(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｎ−ビニルアルキルアミドをモノマーとした相互侵入網目構造を有する新規ゲルおよび該ゲルを形成するための新規架橋剤を提供する。【解決手段】Ｎ−ビニルアルキルアミドモノマーと式（ＩＩ）で表わされる架橋剤とを構成単位として合成された、相互侵入網目構造のポリ（Ｎ−ビニルアルキルアミド）ゲル：2008255313.tif 000023【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）で表されるＮ−ビニルアルキルアミドモノマーを一段階目および二段階目に合成するゲル網目の構成単位として合成された、相互侵入網目構造のポリ（Ｎ−ビニルアルキルアミド）ゲル：
【化１】
2008255313.tif 000016
（式中、Ｒ１は、水素原子、または炭素原子数１〜８のアルキル基を表す）。
【請求項２】
一段階目および二段階目に合成するゲル網目の構成単位が化学式（Ｉ）で表されるＮ−ビニルアルキルアミドモノマー、架橋剤および重合開始剤から合成された相互侵入網目構造のポリ（Ｎ−ビニルアルキルアミドモノマー）ゲル：
【化２】
2008255313.tif 000017
（式中、Ｒ１は、水素原子、または炭素原子数１〜８のアルキル基を表す）。
【請求項３】
架橋剤が、下記化学式（ＩＩ）で表される、請求項２に記載のポリ（Ｎ−ビニルアルキルアミドモノマー）ゲル：
【化３】
2008255313.tif 000018
（式中、Ｒ１は、水素原子、または炭素原子数１〜８のアルキル基を表す；Ｙは、下記化学式（ＩＩＩ）：
【化４】
2008255313.tif 000019
（式中、ｎ１、ｎ２はそれぞれ独立して２または４を表す；ｍは０または１を表す）で表される）。
【請求項４】
下記化学式（ＩＩ）で表される化合物：
【化５】
2008255313.tif 000020
（式中、Ｒ１は、水素原子、または炭素原子数１〜８のアルキル基を表す；Ｙは、下記化学式（ＩＩＩ）：
【化６】
2008255313.tif 000021
（式中、ｎ１、ｎ２はそれぞれ独立して２または４を表す；ｍは０または１を表す；Ｘはハロゲン原子を表す）で表される）。
【請求項５】
化学式（Ｉ）で表されるＮ−ビニルアルキルアミドモノマーを一段階目または二段階目に合成するゲル網目の構成単位とし、アクリル酸およびメタクリル酸の塩やエステル化合物、アクリルアミドモノマー、メタクリルアミドモノマーまたはビニルアセテートを二段階目または一段階目に合成するゲル網目の構成単位として構成された、相互侵入網目構造のポリマーゲル：
【化７】
2008255313.tif 000022
（式中、Ｒ１は、水素原子、または炭素原子数１〜８のアルキル基を表す）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、相互侵入網目構造（ＩＰＮ）を有する新規ポリマーゲルに関する。
【背景技術】
【０００２】
高分子材料は医療の発展に大きな役割を果たしている。治療における薬物投与の際、皮膚損傷と苦痛を伴う注射や、肝臓通過のために薬物不活性化が問題となる経口投与と比べると、皮膚科薬は皮膚から直接吸収され全身循環へ移行するため、患者に優しく確実な処法といえる。
【０００３】
ポリ（Ｎ−ビニルアセトアミド（ＮＶＡ）誘導体）はポリアクリルアミドと同様に生体高分子ポリペプチドの異性体であり、またソフトコンタクトレンズなどに利用されているピロリドンと化学構造が類似していることからも、高い生体親和性が期待される。また、湿布剤として一般に使用されているポリアクリルアミド、ポリアクリル酸と同等またはそれ以上の生体親和性が考えられ、また、ポリ（ＮＶＡ誘導体）は両親媒性を示すため、油を取り込むオイルゲル化剤としての応用例が報告されており、既存の高分子材料に比べて難水溶性医薬品および親油性薬物を取り込みやすいことが見込まれる。
【０００４】
ポリアクリルアミドは生体高分子ポリペプチドの異性体であり、優れた生体適合性を示すと同時に３２℃付近に下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）を示すため、薬物送達システム（ＤＤＳ）や細胞シート脱着表面などの機能性材料としての応用されている。これに対して、もうひとつのポリペプチド異性体であるＮ−ビニルアセトアミド（ＮＶＡ）とその誘導体は、既に工業化された簡便な合成法が当研究室より報告されて以来、その重合反応性や共重合体などの特性が明らかとなりつつある。
【０００５】
一方、高分子材料の物理的化学的性質は立体構造に大きく影響されることが知られている。例えばポリアクリルアミドでは、主鎖の一次構造制御（非特許文献４）または相互侵入網目構造（ＩＰＮ）の導入（非特許文献１〜３）により、機械的強度が著しく変化することが報告されている。これらに対して、ポリ（ＮＶＡ誘導体）の立体構造制御やＩＰＮ構造を導入した例についてはほとんど知られておらず、また、バイオマテリアルへの応用までには至っていない。
【非特許文献１】J. P. Gong et al., Adv. Mater., 15, 1155 (2003).
