(57)【要約】      （修正有）【課題】TAFIa阻害剤に分類される化合物およびアテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、ガン、線維疾患、炎症疾患のほか、体内のブラジキニンのレベルを維持するか上昇させることが好ましい疾患を治療または予防するための医薬品を、TAFIa阻害剤を利用して調製する方法も提供する。【解決手段】(2S)-5-アミノ-2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ペンタン酸またはその薬理学的に許容可能な塩による医薬品及びそれらを調製した方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(2S)-5-アミノ-2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ペンタン酸またはその薬理学的に許容可能な塩。    
【請求項２】
(2S)-5-アミノ-2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ペンタン酸またはその薬理学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。    
【請求項３】
血栓症、癒着、皮膚の傷、線維疾患および炎症疾患から選択される症状を治療または予防するための請求項２に記載の医薬組成物。    
【請求項４】
上記症状が、心筋梗塞、深静脈血栓症、脳卒中、若年性脳卒中、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ、他の形態の急性冠状動脈症候群、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺塞栓症、心臓不整脈から派生する塞栓症、外科的血管再形成後又は外科手術後の心臓血管疾患の中から選択した血栓症状である、請求項３に記載の医薬組成物。    
【請求項５】
上記症状が、嚢胞性線維症、肺性線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、成人呼吸促迫症候群（ARDS）、線維筋異形成、線維性肺疾患、目の手術中に起こる眼内フィブリン堆積、関節炎の中から選択された線維疾患である、請求項３に記載の医薬組成物。    
【請求項６】
上記症状が、喘息、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び神経変性疾患、アルツハイマー病及びパーキンソン病の中から選択された炎症性疾患である、請求項３に記載の医薬組成物。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、TAFIa阻害剤として病気治療に役立つ一連の置換されたイミダゾールを記述している。
【背景技術】
【０００２】
トロンビンによって活性化させることが可能な繊溶阻害剤（TAFI）は、ヒトの血漿で見いだされた60kDaの糖タンパク質である。TAFIは、プロカルボキシペプチダーゼB、カルボキシペプチダーゼB、血漿カルボキシペプチダーゼB、カルボキシペプチダーゼU、カルボキシペプチダーゼRとしても知られている。TAFIは、凝血プロセスにおいて本質的な役割を果たす。このプロセスにおいて、TAFIは活性化された形態であるTAFIaに変換され、そのTAFIaが、形成されつつあるクロットを含むフィブリン・マトリックスに作用して、クロットが溶解するのを妨げる。凝血プロセスにおける平衡の崩れが、フィブリンの望ましからぬ形成と関係した多数の互いに異なる疾患の原因になっていると考えられている。フィブリン形成の程度は、ヒトの体内における2つの生化学的カスケード（すなわち、凝血カスケードと繊溶カスケード）の間の微妙な平衡によって決まる。止血状態を維持するには、これらのカスケードが欠かせない。      
【０００３】
哺乳類は、血液のホメオスタシスを維持するため、血管が損傷した際に修復するメカニズムを発達させてきた。損傷した血管は、その損傷領域への血流を減らすために収縮する。その領域から失われる血液が少なくなるよう血小板が凝集し、次いでフィブリノーゲンが重合してフィブリン塊を形成する。この塊は血管の損傷領域をカバーし、血液が失われないようにする。凝血カスケードがクロットの形成に重要な役割を果たしているのに対し、繊溶カスケードはクロットの溶解に重要な役割を果たしている。      
【０００４】
さまざまな研究により、α-トロンビンの生成を通じてこの2つのプロセスが本質的に結びついていることが明らかになった。α-トロンビンは、凝血カスケードの最終生成物であり、可溶性血漿フィブリノーゲンを不溶性フィブリン・マトリックスに変換する上で重要な役割を果たしている。重合したフィブリンは、血管損傷部位から血液が失われるのを防ぐ止血栓になると同時に、続く修復プロセスを促進する一時的なマトリックスにもなる。α-トロンビンは、凝血に関与しているだけでなく、クロットがセリン・プロテアーゼ・プラスミンによって壊される速度を遅くしてもいる。α-トロンビンのこのような抗繊溶活性は、α-トロンビンがTAFIを活性化することによって生じている。TAFIは、不活性な形態になって正常な血漿中を約75nMの濃度で循環している。トロンビンが、この不活性なチモーゲンを活性なTAFI（TAFIa）に変換する。この反応は、トロンボモジュリンによって効果が約1250倍になる。活性化されたTAFIaは、形成中のフィブリン塊からC末端のアルギニン残基とリシン残基の両方を切断する。フィブリン・マトリックスの表面から2塩基性アミノ酸を除去すると、繊溶で中心的な役割を果たすメディエータ（組織プラスミノーゲン・アクチベータ（tPA）とその基質であるプラスミノーゲン（プラスミンの前躯体））の結合が阻害されるため、クロットの溶解が少なくなる。tPAとプラスミノーゲンの両方とも、C末端のリシン残基と強固に結合するクリングル・ドメインと呼ばれる構造モチーフを含んでいる。この結合部位を除去すると、tPA、プラスミノーゲン、フィブリンの三者間で複合体が形成されず、プラスミノーゲンからプラスミンへの変換が阻害され、その結果としてクロットが急速には分解しなくなる。      
【０００５】
凝血と繊溶の間の平衡が凝血側に傾いている場合には、正常時よりも多いフィブリンが存在することになることがわかる。すると患者は、血栓の形成に関係した1つ以上の疾患を発症する可能性が大きくなる。TAFIa阻害剤を用いると、TAFIaは、クロットの繊溶を抑制するという上記の作用を形成中のフィブリン塊に対して及ぼすことができなくなる。したがってTAFIa阻害剤は、繊溶カスケードを促進するのに役立つはずである。      
【０００６】
ある種の疾患を治療するのにTAFI阻害剤を使用することが従来技術で知られている。その疾患の治療にTAFIa阻害剤を使用することは知られていないが、弱い非特異的なTAFIa阻害剤がいくつか同定されている。      
【０００７】
アメリカ合衆国特許第5,993,815号には、TAFIチモーゲンと結合するペプチドを使用してTAFIチモーゲンの活性化を抑制することにより、C末端のリシンまたはアルギニンが完全なペプチドから切断されることによって生じる疾患を治療する方法が記載されている。この方法を適用するのに適した疾患は、関節リューマチ、敗血症、血栓症、脳卒中、深静脈血栓症、心筋梗塞である。使用するペプチドは、抗体、または機能的に活性な断片である。そのペプチドは、体内で繊溶を促進する量を使用する必要がある。      
【０００８】
マッケイら（Biochemistry、1978年、第17巻、401ページ）は、ウシ膵臓由来のカルボキシペプチダーゼBを競合的に阻害する多数の化合物をテストしたことを報告している。阻害の評価は、阻害剤が、ウシのカルボキシペプチダーゼBの活性中心であるチロシンとグルタミン酸を、ブロモアセチル-D-アルギニンまたはブロモアセトアミドブチルグアニジンによる不可逆的なアルキル化から保護する性能を測定することにより行なった。このような阻害剤がブラジキニンの増強剤として作用しうることが示唆されている。      
【０００９】
ウシ膵臓由来の酵素は、ヒトの血漿で見つかった酵素とは非常に異なっている。そのため、一方の阻害剤が他方の阻害剤を抑制するとは想像できないであろう。しかもこのような阻害剤は、用途が非常に異なっている。したがって上記の参考文献は、TAFIa阻害剤やその用途に関しては何も述べていない。      
【００１０】
レドリッツら（J. Clin. Invest.、1995年、第96巻、2534ページ）は、血漿のカルボキシペプチダーゼB（pCPBまたはTAFI）がクロットの形成に関与していることを示している。pCPBの不在下および存在下でクロットの溶解が調べられた。その結果、pCPBが存在していることによってクロットの溶解が遅くなることが見いだされた。pCPBが重要であることを確認するため、2つの対照反応実験が行なわれた。1つは、溶解実験をpCPBとカルボキシペプチダーゼ阻害剤の存在下で繰り返すというもので、もう1つは、pCPBを除去した血漿の存在下で溶解反応を行なわせるというものである。どちらのケースでも、溶解は抑制されなかった。      
【００１１】
ボッファら（J. Biol. Chem.、1998年、第273巻、2127ページ）は、グリコシル化、活性化、熱安定性、酵素特性に関し、血漿と組み換えTAFIとTAFIaを比較している。ε-アミノカプロイン酸（ε-ACA）、2-グアニジノエチルメルカプトコハク酸（GEMSA）、ジャガイモのカルボキシペプチダーゼ阻害剤（PCI）という3つの競合的阻害剤の阻害定数が決定された。      
【００１２】
ペプチドからC末端のアミノ酸を切断することを特徴とする多数のカルボキシペプチダーゼが存在している。これらは、どのようなタイプのアミノ酸を切断するかに応じ、酸性、中性、塩基性に分類することができる。塩基性カルボキシペプチダーゼは、アルギニン、リシン、ヒスチジンを切断する。TAFIaは、塩基性カルボキシペプチダーゼの特別な一部である。本発明との関連では、レドリッツらとボッファらが報告している阻害剤は、弱過ぎたり、非特異的だったりし、そうでない場合でも治療に用いるTAFIa阻害剤としては適していない。しかも、クロットの溶解におけるTAFIaの役割は説明されているものの、TAFIa阻害剤を病気治療に使用できることはまったく示唆されていない。      
【００１３】
WO 00/66550では、カルボキシペプチダーゼU阻害剤として有効な多数の化合物が考察されている。カルボキシペプチダーゼU阻害剤が繊溶を容易にするという前提のもとで、これらの化合物が血栓疾患の治療に有効であると述べられている。しかし適切なアッセイに関する詳細は記載されているものの、この主張を裏付けるデータはない。      
【００１４】
WO 00/66152には、カルボキシペプチダーゼU阻害剤とトロンビン阻害剤を含む製剤が開示されている。適切なカルボキシペプチダーゼU阻害剤は、WO 00/66550に記載されているものである。この製剤は、血栓疾患の治療に非常に有効であると述べられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明では、一群のTAFIa阻害剤を開示する。TAFI阻害剤よりもTAFIa阻害剤を使用するほうが非常に好ましい。TAFIは、トロンビンとの反応によって活性化されてTAFIaになる。TAFI阻害剤は、これら2つの大きなペプチドが適切な部位に集まって反応することを阻止せねばならない。現在までのところ、この反応を妨げることのできる大きなペプチドだけが報告されている（アメリカ合衆国特許第5,993,815号）。しかし形成中のクロットと反応する際に重要なTAFIa上の活性部位は小さいため、その部位を小さな分子（分子量が1000未満、好ましくは500未満の分子）を用いてブロックできる可能性がある。薬剤中に低分子量の化合物が“有効成分”として含まれていると非常に好ましい。分子量は経口での生体利用性と関係しており、患者は一般に経口製剤を好む。さらに、ペプチド療法は免疫応答を誘起する可能性がある。小分子の場合にはこの問題が起こる可能性は少ない。小分子は、一般に、血漿中で非常に安定であるため、作用持続時間が長くなる。大分子、中でもペプチドの場合には、こうなることは少ない。このような理由により、TAFIa阻害剤のほうが好ましい。本発明は、一群の強力なTAFIa阻害剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、好ましいTAFIa阻害剤として、以下の一般式（I）で表わされる化合物群を提供する。    
【化７】
2008169224.tif 000002
式中、  Xは、NまたはCHであり、  nは、0〜3であり、  R1は、a）直鎖または分岐鎖のC1-6アルキル、b）直鎖または分岐鎖のC1-6アルケニル、c）直鎖または分岐鎖のC1-6アルキニル、d）複素環、e）芳香族複素環、f）アリール、g）水素のいずれかであり、  （a）、（b）、（c）は、場合によっては、C3-7シクロアルキル、アリール、芳香族複素環、複素環、OR11、NR11R12、S(O)pR11、OC(O)R11、CO2R11、CONR11R12、SO2R11R12、ハロ、NHSO2R11のいずれかによってさらに置換されており、  R1は、イミダゾー
ル環の任意の位置に結合させることができる。      
【００１７】
R2とR3は、それぞれ独立で、水素とC1-6アルキル（場合によっては、OR11またはハロでさらに置換されている）の中から選択される；あるいは  R2とR3は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がC2-6アルケニルとなっている。      
【００１８】
R4は、水素またはC1-6アルキル（場合によっては、C3-7シクロアルキル、アリール、OR11、ハロ、R11でさらに置換されている）である；あるいは  R4とR10は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がC1-4アルキレン（場合によっては、OR11、ハロ、R11でさらに置換されている）となっている。      
【００１９】
R5とR6は、水素、アリール、C1-6アルキル（場合によっては、C3-7シクロアルキル、芳香族複素環、複素環、アリール、OR11、R11、ハロでさらに置換されている）の中から選択される；あるいは  R10とR5、またはR10とR6は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がC1-3アルキレン（場合によっては、OR11、ハロ、R11でさらに置換されている）となっている；あるいは  R5とR6は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がC2-6アルキレンとなっている。      
【００２０】
R7とR8は、それぞれ独立で、水素、C1-6アルキル（場合によっては、OR11、ハロ、アリール、R11でさらに置換されている）の中から選択される；あるいは  R7とR8は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がC2-6アルキレンとなっている。      
【００２１】
R9とR10は、それぞれ独立で、水素、C(NR11)NR11R12、C1-6アルキル（場合によっては、OR11、ハロ、アリール、R11でさらに置換されている）となっている；あるいは  R9とR10は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がC2-6アルキレンとなっている。      
【００２２】
R11とR12は、それぞれ独立で、水素またはC1-6アルキルである；あるいはR11とR12がNR11R12部分を形成している場合には、R11とR12を結合させることもできてこの結合部がC2-6アルキレンとなっている。      
【００２３】
pは0、1、2のいずれかである。      
【００２４】
アリールは、6〜14員の芳香族炭素環（場合によっては、R11、ハロ、OR11、NR11R12、NR11CO2R12、CO2R11、NR11SO2R12、CN、ハロアルキル、O（ハロアルキル）、S(O)pR11、OC(O)R11、SO2NR11R12、C(O)NR11R12でさらに置換されている）として定義される。      
【００２５】
芳香族複素環は、1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、O、S、Nの中から選択され、この芳香族複素環は、場合によってはOR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O（ハロアルキル）、S(O)pR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12で置換されている。      
【００２６】
複素環は、1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、O、S、Nの中から選択され、環の全体または一部が飽和しており、この複素環は、場合によってはOR11、NR11R12、CO2R11、NR11 CO2R12、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O（ハロアルキル）、S(O)pR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12で置換されている。      
【００２７】
一般式（I）の化合物には、双極性イオン、薬理学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物と、これらの多形体が含まれる。      
【００２８】
ハロとしては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられる。      
【００２９】
アルキルには、直鎖と分岐鎖が含まれる。      
【００３０】
6〜14員の芳香族炭素環としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アントリル、フェナントリルが挙げられる。      
【００３１】
一般式（I）で表わされる化合物の薬理学的に許容可能な塩は、一般式（I）で表わされる化合物の溶液に、望ましい適切な酸または塩基の溶液を混合することにより、容易に調製することができる。この塩は、溶液から沈殿したものを濾過によって回収するか、あるいは溶媒を蒸発させることによって回収する。      
【００３２】
一般式（I）で表わされる化合物の薬理学的に許容可能な塩としては、この化合物の酸添加塩と塩基性塩が挙げられる。      
【００３３】
適切な酸添加塩は、毒性のない塩を形成する酸から形成される。その具体例は、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩である。      
【００３４】
適切な塩基性塩は、毒性のない塩を形成する塩基から形成される。その具体例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ジエタノールアミン塩である。      
【００３５】
適切な塩に関する概説としては、ベルゲらのJ. Pharm. Sci.、1977年、第66巻、1ページを参照のこと。      
【００３６】
一般式（I）で表わされる化合物の薬理学的に許容可能な溶媒和物には、その水和物が含まれる。      
【００３７】
一般式（I）で表わされる化合物には、その多形体も含まれる。      
【００３８】
本発明の化合物には、そのプロドラッグが含まれることも理解されよう。すなわち、一般式（I）で表わされる化合物の薬理学的に許容可能な誘導体のうち、具体的に示した上記の官能基が誘導体化されて生体内で親化合物に変換されるプロドラッグが含まれる。このようなプロドラッグは、Drugs of Today、1983年、第19巻、499〜538ページと、Medicinal Chemistryの年次報告書、1975年、第10巻、第31章、306〜326ページで考察されている。適切なプロドラッグとしては、以下の一般式（II）と（III）で表わされる化合物が挙げられる。    
【化８】
2008169224.tif 000003
【００３９】
これらの一般式において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Zは上に説明したのと同じものであり、R9、R10は、上に説明したのと同じもの、あるいは、それに加えて一方の基または両方の基が適切な窒素保護基であってもよく、R13は、適切な酸素保護基である。適切な窒素保護基としては、カルバミン酸塩（中でもBOC）とベンジル基が挙げられる。適切な酸素保護基は当業者に知られており、アリル基、アリール基、アルキル基（アルキル基は、場合によっては、アリールまたはC3-7シクロアルキルで置換されている）が挙げられる。適切な酸素保護基をさらに特定するならば、ベンジル、ピバロイルオキシメチル（POM）、C1-6アルキルなどの基である。『有機合成における保護基』、第2版、T.W.グリーンとP.G.M.ヴュッツ著、ワイリー−インターサイエンス社、1991年も参照のこと。      
【００４０】
一般式（I）の化合物は、不斉炭素原子を1つ以上含んでいるため、2つ以上の立体異性体が存在する。一般式（I）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合には、シス（E）とトランス（Z）という異性体が生まれる可能性がある。本発明には、一般式（I）で表わされる化合物の個々の立体異性体のほか、場合によってはこの化合物の個々の互変異性体、ならびにこれらの混合物が含まれる。      
【００４１】
一般式（I）で表わされる好ましい化合物としては、立体構造が以下のようになっているものが挙げられる。    
【化９】
2008169224.tif 000004
【００４２】
一般式（IA）の化合物が特に好ましい。      
【００４３】
ジアステレオ異性体の分離、またはシス異性体とトランス異性体の分離は、従来法によって実現することが可能である。例えば、一般式（IA）または（IB）の化合物、あるいはその適切な塩または誘導体のジアステレオ異性体混合物は、分別結晶化、クロマトグラフィ、HPLCによって分離する。一般式（IA）または（IB）で表わされる化合物の個々の鏡像異性体は、対応する光学的に純粋な中間体から調製すること、あるいは、適切な支持体を用いて対応するラセミ体をHPLCなどの方法で分割することによって調製すること、あるいは、対応するラセミ体を光学的に活性な適切な酸または塩基と反応させて形成したジアステレオ異性体塩の分別結晶化によって調製することも可能である。『鏡像異性体、ラセミ体、分割』、J.ジャックとA.コレット著、ワイリー社、ニューヨーク、1981年；『キラル化学薬品ハンドブック』、第8章、D.エイガーとM.デッカー編、ISBN:0-8247-1058-4を参照のこと。      
【００４４】
一般式（I）の好ましい化合物としては、イミダゾール部分の任意の位置がR1で置換されていて、イミダゾール部分のC2位とC4位がアミノ酸断片で置換されているものが挙げられる。特に好ましいのは、一般式（I）の化合物のうち、R1がイミダゾール部分のN1位に結合して（1,4）二置換イミダゾールとなっているものと、R1がイミダゾール部分のC4位に結合して（2,4）二置換イミダゾールとなっているものである。      
【００４５】
R1は、アリール、C3-7シクロアルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキル（ただしアルキルとアルケニルは、場合によっては、C3-7シクロアルキル、複素環、芳香族複素環、OR11、CO2R11、NR11SO2R12、NR11R12、C(O)NR11R12、SO2NR11R12、ハロ、OC(O)R11、アリール、S(O)pR11（pは0〜2）の中から選択した1つ以上の基で置換されている）のいずれかであることが好ましい。  より好ましいR1は、アリール、C1-6アルケニル、C1-6アルキル（ただしアルキルは、場合によっては、CO2R11、OR11、アリール、C3-7シクロアルキル、NHSO2R11、ハロ、芳香族複素環の中から選択した1つ以上の基で置換されている）のいずれかである。  さらに好ましいR1は、CF3またはC1-6アルキル（ただしアルキルは、場合によっては、C3-7シクロアルキル、芳香族複素環、OR11、CO2R
11、NR11SO2R12、アリールのいずれかで置換されている）である。  それ以上に好ましいR1は、C1-6アルキル（場合によっては、C3-4シクロアルキルまたはアリールで置換されている）である。  最も好ましいR1は、C1-3アルキルである。      
【００４６】
R2およびR3としては、それぞれ独立に、水素またはC1-6アルキルを選択することが好ましい。  最も好ましいR2とR3は水素である。      
【００４７】
R4として独立に水素またはC1-6アルキル（場合によってはフェニルで置換されている）を選択すること；あるいはR4とR10が結合し、この結合部がC2-3アルキレンとなっていることが好ましい。  さらに好ましいのは、R4として独立に水素またはC1-3アルキルを選択すること；あるいはR4とR10が結合し、この結合部がC2-3アルキレンとなっていることである。  それ以上に好ましいのは、R4として独立に水素を選択すること；あるいはR4とR10が結合し、この結合部がC2-3アルキレンとなっていることである。  最も好ましいR4は水素である。      
【００４８】
R5およびR6として、それぞれ独立に、水素またはC1-6アルキル（場合によってはフェニルで置換されている）を選択すること；あるいはR5とR10が結合し、この結合部がC1-3アルキレンとなっていることが好ましい。  さらに好ましいのは、R5およびR6として、それぞれ独立に、水素またはC1-3アルキル（場合によってはフェニルで置換されている）を選択すること；あるいはR5とR10が結合し、この結合部がC2アルキレンとなっていることである。  それ以上に好ましいのは、R5およびR6として、それぞれ独立に、水素またはC1-3アルキルを選択することである。  最も好ましいR5とR6は水素である。      
【００４９】
R7およびR8として、それぞれ独立に、水素またはC1-6アルキル（場合によってはフェニルで置換されている）を選択することが好ましい。  さらに好ましいのは、R7およびR8として、それぞれ独立に、水素またはC1-6アルキルを選択することである。  それ以上に好ましいのは、R7とR8として、それぞれ独立に、水素またはC1-3アルキルを選択することである。  より一層好ましいのは、R7とR8として、それぞれ独立に、水素またはCH3を選択することである。  最も好ましいR7とR8は水素である。      
【００５０】
R9およびR10として、それぞれ独立に、水素、C(NH)NH2、C1-6アルキルの中から選択すること；あるいはR10とR4が結合し、この結合部がC2-3アルキレンとなっていることが好ましい。  さらに好ましいのは、R9およびR10として、それぞれ独立に、水素またはC1-3アルキルを選択すること；あるいはR10とR4が結合し、この結合部がC2-3アルキレンとなっていることである。  それ以上に好ましいのは、R9およびR10として、それぞれ独立に、水素またはC1-3アルキルを選択することである。  最も好ましいR9とR10は水素である。      
【００５１】
R11およびR12として、それぞれ独立に、水素またはC1-3アルキルを選択することが好ましい。  より好ましいのは、R11およびR12として、それぞれ独立に、水素またはCH3を選択することである。      
【００５２】
XはCHであることが好ましい。      
【００５３】
nは0または1であることが好ましい。  nは0であることが最も好ましい。      
【００５４】
アリールは、フェニル（場合によっては、R11、ハロ、OR11、NR11R12、CO2R11、NHSO2R11、CN、ハロアルキルの中から選択した1〜3個の基で置換されている）であることが好ましい。  最も好ましいアリールは、フェニルである。      
【００５５】
芳香族複素環は、1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、O、S、Nの中から選択され、この複素環は、場合によってはOR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O（ハロアルキル）、S(O)pR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12の中から選択した1〜3個の基で置換されていることが好ましい。      
【００５６】
より好ましいのは、芳香族複素環が、1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、O、S、Nの中から選択され、この複素環は、場合によってはOR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O（ハロアルキル）、S(O)pR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12の中から選択した1〜3個の基で置換されていることである。      
【００５７】
最も好ましいのは、芳香族複素環が、1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、O、S、Nの中から選択されることである。      
【００５８】
複素環は、1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、O、S、Nの中から選択され、環の全体または一部が飽和しており、この複素環は、場合によってはOR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O（ハロアルキル）、S(O)pR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12の中から選択した1〜3個の基で置換されていることが好ましい。      
