(57)【要約】【課題】本発明は、自然な睡眠を誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、および適切な睡眠時間を獲得できる睡眠障害の予防・治療剤を提供することを目的とする。【解決手段】鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される１種以上の薬剤と（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドとを組み合わせてなる睡眠障害の予防または治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドおよびドキセピンを含有する睡眠障害の予防または治療用の錠剤。
【請求項２】
単層錠である請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
積層錠である請求項１記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠障害予防治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１に記載されている、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（一般名：ラメルテオン（以下、化合物Ａと称する場合がある））は、優れたメラトニンアゴニスト作用を有し、自然な睡眠を誘発する極めて優れた睡眠障害予防治療剤として期待されている化合物である。
睡眠障害の予防・治療剤の特性としては、例えば、自然な睡眠が誘導されること、睡眠潜時が短いこと、深い睡眠を増加させること（すなわち、徐波睡眠（ＳＷＳ、Slow-wave sleep）時間を延長させること）、睡眠を維持すること、および適切な睡眠時間を獲得できること、が望まれている。
睡眠障害治療剤としては主にGABA-A受容体に作用するベンゾジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系の薬剤が用いられているが、不眠などに対して鎮静性抗うつ薬が用いられることがある（例えば、非特許文献１）。一方、軽症の不眠に対して店頭販売医薬品として抗ヒスタミン薬もしばしば用いられる。これらの薬剤の特徴として、深い睡眠を増やすといった特徴はあるが、これらの薬剤は単剤としては睡眠障害治療薬としての薬効が不十分である。
【特許文献１】国際公開第９７／３２８７１号パンフレット
【非特許文献１】Roehrs T et al, Sleep Med. 2004 Sep;5(5):463-6
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記化合物Ａは単独でもこれらの要求に答えるものであると期待されているが、更に高度にこれらの要求を満たす薬剤の開発が求められている。
したがって、本発明は、自然な睡眠を誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、および適切な睡眠時間を獲得できる睡眠障害の予防・治療剤を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、種々検討した結果、深い睡眠を増やす特徴を有する鎮静性抗うつ薬および／または抗ヒスタミン剤と、自然な睡眠を誘発する極めて優れた睡眠障害予防治療剤である化合物Ａとを組み合わせて（合剤、配合剤または併用剤等として）用いることにより、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、かつ適切な睡眠時間を獲得できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
［１］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される１種以上の薬剤とを組み合わせてなる睡眠障害の予防または治療剤；
［２］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドとドキセピンとを組み合わせてなる睡眠障害の予防または治療剤；
［３］睡眠障害の予防または治療用の医薬組成物の製造のための、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの、鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される１種以上の薬剤との組み合わせにおける使用；
［４］睡眠障害の予防または治療用の医薬組成物の製造のための、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの、ドキセピンとの組み合わせにおける使用；
［５］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを、鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される１種以上の薬剤との組み合わせにおいて、対象に投与することを含む、睡眠障害の予防または治療方法；および
［６］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを、ドキセピンとの組み合わせにおいて、対象に投与することを含む、睡眠障害の予防または治療方法等を提供するものである。
