(57)【要約】【課題】  プロテアーゼの活性を阻害する新たなプロテアーゼインヒビターを提供することを目的とする。また、プロテアーゼインヒビターを有効成分として含む新たな抗ウイルス剤を提供することを目的とする。【解決手段】  本発明によれば、ピリジンカルボニトリル系化合物又はその薬学的に許容され得る塩であるプロテアーゼインヒビターであって、４−モルフォリニル基または１−ピペリジル基を含むことのあるプロテアーゼインヒビターを提供する。また、このプロテアーゼインヒビターを有効成分として含む抗ウイルス剤を提供する。【選択図】        図３
2008133190.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるピリジンカルボニトリル系化合物又はその薬学的に許容され得る塩であるプロテアーゼインヒビター。
【化１】
2008133190.tif 000030
・・・（式１）
（式中、
Ａは、
（ａ）置換基として低級アルキル基または水酸基を有していてもよいジメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基のいずれか、あるいは
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎＣＯ−（ｎは１から３の整数）で示される基、のいずれかを示し、
Ｒ１は、
窒素原子を介してＡと結合し、置換基としてアルキル基を有していてもよい含窒素飽和の４から８員環基のいずれかを示し、ここで、前記環を形成するメチレン基の少なくとも１個は、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、または低級アルキル基を有する窒素原子で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、
（ｃ）水素原子、または
（ｄ）フェニル基、または
（ｅ）ハロゲン基、ハロゲノメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、アラルキルオキシ基、あるいはこれらの複数個で置換されたフェニル基のいずれか、から選ばれる原子または基を示す。）
【請求項２】
前記ピリジンカルボニトリル系化合物又はその薬学的に許容され得る塩におけるＲ１は、４−モルフォリニル基または１−ピペリジル基である請求項１に記載のプロテアーゼインヒビター。
【請求項３】
下記式（２）で表されるピリジンカルボニトリル系化合物又はその薬学的に許容され得る塩であるプロテアーゼインヒビター。
【化２】
2008133190.tif 000031
・・・（式２）
【請求項４】
下記式（３）で表されるピリジンカルボニトリル系化合物又はその薬学的に許容され得る塩であるプロテアーゼインヒビター。
【化３】
2008133190.tif 000032
【請求項５】
活性中心にＳＨ基を有するプロテアーゼの活性を阻害する請求項１から４いずれか記載のプロテアーゼインヒビター。
【請求項６】
ウイルス由来のプロテアーゼの活性を阻害する請求項１から５いずれか記載のプロテアーゼインヒビター。
【請求項７】
前記ウイルス由来のプロテアーゼが、ＲＮＡウイルス由来のプロテアーゼである請求項６に記載のプロテアーゼインヒビター。
【請求項８】
前記ＲＮＡウイルス由来のプロテアーゼが、一本鎖（+）ＲＮＡウイルス由来のプロテアーゼである請求項７に記載のプロテアーゼインヒビター。
【請求項９】
前記一本鎖（+）ＲＮＡウイルス由来のプロテアーゼが、コロナウイルス科に属するウイルス由来のプロテアーゼである請求項８に記載のプロテアーゼインヒビター。
【請求項１０】
前記コロナウイルス科に属するウイルス由来のプロテアーゼが、ヒトコロナウイルス、ブタコロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルスのいずれかのウイルス由来のプロテアーゼである請求項９に記載のプロテアーゼインヒビター。
【請求項１１】
請求項１から１０いずれか記載のプロテアーゼインヒビターを有効成分として含む抗ウイルス剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテアーゼインヒビターに関するものであり、特に、ピリジンカルボニトリル系化合物であるプロテアーゼインヒビターに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ウイルス由来の感染症に現在多くの人々が苦しんでいる。例えば、世界保健機関（ＷＨＯ）の調査によれば、ウイルス由来の感染症である重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）によって、２００２年１１月１日から２００３年７月３１日の間に約８０００人の患者が報告され、７７４人が亡くなっており、致死率は約１０％に及んでいる。このように、ウイルス由来の感染症に対して治療および予防に使用できる抗ウイルス剤の開発が求められている。
【０００３】
しかしながら、ウイルスによる感染症は、細菌による感染症と異なり、抗生物質などでは治療し得ず、抗ウイルス剤の開発は困難である。現在、抗ウイルス剤としては、ウイルスの細胞への進入を阻害する（例えば、ノイラミニダーゼ阻害剤など）細胞侵入阻害剤や、核酸合成を阻害する（例えば、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、ラミブジンなど）核酸合成阻害剤や、タンパク質の合成を阻害する（例えば、リトナビルや、フロロタンニンなど）プロテアーゼインヒビターなどの限られた種類しかない。
【０００４】
例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のエンベロープタンパク質のＧＰ１２０などは、変異が起こり易い。このため、エンベロープタンパク質を標的にした抗ウイルス薬では、ウイルスがエンベロープタンパク質の変異によって、抗ウイルス剤に耐性を容易に獲得し得る。
【０００５】
一方、細胞内でウイルス増殖に必要なプロテアーゼは、比較的変異が起こりにくい。このため、プロテアーゼを標的にした抗ウイルス剤では、ウイルスが耐性を獲得しにくく、プロテアーゼを標的にした抗ウイルス剤の開発が有望である。このため、現在、例えば、リトナビルやフロロタンニンなど、プロテアーゼの活性を阻害することを目的し、プロテアーゼインヒビターを有効成分とする抗ウイルス剤の開発が行われている（特許文献１参照）。
【特許文献１】特開２００４−１８９６４８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、リトナビルや、フロロタンニンは、ＳＡＲＳウイルス由来のプロテアーゼの活性中心に十分に結合しないため、十分にプロテアーゼの活性を阻害できない。このため、ＳＡＲＳに対して、リトナビルや、フロロタンニンは、プロテアーゼインヒビターを有効成分とする抗ウイルス剤として使用するには不十分である。このような事情から、現時点において、プロテアーゼの活性を阻害する新たなプロテアーゼインヒビターの開発が望まれている。
