(57)【要約】      （修正有）【課題】α位に電子吸引基を持つ光学活性α−フルオロ−カルボニル化合物を効率良く製造する方法の提供。【解決手段】金属錯体及びリオキシリボ核酸を触媒として、カルボニル化合物である１−インダノン−２−カルボン酸エステル類と親電子的フッ素化剤とを反応させて光学活性(R)−２−フルオロ−１−インダノン−２−カルボン酸エステル類とする。金属錯体は、アルカリ土類金属、あるいは遷移金属錯体であり、たとえば配位子として平面分子構造の窒素系配位子であるビピリジルとナイトレートのようなアニオン性配位子とを有する銅の錯体である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2008169128.tif 000014
（式中Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、置換基を有してもよい鎖状若しくは環状の炭化水素基、置換基を有してもよい複素環基を有してもよいアルコキシ基または置換基を有してもよいアシルオキシ基を示し、Ｒ１及びＲ２のどちらかは水素原子でもよい。Ｘはアルキレン基、＝Ｎ−Ｈ、＝Ｎ−Ｒ３、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ４、酸素原子を示し、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、置換基を有してもよい鎖状または環状の炭化水素基もしくは置換基を有してもよい複素環基を示し、Ｗは電子吸引基を示す。ｎは０または１を示し、Ｒ１及びＲ２、Ｒ１とＷ、またはＲ２とＷはそれぞれ共に結合して環を形成してもよい。）
で表される化合物を、下記一般式（２）
［ＭＬＡｑ］      （２）
（式中、Ｌは配位子を示し、Ａは一価のアニオン性配位子を示し、Ｍはアルカリ土類金属又は遷移金属を示し、ｑは2である。）で表される金属錯体及びデオキシリボ核酸の存在下に親電子的フッ素化剤と反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化２】
2008169128.tif 000015
（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｗは、各々、前記と同様のものを示す）で表される光学活性フッ素化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（２）中のＬが平面分子構造の窒素系配位子である請求項１記載の光学活性フッ素化合物の製造方法。
【請求項３】
金属錯体が銅の錯体である請求項１記載の光学活性フッ素化合物の製造方法。
【請求項４】
Ｗがアルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アシル基、ホルミル基であり、それぞれの基は置換基を有してもよい請求項１記載の光学活性フッ素化合物の製造方法。
【請求項５】
Rlが，水素原子，あるいは置換基を有していてもよい低級アルキル基，脂環族炭化水素基および芳香族炭化水素基から選ばれる基である請求項1記載の光学括性フッ素化合物の製造方法。
【請求項６】
Rlが水素原子あるいは置換基を有していてもよい低級アルキル基，脂環族炭化水素基，芳香族炭化水素基から選ばれる基であり，Wがアルコキシカルボニル基，アリールオキシカルボニル基，アミノカルボニル基，アシル基またはホルミル基であり，それぞれの基は置換基を有していてもよい請求項1記載の光学括性フッ素化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は光学活性α−フルオロ−カルボニル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医農薬品候補化合物へのフッ素原子の導入は生理活性の改善、増進する最も有効な方法のひとつである。また、不斉な薬品の生理活性は現代創薬化学における重要な課題であり、不斉純度の高いフッ素化有機化合物の合成方法が望まれている。現在まで、シンコナアルカロイド、金属錯体、または有機触媒を用いた不斉フッ素化反応は多く報告されているが、デオキシリボ核酸（以下、DNAと略する場合がある）に代表される生体有機触媒を用いたフッ素化体の製造方法は報告されていなかった。またDNAと遷移金属との組み合わせによるフッ素化体の製造方法の報告も全くない（非特許文献１〜１５）。
【非特許文献１】Shibata, N.; Kohno, J.; Takai, K.; Ishimaru, T.;  Nakamura, S.; Toru, T.; Kanemasa, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4204
【非特許文献２】Shibata, N.; Suzuki, E.; Takeuchi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10728
【非特許文献３】Shibata, N.; Suzuki, E.; Asahi, T.;  Shiro, M. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7001
【非特許文献４】Shibata, N.; Ishimaru, T.; Suzuki, E.; Kirk, K. L. J. Org. Chem. 2003, 68,2494.