本発明は、さらに
［１’］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドおよびドキセピンを含有する睡眠障害の予防または治療用の錠剤；
［２’］単層錠である上記［１’］項記載の錠剤；および
［３’］積層錠である上記［１’］項記載の錠剤等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、自然な睡眠を誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、および適切な睡眠時間を獲得できる睡眠障害の予防・治療剤が提供される。
また、本発明によれば、長期間の投与においても睡眠導入効果が維持される睡眠障害の予防・治療剤が提供される。
また、本発明によれば、投与停止後のリバウンドが抑制された睡眠障害の予防・治療剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明で用いられる鎮静性抗うつ薬としては、具体的には、例えばドキセピン（例、ドキセピン塩酸塩）、トラゾドン、ネファゾドン、パロキセチン、アミトリプチン、マプロチリン、ミアンセリン、フルボキサミン、トリミプラミン、セチプチリン、デシプラミン、イミプラミン、ミルタザピン（Mirtazapine、Org-4420（s-mirtazapine））が挙げられる。本発明で用いられる鎮静性抗うつ薬として、好ましくは、例えば、三環系抗うつ薬（例、ドキセピン、アミトリプチン、トリミプラミン、デシプラミン、イミプラミン）が好ましい。当該三環系抗うつ薬としては、式
【化１】
2008255064.tif 000002
［式中、環Ａおよび環Ｃは、それぞれ６員芳香環を、環Ｂは、７員炭素環、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を構成原子として有する７員複素環を、Ｒは、ジメチルアミノ基で置換されたＣ１−４アルキル基、またはジメチルアミノ基で置換されたＣ１−４アルキリデン基を、---は一重結合または二重結合を示す。］で表される化合物またはその塩である三環系抗うつ薬が好ましい。
ここで例示した鎮静性抗うつ薬は、公知の化合物であり、いずれも市販品にて入手可能であるか、Stach K. et al, Monatsh. Chem., 1967, 93, 896、USP3354155、Miodownik, A. et al, Synth. Commun., 1981, 11, 241等に記載の公知の方法に準じて容易に合成することができる。
【０００７】
本発明で用いられる抗ヒスタミン剤としては、具体的には、例えばジフェンヒドラミン、ドキシラミン、アザタディン、ブロムフェニラミン、セティラジン、クロルフェニラミン、クレマスティン、シプロヘプタディン、ディスロラタディン、デスクロフェニラミン、ディメンヒドリネート、フェクソフェナディン、ヒドロキシジン、ロラタディン、フェニンダミンが挙げられる。本発明で用いられる抗ヒスタミン剤として、好ましくは、例えばヒスタミンＨ１拮抗薬である。
ここで例示した抗ヒスタミン剤は、公知の化合物であり、いずれも市販品にて入手可能であるか、公知の方法に準じて容易に合成することができる。
これらの鎮静性抗うつ薬および／または抗ヒスタミン剤は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。かかる鎮静性抗うつ薬および／または抗ヒスタミン剤として好ましくは、三環系抗うつ薬とヒスタミンＨ１拮抗薬の性質を併せ持つものである。中でも、ドキセピンが好ましい。
本発明で用いる化合物Ａは、例えばＷＯ９７／３２８７１に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
【０００８】
本明細書において、化合物または薬剤は特に記載の無い限り、フリー体もしくは塩、または無水和物もしくは水和物のいずれであってもよく、ラセミ体または光学活性体のいずれであってもよい。かかる塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。
【０００９】
本発明の睡眠障害予防治療剤においては、有効成分のすべてが一製剤中に含まれていてもよく、また有効成分のそれぞれまたは一部が別々に製剤化されていてもよい。すなわち、本発明の睡眠障害予防治療剤は、有効成分である、鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される１種以上の薬剤と化合物Ａとを、例えば（１）公知の製剤学的製造法に準じ、所望により適宜製剤学的に許容され得る賦形剤等と共に製剤化した単一剤であってもよく、（２）同時または時差を設けて組み合わせて使用（併用）するように、それぞれを所望により製剤学的に許容され得る賦形剤等を用いて製剤化した製剤であってもよく、または（３）それぞれを常法により適宜賦形剤と共にそれぞれ製剤化したものを組み合わせたセット（キット剤等）であってもよい。
本発明の睡眠障害予防治療剤の形態は、特に限定されないが、患者に経口的に投与しうる剤形（例えば錠剤、細粒剤、カプセル剤、顆粒剤等）や経皮的に吸収させることのできる剤形（例えばパッチ剤等）が好ましい。中でも錠剤、細粒剤及びカプセル剤等が特に好ましい。
