(57)【要約】      （修正有）【課題】心房性不整脈の治療方法の提供。【解決手段】2008255118.tif 000006（式中、Ｒ１は、任意に置換された複素環基であり、３−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチオフラニル、４−ピラニル、または４−チオピラニルである）のアデノシンＡ１受容体作動薬を哺乳動物に投与するもので、該作動薬が６−（３−（Ｒ）−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシド（ＣＶＴ−５１０）である。【選択図】図１
2008255118.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物において不整脈を治療する方法であって、不整脈の治療が必要な哺乳動物に、式Ｉ：
【化１】
2008255118.tif 000005
（式中、Ｒ１は、任意に置換された複素環基である。）
のアデノシンＡ１受容体作動薬の、治療的に有効な最小投与量を投与すること含み、前記最小投与量が０．０００３から０．００９ｍｇ／ｋｇの範囲である方法。
【請求項２】
Ｒ１が、３−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチオフラニル、４−ピラニル、または４−チオピラニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、３−テトラヒドロフラニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニルである、すなわち、式Ｉの化合物が６−（３−（Ｒ）−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシドである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
投与が、静脈注射によるものである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
投与が、シングルボーラスによるものである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
不整脈が、心房性細動、心房粗動、及び発作性心房性頻拍から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、３−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチオフラニル、４−ピラニル、または４−チオピラニルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、３−テトラヒドロフラニルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニルである、すなわち、式Ｉの化合物が６−（３−（Ｒ）−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
（発明の属する技術分野）
本発明は、低投与量でのアデノシンＡ１受容体作動薬の投与を含む、望ましくない副作用を最小にする心房性不整脈の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景情報）
一次性心房性細動、心房性粗動、及び発作性心房性頻拍（ＰＳＶＴ）などの心房性不整脈は、多様な因子に起因する異常心律動である。不整脈は、偶発的な無症候性の臨床所見から生命を脅かす異常にまで及びうる。不整脈は、ヒトの死因の有意な割合を占める。従って、不整脈の作用を緩和する方法を開発することが望ましい。
【０００３】
現在、多様な抗不整脈薬物療法を利用することができる。しかし、これらの化合物は、有意な制限を有する。例えば、ジゴキシンは、作用の発現が遅く（約３０分）、その最大効果は、投与後３から４時間は観察されない。他の例には、β遮断薬及びカルシウム拮抗薬があり、これらは、不整脈の治療に幅広く用いられ、低血圧の原因となり、陰性筋変力作用を有する。
【０００４】
アデノシンは、不整脈の改善に非常に有効な自然発生化合物である。しかし、アデノシンは、多種多様な生理学的作用を有する。アデノシンの多数の活性は、アデノシンＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３受容体（これらの各々が、異なる生物学的活性を調節する）として知られるアデノシン受容体系統群とアデノシンの相互作用によって媒介される。例えば、心臓においてアデノシンがアデノシンＡ１に結合すると、変伝導作用が生じ、一方、Ａ２Ａへのアデノシンの結合によって、環状血管拡張が生じる。同様に、アデノシンＡ２Ｂ受容体へのアデノシンの結合は、例えば、少し例を挙げれば、脈管形成、細胞増殖及びアポトーシスを含む数多くの活性に影響を及ぼす。他方、アデノシンが、肥満細胞上のＡ３受容体へ結合すると、その結果、顆粒消失及びヒスタミンの放出を刺激することとなる。
【０００５】
アデノシンの抗不整脈作用は、アデノシンＡ１受容体サブタイプとアデノシンの相互作用にもっぱら起因する。しかし、アデノシンが、同時にサブタイプ、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３と結合すると、血管拡張、心拍数の変化及び肥満細胞分解などの望ましくない副作用が生じる。従って、Ａ１受容体サブタイプに対するアデノシンの選択性の欠如は、アデノシンを不整脈の治療に不適切にする。さらに、アデノシンは、短い半減期（〜１０秒）を有し、そのため、持続性薬物作用が求められるあらゆる状態においてアデノシンが無効となる。
【０００６】
従って、アデノシンＡ１受容体に対して選択的であり、充分に長い半減期を有し、且つ、副作用が少ない治療薬で不整脈を治療する方法が必要とされている。
好ましい化合物は、非常に低い投与量で活性であるものであろう。なぜなら、投与量が低いほど、副作用をもたらす機会が少ないからである。
