(57)【要約】【課題】  不安定なニトログリセリンであっても安定に吐出可能な吐出方法及び吐出用液体組成物を提供する。【解決手段】  本発明の吐出方法は、ニトログリセリンをアルコールに溶解させる第１工程、前記ニトログリセリンのアルコール溶液を水と混合する第２工程、前記第２工程で得られた溶液をインクジェット吐出機構により吐出させる第３工程、を含むことを特徴とするニトログリセリンを含む液体の吐出方法である。【選択図】  図２
2008055197.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニトログリセリンをアルコールに溶解させる第１工程、
前記ニトログリセリンのアルコール溶液を水と混合する第２工程、
前記第２工程で得られた溶液をインクジェット吐出機構により吐出させる第３工程、
を含むことを特徴とするニトログリセリンを含む液体の吐出方法。
【請求項２】
インクジェット吐出機構により吐出させるための吐出用液体組成物であって、
ニトログリセリン、アルコール、水を含むことを特徴とする吐出用液体組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニトログリセリンの吐出方法及び吐出用液体組成物に関する。そして、本明細書に記載しているその他の発明は、人体や動物の生体に有用な薬液を皮膚を経由して投与する皮膚吸収型薬液投与装置に関するもので、主に、医療分野に用いられるものである。動物の場合は、獣医学的医療分野に用いられるものである。
【０００２】
さらに、詳しくは、携帯型の機器を用いて連続的もしくは、断続的、あるいは、ある制御プログラムにより、種々の要因や因子に応じて薬液を投与する皮膚吸収型薬液投与装置に関するものである。
【０００３】
また、さらに詳しくは、前記投与機構が、皮膚への違和感やかぶれや炎症などの発生を防止するために、皮膚に対して非接触型で薬液を投与する装置に関するものである。
【０００４】
また、医療用ばかりでなく、薬効成分を健康薬や美容薬に変更して、女性の肌や体の美容に応用することで美容やエステティックにも関連するものである。
【背景技術】
【０００５】
皮膚経由の皮膚吸収型薬液投与方法は、古くから湿布やバンソウコウなどといった炎症や腫れ、かぶれなどの症状を押さえる薬液を、布や亜鉛華などの粘着物に含浸させて、これを患部に直接あて、治療する方法が知られている。これらの技術を詳しく公開したものの一例が、日本国特許登録第２５３３３３９号（特許文献１）に示される湿布薬組成物とその投与方法であり、各種の薬効組成物を複数組み合わせて、湿布薬として投与することが記載されている。
【０００６】
しかしながら、この投与方法では主に２つの大きな問題点が存在する。
【０００７】
その第一の問題点は、湿布薬として湿布構造体に前記の薬効成分を吸収させ、
この状態の湿布薬を皮膚に直接貼り付けて、所謂、拡散効果で薬液を皮膚経由で吸収させるものであるために、その効能は貼り付け初期に高く、暫時減衰して行くことは自明である。
【０００８】
また、効果が強すぎた場合は、該湿布薬を取り除く必要がある。しかし、各自経験が在られると思うが該湿布薬を除去するときに、非常に、痛い思いをする。これは、前記湿布薬が皮膚へ良好に密着しており、且つ、表面にある微細な毛にまで密着しているために、除去する時に皮膚に傷を付けるためである。むしろ、第一の主な問題点は、薬効が暫時減衰することである。
【０００９】
第２の主な問題点は、前述した除去時の痛みもその中に含まれるが、湿布薬が直接皮膚に接触しているために、違和感やかぶれやややもすると炎症を起こすことである。
【００１０】
このような問題点を一部解消したものが、特開平９−２６２２８５号公報（特許文献２）に記載されている。それは、図４に示すように薬液の貯蔵された薬液タンクから薬液を吸引し、これを携帯の注入器により体内に注射針などにより投与するというものである。この場合は皮膚吸収型の薬液ばかりでなく、皮下注射や静脈注射などで直接人体の血管に投与し臓器などの患部に効果を上げるように構成されている。注射を皮膚投与に切り替えれば、容易に皮膚投与形態の薬液投与方法とすることは可能であることは自明である。
