(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた抗菌剤として期待されるキノロン誘導体の製造に有用な中間体化合物、およびそれらの製法の提供。【解決手段】2008133211.tif 000049（式中、Ｒ1：アルキル基、アラルキル基を表し；Ｒ２：アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基；。）2008133211.tif 000050で示される化合物から、数工程を経て、次の化合物を得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2008133211.tif 000036
（式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリールスルホニル基、または置換基を有していてもよい炭素数２から１１のアシル基を示す。）
で示される化合物に、ニトリル化剤を反応させるかまたは塩基存在下でニトロメタンを反応させて式（３）
【化２】
2008133211.tif 000037
（式中、Ｒ３は、ニトリル基またはニトロメチル基を示し、Ｒ1は、先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物に塩基存在下で式Ｒ−Ｘ２（式中、Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基または置換基を有していてもいよい炭素数６から１０のアリール基を示し、Ｘ２は、ハロゲン原子を示す。）で示される化合物を反応させて式（４）
【化３】
2008133211.tif 000038
（式中、Ｒ、Ｒ1、およびＲ３は、先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物を還元反応に附して式（５）
【化４】
2008133211.tif 000039
（式中、ＲおよびＲ1は、先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物に塩基存在下で式Ｒ４−Ｘ３（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基を示し、Ｘ３は、ハロゲン原子を示す。）で示される化合物を反応させて式（６）
【化５】
2008133211.tif 000040
（式中、Ｒ、Ｒ1、およびＲ４は先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物を加水分解反応に附して式（７）
【化６】
2008133211.tif 000041
（式中、ＲおよびＲ４は先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物を、
Ａ法：アジド化合物と反応させた後、アルコールで処理して式（８）
【化７】
2008133211.tif 000042
（式中、Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数２から７のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数８から１０のアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有していてもよい炭素数７から１２のアリールオキシカルボニル基を示し、ＲおよびＲ４は、先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物から置換基Ｒ５を除去することによって；または、
Ｂ法：アジド化合物と反応させた後、水で処理することによって式（９）
【化８】
2008133211.tif 000043
（式中、ＲおよびＲ４は、先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物を還元処理することを特徴とする式（１０）
【化９】
2008133211.tif 000044
（式中、ＲおよびＲ４は、先の定義に等しい。）
で示される化合物の製法。
【請求項２】
Ｒが、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基である請求項１に記載の製法。
【請求項３】
Ｒが、メチル基である請求項１または２に記載の製法
【請求項４】
Ｒ４が、置換基を有していてもよいアラルキル基である請求項１から３のいずれか一項に記載の製法。
【請求項５】
置換基を有していてもよいアラルキル基が、メチル基、メトキシ基、ハロゲン原子、およびニトロ基からなる群の基から選ばれる基１または２以上をフェニル基部分に有する、ベンジル基、α−メチルベンジル基、またはα−エチルベンジル基である請求項４に記載の製法。
【請求項６】
Ｒ４が、ベンジル基またはα−メチルベンジル基である請求項１から３のいずれか一項に記載の製法。
【請求項７】
Ｒ５が、置換基を有していてもよい炭素数２から７のアルキルオキシカルボニル基または置換基を有していてもよい炭素数８から１０のアラルキルオキシカルボニル基である請求項１から６のいずれか一項に記載の製法。
【請求項８】
Ｒ５が、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、またはパラニトロベンジルオキシカルボニル基である請求項１、３、または６に記載の製法。
【請求項９】
Ｒ５が、置換基を有していてもよい炭素数２から７のアルキルオキシカルボニル基である請求項１から６のいずれか一項に記載の製法。
【請求項１０】
Ｒ５が、第三級ブトキシカルボニル基である請求項１、３、または６のいずれか一項に記載の製法。
【請求項１１】
Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の製法。
【請求項１２】
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、またはベンジル基である請求項１、３、６、または９のいずれか一項に記載の製法。
【請求項１３】
Ｒ１が、メチル基またはエチル基である請求項１、３、６、または９のいずれか一項に記載の製法。
【請求項１４】
式（５）の化合物を得る工程の還元反応が、金属触媒存在下の接触還元反応である請求項１から１３のいずれか一項に記載の製法。
【請求項１５】
式（１０）の化合物を得る工程の還元反応が、水素化アルミニウム剤または水素化ホウ素剤である請求項１から１４のいずれか一項に記載の製法。
【請求項１６】
Ｒ３が、ニトロメチル基である請求項１から１５のいずれか一項に記載の製法。
【請求項１７】
式（１）
【化１０】
2008133211.tif 000045
（式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリールスルホニル基、または置換基を有していてもよい炭素数２から１１のアシル基を示す。）
で示される化合物に、ニトリル化剤を反応させるかまたは塩基存在下でニトロメタンを反応させて式（３）
【化１１】
2008133211.tif 000046
（式中、Ｒ３は、ニトリル基またはニトロメチル基を示し、Ｒ1は、先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物に塩基存在下で式Ｒ−Ｘ２（式中、Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基または置換基を有していてもいよい炭素数６から１０のアリール基を示し、Ｘ２は、ハロゲン原子を示す。）で示される化合物を反応させて式（４）
【化１２】
2008133211.tif 000047
（式中、Ｒ、Ｒ1、およびＲ３は、先の定義に等しい。）
で示される化合物の製法。
【請求項１８】
Ｒ３が、ニトロメチル基である請求項１７に記載の製法。
【請求項１９】
Ｒが、メチル基である請求項１７または１８に記載の製法。
【請求項２０】
Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基である請求項１７から１９のいずれか一項に記載の製法。
