(57)【要約】【課題】除草剤L−AMPBの製造中間体である４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸を効率良く製造する方法を提供する。【解決手段】４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸の製造方法であって、次式（５）【化１】2008230992.tif 000020  [Ｒ１は、アリール基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基を表し、ｎは、１あるいは２の整数を表す］で表される化合物を用いた方法を提供するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（３）で表される化合物：
【化１】
2008230992.tif 000012
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表し、nは１あるいは２の整数を表す］。
【請求項２】
次式（５）で表される化合物：
【化２】
2008230992.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびnは、請求項１に記載の式（３）で定義したことと同一の意味を表し、
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す］。
【請求項３】
請求項１に記載の式（３）の化合物を製造する方法であって、次式（１）
【化３】
2008230992.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびnは、式（３）で定義したことと同一の意味を表す］で表される化合物を塩基の存在下、次式（２）
【化４】
2008230992.tif 000015
［式中、Ｒ３は、式（３）で定義したことと同一の意味を表す］と反応させることによって式（３）の化合物を製造する、方法。
【請求項４】
請求項２に記載の式（５）の化合物を製造する方法であって、次式（３）
【化５】
2008230992.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびnは、請求項１に記載の式（３）で定義したことと同一の意味を表す］で表される化合物と次式（４）
【化６】
2008230992.tif 000017
〔式中、Ｒ４は、式（５）で定義したことと同一の意味を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す〕で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって式（５）化合物を製造する、方法。
【請求項５】
次式（６）
【化７】
2008230992.tif 000018
で表される４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸の製造方法であって次式（５）
【化８】
2008230992.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびnは、請求項１に記載の式（３）で定義したことと同一の意味を表し、Ｒ４は、請求項２に記載の式（５）で定義したことと同一の意味を表す］で表される化合物を酸加水分解し、さらに水酸基およびアミノ基部分を脱保護することによる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、除草剤L−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸（以下L−AMPBと略記する）の製造中間体である４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸の製法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸は除草活性を有するL−AMPBの合成中間体であることはすでに知られている（特開平１−２７４８５（特許文献１）、特開２００３−５２８５７２（特許文献２）、特開昭５９−１８４１９６（特許文献３）、J. Org. Chem., 56,1783-1788(1991)（非特許文献１））。
【０００３】
現在までに４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸の製法としては（アルコキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸エステルを経由するベイリーらの方法（特開昭５６−９２８９７（特許文献４））が知られているだけであり、より効率の良い製法の確立が望まれている。
【０００４】
活性メチレンのスルファニル化反応はすでに知られているがリンのような極性な置換基を有する化合物への反応に応用された例は報告されていない（Synthesis, 420 (1997)（非特許文献２））。
【０００５】
有機硫黄化合物を利用したα−ケト酸の合成法としてはジチアンを用いた合成法が知られている（J. Org. Chem., 28, 961 (1963)（非特許文献３）、J. Org. Chem., 36, 3553 (1971)（非特許文献４）、J. Org. Chem., 37, 505 (1972)（非特許文献５））。しかし、リンのような極性な置換基を有する化合物への反応に応用された例は報告されていない。さらにスルホン誘導体を用いたα−ケト酸の合成法はほとんど報告がない。
【特許文献１】特開平１−２７４８５
【特許文献２】特開２００３−５２８５７２
【特許文献３】特開昭５９−１８４１９６
【特許文献４】特開昭５６−９２８９７
【非特許文献１】J. Org. Chem., 56,1783-1788(1991)
【非特許文献２】Synthesis, 420 (1997)
【非特許文献３】J. Org. Chem., 28, 961 (1963)
【非特許文献４】J. Org. Chem., 36, 3553 (1971)
