(57)【要約】【課題】  バイオセラミックス粒子と生分解性高分子とが複合化されており、且つ細孔構造を有する骨補填材及びこの骨補填材の製造方法を提供する。【解決手段】  バイオセラミックス粒子と生分解性高分子との複合体から成り、孔径が５〜５０μｍの細孔構造を有することを特徴とする骨補填材、並びにバイオセラミックス粒子が混合され生分解性高分子が溶解された有機溶媒を凍結させた後に乾燥して該有機溶媒を取り除いて製造するバイオセラミックス粒子と生分解性高分子との複合体から成り、孔径が５〜５０μｍの細孔構造を有する骨補填材の製造方法とする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオセラミックス粒子と生分解性高分子との複合体から成り、孔径が５〜５０μｍの細孔構造を有する骨補填材。
【請求項２】
バイオセラミックス粒子が生体活性セラミックスである請求項１に記載の骨補填材。
【請求項３】
生体活性セラミックスが、バイオガラス，水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，リン酸水素カルシウム（無水物または２水和物），リン酸三カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウムから選択される一種または二種以上の混合物である請求項２に記載の骨補填材。
【請求項４】
バイオセラミックス粒子が多孔質である請求項１ないし３の何れか一項に記載の骨補填材。
【請求項５】
生分解性高分子が、ポリグリコール酸（ＰＧＡ），ポリ乳酸（ＰＬＡ），乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ），ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ），ポリジオキサン，乳酸−ε−カプロラクトン共重合体，ポリアミノ酸，ポリアンハイドライド，ポリオルソエステル及びそれらの共重合体中から選択される一種または二種以上の混合物である請求項１ないし４の何れか一項に記載の骨補填材。
【請求項６】
バイオセラミックス粒子が混合され生分解性高分子が溶解された有機溶媒を凍結させた後に乾燥して該有機溶媒を取り除いて製造するバイオセラミックス粒子と生分解性高分子との複合体から成り孔径が５〜５０μｍの細孔構造を有する骨補填材の製造方法。
【請求項７】
有機溶媒として、クロロホルム，ジクロロメタン，四塩化炭素，アセトン，ジオキサン，テトラハイドロフランから選択される一種または二種以上の混合物を使用する請求項６に記載の骨補填材の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨腫瘍や骨髄炎等により病巣を取り除いた後に骨の欠損部や、歯科用インプラント埋入のための顎骨の補強や補填に用いられる骨補填材に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
整形外科や歯科等の領域において疾患により生じる骨欠損の修復には骨補填材が用いられている。骨補填材として普及しているのは骨再生を阻害せず骨再生後には除去のための再手術の必要がない乳酸，グリコール酸，あるいはε-カプロラクトンの単独重合あるいは共重合体の生分解性高分子が使用されている。しかし、生分解性高分子自体には骨再生に関しての作用がほとんどなく、また、生体内において分解する際に機械的強度が低下するという問題がある。
【０００３】
一方、三リン酸カルシウム等のリン酸カルシウム系材料等の無機材料を骨補填材として骨欠損部に充填し骨再生を誘導することも行われている。リン酸カルシウム系材料は生体活性材料であり骨と直接結合して骨再生を誘導する性質を持つ。しかしながら、無機材料のブロック体は硬いため形態付与性に乏しく複雑な形状の骨欠損に対しては充填し難い。
【０００４】
これらの問題を解決するために、ハイドロキシアパタイトやリン酸三カルシウム等の無機材料を粉末状として溶融状態のポリ乳酸と混合して複合化したものや（例えば特許文献１参照）、リン酸カルシウムと乳酸／グリコール酸／ε-カプロラクトン共重合体とをその共重合体の軟化点以上で加熱混練することにより製造されたものや（例えば特許文献２参照）、スポンジ状の軟質ウレタンフォームにリン酸カルシウム系材料の泥漿を含浸させて乾燥し、焼成して作製した網目状骨格の多孔質リン酸カルシウムを、ガラス転移点以上に加熱したポリ乳酸に含浸させることにより、多孔質のリン酸カルシウムからなる網状骨格表面にポリ乳酸が被膜されたものや（例えば特許文献３参照）、生体内分解吸収性の繊維の表面を、ハイドロキシアパタイト等を含有したポリマーで被覆したり、被覆した表面を削り取ってハイドロキシアパタイト等を露出させたり、加熱して繊維の表面を少し軟らかくしてハイドロキシアパタイト等の微細粉体を吹き付けて表面に粉体粒子の一部が露出するように埋め込んだりしたものや（例えば特許文献４参照）、高分子化合物多孔質複合構造体をカルシウムイオン含有水溶液に浸漬した後に引き上げ遠心操作を施し、次にリン酸水溶液に浸漬した後引き上げ遠心操作を施す操作を繰り返すことにより高分子化合物多孔質複合構造体の細孔表面にヒドロキシアパタイト層を形成させたもの（例えば特許文献５参照）等が開示されている。