【０００７】
本発明は、上述したような課題に鑑みてなされたものである。その目的は、プロテアーゼの活性を阻害する新たなプロテアーゼインヒビターを提供するものである。また、プロテアーゼを有効成分として含む新たな抗ウイルス剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
以上のような目的を達成するために、本発明は、以下のようなものを提供する。
【０００９】
（１）  下記一般式（式１）で表されるピリジンカルボニトリル系化合物又はその薬学的に許容され得る塩であるプロテアーゼインヒビター。
【化１】
2008133190.tif 000003
・・・（式１）
（式中、
Ａは、
（ａ）置換基として低級アルキル基または水酸基を有していてもよいジメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基のいずれか、あるいは
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎＣＯ−（ｎは１から３の整数）で示される基、のいずれかを示し、
Ｒ１は、
窒素原子を介してＡと結合し、置換基としてアルキル基を有していてもよい含窒素飽和の４から８員環基のいずれかを示し、ここで、前記環を形成するメチレン基の少なくとも１個は、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、または低級アルキル基を有する窒素原子で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、
（ｃ）水素原子、または
（ｄ）フェニル基、または
（ｅ）ハロゲン基、ハロゲノメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、アラルキルオキシ基、あるいはこれらの複数個で置換されたフェニル基のいずれか、から選ばれる原子または基を示す。）
【００１０】
（１）の発明によれば、式（式１）で表されるピリジンカルボニトリル系化合物であるプロテアーゼインヒビターは、例えば、一種の基質としてプロテアーゼに作用し、このプロテアーゼインヒビターの反応部位とプロテアーゼ側の活性中心とが結合して安定な複合体を形成する。従って、このプロテアーゼインヒビターは、例えば、プロテアーゼの活性部位と結合することにより、このプロテアーゼの基質となるタンパク質と結合することを阻害し、さらに、このプロテアーゼによるタンパク質の分解を阻害することができる。
【００１１】
（２）  （１）に記載のプロテアーゼインヒビターであって、ピリジンカルボニトリル系化合物又はその薬学的に許容され得る塩におけるＲ１は、４−モルフォリニル基または１−ピペリジル基であるプロテアーゼインヒビター。
【００１２】
（２）の発明によれば、（２）の発明によるプロテアーゼインヒビターが、例えば、一種の基質としてプロテアーゼに作用し、このプロテアーゼインヒビターの反応部位とプロテアーゼ側の活性中心とが結合して、さらに、安定な複合体を形成する。従って、このプロテアーゼインヒビターは、例えば、プロテアーゼの活性部位と結合することにより、このプロテアーゼの基質となるタンパク質と結合することを阻害し、さらに、このプロテアーゼによるタンパク質の分解を阻害することができる。
【００１３】
（３）  下記式（式２）で表されるピリジンカルボニトリル系化合物又はその薬学的に許容され得る塩であるプロテアーゼインヒビター。
【化２】
2008133190.tif 000004
・・・（式２）
【００１４】
（３）の発明によれば、式（式２）で表されるピリジンカルボニトリル系化合物であるプロテアーゼインヒビターは、例えば、一種の基質としてプロテアーゼに作用し、このプロテアーゼインヒビターの反応部位とプロテアーゼ側の活性中心とが結合して安定な複合体を形成する。従って、このプロテアーゼインヒビターは、例えば、プロテアーゼの活性部位と結合することにより、このプロテアーゼの基質となるタンパク質と結合することを阻害し、さらに、このプロテアーゼによるタンパク質の分解を阻害することができる。
【００１５】
（４）  下記式（式３）で表されるピリジンカルボニトリル系化合物又はその薬学的に許容され得る塩であるプロテアーゼインヒビター。
【化３】
2008133190.tif 000005
【００１６】
（４）の発明によれば、式（式３）で表されるピリジンカルボニトリル系化合物であるプロテアーゼインヒビターは、例えば、一種の基質としてプロテアーゼに作用し、このプロテアーゼインヒビターの反応部位とプロテアーゼ側の活性中心とが結合して安定な複合体を形成する。従って、このプロテアーゼインヒビターは、例えば、プロテアーゼの活性部位と結合することにより、このプロテアーゼの基質となるタンパク質と結合することを阻害し、さらに、このプロテアーゼによるタンパク質の分解を阻害することができる。
【００１７】
（５）  （１）から（４）いずれか記載のプロテアーゼインヒビターであって、活性中心にＳＨ基を有するプロテアーゼの活性を阻害するプロテアーゼインヒビター。
【００１８】
（５）の発明によれば、（５）の発明によるプロテアーゼインヒビターが、一種の基質として、例えば、活性中心にＳＨ基を有するプロテアーゼに作用し、このプロテアーゼインヒビターの反応部位と、例えば、活性中心にＳＨ基を有するプロテアーゼ側の活性中心とが結合して、さらに、安定な複合体を形成する。従って、このプロテアーゼインヒビターは、例えば、プロテアーゼの活性部位と結合することにより、このプロテアーゼの基質となるタンパク質と結合することを阻害し、さらに、活性中心にＳＨ基を有するプロテアーゼによるタンパク質の分解を阻害することができる。
【００１９】
（６）  （１）から（５）いずれか記載のプロテアーゼインヒビターであって、ウイルス由来のプロテアーゼの活性を阻害するプロテアーゼインヒビター。
【００２０】
（６）の発明によれば、（６）の発明によるプロテアーゼインヒビターが、一種の基質として、例えば、ウイルス由来のプロテアーゼに作用し、このプロテアーゼインヒビターの反応部位と、例えば、ウイルス由来のプロテアーゼ側の活性中心とが結合して、さらに、安定な複合体を形成する。従って、このプロテアーゼインヒビターは、例えば、プロテアーゼの活性部位と結合することにより、このプロテアーゼの基質となるタンパク質と結合することを阻害し、さらに、ウイルス由来のプロテアーゼによるタンパク質の分解を阻害することができる。
【００２１】
（７）  （６）に記載のプロテアーゼインヒビターであって、前記ウイルス由来のプロテアーゼが、ＲＮＡウイルス由来のプロテアーゼであるプロテアーゼインヒビター。
【００２２】
