(57)【要約】【課題】使用感及び吸収性に優れ、特に低温環境下で保存しても、製剤中に離水が生じないインドメタシン及びリドカイン等の塩基性局所麻酔剤を含有する外用ゲル剤を提供すること。【解決手段】インドメタシン、塩基性局所麻酔剤、カルボキシビニルポリマー、酸、及びポリオキシＣ2-4アルキレンアルキルエーテル型又はポリオキシＣ2-4アルキレンアルケニルエーテル型の非イオン性界面活性剤を含有する外用ゲル剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
インドメタシン、塩基性局所麻酔剤、カルボキシビニルポリマー、酸、及びポリオキシＣ2-4アルキレンアルキルエーテル型又はポリオキシＣ2-4アルキレンアルケニルエーテル型の非イオン性界面活性剤を含有する外用ゲル剤。
【請求項２】
塩基性局所麻酔剤が、リドカイン又はその塩である請求項１に記載の外用ゲル剤。
【請求項３】
非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンＣ12-22アルキルエーテル又はポリオキシエチレンＣ12-22アルケニルエーテルである請求項１又は２に記載の外用ゲル剤。
【請求項４】
非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、及びポリオキシエチレンベヘニルエーテルからなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載の外用ゲル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はインドメタシン及び塩基性局所麻酔剤を含有する外用ゲル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドメタシンは優れた消炎鎮痛効果を有し、医療用医薬品の外用剤では変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛の疾患並びに症状の消炎・鎮痛に用いられており、一般用医薬品の外用剤では筋肉痛、肩こりに伴う肩の痛み、腰痛、関節痛、腱鞘炎、肘の痛み、打撲、捻挫に用いられている。剤型としては、ゲル剤、クリーム剤、液剤、貼付剤、スプレー剤、エアゾール剤等が知られている。
【０００３】
また、インドメタシン等の非ステロイド性消炎鎮痛剤とリドカイン等の局所麻酔剤を配合した外用消炎鎮痛剤では、非ステロイド性消炎鎮痛剤の皮膚透過性が大きく亢進し、優れた薬理効果を発揮することが報告されている（特許文献１）。
【０００４】
しかし、インドメタシンとリドカイン等の塩基性局所麻酔剤を配合した製剤は、使用感、皮膚刺激性、及びインドメタシンの安定性・吸収性の面から、ｐＨ５〜７と弱酸性から中性域に設定する必要があり、そのようなゲル剤を調製した場合、低温保存状態から室温に戻すときに製剤中に離水が生じることがわかった。
【０００５】
一般的に、ゲル剤の離水を改善するには、保水性を高めるために高分子物質の含量を増やすことが考えられるが、良好な使用感を得るためには増量は好ましくない。
【０００６】
また、その他のゲル剤の離水を改善する技術としては、リン酸又はその塩を配合することにより離水を抑制したリドカイン等の局所麻酔薬物含有ゼリー剤（特許文献２）、多糖類のゲル化剤及びプルランを配合した離水がおきにくいゲル組成物（特許文献３）等が知られている。しかし、インドメタシンとリドカインを配合した製剤は、リン酸又はその塩を配合しても離水が生じ、また、多糖類のゲル化剤及びプルランを配合すると、使用感が悪くなり、また、製造工程も煩雑であったため、配合することは避けることが望ましい。
【０００７】
以上のように、使用感及び吸収性に優れ、経時的に離水が生じないインドメタシン及びリドカイン等の塩基性局所麻酔剤を含有する外用ゲル剤について未だ満足できるものは得られていない。
【０００８】
【特許文献１】特開２００２−１２８６９９号公報
【特許文献２】特開２００６−１６０６０７号公報
【特許文献３】国際公開第０２／０７４１００号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
