(57)【要約】【課題】光の可視領域で吸光し蛍光を発する、高親水性インドールおよびベンゾインドール誘導体を開示する。【解決手段】本発明の新規組成物は、親水性であり電磁スペクトルの可視および近赤外領域の光を吸収する、式１ないし６の染料を含む。インビボの投与後の染料のクリアランス経路を改変するのが容易なことが、生理的モニタリング用のこれらの使用を可能にする。従って、血液タンパク質結合化合物は、血管造影法および器官潅流分析に有用であり、それは特に臓器移植および致命的な病気の患者において有用である。染料の腎臓クリアランスが支配的であることは、動的腎機能モニタリング用のそれらの使用を可能にし、血液からの染料の迅速な肝臓取込みは、肝機能評価に有用な指数として役立つ。これらの化合物は、生理および器官機能モニタリングに有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
この発明は、生理機能モニタリングで使用するための新規光学プローブ、特にインドールおよびベンゾインドール化合物に関連するものである。
【０００２】
発明の背景
臨床での患者の生理機能の動的モニタリングは、様々な臨床的、生理的および病理的条件によってもたらされる急性腎不全のリスクを最小限にするために、非常に望ましい（Ｃ．Ａ．Ｒａｂｉｔｏ， Ｌ．Ｓ．Ｔ． Ｆａｎｇ， ａｎｄ Ａ．Ｃ． Ｗａｌｔｍａｎ， Ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｔ ｒｉｓｋ ｗｉｔｈｃｏｎｔｒａｓｔ ｍａｔｅｒｉａｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ：  Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ１９９３， １８６， ８５１−８５４； Ｎ．Ｌ． Ｔｉｌｎｅｙ， ａｎｄ Ｊ．Ｍ． Ｌａｚａｒｕｓ， Ａｃｕｔｅ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｓｕｒｇｉｃａｌｐａｔｉｅｎｔｓ：  Ｃａｕｓｅｓ， ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐａｔｔｅｒｎｓ， ａｎｄ ｃａｒｅ， Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，１９８３， ６３， ３５７−３７７； Ｂ．Ｅ． ＶａｎＺｅ， Ｗ．Ｅ． Ｈｏｙ， ａｎｄ Ｊ．Ｒ． Ｊａｅｎｉｋｅ， Ｒｅｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｐｙｅｌｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ ｎｏｎ−ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ， Ａｎｎａｌｓ ｏｆＩｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９７８， ８９， ５１− ５４； Ｓ． Ｌｕｎｄｑｖｉｓｔ， Ｇ． Ｅｄｂｏｍ， Ｓ． Ｇｒｏｔｈ， Ｕ． Ｓｔｅｎｄａｈｌ，ａｎｄ Ｓ．−Ｏ． Ｈｉｅｔａｌａ， Ｉｏｈｅｘｏｌ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｆｏｒ ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｉｎ ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ，  Ａｃｔａ Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａ， １９９６， ３７， ５８２−５８６； Ｐ． Ｇｕｅｓｒｙ， Ｌ． Ｋａｕｆｍａｎ，Ｓ． Ｏｒｌｏｆ， Ｊ．Ａ． Ｎｅｌｓｏｎ， Ｓ． Ｓｗａｎｎ， ａｎｄ Ｍ． Ｈｏｌｌｉｄａｙ， Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｒａｔｅ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ−ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ ｉｏｔｈａｌａｍａｔｅ， ＣｌｉｎｉｃａｌＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ， １９７５， ３， １３４−１３８）。
【０００３】
このモニタリングは、致命的な病気や傷害の患者の場合に特に重要である。なぜなら、これらの患者の大部分が、死を招く多臓器不全（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｏｒｇａｎ ｆａｉｌｕｒｅ；ＭＯＦ）のリスクに直面するからである（Ｃ．Ｃ．Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔｒａｕｍａ Ｄｅａｔｈｓ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９８０， １４４−１５０； Ｒ．Ｇ． Ｌｏｂｅｎｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＭｕｌｔｉｐｌｅＴｒａｕｍａ：  Ａｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ３４０６ Ｃａｓｅｓ Ｔｒｅａｔｅｄ Ｂｅｔｗｅｅｎ １９７２ ａｎｄ １９９１ ａｔ ａ Ｇｅｒｍａｎ ＬｅｖｅｌＩ Ｔｒａｕｍａ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｕｍａ， １９９５， ３８， ７０−７７）。ＭＯＦは、肺、肝臓、および腎臓の連続的な不全であり、急性肺障害（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、代謝亢進、低血圧症、持続性炎症性病巣、または敗血症症候群などの１つまたはそれ以上の重篤な原因に誘発される。ＭＯＦを招く低血圧症およびショックに共通の組織学的特徴には、組織の壊死、血管の鬱血、間質性および細胞性の浮腫、出血、および微小血栓が含まれる。これらの変化は、肺、肝臓、腎臓、腸、副腎、脳および膵臓（頻度について降順）を冒す（Ｊ．Ｃｏａｌｓｏｎ， Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｓｅｐｓｉｓ， Ｓｅｐｔｉｃ Ｓｈｏｃｋ， ａｎｄ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｏｒｇａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ．  Ｉｎ ＮｅｗＨｏｒｉｚｏｎｓ：  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｏｒｇａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ， Ｄ．Ｊ． Ｂｉｈａｒｉ ａｎｄ Ｆ．Ｂ． Ｃｅｒｒａ （Ｅｄｓ）．  Ｓｏｃｉｅｔｙｏｆ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ， ＣＡ， １９８６， ｐｐ． ２７−５９）。外傷の早期段階から臨床上のＭＯＦへの移行は、肝臓および腎臓の不全の程度と、約３０％から約５０％への死亡危険の変化によって明示される（Ｆ．Ｂ．Ｃｅｒｒａ， Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｏｒｇａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｉｎ Ｎｅｗ Ｈｏｒｉｚｏｎｓ：  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｏｒｇａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ，Ｄ．Ｊ． Ｂｉｈａｒｉ ａｎｄ Ｆ．Ｂ． Ｃｅｒｒａ （Ｅｄｓ）．  Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ， １９８９， ｐｐ． １−２４）。
【０００４】
