(57)【要約】【課題】２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを濃硫酸により閉環した反応液から、高い純度で、医薬品として安全に使用できるミルタザピンを簡便な方法により単離する方法を提供する。【解決手段】２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを濃硫酸で閉環して得られた反応液を水で希釈した後、プロパノール存在下、アルカリ性にし、プロパノールでミルタザピンを抽出し、次いで当該抽出液からミルタザピンを結晶化させることを特徴とする、ミルタザピンの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを濃硫酸で閉環して得られた反応液を水で希釈した後、プロパノール存在下、アルカリ性にし、プロパノールでミルタザピンを抽出し、次いで当該抽出液からミルタザピンを結晶化させることを特徴とする、ミルタザピンの製造方法。
【請求項２】
プロパノールの使用量が、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１００重量部に対して、１３０〜５００重量部である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
アルカリ性にした後、ヘプタンを加える、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
ヘプタンの使用量が、プロパノールとヘプタン合計量に対して１０〜７０重量％である、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１００重量部に対して、濃硫酸を３００〜４００重量部使用して閉環し、得られた反応液１００重量部に対して１００〜４００重量部の水で反応液を希釈する、請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
アルカリ金属水酸化物を用いてアルカリ性にする、請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
水で希釈した反応液をｐＨ３以下で脱色する、請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗鬱剤として有用なミルタザピンの製造方法に関する。より詳しくは、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを濃硫酸により閉環してミルタザピンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミルタザピンは、抗鬱剤として有用な化合物であり、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを濃硫酸により閉環することにより製造できる。ミルタザピンを単離する方法として、閉環した反応液を水で希釈後アルカリ性にし、生じた沈殿物を分離後、これを塩化メチレンで抽出し、濃縮して粗製のミルタザピンを得る方法（特許文献１）；閉環した反応液を水で希釈後、トルエン存在下でアルカリ性で抽出し、濃縮し、トルエン−ヘプタン系で晶析する方法（特許文献２）；閉環した反応液を水で希釈後、アルカリ性にし、生じた沈殿物を分離し、母液を濃縮して得た残留物を合わせ、イソプロパノールに懸濁させて抽出し、濃縮して粗製のミルタザピンを得る方法が知られている（特許文献１参照）。
【特許文献１】特公表２００４−５００３２４号公報
【特許文献２】国際公開０１／０３８３３０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、アルカリ性にして沈殿物を生じさせる方法では、一旦分離する必要がある。この沈殿物を塩化メチレンで抽出、或いはトルエン存在下でアルカリ性で抽出し、濃縮しても、得られるミルタザピンの純度が満足できるものではなく、再結晶する必要があった。
【０００４】
ところで、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）における医薬品の残留溶媒ガイドライン（以下、ＩＣＨガイドラインともいう）によれば、塩化メチレンやトルエンは医薬品中の残留量が規制されるクラス２の溶媒であるので、医薬品製造の最終段階に使用する溶媒として、そのような溶媒の使用は避けるべきである。
【０００５】