以上より、使用感及び吸収性に優れ、特に低温環境下で保存しても、製剤中に離水が生じないインドメタシン及びリドカイン等の塩基性局所麻酔剤を含有する外用ゲル剤が求められていた。すなわち、本発明は、使用感及び吸収性に優れ、特に低温環境下で保存しても、製剤中に離水が生じないインドメタシン及びリドカイン等の塩基性局所麻酔剤を含有する外用ゲル剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、非常に驚くべきことに、インドメタシン、リドカイン等の塩基性局所麻酔剤、カルボキシビニルポリマー、酸及び非イオン性界面活性剤を含有する製剤で、非イオン性界面活性剤としてポリオキシＣ2-4アルキレンアルキルエーテル型又はポリオキシＣ2-4アルキレンアルケニルエーテル型の非イオン性界面活性剤を用いることにより、特に低温環境下においても、製剤の経時的な離水が抑制されることを見出し、また、かように得られるゲル剤は、塗布時の乾きが早く、たれを生じることがなく、使用感に優れ、皮膚刺激も低く、更には吸収性に優れていることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、インドメタシン、塩基性局所麻酔剤、カルボキシビニルポリマー、酸、及びポリオキシＣ2-4アルキレンアルキルエーテル型又はポリオキシＣ2-4アルキレンアルケニルエーテル型の非イオン性界面活性剤を含有する外用ゲル剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の外用ゲル剤は、低温環境下で保存した場合の経時的な離水が抑制され、また、塗布時の乾きが早く、たれを生じることがなく、使用感に優れ、皮膚刺激も低く、更には吸収性に優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明で用いられるインドメタシンの含有量は、本発明の外用ゲル剤全量に対して通常０．１〜３質量％、好ましくは０．２〜２質量％、特に好ましくは０．５〜１．５質量％である。これらの範囲内であるとインドメタシンの消炎鎮痛効果の観点から好ましい効果が得られる。
【００１４】
本発明に用いられる塩基性局所麻酔剤としては、例えば、リドカイン、テトラカイン、プロカイン、ジブカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プロピトカイン及びこれらの塩等が挙げられる。ここで塩としては、塩酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。このうち、特にリドカイン又はその塩酸塩が好ましい。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。塩基性局所麻酔剤の含有量は、本発明の外用ゲル剤全量に対して通常０．１〜５質量％、好ましくは０．５〜４質量％、特に好ましくは１〜３質量％である。これらの範囲内であるとインドメタシンの皮膚透過性の観点から好ましい効果が得られる。
【００１５】
本発明で用いられるカルボキシビニルポリマー（ポリアクリル酸）の含有量は、本発明の外用ゲル剤全量に対して通常０．０１〜５質量％、好ましくは０．１〜３質量％、特に好ましくは０．５〜２質量％である。これらの範囲内であると、製剤の使用感の観点から好ましい効果が得られる。
【００１６】
本発明で用いられる酸としては、有機酸及び無機酸が挙げられる。有機酸としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸等が挙げられ、無機酸としては、リン酸等が挙げられ、特にクエン酸が好ましい。これらの酸は単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。また、酸の含有量は、本発明の外用ゲル剤のｐＨが５〜７になる量が好ましい。ｐＨがこの範囲内であると、製剤の使用感及びインドメタシンの安定性・吸収性の観点から好ましい効果が得られる。
【００１７】
本発明で用いられるポリオキシＣ2-4アルキレンアルキルエーテル型又はポリオキシＣ2-4アルキレンアルケニルエーテル型の非イオン性界面活性剤としては、炭素数８〜２５の直鎖状のアルキル基又はアルケニル基で構成される疎水基と、繰り返し単位が２〜５０のオキシＣ2-4アルキレン基で構成される親水基とがエーテル結合している構造の非イオン性界面活性剤が挙げられる。疎水基を構成するアルキル基又はアルケニル基の炭素数は、１０〜２４、特に１２〜２２が好ましい。オキシＣ2-4アルキレン基としては、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基が挙げられるが、オキシエチレン基が好ましい。繰り返し単位を構成するオキシＣ2-4アルキレン基の数は、９〜５０、特に２０〜５０が好ましい。
【００１８】
これらの非イオン性界面活性剤としては、ＨＬＢが１４〜２０、好ましくは１６〜２０、特に好ましくは１８〜２０のものが好ましい。ＨＬＢがこれらの範囲内であると製剤中の離水の抑制に好ましい効果が得られる。ここで、ＨＬＢは、以下の式により求められる。
