(57)【要約】【課題】超臨界流体と溶剤とを含有する移動相をカラムに供給するにあたり、カラムに実際に供給される移動相の組成に基づいて移動相中の溶剤成分の濃度を一定に保つ。【解決手段】二酸化炭素の超臨界流体と、モディファイヤー及び添加物からなる溶剤成分とを含有する移動相の組成を、原料液を移動相に注入するインジェクタ１１よりも上流側の近赤外分光センサ１０で検出する。近赤外分光センサ１０の検出値に応じて、二酸化炭素の超臨界流体となる二酸化炭素の液化ガスを熱交換器９に定量的に供給する定量ポンプ７、及び溶剤成分を熱交換器９に定量的に供給する定量ポンプ８の少なくともいずれかの運転を移動相組成制御装置によって制御する。【選択図】          図１
2008122284.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
超臨界流体と溶剤成分とを含有する移動相を生成するための移動相生成装置と、前記移動相生成装置で生成された移動相と目的の物質を含有する原料液とが供給される、前記目的の物質を分離するためのカラムとを有する超臨界流体クロマトグラフィー装置において、
前記移動相生成装置で生成された移動相の組成を検出するための移動相検出器と、前記移動相検出器の検出値に応じて、前記移動相生成装置で用いられる溶剤成分の前記超臨界流体に対する相対的な量を制御するための移動相組成制御装置とをさらに有し、
前記移動相検出器は近赤外分光センサであることを特徴とする超臨界流体クロマトグラフィー装置。
【請求項２】
複数の前記カラムと前記カラム同士を接続するための複数の接続用流路とを有する無端状の流路と、前記無端状の流路に前記移動相を供給するための第一の流路と、前記無端状の流路に前記原料液を供給するための第二の流路と、前記無端状の流路から前記カラムを通った移動相を排出するための第三及び第四の流路とをさらに有し、
前記第一から第四の流路は任意の前記接続用流路にそれぞれ接続される流路であり、前記第一の流路は、前記移動相生成装置から前記無端状の流路に移動相を供給する流路である、擬似移動床式超臨界流体クロマトグラフィー装置であることを特徴とする請求項１記載の超臨界流体クロマトグラフィー装置。
【請求項３】
前記カラムを通った移動相から前記超臨界流体を構成する物質である超臨界流体成分を分離するための超臨界流体成分分離装置と、前記超臨界流体成分が前記移動相から分離されてなる液体成分から前記溶剤成分を回収するための溶剤成分回収装置と、前記溶剤成分回収装置で回収された溶剤成分の組成を検出するための回収溶剤成分検出器と、前記溶剤成分回収装置で回収された溶剤成分を前記移動相生成装置に供給するための溶剤成分再利用用流路とをさらに有し、
前記回収溶剤成分検出器は近赤外分光センサであることを特徴とする請求項１又は２に記載の超臨界流体クロマトグラフィー装置。
【請求項４】
前記超臨界流体成分分離装置で分離された超臨界流体成分を前記移動相生成装置へ供給するための超臨界流体成分再利用用流路と、前記超臨界流体成分再利用用流路の超臨界流体成分中の前記液体成分を検出するための液体成分検出器とをさらに有し、
前記液体成分検出器は近赤外分光センサであることを特徴とする請求項３に記載の超臨界流体クロマトグラフィー装置。
【請求項５】
前記溶剤成分再利用用流路の溶剤成分を前記移動相の生成に用いられる前記溶剤成分の組成に調整するための溶剤成分調整装置と、前記溶剤成分調整装置に収容されている溶剤成分の組成を検出するための溶剤成分調整用検出器とをさらに有し、
前記溶剤成分調整用検出器は近赤外分光センサであることを特徴とする請求項３に記載の超臨界流体クロマトグラフィー装置。
【請求項６】
前記カラムは、カラム管と、前記カラム管に収容され、前記目的の物質を前記原料液から分離するための分離剤とを有するカラムであり、
前記目的の物質は光学異性体であり、
前記分離剤は、多糖又は多糖誘導体を含有する分離剤であることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の超臨界流体クロマトグラフィー装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は超臨界流体クロマトグラフィー装置に関し、特に超臨界流体と溶剤成分とを含有する混合流体を移動相とし、移動相の組成を検出することが可能な超臨界流体クロマトグラフィー装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
異性体の混合物等の複数の成分を含有する原料液から特定の成分を分離して工業的に生産するための手段としては、クロマトグラフィー装置が知られている。クロマトグラフィー装置としては、超臨界流体を含有する移動相を用いる超臨界流体クロマトグラフィー装置が知られている。超臨界流体は、液体に近い密度と気体に近い粘度とを有する流体である。このような超臨界流体を含有する移動相を用いる超臨界流体クロマトグラフィー装置は、分離がより困難な物質を原料液から分離する観点から優れている。
【０００３】
超臨界流体クロマトグラフィー装置には、原料液中の成分に対する移動相の溶解度や移動相の極性を調整する観点から、超臨界流体と溶剤成分とを含有する混合流体を移動相として用いる超臨界流体クロマトグラフィー装置が知られている（例えば、特許文献１参照。）。
【０００４】
また、超臨界流体クロマトグラフィー装置には、複数のカラムが直列に接続されている無端状の流路に超臨界流体を含有する移動相及び原料液を別々に供給し、一方で原料液中の所定の成分が濃縮された移動相を前記無端状の流路から排出する擬似移動床式超臨界流体クロマトグラフィー装置が知られている（例えば、特許文献２参照。）。
【０００５】
超臨界流体クロマトグラフィー装置において、移動相は、超臨界流体を構成する物質である超臨界流体成分と溶剤成分とをそれぞれ定量ポンプで所定の流量で送り、定量ポンプで送られている超臨界流体成分と溶剤成分とを合流させることによって生成される。移動相の組成は、例えば定量ポンプの吐き出し量から求められ、或いは物質の分離状況（カラムを通った移動相から検出されたピークの形状や得られた製品の純度等）から類推される。超臨界流体クロマトグラフィー装置では、移動相を採取して移動相の組成を分析することは、採取された移動相の試料を装置内と同じ高圧下に保つ必要があることから、困難である。
【０００６】
したがって、移動相の組成が変動したときに、この移動相の組成の変動は、実際の物質の分離状況が判明するまでわからないことがある。このため、移動相の組成が工程管理の範囲から逸脱した場合に、迅速に対応することができないことがある。このため、移動相の組成を直接監視することができる超臨界流体クロマトグラフィー装置が望まれていた。
【特許文献１】特開２００１−４６８０４号公報
【特許文献２】特許第３３０６８１３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、超臨界流体と溶剤成分とを含有する移動相をカラムに供給するにあたり、カラムに実際に供給される移動相の組成に基づいて移動相中の溶剤成分の濃度を一定に保つことを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、カラムに供給される移動相中の溶剤成分の濃度を直接検出し、その検出値に
応じて移動相の生成に用いられる溶剤成分の量を制御する手段を有する超臨界流体クロマトグラフィー装置を提供する。
【０００９】
すなわち、本発明は、超臨界流体と溶剤成分とを含有する移動相を生成するための移動相生成装置と、前記移動相生成装置で生成された移動相と目的の物質を含有する原料液とが供給される、前記目的の物質を分離するためのカラムとを有する超臨界流体クロマトグラフィー装置において、前記移動相生成装置で生成された移動相の組成を検出するための移動相検出器と、前記移動相検出器の検出値に応じて、前記移動相生成装置で用いられる溶剤成分の前記超臨界流体に対する相対的な量を制御するための移動相組成制御装置とをさらに有し、前記移動相検出器は近赤外分光センサである、超臨界流体クロマトグラフィー装置である。
【００１０】
前記構成によれば、カラムに供給される移動相の組成が移動相検出器によって即時に検出される。また、カラムに供給される移動相の組成に変化が検出された場合には、移動相検出器の検出値に応じて、移動相生成装置で混合される超臨界流体又は超臨界流体成分と溶剤成分との少なくともいずれかの量が制御され、カラムに供給される移動相の組成が一定の範囲内に保たれる。
【００１１】
また、本発明は、複数の前記カラムと前記カラム同士を接続するための複数の接続用流路とを有する無端状の流路と、前記無端状の流路に前記移動相を供給するための第一の流路と、前記無端状の流路に前記原料液を供給するための第二の流路と、前記無端状の流路から前記カラムを通った移動相を排出するための第三及び第四の流路とをさらに有し、前記第一から第四の流路は任意の前記接続用流路にそれぞれ接続される流路であり、前記第一の流路は、前記移動相生成装置から前記無端状の流路に移動相を供給する流路である、擬似移動床式超臨界流体クロマトグラフィー装置であっても良い。
【００１２】
