(57)【要約】【課題】  本発明は、水と有機溶媒との混合溶媒中でのアリルボラン誘導体を用いるα−ヒドラゾノエステルに対する触媒的不斉アリル化反応において、より高収率で、かつ高立体選択的に光学活性ホモアリルヒドラジノエステルを製造する方法を提供する。【解決手段】  本発明は、水と有機溶媒との混合溶媒中で、亜鉛化合物及びキラルなジアミン配位子とを混合させて得られる触媒の存在下で、α−ヒドラゾノエステルとアリルボラン誘導体とを反応させて、対応する光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類を製造する方法に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水と有機溶媒との混合溶媒中で、亜鉛化合物及びキラルなジアミン配位子とを混合させて得られる触媒の存在下で、α−ヒドラゾノエステルとアリルボラン誘導体とを反応させて、対応する光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類を製造する方法。
【請求項２】
キラルなジアミン配位子が、次の一般式（１）、
【化１】
2008255094.tif 000009
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を表すか、２個のＲ１同士が一緒になって隣接する炭素原子と共に５〜１０員の環を形成してもよく、Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。）
で表されるジアミン誘導体である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記一般式（１）におけるＲ１が、置換基を有していてもよいアリール基である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
α−ヒドラゾノエステルが、次の一般式（２）、
【化２】
2008255094.tif 000010
（式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）
で表されるα−ヒドラゾノエステルである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
一般式（２）におけるＲ３が、炭素数１〜３０のアルキル基であり、Ｒ４が置換基を有していてもよいアリール基である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アリルボラン誘導体が、次の一般式（３）、
【化３】
2008255094.tif 000011
（式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ１０は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、ハロゲン基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、又は保護されていてもよいメルカプト基を示す。）
で表されるアリルボラン誘導体である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記一般式（３）におけるＲ５及びＲ６が、炭素数１〜３０のアルキル基であり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が水素原子であり、Ｒ１０が水素原子、炭素数１〜３０のアルキル基、ハロゲン基、保護されていてもよい水酸基、又は保護されていてもよいアミノ基である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
亜鉛化合物が、亜鉛塩又は酸化亜鉛である請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
亜鉛塩が、ＺｎＸ２（式中、Ｘはハロゲン原子からなる陰イオン、アルキルスルホン酸イオン、アリールスルホン酸イオン、パーフルオロアルキルスルホン酸イオン、アルキル硫酸イオン、アリール硫酸イオン、パーフルオロアルキル硫酸イオン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、酢酸イオン、又は水酸化物イオンを示す。）である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類が、次の一般式（４）、
【化４】
2008255094.tif 000012
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、前記したものと同じものを示し、＊印が不斉炭素原子であることを示す。）
で表される光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類又はこの異性体である請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかの方法で製造された光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類の窒素−窒素結合を切断して対応するアミノエステル類を製造する方法。
【請求項１２】
窒素−窒素結合の切断が、還元的切断である請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水と有機溶媒との混合溶媒中で、亜鉛化合物及びキラルなジアミン配位子とを混合させて得られる触媒の存在下で、α−ヒドラゾノエステルとアリルボラン誘導体とを反応させて、対応する光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なホモアリルアミン誘導体は、その二重結合を種々変換することが可能なことから、天然物や生理活性物質などの合成中間体として重要な化合物である。光学活性ホモアリルアミン誘導体は、通常はイミン類に対する不斉アリル化反応によって合成されており、中でもα−イミノエステルへの触媒的不斉アリル化反応は光学活性α−アミノ酸誘導体を直接合成できることから、非常に期待されている手法の一つである。
しかしながら、これまでにα−イミノエステルを含むイミン類に対する触媒的不斉アリル化反応は幾つか報告がなされているが、そのほとんどが厳密な無水条件下での反応であり（非特許文献１〜１０参照）、水中または水と有機溶媒の混合溶媒中などの穏和な条件下での高選択的不斉アリル化反応の例は限られている。
山本らのグループはパラジウム触媒を用いる水共存下でのイミンの高選択的なアリル化反応を報告しているが、α−イミノエステル類を基質とする検討例がないことや用いているアリルスズ誘導体に強い有害性があることなどにおいて改善の余地がある（非特許文献１１参照）。
【０００３】
また、本発明者らは光学活性亜鉛触媒存在下アリルシラン誘導体を用いる水と有機溶媒の混合溶媒中でのα−ヒドラゾノエステルの不斉アリル化反応を報告している（特許文献１、及び非特許文献１２参照）。この手法では得られるヒドラジノエステルはその窒素−窒素結合を切断することによりアミノエステルに導けることから（非特許文献１２）、光学活性α−アミノ酸誘導体合成法として有効である。しかしながら、その反応自体の選択性に改善の余地を残している。一方、クック（Cook）らはアシルヒドラゾンの不斉アリル化を報告しているが、有機溶媒中での反応であり、またインジウムを過剰量必要とする（非特許文献１３）。
【０００４】
【特許文献１】特開２００４−２６２８７３号公報
【非特許文献１】H. Nakamura, K. Nakamura, Y. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4242-4243.
【非特許文献２】D. Ferraris, T. Dudding, B. Young, W. J. Drury III, T. Lectka, J. Org. Chem. 1999, 64, 2168-2169.
【非特許文献３】K. Nakamura, H. Nakamura, Y. Yamamoto, J. Org. Chem. 1999, 64, 2614-2615.
【非特許文献４】X. Fang, M. Johannsen, S. Yao, N. Gathergood, R. G. Hazell, K. A. Jφrgensen, J. Org. Chem. 1999, 64, 4844-4849.
【非特許文献５】T. Gastner, H. Ishitani, R. Akiyama, S. Kobayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 1896-1898.
【非特許文献６】D. Ferraris, B. Young, C. Cox, T. Dudding, W. J. Drury III, L. Ryzhkov, A. E. Taggi, T. Lectka, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 67-77.
【非特許文献７】R. A. Fernandes, Y. Yamamoto, J. Org. Chem. 2004, 69, 735-738.
【非特許文献８】G. R. Cook, R. Kargbo, B. Maity, Org. Lett. 2005, 7, 2767-2770.
【非特許文献９】R. Wada, T. Shibuguchi, S. Makino, K. Oisaki, M. Kanai, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7687-7691.
【非特許文献１０】K. L. Tan, E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1315-1317
【非特許文献１１】R. A. Fernandes, A. Stimac, Y. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14133-14139.
【非特許文献１２】T. Hamada, K. Manabe, S. Kobayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3927-3930.
