(57)【要約】【課題】塩酸サルポグレラートの混合晶を工業的に製造すること、すなわち、塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶を工業的規模による再結晶手段で製造する方法の提供。【解決手段】塩酸サルポグレラートの粗結晶の含水ケトン溶解液を、予め冷却しておいたケトン溶液中に滴下し、析出した結晶を濾取することを特徴とする上記の塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶の製造方法であり、得られたＩＩ型結晶：Ｉ型結晶の混合比が７：３〜９：１である塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶である。【選択図】図１
2008255065.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（±）２−（ジメチルアミノ）−｛［Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ］メチル｝エチル水素サクシネート・塩酸塩である塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶。
【請求項２】
ＩＩ型結晶：Ｉ型結晶の混合比が７：３〜９：１である請求項１に記載の塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶。
【請求項３】
塩酸サルポグレラートの粗結晶の含水メチルエチルケトン又は含水アセトン溶解液を、予め冷却しておいたメチルエチルケトン又はアセトン溶液中に滴下し、析出した結晶を濾取することを特徴とする請求項１又は２に記載の塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶の製造方法。
【請求項４】
１０℃以下のメチルエチルケトン又はアセトン溶液中に滴下することを特徴とする請求項３に記載の塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶の製造方法。
【請求項５】
塩酸サルポグレラートの粗結晶を溶解させる含水メチルエチルケトン又は含水アセトン溶解液が、メチルエチルケトン又はアセトンに対して０．０８〜０．２５倍量の水を含有させたものである請求項３又は４に記載の塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸サルポグレラートの工業的製造方法に係わり、詳細には、塩酸サルポグレラートの粗結晶を、工業的に適用できる規模で再結晶することによる、塩酸サルポグレラートの混合晶の工業的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
次式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2008255065.tif 000003
【０００４】
で示される、（±）２−（ジメチルアミノ）−｛［Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ］メチル｝エチル水素サクシネート・塩酸塩である塩酸サルポグレラート（ＪＡＮ）は、５−ＨＴ２ブロッカー剤として、慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性諸症状の改善に臨床的に使用されている薬剤である。
【０００５】
このものの製造方法は、例えば特許文献１に開示されており、その方法は、具体的には、次式の化学反応：
【０００６】
【化２】
2008255065.tif 000004
【０００７】
で示されるように、式（ＩＩ）のアミノ化合物に式（ＩＩＩ）の無水コハク酸を反応させて得られた式（ＩＶ）の化合物の遊離化合物を塩酸塩とし、該塩酸塩の粗結晶をアセトンより再結晶して得ている（特許文献１）。
しかしながら、この特許文献１に記載の再結晶は、稀薄条件下における再結晶であり、工業的には非現実的な再結晶条件のみが記載されている。また、得られた塩酸サルポグレラートの結晶に、複数の結晶による結晶多形が存在することは一切記載がない。
【０００８】
ところで、最近に至り、上記式（Ｉ）で示される塩酸サルポグレラートには、複数の結晶による結晶多形が存在することが報告されており、具体的にはその粉末Ｘ線回折スペクトルの相違により、Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶の両者が存在することが明らかにされた（特許文献２〜４）。
なお本明細書においては、塩酸サルポグレラートのＩ型結晶及びＩＩ型結晶の定義は、特許文献２〜４におけるＩ型結晶及びＩＩ型結晶の定義に従う。
【０００９】
しかしながら塩酸サルポグレラートは１９９３年に、当時の厚生省（現：厚生労働省）から医薬品製造承認許可を受け、発売を開始している医薬品であり、その当時の臨床的に使用されている塩酸サルポグレラートがかかる結晶多形のうちのＩ型結晶であるか、又はＩＩ型結晶であるかは判明していない。
したがって、その医薬品添付文書にも結晶多形の存在は記載されておらず、その融点は１５５．２℃（分解）のものとされているが、このものがその結晶多形のうちのＩ型結晶であるか、又はＩＩ型結晶であるかは一切判明していない。
【００１０】
本発明者等は、特許文献１に記載の方法により得られた塩酸サルポグレラートの粗結晶を再結晶し、臨床的に使用しうる塩酸サルポグレラートの工業的に適用しうる製造方法を試みてきたが、この塩酸サルポグレラートは一般的な有機溶媒に対する溶解度が低く、例えば、特許文献１に記載のアセトンからの再結晶では大量のアセトン溶媒を必要とし、工業的な再結晶方法とは成り得ないものであった。
