(57)【要約】【課題】コリン作動性受容体、特にムスカリン性m1、m4、またはm1およびm4の両方の受容体の活性の修正が有益な効果を有するような病気の治療のための化合物および方法を提供することを目的とする。【解決手段】本方法において本発明は、一般式(I)で表される化合物に関する。本発明はまた、上記治療の必要に応じて有効量の化合物を患者に投与する方法に関する。2008133297.tif 000016【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)で表される化合物、または、これらの製薬上許容
される塩、エステルまたはプロドラッグ、
【化１】
2008133297.tif 000014
式中、
Z1はCR1またはN、Z2はCR2またはN、Z3はCR3またはN、Z4はCR4またはNであって、Z1、Z2、Z3およびZ4のうち３つ以上がNであることはなく、
W1がO、SまたはNR5、W2およびW3の一方がNまたはCR6であり、W2およびW3の他方がCGである；W1がNG、W2がCR5またはN、W3がCR6またはNである；または、W1およびW3がN、W2がNGであり、
Gは下記の一般式(II)で表され、
【化２】
2008133297.tif 000015
YはO、S、CHOH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-(O)CO-、-NR7-、-CH=N-である、または存在せず、
pは1、2、3、4または5であり、
ZはCR8R9である、または存在せず、
tはそれぞれ1、2または3であり、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に、H、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、または直鎖もしくは分枝鎖C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-CF3、-OR11、-COR11、-NO2、-SR11、-NHC(O)R11、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-OC(O)R11、-O(CH2)qNR12R13、または-(CH2)qNR12R13であって、ｑは2から6の整数である。または、R1およびR2は共同して-NH-N=N-を形成する、または、R3およびR4は共同して-NH-N=N-を形成し、
R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、H、C1-6アルキル、ホルミル、C3-6シクロアルキル、ハロゲンもしくはC1-6アルキルで置換されていてもよいC5-6アリール、またはハロゲンもしくはC1-6アルキルで置換されていてもよいC5-6ヘテロアリールであり、
R8およびR9はそれぞれ独立に、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1-8アルキルである。
R10は、H、直鎖もしくは分枝鎖C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルキリデン、C1-8アルコキシ、C1-8ヘテロアルキル、C1-8アミノアルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシカルボニル、C1-8ヒドロキシアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、-SH、C1-8アルキルチオ、-O-CH2-C5-6アリール、C1-3アルキルもしくはハロゲンにより置換された-C(O)-C5-6アリール、C5-6アリール、C5-6シクロアルキル、C5-6ヘテロアリール、C5-6ヘテロシクロアルキル、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-CR11R12R13、-OC(O)R11、-(O)(CH2)sNR12R13、または-(CH2)sNR12R13で、ｓは2から8の整数である。
R10'はH、直鎖もしくは分枝鎖C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルキリデン、C1-8アルコキシ、C1-8ヘテロアルキル、C1-8アミノアルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシカルボニル、C1-8ヒドロキシアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、またはC1-8アルキルチオであり、
R11はそれぞれ独立に、H、直鎖もしくは分枝鎖C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C2-8ヘテロアルキル、C2-8アミノアルキル、C2-8ハロアルキル、C1-8アルコキシカルボニル、C2-8ヒドロキシアルキル、C1-3アルキルもしくはハロゲンにより置換された-C(O)-C5-6アリール、C5-6アリール、C5-6ヘテロアリール、C5-6シクロアルキル、C5-6ヘテロシクロアルキル、-C(O)NR12R13、-CR5R12R13、-(CH2)tNR12R13で、tは２から８の整数であり、
R12およびR13はそれぞれ独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲンもしくはC1-6アルキルにより置換されていてもよいC5-6アリール、またはハロゲンもしくはC1-6アルキルにより置換されていてもよいC5-6ヘテロアリールである、またはR12およびR13は共同して環構造を形成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コリン作動性受容体、特にムスカリン性受容体に影響を与える化合物に関する。本発明は、ムスカリン性受容体、特に、ムスカリン性受容体のm1およびm4サブタイプを含むコリン作動性受容体のアゴニストである化合物を提供する。本発明はまた、コリン作動性受容体に関連する状態をモジュレートするために、特に、ムスカリン性受容体、たとえば、受容体のm1またはm4サブタイプに関連する病気を治療または緩和するために上記の提供された化合物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性コリン作動性受容体は、中枢および末梢神経系、胃腸系、心臓、内分泌腺、肺、および他の組織において、神経伝達物質アセチルコリンの作用を仲介する。ムスカリン性受容体は、中枢神経系において高度の認識機能に、また、末梢副交感神経系において、中心的な役割を果たしている。５つの異なるムスカリン性受容体のサブタイプが、m1-m5として同定されている。m1サブタイプは大脳皮質に見いだされる優勢なサブタイプであって、認識機能の制御に関与していると考えられている。m2は心臓に見いだされる優勢なサブタイプであって、心拍数の制御に関与していると考えられている。m3は、胃腸および尿路の刺激、ならびに発汗および唾液分泌に関与していると考えられている。m4は脳に存在し、運動に関与していると思われる。また、脳に存在するm5は、ドパミン系に関連する中枢神経系のある種の機能に関与していると思われる。
【０００３】
アルツハイマー病のような認識欠陥に関連する状態は、脳内でのアセチルコリンの損失に伴って生じる。これは、比較的高等な過程に関与する連合皮質および海馬の領域を神経支配する、基底前脳におけるコリン作動性ニューロンの変性の結果であると考えられている。
【０００４】
アセチルコリンレベルを増大させる努力は、アセチルコリン合成の前駆体であるコリンのレベルの増大、およびアセチルコリンを代謝する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ(AChE)の遮断に集中されてきた。コリンまたはホスファチジルコリンの投与はあまりうまくいかなかった。AChE阻害剤はある程度の治療効果を示したが、腹部痙攀、悪心、嘔吐、下痢、食欲不振、体重減少、ミオパシーおよび抑うつを含む、末梢アセチルコリン刺激によるコリン作動性副作用を起こし得る。胃腸への副作用は治療した患者の約３分の１に観察された。さらに、タクリンのようないくつかのAChE阻害剤は、重大な肝毒性をも有し、約30%の患者に
肝トランスアミナーゼ類の上昇が観察された。AChE阻害剤の副作用は、これらの臨床的な有用性を限られたものとしている。
【０００５】
アレコリンのような公知のm1ムスカリン性アゴニストはまた、m2およびm3サブタイプの弱いアゴニストでもあることが見いだされ、おそらく副作用のために投与量を制限されるのが原因で、認識欠陥の治療に対してあまり有効ではない。
【０００６】
脳内でアセチルコリンのシグナル伝達または効果を増加させる化合物が必要とされている。特に、中枢および末梢神経系においてさまざまなムスカリン性受容体サブタイプに対して活性なムスカリン性アゴニストが必要とされている。さらに、薬理学的手段としておよび治療薬としての両方で、m1-またはm4-選択的試薬のような、より高度に選択的なムスカリン性アゴニストが必要とされている。
【特許文献１】米国特許4,870,085
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ムスカリン性受容体のm1またはm4サブタイプ、またはその両方にアゴニスト活性を有する、コリン作動性、特にムスカリン性受容体に影響を与える化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の化合物は下記の一般式(I)で表される。
【化１１】
2008133297.tif 000002
式中、
Z1はCR1またはN、Z2はCR2またはN、Z3はCR3またはN、Z4はCR4またはNであって、Z1、Z2、Z3およびZ4のうち３つ以上がNであることはなく、
W1がO、SまたはNR5、W2およびW3の一方がNまたはCR6であり、W2およびW3の他方がCGである；W1がNG、W2がCR5またはN、W3がCR6またはNである；または、W1およびW3がN、W2がNGであり、
Gは下記の一般式(II)で表され、
【化１２】
2008133297.tif 000003
YはO、S、CHOH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-(O)CO-、-NR7-、-CH=N-である、または存在せず、
pは1、2、3、4または5であり、
ZはCR8R9である、または存在せず、
tはそれぞれ1、2または3であり、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に、H、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、または直鎖もしくは分枝鎖C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-CF3、-OR11、-COR11、-NO2、-SR11、-NHC(O)R11、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-OC(O)R11、-O(CH2)qNR12R13、または-(CH2)qNR12R13であって、ｑは2から6の整数である。または、R1およびR2は共同して-NH-N=N-を形成する、または、R3およびR4は共同して-NH-N=N-を形成し、
R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、H、C1-6アルキル、ホルミル、C3-6シクロアルキル、ハロゲンもしくはC1-6アルキルで置換されていてもよいC5-6アリール、またはハロゲンもしくはC1-6アルキルで置換されていてもよいC5-6ヘテロアリールであり、
R8およびR9はそれぞれ独立に、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1-8アルキルである。
【０００９】
R10は、H、直鎖もしくは分枝鎖C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルキリデン、C1-8アルコキシ、C1-8ヘテロアルキル、C1-8アミノアルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシカルボニル、C1-8ヒドロキシアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、-SH、C1-8アルキルチオ、-O-CH2-C5-6アリール、C1-3アルキルもしくはハロゲンにより置換された-C(O)-C5-6アリール、C5-6アリール、C5-6シクロアルキル、C5-6ヘテロアリール、C5-6ヘテロシクロアルキル、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-CR11R12R13、-OC(O)R11、-(O)(CH2)sNR12R13、または-(CH2)sNR12R13で、ｓは2から8の整数である。
【００１０】
R10'はH、直鎖もしくは分枝鎖C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルキリデン、C1-8アルコキシ、C1-8ヘテロアルキル、C1-8アミノアルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシカルボニル、C1-8ヒドロキシアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、またはC1-8アルキルチオであり、
R11はそれぞれ独立に、H、直鎖もしくは分枝鎖C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C2-8ヘテロアルキル、C2-8アミノアルキル、C2-8ハロアルキル、C1-8アルコキシカルボニル、C2-8ヒドロキシアルキル、C1-3アルキルもしくはハロゲンにより置換された-C(O)-C5-6アリール、C5-6アリール、C5-6ヘテロアリール、C5-6シクロアルキル、C5-6ヘテロシクロアルキル、-C(O)NR12R13、-CR5R12R13、-(CH2)tNR12R13で、tは２から８の整数であり、
R12およびR13はそれぞれ独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲンもしくはC1-6アルキルにより置換されていてもよいC5-6アリール、またはハロゲンもしくはC1-6アルキルにより置換されていてもよいC5-6ヘテロアリールである、またはR12およびR13は共同して環構造を形成する。
【００１１】
または、これらの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグである。
【００１２】
さらに、本発明は、有効量の一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される
塩、エステル、またはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
また、本発明は、コリン作動性受容体またはコリン作動性受容体を含む系を有効量の一般式(I)の化合物と接触させることからなるコリン作動性受容体の活性
を増大させる方法、および上記方法を実施するためのキットを提供する。好ましくは、受容体はm1またはm4サブタイプのムスカリン性受容体である。受容体は中枢神経系、末梢神経系、胃腸系、心臓、内分泌腺、または肺に位置していてよく、また、受容体は、端を切り取られた、突然変異した、または修飾されたコリン作動性受容体であってよい。
【００１４】
さらに、本発明は、コリン作動性受容体またはコリン作動性受容体を含む系を、有効量の少なくとも１つの一般式(I)の化合物と接触させることからなるコリン作動性受容体を活性化する方法、およびこの方法を実施するためのキットに関する。好ましい実施形態において、上記化合物はm1またはm4ムスカリン性受容体サブタイプ、またはその両方に選択的である。別の好ましい実施形態において、上記化合物はm2またはm3活性に対しては、ほとんど、または実質的に全く効果を有さない。
【００１５】
本発明の別の態様は、被験者に治療の必要に応じて有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与することからなる、コリン作動性受容体に関連する病気を治療する方法に関する。この方法を実施するためのキットもまた提供される。治療される病気には、認識機能不全、物忘れ、錯乱、記憶喪失、注意欠乏、視覚の欠乏、抑うつ、疼痛、睡眠障害、および精神病の状態が含まれるが、これらに限定されない。病気にはまた、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、フリートライヒ運動失調、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、ダウン症候群、ピック病、ボクサー痴呆、臨床的うつ病、年齢関連認識衰退、注意欠乏障害、および乳児突然死症候群の疾病が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
さらに、本発明は、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与することからなる、アセチルコリンのレベルの減少に伴う疾病または状態の症状を治療する方法を提供する。
【００１７】
さらに別の実施形態において、本発明はアルツハイマー病を治療する方法を提供する。この方法は、被験者に上記の治療の必要に応じて、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与することからなる。
【００１８】
さらに別の実施形態において、本発明は緑内障を治療する方法を提供する。この方法は、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与することからなる。
【００１９】
本発明の別の態様は、被験者に本発明の化合物に対する応答性を与える遺伝子の多型性を同定する方法である。この方法は、被験者に治療上有効な量の化合物を投与し、上記の被験者の化合物に対する応答を測定することにより、コリン作動性受容体に関連する病気が改善した応答性の被験者を識別し、その遺伝子の多型性が被験者に化合物に対する応答性を与えているような、応答性の被験者における遺伝子の多型性を同定することからなる。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物による治療に適した被験者を同定する方法、およびこれを同定するためのキットを特徴とする。この方法は、多型性が被験者に上記の化合物に対する応答性を与えるような、また多型性の存在が被験者が上記の化合物による治療に適していることを示すような、被験者における多型性の存在を検出することからなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
定義
本明細書における開示の目的で、以下の定義は全体として技術用語を定義するため、および特許請求の範囲において保護を求める内容の構成の範囲を定義するために用いられる。
【００２２】
「受容体」は細胞の内部または表面に存在し、リガンドにより阻害または刺激されたときに細胞の生理に影響を与え得るすべての分子を含むものとする。典型的には、受容体はリガンドに結合する特性を有する細胞外ドメイン、受容体を細胞膜につなぎ止めるトランスメンブランドメイン、およびリガンドの結合に応答して細胞シグナルを発生させる（「シグナル導入」）細胞質ドメインからなる。
また、受容体は、受容体に特徴的な構造を有するが、同定できるリガンドが存在しない分子をも含む。これに加えて、受容体は、端を切り取った、修飾された、突然変異した受容体、または受容体の配列の一部または全部からなる分子を含む。
【００２３】
「リガンド」は、受容体と相互作用するすべての物質を含むものとする。
【００２４】
「アゴニスト」は、受容体と相互作用したときに受容体の活性を増大させる化合物と定義される。
【００２５】
「m1受容体」は、分子クローニングおよび薬理学により特徴づけられるm1ムスカリン性受容体サブタイプの活性と一致する活性を有する受容体と定義される。
【００２６】
「選択的」または「選択性」は、特定の受容体型、サブタイプ、クラス、またはサブクラスから所望の応答を発生させるが、他の受容体型から発生させる応答がより少ない、またはほとんどないような化合物の能力と定義される。m1またはm4ムスカリン性アゴニスト化合物の「選択的」または「選択性」は、 m3およびm5サブタイプ、および好ましくはm2サブタイプを含む他のサブタイプの活性をわずかしかまたは全く増大させないのに対して、m1またはm4ムスカリン性受容体の活性をそれぞれ増大させる化合物の能力を意味する。本発明の化合物は、m1およびm4受容体の両方に対して選択性を示してもよく、すなわち、m1およびm4ムスカリン性受容体の両方の活性を増加させるが、m3およびm5サブタイプ、および好ましくはm2サブタイプを含む他のサブタイプの活性をほとんどまたは全く増加させない。
【００２７】
「被験者」という用語は、治療、観察または実験の対象となる動物、好ましくは哺乳類またはヒトを指す。
【００２８】
本明細書において、薬理活性化合物の「同時投与」は、in vitroまたはin vivoのいずれにおいても、２つ以上の別個の化学物質の送達を指す。同時投与は、別個の薬物の同時の送達、薬物の混合物の同時の送達、および１つの薬物の送達の後に第２の薬物またはそれ以上の薬物を送達することを意味する。同時投与される薬物は典型的には互いに共同して作用することを意図している。
【００２９】
本明細書において、「有効量」という用語は、治療している疾病の症状の軽減または緩和を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床家が追求している組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を引き出すような、活性化合物または医薬品の量を意味する。
【００３０】
「アルキル」は、鎖内に1〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルカン基を意味し、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等である。「ヘテロアルキル」の用語は、O、SまたはNから選択される１または２のヘテロ原子を含むアルカン基を示すものとする。
【００３１】
「アルケニル」は、鎖内に2〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケン基を意味する。「アルキニル」の用語は、鎖内に2〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキン基を示すものとする。
【００３２】
「アリール」および「シクロアルキル」は、好ましくは、5から12の炭素原子からなる単環および二環構造を指し、より好ましくは5から６の炭素原子からなる単環を指す。このような環がN、SおよびOから選択される１以上のヘテロ原子からなる場合（すなわち、複素環またはヘテロアリール環）、このような環は全部で5から12の原子、より好ましくは5から６の原子からなる。複素環には、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、モルフォリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル等が含まれるが、これらに限定されない。環は１以上の上記R2の定義に含まれる基により置換されていてもよい。C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アミノアルキル、C1-6ハロアルキルまたはC1-6アルコキシカルボニル置換基が存在する場合には、これらは１以上のヒドロキシル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたはニトロにより置換されていてもよいと理解される。
【００３３】
本明細書において、「ハロゲン」または「ハロ」の用語には、塩素、フッ素、ヨウ素および臭素が含まれるが、塩素およびフッ素が好ましい。
【００３４】
本発明は、ムスカリン性受容体を含むコリン作動性受容体のアゴニストである化合物を提供する。特に、本発明は、m1またはm4ムスカリン性受容体サブタイプ、またはその両方に選択的な化合物を提供する。本発明により提供される化合物は治療効果を有し、コリン作動性受容体に関連した病気、たとえば、アルツハイマー病における認識欠陥、緑内障、疼痛、または統合失調症を治療するために用いることができる。
【００３５】
１つの実施形態によれば、本発明は下記の一般式(I)の化合物を提供する。
【００３６】
【化１３】
2008133297.tif 000004
式中、
Z1はCR1またはN、Z2はCR2またはN、Z3はCR3またはN、Z4はCR4またはNであって、Z1、Z2、Z3およびZ4のうち３つ以上がNであることはない。
【００３７】
W1がO、SまたはNR5、W2およびW3の一方がNまたはCR6であり、W2およびW3の他方がCGである；W1がNG、W2がCR5またはN、W3がCR6またはNである；または、W1がN、W2がNG、W3がNである。
【００３８】
Gは下記の一般式(II)で表される。
【００３９】
【化１４】
2008133297.tif 000005
YはO、S、CHOH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-(O)CO-、-NR7-、-CH=N-である、または存在しない。
【００４０】
pは1、2、3、4または5である。
【００４１】
ZはCR8R9である、または存在しない。
【００４２】
tはそれぞれ1、2または3である。
【００４３】
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に、H、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、または直鎖もしくは分枝鎖C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-CF3、-OR11、-COR11、-NO2、-SR11、-NHC(O)R11、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-OC(O)R11、-O(CH2)qNR12R13、または-(CH2)qNR12R13であって、ｑは2から6の整数である。または、R1およびR2は共同して-NH-N=N-を形成する、または、R3およびR4は共同して-NH-N=N-を形成する。
【００４４】
R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、H、C1-6アルキル、ホルミル、C3-6シクロアルキル、ハロゲンもしくはC1-6アルキルで置換されていてもよいC5-6アリール、またはハロゲンもしくはC1-6アルキルで置換されていてもよいC5-6ヘテロアリールである。
【００４５】
R8およびR9はそれぞれ独立に、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1-8アルキルである。
【００４６】
R10は、直鎖もしくは分枝鎖C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルキリデン、C1-8アルコキシ、C1-8ヘテロアルキル、C1-8アミノアルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシカルボニル、C1-8ヒドロキシアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、-SH、C1-8アルキルチオ、-O-CH2-C5-6アリール、C1-3アルキルもしくはハロゲンにより置換された-C(O)-C5-6アリール、C5-6アリール、C5-6シクロアルキル、C5-6ヘテロアリール、C5-6ヘテロシクロアルキル、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-CR11R12R13、-OC(O)R11、-(O)(CH2)sNR12R13、または-(CH2)sNR12R13で、ｓは2から8の整数である。
【００４７】
R10'はH、直鎖もしくは分枝鎖C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルキリデン、C1-8アルコキシ、C1-8ヘテロアルキル、C1-8アミノアルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシカルボニル、C1-8ヒドロキシアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、またはC1-8アルキルチオである。
【００４８】
R11はそれぞれ独立に、H、直鎖もしくは分枝鎖C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C2-8ヘテロアルキル、C2-8アミノアルキル、C2-8ハロアルキル、C1-8アルコキシカルボニル、C2-8ヒドロキシアルキル、C1-3アルキルもしくはハロゲンにより置換された-C(O)-C5-6アリール、C5-6アリール、C5-6ヘテロアリール、C5-6シクロアルキル、C5-6ヘテロシクロアルキル、-C(O)NR12R13、-CR5R12R13、-(CH2)tNR12R13で、tは２から８の整数である。
【００４９】
R12およびR13はそれぞれ独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲンもしくはC1-6アルキルにより置換されていてもよいC5-6アリール、またはハロゲンもしくはC1-6アルキルにより置換されていてもよいC5-6ヘテロアリールである、またはR12およびR13は共同して環構造を形成する。
【００５０】
または、これらの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグである。
【００５１】
好ましい一連の実施形態によれば、tは２で、R10'はHである。
【００５２】
好ましい一連の実施形態によれば、Yは-C(O)-、-NHC(O)-、S、O、-OC(O)-である、または存在しない。別の好ましい一連の実施形態によれば、R10はアルキルで、Z1がCR1またはNの場合、Z2はCR2、Z3はCR3またはN、Z4はCR4である。１つの実施形態において、pは２である。別の実施形態において、R5はHまたはC1-6アルキルである。
