(57)【要約】【課題】カンナビノイド２型受容体親和性化合物を見出した。【解決手段】式（Ｉ）：【化１】2008169217.tif 000225（式中、Ｒ１は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合等；Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−等；Ｙ３は置換されていてもよいアリール等）で示される基等；Ｒ２は水素等；Ｒ３はアルキル等；Ｒ４はアルキル等；Ｒ５は置換されていてもよいアルキル等；又はＲ３及びＲ４は一緒になって、隣接する原子と共に環等）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008169217.tif 000220
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３はそれぞれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｂ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−ＳＯ２−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｂ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＳＯ２−ＮＲｂ−、−ＳＯ２−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＲｂ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−ＮＲｂ−であり；Ｒａは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基又はアシルであり；Ｒｂはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基、アシル、ヒドロキシ又はアルコキシである）で示される基であり；
Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ４−Ｒｃ（式中、Ｙ４は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒｃは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｅ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｅは単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；
Ｒ５は水素、ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｅ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｅは単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；
又は、Ｒ２及びＲ３の組合わせ、Ｒ３及びＲ４の組合わせ、Ｒ４及びＲ５の組合わせのいずれか一つの組合わせが一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成していてもよく；
ＸはＳ又はＯである；
但し、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にアルコキシでジ置換されたベンゼン環を形成し、かつＲ５が水素又はメチルである場合を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物を有効成分として含有するカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ５がヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数２以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６及びＲｅは請求の範囲第１項と同意義である）で示される基である請求の範囲第１項記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ５がヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基である請求の範囲第２項記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒａ及びＲｂは請求の範囲第１項と同意義である）で示される基である請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ３及びＲａは請求の範囲第１項と同意義であり；Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｒｂは水素又は置換されていてもよいアルキルである）で示される基である請求の範囲第４項記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が一緒になっていない請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ３が水素、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレンであり；Ｒｄは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基であり；Ｒ４が水素又は置換されていてもよいアルキルである（但し、Ｒ３及びＲ４が同時に水素である場合を除く。）請求の範囲第６項記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環（但し、置換されていてもよいベンゼン環でない）を形成する請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ１が水素、シアノ、ホルミル、カルボキシ、イソチオシアナト、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル又は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３はそれぞれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレン（置換基としては、ハロゲン、アルケニレン、ヒドロキシ、アジド、アミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、オキソ、メチレン、ハロゲン化アルコキシカルボニルオキシ、ホルミルオキシ及び／又はアシルチオ）であり；Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＲｂ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＲｂ−であり；Ｒａが置換されていてもよいアルキル（置換基としては、ヒドロキシ及び／又はアラルキル）、アルケニル、置換されていてもよいアリール（置換基としては、カルボキシ、置換されていてもよいアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキレンジオキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化アルキル及び／又はハロゲン化アルコキシ）、置換されていてもよいシクロアルキル（置換基としては、アリール及び／又はヒドロキシ）、置換されていてもよいシクロアルケニル（置換基としては、アルケニレン、ヒドロキシ、アルキルスルホニルオキシ、アジド、アミノ及び／又はアシルアミノ）、置換されていてもよいヘテロアリール（置換基としては、オキソ、ヘテロアリール、ハロゲン、アリール及び／又はアルキル）又は置換されていてもよいヘテロサイクル（置換基としては、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、アラルキル、アシル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル及び／又はハロゲン化アルキルカルボニル）であり；Ｒｂが水素、アルキル、アシル、ヒドロキシ及び／又はアルコキシである）で示される基であり；
Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル又は式：−Ｙ４−Ｒｃ（式中、Ｙ４が−Ｏ−であり；Ｒｃがヘテロアリールである）で示される基であり；
Ｒ３が水素、アルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、アルキニレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−であり；Ｒｄは置換されていてもよいアリール（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ及び／又はハロゲン化アルキル）又は置換されていてもよいヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ及び／又はハロゲン化アルキル）である）で示される基であり；
Ｒ４が水素、アルキル又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合であり；Ｒｄはアリールである）で示される基であり；
Ｒ５が水素、ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アミノ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アシルチオ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロゲン化アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホルミル、オキソ及び／又はシアノ）又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６はアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基であり；
又は、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、隣接する原子と共に置換されていてもよい炭素環（置換基としては、オキソ及び／又はヒドロキシ）を形成するか、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環（置換基としては、アシル、アラルキル、アルケニレン及び／又はアルキレン）を形成するか、又はＲ４及びＲ５が一緒になって、隣接する原子と共に不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素環（置換基としては、アルケニレン）を形成する請求の範囲第１項記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物。
【請求項１０】
抗炎症剤である請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物。
【請求項１１】
免疫抑制剤である請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物。
【請求項１２】
腎炎治療剤である請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物。
【請求項１３】
鎮痛剤である請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
【化２】
2008169217.tif 000221
（式中、Ｒ１は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＲｂは請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基又はアシルである）で示される基であり；
Ｒ２は水素又は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３は置換されていてもよいアルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合又はアルキニレンであり；Ｒｄは請求の範囲第１項と同意義である）で示される基であり；
Ｒ４は水素又は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５はヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６及びＲｅは請求の範囲第１項と同意義である）で示される基であり；
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい環を形成していてもよく；
Ｘは請求の範囲第１項と同意義である；
但し、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共に置換されていてもよいベンゼン環を形成する場合は、Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１が単結合であり；Ｙ３が置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基であり；Ｒｂは水素又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基である；
なお、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共に非置換炭素環（但し、Ｒ３が置換している炭素原子とＲ４が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の炭素原子間の結合は単結合である）を形成し、かつＲ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３が単結合であり；Ｙ２が−Ｏ−であり；Ｒａフェニルである）で示される基である場合及びＲ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にベンゼン環を形成し、かつＲ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１が単結合であり、Ｙ３がエチレンであり、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり、かつＲａがスルファモイルで置換されたフェニルである）で示される基である場合を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ３及びＲａは請求の範囲第１４項と同意義であり；Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｒｂは水素又は置換されていてもよいアルキルである）で示される基である請求の範囲第１４項記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ３及びＲ４が一緒になっていない請求の範囲第１４項又は第１５項記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい環を形成する請求の範囲第１４項又は第１５項記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ３は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がアルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合であり；Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；Ｒ４が水素又はアルキルであり；Ｒ５が置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基であり；
又はＲ３及びＲ４は一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子が介在していてもよい環を形成していてもよい請求の範囲第１４項記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項１９】
式（Ｉ）：
【化３】
2008169217.tif 000222
（式中、Ｒ１は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ３は単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基であり；Ｒｂは水素である）で示される基であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３及びＲ４は一緒になって、隣接する原子と共に非置換炭素環（但し、Ｒ３が置換している炭素原子とＲ４が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の炭素原子間の結合は単結合である）を形成し；Ｒ５は炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基であり；ＸはＳ又はＯである。）で示される化合物のライブラリー。
【請求項２０】
請求の範囲第１９項記載の化合物（但し、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共に６員の炭素環（但し、Ｒ３が置換している炭素原子とＲ４が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の炭素原子間の結合は単結合である）を形成し、かつＲ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３が単結合であり；Ｙ２が−Ｏ−であり；Ｒａフェニルである）で示される基である場合を除く。）、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項２１】
式（Ｉ）：
【化４】
2008169217.tif 000223
（式中、Ｒ１は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｙ３は単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基であり；Ｒｂは水素である）で示される基であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；Ｒ４は水素又はアルキルであり；Ｒ５は炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基であり；ＸはＳ又はＯである。）で示される化合物のライブラリー。
【請求項２２】
請求の範囲第２１項記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項２３】
式（Ｉ）：
【化５】
2008169217.tif 000224
（式中、Ｒ１は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３は単結合であり；Ｙ２は−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基であり；Ｒｂは水素である）で示される基であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してアルキルであり；Ｒ５は炭素数３以上のアルキルで示される基であり；ＸはＯである。）で示される化合物のライブラリー。
【請求項２４】
請求の範囲第２３項記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項２５】
請求の範囲第１４項〜第１８項、第２０項、第２２項、および第２４のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２６】
カンナビノイド２型受容体親和性である請求の範囲第２５項記載の医薬組成物。
【請求項２７】
抗炎症剤である請求の範囲第２５項記載の医薬組成物。
【請求項２８】
免疫抑制剤である請求の範囲第２５項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
腎炎治療剤である請求の範囲第２５項記載の医薬組成物。
【請求項３０】
鎮痛剤である請求の範囲第２５項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリドン誘導体に関する。より詳しくは、カンナビノイド２型受容体親和性である医薬組成物（カンナビノイド２型受容体に対するアンタゴニスト作用又はアゴニスト作用を有するピリドン誘導体を含有する医薬組成物）に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドは、１９６０年にマリファナの活性物質の本体として発見され、その作用は、中枢神経系作用（幻覚、多幸感、時間空間感覚の混乱）、及び末梢細胞系作用（免疫抑制、抗炎症、鎮痛作用）であることが見出された。
その後、内在性カンナビノイド受容体アゴニストとして、アラキドン酸含有リン脂質から産生されるアナンダミドや２−アラキドノイルグリセロールが発見された。これら内在性アゴニストは、中枢神経系作用及び末梢細胞系作用を発現することが知られているが、さらに、非特許文献１には、アナンダミドの心血管への作用も報告されている。
カンナビノイド受容体としては、１９９０年にカンナビノイド１型受容体が発見され、脳などの中枢神経系に分布することがわかり、そのアゴニストは神経伝達物質の放出を抑制し、鎮痛作用や幻覚などの中枢作用を示すことがわかった。また、１９９３年にはカンナビノイド２型受容体が発見され、脾臓などの免疫系組織に分布することがわかり、そのアゴニストは免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、免疫抑制作用、抗炎症作用、鎮痛作用を示すことがわかった（非特許文献２）。
従って、カンナビノイド２型受容体に対するアンタゴニスト又はアゴニストは、免疫抑制剤、抗炎症剤、鎮痛剤として期待されている（非特許文献３)。
カンナビノイド２型受容体アンタゴニスト作用又はアゴニスト作用を有する化合物としては、特許文献１及び特許文献２にキノロン誘導体が記載されている。該キノロン誘導体は、以下に示すように、ベンゼン環部分がジアルコキシで置換されており、キノロンの窒素原子が水素又はメチルで置換された化合物である。
【化１】
2008169217.tif 000002
一方、ピリドン誘導体としては、特許文献３及び非特許文献４記載の抗ＨＩＶ活性を有する化合物が挙げられる。
また以下の（Ａ）に示すキノロン誘導体が、医薬の中間体として特許文献４に記載されている。また、以下の（Ｂ）に示すピリドン誘導体が、非特許文献５に記載されている。
【化２】
2008169217.tif 000003
【特許文献１】国際公開第９９／０２４９９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ００／４０５６２号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開第０４８１８０２号明細書
【特許文献４】特開昭５８−４６０６８号公報
【非特許文献１】ハイパーテンション（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ）１９９７年、第２９巻、ｐ．１２０４−１２１０
【非特許文献２】ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）１９９３年、第３６５巻、ｐ．６１−６５
【非特許文献３】ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）１９９８年、第３４９巻、ｐ．２７７−２８１
【非特許文献４】ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９８年、第３６巻、ｐ．９５３−１０６６
【非特許文献５】ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイエティ  パーキン  トランスアクション  Ｉ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ）１９８４年、ｐ．１１７３−１１８２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
カンナビノイド２型受容体に対するアンタゴニスト作用又はアゴニスト作用を有する新規な化合物として、以下に説明するピリドン誘導体を見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
すなわち、本発明は、
（１）  式（Ｉ）：
【化３】
2008169217.tif 000004
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３はそれぞれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｂ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−ＳＯ２−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｂ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＳＯ２−ＮＲｂ−、−ＳＯ２−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＲｂ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−ＮＲｂ−であり；Ｒａは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基又はアシルであり；Ｒｂはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基、アシル、ヒドロキシ又はアルコキシである）で示される基であり；
Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ４−Ｒｃ（式中、Ｙ４は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒｃは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｅ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｅは単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；
Ｒ５は水素、ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｅ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｅは単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；
又は、Ｒ２及びＲ３の組合わせ、Ｒ３及びＲ４の組合わせ、Ｒ４及びＲ５の組合わせのいずれか一つの組合わせが一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成していてもよく；
ＸはＳ又はＯである；
但し、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にアルコキシでジ置換されたベンゼン環を形成し、かつＲ５が水素又はメチルである場合を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物を有効成分として含有するカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
（２）  Ｒ５がヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数２以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６及びＲｅは上記（１）と同意義である）で示される基である上記（１）記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
（３）  Ｒ５がヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基である上記（２）記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
（４）  Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒａ及びＲｂは上記（１）と同意義である）で示される基である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
（５）  Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ３及びＲａは上記（１）と同意義であり；Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｒｂは水素又は置換されていてもよいアルキルである）で示される基である上記（４）記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
（６）  Ｒ３及びＲ４が一緒になっていない上記（１）〜（５）のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
（７）  Ｒ３が水素、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレンであり；Ｒｄは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基であり；Ｒ４が水素又は置換されていてもよいアルキルである（但し、Ｒ３及びＲ４が同時に水素である場合を除く。）上記（６）記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
（８）  Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環（但し、置換されていてもよいベンゼン環でない）を形成する上記（１）〜（５）のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
（９）  Ｒ１が水素、シアノ、ホルミル、カルボキシ、イソチオシアナト、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル又は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３はそれぞれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレン（置換基としては、ハロゲン、アルケニレン、ヒドロキシ、アジド、アミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、オキソ、メチレン、ハロゲン化アルコキシカルボニルオキシ、ホルミルオキシ及び／又はアシルチオ）であり；Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＲｂ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＲｂ−であり；Ｒａが置換されていてもよいアルキル（置換基としては、ヒドロキシ及び／又はアラルキル）、アルケニル、置換されていてもよいアリール（置換基としては、カルボキシ、置換されていてもよいアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキレンジオキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化アルキル及び／又はハロゲン化アルコキシ）、置換されていてもよいシクロアルキル（置換基としては、アリール及び／又はヒドロキシ）、置換されていてもよいシクロアルケニル（置換基としては、アルケニレン、ヒドロキシ、アルキルスルホニルオキシ、アジド、アミノ及び／又はアシルアミノ）、置換されていてもよいヘテロアリール（置換基としては、オキソ、ヘテロアリール、ハロゲン、アリール及び／又はアルキル）又は置換されていてもよいヘテロサイクル（置換基としては、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、アラルキル、アシル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル及び／又はハロゲン化アルキルカルボニル）であり；Ｒｂが水素、アルキル、アシル、ヒドロキシ及び／又はアルコキシである）で示される基であり；
Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル又は式：−Ｙ４−Ｒｃ（式中、Ｙ４が−Ｏ−であり；Ｒｃがヘテロアリールである）で示される基であり；
Ｒ３が水素、アルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、アルキニレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−であり；Ｒｄは置換されていてもよいアリール（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ及び／又はハロゲン化アルキル）又は置換されていてもよいヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ及び／又はハロゲン化アルキル）である）で示される基であり；
Ｒ４が水素、アルキル又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合であり；Ｒｄはアリールである）で示される基であり；
Ｒ５が水素、ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アミノ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アシルチオ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロゲン化アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホルミル、オキソ及び／又はシアノ）又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６はアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基であり；
又は、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、隣接する原子と共に置換されていてもよい炭素環（置換基としては、オキソ及び／又はヒドロキシ）を形成するか、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環（置換基としては、アシル、アラルキル、アルケニレン及び／又はアルキレン）を形成するか、又はＲ４及びＲ５が一緒になって、隣接する原子と共に不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素環（置換基としては、アルケニレン）を形成する上記（１）記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
（１０）  抗炎症剤である上記（１）〜（９）のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
（１１）  免疫抑制剤である上記（１）〜（９）のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
（１２）  腎炎治療剤である上記（１）〜（９）のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
（１３）  鎮痛剤である上記（１）〜（９）のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
（１４）  式（Ｉ）：
【化４】
2008169217.tif 000005
（式中、Ｒ１は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＲｂは上記（１）と同意義であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基又はアシルである）で示される基であり；
Ｒ２は水素又は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３は置換されていてもよいアルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合又はアルキニレンであり；Ｒｄは上記（１）と同意義である）で示される基であり；
Ｒ４は水素又は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５はヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６及びＲｅは上記（１）と同意義である）で示される基であり；
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい環を形成していてもよく；
Ｘは上記（１）と同意義である；
但し、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共に置換されていてもよいベンゼン環を形成する場合は、Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１が単結合であり；Ｙ３が置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基であり；Ｒｂは水素又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基である；
なお、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共に非置換炭素環（但し、Ｒ３が置換している炭素原子とＲ４が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の炭素原子間の結合は単結合である）を形成し、かつＲ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３が単結合であり；Ｙ２が−Ｏ−であり；Ｒａフェニルである）で示される基である場合及びＲ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にベンゼン環を形成し、かつＲ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１が単結合であり、Ｙ３がエチレンであり、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり、かつＲａがスルファモイルで置換されたフェニルである）で示される基である場合を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
（１５）  Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ３及びＲａは上記（１４）と同意義であり；Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｒｂは水素又は置換されていてもよいアルキルである）で示される基である上記（１４）記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
（１６）  Ｒ３及びＲ４が一緒になっていない上記（１４）又は（１５）記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
（１７）  Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい環を形成する上記（１４）又は（１５）記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
（１８）  Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ３は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がアルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合であり；Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；Ｒ４が水素又はアルキルであり；Ｒ５が置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基であり；
又はＲ３及びＲ４は一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子が介在していてもよい環を形成していてもよい上記（１４）記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
（１９）  式（Ｉ）：
【化５】
2008169217.tif 000006
（式中、Ｒ１は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ３は単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基であり；Ｒｂは水素である）で示される基であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３及びＲ４は一緒になって、隣接する原子と共に炭素環（但し、Ｒ３が置換している炭素原子とＲ４が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の炭素原子間の結合は単結合である）を形成し；Ｒ５は炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基であり；ＸはＳ又はＯである。）で示される化合物のライブラリー、
（２０）  上記（１９）記載の化合物（但し、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共に６員の炭素環（但し、Ｒ３が置換している炭素原子とＲ４が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の炭素原子間の結合は単結合である）を形成し、かつＲ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３が単結合であり；Ｙ２が−Ｏ−であり；Ｒａフェニルである）で示される基である場合を除く。）、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
（２１）  式（Ｉ）：
【化６】
2008169217.tif 000007
（式中、Ｒ１は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｙ３は単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基であり；Ｒｂは水素である）で示される基であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；Ｒ４は水素又はアルキルであり；Ｒ５は炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基であり；ＸはＳ又はＯである。）で示される化合物のライブラリー、
（２２）  上記（２１）記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
（２３）  式（Ｉ）：
【化７】
2008169217.tif 000008
（式中、Ｒ１は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３は単結合であり；Ｙ２は−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基であり；Ｒｂは水素である）で示される基であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してアルキルであり；Ｒ５は炭素数３以上のアルキルで示される基であり；ＸはＯである。）で示される化合物のライブラリー、