【非特許文献２】H. Tsukeshiba, et al., J. Phys. Chem. B 109, 16304 (2005).
【非特許文献３】K. Yasuda, et al, Biomaterials, 26, 4468 (2005).
【非特許文献４】Y. Isobe, et al., J. Am. Chem. Soc., 123, 7180 (2001).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は上記事情に鑑みたもので、Ｎ−ビニルアルキルアミドをモノマーとした相互侵入網目構造（ＩＰＮ）を有する新規ゲルおよび該ゲルを形成するための新規架橋剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明は化学式（Ｉ）で表されるＮ−ビニルアルキルアミドモノマーを構成単位として合成された、相互侵入網目構造を有するポリ（Ｎ−ビニルアルキルアミド）ゲル：
【化１】
2008255313.tif 000002
（式中、Ｒ１は、水素原子、または炭素原子数１〜８のアルキル基を表す）を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、新規な、相互侵入網目構造を有するポリ（Ｎ−ビニルアルキルアミド）ゲルを提供するものである。
また、本発明は、上記ゲルを製造するに有用な新規な架橋剤を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明のゲルを構成する単位モノマーは、化学式（Ｉ）で表されるＮ−ビニルアルキルアミド（以下、単に「Ｎ−ビニルアルキルアミド」ということもある）である。式中Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜８の分岐していてもよいアルキル基を表す。
【００１０】
Ｒ１を変えることにより、ポリ（Ｎ−ビニルアルキルアミド）の機能を制御することができる。例えばＲ１を水素原子とすると、ポリマーを親水性とすることができる。Ｒ１をメチル基とすると、ポリマーを両親媒性とすることができる。Ｒ１をイソブチル基とすると、さらに感熱応答性を付与できる。Ｒ１の炭素数をさらに延ばすと、ポリマーを親油性とすることができる。
【００１１】
本発明においては、上記Ｒ１が異なる２種類以上のＮ−ビニルアルキルアミドの混合モノマーとして使用してもよいし、また、反応性が類似し、ゲルを形成できる限り、Ｎ−ビニルアルキルアミドモノマーの一部を他のビニルモノマー、例えばビニルアセテート、（アクリルアミド、メタクリルアミド、アクリル酸、メタクリル酸メチル、等の汎用ビニルポリマーで置き換えて使用することも可能である。
【００１２】
本発明のゲル製造に際しては、まずＮ−ビニルアルキルアミドモノマーを、架橋剤および重合開始剤を適当な溶媒中で重合してゲルを形成する。この第１段階目で合成されるゲルを本発明においてはホストゲルというものとする。またホストゲルを構成するポリマーを「ホストポリマー」というものとする。
【００１３】
本発明では下記化学式（ＩＩ）：
【化２】
2008255313.tif 000003
で表される架橋剤を使用するようにする。該架橋剤は、Ｎ−ビニルアルキルアミドモノマーと類似の骨格構造を有しているので、ラジカル共重合性が低いＮ−ビニルアルキルアミドモノマーを重合するに際して架橋点を確実に導入することができる。架橋剤は種々のものが知られているが、例えば既知の架橋剤Ｎ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡ）を使用すると架橋反応が不十分となったりする。
【００１４】
式（ＩＩ）中、Ｒ１は、上記と同義であり、水素原子、または炭素原子数１〜８のアルキル基を表す。Ｒ１は同一であっても異なっていてもよい。
【００１５】
式（ＩＩ）中Ｙは、下記化学式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008255313.tif 000004
