(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  Ｏ−ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｔｙｐｅ  １（ＤＧＡＴ１）阻害作用を有する新規化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）2008255024.tif 000188［式中、環Ａはベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基などであり、環Ｂは、ベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基などであり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は水素原子ハロゲン原子又は低級アルキル基などであり、環Ｃは、ベンゼン環から水素原子を２個除いてなる基であり、Ｙは酸素原子、硫黄原子などであり、Ｄは、カルボキシル基置換の環状炭化水素基である。］で示されるビアリールアミン誘導体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008255024.tif 000148
［式中、
環Ａは、ベンゼン環又は環構成原子として窒素原子を環内に１若しくは２有する６員のヘテロアリール環から水素原子を２個除いてなる２価の基であるか、或いは、
式（Ｔ−１）
【化２】
2008255024.tif 000149
式（Ｔ−２）
【化３】
2008255024.tif 000150
及び式（Ｔ−３）
2008255024.tif 000151
からなる群より選択される２価の基であり、
環Ｂは、ベンゼン環又は環構成原子として窒素原子を環内に１若しくは２有する６員のヘテロアリール環から水素原子を２個除いてなる２価の基であり、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、又は低級アルコキシ基であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子若しくは低級アルコキシ基で
置換されていてもよい低級アルキル基、又は低級アルコキシ基であり、
環Ｃは、ベンゼン環又は環構成原子として窒素原子を環内に１若しくは２有する６員の
ヘテロアリール環から水素原子を２個除いてなる基であり、
Ｒ３は、水素原子、場合によりハロゲン原子若しくは低級アルコキシ基で置換されてい
てもよい低級アルキル基、又は低級アルコキシ基であり、
Ｙは酸素原子、硫黄原子又はＮＲであり、
Ｒは、水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｄは、式（ＩＩ−１）
【化４】
2008255024.tif 000152
式（ＩＩ−２）
【化５】
2008255024.tif 000153
式（ＩＩ−３）
【化６】
2008255024.tif 000154
及び式（ＩＩ−４）
【化７】
2008255024.tif 000155
から選択される基であり、
ここで、Ａ１は、式（ＩＩＩ−１）
【化８】
2008255024.tif 000156
（式中、Ｒ４は、水素原子又は、場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくは
ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基であり、
Ｒ５は、水素原子又は、場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくはジ低級ア
ルキルアミノ基で置換された低級アルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子又は、場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくはジ低級ア
ルキルアミノ基で置換された低級アルキル基であるか、或いは
Ｒ５とＲ６が互いに結合する炭素原子と一緒になって形成する３乃至５員の脂肪族環であるか、
或いは、Ｒ５とＲ６が一緒になって形成する式（ＩＶ）
【化９】
2008255024.tif 000157
（式中、Ｇは、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ又はＳＯ２であり、Ｒ７は、水素原子又は低級アルキル基である）で表される基であり、
ｐは、０乃至２であり、ｑは、０又は１であり（ただし、ｐ及びｑが同時に０となることはない）であるか、或いは、
式（ＩＩＩ−２）
【化１０】
2008255024.tif 000158
（式中、
Ｘは、窒素原子又はＣＨであり、
ＣＨ２は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
ｍ及びｎは、ｍが０であり、かつ、ｎが１、２、３又は４であるか、或いは、ｍが１であり、かつｎが１、２又は３である）で表される基であるか、ただし、
Ａ１が式（ＩＩＩ−１）で表される基であり、かつ、ｑが１である場合には、Ｒ２及びＲ４が一緒になって、式（Ｉ）中の式（Ｖ）
【化１１】
2008255024.tif 000159
が、式（Ｖ−１）
【化１２】
2008255024.tif 000160
（式中、ｒは、１又は２であり、他の記号は前記に同じ）で表される基を形成していてもよく、
Ｅは、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ａ２は、式（ＩＩＩ−３）
【化１３】
2008255024.tif 000161
（ここで、ｐ１は、１又は２であり、Ｒ５及びＲ６は、前記と同様である）、
又は式（ＩＩＩ−４）
【化１４】
2008255024.tif 000162
（式中、各記号は前記に同じ）で表される基であり、
Ａ３は、Ａ２と同義であり、
ｇは１乃至３の整数を示す］で表される化合物（ただし、環Ａ及び環Ｂが共にベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であり、かつ、Ｄが（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、又は（ＩＩ−３）である場合は除く）又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが、環構成原子として、窒素原子を環内に１又は２有する６員のヘテロアリール環から水素原子を２個除いてなる２価の基であるか、或いは、式（Ｔ−１）
【化１５】
2008255024.tif 000163
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
環Ｂがベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａがピリジン環又はピリミジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であるか、或いは、式（Ｔ−１）
【化１６】
2008255024.tif 000164
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
環Ｂがベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａがピリジン環又はピリミジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であるか、或いは、式（Ｔ−１）
【化１７】
2008255024.tif 000165
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
環Ｂがベンゼンから水素原子を２個除いてなる２価の基であり、
Ｄが式（ＩＩ−１１）
【化１８】
2008255024.tif 000166
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａがピリジン環又はピリミジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であるか、或いは、式（Ｔ−１）
【化１９】
2008255024.tif 000167
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
環Ｂがベンゼンから水素原子を２個除いてなる２価の基であり、
Ｄが式（ＩＩ−１１）    
【化２０】
2008255024.tif 000168
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
Ａ１が式（ＩＩＩ−１）
【化２１】
2008255024.tif 000169
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であるか、或いは、式（ＩＩＩ−２）
【化２２】
2008255024.tif 000170
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａがピリジン環又はピリミジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であるか、或いは、式（Ｔ−１）
【化２３】
2008255024.tif 000171
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
式（Ｉ）中の式（Ｖ）
【化２４】
2008255024.tif 000172
が、式（Ｖ−１）
【化２５】
2008255024.tif 000173
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
環Ａがピリジン環又はピリミジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であるか、或いは、式（Ｔ−１）
【化２６】
2008255024.tif 000174
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
環Ｂがベンゼンから水素原子を２個除いてなる２価の基であり、
Ｄが式（ＩＩ−１１）
【化２７】
2008255024.tif 000175
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
Ａ１が
【化２８】
2008255024.tif 000176
【化２９】
2008255024.tif 000177
【化３０】
2008255024.tif 000178
及び
【化３１】
2008255024.tif 000179
からなる群より選択される基（式中、各記号は前記に同じ）である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
環Ａがピリジン環又はピリミジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であり、
環Ｂがベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であり、
Ａ１が
【化３２】
2008255024.tif 000180
【化３３】
2008255024.tif 000181
及び
【化３４】
2008255024.tif 000182
からなる群より選択される基（式中、各記号は前記に同じ）である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
環Ａが、式（Ｔ−１）
【化３５】
2008255024.tif 000183
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
環Ｂがベンゼンから水素原子を２個除いてなる２価の基であり、
Ｄが式（ＩＩ−１１）
【化３６】
2008255024.tif 000184
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
Ａ１が
【化３７】
2008255024.tif 000185
【化３８】
2008255024.tif 000186
及び
【化３９】
2008255024.tif 000187
からなる群より選択される基（式中、各記号は前記に同じ）である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｙが酸素原子である請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｙが硫黄原子である請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物が、
４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピラジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
２−｛５−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル｝−２，２−ジメチル酢酸、
４−｛４−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−｛４−［６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−｛４−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−｛４−［５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
２−［（４−｛［５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝フェニル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸、
２−［４−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］フェニル］カルボニル）シクロペンタンカルボン酸、
２−［（４−｛［５−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝フェニル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸、
４−（４−｛５−［（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
２−（｛４−［５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］フェニル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸、
４−（４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−（４−［５−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−（４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
Ｎ−［（４−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝−フェニル）−カルボニル］−Ｌ−プロリン、
４−（４−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−（５−｛４−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−フェニル｝−２−ピリジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−（６−｛４−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−フェニル｝−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、又は
４−［４−［５−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］フェニル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項１５】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療剤及び／又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野において有用なビアリールアミン誘導体に関する。この化合物は、Ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  Ｏ−ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｔｙｐｅ  １（以下、「ＤＧＡＴ１」という）阻害作用を有し、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、運動不足や過剰なエネルギー摂取、加齢などの背景により、エネルギーバランスがくずれ、余剰となったエネルギーが主に中性脂肪（トリアシルグリセロール、ＴＧ）として脂肪組織に蓄積され、その結果、体重、体脂肪量が増加した状態である。近年、内臓性脂肪の蓄積を伴う肥満を上流として、糖尿病、脂質代謝異常、高血圧など複数の危険因子が集積する、メタボリックシンドロームの概念が確立し、その診断基準、治療のガイドラインが策定された（非特許文献１）。メタボリックシンドロームは動脈硬化、心血管障害、脳血管障害のリスクを上昇させることから、これらの疾患を予防する上で、肥満症治療の重要性が認識されている。
しかしながら、肥満症治療の必要性が重要視される一方で、現在の肥満症の薬剤治療は非常に限られており、作用がより明確で、副作用の少ない、新たな抗肥満薬の出現が望まれている。
生体内には、ほとんど全ての臓器に存在し、ｄｅ  ｎｏｖｏのＧＴ合成を行う、グリセロールリン酸経路と、主として小腸からの脂肪酸吸収に関与しているモノアシルグリセロール経路の２種類のＴＧ合成経路が存在する。ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ，  ＥＣ２．３．１．２０）は小胞体に存在する膜結合型の酵素であり、ＴＧ合成の２つの経路に共通するＴＧ合成の最終ステップ、すなわちアシルコエンザイムＡのアシル基を１，２−ジアシルグリセロールの３位に転移しＴＧを生成する反応を触媒する（非特許文献２，  非特許文献３）。ＤＧＡＴにはＤＧＡＴ１，  ２の２種類のサブタイプが存在することが明らかになっている。ＤＧＡＴ１、２は異なる遺伝子によりコードされ、両者の間には有意な、遺伝子レベル、アミノ酸レベルでの相同性はない（非特許文献４，  非特許文献５）。ＤＧＡＴ１は小腸、脂肪組織、肝臓などに存在し、小腸においては、脂質の吸収に、脂肪細胞においては、脂肪細胞への脂質の蓄積に、また肝臓においてはＶＬＤＬの分泌や肝臓中への脂質の蓄積に関与していると考えられている（非特許文献３，  非特許文献６）。ＤＧＡＴ１のこれらの機能から、ＤＧＡＴ１阻害剤は、小腸での脂肪吸収抑制、脂肪組織、肝臓への脂肪の蓄積抑制、肝臓からの脂質の分泌の抑制により、メタボリックシンドロームを改善することが期待される。
ＤＧＡＴ１の生理作用及びＤＧＡＴ１阻害の効果をｉｎ  ｖｉｖｏで検討するために、ＤＧＡＴ１を遺伝子レベルで欠損させたＤＧＡＴ１ノックアウトマウスが作製され、その解析が行われている。その結果、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスは、体脂肪量が野生型マウスより低く、高脂肪食負荷による、肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、脂肪肝に対し耐性を示すことが明らかとなっている（非特許文献７，非特許文献８）。またＤＧＡＴ１ノックアウトマウスはエネルギー消費が亢進すること、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスの脂肪組織を野生型マウスに移植することにより、高脂肪食負荷誘導の肥満、耐糖能異常に耐性になることなども報告されている（非特許文献９, 非特許文献１０）。これらに対し、逆に、DGAT1を脂肪組織に過剰発現させたマウスでは、高脂肪食負荷による肥満、糖尿病が増悪することが報告されている（非特許文献１１, 非特許文献１２）。
これらの結果から、ＤＧＡＴ１阻害剤は肥満や肥満に伴う２型糖尿病、脂質代謝異常、高血圧症、脂肪肝、動脈硬化症、脳血管障害、冠動脈疾患などの治療薬として、有効であると考えられる。
これまでに、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する化合物としては、いくつかの化合物が知られているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なる（例えば、特許文献１乃至３参照）。
本発明の化合物は、特許文献１及び特許文献２に記載されている化合物のビフェニル部分に窒素原子を導入することにより、適度に脂溶性を低下させ、かつ、良好な膜透過性をもたらすものである。
【０００３】
【非特許文献１】日本肥満学会誌、１２、臨時増刊号、２００６
【非特許文献２】Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，４３，１３４−１７６．２００４
【非特許文献３】Ａｎｎ．Ｍｅｄ．，３６，２５２−２６１，２００４
【非特許文献４】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，９５，１３０１８−１３０２３，１９９８
【非特許文献５】ＪＢＣ，２７６，３８８７０−３８８７６，２００１
【非特許文献６】ＪＢＣ，２８０，２１５０６−２１５１４，２００５
【非特許文献７】Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２５，８７−９０，２０００
【非特許文献８】ＪＣＩ，１０９，１０４９−１０５５，２００２
【非特許文献９】ＪＣＩ，１１１，１７１５−１７２２，２００３
【非特許文献１０】Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５３，１４４５−１４５１，２００４
【非特許文献１１】Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１，３１８９−３１９５，２００２
【非特許文献１２】Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５４，３３７９−３３８６
【特許文献１】ＷＯ２００４／１００８８１号公報
【特許文献２】ＷＯ２００６／０４４７７５号公報
【特許文献３】ＷＯ２００６／１１３９１９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する新規ビアリールアミン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、本発明に係る化合物がＤＧＡＴ１阻害作用を有する化合物として有効であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2008255024.tif 000002
【０００７】
［式中、
環Ａは、ベンゼン環又は環構成原子として窒素原子を環内に１若しくは２有する６員のヘテロアリール環から水素原子を２個除いてなる２価の基であるか、或いは、
式（Ｔ−１）
【０００８】
【化２】
2008255024.tif 000003
【０００９】
式（Ｔ−２）
【００１０】
【化３】
2008255024.tif 000004
【００１１】
及び式（Ｔ−３）
2008255024.tif 000005
【００１２】
からなる群より選択される２価の基であり、
環Ｂは、ベンゼン環又は環構成原子として窒素原子を環内に１若しくは２有する６員のヘテロアリール環から水素原子を２個除いてなる２価の基であり、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、又は低級アルコキシ基であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、又は低級アルコキシ基であり、
環Ｃは、ベンゼン環又は環構成原子として窒素原子を環内に１若しくは２有する６員のヘテロアリール環から水素原子を２個除いてなる基であり、
Ｒ３は、水素原子、場合によりハロゲン原子若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、又は低級アルコキシ基であり、
Ｙは酸素原子、硫黄原子又はＮＲであり、
Ｒは、水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｄは、式（ＩＩ−１）
【００１３】
【化４】
2008255024.tif 000006
式（ＩＩ−２）
【００１４】
【化５】
2008255024.tif 000007
【００１５】
式（ＩＩ−３）
【００１６】
【化６】
2008255024.tif 000008
及び式（ＩＩ−４）
2008255024.tif 000009
から選択される基であり、
ここで、Ａ１は、式（ＩＩＩ−１）
【００１７】
【化７】
2008255024.tif 000010
（式中、Ｒ４は、水素原子又は、場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくはジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基であり、
Ｒ５は、水素原子又は、場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくはジ低級アル
