(57)【要約】【課題】運動ニューロン疾患治療剤の提供。【解決手段】セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容し得る塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む、運動ニューロン疾患治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容し得る塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む、運動ニューロン疾患治療剤。
【請求項２】
セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物が、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗作用および／または５ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物であることを特徴とする請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
５ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、サルポグレラート、トラゾドン、ノルトリプチン、アミトリプチン、イミプラミン、パロキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ミアンセリン、ＭＤＬ−１１９３９、ＭＤＬ１００９０７、オランザピン、リスペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、クロカプラミン、カルピプラミン、モサプラミン、クロルプロマジン、およびレボメプロマジンからなる群から選択される、請求項２に記載の治療剤。
【請求項４】
セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物が式（Ｉ）により表される、請求項１に記載の治療剤。
【化１】
2008169191.tif 000031
［上記式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、同一または異なっていてもよく、メチン基または窒素原子を表し、うち２以上がメチン基であり、
- - -は、単結合または二重結合を表し、
Ｔは、メチン基または窒素原子を表し、
ＹおよびＺは、同一または異なっていてもよく、メチン基、窒素原子、下記式
【化２】
2008169191.tif 000032
で表される基、または下記式
【化３】
2008169191.tif 000033
で表される基を表し、少なくとも一方は窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、２−ピロリジノン−１−イル基、１−ヒドロキシ−１−（メトキシピリジル）メチル基、メトキシピリジルカルボニル基、１，３−プロパンスルタム−２−イル基、ヒドロキシピペリジルカルボニルＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基、ジハロゲン化Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基、ヘテロアリールアミドＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アシルアミノ基、置換されていてもよいアミノＣ１−６アルキル基、窒素原子が置換されていてもよいＣ１−６アルキルＣ１−６アシルアミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、ヒドロキシイミノメチル基、（２−ピロリドン−１−イル）メチル基、（２−ピペリドン−１−イル）メチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいウレイド基、置換されていてもよいウレイドＣ１−６アルキル基、スクシイミド基、（スクシイミド−１−イル）Ｃ１−６アルキル基、アミド基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいチオカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノチオカルボニルアミノＣ１−６アルキル基、ホルミル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、（２−イミダゾリジノン−１−イル）メチル基、（２，４−イミダゾリジンジオン−３−イル）メチル基、（２−オキサゾリドン−３−イル）メチル基、（グルタルイミド−１−イル）メチル基、置換されていてもよいヘテロアリールヒドロキシＣ１−６アルキル基、シアノＣ１−６アルキル基、１−ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル基、（２，４−チアゾリジンジオン−３−イル）メチル基、置換されていてもよい４−ピペリジルメチル基、アリールＣ１−６アシル基、ヘテロアリールＣ１−６アシル基、ピロリジニルカルボニルＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミノスルホニルＣ１−６アルキル基、カルボキシＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基を表し、あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって、置換されていてもよい脂環、置換されていてもよいヘテロ環またはアルキレンジオキシ基を形成してもよく、さらにこれらの環は置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ホルミル基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいスルファモイル基または窒素原子が置換されていてもよいスルファモイルＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アリール基が置換されていてもよいアリールオキシＣ１−６アルキル基またはアリール基が置換されていてもよいアラルキルオキシＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールＣ１−６アシル基または下記式：
【化４】
2008169191.tif 000034
［式中、Ｑ１およびＱ２は共に単結合であるか、またはいずれか一方が単結合であり、他方が酸素原子、カルボニル基、式−ＮＨＣＯ−で表される基、式−ＮＨＳＯ２−で表される基または式＞ＣＨ−Ｒ７で表される基（式中、Ｒ７は水酸基、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表す。）を表し、
ｓは、０または１〜６の整数を表し、
Ｒ６は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されていてもよい縮合複素環基から選ばれた基を表す。］
で表される基を表し、
ｎは、０または１〜３の整数を表し、
ｍは、０または１〜６の整数を表し、
ｐは、１〜３の整数を表す。］
【請求項５】
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤがいずれもメチン基である、請求項４に記載の治療剤。
【請求項６】
- - -が、二重結合である、請求項４に記載の治療剤。
【請求項７】
Ｔが窒素原子である、請求項４に記載の治療剤。
【請求項８】
Ｙがメチン基であり、かつ、Ｚが窒素原子である、請求項４に記載の治療剤。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、一方が水素原子である場合に、他方がＣ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルアミノチオカルボニルアミノＣ１−６アルキル基である、請求項４に記載の治療剤。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、一方が水素原子である場合に、他方がメチルスルホニルアミノメチル基、メトキシ基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイル基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイルメチル基、メチルアミドメチル基またはメチルアミノチオカルボニルアミノメチル基、請求項９に記載の治療剤。
【請求項１１】
Ｒ３が水素原子である、請求項４に記載の治療剤。
【請求項１２】
Ｒ４が水素原子である、請求項４に記載の治療剤。
【請求項１３】
Ｒ５が、下記式で表される、請求項４に記載の治療剤：
【化５】
2008169191.tif 000035
［式中、Ｑ１およびＱ２は共に単結合であり、ｓは２であり、Ｒ６  は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されていてもよい縮合複素環基を表す。］。
【請求項１４】
Ｒ６が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいクロマニル基、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、またはベンゾ[１，４]ジオキサニル基である、請求項１３に記載の治療剤。
【請求項１５】
ｎが０である、請求項４に記載の治療剤。
【請求項１６】
ｍが０である、請求項４に記載の治療剤。
【請求項１７】
ｐが２である、請求項４に記載の治療剤。
【請求項１８】
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤがいずれもメチン基であり；- - -は、二重結合であり；Ｔが窒素原子であり；Ｙがメチン基であり；Ｚが窒素原子であり；Ｒ１およびＲ２が、一方が水素原子である場合に、他方がＣ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルアミノチオカルボニルアミノＣ１−６アルキル基であり；Ｒ３が水素原子であり；Ｒ４が水素原子であり；Ｒ５が、下記式で表され：
【化６】
2008169191.tif 000036
［式中、Ｑ１およびＱ２は共に単結合であり、ｓは２であり、Ｒ６  は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されていてもよい縮合複素環基を表す。］；ｍが０であり；ｎが０であり；ｐが２である、請求項４に記載の治療剤。
【請求項１９】
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤがいずれもメチン基であり；- - -は、二重結合であり；Ｔが窒素原子であり；Ｙがメチン基であり；Ｚが窒素原子であり；Ｒ１およびＲ２が、一方が水素原子である場合に、他方がメチルスルホニルアミノメチル基、メトキシ基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイル基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイルメチル基、メチルアミドメチル基またはメチルアミノチオカルボニルアミノメチル基であり；Ｒ３が水素原子であり；Ｒ４が水素原子であり；Ｒ５が、下記式で表され：
【化７】
2008169191.tif 000037
［式中、Ｑ１およびＱ２は共に単結合であり、ｓは２であり、Ｒ６  は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいクロマニル基、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、またはベンゾ[１，４]ジオキサニル基を表す。］；ｍが０であり；ｎが０であり；ｐが２である、請求項４に記載の治療剤。
【請求項２０】
セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＩ）により表される、請求項１に記載の治療剤。
【化８】
2008169191.tif 000038
［上記式中、
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、２−ピロリジノン−１−イル基、１−ヒドロキシ−１−（メトキシピリジル）メチル基、メトキシピリジルカルボニル基、１，３−プロパンスルタム−２−イル基、ヒドロキシピペリジルカルボニルＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基、ジハロゲン化Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基、ヘテロアリールアミドＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６スルホニルアミド基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アシルアミノ基、置換されていてもよいアミノＣ１−６アルキル基、窒素原子が置換されていてもよいＣ１−６アルキルＣ１−６アシルアミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、ヒドロキシイミノメチル基、（２−ピロリドン−１−イル）メチル基、（２−ピペリドン−１−イル）メチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいウレイド基、置換されていてもよいウレイドＣ１−６アルキル基、スクシイミド基、（スクシイミド−１−イル）Ｃ１−６アルキル基、アミド基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいチオカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノチオカルボニルアミノＣ１−６アルキル基、ホルミル基、アリールＣ１−６アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、（２−イミダゾリジノン−１−イル）メチル基、（２，４−イミダゾリジンジオン−３−イル）メチル基、（２−オキサゾリドン−３−イル）メチル基、（グルタルイミド−１−イル）メチル基、置換されていてもよいヘテロアリールヒドロキシアルキル基、シアノＣ１−６アルキル基、１−ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル基、（２，４−チアゾリジンジオン−３−イル）メチル基、置換されていてもよい４−ピペリジルメチル基、ヘテロアリールＣ１−６アシル基、ピロリジニルカルボニルＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミノスルホニルＣ１−６アルキル基、カルボキシＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒｂは、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されていてもよい縮合複素環基を表し、
- - -は、単結合または二重結合を表す。］
【請求項２１】
Ｒａが、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルアミノチオカルボニルアミノＣ１−６アルキル基である、請求項２０に記載の治療剤。
【請求項２２】
Ｒａが、メチルスルホニルアミノメチル基、メトキシ基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイル基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイルメチル基、メチルアミドメチル基またはメチルアミノチオカルボニルアミノメチル基である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項２３】
Ｒｂが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいクロマニル基、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、またはベンゾ[１，４]ジオキサニル基である、請求項２０に記載の治療剤。
【請求項２４】
- - -が、二重結合である、請求項２０に記載の治療剤。
【請求項２５】
Ｒａが、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルアミノチオカルボニルアミノＣ１−６アルキル基であり；Ｒｂが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいクロマニル基、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、またはベンゾ[１，４]ジオキサニル基であり；- - -が、二重結合である、請求項２０に記載の治療剤。
【請求項２６】
Ｒａが、メチルスルホニルアミノメチル基、メトキシ基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイル基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイルメチル基、メチルアミドメチル基またはメチルアミノチオカルボニルアミノメチル基であり；Ｒｂが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいクロマニル基、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、またはベンゾ[１，４]ジオキサニル基であり；- - -が、二重結合である、請求項２０に記載の治療剤。
【請求項２７】
セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＩＩ）により表される、請求項１に記載の治療剤。
【化９】
2008169191.tif 000039
［上記式中、