（式中、ｎ１、ｎ２はそれぞれ独立して２または４を表す；ｍは０または１を表す）で表される。
【００１６】
化学式（ＩＩ）中、Ｙの具合例としてしては以下のものを挙げることができる。
【化４】
2008255313.tif 000005
【００１７】
本発明の架橋剤は、窒素雰囲気下、無水ジメチルホルムアミドを溶媒として、式（Ｉ）で表される化合物の二級アミンを水素化ナトリウムを用いてアニオン化したのちに
式（ＩＶ）：
Ｘ−Ｙ−Ｘ      （ＩＶ）
（式中、Ｙは上記と同義、Ｘはハロゲン原子を表す）
で表される化合物と反応させることにより得ることができる。この反応は、一般的に求核置換反応として知られており、当業者であれば製造することができる。
【００１８】
重合は、種々公知の重合開始剤や、ガンマ線などのラジカル発生条件下において行われ、例えばラジカル発生剤、例えば２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパンジヒドロクロリド］、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジハイドロクロライド、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン］ヒドラート、２，２’−アゾビス｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリン−２−イル］プロパン｝ジヒドロクロリド、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］、２，２’−アゾビス｛２−メチル−Ｎ−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］プロピオンアミド｝、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］等の熱重合開始剤、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム等のレドックス系開始剤などを例示できるが、本発明においては溶媒への適切な溶解性、および二段階目にゲル化させるため、長時間冷暗所で充分に浸透させることが可能との観点から２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジハイドロクロライドを使用するようにするとよい。
【００１９】
ホストゲルを合成する際に使用する溶媒に制限はないが、Ｎ−ビニルアルキルアミドの溶解性の観点から選択すればよく、Ｎ−ビニルホルムアミドの場合は水やメタノール、エタノール等のアルコール、Ｎ−ビニルアセトアミドの場合には、水、アルコール類のほかに他のＮ−アルキルビニルアルキルアミドと同様、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒等を使用でき、両親媒性化合物であるために合成後種々の溶媒に置換も可能である。
【００２０】
重合は、上記Ｎ−ビニルアルキルアミドモノマー、架橋剤、重合開始剤を適当な溶媒に溶解させた溶液を、不活性ガス雰囲気下、熱、ＵＶ光をかけることにより行う。その際、溶液を所望の形状を有する容器中で行うことにより、ゲルの形状を任意に制御することが可能である。
【００２１】
Ｎ−ビニルアルキルアミドモノマーの濃度［Ｍ］、開始剤の濃度［Ｉ］、架橋剤の濃度［Ｃ］とすると、［Ｍ］は、１．０〜４．０ｍｏｌ／Ｌ、［Ｍ］１００に対して、架橋剤の濃度［Ｃ］は、５〜１、開始剤の濃度［Ｉ］は、１０〜１程度の割合で溶液を調製するようにすればよい。
【００２２】
Ｎ−ビニルアルキルアミドモノマーの種類、架橋剤の種類、各成分の使用比、溶媒を代えることにより、得られるゲルの膨潤度を制御することが可能である。例えば、Ｎ−ビニルアルキルアミドモノマーとしてＮ−ビニルアミドモノマー（式（Ｉ）においてＲ１がメチル基）を使用すると、［Ｍ］の濃度（１〜４ｍｏｌ／Ｌ）、架橋剤の種類、各成分の使用比（［Ｍ］１００に対して、架橋剤の濃度［Ｃ］を１〜３、開始剤の濃度を１〜５を変えることにより、膨潤度１０〜２６の間で種々異なる膨潤度を有するホストゲルを調製することができる。