臨床検査室で頻繁に測定される血清クレアチニンは、現在最も一般的な腎機能評価法であり、致命的な病気の患者で起こる腎機能の動的な変化を追跡する（Ｐ．Ｄ． Ｄｏｌｌａｎ，Ｅ．Ｌ． Ａｌｐｅｎ， ａｎｄ Ｇ．Ｂ． Ｔｈｅｉｌ， Ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｒａｉｓａｌ ｏｆ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｎｄ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９６２，３２， ６５−７９； Ｊ．Ｂ． Ｈｅｎｒｙ （Ｅｄ）．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｂｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ，１７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗ．Ｂ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， １９８４）； Ｃ．Ｅ． Ｓｐｅｉｃｈｅｒ， Ｔｈｅｒｉｇｈｔ ｔｅｓｔ：  Ａ ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｗ．Ｂ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ， １９８９）。これらの値は、年齢、水分補給状態、腎潅流、筋肉量、食事の摂取、および多数の他の臨床的、人体測定学的変数が値に影響するので、頻繁に誤りを招くものである。さらに、採取後数時間を遡る単一の値は、血圧、心拍出量、水分補給状態および他の特殊な臨床的事象（例えば、出血、菌血、人工呼吸器の設置など）のような他の重要な生理的事象に対応させるのが難しい。球体濾過率の概算は、２４時間の尿収集を介して成すことができるが、このことは、試料収集に２４時間、試料分析にさらに数時間、そして細心の注意を払う臨床での収集技法を要する。新規または反復データも、等しく得にくい。時には、血清クレアチニンの変化を、尿中電解質、オスモル濃度、および「腎不全指数」や「ナトリウム分画排泄率」などの導かれる計算結果の値に基づいてさらに調節しなければならない。これには尿試料と同時に収集されるさらなる血清試料が必要であり、遅延の後、正確な計算が必要である。薬物の投与は何回も腎機能に適合させられ、従ってベースとした値と同程度に不正確で、同程度に遅れ、そして同じくらい再評価が困難であり得る。最後に、致命的な病気の集団における臨床的決断は、多くの場合、その的確さについてと同程度に、その時機について重要である。
【０００５】
インシュリン、イオヘキソール（ｉｏｈｅｘｏｌ）、５１Ｃｒ−ＥＤＴＡ、Ｇｄ−ＤＴＰＡまたは９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡなどの外来性（ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ）マーカーは、球体濾過率（ＧＦＲ）を測定すると報告されてきた（Ｐ．Ｌ．Ｃｈｏｙｋｅ， Ｈ．Ａ． Ａｕｓｔｉｎ， ａｎｄ Ｊ．Ａ． Ｆｒａｎｋ， Ｈｙｄｒａｔｅｄ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−ＤＴＰＡ ａｓａ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， １９９２， ４１，１５９５−１５９８； Ｍ．Ｆ． Ｔｗｅｄｌｅ， Ｘ． Ｚｈａｎｇ， Ｍ． Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ， Ｐ． Ｗｅｄｅｋｉｎｇ， Ａ．Ｄ． Ｎｕｎｎ， ａｎｄ Ｈ．Ｗ．Ｓｔｒａｕｓｓ， Ａ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｒｅｎａｌ ｓｔａｔｕｓ ａｔ ｂｅｄｓｉｄｅ， Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．， １９９７， ３２， ８０２−８０５； Ｎ． Ｌｅｗｉｓ， Ｒ． Ｋｅｒｒ， ａｎｄ Ｃ． Ｖａｎ Ｂｕｒｅｎ， Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｒｏｇｒａｐｈｉｃ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ， ｉｎｕｌｉｎ， ａｎｄ ９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ ｃｌｅａｒａｎｃｅｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ， １９８９， ４８， ７９０−７９６）。１２３Ｉおよび１２５Ｉ標識ｏ−ヨウ化馬尿酸塩（ｏ−ｉｏｄｏｈｉｐｐｕｒａｔｅ）または９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３などの他のマーカーは、細管分泌過程の評価に使用される（Ｗ．Ｎ．Ｔａｕｘｅ， Ｔｕｂｕｌａｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ， ｉｎ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｎ． Ｔａｕｘｅ ａｎｄ Ｅ．Ｖ． Ｄｕｂｏｖｓｋｙ， Ｅｄｉｔｏｒｓ， ｐｐ． ７７−１０５， Ａｐｐｌｅｔｏｎ Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｃｒｏｆｔｓ， ＥａｓｔＮｏｒｗａｌｋ， １９８５； Ｒ． Ｍｕｌｌｅｒ−Ｓｕｕｒ， ａｎｄ Ｃ． Ｍｕｌｌｅｒ−Ｓｕｕｒ， Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄｔｕｂｕｌａｒ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ＭＡＧ３ ｉｎ ｒａｔ ｋｉｄｎｅｙ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ， １９８９， ３０， １９８６−１９９１）。しかしながら、これらのマーカーには、放射能の使用またはエクスビボ（ｅｘ−ｖｉｖｏ）での血液および尿試料の取扱いなどの、いくつかの望ましくない特性がある。従って、現状を評価し、腎臓病の進行を追跡するために、簡単、安全、正確かつ継続的な、好ましくは非放射能手順による腎機能測定方法の開発に、かなりの関心がある。リアルタイム・モニタリングの恩恵を受ける他の器官および生理機能には、特に臓器移植患者における、心臓、肝臓、および血液潅流が含まれる。
【０００６】
親水性、陰イオン性物質は、一般に腎臓により排出されると認識されている（Ｆ． Ｒｏｃｈ−Ｒａｍｅｌ， Ｋ． Ｂｅｓｓｅｇｈｉｒ， ａｎｄ Ｈ． Ｍｕｒｅｒ， Ｒｅｎａｌｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｕｂｕｌａｒ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｉｏｎｓ ａｎｄ ｃａｔｉｏｎｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ ８， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ＩＩ， Ｅ．Ｅ． Ｗｉｎｄｈａｇｅｒ， Ｅｄｉｔｏｒ， ｐｐ． ２１８９−２２６２，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｄ．Ｌ． Ｎｏｓｃｏ， ａｎｄ Ｊ．Ａ． Ｂｅａｔｙ−Ｎｏｓｃｏ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ １：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｅｈｉｎｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ−９９ｍｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｋｉｄｎｅｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ， Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９９９，１８４， ９１−１２３）。スルホン酸残基を有する薬物は、腎臓を介するクリアランスの改善を示すことがさらに認識されている（Ｊ． Ｂａｌｄａｓ， Ｊ． Ｂｏｎｎｙｍａｎ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ， ＨＰＬＣ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ｔｅｃｈｅｎｔｉｕｍ−９９ｍ ａｎｄ ９９ｍＴｃＮ０−ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓｂａｓｅｄ ｏｎ ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｔｙｐｅ ｌｉｇａｎｄｓ， Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ．， １９９９， １９， ４９１−４９６； Ｌ． Ｈａｎｓｅｎ，Ａ． Ｔａｙｌｏｒ， Ｌ．， Ｌ．Ｇ． Ｍａｒｚｉｌｌｉ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｆ ｍｅｒｃａｐｔｏａｃｅｔｙｌｔｒｉｇｌｙｃｉｎｅ． Ｘ−ｒａｙ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｎａ２［ＲｅＯ（ｍｅｒｃａｐｔｏａｃｅｔｙｌｇｌｙｃｙｌｇｌｙｃｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ−ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）］．３Ｈ２０，Ｍｅｔ．−Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇｓ， １９９４， １， ３１−３９）。
【０００７】