（２４）  上記（２３）記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
（２５）  式：
【化８】
2008169217.tif 000009
（式中、Ｙは単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−（ＣＨ２）１−５−であり、Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ３は単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり、Ｒａは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり、Ｒ５は置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６はアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基である化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
（２６）  Ｙが−（ＣＨ２）３−である上記（２５）記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
（２７）  式：
【化９】
2008169217.tif 000010
（式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してアルキルであり、Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ３は単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり、Ｒａは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり、Ｒ５は置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６はアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基である化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
（２８）  Ｙ３が置換されていてもよいアルキレンである上記（２５）〜（２７）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
（２９）  上記（１４）〜（１８）、（２０）、（２２）、（２４）〜（２８）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
（３０）  カンナビノイド２型受容体親和性である上記（２９）記載の医薬組成物、
（３１）  抗炎症剤である上記（２９）記載の医薬組成物、
（３２）  免疫抑制剤である上記（２９）記載の医薬組成物、
（３３）  腎炎治療剤である上記（２９）記載の医薬組成物、
（３４）  鎮痛剤である上記（２９）記載の医薬組成物、
（３５）  上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とするカンナビノイド２型受容体に関連する疾患の治療方法、
（３６）  カンナビノイド２型受容体に関連する疾患の治療剤を製造するための上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物の使用、
に関する。
【０００５】
また、本発明には、以下の発明も包含される。
[１]  式（Ｉ）：
【化１０】
2008169217.tif 000011
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３はそれぞれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｂ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−ＳＯ２−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｂ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＳＯ２−ＮＲｂ−、−ＳＯ２−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｂ−であり；Ｒａは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基又はアシルであり；Ｒｂはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基又はアシルである）で示される基であり；
Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ４−Ｒｃ（式中、Ｙ４は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒｃは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；
Ｒ３は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−置換されていてもよいアルキレン−であり；Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；
Ｒ４は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ又はニトロであり；
Ｒ５は水素、ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−置換されていてもよいアルキレン−であり；Ｒｅは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；
又は、Ｒ２及びＲ３の組合わせ、Ｒ３及びＲ４の組合わせ、Ｒ４及びＲ５の組合わせのいずれか一つの組合わせが一緒になってヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキレンであり；
ＸはＳ又はＯである；
但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のすべてが同時に水素である場合、及びＲ３及びＲ４が一緒になってアルコキシでジ置換されたブタジエニレンであり、かつＲ５が水素又はメチルである場合を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物を有効成分として含有するカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
[２]  Ｒ５がヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数２以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６及びＲｅは上記[１]と同意義である）で示される基である上記[１]記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
[３]  Ｒ５がヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基である上記[２]記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
[４]  Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒａ及びＲｂは上記[１]と同意義である）で示される基である上記[１]〜[３]のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
[５]  Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ３及びＲａは上記[１]と同意義であり；Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｒｂは水素又は置換されていてもよいアルキルである）で示される基である上記[４]記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
[６]  Ｒ３及びＲ４が一緒になっていない上記[１]〜[５]のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
[７]  Ｒ３が水素、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレンであり；Ｒｄは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基であり；Ｒ４が水素又は置換されていてもよいアルキルである（但し、Ｒ３及びＲ４が同時に水素である場合を除く。）上記[６]記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
[８]  Ｒ３及びＲ４が一緒になってヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキレン（但し、置換されていてもよいブタジエニレンでない）である上記[１]〜[５]のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
[９]  Ｒ１が水素、シアノ、ホルミル、カルボキシ、イソチオシアナト、アミノ、ヒドロキシ又は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３はそれぞれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレン（置換基としては、ハロゲン、アルケニレン、ヒドロキシ又はアジド）であり；Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−又は−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−であり；Ｒａが置換されていてもよいアルキル（置換基としては、ヒドロキシ）、アルケニル、置換されていてもよいアリール（置換基としては、カルボキシ、置換されていてもよいアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキレンジオキシ、ハロゲン、アルキル又はヒドロキシ）、置換されていてもよいシクロアルキル（置換基としては、アリール）、置換されていてもよいシクロアルケニル（置換基としては、アルケニレン）又は置換されていてもよいヘテロアリール（置換基としては、オキソ）であり；Ｒｂが水素、アルキル又はアシルである）で示される基であり；
Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル又は式：−Ｙ４−Ｒｃ（式中、Ｙ４が−Ｏ−であり；Ｒｃがヘテロアリールである）で示される基であり；
Ｒ３が水素、アルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、アルキニレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−であり；Ｒｄはハロゲンで置換されていてもよいアリール（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル）又は置換されていてもよいヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ又はハロアルキル）である）で示される基であり；
Ｒ４が水素又はアルキルであり；
Ｒ５が水素、ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ又はアジド）又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６はアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基であり；
又は、Ｒ２及びＲ３が一緒になって置換されていてもよいアルキレン（置換基としては、オキソ又はヒドロキシ）であるか、Ｒ３及びＲ４が一緒になってヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキレン（置換基としては、アシル、アラルキル又はアルケニレン）であるか、又はＲ４及びＲ５が一緒になって不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキレン（置換基としては、アルケニレン）である上記[１]記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
[１０]  抗炎症剤である上記[１]〜[９]のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
[１１]  免疫抑制剤である上記[１]〜[９]のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
[１２]  腎炎治療剤である上記[１]〜[９]のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
[１３]  鎮痛剤である上記[１]〜[９]のいずれかに記載のカンナビノイド２型受容体親和性医薬組成物、
[１４]  式（Ｉ）：
【化１１】
2008169217.tif 000012
（式中、Ｒ１は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＲｂは上記[１]と同意義であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基又はアシルである）で示される基であり；
Ｒ２は水素又は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３は置換されていてもよいアルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合又はアルキニレンであり；Ｒｄは上記[１]と同意義である）で示される基であり；
Ｒ４は水素又は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５はヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６及びＲｅは上記[１]と同意義である）で示される基であり；
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になってヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよいアルキレンであり；
Ｘは上記[１]と同意義である；
但し、Ｒ３及びＲ４が一緒になって置換されていてもよいブタジエニレンである場合は、Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１が単結合であり；Ｙ３が置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基であり；Ｒｂは水素又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基である；
なお、Ｒ３及びＲ４が一緒になってテトラメチレンであり、かつＲ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３が単結合であり；Ｙ２が−Ｏ−であり；Ｒａフェニルである）で示される基である場合及びＲ３及びＲ４が一緒になってブタジエニレンであり、かつＲ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１が単結合であり、Ｙ３がエチレンであり、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり、かつＲａがスルファモイルで置換されたフェニルである）で示される基である場合を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
[１５]  Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ３及びＲａは上記[１４]と同意義であり；Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｒｂは水素又は置換されていてもよいアルキルである）で示される基である上記[１４]記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
[１６]  Ｒ３及びＲ４が一緒になっていない上記[１４]又は[１５]記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
[１７]  Ｒ３及びＲ４が一緒になってヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよいアルキレンである上記[１４]又は[１５]記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
[１８]  Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ３は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がアルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合であり；Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；Ｒ４が水素又はアルキルであり；Ｒ５が置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基であり；
又はＲ３及びＲ４は一緒になってヘテロ原子が介在していてもよいアルキレンである上記[１４]記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
[１９]  式（Ｉ）：
【化１２】
2008169217.tif 000013
（式中、Ｒ１は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ３は単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基であり；Ｒｂは水素である）で示される基であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３及びＲ４は一緒になってアルキレンであり；Ｒ５は炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基であり；ＸはＳ又はＯである。）で示される化合物のライブラリー、
[２０]  上記[１９]記載の化合物（但し、Ｒ３及びＲ４が一緒になってテトラメチレンであり、かつＲ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３が単結合であり；Ｙ２が−Ｏ−であり；Ｒａフェニルである）で示される基である場合を除く。）、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
[２１]  式（Ｉ）：
【化１３】
2008169217.tif 000014
（式中、Ｒ１は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｙ３は単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基であり；Ｒｂは水素である）で示される基であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；Ｒ４は水素又はアルキルであり；Ｒ５は炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基であり；ＸはＳ又はＯである。）で示される化合物のライブラリー、
[２２]  上記[２１]記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
[２３]  上記[１４]〜[１８]、[２０]又は[２２]のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
[２４]  カンナビノイド２型受容体親和性である上記[２３]記載の医薬組成物、
[２５]  抗炎症剤である上記[２３]記載の医薬組成物、
[２６]  免疫抑制剤である上記[２３]記載の医薬組成物、
[２７]  腎炎治療剤である上記[２３]記載の医薬組成物、
[２８]  鎮痛剤である上記[２３]記載の医薬組成物。
（なお、「一緒になってヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキレンである」とは、一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成する場合を意味する。）
【０００６】
本発明には、本発明化合物を投与することを特徴とする炎症又は腎炎の治療方法、本発明化合物を投与することを特徴とする免疫の抑制方法、本発明化合物を投与することを特徴とする鎮痛方法、抗炎症剤、免疫抑制剤、腎炎治療剤又は鎮痛剤を製造するための本発明化合物の使用も包含される。
また、本発明には、本発明化合物を有効成分として含有するカンナビノイド２型受容体が関与する疾患の治療剤、本発明化合物を投与することを特徴とするカンナビノイド２型受容体が関与する疾患の治療方法、カンナビノイド２型受容体が関与する疾患の治療剤を製造するための本発明化合物の使用も包含される。
【０００７】
本発明化合物は以下に示す式（Ｉ）で示されるピリドン誘導体である。ピリドン誘導体の位置番号を以下に示す。
【化１４】
2008169217.tif 000015
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３はそれぞれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｂ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−ＳＯ２−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｂ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＳＯ２−ＮＲｂ−、−ＳＯ２−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＲｂ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−ＮＲｂ−であり；Ｒａは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基又はアシルであり；Ｒｂはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基、アシル、ヒドロキシ又はアルコキシである）で示される基であり；
Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ４−Ｒｃ（式中、Ｙ４は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒｃは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｅ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｅは単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；
Ｒ５は水素、ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｅ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｅは単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；
又は、Ｒ２及びＲ３の組合わせ、Ｒ３及びＲ４の組合わせ、Ｒ４及びＲ５の組合わせのいずれか一つの組合わせが一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成していてもよく；
ＸはＳ又はＯである；
但し、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にアルコキシでジ置換されたベンゼン環を形成し、かつＲ５が水素又はメチルである場合を除く。）
【０００８】
本発明化合物はピリドン骨格を有することを特徴とし、特に、少なくともＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のいずれか一つが置換されていることが挙げられる。
本発明化合物の好ましい態様としては、以下のものが挙げられる。
Ｒ１について
１）Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒａ及びＲｂは上記（１）と同意義である）で示される基である場合、
２）Ｒ１が水素、シアノ、ホルミル、カルボキシ、イソチオシアナト、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル又は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３はそれぞれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレン（置換基としては、ハロゲン、アルケニレン、ヒドロキシ、アジド、アミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、オキソ、メチレン、ハロゲン化アルコキシカルボニルオキシ、ホルミルオキシ及び／又はアシルチオ）であり；Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＲｂ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＲｂ−であり；Ｒａが置換されていてもよいアルキル（置換基としては、ヒドロキシ及び／又はアラルキル）、アルケニル、置換されていてもよいアリール（置換基としては、カルボキシ、置換されていてもよいアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキレンジオキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化アルキル及び／又はハロゲン化アルコキシ）、置換されていてもよいシクロアルキル（置換基としては、アリール及び／又はヒドロキシ）、置換されていてもよいシクロアルケニル（置換基としては、アルケニレン、ヒドロキシ、アルキルスルホニルオキシ、アジド、アミノ及び／又はアシルアミノ）、置換されていてもよいヘテロアリール（置換基としては、オキソ、ヘテロアリール、ハロゲン、アリール及び／又はアルキル）又は置換されていてもよいヘテロサイクル（置換基としては、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、アラルキル、アシル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル及び／又はハロゲン化アルキルカルボニル）であり；Ｒｂが水素、アルキル、アシル、ヒドロキシ及び／又はアルコキシである）で示される基である場合、
３）Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ３及びＲａは上記（１）と同意義であり；Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｒｂは水素又は置換されていてもよいアルキルである）で示される基である場合、
４）Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＲｂは上記（１）と同意義であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基又はアシルである）で示される基である場合、
５）Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ３は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基である場合、
６）Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ３は単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基であり；Ｒｂは水素である）で示される基である場合、
７）Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ３は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−又は−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒａは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒｂは水素である）で示される基である場合、
８）Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ３は置換されていてもよい分枝状のアルキレンであり；Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基である場合、
【０００９】
Ｒ２について
１）Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル又は式：−Ｙ４−Ｒｃ（式中、Ｙ４が−Ｏ−であり；Ｒｃがヘテロアリールである）で示される基である場合、
２）Ｒ２が水素又は置換されていてもよいアルキルである場合、
３）Ｒ２が水素である場合、
【００１０】
Ｒ３ついて
１）Ｒ３が式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基である場合、
２）Ｒ３が水素、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレンであり；Ｒｄは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基である場合、
３）Ｒ３がアルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合であり；Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基である場合、
４）Ｒ３が水素、アルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、アルキニレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−であり；Ｒｄは置換されていてもよいアリール（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ及び／又はハロゲン化アルキル）又は置換されていてもよいヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ及び／又はハロゲン化アルキル）である）で示される基である場合、
５）Ｒ３が置換されていてもよいアルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合又はアルキニレンであり；Ｒｄは上記（１）と同意義である）で示される基である場合、
６）Ｒ３が水素、アルキル又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合又はアルキニレンであり；Ｒｄは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基である場合、
７）Ｒ３がアルキルである場合、
【００１１】
Ｒ４について
１）Ｒ４が水素又は置換されていてもよいアルキルである場合、
２）Ｒ４が水素、アルキル又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合であり；Ｒｄはアリールである）で示される基である場合、
３）Ｒ４が水素である場合、
４）Ｒ４がアルキルである場合、
【００１２】
Ｒ５について
１）Ｒ５がヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数２以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６及びＲｅは上記（１）と同意義である）で示される基である場合、
２）Ｒ５が炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基である場合、
３）Ｒ５が置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基であり；
４）Ｒ５がヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基である場合、
５）Ｒ５が水素、ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アミノ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アシルチオ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロゲン化アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホルミル、オキソ及び／又はシアノ）又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６はアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基である場合、
６）Ｒ５がヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６及びＲｅは上記（１）と同意義である）で示される基である場合、
７）Ｒ５が炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６はアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリールである）で示される基である場合、
８）Ｒ５が炭素数３以上のアルキルである場合、
９）Ｒ５が式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６はアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基である場合、
【００１３】
Ｒ３及びＲ４について
１）Ｒ３及びＲ４が一緒になっている場合、
２）Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環（但し、置換されていてもよいベンゼン環でない）を形成する場合、
３）Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共に炭素環（但し、Ｒ３が置換している炭素原子とＲ４が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の炭素原子間の結合は単結合である）を形成する場合、
４）Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環（置換基としては、アシル、アラルキル、アルケニレン及び／又はアルキレン）を形成する場合、
５）Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい環を形成する場合、
６）Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子が介在していてもよい環（但し、Ｒ３が置換している炭素原子とＲ４が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の原子間の結合は単結合である）を形成する場合、
７）Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共に非置換炭素環（但し、Ｒ３が置換している炭素原子とＲ４が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の炭素原子間の結合は単結合である）を形成する場合、
【００１４】
Ｒ２及びＲ３について
１）Ｒ２及びＲ３が一緒になって、隣接する原子と共に置換されていてもよい炭素環（置換基としては、オキソ及び／又はヒドロキシ）を形成する場合、
【００１５】
Ｒ４及びＲ５について
１）Ｒ４及びＲ５が一緒になって、隣接する原子と共に不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環（置換基としては、アルケニレン）を形成する場合、
【００１６】
Ｘについて
１）Ｘが酸素原子である場合、
２）Ｘが硫黄原子である場合。
また、本発明化合物において、特に上記（２５）〜（２８）の態様が好ましい。
【００１７】
本明細書で使用する用語を以下に説明する。本明細書中では特に断りのない限り、各用語は単独で又は他の用語と一緒になって、同じ意味を有する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、沃素を意味する。
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。
「ヘテロ原子が介在していてもよい環（又はアルキル）」とは、その環（又はアルキル）の一部に−ＮＲ−、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−（Ｒは水素又は有機残基（例えばアルキル等））が１〜数個介在していてもよい環を意味する。
「不飽和結合」とは、二重結合、三重結合を意味する。
「不飽和結合が介在していてもよい環（又はアルキル）」とは、その環（又はアルキル）の一部に−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｃ≡Ｃ−（Ｒはそれぞれ独立して有機残基（例えばアルキル等））が１〜数個介在していてもよい環を意味する。
「アルキル」とは、炭素数１〜１２の直鎖状又は分枝状のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、neo-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどが挙げられる。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のアルキルとしては、特に、炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキルが好ましく、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルが好ましい。
Ｒ５の「ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよいアルキル」とは、ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい上記「アルキル」を意味し、特に炭素数２以上のアルキルが好ましく、さらには、炭素数３以上のアルキルが好ましい。炭素数３以上のアルキルとしては、例えば、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。
「ヘテロ原子が介在した上記アルキル」としては、１〜３個のヘテロ原子が介在した炭素数３〜１２の直鎖状又は分枝状のアルキルが好ましい。特に１個のヘテロ原子が介在した炭素数３〜８のアルキルが好ましく、このようなアルキルとしては、「アルコキシアルキル」、「アルキルチオアルキル」、「アルキルアミノアルキル」等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、酸素原子に上記「アルキル」が置換した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、n-ヘプチルオキシ、n-オクチルオキシなどが挙げられる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルコキシが好ましく、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシが好ましい。
「アルキルチオ」とは、硫黄原子に上記「アルキル」が置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ等が挙げれれる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルチオが好ましく、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオが好ましい。
「アルキルアミノ」とは、アミノ基に上記「アルキル」が置換した基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、n-ヘキシルアミノ等が挙げれれる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルアミノが好ましく、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノが好ましい。
「アルコキシアルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アルコキシ」が置換した基を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、n-プロポキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、1-エトキシエチル、2-エトキシエチル、1-n-プロポキシエチル、2-n-プロポキシエチル、1-メトキシ-n-プロピル、2-メトキシ-n-プロピル、3-メトキシ-n-プロピル、1-エトキシ-n-プロピル、2-エトキシ-n-プロピル、3-エトキシ-n-プロピル、1-n-プロポキシ-n-プロピル、2-n-プロポキシ-n-プロピル、3-n-プロポキシ-n-プロピル等が挙げられる。
「アルキルチオアルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アルキルチオ」が置換した基を意味し、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、n-プロピルチオメチル、1-メチルチオエチル、2-メチルチオエチル、1-エチルチオエチル、2-エチルチオエチル、1-n-プロピルチオエチル、2-n-プロピルチオエチル、3-n-プロピルチオエチル、1-メチルチオ-n-プロピル、2-メチルチオ-n-プロピル、3-メチルチオ-n-プロピル、1-エチルチオ-n-プロピル、2-エチルチオ-n-プロピル、3-エチルチオ-n-プロピル、1-n-プロピルチオ-n-プロピル、2-n-プロピルチオ-n-プロピル、3-n-プロピルチオ-n-プロピル等が挙げられる。
「アルキルアミノアルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アルキルアミノ」が置換した基を意味し、例えば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、n-プロピルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、1-エチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル、1-n-プロピルアミノエチル、2-n-プロピルアミノエチル、3-n-プロピルアミノエチル、1-メチルアミノ-n-プロピル、2-メチルアミノ-n-プロピル、3-メチルアミノ-n-プロピル、1-エチルアミノ-n-プロピル、2-エチルアミノ-n-プロピル、3-エチルアミノ-n-プロピル、1-n-プロピルアミノ-n-プロピル、2-n-プロピルアミノ-n-プロピル、3-n-プロピルアミノ-n-プロピル等が挙げられる。
