(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた育毛効果を発揮することのできる育毛料組成物の提供。【解決手段】下式の化合物2008230974.tif 000008  （式中、Ｒ1は水素であり、Ｒ2は水素、任意的に置換された低級アルキル又は任意的に置換された低級アルケニルであるか、又はＲ1及びＲ2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって任意的に置換された不飽和の５〜６員炭素環を形成してよく；Ｒ3〜Ｒ５は水素又は任意的に置換された低級アルキルである）又はその化粧品学的に許容される塩を含んで成る、育毛料。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）の化合物
【化１】
2008230974.tif 000007
（式中、Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は水素、任意的に置換された低級アルキル又は任意的に置換された低級アルケニルであるか、又は
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって任意的に置換された不飽和の５〜６員炭素環を形成してよく；
Ｒ3は水素又は任意的に置換された低級アルキルであり；
Ｒ4は任意的に置換された低級アルキルであり；
Ｒ5は任意的に置換された低級アルキルであり；
Ｘは水素又はハロゲン原子であり；
Ａは任意的に置換又は任意的に置換されたベンゼン環が挿入された炭素数が２〜６の直鎖状アルキレン基である）
又はその化粧品学的に許容される塩を含んで成る、育毛料。
【請求項２】
前記化合物が
Ｎ4−（７−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）ビニル］−４−キノリニル）−Ｎ1，Ｎ1−ジエチル−１，４−ペンタンジアミン（ＸＩＢ４０３５）、
Ｎ4−（７−クロロ−４−キノリニル）−Ｎ1，Ｎ1−ジエチル−１，４−ペンタンジアミン（クロロキン）、
２−［［４−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］ペンチル］エチルアミノ］エタノール（ヒドロキシクロロキン）、
Ｎ4−（６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル）−Ｎ1，Ｎ1−ジエチル−１，４−ペンタンジアミン（キナクリン）及び
４−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］−２−［（ジエチルアミノ）メチル］フェノール（アモジアキン）
から成る群から選ばれる１又は複数種の化合物である、請求項１記載の育毛料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規育毛料を提供する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化社会、ストレス社会といわれる現代社会では、頭部毛髪が様々な原因により、脱毛の危機にさらされる機会がますます多くなってきている。これに対応して、より優れた「育毛料」を提供すべく、様々な試みがなされている。
【０００３】
育毛効果を発揮する薬剤としては、毛幹伸長を促進する作用をもつアデノシン等、末梢血管を拡張して血行を促進するビタミンＥ、塩化カルプロニウム、センブリエキス等、抗炎症効果、抗菌効果により頭皮を改善された状態に保つグリチルリチン誘導体、塩酸ジフェンヒドラミン、ヒノキチオール等、細胞賦活化作用を有するペンタデカン酸グリセリド、ニンジンエキス等、成長期を延長させるｔ−フラバノン等、男性型脱毛症や女性の壮年性脱毛症に有効なミノキシジル等がこれまでに知られ、その中には効能が優れることで商品化され、多用されているものもある。
【０００４】
現在、薄毛の悩みをもつ多くの人の要望にさらに答えるため、より有効な育毛剤の開発が化粧品、医薬品業界をはじめとする各産業界において精力的に進められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、新規育毛料の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、毛周期が休止期にあるマウスを用い、育毛活性を示す薬剤を見出すべく莫大な数の薬剤のスクリーニングを行なったところ、所定の化学構造を有する薬剤について育毛活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
詳しくは、本願は下記の発明を包含する。
（１）下記式（１）の化合物
【化１】
2008230974.tif 000002
（式中、Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は水素、任意的に置換された低級アルキル又は任意的に置換された低級アルケニルであるか、又は
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって任意的に置換された不飽和の５〜６員環を形成してよく；
Ｒ3は水素又は任意的に置換された低級アルキルであり；
Ｒ4は任意的に置換された低級アルキルであり；
Ｒ5は任意的に置換された低級アルキルであり；
Ｘは水素又はハロゲン原子であり；
Ａは任意的に置換又は任意的に置換されたベンゼン環が挿入された炭素数が２〜６の直鎖状アルキレン基である）
又はその化粧品学的に許容される塩を含んで成る、育毛料。
（２）前記化合物が
