(57)【要約】      （修正有）【課題】皮膚疾患である一般掻痒および難治性掻痒に有効な薬剤の提供。【解決手段】果実ポリフェノールを含有することを特徴とする,痒みを抑制するための薬剤の提供。前記の果実ポリフェノールは,バラ科に属するリンゴ,ナシ,またはモモの未熟果汁から搾汁および／または抽出し,次いで,この搾汁液および／または抽出液から精製したものであることを特徴とし,果実ポリフェノールを含有する薬剤または機能性食品を外用塗布または内服することにより、一般的な皮膚疾患の湿疹、蕁麻疹などに伴う痒み（一般掻痒）のみならず、従来の鎮痒剤（抗ヒスタミン剤や抗アレルギー剤）で抑制し難い血液透析患者の皮膚掻痒症、老人性皮膚掻痒症、並びにアトピー性皮膚炎などの痒み（難治性掻痒）を、眠気などの副作用を生ずることなく安全に抑制することができ、皮膚症状を有効に予防、改善或いは治療する上に多大な効果を奏することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
果実ポリフェノールを含有することを特徴とする痒みを抑制するための薬剤。
【請求項２】
前記果実ポリフェノールは、バラ科に属するリンゴ、ナシ、またはモモに由来するものであることを特徴とする請求項１に記載の痒みを抑制するための薬剤。
【請求項３】
前記果実ポリフェノールは、前記バラ科に属するリンゴ、ナシ、またはモモの未熟果実から搾汁および／または抽出し、次いで、この搾汁液および／または抽出液から精製したものであることを特徴とする請求項２に記載の痒みを抑制するための薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、痒みを抑制するための薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚疾患の殆どは、痒みを伴うことが一般的である。その痒みには、湿疹や蕁麻疹などのように、抗ヒスタミン剤で代表される市販の鎮痒剤で抑制し得る痒み（一般掻痒）と、血液透析患者の皮膚掻痒症、老人性皮膚掻痒症、並びにアトピー性皮膚炎などのように、抗ヒスタミン剤やステロイド製剤では抑制し得ない痒み（難治性掻痒）とがあり、特に、現在一般に知られている鎮痒剤では抑制し難い後者に関しては、今日の医療現場においても大きな問題の一つとなっている。
【０００３】
また、抗ヒスタミン剤などが主体の鎮痒剤は、難治性掻痒には無力であるばかりでなく、内服薬として用いると、眠気などの中枢抑制を起こす副作用があるといった欠点がある。
【０００４】
他方、薬効を評価するに当たっては、マウス、ラット、並びにモルモット等の小動物を用い、これらに発痒物質を皮内投与した際の行動パターンを観察する方法が知られている（特開平３−２８７５３６号公報参照）。しかしながら、この従来の評価法は、観察者の主観が介入するために客観的な評価が困難であり、できるだけ客観性を持たせようとするには、複数の観察者の評点の平均値をとるなどする必要があり、非常に手数のかかるものであった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、このような従来技術の問題点を解消すべく案出されたものであり、その第１の目的は、一般掻痒は勿論のこと、難治性掻痒にも有効な薬剤または機能性食品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
このような目的を果たすために、本発明においては、痒みを抑制するための鎮痒剤に果実ポリフェノールを含有させるものとした。
【０００７】
特に、果実ポリフェノールは、バラ科に属するリンゴ、ナシ、またはモモに由来するものとし、これらの未熟果実から搾汁および／または抽出し、次いで、この搾汁液および／または抽出液から精製したものとした。また、上記薬剤を機能性食品に含ませるものとした。
【発明の効果】
【０００８】
