(57)【要約】      （修正有）【課題】  ニトリル化合物の調製方法を提供すること。【解決手段】  次式（Ｉ）の化合物またはその塩2008133257.tif 000015［式中、Ｒは、アミノ、ニトロ、または−ＮＨＣＯＲ1基であり、Ｒ1は、ｎが１〜６の整数である−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル基によって任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルである］の調製方法であって、次式（ＩＩ）の化合物またはその塩2008133257.tif 000016と脱水剤を反応させるステップ含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化１】
2008133257.tif 000010
［式中、Ｒは、アミノ、ニトロまたは−ＮＨＣＯＲ1基であり、Ｒ1は、ｎが１〜６の整数である−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル基によって任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルである］の調製方法であって、個々の異性体および異性体混合物の両方としての式（ＩＩ）の化合物またはその塩
【化２】
2008133257.tif 000011
［式中、Ｒは上で規定したとおりである］と脱水剤とを、必要ならば有機溶媒の存在下、任意選択で塩基薬剤の存在下で反応させるステップと、所望ならば、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換するステップとを含む方法。
【請求項２】
前記脱水剤が、塩化アセチル、塩化トリクロロアセチル、有機酸無水物、クロロギ酸フェニル、カルボニルビス−イミダゾール、トリクロロアセトニトリル、ビルスマイヤー試薬（塩化クロロメチレンジメチルイミニウム）、トリクロロシアヌル酸、トリクロロイソシアヌル酸、五酸化リン、三塩化リン、三臭化リン、塩化ホスホリル、ジクロロリン酸フェニル、クロロリン酸ジフェニル、亜リン酸ジフェニル、二塩化硫黄、一塩化硫黄、塩化チオニル、イソシアン酸クロロスルホニルおよびフェニルスルフェニルクロリドから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記脱水剤が無水酢酸および無水トリフルオロ酢酸から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記有機溶媒が、エーテル、塩素化溶媒、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、または請求項３に記載の過剰な脱水剤から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基薬剤が、第三級アミン、複素環式アミン、アルカリまたはアルカリ土類の炭酸塩または炭酸水素塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記脱水剤対化合物（ＩＩ）またはその塩の化学量論比がおよそ１から２０の範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基薬剤対化合物（ＩＩ）またはその塩の化学量論比がおよそ０．５から２の範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物またはその塩を次式（ＩＡ）の化合物またはその塩
【化３】
2008133257.tif 000012
［式中、Ｒは請求項１で規定したとおりである］に変換するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
個々の異性体および異性体混合物の両方としての式（ＩＩ）の化合物またはその塩
【化４】
2008133257.tif 000013
［式中、Ｒは、アミノ、ニトロまたは−ＮＨＣＯＲ1基であり、Ｒ1は、ｎが１〜６の整数である−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル基によって任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルである］。
【請求項１０】
８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシアルデヒドオキシム、
８−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシアルデヒドオキシム、および
Ｎ−（２−ヒドロキシイミノメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
個々の異性体または異性体混合物としての式（ＩＩＩ）または（ＶＩ）の化合物
【化５】
2008133257.tif 000014
［式中、Ｒは、アミノ、ニトロまたは−ＮＨＣＯＲ1基であり、Ｒ1は、ｎが１〜６の整数である−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニルによって任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルであり、Ｒ3は、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立にＣ1〜Ｃ6アルキルである−Ｎ（Ｒ4Ｒ5）基によって任意選択で置換されているアリールである］。
【請求項１２】
Ｎ−（２−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４−（４−フェニルブトキシ）−ベンズアミド、
２−ホルミル−８−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン、
２−ホルミル−８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン、
Ｎ−（２−（（４−ジメチルアミノ）−フェニル−１−ニトロニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド、
