(57)【要約】      （修正有）【課題】３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（化合物１）の効率的で大規模実現可能な調製方法の提供。【解決手段】化合物１を調製する方法であって、ａ）３−（４−ヒドロキシ−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチルを１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインと接触させ、ブロモ化するステップと、ｂ）該ブロモ化物をバチルス属プロテアーゼと接触させ、加水分解させるステップと、ｃ）該酸を１，１’−カルボニルジイミダゾールと接触させ、次いで、ＮＨ２ＣＨ３と接触させて、Ｎ−メチルアミドを生じさせるステップと、ｄ）該アミド化物を２，４−ジフルオロベンジルブロマイドと接触させるステップとを含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2008231090.tif 000049
を調製する方法であって、
ａ）少なくとも１種の溶媒の存在下に、式Ｖの化合物：
【化２】
2008231090.tif 000050
をハロゲン化試薬と接触させて、式ＩＶの化合物：
【化３】
2008231090.tif 000051
を生じさせるステップと、
ｂ）緩衝液の存在下に、式ＩＶの化合物をヒドロラーゼと接触させて、式Ｘの化合物：
【化４】
2008231090.tif 000052
を生じさせるステップと、
ｃ）少なくとも１種の溶媒の存在下に、式Ｘの化合物を活性化試薬と接触させ、次いで、生じた混合物をアミンと接触させて、式ＩＸの化合物：
【化５】
2008231090.tif 000053
を生じさせるステップと、
ｄ）塩基および少なくとも１種の溶媒の存在下に、式ＩＸの化合物を置換ベンジルハロゲン化物と接触させて、式Ｉの化合物を生じさせるステップとを含む方法：
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、および、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、または、
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で置換されていてもよい、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環を形成する］。
【請求項２】
式Ｖの化合物：
【化６】
2008231090.tif 000054
の調製が、
少なくとも１種の溶媒および塩基の存在下に、式ＶＩの化合物：
【化７】
2008231090.tif 000055
を式ＶＩＩの化合物：
【化８】
2008231090.tif 000056
と接触させるステップを含む請求項１に記載の方法：
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、および、
Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］。
【請求項３】
式Ｖの化合物：
【化９】
2008231090.tif 000057
の調製が、
少なくとも１種の溶媒および酸の存在下に、式ＶＩＩの化合物：
【化１０】
2008231090.tif 000058
を式ＶＩＩＩの化合物：
【化１１】
2008231090.tif 000059
と接触させるステップを含む請求項１に記載の方法：
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、および、
Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物が、（−）−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
（−）−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミドが８０％の鏡像体過剰率で存在する請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップａでの前記ハロゲン化試薬が、三臭化フェニルトリエチルアンモニウム、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭化ピリジニウム、過臭化物、臭素、ジブロモトリフェニルホスホラン、塩化臭素、Ｎ−ブロモヒダントイン、Ｎ−ブロモカプロラクタム、Ｎ−クロロスクシンイミド、次亜塩素酸ナトリウム、塩素、塩化スルフリル、臭化銅、五塩化リンまたは次亜塩素酸ｔ−ブチルである請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ステップａでの前記溶媒が、アセトニトリル、酢酸または水、低級アルキルアルコールもしくはジオキサンなどの補助溶媒を含む酢酸である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ステップｂでの前記ヒドロラーゼが、リパーゼまたはプロテアーゼである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ステップｂでの前記緩衝液が、二塩基性リン酸カリウム緩衝液または無機炭酸水素塩緩衝液である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ステップｃでの前記活性化試薬が、１，１’−カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、三臭化フェニルトリエチルアンモニウム、臭化ピリジニウム、過臭化物、臭素、ジブロモトリフェニルホスホラン、塩化臭素、Ｎ−ブロモヒダントインまたはＮ−ブロモカプロラクタムである請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ステップｃでの前記溶媒がジメチルホルムアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはトルエンである請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ステップｃでの前記アミンがＨＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップｄでの前記置換ベンジルハロゲン化物が、
【化１２】
2008231090.tif 000060
［式中、
ハロは、クロリド、ブロミドまたはヨージドであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］
である請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ステップｄでの前記溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチルイミダゾリジノンまたは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンである請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ステップｄでの前記塩基が、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒がジクロロベンゼン、キシレン、ジフェニルエーテル、エチレングリコールまたはトリフルオロエタノールである請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記塩基が炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンである請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒がジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、酢酸もしくは低級アルキルカルボン酸、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドである請求項３に記載の方法。
【請求項１９】
前記酸がスルホン酸である請求項３に記載の方法。
【請求項２０】
下記構造を有する式Ｉの化合物：
【化１３】
2008231090.tif 000061
を調製する方法であって、
ａ）アセトニトリルの存在下に、下記構造を有する式Ｖの化合物：
【化１４】
2008231090.tif 000062
を１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインと接触させて、下記の構造を有する式ＩＶの化合物：
【化１５】
2008231090.tif 000063
を生じさせるステップと、
ｂ）リン酸カリウム緩衝液の存在下に、式ＩＶの化合物をバチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．）プロテアーゼと接触させて、下記構造を有する式Ｘの化合物：
【化１６】
2008231090.tif 000064
を生じさせるステップと、
ｃ）ジメチルホルムアミドの存在下に、式Ｘの化合物を１，１’−カルボニルジイミダゾールと接触させ、次いで、生じた混合物をテトラヒドロフラン中で、ＮＨ２ＣＨ３と接触させて、下記構造を有する式ＩＸの化合物：
【化１７】
2008231090.tif 000065
を生じさせるステップと、
ｄ）炭酸カリウムおよびＮ−メチルピロリジノンの存在下に、式ＩＸの化合物を下記構造を有する化合物：
【化１８】
2008231090.tif 000066