外来性光学マーカー、即ち陰イオン性ポリペプチド由来フルオレセイン・バイオコンジュゲート（ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）の血液クリアランスの継続的モニタリングによる腎機能の評価は、我々および他の人々によって開発されてきた（Ｒ．Ｂ．Ｄｏｒｓｈｏｗ， Ｊ．Ｅ． Ｂｕｇａｊ， Ｂ．Ｄ． Ｂｕｒｌｅｉｇｈ， Ｊ．Ｒ． Ｄｕｎｃａｎ， Ｍ．Ａ． Ｊｏｈｎｓｏｎ， ａｎｄ Ｗ．Ｂ． Ｊｏｎｅｓ， Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＯｐｔｉｃｓ， １９９８， ３， ３４０−３４５； Ｍ． Ｓｏｈｔｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， ＦＩＴＣ−Ｉｎｕｌｉｎ ａｓ ａ Ｋｉｄｎｅｙ Ｔｕｂｕｌｅ Ｍａｒｋｅｒｉｎ ｔｈｅ Ｒａｔ， Ａｃｔａ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｃａｎｄ．， １９８３， １１９， ３１３−３１６， 各々を出典明示により本明細書の一部とする）。高分子量ポリペプチドの主な欠点は、免疫原性であることである。加えて、狭い分子量分散の大型ポリマーは、特に大量には、調製困難である。従って、当分野には、腎臓、肝臓、心臓および他の器官の機能の評価に使用できる、光を吸収および／または放出する低分子量化合物を開発する必要がある。
【０００８】
発明の概要
本発明は、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファミン酸塩および戦略的に位置するヒドロキシル基の形態の、親水性陰イオン性またはポリヒドロキシ残基を組込むことにより、これらの難点を克服する。従って、本発明は、多数の親水性部分を含有する新規染料、および器官機能評価用の診断物質としてのそれらの使用に関連する。
【０００９】
本発明の新規組成物は、親水性であり電磁スペクトルの可視および近赤外領域の光を吸収する、式１ないし６の染料を含む。インビボの投与後の染料のクリアランス経路を改変するのが容易なことが、生理的モニタリング用のこれらの使用を可能にする。従って、血液タンパク質結合化合物は、血管造影法および器官潅流分析に有用であり、それは特に臓器移植および致命的な病気の患者において有用である。染料の腎臓クリアランスが支配的であることは、動的腎機能モニタリング用のそれらの使用を可能にし、血液からの染料の迅速な肝臓取込みは、肝機能評価に有用な指数として役立つ。
【００１０】
図１−７に図解するように、これらの染料は、分子内および分子間に誘導される疎水性相互作用を妨害することにより、溶液中での凝集を阻害するように設計されている。
【００１１】
本発明は、一般式１
【化３】
2008231113.tif 000002
式１
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７、並びにＹ１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、糖類、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、親水性ペプチド、アリールポリスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、および−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔ、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔからなる群から独立して選択され；Ｗ１は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−、および−Ｓｅからなる群から選択され；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉ、およびｊは、１−１０で独立して変化し；ｃ、ｅ、ｇ、およびｋは、１−１００で独立して変化し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｙ１と同様に定義され；Ｔは、Ｈまたは負電荷のいずれかである、
のインドールを含む新規化合物に特に関連する。
【００１２】
本発明はまた、一般式２
【化４】
2008231113.tif 000003
式２
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＹ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、糖類、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、親水性ペプチド、アリールポリスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、および−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔ、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔからなる群から独立して選択され；Ｗ２は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−、および−Ｓｅからなる群から選択され；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉ、およびｊは、１−１０で独立して変化し；ｃ、ｅ、ｇ、およびｋは、１−１００で独立して変化し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｙ２と同様に定義され；Ｔは、Ｈまたは負電荷のいずれかである、
のベンゾインドールを含む新規化合物に関連する。
【００１３】
本発明はまた、一般式３
【化５】
2008231113.tif 000004
式３
式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｙ３、およびＺ３は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、糖類、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、親水性ペプチド、アリールポリスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、および−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔ、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔからなる群から独立して選択され；Ｗ３およびＸ３は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−、および−Ｓｅからなる群から選択され；Ｖ３は、単結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、および−ＮＲａからなる群から選択され；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉ、およびｊは、１−１０で独立して変化し；ｃ、ｅ、ｇ、およびｋは、１−１００で独立して変化し；ａ３およびｂ３は、０ないし５で変化し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｙ３と同様に定義され；Ｔは、Ｈまたは負電荷のいずれかである、
のシアニン染料を含む新規組成物に関連する。
【００１４】
本発明はさらに、一般式４
【化６】
2008231113.tif 000005
式４
式中、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｙ４、およびＺ４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、糖類、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、親水性ペプチド、アリールポリスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、および−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔ、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔからなる群から独立して選択され；Ｗ４およびＸ４は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−、および−Ｓｅからなる群から選択され；Ｖ４は、単結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、および−ＮＲａからなる群から選択され；ａ４およびｂ４は、０ないし５で変化し；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉ、およびｊは、１−１０で独立して変化し；ｃ、ｅ、ｇ、およびｋは、１−１００で独立して変化し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｙ４と同様に定義され；Ｔは、Ｈまたは負電荷のいずれかである、
のシアニン染料を含む新規組成物に関連する。
【００１５】
本発明はまた、一般式５
【化７】
2008231113.tif 000006
