(57)【要約】      （修正有）【課題】血糖および血中脂質低下作用を有する生理活性化合物あるいはその中間体である５−ベンジル−２，４−チアゾジジンジオン誘導体を、テトラヒドロホウ酸リチウムのような発火の危険性のある物質や、塩化コバルトのような特殊な廃液処理を要するような物質を使用することなく安全且つ簡便に製造する方法を提供する。【解決手段】５−｛４−［２−（６−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオンなどの５−ベンジリデン−２，４−チアゾジジンジオン誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒に溶解し、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート等の支持電解質の存在下に電極還元することにより、５−｛４−［２−（６−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオンなどの５−ベンジル−２，４−チアゾジジンジオン誘導体を得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2008255392.tif 000011
（但し、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は水酸基である。）
で示される５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を支持電解質存在下に電極還元することを特徴とする、下記式（ＩＩ）
【化２】
2008255392.tif 000012
（但し、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は水酸基である。）
で示される、５−ベンジル−２，４−チアゾジジンジオン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血糖および血中脂質低下作用を有する生理活性化合物あるいはその中間体である５−ベンジル−２，４−チアゾジジンジオン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−ベンジル−２，４−チアゾジジンジオン誘導体は、血糖および血中脂質低下作用を有する原薬もしくはその中間体として極めて重要な化合物である。従来、５−ベンジル−２，４−チアゾジジンジオン誘導体の製造方法としては、５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を還元する方法が一般的であり、その還元方法として水素還元する方法（特許文献１参照）、テトラヒドロホウ酸リチウムを用いる方法（非特許文献１参照）、テトラヒドロホウ酸ナトリウムを用いる方法（非特許文献２参照）等が知られている。
【０００３】
【特許文献１】特開昭６３−１３９１８２号公報
【非特許文献１】テトラヘドロン  ５６巻  ４５３１−４５３７頁  ２０００年  （Tetrahedron, 56, 4531-4537 (2000)）
【非特許文献２】ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー  ３９巻  ５０５３−５０６３頁  １９９６年  （Journal of Medicinal Chemistry, 39, 5053-5063(1996)）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、水素還元を用いる方法は、反応終了後に分離する触媒と空気が接触した際に、発火する危険性があるため、触媒分離工程を極めて慎重に行う必要がある。一方、還元剤としてテトラヒドロホウ酸リチウムを用いた場合は、テトラヒドロホウ酸リチウムが水と反応して極めて容易に発火する危険性があるため、その取扱いには注意が必要である。また、テトラヒドロホウ酸ナトリウムを使用する方法は、助触媒として塩化コバルトを使用しなければならないため、反応終了後に生成するコバルト廃液を別途処理しなければならず、還元工程としては極めて煩雑な操作となる。
【０００５】
このため、温和な条件下、簡便な操作で５−ベンジル−２，４−チアゾジジンジオン誘導体を合成する方法の開発が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題に鑑み鋭意検討を行ってきた。その結果、下記式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2008255392.tif 000002
【０００８】
（但し、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は水酸基である。）
で示される５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を支持電解質存在下、電極還元を行うことで、下記式（ＩＩ）
【０００９】
【化２】
2008255392.tif 000003
【００１０】
（但し、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基、水酸基である。）
で示される、５−ベンジル−２，４−チアゾジジンジオン誘導体を温和な条件で製造できることを見出した。
【００１１】
即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）
【００１２】
【化３】
2008255392.tif 000004
【００１３】
（但し、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は水酸基である。）
で示される５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を支持電解質存在下に電極還元することを特徴とする、下記式（ＩＩ）
【００１４】
【化４】
2008255392.tif 000005
【００１５】
（但し、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は水酸基である。）
で示される、５−ベンジル−２，４−チアゾジジンジオン誘導体の製造方法である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の方法によれば、電極還元という簡便な方法で、前記式（ＩＩ）で示される５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を例えば７０％以上という高い収率で製造することができる。本発明の方法で採用する電極還元は、従来法と異はなり、発火の危険性がある還元剤や廃液処理が煩わしい塩化コバルトのような除触媒を使用する必要がないため、安全性やプロセスの観点から工業的に優れた方法であるといえる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の方法で原料として使用される５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体は、前記式（Ｉ）で示される。
【００１８】
前記式（Ｉ）において、Ｒは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は水酸基を意味する。
【００１９】
炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシペンチル基、１−ヒドロキシヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状、分岐状、環状アルキル基を挙げることができる。
【００２０】
炭素数１〜６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状、分岐状、環状アルコキシ基を挙げることができる。