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルアミノチオカルボニルアミノＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒｄは、下記置換基群Ａ１から選択される１ないし４個の置換基を有してもよいフェニル基、または隣接する２つの置換基が、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、５ないし７員環式非芳香族炭化水素環基、５ないし７員環式非芳香族複素環基、６員環式芳香族炭化水素環基、または５もしくは６員環式芳香族複素環基を形成する、場合によっては、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよいフェニル基：
［ここで、置換基群Ａ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなり、
置換基群Ｂ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基からなる。］を表し、
- - -は、単結合または二重結合を表す。］
【請求項２８】
Ｒｃが、メチルスルホニルアミノメチル基、メトキシ基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイル基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイルメチル基、メチルアミドメチル基またはメチルアミノチオカルボニルアミノメチル基である、請求項２７に記載の治療剤。
【請求項２９】
Ｒｄが、ハロゲン原子で置換されるフェニル基である、請求項２７に記載の治療剤。
【請求項３０】
Ｒｄが、隣接する置換基が、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、下記式：
【化１０】
2008169191.tif 000040
で表される基［但し、各環式基上の水素原子は、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよい。
置換基群Ｂ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］
を形成するフェニル基である、請求項２７に記載の治療剤。
【請求項３１】
- - -が、二重結合である、請求項２７に記載の治療剤。
【請求項３２】
Ｒｃが、メチルスルホニルアミノメチル基、メトキシ基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイル基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイルメチル基、メチルアミドメチル基またはメチルアミノチオカルボニルアミノメチル基であり；Ｒｄが、ハロゲン原子で置換されるフェニル基、あるいは隣接する置換基が、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、下記式：
【化１１】
2008169191.tif 000041
で表される基［但し、各環式基上の水素原子は、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよい。
置換基群Ｂ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］を形成するフェニル基であり；- - -が、二重結合である、請求項２７に記載の治療剤。
【請求項３３】
セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＶ）により表される、請求項１に記載の治療剤。
【化１２】
2008169191.tif 000042
［上記式中、Ｒ１０１およびＲ１０２は、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよく、
（１）５ないし７員環式非芳香族炭化水素環基、
（２）５ないし７員環式非芳香族複素環基、
（３）６員環式芳香族炭化水素環基、または
（４）５もしくは６員環式芳香族複素環基を形成し、
Ｒ１０３は、水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ１０６は、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を表し、
置換基群Ａ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなり、
置換基群Ｂ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基からなる。］
【請求項３４】
Ｒ１０１およびＲ１０２が、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、下記式：
【化１３】
2008169191.tif 000043
で表される基［但し、各環式基上の水素原子は、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよい。
置換基群Ｂ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］
で表される、請求項３３に記載の治療剤。
【請求項３５】
Ｒ１０６が非置換である、請求項３３に記載の治療剤。
【請求項３６】
Ｒ１０１およびＲ１０２が、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、下記式：
【化１４】
2008169191.tif 000044
で表される基［但し、各環式基上の水素原子は、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよい。
置換基群Ｂ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］
で表され；Ｒ１０６が非置換である、請求項３３に記載の治療剤。
【請求項３７】
セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物が、下記の化合物群から選択される、請求項１に記載の治療剤：
（１）Ｎ−メチル−｛１−［１−（２−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル}アセトアミド、
（２）Ｎ−｛１−［１−（２−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル}メチルアセトアミド、
（３）１−｛１−［１−（２−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル}メチル−３−メチルチオウレア、
（４）Ｎ−｛１−［１−（２−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドリン−６−イル}メチルアセトアミド、
（５）Ｎ−｛１−［１−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドリン−６−イル}メチル−メタンスルホンアミド、
（６）１−［１−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−６−メトキシインドリン、
（７）２−{４−［１−（４−エチルピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−イル］フェノキシ}エタノール、
（８）１−{４−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−６−イル］フェノキシ}−２−メチルプロパン−２−オール、
（９）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（１０）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（１１）１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（１２）１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（１３）１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、（１４）１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、および
（１５）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド。
【請求項３８】
運動ニューロン疾患が、びまん性萎縮性麻痺、仮性球麻痺、家族性筋萎縮性側索硬化症、球麻痺、筋萎縮性側索硬化症、若年性一側性上肢筋萎縮症、進行性球麻痺、進行性筋萎縮、および脊髄進行性筋萎縮症からなる群から選択される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、運動ニューロン疾患の治療剤に関し、詳細には、セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物を含有する運動ニューロン治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
筋萎縮性側索硬化症 (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)とは、運動神経細胞の選択的変性脱落による致死的な進行性疾患である．主として４０−５０代の成人に発症し、多くは上肢末梢の筋力低下・筋萎縮に始まり、次いで下肢が侵され、球麻痺症状を呈して２−６年の経過で死亡する。一方で、眼球運動・感覚系・知的機能に異常はなく保たれる。
【０００３】
ＡＬＳの約９０％が遺伝性の無い孤発性ＡＬＳであり、残りが遺伝性を示す家族性ＡＬＳといわれている。孤発性ＡＬＳのうち６０−７０％の患者にはastroglial glutamate transporter EAAT2 （ＧＬＴ−１）の機能に３０−９５％の低下がみられ、またＡＬＳによる障害部位でＥＡＡＴ２のRNA editingに異常が生じていることが確認された(Lin et al. Neuron 20, 589-602(1998); Meyer et al. J Neurol Sci 170, 45-50(1999))。また家族性ＡＬＳでは、そのうち２０％程度の人に、活性酸素を無毒化する Superoxide dismutase 1（ＳＯＤ１）の変異が確認されている(Deng et al. Science 261, 1047-51(1993)、Rosen et al. Nature 362, 59-62(1993))。また、変異ＳＯＤ１遺伝子をtransgenicしたラットやマウスはＡＬＳ様の症状を呈すことから(Nagai et al. J Neurosci 21, 9246-9254(2001); Gurney et al. Science 264, 1772-1775(1994))、ＡＬＳモデルとして広く用いられている。ＡＬＳの発症機序はいまだ十分に明らかにはなっていない(Rowland and Schneider, N Engl J Med 344, 1688-1700(2001); Julien, Cell 104, 581-591(2001))が、グルタミン酸興奮毒性や (Kawahara et al. Nature 427, 801(2004); Lipton, Nat Med 10, 347(2004))、酸化ストレスなどの関与 (Rosen et al. Nature 362, 59-62(1993); Cleveland and Rothstein, Nat Rev Neurosci 2, 806-819(2001); Julien, Cell 104, 581-591(2001); Fryer et al. J Neurochem 72, 500-513(1999))が考えられている。
【０００４】
これらの機序仮説のもと治療薬の探索が行われたが、治療薬は現在のところ満足な効果とはいいがたい状態にある。グルタミン酸放出抑制作用があるといわれているリルゾールが唯一ALSの治療薬として認可を受けているが、その効果は非常にわずかで治療薬として十分とはいえない (Bensimon, N Engl J Med 330, 585-591(1994); Lacomblez, Lancet 347, 1425-1431(1996))。また、フリーラジカルを捕捉し神経細胞を保護すると考えられているラジカットについてプラセボ対照二重盲検試験が行われており、Phase IIの段階まで進行している。Ciliary neurotrophic factor (CNTF)、brain-derived neurotrophic factor (BDNF)およびinsulin-like growth factor-1 (IGF-1)といった様々な神経栄養因子はin vitro試験やin vivo試験において運動神経細胞の細胞死を抑制し (Arakawa et al. J Neurosci 10, 3507-3515(1990); Henderson et al. Curr Opin Neurobiol 2, 770-775(1993); Ishii and Marsh, Exp Neurol 124, 96-99(1993); Lewis et al. Exp Neurol 124, 73-88(1993); Sendtner et al. J Neurol Sci 124 Suppl, 77-83(1994); Lindsay, Ciba Found Symp 196, 39-48; discussion 48-53(1996))、ＡＬＳ治療薬として期待され臨床開発が行われたが、延命効果を確認することはできなかった (Storkebaum et al. Nat Neurosci 8, 85-92(2005); Thoenen and Sendtner, Nat Neurosci 5 Suppl, 1046-1050(2002))。
【０００５】
セロトニン（５ＨＴ）神経は、グルタミン酸神経と同様、脊髄運動神経細胞に対して興奮性刺激を与え、歩行運動といったリズム運動やfictive locomotionに必要なplateau potentialを発生させるメカニズムに関与している事が知られている (Hultborn and Kiehn, Curr Opin Neurobiol 2, 770-775(1992); Perrier and Hounsgaard, J Neurophysiol 89, 954-959(2003))。運動神経細胞においては、５ＨＴ受容体として５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ１Ｂ、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ受容体４種の発現について多くのデータがある (Volgin et al. Eur J Neurosci 17, 1179-1188(2003); Ridet et al. J Neurosci Res 38, 109-121(1994))。５ＨＴ１Ａ受容体は胎仔期には運動神経細胞に対し興奮性を示すが (Hayashi et al. Brain Res Dev Brain Res 102, 21-33(1997); Wang and Dun, J Physiol 430, 87-103(1990))、生後5HT1Aの発現量は減少する (Talley et al. J Neurosci 17, 4473-4485(1997))。５ＨＴ２Ａ受容体は成長と共にその発現を増加させ、成熟運動神経細胞では５ＨＴの最も主要な受容体となることが知られている (Volgin et al. Eur J Neurosci 17, 1179-1188(2003))。特に、５ＨＴ２Ａ受容体は、そのリズム運動を調節することで知られている (M. Antri, et al. Eur J Neurosci 16, 467-476(2002))。ヒト剖検試料では脊髄前角組織中に２−３μＭと高濃度の５ＨＴの存在が報告されており、ＡＬＳ患者の剖検試料ではさらに増加している傾向が報告されている (Bertel et al. Brain Res 566, 54-60(1991))。これらの報告は、運動機能における５ＨＴの生理的重要性を示し、ＡＬＳにおける運動神経細胞の選択的脱落に５ＨＴが関与している可能性を示しているといえる。
【０００６】
５ＨＴ前駆体の５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ（５ＨＴＰ）がＡＬＳモデルマウスの生存を延ばすことが報告されている（Turner et al., Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 4, 171-176(2003)(非特許文献１)）。しかし、５ＨＴＰは末梢投与であり実際に脳での５ＨＴ濃度の増加は確認していないこと、およびｈｅａｄ  ｔｗｉｔｃｈに代表される５ＨＴ誘発の挙動について何ら記載されていないことより、生存の延長が５ＨＴによるものかどうかは疑問が残るとされている。
【０００７】
いくつか神経保護作用のある化合物がＡＬＳに対する臨床試験が実施されている。例えば、ＳＲ５７７４６Ａ（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ）は５ＨＴ１Ａ受容体に対してもagonisticに働くが、培養運動神経細胞を用いた研究において神経保護作用が確認され (Iwasaki et al. J Neurol Sci 160 Suppl 1, S92-96(1998) （非特許文献２）; Labie et al. Br J Pharmacol 127, 139-144(1999)（非特許文献３）)、二重盲検プラセボ試験も実施された (Meininger et al. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5, 107-117(2004)（非特許文献４）; Lacomblez et al. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5, 99-106(2004)（非特許文献５）)。その結果、生存の延長・運動機能の悪化遅延に対して臨床的に有意な差を得る事は出来なかったが、傾向は確認された。また、神経保護作用が確認され臨床試験も進行中であるBuspirone も５ＨＴ１Ａ受容体アゴニストであり抗不安薬として知られている（Jann MW. Pharmacotherapy. 8(2), 100-116(1988)（非特許文献６））。しかし、これら５ＨＴ１Ａ受容体アゴニストは、その神経保護作用から臨床応用を目指したものであり、５ＨＴ１Ａ受容体アゴニストとしての作用を期待したのではない。