【０００７】
アデノシンＡ１受容体に結合し、不整脈の治療に有用な新しい種類の作動薬が、米国特許第５，７８９，４１６号に開示されている。本明細書は、この特許の全開示を参照として取り入れる。これらの化合物は、アデノシンＡ１受容体サブタイプに対して高い特異性を有するが、すべての治療用化合物と同様、副作用を生じる可能性を秘めている。
【０００８】
米国特許第５，７８９，４１６号の化合物の有効投与量は、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲であると開示されている。驚くべきことに、本発明者は、これらの化合物が、米国特許第５，７８９，４１６号において有効投与量として開示されているものよりずっと低い投与量（０．０００３から０．００９ｇｍ／ｋｇ）で活性であることを発見した。従って、洞律動を低下させることなく洞調律を回復させ、平均動脈圧、血圧、心拍数の変化、または他の悪影響などの望ましくない副作用が事実上無い、不整脈を治療する新規で有効な方法を提供する。
【０００９】
（発明の要約）
本発明の目的は、望ましくは副作用を最小にしながら、哺乳動物において心房性不整脈を治療する有効な方法を提供することである。従って、第一の側面において、本発明は、哺乳動物において心房性不整脈を治療する方法であって、不整脈の治療が必要な哺乳動物に、式Ｉ：
【化１】
2008255118.tif 000003
（式中、Ｒ１は、任意に置換された複素環基であり、好ましくは、単環式である。）
のアデノシンＡ１受容体作動薬の、治療的に有効な最小投与量を投与すること含み、前記最小投与量が０．０００３から０．００９ｍｇ／ｋｇの範囲である方法に関する。
【００１０】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１は、３−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチオフラニル、４−ピラニル、または４−チオピラニルである。
【００１１】
式Ｉの化合物は、ラセミ混合物として、または個々の異性体として存在する。式Ｉの化合物は、最も好ましくは、６−（３−（Ｒ）−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシドである。
【００１２】
本発明の最も好ましい実施形態は、０．０００３から０．００９ｍｇ／ｋｇの治療上の最小投与量の６−（３−（Ｒ）−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシド（以下、ＣＶＴ−５１０）を投与することを含む、哺乳動物において心房性不整脈を治療する方法である。
【００１３】
表１．０．３、１．０、３．０、７．５、１０、１５及び３０μｇ／ｋｇの投与量でのＣＶＴ−５１０のＰＳＶＴに対する効果
（略語）
ＡＶ：  房室の
ＢＰ：  血圧
ＨＲ：  心拍数
ＨＶ：  ヒス心室の
ＷＣＬ：  ウェンケバッハ周期長
ＳＨ：  ヒスに対する刺激（ＡＶ結節を通る電流の伝導に関する時間の長さ）
ＰＳＶＴ：  発作性心房性頻拍
（定義）
本明細書中で用いられる場合、以下の語及び慣用句は、それらが用いられる文脈が別様に指示する範囲内を除外して、一般には下記に記載するような意味を有するものとする。
【００１４】
用語「複素環」または「複素環基」は、１から４０個の炭素原子と、窒素、硫黄、リン及び／または酸素から選択される１から１０個のヘテロ原子、好ましくは１から４個のヘテロ原子とを環内に有する一つの環または複数の縮合した環を有するモノラジカルの飽和された基を指す。複素環基は、一つの環または複数の縮合した環を有することができる。好ましい複素環には、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフラニル、ピラニル、４−チオピラニル、モルホリノ、ピペリジニル、及びこれらに類するものが挙げられる。
【００１５】
複素環置換についての定義によって別様に制約されない限り、こうした複素環基は、任意に、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールから成る群より選択される１から５個、好ましくは１から３個の置換基で置換されうる。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素原子を指す。
【００１７】
用語「オキソ」は、＝Ｏを指す。
【００１８】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【００１９】
用語「アルキル」は、１から２０個の炭素原子を有するモノラジカルの分枝鎖または非分枝鎖飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシル、及びこれらに類するものなどの基である。
【００２０】
用語「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するモノラジカルの分枝鎖または非分枝鎖飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル及びこれらに類するものなどの基である。
【００２１】
用語「置換低級アルキル」は、ヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アシル、カルボキシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、ヘタリル、置換ヘタリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、及びシアノから選択される１個以上の基によって置換された、上で定義したような低級アルキルを指す。これらの基が、低級アルキル部分のいずれの炭素原子に結合されていてもよい。
【００２２】
