(57)【要約】【課題】風邪、ならびに皮膚または上気道および下気道経路のアレルギー性および／または炎症性の状態（例えば、季節性のアレルギー性鼻炎、および鼻うっ血）に関連する徴候および症状の処置、対応、および／または鎮静のために、１日に２回、もしくは１日に１回の服用ベースで使用する場合の、実質的にデスロラタジンの不純物を含有しない安定な持続型放出デスロラタジン−プソイドエフェドリン製品を提供すること。【解決手段】鼻うっ血除去薬を含み、そして約２％未満のデスロラタジン分解産物を有する二層の持続性放出経口投薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載されるような、延長放出経口用量組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鼻うっ血除去薬（ｎａｓａｌ  ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔ）を含み、そして約２％未満のデスロラタジン分解産物を有する二層の持続性放出経口投薬組成物（例えば、第１層にプソイドエフェドリン、および第２層に非持続性の抗ヒスタミン薬のデスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ））に関する。本発明の経口投薬組成物は、アレルギー性および／または炎症性の状態に関連する徴候および症状（例えば、風邪）、ならびに皮膚および気管経路のアレルギー性および／または炎症性の状態に関連する徴候および症状（例えば、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、および鼻うっ血（ｎａｓａｌ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）、上気道疾患（ｕｐｐｅｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アレルギー性鼻炎、および鼻うっ血）を示す患者を処置するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
デスロラタジン（デスカルベスオキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）とも呼ばれる）は、抗アレルギー性剤として有用な非持続性の抗ヒスタミン薬として、特許文献１に開示される。特許文献２は、デスロラタジンを使用する、季節性のアレルギー性鼻炎の症状を処置するための方法および組成物を開示する。
【０００３】
特許文献３および特許文献４は、１日に２回服用する持続性放出コーティング錠剤を開示し、ここで、この錠剤のコーティングは、デスカルベスオキシロラタジンおよび親水性ポリマーおよびポリエチレングリコールを含み、そしてこの錠剤のコアは、アセトアミノフェン、プソイドエフェドリン、またはそれらの塩、膨張可能な親水性ポリマー、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む。
【０００４】
特許文献５は、プソイドエフェドリンスルフェートを含有するマトリックスコア、およびロラタジンを含有するコーティングを含む、持続性放出錠剤を開示する。
【０００５】
先行技術のいずれも、１日に２回服用する、本発明の非フィルムコーティング経口投薬組成物を開示しない。
【０００６】
１日に２回服用するデスロラタジン−プソイドエフェドリン処方物の製品の開発の成功が、所望されるが、（１）約１２時間の延長した期間にわたってプソイドエフェドリン成分の放出速度プロフィールを達成し、一方デスロラタジンの安全性および有効性を維持すること、ならびに（２）デスロラタジンと、プソイドエフェドリン層中のデスロタジンと不適合性の賦形剤との間の相互作用に起因する、不純物の形成を最小にすることを必要とする。
【特許文献１】米国特許第４，６５９，７１６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，５９５，９９７号明細書
【特許文献３】米国特許第４，９９０，５３５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，１００，６７５号明細書
【特許文献５】米国特許第５，３１４，６９７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
風邪、ならびに皮膚または上気道および下気道経路のアレルギー性および／または炎症性の状態（例えば、季節性のアレルギー性鼻炎、および鼻うっ血）に関連する徴候および症状の処置、対応、および／または鎮静のために、１日に２回、もしくは１日に１回の服用ベースで使用する場合、実質的にデスロラタジンの不純物を含有しない安定な持続型放出デスロラタジン−プソイドエフェドリン製品、ならびに有効で、かつ安全であるさらなる多形の形態を有することが、増加した患者のコンプライアンスにとって、所望される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、圧縮二層固体組成物であって、組成物が、（１）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な水不溶性の塩基性のカルシウム、マグネシウム、またはアルミニウム塩、あるいはデスロラタジン保護量の少なくとも１種の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第１層；ならびに（２）有効量のプソイドエフェドリンまたはその塩、および薬学的に受容可能な賦形剤、および必要に応じてデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第２層、を含む、組成物である。そのことにより上記目的が達成される。
【０００９】
本発明は、圧縮二層固体組成物であって、組成物が、（１）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよびデスロラタジン保護量の少なくとも１種の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第１層；ならびに（２）有効量のプソイドエフェドリンまたはその塩、薬学的に受容可能な賦形剤、およびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第２層、を含む、組成物である。
【００１０】
本発明は、圧縮二層固体組成物であって、組成物が、（１）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な水不溶性の塩基性のカルシウム、マグネシウム、またはアルミニウム塩を含有する第１層；ならびに（２）有効量のプソイドエフェドリンまたはその塩を含有する第２層、を含む、組成物である。
【００１１】
本発明は、圧縮二層固体組成物であって、組成物が、（ａ）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよび少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する速効性放出第１層；ならびに（ｂ）有効量の鼻うっ血除去薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する持続性放出第２層、を含み、ここで、デスロラタジン分解産物の総量は約２％未満である、組成物である。
【００１２】
好適な実施態様においては、上記第１層が速効性層であり、上記第２層が、薬学的に受容可能な持続性放出剤を含有する持続性放出層である。
【００１３】
好適な実施態様においては、上記鼻うっ血除去薬が、プソイドエフェドリンまたはその薬学的に受容可能な塩である。
【００１４】
好適な実施態様においては、上記デスロラタジンの少なくとも約８０％が、約４５分以内に３７℃の０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解する。
【００１５】
好適な実施態様においては、２５℃、６０％の相対湿度で長期間貯蔵された後、Ｎ−ホルミルデスロラタジンの量が約０．５％未満である。
【００１６】
好適な実施態様においては、薬学的に受容可能な抗酸化剤の約０．１％〜約１０％が各層に存在する。
【００１７】
好適な実施態様においては、上記第１層中の上記デスロラタジンの抗アレルギー有効量が、約２．５ｍｇである。
【００１８】
好適な実施態様においては、上記第１層中の上記デスロラタジンの抗アレルギー有効量が、約５．０ｍｇである。
【００１９】
好適な実施態様においては、２種の薬学的に受容可能な抗酸化剤が上記デスロラタジン層に存在する。
【００２０】
好適な実施態様においては、速効性放出第１層が以下の成分：
成分                                ｍｇ／組成物
デスロラタジン（微粉状）                            ２．５
コーンスターチ                                    １１．０
２塩基性リン酸カルシウム２水和物                  ５３．０
微結晶性セルロース                                ３０．２２
タルク                                              ３．０
色素ＦＤ＋Ｃブルー  Ｎｏ．２アルミニウムレーキ      ０．２８
合計                                            １００．００
を含有し、そして、持続性放出層が以下の成分：
成分                                ｍｇ／組成物
プソイドエフェドリンスルフェート                １２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              １０５．０
微結晶性セルロース                              １００．０
ポビドン                                          １８．０
二酸化ケイ素                                        ５．０
ステアリン酸マグネシウム                            ２．０
合計                                            ３５０．０
を含有する。
【００２１】
好適な実施態様においては、速効性放出第１層が以下の成分：
成分                                ｍｇ／組成物
デスロラタジン（微粉状）                          ２．５
コーンスターチ                                  １８．０
微結晶性セルロース                        ７０．３５〜７１．３５
エデト酸２ナトリウム                              ５．０
クエン酸                                          ０〜１．０
タルク                                            ３．０
色素ＦＤ＋Ｃブルー  Ｎｏ．２アルミニウムレーキ    ０．２８
合計                                          １００．００
を含有し、そして持続性放出層が以下の成分：
成分                                ｍｇ／組成物
プソイドエフェドリンスルフェート                １２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８      １０５．０
微結晶性セルロース                              １０３．５