【０００８】
第三世代の統合失調症治療薬であるクロザピンにも神経保護作用が確認され、ＡＬＳモデルマウスの歩行機能障害および死を遅らせたとの報告がある(Turner et al. J Neurosci Res. 74, 605-613(2003)（非特許文献７）)。クロザピンはＤ２受容体より５ＨＴ２Ａ受容体に選択的に結合する化合物だが (Naheed and Green, Neurosci Lett 79, 351-354(2001))、Turnerらの研究においては５ＨＴ２Ａ受容体に関する考察はなんらされておらず、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用によるＡＬＳの進行抑制を期待したものではない。また高用量では、逆に生存期間を短縮させている。
【非特許文献１】Turner et al., Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 4, 171-176(2003)
【非特許文献２】Iwasaki et al. J Neurol Sci 160 Suppl 1, S92-96(1998)
【非特許文献３】Labie et al. Br J Pharmacol 127, 139-144(1999)
【非特許文献４】Meininger et al. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5, 107-117(2004)
【非特許文献５】Lacomblez et al. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5, 99-106(2004)
【非特許文献６】Jann MW. Pharmacotherapy. 8(2), 100-116(1988)
【非特許文献７】Turner et al. J Neurosci Res. 74, 605-613(2003)
【発明の概要】
【０００９】
運動ニューロン疾患（特に、ＡＬＳ）のための新しく、改善された医薬組成物および治療法が求められている。本発明は運動ニューロン疾患の治療剤および治療方法を提供することを目的とする。
【００１０】
本発明者は、これまでの知見から、セロトニン神経線維がグルタミン酸神経線維と同様に運動神経細胞に興奮性入力を与えることに着目し、運動ニューロン疾患（特に、ＡＬＳ）における運動神経細胞の選択的脱落にセロトニンが関与しているという仮説を構築し、検証を行った。
【００１１】
まず、セロトニンの興奮毒性の可能性について、ラット運動神経細胞の初代純粋培養系を用いて解析した。その結果、セロトニンがグルタミン酸に匹敵するほどの興奮毒性を示し、その毒性がセロトニン受容体拮抗作用を有する化合物（特に、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗剤、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤）により抑制されることを見出した。
【００１２】
また、５ＨＴ２Ａ受容体を介したシグナルのダウンストリームとして小胞体上のＩＰ３受容体が関与しているとの仮説を構築し、検証を行った。その結果、ＩＰ３受容体拮抗薬がセロトニン興奮毒性の抑制を示し、５ＨＴ２Ａ受容体の関与を確認した。
【００１３】
従来、セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物の運動ニューロン疾患への有用性を示す報告がない中で、意外にも、セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物（特に、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗剤、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤）が運動神経細胞の過剰な興奮を抑制し、神経変性を抑制する運動ニューロン疾患治療剤（特に、ＡＬＳ治療薬）に成り得ることが示された。本発明はこれらの知見に基づくものである。
【００１４】
すなわち、本発明によれば、セロトニン受容体（特に、５ＨＴ１Ａ受容体および／または５ＨＴ２Ａ受容体）拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容し得る塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む、運動ニューロン疾患治療剤が提供される。
【発明の具体的説明】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。以下の記述は、本発明を説明するための例示であり、本発明を記述された実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本明細書中で使用される全ての技術的用語、科学的用語および専門用語は、本発明が属する技術分野の通常の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有し、単に特定の態様を説明することを目的として用いられ、限定することを意図したものではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることができる。
【００１６】
本明細書において引用された全ての先行技術文献および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み入れられ、本発明の実施のために用いることができる。
【００１７】
セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物
セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物としては、例えば、（ｉ）セロトニン受容体とセロトニンとの結合反応に対し拮抗作用を有することにより当該結合を阻害し得る化合物（セロトニン受容体アンタゴニスト）であってもよいし、（ｉｉ）セロトニンに直接結合することによりセロトニンとセロトニン受容体との結合を阻害し得る化合物であってもよく、限定はされない。中でも、セロトニン受容体アンタゴニストとしての機能を有する化合物が好ましい。
【００１８】
本発明において、セロトニン受容体アンタゴニストは、セロトニン受容体に作用して、受容体から発生するシグナルの強さを小さくする作用、セロトニン受容体からのシグナルの発生を阻害する作用、またはセロトニン受容体へのアゴニストの結合を拮抗する作用を有するものである。セロトニン受容体アンタゴニストである場合、セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物はいわゆる競合的拮抗作用を有するものであってもよいし、非競合的拮抗作用を有するものであってもよく、限定はされない。中でも、５ＨＴ１Ａ受容体とセロトニンとの結合反応に対し拮抗作用を有することにより当該結合を阻害し得る化合物（５ＨＴ１Ａ受容体拮抗作用を有する化合物）、５ＨＴ２Ａ受容体とセロトニンとの結合反応に対し拮抗作用を有することにより当該結合を阻害し得る化合物（５ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物）が好ましい。５ＨＴ１Ａ受容体拮抗作用を有する化合物は、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有していてもよい。５ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物は、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗作用を有していてもよい。
【００１９】
本発明において上記結合の阻害とは、当該結合反応を完全に阻害するものであってもよいし、その一部を阻害するものであってもよく、限定はされないが、例えば、当該結合反応の１０％以上阻害するものであることが好ましく、より好ましくは３０％以上、さらに好ましくは５０％以上、さらにより好ましくは７０％以上、特に好ましくは８０％以上、さらに特に好ましくは９０％以上、最も好ましくは１００％阻害するものが挙げられる。
【００２０】
セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物としては、例えば、１，４−置換環状アミン誘導体が挙げられ、このような誘導体としては、一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその薬理学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
【化１】
2008169191.tif 000002
［上記式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、同一または異なっていてもよく、メチン基または窒素原子を表し、うち２以上がメチン基であり、
- - -は、単結合または二重結合を表し、
Ｔは、メチン基または窒素原子を表し、
ＹおよびＺは、同一または異なっていてもよく、メチン基、窒素原子、下記式
【化２】
2008169191.tif 000003
で表される基、または下記式
【化３】
2008169191.tif 000004
で表される基を表し、少なくとも一方は窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、２−ピロリジノン−１−イル基、１−ヒドロキシ−１−（メトキシピリジル）メチル基、メトキシピリジルカルボニル基、１，３−プロパンスルタム−２−イル基、ヒドロキシピペリジルカルボニルＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基、ジハロゲン化Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基、ヘテロアリールアミドＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アシルアミノ基、置換されていてもよいアミノＣ１−６アルキル基、窒素原子が置換されていてもよいＣ１−６アルキルＣ１−６アシルアミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、ヒドロキシイミノメチル基、（２−ピロリドン−１−イル）メチル基、（２−ピペリドン−１−イル）メチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいウレイド基、置換されていてもよいウレイドＣ１−６アルキル基、スクシイミド基、（スクシイミド−１−イル）Ｃ１−６アルキル基、アミド基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいチオカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノチオカルボニルアミノＣ１−６アルキル基、ホルミル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、（２−イミダゾリジノン−１−イル）メチル基、（２，４−イミダゾリジンジオン−３−イル）メチル基、（２−オキサゾリドン−３−イル）メチル基、（グルタルイミド−１−イル）メチル基、置換されていてもよいヘテロアリールヒドロキシＣ１−６アルキル基、シアノＣ１−６アルキル基、１−ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル基、（２，４−チアゾリジンジオン−３−イル）メチル基、置換されていてもよい４−ピペリジルメチル基、アリールＣ１−６アシル基、ヘテロアリールＣ１−６アシル基、ピロリジニルカルボニルＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミノスルホニルＣ１−６アルキル基、カルボキシＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基を表し、あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって、置換されていてもよい脂環、置換されていてもよいヘテロ環またはアルキレンジオキシ基を形成してもよく、さらにこれらの環は置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ホルミル基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいスルファモイル基または窒素原子が置換されていてもよいスルファモイルＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アリール基が置換されていてもよいアリールオキシＣ１−６アルキル基またはアリール基が置換されていてもよいアラルキルオキシＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールＣ１−６アシル基または下記式：
【化４】
2008169191.tif 000005
［式中、Ｑ１およびＱ２は共に単結合であるか、またはいずれか一方が単結合であり、他方が酸素原子、カルボニル基、式−ＮＨＣＯ−で表される基、式−ＮＨＳＯ２−で表される基または式＞ＣＨ−Ｒ７で表される基（式中、Ｒ７は水酸基、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表す。）を表し、
ｓは、０または１〜６の整数を表し、
Ｒ６は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されていてもよい縮合複素環基から選ばれた基を表す。］
で表される基を表し、
ｎは、０または１〜３の整数を表し、
ｍは、０または１〜６の整数を表し、
ｐは、１〜３の整数を表す。］
好ましくは、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤはいずれもメチン基である。
好ましくは、- - -は、二重結合である。
好ましくは、Ｔは窒素原子である。
好ましくは、Ｙはメチン基であり、かつ、Ｚは窒素原子である。
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、一方が水素原子である場合に、他方がＣ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルアミノチオカルボニルアミノＣ１−６アルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、一方が水素原子である場合に、他方がメチルスルホニルアミノメチル基、メトキシ基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイル基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイルメチル基、メチルアミドメチル基またはメチルアミノチオカルボニルアミノメチル基である。
好ましくは、Ｒ３は水素原子である。
好ましくは、Ｒ４は水素原子である。
好ましくは、Ｒ５は、下記式で表される：
【化５】
2008169191.tif 000006
［式中、Ｑ１およびＱ２は共に単結合であり、ｓは２であり、Ｒ６  は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されていてもよい縮合複素環基を表す。］。さらに好ましくは、Ｒ６  は、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいクロマニル基、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、またはベンゾ[１，４]ジオキサニル基である。
好ましくは、ｎは０である。
好ましくは、ｍは０である。
好ましくは、ｐは２である。
本発明による治療剤の好ましい態様としては、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤがいずれもメチン基であり；- - -は、二重結合であり；Ｔが窒素原子であり；Ｙがメチン基であり；Ｚが窒素原子であり；Ｒ１およびＲ２が、一方が水素原子である場合に、他方がＣ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルアミノチオカルボニルアミノＣ１−６アルキル基であり；Ｒ３が水素原子であり；Ｒ４が水素原子であり；Ｒ５が、下記式で表され：
【化６】
2008169191.tif 000007
［式中、Ｑ１およびＱ２は共に単結合であり、ｓは２であり、Ｒ６  は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されていてもよい縮合複素環基を表す。］；ｍが０であり；ｎが０であり；ｐが２である、式（Ｉ）で表される化合物を含んでなる治療剤が挙げられる。
【００２１】
本発明による治療剤のさらに好ましい態様としては、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤがいずれもメチン基であり；- - -は、二重結合であり；Ｔが窒素原子であり；Ｙがメチン基であり；Ｚが窒素原子であり；Ｒ１およびＲ２が、一方が水素原子である場合に、他方がメチルスルホニルアミノメチル基、メトキシ基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイル基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイルメチル基、メチルアミドメチル基またはメチルアミノチオカルボニルアミノメチル基であり；Ｒ３が水素原子であり；Ｒ４が水素原子であり；Ｒ５が、下記式で表され：