【非特許文献５】J. Org. Chem., 37, 505 (1972)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、除草剤として有用であるL−AMPBの製造中間体である４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸を効率良く製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、スルホニル酢酸エステル誘導体がメチルビニルホスフィン酸エステルに塩基存在下、容易にマイケル付加反応し、２−スルホニル−４−（置換オキシメチルホスフィニル）−ブタン酸エステルを生成することを見出し、さらに得られた誘導体のα−スルファニル化反応を検討した結果、塩基存在下、チオスルホネートと反応させることにより容易に２−スルホニル−２−スルファニル−４−（置換オキシメチルホスフィニル）−ブタン酸エステルが生成することを見出した。次いで酸加水分解することにより４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸が効率良く得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、以下の通りである。
【０００９】
本発明の第１の態様としては、４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸の製造中間体として有用な次式（３）で表される化合物を提供するものである。
【００１０】
【化１】
2008230992.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表し、nは、１あるいは２の整数を表す］
第２の態様としては、次式（５）で表される化合物を提供するものである。
【００１２】
【化２】
2008230992.tif 000003
【００１３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびnは、前記式（３）で定義したことと同一の意味を表し、
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す］
また、本発明は、前記式（３）の化合物を製造する方法であって、次式（１）
【００１４】
【化３】
2008230992.tif 000004
【００１５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびnは、式（３）で定義したことと同一の意味を表す］で表される化合物を塩基の存在下、次式（２）
【００１６】
【化４】
2008230992.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｒ３は、式（３）で定義したことと同一の意味を表す］と反応させることによって式（３）の化合物を製造する、方法を提供するものである。
【００１８】
また、別の本発明は、前記式（５）の化合物を製造する方法であって、次式（３）
【００１９】
【化５】
2008230992.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびnは、前記式（３）で定義したことと同一の意味を表す］で表される化合物と次式（４）
【００２１】
【化６】
2008230992.tif 000007
【００２２】
〔式中、Ｒ４は、式（５）で定義したことと同一の意味を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す〕で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって式（５）化合物を製造する、方法を提供するものである。
【００２３】
さらにまた、本発明は、次式（６）
【００２４】
【化７】
2008230992.tif 000008
【００２５】
で表される４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸の製造方法であって次式（５）
【００２６】
【化８】
2008230992.tif 000009
【００２７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびnは、前記式（３）で定義したことと同一の意味を表し、Ｒ４は、前記式（５）で定義したことと同一の意味を表す］で表される化合物を酸加水分解し、さらに水酸基およびアミノ基部分を脱保護することによる、方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００２８】
本発明の中間体及びそれらを用いた製造法により除草剤として有用であるL−AMPBの製造中間体である４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸を製造することができる。本発明の製造法は、従来の製造法に比べて安価に、効率良く合成できる方法として優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
式（１）〜式（５）で表される化合物においてR１、R２、R３、R４、R５で示される基について説明する。
【００３０】
R１、R２、R３、R４、およびR５が表す基または基上のC１−４アルキル基は、炭素数１〜４の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。
【００３１】
R１、R２、R３、R４、およびR５が表す基または基上のアリール基としてはフェニル基、または、ナフチル基などが挙げられる。
【００３２】
R１、R２、R３、R４、およびR５が表すアリールメチル基とは、１〜３個のアリール基によって置換されているメチル基を意味し、より具体的にはベンジル基、ジフェニルメチル基、フルオレニル基、トリフェニルメチル基などが挙げられる。
【００３３】
R１、R３、R４、およびR５が表す基または基上の置換アリール基とは、そのベンゼン環上の１以上の水素原子、好ましくは１〜３個の水素原子が置換されていることを意味し、具体的な置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などの直鎖または分岐状のC１−４アルキル基、フッ素原子、クロル原子、ブロム原子などのハロゲン原子、メトキシ基などのC１−４アルコキシ基が挙げられる。R２が置換アリール基を表す場合、その置換基は、１以上のメトキシ基であることが好ましい。