【００５３】
１つの実施形態において、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、-NO2、または直鎖もしくは分枝鎖C1-6アルキルであり、またはR1およびR2は共同して-NH-N=N-を形成する、または、R3およびR4は共同して-NH-N=N-を形成する。
【００５４】
本発明の個々の実施形態には以下のものが含まれる。
【００５５】
3-[3-(4-メトキシピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
3-[3-(4-エトキシピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
3-[3-(4-プロポキシピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
3-[3-(4-ブトキシピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
3-[3-(4-メトキシメチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
3-[3-(4-エトキシメチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
3-[3-(4-プロポキシメチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
3-[3-(4-メチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
3-[3-(4-エチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
3-[3-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
3-[3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
3-[2-(4-メトキシピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
3-[2-(4-エトキシピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
3-[2-(4-プロポキシピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
3-[2-(4-ブトキシピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
3-[2-(4-メトキシメチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
3-[2-(4-エトキシメチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
3-[2-(4-プロポキシメチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
3-[2-(4-メチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
3-[2-(4-エチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
3-[2-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
3-[2-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
3-[2-(4-メトキシピペリジン)-1-イル-エチル]-ベンゾ[d]イソキサゾール
3-[2-(4-ブトキシピペリジン)-1-イル-エチル]-ベンゾ[d]イソキサゾール
3-[3-(4-メトキシピペリジン)-1-イル-プロピル]-ベンゾ[d]イソキサゾール
3-[3-(4-ブトキシピペリジン)-1-イル-プロピル]-ベンゾ[d]イソキサゾール
3-[4-(4-メトキシピペリジン)-1-イル-ブチル]-ベンゾ[d]イソキサゾール
3-[4-(4-ブトキシピペリジン)-1-イル-ブチル]-ベンゾ[d]イソキサゾール
1-[3-(4-メトキシピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
1-[3-(4-エトキシピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
1-[3-(4-プロポキシピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
1-[3-(4-ブトキシピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
1-[3-(4-メトキシメチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
1-[3-(4-エトキシメチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
1-[3-(4-プロポキシメチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
1-[3-(4-メチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
1-[3-(4-エチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
1-[3-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
1-[3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インドール、
1-[2-(4-メトキシピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
1-[2-(4-エトキシピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
1-[2-(4-プロポキシピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
1-[2-(4-ブトキシピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
1-[2-(4-メトキシメチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
1-[2-(4-エトキシメチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
1-[2-(4-プロポキシメチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
1-[2-(4-メチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
1-[2-(4-エチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
1-[2-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
1-[2-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-インドール、
1-[3-(4-メトキシピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[3-(4-エトキシピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[3-(4-プロポキシピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[3-(4-ブトキシピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[3-(4-メトキシメチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[3-(4-エトキシメチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[3-(4-プロポキシメチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[3-(4-メチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[3-(4-エチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[3-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[2-(4-メトキシピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[2-(4-エトキシピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[2-(4-プロポキシピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[2-(4-ブトキシピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[2-(4-メトキシメチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[2-(4-エトキシメチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[2-(4-プロポキシメチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[2-(4-メチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[2-(4-エチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[2-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[2-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[4-(4-メトキシピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[4-(4-エトキシピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[4-(4-プロポキシピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[4-(4-ブトキシピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[4-(4-メトキシメチルピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[4-(4-エトキシメチルピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[4-(4-プロポキシメチルピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[4-(4-メチルピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[4-(4-エチルピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[4-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[4-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
2-[4-(4-メチルピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
2-[4-(4-エチルピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
2-[4-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
2-[4-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾトリアゾール、
2-[3-(4-メチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール、
2-[3-(4-エチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール、
2-[3-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール、
2-[3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール、
2-[2-(4-メチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール、
2-[2-(4-エチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール、
2-[2-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール、
2-[2-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール、
1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-メチルピペリジン)-ブタノン
1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-エチルピペリジン)-ブタノン
1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-n-プロピルピペリジン)-ブタノン
1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(4-n-ブチルピペリジン)-ブタノン
1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(4-メチルピペリジン)-プロパノン
1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(4-エチルピペリジン)-プロパノン
1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(4-n-プロピルピペリジン)-プロパノン
1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(4-n-ブチルピペリジン)-プロパノン
3-[3-(4-メチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インダゾール、
3-[3-(4-エチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インダゾール、
3-[3-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インダゾール、
3-[3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インダゾール、
1-(3-ベンゾフラン-3-イル-プロピル)-4-メチルピペリジン
1-(3-ベンゾフラン-3-イル-プロピル)-4-エチルピペリジン
1-(3-ベンゾフラン-3-イル-プロピル)-4-n-プロピルピペリジン
1-(3-ベンゾフラン-3-イル-プロピル)-4-n-ブチルピペリジン
3-(3-(4-メチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-ベンゾ[d]イソチアゾール
3-(3-(4-エチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-ベンゾ[d]イソチアゾール
3-(3-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-プロピル)-ベンゾ[d]イソチアゾール
3-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-ベンゾ[d]イソチアゾール
1-[3-(4-メチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール、
1-[3-(4-エチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール、
1-[3-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール、
1-[3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール、
1-[2-(4-メチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール、
1-[2-(4-エチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール、
1-[2-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール、
1-[2-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール、
1-[3-(4-メチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インダゾール、
1-[3-(4-エチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インダゾール、
1-[3-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インダゾール、
1-[3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-インダゾール、
2-[4-(4-メチルピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾチアゾール、
2-[4-(4-エチルピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾチアゾール、
2-[4-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾチアゾール、
2-[4-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-ブチル]-1H-ベンゾチアゾール、
2-[3-(4-メチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾチアゾール、
2-[3-(4-エチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾチアゾール、
2-[3-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾチアゾール、
2-[3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-1H-ベンゾチアゾール、
2-[2-(4-メチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾチアゾール、
2-[2-(4-エチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾチアゾール、
2-[2-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾチアゾール、
2-[2-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-エチル]-1H-ベンゾチアゾール、
2-[3-(4-メチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-ベンゾオキサゾール、
2-[3-(4-エチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-ベンゾオキサゾール、
2-[3-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-プロピル]-ベンゾオキサゾール、
2-[3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル]-ベンゾオキサゾール、
2-[2-(4-メチルピペリジン)-1-イル-エチル]-ベンゾオキサゾール、
2-[2-(4-エチルピペリジン)-1-イル-エチル]-ベンゾオキサゾール、
2-[2-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-エチル]-ベンゾオキサゾール、
2-[2-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-エチル]-ベンゾオキサゾール、
2-[4-(4-メチルピペリジン)-1-イル-ブチル]-ベンゾオキサゾール、
2-[4-(4-エチルピペリジン)-1-イル-ブチル]-ベンゾオキサゾール、
2-[4-(4-n-プロピルピペリジン)-1-イル-ブチル]-ベンゾオキサゾール、
2-[4-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-ブチル]-ベンゾオキサゾール、
4,5-ジフルオロ-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール、
6-フルオロ-5-ニトロ-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5-tert-ブチル-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5-クロロ-6-メチル-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール、
4,6-ジフルオロ-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール、
2-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、
8-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-9H-プリン、
7-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-3,8-ジヒドロ-イミダゾ[4',5':3,4]ベンゾ[1,2-d][1,2,3]トリアゾール、
2-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール、
3-メチル-1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インドール、
5-ブロモ-1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インドール、
3-ホルミル-1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インドール、
7-ブロモ-1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インドール、
3-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-ベンゾ[d]イソキサゾール、
4-ニトロ-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール、
5-ニトロ-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール、
4-ヒドロキシ-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール、
4-メチル-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール、
3-(2-(4-n-ブチルピペリジン)-エトキシ)-7-メチル-ベンゾ[d]イソキサゾール、
1-(3-(4-メチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インダゾール、
1-(3-(4-ペンチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インダゾール、
1-(3-(4-プロピルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-、
1-(3-(4-(3-メチルブチル)-ピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インダゾール、
1-(3-(4-ペンチリデンピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インダゾール、
1-(3-(4-プロピリデンピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インダゾール、
1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-ブタン-1-オン、
4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-1-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)-ブタン-1-オン、
4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-1-(5-フルオロ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-ブタン-1-オン、
1-ベンゾフラン-2-イル-4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-ブタン-1-オン、
1-(3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-ブタン-1-オン、
1-(3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-プロピル)-4-ブチルピペリジン、
1-(3-ベンゾフラン-2-イル-プロピル)-4-ブチルピペリジン、
4-ブチル-1-[3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)-プロピル]-ピペリジン、
4-ブチル-1-[3-(5-フルオロ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-プロピル]-ピペリジン、
2-(3-ヨードプロピル)-ベンゾ[b]チオフェン、
1-(3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-プロピル)-4-メチルピペリジン、
1-(3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-プロピル)-4-ベンジルピペリジン、
1-(3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-プロピル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペリジン、
2-(3-ブロモプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール、
2-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール、
1-(3-ブロモプロピル)-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-ベンゾトリアゾール、
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インドール-3-カルバルデヒド、
{1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インドール-3-イル}-メタノール、
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール、
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-3-クロロ-1H-インダゾール、
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-ニトロ-1H-インダゾール、
ベンゾ[d]イソキサゾール-3-オール、
3-(2-クロロエトキシ)-ベンゾ[d]イソキサゾール、
3-[2-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ベンゾ[d]イソキサゾール、
3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン-1-オール、
塩酸3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インドール、
4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-酪酸メチルエステル、
2-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール、
1H-インダゾール-3-カルボン酸(2-(4-ブチルピペリジン)-1-イル-エチル)-アミド、
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5-ニトロ-1H-インダゾール、
