(57)【要約】【課題】      鎮痒作用、保湿性が増強された皮膚外用剤を提供する。また、皮膚外用剤の鎮痒作用、保湿性を増強させる方法を提供する。【解決手段】  皮膚の乾燥および掻痒感が著明に抑制されたヒアルロン酸および鎮痒剤を配合した皮膚外用剤に対し、さらにトコフェロール誘導体を併用することで、鎮痒剤の鎮痒作用、およびヒアルロン酸の保湿性がさらに増強した皮膚外用剤が得られる。また、トコフェロールまたはその誘導体、ヒアルロン酸またはその塩、および鎮痒剤を併用することにより、鎮痒作用、保湿性を増強させる方法を得る。  また、皮膚であればいずれにも適用でき、皮膚の角質が薄く刺激に弱いデリケートな部位や高湿度になりやすい局所においても好適に使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）０．０２５〜１０重量％のトコフェロールまたはその誘導体、（Ｂ）０．００６〜０．０４重量％のヒアルロン酸またはその塩、および（Ｃ）鎮痒剤を含有する皮膚外用剤。
【請求項２】
鎮痒剤が、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、リドカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、シプロヘプタジン、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、プロメタジン、ホモクロルシクリジン、アンモニア、カプサイシン、ノニル酸ワニリルアミド、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アリメマジン、クレマスチン、メキタジン、ベタメタゾン、吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、酪酸クロベタゾン、トリアムシノロンアセトニド、クロタミトン、チモール、オイゲノール、メントール、カンフル、ヒノキチオール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、コンフリーエキス、シソエキス、セージエキス、ボタンピエキス、ボダイジュエキスおよびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１種である請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
トコフェロールまたはその誘導体、ヒアルロン酸またはその塩、および鎮痒剤を併用することを特徴とする、鎮痒作用増強方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒアルロン酸および鎮痒剤を配合した皮膚外用剤に対し、さらにトコフェロール誘導体を併用することで、鎮痒剤の鎮痒作用をさらに増強させた皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は外界から絶え間なく受ける様々な刺激から全身を保護する役割を担っているが、冷気、血行不良、物理的摩擦、抗原、紫外線、活性酸素などの原因によって乾燥、かぶれ、湿疹、ただれ、汗疹など様々なトラブルが引き起こされる。これらのトラブルは皮膚の水分保持機能やバリア機能を低下させることが多く、痒みを伴うこともある。さらに、掻破や衣服のこすれなどの物理的刺激によって患部を傷つけ、症状を悪化させることもしばしばである。これらのトラブルを改善するには、トラブルの原因を取り除き、痒みを効果的に抑えた上で、皮膚を保護し、水分保持機能または皮膚バリア機能を正常化するため保湿することが望ましい。
【０００３】
これらの問題を解決するため、抗ヒスタミン剤およびヒアルロン酸を併用することで、老人性乾皮症に対して皮膚の乾燥、掻痒感が顕著に抑制されることが知られている（特許文献１：特公平５−４６３２３号公報）。これは抗ヒスタミン剤の効果をヒアルロン酸が増強しており、皮膚角化症、軽症のアトピー性皮膚炎に対しても有用であることが報告されているが、効果は十分とは言い難い。
【０００４】
ヒアルロン酸はグルクロン酸とＮ‐アセチルグルコサミンからなるムコ多糖類であって、生体内では細胞間・線維間を埋める接合物質として真皮に多量に存在し、表皮にも存在が確認されている物質で、高い保水性と粘弾性を有している（非特許文献１：fragrance journal  No.2,30(1990)）。また、低湿度下でも製剤中から脱水しにくく、高湿度下ではべたつかず伸展性が高く強くなる傾向が見られるため、高湿度になりやすい局所などでの使用に適している。さらにカルボキシメチルセルロース、ポリビニルビロリドン、ポリビニルアルコール、水溶性コラーゲンと比較して保水性があり、柔軟でかつ強い保護膜を形成する可能性があるとの報告もある（非特許文献２：皮膚  27(2),296(1985)）。このような性質から、医療分野では角膜上皮障害治療用点眼薬や変形性膝関節症治療用注射薬などとして、また化粧品分野では保湿剤として用いられている。
【０００５】
一方、トコフェロールまたはその誘導体は、血行促進作用、代謝改善作用、抗酸化作用・老化防止作用があり、近年では保湿能（非特許文献３：Cosmet Toiletries  １１４（５），７３（１９９９））についても検討されている物質で、医薬品、医薬部外品、化粧品に広く用いられている。
【０００６】
また、トコフェロール誘導体、ヒアルロン酸および鎮痒剤を含有する皮膚外用剤はいくつか知られている（特許文献２：特開平８−２５９４４２号公報など）が、ヒアルロン酸およびトコフェロール誘導体を併用すると保湿性が増強されること、また鎮痒剤、およびヒアルロン酸に対してトコフェロール誘導体を併用すると鎮痒作用が増強されることについては検討されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
鎮痒作用を増強させ、保湿性の高い皮膚外用剤を提供する。また、皮膚外用剤の鎮痒作用を増強させる方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、鎮痒剤、ヒアルロン酸またはその塩とともに、トコフェロールまたはその誘導体を含有あるいは併用させることで、鎮痒作用が増強することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は下記に掲げる皮膚外用剤である。
（１）（Ａ）０．０２５重量％以上のトコフェロールまたはその誘導体、（Ｂ）０．００６〜０．０４重量％のヒアルロン酸またはその塩、および（Ｃ）鎮痒剤を含有する皮膚外用剤。