エデト酸２ナトリウム                                ３．５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２９１０      １０．５
二酸化ケイ素                                        ５．０
ステアリン酸マグネシウム                            ２．０
合計                                            ３５０．０
を含有する。
【００２２】
本発明は、圧縮二層固体組成物であって、組成物が、（１）２．５または５ｍｇのデスロラタジンおよびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な水不溶性の塩基性のカルシウム、マグネシウム、またはアルミニウム塩を含有する第１層；ならびに（２）１２０ｍｇのプソイドエフェドリンまたはその塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する第２層、を含む、組成物である。
【００２３】
本発明は、圧縮二層固体組成物であって、組成物が、（１）２．５ｍｇまたは５．０ｍｇのデスロラタジンおよびデスロラタジン保護量の少なくとも１種の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第１層；ならびに（２）１２０ｍｇのプソイドエフェドリンまたはその塩、薬学的に受容可能な賦形剤、およびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第２層、を含む、組成物である。
【００２４】
好適な実施態様においては、上記第１層中のデスロラタジンの量が約２．５ｍｇである。
【００２５】
好適な実施態様においては、上記第１層中のデスロラタジンの量が約５．０ｍｇである。
【００２６】
好適な実施態様においては、上記速効性放出第１層が以下：
デスロラタジン速効性放出層：
成分                                    ｍｇ／組成物
デスロラタジン（微粉状）                              ５．０
コーンスターチ  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                １１．０
２塩基性リン酸カルシウム２水和物
ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                            ５３．０
微結晶性セルロース  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ      ２７．７２
タルク  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                        ３．０
色素  ＦＤ＆Ｃ  ブルー  Ｎｏ．２
アルミニウムレーキ  ５６２７                          ０．２８
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                        −−−−
合計                                              １００．００
およびプソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層：
成分                                      ｍｇ／組成物
プソイドエフェドリンスルフェート  ＵＳＰ            １２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２２０８，
１０００，００ｃｐｓ  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．        １０５．０
微結晶性セルロース  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ      １００．０
ポビドン  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ                １８．０
二酸化ケイ素  ＮＦ                                      ５．０
ステアリン酸マグネシウム
ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ（非ウシ）                      ２．０
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                          −−−
アルコール  ＵＳＰ／３Ａアルコール                      −−−
合計                                                ３５０．０
全錠剤                                              ４５０．０
を含む。
【００２７】
好適な実施態様においては、速効性放出第１層が以下：
デスロラタジン速効性放出層：
成分                                  ｍｇ／組成物
デスロラタジン（微粉状）                            ５．０
コーンスターチ  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ                ３６．０
微結晶性セルロース
ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ              １４０．７〜１４２．７
エデト酸２ナトリウム                              １０．０
クエン酸                                          ０〜２．０
タルク  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                      ６．０
色素  ＦＤ＆Ｃ  ブルー  Ｎｏ．２
アルミニウムレーキ  ５６２７                        ０．３０
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ                        −−−
合計                                            ２００．００
およびプソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層
成分                                        ｍｇ／組成物
プソイドエフェドリンスルフェート  ＵＳＰ                １２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２２０８，
１０００，００ｃｐｓ  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．            １０５．０
微結晶性セルロース  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ          １０３．５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２９１０              １０．５
エデト酸２ナトリウム                                        ３．５
二酸化ケイ素  ＮＦ                                          ５．０
ステアリン酸マグネシウム
ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ（非ウシ）                          ２．５
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                              −−
アルコール  ＵＳＰ／３Ａアルコール                          −−
合計                                                    ３５０．０
全錠剤重量                                              ５５０．０
を含む。
【００２８】
好適な実施態様においては、上記デスロラタジン分解産物の総量が薬２％未満である。
・本発明はまた、以下も提供する：
・（項目１）  圧縮二層固体組成物であって、上記組成物が、（１）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な水不溶性の塩基性のカルシウム、マグネシウム、またはアルミニウム塩、あるいはデスロラタジン保護量の少なくとも１種の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第１層；ならびに（２）有効量のプソイドエフェドリンまたはその塩、および薬学的に受容可能な賦形剤、および必要に応じてデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第二層、を含む、組成物。
・（項目２）  圧縮二層固体組成物であって、上記組成物が、（１）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよびデスロラタジン保護量の少なくとも１種の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第１層；ならびに（２）有効量のプソイドエフェドリンまたはその塩、薬学的に受容可能な賦形剤、およびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第二層、を含む、組成物。
・（項目３）  圧縮二層固体組成物であって、上記組成物が、（１）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な水不溶性の塩基性のカルシウム、マグネシウム、またはアルミニウム塩を含有する第１層；ならびに（２）有効量のプソイドエフェドリンまたはその塩を含有する第２層、を含む、組成物。
・（項目４）  圧縮二層固体組成物であって、上記組成物が、（ａ）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよび少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する速効性放出第１層；ならびに（ｂ）有効量の鼻うっ血除去薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する持続性放出第２層、を含み、ここで、デスロラタジン分解産物の総量は約２％未満である、組成物。
・（項目５）  項目１〜４のいずれか１項に記載の圧縮二層固体組成物であって、ここで、上記第１層が速効性層であり、上記第２層が、薬学的に受容可能な持続性放出剤を含有する持続性放出層である、組成物。
・（項目６）  項目５に記載の圧縮二層固体組成物であって、ここで、上記鼻うっ血除去薬が、プソイドエフェドリンまたはその薬学的に受容可能な塩である、組成物。