2-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5-ニトロ-2H-インダゾール、
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-2-メチル-1H-インドール、
1-{1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インドール-3-イル}-エタノン、
{1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インドール-3-イル}-アセトニトリル、
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インドール-3-カルボニトリル、
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール、
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5(6)-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール、
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール、
{1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-メタノール、
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール、
(2-トリメチルスズ-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
[2-(4-クロロブチリル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
{2-[4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-ブチリル]-フェニル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インダゾール・HCl、
3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5-ニトロ-1H-インダゾール、
3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5,7-ジニトロ-1H-インダゾール、
4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-1-(2-メチルスルファニルフェニル)-ブタン-1-オン、
3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-ベンゾ[d]イソチアゾール、
3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5-メトキシ-1H-インダゾール、
3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-4-メトキシ-1H-インダゾール、
3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メトキシ-1H-インダゾール、
3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インダゾール-4-オール(53MF51)、
3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール(53MF52)、および、
3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インダゾール-5-オール。
【００５６】
本発明はさらに、有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。そのような本発明の化合物には、一般式(I)の範囲内の全ての化合物が含まれる。
【００５７】
一般に、本発明の化合物はコリン作動性、特にムスカリン性の受容体において活性である。好ましい化合物は、m1またはm4ムスカリン性受容体サブタイプ、またはその両方においてアゴニストとして作用するという共通の特性を有する。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ムスカリン性受容体のm1、m4、またはm1およびm4の両方のサブタイプに対して選択的である。この場合、すなわち、本発明の化合物はムスカリン性受容体の他のサブタイプに対しては効果がより小さいか、または実質的に効果を示さない。典型的には、本発明のm1および/またはm4選択的化合物は、たとえばセロトニン、ヒスタミン、ドーパミンまたはアドレナリン作動性受容体のようなGタンパク質共役型受容体を含む、他の関連のある受容体に対しては効果を示さない。本発明は、アゴニストとしてm1またはm4サブタイプのいずれかに対して選択的である化合物、ならびにm1およびm4受容体サブタイプの両方に対するアゴニストである化合物を提供する。１つの実施形態において、本発明の化合物は、ムスカリン性受容体のm2およびm3サブタイプに対しては効果がより小さいか、または実質的に効果を示さない。別の実施形態において、本発明の化合物はムスカリン性受容体のm2、m3、m4、およびm5サブタイプに対して効果がより小さいか、または実質的に効果を示さない。
【００５８】
本発明の化合物は、典型的には治療効果を示し、認識機能障害、健忘症、錯乱状態、記憶喪失、注意欠陥、視覚認知障害、うつ病、疼痛、睡眠障害、精神病、幻覚、攻撃性、パラノイア、および眼圧の上昇のような、コリン作動性受容体に関連した疾病の症状を治療または軽減するために用いることができる。このような病的状態は、コリン作動性受容体、特にムスカリン性受容体の、機能不全、活性の低下、改変、突然変異、末端切断、または喪失の結果として、および、アセチルコリンのレベルの低下の結果として生じ得る。
【００５９】
本発明の化合物はまた、疾病、たとえば、加齢に伴う認知力衰退、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、フリートライヒ運動失調、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的うつ病、加齢に伴う認知力衰退、注意欠陥障害、乳児突然死症候群および緑内障を治療するために用いることができる。
【００６０】
本発明の化合物は、コリン作動性受容体の活性を増大させるか、またはコリン作動性受容体を活性化する能力を有する。コリン作動性受容体活性には、シグナル伝達活性、またはコリン作動性のシグナル伝達あるいは活性化と直接的あるいは間接的に関係する他のあらゆる活性が含まれる。コリン作動性受容体には、ムスカリン性受容体、特に、ムスカリン性受容体のm1またはm4サブタイプが含まれる。ムスカリン性受容体は、たとえば、中枢神経系、末梢神経系、胃腸系、心臓、内分泌腺、または肺に存在し得る。ムスカリン性受容体は、野生型、末端切断型、突然変異型、または改変型のコリン作動性受容体であってよい。コリン作動性受容体活性を増大させるため、またはコリン作動性受容体を活性化するための本発明の化合物を含むキットもまた、本発明の意図するところである。
【００６１】
コリン作動性受容体を含む系は、たとえば、哺乳類、ヒト以外の霊長類またはヒト等の被験者であってよい。その系はまた、コリン作動性受容体を発現する細胞培養モデル系、コリン作動性受容体を含み細胞を含まないその抽出物、または精製した受容体のような、in vivoまたはin vitroの実験モデルであってもよい。このような系の例としては、受容体を発現する組織培養細胞、またはその抽出物または溶解物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に用いられる細胞には、コリン作動性受容体、特にm1ムスカリン性受容体を介してのシグナル伝達を媒介することができる細胞であれば、この受容体の内生的発現によるものであっても（たとえば、ある種の神経細胞系は天然にm1受容体を発現する）、外因性の遺伝子を細胞に導入（たとえば受容体遺伝子を含むプラスミドを細胞にトランスフェクトすることによる）した後に発現するものであっても、いずれの細胞も含まれる。このような細胞は、典型的には哺乳類細胞（または、昆虫細胞もしくはアフリカツメガエル卵母細胞のような他の真核細胞）である。これは、下等生物の細胞は一般に本発明の目的に適したシグナル伝達経路を欠くからである。好ましい細胞の例には、トランスフェクトされたm1受容体に対する応答が増殖の増加であるマウス線維芽細胞系NIH 3T3 (ATCC CRL1658)、 RAT 1細胞（Paceら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7031-35(1991))、および下垂体細胞（Vallarら、Nature 330:556-58(1987))が含まれる。本発明の方法に有用な他の哺乳類細胞には、HEK293細胞、CHO細胞およびCOS細胞が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
本発明の化合物はまた、眼圧を減少させる能力を有しているので、緑内障のような疾病の治療に用いることができる。緑内障は、前眼房、すなわち角膜と水晶体の間に形成された間隙を満たしている房水の循環制御メカニズムに異常が観察される疾病である。この異常が、房水の体積の増加および眼圧の増加につながり、その結果として視野欠損、およびさらには視神経の乳頭の圧迫および収縮のために視力を失うに至る。
【００６３】
本発明はまた、ファーマコジェノミクスが予後判定（予測）の目的で用いられる予測医学の分野に関する。ファーマコジェノミクスは、患者における薬物の性質の変化および異常な作用を引き起こす、薬物に対する応答の臨床的に重要な遺伝的変異を扱う（たとえば、Eichelbaum, Clin Exp Pharmacol, Physiol., 23:983-985(1996) および Linder, Clin. Chem. 43:254-66(1997)を参照されたい）
。概して、２つのタイプの薬理遺伝学的状態を区別することができる。すなわち、薬物が体に作用する様式を変化させる（薬物作用の変化）単一の要因として伝達される遺伝学的状態、または、体が薬物に働きかける様式を変化させる（薬物代謝の変化）単一の要因として伝達される遺伝学的状態である。これらの薬理遺伝学的状態は天然に存在する多型として生じ得る。
【００６４】
薬物応答を予測可能な遺伝子を同定するための１つのファーマコジェノミクスによるアプローチは、「ゲノムワイドアソシエーション」として知られ、主として、公知の遺伝子関連マーカー（たとえば、ヒトゲノム上の60,000〜100,000の多型部位または変異部位であって、それぞれが２つの変異型を有する部位からなる「二対立遺伝子」による遺伝子マーカーマップ）からなるヒトゲノムの高解像度マップによるものである。このような高解像度遺伝子マップを、第II/III相臨床試験に参加している統計的に有意な数の患者のそれぞれのゲノムのマップと比較して、観察される特定の薬物応答または副作用と関連するマーカーを同定することができる。あるいは、このような高解像度マップを、ヒトゲノム中の既知の数千万に及ぶ単一ヌクレオチド多型（SNP）の組み合わせから作製することができる。本明細書において用いる「SNP」は、ある範囲のDNA中の１つのヌクレオチド塩基に生じる共通した変化である。たとえば、SNPはDNAの1000塩基につき１つ生じ得る。SNPが疾病のプロセスに関与していることもあるが、大部分は疾病と関係がない。このようなSNPの存在に基づく遺伝子マップを与えられると、個人を、その個々のゲノムにおけるSNPの特定のパターンによって遺伝学的カテゴリーにグループ分けすることができる。このような方法で、遺伝学的に類似した個人のグループに対し、このような遺伝学的に類似した個人の間で共通する特徴を考慮に入れて、治療計画を適合させることができる。
【００６５】
あるいは、「候補遺伝子アプローチ」と呼ばれる方法を、薬物応答を予測可能な遺伝子を同定するために使用することができる。この方法によれば、薬物の標的（たとえば、本発明のタンパク質または受容体）をコードする遺伝子が知られている場合、その遺伝子における共通する全ての変異を集団の中で同定することができる。遺伝子の特定の型が特定の薬物応答と関連していることは、標準的な技術により容易に決定することができる。
【００６６】
あるいは、「遺伝子発現プロファイリング」と呼ばれる方法を、薬物応答を予測可能な遺伝子を同定するために使用することができる。たとえば、薬物（たとえば、本発明の化合物または組成物）を投与された動物における遺伝子発現により、毒性に関係する遺伝子経路が作動したかどうかの指標とすることができる。
【００６７】
上記のファーマコジェノミクスによるアプローチのうちの２つ以上から得られた情報を用いて、個人の予防的処置または治療的処置のための適切な投与量および処置計画を決定することができる。この知見を、投与または薬物選択に適用すれば、有害反応および治療の失敗を避けることができ、その結果、本明細書に記載するスクリーニングアッセイの例の１つにより同定されるモジュレーター等の本発明の化合物または組成物を用いて被験者を治療する場合に、治療効率または予防効率を高めることができる。これらのアプローチはまた、新規の候補受容体、またはin vitroまたはin vivoでのさらなる薬理学的特性解析に適した他の遺伝子を同定するために用いることができる。
【００６８】
したがって、本発明の別の態様は、本明細書に記載された化合物に対する反応性を被験者にもたらす遺伝的多型を同定するための方法およびキットを特徴とする。この方法は、被験者に有効量の化合物を投与し、コリン作動性受容体に関連する病的状態が改善された反応性の被験者を特定し、その反応性の被験者において、前記化合物に対する反応性を被験者にもたらすような、遺伝的多型を同定することを含む。反応性の被験者における遺伝的多型の同定は、上で論じた方法を含む当業者に公知の任意の手段により実施することができる。さらに、本発明により提供される化合物に対する反応性を被験者にもたらす遺伝的多型性を同定するために用いられるキットは、本発明の化合物、ならびに好ましくは遺伝的多型の試験をおこなうための試薬および取扱説明書を含む。
【００６９】
１つの実施形態において、本発明の化合物に対する反応性を被験者にもたらす既知の多型について、被験者を試験してもよい。その多型の存在はその被験者が治療に適していることを示す。
【００７０】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は下記の一般式(IIIa-e)：
【化１５】
2008133297.tif 000006
2008133297.tif 000007
2008133297.tif 000008
[式中、W1はO、S、もしくはNR5、W2はCR5もしくはN、W3はCR5もしくはN、またはW3はNR5、SもしくはOである]
により表される化合物、またはこれらの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００７１】
本発明の化合物は、英国特許第1,142,143号および米国特許第3,816,433号に開示された方法と類似の方法により製造することができる。上記の二つの文献は参照により本明細書に組み入れるものとする。他の試薬等を含めるようにそれらの方法を改変するやり方は当業者には明らかである。すなわち、たとえば、一般式（III、たとえば、IIIbの式中でW1がNR5の場合）の化合物は、以下の反応スキームに示されるようにして製造することができる。
【００７２】
【化１６】
2008133297.tif 000009
一般式(X)を有する出発物質は、有機合成の一般的な方法により製造される。一般式(X)の化合物を製造する一般的な方法については、Fullerら、J. Med. Chem. 14:322-325(1971)；Foyeら、J. Pharm. Sci. 68:591-595(1979)；Bossierら、Chem. Abstr. 66:46195hおよび67:21527a(1967)；Aldous, J. Med. Chem. 17:1100-1111(1974)；Fullerら、J. Pharm. Pharmacol. 25:828-829(1973)；Fullerら、Neuropharmacology 14:739-746(1975)；Condeら、J. Med. Chem. 21:978-981(1978)；Lukovitsら、Int. J. Quantum Chem. 20:429-438(1981)；およびLaw, Cromatog. 407:1-18(1987)を参照されたい。これらの文献の開示内容は全体として参照により本明細書に組み入れるものとする。一般式XIの化合物は、たとえば、Darbreら、Helv. Chim. Acta, 67:1040-1052(1984)またはIharaら、Heterocycles, 20:421-424(1983)に記載される方法で製造される。これらの文献も参照により本明細書に組み入れる。一般式(XX)を有する放射性標識された誘導体は、たとえば、トリチウム化された還元剤を用いて還元的アミノ化をおこなうことにより、または14Cで標識された出発物質を利用することにより、製造される。
【００７３】
一般式(XXII)の化合物は、一般式(I)の化合物を製造するために用いることができる。一般式(XXII)の化合物は、たとえば、Ishiiら、J. Org. Chem. 61:3088-3092(1996) または、Brittonら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:475-480(1999)に記載される方法で製造される。これらの文献は参照により本明細書に組み入れるものとする。出発化合物がカルボニル基を有する場合、一般式(XXII)を有する化合物は、たとえばAlH3、ジボラン：硫化メチル、または他の標準的なカルボニル基還元試薬により、還元されて一般式(XXX)を有するリガンドを生成する。
【００７４】
【化１７】
2008133297.tif 000010
一般式(XXXII)を有する受容体リガンドは、アミノ誘導体(XXXI)による適当な求核試薬(nucleophuge)の求核置換(E)により製造される。この目的に用いることのできる求核試薬の例には、I、Cl、Brのようなハロゲン化物、またはトシル化物またはメシル化物が含まれる。
【００７５】
【化１８】
2008133297.tif 000011
一般式(XXX)のYが-C(O)-の場合、この化合物は、たとえばクロロクロム酸ピリジニウム、N-クロロコハク酸イミド、CrO3-H2SO4を用いるか、またはSwernもしくはDess-Martin法-ニッケルによる第二級アルコールの酸化により製造される。
【００７６】
一般式(XXX)のYが-O-の場合、この化合物は、たとえばCu触媒の存在下でハロゲン化アリールによりアルコールをアリール化することにより製造される。
【００７７】
一般式(XXX)のYが-S-の場合、この化合物は、たとえばCu触媒の存在下でハロゲン化アリールによりチオールをアリール化することにより製造される。
【００７８】
一般式(XXX)のYが-CHOH-の場合、この化合物は、接触水素化により、またはNaBH4の使用により、またはLiAlH4の使用により、対応するケトンを還元することにより製造される。
【００７９】
本発明の化合物の好ましい製薬上許容される塩には、たとえば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸のような製薬上許容される酸の溶液と混合することにより形成される酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、その好ましい製薬上許容される塩には、アルカリ金属塩、たとえば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウムまたはマグネシウム塩、および好ましい有機リガンドにより形成された塩、たとえば、第４級アンモニウム塩が含まれる。製薬上許容される塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、メチル硫酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩が含まれる。
【００８０】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般的に、そのようなプロドラッグは、in vivoで要求される化合物に容易に変換され得る、本発明の化合物の誘導体である。好ましいプロドラッグ誘導体の選択および製造のための従来の方法は、たとえば、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(Bundgaard編、Elsevier, 1985)に記載されている。これらの化合物の代謝産物には、生物環境中に本発明の化合物を導入した際に産出される活性種が含まれる。
【００８１】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはラセミ化合物として存在しても鏡像異性体として存在してもよい。このような異性体およびその混合物は全て本発明の範囲に含まれることに注意されたい。さらに、本発明の化合物の結晶形のいくつかは、多形として存在し、このようなものも本発明に含まれることが意図されている。さらに、本発明の化合物のいくつかは、水または通常の有機溶媒と溶媒和物（水の場合には水和物）を形成する。このような溶媒和物もまた本発明の範囲に含まれる。
【００８２】
本発明の化合物の製造工程で立体異性体の混合物が生成する場合、そのような異性体は、分取キラルクロマトグラフィーのような一般的な技術により分離することができる。化合物はラセミ体として製造してもよいし、それぞれの鏡像異性体を、立体選択的な合成または分割のいずれかにより製造してもよい。本発明の化合物は、たとえば、(−)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸および/または(＋)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸のような光学活性な酸を用いて塩を形成することによりジ
アステレオマー対を形成した後に分別晶出および遊離塩基の再生成をおこなう方法のような、標準的な技術によりその成分の鏡像異性体に分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステルまたはアミドを形成した後にクロマトグラフィーによる分離およびキラル補助基の除去をおこなうことにより、分割してもよい。
【００８３】
本発明の化合物のを製造するためのいずれかの工程において、関係するいずれかの分子上の不安定なまたは反応性の高い基を保護することが必要および/または望ましい場合がある。この保護は、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」(McOmie編、Plenum Press, 1973)、およびGreeneおよびWuts、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons, 1991)に記載されるような一般的な保護基を用いて達成することができる。保護基は、その後の都合の良い段階で当業者に公知の方法を用いて除去される。
【００８４】
本発明の化合物は、ムスカリン性受容体の活性の特定の薬理学的改変が必要とされるときならばいつでも、前記の組成物の任意の状態のものを、当業界で確立された薬物投与計画に従って投与することができる。
【００８５】
本発明はまた、１種以上の本発明の化合物を、製薬上許容される希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。好ましくは、このような組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤（徐放性または遅放性製剤を含む）、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤および乳剤、無菌注射液剤または懸濁剤、エアロゾル剤または液体スプレー剤、滴剤、アンプル、自動注入器または坐剤などの、経口、非経口（たとえば、静脈内、筋内または皮下）、鼻内、舌下または直腸投与用、または吸入または吸気による投与用の単回投与量剤形の形であって、さらに、適切な方法で、かつ「レミングトンの製薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Gennaro編、Mack Publishing Co., Easton PA, 1990)に記載されるような一般に認められている方法に従って製剤化することができる。あるいは、上記組成物は、週１回または月１回の投与に適するような徐放性製剤としてもよい。たとえば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を筋内注射用のデポ製剤を提供するために用いることができる。本発明はまた、たとえば、目、皮膚または粘膜に投与するために適した局所用製剤を提供することをも意図している。
【００８６】
例として、錠剤またはカプセル剤の形での経口投与のために、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール、水等のような、経口用の無毒の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、望ましいかまたは必要な場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、香料および着色料もまたその混合物に組み入れることができる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβラクトースのような天然糖、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれるが、これらに限定されない。これらの剤形に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
錠剤のような固体の組成物を調製するためには、活性成分を、適当な医薬賦形剤（たとえば、上に記載したもの）および他の製剤用希釈剤（たとえば、本発明の化合物またはそれらの製薬上許容される塩の均一な混合物を含む固体の前製剤化組成物を形成するための水）と混合する。「均一な」という用語は、組成物を、効果を有する錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しい単回投与量剤形に容易に小分けすることができるように、活性成分がその組成物全体に等しく分散されていることを意味する。次に、固体の前製剤化組成物を、約0.01〜約50mgの本発明の活性成分を含む、上記のタイプの単回投与量剤形に小分けする。本発明の組成物の錠剤または丸剤を、コーティングまたは他の方法で調合して、活性が長く続く特長を有する剤形を提供してもよい。たとえば、錠剤または丸剤は、活性化合物を含む内部コアと、そのコアを囲むコーティングである外側の層とを含むものでもよい。外側のコーティングは、胃の中での崩壊を防ぎ、かつ、内部コアが損なわれずに十二指腸まで通過できるように、または放出を遅らせるように働く、腸溶性層であってもよい。さまざまな材料を上記の腸溶性層またはコーティングに用いることができるが、このような材料としては、多くの高分子酸、および高分子酸と一般に使用される材料（例えばセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロース等）との混合物が含まれる。
【００８８】
経口的にまたは注入により投与するために本発明の組成物を組み入れる液体剤形には、水溶液、適当に着香したシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油のような食用油を用いた着香乳液、ならびに、エリキシルおよび同様の製剤用担体が含まれる。水性懸濁液に適した分散剤または懸濁化剤としては、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンのような合成および天然ゴムが挙げられる。
使用することができる他の分散剤としては、グリセリン等が挙げられる。非経口投与には、無菌の懸濁剤および液剤が望ましい。静脈内投与が望まれる場合には、一般的には適当な保存剤を含む等張の調製物が使用される。組成物はまた、眼への投与のために点眼液または懸濁液の形状、すなわち点眼剤として製剤化することができる。
【００８９】
本発明の化合物は、１日１回の投与をおこなってもよいし、または１日分の総投与量を１日２、３または４回に分けて投与してもよい。さらに、本発明の化合物は、適当な鼻内ビヒクルの局所的適用により鼻内用剤形で投与してもよい。または本発明の化合物は、たとえば、当業者に周知の経皮皮膚パッチの剤形を用いて、経皮吸収経路により投与してもよい。経皮送達システムの剤形で投与すると、薬剤投与は、薬剤投与計画の期間を通して、断続的ではなく連続的になる。
【００９０】
本発明の化合物を利用する薬物投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき状態の程度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；ならびに使用する特定の化合物、を含むさまざまなファクターを考慮して選択される。通常の技術を有する医師または獣医は、治療しようとしている疾病または障害の進行を予防、対抗または阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００９１】
製品の日用量は、成人の１日あたり0.01〜100mgの広い範囲で様々であってよ
い。経口投与には、組成物は、好ましくは、治療される患者に対する投与量を症状にあわせて調節するために、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0または50.0mgの活性成分を含む錠剤の形で提供される。単位用量は典型的には約0.001mg〜約50mgの活性成分、好ましくは約1mg〜約10mgの活性成分を含む。有効量の薬物は通常、１日あたり約0.0001mg/kg体重〜約25mg/kg体重の投与レベルで与えられる。好ましくは、その範囲は１日あたり約0.001mg/kg体重〜10mg/kg体重であり、特に１日あたり約0.001mg/kg体重〜1mg/kg体重が好ましい。化合物は、たとえば、１日あたり1〜4回の投与計画で投与される。