（２）鎮痒剤が、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、リドカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、シプロヘプタジン、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、プロメタジン、ホモクロルシクリジン、アンモニア、カプサイシン、ノニル酸ワニリルアミド、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アリメマジン、クレマスチン、メキタジン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、酪酸クロベタゾン、トリアムシノロンアセトニド、クロタミトン、チモール、オイゲノール、メントール、カンフル、ヒノキチオール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、コンフリーエキス、シソエキス、セージエキス、ボタンピエキス、ボダイジュエキスおよびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１種である（１）に記載の皮膚外用剤。
また、本発明は鎮痒増強方法および保湿性増強方法をも包含する。
（３）トコフェロールまたはその誘導体、ヒアルロン酸またはその塩、および鎮痒剤を併用することを特徴とする、鎮痒作用増強方法。
（４）トコフェロールまたはその誘導体、ヒアルロン酸またはその塩、および鎮痒剤を併用することを特徴とする、保湿性増強方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、トコフェロールまたはその誘導体、ヒアルロン酸またはその塩、および鎮痒剤を併用することで、鎮痒作用、保湿性を増強させることができるため、痒みによる不快感、皮膚バリア機能を効果的に改善することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の皮膚外用剤において、トコフェロールまたはその誘導体は、天然品、合成品のいずれも利用することができ、具体的には、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロールなどのトコフェロール酢酸エステル、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビタミンＥリノレン酸エステル、α−トコレチナート、β−トコレチナート、δ−トコレチナート、コハク酸トコフェロールカルシウム等が挙げられ、これらのビタミンＥ類は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。なかでも、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、α−トコレチナート、δ−トコレチナートが好ましい。
【００１２】
本発明の皮膚外用剤において、トコフェロールまたはその誘導体の配合割合は、トコフェロールまたはその誘導体の総量として、皮膚外用剤全重量に対して０．０２５重量％以上であればよく、好ましくは０．０２５〜１０重量％、さらに好ましくは０．０３〜５重量％、特に好ましくは０．０５〜５重量％の範囲で用いることができる。０．０２５重量％以下では十分な保湿、鎮痒効果が出にくくなり、１０重量％以上ではべたつくなどの使用感が悪くなる傾向にある。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤において、ヒアルロン酸は由来（鶏冠、微生物など）は特に制限されず、皮膚外用剤に通常使用されているヒアルロン酸またはその薬学的生理学的に許容される塩を広く用いることができる。このような塩としては、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウムやカルシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン等のアルカノールアミン塩等を挙げることができ、好ましくはナトリウム塩などのアルカリ金属塩である。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤において、ヒアルロン酸またはその塩の平均分子量は特に制限されないが、通常50万〜500万であればよく、好ましくは60〜400万、特に好ましくは60〜250万である。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤において、ヒアルロン酸またはその塩の配合割合は、ヒアルロン酸またはその塩の総量として、皮膚外用剤全重量に対して０．００６〜０．０４重量％であればよく、好ましくは０．００６〜０.０３重量％、特に好ましくは０．０１〜０.０２５重量％である。０．００６重量％以下では保湿効果が出にくくなり、０.０４重量％を超えてもその増加分に見合った効果の向上は望めない。
また、本発明の皮膚外用剤にヒアルロン酸が含有されていることで、ヒアルロン酸が元来有している皮膚保護作用による皮膚機能の改善を期待することができるため、掻破や衣服のこすれなどによって傷ついた患部を保護することができる。また、高湿度下ではべたつかず伸展性が高く強くなる傾向から、高湿度になりやすい局所（陰部周辺部、肛門部、趾間部など）での使用に適している。
【００１６】
また、本発明の皮膚外用剤中におけるヒアルロン酸またはその塩とトコフェロールまたはその誘導体の配合比（重量比：ヒアルロン酸またはその塩／トコフェロールまたはその誘導体）は、０．０１〜１０００が好ましく、０．０５〜１００がより好ましく、０．１〜３０が特に好ましい。
該配合比は、使用感、安定性の影響の観点から０．０１以上が好ましく、効果の影響の観点から１０００以下が好ましい。
【００１７】
本発明の皮膚外用剤において、鎮痒剤は鎮痒作用を有する化合物であれば特に制限されず、例えば、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、リドカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、シプロヘプタジン、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、プロメタジン、ホモクロルシクリジン、アンモニア、カプサイシン、ノニル酸ワニリルアミド、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アリメマジン、クレマスチン、メキタジン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、酪酸クロベタゾン、トリアムシノロンアセトニド、クロタミトン、チモール、オイゲノール、メントール、カンフル、ヒノキチオール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、コンフリーエキス、シソエキス、セージエキス、ボタンピエキス、ボダイジュエキスなどが挙げられる。
メントールおよびカンフルはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよく、メントールまたはカンフルを含有する精油として使用することもできる。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ハッカ油、チョウジ油、ケイヒ油、ペパーミント油、ミント油、ティーツリー油、カモミール油、ローズマリー油、レモン油、オレンジ油、タイム油、セージ油、クローブ油等が挙げられ、好ましくはユーカリ油、ハッカ油である。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤において、鎮痒剤は医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される塩が使用できる。このような塩としては、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩など）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など）など］、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウムなどの金属との塩など］などが例示でき、特に塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩が好ましい。具体例としては、塩酸クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジン、フマル酸クレマスチンなどが挙げられる。
これらの鎮痒剤は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１９】
本発明の皮膚外用剤において、鎮痒剤の配合割合は、鎮痒剤の総量として、皮膚外用剤全重量に対して０．０００１〜１５重量％であればよく、好ましくは０．０００１〜１０重量％、特に好ましくは０．０００５〜７．５重量％である。０．０００１重量％以下では鎮痒効果が十分得られず、１５重量％以上では刺激などの問題を起こしやすくなる。
【００２０】
本発明の皮膚外用剤は、配合する鎮痒剤に応じて各種の用途を有する医薬品、医薬部外品または化粧品のいずれの範疇に属するものであってもよく、痒みを伴う様々な症状の治療・予防剤として用いることができる。本発明の皮膚外用剤の用途としては、例えば、乾皮症（老人性、成人、小児を含む）、皮膚角化症、軽症のアトピー性皮膚炎、丘疹、紅斑や、湿疹、かぶれ、乾燥性そう痒症、じんましん、虫刺され、しもやけ、あせも等痒みや炎症を治療するための皮膚炎治療剤又は鎮痒剤、切傷、擦傷、靴擦れ、かき傷、さし傷、火傷、化膿性創傷、痔、ひび、あかぎれ等の治療や悪化を防止するための殺菌消毒剤や損傷治癒剤、水虫、ニキビ等を治療するための感染性皮膚疾患治療剤又は抗菌剤、口唇炎、口角炎、口唇のひびわれ、ただれなどを治療するための口唇用治療剤、手指のあれ、ひじ・ひざ・かかと・くるぶし等の角化症、さめ肌を治療するための角質軟化剤などの医薬品、手荒れ、肌荒れ、唇の荒れ、しもやけ・ひび・あかぎれ・ニキビ・かぶれの予防などに用いる医薬部外品、保湿などに用いる化粧品等が例示でき、特に好適な用途としては、乾皮症（老人性、成人、小児を含む）、皮膚角化症、軽症のアトピー性皮膚炎、丘疹、紅斑や、湿疹、かぶれ、乾燥性そう痒症、じんましん、虫刺され、しもやけ、あせも等痒みや炎症を治療するための皮膚炎治療剤又は鎮痒剤、痔等の治療や悪化を防止するための殺菌消毒剤や損傷治癒剤、水虫等を治療するための感染性皮膚疾患治療剤又は抗菌剤が挙げられる。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤は、顔、手、足、体など皮膚であればいずれにも適用でき、上下眼瞼皮膚およびその周辺（まぶた、目尻など）、唇、陰部周辺部、肛門部、太腿の付根など、皮膚の角質が薄く、デリケートな部位の鎮痒、保湿においても問題なく使用することができる。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤は、必要に応じて種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を１種または２種以上組み合わせて配合することができる。このような成分としては、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において一般的に外用剤に用いられる成分であれば特に制限されず、例えば、抗炎症剤、ビタミン剤、抗菌剤（にきび治療薬、腋臭防止薬などを含む）、抗ウイルス剤、抗真菌剤、創傷治癒剤、角質軟化剤、保湿剤、美白剤、収斂剤、抗酸化剤、発毛抑制剤、抗シワ剤などが挙げられる。本発明において好適な成分としては例えば、次のような成分が例示できる。
【００２３】
抗炎症剤：カンゾウ抽出物、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等のグリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、アラントイン又はその誘導体、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、フェルビナク、サリチル酸メチル又はサリチル酸グリコール等のサリチル酸誘導体など。好ましくは、カンゾウ抽出物、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、アラントイン又はその誘導体など。
【００２４】