と接触させるステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミドは、炎症性疾患および呼吸器疾患の治療または予防を含めて多くの病的状態を治療するための治療薬として有用であることが知られている。３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミドの有効性は、ｐ３８キナーゼを阻害するその能力に関連していると考えられている。
【背景技術】
【０００２】
ｐ３８αキナーゼは、例えば炎症、一般には；関節炎；神経炎症；疼痛；発熱；肺障害；心臓血管疾患；心筋症；卒中；虚血；再灌流傷害；腎臓灌流傷害；脳浮腫；神経外傷および脳外傷；神経変性障害；中枢神経系障害；肝臓疾患および腎炎；胃腸状態；潰瘍性疾患；眼疾患；眼科状態；緑内障；眼組織への急性傷害および眼外傷；糖尿病；糖尿病性腎障害；皮膚関連状態；ウイルスおよび細菌感染；感染による筋肉痛；インフルエンザ；内毒素性ショック；毒素ショック症候群；自己免疫疾患；骨吸収疾患；多発性硬化症；女性生殖器系の障害；血管腫、鼻咽頭の血管線維腫および骨の無血管性壊死などの病的（非悪性）状態；癌を含む良性および悪性腫瘍／新生物；白血病；リンパ腫；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；新生物を含む血管形成；ならびに転移を誘発するか、その作用の一因となりうると考えられている。
【０００３】
２００３年８月２１日に公開された国際公開第０３／０６８２３０Ａ１号パンフレットは、３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド、その調製および炎症の治療での使用を記載している。
【特許文献１】国際公開第０３／０６８２３０Ａ１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミドおよび密接に関連している類似体は、次に記載のラセミ経路（経路１）またはキラル経路（経路２）により製造することができる。  
【０００５】
発見経路をより効率的で大規模実現可能なプロセスにする努力において、いくつかの変更が経路１に導入されている。これらは、改善された反応条件および処理手順だけでなく、新規の反応も含む。発見経路のステップ２、３および４であるアルキル化、加水分解および臭素化の順序が、様々な理由で臭素化、アルキル化および加水分解に変更された。これらは、多数回の抽出および濃縮などの各ステップでの時間のかかる処理を回避することならびにより高い収率を得ることを含む。経路１は、可能な場合、経費のかかる物質の使用を回避する。
【０００６】
経路２は、式Ｉの化合物を調製するための新規キラル経路を開発して、キラルクロマトグラフィーの必要性を排除するために始められた。効率的で大規模実現可能なキラル合成は、選択的酵素加水分解手法を利用することにより確定された。経路２も、可能な場合、経費のかかる物質の使用を回避する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の実施形態は、式Ｉの化合物：
【０００８】
【化１】
2008231090.tif 000002
を調製するための改善された方法であり、これは、
ａ）少なくとも１種の溶媒の存在下に、式Ｖの化合物：
【０００９】
【化２】
2008231090.tif 000003
をハロゲン化試薬と接触させて、式ＩＶの化合物：
【００１０】
【化３】
2008231090.tif 000004
を生じさせるステップと、
ｂ）少なくとも１種の溶媒および塩基の存在下に、式ＩＶの化合物を置換ベンジルハロゲン化物と接触させて、式ＩＩＩの化合物：
【００１１】
【化４】
2008231090.tif 000005
を生じさせるステップと、
ｃ）少なくとも１種の溶媒の存在下に、式ＩＩＩの化合物を塩基と接触させて、式ＩＩの化合物：
【００１２】
【化５】
2008231090.tif 000006
を生じさせるステップと、
ｄ）少なくとも１種の溶媒の存在下に、式ＩＩの化合物を活性化試薬と接触させ、次いで生じた混合物をアミンと接触させて、式Ｉの化合物を生じさせるステップとを含む：
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、および、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、または、
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で置換されていてもよい、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環を形成する］。
【００１３】
本発明の第２の実施形態は、式Ｉの化合物を調製するための改善された方法であり：
これは、
ａ）少なくとも１種の溶媒の存在下に、式Ｖの化合物：
【００１４】
【化６】
2008231090.tif 000007
をハロゲン化試薬と接触させて、式ＩＶの化合物：
【００１５】
【化７】
2008231090.tif 000008
を生じさせるステップと、
ｂ）緩衝液の存在下に、式ＩＶの化合物をヒドロラーゼと接触させて、式Ｘの化合物：
【００１６】
【化８】
2008231090.tif 000009
を生じさせるステップと、
ｃ）少なくとも１種の溶媒の存在下に、式Ｘの化合物を活性化試薬と接触させ、次いで、生じた混合物をアミンと接触させて、式ＩＸの化合物：
【００１７】
【化９】
2008231090.tif 000010
を生じさせるステップと、
ｄ）塩基および少なくとも１種の溶媒の存在下に、式ＩＸの化合物を置換ベンジルハロゲン化物と接触させて、式Ｉの化合物を生じさせるステップとを含む：
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、および、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、または、
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で置換されていてもよい、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環を形成する］。
【００１８】
本発明の第３の実施形態は、下記構造を有する式Ｉの化合物：
【００１９】
【化１０】
2008231090.tif 000011
を調製するための改善された方法であり、これは、
ａ）アセトニトリルの存在下に、下記構造を有する式Ｖの化合物：
【００２０】
【化１１】
2008231090.tif 000012
を１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインと接触させて、下記構造を有する式ＩＶの化合物：
【００２１】
【化１２】
2008231090.tif 000013
を生じさせるステップと、
ｂ）二塩基性リン酸カリウム緩衝液の存在下に、式ＩＶの化合物をバチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．）プロテアーゼと接触させて、下記構造を有する式Ｘの化合物：
【００２２】
【化１３】
2008231090.tif 000014
を生じさせるステップと、
ｃ）ジメチルホルムアミドの存在下に、式Ｘの化合物を１，１’−カルボニルジイミダゾールと接触させ、次いで、生じた混合物をテトラヒドロフラン中で、ＮＨ２ＣＨ３と接触させて、下記構造を有する式ＩＸの化合物：
【００２３】
【化１４】
2008231090.tif 000015
を生じさせるステップと、
ｄ）炭酸カリウムおよびＮ−メチルピロリジノンの存在下に、式ＩＸの化合物を下記構造を有する化合物と：
【００２４】
【化１５】
2008231090.tif 000016
と接触させるステップとを含む。
【００２５】
本発明の第４の実施形態は、
３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル；
（＋）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル；
３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸；
（−）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸；および
（−）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
または薬学的に許容できるこれらの塩から選択される新規の中間体を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の化合物および塩は、当技術分野で通常利用可能な物質から調製することができる。
【００２７】
「アルキル」との用語は、１から８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。
【００２８】
「アリール」との用語は、少なくとも１個の芳香環を含む芳香族炭化水素環系を意味する。芳香環は、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に縮合していてもよいし、さもなければ、結合していてもよい。アリール基の例には例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルが含まれる。
【００２９】
「ＩＡ族金属」との用語は、アルカリ金属としても知られており、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウムが含まれる。
【００３０】
「ＩＩＡ族金属」との用語は、アルカリ土類金属としても知られており、例えばカルシウム、バリウム、ストロンチウム、マグネシウムが含まれる。
【００３１】
「薬学的に許容できる」との用語は、本明細書では形容詞的に、修飾されている名詞が薬学的プロドラッグとして、または薬学的生成物の一部として使用するために適していることを意味するために使用されている。
【００３２】