【００１１】
そのため、塩酸サルポグレラートの粗結晶を再結晶する、工業的に適用し得る塩酸サルポグレラートの製造方法を検討した結果、含水ケトン系溶媒を使用することにより、効率良く工業的規模で再結晶を行い得ることを新規に見出した。
またその工業的に適用できる再結晶方法により得られた塩酸サルポグレラートは、驚くべきことに、結晶多形であるＩＩ型結晶及びＩ型結晶が分離不可能な状態で渾然一体として存在するＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶であることを新規に見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
【特許文献１】特開昭５８−３２８４７号公報
【特許文献２】特開２００６−１６０７６４号公報
【特許文献３】特開２００６−１６０７６５号公報
【特許文献４】特開２００６−１６０７６６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明は塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶を提供すること、並びに該ＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶を、工業的規模による再結晶手段で製造することができる方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
しかして、かかる課題を解決するための本発明は、その基本的な態様としての請求項１に記載の発明は、上記式（Ｉ）で示される、（±）２−（ジメチルアミノ）−｛［Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ］メチル｝エチル水素サクシネート・塩酸塩である塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶である。
【００１５】
より具体的な請求項２に記載の本発明は、ＩＩ型結晶：Ｉ型結晶の混合比が７：３〜９：１である上記の塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶である。
【００１６】
また本発明は別の態様として、塩酸サルポグレラートの工業的な再結晶方法に関するものであり、具体的には、塩酸サルポグレラートの粗結晶の含水メチルエチルケトン又は含水アセトン溶解液を、予め冷却しておいたメチルエチルケトン又はアセトン溶液中に滴下し、析出した結晶を濾取することを特徴とする上記の塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶の製造方法である。
【００１７】
より具体的には、塩酸サルポグレラートの粗結晶の含水メチルエチルケトン又は含水アセトン溶解液を、１０℃以下のメチルエチルケトン又はアセトン溶液中に滴下することを特徴とする塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶の製造方法であり、また、塩酸サルポグレラートの粗結晶を溶解させる含水メチルエチルケトン又は含水アセトン溶解液が、メチルエチルケトン又はアセトンに対して０．０８〜０．２５倍量の水を含有させたものである塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶の製造方法である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、塩酸サルポグレラートの粗結晶を、工業的に適用しうる再結晶方法により、臨床的に使用できる塩酸サルポグレラートを製造できることが可能となった。かかる方法により得られた塩酸サルポグレラートは、いわゆるＩＩ型結晶とＩ型結晶の混合晶であるが、ＩＩ型結晶及びＩ型結晶が分離不可能な状態で渾然一体として存在する混合晶として、その融点が医薬品添付文書にいう１５５．２℃（分解）のものである。
【００１９】
したがって、特に塩酸サルポグレラートについては、結晶多形としての純品状態であるＩＩ型結晶或いはＩ型結晶の調製をすることなく、臨床的に適用し得る塩酸サルポグレラートを、工業的に適用し得る方法で、安価に提供できる利点を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明により提供される塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶は、従来の方法（例えば、特許文献１）で得られた塩酸サルポグレラートの粗結晶を再結晶して得たものである。すなわち、塩酸サルポグレラートの粗結晶を再結晶して得た再結晶品（特許文献１の実施例６に記載の再結晶品）自体は、塩酸サルポグレラートに結晶多形が存在することを明らかにした特許文献２〜４の出願前に公知のものである。
したがって、本発明で提供するＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶は、塩酸サルポグレラートの粗結晶を再結晶して得た再結晶品であることから、公知の再結晶品であるが、このものがいわゆる結晶多形としてのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶であった点を初めて明らかにしたものであり、例えば特許文献２〜４に開示される、結晶変換処理して得たＩ型結晶、或いはＩＩ型結晶、並びにその混合結晶とは異なるものである。
【００２１】