【０００５】
これらの材料は、生体活性能のある無機材料を用いているので骨再生を誘導する性質を持ち、同時に基材に生分解性高分子を用いているので骨再生誘導後に除去のために再手術の必要がない材料として期待されるところである。しかしながら、特許文献１や特許文献２で開示されているように生分解性高分子を加熱して溶融状態にしてからリン酸カルシウムと複合化させた場合には、作製された材料に細孔が形成されていないので骨欠損部に補填，被覆された際に血液や体液が良好に循環せずに骨再生が阻害されたり、また、孔の中に細胞等の生体組織が侵入しないので骨再生の促進が阻害されてしまう問題があった。
【０００６】
また、特許文献３〜５で開示されているように、生分解性高分子表面をリン酸カルシウムで被覆したり、リン酸カルシウム表面を生分解性高分子で被覆した材料は、当該高分子とリン酸カルシウムとの界面で剥離し易いため、骨補填材を骨欠損部へ補填した際にセラミックス等の無機質と生分解性高分子との複合体としての効果が発揮され難い。更に特許文献５で開示されているように、多孔質な生分解性高分子構造体の細孔表面にハイドロキシアパタイト層を形成させる場合には、カルシウム溶液とリン酸溶液に交互に何度も浸漬させる等操作が煩雑であった。
【０００７】
【特許文献１】特開昭63-89166号公報
【特許文献２】特開平2001-54564号公報
【特許文献３】特開昭63-181756号公報
【特許文献４】特開平7-148243号公報
【特許文献５】特開2002-143291号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、バイオセラミックス粒子と生分解性高分子とが複合化されており、且つ細孔構造を有する骨補填材及びこの骨補填材の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は前記課題を解決するために鋭意検討した結果、バイオセラミックス粒子と生分解性高分子との複合体から成り、生分解性高分子部に孔径が５〜５０μｍの細孔構造を有する骨補填材を得るには、バイオセラミックス粒子が混合され生分解性高分子が溶解された有機溶媒を凍結した後に乾燥させて該有機溶媒を取り除けば前記課題を解決できることを究明して本発明を完成したのである。
【００１０】
即ち本発明は、バイオセラミックス粒子と生分解性高分子との複合体から成り、孔径が５〜５０μｍの細孔構造を有することを特徴とする骨補填材並びに、バイオセラミックス粒子が混合され生分解性高分子が溶解された有機溶媒を凍結させた後に乾燥して該有機溶媒を取り除いて製造するバイオセラミックス粒子と生分解性高分子との複合体から成り、孔径が５〜５０μｍの細孔構造を有する骨補填材の製造方法から成る。
【発明の効果】
【００１１】
本発明に係る骨補填材は、バイオセラミックス粒子と生分解性高分子とが複合化されているため骨欠損部へ補填，被覆した際に複合体としてそれぞれの効果を発揮し、更に細孔構造を有しているため骨欠損部へ充填した際に血液，体液や細胞等生体組織が侵入し易い骨補填材である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明で使用するバイオセラミックス粒子としては、人工骨や人工歯根として従来から用いられているアルミナ，ジルコニア，アパタイト等を使用でき、好ましくは生体内で活性を示すバイオガラス，水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，リン酸水素カルシウム（無水物または２水和物），リン酸三カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム等が挙げられ、これらを一種または二種以上混合したものが挙げられ、特に生体内で分解性を示す低結晶性の炭酸アパタイトが好ましい。
【００１３】