【００９２】
本発明の化合物は、ムスカリン性受容体、特にムスカリン性受容体のm1またはm4サブタイプに対して、何らかの毒性の可能性または他の望まれない効果が最小になるような最適の薬理効果を得るために、通常の試験により決定された適当な投与量で単独で用いることができる。さらに、場合によっては、化合物の効果を改善するような他の薬物を共に投与または続いて投与することが望ましいことがある。
【００９３】
本発明の化合物の、特定のムスカリン性受容体サブタイプに対する薬理学的特性および選択性は、たとえば、組換え受容体サブタイプ（利用可能ならば好ましくはヒト受容体）を用いた多くの様々なアッセイ法、たとえば、従来の二次メッセンジャーまたは結合アッセイにより証明される。特に使い易い機能アッセイ系は、米国特許第5,707,798号に記載される受容体選択および増幅アッセイである。この文献には、たとえば、異なるムスカリン性サブタイプをコードする受容体DNAをトランスフェクトされた細胞の、受容体のリガンドの存在下で増幅する能力を利用した生体活性化合物のスクリーニング法が記載されている。細胞増幅は細胞により同時に発現される標識のレベルの上昇として検出される。
【００９４】
本発明を以下の実施例にさらに詳細に開示するが、これらはいかなる意味でも特許請求の範囲に記載される発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００９５】
製造方法
本発明の化合物は、下に記載される方法、またはこれらの方法を改変した方法により合成される。方法論の改変のやり方に、たとえば、温度、溶媒、試薬等が含まれることは当業者には明白であろう。
【００９６】
一般的なLC-MSの手順
全てのスペクトルはHP1100 LC/MSD装置を用いて得た。バイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器、および電子スプレーイオン化インターフェイスを備えた設備を用いた。保護カートリッジシステムを備えた逆相カラム(C18 Luna 3mm粒子径、7.5cm×4.6mm ID)を用いた。このカラムを30℃の温度に維持した。移動相はアセトニトリル/8mM酢酸アンモニウム水溶液を用いた。70%アセトニトリルで開始して12分間で95%アセトニトリルにして、１分間で70%アセトニトリルに戻し、そのまま２分間維持するという15分の勾配プログラムを用いた。流速は0.6ml/分とした。下記の特定の実施例において報告するtr値はこの方法を用いて得られた。
【００９７】
2-(3-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル)-ベンゾチアゾール(5)
1-ベンジル-4-n-ブチリデンピペリジン(2)。500mlの三つ口フラスコにスターラーを取り付け、水素化ナトリウム(1.61g、67mmol)およびDMSO(40ml)を入れた。得られた懸濁液を、水素の発生が止まるまで90℃で30分間加熱した。この懸濁液を氷浴で20分間冷却した後、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム(26.6g、67mmol)をDMSO(70ml)に入れたスラリーを加えた。赤い混合物を室温で15分間撹拌した。1-ベンジル-4-ピペリドン1(14.0g、74mmol)を30分かけてゆっくりと加え、混合物を室温で一晩撹拌した。H2O(200ml)を反応混合物に加えた後、ヘプタン(4×100ml)および酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機相を合わせて、乾燥および蒸発乾固して、38.1gの黄色の油状物を生成した。油状物を蒸留して14.9g(88%)の2、bp101-105℃(0.1mmHg)を得た。1H NMR (CDCl3) δ0.90-0.95(t, 3H), 1.25-1.41(m, 2H), 1.90-2.20(m, 2H), 2.18-2.30(m, 4H), 2.40-2.45(m, 4H), 2.50(s, 2H), 5.17(t, 1H), 7.20-7.42(m, 5H)。
【００９８】
4-n-ブチルピペリジン(3)
スターラーを取り付けた500mlのフラスコに、2(13.2g、58mmol)および10%のパラジウム-炭(1.2g)を含むエタノール(70ml)のスラリーを加えた後、濃塩酸(1.5ml)を加えた。反応フラスコを真空にして水素を反応フラスコに加えた。総量で2.5dm3の水素が使われた。反応混合物を濾過して蒸発させ、残渣をH2O(40ml)およびNaOH(20ml、2M)に溶解した後、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機相を合わせてブライン(30ml)で洗浄し、蒸発乾固して7.1gの粗3を生成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン：EtOAc (4:1))に供して、純粋な3(2.7g、33%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.85(t, 3H), 1.0-1.38(m, 9H), 1.65(dd, 2H), 2.38(s, 1H), 2.55(dt, 2H), 3.04(dt, 2H)。
【００９９】
4-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)酪酸メチルエステル(4)
50mlのフラスコに、3(2.7g、15mmol)、4-ブロモ酪酸メチルエステル(9.9g、55mmol)および炭酸カリウム(8.6g、62mmol)を含むアセトニトリル(25ml)の混合物を充填した。混合物を室温で72時間撹拌した後、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：CH2Cl2:CH3OH (96:4))に供して、純粋な4(3.4g、94%)を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 0.89(t, 3H), 1.20-1.39(m, 9H), 1.69(d, 2H), 1.89(qv, 2H), 1.98(t, 2H), 2.36(t, 2H), 2.43(t, 2H), 3.99(d, 2H), 3.67(s, 3H)。
【０１００】
2-(3-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル)ヘテロ芳香族化合物(5、6、7、8、9、10、11、12、13)の一般的な製造法
磁気スターラーを装備した小さいバイアルに4(121mg、0.50mmol) 、適当なベンズジアミン（それぞれの化合物は下に記載する）(0.55mmol)およびポリリン酸(2.1g)を充填して密封し、150℃で２時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和して濾過した。濾液をさらに2M NaOHで処理するとさらに結晶が生成したので、これを濾過して先の生成物と合わせた後、洗浄、乾燥、およびエーテルからの再結晶をおこなった。
【０１０１】
実施例１  2-(3-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル)ベンゾチアゾール(5) (34JJ15)
出発物質として2-アミノベンゼンチオールを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な5(70mg、43%)を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 0.88(t, 3H), 1.08-1.20(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.55-1.70(m, 7H), 1.72(qv, 2H), 1.73-1.75(m, 2H), 2.35-2.39(m, 2H), 2.41(t, 2H), 2,61(t, 2H), 7.39(dt, 2H), 7.89(dd, 2H)。
【０１０２】
実施例２  2-(3-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル)ベンゾオキサゾール(6) (34JJ17)
出発物質として2-アミノ-フェノールを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な6(137mg、83%)を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 0.88(t, 3H), 1.18-1.32(m, 10H), 1.65(d, 2H), 1.95(t, 2H), 2.12(qv, 2H), 2.49(t, 2H), 2.92-3.00(m, 3H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.45-7.50(m, 1H), 7.64-7.68(m, 1H)。
【０１０３】
実施例３  4,5-ジフルオロ-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール(7) (34JJ21)
出発物質として3,4-ジフルオロ-1,2-ジアミノベンゼンを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な7(55mg、30%)を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 0.93(t,3H), 1.30-1.44(m, 9H), 1.82(d, 2H), 1.98(qv, 2H), 2.09(t, 2H), 2.63(dt, 2H), 3.07(d, 2H), 3.14(dt, 2H), 6.95-7.03(m, 1H), 7.16-7.21(m, 1H)。
【０１０４】
実施例４  6-フルオロ-5-ニトロ-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール(8) (34JJ13)
出発物質として4-フルオロ-5-ニトロ-1,2-ジアミノベンゼンを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な8(12mg、6%)を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 0.93(t, 3H), 1.30-1.54(m, 7H), 1.60(q, 2H), 1.93(d, 2H), 2.22(qv, 2H), 2.42(t, 2H), 2.82(t, 2H), 3.24(t, 2H), 3.31(d, 2H), 7.34(d, 1H), 8.29(d, 1H)。
【０１０５】
実施例５  5-tert-ブチル-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール(9) (23JJ83)
出発物質として4-tert-ブチル-1,2-ジアミノベンゼンを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な9(74mg、38%)を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 0.93(t, 3H), 1.30-1.42(m, 18H), 1.81(d, 2H), 1.96(qv, 2H), 2.04(t, 2H), 2.55(t, 2H), 3.02(d, 2H), 3.07(t, 2H), 7.26(dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.53(d, 1H)。
【０１０６】
実施例６  5-クロロ-6-メチル-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール(10) (23JJ93)
出発物質として4-クロロ-5-メチル-1,2-ジアミノベンゼンを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な10(7mg、3%)を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 0.94(t, 3H), 1.30-1.41(m, 9H), 1.83(d, 2H), 1.95(qv, 2H), 2.08(t, 2H), 2.46(s, 3H), 2.57(t, 2H), 3.04(d, 2H), 3.09(t, 2H), 7.32(s, 1H), 7.50(s, 1H)。
【０１０７】
実施例７  4,6-ジフルオロ-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール(11) (23JJ77)
出発物質として3,5-ジフルオロ-1,2-ジアミノベンゼンを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な11(50mg、27%)を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 0.92(t, 3H), 1.22-1.43(m, 7H), 1.56(q, 2H), 1.87(d, 2H), 2.13(qv, 2H), 2.38(t, 2H), 2.87(t, 2H), 3.19(t, 2H), 2.29(d, 2H), 6.69(dt, 1H), 7.02(dd, 1H)。
【０１０８】
実施例８  2-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(12) (23JJ81)
出発物質としてピリジン-3,4-ジアミンを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な12(18mg、11%)を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 0.94(t, 3H), 1.30-1.42(m, 9H), 1.87(d, 2H), 2.01(qv, 2H), 2.13(t, 2H), 2.64(t, 2H), 3.08(d, 2H), 3.17(t, 2H), 7.41(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.90(s, 1H)。
【０１０９】
実施例９  8-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-9H-プリン(13) (34JJ27)
出発物質としてピリミジン-4,5-ジアミンを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な12(94mg、57%)を生成した。1H NMR (MeOD) δ 0.92(t, 3H), 1.29-1.39(m, 6H), 1.43-1.60(m, 3H), 2.00(d, 2H), 2.43(qv, 2H), 3.00(t, 2H), 3.21-3.35(m, 4H), 3.64(d, 2H), 9.25(s, 1H), 9.38(s, 1H)。
【０１１０】
実施例１０  7-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-3,8-ジヒドロ-イミダゾ[4',5':3,4]ベンゾ[1,2-d][1,2,3]トリアゾール(14) (34JJ39)
出発物質として1H-ベンゾトリアゾール-4,5-ジアミンを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な14(24mg、13%)を生成した。1H NMR (DMSO) δ 0.83(t, 3H), 1.00-1.28(m, 9H), 1.57(d, 2H), 1.80(t, 2H), 1.94(qv, 2H), 2.32(t, 2H), 2.82(d, 2H), 2.88(t, 2H), 7.49(d, 1H), 7.62(d, 1H)。
【０１１１】
実施例１１  2-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール(15)
出発物質としてシクロヘキサン-1,2-ジアミンを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な15(79mg、47%)を生成した。1H NMR (CDCl3) δ0.80-1.05(m, 11H), 1.27-1.75(m, 17H), 2.57(t, 2H), 2.66(t, 2H), 3.57(q, 1H), 4.48(q, 1H)。
【０１１２】
置換インドール誘導体(16, 17, 18, 19, 20および21)の一般的な製造法
1,3-ジブロモプロパン(205μl、2.0mmol)を含む5mlのDMFを、50mlのフラスコに入れた。適当なインドール(2.0mmol)およびKOH(280mg、5.0mmol)を5mlのDMFに部分的に溶解し、撹拌しながら加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。
4-ブチルピペリジン(3)(178mg、1.0mmol)を含む5mlのDMFを加えて混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル(20ml)および水(20ml)を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル(20ml)で再抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して粗生成物を生成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール：ジクロロメタン）により精製して純粋な生成物を生成した。
【０１１３】
実施例１２  1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インドール(16)(35AKU-15)
出発物質として1H-インドールを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な16(69mg、23%)を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 0.9(t, 3H), 1.2-1.3(m, 7H), 1.5(q, 2H), 1.75(d, 2H), 2.1-2.3(m, 4H), 2.5(t, 2H), 3.1(d, 2H), 4.25(t, 2H), 6.5(d, 1H), 7.1(m, 2H), 7.2(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.6(d, 1H)。
【０１１４】
実施例１３  1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール(17)(35AKU-16)
出発物質として1H-ベンゾイミダゾールを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な17(69mg、23%)を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 0.9(t, 3H), 1.2-1.3(m, 7H), 1.5(q, 2H), 1.75(d, 2H), 2.25(m, 4H), 2.6(t, 2H), 3.1(d, 2H), 4.3(t, 2H), 7.2-7.3(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.75(d, 1H), 8.0(s, 1H)。
【０１１５】
実施例１４  3-メチル-1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インドール(18)(35AKU-22)
出発物質として3-メチル-1H-インドールを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な18を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 0.9(t, 3H), 1.2-1.3(m, 9H), 1.65(d, 2H), 1.9(t, 2H), 2.0(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.3(s, 3H), 2.85(d, 2H), 4.1(t, 2H), 6.85(s, 1H), 7.1(t, 1H), 7.2(t, 1H), 7.55(d, 1H)。
【０１１６】
実施例１５  5-ブロモ-1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インドール(19)(35AKU-23)
出発物質として5-ブロモ-1H-インドールを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な19を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 0.9(t, 3H), 1.2-1.3(m, 9H), 1.65(d, 2H), 1.85(t, 2H), 2.0(t, 2H), 2.2(t, 2H), 2.8(d, 2H), 4.15(t, 2H), 6.4(d, 1H), 7.1(d, 1H), 7.25(m, 2H), 7.75(s, 1H)。
【０１１７】
実施例１６  3-ホルミル-1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インドール(20)(35AKU-24)
出発物質として3-ホルミル-1H-インドールを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な20を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 0.9(t, 3H), 1.2-1.3(m, 9H), 1.7(d, 2H), 1.95(t, 2H), 2.1(m, 2H), 2.3(t, 2H), 2.9(d, 2H), 4.3(t, 2H), 7.3-7.5(m, 3H), 8.3(m, 1H), 10.0(s, 1H)。
【０１１８】
実施例１７  7-ブロモ-1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インドール(21)(35AKU-25)
出発物質として7-ブロモ-1H-インドールを用いて一般的な製造法をおこない、純粋な21を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 0.9(t, 3H), 1.2-1.3(m, 9H), 1.65(d, 2H), 1.9(t, 2H), 2.05(m, 2H), 2.3(t, 2H), 2.9(d, 2H), 4.55(t, 2H), 6.45(d, 1H), 6.9(t, 1H), 7.1(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.55(d, 1H)。
【０１１９】
実施例１８  1-(3-ブロモ-プロピル)-1H-インダゾール(22)
1,3-ジブロモプロパン(508μl、5.0mmol)を10mlのDMFに溶解し、100mlのフラスコに入れた。インダゾール(592mg、5.0mmol)およびKOH(282mg、5.0mmol)を加えて、懸濁液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル(50ml)および水(50ml)を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル(50ml)で再抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して751mgの黄色油状物を生成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜10%のメタノール：ジクロロメタン）によりさらに精製して、純粋な22(169mg、14%)を生成した。
【０１２０】
実施例１９  1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インダゾール(23)(35AKU-21)
50mlのフラスコに22(169mg、0.7mmol)および10mlのDMFを加えた。４-ブチルピペリジン(3)(142mg、1.0mmol)およびKOH(113mg, 2.0mmol)をDMF(5ml)に部分的に溶解して加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル(20ml)および水(20ml)を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル(20ml)により再抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して192mgの淡褐色油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜10%のメタノール：ジクロロメタン）により精製して純粋な生成物23(61mg、29%)を生成した。シュウ酸(1.1等量）を含むメタノール/ジエチルエーテルからシュウ酸塩を調製した。1H NMR (CDCl3) δ 0.9(t, 3H), 1.2-1.3(m, 9H), 1.65(d, 2H), 1.9(t, 2H), 2.15(m, 2H), 2.3(t, 2H), 2.85(d, 2H), 4.45(t, 2H), 7.1(t, 1H), 7.35(t, 1H), 7.5(d, 1H), 7.7(d, 1H), 8.0(s, 1H)。
【０１２１】
実施例２０  1-(2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノンオキシム(24)
塩化ヒドロキシルアンモニウム(6.96g、100mmol)および酢酸ナトリウム・3H2O(13.6g、100mmol)を150mlのエタノール：水(7:3)に溶解し、2-ヒドロキシアセトフェノン(6.81g、50mmol)を含む50mlのエタノール：水(7:3)溶液に加えた。4N HCl(約10ml)によりpHを4〜5に調整した後、反応混合物を１時間加熱還流(100℃)した。油浴を取り除き、混合物を一晩撹拌した。蒸発によりエタノールを一部除去し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して7.55gの純粋な24を生成した。
【０１２２】
実施例２１  3-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール(25)
無水酢酸(7.1ml、75mmol)を100mlのフラスコ中の24(7.55g、50mmol)に加えた。混合物を60℃で３時間加熱した後、蒸発乾固した。炭酸カリウム(8.7g、63mmol)を40mlのDMFに部分的に溶解して混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、最後に100℃で30分間加熱した。酢酸エチルおよび水を加えた。相を分離して水相を酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して5.6gの黄色油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100%のジクロロメタン）により精製して、純粋な25(4.6g)を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 2.6(s, 3H), 7.3(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.65(m, 1H)。
【０１２３】
実施例２２  3-ブタ-3-エニル-ベンゾ[d]イソオキサゾール(26)
3.0mlの無水THFを乾燥器で乾燥させた25mlのフラスコに加え、ドライアイス/イソプロパノール浴で−78℃に冷却した。ジイソプロピルアミン(840μl, 6.0mmol) を加えた後、n-BuLi(3.8ml、1.6M、6.0mmol)を加えた。得られたLDA溶液を室温で放置した。化合物25(666mg、5.0mmol)を10mlの無水THFに溶解して、乾燥器で乾燥した50mlのフラスコに加えた後、臭化アリル(476μl、5.5mmol)を加えた。新たに調製したLDA溶液を−78℃でゆっくりと加え、混合物を室温で30分間放置した。酢酸エチルおよび水を加えた。相を分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して893mgの淡褐色油状物を生成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル；9:1；アイソクラチック）により精製して純粋な26(355mg、41%)を生成した。
【０１２４】
実施例２３  3-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-プロピオンアルデヒド(27)
化合物26(549mg、3.2mmol)、水(5ml)、1,4-ジオキサン(15ml)および四酸化オスミウム(15mg、0.06mmol)を小さいフラスコ中で５分間撹拌した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.56g、7.3mmol)を30分間かけて加えた後、懸濁液を１時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルおよびジクロロメタンにより抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して784mgの粗27を生成した。これをさらに精製することなく直接化合物28
の合成に用いた。
【０１２５】
実施例２４  3-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール(28)(35AKU-2)
