(57)【要約】【課題】低アディポネクチン血症、インスリン抵抗性亢進等に由来する各種疾患（例えば、メタボリックシンドローム、糖尿病およびその合併症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）およびそれに由来する肝疾患、子宮内膜癌、閉経後乳癌、白血病、大腸癌、胃癌、前立腺癌等の癌）の治療・予防に役立つ食品、医薬製剤、飼料を提供する。【解決手段】レスベラトロールを有効成分とするアディポネクチン産生促進剤。該剤としては、食品または医薬製剤、飼料が挙げられる。【選択図】図１
2008255040.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レスベラトロールを有効成分とするアディポネクチン産生促進剤。
【請求項２】
食品、医薬製剤、または飼料である、請求項１記載のアディポネクチン産生促進剤。
【請求項３】
アディポネクチン産生促進効果に基づく機能表示を付した食品である、請求項１または２記載のアディポネクチン産生促進剤。
【請求項４】
低アディポネクチン血症の予防または治療剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアディポネクチン産生促進剤。
【請求項５】
インスリン抵抗性改善剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアディポネクチン産生促進剤。
【請求項６】
メタボリックシンドロームの予防または治療剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアディポネクチン産生促進剤。
【請求項７】
糖尿病およびその合併症の予防または治療剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアディポネクチン産生促進剤。
【請求項８】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）およびそれに由来する肝疾患の予防または治療剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアディポネクチン産生促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はレスベラトロールを有効成分とするアディポネクチン産生促進剤に関する。本発明は食品、医薬製剤、飼料等に好適に適用される。
【背景技術】
【０００２】
アディポネクチンは、脂肪細胞から特異的に産生および分泌されるタンパク質であり、循環器系疾患、糖尿病、肥満などの生活習慣病と密接に関連することが知られている。血中アディポネクチン濃度が低下した病態である低アディポネクチン血症は、上記疾病の根本的な原因の１つであると考えられ、低アディポネクチン血症の治療・予防は、低アディポネクチン血症に起因する上記疾患や生活習慣病の予防・治療に有用である。また、低アディポネクチン血症下ではインスリン抵抗性が増大することから、インスリン抵抗性の亢進も上記疾患や生活習慣病の原因の１つと考えられている。よってインスリン抵抗性を改善することも上記疾患や生活習慣病の予防・治療に有用である。
【０００３】
さらに最近、アディポネクチンがメタボリックシンドロームの発症・進展において中心的な役割を担っていること、血中アディポネクチン濃度の低下が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維化の進展を促進すること、およびメタボリックシンドロームの病態として内臓脂肪蓄積、インスリン抵抗性、動脈硬化惹起性リポタンパク異常、血圧高値、高尿酸血症等が挙げられること、また、メタボリックシンドロームは軽度ではあるが全身性易炎症性状態、発癌や炎症性疾患の発症と関連づけられて注目されていること、等が報告されている（例えば、非特許文献１〜２参照）。肥満・インスリン抵抗性に関連した発癌としては、子宮癌、閉経後乳癌、白血病、大腸癌、胃癌、前立腺癌などが挙げられ、これらが低アディポネクチン血症と密接に関連しているとの報告もされている。したがって低アディポネクチン血症の治療・予防、インスリン抵抗性の改善は、メタボリックシンドローム等の上記疾病の予防・治療にも有用である。
【０００４】
上記状況下にあって、血中でのアディポネクチンの産生を促進する成分の研究・開発が進められている。これまでアディポネクチンについては、例えば特開２００６−１４３６０９号公報（特許文献１）において大豆サポニンを有効成分とするアディポネクチン分泌促進組成物が提案され、特開２００６−１８２７０６号公報（特許文献２）ではプロアントシアニジンを有効成分とする血中アディポネクチン量増加剤が提案され、特開２００５−２３２１５０号公報（特許文献３）ではＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有するアディポネクチン産生増強剤が提案されている。
【０００５】
【非特許文献１】田村、外１名「アディポネクチンと発癌」、アディポサイエンス、フジメディカル出版、２００５年、第２巻、第２号、ｐ．１２２−１２７
【非特許文献２】河田、外３名「内臓脂肪蓄積を基盤とした消化器病態とその発症機序−アディポサイトカイン、特にアディポネクチンを中心に−」、日消誌、日本消化器病学会、平成１７年１１月、第１０２巻、第１１号、ｐ．１３８４−１３９１
