(57)【要約】【課題】３−アミノメチルピリジンの副生を抑制して、高収率で３−ヒドロキシメチルピリジンを製造する方法の提供。【解決手段】３−シアノピリジンを酸性水溶液中、水素圧力下に接触還元して３−ヒドロキシメチルピリジンを製造する方法において、触媒としてパラジウム炭素のみを用い、かつ水素圧力を１〜１０ｋｇ／ｃｍ2Ｇとすることを特徴とする３−ヒドロキシメチルピリジンの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−シアノピリジンを酸性水溶液中、水素圧力下に接触還元して３−ヒドロキシメチルピリジンを製造する方法において、触媒としてパラジウム炭素のみを用い、かつ水素圧力を１〜１０ｋｇ／ｃｍ2Ｇとすることを特徴とする３−ヒドロキシメチルピリジンの製造方法。
【請求項２】
酸性水溶液が、硫酸若しくは塩酸の水溶液であり、それらの使用量が３−シアノピリジンの１．５〜２当量の範囲である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
パラジウム炭素の使用量が、３−シアノピリジンの１〜１０質量％である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
反応温度が、３０〜８０℃である請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各種の医農薬の原料として有用な、３−ヒドロキシメチルピリジンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、３−シアノピリジンの接触還元による３−ヒドロキシメチルピリジンの製造方法としては、３−シアノピリジンを酸性溶液中でパラジウム炭素触媒の存在下に常圧下に水素還元する方法（特許文献１）、および３−シアノピリジンを触媒として鉛、錫および亜鉛から選ばれる少なくとも一種の金属を含有するパラジウム炭素触媒の存在下に水素還元する方法（特許文献２）が知られている。
【０００３】
上記特許文献１に記載の方法は、収率や副反応生成物の量および所要反応時間の点で工業的製法として満足できるものではない。また、特許文献２に記載の方法は、触媒の調製が煩雑である点、触媒の毒性および再生において問題があり、工業的製法として満足できるものではなかった。
【特許文献１】英国特許第７１７，１７２号明細書
【特許文献２】特公平６−４５５９８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、従来の方法よりも収率に優れ、副反応が少なく、反応が短時間で完結し、かつ環境安全面に優れた新規な３−ヒドロキシメチルピリジンの製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、前記の従来技術（特許文献１に記載の方法）の追試を行ったところ、種々の問題点を見いだした。すなわち、特許文献１に記載の常圧および３０℃の反応条件では、基質である３−シアノピリジンの水素添加が極めて遅く、５時間後においても反応が完結しないこと（５４面積％程度残存）、さらに反応の選択率が低く、目的物の３−ヒドロキシメチルピリジンの生成比は１面積％程度であり、３−アミノメチルピリジンおよび３−ホルミルピリジン（３−ピリジンカルバルデヒド）がそれぞれ、７面積％および３２面積％程度副生し、工業的に採用できない方法であることが確認された。
【０００６】
次に、この反応混合物を常圧下に温度を６０℃に上げて水素供給を続けた。４時間後の３−シアノピリジンの残存は１８面積％程度であり、３−ヒドロキシメチルピリジンの生成量は２８面積％であり、副生成物の３−アミノメチルピリジンおよび３−ホルミルピリジンの生成量は、それぞれ１１面積％および３６面積％程度であった。この結果は、反応進行には室温以上の反応温度が必要であるものの、まだ反応を完結させるには不十分であることを示している。
【０００７】
本発明者らは、さらに本反応混合物にパラジウム炭素を追加し（初期の添加量は３−シアノピリジンに対して１．０質量％であったが、追加して５．０質量％に設定した）、常圧下、５０℃で水素供給を４．５時間行った。この結果、３−シアノピリジンは消失し、目的物である３−ヒドロキシメチルピリジンを約８７面積％、副生成物である３−アミノメチルピリジンを１３面積％含む反応混合物が得られた。
【０００８】
本発明者らは、これらの一連の実験から、
