(57)【要約】【課題】胃炎、胃潰瘍の治療薬として有用な２−（４−クロロベンズアミド）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパン酸の工業的に有利な製造方法、そのための新規中間体及びその製造方法を提供する。【解決手段】ハロメチルカルボスチリル化合物とジフェニルイミン化合物をＣ−Ｃカップリング反応させて新規中間体を得、これを酸性条件下で加水分解してカルボスチリルアミノ酸誘導体とし、アシル化反応後、常法処理することにより２−（４−クロロベンズアミド）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパン酸を得る。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008105970.tif 000012
（式中、Ｒ１  は低級アルキル基を示す。）で表される２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパン酸のエステル誘導体。
【請求項２】
式（II）
【化２】
2008105970.tif 000013
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物と式（III）
【化３】
2008105970.tif 000014
（式中、Ｒ１  は前記と同じ。）で表される化合物とを反応させて式（I）
【化４】
2008105970.tif 000015
（式中、Ｒ１  は前記と同じ。）で表される化合物を製造する方法。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化５】
2008105970.tif 000016
（式中、Ｒ１  は前記と同じ。）で表される化合物を酸性条件下で加水分解して式（IV）
【化６】
2008105970.tif 000017
（式中、Ｒ２  は水素原子又は前記のＲ１  を示す。）で表される化合物とし、この化合物（IV）と式（Ｖ）
【化７】
2008105970.tif 000018
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物とを反応させて、式（VI）
【化８】
2008105970.tif 000019
で表わされる２−（４−クロロベンズアミド）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパン酸又は式（VII）
【化９】
2008105970.tif 000020
（式中、Ｒ１  は前記と同じ。）で表される化合物を製造する方法。
【請求項４】
請求項３で製造された前記式（VII）で表わされる化合物を加水分解して、前記式（VI）で表わされる２−（４−クロロベンズアミド）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパン酸を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃炎、胃潰瘍の治療薬として有用な２−（４−クロロベンズアミド）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパン酸［化合物（VI）、一般名：レバミピド］の製造方法、そのための新規中間体［化合物（Ｉ）］及びその製造方法に関する。
【化１０】
2008105970.tif 000002
（式中、Ｒ１  は低級アルキル基を示す。）
【背景技術】
【０００２】
化合物（VII）の製造方法はいくつか開示されている。しかしながら何れも、途中の工程、たとえばブロモメチルカルボスチリル化合物とアセトアミドマロン酸ジエチルとを反応させる工程において副反応が避けられず、収率が著しく下がる問題点や、続いて必要な脱炭酸反応において反応内容物が噴出する危険性、あるいは反応の長時間化等の問題点を有している。
【０００３】
【特許文献１】特公昭６３−３５６２３号公報
【特許文献２】特開２００４−１３１５０６号公報
【特許文献３】特表２００４−５１８７３７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、前記課題を解決し、工業的に有利な２−（４−クロロベンズアミド）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパン酸の製造方法を提供すること、さらに、そのために有用な新規中間体とその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、鋭意検討した結果、ハロメチルカルボスチリル化合物とジフェニルイミン化合物を反応させて新規中間体を得、これを酸処理してカルボスチリルアミノ酸誘導体とし、アシル化反応後、常法処理することにより所期の目的を達成することができることを見出し、本発明を完成することができた。
【０００６】
すなわち本発明によれば、
［１］式（Ｉ）
【化１１】
2008105970.tif 000003
（式中、Ｒ１  は低級アルキル基を示す。）で表される２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパン酸のエステル誘導体、
［２］式（II）
【化１２】
2008105970.tif 000004
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物と式（III）
【化１３】
2008105970.tif 000005
（式中、Ｒ１  は前記と同じ。）で表される化合物とを反応させて式（I）
【化１４】
2008105970.tif 000006
（式中、Ｒ１  は前記と同じ。）で表される化合物を製造する方法、
