(57)【要約】【課題】口腔内での適度な崩壊性、溶解性を有しかつ製造時及び保存時に崩れない適度な強度を有する口腔内溶解型錠剤を簡易に得る。【解決手段】ビタミン、胃腸薬、解熱鎮痛消炎剤などの薬効成分と、マンニトール、キシリトール及びエリスリトールから選択された少なくとも１種の水溶性糖類と、前記糖類の粒子表面が湿る程度の水分とを含む混合物を、圧力３〜１６０Ｋｇ／ｃｍ2程度で打錠し、乾燥する。前記薬効成分の量は、前記混合物に対して０．０５〜９０重量％程度、前記糖類の量は、前記混合物に対して１０〜９０重量％程度である。水分を、前記混合物に対して０．３〜１０重量％程度含有させる。この方法により、空隙率２０〜８０％程度の多孔性構造を有する口腔内溶解型錠剤が得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の薬効成分と、マンニトール、キシリトール及びエリスリトールから選択された少なくとも１種の水溶性糖類とを含み、多孔性構造の口腔内崩壊型錠剤。
【請求項２】
打錠して得られる請求項１記載の口腔内崩壊型錠剤。
【請求項３】
硬度２〜２５ｋｇ及び空隙率２０〜８０％を有する請求項１又は２記載の口腔内崩壊型錠剤。
【請求項４】
落下強度０〜７０％を有する請求項１〜３のいずれかに記載の口腔内崩壊型錠剤。
【請求項５】
有効量の薬効成分と水溶性糖類とを含み、硬度３〜２０ｋｇ、空隙率３０〜７０％および落下強度０〜４０％を有する請求項１〜４のいずれかに記載の口腔内崩壊型錠剤。
【請求項６】
錠剤中に薬効成分を０．０５〜９０重量％含有する請求項１〜５のいずれかに記載の口腔内崩壊型錠剤。
【請求項７】
錠剤中に水溶性糖類を１０〜９０重量％含有する請求項１〜６のいずれかに記載の口腔内崩壊型錠剤。
【請求項８】
薬効成分が、ビタミン、生薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、胃腸薬、制酸剤、鎮咳去痰薬、血圧降下剤、糖尿病用薬、骨粗しょう症用薬または骨格筋弛緩薬である請求項１〜７のいずれかに記載の口腔内崩壊型錠剤。
【請求項９】
水溶性糖類がエリスリトールである請求項１〜８のいずれかに記載の口腔内崩壊型錠剤。
【請求項１０】
水溶性糖類がマンニトールである請求項１〜９のいずれかに記載の口腔内崩壊型錠剤。
【請求項１１】
薬効成分と、マンニトール、キシリトール及びエリスリトールから選択された少なくとも１種の水溶性糖類とを含む錠剤成分に対して、０．３〜７重量％の水分を用い、前記水溶性糖類の粒子の表面を湿らせ、前記薬効成分と水溶性糖類と水分とを含む混合物を打錠した後、乾燥することにより得られる口腔内崩壊型錠剤。
【請求項１２】
水溶性糖類の粒子の表面を湿らせた後、乾燥することなく、又は乾燥造粒末又は顆粒を形成することなく、薬効成分と糖類と水分とを含む混合物を３〜１６０ｋｇ／ｃｍ2の圧力で打錠した後、乾燥することにより得られる請求項１１記載の口腔内崩壊型錠剤。
【請求項１３】
水溶性糖類の平均粒子径が１〜１００μｍである請求項１１又は１２記載の口腔内崩壊型錠剤。
【請求項１４】
硬度２〜２５ｋｇ、空隙率２０〜８０％及び落下強度０〜７０％を有する請求項１１〜１３のいずれかに記載の口腔内崩壊型錠剤。
【請求項１５】
薬効成分と、マンニトール、キシリトール及びエリスリトールから選択された少なくとも１種の水溶性糖類とを含む錠剤成分に対して、０．３〜７重量％の水分を用い、前記水溶性糖類の粒子の表面を湿らせ、前記薬効成分と水溶性糖類と水分とを含む混合物を打錠した後、乾燥することにより、錠剤の口腔内崩壊性を改善する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本発明は、ビタミン、解熱鎮痛消炎薬、降圧薬、向精神病薬、糖尿病薬等の薬効成分と糖類とを含有し、適度な強度と口腔内での速い溶解性および崩壊性を持つ口腔内崩壊型錠剤（以下、口腔内溶解型錠剤という場合がある）に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近、老化の生理学的研究から、医薬、医薬品、介護の問題に至るまで、老齢患者治療のために総合的な観点から多数の研究が行なわれている。その中でも、厚生省のシルバーサイエンス研究によれば、「高齢者に投与最適な新規製剤及び新規包装容器の作成研究」（東京女子医大、杉原正泰氏ほか）という興味ある研究報告が行なわれている（薬事日報  平成元年８月２２日発行）（非特許文献１）。例えば、新規薬剤として、ａ）口腔溶解型製剤、ｂ）ペースト状製剤、ｃ）ゼリー状製剤がとり上げられており、中でも口腔溶解型製剤及びペースト状製剤はその服用の容易さ、安定性より共に高齢者にとって服用が容易な製剤とされている。特に、上記した口腔溶解型製剤においては口腔内で溶解する基剤としてポリエチレングリコール１０００、口腔内温度で融解する基剤として油脂基剤が選択され、さらに味覚、テクスチャーなどの官能性と成形性も考慮して、白糖・マンニットが添加されている。成形は、ＰＴＰ（Press Through Pachage)で用いる塩化ビニール成形シートのポケット部に加熱融解した基剤を充填後、放冷成形している。これによって高齢者用の口腔溶解型固型製剤を得ている。