【非特許文献１３】R. Kargbo, Y. Takahashi, S. Bhor, G. R. Cook, G. C. Lloyd-Jones, I. R. Shepperson, J. Am.Chem. Soc. 2007, 129, 3846-3847
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、水と有機溶媒との混合溶媒中でのアリルボラン誘導体を用いるα−ヒドラゾノエステルに対する触媒的不斉アリル化反応において、より高収率で、かつ高立体選択的に光学活性ホモアリルヒドラジノエステルを製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、より高収率で、かつ高立体選択的に光学活性ホモアリルヒドラジノエステルを製造する方法を検討してきた。従来のアリルシラン誘導体を用いる方法は、アリルスズ誘導体に比べ毒性は低く、優れた方法であったが、収率や立体選択性が必ずしも充分ではなく、さらなる改良が求められていた。本発明者らは、アリル化剤として種々のものを検討してきたところ、かつアリルシラン誘導体よりも反応性が高い特徴を有しているアリル化剤である、アリルボラン誘導体が亜鉛触媒を用いる方法において極めて優れた特性を有していることを見出し、有機溶媒と水との混合溶媒中でのアリルボラン誘導体を用いるヒドラゾンの高エナンチオ選択的触媒的不斉アリル化反応についての発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明は、水と有機溶媒との混合溶媒中で、亜鉛化合物及びキラルなジアミン配位子とを混合させて得られる触媒の存在下で、α−ヒドラゾノエステルとアリルボラン誘導体とを反応させて、対応する光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類を製造する方法に関する。
また、本発明は、前記した方法で製造された光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類の窒素−窒素結合を切断して対応するアミノエステル類を製造する方法に関する。
【０００８】
本発明をより詳細に説明すれば以下のとおりとなる。
（１）  水と有機溶媒との混合溶媒中で、亜鉛化合物及びキラルなジアミン配位子とを混合させて得られる触媒の存在下で、α−ヒドラゾノエステルとアリルボラン誘導体とを反応させて、対応する光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類を製造する方法。
（２）  キラルなジアミン配位子が、次の一般式（１）、
【０００９】
【化５】
2008255094.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を表すか、２個のＲ１同士が一緒になって隣接する炭素原子と共に５〜１０員の環を形成してもよく、Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。）
で表されるジアミン誘導体である前記（１）に記載の方法。
（３）  前記一般式（１）におけるＲ１が、置換基を有していてもよいアリール基である前記（２）に記載の方法。
（４）  α−ヒドラゾノエステルが、次の一般式（２）、
【００１１】
【化６】
2008255094.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）
で表されるα−ヒドラゾノエステルである前記（１）〜（３）のいずれかに記載の方法。
（５）  一般式（２）におけるＲ３が、炭素数１〜３０のアルキル基であり、Ｒ４が置換基を有していてもよいアリール基である前記（４）に記載の方法。
（６）  アリルボラン誘導体が、次の一般式（３）、
【００１３】
【化７】
2008255094.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ１０は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、ハロゲン基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、又は保護されていてもよいメルカプト基を示す。）
で表されるアリルボラン誘導体である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の方法。
（７）  前記一般式（３）におけるＲ５及びＲ６が、炭素数１〜３０のアルキル基であり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が水素原子であり、Ｒ１０が水素原子、炭素数１〜３０のアルキル基、ハロゲン基、保護されていてもよい水酸基、又は保護されていてもよいアミノ基である前記（６）に記載の方法。
（８）  亜鉛化合物が、亜鉛塩又は酸化亜鉛である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の方法。
（９）  亜鉛塩が、ＺｎＸ２（式中、Ｘはハロゲン原子からなる陰イオン、アルキルスルホン酸イオン、アリールスルホン酸イオン、パーフルオロアルキルスルホン酸イオン、アルキル硫酸イオン、アリール硫酸イオン、パーフルオロアルキル硫酸イオン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、酢酸イオン、又は水酸化物イオンを示す。）である前記（８）に記載の方法。
（１０）  光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類が、次の一般式（４）、
【００１５】
【化８】
2008255094.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、前記したものと同じものを示し、＊印が不斉炭素原子であることを示す。）
で表される光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類又はこの異性体である前記（１）〜（９）のいずれかに記載の方法。
（１１）  前記（１）〜（１０）のいずれかの方法で製造された光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類の窒素−窒素結合を切断して対応するアミノエステル類を製造する方法。
（１２）  窒素−窒素結合の切断が、還元的切断である前記（１１）に記載の方法。
【００１７】
以下に、本発明の態様をさらに詳細に説明する。
本発明のα−ヒドラゾノエステルとしては、カルボン酸エステル類のα位がヒドラゾン化されたもので、好ましくはヒドラゾンの他方の窒素原子がアシル化されたものが挙げられる。好ましいα−ヒドラゾノエステルとしては、前記した一般式（２）で表されるα−ヒドラゾノエステルが挙げられる。
本発明の一般式（２）で表されるα−ヒドラゾノエステルにおける基Ｒ３及び基Ｒ４の「炭化水素基」としては、炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１５、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基；炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式の脂環式炭化水素基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基（アリール基）に、前記した炭素数１〜２０のアルキル基が結合した、炭素数７〜４０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１５のアリールアルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）などが挙げられ、このようなアルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、などが挙げられ、脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、ビシクロ［１．１．０］ブチル基、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２．］オクチル基、アダマンチル基（トリシクロ［３．３．１．１］デカニル基）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル基、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニル基、などが挙げられ、炭素環式芳香族基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基、などが挙げられ、アリールアルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、α−ナフチル−メチル基などが挙げられる。好ましい炭化水素基としては、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基、又は炭素数７〜１５のアリールアルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基などが挙げられる。これらの基は適宜置換基を有してもよい。
特に好ましい基Ｒ３としては、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、又は炭素数７〜１５のアリールアルキル基が挙げられ、基Ｒ４としてはメチル基などのアルキル基、メトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、ジメチルアミノ基などのジアルキルアミノ基などの置換基で置換されてもよい炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基が挙げられる。さらに好ましい基Ｒ４としてはフェニル基、ｐ−ジメチルアミノフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基などが挙げられる。
【００１８】
本発明のアリルボラン誘導体としては、炭素−炭素二重結合におけるアリル位にホウ素原子が結合したボラン化合物が挙げられるが、好ましいアリルボラン誘導体としては、前記した一般式（３）で表されるアリルボラン誘導体が挙げられる。
