(57)【要約】【課題】ケラチノサイトに作用し、毛穴を目立たなくさせることのできるケラチノサイト収縮剤を提供すること。【解決手段】式（１）で表わされる化合物又はその塩を含有するケラチノサイト収縮剤、毛穴収縮剤。2008105975.tif 000006〔Ｒ1は炭素数８〜２４のアルキル基、Ｒ2は炭素数１〜２４のアルキル基〕【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表わされる化合物又はその塩を含有するケラチノサイト収縮剤。
【化１】
2008105975.tif 000004
〔Ｒ1は炭素数８〜２４のアルキル基、Ｒ2は炭素数１〜２４のアルキル基〕
【請求項２】
下記式（１）で表わされる化合物又はその塩を含有する毛穴収縮剤。
【化２】
2008105975.tif 000005
〔Ｒ1は炭素数８〜２４のアルキル基、Ｒ2は炭素数１〜２４のアルキル基〕
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケラチノサイト収縮剤及び毛穴収縮剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
スキンケアは老若男女を問わず高い関心を持たれている。このスキンケアの際に改善したい肌のトラブルとして毛穴の目立ちが上位を占めている。
この毛穴の目立ちの原因としては、毛穴に形成された角栓、色素沈着、毛穴開口部の広がり等が挙げられる。このうち角栓については、種々の角栓除去剤が開発され、広く用いられている。しかし、単に角栓を除去しただけでは毛穴が開いたままであり、毛穴が目立ったままの状態であるという欠点がある。
【０００３】
毛穴を目立たなくさせるために、ヒバマタ等天然由来の多糖（特許文献１参照。）や炭素数８〜３２のアルキル基を有するリン酸化グリセリルエーテル誘導体（特許文献２参照。）等種々の毛穴収縮剤が提案されている。しかしながら、効果の点から必ずしも十分であるとはいえず、根本的に毛穴目立ちを改善するための毛穴収縮剤の探索が望まれている。
【０００４】
一方、１，３−ジアルキルグリセル２−リン酸のアルカノールアミン塩又はアルカリ金属塩には皮膚洗浄効果があることが知られているが（特許文献３参照。）、ケラチノサイト収縮作用や毛穴収縮作用があることは知られていない。
【特許文献１】特開２０００−１６９３２２号公報
【特許文献２】特開２００２−１８７８１７号公報
【特許文献３】特開平７−２６８３８７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、毛穴を目立たなくさせることができるケラチノサイト収縮剤及び毛穴収縮剤を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、表皮細胞の収縮と毛穴の収縮関係について検討してきたところ、下記式（１）で表わされる１，３−ジアルキルグリセル２−リン酸又はその塩がケラチノサイト収縮作用に優れ、ケラチノサイト収縮剤及び毛穴収縮剤として有用であることを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記式（１）で表わされる化合物又はその塩を含有するケラチノサイト収縮剤及び毛穴収縮剤を提供するものである。
【０００８】
【化１】
2008105975.tif 000002
【０００９】
〔Ｒ1は炭素数８〜２４のアルキル基、Ｒ2は炭素数１〜２４のアルキル基〕
【発明の効果】
【００１０】
本発明のケラチノサイト収縮剤及び毛穴収縮剤によれば、ケラチノサイトを収縮して毛穴を収縮し、毛穴を目立たなくすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
式（１）中、Ｒ1で示される炭素数８〜２４のアルキル基としては、炭素数１０〜２４のものが好ましく、炭素数１２〜２０のものがより好ましい。また、炭素鎖は、直鎖又は分岐の何れでもよいが、好ましくは直鎖である。