・（項目７）  項目１〜６のいずれか１項に記載の圧縮二層固体組成物であって、ここで、上記デスロラタジンの少なくとも約８０％が、約４５分以内に３７℃の０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解する、組成物。
・（項目８）  項目１〜７のいずれか１項に記載の圧縮二層固体組成物であって、ここで、２５℃、６０％の相対湿度で長期間貯蔵された後、Ｎ−ホルミルデスロラタジンの量が約０．５％未満である、組成物。
・（項目９）  項目１または２に記載の圧縮二層固体組成物であって、ここで、薬学的に受容可能な抗酸化剤の約０．１％〜約１０％が各層に存在する、組成物。
・（項目１０）  項目１〜９のいずれか１項に記載の圧縮二層固体組成物であって、ここで、上記第１層中の上記デスロラタジンの抗アレルギー有効量が、約２．５ｍｇである、組成物。
・（項目１１）  項目１〜１０のいずれか１項に記載の圧縮二層固体組成物であって、ここで、上記第１層中の上記デスロラタジンの抗アレルギー有効量が、約５．０ｍｇである、組成物。
・（項目１２）  項目１または２に記載の圧縮二層固体組成物であって、ここで、２種の薬学的に受容可能な抗酸化剤が上記デスロラタジン層に存在する、組成物。
・（項目１３）  項目１または３に記載の圧縮二層固体組成物であって、ここで、速効性放出第１層が以下の成分：
成分                                ｍｇ／組成物
デスロラタジン（微粉状）                            ２．５
コーンスターチ                                    １１．０
２塩基性リン酸カルシウム２水和物                  ５３．０
微結晶性セルロース                                ３０．２２
タルク                                              ３．０
色素ＦＤ＋Ｃブルー  Ｎｏ．２アルミニウムレーキ      ０．２８
合計                                            １００．００
を含有し、そして、持続性放出層が以下の成分：
成分                                ｍｇ／組成物
プソイドエフェドリンスルフェート                １２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              １０５．０
微結晶性セルロース                              １００．０
ポビドン                                          １８．０
二酸化ケイ素                                        ５．０
ステアリン酸マグネシウム                            ２．０
合計                                            ３５０．０
を含有する、組成物。
・（項目１４）  項目１または３に記載の圧縮二層固体組成物であって、ここで、速効性放出第１層が以下の成分：
成分                                ｍｇ／組成物
デスロラタジン（微粉状）                          ２．５
コーンスターチ                                  １８．０
微結晶性セルロース                        ７０．３５〜７１．３５
エデト酸２ナトリウム                              ５．０
クエン酸                                          ０〜１．０
タルク                                            ３．０
色素ＦＤ＋Ｃブルー  Ｎｏ．２アルミニウムレーキ    ０．２８
合計                                          １００．００
を含有し、そして持続性放出層が以下の成分：
成分                                ｍｇ／組成物
プソイドエフェドリンスルフェート                １２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８      １０５．０
微結晶性セルロース                              １０３．５
エデト酸２ナトリウム                                ３．５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２９１０      １０．５
二酸化ケイ素                                        ５．０
ステアリン酸マグネシウム                            ２．０
合計                                            ３５０．０
を含有する、組成物。
・（項目１５）  圧縮二層固体組成物であって、上記組成物が、（１）２．５または５ｍｇのデスロラタジンおよびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な水不溶性の塩基性のカルシウム、マグネシウム、またはアルミニウム塩を含有する第１層；ならびに（２）１２０ｍｇのプソイドエフェドリンまたはその塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する第２層、を含む、組成物。
・（項目１６）  圧縮二層固体組成物であって、上記組成物が、（１）２．５ｍｇまたは５．０ｍｇのデスロラタジンおよびデスロラタジン保護量の少なくとも１種の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第１層；ならびに（２）１２０ｍｇのプソイドエフェドリンまたはその塩、薬学的に受容可能な賦形剤、およびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含有する第２層、を含む、組成物。
・（項目１７）  項目１５または１６に記載の圧縮二層固体組成物であって、ここで、上記第１層中のデスロラタジンの量が約２．５ｍｇである、組成物。
・（項目１８）  項目１５または１６に記載の圧縮二層固体組成物であって、ここで、上記第１層中のデスロラタジンの量が約５．０ｍｇである、組成物。
・（項目１９）  項目１または３に記載の圧縮二層固体組成物であって、ここで、上記速効性放出第１層が以下：
デスロラタジン速効性放出層：
成分                                    ｍｇ／組成物
デスロラタジン（微粉状）                              ５．０
コーンスターチ  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                １１．０
２塩基性リン酸カルシウム２水和物
ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                            ５３．０
微結晶性セルロース  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ      ２７．７２
タルク  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                        ３．０
色素  ＦＤ＆Ｃ  ブルー  Ｎｏ．２
アルミニウムレーキ  ５６２７                          ０．２８
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                        −−−−
合計                                              １００．００
およびプソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層：
成分                                      ｍｇ／組成物
プソイドエフェドリンスルフェート  ＵＳＰ            １２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２２０８，
１０００，００ｃｐｓ  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．        １０５．０
微結晶性セルロース  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ      １００．０
ポビドン  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ                １８．０
二酸化ケイ素  ＮＦ                                      ５．０
ステアリン酸マグネシウム
ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ（非ウシ）                      ２．０
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                          −−−
アルコール  ＵＳＰ／３Ａアルコール                      −−−
合計                                                ３５０．０
全錠剤                                              ４５０．０
を含む、組成物。
・（項目２０）  項目１または２に記載の圧縮二層固体組成物であって、ここで、速効性放出第１層が以下：
デスロラタジン速効性放出層：
成分                                  ｍｇ／組成物
デスロラタジン（微粉状）                            ５．０
コーンスターチ  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ                ３６．０
微結晶性セルロース
ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ              １４０．７〜１４２．７
エデト酸２ナトリウム                              １０．０
クエン酸                                          ０〜２．０
タルク  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                      ６．０
色素  ＦＤ＆Ｃ  ブルー  Ｎｏ．２
アルミニウムレーキ  ５６２７                        ０．３０
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ                        −−−
合計                                            ２００．００
およびプソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層
成分                                        ｍｇ／組成物
プソイドエフェドリンスルフェート  ＵＳＰ                １２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２２０８，
