(57)【要約】【課題】口腔内での速やかな崩壊性と共に、ハンドリング上問題のない実用的な強度を有するフィルム状製剤、及び、該フィルム状製剤の製造方法を提供する。【解決手段】フィルム状製剤は、口腔内で溶解させて薬剤を経口投与するフィルム状製剤であって、薬物と、可食性の水溶性フィルム形成剤と、モル置換度が０．０５から１．０の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含有する。フィルム状製剤の製造方法は、モル置換度が０．０５から１．０の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを水に分散させた水分散液を剪断摩砕する剪断摩砕工程Ｓ１と、剪断摩砕された水分散液、薬物、及び可食性の水溶性フィルム形成剤の水溶液、を混合して混合液を調製する混合液調製工程Ｓ２と、混合液を基面上に流延する流延工程Ｓ３とを具備する。【選択図】図４
2008169138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内で溶解させて薬剤を経口投与するフィルム状製剤であって、
薬剤と、
可食性の水溶性フィルム形成剤と、
モル置換度が０．０５から１．０の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと
を含有することを特徴とするフィルム状製剤。
【請求項２】
前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、粒子の短径の数平均値が１μｍから２０μｍであることを特徴とする請求項１に記載のフィルム状製剤。
【請求項３】
前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、フィルム状製剤全重量に対して１．５重量％から４．５重量％含有されることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のフィルム状製剤。
【請求項４】
前記水溶性フィルム形成剤は、フィルム状製剤全重量に対して７重量％から１２重量％含有され、
前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、フィルム状製剤全重量に対して１．５重量％から６重量％含有される
ことを特徴とする請求項１または請求項２に記載のフィルム状製剤。
【請求項５】
口腔内で溶解させて薬剤を経口投与するフィルム状製剤の製造方法であって、
モル置換度が０．０５から１．０の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを水に分散させた水分散液を剪断摩砕する剪断摩砕工程と、
剪断摩砕された前記水分散液、薬剤、及び可食性の水溶性フィルム形成剤の水溶液、を含む混合液を調製する混合液調製工程と、
前記混合液を基面上に流延する流延工程と
を具備することを特徴とするフィルム状製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィルム状製剤及びフィルム状製剤の製造方法に関するものであり、特に、口腔内で溶解させて薬剤を経口投与するフィルム状製剤及び該フィルム状製剤の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、天然多糖類やタンパク質を原料とする可食性フィルムに対する認知度が高まり、さまざまな分野で種々の用途を持つフィルム状製品の開発が試みられている。例えば、口中清涼剤、歯科衛生用フィルム、食品の内袋等の包装材料、乾麺等の食品を束ねるテープ、食品の装飾用チップ、化粧パック、医薬品の被覆材などを挙げることができる。本発明者らも、種々の可食性フィルムについて、それぞれの用途に応じた強度、溶解性、成分の安定性、異なる機能を持たせた複数のフィルムの積層化など、研究開発を行ってきている（例えば、特許文献１，２）。
【０００３】
【特許文献１】特開２００４−２４８６６５号公報
【特許文献２】特開２００５−１１２９５７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記のような可食性フィルムに関する研究開発に基づく技術の蓄積を活かし、可食性フィルムに更に医薬成分を含有させることにより、口腔内で溶解させて薬剤を経口投与できるフィルム状製剤とすれば、老化や疾病等によって嚥下機能が低下した人や小児にとって、服用し易い製剤となると期待される。特に、高齢化の進行に伴って嚥下困難者が増加する傾向にあることから、医療現場においても、フィルム状製剤の開発が強く要望されているところである。そして、実用化のためには、フィルム状製剤は、口腔内での速やかな崩壊性と、ハンドリング上問題のない実用的な強度とを兼ね備えることが求められる。
