(57)【要約】      （修正有）【課題】抗Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置するための医薬を提供する。【解決手段】構造式：2008255121.tif 000009（式中Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はエーテル脂質である。）を有するβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシアデノシンの５’−エーテル脂質プロドラッグを含んでいるＨＢＶ感染処置用医薬であって、該５’−エーテル脂質プロドラッグは活性種の制御された放出を提供し、該β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシアデノシンの少なくとも９５％はその反対のβ−（Ｄ）エナンチオマーを含んでいない医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2008255121.tif 000007
（式中Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はエーテル脂質である。）を有するβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシアデノシンの５’−エーテル脂質プロドラッグを含んでいるＨＢＶ感染処置用医薬であって、該５’−エーテル脂質プロドラッグは活性種の制御された放出を提供し、該β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシアデノシンの少なくとも９５％はその反対のβ−（Ｄ）エナンチオマーを含んでいない医薬。
【請求項２】
剤形が経口投与用である請求項１の医薬。
【請求項３】
剤形がカプセルである請求項１の医薬。
【請求項４】
剤形が錠剤である請求項１の医薬。
【請求項５】
剤形が非経口投与用である請求項１の医薬。
【請求項６】
２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオランの（−）−エナンチオマーまたはラセミ混合物，２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオランの（−）−エナンチオマーまたはラセミ混合物，２’−フルオロ−５−ヨードアラビノシルウラシル（ＦＩＡＵ）のエナンチオマーまたはラセミ混合物、２’−フルオロ−５−エチルアラビノシルウラシル（ＦＥＡＵ）のエナンチオマーまたはラセミ混合物、カルボビル、およびインターフェロンよりなる群から選ばれた化合物と交替に使用される請求項１の医薬。
【請求項７】
２−ヒドロキシメチル−５−〔５−フルオロシトシン−１−イル〕−１，３−オキサチオランの（−）−エナンチオマーまたはラセミ混合物、２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオランの（−）−エナンチオマーまたはラセミ混合物、２’−フルオロ−５−ヨードアラビノシルウラシル（ＦＩＡＵ）のエナンチオマーまたはラセミ混合物、２’−フルオロ−５−エチルアラビノシルウラシル（ＦＥＡＵ）のエナンチオマーまたはラセミ混合物、カルボビル、およびインターフェロンよりなる群から選ばれた化合物と併用される請求項１の医薬。
【請求項８】
Ｒ２がリン脂質である請求項１の医薬。
【請求項９】
下記構造式：
【化２】
2008255121.tif 000008
を有するβ−Ｌ−２’，３’−ジデオシアデノシン５’−モノリン酸のリン脂質プロドラッグであって、式中Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はリン脂質であり、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシアデノシン５’−モノリン酸の前記リン脂質プロドラッグは活性種の制御された放出を提供し、そしてβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシアデノシン５’−モノリン酸の少なくとも９５％はその反対のβ−（Ｄ）エナンチオマーを含まないリン脂質プロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ここに開示した活性化合物の一つ以上、またはこれら化合物の一つの薬学的に許容し得る誘導体もしくはプロドラッグの有効量の投与を含む、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶとも呼ばれる）の処置方法の分野にある。
【背景技術】
【０００２】
ＨＢＶはタバコに次ぐ２番目のヒト癌の原因である。ＨＢＶが癌を誘発するメカニズムは知られていないが、それは癌発生を直接引金するか、または感染に関連した慢性炎症、硬変および細胞再生を通じて間接的に癌発生を引金するものと推定されている。
【０００３】
Ｂ型肝炎は世界的に流行性レベルに達している。宿主が感染に気付かない２ないし６ケ月のインキュベーション後、ＨＢＶ感染は腹痛、黄疸およびある種の酵素の上昇した血中レベルを発生する急性肝炎および肝臓損傷へ発展し得る。ＨＢＶは肝臓の大量部分が破壊される急速に進行し、時には死に至る疾病の形である、劇症肝炎を引き起こし得る。患者は典型的には急性ウイルス性肝炎からは回復する。しかしながら患者の中には血中に高レベルのウイルス抗原が長期間または永久に持続し、慢性肝炎を発生する。慢性感染は慢性持続性肝炎へ発展し得る。慢性持続性ＨＢＶに感染した患者は発展途上国において最も普通である。１９９１年半ばまでに、アジアだけでも約２億２千５百万人、全世界では殆ど３億人のＨＢＶキャリヤーが存在した。慢性持続的肝炎は疲労、肝硬変、および一次肝臓癌である肝細胞カルチノーマを引き起こし得る。
【０００４】
西洋工業国においては、ＨＢＶ感染の高リスクグループはＨＢＶキャリヤーまたは彼等の血液サンプルと接触にある人々を含む。ＨＢＶの流行性は事実後天性免疫不全症候群に非常に似ており、このことはＨＢＶが何故エイズまたはＨＩＶ関連感染を有する患者間に普通であるかを説明する。しかしながらＨＢＶはＨＩＶよりも伝染性である。
【０００５】