本発明の一般式（３）で表されるアリルボラン誘導体におけるＲ５及びＲ６の「炭化水素基」としては、前記した炭化水素基が挙げられ、これらの炭化水素基は前記した置換基で置換されていてもよい。一般式（３）で表されるアリルボラン誘導体におけるＲ５及びＲ６の好ましい基としては、炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基等が挙げられる。これらのＲ５及びＲ６は同一であっても異なっていてもよい。
本発明の一般式（３）で表されるアリルボラン誘導体におけるＲ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の「脂肪族炭化水素基」としては、炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１５、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基、炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式の脂環式炭化水素基などが挙げられるが、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。好ましいＲ７、Ｒ８及びＲ９としては、水素原子が挙げられ、Ｒ１０としては、水素原子又は炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００１９】
また、本発明の一般式（３）で表されるアリルボラン誘導体におけるＲ１０のハロゲン基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などが挙げられる。
本発明の一般式（３）で表されるアリルボラン誘導体におけるＲ１０の水酸基、アミノ基、又はメルカプト基は必要により適当な保護基で保護されていてもよく、このような保護基としては、本発明の方法における化学反応においては反応に関与しないように化学的に変性することができる基であって、当該反応の後は加水分解や加水素分解などにより容易に脱離してもとの官能基に復元することができる基であればよく、例えば、ペプチド合成などに使用されるおける水酸基、アミノ基、又はメルカプト基の保護基などが挙げられる。このような保護基としては、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基等の炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；ベンジル基などの炭素数７〜３０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１２のアラルキル基；ｔ−ブチルカルボニル基などの炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基からなるアルキルアシル基；例えば、フェニルカルボニル基などの炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基からなるアリールカルボニル基；例えばベンジルカルボニル基などの炭素数７〜３０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１２のアラルキル基からなるアラルキルカルボニル基；例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基などの炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基からなるアルキルオキシカルボニル基；例えば、ベンジルオキシカルボニル基などの炭素数７〜３０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１２のアラルキル基からなるアラルキルオキシカルボニル基などが挙げられる。また、これらのアルキル基、アリール基、アラルキル基は、フッ素原子などのハロゲン基などで適宜置換されていてもよい。Ｒ１０における好ましい「保護されていてもよい水酸基」としては、炭素数７〜３０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、より具体的にはベンジルオキシ基などが挙げられる。
【００２０】
本発明の方法において使用されるキラルなジアミン配位子としては、２個の飽和の窒素原子を有するキラルな化合物が挙げられる。好ましいキラルなジアミン配位子としては前記一般式（１）で表されるキラルなジアミン配位子が挙げられる。
本発明の一般式（１）で表されるジアミン誘導体における基Ｒ１の「炭化水素基」としては、前記した炭化水素基と同じものが挙げられる。例えば、炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数３〜２０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１５、炭素数３〜１５の直鎖状又は分枝状のアルケニル基；炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式の脂環式炭化水素基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基（アリール基）に、前記した炭素数１〜２０のアルキル基が結合した、炭素数７〜４０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１５のアリールアルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）などが挙げられる。
また、これらの炭化水素基は前記した置換基で置換されていてもよい。好ましいＲ１としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。これらのアリール基は適宜前記してきたような置換基を有してもよい。
本発明の一般式（１）で表されるジアミン誘導体の基Ｒ１における「Ｒ１同士が一緒になって隣接する炭素原子と共に単環式、多環式、又は縮合環式の５〜１０員の環を形成する場合としては、隣接する炭素原子に結合している２個のＲ１基が一緒になって炭素数１〜８、好ましくは炭素数３〜８、炭素数３〜６の直鎖状又は分岐状のアルキレン基を形成し、隣接する２個の炭素原子と共に５〜１０員の脂肪族環式基を形成するものが挙げられる。形成される環は飽和であっても不飽和であってもよいが、好ましくは飽和環が挙げられる。また、このように形成された環にさらに他の環が結合または縮合したものであってもよい。好ましい例としては、Ｒ１同士が一緒になって隣接する炭素原子と共にシクロヘキサン環を形成する場合が挙げられる。
【００２１】
本発明の一般式（１）で表されるジアミン誘導体における基Ｒ２の「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の芳香族炭化水素基（アリール基）が挙げられる。より具体的には、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらの芳香族炭化水素基（アリール基）は適宜前記してきたような置換基を有してもよい。好ましい置換基としては、メチル基などの炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基などの炭素数１〜６のアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、ジメチルアミノ基などの炭素数１〜６のジアルキルアミノ基などが挙げられる。
これらの中で、さらに好ましい不斉炭素原子を含有するジアミンとしては、次のものが挙げられる。
【００２２】
【化９】
2008255094.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｒは、それぞれ独立して炭素数１〜２０の直鎖状又は分岐状のアルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜３６のアリール基を示す。）
で表されるアルキレンジアミン誘導体又はシクロヘキシルジアミン誘導体が挙げられる。前記式中におけるアリール基は、１個又は２個以上の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、メチル基やエチル基やｉ−プロピル基やｔ−ブチル基などの炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；メトキシ基やエトキシ基などの炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基；塩素原子、フッ素原子、臭素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。より好ましいアリール基としては無置換のフェニル基、ｐ−ブロムフェニル基などのハロゲン置換フェニル基、３，５−キシリル基などのアルキル置換フェニル基などが挙げられる。特に好ましいアリール基の例としてはｐ−ブロムフェニル基、フェニル基又は３，５−キシリル基などが挙げられる。
本発明のキラルなジアミン配位子は公知であり、例えば、Hamada, T.; Manabe, K.; Kobayashi, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3927-3930．に記載の方法又はこの方法に準じて製造することができる。
【００２４】
亜鉛化合物としては、亜鉛塩、酸化亜鉛、水酸化亜鉛、亜鉛錯塩、有機金属化合物等の各種のものから選択されてよいが、なかでも、酸化亜鉛又は有機酸若しくは無機酸との塩、又はこの塩との錯体や有機複合体が好適なものとして挙げられる。好ましい亜鉛塩としては、酸との塩、例えばパーフルオロアルキルスルホン酸や過塩素酸、硫酸等の塩、それらの錯体や有機複合体が挙げられ、次の一般式
ＺｎＸ２
（式中、Ｘはハロゲン原子からなる陰イオン、アルキルスルホン酸イオン、アリールスルホン酸イオン、パーフルオロアルキルスルホン酸イオン、アルキル硫酸イオン、アリール硫酸イオン、パーフルオロアルキル硫酸イオントリフルオロメタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、酢酸イオン、又は水酸化物イオンを示す。）