［３］式（Ｉ）
【化１５】
2008105970.tif 000007
（式中、Ｒ１  は前記と同じ。）で表される化合物を酸性条件下で加水分解して式（IV）
【化１６】
2008105970.tif 000008
（式中、Ｒ２  は水素原子又は前記のＲ１  を示す。）で表される化合物とし、この化合物（IV）と式（Ｖ）
【化１７】
2008105970.tif 000009
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物とを反応させて、式（VI）
【化１８】
2008105970.tif 000010
で表わされる２−（４−クロロベンズアミド）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパン酸又は式（VII）
【化１９】
2008105970.tif 000011
（式中、Ｒ１  は前記と同じ。）で表される化合物を製造する方法、
［４］前記［３］で製造された前記式（VII）で表わされる化合物を加水分解して、前記式（VI）で表わされる２−（４−クロロベンズアミド）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパン酸を製造する方法、
を提供することができる。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、新規中間体の低級アルキル  ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパノエート（Ｉ）を使用することにより、不可避的な副反応を伴なう工程や炭酸ガスが発生するなどの工程を回避することができ、目的とする２−（４−クロロベンズアミド）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパン酸（VII）を、安全かつ高収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の中間体、化合物（Ｉ）、（III）、（IV）及び（VII）のＲ１  としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等が好ましく、中でもエチル基が好ましい。
また、化合物（II）のＸとしては、フッ素、塩素、臭素、沃素の何れも可能であるが、特に臭素が好ましい。また、化合物（Ｖ）のＸとしては、塩素または臭素が好適である。
【０００９】
本発明の新規中間体、化合物（Ｉ）の一原料である化合物（III）は、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry），４７，
２６６３−２６６６（１９８２）に記載の方法に従って製造することができる。
【００１０】
化合物（II）と化合物（III）とを反応させて化合物（Ｉ）を得る反応は、通常、０℃〜３０℃、好ましくは５℃前後で塩基の存在下、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン等の有機溶媒中で行う。ここで使用する塩基としては、カリウムｔ−ブトキサイド、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどが好適である。また、必要に応じてテトラエチルアンモニウムヨーダイド等の相間移動触媒を使用してもよい。
【００１１】
化合物（Ｉ）を加水分解して化合物（IV）とする反応は、通常、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸等の酸の存在下、含水溶媒中で行うが、比較的高い温度、例えば８０℃〜１２０℃で５時間前後反応すれば、Ｒ２  が水素原子である化合物（IV）が得られる。一方、低い温度、例えば０℃〜３０℃で２時間前後反応すれば、Ｒ２  が低級アルキル基である化合物（IV）が得られる。使用する溶媒としては、水、含水のメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル、アセトン又はこれらの混合溶媒が好適である。
【００１２】
化合物（IV）を化合物（Ｖ）でアシル化して化合物（VI）又は化合物（VII）とする反応は、通常、０℃〜３０℃で塩基の存在下、アセトニトリル、酢酸エチル、含水エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行う。塩基としては、トリエチルアミン等の低級アルキル三級アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が好適に使用することができる。
【００１３】
化合物（VII）を加水分解して化合物（VI）とする反応は、通常、０℃〜３０℃で塩基の存在下、含水有機溶媒中で加水分解し、最後に酸処理を行う。前記有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が好適に使用することができ、酸処理用の酸としては塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸等が好ましい。
【実施例１】
【００１４】
エチル  ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパノエートの製造（１）
tert−ブトキシカリウム３１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアミノホルムアミド３００ｍｌに溶解し、５℃で撹拌した。この溶液にエチル  ２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテート６９ｇを加えた。さらに４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン６０ｇを添加した。同温度で２時間撹拌後、反応液に水３００ｍｌを滴下し、析出した結晶を濾取し、乾燥して標題化合物１０５ｇ（収率９８％）を得た。