【特許文献１】特開２００６−１４３６０９号公報
【特許文献２】特開２００６−１８２７０６号公報
【特許文献３】特開２００５−２３２１５０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記従来の事情に鑑み、アディポネクチンの産生をより強く促進し得る物質が解明できれば、アディポネクチンの血中濃度の低下、インスリン抵抗性の亢進等に起因する種々の疾患、例えばメタボリックシンドローム、糖尿病やその合併症、動脈硬化、消化器疾患等の種々の病態を治療・予防し得る医薬製剤や食品、飼料の開発に可能性が開かれる。
【０００７】
すなわち、本発明は、アディポネクチンの産生を促進し得る物質の解明と、このアディポネクチン産生促進物質に基づく各種疾患の治療・予防に役立つ医薬製剤、食品、飼料の開発を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、レスベラトロールがアディポネクチン産生促進効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、レスベラトロールを有効成分とするアディポネクチン産生促進剤を提供する。
【００１０】
また本発明は、食品、医薬製剤、または飼料である、上記アディポネクチン産生促進剤を提供する。
【００１１】
また本発明は、アディポネクチン産生促進効果に基づく機能表示を付した食品である、上記アディポネクチン産生促進剤を提供する。
【００１２】
また本発明は、低アディポネクチン血症の予防または治療剤である、上記アディポネクチン産生促進剤を提供する。
【００１３】
また本発明は、インスリン抵抗性改善剤である、上記アディポネクチン産生促進剤を提供する。
【００１４】
また本発明は、メタボリックシンドロームの予防または治療剤である、上記アディポネクチン産生促進剤を提供する。
【００１５】
また本発明は、糖尿病およびその合併症の予防または治療剤である、上記アディポネクチン産生促進剤を提供する。
【００１６】
また本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）およびそれに由来する肝疾患の予防または治療剤である、上記アディポネクチン産生促進剤を提供する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明はアディポネクチンの産生促進効果が高いため、それを利用した機能剤や飲食品を提供することができ、アディポネクチンが関与する種々のインスリン抵抗性の改善、血中アディポネクチン濃度の改善により、メタボリックシンドローム、糖尿病やその合併症、動脈硬化、消化器疾患等の種々の病態の治療・予防に役立つ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明について詳述する。
【００１９】
本発明で用いるレスベラトロールは、スチルベン系化合物であり、ｔｒａｎｓ−レスベラトロール、ｃｉｓ−レスベラトロール、およびそれらの配糖体であるｔｒａｎｓ−パイシード、ｃｉｓ−パイシード、さらに該配糖体の脱水二量体であるｅｐｓｉｌｏｎ−ビニフェリン、並びにそれらを２種以上含む混合物などが挙げられる。本発明では、ｔｒａｎｓ−レスベラトロール、ｃｉｓ−レスベラトロール、ｔｒａｎｓ−パイシード、ｃｉｓ−パイシード、およびｅｐｓｉｌｏｎ−ビニフェリンの混合物が好適に用いられる。
【００２０】
レスベラトロールはブドウの葉、新芽、果皮等に存在するポリフェノールの一種で、スチルベン系化合物であり、ｔｒａｎｓ−レスベラトロール、ｃｉｓ−レスベラトロールおよびそれらの混合物の総称である。これまでにＬＤＬ酸化抑制作用、血小板凝集抑制作用、抗炎症作用、抗癌作用等が報告されており、血栓予防剤（特開昭６１−１７１４２７号公報）、循環器系障害進展抑制用医薬組成物（特開２００３−３００９０４号公報）、高脂血症予防治療剤（特開２００１−７２５８３号公報）、骨疾患予防治療剤（特開２０００−２８１５６７号公報）等として有用であるとして出願・公開されている。
【００２１】
しかしながら、レスベラトロールがアディポネクチン産生促進効果を奏することは、本発明者らにより初めて見出されたもので、これまで全く知られていなかった。
【００２２】
レスベラトロールは、有機化学的または微生物を用いて合成した高純度品の他、レスベラトロールを含有する天然物から抽出して用いることができ、その場合、抽出物を用いてもよく、またはその抽出物から単離したレスベラトロールを用いてもよい。天然物としては、レスベラトロールを含有するものであればよく、例えば、ブドウ、落花生、およびイタドリやツルドクダミ等のタデ科植物等が挙げられる。
【００２３】