本発明者等の工業的に適用し得る塩酸サルポグレラートの粗結晶の再結晶に関する検討の結果、得られたものは、ＩＩ型結晶とＩ型結晶の混合晶であり、本発明方法で得られた塩酸サルポグレラートの再結晶品は、ＩＩ型結晶及びＩ型結晶が分離不可能な状態で渾然一体として存在するＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶であることを明らかにした点に、本発明の特徴が存在する。
【００２２】
本発明が提供する再結晶方法に使用する塩酸サルポグレラートの粗結晶は、例えば特許文献１に開示される上記した化学式で示したように、式（ＩＩ）のアミノ化合物に式（ＩＩＩ）の無水コハク酸を反応させて得られた式（ＩＶ）の化合物の遊離塩基を塩酸塩に変換して得た塩酸サルポグレラートの粗結晶である。
【００２３】
先行文献（特許文献１）では、この粗結晶はアセトンから再結晶されると記載されている。本発明者等もかかる方法により得られた塩酸サルポグレラートの粗結晶をアセトン溶媒からの再結晶を試みたが、塩酸サルポグレラート自体がアセトンに対する溶解度が低く、例えば、塩酸サルポグレラートの粗結晶については、その１ｋｇを再結晶するために３５０〜４００Ｌもの大量のアセトンを使用しなければならず、製造設備のスケール、更には廃液処理等の観点からみれば、工業的には適用不可能な再結晶方法であった。
【００２４】
そこで、再結晶方法に使用し得る溶媒の種類について検討を加え、更にはその再結晶条件を種々検討した結果、塩酸サルポグレラートの粗結晶を、含水ケトン系溶媒に溶解させ、かかる段階で不純物を濾別・精製し、濾液を予め冷却しておいたケトン系溶媒中に滴下し、攪拌することにより、大量の溶媒を使用することなく再結晶を行い得ることが判明した。
【００２５】
ここで使用するケトン系溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン等を挙げることができるが、なかでもメチルエチルケトンが好ましく使用される。
【００２６】
この場合の塩酸サルポグレラートを溶解させる含水メチルエチルケトン又はアセトンとして、その含水量は、メチルエチルケトン又はアセトン１容量に対して０．０８〜０．２５倍容量の水を含有させたものであるのがよいことが判明した。
含水量が０．０８倍容量未満であると塩酸サルポグレラートの粗結晶の溶解性が低くなり、また０．２５倍容量を超える場合には、含水量が多くなることによる収率の低下をきたし、かえって好ましいものではない。
【００２７】
かかる塩酸サルポグレラートの粗結晶を溶解した含水ケトン系溶液を滴下するケトン系溶媒は、予め冷却しておくことが好ましい。その冷却温度は、１０℃以下の温度、好ましくは５℃以下であることが再結晶のためには好ましいものであることが判明した。
また、滴下先のケトン系溶媒の量は、塩酸サルポグレラートの粗結晶を溶解した溶液量の１．１〜３．６倍程度の量を使用するのがよい。
【００２８】
なお、本発明の再結晶で使用する塩酸サルポグレラートの粗結晶は、その時点でいわゆるＩ型結晶及びＩＩ型結晶の混合比がどの程度であるかは一切問題とされない。
要するに、工業的な製造工程で得られた塩酸サルポグレラートの粗結晶が、そのままいわゆる当業者の技術常識にいう再結晶手段に供されればよい。
【００２９】
以下にその具体的操作方法の実際を、試験例及び実施例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３０】
試験例１：塩酸サルポグレラートの粗結晶の溶解溶媒における含水量の検討
塩酸サルポグレラートの粗結晶を溶解させる含水ケトン系溶媒として、含水アセトン及び含水メチルエチルケトン（ＭＥＫ）を選択し、これら溶媒における塩酸サルポグレラートの粗結晶を溶解させる場合の至適含水量の範囲を検討した。
その結果、下記表１中に記載の含水量の範囲であることが好ましいことが判明した。
なお、その各含水ケトン系溶媒を用いた塩酸サルポグレラートの粗結晶の再結晶時における結晶の晶出溶媒系の溶媒：水の比も併せて記載した。
【００３１】
【表１】
2008255065.tif 000005
【００３２】
試験例２：塩酸サルポグレラートの粗結晶の溶解溶媒に対する、滴下先におけるケトン系溶媒の溶媒量の検討
上記試験例１の含水ケトン系溶媒を用い、塩酸サルポグレラートの粗結晶を溶解させ、その溶解液を滴下させるケトン系溶媒の溶媒量の至適範囲を検討した。
その結果、下記表２中に記載の溶媒量の範囲であることが好ましいことが判明した。
なお、その時の結晶の晶出溶媒系における溶媒：水の比も併せて記載した。
【００３３】
【表２】
2008255065.tif 000006
【００３４】
以上の試験例１及び２の検討からも判明するように、塩酸サルポグレラートの粗結晶を溶解させる含水メチルエチルケトン又はアセトンとして、その含水量は、メチルエチルケトン又はアセトン１容量に対して０．０８〜０．２５倍容量の水を含有させたものであるのがよく、また、滴下先のケトン系溶媒の量は、塩酸サルポグレラートの粗結晶を溶解した溶液量の１．１〜３．６倍程度の量を使用するのがよいことがよく理解される。
これらの点を踏まえ、実際の再結晶を行った実施例を比較例と共に以下に示した。
【００３５】
実施例１〜５／比較例１：
特許文献１に記載の方法に従って塩酸サルポグレラートの粗結晶を得た。この粗結晶２０ｇを用いて、以下の手順により塩酸サルポグレラートの粗結晶の再結晶を行った。
メチルエチルケトン（ＭＥＫ）を、一旦氷冷下（−１０〜１５℃）に冷却しておく。
一方、塩酸サルポグレラートの粗結晶２０ｇを、ＭＥＫ及び水からなる混合含水ＭＥＫ溶液に溶解させた。
