(57)【要約】【課題】短時間の反応で高い収率を得ることができるエナミンの製造方法および得られるエナミンを前駆体または中間体としたインドール誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】エナミンの製造方法は、反応溶媒中で、３級アミン存在下、２−ニトロトルエンまたはその誘導体と、N，N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加熱して反応させる。また、好ましくは、マイクロ波を照射して反応させる。また、インドール誘導体の製造方法は、エナミンの製造方法により得られるエナミンをラネーニッケル触媒存在下、還元、環化させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応溶媒中で、３級アミン存在下、２−ニトロトルエンまたはその誘導体と、N，N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加熱して反応させることを特徴とするエナミンの製造方法。
【請求項２】
前記２−ニトロトルエン誘導体が４，５−ジクロロ−２−ニトロトルエンであることを特徴とする請求項１記載のエナミンの製造方法。
【請求項３】
マイクロ波を照射して反応させることを特徴とする請求項１または２記載のエナミンの製造方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のエナミンの製造方法により得られるエナミンをラネーニッケル触媒存在下、還元、環化させることを特徴とするインドール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エナミンおよびインドール誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
インドール誘導体は、例えば薬用や染料用等の幅広い用途がある。
例えば、海藻の一種である紅藻類の中のソゾ類に二次代謝物として含まれるブロモインドール化合物は、抗菌物質として院内感染を引き起こすＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に対する殺菌性や白血病ガン細胞に対する活性を持つものが報告されている。また、最近では、ソゾノハナからジブロモインドール誘導体も見出されている。これらインドール誘導体を上記の天然物から回収して商業化することは必ずしも実用的ではないため、合成によって工業的に生産することが考えられるが、このときに、製造コストが大きな課題となる。
【０００３】
また、例えば、5,6-ジクロロインドールを、さらにN-メチル化し、最終的にマニッヒ反応を経て得られる5,6-ジクロロ-１-メチルグラミンは、防汚剤として塗料に添加されて海洋船舶や海洋構造物、海水を使用する吸排水管の防汚塗料として使用されることが考える。この防汚塗料は、防汚特性、安全性、また海洋微生物による生分解性に優れる特長を有するものの、現状では価格が高く、その価格の高さにより、使用される用途が限定されている。したがって、広範囲にこの化合物を使用できるようにするためには、生産コストの削減が最も重要である。
【０００４】
インドール誘導体の合成は、種々の方法により行われる。このうち、２ニトリトルエンとＤＭＦＤＭＡ（N，N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）との反応で生成する、前駆体としての、下記式で示される構造をもつエナミン（エナミン誘導体）を還元、環化させることによって行われるＬＢ（Leimgruber-Ｂatcho）反応が、インドール環を形成する反応として優れている。また、このとき、例えば、5,6-ジクロロ-１-メチルグラミンを合成する方法においては、N-メチル化およびマニッヒ反応の各工程では、９５％以上の高い収率が得られる。
【０００５】
【化１】
2008133260.tif 000002
【０００６】
しかしながら、上記ＬＢ反応において、例えばインドール誘導体の前駆体エナミンである4,5-ジクロロ-β-（N,N-ジメチルアミノ）-2-ニトロスチレンの合成を、4,5-ジクロロ-2-ニトロトルエンとＤＭＦＤＭＡを例えば4,5-ジクロロ-2-ニトロトルエンの１０倍当量程度の大量のＤＭＦ (ジメチルホルムアミド) を溶剤に用いて１００℃程度の温度で反応をさせて行う場合、９０％程度の収率を得るには２〜３日程度の長い反応時間を必要とする。このため、インドール誘導体の前駆体であるエナミンの製造コストがインドール誘導体の製造コストを大きく引き上げることになる。なお、このときの生成物の色は黒色に近いため、コスト削減のため反応温度を上げて反応時間を短くして透明に近い生成物を得ようすると、収率が５０％程度にまで下がってしまい、製造コストの一層の増加を来たす。
【０００７】
エナミンの製造方法に関して、例えば、極性溶媒の存在下または非存在下でポリハロゲン置換ニトロトルエンをジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させることによりポリハロゲン置換インドールを製造する際に有用なポリハロゲン置換-β-ジアルキルアミノスチレン体誘導体を得る方法が開示されている（特許文献１参照）。
しかしながら、上記方法は、ポリハロゲン置換ニトロトルエンに対して当量比で５倍以上の大量のＤＭＦが溶剤として必要であり、また、反応時間も２０時間を要し、エナミンの製造方法として、必ずしも十分に改善されたものではない。
【０００８】