「不飽和結合が介在した上記アルキル」としては、１又は２個の不飽和結合が介在した炭素数３〜１２の直鎖状又は分枝状のアルキルが好ましい。特に１個の不飽和結合が介在した炭素数３〜８のアルキルが好ましく、このようなアルキルとしては、「アルケニル」、「アルキニル」等が挙げられる。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜１２個の直鎖状または分枝状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個またはそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜１２個のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル等が挙げられる。
「ハロゲン化アルキル」とは、上記「アルキル」に１以上のハロゲンが置換した基を意味し、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル（例えば、1-クロロエチル、2-クロロエチル等）、ジクロロエチル（例えば、1,1-ジクロロエチル、1,2-ジクロロエチル、2,2-ジクロロエチル等）等が挙げられる。
「ハロゲン化アルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に１以上のハロゲンが置換した基を意味し、例えば、ジクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ（2,2,2-トリフルオロエトキシ等）等が挙げられる。
「アルキレン」は、炭素数１〜１２個の直鎖状または分枝状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、1-メチルエチレン、1-エチルエチレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1-ジエチルエチレン、1,2-ジエチルエチレン、1-エチル-2-メチルエチレン、1-メチルトリメチレン、2-メチルトリメチレン、1,1-ジメチルトリメチレン、1,2-ジメチルトリメチレン、2,2-ジメチルトリメチレン、1-エチルトリメチレン、2-エチルトリメチレン、1,1-ジエチルトリメチレン、1,2-ジエチルトリメチレン、2,2-ジエチルトリメチレン、2-エチル-2-メチルトリメチレン、1-メチルテトラメチレン、2-メチルテトラメチレン、1,1-ジメチルテトラメチレン、1,2-ジメチルテトラメチレン、2,2-ジメチルテトラメチレン、2,2-ジ-n-プロピルトリメチレン等が挙げられる。
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ５、Ｙ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−の「アルキレン」としては、炭素数１〜１０の直鎖状のアルキレン、特に、炭素数１〜４個の直鎖状のアルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン）、さらには炭素数１又は２の直鎖状のアルキレン（例えばメチレン、エチレン）が好ましい。
Ｒ２及びＲ３の組合わせ、Ｒ３及びＲ４の組合わせ、Ｒ４及びＲ５の組合わせのいずれか一つの組合わせが一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成する場合の「環」は、ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい上記「アルキレン」を意味する。特に、炭素数２以上のアルキレンが好ましく、さらには炭素数３以上のアルキレンが好ましい。特に炭素数３〜６の直鎖状のアルキレンが好ましい。
なお、「ヘテロ原子が介在する」「不飽和結合が介在する」の意味は、上記と同様である。
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜１２個の直鎖状または分枝状のアルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレンまたはブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６個の直鎖状のアルケニレン基であり、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ブタジエニレン等である。
「アルキニレン」とは、上記「アルキレン」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜１２個の直鎖状または分枝状のアルケニレン基を意味する。
「アシル」とは、水素以外の基が置換したカルボニル基を意味し、例えば、アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル等）、アルケニルカルボニル（例えば、アクリロイル、メタアクリロイル）、シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等）、アリールカルボニル（ベンゾイル、ナフトイル等）、ヘテロアリールカルボニル（ピリジルカルボニル等）が挙げられる。これらの基はさらにアルキル、ハロゲン等の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルキルが置換したアリールカルボニルとしてはトルオイル基、ハロゲンが置換したアルキルカルボニル基としてはトリフルオロアセチル基等が挙げられる。
「アルケニルオキシ」とは、酸素原子に上記「アルケニル」が置換した基を意味し、例えば、ビニルオキシ、1-プロペニルオキシ、2-プロペニルオキシ、1-ブテニルオキシ、2-ブテニルオキシ、3-ブテニルオキシ、1,3-ブタジエニルオキシ、3-メチル-2-ブテニルオキシ等が挙げられる。
「アルキニルオキシ」とは、酸素原子に上記「アルケニル」が置換した基を意味し、例えば、エチニルオキシ、1-プロピニルオキシ、2-プロピニルオキシ、1-ブチニルオキシ、2-ブチニルオキシ、3-ブチニルオキシ等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルコキシ」が置換した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、n-ペンチルオキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカルボニル、n-ヘプチルオキシカルボニル、n-オクチルオキシカルボニル等が挙げられる。特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が好ましい。
「アルキルスルフィニル」とは、スルフィニルに上記「アルキル」が置換した基を意味し、特に、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル等が好ましい。
「アルキルスルホニル」とは、スルホニルに上記「アルキル」基が置換した基を意味し、特に、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が好ましい。
「アシルアミノ」のアシル部分は、上記「アシル」と同意義であり、「アシルアミノ」としては、特に、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノが好ましい。
「アルキルスルホニルアミノ」のアルキルスルホニル部分は、上記「アルキルスルホニル」と同意義であり、「アルキルスルホニルアミノ」としては、特に、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノが好ましい。
「アルケニルオキシカルボニルアミノ」のアルケニルオキシ部分は、上記「アルケニルオキシ」と同意義であり、「アルケニルオキシカルボニルアミノ」としては、特に、ビニルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノが好ましい。
「アルコキシカルボニルアミノ」のアルコキシカルボニル部分は、上記「アルコキシカルボニル」と同意義であり、「アルコキシカルボニルアミノ」としては、特に、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノが好ましい。
「アルケニルアミノ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義であり、「アルケニルアミノ」としては、特に、ビニルアミノ、アリルアミノが好ましい。
「アリールカルボニルアミノ」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義であり、「アリールカルボニルアミノ」としては、特に、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノが好ましい。
「ヘテロアリールカルボニルアミノ」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」と同意義であり、「ヘテロアリールカルボニルアミノ」としては、特に、ピリジンカルボニルアミノが好ましい。
「アルキルスルホニルオキシ」のアルキルスルホニル部分は、上記「アルキルスルホニル」と同意義であり、「アルキルスルホニルオキシ」としては、特に、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシが好ましい。
「トリアルキルシリルオキシ」としては、tert-ブチルジメチルシリルオキシが好ましい。
「ハロゲン化アルコキシカルボニルオキシ」のハロゲン化アルコキシ部分は、上記「ハロゲン化アルコキシ」と同意義であり、「ハロゲン化アルコキシカルボニルオキシ」としては、特に、トリフルオロメトキシカルボニルオキシ、トリクロロメトキシカルボニルオキシが好ましい。
「アシルチオ」のアシル部分は、上記「アシル」と同意義であり、「アシルチオ」としては、特に、アセチルチオが好ましい。
「アリールカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義であり、「アリールカルボニル」としては、特に、ベンゾイル、ナフトイルが好ましい。
「シクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」と同意義であり、「シクロアルキルカルボニル」としては、特に、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルが好ましい。
「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義であり、「アリールスルホニル」としては、特に、ベンゼンスルホニルが好ましい。
「ハロゲン化アルキルカルボニル」のハロゲン化アルキル部分は、上記「ハロゲン化アルキル」と同意義であり、「ハロゲン化アルキルカルボニル」としては、特に、トリフルオロメチルカルボニルが好ましい。
「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分は、上記「アルキレン」と同意義であり、「アルキレンジオキシ」としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシが好ましい。
「アラルキル」は、上記「アリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチル等が挙げられる。
「シクロアルキルカルボニルアミノ」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」と同意義であり、「シクロアルキルカルボニルアミノ」としては、特に、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノが好ましい。
「ハロゲン化アルキルカルボニルアミノ」のハロゲン化アルキル部分は、上記「ハロゲン化アルキル」と同意義であり、「ハロゲン化アルキルカルボニルアミノ」としては、特に、トリフルオロメチルカルボニルアミノが好ましい。
「アリールスルホニルアミノ」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義であり、「アリールスルホニルアミノ」としては、特に、ベンゼンスルホニルアミノが好ましい。
「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルアミノ、ナフチルメチルアミノ等）等が挙げられる。アミノ基の窒素原子が、これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアミノ」としては、非置換アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ホルミルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アシルアルキルアミノ（例えば、Ｎ−アセチルメチルアミノ）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、１−フェニルプロピルアミノ、２−フェニルプロピルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ、１−ナフチルメチルアミノ、２−ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等）、アルキルスルホニルアミノ（例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ等）、アルケニルオキシカルボニルアミノ（例えば、ビニルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ等）、アルコキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ等）、アルケニルアミノ（例えば、ビニルアミノ、アリルアミノ等）、アリールカルボニルアミノ（例えば、ベンゾイルアミノ等）、ヘテロアリールカルボニルアミノ（例えば、ピリジンカルボニルアミノ等）が挙げられる。
「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等）等が挙げられる。カルバモイル基の窒素原子が、これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。
「置換されていてもよいカルバモイル」としては、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル等が好ましい。
【００１８】
「炭素環式基」とは、炭素原子及び水素原子で構成される環状の置換基を意味し、環状部分は飽和環であっても不飽和環であってもよい。例えば、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル等が挙げられる。なお、炭素数３〜１４の環から誘導される基が好ましい。
「アリール」とは、炭素数６〜１４の芳香族炭素環式基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７のシクロアルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルキル」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数３〜１２個のアルケニル基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。特に、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イルが好ましい。
「複素環式基」とは、上記「炭素環式基」の環状部分の炭素原子及び水素原子（例えば、−ＣＨ＝、−ＣＨ２−）が１〜５個のヘテロ原子で置換された環から誘導される基を意味し、環を構成する部分は飽和環であっても不飽和環であってもよい。例えば、ヘテロアリール、ヘテロサイクル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９のヘテロアリールを意味し、例えば、フリル（例えば、2-フリル、3-フリル）、チエニル（例えば、2-チエニル、3-チエニル）、ピロリル（例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル）、イミダゾリル（例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、1，2，4-トリアゾール-1-イル、1，2，4-トリアゾリール-3-イル、1，2，4-トリアゾール-4-イル）、テトラゾリル（例えば、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、5-テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリダジニル（例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル）、フラザニル（例えば、3-フラザニル）、ピラジニル（例えば、2-ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、1，3，4-オキサジアゾール-2-イル）、ベンゾフリル（例えば、2-ベンゾ[b]フリル、3-ベンゾ[b]フリル、4-ベンゾ[b]フリル、5-ベンゾ[b]フリル、6-ベンゾ[b]フリル、7-ベンゾ[b]フリル）、ベンゾチエニル（例えば、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、4-ベンゾ[b]チエニル、5-ベンゾ[b]チエニル、6-ベンゾ[b]チエニル、7-ベンゾ[b]チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル（例えば、2-ベンゾオキサゾリル、4-ベンゾオキサゾリル、5-ベンゾオキサゾリル、6-ベンゾオキサゾリル、7-ベンゾオキサゾリル、8-ベンゾオキサゾリル）、キノキサリル（例えば、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル）、キナゾリル（例えば、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル）、キノリル（例えば、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、フタラジニル（例えば、1-フタラジニル、5-フタラジニル、6-フタラジニル）、イソキノリル（例えば、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、2-プテリジニル、4-プテリジニル、6-プテリジニル、7-プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、1-アクリジニル、2-アクリジニル、3-アクリジニル、4-アクリジニル、9-アクリジニル）、インドリル（例えば、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、1-フェナジニル、2-フェナジニル）またはフェノチアジニル（例えば、1-フェノチアジニル、2-フェノチアジニル、3-フェノチアジニル、4-フェノチアジニル）等が挙げられる。
「ヘテロサイクル」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９の非芳香環を意味し、例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジノ、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、ピペラジノ、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。特に、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノが好ましい。
【００１９】
「置換されていてもよいアルキレン」「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよい炭素環式基」、「置換されていてもよい複素環式基」、「ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキル」、「ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環」が置換基を有する場合、それぞれ同一または異なる１〜４個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。
【００２０】
置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よう素）、ハロゲン化アルキル（例えば、CF3、CH2CF3、 CH2CCl3等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、ホルミル、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル等）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、オキソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、ホルミルアミノ、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等）、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン等）、アルケニレン（例えば、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル等）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、メルカプト、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、アルキルスルホニルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、ハロゲン化アルコキシカルボニルオキシ、ホルミルオキシ、アシルチオ、チオキソ等が挙げられる。
なお、置換基がアルキレン、アルケニレン又はアルキレンジオキシ等の２価の基である場合は、同一の原子にアルキレン等が置換している場合はいわゆるスピロ化合物を形成し、異なる原子にアルキレンが置換している場合は縮合環を形成する。
Ｙ１及びＹ３の「置換されていてもよいアルキレン」の置換基としては、例えば、ハロゲン、アルケニレン、ヒドロキシ、アジド、置換されていてもよいアミノ（例えば、アミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ）、シアノ、アルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、オキソ、メチレン、ハロゲン化アルコキシカルボニルオキシ、ホルミルオキシ又はアシルチオが好ましい。
Ｒａ及びＲｂの「置換されていもてよいアルキル」、「置換されていもてよいアルケニル」「置換されていもてよいアルキニル」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ又はアラルキルが好ましい。
「置換されていてもよい炭素環式基」「置換されていてもよい複素環式基」の好ましい置換基としては、カルボキシ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等）、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ等）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よう素）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル等）、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ等が挙げられる。
Ｒａの「置換されていてもよい炭素環式基」としては、置換されていてもよいアリール（置換基としては、カルボキシ、置換されていてもよいアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキレンジオキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化アルキル及び／又はハロゲン化アルコキシ）、置換されていてもよいシクロアルキル（置換基としては、アリール及び／又はヒドロキシ）、置換されていてもよいシクロアルケニル（置換基としては、アルケニレン、ヒドロキシ、アルキルスルホニルオキシ、アジド、アミノ及び／又はアシルアミノ）が好ましい。
Ｒａの「置換されていてもよい複素環式基」としては、置換されていてもよいヘテロアリール（置換基としては、オキソ、ヘテロアリール、ハロゲン、アリール及び／又はアルキル）又は置換されていてもよいヘテロサイクル（置換基としては、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、アラルキル、アシル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル及び／又はハロゲン化アルキルカルボニル）が好ましい。
「ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい環」上の好ましい置換基としては、オキソ、ヒドロキシ、アルケニレン（例えば、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン）、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン等）等が挙げられる。
Ｒ５の「ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよいアルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アミノ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アシルチオ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロゲン化アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホルミル、オキソ又はシアノが好ましい。
【００２１】
「Ｒ２及びＲ３の組合わせ、Ｒ３及びＲ４の組合わせ、Ｒ４及びＲ５の組合わせのいずれか一つの組合わせが一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成する」とは、具体的には以下に示す構造を意味する。
【化１５】
2008169217.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同意義であり；−Ｒ２ａ−Ａ−Ｒ３ａ−、−Ｒ３ａ−Ａ−Ｒ４ａ−、−Ｒ４ａ−Ａ−Ｒ５ａ−はそれぞれ独立してヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキレンである。）
特に、ピリドン環と結合している原子が炭素である場合、すなわちＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａが炭素原子である場合が好ましい。なお、この炭素原子にも上述の置換基（例えば、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ等）が結合していてもよい。
「環」は、４〜１２員の環を意味し、特に５〜１０員の環、さらには５〜８員の環が好ましい。環を構成する原子としては、炭素原子、ヘテロ原子（窒素原子、硫黄原子、酸素原子）、水素原子等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成する場合、例えば、以下の化合物が挙げられる。
【化１６】
2008169217.tif 000017
特に好ましいのは下記の化合物である。
【化１７】
2008169217.tif 000018
（Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前記と同意義；Ｙは酸素原子、硫黄原子又は−ＮＲ−；Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は水素、アルキル、アラルキル等）
【００２２】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子（特に、酸素原子、窒素原子）及び／又は不飽和結合（特に、二重結合）が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成する場合、特に以下の化合物が好ましい。
１）該環が非置換炭素環である場合、
２）該環の異なる位置がアルケニレンで置換されている場合、
３）該環が酸素原子又は窒素原子が介在した環である場合、
４）該環が窒素原子が介在した環であり、該窒素原子が置換基（特にアルキル、アシル、アラルキル等）で置換されている場合、
５）該環が非置換炭素環（但し、Ｒ３が置換している炭素原子とＲ４が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の炭素原子間の結合は単結合である）である場合、
６）該環がヘテロ原子が介在した非置換の環（但し、Ｒ３が置換している炭素原子とＲ４が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の原子間の結合は単結合である）である場合。
例えば、以下の化合物が挙げられる。
【化１８】
2008169217.tif 000019
特に好ましいのは下記の構造である。
【化１９】
2008169217.tif 000020
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘは前記と同意義；Ｙは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ、Ｒａ及びＲｂはアシル、アラルキル、アルキル、アルコキシ、オキソ等；ｎは０〜５の整数）
なお、本発明にはＲ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共に不飽和結合が介在した炭素環を形成する場合も包含される。この場合、不飽和結合としては二重結合が好ましく、Ｒ３が置換している炭素原子とＲ４が置換している炭素原子間の二重結合以外に、さらに一つの二重結合を有する場合が好ましい。
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にベンゼン環を形成する場合も本発明に包含される。但しこの場合、該ベンゼン環がジアルコキシで置換されていて、かつＲ５が水素又はメチルである化合物は除く。
【００２３】
Ｒ４及びＲ５が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子（特に、酸素原子、窒素原子）及び／又は不飽和結合（特に、二重結合）が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成する場合、特に以下の化合物が好ましい。
１）該環が不飽和結合（特に、二重結合）が介在していてもよい置換されていてもよい炭素環である場合、
２）該環が非置換の場合、
３）該環の異なる位置が置換基（特に、アルケニレン等）で置換されている場合が好ましい。例えば、以下の化合物が挙げられる。
【化２０】
2008169217.tif 000021
なお、Ｒ２及びＲ３の組合わせ、Ｒ３及びＲ４の組合わせ、Ｒ４及びＲ５の組合わせのうち、Ｒ３及びＲ４の組合わせがヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環である場合が好ましい。
Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＲａは前記と同意義である）で示される基である場合、特に、式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｙ３は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒａは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基が好ましい。
「Ｒ３及びＲ４が一緒になっていない」とは、一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成していないことを意味し、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｅ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｅは単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基である場合を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下に一般的製法を記載する。
【化２１】
2008169217.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前記と同意義；Ｒｘはアルキル等；Ｈａｌはハロゲン）
工程Ａ−１
式（A-1）で示される化合物と式：Ｒ５ＮＨ２（式中、Ｒ５は前記と同意義）で示される化合物を反応させ、式（A-2）で示される化合物を製造する工程である。式（A-1）で示される化合物の例としては、エチル アセトアセテート、エチル2-メチルアセトアセテート、エチル2-エチルアセトアセテート等が挙げられる。式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物の例としては、アルキルアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミンン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン等）、アラルキルアミン（例えば、ベンジルアミン、フェネチルアミン等）等が挙げられる。反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられ、特にトルエン、キシレンが好ましい。反応温度は、室温〜２００℃、特に好ましくは８０〜１８０℃である。本工程は共沸脱水することにより行うことができ、生成物である式（A-2）で示される化合物は減圧又は常圧下で蒸留等することにより精製することができる。
工程Ａ−２
式（A-2）で示される化合物と式（A-3）で示される化合物を塩基の存在下で反応させ、式（A-4）で示される化合物を製造する工程である。塩基としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、特にピリジンが好ましい。反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン等が挙げられ、特にジエチルエーテルが好ましい。反応温度は、０〜２００℃、特に好ましくは室温〜１００℃である。
工程Ａ−３
式（A-4）で示される化合物を塩基の存在下閉環させ、式（A-5）で示される化合物を製造する工程である。塩基としては、金属ナトリウム、金属アルコキシド（例えば、ソジウムメトキサイド等）が使用される。反応溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）とベンゼン又はトルエン等との混合溶媒が好ましい。反応温度は、０〜２００℃、特に好ましくは室温〜１００℃である。
【００２５】
【化２２】
2008169217.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義；ＲＸはアルキル等を意味する）
工程Ｂ−１
式（B-1）で示される化合物にハロゲン化試薬を反応させ、式（B-2）で示される化合物を製造する工程である。ハロゲン化試薬としては、塩素（ガス）、臭素、沃素等が挙げられるが、特に沃素が好ましい。本工程は、酸の存在下で行うのが好ましい。酸としては、塩酸（濃塩酸、希塩酸）、臭酸、硫酸等が挙げられる。また、塩基の存在下で行うこともできる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を使用することができる。また本工程は、各ハロゲンのカリウム塩の存在下で行うことができる。例えばハロゲン化試薬として沃素を使用した場合は、沃化カリウムの存在下で行うのが好ましい。反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等が挙げられる。反応温度は、−１０〜１５０℃、特に室温〜１００℃が好ましい。
なお、ハロゲン化試薬としては、N-ハロゲノサクシンイミドを使用することもできる。N-クロロサクシンイミド、N-ブロモサクシンイミド等が挙げられ、特にN-ブロモサクシンイミドが好ましい。反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等が挙げられる。
工程Ｂ−２
式（B-2）で示される化合物にナトリウムアルコラートを反応させて、式（B-3）で示される化合物を製造する工程である。ナトリウムアルコラートとしては、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド等が挙げられ、特にナトリウムメトキサイドが好ましい。反応溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール等）が好ましい。反応温度は、０〜２００℃、特に室温〜１７０℃が好ましい。本工程は、封管中で加温して行うのが好ましい。
工程Ｂ−３
式（B-3）で示される化合物をピリジニウムクロライドの存在下で加熱して、式（B-4）で示される化合物を製造する工程である。反応溶媒はなくてもよく、ピリジニウムクロライドを反応溶媒として使用してもよい。反応温度としては、８０〜２５０℃、特に１００℃〜２１０℃が好ましい。なお、本工程は、ボロン トリブロマイドを用いても行うことができる。この場合、反応溶媒としては塩化メチレン等を用いることができる。
【００２６】
【化２３】
2008169217.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同意義であり；Ｈａｌはハロゲンを意味する）
工程Ｃ−１
式（C-1）で示される化合物にＲ５Ｈａｌ（式中、Ｒ５は前記と同意義；Ｈａｌはハロゲン）で示される化合物を反応させ、式（C-2）で示される化合物を製造する工程である。反応温度は、０〜２００℃、好ましくは、１００〜１５０℃である。反応溶媒は使用しなくてもよい。封管中で行うことが好ましい。
工程Ｃ−２
式（C-2）で示される化合物から式（C-2）で示される化合物を製造する工程である。ＸがＳである化合物を製造するときは、1,3-ジフェニルチオ尿素を反応させればよい。反応溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、塩化メチレン等を使用することができる。反応温度は、室温〜１００℃、特に加熱還流下で行うのが好ましい。塩基の存在下で行うのが好ましく、塩基としては、トリエチルアミン等を使用することができる。
【００２７】
【化２４】
2008169217.tif 000025
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同意義である）
工程Ｄ−１
式（D-1）で示される化合物から式（D-2）で示される化合物を製造する工程である。通常の水素添加反応（接触還元）を行えばよい。触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金、二酸化パラジウム等を使用することができる。反応溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール）を使用することができる。反応温度としては、室温が好ましい。なお、本還元は、常圧でも中圧でも行うことができる。
工程Ｄ−２
式（D-2）で示される化合物のジアゾ化を行い、次いでチオカルボニル化することにより、式（D-3）で示される化合物を製造する工程である。ジアゾ化は−４０〜２０℃（好ましくは０℃〜１０℃）で行えばよく、酸性条件下で行うことにより、ジアゾニウム塩を得ることができる。なお、反応溶媒としては水、アルコール（メタノール等）が好ましい。得られたジアゾニウム塩のチオカルボニル化は、エチル キサントゲン酸カリウムを反応させて行えばよく、反応は水中で行うことが好ましい。なお、反応温度は、室温〜８０℃、特に４０℃が好ましい。
工程Ｄ−３
式（D-3）で示される化合物を塩基の存在下で反応させ、次にジメチルスルホキシドで酸化することにより、式（D-4）で示される化合物を製造する工程である。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、特に水酸化ナトリウムが好ましい。反応溶媒としては、アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、テトラヒドロフラン等が挙げられ、特にエタノールが好ましい。反応温度は、０〜６０℃、特に室温が好ましい。
工程Ｄ−４
式（D-4）で示される化合物をピリジニウムクロライドの存在下で加熱して、式（D-5）で示される化合物を製造する工程である。本工程は、工程Ｂ−３と同様に行うことができる。
工程Ｄ−５
式（D-5）で示される化合物に式：Ｒ５Ｈａｌ（式中、Ｒ５は前記と同意義；Ｈａｌはハロゲン）で示される化合物を塩基存在下で反応させて、式（D-6）で示される化合物を製造する工程である。塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ＤＢＵ等を使用した場合は、反応溶媒として、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、n-ブタノール）等を使用することができる。また、塩基として、水素化ナトリウム、水素化リチウム等（好ましくは、水素化ナトリウム）を使用した場合は、反応溶媒として、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を使用することができる。式：Ｒ５Ｈａｌで示される化合物としては、ハロゲン化アルキル（例えば、沃化メチル、沃化エチル、沃化プロピル、沃化ブチル等）、ハロゲン化アラルキル等（例えば、ベンジルブロマイド、フェネチルブロマイド等）等を使用することができる。反応温度は、０〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃である。
工程Ｄ−６
式（D-6）で示される化合物を還元して、式（D-7）で示される化合物を製造する工程である。本工程はトリアルキルホスフィン（例えば、トリn-ブチルフォスフィン）又はトリフェニルホスフィン等の存在下で行えばよい。反応溶媒としては、含水の有機溶媒（アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン等）を使用することができる。反応温度は、０〜１５０℃、特に室温〜１００℃が好ましい。
【００２８】
【化２５】
2008169217.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前記と同意義であり；ｎは１以上であり；Ｈａｌはハロゲンを意味する）
工程Ｅ−１
式（E-1）で示される化合物にメタンスルホニルハライド（例えば、メタンスルホニルクロライド）を反応させ、式（E-2）で示される化合物を製造する工程である。反応溶媒としては、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフランが挙げられ、特に塩化メチレンが好ましい。反応温度は、０〜１５０℃、特に室温から１００℃が好ましい。
工程Ｅ−２
式（E-2）で示される化合物にベンジルトリアルキルアンモニウム ハライドをボロントリフルオライドエーテル錯体（BF3・Et2O）存在下で反応させ、式（E-3）で示される化合物を製造する工程である。ベンジルトリアルキルアンモニウム ハライドとしては、ベンジルトリエチルアンモニウム クロライド、ベンジルトリブチルアンモニウム クロライド等が挙げられ、特にベンジルトリエチルアンモニウム クロライドが好ましい。反応温度は、０〜８０℃、特に室温が好ましい。反応溶媒としては、塩化メチレン、トルエン等を使用することができる。ボロントリフルオライドエーテル錯体（BF3・Et2O）の変わりに、ＴＭＳトリフレート等を使用することもできる。
工程Ｅ−３
式（E-3）で示される化合物に式：Ｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を塩基存在下で反応させ、式（E-4）で示される化合物を製造する工程である。塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、特に水素化ナトリウムが好ましい。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジグライム等が挙げられ、特にジグライムが好ましい。反応温度は、０〜１５０℃、特に室温〜１００℃が好ましい。