用語「シクロアルキル」は、一つの環または複数の縮合した環を有する炭素原子数３から２０の環状アルキル基を指す。こうしたシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル及びこれらに類するものなどの単環式構造、またはアダマンタニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプタンならびにこれらに類するものなどの多環式構造が挙げられる。
【００２３】
用語「置換シクロアルキル」は、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環基、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールから成る群より選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【００２４】
用語「アルコキシ」は、−ＯＲ（式中、Ｒは、上で定義したようなアルキル、低級アルキルまたは置換低級アルキルである）基を指す。
【００２５】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アミノ及びこれらの類するものである）基を示す。
【００２６】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００２７】
用語「置換アミノ」は、−ＮＲＲ（式中、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基から成る群より選択されるが、但し、Ｒが両方とも水素でないことを条件とする）基を指す。すべての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって、さらに置換されうる。
【００２８】
用語「アリール」は、少なくとも一つの芳香族環（例えば、フェニルもしくはビフェニル）、または少なくとも一つの環が芳香族である複数の縮合した環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリル）を有する芳香族炭素環基を指す。
【００２９】
用語「置換アリール」は、一つ以上の官能基、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘタリル、置換ヘタリル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミド及びこれらに類するものなどで任意に置換されたアリールを指す。
【００３０】
用語「アリールオキシ」は、−ＯＡｒ（式中、Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）基を示す。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、１から１５個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子とを少なくとも一つの環内に含む芳香族基（すなわち、不飽和）を指し、これは、任意に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘタリル、置換ヘタリル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオールまたはスルファミドで置換されうる。
【００３２】
本発明の組成物は、ＰＳＶＴ、心房性細動、心房粗動、及びＡＶ結節再入頻拍を含む不整脈などの環状電気的疾患の治療に有用なＡ１受容体作動薬である。本組成物は、経口的に、静脈内に、表皮を通して、または治療薬の投与に関する技術分野において知られている他の手段によって投与することができる。
【００３３】
本治療方法は、好ましくは製剤用担体に分散された、有効量の選択化合物の投与を含む。有効成分の投薬単位は、投与経路ならびに患者の年齢及び状態に依存して、０．０００３から０．００９ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される。これらの投薬単位は、急性または慢性疾患に対し１日に１回から１０回投与することができる。
【００３４】
本発明の最終化合物が塩基性の基を含む場合、酸付加塩を調製することができる。本化合物の酸付加塩は、標準的な手法で、適する溶媒中、親化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、またはメタンスルホン酸などの過剰の酸とから調製される。塩酸塩形態が特に有用である。最終化合物が酸性の基を含む場合、カチオン性の塩を調製することができる。典型的には、親化合物を適切なカチオンを含む水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドなどの過剰のアルカリ性剤で処理する。Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２及びＮＨ４＋などのカチオンは、医薬適合性の塩に存在するカチオンの例である。一定の化合物は、分子内塩または両性イオンを形成し、これらも許容されうる。
【００３５】
本発明の化合物、及び／またはそれらの誘導体を含む医薬組成物は、非経口投与のために溶液または凍結乾燥粉末として調合することができる。粉末は、使用前に適する希釈剤または他の医薬適合性の担体を添加することによって再構成することができる。液状形態で用いられる場合、本発明の組成物は、好ましくは、緩衝等張水溶液に配合される。適する希釈剤の例は、規定等張食塩水液、５％デキストロース標準水溶液、及び酢酸ナトリウム緩衝溶液または酢酸アンモニウム緩衝溶液である。こうした液体調合物は、非経口投与に適するが、経口投与に用いることもでき、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは当業者に知られている他の賦形剤などの賦形剤を本発明の化合物を含む医薬組成物に添加することが望ましい。あるいは、経口投与のために、式Ｉの化合物をカプセル化、錠剤化、または乳剤もしくはシロップに調製することができる。