式５
式中、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｙ５、およびＺ５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、糖類、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、親水性ペプチド、アリールポリスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、および−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔ、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔからなる群から独立して選択され；Ｗ５およびＸ５は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−、および−Ｓｅからなる群から選択され；Ｖ５は、単結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、および−ＮＲａからなる群から選択され；Ｄ５は、単結合または二重結合であり；Ａ５、Ｂ５およびＥ５は、同一であるか、または異なっていてもよく、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｐ−、−ＮＲａ、−ＣＲｃＲｄ、ＣＲｃ、アルキル、および−Ｃ＝Ｏからなる群から選択され；Ａ５、Ｂ５、Ｄ５、およびＥ５は、一緒になって６または７員の炭素環式環、または場合により１個またはそれ以上の酸素、窒素、または硫黄原子を含有する６または７員の複素環式環を形成してもよく；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉ、およびｊは、１−１０で独立して変化し；ｃ、ｅ、ｇ、およびｋは、１−１００で独立して変化し；ａ５およびｂ５は、０ないし５で変化し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｙ５と同様に定義され；Ｔは、Ｈまたは負電荷のいずれかである、
のシアニン染料を含む新規組成物に関連する。
【００１６】
本発明はまた、一般式６
【化８】
2008231113.tif 000007
式６
式中、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７およびＲ５８、Ｙ６、およびＺ６は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、糖類、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、親水性ペプチド、アリールポリスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、および−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔ、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔからなる群から独立して選択され；Ｗ６およびＸ６は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−、および−Ｓｅからなる群から選択され；Ｖ６は、単結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、および−ＮＲａからなる群から選択され；Ｄ６は、単結合または二重結合であり；Ａ６、Ｂ６およびＥ６は、同一であるか、または異なっていてもよく、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｐ−、−ＮＲａ、−ＣＲｃＲｄ、ＣＲｃ、アルキル、および−Ｃ＝Ｏからなる群から選択され；Ａ６、Ｂ６、Ｄ６、およびＥ６は、一緒になって６または７員の炭素環式環、または場合により１個またはそれ以上の酸素、窒素、または硫黄原子を含有する６または７員の複素環式環を形成してもよく；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉ、およびｊは、１−１０で独立して変化し；ｃ、ｅ、ｇ、およびｋは、１−１００で独立して変化し；ａ６およびｂ６は、０ないし５で変化し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｙ６と同様に定義され；Ｔは、Ｈまたは負電荷のいずれかである、
のシアニン染料を含む新規組成物に関連する。
【００１７】
本発明の組成物および方法は、特定であるが変化する状況下で、外来性マーカーを使用して、リアルタイムの、正確な、繰返し可能な腎排出速度の測定を提供するので、有利である。このことは、現在利用可能であるか、または広く実施されているいかなる方法に対しても、実質的な改善を意味する。なぜなら、現在、光学的方法による、特定の腎機能評価のための、信頼できる、継続的な、繰返し可能な臨床方法は全く存在しないからである。さらに、本発明の方法は、外来性化学物質の腎排除にひとえに依存するので、測定は絶対的であり、年齢、筋肉量、血圧などに基づく主観的解釈を必要としない。実際に、それはこれらの特定の状況下での、まさにこの時間における、この特定の患者の腎機能の性質を表す。
【００１８】
本発明の化合物および方法は、簡単、効率的かつ有効な器官機能のモニタリングを提供する。化合物を投与し、化合物が血液から除去される速度を測定するために、外部または内部のいずれかのセンサーを使用して吸光および／または発光を検出する。Ｒ基の改変により、化合物をより器官特異的にしてもよい。したがって、本発明は、以下を提供する。
（１）式
【化１０１】
2008231113.tif 000008
式２
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４、およびＹ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、糖類、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、親水性ペプチド、アリールポリスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、および−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔ、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔからなる群から独立して選択され；Ｗ２は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−、および−Ｓｅからなる群から選択され；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉ、およびｊは、１−１０で独立して変化し；ｃ、ｅ、ｇ、およびｋは、１−１００で独立して変化し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｙ２と同様に定義され；そして、Ｔは、Ｈまたは負電荷のいずれかである、
のインドールを含む組成物。
（２）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＹ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシル、Ｃ１−Ｃ５ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、単−および二糖類、ニトロ、親水性ペプチド、アリールポリスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔ、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔからなる群から独立して選択され；Ｗ２は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−、および−Ｓｅからなる群から選択され；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、Ｉ、およびｊは、１−５で独立して変化し；ｃ、ｅ、ｇ、およびｋは、１−２０で独立して変化し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｙ２と同様に定義され；そしてＴは負電荷である、
請求項１に記載の組成物。
（３）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４の各々はＨであり、各Ｒ１０およびＲ１２はＳＯ３Ｔであり、Ｙ２は−（ＣＨ２）３ＳＯ３Ｔであり；Ｗ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり；そしてＴは負電荷である、請求項１に記載の組成物。
（４）診断または治療手法を実施する方法であって、式
【化１０２】
2008231113.tif 000009
式２
