(57)【要約】      （修正有）【課題】２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト及びそのアゴニストの新たな薬理作用を見出す。【解決手段】式（１）で表される化合物又はその塩からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト。［Ｒ1はフェニルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアミノ、チオフェンカルボニルオキシ誘導体を示し；Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基等、Ｒ4は低級アルキル基、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ７又はＲ８は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基等ｍ、ｎ、ｐ又はｑは、０、１又は２を示す。]2008255112.tif 000095【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト。
【化１】
2008255112.tif 000085
［Ｒ1は下記一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）又は（５ａ）を示し；
【化２】
2008255112.tif 000086
Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルケニルオキシ基、アミノ基又はニトロ基を示し、ただし、Ｒ2及びＲ3が、同時に水素原子となることはなく；
Ｒ4は低級アルキル基を示し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ７又はＲ８は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はホルミル基を示し；
ｍ、ｎ、ｐ又はｑは、０、１又は２を示し；
ｍ、ｎ、ｐ又はｑが２を示す場合、各Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7又はＲ8は同一又は異なっていてもよい。]
【請求項２】
一般式（１）において、
Ｒ1が下記一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）又は（５ａ）を示し；
【化３】
2008255112.tif 000087
Ｒ2及びＲ3が同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し；
Ｒ4が低級アルキル基を示し；
Ｒ5がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基又はニトロ基を示し；
Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒ7がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒ8がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
ｍ、ｎ又はｐが１又は２を示し、
ｍ、ｎ又はｐが２を示す場合、各Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同一又は異なっていてもよく；
ｑが０又は１を示す請求項１記載の化合物又はその塩からなる選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト。
【請求項３】
一般式（１）において、
Ｒ1が下記一般式（２ｂ−１）、（２ｂ−２）、（３ｂ−１）、（３ｂ−２）、（４ｂ）又は（５ｂ）を示し；
【化４】
2008255112.tif 000088
Ｒ2及びＲ3が同一又は異なって、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基を示し；
Ｒ4がメチル基を示す請求項１記載の化合物又はその塩からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト。
【請求項４】
Ｒ1が下記一般式（２ｂ−１）を示す請求項１記載の化合物又はその塩からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト。
【化５】
2008255112.tif 000089
【請求項５】
Ｒ1が下記一般式（２ｂ−２）を示す請求項１記載の化合物又はその塩からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト。
【化６】
2008255112.tif 000090
【請求項６】
Ｒ1が下記一般式（３ｂ−１）を示す請求項１記載の化合物又はその塩からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト。
【化７】
2008255112.tif 000091
【請求項７】
Ｒ1が下記一般式（３ｂ−２）を示す請求項１記載の化合物又はその塩からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト。
【化８】
2008255112.tif 000092
【請求項８】
Ｒ1が下記一般式（４ｂ）を示す請求項１記載の化合物又はその塩からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト。
【化９】
2008255112.tif 000093
【請求項９】
Ｒ1が下記一般式（５ｂ）を示す請求項１記載の化合物又はその塩からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト。
【化１０】
2008255112.tif 000094
【請求項１０】
Ｒ4がメチル基を示す請求項１記載の化合物又はその塩からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト。
【請求項１１】
・６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−[（５−メチルチオフェン−２−イル）カルボニルオキシメチル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−[（５−メチルチオフェン−２−イル）カルボニルオキシメチル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、及び
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリンからなる群より選択される化合物又はその塩からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト。
【請求項１２】
請求項１〜１１記載のグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１記載のグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する炎症性疾患の予防又は治療剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１記載のグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する眼炎症性疾患の予防又は治療剤。
【請求項１５】
請求項１４記載の眼炎症性疾患が前眼部炎症性疾患である眼炎症性疾患の予防又は治療剤。
【請求項１６】
請求項１４記載の眼炎症性疾患が後眼部炎症性疾患である眼炎症性疾患の予防又は治療剤。
【請求項１７】
・６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（３−フルオロベンゾイルオキシメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−ブロモチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、及び
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリンからなる群より選択される化合物又は塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用な２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト及び新規２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体に関する。本発明のグルココルチコイド受容体アゴニストは炎症性疾患の予防又は治療剤、特に眼炎症性疾患の予防又は治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイド受容体は、核内レセプタースーパーファミリーに属する９４ｋＤａのリガンド−活性化細胞内転写調節因子である。この受容体は、その転写調節作用により、炭水化物・タンパク質・脂肪等の代謝調節、免疫・炎症反応の抑制、中枢神経系の活性化、心血管系機能の調節、基礎・ストレス関連ホメオスタシス等に影響を及ぼすことが知られている。（非特許文献１、特許文献１）。
【０００３】
このグルココルチコイド受容体に結合する薬物は、グルココルチコイド受容体アゴニスト作用又はグルココルチコイド受容体アンタゴニスト作用を有し、それらの作用は、全く異なるものであり、薬物の微細な化学構造の相違により、どちらの作用を示すかが決定される。
【０００４】
代表的なグルココルチコイド受容体アゴニストとしては、コルチゾール、コルチコステロン等の生体内で作られるグルココルチコイド受容体アゴニストやデキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン等の合成グルココルチコイド受容体アゴニストが知られている（特許文献１）。これらのグルココルチコイド受容体アゴニストは、ステロイド構造を有する為、総称してステロイド類と呼ばれており、種々の疾患の治療に応用されている。
【０００５】
しかし、これらステロイド類は、その使用により、ステロイド消化性潰瘍、ステロイド紫斑、ステロイド膵炎、ステロイド糖尿病、ステロイド白内障、ステロイド緑内障等の副作用を発現する場合があることが知られている（非特許文献２）。よって、それらの副作用を回避する為に、ステロイド構造を有さない薬剤の創生が望まれている。
【０００６】
一方、１，２−ジヒドロキノリン構造を有する化合物が、ステロイド受容体のモジュレーターとして特許文献２、特許文献３、特許文献４等に開示されている。特許文献２、特許文献３及び特許文献４に開示されている化合物は、非常に広範で、かつ、種々の化学構造を有し、それらの一つとして１，２−ジヒドロキノリン構造の化合物が開示されている。しかし、それらの内、どのような化学構造の化合物がグルココルチコイド受容体アゴニスト作用を有するか、すなわち、２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体がグルココルチコイド受容体アゴニスト作用を有するかどうかについての具体的な開示は全くされていない。
【非特許文献１】総合臨床，54(7)，1951-2076（2005）
【非特許文献２】南山堂 医学大辞典 第17版，1038-1040頁
【特許文献１】特開２００２−１９３９５５号公報
【特許文献２】国際公開第０４／０１８４２９号パンフレット
【特許文献３】特表平１０−０５１０８４０号公報
【特許文献４】国際公開第０６／０１９７１６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体の新たな薬理作用を見出すこと、さらに、新規２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体を合成して、その薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで、本発明者等は２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体の新たな薬理作用を見出す為に鋭意研究した結果、２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体がグルココルチコイド受容体に対して、優れたアゴニスト活性を有し、炎症性疾患治療剤として有用であること見出した。
【０００９】
また、２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体を眼炎症性疾患モデル（マウスのアレルギー性結膜炎モデル、ラット脈絡膜血管新生モデル）に点眼投与したところ、それらの疾患モデルに対して、優れた抑制効果を認め、この誘導体が眼炎症性疾患治療剤として特に有用であることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
さらに、２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体の内、新規２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体を合成して、その化合物にもグルココルチコイド受容体に対するアゴニスト活性を見出した。
【００１１】