【非特許文献５】Shibata, N.; Ishimaru, T.; Nagai, T.; Kohno, J.; Toru, T. Synlett 2004, 1703.
【非特許文献６】Shibata, N.;  Ishimaru, T.; Nakamura, M.; Toru, T. Synlett 2004, 2509.
【非特許文献７】Hintermann, L.; Togni, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4359.
【非特許文献８】Cahard, D.; Audouard, C.; Plaquevent, J. -C.;  Roques, N. Org. Lett. 2000, 2, 3699.
【非特許文献９】Greedy, B.; Paris, J.-M.; Vidal, T.; Gouverneur, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3291.
【非特許文献１０】Hamashima, Y.; Yagi, K.; Takano, H.;  Tamas, L.; Sodeoka, M. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124,  14530.
【非特許文献１１】Hamashima, Y.; Suzuki, T.; Takano, H.; Shimura, Y.; Sodeoka, M. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10164.
【非特許文献１２】Enders, D.; Huttl, M. R. M. Synlett 2005, 991.
【非特許文献１３】Marigo,  M.; Fielenbach, D.; Braunton, A.; Kjarsgaard, A.;  Jorgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3703.
【非特許文献１４】Steiner, D. D.; Mase, N.; Barbas, C. F. III Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3706.
【非特許文献１５】Beeson, T. D.; MacMillan, D. W. C.  J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8826.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
解決する課題は、DNAをはじめとする生体有機触媒を用いて、α位に電子吸引基を持つカルボニル化合物の光学活性α位フッ素化体、一般式（１）
【０００４】
【化１】
2008169128.tif 000002
【０００５】
を簡便に合成できる製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、溶媒中、ＤＮＡ、及び一般に使用される遷移金属錯体触媒存在下で、親電子的フッ素化剤を用いて様々な基質で反応が進行し、簡便に光学活性なα−フルオロ−カルボニル化合物を得ることができるという知見を得た。そして、更に研究を重ね遂に本発明を完成させた。
【０００７】
即ち、本発明は、一般式（１）
【０００８】
【化２】
2008169128.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、置換基を有してもよい鎖状若しくは環状の炭化水素基、置換基を有してもよい複素環基を有してもよいアルコキシ基または置換基を有してもよいアシルオキシ基を示し、Ｒ１及びＲ２のどちらかは水素原子でもよい。Ｘはアルキレン基、＝Ｎ−Ｈ、＝Ｎ−Ｒ３、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ４、酸素原子を示し、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、置換基を有してもよい鎖状または環状の炭化水素基もしくは置換基を有してもよい複素環基を示し、Ｗは電子吸引基を示す。ｎは０または１を示し、Ｒ１及びＲ２、Ｒ１とＷ、またはＲ２とＷはそれぞれ共に結合して環を形成してもよい。）
で表される化合物を、下記一般式（２）
［ＭＬＡｑ］      （２）
（式中、Ｌは配位子を示し、Ａは一価のアニオン性配位子を示し、Ｍはアルカリ土類金属又は遷移金属を示し、ｑは2である。）で表される金属錯体及びデオキシリボ核酸の存在下に親電子的フッ素化剤と反応させることを特徴とする一般式（３）
【００１０】
【化３】
2008169128.tif 000004
【００１１】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｗは、各々、前記と同様のものを示す）で表される光学活性フッ素化合物の製造方法、
【００１２】
一般式（２）中のＬが平面分子構造の窒素系配位子である上記光学活性フッ素化合物の製造方法、
【００１３】
金属錯体が銅の錯体である上記光学活性フッ素化合物の製造方法、
【００１４】
Ｗがアルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アシル基、ホルミル基であり、それぞれの基は置換基を有してもよい上記記載の光学活性フッ素化合物の製造方法、
【００１５】
Rlが，水素原子，あるいは置換基を有していてもよい低級アルキル基，脂環族炭化水素基および芳香族炭化水素基から選ばれる基である上記光学括性フッ素化合物の製造方法、
【００１６】
