(57)【要約】【課題】含窒素クロロベンゼン化合物とマグネシウムを原料としてグリニャール試薬を製造する際の含窒素クロロベンゼン化合物の反応性の低さを改善し、反応速度及びグリニャール試薬の収率を改善し、また、生成物の取得を容易にする。【解決手段】含窒素クロロベンゼン化合物とマグネシウムをテトラヒドロピラン中で反応させるグリニャール試薬の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2008169159.tif 000007
（式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子、酸素原子、アルキル基またはアリール基を表し、ｎは１〜５の整数を表す。）で示される含窒素クロロベンゼン化合物とマグネシウムをテトラヒドロピラン中で反応させて、下記式（２）
【化２】
2008169159.tif 000008
（式中の符号は前記式（１）と同じ意味を表す。）で示されるグリニャール試薬を製造することを特徴とするグリニャール試薬の製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の式（２）で示されるグリニャール試薬とテトラヒドロピランを含むことを特徴とするテトラヒドロピラン組成物。
【請求項３】
請求項１に記載した方法で製造されたグリニャール試薬を用いてテトラヒドロピラン中で求核付加反応を行うことを特徴とするグリニャール反応生成物の製造方法。
【請求項４】
グリニャール反応の後、水を加え、反応により生成した化合物をテトラヒドロピラン層へ抽出する請求項３に記載のグリニャール反応生成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、含窒素クロロベンゼン化合物とマグネシウムをテトラヒドロピラン中で反応させるグリニャール試薬の製造方法、該方法で製造されたグリニャール試薬とテトラヒドロピランとの組成物、及び該方法で製造されたグリニャール試薬を用いた反応生成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記一般式（２）
【化１】
2008169159.tif 000002
（式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子、酸素原子、アルキル基またはアリール基を表し、ｎは１〜５の整数を表す。）で示されるグリニャール試薬は有機合成上重要な試薬であり、医農薬、触媒の配位子、電子材料などの合成に用いられる。
【０００３】
このようなグリニャール試薬を得る方法としては、一般的には芳香族臭化物、芳香族ヨウ化物または芳香族塩化物とマグネシウムをエーテル系の溶媒中で反応せて合成する。これらの中でも、芳香族臭化物及び芳香族は芳香族塩化物に比べて反応性が高く、好適に用いられる。
しかし、芳香族臭化物または芳香族ヨウ化物を用いる合成方法では、マグネシウムとの反応性が高い反面、芳香族塩化物を用いる方法に比べ分子量が大きくなるので原料の使用量（質量）も多くなるうえ、原料の単価が高いので製造コストが高くなるというような問題がある。
【０００４】
一方、芳香族塩化物を用いる合成方法では、芳香族臭化物または芳香族ヨウ化物を用いる方法に比べて原料の使用量が少なく、また原料の単価が低いという利点があるが、マグネシウムとの反応性が低いため、反応時間が長く、またグリニャール試薬の収率が低いなどの問題があり、中でも、含窒素芳香族塩化物を原料とするグリニャール試薬の調製はとりわけ困難である。
【０００５】
このような、含窒素芳香族塩化物を原料とするグリニャール試薬の調整に関しては、特開昭６２−２８０２８８号公報：（特許文献１）にテトラヒドロフラン溶媒中において塩化マグネシウムとカリウムから得られる活性化マグネシウムを使用する方法が開示されている。
また、特開平１０−３０６１４３号公報：（特許文献２）では、テトラヒドロフラン溶媒中で含窒素芳香族塩化物にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を添加することで含窒素芳香族塩化物の塩素とリチウムとの交換反応を起こし、対応する有機リチウム化合物を調製した後、更に該溶液中に塩化マグネシウムを添加することにより、リチウムとマグネシウムとを交換反応させてグリニャール試薬を調製する方法が開示されている。
【０００６】
しかし、前者の活性化マグネシウムを使用する方法の場合は、カリウムを使用するため安全性に問題がある。
また、後者のｎ−ブチルリチウムを使用する方法の場合、エーテル系溶媒でのみ生成するグリニャール試薬に炭化水素を加えるため、グリニャール試薬の安定性が低下し、かつ濃度が低くなる問題がある。
【０００７】