前記構成によれば、擬似移動床式超臨界流体クロマトグラフィー装置において、無端状の流路に供給される移動相の組成が一定の範囲に保たれる。
【００１３】
また、本発明は、前記カラムを通った移動相から前記超臨界流体を構成する物質である超臨界流体成分を分離するための超臨界流体成分分離装置と、前記超臨界流体成分が前記移動相から分離されてなる液体成分から前記溶剤成分を回収するための溶剤成分回収装置と、前記溶剤成分回収装置で回収された溶剤成分の組成を検出するための回収溶剤成分検出器と、前記溶剤成分回収装置で回収された溶剤成分を前記移動相生成装置に供給するための溶剤成分再利用用流路とをさらに有し、前記回収溶剤成分検出器は近赤外分光センサである超臨界流体クロマトグラフィー装置であっても良い。
【００１４】
前記構成によれば、カラムを通った移動相から溶剤成分が回収され、移動相の生成に再利用される。また、回収された溶剤成分の組成が即時に検出され、移動相の生成に再利用される溶剤成分の品質を監視することが可能である。
【００１５】
また、本発明は、前記超臨界流体成分分離装置で分離された超臨界流体成分を前記移動相生成装置へ供給するための超臨界流体成分再利用用流路と、前記超臨界流体成分再利用用流路の超臨界流体成分中の前記液体成分を検出するための液体成分検出器とをさらに有し、前記液体成分検出器は近赤外分光センサである超臨界流体クロマトグラフィー装置であっても良い。
【００１６】
前記構成によれば、カラムを通った移動相から超臨界流体成分が回収され、移動相の生成に再利用される。また、回収された超臨界流体成分中の液体成分が即時に検出され、移動相の生成に再利用される超臨界流体成分の品質を監視することが可能である。
【００１７】
また、本発明は、前記溶剤成分再利用用流路の溶剤成分を前記移動相の生成に用いられる前記溶剤成分の組成に調整するための溶剤成分調整装置と、前記溶剤成分調整装置に収容されている溶剤成分の組成を検出するための溶剤成分調整用検出器とをさらに有し、前記溶剤成分調整用検出器は近赤外分光センサである超臨界流体クロマトグラフィー装置であっても良い。
【００１８】
前記構成によれば、回収され移動相の生成に再利用される溶剤成分の組成が即時に検出され、調整される。このため、移動相の生成に再利用される溶剤成分の品質が一定に保たれる。
【００１９】
また、本発明は、前記カラムが、カラム管と、前記カラム管に収容され、前記目的の物質を前記原料液から分離するための分離剤とを有するカラムであり、前記目的の物質が光学異性体であり、前記分離剤が多糖又は多糖誘導体を含有する分離剤である超臨界流体クロマトグラフィー装置であっても良い。
【００２０】
前記構成によれば、医薬等に用いられる光学異性体を、製造に関する厳しい管理基準の下でも高い生産性で製造することが可能である。
【００２１】
本発明の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、移動相を生成するための移動相生成装置と、目的の物質を分離するためのカラムと、カラムに供給される移動相の組成を検出するための移動相検出器と、移動相検出器の検出値に基づいて移動相の生成を制御するための移動相組成制御装置とを有する。移動相生成装置とカラムとを有する公知の超臨界流体クロマトグラフィー装置を利用して構成することができる。
【００２２】
前記移動相生成装置は、超臨界流体と溶剤成分とを含有する移動相を生成することができる装置であれば特に限定されない。前記移動相生成装置は、超臨界流体と溶剤成分とを混合する装置であっても良いし、超臨界流体を構成する物質である超臨界流体成分と溶剤成分との混合物中の超臨界流体成分を超臨界流体にする装置であっても良い。前記移動相生成装置は、超臨界流体成分の温度を調整するための熱交換器等の温度調整装置、超臨界流体成分を所定の圧力に調整することができる背圧弁等の圧力調整装置、溶剤成分又は超臨界流体や超臨界流体成分を定量的に送るための定量ポンプ等の公知の機器によって構成することができる。
【００２３】
前記超臨界流体は、臨界圧力以上及び臨界温度以上のいずれか一方又は両方の状態（すなわち超臨界状態）にある物質である。超臨界流体として用いられる物質としては、例えば二酸化炭素、アンモニア、二酸化イオウ、ハロゲン化水素、亜酸化窒素、硫化水素、メタン、エタン、プロパン、ブタン、エチレン、プロピレン、ハロゲン化炭化水素、水等が挙げられる。
【００２４】
前記超臨界流体成分は、前記超臨界流体を構成する物質であって、ガス、液、液化ガス等の前記超臨界状態以外の状態の物質である。
【００２５】
前記溶剤成分は、一種類の溶剤又は二種以上の溶剤の混合物である。ここで溶剤とは、超臨界流体とは異なる溶剤を意味する。前記溶剤には種々の公知の溶剤を用いることができる。前記溶剤としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸、プロピオン酸、ジエチルアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン、酢酸メチル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、トルエン、アセトン、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、及び水等が挙げられる。
【００２６】
前記溶剤のうち、酸や塩基は、目的の物質の安定化等の観点から、移動相全体に対して微量添加されることがある。このような添加物としての前記溶剤の添加量は、目的の物質の安定化及び分離剤への悪影響の防止の観点から、移動相に対して０．０１〜０．５体積％であることが好ましく、０．０１〜０．２体積％であることがより好ましい。
【００２７】
前記溶剤の混合物である溶剤成分としては、例えば、メタノール−エタノール混合溶剤、２−プロパノール−ｎ−ヘキサン混合溶剤、エタノール−ｎ−ヘキサン混合溶剤、メタノール−アセトニトリル混合溶剤等の二成分の混合溶剤；及びメタノール−アセトニトリル−酢酸混合溶剤、メタノール−アセトニトリル−ジエチルアミン混合溶剤、２−プロパノール−ｎ−ヘキサン−ジエチルアミン混合溶剤、エタノール−ｎ−ヘキサン−ジエチルアミン混合溶剤等の三成分の混合溶剤；等が挙げられる。
【００２８】
前記混合溶剤における溶剤の混合比は、溶剤の種類に応じて適宜決められる。例えばメタノール、エタノール、及び２−プロパノールから選ばれる第一の溶剤と、ｎ−ヘキサン及びアセトニトリルから選ばれる第二の溶剤とを含有する混合溶剤であれば、前記第一の溶剤と前記第二の溶剤との体積比（第一の溶剤：第二の溶剤）は１０：９０〜５０：５０であることが、目的の物質の分離状態や溶出時間を調整する観点から好ましい。
【００２９】
前記移動相における超臨界流体と溶剤成分との混合比は、特に限定されない。目的の物質を迅速且つ明確に分離する観点から、前記移動相における前記超臨界流体に対する前記溶剤成分の相対的な量は、１〜４０体積％であることが好ましい。同様に、前記混合物における前記超臨界流体成分に対する前記溶剤成分の相対的な量は、１〜４０体積％であることが好ましい。
【００３０】
前記カラムは、目的の物質を分離することができるカラムであれば特に限定されない。前記カラムには、カラム管と、カラム管に収容され目的の物質を原料液から分離するための分離剤とを有する通常のカラムを用いることができる。前記分離剤は、目的の物質に応じて決めることができる。
【００３１】
例えば前記目的の物質が光学異性体であれば、前記分離剤は、多糖又は多糖誘導体を含有する分離剤であることが好ましい。
【００３２】
前記多糖は、光学活性な多糖であれば特に限定されない。前記多糖には、合成多糖、天然多糖及び天然物変性多糖等の種々の多糖を用いることができる。前記多糖は、結合様式の規則性の高い多糖であることが好ましく、また鎖状の多糖であることが好ましい。
【００３３】
前記多糖誘導体は、前記多糖を骨格として含む多糖の誘導体であれば特に限定されない。このような多糖誘導体としては、例えば、前記多糖が有する水酸基及びアミノ基の少なくとも一部が、原料液中の光学異性体に作用する官能基で置換されている多糖誘導体が挙げられる。
【００３４】
前記多糖及び多糖誘導体には、特許第３３０６８１３号公報に記載されている多糖やその誘導体を用いることができる。前記多糖としては、セルロースやアミロースが特に好ましい。また、前記多糖誘導体としては、セルロースのエステル誘導体、セルロースのカルバメート誘導体、アミロースのエステル誘導体、及びアミロースのカルバメート誘導体から選ばれる少なくともいずれかが特に好ましい。
【００３５】
前記分離剤の形態は、前記目的の物質を分離することができるように前記カラム管に収容される形態であれば特に限定されない。前記分離剤の形態としては、カラム管に充填される粒子状の形態、及びカラム管に収容される多孔質の一体成型物の形態が挙げられる。
【００３６】
前記粒子状の形態の分離剤には、例えば多糖又は多糖誘導体の粒子や、粒子状の担体とこの担体に担持される多糖又は多糖誘導体とからなる粒子を用いることができる。前記一体成型物の形態の分離剤には、例えば多糖又は多糖誘導体の一体成型物や、一体成型物の形状の担体とこの担体に担持される多糖又は多糖誘導体とからなる一体成型物を用いることができる。