Rlが水素原子あるいは置換基を有していてもよい低級アルキル基，脂環族炭化水素基，芳香族炭化水素基から選ばれる基であり，Wがアルコキシカルボニル基，アリ-ルオキシカルボニル基，アミノカルボニル基，アシル基またはホルミル基であり，それぞれの基は置換基を有していてもよい上記光学括性フッ素化合物の製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明を詳述する。
【００１８】
まずこの発明における出発原料、あるいは基質となる一般式（１）記載の化合物を説明する。この一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、置換基を有してもよい鎖状若しくは環状の炭化水素基、置換基を有してもよい複素環基を有してもよいアルコキシ基または置換基を有してもよいアシルオキシ基を示し、Ｒ１及びＲ２のどちらかは水素原子でもよい。Ｘはアルキレン基、＝Ｎ−Ｈ、＝Ｎ−Ｒ３、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ４、酸素原子を示し、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、置換基を有してもよい鎖状または環状の炭化水素基もしくは置換基を有してもよい複素環基を示し、Ｗは電子吸引基を示す。ｎは０または１を示し、Ｒ１及びＲ２、Ｒ１とＷ、またはＲ２とＷはそれぞれ共に結合して環を形成してもよい。
【００１９】
上記、置換基を有してもよい鎖状または環状の炭化水素基は、脂肪族、脂環族、芳香族の飽和または不飽和の炭化水素基、あるいは置換基を持つこれらの各種の基であってよい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基等の炭化水素基が挙げられ、これら炭化水素基には、さらに、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、アシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の許容される各種置換基を有していてもよい。
【００２０】
ここで、アルキル基とは、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、例えば炭素数１〜３０のアルキル基、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、１４−メチルペンタデシル基、６−メチルペンタデシル基、オクタデシル基、イコシル基、テトラコシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を挙げることができる。
【００２１】
ここで、アルケニル基とは、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、例えば炭素数２〜３０のアルケニル基、具体的にはアリル基、ビニル基、クロチル基、シンナミル基、１−ペンテン−１−イル基、２−ペンテン−１−イル基、３−ペンテン−１−イル基、１−ヘキセン−１−イル基、２−ヘキセン−１−イル基、３−ヘキセン−１−イル基、８−ヘプタデセン−１−イル基、８，１１，１４−ヘプタデカトリエン−１−イル基、４，７，１０，１３−ノナデカテトラエン−１−イル基などが挙げられる。また、シクロアルケニル基の具体例としては、２−シクロヘキセニル基、２−シクロペンテニル基を挙げることができる。
【００２２】
ここで、アルキニル基としては、例えば炭素数２〜３０のアルキニル基、具体的にはエチニル基、プロパギル基、１−ペンチン−１−イル基、２−ペンチン−１−イル基、３−ペンチン−１−イル基、１−オクチン−１−イル基、８−ヘプタデシン−１−イル基などが挙げられる。
【００２３】
ここで、アリール基とは、ヘテロアリール基も包含し、具体例としては、例えば炭素数２〜３０のアリール基、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アンスラニル基、ピレニル基、ビフェニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダニジル基、ピペラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、キニリル基、ピロリル基、インドリル基、フリル基などが挙げられる。
【００２４】
ここで、アシル基とは、アロイル基をも包有し、例えば炭素数２〜３０のアシル基、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ビバロイル基、オレオイル基、シクロヘキシルカルボニル基、アクロイル基、クロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、ニコチノイル基などが挙げられる。
【００２５】
ここで、アルコキシ基とは、アリールオキシ基やアラルキルオキシ基をも包有し、直鎖状、分岐状、環状、いずれでもよく、例えば炭素数１〜３０のアルコキシ基、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基などが挙げられる。
【００２６】
ここで、アルコキシカルボニル基とは、アルコキシ基とカルボニル基が結合した原子団で、アルコキシ基としては前記と同様の基であってもよい。具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２７】
ここで、アシルオキシ基とは、アシル基と酸素原子が結合した原子団で、アシル基としては前記と同様の基であってもよい。具体的には、例えば炭素数２〜３０のアシルオキシ基、具体的にはアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イソプロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、オレオイルオキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基、アクロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基、ニコチノイルオキシ基などが挙げられる。