キルアミノ基で置換された低級アルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子又は、場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくはジ低級アル
キルアミノ基で置換された低級アルキル基であるか、或いは
Ｒ５とＲ６が互いに結合する炭素原子と一緒になって形成する３乃至５員の脂肪族環であるか、或いは、Ｒ５とＲ６一緒になって形成する式（ＩＶ）
【００１８】
【化８】
2008255024.tif 000011
【００１９】
（式中、Ｇは、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ又はＳＯ２であり、Ｒ７は、水素原子又は低級アルキル基）で表される基であり、
ｐは、０乃至２であり、ｑは、０又は１であり（ただし、ｐ及びｑが同時に０となることはない）であるか、或いは、
式（ＩＩＩ−２）
【００２０】
【化９】
2008255024.tif 000012
【００２１】
（式中、
Ｘは、窒素原子又はＣＨであり、
ＣＨ２は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
ｍ及びｎは、ｍが０であり、かつ、ｎが１、２、３又は４であるか、或いは、ｍが１であり、かつｎが１、２又は３である）で表される基であるか、ただし、
Ａ１が式（ＩＩＩ−１）で表される基であり、かつ、ｑが１である場合には、Ｒ２及びＲ４が一緒になって、式（Ｉ）中の式（Ｖ）
【００２２】
【化１０】
2008255024.tif 000013
【００２３】
が、式（Ｖ−１）
【００２４】
【化１１】
2008255024.tif 000014
【００２５】
（式中、ｒは、１又は２であり、他の記号は前記に同じ）で表される基を形成していてもよく、
Ｅは、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ａ２は、式（ＩＩＩ−３）
【００２６】
【化１２】
2008255024.tif 000015
【００２７】
（ここで、ｐ１は、１又は２であり、Ｒ５及びＲ６は、前記と同様である）、
又は式（ＩＩＩ−４）
【００２８】
【化１３】
2008255024.tif 000016
【００２９】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される基であり、
Ａ３は、Ａ２と同義であり、
ｇは１又は２の整数を示す］で表される化合物（ただし、環Ａ及び環Ｂが共にベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であり、かつ、Ｄが（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）又は（ＩＩ−３）である場合は除く）又はその薬学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＤＧＡＴ１阻害剤に関する。
【００３０】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする高脂血症、糖尿病、肥満症の治療剤及び／又は予防剤に関する。
【発明の効果】
【００３１】
本発明に係る化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、強力なＤＧＡＴ１阻害作用を有しており、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び／又は予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の水素原子の２つが、同一又は異なる前記定義の低級アルキル基で置換された基を意味するか、或いは、同一又は異なるこれらの低級アルキル基どうしが互いに結合して形成する５乃至７員環を意味し、具体的には、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基等が挙げられる。
本発明に係る式（Ｉ）
【００３３】
【化１４】
2008255024.tif 000017
【００３４】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
【００３５】
環Ａは、ベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基を意味するか、又は、環構成原子として窒素原子を環内に１又は２有する６員のヘテロアリール環から水素原子を２個除いてなる２価の基を意味するか、或いは、式（Ｔ−１）
【００３６】
【化１５】
2008255024.tif 000018
【００３７】
式（Ｔ−２）
【００３８】
【化１６】
2008255024.tif 000019
【００３９】
及び式（Ｔ−３）
【００４０】
【化１７】
2008255024.tif 000020
【００４１】
からなる群より選択される２価の基を意味する。
【００４２】
環Ａが示す「環構成原子として、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール環から水素原子２個を除いてなる基」のうちの、「環構成原子として、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール環」としては、具体的には、例えば、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環又はピラジン環が挙げられ、こられのうち、ピリジン環又はピリミジン環が好ましく、ピリジン環がより好ましい。
また、前記式（Ｔ−１）、（Ｔ−２）又は（Ｔ−３）で表される基のうちで、（Ｔ−１）で表される基が好ましい。
【００４３】
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。
【００４４】
また、Ｒ１が示す「低級アルキル基」は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基で１乃至３置換されていてもよい。
ハロゲン原子で置換された低級アルキル基としては、具体的には、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基としては、具体的には、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。
【００４５】
環Ｂは、ベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基を意味するか、或いは、環構成原子として、窒素原子を環内に１又は２有するヘテロアリール環から水素原子を２個除いてなる２価の基を意味する。
【００４６】
環Ｂが示す「環構成原子として、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール環から水素原子２個を除いてなる基」のうちの、「環構成原子として、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール環」としては、環Ａと同様の基を挙げることができ、こられのうち、ピリジン環又はピリミジン環が好ましい。
【００４７】
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。
【００４８】
また、Ｒ２が示す「低級アルキル基」は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基で１乃至３置換されていてもよい。
【００４９】
ハロゲン原子で置換された低級アルキル基及び低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基としては、Ｒ１の場合と同様の基を挙げることができる。
【００５０】
環Ｃは、フェニル基又は環内に窒素原子を１若しくは２有する６員のヘテロアリール基を意味する。
【００５１】
環Ｃが示す「環内に窒素原子を１若しくは２有する６員のヘテロアリール基」としては、例えば、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又はピラジニル基が挙げられ、これらのうち、ピリジニル基が好ましい。
【００５２】
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。
【００５３】
また、Ｒ３が示す「低級アルキル基」は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基で１乃至３置換されていてもよい。
【００５４】
ハロゲン原子で置換された低級アルキル基及び低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基としては、Ｒ１の場合と同様の基を挙げることができる。
【００５５】
Ｙは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲを意味し、ここでＲは、水素原子又は低級アルキル基を示す。
【００５６】
Ｙが示す「ＮＲ」としては、具体的には、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
【００５７】
Ｙとしては、これらのうち、酸素原子又は硫黄原子が好ましい。
【００５８】
Ｄは、式（ＩＩ−１）
【００５９】
【化１８】
2008255024.tif 000021
【００６０】
式（ＩＩ−２）
【００６１】
【化１９】
2008255024.tif 000022
【００６２】
及び式（ＩＩＩ−３）
【００６３】
【化２０】
2008255024.tif 000023
【００６４】
から選択される基を示す。
式（ＩＩ−１）中のＡ１は、式（ＩＩＩ−１）
【００６５】
【化２１】
2008255024.tif 000024
【００６６】
で表される基を示すか、或いは、式（ＩＩＩ−２）
【００６７】
【化２２】
2008255024.tif 000025
【００６８】
で表される基を示す。
【００６９】
Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基を示す。
【００７０】
該低級アルキル基は、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味する。
【００７１】
また、該低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はジ低級アルキルアミノ基で１乃至３置換されていてもよい。
【００７２】
ハロゲン原子で置換された低級アルキル基及び低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基としては、Ｒ１の場合と同様の基を挙げることができる。
【００７３】
また、ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基としては、具体的には、例えば、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノイソプロピル基等が挙げられる。
【００７４】
該低級アルキル基が、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はジ低級アルキルアミノ基で２以上置換されている場合には、これらは同一又は異なっていてもよい。
【００７５】
Ｒ５は、水素原子又は低級アルキル基を示す。
【００７６】
該低級アルキル基は、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味する。
【００７７】
また、該低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はジ低級アルキルアミノ基で１乃至３置換されていてもよい。
【００７８】
ハロゲン原子で置換された低級アルキル基及び低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基としては、Ｒ１の場合と同様の基を挙げることができる。
【００７９】
また、ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基としては、Ｒ４の場合と同様の基を挙げることができる。
【００８０】
Ｒ６は、水素原子又は低級アルキル基を示す。
【００８１】
該低級アルキル基は、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味する。
【００８２】
また、該低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はジ低級アルキルアミノ基で１乃至３置換されていてもよい。
【００８３】
ハロゲン原子で置換された低級アルキル基及び低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基としては、Ｒ１の場合と同様の基を挙げることができる。
【００８４】
また、ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基としては、Ｒ４の場合と同様の基を挙げることができる。
【００８５】
また、Ｒ５及びＲ６は、それらが互いに結合する炭素原子と一緒になって、３乃至５員の脂肪族環を形成していてもよい。
【００８６】
該脂肪族環としては、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。
【００８７】
また、Ｒ５及びＲ６は、それらが互いに結合する炭素原子と一緒になって、式（ＩＶ）
【００８８】
【化２３】
2008255024.tif 000026
【００８９】
で表される基を形成していてもよい。  
Ｇは、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ又はＳＯ２を意味する。
【００９０】
Ｒ７は、水素原子又は低級アルキル基を意味する。
【００９１】
ｐは、０乃至２を示す。
【００９２】
ｑは、０又は１を示す。
【００９３】
ただし、ｐ及びｑが同時に０となることはない。
【００９４】
また、Ａ１は、式（ＩＩＩ−２）
【００９５】
【化２４】
2008255024.tif 000027
【００９６】
で表される基であってもよい。
【００９７】
式（ＩＩＩ−２）中のＸは、窒素原子又はＣＨを意味する。
【００９８】
式（ＩＩＩ−２）中のＣＨ２は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
【００９９】
ｍ及びｎは、ｍが０であり、かつ、ｎが１、２、３又は４であるか、或いは、ｍが１であり、かつ、ｎが１、２又は３である。
【０１００】
式（ＩＩＩ−２）で表される基としては、具体的には、例えば、式（ＩＩＩ−２０）
【０１０１】
【化２５】
2008255024.tif 000028
【０１０２】
（式中、ｑ１１は１乃至４の整数を示す）で表される基が挙げられ、さらに具体的には、例えば、式（ＩＩＩ−２１）
【０１０３】
【化２６】
2008255024.tif 000029
【０１０４】
で表される基等が挙げられる。
【０１０５】
また、Ａ１が前記式（ＩＩＩ−１）で表される基であり、かつ、ｑが１である場合には、式（Ｉ）中のＲ２とＲ４とが一緒になって、式（Ｉ）中の式（Ｖ）
【０１０６】
【化２７】
2008255024.tif 000030
【０１０７】
が、式（Ｖ−１）
【０１０８】
【化２８】
2008255024.tif 000031
【０１０９】
で表される基を形成していてもよい。
【０１１０】
式（Ｖ−１）中、各記号は前記と同じ意味を有する。
【０１１１】
式（Ｖ−１）で表される基としては、具体的には、例えば、下記式（Ｖ−２）
【０１１２】
【化２９】
2008255024.tif 000032
【０１１３】
で表される基が挙げられる。
Ｅは、ＯＨ又はＮＨ２を示し、ＯＨが好ましい。
Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、式（ＩＩＩ−３）
【０１１４】
【化３０】
2008255024.tif 000033
【０１１５】
又は式（ＩＩＩ−４）
【０１１６】
【化３１】
2008255024.tif 000034
【０１１７】
で表される基を示す。
式（ＩＩＩ−３）中のｐ１は、１又は２を示す。
式（ＩＩＩ−３）中のＲ５及びＲ６は、前記と同じ意味を有する。
ｍ及びｎは、前記と同じ基を意味する。
式（Ｉ）で表される化合物のうち、環Ａ及び環Ｂが共にベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であり、かつ、Ｄが（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）又は（ＩＩ−３）である場合は、本発明から除かれる。
本発明に係る化合物の好ましい態様としては、式（Ｉ）で表される化合物のうち、環Ａが環構成原子として、窒素原子を環内に１又は２有する６員のヘテロアリール環から水素原子を２個除いてなる２価の基であるか、或いは、式（Ｔ−１）
【０１１８】
【化３２】
2008255024.tif 000035
【０１１９】
[式中、各記号は前記に同じ]で表される基であり、環Ｂがベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である場合が挙げられる。
【０１２０】
また、本発明に係る化合物の好ましい別の態様としては、式（Ｉ）で表される化合物のうち、環Ａがピリジン環又はピリミジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であるか、或いは、式（Ｔ−１）
2008255024.tif 000036
【０１２１】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、環Ｂがベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である場合が挙げられる。
【０１２２】
また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、式（Ｉ）で表される化合物のうち、環Ａがピリジン環又はピリミジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であるか、或いは、式（Ｔ−１）
【０１２３】
【化３３】
2008255024.tif 000037
【０１２４】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、環Ｂがベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であり、Ｄが式（ＩＩ−１１）
【０１２５】
【化３４】
2008255024.tif 000038
【０１２６】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基である化合物が挙げられる。
【０１２７】
また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、式（Ｉ）で表される化合物のうち、環Ａがピリジン環又はピリミジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であるか、或いは、式（Ｔ−１）
【０１２８】
【化３５】
2008255024.tif 000039
【０１２９】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
環Ｂがベンゼンから水素原子を２個除いてなる２価の基であり、
Ｄが式（ＩＩ−１１）    
【０１３０】
【化３６】
2008255024.tif 000040
【０１３１】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
Ａ１が式（ＩＩＩ−１）
【０１３２】
【化３７】
2008255024.tif 000041
【０１３３】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であるか、或いは、式（ＩＩＩ−２）
【０１３４】
【化３８】
2008255024.tif 000042
【０１３５】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基である場合が挙げられる。
【０１３６】
また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、式（Ｉ）で表される化合物のうち、環Ａがピリジン環又はピリミジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であるか、或いは、式（Ｔ−１）
【０１３７】
【化３９】
2008255024.tif 000043
【０１３８】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
式（Ｉ）中の式（Ｖ）
【０１３９】
【化４０】
2008255024.tif 000044
【０１４０】
が、式（Ｖ−１）
【０１４１】
【化４１】
2008255024.tif 000045
【０１４２】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基である場合が挙げられる。
【０１４３】
また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、式（Ｉ）で表される化合物のうち、環Ａがピリジン環又はピリミジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であるか、或いは、式（Ｔ−１）
【０１４４】
【化４２】
2008255024.tif 000046
【０１４５】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
環Ｂがベンゼンから水素原子を２個除いてなる２価の基であり、
Ｄが式（ＩＩ−１１）
【０１４６】
【化４３】
2008255024.tif 000047
【０１４７】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
Ａ１が
【０１４８】
【化４４】
2008255024.tif 000048
【０１４９】
【化４５】
2008255024.tif 000049
【０１５０】
【化４６】
2008255024.tif 000050
【０１５１】
及び
【０１５２】
【化４７】
2008255024.tif 000051
【０１５３】
からなる群より選択される基（式中、各記号は前記に同じ）である場合が挙げられる。
【０１５４】
また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、式（Ｉ）で表される化合物のうち、環Ａがピリジン環又はピリミジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であり、
環Ｂがベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であり、
Ｄが式（ＩＩ−１１）
【０１５５】
【化４８】
2008255024.tif 000052
【０１５６】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
Ａ１が
【０１５７】
【化４９】
2008255024.tif 000053
【０１５８】
【化５０】
2008255024.tif 000054
【０１５９】
及び
【０１６０】
【化５１】
2008255024.tif 000055
【０１６１】
からなる群より選択される基（式中、各記号は前記に同じ）である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１６２】
また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、式（Ｉ）で表される化合物のうち、環Ａが式（Ｔ−１）
【０１６３】
【化５２】
2008255024.tif 000056
【０１６４】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
環Ｂがベンゼンから水素原子を２個除いてなる２価の基であり、
Ｄが式（ＩＩ−１１）
【０１６５】
【化５３】
2008255024.tif 000057
【０１６６】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、
Ａ１が
【０１６７】
【化５４】
2008255024.tif 000058
【０１６８】
【化５５】
2008255024.tif 000059
【０１６９】
及び
【０１７０】
【化５６】
2008255024.tif 000060
【０１７１】
からなる群より選択される基（式中、各記号は前記に同じ）である場合が挙げられる。
【０１７２】
式（Ｉ）で表される化合物としては、具体的には、例えば、４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピラジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
２−｛５−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル｝−２，２−ジメチル酢酸、
４−｛４−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−｛４−［６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−｛４−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−｛４−［５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