【００３７】
これらの形態の分離剤は、公知の技術を利用して得ることができる。例えば多糖又は多糖誘導体の粒子は、例えば特許第２，７８３，８１９号明細書に記載されているように、前記多糖又は多糖誘導体を適当な溶剤に溶解し、得られた溶液を、水等の前記分離剤が溶解しない不溶性溶剤、好ましくは陰イオン界面活性剤等の分散剤を含有する前記不溶性溶剤に、この不溶性溶剤を攪拌しながら滴下することによって得ることが可能である。
【００３８】
さらに、気泡又はポリジェンを前記分離剤の溶液に分散させ、分散させた溶液を前記不溶性溶剤に分散させ、分散している分離剤の溶液から溶剤を留去又は置換して粒子を形成し、得られた分離剤の粒子を、必要に応じてポリジェンを溶解する洗浄用の溶剤で洗浄することにより、多糖又は多糖誘導体の多孔質の粒子を得ることができる。前記ポリジェンには、生成する分離剤の粒子に比べて、前記洗浄用の溶剤に対する溶解性の優れる樹脂や塩等の公知の粒子が用いられる。
【００３９】
粒子状又は一体成型物の担体に多糖又は多糖誘導体が担持されてなる形態の分離剤は、例えば物理吸着や化学結合によって多糖又は多糖誘導体を担体に担持させることによって得ることができる。多糖又は多糖誘導体の担体への担持は、多糖又は多糖誘導体の溶液に担体を浸漬し、浸漬した担体から溶剤を留去するか他の溶剤に置換することによって得ることができる。
【００４０】
さらに、担体、あるいは多糖又は多糖誘導体同士を化学的に結合するための他の化合物を多糖又は多糖誘導体の溶液に添加し、この溶液に担体を浸漬しながら又は浸漬した後に前記他の化合物を反応させることによって、化学的により強固な分離剤を得ることができる。
【００４１】
前記担体としては、例えばポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、及びこれらの誘導体等の多孔質の有機担体；シリカ、アルミナ、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、ケイソウ土、ヒドロキシアパタイト等の多孔質の無機担体；等が挙げられる。
【００４２】
前記一体成形物の形態の分離剤は、例えば多糖又は多糖誘導体の溶液を前記カラム管等の適当な形状の容器に収容し、溶液中の溶剤を留去又は他の溶剤に置換することによって得ることができる。
【００４３】
前記一体成型物の形態の担体は、例えば米国特許第６，２０７，０９８号明細書、米国特許第５，６２４，８７５号明細書、及び特開平７−４１３７４号公報等に記載されているように、金属アルコキシドを出発原料とし、ポリオキシエチレンのように溶剤に溶ける高分子や非イオン界面活性剤等の適当な共存物質を酸が存在する条件にて原料に添加して、巨大空孔となる溶剤リッチ相を持つ構造を生じせしめるゾル−ゲル法によって得ることができる。
【００４４】
また、前記一体成型物の形態の担体には、例えば特表２０００−５１５６２７号公報に記載されている多孔質造形体、特表２００２−５０５００５号公報に記載されている一体型吸着剤、特開平６−２６５５３４号公報に記載されている無機系多孔質カラム等を用いることができる。
【００４５】
前記原料液には、目的の物質を含有する混合物が通常は用いられる。前記原料液は、液状の前記混合物であっても良いし、前記混合物の溶液であっても良い。前記混合物の溶液の溶剤は、前述した公知の溶剤であっても良いし、前記移動相であっても良い。
【００４６】
前記移動相検出器は、前記移動相生成装置で生成された移動相の組成を定量的に検出することができる装置である。本発明では、前記移動相検出器には近赤外分光センサが用いられる。前記移動相検出器は、移動相生成装置で生成し、カラムに供給される前の移動相の組成を検出することができれば、その設置される数や位置は特に限定されない。移動相検出器は、移動相の組成を高い精度で検出する観点から、移動相生成装置と前記原料液を移動相に注入するための注入装置との間に設けられることが好ましい。
【００４７】
前記近赤外分光センサは、好ましくは、波長が約０．８〜２．５μｍの範囲内にある光を物質に照射し、拡散光を検出することができる装置である。前記近赤外分光センサには、例えばＢｒｕｋｅｒ  Ｏｐｔｉｃｓ社製のＭＡＴＲＩＸシリーズを用いることができる。
【００４８】
前記移動相組成制御装置は、移動相検出器の検出値に応じて移動相生成装置で混合される溶剤成分の移動相における相対的な量を制御することができる装置であれば特に限定されない。前記移動相組成制御装置には、溶剤成分や超臨界流体又は超臨界流体成分を移動相生成装置に定量的に供給するための弁やポンプ等の流量調整装置の操作を制御するための装置であって、溶剤成分や超臨界流体又は超臨界流体成分の供給すべき量を算出し得られた数値を前記流量調整装置に実行させる命令を出力することができる公知の制御装置を用いることができる。
【００４９】
前記移動相生成装置で用いられる溶剤成分の超臨界流体に対する相対的な量の制御は、移動相生成装置への溶剤成分の供給量を制御することによって行っても良いし、移動相生成装置への超臨界流体又は超臨界流体成分の供給量を制御することによって行っても良いし、これらの両方の供給量を制御することによって行っても良い。
【００５０】
本発明は、擬似移動床式超臨界流体クロマトグラフィー装置に適用することができる。本発明の擬似移動床式超臨界流体クロマトグラフィー装置は、無端状の流路と、第一から第四の流路とをさらに有する。
【００５１】
前記無端状の流路は、複数の前記カラムと、カラム同士を接続するための複数の接続用流路とによって構成することができる。前記無端状の流路におけるカラムの数は複数であれば特に限定されないが、４〜１２であることが好ましい。
【００５２】
前記第一の流路は、前記無端状の流路に移動相を供給するための流路であり、前記無端状の流路と前記移動相生成装置とを接続する流路である。前記第二の流路は、前記無端状の流路に前記原料液を供給するための流路である。前記第三及び第四の流路は、前記無端状の流路から移動相を排出するための流路である。
【００５３】
第一から第四の流路は任意の前記接続用流路にそれぞれ接続される。第一から第四の流路と任意の前記接続用流路との接続は、任意の流路を開閉するための流路開閉装置を介して第一から第四の流路のそれぞれを全ての接続用流路に接続することによって行うことが
できる。前記流路開閉装置には、例えば第一から第四のそれぞれの流路に設けられる二方弁や、第一から第四の全ての流路が接続され、接続用流路に対して第一から第四のいずれかの流路を開閉するロータリーバルブを用いることができる。
【００５４】
前記擬似移動床式クロマトグラフィー装置は、さらなる流路を有していても良い。このようなさらなる流路としては、例えば無端状の流路と第一の流路とを接続し、無端状の流路から排出した移動相を第一の流路に供給するための第五の流路が挙げられる。第五の流路を設けると、無端状の流路に供給された移動相の一部を、無端状の流路に新たに供給される移動相にそのまま再利用することが可能となる。
【００５５】
本発明の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、さらなる構成要素を有していても良い。このような構成要素としては、例えば超臨界流体成分分離装置、溶剤成分回収装置、回収溶剤成分検出器、溶剤成分再利用用流路、超臨界流体成分再利用用流路、液体成分検出器、溶剤成分調整装置、及び溶剤成分調整用検出器等が挙げられる。
【００５６】
前記超臨界流体成分分離装置は、カラムを通った移動相から前記超臨界流体成分を分離することができる装置であれば特に限定されない。前記超臨界流体成分分離装置は、例えば移動相を解圧して移動相中の超臨界流体の超臨界状態を解除することができる背圧弁等の圧力調整装置と、超臨界流体の超臨界状態が解除された移動相を、気体としての超臨界流体成分と、超臨界流体成分が移動相から分離されてなる液体成分とに分離するためのサイクロン等の気液分離装置とによって構成することができる。
【００５７】
前記溶剤成分回収装置は、前記液体成分から溶剤成分を回収することができる装置であれば特に限定されない。前記溶剤成分の回収は、減圧濃縮によって行うことが、液体成分に含まれ得る目的の物質の変性を防止する観点から好ましい。前記溶剤成分回収装置は、例えば減圧下で液体成分を濃縮するための濃縮装置によって構成することができる。
【００５８】
前記回収溶剤成分検出器は、前記溶剤成分回収装置で回収された溶剤成分の組成を定量的に検出するための検出器であり、前述した近赤外分光センサが用いられる。前記回収溶剤成分検出器は、回収された溶剤成分の組成を検出することができれば、その設置される数や位置は特に限定されない。
【００５９】
前記溶剤成分再利用用流路は、前記溶剤成分回収装置で回収された溶剤成分を前記移動相生成装置に供給することができる流路であれば特に限定されない。前記溶剤成分再利用用流路は、前記溶剤成分回収装置と前記移動相生成装置とを直接接続する流路であっても良いし、他の構成要素を介して前記溶剤成分回収装置と前記移動相生成装置とを接続する流路であっても良い。
【００６０】