工程Ｅ−４
式（E-4）で示される化合物に式：ＣＲ４（ＯＲ）２Ｎ（ＣＨ３）２（式中、Ｒ４は、前記と同意義であり；Ｒはアルキル等を意味する）で示される化合物を反応させ、式（E-5）で示される化合物を製造する工程である。式：ＣＲ４（ＯＲ）２Ｎ（ＣＨ３）２で示される化合物としては、N,N-ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール、N,N-ジメチルホルムアミド ジエチル アセタール、N,N-ジメチルホルムアミド ジプロピル アセタール、N,N-ジメチルアセトアミド ジブチル アセタール等が挙げられる。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランを使用することができる。反応温度は、０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃である。
工程Ｅ−５
式（E-5）で示される化合物に式：Ｒ５Ｈａｌ（式中、Ｒ５は前記と同意義；Ｈａｌはハロゲン）で示される化合物を塩基の存在下で反応させて、式（E-6）で示される化合物を製造する工程である。本工程は工程Ｄ−５と同様に行うことができる。
工程Ｅ−６
式（E-6）で示される化合物に還元剤を反応させ、式（E-7）で示される化合物を製造する工程である。反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等が挙げられる。還元剤としてシアノ水素化ほう素ナトリウム、トリアルキルシランを使用した場合は、式（E-7）（式中、Ｒｘは水素）で示される化合物を製造することができる。この場合、三ふっ化ほう素−ジエチルエーテル錯体の存在下で行ってもよい。還元剤として水素化ほう素ナトリウムを使用した場合は、式（E-7）（式中、Ｒｘはヒドロキシ）で示される化合物を製造することができる。
【００２９】
【化２６】
2008169217.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は前記と同意義であり；ｎは１以上である）
工程Ｆ−１
式（F-1）で示される化合物に式：ＭｅＯＣＲ２＝Ｃ（ＣＯＯＭｅ）Ｒ１で示される化合物を反応させ、式（F-2）で示される化合物を得る工程である。式：ＭｅＯＣＲ２＝Ｃ（ＣＯＯＭｅ）Ｒ１で示される化合物としては、メトキシメチレンマロン酸ジメチル、メトキシメチレンマロン酸ジエチル等があげられる。反応溶媒としては、ジグライム、トルエン等が挙げられる。反応温度は、室温〜２００℃、好ましくは１００℃〜１５０℃である。
工程Ｆ−２
式（F-2）で示される化合物を加温して、式（F-3）で示される化合物を製造する工程である。本工程は、反応溶媒としてジグライム又はトルエンを使用し、室温〜２００℃、特に１００℃〜１５０℃で行うのが好ましい。なお、工程Ｆ−１と工程Ｆ−２は連続して、即ち式（F-2）で示される化合物を単離せずに行ってもよい。
【００３０】
【化２７】
2008169217.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＸは前記と同意義である）
工程Ｇ−１
式（G-1）で示される化合物に式：ＥｔＯＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＥｔ）Ｒ１で示される化合物を反応させ、式（G-2）で示される化合物を製造する工程である。式：ＥｔＯＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＥｔ）Ｒ１で示される化合物としては、エトキシメチレンマロン酸ジエチル等が挙げられる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルが好ましい。反応温度は、−１００℃〜室温、特に−７８℃〜０℃が好ましい。塩基としては、ＬＤＡ、ブチルリチウムを使用することができる。なお、反応を処理するために、反応終了後、酢酸等で中和してもよい。
【００３１】
【化２８】
2008169217.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同意義であり；ｎは１以上の整数であり；Ｈａｌはハロゲンを意味する）
工程Ｈ−１
式（H-1）で示される化合物にo-ハロゲノアラルキルハライドを反応させて、式（H-2）で示される化合物を製造する工程である。o-ハロゲノアラルキルハライドとしては、o-ブロモベンジルブロマイド、o-ブロモフェネチルブロマイド、o-ブロモフェニルプロピルブロマイド等が挙げられる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、特にジメチルホルムアミドが好ましい。塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等を使用することができる。なお、反応温度は、０〜２００℃、特に室温〜１００℃が好ましい。
工程Ｈ−２
式（H-2）で示される化合物をパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、塩基、四級アンモニウム塩の存在下で反応させ、式（H-3）で示される化合物を得る工程である。パラジウム触媒としては、パラジウムジベンジリデンアセトン（あるいはそのクロロホルム錯体）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを使用することができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、特に炭酸カリウムが好ましい。特に四級アンモニウムクロリドの存在下で行うのが好ましく、例えば、テトラエチルアンモニウム クロライド、テトラブチルアンモニウム クロライド等が挙げられる。また、その変わりに、リチウムクロライドを使用してもよい。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等を使用することができる。なお、反応温度としては、０〜１５０℃、特に８０℃〜１３０℃が好ましい。
このようにして得られた本発明化合物を以下に示すように官能基変換し、様々な本発明化合物を製造することができる。
【００３２】
【化２９】
2008169217.tif 000030
工程Ｊ−１
式（J-1）で示される化合物と式：ＲｃＨａｌ（式中、Ｒｃは前記と同意義、Ｈａｌはハロゲン）で示される化合物を塩基の存在下で反応させ、式（J-2）で示される化合物を製造する工程である。式：ＲｃＨａｌで示される化合物の例としては、アルキルハライド（例えば、沃化メチル、沃化エチル）、酸クロライド（例えば、アセチルクロライド、プロピオニルクロライド）、アリールハライド（例えば、ブロモベンゼン）、ヘテロアリールハライド（例えば、2-クロロベンゾキサゾール等）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルブロマイド、フェネチルブロマイド等）、ヘテロアラルキルハライド（例えば、2-ピコリルクロライド、3-ピコリルクロライド等）、アリールスルホニルハライド（例えば、ベンゼンスルホニルクロライド等）等が挙げられる。塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、特に水素化ナトリウムが好ましい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、特にジメチルホルムアミドが好ましい。
【００３３】
【化３０】
2008169217.tif 000031
工程Ｋ−１
式（K-1）で示される化合物とクロロ-1-フェニル-1H-テトラゾールを塩基の存在下で反応させ、式（K-2）で示される化合物を製造する工程である。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられ、特に炭酸カリウムが好ましい。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられ、特にジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃、特に室温が好ましい。
工程Ｋ−２
式（K-2）で示される化合物を触媒存在下で接触還元し、式（K-3）で示される化合物を得る工程である。触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金等が挙げられ、特に１０％パラジウム炭素が好ましい。反応溶媒としては、アルコール（例えば、エタノール）、ジメチルホルムアミド、それらの水との混合溶媒が挙げられ、特にジメチルホルムアミドと水との混合溶媒が好ましい。反応は、常圧で行ってもよく、中圧（例えば、5kg/cm2）で行ってもよい。特に、中圧（例えば、5kg/cm2）で行うのが好ましい。
【００３４】
【化３１】
2008169217.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同意義；Ｈａｌはハロゲン）
工程Ｌ−１
式（L-1）で示される化合物に式：Ｒ５Ｈａｌ（式中、Ｒ５は前記と同意義；Ｈａｌはハロゲン）で示される化合物を塩基の存在下で反応させて、式（L-2）で示される化合物を製造する工程である。本工程は工程Ｄ−５と同様に行うことができる。
【００３５】
【化３２】
2008169217.tif 000033
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前記と同意義；ＲＸはアルキル等）
工程Ｍ−１
式（M-1）で示される化合物をピリジニウムクロライドの存在下で加熱して、式（M-2）で示される化合物を製造する工程である。工程Ｂ−３と同様に行うことができる。
【００３６】
【化３３】
2008169217.tif 000034
工程Ｎ−１
式（N-1）で示される化合物に各種試薬を反応させて式（N-2）で示される化合物を製造する工程である。本工程においては、式（N-1）で示される化合物のフェノール性の水酸基に反応する試薬であれば、いかなる試薬であっても使用することができる。また、必要に応じて塩基、縮合剤、触媒等を使用することができる。反応温度は、反応の種類、使用する試薬、塩基、縮合剤、触媒等によって選択すればよい。
【００３７】
【化３４】
2008169217.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記と同意義）
工程Ｏ−１
式（O-1）で示される化合物にN,N,N',N'-  テトラメチルジアミノメタンを反応させ、式（O-2）で示される化合物を製造する工程である。反応溶媒としては、トルエン、エタノール、含水エタノールが挙げられ、特に含水エタノールが好ましい。反応温度、室温〜１００℃、特に６０℃〜８０℃が好ましい。なお、加熱還流下で行うのが好ましい。
工程Ｏ−２
式（O-2）で示される化合物にハロゲン化アルキルを反応させ、次いでトリフェニルホフィンを反応させ、最後に水酸化ナトリウムで処理することにより、式（O-3）で示される化合物を製造する工程である。ハロゲン化アルキルとしては、エチルブロマイド、ヨードメタン等を使用することができる。反応溶媒としては、塩化メチレン、アルコール、トルエンが好ましく、反応温度は室温が好ましい。
トリフェニルホフィンを反応させホスホニウム塩に置換する工程は、反応溶媒としてアルコール（エタノール）、テトラヒドロフランを使用し、反応温度を５０〜１００℃、特に７０℃で行うのが好ましい。
このようにして得られたホスホニウム塩を塩基処理して、メチル体へと誘導できる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを使用することができる。
【００３８】
【化３５】
2008169217.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同意義）
式（P-1）で示される化合物に工程Ｏ−１と同様にN,N,N',N'-テトラメチルジアミノメタンを反応させ、次いでヨードメタンを反応させることにより、式（P-2）で示される化合物を得る。さらに工程Ｏ−２と同様にトリフェニルホスフィン、次いで塩基で処理することにより、式（P-3）で示される化合物を製造することができる。
【００３９】
【化３６】
2008169217.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同意義）
工程Ｑ−１
式（Q-1）で示される化合物にLawesson試薬を反応させ、式（Q-2）で示される化合物を製造する工程である。反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられ、特にトルエンが好ましい。反応温度は、８０〜２５０℃、特にトルエン中加熱還流下で反応を行うのが好ましい。
【００４０】
【化３７】
2008169217.tif 000038
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｒａ、Ｙ３及びＹ２は前記と同意義）
工程Ｒ−１
式（R-1）で示される化合物に水素化ジイソブチルアルミニウムを反応させて、式（R-2）で示される化合物を製造する工程である。反応溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン等を使用することができる。反応は、氷冷下で行うことが好ましい。
工程Ｒ−２
式（R-2）で示される化合物に水素化ほう素化ナトリウムを反応させて、式（R-3）で示される化合物を製造する工程である。反応溶媒としては、アルコール（例えば、エタノール、メタノール等）を使用することができる。反応は室温で行えばよい。
工程Ｒ−３
式（R-3）で示される化合物に各種試薬を反応させて式（R-4）で示される化合物を製造する工程である。本工程においては、式（R-3）で示される化合物のアルコール性の水酸基に反応する試薬であれば、いかなる試薬であっても使用することができる。また、必要に応じて塩基、縮合剤、触媒等を使用することができる。反応温度は、反応の種類、使用する試薬、塩基、縮合剤、触媒等によって選択すればよい。
【００４１】
【化３８】
2008169217.tif 000039
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｘ、Ｙ２及びＹ３は前記と同意義）
工程Ｓ−１
式（S-1）で示される化合物に各種試薬を反応させて式（S-2）で示される化合物を製造する工程である。本工程においては、式（S-1）で示される化合物のメルカプト基に反応する試薬であれば、いかなる試薬であっても使用することができる。また、必要に応じて塩基、縮合剤、触媒等を使用することができる。反応温度は、反応の種類、使用する試薬、塩基、縮合剤、触媒等によって選択すればよい。
【００４２】
【化３９】
2008169217.tif 000040
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｘ、Ｙ２及びＹ３は前記と同意義）
工程Ｔ−１
式（T-1）で示される化合物を加水分解し、式（T-2）で示される化合物を製造する工程である。本工程の加水分解には、塩基又は酸を使用することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを使用することができる。酸としては、濃塩酸、濃硫酸を使用することができる。反応溶媒としては、エタノール、水、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。反応温度は、８０〜１５０℃、特に１００℃が好ましい。
工程Ｔ−２
式（T-2）で示される化合物に各種試薬を反応させて式（T-3）で示される化合物を製造する工程である。本工程においては、式（T-2）で示される化合物のカルボキシル基に反応する試薬であれば、いかなる試薬であっても使用することができる。また、必要に応じて塩基、縮合剤、触媒等を使用することができる。反応温度は、反応の種類、使用する試薬、塩基、縮合剤、触媒等によって選択すればよい。
例としてＹ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｙ３がアルキレンであり、Ｒａがアリール、ヘテロアリールである場合を以下に説明する。
式（T-2）で示される化合物にメタンスルホニルクロライドを塩基存在下で反応させ、次いで式：ＲａＹ３ＮＨ２で示される化合物を反応させ、式（T-3）で示される化合物を製造することができる。塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、ピリジン等が挙げられ、特にトリエチルアミンが好ましい。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、０℃〜１５０℃、特に室温〜１００℃が好ましい。
【００４３】
【化４０】
2008169217.tif 000041
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前記と同意義；ＲＸはメチル、メシル、トリメチルシリル等）
工程Ｕ−１
式（U-1）で示される化合物のエステル化を行い、式（U-2）で示される化合物を製造する工程である。エステルとしては、メチルエステル、メシルエステル、トリアルキルシリルエステル（例えば、トリメチルシリルエステル等）が好ましい。通常のエステル化の条件で行うことができる。
例えば、トリアルキルシリルエステルを製造する場合は、式（U-1）で示される化合物にトリアルキルシリルハライドを反応させ、式（U-2）で示される化合物を製造すればよい。トリアルキルシリルハライドとしては、トリメチルシリルクロライド等が挙げられる。本工程は、ヘキサメチルジシラザンの存在下で行うことが好ましい。反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられ、特にトルエンが好ましい。反応温度は、室温〜２００℃、特にトルエン中加熱還流下で反応を行うのが好ましい。
工程Ｕ−２
式（U-2）で示される化合物に還元剤を反応させ、式（U-3）で示される化合物を製造する工程である。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ほう素リチウム、ＤＩＢＡＬ等が挙げられる。本工程は、塩化セリウムの存在下で行うことができる。反応溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール）、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルを使用することができる。反応温度は、室温が好ましい。
【００４４】
【化４１】
2008169217.tif 000042
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｒａ、Ｙ２及びＹ３は前記と同意義；ＲＸはアルキル等）
工程Ｖ−１
式（V-1）で示される化合物に各種試薬を反応させて式（V-2）で示される化合物を製造する工程である。本工程においては、式（V-2）で示される化合物の式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲＸで示される基に反応する試薬であれば、いかなる試薬であっても使用することができる。また、必要に応じて塩基、縮合剤、触媒等を使用することができる。反応温度は、反応の種類、使用する試薬、塩基、縮合剤、触媒等によって選択すればよい。
【００４５】
【化４２】
2008169217.tif 000043
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｒａ及びＹ３は前記と同意義）
工程Ｗ−１
式（W-1）で示される化合物に式：ＲａＹ３ＮＨ２で示される化合物を反応させ、式（W-2）で示される化合物を製造する工程である。式：ＲａＹ３ＮＨ２で示される化合物としては、置換されていてもよいアラルキルアミン（例えば、ベンジルアミン、フェネチルアミン、p-アミノフェネチルアミン等）、置換されていてもよいヘテロアラルキルアミン（例えば、2-(ピリジン-4-イル)エチルアミン等）等が挙げられる。反応溶媒としては、キシレン、ジグライム等が挙げられ、特にジグライムが好ましい。反応温度としては、１００〜２５０℃、特に１５０〜２００℃が好ましい。
【００４６】
【化４３】
2008169217.tif 000044
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｙ２は前記と同意義；Ｈａｌはハロゲン）
工程Ｘ−１
式（X-1）で示される化合物にハロゲン化チオニルを反応させ、式（X-2）で示される化合物を製造する工程である。ハロゲン化チオニルとしては、臭化チエニル、塩化チオニル等が挙げられる。反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等が挙げられ、特に塩化メチレンが好ましい。反応温度は、０〜１００℃、特に１０℃〜室温が好ましい。
別の方法としては、式（X-1）で示される化合物にN-ハロゲノサクシンイミドをトリフェニルフォスフィンの存在下で反応させ、式（X-2）で示される化合物を製造することもできる。N-ハロゲノサクシンイミドとしては、N-クロロサクシンイミド、N-ブロモサクシンイミド等が挙げられ、特にN-ブロモサクシンイミドが好ましい。反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等が挙げられる。
工程Ｘ−２
式（X-2）で示される化合物に各種試薬を反応させ式（X-3）で示される化合物を製造する工程である。本工程においては、式（X-2）で示される化合物のハロゲノメチル基に反応する試薬であれば、いかなる試薬であっても使用することができる。また、必要に応じて塩基、縮合剤、触媒等を使用することができる。反応温度は、反応の種類、使用する試薬、塩基、縮合剤、触媒等によって判断すればよい。
例として、Ｙ２が−Ｓ−であり、Ｙ３が単結合であり、Ｒａがアリール、ヘテロアリールである場合を以下に説明する。
式（X-2）で示される化合物にアリールメルカプタン（例えば、ベンゼンチオール等）又はヘテロアリールメルカプタン（例えば、2-メルカプトベンゾキサゾール等）を塩基存在下で反応させ、式（X-3）で示される化合物を製造することができる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、特に炭酸カリウムが好ましい。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、０℃〜１５０℃、特に室温〜１００℃が好ましい。
【００４７】
【化４４】
2008169217.tif 000045
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘは前記と同意義）
工程Ｙ−１
式（Y-1）で示される化合物にジメチルスルホキシド及びオキザリルハライドを反応させ、スワン酸化を行い、式（Y-2）で示される化合物を製造する工程である。オキザリルハライドとしては、オキザリルクロライド等が挙げられる。反応溶媒としては、塩化メチレン等が挙げられる。反応温度は、−７８〜０℃、特に−６０〜−４０℃が好ましい。
工程Ｙ−２
式（Y-2）で示される化合物に酸化剤を反応させ、式（Y-3）で示される化合物を製造する工程である。酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸等を使用することができる。なお、本工程においては、リン酸水素ナトリウムを添加してもよい。反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等を使用することができる。なお、反応は室温で行えばよい。
【００４８】
【化４５】
2008169217.tif 000046
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｒａ、Ｙ２及びＹ３は前記と同意義）
工程Ｚ−１
式（Z-1）で示される化合物から式（Z-2）で示される化合物を製造する工程である。通常のニトロ化反応を行えばよい。例えば、混酸（硫酸及び硝酸）を使用してニトロ化を行えばよい。反応温度、反応溶媒等も通常のニトロ化と同様に選択すればよい。
工程Ｚ−２
式（Z-2）で示される化合物を還元して式（Z-3）で示される化合物を製造する工程である。本工程は工程Ｄ−１と同様に行うことができる。
工程Ｚ−３
式（Z-3）で示される化合物に各種試薬を反応させ式（Z-4）で示される化合物を製造する工程である。本工程においては、式（Z-3）で示される化合物のアミノ基に反応する試薬であれば、いかなる試薬であっても使用することができる。また、必要に応じて塩基、縮合剤、触媒等を使用することができる。反応温度は、反応の種類、使用する試薬、塩基、縮合剤、触媒等によって判断すればよい。
例として、Ｙ２が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ３が単結合であり、Ｒａがアルキル、アリールである場合を以下に説明する。式（Z-3）で示される化合物にアシル化剤（例えば、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライド等）を反応させ、式（Z-4）で示される化合物を製造することができる。本工程は、塩基存在下で行うのが好ましく、例えば、ピリジン等が使用できる。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、０℃〜１５０℃、特に室温〜１００℃が好ましい。
【化４６】
2008169217.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前記と同意義；Ｈａｌはハロゲン）
工程Ｚ−４
式（Z-5）で示される化合物にN-ハロゲノサクシンイミドを反応させ、式（Z-6）で示される化合物を製造する工程である。本工程は、工程Ｂ−１と同様に行うことができる。
工程Ｚ−５
式（Z-6）で示される化合物に式：Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物をパラジウム触媒の存在下で反応させ、式（Z-7）で示される化合物を製造する工程である。式：Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物のＲ３としては、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール等が挙げられる。パラジウム触媒としては、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等が挙げられる。本工程は、塩基の存在下で行うのが好ましく、塩基としては、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムアルコラート（例えば、NaOMe、NaOEt等）等が挙げられる。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられ、特にジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度としては、室温〜２００℃、特に５０〜１００℃が好ましい。
工程Ｚ−６
式（Z-6）で示される化合物に式：Ｒ３Ｃ≡ＣＨで示される化合物をパラジウム触媒の存在下で反応させ、式（Z-8）で示される化合物を製造する工程である。式：Ｒ３Ｃ≡ＣＨで示される化合物のＲ３としては、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール等が挙げられる。本工程は上記工程Ｚ−５と同様に行うことができる。なお、本工程はよう化銅等の存在下で行ってもよい。
【００４９】
本発明化合物を製造するに際し、下記の固相合成を行うことができる。
【化４７】
2008169217.tif 000048
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲａは前記と同意義である。）
レジンA-02の合成
レジンにカルボン酸を結合させる工程である。レジンとしては、4-スルファミルブチリルAMレジン等を使用することができる。カルボン酸としては、A-01で示される化合物を使用することができる。この場合、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＸを選択し、使用するカルボン酸を選択することができる。例えば、4-n-ブチル-5-ヨード-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（Ｒ２及びＲ４が水素、Ｒ５がｎ−ブチル、Ｘが酸素であるX-1で示されるカルボン酸）を使用することができる。反応溶媒としては、塩化メチレン等を使用することができる。反応温度は、室温が好ましい。本工程は、N,N-ジイソプロピルエチルアミン及びPyBOPの存在下で行うのが好ましい。反応時間としては、数時間〜数十時間、特に十数時間が好ましい。反応終了後、レジンを濾取し，洗浄溶媒（例えば、水、THF、塩化メチレン、エーテル等）で順次洗浄し、レジン(A-02)を製造することができる。
レジン(A-03)の合成
上記で得られたレジンA-02からレジンA-03を製造する工程である。レジンA-02に式：Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物をパラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させ、レジンA-03を得る工程である。反応溶媒としては、ＤＭＥ等が挙げられる。パラジウム触媒としては、PdCl2(dppf)等を使用することができる。式：Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物は固相粒子に対して約５当量使用することが望ましい。式：Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物としては、Ｒ３が置換されていもてよいアリール基又は置換されていもてよいアリール基である化合物を使用することができる。この場合、置換基は広く選択することができる。塩基としては、炭酸カリウム等を使用することができる。反応温度としては、約８０℃が好ましい。反応時間としては、数時間〜数十時間、特に十数時間が好ましい。反応終了後、レジンを濾取し，洗浄溶媒（例えば、水、THF、N-メチルピロリドン、塩化メチレン、エーテル）で順次洗浄し、レジン(A-03)を製造することができる。
レジンA-04の合成
レジンA-03にヨードアセトニトリルを塩基の存在下で反応させ、レジンA-04を製造する工程である。反応溶媒としては、N-メチルピロリドン等を使用することができる。塩基としては、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等を使用することができる。反応温度は室温が好ましい。反応時間としては、数時間〜数十時間、特に十数時間が好ましい。反応終了後、レジンを濾取し，洗浄溶媒（例えば、N-メチルピロリドン、塩化メチレン、エーテル）で順次洗浄し、レジン(A-03)を製造することができる。
本発明化合物(A-5)の合成
レジンA-04にアミンを反応させ、反応終了後固相粒子から化合物を切り出し、本発明化合物(A-5)を製造する工程である。反応溶媒としては、THF等を使用することができる。本工程においては、各種のアミンを使用することができる。これにより効率よく各種のＲａを有する本発明化合物を合成することができる。反応は約24時間行い、反応終了後、高分子固定化イソシアネート樹脂を加え，数時間振とうし、過剰のアミンを除去した後、固相粒子から化合物(A-05)を切り出すことができる。すなわち、レジンを濾別し，溶出溶媒（例えば、塩化メチレン）で溶出し、濾液を減圧下で留去することにより化合物(A-05)を製造することができる。
【００５０】
上記とは別の固相合成として、下記の固相合成を行い、本発明化合物を合成することができる。
【化４８】
2008169217.tif 000049
（式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒａは前記と同意義；ｎは１以上の整数。）
化合物(B-02)の合成
化合物(B-01)に塩チオニルを反応させて、化合物(B-02)を製造する工程である。化合物(B-01)としては、例えば、1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-シクロオクタ[b]ピリジン-3-カルボン酸（Ｒ２が水素、Ｒ５がn-ブチル）等を使用することがきできる。反応溶媒としては、トルエン等を使用することができる。反応温度としては、約65℃が好ましい。反応は比較的短時間で進行し、約20分で反応が終了する。この反応液を減圧濃縮することにより、化合物(B-02)を製造することができる。
化合物(B-03)の合成
高分子固定化N-メチルモルホリン樹脂(1.93 mmol/g)存在下、アミン(Ra-NH2)及び化合物(B-02)を反応させることにより、本発明化合物(B-03)を製造する工程である。反応溶媒としては、塩化メチレン等を使用することができる。本工程においては、各種のアミンを使用することができる。これにより効率よく各種のＲａを有する本発明化合物を合成することができる。反応は約24時間行い、反応終了後、高分子固定化イソシアネート樹脂を加え，数時間振とうし、過剰のアミンを除去した後、化合物(B-03)を得ることができる。すなわち、レジンを濾別し，溶出溶媒（例えば、塩化メチレン）で溶出し、濾液を減圧下で留去することにより化合物(B-03)を製造することができる。
なお、上記においては、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共に環を形成する場合を例示しているが、Ｒ３及びＲ４が一緒になっていない場合であっても本固相合成を行うことができる。
【００５１】
上記とは別の固相合成として、下記の固相合成を行い、本発明化合物を合成することができる。
【化４９】
2008169217.tif 000050
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａは前記と同意義；ｎは１以上の整数。）
化合物(C-02)の合成
高分子固定化N-メチルモルホリン樹脂(1.93 mmol/g)存在下、酸クロリド(Ra-COCl)及び化合物(C-01)を反応させることにより、本発明化合物(C-02)を製造する工程である。反応溶媒としては、塩化メチレン等を使用することができる。本工程においては、各種の酸クロリドを使用することができる。これにより効率よく各種のＲａを有する本発明化合物を合成することができる。反応は約24時間行い、反応終了後、高分子固定化カーボナート樹脂(MP-Carbonate)を加え，数時間振とうし、過剰のアミンを除去した後、化合物(C-02)を得ることができる。すなわち、レジンを濾別し，溶出溶媒（例えば、塩化メチレン）で溶出し、濾液を減圧下で留去することにより化合物(C-02)を製造することができる。また、これらの生成物を全自動の精製装置等に付すことにより、さらに純度の高い化合物を得ることができる。なお、上記においては、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共に環を形成する場合を例示しているが、Ｒ３及びＲ４が一緒になっていない場合であっても本固相合成を行うことができる。
なお、これらの固相合成で使用される式：Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物、式：ＲａＮＨ２で示される化合物は、市販の化合物を使用してもよいし、別途合成してもよい。
本製法は、固相合成であるため、精製作業としては固相粒子の洗浄を行えばよく、実験操作としてもほとんどルーチンで行うことができ、短期間に各種の置換基を有する多数の化合物を製造することができ、有用である。すなわち、固相合成の利点を生かして、化合物の骨格等を固定し、様々な種類の式：Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物及び式：ＲａＮＨ２で示される化合物を反応させ、数十〜数万の化合物の中から最適な置換基を有する化合物を選択することができ、高活性な本発明化合物を見出すことができる。
また、本製法により得られた化合物の２以上の集合により、本発明化合物のライブラリーを製造することができる。この際、上記のようにスプリット合成を利用してもよいし、上記とは別にパラレル合成で行ってもよい。また、通常の有機合成（例えば、液相合成）で製造された化合物であってもよい。ここで化合物のライブラリーとは、共通の部分構造を有する２以上の化合物の集合を意味する。
例えば、本発明化合物の共通の部分構造としては、ピリドン骨格を有する点を挙げることができる。また、さらに好ましい態様として、ピリドン骨格の窒素が炭素数２以上のアルキル基等で置換されている点が挙げられる。また、さらに好ましい態様として、ピリドン骨格の３位にアミド結合（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）を有する点が挙げられる。
このような共通の部分構造を有する化合物は、カンナビノイド２型受容体親和作用を有しており、それらの化合物の集合であるライブラリーは、抗炎症剤、鎮痛剤、腎炎治療剤等を探索する上で有用である。
また、本化合物のライブラリーは、高活性のカンナビノイド２型受容体親和作用を有する化合物（特に、カンナビノイド２型受容体拮抗作用を有する化合物）の探索のみならず、他の医薬用途の探索を目的としたスクリーニングにも使用することができる。特に有用な構造活性相関（ＳＡＲ）を得るためには、少なとも１０以上の化合物の集合であることが好ましく、さらには５０個以上の化合物の集合であることが好ましい。
なお、本発明化合物を少なくとも一つ含むライブラリーであれば、本発明の化合物ライブラリーに含まれる。
【００５２】
カンナビノイド２型受容体親和性作用とは、カンナビノイド２型受容体に結合し、カンナビノイド２型受容体作動性またはカンナビノイド２型受容体拮抗性作用を示すことを意味する。カンナビノイド２型受容体作動性とは、カンナビノイド２型受容体に対してアゴニスト作用を示すことを意味する。カンナビノイド２型受容体拮抗性とは、カンナビノイド２型受容体に対してアンタゴニスト作用を示すことを意味する。
プロドラッグは、生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばDesign of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985に記載されている。
本発明に係る化合物のプロドラッグは、脱離基を導入することが可能なＡ環上の置換基（例えば、アミノ、ヒドロキシ等）に、脱離基を導入して製造することができる。アミノ基のプロドラッグとしては、カルバメート体（例えば、メチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、tert-ブチルカルバメート、ベンジルカルバメート等）、アミド体（例えば、ホルムアミド、アセタミド等）、Ｎ−アルキル体（例えば、N-アリルアミン、N-メトキシメチルアミン等）等が挙げられる。ヒドロキシ基のプロドラッグとしては、エーテル体（メトキシメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル等）、エステル体（例えば、アセテート、ピバロエート、ベンゾエート等）等が挙げられる。
製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物としては、本発明化合物、そのプロドラッグ、又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
本発明化合物は、カンナビノイド２型受容体親和性であり、カンナビノイド２型受容体に結合し、カンナビノイド２型受容体アンタゴニスト作用またはカンナビノイド２型受容体アゴニスト作用を示す。特に、カンナビノイド２型受容体アゴニスト作用を示す。
従って、本発明化合物は、カンナビノイド２型受容体が関与する疾患に対して治療又は予防の目的で使用することができる。例えば、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 14228-14233.には、カンナビノイド２型受容体アゴニストが抗炎症作用、鎮痛作用を有する旨記載されている。また、Nature, 1998, 349, 277-281には、カンナビノイド２型受容体アゴニストが鎮痛作用を有する旨記載されている。また、Cancer Research 61(2001)5784-5789には、カンナビノイド２型受容体アゴニストが脳腫瘍の退縮作用を有する旨記載されている。また、European Journal of Pharmacology 396 (2000) 85-92には、カンナビノイド２型受容体アンタゴニストが鎮痛作用を有する旨記載されている。さらに、J Pharmacol Exp Ther, 2001, 296, 420-425には、カンナビノイド2型受容体親和性作用（アゴニスト作用及び／又はアンタゴニスト作用）を有する化合物が、抗炎症作用を示す旨記載されている。
すなわち、本発明化合物は、免疫系細胞、炎症系細胞又は末梢神経の活性化を抑制し、末梢細胞系作用（免疫抑制、抗炎症、鎮痛作用）を発現すると考えられ、抗炎症剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、免疫不全治療剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、自己免疫疾患治療剤、慢性関節リューマチ治療剤、多発性硬化症治療剤、脳腫瘍治療剤、緑内障治療薬等として用いることができる。
また、カンナビノイド２型受容体作動剤は、ラットThy-1抗体惹起腎炎に対する抑制効果を有していることが知られており（ＷＯ９７／２９０７９）、腎炎治療剤としても有用である。
本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口投与製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、乳化剤（例えば、レシチン等）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。
本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０.０１〜１００mg、好ましくは０.０１〜１０mg、より好ましくは０.１〜１０mg、非経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０.００１〜１００mg、好ましくは０.００１〜１mg、より好ましくは０.０１〜１mgを投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。
【実施例】
【００５３】
以下に実施例(説明及び表)を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり本発明はこれらに限定されるものではない。なお、説明中の実施例番号は表中の化合物番号と同一である。
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
Me: メチル、Et: エチル、nPr: n-プロピル、iPr: イソプロピル、
nBu: n-ブチル、iBu: イソブチル、sBu: sec-ブチル、tBu: tert-ブチル
Ph: フェニル、Ac: アセチル、Bn: ベンジル
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド、THF: テトラヒドロフラン
Ms: メシル、TBDMS: tert-ブチルジメチルシリル
【００５４】
＜実施例1-004＞
【化５０】
2008169217.tif 000051
a) エチル 3-ベンジルアミノ-2-メチルクロトナート (1-004-02)の合成
エチル 2-メチルアセトアセタート (1-004-01) (115.34g)、ベンジルアミン(85.73g)、トルエン(1.6L)の溶液を、窒素気流中、145℃油浴中で8時間共沸脱水を行った後、ベンジルアミン(12.86g)を追加し更に脱水を行った。6時間後、そのまま常圧蒸留を行い、約600mlを留去後、減圧留去しエチル 3-ベンジルアミノ-2-メチルクロトナート(1-004-02)(195.66g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.28(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.43 (d, J =  6.3 Hz, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H), 9.65 (br s, 1H).