【化７】
2008169191.tif 000008
［式中、Ｑ１およびＱ２は共に単結合であり、ｓは２であり、Ｒ６  は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいクロマニル基、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、またはベンゾ[１，４]ジオキサニル基を表す。］；ｍが０であり；ｎが０であり；ｐが２である、式（Ｉ）で表される化合物を含んでなる治療剤が挙げられる。
【００２２】
セロトニン受容体拮抗作用を有する１，４−置換環状アミン誘導体としては、また、一般式（ＩＩ）で表される化合物、若しくはその薬理学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
【化８】
2008169191.tif 000009
［上記式中、
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、２−ピロリジノン−１−イル基、１−ヒドロキシ−１−（メトキシピリジル）メチル基、メトキシピリジルカルボニル基、１，３−プロパンスルタム−２−イル基、ヒドロキシピペリジルカルボニルＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基、ジハロゲン化Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基、ヘテロアリールアミドＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６スルホニルアミド基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アシルアミノ基、置換されていてもよいアミノＣ１−６アルキル基、窒素原子が置換されていてもよいＣ１−６アルキルＣ１−６アシルアミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、ヒドロキシイミノメチル基、（２−ピロリドン−１−イル）メチル基、（２−ピペリドン−１−イル）メチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいウレイド基、置換されていてもよいウレイドＣ１−６アルキル基、スクシイミド基、（スクシイミド−１−イル）Ｃ１−６アルキル基、アミド基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいチオカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノチオカルボニルアミノＣ１−６アルキル基ホルミル基、アリールＣ１−６アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、（２−イミダゾリジノン−１−イル）メチル基、（２，４−イミダゾリジンジオン−３−イル）メチル基、（２−オキサゾリドン−３−イル）メチル基、（グルタルイミド−１−イル）メチル基、置換されていてもよいヘテロアリールヒドロキシアルキル基、シアノＣ１−６アルキル基、１−ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル基、（２，４−チアゾリジンジオン−３−イル）メチル基、置換されていてもよい４−ピペリジルメチル基、ヘテロアリールＣ１−６アシル基、ピロリジニルカルボニルＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミノスルホニルＣ１−６アルキル基、カルボキシＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒｂは、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されていてもよい縮合複素環基を表し、
- - -は、単結合または二重結合を表す。］
好ましくは、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルアミノチオカルボニルアミノＣ１−６アルキル基である。さらに好ましくは、Ｒａは、メチルスルホニルアミノメチル基、メトキシ基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイル基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイルメチル基、メチルアミドメチル基またはメチルアミノチオカルボニルアミノメチル基である。
好ましくは、Ｒｂは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいクロマニル基、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、またはベンゾ[１，４]ジオキサニル基である。
好ましくは、- - -は、二重結合である。
【００２３】
本発明による治療剤の好ましい態様としては、Ｒａが、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミドアルキル基またはＣ１−６アルキルアミノチオカルボニルアミノＣ１−６アルキル基であり；Ｒｂが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいクロマニル基、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、またはベンゾ[１，４]ジオキサニル基であり；- - -が、二重結合である、式（ＩＩ）で表される化合物を含んでなる治療剤が挙げられる。
【００２４】
本発明による治療剤のさらに好ましい態様としては、Ｒａが、メチルスルホニルアミノメチル基、メトキシ基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイル基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイルメチル基、メチルアミドメチル基またはメチルアミノチオカルボニルアミノメチル基であり；Ｒｂが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいクロマニル基、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、またはベンゾ[１，４]ジオキサニル基であり；- - -が、二重結合である、式（ＩＩ）で表される化合物を含んでなる治療剤が挙げられる。
【００２５】
セロトニン受容体拮抗作用を有する１，４−置換環状アミン誘導体としては、また、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、若しくはその薬理学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
【化９】
2008169191.tif 000010
［上記式中、
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルアミノチオカルボニルアミノＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒｄは、下記置換基群Ａ１から選択される１ないし４個の置換基を有してもよいフェニル基、または隣接する２つの置換基が、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、５ないし７員環式非芳香族炭化水素環基、５ないし７員環式非芳香族複素環基、６員環式芳香族炭化水素環基、または５もしくは６員環式芳香族複素環基を形成する、場合によっては、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよいフェニル基：
［ここで、置換基群Ａ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなり、
置換基群Ｂ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基からなる。］を表し、
- - -は、単結合または二重結合を表す。］
好ましくは、Ｒｃは、メチルスルホニルアミノメチル基、メトキシ基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイル基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイルメチル基、メチルアミドメチル基またはメチルアミノチオカルボニルアミノメチル基である。
【００２６】
好ましくは、Ｒｄは、ハロゲン原子で置換されるフェニル基である。
【００２７】
好ましくはまた、Ｒｄは、隣接する置換基が、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、下記式：
【化１０】
2008169191.tif 000011
で表される基［但し、各環式基上の水素原子は、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよい。
【００２８】
置換基群Ｂ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］
を形成するフェニル基である。
【００２９】
好ましくは、- - -は、二重結合である。
【００３０】
本発明による治療剤の好ましい態様としては、Ｒｃが、メチルスルホニルアミノメチル基、メトキシ基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイル基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイルメチル基、メチルアミドメチル基またはメチルアミノチオカルボニルアミノメチル基であり；Ｒｄが、ハロゲン原子で置換されるフェニル基、あるいは隣接する置換基が、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、下記式：
【化１１】
2008169191.tif 000012
で表される基［但し、各環式基上の水素原子は、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよい。
【００３１】
置換基群Ｂ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］を形成するフェニル基であり；- - -が、二重結合である、式（ＩＩＩ）で表される化合物を含んでなる治療剤が挙げられる。
【００３２】
セロトニン受容体拮抗作用を有する１，４−置換環状アミン誘導体としては、また、一般式（ＩＶ）で表される化合物、若しくはその薬理学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
【化１２】
2008169191.tif 000013
［上記式中、Ｒ１０１およびＲ１０２は、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよく、
（１）５ないし７員環式非芳香族炭化水素環基、
（２）５ないし７員環式非芳香族複素環基、
（３）６員環式芳香族炭化水素環基、または
（４）５もしくは６員環式芳香族複素環基を形成し、
Ｒ１０３は、水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ１０６は、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を表し、
置換基群Ａ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなり、
置換基群Ｂ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基からなる。］
好ましくは、Ｒ１０１およびＲ１０２は、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、下記式：
【化１３】
2008169191.tif 000014
で表される基［但し、各環式基上の水素原子は、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよい。
【００３３】
置換基群Ｂ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］
で表される。
【００３４】
好ましくは、Ｒ１０６は非置換である。
【００３５】
本発明による治療剤の好ましい態様としては、Ｒ１０１およびＲ１０２は、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、下記式：
【化１４】
2008169191.tif 000015
で表される基［但し、各環式基上の水素原子は、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよい。
【００３６】
置換基群Ｂ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］
で表され；Ｒ１０６が非置換である、式（ＩＶ）で表される化合物を含んでなる治療剤が挙げられる。
【００３７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）において、ハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられ、好ましくは、塩素原子、フッ素原子、臭素原子である。
【００３８】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、置換されていてもよいアミノ基としてさらに詳しくは、アミノ基と、例えばアミノ基がＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基などで置換された基を意味する。
【００３９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個（好ましくは炭素数が１ないし４個）のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖または分枝鎖状アルキル基が挙げられる。
【００４０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）において、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個（好ましくは炭素数が１ないし４個）のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００４１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）において、「Ｃ１−６アルカノイル基」（Ｃ１−６アルキルカルボニル基あるいはＣ１−６アシル基と同義である）とは、炭素数１ないしは６個（好ましくは炭素数が１ないし４個）のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。
【００４２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）において、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないしは６個（好ましくは炭素数が１ないし４個）のアルキル基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が挙げられる。
【００４３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）において、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、上記アルコキシ基にカルボニル基が結合した基を示し、好ましくは、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）において、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基としてさらに詳しくは、例えばメタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、プロパンスルホニルアミノ基、ブタンスルホニルアミノ基、Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ基等の、前記Ｃ１−６アルキル基にスルホニルアミノ基（−ＳＯ２Ｎ＜）が結合した基が挙げられる。
【００４５】
式（Ｉ）および（ＩＩ）において、「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし６の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００４６】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、Ｃ１−６アルコキシアルコキシ基としてさらに詳しくは、例えばメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基等の前記Ｃ１−６アルコキシ基がさらにＣ１−６アルコキシ基で置換された基を、スルホニルアミド基として式（−ＳＯ２ＮＨ２）で表される基を、ヒドロキシＣ１−６アルキル基としてさらに詳しくは、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等の前記Ｃ１−６アルキル基が１個以上のヒドロキシ基で置換された基を、Ｃ１−６アシルアミノ基としてさらに詳しくはアセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチリルアミド基等の炭素数２から６のＣ１−６脂肪酸が結合したアミノ基を、それぞれ挙げることができる。