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３ないしＲ１４、およびＹ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、糖類、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、親水性ペプチド、アリールポリスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、および−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔ、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔからなる群から独立して選択され；Ｗ２は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−、および−Ｓｅからなる群から選択され；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉ、およびｊは、１−１０で独立して変化し；ｃ、ｅ、ｇ、およびｋは、１−１００で独立して変化し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｙ２と同様に定義され；そして、Ｔは、Ｈまたは負電荷のいずれかである、
のベンゾインドールの有効量を哺乳動物に投与することを含む、方法。
（５）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４、およびＹ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシル、Ｃ１−Ｃ５ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、単−および二糖類、ニトロ、親水性ペプチド、アリールポリスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔ、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔからなる群から独立して選択され；Ｗ２は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−、および−Ｓｅからなる群から選択され；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、Ｉ、およびｊは、１−５で独立して変化し；ｃ、ｅ、ｇ、およびｋは、１−２０で独立して変化し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｙ２と同様に定義され；そしてＴは負電荷である、ベンゾインドールの組成物の有効量を投与することを含む、請求項４に記載の方法。
（６）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４の各々はＨであり、Ｒ１０およびＲ１２の各々はＳＯ３Ｔであり、Ｙ２は−（ＣＨ２）３ＳＯ３Ｔであり；Ｗ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり；そしてＴは負電荷である、インドールの組成物の有効量を投与することを含む、請求項５に記載の方法。
（７）該手法が、３５０−１３００ｎｍの領域の波長の光を利用するものである、請求項４に記載の方法。
（８）該手法が、３５０ないし１３００ｎｍの領域の波長の光を使用して、蛍光により血液クリアランスプロフィールをモニタリングすることを含む、請求項４に記載の方法。
（９）該手法が、３５０ないし１３００ｎｍの領域の波長の光を使用して、吸光により血液クリアランスプロフィールをモニタリングすることを含む、請求項４に記載の方法。
（１０）該手法が生理機能モニタリング用である、請求項４に記載の方法。
（１１）該手法が腎臓部機能モニタリング用である、請求項１０に記載の方法。
（１２）該手法が心機能モニタリング用である、請求項１０に記載の方法。
（１３）該手法が腎臓機能モニタリング用である、請求項１０に記載の方法。
（１４）該手法がインビボで器官潅流を測定するためのものである、請求項１０に記載の方法。
【００１９】
図面の簡単な説明
図１：インドール誘導体調製の反応経路。
図２：ベンゾインドール誘導体調製の反応経路。
図３：インドカルボシアニン誘導体調製の反応経路。
図４：ベンゾインドカルボシアニン誘導体調製の反応経路。
図５：頑強な（ｒｏｂｕｓｔ）インドカルボシアニン誘導体調製の反応経路。
図６：頑強なベンゾインドカルボシアニン誘導体調製の反応経路。
図７：長波長吸光インドカルボシアニン誘導体調製の反応経路。
【００２０】
図８ａ：水中のインドールジスルホン酸塩の吸光スペクトル。
図８ｂ：水中のインドールジスルホン酸塩の発光スペクトル。
図９ａ：水中のインドカルボシアニンテトラスルホン酸塩の吸光スペクトル。
図９ｂ：水中のインドカルボシアニンテトラスルホン酸塩の発光スペクトル。
図１０ａ：アセトニトリル中のクロロインドカルボシアニンの吸光スペクトル。
図１０ｂ：アセトニトリル中のクロロインドカルボシアニンの発光スペクトル。
図１１：カルボシアニン−ポリアスパラギン酸（１０ｋＤａ）コンジュゲートの、ラットにおける血液クリアランスプロフィール。
図１２：カルボシアニン−ポリアスパラギン酸（３０ｋＤａ）コンジュゲートの、ラットにおける血液クリアランスプロフィール。
図１３：インドールジスルホン酸塩の、ラットにおける血液クリアランスプロフィール。
図１４：カルボシアニンテトラスルホン酸塩の、ラットにおける血液クリアランスプロフィール。
【００２１】
詳細な説明
本発明のある実施態様では、本発明の染料は、特に致命的な病気の患者および腎臓移植患者のための、腎機能の継続的モニタリング用のプローブとして役立つ。
【００２２】
本発明の他の態様では、本発明の染料は、特に致命的な病気の患者および肝臓移植患者のための、動的肝機能モニタリングに有用である。
【００２３】
発明のなお他の態様では、発明の染料は、特に心臓病の患者における、心機能のリアルタイム測定に有用である。
【００２４】
発明のさらに他の態様では、本発明の染料は、特に致命的な病気、癌、および臓器移植患者のための、器官潅流のモニタリングに有用である。
【００２５】
本発明の新規染料は、図１−７に一般的に図解し、実施例１−１１で特定化合物について記載したように、当分野で周知の方法に従って調製される。
【００２６】
ある実施態様では、トレーサーとも呼ばれる本発明の新規組成物は、式１を有し、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７、およびＹ１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシル、Ｃ１−Ｃ５ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、単−および二糖類、ニトロ、親水性ペプチド、アリールポリスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔ、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔからなる群から独立して選択され；Ｗ１は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−、および−Ｓｅからなる群から選択され；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、Ｉ、およびｊは、１−５で独立して変化し；ｃ、ｅ、ｇ、およびｋは、１−２０で独立して変化し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｙ１と同様に定義され；Ｔは負電荷である。
【００２７】
他の実施態様では、本発明の新規組成物は、一般式２を有し、式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＹ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシル、Ｃ１−Ｃ５ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、単−および二糖類、ニトロ、親水性ペプチド、アリールポリスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔ、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔからなる群から独立して選択され；Ｗ２は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−、および−Ｓｅからなる群から選択され；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、Ｉ、およびｊは、１−５で独立して変化し；ｃ、ｅ、ｇ、およびｋは、１−２０で独立して変化し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｙ２と同様に定義され；Ｔは負電荷である。
【００２８】