２−［（４−｛［５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝フェニル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸、
２−［４−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］フェニル］カルボニル）シクロペンタンカルボン酸、
２−［（４−｛［５−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝フェニル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸、
２−（｛４´−［（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１，１´−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸、
４−（４−｛５−［（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
２−（｛４−［５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］フェニル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸、
４−（４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−（４−［５−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−（４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
Ｎ−［（４−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝−フェニル）−カルボニル］−Ｌ−プロリン、
４−（４−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−（５−｛４−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−フェニル｝−２−ピリジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
４−（６−｛４−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−フェニル｝−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、又は
４−［４−［５−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］フェニル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸等が挙げられる。
【０１７３】
以上で説明した環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｐ１、ｑ、ｑ１、ｒ、ｍ、ｎの好ましい態様は、いずれを組み合わせてもよい。
【０１７４】
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
【０１７５】
【化５７】
2008255024.tif 000061
【０１７６】
［式中、Ｒ７は、低級アルキル基、ベンジル基等を示し、Ｒ８は、水素原子、低級アルキル基、又は、２つのＲ８が一緒になって、環を形成していてもよく、Ｘ１は、ハロゲン原子を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程１）
本工程は、塩基及びパラジウム化合物の存在下、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。
【０１７７】
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
本工程において用いられる塩基の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、２乃至５当量である。
本工程において用いられるパラジウム化合物としては、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２等が挙げられる。
本工程において用いられるパラジウム化合物の量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．０５乃至０．５当量、好ましくは、０．２乃至０．４当量である。
本工程において用いられる化合物（２）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至３当量、好ましくは、１乃至１．５当量である。
【０１７８】
本工程における反応時間は、通常５乃至４８時間、好ましくは、１０乃至２４時間である。
【０１７９】
本工程における反応温度は、通常６０乃至１００度、好ましくは、８０乃至９０度である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジメチルアセトアミド、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１８０】
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１−２）
本工程は、カルボキシル基の保護基を除去することにより、本発明に係る化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。
【０１８１】
本工程におけるカルボキシル基の保護基の除去は、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニックシンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０１８２】
このようにして得られる化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。            
また、本工程において用いられる化合物（２）は、ＵＳ２００４／０２２４９９７号公報に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、以下の工程２−１又は工程２−２によって製造することができる。
【０１８３】
【化５８】
2008255024.tif 000062
【０１８４】
［式中、Ｘ１及びＸ２は、ハロゲン原子を示し、他の記号は、前記に同じ］
（工程２−１）
本工程は、塩基の存在下、化合物（３−１）と化合物（４−１）とを反応させることにより、化合物（２）を製造する方法である。
【０１８５】
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
【０１８６】
本工程において用いられる塩基の量は、化合物（３−１）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、２乃至５当量である。
【０１８７】
本工程における反応時間は、通常５乃至４８時間、好ましくは、１０乃至２４時間である。
【０１８８】
本工程における反応温度は、通常５０乃至１２０度、好ましくは、８０乃至１００度である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトロヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等が挙げられる。
【０１８９】
本工程において用いられる（４−１）の量は、化合物（３−１）１当量に対して、通常１乃至  １０当量、好ましくは、１乃至２当量である。
（工程２−２）
【０１９０】
【化５９】
2008255024.tif 000063
【０１９１】
［式中、各記号は前記に同じ］
本工程は、塩基の存在下、化合物（３−２）と化合物（４−２）とを反応させることにより、化合物（２）を製造する方法である。
【０１９２】
本工程において用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム等が挙げられる。
【０１９３】
本工程において用いられる塩基の量は、化合物（３−２）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、２乃至３当量である。
【０１９４】
本工程において用いられる化合物（４−２）の量は、化合物（３−２）１当量に対して、通常０．５乃至２当量、好ましくは、０．５乃至１当量である。
【０１９５】
本工程における反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは、２乃至５時間である。
【０１９６】
本工程における反応温度は、通常室温乃至８０度、好ましくは、５０乃至９０度である。
【０１９７】
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【０１９８】
このようにして得られる化合物（２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく他の工程に付すことができる。
また、化合物（３）は、例えば、以下の方法によっても製造することが出来る。
【０１９９】
【化６０】
2008255024.tif 000064
【０２００】
［式中、Ｘ１１は、ハロゲン原子を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程１−３）
本工程は、塩基及びパラジウム化合物の存在下、化合物（２−１）と化合物（１−１）とを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。
【０２０１】
本工程において用いられる塩基として、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
本工程において用いられる塩基の量は、化合物（２−１）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは、０．７５乃至３当量である。
本工程において用いられるパラジウム化合物としては、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２等が挙げられる。
本工程において用いられるパラジウム化合物の量は、化合物（２−１）１当量に対して、通常  ０．０１乃至１当量、好ましくは、０．１乃至０．５当量である。
本工程において用いられる化合物（１−１）の量は、化合物（２−１）１当量に対して、通常  ０．５乃至５当量、好ましくは、０．７５乃至２当量である。
【０２０２】
本工程における反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは、６乃至２４時間である。
【０２０３】
本工程における反応温度は、通常６０乃至１５０度、好ましくは、８０乃至１００度である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。
本工程において用いられる化合物（２−１）は、例えば、ＷＯ２００１／０１９８２９号公報に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
また、本工程において用いられる化合物（１−１）は、ＷＯ９７／１７３１７号公報、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ）、１９９８年、第８巻、第２０号、２９０７−２９１２頁に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０２０４】
また、前記化合物（１）が式（１−Ａ）
【０２０５】
【化６１】
2008255024.tif 000065
【０２０６】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される場合には、化合物（１−Ａ）に含まれる化合物（１−Ａ１）は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【０２０７】
【化６２】
2008255024.tif 000066
【０２０８】
［式中、ｐ１は、１又は２の整数を示し、Ｒ７１は、低級アルキル基又はベンジル基等を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程３）
本工程は、酸及び塩化アルミニウムの存在下、化合物（５）及び化合物（６）とを反応させることにより、化合物（７）を製造する方法である。
【０２０９】
本工程において用いられる酸としては、例えば、塩酸等が挙げられる。
【０２１０】
本工程において用いられる塩化アルミニウムの量は、化合物（５）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１．５乃至３当量である。
塩化アルミニウムの他に、例えば、塩化すず、四塩化チタン、塩化亜鉛等を用いることもできる。
【０２１１】
本工程において用いられる（６）の量は、化合物（５）１当量に対して、通常０．５乃至２当量、好ましくは、０．８乃至１．５当量である。
【０２１２】
本工程における反応時間は、通常５乃至４８時間、好ましくは、１０乃至２４時間である。
【０２１３】
本工程における反応温度は、通常０乃至７０度、好ましくは、室温乃至５０度である。
【０２１４】
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジクロロエタン等が挙げられる。
【０２１５】
また、化合物（７）は、塩基の存在下、化合物（５）と化合物（６）とを反応させることによっても製造することができる。
【０２１６】
本工程において用いられる塩基としては、例えば、イソプロピルマグネシウムクロライド、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、メチルマグネシウムブロマイド等が挙げられる。
【０２１７】
本工程において用いられる塩基の量は、化合物（５）１当量に対して、通常０．５乃至１．５当量、好ましくは、０．８乃至１．２当量である。
本工程における反応温度は、通常−７８度乃至３５度、好ましくは、−７８度乃至１０度である。
【０２１８】
本工程における反応時間は、通常０．５乃至４８時間、好ましくは、０．５乃至６時間である。
【０２１９】
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【０２２０】
このようにして得られる化合物（７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程４）
本工程は、化合物（７）をアルキルエステル又はベンジルエステルに変換する方法である。
【０２２１】
本工程における反応は、前記記載のプロテクティブグループス  イン  オーガニックシンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０２２２】
このようにして得られる化合物（７−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
なお、化合物（７−１）は、前記（１−１）に含まれる化合物である。
（工程４−１）
本工程は、酢酸カリウム、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨＣｌ２及びｄｐｐｆの存在下、化合物（７−１）と化合物（Ｒ８Ｏ）Ｂ−Ｂ（ＯＲ８）とを反応させることにより、化合物（１−Ａ１）を製造する方法である。
【０２２３】
本工程において用いられる酢酸カリウムの量は、化合物（７−１）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、２乃至５当量である。
【０２２４】
本工程において用いられるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨＣｌ２の量は、化合物（７−１）１当量に対して、通常０．０５乃至０．２当量、好ましくは、０．１乃至０．１５当量である。
【０２２５】
本工程において用いられるｄｐｐｆの量は、化合物（７−１）１当量に対して、通常０．０５乃至０．２当量、好ましくは、０．１乃至０．１５当量である。
【０２２６】
本工程において用いられる化合物（Ｒ８Ｏ）Ｂ−Ｂ（ＯＲ８）の量は、化合物（７−１）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至２当量である。
【０２２７】
本工程において用いられる化合物（Ｒ８Ｏ）Ｂ−Ｂ（ＯＲ８）としては、例えば、ビス（ピナコレート）ジボロン等が挙げられる。
【０２２８】
このようにして得られる化合物（１−Ａ１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく前記工程１及び工程１−２における反応を行うことにより、前記式（Ｉ）に包含される本発明に係る化合物（Ｉ−１１）
【０２２９】
【化６３】
2008255024.tif 000067
【０２３０】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物を製造することができる。
【０２３１】
また、前記式（Ｉ）に包含される式（Ｉ−２）
【０２３２】
【化６４】
2008255024.tif 000068
【０２３３】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される本発明に係る化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【０２３４】
【化６５】
2008255024.tif 000069
【０２３５】
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程５）
本工程は、塩基及びパラジウム化合物の存在下、化合物（２）と化合物（８）を反応させることにより、化合物（９）を製造する方法である。
【０２３６】
本工程における反応は、前記工程１に記載の方法又はこれに準じたにより行うことができる。
【０２３７】
このようにして得られる化合物（９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程６）
本工程は、化合物（９）の有するカルボキシル基の保護基を除去することにより、化合物（１０）を製造する方法である。
【０２３８】
本工程における反応は、前記工程１−２と同様の方法又はこれに準じた方法により行うことができる。
【０２３９】
このようにして得られる化合物（１０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程７）
本工程は、化合物（１０）と化合物（１１）とを反応させることにより、化合物（１２）を製造する方法である。
【０２４０】
本反応は、文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ  オーガニック  シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカルボネ−ト、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルオキザレ−ト、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル等が挙げられ、中でも例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等が好適である。
用いられる化合物（１１）の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（１０）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常、１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度確保の点から、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
反応時間は、通常０．５乃至９６時間、好ましくは３乃至２４時間である。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至８０度である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、１種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
このようにして得られる化合物（１２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程８）
本工程は、化合物（１２）の有するカルボキシル基の保護基を除去することにより、本発明に係る化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
【０２４１】
本工程における反応は、前記工程１−２と同様の方法又はこれに準じた方法により製造することができる。
【０２４２】
このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０２４３】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−３）
【０２４４】
【化６６】
2008255024.tif 000070
【０２４５】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【０２４６】
【化６７】
2008255024.tif 000071
【０２４７】
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程９）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１３）と化合物（１４）とを反応させることにより、化合物（１５）を製造する方法である。
【０２４８】
本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
【０２４９】
本工程において用いられる塩基の量は、化合物（１３）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１．５乃至５当量である。
【０２５０】
本工程において用いられる化合物（１４）の量は、化合物（１３）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１．５乃至５当量である。
【０２５１】
本工程における反応時間は、通常１乃至６４時間、好ましくは、６乃至４８時間である。
【０２５２】
本工程における反応温度は、通常０乃至１２０度、好ましくは、２５乃至１００度である。
【０２５３】
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【０２５４】
このようにして得られる化合物（１５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１０）
本工程は、化合物（１５）の有するカルボキシル基の保護基を除去することにより、化合物（１６）を製造する方法である。
【０２５５】
本工程における反応は、前記工程１−２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる
このようにして得られる化合物（１６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１１）
本工程は、塩基及びパラジウム化合物の存在下、化合物（１６）と化合物（１７）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−３）を製造する方法である。
【０２５６】
本工程における反応は、前記工程１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０２５７】
化合物（１３）は、ＥＰ２６７４９等に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
【０２５８】
化合物（１７）は、ＷＯ２００１／０１９８２９号公報等に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに製造することができる。
【０２５９】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−４）
【０２６０】
【化６８】
2008255024.tif 000072
【０２６１】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【０２６２】
【化６９】
2008255024.tif 000073
【０２６３】
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程１２）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１８）と前記記載の化合物（７−１）とを反応させることにより、化合物（１９）を製造する方法である。
【０２６４】
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
【０２６５】
本工程において用いられる塩基の量は、化合物（１８）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【０２６６】
本工程において用いられる化合物（７−１）の量は、化合物（１８）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【０２６７】