１０００，００ｃｐｓ  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．            １０５．０
微結晶性セルロース  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ          １０３．５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２９１０              １０．５
エデト酸２ナトリウム                                        ３．５
二酸化ケイ素  ＮＦ                                          ５．０
ステアリン酸マグネシウム
ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ（非ウシ）                          ２．５
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                              −−
アルコール  ＵＳＰ／３Ａアルコール                          −−
合計                                                    ３５０．０
全錠剤重量                                              ５５０．０
を含む、組成物。
・（項目２１）  項目１〜２０のいずれか１項に記載の圧縮二層固体組成物であって、ここで、上記デスロラタジン分解産物の総量が薬２％未満である、組成物。
【００２９】
本発明者らは、デスロラタジンが、先行技術で開示された賦形剤の存在下で、変色し、かつ分解することを見出した。本発明者らは、これらの問題点は、実質的に以下の場合に解決されることを発見した：（ａ）デスロラタジン層で酸性賦形剤の使用を避ける場合、およびデスロラタジンが、デスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩を含む薬学的に受容可能なキャリア媒体と組み合わせられる場合、または（ｂ）デスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤が、少なくとも１つの層に存在し、そして好ましくは、上記抗酸化剤の少なくとも１種が、二層の錠剤の各層に存在する場合。
【００３０】
従って、本発明は、圧縮二層固体組成物を提供し、この組成物は、以下を含む：（１）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な水不溶性の塩基性のカルシウム、マグネシウム、またはアルミニウム塩、あるいはデスロラタジン保護量の少なくとも１種の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含む速効性放出第１層；ならびに（２）有効量のプソイドエフェドリンまたはその塩、および薬学的に受容可能な持続性放出剤、および必要に応じてデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含む、持続性放出第２層。
【００３１】
従って、１つの好ましい実施態様において、本発明は、圧縮二層固体組成物を提供し、この組成物は、以下を含む：（１）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な水不溶性の塩基性カルシウム、マグネシウム、またはアルミニウム塩を含む一方の層、すなわち速効性放出第１層；ならびに（２）有効量のプソイドエフェドリンまたはその塩、および薬学的に受容可能な持続性放出剤を含むもう一方の層、すなわち持続性放出第２層。
【００３２】
本発明の薬学的組成物は、約２．０％未満のデスロラタジン分解性産物（例えば、Ｎ−ホルミルデスロラタジン（チャート１を参照のこと））を含み、この場合、このような組成物は、２５℃、約６０％の相対湿度で延長された期間（例えば、約１８ヶ月）の間保存される。
【００３３】
好ましい実施態様において、本発明は、圧縮二層固体組成物を提供し、この組成物は、以下の（ａ）および（ｂ）を含む：
（ａ）以下を含む速効性放出第１層：
成分                                ｍｇ／組成物
デスロラタジン（微粉状）                          ２．５
コーンスターチ                                  １１．０
２塩基性リン酸カルシウム２水和物                ５３．０
微結晶性セルロース                              ３０．２２
タルク                                            ３．０
ＦＤ＆Ｃ  ブルー色素  Ｎｏ．２
アルミニウムレーキ  ５６２７                      ０．２８
合計（第１層中）                              １００．００
ならびに
（ｂ）以下を含む第２の持続性放出第２層：
成分                                ｍｇ／組成物
プソイドエフェドリンスルフェート                １２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              １０５．０
微結晶性セルロース                              １００．０
ポビドン                                          １８．０
二酸化ケイ素                                        ５．０
ステアリン酸マグネシウム                            ２．０
合計（第２層中）                                ３５０．０。
【００３４】
上記で列挙した好ましい圧縮二層組成物は、約２．０％未満のデスロラタジン分解性産物（例えば、Ｎ−ホルミルデスロラタジン（チャート１を参照のこと））を含み、この場合、このような組成物は、２５℃、約６０％の相対湿度で約１８ヶ月の延長された期間の間保存される。
【００３５】
従って、別の好ましい実施態様において、本発明はまた、圧縮二層固体組成物を提供し、この組成物は、以下を含む：（１）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよびデスロラタジン保護量の少なくとも１種の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含む速効性放出第１層；ならびに（２）有効量のプソイドエフェドリンまたはその塩、薬学的に受容可能な持続性放出剤、およびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤を含む、持続性放出第２層。上記で列挙した好ましい圧縮二層組成物は、約２．０％未満のデスロラタジン分解性産物（例えば、Ｎ−ホルミルデスロラタジン（チャート１を参照のこと））を含み、このような場合、この組成物は、２５℃、約６０％の相対湿度で約１８ヶ月の延長された期間の間保存される。
【００３６】
本発明は、圧縮二層固体組成物を提供し、この組成物は、以下を含む：（ａ）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよび少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤を含む速効性放出第１層；ならびに（ｂ）有効量の鼻うっ血除去薬および薬学的に受容可能な持続性放出剤を含む、持続性放出第２層。好ましい実施態様において、この圧縮二層固体組成物は、約１８ヶ月間、保存した後、約２．０％未満のデスロラタジン分解性産物（例えば、Ｎ−ホルミルデスロラタジン）を含み、ここで、少なくとも約８０％のデスロラタジンは、約４５分で、３７℃の０．１ＮのＨＣｌに溶解する。
【００３７】
別の好ましい実施態様において、本発明はまた、圧縮二層固体組成物を提供し、この組成物は、以下を含む：（１）５ｍｇのデスロラタジンおよびデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な水不溶性の塩基性のカルシウム、マグネシウム、またはアルミニウム塩を含む、速効性放出第１層；ならびに（２）１２０ｍｇのプソイドエフェドリンスルフェート、および薬学的に受容可能な持続性放出剤を含む、持続性放出第２層。この好ましい組成物は、２４時間用量のデスロラタジン、および１２時間用量のプソイドエフェドリンスルフェートを提供する。
【００３８】
従って、本発明はまた、上気道および下気道経路、ならびに皮膚のアレルギー性および炎症性の状態を処置および／または予防する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、本発明の有効量の圧縮二層固体組成物を投与する工程を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
本発明の組成物の開発の過程の間、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）は、プソイドエフェドリンスルフェートを含むマトリックス核の一部として、米国特許第５，３１４，６９７号に記載されるような種々の賦形剤と組み合わせて貯蔵される場合、不安定であり、そして脱色することが見出された。デスロラタジンの脱色および不安定性を引き起こす賦形剤には、水中で７より低いｐＨを有する酸性賦形剤、例えば、有機酸、例えば、ステアリン酸、ポビドン、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ならびにヒドロキシカルボン酸、アスコルビン酸、およびカルボニル含有物質、例えば、ラクトース、ならびにエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロースが挙げられる。ポビドンのようなバインダー、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなポリマーは、プソイドエフェドリンスルフェートの、内部ポリマーマトリックス核からの持続性放出のためのポリマーマトリックスとして、有用である。
【００４０】
本発明者らはまた、触媒される金属イオンがデスロラタジン分解生成物の形成に関与することを発見した。
【００４１】
本発明者らは、デスロラタジン分解生成物の形成を阻害し、そして／または防止するための２種の溶液を発見した。１つの好ましい実施態様において、デスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤は、二層うちの少なくとも１つに存在すべきであり、好ましくは上記抗酸化剤の１つは、各層に存在するべきである。
【００４２】
第２の好ましい実施態様において、本発明者らはまた、デスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な非水溶性塩基性カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウム塩を速効性放出デスロラタジン層に組み込むことによって、デスロラタジンと不適合性の賦形剤および鼻うっ血除去薬を含有する持続性放出第２層と密接に接触して、速効性放出第１層中にデスロラタジンを含有する、二層錠剤を調製することが可能であることを発見した。
【００４３】
二層錠剤を形成する二層に関して本明細書中で使用されるような用語「密接に接触して」は、二層間にフィルムインターフェースを有しないことを意味する。
【００４４】
