(57)【要約】【課題】快適に多種多様の形状および大きさの骨窩洞中に導入することができる、安価で簡単に製造することができる骨代用材料を提供する。【解決手段】骨代用材料が炭酸カルシウムを含有し、この炭酸カルシウムが粒子状の炭酸カルシウムとして水中で可溶性の少なくとも１つの止血薬を含有する水溶液中に懸濁されており、この場合この水溶液は、等浸透圧性であるような量の止血薬を含有する【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨代用材料において、この骨代用材料が炭酸カルシウムを含有し、この炭酸カルシウムが粒子状の炭酸カルシウムとして水中で可溶性の少なくとも１つの止血薬を含有する水溶液中に懸濁されており、この場合この水溶液は、等浸透圧性であるような量の止血薬を含有することを特徴とする、骨代用材料。
【請求項２】
炭酸カルシウム５５〜６７質量％を含有する、請求項１記載の骨代用材料。
【請求項３】
炭酸カルシウムが１〜５０μｍの粒度を有する、請求項１または２記載の骨代用材料。
【請求項４】
止血薬としての塩化カルシウム、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、ゼラチンの群からの１つ以上の化合物を含有する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の骨代用材料。
【請求項５】
炭酸カルシウムと共に炭酸マグネシウムおよび／または酸化マグネシウムを含有する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の骨代用材料。
【請求項６】
１つ以上の抗生物質および／または別の製薬学的作用物質を含有する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の骨代用材料。
【請求項７】
ペースト状である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の骨代用材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、骨代用材料である。この骨代用材料は、殊にヒトの海綿骨の増強に適している。
【背景技術】
【０００２】
骨の欠陥を補充するためには、依然として自己由来の海綿骨が所謂ゴールズスタンダード（Golds-Standard）である（J. Jerosch, A. Bader, G. Uhr: Knochen curasan Tschenatlas spezial. Thieme Verlag 2002）。現在、自己由来の海綿骨を用いると最高の結果が達成される。勿論、自己由来の海綿骨は、該海綿骨の取得可能な最大体積に関連して制限されている。従って、自己由来の海綿骨を適当な骨代用材料で増強し、大きな骨の欠陥を補充しうることは、当然のことである。通常、海綿骨２体積部と骨代用材料１体積部とが混合される。
【０００３】
燐酸カルシウムからなる数多くの顆粒状セラミック、例えばヒドロキシルアパタイト、β−トリカルシウムホスフェートおよびα−トリカルシウムホスフェートは、医薬品市場で公知である（J.M. Rueger, W. Linhart, D. Sommenrfeldt: Biologische Reaktionen auf Kalziumphosphatkeramikimplantationen. Tierexperimentelle Ergebnisse. Orthopaede 27 (1998) 89-05）。そのために、例示的にドイツ連邦共和国ではしばしば骨代用材料Endobone(登録商標)、Calcibone(登録商標)、Biobase(登録商標)、BETABASE(登録商標)およびCerasorb(登録商標)が利用されている。１つの重要な代替物は、ナノ粒子状のヒドロキシルアパタイトをベースとし、Ostim(登録商標)の名称で市場で公知であるペースト状の骨代用材料を形成する（欧州特許出願公開第０６６４１３３号明細書Ａ１）。この場合、ナノ粒子状のヒドロキシルアパタイトは、噴霧可能なペーストが生じるように懸濁される。しかし、この材料の前提条件は、特殊な製造方法で合成されなければならないナノ粒子状のヒドロキシルアパタイトが使用可能であることである。勿論、この製造方法によれば、完成費用は、製薬学的品質においてばら積みの品質で商業的に使用可能である材料と比較してよりいっそう高価である。それと共に、ナノ粒子状のヒドロキシルアパタイトと硫酸カルシウムとの組合せ物であるペーストも公知である（欧州特許出願公開第１３０１２１９号明細書Ａ１）。この場合も、ナノ粒子状のヒドロキシルアパタイトが使用されるが、しかし、このヒドロキシルアパタイトは、かなり費用を掛けてのみ製造可能である。
【０００４】
ＷＯ０３０２８７７９Ａ１には、カルシウム塩粒子、有機結合剤、および幹細胞、骨形成原細胞および骨形成細胞ならびに緩衝液を有する骨補充材料が記載されている。この混合物は、注射針によって注射可能である。
【０００５】
米国特許第２００３００５５５１２号明細書Ａ１は、同様に生分解可能なカルシウム化合物、例えば硫酸カルシウム、ヒドロキシルアパタイトおよび燐酸トリカルシウムを含有する注射可能なペーストに関する。この水性系における硬化時間は、調節可能である。