このようにして得られる化合物（１９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１３）
本工程は、ヒドロキシ基の保護基を除去することにより、化合物（２０）を製造する方法である。本工程における反応は、前記プロテクティブ  グループス  イン  オーガニックシンセシスに記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０２６８】
このようにして得られる化合物（２０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１４）
本工程は、化合物（２０）の有するヒドロキシ基を脱離基（ＯＲ１０）に変換することにより、化合物（２１）を製造する方法である。
【０２６９】
本工程における反応は、例えば、化合物（２０）と酸無水物（Ｒ１０Ｏ）２Ｏとを反応させることにより行うことができる。
【０２７０】
本工程において用いられる酸無水物としては、例えば、（ビス）トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。
【０２７１】
用いられる酸無水物の量は、化合物（２０）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【０２７２】
本工程における反応温度は、通常−２０乃至５０度、好ましくは、−１０乃至２０度である。
【０２７３】
本工程における反応時間は、通常０．５乃至４８時間、好ましくは、０．５乃至１２時間である。
【０２７４】
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０２７５】
また、本工程においては、反応系中に塩基を加えてもよく、該塩基としては、例えば、トリエチルアミン等が挙げられる。
【０２７６】
このようにして得られる化合物（２１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１５）
本工程は、Ｘａｎｔｐｈｏｓ及びパラジウム触媒の存在下、化合物（２１）と化合物（４−１）とを反応させることにより、化合物（２２）を製造する方法である。
【０２７７】
本工程において用いられる化合物（４−１）の量は、化合物（２１）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。
【０２７８】
本工程において用いられるＸＡｎｔｐｈｏｓの量は、化合物（２１）１当量に対して、通常０．０１乃至５当量、好ましくは、０．１乃至０．５当量である。
【０２７９】
本工程において用いられるパラジウム触媒としては、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３等が挙げられる。
【０２８０】
本工程において用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（２１）１当量に対して、通常０．０１乃至５当量、好ましくは、０．１乃至０．５当量である。
【０２８１】
本工程における反応温度は、通常２０乃至２００度、好ましくは、８０乃至１５０度である。
【０２８２】
本工程における反応時間は、通常０．５乃至４８時間、好ましくは、１乃至１２時間である。
【０２８３】
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
【０２８４】
このようにして得られる化合物（２２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１６）
本工程は、化合物（２２）の有するカルボキシル基の保護基を除去することにより、本発明に係る化合物（Ｉ−４）を製造する方法である。
【０２８５】
本工程における反応は、前記プロテクティブ  グループス  イン  オーガニックシンセシスに記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０２８６】
このようにして得られる化合物（Ｉ−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係るビアリールアミン誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、前記（Ｉ）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
【０２８７】
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
なお、本発明に係る化合物は、該化合物中の芳香族水素をトリチウムに、メチル基を３Ｈ３Ｃ、１４ＣＨ３、１１ＣＨ３に、フッ素を１８Ｆに、カルボニル基の炭素を１１Ｃ等のアイソトープに変換することによりラジオラベル体として用いることもできる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、これを用いた高脂血症、糖尿病、肥満症の治療および／又は予防剤を提供する。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
【０２８８】
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【０２８９】
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物は、高脂血症、糖尿病、肥満症等に有効な薬剤（以下、「併用用薬剤」という。）と組み合わせて使用することができる。かかる薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
【０２９０】
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【０２９１】
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
【０２９２】
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
【０２９３】
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
【０２９４】
上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）に係る化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載の放出制御手段及び／又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
【０２９５】
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と１又は２以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
【０２９６】
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、１又は２以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至１ｇ含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至５００ｍｇ含む。
式（Ｉ）の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
【０２９７】
【表１】
2008255024.tif 000074
【０２９８】
【表２】
2008255024.tif 000075
【０２９９】
【表３】
2008255024.tif 000076
【０３００】
【表４】
2008255024.tif 000077
【０３０１】
式（Ｉ）の化合物は、高脂血症、糖尿病又は肥満症に関連する疾患又は症状だけでなく、高脂血症、糖尿病又は肥満症の発症の治療／予防／遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
【０３０２】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の薬剤と同時に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。
従って、本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１又は２以上の他の活性成分も含む。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、以下の（ａ）乃至（ｉ）が例示でき、これらを別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
（ａ）他のＤＧＡＴ１阻害剤
（ｂ）グルコキナーゼ活性化剤
（ｃ）ビグアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）
（ｄ）ＰＰＡＲアゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン）
（ｅ）インスリン
（ｆ）ソマトスタチン
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、
（ｈ）インスリン分泌促進剤（例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、及び
（ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）
２番目の活性成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（Ｉ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
【実施例】
【０３０３】
以下に製剤例、実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製剤例１
実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
製剤例２
実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
製剤例４
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社Ｗａｋｏｇｅｌ（登録商標）Ｃ−３００またはバイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４を用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ（１００−２５０ｍｅｓｈまたは２００−３５０ｍｅｓｈ）を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲはＶａｒｉａｎ社製Ｇｅｍｉｎｉ（２００ＭＨｚ、３００ＭＨｚ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）、Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。
【０３０４】
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ  ：シングレット
ｄ  ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
Ｓｅｐｔ：セプテット
ｔ  ：トリプレット
ｍ  ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ  ：カルテット
Ｊ  ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
実施例１
４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０３０５】
【化７０】
2008255024.tif 000078
【０３０６】
１）４―（４−ブロモフェニル）−２，２―ジメチル−４−オキソブタン酸の合成
【０３０７】
【化７１】
2008255024.tif 000079
【０３０８】
３，３−ジメチルジヒドロフラン−２，５−ジノン（５．００ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（４．３１ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（１２５ｍｌ）に窒素雰囲気下氷冷にてアルミニウムクロリド（１０．９ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）を加えたのち室温に昇温後、１終夜撹拌した。再び氷冷に冷却し、１規定塩酸（８２．０ｍｌ、８２．０ｍｍｏｌ）ついで水（６２．０ｍｌ）をゆっくり加えた。分液後、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、得られる溶液を減圧下濃縮し、生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）により粗精製して４―（４−ブロモフェニル）−２，２―ジメチル−４−オキソブタン酸を含む混合物（１０．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３５（６Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ）
２）４―（４−ブロモフェニル）−２，２―ジメチル−４−オキソブタン酸メチルの合成
【０３０９】
【化７２】
2008255024.tif 000080
【０３１０】
上記で得られた４―（４−ブロモフェニル）−２，２―ジメチル−４−オキソブタン酸を含む混合物（１０．０ｇ）のメタノール溶液（１２５ｍｌ）にアセトンジメチルアセタール（５．６１ｍｌ、５６．７ｍｍｏｌ）ついで４規定塩酸―ジオキサン溶液（０．８７８ｍｌ、３．５１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温後、同温度で１終夜撹拌した。溶媒を減圧留去したのちに得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）により精製して４―（４−ブロモフェニル）−２，２―ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（５．６０ｇ、ｏｖｅｒ  ２ｓｔｅｐｓ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）
７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）
３）２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸メチルの合成
【０３１１】
【化７３】
2008255024.tif 000081
【０３１２】
上記で得た４―（４−ブロモフェニル）−２，２―ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（２．１９ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（４０．０ｍｌ）にビス（ピナコレート）ジボロン（１．９５ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（５９８ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（４０６ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温し１終夜撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトろ過で除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）により精製して２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸メチル（２．１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），１．３６（１２Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ）
４）Ｎ−（５−ブロモピリミジン―２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの合成
【０３１３】
【化７４】
2008255024.tif 000082
【０３１４】
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４．００ｍｌ）に２−アミノベンゾチアゾール（１７１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に昇温し１終夜撹拌した。この反応混合物に水および酢酸エチルを加え、生じる固体をろ取し、水およびメタノールで洗浄後、減圧乾燥することによってＮ−（５−ブロモピリミジン―２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（２７２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），  ７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，  ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），８．８１（２Ｈ，ｓ）
５）４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン―５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルの合成
【０３１５】
【化７５】
2008255024.tif 000083
【０３１６】
上記で得たＮ−（５−ブロモピリミジン―２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（２７．９ｍｇ、０．０９０９ｍｍｏｌ）に工程３で合成した２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸メチル（３０．０ｍｇ、０．０８６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２１．２ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物にＤＭＡ（０．８００ｍｌ）および精製水（０．２００ｍｌ）を注ぎ、８５℃に昇温後、１終夜撹拌した。この反応混合液をクロロホルムで希釈して不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３９／１）により精製することによって４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン―５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（７．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３７（６Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），８．９８（２Ｈ，ｓ）
６）４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン―５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の合成
上記で得た４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン―５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（７．８ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５００ｍｌ）、ＴＨＦ（０．５００ｍｌ）および精製水（０．５００ｍｌ）に溶解し、この反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．０８７３ｍｌ、０．０８７３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温後、１終夜撹拌した。１規定塩酸（０．０８７３ｍｌ、０．０８７３ｍｍｏｌ）を加えた後、生じる固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄後、減圧乾燥することによって表題化合物（４．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２２（６Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），９．１２（２Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０３１７】
【化７６】
2008255024.tif 000084
【０３１８】
１）２−ブロモベンゾチアゾールの合成
【０３１９】
【化７７】
2008255024.tif 000085
【０３２０】
臭化銅（II）（２．９８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２０．０ｍｌ）を注ぎ、これに氷冷下亜硝酸ｔ−ブチルを加え３０分間撹拌した。この反応液に２−アミノベンゾチアゾール（１．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。２８％アンモニア水溶液／飽和塩化アンモニウム水溶液（９／１）の混合溶液（２０．０ｍｌ）を加えて１終夜撹拌し、分液後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜９０／１０）により精製することによって２−ブロモベンゾチアゾール（１．１２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）
２）Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの合成
【０３２１】
【化７８】
2008255024.tif 000086
【０３２２】
上記で得た２−ブロモベンゾチアゾール（２００ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４．００ｍｌ）に２−アミノ−５−ブロモピリジン（３２３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）ついで水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ，１４９ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を６０℃で３時間撹拌した後、氷冷下５規定塩酸（０．７４７ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、生じる固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することによってＮ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ）
３）４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルの合成
【０３２３】
【化７９】
2008255024.tif 000087
【０３２４】
上記で得たＮ−（５−ブロモピリジン―２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（２７．８ｍｇ、０．０９０９ｍｍｏｌ）に実施例１の３）で合成した２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸メチル（３０．０ｍｇ、０．０８６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２１．２ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物にＤＭＡ（０．８００ｍｌ）および精製水（０．２００ｍｌ）を注ぎ、８５℃に昇温後、１終夜撹拌した。この反応混合液をクロロホルムで希釈して不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３９／１）により精製することによって４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン―５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（１５．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３５（６Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ）
４）４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の合成
