(57)【要約】【課題】従来困難とされてきた、水に難溶性の薬物の１００ｎｍ以下の微粒子化と非晶質化を、極めて短時間且つ容易に低コストで可能として、投与後の人体に対する薬物の吸収性を向上させる。【解決手段】非晶質ナノ粒子を含む非晶質ナノ薬物の製造に際して、薬物１０を低級アルコール溶液１２に溶解させて溶液とする一方、親水性高分子マトリックス１４を水１６に溶解させ、両者を混合して、薬物が分子レベルで分散した透明な薬物・マトリックス複合化ゾル１８を生成し、該複合化ゾル１８を短時間で乾燥して、１００ｎｍ以下の非晶質ナノ粒子を含む非晶質ナノ薬物（フィルム２４）を製造する。【選択図】図２
2008255031.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質ナノ粒子を含む非晶質ナノ薬物の製造に際して、
薬物を低級アルコール溶液に溶解させて溶液とする一方、
親水性高分子マトリックスを水に溶解させ、
両者を混合して、薬物が分子レベルで分散した透明な薬物・マトリックス複合化ゾルを生成し、
該複合化ゾルを短時間で乾燥して、
１００ｎｍ以下の非晶質ナノ粒子を含む非晶質ナノ薬物を製造することを特徴とする非晶質ナノ薬物の製造方法。
【請求項２】
前記複合化ゾルの乾燥を、アルコールの選択揮散に伴って薬物が高分子マトリックス外で晶出することを防止するために短時間で行なうことを特徴とする請求項１に記載の非晶質ナノ薬物の製造方法。
【請求項３】
前記非晶質ナノ薬物が、５０ｎｍ以下の非晶質ナノ粒子を含むことを特徴とする請求項１に記載の非晶質ナノ薬物の製造方法。
【請求項４】
前記薬物がイブプロフェンおよびインドメタシンに代表される難水溶性結晶であることを特徴とする請求項１に記載の非晶質ナノ薬物の製造方法。
【請求項５】
前記親水性高分子マトリックスが賦型剤であることを特徴とする請求項１に記載の非晶質ナノ薬物の製造方法。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれかに記載の方法で製造されたことを特徴とする非晶質ナノ薬物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非晶質ナノ薬物の製造方法及び非晶質ナノ薬物に係り、特に、薬物の人体への吸収性を高めることが可能な非晶質ナノ薬物の製造方法、及び、該製造方法によって製造された非晶質ナノ薬物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現存している薬物および新しく開発されている薬物の多くは水に解け難い、難水溶性である。これらの難水溶性薬物において最も問題となっているのが、水に対する親和性が低い（すなわち水に濡れ難く，水に対する溶解度と溶解速度が小さい）ことによる低生体親和性である。従って、難溶性薬物の溶解速度を上昇させ生体親和性を増大させることが、薬学において非常に重要な課題となっている。Noyes-Whitneyの式によると、粒子径が減少し、比表面積が増大すると、これらの薬物の溶解速度が上昇する。難溶性薬物の生体親和性を上昇させることは、薬物の体内吸収効率だけではなく、一回に摂取する量が減少することから、コストの削減においても非常に重要である。
【０００３】
ナノ粒子調製の技術は革新的な技術の一つであり、薬学においても、その応用性が期待されている。ナノ粒子のドラッグデリバリーシステムの多様性、汎用性、及び適応性が、ヘルスケアの改善、痛みの軽減などのニーズを満たすこと等において実証されている。ナノ粒子のドラッグデリバリーは、高分子ナノ粒子や、ナノカプセル、固液ナノ粒子、ナノゲル、そして薬物ナノ粒子を含んでいる。
【０００４】
これらのシステムにおける薬物のナノサイズ化により、生体的なバリアの通過や、生体組織の耐薬性の改善、細胞への吸収・運搬の向上が可能となり、従って薬物を、臓器や脳、腫瘍などの目的部位に効率的に運搬することが期待される。近年、薬学の研究は、キャリアによるナノ粒子システムの構築から、薬物ナノ粒子を開発することに焦点が移りつつある。この傾向の大きな要因は、ナノ粒子調製法技術が発達してきたことによる。更に、この薬物ナノ粒子は、液体分散系においても、その運搬能やキャリアを必要としないことから、その効果を発揮すると期待されている。
【０００５】
そこで、薬物の人体への吸収性を高めるため、薬物の非晶質化及びナノ化が研究されている。その手法の１つに、本来なら薬物としての機能を持たない賦型剤と薬物の一部を複合化することで、水への親和性を高め、投与後の人体に対する吸収性（吸収速度）を向上させることが研究されている。
【０００６】
この賦型剤との複合化による薬物の非晶質化・ナノ化に関しては、スプレードライング、超臨界等、又、湿式では、界面重合によるマイクロカプセル化等がある。
【０００７】
例えば賦型剤との湿式複合化による溶解特性の向上に関しては、多数の報告がある（非特許文献１、２参照）。
【０００８】
一方、湿式の製剤技術として最も一般的なスプレードライングにおいて、アルコール（非特許文献３参照）やアルコールと水の混合溶媒（非特許文献４参照）中で、溶解再析出により調製した複合化薬物の溶解特性の向上に関しても既に知られている。