本発明における２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体とは、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を意味し、２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト及びそのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物が本発明であり、好ましくは、そのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する炎症性疾患治療剤、より好ましくは、そのグルココルチコイド受容体アゴニストを有効成分として含有する眼炎症性疾患治療剤が本発明である。
【００１２】
【化１】
2008255112.tif 000002
【００１３】
［Ｒ1は下記一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）又は（５ａ）を示し；
【００１４】
【化２】
2008255112.tif 000003
【００１５】
Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルケニルオキシ基、アミノ基又はニトロ基を示し、ただし、Ｒ2及びＲ3が、同時に水素原子となることはなく；
Ｒ4は低級アルキル基を示し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ７又はＲ８は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はホルミル基を示し；
ｍ、ｎ、ｐ又はｑは、０、１又は２を示し；
ｍ、ｎ、ｐ又はｑが２を示す場合、各Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7又はＲ8は同一又は異なっていてもよい。以下、同じ。]
さらに、一般式（１）で表される化合物又はその塩の内、下記の化合物又はその塩も本発明である。
【００１６】
・６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００１７】
・６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００１８】
・６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００１９】
・６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００２０】
・６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００２１】
・５−（３−フルオロベンゾイルオキシメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００２２】
・５−（５−ブロモチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００２３】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【発明の効果】
【００２４】
本発明は医薬として有用な、２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト、そのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物、そのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する炎症性疾患治療剤及びそのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する眼炎症性疾患治療剤を提供する。
【００２５】
特に本発明のグルココルチコイド受容体アゴニストは眼炎症性疾患治療剤として有用であり、角膜炎、角結膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥症候群、アレルギー性結膜炎、前部ぶどう膜炎、前眼部の手術後炎症、眼組織移植拒絶反応による炎症等の前眼部炎症性疾患及び／又は加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、血管新生黄斑症、突発性黄斑上膜、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離や外傷を起因とした炎症や変性、後眼部の手術後炎症、網膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、視神経炎等の後眼部炎症性疾患の治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本明細書中で使用される文言（原子、基等）の定義について以下に詳しく説明する。また、以下文言の定義が別の文言の定義に準用される場合、各定義の好ましい範囲及び特に好ましい範囲も準用する。
【００２７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
【００２８】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
【００２９】
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。
【００３０】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
【００３１】
「低級アルケニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、イソプロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、２−メチル−２−ブテニルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
「ハロゲン原子で置換された低級アルキル基」とは、１又は複数個（２又は３個）のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示す。尚、ハロゲン原子が複数個存在する場合、それらのハロゲン原子は同一又は異なっていてもよい。
【００３３】
「ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基」とは、１又は複数個（２又は３個）のヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を示す。
【００３４】
本発明でいう「グルココルチコイド受容体アゴニスト」とは、グルココルチコイド受容体と結合することにより、完全アゴニスト作用又は部分アゴニスト作用を発現するものをいう。
【００３５】
本発明でいう「予防又は治療剤」とは、疾病の予防及び／又は治療の為の薬剤を意味する。
【００３６】
また、本発明の「グルココルチコイド受容体アゴニスト」の医薬用途としては、グルココルチコイド受容体アゴニストで治療可能な疾患であれば、特に制限はなく、通常、糖質ステロイド類で治療可能な疾患のすべてに適用することができる。
【００３７】
例えば、慢性副腎皮質機能不全（原発性、続発性、下垂体性、医原性）、急性副腎皮質機能不全（副腎クリーゼ）、副腎性器症候群、亜急性甲状腺炎、甲状腺中毒症〔甲状腺（中毒性）クリーゼ〕、甲状腺疾患に伴う悪性眼球突出症、ＡＣＴＨ単独欠損症、特発性低血糖症等の内分泌疾患； エリテマトーデス（全身性及び慢性円板状）、全身性血管炎（大動脈炎症候群、結節性動脈周囲炎、多発性動脈炎、ヴェゲナ肉芽腫症を含む）、多発性筋炎（皮膚筋炎）、強皮症等の膠原病；ネフローゼ、ネフローゼ症候群等の腎疾患； うっ血性心不全等の心疾患；気管支喘息、喘息性気管支炎（小児喘息性気管支炎を含む）、薬剤その他の化学物質によるアレルギー・中毒（薬疹、中毒疹を含む）、血清病等のアレルギー性疾患；紫斑病（血小板減少性及び血小板非減少性）、再生不良性貧血、白血病（急性白血病、慢性骨髄性白血病の急性転化、慢性リンパ性白血病、皮膚白血病を含む）、溶血性貧血、顆粒球減少症等の血液疾患；潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、重症消耗性疾患の全身状態の改善（癌末期、スプルーを含む）等の消化器疾患；劇症肝炎、胆汁うっ滞型急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変等の肝疾患；サルコイドーシス、びまん性間質性肺炎（肺線維症、放射線肺臓炎を含む）等の肺疾患；重症感染症重症感染症；肺結核、結核性髄膜炎、結核性胸膜炎、結核性腹膜炎、結核性心のう炎等の 結核性疾患；脳脊髄炎（脳炎、脊髄炎を含む）、末梢神経炎（ギランバレー症候群を含む）、筋強直症、重症筋無力症、多発性硬化症（視束脊髄炎を含む）、小舞踏病、顔面神経麻痺、脊髄蜘網膜炎等の神経疾患；悪性リンパ腫（リンパ肉腫症、細網肉腫症、ホジキン病、皮膚細網症、菌状息肉症）及び類似疾患（近縁疾患）、好酸性肉芽腫、乳癌の再発転移等の悪性腫瘍；抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心・嘔吐）；副腎摘除、副腎皮質機能不全患者に対する外科的侵襲、侵襲後肺水腫、臓器・組織移植、蛇毒・昆虫毒（重症の虫さされを含む）、原因不明の発熱等の外科疾患；卵管整形術後の癒着防止等の産婦人科疾患；前立腺癌、陰茎硬結等の泌尿器科疾患；湿疹・皮膚炎群（急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、貨幣状湿疹、自家感作性皮膚炎、アトピー皮膚炎、乳・幼・小児湿疹、ビダール苔癬、その他の神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、進行性指掌角皮症、その他の手指の皮膚炎、陰部あるいは肛門湿疹、耳介及び外耳道の湿疹・皮膚炎、鼻前庭及び鼻翼周辺の湿疹・皮膚炎等）、痒疹群（小児ストロフルス、蕁麻疹様苔癬、固定蕁麻疹を含む）、蕁麻疹、乾癬及び類症（尋常性乾癬（重症例）、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、稽留性肢端皮膚炎、疱疹状膿痂疹、ライター症候群）、掌蹠膿疱症、扁平苔癬、成年性浮腫性硬化症、紅斑症（多形滲出性紅斑、結節性紅斑）、アナフィラクトイド紫斑（単純型、シェーンライン型、ヘノッホ型）、ウェーバークリスチャン病、粘膜皮膚眼症候群（開口部びらん性外皮症、スチブンス・ジョンソン病、皮膚口内炎、フックス症候群、ベーチェット病、リップシュッツ急性陰門潰瘍）、レイノー病、円形脱毛症、天疱瘡群（尋常性天疱瘡、葉状天疱瘡、Ｓｅｎｅａｒ‐Ｕｓｈｅｒ症候群、増殖性天疱瘡）、デューリング疱疹状皮膚炎（類天疱瘡、妊娠性疱疹を含む）、先天性表皮水疱症、帯状疱疹、紅皮症（ヘブラ紅色粃糠疹を含む）、顔面播種状粟粒性狼瘡、アレルギー性血管炎及びその類症（急性痘瘡様苔癬状粃糠疹を含む）、潰瘍性慢性膿皮症、新生児スクレレーマ等の皮膚科疾患；急性・慢性中耳炎、滲出性中耳炎・耳管狭窄症、メニエル病及びメニエル症候群、急性感音性難聴、血管運動（神経）性鼻炎、アレルギー性鼻炎、花粉症（枯草熱）、進行性壊疽性鼻炎、喉頭炎・喉頭浮腫、耳鼻咽喉科領域の手術後の後療法、嗅覚障害、急性・慢性（反復性）唾液腺炎等の耳鼻咽喉科疾患；難治性口内炎及び舌炎等の口腔外科疾患；リウマチ熱（リウマチ性心炎を含む）、リウマチ性多発筋痛、強直性脊椎炎（リウマチ性脊椎炎）等のリウマチ性疾患、下記、炎症性疾患等が挙げられる。
【００３８】
本発明でいう「炎症性疾患」とは、炎症を伴う疾患であれば、特に制限はない。
【００３９】
例えば、炎症性の骨・関節疾患、眼炎症性疾患、喘息、気管支炎、鼻炎、皮膚炎、炎症性腸疾患等が挙げられ、好ましくは、炎症性の骨・関節疾患、眼炎症性疾患が挙げられる。
【００４０】
この時、「炎症性の骨・関節疾患」とは、関節部において炎症を伴う疾患であれば、特に制限はない。例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ（スチル病を含む）変形性関節症、骨粗鬆症、脊椎関節炎等が挙げられ、好ましくは関節リウマチ又は変形性関節症が挙げられる。
【００４１】
また、「眼炎症性疾患」とは、眼部において炎症を伴う疾患であれば、特に制限はない。例えば、前眼部炎症性疾患であれば、角膜炎、角結膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥症候群、アレルギー性結膜炎、前部ぶどう膜炎、前眼部の手術後炎症、眼組織移植拒絶反応による炎症等が挙げられ、好ましくは、眼球乾燥症候群又はアレルギー性結膜炎が挙げられる。また、後眼部炎症性疾患であれば、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、血管新生黄斑症、突発性黄斑上膜、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離や外傷を起因とした炎症や変性、後眼部の手術後炎症、網膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、視神経炎等が挙げられ、好ましくは、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、血管新生黄斑症、突発性黄斑上膜、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離や外傷を起因とした炎症や変性、網膜炎等の網膜疾患が、特に好ましくは、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症又は糖尿病黄斑浮腫が挙げられる。
【００４２】