本特許（特許請求の範囲を含む）において「含む」または「含んでいる」との用語の使用に関して、これらの言葉が、排他的ではなく包括的に解釈されるべきであり、出願人が、下記特許請求の範囲を含む本特許の解釈において、これらの言葉がそれぞれそのように解釈されることを意図していることを基礎および明確な理解として、これらの言葉は使用されている。
【００３３】
下記は、本明細書で使用される様々な略語の定義である：
ＭＨｚは、メガヘルツである。
Ｈｚは、ヘルツである。
Ｊは、結合定数である。
ｍ／ｚは、質量電荷比である。
℃は、セルシウス度である。
ｇは、グラムである。
ｍｇは、ミリグラムである。
ｍｍｏｌｅは、ミリモルである。
ｍＬは、ミリリットルである。
μＬは、マイクロリットルである。
Ｍは、モル濃度である。
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーである。
「ＤＭＡＣ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
「ＤＭＡＰ」は、ジメチルアミノピリジンである。
「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドである。
「ＤＭＩ」は、１，３−ジメチルイミダゾリジノンである。
「ＤＭＰＵ」は、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンである。
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドである。
「ｅｅ」は、鏡像体過剰率である。
「ＨＣｌ」は、塩酸である。
「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
「ＮＭＰ」は、１−メチル−２−ピロリジノンである。
「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンである。
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸である。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランである。
【００３４】
一般的合成
本発明は一部では、式Ｉの化合物を調製する方法を対象としている：
【００３５】
【化１６】
2008231090.tif 000017
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、または、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で置換されていてもよい、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環を形成する］。
【００３６】
式Ｉの化合物は、下記のラセミ経路（経路１）またはキラル経路（経路２）により製造することができる。
【００３７】
本発明に記載の化合物は、アトロプ異性体、即ちキラル回転異性体として存在しうる。本発明は、ラセミアトロプ異性体および分割アトロプ異性体を包含する。いくつかの実施形態では、一方のアトロプ異性体が、他方のアトロプ異性体よりも好ましい。ラセミ経路では、好ましいアトロプ異性体を、キラルカラムクロマトグラフィーにより分離することができる。キラル経路では、キラルカラムクロマトグラフィーの必要性を、選択的酵素加水分解手法を利用することにより排除されている。
【００３８】
一実施形態では、本発明は、式Ｉのラセミ化合物を調製する方法を提供する。経路１を一般に、スキーム１に示す。
【００３９】
【化１７】
2008231090.tif 000018
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、または、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で置換されていてもよい、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環を形成する］。
【００４０】
式Ｖの化合物の調製−方法１
一実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物を調製する方法を提供し、これは、少なくとも１種の溶媒の存在下に、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と接触させることを含む。
【００４１】
【化１８】
2008231090.tif 000019
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］。
【００４２】
通常、少なくとも１種の溶媒および塩基の存在下に、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と接触させる。
【００４３】
方法を通常は、約３０℃から約３００℃の温度で実施する。一実施形態では、温度は、約４５℃から約１５０℃である。他の実施形態では、温度は、約６０℃から約１００℃である。
【００４４】
方法を通常は、約４時間から約６０時間の時間実施する。一実施形態では、時間は、約２時間から約４０時間である。他の実施形態では、時間は、約１５時間から約２５時間である。
【００４５】
溶媒は、極性溶媒または非極性溶媒である。有用な極性溶媒の例には、エチレングリコールおよびトリフルオロエタノールが含まれる。有用な非極性溶媒の例には、ジクロロベンゼン、キシレンおよびジフェニルエーテルが含まれる。一実施形態では、溶媒は、ジクロロベンゼン、キシレン、ジフェニルエーテル、エチレングリコールまたはトリフルオロエタノールである。他の実施形態では、溶媒は、トリフルオロエタノールまたはエチレングリコールである。他の実施形態では、溶媒は、エチレングリコールである。
【００４６】
一実施形態では、塩基は、無機塩基または有機塩基である。一実施形態では、塩基は、ＩＡ族またはＩＩＡ族金属の炭酸塩、炭酸水素塩またはアルコキシド、例えば炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸水素ナトリウムである。一実施形態では、塩基は例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などのヒンダード第三級アミンである。一実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。
【００４７】
式Ｖの化合物の調製−方法２
一実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物を調製する方法を提供し、これは、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と接触させることを含む。
【００４８】
【化１９】
2008231090.tif 000020
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］。
【００４９】
通常、少なくとも１種の溶媒および酸の存在下に、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と接触させる。
【００５０】
方法を通常は、約０℃から約２５０℃の温度で実施する。一実施形態では、温度は、約５℃から約１００℃である。他の実施形態では、温度は、約１５℃から約６０℃である。
【００５１】
方法を通常は、約０．０１時間から約１０時間の時間実施する。一実施形態では、時間は、約０．５時間から約７時間である。他の実施形態では、時間は、約１時間から約７時間である。
【００５２】
溶媒は、極性溶媒または非極性溶媒である。有用な極性溶媒の例には、酢酸、低級アルキルカルボン酸およびジメチルホルムアミドが含まれる。有用な非極性溶媒の例には、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、トルエンおよびジクロロメタンが含まれる。一実施形態では、溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、酢酸または低級アルキルカルボン酸、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドである。一実施形態では、溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸またはジクロロメタンである。一実施形態では、溶媒は、ジオキサンである。
【００５３】
一実施形態では、酸は、有機酸である。他の実施形態では、有機酸は、低級アルキルもしくは置換低級アルキルカルボン酸またはｐ−トルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸などのスルホン酸である。一実施形態では、スルホン酸は、メタンスルホン酸である。
【００５４】
式ＶＩＩＩの化合物合成
塩基および少なくとも１種の溶媒の存在下にメルドラム酸をジケテンと接触させることを含む、式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法。
【００５５】
【化２０】
2008231090.tif 000021
【００５６】
次の手順は、Ｋａｎｇ，Ｊ；Ｋｉｍ，Ｙ；Ｐａｒｋ，Ｍ；Ｌｅｅ，Ｃ．；Ｋｉｍ，Ｗ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８４）、１４（３）、２６５〜９で文献に報告されている手順に類似している。
【００５７】
方法を通常は、約０℃から約１００℃の温度で実施する。一実施形態では、温度は、約５℃から約５０℃である。他の実施形態では、温度は、約２０℃から約２５℃である。
【００５８】
方法を通常は、約０．０１時間から約２５時間の時間実施する。一実施形態では、時間は、約０．５時間から約１０時間である。他の実施形態では、時間は、約１時間から約５時間である。
【００５９】