で表される亜鉛塩が挙げられる。前記したアルキルスルホン酸イオン、パーフルオロアルキルスルホン酸イオン、アルキル硫酸イオン、及びパーフルオロアルキル硫酸イオンにおけるアルキル基としては、前記してきたアルキル基が挙げられる。好ましいアルキル基としては炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜５のアルキル基が挙げられる。また、前記してきたアリールスルホン酸イオン、及びアリール硫酸イオンにおけるアリール基としては、前記してきたアリール基が挙げられる。好ましいアリール基としてはメチル基、エチル基などの炭素数１〜５のアルキル基、メトキシ基やエトキシ基などの炭素数１〜５のアルコキシ基などの置換基で置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリール基が挙げられる。
本発明における亜鉛化合物としては、例えば、酸化亜鉛、水酸化亜鉛、塩化亜鉛、フッ化亜鉛、硝酸亜鉛、過塩素酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、酢酸亜鉛などが挙げられる。好ましい亜鉛化合物としては、フッ化亜鉛、水酸化亜鉛などが挙げられる。
本発明の方法における亜鉛化合物は、前記したような亜鉛化合物とキラルなジアミン配位子とを、あらかじめ混合して錯体を調製してから、これを触媒として用いてもよいし、あるいは反応系において亜鉛化合物とキラルなジアミン配位子とを混合して使用するようにしてもよい。触媒としての使用割合については、亜鉛化合物とキラルなジアミン配位子をほぼ当量、好ましくは配位子がやや過剰になるような量で使用される。また、α−ヒドラゾノエステルに対して、通常は、０．１〜５０モル％、好ましくは０．５〜２０モル％程度の割合とすることができる。
【００２５】
本発明の方法は、水と有機溶媒の混合溶媒中で行うことができる。有機溶媒としては、水と相溶性のある有機溶媒として均一系で行うことが好ましい。このような有機溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、メタノール、エタノール、エチレングリコールなどが挙げられ、好ましくは水−アセトン系、水−ＴＨＦ系の溶媒が挙げられる。また、有機溶媒としてトルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、デカンなどの炭化水素系溶媒；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロムベンゼン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒：ブタノール、オクタノールなどの高級アルコール系溶媒などの水と難溶性又は不溶性の有機溶媒を使用することもできる。この場合には、溶媒系は相分離した二相系になるが、相間移動触媒などの使用により反応を行うことができるので、このような溶媒系も本発明の方法における好ましい溶媒系の例とすることができる。
反応温度としては、好ましくは−２０℃〜溶媒の沸点、−２０℃〜４０℃程度の範囲で適宜選択することができる。雰囲気は大気中もしくはアルゴンガスなどの不活性雰囲気とすることができる。
前記したような本発明の触媒を使用することにより、光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類の一方のエナンチオマーがが立体選択的に生成し、原料のα−ヒドラゾノエステルのα位の炭素原子において（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれか一方の鏡像体が優位に生成する。本明細書ではこの位置における（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれか一方の過剰率をエナンチオマー過剰率（ｅｅ）（％）として表す。このエナンチオマー過剰率は、（（Ｒ）−（Ｓ））／（（Ｒ）＋（Ｓ））×１００、又は（（Ｓ）−（Ｒ））／（（Ｒ）＋（Ｓ））×１００として計算される値である。
【００２６】
本発明の方法により製造される光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類の代表的なものとしては、前記した一般式（４）で表されるエステル類が挙げられるが、本発明の方法における反応条件によっては、この異性体が生成物となることもある。異性体としては、一般式（４）に示されるようにアリル基がボロン側から反応したものではなく、いわゆるアリル転移が起こってボロン側と反対側のＲ７及びＲ８が結合している炭素原子側から反応したものが挙げられる。
これらの本発明の方法により製造される光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類は、エステル基のα位に特定の立体配置を有する窒素原子が結合したものであり、ヒドラジノ基の窒素−窒素結合は還元的方法により簡単かつ立体配置を保持ままで切断できることから、本発明の方法で得られた光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類から光学活性α−アミノ酸類を製造することができることになる。
したがって、本発明は、本発明の方法により製造された光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類を還元して、対応する光学活性α−アミノ−α−アリルエステル化合物を製造する方法を提供するものである。また、本発明の方法により製造される光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類は、β位に特定の立体配置を有する炭素原子を有する化合物とすることができる。
【発明の効果】
【００２７】
本発明は、水と有機溶媒との混合溶媒中でのアリルボラン誘導体を用いるα−ヒドラゾノエステルに対する触媒的不斉アリル化反応を、高収率で、かつ高立体選択的に行うことができる方法を提供するものであり、本発明の方法によれば高純度の生成物を効率的に製造することができ、副生物が少なく生成物の分離が容易なだけでなく、水性溶媒中で行うことができるので、有機溶媒による環境等への問題も少なく、工業的にも優れた方法を提供するものである。
本発明の方法によって製造される光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類は、その窒素−窒素結合を切断することにより、対応する光学活性アミノ酸誘導体に誘導することができ、様々な光学活性α−アミノ酸誘導体を合成できることから光学活性医薬品や食品類などや、その中間体の製造方法として有用となる。
【００２８】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２９】
次に示す反応式にしたがって、ヒドラゾノエステル（１）とアリルボラン誘導体（２）とを、不斉配位子（３）の存在下に反応させて、光学活性ホモアリルヒドラジノエステル（４）を製造した。
【００３０】
【化１０】
2008255094.tif 000007
【００３１】
フッ化亜鉛水和物（２．１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）および不斉配位子（３）（Hamada, T.; Manabe, K.; Kobayashi, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3927-3930．）（１０．８ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を純水（３ｍＬ）とアセトン（５ｍＬ）を順次加えて溶解し、ヒドラゾノエステル（１）（４９．９ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した。これにアリルホウ素試薬（２）（４５ｍＬ，０．２４０ｍｍｏｌ）を加えて撹拌（９時間）した後に飽和重曹水（１ｍＬ）で反応を終結させ、水層をジクロロメタンで抽出（１０ｍＬ×３）した。得られた有機層は減圧濃縮後に分取薄層クロマトグラフィ（展開溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に付し、所望のアリル化体（４）（５７．２ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ，収率９８％）を得たのちＨＰＬＣ分析を行った。
【００３２】
メチル  ２−［Ｎ’−（ｐ−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラジノ］−４−ペンテノエート（４）．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
2.43-2.51 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 3.75(s, 3H), 
3.85 (m, 1H), 5.09 (brs, 1H), 5.18 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 
5.22 (d, 1H, J = 20.4 Hz), 5.89 (ddt, 1H, J = 20.4, 10.4, 5.0 Hz),
6.65 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.84 (brs, 1H)；
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
35.2, 40.0, 52.0, 62.3, 111.0, 118.7, 118.9 128.4, 133.0, 152.7, 
167.2,173.1；
ＨＰＬＣ  （Daicel Chiralcel OD，  ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝４／１，  
流速  ＝  １．０  ｍＬ／分）  
ｔＲ＝１３．０分  （Ｒ），  
ｔＲ＝１７．９分  （Ｓ）．
【実施例２】
【００３３】