【０００５】
そこで、本発明は、上記の実情に鑑み、口腔内での速やかな崩壊性と共に、ハンドリング上問題のない実用的な強度を有するフィルム状製剤、及び、該フィルム状製剤の製造方法の提供を課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の課題を解決するため、本発明にかかるフィルム状製剤は、「口腔内で溶解させて薬剤を経口投与するフィルム状製剤であって、薬剤と、可食性の水溶性フィルム形成剤と、モル置換度が０．０５から１．０の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含有する」ものである。
【０００７】
「薬剤」は、医薬成分を含む医療用の薬剤であり、特に限定されるものではないが、以下のＡ〜Ｐの薬剤類を例示することができる。
Ａ．アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフルニサル、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、トルメチレンナトリウム、インドメタシン等の非ステロイド系抗炎症剤；
Ｂ．トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミファン、４級アンモニウム塩、亜鉛化合物、サングイナリン、フッ化物、アルキシジン、オクトニジン、ＥＤＴＡ等の抗菌剤；
Ｃ．ベンゾナタート、カラミフェンエジシレート、メントール、臭化水素デキストロメルトファン、塩酸クロフェンシアノール等の鎮咳剤；
Ｄ．塩酸プソイドエフェトドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、硫酸プソイドエフェドリン等のうっ血除去剤；
Ｅ．マレイン酸ブロムフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、マレイン酸アザタジン、クエン酸ジフェンヒドラミン、コハク酸ドキシラミン、塩酸プロメタジン、マレイン酸ピリラミン、クエン酸トリペレナミン、塩酸トリペレナミン、塩酸トリプロリジン、アクリバスチン、ロラタジン、ブロムフェニラミン、デクスブロムフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；
Ｆ．グアイフェネシン、トコン、ヨウ化カリウム、水和テルピン等の去痰剤；
Ｇ．ロペラミド等の下痢止め剤；
Ｈ．ファモチジン、ランチジン等のＨ２−アンタゴニスト；
Ｉ．オメプラゾール、ランソプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤；
Ｊ．脂肪族アルコール、バルビタール酸等の一般的非選択的ＣＮＳ鎮静剤；
Ｋ．カフェインニコチン、ストリキニーネ、ピクロトキシン、ペンチレンテラゾール等の一般的非選択的ＣＮＳ刺激剤；
Ｌ．フェニルダントイン、フェノバルビタール、ピリミドン、カルバマゼピン、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン酸、フナセミド、フェネツライド（ｐｈｅｎｅｔｕｒｉｄｅ）、アセタゾラミド、サルチアム（ｓｕｌｔｈｉａｍ）、臭化物等のＣＮＳ機能を選択的に修飾する薬剤；
Ｍ．レポトパ、アマンタジン等の抗パーキンソン病薬剤；
Ｎ．モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、メトポン、オキシモレホン、レボルファノール、コデイン、ハイドロコドン、オキシコドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトキソン等の麻薬性鎮痛剤；
Ｏ．サルチル酸エステル、フェニルプタゾン、インドメタシン、フェナセチン等の解熱鎮痛剤；
Ｐ．クロルプロマジン、メトトリプラジン、ハロペリドール、クロザピン、レセルピン、イミプラン、トラニルシプロミン、フェネルジンリチウム等の向精神薬剤類。
【０００８】
「可食性の水溶性フィルム形成剤」としては、セルロースがメチル基及びヒドロキシプロピル基でエーテル化されたセルロース誘導体（ＣＨＰＭＣ）であるヒプロメロース（旧日本薬局方名「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」）や、セルロースがヒドロキシプロピル基でエーテル化されたセルロース誘導体であるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を好適に使用することができる。何れも、第十五改正日本薬局方に規定されるものを使用することができる。