Ｎ4−（７−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）ビニル］−４−キノリニル）−Ｎ1，Ｎ1−ジエチル−１，４−ペンタンジアミン（ＸＩＢ４０３５）、
Ｎ4−（７−クロロ−４−キノリニル）−Ｎ1，Ｎ1−ジエチル−１，４−ペンタンジアミン（クロロキン）、
２−［［４−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］ペンチル］エチルアミノ］エタノール（ヒドロキシクロロキン）、
Ｎ4−（６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル）−Ｎ1，Ｎ1−ジエチル−１，４−ペンタンジアミン（キナクリン）及び
４−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］−２−［（ジエチルアミノ）メチル］フェノール（アモジアキン）
から成る群から選ばれる１又は複数種の化合物である、（１）の育毛料。
（３）上記式（１）の化合物又はその化粧品学的に許容される塩を配合した育毛量を頭皮に塗布することを含む、育毛方法。
（４）育毛料の製造ための、上記式（１）の化合物又はその化粧品学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は優れた育毛効果を発揮することのできる新規な育毛料組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の内容を理解する上で、下記の用語の定義の参酌が役立つであろう。
【００１０】
用語の定義
「低級アルキル」とは、例えば１〜８個、好ましくは１〜５個、一般には１〜４個の炭素原子を直鎖または分岐鎖のアルキルを意味する。具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどが挙げられる。
「低級アルケニル」とは、例えば２〜８個、好ましくは２〜５個、一般には２〜４個の炭素原子を直鎖または分岐鎖のアルケニルを意味する。具体的には、エテニル、アリル、２−メチルアリル、プロペニル、ブテニルなどが挙げられる。
式（１）の化合物におけるＲ1及びＲ2がそれらが結合している炭素原子と一緒になって形成する不飽和の５〜６員環には、限定することなく、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールであってよい。これらの環は１又は数個の置換基により置換されていてよく、そのような置換基としては例えばヒドロキシ、オキソ、アミド、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニルなどが挙げられる。
低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキレンの任意的な置換基としては、限定することなく、ハロゲン、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルケニル、C1~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、C1~6ハロアルコキシ、C1~6アルキルチオ、トリ(C1~4)アルキルシリル、C1~6アルキルアミノ、C1~6ジアルキルアミノ等が挙げられる。
「ハロゲン」にはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが含まれ、一般的にフルオロまたはクロロを意味する。
【００１１】
一般式（１）で表される化合物の塩としては、特に限定されないが、例えば、無機塩として塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩としては、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、トリエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、アミノ酸塩等が挙げられる。
【００１２】
ＸＩＢ４０３５及びその構造近縁化合物
本発明により育毛効果を有することを見出されたＸＩＢ４０３５はＡＩＳＮＥＸ社より市販されている。しかし、ＸＩＢ４０３５と育毛との関係を示唆する報告は存在しない。また、ＸＩＢ４０３５と同様、育毛効果を有することが見出され、ＸＩＢ４０３５と構造が近縁するクロロキン、キナクリン及びアモジアキンは抗マラリア薬として知られる化合物である。これらもＸＩＢ４０３５と同様、育毛との関係を示唆する報告はされていない。
【００１３】
以下に上記化合物の構造及び物理化学的特性などを示す。
【化２】
2008230974.tif 000003
【表１】
2008230974.tif 000004
【００１４】
本発明に係る育毛料は育毛料に対して、式（１）の化合物を好ましくは０．１ｍＭ〜５００ｍＭ、より好ましくは１ｍＭ〜１００ｍＭ、更に好ましくは１０ｍＭ〜５０ｍＭの量で含んで成る。式（１）の化合物の配合量が少なすぎると所期の効果が得られず、またその配合量が多すぎると効果が頭打ちと成り、不経済である。
【００１５】
本発明の育毛料が採り得る剤型は、好ましくは外皮に適用可能な外用剤の剤型、例えば、液状、乳液状、クリーム状、エアゾール状等の剤型を選択することができる。また、本発明の育毛料の形態も任意であり、例えば、トニック、ヘアークリーム、ムース、シャンプー、リンス、乳液、化粧水、パック、エアゾール剤等の形態を採ることができる。本発明の育毛料は外皮に塗布して使用するのが特に好ましい。塗布方法は特に限定されるものではないが、例えば頭皮に１日１回以上、例えば１日１回から３回、塗布する皮膚面積に応じて適量、例えば１〜５ｍｌ塗布するのが好ましい。