他の実施態様では、本発明の新規組成物は、一般式３を有し、式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｙ３、およびＺ３は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシル、Ｃ１−Ｃ５ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、単−および二糖類、ニトロ、親水性ペプチド、アリールポリスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔ、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔからなる群から独立して選択され；Ｗ３およびＸ３は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−、および−Ｓｅからなる群から選択され；Ｖ３は、単結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、および−ＮＲａからなる群から選択され；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉ、およびｊは、１−５で独立して変化し；ｃ、ｅ、ｇ、およびｋは、１−５０で独立して変化し；ａ３およびｂ３は、０ないし５で変化し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｙ３と同様に定義され；Ｔは、Ｈまたは負電荷のいずれかである。
【００２９】
他の実施態様では、本発明の新規組成物は、一般式４を有し、式中、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｙ４、およびＺ４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシル、Ｃ１−Ｃ５ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、単−および二糖類、ニトロ、親水性ペプチド、アリールポリスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔ、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔからなる群から独立して選択され；Ｗ４およびＸ４は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−、および−Ｓｅからなる群から選択され；Ｖ４は、単結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、および−ＮＲａからなる群から選択され；ａ４およびｂ４は、０ないし５で変化し；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉ、およびｊは、１−５で独立して変化し；ｃ、ｅ、ｇ、およびｋは、１−５０で独立して変化し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｙ４と同様に定義され；Ｔは、Ｈまたは負電荷のいずれかである。
【００３０】
他の実施態様では、本発明の新規組成物は、一般式５を有し、式中、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｙ５、およびＺ５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシル、Ｃ１−Ｃ５ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、単−および二糖類、ニトロ、親水性ペプチド、アリールポリスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔ、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔからなる群から独立して選択され；Ｗ５およびＸ５は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−、および−Ｓｅからなる群から選択され；Ｖ５は、単結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、および−ＮＲａからなる群から選択され；Ｄ５は、単結合または二重結合であり；Ａ５、Ｂ５およびＥ５は、同一であるか、または異なっていてもよく、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲａ、−ＣＲｃＲｄ、ＣＲｃ、およびアルキルからなる群から選択され；Ａ５、Ｂ５、Ｄ５、およびＥ５は、一緒になって６または７員の炭素環式環、または場合により１個またはそれ以上の酸素、窒素、または硫黄原子を含有する６または７員の複素環式環を形成してもよく；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉ、およびｊは、１−５で独立して変化し；ｃ、ｅ、ｇ、およびｋは、１−５０で独立して変化し；ａ５およびｂ５は、０ないし５で変化し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｙ５と同様に定義され；Ｔは、Ｈまたは負電荷のいずれかである。
【００３１】
また他の実施態様では、本発明の新規組成物は、一般式６を有し、式中、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｙ６、およびＺ６は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシル、Ｃ１−Ｃ５ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、単−および二糖類、ニトロ、親水性ペプチド、アリールポリスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔ、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔからなる群から独立して選択され；Ｗ６およびＸ６は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−、および−Ｓｅからなる群から選択され；Ｖ６は、単結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、および−ＮＲａからなる群から選択され；Ｄ６は、単結合または二重結合であり；Ａ６、Ｂ６およびＥ６は、同一であるか、または異なっていてもよく、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲａ、−ＣＲｃＲｄ、ＣＲｃ、およびアルキルからなる群から選択され；Ａ６、Ｂ６、Ｄ６、およびＥ６は、一緒になって６または７員の炭素環式環、または場合により１個またはそれ以上の酸素、窒素、または硫黄原子を含有する６または７員の複素環式環を形成してもよく；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉ、およびｊは、１−５で独立して変化し；ｃ、ｅ、ｇ、およびｋは、１−５０で独立して変化し；ａ５およびｂ５は、０ないし５で変化し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｙ６と同様に定義され；Ｔは、Ｈまたは負電荷のいずれかである。
【００３２】
トレーサーの用量は、企図する臨床手法によって変化し得、一般的に１ピコモーラーないし１００ミリモーラーの範囲である。トレーサーは、静脈内、腹膜内または皮下の注射または点滴、経口投与、皮膚を介する経皮吸収を含む、任意の適する方法により、または吸入により、患者に投与され得る。トレーサーの検出は、内視鏡、カテーテル、耳のクリップ、手のバンド、表面のコイル、指プローブなどの侵襲性または非侵襲性のプローブを使用して、当分野で既知の光学的蛍光、吸光、または光散乱方法によって達成される（Ｍｕｌｌｅｒｅｔ ａｌ． Ｅｄｓ， Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ， ＳＰＩＥ Ｖｏｌｕｍｅ ＩＳ１１， １９９３， 出典明示により本明細書の一部とする）。生理機能は、これらの物質の体液からのクリアランスプロフィールおよび速度に相関する（Ｒ．Ｂ．Ｄｏｒｓｈｏｗ ｅｔ ａｌ．， Ｎｏｎ−Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｃ ａｎｄ Ｒｅｎａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｂｕｌｌ． Ａｍ． Ｐｈｙｓ． Ｓｏｃ． １９９７， ４２， ６８１， 出典明示により本明細書の一部とする）。
【００３３】
器官の機能は、正常細胞と損なわれた細胞がトレーサーを血流から除去する様式の差異によって、器官または組織でのこれらのトレーサーの割合または蓄積の測定によって、あるいは器官または組織の断層撮影画像の獲得によって、評価できる。血液プールクリアランスは、耳たぶまたは指に見出されるような好都合な表面毛細血管から、例えば耳クリップまたは指クリップのセンサーを使用して、非侵襲的に測定し得、あるいは血管内カテーテルを使用して侵襲的に測定し得る。目的の細胞内でのトレーサーの蓄積は、同様にして評価できる。トレーサー染料のクリアランスは、励起波長と放出された光子用のフィルターを選択することにより測定し得る。濃度−時間曲線を、マイクロプロセッサーによりリアルタイムで分析し得る。本発明の化合物が器官の機能をモニターする実行可能性を証明するために、化合物を注入した脈管構造から放射するシグナルをモニターする、非侵襲的吸光または蛍光検出システムを使用した。式１−６のようなインドール誘導体は、当業者に既知であるか、または容易に決定されるような適切な波長で励起されると、３５０ｎｍないし１３００ｎｍの波長で蛍光を発する。
【００３４】