【０００９】
「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」は、セルロースの低置換度ヒドロキシプロピルエーテルであり、セルロースのグルコース環のヒドロキシ基が、部分的にヒドロキシプロポキシ基と置換された（ヒドロキシ基の水素原子がヒドロキシプロピル基と置換された）ものである。ここで、「モル置換度」は、無水グルコース単位当たりのヒドロキシプロポキシ基のモル数の平均値を指している。このモル置換度は、日本薬局方に基づいて測定することができる。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば、信越化学工業製ＬＨ１１，ＬＨ３３，ＬＨ２１，ＬＨ２２，ＬＨ３１，ＬＨ３２，ＬＨ３３、或いは、ＬＯＤＩＣＥＬ（商品名）ＬＤＣ−Ｌ，ＬＤＣ−Ｈを好適に使用することができる。
【００１０】
本発明のフィルム状製剤は、薬剤、フィルム形成剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに加えて、他の成分を含有することができる。例えば、日本薬局方や医薬品添加物規格に収載されている汎用の崩壊剤として、結晶セルロース、部分α化澱粉、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン等を使用することができる。また、所望により、若干量の甘味料、香料、着色料等を含有させても構わない。
【００１１】
セルロースは水に不溶であるが、グルコース環のヒドロキシ基が部分的にヒドロキシプロポキシ基と置換されることにより、水に膨潤する性質を有し、更に置換が進むと水溶性となるというように、モル置換度によってその特性が大きく異なる。本発明者らは、一般的には、製剤の崩壊性を高めようとすれば強度の低下を伴うところ、モル置換度が０．０５〜１．０の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加することにより、フィルムの強度の低下を抑制しつつ、薬剤を含有したフィルムの崩壊性を向上させることができることを見出した。
【００１２】
従って、上記の構成により、本発明によれば、薬剤を含有しながら、口腔内での速やかな崩壊性と共に、ハンドリング上問題のない実用的な強度を有するフィルム状製剤を得ることが可能となる。
【００１３】
また、本発明にかかるフィルム状製剤は、「前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、粒子の短径の数平均値が１μｍから２０μｍである」ものとすることができる。
【００１４】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粒子は、繊維状の一次粒子が束状に集まった構造をしている。このような粒子の粒子径は、光学顕微鏡、偏光顕微鏡、電子顕微鏡などを用いた観察画像を画像解析することにより、粒子径の長い方の長さ（長径）と短い方の長さ（短径）を測定し、それぞれを統計的に処理することによって評価することができる。
【００１５】
本発明者らは、粒子の短径の数平均値が１〜２０μｍ、より好ましくは１〜１０μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加することにより、好適な強度を有するフィルム状製剤を製することができることを見出した。このような粒子径の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、例えば、未処理の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを水に分散させ、剪断力をかけて摩砕することによって得ることができる。剪断力をかけた摩砕（以下、「剪断摩砕」という）は、振動ボールミル、コロイドミル、ホモミキサー、プロペラ式ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、挽臼型摩砕機等を用いて行うことができる。特に、分散液を二方向から高圧で噴射して衝突させたり、噴射した水分散液を衝突板に衝突させて行う剪断摩砕が好適である。
【００１６】
上記の構成により、本発明によれば、添加する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粒子径を制御することにより、好適な強度を有するフィルム状製剤を得ることができる。
【００１７】
更に、本発明にかかるフィルム状製剤は、「前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、フィルム状製剤全重量に対して１．５重量％から４．５重量％含有される」ものとすることができる。