デスロラタジン（チャート中の式Ｉ）に関して本明細書中で使用されるような用語「薬学的に受容可能な抗酸化剤」は、薬学的に受容可能なキレート剤を意味し、これは、分解生成物の形成からデスロラタジンを保護し、これは以下のチャートに列挙される式ＩＩ−Ｖを含むがこれらに限定されない：例えば、Ｎ−ホルミル−デスロラタジンまたはＮ−ホルミルＤＬ（チャート中の式ＩＩ）、ＤＬのＮ−ヒドロキシルアミン（チャート中の式Ｖ）、ＤＬのＮ−オキシド（チャート中の式ＩＶ）、およびＤＬの３’−ヒドロキシルＮ−オキシド（チャート中の式ＩＩＩ）。チャート中に列挙される構造は、標準生理化学技術（例えば、ＬＣ−ＭＳおよびＬＣ−ＮＭＲ）によって決定された。
【００４５】
ＤＬのための典型的に適切な薬学的に受容可能な抗酸化剤は、ＫＩＲＴＨ−ＯＴＨＭＥＲ，ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹの第５巻、第４版、１９９３年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、ＮＹの「Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ」、７６４〜７９４頁に開示されるもののような薬学的に受容可能なキレート剤であり、そして好ましくは、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酒石酸、クエン酸およびグルコン酸のようなヒドロキシカルボン酸、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、エデト酸（エチレンジアミンテトラ酢酸）のようなアミノカルボン酸、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、例えば、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウムおよびエデト酸四ナトリウム。エデト酸二ナトリウムおよびクエン酸は、好ましい薬学的に受容可能な抗酸化剤である。ヒドロキシカルボン酸、アスコルビン酸の使用は、避けられるべきである。
【００４６】
ＤＬ速効性放出層中のデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤は、約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは約１重量％〜８重量％または約１重量％〜約６重量％、より好ましくは約４重量％〜約８重量％、または約４重量％〜約６重量％、あるいは最も好ましくは約５重量％〜約６重量％の範囲内である。ＰＥＳ持続性放出層中のデスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤は、０重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％、または約０．１重量％〜約３重量％、より好ましくは約１重量％〜約２重量％の範囲内であり、最もより好ましくは約１．０重量％である。本発明の好ましい実施態様において、約１．０重量％の薬学的に受容可能な抗酸化剤（例えば、エデト酸二ナトリウム）は、ＰＥＳ持続性放出層中に存在する。別の好ましい実施態様において、約６重量％の、２種の薬学的に受容可能な抗酸化剤（例えば、エデト酸二ナトリウムおよびクエン酸）の混合物は、ＤＬ速効性放出層中に、約５：１〜約１：５、好ましくは約５：１の比で存在し、そして約１重量％の薬学的に受容可能な抗酸化剤（例えば、エデト酸二ナトリウム）は、持続性放出層中に存在する。別の好ましい実施態様において、約５重量％の１種の薬学的に受容可能な抗酸化剤（例えば、エデト酸二ナトリウム）は、ＤＬ速効性放出層中に存在する。
【００４７】
他の好ましい実施態様において、約５．０ｍｇ（２４時間供給）のＤＬは、ＤＬ速効性放出層中に存在し、そして１２０ｍｇ（１２時間供給）の鼻うっ血除去薬であるプソイドエフェドリンスルフェートは、持続性放出層中に存在する（実施例４、５および６を参照のこと）。１つの好ましい実施態様において、二塩基性ホスフェート塩（好ましくは、二塩基性のリン酸カルシウム二水和物）は、ＤＬ速効性放出層中に存在し、そして薬学的に受容可能な抗酸化剤は、いずれの層中にも存在しない（実施例４を参照のこと）。別の好ましい実施態様において、５．０ｍｇ（２４時間供給）のＤＬおよび約０．１〜約１０％の少なくとも１つの抗酸化剤は、ＤＬ速効性放出層中に存在する。好ましくは、約４％〜約６％の、２つの抗酸化剤（例えば、エデト酸二ナトリウムおよびクエン酸）の混合物が、５：１〜１：１の比で、好ましくは５：１の比で、そして約０．１％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約５％、より好ましくは約０．１％〜約３％、最もより好ましくは約１．０％の抗酸化剤（例えば、エデト酸二ナトリウム）が、ＰＥＳ持続性放出層中に存在する（実施例５および６を参照のこと）。
【００４８】
デスロラタジンは、第２層からの受容可能な速効性放出プロフィールを有し（約４５分未満で０．１Ｎ  ＨＣｌ中、８０％放出）、そして２５℃および約６０％相対湿度（「ＲＨ」）で少なくとも１８ヶ月の保存の後でさえ、約２％未満のデスロラタジン分解生成物を含むことが見出された。
【００４９】
成句「皮膚および気道のアレルギーおよび炎症状態」は、皮膚上ならびに鼻から肺への上部および下部気道中に見出されるアレルギーおよび炎症状態および症状を意味する。皮膚ならびに上部および下部気道の典型的なアレルギーならびに炎症状態は、季節性および四季を通じてのアレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息（アレルギー性および非アレルギー性の喘息を含む）、副鼻腔炎、風邪（ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリンイブプロフェンまたはＡＰＡＰ）ならびに／あるいはうっ血除去薬（例えば、プソイドエフェドリン）と組み合わせて）、皮膚炎（特にアレルギー性およびアトピー性皮膚炎）、ならびに蕁麻疹および皮膚描記症ならびに網膜症、ならびに小管（ｓｍａｌｌ  ｖｅｒｓｓｅｌ）疾患（真性糖尿病に関連する）を含む。
【００５０】
皮膚ならびに上部および下部気道のアレルギーならびに炎症状態を処置または防止するために効果的なデスロラタジンの量は、アレルギーならびに炎症状態の患者の年齢、性別、体重および重症度によって変わる。典型的に、このようなアレルギーならびに炎症状態を処置または防止するために効果的なデスロラタジンの量は、約２．５ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、好ましくは約２．５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、または約４．０ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、または約５．０ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、より好ましくは約５．０ｍｇ／日〜約１０．０ｍｇ／日の範囲内であり、最も好ましくは１回用量で約５．０ｍｇ／日または２．５ｍｇ／用量の２回分割用量である。
【００５１】
デスロラタジンは、強力な選択的末梢Ｈ１−レセプターアンタゴニスト活性を有する非鎮静長期作用ヒスタミンアンタゴニストである。経口投与後、ロラタジンは、薬理学的に活性な代謝物であるデスカーボエトキシロラタジンまたはデスロラタジンに速効性で代謝される。インビトロおよびインビボ動物薬理学的研究は、デスロラタジンおよびロラタジンの種々の薬力学的な効果を評価するために行われてきた。マウスの抗ヒスタミン活性の評価（ＥＤ50値の比較）において、デスロラタジンは、行動、神経性または自律神経性機能の変化を生じることが比較的なかった。脳Ｈ１−レセプターを占めるためのデスロラタジンまたはロラタジンに対するポテンシャルは、腹腔内投与後のモルモットにおいて評価され、そしてその結果は、デスロラタジンまたはロラタジンに対する中枢神経ヒスタミンレセプターへの乏しいアクセスを示唆する。
【００５２】
抗ヒスタミン活性に加えて、デスロラタジンは、多数のインビトロおよびインビボ試験から抗アレルギー性および抗炎症性活性を示している。これらのインビトロ試験（主に、ヒト起源の細胞において実施された）は、デスロラタジンがアレルギー性炎症のカスケードで多くの事象を阻害し得ることを示している。デスロラタジンに関するこれらの抗炎症性効果は、デスロラタジンのＨ１−アンタゴニスト効果から独立しており、そして以下を含む：
・マスト細胞に由来する炎症メディエータヒスタミン、トラプターゼ（ｔｒｕｐｔａｓｅ）、ロイコトリエンおよびプロスタグランジンＤ２の放出；
・ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＩＬ−１３を含む炎症性サイトカインの放出；
・ＲＡＮＴＥＳのような炎症性ケモキネシスの放出（活性化の際に調節され、正常Ｔ細胞が発現し、そしておそらく分泌した）
・多形核好中球のスーパーオキシドアニオン生成；
・内皮細胞中の細胞内接着分子（ＩＣＡＭ−１）およびＰ−セレクチンのような細胞接着分子の発現；ならびに
・好酸球移動および接着
インビボ研究はまた、アレルギー性気管支痙攣および咳におけるデスロラタジンの阻害効果がまた期待され得ることを示唆する。
【００５３】
デスロラタジンの臨床的有効性および安全性は、４つの二重盲検の無作為の臨床トライアルで３，２００を超える季節性アレルギー性鼻炎の患者において実証された。これらの化学研究の結果は、季節性鼻炎を有する成人および青年期の患者の処置におけるデスロラタジンの有効性を示した。
【００５４】
本発明において有用である鼻うっ血除去薬は、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリンおよびプソイドエフェドリンを含む。プソイドエフェドリンならびに薬学的に受容可能な酸付加塩（例えば、ＨＣｌまたはＨ2ＳＯ4の塩）は、鼻うっ血の処置のために効果的な安全な治療剤として当業者に認識される交感神経模倣薬であり、そして通常、経口的に、そしてアレルギー性鼻炎を伴う鼻うっ血の処置のための抗ヒスタミンと同時に投与される。本発明における鼻うっ血除去薬としてのプソイドエフェドリンの使用は好ましい；長期放出層における約１２０ｍｇのプソイドエフェドリンスルフェートの使用は、より好ましい。
【００５５】
本発明の圧縮二層経口投薬組成物の開発の過程において、長期放出層のためのポリマーの選択は、プソイドエフェドリンスルフェートのための少なくとも１２時間の所望の長期放出期間を達成するために重要であることが発見された。例えば、マトリックス核中のポリマーとしてのヒドロキシプロピルメチルセルロース４，０００ｃｐｓまたは１５，０００ｃｐｓの使用は、プソイドエフェドリンスルフェートの用量に関して少なくとも１６時間のこのより好ましい長期放出期間を提供しなかった。本発明者らは、３つの特定のポリマーの比重比率のマトリックス核への包含のための選択によってのみ、所望のプソイドエフェドリン放出プロフィールが達成されることを発見した。（１）約１重量部、好ましくは１．０５重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  ＵＳＰ、１００，０００ｃｐｓと、（２）約１重量部、好ましくは１．０重量部の微結晶性セルロース（ｃｙｅｌｌｕｌｏｓｅ）と、（３）約０．１５〜０．２０重量部、好ましくは０．１７〜０．１８重量部のポビドン（ヒドロキシプロピルメチルセルロースの１．０５重量部当たり）とともに、第２バインダーとして、組み合わせることによることのみが、長期放出層からのプソイドエフェドリンスルフェートのための少なくとも１２時間のより好ましい長期放出プロフィールであった。長期放出層はまた、特定量の二酸化ケイ素をグライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）として、そしてステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として含む。錠剤の硬さ、２０±４  Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ  Ｕｎｉｔｓ（ＳＣＵ）は、高レベルの潤滑剤（６ｍｇ／錠剤）によって大きく影響はされないが、第２バインダーとしての１重量部のポビドンに対して、潤滑剤のレベルを１／９重量部の潤滑剤で維持することが好ましい。