【００４７】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、窒素原子が置換されていてもよいＣ１−６アシルアミノアルキル基としてさらに詳しくは、例えばアセトアミドメチル基、アセトアミドエチル基、プロピオナミドメチル基、ブチリルアミドメチル基等の前記Ｃ１−６アシル基がアミノＣ１−６アルキル基に結合した基を挙げることができ、窒素原子がさらにＣ１−６アルキル基等で置換されていてもよい。
【００４８】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基としてさらに詳しくは、例えばベンゼンスルホニルアミノ基、トルエンスルホニルアミノ基等のアリール基にスルホニルアミノ基（−ＳＯ２ＮＨ−）が結合した基またはそのアリール基がさらに置換された基を、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基としてさらに詳しくは、前記Ｃ１−６アルキル基にスルホニルオキシ基（−ＳＯ３−）が結合した基を、置換されていてもよいアミノアルキル基としてさらに詳しくは、アミノ基が前記Ｃ１−６アルキル基に結合した基を挙げることができ、窒素原子がさらにＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基等で置換されていてもよい。
【００４９】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、置換されていてもよいアリール基としてさらに詳しくは、例えばフェニル基、ナフチル基等またはそれらがさらに置換された基を挙げることができる。ここで好ましい置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基であり、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子およびメトキシ基である。またこれらの置換基は、同一または異なっていてもよく、更に複数であってもよい。
【００５０】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、置換されていてもよいヘテロアリール基としてさらに詳しくは、例えばピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基等またはそれらがさらに置換された基を挙げることができる。ここで好ましい置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基であり、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子およびメトキシ基である。またこれらの置換基は、同一または異なっていてもよく、更に複数であってもよい。
【００５１】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、置換されていてもよいアラルキル基としてさらに詳しくは、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等またはそれらがさらに置換された基を、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基としてさらに詳しくは、例えばピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピラジルエチル基、ピリドンメチル基、ピロリドンメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、トリアゾリルメチル基、チアゾリルメチル基等またはそれらがさらに置換された基を、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノアルキル基として、炭素数３から８のシクロアルキル基が結合したカルボニルアミノアルキル基をそれぞれ挙げることができる。
【００５２】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、置換されていてもよい縮合複素環基としてさらに詳しくは、例えばクロマニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾ[１，４]ジオキサニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基等またはそれらがさらに置換された基を挙げることができる。ここで好ましい置換基は、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基、で置換されてもよい）であり、さらに好ましくはメチル基である。さらにこれらの置換基は、同一または異なっていてもよく、更に複数であってもよい。また、ベンゾ[１，４]ジオキサニル基については、好ましくは無置換である。
【００５３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）において、置換されていてもよいカルバモイル基としてさらに詳しくは、例えばカルバモイル基（Ｈ２ＮＣＯ−）あるいはその窒素原子がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６カルバモイルアルキルカルバモイルアルキル基、Ｃ１−６ジアルキルアミノアルキル基、Ｃ１−６シアノアルキル基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基等で１または２置換された基を、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−６アルキル基としてさらに詳しくは、例えばカルバモイルメチル基（Ｈ２ＮＣＯＣＨ２−）あるいはその窒素原子がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６カルバモイルアルキルカルバモイルアルキル基、Ｃ１−６ジアルキルアミノアルキル基、Ｃ１−６シアノアルキル基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基等で１または２置換された基を、置換されていてもよいチオカルバモイルＣ１−６アルキル基としてさらに詳しくは、例えばチオカルバモイルメチル基（Ｈ２ＮＣＳＣＨ２−）あるいはその窒素原子がＣ１−６アルキル基等で置換された基をそれぞれ挙げることができる。
【００５４】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、ヘテロアリールカルボニル基としてさらに詳しくは、例えばピリジルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、チアゾリルカルボニル基等を、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基として、クロロメチル基、フルオロメチル基、フルオロエチル基等のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基を挙げることができる。
【００５５】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、置換されていてもよいヘテロアリールヒドロキシアルキル基としてさらに詳しくは、例えばピリジルヒドロキシメチル基、チアゾリルヒドロキシメチル基、ピリミジルヒドロキシメチル基、ピロリルヒドロキシメチル基等を挙げることができる。
【００５６】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、「隣接する２つの置換基」とは、それぞれの置換基が結合する炭素原子が互いに化学結合する位置関係にある場合をいう。
【００５７】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、「５ないし７員環式非芳香族炭化水素環基」とは、炭素数５ないし７の非芳香族炭化水素環基を示し、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
【００５８】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、「５ないし７員環式非芳香族複素環基」とは、ヘテロ原子が１〜４の非芳香族複素環基を示し、例えば、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ピペリジン−２−オキソイル基、ジヒドロ−［１，３］オキサジン−２−オキソイル基、［１，４］オキサゼパン−５−オキソイル基、ジヒドロ−［１，３］オキサジン−２，４−ジオキソイル基、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オキソイル基、テトラヒドロピラン−４−オキソイル基、２，３−ジヒドロピラン−４−オキソイル基、テトラヒドロピラン−４−ヒドロキシイル基、オキセパン−４−オキソイル基、１，３−オキサゾリジン−２−オキソイル基等が挙げられる。
【００５９】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、「６員環式芳香族炭化水素環基」としては、フェニル基が挙げられる。
【００６０】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、「５もしくは６員環式芳香族複素環基」としては、（１）例えばピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基等の含窒素芳香族複素環基、（２）例えばチエニル基等の含硫黄芳香族複素環基、（３）例えばフリル基、ベンゾフラニル基等の含酸素芳香族複素環基、（４）例えばチアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環基等が挙げられる。
【００６１】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基を示し、好ましい基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
【００６２】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルキニル基を示し、好ましい基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が挙げられる。
【００６３】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００６４】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチルプロピルチオ基等が挙げられる。
【００６５】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、「同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基」とは、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。
【００６６】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、「Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは炭素数１ないしは６個のアルキル基が結合したアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基等が挙げられる。
【００６７】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、「ホルミル基で置換されてもよいアミノ基」としては、例えばアミノ基、ホルミルアミノ基等が挙げられる。
【００６８】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、「Ｃ１−６アルカノイル基で置換されてもよいアミノ基」とは炭素数１ないしは６個のアルカノイル基が結合したアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基等が挙げられる。
【００６９】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基で置換されてもよいアミノ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキルスルホニル基が結合したアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、ｎ−プロパンスルホニルアミノ基、ｎ−ブタンスルホニルアミノ基、Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００７０】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、「１個または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基」とは、カルバモイル基の１または２の水素原子が、Ｃ１−６アルキル基でモノまたは二置換されていてもよい基を示し、好ましい基としては、例えばＮ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等が挙げられる。
【００７１】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、「Ｃ１−６アルコキシイミノ基」とは、イミノ基の水素原子がＣ１−６アルコキシ基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシイミノ基、エトキシイミノ基等が挙げられる。
【００７２】
本発明において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
【００７３】
化合物１：Ｎ−メチル−｛１−［１−（２−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル}アセトアミド
【化１５】
2008169191.tif 000016
【００７４】
化合物２：Ｎ−｛１−［１−（２−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル}メチルアセトアミド
【化１６】
2008169191.tif 000017
【００７５】
化合物３：１−｛１−［１−（２−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル}メチル−３−メチルチオウレア
【化１７】
2008169191.tif 000018
【００７６】
化合物４：Ｎ−｛１−［１−（２−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドリン−６−イル}メチルアセトアミド
【化１８】
2008169191.tif 000019
【００７７】
化合物５：Ｎ−｛１−［１−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドリン−６−イル}メチル−メタンスルホンアミド
【化１９】
2008169191.tif 000020
【００７８】
化合物６：１−［１−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−６−メトキシインドリン
【化２０】
2008169191.tif 000021
【００７９】
本発明において、セロトニン受容体拮抗作用を有する１，４−置換環状アミン誘導体としては、化合物７および８が挙げられる。
【００８０】
化合物７：２−{４−［１−（４−エチルピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−イル］フェノキシ}エタノール
【化２１】
2008169191.tif 000022
【００８１】
化合物８：１−{４−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−６−イル］フェノキシ}−２−メチルプロパン−２−オール
【化２２】
2008169191.tif 000023
【００８２】
本発明において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
【００８３】
化合物９：１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２３】
2008169191.tif 000024
【００８４】
化合物１０：１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２４】
2008169191.tif 000025
【００８５】
化合物１１：１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２５】
2008169191.tif 000026
【００８６】
化合物１２：１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２６】
2008169191.tif 000027
【００８７】
化合物１３：１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２７】
2008169191.tif 000028
【００８８】
化合物１４：１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２８】
2008169191.tif 000029
【００８９】
化合物１５：１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２９】
2008169191.tif 000030
【００９０】
化合物１〜６について、セロトニン１Ａ受容体結合試験およびセロトニン２受容体結合試験の結果は国際公開第９８／４３９５６号パンフレットを参照することができる。この結果については参考例として後述する。