【００１８】
本発明者らは、上記の含有率の範囲での低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの添加が、強度の低下を抑制しつつ崩壊性を向上させるために、特に好適であることを見出した。上記の構成により、本発明によれば、より崩壊性に優れると共に、好適な強度を有するフィルム状製剤を得ることができる。
【００１９】
また、本発明にかかるフィルム状製剤は、「前記水溶性フィルム形成剤は、フィルム状製剤全重量に対して７重量％から１２重量％含有され、前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、フィルム状製剤全重量に対して１．５重量％から６重量％含有される」ものとすることができる。
【００２０】
本発明者らは、崩壊性の向上のためには、フィルム形成剤の含有率を低下させることが有効であり、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの添加によって、フィルム形成剤の含有率の低下に伴うフィルム強度の低下を抑制できること、そのためのフィルム形成剤及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率には、好適な範囲が存在することを見出した。
【００２１】
上記の構成により、本発明によれば、フィルム強度の低下を抑制しつつ、更に崩壊性に優れるフィルム状製剤を得ることができる。
【００２２】
次に、本発明にかかるフィルム状製剤の製造方法は、「口腔内で溶解させて薬剤を経口投与するフィルム状製剤の製造方法であって、モル置換度が０．０５から１．０の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを水に分散させた水分散液を剪断摩砕する剪断摩砕工程と、剪断摩砕された前記水分散液、薬剤、及び可食性の水溶性フィルム形成剤の水溶液、を含む混合液を調製する混合液調製工程と、前記混合液を基面上に流延する流延工程とを」具備するものである。
【００２３】
「剪断摩砕」は、上述の方法により行うことができる。また、「基面」は、フィルム状製剤の原液である「混合液」をその上面に流延することにより、フィルムを成形する元となる面であり、例えば、鏡面研磨したステンレス製のベルトやドラム、平滑な面上に固定したプラスチックフィルムを基面とすることができる。そして、基面上に流延された混合液を基面ごと乾燥させ、基面から剥離することにより、フィルム状製剤を得ることができる。
【００２４】
上記の構成により、本発明によれば、水に分散させた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを剪断摩砕することによって、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粒子径を小さくすると共に、水に膨潤した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粒子を水中に均一に分散させることができる。そして、剪断摩砕された水分散液の状態で、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを水溶性フィルム形成剤の水溶液や薬剤等と混同して混合液を調製することにより、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが均一に分散したフィルム状製剤を得ることができる。これにより、実用的な強度と速やかな崩壊性という上述の優れた特性を均質に備え、品質の一定なフィルム状製剤を製造することができる。
【発明の効果】
【００２５】
以上のように、本発明の効果として、口腔内での速やかな崩壊性と共に、ハンドリング上問題のない実用的な強度を有するフィルム状製剤、及び、該フィルム状製剤の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下、本発明の最良の一実施形態であるフィルム状製剤、及び、該フィルム状製剤の製造方法について、図１乃至図６を用いて説明する。ここで、図１は本実施形態のフィルム状製剤の一例について、結晶セルロースと置換された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率と（ａ）崩壊性、及び（ｂ）引張り強度との関係を示すグラフであり、図２は本実施形態のフィルム状製剤の一例について、ヒプロメロースと置換された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率と（ａ）崩壊性、及び（ｂ）引張り強度との関係を示すグラフであり、図３は図１及び図２のフィルム状製剤について、ヒプロメロースの含有率と引張り強度との関係を示すグラフであり、図４は本実施形態のフィルム状製剤の製造方法を示す工程図であり、図５はアセトアミノフェンの含有率と（ａ）崩壊性、及び（ｂ）引張り強度との関係を示すグラフであり、図６は崩壊剤を部分α化澱粉としたときの（ａ）崩壊性、及び（ｂ）引張り強度の変化を示すグラフである。