本発明で使用するバイオセラミックス粒子の形状は、粉状，顆粒状等、特に限定せず使用することができるが粒径範囲が０．００１〜３，０００μｍであることが好ましい。０．００１μｍ未満の粒子を合成・精製することは困難であり、３，０００μｍを超えると骨補填材が脆くなる傾向がある。またバイオセラミックス粒子の表面が多孔質であると、生分解性高分子が生体内で分解されることにより生じたスペースに生体組織が侵入した際に、バイオセラミックス粒子の多孔質部分へも侵入することにより骨組織再生が促進されて好ましい。
【００１４】
本発明に係る骨補填材の製造方法は、バイオセラミックス粒子が混合され生分解性高分子が溶解された有機溶媒を凍結させた後に乾燥して該有機溶媒を取り除いて製造する。バイオセラミックス粒子と生分解性高分子を有機溶媒に略均一に混合，溶解する方法としては、有機溶媒にバイオセラミックス粒子を投入して必要により撹拌，混合，分散させた後、生分解性高分子を投入して必要により撹拌，加熱させて溶解させる方法や、有機溶媒に生分解性高分子を投入して必要により撹拌，加熱させて溶解させた後にバイオセラミックス粒子を投入し必要により撹拌，混合，分散させる方法や有機溶媒にバイオセラミックス粒子及び生分解性高分子を同時に投入し、必要により撹拌，混合，分散させる方法がある。
【００１５】
本発明で使用する生分解性高分子としては、生体に安全であり、一定期間体内でその形態を維持できれば特に限定することなく用いることができる。例えば従来から用いられているポリグリコール酸（ＰＧＡ），ポリ乳酸（ＰＬＡ），乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ），ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ），ポリジオキサン，乳酸−ε−カプロラクトン共重合体，ポリアミノ酸，ポリアンハイドライド，ポリオルソエステル及びそれらの共重合体中から選択される一種または二種以上の混合物を例示することができ、中でもポリグリコール酸，ポリ乳酸，乳酸-グリコール酸共重合体が米国食品医薬庁（ＦＤＡ）から人体に無害な高分子として承認されていること及びその実績の面から最も好ましい。生分解性高分子の重量平均分子量は５，０００〜２，０００，０００であることが好ましく、より好ましくは１０，０００〜５００，０００である。
【００１６】
本発明方法では、その製造過程でバイオセラミックス粒子を有機溶媒に混合し生分解性高分子を溶解させる。有機溶媒は使用するバイオセラミックス粒子を溶解させず、生分解性高分子を溶解させるものから適宜選択して使用することになるが、一般的にはクロロホルム，ジクロロメタン，四塩化炭素，アセトン，ジオキサン，テトラハイドロフランから選ばれる選択される一種または二種以上の混合物が好ましく使用できる。
【００１７】
本発明方法で有機溶媒に混合されるバイオセラミックス粒子の量は、有機溶媒１００重量部に対して１〜２０重量部であることが好ましい。１重量部未満であると骨補填材を欠損部へ補填した際の骨再生性に乏しく、２０重量部を超えると生分解性高分子の割合が減り細孔による効果が低下する。
【００１８】
本発明方法において、有機溶媒に溶解させる生分解性高分子の量は、有機溶媒１００重量部に対して１〜２０重量部であることが好ましい。１重量部未満であると骨補填材が脆くなり補填時の操作性に劣る傾向があり、２０重量部を超えると細孔構造の形成が困難となるので好ましくない。
【００１９】
本発明方法では、その製造過程においてバイオセラミックス粒子が混合され生分解性高分子が溶解された有機溶媒を型に流し込み、フリーザーや液体窒素を用いて凍結した後に乾燥して有機溶媒を取り除くことによって生分解性高分子に孔径５〜５０μｍの細孔構造を作製する。この溶媒を取り除く操作は溶媒によって異なる。例えば、揮発性の高い溶媒であれば室温に放置するだけでよいが、一般的には真空乾燥機を用いて減圧下で乾燥させることにより取り除く。
【００２０】
本発明方法においては凍結乾燥後、プレスさせることで１０〜５００μｍの厚みを有したシート状の骨補填材を製造することも可能である。
【００２１】
また、本発明方法においては有機溶媒にバイオセラミックス粒子と生分解性高分子を混合，溶解し、更に「有機溶媒には溶解せず、且つ生分解性性高分子及びバイオセラッミックス粒子を溶解しない液では溶解する、粒径が１００〜２，０００μｍの粒子状物質」を略均一に混合して所望の形状に成形した後、乾燥して該溶媒を取り除くことによって粒子状物質を含有した孔径が５〜５０μｍの細孔構造を有する複合体を作製し、該粒子状物質を、前記生分解性高分子及びバイオセラッミックス粒子を溶解しない液で溶解して乾燥させれば、孔径が５〜５０μｍの細孔構造と孔径１００〜２０００μｍの孔を有すスポンジ状多孔質骨補填材を製造することも可能である。
【００２２】