当該Ｒ1で表されるアルキル基の好適な具体例としては、例えば、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、i-オクタデシル、ノナデシル、イコシル、ヘンイコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、２−エチルヘキシル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、３，７−ジメチルオクチル、３，７−ジメチルオクタン−３−イル、２−ヘキシルデシル、２−ヘプチルウンデシル、２−オクチルドデシル、３，７，１１−トリメチルドデシル、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル、３，５，５−トリメチルへキシル、２，３，４−トリメチルペンタン−３−イル、２，３，４，６−ペンタメチルヘプタン−３−イル、イソステアリル等が挙げられる。
【００１２】
式（１）中、Ｒ2で示される炭素数１〜２４のアルキル基としては、炭素数１〜１０のものがより好ましく、炭素数１〜６のものが特に好ましい。また、炭素鎖は、直鎖又は分岐の何れでもよいが、好ましくは直鎖である。
当該Ｒ2のアルキル基の好適な具体的としては、例えば、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、i-プロピル、ｎ−ブチル、i-ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、i-オクタデシル、ノナデシル、イコシル、ヘンイコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、２−エチルヘキシル、３，３−ジメチルブチル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、３，７−ジメチルオクチル、３，７−ジメチルオクタン−３−イル、２−ヘキシルデシル、２−ヘプチルウンデシル、２−オクチルドデシル、３，７，１１−トリメチルドデシル、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル、３，５，５−トリメチルへキシル、２，３，４−トリメチルペンタン−３−イル、２，３，４，６−ペンタメチルヘプタン−３−イル、イソステアリル等が挙げられる。
【００１３】
また、式（１）で表わされる化合物の塩は、薬学上許容しうる塩であればよく、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミン塩及び4級アンモニウム塩、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン等のアルカノールアミン塩又は、リジン、ヒスチジン、アルギニン等アミノ酸塩が挙げられる。
【００１４】
本発明における式（１）で表わされる化合物は、何れも公知化合物であり、公知の方法により製造することができる。例えば１，３−ジアルキルグリセロールをリン酸エステル化し、必要に応じて適宜上記の塩を形成するようなアルカリで中和することにより得ることができる。リン酸エステル化試薬としては、例えばオキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、ポリリン酸、水と無水リン酸、リン酸と無水リン酸等を用いることができる（実験化学講座１，有機化合物の合成I，ｐ２０６−２１０，化学同人社）。得られた化合物は、適宜公知の方法により分離精製を行ってもよい。尚、１，３−ジアルキルグリセロールは、公知化合物であり、その原料であるアルキルグリシジルエーテルは公知の方法により製造することができ（特開昭56-63974号公報）、例えば、アルキルグリシジルエーテルとアルコールとの適当な酸又は塩基の存在下の反応により得ることができる。
【００１５】
後記実施例のように、本発明の式（１）で表わされる化合物又はその塩は、ヒト表皮ケラチノサイトを接着させたコラーゲンゲルに対して収縮作用を示すことから、ケラチノサイト収縮作用があるといえる。
従って、式（１）で表わされる化合物又はその塩は、ケラチノサイト収縮剤を収縮させて毛穴を収縮させる毛穴収縮剤として使用することができ、ケラチノサイト収縮剤又は毛穴収縮剤を製造するために使用できる。そして、ケラチノサイト収縮剤及び毛穴収縮剤は、毛穴を目立たなくさせる効果を発揮する医薬部外品、化粧品として使用可能である。
【００１６】