【００５９】
より好ましいのは、複素環が、1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、O、S、Nの中から選択され、環の全体または一部が飽和しており、この複素環は、場合によってはOR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O（ハロアルキル）、S(O)pR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12の中から選択した1〜3個の基で置換されていることである。      
【００６０】
最も好ましいのは、複素環が、1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、O、S、Nの中から選択され、環の全体または一部が飽和していることである。      
【００６１】
本発明の好ましい化合物として挙げられるのは以下のものである。(±)-5-アミノ-2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ペンタン酸（実施例2）、(+)-(2S)-5-アミノ-2-[(1-n-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ペンタン酸（実施例5）、(+)-(2S)-5-アミノ-2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ペンタン酸（実施例7）、(+)-(2S)-5-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ペンタン酸（実施例9）、(2S)-2-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸（実施例25）、(2S)-2-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-(1-n-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸（実施例26）、(2S)-2-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-(1-n-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸（実施例29）、(2S)-2-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-(1-n-イソペンチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸（実施例30）。特に好ましいのは、(+)-(2S)-5-アミノ-2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ペンタン酸（実施例7）である。      
【００６２】
本発明には、以下の一般式（XXIII）と（XXIV）で表わされる化合物も含まれる。    
【化１０】
2008169224.tif 000005
これらの一般式において、R1、R3、R5、R6、R7、R8、R10は、上に説明したのと同じものであり、R4は水素であり、nは0であり、XはCHであり、R9は、上に説明したのと同じもの、あるいは、適切な窒素保護基である。適切な窒素保護基としては、カルバミン酸塩（中でもBOC）とベンジル基が挙げられる。これらの化合物は、一般式（I）の化合物を合成する際の中間体として特に有効である。      
【００６３】
本発明は、本発明の化合物の調製方法も提供する。それについては、後出の実施例と調製例の項で説明する。当業者であれば、本発明の化合物を、ここに説明した以外の方法で作ること、および／または、ここに説明した方法を改変した方法で作ること、および／または、従来技術で知られている極めて多くの方法を改変した方法で作ることが可能であることが理解できよう。この明細書で特に言及する変換式合成法は、望む物質が効率的に組み立てられるよう、異なるさまざまな順序で実施することができる。化学の当業者であれば、目的とする物質を合成するための一連の反応を最も効果的な順序にすることに関し、判断力と能力を訓練しているはずである。      
【００６４】
当業者にとって、本発明の化合物を合成するときに感受性のある官能基を保護したり、その官能基から保護をはずしたりする必要があることは明らかであろう。この操作は従来法で実現することができ、例えば、『有機合成における保護基』、第2版、T.W.グリーンとP.G.M.ヴュッツ著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、1991年に説明されている。      
【００６５】
一般式（I）の化合物は、以下の一般式（II）で表わされる化合物を反応させることによって調製できる。    
【化１１】
2008169224.tif 000006
この一般式において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Xは上に説明したのと同じものであり、R9、R10は、上に説明したのと同じもの、あるいは、それに加えて一方の基または両方の基が適切な窒素保護基であってもよく、R13は、適切な酸素保護基である。この酸素保護基は、適切な試薬を用いて除去される。      
【００６６】
適切な酸素保護基としては、アリル基、アルキル基が挙げられる。アルキル基は、場合によってはアリール基で置換されている。      
【００６７】
酸素保護基を除去するための適切な試薬と条件は当業者には周知であり、加水分解と水素化を利用することが可能である。      
【００６８】
R9および／またはR10が窒素保護基である場合には、一般式（II）の化合物を適切な試薬と反応させて上
記酸素保護基を除去した後に、この窒素保護基を除去する必要があろう。適切な窒素保護基と、その窒素保護基を除去するのに適した条件は、当業者には周知である。      
【００６９】
一般式（II）においてR1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、Xが上に説明したのと同じものであり、R2が水素である化合物は、一般式（V）と（VI）の化合物をもとにして、以下の反応スキームに従って調製することができる。    
【化１２】
2008169224.tif 000007
【００７０】
一般式（IV）の化合物は、ステップ（a）において一般式（V）と（VI）の化合物の間でワッズワース−エモンズ反応を起こさせることによって形成することができる。この反応は、標準的な条件下で行なわせることができる。例えば、Org. Synth. Coll. Vol.、1988年、第6巻、358ページと1993年、第8巻、265ページを参照のこと。適切な条件としては、適切な塩基（NaHなど）を用いて0℃でホスホン酸アニオンを形成した後、室温で1当量の適切なアルデヒドと18時間にわたって反応させる操作が挙げられる。適切な溶媒はテトラヒドロフランであろう。      
【００７１】
一般式（II）の化合物は、ステップ（b）の水素化によって形成することができる。そのためには、室温〜60℃の温度にてアルコール溶媒（メタノールまたはエタノール）中で触媒を利用した水素化（例えば4気圧で10％Pd/C）を4〜72時間にわたって行なうという方法、あるいは、活性化した水素化金属（例えば、30当量のNaBH4、1.5〜2.5当量のCuCl）を室温にてメタノール中で2時間にわたって還元するという方法を利用することができる。このとき、アルケン結合を非対称に水素化することもできる。これらの方法は当業者には周知であり、『非対称合成法』、第9章、D.エイガーとE.イースト編、CRCプレス社、1996年、ISBN:0-8493-8492-9に述べられている。      
【００７２】
一般式（V）の化合物は、市販されているものを入手するか、あるいは数多くの文献に記載されている当業者に周知の方法を利用して調製することができる。この明細書の調製例の項と、G.Shapiro他、Heterocycles、1995年、第41巻、215ページ；L.A. Reiter、J. Org. Chem.、1987年、第52巻、2714ページ；B.H. Lipshutz他、Tetrahedron Lett.、1986年、第27巻、4095ページ；F. Aldebbagh他、Tetrahedron Lett.、1997年、第38巻、7937ページ；S.M.Abdelaal、J. Het. Chem.、1995年、第32巻、903ページを参照のこと。      
【００７３】
一般式（VI）においてR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13が上に説明したのと同じものであり、XがCHである化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。    
【化１３】
2008169224.tif 000008
【００７４】
一般式（VI）の化合物は、一般式（VII）と（VIII）においてYがハロである化合物をもとにして、ステップ（c）のアルキル化反応によって調製することができる。そのためには、標準的な条件下で、典型的には一般式（VII）の化合物1当量を1.1当量のNaHで処理した後、還流させながら18-クラウン-6（cat）の存在下で一般式（VIII）の化合物と18時間にわたって反応させる。      
【００７５】
一般式（VI）においてR5、R6、R7、R8、R9、R10、R13が上に説明したのと同じものであり、R4が適切な窒素保護基であり、XがNである化合物は、上記の反応スキームを利用して調製することができる。      
【００７６】
一般式（I）の化合物は、ラクタム加水分解反応の条件下で一般式（III）の化合物を処理することによっても調製することができる。適切な条件としては、ステップ（d）のラクタム加水分解の条件が挙げられる。そのためには、標準的な条件として、典型的には塩基性条件（例えばテトラヒドロフランにLiOHを溶かした水溶液）のもとで、室温にて4〜18時間にわたって反応させる。      
【００７７】
一般式（III）においてR1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R13、X、Zが上に説明したのと同じものであり、R2が水素である化合物は、以下の方法によって調製することができる。    
【化１４】
2008169224.tif 000009
【００７８】
一般式（IX）の化合物は、一般式（V）と（X）の化合物を、上記のステップ（a）の条件下で反応させることによって調製することができる。一般式（III）の化合物は、一般式（IX）の化合物を上記のステップ（b）の条件下で反応させることによって調製することができる。      
【００７９】
一般式（X）においてR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13が上に説明したのと同じものであり、R9とR10が結合しておらず、XがCHである化合物は、一般式（XI）においてYがハロである化合物をもとにして、以下の反応スキームに従って調製することができる。    
【化１５】
2008169224.tif 000010
【００８０】
一般式（X）の化合物は、上記のステップ（c）の条件下で、一般式（XI）の化合物から調製することができる。      
【００８１】
一般式（II）においてR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R10、R13が上に説明したのと同じものであり、R9が、上に説明したのと同じもの、あるいは、適切な窒素保護基であり、XがNであり、R6が水素である化合物は、一般式（XII）と（XIII）の化合物をもとにして、以下の反応スキームに従って調製することができる。    
【化１６】
2008169224.tif 000011
【００８２】
一般式（II）の化合物は、一般式（XII）と（XIII）の化合物を、ステップ（e）の条件下で反応させることによって調製することができる。これは還元アルキル化反応であり、当業者に知られた条件下で実施される。適切な条件としては、酢酸ナトリウムとシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で一般式（XII）と（XIII）の化合物を反応させる操作が挙げられる。      
【００８３】
一般式（II）においてR9がHである化合物は、窒素保護基を除去するためのオプションのステップ（k）により、一般式（II）においてR9が適切な窒素保護基である化合物から得ることができる。窒素保護基P1を除去するための適切な条件は、『有機合成における保護基』、第2版、T.W.グリーンとP.G.M.ヴュッツ著、ワイリー−インターサイエンス社、1991年に記載されている。適切な条件としては、6Nの塩酸水溶液を室温で1〜３時間にわたって還流させてBOC保護基を外すこと；金属（例えばNa）を-78℃で液体NH3に溶解させて還元することによりベンジル保護基を外すことが挙げられる。      
【００８４】
一般式（XIII）の化合物は、市販されているものを入手するか、あるいは当業者に周知の方法を利用して調製することができる。      
【００８５】
上記の一般式（XII）の化合物は、市販されているものを入手することができる。あるいは一般式（XII）においてR1、R3、R4、R13が上に説明したのと同じものであり、R2が水素である化合物は、Helv. Chim. Acta.、1994年、第77巻、1395ページに記載されている方法によって、あるいは以下に示す方法によって合成することができる。    
【化１７】
2008169224.tif 000012
【００８６】
一般式（XII）の化合物は、一般式（V）と（XIV）の化合物を上記のステップ（a）の条件下で反応させることによって調製することができる。一般式（XIIa）の化合物は、一般式（XIII）の化合物を上記のステップ（b）の条件下で反応させることによって調製することができる。一般式（XII）においてR4が水素でない化合物が必要な場合には、一般式（XII）の化合物は、一般式（XIIa）の化合物を上記のステップ（e）の条件下で反応させることによって調製することができる。      
【００８７】
一般式（XIIa）においてR1、R2、R3が上に説明したのと同じものであり、R2とR3が結合しておらず、R13がメチルである化合物は、一般式（XVI）においてYがハロである化合物をもとにして以下の反応スキームに従って非対称に調製することもできる。    
【化１８】
2008169224.tif 000013
【００８８】
一般式（XV）の化合物は、一般式（XVII）と（XVI）の化合物をステップ（f）の条件下で反応させることによって調製することができる。この反応はシェルコップ非対称アルキル化反応であり、ハロゲン化物を脱プロトン化した適切なシェルコップ・キラル補助剤と反応させる操作を含んでいる（Angew. Chem. Int. Ed. Engl.、1981年、第20巻、798ページ）。適切な条件は、シェルコップ補助剤をテトラヒドロフラン中で-78℃にてBuLiで処理した後、一般式（XVI）の化合物を添加し、24時間室温に放置するというものである。一般式（XIIa）の化合物は、上記文献（Angew. Chem. Int. Ed. Engl.、1981年、第20巻、798ページ）に記載されているようにして、一般式（XV）の化合物をステップ（g）の条件下で反応させること（加水分解反応）によって調製することができる。適切な条件は、5当量の0.25N塩酸を室温で2時間というものである。      
【００８９】
一般式（XII）の化合物は、当業者に周知の方法によって、あるいは実施例に具体的に示した方法によって得ることができる。一般式（XII）においてR1がHではない化合物とこの化合物に至る中間体は、一般式（XII）においてR1がHである化合物とこの化合物に至る中間体を、上に説明したのと同じR1を含む適切な試薬とカップリングさせることによって得ることができる。      
【００９０】
一般式（II）においてR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13が上に説明したのと同じものであり、Xが窒素である化合物は、一般式（XIX）と（XVIII）においてYがハロである化合物をもとにして、以下の反応スキームに従う方法によって調製することもできる。    
【化１９】
2008169224.tif 000014
【００９１】
一般式（II）の化合物は、一般式（XVIII）と（XIX）の化合物をステップ（h）の条件下で反応させること（過剰なアミンをハロゲン化物と反応させるアルキル化反応）によって調製することができる。適切な条件は、アセトニトリル中で一般式（XIX）の化合物6当量と一般式（XVIII）の化合物1当量を室温で2時間にわたって反応させた後、18時間にわたって還流させるというものである。      
【００９２】
一般式（XIX）の化合物は、数多くの文献に記載されている当業者に周知の方法を利用して調製するか、あるいは市販されているものを入手することができる。      
【００９３】
一般式（XX）においてR1、R2、R3、R13が上に説明したのと同じものであり、R2とR3が結合していない化合物は、以下の反応スキームに従う方法によって調製することができる。    
【化２０】
2008169224.tif 000015
【００９４】
一般式（XX）の化合物は、一般式（XII
a）の化合物をステップ（i）の条件下で反応させること（アミノ基をジアゾ基に変換した後、適切なハロゲン化物と一般にその場で反応させる操作を含むジアゾ化／ハロゲン化反応）によって調製することができる。適切な条件は、濃塩酸：水（30：5）の中で-5℃にて1当量のアミンを3.3当量のNaNO2で処理した後、17時間にわたって室温で処理するというものである。      
【００９５】
一般式（IA）と（IB）においてR1、R3、R5、R6、R7、R8が上に説明したのと同じものであり、R2、R4、R10が水素であり、R9が、上に説明したのと同じもの、あるいは、適切な窒素保護基であり、nが0であり、XがCHである化合物は、一般式（XXIII）の化合物（E異性体とZ異性体の両方）をもとにして、以下のスキームに従って調製することができる。    
【化２１】
2008169224.tif 000016
【００９６】
一般式（XXII）の化合物は、上記のステップ（b）の条件下で一般式（XXIII）の化合物から調製することができる。適切な窒素保護基としては、カルバミン酸塩（中でもBOC）とベンジル基が挙げられる。ステップ（b）は、当業者に知られている方法を利用して非対称にすることもできる。      
【００９７】
一般式（XXI）の化合物は、上記のステップ（d）の条件下で一般式（XXII）の化合物から調製することができる。これはラクタム加水分解反応であり、適切な酸性条件または塩基性条件で実施することができる。      
【００９８】
一般式（IA）と（IB）の化合物は、一般式（XXI）の化合物をもとにして、上記のステップ（j）の条件下で鏡像異性体の分離を行ない、R9が窒素保護基である場合には、その後にオプションのステップ（k）で窒素保護基を除去することによって調製することができる。      
【００９９】
ステップ（j）では、一般式（IA）または（IB）で表わされる化合物の個々の鏡像異性体は、適切な支持体を用いて対応するラセミ体をHPLCなどの方法で分離することによって、あるいは、対応するラセミ体を光学的に活性な適切な酸または塩基と反応させて形成したジアステレオ異性体塩の分別結晶化によって調製することも可能である。『鏡像異性体、ラセミ体、分離』、J.ジャックとA.コレット著、ワイリー社、ニューヨーク、1981年；『キラル化学薬品ハンドブック』、第8章、D.エイガーとM.デッカー編、ISBN:0-8247-1058-4を参照のこと。      
【０１００】
一般式（IA）または（IB）においてR9がHである化合物は、窒素保護基を除去するオプションのステップ（k）により、一般式（II）においてR9が適切な窒素保護基である化合物から得ることができる。窒素保護基R9を除去するための適切な条件は、『有機合成における保護基』、第2版、T.W.グリーンとP.G.M.ヴュッツ著、ワイリー−インターサイエンス社、1991年に記載されている。適切な条件としては、6Nの塩酸水溶液を室温で1〜３時間にわたって還流させてBOC保護基を外すこと；金属（例えばNa）を-78℃で液体NH3に溶解させて還元することによりベンジル保護基を外すことが挙げられる。      
【０１０１】
一般式（IA）と（IB）においてR1、R3、R5、R6、R7、R8、Xが上に説明したのと同じものであり、R2、R4、R10が水素であり、R9が、上に説明したのと同じもの、あるいは、適切な窒素保護基である化合物は、一般式（XXIII）の化合物（E異性体またはZ異性体）から以下の反応スキームに従って非対称に調製することもできる。    
【化２２】
2008169224.tif 000017
【０１０２】
一般式（XXIV）の化合物は、上記のステップ（d）の条件下で一般式（XXIII）の化合物から調製することができる。      
【０１０３】
一般式（IA）または（IB）の化合物は、水素化ステップ（b）および鏡像異性体の分離ステップ（j）と、R9が窒素保護基である場合のオプションである窒素保護基P1の除去ステップ（k）という条件下で、一般式（XXIV）の化合物から調製することができる。      
【０１０４】
別の実施態様では、一般式（IA）においてR1、R3、R5、R6、R7、R8、R10、Xが上に説明したのと同じものであり、R2、R4が水素であり、R9が、上に説明したのと同じもの、あるいは、適切な窒素保護基である化合物は、一般式（XXIV）の化合物（E異性体またはZ異性体）から以下の反応スキームに従って非対称に調製することもできる。    
【化２３】
2008169224.tif 000018
【０１０５】
一般式（IA）または（IB）の化合物は、非対称な水素化ステップ（i）および鏡像異性体の分離ステップ（j）と、R9が窒素保護基である場合のオプションである窒素保護基の除去ステップ（k）という条件下で、一般式（XXIV）の化合物から調製することができる。鏡像異性体の分離ステップ（j）はオプションであり、非対称な水素化ステップ（i）で得られる鏡像異性体の選択性の程度に応じて行なうか行なわないかを決める。ステップ（j）は、ステップ（i）を実施している間にその場で実行することもできる。ステップ（j）と（k）はすでに説明してあり、実施例においてさらに具体的に示す。      
【０１０６】
ステップ（i）の実施方法は、当業者には周知であり、『非対称合成法』、第9章、D.エイガーとE.イースト編、CRCプレス社、1996年、ISBN:0-8493-8492-9に述べられている。      
【０１０７】
一般式（XXIII）においてR1、R3、R5、R6、R7、R8、Xが上に説明したのと同じものであり、R9が、上に説明したのと同じもの、あるいは、適切な窒素保護基である化合物は、一般式（V）と（XXVI）の化合物から以下の反応スキームに従って調製することができる。    
【化２４】
2008169224.tif 000019
【０１０８】
一般式（XXV）の化合物は、アルドール・タイプの反応を行なわせるステップ（m）の条件下で、一般式（V）と（XXVI）の化合物から調製することができる。このような反応にとって適切な条件は、当業者には周知である。ジェリー・マーチ著、『高等有機化学』（第4版）、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社を参照のこと。      
【０１０９】
一般式（XXIII）の化合物は、除去反応を行なわせるステップ（n）の条件下で、一般式（XXV）の化合物から調製することができる。一般式（XXV）の化合物を処理することにより、ヒドロキシ基が脱水反応において直接除去されるようにすること、あるいはまず最初にヒドロキシ基がトシラート基またはメシラート基などの好ましい離脱基へと変換されて除去されるようにすることができる。      
【０１１０】
一般式（XXII）においてR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Xが上に説明したのと同じものであり、R9が、上に説明したのと同じもの、あるいは、適切な窒素保護基であり、nが0である化合物は、一般式（XXX）と（XXVI）の化合物から以下の反応スキームに従って調製することもできる。    
【化２５】
2008169224.tif 000020
【化２６】
2008169224.tif 000021
【０１１１】
一般式（XXXI）の化合物は、上記のステップ（m）の条件下で、一般式（XXVI）と（XXX）においてR3が上に説明したのと同じものであり、P2が適切な窒素保護基である化合物から調製することができる。      
【０１１２】
一般式（XXXII）の化合物は、上記のステップ（n）の条件下で一般式（XXXI）の化合物から調製することができる。      
【０１１３】
一般式（XXIIa）においてR2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Xが上に説明したのと同じものであり、R9が、上に説明したのと同じもの、あるいは、適切な窒素保護基であり、nが0であり、R1が水素である化合物は、上記ステップ（b）の後に上記ステップ（k）を行なうという条件下で一般式（XXXII）の化合物から調製することができる。      
【０１１４】
一般式（XXII）においてR1が水素でない化合物は、カップリング反応を行なわせるステップ（r）の条件下で一般式（XXIIa）の化合物から得ることができる。適切な条件としては、当業者には周知のアルキル化反応とアリール化反応を行なわせるステップ（h）または（p）において説明した条件が挙げられる。適切なアルキル化条件としては、DMFの中に1.5当量の塩基（例えばCs2CO3）と1.25当量のアルキル化剤（例えばR1Br）を入れて３時間にわたって処理する操作が挙げられる。  適切なアリール化条件としては、DCMの中に2当量のR1-B(OH) 2、1.5当量の酢酸銅（II）触媒、2当量のピリジンを入れて2日間にわたって圧縮空気を流す操作が挙げられる（P.Y.S. Lam他、Tetrahedron Lett.、第39巻、2941ページ、1998年）。      
【０１１５】
一般式（I）においてR1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10が上に説明したのと同じものであり、R4が水素であり、Xが窒素であり、R9とR10の一方が水素でなく、R1がイミダゾールの窒素原子と結合している化合物は、一般式（XXIX）の化合物から以下の反応スキームに従って調製することができる。    
【化２７】
2008169224.tif 000022
【化２８】
2008169224.tif 000023
【０１１６】
一般式（XXVIII）の化合物は、カルボニル化反応を行なわせるステップ（o）により、一般式（XXIX）においてR4が水素であり、R9とR10の一方が水素でない化合物から調製することができる。この反応は、Tetrahedron、1996年、第52巻、5363ページに記載されているような標準的な条件下で行なわせることができる。適切な条件は、例えば、N,N-ジメチルホルムアミドの中で60℃にて一般式（XXIX）の化合物1当量を1当量のカルボニルジイミダゾールと17時間にわたって反応させるというものである。      
【０１１７】
一般式（XXVII）の化合物は、アルキル化反応を行なわせるステップ（p）の条件下で、一般式（XXVIII）の化合物から調製することができる。この反応は、標準的な条件下で行なわせることができる。例えば、適切な溶媒の中で、一般式（XXVIII）の化合物を、必要に応じて触媒の存在下で、ハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤と反応させる。適切な条件は、例えば、還流させているアセトニトリル中で一般式（XXVIII）の化合物1当量を2当量のR1-Clと18時間にわたって処理するというものである。      
【０１１８】
一般式（I）の化合物は、加水分解によって保護基をはずす反応を行なわせるステップ（q）の条件下で、一般式（XXVII）の化合物から調製することができる。出発材料は、酸の水溶液（好ましくは塩酸または硫酸）で処理する。      
【０１１９】
一般式（XXIX）の化合物は、この明細書に開示した経路で調製することができる。その場合、R1は水素になる。      
【０１２０】
上記の方法で使用した新規な出発材料の反応と調製物はすべて従来から知られている。出発材料を反応させたり調製したりするための適切な試薬および反応条件と、望む生成物の分離法は、当業者には周知であり、文献に記載されている方
法ならびに以下の実施例と調製例を参照されたい。      
【０１２１】
本発明は、医薬品として使用するための一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを提供する。      
【０１２２】
本発明はさらに、血栓症、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、ガン、線維疾患、炎症疾患のほか、体内のブラジキニンのレベルを維持するか上昇させることが好ましい疾患の中から選択した疾患を治療または予防するための医薬品を、TAFIa阻害剤を利用して調製する方法も提供する。      
【０１２３】
TAFIa阻害剤は、この明細書に記載した一般式（I）の化合物であることが好ましい。そこで本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、ガン、線維疾患、炎症疾患のほか、体内のブラジキニンのレベルを維持するか上昇させることが好ましい疾患の中から選択した疾患を治療または予防するための医薬品を、一般式（I）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを利用して調製する方法を提供する。      