【０００３】
特開昭５２−７６４２０号公報（特許文献１）には、「−３０℃〜２５℃で凍結する不活性溶剤５〜８０重量％と錠剤にすべき物とのかゆ状物混合物または溶液を、液体窒素等の不活性冷却媒体中に入れて固化させた後、得られた顆粒を溶剤の凍結点以下で圧縮して錠剤とし、凍結乾燥または空気乾燥により溶剤を除去することによって、崩壊速度が大きく、急速に溶解する多孔性錠剤を製造する方法」が記載されている。
【０００４】
また、特公昭５８−２４４１０号公報（特許文献２）には、「錠剤内容物を錠剤内容物に対して不活性な−３０〜＋２５℃で凍結する溶剤（例；水、シクロヘキサン、ベンゼン）と混合し、この際、溶剤を全混合物の５〜８０重量％とし、混合物を不活性冷却媒体中に入れることにより固化させ、溶剤の凍結点より低い温度で圧縮して錠剤とし、さらに凍結乾燥または自然乾燥等により溶剤を揮発させて崩壊性の良好な多孔性錠剤を製造する方法」が記載されている。
【０００５】
さらに、特開昭６１−１５８３０号公報（特許文献３）には、制酸剤と、製菓用甘味料および可塑剤を含む製菓用基材とを含み、多孔性極微細結晶構造を有する制酸剤組成物が記載されている。
【０００６】
一方、外国では、高齢者に使用される医薬品の研究に関するガイドライン（ＵＳＡ・ＦＤＡ１９８３）があり、口腔溶解型固型製剤としては、R. P Scherer社（イギリス）の「Zydis(商品名）」などが商品化されている。該製剤の組成は明らかではないが、薬効成分、ポリマー、糖類等を配合し、溶解後凍結乾燥することにより製造されている（マニュファクチュアリング  ケミスト、Manuf. Chemist. Feb. 36 (1990))（非特許文献２）。
【０００７】
しかしながら、上記した従来の製剤は、口腔内溶解型製剤として実用性の面からみると、製剤の保存性、溶解性、薬物に対する適用範囲等において未だ充分とは云えない。たとえば、前記特開昭６１−１５８３０号公報記載の組成物では、成分を加熱溶融しているため、薬効成分の適用範囲が限定されると共に、製剤の口腔内での崩壊性が充分とはいえない。また、上述した「Zydis(商品名）」は、薬効成分の水溶性、製剤の強度、薬効成分の含有率などに問題があり高齢者用として満足できるものではない。
【０００８】
さらに、崩壊性、溶解性の速い錠剤は得てして強度が弱いというのが一般的である。したがって、実用上必要な口腔内での優れた崩壊性、溶解性と共に、製剤工程そして流通過程において壊れないような適度の強度を有する製剤を開発する必要がある。
【特許文献１】特開昭５２−７６４２０号公報
【特許文献２】特公昭５８−２４４１０号公報
【特許文献３】特開昭６１−１５８３０号公報
【非特許文献１】「高齢者に投与最適な新規製剤及び新規包装容器の作成研究」（東京女子医大、杉原正泰氏ほか）、薬事日報  平成元年８月２２日発行
【非特許文献２】マニュファクチュアリング  ケミスト、Manuf. Chemist. Feb. 36 (1990)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、口腔内での適度な崩壊性、溶解性を有しかつ製造時及び保存時に崩れない適度な強度を有する口腔内溶解型錠剤を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、上記のような優れた性能を有し、繁雑な工程を経ることなく、簡易に得ることのできる口腔内溶解型錠剤を提供することにある。
【００１１】
本発明のさらに他の目的は、高齢者や小児にとっても服用容易な、実用性のある口腔内溶解型錠剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記したような事情に鑑み、口腔内溶解型製剤の開発を図るべく種々検討したところ、従来の製造法では必須であった加熱、融解、溶解、凍結手段を用いることなく、薬効成分と糖類と前記糖類の粒子表面が湿る程度の水分とを含む混合物を打錠し、乾燥すると、予想外にも製造工程及び保存、流通過程で崩れない適度な強度を有しかつ口腔内で速やかに崩壊、溶解する多孔性構造が得られること、および、この錠剤が口腔内溶解型錠剤として十分満足のできる性質を有していることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて完成されたものである。
【００１３】
すなわち、本発明は、有効量の薬効成分と水溶性糖類とを含む多孔性構造の口腔内溶解型錠剤を提供する。水溶性糖類は、マンニトール、キシリトール、及びエリスリトールから選択された少なくとも１種である。前記錠剤は、硬度２〜２５ｋｇ及び空隙率２０〜８０％を有してもよい。
【００１４】
本発明は、また、薬効成分と糖類と前記糖類の粒子表面が湿る程度の水分とを含む混合物を打錠することによって得られる口腔内溶解型錠剤を提供する。
【００１５】