【００１１】
しかしながら、この方法にも解決すべき問題が存在する。それは、薬液の供給圧力を上げないと皮膚に吹き付けることが不可能であり、吹き付けや噴霧が不可能であれば、直接皮膚に接触しておかねばならない。それでは、前記の違和感やかぶれなどの症状が発生することを防止できないのである。さらに、技術内容を検証すると、その装置は携帯型とは言え、図４に示すようにかなり、大掛かりな装置である。その理由は、投与の方法がポンプや電磁アクチュエータユニット１０１を用いているために、投与量の精度が０．２ｍｌ程度の誤差を有することで、必然的にその許容範囲を低減させるために薬液を低い濃度に下げているためである。投与の精度を０．００１ｍｌ（１マイクロリットル）程度の精度以下に出来るのであれば、その薬液濃度も上げられ、図４中の６に示す貯蔵タンクや貯蔵量の低減などにより、該装置の小型化も可能である。しかしながら、現行のポンプや電磁アクチュエータを用いている段階では、この精度はクリアできないし、装置の小型化も計れない。
【００１２】
従って、後者の問題点は、噴霧圧や供給圧を高く設定できないので、直接皮膚への密着投与か、注射などでの投与しかできないことであり、さらには、投与量の精度がバラツキが大きいために薬液の濃度が低濃度化され、そのために貯蔵タンクや貯蔵量が増大し、携帯装置の小型化が十分に行えないという問題点である。
また、本明細書に記載した薬液投与装置で吐出する薬液の一つであるニトログリセリンは、狭心症の治療薬として用いることができるものの、非常に不安定である。
【特許文献１】日本国特許登録第２５３３３３９号
【特許文献２】９−２６２２８５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の課題は、前記の問題点を解決することで、以下に掲げる項目である。
１）直接人体の皮膚に触れずに、薬液を投与できる方法を見出し、違和感やかぶれ、炎症の発生の恐れのない投与装置を提供する。
２）連続的に投与する場合は投与量の一定化を実現する装置を提供する。
３）断続的、あるいは、症状に応じて時系列的に投与量を変化させて投与する装置を提供する。
４）噴霧圧もしくは供給圧を上げて、供給部が直接人体の皮膚に触れない投与装置を提供する。
５）投与量の精度を著しく向上させる方法を実現して、薬液の薬効成分の濃度を高め、貯蔵薬液やそのタンクを小型化し、装置の更なる小型化や携帯利便性を向上させた薬液の投与装置を提供する。
６）不安定なニトログリセリンであっても安定に吐出可能な吐出方法及び吐出用液体組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の吐出方法は、ニトログリセリンをアルコールに溶解させる第１工程、前記ニトログリセリンのアルコール溶液を水と混合する第２工程、前記第２工程で得られた溶液をインクジェット吐出機構により吐出させる第３工程、を含むことを特徴とするニトログリセリンを含む液体の吐出方法である。
【００１５】
また、本発明の吐出用液体組成物は、インクジェット吐出機構により吐出させるための吐出用液体組成物であって、ニトログリセリン、アルコール、水を含むことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、非常に不安定なニトログリセリンであっても、インクジェット方式の原理によって吐出することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以上の問題を解決する方法として鋭意検討した結果、本発明者は、５ｎｇ〜６０ｎｇを最小の秤量単位として精度保証可能な方法で、且つ、空間を約２０ｍｍ程度飛翔可能な方法である薬液吐出機構を用いる薬液の皮膚投与方法を見出した。
【００１８】
つまり、前記の薬効のある薬性成分を含んだ液体を薬液吐出機構から、皮膚に噴射投与することで、直接皮膚に触れることの無い投与方法とすることが可能である。
【００１９】
また、薬液吐出機構を電子回路にてプログラム制御することで、連続且つ断続且つ、投与量の変動を付けて投与可能である。さらに、薬液吐出により供給圧も薬液が空間を飛翔するレベルまで容易に上昇せしめることが可能である。