医薬適合性の固体または液状担体を添加して、組成物を強化もしくは安定化することができ、または、組成物の調製を助長することができる。液状担体には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、アルコール及び水などが挙げられる。固形担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンなどが挙げられる。担体は、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールなどの持続放出性材料を単独でまたは蝋とともに含むことができる。固形担体の量は、一様でないが、好ましくは、投薬単位あたり約２０ｍｇから約１ｇの間であろう。調剤は、錠剤形成には、摩砕、混合、顆粒形成、及び圧縮（必要な時）；または硬質ゼラチンカプセル形成には、摩砕、混合及び充填といった従来の技術を用いて行われる。液状担体が用いられる時、薬剤は、シロップ、エリキシル、乳剤、または水性もしくは非水性懸濁液の形態であろう。こうした液体調合物は、直接投与してもよいし、または軟質ゼラチンカプセルに充填してもよい。
【００３６】
以下の実施例は、本発明を説明するために役立つ。本実施例は、決して本発明の範囲を制限するためのものではなく、本発明の化合物の製造方法及び使用方法を示すために提供されるものである。本実施例中、すべての温度は、摂氏度でのものである。
【実施例】
【００３７】
式Ｉの化合物は、米国特許第５，７８９，４１６号に開示されている手法で、従来の方法によって調製することができる。本明細書は、この特許の全開示を参照として取り入れる。
【００３８】
（実施例１）
Ａ．  （３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシドの調製
段階１．  ３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフランの分割
ピリジン（１０ｍＬ）中の塩酸３−アミノテトラヒドロフラン（０．５ＧＭ、４ｍｍｏｌ）と塩化（Ｓ）−（＋）−１０−カンフルスルホニル（１．１ｇｍ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌し、その後、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、０．５ＮのＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．１７ｇの褐色の油状物質を得（９７％）、これをシリカゲル（２５％から７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）でのクロマトグラフに付した。得られた白色の固体を、１Ｈ  ＮＭＲによって９０％より大きな向上が達成されるまで、繰り返しアセトンから再結晶して、３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフランの（Ｓ）−カンフルスルホン酸塩を得た。
【００３９】
段階２．  塩酸３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフランの調製
３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフランの（Ｓ）−カンフルスルホン酸塩（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ／ＡｃＯＨ（各２ｍＬ）に溶解し、２０時間、室温で攪拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で３回洗浄し、濃縮乾燥させて、７５ｍｇの３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフランを白色の固体として得た。
【００４０】
段階３．  ６−（３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシドの調製
メタノール（０．５ｍＬ）中の６−クロロプリンリボシド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、塩酸３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフラン（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、９５／５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）でのクロマトグラフに付して、８ｍｇ（２４％）の６−（３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシドを白色の固体として得た。
【００４１】
Ｂ．  （３−（Ｒ）−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシド（ＣＶＴ−５１０）の調製
同様に、上記の段階１から３に従って、しかし、塩化（Ｓ）−（＋）−１０−カンフルスルホニルの代わりに塩化（Ｒ）−（−）−１０−カンフルスルホニルを用いて、次の化合物を調製した：  ６−（３−（Ｒ）−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシド（ＣＶＴ−５１０）。
【００４２】
同様に、式の化合物の他のエナンチオマーを調製する。
【００４３】
（実施例２）
臨床的に指示された電気生理学的試験を受けている患者において、Ａ−Ｈ間隔の延長に対するＣＶＴ−５１０の効果、ＣＶＴ−５１０のアデノシンＡ１媒介作用の測定、及びＰＳＶＴ患者の心拍数（洞調律）に対するＣＶＴ−５１０の効果を試験した。最初の試験において、患者ボランティアは、ＣＶＴ−５１０のシングルボーラスの投与を受けた。第二の試験では、ＣＶＴ−５１０の投与前に、患者にＰＳＶＴを誘発した。
【００４４】
試験前、ジゴキシン、β遮断薬及びカルシウム拮抗薬を含むすべての抗不整脈薬を５半減期の間停止した。