天然物としてはブドウが特に好ましい。ブドウの種類は、特に限定されるものではないが、デラウエア、巨峰、甲州、ピオーネ、マスカット、シュナンブラン、グレナッシュ、マタロ、ミュラーテュルガウ、トレッビアーノ、ベリーＡ、カベルネソービニオン、メルロー、ピノノアール、カベルネフラン、シラー、シャルドネ、ソービニヨンブラン、セミヨン、シラー、ガメイ、リースリング、アリゴテ等が好ましい。ブドウ抽出物とは、ブドウ果実、ブドウ葉またはブドウに由来する物からの抽出物を指す。ブドウに由来する物としては、ブドウジュース、ワイン、ワイン製造時の残渣、ワイン濃縮物等をいう。抽出は、例えば、レスベラトロールはブドウの果皮や新芽、葉に多く含まれているので、それらを必要により乾燥した後、抽出溶媒に一定期間浸漬するか、あるいは加熱還流している抽出溶媒と接触させ、次いで濾過し、濃縮して得ることができる。抽出溶媒としては、通常抽出に用いられる溶媒であれば任意に用いることができ、例えば、水、メタノール、エタノール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン等のアルコール類、クロロホルム、ジクロルエタン、四塩化炭素、アセトン、酢酸エチル等の有機溶媒を、それぞれ単独あるいは組み合わせて用いることができる。上記溶媒で抽出して得た抽出液をそのまま、あるいは濃縮したエキスを用いるか、あるいはこれらエキスを吸着法、例えばイオン交換樹脂を用いて不純物を除去したものや、ポーラスポリマー（例えばアンバーライトＸＡＤ−２）のカラムにて吸着させた後、メタノールまたはエタノールで溶出し、濃縮したものも使用することができる。また分配法、例えば水／酢酸エチルで抽出した抽出物等も用いられる。また、ワイン、ワインの濃縮物または濃縮乾固した固形物中にも含まれているので、それらを用いることもできる。また、ワイン製造時に発生するブドウの残渣をそのまま用いるか、それから上記抽出方法と同様にして抽出することもできる。有機溶剤としてはエタノール等のアルコールが好ましく、特にエタノールが好ましい。
【００２４】
なお、レスベラトロールは「ＶＩＮＥＡＴＲＯＬ  ２０Ｍ」（サンブライト（株）製）等として市販されており、これら市販品を用いることもできる。
【００２５】
本発明のアディポネクチン産生促進剤は医薬製剤としてヒトおよび動物に投与することができる他、各種飲食品、飼料（ペットフード等）に配合して摂取させることができる。
【００２６】
本発明のアディポネクチン産生促進剤を医薬製剤として用いる場合、低アディポネクチン血症の予防または治療剤、インスリン抵抗性改善剤、メタボリックシンドロームの予防または治療剤、糖尿病およびその合併症の予防または治療剤、癌（子宮内膜癌、閉経後乳癌、白血病、大腸癌、胃癌、前立腺癌等を含む）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）およびそれに由来する肝疾患の予防または治療剤等として好適に用いられる。
【００２７】
医薬製剤は、経口的にあるいは非経口的（静脈投与、腹腔内投与、等）に適宜に使用される。剤型も任意で、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の経口用固形製剤や、内服液剤、シロップ剤等の経口用液体製剤、または、注射剤などの非経口用液体製剤など、いずれの形態にも公知の方法により適宜調製することができる。これらの医薬製剤には、通常用いられる結合剤、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、矯味剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調製剤などの賦形剤を適宜使用してもよい。
【００２８】
本発明医薬製剤において、有効成分であるレスベラトロールの投与量は、その種類、その剤型、また患者の年令、体重、適応症状などによって異なるが、例えば経口投与の場合は、成人１日１回〜数回投与され、１日あたり１回約１ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは３ｍｇ〜２０ｍｇ／人程度投与するのがよい。
【００２９】
本発明のアディポネクチン産生促進剤を飲食品、飼料等として用いる場合、一般の飲食品の他、低アディポネクチン血症の予防・治療、インスリン抵抗性改善、メタボリックシンドロームの予防・治療、糖尿病およびその合併症の予防・治療剤、癌（子宮内膜癌、閉経後乳癌、白血病、大腸癌、胃癌、前立腺癌等を含む）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）およびそれに由来する肝疾患の予防・治療等の生理機能をコンセプトとし、その旨を表示した機能性飲食品、疾病者用食品、特定保険用食品等に応用することができる。
【００３０】
飲食品の形態としては、例えば、顆粒状、粒状、ペースト状、ゲル状、固形状、または、液体状に任意に成形することができる。これらには、食品中に含有することが認められている公知の各種物質、例えば、結合剤、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、矯味剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調製剤などの賦形剤を適宜含有させることができる。
【００３１】
本発明の飲食品中に含まれる有効成分であるレスベラトロールの含有量は、それらの種類、目的、形態、利用方法などに応じて、適宜決めることができ、例えば、１〜１０質量％程度とすることができる。特に、保健用飲食品等として利用する場合には、本発明の有効成分を所定の効果が十分発揮されるような量で含有させることが好ましい。従ってこのような場合には、本発明の飲食品は、レスベラトロールまたはブドウ抽出物を含有し、血中アディポネクチン量の増加、あるいはメタボリックシンドロームなどの予防または改善等に用いられるものである旨の表示を付した飲食品とすることができる。
【実施例】
【００３２】