このような従来公知のグリニャール試薬製造工程においては、エーテル系溶媒としては一般的にテトラヒドロフランが主に用いられている。このように、溶媒にテトラヒドロフランを使用して合成したグリニャール試薬を、引き続き次工程としてカルボニル化合物やエステルなどと反応させる場合、反応生成物を抽出分離するためには水を加える必要がある。しかし、テトラヒドロフランは水と混和するため、生成物の分離工程が煩雑化したり収率が低下するという問題がある。
【０００８】
【特許文献１】特開昭６２−２８０２８８号公報
【特許文献２】特開平１０−３０６１４３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、含窒素クロロベンゼン化合物とマグネシウムを原料としてグリニャール試薬を製造する際の含窒素クロロベンゼン化合物の反応性の低さを改善し、反応速度及びグリニャール試薬の収率を改善すること、及び生成物の取得を容易にすることにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意努力した結果、含窒素クロロベンゼン化合物を原料とするグリニャール試薬製造工程の溶媒にテトラヒドロピランを用いて反応を行うことにより、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は以下のグリニャール試薬の製造方法に関するものである。
［１］下記式（１）
【化１】
2008169159.tif 000003
（式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子、酸素原子、アルキル基またはアリール基を表し、ｎは１〜５の整数を表す。）で示される含窒素クロロベンゼン化合物とマグネシウムをテトラヒドロピラン中で反応させて、下記式（２）
【化２】
2008169159.tif 000004
（式中の符号は前記式（１）と同じ意味を表す。）で示されるグリニャール試薬を製造することを特徴とするグリニャール試薬の製造方法。
［２］前記［１］に記載の式（２）で示されるグリニャール試薬とテトラヒドロピランを含むことを特徴とするテトラヒドロピラン組成物。
［３］前記［１］に記載した方法で製造されたグリニャール試薬を用いてテトラヒドロピラン中で求核付加反応を行うことを特徴とするグリニャール反応生成物の製造方法。
［４］グリニャール反応の後、水を加え、反応により生成した化合物をテトラヒドロピラン層へ抽出する前記［３］に記載のグリニャール反応生成物の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、原料単価が安価な芳香族塩化物、特に含窒素クロロベンゼン化合物とマグネシウムを用いてグリニャール試薬を製造する際の、含窒素クロロベンゼン化合物の反応性の低さを改善し、反応時間の長さ及びグリニャール試薬の収率を改善することができる。また、本発明の製造方法で製造したテトラヒドロピランとグリニャール試薬からなるテトラヒドロピラン組成物をカルボニル化合物及びエステル等と反応させる場合には、反応生成物の単離が容易であり、収率の低下等を抑える事が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に本発明の具体的内容について詳細に説明する。
１．グリニャール試薬の製造方法
本発明は、第一に、含窒素クロロベンゼン化合物とマグネシウムをテトラヒドロピラン中で反応させることを特徴とするグリニャール試薬の製造方法に関する。
【００１４】
[含窒素クロロベンゼン化合物]
本発明で使用される含窒素クロロベンゼン化合物としては、アミノクロロベンゼン化合物、ニトロクロロベンゼン化合物等を用いることができる。
具体的には、アミノクロロベンゼン化合物としては、２−クロロアニリン、３−クロロアニリン、４−クロロアニリン、２−メチルクロロアニリン、３−メチルクロロアニリン、４−メチルクロロアニリン、２−エチルクロロアニリン、３−エチルクロロアニリン、４−エチルクロロアニリン、２−プロピルクロロアニリン、３−プロピルクロロアニリン、４−プロピルクロロアニリン、２−ブチルクロロアニリン、３−ブチルクロロアニリン、４−ブチルクロロアニリン、２−ジメチルアミノクロロベンゼン、３−ジメチルアミノクロロベンゼン、４−ジメチルアミノクロロベンゼン、２−ジエチルアミノクロロベンゼン、３−ジエチルアミノクロロベンゼン、４−ジエチルアミノクロロベンゼン、２−ジプロピルアミノクロロベンゼン、３−ジプロピルアミノクロロベンゼン、４−ジプロピルアミノクロロベンゼン、２−ジイソプロピルアミノクロロベンゼン、３−ジイソプロピルアミノクロロベンゼン、４−ジイソプロピルアミノクロロベンゼン、２−ジブチルアミノクロロベンゼン、３−ジブチルアミノクロロベンゼン、４−ジブチルアミノクロロベンゼン、２−ジヘキシルアミノクロロベンゼン、３−ジヘキシルアミノクロロベンゼン、４−ジヘキシルアミノクロロベンゼン、２−メチルエチルクロロアニリン、３−メチルエチルクロロアニリン、４−メチルエチルクロロアニリン、２−フェニルアミノクロロベンゼン、３−フェニルアミノクロロベンゼン、４−フェニルアミノクロロベンゼン、２−ジフェニルアミノクロロベンゼン、３−ジフェニルアミノクロロベンゼン、４−ジフェニルアミノクロロベンゼン、４−（ビス−２−メチルフェニル）アミノクロロベンゼン、４−（ビス−３−メチルフェニル）アミノクロロベンゼン、４−（ビス−４−メチルフェニル）アミノクロロベンゼン、などを用いることができる。