【００５６】
本明細書中で使用されるような用語「潤滑剤」は、投薬形態（例えば、錠剤）が圧縮された後、それがモールドまたはダイから放出するのを可能にするように、投薬形態に添加される物質をいう。
【００５７】
適切な潤滑剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油などが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクが使用される。
【００５８】
本明細書中で使用されるような用語「グライダント」は、抗ケーキング剤（ａｎｔｉ−ｃａｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）のような物質（これは、粉末混合物の流動特性を改善する）をいう。
【００５９】
適切なグライダントには、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。好ましくは、二酸化ケイ素が使用される。
【００６０】
本明細書中で使用されるような用語「バインダー」は、任意の物質を意味し、これはこのような組成物を一緒に保持し、そしてそこから医薬を放出するのを助けるように、薬学的組成物に添加される。
【００６１】
適切なバインダーは、ＮＦ  ＸＶＩＩＩ、２２０６頁（１９９５）に見出されるバインダーから選択され、そしてこれらにはポビドン、デンプン、セルロース、アルギネート、およびゴム、ならびに低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、特にヒドロキシプロピル（ｈｙｄｒｏｙｐｒｏｐｙｌ）メチルセルロース２９１０が挙げられる。
【００６２】
本明細書中で使用されるような用語「薬学的に受容可能な非水溶性塩基性カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩」は、薬学的に受容可能なカルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムのカルボネート、ホスフェート、シリケート、ならびにスルフェート、またはそれらの混合物を意味する。典型的に適切な薬学的に受容可能な塩基性塩には、硫酸カルシウム無水物、硫酸カルシウムの水和物（例えば、硫酸カルシウム二水和物）、硫酸マグネシウム無水物、硫酸マグネシウムの水和物、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性ケイ酸カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、およびリン酸マグネシウム、リン酸アルミニウムの水和物が挙げられ；そしてリン酸カルシウムがより好ましい。二塩基性リン酸カルシウム二水和物の使用が最も好ましい。
【００６３】
薬学的に受容可能な非水溶性塩基性カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウム塩のデスロラタジン−保護量は、ＤＬ速効性放出層の約５０〜６０％の範囲内であり、そしてＤＬに対する薬学的に受容可能な非水溶性塩基性カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウム塩のｗ／ｗ比は、約８：１〜約４０：１の範囲内であり、より好ましくは、約１０：１〜約２０：１の範囲内であり、そして最も好ましくは、約１０：１〜約１１：１の範囲内である。
【００６４】
デスロラタジン保護量の薬学的に受容可能な抗酸化剤が存在する、本発明の好ましい実施態様において、非水溶性塩基性カルシウム塩は、デスロラタジンを含有する速効性放出層中には存在せず；この場所において、少なくとも１つの、好ましくは２つの、薬学的に受容可能な抗酸化剤が存在し（例えば、エデト酸ナトリウムおよびクエン酸）、そして微結晶性セルロースの量は増加される。さらに、薬学的に受容可能な抗酸化剤が非水溶性塩基性カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウム塩の代わりに使用される場合、持続性放出層中のポビドンは、別のバインダー、好ましくは低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）好ましくは、ＨＰＭＣ  ２９１０によって置き換えられる。
【００６５】
本発明の経口投薬組成物はまた、錠剤が６０％の相対湿度の周囲環境で２℃と３０℃との間で標準パッケージ中に保存される限り、１８ヶ月までの貯蔵寿命を提供する。
【００６６】
二層錠剤の調製において、持続性放出層がまず圧縮される。速効性放出第２層は、上部に加えられ、そして二層錠剤を形成するのに十分な圧縮力は、８〜１２キロニュートンの範囲内で、好ましくは約９キロニュートン（ｋＮ）で付与される。
【００６７】
乾燥された持続性放出の顆粒化物は、ミルされ、そして要求量の二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムとともにブレンドされる。好ましい実施態様において、キレート剤としてＥＤＴＡを含む薬学的に受容可能なブルー色素は、速効性放出デスロラタジン層中に組み込まれる。薬学的に受容可能なブルー色素（例えば、ＦＤ  ＆  Ｃブルー色素Ｎｏ．２アルミニウムレーキ５６２７）の使用が好ましい。
【実施例】
【００６８】
（実施例１）
この実施例は、本発明の好ましい経口用量組成物の調製を例示する。成分およびその特定の量を以下に列挙する。
【００６９】
（Ａ．速効性放出層の製造法）
１．攪拌機を備える適切な容器中で、精製水へコーンスターチのペースト部分を分散することによってスターチペーストを調製する。
【００７０】
２．混合の間、この内容物を約９５℃に加熱して、そしてこの温度を約３０分間維持する。
【００７１】
３．工程２が完了した後、さらなる精製水を添加し、そしてこのスターチペーストを約５０℃まで冷却する。
【００７２】
４．混合の間、このスターチペーストへデスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）を添加する。顆粒化工程の間、混合を続ける。
【００７３】
５．キレート剤としてＥＤＴＡを含有するＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ（例えば、Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｓｐｒａｙ  Ｍｅｄ  Ｂｌｕｅ）を、要求量の二塩基性リン酸カルシウムと共に、適切なシーブまたはミルへ通過させる。
【００７４】
６．適切な流動床プロセッシングボールへ、残存する二塩基性リン酸カルシウム二水和物、工程５由来のミルした材料、一部のコーンスターチ、および一部の微結晶性セルロースを充填する。このプロセッシングボールを流動床プロセッサー中へ配置する。
【００７５】
７．生成物の温度が約２９℃に達するまで、この粉末ベッドを流動させる。
【００７６】
８．工程４のスターチペーストを、適切な噴霧速度および約２２℃のベッド温度で、流動床へポンピングすることによって、上記の粉末の顆粒化を始める。
【００７７】
９．顆粒化物を、２％以下の乾燥による最終減少（ＬＯＤ）を達成するまで、約６０℃の入口空気温度で乾燥し続ける。
【００７８】
１０．上記の乾燥した顆粒化物を、適切なシーブまたはミルへ通過させる。
【００７９】
１１．上記の顆粒化物を適切なブレンダーヘ充填し、そして要求量の残存する一部の微結晶性セルロース、コーンスターチ、およびタルクを添加する。５分間ブレンドする。
【００８０】
（Ｂ．持続性放出混合物の製造）
１．精製水およびアルコールを、攪拌機を備える適切な容器へ充填する。
【００８１】
２．ポビドンを水／アルコール混合液へ溶解させる。最小限の１０分間混合を続ける。
【００８２】
３．ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プソイドエフェドリンスルフェートおよび微結晶性セルロースを、適切な造粒機中で、混合する。
【００８３】
４．上記の混合物をポビドン溶液を用いて顆粒化し、適切な顆粒化一貫性を達成するために必要である場合は、さらなる水／アルコール混合液を使用する。
【００８４】
５．上記の湿潤顆粒化物を、乾燥による減少（ＬＯＤ）が１％と３％との間になるまで、適切な乾燥機中にて約５０℃で乾燥する。
【００８５】
６．上記の乾燥した顆粒化物を、適切なシーブまたはミルに通過させる。
【００８６】
７．上記のミルした顆粒化物を、適切なブレンダーへ充填する。
【００８７】
８．上記の二酸化ケイ素を、Ｎｏ．３０メッシュスクリーンを介してブレンダーへ通過させる。
【００８８】
９．上記のふるいにかけた二酸化ケイ素の要求量を、上記の顆粒化物と共に、約１０分間、適切なブレンダー中でブレンドする。
【００８９】
１０．上記のステアリン酸マグネシウムを、Ｎｏ．３０メッシュスクリーンへ通過させる。
【００９０】
１１．上記のふるいにかけたステアリン酸マグネシウムの要求量を、工程９の混合物と、５分間混合する。
【００９１】
（Ｃ．組成物）
上記の２つのブレンド物を、適切な２重層錠剤プレス（９ｋニュートンの圧縮力を使用する）を使用して、二層錠剤としての仕様へ圧縮する。上記の持続性放出層をまず圧縮する。
【００９２】
・錠剤重量：４５０ｍｇ±５％
持続性放出層：３５０ｍｇ±５％
速効性放出層：１００ｍｇ±５％
・硬度：２０±４ＳＣＵ（Ｓｔｒｏｎｇ  Ｃｏｂｂ単位）
以下の二層錠剤を、上記の手順を使用して調製した。
【００９３】
（デスロラタジン速効性放出層：）
成分                                        ｍｇ／組成物
デスロラタジン（微粉状）                              ２．５
コーンスターチ  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                １１．０
二塩基性リン酸カルシウム二水和物
ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                              ５３．０
微結晶性セルロース
ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ                          ３０．２２
タルク  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                        ３．０
色素ＦＤ＆Ｃブルー
Ｎｏ．２アルミニウムレーキ  ５６２７                  ０．２８
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                        −−−−
合計                                              １００．００
および
（プソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層：）
成分                                            ｍｇ／組成物
プソイドエフェドリンスルフェート  ＵＳＰ              １２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                                １０５．０