本発明は、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを濃硫酸により閉環した反応液から、高い純度で、医薬品として安全に使用できるミルタザピンを簡便な方法により単離する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題に対して種々検討した結果、ＩＣＨガイドラインによる低毒性のクラス３の溶媒のうち、予想外にも水と混和するプロパノールが、水で希釈後の反応液からアルカリ条件下でミルタザピンを抽出できることを見出し、発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は下記のとおりである。
［１］２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを濃硫酸で閉環して得られた反応液を水で希釈した後、プロパノール存在下、アルカリ性にし、プロパノールでミルタザピンを抽出し、次いで当該抽出液からミルタザピンを結晶化させることを特徴とする、ミルタザピンの製造方法。
［２］プロパノールの使用量が、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１００重量部に対して、１３０〜５００重量部である、上記［１］記載の製造方法。
［３］アルカリ性にした後、ヘプタンを加える、上記［１］記載の製造方法。
［４］ヘプタンの使用量が、プロパノールとヘプタン合計量に対して１０〜７０重量％である、上記［３］記載の製造方法。
［５］２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１００重量部に対して、濃硫酸を３００〜４００重量部使用して閉環し、得られた反応液１００重量部に対して１００〜４００重量部の水で反応液を希釈する、上記［１］記載の製造方法。
［６］アルカリ金属水酸化物を用いてアルカリ性にする、上記［１］記載の製造方法。
［７］水で希釈した反応液をｐＨ３以下で脱色する、上記［１］記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、水で希釈後の反応液からの抽出が、ＩＣＨガイドラインによる低毒性のクラス３の溶媒であるプロパノールにより行われるので、得られるミルタザピンが医薬品として安全に使用できるものとなる。
【０００９】
また、プロパノールによる抽出は、塩化メチレンやトルエンによる抽出よりも純度がよい結晶が得られるため、再結晶の必要がなくなる。
【００１０】
さらに、水で希釈後の反応液をアルカリ性条件下、プロパノールを用いて直接抽出するため、生じたミルタザピンの沈殿物を単離した後抽出するという工程を行う必要がなく、従って、非常に簡便な製法となる。
【００１１】
さらに、水で希釈後の反応液をアルカリ性にするのは、プロパノールを加えた後に行われるので、ミルタザピンの沈殿を少なくすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明における出発原料である２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールは、例えば、ＷＯ０１／２３３４５、ＷＯ０１／０４２２４０等の方法で製造することができる。
【００１３】
ミルタザピンは、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを濃硫酸で閉環することにより製造される。
濃硫酸としては、濃度が９７〜９９％の濃硫酸が好適に用いられる。
濃硫酸の使用量は、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１００重量部に対して、通常３００〜４００重量部、好ましくは３４０〜３８０重量部である。
【００１４】
反応は、濃硫酸に２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを添加することにより行われる。その際の濃硫酸の温度は、発熱の抑制およびタール状不純物の生成抑制の観点から、通常０〜５０℃、好ましくは５〜４０℃である。
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの添加は、反応を効率よく進行させる観点から、分割（例えば、１０〜３０分割）して行われることが好ましい。
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの添加後、反応を促進させるために、通常２０〜５０℃程度、好ましくは３０〜４０℃程度で３〜１０時間程度攪拌する。
閉環反応の終了は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により確認することができる。