具体的には、薬効成分と、前記水溶性糖類とを含む錠剤成分に対して、０．３〜７重量％の水分を用い、前記水溶性糖類の粒子の表面を湿らせ、前記薬効成分と水溶性糖類と水分とを含む混合物を打錠した後、乾燥することにより得られる口腔内崩壊型錠剤を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の口腔内溶解型錠剤は、優れた溶解性、崩壊性を有しているため服用が容易であり、かつ適度な強度を有しているため長期間の保存、安定性に優れている。従って、含有する薬効成分に応じて適用される患者、特に高齢者または小児患者の病気の治療、予防に好適に用いることができる。
【００１７】
また、上記のような優れた性能を有する口腔内溶解型錠剤は、繁雑な工程を経ることなく、極めて簡易に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明に用いられる薬効成分としては、固体状、粉末状、結晶状、油状、溶液状など何れの形状のものでもよく、例えば、滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、胃腸薬、制酸剤、鎮咳去痰剤、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、骨格筋弛緩薬などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。
【００１９】
滋養強壮保健薬には、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ1（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ2（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ6（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ12（酢酸ヒドロキソコバラミンなど）などのビタミン；カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル；タンパク；アミノ酸；オリゴ糖；生薬などが含まれる。
【００２０】
解熱鎮痛消炎薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。
【００２１】
向精神病薬としては、例えば、クロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えば、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが例示される。抗うつ薬としては、例えば、イミプラミン、マプロチリン、アンフェタミンなどが例示される。催眠鎮静薬としては、例えば、エスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、フェノバルビタールナトリウムなどが例示される。鎮痙薬には、例えば、臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが含まれる。
【００２２】
胃腸薬には、例えば、ジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤；塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。制酸剤としては、例えば、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。
【００２３】
鎮咳去痰剤としては、例えば、塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメトルファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンなどが挙げられる。歯科口腔用薬としては、例えば、オキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが例示される。
【００２４】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。強心剤としては、例えば、塩酸エチレフリンなどが挙げられる。不整脈用剤としては、例えば、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが含まれる。利尿剤としては、例えば、イソソルビド、フロセミドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、例えば、塩酸デラプリル、カプトプリル、臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、メチルドーパなどが挙げられる。
【００２５】
血管収縮剤としては、例えば、塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。冠血管拡張剤としては、例えば、塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ベラパミルなどが挙げられる。末梢血管拡張剤としては、例えば、シンナリジンなどが例示される。利胆剤としては、例えば、デヒドロコール酸、トレピブトンなどが例示される。