【０００９】
又、非特許文献１や２に示した高分子と薬物の複合化に関しては、多くの研究例がある（非特許文献５参照）。
【００１０】
又、非特許文献６には、図１に示すような手順で、薬物（イブプロフェンＩＢ）と賦型剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ）を溶解して、スプレードライイングにより、ミクロンオーダの小さな結晶を得ることが記載されている。
【００１１】
又、特許文献１には、超音波処理を用いて、水性媒体中の結晶性ナノ微粒子の分散液を調製する方法が記載されている。
【００１２】
【特許文献１】特表２００６−５０４５１１号公報
【非特許文献１】Ｈ  Ｙuasa，Ｍ．Ｏoi，Ｙ．Ｔakashima，Ｙ．Ｋanaya，“Ｗhisker  growth  of  Ｉ-menthol  in  coexistence  with  various  excipients”，Int．Ｊ．Ｐharm．，203，203−210（2000）
【非特許文献２】Ａ．Ｆorster，Ｊ．Ｈempenstall，Ｉ．Ｔucker，Ｔ．Ｒades，“Ｓelection  of  excipients  for  melt  extrusion  with  two  poorly  water−soluble  drugs  by  solubility  parameter  calculation  and  thermal  analysis”，Int．Ｊ．Ｐharm．，226，147−161（2001）
【非特許文献３】Ｅ  Ｋaravas，Ｇ  Ｋtistis，Ａ  Ｘenakis，Ｅ  Ｇeorgarakis，Ｄrug  Ｄevelopment  and  Ｉndustrial  Ｐharmacy，31，473−489（2005）
【非特許文献４】Ｄ．Ｓtephens，Ｌ．Ｃ．Ｌi，Ｅ．Ｐec，Ｄ．Ｒobinson，Ｄrug  Ｄevelopment  and  Ｉndusteial  Ｐharmacy，25，961−965（1999）
【非特許文献５】Ｊ．Ｐanyam  and  Ｖ.Ｌabhasetwar,  Ａdv．  Ｄrug  Delivery  Ｒev.,55，32912003
【非特許文献６】Ｎ．Ｒasenak  et  al，Ｐowder  Ｔechrology，143−144，219−296（2004）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、従来の薬物ナノ粒子という概念は、数百ｎｍレベルの細分化が殆んどであり、要求を十分に満たすものでは無かった。
【００１４】
又、従来の技術は、いずれも、スプレードライングや超臨界といった、薬物の非晶質化・ナノ化においては大掛かりな装置とエネルギーが必要であり、又、対象薬物を分散させるために、ある程度の量の溶媒あるいは分散媒を必要としていた。
【００１５】
なお、非特許文献６は、本発明と類似する手法を用いているが、本発明と異なり、ナノオーダーでなくミクロンオーダーの大きい、非晶質で無い結晶を得るものであった。
【００１６】
現在、長時間粉砕による薬物の非晶質化の応用技術レベルでの要求は多いが、要求を十分に満たす技術は無かった。
【００１７】
本発明は、前記従来の問題点を解決するべくなされたもので、従来困難とされてきた、水に難溶性の薬物の１００ｎｍ以下の微粒子化と非晶質化を、極めて短時間且つ容易に低コストで行えるようにすることを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、非晶質ナノ粒子を含む非晶質ナノ薬物の製造に際して、薬物を低級アルコール溶液に溶解させて溶液とする一方、親水性高分子マトリックスを水に溶解させ、両者を混合して、薬物が分子レベルで分散した透明な薬物・マトリックス複合化ゾルを生成し、該複合化ゾルを短時間で乾燥して、１００ｎｍ以下の非晶質ナノ粒子を含む非晶質ナノ薬物を製造するようにして、前記課題を解決したものである。
【００１９】
前記複合化ゾルの乾燥を、アルコールの選択揮散に伴って薬物が高分子マトリックス外で晶出することを防止するために短時間で行なう。
【００２０】
又、前記非晶質ナノ薬物を、５０ｎｍ以下の非晶質ナノ粒子を含むものとすることができる。
【００２１】
又、前記薬物をイブプロフェン（ＩＢ）またはインドメタシン（ＩＭ）、フェニトイン（ＰＴ）等の難水溶性結晶とすることができる。
【００２２】
又、前記親水性高分子マトリックスを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等の賦型剤、またはメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体，キトサン，ヒアルロン酸，コンドロイチン硫酸，アルギン酸などの多糖類，フィブロイン，コラーゲン，アルブミン，カゼイン，グルテン，ゼラチンなどのタンパク質・ペプチド類、ポリエチレングリコール，ポリエチレンオキサイド，ポリ乳酸，ポリ酪酸とすることができる。