【００９１】
また、化合物７および８について、セロトニン１Ａ受容体結合試験およびセロトニン２受容体結合試験の結果は国際公開第９９／１８０７７号パンフレットを参照することができる。この結果については参考例として後述する。
【００９２】
さらに、化合物９〜１５について、セロトニン１Ａ受容体結合試験の結果は国際公開第２００５／１０８３８９号パンフレットを参照することができる。この結果については参考例として後述する。
【００９３】
抗凝血作用や抗うつ作用を有する化合物も５ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有することが知られているため、抗凝血剤および抗うつ薬も運動ニューロン疾患の治療剤として用いることができる。具体的には、抗凝血作用剤としては、例えばサルポグレラート、抗うつ薬としては、例えばトラゾドン、ノルトリプチン、アミトリプチン、イミプラミン、パロキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ミアンセリン、ＭＤＬ−１１９３９、ＭＤＬ１００９０７が挙げられる。
【００９４】
統合失調症治療薬も５ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有するものが知られているため、統合失調症治療薬も運動ニューロン疾患の治療剤として用いることができる。具体的には、統合失調症治療薬としては、例えばオランザピン、リスペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、クロカプラミン、カルピプラミン、モサプラミン、クロルプロマジン、レボメプロマジンが挙げられる。  
本発明において、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体およびこれら異性体の２種以上の異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明において、前記「セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物」には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であってもまたは結晶形混合物であってもよい。
【００９５】
本発明において、前記「セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物」またはその薬理学的に許容し得る塩は、無水物であっても水和物であってもよく、いずれも本発明におけるセロトニン受容体拮抗作用を有する化合物に含まれる。また、本発明において、前記「セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物」またはその薬理学的に許容し得る塩に溶媒和物が存在する場合には、それらの溶媒和物が含まれる。溶媒和物としては、水和物、非水和物のいずれであってもよいが、なかでも水和物が好ましい。非水和物としては、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが使用され得る。
【００９６】
本発明において、セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受ける前記「セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物」および生体内で代謝を受けて生じる代謝物も包含する。また、本発明において、セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けて前記「セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物」（その薬理学的に許容し得る塩、溶媒和物も含む）を生成する化合物（プロドラッグ）をも包含する。
【００９７】
本発明において「薬理学的に許容し得る塩」とは、前記「セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物」と塩を形成し、且つ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩など）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩など）などが挙げられる。
【００９８】
本発明において「プロドラッグ」とは、バイオアベイラビリティ（bioavailability）の改善や副作用の軽減等を目的として、「薬剤の活性本体」（プロドラッグに対応する「薬剤」を意味する）を不活性な物質に化学修飾したものを意味し、吸収後、体内では活性本体へ代謝され、作用を発現する薬剤のことである。従って、「プロドラッグ」という用語は、対応する「薬剤」よりも固有活性（intrinsic activity）は低いが、生物学的な系に投与されると、自発的な化学反応または酵素触媒反応または代謝反応の結果、その「薬剤」物質を生成する任意の化合物を指す。当該プロドラッグとしては、前記「セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物」のアミノ基、水酸基、カルボキシル基などがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化、炭酸化、エステル化、アミド化またはウレタン化された化合物などの種々のプロドラッグを例示することができる。但し、例示した群は包括的なものではなく、典型的なものに過ぎず、当業者は他の既知の各種プロドラッグを公知の方法によって前記「セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物」（その薬理学的に許容し得る塩、溶媒和物も含む）から調製することができる。前記「セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物」からなるプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【００９９】
本発明において前記「セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物」若しくはその薬理学的に許容し得る塩またはそれらの溶媒和物あるいはそのプロドラッグ（本明細書において、「セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物」と略記することがある。）は、既知化合物であれば公知の製造方法によって製造するか、天然化合物であれば公知の抽出方法若しくは公知の精製方法によって取得するか、または市販されている場合は購入することにより得ることができる。また、既知化合物の誘導体等は、化学的手段、物理的手段および／または生化学的手段により改変することができる。
【０１００】
本発明において、１，４−置換環状アミン誘導体若しくはその薬理学的に許容し得る塩またはそれらの溶媒和物あるいはそのプロドラッグは公知の方法で製造することができる。１，４−置換環状アミン誘導体若しくはその薬理学的に許容し得る塩またはそれらの溶媒和物は、その代表的な例として、国際公開第９８／４３９５６号パンフレット、米国特許第６，３４０，７５９号公報、若しくは国際公開第２００５／１０８３８９号パンフレット等に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１０１】
本発明において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）で表される化合物、より具体的には、化合物１〜６は、公知の方法で製造することができ、その代表的な例として、国際公開第９８／４３９５６号パンフレットに開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１０２】
化合物１：Ｎ−メチル−｛１−［１−（２−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル}アセトアミドは、国際公開第９８／４３９５６号パンフレットの実施例３４２に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１０３】
化合物２：Ｎ−｛１−［１−（２−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル}メチルアセトアミドは、国際公開第９８／４３９５６号パンフレットの実施例３５２に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１０４】
化合物３：１−｛１−［１−（２−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル}メチル−３−メチルチオウレアは、国際公開第９８／４３９５６号パンフレットの実施例３９４に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１０５】
化合物４：Ｎ−｛１−［１−（２−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドリン−６−イル}メチルアセトアミドは、国際公開第９８／４３９５６号パンフレットの実施例１３３に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１０６】
化合物５：Ｎ−｛１−［１−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドリン−６−イル}メチル−メタンスルホンアミドは、国際公開第９８／４３９５６号パンフレットの実施例１６０に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１０７】
化合物６：１−［１−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル］−６−メトキシインドリンは、国際公開第９８／４３９５６号パンフレットの実施例１０６に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１０８】
また、化合物７および８は、公知の方法で製造することができ、その代表的な例として、米国特許第６，３４０，７５９号公報に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１０９】
化合物７：２−{４−［１−（４−エチルピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−イル］フェノキシ}エタノールは、米国特許第６，３４０，７５９号公報の実施例３６に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１１０】
化合物８：１−{４−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−６−イル］フェノキシ}−２−メチルプロパン−２−オールは、米国特許第６，３４０，７５９号公報の実施例２９０に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１１１】
本発明において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で表される化合物、より具体的には、化合物９〜１５は、公知の方法で製造することができ、その代表的な例として、国際公開第２００５／１０８３８９号パンフレットに開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１１２】
化合物９：１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドは、国際公開第２００５／１０８３８９号パンフレットの実施例２０に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１１３】
化合物１０：１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドは、国際公開第２００５／１０８３８９号パンフレットの実施例２２に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１１４】
化合物１１：１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドは、国際公開第２００５／１０８３８９号パンフレットの実施例４に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１１５】
化合物１２：１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドは、国際公開第２００５／１０８３８９号パンフレットの実施例３に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１１６】
化合物１３：１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドは、国際公開第２００５／１０８３８９号パンフレットの実施例２に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１１７】
化合物１４：１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドは、国際公開第２００５／１０８３８９号パンフレットの実施例１に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１１８】
化合物１５：１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドは、国際公開第２００５／１０８３８９号パンフレットの実施例３１に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。
【０１１９】
医薬組成物／医薬用途
後記実施例において示すように、セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物によって、運動神経細胞の過剰な興奮を抑制することができた。運動神経細胞の過剰な興奮は運動ニューロン疾患（特に、ＡＬＳ）に関連している（Damiano M, et al., J. Neurochem., 96(5), 1349-1361, 2006.、Sharifullina E, et al., J. Physiol., 15;572(Pt 2), 407-423, 2006.、Tortarolo M, et al., J. Neurosci. Res., 83(1), 134-146, 2006.）。従って、セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物は、運動ニューロン疾患（特に、ＡＬＳ）の治療に用いることができる。
【０１２０】
本発明による医薬組成物は、セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物若しくはその薬理学的に許容し得る塩またはそれらの溶媒和物あるいはそのプロドラッグを有効成分として含有する。
【０１２１】
本発明による医薬組成物の有効成分であるセロトニン受容体拮抗作用を有する化合物の投与形態は、特に制限されず、経口投与、非経口投与（例えば静脈注射、筋肉注射、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で投与することができる。経口投与は、注腸などに比べて患者の負担が少ないので好ましい。
【０１２２】
経口投与および非経口投与のための剤形およびその製造方法は当業者に周知であり、セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物を、薬学的に許容される坦体などと混合等することにより、常法に従って製造することができる。
【０１２３】
経口投与のための剤型は、固体または液体の剤型、具体的には錠剤、被覆錠剤、丸剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、トローチ剤などが挙げられる。
【０１２４】
非経口投与のための剤型は、注射用製剤（点滴剤を含む）、外用剤（例えば、軟膏剤、パップ剤、ローション剤）、坐剤吸入剤、眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、リポソーム剤等が挙げられる。
【０１２５】
薬学上許容される担体としては、例えば、製剤分野において常用され、かつセロトニン受容体拮抗作用を有する化合物と反応しない物質が用いられる。薬学上許容される担体には、例えば、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、増量剤、湿潤化剤、表面活性化剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、無痛化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化することが可能である。
【０１２６】
賦形剤としては、例えば乳糖、果糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素、硫酸カルシウム等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が、それぞれ用いられる。上記の成分は、その薬理学的に許容し得る塩またはその水和物であってもよい。
【０１２７】
薬学上許容される担体として使用可能な無毒性の成分としては更に下記のものが挙げられる：大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等のＣ１−６アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール（ポリオール）；例えばグルコース、ショ糖等の糖；例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体；塩化ナトリウム、リン酸ナトリウムなどの無機塩；精製水等が挙げられる。