【００１５】
反応終了後、通常、水中に滴下する等の方法により、反応液の硫酸の濃度を低下させる。水の使用量は、操作性の観点から、反応液１００重量部に対して、１００〜４００重量部であることが好ましい。また、添加する際の反応液の液温は、発熱を抑制する観点および不純物（タール）の生成を抑制する観点から、０〜３０℃程度であることが好ましい。
【００１６】
次いで、色相改善、純度向上の観点から、脱色を行うことが好ましい。脱色剤としては、脱色炭等が挙げられ、５〜３５℃で１０〜６０分間行われる。その後、脱色剤をろ過し、脱色剤１００重量部に対して、通常５００〜６００重量部の水で脱色剤を洗浄する。
安全上の観点から、上記の脱色は、上記の希釈液をｐＨ調整した後に行うのが好ましい。ここでのｐＨは、通常３以下、好ましくは１〜２である。本発明者らは、上記の脱色は、予想外にも、ｐＨ３以下で行うことが純度向上に重要であるという知見も得た。
【００１７】
ｐＨ調整はアルカリにより行われる。アルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられ、中でも、水酸化ナトリウムが好ましい。アルカリは水溶液として滴下することが好ましく、その濃度は、操作性の観点から、２０〜５０重量％、好ましくは２０〜３０重量％である。温度は、通常５〜５０℃、好ましくは１０〜３５℃である。
【００１８】
次いで、上記の濾液にプロパノールを加え、アルカリ性でミルタザピンを抽出する。
本発明の特徴は、ＩＣＨガイドラインによる低毒性のクラス３の溶媒であって、通常は水と任意の割合で混和するプロパノールにより、水溶液からミルタザピンを抽出することであり、これにより、塩化メチレンやトルエンよりも純度が高く、医薬品として安全に使用できるミルタザピンを得ることができる。
また、本発明のもう１つの特徴は、アルカリ性でミルタザピンを抽出する際に、予めプロパノールを加えることにより、水溶液からミルタザピンを直接かつ容易に抽出することであり、ミルタザピンの沈殿を少なくすることができ、また、生じたミルタザピンの沈殿物を単離した後抽出するという工程を行う必要がない。
なお、上記の水溶液には、濃硫酸とアルカリによる無機塩が大量に含有されているので、プロパノールによる抽出が可能となる。
【００１９】
プロパノールとして、１−プロパノール、２−プロパノールのいずれも使用可能である。
プロパノールの使用量としては、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１００重量部に対して、好ましくは１３０〜５００重量部、より好ましくは１３０〜３００重量部、特に好ましくは１３０〜２００重量部である。プロパノールの使用量が１３０重量部未満であると、ミルタザピンが溶解しないために分液ができない、逆に５００重量部を超えると不純物（濃硫酸とアルカリによる無機塩等）を含むおそれがある。
【００２０】
プロパノールを加えた後、アルカリ性にする。ｐＨは、通常８以上、好ましくは１０〜１２である。ここで使用されるアルカリとしては、前記のｐＨ調整に使用されたアルカリと同様のものが挙げられ、水溶液の形態で滴下することが好ましく、その濃度は、操作性の観点から、２０〜５０重量％、好ましくは２０〜３０重量％である。温度は、通常２０〜５０℃である。
【００２１】
本発明においては、アルカリ性にした後、ヘプタンを加え、プロパノール−ヘプタン混合溶媒にて抽出を行うことが好ましい。これにより、有機層への水分の持ち込み量を少なくでき、よって無水ミルタザピンを得る場合には有利であり、また、水層へのプロパノール持ち込み量を少なくでき、よってミルタザピンの収率向上につながる。
ヘプタンの使用量は、プロパノールとヘプタン合計量に対して、好ましくは１０〜７０重量％、より好ましくは５０〜７０重量％である。
【００２２】
抽出は、上記溶液を７０〜８０℃に加熱して行われ、その後、分液して水層を除去する。
【００２３】
次いで、有機層に、プロパノール、またはプロパノールとヘプタンの混合溶媒を加える。
プロパノールを加える場合、その使用量は、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１００重量部に対して、通常３５０〜１０００重量部、好ましくは、６００〜９５０重量部である。
プロパノールとヘプタンの混合溶媒を加える場合には、ヘプタンの量がプロパノールとヘプタン合計量に対して１０〜６０重量％、混合溶媒の量は２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１００重量部に対して、通常３５０〜１０００重量部、好ましくは３５０〜７００重量部である。