前記超臨界流体成分再利用用流路は、前記超臨界流体成分分離装置で分離された超臨界流体成分を前記移動相生成装置に供給することができる流路であれば特に限定されない。前記超臨界流体成分再利用用流路は、前記超臨界流体成分分離装置と前記移動相生成装置とを直接接続する流路であっても良いし、他の構成要素を介して前記超臨界流体成分分離装置と前記移動相生成装置とを接続する流路であっても良い。
【００６１】
前記液体成分検出器は、前記超臨界流体成分再利用用流路の超臨界流体成分中の、微量に存在する前記液体成分を定量的に検出するための検出器であり、前述した近赤外分光センサが用いられる。前記液体成分検出器は、回収された超臨界流体成分中に存在する前記液体成分を検出することができれば、その設置される数や位置は特に限定されない。
【００６２】
前記溶剤成分調整装置は、前記溶剤成分再利用用流路の溶剤成分を移動相の生成に用い
られる溶剤成分の組成に調整することができる装置であれば特に限定されない。前記溶剤成分調整装置には、米国特許第６，３２５，８９８号明細書に記載されているような、回収された溶剤成分を収容する調整槽と、前記調整槽に供給された溶剤成分の組成を検出する溶剤成分調整用検出器と、前記調整槽に供給された溶剤成分に補給すべき溶剤を収容する補給用槽と、前記溶剤成分調整用検出器の検出結果に応じて前記補給用槽からの溶剤の補給を制御する制御装置とを有する装置が知られている。本発明では、前記溶剤成分調整用検出器以外は、上記の装置を利用することができる。
【００６３】
前記溶剤成分調整用検出器は、前記溶剤成分調整装置で調整されている溶剤成分の組成を定量的に検出するための検出器であり、前述した近赤外分光センサが用いられる。前記溶剤成分調整用検出器は、組成が調整されている溶剤成分の組成を検出することができれば、その設置される数や位置、形態は特に限定されない。
【００６４】
例えば、前記溶剤成分調整用検出器は、前記調整槽中の溶剤成分の組成を検出する位置に設けられても良い。また、前記溶剤成分調整装置が前記調整槽の内外で溶剤成分を循環させるための循環流路をさらに有する場合では、前記溶剤成分調整用検出器は、前記循環流路の溶剤成分の組成を検出するために前記循環流路に設けられても良い。
【００６５】
本発明の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、さらなる公知の構成要素を有していても良い。このような公知の構成要素としては、例えば前記原料液を前記カラムに供給される移動相に注入するための注入装置、前記カラムを通った移動相中の成分を検出するための検出器、前記移動相生成装置から前記検出器までの移動相の流路の圧力を所定の圧力に調整するための背圧弁等の前記圧力調整装置、回収された超臨界流体成分から前記液体成分等の汚染物を除去するための超臨界流体成分用精製装置、回収された溶剤成分から前記目的の物質の副生物や溶剤成分に混合される微量成分等の汚染物を除去するための溶剤成分用精製装置、超臨界流体成分としてのガスを収容するボンベ、前記原料液、超臨界流体成分としての液化ガス、溶剤成分、分離された液体成分、回収された溶剤成分等を収容するためのタンク等が挙げられる。
【００６６】
前記精製装置には、超臨界流体成分又は溶剤成分中の所定の成分を吸着する吸着剤を収容する吸着装置、蒸留装置、及び気液分離装置等が挙げられる。前記吸着剤には、活性体や溶剤等が挙げられる。また、本発明における各流路は、管、弁、ポンプ等の公知の部材によって構成することができる。
【００６７】
本発明の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、目的の物質を含有する混合物から目的の物質を分離することによって目的の物質を製造する分野に好適に用いることができる。特に、本発明の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、製品の品質管理や製造工程の工程管理に厳しい基準が設けられている医薬用の光学異性体の製造に好適に用いることができる。
【発明の効果】
【００６８】
本発明の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、前記移動相生成装置と、前記カラムと、前記移動相検出器と、前記移動相組成制御装置とを有することから、超臨界流体と溶剤成分とを含有する移動相をカラムに供給するにあたり、カラムに実際に供給される移動相の組成に基づいて移動相中の溶剤成分の濃度を一定に保つことができる。
【００６９】
本発明の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、前記無端状の流路と、前記第一から第四の流路とをさらに有すると、擬似移動床式超臨界流体クロマトグラフィー装置において、超臨界流体と溶剤とを含有する移動相をカラムに供給するにあたり、カラムに供給される移動相中の溶剤成分の濃度を一定に保つことができる。
【００７０】
また、本発明の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、前記超臨界流体成分分離装置と、前記溶剤成分回収装置と、前記回収溶剤成分検出器と、前記溶剤成分再利用用流路とをさらに有すると、溶剤成分の原料コストを削減し、かつ再利用される溶剤成分に起因する移動相の組成の変動を防止する観点からより一層効果的である。
【００７１】
また、本発明の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、前記超臨界流体成分再利用用流路と、前記液体成分検出器とをさらに有すると、超臨界流体成分の原料コストを削減し、かつ再利用される超臨界流体成分に起因する移動相の組成の変動を防止する観点からより一層効果的である。
【００７２】
また、本発明の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、前記溶剤成分調整装置と、前記溶剤成分調整用検出器とをさらに有すると、回収された溶剤成分を効率よく再利用し、かつ再利用される溶剤成分に起因する移動相の組成の変動を防止する観点からより一層効果的である。
【００７３】
また、本発明の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、前記カラムが、カラム管と、前記カラム管に収容され、前記目的の物質を前記原料液から分離するための分離剤とを有するカラムであり、前記目的の物質が光学異性体であり、前記分離剤が多糖又は多糖誘導体を含有する分離剤であると、医薬に使用され得る高い品質の光学異性体を高い生産性で製造する観点からより一層効果的である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７４】
＜第一の実施の形態＞
本実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、図１に示されるように、二酸化炭素を収容するためのボンベ１と、ボンベ１から供給される二酸化炭素のガスの圧力を所定の圧力に調整するためのレギュレータ２と、所定の圧力に調整された二酸化炭素のガスを冷却して液化するための熱交換器３と、熱交換器３からレギュレータ２へのガスの逆流を防止するための逆止弁４と、熱交換器３で液化したガスを収容するための液化ガスタンク５と、溶剤成分を収容するための溶剤成分タンク６と、液化ガスタンク５に収容されている液化ガスを定量的に液化ガスタンク５から送るための定量ポンプ７と、定量ポンプ７によって定量的に送り出されている液化ガスに溶剤成分タンク６に収容されている溶剤成分を定量的に送るための定量ポンプ８と、液化ガスと溶剤成分との混合物を加温して前記混合物中の液化ガスを超臨界流体にするための熱交換器９と、超臨界流体と溶剤成分とを含有する混合流体である移動相の組成を検出するための近赤外分光センサ１０とを有する。
【００７５】
さらに本実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、目的の物質を含有する原料液を前記移動相に注入するためのインジェクタ１１と、前記原料液が注入された移動相が供給されるカラム１２と、カラム１２を通った移動相中の成分を検出するための検出器１３と、検出器１３で検出された移動相から二酸化炭素と溶剤成分とを回収するための回収装置１４と、回収装置１４で回収された二酸化炭素のガスを熱交換器３に供給するためのガス再利用用流路１５と、ガス再利用用流路１５を流れるガスの組成を検出するための近赤外分光センサ１６と、回収装置１４で回収された溶剤成分を溶剤成分タンク６に供給するための溶剤成分再利用用流路１７と、溶剤成分再利用用流路１７を流れる回収された溶剤成分の組成を検出するための近赤外分光センサ１８と、溶剤成分タンク６にモディファイヤーを新たに供給するためのモディファイヤー供給用流路１９と、溶剤成分タンク６に添加物を供給するための添加物供給用流路２０と、溶剤成分タンク６に収容されている溶剤成分の組成を検出するための近赤外分光センサ２１とを有する。
【００７６】
回収装置１４は、図２に示されるように、検出器１３側の移動相の圧力の変化に応じて移動相を放出して検出器１３側の移動相の圧力を所定の圧力に保持するための背圧弁２２と、背圧弁２２及びガス再利用用流路１５にそれぞれ並列に接続され、背圧弁２２から放出されて移動相中の超臨界流体の超臨界状態が解除された移動相を二酸化炭素のガスとそれ以外の液体成分とに気液分離するための二体の気液分離装置２３、２４とを有する。