（７）の発明によれば、（７）の発明によるプロテアーゼインヒビターが、一種の基質として、例えば、ＲＮＡウイルス由来のプロテアーゼに作用し、このプロテアーゼインヒビターの反応部位と、例えば、ＲＮＡウイルス由来のプロテアーゼ側の活性中心とが結合して、さらに、安定な複合体を形成する。従って、このプロテアーゼインヒビターは、例えば、プロテアーゼの活性部位と結合することにより、このプロテアーゼの基質となるタンパク質と結合することを阻害し、さらに、ＲＮＡウイルス由来のプロテアーゼによるタンパク質の分解を阻害することができる。
【００２３】
（８）  （７）に記載のプロテアーゼインヒビターであって、前記ＲＮＡウイルス由来のプロテアーゼが、一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス由来のプロテアーゼであるプロテアーゼインヒビター。
【００２４】
（８）の発明によれば、（８）の発明によるプロテアーゼインヒビターが、一種の基質として、例えば、一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス由来のプロテアーゼに作用し、このプロテアーゼインヒビターの反応部位と、例えば、一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス由来のプロテアーゼ側の活性中心とが結合して、さらに、安定な複合体を形成する。従って、このプロテアーゼインヒビターは、例えば、プロテアーゼの活性部位と結合することにより、このプロテアーゼの基質となるタンパク質と結合することを阻害し、さらに、一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス由来のプロテアーゼによるタンパク質の分解を阻害することができる。
【００２５】
（９）  （８）に記載のプロテアーゼインヒビターであって、前記一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス由来のプロテアーゼが、コロナウイルス科に属するウイルス由来のプロテアーゼであるプロテアーゼインヒビター。
【００２６】
（９）の発明によれば、（９）の発明によるプロテアーゼインヒビターが、一種の基質として、例えば、コロナウイルス科に属するウイルス由来のプロテアーゼに作用し、このプロテアーゼインヒビターの反応部位と、例えば、コロナウイルス科に属するウイルス由来のプロテアーゼ側の活性中心とが結合して、さらに、安定な複合体を形成する。従って、このプロテアーゼインヒビターは、例えば、プロテアーゼの活性部位と結合することにより、このプロテアーゼの基質となるタンパク質と結合することを阻害し、さらに、コロナウイルス科に属するウイルス由来のプロテアーゼによるタンパク質の分解を阻害することができる。
【００２７】
（１０）  （９）に記載のプロテアーゼインヒビターであって、前記コロナウイルス科に属するウイルス由来のプロテアーゼが、ヒトコロナウイルス、ブタコロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルスのいずれかのウイルス由来のプロテアーゼであるプロテアーゼインヒビター。
【００２８】
（１０）の発明によれば、（１０）の発明によるプロテアーゼインヒビターが、一種の基質として、例えば、ヒトコロナウイルス、ブタコロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルスのいずれかのウイルス由来のプロテアーゼに作用し、このプロテアーゼインヒビターの反応部位と、例えば、ヒトコロナウイルス、ブタコロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルスのいずれかのウイルス由来のプロテアーゼ側の活性中心とが結合して、さらに、安定な複合体を形成する。従って、このプロテアーゼインヒビターは、例えば、プロテアーゼの活性部位と結合することにより、このプロテアーゼの基質となるタンパク質と結合することを阻害し、さらに、ヒトコロナウイルス、ブタコロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルスのいずれかのウイルス由来のプロテアーゼによるタンパク質の分解を阻害することができる。
【００２９】
（１１）  （１）から（１０）いずれか記載のプロテアーゼインヒビターを有効成分として含む抗ウイルス剤。
【００３０】
（１１）の発明によれば、プロテアーゼインヒビターが、一種の基質として、例えば、プロテアーゼに作用し、このプロテアーゼインヒビターの反応部位と、例えば、プロテアーゼ側の活性中心とが結合して、さらに、安定な複合体を形成する。このため、本発明のプロテアーゼインヒビターは、例えば、ウイルス増殖に必要なプロテアーゼによるタンパク質分解反応を阻害することによって、ウイルスの増殖を抑えることができる。このため、このプロテアーゼインヒビターは抗ウイルス剤の有効成分として、ウイルス感染症の治療及び予防に使用することができる。
【発明の効果】
【００３１】
本発明のプロテアーゼインヒビターは、プロテアーゼの活性中心に結合することによって、プロテアーゼの活性を阻害することができる。また、本発明のプロテアーゼインヒビターは、例えば、ウイルス増殖に必要なプロテアーゼの活性を阻害することによって、抗ウイルス剤として、ウイルス感染症の治療及び予防に使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明にかかるプロテアーゼインヒビターであるピリジンカルボニトリル系化合物又はその薬学的に許容され得る塩（以下、単にピリジンカルボニトリル系化合物ともいう）は、下記式（式１）で表される硫黄原子を含む化合物である。
【００３３】
【化４】
2008133190.tif 000006
・・・（式１）
【００３４】
（式中、
Ａは、
（ａ）置換基として低級アルキル基または水酸基を有していてもよいジメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基のいずれか、あるいは
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎＣＯ−（ｎは１から３の整数）で示される基、のいずれかを示し、
Ｒ１は、
窒素原子を介してＡと結合し、置換基としてアルキル基を有していてもよい含窒素飽和の４から８員環基のいずれかを示し、ここで、前記環を形成するメチレン基の少なくとも１個は、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、または低級アルキル基を有する窒素原子で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、
（ｃ）水素原子、または
（ｄ）フェニル基、または
（ｅ）ハロゲン基、ハロゲノメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、アラルキルオキシ基、あるいはこれらの複数個で置換されたフェニル基のいずれか、から選ばれる原子または基を示す。）