また、本発明方法においては有機溶媒にバイオセラミックス粒子と生分解性高分子を混合，溶解し、更に「有機溶媒には溶解せず、且つ生分解性性高分子を溶解しない液では溶解する、粒径が１００〜２，０００μｍの粒子状物質」を略均一に混合して所望の形状に成形した後、乾燥して該溶媒を取り除くことによって粒子状物質を含有した孔径が５〜５０μｍの細孔構造を有する複合体を作製し、該複合体を粉砕してから、該粉砕物質を、前記生分解性高分子及びバイオセラッミックス粒子を溶解しない液で溶解して取り除いた後に乾燥させて篩にかければ、１００〜３，０００μｍの粒径を持つ顆粒状多孔質骨補填材を製造することも可能である。
【実施例】
【００２３】
＜実施例１＞
ジオキサン中に水酸アパタイトをジオキサン１００重量部に対して６重量部混合，分散させ、続いて乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸：グリコール酸＝７５：２５，重量平均分子量約２５０，０００）をジオキサン１００重量部に対して８重量部溶解させ型内に入れた。その後、フリーザー（商品名：MDf-0281AT，三洋電機社製）にて−３０℃で凍結させ、次いで真空乾燥機（商品名：DP43，ヤマト科学社製）にて減圧下で４８時間乾燥させることによってジオキサンを取り除き、プレスすることで水酸アパタイトと乳酸−グリコール酸共重合体との複合体からなり、膜厚約２５０μｍ、平均孔径２０μｍのシート状の骨補填材を得た。
【００２４】
＜実施例２＞
ポリグリコール酸とβリン酸三カルシウムをそれぞれジクロロメタン１００重量部に対して６重量部、同時に混合，溶解させ型内に入れた。その後、フリーザー（商品名：MDf-0281AT，三洋電機社製）にて−３０℃で凍結させ、次いで真空乾燥機（商品名：DP43，ヤマト科学社製）にて減圧下で４８時間乾燥させることによってジクロロメタンを取り除き、βリン酸三カルシウムとポリグリコール酸との複合体から成り、平均孔径約２０μｍのバルク状の骨補填材を得た。
【００２５】
＜実施例３＞
ポリ−Ｌ−乳酸をジオキサン中にジオキサン１００重量部に対して４重量部加熱溶解させ、続いて炭酸アパタイト（平均粒径１μｍ）をジオキサン１００重量部に対して８重量部混合、分散させ、更に塩化ナトリウム粉末（粒子径３００〜７００μｍ）を濃度が１．１８ｇ／ｃｍ３となるように略均一に混合させて、型内に入れた。その後、フリーザー（商品名：MDf-0281AT，三洋電機社製）にて−３０℃で凍結させ、次いで真空乾燥機（商品名：DP43，ヤマト科学社製）にて減圧下で４８時間乾燥させることによってジオキサンを取り除いて塩化ナトリウムを略均一に含有した炭酸アパタイトとポリ−Ｌ−乳酸との複合体を得た。この複合体をビーカーに入れ蒸留水を加え１時間おきに交換させる操作を５回繰り返し、塩化ナトリウムを取り除いた後、シャーレに移して真空乾燥機で４８時間乾燥させ、炭酸アパタイト及びポリ−Ｌ−乳酸との複合体から成り、平均孔径約２０μｍ及び５００μｍの孔を有したスポンジ状の骨補填材を得た。
【００２６】
＜実施例４＞
ジクロロメタン中に炭酸アパタイトをジクロロメタン１００重量部に対して１０重量部混合、分散させ、続いて乳酸−グリコール酸共重合体をジオキサン１００重量部に対して１２重量部溶解させ、更に塩化ナトリウム粉末（粒子径３００〜７００μｍ）を濃度が１．１８ｇ／ｃｍ３となるように略均一になるように混合させて型内に入れた。その後、フリーザー（商品名：MDf-0281AT，三洋電機社製）にて−３０℃で凍結させ、次いで真空乾燥機（商品名：DP43，ヤマト科学社製）にて減圧下で４８時間乾燥させることによってジクロロメタンを取り除いて塩化ナトリウムを略均一に含有した炭酸アパタイトと乳酸−グリコール酸共重合体との複合体を得た。この複合体を小片に切断し、遊星回転用のポットミルで３０分間粉砕した。粉砕した複合体をフラスコに入れ蒸留水を加え１時間撹拌させて塩化ナトリウムを取り除いた後、シャーレに移して真空乾燥機で４８時間乾燥させ、篩にかけて平均粒子径３００〜７００μｍ、平均孔径約２０μｍの顆粒状骨補填材を得た。
【００２７】
＜表１＞
（重量部）
2008054908.tif 000002
【００２８】
※1 水酸アパタイト：平均粒径５μｍ；太平化学産業社製，製品名ヒドロキシアパタイト
※2 炭酸アパタイト：平均粒径１μｍ
※3 βリン酸三カルシウム：オリンパス工業社製（平均粒径１，０００μｍ，気孔率約７０％）
※4 ＰＧＡ：ポリグリコール酸（重量平均分子量約２００,０００）
※5 ＰＬＬＡ：ポリ-（Ｌ）-乳酸（重量平均分子量約２５０，０００）
※6 ＰＬＧＡ：乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸：グリコール酸＝７５：２５，重量平均分子量約２５０，０００）