b) エチル N-ベンジルメトキシアセタミド-2-メチルクロトナート(1-004-03)の合成
エチル 3-ベンジルアミノ-2-メチルクロトナート (1-004-02) (97.83g)をエーテル(2L)に溶。解し、窒素気流中、氷冷攪拌下、ピリジン(35.6ml)を加えいれた後、内温5〜6℃でメトキシアセチルクロリド(40.2ml)のエーテル溶液を45分で滴下した。30分攪拌後、室温攪拌を行った。2時間後、反応混合物を氷水(1.5L)中に注入し、エーテルで2回抽出後、水洗(1L)1回後、重曹水溶液で洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、エチル 1-ベンジルメトキシアセタミド-2-メチルクロトナート (1-004-03) (111.47g, 91.3%)を油状物で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.97 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H).
c) 1-ベンジル5,6-ジメチル-4-ヒドロオキシ-3-メトキシ2-ピリドン (1-004-04)の合成
窒素気流中、トルエン(1.39l)及びエタノール(2.08ml)の溶液中に金属ナトリウム片 (7.98g)を加え入れ、140℃油浴中で攪拌還流下、エチル (1-ベンジル)-メトキシアセタミド-2-メチルクロトナート (1-004-03) (105.93g)のトルエン(340ml)溶液を1時間20分で滴下し、そのまま攪拌還流を行った。2時間後、反応混合物を氷冷攪拌し、4Ｎ塩酸-ジオキサン(86.8ml)を10分で滴下し、その後室温攪拌を行った。2時間後、析出物をろ取しトルエン洗浄し73.16gを得た。得られた73.16gにクロロホルム(500ml)と水(500ml)を加え、65℃水浴上で加温溶解し振とう分液後、更にクロロホルム(250ml)で抽出し、水洗(250ml)1回行った後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して54.95gを得た。得られた54.95gに酢酸エチルエステル(50ml)及びエーテル(50ml)で洗浄し、1-ベンジル5,6-ジメチル-4-ヒドロオキシ-3-メトキシ2-ピリドン (1-004-04) (53.95g, 60.0%)を膚色結晶として得た。融点212℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.03 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.38 (br s, 2H), 6.41 (br s, 1H), 7.11-7.33 (m, 5H).
d) 1-ベンジル5,6-ジメチル-3-メトキシ4-O-(1-フェニル-1H-テトラゾリル)-2-ピリドン (1-004-05)の合成
1-ベンジル5,6-ジメチル-4-ヒドロキシ-3-メトキシ2-ピリドン(1-004-04)(25.93g)及び5-クロロ-1-フェニル-1Ｈ-テトラゾール(21.67g)更に炭酸カリウム (27.64g)に窒素気流中、DMF(300ml)を加え懸濁し室温攪拌を行った。4.5時間後、反応混合物を氷水(1L)中に注入し酢酸エチル(500ml)で3回抽出後、水洗(500ml)2回行った後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣(42.4g)をアセトン(300ml)に加温溶解し減圧濃縮後、エーテル(300ml)を加え析出した結晶を濾取し, 1-ベンジル5,6-ジメチル-3-メトキシ4-O-(1-フェニル-1H -テトラゾリル)-2-ピリドン (1-004-05) (29.87g, 74.0%, 融点178℃)を得た。又濾液をシリカゲルカラムクロマト(150g, CHCl3)精製を行い、更に1-004-05 (4.3g, 10.7%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.07 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.41 (br s, 2H), 7.15-7.84 (m, 10H).
e) 5,6-ジメチル-3-メトキシ2-ピリドン (1-004-06) の合成
1-ベンジル5,6-ジメチル-3-メトキシ4-O-(1-フェニル-1H-テトラゾリル)-2-ピリドン (1-004-05) (27.15g)のDMF(272ml)溶液に10% パラジウム炭素(5.43g)の水(27ml) 懸濁液を加えいれ、5kg / cm2加圧下、室温で中圧還元を行った。途中で10% パラジウム炭素(2.72g)を追加した。48時間後、触媒をセライト上で濾去しメタノール洗浄し減圧留去した。得られた残渣に水(160ml)を加え、85℃水浴上で加熱し不溶物を濾去し熱水で洗浄し(不溶物、8.77g) 減圧留去し、得られた残渣(11.55g)にアセトン(110ml)を加え室温攪拌後、無色粉末を濾取し、1-004-06 (8.23g, 79.8%, 融点215-9℃)を得た。又濾液から同様の処理を行い、更に1-004-06 (0.31g, 3.0%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.07 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.41 (br s, 2H), 7.15-7.84 (m, 10H).
f) 1-ブチル5,6-ジメチル-3-メトキシ2-ピリドン(1-004-07) の合成
5,6-ジメチル-3-メトキシ2-ピリドン (1-004-06) (306mg)及び水酸化カリウム(157mg)にｎ-ブタノール(13ml)を加え懸濁し窒素気流中、1-ヨードブタン (0.44ml)を加え、85℃油浴中で加熱攪拌を行った。24時間後、反応混合物を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水に溶解し酢酸エチルで2回抽出後、水洗1回行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣 (330mg)をシリカゲルカラムクロマト(ローバーカラムB,トルエン-アセトン(3:1))を行い、1-ブチル5,6-ジメチル-3-メトキシ2-ピリドン (1-004-07) (124mg, 29.6%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H).
g) 1-ブチル5,6-ジメチル-3-ハイドロキシ2-ピリドン (1-004-08) の合成
1-ブチル5,6-ジメチル-3-メトキシ2-ピリドン(1-004-07)(124mg)にピリジニウムクロリド(293mg)を加え、窒素気流中、200℃油浴中で加熱攪拌を行った。30分後、反応混合物にエーテル及び水を加え溶解しエーテルで2回抽出し水洗1回行い、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 1-ブチル5,6-ジメチル-3-ハイドロキシ2-ピリドン (1-004-08) (94mg, 81%, 融点112-116℃)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (t, J = 7.2 hz, 3H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.66 (br s, 2H).
h) 3-(ベンゾオキサゾール2-イルオキシ)-1-ブチル-5,6-ジメチル-1H-ピリジン-2-オン (1-004) の合成
1-015と同様に行った (66.7%, 融点106-8℃) 。
実施例1-001〜実施例1-003と実施例1-005は、実施例1-004と同様に合成した。
＜実施例1-013＞
【化５１】
2008169217.tif 000052
a) 2-メチル-3-オキソ-ブタナール・ナトリウム塩 (1-013-01)の合成
28％ ナトリウムメトキシド-メタノール溶液(138ml)に窒素気流中、エーテル(920ml)を加え希釈し、氷冷攪拌下、2-ブタノン(51.2g)とエチルホルメート(57.2g)の混合物を内温4〜6℃にて45分で滴下し30分攪拌後、一晩室温攪拌を行った。翌日、析出した無色粉末をろ取し、2-メチル-3-オキソ-ブタナール・ナトリウム塩 (1-013-01) (60.66g, 70%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.62 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 8.99 (s, 1H).
b) 3-シアノ-5,6-ジメチル-2-ピリドン (1-013-02)の合成
2-メチル-3-オキソ-ブタナール・ナトリウム塩  (1-013-01) (34.73g)に水(546ml)を加え、2-シアノアセタミド(23.91g)を加え入れ、続いて1.76モル ピペリジニウムアセタート(119.4ml)を加え、127℃油浴中で攪拌還流を行った。21時間後、反応液に酢酸(42.7ml)を内温65℃の時に少しずつ加え入れ(15分)、そのまま攪拌を行い、内温24℃になってから析出した結晶をろ取し水洗し、3-シアノ-5,6-ジメチル-2-ピリドン (1-013-02) (27.76g, 65.9%, 融点258-263℃)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.98 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 7.95 (s, 1H), 12.45 (br s, 1H).
c) 5,6-ジメチル-2-ピリドン (1-013-03)の合成
3-シアノ-5,6-ジメチル-2-ピリドン (1-013-02) (12.0g)に水(293ml)を加え懸濁し、濃塩酸(293ml)を加え、135℃油浴中で攪拌還流を行った。3日後、反応液を冷却し減圧留去した。残渣(24.75g)にクロロホルム(300ml)とメタノール(15ml)を加え、65℃水浴上で加温し不溶物をろ去した。更に不溶物をクロロホルム(200ml)とメタノール(10ml)で同様に処理した。溶液部を合併し減圧留去した。得られた残渣(13.26g)にメタノール(150ml)を加え、炭酸カリウム(10g)を加え、30分室温攪拌後、不溶物をろ去し減圧留去した。得られた残渣(14.7g)にクロロホルム(200ml)を加え、再び不溶物をろ去し減圧留去して5,6-ジメチル-2-ピリドン (1-013-03) (9.41g, 94.3%, 融点202-207℃)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.05 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 6.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 13.17 (br s, 1H).
d) 5,6-ジメチル-3-ニトロ-2-ピリドン (1-013-04)の合成
5,6-ジメチル-2-ピリドン (1-013-03) (3.695g)に氷冷下、濃硫酸(38ml)を加え溶解し氷冷攪拌下、70％ 硝酸(3.53ml)を内温3〜5℃で50分で滴下しそのまま攪拌した。2時間後、反応液を氷中に少しずつ加え入れ、析出した結晶をろ取し水洗し5,6-ジメチル-3-ニトロ-2-ピリドン (1-013-04) (3.102g, 61.5%, 融点251-257(dec))を得た。又、水層をクロロホルム5回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し析出した結晶をろ取し、更に271mg(5.4%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO):2.06 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 8.35 (s, 1H), 12.79 (br s, 1H).
e) 2-クロロ-5,6-ジメチル-3-ニトロ-ピリジン (1-013-05)の合成
5,6-ジメチル-3-ニトロ-2-ピリドン (1-013-04) (841mg)及び五塩化燐(1.25g)を窒素気流中、140℃油浴中で加熱攪拌を行った。35分後、反応混合物を氷冷し、氷水中に注入しクロロホルムで2回抽出し、水洗1回後、飽和重曹水で洗浄し、脱色炭を加え、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し結晶性残渣の2-クロロ-5,6-ジメチル-3-ニトロ-ピリジン (1-013-05) (842mg, 90.2%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.38 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 8.01 (s, 1H).
f) 5,6-ジメチル-2-メトキシ3-ニトロ-ピリジン (1-013-06)の合成
28％ ナトリウムメトキシド(1.11ml)とメタノール(5.5m)中に窒素気流中、室温攪拌下、2-クロロ-5,6-ジメチル-3-ニトロ-ピリジン  (1-013-05) (837mg)のメタノール(6.6ml)溶液を5分で滴下し50℃油浴中で7時間加熱攪拌を行った。反応液にエーテルを加え水中に注入し、エーテル2回抽出後、水洗1回行い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去しオレンジ色結晶の5,6-ジメチル-2-メトキシ3-ニトロ-ピリジン  (1-013-06) (675mg, 82.6%, 融点71-73℃)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.28 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 8.07 (s, 1H).
g) 3-アミノ-5,6-ジメチル-2-メトキシピリジン (1-013-07)の合成
5,6-ジメチル-2-メトキシ3-ニトロ-ピリジン  (1-013-06) (2.56g)をテトラヒドロフラン(41ml)に溶解し5％パラジウム炭素(450mg)のメタノール(41ml) 懸濁液を加え、接触還元を行った。3時間後、触媒をろ去し減圧留去し褐色結晶の3-アミノ-5,6-ジメチル-2-メトキシピリジン  (1-013-07) (2.096g, 97.9%, 融点56-58℃)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.12 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.48-3.49 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.70 (s, 1H).
h) 5,6-ジメチル-3-[[エトキシ(チオカルボニル)]チオ]-2-メトキシピリジン (1-013-08) の合成
3-アミノ-5,6-ジメチル-2-メトキシピリジン (1-013-07) (1.787g)を水(3ml)と濃塩酸(3ml)に溶解後、氷-アセトン冷浴に浸し、冷却攪拌下、亜硝酸ソーダ(4.81g)の水(27.1ml)溶液を内温-4〜-5℃で45分で滴下後、そのまま20分攪拌した。一方、エチルキサントゲン酸カリウム(12.64g)を水(17.3ml)に溶解し、40℃油浴中で加温攪拌下、先に調製したジアゾニウム塩の冷却溶液を35分で加え入れ、その後40分加熱攪拌を行った。反応混合物を氷冷後、クロロホルム3回抽出し飽和重曹水1回、次いで飽和食塩水1回、洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去した。赤色オイルの残渣(12.49g)をシリカゲルカラムクロマト(300g, トルエン-ヘキサン(2:3))を行い、5,6-ジメチル-3-[[エトキシ(チオカルボニル)]チオ]-2-メトキシピリジン (1-013-08) (6.281g, 36%)を赤色液体として得た。尚、ここで得られた化合物は回転障害と思われる2種類を含んでいた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.45 (t, J = 7.2 Hz , 3H), 2.18 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.33 (t, J = 7.2 Hz , 3H), 2.21 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H).
i) (5,6-ジメチル-2-メトキシピリジン-3-イル)ジスルフイド (1-013-09)の合成
5,6-ジメチル-3-[[エトキシ(チオカルボニル)]チオ]-2-メトキシピリジン (1-013-08) (6.275g)をエタノール(200ml)に溶解し窒素気流中、室温攪拌下、1Ｎ 水酸化ナトリウム(67ml)を一時に加え入れ、一晩攪拌を行った。15時間後、析出物をろ取し水洗し(543mg)を得た。又、ろ液に5Ｎ 塩酸水溶液を加えpH 3とし減圧留去し残渣(7.6g)に塩化メチレン(100ml)を加え室温攪拌後、不溶物をろ去し再び減圧留去し(2.00g)を得た。
続いて、上で得られた2.00gと543mgを合併しジメチルスルフォキサイド(20ml)と懸濁し、窒素気流中、85℃油浴中で加熱攪拌を行った。7時間後、反応混合物に室温攪拌化、水(100ml)を加え入れ、30分間氷冷攪拌後、析出した黄色粉末として(5,6-ジメチル-2-メトキシピリジン-3-イル)ジスルフイド  (1-013-09) (2.23g, 54.4%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.16 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.53 (s, 1H).
J) (5,6-ジメチル-2-ピリドン-3-イル)ジスルフイド (1-013-10) の合成
(5,6-ジメチル-2-メトキシピリジン-3-イル)ジスルフイド (1-013-09) (2.225g)にピリジニウムクロリド(7.69g)を加え、窒素気流中、160℃油浴中で加熱攪拌した。40分後、反応混合物を冷却後、水(100ml)を加え室温攪拌しろ取し水洗し褐色粉末の(5,6-ジメチル-2-ピリドン-3-イル)ジスルフイド (1-013-10) (1.736g, 85.1%)を得た。又、水層をクロロホルムで2回抽出し水洗2回行い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去して得られた残渣(81mg)をエタノール処理し、更に黄色粉末の目的物(41mg, 2.0%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.95 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 11.89 (br s, 1H).
k)(1-ブチル5,6-ジメチル-2-ピリドン-3-イル)ジスルフイド (1-013-11)の合成
(5,6-ジメチル-2-ピリドン-3-イル)ジスルフイド (1-013-10) (31mg)をDMF(1ml)と懸濁し、1-ヨードブタン(78mg)続いて炭酸カリウム(42mg)を加え窒素気流中、3日間室温攪拌を行った。反応混合物に酢酸エチルを加え水中に注入し、酢酸エチル2回抽出後、水洗1回行い硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し(39mg, 92.9%)を得た。尚、ここで得た化合物はＮＭＲより20％の1-ブチル体 (1-013-11)を含む。
l) 1-ブチル5,6-ジメチル-3-メルカプト-2-ピリドン (1-013-12)の合成
(1-ブチル5,6-ジメチル-2-ピリドン-3-イル)ジスルフイド (1-013-11) (123mg)をアセトン(8ml)に溶解し、室温攪拌下、トリ-n-ブチルホスフィン(0.16ml)を加え水(4ml)を少しずつ加えた。そのまま2時間攪拌後、一晩室温放置した。反応液を塩化メチレンで希釈し水を加え、塩化メチレンで2回抽出し水洗1回行い硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣(277mg)を分取薄層クロマトグラフィー(トルエン-アセトン(39:1))を行い、結晶性の1-ブチル5,6-ジメチル-3-メルカプト-2-ピリドン (1-013-12) (11mg, 8.9%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H).
m) Ｎ-1-ブチル5,6-ジメチル-3-(ベンズオキサゾール2-イル)チオ-2-ピリドン (1-013)
先の実施例1-015と同様に行い、1-ブチル5,6-ジメチル-3-メルカプト-2-ピリドン(11mg)から、結晶性の 1-013 (4.5mg, 26.5%)を得た。
また、実施例1-013と同様な手法により、実施例1-012も合成した。
＜実施例1-014＞
【化５２】
2008169217.tif 000053
a) 2-クロロ-3-ハイドロキシ6-メチルピリジン (1-014-02) の合成
5-ハイドロキシ2-メチルピリジン (1-014-01) (27.01g)に濃塩酸 (200ml)を加えて溶解し、68-74℃にて塩素ガスを7時間通じた。反応液を一夜放置後、窒素ガスを通じ揮発性物を除去し、ついで減圧濃縮して結晶性残渣を得た。メタノールに溶かし活性炭処理後、再結晶し目的とする2-クロロ-3-ハイドロキシ6-メチルピリジン (1-014-02) (23.96g, 67.3％)を得た。
b) 2-メトキシ-3-ハイドロキシ6-メチルピリジン (1-014-03)の合成
金属製封管に2-クロロ-3-ハイドロキシ6-メチルピリジン (1-014-02) (22.91g)および28％ナトリウムメトキシド-メタノール溶液 (120ml)を加え150℃にて3日間反応した。反応液に氷水 (100ml)を加え酢酸にて中和して反応液をすべて乾固した。この残渣をクロロホルムにてシリカゲルクロマトを行い目的とする2-メトキシ-3-ハイドロキシ6-メチルピリジン (1-014-03) (10.44 g, 48.1％)を得た。また原料をふくむフラクションは再度、封管中で反応を行った。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 2.35 (s,3H), 3.97 (s,3H), 6.60 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8Hz, 1H).
c) 2、3-ジハイドロキシ6-メチルピリジン (1-014-04) の合成
先の実験で得られた2-メトキシ3-ハイドロキシ6-メチルピリジン (1-014-03) (10.43g) にピリジン塩酸塩43.3gを加え、窒素気流下160℃で1時間さらに170℃で20分加熱反応した。反応液にH2O (50ml)を加え5％メタノール/酢酸エチルおよび酢酸エチルにて抽出を繰り返したのち、可溶物を併せ濃縮乾固することにより灰白色の残渣を得た。この2、3-ジハイドロキシ6-メチルピリジン (1-014-04) は精製することなくつぎの反応に用いた。
d) 1-ブチル3-ブチル-6-メチル-2-ピリドン (1-014-05) の合成
粗製の2、3-ジハイドロキシ6-メチルピリジン (1-014-04) (16.04g)を乾燥DMF (70 ml) に溶かし固体で60％水素化ナトリウム (10.25g)を少量ずつ加え窒素下室温にて30分攪拌反応させた。つぎに1-ヨードブタン(29.1 ml)-DMF (30ml)よりなる溶液を20分で滴下、室温にて3時間反応させた。 反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチル150mlにて3回抽出した。さらに水層をクロロホルムにて抽出を重ね、有機層を併せて活性炭処理し濃縮した。得られた残渣はn-ヘキサン-酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトを行い油状の1-ブチル3-O-ブチル-6-メチル-2-ピリドン (1-014) (8.915g) を得た。(収率50.1％ 2工程)
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.43 (m,4H), 1.67 (m,2H), 1.82 (m,2H), 2.31 (s,3H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H),6.52(d, J = 7.8 Hz, 1H).