【００３４】
式（１）の化合物において、R１は、C１−４アルキル基、アリール基および置換アリール基が好ましく、R２は、C１−４アルキル基、アリールメチル基および置換アリールメチル基が好ましく、ｎは、２が好ましい。
【００３５】
式（１）で表される化合物の具体例としては、
メチルスルホニル酢酸メチルエステル、
エチルスルホニル酢酸エチルエステル、
フェニルスルホニル酢酸メチルエステル、
フェニルスルホニル酢酸エチルエステル、
ｐ−トルエンスルホニル酢酸メチルエステル、
ｐ−トルエンスルホニル酢酸エチルエステル、
メチルスルホニル酢酸ベンジルエステル、
エチルスルホニル酢酸ベンジルエステル、
フェニルスルホニル酢酸ベンジルエステル、
フェニルスルホニル酢酸ベンジルエステル、
ｐ−トルエンスルホニル酢酸ベンジルエステル
ｐ−トルエンスルホニル酢酸ベンジルエステル
メチルスルフィニル酢酸メチルエステル、
エチルスルフィニル酢酸エチルエステル、
フェニルスルフィニル酢酸メチルエステル、
フェニルスルフィニル酢酸エチルエステル、
ｐ−トルエンスフィニル酢酸メチルエステル、
ｐ−トルエンスルフィニル酢酸エチルエステル、
メチルスルフィニル酢酸ベンジルエステル、
エチルスルフィニル酢酸ベンジルエステル、
フェニルスルフィニル酢酸ベンジルエステル、
フェニルスルフィニル酢酸ベンジルエステル、
ｐ−トルエンスルフィニル酢酸ベンジルエステルまたは、
ｐ−トルエンスルフィニル酢酸ベンジルエステル
が挙げられ、好ましくは、フェニルスルホニル酢酸エチルエステルである。
【００３６】
式（１）の化合物は、ActaChem. Scand., B32, 193, (1978)、Synthesis, 420 (1997)、Tetrahedron lett., 3997 (1974)、Tetrahedron lett., 2841 (1975)、Chem. Rev., 78, 363 (1978)に記載されている方法により合成することができる。
【００３７】
式（２）の化合物において、R３は、C１−４アルキル基が好ましい。式（２）で表される化合物の具体例としては、
メチルビニルホスフィン酸メチルエステル、
メチルビニルホスフィン酸エチルエステル、
メチルビニルホスフィン酸プロピルエステル、
メチルビニルホスフィン酸イソプロピルエステル、
メチルビニルホスフィン酸ブチルエステル、
メチルビニルホスフィン酸フェニルエステルまたは、
メチルビニルホスフィン酸ベンジルエステルが挙げられる。
【００３８】
式（２）の化合物は、（Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 20, 223 (1981)、Bull. Chem. Soc. Japan, 60, 1761 (1987)）に記載されている方法により合成することができる。
【００３９】
式（３）の化合物において、R１は、C１−４アルキル基、アリール基および置換アリール基が好ましく、R２は、C１−４アルキル基、アリールメチル基および置換アリールメチル基が好ましく、R３は、C１−４アルキル基が好ましく、ｎは、２が好ましい。
【００４０】
式（３）で表される化合物の具体例としては、
【００４１】
【化９】
2008230992.tif 000010
【００４２】
が挙げられる。具体例中、Phはフェニル基を表す。
【００４３】
式（４）の化合物においてR４はC１−４アルキル基、フェニル基およびベンジル基が好ましく、R５はC１−４アルキル基、フェニル基が好ましい。
【００４４】
式（４）で表される化合物の具体例としては、
S-メチル  メチルチオスルホネート、
S-エチル  メチルチオスルホネート、
S-フェニル  メチルチオスルホネート、
S-ベンジル  メチルチオスルホネート、
S-メチル  エチルチオスルホネート、
S-メチル  フェニルチオスルホネート、
S-メチル  ベンジルオスルホネート、
S-エチル  フェニルチオスルホネート、
S-フェニル  フェニルオスルホネートまたは、
S-ベンジル  フェニルオスルホネートが挙げられる。
【００４５】
式（５）の化合物においてR１は、C１−４アルキル基、アリール基および置換アリール基が好ましく、R２は、C１−４アルキル基、アリールメチル基および置換アリールメチル基が好ましく、R３は、C１−４アルキル基が好ましく、R４は、C１−４アルキル基、フェニル基およびベンジル基が好ましく、ｎは、２が好ましい。
【００４６】
式（４）で表される化合物の具体例としては、
【００４７】
【化１０】
2008230992.tif 000011
【００４８】
が挙げられる。具体例中、Phはフェニル基を表す。
【００４９】
式（１）の化合物と式（２）の化合物から式（３）の化合物を製造する方法において用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性有機溶媒または、メタノールなどの炭素数１〜４のアルカノール溶媒が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、N、N−ジメチルホルムアミドである。            
【００５０】
塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドが挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。塩基の使用量は式（１）化合物の量を基準にして１〜1.2当量用いる。式（２）で表される化合物の使用量は好ましくは、式（１）の化合物の量を基準にしてその等モルを用いる。反応温度としては０〜５０℃で、好ましくは１０〜３０℃の範囲で行われる。反応時間は通常１０分〜２時間、好ましくは３０分〜１時間の範囲で行われる。
【００５１】