化合物27(約500mg、2〜3mmol)を5mlのメタノールに溶解した。4-ブチルピペリジン・HCl 3(260mg、1.5mmol)を10mlのメタノールに溶解して加えた。シアノボロ水素化ナトリウム(188mg、3.0mmol)を含む10mlのメタノールを加えると暗褐色の溶液が得られ、これを一晩撹拌した。水を加えて蒸発によりメタノールを一部除去した。水相を酢酸エチルおよびジクロロメタンにより抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を分取HPLC(移動相0〜80%のアセトニトリルを含む水(0.1%のTFA))によりさらに精製して28(244mg、54%)を得た。2M HClを含むジエチルエーテルからHCl塩を調製した。結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。1H-NMR (CDCl3) δ 0.9(t, 3H), 1.2-1.3(m, 9H), 1.65(d, 2H), 1.9(t, 2H), 2.05(m, 2H), 2.45(t, 2H), 2.9(d, 2H), 3.0(t, 2H), 7.3(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.7(d, 1H)。
【０１２６】
実施例２５  3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン-1-オール(29)
水素化アルミニウムリチウム(4.68g、126mmol)を含む230mlの無水ジエチルエーテル懸濁液を激しく撹拌した。460mlの無水ジエチルエーテルに溶解した3-インドールプロピオン酸(10.0g、53mmol)を滴下漏斗に移して、穏やかな還流が維持されるような速度で加えた。反応混合物を還流温度で２時間、次いで、室温で一晩撹拌した。次いで室温に冷える前に２時間還流が続いた。25mlのH2Oをゆっくり加えた後、70mlのH2O/H2SO4(1:3 H2O/H2SO4)を加えた。得られた透明な混合物を110mlのジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して透明な油状物を得た。これをさらに精製することなく用いた。
【０１２７】
実施例２６  メタンスルホン酸3-(1H-インドール-3-イル)-プロピルエステル(30)
化合物29(1.8g,5.44mmol)を火炎乾燥しアルゴンを満たしたフラスコに移し、無水THFに溶解した後、−40℃に冷却した。トリエチルアミン(0.72g、7.07mmol)をシリンジを用いて加えた後、MeSO2Cl(0.75g、6.53mmol)を加えた。反応混合物の温度を室温まで上昇させた後(10〜15分）、すばやく濾過して濃縮した。粗油状物をCH2Cl2に溶解し、H2Oで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して暗褐色の油状物を得た。粗生成物をすぐに次のステップに用いた。
【０１２８】
実施例２７  3-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インドール(31)(39MF34)
Na2CO3(1.28g、11.97mmol)を塩酸4-ブチルピペリジン3(967mg、5.44mmol)を含む無水DME溶液に加えた。得られた懸濁液を30分間撹拌した。化合物30を無水DMEに溶解してこの懸濁液に加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、82℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよびH2Oを加え、２つの相を分離し、水相をEtOAcで３回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を無水CH2Cl2に溶解し、HClを含むジオキサン(4M、2ml)を加えた。MeOH/ジエチルエーテルからの再結晶により、生成物(31)を白色の結晶として単離した。1H-NMR (CDCl3) δ 0.93(t, 3H), 1.32-1.58(m, 7H), 1.60(q, 2H), 1.93(d, 2H), 2.22(qv, 2H), 2.42(t, 2H), 2.82(t, 2H), 3.24(t, 2H), 3.31(d, 2H), 6.91-7.10(m, 2H), 7.34(d, 1H), 7.53(d, 1H)。
【０１２９】
実施例２８  4-ニトロ-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール(32)(29MF03)
25mlのフラスコに冷却器および磁気スターラーを取り付け、1,2-ジアミノ-3-ニトロベンゼン(0.251g、1.64mmol)および4-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-酪酸メチルエステル(4)(0.395g、1.64mmol)を含む5mlの4M HClを充填した。反応液を24時間還流した後、2.0M NaOHを加えて塩基性の状態を作り出し、室温で１時間撹拌して、酢酸エチル(5×50ml)により抽出した。有機相を合わせて15mlのブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固して0.45gの粗生成物を生成した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(溶離液：CH2Cl2:MeOH(20:1))に供して、純粋な表題の化合物(32)(0.03g、5%)を得た。1H NMR (CDCl3) 0.92(t, 3H), 1.25-1.42(m, 9H), 1.55-1.64(m, 2H), 1.75-1.82(m, 2H), 2.10-2.23(m, 2H), 2.24-2.31(m, 2H), 2.67-2.77(m, 2H), 3.17-3.22(m, 4H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.97-8.04(m, 1H), 8.08-8.13(m, 1H)。
【０１３０】
実施例２９  5-ニトロ-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール(33)(29MF04)
25mlのフラスコに冷却器および磁気スターラーを取り付け、1,2-ジアミノ-4-ニトロベンゼン(0.259g、1.69mmol)および4-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-酪酸メチルエステル(4)(0.408g、1.69mmol)を含む5mlの4M HClを充填した。反応液を24時間還流した後、2.0M NaOHを加えて塩基性の状態を作り出し、次いで室温で１時間撹拌して、酢酸エチル(5×50ml)により抽出した。有機相を合わせて15mlのブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固して0.27gの粗物質を生成した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(溶離液：CH2Cl2:MeOH(20:1))に供して、最終化合物(122mg)を生成した。この物質を単離して2.0M HClを含むエーテル溶液に溶解した後、蒸発乾固して純粋な表題の化合物(33)(80mg、10%)を得た。1H NMR (CD3OD) 0.92(t, 3H), 1.34(m, 6H), 1.55(m, 3H), 2.00(d, 2H), 2.45(m, 2H), 3.01(t, 2H), 3.29-3.37(dt, 4H), 3.64(d, 2H), 7.94(d, 1H), 8.43(dd, 1H), 8.65(d, 1H)。
【０１３１】
実施例３０  4-ヒドロキシ-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール(34)(29MF07)
25mlのフラスコに冷却器および磁気スターラーを取り付け、1,2-ジアミノ-4-ヒドロキシベンゼン(0.177g、1.43mmol)および4-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-酪酸メチルエステル(4)(0.345g、1.43mmol)を含む5mlの4M HClを充填した。反応液を20時間還流した後、2.0M NaOHを加えて塩基性の状態を作り出した。混合物を10mlのシリカ上で蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：CH2Cl2：MeOH (20:1))に供して、粗生成物(0.145g)を生成した。粗生成物を分取HPLC（溶離液：緩衝液A：0.1%のTFA；緩衝液B：80%のCH3CN + 0.1%のTFA)に供して、単離された生成物を1.0M TFAを含むエーテルを用いて蒸発させ、純粋な表題の化合物34(74mg、16%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (CD3OD) 0.98(t, 3H), 1.32-1.45(m, 6H), 1.51-1.69(m, 3H), 1.97-2.08(d, 2H), 2.37-2.47(m ,2H), 2.95-3.12(m, 2H), 3.26-3.41(m ,4H), 3.58-3.3.72(m, 2H), 6.91-6.97(d, 1H), 7.19-7.25(d, 1H), 7.35-7.43(t, 1H)。
【０１３２】
実施例３１  2-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール(35)(21MF25)
25mlのフラスコに冷却器および磁気スターラーを取り付け、1,2-ジアミノベンゼン(0.201g、18.6mmol)および4-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-酪酸メチルエステル(4)(0.50g、2.1mmol)を含む6mlの4M HClを充填した。反応液を20時間還流した後、2.0M NaOHを加えて塩基性の状態を作り出した。沈殿物を濾過し減圧下で乾燥した後、カラムクロマトグラフィー（溶離液：CH2Cl2:MeOH (10:1))に供して、純粋な表題の化合物35(0.40g,73%)を生成した。融点78〜79℃。1H NMR (CDCl3) 0.92(t, 3H), 1.33(m, 6H), 1.50(m, 3H), 1.80-1.95(m, 2H), 2.0-2.15(m, 2H), 2.16-2.24(m, 2H), 2.62-2.75(m, 2H), 3.17-3.21(m, 4H), 7.20-7.23(m, 2H), 7.52-7.59(m ,2H)。
【０１３３】
実施例３２  4-メチル-2-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール(36)(29MF08)
25mlのフラスコに冷却器および磁気スターラーを取り付け、1,2-ジアミノ-3-メチルベンゼン(0.168g、1.37mmol)および4-(4-n-ブチルピペリジン-1-イル)-酪酸メチルエステル(4)(0.331g、1.37mmol)を含む5mlの4M HClを充填した。反応液を48時間還流した後、4.0M NaOHを加えた。反応混合物をジクロロメタン(4×25ml)で抽出した。有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、蒸発させて0.40gの粗生成物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（溶離液：CH2Cl2:MeOH(20:1))に供して、単離された生成物を1.0M HClを含むエーテルを用いて蒸発乾固して、純粋な表題の化合物36(0.210g、44%)を得た。1H NMR (CD3OD) 0.92(t, 3H), 1.33(m, 6H), 1.54(m, 3H), 1.99(d, 2H), 2.43(m, 2H), 2.65(m, 2H), 3.00(m, 2H), 3.28(m, 2H), 3.63(m, 2H), 7.38(d, 1H), 7.47(t, 1H), 7.59(d, 1H)。
【０１３４】
実施例３３  3-(2-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-エチル)-1H-インドール(37)  25mlのフラスコに磁気スターラーを取り付け、塩酸4-n-ブチルピペリジン3(0.256g、1.4mmol)および炭酸カリウム(0.5g、3.6mmol)を含むジオキサン(5ml)を充填した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ジオキサン(5ml)に溶解した3-(2-ブロモエチル)インドール(0.30g、1.3mmol)を加えた。次いで、混合物を50℃で24時間撹拌した。水(15ml)を加えた後、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、蒸発させて1.02gの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：CH2Cl2:MeOH (20:1))に供して、純粋な表題の化合物37(0.08g、21%)を得た。1H NMR (CDCl3) 0.90(t, 3H), 1.25-1.49(m, 9H), 1.72-1.79(m, 2H), 2.77(t, 2H), 3.06(t, 2H), 3.16(d, 2H), 7.03(s, 1H), 7.11(t, 1H), 7.19(t, 1H), 7.36(d, 1H), 7.61(d, 1H), 8.09-8,16(s, 1H)。
【０１３５】
実施例３４  (2-(4-クロロ-ブタン-1-オン)-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(38)
冷却器、磁気スターラーおよびアルゴン注入口を取り付けた乾燥した100mlの一首のフラスコに、塩化4-クロロブタノイル(624mg、44mmol)およびビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(34mg)を含む10mlの無水トルエンを加えた。15mlの無水トルエンに溶解した(2-トリメチルスタンニル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.5g、42mmol)(Bioorg. Med. Chem., 6:811 (1998))を上記混合物に加えた。次いで、混合物を1時間還流した後、室温で17時間撹拌した。反応液を蒸発乾固して粗生成物(1.6g)を生成し、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン:EtOAc 10:1)に供して、純粋な表題の化合物38(1.15g、92%)を得た。1H NMR (CDCl3) 1.52(t, 9H), 2.22(m, 2H), 3.22(t, 2H), 3.68(t, 2H), 7.03(t, 1H), 7.51(t, 1H), 7.91(d, 1H), 8.48(d, 1H), 10.90(s, 1H)。
【０１３６】
実施例３５  (2-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(39)
磁気スターラーおよびアルゴン注入口を取り付けた乾燥した5mlのフラスコに、38(0.5g、1.7mmol)および4-n-ブチルピペリジン3(1.5g、10.6mmol)を加えて、60℃で70時間撹拌し続けた。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：CH2Cl2:MeOH 20:1) に供して、純粋な化合物39(0.49g、72%)を生成した。1H NMR (CDCl3) 0.87(t, 3H), 1.18-1.27(m, 9H), 1.52(s, 9H), 1.64(m, 2H), 1.94(m, 4H), 2.41(t, 2H), 2.91(d, 2H), 3.03(t, 2H), 7.00(t, 1H), 7.49(t, 1H), 7.91(d, 1H), 8.46(d, 1H), 10.97(s, 1H)。
【０１３７】
実施例３６  3-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インダゾール(40)(39MF34)
化合物39(0.06g、0.15mmol)を2mlの4.0M HClを含むジオキサンに溶解して5mlのフラスコに加えて室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した後、1mlの濃HClに再溶解し、氷/水浴により温度を0℃に調整した。冷却した混合物に2mlの水に溶解した亜硝酸ナトリウム(0.010g、0.15mmol)を加えて、反応混合物を0℃に1.5時間維持した後、2mlの濃HClに溶解した二塩化スズ(0.08g、0.36mmol)を加えた。0℃で1.5時間置くと、結晶が析出した。結晶を濾過して水で洗浄し、粗生成物(0.07g)を生成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：CH2Cl2:MeOH 20:1)に供して、純粋な化合物40(9.0mg、20%)を得た。1H NMR (CDCl3) 0.88(t, 3H), 1.19-1.33(m, 9H), 1.67(d, 2H), 1.95(t, 2H), 2.08(m, 2H), 2.50(t, 2H), 2.93-3.20(m, 4H)、7.12(t,1H), 7.36(t, 1H), 7.43(d, 1H), 7.71(d, 1H), 9.87-10.05(s, 1H)。
【０１３８】
実施例３７  3-(2-クロロ-エトキシ)-7-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール(41)
1-ブロモ-2-クロロエタン(168μl、2.0mmol)を50mlのフラスコ中で5mlのDMFに加えた。7-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-オール(298mg、2.0mmol)、炭酸カリウム(276mg、2.0mmol)および追加のDMF(5ml)を加えて、混合物を12時間撹拌した。酢酸エチル(50ml)およびH20(50ml)を加えた。２つの相を分離して、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固して420mgの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（1〜5%のメタノールを含むジクロロメタン）に供して純粋な表題の化合物41(290mg、70%)を得た。1H NMR (CDCl3) 2.5(s, 3H), 3.9(t, 2H), 4.7(t, 2H), 7.2(t, 1H), 7.3(d, 1H), 7.5(d, 2H)。
【０１３９】
実施例３８  3-(2-(4-n-ブチルピペリジン)-エトキシ)-7-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール(42)(35AKU-41)
化合物41(294mg、1.4mmol)を50mlのフラスコ中でDMF(5ml)に溶解した後、DMF(15ml)に溶解した4-n-ブチル-ピペリジン(284mg、1.6mmol)および炭酸カリウム(442mg、3.2mmol)の混合物を加えた。混合物を80℃で2日間撹拌した。酢酸エチル(50ml)およびH2O(50ml)を加え、相を分離し、水相を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固して粗生成物(454mg)を生成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（0〜5%のメタノールを含むジクロロメタン）に供して、純粋な表題の化合物42(131mg、30%)を生成した。シュウ酸(1.1等量）を含むメタノール/ジエチルエーテルからシュウ酸塩を調製した。1H NMR (CDCl3) 0.9(t, 3H), 1.2-1.3(m, 9H), 1.7(d, 2H), 2.1(t, 2H), 2.5(s, 3H), 2.9(t, 2H), 3.0(d, 2H), 4.6(t, 2H), 7.15(t, 1H), 7.3(d, 1H), 7.45(d, 1H)。
【０１４０】
実施例３９  1-(3-(4-メチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インダゾール(43)(46RO13.48)
固体のK2CO3(70mg、0.5mmol)を、7-ブロモ-1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インドール(96mg、0.4mmol)および4-メチルピペリジン(30mg、0.3mmol)を含むCH3CN(2ml)の混合物に加えた。得られたスラリーを50℃で48時間撹拌した後、周囲温度まで冷却した。次に、このスラリーを水(10ml)中に注ぎ、以下のように後処理した。すなわち、酢酸エチル(3×10ml)により抽出し、集めた有機相を水(3×5ml)およびブラインで順次洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去した。残渣をISOLUTE SCXにより精製して化合物43(25mg、24%)を得た。シュウ酸(1.1等量)を含むメタノール/ジエチルエーテルからシュウ酸塩を調製した。1H NMR (CD3OD) δ 0.9(t, 3H), 1.2(m, 2H), 1.6(m, 1H), 1.8(d, 2H), 2.15(m, 2H), 2.8(m, 2H), 3.0(m, 2H), 3.4(m, 2H), 4.45(t, 2H), 7.1(t, 1H), 7.35(t, 1H), 7.5(d, 1H), 7.7(d, 1H), 8.0(s, 1H)。
【０１４１】
実施例４０  1-(3-(4-ペンチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インダゾール(44)(46RO13.57)
固体のK2CO3(35mg、0.25mmol)を、7-ブロモ-1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インドール(48mg、0.4mmol)および4-ペンチルピペリジン(23mg、0.15mmol)を含むCH3CN(2ml)の混合物に加えた。得られたスラリーを50℃で48時間撹拌した後、周囲温度まで冷却した。次に、このスラリーを水(10ml)中に注ぎ、以下のように後処理した。すなわち、酢酸エチル(3×10ml)により抽出し、集めた有機相を水(3×5ml)およびブラインで順次洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去した。残渣をISOLUTE SCXにより精製して化合物44(25mg、40%)を得た。シュウ酸(1.1等量)を含むメタノール/ジエチルエーテルからシュウ酸塩を調製した。1H NMR (CD3OD) δ 0.9(t, 3H), 1.2(m, 12H), 1.6(m, 1H), 1.8(d, 2H), 2.15(m, 2H), 2.8(m, 2H), 3.0(m, 2H), 3.4(m, 2H), 4.45(t, 2H), 7.1(t, 1H), 7.35(t, 1H), 7.5(d, 1H), 7.7(d, 1H), 8.0(s, 1H)。
【０１４２】
実施例４１  1-(3-(4-プロピルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インダゾール(45)(46RO13.55LH)
固体のK2CO3(35mg、0.25mmol)を、7-ブロモ-1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インドール(48mg、0.2mmol)および4-プロピルピペリジン(19mg、0.15mmol)を含むCH3CN(2ml)の混合物に加えた。得られたスラリーを50℃で48時間撹拌した後、周囲温度まで冷却した。次に、このスラリーを水(10ml)中に注ぎ、以下のように後処理した。すなわち、酢酸エチル(3×10ml)により抽出し、集めた有機相を水(3×5ml)およびブラインで順次洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去した。残渣をISOLUTE SCXにより精製して表題の化合物45(16mg、28%)を得た。シュウ酸(1.1等量)を含むメタノール/ジエチルエーテルからシュウ酸塩を調製した。1H NMR (CD3OD) δ 0.9(t, 3H), 1.2(m, 6H), 1.6(m, 1H), 1.8(d, 2H), 2.15(m, 2H), 2.8(m, 2H), 3.0(m, 2H), 3.4(m, 2H), 4.45(t, 2H), 7.1(t, 1H), 7.35(t, 1H), 7.5(d, 1H), 7.7(d, 1H), 8.0(s, 1H)。
【０１４３】
実施例４２  1-(3-(4-(3-メチル-ブチル)-ピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インダゾール(46)(46RO13.58)
固体のK2CO3(35mg、0.25mmol)を、7-ブロモ-1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インドール(48mg、0.2mmol)および4-(3-メチル-ブチル)-ピペリジン(23mg、0.15mmol)を含むCH3CN(2ml)の混合物に加えた。得られたスラリーを50℃で48時間撹拌した後、周囲温度まで冷却した。次に、このスラリーを水(10ml)中に注ぎ、以下のように後処理した。すなわち、酢酸エチル(3×10ml)により抽出し、集めた有機相を水(3×5ml)およびブラインで順次洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去した。残渣をISOLUTE SCXにより精製して表題の化合物46(18mg、30%)を得た。シュウ酸(1.1等量)を含むメタノール/ジエチルエーテルからシュウ酸塩を調製した。1H NMR (CD3OD) δ 0.9(t, 6H), 1.2-1.5(m, 8H), 1.8(d, 2H), 2.15(m, 2H), 2.8(m, 2H), 3.0(m, 2H), 3.4(m, 2H), 4.45(t, 2H), 7.1(t, 1H), 7.35(t, 1H), 7.5(d, 1H), 7.7(d, 1H), 8.0(s, 1H)。
【０１４４】
実施例４３  1-(3-(4-ペンチリデン-ピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インダゾール(47)(46RO13.46)
固体のK2CO3(35mg、0.25mmol)を、7-ブロモ-1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インドール(48mg、0.2mmol)および4-ペンチリデン-ピペリジン(23mg、0.15mmol)を含むCH3CN(2ml)の混合物に加えた。得られたスラリーを50℃で48時間撹拌した後、周囲温度まで冷却した。このスラリーを水(10ml)中に注ぎ、以下のように後処理した。すなわち、酢酸エチル(3×10ml)により抽出し、集めた有機相を水(3×5ml)およびブラインで順次洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去した。残渣をISOLUTE SCXにより精製して表題の化合物47(3mg、5%)を得た。シュウ酸(1.1等量)を含むメタノール/ジエチルエーテルからシュウ酸塩を調製した。1H NMR (CD3OD) δ 0.9(t, 3H), 1.3(m, 4H), 2.0(m,2H), 2.3(m, 3H), 2.35(d, 2H), 2.7(m, 2H), 3.1(m, 3H), 3.4(m, 2H), 4.45(t, 2H), 5.3(m, 1H), 7.1(t, 1H), 7.35(t, 1H), 7.5(d, 1H), 7.7(d, 1H), 8.0(s, 1H)。
【０１４５】
実施例４４  1-(3-(4-プロピリデン-ピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インダゾール(48)(46RO13.45)
固体のK2CO3(35mg、0.25mmol)を、7-ブロモ-1-(3-(4-n-ブチルピペリジン)-1-イル-プロピル)-1H-インドール(48mg、0.2mmol)および4-プロピリデン-ピペリジン(18mg、0.15mmol)を含むCH3CN(2ml)の混合物に加えた。得られたスラリーを50℃で48時間撹拌した後、周囲温度まで冷却した。このスラリーを水(10ml)中に注ぎ、以下のように後処理した。すなわち、酢酸エチル(3×10ml)により抽出し、集めた有機相を水(3×5ml)およびブラインで順次洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去した。残渣をISOLUTE SCXにより
精製して表題の化合物48(10mg、25%)を得た。シュウ酸(1.1等量)を含むメタノール/ジエチルエーテルからシュウ酸塩を調製した。1H NMR (CD3OD) δ 0.9(t, 3H), 2.0(t, 2H), 2.4(m, 6H), 3.1(m, 4H), 3.4(m, 2H), 4.45(t, 2H), 5.35(t, 1H), 7.1(t, 1H), 7.35(t, 1H), 7.5(d, 1H), 7.7(d, 1H), 8.0(s, 1H)。
【０１４６】
実施例４５  1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-ブタン-1-オン(49)(45NK99/シュウ酸塩）