また、例えば、インドール酸類の製造方法の発明において、ＤＭＦを溶媒として、２−クロロ−６−ニトロトルエンにＤＭＦＤＭＡを反応させて中間体を製造する例が示されている（特許文献２参照）。得られる中間体は、エナミン１部と、エナミン構造中の３級アミンの、２重結合炭素に結合していない方の２つの炭化水素基が窒素原子を挟んで環化してピロール化したもの６部の混合物であり、この場合、いずれの中間体もそのままインド−ル酸類の中間原料として使用される。この中間体の製造方法は、反応温度１１０℃で６８時間反応させることにより、８７％の収率が得られるとされており、またこのときさらに、反応系にピロリジンをＤＭＦＤＭＡと同一当量加えることにより、反応を３時間で終了し、定量的に上記２種類の中間体を得ることができるとされている。ここでいう「定量的」の意味は定かではない。
【特許文献１】特開平１０−２７９５３８号公報
【特許文献２】特開２００１−２６５７９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上記特許文献１，２に開示されたエナミンの製造方法は、いずれも反応時間としておおむね数十時間を必要とし、いまだ大幅な改善が図られたものではない。このため、製造コストの大幅な削減効果は期待できない。また、反応時間が長いと、副反応により生成物が黒色に着色し、上記したように、インドール誘導体の透明化の求めに応えることができない。
なお、特許文献２のピロリジンを加えて中間体を製造する例については、上記のように反応に依然として３時間を必要とするとともに、得られる収率が明らかではなく、また、中間体混合物のうちエナミンの比率が著しく低い。
【００１０】
本発明は、上記の課題に鑑みてなされたものであり、短時間の反応で高い収率を得ることができるエナミンの製造方法および得られるエナミンを前駆体または中間体としたインドール誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明に係るエナミンの製造方法は、反応溶媒中で、３級アミン存在下、２−ニトロトルエンまたはその誘導体と、N，N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加熱して反応させることを特徴とする。
【００１２】
また、本発明に係るエナミンの製造方法は、好ましくは、前記２−ニトロトルエン誘導体が4,5-ジクロロ-2-ニトロトルエンであることを特徴とする。
【００１３】
また、本発明に係るエナミンの製造方法は、好ましくは、マイクロ波を照射して反応させることを特徴とする。
【００１４】
また、本発明に係るインドール誘導体の製造方法は、上記のエナミンの製造方法により得られるエナミンをラネーニッケル触媒存在下、還元、環化させることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１５】
本発明に係るエナミンの製造方法は、反応溶媒中で、３級アミン存在下、２−ニトロトルエンまたはその誘導体と、N，N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加熱して反応させるため、短時間の反応で高い収率を得ることができる。
また、本発明に係るインドール誘導体の製造方法は、上記のエナミンの製造方法により得られるエナミンをラネーニッケル触媒存在下、還元、環化させるため、上記エナミンの製造方法の効果を好適に得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の好適な実施の形態（以下、本実施の形態例という。）について、以下に説明する。
【００１７】
本実施の形態例に係るエナミンの製造方法は、反応溶媒中で、３級アミン存在下、２−ニトロトルエンまたはその誘導体と、ＤＭＦＤＭＡ（N，N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）を加熱して反応させるものである。
【００１８】
ここで、反応溶媒は、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドンのような非プロトン溶媒、メタノール、エタノールあるいはイソプロパノールのような脂肪族アルコール等の極性溶媒を用いることができるが、これに限定するものではない。
【００１９】
また、３級アミンは、触媒として用いるものであり、特に限定するものではないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、N，N-ジメチルアニリン、N，N-ジエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタン(
ＤＡＢＣＯ)、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＵ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＮ）等を好適に用いることができる。
なお、３級アミン以外のアミンを使用することを排除するものではない。
【００２０】
また、２−ニトロトルエン誘導体は、特に限定するものではなく、例えば、4,5-ジクロロ-2-ニトロトルエン、4,5-ジブロモ-2-ニトロトルエン等を用いることができるが、このうちの4,5-ジクロロ-2-ニトロトルエンは最終生成物であるインドール誘導体との関係で好ましいもののひとつである。
【００２１】
エナミンの製造は、例えば、２−ニトロトルエンまたはその誘導体１００部に対し、ジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール５８部〜２００部、反応溶媒を５００部〜２０００部、３級アミン１部〜５０部を配合し、反応温度８０℃〜１６０℃で反応させる。
【００２２】
