(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｒ−ゾフランのより高い光学的純度で、また、短い工程時間で、また、労力のより少ない、費用効率の高い製造方法の提供。【解決手段】ＤＭＦ水溶液を溶媒として、ゾフラン遊離塩基の３−Ｒ／Ｓ−ｐ−トルオリル酒石酸塩を結晶化させて、Ｒ-（＋）-エナンチオマーを得る工程を含む方法で製造する。【効果】光学的に純粋な制吐剤を製剤することを目標とし、本実施態様は、産業上実現可能であり、短い工程時間で高純度のカルバゾール誘導体を提供できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）金属水酸化物または炭酸塩もしくは重炭酸塩からなるグループから選択された塩基でゾフランを処理することにより、ゾフラン遊離塩基を得る工程、
ｂ）ゾフラン遊離塩基を３−Ｒ／Ｓ−ｐ−トルオリル酒石酸で処理し、化合物（ＩＩ）（ゾフラン遊離塩基）の３−Ｒ／Ｓ−ｐ−トルオリル酒石酸塩を得る工程、
ｃ）ＤＭＦ水溶液を溶媒として、３−Ｒ／Ｓ−ｐ−トルオリル酒石酸塩を結晶化させて、化合物（Ｉ）のＲ-（＋）-エナンチオマーを得る工程、
ｄ）アルコール中でＲ-（＋）-ゾフラン遊離塩基をＨＣｌで処理することにより、Ｒ-（＋）-ゾフランを得る工程、
を含むＲ-（＋）-ゾフランの製造方法。
【化１】
2008133219.tif 000003
【請求項２】
ｃ）工程における溶媒が、ジメチルホルムアミドと水である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ａ）工程における塩基が金属水酸化物もしくは炭酸塩または重炭酸塩からなるグループから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
塩基が好ましくは水酸化物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
塩基が好ましくは水酸化ナトリウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ｄ）工程におけるアルコールがイソプロパノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前述の実施例に記載されたとおりの（Ｒ）（＋）ゾフランの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｒ-（＋）-オンダンセトロン、すなわちＲ-（＋）-ゾフラン塩基及びその薬学的に許容される塩及びまたは水和物形態の産業上実現可能な、改良された、高い光学純度を実現する製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オンダンセトロンＨＣｌ二水和物、すなわちゾフラン、すなわち１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンは、水及び生理食塩水に可溶の白色から灰色がかった白色の粉末である。
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/20781_Zofran.pdf
【０００３】
ゾフランの（Ｒ）異性体（化合物Ｉ）は、強力な制吐作用を有し、癌の化学療法薬や高投与量放射線治療により引き起こされる吐き気や嘔吐を改善するのに有効であると報告されている（ＥＰ  ０１９１５６２  Ｂ参照）。
【０００４】
【化１】
2008133219.tif 000002
【０００５】
光学的に純粋なＲ-（＋）-オンダンセトロンは、認知症や加齢に伴う記憶障害認などの認識力障害の治療に有効であり、セロトニン受容体亜型５−ＨＴ３の競合的拮抗剤であると報告されている。
【０００６】
ゾフラン遊離塩基は、１：１のラセミ混合物であり、すなわち、これはエナンチオマー（鏡像異性体）と呼ばれる光学異性体ＲとＳの混合物である。ゾフラン遊離塩基のラセミ混合物は二水和物であり、塩酸塩として投与される。ゾフラン遊離塩基のラセミ混合物は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−Ｈｔ３またはセロトニン）受容体の拮抗剤である。セロトニンの役割ひいてはゾフラン遊離塩基の薬理は、長年にわたり様々な病状に幅広く関与してきた。  (Phillis, J. W., The Pharmacology of Synapses, Pergamon Press, Monograph 43, 1970; Frazer,.A. et al. Annual Rev. of Pharmacology and Therapeutics 30, 307-348, 1990)。