【００２１】
本発明において、好適に使用できる前記式（Ｉ）で示される５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を具体的に例示すると、５−｛４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−プロピル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−ブチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−ペンチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−ヘキシル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−イソプロピル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−イソブチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−ｓｅｃ−ブチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−シクロヘキシル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−メトキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−エトキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−プロポキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−ブトキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−ペンチルオキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−ヘキシルオキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−イソプロポキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−イソブトキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−ｓｅｃ−ブトキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（６−ヒドロキシ−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−プロピル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−ブチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−ペンチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−ヘキシル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−イソプロピル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−イソブチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−シクロヘキシル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−メトキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−エトキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−プロポキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−ブトキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−ペンチルオキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−ヘキシルオキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−イソプロポキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−イソブトキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−ｓｅｃ−ブトキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−シクロヘキシルオキシ−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン、５−｛４−［２−（５−ヒドロキシ−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン等を挙げることができる。
【００２２】
本発明において前記式（Ｉ）で示される５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体は、例えば次のような方法により得ることができる。
【００２３】
すなわち、下記式（ＩＩＩ）
【００２４】
【化５】
2008255392.tif 000006
【００２５】
（但し、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は水酸基である。）
で示されるアニリン誘導体のエタノール部分（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）の水酸基を塩化チオニル等の塩素化剤で塩素化した後、４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させてエーテル結合を形成した後、次いで、２，４−チアゾリジンジオンと反応させることで製造することができる。
【００２６】
このようにして得られた前記式（Ｉ）で示される５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を支持電解質の存在下に電極還元することで、目的とする前記式（ＩＩ）で示される５−ベンジル−２，４−チアゾジジンジオン誘導体に導くことができる。
【００２７】
本発明に用いる支持電解質としては、過塩素酸化、テトラフルオロホウ酸アルカリ金属塩、又は炭化水素基を四つ持った四級アンモニウム塩等を挙げることができる。これらを具体的に例示すると、過塩素酸リチウム、過塩素酸ナトリウム、過塩素酸カリウム、過塩素酸セシウム、過塩素酸テトラメチルアンモニウム、過塩素酸テトラエチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム、過塩素酸ベンジルトリメチルアンモニウム、リチウムテトラフルオロボレート、ナトリウムテトラフルオロボレート、カリウムテトラフルオロボレート、セシウムテトラフルオロボレート、テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレート、ベンジルトリメチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラメチルアンモニウム  ｐ−トルエンスルホネート、テトラエチルアンモニウム  ｐ−トルエンスルホネート、テトラブチルアンモニウム  ｐ−トルエンスルホネート、ベンジルトリメチルアンモニウム  ｐ−トルエンスルホネート等を挙げることができきる。
【００２８】