＜実施例1-015＞
【化５３】
2008169217.tif 000054
a) ブチル-シクロヘキシリデン-アミン (1-015-01)の合成
シクロヘキサノン (10.36 ml, 0.1 mol)に、1-ブチルアミン (9.88 ml, 0.1 mol)とトルエン (15 ml)を加え、モレキュラーシーブ4Aを入れたディーンスターク還流管を用いて脱水条件下、24時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後減圧濃縮し、残渣を減圧蒸留(64℃, 2 mmHg)して、ブチル-シクロヘキシリデン-アミン (1-015-01) (12.8 g, 84%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.35 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.61-1.70 (m, 4H), 1.71-1.77 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
b) 1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル (1-015-02)の合成
ブチル-シクロヘキシリデン-アミン (1-015-01) (12.8g, 83.6 mmol)をジグライム (75 ml)に溶解し120℃に加熱した。この溶液にメトキシメチレンマロン酸ジメチル (14 g, 80.4 mmol)のジグライム溶液 (75 ml)を1時間かけて滴下しさらに3時間120℃で反応させた。反応液を冷却後、ジグライムを減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル (1-015-02) (15 g, 71%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.43 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63-1.78 (m, 4H), 1.87 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H).
c) 1-ブチル-3-ヒドロキシメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-2-オン (1-015-03)の合成
1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル (1-015-02) (130 mg, 0.5 mmol)をTHF (12 ml)に溶解し、CeCl3７H2O (372.6 mg, 1 mmol)と水素化ホウ素リチウム (21.8 mg, 1 mmol)を加え、室温で20分攪拌した。反応液に希塩酸 (1N, 20 ml)を加え酢酸エチル (40 ml)で抽出後、飽和食塩水 (30 ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。この残渣をもう一度上記と同じ条件で反応させ、同様の反応後処理を行った。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、1-ブチル-3-ヒドロキシメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-2-オン (1-015-03) (80 mg, 68%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.43 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.85 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.02 (s, 1H).
d) 1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キノリン-3-カルボアルデヒド (1-015-04)の合成
DMSO (0.54 ml, 7.64 mmol)を塩化メチレン (27 ml)に溶解し-78℃に冷却した。この溶液にオキザリルクロリド (0.4 ml, 4.58 mmol)と1-ブチル-3-ヒドロキシメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-2-オン (1-015-03) (0.9 g, 3.82 mmol)の塩化メチレン溶液 (20 ml)をこの順番に滴下し、さらにトリエチルアミン (1.33 ml, 9.55 mmol)を加え、-78℃で5分攪拌した後、徐々に室温へ昇温した。室温でさらに20分攪拌した後、反応液に希塩酸 (1N, 50 ml)を加え酢酸エチル (200 ml)で抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml)、飽和食塩水 (50 ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キノリン-3-カルボアルデヒド (1-015-04) (0.5 g, 56%)を淡黄色泡状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.46 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.88 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 10.34 (s, 1H).
e) 1-ブチル-3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-2-オン (1-015-05)の合成
1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キノリン-3-カルボアルデヒド (1-015-04) (160 mg, 0.69 mmol)を塩化メチレン (10 ml)に溶解し、NaH2PO4・H2O (190 mg, 1.38 mmol)とメタクロロ過安息香酸 (237 mg, 1.38 mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液 (20 ml)を加え酢酸エチル (50 ml)で抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 ml)、飽和食塩水 (20 ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をエタノール (5 ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液 (2M, 0.35 ml, 0.7 mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応液に希塩酸 (0.2N, 7 ml)を加え酢酸エチル (25 ml)で抽出後、飽和食塩水 (10 ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、1-ブチル-3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-2-オン (1-015-05) (82 mg, 54%)を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.42 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60-1.74 (m, 4H), 1.83 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H).
f) 3-(ベンゾオキサゾール2-イルオキシ)1-ブチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-2-オン (1-015)の合成
1-ブチル-3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-2-オン (1-015-05) (10 mg, 0.045 mmol)をDMF (1 ml)に溶解し、水素化ナトリウム (60% oil suspension, 2.7 mg, 0.068 mmol)を加え室温で5分激しく攪拌した。この溶液に2-クロロベンゾオキサゾール (7.7 μl、0.068 mmol)を加え室温で20分攪拌, 反応液に希塩酸 (1N, 3 ml)を加え酢酸エチル (8 ml)で抽出後、飽和食塩水 (4 ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、3-(ベンゾオキサゾール2-イルオキシ)1-ブチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-2-オン (1-015) (12 mg, 79%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.40 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 6.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.9 Hz, 2.4 Hz, 1H).
＜実施例1-017＞
【化５４】
2008169217.tif 000055
a) 1-(2-ブロモフェネチル)-3-メトキシ2-ピリドン (1-017-01)の合成
2-034-02と同様にして合成した (44%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 7.07-7.22 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
b) 1-(2-ブロモフェネチル)-3-ヒドロキシ-2-ピリドン (1-017-02)の合成
1-004-08と同様にして合成した (100%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H).
3-(ベンゾオキサゾール2-イルオキシ)-1-(2-ブロモフェネチル)-3-ヒドロキシ-2-ピリドン (1-017)の合成
1-015と同様にして合成した (70%)。
＜実施例1-018＞
【化５５】
2008169217.tif 000056
a) 3-メトキシ6,7-ジヒドロピリド[2,1,a]イソキノリン-4-オン (1-018-01)の合成
1-(2-ブロモフェネチル)-3-メトキシ2-ピリドン (1-017-01) (100 mg) のDMF (4.0 ml) 溶液に，室温でPd(dba)・CHCl3 (30 mg)，Et4NCl (54 mg)，及び炭酸カリウム (67 mg) を加えた。120℃で3時間攪拌した後， 溶媒を留去し，残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機相を分離した。水相を酢酸エチルで3回抽出した後，合わせた有機相を水，飽和食塩水で順次洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し，得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー (トルエン/アセトン = 1/1) で精製することにより3-メトキシ6,7-ジヒドロピリド[2,1,a]イソキノリン-4-オン (1-017-02) (50.6 mg, 69%) を油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.64-7.67 (m, 1H).
b) 3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロピリド[2,1,a]イソキノリン-4-オン (1-018-02)の合成
1-004-08と同様にして合成した (98%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 3H), 7.64-7.68 (m, 1H).
d) 3-(ベンゾオキサゾール2-イルオキシ)-6,7-ジヒドロピリド[2,1,a]イソキノリン-4-オン (1-018)の合成
1-004と同様にして合成した (47％)。
【００５５】
＜実施例2-004＞
【化５６】
2008169217.tif 000057
a) 1-ブチル5, 6-ジメチル-3-メトキシ2-チオ-ピリドン (2-004-01)の合成
1-ブチル5, 6-ジメチル-3-メトキシ2-ピリドン (1-004-07) (222mg)及びローソン試薬(502mg)にトルエン(8ml)を加え懸濁し、窒素気流中、攪拌還流を行った。7時間後、反応混合物にメタノール(25ml)を加え 室温攪拌し、1時間後、減圧留去した。残渣(0.80g) をローバーカラムＢでシリカゲルカラムクロマト(トルエン-アセトン(4:1))を行い、 1-ブチル5,6-ジメチル-3-メトキシ2-チオ-ピリドン (2-004-01) (177mg, 74.1%, 融点111-112℃)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43-1.55 (m, 2H), 1.70-1.95 (br s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.90 (br s, 2H), 6.54 (s, 1H).
b) Ｎ-1-ブチル5,6-ジメチル-3-ヒドロキシ-2-チオ-ピリドン (2-004-02)
1-013-10と同様に行うことにより、 2-004-01 (170mg)から1-ブチル5,6-ジメチル-3-ヒドロキシ-2-チオ-ピリドン (2-004-02) (118mg, 74.2%, 融点81-88℃).を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45-1.57 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.72 (br s, 2H), 6.87 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H).
c) 1-ブチル5,6-ジメチル-3-Ｏ-(ベンズオキサゾール2-イル)-2-チオ-ピリドン (2-004) の合成
実施例1-004と同様に行うことにより、2-004-02 (118mg)から1-ブチル5,6-ジメチル-3-Ｏ-(ベンズオキサゾール2-イル)-2-チオ-ピリドン (2-004) (84mg, 45.9%, 融点185-187℃)を得た。
実施例2-001〜実施例2-013は、実施例2-004と同様に合成した。
＜実施例2-014＞
a)2-ヨード-3-ハイドロキシ6-メチルピリジン (2-014-01) の合成
【化５７】
2008169217.tif 000058
5-ハイドロキシ2-メチルピリジン(1-014-01) (36.11g)に炭酸ソーダ (68.0g) および水 (810ml)を加えて室温にて攪拌溶解した後、ヨウ素 (117g)、ヨウ化カリウム (117g)および水 (810ml)よりなる溶液を35分要して滴下した。反応液に析出してくる橙黄色の結晶をろ過、減圧乾燥して2-ヨード3-ハイドロキシ6-メチルピリジン (2-014-01) (34.1g, 43.9％, 融点187-190℃)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3＋CD3OD): δ 2.45 (s,3H), 6.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H)
b) 3-ハイドロキシ2-ヨード1,6-ジメチル-ピリジニウム ヨージド (2-014-02) の合成
ガラス製の封管に2-ヨード3-ハイドロキシ6-メチルピリジン835mgおよびヨードメタン3mlを入れ、130℃で4時間さらに180℃で1時間反応した。反応液は濃縮乾固し1.42gの3-ハイドロキシ2-ヨード1,6-ジメチル-ピリジニウム ヨージド (2-014-02)を得た。
c) 1, 6-ジメチル-3-ハイドロキシ2-チオピリドン (2-014-03) の合成
3-ハイドロキシ2-ヨード1,6-ジメチル-ピリジニウム ヨージド (2-014-02) (852mg) にトリエチルアミン457mgおよびアセトニトリル10mlよりなる溶液に、1, 3-ジフェニルチオ尿素517mgを加え2時間還流した。反応後、濃縮しシリカゲルクロマト(n-ヘキサン-酢酸エチルにて溶出)を行い279mgの1, 6-ジメチル-3-ハイドロキシ2-チオピリドン (2-014-03) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.47 (s,3H),4.12 (s,3H), 6.53 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.35 (br s, 1H).
d) 3-(ベンゾオキサゾール2-イルオキシ)-1,6-ジメチル-1H-ピリジン-2-チオン (2-014) の合成
1,6-ジメチル-3-ハイドロキシ2-チオピリドン (2-014-03) (157 mg)をDMF (3ml)に溶かし60％水素化ナトリウム52mgを加えて室温にて7分反応させた。この反応液に2-クロロベンゾオキサゾール (184 mg)をDMF (0.5 ml) にて洗い込み、室温にて2時間反応させた。反応後、飽和塩化アンモニア水溶液および酢酸エチルにて繰り返し抽出し、シリガゲルクロマトにて精製しイソプロパノール/クロロホルムより再結晶を行うことにより、3-(ベンゾオキサゾール2-イルオキシ)-1,6-ジメチル-1H-ピリジン-2-チオン (2-014) (182 mg, 66.8％, 融点245-247℃)を得た。
＜実施例2-015、2-018、2-026＞
【化５８】
2008169217.tif 000059
a) 1-ブチル3-ブチル-6-メチル-2-チオピリドン(2-026)の合成
1-ブチル3-ブチル-2-ピリドン (1-014) (8.91 g)に乾燥トルエン (200 ml)に溶かしローソン試薬 (19.41 g)を加え窒素気流下還流して3.5時間反応させた。反応後メタノール (80 ml)を加えて室温にて、1.5時間攪拌し反応液を濃縮する。残液をn-ヘキサン-酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトを行った。油状の1-ブチル-3-ブチル-6-メチル-2-チオピリドン (2-026) (12.97 g)を得、精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 0.94 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.46 (m, 4H), 1.87 (m, 4H), 2.50 (s,3H), 3.98 (t, J = 6.9Hz, 2H), 4.75 (brs, 2H), 6.40 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8Hz,1H)
b) 1-ブチル3-ハイドロキシ6-メチル-2-チオピリドン(2-018)の合成
1-ブチル3-ブチル-6-メチル-2-チオピリドン (2-026) (12.97g)を乾燥塩化メチレン (200 ml)に溶かし1 mmol/mlの三臭化ホウ素-塩化メチレン溶液 (5.6 ml)をゆっくりと加え、室温にて5時間攪拌反応させた。反応液を150 mlの氷水に注加し濃アンモニアにてpH 8-9としクロロホルムにて抽出、飽和食塩水にて洗浄しアルミナ(150 g)のカラムを通しさらにクロロホルムにて溶出した。オレンジ色の油状物として1-ブチル3-ハイドロキシ6-メチル-2-チオピリドン (2-018) (5.439 g, 73.4％)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.02 (t, J = 7.8 Hz), 1.50 (m,2H), 1.85 (m,2H), 2.51 (s,3H), 4.66 (br s,2H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H),8.44(brs. 1H).
c)  1-ブチル3-(ベンズオキサゾール2-イル)-オキシ-6-メチル-2-チオピリドン (2-014)の合成
1-ブチル3-ハイドロキシ6-メチル-2-チオピリドン (2-018) (113 mg)を乾燥DMF (1.1 ml)に溶かし、この中に60％水素化ナトリウム(36 mg)を加えて室温にて30分攪拌した。2-クロロベンゾオキサゾール (112 mg)を加え2時間40分反応した。反応後氷水 (20 ml)に加え酢酸エチル(30 ml)にて2回抽出し、有機層は飽和食塩水にて洗浄し濃縮した。残渣をクロロホルムを展開溶媒とした分取薄層クロマトにて精製し、エーテルより再結晶して1-ブチル3-(ベンズオキサゾール2-イル)-オキシ-6-メチル-2-チオピリドン (2-014) (117 mg, 融点125-127.5℃)を得た。
実施例2-015〜実施例2-029は、実施例2-014に準拠した方法にて合成した。
＜実施例2-034＞
【化５９】
2008169217.tif 000060
a) 1-ブチル-3-メトキシ2-ピリドン (2-034-02)の合成
3-メトキシ2(1H)-ピリドン (2-034-01) (5.0 g) のDMF (40 ml) 溶液に，室温で水素化ナトリウム (60%wt, 2,2 g) を加えた。20分攪拌した後，1-ヨードブタン(15.5 g) を加え，さらに40分攪拌した。水を加え反応を停止した後，溶媒を留去した．残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機相を分離した後，水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水，飽和食塩水で順次洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥した．溶媒を減圧下で留去し，得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (トルエン/アセトン = 4/1) で精製することにより1-ブチル-3-メトキシ2-ピリドン (2-034-02) (6.7 g, 93%) を油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H).
b) 1-ブチル-3-メトキシピリジン-2-チオン (2-034-03) の合成
1-ブチル-3-メトキシ2-ピリドン (2-034-02)  (6.4 g) のトルエン (150 ml) 溶液にローソン試薬 (16.8 g) を加え，加熱還流した。3時間攪拌した後，室温でメタノール (100 ml) を加え，さらに30分攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後，水，及び酢酸エチルを加え有機相を分離し，水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を，水，及び飽和食塩水で洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した後，得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (トルエン/アセトン = 4/1) で精製することにより1-ブチル-3-メトキシピリジン-2-チオン (2-034-03) (5.6 g, 80%) を油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 6.2, 1.2 Hz, 1H).
c) 1-ブチル-3-ヒドロキシピリジン-2-チオン (2-034-04)の合成
1-ブチル-3-メトキシピリジン-2-チオン (2-034-03) (1.4 g) にピリジン塩酸塩 (3.6 g) を加えた。190 ℃で40分攪拌した後，水，及び酢酸エチルを加え有機相を分離し，水相を酢酸エチルでさらに3回抽出した。合わせた有機相を，水，及び飽和食塩水で洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより1-ブチル-3-ヒドロキシピリジン-2-チオン (2-034-04) (1.02 g, 78%) を油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 4.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 7.6, 6.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 1H), 8.61 (br s, 1H).
d) 1-ブチル-3-ヒドロキシ-4-(N,N-ジメチルアミノメチル)ピリジン-2-チオン (2-034-05) の合成
1-ブチル-3-ヒドロキシピリジン-2-チオン (2-034-04)  (1.0 g) の10%含水エタノール (20 ml) 溶液に，室温でN,N,N',N'-テトラメチルジアミノメタン (1.70 g) を加えた。75 ℃で24時間攪拌した後，減圧下で溶媒を留去することにより1-ブチル-3-ヒドロキシ-4-(N,N-ジメチルアミノメチル)ピリジン-2-チオン (2-034-05) (1.3 g, 95%) を油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 4.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
e) 1-ブチル-3-ヒドロキシ-4-メチルピリジン-2-チオン (2-034-06)の合成
1-ブチル-3-ヒドロキシ-4-(N,N-ジメチルアミノメチル)ピリジン-2-チオン (2-034-05) (1.0 g) の塩化メチレン (20 ml) 溶液に室温でヨードメタン (2.1 g) を加えた。1時間攪拌した後，減圧下で溶媒を留去した。残渣にエタノール (20 ml)，及びトリフェニルホスフィン (1.6 g) を加えた。75 ℃で20時間攪拌した後，減圧下で溶媒を留去した。次に，残渣にメタノール (10ml)，及び1規定水酸化ナトリウム水溶液 (8 ml) を加え，さらに60 ℃で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後，得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (トルエン/アセトン = 4/1) で精製することにより1-ブチル-3-ヒドロキシ-4-メチルピリジン-2-チオン (2-034-06) (0.57 g, 70%) を油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 4.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H).
f) 3-(ベンゾオキサゾール2-イルオキシ)-1-ブチル-4-メチルピリジン-2-チオン (2-034) の合成
1-ブチル-3-ヒドロキシ-4-メチルピリジン-2-チオン (2-034-06) (50 mg) のDMF (1.0 ml) 溶液に，室温で水素化ナトリウム (60%wt, 15 mg) を加えた。20分攪拌した後，2-クロロベンゾオキサゾール (85 mg) を加え，さらに75 ℃で17時間攪拌した。水を加え反応を停止した後，溶媒を留去した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機相を分離した後，水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水，飽和食塩水で順次洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し，得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (トルエン/アセトン = 4/1) で精製することにより3-(ベンゾオキサゾール2-イルオキシ)-1-ブチル-4-メチルピリジン-2-チオン (2-034)  (73 mg, 92%) を黄色結晶として得た。得られた結晶をさらに再結晶 (塩化メチレン-エーテル) により精製した。
＜実施例2-035＞
【化６０】
2008169217.tif 000061
a) 5-(N,N-ジメチルアミノメチル)-3-メトキシ2(1H)-ピリドン (2-035-01)の合成
3-メトキシ2(1H)-ピリドン (2-034-01) (5.0 g) の10%含水エタノール (150 ml) 溶液に，室温でN,N,N',N'-テトラメチルジアミノメタン (54 ml) を加え，加熱還流した。48時間攪拌した後，減圧下で溶媒を留去し得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール/水 = 6/4/1) で精製することにより 5-(N,N-ジメチルアミノメチル)-3-メトキシ2(1H)-ピリドン (2-035-01) (4.5 g, 53%) を油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.21 (s, 6H), 3.17 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
b) 3-メトキシ5-メチル-2(1H)-ピリドン (2-035-02)の合成
2-034-06と同様にして合成した (71%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.11 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H).
c) 1-ブチル-3-メトキシ5-メチル-2-ピリドン (2-035-03)の合成
2-034-02と同様にして合成した (63%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29-1.42 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.08 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H).
d) 1-ブチル-3-メトキシ5-メチルピリジン-2-チオン (2-035-04)の合成
2-034-03と同様にして合成した (100%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.21 (s, 1H).
e) 1-ブチル-3-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-2-チオン (2-035-05)の合成
2-034-04と同様にして合成した (76%)。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.19 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 4.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
f) 3-(ベンゾオキサゾール2-イルオキシ)-1-ブチル-5-メチルピリジン-2-チオン (2-035)の合成
1-ブチル-3-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-2-チオン (2-035-05) (300 mg) のDMF (6.0 ml) 溶液に，室温で水素化ナトリウム (60%wt, 79 mg) を加えた。20分攪拌した後，2-クロロベンゾオキサゾール (432 mg) を加え，さらに室温で2時間攪拌した。水を加え反応を停止した後，溶媒を留去した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機相を分離した後，水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水，飽和食塩水で順次洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し，得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (トルエン/アセトン = 4/1) で精製することにより3-(ベンゾオキサゾール2-イルオキシ)-1-ブチル-4-メチルピリジン-2-チオン (2-035) (372 mg, 78%) を黄色結晶として得た。得られた結晶をさらに再結晶 (塩化メチレン-エーテル) により精製した。
実施例2-030〜実施例2-037は、実施例2-034、2-035と同様に合成した。
【００５６】
＜実施例3-003＞
【化６１】
2008169217.tif 000062
a) N-エチル シアノアセタミド (3-003-02)
エチルシアノアセタート (3-003-01) (11.31g)に室温攪拌下、70％ エチルアミン水溶液(15.5ml)を滴下した。この時、内温が44℃に上昇したので、水冷攪拌し15分を要し32〜37℃で行った。そのまま9時間攪拌後、一晩室温放置した。翌日、反応液を減圧留去した。得られた褐色結晶性残渣(11.93g)にエーテル(20ml)とｎ-ヘキサン(10ml)を加え、オレンジ色結晶をろ取しN -エチル シアノアセタミド (3-003-02) (9.05g, 80.7%, 融点54-59℃)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.31-3.40 (m, 4H), 6.22 (br s, 1H).
b) 1-エチル3-シアノ-5,6-ジメチル-2-ピリドン (3-003-03)
2-メチル-3-オキソブタナール ナトリウム塩 (3.18g)とN -エチル シアノアセタミド (3-003-02)(2.243g)をDMF(20ml)に懸濁し、室温攪拌下、酢酸(1.49ml)、続いてピペリジン(0.40ml)を加え入れ、135℃油浴中で攪拌還流を行った。5時間後、反応混合物をクロロホルムと水に溶解しクロロホルムで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶性残渣(4.07g)をｎ-ヘキサン(15ml)で3回洗浄し、 1-エチル3-シアノ-5,6-ジメチル-2-ピリドン (3-003-03) (3.38g, 96%)を褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H).
c) 1-エチル3-カルボキシ-5,6-ジメチル-2-ピリドン (3-003-04)
1-エチル3-シアノ-5,6-ジメチル-2-ピリドン (3-003-03) (3.37g)を80％エタノール(65ml)に溶解し、水酸化カリウム (7.96g)を加え、窒素気流中、102℃油浴中で攪拌還流を行った。24時間後、反応液を減圧濃縮し水 (50ml)と酢酸エチル (50ml)を加え、氷冷攪拌後、振とう分液し水層を氷冷下、濃塩酸 (13ml)を加え入れ、析出した結晶をろ取し冷水で洗浄し、1-エチル3-カルボキシ-5,6-ジメチル-2-ピリドン (3-003-04) (2.734g, 73.3%, 融点164-165℃.)を黄土色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 14.73 (br s, 1H).
d) 1-エチル-2-オキソ-5,6-ジメチル-1,2-ジヒドロピリジン3-カルボン酸 ベンジルアミド (3-003)
1-エチル3-カルボキシ-5,6-ジメチル-2-ピリドン (3-003-04) (195mg)をDMF(3ml)に溶解し、ベンジルアミン(0.17ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.35ml)、次いでベンゾトリアゾール1-イル-トリス-ピロジリノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト(PyBOP, 624mg)を加え入れ、室温攪拌を行った。1時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液で2回洗浄し、続いて重曹水溶液2回洗浄し、更に水洗1回行い硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣(0.40g)をシリカゲルカラムクロマト(30g, クロロホルム)を行い、1-エチル-2-オキソ-5,6-ジメチル-1,2-ジヒドロピリジン3-カルボン酸 ベンジルアミド (3-003)の結晶(259mg, 91.1%)を得、塩化メチレン/ｎ-ヘキサンで再結晶し、無色針状晶(207mg, 72.9%, 融点 117℃)を得た。
実施例3-001〜実施例3-036は、実施例3-004と同様に合成した。
＜実施例3-067、3-068、3-069＞
【化６２】
2008169217.tif 000063
a) 2-ヒドロキシニコチン酸 メチルエステル (3-067-02)の合成
2-ヒドロキシニコチン酸 (3-067-01) (50 g) のメタノール (500 ml) 溶液に、室温で濃硫酸 (15 ml) 、及びトルエン (100 ml) を加えた。ディーンスターク還流管を取り付け28時間攪拌した後、炭酸カリウム水溶液を加え中和した後、溶媒を留去した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムを加え有機相を分離した後、水相をクロロホルムで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより2-ヒドロキシニコチン酸メチルエステル (3-067-02) (46 g, 84%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.92 (s,3 H), 6.45 (dd, J = 7.3, 6.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H).