【００２７】
本実施形態のフィルム状製剤は、口腔内で溶解させて薬剤を経口投与するフィルム状製剤であって、薬剤と、可食性の水溶性フィルム形成剤と、モル置換度が０．０５から１．０の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、単に「Ｌ−ＨＰＣ」という）とを含有している。また、本実施形態では、崩壊剤、及び、その他の成分としての甘味料、香料、着色料等を含有している。
【００２８】
また、本実施形態のフィルム状製剤の製造方法は、図４に示すように、モル置換度が０．０５から１．０の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを水に分散させた水分散液を剪断摩砕する剪断摩砕工程Ｓ１と、可食性の水溶性フィルム形成剤の水溶液、薬剤、崩壊剤及び剪断摩砕された水分散液を含む混合液を調製する混合液調製工程Ｓ２と、混合液を基面上に流延する流延工程Ｓ３と、流延された混合液を乾燥する乾燥工程Ｓ４と、混合液の乾燥により形成されたフィルム状製剤を基面から剥離する剥離工程Ｓ５とを具備している。
【００２９】
より詳細に説明すると、剪断摩砕工程Ｓ１では、まず、Ｌ−ＨＰＣを水に分散させて水分散液とする。ここで、水分散液におけるＬ−ＨＰＣの濃度は、０．５〜１０重量％が望ましく、２〜８重量％であればより望ましい。これより高濃度の場合は、剪断摩砕後の粘度が増大して流延工程Ｓ３での混合液の流延が困難となり、逆に、これより低濃度の場合は、混合液調製工程Ｓ２において所定の処方のために添加する剪断摩砕後の分散液の量が増加し、乾燥工程Ｓ４でのフィルムの乾燥のための所要時間が増すからである。本実施形態の水分散液におけるＬ−ＨＰＣの濃度は、５重量％の設定とした。
【００３０】
また、剪断摩砕前のＬ−ＨＰＣの粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置にて測定される平均粒子径として、２０〜６０μｍのものが望ましい。これは、平均粒子径が小さ過ぎれば凝集によって水への分散性が低下して剪断摩砕が困難となり、平均粒子径が大き過ぎれば、充分な剪断摩砕のために必要なエネルギーや所要時間が増加するためである。なお、上記のレーザー回折式粒度分布測定装置による平均粒子径は、Ｌ−ＨＰＣの繊維状の粒子の長径及び短径を区別することなく測定される値である。
【００３１】
剪断摩砕後のＬ−ＨＰＣの平均粒子径は、本実施形態では、光学顕微鏡による２００倍の観察画像を用い、２００個以上のＬ−ＨＰＣ粒子についてそれぞれ長径及び短径を測定し、その数平均値として求めた。画像解析には、ＲＥＧＵＬＵＳ製画像処理検査装置Ｖｅｒ．１．１．３３を使用した。その結果、繊維状の一次粒子が束状となったＬ−ＨＰＣの粒子は、剪断摩砕によって繊維が長手方向に沿って剥離し、短径は１〜１０μｍに減少した。なお、このような画像解析は、他にも、シスメックス製の湿式粒子形状測定装置ＦＰＩＡ−３０００Ｓを用いて行うことができる。
【００３２】
次に、薬剤、フィルム形成剤の水溶液、崩壊剤及びその他の成分を水または有機溶媒に溶解または分散させ（工程Ｓ２’）、その液と、剪断摩砕された分散液とを所定の処方となるように混合し、脱泡して、混合液を調製する（混合液調製工程Ｓ２）。
【００３３】
その後、平滑な平面にベースフィルム（ＰＰ、ＰＥＴ製）を固定して基面とし、調製された混合液を基面上に均一にコーティングする（流延工程Ｓ３）。なお、フィルムの厚さは、原料溶液の濃度、粘度、コーティング速度に依存するため、所望の厚さとなるように適宜調整を行う。
【００３４】
混合液がコーティングされたベースフィルムを、対流が作り出され、４０〜５０℃に保持された温風乾燥機中に約５分置き、コーティング層を乾燥させてフィルム状製剤を形成させ（乾燥工程Ｓ４）、その後、ベースフィルムを剥離する（剥離工程Ｓ５）。
【００３５】
上記の方法により、乾燥後の厚さとして、通常の可食性フィルムと同程度の５０〜１００μｍの厚さを有するフィルム状製剤を得ることができる。
【００３６】