一実施形態では、塩基は、有機塩基または無機塩基である。有用な無機塩基の例には、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシドおよび炭酸水素ナトリウムなどのＩＡ族またはＩＩＡ族炭酸塩、炭酸水素塩またはアルコキシドが含まれる。有用な有機塩基の例には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。一実施形態では、塩基は、炭酸カリウム、ＴＥＡまたはＤＭＡＰである。他の実施形態では、塩基は、ＴＥＡである。
【００６０】
ステップ１−ハロゲン化
一実施形態では、本発明は、式ＩＶの化合物を調製する方法を提供するが、これは、式Ｖの化合物をハロゲン化試薬と接触させることを含む。
【００６１】
【化２１】
2008231090.tif 000022
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］。
【００６２】
通常、少なくとも１種の溶媒の存在下に、式Ｖの化合物を、ハロゲン化試薬と接触させる。
【００６３】
方法を通常は、約−４０℃から約５０℃の温度で実施する。一実施形態では、温度は、約−１５℃から約２０℃である。他の実施形態では、温度は、約−１０℃から約１０℃である。
【００６４】
方法を通常は、約０．５時間から約１０時間の時間実施する。一実施形態では、時間は、約１．５時間から約５時間である。一実施形態では、時間は、約１時間から約３時間である。
【００６５】
一実施形態では、溶媒は極性溶媒である。有用な例には、アセトニトリル、酢酸または水もしくは低級アルキルアルコールなどの補助溶媒を含む酢酸が含まれる。一実施形態では、溶媒は例えば、アセトニトリル、酢酸または水もしくは低級アルキルアルコールなどの補助溶媒を含む酢酸である。一実施形態では、溶媒は酢酸／水溶液である。他の実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。
【００６６】
ハロゲン化試薬は、そのままでも溶液でもよい。一実施形態では、ハロゲン化試薬は、臭素化試薬または塩素化試薬である。一実施形態では、臭素化試薬または塩素化試薬は例えば、三臭化フェニルトリエチルアンモニウム、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭化ピリジニウム、過臭化物、臭素、ジブロモトリフェニルホスホラン、塩化臭素、Ｎ−ブロモヒダントイン、Ｎ−ブロモカプロラクタム、Ｎ−クロロスクシンイミド、次亜塩素酸ナトリウム、塩素、塩化スルフリル、臭化銅、五塩化リンまたは次亜塩素酸ｔ−ブチルである。一実施形態では、臭素化試薬または塩素化試薬は、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、臭素、塩化臭素または塩素である。他の実施形態では、臭素化試薬は、臭素である。他の実施形態では、臭素化試薬は、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。
【００６７】
ハロゲン化は、酸の存在下に行うこともできる。一実施形態では、酸は、有機または無機酸である。有用な酸の例には、テトラフルオロホウ酸、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、硫酸およびリン酸が含まれる。一実施形態では、酸は、テトラフルオロホウ酸である。
【００６８】
ステップ２−ベンジル化
一実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製する方法を提供し、これは、式ＩＶの化合物を置換ベンジルハロゲン化物と接触させることを含む。
【００６９】
【化２２】
2008231090.tif 000023
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］。
【００７０】
通常、少なくとも１種の溶媒および塩基の存在下に、式ＩＶの化合物を、置換ベンジルハロゲン化物と接触させる。
【００７１】
方法を通常は、約０℃から約２００℃の温度で実施する。一実施形態では、温度は、約１５℃から約１００℃である。他の実施形態では、温度は、約２５℃から約７５℃である。
【００７２】
方法を通常は、約０．５時間から約４０時間の時間実施する。一実施形態では、時間は、約１時間から約１０時間である。他の実施形態では、時間は、約１時間から約５時間である。
【００７３】
一実施形態では、置換ベンジルハロゲン化物は：
【００７４】
【化２３】
2008231090.tif 000024
である［式中、ハロは、クロリド、ブロミドまたはヨージドであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］。一実施形態では、ハロ置換ベンジルハロゲン化物は例えば、臭化２，４−ジフルオロベンジル、臭化２，３−ジフルオロベンジル、臭化２，５−ジフルオロベンジル、塩化２，４−ジフルオロベンジル、塩化２，３−ジフルオロベンジルまたは塩化２，５−ジフルオロベンジルである。他の実施形態では、ハロ置換ベンジル塩化物は、塩化２，４−ジフルオロベンジルである。他の実施形態では、ハロ置換ベンジルハロゲン化物は、臭化２，４−ジフルオロベンジルである。
【００７５】
一実施形態では、溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）または１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）である。他の実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。他の実施形態では、溶媒は、Ｎ−メチルピロリジノンである。
【００７６】
一実施形態では、塩基は、有機または無機塩基である。有用な無機塩基の例には、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシドおよび炭酸水素ナトリウムなどのＩＡ族またはＩＩＡ族炭酸塩、炭酸水素塩またはアルコキシドが含まれる。有用な有機塩基の例には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。一実施形態では、塩基は、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸水素ナトリウムである。他の実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。
【００７７】
ステップ３−加水分解
一実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物を調製する方法を提供し、これは、式ＩＩＩの化合物を塩基と接触させることを含む。
【００７８】
【化２４】
2008231090.tif 000025
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］。
【００７９】
通常、少なくとも１種の溶媒の存在下に、式ＩＩＩの化合物を塩基と接触させる。
【００８０】
方法を通常は、約１０℃から約１００℃の温度で実施する。一実施形態では、温度は、約２０℃から約８０℃である。他の実施形態では、温度は、約４０℃から約７５℃である。
【００８１】
方法を通常は、約０．５時間から約４０時間の時間実施する。一実施形態では、時間は、約１時間から１０時間である。他の実施形態では、時間は、約１時間から約５時間である。
【００８２】
一実施形態では、塩基は無機塩基である。無機塩基の有用な例には、水酸化カリウム、リチウム、セシウムおよびナトリウムなどのＩＡ族またはＩＩＡ族水酸化物塩基または炭酸塩塩基が含まれる。一実施形態では、塩基は、水酸化カリウム、リチウム、セシウムまたはナトリウムである。一実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムである。
【００８３】
一実施形態では、溶媒は１種の溶媒である。他の実施形態では、溶媒は、２種以上の溶媒の混合物を含む。一実施形態では、溶媒は例えば、低級アルキルアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの水混和性有機補助溶媒を含むか含まない水である。一実施形態では、溶媒は水である。一実施形態では、溶媒はアセトニトリルおよび水を含む。
【００８４】
他の実施形態では、式ＩＩＩの化合物を、タンパク質分解酵素または求核性試薬で非水性条件下に加水分解することもできる。
【００８５】
ステップ４−アミド化
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供するが、これは、式ＩＩの化合物を適切な活性化試薬と反応させ、次いで、生じた混合物を適切な第一級または第二級アミンと接触させて、式Ｉの化合物を生じさせることを含む。
【００８６】
【化２５】
2008231090.tif 000026
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、または、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で置換されていてもよい、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環を形成する］。
【００８７】
通常、少なくとも１種の溶媒の存在下に、式ＩＩの化合物を活性化試薬と接触させ、次いで、生じた混合物をアミンと接触させる。
【００８８】
方法を通常は、約０℃から約５０℃の温度で実施する。一実施形態では、温度は、約１℃から約２５℃である。他の実施形態では、温度は、約５℃から約１５℃である。
【００８９】
方法を通常は、約０．０１時間から約３５時間の時間実施する。一実施形態では、時間は、約０．５時間から約１０時間である。他の実施形態では、時間は、約１時間から約５時間である。
【００９０】