n-BuLiを含むヘプタン(0.77ml、1.0mmol、1.3M)を、−78℃、アルゴン雰囲気下でベンゾ[b]チオフェン(134mg、1.0mmol)を含むTHF(4ml)に滴下添加した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌した後、4-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-N-メトキシ-N-メチル-ブチルアミド(135mg、0.5mmol)を含むTHF(1ml)を加えた。反応液を−78℃で30分間撹拌した後、NH4Cl（飽和水溶液、1ml)を加えて、反応液を室温まで温めた。生成物を酢酸エチル(2×20ml)で抽出し、有機層を水(10ml)で洗浄し、乾燥し(K2CO3)、濾過して減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（0〜25%の酢酸エチルを含むヘプタン＋0.1%のEt3N ）により精製した。収量94mg (55%)。シュウ酸を含むジエチルエーテル：メタノール(10:1)を加えてシュウ酸塩を形成し、白色の沈殿物を得て濾過し乾燥した。1H NMR (DMSO)：δ 0.91(t, 3H), 1.24-1.56(m, 9H), 1.87(br.d, 2H), 2.08(m, 2H), 2.93(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.47(m, 2H), 7.46-7.59(m, 2H), 8.05(m, 2H), 8.36(s, 1H)。
【０１４７】
実施例４６  4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-1-(3-メチル-ベンゾフラン-2-イル)-ブタン-1-オン(50)(45NK100/シュウ酸塩）
n-BuLiを含むヘプタン(0.85ml、1.1mmol、1.3M)を、−78℃、アルゴン雰囲気下で3-メチルベンゾフラン(132mg、1.0mmol)を含むTHF(4ml)に滴下添加した。反応混合物を−78℃で20分間撹拌した後、4-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-N-メトキシ-N-メチル-ブチルアミド(135mg、0.5mmol)を含むTHF(1ml)を加えた。反応液を−78℃で45分間撹拌した後、NH4Cl（飽和水溶液、1ml)を加えて、反応液を室温まで温めた。生成物を酢酸エチル(2×20ml)で抽出し、有機層を水(10ml)で洗浄し、乾燥し(K2CO3)、濾過して減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（0〜20%の酢酸エチルを含むヘプタン＋0.1%のEt3N ）により精製した。収量38mg (22%)。シュウ酸を含むジエチルエーテル：メタノール(10:1)を加えてシュウ酸塩を形成し、白色の沈殿物を得て濾過し乾燥した。1H NMR (CD3OD)：δ 0.91(t, 3H),1.32(m, 6H), 1.42-1.64(m, 3H), 1.89(br.d, 2H), 2.15(tt, 2H), 2.58(s, 3H), 2.96(m, 2H), 3.17(m, 4H), 3.60(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.71(m, 1H)。
【０１４８】
実施例４７  4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-1-(5-フルオロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-ブタン-1-オン(51)(45NK105）
n-BuLiを含むヘプタン(0.50ml、0.8mmol、1.6M)を、−40℃、アルゴン雰囲気下で5-フルオロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン(166mg、1.0mmol)を含むTHF(4ml)に滴下添加した。反応混合物を−40℃で40分間撹拌した後、4-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-N-メトキシ-N-メチル-ブチルアミド(135mg、0.5mmol)を含むTHF(1ml)を加えた。反応液を−40℃で30分間撹拌した後、NH4Cl（飽和水溶液、1ml)を加えて、反応液を室温まで温めた。生成物を酢酸エチル(2×20ml)で抽出し、有機層を水(10ml)で洗浄し、乾燥し(K2CO3)、濾過して減圧濃縮した。生成物をIsco CombiFlash Sq 16x (4.1gシリカカラム、ヘプタン(5分)、0〜15%の酢酸エチルを含むヘプタン(20分)、15%の酢酸エチルを含むヘプタン(15分)で溶出し、全ての溶媒には0.1%のEt3Nを加えた）により精製した。収量39mg (12%)。HCl(ジオキサン中4M）を加えて塩酸塩を形成し、メタノール-ジエチルエーテルから再結晶して白色の沈殿物を得て、濾過し、乾燥した。1H NMR (遊離塩基、CDCl3)：δ 0.87(t, 3H), 1.10-1.35(m, 9H), 1.62(br.d, 2H), 1.96(m, 4H), 2.42(t, 2H), 2.71(s, 3H), 2.93(m, 4H), 7.34(dt, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.76(dd, 1H)。
【０１４９】
実施例４８  1-ベンゾフラン-2-イル-4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-ブタン-1-オン(52)(45NK106）
n-BuLiを含むヘプタン(0.50ml、0.8mmol、1.6M)を、−40℃、アルゴン雰囲気下でベンゾフラン(118mg、1.0mmol)を含むTHF(4ml)に滴下添加した。反応混合物を−40℃で40分間撹拌した後、4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-N-メトキシ-N-メチル-ブチルアミド(135mg、0.5mmol)を含むTHF(1ml)を加えた。反応液を−40℃で30分間撹拌した後、NH4Cl（飽和水溶液、1ml)を加えて、反応液を室温まで温めた。生成物を酢酸エチル(2×20ml)で抽出し、有機層を水(10ml)で洗浄し、乾燥し(K2CO3)、濾過して減圧濃縮した。生成物をIsco CombiFlash Sq 16x (4.1gシリカカラム、ヘプタン(5分)、0〜15%の酢酸エチルを含むヘプタン(20分)、15%の酢酸エチルを含むヘプタン(15分)により溶出し、全ての溶媒には0.1%のEt3Nを加えた）により精製した。収量61mg (50%)。HCl(ジオキサン中4M）を加えて塩酸塩を形成し、メタノール-ジエチルエーテルから再結晶して白色の沈殿物を得
て、濾過して、乾燥した。1H NMR (遊離塩基、CDCl3)：δ 0.87(t, 3H), 1.10-1.30(m, 9H), 1.59(br.d, 2H), 1.93(m, 2H), 1.99(tt, 2H), 2.40(t, 2H), 2.87(m, 2H), 2.96(t, 2H), 7.30(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.69(m, 1H)。
【０１５０】
実施例４９  1-(3-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-ブタン-1-オン(53)(45NK108）
t-BuLiを含むペンタン(0.48ml、0.8mmol、1.7M)を、−78℃、アルゴン雰囲気下で3-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン(213mg、1.0mmol)を含むTHF(4ml)に滴下添加した。反応混合物を−78℃で40分間撹拌した後、4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-N-メトキシ-N-メチル-ブチルアミド(135mg、0.5mmol)を含むTHF(1ml)を加えた。反応液を−78℃で30分間撹拌した後、NH4Cl（飽和水溶液、1ml)を加えて、反応液を室温まで温めた。生成物を酢酸エチル(2×20ml)で抽出し、有機層を水(10ml)で洗浄し、乾燥し(K2CO3)、濾過して減圧濃縮した。生成物をIsco CombiFlash Sq 16x (4.1gシリカカラム、ヘプタン(5分)、0〜15%の酢酸エチルを含むヘプタン(20分)、15%の酢酸エチルを含むヘプタン(15分)により溶出し、全ての溶媒には0.1%のEt3Nを加えた）により精製した。収量18mg (4%)。HCl(ジオキサン中4M）を加えて塩酸塩を形成し、メタノール-ジエチルエーテルから再結晶して白色の沈殿物を得て、濾過し、乾燥した。1H NMR (遊離塩基、CDCl3) δ 0.88(t, 3H), 1.12-1.28(m, 9H), 1.62(br.d, 2H), 1.94(m, 2H), 2.02(tt, 2H), 2.45(t, 2H), 2.92(br. d, 2H), 31.8(t, 2H), 7.51(m, 2H), 7.83(m, 1H), 7.98(m, 1H)。
【０１５１】
実施例５０  1-(3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-プロピル)-4-ブチルピペリジン(54)(45NK124)
n-BuLiを含むヘプタン(0.75ml、1.2mmol、1.6M)を、−5℃、アルゴン雰囲気下でベンゾ[b]チオフェン(134mg、1.0mmol)を含むTHF(4ml)に滴下添加した。反応混合物を−5℃で15分間撹拌した後、1-クロロ-3-ヨードプロパン(151μl、1.2mmol)およびヨウ化銅(I)（19mg、0.1mmol)を加えた。反応液を−5℃で１時間、次いで室温で0.5時間撹拌した。水(5ml)を加えて、生成物をジエチルエーテル(2×10ml)で抽出し、有機層を乾燥し(K2CO3)、濾過して減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（0〜2%の酢酸エチルを含むヘプタン）により精製して2-(3-クロロ-プロピル)-ベンゾ[b]チオフェン(93mg、44%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 2.22(tt, 2H), 3.10(dt, 2H), 3.61(t, 2H), 7.06(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.69(m, 1H), 7.78(m, 1H)。
【０１５２】
2-(3-クロロ-プロピル)-ベンゾ[b]チオフェン(53mg、0.25mmol)、4-ブチルピペリジン(36mg、0.25mmol)、ヨウ化ナトリウム(75mg、0.5mmol)および炭酸ナトリウム(53mg、0.5mmol)を含むアセトニトリル(2ml)を、80℃で18時間振とうした後、反応液を室温まで冷却した。水(5ml)を加えて、生成物を酢酸エチル(2×10ml)で抽出し、乾燥し(K2CO3)、濾過して減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（0〜15%の酢酸エチルを含むヘプタン＋0.1%のEt3N ）により精製して表題の化合物54を得た。収量29mg(37%)。HCl(ジオキサン中4M）を加えて塩酸塩を形成し、メタノール-ジエチルエーテルから再結晶して白色の沈殿物を得て、これを濾過および乾燥した。1H NMR (CD3OD): δ 0.91(t, 3H), 1.32(m, 6H), 1.39(m, 2H), 1.55(m, 1H), 1.96(br.d, 2H), 2.19(tt, 2H), 2.93(m, 2H), 3.04(t, 2H), 3.14(m, 2H), 3.53(m, 2H), 7.14(br.s, 1H), 7.26(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.77(m, 1H)。
【０１５３】
実施例５１  1-(3-ベンゾフラン-2-イル-プロピル)-4-ブチルピペリジン(55)(56NK03)
n-BuLiを含むヘプタン(1.5ml、2.4mmol、1.6M)を、−20℃、アルゴン雰囲気下でベンゾフラン(236mg、2.0mmol)を含むTHF(5ml)に滴下添加した。反応混合物を−15℃で30分間撹拌した後、1-クロロ-3-ヨードプロパン(322μl、3.0mmol)およびヨウ化銅(I)（38mg、0.2mmol)を加えた。反応液を−15℃で１時間撹拌した後、NH4Cl（飽和水溶液、5ml)を加えた。生成物をジエチルエーテル(2×30ml)で抽出し、有機層をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥し(K2CO3)、濾過して減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（0〜1%のジエチルエーテルを含むヘプタン）により精製して2-(3-クロロ-プロピル)-ベンゾフラン(101mg、26%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 2.23(tt, 2H), 2.97(dt, 2H), 3.62(t, 2H), 6.45(q, 1H), 7.21(m, 2H), 7.42(m, 1H), 7.50(m, 1H)。
【０１５４】
2-(3-クロロ-プロピル)-ベンゾフラン(101mg、0.52mmol)、4-ブチルピペリジン(74mg、0.52mmol)、ヨウ化ナトリウム(156mg、1.04mmol)および炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を含むアセトニトリル(2ml)を、80℃で18時間振とうした後、反応液を室温まで冷却した。水(1ml)を加えて、生成物を酢酸エチル(2×2ml)で抽出し、有機層をVarian SCXイオン交換カラムに載せた。カラムをメタノール（カラム容積の２倍量）で洗浄し、10%の水酸化アンモニウムを含むメタノール（カラム容積の２倍量）を用いて生成物をカラムから溶出した。溶質を減圧濃縮し、アセトンに溶解して、乾燥し(K2CO3)、減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（0〜12%の酢酸エチルを含むヘプタン＋0.1%のEt3N ）により精製して表題の化合物55を得た。収量86mg(55%)。HCl(ジオキサン中4M）を加えて塩酸塩を形成し、メタノール-ジエチルエーテルから再結晶して白色の薄片状の固体を得て、これを濾過および乾燥した。1H NMR (CD3OD): δ 0.90(t, 3H), 1.30(m, 6H), 1.48(m, 3H), 1.95(br. d, 2H), 2.21(m, 4H), 2.91(m, 4H), 3.16(m, 2H), 3.55(br.d, 2H), 6.57(s, 1H), 7.17(m, 2H), 7.38(m, 2H), 7.48(m, 1H)。
【０１５５】
実施例５２  4-ブチル-1-[3-(3-メチル-ベンゾフラン-2-イル)-プロピル]-ピペリジン(56)(56NK04)
n-BuLiを含むヘプタン(1.5ml、2.4mmol、1.6M)を、−20℃、アルゴン雰囲気下で3-メチルベンゾフラン(264mg、2.0mmol)を含むTHF(5ml)に滴下添加した。反応混合物を−15℃で30分間撹拌した後、1-クロロ-3-ヨードプロパン(322μl、3.0mmol)およびヨウ化銅(I)（38mg、0.2mmol)を加えた。反応液を−15℃で１時間撹拌した後、NH4Cl（飽和水溶液、5ml)を加えた。生成物をジエチルエーテル(2×30ml)で抽出し、有機層をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥し(K2CO3)、濾過して減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（0〜1%のジエチルエーテルを含むヘプタン）により精製して2-(3-クロロ-プロピル)-3-メチルベンゾフラン(25mg、6%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 2.19(tt, 2H), 2.22(s, 3H), 2.94(t, 2H), 3.57(t, 2H), 7.22(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.44(m, 1H)。
【０１５６】
2-(3-クロロ-プロピル)-3-メチルベンゾフラン(25mg、0.12mmol)、4-ブチルピペリジン(17mg、0.12mmol)、ヨウ化ナトリウム(35mg、0.24mmol)および炭酸ナトリウム(25mg、0.24mmol)を含むアセトニトリル(2ml)を、80℃で18時間振とうした後、反応液を室温まで冷却した。水(1ml)を加えて、生成物を酢酸エチル(2×2ml)で抽出し、有機層をVarian SCXイオン交換カラムに載せた。カラムをメタノール（カラム容積の２倍量）で洗浄した後、10%の水酸化アンモニウムを含むメタノール（カラム容積の２倍量）を用いて生成物をカラムから溶出した。溶質を減圧濃縮し、アセトンに溶解して、乾燥し(K2CO3)、減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（0〜12%の酢酸エチルを含むヘプタン＋0.1%のEt3N ）により精製して表題の化合物56を得た。収量14mg(38%)。HCl(ジオキサン中4M）を加えて塩酸塩を形成し、メタノール-ジエチルエーテルから再結晶して白色の固体を得て、これを濾過および乾燥した。1H NMR (CD3OD): δ 0.91(t, 3H), 1.28-1.45(m, 8H), 1.55(m, 1H), 1.96(br.d, 2H), 2.17(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.89(t, 2H), 2.94(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.54(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.45(m, 1H)。
【０１５７】
実施例５３  4-ブチル-1-[3-(5-フルオロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-プロピル]-ピペリジン(57)(56NK05)
n-BuLiを含むヘプタン(1.5ml、2.4mmol、1.6M)を、−20℃、アルゴン雰囲気下で5-フルオロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン(332mg、2.0mmol)を含むTHF(5ml)に滴下添加した。反応混合物を−15℃で30分間撹拌した後、1-クロロ-3-ヨードプロパン(322μl、3.0mmol)およびヨウ化銅(I) (38mg、0.2mmol)を加えた。反応液を−15℃で１時間撹拌した後、NH4Cl（飽和水溶液、5ml)を加えた。生成物をジエチルエーテル(2×30ml)で抽出し、有機層をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥し(K2CO3)、濾過して減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（0〜1%のジエチルエーテルを含むヘプタン）により精製して2-(3-クロロ-プロピル)-5-フルオロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン(180mg、37%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 2.19(tt, 2H), 2.22(s, 3H), 2.94(t, 2H), 3.57(t, 2H), 7.04(dt. 1H), 7.28(dd, 1H), 7.66(dd, 1H)。
【０１５８】
2-(3-クロロ-プロピル)-5-フルオロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン(180mg、0.74mmol)、4-ブチルピペリジン(212mg、0.74mmol)、ヨウ化ナトリウム(225mg、1.48mmol)および炭酸ナトリウム(159mg、1.48mmol)を含むアセトニトリル(2ml)を、80℃で18時間振とうした後、反応液を室温まで冷却した。水(1ml)を加えて、生成物を酢酸エチル(2×2ml)で抽出し、有機層をVarian SCXイオン交換カラムに載せた。カラムをメタノール（カラム容積の２倍量）で洗浄した後、10%の水酸化アンモニウムを含むメタノール（カラム容積の２倍量）を用いて生成物をカラムから溶出した。溶質を減圧濃縮し、アセトンに溶解して、乾燥し(K2CO3)、減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（0〜12%の酢酸エチルを含むヘプタン＋0.1%のEt3N ）により精製して表題の化合物57を得た。収量185mg(72%)。HCl(ジオキサン中4M）を加えて塩酸塩を形成し、メタノール-ジエチルエーテルから再結晶して白色の結晶を得て、これを濾過および乾燥した。1H NMR (CD3OD): δ 0.90(t, 3H), 1.31(m, 6H), 1.37-1.62(m, 3H), 1.94(br.d, 2H), 2.15(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.92(br.t, 2H), 3.01(tm, 2H), 3.14(m, 2H), 3.54(br.d, 2H), 7.06(dt, 2H), 7.34(dd, 1H), 7.73(dd, 1H)。
【０１５９】
実施例５４  2-(3-ヨード-プロピル)-ベンゾ[b]チオフェン(58)
2-(3-クロロ-プロピル)-ベンゾ[b]チオフェン(902mg、4.28mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.29g、8.6mmol)の混合物をアセトン(5ml)中で50℃に72時間加熱した後、室温に冷却した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(1M、10ml)を加えて、生成物をジエチルエーテル(2×20ml)で抽出した。有機層を乾燥し(K2CO3)、濾過し、減圧濃縮して白色の固体を得た。これをセライトを通して濾過してヘプタンにより溶出した。濾液を減圧濃縮して白色の固体を得た。収量1.038g(80%)。1H NMR (CDCl3): δ 2.24(tt, 2H), 3.04(dt, 2H), 3.27(t, 2H), 7.07(q, 1H), 7.28(m, 2H), 7.68(m, 1H), 7.77(m, 1H)。
【０１６０】
アミンのアルキル化の一般的な方法
2-(3-ヨードプロピル)-ベンゾ[b]チオフェン(33mg、0.11mmol)のDCM(240μl)溶液を、アミン(0.10mmol)のDCM(200μl)溶液に加えて、反応液を室温で18時間振とうした。DCM(1ml)を加えた後、マクロ細孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート(triethylammonium methylpolystyrene carbonate)(50mg、3.06mmol/g充填、Argonaut Technologies)を加えて、反応液を室温で１時間振とうした。ポリスチレンメチルイソシアナート(polystylene methylisocyanate)(60mg、1.25mmol/g、Argonaut Technologies)を加えて、反応液を室温で２時間振とうした。次に反応液をVarian SCXイオン交換カラムに供した。カラムをメタノール（カラム容積の２倍量）で洗浄し、10%水酸化アンモニウムのメタノール溶液（カラム容積の２倍量）を用いて生成物をカラムから溶出した。溶質を減圧濃縮し、アセトンに溶解して、乾燥し(K2CO3)、減圧濃縮した。
【０１６１】
実施例55  1-(3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-プロピル)-4-メチルピペリジン(59)(56NK38)
4-メチルピペリジン(17mg、0.10mmol)を用いて上記の一般的な方法に従って反応をおこない、14mg(53%)の1-(3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-プロピル)-4-メチルピペリジンを生成した。1H NMR (CD3OD): δ 0.92(d, 3H), 1.27(m, 2H), 1.34(m, 1H), 1.63(m, 2H), 1.94(m, 4H), 2.40(t, 2H), 2.91(m, 4H), 7.00(d, 1H), 7.28(m, 2H), 7.66(m, 1H), 7.76(m, 1H)。
【０１６２】
実施例56  1-(3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-プロピル)-4-ベンジルピペリジン(60)(56NK40)
4-ベンジルピペリジン(17mg、0.10mmol)を用いて上記の一般的な方法に従って反応をおこない、16mg(45%)の1-(3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-プロピル)-4-ベンジルピペリジンを生成した。1H NMR (CD3OD): δ 1.29(m, 2H), 1.47-1.67(m, 4H), 1.92(m, 4H), 2.38(m, 2H), 2.52(m, 3H), 2.88(m, 4H), 7.03(m, 1H), 7.10-7.15(m, 3H), 7.18-7.28(m, 4H), 7.63(m, 1H), 7.72(m, 1H)。
【０１６３】
実施例57  1-(3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-プロピル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペリジン(61)(56NK42)
4-(2-メトキシフェニル)-ピペリジン(17mg、0.10mmol)を用いて上記の一般的な方法に従って反応をおこない、17mg(47%)の1-(3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-プロピル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペリジンを生成した。1H NMR (CD3OD): δ 1.77(m, 4H), 1.98(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.94(m, 3H), 3.04(m, 2H), 3.79(s, 3H), 6.88(m, 2H), 7.06(br.s, 1H), 7.13(m, 2H), 7.26(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.73(m, 1H)。
【０１６４】
実施例58  2-(3-ブロモプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール(35AKU-17-2)(62)
1,3-ジブロモプロパン(510μl、5.0mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、ベンゾトリアゾール(600mg、5.0mmol)およびKOH(430mg、7.7mmol)を加えた。室温で20時間撹拌した後、水(10ml)および酢酸エチル(10ml)を加えた。相を分離して、水相を酢酸エチル(3×15ml) で再抽出した。有機相を合わせてMgSO4により乾燥し、減圧濃縮して、1.44gの粗物質を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0-10%メタノール）により精製して、274mg(23%)の表題の化合物62を得た。TLC(DCM中5%メタノール）:Rf=0.7。1H NMR (400MHz、CDCl3): δ 7.88-7.83(2H, m), 7.41-7.36(2H, m), 4.91(2H, t), 3.44(2H, t), 2.66(2H, m)。
【０１６５】
実施例59  2-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール(63)(35AKU-18)
2-(3-ブロモプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール(274mg、1.14mmol) のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、4-ブチルピペリジン (142mg、1.0mmol)およびKOH(125mg、2.2mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液を加えた。混合物を室温で20時間撹拌した後、酢酸エチル(10ml) および水(10ml)を加えた。相を分離して、水相を酢酸エチル(3×20ml) で再抽出した。有機相を合わせてMgSO4により乾燥し、減圧濃縮して、383mgの粗物質を生成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0-10%メタノール）により精製して、232mg(77%)の表題の化合物63を得た。シュウ酸(1.1等量)のジエチルエーテル溶液からシュウ酸塩を調製した。TLC(DCM中10%メタノール）:Rf=0.4。HPLC-MS(方法A): M+=301.2(UV/MS(%)=100/89)。1H NMR (400MHz、CDCl3): δ 7.86(2H, m), 7.37(2H, m), 4.78(2H, t), 2.93(2H, d), 2.45(2H, d), 2.34(2H, m), 1.94(2H, t), 1.61(2H, d), 1.32-1.13(9H, m), 0.88(3H, t)。
【０１６６】
実施例60  1-(3-ブロモプロピル)-1H-ベンゾトリアゾール(35AKU-17-1)(64)