化合物（ＩＩ）：化合物（Ｉ）のラセミ混合物
【０００７】
薬剤にとって、特に処方された薬剤がキラリティーを示す場合、立体化学的純度は最も重要である。Ｌ−型のb−アドレジェニック遮断薬プロプラノロールは、Ｄ−異性体よりも１００倍強力であることが知られている。光学的純度が重要であるのは、サリドマイドの場合のように、すなわち、Ｄ−エナンチオマーは安全な鎮静剤であるが、Ｌ−エナンチオマーは強力な催奇形因子であるというように、ある種の異性体は単に不活性であるどころか実際に悪影響を与えうるからである。
【０００８】
ゾフラン遊離塩基は、多少の副作用はあるものの、制吐作用を生じさせ、様々な病状や障害において治療効果と症状の軽減をもたらす。ゾフラン遊離塩基の光学的に純粋なＲ-（＋）異性体は、効果的な制吐薬であり、化学または放射線療法により誘起される吐き気や嘔吐を改善するために癌治療の補助療法として有効であり、一方で、頭痛、便秘、倦怠感、鎮静、無気力、及びアミノ基転移酵素レベルの増加といった、ラセミ混合物すなわちＲ（＋）とＳ（−）異性体の混合物と関連する、通常の副作用を低下させることが明らかにされている（ＥＰ  １０２２０２５及びＥＰ  ０５９１４３４）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＥＰ  ０１９１５６２  Ａには、ゾフランのエナンチオマーの混合物の製造方法が報告されている。またＥＰ  ０１９１５６２  Ａには、Ｒ／Ｓ−ジトルオイル酒石酸を用いた当該混合物の分割が報告されている。メタノール中で（−）ジトルオイル酒石酸で処理されたゾフラン遊離塩基は、Ｒ，Ｓ−塩を生成する。ＤＭＦ水溶液から結晶化させたこの塩は、３Ｒ−塩を生成する。報告された分割手順は、ＤＭＦにより三日間にわたり２５回の結晶化の後、ＮＭＲにより９５％程度と決定される、目的の３Ｒ−塩を３０％未満の収率で得る。既知の分割方法は、薬学的に許容される高いキラル純度の生成物を与えない。したがって、本発明の目的は、Ｒ（＋）ゾフラン遊離塩基を高純度（すなわち、少なくとも９９％程度）で得るための方法を提供することである。
【００１０】
ゾフラン遊離塩基のＲ-（＋）異性体の利用は、用量に応じた有効性の定義づけ、副作用の減少、治療指数の向上をもたらす。したがって、ゾフラン遊離塩基のＲ-（＋）異性体を主成分として使用し、かつ実質的にそのＳ-（−）立体異性体を含まない薬剤組成を実現することが望ましい。
したがって、下記を実現する鏡像異性的に純粋なゾフランの製造方法を開発する必要がある。
（ａ）より高い光学的純度
（ｂ）工程時間の削減及び
（ｃ）労力及びユーティリティの削減
【００１１】
本発明の第一の目的は、Ｒ−ゾフランをより高い光学的純度で製造するための方法を提供することである。
本発明の第二の目的は、Ｒ−ゾフランを短い工程時間で製造するための方法を提供することである。
本発明の第三の目的は、労力のより少ない、費用効率の高いＲ−ゾフランの製造方法を提供することである。
【００１２】
本実施形態は、約９９．５％のキラル純度をもつＲ-（＋）-ゾフラン遊離塩基の製造を目的とする。本発明はまた、約９９％のキラル純度をもつＲ-（＋）-ゾフランを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、以下のステップを含む（Ｉ）の塩の製造方法を開示する。
ａ）金属水酸化物または炭酸塩もしくは重炭酸塩を含むグループから選択された塩基でゾフランを処理することにより、ゾフラン遊離塩基を得る、
ｂ）ゾフラン遊離塩基を３−Ｒ／Ｓ−ｐ−トルオリル酒石酸で処理し、化合物（ＩＩ）の３−Ｒ／Ｓ−ｐ−トルオリル酒石酸塩を得る、
ｃ）ＤＭＦ水溶液を溶媒として使用し、３−Ｒ／Ｓ−ｐ−トルオリル酒石酸塩を結晶化させて、化合物（Ｉ）のＲ-（＋）-エナンチオマーを得る、および
ｄ）アルコール中でＲ-（＋）-ゾフラン遊離塩基をＨＣｌで処理することにより、Ｒ-（＋）-ゾフランを得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