ｂ) 2-ヒドロキシ-5-ヨードニコチン酸 メチルエステル  (3-067-03) の合成
2-ヒドロキシニコチン酸 メチルエステル (3-067-02) (20 g) の塩化メチレン (500 ml) 溶液に、室温でN-ヨードサクシンイミド (NIS, 38 g)を加え、加熱還流した。16時間攪拌した後、溶媒を留去し残渣に酢酸エチル (200 ml) を加え、さらに2時間加熱還流した。反応液に不溶の固体を濾別することにより2-ヒドロキシ-5-ヨードニコチン酸 メチルエステル (3-067-03) (30g, 81%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.97 (s, 3H), 8.33 (brs, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
c) 1-ブチル-5-ヨード2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン3-カルボン酸 メチルエステル (3-067-04) の合成
2-034-02と同様にして合成した (89%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.31-1.44 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.8 Hz, 1H).
c) 1-ブチル-5-ヨード2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン3-カルボン酸 (3-067-05)の合成
3-003-04と同様にして合成した (89%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 4.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 14.13 (s, 1H).
d) 1-ブチル-5-ヨード2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン3-カルボン酸 ベンジルアミド (3-067)の合成
3-003と同様にして合成した (82%)。
実施例3-037、3-038は、実施例3-067と同様に合成した。
e) 1-ブチル-2-オキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン3-カルボン酸 ベンジルアミド (3-068)の合成
1-ブチル-5-ヨード2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン3-カルボン酸 ベンジルアミド (3-067) (100 mg) のDMF (2.0 ml) 溶液に、室温でPd(PPh3) 4 (20 mg)、フェニルホウ酸 (89 mg)，及び炭酸カリウム水溶液 (2M, 0.24 ml) を加えた。90 ℃で18時間攪拌した後，飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機相を分離した。水相を酢酸エチルで3回抽出した後、合わせた有機相を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー (トルエン/アセトン = 7/1) で精製することにより1-ブチル-2-オキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン3-カルボン酸 ベンジルアミド (3-068) (77 mg, 88%) を油状物質として得た。
f) 1-ブチル-2-オキソ-5-フェニルエチニル-1,2-ジヒドロピリジン3-カルボン酸 ベンジルアミド (3-069)の合成
1-ブチル-5-ヨード2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン3-カルボン酸 ベンジルアミド (3-067) (78 mg) のDMF (2.0 ml) 溶液に、室温でPdCl2(PPh3) 2 (15 mg)、フェニルアセチレン (89 mg)、CuI (11 mg)、及びトリエチルアミン (48 mg) を加えた。90 ℃で18時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機相を分離した。水相を酢酸エチルで3回抽出した後、合わせた有機相を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し，得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー (トルエン/アセトン = 7/1) で精製することにより1-ブチル-2-オキソ-5-フェニルエチニル-1,2-ジヒドロピリジン3-カルボン酸 ベンジルアミド (3-068) (65 mg, 89%) を油状物質として得た。
実施例3-039〜実施例3-044と実施例3-061〜実施例3-066は、実施例3-067、3-068と同様に合成した。
＜実施例3-101＞
【化６３】
2008169217.tif 000064
a) 2-ヒドロキシ-1-(2-ブロモフェネチル)ニコチン酸 メチルエステル (3-101-01)の合成
2-034-02と同様にして合成した (59%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08-7.23 (m, 4H), 7.56 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H).
b) 4-オキソ-6,7-ジヒドロピリド[2,1,a]イソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル (3-101-02)の合成
1-018-01と同様にして合成した (42%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.35 (t, J =6.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.6, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.9, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
c) 4-オキソ-6,7-ジヒドロピリド[2,1,a]イソキノリン-3-カルボン酸 (3-101-03)の合成
4-オキソ-6,7-ジヒドロピリド[2,1,a]イソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル (3-101-02) (252 mg) のジオキサン (2.0 ml) 溶液に，室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 ml) を加えた。1時間攪拌した後、反応液をエーテルで洗浄し濃塩酸で酸性にした。水、及び酢酸エチルを加え有機相を分離した後、水相を酢酸エチルでさらに3回抽出し、合わせた有機相を水、飽和食塩水で順次洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより4-オキソ-6,7-ジヒドロピリド[2,1,a]イソキノリン-3-カルボン酸 (3-101-03) (209 mg, 88%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.10 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41-7.56 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 14.40 (s, 1H).
d) 4-オキソ-6,7-ジヒドロピリド[2,1,a]イソキノリン-3-カルボン酸 フェネチルアミド (3-101)の合成
4-オキソ-6,7-ジヒドロピリド[2,1,a]イソキノリン-3-カルボン酸 (3-101-03) (76 mg) のDMF (2.0 ml) 溶液に、室温で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩(EDC, 83 mg) 、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt, 58 mg)、及びフェネチルアミン (80 mg) を加えた。18時間攪拌した後、0.5規定塩酸で反応を停止し、酢酸エチルを加え有機相を分離した。水相を酢酸エチルでさらに3回抽出した後、合わせた有機相を水、飽和食塩水で順次洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた粗結晶を再結晶することにより4-オキソ-6,7-ジヒドロピリド[2,1,a]イソキノリン-3-カルボン酸 フェネチルアミド (3-101) (84 mg, 74%) を黄色結晶として得た。
【００５７】
＜実施例4-002＞
【化６４】
2008169217.tif 000065
a) 1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キノリン-3-カルボン酸 (4-002-01)の合成
1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル (1-015-02) (263 mg, 1 mmol)をエタノール (6 ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液 (2M, 0.6 ml, 1.2 mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応液に希塩酸 (0.4N, 6 ml)を加え酢酸エチル (25 ml)で抽出、水層はさらに食塩で塩析した後、酢酸エチル (25 ml)で抽出、有機層は合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた結晶性残渣をヘキサンから再結晶し、1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キノリン-3-カルボン酸 (4-002-01) (220 mg, 88%)を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.46 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.77 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.92 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 14.82 (s, 1H).
b) 1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キノリン-3-カルボン酸フェネチル-アミド (4-002)の合成
1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キノリン-3-カルボン酸 (4-002-01) (100 mg, 0.38 mmol)をトルエン (10 ml)に溶解し、塩化チオニル (83 μl, 1.14 mmol)と触媒量のDMFを加え、75℃で30分反応させた。この反応液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン (5 ml)に溶解した後、フェネチルアミン (143μl, 1.14 mmol)を加え室温で10分攪拌する。反応液に希塩酸 (1N, 10 ml)を加え酢酸エチル (30 ml)で抽出後、飽和食塩水 (10 ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、エーテルから再結晶して1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キノリン-3-カルボン酸フェネチル-アミド (4-002) (100 mg, 74%)を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.45 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.88 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.66 (dt, J = 9.0 Hz, 6.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20-7.33 (m, 5H), 8.25 (s, 1H), 10.05 (br t, J = 6.0 Hz, 1H).
実施例4-001〜実施例4-310は、実施例3-002と同様に合成した。
＜実施例4-501＞
【化６５】
2008169217.tif 000066
a) 3-クロロ-2-シクロヘキセン-1-オン (4-501-03)の合成
1,3-シクロヘキサンジオン (4-501-01) (8.72 g, 77.6 mmol)を塩化メチレン (400 ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド (6 ml, 77.6 mmol)と炭酸カリウム (32 g, 232 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を塩化メチレン (1.4 l)と水 (400 ml)の混合液に加え分液し有機層は飽和食塩水 (400 ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し全体量が300mlになるまで減圧濃縮した。このメシレ-ト体(1)の塩化メチレン溶液に塩化ベンジルトリエチルアンモニウム (25 g, 110 mmol)とボロントリフルオリドエチルエーテルコンプレックス (1.9 ml, 15.4 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を塩化メチレン (0.8 l)と水 (400 ml)の混合液に加え分液し有機層は飽和食塩水 (400 ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製して3-クロロ-2-シクロヘキセン-1-オン (4-501-03) (7.24 g, 72%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.09 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (td, J = 6.0 Hz, 1.5 Hz, 2H), 6.23 (t, J = 1.5 Hz, 1H).
b) 3-シアノアセタミド-2-シクロヘキセン-1-オン (4-501-04)の合成
2-シアノアセタミド (4.42 g, 52.8 mmol)をジグライム (50 ml)に溶解し、水素化ナトリウム (60% oil suspension, 2.1 g, 52.8 mmol)を加え室温で5分間激しく攪拌した。この溶液に3-クロロ-2-シクロヘキセン-1-オン (4-501-03) (6.24 g, 48 mmol)のジグライム溶液 (60 ml)を徐々に加え、室温で2.5時間攪拌し、さらに2-シアノアセタミド (1.6 g, 19.2 mmol)と水素化ナトリウム (60% oil suspension, 0.76 g, 19.2 mmol)を加え室温で1.5時間攪拌した。反応液に希塩酸 (1N, 100 ml)を加え酢酸エチル (300 ml)で抽出した。水層はさらに食塩で塩析した後、酢酸エチル (300 ml)で抽出、有機層は合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた結晶性残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、ヘキサンから再結晶して3-シアノアセタミド-2-シクロヘキセン-1-オン (4-501-04) (6.5 g, 76%)を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ 1.71 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.79 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 11.16 (br d, J = 1.5 Hz, 2H).
c) 3,8-ジオキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-010)の合成
3-シアノアセタミド-2-シクロヘキセン-1-オン (4-501-04) (1.25 g, 7 mmol)をDMF (25 ml)に溶解しN, N'-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (1.1 ml, 8.4 mmol)を加え室温で70時間攪拌した。反応液に希塩酸 (1N, 100 ml)を加え酢酸エチル (300 ml)で抽出した。水層はさらに食塩で塩析した後、酢酸エチル (300 ml)で抽出、有機層は合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた結晶性残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、トルエンから再結晶して3,8-ジオキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-010) (0.92 g, 70%)を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ＋ (a small amount of CD3OD)) : δ 2.17 (quint, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H).
d) 2-ブチル-3,8-ジオキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-011)の合成
3,8-ジオキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-010) (770 mg, 4.1 mmol)をDMF (15 ml)に溶解し、1-ヨードブタン (0.51 ml, 4.5 mmol)と水素化ナトリウム (60% oil suspension, 180 mg, 4.5 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に希塩酸 (1N, 60 ml)を加え酢酸エチル (150 ml)で抽出後、飽和食塩水 (50 ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、2-ブチル-3,8-ジオキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-011) (610 mg, 61%)を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.38 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.76 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (quint, J = 6.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H).
e) 2-ブチル-3-オキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-012)の合成
2-ブチル-3,8-ジオキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-011) (100 mg, 0.41 mmol)をTHF (7 ml)に溶解し、ボロントリフルオリドエチルエーテル錯体 (0.21 ml, 1.64 mmol)と水素化シアノホウ素ナトリウム (90 mg, 1.44 mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 ml)を加え酢酸エチル (60 ml)で抽出後、飽和食塩水 (30 ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、2-ブチル-3-オキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-012) (70 mg, 74%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.37 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67-1.86 (m, 6H), 2.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H). 
f) 2-ブチル-3-オキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボン酸 (4-501-05)の合成
2-ブチル-3-オキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-012) (260 mg, 1.13 mmol)を水 (6ml) / エタノール (26 ml)に溶解し、水酸化カリウム (444 mg, 7.91 mmol)を加え24時間加熱還流した。反応液を氷冷、希塩酸 (2N, 8 ml)を滴下し、酢酸エチル (70 ml)で抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。結晶性残渣をヘキサンから再結晶して、2-ブチル-3-オキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボン酸 (4-501-05) (197 mg, 70%)を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.37 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70-1.82 (m, 6H), 2.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H).
g) 2-ブチル-3-オキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボン酸ベンジルアミド (4-501)の合成
2-ブチル-3-オキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボン酸 (4-501-05) (5 mg, 0.02 mmol)をトルエン (1 ml)に溶解し、塩化チオニル (4.4 μl, 0.06 mmol)と触媒量のDMFを加え、75℃で30分反応させた。この反応液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン (1 ml)に溶解した後、ベンジルアミン (6.2 μl, 0.06 mmol)を加え室温で10分攪拌した。反応液に希塩酸 (1N, 3 ml)を加え酢酸エチル (8 ml)で抽出後、飽和食塩水 (4 ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、2-ブチル-3-オキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボン酸ベンジルアミド (4-501) (5 mg, 74%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.37 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66-1.77 (m, 6H), 2.57 (br t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.27 (br t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H), 9.58 (br t, J = 5.7 Hz, 1H).
実施例4-502〜実施例4-504は、実施例4-501と同様に合成した。
【００５８】
＜実施例5-004＞
【化６６】
2008169217.tif 000067
a) 3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-ブチル5,6-ジメチル-2-ピリドン (5-017) の合成
1-ブチル3-カルボキシ-5,6-ジメチル-2-ピリドン (5-004-01) (2.233g)をジオキサン(50ml)に溶解し、トリエチルアミン(4.2ml)、続いてジフェニルホスホリルアジド(2.4ml)を加え入れ、窒素気流中、110℃油浴中で攪拌還流を行った。5時間後、ベンジルアルコール(1.1ml)を加え、同様に加熱攪拌を続けた。4時間後、反応液を氷水中に注入し、酢酸エチル及び塩酸水溶液を加え、振とう分液後、重曹水溶液、水洗を各1回行い硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣(3.56g)をシリカゲルカラムクロマト(ローバーカラムB, トルエン-アセトン(29:1))を行い、3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-ブチル5,6-ジメチル-2-ピリドン (5-017)を黄色結晶(2.477g, 75.4%, 融点 65-66℃)で得た。
b) 3-アミノ-1-ブチル5,6-ジメチル-2-ピリドン (5-004-02) の合成
3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-ブチル5,6-ジメチル-2-ピリドン (5-017) (2.487g)をメタノール(25ml)に溶解し10％パラジウム炭素(373mg)の水(2.5ml)懸濁液を加え入れ、常圧にて接触還元を行った。4時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、メタノール洗浄し減圧留去して3-アミノ-Ｎ-1-ブチル5,6-ジメチル-2-ピリドン (5-004-02) (1.438g, 97.8%, 融点94-97℃)を褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H), 4.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H).
c) Ｎ-1-ブチル3-(4-フルオロベンゾイル)アミノ-5,6-ジメチル-2-ピリドン (5-004) の合成
3-アミノ-1-ブチル5,6-ジメチル-2-ピリドン (5-004-02) (117mg)をピリジン(1ml)に溶解し、窒素気流中、氷冷攪拌下、4-フルオロベンゾイルクロリド(0.08ml)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を10分で滴下し、そのまま攪拌を行った。3時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し氷水中に注入し、酢酸エチルで1回抽出後、塩酸水溶液、水洗、重曹水溶液、更に水洗を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶性残渣(202mg)を塩化メチレンｎ-ヘキサンで再結晶を行い、無色針状晶の1-ブチル3-(4-フルオロベンゾイル)アミノ-5,6-ジメチル-2-ピリドン (5-004) (103mg, 54.2%, 融点129-130℃)を得た。
実施例5-001〜実施例5-017は、実施例5-001と同様に合成した。
＜実施例5-018＞
【化６７】
2008169217.tif 000068
a) 4-(ベンゾオキサゾール2-イルオキシ)-1-ベンジル3-メトキシ5,6-ジメチル-1H-ピリジン-2-オン (5-018)
2-ブロモフェニ-ルイソシアネート(80mg)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し窒素気流中、室温攪拌下、3-アミノ-1-ブチル5,6-ジメチル-2-ピリドン (5-004-02) (78mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を10分で滴下し一晩室温放置した。翌日反応液を減圧留去し得られた結晶をジクロルメタン-エーテルで再結晶し、4-(ベンゾオキサゾール2-イルオキシ)-1-ベンジル3-メトキシ5,6-ジメチル-1H-ピリジン-2-オン (5-018) (142mg, 89.9%, 融点197-8℃) を得た。
実施例5-019は、実施例5-018と同様に合成した。
【００５９】
＜実施例6-001、6-005、6-007＞
【化６８】
2008169217.tif 000069
a) (1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キノリン-3-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル (6-007) の合成
1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キノリン-3-カルボン酸 (4-002-01) (100 mg, 0.38 mmol)をトルエン (5 ml)に溶解し、塩化チオニル (57 μl, 0.76 mmol)と触媒量のDMFを加え、75℃で30分反応させた。この反応液を減圧濃縮し、残渣をアセトン (5 ml)に溶解した後、アジ化ナトリウム (29 mg, 0.42 mmol)水溶液 (0.5 ml)を加え室温で15分攪拌した。反応液に水 (5 ml)を加え酢酸エチル (10 ml)で抽出後、飽和食塩水 (5 ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をトルエン (5 ml)に溶解し120℃で30分反応した後、ベンジルアルコール (46 μl, 0.44 mmol)を加えさらに120℃で2時間反応させた。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、(1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キノリン-3-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル (6-007) (90 mg, 63%)を白色泡状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.41 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.83 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.29-7.41 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H).
b) 3-アミノ-1-ブチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-2-オン酢酸塩 (6-001-01) の合成
(1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キノリン-3-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル (6-007) (100 mg, 0.28 mmol)をメタノール (7 ml)に溶解し、酢酸 (16μl, 0.28 mmol)とパラジウム炭素 (10%, 30 mg)を加え、水素雰囲気下1.5時間激しく攪拌した。パラジウム炭素をろ過、母液を減圧濃縮した後、結晶性残渣をヘキサンから再結晶して3-アミノ-1-ブチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-2-オン酢酸塩 (6-001-01) (60 mg, 76%)を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.43 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.76 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.88 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H).
c) N-(1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キノリン-3-イル)-ベンズアミド (6-001)の合成
3-アミノ-1-ブチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-2-オン酢酸塩 (6-001-01) (5 mg, 0.018 mmol)を塩化メチレン (1 ml)に溶解し、ベンゾイルクロリド (2.3 μl, 0.02 mmol)とトリエチルアミン (5.6 μl, 0.04 mmol)を加え、室温で10分攪拌した。反応液に希塩酸 (0.1N, 3 ml)を加え酢酸エチル (10 ml)で抽出後、飽和食塩水 (3 ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、N-(1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キノリン-3-イル)-ベンズアミド (6-001) (4.9 mg, 83%)を白色泡状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.45 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43-7.56 (m, 3H), 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H).
実施例6-002〜実施例6-004は、実施例6-001と同様に合成した。
d) 1-ベンジル3-(1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キノリン-3-イル)-ウレア (6-005)の合成
3-アミノ-1-ブチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-2-オン酢酸塩 (6-001) (5 mg, 0.018 mmol)を塩化メチレン (1 ml)に溶解し、ベンジルイソシアナート (2.5 μl, 0.02 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン (2.4 mg, 0.02 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に希塩酸 (0.1N, 3 ml)を加え酢酸エチル (10 ml)で抽出後、飽和食塩水 (3 ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、ヘキサンから再結晶して1-ベンジル3-(1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キノリン-3-イル)-ウレア (6-005) (5.0 mg, 79%)を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.32 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.69 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.82 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.72 (br s, 1H), 7.24-7.32 (m, 5H), 7.95 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H).
【００６０】
＜実施例7-004＞
【化６９】
2008169217.tif 000070
a) 1-(2-ブロモ-フェニル)-3-(1-ブチル-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン3-イル)-ウレア (7-004)
1-ベンジル5,6-ジメチル-4-ヒドロキシ-3-メトキシ2-ピリドン (1-004-04) (259mg)をDMF(3ml)に溶解し、窒素気流中、室温攪拌下、60%水素化ナトリウム(48mg)を一時に加え入れ、10分後2-クロルベンズオキサゾール(261mg)のDMF(0.5ml)溶液を加え、5時間攪拌後一晩室温放置した。反応混合物を氷水中に注入し酢酸エチルエステルで2回抽出し水洗2回行った後硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧留去した。得られた結晶性残渣(278mg,73.9%)をアセトン溶解し脱色炭処理後、エーテルを加え室温放置。析出した結晶を濾取し、1-(2-ブロモ-フェニル)-3-(1-ブチル-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-ウレア (7-004) (144mg, 38.3%, 融点154〜155℃) を無色プリズム晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.07 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.42 (br s, 2H), 7.19-7.54 (m, 9H).