上記で得た４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン―５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（１５．５ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５００ｍｌ）、ＴＨＦ（０．５００ｍｌ）および精製水（０．５００ｍｌ）に溶解し、この反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１７４ｍｌ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温後、１終夜撹拌した。１規定塩酸（０．１７４ｍｌ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた後、生じる固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄後、減圧乾燥することによって表題化合物（１１．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２２（６Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピラジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０３２５】
【化８０】
2008255024.tif 000088
【０３２６】
１）２−アミノ−５−ブロモピラジンの合成
【０３２７】
【化８１】
2008255024.tif 000089
【０３２８】
２−アミノピラジン（５．００ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（４００ｍｌ）にピリジン（５．１１ｍｌ、６３．１ｍｍｏｌ）を加えた後、臭素（３．２３ｍｌ、６３．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１００ｍｌ）を２．５時間かけて滴下した。滴下終了後さらに１時間撹拌し、この反応溶液に水（１００ｍｌ）を加え、激しく３０分間撹拌した。分液後、水相をクロロホルムで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧溜去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）により精製することによって２−アミノ−５−ブロモピラジン（２．７８ｇ）を得た。また副生成物として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（１．６１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：６．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ）
２）Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの合成
【０３２９】
【化８２】
2008255024.tif 000090
【０３３０】
実施例２の１）で合成した２−ブロモベンゾチアゾール（２００ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４．００ｍｌ）に２−アミノ−５−ブロモピラジン（３２５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）ついで水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ，１４９ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を６０℃で３時間撹拌した後、氷冷下５規定塩酸（０．７４７ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、生じる固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することによってＮ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（２５５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）
３）４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピラジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルの合成
【０３３１】
【化８３】
2008255024.tif 000091
【０３３２】
上記で得たＮ−（５−ブロモピラジン―２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（２７．９ｍｇ、０．０９０９ｍｍｏｌ）に実施例１の３）で合成した２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸メチル（３０．０ｍｇ、０．０８６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２１．２ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物にＤＭＡ（０．８００ｍｌ）および精製水（０．２００ｍｌ）を注ぎ、８５℃に昇温後、１終夜撹拌した。この反応混合液をクロロホルムで希釈して不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３９／１）により精製することによって４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）ピラジン―５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（９．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３５（６Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ）
４）４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピラジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の合成
【０３３３】
【化８４】
2008255024.tif 000092
【０３３４】
上記で得た４−｛４−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）ピラジン―５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（９．５ｍｇ、０．０２１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５００ｍｌ）、ＴＨＦ（０．５００ｍｌ）および精製水（０．５００ｍｌ）に溶解し、この反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１０６ｍｌ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温後、１終夜撹拌した。１規定塩酸（０．１０６ｍｌ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに水および酢酸エチルを加え、生じる不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）により精製することによって表題化合物（８．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２３（６Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
２−｛５−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル｝−２，２−ジメチル酢酸
【０３３５】
【化８５】
2008255024.tif 000093
【０３３６】
１）２−（５−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−メチルプロパノイックアシッドの合成
【０３３７】
【化８６】
2008255024.tif 000094
【０３３８】
２−アミノイソブチリックアシッド１．０３ｇ、メチル  ４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート１．５４ｇにメタノール３０ｍｌとトリエチルアミン２．７８ｍｌを加え加熱還流下２４時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し得られた残渣を酢酸エチルで希釈、２Ｍ塩酸水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し表題化合物を１２４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．５３（６Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
２）２−｛５−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）フェニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル｝−２，２−ジメチル酢酸の合成
１）で得られた２−（５−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−メチルプロパノイックアシッド２９．８ｍｇ、ＷＯ２００１０１９８２９に記載の方法、又はこれに準じて製造したＮ−［４−（４，４，５，５、−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン３９ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体１６．３ｍｇ、炭酸カリウム４５．６ｍｇをジメチルアセトアミド１．６ｍｌと水４００μｌに懸濁させ、窒素雰囲気下８５℃にて終夜攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈、２Ｍ塩酸水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＨＰＬＣ  ＣＯＬＵＭＮ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  Ｐｒｏ  Ｃ１８；０．１％トリフルオロ酢酸、水／アセトニトリル＝９０／１０〜５／９５）で精製し表題化合物を１２．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．５７（６Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６０−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８５（５Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
４−｛４−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０３３９】
【化８７】
2008255024.tif 000095
【０３４０】
１）４−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルの合成
【０３４１】
【化８８】
2008255024.tif 000096
【０３４２】
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２９．６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）に実施例１の３）で合成した２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸メチル（３０．０ｍｇ、０．０８６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８４．６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０．０ｍｇ、０．００８６６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物にＤＭＦ（１．００ｍｌ）を注ぎ、８５℃に昇温後、１終夜撹拌した。この反応混合液をクロロホルムで希釈して不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３９／１）により精製することによって４−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（２２．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３３（６Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），８．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），８．８８（２Ｈ，ｓ）
２）４−｛４−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルの合成
【０３４３】
【化８９】
2008255024.tif 000097
【０３４４】
上記で得た４−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（２２．６ｍｇ、０．０５９９ｍｍｏｌ）に２−アミノベンゾチアゾール（１３．５ｍｇ、０．０８９９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２３．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０．４ｍｇ，０．０１８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（６．２ｍｇ、０．００５９９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物にトルエン（１．００ｍｌ）を注ぎ、１００℃で１終夜撹拌した。この反応混合液をクロロホルムで希釈して不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３９／１）により精製することによって４−｛４−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（６．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３６（６Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），８．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），９．２８（２Ｈ，ｓ）
３）４−｛４−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の合成
上記で得た４−｛４−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（６．０ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５００ｍｌ）、ＴＨＦ（０．５００ｍｌ）および精製水（０．５００ｍｌ）に溶解し、この反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．０６７２ｍｌ、０．０６７２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温後、１終夜撹拌した。１規定塩酸（０．０６７２ｍｌ、０．０６７２ｍｍｏｌ）を加えた後、過剰のアセトンで希釈して生じる不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）により精製することによって表題化合物（６．０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２３（６Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），９．３９（２Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
４−｛４−［６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０３４５】
【化９０】
2008255024.tif 000098
【０３４６】
１）Ｎ−（６−クロロピリダジン―３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの合成
【０３４７】
【化９１】
2008255024.tif 000099
【０３４８】
実施例２の１）で合成した２−ブロモベンゾチアゾール（２６８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．００ｍｌ）に３−アミノ−６−クロロピリダジン（１３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）ついで水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ，８０．０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を６０℃で３時間撹拌した後、氷冷下４Ｍ−塩酸−ジオキサン溶液（０．５００ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、生じる固体をろ取し、水およびメタノールで洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することによってＮ−（６−クロロピリダジン―３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１７８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，７．３２Ｈｚ）
２）４−｛４−［６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルの合成
2008255024.tif 000100
【０３４９】
上記で得たＮ−（６−クロロピリダジン―３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（２３．９ｍｇ、０．０９０９ｍｍｏｌ）に実施例１の３）で合成した２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸メチル（３０．０ｍｇ、０．０８６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２１．２ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物にＤＭＡ（０．８００ｍｌ）および精製水（０．２００ｍｌ）を注ぎ、８５℃に昇温後、１終夜撹拌した。この反応混合液をクロロホルムで希釈して不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３９／１）により精製することによって４−｛４−［６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（８．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３６（６Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），７．６７−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．９９−８．２５（５Ｈ，ｍ）
３）４−｛４−［６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の合成
上記で得た４−｛４−［６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（８．２ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５００ｍｌ）、ＴＨＦ（０．５００ｍｌ）および精製水（０．５００ｍｌ）に溶解し、この反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．０９１８ｍｌ、０．０９１８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温後、１終夜撹拌した。１規定塩酸（０．０９１８ｍｌ、０．０９１８ｍｍｏｌ）を加えた後、生じる固体をろ取し、水およびメタノールで洗浄後、減圧乾燥することによって表題化合物（３．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２４（６Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
４−｛４−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０３５０】
【化９２】
2008255024.tif 000101
【０３５１】
１）４−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルエステルの合成
【０３５２】
【化９３】
2008255024.tif 000102
【０３５３】
４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  ５０３ｍｇ、４−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルエステル  ３７５ｍｇ、ＣｕＩ  ２３８ｍｇ、炭酸カリウム  ２５９ｍｇをジメチルホルムアミド  １０ｍｌに懸濁させ、窒素気流下１５０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却、セライトでろ過した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、０．５Ｎ−ＨＣｌ水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物を１１８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）  δ：１．３３（６Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．０８−６．１３（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３０（１Ｈ），７．３５−７．５２（７Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
２）２，２−ジメチル−４−オキソ−４−｛４−［２−オキソ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ブタン酸メチルエステルの合成
【０３５４】
【化９４】
2008255024.tif 000103
【０３５５】
１）で得られた４−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルエステル  １１５ｍｇをメタノール５ｍｌ−テトラヒドロフラン５ｍｌの混合溶媒に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ  ２０ｍｇを加え水素雰囲気下常圧にて２時間攪拌した。触媒をセライトにて除去し、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解した後、０℃にてビス（トリフルオロメタンスルホン酸）無水物５７μｌ、トリエチルアミン４７μｌを加え、室温にて終夜攪拌した。さらに追加のトリフルオロ酢酸無水物５７μｌ、トリエチルアミン４７μｌを加え、室温にて１時間攪拌した。水を加え反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、不溶物をろ過後、溶媒を減圧下除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物を４５．６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．２６（６Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．８Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４４−７．５２（３Ｈ，ｍ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
３）４−｛４−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の合成