【０１２４】
さらに本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、ガン、線維疾患、炎症疾患のほか、体内のブラジキニンのレベルを維持するか上昇させることが好ましい疾患を治療または予防するため、このような治療を必要としている患者に対し、TAFIa阻害剤と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。      
【０１２５】
TAFIa阻害剤は、この明細書に記載した一般式（I）の化合物であることが好ましい。そこで本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、ガン、線維疾患、炎症疾患のほか、体内のブラジキニンのレベルを維持するか上昇させることが好ましい疾患を治療または予防するため、このような治療を必要としている患者に対し、一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法を提供する。      
【０１２６】
血栓疾患は、先進国において最も一般的な死因の1つである。この疾患を治療するための抗血栓剤が多数存在している。たいていの薬剤には血栓の形成を減らす機能がある。これら薬剤はすべて、程度はさまざまであるが、出血という好ましくない副作用を伴っている。したがってこのような治療を受けている患者は、好ましくない出血が起こらないよう定期的に観察する必要がある。      
【０１２７】
効果的だが出血を起こさない抗血栓剤が必要とされている。しかし血栓疾患を予防するためにクロットの形成を阻止することと、患者の出血を予防するために血栓の形成を許容することは本質的に矛盾するため、これは不可能であるように思われる。      
【０１２８】
驚くべきことに、この問題が、本発明の化合物である一群のTAFIa阻害剤によって解決された。従来のほとんどの治療法では、凝血を抑制するか、血小板の活性化を抑制している。TAFIa阻害剤は、繊溶を促進し、したがってクロットが溶解する速度を大きくする作用がある。すると凝血と繊溶の間の平衡が繊溶の側にシフトする効果が生まれる。臨床で見られるたいていの血栓は準急性である。すなわち血栓が時間をかけてゆっくりと形成される。平衡が繊溶の側にシフトするというのは、クロットが臨床的に重要な問題になる前に溶解することを意味する。      
【０１２９】
血管が損傷した場合には、平衡が凝血の側に戻る。血管が収縮し、血小板が凝集するという身体の最初の反応は、TAFIa阻害剤を使用しても弱まることはない。身体は次に凝血カスケードを急速に活性化させる。そのため平衡が一時的に凝血の側にシフトし、フィブリンを用いた止血栓の形成が可能になる。血管の傷が閉じられると、身体は損傷前の平衡状態に戻ることになる。      
【０１３０】
本発明は、血栓症、中でも心筋梗塞、深静脈血栓症、脳卒中、若年性脳卒中、末梢血管疾患、アンギナ、他の形態の急性冠状動脈症候群、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺塞栓症、心臓不整脈から派生する塞栓症といった疾患を治療または予防するための医薬品と、外科手術後の心臓血管疾患を予防するための医薬品を、TAFIa阻害剤を利用して調製する方法も提供する。このTAFIa阻害剤は、後出のアッセイを利用して測定されるKiが20μM未満であることが好ましい。このTAFIa阻害剤は、カルボキシペプチダーゼNよりもTAFIaに対する選択性があることが好ましい。後出のアッセイを利用して測定される選択性の比は>50：1であることが好ましく、>1000：1であることがさらに好ましい。TAFIa阻害剤は、ペプチドではないことが好ましい。      
【０１３１】
TAFIa阻害剤は、この明細書に開示した一般式（I）の化合物であることが好ましい。そこで本発明は、心筋梗塞、深静脈血栓症、脳卒中、若年性脳卒中、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ、他の形態の急性冠状動脈症候群、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺塞栓症、心臓不整脈から派生する塞栓症の中から選択した血栓疾患を治療するための医薬品と、外科的血管再形成後または外科手術後の心臓血管疾患を予防するための医薬品を、一般式（I）の化合物を利用して調製する方法を提供する。      
【０１３２】
本発明は、血栓症、中でも心筋梗塞、深静脈血栓症、脳卒中、若年性脳卒中、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ、他の形態の急性冠状動脈症候群、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺塞栓症、心臓不整脈から派生する塞栓症といった疾患を治療または予防するため、また外科手術後の心臓血管疾患を予防するため、このような治療を必要としている患者に対し、一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。      
【０１３３】
本発明の治療法が適している血栓疾患の患者としては、過剰凝血と関係した疾患を有する患者が挙げられる。疾患としては、V因子の突然変異、アンチトロンビンIII欠損症、プロテインC欠損症、プロテインS欠損症、真性赤血球増加症、ヘパリン補因子11欠損症、高ホモシステイン血症、ホモシスチン尿症が挙げられるが、これだけに限定されるわけではない。      
【０１３４】
本発明には、血栓に対する適応として、凝血を減らして機能を維持することにより、移植後の臓器の機能を改善する方法も含まれる。      
【０１３５】
外科手術後の冠状動脈疾患としては、経皮経管的冠状動脈血管形成、移植、ステントの設置、冠状動脈バイパス手術などの手術や、これ以外の外科的血管再形成または外科手術を行なった後に起こる再狭窄や再閉塞といった疾患が挙げられる。      
【０１３６】
本発明における播種性血管内凝固症候群には、凝血プロセスが血管内で活性化することによるあらゆる疾患が含まれる。このような事態は、凝血促進物質の放出（例えば、出産時の緊急事態、ヘビに噛まれる、悪性の挫傷）、血液の異常な接触（例えば、感染、火傷、体外循環、移植）、血液内での凝血促進物質の産生によって急に起こったり、ゆっくりと起こったり（例えば、毒血症、悪性高血圧、重い肝硬変）する可能性がある。      
【０１３７】
深静脈血栓症には、“エコノミー・クラス症候群”として知られる疾患も含まれる。この疾患では、航空機のエコノミー・クラスの狭い座席に座っているなど、窮屈な状態をかなりの時間にわたって我慢することを強いられた人にクロットが形成される。      
【０１３８】
本発明は、血栓症、中でも心筋梗塞、深静脈血栓症、脳卒中、若年性脳卒中、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ、他の形態の急性冠状動脈症候群、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺塞栓症、心臓不整脈から派生する塞栓症といった疾患を予防するため、また、経皮経管的冠状動脈血管形成、移植、ステントの設置、冠状動脈バイパス手術や、これ以外の外科的血管再形成または外科手術を行なった後に起こる再狭窄や再閉塞などの心臓血管疾患を予防するため、TAFIa阻害剤および／またはTAFI阻害剤を利用して血管内装置（例えば、透析のための留置カテーテル、置換した心臓弁、動脈ステント）や体外血液循環装置（例えば、心臓、肺、腎臓の透析装置）をコーティングする方法も提供する。コーティングとして特に好ましいのは、一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグである。      
【０１３９】
そこで本発明は、TAFIa阻害剤および／またはTAFI阻害剤を利用した血管内装置のコーティングを提供する。      
【０１４０】
さらに本発明は、一般式（I）の化合物を利用した血管内装置のコーティングを提供する。      
【０１４１】
本発明には、血管内部分がTAFIa阻害剤および／またはTAFI阻害剤でコーティングされた血管内装置と、患者の血液と接触する部分がTAFIa阻害剤および／またはTAFI阻害剤でコーティングされた体外血液循環装置（例えば、心臓、肺、腎臓の透析装置）が含まれる。特に好ましいのは、一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグでコーティングされた血管内装置と体外血液循環装置である。TAFIa阻害剤は、後出のアッセイを利用して測定されるKiが20μM未満であることが好ましい。このTAFIa阻害剤は、カルボキシペプチダーゼNよりもTAFIaに対する選択性があることが好ましい。後出のアッセイを利用して測定される選択性の比は>50：1であることが好ましく、>1000：1であることがさらに好ましい。TAFIa阻害剤は、ペプチドではないことが好ましい。      
【０１４２】
そこで本発明は、TAFIa阻害剤でコーティングされた血管内装置を提供する。      
【０１４３】
さらに本発明は、一般式（I）の化合物でコーティングされた血管内装置を提供する。      
【０１４４】
本発明の化合物を冠状動脈再灌流モデルにおいてW.E.ロートらの方法（J. Cardiovasc. Pharmacol.、1994年、第23巻、203ページ）と同様の方法でテストしたところ、有効であることがわかった。      
【０１４５】
TAFIa阻害剤は、アテローム性動脈硬化症の治療にも有効である。アテローム性動脈硬化症は、末梢血管疾患の患者、インスリン抵抗性がある患者、“X症候群”と一般に呼ばれる一群の疾患を患っている患者でよく見られる疾患である。X症候群は、相互に関連した多数の疾患をまとめて表わすのにしばしば用いられる用語である。X症候群の第1段階は、インスリン抵抗性、異常に多いコレステロールとトリグリセリド、肥満、高血圧である。X症候群の始まりを診断するには、これらの条件のいずれか1つを用いることができる。一群の疾患のうちの1つの疾患が別の疾患の進行につながるという具合にしてこの疾患が進行していく。例えばインスリン抵抗性は、高脂、高血圧、肥満と関係している。その後はカスケード式に病気が進行し、進行する疾患が1つ加わるごとに、それぞれの疾患がより深刻になるリスクが増大する。その結果、糖尿病、腎臓疾患、心疾患へと展開する可能性がある。また、個々の疾患から、脳卒中、心筋梗塞、臓器不全へと移行する可能性もある。      
【０１４６】
臨床的に安定な冠状動脈疾患における心筋虚血に関する従来の治療法は、ほとんどが、心臓の負荷を減らし、血流を増やすように設計されている。このような方法によって明らかに心筋虚血が減り、生活の質が向上する。しかしこの方法は、アテローム性冠状動脈硬化症の病因に対してはほとんど効果がない。というのも、この疾患は、血管損傷の程度に応じて分岐血管が連続的に再構成される慢性プロセスだからである。      
【０１４７】
安定な狭心症の病理生理における血栓形成の役割が、いくつかのグループによって独立に強調されている。血栓が形成されても閉塞が起こらない場合には、血流が制限される。それだけでなく、血管内部で血栓が十分に溶解しないため、固化したプラークとして動脈壁に組み込まれ、アテローム性動脈硬化症の発症を促進する可能性がある。TAFIa阻害剤の長期にわたる投与は、血栓形成を予防するため、狭心症の症状を軽くする安全で効果的な治療法となる。血栓が存在していない場合には血栓が動脈壁に組み込まれることはないため、TAFIa阻害剤はこの病気の進行を抑制する。      
【０１４８】
本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療または予防するための医薬品を、一般式（I）の化合物の使用法、または、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを利用して調製する方法も提供する。      
【０１４９】
本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療または予防するため、治療を必要としている患者に対し、一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。      
【０１５０】
さらに本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療または予防するための医薬品を、TAFIa阻害剤を利用して調製する方法も提供する。TAFIa阻害剤は、後出のアッセイを利用して測定されるKiが20μM未満であることが好ましい。このTAFIa阻害剤は、カルボキシペプチダーゼNよりもTAFIaに対する選択性があることが好ましい。後出のアッセイを利用して測定される選択性の比は>50：1であることが好ましく、>1000：1であることがさらに好ましい。TAFIa阻害剤は、ペプチドではないことが好ましい。      
【０１５１】
アテローム性動脈硬化症は、原発性と続発性の冠状動脈疾患の両方が関係する。というのも、アテローム性動脈硬化症によって心臓への血液の供給が制限されるからである。冠状動脈疾患の一次予防とは、冠状動脈疾患の既往歴はないが1つ以上の危険因子を有する患者が、心筋梗塞などの虚血性合併症になるのを予防することを意味する。冠状動脈疾患の二次予防とは、冠状動脈疾患を患っている患者（かつて心筋梗塞を起こしたことのある患者など）が虚血性合併症になるのを予防することを意味する。      
【０１５２】
TAFIa阻害剤は、腫瘍の成熟と発達を抑制するのにも有効である。転移は、まだ十分にわかっていない複雑な多因子性のプロセスである。そのためどれかの理論に囚われることは望まないが、止血系は、血管新生、原発性腫瘍からの細胞流出、血液供給源の浸潤、血管壁への接着、転移部位における増殖など、ガンの病理学のいくつかの段階と関係していると考えられている。TAFIa阻害剤が効果をもたらすのは、TAFIa阻害剤が固形腫瘍の周辺に堆積するフィブリンを減らす能力を有するため、上記のプロセスが抑制されるからであると考えられている。      
【０１５３】
本発明は、ガンを治療または予防するための医薬品を、一般式（I）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを利用して調製する方法も提供する。      
【０１５４】
本発明は、ガンを治療または予防するため、そのような治療を必要としている患者に対し、一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。      
【０１５５】
さらに本発明は、ガンを治療または予防するための医薬品を、TAFIa阻害剤を利用して調製する方法も提供する。TAFIa阻害剤は、後出のアッセイを利用して測定されるKiが20μM未満であることが好ましい。このTAFIa阻害剤は、カルボキシペプチダーゼNよりもTAFIaに対する選択性があることが好ましい。後出のアッセイを利用して測定される選択性の比は>50：1であることが好ましく、>1000：1であることがさらに好ましい。TAFIa阻害剤は、ペプチドではないことが好ましい。      
【０１５６】
TAFIa阻害剤は、体内で癒着が形成されるのを防止するのにも効果的である。外科手術や物理的な外傷により、たいていの場合に組織と組織の隙間に血液が入る。このような部位に集まる血液は、フィブリンが豊富な血栓を形成する。血栓は互いに隣接した組織間のギャップに橋を架け、炎症細胞と繊維芽細胞が集積する場所となる。侵入してくる繊維芽細胞は、コラーゲンが豊富な細胞外マトリックスを表面に被せるため、この細胞外マトリックスが組織の癒着を強める。すると強固な結合が生まれて動きが制限される可能性がある。癒着は、起こる位置に応じて特徴が異なる。癒着は、何らかの外科手術（例えば、開腹、整形外科、神経、心臓血管、目）の結果として生まれる可能性がある。手術後または傷を負った後のこの不適切な癒着は大きな問題であり、その結果としてさまざまなことが生じる可能性がある。例えば、“うずきと痛み”、“苦痛”、局所的炎症、可動性の制限、苦痛、腸閉塞などであり、最悪の場合には死に至る。婦人科の手術では、不妊になることもある。さらに、クロットを形成するフィブリンが豊富な血栓は、皮膚の傷や再狭窄に関係する。      
【０１５７】
何らかの理論に囚われるわけではないが、癒着の形成は、繊溶が不足した結果、クロットの形成が促進または維持されることによって促進されると考えられている。外科手術の前および／または後にTAFIa阻害剤を用いて治療を行なうと、フィブリンが豊富な血栓の繊溶が促進され、血栓の形成、癒着、安定化が抑制され、したがって癒着の形成が抑制される可能性がある。TAFIa阻害剤は、全身投与すると、あるいは局所的塗布剤として局所投与すると、いろいろな外科手術において有効である可能性がある。さらに、TAFIa阻害剤の投与により、内出血を起こした非外科的な他の形態の物理的傷による癒着を治療できる可能性がある。そのような傷の具体例として、スポーツによる外傷や、身体に生じるそれ以外の裂傷、切り傷、打撲傷、硬結が挙げられる。      
【０１５８】
本発明は、癒着または皮膚の傷を治療または予防するための医薬品を、一般式（I）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを利用して調製する方法も提供する。      
【０１５９】
本発明は、癒着または皮膚の傷を治療または予防するため、そのような治療を必要としている患者に対し、一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。      
【０１６０】
さらに本発明は、癒着または皮膚の傷を治療または予防するための医薬品を、TAFIa阻害剤を利用して調製する方法も提供する。TAFIa阻害剤は、後出のアッセイを利用して測定されるKiが20μM未満であることが好ましい。このTAFIa阻害剤は、カルボキシペプチダーゼNよりもTAFIaに対する選択性があることが好ましい。後出のアッセイを利用して測定される選択性の比は>50：1であることが好ましく、>1000：1であることがさらに好ましい。TAFIa阻害剤は、ペプチドではないことが好ましい。      
【０１６１】
TAFIaは、ブラジキニンと結合したりブラジキニンを壊したりする（Tan他、Biochemistry、1995年、第34巻、5811ページ）。ブラジキニンのレベルを維持するか上昇させると好ましい結果になることが知られている疾患が数多くある。そこで本発明は、ブラジキニンのレベルを維持するか上昇させると好ましい結果が生まれる疾患を治療または予防するための医薬品を、一般式（I）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを利用して調製する方法も提供する。      
【０１６２】
本発明は、ブラジキニンのレベルを維持するか上昇させると好ましい結果が生まれる疾患を治療または予防するため、そのような治療を必要としている患者に対し、一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。      
【０１６３】
ブラジキニンのレベルを維持するか上昇させると好ましい結果になることが知られている疾患としては、高血圧、アンギナ、心不全、肺高血圧症、腎不全、臓器不全などが挙げられる。      
【０１６４】
TAFIa阻害剤は、線維症が1つの原因となっているあらゆる疾患の治療に効果がある。そこで本発明は、線維症を治療または予防するための医薬品を、TAFIa阻害剤を利用して調製する方法も提供する。TAFIa阻害剤は、後出のアッセイを利用して測定されるKiが20μM未満であることが好ましい。このTAFIa阻害剤は、カルボキシペプチダーゼNよりもTAFIaに対する選択性があることが好ましい。後出のアッセイを利用して測定される選択性の比は>50：1であることが好ましく、>1000：1であることがさらに好ましい。TAFIa阻害剤は、ペプチドではないことが好ましい。特に好ましいのは、一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグである。      
【０１６５】
適用可能な線維症としては、嚢胞性線維症、肺線維症（例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD））、成人呼吸促迫症候群（ARDS）、線維筋異形成、線維性肺疾患、目の手術中に起こる眼内フィブリン堆積などが挙げられる。      
【０１６６】
そこで本発明は、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、成人呼吸促迫症候群（ARDS）、線維筋異形成、線維性肺疾患、目の手術中に起こる眼内フィブリン堆積の中から選択した線維症を治療または予防するための医薬品を、この明細書に開示した一般式（I）の化合物を利用して調製する方法を提供する。      
【０１６７】
本発明は、嚢胞性線維症、肺性線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、成人呼吸促迫症候群（ARDS）、線維筋異形成、線維性肺疾患、目の手術中に起こる眼内フィブリン堆積の中から選択した線維症を治療または予防するため、そのような治療を必要としている患者に対し、一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。      
【０１６８】
TAFIa阻害剤は、炎症の治療に有効である。そこで本発明は、炎症を治療または予防するための医薬品を、TAFIa阻害剤を利用して調製する方法も提供する。TAFIa阻害剤は、後出のアッセイを利用して測定されるKiが20μM未満であることが好ましい。このTAFIa阻害剤は、カルボキシペプチダーゼNよりもTAFIaに対する選択性があることが好ましい。後出のアッセイを利用して測定される選択性の比は>50：1であることが好ましく、>1000：1であることがさらに好ましい。TAFIa阻害剤は、ペプチドではないことが好ましい。特に好ましいのは、一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグである。      
【０１６９】
本発明は、特に、喘息、関節炎、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、神経変性疾患（アルツハイマー病やパーキンソン病）などの炎症性疾患の治療または予防に用いることができる。      
【０１７０】
そこで本発明は、喘息、関節炎、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、神経変性疾患（アルツハイマー病やパーキンソン病）の中から選択した炎症性疾患を治療するための医薬品を、一般式（I）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを利用して調製する方法を提供する。      
【０１７１】
本発明は、喘息、関節炎、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、神経変性疾患（アルツハイマー病やパーキンソン病）の中から選択した炎症性疾患を治療するため、そのような治療を必要としている患者に対し、一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。      
【０１７２】
この明細書で「治療」と書いた場合には、いつでも、その「治療」という用語に治癒、緩和、予防が含まれることに注意されたい。      
【０１７３】
本発明の化合物を以下のアッセイ法でテストした。TAFIaの阻害度を明らかにするため、化合物を、活性化したTAFIとともにインキュベートし、阻害量をKiとして表現した。このアッセイは、ボッファら（J. Biol. Chem.、1998年、第273巻、2127ページ）の方法に基づいている。      
【０１７４】
TAFIa阻害アッセイ  i）TAFIの活性化20μlの貯蔵溶液（360μg/ml）を、10μlのヒト・トロンビン（10NIH単位/ml）、10μlのウサギ・トロンボモジュリン（30μg/ml）、6μlの塩化カルシウム（50mM）とともに、150mMの塩化ナトリウムと0.01％のトゥイーン80（ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレアート）を含む20mMのHEPES（N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N-[2-エタンスルホン酸]）緩衝液（pH7.6）50μlの中で22℃にて20分間にわたってインキュベートすることにより、ヒトTAFI（組み換えのもの、または精製したもの）を活性化した。インキ
ュベーションが終わると、10μlのPPACK（D-フェニルアラニン-プロリン-アルギニン・クロロメチルケトン）（100nM）を用いてトロンビンを中和した。TAFIa溶液は、氷上に5分間保持し、最終的に175μlのHEPES緩衝液で希釈した。      
【０１７５】
ii）Kiの決定（TAFIa）Ki値の計算  テスト化合物を水に溶かした多数の異なる希釈液を作った。それぞれの希釈液20μlに、150μlのHEPESと10μlのTAFIaを添加し、24℃にて15分間にわたって予備培養した。次に、それぞれの希釈液に、標準的な濃度のフリルアクリロイル-アラニル-リシン（FAAL）を20μl添加した。この反応混合物の330nmにおける吸光度を15秒ごとに30分間にわたって読み取ることにより、基質の変化を測定した。反応は24℃で行なわせ、サンプルは、吸光度を読み取る前に、毎回3秒間混合した。      
【０１７６】
テスト化合物の濃度と阻害度（％）の関係を示すグラフをプロットした。このグラフからIC50の値を計算した。次に、チェン−プルソフの式を用いてKi値を計算した。      
【０１７７】
2つの対照（正の対照と負の対照）を用いてそれぞれのケースにおける正確さをチェックした。第1の対照では、テスト化合物の希釈液の代わりに水20μlを用いて上記のアッセイを行なった。このアッセイでは阻害は最小だった。第2の対照では、テスト化合物の希釈液の代わりに非特異的なカルボキシペプチダーゼ阻害剤の有効量を用いて上記のアッセイを行なった。このアッセイでは阻害が最大になった。      
【０１７８】
2つの対照がそれぞれ最小の阻害と最大の阻害を示さない場合には、その結果を無視し、テスト化合物を再度分析した。      
【０１７９】
上記のアッセイにより、本発明の化合物がTAFIaの強力かつ選択的な阻害剤であることが明らかになった。すべての化合物においてKiの値は20μM未満だった。いくつかの化合物に関するKiの具体的な値は以下の通りである。(±)-6-アミノ-2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ヘキサン酸（実施例3）Ki=310nM、(+)-(2S)-5-アミノ-2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ペンタン酸（実施例7）Ki=13nM、(2S)-2-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸（実施例11）Ki=344nM、(2S)-2-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-[1-(1,3-チアゾール-5-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸（実施例45）Ki=197nM。      
【０１８０】
本発明の化合物がカルボキシペプチダーゼNよりもTAFIaに対する選択性を有することも確認された。これは、カルボキシペプチダーゼNに対する本発明の化合物のKiを計算した後、その値をTAFIaに対するKiと比較することによって行なった。Kiは、TAFIaに対するKiを計算するためのアッセイにおいて10μlのTAFIaの代わりに10μlのヒト・カルボキシペプチダーゼNを用いたアッセイを利用して計算した。      
【０１８１】
本発明の化合物は、カルボキシペプチダーゼNよりもTAFIaに対する選択性があり、その程度は>50：1のオーダーである。      
【０１８２】
本発明の化合物はTAFIa阻害剤であり、その有効性は、形成中の血栓とTAFIaの間の反応を妨げることに基づいている。      
【０１８３】
本発明の化合物が、TAFIaと形成中のクロットの間の反応が行なわれる部位でTAFI分子と結合しうることも明らかになった。上記の範囲と用途で利用されるTAFIa阻害剤には、TAFIに結合するTAFIa阻害剤も含まれる。      
【０１８４】
一般式（I）の化合物は、他の抗血栓剤（抗血小板、抗凝血剤、繊溶促進剤など）と合わせて投与することもできる。適切な抗血栓剤として挙げられるのは、アスピリン、プラビックス（登録商標）、チクロピジン、ワルファリン（クマリン（登録商標））、分画されていないヘパリン、ヒルジン（レピルジン（登録商標））、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組み換え組織プラスミノーゲン・アクチベータ（tPA）、ジピリダモール、レオプロ（登録商標）、アグラスタット（登録商標）、インテグリリン（登録商標）などである。一般式（I）の化合物は、抗高血圧剤や、スタチン（例えばリピトール（登録商標））などの異常脂血症治療薬と合わせて投与することもできる。さらに、同時に投与するのに適した薬剤としては、X因子阻害剤や、アミオダロンまたはジゴキシンなどの抗不整脈剤が挙げられる。      
【０１８５】
本発明は、血栓症を治療するため、抗血栓剤と組み合わせる医薬品を、TAFIa阻害剤を利用して調製する方法を提供する。      
【０１８６】
本発明は、血栓症を治療するため、抗血栓剤と組み合わせる医薬品を、上記一般式（I）の化合物を調製する方法を提供する。      
【０１８７】
好ましい実施態様では、抗血栓剤は繊溶促進剤である。  さらに好ましい実施態様では、抗血栓剤は、組み換え組織プラスミノーゲン・アクチベータ（tPA）である。      
【０１８８】