得られたフィルム状製剤は、約３ｃｍ×２ｃｍのサイズに切断し、各試験に供した。試験は、各処方のフィルム状製剤について、崩壊試験、フィルム強度の測定、及び、フィルム表面の電子顕微鏡観察を行った。以下にその方法を示す。なお、切断されたフィルム状製剤一枚の質量は、処方によっても異なるが、３５〜５０ｍｇであった。
【００３７】
＜崩壊試験＞
シャーレに入れた室温（２０〜２５℃）の精製水に、フィルム状製剤一枚を浮かべて静置し、浮かべた瞬間から崩壊が視認されるまでの所要時間を測定した。更に、フィルムの重量のばらつきを補正するため、フィルムの重量で除算した値、すなわち単位重量当たりの崩壊時間（ｓｅｃ／ｍｇ）を崩壊性の指標とした。なお、後述の各処方につき、それぞれ３〜５枚のフィルム状製剤について測定を行い、その平均値を使用した。
＜フィルム強度の測定＞
引張りによる破断までの応力を、レオメータ（レオテック製、ＲＴ−２０１０−ＪＷ型）で測定し、フィルムの断面積で除算した。なお、各処方につき、それぞれ３〜５枚のフィルム状製剤について測定を行い、その平均値を使用した。
＜電子顕微鏡観察＞
走査型電子顕微鏡（日本電子製、ＪＳＭ−Ｔ３３０型）を使用して、フィルム表面の観察を行った。
【実施例】
【００３８】
以下に、本実施形態の実施例１乃至実施例７について、対照例と対比しつつ説明する。ここでは、可食性の水溶性フィルム形成剤として、ヒプロメロース（以下、「ＨＰＭＣ」という）を、崩壊剤として結晶セルロースを使用した場合を例示する。ＨＰＭＣとしては、信越化学工業製のメトローズ（商品名）６０ＳＨ−５０を使用したが、同６０ＳＨ，９０ＳＨ，６５ＳＨも好適に使用することができる。また、結晶セルロースとしては、旭化成製のセラオス（商品名）を使用した。
【００３９】
以下の各処方における各成分の割合は、フィルム状製剤の全重量に対する重量％であり、固形分としての数値である。
＜対照例＞
対照例は、Ｌ−ＨＰＣを含有しない処方として、基本的な可食性フィルムの組成を元に定めたものであり、薬剤としてのアセトアミノフェン１０．０％、ＨＰＭＣ１１．５％、結晶セルロース６３．２％、残る１５．３％を甘味料等のその他の成分とした。
【００４０】
対照例の処方により得られるフィルム状製剤は、ハンドリング上問題のない実用的な強度と考えられる１０ＭＰａ以上の引張り強度を有するが、単位重量当たりの崩壊時間は約０．７４ｓｅｃ／ｍｇと長く、口腔内での溶解性が良くない。以下では、各実施例のフィルム状製剤について、対照例のフィルム状製剤と同程度の引張り強度を有するか、及び、単位重量当たりの崩壊時間を対照例より短縮することができるかについて評価を行う。
＜実施例１乃至実施例３＞
Ｌ−ＨＰＣを、フィルム状製剤の全重量に対する含有率がそれぞれ１．５％、３．０％、及び６．０％となるように添加し、その分、結晶セルロースの含有率を対照例の処方から減少させたものを、それぞれ実施例１、実施例２、及び実施例３とした。これらの実施例の処方を、対照例と併せて表１に示す。なお、Ｌ−ＨＰＣとしては、モル置換度０．３のＬ−ＨＰＣ（信越化学工業製ＬＨ−２１）を用いた。
【００４１】
【表１】
2008169138.tif 000003
【００４２】
実施例１乃至実施例３のフィルム状製剤についての崩壊試験の結果を、対照例の結果と共に図１（ａ）に示す。また、引張り強度の測定結果を、同様に対照例と共に図１（ｂ）に示す。図から明らかなように、崩壊剤としての結晶セルロースの少量をＬ−ＨＰＣに置き換えることにより、崩壊するまでの所要時間が短縮されて崩壊性が向上したが、Ｌ−ＨＰＣへの置換量の増加に伴って崩壊性は徐々に低下し、Ｌ−ＨＰＣの含有率が６％の場合（実施例３）の崩壊性は、対照例に近い値まで低下した。一方、結晶セルロースをＬ−ＨＰＣに置き換えることにより、引張り強度も増加したが、Ｌ−ＨＰＣの含有率に対する依存性は見られなかった。以上の結果より、崩壊剤としての結晶セルロースの一部をＬ−ＨＰＣに置き換えることにより、フィルムの強度に影響を及ぼすことなく崩壊性を向上させることができるが、Ｌ−ＨＰＣへの置換量が少量の場合にその効果が高く、Ｌ−ＨＰＣの含有率は６％を超えない範囲が好適であると考えられた。
【００４３】
＜実施例４乃至実施例７＞
Ｌ−ＨＰＣを、フィルム状製剤の全重量に対する含有率がそれぞれ１．５％、３．０％、４．５％、及び６．０％となるように添加し、その分、ＨＰＭＣの含有率を対照例の処方から減少させたものを、それぞれ実施例４、実施例５、実施例６、及び実施例７とした。これらの実施例の処方を、上記の対照例と併せて表２に示す。なお、Ｌ−ＨＰＣとしては、モル置換度０．３のＬ−ＨＰＣ（信越化学工業製ＬＨ−２１）を用いた。
【００４４】
【表２】
2008169138.tif 000004
【００４５】