ビタミン剤：レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のレチノール誘導体（ビタミンＡ類）、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ類、β−カロチン、α−カロチン、γ−カロチン、δ−カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、エキネノン等のプロビタミンＡ類、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル等のニコチン酸類、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビルなどのビタミンＣ類、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類、フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類、葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類、ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類、ビオチン、ビオチシン等のビオチン類、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類、そのほか、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子など。
【００２５】
抗菌剤：イソプロピルメチルフェノール、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、ポリヘキサメチレンビグアニド、トリクロサン、トリクロロカルバニリド、クレゾールなど。
抗ウイルス剤：アシクロビル、ペンシクロビルなど。
抗真菌剤：イトラコナゾール、塩酸アモロルフィン、塩酸クロコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸ネチコナゾール、塩酸ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、シクロピロクスオラミン、硝酸イソコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、ビホナゾール、ピマリシン、フルコナゾール、フルシトシン、ミコナゾール、ラノコナゾールなど。
創傷治癒剤：アルミニウムクロロヒドロキシアラントイネート、酸化亜鉛など。
【００２６】
角質軟化剤：エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロパノール、ブタノール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、グリセリン、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、炭酸プロピレン、ヘキシルドデカノール、アラントイン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、トリエタノールアミン、ジイソプロピルアジペート、エチルラウリレート、ラノリン、脂肪酸ジアルキロールアミド、サリチル酸、サリチル酸誘導体、尿素、イオウ、レゾルシン、グリコール酸、フィチン酸、乳酸、乳酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど。
【００２７】
鎮痛剤：メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、フェルビナク、アルクロフェナク、ブフェキサマク、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、フェングロフェン、フルルビプロフェン、ザルトプロフェン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、フェンブフェン、リシプフェン、ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、クロフェゾン、スリンダック、クリンダック、ベンザダック、Ｌ−メントール、カンファー、スルピリン、塩酸チアラミド、オルセノン、フェンチアザック、ベンタゾシン、メピリゾールなど。
【００２８】
保湿剤：グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングルコール、ポリエチレングリコール、ジグリセリントレハロースなどの多価アルコール、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンなどの高分子化合物、グリシン、アスパラギン酸、アルギニン等のアミノ酸、乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等の天然保湿因子、セラミド、コレステロール、リン脂質などの脂質、カミツレエキス、アロエエキス、ハマメリスエキス、ローズマリーエキス、タイムエキス、チャエキス、シソエキスなどの植物抽出エキスなど。
【００２９】
美白剤：ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＣ又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、パントテン酸又はその誘導体等のビタミン類、プラセンタ；アルブチン；コウジ酸；システイン；フィチン酸；イリス（アイリス）、アーモンド、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、カンゾウ、クチナシ、クジン、コムギ、コメ、コメハイガ、オリザノール、コメヌカ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、ダイズ、茶、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、トウキ、エノキ、カキ（Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ  ｋａｋｉ）、チョウジ等の植物に由来する成分、エキス及び精油など。
【００３０】
収斂剤：クエン酸、酒石酸、乳酸、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、アルミニウムフェノールスルホン酸、パラフェノールスルホン酸亜鉛、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アルミニウムクロロヒドロオキシド、タンニン、カフェイン、チャエキス、ハマメリスエキス、海藻エキスなど。