ヒドラゾノエステル（１）に代えて、２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラゾノ）−酢酸エチル（１ａ）を用いたほかは、前記した実施例１と同様にして対応するエチル  ２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−４−ペンテノエート（４ａ）を製造した。
［α］Ｄ２１  ＋３４．８（ｃ  ０．８３，ＣＨＣｌ３，７４％ｅｅ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）  3289, 3070, 2979, 1735, 1650, 1530, 1464, 1303, 1201, 
694  ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.39-2.54 (m, 1H), 2.55-2.69 (m, 1H), 
3.85 (dd, 1H, J = 7.6, 5.2 Hz), 4.20 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 
4.93 (brs, 1H), 5.10-5.24 (m, 2H), 
5.87 (ddt, 1H, J = 16.8, 12.5, 5.0 Hz), 7.37-7.55 (m, 3H), 
7.73-7.81 (m, 2H), 8.46 (brs, 1H)；
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
１4.1, 35.1, 61.0, 62.0, 118.7, 126.9, 128.5, 131.7, 132.5, 132.8, 
167.0, 172.5；
ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ）  Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ３  （［Ｍ＋Ｈ］＋）として：
計算値    ２６３．１３９６，  
実測値    ２６３．１３８３；
ＨＰＬＣ  （Daicel Chiralcel OD，  ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９／１，  
流速＝１．０ｍＬ／分）  
ｔＲ＝１０．１分    （Ｒ），  
ｔＲ＝１３．８分    （Ｓ）．
【実施例３】
【００３４】
ヒドラゾノエステル（１）に代えて、２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラゾノ）−酢酸ベンジル（１ｂ）を用いたほかは、前記した実施例１と同様にして対応するベンジル  ２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−４−ペンテノエート（４ｂ）を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
2.44-2.51 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 5.12 (brs, 1H), 
5.13-5.28 (m, 4H), 5.85 (m, 1H), 7.34-7.54 (m, 8H), 
7.67 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 8.12 (brs, 1H)；
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
35.1, 62.1, 66.8, 119.0, 126.9, 128.3, 128.4, 128.6, 131.9, 132.4, 
132.7, 135.4, 166.9, 172.4；
ＨＰＬＣ  （Daicel Chiralcel OD，  ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９／１，  
流速  ＝  １．０ｍＬ／分）  
ｔＲ＝１５．９分    （Ｒ），  
ｔＲ＝２０．３分    （Ｓ）．
【実施例４】
【００３５】
ヒドラゾノエステル（１）に代えて、２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラゾノ）−酢酸メチル（１ｃ）を用いたほかは、前記した実施例１と同様にして対応するメチル  ２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−４−ペンテノエート（４ｃ）を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
2.43-2.51 (m, 1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 
3.87 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 5.12 (brs, 1H), 5.18 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 
5.21 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 5.89 (ddt, 1H, J = 16.8, 10.0, 5.0 Hz), 
7.28-7.54 (m, 3H), 7.74-7.75 (m, 2H), 8.25 (brs, 1H)；
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
35.1, 52.0, 62.1, 118.9, 126.9, 128.5, 131.8, 132.4, 132.7, 167.1, 
173.1；
ＨＰＬＣ  （Daicel Chiralcel OD，  ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９／１，  
流速  ＝  １．０ｍＬ／分）  
ｔＲ＝１２．１分    （Ｒ），  
ｔＲ＝１６．５分    （Ｓ）．
【実施例５】
【００３６】
ヒドラゾノエステル（１）に代えて、２−［Ｎ’−（ｐ−ニトロベンゾイル）ヒドラゾノ］−酢酸エチル（１ｄ）を用いたほかは、前記した実施例１と同様にして対応するエチル  ２−［Ｎ’−（ｐ−ニトロベンゾイル）ヒドラジノ］−４−ペンテノエート（４ｄ）を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 1H), 
3.86 (ddd, 1H, J = 7.6, 4.7, 2.9 Hz), 4.12-4.31 (m, 2H), 
5.12-5.25 (m, 2H), 5.17 (brs, 1H), 5.77-5.93 (m, 1H), 
7.94-8.00 (m, 2H), 8.24-8.31 (m, 2H), 8.73 (brd, 1H, J = 5.3 Hz)；
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
14.1, 35.1, 61.3, 61.9, 119.0, 123.7, 128.3, 132.5, 138.1, 149.7, 
164.9, 172.7；
ＨＰＬＣ  （Daicel Chiralcel OD，  ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝４／１，  
流速  ＝  １．０ｍＬ／分）  
ｔＲ＝１１．３分    （Ｒ），  
ｔＲ＝１５．４分    （Ｓ）．
【実施例６】
【００３７】
ヒドラゾノエステル（１）に代えて、２−［Ｎ’−（ｐ−メトキシベンゾイル）ヒドラゾノ］−酢酸エチル（１ｅ）を用いたほかは、前記した実施例１と同様にして対応するエチル  ２−［Ｎ’−（ｐ−メトキシベンゾイルヒドラジノ］−４−ペンテノエート（４ｅ）を製造した。
［α］Ｄ２４  ＋２３．５（ｃ  １．１１，ＣＨＣｌ３，８１％ｅｅ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）  3288, 2983, 1734, 1642, 1606, 1510, 1463, 1297, 1260, 1190, 
1030, 815  ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 
3.79-3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.14-4.28 (m, 2H), 5.12 (brs, 1H), 
5.17 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 5.21 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 
5.82-5.93 (m, 1H), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.8 Hz),
8.16 (brs, 1H)；
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
14.1, 35.2, 55.3, 61.0, 62.1, 113.8, 118.7, 124.7, 128.7, 132.9, 
162.4, 166.6, 172.6；
ＨＲＭＳ  （ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４として：  計算値    ２９２．１４２３，
実測値    ２９２．１４４３；
ＨＰＬＣ  （Daicel Chiralcel OD，  ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝４／１，  
流速  ＝  １．０ｍＬ／分）  
ｔＲ＝  ８．０分    （Ｒ），  
ｔＲ＝１０．８分    （Ｓ）．
【実施例７】
【００３８】
ヒドラゾノエステル（１）に代えて、２−［Ｎ’−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ］−酢酸エチル（１ｆ）を用いたほかは、前記した実施例１と同様にして対応するエチル  ２−［Ｎ’−（ｐ−ヒドロキシベンゾイルヒドラジノ］−４−ペンテノエート（４ｆ）を製造した。
ｍｐ：  ９４−９９℃；