活性化剤は、カルボン酸を活性化する試薬である。活性化とは、カルボン酸の求電子性を高めて、求核性作用に対する反応性を高めることを意味している。一実施形態では、活性化剤は、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、三臭化フェニルトリエチルアンモニウム、臭化ピリジニウム、過臭化物、臭素、ジブロモトリフェニルホスホラン、塩化臭素、Ｎ−ブロモヒダントインまたはＮ−ブロモカプロラクタムである。一実施形態では、活性化剤は、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、三塩化リンまたは五塩化リンである。一実施形態では、活性化試薬は、塩化オキサリルである。他の実施形態では、活性化試薬は、カルボニルジイミダゾールである。
【００９１】
溶媒は、極性溶媒または非極性溶媒である。極性溶媒の有用な例には、ジメチルホルムアミド、酢酸および低級アルキルカルボン酸が含まれる。有用な非極性溶媒の例には、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテルおよびトルエンが含まれる。一実施形態では、溶媒は例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはトルエンである。一実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンである。他の実施形態では、溶媒はジクロロエタンである。一実施形態では、溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００９２】
一実施形態では、アミンは、ＨＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、または、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で置換されていてもよい、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環を形成する。一実施形態では、Ｒ４はＨである。一実施形態では、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、アミンは、メチルアミンである。通常、加える前に、アミンを溶媒と混合する。一実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたは水である。他の実施形態では、溶媒は、メタノール、テトラヒドロフランまたは水である。一実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。一実施形態では、アミンは、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液である。
【００９３】
場合によって、酸を使用して、反応を処理することもできる。一実施形態では、酸は、有機または無機酸である。有用な酸の例には、酢酸、クエン酸、ＨＣｌおよび硫酸が含まれる。一実施形態では、酸は、酢酸、クエン酸、ＨＣｌまたは硫酸である。一実施形態では、酸は、ＨＣｌ、酢酸または硫酸である。一実施形態では、酸は、ＨＣｌである。
【００９４】
式Ｉの化合物は、濾過または標準的な抽出もしくは蒸発方法により単離することができる。
【００９５】
当業者であれば、酸塩化物中間体の代わりに低級アルキルカルボン酸無水物中間体またはアシルイミダゾール中間体などの混合無水物中間体を使用する、この生成物の製造の代替形態を認めることができる。典型的なヒンダードアミン塩基の存在下に典型的なアルキルクロロギ酸エステルを使用して、混合無水物中間体を合成することができる。カルボニルジイミダゾールなどの試薬を使用して、アシルイミダゾール中間体を合成することができる。
【００９６】
ステップの順序を、いくつかの可能な方法で再配列することもできる。一実施形態では、加水分解およびアミド化を、ベンジル化ステップの前に行うこともできる。
【００９７】
他の実施形態では、本発明は、経路２に従い、式Ｉの化合物の鏡像異性的に富化された混合物または専ら単一の鏡像体を調製する方法を提供する。経路２は通常、スキーム２で示される。
【００９８】
【化２６】
2008231090.tif 000027
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、または、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で置換されていてもよい、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環を形成する］。
【００９９】
式ＶおよびＩＶの化合物は、経路１での前記と同様に調製することができる。
【０１００】
ステップ１−プロテアーゼ反応
一実施形態では、本発明は、式Ｘの化合物を調製する方法を提供し、これは、式ＩＶの化合物をヒドロラーゼと接触させることを含む。
【０１０１】
【化２７】
2008231090.tif 000028
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］。
【０１０２】
通常、緩衝液の存在下に、式ＩＶの化合物をヒドロラーゼと接触させる。
【０１０３】
方法を通常は、約５℃から約８０℃の温度で実施する。一実施形態では、温度は、約１０℃から約６０℃である。他の実施形態では、温度は、約２０℃から約４０℃である。
【０１０４】
方法を通常は、約５時間から約１００時間の時間実施する。一実施形態では、時間は、約２５時間から約７５時間である。他の実施形態では、時間は、約３０時間から約６０時間である。
【０１０５】
方法を通常は、約６から約１２のｐＨで実施する。一実施形態では、ｐＨは、約８から約１１である。他の実施形態では、ｐＨは、約９から約１０である。他の実施形態では、ｐＨは、約９である。
【０１０６】
一実施形態では、緩衝液は、無機緩衝液である。他の実施形態では、緩衝液は例えば、リン酸カリウム緩衝液または無機炭酸水素塩緩衝液である。一実施形態では、緩衝液は、二塩基性リン酸カリウム緩衝液である。通常、緩衝液のモル濃度は、約１Ｍである。
【０１０７】
一実施形態では、適切な酵素溶液は、リパーゼまたはプロテアーゼなどのヒドロラーゼである。一実施形態では、ヒドロラーゼは、式Ｘの化合物の（−）鏡像体を過剰に生成する。一実施形態では、特に有用なヒドロラーゼは、（−）鏡像体を少なくとも８０％の鏡像体過剰率で生成するものである。他の実施形態では、特に有用なヒドロラーゼは、（−）鏡像体を少なくとも８５％の鏡像体過剰率で生成するものである。他の実施形態では、特に有用なヒドロラーゼは、（−）鏡像体を少なくとも９０％の鏡像体過剰率で生成するものである。他の実施形態では、特に有用なヒドロラーゼは、（−）鏡像体を少なくとも９５％の鏡像体過剰率で生成するものである。他の実施形態では、特に有用なヒドロラーゼは、（−）鏡像体を少なくとも９９％の鏡像体過剰率で生成するものである。一実施形態では、ヒドロラーゼは、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．）プロテアーゼ溶液（Ｓａｖｉｎａｓｅ（登録商標）、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ、Ｂａｇｓｖａｅｒｄ、デンマーク）である。
【０１０８】
一実施形態では、ヒドロラーゼは、式Ｘの化合物をラセミ混合物として生成する。他の実施形態では、ヒドロラーゼは式Ｘの化合物の（＋）鏡像体を過剰に生成する。
【０１０９】
一実施形態では、式Ｘの化合物の（−）鏡像体が好ましい。式ＩＶの化合物の（＋）鏡像体を単離および除去することができる。通常の非プロトン性有機溶媒中、約１００℃から約３００℃の範囲の温度で、ラセミ混合物に熱異性化することにより、（＋）鏡像体を再循環させることもできる。
【０１１０】
通常、式ＩＶの化合物の（＋）鏡像体を、高沸点非プロトン性溶媒、ハロゲン化または置換芳香族または脂肪族溶媒と接触させる。
【０１１１】
高沸点非プロトン性溶媒、ハロゲン化または置換芳香族または脂肪族溶媒は、クロロベンゼン、アニソール、ジオキサン、ＮＭＰ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドであってもよい。
【０１１２】
方法を通常は、約０℃から約２００℃の温度で実施する。一実施形態では、温度は、約７５℃から約１５０℃である。他の実施形態では、温度は、約１００℃から約１４０℃である。
【０１１３】
方法を通常は、約３０時間から約２００時間の時間実施する。一実施形態では、時間は、約２０時間から約１００時間である。他の実施形態では、時間は、約５０時間から約７５時間である。
【０１１４】
ステップ３−アミド化
一実施形態では、本発明は、式ＩＸの化合物を調製する方法を提供するが、これは、式Ｘの化合物を適切な活性化剤と反応させ、次いで、生じた混合物を適切な第一級または第二級アミンと接触させて、式ＩＸの化合物を生じさせることを含む。
【０１１５】
【化２８】
2008231090.tif 000029
［式中、Ｘ１は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、または、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で置換されていてもよい、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環を形成する］。
【０１１６】
一実施形態では、式ＸおよびＩＸの化合物は、（−）鏡像体である。
【０１１７】
通常、少なくとも１種の溶媒の存在下に、式Ｘの化合物を活性化試薬と接触させ、次いで、生じた混合物をアミンと接触させる。
【０１１８】
方法を通常は、約０℃から約１００℃の温度で実施する。一実施形態では、温度は、約１０℃から約５０℃である。一実施形態では、温度は、約１５℃から約３０℃である。