抗酸化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、エリソルビン酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物（以下、エデト酸ナトリウムとも言う）、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、Ｌ−システイン塩酸塩など。
【００３１】
発毛抑制剤：イソフラボン、ダイズエキス、ヒオウギエキス、ドクダミエキス、イリス根エキス、パパイン酵素など。
抗シワ剤：ビタミンＡ及びその誘導体、グリコール酸、アシル化グルコサミン、カイネチン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、アロエ、コラーゲン、ヒアルロン酸、トリペプチド、海藻エキス、マロニエエキス、ローズマリーエキス、ヤグルマソウエキスなど。
【００３２】
本発明の皮膚外用剤は、保存安定性や粘度等の品質を損なわず、また本発明の効果を損なわない量的及び質的範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品または化粧品分野において一般的に用いられる各種の成分、例えば基剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、分散剤、香料等を配合することができる。なお、これらの成分は１種単独で、または２種以上を任意に組み合わせて配合することができる。
【００３３】
基剤：流動パラフィン、オゾケライト、スクワラン、パラフィン、セレシン、スクワレン、ワセリン、ハードファット、マイクロクリスタリンワックス、タルク、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール、ヘキシルドデカノール、イソステアリルアルコール、エタノール、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、ステアリン酸イソセチル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸トリデシル、イソステアリン酸イソセチル、１２−ヒドロキシステアリン酸コレステリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸Ｎ−アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル２−エチルヘキサノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル、トリ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセライド、パルミチン酸２−ヘプチルウンデシル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジ−２−ヘプチルウンデシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、ミリスチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピルなどの油分、高重合メチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、メチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン、アルキル変性ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、トリメチルシロキシケイ酸、メチルシクロポリシロキサン、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン・メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ポリ（オキシエチレン・オキシプロピレン）・メチルポリシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルセチルオキシシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルステアロキシシロキサン共重合体、ステアロキシメチルポリシロキサン、セトキシメチルポリシロキサン、セチルジメチコン、セチルジメチコンコポリオール、ラウリルメチコンコポリオール、ステアリルジメチコンコポリオール、アクリル酸アルキル共重合体メチルポリシロキサンエステル、架橋型メチルポリシロキサン、架橋型メチルフェニルポリシロキサン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーンなどのシリコーンなど。
【００３４】
界面活性剤：ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリン脂肪酸類、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などの硬化ヒマシ油誘導体、モノラウリル酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン（ポリソルベート20)、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン（ポリソルベート60)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(ポリソルベート80)などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリンアルキルエーテルなど。
【００３５】
増粘剤：グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、デキストラン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト、デキストリン脂肪酸エステルなど。
【００３６】
保存剤：安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなど。
【００３７】
ｐＨ調整剤：無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジンなど）など。
【００３８】