【００３５】
本発明に係る式（式１）にて表されるＡは、具体的には、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン、2-メチルトリメチレン、2,2-ジメチルトリメチレン、2-ヒドロキシトリメチレン、メチレンカルボニル、エチレンカルボニル等が例示することができる。
【００３６】
本発明に係る式（式１）にて表されるＲ１は、具体的には、1-ピロリジニル、1-ピペリジル、パーヒドロ-1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チオモルホリニル、4-メチル-1-ピペラジニル等が例示することができる。
【００３７】
本発明に係る式（式１）にて表されるＲ２およびＲ３は、具体的には、フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-エトキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル等が例示することができる。
【００３８】
本発明に係る式（式１）で表されるピリジンカルボニトリル系化合物の薬学的に許容され得る塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
【００３９】
本発明に係る式（式１）で表されるプロテアーゼインヒビターに含まれるピリジンカルボニトリル系化合物は、SPECS社（オランダ）等から市販品を購入することができる。また、下記の合成法にて製造することができるが、特に限定されるものではない。
【００４０】
反応式１：Ａに水酸基の置換基がない例
【化５】
2008133190.tif 000007
・・・（式４）
【００４１】
反応式２：Ａに水酸基がある例
【化６】
2008133190.tif 000008
【００４２】
式中のA、R1、R2、R3は上記に同じであり、Xはハロゲン基を示す。化合物(2)はG.E.H.Elgemeie,  Heterocycles,  31,  123-127(1990)を参考にして製造することができる。化合物(2)から化合物(3)あるいは化合物(5)の合成はJ.L.Soto  et  al.,Organic  Preparation  and  Procedures  Int.,  16,  11-24(1984)を参考にして製造することができる。化合物(3)から化合物(4)の合成は公知のアルコール性水酸基のハロゲン化反応あるいはカルボン酸ハライドの合成反応を利用して製造することができる。化合物(4)から化合物(1)の合成は公知のアミン誘導体のアルキル化反応あるいはカルボン酸アミドの合成反応を利用して製造することができる。化合物(5)から化合物(1)の合成は公知のオキシラン誘導体のアミンによる開環反応を利用して製造することができる。
【００４３】
本発明においては、前記式（式１）で表される硫黄原子を含むピリジンカルボニトリル系化合物の具体例としては、例えば、下記式、（式２）4-(4-メトキシフェニル)-6-(4-メチルフェニル)-2-[[2-(4-モルホリニル)エチル]チオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式３）4-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-2-[[2-(1-ピペリジル)エチル]チオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式６）4-(4-メチルフェニル)-6-フェニル-2-[[3-(4-モルホリニル)-2-ヒドロキシプロピル]チオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式７）4,6-ジフェニル-2-[[2-(1-ピペリジル)エチル]チオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式８）4-(4-クロロフェニル)-6-フェニル-2-[[2-(1-ピペリジル)エチル]チオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式９）4-(4-メトキシフェニル)-6-(3,4-ジメチルフェニル)-2-[(4-モルホリニル)カルボニルメチルチオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式１０）4-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-2-[(4-モルホリニル)カルボニルメチルチオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式１１）4,6-ジフェニル-2-[(4-モルホリニル)カルボニルメチルチオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式１２）6-フェニル-2-[[2-(4-モルホリニル)エチル]チオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式１３）4-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-メチルフェニル)-2-[[2-(1-ピペリジル)エチル]チオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式１４）4-(2-メトキシフェニル)-6-(4-メチルフェニル)-2-[[2-(1-ピペリジル)エチル]チオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式１５）6-(4-メチルフェニル)-4-フェニル-2-[[2-(1-ピペリジル)エチル]チオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式１６）4-(2-メトキシフェニル)-6-フェニル-2-[[2-(パーヒドロ-1-アゼピニル)エチル]チオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式１７）4-(4-フルオロフェニル)-6-フェニル-2-[[2-(1-ピペリジル)エチル]チオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式１８）6-(4-メチルフェニル)-4-フェニル-2-[(4-モルホリニル)カルボニルメチルチオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式１９）4-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-メチルフェニル)-2-[(4-