本発明は、血栓症を治療または予防するため、このような治療を必要としている患者に対し、抗繊溶剤と組み合わせて治療に有効な量のTAFIa阻害剤を投与する操作を含む方法を提供する。      
【０１８９】
本発明は、血栓症を治療または予防するため、このような治療を必要としている患者に対し、繊溶促進剤と組み合わせて、TAFIa阻害剤と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。      
【０１９０】
好ましい実施態様では、抗血栓剤は繊溶促進剤である。  さらに好ましい実施態様では、抗血栓剤は、組み換え組織プラスミノーゲン・アクチベータ（tPA）である。      
【０１９１】
本発明は、  a）この明細書に開示した一般式（I）の化合物と、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物と；  b）抗血栓剤と、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物と；  c）容器とを含むキットを提供する。このキットの成分は、別々に投与すること、同時に投与すること、順番に投与することが可能である。      
【０１９２】
血栓を溶解させるために抗血栓剤と組み合わせて使用するTAFIa阻害剤の性能は、J. Cardiovasc. Pharmacol.、1994年2月、第23巻（2）、194〜202ページと203〜211ページに概略が記載されている外科的方法と同様の方法を利用して調べた。      
【０１９３】
研究は4つのグループで行なうように設計した（1グループにつきイヌ8匹）。  （i）アスピリンで予備治療／賦形剤輸液；  （ii）予備治療なし／賦形剤輸液；  （iii）予備治療なし／TAFIa阻害剤；  （iv）アスピリンで予備治療／TAFIa阻害剤。      
【０１９４】
方法  アスピリンによる予備治療は、1日に325mgを3日間である。TAFIa阻害剤（実施例7の化合物）を投与した後に連続的輸液を行ない、定常状態における遊離血漿の濃度が4000nMとなるようにした（TAFIaに関して220×IC50、インビトロ）。賦形剤または本発明の化合物の輸液を開始してから30分後、連続電流を左回旋（LCX）冠状動脈に流して内皮に損傷を与え、血栓の生成を促進した。血栓を1時間にわたって成長させた後、その血栓を溶解させるためtPAを血管に再灌流させた。tPAを15分間隔で合計4回投与した（1回につき0.45mg/kgを静脈内投与）。次に、冠状動脈の血流をさらに2時間にわたってモニターし、血管の開通性を評価した。血管の閉塞時間と再灌流時間を記録し、血管再灌流後の血流の量と質を分析した。さらに、外科的出血に対する治療の効果、血栓形成が活性化される時間、皮膚の出血、血小板の凝集も評価した。      
【０１９５】
結果  データを図1に示す。この図1から、以下のことが見てとれる。  1）単独のtPAは、tPAとアスピリンの組み合わせよりも優れている。  2）TAFIa阻害剤とアスピリンの組み合わせは、単独のtPAよりもはるかに優れている。  3）TAFIa阻害剤によって起こった冠状動脈における血流の改善は、灌流期間全体（165分間）を通じて維持され、それぞれの対照よりも有意に大きな血流だった。特に、TAFIa阻害剤では、プロトコル終了時に血流が基準値の75％以上になったイヌの割合が有意に増加した。実験終了時、血管が開通していたイヌは、予備治療なし／賦形剤輸液のグループでは2/8匹だけ、アスピリンで予備治療／賦形剤輸液のグループでは1/8匹だけであった。それに対してTAFIa阻害剤で治療したグループでは、損傷した血管が8/8匹で開通した。  4）tPAによる治療前であれ治療後であれ、どの治療も、外科的出血、皮膚の出血時間、血栓形成が活性化される時間、ADPによって誘導される血小板の凝集に対しては効果がなかった。      
【０１９６】
組み合わせ（iv）はここでは考慮しない。      
【０１９７】
本発明は、一般式（I）の化合物と、薬理学的に許容可能な添加剤、または希釈剤、または基剤とを含む組成物を提供する。      
【０１９８】
一般式（I）の化合物は単独で投与することができるが、一般には、予定する投与経路と医薬品の標準的な処方例を考慮して選択した適切な添加剤、希釈剤、基剤と混合して投与される。      
【０１９９】
例えば、一般式（I）の化合物は、即時放出、遅延放出、変更放出、持続放出、間断放出、制御放出のいずれかの方式で放出させることを目的として、錠剤、カプセル、丸薬、エリキシル剤、溶液、懸濁液の形態にして経口投与、口内投与、舌下投与することができる。上記形態の薬剤の中には、風味剤や着色剤が含まれていてもよい。      
【０２００】
錠剤は、微小結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン、分解剤（例えばデンプン（トウモロコシ、ジャガイモ、タピオカのデンプンが好ましい））、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム、ある種のケイ酸塩錯体、粒子状結合剤（例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、スクロース、ゼラチン、アラビアゴム）などの添加剤を含むことができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、タルクなどの光沢剤も含むことができる。      
【０２０１】
似たタイプの固形組成物もゼラチン・カプセルの充填剤として使用することができる。この点に関する好ましい添加剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、高分子量ポリエチレングリコールなどが挙げられる。懸濁液および／またはエリキシル剤の場合には、一般式（I）の化合物を、さまざまな甘味剤や風味剤、着色物質や染料、乳化剤および／または懸濁剤、希釈剤（水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなど）、およびこれらの組み合わせと組み合わせることができる。      
【０２０２】
一般式（I）の化合物は、液体または懸濁液を充填した柔らかいゼラチン・カプセルまたは固いゼラチン・カプセルの形態にして投与することもできる。このようなカプセルは、一般に、ゼラチン、グリセリン、水、ソルビトールでできている。固いカプセルが柔らかいカプセルと異なっているのは、含まれる水分が少ないためにシェルがその分だけ強くなっている点である。このようなカプセルで使用するのに適したさらに別の添加剤としては、プロピレングリコール、エタノール、水、グリセロール、食用油などが挙げられる。      
【０２０３】
一般式（I）の化合物は、非経口投与することもできる。例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、包膜内、脳室内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、皮下に投与することができる。あるいは一般式（I）の化合物は、輸液法で投与することもできる。このような非経口投与を行なうためには、一般式（I）の化合物を無菌水溶液の形態にしたものが最もよく用いられる。この水溶液の中には、他の物質が含まれていてもよい。それは、例えば、この水溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースである。この水溶液は、必要に応じて適度に緩衝させておかなくてはならない（pHが3〜9になっていることが好ましい）。当業者に周知の標準的な薬理学の方法を利用すると、適切な非経口投与用製剤を無菌状態で簡単に調製することができる。      
【０２０４】
一般式（I）の化合物は、鼻孔内に投与すること、あるいは吸入によって投与することもできる。一般式（I）の化合物を乾燥粉末またはエーロゾル・スプレー
の形態にして、加圧容器、ポンプ、スプレー、霧吹き、噴霧器から供給すると便利である。その際、適切な推進剤を用いても用いなくてもよい。推進剤としては、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン（例えば、1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA 134A（登録商標））、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン（HFA 227EA（登録商標）））、二酸化炭素その他の適切なガスが挙げられる。加圧エーロゾルの場合には、投与単位は、所定量を供給するバルブを取り付けることによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、霧吹き、噴霧器は、例えばエタノールと推進剤の混合物を溶媒とした活性成分の溶液または懸濁液を含むことができる。この中には、光沢剤（例えばトリオレイン酸ソルビタン）がさらに含まれていてもよい。吸入器または散布器で用いられるカプセルとカートリッジ（例えばゼラチン製）は、一般式（I）の化合物と、ベースになる適切な粉末（ラクトースやデンプンなど）の粉末混合物を含むようにすることができる。      
【０２０５】
別の方法として、一般式（I）の化合物は、座薬またはペッサリーの形態で投与すること、あるいはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、パウダーの形態で局所的に塗布することもできる。一般式（I）の化合物は、例えば皮膚パッチを用いて皮膚に、あるいは経皮的に投与することもできる。一般式（I）の化合物は、肺または直腸から投与することもできる。      
【０２０６】
一般式（I）の化合物は、目から投与することもできる。目で用いるには、この化合物を、pHを調節した等張無菌生理食塩水中の微細化懸濁液または溶液にすることができるが、pHを調節した等張無菌生理食塩水中の溶液のほうが好ましい。この中には、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を添加してもよい。別の方法として、一般式（I）の化合物は、ペトロラクタムなどの軟膏の形態にすることができる。      
【０２０７】
局所的に塗布するためには、一般式（I）の化合物を、活性化合物を含む適切な軟膏の形態にすることができる。その場合、活性化合物は、鉱物油、液体ペトロラクタム、白ペトロラクタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンの混合物、乳化用の臘、水のうちの1つ以上の成分からなる混合物中に分散または溶解させる。別の方法として、一般式（I）の化合物は、適切なローションまたはクリームの形態にすることもできる。その場合、一般式（I）の化合物は、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステル臘、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、水のうちの1つ以上の成分からなる混合物中に分散または溶解させる。      
【０２０８】
一般式（I）の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて使用することもできる。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接錯体または非包接錯体を形成することが知られている。薬剤−シクロデキストリン錯体の形成により、薬剤分子の可溶性、および／または溶解速度、および／または生体利用性、および／または安定性が変化する可能性がある。一般に、薬剤−シクロデキストリン錯体は、ほとんどの投与形態と投与経路で利用することができる。薬剤との錯体を形成させる別の方法として、シクロデキストリンを補助添加剤（基剤、希釈剤、可溶化剤）として用いる方法もある。α-、β-、γ-シクロデキストリンが最もよく用いられており、その適切な具体例はWO-A-91/11172、WO-A-94/02518、WO-A-98/55148に記載されている。      
【０２０９】
本発明を以下の実施例によってさらに説明する。ただし本発明がこれら実施例に限定されることはない。      
【０２１０】
融点は、ガラス製毛細管を用いたガレンカンプ融点装置で測定し、補正はしていない。特に断わらない限り、すべての反応は、市販されている無水溶媒を用いて窒素雰囲気中で行なわせた。“0.88アンモニア”は、市販されている比重が約0.88のアンモニア水溶液を意味する。薄層クロマトグラフィは、ガラス基板付きであらかじめコーティングされたメルク・シリカゲル（60 F254）プレート上で行なった。シリカゲル・カラム・クロマトグラフィは、40〜63μmのシリカゲル（メルク・シリカゲル60）を用いて行なった。イオン交換クロマトグラフィは、脱イオン水であらかじめ洗浄した特別なイオン交換樹脂を用いて行なった。プロトンのNMRスペクトルは、分光装置としてヴァリアン・イノヴァ300、ヴァリアン・イノヴァ400、ヴァリアン・マーキュリー400を用い、所定の溶媒中で測定した。NMRスペクトルにおいては、溶媒のピークとはっきり区別できた交換可能なプロトンだけを記載してある。低分解能質量スペクトルは、サーモスプレーによる正イオン化を利用したフィゾンズ・トリオ1000で測定するか、あるいは、エレクトロスプレーによる正または負のイオン化を利用したフィンニガン・ナヴィゲータで測定した。高分解能質量スペクトルは、エレクトロスプレーによる正イオン化を利用したブルーカー・アペックスII FT-MSで測定した。燃焼分析は、エクセター・アナリティカルUK社（アックスブリッジ、ミドルセックス）が実施した。旋光は、所定の溶媒と濃度を用い、25℃にてパーキン・エルマー341偏光計で測定した。実施例の化合物で（+）または（-）の記号がついた光学異性体は、脱イオン水中で測定した旋光の符号に基づいている。      
【０２１１】
【表１】
2008169224.tif 000024
【実施例】
【０２１２】
実施例１(±)-5-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ペンタン酸 
【化２９】
2008169224.tif 000025
ジオキサン（2ml）に溶かした調製例1からのエステル（150mg、0.25ミリモル）と水酸化ナトリウム水溶液（2ml、2N）の混合物を室温にて1.5時間にわたって撹拌した。塩酸水溶液（6ml、6N）を注意深く添加し、この反応物を還流させながら24時間にわたって加熱した。この混合物を冷却し、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜97：3）を用いてイオン交換カラム・クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製した。生成物をメタノールを用いて研和したところ、表題の化合物が白色固形物として28mg（収率57％）得られた。    
【化３０】
2008169224.tif 000026
【０２１３】
実施例２(±)-5-アミノ-2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ペンタン酸 
【化３１】
2008169224.tif 000027
ジオキサン（1ml）に溶かした調製例2からのエステル（85mg、0.17ミリモル）と水酸化ナトリウム水溶液（1ml、2N）の混合物を室温にて72時間にわたって撹拌した。TLC分析により、出発材料が残っていることがわかった。そこでこの反応物を3時間にわたって70℃に加熱した。塩酸水溶液（2ml、6N）を冷却した溶液に添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。TLC分析により、出発材料が残っていることがわかった。そこでこの反応物を70℃でさらに2時間にわたって撹拌した。この混合物を冷却してヘキサンで抽出し、残った水溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜97：3）を用いてイオン交換カラム・クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製した。生成物を最少量の脱イオン水に溶かして凍結乾燥させたところ、表題の化合物がゴムとして18mg（収率43％）得られた。    
【化３２】
2008169224.tif 000028
【０２１４】
実施例３(±)-6-アミノ-2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ヘキサン酸 
【化３３】
2008169224.tif 000029
調製例3からの保護されたアミン（17mg、0.05ミリモル）と塩酸水溶液（2ml、6N）の混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した。この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜97：3）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で直接精製したところ、表題の化合物が7mg（収率55％）得られた。    
【化３４】
2008169224.tif 000030
【０２１５】
実施例４(-)-(2R)-5-アミノ-2-[(1-n-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ペンタン酸 
【化３５】
2008169224.tif 000031
ジオキサン（6ml）に溶かした調製例6からのエステル（185mg、0.35ミリモル）と水酸化ナトリウム水溶液（6ml、2N）の混合物を50℃にて3時間にわたって撹拌した。塩酸水溶液（12ml、6N）を注意深く添加し、この反応物を70℃にてさらに18時間にわたって撹拌した。この混合物を冷却し、エーテルで洗浄し、水溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜95：5）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製した。生成物はエーテルとうまく共沸混合物を形成し、それを真空中で乾燥させたところ、表題の化合物が灰白色の固形物として45mg（収率51％）得られた。    
【化３６】
2008169224.tif 000032
【０２１６】
実施例５(+)-(2S)-5-アミノ-2-[(1-n-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ペンタン酸 
【化３７】
2008169224.tif 000033
実施例4と同様の方法に従うと、調製例7からのエステルをもとにして表題の化合物が35％の収率で得られた。    
【化３８】
2008169224.tif 000034
【０２１７】
実施例６(-)-(2R)-5-アミノ-2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ペンタン酸 
【化３９】
2008169224.tif 000035
調製例9からの保護されたアミン（1.01g、2.97ミリモル）を塩酸水溶液（15ml、6N）に溶かした水溶液を室温にて18時間にわたって撹拌した。この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜97：3）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製したところ、表題の化合物が680mg（収率94％）得られた。    
【化４０】
2008169224.tif 000036
【０２１８】
実施例７(+)-(2S)-5-アミノ-2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ペンタン酸 
【化４１】
2008169224.tif 000037
調製例11からのラクタム（3g、9.33ミリモル）をテトラヒドロフラン（45ml）に溶かした溶液に水酸化リチウム・モノ水和物（1.1g、28ミリモル）と水（28ml）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたった撹拌した。塩酸水溶液（6N）を用いてこの溶液を中和した後、さらに酸（15ml、6N）を添加し、この溶液を室温にて4時間にわたった撹拌した。この混合物を、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜97：3）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で直接精製したところ、表題の化合物が固形物として2.1g（収率94％）得られた。これをアセトンを用いて研和し、上清を除去して残った固形物を真空中で乾燥させたところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた。    
【化４２】
2008169224.tif 000038
【０２１９】
実施例7の別法  水（95ml）に調製例110からのキニジン塩（19g、28.6ミリモル）入れたスラリーを、5Nの
水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH10に調節し、ジクロロメタン（1×40ml、2×20ml）を用いてこの混合物を抽出した。5Nの塩酸を用いて残った懸濁液のpHを0.5にし、この溶液を室温にて18時間にわたって撹拌した。この溶液を、勾配溶離液（水：0.88アンモニア=100：0〜97：3）を用いてダウェックス（登録商標）HCR-Sイオン交換樹脂カラム（40g）で精製した。得られた泡をアセトン（20ml）でスラリー化し、固形物を濾過し、真空中で40℃にて乾燥させたところ、表題の化合物が白色の固形物として4.6g（収率68％）得られた。    
【化４３】
2008169224.tif 000039
【０２２０】
実施例８(-)-(2R)-5-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ペンタン酸 
【化４４】
2008169224.tif 000040
調製例12からの保護されたアミン（85mg、0.14ミリモル）を水酸化ナトリウム水溶液（1ml、2N）とジオキサン（1ml）に溶かした混合物を室温にて3日間にわたって撹拌した。TLC分析により、出発材料が残っていることがわかった。そこで水酸化ナトリウム水溶液（1ml、2N）を追加し、この反応物を50℃にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を冷却し、塩酸水溶液（5ml、6N）で処理した。次にこの溶液を80℃にて18時間にわたって撹拌し、室温まで冷却し、ヘキサンを添加してこの混合物を1時間にわたって撹拌した。層が分離したので、水相を、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜97：3）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で直接精製したところ、表題の化合物が20mg（収率73％）得られた。    
【化４５】
2008169224.tif 000041
【０２２１】
実施例９(+)-(2S)-5-アミノ-2-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ペンタン酸 
【化４６】
2008169224.tif 000042
実施例8に記載した方法に従うと、調製例13からの保護されたアミンをもとにして表題の化合物が96％の収率で得られた。    
【化４７】
2008169224.tif 000043
【０２２２】
実施例１０(±)-5-アミノ-2-[4-n-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]ペンタン酸 
【化４８】
2008169224.tif 000044
調製例14からの保護されたアミン（108mg、0.23ミリモル）と塩酸水溶液（1.5ml、6N）の混合物を還流させながら1.5時間にわたって撹拌した。この溶液を冷却した後、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜96：4）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製したところ、表題の化合物が30mg（収率55％）得られた。    
【化４９】
2008169224.tif 000045
【０２２３】
実施例１１(2S)-2-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸 
【化５０】
2008169224.tif 000046
調製例16からの生成物（2.58g、8.2ミリモル）をメタノール：水（27ml：14ml）に溶かした溶液を撹拌している中に、トリフルオロ酢酸（17ml）を一滴ずつ添加した。この反応物はわずかに発熱し、二酸化炭素ガスが発生した。この混合物を室温にて4時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去したところ、無色の油が得られた。この油を真空中で一晩かけて乾燥させた。得られた油を水酸化ナトリウム水溶液（1N）で処理してこの溶液のpHを8にした。水酸化ナトリウム水溶液（1N、30ml）をさらに添加し、この溶液を室温にて72時間にわたって撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して10mlにした後、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜97：3）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去したところ、黄色の油が得られた。この油を脱イオン水（15ml）に溶かし、一晩かけて凍結乾燥させたところ、泡が得られた。この泡を脱イオン水：メタノール（95：5）に溶かし、勾配溶離液（脱イオン水：メタノール=95：5）を用いてMCI（登録商標）ゲル・クロマトグラフィでさらに精製したところ、表題の化合物が1.13g（収率69％）得られた。    
【化５１】
2008169224.tif 000047
【０２２４】
実施例１２(2R)-2-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸 
【化５２】
2008169224.tif 000048
実施例11の方法を用い、調製例17の生成物から表題の化合物を調製した。    
【化５３】
2008169224.tif 000049
【０２２５】
実施例１３(±)-2-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-(1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸 
【化５４】
2008169224.tif 000050
調製例18からの生成物（105mg、0.34ミリモル）をメタノール：水（2ml：1ml）に溶かした溶液を撹拌している中に、トリフルオロ酢酸（0.5ml）を一滴ずつ添加し、この混合物を室温にて4時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物を水酸化ナトリウム溶液（1N）で処理して溶液のpHを7にした。水酸化ナトリウム水溶液（1N、5ml）をさらに添加し、この溶液を室温にて72時間にわたって撹拌した。次に、この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=97：3）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）にかけた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去したところ、白色の固形物が得られた。この固形物を脱イオン水：メタノール（95：5）に溶かし、勾配溶離液（脱イオン水：メタノール=95：5）を用いてMCI（登録商標）ゲル・クロマトグラフィでさらに精製したところ、表題の化合物が4mg（収率6％）得られた。    
【化５５】
2008169224.tif 000051
【０２２６】
実施例１４(2S)-2-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-(1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸 
【化５６】
2008169224.tif 000052
調製例19からの生成物（200mg、0.45ミリモル）を塩酸水溶液（6N、4ml）で処理し、還流させながら3時間にわたって加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物を、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜97：3）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製した。次に、単離された物質を凍結乾燥させたところ、表題の化合物が泡として62mg（収率69％）得られた。    
【化５７】
2008169224.tif 000053
【０２２７】
実施例１５(2S)-2-{[(1Rまたは1S)-1-(アミノメチル)プロピル]-アミノ}-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸 
【化５８】
2008169224.tif 000054
調製例21からの生成物（91mg、0.26ミリモル）をジクロロメタン（1ml）に溶かした溶液を撹拌している中に、トリフルオロ酢酸を一滴ずつ添加し、この混合物を窒素雰囲気中で室温にて17時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物をトルエンとの共沸混合物にした。得られた物質を水酸化ナトリウム水溶液（5ml、2N）に溶かし、室温にて72時間にわたって撹拌した。次に、この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜95：5）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製したところ、表題の化合物が37.3mg（収率62％）得られた。    