【００２８】
また、置換基を有してもよい鎖状または環状の炭化水素基として、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基も含まれる。この芳香族炭化水素基は、単環または多環の芳香族もしくは芳香脂肪族の炭化水素基、あるいは置換基を持つこれらの各種のものであってよい。例えば、フェニル基、ナフチル基、フェニルアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の許容される各種置換基を有するもののうちから選択される。
【００２９】
また、置換基を有してもよい複素環基は、脂肪族、脂環族の飽和または不飽和の炭化水素環基、あるいは単環または多環の芳香族もしくは芳香脂肪族の炭化水素環基中に、炭素原子以外に他の原子１個以上を含む環基、あるいは置換基を持つこれらの各種のものであってよい。例えば環状エーテル、ラクトン、ラクタム、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール等の複素環化合物に対応する残基である複素環基を例示できる。これら複素環基には、さらにアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の許容される各種置換基を有していてもよい。
【００３０】
ここで、置換基を有してもよいアルコキシ基とは、アリールオキシ基やアラルキルオキシ基をも包有し、例えば炭素数１〜３０のアルコキシ基、アリールオキシ基またはアラルキルオキシ基と、これらアルコキシ基に、さらにアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の許容される各種置換基を有するもののうちから選択されるものである。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基などが挙げられる。
【００３１】
ここで、置換基を有してもよいアミノ基とは、無置換アミノ基、あるいはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基等の炭化水素基や芳香族基で置換されたアミノ基、あるいはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基等の炭化水素基や芳香族基で置換されたアシル基で置換されたアミノ基、あるいはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基等の炭化水素基や芳香族基で置換されたスルホニル基で置換されたアミノ基や、その他イミド基およびその誘導体をも包有する。具体的にはアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ベンジルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、イミド基、スルホンイミド基、スルホンアミド基など電子求引性を有するアミノ基がとくに好ましい。
【００３２】
ここで、置換基を有してもよいアシルオキシ基とは、アシル基とカルボニル基が結合した原子団，あるいはこれらのアシルオキシ基に、さらにアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の許容される各種置換基を有するもののうちから選択されるものである。具体的にはアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イソプロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、オレオイルオキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基、アクロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基、ニコチノイルオキシ基などが挙げられる。
【００３３】
一般式（1）での化合物におけるに，RlとR2，RlとW，またはR2とWはそれぞれ共に結合して形成される環としては炭素環，あるいは複素環を例示することができる。この炭素環，あるいは複素環上にアルキル基，ハロゲン原子，ニトロ基，アミノ基（アシル基，アルキル基，シクロアルキル基等を有していてもよい），シアノ基，ヒドロキシル基，カルポキシル基，カルバモイル基，アリール基，アルコキシ基，アラルキル基等の許容される各種置換基を有してもよい。
【００３４】
また，電子吸引基とは，水素原子と比べて，結合原子側から電子をひきつけやすい基を示す。例えばホルミル基，アシル基，シアノ基，アシルオキシ基，アミド基，ニトロ基，ニトロソ基，イミノ基，スルフリル基，スルフリルアミド基などが挙げられる。本発明においては，これら電子吸引基は置換基を有していてもよいが，電子吸引基が置換基を有する例として，上記電子吸引基を含む，アルキル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，シクロアルキル基，アルコキシ基，アルコキシカルボニル基，アシルオキシ基等を示すことができる。
【００３５】
本発明では一般式（1）で表される化合物において，Ｗとして，アルコキシカルボニル基，アリールオキシカルボニル基，アミノカルボニル基，アシル基，ホルミル基およびそれら電子吸引基を含むアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，シクロアルキル基が好ましい。