［α］Ｄ２８    ＋３０．４（ｃ  １．１７，ＣＨＣｌ３，８４％ｅｅ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）3172, 1737, 1637, 1603, 1441, 1287, 1245, 1203, 1169 ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.37-2.68 (m, 2H), 
3.82 (dd, 1H, J = 6.1, 6.1 Hz), 4.10-4.29 (m, 2H), 5.07-5.23 (m, 2H), 
5.70-5.93 (m, 1H), 6.87 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.6 Hz),
8.33 (brs, 1H)；
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
14.1, 35.1, 61.3, 62.2, 115.7, 119.0, 123.3, 129.0, 132.6, 160.5, 
167.6, 173.0；
ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ）  Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ４  （［Ｍ＋Ｈ］＋）として：
計算値    ２７９．１３４５，
実測値    ２７９．１３６１；
ＨＰＬＣ  （Daicel Chiralcel OD，  ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝４／１，  
流速  ＝  ０．４ｍＬ／分）  
ｔＲ＝２０．２分    （Ｒ），  
ｔＲ＝２３．３分    （Ｓ）．
【実施例８】
【００３９】
ヒドラゾノエステル（１）に代えて、２−［Ｎ’−（ｐ−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラゾノ］−酢酸エチル（１ｇ）を用いたほかは、前記した実施例１と同様にして対応するエチル  ２−［Ｎ’−（ｐ−ジメチルアミノベンゾイルヒドラジノ］−４−ペンテノエート（４ｇ）を製造した。
［α］Ｄ２７    ＋３．７６（ｃ  １．６７，ＣＨＣｌ３，８４％ｅｅ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）  3291, 2979, 2910, 1735, 1605, 1525, 1449, 1371, 1303, 
1202 ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.42-2.53 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 
3.01 (s, 6H), 3.83 (dd, 1H, J = 7.8, 5.0 Hz), 4.00 (brs, 1H), 
4.14-4.28 (m, 2H), 5.13-5.25 (m, 2H), 5.83-5.95 (m, 1H), 
6.65 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.89 (s, 1H)；
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
14.2, 35.2, 40.0, 60.9, 62.2, 111.0, 118.6, 119.1, 128.4, 133.1, 
152.7, 167.1, 172.6；
ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ）  Ｃ１６Ｈ２４Ｎ３Ｏ３  （［Ｍ＋Ｈ］＋）として：
計算値    ３０６．１８１８，  
実測値    ３０６．１８１３；
ＨＰＬＣ  （Daicel Chiralcel OD，  ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝４／１，  
流速  ＝  １．０ｍＬ／分）  
ｔＲ＝  ９．７分    （Ｒ），  
ｔＲ＝１２．９分    （Ｓ）．
【００４０】
以下の実施例においては、フッ化亜鉛（ＺｎＦ２）水和物および水酸化亜鉛（Ｚｎ（ＯＨ）２）はそれぞれAldrich （株）及び添川理化学（株）より購入した。 水はMILLIPORE Gradient A10 で精製したものを用い、アセトンは関東化学（株）より購入した。キラルジアミンである不斉配位子（３）は文献（Hamada, T.; Manabe, K.; Kobayashi, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3927）に記載の方法にしたがって製造した。
【実施例９】
【００４１】
（１）ＺｎＦ２溶液の調製
ＺｎＦ２水和物（３１９．０ｍｇ）を水（３００ｍＬ）に加え、５分撹拌した。超音波照射を１０分間行い、溶液を桐山ろ紙(No.4 and No.5B) で濾過した。溶液の濃度はＩＣＰ分析により決定した。 溶液は４℃で保存した。
（２）
前記（１）で調製したＺｎＦ２溶液（０．１５９ｍＭ，１．８６ｍＬ，０．０１５ｍｍｏｌ）を水（０．３６ｍＬ）で希釈し、キラルジアミン（３）（１６．２ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）とアセトン（３．７５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。実施例１で用いたヒドラゾノエステル（１）（７５．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で２０分間撹拌し、実施例１で用いたアリルボロネート（２）（６９μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。３６時間後、飽和炭素水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）で４回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残さを分取薄層クロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）で精製し、メチル  ２−［Ｎ’−（ｐ−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラジノ］−４−ペンテノエート（４）を定量的に得た。生成物のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）はＨＰＬＣ分析により決定した（９０％ｅｅ）。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
2.43-2.51 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 
3.85 (m, 1H), 5.09 (brs, 1H), 5.18 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 
5.22 (d, 1H, J = 20.4 Hz), 5.89 (ddt, 1H, J = 20.4, 10.4, 5.0 Hz), 
6.65 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.84 (brs, 1H).
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
35.2, 40.0, 52.0, 62.3, 111.0, 118.7, 118.9 128.4, 133.0, 152.7, 
167.2, 173.1.
ＩＲ（ｎｅａｔ）  3734, 3648, 3283, 2951, 1738, 1608, 1520, 1437, 1363, 
1300, 1219, 921, 828, 772 ｃｍ−１.
［α］Ｄ２３＋６．５０（ｃ１．４４，ＣＨＣｌ３，９０％ｅｅ）．
ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ３Ｏ３として、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９２．１６５６，
実測値：              ２９２．１６５０．
ＨＰＬＣ(Daicel Chiralcel OD, ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝４／１, 
流速  ＝１．０ｍＬ／分) 
ｔＲ＝１３．０分（Ｒ），
ｔＲ＝１７．９分（Ｓ）．
【実施例１０】
【００４３】
実施例９におけるアリルボロネート（２）に代えて、１−メチル−アリルボロネート  （２ａ）を用いたほかは、前記した実施例９と同様にして対応する（２Ｒ，３Ｒ）−メチル  ２−［Ｎ’−（ｐ−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラジノ］−３−メチル−４−ペンテノエート（４ｉ）を製造した。収率：定量的。シン／アンチ比：１％未満／９９％超。ｅｅ：８８％。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
1.15 (d, 3H, J = 6.8), 2.64 (td, 1H, J = 14.8, 7.1 Hz)), 3.05 (s, 6H), 
3.68 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.10 (brs, 1H), 5.14 (dd, 1H, J = 6.9, 1.3 Hz),    5.17 (dd, 1H, J = 12.6, 1.3 Hz), 5.86 (ddd, 1H, J = 17.9, 9.6, 7.6 Hz), 
6.64 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 
7.69 (d, 1H, J = 5.5 Hz).
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
16.9, 39.9, 40.0, 51.8, 67.7, 111.0, 116.5, 118.9, 128.3, 139.1, 
152.7, 167.4, 173.0.