【請求項２１】
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、またはベンジル基である請求項１７から２０のいずれか一項に記載の製法。
【請求項２２】
Ｒ１が、メチル基またはエチル基である請求項１７から２０のいずれか一項に記載の製法。
【請求項２３】
式（４）
【化１３】
2008133211.tif 000048
（式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリールスルホニル基、または置換基を有していてもよい炭素数２から１１のアシル基を示し、Ｒ３は、ニトリル基またはニトロメチル基を示し、Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基または置換基を有していてもいよい炭素数６から１０のアリール基を示す。）
で示される化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、ニトロメチル基である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒが、メチル基である請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基である請求項２３から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、またはベンジル基である請求項２３から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、メチル基またはエチル基である請求項２３から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗菌剤として期待されるキノロン誘導体の製造に有用な中間体化合物、およびそれらの製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器感染症における最大のターゲットは多薬剤耐性肺炎球菌であるが、この菌に効果があるとされるテリスロマイシンは一方で意識障害の発現という重篤な副作用をあわせもっている。したがって、高い抗菌力とともに安全性の高い抗菌剤の開発が望まれていた。
【０００３】
次式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2008133211.tif 000002
（式中、ｎは、２から５までの整数を示し、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を示し、Ｒ７は、置換基を有していてもよいアミノ基、炭素数１から４のアルコキシ基、水素原子、または水酸基を示す。）
で示されるキノロン化合物は、多薬剤耐性肺炎球菌に優れた殺菌力を示し、さらには優れた安全性と優れた体内動態を示す等、呼吸器感染症治療の問題を解決できる化合物である。この化合物は、不斉四置換のスピロアミノピロリジン化合物である式（ＩＩ）：
【０００５】
【化２】
2008133211.tif 000003
で示される化合物（あるいは、その環上のアミノ基が保護基で保護された化合物）と、例えば式（ＩＩＩ）：
【０００６】
【化３】
2008133211.tif 000004
で示される化合物との反応によって製造できる。
【０００７】
式（ＩＩ）で示される化合物のうち、例えばＲ1がメチル基で、ｎが２である化合物の製造法が特許文献１に記載されている。アセト酢酸エチルを出発原料としてアンモニアでのストレッカー反応で得たシアノ−アミノ体のアミノ基を電子吸引性基で保護することで逆反応を抑制しつつ、還元反応で一挙にピロリドン骨格を合成し、環状のアミド部分を還元した後の化合物であれば、光学活性な酸と塩を形成させることで光学分割が可能であることを見出し、光学活性な不斉四置換炭素含有スピロアミノピロリジン化合物を合成する方法を完成させた（特許文献１）。
【０００８】
【特許文献１】特願２００５−１４８１２１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、前述の製法は工程が長いことから収率や操作性の点で、さらには青酸を使用していたことから環境、安全性面の点で、工業的製法としては改良の余地があった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は鋭意研究の結果、シクロプロピリデン化合物へのマイケル型付加反応を鍵反応として、これによって得られるＣ２対称化合物のジエステル化合物への選択的な加水分解を経て得た化合物に還元環化反応を行うことによって、短工程で目的とするスピロアミノピロリジンが得られることを見出した。さらに本発明の方法では青酸の代わりにニトロメタンを反応させて得た化合物を、引き続く還元反応に付すことで青酸との反応で得られたと同様の化合物が得られることも見出した。本発明はこれらの知見によって完成したものである。
【００１１】
すなわち本発明は、式（１）
【００１２】
【化４】
2008133211.tif 000005
（式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリールスルホニル基、または置換基を有していてもよい炭素数２から１１のアシル基を示す。）
で示される化合物に、ニトリル化剤を反応させるかまたは塩基存在下でニトロメタンを反応させて式（３）
【００１３】
【化５】
2008133211.tif 000006
（式中、Ｒ３は、ニトリル基またはニトロメチル基を示し、Ｒ1は、先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物に塩基存在下で式Ｒ−Ｘ２（式中、Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基または置換基を有していてもいよい炭素数６から１０のアリール基を示し、Ｘ２は、ハロゲン原子を示す。）で示される化合物を反応させて式（４）
【００１４】
【化６】
2008133211.tif 000007
（式中、Ｒ、Ｒ1、およびＲ３は、先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物を還元反応に附して式（５）
【００１５】
【化７】
2008133211.tif 000008
（式中、ＲおよびＲ1は、先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物に塩基存在下で式Ｒ４−Ｘ３（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基を示し、Ｘ３は、ハロゲン原子を示す。）で示される化合物を反応させて式（６）
【００１６】
【化８】
2008133211.tif 000009
（式中、Ｒ、Ｒ1、およびＲ４は先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物を加水分解反応に附して式（７）
【００１７】
【化９】
2008133211.tif 000010
（式中、ＲおよびＲ４は先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物を、
Ａ法：アジド化合物と反応させた後、アルコールで処理して式（８）
【００１８】
【化１０】
2008133211.tif 000011
（式中、Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数２から７のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数８から１０のアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有していてもよい炭素数７から１２のアリールオキシカルボニル基を示し、ＲおよびＲ４は、先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物から置換基Ｒ５を除去することによって；または、
Ｂ法：アジド化合物と反応させた後、水で処理することによって式（９）