本発明の２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００４３】
本発明の２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。また、２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００４４】
本発明の２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００４５】
本発明の２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体に結晶多形及び結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体及び結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件及び状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形及びその過程全体を意味する。
【００４６】
（Ａ）本発明の好ましい２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が以下に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００４７】
（Ａ１）Ｒ1が下記一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）又は（５ａ）を示し；及び／又は、
【００４８】
【化３】
2008255112.tif 000004
【００４９】
（Ａ２）Ｒ2及びＲ3が同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し；及び／又は、 
（Ａ３）Ｒ4が低級アルキル基を示し；及び／又は、
（Ａ４）Ｒ5がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基又はニトロ基を示し；及び／又は、
（Ａ５）Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；及び／又は、
（Ａ６）Ｒ7がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；及び／又は、
（Ａ７）Ｒ8がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；及び／又は、
（Ａ８）ｍ，ｎ又はｐが１又は２を示し、ｍ、ｎ又はｐが２を示す場合、各Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同一又は異なっていてもよく；及び／又は、
（Ａ９）ｑが０又は１を示す。
【００５０】
すなわち、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、上記（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）、（Ａ８）及び（Ａ９）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。
【００５１】
（Ｂ）本発明のより好ましい２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が以下に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００５２】
（Ｂ１）Ｒ1が下記一般式（２ｂ−１）、（２ｂ−２）、（３ｂ−１）、（３ｂ−２）、（４ｂ）又は（５ｂ）を示し；及び／又は、
【００５３】
【化４】
2008255112.tif 000005
【００５４】
（Ｂ２）Ｒ2及びＲ3が同一又は異なって、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基を示し；及び／又は、
（Ｂ３）Ｒ4はメチル基を示す。
【００５５】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（Ｂ１）、（Ｂ２）及び（Ｂ３）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。
【００５６】
（Ｃ）本発明の２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体における好ましいＲ1の例として、一般式（１）において、Ｒ1が下記一般式（２ｂ−１）を示す場合が挙げられる。
【００５７】
【化５】
2008255112.tif 000006
【００５８】
尚、この条件と前記（Ａ）及び／又は（Ｂ）の条件を充足する化合物又はその塩が、より好ましい。
【００５９】
（Ｄ）本発明の２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体における別の好ましいＲ1の例として、一般式（１）において、Ｒ1が下記一般式（２ｂ−２）を示す場合が挙げられる。
【００６０】
【化６】
2008255112.tif 000007
【００６１】
尚、この条件と前記（Ａ）及び／又は（Ｂ）の条件を充足する化合物又はその塩が、より好ましい。
【００６２】
（Ｅ）本発明の２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体における別の好ましいＲ1の例として、一般式（１）において、Ｒ1が下記一般式（３ｂ−１）を示す場合が挙げられる。
【００６３】
【化７】
2008255112.tif 000008
【００６４】
尚、この条件と前記（Ａ）及び／又は（Ｂ）の条件を充足する化合物又はその塩が、より好ましい。
【００６５】
（Ｆ）本発明の２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体における別の好ましいＲ1の例として、一般式（１）において、Ｒ1が下記一般式（３ｂ−２）を示す場合が挙げられる。
【００６６】
【化８】
2008255112.tif 000009
【００６７】
尚、この条件と前記（Ａ）及び／又は（Ｂ）の条件を充足する化合物又はその塩が、より好ましい。
【００６８】
（Ｇ）本発明の２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体における別の好ましいＲ1の例として、一般式（１）において、Ｒ1が下記一般式（４ｂ）を示す場合が挙げられる。
【００６９】
【化９】
2008255112.tif 000010
【００７０】
尚、この条件と前記（Ａ）及び／又は（Ｂ）の条件を充足する化合物又はその塩が、より好ましい。
【００７１】
（Ｈ）本発明の２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体における好ましいＲ1の例として、一般式（１）において、Ｒ1が下記一般式（５ｂ）を示す場合が挙げられる。
【００７２】
【化１０】
2008255112.tif 000011
【００７３】
尚、この条件と前記（Ａ）及び／又は（Ｂ）の条件を充足する化合物又はその塩が、より好ましい。
【００７４】
（Ｉ）本発明の２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体における好ましいＲ4の例として、一般式（１）において、Ｒ4がメチル基を示す場合が挙げられる。
【００７５】
尚、この条件と前記（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）及び／（Ｈ）の条件を充足する化合物又はその塩が、より好ましい。
【００７６】
（Ｊ）本発明の好ましい２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体の具体例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
【００７７】
・６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００７８】
・６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−[（５−メチルチオフェン−２−イル）カルボニルオキシメチル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００７９】
・６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−[（５−メチルチオフェン−２−イル）カルボニルオキシメチル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８０】
・６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８１】
・６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８２】
・６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８３】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８４】
・６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８５】
・６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８６】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８７】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８８】
・６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８９】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９０】
本発明の２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体（以下、「本化合物」とする）の代表的な製造方法を以下に示す。また、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定されるものではない。また、以下の合成経路中で示されているhａｌはハロゲン原子を示す。
【００９１】
本化合物（I）−（ａ）（一般式（１）においてＲ1が式（２ａ））、（I）−（ｂ）（一般式（１）においてＲ1が式（３ａ））、（I）−（ｃ）（一般式（１）においてＲ1が式（４ａ））及び（I）−（ｄ）（一般式（１）においてＲ1が式（５ａ））は合成経路１に従い合成することができる。すなわち、化合物（II）と対応するフェノール（IIIａ）、アニリン（IIIｂ）、カルボン酸（IIIｃ）又は（IIIｄ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」とする）、ジクロロメタン等の有機溶媒中、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン（以下、「ＤＩＥＡ」とする）、水素化ナトリウム等の塩基存在下、５０℃から１００℃で１時間から４８時間反応させることにより化合物（I）−（ａ）、（I）−（ｂ）、（I）−（ｃ）及び（I）−（ｄ）を得ることができる。
【００９２】
【化１１】
2008255112.tif 000012
【００９３】
また、本化合物（I）−（ａ）、（I）−（ｃ）及び（I）−（ｄ）は合成経路２に従い合成することもできる。すなわち、化合物（IV）と対応するフェノール（IIIａ）、カルボン酸（IIIｃ）又は（IIIｄ）をベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」とする）等の有機溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等の試薬存在下、室温で１時間から２日間反応させることにより化合物（I）−（ａ）、（I）−（ｃ）及び（I）−（ｄ）を得ることができる。
【００９４】
【化１２】
2008255112.tif 000013
【００９５】
さらに本化合物（I）−（ｃ）と（I）−（ｄ）は合成経路３に従い合成することもできる。すなわち、化合物（IV）をＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ジクロロメタン等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、対応する酸塩化物（Vａ）又は（Vｂ）と、０℃から室温で、１２時間から４８時間反応させることにより化合物（I）−（ｃ）又は（I）−（ｄ）を得ることができる。
【００９６】
【化１３】
2008255112.tif 000014
【００９７】
本化合物（I）−（ｅ）（一般式（１）においてＲ1が式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）及び（５ａ）のいずれかであり、Ｒ２又はＲ３がヒドロキシ基である化合物）は合成経路４に従い合成することができる。すなわち、化合物（VI）を１，４−ジオキサン、メタノール、ＤＭＦ、ジクロロメタン等の有機溶媒中、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸で０℃から室温で、１時間から２４時間処理することにより化合物（I）−（ｅ）を得ることができる。
【００９８】
【化１４】
2008255112.tif 000015
【００９９】