【０００６】
欧州特許出願公開第１２４３２５７号明細書Ａ１の記載によれば、アミノグリコシドの両親媒性のスルフェート、スルファメート、スルホネート、ジスルフェート、ジスルホネートまたはトリスルホネート、リンコサミド（Lincosamid）、４−キノロン（4-Chinolon）またはテトラサイクリン系抗生物質調剤が組み入れられ、遅延された作用物質の放出が達成される。
【特許文献１】欧州特許出願公開第０６６４１３３号明細書Ａ１
【特許文献２】欧州特許出願公開第１３０１２１９号明細書Ａ１
【特許文献３】ＷＯ０３０２８７７９Ａ１
【特許文献４】米国特許第２００３００５５５１２号明細書Ａ１
【特許文献５】欧州特許出願公開第１２４３２５７号明細書Ａ１
【非特許文献１】J. Jerosch, A. Bader, G. Uhr: Knochen curasan Tschenatlas spezial. Thieme Verlag 2002
【非特許文献２】J.M. Rueger, W. Linhart, D. Sommenrfeldt: Biologische Reaktionen auf Kalziumphosphatkeramikimplantationen. Tierexperimentelle Ergebnisse. Orthopaede 27 (1998) 89-05
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、快適に多種多様の形状および大きさの骨窩洞中に導入することができる、安価で簡単に製造することができる骨代用材料を提供するという課題に基づくものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題は、本発明によれば、請求項１の特徴部によって解決される。有利な実施形態は、従属請求項に記載されている。この課題は、骨代用材料が炭酸カルシウムを含有し、この炭酸カルシウムが粒子状の炭酸カルシウムとして水中で可溶性の少なくとも１つの止血薬を含有する水溶液中に懸濁されており、この場合この水溶液は、等浸透圧性であるような量の止血薬を含有することによって解決される。ヒトの血液は、３７℃で７．５バールの浸透圧を有する。前記水溶液は、２８８ｍＯｓｍｏｌの浸透圧モル濃度で血液に対して等浸透圧性である。以下、前記水溶液の浸透圧モル濃度が３７℃で２５０〜３００ｍＯｓｍｏｌの範囲内にあるという概念は、等浸透圧性であると理解される。
【０００９】
移植を行なった後、骨代用材料は、一面で数日間ないし数週間の期間に亘って体積安定性を示し、他面、骨代用材料は、短時間で、移植後の第一日目で流れによって移行することがないような形状安定性を達成する。骨代用材料は、骨の欠陥の点で再吸収中に酸性化（ｐＨの低下）を惹起しない。更に、骨代用材料の成分は、ヒト有機体の天然成分であり、したがって非認容性および毒性効果は、回避される。
【００１０】
炭酸カルシウムは、二酸化炭素を含有しない水中で難溶性であり、酸に対して顕著な緩衝液効果を示す。この炭酸カルシウムは、細胞毒性でなく、体系的な毒性効果がないことも公知である。炭酸カルシウムは、カルシウムイオンおよびカーボネートイオンから形成されている。カルシウムイオンおよびカーボネートイオンは、ヒト有機体の天然成分である。カルシウムイオンは、なかんずく骨の無機物質中、カーボネートアパタイト中および歯牙の硬質物質中で現れる。カーボネートイオンは、血液中の二酸化炭素−炭酸水素塩−炭酸塩緩衝液の成分である。この緩衝液は、ヒトの血液中のｐＨ値の不変性を保証する。カーボネートイオンは、水溶液中でプロトンの共の作用下にガス状の二酸化炭素との化学的平衡状態にある。カーボネートイオンは、二酸化炭素の形でヒト有機体から肺の上に分離される。炭酸カルシウムは、二酸化炭素を含有しない水中で難溶性である。即ち、二酸化炭素を含有しない水中で２０℃で水１ミリリットル当たり炭酸カルシウム１４ｍｇだけが溶解する（Roempp-Lexikon Chemie. 編：J. Falbe; M. Regitz, 第10完全改訂版, 第1巻, Thieme Verlag 1996, 第574頁）。しかしながら、炭酸カルシウムは、水中に溶解された二酸化炭素の存在下でカルシウムイオンおよび炭酸水素イオンの遊離下に溶解する。２０℃の場合には、二酸化炭素飽和水中で水１ミリリットル当たり炭酸カルシウム０．８５ｇが溶解する（Roempp-Lexikon Chemie. 編：J. Falbe; M. Regitz, 第10完全改訂版, 第1巻, Thieme Verlag 1996, 第574頁）。それによって、炭酸カルシウムの水中での難溶性にも拘わらず、ヒト有機体中で炭酸カルシウムが溶解することは、可能である。それというのも、硬質組織中ならびに軟質組織中で常に二酸化炭素は、溶解された形で存在しているからである。
【００１１】
炭酸カルシウムは、ナノ粒子状のヒドロキシルアパタイトと比較して、技術的に適切な量で製薬学的品質で安価に使用可能であるという経済的利点を有する。
【００１２】