【０１１９】
方法を通常は、約０．１時間から約１０時間の時間実施する。一実施形態では、時間は、約０．５時間から約５時間である。他の実施形態では、時間は、約１時間から約３時間である。
【０１２０】
一実施形態では、活性化試薬は、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、三臭化フェニルトリエチルアンモニウム、臭化ピリジニウム、過臭化物、臭素、ジブロモトリフェニルホスホラン、塩化臭素、Ｎ−ブロモヒダントインまたはＮ−ブロモカプロラクタムである。一実施形態では、活性化試薬は、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、三塩化リンまたは五塩化リンである。一実施形態では、試薬は、塩化オキサリルである。他の実施形態では、活性化試薬は、カルボニルジイミダゾールである。
【０１２１】
溶媒は、極性溶媒または非極性溶媒である。極性溶媒の有用な例には、ジメチルホルムアミド、酢酸および低級アルキルカルボン酸が含まれる。有用な非極性溶媒の例には、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテルおよびトルエンが含まれる。一実施形態では、溶媒は例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはトルエンである。一実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンである。他の実施形態では、溶媒はジクロロエタンである。一実施形態では、溶媒はジメチルホルムアミドである。
【０１２２】
一実施形態では、アミンは、ＨＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、または、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で置換されていてもよい、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環を形成する。一実施形態では、Ｒ４はＨである。一実施形態では、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、アミンは、メチルアミンである。通常、加える前に、アミンを溶媒と混合する。一実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたは水である。他の実施形態では、溶媒は、メタノール、テトラヒドロフランまたは水である。一実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。一実施形態では、アミンは、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液である。
【０１２３】
場合によって、酸を使用して、反応を処理することもできる。一実施形態では、酸は、有機または無機酸である。有用な酸の例には、酢酸、クエン酸、ＨＣｌおよび硫酸が含まれる。一実施形態では、酸は、酢酸、クエン酸、ＨＣｌまたは硫酸である。一実施形態では、酸は、ＨＣｌ、酢酸または硫酸である。一実施形態では、酸はＨＣｌである。
【０１２４】
ステップ４−ベンジル化
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、これは、式ＩＸの化合物を置換ベンジルハロゲン化物と反応させることを含む。
【０１２５】
【化２９】
2008231090.tif 000030
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、または、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で置換されていてもよい、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環を形成する］。
【０１２６】
一実施形態では、式ＩＸおよびＩの化合物は、（−）鏡像体である。
【０１２７】
通常、塩基および少なくとも１種の溶媒の存在下に、式ＩＸの化合物を、置換ベンジルハロゲン化物と接触させる。
【０１２８】
方法を通常は、約０℃から約２００℃の温度で実施する。一実施形態では、温度は、約２５℃から約１００℃である。他の実施形態では、温度は、約５０℃から約７５℃である。
【０１２９】
方法を通常は、約０．５時間から約２０時間の時間実施する。一実施形態では、時間は、約１時間から約１０時間である。他の実施形態では、時間は、約２時間から約４時間である。
【０１３０】
一実施形態では、置換ベンジルハロゲン化物は：
【０１３１】
【化３０】
2008231090.tif 000031
である［式中、ハロは、クロリド、ブロミドまたはヨージドであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］。一実施形態では、ハロ置換ベンジルハロゲン化物は例えば、臭化２，４−ジフルオロベンジル、臭化２，３−ジフルオロベンジル、臭化２，５−ジフルオロベンジル、塩化２，４−ジフルオロベンジル、塩化２，３−ジフルオロベンジルまたは塩化２，５−ジフルオロベンジルである。他の実施形態では、ハロ置換ベンジル塩化物は、塩化２，４−ジフルオロベンジルである。他の実施形態では、ハロ置換ベンジルハロゲン化物は、臭化２，４−ジフルオロベンジルである。
【０１３２】
一実施形態では、塩基は、有機または無機塩基である。有用な無機塩基の例には、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシドおよび炭酸水素ナトリウムなどのＩＡ族またはＩＩＡ族炭酸塩、炭酸水素塩またはアルコキシドが含まれる。有用な有機塩基の例には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのヒンダードアミンが含まれる。一実施形態では、塩基は、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸水素ナトリウムである。他の実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。
【０１３３】
一実施形態では、溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）である。他の実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。他の実施形態では、溶媒は、Ｎ−メチルピロリジノンである。
【０１３４】
一実施形態では、生成物を、適切な溶媒および／または補助溶媒系を使用する粉砕または沈殿により精製する。一実施形態では、溶媒は、メタノール、１−ブタノール、エタノール、酢酸エチルまたは２−プロパノールである。一実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノールまたは酢酸エチルである。一実施形態では、溶媒は、メタノールである。
【０１３５】
当業者であれば、ステップの順序が、別の順番であってもよいことは認めるであろう。スキーム６は、いくつかの可能な順序を示している。
【０１３６】
【化３１】
2008231090.tif 000032
【０１３７】
順序１：ハロゲン化、加水分解、アミド化。順序２：加水分解、ハロゲン化、アミド化。順序３：加水分解、アミド化、ハロゲン化。順序４：３−アミノ−４−メチル安息香酸で開始、アミド化、ハロゲン化。これらの手法すべてにおける最終ステップは、ベンジル化ステップであることに留意されたい。
【０１３８】
一実施形態では、本発明は、新規の中間体を提供する。一実施形態では、化合物は、
３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル；
（＋）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル；
３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド；
３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸；
（−）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸；および
（−）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
または薬学的に許容できるこれらの塩から選択される。
【０１３９】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導された塩の形態で使用することができる。特定の化合物によっては、様々な温度および湿度での高い薬学的安定性または水もしくは油への望ましい可溶性などの１つまたは複数の塩の物理的特性により、化合物の塩が有利であることもある。場合によって、化合物の塩を、化合物を単離、精製および／または分割する際の補助として使用することもできる。
【０１４０】
非毒性の薬学的に許容できる塩には、これらに限られないが、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸および硝酸などの無機酸の塩またはギ酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸およびステアリン酸などの有機酸の塩が含まれる。同様に、薬学的に許容できるカチオンには、これらに限られないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが含まれる。当業者であれば、幅広い非毒性の薬学的に許容できる付加塩が分かるであろう。
【０１４１】