【０１２８】
経口製剤は、例えば、セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物に賦形剤（例えば、乳糖、白糖、でんぷん、マンニトール等）、結合剤（例えば、α化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、着色剤、矯味矯臭剤、崩壊剤等を加えた後、必要に応じて、安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等を添加して、常法により例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤等とすることができる。錠剤は、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、ヒドロキシプロピルメチルフタレート、セルロースアセテートフタレート、白糖、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、リン酸カルシウムのようなコーティング剤を用い、周知の方法でコーティングしてもよい。
【０１２９】
シロップ剤製造に用いられる担体の具体例としては、白糖、ブドウ糖、果糖のような甘味剤、アラビアゴム、トラガント、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、結晶セルロース、ビーガムのような懸濁化剤、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０のような分散剤が挙げられる。シロップ剤製造にあたっては、必要に応じて矯味剤、芳香剤、保存剤、溶解補助剤、安定化剤等を添加することができる。また、用時溶解または懸濁するドライシロップの形であってもよい。
【０１３０】
坐剤の基剤の具体例としては、室温では固体で、体温では液体となる、カカオ脂、飽和脂肪酸グリセリンエステル、ポリエチレングリコール、グリセロゼラチン、マクロゴールなどの適当な非刺激性賦形剤が挙げられる。坐剤製造にあたっては、必要に応じて界面活性剤、保存剤等を添加することができる。
【０１３１】
注射剤は、通常、例えば、セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物の薬理学的に許容し得る塩を注射用蒸留水に溶解して調製するが、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤、安定化剤等を添加することができる。
【０１３２】
外用剤の製造に当たって使用できる基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能であり、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。
【０１３３】
吸入剤は、吸入による投与のために、セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物を、注入器、噴霧器若しくは加圧パックまたはエアロゾルスプレーを送達する他の都合のよい様式から送達することができる。加圧パックは、適当な噴射剤を含むことができる。また、吸入による投与のために、セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物は、乾燥粉末組成物の形または液体スプレーの形態で投与することもできる。
【０１３４】
表皮への局所投与のために、セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物は、軟膏、クリーム若しくはローションとして、または経皮パッチのための活性成分として製剤化することができる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基剤に適当な増粘および／またはゲル化剤を加えて製剤化することができる。ローションは水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般には１つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または着色剤を含むこともできる。
【０１３５】
本発明による医薬組成物は、治療上有効な他の薬剤を更に含有していてもよく、また、必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。このときの有効成分の担体に対する割合は、１〜９０重量％の間で変動され得る。
【０１３６】
これらの医薬組成物は、通常、活性成分としてセロトニン受容体拮抗作用を有する化合物を０.５％以上(重量％、以下同じ)、好ましくは１０〜７０％の割合で含有することができる。セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物を前記治療に使用する場合は、少なくとも９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上、さらに好ましくは９９％以上に精製されたものを使用するのが好ましい。
【０１３７】
セロトニン受容体拮抗作用を有する化合物の投与量は、例えば、投与経路、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、塩の種類、疾患の具体的な種類、薬物動態および毒物学的特徴などの薬理学的知見、薬物送達系の利用の有無、並びに他の薬物の組合せの一部として投与されるか、など様々な因子を元に、臨床医により決定することができるが、通常、成人（体重６０ｋｇ）あたり、経口投与では約３０μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは１００μｇ〜５ｇ／日、さらに好ましくは１００μｇ〜１００ｍｇ／日を、注射投与では約３０μｇ〜１ｇ／日、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ／日、さらに好ましくは１００μｇ〜３０ｍｇ／日であり、１回または数回に分けて投与することができる。小児に投与される場合は、用量は成人に投与される量よりも少ない可能性がある。実際に用いられる投与法は、臨床医の判断により大幅に変動することもあり、上記の投与範囲から逸脱することがある。
【０１３８】
本発明において「運動ニューロン疾患（運動神経変性疾患）」とは、世界保健機構（ＷＨＯ）の「疾病と関連保健問題の国際統計分類：ＩＣＤ−１０(International Statistical Classification of Disease and Related Health Problems 第１０版)」の診断基準に基づくと、第ＶI章（G）「神経系の疾患(Diseases of the nervous system)」のうちの［G12：脊髄性筋萎縮症及び関連症候群(spinal muscular atrophy and related syndromes)］に分類され、好ましくは［G12.2：運動ニューロン疾患(motor neuron disease)]に分類されるものである。具体的には、ウェルドニッヒ・ホフマン病、遠位型脊髄性筋萎縮症、家族性脊髄性筋萎縮症、肩甲腓骨型脊髄性筋萎縮症、若年性進行性筋萎縮症、小児性進行性筋萎縮症、乳幼児進行性球麻痺、びまん性萎縮性麻痺、運動ニューロン疾患、仮性球麻痺、家族性筋萎縮性側索硬化症、球麻痺、筋萎縮性側索硬化症、若年性一側性上肢筋萎縮症、進行性球麻痺、進行性筋萎縮、脊髄進行性筋萎縮症、外傷性球麻痺、球脊髄性筋萎縮症、頚椎症性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症が挙げられる。
【０１３９】
本発明において「治療」とは、一般的に、所望の薬理学的効果および／または生理学的効果を得ることを意味する。効果は、疾病および／または症状を完全にまたは部分的に防止する点では予防的であり、疾病および/または疾病に起因する悪影響の部分的または完全な治癒という点では治療的である。本明細書において「治療」とは、患者、特にヒトの疾病の任意の治療を含み、例えば以下の治療を含む：
・疾病または症状の素因を持ちうるが、まだ持っていると診断されていない患者において、疾病または症状が起こることを予防すること；
・疾病症状を阻害する、すなわち、その進行を阻止または遅延すること；
・疾病症状を緩和すること、すなわち、疾病または症状の後退、消失、または症状の進行の逆転を引き起こすこと。
【０１４０】
例えば、運動ニューロン疾患の臨床学的症状としては、筋萎縮および筋力低下（例えば、上肢遠位部の筋萎縮、球麻痺や下肢の筋萎縮）、呼吸筋麻痺（例えば、呼吸困難）、球麻痺（例えば、嚥下障害、発語障害）、陰性徴候（例えば、膀胱直腸障害、眼球運動障害、感覚障害）、錐体路症状（例えば、歩行障害）、筋肉の線維束性収縮が挙げられる。
【０１４１】
運動ニューロン疾患の進行を予防するとは、運動ニューロン疾患の臨床学的症状および／または病理学的徴候の開始若しくはそれ以上の進行を予防することを意味すると解釈される。例えば、運動ニューロン疾患の臨床学的症状または病理学的徴候を有していない患者は、臨床学的症状または病理学的徴候の進行を予防することができる。さらに、軽症の運動ニューロン疾患を患う患者は、それより重症の運動ニューロン疾患形態を発生するのを予防することができる。運動ニューロン疾患の進行を遅延させるとは、運動ニューロン疾患関連症状および／または病理学的徴候の開始時点を遅らせること、あるいは、臨床学的症状および病理学的徴候の進行速度により決定される運動ニューロン疾患の進行速度を遅くすることを意味すると解釈される。運動ニューロン疾患の進行を逆転させるとは、運動ニューロン疾患症状の重症度を軽減する、すなわち、患者の運動ニューロン疾患症状を重症から、より軽症へと変化させることを意味すると解釈される。その際、軽症への変化は、臨床学的症状または病理学的徴候の減少により示される。
【０１４２】
患者の運動ニューロン疾患の診断は、公知の種々の方法を用いて実施することができる。
【０１４３】
典型的には、臨床および病理学的評価を組み合わせて、運動ニューロン疾患を診断する。
【０１４４】
本発明において「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物である。この場合の哺乳動物とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物（例えばマウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ブタ、イヌ、ウマ、ウシ、サルなど）を含む、哺乳動物として分類されるあらゆる動物を意味する。好ましくは、本明細書における哺乳動物はヒトである。この場合、「患者」という用語は、成人および小児を含み、かつ男性および女性を含む。小児は新生児、幼児、および青年を含む。
【実施例】
【０１４５】
実施例１：ラット運動神経初代純粋培養系における５ＨＴ毒性評価
１．実験条件および実験方法
３０ｎｇ／ｍＬ  ＢＤＮＦ存在下のもと３日間ラット運動神経細胞の純粋培養を行い、セロトニン（５ＨＴ）の毒性評価を行った。
【０１４６】
１．  ラット運動神経初代純粋培養
ラット運動神経初代純粋培養はNishijimaらが使用した方法(Nishijima C. et al., J Neurochem 76, 383-390(2001))に、純化の方法などの修正を加えて使用した。
【０１４７】
Greiner-4-well dish (10mm i.d. wells) （Greiner bio-one）を必要枚数取り出し、０．５ｍｇ／ｍＬ  ポリ−Ｌ−オルニチンを含む０．１５Ｍ sodium borate buffer（ｐＨ８．３）を１００μＬ／ｗｅｌｌ加え４℃で一晩おいた。オルニチンを吸引除去し、ＰＢＳ（−）で３度洗浄し、１０μｇ／ｍＬラミニン（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）を含むＬ−１５（ＣＯ２）を５０μＬ／ｗｅｌｌずつまいた。細胞播種までの間、Greiner-4-well dish をＣＯ２インキュベーター（５％，３７℃）で保管した。
【０１４８】
Wistar系妊娠ラット（妊娠１５日）（東京実験動物株式会社）をエーテル麻酔後、頚椎脱臼させた。無菌的に子宮より胎仔を取り出し、冷ＨＢＳＳ（−）入りの１００ｍｍ  ｄｉｓｈに移した（HBSS(-)：HBSS(-)(GIBCO-BRL,Catalog No. 14170)）。実体顕微鏡の下で腰部脊髄（約５ｍｍ長）を取り出し、さらに脊髄前角部分（ventral part）をできるだけ純粋に切り出し、冷ＨＢＳＳ（−）に保存した。同様に６−１０匹の脊髄前角部分（ventral part）を取り出した後、それらを５０ｍＬチューブに移した。冷ＨＢＳＳ（−）で軽く洗浄後、０．０３％トリプシンを含むＨＢＳＳ（−）２ｍＬを加え、３７℃で２０分間軽く振とうしながらインキュベーションした。冷ＨＢＳＳ（−）で軽く洗浄後、０．２％ＢＳＡを含むＨＢＳＳ（−）１ｍＬの入っている１５ｍＬチューブに移した。先端を丸めたシリコン処理済みのパスツールピペットを用いて優しくピペッティングを１０回繰り返すことにより組織をほぐした。上清を７０μｍメッシュで篩過し、血算板で細胞計測した。細胞が十分に回収できるまで０．２％ＢＳＡを含むＨＢＳＳ（−）を１ｍＬ加えて再度ほぐす操作を計４回繰り返した。回収された細胞懸濁液を６．５％ iopamiron入り  ＨＢＳＳ（−）４ｍＬの入っている１２ｍＬ−siliconized glass チューブの中に入れ、遠心分離（４００×ｇ，４℃，１５分間）を行った。界面の細胞を１００μＬピペットマンで回収し（計５回）、培養液５ｍＬの入った１５ｍＬチューブに加え軽く混ぜ、遠心分離（１００×ｇ，４℃，８分間）を行った。上清を可能な限り捨て、培養液を１ｍＬ加え細胞を再浮遊させ血算板にて細胞を計測した。計測結果に基づき、１．１〜１．２×１０４ｃｅｌｌ／ｍＬとなるように培養液で希釈した。あらかじめポリ−Ｌ−オルニチン（Sigma）／ラミニン（Gibco-BRL）でコーティングしたGreiner 4-well dishに１ｍＬピペットマンを用いて細胞懸濁液を９０μＬ／ｗｅｌｌで播種した。培養開始1時間後セロトニン（serotonin creatinine sulfate complex, Sigma）またはグルタミン酸（Sigma）を添加し、その３時間後に初期生存細胞数を計測した。細胞播種３日後に
再び生存細胞数を計測し、初期生存細胞数を基準に生存率を算出した。細胞数の計測は、位相差顕微鏡を用いてあらかじめGreiner 4-well dishの裏面よりつけていた印を基準に行った。細胞体が大きく（約φ１５μｍ以上）、phase-brightな細胞のみを計測した。
【０１４９】
培養液は、0.15M sodium bicarbonate 15mL、Leibovitz's L-15 培養液（GIBCO）75mLおよびグルコースを混ぜＣＯ２でｐＨ調整したもの（以下、「Ｌ−１５（ＣＯ２）」ともいう。）に、１０％-heat-inactivated ウマ血清（ＨＳ）、１００ユニット／ｍＬペニシリンＧ、および３０ｎｇ／ｍＬ ヒト BDNF (peprotech, Inc.)を添加したもの (L-15(CO2)-10%HS) を標準として用いた。無血清の培養液としては、１０ｍＬ NeurobasalTM (Gibco-BRL) にsupplement (B27 0.2 mL若しくはN-2 0.1mL) と１００ユニット／ｍＬペニシリンＧを添加したものを培養液として用いた。
【０１５０】
２．実験結果
図１にその結果を示す。５ＨＴは濃度依存的に毒性を示し（図１Ａ）、この毒性はグルタミン酸毒性と匹敵するものであった（図１Ｂ）。なお、１０％ウマ血清を含む標準培養液には約１０μＭのグルタミン酸が検出されたことから、グルタミン酸毒性との比較評価には、生存率は低くなるものの、グルタミン酸を含まない無血清の培養液を用いた。
【０１５１】
実施例２：ラット運動神経初代純粋培養系における５ＨＴ毒性に関与する受容体の解析
５ＨＴ毒性に対する各受容体の関与を、ラット胎仔期の５ＨＴ主要受容体である５ＨＴ１Ａおよび５ＨＴ２Ａ受容体に注目し、各拮抗薬を用いて評価した。
【０１５２】
１．実験条件および実験方法
実施例１と同様にラット運動神経初代純粋培養を行い、ラット運動神経細胞を調製した。細胞計測結果に基づき、１．１〜１．２×１０４ｃｅｌｌ／ｍＬとなるように培養液で希釈した。あらかじめポリ−Ｌ−オルニチン／ラミニンでコーティングしたGreiner 4-well dishに1mLピペットマンを用いて細胞懸濁液を９０μＬ／ｗｅｌｌで播種した。培養開始１時間後に５ＨＴ１Ａ受容体拮抗剤ＮＡＮ−１９０（ＴＯＣＲＩＳ）または５ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤ＭＤＬ−１１９３９（ＴＯＣＲＩＳ）を添加し、５〜１０分後にセロトニン（５ＨＴ）を添加した。その３時間後に初期生存細胞数を計測した。細胞播種３日後に再び生存細胞数を計測し、初期生存細胞数を基準に生存率を算出した。細胞数の計測は、位相差顕微鏡を用いてあらかじめGreiner 4-well dishの裏面よりつけていた印を基準に行った。細胞体が大きく（約φ１５μｍ以上)、phase-brightな細胞のみを計測した。
【０１５３】
２．実験結果
図２にその結果を示す。５ＨＴ毒性は５ＨＴ１Ａ受容体拮抗剤ＮＡＮ−１９０および５ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤ＭＤＬ−１１９３９によりそれぞれ抑制された（図２Ａ、図２Ｂ）。この結果より５ＨＴ１Ａおよび５ＨＴ２Ａの二つの受容体が５ＨＴ毒性に関与していることが確認できた。培養系を用いた生存活性の評価には、analysis of varianceおよびDunnett test／Bonferoni testを使用して解析した。
【０１５４】
実施例３：ラット運動神経初代純粋培養系における5HT毒性に関与するIP3受容体の解析
５ＨＴ２Ａ受容体を介したシグナルのダウンストリームとして小胞体上のＩＰ３受容体の関与が推定されたため、ＩＰ３受容体拮抗薬である２−ＡＰＢによる５ＨＴ興奮毒性の抑制を検討した。