以上詳述した通り本発明によれば、果実ポリフェノールを含有する薬剤または機能性食品を外用塗布または内服することにより、一般的な皮膚疾患の湿疹、蕁麻疹などに伴う痒み（一般掻痒）のみならず、従来の鎮痒剤（抗ヒスタミン剤や抗アレルギー剤）で抑制し難い血液透析患者の皮膚掻痒症、老人性皮膚掻痒症、並びにアトピー性皮膚炎などの痒み（難治性掻痒）を、眠気などの副作用を生ずることなく安全に抑制することができ、皮膚症状を有効に予防、改善或いは治療する上に多大な効果を奏することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下に添付の図面を参照して本発明について詳細に説明する。
【００１０】
本発明の一般掻痒および難治性掻痒に対する抑制作用を示す薬剤は、果実ポリフェノールを含有するものである。この果実ポリフェノールは、一般に、植物界に広く分布する化合物であり、例えばバラ科に属するリンゴ、ナシ、またはモモなどの果実から比較的容易に抽出することができ、成熟果汁からも勿論抽出できるが、ポリフェノール化合物の含有量が比較的多い点で、未成熟のリンゴを用いることが最も有利である。
【００１１】
日本の関東以北、特に青森県は、日本のリンゴの総生産量の約５０％のリンゴを産出しているが、この地方のリンゴに果実ポリフェノールが比較的多く含有されていることが分かっている。この未熟果実から圧搾または遠心分離をすることにより、果実ポリフェノールを含む果汁が容易に得られる。この搾汁果汁、抽出液を吸着剤で処理することによってポリフェノール画分の精製を行うことができるが、精製方法については公知の方法を適用し得るので、ここでは詳細な説明を省略する（必要ならば、１９９４年発行「食品と開発」ＶＯＬ．２９  ＮＯ．７『リンゴポリフェノールの開発と利用』を参照されたい）。
【００１２】
精製されたポリフェノール画分を濃縮処理することにより、液体製剤を得ることができる。さらにこの濃縮液を噴霧乾燥もしくは凍結乾燥することにより、粉末製剤を得ることができる。
【００１３】
次に本発明による果実ポリフェノールを含有した薬剤の鎮痒効果の検証結果について説明する。
【００１４】
先ず、一般掻痒並びに難治性掻痒を誘発する発痒動物モデルを、マウス、ラット、並びにモルモット等の小動物で作成した。特にモルモットは、掻痒行動や皮膚の掻破痕の観察に最適であった。
健康なハートレー系雄性モルモット（８周齢）の右脇腹の体毛を、バリカン及びシェーバーで実験前日に刈り取り、０．０５ｍｌの発痒物質（一般掻痒は塩酸ヒスタミン、難治性掻痒はブタ脾臓由来カリクレイン）をその部位に皮内投与して発痒させ、それを発痒動物モデルとした。
【００１５】
これにより、市販の鎮痒剤で抑えられる一般掻痒と、市販の鎮痒剤では抑えられない難治性掻痒とに対する鎮痒効果を同様に判定できる発痒動物モデルが得られる。
【００１６】
このモデルを適宜な頭数（例えば１２頭）で群分けし、時間表示付きのビデオカメラにて投与直後より所定時間（２時間）について各群の掻痒行動を真上から撮影しつつ観察し、掻痒行動（発痒部位を口または後肢で掻く）を起こしていた時間を累積した（秒／１２０分）。この際、ビデオカメラの映像から掻痒行動が見られる部分だけを抜き出すように編集すると、データの採取が楽に行える。
【００１７】
次に、第１群には、抗ヒスタミン剤として生理食塩水に溶解した３％濃度の塩酸ジフェンヒドラミン（以下ＤＰＨと略称する）を０．１ｍｌ発痒部位に均一に塗布し、第２群には、同じく生理食塩水に溶解した本発明の薬剤である１％濃度のアップルフェノン（以下ＡＰと略称する）を同様に塗布し、発痒部位についての掻痒行動を上記と同様に観察かつ計時し、掻痒行動の有意差検定によって鎮痒効果の有無を判定した。
【００１８】
その結果、図１に示す通り、ヒスタミン発痒させた直後の累積掻痒行動時間が２２．２±６．３（秒／１２０分）であった第１群に対してＤＰＨを塗布したところ、累積掻痒行動時間が１３．６±４．６（秒／１２０分）と、３８．７％の抑制率を示した。
【００１９】
これに対し、ヒスタミン発痒させた直後の累積掻痒行動時間が１８．８±５．５（秒／１２０分）であった第２群に対してＡＰを塗布したところ、累積掻痒行動時間が１１．９±４．３（秒／１２０分）と、３６．７％の抑制率を示し、本発明の薬剤にはヒスタミン発痒に対して抗ヒスタミン剤と同等の鎮痒効果があることが分かった。
【００２０】