非侵襲性の技法に加えて、必要な測定を実施するために、改変型肺動脈カテーテルを使用できる（Ｒ．Ｂ． Ｄｏｒｓｈｏｗ， Ｊ．Ｅ． Ｂｕｇａｊ， Ｓ．Ａ． Ａｃｈｉｌｅｆｕ，Ｒ． Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ， ａｎｄ Ａ．Ｈ． Ｃｏｍｂｓ， Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆ Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ， ｉｎ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ｏｆ ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＦｌｕｉｄｓ ＩＶ， Ａ． Ｐｒｉｅｚｚｈｅｖ ａｎｄ Ｔ． Ａｓａｋｕｒａ， Ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ＳＰＩＥ １９９９， ３５９９，２−８， 出典明示により本明細書の一部とする）。現在、肺動脈カテーテルは、血管内の圧力、心排出量および他の派生する血流の計測のみを測定している。致命的な病気の患者はこれらのパラメーターを使用して管理されるが、腎機能の評価には断続的な血液採取と試験に依存している。これらの検査室的パラメーターは不連続なデータを表し、多くの患者集団で頻繁に誤りを招く。しかし、重要なことに、これらは、患者の評価、処置判断および薬物投与のために非常に頼りにされている。
【００３５】
改変型肺動脈カテーテルは、標準的な肺動脈カテーテルの先端に、光センサーを組込んでいる。この波長特異的光センサーは、光学的に検出可能な化学物質の腎機能特異的排除をモニターできる。従って、染料希釈曲線に類似の方法によって、光学的に検出される化合物の消滅により、リアルタイムの腎機能をモニターできる。標準的な肺動脈カテーテルの改変には、当業者に既知のように、光ファイバーセンサーを波長特異的にするだけでよい。混合静脈酸素飽和度を測定するために光ファイバー技術を組込んだカテーテルは、今日存在する。
【００３６】
本発明は、腎機能の迅速な臨床評価に、そしてまた血液透析の効率をモニターするのに使用し得る。本発明を、以下の実施例によりさらに明らかにする。記載する実施態様に対して、詳細における多くの改変、変化および変更をなし得るので、前述の説明中の、そして添付の図面に示す全ての事項は、例示説明であって限定的意味ではないと解釈されることを意図している。
【００３７】
実施例１
インドールジスルホン酸塩の合成
（図１、化合物５、Ｙ７＝ＳＯ３−；Ｘ７＝Ｈ；ｎ＝１）
酢酸（４５ｍＬ）中の３−メチル−２−ブタノン（２５．２ｍＬ）とｐ−ヒドラジノベンゼンスルホン酸（１５ｇ）の混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加して生成物を沈殿させ、それを濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。中間体化合物である、２，３，３−トリメチルインドーレニウム（ｉｎｄｏｌｅｎｉｕｍ）−５−スルホン酸塩（図１、化合物３）を、桃色粉末として収率８０％で得た。メタノール（１１５ｍＬ）中の化合物３の一部（９．２ｇ）を、注意深くＫＯＨのイソプロパノール溶液（１００ｍＬ）に添加した。黄色のスルホン酸のカリウム塩を、１２時間の真空乾燥の後に収率８５％で得た。２，３，３−トリメチルインドーレニウム−５−スルホン酸カリウム塩の一部（４ｇ）および１，３−プロパンスルトン（２．１ｇ）をジクロロベンゼン（４０ｍＬ）中で１１０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、生じた沈殿を濾過し、イソプロパノールで洗浄した。生じた桃色粉末を、真空下で乾燥させて９７％の所望の化合物を得た。
【００３８】
上記と同様の方法で調製される他の化合物には、
【化９】
2008231113.tif 000010
のようなポリヒドロキシルインドール類が含まれる。
【００３９】
実施例２
インドールジスルホン酸塩の合成
（図１、化合物５、Ｙ７＝ＳＯ３−；Ｘ７＝Ｈ；ｎ＝２）
この化合物は、１，３−プロパンスルトンの代りに１，４−ブタンスルトンを使用したこと以外は、実施例１に記載のものと同じ手順で調製した。
【００４０】
実施例３
ベンゾインドールジスルホン酸塩の合成
（図２、化合物８、Ｙ７、Ｙ８＝ＳＯ３−；Ｘ７＝Ｈ；ｎ＝２）
この化合物は、ヒドラジノベンゼンスルホン酸の代りにヒドラジノナフタレンジスルホン酸を使用したこと以外は、実施例１に記載のものと同じ手順で調製した。
【００４１】
同様の方法で調製される他の化合物には、
【化１０】
2008231113.tif 000011
などのポリヒドロキシインドール類が含まれる。
【００４２】
実施例４
ベンゾインドールジスルホン酸塩の合成
（図２、化合物８、Ｙ７、Ｙ８＝ＳＯ３−；Ｘ７＝ＯＨ；ｎ＝４）
この化合物は、３−メチル−２−ブタノンの代りに３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシル−２−ブタノンを使用したこと以外は、実施例１に記載のものと同じ手順で調製した。
【００４３】
実施例５
ビス（エチルカルボキシメチル）インドシアニン染料の合成
【化１１】
2008231113.tif 000012
１，２−ジクロロベンゼン（４０ｍＬ）中の１，１，２−トリメチル−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］インドール（９．１ｇ、４３．５８ミリモル）および３−ブロモプロピオン酸（１０．０ｇ、６５．３７ミリモル）の混合物を１１０℃で１２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、得られた赤色残渣を濾過し、アセトニトリル：ジエチルエーテル（１：１）混合物で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させ、１０ｇ（６４％）の淡茶色粉末を得た。この固体の一部（６．０ｇ；１６．５６ミリモル）、グルタコンアルデヒドダイアニル（ｄｉａｎｉｌ）モノヒドロクロリド（２．３６ｇ、８．２８ミリモル）および酢酸ナトリウム三水和物（２．９３ｇ、２１．５３ミリモル）をエタノール（１５０ｍＬ）中で９０分間還流した。溶媒を蒸発させた後、４０ｍＬの２Ｎ水性ＨＣｌを残渣に添加し、混合物を遠心分離し、上清をデカンタした（ｄｅｃａｎｔ）。この手順を、上清がほぼ無色になるまで繰返した。約５ｍＬの水：アセトニトリル（３：２）の混合物を固体残渣に添加し、凍結乾燥して、２ｇの暗緑色の薄片を得た。化合物の純度を、１Ｈ−ＮＭＲおよび液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）で確立した。
【００４４】
実施例６
ビス（ペンチルカルボキシメチル）インドシアニン染料の合成
【化１２】
2008231113.tif 000013
１，２−ジクロロベンゼン（２５０ｍＬ）中の２，２，３−トリメチル−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］インドール（２０ｇ、９５．６ミリモル）および６−ブロモヘキサン酸（２８．１ｇ、１４４．１ミリモル）の混合物を１１０Ｃで１２時間加熱した。緑色の溶液を室温に冷却し、形成された茶色固体沈殿を濾過により収集した。固体を１，２−ジクロロベンゼンおよびジエチルエーテルで洗浄した後、得られた茶色粉末（２４ｇ、６４％）を真空下、室温で乾燥させた。エタノール（８０ｍＬ）中のこの固体の一部（４．０ｇ；９．８ミリモル）、グルタコンアルデヒドダイアニルモノヒドロクロリド（１．４ｇ、５ミリモル）および酢酸ナトリウム三水和物（１．８ｇ、１２．９ミリモル）を、１時間還流した。溶媒を蒸発させた後、２０ｍＬの２Ｎ水性ＨＣｌを残渣に添加し、混合物を遠心分離し、上清をデカンタした。この手順を、上清がほぼ無色になるまで繰返した。約５ｍＬの水：アセトニトリル（３：２）混合物を固体の残渣に添加し、凍結乾燥して、約２ｇの暗緑色の薄片を得た。化合物の純度を、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳで確立した。
【００４５】
実施例７
ポリヒドロキシインドールスルホン酸塩の合成
（図３、化合物１３、Ｙ７、Ｙ８＝Ｏ３−；Ｘ７＝ＯＨ；ｎ＝２）
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．５モル、４０ｍＬ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ、４０ｍＬ）の冷却（−２℃）混合物に、酸塩化リン（３７ｍｌ、０．４モル）を撹拌しながら滴下添加し、続いてアセトン（５．８ｇ、０．１モル）を添加した。氷槽を除去し、溶液を３時間還流した。室温に冷却後、生成物を水／ＤＣＭに分配し、分離し、乾燥させるか、または分留により精製した。核磁気共鳴および質量スペクトル分析は、所望の中間体である１０が得られたことを示した。中間体と２当量の２，２，３−トリメチル−［Ｈ］−ベンズ［ｅ］インドールスルホン酸塩−Ｎ−プロピオン酸および２当量の酢酸ナトリウム三水和物のエタノール中での反応により、１．５時間の還流の後、青緑色の溶液を得た。ビス（イソプロピリデン（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ））アセタール保護単糖による染料のさらなる官能化は、文献に記載の方法（Ｊ． Ｈ． Ｆｌａｎａｇａｎ， Ｃ． Ｖ． Ｏｗｅｎｓ， Ｓ． Ｅ． Ｒｏｍｅｒｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅａｒ ｉｎｆｒａｒｅｄ ｈｅａｖｙ−ａｔｏｍ−ｍｏｄｉｆｉｅｄｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｄｙｅｓ ｆｏｒ ｂａｓｅ−ｃａｌｌｉｎｇ ｉｎ ＤＮＡ−ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ．Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９８， ７０（１３）， ２６７６−２６８４）により実行した。