【００１９】
【化１１】
2008133211.tif 000012
（式中、ＲおよびＲ４は、先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物を還元処理することを特徴とする式（１０）
【００２０】
【化１２】
2008133211.tif 000013
（式中、ＲおよびＲ４は、先の定義に等しい。）
で示される化合物の製法に関するものであり、さらには各工程で得られる各中間体化合物に関するものである。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の製法によって四置換ピロリジン化合物を単工程で簡便に、そして青酸を使用することなく製造することができるようになり、したがって環境、安全性面の点を含め工業的製法として優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明の製法は下記のとおりであり、以下に詳細に説明する。
【００２３】
【化１３】
2008133211.tif 000014
【００２４】
本発明の工程に含まれる各化合物の置換基について説明する。
置換基Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を示すが、カルボン酸エステルを形成する基であればよい。Ｒ１としては置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、または置換基を有していてもよいアラルキル基が好ましい。さらに好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、またはベンジル基である。この中ではメチル基またはエチル基が好ましい。
【００２５】
Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、または置換基を有していてもよいアリールスルホニル基を意味するが、酸素原子とともに脱離基として機能する基であればよい。置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基としてはメタンンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基を挙げることができ、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基としてはベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基を挙げることができる。
【００２６】
Ｒ３は、ニトリル基またはニトロメチル基を示す。
【００２７】
置換基Ｒ４は、水素原子またはアミノ基の保護基を示す。アミノ基の保護基としてはこの分野で通常使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、α−メチルベンジル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換シリル基を挙げることができる。
【００２８】
これらのうちで好ましくはアラルキル基類である。アラルキル基のうちでも好ましくはベンジル基構造を有するものである。この様なベンジル基類はフェニル基部分およびメチレン基部分に置換基を有していてもよい。フェニル基部分の置換基としては、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子およびニトロ基からなる群の基から選ばれる１から３の基であればよく、複数の基が存在する場合は同一でも異なっていてもいずれでもよい。メチレン基部分の置換基としては炭素数１から６のアルキル基が好ましい。このうち好ましくはメチル基またはエチル基である。
【００２９】
ベンジル基類としては、ベンジル基、α−メチルベンジル基、α−エチルベンジル基が好ましく、さらにこれらのフェニル基部分に、メチル基、メトキシ基、ハロゲン原子、またはニトロ基が１個、あるいは同一または異なって２または３個置換していてもよい。
【００３０】
置換基Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数２から７のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数８から１０のアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有していてもよい炭素数７から１１のアリールオキシカルボニル基を示す。これらはアミノ基の保護基として知られているものであればよいが、置換基を有していてもよい炭素数２から７のアルキルオキシカルボニル基としては、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等；置換基を有していてもよい炭素数８から１０のアラルキルオキシカルボニル基としてはベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等；置換基を有していてもよい炭素数７から１２のアリールオキシカルボニル基としてはフェニルオキシカルボニル基、パラニトロフェニルオキシカルボニル基等を挙げることができる。置換基Ｒ５としては置換基を有していてもよい炭素数２から７のアルキルオキシカルボニル基または置換基を有していてもよい炭素数８から１０のアラルキルオキシカルボニル基がよく、さらには第三級ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基がよい。
【００３１】
なお、Ｒ４とＲ５はいずれもいわゆる保護基であるが、これらは異なる条件で切断されるものを選択するのが好ましい。
【００３２】
置換基Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示す。
【００３３】
Ｒがアルキル基であるとき、直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、これらのうちではメチル基またはエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
【００３４】
アルキル基の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の置換基から選ばれる基であればよい。
【００３５】
Ｒがアルキル基であって水酸基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、またこれらの置換基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換するのがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。
【００３６】
Ｒがハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を例示することができる。
【００３７】
Ｒがアルキル基であってアルキルチオ基またはアルコキシ基を置換基として有する場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基またはアルコキシ基もアルキル基部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。
【００３８】
Ｒが、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基のとき、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基が好ましい。アリール基上の置換基としては、メチル基、メトキシ基、またはハロゲン原子が１個、あるいは同一または異なって２または３個置換していてもよい。
【００３９】
Ｒとしては、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基が好ましい。これらのうちでさらに好ましくは、メチル基、フルオロメチル基である。