【００１５】
ニトロクロロベンゼン化合物としては、２−ニトロクロロベンゼン、３−ニトロクロロベンゼン、４−ニトロクロロベンゼンなどを用いることができる。
【００１６】
[マグネシウム]
本発明で用いられるマグネシウムは顆粒のマグネシウム、具体的にはマグネシウム削片、マグネシウムダスト、マグネシウム粉末などの形態のものが好ましい。
本発明においては、マグネシウムは含窒素クロロベンゼン化合物に対して過剰量用いる。当モルでは反応は実質的に完結せず、また２倍モル量以上では反応を促進させるなどの利点がなくなってしまい、更に反応終了時に未反応のマグネシウムを除去しなければならないという問題がある。
【００１７】
マグネシウムは、含窒素クロロベンゼン化合物に対して少なくとも１ｍｏｌ当量用いる。好適にはアルキルヨウ化物に対して１．０１〜１．５ｍｏｌ当量、さらに好ましくは１．０５〜１．３５ｍｏｌ当量用いる。
【００１８】
［反応活性化剤］
本反応では、反応活性化剤としてハロゲン化合物を用いることができる。
反応活性化剤とはマグネシウムの表面を改質し、マグネシウムの含窒素クロロベンゼン化合物との反応性を向上させるものである。
【００１９】
無機ハロゲン化合物としては、ヨウ素、臭素、ヨウ化臭素またはヨウ化塩素などを用いることができ、中でもヨウ素が好適である。
有機ハロゲン化合物としては、ジブロモメタン、ジヨードメタン、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジヨードエタン、１−クロロ−２−ブロモエタン、１−クロロ−２−ヨードエタンまたは１−ブロモ−２−ヨードエタンなどが用いることができ、中でも１，２−ジブロモエタンが好適である。
【００２０】
これらのハロゲン化合物を使用する場合の使用量はマグネシウムに対して０．０１〜０．３ｍｏｌ当量使用され、好適には０．０５〜０．１５ｍｏｌ当量使用される。
使用するハロゲン化合物が少ないと十分な反応開始効果が得られず、グリニャール試薬の生成速度が遅くなってしまう場合がある。また、使用するハロゲン化合物の量が多いと、マグネシウムが損失したり、副反応が起こるなどの可能性があり好ましくない。
【００２１】
［溶媒］
反応溶媒としてはテトラヒドロピランを用いる。
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒との混合溶媒も使用することができるが、回収、再利用をする観点からテトラヒドロピラン単独で用いることが望ましい。
テトラヒドロピランは通常、蒸留、脱水剤処理をして使用され、マグネシウムに対して２〜５０倍重量、好適には５〜３０倍重量用いられる。
【００２２】
［グリニャール試薬の生成］
本反応は、通常窒素、アルゴンなどの不活性雰囲気下でおこなわれる。
通常、テトラヒドロピランとマグネシウムからなる溶液にハロゲン化合物を添加した後、含窒素クロロベンゼン化合物を一度または時間をかけて添加する方法、テトラヒドロピランとマグネシウムからなる溶液にハロゲン化合物と含窒素クロロベンゼン化合物を同時に添加方法、またはテトラヒドロピラン、マグネシウム、含窒素クロロベンゼン化合物からなる溶液にハロゲン化合物を添加する方法から適宜選択される。
【００２３】
反応温度は、通常０℃以上、添加する反応液の還流温度以下で行われ、好ましくは２５℃以上、反応液の還流温度である。
【００２４】
２．グリニャール反応生成物の製造方法
本発明は、第二に、このようにして得られたグリニャール試薬を、次工程で増炭素反応するために用いたグリニャール反応生成物の製造方法に関する。
【００２５】
［被求核付加剤］
本発明にて得られるグリニャール試薬は、以下の被求核付加剤と反応させて増炭生成物であるグリニャール生成物を与える。