この溶解液を、予め冷却しておいた上記のＭＥＫ溶液中に、該溶液の温度が５℃以下となるように維持しながら滴下する。滴下終了後、１時間以上０〜５℃を維持し、析出した結晶を濾取して、ＭＥＫ洗浄し、乾燥させることにより塩酸サルポグレラートの再結晶品を得た。
【００３６】
得られた塩酸サルポグレラートの再結晶品は、その粉末Ｘ線回折スペクトルから、ＩＩ型結晶とＩ型結晶が一体混然として混在する混合晶であった。
ＭＥＫに代え、アセトンを溶媒として使用し、同様の操作による再結晶を行い、目的とする塩酸サルポグレラートの再結晶品を得た。
各溶媒の含水量、溶媒の使用量等、検討した再結晶条件を下記表３にまとめて示した。
【００３７】
【表３】
2008255065.tif 000007
【００３８】
上記の各実施例で得たＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶について、その粉末Ｘ線回折スペクトル及び赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルのそれぞれを、図１〜図６に示した。
図１及び図２は、ＩＩ型結晶：Ｉ型結晶が概略７：３の混合晶についての粉末Ｘ線回折スペクトル及びＩＲスペクトルである。
図３及び図４は、ＩＩ型結晶：Ｉ型結晶が概略８：２の混合晶についての粉末Ｘ線回折スペクトル及びＩＲスペクトルである。
また、図５及び図６は、ＩＩ型結晶：Ｉ型結晶が概略９：１の混合晶についての粉末Ｘ線回折スペクトル及びＩＲスペクトルである。
【００３９】
なお、ここに示した粉末Ｘ線回折スペクトルは、ＲＡＤ−１Ｃ型粉末Ｘ線回折装置（理学電機社）を用いて以下の条件で測定されたスペクトルである。
Ｘ線光源：Ｃｕ
モノクロメータ使用
管電圧：４０ｋＶ
管電流：３０ｍＡ
発散スリット：１／２ｄｅｇ
散乱スリット：１／２ｄｅｇ
受光スリット：０．１５ｍｍ
走査範囲：３〜４０°
走査軸：２θ
ステップ幅：０．０２°
スキャンスピード：１．２°／秒
【００４０】
また、ＩＲスペクトルは、ＦＴ／ＩＲ−４３０（日本分光社）を用いて以下の条件で測定されたスペクトルである。
測定方法：ＫＣｌ錠剤法
測定範囲：４０００〜４００ｃｍ−１
分解能：２．００ｃｍ−１
スキャン回数：４
【００４１】
表３に示した結果からも判明するように、大量の溶媒を使用することなく、本発明の再結晶方法によりＩＩ型結晶：Ｉ型結晶の混合比が概略７：３〜９：１である塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶を調製することが可能となった。
【００４２】
また、いずれの方法を繰り返しても、ＩＩ型結晶のみ、或いはＩ型結晶のみの塩酸サルポグレラートの結晶は得ることができず、得られる結晶は全てＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶であった。
これに対して比較例としての再結晶溶媒を特許文献１に記載のアセトンのみを用いた場合には、粗結晶２ｇを再結晶するのにアセトン８００ｍＬを必要とした。したがって、実施例と同様に粗結晶２０ｇを使用して再結晶するには、８Ｌという非現実的な溶媒量を使用しなければならないものであり、本発明方法の特異性がよく理解される。
【００４３】
以上の結果から、本発明の再結晶方法により塩酸サルポグレラートのＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶を、工業的に製造することが可能となった。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
以上記載のように、本発明により、塩酸サルポグレラートの粗結晶から、工業的に適用しうる再結晶方法により、臨床的に使用できる塩酸サルポグレラートを得ることが可能となった。
かかる方法により得られた塩酸サルポグレラートは、いわゆるＩＩ型結晶とＩ型結晶の混合晶であるが、ＩＩ型結晶及びＩ型結晶が分離不可能な状態で渾然一体として存在するＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶としての臨床的に適用し得る塩酸サルポグレラートであり、かかる塩酸サルポグレラートを安価に提供できる点から、産業の利用可能性は多大なものである。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】実施例で得られたＩＩ型結晶及びＩ型結晶の概略７：３の混合晶の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図２】実施例で得られたＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶の概略７：３の混合晶の赤外線吸収スペクトルである。
【図３】実施例で得られたＩＩ型結晶及びＩ型結晶の概略８：２の混合晶の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図４】実施例で得られたＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶の概略８：２の混合晶の赤外線吸収スペクトルである。
【図５】実施例で得られたＩＩ型結晶及びＩ型結晶の概略９：１の混合晶の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図６】実施例で得られたＩＩ型結晶及びＩ型結晶の混合晶の概略９：１の混合晶の赤外線吸収スペクトルである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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