【００３６】
また、本発明で用いる親電子的フッ素化剤は、親電子的フッ素化剤であれば何を用いても良く，例えば市販されていて入手が容易な親電子的フッ素化剤として，以下に挙げるものが使用可能である。
【００３７】
即ち，
NFSI（N-Fluorobenzeneslufonimide），
Selectfluor（1-Chloromethyl-4-Fluoro-1,4-Diazoniabicyclo[2.2.2]Octane  Bis-(Tetrafluoroborate)），
Accufluor NFTh（1-Fluoro-4-hydroxy-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate)），
N-Fluoro-N-methyl-p-toluene sulfonamide，N-Fluoropyridinium trifluoromethane sulfonate，
Accufluor NFPy （N-Fluoropyridinium pyridine heptafluorodiborate），
N-Fluoroquinuclidinium tetrafluoroborate，
N-Fluoro-4,6-dimethylpyridinium-2-sulfonate，
N-Fluoro-4-methylpyridinium-2-sulfonate，
N-Fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridinium-2-sulfonate，
N-Fluoro-6-(trifluoromethyl)pyridinium-2-sulfonate，
N-Fluoro-4,6-bis(trifluoromethyl)pyridinium-2-sulfonate，
N,N'-Difluoro-2,2'-bipyridinium Bis(tetrafluoroborate)， 
N-Fluoro-2,6-dichloropyridinium triflate，
N-Fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium tetrafluoroborate，N-Fluoro-2,6-dichloropyridinium tetrafluoroborateなどが挙げられる。この中でもセレクトフロアーを用いるのが最も望ましい。その使用量はカルボニル化合物に対して理論量以上であれば特に限定されるものではないが、好ましくはカルボニル化合物１モルに対して、１〜１０モルであり、さらに好ましくは１．１〜２モルである。
【００３８】
本発明で用いるＤＮＡ（デオキシリボ核酸）は市販のもの、合成し増幅したもの何を用いてもよいが、市販で入手が容易なものとして，
Deoxyribonucleic acid from Clostridium perfringens，
Deoxyribonucleic acid from herring sperm， 
Deoxyribonucleic acid from human placenta， 
Deoxyribonucleic acid sodium salt from human placenta， 
Deoxyribonucleic acid sodium salt from Micrococcus luteus，
Deoxyribonucleic acid sodium salt from Escherichia coli， 
Deoxyribonucleic acid sodium salt from herring testes， 
Deoxyribonucleic acid sodium salt from Salmon testes， 
Deoxyribonucleic acid from calf thymus， 
Deoxyribonucleic acid sodium salt from calf thymusなどが挙げられるが，Deoxyribonucleic acid sodium salt from Salmon testes (Salmon testes DNA)が好ましい。
【００３９】
本発明における一般式（２）［ＭＬＡｑ］の金属Ｍは２〜１２族の元素から選ばれる。例えば、Ｍｇ，Ａｕ，Ａｇ，Ｃｕ，Ｆｅ，Ｃｏ，Ｉｒ，Ｎｉ，Ｐｄ，Ｒｕ，Ｒｈ，Ｐｔ，Ｚｎから挙げられるが、そのなかでもＣｕが好ましい。配位子Ｌとしては何を用いてもよいが、平面分子構造の含窒素分子が望ましく、
【００４０】
dipyrido[3,2-a:2’,3’-c]phenazine
【００４１】
【化４】
2008169128.tif 000005
【００４２】
dipyrido[2,2-d:2’,3’-f]quinoxaline
【００４３】
【化５】
2008169128.tif 000006
【００４４】
phenanthroline
【００４５】
【化６】
2008169128.tif 000007
【００４６】
2,2’-bipyridine
【００４７】
【化７】
2008169128.tif 000008
【００４８】
または、 4,4’-dimethyl-2,2’-bipyridine
【００４９】
【化８】
2008169128.tif 000009
【００５０】
が好ましく、さらに好ましくは4,4’-dimethyl-2,2’-bipyridineである。またアニオン性配位子のＡとしてはOAc ,ＮＯ３，ClO4，OSO2CF3,  Cl，SO4が挙げられるがＮＯ３が好ましい。
【００５１】
一般式（２）中のＡは、一価のアニオン性配位子であって、たとえばOAc, OCOCF3, Cl, Br, F, NO3, ClO4, OSO2CF3, SO4, BF4, PF6, I, SbF5, AsF6,を挙げることができる。