【００１５】
融点：２０２℃〜２０５℃
ＩＲ（ｃｍ−１）：１７４６，１６４９，１６１２，１５５１，１１９６，１１５５，７７７，７０６，６８９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１５（３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２−），３．１７＋３．４２（２Ｈ，ＣＨ２−），４．１０（２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２−），４．２５（１Ｈ，ＣＨ），６．２７（１Ｈ，＝ＣＨ），６．７−７．４５（１４Ｈ，芳香環）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４．８９，３６．０７，６１．６１，６５．２３，１１６．１９，１１９．２３，１２２．１４，１２３．１１，１２４．８９，１２７．６５，１２８．８６，１２８．９１，１２８．９４，１２９．１８，１３０．７８，１３１．３２，１３５．５９，１３９．１４，１３９．４０，１４７．６２，１６１．７６，１７０．７１，１７０．９９
Ｑ−ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：４２５．４（Ｍ＋１）
【実施例２】
【００１６】
エチル  ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパノエートの製造（２）
炭酸カリウム４５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、室温下で撹拌した。この溶液にエチル  ２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテート６９ｇを加えた。４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン６０ｇを添加した。同温度で２７時間撹拌後、反応液に水３００ｍｌを滴下し、析出した結晶を濾取し、乾燥して標題化合物９９ｇ（収率９３％）を得た。その融点、赤外線吸収スペクトル、ＮＭＲおよびマススペクトルのデータは、それぞれ実施例１のデータと一致した。  
【実施例３】
【００１７】
２−アミノ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパン酸・２塩酸塩・２水和物の製造
エチル  ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパノエート１００ｇを濃塩酸１２５ｇに加え、撹拌しながら５時間還流した後、放冷し、アセトン５００ｍｌを加えて析出した結晶を濾取し、乾燥して標題化合物７９ｇ（収率９８％）を得た。
【００１８】
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２４８，１７３２，１６５１，１６０７，１４９９，１３６６，９０７，７６４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．４０（２Ｈ，ＣＨ２−），４．１０（１Ｈ，ＣＨ），６．５３（１Ｈ，＝ＣＨ），７．２４（１Ｈ，芳香環），７．４１（１Ｈ，芳香環），７．５４（１Ｈ，芳香環），７．８８（１Ｈ，芳香環）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３３．３２，５２．３１，１１６．６１，１１９．０７，１２２．６８，１２３．７１，１２４．８９，１３１．１４，１３９．６６，１４５．５２，１６１．８２，１７０．４３
水分値（カールフィシャー法）：１０．２％
【実施例４】
【００１９】
エチル  ２−アミノ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパノエート塩酸塩の製造
エチル  ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパノエート５ｇをエタノール１５ｍｌに加え、室温で撹拌下に濃塩酸１．１ｍｌを加えた。２時間撹拌した後、アセトン２５ｍｌを加えて析出した結晶を濾取し、乾燥して標題化合物３．５ｇ（収率９２％）を得た。
【００２０】
融点：２１９℃〜２２７℃
ＩＲ（ｃｍ−１）：２８１６，１７５１，１６４７，１４３３，１２８５，１２１１，７８７，７６０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２−），３．２８＋３．５５（２Ｈ，ＣＨ２），４．０５（２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２−），４．２０（１Ｈ，ＣＨ），６．４８（１Ｈ，＝ＣＨ），７．２３（１Ｈ，芳香環），７．４０（１Ｈ，芳香環），７．５３（１Ｈ，芳香環），７．８６（１Ｈ，芳香環），８．９７（３Ｈ，ＮＨ３），１１．８４（１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４．５７，３３．３４，５２．３３，６２．５７，１１６．５５，１１８．９２，１２２．５６，１２３．９７，１２４．８３，１３１．１６，１３９．７２，１４５．２０，１６１．７５，１６９．０６
Ｑ−ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：２６１．３（Ｍ＋１−ＨＣｌ）
【実施例５】
【００２１】