遺伝子工学でつくられたタンパクであるα−インターフェロンによる連日処置は有望であることを示している。ヒト血清から得られたワクチンも患者をＨＢＶに対し免疫するために開発されている。ワクチンは遺伝子工学によってつくられている。ワクチンは有効であることが発見されているが、ワクチンの製造は、慢性キャリヤーからのヒト血清の供給が限られ、そして精製操作が長くそして高価である故に厄介である。さらに異なる血清からつくられたワクチンのバッチ毎にその安全性を確かめるためにチンパンジーでテストしなければならない。加えて、ワクチンはウイルスに既に感染した患者を助けない。
【０００６】
ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．９２３０４５３０．６は、１，２−オキサチオランヌクレオシドの一グループがＢ型肝炎感染の処置に有用であることを開示する。２−ヒドロシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオランが抗Ｂ型肝炎活性を有することが報告されている。Ｄｏｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．ｏｆ  Ｎａｔ１．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，８４９５−８４９９（１９９１）；Ｃｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２６７（２０），１３９３８−１３９４２  ２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオランの（−）および（＋）エナンチオマーの抗Ｂ型肝炎活性はＦｕｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｄｅｃ．１９９２，２６８６−２６９２に発表されている。
【０００７】
Ｂ型肝炎ウイルスは全世界で流行レベルに達していること、および感染患者に対して重篤な時には非劇的効果を有する事実に鑑み、このウイルスに感染したヒトを処置するための、宿主に対し低い毒性を有する新しい効果的薬剤を提供することに強い必要性が依然存在する。
それ故、本発明の他の一目的はＨＢＶに感染したヒト患者または他の宿主の処置のための方法および組成物を提供することである。
【発明の開示】
【０００８】
式：
【化１】
2008255121.tif 000002
のヌクレオシドまたはその薬学的に許容し得る塩のＨＢＶ処置量を場合により薬学的に許容し得る担体または希釈剤中において投与することを含むＨＢＶに感染した宿主、特にヒトの処置方法が提供される。
式中、Ｒ1 は水素、フッ素、臭素、塩素、沃素、メチルまたはエチルであり、そしてＲ2 はＯＨ，Ｃｌ，ＮＨ2 またはＨである。好ましい具体例においては、該ヌクレオシドは指示したエナンチオマーとしてそしてその対応するエナンチオマーが実質上存在しない形（すなわちエナンチオマー的にエンリッチされた形）で提供される。
代替具体例においては、式：
【化２】
2008255121.tif 000003
の化合物のβ−Ｌ−エナンチオマーがここにもっと完全に記載されるように宿主へＨＢＶ処置量において投与される。式中Ｒ5 は、アルキル化またはハロゲン化プリンを含む、アデニン、キサンチン、ヒポキサンチンまたは他のプリンである。
【０００９】
他の具体例においては、本発明は特定的に記載したヌクレオシドのプロドラッグのＨＢＶ処置量を投与することを含むＨＢＶに感染したヒトの処置方法を含んでいる。
【００１０】
ここでいうプロドラッグとは、生体内投与において該ヌクレオシドへ変換される、またはそれ自身活性を持っている特定的に記載したヌクレオシドの薬学的に許容し得る誘導体をいう。非限定な例は活性化合物の５’およびＮ4 −ピリミジンまたはＮ6 −プリンアシル化もしくはアルキル化誘導体である。
【００１１】
記載したヌクレオシド、またはそれらの薬学的に許容し得るプロドラッグもしくは塩、またはこれら化合物を含んでいる薬学的に許容し得る製剤はＨＢＶ感染および抗ＨＢＶ抗体陽性およびＨＢＶ陽性状態、ＨＢＶによって発症した慢性肝炎、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎および疲労のような他の関連する状態の予防および処置に有用である。これらの化合物または製剤は、抗ＨＢＶ抗体もしくはＨＢＶ抗原陽性である、またはＨＢＶへ曝露された個人の臨症病状の進行を予防または阻止するため予防的に使用することもできる。
【００１２】
本発明の一具体例においては、前記活性化合物の一つ以上は、効果的な抗ＨＢＶ処置を提供するため一つ以上の他の抗ＨＢＶ剤と交替にまたは併用して投与される。交替または併用治療に使用できる交ＨＢＶ剤の例は、２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴＣ，ＷＯ９２／１４７４３を見よ）の（−）−エナンチオマーまたはラセミ混合物またはその生理学的に許容し得る誘導体または生理学的に許容し得る塩、２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＢＣＨ−１８９または３ＴＣとも呼ばれる。ＥＰＡ公報Ｎｏ．０３８２５２６を見よ）の（−）−エナンチオマーもしくはラセミ混合物、その生理学的に許容し得る誘導体または生理学的に許容し得る塩、２’−フルオロ−５−ヨードアラビノシルウラシル（ＦＩＡＵ）のエナンチオマーまたはラセミ混合物、２’−フルオロ−５−エチルアラビノシルウラシル（ＦＥＡＵ）のエナンチオマーまたはラセミ混合物、カルボビル、またはインターフェロンを含むがこれらに限定されない。
【００１３】
患者へ処置を提供する任意の交替方法を使用できる。交替パターンの非限定例は、一つの剤の有効量の１〜６週投与の後、第２の抗ＨＢＶ剤の有効量の１〜６週投与を含む。交替スケジュールは処置なしの期間を含む。併用療法は一般に二つ以上の抗ＨＢＶ剤の有効投与量比の同時投与を含む。
【００１４】
ＨＢＶは抗ＨＩＶ抗体またはＨＩＶ抗原陽性の、またはＨＩＶに曝露された患者にしばしば発見される事実に鑑み、ここに記載した活性抗ＨＢＶ化合物またはそれらの誘導体またはプロドラッグは、適切な状況においては、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ），２’，３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ），２’，３’−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ），２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ），２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴＣ），または２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＢＣＨ−１８９）のラセミもしくはエナンチオマー形を含む抗ＨＩＶ剤投与との併用または交替において投与することができる。化合物のＴｉｂｏクラス、ネビラピンまたはピリミジノンのような非ヌクレオシドＲＴ阻害剤もクレームした化合物と併用して投与することができる。