1,3-ジブロモプロパン(510μl、5.0mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、ベンゾトリアゾール(600mg、5.0mmol)およびKOH(430mg、7.7mmol)を加えた。室温で20時間撹拌した後、水(15ml)および酢酸エチル(15ml)を加えた。相を分離して、水相を酢酸エチル(3×20ml) で再抽出した。有機相を合わせてMgSO4により乾燥し、濃縮して、1.44gの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0-10%メタノール）により精製して、705mg(59%)の表題の化合物64を得た。TLC(DCM中5%メタノール）:Rf=0.4。HPLC-MS(方法A): M+=239.9(UV/MS(%)=52/58)。
【０１６７】
実施例61  1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-ベンゾトリアゾール(65)(35AKU-19)
1-(3-ブロモプロピル)-1H-ベンゾトリアゾール(705mg、1.6mmol) のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、4-ブチルピペリジン (140mg、1.0mmol)およびKOH(240mg、4.3mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液を加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、酢酸エチル(10ml) および水(10ml)を加えた。相を分離して、水相を酢酸エチル(3×15ml) で再抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4により乾燥し、蒸発乾固して、776mgの粗物質を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0-10%メタノール）により精製して、146mg(49%)の表題の化合物65を得た。シュウ酸(1.1等量)のジエチルエーテル溶液からシュウ酸塩を調製した。TLC(DCM中10%メタノール）:Rf=0.4。HPLC-MS(方法A): M+=301.2(UV/MS(%)=100/99)。1H NMR (400MHz、CDCl3): δ 8.05(1H, m), 7.62-7.33(3H, m), 4.71(2H, t), 2.85(2H, d), 2.34(2H, m), 2.22(2H, m), 1.90(2H, t), 1.67(2H, d), 1.33-1.16(9H, m), 0.89(3H, t)。
【０１６８】
実施例62  1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インドール-3-カルバルデヒド(66)(35AKU-24)
1,3-ジブロモプロパン(410μl、4.0mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド(582mg、4.0mmol)およびKOH(456mg、8.1mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液を加えた。24時間撹拌した後、4-ブチルピペリジン(359mg、2.0mmol)および追加のKOH(200mg、3.6mmol)を加えた。20時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。相を分離して、水相を酢酸エチル(3×15ml) で再抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4により乾燥し、蒸発乾固して、1.04gの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0-10%メタノール）により精製して、252mg(39%)の表題の化合物66を得た。TLC(DCM中10%メタノール）:Rf=0.5。HPLC-MS(方法A): M+=327.2(UV/MS(%)=99/96)。
【０１６９】
実施例63  {1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インドール-3-イル}-メタノール(67)(35AKU-26)
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インドール-3-カルバルデヒド(120mg、0.37mmol)のメタノール(2ml)溶液に、20μlの2M NaOHを1mlの水で希釈したものにNaBH4(9.2mg、0.24mmol)を溶かした溶液をゆっくりと加えた。次いで、混合物を室温で20時間撹拌した。追加のNaBH4(12mg、0.32mmol)を加えて、混合物をさらに２時間撹拌した。さらにもう一度NaBH4(14mg、0.37mmol)を加えて、混合物を一晩撹拌した。Rotavapを用いてメタノールを部分的に除去し、酢酸エチル(10ml)および水(10ml)を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル(3×15ml)で再抽出した。有機相を合わせて、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固して93mg(71%)の表題の化合物67を得た。TLC(DCM中10%メタノール): Rf=0.4。HPLC-MS（方法A): M+=329.2 (UV/MS(%)=98/79。1H NMR (400MHz、CDCl3): δ 7.72(1H, d), 7.36(1H, d), 7.25-7.10(3H, m), 4.86(1H, s), 4.15(2H, t), 2.84(2H, d), 2.26(2H, t), 1.99(2H, m), 1.86(2H, t), 1.71-1.62(4H, m), 1.34-1.16(9H, m), 0.90(3H, t)。
【０１７０】
実施例64  1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール(68)(35AKU-28)
1,3-ジブロモプロパン(205μl、2.0mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、2-フェニルベンズイミダゾール(389mg、2.0mmol)およびKOH(266mg、4.7mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、塩酸4-ブチルピペリジン(176mg、1.0mmol)を加えた。24時間撹拌した後、追加のKOH(270mg、4.8mmol)を加えて混合物を90℃で３時間加熱した。冷却後、水(10ml)および酢酸エチル(10ml)を加えた。相を分離して水相を酢酸エチル(3×15ml)で再抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して643mgの粗物質を生成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0-10%メタノール）で精製して、71mg(19%)の表題の化合物68を得た。TLC(DCM中10%メタノール): Rf=0.7。HPLC-MS(方法A): M+=376.3(UV/MS(%)=100/100)。1H  NMR (400MHz、CDCl3): δ 7.85-7.27(9H, m), 4.32(2H, t), 2.73(2H, d), 2.25(2H, t), 1.95(2H, m), 1.81(2H, t), 1.62(2H, d), 1.33-1.08(9H, m), 0.90(3H, t)。
【０１７１】
実施例65  1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-3-クロロ-1H-インダゾール(69)(35AKU-34)
1,3-ジブロモプロパン(205μl、2.0mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に3-クロロインダゾール(306mg、2.0mmol)およびKOH(400mg、7.1mmol)を加えた。懸濁液を16時間撹拌した後、塩酸4-ブチルピペリジン(180mg、1.0mmol)およびジメチルホルムアミド(2ml)を加えた。20時間撹拌した後、水(10ml)および酢酸エチル(10ml)を加えた。相を分離して水相を酢酸エチル(3×15ml)で再抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して500mgの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0-10%メタノール）により精製して、121mg(36%)の表題の化合物69を得た。シュウ酸(1.1等量）のジエチルエーテル溶液からシュウ酸塩を調製した。TLC(DCM中10%メタノール）: Rf=0.5。HPLC-MS(方法A): M+=334.1(UV/MS(%)=100/100)。1H NMR (400MHz、CDCl3): δ 7.68-7.16(4H, m), 4.43(2H, t), 3.13(2H, d), 2.62(2H, t), 2.35(2H, m), 2.22(2H, t), 1.76(2H, d), 1.61-1.46(2H, m), 1.36-1.24(7H, m), 0.89(3H, t)。
【０１７２】
実施例66  1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-ニトロ-1H-インダゾール(70)(35AKU-40)
1,3-ジブロモプロパン(205μl、2.0mmol)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、6-ニトロインダゾール(325mg、2.0mmol)およびK2CO3(590mg、4.3mmol)を加えた。懸濁液を20時間撹拌した後、塩酸4-ブチルピペリジン(178mg、1.0mmol)およびジメチルホルムアミド(5ml)を加えた。20時間撹拌した後、水(15ml)および酢酸エチル(15ml)を加えた。相を分離して水相を酢酸エチル(3×20ml)で再抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して511mgの粗生成物を得た。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィー（メタノール中10%のNH4OH水溶液(25%)で洗い流す）およびフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0-10%メタノール）により精製して、21mg(6%)の表題の化合物70を得た。シュウ酸(1.1等量）のジエチルエーテル溶液からシュウ酸塩を調製した。TLC(DCM中10%メタノール): Rf=0.4。HPLC-MS(方法A): M+=345.1(UV/MS(%)=97/96)。1H NMR (400MHz、CDCl3): δ 8.70(1H, m), 8.07(1H, m), 7.90(1H, m), 7.75(1H, m), 4.56(2H, t), 2.86(2H, d), 2.32(2H, t), 2.24(2H, m), 1.92(2H, t), 1.68(2H, m), 1.35-1.16(9H, m), 0.89(3H, t)。
【０１７３】
実施例67  ベンゾ[d]イソキサゾール-3-オール(35AKU-44)(71)
サリチルヒドロキサム酸(1.53g、10mmol)のTHF(40ml)溶液に、カルボニルジイミダゾール(1.62g、20mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を加えた。混合物を4時間還流しながら撹拌した後、蒸発乾固した。水(20ml)および濃塩酸（水溶液）(5ml)を加えて溶液を30分間冷蔵庫(5℃)に入れた。得られた沈殿を濾過により集めて2M HClで洗浄した。この固形物をメタノールに溶解して減圧濃縮して725mg(54%)の表題の化合物71を得た。TLC(DCM中10%メタノール):  Rf=0.2。HPLC-MS(方法A): M+=136.1(UV/MS(%)=94/100)。1H NMR (400MHz、CDCl3、MeOD): δ 7.73(1H, m), 7.56(1H, m), 7.38(1H, m), 7.28(1H, m), 3.87(1H, s)。
【０１７４】
実施例68  3-(2-クロロエトキシ)-ベンゾ[d]イソキサゾール(35AKU-45)(72)
1-ブロモ-2-クロロエタン(250μl、3.0mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、ベンゾ[d]イソキサゾール-3-オール(400mg、3.0mmol)およびK2CO3(440mg、3.2mmol)を加えた。混合物を20時間撹拌した後、80℃で1時間加熱した。酢酸エチル(10ml)および水(10ml)を加えた。相を分離して水相を酢酸エチル(3×15ml)で再抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して543mgの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0-10%メタノール）により精製して、378mg(64%)の表題の化合物72を得た。TLC(DCM中10%メタノール): Rf=0.8。1H NMR (400MHz、CDCl3): δ 7.68(1H, d), 7.55(1H, t), 7.44(1H, d), 7.28(1H, t), 4.72(2H, t), 3.94(2H, t)。
【０１７５】
実施例69  3-[2-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ベンゾ[d]イソキサゾール(73)(35AKU-46)
3-(2-クロロエトキシ)-ベンゾ[d]イソキサゾール(378mg、1.9mmol)、塩酸4-ブチルピペリジン(270mg、1.5mmol)およびK2CO3(537mg、3.9mmol)をジメチルホルムアミド(15ml)に溶かした溶液を80℃に加熱して、24時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(15ml)および酢酸エチル(15ml)を加えた。相を分離して水相を酢酸エチル(3×20ml)により再抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、586mgの粗物質を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0-5%メタノール）により精製して157mg(35%)の表題の化合物73を得た。シュウ酸(1.1等量）のジエチルエーテル溶液からシュウ酸塩を調製した。TLC(DCM中5%メタノール): Rf=0.3。HPLC-MS(方法A): M+=303.1(UV/MS(%)=100/100)。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ 7.69-7.22(4H, m), 4.57(2H, t), 2.99(2H, d), 2.88(2H, t), 2.11(2H, t), 1.68(2H, m), 1.32-1.18(9H, m), 0.89(3H, t)。
【０１７６】
実施例70  3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン-1-オール(74)(32HS28)
水素化リチウムアルミニウム(4.68g、126mmol)の無水ジエチルエーテル(230ml)中の懸濁液を激しく撹拌した。3-インドールプロピオン酸(10.0g、53mmol)を無水ジエチルエーテルに溶解して、反応液を還流させながら滴下した。反応混合物をさらに２時間還流した後、室温で一晩撹拌した。水(25ml)をゆっくりと加えた後、H2SO4水溶液(1:3 H2O/濃H2SO4)(20ml)を加えた。得られた透明な混合物をジエチルエーテル(3×110ml)で抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して表題の化合物(74)(1.8g)の粗オイルを得た。
粗物質をそれ以上精製せずに用いた。
【０１７７】
実施例71  塩酸3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インドール(75)(32HS34)
粗3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン-1-オール(1.8g)を無水THFに溶解して−40℃に冷却した。トリエチルアミン(720mg、7.1mmol)をシリンジで加えた後、塩化メタンスルホニル(750mg、6.5mmol)を加えた。混合物を20℃に温まるまで放置した後、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。これをDCMに再度溶解して水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して褐色のオイルを得た。この物質を、それ以上精製せずにすぐに用いた。
【０１７８】
塩酸4-n-ブチルピペリジン(967mg、5.4mmol)およびNa2CO3(1.28g、12mmol)をDME中に懸濁させ、室温で30分間撹拌した後、DMEに入れた上記粗物質に加えた。得られた混合物を82℃で一晩撹拌した。混合物を冷却した後、酢酸エチル(15ml)および水(15ml)を加えて、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。分取HPLCによる精製の後、HClのジオキサン溶液(4M、2ml)により処理し、DCMで洗浄して、表題の化合物(75)を白色の結晶として生成した。収量130mg、0.3%(総収率）。HPLC-MS(方法A):M+=298.3 (UV/MS(%)=100/100)。1H NMR (400MHz、CD3OD): δ 7.55(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.09(m, 2H), 7.01(t, 1H), 3.46(m, 2H), 3.09(m, 2H), 2.87(m, 5H), 2.14(m, 2H), 1.91(2, 2H), 1.58-1.24(m, 9H), 0.90(t, 3H)。
【０１７９】
実施例72  4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-酪酸メチルエステル(76)(40-LH-58)  4-ブロモ酪酸メチルエステル(1.35g、7.5mmol)の無水アセトニトリル(10ml)溶液に、4-ブチルピペリジン(1.00g、7.1mmol)およびK2CO3(1.10g、7.8mmol)を加えた。室温で12時間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固し、次いで水(15ml)を加えた。水相を酢酸エチル(3×20ml)で抽出し、有機相を合わせて乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して1.71gの粗表題化合物76を生成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー( MeOH：酢酸エチル；2:8）により精製して、純粋な表題の化合物を得た。収量1.27g(74%)。1H NMR (CD3OD): δ3.65(s, 3H), 2.93(d, 2H), 2.33(q, 4H), 1.98(t, 2H), 1.81(qv, 2H), 1.69(d, 2H), 1.35-1.18(m, 9H), 0.90(t, 3H)。
【０１８０】
実施例73  2-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール(77)(40-LH-59B)
N-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(68mg、0.56mmol)および4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-酪酸メチルエステル(130mg、0.54mmol)のポリリン酸(1ml)中の混合物をバイアルに入れて密封し、150℃で1.5時間振とうしながら加熱した。反応混合物を氷冷浴(NaOH(4N)：氷  1:1)に撹拌しながら注ぐと、灰色の沈殿が形成された。灰色の固体を濾過して冷エーテルで洗浄した。シュウ酸(1.1等量)のジエチルエーテル溶液からシュウ酸塩を調製した。収量141mg(92%)。1H NMR (CDCl3): δ 7.71(m, 1H), 7.30-7.19(m, 3H), 3.74(s, 3H), 2.90(q, 4H), 2.43(t, 2H), 2.06(qv, 2H), 1.89(t, 2H), 1.65(d, 2H), 1.31-1.14(m, 9H), 0.89(t, 3H)。
【０１８１】
実施例74  1H-インダゾール-3-カルボン酸(2-(4-ブチルピペリジン)-1-イル-エチル)-アミド(78)(40-LH-70-17B)
1H-インダゾール-3-カルボン酸(49mg、0.30mmol)およびN-ヒドロキシスクシンイミド(36mg、0.31mmol)の無水DMF(2ml)溶液に、振とうしながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(62mg、0.30mmol)の無水DMF(1ml)溶液を加えた。混合物を16時間振とうした後、2-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-エチルアミン(28mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物をさらに24時間振とうした後、濾過した。有機相をVarian SCXイオン交換カラムに供した。カラムをメタノール(5ml)、イソプロパノール(5ml)、およびメタノール(5ml)で順次洗浄した。5%アンモニウムのメタノール(5ml)溶液を用いて生成物をカラムから溶出した。溶質を減圧濃縮し、アセトンに溶解し、乾燥し(K2CO3)、減圧濃縮して表題の化合物78を生成した。収量47mg(95%)。1H NMR (CD3OD): δ 8.21(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.40(dt, 1H), 7.24(dt, 1H), 3.59(t, 2H), 3.01(bd, 2H), 2.63(t, 2H), 2.08(t, 2H), 1.71(d, 2H), 1.34-1.21(m, 9H), 0.90(t, 3H)。
【０１８２】
実施例75  1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5-ニトロ-1H-インダゾール(79)(64LHY29-1)；および実施例76  2-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5-ニトロ-2H-インダゾール(80)(64LHY29-2)
5-ニトロインダゾール(41.20mg、0.25mmol)のTHF(1ml)溶液を冷却し(−78℃)、そこにn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.5M、0.17ml、0.25mmol)を加えた後、1-ブロモ-3-ヨードプロパン(27μl、0.25mmol)を加えた。混合物を16時間室温に置いた後、混合物を減圧濃縮した。メチルエチルケトン(1ml)および4-ブチルピペリジン(35.3mg、0.25mmol)を加えた。反応混合物を60℃で16時間振とうした後、濾過し、次いで有機層を蒸発乾固した。固体をメタノール(1ml)に溶かした後、Varian SCXイオン交換樹脂カラムに供した。カラムをメタノール(3×6ml)で洗浄し、生成物を10% NH3のメタノール(5ml)溶液で溶出した。溶質を減圧濃縮した。粗混合物のLC-MS分析によると、２つの異性体が1:1の割合で形成された。分取HPLCにより精製した後、２つの異性体を単離した。79(64LHY29-1)：1H NMR (CDCl3): δ 0.88(t, 3H), 1.18-1.33(m, 9H), 1.73-1.64(bd.d, 2H), 1.92(bd.t, 2H), 2.21(ddd, 2H), 2.30(dd, 2H), 2.85(bd.d, 2H), 4.55(t, 2H), 7.75(ddd, 1H), 8.10(dd, 1H), 8.24(d, 1H), 8.73(dd, 1H)；13C NMR (CDCl3): δ 14.0, 22.8, 27.3, 28.9(2C), 32.3, 35.6, 36.1, 52.1, 53.9(2C), 54.7, 118.2, 119.2, 119.9, 120.1, 127.3, 143.0, 149.8；LC-MS: (M+H)+ 445.2, tr 3.69分。80(64LHY29-2)：1H NMR (CDCl3): δ 0.90(t, 3H), 1.14-1.38(m, 9H), 1.62(bd.d, 2H), 1.86(bd.dd, 2H), 2.16(ddd, 2H), 2.21(dd, 2H), 2.75(bd.d, 2H), 4.50(t, 2H), 7.59(ddd, 1H), 8.21(d, 1H), 8.25(dd, 1H), 8.73(dd, 1H)；13C NMR (CDCl3): δ 14.3, 23.1, 27.3, 29.2, 32.8(2C), 36.0, 36.5, 47.2, 54.2(2C), 55.2, 110.0, 119.1, 121.3, 123.0, 136.0, 141.8, 142.5；LC-MS: (M+H)+ 445.2, tr 5.30分。
【０１８３】
インドール誘導体の一般的な製造法
インドール(1.20mmol)を無水DMF(3ml)中に入れた後、室温で水素化ナトリウム(2.50mmol)を加え、次いで3-クロロ-1-ヨードプロパン(0.20g、1.0mmol)を加えた。反応混合物をバイアルに入れて密封し、室温で16時間振とうした。4-ブチルピペリジン(130mg、0.9mmol)を加えて反応混合物を50℃でさらに72時間振とうした。混合物を濾過して濾液をVarian SCXイオン交換カラムに供した。カラムをメタノール(10ml、カラム容積の２倍量）で洗浄し、5%水酸化アンモニウムのメタノール(5ml、カラム容積の1倍量）溶液を用いて生成物をカラムから溶出した。溶質を減圧濃縮して表題の化合物(79、80)を生成した。
【０１８４】
実施例77  1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-2-メチル-1H-インドール(81)(55-LH-1-1-(1402))
2-メチル-1H-インドール(157mg、1.20mmol)を用いて、上記の一般的な製造法にしたがって反応をおこなった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH：酢酸エチル；1:4）によりさらに精製して表題の化合物81を得た。収量19mg(21%)。(UV/MS(%)=98/89); 1H NMR (CDCl3): δ 7.50(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.12(dt, 1H), 7.04(dt, 1H), 6.23(s, 1H), 4.12(t, 2H), 2.87(d, 2H), 2.44(s, 3H), 2.31(t, 2H), 1.98-1.83(m, 4H), 1.67(d, 2H), 1.32-1.19(m, 9H), 0.89(t, 3H)。
【０１８５】
実施例78  1-{1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インドール-3-イル}-エタノン(82)(55-LH-1-2-(1403))
1-(1H-インドール-3-イル)-エタノン(191mg、1.20mmol)を用いて、上記の一般的な製造法にしたがって反応をおこない、表題の化合物82を得た。収量33mg(32%)。(UV/MS(%)=99/91); 1H NMR (CDCl3): δ 8.39-8.34(m, 1H), 7.80(s, 1H), 7.41-7.36(m, 1H), 7.30-7.25(m, 2H), 4.24(t, 2H), 2.80(d, 2H), 2.21(t, 2H), 2.01(qv, 2H), 1.86(t, 2H), 1.69(d, 2H), 1.32-1.19(m, 9H), 0.89(t, 3H)
。
【０１８６】
実施例79  {1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インドール-3-イル}-アセトニトリル(83)(55-LH-1-3-(1404))
(1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル(187mg、1.20mmol)を用いて、上記の一般的な製造法にしたがって反応をおこない、表題の化合物83を得た。収量33mg(11%)。(UV/MS(%)=99/92); 1H NMR (CDCl3): δ 7.55(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.24(t, 1H), 7.15(t, 1H), 4.17(t, 2H), 3.82(s, 2H), 2.82(d, 2H), 2.23(t, 2H), 1.98(qv, 2H), 1.85(t, 2H), 1.67(d, 2H), 1.33-1.17(m, 9H), 0.89(t, 3H)。
【０１８７】
実施例80  1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(84)(55-LH-1-4-(1405))
1H-インドール-3-カルボニトリル(170mg、1.20mmol)を用いて、上記の一般的な製造法にしたがって反応をおこない、表題の化合物84を得た。収量30mg(31%)。(UV/MS(%)=99/96); 1H NMR (CDCl3): δ 7.75(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.35-7.25(m, 2H), 4.25(t, 2H), 2.79(d, 2H), 2.20(t, 2H), 1.99(qv, 2H), 1.86(t, 2H), 1.68(d, 2H), 1.33-1.18(m, 9H), 0.89(t, 3H)。