モルホリニル)カルボニルメチルチオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式２０）4-(2-メトキシフェニル)-6-(4-メチルフェニル)-2-[(4-モルホリニル)カルボニルメチルチオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式２１）6-(4-エトキシフェニル)-4-フェニル-2-[[2-(1-ピペリジル)エチル]チオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式２２）4-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)-6-フェニル-2-[[2-(1-ピペリジル)エチル]チオ]-3-ピリジンカルボニトリル、（式２３）6-(4-メチルフェニル)-4-フェニル-2-[[2-(4-モルホリニル)エチル]チオ]-3-ピリジンカルボニトリルの化合物を挙げることができる。これらの中では、式（式２）の化合物が最も好ましく用いられる。
【００４４】
【化７】
2008133190.tif 000009
【００４５】
式（式２）で表される化合物は、例えば、ピリジン環に置換基を導入することにより得ることができる。また、市販品をそのまま利用することも可能である。市販品としては、例えば、ＳＰＥＣＳ社のＡＧ−６９０／４０７５００９７、ＴｉｍＴｅｃ社のＯＶＳ２３１４３４４、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ社、Ａｍｂｉｎｔｅｒ社、ＡｓＩｎＥｘ社からのＢＡＳ１８１６４２８などを挙げることができる。
【００４６】
【化８】
2008133190.tif 000010
・・・（式３）
【００４７】
式（式３）で表される化合物は、例えば、ピリジン環に置換基を導入することにより得ることができる。また、市販品をそのまま利用することも可能である。市販品としては、例えば、ＳＰＥＣＳ社のＡＫ−７７７／３６８４００２１、ＡＫｏｓ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＧｍｂＨ社のＯＷＨＵＳＳＨ−３０７１９８８、Ａｍｂｉｎｔｅｒ社のＡ１１６８などを挙げることができる。
【００４８】
【化９】
2008133190.tif 000011
・・・（式６）
【００４９】
【化１０】
2008133190.tif 000012
・・・（式７）
【００５０】
【化１１】
2008133190.tif 000013
【００５１】
【化１２】
2008133190.tif 000014
・・・（式９）
【００５２】
【化１３】
2008133190.tif 000015
・・・（式１０）
【００５３】
【化１４】
2008133190.tif 000016
・・・（式１１）
【００５４】
【化１５】
2008133190.tif 000017
・・・（式１２）
【００５５】
【化１６】
2008133190.tif 000018
・・・（式１３）
【００５６】
【化１７】
2008133190.tif 000019
・・・（式１４）
【００５７】
【化１８】
2008133190.tif 000020
・・・（式１５）
【００５８】
【化１９】
2008133190.tif 000021
・・・（式１６）
【００５９】
【化２０】
2008133190.tif 000022
・・・（式１７）
【００６０】
【化２１】
2008133190.tif 000023
・・・（式１８）
【００６１】
【化２２】
2008133190.tif 000024
・・・（式１９）
【００６２】
【化２３】
2008133190.tif 000025
・・・（式２０）
【００６３】
【化２４】
2008133190.tif 000026
・・・（式２１）
【００６４】
【化２５】
2008133190.tif 000027
・・・（式２２）
【００６５】
【化２６】
2008133190.tif 000028
・・・（式２３）
【００６６】
ウイルスによる感染症は、ＤＮＡウイルスやＲＮＡウイルスなどのウイルスが、宿主に感染することによって生じる。
【００６７】
ＤＮＡウイルスの例としては、二本鎖ＤＮＡウイルスと一本鎖ＤＮＡウイルスがある。二本鎖ＤＮＡウイルスの例としては、例えば、ポックスウイルス科、イリドウイルス科、バキュロウイルス科、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パポーバウイルス科、ポリドナウイルス科、ヘパドナウイルス科に属するウイルスなどがある。一本鎖ＤＮＡウイルスの例としては、シルコウイルス科、パルボウイルス科に属するウイルスなどがある。
【００６８】
ＲＮＡウイルスの例としては、二本鎖ＲＮＡウイルス、一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス、一本鎖（−）ＲＮＡウイルスなどがある。二本鎖ＲＮＡウイルスの例としては、レオウイルス科、ビルナウイルス科に属するウイルスがある。また、一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス例としては、ヒトコロナウイルス、ブタコロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルスなどのコロナウイルス科、ピコルナウイルス科、カリシウイルス科、アストロウイルス科、ノダウイルス科、テトラウイルス科、フラビウイルス科、トガウイルス科、レトロウイルス科に属するウイルスなどがある。一本鎖（−）ＲＮＡウイルスの例としては、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、フィロウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科に属するウイルスなどがある。
【００６９】
なお、コロナウイルス科に属するウイルス由来のプロテアーゼは、非常に類似していることが知られている（Anand  K,  Ziebuhr  J,  Wadhwani  P,  mesters  JR,  Hilgenfeld  R.  Coronavirus  main  proteinase  (3CLpro)  structure:  basis  for  design  of  anti-SARS  drugs.  Science.  2003  Jun  13;  300(5626):1763-7）。
【００７０】
これらのＤＮＡウイルスやＲＮＡウイルスなどによるウイルス感染は、正常宿主細胞膜にある受容体タンパクにウイルスが結合するところから始まる。例えば、ＲＮＡウイルスは、受容体を介して細胞内に入り、細胞質内でＲＮＡウイルス由来のＲＮＡから一本鎖のタンパク質への翻訳を行う。
【００７１】