【０１５５】
１．実験条件および実験方法
実施例１と同様にラット運動神経初代純粋培養を行い、ラット運動神経細胞を調製した。細胞計測結果に基づき、１．１〜１．２×１０４ｃｅｌｌ／ｍＬとなるように培養液で希釈した。あらかじめポリ−Ｌ−オルニチン／ラミニンでコーティングしたGreiner 4-well dishに１ｍＬピペットマンを用いて細胞懸濁液を９０μＬ／ｗｅｌｌで播種した。培養開始１時間後にＩＰ３受容体拮抗薬２−ＡＰＢ（ＴＯＣＲＩＳ）、５ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストＭＫ−２１２（ＴＯＣＲＩＳ）、α１受容体アゴニスト  フェニレフリン（Phenylephrine）（Sigma）、α２受容体アゴニスト  クロニジン（Clonidine）（WAKO）、nicotinic Ach受容体アゴニスト  ニコチン（Nicotine）（Sigma）、またはmuscarinic Ach受容体アゴニスト  ピロカルピン（Pilocarpine）（Sigma）を添加し、５〜１０分後にセロトニン（５ＨＴ）を添加した。その３時間後に初期生存細胞数を計測した。細胞播種３日後に再び生存細胞数を計測し、初期生存細胞数を基準に生存率を算出した。細胞数の計測は、位相差顕微鏡を用いてあらかじめGreiner 4-well dishの裏面よりつけていた印を基準に行った。細胞体が大きく（約φ１５μｍ以上)、phase-brightな細胞のみを計測した。
【０１５６】
２．実験結果
図３および図４にその結果を示す。ＩＰ３受容体拮抗薬である２−ＡＰＢによる５ＨＴ興奮毒性の抑制を検討したところ、抑制が確認された（図３）。このことからも５ＨＴ２Ａ受容体の関与を確認することができた。なお、運動神経細胞に発現していると知られている他の各種受容体（５ＨＴ２Ｃ受容体、α１受容体、α２受容体、nicotinic Ach受容体、muscarinic Ach受容体）アゴニストは生存に顕著な影響を及ぼさなかった（図４）。
【０１５７】
培養系を用いた生存活性の評価には、analysis of varianceおよびDunnett test/Bonferoni testを使用して解析した。
【０１５８】
実施例４：ラット運動神経初代純粋培養系における５ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有する抗うつ薬トラゾドンの評価
５ＨＴは培養運動神経細胞に対し興奮毒性を示し、その作用には５ＨＴ１Ａおよび５ＨＴ２Ａ受容体が関与していたことが分かった。特に、５ＨＴ２Ａ受容体は脊髄内では運動神経細胞に特異的に発現し、ＡＬＳの進行に５ＨＴ２Ａ受容体を介した５ＨＴ毒性の関与が示唆された。そこで臨床応用可能な５ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤について評価した。
【０１５９】
１．実験条件および実験方法
実施例１と同様にラット運動神経初代純粋培養を行い、ラット運動神経細胞を調製した。細胞計測結果に基づき、１．１〜１．２×１０４ｃｅｌｌ／ｍＬとなるように培養液で希釈した。あらかじめポリ−Ｌ−オルニチン／ラミニンでコーティングしたGreiner 4-well dishに1mLピペットマンを用いて細胞懸濁液を９０μＬ／ｗｅｌｌで播種した。培養開始１時間後にトラゾドン（WAKO）を添加し、５〜１０分後にセロトニン（５ＨＴ）を添加した。その３時間後に初期生存細胞数を計測した。細胞播種３日後に再び生存細胞数を計測し、初期生存細胞数を基準に生存率を算出した。細胞数の計測は、位相差顕微鏡を用いてあらかじめGreiner 4-well dishの裏面よりつけていた印を基準に行った。細胞体が大きく（約φ１５μｍ以上）、phase-brightな細胞のみを計測した。
【０１６０】
２．実験結果
図５にその結果を示す。抗うつ薬であるトラゾドンは強い５ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を示す(Giannangeli M., et al., J. Med. Chem., 42, 336-345, 1999.)。そこで、実施例１で調製したラット運動神経初代純粋培養系で評価したところ、５ＨＴ興奮毒性を１ｎＭ以下の低い濃度で抑制した。培養系を用いた生存活性の評価には、analysis of varianceおよびDunnett test/Bonferoni testを使用して解析した。
【０１６１】
実施例５：ラット運動神経初代純粋培養系におけるセロトニン受容体（セロトニン１Ａ受容体、セロトニン２Ａ受容体）拮抗作用を有する化合物１の評価
１．実験条件および実験方法
実施例１と同様にラット運動神経初代純粋培養を行い、ラット運動神経細胞を調製した。細胞計測結果に基づき、１．１〜１．２×１０４ｃｅｌｌ／ｍＬとなるように培養液で希釈した。あらかじめポリ−Ｌ−オルニチン／ラミニンでコーティングしたGreiner 4-well dishに1mLピペットマンを用いて細胞懸濁液を９０μＬ／ｗｅｌｌで播種した。培養開始１時間後に化合物１を添加し、５〜１０分後にセロトニン（５ＨＴ）を添加した。その３時間後に初期生存細胞数を計測した。細胞播種３日後に再び生存細胞数を計測し、初期生存細胞数を基準に生存率を算出した。細胞数の計測は、位相差顕微鏡を用いてあらかじめGreiner 4-well dishの裏面よりつけていた印を基準に行った。細胞体が大きく（約φ１５μｍ以上）、phase-brightな細胞のみを計測した。
【０１６２】
２．実験結果
図６にその結果を示す。化合物１による５ＨＴ興奮毒性の抑制を検討したところ、０．１ｎＭ以上で抑制が確認された。培養系を用いた生存活性の評価には、analysis of varianceおよびDunnett test/Bonferoni testを使用して解析した。
【０１６３】
参考例
セロトニン１Ａ、セロトニン２各受容体結合試験
（動物）
６〜８週齢のＳＤ系ラットを使用した。
【０１６４】
（受容体源の調製）
ラットをギロチンにより屠殺し大脳を摘出した。海馬および皮質を分離し、海馬はセロトニン１Ａ、大脳皮質はセロトニン２の各受容体結合試験に用いた。海馬については湿重量の５０倍量、皮質については１０倍量の０．３２Ｍのショ糖溶液によりテフロン（登録商標）グラスホモジナイザーを用いて均一にした後、１，０００×ｇで１０分間遠心した。得られた上清をさらに２０，０００×ｇで２０分間遠心した。得られた沈渣を海馬については最初の湿重量の５０倍量、皮質については１０倍量の５０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ７．４）により再懸濁し、室温で３０分間インキュベーションした後、２０，０００×ｇで２０分間遠心した。得られた沈渣をさらに２回、同様に懸濁、遠心した。得られた沈渣を、海馬については、最初の湿重量の１００倍量、皮質については２０倍量の５０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ７．４）溶液に懸濁し受容体画分とした。受容体画分は用時まで−８０℃で保存した。
【０１６５】
（［３Ｈ］８−ヒドロキシ−ジプロピルアミノテトラリン結合試験）
海馬の受容体画分に、検体化合物と０．５ｎＭの［３Ｈ］８−ヒドロキシ−ジプロピルアミノテトラリンを混ぜ、室温で３０分間インキュベーションした。これをセルハーベスターを用いてグラスフィルターで濾過した。５０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ７．４）でグラスフィルターを洗浄後、液体シンチレーションカウンターで受容体に結合した放射活性を測定した。１０μＭのセロトニンビノキサレート存在下で検出される結合を非特異的結合とした。
【０１６６】
（［３Ｈ］ケタンセリン結合試験）
大脳皮質の受容体画分に、検体化合物と０．３ｎＭの［３Ｈ］ケタンセリンを混ぜ、３７℃で１５分間インキュベーションした。これをセルハーベスターを用いてグラスフィルターで濾過した。５０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ７．４）でグラスフィルターを洗浄後、液体シンチレーションカウンターで受容体に結合した放射活性を測定した。１μＭのメチセルギド存在下で検出される結合を非特異的結合とした。
【０１６７】
ＩＣ５０値は、プロビット法により算出し、Ｋｉ値は次式を用いて求めた。
【０１６８】
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋ｃ／Ｋｄ）  
式中、ｃは放射性リガンド濃度を、Ｋｄはスキャッチャード（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）解析により求めた放射性リガンドの受容体に対する解離定数を示す。
【０１６９】
上記試験方法により、化合物１〜６のセロトニン１Ａ、セロトニン２各受容体結合能を評価した結果を下表に示す。
５ＨＴ１ａ（ｎＭ）      ５ＨＴ２（ｎＭ）
化合物１      ０．６５              ３８．１５
化合物２      １．５８              ０．７５
化合物３      １．１８              ０．９６
化合物４      ３．７０              ０．０５
化合物５      ３．８６              ８．００
化合物６      ０．７０              ６．４０
【０１７０】
上記試験方法により、化合物７および８のセロトニン１Ａ、セロトニン２各受容体結合能を評価した結果を下表に示す。
５ＨＴ１ａ（ｎＭ）      ５ＨＴ２（ｎＭ）
化合物７      １８．８              ３．９
化合物８      ５４．８７            １．３５
【０１７１】
セロトニン２受容体拮抗作用確認試験
（マウス首振り行動試験）
検体化合物のセロトニン２受容体拮抗作用はマウス首振り（ｈｅａｄ  ｔｗｉｔｃｈ）行動試験により求めた。トリプタミンは、セロトニン２受容体作動薬であり、セロトニン２受容体を介したマウスの首振り行動を誘発することが知られている。従って、トリプタミンによる首振り行動から検体化合物のセロトニン２受容体拮抗作用を評価することができる。マウスにトリプタミン３０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し、投与開始後１分以内の首振り反応の出現回数を測定した。検体化合物（化合物１および化合物４）は、トリプタミン静脈内投与の１５分前に投与した。
上記試験方法により、化合物１および化合物４のセロトニン２受容体拮抗作用を評価した結果を図７に示す。
【０１７２】
セロトニン１Ａ受容体に対する親和性試験
被験物質の５−ＨＴ１Ａ受容体に対する親和性は、５−ＨＴ１Ａ受容体に選択的に結合する［３Ｈ］−４−（２’−Ｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ−１−［２’−（Ｎ−２”−ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）−ｐ−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｏ］  ｅｔｈｙｌ−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ（ＭＰＰＦ）のブタ海馬膜画分への結合に対する被験物質の阻害実験により求めた。Ｇタンパク結合受容体である５−ＨＴ１Ａ受容体は、ＭｇＣｌ２添加によりＧタンパク結合状態に、また、ｇｕａｎｙｌｙｌｉｍｉｄｏｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｇｐｐ（ＮＨ）ｐ）添加によりＧタンパク非結合状態となる。一般に、Ｇタンパク受容体作動薬はその内活性の強さに応じてＧタンパク結合状態の受容体に対しより強い親和性を示すことが知られているので、Ｇタンパク非結合状態の受容体に対する親和性とＧタンパク結合状態の受容体に対する親和性をそれぞれ求め比較することにより被験物質の内活性の強さを推定した。
【０１７３】
理論的には低親和性状態の受容体に対する親和性（ＩＣ５０値）を高親和性状態の親和性（ＩＣ５０値）で除した値（Ｌ／Ｈ）が１以下であれば内活性はゼロであり、この値が大きくなるに従い内活性が強くなる。実際には、Ｌ／Ｈが１以下の被験物質は内活性を有さず、２以上の被験物質は内活性を有するものと判断した。
【０１７４】
ブタ海馬を氷冷した５０ｍＭトリス塩酸塩緩衝液（ｐＨ７．４；以下「緩衝液Ａ」という）中でホモジナイズした。懸濁液を４０，０００×ｇで１５分間遠心した。得られた沈渣を緩衝液Ａに懸濁し、４０，０００×ｇで１５分間遠心した。同様の操作をさらに２−３回繰り返した。最終的に得られた沈渣はブタ海馬湿重量のおよそ１０倍量の緩衝液Ａで懸濁して膜画分とし、用時まで−８０℃で保存した。
【０１７５】
インキュベーション用の混和物（０．５ｍＬ）は、適当量の膜画分、所望の濃度の被験物質、ＭｇＣｌ２（最終濃度：１０ｍＭ）またはＧｐｐ（ＮＨ）ｐ（最終濃度：１ｍＭ）、［３Ｈ］ＭＰＰＦ（最終濃度：０．５ｎＭ）、ジメチルスルホキシド（最終濃度：１％（ｖ／ｖ））および５０ｍＭ  トリス塩酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を含有した。膜画分の添加により反応を開始し、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、混和物はＣｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いてガラスフィルターを通して吸引濾過した。フィルターを氷冷した緩衝液Ａで洗浄したのち、液体シンチレーションカウンターを用いて受容体に結合した放射活性を測定した。非特異結合は１０μＭのＷＡＹ−１００，６３５存在下で検出される結合とした。
【０１７６】
親和性のデータは阻害曲線から求めたＩＣ５０値で下記の表に示す。
低親和性（ｎＭ）        高親和性（ｎＭ）    Ｌ／Ｈ比
化合物９        ０．１６              ０．２            ０．８
化合物１０      ０．１                ０．１３          ０．８
化合物１１      ０．１５              ０．１７          ０．９
化合物１２      ０．３４              ０．４６          ０．７
化合物１３      ０．３５              ０．２７          １．３
化合物１４      ０．２６              ０．１６          １．６
化合物１５      ０．１５              ０．１６          ０．９
【０１７７】
考察
［３Ｈ］８−ヒドロキシ−ジプロピルアミノテトラリンは、検体化合物のセロトニン１Ａ受容体への結合を測定することに用いられることが知られている（European Journal of Pharmacology, 90, p.151-153, 1983.）。また、［３Ｈ］ケタンセリンは、検体化合物のセロトニン２Ａ受容体への結合を測定することに用いられることが知られている(Brian Dean and Wendy Hayes, Schizophrenia Research, 21, p.133-139, 1996.)。さらに、トリプタミンによるマウス首振り行動試験は、検体化合物のセロトニン２受容体拮抗作用を測定することに用いられることが知られている（Yamada J., et al., European Journal of Pharmacology, 140, p.323-330, 1987., Yamada J., et al., Neuropharmacology, 26, p.49-53, 1987.）。
【０１７８】
化合物１および化合物４は、優れたセロトニン２Ａ受容体拮抗作用を有することが確認された。化合物２、化合物３、化合物５および化合物６は、セロトニン２Ａ受容体拮抗作用を有することが示唆された。また、化合物１〜６は、セロトニン１Ａ受容体拮抗作用を有することが示唆された。
【０１７９】
同様に、化合物７および化合物８もセロトニン受容体（セロトニン１Ａ受容体、セロトニン２Ａ受容体）拮抗作用を有することが示唆された。
【０１８０】
また、化合物９〜１５は、優れたセロトニン１Ａ受容体拮抗作用を有することが確認された（国際公開第２００５／１０８３８９号パンフレット参照）。
【図面の簡単な説明】
【０１８１】
【図１】ラット運動神経初代純粋培養系における５ＨＴの毒性を評価した図である（Mean±SEM（n=4））。Ａ：５ＨＴ濃度と毒性との関係を示した図である。Ｂ：５ＨＴ毒性とグルタミン酸毒性を比較した図である。
【図２】ラット運動神経初代純粋培養系における５ＨＴ１Ａ受容体および５ＨＴ２Ａ受容体の５ＨＴ毒性への関与を評価した図である（Mean±SEM（n=4），**p＜0.01，*p＜0.05）。Ａ：５ＨＴ１Ａ拮抗剤による５ＨＴ毒性抑制を示した図である。Ｂ：５ＨＴ２Ａ拮抗剤による５ＨＴ毒性抑制を示した図である。
【図３】ラット運動神経初代純粋培養系におけるＩＰ３受容体の５ＨＴ毒性への関与を評価した図である（Mean±SEM（n=4），**p＜0.01）。ＩＰ３Ｒ拮抗剤による５ＨＴ毒性抑制を示した図である。
【図４】ラット運動神経初代純粋培養系における各種受容体の５ＨＴ毒性への関与を評価した図である（Mean±SEM（n=4））。Ａ：５ＨＴ２Ｃ受容体、Ｂ：α１受容体、Ｃ：α２受容体、Ｄ：nicotinic Ach受容体、Ｅ：Muscarinic Ach受容体。
【図５】ラット運動神経初代純粋培養系におけるトラゾドンによる５ＨＴ毒性の抑制効果を示した図である（Mean±SEM（n=4），**p＜0.01，*p＜0.05）。
【図６】ラット運動神経初代純粋培養系における化合物１による５ＨＴ毒性の抑制効果を示した図である（Mean±SEM（n=4），*p＜0.05）。
【図７】マウス首振り行動試験の結果を示した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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