本発明のケラチノサイト収縮剤又は毛穴収縮剤を医薬部外品や化粧料として用いる場合は、皮膚外用剤、洗浄剤、メイクアップ化粧料等とすることができ、使用方法に応じて、ローション、乳液、ゲル、クリーム、軟膏剤、粉末、顆粒等の種々の剤型で提供することができる。このような種々の剤型の医薬部外品や化粧料は、本発明の式（１）で表わされる化合物又はその塩を単独で、又は医薬部外品、皮膚化粧料及び洗浄料に配合される、油性成分、保湿剤、粉体、色素、乳化剤、可溶化剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、増粘剤、薬剤（例えば、抗炎症剤、殺菌剤、酸化防止剤、ビタミン類等）、香料、樹脂、防腐剤、植物抽出物、アルコール類等を適宜組み合わせることにより調製することができる。
当該医薬部外品、化粧料中の本発明の式（１）で表わされる化合物又はその塩の含有量は、一般的に０．００１〜２０質量％とするのが好ましく、０．０１〜５質量％とするのがより好ましい
【実施例】
【００１７】
製造例１：１−ｎ−テトラデシル−３−エチルグリセリル−２−リン酸アルギニン塩（化合物１）の製造
1-n-テトラデシルグリシジルエーテルを、特開昭56-63974号公報記載の方法に準じて得た。
エタノール851.8g(18.5mol)中に、窒素気流下、ナトリウムエトキシド30gを投入し、80℃に昇温した後、テトラデシルグリシジルエーテル500g(1.85mol)を滴下した。同温度にて18時間攪拌した。その後、エタノールを留去し、85％リン酸10.8gを投入し、3回水洗した。水洗後、減圧蒸留して、1-n-テトラデシル-3-エチルグリセロール446g（収率76.2%）を得た。
トルエン200mlにオキシ塩化リン232g（1.51mol）を溶解し、窒素雰囲気下、10℃以下に冷却したのち、1-n-テトラデシル-3-エチルグリセロール400.0g（1.26mol）及びトルエン400mlの混合溶液を滴下し、更に、トルエチルアミン140.6g（1.39mol）及びトルエン100mlの混合溶液を30分間かけて滴下した。同温度にて4時間攪拌後、水800gを徐々に投入し、50℃にて1時間攪拌した。トルエン、イソプロピルアルコールを加え、水層を分離後、上層を洗浄し、溶媒留去して、無色透明油状物511gを得た。このうち、200gをエタノール-ヘキサン混合溶媒に溶解し、L-アルギニン86.5g(0.496mol)を加え、60℃にて均一になるまで攪拌後、冷却して、アセトン中に投入し、析出した結晶をろ過後、減圧乾燥して1-n-テトラデシル-3-エチルグリセリル-2-リン酸アルギニン塩266g（収率94%）（化合物１）を得た。
【００１８】
IR（cm-1,ATR法）：3159,2922,2853,1632, 1110,1053,919
1H-NMR(D2O,ppm)：0.67-1.73(m,32H),3.03(t,J=6Hz,2H),3.28-3.59(m,11H),4.11(m,1H)
【００１９】
製造例２：１−ｎ−ヘキサデシル−３−エチルグリセリル−２−リン酸アルギニン塩（化合物２）の製造
1-n-テトラデシル-3-エチルグリセロールに代えて1-n-ヘキサデシル-3-エチルグリセロール1g（2.68mmol）を用い、製造例１と同様に製造を行い、1-n-ヘキサデシル-3-エチルグリセリル-2-リン酸アルギニン塩0.80g（収率63%）（化合物２）を得た。尚、1-n-ヘキサデシル-3-エチルグリセロールは、1-n-ヘキサデシルグリシジルエーテル及びエタノールを用いて製造例１と同様に合成した。
【００２０】
IR（cm-1,ATR法）：3160,2922,2853,1632, 1110,1053,919
1H-NMR(D2O,ppm)：0.66-1.73(m,40H),3.03(t,J=6Hz,2H),3.28-3.59(m,11H),4.10(m,1H)
【００２１】
製造例３：１−ｉ−オクタデシル−３−ブチルグリセリル−２−リン酸アルギニン塩（化合物３）の製造
1-n-テトラデシル-3-エチルグリセロールに代えて1-i-オクタデシル-3-ブチルグリセロール5g（12.5mmol）を用い、製造例１と同様に製造を行い、1-i-オクタデシル-3-ブチルグリセリル-2-リン酸アルギニン塩3.49g（収率56%）（化合物３）を得た。尚、1-i-オクタデシル-3-ブチルグリセロールは、1-i-オクタデシルグリシジルエーテル及びブタノールを用いて製造例１と同様に合成した。
【００２２】
IR（cm-1,ATR法）：3160,2922,2853,1632, 1110,1053,919