この一本鎖のタンパク質は、プロテアーゼとして機能する部位を有する。細胞質内において、この一本鎖のタンパク質が複数翻訳されると、これらの複数の一本鎖のタンパク質は、一方の一本鎖のタンパク質のプロテアーゼとして機能する部位によって、他方の一本鎖のタンパク質を切断する。このように翻訳された一本鎖のタンパク質が切断されることによって、例えば、プロテアーゼやキャプシドなどのウイルス増殖に必要なタンパク質が作られる。
【００７２】
このため、ウイルスの増殖において、プロテアーゼによるタンパク質の分解は重要である。プロテアーゼインヒビターによって、プロテアーゼによるタンパク質の分解を阻害することによりウイルスの増殖を抑えることが可能である。なお、プロテアーゼは、ウイルス由来のプロテアーゼ以外に、宿主細胞由来のプロテアーゼの場合がある。
【００７３】
なお、ウイルスごとにプロテアーゼのタイプ（例えば、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、メタロプロテアーゼなど）が決まっているが、例えば、ＨＩＶのプロテアーゼ（アスパラギン酸プロテアーゼ）に対するプロテアーゼインヒビターであるネルフィナビルがシステインプロテアーゼを阻害するなど、あるタイプのプロテアーゼに対するプロテアーゼインヒビターが、別のタイプのプロテアーゼに対するプロテアーゼインヒビターとして機能し得ることが知られている。
【００７４】
本発明に係る式（式１）の化合物は、プロテアーゼの活性中心に結合するプロテアーゼインヒビターとして機能し、化合物の反応部位と、プロテアーゼ側の活性中心とが結合して、安定的な複合体を形成する。このため、これらの化合物は、プロテアーゼの活性部位と結合することにより、このプロテアーゼの基質となるタンパク質と結合することを阻害することができる。また、シアノ基がＳＨ基と反応し得るため、本発明に係る式（式１）の化合物によって阻害されるプロテアーゼは、活性部位にＳＨ基を有するプロテアーゼが好ましい。
【００７５】
また、本発明に係る式（式１）の化合物によって阻害されるプロテアーゼは、宿主細胞由来のプロテアーゼやウイルス由来のプロテアーゼが好ましく、さらに、一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス由来のプロテアーゼがより好ましい。さらに、コロナウイルス科に属するウイルス由来のプロテアーゼがより好ましい。
【００７６】
感染細胞内において、例えば、キャプシドなどのタンパク質が十分に生産され、ＲＮＡの複製が十分に行われると、ウイルスは、感染細胞を破壊し、細胞外に放出され、新たな正常宿主細胞膜にある受容体タンパクに結合し得る。このため、ウイルス増殖に必要なタンパク質が産出されるためには、ウイルス感染から５〜６時間かかる。本発明に係る式（式１）の化合物は、ウイルス感染後に投与されると、細胞内において、ウイルス増殖に必要なプロテアーゼによるタンパク質分解反応を阻害し、ウイルスの増殖を抑えることが可能である。このため、このプロテアーゼインヒビターは抗ウイルス剤の有効成分として、ウイルス感染症の治療及び予防に使用することができる。
【００７７】
本発明のプロテアーゼインヒビターを抗ウイルス剤として用いる場合、任意の剤型にすることができる。又、投与も各経路で行なわれる。経口投与の場合には、それに適用される錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などは、それらの組成物中に製剤上一般に使用される結合剤、包含剤、賦形剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤のような添加物を含有していてもよく、又経口用液体製剤として用いる場合は、内用水剤、振盪合剤、懸濁液剤、乳剤、シロップ剤の形態であってもよく、又使用する前に再溶解させる乾燥生成物の形態であってもよい。さらに、このような液体製剤は普通用いられる添加剤、保存剤のいずれを含有してもよい。注射用の場合には、その組成物は安定剤、緩衝剤、保存剤、等張化剤などの添加剤を含んでいてもよく、単位投与量アンプル、又は多投与量容器中で提供される。なお、上記組成物は水溶液、懸濁液、溶液、乳液などのような形態であってもよく、一方活性成分は使用する前に適当な滅菌した水などで再溶解させる粉末であってもよい。
【００７８】
本発明の抗ウイルス剤は人間及び動物に経口的または非経口的に投与される。経口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴などを含む。本発明の抗ウイルス剤の投与量は動物か人間により、また年齢、個人差、病状などに影響されるので、場合によっては下記範囲外の量を投与する場合も生ずるが、一般に人間を対象とする場合、本物質の経口投与量は体重1Kg、１日当り0.1〜1000mg、好ましくは１〜100mgを１回から３回に分けて投与する。
【実施例】
【００７９】
以下、本発明を実施例、試験例に基づいて説明するが、本発明は、これらの例に限定されるものではない。
【００８０】
実施例１  ＳＡＲＳウイルス由来プロテアーゼ阻害効果比較実験
大腸菌を用いた蛋白質合成系を用いてリコンビナントＳＡＲＳウイルスプロテアーゼを作製した。基質はＦＲＥＴ(Fluorescence  Resonance  Energy  Transfer)の技術を用い、切断によって蛍光を発する物質に変換される修飾ペプチドを作製した。酵素反応は酵素濃度５μＭ、基質濃度４０μＭ、薬剤濃度１００μＭで行い、３７℃で１２時間反応させた。その後基質切断によって生じた蛍光性物質の量を、蛍光強度を読みとることにより測定した。
【００８１】
図１は、式（式２）の化合物（図中のＲ４６）と、ＳＡＲＳ−ＣｏＶメインプロテアーゼとの反応の結果を示している。コントロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ）を添加したプロテアーゼの活性を１００％とする。式（式２）の化合物は、プロテアーゼの活性を７０％阻害している。
【００８２】
これらの実験結果より、式（式２）の化合物がＳＡＲＳ−ＣｏＶメインプロテアーゼと結合することによって、プロテアーゼインヒビターとして機能することが分かった。
【００８３】
実施例２  ＳＡＲＳウイルス増殖阻害効果比較実験
Vero  E6細胞にSARS-CoVをMOI  0.01で感染させ、２４時間後に培養上清を回収し、ISOGEN(Nippongene)試薬でウイルスＲＮＡを回収した。次にこのＲＮＡを１step  RT-PCR  kit  (ABI)とABI7700  sequence  detector  systemを用いて定量した。そのときに用いたプライマー・プローブの配列は以下の通りである。
ＯＲＦ1-Ｆ；ＡＧＣＴＡＣＧＡＧＣＡＣＣＡＧＡＣＡＣＣ,
ＯＲＦ１−Ｒ；ＡＣＴＴＴＧＧＧＣＡＴＴＣＣＣＣＴＴＴ,
ＯＲＦ１−ｐｒｏｂｅ;ＴＣＧＡＡＡＴＴＡＡＧＡＧＴＧＣＣＡＡＧＡＡＡＴＴＴＧＡＣＡＣＴＴＴ.