【００４０】
次に各工程について説明する。
【００４１】
式（１）の化合物は、文献（Eur. J. Org. Chem. 2004, 3992.）に記載の方法に従って得ることができる次式
【００４２】
【化１４】
2008133211.tif 000015
【００４３】
で示される化合物から得ることができる。すなわち該アルコール化合物は、メタントリカルボン酸トリエステル（トリエステルと称する。）、チタニウム試薬（IV）とエチルグリニャール試薬を反応させて得ることができる。
【００４４】
チタニウム試薬としては、チタニウムテトライソプロポキシド（IV）やメチルチタニウムトリイソプロポキシド（IV）やクロルチタニウムトリイソプロポキシド（IV）等が使用できるが、特にチタニウムテトライソプロポキシド（IV）、クロルチタニウムトリイソプロポキシド（IV）が好ましい。
【００４５】
エチルグリニャール試薬はエチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミドが使用でき、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等の溶液状態での使用も可能である。
【００４６】
この反応は溶媒中で実施すればよい。使用する溶媒は反応を阻害することがなければ制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系化合物；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物；塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系化合物；を挙げることができる。これらのうちでは、特にエーテル系溶媒が好ましい。
【００４７】
反応温度は−９０℃〜１７０℃の範囲で実施すればよいが、好ましくは−７８℃〜５０℃の範囲である。反応時間は３０分〜１０時間程度でよい。
【００４８】
反応は窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行うのがよい。トリエステル、チタニウム試薬（IV）とエチルグリニャール試薬とを全てを一度に混和して反応させてもよいし、チタニウム試薬（IV）とエチルグリニャール試薬を混和した後にトリエステルを添加してもよい。また、チタニウム試薬（IV）の当量は１〜５当量が好ましく、エチルグリニャール試薬の当量は２〜３０当量が好ましい。
【００４９】
式（１）の化合物は上記のアルコール化合物に対して置換基を有していてもよいアルキルスルホニルクロリドまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリドを塩基存在下に反応させるか、酸無水物や酸ハロゲン化物を反応させることで得ることができる。アルキルスルホニル化合物としては、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等；アリールスルホニルクロリドとしては、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等；を挙げることができる。塩基としては無機塩基、有機塩基のいずれでもよい。無機塩基としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等を使用すればよい。有機塩基としては、トリアルキルアミン類、芳香族アミン類、飽和、部分飽和、芳香族の含窒素複素環化合物等を挙げることができる。例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン；ジメチルアミノアニリン、ジエチルアミノアニリン；Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等である。
【００５０】
式（３）の化合物は、式（１）の化合物をシアノ化剤と反応させるか、または塩基存在下でニトロメタンと反応させることによって製造できる。シアノ化剤としては青酸ナトリウム、青酸カリウム、テトラブチルアンモニウムシアニド等を挙げることができる。シアノ化剤は過剰に用いてもよい。反応溶媒は反応を阻害することがなければ特に制限はないが、好ましくはジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドのアミド系溶媒である。反応温度は−７８℃〜１７０℃の範囲で実施すればよいが、好ましくは０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は３０分〜１０時間程度でよい。
【００５１】
ニトロメタンを反応させる場合、塩基として炭酸カリウムや水酸化ナトリウム等の無機塩基やトリエチルアミンやピリジン等のアミン塩基を使用するのがよい。塩基の使用量は過剰量を使用してもよい。溶媒としてはニトロメタンそのものが溶媒となり得るが、他の溶媒と混和して用いてもよい。反応温度は０℃〜１７０℃の範囲で行えばよい。
【００５２】
この反応では、式（１）の化合物は、一旦、式（２）
【００５３】
【化１５】
2008133211.tif 000016
で示される構造の化合物に変換された後、その二重結合にシアノまたはニトロメチルが付加して式（３）の化合物が生成すると考えられる。この式（２）の化合物は極めて反応性が高く、反応系内で生成させ、単離することなく直ちに次工程の反応に進めることができる。
【００５４】
式（４）の化合物は式（３）の化合物に対して塩基存在下、式Ｒ−Ｘ２で示される化合物であるアルキルハライドまたはアラルキルハライドを作用させることによって得ることができる。塩基としては水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、炭酸カリウムや水酸化ナトリウム等の無機塩基を挙げることができる。アルキルハライドまたはアラルキルハライドは、所望する置換基のクルリドやブロミド、またはヨージドであればよく、例えばベンジルクロリド、ベンジルブロミド等である。塩基、アルキルハライドまたはアラルキルハライドの使用量はいずれも１〜１０当量が好ましい。溶媒は反応を阻害しないものであれば制限はない。反応温度は−３０℃〜１７０℃の範囲であればよく、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は３０分〜１０時間程度でよい。
【００５５】
式（５）の化合物は式（４）の化合物を還元反応条件下で処理して得ることができる。この様な還元反応としては、金属触媒存在下、水素ガスまたは蟻酸もしくはその塩を水素源として使用する接触還元反応を使用するのが好ましい。なお、この還元条件はシアノ基またはニトロメチル基をアミノメチル基には変換するが、エステル部分は還元されない還元条件であれば接触還元には限定されない。このような還元に使用する金属触媒としては、ラネーニッケル、ラネーコバルト、パラジウム炭素、白金炭素、ロジウム炭素等を挙げることができる。水素ガスを使用するときの反応圧力は１〜５０気圧の範囲が好ましい。ギ酸またはその塩を水素源として使用する際には常圧でよい。溶媒としては反応に不活性であれば制限はなくいずれの溶媒を用いてもよいが、好ましくはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒である。反応温度は０℃〜５０℃の範囲でよい。反応時間は３０分〜１０時間程度でよい。
【００５６】
また、通常はアミノメチル基が生成すると直ちに閉環が進行するが、条件によっては閉環が進行しないこともある。この様なときは触媒を濾過する等した後、さらに必要であればアミノメチル化合物を単離した後、加熱して閉環させることができる。
【００５７】