【００２０】
さらには、その吐出量精度は一旦吐出穴の大きさや吐出時間（吐出素子の駆動時間）を設定すれば、設定量の約５％以内である。しかも、一回の吐出量が最低５ｎｇ（０．０００００５マイクロリットル）〜６０ｎｇ（０．００００６０マイクロリットル）まで制御可能である。従って、０．１ミリリットル程度の精度はいともたやすくクリア出来るし、その１／１０００の０１マイクロリットルの精度なども容易に達成可能なものである。つまり、２０ｎｇ（２０×１０（−９）ｇ）と一回の吐出量を設定した場合、６０本の吐出ノズルを用いて、０．１マイクロリットルの投与量を設定しようとすれば、約８３回の吐出を行う必要があり、その動作量の５％の誤差としても、０．００５マイクロリットルの誤差しか有り得ないのである。さらには、６０本のノズルそれぞれの駆動が制御出来るので、その秤量レベルもさらに高くなる。一本のノズルで投与すれば、かなり時間がかかるとしても、６０本のノズルであれば、短時間に処理可能である。一回の吐出時間が、約５０マイクロ秒程度であるので、１万回の駆動でも僅か０．５秒程度である。
【００２１】
このように薬液吐出機構を用いることで、前記の薬液の投与に関する従来の問題点は十分に解決することが可能となる。
【００２２】
図１に、本発明の参考例にかかる薬液投与装置の構成概略図を示す。図１（ａ）は装置の外観図であり、図１（ｂ）はその透視図である。図２にその動作ブロック図を示す。
【００２３】
図１に示すように、薬液吐出機構１は複数の吐出ノズル２から、薬液３を非常に微量なレベルで秤量、吐出、投与することが可能である。薬液吐出機構としては、いわゆるインクジェットプリンタに用いられる液体吐出機構を用いるのが好適である。
【００２４】
薬液吐出機構は、吐出口毎に設けられ薬液に熱による状態変化を生起させ該状態変化に基づいて薬液を吐出口から吐出させて飛翔的液滴を形成する熱エネルギー発生素子を有する。この素子４の駆動により、薬液３はノズルから吐出し、人体の皮膚５へと付着する。薬液中の薬効成分は、人体の皮膚の表面にある汗腺や皮膚の細胞膜を経由して、毛細血管へと浸透し、その周りの細胞へも浸透拡散し、そこから毛細血管を経由して、静脈や動脈を経由し、人体の各部へと拡散、供給される。皮膚投与の特徴は経口投与と異なり薬物の解毒分解作用のある肝臓を経由せずに直接的に患部若しくは人体に投与されることも優位な点の１つである。
【００２５】
薬液３は吐出ノズル２から吐出された分だけ、薬液貯蔵タンク６から供給されて来る。
【００２６】
図１に示すように、インクジェット吐出機構１のノズル２の出口を木綿などの皮膚にやさしい構造物７を用いて皮膚５より約３〜６ｍｍ程度浮かすように設定してさらにプログラムにより断続的に投与するようにしておけば、皮膚５が常に薬液で濡れているわけではないので、違和感やかぶれ、カユミなどの発生もない。
【００２７】
さらに、薬液吐出機構１は縦横１０ｍｍ以下で高さもせいぜい１０ｍｍ程度であり、そこに薬液供給部として薬液パイプ３１で薬液タンク６と結合させ、小型の吐出制御機構８を用いれば、小型の携帯に便利な薬液投与装置が構成される。
【００２８】
薬液の量も、患部の症状にもよるが１０ｍｌもあれば、一日の使用量は満足出来るはずであり、従って、薬液タンク６の大きさもせいぜい２０立方センチメートル程度以下となる。
【００２９】
このような携帯装置システム９を図２に示すブロック図に基付いて動作させれば、良好な薬液の皮膚投与方法が確立される。
【００３０】
その動作システムは、図２を用いて説明すれば、まず、使用者は使用を開始するにあたり起動スイッチ９１を動作ＯＮにする。これにより、電力供給部８１より電力が薬液吐出制御機構８に供給される。薬液吐出制御機構８に配置されている演算制御部６１は動作プログラム記憶メモリ部６０より所定のプログラムに従い動作を開始する。
【００３１】
このプログラムは主にどのようなタイミングでどの位置の薬液吐出素子４２を動作させるのかの制御を行うものである。その信号は、前記吐出制御機構８より信号線４１を経由して薬液吐出素子４に伝えられる。
【００３２】