【化５９】
2008169224.tif 000055
【０２２８】
実施例１６(2S)-2-{[(1Sまたは1R)-1-(アミノメチル)プロピル]-アミノ}-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸 
【化６０】
2008169224.tif 000056
調製例22からの生成物（167mg、0.49ミリモル）をジクロロメタン（1ml）に溶かした溶液を撹拌している中に、トリフルオロ酢酸を一滴ずつ添加し、この混合物を窒素雰囲気中で室温にて17時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物をトルエンとの共沸混合物にした。得られた物質を水酸化ナトリウム水溶液（5ml、2N）に溶かし、室温にて72時間にわたって撹拌した。次に、この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜95：5）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製したところ、表題の化合物が38.7mg（収率35％）得られた。    
【化６１】
2008169224.tif 000057
【０２２９】
実施例１７(2S)-2-{[(1RS)-1-(アミノメチル)-2-メチルプロピル]-アミノ}-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸 
【化６２】
2008169224.tif 000058
調製例23からの生成物（100mg、0.28ミリモル）をジクロロメタン（1ml）に溶かした溶液を撹拌している中に、トリフルオロ酢酸（2ml）を添加し、この混合物を窒素雰囲気中で室温にて17時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物をトルエンとの共沸混合物にした。次に、得られた物質を水酸化ナトリウム水溶液（2N、2ml）に溶かし、室温にて72時間にわたって撹拌した。次に、この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜97：3）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製した。単離された物質（35mg）を、溶離液として脱イオン水を用いて逆相シリカゲル・クロマトグラフィ（C18 セプ−パック（登録商標））で精製した後、凍結乾燥させると、表題の化合物（ジアステレオ異性体の混合物）が20mg（収率30％）得られた。    
【化６３】
2008169224.tif 000059
TLC：メタノール：酢酸エチル：0.88アンモニア：酢酸：水（60：12：4：4：8）Rf=0.52と0.44。      
【０２３０】
実施例１８(2S)-2-{[(1RS)-2-アミノ-1-ベンジルエチル]アミノ}-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸 
【化６４】
2008169224.tif 000060
調製例24からの生成物（100mg、0.25ミリモル）をジクロロメタン（1ml）に溶かした溶液を撹拌している中に、トリフルオロ酢酸（2ml）を添加し、室温にて17時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物をトルエンとの共沸混合物にした。次に、残留物を水酸化ナトリウム水溶液（2N、2ml）に溶かし、室温にて17時間にわたって撹拌した。次に、この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜97：3）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製した。単離された物質を凍結乾燥させると、表題の化合物が41mg（収率58％）得られた。    
【化６５】
2008169224.tif 000061
【０２３１】
実施例１９(2S)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-[(3RS)-ピロリジニルアミノ)]プロパン酸 
【化６６】
2008169224.tif 000062
調製例20か
らの生成物（200mg、0.8ミリモル）を脱イオン水（20ml）に溶かした溶液を撹拌している中に、水酸化ナトリウム水溶液（1.7ml、5N）を一滴ずつ添加し、この溶液を室温にて一晩撹拌した。次に、この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=95：5）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製したところ、表題の化合物がピンク色の泡として90mg（収率50％）得られた。    
【化６７】
2008169224.tif 000063
【０２３２】
実施例２０(2S)-2-{[(1R,2S)-2-アミノ-1-メチルプロピル]アミノ}-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸 
【化６８】
2008169224.tif 000064
調製例26からの生成物（260mg、7.64ミリモル）をジオキサン（2ml）に溶かした溶液を撹拌している中に、水酸化ナトリウム水溶液（2ml、2N）を添加し、この溶液を室温にて2.5時間にわたって撹拌した。塩酸水溶液（50容積％、4ml）を添加し、この混合物を室温にて17時間にわたって撹拌した。次に、この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜97：3）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製したところ、白色の固形物が得られた。この固形物を脱イオン水に溶かし、溶離液として脱イオン水を用いて逆相シリカゲル・クロマトグラフィ（C18 セプ−パック（登録商標））で精製したところ、表題の化合物が15mg（収率9％）得られた。    
【化６９】
2008169224.tif 000065
【０２３３】
実施例２１(2S)-2-[(2-アミノエチル)(メチル)アミノ]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸 
【化７０】
2008169224.tif 000066
調製例27からの生成物（900mg、2.8ミリモル）をメタノール：脱イオン水（10ml：8ml）に溶かした溶液を撹拌している中にトリフルオロ酢酸（10ml）を添加し、この混合物を2時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去したところ、明るい茶色の油が得られた。この油を過剰な水酸化ナトリウム水溶液（1N）に溶かし、17時間にわたって撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜96：4）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製したところ、表題の化合物が白色の泡として381mg（収率60％）得られた。    
【化７１】
2008169224.tif 000067
【０２３４】
実施例２２(2S)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-(1-ピペラジニル)プロパン酸 
【化７２】
2008169224.tif 000068
調製例28からの生成物（50mg、0.012ミリモル）を水（数滴）に溶かした溶液を撹拌している中に水酸化ナトリウム水溶液（5N、170μl）を添加し、この溶液を室温にて18時間にわたって撹拌した。次に、この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜95：5）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。残留物をジエチルエーテルに分散させた後、再び蒸発させたところ、表題の化合物が白色の固形物として17mg（収率73％）得られた。    
【化７３】
2008169224.tif 000069
TLC：メタノール：酢酸エチル：0.88アンモニア：酢酸：水（60：12：4：4：8）Rf=0.20。      
【０２３５】
実施例２３(2S)-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸 
【化７４】
2008169224.tif 000070
調製例61からの生成物（350mg、1.86ミリモル）をアセトニトリル（40ml）に溶かした溶液を撹拌している中にホモピペラジン（1.86g、18.6ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した後、還流させながら18時間にわたって加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した（3×20ml）。有機相を減圧下で濃縮し、得られた油を脱イオン水に溶かし、勾配溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=100：0〜95：5）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製したところ、表題の化合物がベージュ色の固形物として300mg（収率68％）得られた。    
【化７５】
2008169224.tif 000071
【０２３６】
実施例２４(2S)-2-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸 
【化７６】
2008169224.tif 000072
調製例30からの生成物（118mg、0.32ミリモル）を水（5ml）に溶かした溶液を撹拌している中に濃塩酸（5ml）を添加し、この混合物を還流させながら17時間にわたって加熱した。この混合物を放置して室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。残留物を、溶離液（脱イオン水：0.88アンモニア=97：3）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製した。単離された物質を凍結乾燥させたところ、表題の化合物が34mg（収率47％）得られた。    
【化７７】
2008169224.tif 000073
【０２３７】
実施例２５〜４０  次の一般式で表わされる以下の表に掲載した実施例の化合物：    
【化７８】
2008169224.tif 000074
を、対応する調製例31〜46からの生成物を用い、実施例24の方法と同様の方法で調製した。    
【表２】
2008169224.tif 000075
【表３】
2008169224.tif 000076
【表４】
2008169224.tif 000077
【表５】
2008169224.tif 000078
【表６】
2008169224.tif 000079
【０２３８】
脚注：  1．濃塩酸（6M）の代わりに濃硫酸（4M）を用いた。  2．濃塩酸（6M）の代わりに硫酸（2M）を用いた。  3．単離された生成物を、勾配溶離液（水：トリフルオロ酢酸：アセトニトリル=100：0.1：0〜50：0.05：50）を用いて5μmのハイパーシル・ハイパーカーブ（登録商標）カラムでさらに精製した後、再びイオン交換クロマトグラフィを（実施例24のようにして）行なった。  4．単離された生成物を脚注（3）に記載したようにしてさらに精製したが、そのとき、勾配溶離液（水：トリフルオロ酢酸：メタノール=100：0.1：0〜50：0.05：50）を用いた。      
【０２３９】
実施例４１(2S)-2-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-(1-(カルボキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸 
【化７９】
2008169224.tif 000080
調製例47からの生成物（145mg、0.296ミリモル）を濃硫酸（4ml）に溶かし、この溶液を還流させながら18時間にわたって加熱した。この混合物を冷却し、溶離液（0.88アンモニア：水=3：97）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で直接精製した。得られた油をメタノールを用いて研和したところ、固形物が得られた。この固形物を凍結乾燥させると、表題の化合物が白色の泡として61mg（収率77％）得られた。    
【化８０】
2008169224.tif 000081
【０２４０】
実施例４２(2S)-3-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-2-ピペリジノン 
【化８１】
2008169224.tif 000082
ジクロロメタン（15ml）に溶かした調製例11からの化合物（500mg、1.6ミリモル）をトリフルオロ酢酸（3ml）で処理し、得られた溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて残留物を中和した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、残留物を、勾配溶離液（ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア=99.8：0：0.2〜94.8：5：0.2）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が油として250mg（収率73％）得られた。    
【化８２】
2008169224.tif 000083
【０２４１】
実施例４３(2S)-2-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸 
【化８３】
2008169224.tif 000084
調製例90からの保護されたアミノ酸（200mg、0.61ミリモル）をジオキサン（2ml）に溶かした溶液に2Mの水酸化ナトリウム溶液（0.61ml、1.22ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。濃塩酸（2ml）を注意深く添加し、この溶液をさらに24時間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水に溶かし、溶離液として5％アンモニア水溶液を用いてアンバーリスト（登録商標）15イオン交換樹脂上のカラム・クロマトグラフィで精製した。凍結乾燥後、ゴム状の生成物が80mg（収率55％）得られた。    
【化８４】
2008169224.tif 000085
【０２４２】
実施例４４〜４７  次の一般式：    
【化８５】
2008169224.tif 000086
で表わされる以下の実施例の化合物は、保護された適切なアミノ酸（調製例91〜94）をもとにして、実施例43に記載したのと同様の方法で調製した。    
【表７】
2008169224.tif 000087
【表８】
2008169224.tif 000088
【０２４３】
実施例４８(2S)-2-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸 
【化８６】
2008169224.tif 000089
調製例95からの化合物（288mg、0.57ミリモル）を4Mの硫酸（10ml）に溶かした溶液を36時間にわたって115℃に加熱した。この溶液を冷却し、1Mの水酸化ナトリウム溶液を用いて中和した後、溶離液として5％アンモニア水溶液を用いてアンバーリスト（登録商標）15イオン交換樹脂カラムを通過させた。凍結乾燥後、ゴム状の生成物が70mg（収率39％）得られた。    
【化８７】
2008169224.tif 000090
【０２４４】
実施例４９(±)-5-アミノ-2-[(1-イソペンチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ペンタン酸 
【化８８】
2008169224.tif 000091
調製例105からの化合物（420mg、1.20ミリモル）をテトラヒドロフラン（10ml）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム（192mg、4.80ミリモル）を水（6ml）に溶かした溶液を添加し、この反応物を72時間にわたって激しく撹拌した。濃塩酸（6ml）を注意深く添加し、この混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（50ml）に溶かし、この溶液を、勾配溶離液（水：0.88アンモニア=100：0〜98：2）を用いてアンバーリスト（登録商標）15イオン交換樹脂上のカラム・クロマトグ
ラフィで精製したところ、表題の化合物が120mg（収率35％）得られた。    
【化８９】
2008169224.tif 000092
【０２４５】
実施例５０(±)-2-[(1-イソペンチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-5-(メチルアミノ)ペンタン酸 
【化９０】
2008169224.tif 000093
調製例106からの化合物（170mg、0.65ミリモル）をジオキサン（1ml）と濃塩酸（2ml）に溶かした溶液を還流させながら18時間にわたって加熱した。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を水（50ml）に溶かした。この溶液を、勾配溶離液（水：0.88アンモニア=100：0〜98：2）を用いてアンバーリスト（登録商標）15イオン交換樹脂上のカラム・クロマトグラフィで精製した。精製物を凍結乾燥させたところ、表題の化合物が茶色の固形物として120mg（収率66％）得られた。    
【化９１】
2008169224.tif 000094
【０２４６】
実施例５１(±)-5-アミノ-2-[(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ペンタン酸 
【化９２】
2008169224.tif 000095
調製例108からの化合物（240mg、0.68ミリモル）をテトラヒドロフラン（2ml）に溶かした溶液に水酸化リチウム溶液（2ml、1M、2ミリモル）を添加し、この反応物を室温で5時間にわたって撹拌した。濃塩酸（2ml）を注意深く添加し、この反応物を室温で18時間にわたって撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を水に溶かした。この溶液を、勾配溶離液（水：0.88アンモニア=100：0〜95：5）を用いてアンバーリスト（登録商標）15イオン交換樹脂上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の泡として88mg（収率45％）得られた。    
【化９３】
2008169224.tif 000096
【０２４７】
調製例1(±)-エチル-2-[(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-5-(トリチルアミノ)ペンタノエート 
【化９４】
2008169224.tif 000097
調製例49からのアルケン（460mg、0.77ミリモル）と木炭表面の10％パラジウム（100mg）をエタノール（25ml）中で混合し、1.5気圧で室温にて72時間にわたって水素処理した。この反応混合物をアーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、エタノール（200ml）の中を通過させて洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留した油を、溶離液として酢酸エチル：ペンタン（50：50）を用いてシリカゲル上でカラム・クロマトグラフィにより精製したところ、表題の化合物が150mg（収率33％）得られた。    
【化９５】
2008169224.tif 000098
【０２４８】
調製例2(±)-エチル 2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-5-(トリチルアミノ)ペンタノエート 
【化９６】
2008169224.tif 000099
メタノール（120ml）に調製例50からのアルケン（3.2g、6.3ミリモル）と塩化銅（I）（928mg、9.5ミリモル）を溶かした溶液にホウ水素化ナトリウム（7.2g、190ミリモル）を2時間かけて少しずつ添加し、反応温度が約45℃に維持されるようにした。この反応物をこの温度にて2時間にわたって撹拌した（塩化銅（I）（310mg、3.1ミリモル）をさらに2回、約40分後と約80分後に添加した）。この反応混合物をアーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分けると層が分離し、水相を酢酸エチルを用いて抽出した（2回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液として酢酸エチル：ペンタン（50：50〜100：0）を用いてシリカゲル上でカラム・クロマトグラフィにより精製したところ、表題の化合物が2g（収率62％）得られた。    
【化９７】
2008169224.tif 000100
【０２４９】
調製例3(±)-6-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ヘキサン酸 
【化９８】
2008169224.tif 000101
0.88アンモニア（3ml）にナトリウム（20mg、0.87ミリモル）を溶かして冷却した溶液（-78℃）に、調製例4からの化合物（32mg、0.07ミリモル）をテトラヒドロフラン（2ml）とエタノール（50μl）に溶かした溶液を添加し、この溶液を15分間にわたって撹拌して青い色を消した。この反応物を放置して室温まで暖め、アンモニアを蒸発させて除去した後、残留溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液として水：0.88アンモニア（100：0〜97：3）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）50WX8-200）で精製したところ、表題の化合物が17mg（収率69％）得られた。    
【化９９】
2008169224.tif 000102
【０２５０】
調製例4ナトリウム 6-[ベンジル(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ヘキサノエート 
【化１００】
2008169224.tif 000103
調製例5からのエステル（50mg、0.106ミリモル）をジオキサン（2ml）に溶かした溶液に水酸化ナトリウム溶液（2ml、2N）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（90：10：1）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が32mg（収率65％）得られた。    
【化１０１】
2008169224.tif 000104
【０２５１】
調製例5(±)-エチル 6-[ベンジル(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ヘキサノエート 
【化１０２】
2008169224.tif 000105
調製例51からのアルケン（620mg、1.32ミリモル）と木炭表面の10％パラジウム（70mg）をメタノール（50ml）中で混合し、1気圧で室温にて4時間にわたって水素処理した。この反応混合物をアーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮したところ、透明なゴム状になった表題の化合物がかなりの量得られた。このゴムは、それ以上精製せずに使用した。    
【化１０３】
2008169224.tif 000106
【０２５２】
調製例6エチル(2R)-2-[(1-n-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-5-(トリチルアミノ)ペンタノエート 
【化１０４】
2008169224.tif 000107
と調製例7エチル(2S)-2-[(1-n-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-5-(トリチルアミノ)ペンタノエート 
【化１０５】
2008169224.tif 000108
キラルセル（登録商標）OD250カラム（20mm）を用い、溶離液としてヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（85：15：0.45）を10ml/分の速度にしたHPLCにより、調製例8からのラセミ化合物を分割したところ、調製例6の表題の化合物（98.3％ee）  保持時間：13.36分、    
【化１０６】
2008169224.tif 000109
と、調製例7の表題の化合物（94.2％ee）  保持時間：14.91分、    
【化１０７】
2008169224.tif 000110
が得られた。      
【０２５３】
調製例8(±)-エチル 2-[(1-n-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-5-(トリチルアミノ)ペンタノエート 
【化１０８】
2008169224.tif 000111
メタノール（15ml）に調製例52からのアルケン（400mg、0.76ミリモル）と塩化銅（I）（112mg、1.15ミリモル）を溶かした溶液にホウ水素化ナトリウム（871mg、23ミリモル）を1時間かけて少しずつ添加した。TLC分析によって出発材料が残っていることがわかったので、塩化銅（I）（75mg、0.76ミリモル）とホウ水素化ナトリウム（290mg、7.7ミリモル）を追加し、この反応物を室温にてさらに2時間にわたって撹拌した。この反応混合物をアーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとブラインに分けた。層が分離したので、水相を酢酸エチルを用いて抽出した（2回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が185mg（収率47％）得られた。    
【化１０９】
2008169224.tif 000112
【０２５４】
調製例9リチウム(2R)-5-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ペンタノエート 
【化１１０】
2008169224.tif 000113
調製例10からのラクタム（207mg、0.64ミリモル）をテトラヒドロフラン（3.5ml）に溶かした溶液に水（2ml）と水酸化リチウム・モノ水和物（81mg、1.93ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて23時間にわたった撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア=90：10：0〜90：10：1）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が200mg（収率92％）得られた。    
【化１１１】
2008169224.tif 000114
【０２５５】
調製例10(-)-t-ブチル(3R)-2-オキソ-3-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレート 
【化１１２】
2008169224.tif 000115
と調製例11(+)-t-ブチル(3S)-2-オキソ-3-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレート 
【化１１３】
2008169224.tif 000116
調製例53からのアルケン（6.6g、20.6ミリモル）とパラジウム黒（700mg）をエタノール（120ml）中で混合し、4気圧で60℃にて18時間にわたって水素処理した。この混合物を冷却した後、アーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、酢酸エチルの中を通過させて洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール=97：3）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物のラセミ体が黄色の油として4.3g（収率65％）得られた。キラルセル（登録商標）OG250カラム（20mm）を用い、溶離液としてヘキサン：イソプロパノール（70：30）を10ml/分の速度にしたHPLCにより、このラセミ化合物を分割したところ、調製例10の表題の化合物（1.56g、99.5％ee）  保持時間：10.10分、    
【化１１４】
2008169224.tif 000117
[α]D=-34.34（c0.12、ジクロロメタン）と、調製例11の表題の化合物（1.56g、98.9％ee）  保持時間：15.23分、    
【化１１５】
2008169224.tif 000118
が得られた。      
【０２５６】
調製例12エチル(2R)-2-[(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-5-(トリチルアミノ)ペンタノエート 
【化１１６】
2008169224.tif 000119
と調製例13エチル(2S)-2-[(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]
メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-5-(トリチルアミノ)ペンタノエート 
【化１１７】
2008169224.tif 000120
キラルセル（登録商標）OD250カラム（20mm）を用い、溶離液としてヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン（90：10：0.5）を10ml/分の速度にしたHPLCにより、調製例1からの化合物を分割したところ、調製例12の表題の化合物（収率25％、99.4％ee）  保持時間：16.90分、    
【化１１８】
2008169224.tif 000121
と、調製例13の表題の化合物（収率36％、96.5％ee）  保持時間：22.27分、    
【化１１９】
2008169224.tif 000122
が得られた。      
【０２５７】
調製例14リチウム 5-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-[4-プロピル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]ペンタノエート 
【化１２０】
2008169224.tif 000123
調製例15からのラクタム（150mg、0.33ミリモル）をテトラヒドロフラン（1ml）と水（1.5ml）に溶かした溶液に水酸化リチウム・モノ水和物（42mg、0.99ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて4時間にわたった撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール=90：10）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が108mg（収率70％）得られた。    
【化１２１】
2008169224.tif 000124
【０２５８】
調製例15t-ブチル 2-オキソ-3-[(4-n-プロピル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレート 
【化１２２】
2008169224.tif 000125
調製例10/11に記載したのと同様の方法に従い、調製例54のアルケンをもとにして表題の化合物が収率75％で得られた。    
【化１２３】
2008169224.tif 000126
【０２５９】
調製例16メチル(2S)-2-({2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート 
【化１２４】
2008169224.tif 000127
t-ブチル N-(2-オキソエチル)カルバメート（5.22g、32.8ミリモル）をメタノール（100ml）に溶かした溶液を撹拌している中に、L-ヒスチジンメチルエステル（7.93g、32.8ミリモル）と酢酸ナトリウム（10.75g、131ミリモル）を添加した。4オングストロームのモレキュラーシーブとシアノホウ水素化ナトリウム（4.12g、65.6ミリモル）を添加し、この混合物を室温にて17時間にわたって撹拌した。塩酸水溶液（2N、4ml）を添加した後、この混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてpH=10のアルカリ性にした。この混合物を濾過して固形物を取り出し、その固形物をメタノールで洗浄した。減圧下で蒸発させることによりメタノールを除去し、残留水溶液を酢酸エチルで抽出した（2×300ml）。次に、合わせた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、勾配溶離液（ジクロロメタン：メタノール=96：4〜92：8）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が無色の油として8.07g（収率79％）得られた。    
【化１２５】
2008169224.tif 000128
【０２６０】
調製例17メチル(2R)-2-({2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート 
【化１２６】
2008169224.tif 000129
調製例16に記載した方法に従い、D-ヒスチジンメチルエステルをもとにして表題の化合物を調製した。    
【化１２７】
2008169224.tif 000130
【０２６１】
調製例18(±)-メチル 2-({2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)-3-(1H-イミダゾール-2-イル)プロパノエート 
【化１２８】
2008169224.tif 000131
調製例55からのアミン（183mg、10.8ミリモル）の溶液をメタノール（7ml）に溶かし、t-ブチル N-(2-オキソエチル)カルバメート（172mg、10.8ミリモル）を添加した。酢酸ナトリウム（354mg、43.2ミリモル）と4オングストロームのモレキュラーシーブを、次いでシアノホウ水素化ナトリウム（135mg、21.6ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温にて18時間にわたって撹拌した。次に、塩酸水溶液（2N、1ml）を添加し、この反応混合物を完全に撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてpH=10のアルカリ性にした。次に、得られた混合物を濾過して固形物を取り出し、濾液を酢酸エチルで抽出した（2回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離液（メタノール：ジクロロメタン=1：99〜5：95）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が105mg（収率31％）得られた。    
【化１２９】
2008169224.tif 000132
【０２６２】
調製例19メチル(2S)-2-({2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)-3-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル)プロパノエート 
【化１３０】
2008169224.tif 000133
調製例56からのアミン（120mg、0.40ミリモル）の溶液をメタノール（3.5ml）に溶かし、t-ブチル N-(2-オキソエチル)カルバメート（51mg、0.33ミリモル）を添加した。酢酸ナトリウム（131mg、1.60ミリモル）と4オングストロームのモレキュラーシーブを、次いでシアノホウ水素化ナトリウム（50mg、0.80ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温にて18時間にわたって撹拌した。次に、塩酸水溶液（1N、1ml）を添加し、この反応混合物を完全に撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてpH=10のアルカリ性にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（2回）、合わせた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液（酢酸エチル：メタノール：0.88アンモニア=55：5：0.5）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が30mg（収率21％）得られた。    
【化１３１】
2008169224.tif 000134
【０２６３】
調製例20メチル(2S)-3-(1H-イミダゾール-5-イル)-2-[(3RS)-ピロリジニルアミノ]プロパノエート 
【化１３２】
2008169224.tif 000135
酢酸（30ml）に調製例25からの生成物（0.4g、1.22ミリモル）を溶かした溶液を、3.5気圧で50℃にて白金触媒（炭素表面に10％、50mg）上で72時間にわたって水素処理した。この溶液をアーボセル（登録商標）／ハイフロ（登録商標）上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた油をジクロロメタンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した（3×20ml）。水相を減圧下で濃縮し、得られた白色の固形物を、熱い酢酸エチル（2×50ml）を用い、次いで熱いメタノール（2×50ml）を用いて研和した。メタノール抽出液を合わせ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（80：20：2）に溶かした後、溶離液（ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア=80：20：5）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物がオレンジ色の油として200mg（収率70％）得られた。    
【化１３３】
2008169224.tif 000136
【０２６４】
調製例21と22メチル(2S)-2-[((1Ｒまたは1S)-1-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}プロピル)アミノ]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエートと、メチル(2S)-2-[((1Sまたは1Ｒ)-1-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}プロピル)アミノ]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート 
【化１３４】
2008169224.tif 000137
調製例77からの生成物（730mg、3.9ミリモル）をメタノール（50ml）に溶かした溶液を撹拌している中に、L-ヒスチジンメチルエステルジヒドロクロリド（945mg、3.9ミリモル）と酢酸ナトリウム（1.28g、15.6ミリモル）を添加した。4オングストロームのモレキュラーシーブとシアノホウ水素化ナトリウム（491mg、7.8ミリモル）を添加し、この混合物を室温にて17時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、減圧下で濾液を10mlに濃縮した。塩酸水溶液（2N、2ml）を添加し、この混合物を2分間にわたって撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（3×150ml）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離液（ジクロロメタン：メタノール=95：5〜90：10）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィ（バイオテージ（登録商標）カラム）で精製したところ、調製例21の表題の化合物が178mg（収率13％）得られ、    
【化１３５】
2008169224.tif 000138
調製例22の表題の化合物が271mg（収率20％）得られた。    
【化１３６】
2008169224.tif 000139
【０２６５】
調製例23〜26  次の一般式で表わされる以下の表に掲載した化合物：    
【化１３７】
2008169224.tif 000140
を、L-ヒスチジンメチルエステルジヒドロクロリドと適切なアルデヒド／ケトン出発材料（調製例78〜80からの生成物、または市販されている1-ベンジル-3-ピロリジノン）を用い、調製例21と22に記載したのと同様の方法で調製した。    
【表９】
2008169224.tif 000141
【表１０】
2008169224.tif 000142
【０２６６】
調製例27メチル(2S)-2-[{2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート 
【化１３８】
2008169224.tif 000143
(2S)-3-(4-イミダゾリジニル)-2-(メチルアミノ)プロパノエート（1g、4.55ミリモル）、t-ブチル N-(2-オキシエチル)カルバメート（833mg、5.23ミリモル）、酢酸ナトリウム（1.494g、18.22ミリモル）、シアノホウ水素化ナトリウム（572mg、9.10ミリモル）をメタノール（30ml）に溶かした溶液を窒素雰囲気中で0℃にて撹拌した。この混合物を放置して室温まで暖めた後、塩酸水溶液（5ml、1N）を添加し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。この溶液を濾過し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール=100：5）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が900mg（収率61％）得られた。    
【化１３９】
2008169224.tif 000144
【０２６７】
調製例28メチル(2S)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-(1-ピペラジニル)プロパノエート 
【化１４０】
2008169224.tif 000145
調製例29からの生成物（200mg、0.315ミリモル）を、臭化水素溶液（酢
酸中に45％、5ml）に4-ヒドロキシ安息香酸（0.22g、1.5ミリモル）を分散させた0℃の懸濁液に添加し、室温にて72時間にわたって撹拌した。脱イオン水（20ml）を添加したところ懸濁液が得られたので、それを酢酸エチルを用いて抽出した（3×20ml）。次に、残留水溶液を減圧下で抽出した。得られたオレンジ色の泡をメタノール：酢酸エチルから結晶化させたところ、表題の化合物である三臭化水素酸塩が無色の固形物として82mg（54％）得られた。融点は211〜213℃である。    
【化１４１】
2008169224.tif 000146
【０２６８】
調製例29メチル(2S)-2-{4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート 
【化１４２】
2008169224.tif 000147
メチル(2S)-2-アミノ-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート（1g、2.4ミリモル）をジイソプロピルエチルアミン（5ml）に分散させた懸濁液を室温にて20分間にわたって撹拌した。N,N-ビス(2-クロロエチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド（720mg、2.4ミリモル）を添加し、この混合物を還流させながら3時間にわたって撹拌した。この混合物を放置して冷やし、アセトニトリルで希釈した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液に分散させ、ジクロロメタンで抽出した（3×20ml）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール=99：1）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製した。単離された物質をエーテルに溶かし、得られた溶液を減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が無色の泡として300mg（収率19％）得られた。    
【化１４３】
2008169224.tif 000148
【０２６９】
調製例30(7S)-6-{2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-2-エチル-7-(メトキシカルボニル)-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウムイオジド 
【化１４４】
2008169224.tif 000149
調製例48からの生成物（200mg、0.592ミリモル）をアセトニトリル（5ml）に溶かした溶液にヨウ化エチル（99μl、1.243ミリモル）を添加し、この混合物を還流させながら窒素雰囲気中で17時間にわたって加熱した。この混合物を放置して室温まで冷やし、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。残留物を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール=90：10）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の泡として118mg（収率40％）得られた。    
【化１４５】
2008169224.tif 000150
【０２７０】
調製例31〜46  次の一般式で表わされる以下の表に掲載した化合物：    
【化１４６】
2008169224.tif 000151
を、調製例48の生成物と適切なアルキル化剤を用い、調製例30の方法と同様の方法で調製した。    
【表１１】
2008169224.tif 000152
【表１２】
2008169224.tif 000153
【表１３】
2008169224.tif 000154
【表１４】
2008169224.tif 000155
【表１５】
2008169224.tif 000156
【０２７１】
調製例47(7S)-6-{2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-7-(メトキシカルボニル)-2-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウムブロミド 
【化１４７】
2008169224.tif 000157
調製例48からの生成物（300mg、0.89ミリモル）と2-ブロモ-N-メチルアセトアミド（Heterocycles、1995年、第41巻、2427ページ）（270mg、1.78ミリモル）とアセトニトリル（7ml）の混合物を72時間にわたって80℃に加熱した。この反応物を冷却した後、減圧下で濃縮し、残留物を、勾配溶離液（ジクロロメタン：メタノール=95：5〜90：10）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製した。生成物をエーテルを用いて研和したところ、表題の化合物が白色の固形物として380mg（収率87％）得られた。    
【化１４８】
2008169224.tif 000158
【０２７２】
調製例48メチル(7S)-6-{2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-c]ピリミジン-7-カルボキシレート 
【化１４９】
2008169224.tif 000159
調製例16からの生成物（300mg、0.959ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド（5ml）に溶かした溶液を撹拌している中にカルボニルジイミダゾール（156mg、0.959ミリモル）を添加し、この混合物を17時間にわたって60〜70℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール=95：5）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が無色の油として210mg（収率67％）得られた。    
【化１５０】
2008169224.tif 000160
【０２７３】
調製例49エチル(2Eと2Z)-3-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-[3-(トリチルアミノ)プロピル]-2-プロペノエート 
【化１５１】
2008169224.tif 000161
調製例52で説明したのと同様の方法に従うと、調製例60からの化合物と調製例68からのアルデヒドをもとにして、表題の化合物の幾何異性体がそれぞれ32％と38％の収率で得られた。    
【化１５２】
2008169224.tif 000162
【化１５３】
2008169224.tif 000163
【０２７４】
調製例50エチル(2Eと2Z)-3-(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-[3-(トリチルアミノ)プロピル]-2-プロペノエート 
【化１５４】
2008169224.tif 000164
水素化ナトリウム（457mg、鉱物油中の60％懸濁液、11.3ミリモル）をテトラヒドロフラン（100ml）に溶かして氷で冷やした溶液に、調製例60からの化合物（5.9g、11.3ミリモル）をテトラヒドロフラン（100ml）に溶かした溶液を添加し、この混合物を45分間にわたって撹拌した。次に、調製例66からのアルデヒド（1.56g、11.3ミリモル）をテトラヒドロフラン（100ml）に溶かした溶液を添加した。次に、この反応物を放置して室温まで暖め、18時間にわたって撹拌した。この混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈したところ、層が分離したので水相を酢酸エチルで抽出した（3回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離液（酢酸エチル：ペンタン=40：60〜60：40）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物の2つの幾何異性体が、1.87g（収率33％）（異性体1）と    
【化１５５】
2008169224.tif 000165
【化１５６】
2008169224.tif 000166
【０２７５】
調製例51エチル(2Eと2Z)-2-{4-[ベンジル(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}-3-(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-プロペノエート 
【化１５７】
2008169224.tif 000167
調製例52で説明したのと同様の方法に従うと、調製例59の化合物と調製例66からのアルデヒドをもとにして、表題の化合物の幾何異性体がそれぞれ24％と21％の収率で得られた。    
【化１５８】
2008169224.tif 000168
【０２７６】
調製例52エチル(2Eと2Z)-3-(1-n-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-[3-(トリチルアミノ)プロピル]-2-プロペノエート 
【化１５９】
2008169224.tif 000169
水素化ナトリウム（106mg、鉱物油中の60％懸濁液、2.6ミリモル）をテトラヒドロフラン（20ml）に溶かして氷で冷やした溶液に、調製例60からの化合物（1g、2.6ミリモル）をテトラヒドロフラン（20ml）に溶かした溶液を添加し、この混合物を45分間にわたって撹拌した。次に、調製例67からのアルデヒド（400mg、2.6ミリモル）をテトラヒドロフラン（10ml）に溶かした溶液を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。この反応物に塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した（2回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、シリカに吸着させ、勾配溶離液（酢酸エチル：ペンタン=20：80〜40：60）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物の2つの幾何異性体が、390mg（収率29％）（異性体1）と    
【化１６０】
2008169224.tif 000170
【０２７７】
調製例53t-ブチル(3E)-2-オキソ-3-[(1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]-1-ピペリジンカルボキシレート 
【化１６１】
2008169224.tif 000171
テトラヒドロフラン（120ml）にt-ブチル 2-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート（J. Org. Chem.、1983年、第48巻、2424ページ）（8.7g、43,5ミリモル）を溶かして冷却した溶液（-78℃）に、テトラヒドロフラン（43.5ml、1M、43.5ミリモル）にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを溶かした溶液を一滴ずつ添加した。添加終了後、この溶液を放置して0℃まで暖め、1時間にわたって撹拌した。この溶液を再び-78℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（40ml）に調製例66からのアルデヒド（4g、28.9ミリモル）を溶かした溶液を添加した後、この反応物を放置して室温まで暖めた。この反応混合物を18時間にわたって撹拌した後、水と酢酸エチルに分けた。相が分離したので有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール=95：5）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が単一の幾何異性体として4g（収率43％）得られた。    
【化１６２】
2008169224.tif 000172
【０２７８】
調製例53の表題の化合物を合成する別の方法  調製例99からの化合物（76.5g、227ミリモル）をジクロロメタン（300ml）に溶かし、この溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン（57g、560ミリモル）を添加した。次に、この溶液を撹拌している中に、ジクロロメタン（15ml）に溶かした塩化メタンスルホニル（23.7g、207ミリモル）を0.5時間かけてゆっくりと添加した。その間、反応温度が0〜5℃に維持されるようにした。次に、この反応物を放置して室温まで暖め、3時間にわたって撹拌した。次に、この反応混合物に水（315ml）を添加して反応を停止させると、有機相が分離した。次に、水相をジクロロメタンで抽出し（1×50ml）、合わせた有機抽出液を水で洗浄し（1×100ml）、乾燥さ
せ、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が固形物として58.0g（収率88％）得られた。      
【０２７９】
調製例54t-ブチル(3Eまたは3Z)-2-オキソ-3-[(4-n-プロピル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メチレン]-1-ピペリジンカルボキシレート、またはt-ブチル(3Eまたは3Z)-2-オキソ-3-[(5-n-プロピル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メチレン]-1-ピペリジンカルボキシレート 
【化１６３】
2008169224.tif 000173
調製例53で説明したのと同様の方法に従うと（ただし、カラムの溶離液としてヘキサン：エーテル（50：50）を用いた）、調製例69と70からのアルデヒドとt-ブチル 2-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート（J. Org. Chem.、1983年、第48巻、2424ページ）をもとにして、表題の化合物が単一の立体異性体として10％の収率で得られた。    
【化１６４】
2008169224.tif 000174
【０２８０】
調製例55メチル(2RS)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-2-イル)プロパノエート 
【化１６５】
2008169224.tif 000175
調製例57からのアルケン（366mg、12ミリモル）と木炭上の10％パラジウム（50mg）をメタノール（8ml）中で混合し、3.5気圧で50℃にて18時間にわたって水素処理した。この混合物を冷却し、アーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、メタノールの中を通過させて洗浄し、濾液を減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が200mg（収率98％）得られた。    
【化１６６】
2008169224.tif 000176
【０２８１】
調製例56メチル(2S)-2-アミノ-3-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル)プロパノエート 
【化１６７】
2008169224.tif 000177
調製例58からの生成物（950mg、2.40ミリモル）を塩酸水溶液（48ml、0.25NのHCl、12.0ミリモル）で処理し、得られた混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。次に、0.88アンモニアを用いてこの反応物をアルカリ性のpH=9にし、酢酸エチルで抽出した（2回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液（酢酸エチル：メタノール：0.88アンモニア=95：5：0.5）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が600mg（収率83％）得られた。    
【化１６８】
2008169224.tif 000178
【０２８２】
調製例57メチル(2Z)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-プロペノエート 
【化１６９】
2008169224.tif 000179