式（６）の化合物は環状アミド基の窒素原子（ピロリドンの１位の窒素原子）を保護基を導入することで得られる。保護基を導入するための試剤としては採用する保護基に対応したものであればよいが式Ｒ４−Ｘ３で示される化合物、例えばアラルキルハライドとしてベンジルクロリド、ベンジルブロミドを挙げることができ、この他ジフェニルメチルブロミド、トリチルクロリドを挙げることができる。この他に使用できる試剤としては、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、無水酢酸、そしてアシルハライドとしてベンゾイルクロリド、アセチルクロリド等を挙げることができる。溶媒は反応を阻害するものでなければ制限はなく、いずれの溶媒を用いてもよい。反応温度は−３０℃〜１７０℃の範囲でよく、好ましくは０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は３０分〜１０時間程度でよい。
【００５８】
また式（６）の化合物は加水分解によってカルボン酸化合物（７）に変換することができる。この加水分解は塩基性条件下または酸性条件下のいずれかで実施すればよく、この加水分解は通常この分野で実施される反応条件を採用すればよい。例えば、塩酸酸性とした含水アルコール類中での加熱反応や水酸化ナトリウム含有含水アルコール中での加熱反応等である。
【００５９】
式（８）の化合物は式（７）のカルボン酸化合物にクロロギ酸エチルや無水酢酸等を作用させて混合酸無水物とするか、または塩化チオニル等で酸クロリドにした後、単離することなくアジ化ナトリウムやテトラアルキルアンモニウムアジド等のアジド化剤を作用させることによって酸アジドとした後、加熱してイソシアナートへ転位させ、最後にアルコールで処理することによって得ることができる。また、酸アジドは三級アミン化合物等の塩基存在下、式（７）の化合物にジフェニルリン酸アジドを作用させることで一挙に酸アジドを生成させた後に得ることもできる。酸アジド化の反応温度は０℃〜５０℃であればよく、アジド化剤は１〜１０当量の範囲で用いればよい。反応溶媒は反応に不活性ならばいずれの溶媒を用いてもよい。酸アジドの加熱反応は３０℃〜１７０℃の範囲で行えばよく、加えるアルコールは１当量〜２００当量の範囲で加えればよい。反応時間は３０分〜２４時間程度でよい。
【００６０】
このアルコール処理に使用されるアルコールとしては、第三級ブチルアルコールまたはベンジルアルコールがよい。なお、これ以外の炭素数１から６の置換基を有していてもよい脂肪族アルコール類、炭素数２から９のアラルキルアルコール類、炭素数６から１０の置換基を有していてもよいフェノール類を使用してもよい。これらの化合物における置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトロ基等を挙げることができ、これらは１種または複数種が、１または２以上存在していてもよい。
【００６１】
一方、アルコールの代わりに水によって処理することで化合物（８）のＲ５が除去された構造の化合物（９）を得ることができる。この水処理の条件はアルコール処理と同様の条件を適用すればよい。
【００６２】
さらにこの化合物（９）は、化合物（８）の置換基Ｒ５を除去することで得ることができる。このＲ５はアミノ基の保護基として機能しておりその除去は使用されたＲ５に応じた、この分野で通常使用される条件で切断すればよい。例えば、酸処理、酸またはアルカリ加水分解、さらには接触か水素分解反応等である。
【００６３】
式（１０）の化合物は式（９）の化合物のアミドカルボニル基を還元して得ることができる。この様な還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムやナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等の水素化アルミニウム剤；水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、ボランテトラヒドロフラン錯体等の水素化ホウ素剤；を挙げることができる。
【００６４】
反応は溶媒中で実施すればよく、反応溶媒は反応を阻害するものでなければいずれの溶媒を用いてもよい。例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系化合物；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物；が好ましい。反応温度は−３０〜１７０℃の範囲でよいが、好ましくは０〜１１０℃の範囲である。反応時間は３０分〜１０時間程度でよい。
【００６５】
化合物（１０）は、不斉炭素を含有し光学異性体が存在する。この光学異性体は、光学活性な酸類を使用した光学分割によって分離することができる。さらには、置換基Ｒ４が光学活性な置換基であるときには化合物（１０）はジアステレオマーが存在することとなりクロマトグラフィーにて分離することができる。
【実施例】
【００６６】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６７】
＜実施例１＞
ジエチル  ２−（１−ハイドロキシサイクロプロピル）マロネート
【００６８】
【化１６】
2008133211.tif 000017
【００６９】
アルゴン雰囲気下、トリエチル  メタントリカルボキシレート（５．０ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に室温で溶解後、−４０℃に冷却した。この溶液に、チタニウムテトライソプロポキシド（１４．３ｍｌ、４６．４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌を行なった。次にエチルマグネシウムブロミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２７８ｍｌ、２７８ｍｍｏｌ）を、反応液の温度が−４０℃〜−３０℃を保つように滴下した。滴下終了後同温度でさらに、１．５時間撹拌を行なった。反応終了後、反応液に１０％硫酸水溶液（３５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ去し、減圧濃縮により褐色油状物５．８ｇを得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標題化合物（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、収率４９．４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６７−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０２（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，４Ｈ）
【００７０】
＜実施例２＞
ジエチル  ２−（１−アセトキシサイクロプロピル）マロネート
【００７１】
【化１７】
2008133211.tif 000018
【００７２】
ジエチル  ２−（１−ハイドロキシサイクロプロピル）マロネート（０．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４．９ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に、無水酢酸（０．３５ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３１ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加後４０℃に加熱した。１５分撹拌後、反応液を室温に冷却してさらに１４時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９〜１０に調整し、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、減圧濃縮により褐色油状物０．８２ｇを得た。得られた残留物の１Ｈ‐ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９６−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９９（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【００７３】
＜実施例３＞