上記の製剤学的に許容され得る賦形剤等としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、または液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【００１０】
かかる本発明製剤は、自体公知の手段（例えば、日本薬局方記載の方法等）またはそれに準じて製造され、一般的に使用されている薬理学的に許容される担体が適宜、適量用いられる。
【００１１】
本発明の睡眠障害予防治療剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、ネコ、イヌ、サル等）の睡眠障害（不眠）の予防・治療に有効に使用することができる。かかる睡眠障害としては、例えば、
（１）内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠）、外在因性睡眠障害、および概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒）等の睡眠異常；
（２）睡眠時随伴症；
（３）内科または精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害が挙げられる。
なお、本明細書において、睡眠障害（不眠）は、入眠障害、途中覚醒、早朝覚醒、およびこれらの組み合わせを含む。
また、本発明の睡眠障害予防治療剤を用いることにより、自然な睡眠を誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、および適切な睡眠時間を獲得できるため、夜間の覚醒が少なくなる。さらに、夜間覚醒が少なくなること、および夜間覚醒が起こった場合でも夜間覚醒時に起立した際の転倒が起こりにくくなることから、打撲・骨折などの発生を減少させることができる。
また、本発明の睡眠障害予防治療剤は、長期間の投与においても睡眠導入効果が維持される。
また、本発明の睡眠障害予防治療剤は、投与停止後のリバウンドが抑制されている。
さらに、鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される１種以上の薬剤と（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドとを組み合わせてなる医薬組成物は、睡眠障害の他に、季節的憂鬱病、生殖および神経内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種障害（例えば、老化防止など）、脳循環障害（脳卒中など）、頭部外傷、骨髄損傷、ストレス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、高血圧、緑内症、癌、糖尿病、双極性障害、喘息、逆流性食道炎（GERD）、頭痛、夜間頻尿、過敏性腸症候群など］の予防または治療またはこれらに伴う睡眠障害ならびに免疫調節、向知能、精神安定または排卵調整（例、避妊）に対しても有効である。
【００１２】
なお、化合物Ａは、鎮静性抗うつ薬および／または抗ヒスタミン剤と組み合わせない単独使用においても、哺乳動物（例えば、ヒト、ネコ、イヌ、サル等）の睡眠障害（不眠）の予防・治療に有効に使用することができる。かかる睡眠障害としては、例えば、
（１）内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠）、外在因性睡眠障害、および概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒）等の睡眠異常；
（２）睡眠時随伴症；
（３）内科または精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害が挙げられる。
この他、化合物Ａは制吐等に有効に使用することができる。
【００１３】
なお、化合物Ａは、かかる睡眠障害（不眠）の予防・治療において、より質の高い睡眠を与える目的のために、セロトニンＩＩＡアンタゴニスト（例、M-100907、ACP-103、APD-125、Org-50081、ミルタザピン（Mirtazapine）、Org-4420（s-mirtazapine）、プルバンセリン（Pruvanserin）、エプリバンセリン（Eplivanserin）、クェチアピン（Quetiapine）、クロザピン（Clozapine）、リスペリドン（Risperidone）、セルチンドール（Sertindole）、オランザピン（Olanzapine）、ジプラシドン（Ziprasidone）、アセナピン（Asenapine）、オカペリドン（Ocaperidone）、パリペリドン（Paliperidone）、R-167154、イロペリドン（Iloperidone）、アリピラゾール（Aripiprazole）、デスメチルクロザピン（ACP-104、N-desmethylclozapine））とも好適に組み合わせて使用することができる。その態様は、本発明と同様に、例えば、セロトニンＩＩＡアンタゴニストとを（１）化合物Ａと公知の製剤学的製造法に準じ、所望により適宜製剤学的に許容され得る賦形剤等と共に製剤化した単一剤であってもよく、（２）同時または時差を設けて組み合わせて使用（併用）するように、それぞれを所望により製剤学的に許容され得る賦形剤等を用いて製剤化した製剤であってもよく、または（３）それぞれを常法により適宜賦形剤と共にそれぞれ製剤化したものを組み合わせたセット（キット剤等）であってもよい。
【００１４】