＜実施例7-008＞
【化７０】
2008169217.tif 000071
3-ヒドロキシメチル-2(1H)-ピリドン (7-008-01)の合成
a) 2-ヒドロキシニコチン酸 (3-067-01) (5.0 g) のトルエン (70 ml) 溶液に、室温でヘキサメチルジシラザン(HMDS, 19 ml)、及びクロロトリメチルシラン(TMSCl, 0.23 ml) を加え加熱還流した。2時間攪拌した後、 溶媒を留去し残渣にトルエン (100ml) を加えた。次に、 水素化ジイソブチルアルミニウム (DIBAL, 2Mトルエン溶液、 90 ml) を -78℃で加え4時間攪拌した後、メタノールを加えて反応を停止し、不溶物をセライトを用いて濾過した。減圧下で濾液を留去し、残渣に水と酢酸エチルを加え有機相を分離した後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより3-ヒドロキシメチル-2(1H)-ピリドン (7-008-01) (2.6 g, 59%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.50 (s, 2H), 6.43 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H).
b) 1-ブチル-3-ヒドロキシメチル-2-ピリドン (7-008-02)の合成
3-ヒドロキシメチル-2(1H)-ピリドン (7-008-01) (0.63 g) のDMF (15 ml) 溶液に、室温で炭酸カリウム (1.4 g)、および1-ヨードブタン (1.86 g) を加えた。70 ℃で2時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機相を分離した後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (トルエン/アセトン = 2/1) で精製することにより1-ブチル-3-ヒドロキシメチル-2-ピリドン (7-008-02) (0.56 g, 61%) を油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 3.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.20 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H).
c) 3-(ベンゾオキサゾール2-イルオキシメチル)-1-ブチル-2-ピリドン (7-008-03)の合成
2-034-03と同様にして合成した (50%)。
d) 1-ブチル-3-クロロメチル-2-ピリドン (7-008-04)の合成
1-ブチル-3-ヒドロキシメチル-2-ピリドン (7-008-03) (169 mg) の塩化メチレン (4.0 ml) 溶液に、室温で塩化チオニル (122 mg) を加えた。1時間攪拌した後、溶媒を留去することにより1-ブチル-3-クロロメチル-2-ピリドン (7-008-04)を油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 3.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.19 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.49 -7.53 (m, 1H).
e) 3-(ベンゾオキサゾール2-イルスルファニルメチル)-1-ブチル-2-ピリドン (7-008)の合成
2-035と同様にして合成した (97%)。
＜実施例7-009＞
【化７１】
2008169217.tif 000072
a) 3-(ベンゾオキサゾール2-イルオキシメチル)-1-ブチル-2-ピリドン (7-009)の合成
2-035と同様にして合成した (50%)。
＜実施例7-013〜実施例7-017＞
【化７２】
2008169217.tif 000073
a) 2-ブチル-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-013)の合成
2-ブチル-3,8-ジオキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-011) (10 mg, 0.04 mmol)をTHF (1 ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (2.1 mg, 0.056 mmol)を加え、室温で10分攪拌した。反応液に希塩酸 (1N, 3 ml)を加え酢酸エチル (10 ml)で抽出後、飽和食塩水 (5 ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた結晶性残渣を塩化メチレンから再結晶し、2-ブチル-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-013) (7.4 mg, 75%)を白色結晶として得た。
1H NMR  (300 MHz, CDCl3):δ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.38 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.76 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45-3.58 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H).
b) 2-ブチル-3-チオキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-014)の合成
2-ブチル-3-オキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-012) (80 mg, 0.35 mmol)をトルエン (8 ml)に溶解し、ローソン試薬 (169 mg, 0.42 mmol)を加え、12時間加熱還流した。室温まで冷却後、メタノール (14 ml)を加え1時間室温で攪拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、2-ブチル-3-チオキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-014) (63 mg, 73%)を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.41 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.75-1.90 (m, 6H), 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H).
c) 2-ブチル-3-チオキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボアルデヒド (7-015)の合成
2-ブチル-3-チオキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-014) (220 mg, 0.89 mmol)をトルエン (20 ml)に溶解し、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム (1Mトルエン溶液, 1.7 ml, 1.7 mmol)を加え30分攪拌した。反応液に希塩酸 (1N, 5 ml)を加え酢酸エチル (10 ml)で抽出後、飽和食塩水 (10 ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、2-ブチル-3-チオキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボアルデヒド (7-015) (44 mg, 20%)を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.44 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 (quint, J = 3.3 Hz, 4H), 1.87 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (br t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (br t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
d) 2-ブチル-4-ヒドロキシメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-イソキノリン-3-チオン (7-016)の合成
2-ブチル-3-チオキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボアルデヒド (7-015) (10 mg, 0.04 mmol)をメタノール (2 ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (4.6 mg, 0.12 mmol)を加え室温で10分攪拌した。反応液に希塩酸 (1N, 4 ml)を加え酢酸エチル (10 ml)で抽出後、飽和食塩水 (5 ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、2-ブチル-4-ヒドロキシメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-イソキノリン-3-チオン (7-016) (9 mg, 90%)を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (sextet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71-1.95 (m, 6H), 2.66 (br t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.58 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.61 (s, 1H).
e) 4-(ベンゾオキサゾール2-イルチオメチル)-2-ブチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-イソキノリン-3-チオン (7-017)の合成
2-ブチル-4-ヒドロキシメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-イソキノリン-3-チオン (7-016) (14 mg, 0.056 mmol)をTHF (1 ml)に溶解し、2-メルカプトベンゾオキサゾール (16.3 mg, 0.11 mmol)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (28.1 mg, 0.11 mmol)、イミダゾール (7.6 mg, 0.11 mmol)、トリメチルホスフィン (1Mトルエン溶液, 0.11 ml, 0.11 mmol)をそれぞれ加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮しトルエン (2 ml)を加え析出してくる不溶物をろ過後、母液をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、4-(ベンゾオキサゾール2-イルチオメチル)-2-ブチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-イソキノリン-3-チオン (7-017) (6.5 mg, 30%)を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.43 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70-1.95 (m, 6H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.2 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.2 Hz, J = 1.8 Hz, 1H).
＜実施例7-018＞
【化７３】
2008169217.tif 000074
a) 2-ブチル-3-オキソ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-018)の合成
2-ブチル-3-オキソ-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-012) (100 mg, 0.43 mmol)をトルエン (10 ml)に溶解し、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム (1Mトルエン溶液, 0.8 ml, 0.8 mmol)を加え10分攪拌した。反応液に希塩酸 (1N, 5 ml)を加え酢酸エチル (10 ml)で抽出後、飽和食塩水 (5 ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル)にて精製し、2-ブチル-3-オキソ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-イソキノリン-4-カルボニトリル (7-018) (70 mg, 70%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.32 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42-1.59 (m, 5H), 1.88 (s, 1H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 3.06-3.19 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 3H).
【００６１】
以下の表に、化合物の構造及びＮＭＲ値を記載する。
【表１】
2008169217.tif 000075
【表２】
2008169217.tif 000076
【表３】
2008169217.tif 000077
【表４】
2008169217.tif 000078
【表５】
2008169217.tif 000079
【表６】
2008169217.tif 000080
【表７】
2008169217.tif 000081
【表８】
2008169217.tif 000082
【表９】
2008169217.tif 000083
【表１０】
2008169217.tif 000084
【００６２】
【表１１】
2008169217.tif 000085
【表１２】
2008169217.tif 000086
【表１３】
2008169217.tif 000087
【表１４】
2008169217.tif 000088
【表１５】
2008169217.tif 000089
【表１６】
2008169217.tif 000090
【表１７】
2008169217.tif 000091
【表１８】
2008169217.tif 000092
【表１９】
2008169217.tif 000093
【表２０】
2008169217.tif 000094
【００６３】
【表２１】
2008169217.tif 000095
【表２２】
2008169217.tif 000096
【表２３】
2008169217.tif 000097
【表２４】
2008169217.tif 000098
【表２５】
2008169217.tif 000099
【表２６】
2008169217.tif 000100
【表２７】
2008169217.tif 000101
【表２８】
2008169217.tif 000102
【表２９】
2008169217.tif 000103
【表３０】
2008169217.tif 000104
【００６４】
【表３１】
2008169217.tif 000105
【表３２】
2008169217.tif 000106
【表３３】
2008169217.tif 000107
【表３４】
2008169217.tif 000108
【表３５】
2008169217.tif 000109
【表３６】
2008169217.tif 000110
【表３７】
2008169217.tif 000111
【表３８】
2008169217.tif 000112
【表３９】
2008169217.tif 000113
【表４０】
2008169217.tif 000114
【００６５】
【表４１】
2008169217.tif 000115
【表４２】
2008169217.tif 000116
【表４３】
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【表４４】
2008169217.tif 000118
【表４５】
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【表４６】
2008169217.tif 000120
【表４７】
2008169217.tif 000121
【表４８】
2008169217.tif 000122
【表４９】
2008169217.tif 000123
【表５０】
2008169217.tif 000124
【００６６】
【表５１】
2008169217.tif 000125
【表５２】
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【表５３】
2008169217.tif 000127
【表５４】
2008169217.tif 000128
【表５５】
2008169217.tif 000129
【表５６】
2008169217.tif 000130
【表５７】
2008169217.tif 000131
【表５８】
2008169217.tif 000132
【表５９】
2008169217.tif 000133
【表６０】
2008169217.tif 000134
【００６７】
【表６１】
2008169217.tif 000135
【表６２】
2008169217.tif 000136
【表６３】
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【表６４】
2008169217.tif 000138
【表６５】
2008169217.tif 000139
【表６６】
2008169217.tif 000140
【表６７】
2008169217.tif 000141
【表６８】
2008169217.tif 000142
【表６９】
2008169217.tif 000143
【表７０】
2008169217.tif 000144
【００６８】
【表７１】
2008169217.tif 000145
【表７２】
2008169217.tif 000146
【表７３】
2008169217.tif 000147
【表７４】
2008169217.tif 000148
【表７５】
2008169217.tif 000149
【表７６】
2008169217.tif 000150
【表７７】
2008169217.tif 000151
【表７８】
2008169217.tif 000152
【表７９】
2008169217.tif 000153
【表８０】
2008169217.tif 000154
【００６９】
【表８１】
2008169217.tif 000155
【表８２】
2008169217.tif 000156
【表８３】
2008169217.tif 000157
【表８４】
2008169217.tif 000158
【００７０】
以下の化合物も本発明に包含される。
【表８５】
2008169217.tif 000159
【表８６】
2008169217.tif 000160
【表８７】
2008169217.tif 000161
【表８８】
2008169217.tif 000162
【表８９】
2008169217.tif 000163
【表９０】
2008169217.tif 000164
【表９１】
2008169217.tif 000165
【表９２】
2008169217.tif 000166
【表９３】
2008169217.tif 000167
【表９４】
2008169217.tif 000168
【００７１】
【表９５】
2008169217.tif 000169
【表９６】
2008169217.tif 000170
【表９７】
2008169217.tif 000171
【表９８】
2008169217.tif 000172
【表９９】
2008169217.tif 000173
【表１００】
2008169217.tif 000174
【表１０１】
2008169217.tif 000175
【表１０２】
2008169217.tif 000176
【表１０３】
2008169217.tif 000177
【表１０４】
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【表１０５】
2008169217.tif 000179
【００７２】
【表１０６】
2008169217.tif 000180
【表１０７】
2008169217.tif 000181
【表１０８】
2008169217.tif 000182
【表１０９】
2008169217.tif 000183
【表１１０】
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【表１１１】
2008169217.tif 000185
【表１１２】
2008169217.tif 000186
【表１１３】
2008169217.tif 000187
【表１１４】
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【表１１５】
2008169217.tif 000189
【００７３】
【表１１６】
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【表１１７】
2008169217.tif 000191
【表１１８】
2008169217.tif 000192
【表１１９】
2008169217.tif 000193
【表１２０】
2008169217.tif 000194
【表１２１】
2008169217.tif 000195
【表１２２】
2008169217.tif 000196
【表１２３】
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【表１２４】
2008169217.tif 000198
【００７４】
さらに本発明化合物を以下に示すように固相反応を用いて行い、パラレル合成した。なお、確認はマススペクトルで行い、各化合物の生物試験を行った。
＜ライブラリーA＞
1-ブチル-2-オキソ-5-アリール-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 アミド誘導体 (Combi-A)のコンビナトリアル合成
【化７４】
2008169217.tif 000199
a) レジンA-02の合成：4-スルファミルブチリルAMレジン (3.9 g) の塩化メチレン (80 ml) 溶液に，室温で1-ブチル-5-ヨード-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (A-01) (4.1 g)，及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.7 ml) を加えた．10分撹拌した後にPyBOP (6.6 g) を室温で加え，さらに18時間撹拌した．レジンを濾取し，水，THF，塩化メチレン，及びエーテルで順次洗浄することによりレジン(A-02) [5.2 g, 92% (ヨウ素元素分析)] を得た．
b) レジン(A-03-01〜A-03-24)の合成：レジンA-02 (150 mg) を24個のフラスコに分量し，それぞれにDME (2.5 ml)， PdCl2(dppf) (35 mg)，アリールホウ酸 (5当量)，及び炭酸カリウム水溶液 (2M, 0.34 ml) を加えた．80 ℃で18時間撹拌した後，レジンを濾取し，水，THF，N-メチルピロリドン，塩化メチレン，及びエーテルで順次洗浄することによりレジンA-03-01〜A-03-24を得た．
c) レジンA-04-01〜A-04-24の合成：レジンA-03-01〜A-03-24にN-メチルピロリドン (2.0 ml)，ヨードアセトニトリル (0.16 ml)，N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.1 ml) を室温で加えた．24時間撹拌した後，レジンを濾取し，N-メチルピロリドン，塩化メチレン，及びエーテルで順次洗浄することによりレジンA-04-01〜A-04-24を得た．
d) 1-ブチル-2-オキソ-5-アリール-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 アミド誘導体A-05-01〜A-05-96の合成：レジンA-04-01〜A-04-24のそれぞれをさらに4分割し，96穴プレートに分量した．それぞれにTHF (0.7 ml) を加えた後に，アミンを24種類のレジンにそれぞれ加えた．24時間振とうした後に高分子固定化イソシアネート樹脂を加え，さらに3時間振とうした．レジンを濾別し，塩化メチレンで洗浄し濾液を減圧下で留去することにより1-ブチル-2-オキソ-5-アリール-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 アミド誘導体A-001〜A-096を得た．
以下にA-001〜A-096の構造を示す。
【表１２５】
2008169217.tif 000200
【表１２６】
2008169217.tif 000201
【表１２７】
2008169217.tif 000202
【表１２８】
2008169217.tif 000203
【表１２９】
2008169217.tif 000204
【表１３０】
2008169217.tif 000205
【表１３１】
2008169217.tif 000206
【００７５】
＜ライブラリーB＞
【化７５】
2008169217.tif 000207
a) 1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-シクロオクタ[b]ピリジン-3-カルボニルクロリド (B-02)の合成
1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-シクロオクタ[b]ピリジン-3-カルボン酸 (B-01) (416 mg、1.50 mmol)をトルエン (15 ml)に溶解し、塩化チオニル (328μl、
4.50 mmol)を加え、65℃で20分反応させる。この反応液を減圧濃縮することにより、1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-シクロオクタ[b]ピリジン-3-カルボニルクロリド(B-02)を得た。
b) 1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-シクロオクタ[b]ピリジン-3-カルボン酸 アミド誘導体 (B-03-01〜B-03-94)の合成
高分子固定化N-メチルモルホリン樹脂(1.93 mmol/g)を96穴反応プレートに15 mgずつ 分量したのち、アミン(R-NH2)の50 mM塩化メチレン溶液を300μl、塩化メチレン(700μl)、1-ブチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-シクロオクタ[b]ピリジン-3-カルボニルクロリド(B-02)の30 mg/ml塩化メチレン溶液を100μlを996穴反応プレートにそれぞれ加えた。
室温で15時間振とうした後に高分子固定化イソシアネート樹脂を加え，さらに3時間振とうした。レジンを濾別し，塩化メチレンで洗浄し濾液を減圧下で留去することによりB-001〜B-094を得た。
以下にB-001〜B-094の構造を示す。
【表１３２】
2008169217.tif 000208
【表１３３】
2008169217.tif 000209
【表１３４】
2008169217.tif 000210
【表１３５】
2008169217.tif 000211
【表１３６】
2008169217.tif 000212
【表１３７】
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【表１３８】
2008169217.tif 000214
【００７６】
＜ライブラリーC＞
【化７６】
2008169217.tif 000215
a) N-(1-ブチル-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル) アルキルアミド誘導体 (C-02-01〜C-02-19)の合成
高分子固定化N-メチルモルホリン樹脂(3.0 mmol/g)を48穴反応プレートに50 mgずつ 分量したのち、3-アミノ-1-ブチル-5,6-ジメチル-1H-ピリジン-2-オン (C-01)の25 mM塩化メチレン溶液を2 ml、酸クロリド(R-COCl,0.10 mmol)を順に48穴反応プレートにそれぞれ加えた。
室温で15時間振とうした後に高分子固定化カーボナート樹脂(MP-Carbonate)を加え，さらに12時間振とうした。レジンを濾別し，塩化メチレンで洗浄し濾液を減圧下で留去することによりC-02-01〜C-02-19を得た。
【表１３９】
2008169217.tif 000216
【表１４０】
2008169217.tif 000217
なお、表１２５〜１４０において、アミド結合の窒素上の水素は省略している。
【００７７】
試験例
上記の本発明化合物の試験例を以下に示す。
試験例１  ヒトCB2受容体結合阻害実験
ヒトCB2受容体をコードするcDNA配列（Munro等, Nature, 1993, 365, 61-65）を、動物細胞用発現ベクターであるpSVL SV40 Late Promoter Expression Vector (Amersham Pharmacia Biotech社) のプロモーター下流域に順方向に挿入した。得られた発現ベクターをLipofectAMINE試薬（Gibco BRL社）を用いて、宿主細胞CHOに使用説明書にしたがってトランスフェクションし、CB2受容体安定発現細胞を得た。
CB2受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、被検化合物及び38,000 dpmの[3H]CP55940（終濃度0.5 nM：NEN Life Science Products社製）とともに、アッセイ緩衝液（0.5% 牛血清アルブミンを含む50 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4）、1 mM EDTA、3 mM MgCl2）中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1% ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。0.1% BSAを含む50 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4）にて洗浄後、液体シンチレーションカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は10μＭ WIN55212-2 (US 5081122記載のカンナビノイド受容体アゴニスト、Research Biochemicals International社製）存在下で測定し、特異的結合に対する被検化合物の50％阻害濃度（IC50値）を求めた。
ヒトCB1受容体に対する結合実験は、CB1受容体を安定発現するCHO細胞を上記と同じ方法で作製し、その膜画分を用いて行った。これらの結合実験の結果、得られた被検化合物の各ヒトカンナビノイド受容体に対するKi値を表に示した。表に示したとおり、本発明の一連の化合物は、CB2受容体へのCP55940（US 4371720記載のカンナビノイド受容体アゴニスト）の結合を阻害した。
【表１４１】
2008169217.tif 000218
【００７８】
試験例２  ヒトCB2受容体を介するcAMP生成阻害実験
ヒトCB2受容体を発現させたCHO細胞に、被検化合物を添加し15分間インキュベーションの後、フォルスコリン（終濃度4 μM、SIGMA社）を加えて20分間インキュベーションした。1N HClを添加して反応を停止させた後、上清中のcAMP量をAmersham Pharmacia Biotech社製のEIA kitを用いて測定した。フォルスコリン刺激によるcAMP生成をフォルスコリン無刺激に対して100%とし、50%の抑制作用を示す被検化合物の濃度（IC50値）を求めた。この結果得られた被検化合物のIC50値を表に示す。表に示すとおり、本発明化合物は、CB2受容体に対してアゴニスト作用を示した。
なお、同様に試験することにより、アンタゴニスト作用についても試験することができる。
【表１４２】
2008169217.tif 000219
【００７９】
なお、本発明化合物は以下に示すインビボでの試験により、抗炎症効果を確認することができる。
試験  ヒツジ赤血球(SRBC)誘発遅延型過敏反応(DTH)モデル実験
雌性ddYマウス(7週令)を用い、107個のSRBCをマウス左後肢足蹠皮内(40 ml)に注射することにより感作する。感作から5日後に108個のSRBCをマウス右後肢足蹠皮内(40 ml)に注射することによりDTH反応を惹起する。カンナビノイド２型受容体親和性化合物である本発明化合物を0.6%アラビアゴム溶液に懸濁し、DTH反応惹起1時間前および5時間後に経口投与(10 ml/kg)する。SRBC注射24時間後に左右後肢の容積を水置換法により測定し、右足容積と左足容積の差を求めることにより足浮腫容量を算出してDTH反応の指標とする。なお、統計的検定はWelchのt検定法により行なうことができ、P<0.05のとき有意差ありと判定することにより、本発明化合物の抗炎症効果を確認することができる。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明化合物は、カンナビノイド２型受容体に結合し、カンナビノイド２型受容体アンタゴニスト作用またはカンナビノイド２型受容体アゴニスト作用を示す。従って、カンナビノイド２型受容体が関与する疾患に対して治療又は予防の目的で使用することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月24日(2008.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008169217.tif 000226
（式中、Ｒ１は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３はそれぞれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｂ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−ＳＯ２−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｂ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＳＯ２−ＮＲｂ−、−ＳＯ２−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＲｂ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−ＮＲｂ−であり；Ｒｂはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基、アシル、ヒドロキシ又はアルコキシであり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基又はアシルである）で示される基であり；
Ｒ２は水素又は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３は置換されていてもよいアルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合又はアルキニレンであり；Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；
Ｒ４は水素又は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５はヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｅ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｅは単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子が介在していてもよい環を形成していてもよく；
ＸはＳ又はＯである；
なお、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共に非置換炭素環（但し、Ｒ３が置換している炭素原子とＲ４が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の炭素原子間の結合は単結合である）を形成し、かつＲ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３が単結合であり；Ｙ２が−Ｏ−であり；Ｒａフェニルである）で示される基である場合を除き、
Ｙ１が単結合であり、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ３が単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり、Ｒａが置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６がアルキレンであり；Ｒｅが置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクル）であり、ＸがＯである場合、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してアルキルではなく、
Ｙ１が単結合であり、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ３が単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり、Ｒａが置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６がアルキレンであり；Ｒｅが置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクル）であり、ＸがＯである場合、
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、式：
【化２】
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は式：
【化３】
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で表わされる環を形成せず、および
以下の化合物を除く。
【化４】
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）、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ３及びＲａは請求の範囲第１項と同意義であり；Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−であり；Ｒｂは水素又は置換されていてもよいアルキルである）で示される基である請求の範囲第１項記載の化合物、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４が一緒になっていない請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子が介在していてもよい環を形成する請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ３は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がアルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合であり；Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；Ｒ４が水素又はアルキルであり；Ｒ５が置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基であり；
又はＲ３及びＲ４は一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子が介在していてもよい環を形成していてもよい請求の範囲第１項記載の化合物、その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項６】
請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
カンナビノイド２型受容体親和剤として使用するための請求の範囲第６項記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗炎症剤である請求の範囲第６項記載の医薬組成物。
【請求項９】
免疫抑制剤である請求の範囲第６項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
腎炎治療剤である請求の範囲第６項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
鎮痛剤である請求の範囲第６項記載の医薬組成物。