【００２６】
抗生物質には、例えば、セファレキシン、アモキシシリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸セフォチアムなどのセフェム系、ペネム系およびカルバペネム系抗生物質などが含まれる。化学療法剤としては、例えば、スルファメチゾール、チアゾスルホンなどが挙げられる。糖尿病用剤としては、例えば、トルブタミド、ボグリボーズなどが挙げられる。骨粗しょう症用剤としては、例えば、イプリフラボンなどが挙げられる。骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。
【００２７】
薬効成分は、一般に医薬、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また、薬効成分の少なくとも一種が油状のものであってもよい。
【００２８】
本発明で用いられる薬効成分の好ましいものとしては、例えば上述したビタミン、生薬、解熱鎮痛消炎薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、胃腸薬、鎮咳去痰剤、血圧降下剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、骨格筋弛緩薬などが挙げられる。
【００２９】
前記薬効成分と糖類と水とを含む混合物中の薬効成分の含有量は、薬効成分の種類などによって異なるが、通常０．０５〜９０重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、さらに好ましくは０．３〜６０重量％程度である。
【００３０】
本発明に用いられる糖類としては、水溶性で薬効成分に対して悪影響（例えば、薬効成分の分解など）を及ぼさないものであれば如何なるものでもよく、例えば、砂糖、澱粉糖、乳糖、蜂蜜、糖アルコールなどが用いられる。
【００３１】
砂糖としては、例えば、白糖、カップリングシュガー、フラクトオリゴ糖、パラチノースなどが用いられる。澱粉糖としては、例えば、ブドウ糖、麦芽糖、粉飴、水飴、異性化糖（果糖）などが用いられる。乳糖としては、例えば、乳糖、異性化乳糖（ラクチュロース）、還元乳糖（ラクチトール）などが用いられる。蜂蜜としては、一般に食用に用いられる各種のものが用いられる。糖アルコールとしては、例えば、ソルビトール、マンニトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノースなどが用いられる。その他、ブドウ糖を醗酵させた４炭糖（例えば、エリスリトールなど）なども用いられる。これらの糖類は、単独でまたは、二種以上を併用して用いてもよい。
【００３２】
本発明に用いられる糖類の好ましいものとしては、例えば白糖、ブドウ糖、マルチトール、キシリトール、エリスリトールなどがある。
【００３３】
前記糖類の平均粒子径は、通常１〜１００μｍ、好ましくは２０〜７０μｍ、さらに好ましくは３０〜５０μｍ程度である。
【００３４】
前記混合物中の糖類の含有量は、薬効成分の種類によって異なるが、通常１０〜９０重量％、好ましくは２０〜８５重量％、さらに好ましくは３０〜８０重量％程度である。
【００３５】
例えば、投与量の少ない薬効成分を用い、前記混合物中の薬効成分の含有量を０．１〜１０重量％とする場合には、前記混合物中の糖類の含有量は、通常３０〜９０重量％、好ましくは５０〜８５重量％、さらに好ましくは６０〜８５重量％程度である。投与量の少ない薬効成分としては、ジアゼパム等が挙げられる。
【００３６】
また、投与量の中程度の薬効成分を用い、前記混合物中の薬効成分の含有量を１０〜３０重量％とする場合には、前記混合物中の糖類の含有量は、通常２０〜９０重量％、好ましくは３０〜８０重量％、さらに好ましくは４０〜７５重量％程度である。投与量の中程度の薬効成分としては、解熱鎮痛消炎薬等が挙げられる。
【００３７】
さらに、投与量の多い薬効成分を用い、前記混合物中の薬効成分の含有量を３０〜７０重量％とする場合には、前記混合物中の糖類の含有量は、通常１０〜７０重量％、好ましくは１５〜６０重量％、さらに好ましくは２０〜５０重量％程度である。投与量の多い薬効成分としては、ビタミンＣ等が挙げられる。
【００３８】
前記混合物は、本発明の効果に支障のない限り、錠剤の製造に一般に用いられる種々の添加剤を含んでいてもよい。
【００３９】
前記添加剤として、例えば、崩壊剤、結合剤、酸味料、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤などが挙げられる。
【００４０】
崩壊剤としては、例えば、コーンスターチやバレイショデンプンなどデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコールなどが例示される。結合剤としては、例えば、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。
【００４１】
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、重曹などが挙げられる。人口甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