上記で例示したセロトニンＩＩＡアンタゴニストは、公知の化合物であり、市販品にて入手可能であるか、または公知の方法に準じて製造することができる。
Ｍ−１００９０７は、例えばＭｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９６，６（ｐｐ１−１０）に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
ＡＣＰ−１０３は、例えば、国際公開パンフレットＷＯ２００１／６６５２１に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
ＡＰＤ−１２５は、例えば、国際公開パンフレットＷＯ２００５／１２２５４に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
Ｏｒｇ−５００８１は、例えば、欧州特許公報ＥＰ０３７３９９８に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
Ｏｒｇ−４４２０は、例えば米国特許公報ＵＳ４０６２８４８に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
プルバンセリンは、例えば、ＷＯ２００１／０７４３５に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
エプリバンセリンは、例えば、国際公開パンフレットＷＯ２００５／０５４１０に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
アセナピンは、例えば、米国特許公報ＵＳ４１４５４３４に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
オカペリドンは、例えば、欧州特許公開公報ＥＰ４５３０４２に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
パリペリドンは、例えば、米国特許公報ＵＳ５１５８９５２に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
Ｒ−１６７１５４は、例えば、国際公開パンフレットＷＯ９７／３８９９１および国際公開パンフレットＷＯ９９／１９３１７に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
イロペリドンは、国際公開パンフレットＷＯ９３／０９１０２に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
デスメチルクロザピン（ACP-104、N-desmethylclozapine））は、国際公開パンフレットＷＯ２００４／０６４７５３に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
【００１５】
本発明の睡眠障害予防治療剤は低毒性であり、安全にヒト等の哺乳動物に経口投与することができる。本発明の睡眠障害予防治療剤の投与は、上記の睡眠障害（不眠）の種類に応じて、就寝前、夜間覚醒時、および／または早朝覚醒時等に行なうことができる。なお同様に、化合物Ａを単独で使用する場合も、睡眠障害（不眠）の種類に応じて、就寝前、夜間覚醒時、および／または早朝覚醒時等に化合物Ａを含有する医薬組成物の投与を行なうことができる。
本発明の睡眠障害予防治療剤の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、使用する有効成分の種類等によって異なるが、睡眠障害の成人（体重約６０ｋｇ）に対し、各有効成分の投与量として、次の量が１日に１〜数回に分けて投与（好ましくは１日に１回で投与）されればよく、各成分は同時または３０分〜３時間の時差を設けて組み合わせ投与するのがよい。
鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される１種以上の薬剤と化合物Ａとを組み合わせてなる本発明の睡眠障害予防治療剤を使用した場合、鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される薬剤、および化合物Ａをそれぞれ単独で用いる場合に比べ、それぞれ、これらの投与量を減量してもよい。
例えば、鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される薬剤の１種と化合物Ａとを組み合わせてなる剤の場合、化合物Ａの投与量は、例えば、１日１回投与で、１回当たり約０．０５ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に経口投与剤の場合、好ましくは１回当たり約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、また経皮剤の場合、好ましくは１回当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。
また、鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される薬剤の１種の投与量は、その種類によって適当な量を選択すればよいが、例えば、１日１回投与で、通常、１回当たり約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、好ましくは１回当たり約５ｍｇ〜約９００ｍｇである。