【００２４】
この溶液は、脱水処理してもよく、例えば、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、モレキュラーシーブス等の脱水剤が使用できる。
脱水剤の使用量は、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１００重量部に対して、通常１０〜２０重量部である。
【００２５】
次いで、色相改善、純度向上の観点から、必要により、再度脱色を行ってもよい。
脱色剤としては、活性アルミナ、脱色炭等が挙げられる。活性アルミナとしては、アルミナＡ−１１（住友化学製）等が挙げられる。活性アルミナの使用量としては、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１００重量部に対して、通常５〜３０重量部、好ましくは１０〜２０重量部である。
脱色炭としては、白鷺Ａ（武田薬品製）等が挙げられる。脱色炭の使用量としては、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１００重量部に対して、通常２〜１０重量部、好ましくは４〜６重量部である。
アルミナ、脱色炭は単独で使用しても併用してもよい。
脱色を行なう際の温度は、通常室温〜４０℃、好ましくは２０〜３５℃である。脱色に要する時間は、通常１５〜３０分間程度でよい。
脱色剤はろ過し、プロパノールで洗浄する。洗浄に使用するプロパノールの使用量は、脱色剤の総量１００重量部に対して、通常２００〜２５０重量部である。
【００２６】
次に、プロパノール、またはプロパノールとヘプタンの混合溶媒を留去する。溶媒の留去は常圧でもよいが、減圧によっても行なうことができる。その際の減圧度は、留去速度を向上させる観点から、０．６〜４０ｋＰａ、好ましくは４〜３０ｋＰａである。
【００２７】
溶媒の留去は、晶析に必要な量になるまで行われる。２−プロパノールを使用した場合は、濃縮液に残る２−プロパノールが、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１００重量部に対して、４０〜１００重量部、好ましくは４０〜８０重量部となるまで溶媒を留去する。１−プロパノールを使用した場合は、濃縮液に残る１−プロパノールが、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１００重量部に対して、４０〜１００重量部、好ましくは４０〜６０重量部となるまで溶媒を留去する。
【００２８】
得られた濃縮液からそのまま結晶化してもよいが、ＩＣＨガイドラインクラス３の溶媒、水およびこれらの混合溶媒からミルタザピンを晶析させてもよい。攪拌性および収率を向上させる観点からヘプタンを添加して晶析させるのが好ましい。ヘプタンの量は、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１００重量部に対して、１０〜１００重量部、好ましくは４０〜８０重量部である。ヘプタンを添加する際の温度は、安定した品質の確保の観点から、結晶が析出しない５５〜７０℃であることが好ましい。なお、ヘプタンは滴下することが好ましい。
【００２９】
得られた溶液は、結晶径を揃えるために、種結晶を添加する。添加は、通常４８〜５５℃で行われる。種結晶の使用量は、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１００重量部に対して、通常０．００５〜０．１重量部である。
その後、４８〜５５℃で１〜２時間程度熟成した後、冷却する。冷却は徐冷却が好ましく、例えば、１〜１０時間、好ましくは５〜８時間かけて０〜１０℃に冷却する。
【００３０】
ミルタザピンの結晶は、ろ過により単離され、ヘプタン等で洗浄する。ヘプタンの使用量は、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１００重量部に対して３０〜１００重量部程度であればよい。
単離された結晶は、必要により、４５〜６５℃の温度で減圧乾燥させてもよい。
【００３１】
このようにして、純度が高く、医薬品として安全に使用できるミルタザピンを簡便な方法により、単離することができる。
【実施例】
【００３２】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００３３】
【表１】
2008231062.tif 000002
【００３４】
実施例１
【００３５】
【化１】
2008231062.tif 000003
【００３６】