【００７７】
さらに回収装置１４は、気液分離装置２３に対応して、背圧弁２２と気液分離装置２３とを接続する流路を開閉するための二方弁２５と、ガス再利用用流路１５から気液分離装置２３への二酸化炭素のガスの逆流を防止するための逆止弁２６と、気液分離装置２３で分離された液体成分を収容するための液体成分収容タンク２７と、液体成分収容タンク２７に対して直列に接続され、液体成分収容タンク２７に収容された液体成分中の溶剤成分を蒸発させるための三体の蒸発器２８〜３０と、液体成分収容タンク２７と蒸発器２８とを接続する流路を開閉するための二方弁３１と、目的の物質が含まれ得る蒸発器３０の缶出液を収容するための製品収容タンク３２とを有する。
【００７８】
また回収装置１４は、気液分離装置２４に対応して、背圧弁２２と気液分離装置２４とを接続する流路を開閉するための二方弁３３と、ガス再利用用流路１５から気液分離装置２４への二酸化炭素のガスの逆流を防止するための逆止弁３４と、気液分離装置２４で分離された液体成分を収容するための液体成分収容タンク３５と、液体成分収容タンク３５に対して直列に接続され、液体成分収容タンク３５に収容された液体成分中の溶剤成分を蒸発させるための三体の蒸発器３６〜３８と、液体成分収容タンク３５と蒸発器３６とを接続する流路を開閉するための二方弁３９と、目的の物質が含まれ得る蒸発器３８の缶出液を収容するための製品収容タンク４０とを有する。
【００７９】
さらに回収装置１４は、蒸発器２８〜３０、３６〜３８のそれぞれの留出液を収容するための回収溶剤成分収容タンク４１と、蒸発器２８〜３０、３６〜３８の内部を減圧させる不図示の真空ポンプとを有する。回収溶剤成分収容タンク４１は溶剤成分再利用用流路１７に接続されている。
【００８０】
近赤外分光センサ１０、１６は、不図示の移動相組成制御装置に接続されている。この移動相組成制御装置は、定量ポンプ７、８に接続されており、近赤外分光センサ１０、１６の検出値に応じて定量ポンプ７、８の運転を制御するための装置である。
【００８１】
近赤外分光センサ１８、２１は、不図示の溶剤成分組成制御装置に接続されている。この溶剤成分組成制御装置は、モディファイヤー供給用流路１９及び添加物供給用流路２０における不図示の流量調整弁や定量ポンプ等の流量調整装置に接続されており、近赤外分光センサ１８、２１の検出値に応じて各流路における前記流量調整装置の運転を制御するための装置である。
【００８２】
カラム１２は、カラム管とカラム管に収容される分離剤とからなるカラムである。分離剤は、例えば特許第２７８３８１９号明細書に記載の方法によって製造される、セルロースのカルバメート誘導体からなる粒子である。
【００８３】
前記溶剤成分は、モディファイヤーと添加物とからなる。モディファイヤーは、溶剤成分の主成分であり、例えばメタノールとアセトニトリルとの体積を基準とする当量混合物である。添加物は、溶剤成分の微量成分であり、例えばジエチルアミンであり、モディファイヤーに対して総量で０．０１体積％添加される。
【００８４】
二酸化炭素のガス及び液化ガスは前記超臨界流体成分に相当する。定量ポンプ７、８と熱交換器９と背圧弁２２とは前記移動相生成装置を構成する。近赤外分光センサ１０は前
記移動相組成検出器に相当する。気液分離装置２３、２４は例えばサイクロンであり、前記超臨界流体成分分離装置に相当する。蒸発器２８〜３０、３６〜３８はそれぞれ前記溶剤成分回収装置に相当する。近赤外分光センサ１８は前記回収溶剤成分検出器に相当する。近赤外分光センサ１６は前記液体成分検出器に相当する。溶剤成分タンク６と添加物供給用流路２０とは前記溶剤成分調整装置を構成する。近赤外分光センサ２１は前記溶剤成分調整用検出器に相当する。
【００８５】
また、本実施の形態では、前記原料液はラセミ体の溶液であり、目的の物質は光学異性体である。また、背圧弁２２の一次側の圧力は、例えば二酸化炭素の臨界圧力以上の圧力に設定されている。
【００８６】
ボンベ１からは、レギュレータ２で設定されている適当な初期圧力で二酸化炭素のガスが放出され、熱交換器３に供給される。熱交換器３に供給された二酸化炭素のガスは熱交換器３で冷却され、液化ガスになる。二酸化炭素の液化ガスは、液化ガスタンク５に収容され、定量ポンプ７に供給される。
【００８７】
定量ポンプ７は、背圧弁２２の設定圧力に抗して液化ガスを熱交換器９に向けて定量的に送る。一方で溶剤成分タンク６からは、溶剤成分が定量ポンプ８に供給される。定量ポンプ８は、背圧弁２２の設定圧力に抗して溶剤成分を熱交換器９に向けて定量的に送る。定量ポンプ７で送られる液化ガスと定量ポンプ８で送られる溶剤成分とは、熱交換器９に供給される前に合流して混合する。この混合物は、背圧弁２２の設定圧力まで加圧された状態で熱交換器９に供給される。
【００８８】
熱交換器９に供給された前記混合物は、所定の温度（例えば臨界温度又はカラム１２の設定温度）まで熱交換器９によって加温される。この加温により、前記混合物中の液化ガスが超臨界流体となり、超臨界流体と溶剤とを含有する移動相が生成される。
【００８９】
生成した移動相は、近赤外分光センサ１０によってその組成が検出される。近赤外分光センサ１０によって組成が検出された移動相には、ラセミ体の溶液である原料液がインジェクタ１１から注入される。原料液が注入された移動相はカラム１２に送られる。カラム１２では原料液中の光学異性体が分離される。
【００９０】
分離された光学異性体のうち、分離剤により吸着されにくい成分（ラフィネート）は、分離剤により吸着されやすい成分（エクストラクト）よりも先に検出器１３で検出される。
【００９１】
検出器１３でラフィネートが検出されると、二方弁２５が開き、二方弁３３が閉じる。ラフィネートを含有する移動相は、背圧弁２２に送られる。背圧弁２２を通過した移動相は、背圧弁２２による圧力調整から解除され、減圧され、気液分離装置２３に供給される。
【００９２】
気液分離装置２３に供給された移動相は、気液分離装置２３によって気液分離される。超臨界流体を形成していた二酸化炭素は気相として分離する。ラフィネート及び溶剤成分を含有する液体成分は液相として分離される。気液分離装置２３で気相として分離した二酸化炭素のガスは、逆止弁２６を通ってガス再利用用流路１５に供給される。気液分離装置２３で液相として分離した液体成分は、液体成分収容タンク２７に収容される。
【００９３】
検出器でエクストラクトが検出されると、二方弁２５が閉じ、二方弁３３が開く。エクストラクトを含有する移動相は、背圧弁２２に送られ、背圧弁２２による圧力調整から解除され、減圧され、気液分離装置２４に供給される。エクストラクトの検出が終了すると
、インジェクタ１１から新たな原料液が移動相に注入され、前述したような光学異性体の分離が繰り返される。
【００９４】
気液分離装置２４に供給された移動相は、ラフィネートを含有する移動相と同様に、気液分離装置２４によって気液分離される。超臨界流体を形成していた二酸化炭素は気相として分離し、逆止弁３４を通ってガス再利用用流路１５に供給される。ラフィネート及び溶剤成分を含有する液体成分は液相として分離し、液体成分収容タンク３５に収容される。
【００９５】
ガス再利用用流路１５に供給された二酸化炭素のガスは、近赤外分光センサ１６によってその組成が検出される。近赤外分光センサ１６によって組成が検出された二酸化炭素のガスは、その圧力に応じて熱交換器３に供給される。
【００９６】
すなわち、ガス再利用用流路１５の二酸化炭素のガスの圧力がレギュレータ２で設定されている初期圧力よりも高い場合では、ガス再利用用流路１５の二酸化炭素のガスは熱交換器３に供給され、新たな移動相の超臨界流体成分として再利用される。ガス再利用用流路１５の二酸化炭素のガスの圧力が前記初期圧力よりも低い場合では、ボンベ１から供給される新規の二酸化炭素のガスが熱交換器３に供給される。ガス再利用用流路１５からボンベ１への回収された二酸化炭素のガスの流入は、逆止弁４によって防がれている。
【００９７】
一方、液体成分収容タンク２７に収容された液体成分は、例えば液体成分収容タンク２７に液体成分が収容されている状態が保たれるような適当な流量で蒸発器２８に送られる。液体成分の蒸発器２８への流量は、二方弁３１の開度によって調整される。
【００９８】
蒸発器２８〜３０では、ラフィネートを含有する液体成分から溶剤成分が段階的に蒸発し、前記液体成分が段階的に濃縮される。例えばラフィネートを含有する液体成分は、蒸発器２８によって３０〜５０質量％まで濃縮され、次いで蒸発器２９によって４０〜７０質量％まで濃縮され、次いで蒸発器３０によって６０〜９９質量％まで濃縮される。蒸発器２８〜３０から留出した留出液は、回収溶剤成分収容タンク４１に収容される。ラフィネートを含有する濃縮液は、蒸発器３０の缶出液として製品収容タンク３２に収容される。
【００９９】
液体成分収容タンク３５に収容された液体成分も、ラフィネートを含有する液体成分と同様に、適当な流量で蒸発器３６に供給され、蒸発器３６〜３８によって段階的に濃縮される。蒸発器３６〜３８から留出した留出液は、回収溶剤成分収容タンク４１に収容される。エクストラクトを含有する濃縮液は、蒸発器３８の缶出液として製品収容タンク４０に収容される。