化合物（II）及び（IV）は合成経路５に従い合成することができる。すなわち、化合物（VII）をジエチルエーテル、ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、０℃から５０℃で、１時間から２４時間処理することにより、化合物（VIII）が得られる。得られる化合物（VIII）と対応するハロゲン化化合物（IX）をＤＭＦ、エタノール等の有機溶媒中、炭酸カリウム、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応させることにより化合物（IV）が得られる。得られる（IV）と塩化メタンスルホニルをジクロロメタン、ＤＭＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、０℃から室温で、３０分間から１２時間反応させることにより化合物（II）を得ることができる。
【０１００】
【化１５】
2008255112.tif 000016
【０１０１】
化合物（VII）は合成経路６に従い合成することができる。すなわち、対応するボロン酸（X）−（ａ）（２位にベンジルオキシ基を有する）とハロゲン化化合物やトリフレート化合物（XI）をＤＭＦ、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等の塩基と二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒存在下、５０℃から１２０℃で、１２時間から４８時間反応させることにより、化合物（XII）が得られる。得られる化合物（XII）をメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム炭素、二酸化白金等の触媒存在下、室温で２時間から４８時間処理することにより、化合物（XIII）が得られる。得られる化合物（XIII）をアセトン中、ヨウ素存在下、８０℃から１３０℃で、２４時間から１２０時間処理することにより、化合物（VII）を得ることができる。
【０１０２】
【化１６】
2008255112.tif 000017
【０１０３】
また化合物（VII）は合成経路７に従い合成することもできる。すなわち、対応するボロン酸（X）−（ｂ）（２位にフッ素を有する）とハロゲン化化合物やトリフレート化合物（XI）をＤＭＦ、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等の塩基と二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒存在下、５０℃から１２０℃で、１２時間から４８時間反応させることにより、化合物（XIV）が得られる。得られる化合物（XIV）を水、メタノール、エタノール等の溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基で、０℃から室温で、１時間から２４時間処理することにより、化合物（XV）が得られる。得られる化合物（XV）をＤＭＦ，ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、室温から１００℃で、１時間から４８時間処理することにより、化合物（XVI）が得られる。得られる化合物（XVI）をメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム炭素、二酸化白金等の触媒存在下、室温で２時間から４８時間処理することにより化合物（XIII）が得られる。得られる（XIII）をアセトン中、ヨウ素存在下、８０℃から１３０℃で、２４時間から１２０時間処理することにより、化合物（VII）を得ることができる。
【０１０４】
【化１７】
2008255112.tif 000018
【０１０５】
化合物（VI）は合成経路８に従い合成することができる。すなわち対応するボロン酸（X）−（ｃ）とハロゲン化化合物やトリフレート化合物（XI）をＤＭＦ、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム等の塩基と二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）やテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒存在下、５０℃から１２０℃で、１２時間から２日間反応させることにより化合物（XVII）が得られる。得られる化合物（XVII）をジクロロメタン、ＴＨＦ等の溶媒中、三臭化ホウ素や塩酸等の酸存在下、−７８℃から室温で、１時間から１日間処理することにより化合物（XVIII）が得られる。得られる化合物（XVIII）をメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム炭素、二酸化白金等の触媒存在下、室温で２時間から２日間処理することにより化合物（XIX）が得られる。得られる（XIX）をアセトン中、ヨウ素存在下、８０℃から１３０℃で、２４時間から５日間処理することにより化合物（XX）が得られる。得られる（XX）とクロロジメチルエーテルをジクロロメタン、ＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応させることにより化合物（XXI）が得られる。得られる化合物（XXI）をジエチルエーテル、ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、０℃から５０℃で、１時間から１日間処理することにより、化合物（XXII）が得られる。得られる化合物（XXII）と対応するハロゲン化化合物（IX）をＤＭＦ、エタノール等の有機溶媒中、炭酸カリウム、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応させることにより化合物（XXIII）が得られる。得られる化合物（XXIII）を合成経路１、合成経路２、合成経路３、合成経路５の方法を用いることにより化合物（VI）を得ることができる。
【０１０６】
【化１８】
2008255112.tif 000019
【０１０７】
また、この詳細については、後述の実施例「薬理試験の項」で詳細に説明するが、まず、グルココルチコイド受容体（以下、「ＧＲ」とする）競合アッセイキット（インビトロジェン社製、Cat No.P2816）を使用した、偏光蛍光法による受容体競合アッセイを実施し、本化合物のＧＲに対する結合活性について検討した。その結果、本化合物は、ＧＲに対して、８９％以上のＧＲ結合率を示した。
【０１０８】
つぎに、本化合物のＧＲアゴニストとしての作用を評価するために、Lipopolysaccharide（以下、「LPS」とする）刺激後のヒト角膜上皮細胞株におけるIL-6産生抑制作用を検討した。その結果、本化合物は優れたIL-6産生抑制作用を示した。すなわち、本化合物はＧＲアゴニスト作用を有し、炎症性疾患の予防又は治療剤として有用である。
【０１０９】
さらに、本化合物の点眼投与による前眼部炎症治療剤としての可能性を評価するため、マウスのアレルギー性結膜炎モデルに対する本化合物の色素漏出量抑制効果を検討した。その結果、本化合物は血管透過性亢進抑制作用を示した。すなわち、本化合物は前眼部炎症性疾患の予防又は治療剤、特にアレルギー性結膜炎の予防又は治療剤として有用である。
【０１１０】
また、本化合物の後眼部炎症性疾患の予防又は治療剤としての可能性を評価するため、ラット脈絡膜血管新生モデルに対する本化合物の点眼投与による脈絡膜血管新生阻害効果を検討した。その結果、本化合物は新生血管抑制作用を示した。すなわち、本化合物は後眼部炎症性疾患の予防又は治療剤、特に加齢黄斑変性等の網膜疾患の予防又は治療剤として有用である。
【０１１１】
以上の薬理試験より、本化合物は、ＧＲアゴニスト、そのＧＲアゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物、そのＧＲアゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する炎症性疾患の予防又は治療剤、そのＧＲアゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する眼炎症性疾患の予防又は治療剤等として有用である。
【０１１２】
本化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤、坐剤、経皮吸収製剤、軟膏剤、エアゾール剤（吸入剤含む）等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【０１１３】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール
等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【０１１４】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、ソルビン酸等の防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【０１１５】
本化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤は通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１１６】
以下に本化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１１７】
参考例１
８−フルオロ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン(参考化合物１−１)
２−(２−ベンジルオキシ−４−フルオロフェニル)−５−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−１−（１））
２−ベンジルオキシ−４−フルオロフェニルボロン酸（５．０１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（５．８４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．７２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍL）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、８０℃で一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル（３００ｍL）、ジエチルエーテル（２００ｍL）及び水（５００ｍL）を加えて分配した。有機層を水（２００ｍL、２回）及び飽和食塩水（２００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（６．３１ｇ）を淡黄色油状物として得た。（収率８１％）
【０１１８】
【表１】
2008255112.tif 000020
【０１１９】
８−アミノ−３−フルオロベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−１−（２））
２−(２−ベンジルオキシ−４−フルオロフェニル)−５−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−１−（１）、６．２２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍL）と１，４−ジオキサン（５０ｍL）の混合液に溶解し、５％パラジウム−炭素（０．６２ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。不溶物をろ去した後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物（３．５０ｇ）を淡黄色固体として得た。（収率９４％）
【０１２０】
【表２】
2008255112.tif 000021
【０１２１】
８−フルオロ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン(参考化合物１−１)
耐圧管中で、８−アミノ−３−フルオロベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−１−（２）、１８．５ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）をアセトン（５１０ｍL）に溶解し、ヨウ素（８．１９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え密封した後、１０５℃で４日間攪拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。得られた固体をヘキサン−酢酸エチル（５：１）（２００ｍL）で洗浄することにより標記参考化合物（１５．９ｇ）を茶色固体として得た。（収率６３％）
【０１２２】
【表３】
2008255112.tif 000022
【０１２３】
８，９−ジフルオロ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（参考化合物１−２）
５−ニトロ−２−(２，４，５−トリフルオロフェニル)安息香酸メチル（参考化合物１−２−（１））