【００１５】
この活性抗ＨＢＶ剤は抗生物質、他の抗ウイルス化合物、抗カビ剤、または二次感染の処置のために投与される他の薬剤と併用して投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
ここで使用する「エナンチオマー的に純粋」なる用語は、少なくとも約９５％，そして好ましくは約９７％，９８％，９９％または１００％のヌクレオシドの単一のエナンチオマーを含んでいるヌクレオシド組成物を意味する。
【００１７】
ここで使用する「アルキル」なる用語は、特にＣ1 ないしＣ10のメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、アミル、ｔ−ペンチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むがそれらに限らない。
【００１８】
ここで使用する「アシル」なる用語は、特にアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、３−メチルブチリル、ヒドロゲンスクシネート、３−クロロベンゾエート、ベンゾイル、アセチル、ピバロイル、メシレート、プロピオニル、バレリル、カプロニル、カプリロイル、カプリニル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルを含むがそれらに限定されない。ここで使用する「天然アミノ酸」なる用語は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニル、トリプトファニル、メチオニル、グリシニル、セリニル、スレオニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパラトイル、グルタオイル、リジニル、アルギニルおよびヒスチジニルを含むがそれに限らない。
【００１９】
ここで使用し、そして他のように定義しない限り「アリール」なる用語は、フェニルを意味する。
【００２０】
ここに開示する発明は、一つ以上の上で同定した化合物、またはその生理学的に許容し得る誘導体、または生理学的に許容し得る塩の有効量を場合により薬学的に許容し得る担体中において投与することを含む、ヒトまたは他の宿主動物におけるＨＢＶ感染および同様な態様で複製されるウイルスの処置のための方法および組成物である。本発明の化合物は、抗ＨＢＶ活性を有するか、または抗ＨＢＶ活性を発揮する化合物へ代謝される。
【００２１】
Ｉ．活性ヌクレオシドの構成および製造
立体化学
ここに開示する方法に使用される化合物は、２’，３’−ジデオキシシチジン、２’，３’−ジデオキシ−５−（ハロもしくはメチル）シチジン、２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−ジオキソラン、または２−アミノ−６−（ＯＨ，Ｃｌ，ＮＨ2 ，またはＨ）−９−〔（４−ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−１−イル〕プリンのエナンチオマーである。
【００２２】
糖またはジオキサラニル部分（以下一般的に糖部分という）の１’−および４’炭素はキラルであるため、それらの非水素置換基（それぞれＣＨ２ＯＲおよびピリミジンまたはプリン塩基）は、糖リング系に関してシス（同じ側）またはトランス（反対側）であり得る。それ故４種の光学異性体は以下の立体構造（糖部分を“一次酵素”（Ｃ１’とＣ４’原子の間にあるもの、図２を見よ）が後になるように水平面内に配向する時）によって表わされる。シス（両方の基が上向、これは天然ヌクレオシドの立体構造に相当する）、シス（両方の基が下向、これは非天然立体構造である）、トランス（Ｃ２置換基が上向でＣ５置換基が下向）、およびトランス（Ｃ２置換基が下向でＣ５置換基が上向）。図１に図示するように、“Ｄ−ヌクレオシド”は天然立体構造にあるシスヌクレオシドであり、“Ｌ−ヌクレオシド”は非天然立体構造にあるシスヌクレオシドである。
【００２３】
ＨＢＶ感染を処置するための開示した方法において有用なヌクレオシドは、ＦＤＯＣのβ−Ｄ−エナンチオマーは驚くべきことにＦＤＯＣのβ−Ｌ−エナンチオマーより毒性が少ないことが発見されたためＦＤＯＣを除いてβ−Ｌ−エナンチオマーである。
【００２４】
プロドラッグ製剤
ここに開示するヌクレオシドは、受領者へ投与した時親活性化合物を直接または間接に提供することができる、またはそれ自身活性を発揮する任意の誘導体とは投与することができる。活性化合物のプロドラッグ具体例の非限定例は以下の構造のものを含むがそれらに限定されない。
【００２５】
【化３】
2008255121.tif 000004
【００２６】
式中、Ｒ1 は水素、フッ素、臭素、塩素、沃素、メチルまたはエチルである。
【００２７】
Ｒ2 はＯＨ，Ｃｌ，ＮＨ２またはＨである。
【００２８】
Ｒ3 は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル，エステル基の非カルボニル部分が直鎖、分岐もしくは環状Ｃ１−Ｃ２０アルキル、フェニル、またはベンジルから選ばれるアシル、天然もしくは非天然アミノ酸；メトキシメチルを含むアルコキシアルキル；ベンジルを含むアラルキル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで場合によって置換されたフェニルを含むアリール；コハク酸のようなジカルボン酸；メタンスルホニルを含むアルキルもしくはアラルキルスルホニルのようなスルホン酸エステル；またはモノ，ジもしくはトリリン酸エステルである。
【００２９】
Ｒ4 は水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル；エステル基の非カルボニル部分が直鎖、分岐もしくは環状Ｃ１−Ｃ２０アルキル、フェニルまたはベンジルから選ばれたアシル；メトキシメチルを含むアルコキシアルキル；ベンジルを含むアラルキル；フェノキシメチルのようなアリールオキシメチル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシにより場合により置換されたフェニルを含むアリールである。