窒素雰囲気下、３０〜４０℃で、９８％硫酸５３０ｇ（５．４ｍｏｌ）に２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１４７．４ｇ（０．５２ｍｏｌ）を約３時間で分割して添加した。３０〜４０℃で約６時間攪拌した。ＨＰＬＣで原料の消失を確認し、反応液６７７ｇを得た。この反応液２６０ｇを水４０８ｇ中に５〜２６℃で滴下し、水解した。硫酸２５．５ｇで反応液が入っていた容器を洗浄し、水解液に加えた。水解液に１３〜３０℃で２５％水酸化ナトリウム水溶液６３５．８ｇを滴下し、ｐＨを１．５に調整した。脱色炭２１ｇを加え３０〜３３℃で４５分間攪拌し、ろ過して、水１０８ｇで洗浄し、濾液を２分割した。
分割した濾液６９９ｇに２−プロパノール５１ｇを加え、３０〜３３℃で２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ１１．２とした（５３．４ｇ使用）。約７６℃の温度で分液した。有機層に２−プロパノール２５５ｇを加えた後、アルミナＡ−１１（住友化学製）４．８ｇを加え、約２８℃で１５分攪拌し、さらに脱色炭１．４ｇを加えて１５分攪拌した。脱色剤をろ過し、２−プロパノール１４．２ｇで洗浄した。ろ過液を減圧下濃縮し、濃縮残渣が３８．５ｇまで２−プロパノールを留去した。２−プロパノール７．５ｇを加えて６６℃まで加熱して、ヘプタン１５ｇを流入した。約５３℃でミルタザピンの種結晶を少量加え、５０℃で１時間熟成し、１℃まで６時間かけて冷却した。結晶を濾過し、ヘプタン１４ｇで結晶を洗浄した。約６０℃で減圧乾燥して、白色結晶のミルタザピン２１．２ｇを得た。収率は８０％、ＨＰＬＣ純度は９９．９８％であった。
【００３７】
実施例２
実施例１で２分割した残りの濾液６９９ｇに１−プロパノール５１ｇを加え、２２〜３０℃で２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ１１．８とした（５４．１ｇ使用）。約７６℃の温度で分液した。有機層に１−プロパノール１７０ｇを加えて約２７℃に冷却し、アルミナＡ−１１（住友化学製）４．８ｇを加え、２３℃で１５分間攪拌し、さらに脱色炭１．４ｇを加えて１５分間攪拌した。ろ過し、脱色剤を１−プロパノール１４．２ｇで洗浄した。ろ過液を約７０℃で減圧下濃縮し、濃縮残渣が３７．１ｇまで１−プロパノールを留去した。１−プロパノール１．９ｇを加えて加熱し、ヘプタン１６ｇを流入した。約４８℃でミルタザピンの種結晶を少量加え、約５０℃で１時間熟成し、１℃まで６時間かけて冷却した。結晶を濾過し、ヘプタン１４ｇで結晶を洗浄した。約６０℃で１時間減圧乾燥して、白色結晶のミルタザピン１９．６ｇを得た。収率は７３．９％、ＨＰＬＣ純度は９９．９７％であった。
【００３８】
実施例３
窒素雰囲気下、約４０℃で、９８％硫酸１０２ｇ（１．０４ｍｏｌ）に２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール２８．３ｇ（０．１ｍｏｌ）を約４時間で分割して添加した。約４０℃で５時間攪拌した。ＨＰＬＣで原料の消失を確認した。この反応液を水２０４ｇ中に滴下し、水解した。硫酸１３ｇで反応液が入っていた容器を洗浄し、水解液に加えた。水解液に１３〜３０℃で２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨを１〜２に調整した。脱色炭１０ｇを加え、３０〜３１℃で、４０分間攪拌し、ろ過して、水５４ｇで洗浄した。
濾液に２−プロパノール３７ｇを加え、２５〜３５℃で２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ１１とした（６２ｇ使用）。ヘプタン５７ｇを加え、約７０℃の温度で分液した。有機層に２−プロパノール９９ｇ、ヘプタン１５ｇを加えた後、アルミナＡ−１１（住友化学製）５ｇを加え、さらに脱色炭１．４ｇを加えて約３０℃で１５分攪拌した。脱色剤をろ過し、２−プロパノール１４ｇで洗浄した。ろ過液を常圧下で、濃縮残渣が３８．２ｇまで濃縮した。約５３℃でミルタザピンの種結晶を少量加え、２時間熟成し、約１℃まで冷却した。結晶を濾過し、ヘプタン１４ｇで結晶を洗浄した。約６０℃で減圧乾燥して、白色結晶のミルタザピン２１．２ｇを得た。収率は８０％、ＨＰＬＣ純度は９９．９８％であった。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明によれば、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを濃硫酸により閉環した反応液から、高い純度で、医薬品として安全に使用できるミルタザピンを簡便な方法により単離することができる。