【００１６】
より具体的な化合物については、ドキセピンの投与量は、例えば、１日１回投与で、通常、１回当たり約０．1ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは１回当たり約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、特に好ましくは１回当たり約１ｍｇ〜約１０ｍｇである。
本発明の睡眠障害予防治療剤における、鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される薬剤の１種と化合物Ａとの組み合わせ比率（投与割合）は、通常１：１００〜６０：１（重量比）、好ましくは１：２０〜３０：１（重量比）、更に好ましくは１：１０〜３０：１（重量比）、特に好ましくは１：１０〜２０：１（重量比）である。
より具体的な化合物については、ドキセピンと化合物Ａとの組み合わせ比率（投与割合）は、例えば１：５０〜３０：１（重量比）、好ましくは１：２０〜１０：１（重量比）更に好ましくは１：１０〜５：１（重量比）である。
自然な睡眠を誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、適切な睡眠時間を獲得する一方で、翌日への持ち越しが無いかもしくはほとんど無いという効果を奏する目的から、一日あたりの投与量として、好ましくは、化合物Ａ８ｍｇ、およびドキセピン約１ｍｇ〜約６ｍｇ（例、１ｍｇ，３ｍｇ，６ｍｇ）であり、より好ましくは、化合物Ａ約８ｍｇ、およびドキセピン約１ｍｇ〜約３ｍｇ（例、１ｍｇ，３ｍｇ）である。
鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される薬剤を２種以上用いる場合の各投与量は、１種のみを用いる場合よりも減少させることができる。
更に、本発明の睡眠障害予防治療剤は、その優れた性質を実質的に害さない限度において、他の活性成分と組み合わせて併用してもよい。該その他の活性成分と鎮静性抗うつ薬および／または抗ヒスタミン剤と化合物Ａとを自体公知の手段に従って混合し、医薬組成物（例えば錠剤（例、単層錠、積層錠）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、パッチ剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）として、あるいは別途、製剤化したものを、本発明の製剤と同様に同時にまたは時間差をおいて同一対象に投与してもよい。
【実施例】
【００１７】
本発明は、更に以下の試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。なお、以下の実施例および比較例において、製剤添加剤（例、乳糖、Ｄ−マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース）としては、日本薬局方第14改正あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。
【００１８】
製剤例１
ラメルテオン（401.2g）、乳糖一水和物（3159g）および結晶セルロース(500g)の混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(150g)の水溶液2500gをスプレーして流動層造粒（パウレック社、機種：FD-5S）し、ラメルテオン含有造粒末を得た。この操作を２回繰り返して得られた造粒末を整粒した。得られた整粒末(3536g)に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（210g）、結晶セルロース（420g）およびステアリン酸マグネシウム（33.6g）を加えて混合し、ラメルテオン含有混合末を得た。
一方、ドキセピン塩酸塩（169.0g）、乳糖一水和物（3391g）および結晶セルロース（500g）の混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース（150g）の水溶液2500gをスプレーして流動層造粒（機種：FD-5S）し、ドキセピン塩酸塩含有造粒末を得た。得られた造粒末を整粒した。得られた整粒末（3536g)に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（210g）、結晶セルロース（420g）およびステアリン酸マグネシウム（33.6g）を加えて混合し、ドキセピン塩酸塩含有混合末を得た。
ラメルテオン含有混合末およびドキセピン塩酸塩含有混合末を用いロータリー式打錠機（菊水製作所、機種：AQUA 08242L2JI）を用いて、6.4kN/punch（8.0mmφ R面）の打錠圧でそれぞれの層が100mgとなる積層錠を得た。 
精製水（750g）に酸化チタン（60g）および酸化鉄（6g）を分散して分散液を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（444g）、コポリビドン（90g）を精製水（3750g）に溶解して、溶解液を得た。得られた溶解液に分散液および精製水（900g）を加えコーティング液を調製した。コーティング機（パウレック社、機種：DRC-500）を用いて上記で得られた積層錠に、１錠当たり8mg増加するまでコーティング液を噴霧することにより１錠あたり、ラメルテオン8mgおよびドキセピン3mgを含有する製剤を得た。