２，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（２５．３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（４８．８ｇ、１８８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４５．２ｇ、４２６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．２５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（６００ｍL）−エタノール（１５０ｍL）−水（３００ｍL）に懸濁し、窒素雰囲気下、９５℃で一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル（３００ｍL）と水（３００ｍL）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（２００ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（３５．９ｇ）を橙色固体として得た。（収率８１％）
【０１２４】
【表４】
2008255112.tif 000023
【０１２５】
５−ニトロ−２−(２，４，５−トリフルオロフェニル)安息香酸（参考化合物１−２−（２））
５−ニトロ−２−(２，４，５−トリフルオロフェニル)安息香酸メチル（参考化合物１−２−（１）、３５．７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍL）−メタノール（１００ｍL）に溶解し、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１２７ｍL）を加えた後、反応液を室温で一晩撹拌した。氷冷下、水（３００ｍL）、１規定塩酸（１５０ｍL）を加え酸性とした後、酢酸エチル（５００ｍL）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（２００ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物（３３．３ｇ）を橙色固体として得た。（収率９７％）
【０１２６】
【表５】
2008255112.tif 000024
【０１２７】
２，３−ジフルオロ−８−ニトロベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−２−（３））
６０％水素化ナトリウム（１３．４ｇ、３３５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２０ｍL）に懸濁し、氷冷下、５−ニトロ−２−(２，４，５−トリフルオロフェニル)安息香酸（参考化合物１−２−（２）、３３．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍL）溶液を滴下し、窒素雰囲気下、８０℃で一晩攪拌した。放冷後、１規定塩酸（６００ｍL）を加え、酢酸エチル（７００ｍL、２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５００ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を水でろ取することにより標記参考化合物（１７．５ｇ）を褐色固体として得た。（収率５７％）
【０１２８】
【表６】
2008255112.tif 000025
【０１２９】
８−アミノ−２，３−ジフルオロベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−２−（４））
２，３−ジフルオロ−８−ニトロベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−２−（３）、１７．２ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍL）−メタノール（１００ｍL）に溶解し、５％パラジウム−炭素（１．８１ｇ）を加え、加圧（３ｋｇｆ/ｃｍ２）水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。不溶物をろ去した後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物（１５．８ｇ）を褐色固体として得た。（定量的）
【０１３０】
【表７】
2008255112.tif 000026
【０１３１】
８，９−ジフルオロ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（参考化合物１−２）
耐圧管中で、８−アミノ−２，３−ジフルオロベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−２−（４）、７．７６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）をアセトン（２００ｍL）に溶解し、ヨウ素（３．２４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え密封した後、１１０℃で２日間攪拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（３．８４ｇ）を褐色固体として得た。（収率３７％）
【０１３２】
【表８】
2008255112.tif 000027
【０１３３】
５−ヒドロキシメチル−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物１−３）
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−３−（１））
２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２５．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（３５．７ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８９．４ｇ、２７４ｍｍｏｌ）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（４．８１ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の混合物をN，N−ジメチルホルムアミド（４５０ｍL）に懸濁し、アルゴン窒素雰囲気下、８０℃で一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル（２００ｍL）、ジエチルエーテル（４００mＬ）及び水（１０００ｍL）を加えて分配した。水層を酢酸エチル（１５０mＬ）−ジエチルエーテル（１５０mＬ）の混合溶媒で抽出（２回）した。有機層を合わせて、水（５００mＬ、３回）及び飽和食塩水（５００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物を褐色油状物として得た。（定量的）
【０１３４】
【表９】
2008255112.tif 000028
【０１３５】
３−ヒドロキシ−８−ニトロベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−３−（２））
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−３−（１）、４３．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２５０ｍL）溶液を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（９６．２ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。−５０℃に冷却し、メタノール（３００mＬ）を加えた。析出物をメタノールでろ取することにより標記参考化合物（１８．０ｇ）を黄色固体として得た。（収率５１％）
【０１３６】
【表１０】
2008255112.tif 000029
【０１３７】
８−アミノ−３−ヒドロキシベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−３−（３））
３−ヒドロキシ−８−ニトロベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−３−（２）、５２．０１ｇ、２０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍL）−N，N−ジメチルホルムアミド（６００ｍL）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（５．００ｇ）を加え、加圧（３ｋｇｆ/ｃｍ２）水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。不溶物をろ去した後、減圧下メタノールを留去した。残留物に水（２L）を加えた。析出した固体をろ取し、減圧下９０℃で乾燥することにより標記参考化合物（４４．０２ｇ）を淡黄色固体として得た。（収率９６％）
【０１３８】
【表１１】
2008255112.tif 000030
【０１３９】
８−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（参考化合物１−３）
耐圧管中で、８−アミノ−３−ヒドロキシベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−３−（３）、４０．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）をアセトン（４４０ｍL）−N−メチルピロリドン（２４０ｍL）に溶解し、ヨウ素（１７．９ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を加え密封した後、１１０℃で３日間攪拌した。放冷後、減圧下アセトンを留去した。得られた残留物に酢酸エチル（７００ｍL）、ヘキサン（１５０mＬ）及び１％チオ硫酸ナトリウム水溶液（７００ｍL）を加えて分配した。水層を酢酸エチル（２５０mＬ）−ヘキサン（５０mＬ）の混合溶媒で抽出（３回）した。有機層を合わせて、水（５００mＬ、３回）及び飽和食塩水（５００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルム（１５０ｍＬ）を加え不溶物をろ去した。ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２６．０ｇ）を黄色固体として得た。（収率４８％）
【０１４０】
【表１２】
2008255112.tif 000031
【０１４１】
以下、参考化合物１−１〜１−３のいずれかの製造方法に準じて、参考化合物１−４〜１−９を得た。
【０１４２】
【表１３−１】
2008255112.tif 000032
【０１４３】
【表１３−２】
2008255112.tif 000033
参考例２
８−メトキシメトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（参考化合物２−１）
８−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（参考化合物１−３、１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、クロロジメチルエーテル（４２０μL、５．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍL）に懸濁し、５０℃で一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル（１００ｍL）及びジエチルエーテル（１００ｍL）を加えた。水（１５０ｍL、１００ｍL）及び飽和食塩水（１００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（７４７ｍｇ）を黄色固体として得た。（収率６６％）
【０１４４】
【表１４】
2008255112.tif 000034
【０１４５】
以下、参考化合物１−９を使用し、参考化合物２−１の製造方法に準じて、参考化合物２−２を得た。
【０１４６】
【表１５】
2008255112.tif 000035
【０１４７】
参考例３
６−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物３−１）
水素化リチウムアルミニウム（８０２ｍｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（１５ｍL）に懸濁した。０℃で８−フルオロ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（参考化合物１−１、２．１５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍL）溶液を滴下し、0℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍL）及び水（５ｍL）を順次滴下した。酢酸エチル（３００ｍL）、水（２００ｍL）及び１規定塩酸（３０ｍL）を加えて分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍL）で抽出した後、有機層を合わせた。有機層を水（２００ｍL）及び飽和食塩水（１００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物（２．３０ｇ）を無色アモルファスとして得た。（定量的）
【０１４８】
【表１６】
2008255112.tif 000036
【０１４９】