【００４２】
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが例示される。着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素；ベンガラなどが挙げられる。
【００４３】
これらの添加剤は、１種または２種以上、例えば、薬効成分と糖類との混合時、水分添加時、練合時あるいはそれらの前後の工程で、適宜適量添加することができる。
【００４４】
前記混合物中の水分量は、前記混合物中に含まれる糖類の粒子表面が湿る程度の量であればよい。本発明では、糖類粒子の表面が湿る程度の水分が添加されるため、打錠し乾燥すると、糖類粒子同士が融着し、口腔内溶解型錠剤として適度な空隙率および硬度を有する多孔性錠剤が得られる。
【００４５】
水分の添加量は、前記薬効成分、糖類および添加剤の種類や量によって異なるが、通常、前記薬効成分等を含む混合物に対して０．３〜１０重量％、好ましくは０．３〜７重量％、より好ましくは０．５〜３重量％、さらに好ましくは０．７〜３重量％、最も好ましくは１〜３重量％程度である。水分の添加量が少ないと、錠剤強度が小さくなり、逆に多い場合は、打錠時に薬効成分等が成型装置（例えば、杵、臼など）に付着し易く錠剤の製造が困難となる。
【００４６】
より具体的には、例えば、糖類としてキシリトールおよび／またはマルチトールを２０〜４０重量％含む混合物を用いる場合は、通常、水分を前記混合物に対して０．５〜５．０重量％、好ましくは１．０〜２．０重量％添加する。また、糖類として白糖および／またはブドウ糖を６０〜８０重量％含む混合物を用いる場合は、通常、水分を前記混合物に対して１．５〜２．５重量％添加する。さらに、糖類としてエリスリトールを５５〜７５重量％含む混合物を用いる場合は、通常、水分を前記混合物に対して１．５〜２．５重量％添加する。
【００４７】
水分量は、任意の原料成分又はそれらの混合物に水分を添加して調整することができる。水分の添加法は特に限定されず、一度に添加してもよく、また、滴下或いは噴霧して添加してもよい。
【００４８】
本発明の方法では、例えば、薬効成分と糖類および必要に応じて前記添加剤とを含む混合物に、前記混合物中に含まれる糖類粒子の表面が湿る程度の水分を添加することができる。
【００４９】
薬効成分と糖類等との混合は、製剤の製造において一般に用いられる混合方法、例えば、混合、練合、篩過などにより行われる。具体的には、バーチカルグラニュレーターＧＶ１０（パウレック社製）、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）、ジヤイロシフター（徳寿製作所製）などを用いて混合することができる。
【００５０】
薬効成分、糖類および水を含む混合物は、通常、打錠する前に練合される。水分を含む混合物の練合には、製剤の製造手段として一般に用いられる方法を用いることができる。例えば、薬効成分と糖類等とを混合する際に用いられる上述の装置などを用いて練合できる。
【００５１】
上記打錠には、一般に錠剤の成型または造粒に用いられる装置が用いられる。例えば、単発錠剤機（菊水製作所製）、ロータリー式錠剤機（菊水製作所製）などが用いられる。打錠の際の成型圧力は、通常３〜１６０Ｋｇ／ｃｍ2（２．９４×１０5〜１．５７×１０7Ｐａ）、好ましくは５〜１３０Ｋｇ／ｃｍ2（４．９０×１０5〜１．２７×１０7Ｐａ）、より好ましくは８〜５０Ｋｇ／ｃｍ2（７．８４×１０5〜４．９０×１０6Ｐａ）程度である。
【００５２】
打錠時の温度は、糖類粒子が溶解又は溶融しない程度であり、通常室温（例えば２０〜３０℃程度）、好ましくは約２５℃である。
【００５３】
また、上記のようにして得られた錠剤を、さらに乾燥するのが好ましい。乾燥は、例えば真空乾燥、凍結乾燥、自然乾燥など一般に製剤の製造において用いられる何れの方法によっても行うことができる。
【００５４】
これらの錠剤は、さらに、それが有する強度、溶解性に悪影響を与えない程度に、一般に被覆製剤の製造において用いられるコーティング法によって被覆されていてもよい。
【００５５】
かくして得られる本発明の口腔内溶解型錠剤は、多孔性構造を有している。ここで言う多孔性構造とは、通常空隙率が２０〜８０％、好ましくは３０〜７０％のものを意味する。そのため、本発明の錠剤は、口腔内での崩壊性および溶解性に優れ、さらに落下強度も強い。
【００５６】
すなわち、本発明の口腔内溶解型錠剤においては、口溶け（健康な成人男子の口腔内の唾液で錠剤が完全に溶解するまでの時間）は、通常０．０５〜３．０分、好ましくは０．１〜１．５分程度、崩壊時間（日本薬局方第１２改正に記載されている崩壊試験法による測定値）は、通常０．０５〜３．０分、好ましくは０．１〜１．５分程度、硬度（錠剤硬度計による測定値）は、通常２〜２５ｋｇ、好ましくは３〜２０ｋｇ程度、落下強度（錠剤を３０ｃｍの高さからガラス板の上に落下させたときの破損率）は、通常０〜７０％、好ましくは０〜４０％程度である。
【００５７】