これらの成分は１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。またそれらの配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、望ましくは薬事法上許容される上限配合量を限度に適宜選択使用することができる。具体的には、皮膚外用剤１００重量部あたり通常０．００１〜２０重量部、好ましくは０．００１〜１０重量部、より好ましくは０．００１〜５重量部の範囲から目的に応じて調製することができる。
【００３９】
本発明の皮膚外用剤は、通常ｐＨ２〜９の液性を備えていればよいが、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくはｐＨ３〜８、より好ましくはｐＨ４〜８、特に好ましくはｐＨ５〜８であることが望ましい。また、粘度はＢＨ型粘度計、Ｎｏ．７ローターで20ｒｐｍで測定した場合に、10000〜200000ｍＰａ・ｓの粘度を備えていればよいが、指取り性や塗布しやすさなどの観点から、好ましくは30000〜150000ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは、30000〜100000ｍＰａ・ｓが好ましい。
【００４０】
本発明の皮膚外用剤は、種々の形態に調製することができる。例えば、固形剤（スティック状を含む）、軟膏剤、液剤（ローション状、乳液状、エアゾール状を含む）、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤（パック状を含む）などの剤型が挙げられ、特に軟膏剤、液剤（ローション状、乳液状、エアゾール状を含む）、ゲル剤、クリーム剤に適用すると有用である。
【００４１】
本発明の皮膚外用剤の調製方法は、特に制限されず、通常の皮膚外用剤を調製するのに必要な各種成分などを適宜選択、配合して、常法により調製することができる。また、本発明の皮膚外用剤の外皮への適用量や用法は特に制限されず、通常、一日数回、適量を皮膚等の外皮に塗布するなどして用いることができる。
【００４２】
本発明は鎮痒剤、トコフェロールまたはその誘導体、およびヒアルロン酸またはその塩を併用することによる鎮痒作用増強方法、および／または保湿性増強方法をも包含する。本発明の方法において、鎮痒剤、トコフェロールまたはその誘導体、およびヒアルロン酸またはその塩は前記皮膚外用剤で用いたものと同様である。
本発明の方法における鎮痒剤の配合割合は、鎮痒作用を増強および／または保湿性を増強する組成物全体に対して、０．０００１〜１５重量％、好ましくは０．０００１〜１０重量％、特に好ましくは０．０００１〜７．５重量％程度である。また、ヒアルロン酸またはその塩の配合割合は、通常０．００００１〜５重量％、好ましくは０．０００１〜３重量％、さらに好ましくは０．００１〜１重量％、特に好ましくは０．００６〜０．０４重量％程度である。また、トコフェロールまたはその誘導体の配合割合は、通常０．００１〜１０重量％、好ましくは０．００５〜１０重量％、さらに好ましくは０．０１〜７重量％、特に好ましくは０．０２５〜５重量％程度である。
また、鎮痒剤、トコフェロールまたはその誘導体、およびヒアルロン酸またはその塩を併用する方法については、同一製剤中に含有させても良いが、別製剤中に含有しているものを使用直前に混合、または相前後して使用することでも達成することができる。該組成物の製剤形態に応じて、１日あたり１回から数回に分けて、公知あるいは慣用されている方法にて用法・用量にて使用することができる。
【実施例】
【００４３】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は何ら本発明の範囲を限定するものではない。なお、配合量等は精製水または特に単位の記載のないものについては、すべて重量％を表す。
【００４４】
試験例１  鎮痒作用、保湿力試験
表１、２に記載の処方に従って製剤を調製し、各製剤について鎮痒作用および保湿力について評価を行った。
《鎮痒作用》
モニター５名を対象に、かゆみを伴う乾燥性皮膚部分に製剤を塗布してもらい、塗布前の痒みの状態を１０、全く痒みのない状態を０として、塗布５分後の痒みの程度を１０〜０の値で評価してもらい、塗布前後の点数の差を算出し、５名の差の平均値を求めた。
《保湿力》
温度２５±１℃、湿度２８〜３５％に設定した環境下にて、口径26mmの50mlガラス瓶に25ｇの水を計量し、瓶の口にPTFEフィルター（φ0.5μｍ）を張り、フィルターに各試験製剤0.1ｇを均一になるように塗布した。対照として、無塗布のものについても実施した。
塗布直後及び塗布５時間後に各瓶の総重量を測定し、瓶中の水分残存量をそれぞれ求め、５時間後の保湿力（水分蒸散抑制率：％）を、無塗布の場合を０として、以下の式で算出した。
保湿力＝１００−（５時間後の水分減少量（各製剤）／５時間後の水分減少量（無塗布）×１００）
試験は各製剤につきｎ＝３にて実施し、その平均値を求めた。
結果を表１、２に示す。
【００４５】
【表１】
2008081505.tif 000002
【００４６】
比較例２〜４から、ヒアルロン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール単独のものより、併用することで保湿性の増強が見られたが、鎮痒作用は変わらないことが確認された。また比較例２、対照例２から酢酸トコフェロールの鎮痒作用が保湿によってもたらされることも確認された。
実施例１は鎮痒作用、保湿性がともに増強されていることが比較例１、２から明らかになった。
【００４７】
【表２】
2008081505.tif 000003
【００４８】
比較例５〜７、実施例２〜５から、いずれの実施例も鎮痒効果、保湿力が増強されていることが示された。
【００４９】
以下に製剤実施例を挙げる。以下の実施例中の配合量は、特に単位の記載のないものについてはすべて重量％を表す。
【００５０】
実施例６（クリーム）
リドカイン                    ２．０
ジフェンヒドラミン            １．０
ＤＬ−カンフル                ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム        ０．０１
酢酸トコフェロール            ０．５
グリチルリチン酸二カリウム    １．０
イソプロピルメチルフェノール  ０．１
パラフィン                    ５．０
スクワラン                    ５．０
セタノール                    ５．０
ステアリルアルコール          ５．０
グリセリン                    ５．０
パルミチン酸                  ３．３
ポリソルベート６０            ２．５