２−（（４−ジメチルアミノ）−フェニル−１−ニトロニル）−８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン、および
２−（（４−ジメチルアミノ）−フェニル−１−ニトロニル）−８−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、たとえばプランルカストおよびその構造類似体を合成する際の中間体として有用なニトリル化合物を調製するための新規な方法に関する。システイニルロイコトリエンＣ（４）、ＬＴＤ（４）およびＬＴＥ（４）の選択的競合拮抗薬であるプランルカストは、次式
【０００２】
【化１】
2008133257.tif 000002
【０００３】
を有し、小児患者および成人患者両方の気管支喘息の治療および予防において有用である。
【背景技術】
【０００４】
本明細書で規定される式(Ｉ)のシアノ誘導体化合物は、例えば特許文献１で開示されている方法による、プランルカスト調製の重要な中間体である。前記シアノ誘導体の調製は対応するアミドの脱水によって実施される。特許文献２は、前記アミドの脱水反応が様々な欠点および問題を含んでおり、その欠点および問題は、特定の条件下かつ過剰なピリジン誘導体の存在下で脱水を行うことでしか解決できないことを開示している。
【特許文献１】欧州特許第１７３５１６号明細書
【特許文献２】欧州特許第６３４４０９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、工業的な用途により適した方法による式(Ｉ)の中間体の代替合成法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書で規定される式(Ｉ)のニトリル化合物を調製するための、従来技術の問題を克服し、９９．５％以上の純度で前記化合物をもたらす代替法が発見された。このように高純度の中間体を使用すると、９９．５％以上の純度でプランルカストを得ることが可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の目的は、式(Ｉ)の化合物またはその塩
【０００８】
【化２】
2008133257.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｒは、アミノ、ニトロまたは−ＮＨＣＯＲ1基であり、Ｒ1は、ｎが１〜６の整数である−Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル基によって任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニルである］の調製方法であって、個々の異性体および異性体混合物の両方としての式(ＩＩ)の化合物またはその塩
【００１０】
【化３】
2008133257.tif 000004
【００１１】
［式中、Ｒは上で規定したとおりである］と脱水剤とを、必要ならば有機溶剤の存在下、任意選択で塩基薬剤の存在下で反応させるステップと、所望ならば、式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物またはその塩に変換するステップとを含む方法である。
【００１２】
式(ＩＩ)の化合物の異性体は、たとえばその幾何異性体でよい。
【００１３】
式(Ｉ)の化合物の塩は、たとえば酸、好ましくは鉱酸、たとえば塩酸との塩である。
【００１４】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、たとえばＣ1〜Ｃ4アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチル、より好ましくはメチルまたはエチルである。
【００１５】
直鎖状でも分枝鎖状でもよい−(ＣＨ2)n−鎖では、ｎは、好ましくは１〜４の整数、より好ましくは４である。
【００１６】
Ｒ1がフェニルであるとき、パラ置換されていることが好ましい。
【００１７】
式(ＩＩ)の化合物の塩は、たとえば、有機または無機の塩基、主としてトリアルキルアミン、特にトリエチルアミンとの塩である。
【００１８】
脱水剤は、たとえば塩化アセチル、塩化トリクロロアセチル、有機酸無水物、主として無水酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸または無水トリフルオロ酢酸、クロロギ酸フェニル、カルボニルビス−イミダゾール、トリクロロアセトニトリル、ビルスマイヤー試薬(塩化クロロメチレンジメチルイミニウム)、トリクロロシアヌル酸、トリクロロイソシアヌル酸、五酸化リン、三塩化リン、三臭化リン、塩化ホスホリル、ジクロロリン酸フェニル、クロロリン酸ジフェニル、亜リン酸ジフェニル、二塩化硫黄、一塩化硫黄、塩化チオニル、イソシアン酸クロロスルホニルならびにフェニルスルフェニルクロリドから選択される薬剤であり、有機酸無水物が好ましく、無水酢酸がより好ましい。
【００１９】
有機溶媒は、たとえば非プロトン溶媒、主としてエーテル、特にテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはジエチルエーテル；塩素化溶媒、たとえばジクロロメタン；脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ペンタンもしくはシクロヘキサン；芳香族炭化水素、たとえばトルエン；または上で規定したような過剰な脱水剤、特に無水酢酸でよい。ヘキサン、トルエンおよび無水酢酸が好ましい。
【００２０】
塩基薬剤は、第三級アミン、主としてトリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミン、トリブチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミン、またはピリジン、ルチジン、コリジンなどの複素環式アミンであり、トリエチルアミンが好ましい。
【００２１】
脱水反応は、およそ−１０℃から反応混合物の還流温度の範囲の温度、好ましくはおよそ８０℃から反応混合物の還流温度の範囲の温度で実施することができる。
【００２２】
脱水剤対化合物(ＩＩ)またはその塩の化学量論比は、およそ１〜２０、好ましくはおよそ１〜２の範囲をとり得る。
【００２３】
塩基薬剤対化合物(ＩＩ)の化学量論比は、およそ０．５〜２、好ましくはおよそ１〜１．５の範囲をとり得る。
【００２４】