この骨代用材料は、有利にペースト状である。本発明は、一面で粒子状の炭酸カルシウムが水と一緒になって特に５５〜６７質量％の炭酸カルシウム含量でペースト状の混合物を形成し、この混合物が問題なしに注射可能であり、他面、ペーストの水中に溶解された止血薬によって、ペースト状の骨代用材料と血液との接触後に血液凝固が開始されることを基礎とする。それによって、殊にペースト状の骨代用材料は、この場合に形成される網状組織化されたフィブリンによって立体的に固定され、その結果、骨代用材料の移行プロセスは、数日間に亘って回避されるかまたは遅延されることが可能になる。この場合、止血薬が水との等浸透圧性溶液を形成することは、本質的なことである。６０質量％の炭酸カルシウム含量を有するペーストは、注射可能性に関連して最適であることが証明された。
【００１３】
炭酸カルシウムからは、変形のバテライト（Vaterit）、カルサイト（Calcit）およびアラゴナイト（Aragonit）が公知であり、この場合これらの変形は、相応する合成パラメーター、例えば反応温度を調節することによって合成されうる。炭酸カルシウムの公知の変形またはこの変形の混合物が本発明による骨代用材料中に含有されていてよいことは、好ましい。
【００１４】
更に、炭酸カルシウムが有利に１〜５０μｍの粒度を有することは、好ましい。同様に、よりいっそう小さな炭酸カルシウム粒子を使用することは、可能である。この炭酸カルシウム粒子は、ナノメートル範囲の大きさを有していてもよい。
【００１５】
更に、止血薬としての塩化カルシウム、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、ゼラチンの群からの１つ以上の物質を使用することは、好ましい。止血作用を有する化合物として無機カルシウム塩ならびに有機カルシウム塩が好ましいことが判明した。溶解されたカルシウムイオンが血液凝固を促進しうることは、自体公知の事実である。カルシウムイオンは、凝固カスケードの多数の位置での本質的な成分である。このカルシウムイオンは、因子ＶＩＩおよび因子ＩＸの活性化の際、ひいてはプロトロンビン活性化物質の形成の際に一緒に作用する。更に、カルシウムイオンは、フィブリンモノマーの形成下にフィブリノゲンに対してトロンビンが作用する場合には本質的なものであり、この場合このフィブリンモノマーは、フィブリンモノマーの側で活性化された因子ＸＩＩＩが共に作用しながらフィブリン網状組織を形成する。
【００１６】
ゼラチンには、血小板が簡単に凝集しうる。それによって、同様に血液凝固が開始されうる。
【００１７】
特に、場合によっては炭酸カルシウムと共に、炭酸マグネシウムおよび／または酸化マグネシウムも殊にペースト状の骨代用材料中に含有されていてよい。炭酸カルシウムは、由来に依存して殆んど常に炭酸マグネシウムを含有する。マグネシウムイオンは、カルシウムイオンと全く同様にヒト有機体の天然成分である。
【００１８】
また、場合によっては１つ以上の抗生物質または別の製薬学的作用物質が骨代用材料中に含有されていることは、好ましい。この作用物質は、溶解された形ならびに溶解されていない、懸濁された形で含有されていてよい。アミノグリコシド抗生物質の群からの抗生物質は、化学的安定性のために好ましい。この場合、幅広バンドの抗生物質の硫酸ゲンタマイシンおよび硫酸トブラマイシンは、特に好適である。それと共に、グリコペプチド抗生物質、例えばバンドマイシン、テイコプラニン（Teicoplanin）およびダルババンシン（Dalbavancin）を本発明による骨代用材料中に導入することも可能である。更に、フルオルキノロン（Fluorchinolon）抗生物質、例えばオフロキサシン、レボフロキサシン（Levofloxacin）およびモキシフロキサシン（Moxifloxacin）が含有されていてもよい。抗生物質が本発明による骨代用材料中に含有されている場合には、この骨代用材料は、有利に骨髄炎の骨広域を外科的に治療する際に発生する骨窩洞を一時的に補充する場合にも利用されてよい。
【００１９】
また、骨代用材料中への別の製薬学的作用物質、例えば消炎剤、コルチコステロイドおよび骨成長因子の使用は、本発明の範囲内である。骨成長因子は、ｒｈＢＭＰ−２であり、ｒｈＢＭＰ−７は、特に好ましい。
【００２０】
本発明を次の実施例によって詳説するが、しかし、本発明はこれに制限されるものではない。
【実施例】
【００２１】
実施例１
浸透圧計を使用しながら滅菌された、発熱因子を含有しない水５００ｍｌ中に３７℃で、カルシウム−Ｌ−ラクテート水和物（Fluka）を溶解し、但し、この場合には、この溶液が２８８ｍＯｓｍｏｌの浸透圧モル濃度を有するまで溶解した。引続き、この溶液１００ｍｌを炭酸カルシウム６５．０ｇ（Fluka）と混合した。無色ないし明灰色の粘稠なペーストが生じた。このペースト５０ｇを常用のプラスチック注射器中に導入した。このプラスチック注射器から、ピストンを押すことによってペーストを押し出すことができた。
【００２２】
実施例２
浸透圧計を使用しながら滅菌された、発熱因子を含有しない水５００ｍｌ中に３７℃で、酢酸カルシウム−水和物（Fluka）を溶解し、但し、この場合には、この溶液が２８８ｍＯｓｍｏｌの浸透圧モル濃度を有するまで溶解した。引続き、この溶液１００ｍｌを炭酸カルシウム６０．０ｇ（Fluka）と混合した。無色ないし明灰色の粘稠なペーストが生じた。このペースト５０ｇを常用のプラスチック注射器中に導入した。このプラスチック注射器から、ピストンを押すことによってペーストを押し出すことができた。