【００１６】
本発明の育毛料においては、必須成分である上記式（１）の化合物に加えて、必要に応じて、かつ本発明の所期の効果を損なわない限り、化粧品、医薬部外品、医薬品等において一般的に用いられる、各種の油性又は水性成分、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、香料、色剤、各種の薬剤等を配合することができる。
【００１７】
例えば、高級脂肪酸、固形パラフィン、流動パラフィン、シリコーン油、スクワラン、モノオレイン酸グリセリル、オリーブ油、イソプロピルミリステート、高級アルコール等の油分；グリセリン、ヒアルロン酸、プロピレングリコール、マルチトール、アテロコラーゲン、乳酸ナトリウム等の保湿剤；マルメロ粘質物、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム等の増粘剤；ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ビタミンＥアセテート、センブリ抽出物、塩化カルプロニウム、アセチルコリン誘導体等の血管拡張剤；セリン、メチオニン、アルギニン等のアミノ酸類；ビタミンＢ６、ビタミンＥ類、ビオチン、パントテン酸類等のビタミン類；ニコチン酸、ニコチン酸メチル、ニコチン酸トコフェロール等のニコチン酸エステル類；セファランチン等の皮膚機能亢進剤；エストラジオール等の女性ホルモン剤；グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、アズレン等の消炎剤；ヒノキチオール等の抗菌剤；メントール等の清涼剤；サリチル酸、亜鉛類、乳酸類等；クエン酸等の有機酸類を配合することができる。
【００１８】
また、本発明に係る式（１）の化合物以外の育毛作用が認められている、既知の育毛成分、例えばミノキシジル、サイクロ（登録商標）スポリン、アデノシン等を加えることにより、さらに効果的な育毛効果が本発明の育毛料において期待され得る。本発明の育毛料の具体的処方については、後述する。
【００１９】
以下、実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、この実施例により、本発明の技術的範囲が限定的に解釈されるべきものではない。なお、以下の実施例等で、配合量を表す数値は、特に断わらない限り、配合される対象全体に対する質量％で表される。
【実施例】
【００２０】
育毛効果を有する薬剤のスクリーニング
マウス発毛試験
毛周期の休止期にあるＣ３Ｈ／ＨｅＳｌｃマウス（日本エス・エル・シー株式会社）を使用し、小川らの方法「ノーマル・アンド・アブノーマル・エピダーマル・ディファレンシエーション（Normal and Abnormal Epidermal Differentiation）、M. Seiji 及びI.A.Bernstein編集、第159〜170頁、1982年、東大出版）により行なった。
詳しくは、マウスの背部毛を約２×４ｃｍの大きさに剃り、翌日より１日１回、０．１ｍｌずつ連日試験薬剤を塗布し、毛再生が始まった部分の面積の変化を外観評価し、毛再生について調べた。各試験薬剤は７０w/w％エタノールを溶媒とし、５０ｍＭ及び１００ｍＭの濃度で試験した。各試料ともマウスを１群４匹とし、毛の再生面積の程度を評価した。３０日後の毛再生の結果をそれぞれ４段階で評価した。４段階の基準は以下の表に示す。なお、比較対照として、薬剤未配合のものについても同様に操作・評価した。
【表２】
2008230974.tif 000005
以下の表に発毛効果を示す薬剤の試験結果を示す。
【表３】
2008230974.tif 000006
【００２１】
処方例１  乳液型養毛料の調製
（Ａ相）
配合成分 配合量（質量％）
アデノシン５’−リン酸２ナトリウム                              １．０
硬化ヒマシ油エチレンオキシド（６０モル）付加物                  ２．０
グリセリン                                                    １０．０
ジプロピレングリコール                                        １０．０
１, ３−ブチレングリコール                                      ５．０
ポリエチレングリコール１５００                                  ５．０
【００２２】
（Ｂ相）
配合成分 配合量（質量％）
セチルイソオクタネート                                        １０．０
スクワラン                                                      ５．０
ワセリン                                                        ２．０
プロピルパラベン                                                ２．０
【００２３】
（Ｃ相）
配合成分 配合量（質量％）
カルボキシビニルポリマー１％水溶液                            ３０．０
ヘキサメタリン酸ソーダ                                          ０．０３
イオン交換水                                                    ８．３５
【００２４】
（Ｄ相）
配合成分 配合量（質量％）
イオン交換水                                                    ４．５