本発明に記載の化合物は、アトロプ異性体、即ちキラル回転異性体として存在しうる。これらの化合物は例えば、ラセミ化合物、キラル非ラセミまたはジアステレオ異性体であってもよい。これらの場合、単一の鏡像体、即ち光学活性な形態を、不斉合成により、またはラセミ化合物の分割により得ることができる。例えば、分割剤の存在下での結晶化；例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィー；熱的もしくは運動学的分割；またはラセミ混合物を分割試薬で誘導体化して、ジアステレオ異性体を生じさせ、クロマトグラフィーもしくは選択的結晶化を介してジアステレオ異性体を分離し、分割剤を除去して、元の化合物を鏡像異性的に富化された形態で生じさせることなどの従来の方法により、ラセミ化合物の分割を達成することができる。任意の前記手順を繰り返すか、組み合わせて、化合物の鏡像異性純度を高めることができる。
【０１４２】
本発明に記載の化合物は、アトロプ異性体、即ちキラル回転異性体として存在しうる。本発明は、ラセミおよび分割されたアトロプ異性体を包含する。次の図は、アトロプ異性体として存在しうる化合物（Ｚ）、さらに、その２種の可能なアトロプ異性体（Ａ）および（Ｂ）を一般的に示している。この図はさらに、アトロプ異性体（Ａ）および（Ｂ）をそれぞれフィッシャー投影で示している。この図では、Ｒ３およびＸ１は、式Ｉでの前記と同じ定義を有し、Ｒｐ’は、Ｒ２の定義の範囲内の置換基であり、Ｒｐは、ＣＯＮＲ４Ｒ５の定義の範囲内の置換基であり、Ｄは、置換ベンジルオキシを表す。
【０１４３】
【化３２】
2008231090.tif 000033
【０１４４】
鏡像異性的に富化されている場合、一方の鏡像体が、他方よりも多い量で存在し、富化の規模は、１００（２ｘ−１）と定義される鏡像体過剰率（「ｅｅ」）の表現により定義することができ、ここで、ｘは、鏡像体混合物中で優勢な鏡像体のモル分率である（例えば、２０％のｅｅは、鏡像体の６０：４０比に対応している）。
【０１４５】
詳細な実施例
次の実施例は、単なる例示であり、本開示の残りの部分を何ら制限しない。
【実施例１】
【０１４６】
スキーム７および８は、実施例１に記載されている合成全体を示している。
【０１４７】
【化３３】
2008231090.tif 000034
【０１４８】
【化３４】
2008231090.tif 000035
【０１４９】
（−）−３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（１）を調製するためのラセミ方法を次に記載する。
【０１５０】
ピロン６を使用する３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル（５）の合成
【０１５１】
【化３５】
2008231090.tif 000036
４−ヒドロキシ−６−メチルピラノン（６）（１．１８ｋｇ、９．３４モル）、安息香酸メチル−３−アミノ−４−メチル（７）（１．０ｋｇ、６．２１モル）、触媒量のＫ２ＣＯ３（１０２ｇｍ、０．７４モル）およびトリフルオロエタノール２Ｌを混合し、窒素下に２２時間、８０〜８７℃に加熱した。反応が完了した後に、混合物を６５℃に冷却し、酢酸エチル１１．３Ｌを加え、溶液を５〜１０℃に徐々に冷却した。生成物を集め、酢酸エチル２Ｌで洗浄すると、３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチルの単離収率約５５％が得られた。
【０１５２】
あるいは、３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル（５）を、５−（１−ヒドロキシ−３−オキソブチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（８）を使用して次のように調製することもできる：
【０１５３】
【化３６】
2008231090.tif 000037
３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル（７）（２．０ｇ、１２．１ミリモル）および５−（１−ヒドロキシ−３−オキソブチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（８）（３．８６ｇ、１６．９４ミリモル、１．４当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を還流で５分間加熱し、５０℃に冷却した。次いで、混合物をメタンスルホン酸１．１６ｇで処理し、還流で５分間加熱した。液体クロマトグラフィーにより、反応（環化）が本質的に完了したことが示された。混合物を粉砕氷水６０ｍＬに注ぎ、１．５時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、風乾させると、生成物２．４７ｇ（収率７５％）が得られた。
【０１５４】
【化３７】
2008231090.tif 000038
前記の手順は、Ｋａｎｇ，Ｊ；Ｋｉｍ，Ｙ；Ｐａｒｋ，Ｍ；Ｌｅｅ，Ｃ．；Ｋｉｍ，Ｗ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８４）、１４（３）、２６５〜９で文献に記載されている手順の変更である。本質的には、ジクロロメタン中、ＴＥＡの存在下、２０〜２５℃で２時間、メルドラム酸をジケテンと反応させて、５−（１−ヒドロキシ−３−オキソブチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（８）８０％を得た。
【０１５５】
３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル（４）の合成
【０１５６】
【化３８】
2008231090.tif 000039
３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル（５）（１．６ｋｇ、５．８５モル）の酢酸６．４Ｌ／水１．６Ｌ中の懸濁液を１５℃に冷却した。臭素９７３ｇの酢酸１．６Ｌ溶液を調製し、滴下漏斗を介して、反応に徐々に加えた。臭素を加える間に、混合物は均一になり、続いて、白色の沈殿物を形成した。添加が完了した後に、混合物をさらに１５分間攪拌した。混合物を水１６Ｌで希釈し、生成物を濾過し、水１２Ｌ、続いて冷アセトニトリル９．６Ｌ（０〜５℃）で洗浄した。固体を乾燥させると、生成物１．８５ｋｇ（９０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８０（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、１１．６（ｂｓ，１Ｈ）。元素分析Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮＯ４の計算値：Ｃ，５１．１６；Ｈ，４．０１；Ｎ，３．９８。実測値：Ｃ，５０．８３；Ｈ，４．０２；Ｎ，４．００。
【０１５７】
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル（３）の合成
【０１５８】
【化３９】
2008231090.tif 000040
３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル（４）（１．９ｋｇ、５．４モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８Ｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（１．１ｋｇ、８．１モル）を共に混合し、窒素下に５５℃に加熱した。温度が６５℃未満に維持されるような速度で、塩化２，４−ジフルオロベンジル（９６４ｇ、５．９モル）を加えた。添加の後に、混合物を６５℃に３．５時間加熱した。３時間後に、反応が完了し、水１９Ｌを加えることで、反応混合物を２０〜２５℃に冷却した。固体を濾過し、水１５Ｌで洗浄した。次いで、粗製生成物を、還流メタノール（４Ｌ）中で粉砕することにより精製した。混合物を冷却し、固体を濾過すると、生成物２．３２ｋｇ（９０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９０（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＦ２ＮＯ４の計算値：Ｃ，５５．２５；Ｈ，３．７９；Ｎ，２．９３。実測値：Ｃ，５５．３４；Ｈ，３．８３；Ｎ，３．１４。
【０１５９】
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸（２）の調製
【０１６０】
【化４０】
2008231090.tif 000041
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル（３）（３．４ｋｇ、７．１モル）、２．５ＭのＮａＯＨ（３．１Ｌ、７．８モル）、ＣＨ３ＣＮ（１２Ｌ）および水８．６Ｌを共に混合し、窒素下に６０℃に加熱した。混合物が均一になったら、混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、次いで、温度が２５℃未満に維持されるような速度で、濃ＨＣｌ８６５ｍｌで処理した。ＨＣｌ添加が完了した後に、混合物をさらに１時間攪拌した。生成物を濾過し、ＣＨ３ＣＮ１２Ｌで洗浄し、乾燥させると、付加生成物２．８７ｋｇ（８７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｔ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、５．４（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．０２７５（Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＦ２ＮＯ４のＭ＋Ｈ計算値は４６４．０３０４）。元素分析Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＦ２ＮＯ４の計算値：Ｃ，５４．３３；Ｈ，３．４７；Ｎ，３．０２。実測値：Ｃ，５４．４０；Ｈ，３．４２；Ｎ，３．１７