１）先行技術の主張する３０℃以下の反応温度では、反応の進行が極めて遅いこと。
２）反応温度の上昇は、転化率の向上に有効であること。
３）触媒の使用量が３−シアノピリジンに対して１．０質量％では反応の進行が極めて遅いこと。
４）触媒の使用量を３−シアノピリジンに対して５．０質量％に増やすと、反応が飛躍的に進行すること。
５）３−アミノメチルピリジンの副生を抑制することが課題となること。
を知った。
【０００９】
本発明者らは、次に本反応系における水素圧力の影響を検討した。水素圧を１．３ｋｇ／ｃｍ2Ｇとした場合には、反応の進行は遅いが、４〜５ｋｇ／ｃｍ2Ｇに上げると、著しい反応の加速が認められ、なおかつ、驚くべきことに、本発明の課題である３−アミノメチルピリジンの副生が抑制できることを見いだした。
【００１０】
最終的に、本発明者らは、水素圧力、酸の使用量、触媒の使用量および反応温度を最適化することにより、従来は困難とされてきた、パラジウム炭素触媒単独使用による高選択的な３−ヒドロキシメチルピリジンの製造方法を完成させたのである。
【００１１】
すなわち、本発明は、３−シアノピリジンを酸性水溶液中、水素圧力下に接触還元して３−ヒドロキシメチルピリジンを製造する方法において、触媒としてパラジウム炭素のみを用い、かつ水素圧力を１〜１０ｋｇ／ｃｍ2Ｇとすることを特徴とする３−ヒドロキシメチルピリジンの製造方法を提供する。
【００１２】
上記本発明においては、酸性水溶液が、硫酸若しくは塩酸の水溶液であり、それらの使用量が３−シアノピリジンの１．５〜２当量の範囲であること；パラジウム炭素の使用量が、３−シアノピリジンの１〜１０質量％であること；および反応温度が、３０〜８０℃であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、３−アミノメチルピリジンの副生を抑制して、高収率で３−ヒドロキシメチルピリジンを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明をより詳細に説明する。本発明ではパラジウム炭素を唯一の触媒として使用する。本発明で使用するパラジウム炭素としては、通常の市販品が使用でき、取り扱いの安全性の面から含水パラジウム炭素が好適に使用できる。その使用量は、３−シアノピリジンの使用量に対して、５質量％パラジウム炭素（５０質量％含水品）で２〜２０質量％（すなわち、ドライ品換算で１〜１０質量％）が好ましく、さらに好ましくは３〜５質量％である。触媒の使用量がこれより少ないと反応の進行が遅く、原料の残存および副生成物により収率が低下し、使用量がこれよりも多いと非経済的である。
【００１５】
本反応における水素圧力は、１〜１０ｋｇ／ｃｍ2Ｇが好ましく、さらに好ましくは４〜５ｋｇ／ｃｍ2Ｇである。水素圧力がこれより小さいと反応の進行が遅く、かつ副生成物の生成により収率が低下する。また、水素圧力がこれよりも大きいと反応の進行が速すぎて除熱などの操作上の問題が生じる。
【００１６】
上記反応は酸性水溶液中で行うことが必須である。酸の強度および経済性の点から、硫酸若しくは塩酸の使用が好適である。それらの使用量は３−シアノピリジンの１．５〜２当量が好ましい。これより弱い酸の使用および少ない使用量は、反応の遅滞や副反応の原因になるので好ましくない。また、酸の使用量がこれより多くなると、排水量の増加となり非経済的である。
【００１７】
上記反応は、３０〜８０℃の温度範囲で行うことが好ましく、より好ましい反応温度の範囲は５０〜８０℃である。これよりも反応温度が低いと反応が遅滞する。
【００１８】
本発明の実施態様を述べる。３−シアノピリジンと酸性水溶液およびパラジウム炭素触媒を反応容器に仕込み、水素を適当な圧までチャージし、攪拌しながら適当な温度まで加温すれば反応は円滑に進行する。反応の進行は水素圧力の変動および高速液体クロマトグラフィーによる定量で追跡できる。反応終了後は触媒を濾過などの固液分離により除去し、適当量の水で触媒を洗浄後に水相をアルカリ性とした後、有機溶媒により抽出し、抽出相を濃縮、精製して３−ヒドロキシメチルピリジンが得られる。
【実施例】
【００１９】
以下、比較例および実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。
［比較例１］