【００２３】
重合後、未反応モノマー、架橋剤の残渣を系から除去するようにする。除去は、得られたゲルを、たとえば反応に使用した溶媒中に浸漬し、ゲル中から溶媒中にそれらの化合物を追い出すことにより行える。その操作は複数回おこなうとより効果的である。そうした洗浄の終了は、ゲルの重量が変化しない平衡膨潤状態となった場合を目安にすればよい。
【００２４】
相互侵入網目構造のポリ（Ｎ−ビニルアルキルアミド）ゲルは、上記で得られたホストゲルまたは乾燥ポリ（Ｎ−ビニルアルキルアミド）ゲルを、上記Ｎ−ビニルアルキルアミドモノマー、架橋剤、重合開始剤を適当な溶媒に溶解させた溶液中に浸漬し、各成分を溶液と同濃度になるまでホストゲル内へ拡散させ、ホストゲルを合成したと同様にＮ−ビニルアルキルアミドモノマーをホストゲル中で重合、架橋することにより得られる。この第２段階目で合成されるポリマーを「ゲストポリマー」ということとする。
【００２５】
ゲストポリマー形成の際に使用される、Ｎ−ビニルアルキルアミドモノマー、架橋剤、重合開始剤、それらの使用割合は、ホストゲルを形成するときと同じでも異なっていてもよい。
【００２６】
相互侵入網目構造（ＩＰＮ構造）とは、異なった種類の架橋網目が化学的な結合を持つことなく独立に存在する状態でお互いに絡み合った構造、と定義される。例えば、ポリ−２−ヒドロキシ−３−メタクロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリドを架橋親水性ポリマーとして、メラミン樹脂を架橋疎水性ポリマーとして互いに絡み合うＩＰＮ構造をとることによりいかなる溶媒にも不溶な膜を形成する。（Y. Sakai, et al., Proc. 3rd Inter. Meet. Chemical Sencers, 273 (1990)）また、ここでメラミン樹脂の代わりにエチレングリコールジメタクリレートを用いることで、より耐水性を高めることが可能である（Y. Sakai et al., J. Electrochem. Soc., 140, 432 (1993)）。本発明においては、Ｎ−ビニルアルキルアミドモノマー濃度［Ｍ］の溶液を使用し、一段合成で得られたゲルと、Ｎ−ビニルアルキルアミドモノマー濃度［Ｍ］／２の溶液を使用し、本発明のように２段階合成で得られたゲルとの単位面積当たりの強度、破断強度（破断時の侵入深さ、圧力）を比較することにより、確認することができる。後者のゲルの単位面積当たりの強度が、前者のそれより増加していれば、相互侵入網目構造が形成され存在しているということができる。
【００２７】
両親媒性を有するＮ−ビニルアルキルアミドをモノマーとしたＩＰＮ構造を有するゲルはこれまで知られておらず、様々な薬物を担持する丈夫な担体としての応用が期待され、バイオマテリアル産業への有用性があると考えている。
【００２８】
以上、ホストポリマー、ゲストポリマーの両者とも、架橋ポリ（Ｎ-ビニルアルキルアミド）から構成されるＩＰＮ構造のポリマーゲルについて説明した。本発明においては、ホストポリマー、ゲストポリマーのどちらか一方を、Ｎ-ビニルアルキルアミドポリマー以外の他のポリマー、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸の塩やエステル化合物から成るポリマー、ビニルアセテートポリマー、アクリルアミドポリマー、メタクリルアミドポリマーで構成することも可能である。
例えば、アクリルアミドポリマーをホストポリマー、ゲストポリマーとするＩＰＮ構造のゲル、その調製法はすでに知られている（例えば、非特許文献１、J. T. Zhang et al., J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem., 42, 1249 (2004)）ホストポリマー、ゲストポリマーのどちらか一方を、アクリルアミドポリマーで構成してＩＰＮ構造のポリマーゲルを調製する場合、すでに知られている（架橋）ポリアクリルアミドの調製方法を適用すればよい。架橋剤は、式ＩＩで示した本発明の架橋剤を使用することも可能であるし、（架橋）ポリアクリルアミドの調製で用いる架橋剤を使用することもできる。