【００１９】
製剤例２
製剤例１で得られた整粒末(3536g)に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（210g）、結晶セルロース（420g）およびステアリン酸マグネシウム（33.6g）を加えて混合し、ラメルテオン含有混合末を得た。
一方、ドキセピン塩酸塩（338.0g）、乳糖一水和物（3222g）および結晶セルロース（500g）の混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース（150g）の水溶液2500gをスプレーして流動層造粒（パウレック社、機種：FD-5S）し、ドキセピン塩酸塩含有造粒末を得た。得られた造粒末の一部を整粒した。得られた整粒末(3536g)に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（210g）、結晶セルロース（420g）およびステアリン酸マグネシウム（33.6g）を加えて混合し、ドキセピン塩酸塩含有混合末を得た。
ラメルテオン含有混合末およびドキセピン塩酸塩含有混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所、機種：AQUA 08242L2JI）を用いて、6.4kN/punch（8.0mmφ R面）の打錠圧でそれぞれの層が100mgとなる積層錠を得た。 
精製水（750g）に酸化チタン（60g）および酸化鉄（6g）を分散して分散液を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（444g）、コポリビドン（90g）を精製水（3750g）に溶解して、溶解液を得た。得られた溶解液に分散液および精製水（900g）を加えコーティング液を調製した。コーティング機（パウレック社、機種：DRC-500）を用いて上記で得られた積層錠に、１錠当たり8mg増加するまでコーティング液を噴霧することにより１錠あたり、ラメルテオン8mgおよびドキセピン6mgを含有する製剤を得た。
【００２０】
製剤例３
ラメルテオン（312.9g）、ドキセピン塩酸塩（131.8g）、乳糖一水和物（3221g）および結晶セルロース（487.5g）の混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース（156g）の水溶液2730gをスプレーして流動層造粒（パウレック社、機種：FD-5S）し、ラメルテオンおよびドキセピン塩酸塩を含有する造粒末を得た。得られた造粒末の一部を整粒した。得られた整粒末(3757g)に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（204g）、結晶セルロース（425g）およびステアリン酸マグネシウム（34g）を加えて混合し、ラメルテオンおよびドキセピン塩酸塩を含有する混合末を得た。
ラメルテオン・ドキセピン塩酸塩含有混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所、機種：コレクト12HUK）を用いて、5kN/punch（7.0mmφ R面）の打錠圧で１錠あたり130mgとなる錠剤（単層錠）を得た。 
精製水（560g）に酸化チタン（40g）および酸化鉄（4g）を分散して分散液を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（296g）、コポリビドン（60g）を精製水（2480g）に溶解して、溶解液を得た。得られた溶解液に分散液および精製水（560g）を加えコーティング液を調製した。コーティング機（パウレック社、機種：DRC-500）を用いて上記で得られた素錠に、１錠当たり5mg増加するまでコーティング液を噴霧することにより１錠あたり、ラメルテオン8mgおよびドキセピン3mgを含有する製剤を得た。
【００２１】
製剤例４
ラメルテオン（312.9g）、ドキセピン塩酸塩（263.6g）、乳糖一水和物（3090g）および結晶セルロース（487.5g）の混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース（156g）の水溶液2730gをスプレーして流動層造粒（パウレック社、機種：FD-5S）し、ラメルテオンおよびドキセピン塩酸塩を含有する造粒末を得た。得られた造粒末の一部を整粒した。得られた整粒末のに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（204g）、結晶セルロース（425g）およびステアリン酸マグネシウム（34g）を加えて混合し、ラメルテオンおよびドキセピン塩酸塩を含有する混合末を得た。
ラメルテオン・ドキセピン塩酸塩含有混合末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所、機種：コレクト12HUK）を用いて、5kN/punch（7.0mmφ R面）の打錠圧で１錠あたり130mgとなる錠剤（単層錠）を得た。 
精製水（560g）に酸化チタン（40g）および酸化鉄（4g）を分散して分散液を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（296g）、コポリビドン（60g）を精製水（2480g）に溶解して、溶解液を得た。得られた溶解液に分散液および精製水（560g）を加えコーティング液を調製した。コーティング機（パウレック社、機種：DRC-500）を用いて上記で得られた素錠に、１錠当たり5mg増加するまでコーティング液を噴霧することにより１錠あたり、ラメルテオン8mgおよびドキセピン6mgを含有する製剤を得た。