以下、参考化合物１−２、１−４〜１−８、２−１及び２−２から選択される化合物を使用し、参考化合物３−１の製造方法に準じて、参考化合物３−２〜３−９を得た。
【０１５０】
【表１７−１】
2008255112.tif 000037
【０１５１】
【表１７−２】
2008255112.tif 000038
参考例４
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物４−１）
６−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物３−１、６．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．１９ｍL、１９．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．２８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍL）に懸濁し、５０℃で２．５時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル（２００ｍL）、ジエチルエーテル（３００ｍL）及び水（７００ｍL）を加え分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍL）−ジエチルエーテル（１００ｍL）で抽出し有機層を合わせた。有機層を水（２００ｍL）及び飽和食塩水（２００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をヘキサン−酢酸エチル（３：１）（２０ｍL）で洗浄することにより標記参考化合物（５．２５ｇ）を無色固体として得た。（収率８４％）
【０１５２】
【表１８】
2008255112.tif 000039
【０１５３】
以下、参考化合物３−２〜３−９から選択される化合物を使用し、参考化合物４−１の製造方法に準じて、参考化合物４−２〜４−９を得た。
【０１５４】
【表１９−１】
2008255112.tif 000040
【０１５５】
【表１９−２】
2008255112.tif 000041
【０１５６】
【表１９−３】
2008255112.tif 000042
【０１５７】
参考例５
５−クロロメチル−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物５−１）
５−ヒドロキシメチル−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物４−１、４．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１２０ｍL）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（２．０４ｍL、１４．６ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１．０４ｍL、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍL）及び水（２００ｍL）を加えジクロロメタンを留去した。酢酸エチル（１００ｍL）および飽和食塩水（５０ｍL）を加え分配した。有機層を飽和食塩水（１００ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２．６３ｇ）を淡黄色固体として得た。（収率６２％）
【０１５８】
【表２０】
2008255112.tif 000043
【０１５９】
以下、参考化合物４−２〜４−５及び４−９から選択される化合物を使用し、参考化合物５−１の製造方法に準じて、参考化合物５−２〜５−６を得た。
【０１６０】
【表２１−１】
2008255112.tif 000044
【０１６１】
【表２１−２】
2008255112.tif 000045
参考例６
６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物６−１）
５−ヒドロキシメチル−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物４−９、２００ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１１５ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（２０３μL、０．８１３ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２０７ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍL）に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応液にヘキサン（５ｍL）を加えて、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（１４６ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率５５％）
【０１６２】
【表２２】
2008255112.tif 000046
【０１６３】
以下、参考化合物４−９を使用し、参考化合物６−１の製造方法に準じて、参考化合物６−２〜６−３を得た。
【０１６４】
【表２３】
2008255112.tif 000047
【０１６５】
参考例７
６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物７−１）
５−ヒドロキシメチル−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物４−９、５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ニトロフェノール（３０９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（５０６μL、２．０３ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５０９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍL）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。反応液にヘキサン（５ｍL）を加えて、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（４１８ｍｇ）を黄色固体として得た。（収率６１％）
【０１６６】
【表２４】
2008255112.tif 000048
【０１６７】
以下、参考化合物４−８又は４−９を使用し、参考化合物７−１の製造方法に準じて、参考化合物７−２〜７−４を得た。
【０１６８】
【表２５】
2008255112.tif 000049
【０１６９】
参考例８
６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物８−１）
５−クロロメチル−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物５−６、２６２ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、２−メトキシアニリン（８３．８μL、０．７４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍL）に懸濁し、８０℃で一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル（２０ｍL）を加え希釈した。水（２０ｍL）及び飽和食塩水（２０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（１９６ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。（収率６１％）
【０１７０】
【表２６】
2008255112.tif 000050
【０１７１】
以下、参考化合物５−６を使用し、参考化合物８−１の製造方法に準じて、参考化合物８−２を得た。
【０１７２】
【表２７】
2008255112.tif 000051
【０１７３】
参考例９
５−（３−フルオロベンゾイルオキシメチル）−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物９−１）
５−ヒドロキシメチル−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物４−９、２００ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍL）に溶解し、トリエチルアミン（４１３μL、２．９６ｍｍｏｌ）及び塩化３−フルオロベンゾイル（２２０μL、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３日間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２６８ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率１００％）
【０１７４】
【表２８】
2008255112.tif 000052
【０１７５】
以下、参考化合物４−９及び１０を使用し、参考化合物９−１の製造方法に準じて、参考化合物９−２を得た。
【０１７６】
【表２９】
2008255112.tif 000053
【０１７７】
参考例１０
塩化５−ブロモテノイル（参考化合物１０）
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍL）に溶解し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）及び塩化チオニル（４２３μL、５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を70℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することにより標記参考化合物（３２４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。（収率９９％）
【０１７８】
【表３０】
2008255112.tif 000054
【０１７９】
実施例１
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物１）
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物４−１、５０．４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍL）に溶解し、トリエチルアミン（１６５μL、１．１９ｍｍｏｌ）及び塩化４−メチルベンゾイル（７８．０μL、０．５９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２日間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍL）を加え希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍL）、飽和食塩水（２０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（１９．１ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率２８％）
【０１８０】
【表３１】
2008255112.tif 000055
【０１８１】
実施例２
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物２−１）
５−クロロメチル−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物５−１、５０１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（６１９ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８０２mｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍL）に懸濁し、８０度で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍL）を加え、水（５０ｍL、２回）及び飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（３６４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率５６％）
【０１８２】
【表３２】
2008255112.tif 000056
【０１８３】
以下、参考化合物５−１〜５−５から選択される化合物を使用し、化合物２−１の製造方法に準じて、化合物２−２〜２−１０を得た。
【０１８４】
【表３３−１】
2008255112.tif 000057
【０１８５】
【表３３−２】
2008255112.tif 000058
【０１８６】
【表３３−３】
2008255112.tif 000059
実施例３
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物３−１）