また、図２に示す通り、カリクレイン発痒させた直後の累積掻痒行動時間が４９．２±９．１（秒／１２０分）であった第３群に対してＤＰＨを塗布したところ、累積掻痒行動時間が５１．３±８．１（秒／１２０分）と、−４．３％の抑制率であり、カリクレイン発痒に対してＤＰＨでは全く鎮痒効果が得られないことが分かった。
【００２１】
これに対し、同じくカリクレイン発痒させた直後の累積掻痒行動時間が３６．８±７．５（秒／１２０分）であった第４群に対して０．３％濃度のＡＰを塗布したところ、累積掻痒行動時間が３６．２±６．１（秒／１２０分）と、１．６％の低下率であった。また同じくカリクレイン発痒させた直後の累積掻痒行動時間が４６．８±４．２（秒／１２０分）であった第５群に対して１．０％濃度のＡＰを塗布したところ、累積掻痒行動時間が３２．０±９．０（秒／１２０分）と、３１．６％の抑制率を示した。また、同じくカリクレイン発痒させた直後の累積掻痒行動時間が３９．８±５．６（秒／１２０分）であった第６群に対して３．０％濃度のＡＰを塗布したところ、累積掻痒行動時間が２８．０±４．８（秒／１２０分）と、２９．６％の抑制率を示した。
【００２２】
以上により、抗ヒスタミン剤では全く抑制し得なかったカリクレイン発痒に対しても、少なくとも１％以上の濃度のＡＰにより、ヒスタミン掻痒に対するのと略同等の鎮痒効果が得られることが実証された。
【００２３】
本試験法は、主にヒトによって体系化されたＳｈｅｌｌｅｙ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｕｒによる「ヒスタミン発痒は抗ヒスタミン剤（市販の鎮痒剤）で抑制し得るが、カリクレイン発痒は抗ヒスタミン剤では抑制し得ない」（Ｓｈｅｌｌｅｙ  ＷＢ，Ａｒｔｈｕｒ  ＢＰ，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，７６，２９６−３２３（１９５７））ことを動物モデルに応用したものである。本試験法により、ヒスタミン発痒による一般発痒のみならず、カリクレイン発痒による難治性掻痒に対する鎮痒効果の有無をも判定することができる。
【００２４】
本発明による薬剤を医薬品として用いる際には、予防や治療に有効な量の果実ポリフェノールが製薬学的に許容できる担体または希釈剤と共に製剤化されると良い。その他にも、結合剤、吸収促進剤、滑沢剤、乳化剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤、着色剤、香料、甘味料などを添加しても良い。
【００２５】
このような医薬製剤において、有効成分である果実ポリフェノールの担体成分に対する配合割合は、０．１〜３０．０重量％の範囲であり、特に０．５〜５．０重量％の範囲が好ましい。
【００２６】
医薬製剤の剤形としては、巴布剤、噴霧剤、溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤などを挙げることができ、その投与経路としては、貼付、塗布、経口、静脈内、筋肉内、皮下、関節腔など、種々の投与経路を挙げることができるが、特に外用剤が良好である。本発明の物質を皮膚外用剤として用いる場合は、一般の皮膚外用剤に配合される通常の成分を必要に応じて適宜に配合すれば良い。また、有効成分の投与量および投与頻度は、病状、年齢、性別、投与経路などに応じて適宜に変更することができる。
【００２７】
本発明による果実ポリフェノールを含有する薬剤は、機能性食品に添加しても良い。この機能性食品は、栄養素を一種以上含む天然物およびその加工物を指し、菓子類、清涼飲料など、あらゆる飲食物に適用可能である。
【００２８】
本発明は、特開平３−２８７５３６号公報に開示されている如き外用剤、注射薬、内服薬として、医薬品、医薬部外品、化粧品にも適用可能である。その場合は、同公報に提案されているピコリン酸亜鉛に替えて本発明物質を用いれば良い。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】一般発痒に対する効果を示すグラフ
【図２】難治性発痒に対する効果を示すグラフ
【図１】
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【図２】
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