【００３０】
活性ヌクレオシドは、ここに参照として取入れられる以下の文献に開示されているような５’−エーテル脂質として提供することもできる。
【００３１】
Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｅ．Ｌｅａｋｅ，Ａ．Ｒａｂｅｎ，Ｍｏｄｅｓｔ  Ｅ．Ｊ．，Ｄ．Ｌ．Ｗ．ａｎｄ  Ｃ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，１９９０，感染性ＨＩＶ−１産生を阻止しそして欠陥ウイルス生成を誘発する新しい膜−相互作用エーテル脂質類縁体：ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ  Ｈｕｍ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ，６：４９１−５０１；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，Ｊ．Ｍａｒａｓｃｏ  Ｃ．Ｊ．，Ｓ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒ，Ｆ．Ｇｕｍｕｓ，Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｌｅｓ，Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ，Ｌ．Ｓ．Ｋｕｃｅｒａ，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｃ．Ａ．Ｗａｌｌｅｎ，Ｓ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ  １９９１，新しいエーテル脂質ヌクレオシド複合体の合成および抗ＨＩＶ活性についての評価：Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３４：１４０８−１４１４；Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｌ．Ｎ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｇ．Ｍ．Ｔ．ｖａｎ  Ｗｉｊｋ，ａｎｄ  Ｈ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈ，１９９２，３’−デオキシチミジンの脂質プロドラッグである、３’−デオキシチミジンジリン酸ジミリストイルグリセロールによるＣＥＭおよびＨＴ４−６Ｃ細胞中のヒト免疫不全ウイルスタイプ１複製の大きく増強された阻害，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３６：２０２５−２０２９；Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｈ．Ｂ．Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈ，ａｎｄ  Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ，１９９０，アジドチミジンおよび他の抗ウイルス性ヌクレオシドのリン脂質アナログの合成および抗レトロウイルス活性，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：６１１２−７
【００３２】
活性化合物の製造
本発明において宿主生物中のＨＢＶ感染を処置のために使用するヌクレオシドは発表された方法によって製造することができる。β−Ｌ−ヌクレオシド類は、例えば以下の発表に開示された方法または該方法の標準的修飾によって製造することができる。Ｊｅｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６：１８２−１９５（１９９３）；ヨーロッパ特許公報Ｎｏ．０２８５８８４；Ｇ’ｅｎｕ−Ｄｅｌｌａｃ，Ｃ．，Ｇ．Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ａ．Ｍ．Ａｕｂｅｒｔｉｎ，Ｇ．Ｏｂｅｒｔ，Ａ．Ｋｉｒｎ，ａｎｄ  Ｊ．Ｌ．Ｉｍｂａｃｈ，潜在性抗ウイルス剤として３−置換チミジンα−Ｌ−ヌクレオシド誘導体：合成および生物学的評価，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２：８３−９２（１９９１）；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ  Ｋ．Ｎ．，Ｂ．Ｇ．Ｌｉｎｄｂｏｒｇ，ａｎｄ  Ｒ．Ｎｏｒｅｅｎ，ヨーロッパ特許出願３５２２４８；Ｍａｎｓｕｒｉ，Ｍ．Ｍ．，Ｖ．Ｆａｒｉｎａ，Ｊ．Ｅ．Ｓｔａｒｒｅｔｔ，Ｄ．Ａ．Ｂｅｎｉｇｎｉ，Ｖ．Ｂｒａｎｋｏｖａｎ，ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ，潜在性抗ＨＩＶ剤としてのＤＤＣ，ＤＤＡ，Ｄ４ＣおよびＤ４Ｃの幾何異性体の製造，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１：６５−６８（１９９１）；Ｆｕｊｉｍｏｒｉ，Ｓ．，Ｎ．Ｉｗａｎａｍｉ，Ｙ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，ａｎｄ  Ｋ．Ｓｈｕｄｏ，２’−デオキシ−β−Ｌ−リボヌクレオシドの便利なそして立体選択性合成，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１１：３４１−３４９（１９９２）；Ｇ’ｅｎｕ−Ｄｅｌｌａｃ，Ｃ．Ｇ．Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ａ．Ｍ．Ａｕｂｅｒｔｉｎ，Ｅ．Ｏｂｅｒｔ，Ａ．Ｋｉｒｎ，ａｎｄ  Ｊ．Ｌ．Ｉｍｂａｃｈ，潜在性抗ウイルス剤としての３−置換チミジンα−Ｌ−ヌクレオシド誘導体；合成および生物学的評価；Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｔｈｅｒ．２：８３−９２（１９９１）；Ｈｏｌｙ，Ａ，２’−デオキシ−Ｌ−ウリジンの合成，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２：１８９−１９２（１９９２）；Ｈｏｌｙ，Ａ．