実施例４乃至実施例７のフィルム状製剤についての崩壊試験の結果を、対照例の結果と共に図２（ａ）に示す。図から明らかなように、ＨＰＭＣの一部をＬ−ＨＰＣに置き換えることにより、崩壊性が大きく向上した。この崩壊性の向上は、結晶セルロースをＬ−ＨＰＣに置換した上記の場合に比べ、極めて大きいものであった。すなわち、フィルム状製剤の単位重量当たりの崩壊時間は、１．５％のＨＰＭＣをＬ−ＨＰＣに置換することによって約１／２に短縮され、３．０〜４．５％の置換によって約１／４に短縮された。なお、フィルム状製剤一枚の平均的な崩壊時間でみると、対照例では約４０秒であるのに対し、３．０〜４．５％Ｌ−ＨＰＣの場合は８〜１１秒と、極めて短時間であった。
【００４６】
なお、Ｌ−ＨＰＣが６．０％の場合（実施例７）、フィルム状製剤に崩壊は生じなかった。ここで、同じくＬ−ＨＰＣを６．０％含有する処方であっても、結晶セルロースと置換した上記の場合（実施例３）ではこのような現象は見られなかったことから、崩壊が生じなかったことは、Ｌ−ＨＰＣを６．０％含有させたことによるものではなく、その分だけＨＰＭＣの含有率が減少したことに起因するものと考えられた。これらのことから、ＨＰＭＣの一部をＬ−ＨＰＣに置き換えることにより、崩壊性を大幅に向上させることができるが、Ｌ−ＨＰＣと置き換えることによって減少させることができるＨＰＭＣの含有率には下限があり、その値は、実施例７における含有率と実施例６における含有率との間、すなわち、５．５〜７．０％にあることが示唆された。
【００４７】
次に、実施例４乃至実施例７についての引張り強度の測定結果を、対照例と共に図２（ｂ）に示す。図から明らかなように、１．５％のＬ−ＨＰＣをＨＰＭＣと置換することによって引張り強度は増大したが、Ｌ−ＨＰＣの含有率を更に増加させると、強度は徐々に低下した。
【００４８】
ここで、ＨＰＭＣの含有率と引張り強度との関係を、実施例１乃至実施例３の結果も併せて図３に示す。この図から明らかなように、Ｌ−ＨＰＣの含有率が１．５〜０．６％の場合、引張り強度とＨＰＭＣの含有率との間には、ほぼ一次の線形関係があり、Ｌ−ＨＰＣの含有率や結晶セルロースの含有率によらず、ＨＰＭＣの含有率の低下に伴ってフィルム強度も低下することが分かる。これは、ＨＰＭＣがフィルム形成の中心となる基剤であることから、フィルム強度に対する寄与度が最も大きいためと考えられた。そして、Ｌ−ＨＰＣの添加によって、フィルム強度が大きい側にシフトすることにより、ＨＰＭＣの含有率の低下に伴うフィルム強度の低下を抑制することができると考えられた。
【００４９】
更には、上記のＨＰＭＣの含有率と引張り強度との関係を参照して、ハンドリング上許容できる強度を発揮できるだけのフィルム形成剤の含有率を確保しつつ、フィルム形成剤の含有率をできるだけ減少させることにより、優れた崩壊性と実用的な強度とを兼ね備えたフィルム状製剤を設計することができると考えられた。例えば、Ｌ−ＨＰＣを添加すると共に、ＨＰＭＣについては少なくとも７．０％の含有率を確保することにより、対照例と同程度のフィルム強度を維持しつつ、対照例の約１／４という優れた崩壊性を有するフィルム状製剤を得ることができる（実施例６）。或いは、ＨＰＭＣについては１０％程度の含有率を確保することにより、対照例より大きな強度を有し、かつ、対照例の１／２程度という良好な崩壊性を有するフィルム状製剤を得ることができる（実施例４）。
【００５０】
上記に示したように、本実施形態によれば、全重量に対して１．５〜６％のＬ−ＨＰＣを含有させ、結晶セルロースの一部と置換することにより、崩壊性と共に、フィルム強度を向上させることができた。また、Ｌ−ＨＰＣの含有率が１．５〜４．５％のとき、Ｌ−ＨＰＣの添加分を崩壊剤としての結晶セルロースと置換した場合であっても、フィルム形成剤としてのＨＰＭＣと置換した場合であっても、フィルム強度の低下を抑えて、崩壊性を向上させることができた。
【００５１】
更に、フィルム状製剤の崩壊性を高めるためには、フィルム形成剤であるＨＰＭＣの含有率を低減させることが極めて有効であるが、ＨＰＭＣの含有率を低減させられる程度には下限があり、ＨＰＭＣについては少なくとも７％の含有率を確保することにより、Ｌ−ＨＰＣの含有率が１．５〜６％の範囲で、フィルム強度の低下を抑えて、崩壊性を著しく向上させることができた。
【００５２】
加えて、一般的には、薬剤を含有させようとすると、フィルムは厚くなり易いところ、本実施形態では、薬剤を含有しながら、従来の可食性フィルムと同程度に薄い５０〜１００μｍの厚さを有し、口腔内での異物感がなく、嚥下機能の低い病人や高齢者、小児等にとっても、服用し易いフィルム状製剤を製造することができた。
【００５３】