ジエチル  ２−（１−シアノサイクロプロピル）マロネート
【００７４】
【化１８】
2008133211.tif 000019
【００７５】
窒素雰囲気下、ジエチル  ２−（１−アセトキシサイクロプロピル）マロネート（０．８ｇ、９３％、３．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（７ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に、青酸カリウム（４１７ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加後１９時間撹拌を行なった。反応終了を確認後、固体をろ去し、減圧濃縮により褐色油状物０．８２ｇを得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、標題化合物（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率４６．６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０７−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４−１．４７３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．３４（ｍ，４Ｈ）
【００７６】
＜実施例４＞
ジエチル  ２−（１−シアノサイクロプロピル）−２−メチル−マロネート
【００７７】
【化１９】
2008133211.tif 000020
【００７８】
窒素雰囲気下、ジエチル  ２−（１−シアノサイクロプロピル）マロネート（０．２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（１６６μｌ、２．６７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加して攪拌を行った。３０分後、反応液を４０℃に加熱し、さらに２時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、固体をろ去し、減圧濃縮により褐色油状物０．２３ｇを得た。得られた残留物の１Ｈ‐ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝１４．３，７．１，１．３Ｈｚ）
【００７９】
＜実施例５＞
７−エトキシカルボニル−７−メチル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
【００８０】
【化２０】
2008133211.tif 000021
【００８１】
ジエチル  ２−（１−シアノサイクロプロピル）−２−メチル−マロネート（１．３ｇ、９２％、５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２．１ｍｌ）溶液に、ラネーニッケル（６．５ｇ）を添加した。水素雰囲気（３０気圧）下、５０℃にて２０時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、固体をろ去し、ろ液を減圧濃縮して褐色油状物１．１ｇを得た。得られた残留物の１Ｈ‐ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５１−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．１２−４．１８（ｍ，４Ｈ），６．４０（ｂｒ，１Ｈ）
【００８２】
＜実施例６＞
５−ベンジル−７−エトキシカルボニル−７−メチル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
【００８３】
【化２１】
2008133211.tif 000022
【００８４】
窒素雰囲気下、７−エトキシカルボニル−７−メチル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１．０ｇ、９３％、４．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に室温で溶解後、０℃に冷却した。この溶液に、水素化ナトリウム（０．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（６２０μｌ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温に昇温して１時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、減圧濃縮により褐色油状物２．５ｇを得た。得られた残留物の１Ｈ−ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５３−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２８（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．０９−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ）
【００８５】
＜実施例７＞
５−ベンジル−７−カルボキシ−７−メチル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
【００８６】
【化２２】
2008133211.tif 000023
【００８７】
５−ベンジル−７−エトキシカルボニル−７−メチル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（０．３９ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（２４０μｌ）に室温で溶解した。この溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（８００μｌ、４．０ｍｍｏｌ）を添加後４０℃に加熱し、３時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を水（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍｌ）で２度洗浄した。水層を２規定塩酸を用いてｐＨ３〜４に調整し、酢酸エチル（５ｍｌ）で２度抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ去し、減圧濃縮により溶媒を溜去した。析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（５１．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率５０．５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４４−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６８（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．８２（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ），１２．７（ｂｒ，１Ｈ）
【００８８】
＜実施例８＞
５−ベンジル−７−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
【００８９】
【化２３】
2008133211.tif 000024
【００９０】