微結晶性セルロース  ２２０８，
１００，０００ｃｐｓ  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ      １００．０
ポビドン  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ                  １８．０
二酸化ケイ素  ＮＦ                                        ５．０
ステアリン酸マグネシウム
ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ                      （非ウシ）  ２．０
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                          −−−−
アルコール  ＵＳＰ／３Ａアルコール                      −−−−
合計                                                  ３５０．０
錠剤合計                                              ４５０．０
硬度：２０±４ＳＣＵ（Ｓｔｒｏｎｇ  Ｃｏｂｂ単位）。
【００９４】
（実施例２）
実施例１の手順を使用した；二塩基性カルシウム塩の代わりに、エデト酸二ナトリウムを使用し、そしてＤＬ層中の微結晶性セルロースの量を増加せさた。エデト酸二ナトリウムを持続性放出層に使用して、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０をポビドンの代わりに使用した。
【００９５】
（デスロラタジン速効性放出層：）
成分                                          ｍｇ／組成物
デスロラタジン（微粉状）                                ２．５
コーンスターチ  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                    ８．０
微結晶性セルロース  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ          ７１．３５
エデト酸二ナトリウム                                    ５．０
タルク  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                          ３．０
色素ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ５６２７    ０．１５
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                          −−−−
合計                                                １００．００
および
（プソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層：）
成分                                            ｍｇ／組成物
プソイドエフェドリンスルフェート  ＵＳＰ                １２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２２０８，
ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                                  １０５．０
微結晶性セルロース  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ              １０３．５
エデト酸二ナトリウム                                        ３．５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２９１０
ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ                              １０．５
二酸化ケイ素  ＮＦ                                          ５．０
ステアリン酸マグネシウム
ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ                      （非ウシ）    ２．５
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                            −−−−
アルコール  ＵＳＰ／３Ａアルコール                        −−−−
合計                                                    ３５０．０
錠剤合計                                                ４５０．０
硬度:２０±４ＳＣＵ（Ｓｔｒｏｎｇ  Ｃｏｂｂ単位）。
【００９６】
（実施例３）
実施例２の手順を使用したが、１ｍｇのクエン酸をＤＬ層へ添加し、そして微結晶性セルロースの量を１ｍｇだけ減少させた。
【００９７】
（デスロラタジン速効性放出層：）
成分                                            ｍｇ／組成物
デスロラタジン（微粉状）                                ２．５
コーンスターチ  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                  １８．０
エデト酸二ナトリウム                                    ５．０
クエン酸                                                １．０
微結晶性セルロース  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ          ７０．３５
タルク  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                          ３．０
色素ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ５６２７    ０．１５
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                          −−−−
合計                                                  １００．００
および
（プソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層：）
成分                                            ｍｇ／組成物
プソイドエフェドリンスルフェート  ＵＳＰ                １２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２２０８，
１００，０００ｃｐｓ  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．            １０５．０
微結晶性セルロース  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ            １０３．５
エデト酸二ナトリウム                                        ３．５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２９１０              １０．５
二酸化ケイ素  ＮＦ                                          ５．０
ステアリン酸マグネシウム
ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ  （非ウシ）                        ２．５
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                            −−−−
アルコール  ＵＳＰ／３Ａアルコール                        −−−−
合計                                                    ３５０．０
錠剤合計                                                ４５０．０
硬度:２０±４ＳＣＵ（Ｓｔｒｏｎｇ  Ｃｏｂｂ単位）。
【００９８】
（実施例４）
実施例１の手順を使用した。実施例１の二層錠剤を、５．０ｍｇのデスロラタジンを、速効性放出層（２４時間用量）へ、他の成分量を適切に変化させて含ませ、そして実施例１の１２時間用量のプソイドエフェドリン持続性放出層を使用することによって、改変した。
硬度：２０±４ＳＣＵ（Ｓｔｒｏｎｇ  Ｃｏｂｂ単位）。
【００９９】
（デスロラタジン速効性放出層：）
成分                                        ｍｇ／組成物
デスロラタジン（微粉状）                              ５．０
コーンスターチ  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                １１．０
二塩基性リン酸カルシウム二水和物
ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                              ５３．０
微結晶性セルロース  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ        ２７．７２
タルク  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                        ３．０
色素ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ５６２７  ０．２８
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                        −−−−
合計                                              １００．００
および
（プソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層：）
成分                                            ｍｇ／組成物
プソイドエフェドリンスルフェート  ＵＳＰ              １２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２２０８，
１００，０００ｃｐｓ  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．          １０５．０