ＨＬＢ＝Ｅ／５
（式中、ＥはオキシＣ2-4アルキレン基の質量分率を示す）
【００１９】
これらの非イオン性界面活性剤の具体的な例としては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル等が挙げられ、特にポリオキシエチレンラウリルエーテルが離水抑制、及び使用感の観点から好ましい。ポリオキシエチレンラウリルエーテルとしては、例えばニッコールＢＬ−２５、ＢＬ−２１、ＢＬ−９ＥＸ（日本サーファクタント工業（株））等が、ポリオキシエチレンオレイルエーテルとしては、例えばニッコールＢＯ−５０、ＢＯ−２０（日本サーファクタント工業（株））等が、ポリオキシエチレンステアリルエーテルとしては、例えばニッコールＢＳ−２０（日本サーファクタント工業（株））等が、ポリオキシエチレンセチルエーテルとしては、例えばＢＣ−４０ＴＸ、ＢＣ−１５ＴＸ（日本サーファクタント工業（株））等が、ポリオキシエチレンベヘニルエーテルとしては、ニッコールＢＢ−３０、ＢＢ−２０（日本サーファクタント工業（株））等が挙げられる。
【００２０】
これらの非イオン性界面活性剤は、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、その含有量は、本発明の外用ゲル剤全量に対して通常０．０１〜５質量％、好ましくは０．１〜３質量％、特に好ましくは０．５〜２質量％である。これらの範囲内であるのが、製剤の離水抑制、及び使用感の観点から好ましい。
【００２１】
本発明の外用ゲル剤は、アルコール、ゲル化剤、油分、中和剤、保存剤及び湿潤剤等の任意成分をさらに含有することが可能である。
【００２２】
アルコールとしては、好ましくは低級アルコール、より好ましくは炭素数１〜３のアルコールであり、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等が挙げられる。中でもイソプロパノールが製剤の安全性、インドメタシンの安定性及び溶解性の観点から好ましい。アルコールの含有量は、本発明の外用ゲル剤全量に対して通常２５〜５０質量％、好ましくは３０〜５０質量％、特に好ましくは３０〜４０質量％である。２５質量％未満だと、インドメタシンの溶解が十分でないため吸収性が悪く、また、５０質量％を超えると皮膚刺激が懸念されるため好ましくない。
【００２３】
ゲル化剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースなどのセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどのビニル系高分子、キサンタンガムなどの天然多糖類等が挙げられる。
【００２４】
油分としては、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素類や、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル及びミリスチン酸オクチルドデシル等のエステル類等が挙げられる。
【００２５】
中和剤としては、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどのアミン類等が挙げられる。
【００２６】
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。
【００２７】
湿潤剤としては、グリセリン、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、オレイルアルコール、１，３−ブチレングリコール、イソプロピレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。
【００２８】
本発明の外用ゲル剤の稠度は、塗りやすさなどの使用感からレオメータ（２ｃｍ球、２５℃）で５〜２０ｇを示すのが好ましく、１０〜１５ｇが最も好ましい。
【００２９】
本発明の外用ゲル剤のｐＨは、インドメタシンの安定性及び皮膚刺激等の点から、ｐＨ５〜７であることが好ましい。
【００３０】
本発明の外用ゲル剤は、例えば、インドメタシン及び塩基性局所麻酔剤を含有する溶液と、カルボキシビニルポリマー及び本発明で用いられる非イオン性界面活性剤を含有する溶液とを、均一になるように混合させたのち、酸を加え、所望のｐＨに調整することによって製造することができる。なお、製造で行われる攪拌、乳化、分散は、例えば、プライミクス（株）社製、みずほ工業（株）社製などの真空乳化撹拌装置、乳化・分散機などにより行うことができる。