窒素雰囲気下、５−ベンジル−７−カルボキシ−７−メチル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）で室温下溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（１１８μｌ、０．８５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（９１μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加後１００℃に加熱し、１時間撹拌を行なった。系中で対応する酸アジドおよびイソシアネートが順次発生したことを薄層クロマトグラフィーにて確認後、ベンジルアルコール（５３μｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加して１００℃にて更に１９時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ去し、減圧濃縮により褐色油状物０．１９ｇを得た。得られた残留物の１Ｈ−ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４０−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．９７−５．１３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，１０Ｈ）
【００９１】
＜実施例９＞
５−ベンジル−７−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
【００９２】
【化２４】
2008133211.tif 000025
【００９３】
窒素雰囲気下、５−ベンジル−７−カルボキシ−７−メチル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をアセトン（６．６ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液にトリエチルアミン（１６９μｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却し、クロロ蟻酸エチル（５８μｌ、０．６１ｍｍｏｌ）のアセトン（０．９ｍｌ）溶液を添加した。反応液を室温に昇温し、攪拌を続けた。系中で混合酸無水物の生成を確認後、テトラブチルアンモニウムアジド（１５９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加してさらに攪拌を続けた。系中で混合酸無水物が酸アジドに変化したことを確認後、反応液を減圧濃縮した。窒素雰囲気下、残留物をトルエン（１．５ｍｌ）で希釈し、加熱還流を行なった。系中でイソシアネートの生成を確認後、ベンジルアルコール（７９μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加して加熱還流にて更に１７時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ去し、減圧濃縮により褐色油状物０．２８ｇを得た。得られた残留物の１Ｈ−ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４０−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．９７−５．１３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，１０Ｈ）
【００９４】
＜実施例１０＞
７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
【００９５】
【化２５】
2008133211.tif 000026
【００９６】
５−ベンジル−７−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に５％パラジウム‐炭素粉末（２２ｍｇ）を添加した。水素雰囲気下、４０℃にて１５時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、固体をろ去し、減圧濃縮により褐色油状物３２．３ｍｇを得た。得られた残留物の１Ｈ−ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３１−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｂｒ，２Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），７．１３−７．３７（ｍ，５Ｈ）
【００９７】
＜実施例１１＞
７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
【００９８】
【化２６】
2008133211.tif 000027
【００９９】
窒素雰囲気下、７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（３２ｍｇ、７７％、０．１１ｍｍｏｌ）をトルエン（０．３ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液にナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（１１６ｍｇ、６５％、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１０分間攪拌を行なった。反応液を６０℃に加熱後さらに３０分間撹拌を行なった。反応終了を確認後、反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加し、トルエン（１０ｍｌ）で２度抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、固体をろ去し、減圧濃縮により褐色油状物２６．４ｍｇを得た。得られた残留物の１Ｈ−ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３６−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｂｒ，２Ｈ），２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．７４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），３．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１３−７．３５（ｍ，５Ｈ）
【０１００】
＜実施例１２＞
２−（１−シアノサイクロプロピル）−２−メチル−マロン酸モノエチルエステル
【０１０１】
【化２７】
2008133211.tif 000028
【０１０２】
ジエチル  ２−（１−シアノサイクロプロピル）−２−メチル−マロネート（０．３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（０．３ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液を０℃に冷却し、１０規定水酸化カリウム水溶液（０．１２５ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加して１４時間撹拌を続けた。反応終了を確認後、減圧濃縮により溶媒を溜去した。得られた残留物の１Ｈ−ＮＭＲ解析により標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｂｒ，１Ｈ），４．１６−４．２８（ｍ，２Ｈ）
【０１０３】
＜実施例１３＞
２−（１−シアノサイクロプロピル）−２−メチル−マロン酸モノエチルエステル
【０１０４】
【化２８】
2008133211.tif 000029
【０１０５】
２−（１−シアノサイクロプロピル）−２−メチル−マロン酸ジエチルエステル（４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）にブタ肝臓由来エステラーゼ（２４０ユニット）およびｐＨ７．０の５０ｍＭリン酸緩衝液（１０ｍｌ）を室温で添加した。この懸濁液を３０℃にて３時間撹拌を続けた。反応液の高速液体クロマトグラフィー解析により、標題化合物の一方の異性体が７．７対１の比率で優先的に生成したことを確認した。
【０１０６】
＜実施例１４＞