【実施例】
【００２９】
（架橋剤の合成）
Ｃｌ−Ｙ−Ｃｌ（Ｙは表１に示した）を用いて下記反応式に示したようにＮＶＡ骨格を有する架橋剤を合成した。このとき使用した溶媒ジメチルホルムアミドは６０ｍＬであり、市販品である油中１．０２当量相当の水素化ナトリウム２．４ｇ使用し、ＮＶＡ５ｇと反応させた後にＣｌ−Ｙ−Ｃｌと反応させ、求核置換反応によって架橋剤を合成した。
【化５】
2008255313.tif 000006
【００３０】
【表１】
2008255313.tif 000007
ａ）収量（ｇ）は、シリカゲルクロマトグラフィーにより単離された重量である。
ｂ）収率（％）は、リンカーの使用量（２３ｍｍｏｌ）に基づいて計算した値である。
【００３１】
得られた架橋剤（エントリーＮｏ．１〜３）を、室温、重アセトニトリル中で測定したプロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルを図１〜３に示した。
【００３２】
（ホストゲルの合成１：架橋剤による膨潤度の影響）
【化６】
2008255313.tif 000008
【００３３】
ＮＶＡ（０．３４ｇ，４ｍｍｏｌ）、架橋剤２（１２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、および開始剤２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジハイドロクロライド（１１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を脱気した超純水２ｍＬへ溶解させ（ＮＶＡ濃度は２ｍｏｌ／Ｌ）、窒素雰囲気下二枚のガラス板（隙間１ｍｍ厚）へ導入後、３７℃に加熱させることで重合反応を開始させた。溶液は約３０分でゲル化した。４時間反応後に得られたゲルを冷却しラジカルを失活させて反応を停止し、２．１２ｇの透明なゲルを得た。
【００３４】
得られたゲルを毎日洗浄水を交換しながら５日間、超純水中に浸すことにより洗浄し、平衡膨潤状態で６．０３ｇのゲル（ホストゲル２）を得た。
【００３５】
得られたゲルの一部（０．３４７ｇ）を凍結乾燥して得られた重さ（０．０２３ｇ）から、２５℃における膨潤度は１４、収率は９９％以上であった。結果を下記表２に示す。
【００３６】
架橋剤２に代えて、架橋剤１、３を用いて上記と同様にして透明なゲル（ホストゲル１，３）を調製した。架橋剤１、３を用いた場合も、架橋剤２の場合と同様にいずれも定量的に重合が進行した。結果を下記表２に示した。
【００３７】
【表２】
2008255313.tif 000009
【００３８】
架橋剤１を用いて得られたゲルの膨潤度は他のものに比べて大きな値を示した。これは架橋剤の大きさが小さいために、架橋剤２，３に比べて架橋反応が不十分であったためと考えられる。
【００３９】
（ホストゲルの合成２：重合条件の考察）
架橋剤２を使用し、ＮＶＡモノマー［Ｍ］の濃度、およびＮＶＡモノマー［Ｍ］、開始剤［Ｉ］、架橋剤［Ｃ］の濃度比（［Ｍ］：［Ｉ］：［Ｃ］）を下記表３に示した条件に代えた以外、上記ホストゲルの合成１と同様にゲルを合成した。結果を表３に示す。
【００４０】
【表３】
2008255313.tif 000010
上記表３に示したようにＮＶＡの濃度は１ｍｏｌ／Ｌから４ｍｏｌ／Ｌまで広範囲で定量的にゲルの調製ができる
【００４１】
（相互侵入網目構造を有するゲルの調製）
【化７】
2008255313.tif 000011
【００４２】
１ｍｍ厚で調製したホストゲル１，２，３，４，５，６，９をそれぞれ、表４に示した量使用し、ＮＶＡ（２．３８ｇ，２８ｍｍｏｌ）、架橋剤２（８３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、およびホストゲルの合成１で使用した同じ開始剤（７７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と一緒に超純水と混合して全体が８ｍＬとなるように調製し、１０℃冷却下で２４時間静置した。この操作により各成分がゲル内部まで同濃度に拡散され、ＮＶＡ濃度は同２ｍｏｌ／Ｌとなる。