核酸成分およびそれらの類縁体，ＣＬＩＩＩ，ピリミジンシリーズの２’−デオキシ−Ｌ−リボヌクレオシドの製造，Ｃｏｌｌｅｃｔ  Ｃｚｅｃｈ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．３７：４０７２−４０８７（１９９２）；Ｈｏｌｙ，Ａ．２’−デオキシ−Ｌ−ウリジン：糖２−アミノオキサゾリンから２，２’−アンヒドロヌクレオシド中間体を経てウラシル２’−デオキシヌクレオシドの全合成，Ｔｏｗｎｓｅｎｄ  ＬＢ，Ｔｉｐｓｏｎ  ＲＳ，Ｅｄ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，１９９２：３４７−３５３，ｖｏｌ１），（１９９２）；Ｏｋａｂｅ，Ｍ．，Ｒ，Ｃ．Ｓｕｎ，Ｓ．Ｔａｎ，Ｌ．Ｔｏｄａｒｏ，ａｎｄ  Ｄ．Ｌ．Ｃｏｆｆｅｎ，グルタミン酸、リボノラクトンおよびピリミジン塩基からジデオキシヌクレオシドｄｄＣおよびＣＮＴの合成，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３：４７８０−４７８６（１９８８）；Ｒｏｂｉｎｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｔ．Ａ．Ｋｈｗｊａ，ａｎｄ  Ｒ．Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓ，プリンヌクレオシドＸＸＩＸ，２１−デオキシ−Ｌ−アデノシンおよび２１−デオキシ−Ｌ−グアノシンおよびそれらのαアノマーの合成，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｊｅｍ．，３５：３６３−３６９（１９９２）；Ｇ’ｅｎｕ−Ｄｅｌｌａｃ，Ｃ．，Ｇｏｓｓｅｌｉｎ  Ｇ．，Ａｕｂｅｒｔｉｎ  Ａ．Ｍ．，Ｏｂｅｒｔ  Ｇ．，Ｋｉｒｎ  Ａ．，ａｎｄ  Ｉｎｂａｃｈ  Ｊ．Ｌ．，潜在性抗ウイルス剤としての３’−置換チミジンα−Ｌ−ヌクレオシド誘導体：合成および生物学的評価，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２（３）：８３−９２（１９９１）；Ｇ’ｅｎｕ−Ｄｅｌｌａｃ，Ｃ．，Ｇｏｓｓｅｌｉｎ  Ｇ．，Ｉｍｂａｃｈ  Ｊ．Ｌ．，潜在的抗ウイルス剤としてのチミジンの新しい２’−デオキシ−３’−置換−α−Ｌ−トレオペントフラノヌクレオシド類，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３２（１）：７９−８１（１９９１）；Ｇ’ｅｎｕ−Ｄｅｌｌａｃ，Ｃ．，Ｇｏｓｓｌｉｎ  Ｇ．，Ｉｍｂａｃｈ  Ｊ．Ｌ．，１−ペントフラノシルヌクレオシドの合成の前駆体としてＬ−アラビノフラノースおよび２−デオキシ−１−エリトロペニトフラノースの新しいアシル化誘導体，２１６：２４０−２５５（１９９１）；Ｇ’ｅｎｕ−Ｄｅｌｌａｃ，Ｃ．，Ｇｏｓｓｌｉｎ  Ｇ．，Ｐｕｅｃｈ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．，５種の天然に存在する核酸塩基のα−Ｌ−アラビノフラノシルおよび２’−デオキシ−α−Ｌ−エリトロペントフラノシルヌクレオシドの系統的合成および抗ウイルス性評価，１０（ｂ）：１３４５−１３７６（１９９１）
【００３３】
２’，３’−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）は既知化合物である。ＤＤＣのＤ−エナンチオマーはホフマン、ラロシュによってＨＩＶに感染した人々の処置に使用のため現在ＺＡＬＣＩＴＡＢＩＮＥの名称で市販されている。米国特許Ｎｏｓ．４，８７９，２７７および４，９００，８２８を見よ。
【００３４】
β−Ｄ−ＦＤＯＣのようなエナンチオマー的に純粋なβ−Ｄ−ジオキソランヌクレオシドはＰＣＴ／ＵＳ９１／０９１２４に詳細に開示されているようにして製造することができる。このプロセスは、糖の１位（これは後で生成したヌクレオシドの４’−位になる）について正しいジアストレオマー構造を含む、エナンチオマー的に純粋な最終生成物のための必要な主体化学のすべてを含んでいる糖である、（２Ｒ，４Ｒ）−および（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（保護したオキシメチル）−ジオキソランを１，６−アンヒドロマンノースを最初に合成することを含んでいる。（２Ｒ，４Ｒ）−および（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（保護したオキシメチル）−ジオキソランは、立体化学的に純粋なジオキソランヌクレオシドを提供するため、ジクロロエタン、アセトニトリル、または塩化メチレンのような有機溶媒中ＳｎＣｌ2 ，他のルイス酸またはトリメチルシリルトリフレートの存在下所望の複素環塩基と縮合される。
シス−メクレオシドのＤおよびＬエナンチオマーの分離のための酵素的方法は、例えばＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１２（２）：２２５−２３６（１９９３）；
ヨーロッパ特許出願Ｎｏｓ．９２３０４５５．２および９２３０４５５２．０（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ），およびＰＣＴ公報ＷＯ９１／１１１８６，ＷＯ９２／１４７２９およびＷＯ９２／１４７４３（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）に開示されている。
【００３５】
シス−ヌクレオシドのＤおよびＬエナンチオマーのアシル化ラセミ混合物の分離は、ＰＣＴ公報ＷＯ９２／１４７２９に開示されているように、キラル静止相を使って高速液体クロマトグラフィーによって達成することができる。
【００３６】
活性ヌクレオシドのモノ，ジおよびトリリン酸誘導体は発表された方法によって製造することができる。モノリン酸エステルはＩｍａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，３４（６）：１５４７−１５５０（１９６９）の方法によって製造することができる。ジリン酸エステルはＤａｖｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２（９）：１７９４−１８０１（１９８７）の方法によって製造することができる。トリリン酸エステルはＨｏａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７（８）：１７８５−１７８８（１９６５）の方法によって製造することができる。