【００２５】
（Ｅ相）
配合成分 配合量（質量％）
水酸化カリウム                                                  ０．１２
イオン交換水                                                    ５．０
【００２６】
＜製造方法＞
Ａ相、Ｂ相をそれぞれ６０℃で加熱溶解し、混合してホモミキサー処理してゲルを作った。これにＤ相を徐々に添加しホモミキサーで分散させた。
次にこれに、溶解したＣ相を加え、最後に溶解したＥ相を添加しホモミキサーで乳化してＯ／Ｗ乳液型の養毛料を得た。
【００２７】
処方例２  クリーム状養毛料の調製
（Ａ相）
配合成分 配合量（質量％）
流動パラフィン                                                  ５．０
セトステアリルアルコール                                        ５．５
グリセリルモノステアレート                                      ３．０
ＥＯ（２０モル）−２−オクチルドデシルエーテル                  ３．０
プロピルパラベン                                                ０．３
香料                                                            ０．１
【００２８】
（Ｂ相）
配合成分 配合量（質量％）
アデノシン                                                      ５．０
グリセリン                                                      ８．０
ジプロピレングリコール                                        ２０．０
ポリエチレングリコール４０００                                  ５．０
ドデシル硫酸ナトリウム                                          ０．１
ヘキサメタリン酸ソーダ                                          ０．００５
イオン交換水                                                    残部
【００２９】
＜製造方法＞
Ａ相、Ｂ相をそれぞれ加熱溶解して混合し、ホモミキサーで乳化してクリーム状の養毛料を得た。
【００３０】
処方例３  液状養毛料の調製（１）
配合成分 配合量（質量％）
アデノシン５’−リン酸カリウム                                  ０．５
ステアリルジメチルアミンオキシド                                ０．５
硬化ヒマシ油エチレンオキシド（４０モル）付加物                  １．０
９５％エタノール                                              ５４．０
イオン交換水                                                    残部
【００３１】
＜製造方法＞
９５％エタノールにイオン交換水を加え、これに硬化ヒマシ油エチレンオキシド（４０モル）付加物及びステアリルジメチルアミンオキシドを加えた後、アデノシン５’−リン酸カリウムを加え、撹拌溶解して、液状の養毛料を得た。
【００３２】
処方例４  液状養毛料の調製（２）
配合成分 配合量（質量％）
Ｎ−ヤシラウリル−β−アミノプロピオン酸ソーダ                  ０．２
アデノシン５’−リン酸２ナトリウム水和物                        １．０
ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム                            ０．５
硬化ヒマシ油エチレンオキシド（４０モル）付加物                  １．０
９５％エタノール                                              ５４．０
イオン交換水                                                    残部
【００３３】
＜製造方法＞
９５％エタノールにイオン交換水を加え、これに硬化ヒマシ油エチレンオキシド（４０モル）付加物，ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム及びＮ−ヤシラウリル−β−アミノプロピオン酸ソーダを加えた後、アデノシン５’−リン酸２ナトリウム水和物を加え、撹拌溶解して、液状の養毛料を得た。
【００３４】
処方例５  ローションの調製（１）
配合成分 配合量（質量％）
９５％エタノール                                              ５５．０
アデノシン                                                      ０．０２
グリチルレチン酸                                                ０．００１
オクトピロックス                                                ０．２