式(Ｉ)の化合物の別の式(Ｉ)の化合物またはその塩への任意選択の変換は、既知の方法に従って実施することができる。
【００２５】
さらに、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、式(ＩＡ)の化合物またはその塩
【００２６】
【化４】
2008133257.tif 000005
【００２７】
［式中、Ｒは上で規定したとおりのもの、特に−ＮＨＣＯＲ1基であり、Ｒ1は、たとえばＥＰ１７３５１６で開示されているような既知の方法に従って−Ｏ−(ＣＨ2)4−フェニルでパラ置換されたフェニルである］に変換することができる。
【００２８】
式(ＩＡ)の化合物の塩は、たとえばＥＰ１７３５１６で例示されているような薬剤として許容される塩である。
【００２９】
このようにして得られる式(Ｉ)の化合物またはその塩は、純度が９９．０％以上、特に９９．５％以上である。このように高純度の中間体を使用すると、純度が９９．０％以上、特に９９．５％以上の式(ＩＡ)の化合物またはその塩、特にプランルカストを得ることが可能になる。
【００３０】
個々の異性体および異性体混合物の両方としての式(ＩＩ)の化合物およびその塩は、新規な化合物であり、本発明の目的である。
【００３１】
式(ＩＩ)の化合物の好ましい例は、個々の異性体および異性体混合物の両方としての、８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシアルデヒドオキシム、
８−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシアルデヒドオキシム、
Ｎ−(２−ヒドロキシイミノメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル)−４−(４−フェニルブトキシ)ベンズアミド、
およびこれらの塩である。
【００３２】
個々の異性体および異性体混合物の両方としての、上で規定したような式(ＩＩ)の化合物またはその塩は、
ａ）式(ＩＩＩ)の化合物
【００３３】
【化５】
2008133257.tif 000006
【００３４】
［式中、Ｒは上で規定したとおりである］とヒドロキシルアミンまたはその塩とを、有機溶媒中にて任意選択で塩基薬剤の存在下で反応させ、または
ｂ）式(ＩＶ)の化合物
【００３５】
【化６】
2008133257.tif 000007
【００３６】
［式中、Ｒはニトロである］と式(Ｖ)の化合物
Ｒ2−Ｏ−Ｎ＝Ｏ    （Ｖ）
［式中、Ｒ2はＣ1〜Ｃ6アルキルである］とを、塩基薬剤の存在下、必要ならば有機溶媒中で反応させて、Ｒがニトロである式(ＩＩ)の化合物を得るステップと、
所望ならば、異性体混合物を個々の異性体に分離し、かつ／または化合物(ＩＩ)を別の化合物(ＩＩ)もしくはその塩に変換するステップとを含む方法によって得ることができる。
【００３７】
このようにして得られる化合物(ＩＩ)またはその塩は、純度が９９．０％以上、特に９９．５％以上である。
【００３８】
化合物(ＩＩＩ)とヒドロキシルアミンの反応は、およそ−１０℃から反応混合物の還流温度の範囲の温度、好ましくはおよそ０℃から３０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００３９】
ヒドロキシルアミンは、約１０〜５０％、好ましくは約３０〜５０％の水溶液にして使用することができる。
【００４０】
ヒドロキシルアミン対化合物(ＩＩＩ)の化学量論比は、およそ１．０〜２．０、好ましくはおよそ１．５〜２．０の範囲をとり得る。
【００４１】
ヒドロキシルアミンの塩は、鉱酸塩、たとえばヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩、またはヒドロキシルアミンリン酸塩でよく、ヒドロキシルアミン塩酸塩が好ましい。
【００４２】
塩基薬剤存在下での化合物(ＩＩＩ)とヒドロキシルアミン塩の反応は、およそ−１０℃から反応混合物の還流温度の範囲の温度、好ましくはおよそ０℃〜３０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００４３】
ヒドロキシルアミン塩対式(ＩＩＩ)の化合物の化学量論比は、およそ１．０〜２．０、好ましくはおよそ１．５〜２．０の範囲をとり得る。
【００４４】
塩基薬剤は、第三級アミン、主としてトリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミン、トリブチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミン；複素環式アミン、たとえばピリジン、２,６−ルチジン、３,５−ルチジンもしくはコリジン；アルカリもしくはアルカリ土類の炭酸塩もしくは炭酸水素塩、たとえばナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩、またはカルシウムの炭酸水素塩もしくは炭酸塩でよく、トリエチルアミンが好ましい。
【００４５】
有機溶媒は、非プロトン溶媒、主としてエーテル、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはジエチルエーテル；またはアルコール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはｎ−ブタノールでよく、テトラヒドロフランが好ましい。
【００４６】
式(Ｖ)の化合物において、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、たとえばＣ1〜Ｃ5アルキル基でよく、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アミルまたはイソアミルが好ましく、イソアミルがより好ましい。
【００４７】
式(ＩＶ)の化合物と式(Ｖ)の化合物の反応は、塩基薬剤の存在下で実施することができ、その塩基薬剤は、たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類水素化物；アルカリアルコキシド、たとえばナトリウムまたはカリウムメトキシド、ナトリウムまたはカリウムエトキシド、ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドでよく、ナトリウムまたはカリウムエトキシドが好ましい。
【００４８】