以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、配合量はすべて質量％で示す。また以下の実施例においてレスベラトロールとして「ＶＩＮＥＡＴＲＯＬ  ２０Ｍ」（サンブライト（株）製）を用いた。
【００３３】
実施例１
遺伝的に２型糖尿病を発症するＫＫ−Ａｙマウスに高脂肪食を摂取させることによって、肥満、２型糖尿病の発症に加え、血中アディポネクチン濃度も低下する（Tsuchida A et al, Diabetes. 2005 :3358-3370）。そこでＫＫ−Ａｙ／ＴａＪｃｌマウス（オス、５週齢、日本クレア社製）１２匹を用いて、１週間の予備飼育後、群間の平均体重がほぼ同等になるようにコントロール群（６匹）とレスベラトロール摂取群（６匹）に群分けを行った。
【００３４】
コントロール群には、脂肪分約３０質量％含む高脂肪食（オリエンタル酵母（株）製）を飼料として自由摂取させた（Maeda N et al, Nat Med. 2002 :731-737）。レスベラトロール摂取群には、上記高脂肪食（オリエンタル酵母（株）製）に、ブドウ新芽抽出物（「ＶＩＮＥＡＴＲＯＬ  ２０Ｍ」；サンブライト（株）製。レスベラトロール２０質量％含有）を該高脂肪食に対し１．０質量％（Ｗ／Ｗ）（実分）の配合割合となるよう添加したブドウ新芽抽出物添加高脂肪食（固形飼料）を自由摂取させた。
【００３５】
上記各飼料を各群４週間自由摂取させて飼育した後、両群ともエーテル麻酔下において尾静脈より採血を行い、定法に従って血清を調製した。血清中のアディポネクチン濃度は、アディポネクチン測定用ＥＬＩＳＡキット（大塚製薬製）を用いて測定した。血糖値は簡易小型血糖測定器（ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ；Ａｖｉｖａ製）を、血清インスリンは、超高感度インスリン測定キット（森永生科学研究所製）を用いて測定した。測定結果を図１〜３に示す。
【００３６】
図１に示すようにレスベラトロール摂取群ではコントロール群に比べ、有意に血中アディポネクチン濃度が増加（Ｐ＜０．０１）した。さらに、図２および図３に示すように、血糖値およびインスリン値においてコントロール群に比べ、レスベラトロール摂取群では低下傾向がみられた。これらの結果より、レスベラトロールを摂取することにより、アディポネクチンの産生が促進され、高脂肪食摂取によるインスリン感受性の低下が抑制されたため、血糖値およびインスリン値が低下したと考えられる。
【００３７】
すなわちレスベラトロールが、アディポネクチンの血中濃度の低下、インスリン抵抗性の亢進等に起因する種々の疾患、例えば、メタボリックシンドローム、糖尿病やその合併症、動脈硬化、消化器疾患等の種々の病態に対し、優れた予防・治療効果を有することが裏付けられた。
【００３８】
以下にさらに処方例を示す。なお、以下の処方例において、「レスベラトロール」としてブドウ新芽抽出物を用いることができる。
【００３９】
実施例２：サプリメント（タブレット）
（配  合  成  分）                              （質量％）
乳糖                                              ５４．０
結晶セルロース                                    ３０．０
澱粉分解物                                        １０．０
レスベラトロール                                    ６．０
【００４０】
実施例３：ソフトカプセル
（配  合  成  分）                              （質量％）
食用大豆油                                        ３５．９
ワインビネガー                                    １３．０
ＤＮＡ（サケ白子抽出物）                          １２．９
クエン酸                                          １０．０
亜鉛酵母                                            ７．８
レスベラトロール                                    ３．３
葉酸                                                ０．１
グリセリン脂肪酸エステル                          １２．０
ミツロウ                                            ５．０
【００４１】
実施例４：ソフトカプセル
（配  合  成  分）                              （質量％）
玄米胚芽油                                        ４８．０
オリーブ葉エキス                                  ３３．０
海藻ポリフェノール                                １１．０
レスベラトロール                                    ４．０
赤ショウガエキス                                    １．７
ビタミンＢ1                                         ０．４