また、吐出される薬液３は薬液タンク６より薬液パイプ３１を経由して薬液吐出素子４に供給される。薬液３は、薬液吐出部４により微少薬液滴３００として空間を飛翔して人体５の皮膚５５へ到達し、さらに皮膚５５を経由して細胞組織５６へ到達する。このようにして薬液３は微少液滴となり、非常に精緻な量で人体５へ投与され、最終的には細胞５６や人体内部の毛細血管へと供給される。
【００３３】
図３は、薬液吐出素子４を拡大した場合の断面概略図である。
【００３４】
薬液吐出素子４中の薬液３は共通液室４４を経由して個別液室４３に導入される。この個別液室４３内の薬液３０はインク吐出駆動素子４２により加熱発泡し、薬液吐出孔２より液滴３００となって皮膚５５に向かって飛翔する。吐出素子４と皮膚５５とは直接接触しないように、保護構造物７で隔離されている構造となっているために、インクジェット吐出孔２と皮膚５５は直接接することが無く、違和感やかぶれ、かゆみを発生することはない。
【００３５】
前記装置システム９を人体５に、ベルトで固定し、動作スイッチ９１をＯＮにすると、吐出動作制御機構８により、設定されたプログラムに応じて、吐出機構１より必要とされる量の薬液３が皮膚上に投与される。人体の皮膚５は、この薬液３を吸収し、患部に至り、薬効効果を発揮して、症状の緩和が行われる。一定の量の薬液の投与が終了したら、吐出機構１は動作を停止し、次の吐出のタイミングまで待機しておくことで一連の動作が確立される。
【００３６】
（参考例−１）
図１に示した装置を、キヤノン社製ＢＣ−０２のインクジェットカートリッジのインクジェット吐出機構の先端部を用いて製作した。この製作した装置を、ボタン電池を電力供給源として動作させた。薬液３は、興和製薬（株）のインドメタシン配合の鎮痛薬を水とエチルアルコールにより薄めて、２０センチポイズ程度の粘度として用いた。この装置を腰の部分に２機、左右に装着することで、腰痛の改善効果が見られた。投与のタイミングは、３分間に０．０３ｍｌ断続的に投与するというものである。
【００３７】
（参考例−２）
また、上記の薬液を、武田製薬（株）の水虫治療薬ダマリンを使用して、純水を用いて２０センチポイズ以下に薄め、水虫の症状のある者に試験的に用いてもらった。その結果、３日後では、随時、該薬液が投与されていた部分は、水虫の症状が改善しているのが確認された。
【００３８】
（参考例−３）
子豚の背中に本装置を強固に固定し、あがいても取れないように配置した。
【００３９】
薬液として、皮膚に炎症が発生しない程度の非常に薄めた唐辛子抽出物水溶液を投与した。この子豚は、他の子豚よりも発育が遅れ、体が幾分小型であり、冬期の畜舎の中では震えていた。唐辛子抽出物は、発熱効果を生み出すカプサイシンが含まれており、これを皮膚に投与すると発熱しかぶれを起こすが、韓国や北朝鮮などでは唐辛子を靴の内部にいれ、足の皮膚と該唐辛子中のカプサイシンの接触発熱効果による保温効果として利用している。
【００４０】
３分間に一回、０．０２ｍｌを子豚の背中の皮膚に投与することを行った結果、この子豚は震えを停止させ、元気になった。その後、この装置を１月間この子豚に搭載した結果、この子豚の発育は他の子豚よりも順調に進行し、１月後では他の子豚と同等の大きさまで発育した。
【００４１】
これと、同じ成分の上記薬液を、被験者の腰痛部分と肩こりの部分に同様に１週間投与したところ、腰痛と肩こりの改善効果が見られた。
【００４２】
（参考例−４）
前記薬液吐出機構を複数の液室に別れたキヤノン社製ＢＣ−０５カートリッジのヘッド機構を用いて構成した。このヘッドは、２０個ずつのノズルが３つの種類のインクを吐出できるように分割されているものである。この３つの液室を３種類の薬液のインクタンクと接続した。
【００４３】
１つの薬液は前記のインドメタシン配合の鎮痛薬効液、２つ目の薬液は前記唐辛子のカプサイシンの発熱発汗薬効液、３つ目の薬液は武田製薬（株）のアリナミン錠をエチルアルコール中で粉砕し、エチルアルコールをほぼ蒸発せしめた後に純水に溶解させた薬液である。
【００４４】