【００３７】
ＩＩ．ジオキソランヌクレオシドの抗ＨＢＶ活性
活性化合物がＨＢＶを阻害する能力は種々の実験技術によって測定することができる。開示した化合物がＨＢＶの複製を阻止する能力を評価するためここで使用したアッセイは、Ｋｏｒｂａ  ａｎｄ  Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，１９：５５−７０（１９９２）に詳細に記載されている。例証のみの目的のため、そして本発明を限定することなく、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン（β−Ｌ−ｄｄＣ），および（＋）−β−Ｄ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−ジオキソラン（（＋）−β−Ｄ−ＦＤＯＣ）の毒性および抗ＨＢＶ活性の評価結果が以下に与えられる。（−）−β−Ｌ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−ジオキソラン（Ｃ−）−β−Ｌ−ＦＴＣ）およびβ−Ｄ−２’，３’−ジデオキシシチジン（β−Ｄ−ｄｄＣ）の毒性および抗ＨＢＶ活性は対照として含まれている。ここに記載した他の化合物も同様にして評価することができる。
【００３８】
抗ＨＢＶアッセイに使用したβ−Ｌ−ｄｄＣおよびβ−Ｌ−５−ＦｄｄＣのサンプルは以下のとおり特徴化された。
【００３９】
2008255121.tif 000005
【００４０】
抗ウイルス性評価は、１回の実験あたり２培養で細胞の２回の別々の実験（全部で４培養）で実験した。すべてのプレート中のすべてのウエルは同じ密度でそして同時に接種された。
【００４１】
細胞内および細胞外ＨＢＶ  ＤＮＡのレベルの本来の変動のため、３．０倍（ＨＢＶビリオンＤＮＡについて）または２．５倍（ＨＢＶ  ＤＮＡ複製中間体について）より大きい未処理細胞中のこれらのＨＢＶ  ＤＮＡ形の平均レベルより大きい低下だけを一般に統計的に有意である（Ｐ＜０．０５）と考えた（Ｋｏｒｂａ  ａｎｄ  Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１９：５５−７０，１９９２）。各細胞ＤＮＡ調製物中の統合したＨＢＶ  ＤＮＡのレベル（これら実験においては細胞あたりベースにおいてそれらはコンスタントに保たれる）が細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡ形のレベルを計算するために使用され、それによってブロットハイブリダイゼーションアッセイにつきものの技術的変動を排除した。
【００４２】
未処理細胞中の細胞外ＨＢＶビリオンＤＮＡについての典型的値は５０ないし１５０ｐｇ／ｍｌ培地（平均約７６ｐｇ／ｍｌ）である。未処理細胞中のＨＢＶ  ＤＮＡ複製中間体は５０ないし１００ｐｇ／μｇ細胞ＤＮＡ（平均約７４ｐｇ／μｇ細胞ＤＮＡ）範囲である。一般に抗ウイルス性化合物の処理による細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡレベルの低下は、ＨＢＶビリオンＤＮＡのレベルの低下よりもより顕著ではなく、そしてより遅く発生する。
【００４３】
参照のため、ハイブリダイゼーション分析がこれらけの実験のために実施された態様は、２〜３ゲノムコピー／細胞に対して約１．０ｐｇ細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡ／μｇ細胞ＤＮＡおよび３×１０5 ウイルス粒子／ｍｌに対し１．０ｐｇ細胞外ＨＢＶ  ＤＮＡ／ｍｌ培地の当量を与える。
【００４４】
どんな観察された抗ウイルス効果も細胞生存性に対する一般的効果かどうかを評価するために毒性分析が実施された。使用した方法は、ＨＳＶ（ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ウイルス）およびＨＩＶを含む種々のウイルス／宿主系における細胞生存性のための標準的な広く使用されるアッセイである、中性赤色染料の摂取に基いていた。
【００４５】
テスト化合物はＤＭＳＯ中４０ｍＭストック溶液の形（ドライアイス上で凍結）で使用された。
【００４６】
テストサンプルの日常部分標本は、めいめいの個々の部分標本が１回だけの凍結解凍サイクルを受けるように−２０℃にされ、凍結された。日常部分標本は解凍され、室温で媒地中に懸濁され、そして直ちに細胞培養物へ添加された。化合物は抗ウイルス活性については０．０１ないし１０μＭにおいてテストされた。化合物は１ないし３０μＭの濃度において毒性のためにテストされた。結果は表１に与えられている。
【００４７】
【表１】
2008255121.tif 000006
【００４８】
実施例２  化合物の毒性
２．２．１５細胞培養物（肝炎ビリオンで形質転換したＨｅｐＧ２細胞）中のウイルスの成育を阻止する活性化合物の能力を評価した。表１に示すように、１００μＭの濃度ではテスト化合物のどれについても有意な毒性（未処理細胞中で見られる染料摂取レベルの５０％以上の低下）が見られなかった。化合物は３００μＭにおいて中程度毒性であったが、すべての３化合物はβ−Ｄ−ｄｄＣよりもこの濃度において少ない毒性を示した。β−Ｌ−ｄｄＣおよびβ−Ｌ−ＦｄｄＣのＩＣ50はβ−Ｄ−ｄｄＣのそれの約２倍であることが見える。
【００４９】
毒性分析は９６ウエル平底組織培養プレートで実施された。毒性分析のための細胞が培養され、そして抗ウイルス性評価に使用したのと同じスケジュールでテスト化合物で処理された。各化合物は各自３培養について４種の濃度においてテストされた。中性赤色染料の摂取が毒性の相対的レベルを決定するために使用された。５１０ｎＭ（Ａ510 ）において内部化された染料の吸収を定量分析に使用した。値は、テスト化合物と同じ９６ウエルプレート上に維持した未処理細胞の９個の別の培養物中の平均Ａ510 値（±標準偏差）のパーセントとして提供される。プレート４０上の９対照培養物中の染料摂取のパーセントは１００±３であった。１５０〜１９０μＭβ−Ｄ−ｄｄＣにおいては染料摂取の２倍の減少（未処理培養物に見られるレベルに対して）がこれらのアッセイにおいて典型的に観察される（Ｋｏｒｂａ  ａｎｄ  Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１９：５５−７０，１９９２）。
【００５０】
実施例３  抗Ｂ型肝炎ウイルス活性