ゾフラン遊離塩基は、その塩酸塩二水和物塩を金属水酸化物または炭酸塩もしくは重炭酸塩で処理することにより生成される。ここで、金属はアルカリまたはアルカリ土類金属を含むグループから選択される。アルカリ金属は、好適には、ナトリウムまたはカリウムから選択される。塩基は、好適には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含むグループから選択されたアルカリ性水酸化物である。
【００１５】
使用される溶媒は、ハロゲン化溶媒を含むグループから選択される。溶媒は、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２などのハロゲン化炭化水素、または水溶性アルコール、メタノール、エタノールを用いることができる。好適には、アルコール溶液は重炭酸塩水溶液で処理される。このように形成した遊離塩基を濾過により分離してもよい。遊離塩基の分割は第二のステップで行われる。分割剤は、ＲまたはＳ−ｐ−トルオリル酒石酸のいずれかから選択することができる。
【００１６】
次のステップは、３−Ｒ／Ｓ−ｐ−トルオリル酒石酸塩の結晶化による分離を含む。結晶化のために使用される溶媒は、エステル、アミド、ケトン、アルコール、水またはこれらの混合物を含むグループから選択することができる。使用される好適な溶媒はアミドである。使用されるアミドは、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを含むグループから選択される。アミド溶媒は、水と組み合わせて使用できる。
【００１７】
本発明は次の点で有利である。総ての反応が、先行技術における７２時間に比べて、１５〜２４時間内に完了する。Ｒ-（＋）-ゾフランのＤＰＴＴＡ塩の結晶種を加えたことにより、工程時間が大幅に削減される。当方法のさらに別の利点は、方法が必要とする混合溶媒、すなわちＤＭＦと水の量が、先行技術の方法におけるＤＭＦの２５量に対して、より少なくてすむ点である。ＤＭＦと水の好適な比率は、２：１である。ＤＭＦの量は、塩の重量に対して５〜１２倍の範囲に入る。さらに、最終生成物、すなわちＲ-（＋）-ゾフランは、先行技術の方法に比較して鏡像異性的に上回る９９．５％で得られる。Ｓ−異性体は１％未満に減少され、再結晶化によって最少にされる。
【００１８】
分割は、分割剤の混合物を使用して行うことができる。分割剤の混合物は、構造的類似性に基づいて選択される。収率の損失がなく、より高い鏡像異性的純度、よりよい効率を得るために、分割剤の比率を種々試すことができる。分割剤は、酒石酸、置換された酒石酸などを含むグループから選択される。
【００１９】
本発明の原理、好適な実施態様、及び実施形態を上記明細書において説明した。しかしながらここで保護を認められる発明は、開示した特定の形態に限定されない。開示された形態は、限定的でなく例示的に解釈される。発明の精神から逸脱しない範囲で当業者により変形及び変更され得る。
本発明は、さらに具体的に以下の実施例で説明されるが、これは本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００２０】
［実施例１
３−Ｒ，Ｓ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−遊離塩基（ゾフラン遊離塩基）］
６２５ｍｌの水と２．０２５ＬのＤＭＦにゾフラン(２５５ｇｍ)を添加した。反応混合液を５〜１０分間撹拌して透明な溶液を得た。反応混合液を６５〜７０°Ｃに加熱した。これに、５００ｍｌの水に溶解した２７ｇｍのＮａＯＨを室温で滴下して添加した。反応の温度を８０°Ｃに上げて３０分間維持して、ゾフラン遊離塩基を反応系内に得た。
【００２１】
［実施例２
３−Ｒ，Ｓ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（ラセミ化合物）］
実施例１で得た反応混合物に、ジ−パラ−トルイル−酒石酸を２６３ｇｍ添加した。ゾフラン遊離塩基の（Ｒ）ＤＰＴＡ塩の結晶種を０．２ｇｍ添加し、濾過後にＤＰＴＡ塩を得た。
【００２２】
［実施例３
３−Ｒ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩］