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  3283, 2952, 1737, 1608, 1520, 1444, 1363, 1298, 1204, 
1162, 1063, 946, 827, 768 ｃｍ−１．
［α］Ｄ２３−２．２０（ｃ１．２７，ＣＨＣｌ３，８８％ｅｅ）．
ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ３Ｏ３として、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０６．１８１２，
実測値：              ３０６．１８１４．
ＨＰＬＣ（Daicel Chiralcel OD-H,  ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝１９／１，
流速  ＝０．５ｍＬ／分）
ｔＲ＝６６．３分（２Ｒ，３Ｒ），
ｔＲ＝７７．８分（２Ｓ，３Ｓ）．
【実施例１１】
【００４４】
実施例９におけるアリルボロネート（２）に代えて、１−エチル−アリルボロネート  （２ｂ）を用いたほかは、前記した実施例９と同様にして対応する（２Ｒ，３Ｒ）−メチル  ２−［Ｎ’−（ｐ−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラジノ］−３−エチル−４−ペンテノエート（４ｊ）を製造した。収率：９８％。シン／アンチ比：１％未満／９９％超。ｅｅ：８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
0.95 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.42-1.49 (m, 1H), 1.58-1.65 (m, 1H), 
2.43-2.38 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 5.10 (brs, 1H, J = 2.7 Hz),      5.15 (dd, 1H, J = 16.8, 1.9 Hz), 5.22 (dd, 1H, J = 12.6, 1.9 Hz), 
5.75 (dt, 1H, J = 18.8, 8.6 Hz), 6.65 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.59 (brs, 1H),      7.61 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
11.6, 24.1, 40.1, 47.7, 51.9, 66.7, 111.0, 118.4, 118.9, 128.3, 137.3, 
152.7, 167.3, 173.3.
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  3303, 2969, 1737, 1637, 1608, 1520, 1460, 1362, 1205, 
772 ｃｍ−１．
［α］Ｄ２２＋２０．３（ｃ０．６６，ＣＨＣｌ３，８７％ｅｅ）．
ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３ＮａＯ３として、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．１７８８，
実測値：            ３４２．１７８７．
ＨＰＬＣ（Daicel Chiralcel OJ-H, ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９／１，
流速  ＝０．５ｍＬ／分）
ｔＲ＝４２．３分（２Ｒ，３Ｒ），
ｔＲ＝５９．１分（２Ｓ，３Ｓ）．
【実施例１２】
【００４５】
実施例９におけるアリルボロネート（２）に代えて、１−ブチル−アリルボロネート  （２ｃ）を用いたほかは、前記した実施例９と同様にして対応する（２Ｒ，３Ｒ）−メチル  ２−［Ｎ’−（ｐ−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラジノ］−３−ブチル−４−ペンテノエート（４ｋ）を製造した。収率：８８％。シン／アンチ比：１％未満／９９％超。ｅｅ：８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
0.89 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.24-1.38 (m, 2H), 1.40-1.46 (m, 1H), 
1.50-1.56 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 3.74 (brs, 1H), 
3.76 (s, 3H), 5.12 (brs, 1H), 5.12 (dd, 1H, J = 18.0, 1.4 Hz), 
5.18 (dd, 1H, J = 10.2, 1.4 Hz), 5.75 (dt, 1H, J = 19.0, 8.6 Hz), 
6.65 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.71 (brs, 1H).
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
13.9, 22.4, 29.2, 30.6, 40.0, 46.0, 51.9, 67.0, 111.0, 118.1, 119.0, 
128.3, 137.7, 152.7, 167.3, 173.2.
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  3852, 3648, 3299, 2928, 1736, 1608, 1507, 1457, 1362, 
1299, 1205 ｃｍ−１．
［α］Ｄ２１＋１３．１（ｃ１．０６，ＣＨＣｌ３，８７％ｅｅ）．
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ３０Ｎ３Ｏ３として、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４８．２２８２，
実測値：              ３４８．２２７８．
ＨＰＬＣ（Daicel Chiralcel OD-H, ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９／１，
流速  ＝０．５ｍＬ／分）
ｔＲ＝４２．６分（２Ｒ，３Ｒ），
ｔＲ＝５４．９分（２Ｓ，３Ｓ）．
【実施例１３】
【００４６】
実施例９におけるアリルボロネート（２）に代えて、１−（３−メチルブチル）−アリルボロネート  （２ｄ）を用いたほかは、前記した実施例９と同様にして対応する（２Ｒ，３Ｒ）−メチル  ２−［Ｎ’−（ｐ−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラジノ］−３−（３−メチルブチル）−４−ペンテノエート（４ｌ）を製造した。収率：７６％。シン／アンチ比：１％未満／９９％超。ｅｅ：８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
0.87 (t, 6H, J = 6.2 Hz), 1.29-1.13 (m, 2H), 1.37-1.49 (m, 1H), 
1.50-1.59 (m, 2H), 2.41-2.49 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 3.74 (brs, 1H), 
3.76 (s, 3H), 5.13 (brs, 1H), 5.13 (dd, 1H, J = 17.2, 1.7 Hz), 
5.19 (dd, 1H, J = 10.8, 1.7 Hz), 5.75 (dt, 1H, J = 18.8, 8.5 Hz), 
6.65 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.64 (d, brs, 3H, J = 9.2 Hz).
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
22.3, 22.8, 27.8, 28.8, 36.2, 40.0, 46.2, 51.9, 67.1, 111.0, 118.2, 
119.0, 128.3, 137.7, 152.7, 167.3, 173.2.
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  3865, 3750, 3278, 2938, 1740, 1648, 1612, 1516, 1462, 
1364, 1305, 1209 ｃｍ−１．
［α］Ｄ２１＋３．００（ｃ０．７１，ＣＨＣｌ３，８７％ｅｅ）．
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ３２Ｎ３Ｏ３として、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６２．２４３８，
実測値：              ３６２．２４２７．
ＨＰＬＣ（Daicel Chiralcel OD-H, ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９／１，
流速  ＝  １．０ｍＬ／分）
ｔＲ＝１６．９分（２Ｒ，３Ｒ），
ｔＲ＝２３．２分（２Ｓ，３Ｓ）．
【実施例１４】
【００４７】
実施例９におけるアリルボロネート（２）に代えて、１−ベンジルオキシ−アリルボロネート（２ａ）を用い、キラルジアミン（３）に代えて次式
【００４８】
【化１１】
2008255094.tif 000008
【００４９】
で表されるキラルジアミン（３ａ）を不斉配位子として用いたほかは、前記した実施例９と同様にして対応する（２Ｓ，３Ｓ）−メチル  ２−［Ｎ’−（ｐ−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラジノ］−３−ベンジルオキシ−４−ペンテノエート（４ｍ）を製造した。収率：６５％。シン／アンチ比：１％未満／９９％超。ｅｅ：８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
2.99 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 4.11 (dd, 1H, J = 2.8, 4.0 Hz), 
4.24 (dd, 1H, J = 4.0, 7.6 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 12.0), 
4.64 (d, 1H, J = 12.0), 5.37-5.31 (m, 2H), 5.46 (brm, 1H), 
5.98 (ddd, 1H, J = 8.0, 10.0, 17.0), 6.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 
7.35-7.26 (m, 5H), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.78 (brd, 1H, J = 6.4 Hz).
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
40.0, 52.0, 66.1, 70.4, 79.8, 110.0, 119.0, 120.0, 127.5, 127.7, 128.3, 
128.3, 134.2, 137.7, 152.6, 166.9, 171.0. 