陽性処理対照、β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシシトシン（β−Ｄ−ｄｄＣ）は、使用した濃度においてＨＢＶ  ＤＮＡ複製の有意な低下を誘発した。以前の研究は、β−Ｄ−ｄｄＣの９〜１２μＭにおいてＨＢＶ  ＲＩの９０％低下（未処理細胞中の平均レベルに関して）がこのアッセイシステムにおいて観察されることを示している（Ｋｏｒｂａ  ａｎｄ  Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１９、５５−７０，１９９２）。これは表１に提示したデータと一致する。
【００５１】
表１に提示したデータは、すべての３化合物（β−Ｌ−ＦｄｄＣ，β−Ｌ−ｄｄＣおよびβ−Ｄ−ＦＤＯＣ）はＨＢＶ複製の強力な阻害剤であり、ＨＢＶビリオンＤＮＡ複製をβ−Ｄ−ｄｄＣ処理後に観察されるそれと匹敵する、またはそれよりも大きく低下させる。
【００５２】
ＩＩＩ．薬剤組成物の製造
ここに開示した化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および誘導体は、ＨＢＶ感染、および抗ＨＢＶ抗体陽性およびＨＢＶ陽性状態、ＨＢＶによって発生した慢性肝臓炎症、黄疸、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎および疲労のような他の関連する状態の予防および処置に有用である。これら化合物または製剤は、抗ＨＢＶ抗体またはＨＢＶ抗原陽性である、またはＨＢＶへ曝露された個人の臨床的疾病の進行を予防もしくはおくらせるために予防的に使用することもできる。
【００５３】
これら症状に罹っているヒトは、ここに記載した活性化合物の一つまたは混合物、またはそれらの薬学的に許容し得る誘導体もしくは塩のＨＢＶ処置量を場合により薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤中において患者へ投与することによって処置することができる。活性化合物は任意の適切なルートにより、例えば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下または局所的に液体または固体形で投与することができる。
【００５４】
活性化合物は、処置される患者に重大な毒性効果を生ずることなく治療的に有効な量を患者へ放出するのに十分な量において薬学的に許容し得る担体または希釈剤に含められる。
【００５５】
前述した状態のすべてのための活性化合物の好ましい投与量は、１日あたり約１ないし６０ｍｇ／ｋｇ体重，好ましくは１ないし２０ｍｇ／ｋｇ，さらに一般的には１日あたり０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。薬学的に許容し得る誘導体の有効投与量範囲は放出すべき親ヌクレオシドの重量に基いて計算することができる。もし誘導体自身が活性を示すならば、有効投与量は誘導体の重量を使用して上のようにして、または当業者に既知の他の手段によって推計することができる。一具体例において、活性化合物は、ＨＩＶ効能についての３’−アジド−３’−デオキシチミジ（ＡＺＴ），２’−３’−ジデオキイノシン（ＤＤＩ），２’−３’−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ），または２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）のための製品能書または医師デスク参考文献に記載されているように投与される。
【００５６】
化合物は、単位投与形あたり活性成分７ないし３０００ｍｇ，好ましくは７０ないし１４００ｍｇを含んでいる任意の適当な単位投与形で便利に投与される。
【００５７】
理想的には、活性成分は活性化合物のピーク血漿濃度約０．２ないし７０μＭ，好ましくは約１．０ないし１０μＭを得るように投与すべきである。これは、例えば場合により食塩水中の活性成分の０．１ないし５％溶液の静注により、または活性成分のボーラスとして投与により達成することができる。
【００５８】
活性化合物は薬学的に許容し得る塩の形で提供することができる。ここで使用する薬学的に許容し得る塩または複塩なる用語は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、そしてもしあっても最低の望ましくない毒性効果を発揮する塩または複塩をいう。そのような塩の非限定例は、（ａ）無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等）で形成した酸付加塩、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモエ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸のような有機酸で形成した酸付加塩、（ｂ）ナトリウム、カリウム、亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム等のカチオンで、またはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、アンモニウムまたはエチレンジアミンから形成した有機カチオンで形成した塩基付加塩、または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組合せ例えばタンニン酸亜鉛塩等である。
【００５９】
活性化合物の修飾、特にＮ6 またはＮ4 および５’−０位における修飾は活性種のバイオアベイラビリティおよび代謝速度に影響し、活性種の放出の制御を提供することができる。
【００６０】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化、および排泄速度、それに当業者に既知の他のファクターに依存するであろう。投与量値は緩和すべき状態の重篤度によっても変化することを留意すべきである。どの特定の対象についても、特定の投与量計画は個人の必要性および組成物を投与する人またはそれを監督する人の職業的判定に従って時間的に調節すべきこと、そしてここに述べた濃度範囲は例示であって特許請求した組成物の範囲もしくは実際を限定することを意図しないことを理解すべきである。活性成分は一度に投与するか、または種々の時間間隔で投与すべきより少量の投与に分割することができる。
【００６１】