【００２２】
製剤例５
（１）ドキセピン                        ８．０ｇ
（２）化合物Ａ                          ８．０ｇ
（３）乳糖                            ６０．０ｇ
（４）コーンスターチ                  ３５．０ｇ
（５）ゼラチン                          ３．０ｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム          ２．０ｇ
ドキセピン８．０ｇ、化合物Ａ８．０ｇ、乳糖６０．０ｇ及びコーンスターチ３５．０ｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｇと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得る。
【００２３】
試験例１
実験動物として、12時間明暗サイクル（午前7時から午後7時まで明期）の環境下で飼育したネコを使用した。ペントバルビタール麻酔下、大脳皮質前頭葉、頭頂葉および海馬に脳波記録用電極を、眼窩骨に眼電図用電極を、背側頚部筋肉内に筋電図記録用ステンレス線電極を各々埋め込んだ。細菌感染を防ぐために抗生物質を投与した。術後3〜4日から脳波測定用ケージへの馴化を開始し、馴化1〜2週間後に脳波測定を行った。
溶媒および投与薬物をカプセルに充填し、強制経口投与した。投与群は1群10匹として、クロスオーバー試験を行った。
［薬物投与群］
(1) ビヒクル (0.5% メチルセルロース水溶液)
(2) 化合物Ａ (0.1 mg/kg)
(3) ドキセピン (0.3 mg/kg)
(4) 併用（化合物Ａ (0.1 mg/kg)＋ ドキセピン (0.3 mg/kg)）
午前8:30頃からネコに測定用電極を装着させた後、実験ボックスに入れた。投与は午前10：00前後に行い、投薬後8時間の睡眠脳波を測定した。
脳波データはNEC三栄社のSynafit2500を用いて取得した。解析はキッセイコムテック社の睡眠解析研究用プログラムであるSleep Sign Ver.2.0を用いた。皮質から誘導した波形でδ（デルタ）波を、海馬から誘導した波形でθ（シータ）波を特徴パラメーターとして設定し、このパラメーターより下記のIf 〜 Then 方式で20秒ごとの解析を行い、覚醒、徐波睡眠、レム睡眠を自動判定した。これらの自動判定終了後、目視判定を行い、明らかに睡眠ステージ判定が異なる場合は判定を修正した。
［睡眠脳波の自動判定］
a≦ EMG Integral ≦100 → Yes “覚醒”
↓ No
20≦ デルタ % 時間 ≦100 ＆ 0≦ EMG Integral <ｂ → Yes “SWS”
↓ No
25≦ シータ % 時間 ≦100 ＆ 0≦ EMG Integral <ｃ → Yes “REMS”
↓ No
3≦ 速波 % Time ≦100 → Yes “覚醒”
↓ No
前段階 (直前の睡眠判定を反映させる)
＊ a、ｂ、cの値は、各個体で適切な数値を定めることとした。
化合物Ａ単独群と、化合物Ａとドキセピンの併用群についての結果を、図１に示す。この図から明らかなように、化合物Ａとドキセピンの併用群では化合物Ａ単独に比べ、総徐波睡眠時間及び総睡眠時間がいずれも30分程度延長し、有意差が認められた。
【００２４】
試験例２
［周波数解析］
試験例１において、SleepSign Ver.2.0（キッセイ  コムテック） を用い、徐波睡眠と判定されたエポックのみを抽出しFFT解析を行い、各周波数におけるパワースペクトル値を求めた。
結果を図２（図中、◆ビヒクル、□化合物Ａ）、図３（図中、◆ビヒクル、□ドキセピン）、および図４（図中、◆化合物Ａ、□化合物Ａとドキセピンの併用）に示す（それぞれ投薬後０〜２ｈｒ、２〜４ｈｒ、４〜６ｈｒ）。これらの図から明らかなように、化合物Ａとドキセピンの併用群では化合物Ａ単独に比べ、投薬２時間後あたりから低周波領域（２Ｈｚ近傍）のパワースペクトラムの上昇が見られた。この結果から、化合物Ａとドキセピンの併用群では、睡眠が深くなっていることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
本発明によれば、自然な睡眠が誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、および適切な睡眠時間を獲得できる睡眠障害の予防・治療剤が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ＲＥＭ時間、ＳＷＳ時間、および総睡眠時間を示すグラフである。
【図２】化合物Ａ単独群の、ＳＷＳ期間中のパワースペクトラムを示すグラフである。
【図３】ドキセピン単独群の、ＳＷＳ期間中のパワースペクトラムを示すグラフである。
【図４】化合物Ａとドキセピンの併用群の、ＳＷＳ期間中のパワースペクトラムを示すグラフである。
【図１】
2008255064.tif 000003
【図２】
2008255064.tif 000004
【図３】
2008255064.tif 000005
【図４】
2008255064.tif 000006