ＩＲ  （ＫＢｒ）  : 3298, 3257, 3024, 2887, 1739, 1610, 1523, 1346, 1323, 
1207, 1159, 1092, 984, 829, 739, 698, 617 ｃｍ−１.
［α］Ｄ２２−０．３２（ｃ０．５３，ＣＨＣｌ３，８２％ｅｅ）．
ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ４として、計算値：［Ｍ＋＋Ｎａ］  ４２０．１８９４，
実測値：                ４２０．１８８８．
ＨＰＬＣ（Daicel Chiralcel OJ-H, ヘキサン／ＥｔＯＨ＝４／１，
流速  ＝  １．０ｍＬ／分）
ｔＲ＝２０．６分（２Ｓ，３Ｓ），
ｔＲ＝２７．０分（２Ｒ，３Ｒ）．
【実施例１５】
【００５０】
Ｚｎ（ＯＨ）２を用いる触媒的不斉アリル化：  
Ｚｎ（ＯＨ）２（３．０ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を水（３．５ｍＬ）に加え、１０分間撹拌した。キラルジアミン（３）（３２．７ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）とアセトン（７．５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。ヒドラゾノエステル（１）（１４９．７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で１５分間撹拌し、アリルボロネート（２）（９２μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。３６時間後、飽和炭素水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）で４回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残さを分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）で精製し、メチル  ２−［Ｎ’−（ｐ−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラジノ］−４−ペンテノエート（４）を８０％で得た。生成物のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）はＨＰＬＣ分析により決定した（８５％ｅｅ）。
【実施例１６】
【００５１】
メチル  （Ｓ）−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−４−ペンテノエート（６）［文献（Abbott, S. D.; Lane-Bell, P.; Sidhu, K. P. S.; Vederas, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6513.）記載の化合物］の製造
メチル  ２−［Ｎ’−（ｐ−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラジノ］−４−ペンテノエート（４）を、炭酸水素ナトリウムの存在下でベンジルオキシカルボニルクロライド（Ｃｂｚ−Ｃｌ）で処理した（収率：８１％）後、次いでヨウ化サマリウム（ＳｍＩ２）で処理して（収率：７５％）、標記目的物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
2.47-2.61 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.46 (dd, 1H, J = 13.5, 5.7 Hz), 
5.13 (m, 4H), 5.31 (m, 1H), 5.68 (td, 1H, J = 17.2, 7.5 Hz), 
7.30-7.36 (m, 5H).
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３） δ：
36.7, 52.3, 53.2, 67.0, 119.4, 128.1, 128.2, 128.5, 131.9, 136.2, 
155.7, 172.1.
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  3861, 3743, 3358, 2948, 1724, 1645, 1516, 1467, 1342, 
1216, 1049 ｃｍ−１.
［α］Ｄ２０−１３．７（ｃ０．１８，ＣＨＣｌ３）．
【実施例１７】
【００５２】
（２Ｒ，３Ｒ）−メチル  ２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−４−ペンテノエート（７）［文献（Kazmaier, U.; Mues, H.; Krebs, A. Chem. Eur. J. 2002, 8, 1850.）記載の化合物］の製造
実施例１０で製造した（２Ｒ，３Ｒ）−メチル  ２−［Ｎ’−（ｐ−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラジノ］−３−メチル−４−ペンテノエート（４ｉ）を、炭酸水素ナトリウムの存在下でベンジルオキシカルボニルクロライドで処理した（収率：７５％）後、次いでヨウ化サマリウム（ＳｍＩ２）で処理して（収率：９５％）、標記目的物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  (ＣＤＣｌ３, main rotamer)   δ：
1.03 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 2.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 
4.29 (dd, 1H, J = 4.6 Hz), 4.99-5.10 (m, 4H), 5.11 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 
5.56-5.52 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 5H); (selected signals) 
0.85 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 
4.40 (dd, 1H, J = 4.6 Hz), 5.42-5.48 (m, 1H).
１３Ｃ−ＮＭＲ  (ＣＤＣｌ３, main rotamer)  δ：
16.0, 40.0, 52.2, 58.2, 67.1, 117.0, 128.1, 128.2, 128.5, 136.2, 
137.5, 156.2, 172.0; (selected signals) 11.7, 23.5, 48.0, 56.9, 
118.4, 136.2.
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  3750, 3344, 2960, 1724, 1517, 1449, 1347, 1267, 1216, 
1096, 1055, 1017, 931, 771, 701 ｃｍ−１.     
［α］Ｄ２１−８．２（ｃ０．３２，ＣＨＣｌ３）．
【実施例１８】
【００５３】
（２Ｓ，３Ｓ）−メチル  ２−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−４−ペンタノエート（８）［文献（Kandula, S. R. V.; Kumar, P. Tetrahedron: Asym. 2005, 16, 3268; delle Monache, Monache, G.; Giovanni, M. C. D.; Misiti, D.; Zappia, G. Tetrahedron: Asym. 1997, 8, 231.）記載の化合物］の製造
実施例１４で製造した（２Ｓ，３Ｓ）−メチル  ２−［Ｎ’−（ｐ−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラジノ］−３−ベンジルオキシ−４−ペンテノエート（４ｍ）を、炭酸水素ナトリウムの存在下でベンジルオキシカルボニルクロライドで処理し（収率：９０％）、次いでヨウ化サマリウム（ＳｍＩ２）で処理した（収率：７１％）後、tert−ブトキシカルボニル無水物（Ｂｏｃ２Ｏ）の存在下でＰｄ／Ｃを用いて接触還元して（収率：７１％）、標記目的物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.51 (m, 2H), 2.83 (br, 1H), 
3.78 (s, 3H), 3.81 (br, 1H), 4.39 (br, 1H), 5.48 (br, 1H).
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
10.2, 26.4, 28.3, 52.4, 58.0, 74.5, 80.4, 155.9, 171.3.
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  3435, 2977, 1714, 1505, 1165, 734 ｃｍ−１．  
ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ２２ＮＯ５として、計算値：［Ｍ＋＋Ｈ］  ２４８．１４９２，
実測値：            ２４８．１４９６．
［α］Ｄ２２＝−１５．１（ｃ１．６，ＣＨＣｌ３）．
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明は、高収率で、かつ高立体選択的に光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類を製造するための工業的に優れた方法を提供するものである。
本発明の方法によって製造される光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類は、その窒素−窒素結合を切断することにより、対応する光学活性アミノ酸誘導体に誘導することができ、様々な光学活性α−アミノ酸誘導体を合成できることから光学活性医薬品や食品類などや、その中間体の製造方法として有用であり、本発明は産業上の利用可能性を有している。