【０１００】
回収溶剤成分収容タンク４１に収容された留出液は、溶剤成分再利用用流路１７に供給される。溶剤成分再利用用流路１７に供給された留出液は、近赤外分光センサ１８によってその組成が検出される。近赤外分光センサ１８によって組成が検出された留出液は、溶剤成分タンク６に収容される。
【０１０１】
溶剤成分タンク６に収容された留出液は、その組成が近赤外分光センサ２１によって検出される。溶剤成分タンク６に収容された留出液は、必要に応じてその組成が調整され、新たな溶剤成分として再利用される。溶剤成分タンク６に収容された留出液の組成の調整は、モディファイヤー供給用流路１９からのモディファイヤーの供給、及び添加物供給用流路２０からの添加物の供給によって行われる。
【０１０２】
近赤外分光センサ１０は、生成した移動相中の溶剤成分の組成を定量的に検出すること
によって移動相の組成を検出する。近赤外分光センサ１０で検出される検出値が設定されている範囲内である場合では、不図示の移動相組成制御装置は、定量ポンプ７、８をそのままの条件で運転させる。
【０１０３】
近赤外分光センサ１０の検出値が設定範囲を超えると、不図示の移動相組成制御装置は、近赤外分光センサ１０の検出値に応じて、定量ポンプ７又は８を異なる条件で運転させる。
【０１０４】
例えば近赤外分光センサ１０で検出される溶剤成分の検出値が設定範囲よりも小さくなる場合では、前記移動相組成制御装置は、溶剤成分の流量が液化ガスの流量に対して相対的に大きくなる条件、すなわち定量ポンプ８の流量を増加する条件、定量ポンプ７の流量を減少させる条件、及びこれら両方の条件のいずれかの条件で定量ポンプ７、８を運転させる。
【０１０５】
近赤外分光センサ１０で検出される溶剤成分の検出値が設定範囲よりも大きくなる場合では、前記移動相組成制御装置は、溶剤成分の流量が液化ガスの流量に対して相対的に小さくなる条件、すなわち定量ポンプ８の流量を減少させる条件、定量ポンプ７の流量を増加する条件、及びこれら両方の条件のいずれかの条件で定量ポンプ７、８を運転させる。
【０１０６】
近赤外分光センサ１６は、ガス再利用用流路１５の二酸化炭素のガスに含まれる液体成分を検出する。近赤外分光センサ１６で検出される検出値が設定値を超える場合では、不図示の移動相組成制御装置は、例えば二酸化炭素のガス中の液体成分の濃度の上昇を管理者に通報する。
【０１０７】
近赤外分光センサ１８は、溶剤成分再利用用流路１７の留出液に含まれる溶剤の組成を検出する。例えば近赤外分光センサ１８によって検出された留出液中のジエチルアミンの濃度が設定値を超える場合では、不図示の溶剤成分組成制御装置は、モディファイヤー供給用流路１９の前記流量調整装置の運転を制御して、溶剤成分再利用用流路１７に新規のモディファイヤーを供給し、留出液中のジエチルアミンの濃度を設定値以下に下げる。
【０１０８】
近赤外分光センサ２１は、溶剤成分タンク６に収容された留出液の組成を検出する。近赤外分光センサ２１は、例えば近赤外分光センサ２１によって検出された留出液中のジエチルアミンの濃度が設定されている範囲よりも小さくなる場合では、不図示の溶剤成分組成制御装置は、添加物供給用流路２０の流量調整装置の運転を制御して、溶剤成分タンク６に添加物を供給し、留出液中のジエチルアミン濃度を設定範囲内に上げる。
【０１０９】
本実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、液化ガスを定量的に送るための定量ポンプ７と、溶剤成分を定量的に送るための定量ポンプ８と、液化ガス及び溶剤成分の混合物を加温するための熱交換器９と、前記混合物の圧力を所定の圧力に調整する背圧弁２２と、生成した移動相の組成を検出するための赤外分光センサ１０と、赤外分光センサ１０の検出値に応じて定量ポンプ８で送られる溶剤成分の液化ガスに対する相対的な量を制御する前記移動相組成制御装置とを有することから、移動相中のモディファイヤーや添加物の濃度をリアルタイムで監視し、さらにその結果をもとにして移動相の組成を一定に保つことができる。
【０１１０】
また、本実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、カラム１２を通った移動相から二酸化炭素のガスと液体成分とを分離するための気液分離装置２３、２４と、液体成分から溶剤成分を回収するための蒸発器２８〜３０、３６〜３８と、回収された溶剤成分である留出液を溶剤成分タンク６に供給するための溶剤成分再利用用流路１７と、溶剤成分再利用用流路１７の前記留出液の組成を検出するための近赤外分光センサ１８とをさ
らに有することから、回収された溶剤成分の品質を監視することができる。
【０１１１】
また、本実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、溶剤成分再利用用流路１７を介して溶剤成分タンクに新規のモディファイヤーを供給するためのモディファイヤー供給用流路１９と、前記溶剤成分組成制御装置とをさらに有することから、近赤外分光センサ１８の検出値に応じて新規のモディファイヤーを適切に供給して、回収された溶剤成分の組成を、移動相の生成に用いられる溶剤成分として適切な組成に調整することができる。
【０１１２】
また、本実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、回収された二酸化炭素のガスを熱交換器３に供給するためのガス再利用用流路１５と、ガス再利用用流路１５の二酸化炭素のガス中の前記液体成分を検出するための近赤外分光センサ１６とをさらに有することから、回収された二酸化炭素（超臨界流体成分）の品質を監視することができる。
【０１１３】
また、本実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、溶剤成分タンク６に収容されている溶剤成分の組成を検出するための近赤外分光センサ２１とをさらに有することから、定量ポンプ８で送られる溶剤成分の添加物の濃度を監視することができる。
【０１１４】
また、本実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、溶剤成分タンク６に添加物を供給するための添加物供給用流路２０と、前記溶剤成分組成制御装置とをさらに有することとから、近赤外分光センサ２１の検出値に応じて添加物を適切に供給して、回収された溶剤成分の組成を、移動相の生成に用いられる溶剤成分として適切な組成に調整することができる。
【０１１５】
また、本実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、多糖誘導体の粒子が充填されてなるカラム１２をさらに有することから、ラセミ体の溶液から光学異性体を迅速且つ明瞭に分離し採取することができる。
【０１１６】
また、本実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、分離された液体成分を収容するための液体成分収容タンク２７、３５と、液体成分収容タンク２７、３５からの液体成分の流出量を調整することができる二方弁３１、３９とをさらに有することから、液体成分収容タンク２７、３５に液体成分が常に保たれる流量で液体成分を蒸発器２８〜３０、３６〜３８に供給することができる。したがって、蒸発器２８〜３０、３６〜３８を一定の条件で運転させることができ、蒸発器２８〜３０、３６〜３８の運転の変動に伴う製品の品質の悪化を防止することができる。
【０１１７】
＜第二の実施の形態＞
本実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、インジェクタ１１、カラム１２、及び検出器１３、及び回収装置１４に代えて、無端状の流路５１と、第一から第四の流路５２〜５５と、移動相用分岐流路５６と、原料液タンク５７と、二つの回収装置５８、５９とを有する以外は第一の実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置と同様に構成されている。本実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、擬似移動床式超臨界流体クロマトグラフィー装置である。
【０１１８】
無端状の流路５１は、１２本のカラム６０ａ〜６０ｌと、これらのカラム同士を直列にかつ無端状に接続するための１２本の接続用流路と、無端状の流路５１において無端状の流路５１の移動相を所定の方向に送る定量ポンプ６１とによって構成されている。
【０１１９】
第一の流路５２は、無端状の流路５１と近赤外分光センサ１０とを接続する流路であり、近赤外分光センサ１０で組成が検出された移動相を無端状の流路５１に供給するための
流路である。
【０１２０】
第二の流路５３は、無端状の流路５１と原料液を収容する原料液タンク５７とを接続する流路であり、原料液タンク５７に収容されている原料液を無端状の流路５１に供給するための流路である。
【０１２１】
第三の流路５４は、無端状の流路５１と回収装置５８とを接続する流路であり、無端状の流路５１を流れる移動相を無端状の流路５１から回収装置５８へ排出するための流路である。同様に、第四の流路５５は、無端状の流路５１と回収装置５９とを接続する流路であり、無端状の流路５１を流れる移動相を無端状の流路５１から回収装置５９へ排出するための流路である。