【００５２】
本発明において、一般式（２）で示される金属錯体として好ましいものとしては、たとえば
[Cu(bipy)(NO3)2]，[Cu(dmbipy)(NO3)2] ，[Cu(dpq)(NO3)2]，[Cu(phen)(NO3)2] ， [Zn(bipy)(NO3)2]，[Zn (dmbipy)(NO3)2] ，[Zn (dpq)(NO3)2]，[Zn (phen)(NO3)2]，
[Ni(bipy)(NO3)2]，[Ni (dmbipy)(NO3)2] ，[Ni (dpq)(NO3)2]，[Ni (phen)(NO3)2] ，
[Mg(bipy)(NO3)2]，[Mg (dmbipy)(NO3)2] ，[Mg (dpq)(NO3)2]，[Mg (phen)(NO3)2] ，（ただし，ここでbipyは，2,2’-bipyridine，dmbipyは，4,4’-dimethyl-2,2’-bipyridine ，dpqは，dipyrido[2,2-d:2’,3’-f]quinoxaline，phenはphenanthrolineを示す）等を挙げることができる。
【００５３】
本発明において，必要なら溶媒が用いられる。使用できる溶媒は，ジクロロメタン，ジブロモメタン，クロロホルム，ブロモホルム，四塩化炭素，１，２-ジクロロエタン，１，１，２-トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素，ジメチルエ-テル，ジエチルエ-テル，t-ブチルメチルエーテル，１，４-ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），アセトニトリルや水などの極性溶媒等が挙げられる。これらのうち，水の使用が好ましい。
【００５４】
反応温度は，特に限定されるものではないが，通常−４０〜１００℃であり，より好ましくは０〜２５℃である。攪拌方法は，攪拌が十分行われるように適宜選択される。反応時間は，特に限定されるものではないが，通常１〜１２時間で反応は完結する。この反応液から，定法により所望の光学活性な反応生成物を得ることができる。
【００５５】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００５６】
(R)-２−フルオロ−１−インダノン−２−カルボン酸メチル
【００５７】
【化９】
2008169128.tif 000010
【００５８】
ＤＮＡ水溶液（24時間前に用意した7 ml の水に溶かした20 mgのsalmon testes DNAとpH 5.5に調整した0.1MのMES水溶液3 mlの混合溶液）と触媒の水溶液（できるかぎり少ない量のDMSOで1.8 mg（0.0047 mmol）の［Cu(dmbipy)(NO3)2］を溶かした水溶液5 ml、0.9 mM）を振とう攪拌した。１−インダノン−２−カルボン酸メチルの保存溶液（0.5Ｍ）30μLを加え、混合液を5度に冷却し振とう攪拌した。セレクトフロアー（10.8ｍｇ、0.030mmol、最終的な濃度2mM）を加えて反応を開始し、6時間振とう攪拌し続けた。ジエチルエーテルで抽出した後、有機層をbrineで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エバポレータで濃縮しクルードを得た。目的物はクルードの１H  NMR及び１９F  NMR、HPLCを過去の報告例と比較して同定し、収率はCF3C6H5を標準物質として加えて１９F NMRにより決定した。（収率５４％、４７％ｅｅ）
M.W.: 208.95 
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.44 (dd, J=17.6, 23.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80(dd, J=12.0, 17.4 Hz, 1H, -CH2-), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz): d -163.6 ( dd, J=11.8, 23.7 Hz)
HPLC (DAICEL CHIRALPAKhiralpak OD-H, Hexane/IPA=97/3, 1.0 ml/min, 254 nm) tr (major isomer)=14.0 min, tr (minor isomer)=16.7 min
【実施例２】
【００５９】
(R)-２−フルオロ−１−インダノン−２−カルボン酸エチル
【００６０】
【化１０】
2008169128.tif 000011
【００６１】
ＤＮＡ水溶液（24時間前に用意した7 ml の水に溶かした20 mgのsalmon testes DNAとpH 5.5に調整した0.1MのMES水溶液3 mlの混合溶液）と触媒の水溶液（できるかぎり少ない量のDMSOで1.8 mg（0.0047 mmol）の［Cu(dmbipy)(NO3)2］を溶かした水溶液5 ml、0.9 mM）を振とう攪拌した。１−インダノン−２−カルボン酸エチルの保存溶液（0.5Ｍ）30μLを加え、混合液を5度に冷却し振とう攪拌した。セレクトフロアー（10.8ｍｇ、0.030mmol、最終的な濃度2mM）を加えて反応を開始し、6時間振とう攪拌し続けた。ジエチルエーテルで抽出した後、有機層をbrineで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エバポレータで濃縮しクルードを得た。目的物はクルードの１H  NMR及び１９F  NMR、HPLCを過去の報告例と比較して同定し、収率はCF3C6H5を標準物質として加えて１９F NMRにより決定した。（収率７２％、５４％ｅｅ）
M.W.: 222.21 