モノステアリン酸グリセリン    １．０
カルボキシビニルポリマー      ０．５
ジメチルポリシロキサン        ０．１
パラオキシ安息香酸メチル      ０．１５
パラオキシ安息香酸ブチル      ０．０５
精製水                          適量    
１００％
【００５１】
実施例７（ゲル）
リドカイン                          ２．０
ジフェンヒドラミン                  １．０
ＤＬ−カンフル                      ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム              ０．０１
酢酸トコフェロール                  ０．５
グリチルリチン酸二カリウム          １．０
イソプロピルメチルフェノール        ０．１
カルボキシビニルポリマー            ０．８
１，３−ブチレングリコール          ５．０
パラオキシ安息香酸メチル            ０．１５
パラオキシ安息香酸ブチル            ０．０５
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０  ４．０
精製水                                適量    
１００％
【００５２】
実施例８（クリーム）
硝酸スルコナゾール                      １．０
塩酸ジフェンヒドラミン                  １．０
塩酸ジブカイン                          ０．５
ヒアルロン酸ナトリウム                  ０．００８
酢酸トコフェロール                      ０．０５
プロピレングリコール                  ２５．０
ステアリルアルコール                    ８．０
ミリスチン酸イソプロピル                ６．０
セタノール                              ３．０
ポリソルベート６０                      ２．０
モノステアリン酸ソルビタン              １．０
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン    ０．３
エデト酸ナトリウム                      ０．１
ジブチルヒドロキシトルエン              ０．０２
ｐＨ調整剤                                適量
精製水                                    適量    
１００％
【００５３】
実施例９（ローション）
吉草酸酢酸プレドニゾロン            ０．１５
クロタミトン                        ５．０
ｌ−メントール                      ３．５
ヒアルロン酸ナトリウム              ０．０４
酢酸トコフェロール                  １．０
アラントイン                        ０．２
無水エタノール                    ４０．０
１、３−ブチレングリコール          ２．５
ヒドロキシエチルセルロース          ０．１
イソプロピルメチルフェノール        ０．１
ジブチルヒドロキシトルエン          ０．０５
香料                                微量
精製水                              適量      
１００％
【００５４】
実施例１０（クリーム）
吉草酸酢酸プレドニゾロン            ０．１５
クロタミトン                        ５．０
ｌ−メントール                      ３．５
ヒアルロン酸ナトリウム              ０．００６
酢酸トコフェロール                  ２．５
アラントイン                        ０．２
イソプロピルメチルフェノール        ０．１
無水エタノール                    ３５．０
プロピレングリコール              １０．０
１、３−ブチレングリコール          ５．０
カルボキシビニルポリマー            １．０
ヒドロキシエチルセルロース          ０．３
イソステアリルアルコール            ０．１
パラオキシ安息香酸メチル            ０．０５
パラオキシ安息香酸ブチル            ０．０５
エデト酸ナトリウム                  ０．０５
ジブチルヒドロキシトルエン          ０．０３
香料                                微量
ｐＨ調整剤                          適量
精製水                              適量      
１００％
【００５５】
実施例１１（リップクリーム）
ｌ−メントール                        ０．５
ヒアルロン酸ナトリウム                ０．００３
酢酸トコフェロール                    ０．１
アロエエキス                          ０．１
２−エチルヘキサン酸セチル          ２５．０
流動パラフィン                      １５．０
スクワラン                            １．０
モノイソステアリン酸ポリグリセリル    ２．５
モノステアリン酸グリセリル            ２．０
パルミチン酸デキストリン              １．０
キサンタンガム                        ０．２
１，３−ブチレングリコール            適量
香料                                  微量
ｐＨ調整剤                            適量
グリセリン                            適量
精製水                                適量      
１００％