上記では、薬剤としてのアセトアミノフェンの含有率を１０％とした場合を示したが、次に、アセトアミノフェンの含有率が、フィルム状製剤の崩壊性及びフィルム強度に及ぼす影響について示す。表３に、アセトアミノフェンの含有率を対照例より増加させ、それぞれ２０％、３０％とした実施例８及び実施例９の処方について、対照例と併せて示す。
【００５４】
【表３】
2008169138.tif 000005
【００５５】
実施例８及び実施例９についての崩壊試験、引張り強度試験の結果を、対照例と共にそれぞれ図５（ａ），図５（ｂ）に示す。図５（ｂ）から明らかなように、アセトアミノフェンの含有率の増加に伴って、引張り強度は増加した。これは、薬剤の粒子が賦形剤として作用し、フィルムの形成に寄与したためと考えられた。
【００５６】
一方、崩壊性については、図５（ａ）に示されるように、アセトアミノフェン２０％の場合は１０％の場合と同程度であったが、アセトアミノフェンを３０％まで増加させると、単位重量当たりの崩壊時間が約２倍に延び、崩壊性が大幅に低下した。これは、アセトアミノフェンの濃度の増加により、その疎水的特性が顕著に現れ、フィルムへの水の浸入が妨げられると共に、崩壊剤としての結晶セルロースの含有率の減少が影響していると考えられた。
【００５７】
以上のことから、アセトアミノフェンの含有率を増加させることにより、フィルム強度を高めることができるが、崩壊性を低下させないためには、アセトアミノフェンの含有率は１０〜２０％の範囲が好適であることが示された。
【００５８】
更に、上記では、崩壊剤として結晶セルロースを用いた場合を示したが、部分α化澱粉を使用することもできる。表４に、対照例の処方の結晶セルロースを、部分α化澱粉に置き換えた実施例１０の処方を、対照例と共に示す。
【００５９】
【表４】
2008169138.tif 000006
【００６０】
実施例１０についての崩壊試験、引張り強度試験の結果を、対照例と比較して、それぞれ図６（ａ），図６（ｂ）に示す。これらの図から明らかなように、結晶セルロースに代替して部分α化澱粉を崩壊剤として用いることにより、フィルム状製剤の崩壊性は向上した。この崩壊性の向上は、部分α化澱粉が結晶セルロースに比べて膨潤性に優れることによるものと考えられた。一方、引張り強度は、結晶セルロースに代替して部分α化澱粉を崩壊剤として用いることによって低下したが、実用的な強度である１０ＭＰａは保持された。
【００６１】
フィルム表面を走査型電子顕微鏡で観察した結果、結晶セルロースを用いた場合に比べて、部分α化澱粉を用いた場合の方が、よりポーラスな組織であった。加えて、結晶セルロースを用いた場合、フィルム表面に観察される粒子の形状は繊維状であるのに対し、部分α化澱粉を用いた場合の粒子は球形に近い形状を呈していた。このような組織の粗密や粒子形状の相違が、フィルム状製剤の崩壊性やフィルム強度に影響を及ぼしていると考えられた。
【００６２】
以上のことから、強度を重視する場合は結晶セルロースを、崩壊性を重視する場合は部分α化澱粉を崩壊剤として選択することができ、また、両者を適宜混合することにより、求められる崩壊性や強度の程度に応じて、フィルム状製剤の設計を行うことが可能であると考えられた。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】本実施形態のフィルム状製剤の一例について、結晶セルロースと置換された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率と（ａ）崩壊性、及び（ｂ）引張り強度との関係を示すグラフである。
【図２】本実施形態のフィルム状製剤の一例について、ヒプロメロースと置換された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率と（ａ）崩壊性、及び（ｂ）引張り強度との関係を示すグラフである。
【図３】図１及び図２のフィルム状製剤について、ヒプロメロースの含有率と引張り強度との関係を示すグラフである。
【図４】本実施形態のフィルム状製剤の製造方法を示す工程図である。
【図５】アセトアミノフェンの含有率と（ａ）崩壊性、及び（ｂ）引張り強度との関係を示すグラフである。
【図６】崩壊剤を部分α化澱粉としたときの（ａ）崩壊性、及び（ｂ）引張り強度の変化を示すグラフである。
【符号の説明】
【００６４】
Ｓ１  剪断摩砕工程
Ｓ２  混合液調製工程
Ｓ３  流延工程
【図１】
2008169138.tif 000007
【図２】
2008169138.tif 000008
【図３】
2008169138.tif 000009
【図４】
2008169138.tif 000010
【図５】
2008169138.tif 000011
【図６】
2008169138.tif 000012