活性化合物の好ましい投与モードは経口である。経口組成物は一般に不活性希釈剤または食し得る担体を含んでいる。それらはゼラチンカプセル中に包むかまたは錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的のため、活性化合物は賦形薬と混合され、そして錠剤、トローチまたはカプセルの形で使用される。薬学的に許容し得る結合剤および／またはアジユバンド材料を組成物の一部として含めることができる。
【００６２】
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は以下の成分または同様な性格の化合物を含むことができる。微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチンのようなバインダー；デンプンまたは乳糖のような賦形剤；アルギン酸、プリモゲルまたはコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロートのような滑沢剤、ショ糖またはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント，サリチル酸メチル、またはオレンジ香料のような香料。投与単位形態がカプセルの時、それは上のタイプの材料に加え、脂肪油のような液状担体を含むことができる。加えて投与単位形態は投与単位の物理的形態を修飾する種々の他の材料、例えば糖衣、シエラックまたは他の腸溶剤のコーティングを含むことができる。
【００６３】
活性化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは誘導体は、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガム等の成分として投与することができる。シロップは活性成分に加え、甘味剤としてショ糖およびある種の防腐剤、染料および着色料、および香料を含んでもよい。
【００６４】
活性化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体もしくは塩は所望の作用を損なわない他の活性物質、または所望の作用を補完する物質、例えば抗生物質、抗カビ剤、抗炎症剤、または抗ＨＢＶ、抗サイトメガロウイルスもしくは抗ＨＩＶ剤を含む他の抗ウイルス剤と混合することもできる。
【００６５】
非経口、皮内、皮下または局所適用のために使用される溶液または懸濁液は以下の成分を含むことができる。注射用蒸留水、食塩水、固定化油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗バクテリア剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような等張化剤。非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多数投与バイアルに包装することができる。
【００６６】
もし静脈投与するならば、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）である。好ましい具体例において、活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化放出システムを含む制御された放出製剤のような、体内からの急速な排除に対して化合物を保護する担体と製剤化される。エチレン−酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステルおよびポリ乳酸のような生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の製造方法は当業者には明らかであろう。このような材料はＡｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  およびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから商業的に得ることもできる。
【００６７】
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体をもって感染細胞へ標的するリポソームを含む）も薬学的に許容し得る担体として好ましい。これらは、例えば米国特許Ｎｏ．４，５２２，８１１（これはその全体を参照としてここに取入れる）に記載されている、当業者に既知の方法によって製造することができる。例えば、リポソーム製剤は適切な脂質（ステアロイルフォスファチジルエタノールアミン、ステアロイルフォスファチジルコリン、アラカドイルフォスファチジルコリン、およびコレステロールのような）を無機溶媒に溶解し、次に溶媒を蒸発し、容器表面上に乾燥した脂質の薄いフィルムを残すことによって製造することができる。活性化合物、またはそのモノリン酸エステル、ジリン酸エステルおよび／またはトリリン酸エステル誘導体の水溶液を次に容器へ導入する。容器は容器の側部から脂質材料を遊離し、そして脂質凝塊を分散するために手で渦巻し、それによってリポソーム懸濁液を形成させる。
【００６８】
本発明はその好ましい具体例を参照して記載された。本発明の改変および修飾は以上の本発明の詳細な説明から当業者には自明であろう。これらの改変および修飾のすべては請求の範囲に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン（β−Ｌ−ＦｄｄＣ），β−Ｄ−２’，３’−デオキシシチジン（β−Ｄ−ｄｄＣ），β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン（β−Ｌ−ｄｄＣ），（−）−β−Ｌ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（（−）−β−Ｌ−ＦＴＣ），（＋）−β−Ｄ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−ジオキソラン（（＋）−β−Ｄ−ＦＤＯＣ），およびβ−Ｌ−２−アミノ−６−（Ｒ4 ）−９−〔（４−ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−１−イル〕プリンの化学構造の図である。
【図２】本明細書においてヌクレオシドのための化学命名法に使用される位置番号づけスキームの図である。
【図１】
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【図２】
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