【００８４】
図２は、様々な濃度の化合物式（式２）の化合物（図中のＲ４６）を投与したＳＡＲＳウイルス増殖阻害効果の比較結果を示している。コントロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ）を添加したＰＣＲのウイルスＲＮＡ量を１００％とする。０．０１μＭの式（式２）の化合物は、ＲＮＡの増加をコントロールと比較して８８．６％阻害している。０．１μＭの式（式２）の化合物は、ＲＮＡの増加をコントロールと比較して９５．０％阻害している。１μＭの式（式２）の化合物は、ＲＮＡの増加をコントロールと比較して９９．６％阻害している。１０μＭの式（式２）の化合物は、ＲＮＡの増加をコントロールと比較して９９．９％阻害している。
【００８５】
これらの実験結果より、式（式２）の化合物がＳＡＲＳウイルスのＲＮＡの増加を阻害することが分かった。
【００８６】
実施例３  ＳＡＲＳウイルス感染後に起こる細胞変性（ＣＰＥ）実験
Vero  E6細胞にSARS-CoVをMOI  0.01で感染させ、６０時間後に3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,  5-diphenyl  tetrazolium  bromideを加えた。３時間３７℃でインキュベーションしたあと、Triton/HCl-isopropyl  alcoholで細胞を溶解し生成したFormazanの濃度を測定した。
【００８７】
表1は、様々な濃度の化合物式（式２）の化合物（表中のＲ４６）を投与したＳＡＲＳウイルス感染後に起こる細胞変性（ＣＰＥ）実験の結果を示している。ＥＣ５０は、抑制濃度を表している。ＣＣ５０は、細胞障害濃度を表している。
【表１】
2008133190.tif 000029
【００８８】
図３は、様々な濃度の化合物式（式２）の化合物（図中のＲ４６）を投与したＳＡＲＳウイルス感染後に起こる細胞変性（ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ＣＰＥ）実験による細胞の写真を示している。式（式２）の化合物を非投与（０μＭ）の場合、ＣＰＥが生じている。また、式（式２）の化合物を０．１μＭ以上の濃度で投与した場合、ＣＰＥが非常に抑制されている。
【００８９】
これらの実験結果より、式（式２）の化合物がＳＡＲＳウイルスの増加を阻害することが分かった。
【００９０】
実施例４  ＭＴＴ分析実験
式（式２）の化合物（図４中の４６）、式（式３）の化合物（図４中の１５７）、式（式６）の化合物（図４中の１４６）、式（式７）の化合物（図４中の１４７）、式（式８）の化合物（図４中の１４８）、式（式９）の化合物（図４中の１４９）、式（式１０）の化合物（図４中の１５０）、式（式１１）の化合物（図４中の１５１）、式（式１２）の化合物（図４中の１５２）、式（式１３）の化合物（図４中の１５３）、式（式１４）の化合物（図４中の１５４）、式（式１５）の化合物（図４中の１５５）、式（式１６）の化合物（図４中の１５６）、式（式１７）の化合物（図４中の１５８）、式（式１８）の化合物（図４中の１５９）、式（式１９）の化合物（図４中の１６０）、式（式２０）の化合物（図４中の１６１）、式（式２１）の化合物（図４中の１６２）、式（式２２）の化合物（図４中の１６３）、式（式２３）の化合物（図４中の１６４）に対して、ＭＴＴ分析を行った。ＭＴＴ分析は、市販の試薬を用いて、それぞれ５μＭの濃度の化合物に対して行った。
【００９１】
図４は、式（式２）の化合物、式（式３）の化合物、式（式６）の化合物、式（式７）の化合物、式（式８）の化合物、式（式９）の化合物、式（式１０）の化合物、式（式１１）の化合物、式（式１２）の化合物、式（式１３）の化合物、式（式１４）の化合物、式（式１５）の化合物、式（式１６）の化合物、式（式１７）の化合物、式（式１８）の化合物、式（式１９）の化合物、式（式２０）の化合物、式（式２１）の化合物、式（式２２）の化合物、式（式２３）の化合物に対するＭＴＴ分析の結果を示している。
【００９２】
これらの実験結果より、式（式２）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式３）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式６）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式７）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式８）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式９）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式１０）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式１１）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式１２）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式１３）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式１４）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式１５）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式１６）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式１７）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式１８）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式１９）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式２０）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式２１）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式２２）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。また、式（式２３）の化合物がウイルスによるＣＰＥを抑制し、かつ細胞の活性を阻害しないことが分かった。
【００９３】
実施例５  ＳＡＲＳウイルス増殖阻害効果比較実験
ＭＴＴ分析の結果、特に高い抑制活性を示した、式（式２）の化合物（図４中の４６）、式（式３）の化合物（図４中の１５７）、式（式８）の化合物（図４中の１４８）、式（式９）の化合物（図４中の１４９）、式（式１３）の化合物（図４中の１５３）、式（式１４）の化合物（図４中の１５４）、式（式１５）の化合物（図４中の１５５）、式（式１６）の化合物（図４中の１５６）、式（式１７）の化合物（図４中の１５８）、式（式１９）の化合物（図４中の１６０）、式（式２１）の化合物（図４中の１６２）、式（式２２）の化合物（図４中の１６３）に対して、以下のようにＳＡＲＳウイルス増殖阻害効果比較実験を行った。
【００９４】
Vero  E6細胞にSARS-CoVをMOI  0.01で感染させ、24時間後に培養上清を回収し、ISOGEN(Nippongene)試薬でウイルスRNAを回収した。次にこのRNAを1  step  RT-PCR  kit  (ABI)とABI7700  sequence  detector  systemを用いて定量した。そのときに用いたプライマー・プローブの配列は以下の通りである。
ORF1-F;AGCTACGAGCACCAGACACC,
ORF1-R;ACTTTGGGCATTCCCCTTT,
ORF1-probe;TCGAAATTAAGAGTGCCAAGAAATTTGACACTTT.