式（３）の化合物と式（４）の化合物から式（５）の化合物を製造する方法において用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性有機溶媒または、メタノールなどの炭素数１〜４のアルカノール溶媒が挙げられ、好ましくは、ジメチルスルホキシドである。塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドが挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。塩基の使用量は式（３）化合物の量を基準にして１〜1.2当量用いる。式（４）で表される化合物の使用量は好ましくは、式（３）の化合物の量を基準にしてその等モルを用いる。反応温度としては０〜５０℃で、好ましくは１０〜３０℃の範囲で行われる。反応時間は通常１０分〜２時間、好ましくは３０分〜１時間の範囲で行われる。
【００５２】
式（５）の化合物から酸加水分解により化合物（６）を製造する方法において用いられる酸としては塩酸、硫酸が挙げられ、溶媒としては水が挙げられる。酸の濃度は通常、塩酸を用いる場合には６〜１２Ｎであり、硫酸を用いる場合には２〜１８Ｎの範囲である。反応温度は２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃の範囲であり、反応時間は２〜１２時間、好ましくは４〜８時間の範囲である。
【００５３】
化合物（６）は、例えばイオン交換樹脂（BIO-RAD（登録商標）  Ag 1X2、溶離液１％トリフルオロ酢酸水溶液）を用いて単離精製することができる。
【実施例】
【００５４】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。フェニルスルホニル酢酸エチルは東京化成から市販されているものを用いた。メチルビニルホスフィン酸メチルエステルはBull. Chem. Soc. Japan, 60, 1761 (1987)に記載されている方法に従って合成した。S−メチル  メタンチオスルホネートはアルドリッチ社から市販されているものを用いた。
【００５５】
実施例１ エチル  2−フェニルスルホニル−４−（メトキシ（メチル）ホスフィニル）−ブタノエートの製造
６０％水素化ナトリウム９０ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍｌに懸濁させた溶液に、氷冷下、フェニルスルホニル酢酸エチル５１９ｍｇを加え、室温で３０分攪拌した。次いでメチルビニルホスフィン酸メチルエステル３００ｍｇを加え室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液０．８ｍｌを加え溶媒を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加えろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール２０：１）にて精製し、標記化合物３１４ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13 (t, J=7.0Hz); 1.13 (t, J=7.0Hz) (合わせて3H), 1.47 (d, J=13.6Hz); 1.48 (d, J=13.6Hz)（合わせて3H）, 1.78-1.88 (2H., m), 2.26-2.43 (2H, m), 3.69 (d, J=11.0Hz); 3.70 (d, J=10.7Hz)（合わせて3H), 4.05-4.15 (3H, m), 7.57-7.61 (2H, m), 7.68-7.73 (1H, m), 7.88-7.91 (2H, m). 
APIMASS：m/z 349 [M+H]＋．
【００５６】
実施例２ エチル  2−メチルスルファニル−2−フェニルスルホニル−４−（メトキシ（メチル）ホスフィニル）−ブタノエートの製造  
６０％水素化ナトリウム３２ｍｇをジメチルスルホキサイド５ｍｌに懸濁させた溶液に、実施例１で得た化合物２５０ｍｇを加え、室温で30分攪拌した。次いでS−メチル  メタンチオスルホネート１０９ｍｇを加え室温で３．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液０．４ｍｌを加え溶媒を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加えろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール２０：１）にて精製し、標記化合物１７１ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18 (t, J=7.1Hz); 1.19 (t, J=7.1Hz) (合わせて3H), 1.52 (d, J=13.6Hz); 1.52 (d, J=13.6Hz)（合わせて3H）, 1.84-1.87 (1H., m), 1.89-2.05 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.38-2.45 (1H, m), 2.71-2.80 (1H, m), 3.73 (d, J=10.9Hz); 3.73 (d, J=11.0Hz)（合わせて3H), 4.09-4.20 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 7.92-7.94 (2H, m). 
FABMASS：m/z 395 [M+H]＋．
【００５７】
実施例３ ４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸の製造
実施例２で得た化合物１６４ｍｇを濃塩酸４．５ｍｌに溶解し、6時間、加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をBIO-RAD Ag1X2（１％トリフルオロ酢酸水溶液）にて精製し、標記化合物４７ｍｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30 (3H, d, J=14.2Hz), 1.78 (2H, dt, J=14.2, 7.8Hz), 2.98 (2H, dt, J=10.2, 7.8Hz).
LCMASS：m/z 181 [M+H]＋．