従って、本発明の口腔内溶解型錠剤は、高齢者用、小児用の服用しやすい製剤として、また一般成人用の安全な製剤として、同一の薬効成分を含有する従来の製剤と同様に種々の病気の治療、予防に用いることができ、しかも長期間の保存、安定性に優れている。
【００５８】
本発明の口腔内溶解型錠剤は、前記薬効成分を、通常０．０５〜９０重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、さらに好ましくは０．３〜６０重量％程度、糖類を、通常１０〜９０重量％、好ましくは２０〜８５重量％、さらに好ましくは３０〜８０重量％程度含む。
【００５９】
本発明の口腔内溶解型錠剤が投与量の少ない薬効成分を含む場合には、前記薬効成分の含有量は、錠剤中、通常０．１〜１０重量％程度、糖類の含有量は、錠剤中、通常３０〜９０重量％、好ましくは５０〜８５重量％、さらに好ましくは６０〜８５重量％程度である。
【００６０】
また、本発明の口腔内溶解型錠剤が投与量の中程度の薬効成分を含む場合には、前記薬効成分の含有量は、錠剤中、通常１０〜３０重量％程度、糖類の含有量は、錠剤中、通常２０〜９０重量％、好ましくは３０〜８０重量％、さらに好ましくは４０〜７５重量％程度である。
【００６１】
さらに、本発明の口腔内溶解型錠剤が投与量の多い薬効成分を含む場合には、前記薬効成分の含有量は、錠剤中、通常３０〜７０重量％程度、糖類の含有量は、錠剤中、通常１０〜７０重量％、好ましくは１５〜６０重量％、さらに好ましくは２０〜５０重量％程度である。
【００６２】
本発明の口腔内溶解型錠剤は、同じ薬効成分を含む従来の経口剤と同様に投与することができる。配合される薬効成分の種類、対象患者の症状などにより異なるが、一般に、成人においては、例えば薬効成分がジアゼパムの場合には、本発明の錠剤を、その薬効成分の量が一日につき約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜３０ｍｇ、より好ましくは０．３〜１０ｍｇとなるよう１〜３回に分割し経口投与する。また、例えば、成人の滋養強壮保健薬として、ビタミンＣを含む本発明の口腔内溶解型錠剤を経口投与する場合は、ビタミンＣの量が一日につき約２ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは１００〜２０００ｍｇとなるよう本発明の錠剤を投与する。
【実施例】
【００６３】
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するがこれらは、本発明を限定するものではない。
【００６４】
参考例１
撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＶＧ１０、パウレック社製）に、アスコルビン酸、酪酸リボフラビン、ｄ−α−トコフェロール、キシリトール、マルチトール、コーンスターチ、アスパルテーム、アラビアゴム末をそれぞれ下記表１の様に添加して、１分間混合した。次に水２００ｍｌを加えて練合し、箱型真空乾燥機（楠木製作所製）を用いて真空乾燥後、整粒機（パワーミル、昭和化学機械製）で顆粒として、ステアリン酸マグネシウム添加（０．５％）後、混合機（タンブラーミキサー、昭和化学機械製）で３分間混合した。単発錠剤機（菊水製作所製）を用いて２０ｍｍφ隅角平面の杵で圧力１９１０Ｋｇ／ｃｍ2（１．８７×１０8Ｐａ，力：６０００Ｋｇ）で打錠することによって約９００個の錠剤を得た。
【００６５】
参考例２
練合機（万能練合機、畑鉄工所製）にジアゼパム、白糖、ブドウ糖、バレイショデンプン、クエン酸、ゼラチン、食用黄色５号色素をそれぞれ表２の様に添加し２分間混合した。次に５０ｍｌのアルコールと５０ｍｌの水を加えて練合し、箱型真空乾燥機（楠木製作所製）を用いて真空乾燥後、整粒機（フィッツミル、ホソカワミクロン製）で顆粒として、ショ糖脂肪酸エステル添加（０．５％）後、混合機（Ｖ型ミキサー、パターソンキリー製）１分間混合した。ロータリー式錠剤機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所製）を用いて１５ｍｍφ隅角平面の杵で圧力１９８０Ｋｇ／ｃｍ2（１．９４×１０8Ｐａ，力：３５００Ｋｇ）で打錠することによって約９００個の錠剤を得た。
【００６６】
参考例３
流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック社製）に、イブプロフェン、カフェイン、エリスリトール、クエン酸、カルメロースカルシウム、コーンスターチ、ステビア、メントールをそれぞれ下記表３の様に添加し、３分間混合した。次にスプレーで水１２０ｍｌを加えて造粒し、続いて乾燥後、整粒機（パワーミキサー、昭和化学機械製）で顆粒として、ステアリン酸マグネシウム０．２％とタルク１．８％を添加後、混合機（タンブラーミキサー、昭和化学機械製）で３分間混合した。ロータリー式錠剤機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所製）を用いて１５ｍｍφ隅角平面の杵で圧力１７００Ｋｇ／ｃｍ2（１．６７×１０8Ｐａ，力：３０００ｋｇ）で打錠することによって約９００個の錠剤を得た。