これらの支持電解質の中でも特に、有機溶媒への溶解性および安全性の観点から、リチウムテトラフルオロボレート、ナトリウムテトラフルオロボレート、カリウムテトラフルオロボレート、セシウムテトラフルオロボレート、テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレート、ベンジルトリメチルアンモニウムテトラフルオロボレート等が好適に使用される。
【００２９】
本発明に用いられる支持電解質の量としては、特に制限はないが、あまり量が少ないと電圧が高くなり、あまり量が多いと支持電解質を溶解させる大量の有機溶媒が必要となるため、通常前記式（Ｉ）で示される５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体１モルに対して、０．０１〜３モル、さらには０．０５〜１モルの範囲から選択するのが好適である。
【００３０】
電極還元は、陽極および陰極を備えた電解槽内に原料となる前記式（Ｉ）で示される５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体と、支持電解質とを導入し、陽極及び陰極がこれらの混合物に浸るようにして通電すればよい。電解槽としては、隔膜付の電解槽、無隔膜の電解槽の何れを使用してもよいが、取扱が容易という理由から無隔膜の電解槽を使用するのがこのましい。
【００３１】
陽極材料としては、電極反応条件下で安定な陽極材料をすべて使用できるが、好ましくは金、白金、マグネシウム、グラファイト、グラッシーカーボン電極が用いられる。また、陰極材料としても電極反応条件下で安定な陰極材料をすべて使用できるが、好ましくは、鉛、亜鉛、チタン、ニッケル、銅、グラファイト、グラッシーカーボン電極が用いられる。
【００３２】
通電方法としては、定電位還元法と定電流還元法との何れを採用してもよいが、反応時間を短縮できる点から定電流還元法を採用するのが好適である。
【００３３】
電極還元の条件は前記式（Ｉ）で示される５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体の種類に応じて適宜決定すればよいが、電流密度は通常１〜３００ｍＡ／ｃｍ２の範囲から、好適には１０〜２００ｍＡ／ｃｍ２の範囲から選択される。
【００３４】
通電量としては、前記式（Ｉ）で示される５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体に対して２Ｆ／モルの通電量が理論通電量であるが、電流効率を勘案すると、通常２〜１０Ｆ／モルの範囲から目的物の生成量を測定しながら選択するのが好適である。
【００３５】
本発明の方法では、電極還元に際し有機溶媒を使用することが好ましい。有機溶媒としては、電極反応に安定な有機溶媒であれば何ら制限なく使用できる。好適に使用できる有機溶媒を具体的に例示すると、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等のアミド化合物、γ−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン等のラクトン類、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類を挙げることができる。これらの有機溶媒の中でも、特に、電極還元に耐久性の高い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等のアミド化合物が好適に使用される。これらの有機溶媒は、そのまま使用しても構わないが、電流効率を高めるため、カルシウムハイドライド等の脱水剤を用いて乾燥して用いるのが一般的である。
【００３６】
有機溶媒の使用量は、あまり量が多いと経済的ではなく、あまり量が少ないと支持電解質が完全に溶解しなくなるため、通常前記式（Ｉ）で示される５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体の初期濃度が１〜６０質量％、さらには５〜３０質量％となる範囲から選択するのが好適である。
【００３７】
反応温度（電極還元を行う際の原料溶液の温度）は特に制限されないが、あまりに低いと反応速度が遅くなるため、通常０℃〜溶液の沸点温度の範囲で実施される。
【００３８】
以上のような条件で電極還元を行うことにより目的物である前記式（ＩＩ）で示される５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を得ることができる。電極還元によって得られた５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体の単離方法としては、特に制限はなく、一般的な分離方法が何ら制限なく使用できる。一例を挙げると、反応液を水にあけ、塩化メチレンを用いて抽出し、抽出溶媒を乾燥、留去することによって単離することができる。このようにして単離された前記式（ＩＩ）で示される５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体は、シリカゲルクロマトグラフィーあるいは再結晶によって精製することができる。
【００３９】
以下、実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらによって何等限定されるものではない。
【００４０】
実施例１
内径１８ｍｍ、高さ１００ｍｍのビーカー型無隔膜電解セル内に、陽極にグラッシーカーボン電極（縦２ｃｍ×横１ｃｍ）、陰極に鉛電極（縦２ｃｍ×横１ｃｍ）を取り付けた。
【００４１】
この電解セルに５−｛４−［２−（６−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン０．３５４ｇ（１ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート（和光純薬試薬特級）０．０２２ｇ（０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（和光純薬試薬特級）１０ｍｌを加えた。電解セルを水浴で冷却して液温を２０〜２５℃に保ち、反応液をマグネットスターラーで攪拌しながら定電流値１００ｍＡの条件下で４Ｆ／ｍｏｌの電流量を通電した。反応終了後、反応液からＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残渣に水５０ｍｌを加えた。この水溶液に塩化メチレン３０ｍｌを加えて抽出操作を行った。この操作を３回繰り返した後、得られた塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した結果、５−｛４−［２−（６−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオンが０．２８５ｇ（収率８０．０％）得られた。
【００４２】
実施例２〜４
電極の種類を表１に示す電極を用いた以外は、実施例1と同様の操作を行った。その結果を表１に示した。
【００４３】
【表１】
2008255392.tif 000007
【００４４】
実施例５〜８
支持電解質を表２に示す支持電解質を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表２に示した。
【００４５】
【表２】
2008255392.tif 000008
【００４６】
実施例９〜１１
溶媒を表３に示す有機溶媒を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表３に示した。
【００４７】
【表３】
2008255392.tif 000009
【００４８】
実施例１２〜１８
基質を表４に示す基質を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表４に示した。
【００４９】
【表４】
2008255392.tif 000010