メチル 2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-(ジメトキシホスホリル)-プロパノエート（1g、30ミリモル）とテトラヒドロフラン（7ml）の混合物を-40℃にて撹拌し、テトラメチルグアニジン（380mg、33ミリモル）を添加した。この反応混合物を-40℃にて20分間にわたって撹拌した後、イミダゾール-2-カルボキシアルデヒド（317mg、33ミリモル）を添加した。次に、この反応物を放置して室温まで暖め、室温にて18時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。次に、有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離液（酢酸エチル：ペンタン=30：70〜80：20）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が366mg（収率40％）得られた。    
【化１７０】
2008169224.tif 000180
【０２８３】
調製例58(2R,5R)-2-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-5-[(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メチル-2,5-ジヒドロピラジン 
【化１７１】
2008169224.tif 000181
テトラヒドロフラン（2.5ml）に(2R)-2-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-2,5-ジヒドロピラジン（111mg、0.60ミリモル）に溶かして冷却した溶液（-78℃）をn-ブチルリチウム（0.388ml、ヘキサン中に1.6M、0.62ミリモル）で処理した。この反応物を-78℃にて45分間にわたって撹拌し、調製例73からの有機溶液を添加した。次に、この反応物を放置して室温まで暖め、さらに18時間にわたって撹拌した。次に、この反応物にメタノールを添加して反応を停止させた後、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去した。残留物を水と酢酸エチルで希釈した。層が分離し、水相をさらに酢酸エチルで抽出した（2回）。次に、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離液（酢酸エチル：ヘキサン=50：50〜100：0）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が40mg（収率17％）得られた。    
【化１７２】
2008169224.tif 000182
【０２８４】
調製例59エチル(2RS)-6-[ベンジル(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(ジエトキシホスホリル)ヘキサノエート 
【化１７３】
2008169224.tif 000183
テトラヒドロフラン（75ml）に水素化ナトリウム（576mg、14.2ミリモル）を溶かした溶液にホスホノ酢酸トリエチル（2.6ml、12.9ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて30分間にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン（10ml）に調製例64からのヨウ化物（5.0g、12.9ミリモル）を溶かした溶液と、18-クラウン-6（40mg）とを添加し、この反応物を還流させながら18時間にわたって加熱した。この反応物を冷却した後に塩化アンモニウム水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（2回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮したところ、黄色い油が得られた。この粗生成物を、勾配溶離液（酢酸エチル：ペンタン=40：60〜100：0）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が2.69g（収率49％）得られた。    
【化１７４】
2008169224.tif 000184
【０２８５】
調製例60エチル(2RS)-2-(ジエトキシホスホリル)-5-(トリチルアミノ)ペンタノエート 
【化１７５】
2008169224.tif 000185
調製例59で説明したのと同様の方法に従い、調製例62からの臭化物をもとにして表題の化合物を調製したところ、収率は34％であった。    
【化１７６】
2008169224.tif 000186
【０２８６】
調製例61メチル(2R)-2-クロロ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート 
【化１７７】
2008169224.tif 000187
-5℃の濃塩酸（30ml）にD-ヒスチジン（2g、11.5ミリモル）を分散させた懸濁液を撹拌している中に、水（5ml）に亜硝酸ナトリウム（2.63g、38ミリモル）を溶かした冷たい溶液を一滴ずつ添加した。この混合物を0℃にて1時間にわたって撹拌し、次いで室温にて17時間にわたって撹拌した。この混合物を冷却し、水酸化アンモニウム水溶液（2N）を用いてpHを4〜5にした。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去したところ、(2R)-2-クロロ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸が得られた。    
【化１７８】
2008169224.tif 000188
【０２８７】
0℃のメタノール（60ml）に(2R)-2-クロロ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸を分散させた懸濁液を撹拌している中に塩化水素ガスを20分間にわたって吹き込み、この懸濁液を室温にて17時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、冷たい残留物を冷たい飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）の中に分散させ、ジクロロメタンで抽出した（4×20ml）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶かし、この残留溶液を減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が油として350mg（収率14％）得られた。    
【化１７９】
2008169224.tif 000189
【０２８８】
調製例62N-(3-ブロモプロピル)-N-トリチルアミン 
【化１８０】
2008169224.tif 000190
ジクロロメタン（1360ml）に調製例63からのアルコール（139g、0.44モル）と四臭化炭素（153g、0.46モル）を溶かして氷で冷やした溶液に、トリフェニルホスフィン（121g、0.46モル）を少しずつ添加し、添加終了後、この反応物を室温にて48時間にわたって撹拌した。この反応物を水で希釈すると層が分離したので、水層をジクロロメタンで抽出した（2回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液（ヘキサン：酢酸エチル=99：1〜95：5）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が81.5g（収率49％）得られた。    
【化１８１】
2008169224.tif 000191
【０２８９】
調製例633-ヒドロキシ-N-トリチル-1-プロパンアミン 
【化１８２】
2008169224.tif 000192
ジクロロメタン（1000ml）に、3-アミノ-1-プロパノール（51ml、0.66モル）、クロロトリフェニルメタン（184g、0.66モル）、トリエチルアミン（92ml、0.66モル）を混合し、室温にて18時間にわたって撹拌した。この反応混合物を水で希釈すると層が分離した。水相をさらにジクロロメタンで抽出し（2回）、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルを用いてうまく研和し、得られた固形物を濾過し、乾燥させた。次に、この固形物をメタノールを用いて研和し、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が白色の固形物として139.1g（収率66％）得られた。    
【化１８３】
2008169224.tif 000193
【０２９０】
調製例64t-ブチルベンジル(4-ヨードブチル)カルバメート 
【化１８４】
2008169224.tif 000194
アセトン（200ml）の中で調製例65からの塩化物（9.3g、31.3ミリモル）とヨウ化ナトリウム（14.9g、100ミリモル）を混合し、還流させながら18時間にわたって加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をエーテルと水に分けた。層が分離したので水相をエーテルで抽出した。次に、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が黄色い油として10.5g（収率87％）得られた。    
【化１８５】
2008169224.tif 000195
【０２９１】
調製例65t-ブチルベンジル(4-クロロブチル)カルバメート 
【化１８６】
2008169224.tif 000196
テトラヒドロフラン（160ml）に水素化ナトリウム（2.14g、53ミリモル）を溶かした溶液にt-ブチルベンジルカルバメート（J. Org. Chem.、1993年、第58巻、56ページ）（9.1g、44ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて20時間にわたって加熱した。次に、1-ブロモ-4-クロロブタン（5.07ml、4
4ミリモル）を添加し、この反応物を還流させながら18時間にわたって加熱した。この反応物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した（2回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液（酢酸塩：ペンタン=95：5）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が透明な油として6.1g（収率47％）得られた。    
【化１８７】
2008169224.tif 000197
【０２９２】
調製例661-プロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド 
【化１８８】
2008169224.tif 000198
テトラヒドロフラン（450ml）に水素化ナトリウム（13.9g、鉱物油中の60％懸濁液、0.348モル）を溶かした溶液にイミダゾール-4-カルボキシアルデヒド（30g、0.31モル）を添加し、この溶液を45分間にわたって撹拌した。次に、臭化n-プロピル（31.2ml、0.344モル）を少しずつ添加した後、18-クラウン-6（150mg）を添加し、この反応物を還流させながら18時間にわたって加熱した。冷却した反応物に塩化アンモニウム水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチル（2回）とジクロロメタン（2回）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液（酢酸エチル：ペンタン=40：60）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が20.2g（収率47％）得られた。    
【化１８９】
2008169224.tif 000199
【０２９３】
調製例671-n-ブチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド 
【化１９０】
2008169224.tif 000200
テトラヒドロフラン（150ml）に水素化ナトリウム（4.56g、鉱物油中の60％懸濁液、114ミリモル）を溶かした溶液にイミダゾール-4-カルボキシアルデヒド（10g、104ミリモル）を添加し、この溶液を30分間にわたって撹拌した。次に、臭化n-ブチル（15.7g、114ミリモル）を少しずつ添加した後、18-クラウン-6（50mg）を添加し、この反応物を還流させながら18時間にわたって加熱した。冷却した反応物に塩化アンモニウム水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチル（2回）とジクロロメタン（2回）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液（ペンタン：酢酸エチル=50：50〜25：75）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が4.45g（収率28％）得られた。    
【化１９１】
2008169224.tif 000201
【０２９４】
調製例681-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド 
【化１９２】
2008169224.tif 000202
N,N-ジメチルホルムアミド（15ml）に水素化ナトリウム（463mg、鉱物油中の60％懸濁液、11.4ミリモル）を溶かした溶液にイミダゾール-4-カルボキシアルデヒド（1g、10.4ミリモル）を少しずつ添加し、この溶液を室温にて30分間にわたって撹拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（2.03ml、11.4ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。この反応物に塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した（2回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液（メタノール：酢酸エチル=3：97）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が1.8g（収率77％）得られた。    
【化１９３】
2008169224.tif 000203
【０２９５】
調製例69と704-プロピル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルボキシアルデヒドと5-プロピル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルボキシアルデヒド 
【化１９４】
2008169224.tif 000204
テトラヒドロフラン（75ml）に調製例71と72からのイミダゾール（4.6g、19.14ミリモル）を溶かして冷却した溶液（-40℃）に、n-ブチルリチウム（11.9ml、ヘキサン中に1.6M、19.14ミリモル）を一滴ずつ添加し、添加終了後、得られた赤い溶液を20分間にわたって撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド（1.36ml、19.14ミリモル）を15分間かけて一滴ずつ添加した後、この反応物を放置して室温まで暖め、18時間にわたって撹拌した。この反応物に塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させ、エーテルで抽出し、合わせた有機抽出液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液（ヘキサン：酢酸エチル=75：25）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、調製例69と70の表題の化合物が、3：1の比で混合した位置異性的混合物として3.4g（収率66％）得られた。    
【化１９５】
2008169224.tif 000205
【０２９６】
調製例71と724-n-プロピル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾールと5-n-プロピル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール 
【化１９６】
2008169224.tif 000206
テトラヒドロフラン（20ml）に水素化ナトリウム（1.96g、鉱物油中の60％懸濁液、49.1ミリモル）を溶かした溶液に、テトラヒドロフラン（20ml）に調製例76からのイミダゾール（4.9g、44.6ミリモル）を溶かした溶液を一滴ずつ添加し、添加終了後、この溶液を1時間にわたって撹拌した。この溶液を0℃まで冷却し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（8.28ml、46.8ミリモル）を20分間かけて一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をエーテルと水に分けると層が分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留した茶色の油を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール=95：5）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、調製例71と72の表題の化合物が、3：1の比で混合した位置異性的混合物として7g（収率65％）得られた。    
【化１９７】
2008169224.tif 000207
【０２９７】
調製例732-(クロロメチル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール 
【化１９８】
2008169224.tif 000208
ジクロロメタン（3.7ml）に調製例74からのアルコール（150mg、0.66ミリモル）を溶かした溶液をトリエチルアミン（0.138ml、0.99ミリモル）で処理した。次に、塩化メタンスルホニル（0.061ml、1.79ミリモル）を添加し、この反応混合物を1時間にわたって撹拌した。次に、この反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（2回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、濾過した。得られた溶液の少量のアリコートを減圧下で濃縮し、表題の化合物の特性を調べるためのサンプルとした。残った有機溶液をわずかな堆積になるまで濃縮し（0.5ml）、テトラヒドロフラン（5ml）で希釈した。この有機溶液を調製例58でそのまま用いた。    
【化１９９】
2008169224.tif 000209
【０２９８】
調製例74(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール 
【化２００】
2008169224.tif 000210
メタノール（30ml）に調製例75からのアルデヒド（2.3g、10.2ミリモル）を溶かした溶液を-20℃まで冷却した。この溶液を撹拌している中にホウ水素化ナトリウム（462mg、12.2ミリモル）を少しずつ添加し、この反応物を放置し、1時間かけて室温まで暖めた。この反応物に塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させ、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（2回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物がベージュ色の固形物として2.15g（収率93％）得られた。    
【化２０１】
2008169224.tif 000211
【０２９９】
調製例75(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルボキシアルデヒド 
【化２０２】
2008169224.tif 000212
水素化ナトリウム（463mg、鉱物油中の60％懸濁液、11.4ミリモル）を乾燥した窒素雰囲気下でヘキサンを用いて洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド（15ml）を添加し、得られた混合物を室温にて撹拌し、イミダゾール-2-カルボキシアルデヒド（1g、10.4ミリモル）を少しずつ添加した。次に、この反応物を1.5時間にわたって撹拌し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（2.03ml、11.4ミリモル）を添加した後、得られた混合物を室温にて18時間にわたって撹拌した。この反応物に塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（2回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した後、キシレンとの共沸混合物にしたところ、表題の化合物が2.3g（収率98％）得られた。    
【化２０３】
2008169224.tif 000213
【０３００】
調製例764-プロピル-1H-イミダゾール 
【化２０４】
2008169224.tif 000214
2-ブロモペンタナール（15g、91ミリモル）（Bull. Chim. Soc. Fr.、1973年、1465ページ）とホルムアミドの混合物を8時間にわたって180℃に加熱した後、放置して冷やした。真空蒸留によって過剰なホルムアミドを除去し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分けた。層が分離し、有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液（ジクロロメタン：メタノール=93：7〜90：10）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が9g（収率90％）得られた。    
【化２０５】
2008169224.tif 000215
【０３０１】
調製例77t-ブチル N-(2-オキソブチル)カルバメート 
【化２０６】
2008169224.tif 000216
0℃のテトラヒドロフラン（25ml）にt-ブチル 2[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチルカルバメート（Synth. Commun.、1998年、第18巻、2273ページ）（1g、4.58ミリモル）を溶かした溶液を撹拌している中に、臭化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の1M溶液、13.7ml、13.7ミリモル）を添加した後、0℃にて15分間にわたって撹拌した。この溶液を放置して室温まで暖め、45分間にわたって撹拌した。酢酸エチル（5ml）を添加した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄した。次に、有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離液（ヘキサン：酢酸エチル=85：15〜70：30）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が無色の油として730mg（収率84％）得られた。    
【化２０７】
2008169224.tif 000217
【０３０２】
調製例78と79  次の一般式で表わされる以下の表に掲載した化合物：    
【化２０８】
2008169224.tif 000218
を、t-ブチル 2-[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチルカルバメート（Synth. Commun.、1998年、第18巻、2273ページ）と適切なグリニャール出発材料を用い、調製例77の方法と同様の方法で調製した。    
【表１６】
2008169224.tif 000219
【０３０３】
調製例80t-ブチル(1S)-1-メチル-2-オキソプロピルカルバメート 
【化２０９】
2008169224.tif 000220
-60℃の無水テトラヒドロフラン（20ml）にt-ブチル(1S)-2-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-メチル-2-オキソエチルカルバメート（Tetrahedron: Asymmetry、1996年、第7巻、985ページ）（1g、4.3ミリモル）を溶かした溶液を窒素雰囲気中で撹拌している中に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の3.0M溶液、4.3ml、12.9ミリモル）を添加した。この混合物を放置して0℃まで暖めた後、さらに室温まで暖め、室温にて1時間にわたって撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、水相をジエチルエーテルで抽出した（2×76ml）。次に、合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄した。次に、有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離液（ジクロロメタン：メタノール=99：1〜98：2）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が無色の油として412mg（収率51％）得られた。    
【化２１０】
2008169224.tif 000221
【０３０４】
調製例81(±)-2-メトキシ-1-メチルエチル 4-メチルベンゼンスルホネート 
【化２１１】
2008169224.tif 000222
ジクロロメタン（25ml）とピリジン（5ml）に1-メトキシ-2-プロパノール（2.3g、25.5ミリモル）を溶かした溶液を-5〜0℃まで冷却した。塩化4-メチルベンゼンスルホニル（5.35g、28.1ミリモル）を一滴ずつ添加し、この混合物を0℃にて15分間にわたって撹拌した。次に、この混合物を室温にて18時間にわたって撹拌した。氷を添加し、この混合物を1時間にわたって撹拌した。有機相が分離したので10％硫酸水溶液（4回）と水（1回）で洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、濾過した。濾液を、溶離液としてジクロロメタンを用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製した。得られた溶液を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が無色の油として4.3g（収率69％）得られた。    
【化２１２】
2008169224.tif 000223
【０３０５】
調製例82メチル(2S)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-[1-(4,4,4-トリフルオロブチル)-1H-イミダゾール-4-イル]プロパノエート 
【化２１３】
2008169224.tif 000224
N,N-ジメチルホルムアミド（5ml）にメチル(2S)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート（1.08g、4ミリモル）を溶かした溶液に、炭酸セシウム（1.95g、6ミリモル）と1-ブロモ-4,4,4-トリフルオロブタン（954mg、5ミリモル）を添加し、この反応物を70℃にて3時間にわたって撹拌した。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（150ml）と水（50ml）に分けた。層が分離したので有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液（シクロヘキサン：酢酸エチル=100：0〜0：100）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が油として840mg（収率55％）得られた。    
【化２１４】
2008169224.tif 000225
【０３０６】
調製例83メチル(2S)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-[1-(1,3-チアゾール-5-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]プロパノエート 
【化２１５】
2008169224.tif 000226
メチル(2S)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-1H-イミダゾール-4-イル]プロパノエートと5-(クロロメチル)-1,3-チアゾールヒドロクロリド（ヨーロッパ特許第373891号）をもとにして、調製例82に記載したのと同様の方法に従うと（ただし、カラムの溶離液として、メタノール：酢酸エチル（10：90）を用いた）、表題の化合物が油として20％の収率で得られた。    
【化２１６】
2008169224.tif 000227
【０３０７】
調製例84メチル(2S)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-{1-[2-(2-ピリジニル)エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}プロパノエート 
【化２１７】
2008169224.tif 000228
メチル(2S)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエートと2-(2-ブロモエチル)ピリジンヒドロブロミド（J. Het. Chem.、1973年、第10巻、39ページ）をもとにして、調製例82に記載したのと同様の方法に従うと（ただし、カラムの溶離液として、メタノール：酢酸エチルを用いた）、表題の化合物が16％の収率で得られた。    