これらの３つの薬液を前記薬液タンク６にそれぞれのタンクに分けて投与した。これら薬液の投入された前記のインクジェットによる薬液投与機構を被験者の腰痛の患部に装填し、同様に１週間の試験を行った。プログラムは、３分置きに、０．０３ｍｌをインドメタシン薬効液、アリナミン抽出液カプサイシン液の順番で行った。同時に、これらの薬液を試しに皮膚に投与した結果、違和感を感じたので、別々に分けて投与することとした。その結果、腰痛は前回使用した場合より、かなり改善された。
【００４５】
また、薬液吐出口が直接皮膚に接触していない非接触型であるので、その部分に冷感や寒気を感じる場合は、その部分の皮膚に目の粗いガーゼなどを添付しても良い。そうすることで、薬液が直接皮膚に到達する確率が上昇するし、また、ガーゼに染み込んだとしても、ガーゼの繊維量は少ないので吸着量も少なく、さらに、人体の方へ再吸収される。
【００４６】
ガーゼを、状況に応じて、適時薬液吸着量の少ないポリエステルやプリプロピレンの粗い繊維にしても良い。このようにすることで、間接的な薬液の投与を行うことが可能となる。
【００４７】
（実施例−１）
ニトログリセリンは、血管の拡張作用が有り、心筋梗塞などの心臓病の処置薬として使用され、主に、経口投与の錠剤の形で市販され使用されている。また、近年は経皮膚投与の貼り剤に染み込ませた形での投与処方の場合もある。
【００４８】
ニトログリセリンが、本発明の薬液吐出機構１にて、空間を飛翔して投与可能かどうかの実験を行った。ニトログリセリンは水には不溶であるが、エチルアルコール、イソプロピルアルコールなどには溶解する。日本国政府指定の防爆施設の内部にて、ニトログリセリンをイソプロピルアルコールに１０ｗｔ％溶解させた溶液を作製し（第１工程）、これを１％のマゼンダ色素を溶解させた純水と１：１で混合し、ニトログリセリン５ｗｔ％の薬液３（吐出用液体組成物）とした。薬液は、薄いピンク色の均一な溶液となり、良好にニトログリセリンが混合溶解されていることを示した（第２工程）。この薬液３を注射器にて慎重に薬液タンク６に入れ、これを薬液吐出機構１にて、吐出、空間飛翔の確認を行った（第３工程）。その結果、何ら危険を伴うことなく良好に連続吐出と空間飛翔が確認された。確認は、紙の上に前記薬液を付着させて、マゼンダの色が紙に付着しているかどうかで行った。前記の１０％のニトログリセリンのイソプロピルアルコール溶液とマゼンダ色素混合の純水の混合比率を、２：１にしても良好な吐出と空間飛翔、および、薬液の付着が確認された。上記の紙を、人体の皮膚に変更すれば、ニトログリセリンの人体の皮膚への投与は良好に行えるものである。また、イソプロピルアルコールをエチルアルコールに変更すれば、人体へのニトログリセリンの投与薬液とすることは容易に可能である。
【００４９】
以上のように、本発明の吐出機構に使用され得る溶液に溶解する薬物であれば、その薬物は制限されない。使用され得る溶液としては、基本的には、水溶液であることが望ましい。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】本発明にかかる参考例の薬液投与装置の概略斜視図である。
【図２】そのブロック構成図である。
【図３】薬液投与部分の断面概略図である。
【図４】従来技術の概略説明図である。
【符号の説明】
【００５１】
１  薬液吐出機構
２  吐出ノズル
３  薬液
４  吐出部
５  人体
６  薬液貯蔵タンク
７  保護構造物
８  薬液吐出制御機構
９  携帯装置システム
３０  個別液室中の薬液
３１  薬液パイプ
４１  薬液吐出駆動信号線
４２  発熱素子
４３  個別液室
４４  共通液室
４８  薬液タンク残量検知信号線
５５  皮膚層
５６  皮下組織
６０  プログラム等の記憶メモリ部
６１  演算制御部
８１  電力供給部
８２  電力供給線
９１  動作スイッチ
９４  筐体
９５  固定ベルト
９６  固定フック
３００  飛翔中の薬液
１００  従来の薬液投与機器
１０１  注入動作機構
１０２  その他制御機構
【図１】
2008055197.tif 000003
【図２】
2008055197.tif 000004
【図３】
2008055197.tif 000005
【図４】
2008055197.tif 000006