１００ｍｌのガラス製オートクレーブに３−シアノピリジン４．０ｇ（０．０３８モル）、３．１６Ｎ硫酸４１．３ｇ（３−シアノピリジンに対して１．５６当量）、５質量％パラジウム炭素（５０質量％ウェット品、エヌイーケムキャット製、ＰＥタイプ）０．００８ｇ（３−シアノピリジンに対して１．０質量％）を仕込み、攪拌しつつ、常圧下、２２〜２５℃で水素を供給した。
【００２０】
５時間後に反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析すると、その組成は、３−シアノピリジンが５４．３面積％、３−ヒドロキシメチルピリジンが０．５４面積％、３−ホルミルピリジンが３１．９面積％、３−アミノメチルピリジンが６．５面積％であった。反応温度を６０℃とし、さらに水素の供給を続けたところ、４時間後には水素の消費が無くなった。
【００２１】
反応液をＨＰＬＣ分析すると、３−シアノピリジンが１７．８面積％、３−ヒドロキシメチルピリジンが２７．９面積％、３−ホルミルピリジンが３６．２面積％、３−アミノメチルピリジンが１１．３面積％であった。ついで、５質量％パラジウム炭素を３−シアノピリジンに対して５．０質量％になるように追加し、常圧下、５０℃で反応を継続した。水素の吸収が観測され、４．５時間後に水素の吸収が停止した。反応液をＨＰＬＣ分析したところ、３−シアノピリジンおよび３−ホルミルピリジンは未検出であり、３−ヒドロキシメチルピリジンは８６．８面積％、３−アミノメチルピリジンは１１．３面積％であった。
【００２２】
［比較例２］
１００ｍｌのガラス製オートクレーブに３−シアノピリジン４．０ｇ（０．０３８モル）、水３６ｍｌ（３−シアノピリジンに対して３．９質量倍）、９８％硫酸６．０ｇ（０．０６モル、３−シアノピリジンに対して１．５６当量）、５質量％パラジウム炭素（５０質量％ウェット品）０．０４ｇ（３−シアノピリジンに対して５．０質量％）を仕込み、攪拌しつつ、常圧下、５０℃で水素を供給した。１３．５時間後に水素の吸収が停止した。
【００２３】
反応液をＨＰＬＣ分析すると、３−シアノピリジンおよび３−ホルミルピリジンは未検出であり、３−ヒドロキシメチルピリジンは８６．８面積％、３−アミノメチルピリジンは１３．０面積％であった。
【００２４】
［実施例１］
１，０００ｍｌのガラス製オートクレーブに３−シアノピリジン５０．０ｇ（０．４８モル）、水１９２ｍｌ（３−シアノピリジンに対して３．８４質量倍）、９８％硫酸７４．９ｇ（０．７５モル、３−シアノピリジンに対して１．５６当量）、５質量％パラジウム炭素（５０質量％ウェット品）３．０ｇ（３−シアノピリジンに対して３．０質量％）を仕込み、攪拌しつつ、水素圧１．３〜１．４ｋｇ／ｃｍ2Ｇ、８０℃で水素を供給した。
【００２５】
１８時間後に水素の吸収が停止したのでＨＰＬＣ分析を行ったところ、反応が完結していなかったため、水素圧を４．９ｋｇ／ｃｍ2Ｇとし、同温度で水素の供給を続けた。９時間後に水素の吸収が停止した。反応液をＨＰＬＣ分析したところ、３−シアノピリジン、３−ホルミルピリジンおよび３−アミノメチルピリジンは未検出であり、３−ヒドロキシメチルピリジンは９８．０面積％であった。
【００２６】
［実施例２］
実施例１に記載の反応条件において、反応温度を５０℃、水素圧力を４．５〜５．０ｋｇ／ｃｍ2Ｇに変えて同様の反応を行った。９時間後に水素の吸収が停止した。反応液をＨＰＬＣ分析したところ、３−シアノピリジンおよび３−ホルミルピリジンは未検出であり、３−ヒドロキシメチルピリジンは９８．９面積％、３−アミノメチルピリジンは０．５面積％であった。反応混合物を濾過し、ロート上の５質量％パラジウム炭素を水５０ｍｌで洗浄した。
【００２７】
水層を１，０００ｍｌのガラス製三ッ口フラスコに移し、室温で４８％水酸化ナトリウム水溶液８４．０ｇを加えてｐＨを８．６〜９．０に調整した。食塩１３．０ｇを加えた後、３０〜３５℃でクロロホルム（２００ｍｌ×３回）抽出した。抽出相（９３７ｇ、絶対検量線法による３−ヒドロキシメチルピリジンの含量は５２．０ｇ、収率：９９％）を減圧濃縮し、赤褐色油状の粗３−ヒドロキシメチルピリジン４９．８ｇ（収率：９５．１％、ＨＰＬＣ純度：９６．４％）を得た後に減圧蒸留で精製を行い、淡黄色油状の精製３−ヒドロキシメチルピリジン４３．９ｇ（収率：８３．８％、ＨＰＬＣ純度：９９．６％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明によれば、３−アミノメチルピリジンの副生を抑制して、高収率で３−ヒドロキシメチルピリジンを製造することができる。