【０１８８】
ベンズイミダゾール誘導体の一般的な製造法
ベンズイミダゾール(0.60mmol)を無水THF(1ml)に入れた後、室温でn-BuLi(1.6Mヘキサン溶液)(413μl、0.66mmol)を滴下した。混合物を15分撹拌した後、1,3-ジブロモプロパン(100mg、0.50mmol)を加え、室温で16時間放置した。4-ブチルピペリジン(64mg、0.45mmol)を加えて反応混合物を60℃で72時間振とうした。混合物を濾過して濾液を減圧濃縮した後、分取HPLCにより精製した。
【０１８９】
実施例81  1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール(85)(55-LH-8-2(1387))
5,6-ジメチルベンゾイミダゾール(88mg、0.60mmol)を用いて、上記の一般的な製造法にしたがって反応をおこない、表題の化合物85を得た。収量20mg(14%)。(MS(%)=100); 1H NMR (CDCl3): δ 7.78(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.18(d, 1H), 4.20(t, 2H), 2.81(d, 2H), 2.39(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.22(t, 2H), 2.00(qv, 2H), 1.85(t, 2H), 1.68(d, 2H), 1.33-1.18(m, 9H), 0.90(t, 3H)。
【０１９０】
実施例82  1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5(6)-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール(86)(55-LH-8-3(1388)) 
5-メチルベンゾイミダゾール(79mg、0.60mmol)を用いて、上記の一般的な製造法にしたがって反応をおこない、1H-NMRによれば、表題の化合物86を、２つの位置異性体の50/50混合物として得た。収量42mg(30%)。(UV/MS(%)=100/100)。
【０１９１】
実施例83  1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(87)(55-LH-8-6(1393))
5-メトキシベンゾイミダゾール(89mg、0.60mmol)を用いて、上記の一般的な製造法にしたがって反応をおこない、1H-NMRによれば、表題の化合物87を、２つの位置異性体の50/50混合物として得た。収量62mg(42%)。(UV/MS(%)=100/100)。
【０１９２】
実施例84  {1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-メタノール(88)(55-LH-8-9(1400))
(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メタノール(89mg、0.60mmol)を用いて、上記の一般的な製造法にしたがって反応をおこない、表題の化合物88を得た。収量56mg(38%)。(UV/MS(%)=95/85); 1H NMR (CDCl3): δ 7.69-7.65(m, 1H), 7.32-7.28(m, 1H), 7.21-7.18(m, 2H), 4.88(s, 2H), 4.38(t, 2H), 2.70(d, 2H), 2.18-2.06(m, 4H), 1.74(t, 2H), 1.58(d, 2H), 1.24-1.14(m, 9H), 0.81(t, 3H)。
【０１９３】
実施例85  1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール(89)(55-LH-8-10(1401))
2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール(112mg、0.60mmol)を用いて、上記の一般的な製造法にしたがって反応をおこない、表題の化合物89を得た。収量48mg(29%)。(UV/MS(%)=100/95); 1H NMR (CDCl3): δ 7.78(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.49(t, 1H), 7.41(t, 1H), 4.48(t, 2H), 2.86(d, 2H), 2.41(t, 2H), 2.08(qv, 2H), 1.92(t, 2H), 1.67(d, 2H), 1.31-1.15(m,9H), 0.89(t, 3H)。
【０１９４】
実施例86  (2-トリメチルスズフェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(90)(53MF36)
フェニルカルバミン酸tert-ブチルエステル(10.02g、52mmol)の無水DMF(150ml)溶液に、−70℃でtert-BuLi(1.7Mヘキサン溶液)(80ml、0.14mol)を滴下した。反応混合物を−70℃で30分間、−20℃で２時間撹拌した後、塩化トリメチルスズの無水THF溶液(1M)(77.0ml、78mmol)を加えた。反応混合物を−20℃でさらに１時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液(15%)(100ml)を加えた。混合物をジエチルエーテル(3×300ml)により抽出し、有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗表題化合物(90)(17.0g)を得た。これをさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１９５】
実施例87  [2-(4-クロロブチリル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(91)(53MF37)
(2-トリメチルスズフェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(17.0g、36mmol)の無水トルエン(300ml)中の混合物に、塩化4-クロロブチリル(5.3g、38mmol)およびジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)(300mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を加熱還流して12時間置いた後、蒸発乾固してカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル；10:1）をおこない、表題の化合物91を生成した。収量7.2g(フェニルカルバミン酸tert-ブチルエステルから47%)。
【０１９６】
実施例88  {2-[4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-ブチリル]-フェニル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(92)(53MF38)
[2-(4-クロロブチリル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.1g、7.1mmol)および4-ブチルピペリジン(1.2g、8.5mmol)にフラッシュをおこなった後、ピリジン(5ml)を加えた。反応混合物に炭酸カリウム(1.17g、8.5mmol)を加えて混合物を100℃で12時間撹拌した。水(50ml)を加えた後、酢酸エチル(3×150ml)により抽出した。有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。
粗物質をカラムクロマトグラフィー(DCM：メタノール；20:1)により精製して、純粋な表題の化合物(92)(1.48g、52%)を生成した。
【０１９７】
実施例89  塩酸3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インダゾール(93)(53MF39)
{2-[4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-ブチリル]-フェニル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.48g、3.7mmol)をHClのジオキサン溶液(4N)(20ml)に溶かした溶液を室温で１時間撹拌した後、蒸発乾固した。残渣を濃HCl(15ml)に溶解して、亜硝酸ナトリウム(255mg、3.7mmol)を水(3ml)に溶かした溶液を加えた。混合物を0℃で１時間撹拌した後、塩化第二スズ(1.7g、7.4mmol)を加えて、さらに３時間室温で撹拌した。反応混合物のpHをNaOH(2N)により塩基性になるように調節した後、酢酸エチル(3×400ml)で抽出した。有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧で蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（DCM：メタノール；20:1）により精製して、粗表題化合物93を得た。粗化合物をジエチルエーテルに溶かした後、HClのエーテル溶液(1.0M)を加えて0.5時間撹拌した。溶液を蒸発乾固して、得られた固形物をDCM:ジエチルエーテルから２回再結晶して、純粋な表題の化合物を生成した。収量0.44g(32%)。(UV/MS(%)=100/100)。融点: 160.5-164.0℃。1H NMR (CD3OD): δ 7.96(d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.33(d, 1H), 3.58(dt, 2H), 3.24-3.19(m, 4H), 2.95(t, 2H), 2.33(qv, 2H), 1.97(d, 2H), 1.65-1.28(m, 9H), 0.91(t, 3H)。13C NMR (CD3OD): 143.9, 141.0, 130.3, 122.5, 120.8, 120.5, 110.9, 56.4, 53.2, 35.4, 33.6, 29.7, 28.5, 23.1, 22.7, 22.6, 13.1。
【０１９８】
実施例90  3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5-ニトロ-1H-インダゾール(94)(39MF43N02)；および実施例91  3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5,7-ジニトロ-1H-インダゾール(95)(39MF43DiN02)
3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インダゾール(120mg、0.4mmol)の、発煙硝酸と濃硫酸の1:1混合物(2ml)中の溶液を0℃で1.5時間撹拌した。混合物のpHをNaOH(8N)で調節して、黄色油状物を沈殿させた。この物質を濾過して分取TLC (DCM：メタノール；10:1)をおこなって、２つの純粋な表題の化合物を生成した。収量：25mg(18%)。(3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5-ニトロ-1H-インダゾール)(94)。1H NMR (CDCl3): δ 8.45(s, 1H), 8.01(d, 2H), 7.48(d, 1H), 3.48(d, 2H), 3.18-2.95(m, 4H), 2.62(t, 2H), 2.27(qv, 2H), 1.82(d, 2H), 1.58(qv, 2H), 1.44-1.38(m, 1H), 1.30-1.19(m, 6H), 0.91(t, 3H)。13C NMR (CDCl3): 147.4, 143.4, 141.9, 121.6, 121.1, 117.7, 111.3, 57.4, 53.6, 35.4, 34.4, 30.0, 28.9, 24.2, 23.5, 22.9, 14.2。収量：10mg(6%)。(3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5,7-ニトロ-1H-インダゾール)(95)。1H NMR (CDCl3): δ 9.18(d, 1H), 9.05(d, 1H), 3.18-3.10(m, 4H), 2.68(t, 2H), 2.25-2.14(m, 4H), 1.74(d, 2H), 1.45-1.22(m, 7H), 0.91(t, 3H)。
【０１９９】
実施例92  4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-1-(2-メチルスルファニルフェニル)-ブタン-1-オン(96)(65MF07)
2-ブロモチオアニソール(12.85g、63.3mmol)の無水THF(60ml)溶液を−78℃で撹拌しながら、n-BuLi(1.6Nヘキサン溶液）(41ml、65.3mmol)をシリンジを用いて30分間かけて加えた。反応混合物を−78℃でさらに30分間撹拌した後、4-(4-ブチルシクロヘキシル)-N-メトキシ-N-メチルブチルアミド(11.41g、42.2mmol)の無水THF(10ml)溶液を加えた。混合物を−78℃に0.5時間、次いで室温に0.5時間置いた後、水(100ml)を加えて酢酸エチル(3×150ml)により抽出した。有機相を合わせて、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗表題化合物96(11.9g)を生成した。LC-MS分析による純度：(UV/MS(%)=90/91)
実施例93  3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-ベンゾ[d]イソチアゾール(97)(65MF08)
粗4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-1-(2-メチルスルファニルフェニル)-ブタン-1-オン(11.9g、36mmol)およびヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(6.11g、54mmol)の酢酸(500ml)中の混合物を室温で72時間撹拌した後、100℃で24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、2N NaOHによりpHを塩基性の条件(pH=9)に調節した後、酢酸エチル(3×400ml)により抽出した。有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、12.1gの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH；20:1)により精製して表題の化合物97を得た。収量3.67g(2-ブロモチオアニソールから18.3%)。シュウ酸を加えてシュウ酸塩を形成し、メタノール-ジエチルエーテルから再結晶して白色の結晶を得て、これを濾過し、乾燥した。(UV/MS(%)=90/91)、融点=193.4〜194.0℃。1H NMR (CDCl3): δ 7.98(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.50(t, 1H), 7.41(t, 1H), 3.14(t, 2H), 2.92(d, 2H), 2.46(t, 2H), 2.18(qv, 2H), 1.92(t, 2H), 1.66(d, 2H), 1.35-1.18(m, 9H), 0.88(t, 3H)。13C NMR (CDCl3): 166.6, 152.5, 134.9, 127.6, 124.5, 123.6, 120.0, 58.5, 54.2, 36.4, 35.9, 32.5, 29.7, 25.5, 23.1, 14.2。
【０２００】
実施例94  3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5-メトキシ-1H-インダゾール(98)(53MF35)
小さいフラスコに1-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-4-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-ブタン-1-オン(1.58g、47mmol)の濃HCl(15ml)を入れた。混合物を0℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム(0.61g、88mmol)および水(3ml)を加えて0℃で２時間撹拌した。塩化スズ(II)二水和物(2.68g、11.9mmol)を加えて、生成した沈殿を濾過し、氷冷水で２回洗浄し、乾燥した。濾液を酢酸エチル(100ml)および1N NaOH(150ml)に溶かした後、酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて1.30gの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH；20:1）により精製し、表題の化合物98を得た。シュウ酸を加えてシュウ酸塩を形成し、メタノール-ジエチルエーテルから再結晶して白色の結晶を得て、これを濾過し、乾燥した。収量0.97g(49%)。1H NMR (CDCl3): δ 7.32(dd, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.98(d, 1H), 3.85(s, 3H), 3.10(d, 2H), 2.96(t, 2H), 2.61(t, 2H), 2.15-2.05(m, 4H), 1.68(d, 2H), 1.40-1.20(m, 9H), 0.87(t, 3H)。13C NMR (CDCl3): 177.2, 154.5, 145.6, 137.4, 122.4, 119.0, 111.2, 99.6, 58.0, 55.9, 53.5, 36.1, 35.5, 31.5, 29.1, 25.2, 24.9, 23.4, 23.0, 14.2。
【０２０１】
実施例95  3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-4-メトキシ-1H-インダゾール(99)(53MF47O)
3-(3-クロロプロピル)-4-メトキシ-1H-インダゾール(0.99g、4.41mmol)のアセトニトリル(25ml)溶液に、室温で4-ブチルピペリジン(0.61g、4.41mmol)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した後、水(50ml)を加えた。水相を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて1.40gの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：MeOH：Et3N；10:5:3）により精製して表題の化合物99を得た。収量0.65g(45%)。1H NMR (CDCl3): δ 7.24(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.41(t, 1H), 3.91(s, 3H), 3.58(d, 2H), 3.20-2.99(m, 4H), 2.55(t, 2H), 2.22(qv, 2H), 1.81(d, 2H), 1.61(q, 2H), 1.41-1.08(m, 7H), 0.87(t, 3H)。13C NMR (CDCl3): 154.9, 144.3, 143.3, 129.2, 113.1, 103.1, 99.8, 57.1, 55.4, 53.3, 35.3, 34.3, 29.5, 28.8, 25.6, 23.1, 22.8, 14.1。
【０２０２】
実施例96  3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メトキシ-1H-インダゾール(100)(53MF47P)
3-(3-クロロプロピル)-6-メトキシ-1H-インダゾール(0.99g、4.41mmol)のアセトニトリル(25ml)溶液に、室温で4-ブチルピペリジン(0.61g、4.41mmol)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した後、水(50ml)を加えた。水相を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて0.85gの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：MeOH：Et3N；10:5:3）により精製して表題の化合物100を得た。収量0.55g(38%)。1H NMR (CDCl3): δ 7.42(d, 1H), 6.80-6.72(3, 2H), 3.80(s, 3H), 3.60(d, 2H), 3.11-2.92(m, 4H), 2.55(t, 2H), 2.23(qv, 2H), 1.79(d, 2H), 1.58(q, 2H), 1.40-1.08(m, 7H), 0.83(t, 3H)。13C NMR (CDCl3): 160.8, 143.8, 142.6, 120.7, 116.2, 114.0, 91.2, 57.1, 55.6, 53.4, 35.3, 34.3, 29.5, 28.8, 23.7, 22.8, 22.7, 14.1。
【０２０３】
実施例97  3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インダゾール-4-オール(101)(53MF51)
3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-4-メトキシ-1H-インダゾール(28mg、0.09mmol)を無水DCM(1.0ml)に溶解し、０℃に冷却した後、1Mブロモトリブロマイド(bromotribromide)のDCM溶液(0.50ml、0.50mmol)を加えた。混合物を室温に12時間放置した後、水(5ml)および2N NaOH(10ml)を加えた。水相をDCM(3×25ml)で抽出し、有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて13mgの粗生成物を得た。分取HPLCにより精製した後、HClのジオキサン溶液(4M、2ml)で処理して表題の化合物(101)を生成した。これをDCMで洗浄して、白色の結晶として得た。収量6.0mg(17%)。1H NMR (CDCl3): δ 7.18(t, 1H), 6.81(d, 1H), 6.50(t, 1H), 2.85(d, 2H), 2.23(t, 2H), 1.98(qv, 2H), 1.83(t, 2H), 1.62(d, 2H), 1.41(d, 2H), 1.21-1.01(m, 9H), 0.78(t, 3H)。
【０２０４】
実施例98  3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール(102)(53MF52)
3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メトキシ-1H-インダゾール(28mg、0.09mmol)を無水DCM(1.0ml)に溶解し、０℃に冷却した後、1MブロモトリブロマイドのDCM溶液(0.50ml、0.50mmol)を加えた。混合物を室温に12時間放置した後、水(5ml)および2N NaOH(10ml)を加えた。水相をDCM(3×25ml)で抽出し、有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて17mgの粗生成物を得た。分取HPLCにより精製した後、HClのジオキサン溶液(4M、2ml)で処理して表題の化合物(102)を生成した。これをDCMで洗浄して、白色の結晶として得た。収量10mg(17%)。1H NMR (CD3OD): δ 7.54(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.71(d, 1H), 3.55(d, 2H), 3.15(t, 2H), 3.04(t, 2H), 2.90(dt, 2H), 2.22(qv, 2H), 1.97(d, 2H), 1.58-1.28(m, 9H), 0.92(t, 3H)。13C NMR (CD3OD): 159.0, 145.5, 144.4, 121.7, 117.2, 113.7, 94.4, 58.2, 54.3, 36.5, 34.8, 31.0, 29.7, 24.7, 24.3, 23.7, 14.3。
【０２０５】
実施例99  3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インダゾール-5-オール(103)(53MF50)
3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-プロピル]-5-メトキシ-1H-インダゾール(28mg、0.09mmol)を無水DCM(1.0ml)に溶解し、０℃に冷却した後、1MブロモトリブロマイドのDCM溶液(0.50ml、0.50mmol)を加えた。混合物を室温に12時間放置した後、水(5ml)および2N NaOH(10ml)を加えた。水相をDCM(3×25ml)で抽出し、有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて14mgの粗生成物を得た。分取HPLCにより精製した後、HClのジオキサン溶液(4M、2ml)で処理して表題の化合物(103)を生成した。これをDCMで洗浄して、白色の結晶として得た。収量16mg(60%)。1H NMR (CD3OD): δ 7.54(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.71(d, 1H), 3.55(d, 2H), 3.15(t, 2H), 3.04(t, 2H), 2.90(dt, 2H), 2.22(qv, 2H), 1.97(d, 2H), 1.58-1.28(m, 9H), 0.92(t, 3H)。13C NMR (CD3OD): 159.0, 145.5, 144.4, 121.7, 117.2, 113.7, 94.4, 58.2, 54.3, 36.5, 34.8, 31.0, 29.7, 24.7, 24.3, 23.7, 14.3。
【０２０６】
実施例100  ムスカリン性受容体サブタイプm1、m2、m3、m4およびm5を用いたアッセイにおける試験化合物のスクリーニング
m1、m2、m3、m4およびm5ムスカリン性受容体サブタイプを、実質的にBonnerら、Science 273:527(1987)およびBonnerら、Neuron 1:403(1988)に記載される方法によりクローン化した。R-SATアッセイを、実質的に米国特許第5,707,798号、第5,912,132号および第5,955,281号、およびBrauner-Osborne & Brann, Eur. J. Pharmacol., 295:93(1995)に記載される方法で実施した。NIH-3T3細胞（American Type Culture Collectionより、ATCC CRL1658として入手可能）に、m1、m2、m3、m4またはm5受容体をコードするプラスミドDNAおよびβ-ガラクトシダーゼをコードするプラスミドDNAをトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、1nMから40μMの間の試験化合物の存在下で５日間増殖させた。５日目に、細胞を0.5% Nonidet-Pを用いて溶菌し、色素産生基質のo-ニトロフェニル-β-D-ガラクトシド(ONGP)を用いてβ-ガラクトシダーゼの発現を定量した。
【０２０７】
データは、ムスカリン性アゴニストのカルバコールに対する細胞の最大の応答と比較して標準化し、以下の等式をデータに適用した。
【０２０８】
応答 = 最少 ＋ (最大 − 最少)/（1 ＋ (EC50/[リガンド])）
ここで、[リガンド] = リガンド濃度であり、%有効性は、(最大 − 最少)/(カルバコールに対する細胞の最大の応答)と定義する。
【０２０９】
pEC50 = −log(EC50)
データがベル型曲線を与える場合、「最大」は観察された応答の最高点と定義する。
【０２１０】
本発明のいくつかの化合物の選択的アゴニスト活性を示す結果を下記の表１に示した。
【０２１１】
表１  ムスカリン性アゴニストの選択性
【表１】
2008133297.tif 000012
%Eff:  %有効性
pEC50:  −logEC50
応答無:  有効性がカルバコールの最大応答の25%よりも小さい場合。この活性のレベルは、応答がない場合と有意の差違がないとみなされる。
【０２１２】
実施例101  化合物35AKU-21の霊長類における眼内圧に対する効果
全ての研究は、体重3〜4kgの完全に意識を有するメスのカニクイザル(Macacca fascicularis)を用いておこなった。片方の眼内高圧は、小柱網の中心へのアルゴンレーザー光凝固により作り出した(Sawyer & McGuigan, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 29:81(1988))。
【０２１３】
動物は、30型Classic pneumatonometer(Mentor O&O Co.)により眼内圧(IOP)が測定できるように訓練した。それぞれの研究を通して、サルを特別に設計された椅子(Primate Products, San Francisco)に座らせ、必要に応じて果物とジュー
スを与えた。
【０２１４】
薬物は局所的に投与した。薬物は、蒸留水、生理的食塩水またはpH5〜7のクエン酸緩衝液のような水溶液として製剤し、35μl滴として片方の眼のみに適用し、反対側の眼には同じ容積の生理的食塩水（またはビヒクル）を与えた。薬物を投与する前に２回の基準の測定をおこなった後、薬物投与の６時間後まで一定の間隔を置いて測定をおこなった。この研究の結果を下記の表２に示す。
【０２１５】
表２  緑内障のサルにおける35AKU-21の眼内降圧効果
【表２】
2008133297.tif 000013
p値は、反対側の眼におけるビヒクルによる対照との比較である。