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.26(t, J =7.0 Hz, 3H), 3.43(dd, J=17.6, 23.2 Hz, 1H) 3.80(dd, J=11.6, 17.6 Hz, 1H), 4.28 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz): d  -163.5 ( dd, J=11.8, 23.7 Hz)
HPLC (CHIRALPAK OD-H, Hexane/IPA=97/3, 1.0 ml/min, 254 nm) tr(major isomer)=10.8 min, tr (minor isomer)=12.4 min
【実施例３】
【００６２】
(R)-２−フルオロ−１−インダノン−２−カルボン酸i−プロピル
【００６３】
【化１１】
2008169128.tif 000012
【００６４】
ＤＮＡ水溶液（24時間前に用意した7 ml の水に溶かした20 mgのsalmon testes DNAとpH 5.5に調整した0.1MのMES水溶液3 mlの混合溶液）と触媒の水溶液（できるかぎり少ない量のDMSOで1.8 mg（0.0047 mmol）の［Cu(dmbipy)(NO3)2］を溶かした水溶液5 ml、0.9 mM）を振とう攪拌した。１−インダノン−２−カルボン酸エチルの保存溶液（0.5Ｍ）30μLを加え、混合液を5度に冷却し振とう攪拌した。セレクトフロアー（10.8ｍｇ、0.030mmol、最終的な濃度2mM）を加えて反応を開始し、6時間振とう攪拌し続けた。ジエチルエーテルで抽出した後、有機層をbrineで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エバポレータで濃縮しクルードを得た。目的物はクルードの１H  NMR及び１９F  NMR、HPLCを過去の報告例と比較して同定し、収率はCF3C6H5を標準物質として加えて１９F NMRにより決定した。（収率９６％、７０％ｅｅ）
M.W.: 236.24
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.23 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J=4.8, 3H,), 3.42 (dd, J=17.6, 23.0 Hz, 1H), 3.80(dd, J=12.0, 17.6 Hz, 1H, -CH2-), 5.14 (quint, J=6.2 Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz): d  -163.4 ( dd, J=11.8, 23.7 Hz)
HPLC (CHIRALPAK OD-H, Hexane/IPA=99/1, 1.0 ml/min, 254 nm) tr(major isomer)=12.6 min, tr (minor isomer)=13.9 min
【実施例４】
【００６５】
(R)-２−フルオロ−１−インダノン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
【００６６】
【化１２】
2008169128.tif 000013
【００６７】
ＤＮＡ水溶液（24時間前に用意した7 ml の水に溶かした20 mgのsalmon testes DNAとpH 5.5に調整した0.1MのMES水溶液3 mlの混合溶液）と触媒の水溶液（できるかぎり少ない量のDMSOで1.8 mg（0.0047 mmol）の［Cu(dmbipy)(NO3)2］を溶かした水溶液5 ml、0.9 mM）を振とう攪拌した。１−インダノン−２−カルボン酸エチルの保存溶液（0.5Ｍ）30μLを加え、混合液を5度に冷却し振とう攪拌した。セレクトフロアー（10.8ｍｇ、0.030mmol、最終的な濃度2mM）を加えて反応を開始し、6時間振とう攪拌し続けた。ジエチルエーテルで抽出した後、有機層をbrineで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エバポレータで濃縮しクルードを得た。目的物はクルードの１H  NMR及び１９F  NMR、HPLCを過去の報告例と比較して同定し、収率はCF3C6H5を標準物質として加えて１９F NMRにより決定した。（収率７５％、７４％ｅｅ）
M.W.: 250.27
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz); d 1.43 (s, 9H, -C(CH3)3), 3.39 (dd, J=17.6, 22.5 Hz, 1H), 3.73(dd, J=10.5, 17.6 Hz, 1H, -CH2-), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.82 (d, J=7.4 Hz, 1H)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz): d  -163.1 ( dd, J=10.5, 22.5 Hz)
IR (neat) 2980, 2925, 1766, 1719, 1608 cm-1
HPLC (CHIRALPAK AD-H, hexane/IPA=99/1, 1.0 ml/min, 254 nm) tr((S)-isomer)=16.7 min, tr((R)-isomer)=20.4 min
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明であるＤＮＡを触媒として用いるα位に電子吸引基を持つカルボニル化合物に対するα位の不斉フッ素化反応及び光学活性フッ素化合物の製造方法は医農薬産業に利用可能である。