【０１６１】
（−）３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（１）の調製
【０１６２】
【化４１】
2008231090.tif 000042
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸（２）（１．４ｋｇ、３．０モル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８ｍｌを伴うテトラヒドロフラン７Ｌに懸濁させ、５℃に冷却した。温度が１０℃未満に維持され、ガスの発生が制御される速度で、塩化オキサリル（３６８ｍｌ、４．２２モル）を反応器に加えた。塩化オキサリルを加えた後に、反応混合物を室温に加温した。混合物が均一になると、反応は完了した。反応混合物を別の容器に排出し、取っておいた。４０％メチルアミン（４．４Ｌ、５０．３モル）および水２．６Ｌを反応器に加え、５℃未満に冷却した。次いで、温度が１５℃未満に維持される速度で、反応混合物を冷却されたメチルアミン溶液に加えた。添加が完了したら、混合物を室温に加温し、さらに３０分間攪拌した。水１２．６Ｌを混合物に加え、攪拌をさらに１時間継続した。生成物を濾過し、水１０Ｌで洗浄すると、１．２５ｋｇ（９０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９５（ｂｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｂｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）。元素分析Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３＋０．６６  ＥｔＯＨ＋０．１  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．１１；Ｈ，４．３０；Ｎ，５．６５。実測値：Ｃ，５４．０３；Ｈ，４．５９；Ｎ，５．７９
【０１６３】
次いで、製造されたラセミ生成物３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（１）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（商標）またはＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（商標）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、日本）などのキラル固定相を移動相としてのメタノールまたはエタノールと共に使用してクロマトグラフィー処理すると、対応する（−）−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（１）が単離された。
【実施例２】
【０１６４】
スキーム９は、実施例２に記載されている合成全体を示している。
【０１６５】
【化４２】
2008231090.tif 000043
【０１６６】
ラセミ３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミドのための方法の展開に続いて、（−）−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミドを直接調製する方法が展開されており、これは次のように記載される。
【０１６７】
ステップ１
【０１６８】
【化４３】
2008231090.tif 000044
４−ヒドロキシ−６−メチルピラノン（６）（６．７１ｋｇ、５３．２モル）、安息香酸メチル−３−アミノ−４−メチル（７）（４．５０ｋｇ、２７．２モル）、触媒量のＫ２ＣＯ３（０．５４ｋｇ、３．９１モル）、アセトニトリル（６．１４Ｌ）およびエチレングリコール（６．１４Ｌ）を窒素下に混合し、アセトニトリルを真空蒸留により除去した。反応を６５℃で１８〜２４時間攪拌した。反応の後に、混合物を２５℃に冷却した。１：１のアセトニトリル／水溶液（それぞれ６．１４Ｌ）を混合物に加えた。混合物を９０分間攪拌し、０℃に冷却した。生成物を集め、１：１のアセトニトリル／水溶液（それぞれ３．４Ｌ）で洗浄し、乾燥させると、３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル（５）の単離収率６０％が得られた。
【０１６９】
ステップ２
【０１７０】
【化４４】
2008231090.tif 000045
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．３７５ｋｇ、４．８１モル）のアセトニトリル（１１．５Ｌ）溶液を、３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル（５）（２．５０ｋｇ、９．１５モル）のアセトニトリル（４．８Ｌ）溶液に加えた。−１０℃未満の温度を維持する速度で、溶液を９０から１８０分間加えた。反応の完了後に、蒸留を介して、アセトニトリルの一部（約６Ｌ）を除去した。水（７．９Ｌ）を加えることにより、生成物を沈殿させ、濾過すると、３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル（４）２．９０ｋｇ（９０％）が得られた。
【０１７１】
ステップ３
【０１７２】
【化４５】
2008231090.tif 000046
（＋／−）３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル（４）（１ｋｇ、２．８４モル）を、１Ｍの二塩基性リン酸カリウム緩衝液（二塩基性リン酸カリウム（３．０５ｋｇ、１７．５モル）および水（１６．４Ｌ））と混合し、２５℃に加温した。溶液のｐＨを、１０％ＮａＯＨ溶液（約４．２Ｌ）で９．１に調節し、続いて、Ｓａｖｉｎａｓｅ（登録商標）酵素（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ、Ｂａｇｓｖａｅｒｄ、デンマーク）を加え、３０℃に加温した。約４０〜４５時間攪拌した後に、６ＮのＨＣｌ（２．３Ｌ）を使用して、溶液のｐＨを６．０に調節し、３０分間攪拌した。生じた沈殿物は、（＋）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチルエステル（４２３ｇｍ）の未反応の鏡像体であり、これを、濾過により単離し、水で洗浄した。水性濾液を、塩化メチレン５．０Ｌで洗浄した。次いで、これを、６ＮのＨＣｌ２．１Ｌを用いて、ｐＨ３．６にさらに酸性化して、沈殿させ、濾過により、光学的に富化された酸の（−）３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸（１０）を単離した。生成物１．３ｋｇ（理論量の８０％）が乾燥の後に得られた。
【０１７３】
ステップ４
【０１７４】
【化４６】
2008231090.tif 000047
（−）３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸（１０）（１．５０ｋｇ、４．４４モル）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０８ｋｇ、６．６６モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を周囲温度で共に混合した。活性化反応が完了したと考えられたら、温度を３０℃未満に維持する速度で、テトラヒドロフラン中２Ｍのメチルアミン溶液（５．５Ｌ、１１．１モル）を加えた。反応が完了すると、混合物は均一になった。１Ｎの塩酸溶液（１５．４ｋｇ）を加えて、ｐＨ３以下を達成した。酸性化により、生成物が沈殿した。生成物を濾過し、水で洗浄し、６０℃で一晩真空乾燥させると、（−）３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（９）（１．５６ｋｇ、４．４４モル、純度９７％）が得られた。
【０１７５】
ステップ５
【０１７６】
【化４７】
2008231090.tif 000048
３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（９）（１ｋｇ、２．８５モル）、炭酸カリウム（０．４３ｋｇ、３．１１モル）、１−メチル−２−ピロリジノン（４．０Ｌ）および臭化２，４−ジフルオロベンジル（０．７１ｋｇ、３．４２モル）を共に混合し、３０℃に２時間加熱した。反応混合物を水（１２．５Ｌ）で３０から６０分かけて希釈し、次いで、３０から６０分間攪拌した。生成物を濾過し、水で洗浄した。（−）−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（１）（１．３６ｋｇ、純度９５％、９９％を超えるｅｅ）が得られた。
【０１７７】
次いで、生成物を精製した。（−）−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（１）（４．０ｋｇ、８．４モル）およびメタノール（１３Ｌ）を共に混合し、６０℃にし、１時間攪拌した。生成物を濾過し、周囲温度のメタノール（３．０Ｌ）で洗浄すると、（−）−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（１）（２．９ｋｇ、６．１モル、純度９８．４％）が得られた。
【０１７８】
実施形態の前記の詳細な説明は、他の当業者に、本発明、その原理およびその実際の用途を熟知させて、特定の使用の要求に最適であるように、本発明を他の当業者が数多くの形態に適合させ、適用することができるようにすることだけを意図している。したがって本発明は、前記の実施形態に限られず、様々に変更することができる。
【外国語明細書】
2008231090000001.pdf
2008231090000002.pdf
2008231090000003.pdf