ビタミンＢ2                                         ０．４
パントテン酸カルシウム                              １．５
【００４２】
実施例５：ソフトカプセル
（配  合  成  分）                              （質量％）
コーンスターチ                                    ３０．０
レスベラトロール                                  １０．０
オリーブ葉エキス                                  １０．０
コエンザイムＱ１０                                １０．０
乳糖                                              １０．０
ビタミンＣ                                        １０．０
ビタミンＥ                                        １０．０
結晶セルロース                                    １０．０
【００４３】
実施例６：グミ
（配  合  成  分）                              （質量％）
還元水飴                                          ４０．０
グラニュー糖                                      ２０．０
ブドウ糖                                          ２０．０
ゼラチン                                            ４．７
水                                                  ９．６
レスベラトロール                                    ５．０
フレーバー                                          ０．６
色素                                                ０．１
【００４４】
実施例７：清涼飲料
（配  合  成  分）                              （質量％）
果糖ブドウ糖液糖                                  ３０．０
ブドウ果汁                                        ２０．０
乳化剤                                              ０．５
レスベラトロール                                    １．０
香料                                                適量
精製水                                              残余
【００４５】
実施例８：錠菓
（配  合  成  分）                              （質量％）
砂糖                                              ７６．０
グルコース                                        １９．０
レスベラトロール                                    １．０
ショ糖脂肪酸エステル                                ０．２
精製水                                              ３．８
【００４６】
実施例９：キャンディー
（配  合  成  分）                              （質量％）
砂糖                                              ５０．０
水飴                                              ３３．０
水                                                １４．０
有機酸                                              ２．０
レスベラトロール                                    ０．５
香料                                                ０．５
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】実施例におけるコントロール群とレスベラトロール摂取群での血中アディポネクチン濃度を示すグラフである。
【図２】実施例におけるコントロール群とレスベラトロール摂取群での血糖値を示すグラフである。
【図３】実施例におけるコントロール群とレスベラトロール摂取群でのインスリン値を示すグラフである。
【図１】
2008255040.tif 000003
【図２】
2008255040.tif 000004
【図３】
2008255040.tif 000005