２）で得られた２，２−ジメチル−４−オキソ−４−｛４−［２−オキソ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ブタン酸メチルエステル４３．３ｍｇ、２−アミノベンズチアゾール  ２１ｍｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  ３５．７ｍｇ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ  １７．４ｍｇ，Ｐｄ２（ｄｂａ）３  ＣＨＣｌ３  ２０．７ｍｇをトルエン３ｍｌに懸濁させ、１００℃にて３時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、クロロホルムで希釈、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物をろ過し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し対応するメチルエステル体の粗精製物を２９．５ｍｇ得た。得られた粗精製物を１，４−ジオキサン２ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を０．５ｍｌ加え、５０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え希釈し、酢酸エチルで洗浄した。２Ｎ−塩酸水０．７５ｍｌ加えたのち不溶生成物をろ過にて回収した。得られた生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＨＰＬＣ  ＣＯＬＵＭＮ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  Ｐｒｏ  Ｃ１８；０．１％トリフルオロ酢酸、水／アセトニトリル＝９０／１０〜５／９５）で精製し表題化合物を２．０３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２３（６Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．８Ｈｚ），７．２０−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
４−｛４−［５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０３５６】
【化９５】
2008255024.tif 000104
【０３５７】
１）４−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルの合成
【０３５８】
【化９６】
2008255024.tif 000105
【０３５９】
実施例１の３）で得られた２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸メチル５０ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に２−ブロモ−５−ニトロピリジン３５ｍｇ、炭酸セシウム９１ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１６ｍｇを順次加え、８５℃にて２４時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、水を加えジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノール＝１／０〜１００／１）で分離精製し、表題化合物５３ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２）４−［４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルの合成
【０３６０】
【化９７】
2008255024.tif 000106
【０３６１】
上記１）化合物５３ｍｇの（テトラヒドロフラン／メタノール／水＝３／１／１）５ｍｌ溶液に鉄粉８４ｍｇ及び塩化アンモニウム４０ｍｇを加え、９０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、不溶物をろ過し溶媒を減圧留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物３６ｍｇを淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１．３４（６Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９９（４Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−｛４−［５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の合成
上記２）化合物１８ｍｇの１，２−ジクロロエタン１ｍｌ溶液に合成法既知の２−クロロ[１，３]オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン２７ｍｇを加え、８５℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、溶媒を減圧留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、対応するメチルエステル２６ｍｇを粗精製物として得た。
得られたメチルエステルを１，４−ジオキサン２ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え５０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、２Ｎ塩酸水０．５ｍｌで中和し溶媒を減圧留去した。得られた残渣を（クロロホルム／メタノール＝３／１）で溶解し、不溶物をろ過して溶媒を減圧留去した。残渣をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルを加え沈殿させ、ろ取、乾燥を行い表題化合物１５ｍｇを淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：１．２３（６Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２７−８．１９（３Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
２−［（４−｛［５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝フェニル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸
【０３６２】
【化９８】
2008255024.tif 000107
【０３６３】
１）（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［４−（５−アミノピリジン−２−イル）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸メチルの合成
【０３６４】
【化９９】
2008255024.tif 000108
【０３６５】
２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸メチルの代わりに実施例１０の３）で得られた（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−[４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル]シクロペンタンカルボン酸メチルを用い、実施例８の１）と同様の操作を行い対応するニトロピリジンを粗精製物として得た。
得られたニトロピリジンを用いて、実施例８の２）と同様の操作を行い表題化合物を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２）（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［（４−｛［５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝フェニル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸の合成
４−｛４−［５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の代わりに上記１）の化合物を用いて、実施例８の３）と同様の操作を行い表題化合物を淡褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：１．５３−２．０８（６Ｈ，ｍ），２．９４−３．０４（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１３（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［４−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］フェニル］カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３６６】
【化１００】
2008255024.tif 000109
【０３６７】
１）（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸メチルの合成
【０３６８】
【化１０１】
2008255024.tif 000110
【０３６９】
合成法既知である（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロペンタンカルボン酸メチル（２．００ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３０．０ｍｌ）にビス（ピナコレート）ジボロン（１．７１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１・８９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（５２５ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３５６ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温し１終夜撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトろ過で除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜６０／４０）により精製して（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸メチル（２．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３６（１２Ｈ，ｓ），１．７１−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．２２（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０５，７．５６Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０５，６．８３Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ）
２）Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの合成
【０３７０】
【化１０２】
2008255024.tif 000111
【０３７１】
実施例２の１）で合成した２−ブロモベンゾチアゾール（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０．０ｍｌ）に３−アミノ−６−ブロモピリジン（１．６２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）ついで水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ，７４７ｍｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を６０℃で１時間撹拌した後、氷冷下１規定塩酸（５０．０ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。生じる固体をろ取し、水、メタノールおよびクロロホルムで洗浄した後、得られた固体を減圧乾燥することによってＮ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（７２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．９３Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ），１０．８７（１Ｈ，ｓ）
３）（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［４−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］フェニル］カルボニル）シクロペンタンカルボン酸メチルの合成
【０３７２】
【化１０３】
2008255024.tif 000112
【０３７３】
上記で得たＮ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（４６．５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）に実施例１０の１）で合成した（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸メチル（５１．８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０．１ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（３５．５ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物にＤＭＡ（１．２０ｍｌ）および精製水（０．３００ｍｌ）を注ぎ、８５℃に昇温後、１終夜撹拌した。この反応混合液をクロロホルムで希釈して不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３９／１）により精製することによって（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［４−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］フェニル］カルボニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（２７．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．７３−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．２３（２Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２９，７．３２Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．１７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．６８Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ）
４）（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［４−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］フェニル］カルボニル）シクロペンタンカルボン酸の合成
上記で得た（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［４−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］フェニル］カルボニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（２７．１ｍｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５００ｍｌ）、ＴＨＦ（０．５００ｍｌ）および精製水（０．５００ｍｌ）に溶解し、この反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２９６ｍｌ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温後、１終夜撹拌した。１規定塩酸（０．２９６ｍｌ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロホルム／メタノール（４／１）の混合溶媒で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧溜去し、得られる残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）により精製することによって表題化合物（２６．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．５６−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．１８（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２９，７．８０Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０５，７．８０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．２０Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），１１．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［（４−｛［５−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝フェニル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸
【０３７４】
【化１０４】
2008255024.tif 000113
【０３７５】
１）Ｎ−（３−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ‘−（６−ブロモピリジン−３−イル）チオウレアの合成
【０３７６】
【化１０５】
2008255024.tif 000114
【０３７７】
チオホスゲン（１．３３ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２０．０ｍｌ）に氷冷下３−アミノ−６−ブロモピリジン（３．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２０．０ｍｌ）を加えた後、室温に昇温して１時間撹拌した。この反応溶液に２−アミノ−３−ブロモピリジン（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）ついでトリエチルアミン（７．３０ｍｌ、５２．２ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下（７５℃）３時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、水相をクロロホルムで抽出後、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧溜去し、生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９７／３）により粗精製したのち、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄することによってＮ−（３−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ‘−（６−ブロモピリジン−３−イル）チオウレア（２．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８１，３．９０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２９，  ２．６８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）
２）Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成
【０３７８】
【化１０６】
2008255024.tif 000115
【０３７９】
上記で得たＮ−（３−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ‘−（６−ブロモピリジン−３−イル）チオウレア（２．１３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）に炭酸セシウム（５．８１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ｏ−フェナントロリン一水和物（２１８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（２０９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物にジメトキシエタン（１００ｍｌ）を注ぎ、８５℃で４時間撹拌した。２８％アンモニア水溶液／飽和塩化アンモニウム水溶液（９／１）の混合溶液（２００ｍｌ）を加えて１終夜撹拌したのち、生じる固体をろ取し、水および少量のメタノールで洗浄した。得られた固体状の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９７／３）により精製することによってＮ−（６−ブロモピリジン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（４２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８０，４．６３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．４４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，２．４４Ｈｚ），１１．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）
３）（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［（４−｛［５−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝フェニル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチルの合成
2008255024.tif 000116
【０３８０】
上記で得たＮ−（６−ブロモピリジン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（４７．８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）に実施例１０の１）で合成した（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸メチル（５３．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１．４ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（３６．３ｍｇ、０．０４４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物にＤＭＡ（１．２０ｍｌ）および精製水（０．３００ｍｌ）を注ぎ、８５℃に昇温後、１終夜撹拌した。この反応混合液をクロロホルムで希釈して不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）により精製することによって（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［（４−｛［５−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝フェニル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチル（２１．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．７０−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２９，７．８１Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８１，６．３４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３４，４．３９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．４４Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）
４）（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［（４−｛［５−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝フェニル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸の合成