【００２３】
本発明は、又、前記の方法で製造されたことを特徴とする非晶質ナノ薬物を提供するものである。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、複数溶液の混合ゾルを乾燥するという操作によって、大規模な装置を用いることなく、非晶質ナノ薬物を得ることができる。従って、従来困難とされてきた、水に難溶性の薬物の１００ｎｍ以下の微粒子化と非晶質化を、極めて短時間且つ容易に低コストで可能として、投与後の人体に対する薬物の吸収性を向上することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下図面を参照して、本発明の実施形態を詳細に説明する。
【００２６】
本実施形態は、水に対する溶解性の低い薬物の一つであるイブプロフェン（ＩＢ）を、親水性高分子マトリックスの一つである賦型剤のヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣと複合化させることにより、その溶解性を向上させたものである。
【００２７】
具体的には、水に難溶性の薬物の多くが、メタノール、エタノール等の低級（低分子）アルコールに良く溶けることを利用して、図２に示す如く、薬物（ＩＢ）１０を低級アルコール（ＭｅＯＨ）溶液１２に入れて、分子状に溶解する。一方、親水性高分子（有機物）マトリックス（ＨＰＭＣ）１４を水（Ｈ２Ｏ）１６に膨潤させて溶解させて高濃度・高粘度の水溶液を調製し、両者を例えばＩＢ：ＨＰＢＣ＝1：４の割合で混合均一化する。これにより、図３に示す如く、薬物結晶内の分子間水素結合の一部が薬物分子とマトリックス分子との水素結合に置き換わり、薬物が非晶質化・ナノ粒子化して、透明な薬物・マトリックス複合化ゾル１８が生成される。
【００２８】
次いで、該複合化ゾル１８を例えばポリエチレン基板２０上に滴下・堆積させ、所定厚さの溝を有するステンレス鋼製の型２２と定規を使用してブレードキャスティングで引き伸ばすことによりフィルム状として、アルコールの選択揮散に伴って薬物が高分子マトリックス外で晶出することを防止するために短時間で乾燥させ、１００ｎｍ以下の非晶質ナノ分子を含む非晶質ＩＢ−ＨＰＭＣ複合ゲルのフィルム２４を調製する。このゲルは、切断・破砕等の手段により形態を任意に制御でき，投与に便利である。
【００２９】
図４に、ＨＰＭＣ（ａ）、十分に結晶化された加工前のＩＢ（ｂ）、ＩＢを２０％物理的に混合した試料（ｃ）、ｃを機械的に６時間粉砕した試料（ｄ）、及び、本発明によるＩＢ２０％ゲルフィルム試料（ｅ）のＸ線回折プロファイルを示す。図から明らかなように、機械的粉砕（ｄ）では６時間処理しても薬物の結晶由来のピークが残っているのに対して本発明によるゲルフィルム（ｅ）は、結晶のピークが消滅し、非晶質化していることが確認できた。
【００３０】
又、このゲルを水に分散させ、銅メッシュに載せて透過型電子顕微鏡で観察したところ、図５に示す如く、ＩＢの一部が、ＨＰＭＣ中に分散した５０ｎｍ以下のナノ粒子となっていることが確認できた。
【００３１】
更に、溶解特性は、図６に示す如く、標準品と比較して溶解度が向上することが確認できた。図において、ａは、加工前のＩＢ、ｂは、ａを機械的に９０分間粉砕した試料、ｃは、本発明によるＩＢ２０％ゲルフィルム、ｄは、ｃを更に機械的に９０分間粉砕した試料である。
【００３２】
なお、前記実施形態においては、本発明が、ＩＢとＨＰＭＣの組合せとされていたが、本発明の適用対象はこれに限定されず、例えばＩＭとメチルセルロース(ＭＣ)等の他の組合せにも同様に適用できる。
【００３３】
又、低級アルコールも、メタノールやエタノールに限定されず、例えばイソプロピルアルコール（イソプロパノール）であっても良い。
【００３４】
又、前記実施形態においては、複合化ゾル１８がブレードキャスティングによりフィルム状とされて乾燥されていたが、複合化ゾル１８の乾燥方法はこれに限定されず、例えばフリーズドライによる乾燥も可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】非特許文献６に記載された処理を示す模式図
【図２】本発明の実施形態の処理を示す模式図
【図３】前記実施形態中の反応を示す図
【図４】前記実施形態のＸ線回折プロファイルを他の例と比較して示す図
【図５】前記実施形態で得られた非晶質ＩＢ−ＨＰＭＣ複合ゲルの電子顕微鏡写真を示す図
【図６】前記非晶質ＩＢ−ＨＰＭＣ複合ゲルの溶解特性を他の例と比較して示す図
【符号の説明】
【００３６】
１０…薬剤
１２…低級アルコール溶液
１４…親水性高分子マトリックス
１６…水
１８…薬物・マトリックス複合化ゾル
２４…非晶質ＩＢ−ＨＰＭＣ複合ゲルフィルム
【図１】
2008255031.tif 000003
【図２】
2008255031.tif 000004
【図３】
2008255031.tif 000005
【図４】
2008255031.tif 000006
【図６】
2008255031.tif 000007
【図５】
2008255031.tif 000008