５−クロロメチル−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物５−１、５１．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、２−メチルフェノール（３０．０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４２．３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍL）に懸濁し、８０℃で３．５時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル（３０ｍL）を加え希釈した。水（３０ｍL、２回）及び飽和食塩水（３０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（３５．２ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率５８％）
【０１８７】
【表３４】
2008255112.tif 000060
【０１８８】
以下、参考化合物５−１、５−４及び５−５から選択される化合物を使用し、化合物３−１の製造方法に準じて、化合物３−２〜３−１１を得た。
【０１８９】
【表３５−１】
2008255112.tif 000061
【０１９０】
【表３５−２】
2008255112.tif 000062
【０１９１】
【表３５−３】
2008255112.tif 000063
【０１９２】
【表３５−４】
2008255112.tif 000064
実施例４
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物４−１）
５−ヒドロキシメチル−６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物４−２、５１．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルフェノール（３０．８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（５８．０μL、０．２３２ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５９．６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（２ｍL）に溶解し、室温で３．５時間攪拌した。反応液にヘキサン（１０ｍL）を加えて、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（３５．４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率５３％）
【０１９３】
【表３６】
2008255112.tif 000065
【０１９４】
以下、参考化合物４−３、４−４、４−６及び４−７から選択される化合物を使用し、化合物４−１の製造方法に準じて、化合物４−２〜４−９を得た。
【０１９５】
【表３７−１】
2008255112.tif 000066
【０１９６】
【表３７−２】
2008255112.tif 000067
【０１９７】
【表３７−３】
2008255112.tif 000068
【０１９８】
【表３７−４】
2008255112.tif 000069
実施例５
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物５−１）
５−クロロメチル−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物５−１、５０．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、２−メトキシアニリン（１９．６μL、０．１７４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６３．１ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍL）に懸濁し、８０℃で一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル（１００ｍL）を加え希釈した。水（１００ｍL）及び飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（２７．５ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。（収率４４％）
【０１９９】
【表３８】
2008255112.tif 000070
【０２００】
以下、参考化合物５−１、５−４及び５−５から選択される化合物を使用し、化合物５−１の製造方法に準じて、化合物５−２〜５−１３を得た。
【０２０１】
【表３９−１】
2008255112.tif 000071
【０２０２】
【表３９−２】
2008255112.tif 000072
【０２０３】
【表３９−３】
2008255112.tif 000073
【０２０４】
【表３９−４】
2008255112.tif 000074
実施例６
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物６−１）
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物７−２、１．０２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２１ｍL）−メタノール（１０ｍL）に溶解し、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１．６０ｍL）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍL）を加え希釈した。水（１００ｍL）−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍL）及び飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（８１４ｍｇ）を無色固体として得た。（収率８８％）
【０２０５】
【表４０】
2008255112.tif 000075
【０２０６】
以下、参考化合物６−１〜６−３、７−１、７−３、７−４、８−１、８−２、９−１及び９−２から選択される化合物を使用し、化合物６−１の製造方法に準じて、化合物６−２〜６−１１を得た。
【０２０７】
【表４１−１】
2008255112.tif 000076
【０２０８】
【表４１−２】
2008255112.tif 000077
【０２０９】
【表４１−３】
2008255112.tif 000078
【０２１０】
【表４１−４】
2008255112.tif 000079
【０２１１】
実施例７
６−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物7）
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物４−９、１００．４ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を４規定水酸化ナトリウム水溶液（４０５μL、１．６２ｍｍｏｌ）−エタノール（５ｍL）に溶解し、亜鉛（２９２．９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍL）を加え不溶物をろ去した。ろ液に酢酸エチル（５０ｍL）を加え、水（１００ｍL）及び飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（１２．１ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。（収率１３％）
【０２１２】
【表４２】
2008255112.tif 000080
【０２１３】
実施例８
６−（４−アリルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン(化合物８)
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物６−１、２５．１ｍｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）、臭化アリル（６．０μL、１３．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．７６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍL）に懸濁し、５０℃で４時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル（２００ｍL）及びジエチルエーテル（３００ｍL）を加え希釈した。水（５００ｍL、３００ｍL）及び飽和食塩水（２００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（３．０１ｇ）を淡黄色固体として得た。（収率％）
【０２１４】
【表４３】
2008255112.tif 000081
【０２１５】
［製剤例］
以下に本化合物を含む一般的な製剤例を示す。
【０２１６】
1)錠剤(150mg中)
本化合物                                         1mg
乳糖                                           100mg
トウモロコシデンプン                            40mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム             4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース                     4mg
ステアリン酸マグネシウム                         0.5mg
上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤)3mgを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本化合物並びに添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
【０２１７】
2)カプセル剤(150mg中)
本化合物                                        5mg
乳糖                                          135mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム            4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース                    4mg
ステアリン酸マグネシウム                        1.5mg
本化合物並びに添加剤の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０２１８】
3)点眼剤(100ml中)
本化合物                                      100mg
塩化ナトリウム                                900mg
ポリソルベート80                              500mg
水酸化ナトリウム                              適量
塩酸                                          適量
滅菌精製水                                    適量
本化合物及び添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。
【０２１９】
［薬理試験］
１．GR結合活性評価試験
本化合物のGRに対する結合活性を評価するために、偏光蛍光法によるGR受容体競合アッセイを実施した。アッセイにはGR競合アッセイキット(Invitrogen社製、Cat No.P2816)を使用して、本キットに添付のプロットコールに準じて行った。以下にその具体的な方法を記載する。
【０２２０】
(試薬の調製)
GRスクリーニング緩衝液：10mM リン酸カリウム(pH 7.4)、20mM モリブデン酸ナトリウム(Na2MoO4)、0.1mM エチレンジアミン四酢酸(以下、「EDTA」とする)、5mM ジチオスレイトール(DTT)、0.1mM 安定化ペプチド及び2% ジメチルスルホキシドの緩衝液となるよう調製した。
【０２２１】
4×GS1溶液：蛍光グルココルチコイドリガンドであるFluormone（登録商標） GS1をGRスクリーニング緩衝液で希釈して、4 nMの溶液を調製した。
【０２２２】
4×GR溶液：リコンビナントヒトGRをGRスクリーニング緩衝液で希釈して、16nMの溶液を調製した。
【０２２３】
(被験化合物溶液の調製)
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後、GRスクリーニング緩衝液で希釈し、20μMの被験化合物溶液を調製した。
【０２２４】
(試験方法及び測定方法)
1) 384穴プレートに被験化合物溶液を1ウェルあたり10μLずつ注入し、次いで、4×GS1溶液及び4×GR溶液を1ウェルあたり各々5μLずつ添加した。
【０２２５】
2) 暗所かつ室温で2-4時間インキュベートした。
【０２２６】