【００４３】
モノマー浸漬条件を４℃で一週間とした例を記す。ホストゲル７を０．１８５ｇ取り出し、一週間４℃でモノマー溶液に浸漬後再び窒素雰囲気下二枚のガラス板（隙間１ｍｍ厚）へ挟み込み、３７℃６時間加熱した。これによりＩＰＮ構造を有するＮＶＡゲルが得られる（ＩＰＮゲル８）。ここで得られたIPNゲルの膨潤度は１０、収率は８９％であった。
ＩＰＮゲルの膨潤度は、平行膨潤状態での重量Ｗｓ＝０．４７１２ｇ、乾燥状態での重量をＷｄ＝０．０４３２ｇであるから、式（Ｗｓ−Ｗｄ）／Ｗｄより、膨潤度１０と計算される。また収率は、一段階目の定量的に反応したホストゲル７において、初めに調製した２ｍｏｌ／Ｌ濃度に相当するゲル２ｍLは、平行膨潤状態では６．０３ｇへと変化するため、１ｇ／ｍＬと仮定した場合、モノマー浸漬状態におけるホストゲルのＮＶＡ濃度は０．６６ｍｏｌ／Ｌと補正される（同条件のホストゲル２を参照）。すなわち、二段階目のＩＰＮゲル調製状態のＮＶＡ濃度は全体で２．６６ｍｏｌ／Ｌとみなすことができ、同じ体積のホストゲル７（０．６６ｍｏｌ／Ｌ）の乾燥重量０．０１２ｇとなることから、ＩＰＮゲルが定量的に反応した場合では０．０１２ｇ×（２．６６ｍｏｌ／Ｌ÷０．６６ｍｏｌ／Ｌ）＝０．０４８４ｇとなるはずであり、実際に得られたＩＰＮゲルの乾燥重量は０．０４３２ｇであったから、収率は０．０４３２ｇ÷０．０４８４ｇ×１００＝８９（％）と算出した。
【００４４】
【表４】
2008255313.tif 000012
【００４５】
なお、前記表３に示したようにＮＶＡの濃度は１ｍｏｌ／Ｌから４ｍｏｌ／Ｌまで広範囲で定量的にゲルの調製ができるが、表４は予備実験としてホストゲルをモノマー溶液中１０℃で２４時間浸したのちに重合を開始させ、ＩＰＮゲルを合成した結果であり、短時間の浸漬であってもそれぞれにＩＰＮ構造を導入することができることを平行膨潤状態の重量増加から確認している（ＩＰＮゲル１〜７）。
【００４６】
破断点の測定
得られたホストゲル２，４、ＩＰＮゲル８を５ｍｍ×５ｍｍに切り出し、圧縮試験機（島津社製、ＥＺ ｔｅｓｔ）によりゲルの破断点をそれぞれ３回測定し、平均値を比較した。結果を表５に示した。表５中、破断強度（ｍｍ）は、ゲルが破断したときの圧縮した距離を表し、破断強度（Ｐａ）は、そのときの応力を表し、極大値から決定した。
【００４７】
【表５】
2008255313.tif 000013
【００４８】
ＩＰＮ構造を有するゲル（ＩＰＮゲル８）が１６．５×１０５Ｐａであり、ＩＰＮ構造を導入する前のゲル（５．１×１０５Ｐａ）やＮＶＡ濃度を２倍にして調製したホストゲル４の値（１２．６×１０５Ｐａ）よりも大きな値を示した。
【００４９】
（生体適合性）
表４に示したＩＰＮゲル２を用いてマウスＬ９２９繊維芽細胞の接着試験を行い、その生体適合性を評価した。
【００５０】
一週間後の観察したところ、ポリ（Ｎ−ビニルアセトアミド）（ＮＶＡ）ゲルへの細胞接着は、初期の接着数が少ないものの、徐々に伸展し増殖する傾向が見られ、細胞に対する強い為害性はないものと考えられた。
【００５１】
（ＮＶＡと他のモノマーの組み合わせによる相互侵入網目構造の調製）
（ＮＶＡとＮ−イソプロピルアクリルアミド
ＮＶＡ(０．５１ｇ, ６ｍｍｏｌ)、架橋剤１(１８ｍｇ, ０．０６ｍｍｏｌ)、および開始剤２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジハイドロクロライド(１７ｍｇ, ０．０６ｍｍｏｌ)を，脱気した超純水３ｍＬへ溶解させた(ＮＶＡ濃度は２ｍｏｌ/Ｌ)。得られた溶液を、窒素雰囲気下二枚のガラス板(隙間２ｍｍ厚)へ導入後、３７℃に加熱させることで重合反応を開始させると約30分でゲル化した。４時間反応後に冷却しラジカルを失活させて反応を停止し、３．１３ｇのゲルを得た。ここで得られたゲルは超純水中に２４時間浸すことにより洗浄し、平衡膨潤状態で８．００ｇのゲルを得た。