1H-NMR(D2O,ppm)：0.65-1.73(m,42H),3.02(t,J=6Hz,2H),3.28-3.59(m,11H),4.10(m,1H)
【００２３】
製造例４：１−ｉ−オクタデシル−３−エチルグリセリル−２−リン酸アルギニン塩（化合物４）の製造
1-n-テトラデシル-3-エチルグリセロールに代えて1-i-オクタデシル-3-エチルグリセロール2g（5.37mmol）を用い、製造例１と同様に製造を行い、1-i-オクタデシル-3-エチルグリセリル-2-リン酸アルギニン塩2.0g（収率60%）（化合物４）を得た。尚、１-i-オクタデシル-3-エチルグリセロールは、1-i-オクタデシルグリシジルエーテル及びエタノールを用いて得た。
【００２４】
IR（cm-1,ATR法）：3160,2922,2853,1632, 1110,1053,919
1H-NMR(D2O,ppm)：0.67-1.73(m,40H),3.03(t,J=6Hz,2H),3.28-3.60(m,11H),4.11(m,1H)
【００２５】
製造例５：１−ｎ−オクタデシル−３−ブチルグリセリル−２−リン酸アルギニン塩（化合物５）の製造
1-n-テトラデシル-3-エチルグリセロールに代えて1-n-オクタデシル-3-ブチルグリセロール5g（12.5mmol）を用い、製造例１と同様に製造を行い、1-n-オクタデシル-3-ブチルグリセリル-2-リン酸アルギニン塩3.8g（収率61%）（化合物５）を得た。尚、1-n-オクタデシル-3-ブチルグリセロールは、1-n-オクタデシルグリシジルエーテル及びブタノールを用いて製造例１と同様に合成した。
【００２６】
IR（cm-1,ATR法）：3159,2922,2853,1632, 1110,1053,919
1H-NMR(D2O,ppm)：0.65-1.73(m,42H),3.03(t,J=6Hz,2H),3.28-3.59(m,11H),4.09(m,1H)
【００２７】
実施例１：ケラチノサイト収縮能
Ｉ型コラーゲン（セルマトリックスType-IA：新田ゼラチン）、MCDB153
培地（SIGMA：5倍濃度）、20mM HEPES（DOJINDO）及び精製水を氷冷しながらよく混合した後、24穴プレート（ファルコン）に各ウェル500μＬずつ注入し、インキュベーターで37℃に加温しゲル化させた。得られたコラーゲンゲルにケラチノサイト用培地（Epi Life：クラボウ）を用いてケラチノサイト（HEKn：Cascade Biologics）を2×104 cells/cm2で1mＬずつ播種し、24時間培養した後、スクレーパーを用いてコラーゲンゲルを培養皿から剥離した。
その直後、１０ｍＭ水溶液に調製した各被験物質（化合物１〜５）を１μＬずつ添加した。添加１時間後、ミノルタ707-siカメラ、50Macroレンズを用い、収縮の様子を撮影した。写真現像後、収縮環をＯＨＰ用紙に写し取り、画像解析ソフトImage-Pro  PLUS（Media  Cybanetics社）により収縮環内の面積を求め、コントロール（ゲル剥離のみ）を１００として収縮率（％）を求めた。
【００２８】
【表１】
2008105975.tif 000003
【００２９】
表１から明らかなように化合物１〜５は優れたケラチノサイト収縮作用を有し、優れた毛穴収縮作用を有していると考えられる。
【００３０】
式（１）で表わされる化合物のうち化合物１を用いて常法により調製した処方例１を下記に示す。
処方例１
化合物１                                  ２．０％
グリセリン                                ５．０％
ジプロピレングリコール                    ４．０％
ポリオキシエチレンイソセチルエーテル
（２０ＥＯ）  １．０％
チョウジエキス                            １．０％
エタノール                                ８．０％
防腐剤                                    適量
香料                                      適量
緩衝剤                                    適量
精製水                                    バランス