２−（４−クロロベンズアミド）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパン酸の製造（１）
２−アミノ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパン酸・２塩酸塩・２水和物４５ｇを、水酸化ナトリウム２７．５ｇと水４５０ｍｌからなる溶液に加え、これを撹拌しながら、４−クロロ安息香酸クロライド３４．７ｇを滴下した。反応終了後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５０ｍｌを加え、加温して均一溶液とし、濃塩酸を加えてｐＨを４付近に調製した。析出した結晶を濾取し、乾燥して標題化合物４９ｇ（収率９９％）を得た。
【００２２】
融点：２８８℃〜２９４℃（分解）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２８０，１７３０，１６４４，１６０２，１５４０，７６０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２５（１Ｈ，−ＣＨ２−），３．５１（１Ｈ，−ＣＨ２−），４．７７（１Ｈ，ＣＨ），６．４８（１Ｈ，＝ＣＨ），７．２５（１Ｈ，芳香環），７．５０−７．５８（３Ｈ，芳香環），７．８４−７．８７（３Ｈ，芳香環），８．９５（Ｈ，ＮＨＣＯ），１１．７０（１Ｈ，ＣＯＯＨ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３３．５２，５２．５９，１１６．５５，１１９．１９，１２２．３８，１２２．６２，１２４．６９，１２９．１５，１２９．９３，１３１．０１，１３３．０１，１３７．０９，１３９．６２，１４８．０５，１６２．０３，１６６．０９，１７３．３８
【実施例６】
【００２３】
エチル  ２−（４−クロロベンズアミド）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパノエートの製造
エチル  ２−アミノ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパノエート１ｇをアセトニトリル１０ｍｌに加え、室温で撹拌下にトリエチルアミン０．８２ｇを加えた。さらに、４−クロロベンゾイルクロライド０．７１ｇを加え、同温度で２時間撹拌した後、水２０ｍｌを添加した。析出した結晶を濾取し、乾燥して標題化合物１．３９ｇ（収率９１％）を得た。
【００２４】
融点：２５９℃〜２６２℃
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３０３，１７３４，１６７４，１６４３，１５２８，１４２９，１２４６，１０９０，８４５，７５２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１５（３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２−），３．２８＋３．４４（２Ｈ，ＣＨ２−），４．１１（２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２−），４．７５（１Ｈ，ＣＨ），６．４３（１Ｈ，＝ＣＨ），７．１９−７．８３（８Ｈ，芳香環），９．０２（１Ｈ，ＮＨ），１１．６８（１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４．９０，３３．５４，５２．９４，６１．７９，１１６．５２，１１９．１６，１２２．５１，１２２．５７，１２４．６６，１２９．１４，１２９．９２，１３１．０１，１３２．７９，１３７．１３，１３９．５５，１４７．６０，１６１．８７，１６６．０７，１７１．６３
Ｑ−ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：３９９．３（Ｍ＋１）
【実施例７】
【００２５】
ソディウム  ２−（４−クロロベンズアミド）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパノエートの製造
エチル  ２−（４−クロロベンズアミド）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパノエート１ｇをメタノール１０ｍｌに加え、その上に、水酸化ナトリウム０．１５ｇを水２ｍｌに溶解した溶液を加えて、室温で５時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄後、乾燥して標題化合物０．９５ｇ（収率９７％）を得た。
【実施例８】
【００２６】
２−（４−クロロベンズアミド）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパン酸の製造（２）
ソディウム  ２−（４−クロロベンズアミド）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパノエート０．９５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌと水５ｍｌの混合溶媒に加え、８０〜９０℃で溶解後６０℃まで冷却し、濃塩酸を滴下してｐＨを３〜４とした。析出した結晶を濾取し、乾燥して標題化合物０．８５ｇ（収率９５％）を得た。その融点、赤外線吸収スペクトルおよびＮＭＲのデータは、それぞれ実施例５のデータと一致した。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明によれば、胃炎、胃潰瘍の治療薬として有用な２−（４−クロロベンズアミド）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロパン酸を安全かつ高収率で、すなわち工業的有利に製造することができる。