【００５２】
次に、厚さ３．００ｍｍになった平行膨潤状態のＮＶＡゲルを、直径９ｍｍのディスク状に切り出して、これをホストゲル（ディスク体積＝π×4.5mm×4.5mm×3.0mm=191mm3=1.91×10-4 L)とした．
なお、この直径９ｍｍディスク(０．１７３ｇ)を凍結乾燥して得られた重さ(０．０１１ｇ)から、２５℃における膨潤度は１４．７、収率は９９．８％とそれぞれ算出された。
【００５３】
直径９ｍｍ，厚さ３ｍｍのＮＶＡゲルにＩＰＮ構造を導入する手順を以下に示す。
Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ）１．８ｇ，１６ｍｍｏｌ)、架橋剤メチレンビスアクリルアミド(ＭＢＡＡｍ) (２５ｍｇ, ０．１６ｍｍｏｌ)、および同開始剤(４４ｍｇ, ０．１６ｍｍｏｌ)と一緒に超純水と混合して全体が１６ｍＬとなるように調製し、４℃冷却下で２４時間静置した。この操作により各成分がゲル内部まで同濃度に拡散され、ＮＩＰＡＭの濃度は同１ｍｏｌ/Ｌとなる。
【００５４】
ゲルを取り出し、再び窒素雰囲気下二枚のガラス板(隙間２ｍｍ厚)へ挟み込み、室温状態で６時間ＵＶ照射を行うことによりＮＶＡとＮＩＰＡＭから成るＩＰＮ構造を有するゲルを得た。これを５日間超純水に浸すことにより洗浄し、ディスク１個の平行膨潤状態で０．２８９ｇ得た。このディスクの乾燥状態では０．０２７ｇであることから膨潤度は９．７、また仕込みのＮＶＡゲルの乾燥状態が上記のように０．０１１ｇであることから、反応したＮＩＰＡＭのポリマーは０．０１６ｇと算出され、反応前に仕込み状態でディスク体積内に存在していたＮＩＰＡＭは、(1mol/L×113.08g/mol×1.91×10-4 L=0.0215g)であるから、収率は７４％とそれぞれ計算された。
また、厚さ３ｍｍ、直径９ｍｍのディスク状ゲルを用いた以外、上記破断点の測定と同様にして破断点を測定した。結果を下記表６に示す。
【００５５】
（ＮＶＡとアクリルアミド）
ゲストポリマ構成モノマーとしてアクリルアミド（ＡＡｍ）を２．０ｍｏｌ/Ｌ用い、重合にＵＶ照射ではなく37度の熱重合を行った以外，Ｎ−イソプロピルアクリルアミドを使用した場合と同様にして、ＮＶＡとＡＡｍから成るＩＰＮ構造を有するゲルを得た。収率９９％以上、膨潤度７．３であった。
また、厚さ３ｍｍ、直径９ｍｍのディスク状ゲルを用いた以外、上記破断点の測定と同様にして破断点を測定した。結果を下記表６に示す。
【００５６】
【表６】
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【００５７】
【化８】
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【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明のポリ（Ｎ−ビニルアルキルアミドモノマー）ゲルは、様々な薬物を担持する丈夫な担体としての応用が期待され、新規バイオマテリアルとして産業的な展開に繋げることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】架橋剤（エントリＮｏ．１）の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトル。
【図２】架橋剤（エントリＮｏ．２）の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトル。
【図３】架橋剤（エントリＮｏ．３）の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトル。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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