【０１２２】
第一から第四の流路５２〜５５は、第一から第四の流路５２〜５５のそれぞれを開閉するための二方弁か、又は第一から第四の流路５２〜５５の中の任意の流路を開閉するためのロータリーバルブを介して、無端状の流路５１における接続用流路のそれぞれに接続されている。
【０１２３】
移動相用分岐流路５６は、第一の流路５２と第二の流路５３とを接続する流路である。移動相用分岐流路５６と第一の流路５２との接続部における各流路、及び移動相用分岐流路５６と第二の流路５３との接続部における各流路には、図示しない二方弁がそれぞれ設けられており、これらの各流路は所望の開度で自在に開閉することができる。
【０１２４】
回収装置５８、５９のそれぞれは、回収装置１４と同様に構成されている。また、カラム６０ａ〜６０ｌのそれぞれは、前述したカラム１２と同様に構成されている。また、第三及び第四の流路５４、５５のそれぞれには、検出器１３と同じ不図示の検出器が設けられている。また、各流路には、定量ポンプや二方弁等の機器が必要に応じて設けられている。
【０１２５】
第一の流路５２は、無端状の流路５１におけるカラム６０ｌとカラム６０ａとを接続する接続用流路に対して開かれる。無端状の流路５１におけるカラム６０ｌとカラム６０ａとの間には、第一の流路５２から移動相が供給される。
【０１２６】
第二の流路５３は、無端状の流路５１におけるカラム６０ｆとカラム６０ｇとを接続する接続用流路に対して開かれる。無端状の流路５１におけるカラム６０ｆとカラム６０ｇとの間には、原料液タンク５７に収容されていた原料液が第二の流路５３から供給される。
【０１２７】
第三の流路５４は、無端状の流路５１におけるカラム６０ｃとカラム６０ｄとを接続する接続用流路に対して開かれる。無端状の流路５１におけるカラム６０ｃとカラム６０ｄとの間から第三の流路５４へ移動相が排出される。
【０１２８】
第四の流路５５は、無端状の流路５１におけるカラム６０ｉとカラム６０ｊとを接続する接続用流路に対して開かれる。無端状の流路５１におけるカラム６０ｉとカラム６０ｊとの間から第四の流路５５へ移動相が排出される。
【０１２９】
なお、無端状の流路５１では、定量ポンプ６１によって、移動相が図３の紙面に対して反時計回りの方向に流れている。
【０１３０】
無端状の流路５１に供給された原料液は、カラム６０ｇの分離剤に対して吸着及び脱着を繰り返しながら、移動相の流れる方向に沿って徐々にカラム６０ｇ内を移動する。エク
ストラクトはカラム６０ｇ内をより遅く移動し、ラフィネートはカラム６０ｇ内をより早く移動する。
【０１３１】
エクストラクト及びラフィネートがカラム６０ｇを通過したら、第一から第四の各流路の相対的な位置関係を保ったまま、各流路を、無端状の流路５１における移動相の流れ方向においてカラム一本分下流側に切り替える。
【０１３２】
すなわち、カラム６０ｌとカラム６０ａとの間の接続用流路における第一の流路５２を閉じ、カラム６０ａとカラム６０ｂとの間の接続用流路における第一の流路５２を開く。また、カラム６０ｆとカラム６０ｇとの間の接続用流路における第二の流路５３を閉じ、カラム６０ｇとカラム６０ｈとの間の接続用流路における第二の流路５３を開く。また、カラム６０ｃとカラム６０ｄとの間の接続用流路における第三の流路５４を閉じ、カラム６０ｄとカラム６０ｅとの間の接続用流路における第三の流路５４を開く。また、カラム６０ｉとカラム６０ｊとの間の接続用流路における第四の流路５５を閉じ、カラム６０ｊとカラム６０ｈとの間の接続用流路における第四の流路５５を開く。
【０１３３】
エクストラクト及びラフィネートがカラム６０ｇを通過する時間を１ピリオドとしたときに、１ピリオドごとに上記のような流路の切り替えを行う。エクストラクト及びラフィネートがカラム６０ｇを通過する時間は、カラム６０ｇとカラム６０ｈとの間の接続用流路で移動相を採取して分析することによって求めても良いし、またコンピュータによる模擬実験から算出しても良い。
【０１３４】
数ピリオドが経過すると、無端状の流路５１において、第二の流路５３の接続位置よりも下流側の無端状の流路５１では、ラフィネートが偏在しかつ濃縮された状態となり、第二の流路５３の接続位置よりも上流側の無端状の流路５１では、エクストラクトが偏在しかつ濃縮された状態となる。そして、第三の流路５４には、エクストラクトを含有する移動相が排出され始め、第四の流路５５には、ラフィネートを含有する移動相が排出され始める。
【０１３５】
前述した無端状の流路５１におけるピリオドごとの各流路の切り替えをさらに継続すると、無端状の流路５１への原料液の供給と、無端状の流路５１からのエクストラクト及びラフィネートの排出とがほぼ一定となる。そして、エクストラクトを含有する移動相は無端状の流路５１から第三の流路５４へ連続して排出され、ラフィネートを含有する移動相は無端状の流路５１から第四の流路５５へ連続して排出される。
【０１３６】
第三の流路５４に排出された移動相は、回収装置５８に供給される。回収装置５８に供給された移動相は、例えば第三の流路５４に排出された移動相中のエクストラクトの純度に応じて、気液分離装置２３、２４に供給される。例えばエクストラクトの純度が所定の値（例えば９７％）以上の移動相は気液分離装置２３に供給され、それ以外の移動相は気液分離装置２４に供給される。高純度のエクストラクトは、製品収容タンク３２に収容される。
【０１３７】
同様に、第四の流路５５に排出された移動相は、回収装置５９に供給される。回収装置５９に供給された移動相は、例えば第四の流路５５に排出された移動相中のラフィネートの純度に応じて、気液分離装置２３、２４に供給される。例えばラフィネートの純度が所定の値（例えば９７％）以上の移動相は気液分離装置２３に供給され、それ以外の移動相は気液分離装置２４に供給される。高純度のラフィネートは、製品収容タンク３２に収容される。
【０１３８】
回収装置５８、５９における製品収容タンク４０に収容される成分は、原料液タンク５
７に供給して原料として再利用することができる。
【０１３９】
移動相の生成、移動相の分離と回収、及び回収された移動相の再利用については、前述した第一の実施の形態と同様に行われる。
【０１４０】
本実施の形態では、移動相用分岐流路５６を介して第一の流路５２から第二の流路５３へ任意の流量で移動相を供給することができる。すなわち、第一及び第二の流路５２、５３の両方から無端状の流路５１に移動相を供給することが可能である。また、第二の流路５３から無端状の流路５１への原料液の供給を止めることが可能である。このような移動相用分岐流路５６を介する移動相の供給は、原料液に代えて移動相を供給することができるので、例えば原料液を無端状の流路５１に間欠的に供給する擬似移動床式クロマトグラフィーを行うことが可能である。
【０１４１】
このような擬似移動床式クロマトグラフィーによれば、例えば特開平６−３９２０５号公報に記載されているように、原料液に含有される三成分を分取することが可能である。この場合、回収装置における気液分離装置を分離される成分に応じて使い分けることが好ましい。例えば分離剤に最も吸着されやすい成分を含有する移動相は、回収装置５８の気液分離装置２３に供給し、分離剤に最も吸着されにくい成分を含有する移動相は、回収装置５９の気液分離装置２３又は２４に供給し、分離剤への吸着性が中程度の成分を含有する移動相は、回収装置５８又は５９の気液分離装置２４に供給すれば良い。
【０１４２】
本実施の形態の擬似移動床式超臨界流体クロマトグラフィー装置は、前述した第一の実施の形態における効果に加えて、原料液が連続してカラムに供給される擬似移動床式クロマトグラフィーを行うことができるので、原料液中の成分の分離によって製品を連続して生産することができる。
【０１４３】
また、本実施の形態の擬似移動床式超臨界流体クロマトグラフィー装置は、移動相用分岐流路５６をさらに有することから、原料液が間欠的にカラムに供給される擬似移動床式クロマトグラフィーも行うことができるので、原料液中の三以上の成分を分取することができる。
【０１４４】
また、本実施の形態の擬似移動床式超臨界流体クロマトグラフィー装置は、回収装置５８、５９のそれぞれが、気液分離装置から製品収容タンクまでのセットを二つ有することから、原料液中の二つの成分の両方を高い純度で一度に製造することができる。
【０１４５】
＜第三の実施の形態＞
本実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、図４に示されるように、ガス再利用用流路１５に供給されたガスから液体成分を除去して前記ガスを精製するためのガス精製装置と、溶剤成分再利用用流路１７に供給された留出液から低沸点の物質を留去して前記留出液を精製するための留出液精製装置と、溶剤成分タンク６に収容されている溶剤成分（留出液）の量を検出するための不図示の液面計とをさらに有する以外は、第一の実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置と同様に構成されている。
【０１４６】