有機溶媒は、エーテル、たとえばエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン；双極性の非プロトン溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドでよく、エーテル溶媒が好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
【００４９】
式(ＩＶ)の化合物と式(Ｖ)の化合物の反応は、およそ−１０℃から反応混合物の還流温度の範囲の温度、好ましくはおよそ０℃〜３０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００５０】
式(ＩＩ)の化合物は、既知の方法を用いて式(ＩＩ)の別の化合物またはその塩に変換することができる。同様に、その異性体混合物のその個々の異性体への分離も既知の方法によって実施することができる。
【００５１】
式(ＩＩＩ)の化合物は新規であり、個々の異性体および異性体混合物の両方としての式(ＶＩ)の化合物
【００５２】
【化７】
2008133257.tif 000008
【００５３】
［式中、Ｒは上で規定したとおりであり、Ｒ3は、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立にＣ1〜Ｃ6アルキルである−Ｎ(Ｒ4Ｒ5)基によって任意選択で置換されているアリールである］を、水の存在下、任意選択で酸の存在下、必要ならば有機溶媒の存在下、任意選択で加熱しながら加水分解することによって調製することができる。
【００５４】
式(ＶＩ)の化合物の異性体は、たとえばその幾何異性体でよい。
【００５５】
アリール基は、たとえばフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。
【００５６】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、たとえばＣ1〜Ｃ4アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチル、より好ましくはメチルまたはエチルである。
【００５７】
式(ＩＩＩ)の化合物の好ましい例は、
Ｎ−(２−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル)−４−(４−フェニルブトキシ)−ベンズアミド、
２−ホルミル−８−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン、および
２−ホルミル−８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメンである。
【００５８】
酸は、たとえば鉱酸、たとえば硫酸、塩酸、臭化水素酸または有機酸、たとえばスルホン酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸でよく、スルホン酸が好ましく、ｐ−トルエンスルホン酸がより好ましい。
【００５９】
有機溶媒は、エーテル溶媒、たとえばテトラヒドロフランもしくはジオキサン；双極性の非プロトン溶媒、たとえばアセトン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド；またはアルカノール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールでよく、エーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
【００６０】
加水分解反応は、およそ−１０℃から反応混合物の還流温度の範囲の温度、好ましくはおよそ＋１０℃から室温の範囲の温度で実施することができる。
【００６１】
有機溶媒中の水の体積割合は、およそ１〜１０％の範囲をとり得る。
【００６２】
酸対式(ＶＩ)の化合物の化学量論比は、およそ０〜０．２の範囲にあってよく、好ましくはおよそ０．１である。
【００６３】
式(ＩＶ)および(Ｖ)の化合物は知られており、または既知の方法に従って得ることができる。
【００６４】
個々の異性体および異性体混合物の両方としての式(ＶＩ)の化合物は新規であり、上で規定したような式(ＩＶ)の化合物と次式(ＶＩＩ)の化合物
【００６５】
【化８】
2008133257.tif 000009
【００６６】
［式中、Ｒ6は、たとえば水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは上で規定したような−Ｎ(Ｒ4Ｒ5)基、好ましくはジアルキルアミノ基、より好ましくは４−ジメチルアミノである］とを、１種または複数の塩基薬剤の存在下、任意選択で有機溶媒中で反応させて得ることができる。
【００６７】
式(ＶＩ)の化合物の好ましい例は、個々の異性体および異性体混合物の両方としての、
Ｎ−(２−((４−ジメチルアミノ)−フェニル−１−ニトロニル)−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル)−４−(４−フェニルブトキシ)−ベンズアミド、
２−((４−ジメチルアミノ)−フェニル−１−ニトロニル)−８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン、および
２−((４−ジメチルアミノ)−フェニル−１−ニトロニル)−８−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメンである。
【００６８】
式(ＩＶ)の化合物と式(ＶＩＩ)の化合物の反応は、通常は、上で規定した塩基薬剤のうちの１、２または３種、好ましくはそれらの１または２種の存在下で実施される。
【００６９】
有機溶媒は、エーテル、たとえばエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン；双極性の非プロトン溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドでよく、エーテル溶媒が好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
【００７０】
式(ＶＩ)の化合物と式(ＶＩＩ)の化合物の反応は、およそ−１０℃から反応混合物の還流温度の範囲の温度、好ましくはおよそ０℃〜３０℃の範囲の温度で実施することができる。式(ＶＩＩ)の化合物は知られており、または既知の方法を用いて得ることができる。