【００９５】
図５は、式（式２）の化合物（図５中のＲ４６）、式（式３）の化合物（図５中のＲ１５７）、式（式８）の化合物（図５中のＲ１４８）、式（式９）の化合物（図５中のＲ１４９）、式（式１３）の化合物（図５中のＲ１５３）、式（式１４）の化合物（図５中のＲ１５４）、式（式１５）の化合物（図５中のＲ１５５）、式（式１６）の化合物（図５中のＲ１５６）、式（式１７）の化合物（図５中のＲ１５８）、式（式１９）の化合物（図５中のＲ１６０）、式（式２１）の化合物（図５中のＲ１６２）、式（式２２）の化合物（図５中のＲ１６３）を投与したＳＡＲＳウイルス増殖阻害効果の比較結果を示している。コントロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ）を添加したＰＣＲのウイルスＲＮＡ量を１００％とする。５μＭの式（式２）の化合物は、ＲＮＡの増加をコントロールと比較して９９．９％阻害している。５μＭの式（式３）の化合物は、ＲＮＡの増加をコントロールと比較して９９．９％阻害している。５μＭの式（式８）の化合物は、ＲＮＡの増加をコントロールと比較して９９．９％阻害している。５μＭの式（式９）の化合物は、ＲＮＡの増加をコントロールと比較して９９．９％阻害している。５μＭの式（式１３）の化合物は、ＲＮＡの増加をコントロールと比較して９９．６％阻害している。５μＭの式（式１４）の化合物は、ＲＮＡの増加をコントロールと比較して９９．９％阻害している。５μＭの式（式１５）の化合物は、ＲＮＡの増加をコントロールと比較して９９．９％阻害している。５μＭの式（式１６）の化合物は、ＲＮＡの増加をコントロールと比較して９９．２％阻害している。５μＭの式（式１７）の化合物は、ＲＮＡの増加をコントロールと比較して９９．９％阻害している。５μＭの式（式１９）の化合物は、ＲＮＡの増加をコントロールと比較して９３．６％阻害している。５μＭの式（式２１）の化合物は、ＲＮＡの増加をコントロールと比較して９９．９％阻害している。５μＭの式（式２２）の化合物は、ＲＮＡの増加をコントロールと比較して９０．３％阻害している。
【００９６】
これらの実験結果より、式（式２）の化合物がＳＡＲＳウイルスのＲＮＡの増加を阻害することが分かった。式（式３）の化合物がＳＡＲＳウイルスのＲＮＡの増加を阻害することが分かった。式（式８）の化合物がＳＡＲＳウイルスのＲＮＡの増加を阻害することが分かった。式（式９）の化合物がＳＡＲＳウイルスのＲＮＡの増加を阻害することが分かった。式（式１３）の化合物がＳＡＲＳウイルスのＲＮＡの増加を阻害することが分かった。式（式１４）の化合物がＳＡＲＳウイルスのＲＮＡの増加を阻害することが分かった。式（式１５）の化合物がＳＡＲＳウイルスのＲＮＡの増加を阻害することが分かった。式（式１６）の化合物がＳＡＲＳウイルスのＲＮＡの増加を阻害することが分かった。式（式１７）の化合物がＳＡＲＳウイルスのＲＮＡの増加を阻害することが分かった。式（式１９）の化合物がＳＡＲＳウイルスのＲＮＡの増加を阻害することが分かった。式（式２１）の化合物がＳＡＲＳウイルスのＲＮＡの増加を阻害することが分かった。式（式２２）の化合物がＳＡＲＳウイルスのＲＮＡの増加を阻害することが分かった。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】化合物とＳＡＲＳ−ＣｏＶメインプロテアーゼとの反応の結果を示すグラフである。
【図２】化合物によるＳＡＲＳウイルス増殖阻害効果の結果を示すグラフである。
【図３】化合物投与後のＳＡＲＳウイルスによるＣＰＥを示す写真である。
【図４】各化合物によるＳＡＲＳウイルス増殖阻害効果の結果を示すグラフである。
【図５】各化合物によるＳＡＲＳウイルス増殖阻害効果の結果を示すグラフである。
【図１】
2008133190.tif 000033
【図２】
2008133190.tif 000034
【図４】
2008133190.tif 000035
【図５】
2008133190.tif 000036
【図３】
2008133190.tif 000037