前記ガス精製装置は、ガス再利用用流路１５を開閉するための二方弁７１と、ガス再利用用流路１５におけるガスの逆流を防止するための逆止弁７２と、二方弁７１及び逆止弁７２の上流側のガス再利用用流路１５と下流側のガス再利用用流路１５とを接続するガス用バイパス流路７３と、ガス用バイパス流路７３を開閉するための二方弁７４と、二方弁７４を通過したガスを気液分離して逆止弁７２の下流側のガス再利用用流路１５に供給するようにガス用バイパス流路７３に接続されている気液分離装置７５と、気液分離装置７５で分離された液体成分を収容するための液体成分収容タンク７６と、液体成分収容タン
ク７６から排出された液体成分を収容するための液体成分排出用タンク７７と、液体成分収容タンク７６と液体成分排出用タンク７７とを接続する流路を開閉するための二方弁７８とによって構成されている。
【０１４７】
前記留出液精製装置は、溶剤成分再利用用流路１７を開閉するための二方弁８１と、溶剤成分再利用用流路１７における留出液の逆流を防止するための逆止弁８２と、二方弁８１及び逆止弁８２の上流側の溶剤成分再利用用流路１７と下流側の溶剤成分再利用用流路１７とを接続する溶剤成分用バイパス流路８３と、溶剤成分用バイパス流路８３を開閉するための二方弁８４と、二方弁８４を通過した留出液を蒸留して任意の留分を逆止弁８２の下流側の溶剤成分再利用用流路１７に供給するように溶剤成分用バイパス流路８３に接続されている蒸留装置８５と、蒸留装置８５の頂部から前記留出液中の低沸点の物質を排出するための排気路８６とによって構成されている。
【０１４８】
近赤外分光センサ１６が接続されている不図示の前記移動相組成制御装置は、二方弁７１及び７４にさらに接続されており、近赤外分光センサ１６の検出値に応じて二方弁７１及び７４の開度をさらに制御するように構成されている。
【０１４９】
近赤外分光センサ１８が接続されている不図示の前記溶剤成分組成制御装置は、二方弁８１、８４及び前記液面計にさらに接続されており、近赤外分光センサ１８の検出値及び前記液面計の検出値に応じて二方弁８１及び８４をさらに制御するように構成されている。
【０１５０】
移動相の生成から回収装置１４における二酸化炭素のガス及び溶剤成分（留出液）の回収までは、前述した第一の実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置と同様に行われる。なお、初期状態としては、二方弁７１、８１は開かれており、二方弁７４、８４は閉じられている。
【０１５１】
ガス再利用用流路１５に供給された二酸化炭素のガスは、二方弁７１及び逆止弁７２を通って近赤外分光センサ１６に送られる。近赤外分光センサ１６に送られた二酸化炭素のガスは、近赤外分光センサ１６によってその組成が検出される。
【０１５２】
前記移動相組成制御装置は、近赤外分光センサ１６の検出値に基づき、二酸化炭素のガス中の前記液体成分の量を求め、求められた二酸化炭素のガス中の液体成分の量と、予め設定されている前記ガス中の液体成分の許容含有量と比較する。二酸化炭素のガス中の液体成分の量が設定値よりも大きくなる場合では、前記移動相組成制御装置は、二方弁７１を一部又は全部閉じ、二方弁７４を一部又は全部開く。二方弁７４が開くことにより、ガス用バイパス流路７３には、ガス再利用用流路１５から二酸化炭素のガスが供給される。
【０１５３】
ガス用バイパス流路７３に供給された二酸化炭素のガスは、気液分離装置７５に供給される。気液分離装置７５に供給された二酸化炭素のガスは、気液分離装置７５によって気液分離され、二酸化炭素のガス中の液体成分は液体成分収容タンク７６に収容される。液体成分がさらに除去された二酸化炭素のガスは、ガス用バイパス流路７３を介してガス再利用用流路１５に供給される。このようにして、ガス再利用用流路１５における二酸化炭素のガス中の液体成分の含有量は設定値以下に低下し、回収された二酸化炭素ガスの品質は所定の品質に維持される。
【０１５４】
一方、溶剤成分再利用用流路１７に供給された留出液は、二方弁８１及び逆止弁８２を通って近赤外分光センサ１８に送られる。近赤外分光センサ１８に送られた留出液は、近赤外分光センサ１８によってその組成が検出され、必要に応じて新規のモディファイヤーが留出液に供給され、溶剤成分タンク６に収容される。溶剤成分タンク６に収容されてい
る留出液の液面の高さは前記液面計によって検出される。
【０１５５】
前記溶剤成分組成制御装置は、近赤外分光センサ１８の検出値から、溶剤成分タンク６に供給される前の留出液におけるジエチルアミンの濃度を求める。また前記溶剤成分組成制御装置は、前記液面計の検出値から、溶剤成分タンク６に収容されている留出液の量を求める。
【０１５６】
前記溶剤成分組成制御装置は、溶剤成分タンク６に収容される前の留出液におけるジエチルアミンの濃度と、予め設定されている留出液におけるジエチルアミンの許容濃度とを比較する。ジエチルアミンの許容濃度は、例えば溶剤成分タンク６の収容量に応じて設定されているジエチルアミンの濃度の値であり、溶剤成分タンク６に収容される前の高濃度のジエチルアミンを含有する留出液を新規のモディファイヤーで希釈したときに、溶剤成分タンク６の溶剤成分の収容量が溶剤成分タンク６の許容される収容量を超えないように設定されている値である。
【０１５７】
溶剤成分タンク６に収容される前の留出液におけるジエチルアミンの濃度が、そのときの溶剤成分タンク６の収容量における前記ジエチルアミンの許容濃度を超える場合では、前記溶剤成分組成制御装置は、二方弁８１を一部又は全部閉じ、二方弁８４を一部又は全部開く。二方弁８４が開くことにより、留出液用バイパス流路８３には、溶剤成分再利用用流路１７から留出液が供給される。
【０１５８】
留出液用バイパス流路８３に供給された留出液は、蒸留装置８５に供給される。蒸留装置８５に供給された留出液は、蒸留装置８５によって蒸留され、留出液の成分の中で最も沸点が低いジエチルアミンは、留出液から除去されて、蒸留装置８５の頂部から排気路８６に排出される。蒸留装置８５における留分又は缶出液は、留出液用バイパス流路８３を介して溶剤成分再利用用流路１７に供給される。このようにして、溶剤成分再利用用流路１７の留出液におけるジエチルアミンの濃度は前記ジエチルアミンの許容濃度以下に低下し、溶剤成分タンク６からの留出液（溶剤成分）の溢れ出しが防止される。
【０１５９】
なお、排気路８６と添加物供給用流路２０とを、コンデンサを介して接続しても良い。このような構成によれば、蒸留装置８５で除去されたジエチルアミンを添加物として再利用することができ、溶剤成分の原料コストや溶剤成分の排出量の削減の観点から効果的である。
【０１６０】
本実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、前述した第一の実施の形態における効果に加えて、回収された二酸化炭素のガスの品質を所定の品質に維持することができる。
【０１６１】
さらに、本実施の形態の超臨界流体クロマトグラフィー装置は、回収された留出液の組成の調整に伴う溶剤成分の量の増加による溶剤成分タンク６からの溶剤成分の溢出を防止することができる。なお、溶剤成分タンク６の収容量を求めることができる要素を検出する他の検出器を前記液面計に代えて設けても同様の効果が得られる。このような他の検出器としては、例えば溶剤成分タンク６に収容される前の溶剤成分再利用用流路１７における留出液の流量を検出する流量計が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】本発明の第一の実施の形態における超臨界流体クロマトグラフィー装置の構成を概略的に示す図である。
【図２】本発明の実施の形態における回収装置の構成を概略的に示す図である。
【図３】本発明の第二の実施の形態における超臨界流体クロマトグラフィー装置の構成を概略的に示す図である。
【図４】本発明の第三の実施の形態における超臨界流体クロマトグラフィー装置の構成を概略的に示す図である。
【符号の説明】
【０１６３】
１  ボンベ
２  レギュレータ
３、９  熱交換器
４、２６、３４、７２、８２  逆止弁
５  液化ガスタンク
６  溶剤成分タンク
７、８、６１  定量ポンプ
１０、１６、１８、２１  近赤外分光センサ
１１  インジェクタ
１２、６０ａ〜６０ｌ  カラム
１３  検出器
１４、５８、５９  回収装置
１５  ガス再利用用流路
１７  溶剤成分再利用用流路
１９  モディファイヤー供給用流路
２０  添加物供給用流路
２２  背圧弁
２３、２４、７５  気液分離装置
２５、３１、３３、３９、７１、７４、７８、８１、８４  二方弁
２７、３５、７６  液体成分収容タンク
２８〜３０、３６〜３８  蒸発器
３２、４０  製品収容タンク
４１  回収溶剤成分収容タンク
５１  無端状の流路
５２  第一の流路
５３  第二の流路
５４  第三の流路
５５  第四の流路
５６  移動相用分岐流路
５７  原料液タンク
７３  ガス用バイパス流路
７７  液体成分排出用タンク
８３  溶剤成分用バイパス流路
８５  蒸留装置
８６  排気路
【図１】
2008122284.tif 000003
【図２】
2008122284.tif 000004
【図３】
2008122284.tif 000005
【図４】
2008122284.tif 000006