【化２１８】
2008169224.tif 000229
【０３０８】
調製例85メチル(2S)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート 
【化２１９】
2008169224.tif 000230
ジクロロメタン（60ml）にメチル(2S)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート（2.69g、10ミリモル）を溶かした溶液に、フェニルボロン酸（2.44g、20ミリモル）、酢酸銅（2.72g、15ミリモル）、4オングストロームのモレキュラーシーブ（3g）、ピリジン（1.62ml、20ミリモル）を添加し、この反応混合物に圧縮空気を吹き込みながら室温にて2日間にわたって撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（200ml）にエチレンジアミン四酢酸（5g、17ミリモル）を溶かした溶液を添加し、この混合物を室温にて20分間にわたって撹拌した。相が分離したので水相をジクロロメタンで抽出し（2×100ml）、合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（300ml）との共沸混合物にした後、勾配溶離液（ペンタン：酢酸エチル=100：0〜40：60）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が黄色いゴムとして1.87mg（収率52％）得られた。    
【化２２０】
2008169224.tif 000231
【０３０９】
調製例86メチル(2S)-2-アミノ-3-[1-(4,4,4-トリフルオロブチル)-1H-イミダゾール-4-イル]プロパノエートジヒドロクロリド 
【化２２１】
2008169224.tif 000232
氷で冷やしたフラスコに入れた調製例82からの保護されたアミン（830mg、2.19ミリモル）に、ジオキサン（5ml）中の4M塩酸を添加した。この溶液を放置して室温まで暖め、3時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（3×100ml）との共沸混合物にした後、真空中で乾燥させた。すると表題の化合物が白色の泡として大量に得られた。    
【化２２２】
2008169224.tif 000233
【０３１０】
調製例87メチル(2S)-2-アミノ-3-[1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]プロパノエートジヒドロクロリド 
【化２２３】
2008169224.tif 000234
調製例85からの保護されたアミンをもとにして、調製例86に記載したのと同様の方法に従って操作を行ない、ジエチルエーテルを用いて研和したところ、表題の化合物が黄色い固形物として90％の収率で得られた。    
【化２２４】
2008169224.tif 000235
【０３１１】
調製例88メチル(2S)-2-アミノ-3-[1-(1,3-チアゾール-5-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]プロパノエートジヒドロクロリド 
【化２２５】
2008169224.tif 000236
氷で冷やしたフラスコに入れた調製例83からの保護されたアミン（1.3g、3.5ミリモル）に、ジオキサン（6ml）中の4M塩酸を添加した。水（5ml）を添加した後、濃塩酸を添加し、この溶液を室温にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、エタノールとの共沸混合物にしたところ、表題の化合物が1.2g（収率100％）得られた。    
【化２２６】
2008169224.tif 000237
【０３１２】
調製例89メチル(2S)-2-アミノ-3-{1-[2-(2-ピリジニル)エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}プロパノエートジヒドロクロリド 
【化２２７】
2008169224.tif 000238
調製例84からの保護されたアミンをもとにして、調製例88に記載したのと同様の方法に従うと、ゴム状になった表題の化合物が95％の収率で得られた。    
【化２２８】
2008169224.tif 000239
【０３１３】
調製例90メチル(2S)-2-({2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート 
【化２２９】
2008169224.tif 000240
メタノール（10ml）にt-ブチル N-(2-オキソエチル)カルバメート（637mg、4ミリモル）を溶かした溶液に、メチル(2S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエートジヒドロクロリド（1.06g、4ミリモル）、酢酸ナトリウム（1.3g、13ミリモル）、4オングストロームのモレキュラーシーブ（500mg）を添加し、この溶液を10分間にわたって撹拌した。次に、シアノホウ水素化ナトリウム（1.3g、16ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて72時間にわたって撹拌した。2M塩酸（2ml）と水（50ml）を添加した後、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し（5×100ml）、合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液（酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン=100：0：0〜96：2：2）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が無色の油として220mg（収率17％）得られた。    
【化２３０】
2008169224.tif 000241
【０３１４】
調製例91メチル(2S)-2-({2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)-3-(1-(4,4,4-トリフルオロブチル)-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート 
【化２３１】
2008169224.tif 000242
メタノール（5ml）に調製例86からのアミン（780mg、2.2ミリモル）を溶かした溶液に、4オングストロームのモレキュラーシーブ（500mg）、t-ブチル N-(2-オキソエチル)カルバメート（350mg、2.2ミリモル）を添加し、この混合物を20分間にわたって撹拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（276mg、4.4ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。2M塩酸（5ml）を添加した後、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、アーボセル（登録商標）を通過させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（100ml）と水（20ml）に分けた。層が分離したので有機層を乾燥さ
せ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液（酢酸エチル：メタノール=100：0〜90：10）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が無色の油として300mg（収率32％）得られた。    
【化２３２】
2008169224.tif 000243
【０３１５】
調製例92〜94  次の一般式：    
【化２３３】
2008169224.tif 000244
で表わされる化合物を、適切なアミン（調製例87〜89）とt-ブチル N-(2-オキソエチル)カルバメートをもとにして、調製例91に記載したのと同様の方法に従って調製した。    
【表１７】
2008169224.tif 000245
【０３１６】
調製例95(7S)-2-ベンジル-6-{2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-7-(メトキシカルボニル)-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウムブロミド 
【化２３４】
2008169224.tif 000246
アセトニトリル（5ml）に調製例48からの化合物（270mg、0.8ミリモル）を溶かした溶液に臭化ベンジル（119μl、1ミリモル）を添加し、この混合物を18時間にわたって60℃に加熱した。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を、勾配溶離液（ジクロロメタン：メタノール=100：0〜90：10）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が299mg（収率59％）得られた。    
【化２３５】
2008169224.tif 000247
【０３１７】
調製例961-イソペンチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド 
【化２３６】
2008169224.tif 000248
水素化ナトリウム（20g、鉱物油中の60％懸濁液、0.5モル）とテトラヒドロフラン（300ml）の混合物を0℃まで冷却し、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド（45g、0.47モル）を少しずつ30分間かけて添加した。添加終了後、この反応物を0℃にて30分間にわたって撹拌した後、放置して室温まで暖めた。1-ブロモ-３-メチルブタン（60.8ml、0.5モル）と18-クラウン-6（140mg）を添加し、この反応物を還流させながら18時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、水（400ml）を添加して反応を停止させ、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（合計で800ml）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。残留したオレンジ色の油を、勾配溶離液（酢酸エチル：ペンタン：メタノール=40：60：0〜100：0：0〜98：0：2）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が19.6g得られた。      
【０３１８】
バイオテージ（登録商標）シリカゲル・カラムと溶離液（酢酸エチル：シクロヘキサン=40：60）を用いて不純物を含む分画をさらに精製したところ、表題の化合物がさらに11.4g得られた。2つのバッチを合わせると表題の化合物が31g（収率41％）になった。    
【化２３７】
2008169224.tif 000249
【０３１９】
調製例97t-ブチル 3-[ヒドロキシ(1-イソペンチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-2-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート 
【化２３８】
2008169224.tif 000250
テトラヒドロフラン（25ml）にt-ブチル 2-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート（J. Org. Chem.、1983年、第48巻、2424ページ；J. Chem. Soc. I、1989年、721ページ）（2.6g、13ミリモル）を溶かして冷却した溶液（-78℃）に、リチウムジイソプロピルアミド（6.5ml、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中に2M、13ミリモル）を一滴ずつ5分間かけて添加し、温度を-70℃未満に維持した。添加終了後、この溶液を30分間にわたって撹拌した後、放置して-10℃まで暖め、さらに30分間にわたって撹拌した後、再び-78℃に冷却した。テトラヒドロフラン（5ml）に調製例96からのアルデヒド（1.66g、10ミリモル）を溶かした溶液を一滴ずつ添加し、温度を-70℃未満に維持した。添加終了後、この溶液を30分間にわたって撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（30ml）を添加し、この混合物を放置して室温まで暖めた後、水と酢酸エチルに分けた。層が分離したので水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた黄色の油を、勾配溶離液（酢酸エチル：ジエチルアミン：メタノール=100：0：0〜88：6：6）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が1.1g（収率30％）得られた。    
【化２３９】
2008169224.tif 000251
【０３２０】
調製例983-[ヒドロキシ(1-イソペンチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-1-メチル-2-ピペリジノン 
【化２４０】
2008169224.tif 000252
調製例96からのアルデヒドと1-メチル-2-ピペリジノンをもとにして、調製例97に記載したのと同様の方法に従うと、表題の化合物が67％の収率で得られた。    
【化２４１】
2008169224.tif 000253
【０３２１】
調製例99t-ブチル 3-[ヒドロキシ(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-2-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート 
【化２４２】
2008169224.tif 000254
テトラヒドロフラン（200ml）にt-ブチル 2-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート（J. Org. Chem.、1983年、第48巻、2424ページ；J. Chem. Soc. I、1989年、721ページ）（48.7g、244ミリモル）を溶かして冷却した溶液（-75℃）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（244ml、テトラヒドロフラン中に1M、244ミリモル）を一滴ずつ1時間かけて添加し、温度を-70℃未満に維持した。この混合物を0℃まで暖め、90分間にわたって撹拌した後、再び-75℃に冷却した。テトラヒドロフラン（86ml）に調製例66からのイミダゾール（26.0g、188ミリモル）を溶かした溶液を一滴ずつ30分間かけて添加し、添加終了後、この反応物を-75℃にて2時間にわたって撹拌した。この混合物を15％クエン酸水溶液（650ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（3×250ml）。10％水酸化ナトリウムを用いてこの水溶液をpH=8のアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した（3×250ml）。これら有機抽出液を乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が黄色い固形物として54.1g得られた。      
【０３２２】
酢酸エチルによる上記抽出液を合わせ、減圧下で蒸発させ、残留物を再び10％クエン酸水溶液（100ml）の中に分散させた。これを酢酸エチルで抽出し（3×50ml）、10％水酸化ナトリウム溶液を用いてpH=8のアルカリ性にした。この水溶液をジクロロメタンで抽出し（3×50ml）、これら有機抽出物を乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、淡い黄色の固形物がさらに22.4g得られた。表題の化合物の全収量はしたがって76.5g（収率93％）であった。    
【化２４３】
2008169224.tif 000255
【０３２３】
調製例100t-ブチル 3-[ヒドロキシ(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-2-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート 
【化２４４】
2008169224.tif 000256
テトラヒドロフラン（40ml）にt-ブチル 2-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート（J. Org. Chem.、1983年、第48巻、2424ページ；J. Chem. Soc. I、1989年、721ページ）（1.99g、10ミリモル）を溶かして冷却した溶液（-78℃）に、リチウムジイソプロピルアミド（8ml、シクロヘキサン中に1.5M、12ミリモル）を一滴ずつ5分間かけて添加し、温度を-70℃未満に維持した。添加終了後、この溶液を20分間にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン（60ml）に1-トリチルイミダゾール-4-カルボキシアルデヒド（J. Med. Chem.、1977年、第20巻、721ページ）（4.06g、12ミリモル）を溶かした溶液をゆっくりと添加し、添加終了後、この反応物を-78℃にて2時間にわたって撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（50ml）を添加し、この混合物を放置して室温まで暖めた後、水（50ml）と酢酸エチル（300ml）に分けた。層が分離したので有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が5.3g（収率99％）得られた。    
【化２４５】
2008169224.tif 000257
【０３２４】
調製例101t-ブチル(3E)-3-[(1-イソペンチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]-2-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート 
【化２４６】
2008169224.tif 000258
ジクロロメタン（15ml）に調製例97からの化合物（1.1g、3.0ミリモル）を溶かした溶液に、トリエチルアミン（1.25ml、9.0ミリモル）と塩化メタンスルホニル（256μl、3.3ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。この溶液を水（200ml）の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（300ml）。有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液（ペンタン：酢酸エチル=25：75〜0：100）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の固形物として430mg（収率41％）得られた。    
【化２４７】
2008169224.tif 000259
【０３２５】
調製例102(3E)-3-[(1-イソペンチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]-1-メチル-2-ピペリジノンと(3Z)-3-[(1-イソペンチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]-1-メチル-2-ピペリジノン 
【化２４８】
2008169224.tif 000260
調製例98からの化合物をもとにして、調製例101で説明したのと同様の方法に従うと（ただし、カラムの溶離液として酢酸エチル：ジエチルアミン：メタノール=100：0：0〜96：2：2）、表題の化合物が黄色い固形物として46％の収率で得られた。    
【化２４９】
2008169224.tif 000261
【０３２６】
調製例103t-ブチル(3E)-2-オキソ-3-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]-1-ピペリジンカルボキシレートとt-ブチル(3Z)-2-オキソ-3-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]-1-ピペリジンカルボキシレート 
【化２５０】
2008169224.tif 000262
ジクロロメタン（50ml）に調製例100からの化合物（5.3g、10.0ミリモル）を溶かして氷で冷やした溶液に、トリエチルアミン（2.78ml、20.0ミリモル）と塩化メタンスルホニル（773μl、10.0ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した後、還流させながらさらに4時間にわたって撹拌した。この溶液を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を、勾配溶離液（トルエン：酢酸エチル=100：0〜20：80）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が2.6g（収率50％）得られた。    
【化２５１】
2008169224.tif 000263
【０３２７】
調製例104(2E)-2-{3-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-プロペン酸 
【化２５２】
2008169224.tif 000264
テトラヒドロフラン（2.275l）に調製例53からの化合物（455g、1.42モル）を溶かした溶液に、水（4.55l）に水酸化ナトリウム（171.3g、4.28モル）を溶かした溶液を
添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残った水溶液を酢酸を用いてpH=5に調節した。得られた沈殿物を氷浴の中で1時間にわたって粉末化した後、濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。この固形物をイソプロパノールと水から再結晶させると、表題の化合物が白色の固形物として304g（収率63％）で得られた。    
【化２５３】
2008169224.tif 000265
【０３２８】
調製例105(±)-t-ブチル 3-[(1-イソペンチル1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-2-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート 
【化２５４】
2008169224.tif 000266
調製例101からのアルケン（430mg、1.25ミリモル）と木炭上の10％パラジウム（デガッサ（登録商標）101）（100mg）をエタノール（10ml）中で混合し、60psiで室温にて18時間にわたって水素処理した。この混合物をアーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、エタノールの中を通過させて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が無色の油として420mg（収率97％）得られた。    
【化２５５】
2008169224.tif 000267
【０３２９】
調製例106(±)-3-[(1-イソペンチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-1-メチル-2-ピペリジノン 
【化２５６】
2008169224.tif 000268
調製例102からのアルケンをもとにして、調製例105で説明したのと同様の方法に従うと（ただし、カラムの勾配溶離液として酢酸エチル：ジエチルアミン：メタノール（100：0：0〜90：5：5）を用いた）、表題の化合物が無色の油として24％の収率で得られた。    
【化２５７】
2008169224.tif 000269
【０３３０】
調製例107(±)-t-ブチル 3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート 
【化２５８】
2008169224.tif 000270
調製例103からのアルケン（2.4mg、4.6ミリモル）と木炭上の10％パラジウム（デガッサ（登録商標）101）（200mg）をエタノール（400ml）中で混合し、60psiで50℃にて18時間にわたって水素処理した。TLC分析により出発材料が残っていることがわかったため、木炭上の10％パラジウム（デガッサ（登録商標）101）（100mg）を追加し、この混合物をさらに72時間にわたって水素処理した。この混合物をアーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール=100：0：0〜0：100：0〜0：90：10）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が固形物として1.2g（収率93％）得られた。    
【化２５９】
2008169224.tif 000271
【０３３１】
調製例108(±)-t-ブチル 2-オキソ-3-[(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレート 
【化２６０】
2008169224.tif 000272
ジクロロメタン（10ml）に調製例107からのイミダゾール（419mg、1.5ミリモル）を溶かした溶液に、フェニルボロン酸（366mg、3ミリモル）、4オングストロームのモレキュラーシーブ（1g）、酢酸銅（408mg、2.25ミリモル）、ピリジン（243μl、3ミリモル）を添加し、圧縮空気をゆるやかに流した状態でこの反応混合物を室温にて4時間にわたって撹拌した。空気流を止め、この反応物を室温にてさらに18時間にわたって撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）にエチレンジアミン四酢酸（2g）を溶かした溶液を添加し、この混合物を10分間にわたって撹拌した後、ジクロロメタン（100ml）を用いて希釈した。層が分離したので有機相を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離液（酢酸エチル：ペンタン=50：50〜80：20）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物がゴムとして253mg（収率47％）得られた。    
【化２６１】
2008169224.tif 000273
【０３３２】
調製例109(±)-5-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-[(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-ペンタン酸 
【化２６２】
2008169224.tif 000274
調製例104からの化合物（302g、0.895モル）と木炭上の5％パラジウム（30g）をエタノール（3.0l）中で混合し、60psiで60℃にて18時間にわたって水素処理した。この反応物を冷却し、アーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、無色の油が得られた。これを酢酸エチルとペンタンから結晶化させると、表題の化合物が白色の固形物として291.7g（収率96％）得られた。    
【化２６３】
2008169224.tif 000275
【０３３３】
調製例110キニジンを含む(2S)-5-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-[(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-ペンタン酸 
【化２６４】
2008169224.tif 000276
圧力容器の中に入れた調製例104からの酸（20g、59ミリモル）、キニジン（19.23g、59ミリモル）、メタノール（160ml）の混合物を窒素でパージした後、水素でパージし、圧力を3psiにした。この容器を60℃まで加熱し、脱酸素メタノール（1ml）に[(R)-iPrFerroLANE Rh(COD)]BF4（カイロテック・テクノロジー社）を溶かした溶液を添加し、この反応混合物を145psiで40時間にわたって水素処理した。この溶液を冷却し、減圧下で濃縮し、60℃に暖めながら粗生成物を酢酸エチルに溶かした。撹拌しながら室温まで冷やすと沈殿が起こった。沈殿した固形物を濾過し、真空中で乾燥させたところ、表題の化合物が29.8g（収率76％）得られた（CEによって94％eeと決定された）。      
【０３３４】
調製例110の表題の化合物を合成する別の方法  酢酸エチル（1.75l）に調製例109からの酸（50g、147ミリモル）とキニジン（47.8g、147ミリモル）を混合し、蒸気浴の上で50℃に加熱して溶液にした。この溶液を60℃まで加熱した後、加熱源を除去してこの溶液を放置した状態で冷やし、室温にて18時間にわたって撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、80℃にて真空中で乾燥させたところ、表題の化合物が白色の固形物として45.1g（収率46％）得られた。    
【化２６５】
2008169224.tif 000277
【図面の簡単な説明】
【０３３５】
【図１】再灌流後血流に対する（i）アスピリン及びtPA, (ii)tPA;及び(iii)TAFIa阻害剤及びtPAの効果を比較するためのグラフである。
【図１】
2008169224.tif 000278