3) マルチモードプレートリーダーAnalyst（登録商標） HT（LJL Biosystems社製）を使用し、ブランクとして、被験化合物溶液及び4×GS1溶液に代えてGRスクリーニング緩衝液を含むウェルを用いて各ウェルの蛍光偏光を測定した。
【０２２７】
4) 被験化合物溶液に代えてGRスクリーニング緩衝液を用いて、他は前記1〜3)と同じ操作を実施し、その結果を陰性対照とした。
【０２２８】
5) 被験化合物溶液に代えて2mM デキサメタゾンを用いて、他は前記1〜3)と同じ操作を実施し、その結果を陽性対照とした。
【０２２９】
(GR結合率の計算式)
GR結合率(%)は以下の式により算出した。
【０２３０】
GR結合率(%) = 100×｛1−（被験化合物溶液の蛍光偏光−陽性対照溶液の蛍光偏光）/（陰性対照溶液の蛍光偏光−陽性対照溶液の蛍光偏光）｝
【０２３１】
（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、化合物１、化合物２−１、化合物２−２、化合物２−３、化合物２−４、化合物２−５、化合物２−６、化合物２−７、化合物２−８、化合物２−９、化合物２−１０、化合物３−１、化合物３−２、化合物３−３、化合物３−４、化合物３−５、化合物３−６、化合物３−７、化合物３−８、化合物３−９、化合物３−１０、化合物３−１１、化合物４−１、化合物４−２、化合物４−３、化合物４−４、化合物４−５、化合物４−６、化合物４−７、化合物４−８、化合物４−９、化合物５−１化合物５−２、化合物５−３、化合物５−４、化合物５−５、化合物５−６、化合物５−７、化合物５−８、化合物５−９、化合物５−１０、化合物５−１１、化合物５−１２、化合物５−１３、化合物６−１、化合物６−２、化合物６−３、化合物６−４、化合物６−５、化合物６−６、化合物６−１０、化合物６−１１、化合物７又は化合物８を被験化合物として使用した場合の試験結果を以下に示す。
【０２３２】
それらの化合物は全て８９％以上のGR結合率を示した。
【０２３３】
２．GRアゴニスト活性の評価試験
本化合物のGRアゴニストとしての作用を評価するために、LPS刺激後のヒト角膜上皮細胞株におけるIL-6産生抑制作用を検討した。サンプル中のIL-6産生量の測定にはHTRF法(Boehringer-Ingelheim社製、Cat No.62IL6PEB)を使用し、添付のプロトコールに準じて行った。以下にその具体的な方法を記載する。
【０２３４】
(試薬の調製)
LPS調製液：LPSをリン酸緩衝生理食塩液（以下、「PBS（-）」とする）に溶解後、培養液で希釈して1 μg/mL LPS溶液を調製した。
【０２３５】
(被験化合物溶液及びデキサメタゾン(以下、「DEX」とする)溶液の調製)
被験化合物をジメチルスルホキシド（以下、「DMSO」とする）に溶解後、培養液で希釈して100μMの被験化合物溶液を調製した。また、DEXを同様に溶解して100μM DEX溶液を調製し、DEXのIL-6産生抑制率を測定し、Efficacy(%DEX)の算出に用いた。
【０２３６】
(使用細胞及び培養方法)
使用細胞：ヒト角膜上皮細胞株(HCE-T)（理化学研究所）
培養方法：
1) サブコンフルエントな状態まで増殖したHCE-TをPBS(-)で洗浄、trypsin-EDTA処理により細胞を剥離した。
【０２３７】
2) SHEM培地(supplemented hormone epithelial medium： 15%FBS、5μg/mL insulin、0.1μg/mL choleratoxin、10ng/mL human EGF、40μg/mL gentamicin含有DMEM/Ham’s F12)を添加し、trypsinを不活性化した。
【０２３８】
3) 上記懸濁液を回収し、1000rpmで5min遠心後の細胞沈渣を得た。
【０２３９】
4) 細胞沈渣をSHEM培地で懸濁し、培養フラスコに播種後、CO2インキュベーター(温度：37℃、CO2濃度：5%)内で培養した。本方法により、継代培養を続けた細胞を試験に使用した。
【０２４０】
(試験方法及び測定方法)
1) 継代培養したHCE-Tを回収し、96穴平底培養プレートに細胞を2.0×104cells/0.1mL/wellずつ播種した。
【０２４１】
2) 一晩培養した後、培地を除去し、10% FBS-DMEM/Ham’s F12培地を80μL/wellずつ添加した。
【０２４２】
3） 各被験化合物溶液を10μL/wellずつ添加した。
【０２４３】
4） LPS溶液を10μL/wellずつ添加した。
【０２４４】
5) 各被験化合物溶液およびLPS溶液のかわりに10% FBS-DMEM/Ham’s F12培地を添加したものを陰性対照とした。
【０２４５】
6) 各被験化合物溶液のかわりに1% DMSO含有10% FBS-DMEM/Ham’s F12培地を10μL/wellずつ添加したものを陽性対照とした。
【０２４６】
7) 4時間の培養終了後、上清を回収し、上清中に遊離しているIL-6量をHTRF human IL-6 Kitを用いて測定した。
【０２４７】
8) 以下の計算式に従いIL-6産生抑制率を算出した。
【０２４８】
(IL-6産生抑制率の計算式)
IL-6産生抑制率(%)は以下の式により算出した。
【０２４９】
IL-6産生抑制率（%） = 100X｛1−(各サンプルのIL-6産生量−陰性対照群のIL-6産生量平均値)/(陽性対照群のIL-6産生量平均値−陰性対照群のIL-6産生量平均値)｝ (%)
さらに、DEX処置群を100としたときのIL-6産生抑制率(Efficacy(%DEX))を算出した。
【０２５０】
Efficacy(%DEX) = 100X｛(各サンプルのIL-6産生抑制率の平均)/(DEX処置群IL-6産生抑制率の平均値)｝(%)
【０２５１】
（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、化合物１、化合物２−１、化合物２−２、化合物２−３、化合物２−４、化合物２−５、化合物２−６、化合物２−７、化合物２−８、化合物２−９、化合物２−１０、化合物３−１、化合物３−２、化合物３−３、化合物３−４、化合物３−５、化合物３−６、化合物３−７、化合物３−８、化合物３−９、化合物３−１０、化合物３−１１、化合物４−１、化合物４−２、化合物４−３、化合物４−４、化合物４−５、化合物４−６、化合物４−７、化合物４−８、化合物４−９、化合物５−１化合物５−２、化合物５−３、化合物５−４、化合物５−５、化合物５−６、化合物５−７、化合物５−８、化合物５−９、化合物５−１０、化合物５−１１、化合物５−１２、化合物５−１３、化合物６−１、化合物６−２、化合物６−３、化合物６−４、化合物６−５、化合物６−６、化合物６−１０、化合物６−１１、化合物７又は化合物８を被験化合物として使用した場合のIL-6産生抑制作用（%DEX）を表Iに示す。
【０２５２】
【表Ｉ】
2008255112.tif 000082
【０２５３】
表Iに示したとおり本化合物は優れたIL-6産生抑制作用を示した。よって、本化合物はGRアゴニストとして使用でき、炎症性疾患、特に前眼部若しくは後眼部炎症性疾患並びに炎症性の骨・関節疾患の予防又は治療剤として有用である。
【０２５４】
３．アレルギー性結膜炎モデルにおける血管透過性亢進抑制効果
本化合物の抗アレルギー作用を評価するため、マウスのアレルギー性結膜炎モデルに対する本化合物の血管透過性亢進抑制効果を検討した。尚、本効果は基剤投与群(コントロール群)の色素漏出量と被験化合物投与群の色素漏出量とから算出した。
【０２５５】
(被験化合物懸濁溶液の調製)
被験化合物に0.5%ポリソルベート80/生理食塩液を加えて、1%(W/V)の被験化合物懸濁液を調製した。
【０２５６】
(アレルギー性結膜炎モデルの作製及び評価方法)
1) 水酸化アルミニウムゲル吸着オブアルブミン(20μg/mL)を生理食塩液に溶解し、6週齢の雄性BALB/c系マウスの腹腔内に500μLずつ注射し、能動感作を行った。
【０２５７】
2) 感作6日目に再度水酸化アルミニウムゲル吸着オブアルブミン(20μg/mL)を500μLずつ注射して追感作を行った。
【０２５８】
3) 初回感作から11日目、12日目、13日目、14日目及び15日目に、オブアルブミン15%(W/V)含有50%グリセロール溶液を2μL/眼ずつマウスの右眼に点眼投与して、アレルギー性結膜炎を惹起させた。
【０２５９】
4) 感作15日目のオブアルブミン点眼投与の3時間前、1時間前及び15分前(合計3回)に、被験化合物懸濁溶液を、上記マウスの右眼にそれぞれ2μL/眼ずつ点眼投与した。なお、基剤投与群(コントロール群)には被験化合物懸濁溶液に代えて5%ポリソルベート80/生理食塩液を用いた。
【０２６０】
5) 感作15日目のオブアルブミン点眼直前に0.1%Evans Blue溶液をマウスの尾静脈より注射し、オブアルブミン点眼30分後に色素漏出部位であるマウスの右眼周辺を摘出し、色素抽出液にて色素を抽出した。ついで、抽出した色素の吸光度を測定し、得られた吸光度より色素漏出量を算出し、計算式１によりアレルギー性結膜炎に伴う血管透過性亢進に対する被験化合物投与群の血管透過性亢進抑制率を算出した。
【０２６１】
(計算式１)
被験化合物投与群の血管透過性亢進抑制率(%) = (1-Ax/Ao)×100
Ao： 基剤投与群(コントロール群)の色素漏出量
Ax： 被験化合物投与群の色素漏出量
【０２６２】
（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、化合物２−１、化合物３−７、化合物３−９又は化合物６−１１を被験化合物として使用した場合の血管透過性亢進抑制率（％）を表IIに示す。
【０２６３】
【表ＩＩ】
2008255112.tif 000083
【０２６４】
表IIに示されるように、本化合物は血管透過性亢進阻害効果を有する。よって、本化合物は前眼部炎症性疾患の予防又は治療剤として有用である。
【０２６５】
４．脈絡膜血管新生阻害効果の評価試験
薬物の脈絡膜血管新生阻害効果を評価する一般的な方法の一つとして、ラット脈絡膜血管新生モデルを用いた新生血管発現試験が知られており、その試験方法がGraefe’s Arch. Cli. Exp. Ophthalmol., 235,313-319(1997)に報告されている。そこで、前記文献記載の方法に準じて、本化合物の新生血管発現試験を行い、基剤投与群(コントロール群)の新生血管発現率に対する本化合物投与群の新生血管発現率の割合を算出して、それを指標に本化合物の脈絡膜血管新生阻害効果を評価した。
【０２６６】
(被験化合物懸濁溶液の調製)
点眼投与の場合は、被験化合物に0.5%ポリソルベート80/生理食塩液を加えて懸濁し、1%(W/V)の被験化合物懸濁液を調製した。結膜下投与の場合は、被験化合物に0.5%硬化ヒマシ油/生理食塩液を加えて懸濁し、20mg/mLの被験化合物懸濁液を調製した。
【０２６７】
(レーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデルの作製)
1) ラット(Brown Norway雄性ラット、7-8週齢、体重140-240g)に5%塩酸ケタミン注射液と2%塩酸キシラジン注射液の7 : 1混合液(1mL/kg)を筋肉内投与し、全身麻酔した。
【０２６８】
2) トロピカミド・塩酸フェニレフリン点眼液(商品名：ミドリンP)を点眼して散瞳させた後、クリプトンレーザー光凝固装置を使用して、ラットのブルーフ膜を光凝固した。尚、レーザー照射は、眼底後局部の太い網膜血管を避け、その焦点を網膜深層に合わせて、1眼につき8-9ヶ所散在状に実施した。また、その光凝固の条件は、スポットサイズ100μm、出力100mM、凝固時間0.1秒とした。
【０２６９】
3) 光凝固後、眼底撮影を行い、光凝固(レーザー照射)部位を確認した。
【０２７０】
(試験方法及び測定方法)
1) 点眼投与の場合は、レーザー照射日(1日目)から8日目まで、被験化合物懸濁溶液を1日4回、連日点眼投与した。結膜下投与の場合は、レーザー照射直後に1回50μLを注射した。
【０２７１】
2) 基剤投与群(コントロール群)として被験化合物懸濁溶液に代えて、5%ポリソルベート80/生理食塩液又は0.5%硬化ヒマシ油/生理食塩液を使用し、他は1)と同じ方法で試験を行い、その結果をコントロールとした。
【０２７２】
(評価方法)
1) 光凝固7日目に10%フルオロセイン水溶液0.1mLをラットの尾静脈から注入して、蛍光眼底造影を実施した。
【０２７３】
2) 次いで、蛍光眼底造影で蛍光の漏出が認められなかったスポットを陰性、蛍光漏出が認められたスポットを陽性とし、若干の蛍光漏出が認められる光凝固部位は、それが2ヶ所存在した時に陽性と判断した。
【０２７４】
3) 計算式１に従って新生血管発現率を算出した。各投与群の新生血管発現率から計算式２に従い、基剤投与群に対する被験化合物投与群の新生血管発現率の割合を算出した。
【０２７５】
(計算式1)
新生血管発現率(%) = (陽性光凝固部位数/全光凝固部位数)×100
(計算式２)
被験化合物投与群の新生血管抑制率(%) = (1-Ax/Ao)×100
Ao： 基剤投与群(コントロール群)の新生血管発現率
Ax： 被験化合物投与群の新生血管発現率
【０２７６】
（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、化合物２−１、化合物３−５、化合物５―２、化合物６−１又は化合物６−１１を被験化合物として使用した場合の新生血管抑制率（％）を表IIIに示す。
【０２７７】
【表ＩＩＩ】
2008255112.tif 000084
【０２７８】
表IIIに示されるように、本化合物は基剤に比べて新生血管を抑制し、脈絡膜血管新生阻害効果を有する。よって、本化合物は後眼部炎症性疾患の予防又は治療剤として有用である。