上記の本実施の形態例に係るエナミンの製造方法によれば、従来の方法に比べて短い反応時間で高い収率でエナミンを得ることができる。また、得られるエナミンは純度が高く透明性に優れる。また、これにより、エナミンの製造コストが低減される。
【００２３】
また、本実施の形態例に係るエナミンの製造方法は、好ましくは、マイクロ波を照射して反応させる。
マイクロ波の照射条件は、特に限定するものではないが、例えば、商用周波数である９１５ＭＨｚや２．４５ＧＨｚの周波数を使用して、1分〜３０分照射する。このとき、反応温度は１００℃〜１６０℃となる。
これにより、例えば１０分以下程度のより短かい反応時間で例えば８４％以上の収率でエナミンを得ることができる。
【００２４】
また、本実施の形態例に係るインドール誘導体の製造方法は、好ましくは、上記のエナミンの製造方法により得られるエナミンをラネーニッケル触媒存在下、例えば水蒸気雰囲気下、室温で、還元、環化させるものである。
これにより、例えば亜鉛粉末を用いた酢酸水溶液中、８５℃で反応させた場合に比べて、高い収率を得ることができる。
なお、本実施の形態例に係るエナミンの製造方法によって得られるエナミンを前駆体または中間体として上記の製造方法以外の方法によってインドール誘導体を製造する場合も、当然に本実施の形態例に係るエナミンの製造方法の効果を得ることができる。
インドール誘導体の種類は、特に限定するものではないが、例えば、前記したように、4,5-ジクロロ-β-（N,N-ジメチルアミノ）-2-ニトロスチレン（エナミン）を、還元環化して得られる5,6-ジクロロインドールを、さらにＮ−メチル化し、最終的にマニッヒ反応により得られる5,6-ジクロロ-１-メチルグラミンは、防汚剤として塗料に添加されて海洋船舶や海洋構造物、海水を使用する吸排水管の防汚塗料として好適である。
【実施例】
【００２５】
実施例および比較例を挙げて、本発明をさらに説明する。なお、本発明は、以下に説明する実施例に限定されるものではない。
【００２６】
＜4,5-ジクロロ-β-（N,N-ジメチルアミノ）-2-ニトロスチレンの合成＞
（実施例１）
攪拌子を入れた二口反応管に4,5-ジクロロ-2-ニトロトルエンを０．５ｇ加え、蒸留精製しＤＭＦ３．３ｇに溶解した。次にトリエチルアミンを０．１ｇ、ＤＭＦＤＭＡを０．７５ml（２．５ｅｑ）の順に加え、攪拌しながらオイルバス１１０℃で３時間反応させた。反応は途中ＴＬＣ（Thin-Layer Chromatography）で追跡し、反応終了後、反応物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルを用いて抽出した。3回水洗後、無水MgSO4で乾燥した。乾燥後、ろ過・濃縮し、ヘキサンを用いてデカンテーションを行い、目的物の結晶を単離した。その後、ヘキサン溶液を濃縮した後、再度ヘキサンを用いてデカンテーションを行い、最初に得た結晶と合わせて0.５９gを得た。4,5-ジクロロ-β-（N,N-ジメチルアミノ）-2-ニトロスチレンの収率は９３％だった。アミンの種類、反応時間および収率を表１に示す。
（実施例２〜実施例４）
触媒であるトリエチルアミンを他の３級アミンに代えたほかは、実施例１と同様の条件で実験を行った。結果は、実施例１と同じく表１に示した。
【００２７】
【表１】
2008133260.tif 000003
【００２８】
（比較例）
触媒であるトリエチルアミン等の３級アミンを加えなかったほかは、実施例１と同様の条件で実験を行った。結果は、実施例１と同じく表１に示した。
【００２９】
（実施例５）
攪拌子を入れた二口反応管に4,5-ジクロロ-2-ニトロ-トルエンを０．５ｇ加え、蒸留精製しＤＭＦ３．３ｇに溶解した。次にトリエチルアミンを０．１ｇ、ＤＭＦＤＭＡを０．７５ｇの順に加え、攪拌しながら反応温度を１１０℃に保持するように断続的にマイクロ波照射を行った（定格出力650W）。反応はTLCで追跡し、反応終了後、反応物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチを用いて抽出した。酢酸エチル層を3回水洗後、無水MgSO4で乾燥した。乾燥後、ろ過・濃縮し、ヘキサンを用いてデカンテーションを行い、目的物の結晶を単離した。このとき、ヘキサン溶液に目的物が多少存在しているので、濃縮して再度ヘキサンを用いてデカンテーションを行い全目的物を得た。結果は、表２に示した。なお、表２中、反応時間は、マイクロ波の照射を停止した時間も含む。
（実施例６〜実施例８）
触媒であるトリエチルアミンを他の３級アミンに代えたほかは、実施例５と同様の条件で実験を行った。結果は、実施例５と同じく表２に示した。
【００３０】
【表２】
2008133260.tif 000004
【００３１】
＜４，５−ジクロロインドールの合成＞
（実施例９）
容量５０ｍｌのオートクレーブに、４，５−ジクロロ−β−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)−２−ニトロスチレン０．５ｇ、触媒としてラネーニッケル触媒（日揮化学製  １５４Ｄタイプ  この触媒を最初にメタノールにて水を除去し、メタノールをさらにイソプロパノールに置換し、最終的にトルエンにてイソプロパノールを完全に置換したもの）０．１ｇおよびトルエン１０ｍｌを加え、オートクレーブ内を窒素ガスにて５回、水素ガスにて５回置換した後、水素圧力１MＰａまで水素を挿入した後、反応温度８０℃にて、６０分反応させた。ついで、室温まで冷却した後、水素を放出し窒素ガスにて内部を5回置換した。得られた反応液を吸引ろ過して触媒を除いた後、トルエンを留去し、シクロヘキサンにて再結晶して、４，５−ジクロロインドール０．３２ｇ（収率８９％）を得た。