【００６７】
参考例４
水の添加量を４０ｍｌ（２％）にし、圧力を３２Ｋｇ／ｃｍ2（３．１４×１０6Ｐａ，力：１００Ｋｇ）にして打錠する以外は、参考例１と同様にして錠剤約９００個を得た。
【００６８】
実施例１
撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＶＧ１０、パウレック社製）に、アスコルビン酸、酪酸リボフラビン、ｄ−α−トコフェロール、キシリトール、マルチトール、コーンスターチ、アスパルテーム、アラビアゴム末をそれぞれ下記表１の様に添加して、１分間混合した。次に、水３２ｍｌを加えて練合し、単発錠剤機（菊水製作所製）を用いて２０ｍｍφ隅角平面の杵で圧力３２Ｋｇ／ｃｍ2（３．１４×１０6Ｐａ，力：１００Ｋｇ）で打錠することによって約８００個の錠剤を得た。さらに、箱型真空乾燥機（楠木製作所製）を用いて真空乾燥した。
【００６９】
【表１】
2008133294.tif 000002
【００７０】
実施例２
練合機（万能練合機、畑鉄工所製）にジアゼパム、白糖、ブドウ糖、バレイショデンプン、クエン酸、ゼラチン、食用黄色５号色素をそれぞれ下記表２の様に添加し、２分間混合した。次に、１０ｍｌのアルコールと１０ｍｌの水を加えて練合し、錠剤機（単発錠剤機、菊水製作所製）を用いて１０ｍｍφ普通面の杵で圧力３８Ｋｇ／ｃｍ2（３．７２×１０6Ｐａ，力：３０Ｋｇ）で打錠することによって約８００個の錠剤を得た。さらに箱型真空乾燥機（楠木製作所製）を用いて真空乾燥した。
【００７１】
【表２】
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【００７２】
実施例３
流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック社製）に、イブプロフェン、カフェイン、エリスリトール、クエン酸、カルメロースカルシウム、コーンスターチ、ステビア、メントールをそれぞれ下記表３の様に添加し、３分間混合した。次にスプレーで水２０ｍｌを加えて造粒し、錠剤機（単発錠剤機、菊水製作所製）１５ｍｍφの隅丸平面の杵で圧力３４Ｋｇ／ｃｍ2（３．３３×１０6Ｐａ，力：６０Ｋｇ）で打錠し、約８００個の錠剤を得た。さらにミニジェットオーブン（富山産業製）を用いて通風乾燥した。
【００７３】
【表３】
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【００７４】
実施例４
成型圧力を１０Ｋｇ／ｃｍ2（９．８０×１０5Ｐａ，力：３０Ｋｇ）にして打錠する以外は、実施例１と同様にして錠剤約８００個を得た。
【００７５】
実施例５
水の添加量を１０ｍｌにして練合する以外は、実施例１と同様にして錠剤約８００個を得た。
【００７６】
実施例６
水の添加量を１００ｍｌにして練合する以外は、実施例１と同様にして錠剤約８００個を得た。
【００７７】
実施例７
下記表４に示す原料成分を用い、水の添加量を３６ｍｌとした以外は、実施例１と同様な操作を行い、錠剤約８００個を得た。
【００７８】
【表４】
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【００７９】
実施例８
下記表５に示す原料成分を用い、水の添加量を４０ｍｌとし、打錠圧を３６Ｋｇ／ｃｍ2（３．５３×１０6Ｐａ，力：１１０Ｋｇ）とした以外は、実施例１と同様な操作を行い、錠剤約８００個を得た。
【００８０】
【表５】
2008133294.tif 000006
【００８１】
実施例９
下記表６に示す原料成分を用い、水の添加量を９ｍｌとし、打錠圧を１０１Ｋｇ／ｃｍ2（９．９０×１０6Ｐａ，力：８０Ｋｇ）とした以外は、実施例２と同様な操作を行い、錠剤約１６００個を得た。
【００８２】
【表６】
2008133294.tif 000007
【００８３】
実施例１０
下記表７に示す原料成分を用い、水の添加量を１１ｍｌとし、打錠圧を１２７Ｋｇ／ｃｍ2（１．２４×１０7Ｐａ，力：１００Ｋｇ）とした以外は、実施例２と同様な操作を行い、錠剤約１６００個を得た。
【００８４】
【表７】
2008133294.tif 000008
【００８５】
実施例１１
下記表８に示す原料成分を用い、水の添加量を２８ｍｌとし、打錠圧を３８Ｋｇ／ｃｍ2（３．７２×１０6Ｐａ，力：１２０Ｋｇ）とした以外は、実施例１と同様な操作を行い、錠剤約８００個を得た。
【００８６】
【表８】
2008133294.tif 000009
【００８７】
実施例１２
下記表９に示す原料成分を用い、水の添加量を２４ｍｌとし、打錠圧を３５Ｋｇ／ｃｍ2（３．４３×１０6Ｐａ，力：１１０Ｋｇ）とした以外は、実施例１と同様な操作を行い、錠剤約８００個を得た。
【００８８】
【表９】
2008133294.tif 000010
【００８９】
実施例１３
下記表１０に示す原料成分を用い、水の添加量を２０ｍｌとし、打錠圧を２９Ｋｇ／ｃｍ2（２．８４×１０6Ｐａ，力：９０Ｋｇ）とした以外は、実施例１と同様な操作を行い、錠剤約８００個を得た。
【００９０】
【表１０】
2008133294.tif 000011
【００９１】