【００４６】
実施例８
ポリヒドロキシインドールスルホン酸塩の合成
（図４、化合物１６、Ｙ７、Ｙ８＝ＳＯ３−；Ｘ７＝Ｈ；ｎ＝１）
この化合物の調製は、単糖の代りにｐ−ヒドロキシベンゼンスルホン酸を、そしてインドール誘導体ではなくベンゾインドールを使用して、実施例６に記載のものと同じ手順により容易に達成された。
【００４７】
実施例９
ポリヒドロキシインドールスルホン酸塩の合成
（図５、化合物２０、Ｙ７、Ｙ８＝Ｈ；Ｘ７＝ＯＨ；ｎ＝１）
ヒドロキシインドール化合物は、文献の方法（Ｐ．Ｌ． Ｓｏｕｔｈｗｉｃｋ， Ｊ．Ｇ． Ｃａｉｒｎｓ， Ｌ．Ａ． Ｅｒｎｓｔ， ａｎｄ Ａ．Ｓ． Ｗａｇｇｏｎｅｒ，Ｏｎｅ ｐｏｔ Ｆｉｓｃｈｅｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （２，３，３−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−３−Ｈ−ｉｎｄｏｌ−５−ｙｌ）−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｆｏｒ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｂｉｏｌａｂｅｌｓ． Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｄ． Ｉｎｔ． Ｂｒｉｅｆｓ， １９８８，２０（３）， ２７９−２８４）により容易に調製された。ｐ−カルボキシメチルフェニルヒドラジン塩酸塩（３０ｍｍｏｌ、１当量）および１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロパノン（４５ｍｍｏｌ、１．５当量）の、酢酸（５０ｍＬ）中、室温、３０分間の反応と、１の還流により、（３，３−ジヒドロキシメチル２−メチル−３−Ｈ−インドール−５−イル）−酢酸を固体残渣として得た。
【００４８】
中間体２−クロロ−１−ホルミル−３−ヒドロキシメチレンシクロ−ヘキサンを、文献（Ｇ． Ａ． Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ａｎｄ Ｋ． Ｈ． Ｄｒｅｘｈａｇｅ， Ｓｔａｂｌｅｈｅｐｔａｍｅｔｈｉｎｅ ｐｙｒｙｌｉｕｍ ｄｙｅｓ ｔｈａｔ ａｂｓｏｒｂ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｆｒａｒｅｄ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９７７， ４２（５），８８５−８８８）に記載のように調製した。等量（各４０ｍＬ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とジクロロメタンを混合し、溶液をアセトン−ドライアイス槽中で−１０℃に冷却した。アルゴン大気下で、ジクロロメタン中の酸塩化リン（４０ｍＬ）を冷却ＤＭＦ溶液に滴下添加し、続いて１０ｇのシクロヘキサノンを添加した。生じた溶液を室温に温め、還流で６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷冷水に注ぎ、４℃で１２時間保存した。黄色粉末を得た。インドール中間体（２当量）によるこの環状ジアルデヒドの一部（１当量）の縮合を実施例５に記載のように実行した。さらに、ビス（イソプロピリデン）アセタール保護単糖による染料の官能化を、文献に記載の方法（Ｊ．Ｈ． Ｆｌａｎａｇａｎ， Ｃ． Ｖ． Ｏｗｅｎｓ， Ｓ． Ｅ． Ｒｏｍｅｒｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅａｒ ｉｎｆｒａｒｅｄ ｈｅａｖｙ−ａｔｏｍ−ｍｏｄｉｆｉｅｄｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｄｙｅｓ ｆｏｒ ｂａｓｅ−ｃａｌｌｉｎｇ ｉｎ ＤＮＡ−ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ．Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９８， ７０（１３）， ２６７６−２６８４）により実行した。
【００４９】
実施例１０
ポリヒドロキシルベンゾインドールスルホン酸塩の合成
（図６、化合物２２、Ｙ７、Ｙ８＝Ｈ；Ｘ７＝ＯＨ；ｎ＝１）
インドールをベンゾインドール誘導体で置き換えることにより、この化合物の調製に実施例８に記載のものと同様の方法を使用した。
【００５０】
実施例１１
剛性（ｒｉｇｉｄ）複素環式芳香族インドールスルホン酸塩の合成
（図７、化合物２７、Ｙ７、Ｙ８、Ｘ７＝Ｈ；ｎ＝１）
３−オキソ−４−シクロヘキセノンで開始して、この複素環式芳香族親水性染料は実施例８に記載のように容易に調製された。
【００５１】
実施例１２
侵襲性が最小限である、染料の血液クリアランスプロフィールのモニタリング
染料の発光団の励起に適切な波長のレーザーを、光ファイバー束の１端に向け、他方の端をラットの耳から数ミリメートルに置いた。放射された蛍光を検出するために第２の光ファイバー束も同じ耳の近くに置き、データ収集のために他方の端を光学部および電子部に向けた。収集光学列中の干渉フィルター（ＩＦ）を使用して、染料発光団に適切な波長の放射された蛍光を選択した。
【００５２】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ または Ｆｉｓｃｈｅｒ ３４４ ラットを、１．３５ｇ／ｋｇ体重の用量の腹膜内注射を介して投与したウレタンで麻酔した。動物が所望の麻酔水準に到達した後、１２”チューブを有する２１ゲージのバタフライ針を、各動物の側尾部静脈（ｌａｔｅｒａｌｔａｉｌ ｖｅｉｎ）に設置し、ヘパリン化塩水を勢いよく流した（ｆｌｕｓｈ）。研究全体を通して、動物を加熱パッドに置き、温かく保った。左耳の耳たぶをガラス顕微鏡スライドに貼り、運動と振動を低減させた。
【００５３】
光ファイバーから送達された入射レーザー光を、貼りつけた耳に集中させた。次いでデータ取得を開始し、試験化合物の投与に先立って蛍光のバックグラウンド読取り（ｒｅａｄｉｎｇ）を得た。
【００５４】
側尾部静脈のボーラス注射を通して、化合物を動物に投与した。用量は、典型的に０．０５ないし２０μモル／体重ｋｇであった。蛍光シグナルは急速にピーク値に増加し、その後、コンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）が血流から除去されるにつれて、時間の関数として減衰した。
【００５５】
この手順を、正常および腫瘍ラットにおいて、いくつかの染料−エペチド（ｅｐｅｔｉｄｅ）コンジュゲートで繰返した。代表的なプロフィールを図６−１０に示す。
【００５６】
発明の好ましい実施態様の詳細を参照して発明を開示したが、本発明の精神および添付の請求の範囲における改変は当業者にとって容易に起こると予想されるので、開示は限定的意味よりもむしろ例示説明におけるものと意図していることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】インドール誘導体調製の反応経路。
【図２】ベンゾインドール誘導体調製の反応経路。
【図３】インドカルボシアニン誘導体調製の反応経路。
【図４】ベンゾインドカルボシアニン誘導体調製の反応経路。
【図５】頑強なインドカルボシアニン誘導体調製の反応経路。
【図６】頑強なベンゾインドカルボシアニン誘導体調製の反応経路。
【図７】長波長吸光インドカルボシアニン誘導体調製の反応経路。
【図８ａ】水中のインドールジスルホン酸塩の吸光スペクトル。
【図８ｂ】水中のインドールジスルホン酸塩の発光スペクトル。
【図９ａ】水中のインドカルボシアニンテトラスルホン酸塩の吸光スペクトル。
【図９ｂ】水中のインドカルボシアニンテトラスルホン酸塩の発光スペクトル。
【図１０ａ】アセトニトリル中のクロロインドカルボシアニンの吸光スペクトル。
【図１０ｂ】アセトニトリル中のクロロインドカルボシアニンの発光スペクトル。
【図１１】カルボシアニン−ポリアスパラギン酸（１０ｋＤａ）コンジュゲートの、ラットにおける血液クリアランスプロフィール。
【図１２】カルボシアニン−ポリアスパラギン酸（３０ｋＤａ）コンジュゲートの、ラットにおける血液クリアランスプロフィール。
【図１３】インドールジスルホン酸塩の、ラットにおける血液クリアランスプロフィール。
【図１４】インドカルボシアニンテトラスルホン酸塩の、ラットにおける血液クリアランスプロフィール。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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