微結晶性セルロース  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ          １００．０
ポビドン  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ                  １８．０
二酸化ケイ素  ＮＦ                                        ５．０
ステアリン酸マグネシウム
ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ                      （非ウシ）  ２．０
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                          −−−−
アルコール  ＵＳＰ／３Ａアルコール                      −−−−
合計                                                  ３５０．０
錠剤合計                                              ４５０．０。
【０１００】
（実施例５）
実施例１の手順を使用し、そして実施例４の二層錠剤を、速効性放出層中の二塩基性リン酸カルシウム二水和物を１０ｍｇのエデト酸二ナトリウムで置き換えること、および微結晶性セルロースの量を２．７ｍｇだげ増加させることによって、改変した。硬度：２０±４ＳＣＵ（Ｓｔｒｏｎｇ  Ｃｏｂｂ単位）。
【０１０１】
（デスロラタジン速効性放出層：）
成分                                          ｍｇ／組成物
デスロラタジン（微粉状）                                ５．０
コーンスターチ  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                  ３６．０
微結晶性セルロース  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ        １４２．７
エデト酸二ナトリウム                                  １０．０
タルク  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                          ６．０
色素ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ５６２７    ０．３０
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                          −−−−
合計                                                ２００．００
および
（プソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層：）
成分                                            ｍｇ／組成物
プソイドエフェドリンスルフェート  ＵＳＰ                １２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２２０８，
１００，０００ｃｐｓ  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．            １０５．０
微結晶性セルロース  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ          １０３．５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２９１０              １０．５
エデト酸二ナトリウム                                        ３．５
二酸化ケイ素  ＮＦ                                          ５．０
ステアリン酸マグネシウム
ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ  （非ウシ）                        ２．５
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                            −−−−
アルコール  ＵＳＰ／３Ａアルコール                        −−−−
合計                                                    ３５０．０
錠剤合計重量                                            ５５０．０。
【０１０２】
（実施例６）
実施例５の二層錠剤を、速効性放出層へ２．０ｍｇのクエン酸を添加すること、および微結晶性セルロースの量を２．７ｍｇだけ減少させること、ならびに実施例１のプソイドエフェドリン持続性放出層を使用することによって、改変した。
硬度：２０±４ＳＣＵ（Ｓｔｒｏｎｇ  Ｃｏｂｂ単位）。
【０１０３】
（デスロラタジン速効性放出層：）
成分                                          ｍｇ／組成物
デスロラタジン（微粉状）                                  ５．０
コーンスターチ  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                    ３６．０
微結晶性セルロース  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ          １４０．７
エデト酸二ナトリウム                                    １０．０
クエン酸                                                  ２．０
タルク  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                            ６．０
色素ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ５６２７      ０．３０
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                            −−−−
合計                                                  ２００．００
および
（プソイドエフェドリンスルフェート持続性放出層：）
成分                                            ｍｇ／組成物
プソイドエフェドリンスルフェート  ＵＳＰ              １２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２２０８，
１００，０００ｃｐｓ  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．          １０５．０
微結晶性セルロース  ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＪＰ          １０３．５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２９１０            １０．５
エデト酸二ナトリウム                                      ３．５
二酸化ケイ素  ＮＦ                                        ５．０
ステアリン酸マグネシウム
ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＪＰ  （非ウシ）                      ２．５
精製水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．                          −−−−
アルコール  ＵＳＰ／３Ａアルコール                      −−−−
合計                                                  ３５０．０
錠剤合計重量                                          ５５０．０。
【０１０４】
実施例１〜６の錠剤のインビトロ溶解プロフィールを、攪拌した３７℃の０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液中で測定し（第１時間）、その後、３７℃、ｐＨ７．５の攪拌したリン酸緩衝液中で測定した。速効性放出層中のデスロラタジンの８０％が最初の３０分以内に溶解し、そして持続性放出層中のプソイドエフェドリンスルフェートの合計用量は、侵食および溶解の機構によって、少なくとも１２時間にわたって徐々に放出された（３０％〜４５％は１時間、５０〜６０．５％は２時間、そして８０％以上は６時間）。
【０１０５】
同様な結果が、分解有効量の別の薬学的受容可能なプソイドエフェドリン塩（例えば、プソイドエフェドリンヒドロクロリド）がプソイドエフェドリンスルフェートの代わりに使用される場合、予想される。
【０１０６】
本発明の組成物は、皮膚ならびに上気道および下気道のアレルギー性状態および／または炎症性状態（例えば、じんま疹）の処置に有用あり、これには、このような処置の必要な患者における鼻のうっ血を含む季節性アレルギー性鼻炎の鼻の症状および鼻以外の症状が挙げられる。この正確な用量および用量レジメは、患者の要求（例えば、患者の年齢、性別、および処置されるアレルギー性状態および／または炎症性状態の重篤度）に依存して、本明細書の教示を考慮して、担当医によって変化され得る。特定の患者について適切な用量および用量レジメの決定は、担当医の技能内である。
【０１０７】
本発明者らは、本明細書上記で、実施例によって、本発明の多くの好ましい実施態様が示したが、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが明らかである。
【０１０８】
圧縮二層固体組成物であって、（１）抗アレルギー有効量のデスロラタジンおよび少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する速効性放出第１層；ならびに（２）有効量の鼻うっ血除去薬および薬学的に受容可能な持続性放出剤を含有する持続性放出第２層を含み、約２％未満のデスロラタジン分解産物を含有する、組成物が開示される。
【０１０９】
（発明の効果）
本発明によれば、増加した患者のコンプライアンスにとって所望される、風邪、ならびに皮膚または上気道および下気道経路のアレルギー性および／または炎症性の状態（例えば、季節性のアレルギー性鼻炎、および鼻うっ血）に関連する徴候および症状の処置、対応、および／または鎮静のための、１日に２回、もしくは１日に１回の服用ベースで使用できる、実質的にデスロラタジンの不純物を含有しない安定な持続型放出デスロラタジン−プソイドエフェドリン製品、ならびに有効で、かつ安全であるさらなる多形の形態を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】図１は、デスロラタジンを示すチャートである。
【図１】
2008081509.tif 000002