上記で得た（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［（４−｛［５−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝フェニル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸メチル（２１．８ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５００ｍｌ）、ＴＨＦ（０．５００ｍｌ）および精製水（０．５００ｍｌ）に溶解し、この反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２３８ｍｌ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温後、２時間撹拌した。１規定塩酸（０．２３８ｍｌ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロホルム／メタノール（４／１）の混合溶媒で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧溜去し、得られる残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）により精製することによって表題化合物（１８．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．５７−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０５，７．８１Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７８，７．８１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８１，４．８８Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１．７１Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８８，１．７１Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，  Ｊ＝８．７８，２．６８Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
４−（４−｛５−［（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０３８１】
【化１０７】
2008255024.tif 000117
【０３８２】
１）Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンの合成
【０３８３】
【化１０８】
2008255024.tif 000118
【０３８４】
２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール３３５ｍｇの１，４−ジオキサン２ｍｌ溶液に６−ブロモピリジン−３−アミン０．６９ｍｌ及び４Ｎ塩酸ジオキサン溶液０．１ｍｌを順次加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、水を加えジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノール＝１／０〜２５／１）で分離精製し、表題化合物３００ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５３−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２）４−（４−｛５−［（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の製造
上記１）化合物５０ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に実施例１の３）で得られた２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸メチル５９ｍｇ、ジクロロ［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム塩化メチレン錯体４１ｍｇ、炭酸カリウム４７ｍｇ及び精製水０．２ｍｌを順次加え、８５℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで戻した後、不溶物をろ過で除去し溶媒を減圧留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、対応するメチルエステル３０ｍｇを粗精製物として得た。
得られたメチルエステルを１，４−ジオキサン２ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え５０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、２Ｎ塩酸水０．５ｍｌで中和し溶媒を減圧留去した。得られた残渣を（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で溶解し、不溶物をろ過して溶媒を減圧留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製し表題化合物１８ｍｇを淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：１．２３（６Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．５６−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
２−（｛４−［５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］フェニル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
【０３８５】
【化１０９】
2008255024.tif 000119
２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸メチルの代わりに実施例１０の１）で得られた（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−[４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル]シクロペンタンカルボン酸メチルを用い、実施例１２の２）と同様の操作を行い表題化合物を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：１．５５−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．９４−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．１９（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ），７．５０−７．５６（２Ｈ，ｍ），８．１６−８．０８（３Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：ｍ／ｚ  ４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
４−（４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０３８６】
【化１１０】
2008255024.tif 000120
１）２−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【０３８７】
【化１１１】
2008255024.tif 000121
【０３８８】
２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５００ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に２−ヨウ化プロパン０．６６ｍｌ及び水素化ナトリウム、油状（６０％）２６４ｍｇを順次加え、５０℃にて１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷ました後、水を加えジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜３／１）で分離精製し、表題化合物５２７ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１．６６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８９−４．９７（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．６７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２）Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの合成
【０３８９】
【化１１２】
2008255024.tif 000122
【０３９０】
２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾールの代わりに上記１）の化合物を用いて、実施例１２の１）と同様の操作を行い表題化合物を淡褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８６−４．９５（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．５２−７．５９（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−（４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の合成
Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンの代わりに上記２）の化合物を用いて、実施例１２の２）と同様の操作を行い表題化合物を淡褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：１．２２（６Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｓ），４．９３−４．９９（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．９−８．０１（３Ｈ，ｍ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｓ），１１．９９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
４−（４−［５−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０３９１】
【化１１３】
2008255024.tif 000123
【０３９２】
１）２−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【０３９３】
【化１１４】
2008255024.tif 000124
【０３９４】
２−ヨウ化プロパンの代わりにヨウ化エタンを用いて、実施例１４の１）と同様の操作を行い表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２）Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの合成
【０３９５】
【化１１５】
2008255024.tif 000125
【０３９６】
２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾールの代わりに上記１）の化合物を用いて、実施例１２の１）と同様の操作を行い表題化合物を粗精製物として得た。
３）４−（４−［５−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の合成
Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンの代わりに上記２）の化合物を用いて、実施例１２の２）と同様の操作を行い表題化合物を淡褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：１．２３（６Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．４Ｈｚ），７．３５−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．１１−８．０２（３Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．３６（１Ｈ，ｓ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）  
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
４−（４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０３９７】
【化１１６】
2008255024.tif 000126
【０３９８】
１）２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【０３９９】
【化１１７】
2008255024.tif 000127
【０４００】
２−ヨウ化プロパンの代わりにヨウ化メタンを用いて、実施例１４の１）と同様の操作を行い表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），７．２６−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．７１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２）Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの合成
【０４０１】
【化１１８】
2008255024.tif 000128
【０４０２】
２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾールの代わりに上記１）の化合物を用いて、実施例１２の１）と同様の操作を行い表題化合物を淡褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：３．７２（３Ｈ，ｓ），７．１１−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−（４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の合成
Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンの代わりに上記２）の化合物を用いて、実施例１２の２）と同様の操作を行い表題化合物を淡褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：１．２３（６Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），７．０６−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．９Ｈｚ），８．１１−８．０２（３Ｈ，ｍ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
Ｎ−［（４−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝−フェニル）−カルボニル］−Ｌ−プロリン
【０４０３】
【化１１９】
2008255024.tif 000129
【０４０４】
１）｛４−[５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ]−２−ピリジニル｝−安息香酸エチルの合成
【０４０５】
【化１２０】
2008255024.tif 000130
【０４０６】
実施例１０で得られたＮ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−エトキシカルボニルフェニルホウ酸（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下、ＤＭＡ（２ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）を加えた。これに炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、脱気操作を行った。反応液を１００度で終夜攪拌した後、反応液を室温に冷却し、これに水を加え、セライトでろ過をした。ろ液をクロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１９−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３９−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ）
２）（Ｓ）−１−｛４−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルの合成
【０４０７】
【化１２１】
2008255024.tif 000131
【０４０８】
上で得られた｛４−[５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ]−２−ピリジニル｝−安息香酸エチル１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−水（２ｍＬ，１：１）混合溶媒に溶かし、これに１Ｍ  ＮａＯＨ  水溶液（２０４μＬ）を加え、６０度で８時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、これに１Ｍ  塩酸（３００μＬ）を加え、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣に、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、これにＬ−プロリン  メチルエステル（８．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（１０ｍｇ、０，０５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応液を重曹水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ１．８７−２．４０（４Ｈ，ｍ），３．５４−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．７０−４．７３（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７８（５Ｈ，ｍ），７．９５−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．３０−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．
３）Ｎ−［（４−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝−フェニル）−カルボニル］−Ｌ−プロリンの合成
上で得られた（Ｓ）−１−｛４−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジニル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチル（１６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）に溶かし、これに１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１１１μＬ）を加え、６０度で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却し、これに１Ｍ  塩酸（１７０μＬ）を加えた後、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣を水で薄め、クロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下留去して表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，DMSO−ｄ６），δ１．７８−２．３４（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４５（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．０６−８．１５（３Ｈ，ｍ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ），１０．９１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：  ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
４−（４−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０４０９】
【化１２２】
2008255024.tif 000132
【０４１０】
１）４−（４−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルの合成
【０４１１】
【化１２３】
2008255024.tif 000133
【０４１２】
実施例１０工程２で合成したＮ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（４６．３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）に実施例１工程３で合成した２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸メチル（５０．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９．７ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2（３５．３ｍｇ、０．０４３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物にＤＭＡ（１．２０ｍｌ）および精製水（０．３００ｍｌ）を注ぎ、８５℃に昇温後、１終夜撹拌した。この反応混合液をクロロホルムで希釈して不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３９／１）により精製することによって４−（４−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（４１．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３５（６Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），  ８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．４５Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）
２）４−（４−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の合成
上記で得た４−（４−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジニル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（４１．８ｍｇ、０．０９３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．８００ｍｌ）、ＴＨＦ（０．８００ｍｌ）および精製水（０．８００ｍｌ）に溶解し、この反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．４６９ｍｌ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温後、１終夜撹拌した。１規定塩酸（０．４６９ｍｌ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加えた後、生じる固体をろ取し、水およびメタノールで洗浄後、減圧乾燥することによって表題化合物（２８．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２３（６Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．４４Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），１０．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
４−（５−｛４−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−フェニル｝−２−ピリジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０４１３】
【化１２４】
2008255024.tif 000134
【０４１４】
１）４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルエステルの合成
【０４１５】