丸底フラスコ中に、実施例２で得たウェットケーキ（ｗｅｔ  ｃａｋｅ）に対し２倍量のＤＭＦを入れた。反応混合物を撹拌した。水を１体積フラスコ内に入れた。フラスコの温度を８０〜８５°Ｃに上げた。反応混合物を８０〜８５°Ｃで２時間維持した。２時間かけて反応混合液を６０°Ｃまで次第に冷却させた。反応混合物を濾過し、十分に吸引し乾燥した。（１６５ｇｍ）。
【００２３】
［実施例４
３−Ｒ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩］
丸底フラスコ中に、２３１２ｍｌの水と９２５ｇの３−Ｒ，Ｓ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を攪拌しながら入れた。４６７５ｍｌのＤＭＦを混合物に添加した。反応混合物を加熱して透明な溶液を得た。反応混合液を冷却後、結晶種を入れて一晩放置した。反応混合液を濾過し、水で洗浄した後、メタノールで洗浄した。得られた生成物を乾燥させた。
収量＝４２０ｇｍ
収率％＝９１％
純度＝９７．９６％
【００２４】
［実施例５
３−Ｒ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩］
丸底フラスコ中に、１３５０ｍｌの水と４５０ｇの３−Ｒ，Ｓ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を攪拌しながら入れた。反応混合液を還流が起こるまで加熱した。２７００ｍｌのＤＭＦを反応混合物に添加した。反応混合液を混合液が透明になるまでさらに加熱した。反応混合液を冷却後、種を入れて一晩放置した。反応混合液を濾過し、水で洗浄した後、メタノールで洗浄した。得られた生成物を乾燥させた。
収量＝１８５．６ｇｍ
収率％＝８２％
純度＝９９．６６％
【００２５】
［実施例６
３−Ｒ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン遊離塩基］
重炭酸ナトリウム（２．２０Ｌの水に２６０ｇｍ）の溶液を調製した。丸底フラスコ中に、１．７６Ｌの重炭酸ナトリウム溶液と実施例３で得たＤＰＴＴＡ塩（１６５ｇｍ）を添加した。完全に添加した後、残りの重炭酸ナトリウム溶液を添加した。反応容器の温度を４５〜５０°Ｃに上げて、２時間維持した。反応混合物を熱い状態で濾過した。ウェットケーキを３．４１５ｋｇのＤＭＦで洗浄し、濾過物を吸引し乾燥させた。ウェットケーキを水で洗浄した。
【００２６】
［実施例７
３−Ｒ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン遊離塩基］
丸底フラスコに、実施例５から得た純粋な光学活性酒石酸塩を１８０ｇｍ入れた。反応物を４０°Ｃで撹拌した。反応混合物に、４８０ｍｌ（８％）のＮａＨＣＯ３溶液を攪拌しながら滴下した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。ウェットケーキはクロロホルムによりさらに抽出された。クロロホルム抽出物をあわせて乾燥された。
収量＝６７．５ｇｍ
収率％＝８７．６％
純度＝９９．７％
【００２７】
［実施例８
３−Ｒ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二水和物］
６４０ｇｍのイソプロピル・アルコールを丸底フラスコに入れた。実施例４で得たウェットケーキをフラスコ中に攪拌しながら加えた。２０２ｇｍの濃ＨＣｌをフラスコ中に加えた。１４０ｍｌの水をさらに加えた。反応容器の温度を透明な溶液が得られるまで７０〜７５°Ｃに上げた。１０分間加熱した。反応混合物を濾過して、Ｒ−ゾフラン（９９．５％）を得た。
【００２８】
［実施例９
３−Ｒ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二水和物］
９００ｍｌのイソプロピル・アルコールを丸底フラスコに入れた。実施例７で得た遊離塩基をフラスコ中に攪拌しながら加えた。５２．１６ｍｌの濃ＨＣｌをフラスコ中に加えた。１８０ｍｌの水をさらに加えた。反応容器の温度を透明な溶液が得られるまで７０〜７５°Ｃに上げた。１０分間加熱した。反応混合液をイソプロピル・アルコールで希釈した。結晶化のために溶液を一晩放置した。溶液を濾過し、冷却イソプロパノールで洗浄して、Ｒ−ゾフランを得た。
収量＝１３３ｇｍ
収率％＝８７％
純度＝９７．８％
【外国語明細書】
2008133219000001.pdf