このような被求核付加剤としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ブチルアルデヒド、クロトンアルデヒド、３−フェニルプロピオンアルデヒド、ベンズアルデヒド、アニスアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−メチルベンズアルデヒド、テレフタルアルデヒドなどのアルデヒド化合物、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン、アセトフェノン、ベンゾフェノンなどのケトン化合物、蟻酸メチル、酢酸メチル、安息香酸エチル、アニス酸メチルなどのエステル化合物、蟻酸、酢酸、安息香酸、アニス酸、などのカルボン酸化合物、蟻酸クロライド、酢酸クロライド、安息香酸クロライド、アニス酸クロライドなどの酸クロライド化合物、Ｎ，Ｎ‘−ジメチル酢酸アミド、Ｎ，Ｎ‘−ジエチルベンズアミドなどのアミド化合物、アセトニトリル、アクリロニトリル、ベンゾニトリル、テレフタロニトリルなどのニトリル化合物、γ−ブチロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトンなどのラクトン化合物、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、イソブチレンオキシドスチレンオキシド、ビスフェノールＡなどのエポキシ化合物、オキセタンなどの４員環状化合物などを用いることができる。
【００２６】
また、二酸化炭素、二硫化炭素などのＣ１化合物、酸素、硫黄などの分子状化合物、含硫黄有機化合物として、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジフェニルスルホンなどのスルホン化合物、含窒素有機化合物として、メチルイソシアネート、フェニルエソシアネートなどのイソシアネート化合物、ニトロソベンゼン、ｐ−ジニトロベンゼン、ｐ−ニトロソトルエンなどのニトロソ化合物なども用いることができる。
【００２７】
上記の中でも、アルデヒド化合物、ケトン化合物、エステル化合物、カルボン酸化合物、クロライド化合物、アミド化合物、ニトリル化合物、ラクトン化合物およびエポキシ化合物は工業的に特に有用であり、本発明でも好適に使用することができる。
【００２８】
通常、アルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物、またはエステル化合物などの反応原料のテトラヒドロピラン溶液に、前工程で製造したグリニャール試薬を添加し、求核付加反応によりアルキル基を導入させる。逆に、グリニャール試薬の中に反応原料を添加してもよい。
【００２９】
［溶媒］
本工程においても、溶媒としてテトラヒドロピランと、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジグライムなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒との混合溶媒を使用することもできるが、回収、再利用をする観点からテトラヒドロピラン単独で用いることが望ましい。
【００３０】
反応終了後に反応液に水を加え、生成物を抽出分離する。テトラヒドロピランは水と分離するので、容易に生成物を取得することができる。
また、テトラヒドロピランは蒸留回収後、脱水処理をして再使用することができ、これにより溶媒の使用量を低減することができる。
上述したことをまとめて、本発明で適用できる反応例としてグリニャール試薬の原料に含窒素クロロベンゼン化合物（Ｐｈは含窒素置換基で置換されたフェニル基を示す）を用いた場合の反応を以下の化学式に示す。
【化１】
2008169159.tif 000005
【実施例】
【００３１】
以下に本発明について代表的な例を示し具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら制限されるものではない。
なお、実施例における各成分の分析はガスクロマトグラフ装置（アジレント製，６８９０Ｎ）を用い、分析カラムとしてＪ＆Ｗ製ＤＢ−１カラム（長さ３０ｍ、直径０．３２ｍｍ、膜厚１μｍ）を用いた。また、難揮発物質の分析には高速液体クロマトブラフ装置（ＳＨＩＭＡＤＺＵ製，ＬＣ−２０１０ＨＴ）を用い、分析カラムとして関東化学製ＲＰ−１８（ＯＤＳ）フルエンドキャップ処理済を用いた。
【００３２】
［実施例１］
アルゴン雰囲気下、容量３００ｍｌのナスフラスコに撹拌子、マグネシウム２．９１ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン２０ｍｌを加え室温で緩やかに撹拌した。１，２−ジブロモエタン１．１３g（６ｍｍｏｌ）を加え５分加熱撹拌した。還流下４−クロロジメチルアニリン１５．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロピラン８０ｍｌ溶液を添加した。還流下２４時間撹拌した後、室温に冷却し４−ジメチルアミノフェニルマグネシウムクロライド（グリニャール試薬）のテトラヒドロピラン溶液を得た。
反応液を一部サンプリングし、メタノール中に加え、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）で定量したところ、４−クロロジメチルアニリン２．２％、ジメチルアニリン９６．８％であった。反応により生成した４−ジメチルアミノフェニルマグネシウムクロライドはメタノールと反応しジメチルアニリンとなる。