【化１２５】
2008255024.tif 000135
【０４１６】
窒素雰囲気下、５−ブロモ−２−ヨードピリジン  ２８４ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、−５℃にてイソプロピルマグネシウムクロライド２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液１．１ｍｌを滴下した。３０分攪拌後、２，２−ジメチルスクシニックアンハイドライド１２８ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を滴下した。０℃にて２０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させた後、生成物をクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、不溶物をろ過、溶媒を減圧下除去した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、対応するカルボン酸を粗精製物として４０．１ｍｇ得た。得られたカルボン酸をジエチルエーテル４．０ｍｌに溶解した後、２．０Ｍ  ＴＭＳジアソメタンのヘキサン溶液を０．５ｍｌ加え、２０分攪拌した。溶媒を減圧下除去し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し表題化合物を１０．２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）  δ：１．４４（６Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），７．９０−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｓ）  
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．０，３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２）４−（６−｛４−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−フェニル｝−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の合成
１）で得られた４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルエステルの合成１０．０ｍｇ、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン  １４．１ｍｇ、炭酸カリウム１１．０ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体  ５．０ｍｇのジメチルホルムアミド  １．０ｍｌ懸濁溶液を９０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、セライトを用いてろ過した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し対応するメチルエステルを８．２ｍｇ、粗精製物として得た。得られたメチルエステルを１，４−ジオキサン０．５ｍｌに溶解し、０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、５０℃にて終夜攪拌した。２Ｎ−塩酸水で酸性にした後、クロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し表題化合物を２．３９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２４（６Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．６９（６Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
４−（６−｛４−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−フェニル｝−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０４１７】
【化１２６】
2008255024.tif 000136
【０４１８】
１）４−（６−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルエステルの合成
【０４１９】
【化１２７】
2008255024.tif 000137
【０４２０】
窒素素雰囲気下、２−クロロ−５−ヨードピリジン  ４３１ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム２．７１Ｍヘキサン溶液０．６６ｍｌを滴下した。５分攪拌後、２，２−ジメチルスクシニックアンハイドライド２５６ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を滴下した。反応液を０℃まで昇温、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させた後、生成物をクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、不溶物をろ過、溶媒を減圧下除去した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、対応するカルボン酸を粗精製物として７１．０ｍｇ得た。得られたカルボン酸をジエチルエーテル４．０ｍｌに溶解した後、２．０Ｍ  ＴＭＳジアソメタンのヘキサン溶液を０．５ｍｌ加え、１０分攪拌した。溶媒を減圧下除去し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し表題化合物を３３．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）  δ：１．２１（６Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）
２）４−（６−｛４−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−フェニル｝−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の合成
１）で得られた４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルエステルを用い、実施例１９と同様の操作を行い表題化合物を２．９１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２３（６Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０−８．１５（４Ｈ，ｍ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
４−［４−［５−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］フェニル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０４２１】
【化１２８】
2008255024.tif 000138
【０４２２】
１）［４−［５−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］フェニル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルの合成
【０４２３】
【化１２９】
2008255024.tif 000139
【０４２４】
実施例１１の２）で合成したＮ−（６−ブロモピリジン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）に実施例１の３）で合成した２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸メチル（１２４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３５ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（７９．６ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物にＤＭＡ（２．４０ｍｌ）および精製水（０．６００ｍｌ）を注ぎ、８５℃に昇温後、１終夜撹拌した。この反応混合液をクロロホルムで希釈して不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）により精製することによって４−［４−［５−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］フェニル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（３８．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２９，４．１５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．２０Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）
２）４−［４−［５−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］フェニル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の合成
上記で得た４−［４−［５−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］フェニル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（３８．７ｍｇ、０．０８６７ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．６００ｍｌ）、ＴＨＦ（０．６００ｍｌ）および精製水（０．６００ｍｌ）に溶解し、この反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．４３３ｍｌ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温後、２時間撹拌した。１規定塩酸（０．４３３ｍｌ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロホルム／メタノール（４／１）の混合溶媒で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧溜去し、得られる残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）により精製することによって表題化合物（３４．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２３（６Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８０，４．６３Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８０，１．４６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６３，１．４６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．４４Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
｛トランス−４−［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル］シクロヘキシル｝酢酸
【０４２５】
【化１３０】
2008255024.tif 000140
【０４２６】
１）［４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル］ベンゼンの合成
【０４２７】
【化１３１】
2008255024.tif 000141
【０４２８】
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド１２．２ｇのテトラヒドロフラン６０ｍｌ溶液に、氷冷下、０．９９規定ヘキサメチルジシラザンナトリウムのテトラヒドロフラン溶液４０ｍｌ及び４−フェニルシクロヘキサノン３．１１ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を順次加え、室温にて一終夜攪拌した。この反応混合物に水１０ｍｌおよび過酸化水素水１ｍｌを加え３０分間攪拌した後、水を加え有機層を減圧蒸留後、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノール＝１／０〜９９／１）及び（ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜８０／２０）で分離精製し、表題化合物３．２４ｇを無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１．３９−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１５−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ）
２）トランス−４−フェニルシクロヘキサンカルボアルデヒドの合成
【０４２９】
【化１３２】
2008255024.tif 000142
【０４３０】
上記１）化合物１．７４ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液に２規定塩酸を加え、室温にて５時間攪拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜９０／１０）で分離精製し、表題化合物１．０３ｇおよび立体異性体であるシス体０．３９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１．３８−１．５８（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．２８（２Ｈ，ｍ），９．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
３）［トランス−４−（２−メトキシビニル）シクロヘキシル］ベンゼンの合成
【０４３１】
【化１３３】
2008255024.tif 000143
【０４３２】
４−フェニルシクロヘキサノンの代わりに上記２）で得られた化合物を用いて、実施例２２の１）と同様の操作を行い表題化合物を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．１８−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７９−２．０１（５Ｈ，ｍ），２．４１−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．５１（２．２５Ｈ，ｓ），３．６０（０．７５Ｈ，ｓ），４．２５（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ），４．７２（０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．８Ｈｚ），５．８３（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．３３（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．１５−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ）
４）（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）酢酸の合成
【０４３３】
【化１３４】
2008255024.tif 000144
【０４３４】
［４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル］ベンゼンの代わりに上記３）で得られた化合物７５８ｍｇを用いて、実施例２２の２）と同様の操作を行い対応するアルデヒドを粗精製物として得た。
得られたアルデヒドをｔ−ブチルアルコール３０ｍｌに溶解し、水１０ｍｌ、２−メチル−２−ブテン１．３２ｍｌ、リン酸二水素ナトリウム４２０ｍｇおよび亜塩素酸ナトリウム１．１１ｇを順次加え室温にて１時間攪拌した。この反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を２規定塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル＝４５／４５／１０〜０／０／１００）で分離精製し、表題化合物７１２ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．１３−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９８（５Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．３Ｈｚ），７．１６−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．２７（２Ｈ，ｍ）
５）［トランス−４−（４−ヨウ化フェニル）シクロヘキシル］酢酸メチルの合成
【０４３５】
【化１３５】
2008255024.tif 000145
【０４３６】
上記４）化合物１．２５ｇの酢酸１０ｍｌ溶液に過ヨウ素酸二水和物２６２ｍｇ、ヨウ素５８２ｍｇ、水２．５ｍｌおよび９規定硫酸０．３ｍｌを順次加え、７５℃にて一終夜攪拌した。この反応液を室温まで戻した後、水を加え、生じた沈殿物をろ収し、クロロホルムで溶解した後、水および飽和食塩水で洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、対応するヨウ素体を粗精製物として得た。
得られたヨウ素体を１０％塩酸−メタノール溶液に溶解し、６０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルに溶解した後、重曹水および飽和食塩水で洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を（ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜８０／２０）で精製し表題化合物１．９３ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．０７−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．９４（５Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３７−２．４６（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
６）［トランス−４−（４’−アミノビフェニル−４−イル）シクロヘキシル］酢酸メチルの合成
【０４３７】
【化１３６】
2008255024.tif 000146
【０４３８】
上記５）化合物１．９３ｇの１，４−ジオキサン２５ｍｌ溶液に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン１．５４ｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２１．７６ｇおよび２規定炭酸ナトリウム水溶液６．５ｍｌを順次加え、８０℃にて１０時間攪拌した。この反応液を室温まで戻した後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノール＝９９．８／０．２〜９８／２）及び（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）で分離精製し、表題化合物０．４４ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．０９−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．９９（５Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４３−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
７）｛トランス−４−［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル］シクロヘキシル｝酢酸の合成
４−［４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルおよび２−クロロ[１，３]オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの代わりに上記６）で得られた化合物および２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールを用いて、実施例８の３）と同様の操作を行い表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．０９−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．８９（５Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．５１−２．５３（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．８８−７．８０（３Ｈ，ｍ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
式（Ｉ）で表される化合物が示す医薬としての有用性は、例えば下記の試験例において証明される。
＜ヒトDGAT1遺伝子のクローニングと酵母での発現＞
ヒトDGAT1遺伝子はヒトｃＤＮＡ  ｌｉｂｒａｒｙ  （Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）より、以下のプライマーを用いて、ＰＣＲ法にて増幅した。
ＤＧＡＴ１Ｆ  ：  ５’−ＡＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＧＧＣＡＧＣＴＣ−３’
ＤＧＡＴ１Ｒ  ：  ５’−ＣＡＧＧＣＣＴＣＴＧＣＣＧＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣ−３’
増幅したヒトＤＧＡＴ１遺伝子を、酵母発現ベクター、ｐＰＩＣＺＡ  （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入した。得られた発現プラスミドを、酵母（Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｒｉｓ）に電気穿孔法にて導入し、組み換え酵母を作製した。組み換え酵母を０．５％  ｍｅｔｈａｎｏｌ存在下で７２時間培養し、細胞を１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．５、２５０ｍＭ  ｓｕｃｒｏｓｅ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ中でガラスビーズを用いて破砕した後、遠心分離にて、膜画分を調整し、酵素源として用いた。
＜ＤＧＡＴ１阻害活性試験＞
以下の組成の反応液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  Ｓｕｃｒｏｓｅ、４０μＭ  Ｄｉｏｅｌｉｎ、１５μＭ  ［１４Ｃ］−ｏｌｅｏｙｌ−ＣｏＡ）に試験物質、ＤＧＡＴ１を発現した酵母膜画分０．２５μｇを加え、１００μｌの容量で、室温３０分間インキュベートした。反応液に２−ｐｒｏｐａｎｏｌ／ｈｅｐｔａｎ／Ｈ２Ｏ  （８０／２０／２）  １００μｌを加えよく攪拌した後、２００μｌのｈｅｐｔａｎを加えさらに攪拌した。遠心分離後、ｈｅｐｔａｎ層をとり、ｅｔｈａｎｏｌ／０．１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ  （５０：５：４５）を加えて攪拌した後、再度遠心し、ｈｅｐｔａｎ層を回収した。得られたｈｅｐｔａｎ層を乾固した後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０  （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）  １００μｌを加え、液体シンチレーションカウンターで、放射活性を測定した。阻害活性は以下の式により算出した。なお、膜画分非添加の放射活性をバックグラウンドとした。
阻害率＝１００−（試験化合物添加時の放射活性―バックグラウンド）／（試験化合物非添加時の放射活性―バックグラウンド）Ｘ１００
上記記載の方法により、本発明に係る化合物のＤＧＡＴ１阻害活性を以下に示す。
【０４３９】
【表５】
2008255024.tif 000147
【産業上の利用可能性】
【０４４０】
本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、強力なＤＧＡＴ１阻害作用を有しており、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び／又は予防に有用である。