【００３１】
本発明の外用ゲル剤の投与量及び投与頻度は特に限定されず、症状、投与部位等の種々の条件に応じて適宜選択可能である。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３３】
実施例１
インドメタシン１ｇ、ｌ−メントール３ｇ及びリドカイン２ｇをアジピン酸ジイソプロピル５ｇ、マクロゴール３００  １０ｇ及びイソプロパノール３６ｇの混液に溶解し、インドメタシン溶液を得た。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５ｇ、カルボキシビニルポリマー１．５ｇ及びポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル（ニッコールＢＬ−２５：日本サーファクタント工業（株）、ＨＬＢ１９．５）１ｇを精製水に混合させ、これを先のインドメタシン溶液と均一になるまで混合した。その後、クエン酸にてｐＨを６に調整し、精製水にて全量を１００ｇとした。これを攪拌混合することによりゲル剤を得た。
【００３４】
実施例２
実施例１のポリオキシエチレンラウリルエーテルを、ポリオキシエチレン（５０）オレイルエーテル（ニッコールＢＯ−５０：日本サーファクタント工業（株）、ＨＬＢ１８．０）に替え、その他は実施例１と同様にしてゲル剤を得た。
【００３５】
実施例３
実施例１のポリオキシエチレンラウリルエーテルを、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル（ニッコールＢＳ−２０：日本サーファクタント工業（株）、ＨＬＢ１８．０）に替え、その他は実施例１と同様にしてゲル剤を得た。
【００３６】
比較例１
実施例１のポリオキシエチレンラウリルエーテルを無配合とし、その他は実施例１と同様にしてゲル剤を得た。
【００３７】
比較例２
実施例１のポリオキシエチレンラウリルエーテルを、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（ニッコールＭＹＳ−４０：日本サーファクタント工業（株））に替え、その他は実施例１と同様にしてゲル剤を得た。
【００３８】
比較例３
実施例１のポリオキシエチレンラウリルエーテルを、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−４０：日本サーファクタント工業（株））に替え、その他は実施例１と同様にしてゲル剤を得た。
【００３９】
比較例４
実施例１のポリオキシエチレンラウリルエーテルを、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ニッコールＴＯ−１０：日本サーファクタント工業（株））に替え、その他は実施例１と同様にしてゲル剤を得た。
【００４０】
実験例１
調製した製剤の外観安定性を検討するために実施例１〜３及び比較例１〜４の各製剤をガラス瓶（２Ｋ瓶）に充填し、離水の有無を確認した。離水の有無は、目視により評価した。離水が認められないものを○、離水したものを×とした。観察は、−２０℃で１週間保存後、製剤を室温に戻して評価した。その結果を表１に示す。
【００４１】
【表１】
2008105986.tif 000002
【００４２】
インドメタシン、リドカイン、カルボキシビニルポリマー、酸を含有する製剤に、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（実施例１）、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（実施例２）、ポリオキシエチレンステアリルエーテル（実施例３）等のポリオキシエチレンアルキルエーテルを配合したゲル剤については、低温環境下においても、製剤の経時的な離水が生じず、安定であることがわかった。しかし、ポリオキシエチレンアルキルエーテルを配合しないゲル剤（比較例１）、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのかわりにモノステアリン酸ポリエチレングリコール（比較例２）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（比較例３）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（比較例４）を配合したゲル剤ではいずれも離水が認められた。
また、実施例１〜３の外用ゲル剤は、塗布時の乾燥が早く、たれも生じることがなく使用感が良く、皮膚刺激性も低く、更には吸収性に優れていた。