実施例１４
下記表１１に示す原料成分を用い、水の添加量を２４ｍｌとした以外は、実施例１と同様な操作を行い、錠剤約８００個を得た。
【００９２】
【表１１】
2008133294.tif 000012
【００９３】
実施例１５
下記表１２に示す原料成分を用い、水の添加量を３０ｍｌとし、打錠圧を３０Ｋｇ／ｃｍ2（２．９４×１０6Ｐａ，力：９０Ｋｇ）とした以外は、実施例１と同様な操作を行い、錠剤約８００個を得た。
【００９４】
【表１２】
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【００９５】
実施例１６
下記表１３に示す原料成分を用い、水の添加量を３０ｍｌとした以外は、実施例１と同様な操作を行い、錠剤約８００個を得た。
【００９６】
【表１３】
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【００９７】
実施例１７
下記表１４に示す原料成分を用い、水の添加量を４０ｍｌとし、打錠圧を２９Ｋｇ／ｃｍ2（２．８４×１０6Ｐａ，力：９０Ｋｇ）とした以外は、実施例１と同様な操作を行い、錠剤約８００個を得た。
【００９８】
【表１４】
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【００９９】
実施例１８
下記表１５に示す原料成分を用い、水の添加量を２４ｍｌとし、打錠圧を２５Ｋｇ／ｃｍ2（２．４５×１０6Ｐａ，力：８０Ｋｇ）とした以外は、実施例１と同様な操作を行い、錠剤約８００個を得た。
【０１００】
【表１５】
2008133294.tif 000016
【０１０１】
実施例１９
下記表１６に示す原料成分を用い、水の添加量を１０ｍｌとし、打錠圧を２５Ｋｇ／ｃｍ2（２．４５×１０6Ｐａ，力：８０Ｋｇ）とした以外は、実施例１と同様な操作を行い、錠剤約４００個を得た。
【０１０２】
【表１６】
2008133294.tif 000017
【０１０３】
実施例２０
下記表１７に示す原料成分を用い、水の添加量を１６ｍｌとした以外は、実施例１と同様な操作を行い、錠剤約８００個を得た。
【０１０４】
【表１７】
2008133294.tif 000018
【０１０５】
実施例２１
下記表１８に示す原料成分を用い、水の添加量を２４ｍｌとし、打錠圧を２５Ｋｇ／ｃｍ2（２．４５×１０6Ｐａ，力：８０Ｋｇ）とした以外は、実施例１と同様な操作を行い、錠剤約８００個を得た。
【０１０６】
【表１８】
2008133294.tif 000019
【０１０７】
実施例２２
下記表１９に示す原料成分を用い、アルコールと水の添加量をそれぞれ６ｍｌとし、９ｍｍφの杵により３１Ｋｇ／ｃｍ2（３．０４×１０6Ｐａ，力：２０Ｋｇ）の圧力で打錠した以外は、実施例２と同様な操作を行い、３００ｍｇ錠を約１０００個得た。
【０１０８】
【表１９】
2008133294.tif 000020
【０１０９】
実施例２３
下記表２０に示す原料成分を用いた以外は、実施例２２と同様な操作を行い、３００ｍｇ錠を約１０００個得た。
【０１１０】
【表２０】
2008133294.tif 000021
【０１１１】
実施例２４
下記表２１に示す原料成分を用いた以外は、実施例２２と同様な操作を行い、３００ｍｇ錠を約１０００個得た。
【０１１２】
【表２１】
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【０１１３】
試験例
本発明の効果をより詳しく説明するために、実施例で得られた錠剤について、下記のような錠剤特性を測定した。得られた結果を表２２〜表２４に示す。また、対照として参考例で得られた錠剤についても同様に測定した。その結果を表２５に示す。
【０１１４】
（１）空隙率
錠剤の空隙率を次式により求めた。
空隙率＝［｛錠剤の体積−（錠剤重量／原料成分の真比重）｝／錠剤の体積］×１００
【０１１５】
（２）口溶け
健康な成人男子（年齢４５歳、身長１６５ｃｍ、体重５５ｋｇ）の口腔内のだ液で錠剤が完全に溶解するまでの時間を測定した。試験は２回行なわれ、結果は２回の平均値を表す。
【０１１６】
（３）崩壊時間
日本薬局方第１２改正に記載されている崩壊試験法により測定した。試験は６回行なわれ、結果は６回の平均値を表す。
【０１１７】
（４）硬度
錠剤硬度計（ＴＨ−１００、富山産業製）を用いて測定した。試験は１０回行なわれ、結果は１０回の平均値を表す。
【０１１８】
（５）落下強度
錠剤を３０ｃｍの高さからガラス板の上に落下させた時の破損率を測定した。試験は１０回行なわれ、結果は１０回の平均値を表す。
【０１１９】
【表２２】
2008133294.tif 000023
【０１２０】
【表２３】
2008133294.tif 000024
【０１２１】
【表２４】
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【０１２２】
【表２５】
2008133294.tif 000026
【０１２３】
表２２〜２４と表２５との比較により、本発明で得られる口腔内溶解型錠剤は、溶解性、崩壊性に優れており、さらに適度の強度を有していることがわかる。