【実施例】
【００７１】
以下の例は、本発明を例示するものである。
【００７２】
（実施例１）
Ｎ−(２−((４−ジメチルアミノ)−フェニル−１−ニトロニル)−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル)−４−(４−フェニルブトキシ)−ベンズアミド(ＶＩ)
ｎ−(２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル)−４−(４−フェニルブトキシ)ベンズアミド(ＩＶ)(２００ｍｇ、０．４６８ミリモル)を、２５℃で５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させ、Ｋ2ＣＯ3(３２３．４ｍｇ、２．３４ミリモル)、次いでカリウムｔ−ブトキシド(５２．５２ｍｇ、０．４６８ミリモル)を加え、１０分後に固体のｐ−ジメチル−ニトロソアニリン(２１０．８ｍｇ、１．４０４ミリモル)を加える。４時間後、ＴＬＣが出発化合物の消失を示す。ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液およびブラインを加えて反応を失活させ、次いでジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、２種の異性体をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、全収率５８％を得る。
【００７３】
同じ手順に従って、以下の化合物が得られる；
２−((４−ジメチルアミノ)−フェニル−１−ニトロニル)−８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン、および
２−((４−ジメチルアミノ)−フェニル−１−ニトロニル)−８−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン。
【００７４】
（実施例２）
Ｎ−(２−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル)−４−(４−フェニルブトキシ)−ベンズアミド(ＩＩＩ)
実施例１に従って調製した化合物(ＶＩ)(５００ｍｇ、０．８９ミリモル)を、室温でＴＨＦ(５．０ｍｌ)に溶解させ、次いでｐ−トルエンスルホン酸(１７ｍｇ、０．０８９ミリモル)および水(０．５ｍｌ)を加える。反応は室温で磁気攪拌しながら実施する。３時間後、ＴＬＣによって反応を完了する。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を１ＭのＨＣｌ、クエン酸、最後に水で洗浄し、次いで乾燥させ、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アルデヒド(ＩＩＩ)を６０％の収率で得る。
【００７５】
同じ手順に従って、以下の化合物が得られる；
２−ホルミル−８−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン、および
２−ホルミル−８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン。
【００７６】
（実施例３）
Ｎ−(２−(ヒドロキシイミノ−メチル)−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル)−４−(４−フェニルブトキシ)−ベンズアミド(ＩＩ)
実施例２に従って調製したアルデヒド(ＩＩＩ)(１５８ｍｇ、０．３５６ミリモル)をエタノール(３．５ｍＬ)に懸濁させ、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩(５０ｍｇ、０．７ミリモル)を加え、トリエチルアミン(１００μＬ、０．７ミリモル)をその中に滴下する。２４時間後、混合物を蒸発させて残渣とし、これをジクロロメタンに溶かし、希酸で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾燥する。定量的収率で得られる未精製の固体をそのまま後続の反応にかける。
【００７７】
適切な中間体を出発材料とする同じ手順に従って以下の化合物が得られる；
８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシアルデヒドオキシム、および
８−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシアルデヒドオキシム。
【００７８】
（実施例４）
Ｎ−(２−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル)−４−(４−フェニルブトキシ)−ベンズアミド(Ｉ)
実施例３に従って得られる未精製のオキシム(ＩＩ)(４５６ｍｇ、１．０ミリモル)に無水酢酸(５．０ｍｌ)を加え、１３８〜１４０℃で１時間還流させる。次いで、無水酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロモンニトリル(Ｉ)を８０％の収率かつ９９％を超えるＨＰＬＣ純度で得る。
【００７９】
（実施例５）
８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシアルデヒドオキシム(ＩＩ)
１０ｇ(０．０４９モル)の２−メチル−８−ニトロ−クロメン−４−オンを５０ｍｌのエタノールに溶解させ、混合物を０〜５℃に冷却し、ナトリウムエトキシドの２０％エタノール溶液７０ｇをその中に滴下する。その後、新たに調製した亜硝酸ブチル１５．２ｇ(０．１４７モル)を加える。混合物を２時間反応させ(温度が自発的に上昇する)、次いで酢酸を加えてｐＨを７未満にし、濃縮乾燥する。得られる生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。９．８ｇの８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシアルデヒドオキシム(ＩＩ)が９９％を超えるＨＰＬＣ純度で得られる。
【外国語明細書】
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