1,3-ブチレングリコール                                          ２．０
ポリオキシエチレン（60モル）硬化ヒマシ油                        １．０
コハク酸                                                        適量
香料および色素                                                  適量
イオン交換水                                                    残部
【００３５】
＜製造方法＞
９５％エタノールに、アデノシンを溶解させ、さらに、グリチルレチン酸、オクトピロックス、1,3-ブチレングリコール、ポリオキシエチレン（60モル）硬化ヒマシ油および香料を溶解させた（エタノール部）。次に、精製水に、コハク酸および色素を溶解させ、これを、前記エタノール部に加えた後、攪拌することにより、透明液状のローションを得た。
【００３６】
処方例６  ローションの調製（２）
配合成分 配合量（質量％）
９５％エタノール                                                ７５．０
アデノシン5'−リン酸                                              ０．０００１
グリチルリチン酸ジカリウム                                        ５．０
アラントイン                                                      ０．２
サリチル酸                                                        ０．０１
ジプロピレングリコール                                            １．０
ポリオキシエチレン（24モル)・ポリオキシプロ ピレン（13モル)       ０．５
デシルテトラデシルエーテル 
乳酸                                                              適量
乳酸ナトリウム                                                    適量
香料および色素                                                    適量
精製水                                                            残量
【００３７】
＜製造方法＞
９５％エタノールに、アデノシン5'−リン酸を溶解させ、さらに、グリチルリチン酸ジカリウム、アラントイン、サリチル酸、ジプロピレングリコール、ポリオキシエチレン（24モル) ・ポリオキシプロピレン（13モル) デシルテトラデシルエーテルおよび香料を溶解させた（エタノール部）。次に、精製水に、乳酸、乳酸ナトリウムおよび色素を溶解させ、これを、前記エタノール部に加えた後、攪拌することにより、透明液状のローションを得た。
【００３８】
処方例７  ローションの調製（３）
配合成分 配合量（質量％）
９５％エタノール                                                ６０．０
アデノシン5'−リン酸２ナトリウムまたは                            １．０
アデノシン5'−リン酸２カリウム 
ボタンピエキス                                                    ０．２ 
メントール                                                        ０．５ 
酸化亜鉛                                                          ０．１ 
塩化ベンザルコニウム                                              ０．２ 
セリン                                                            ０．０５ 
ポリエチレングリコール４００                                      １．０ 
ポリオキシエチレン（20モル）硬化ヒマシ油                          １．０ 
リン酸                                                            適量 
香料および色素                                                    適量 
精製水                                                            残量
【００３９】
＜製造方法＞
９５％エタノールに、アデノシン5'−リン酸２ナトリウムまたはアデノシン5'−リン酸２カリウムを溶解させ、さらに、メントール、ボタンピエキス、セリン、ポリエチレングリコール４００、ポリオキシエチレン（20モル）硬化ヒマシ油および香料を溶解させた（エタノール部）。次に、精製水に酸化亜鉛を分散させ、さらに、塩化ベンザルコニウム、リン酸および色素を溶解させ、これを、前記エタノール部に加えた後、攪拌することにより、２層状のローションを得た。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明により優れた育毛効果を有する新規の育毛料が提供される。