２−（１−シアノサイクロプロピル）−２−メチル−マロン酸モノエチルエステル
【０１０７】
【化２９】
2008133211.tif 000030
【０１０８】
２−（１−シアノサイクロプロピル）−２−メチル−マロン酸ジエチルエステル（４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）にウサギ肝臓由来エステラーゼ（２４０ユニット）およびｐＨ７．０の５０ｍＭリン酸緩衝液（１０ｍｌ）を室温で添加した。この懸濁液を３０℃にて３時間撹拌を続けた。反応液の高速液体クロマトグラフィー解析により、実施例１３で得られた化合物とは逆の立体を有する標題化合物の一方の異性体が１対２．３の比率で優先的に生成したことを確認した。
【０１０９】
＜実施例１５＞
エチル  ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（１−シアノサイクロプロピル）−プロピオネート
【０１１０】
【化３０】
2008133211.tif 000031
【０１１１】
２−（１−シアノサイクロプロピル）−２−メチル−マロン酸モノエチルエステル（１．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、アセトニトリル（６ｍｌ）で室温下に溶解した。この溶液に、モレキュラーシースブス（４Ａ、適当量）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加後、４０℃にて４０分間撹拌を行なった。析出した固体をろ去後、４０℃にて４時間撹拌を行なった。系中で対応する酸アジドが発生したことを薄層クロマトグラフィーにて確認後、８０℃に昇温して更に撹拌を続けた。酸アジドの消失およびイソシアネートの発生を確認後、ベンジルアルコール（０．１６ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加して８０℃にて更に１６時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ去し、減圧濃縮により褐色油状物を得た。得られた残留物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１及びヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物（０．２４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６１．３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３２（ｍ，７Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３５（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｂｒ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）
【０１１２】
＜実施例１６＞
５−ベンジル−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−メチル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
【０１１３】
【化３１】
2008133211.tif 000032
【０１１４】
エチル  ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（１−シアノサイクロプロピル）−プロピオネート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（１．６ｍｌ）溶液に、ラネーコバルト（１２０ｍｇ）を添加した。水素雰囲気（１気圧）下、５０℃にて９０分攪拌を行なった。反応終了を確認後、固体をろ去し、ろ液を減圧濃縮して褐色油状物６６ｍｇを得た。得られた残留物を窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）に室温で溶解後０℃に冷却した。この溶液に、水素化ナトリウム（３．１ｍｇ、７７．５μｍｏｌ）およびベンジルクロリド（１０μｌ、８６．９μｍｏｌ）を添加し、室温に昇温して１４時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、減圧濃縮により褐色油状物１７．０ｍｇを得た。得られた残留物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物（１３．９ｍｇ、３８．１μｍｏｌ、４９．７％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４５−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．８８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．９７−５．１３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，１０Ｈ）
【０１１５】
＜実施例１７＞
２−（１−ニトロメチルシクロプロピル）マロン酸ジエチルエステル
【０１１６】
【化３２】
2008133211.tif 000033
【０１１７】
アルゴン雰囲気下、２−（１−アセトキシシクロプロピル）マロン酸ジエチルエステル（５３７ｍｇ）をニトロメタン（５．４ｍｌ）に溶解させた。室温で炭酸カリウム（８６２mg）を添加した。２時間攪拌後、不溶物を濾別し、減圧下、溶媒を除去することで褐色油状物を得た。１Ｈ−ＮＭＲで定量したところ目的物の収率は９６％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９６−０．９１（ｍ，４Ｈ）．
【０１１８】
＜実施例１８＞
２−メチル−２−（１−ニトロメチルシクロプロピル）マロン酸ジエチルエステル
【０１１９】
【化３３】
2008133211.tif 000034
【０１２０】
アルゴン雰囲気下、２−（１−ニトロメチルシクロプロピル）マロン酸ジエチルエステル（４６４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．６ｍｌ）に溶解させた。室温でヨウ化メチル（３４６μl）を添加後、０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（７９mg）を添加した。２時間攪拌後、水を添加し、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を除去することで油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物を油状物質（２５７mg、収率５３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．１０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０７−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８３（ｍ，２Ｈ）．
【０１２１】
＜実施例１９＞
７−エトキシカルボニル−７−メチル−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
【０１２２】
【化３４】
2008133211.tif 000035
【０１２３】
２−メチル−２−（１−ニトロメチルシクロプロピル）マロン酸ジエチルエステル（２５７ｍｇ）をエタノール（２．６ｍｌ）に溶解させた。室温でラネーニッケル（７７１mg）と混合した後、水素置換を行い、反応容器内の水素圧を３５kgf/cm2とした。５０℃で１５時間攪拌後、セライト濾過を行い、減圧下、溶媒を除去することで油状物を得た。１Ｈ−ＮＭＲで定量したところ目的物の収率は８０％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．４９（ｍ，１Ｈ）．