【００３３】
［実施例２］
アルゴン雰囲気下、容量５０ｍｌのナスフラスコに撹拌子、マグネシウム０．２９ｇ（１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン１０ｍｌ、１，２−ジブロモエタン０．１１g（０．６ｍｍｏｌ）、２−クロロジエチルアニリン１．８３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え室温で加えた後緩やかに撹拌した。還流下３２時間撹拌した後、室温に冷却し２−ジエチルアミノフェニルマグネシウムクロライド（グリニャール試薬）のテトラヒドロピラン溶液を得た。
反応液を一部サンプリングし、メタノール中に加え、ＧＣで定量したところ、２−クロロジエチルアニリン３．４％、ジメトキシベンゼン９５．２％であった。反応により生成した２−ジエチルアミノフェニルマグネシウムクロライドはメタノールと反応しジエチルアニリンとなる。
【００３４】
［実施例３］
アルゴン雰囲気下、容量５０ｍｌのナスフラスコに撹拌子、マグネシウム０．２９ｇ（１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン１０ｍｌ、１，２−ジブロモエタン０．１１g（０．６ｍｍｏｌ）、３−クロロジメチルアニリン１．５５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え室温で加えた後緩やかに撹拌した。還流下１０時間撹拌した後、室温に冷却し３−ジメチルアミノマグネシウムクロライド（グリニャール試薬）のテトラヒドロピラン溶液を得た。
反応液を一部サンプリングし、メタノール中に加え、ＧＣで定量したところ、３−クロロジメチルアニリン１．２％、ジメチルアニリン９７．４％であった。反応により生成した３−ジメチルアミノマグネシウムクロライドはメタノールと反応しジメチルアニリンとなる。
【００３５】
［実施例４］
グリニャール試薬の調製
アルゴン雰囲気下、容量３００ｍｌのナスフラスコに撹拌子、マグネシウム２．９１ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン２０ｍｌを加え室温で緩やかに撹拌した。１，２−ジブロモエタン１．１３g（６ｍｍｏｌ）を加え５分加熱撹拌した。還流下３−クロロジメチルアニリン１５．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロピラン８０ｍｌ溶液を添加した。還流下４８時間撹拌した後、室温に冷却し３−ジメチルアミノフェニルマグネシウムクロライド（グリニャール試薬）のテトラヒドロピラン溶液を得た。
反応液を一部サンプリングし、メタノール中に加え、ＧＣで定量したところ３−ジメチルアミノフェニルマグネシウムクロライド（ジメチルアニリンルとして定量）の収率は９９％であった。３−ジメチルアミノフェニルマグネシウムクロライド９９ｍｍｏｌ換算として、グリニャール反応に使用する。
【００３６】
グリニャール反応と生成物の単離
アルゴン雰囲気下、容量３００ｍｌのナスフラスコに撹拌子、ベンズアルデヒド１０．１ｇ（９５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン５０ｍｌを加え室温で撹拌した。氷冷下カニューレを用いてさきに調製したグリニャール試薬を１０分かけて添加した。反応温度を室温に昇温しさらに３時間反応させた。水１００ｍｌを加え、１０％塩酸水溶液でｐＨ＝４前後に調製した。反応液を分液し、水１００ｍｌ、続いて飽和食塩水でテトラヒドロピラン層を洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。一晩乾燥後、テトラヒドロピランを留去し、真空ポンプで残存するテトラヒドロピランを除いた。３―ジメチルアミノベンズヒドロール粗生成物２０．５ｇ(粗収率９０％)を得た。
【００３７】
［実施例５］
実施例４で調製した３−ジメチルアミノフェニルマグネシウムクロライドのテトラヒドロピラン溶液（９９ｍｍｏｌ換算）をアルデヒド、ケトン、エステルに添加し、３時間室温で反応させた後、ＧＣまたはＨＰＬＣで定量した。結果を表１に示す。
【００３８】
【表１】
2008169159.tif 000006
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明によれば、原料単価が安価な芳香族塩化物、特に含窒素クロロベンゼン化合物とマグネシウムを用いてグリニャール試薬を製造する際の、芳香族塩化物の反応性の低さを改善し、反応時間の長さ及びグリニャール試薬の収率を改善することができる。
また、本発明の製造方法で製造したテトラヒドロピランとグリニャール試薬からなるテトラヒドロピラン組成物をカルボニル化合物及びエステル等と反応させる場合には、反応生成物の単離が容易であり、収率の低下等を抑える事ができる。