【００４５】
患者は、ＰＲ間隔が、２００ミリ秒より長かった場合、または安静時心拍が６０／分より少ないか、１００／分より多い場合には、試験から除外した。他の除外基準は、心室早期興奮、クラスＩＩうっ血性心不全または喘息の形跡が挙げられる。患者は、５００ミリ秒のペーシングＡＶ結節ウェンケバッハ周期長、６０ミリ秒と１２５ミリ秒の間のＡＨ間隔、及び３５から５５ミリ秒のＨＶ間隔を含む正常なベースライン電気生理学的パラメータを有することも求められる。すべての患者は、１８歳であった。
【００４６】
四極カテーテルを経皮的に導入し、Ｘ線透視ガイダンスのもとで高右心房に、そして三尖輪を越えて進めて、ヒス束電位差を記録した。双極心臓内記録を３０から５００Ｈｚでフィルタリングし、表面ＥＣＧ誘導でデジタルモニタ上に表示させた。データは、光ディスクに保存した。研究をとおして、すべての患者に対して、連続的にＥＣＧをとり、非観血的に血圧をモニターした。
【００４７】
心臓刺激は、絶縁した定電流源を具備するプログラム可能刺激装置を用いて行った。刺激は、４回の拡張期閾値で持続時間２ミリ秒の方形パルスとして与えた。試験計画は、許容性によって決定される漸増投与量でのオープンラベルのものであった。ベースライン電気生理学的測定を行った後、ＣＶＴ−５１０の静脈注射用シングルボーラスを各患者に投与した。
【００４８】
ＣＶＴ−５１０のボーラス投与後、血圧、心拍数、１２誘導ＥＣＧならびにＡＨ及びＨＶ間隔を１、５、１０、１５、２０及び３０分の時点に記録し、その後、ボーラス投与後１時間まで、またはパラメータがベースラインに戻るまで、１５分ごとにこれらを記録した。ＡＨ及びＨＶ間隔は、６００、５００及び４００ミリ秒のペーシング周期長（ペーシングによって誘導されるＡＶ結節ウェンケバッハによって除外されない限り）で１５拍打つ間の最後の間隔を測定することによって決定した。
【００４９】
ＣＶＴ−５１０の投与は、０．３ｕｇ／ｋｇの投与量で開始した。投与量の漸増は、許容量、及び洞調律中にＡＶ結節ウェンケバッハブロックが不在またはＡＶブロック３°であることに基づき、１、３、７．５、１０、１５及び３０ｕｇ／ｋｇの投与量を投与した追加の患者グループに対して進めた。
【００５０】
データは、平均±ＳＤとして表す。正常度試験の結果に基づき、対のｔ検定または非パラメータサイン順位試験（ＳＲ）を用いて、各投薬グループ（例えば、０．３、１．０、３．０、７．５、１０．０、１５．０及び３０．０μｇ／ｋｇ）についての心拍数、血圧、ＥＣＧ及びＡＶ結節伝導回数（ＡＨ及びＨＶ）に対するＣＶＴ−５１０の効果の有意性を決定した。同様に、分散分析（ＡＮＯＶＡ）またはＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験（ＫＷ）を用いて、すべての投与量で、洞調律及び心房ペーシングの中のＡＨ間隔を比較した。多数の比較についての調整は行わず、０．５より小さいＰ値を用いて、平均値間の差の有意性を決定した。
【００５１】
結果を以下にまとめる：
図１は、ＡＨ間隔に対する多様な投与量のＣＶＴ−５１０の効果の時間推移を示す。ＡＨ間隔に対するＣＶＴ−５１０の最大効果は、投与量７．５μｇ／ｋｇで投薬の１分後に生じた。
【００５２】
下記の表１は、０．００３μｇ／ｋｇから０．０１５μｇ／ｋｇの間の範囲の投与量のＣＶＴ−５１０をボーラスとして、少なくとも１分あけて、不整脈が治まるまで投与したＰＳＶＴ患者の治療の結果を示す。大部分の患者（７５％から１００％、平均９８％）が、最初のＣＶＴ−５１０ボーラス投与後に洞調律に変わった。
【００５３】
【表１】
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【００５４】
データは、ＣＶＴ−５１０が、投与量に依存してＡＶ結節伝導を示すことを示している。作用の発現は迅速であり（投与後１分までに観察される）、その効果は２０分までにほとんど消える。洞調律への影響もなく、結果は、本Ａ１アデノシン受容体作動薬に対して、洞房結節よりＡＶ結節の感度のほうが、比較的大きいことを示唆している。
【００５５】
ＣＶＴ−５１０は、本Ａ１アデノシン受容体について特異性も示した。すなわち、全身血圧に対する影響がなかった。ＡＶ結節に対する（しかし、環状コンダクタンスに対してではなく）ＣＶＴ−５１０の効果は、選択的Ａ１受容体拮抗薬ＣＰＸによって完全に失われる。ＣＶＴ−５１０が、左心室内圧または最大ｄＰｄｔ−１に影響を及ぼさないことも示された。
【００５６】
まとめると、データは、ＣＶＴ−５１０がＰＳＶＴの治療及び心房性細動／粗動中の心室心拍数の調節に有用な抗不整脈薬であるという新規で独特な特性を有していることを示している。その選択的Ａ１作動薬特性によって、ＣＶＴ−５１０は、Ａ２アデノシン受容体媒介作用に起因する随伴低血圧を生じることなく、ＡＶ結節に有意な陰性変伝導効果をもたらすことができる。アデノシンと比べ、その比較的長い半減期によって、長期にわたって有益な治療効果を持続することも可能になる。
【００５７】
また、低濃度でのＣＶＴ−５１０は、低血圧、ＨＶ延長を生じることなく、またはＳＲ回復後に洞もしくはＡＶ結節伝導を低下させることなく、迅速にＰＳＶＴを治まらせる。低血圧を伴わないＡＶ結節伝導時間の選択的低下は、ＣＶＴ−５１０の一定注入が、心房性細動において、左心室機能不全の患者においてでさえ、心室心拍数の調節にも有用でありうることを示している。
【００５８】
さて、本発明を充分説明してきたが、添付のクレームの精神または範囲を逸脱することなく本発明に多くの変更及び変形を成すことができることは、当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】図１は、ＣＶＴ−５１０のＡＨ間隔に対する効果の時間推移を示す。
【図１】
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【外国語明細書】
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