(57)【要約】【課    題】環境汚染と同時に、アレルギー性結膜炎の患者が増加している。アレルギー性結膜炎の多くは、IgE抗体が肥満細胞に存在するIgEレセプターに結合することでケミカルメディエーターが遊離されることによって、かゆみ、流涙、充血、結膜浮腫といった症状を発症するが、その予防、緩和又は治療剤を提供すること。【解決手段】塩化マグネシウム及び/又は硫酸マグネシウム、又はにがりに対して、水溶性高分子を適宜加えてアレルギー性結膜炎の予防、かゆみ緩和又は治療用点眼剤とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マグネシウム塩類を含むことを特徴とする結膜炎予防及び治療用の点眼剤。
【請求項２】
さらに、水溶性高分子を含むことを特徴とする請求項１の結膜炎予防及び治療用の点眼剤。
【請求項３】
マグネシウム塩類が、塩化マグネシウム及び/又は硫酸マグネシウムであることを特徴とする請求項１又は２に記載の結膜炎予防及び治療用の点眼剤。
【請求項４】
マグネシウム塩類が、にがりであることを特徴とする請求項１又は２に記載の結膜炎予防及び治療用の点眼剤。
【請求項５】
水溶性高分子が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、デキストリン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ゼラチン、トラガント、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース又はその塩であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の結膜炎予防及び治療用の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー性結膜炎の予防及び治療のためにマグネシウム塩類を使用した点眼剤に関する。
さらに詳しくは、本発明は、マグネシウム塩類を含み、必要に応じて水溶性高分子を含む結膜炎予防点眼剤に関する。
なお、本発明では、結膜炎予防点眼剤とは、アレルギー性結膜炎の予防、及び治療のために用いる点眼剤を意味する。
【背景技術】
【０００２】
近年、環境汚染の進行に伴い結膜炎を引き起こすアレルゲンの増加及び多様化が進んでいる。
アレルギー性結膜炎の多くは、IgE抗体が肥満細胞に存在するIgEレセプターに結合することでケミカルメディエーターが遊離され、かゆみ、流涙、充血、結膜浮腫といった症状を示す。
従来、このようなアレルギー性結膜炎の予防及び治療のための点眼剤は公知であり、例えばフルクトース１，６リン酸二マグネシウム塩を有効成分とすることによって無刺激、無痛性の点眼剤（特許文献１）、ジピベフリン（塩）にアミノ酸、安息香酸又はニコチン酸を併用することによってジピベフリンの水安定性を改善した無刺激性の点眼剤（特許文献２）、特定のスルフィニル系化合物を有効成分とする角結膜障害治療剤（特許文献３）を使用することが知られているが、使用成分の点で経済性を満たすものではなかった。
さらには、体質改善的に、アレルギー患者にマグネシウム塩類を主とした多量のミネラルを含む海洋深層水飲料を飲用させることで血液中の過剰なIgE濃度を減少させること（非特許文献1）が報告されているが、即効的な治癒効果を期待するものではなかった。
【０００３】
【特許文献１】特開平８-８１３７７号公報
【特許文献２】特開平１１−２２８４０４号公報
【特許文献３】特開２００６−１９９６８８号公報
【非特許文献１】Hajime Kimata, Hideyuki Tai, Hiroshi Nakajima: Reduction of Allergic Skin Responses and Serum Allergen-Specific IgE and IgE-Inducing Cytokines by Drinking Deep-Sea Water in Patients with Allergic Rhinitis.Otorhinolaryngol Nova 2001;11:302-303
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
アレルギーを惹起するアレルゲンは上述するように増加及び多様化しており、アレルギー患者数も増加している。そのためアレルギー性結膜炎の症状の予防及び治療の必要性は高いと考えられる。
しかしながら、現在主に治療に用いられている薬剤は、流涙の抑制を主機作としたものであり、アレルギー症状は抑制できるが副作用としてドライアイ症状が起こることが、医療現場で潜在的に問題視されている。
そこで、本発明は、アレルギー性結膜炎を予防及び治療するのに適したマグネシウム塩類を使用した点眼剤を開発することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、マグネシウム塩類単独でもアレルゲンによる結膜炎の予防、治療のための効果を発揮するが、さらに追加的に水溶性高分子を添加することによってさらに相乗的な効果を発揮する点眼剤を特徴とするものである。
【０００６】
すなわち、本発明の基本的構成は以下のとおりである。
（１）マグネシウム塩類を含むことを特徴とする結膜炎予防及び治療用の点眼剤。
（２）さらに、水溶性高分子を含むことを特徴とする（１）の結膜炎予防及び治療用の点眼剤。
（３）マグネシウム塩類が、塩化マグネシウム及び/又は硫酸マグネシウムであることを特徴とする（１）又は（２）に記載の結膜炎予防及び治療用の点眼剤。
（４）マグネシウム塩類が、にがりであることを特徴とする（１）又は（２）に記載の結膜炎予防及び治療用の点眼剤。
（５）水溶性高分子が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、デキストリン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ゼラチン、トラガント、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース又はその塩であることを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の結膜炎予防及び治療用の点眼剤。
【０００７】
本発明に使用できるマグネシウム源の形状は、固体でも液体でもよく、純度の高いマグネシウム塩類、例えば試薬や医薬品としてのマグネシウム塩類、例えば主成分が塩化マグネシウムであり、その他硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム及び塩化ナトリウムからなり、さらに微量の鉄、亜鉛、銅、ヨウ素、リン、セレン及びマンガンなどを含有するにがりを使用することもできる。
また、マグネシウム塩類は、純度の高いマグネシウム塩類でなくても、マグネシウム塩類を含む複合成分、例えば食品自体又は食品添加物を使用してもよい。
【０００８】
本発明で、上記マグネシウム塩類に併用する水溶性高分子としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、デキストリン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ゼラチン、トラガント、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース又はその塩をあげることができる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の点眼剤は、結膜炎の予防及び治療に効果を発揮するものであり、マグネシウム塩類及び水溶性高分子の作用による。本発明で使用するマグネシウム塩類は個体、液体といった形態にかかわらず結膜炎の予防及び治療効果を示す。
また、本発明におけるマグネシウム塩類の使用形態は、特に限定されるものではなく、マグネシウム塩類を点眼剤として使用できる製品、形状、処方のものであればいずれでもよい。
【００１０】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明をするが、本発明はこれら実施例にのみ限定されない。
【実施例１】
【００１１】
マグネシウム溶液は、にがりを用いて調製し、下記の表１のようにマグネシウム濃度が異なるものを３種類と、各３種類に対して水溶性高分子としてメチルセルロースの有無を加味した合計６種類の試料を調製し、対照として生理食塩水、能動アナフィラキシー反応では、通常の対照に加えてさらに、陽性対照としてリザベン（キッセイ薬品工業株式会社）を使用した。
SDラットに、下記の抗Ovalbumin抗血清とOvalbumin(シグマ・アルドリッチ・ジャパン株式会社)を用いてアレルギー反応を惹起させ、マグネシウム塩類を添加した溶液を点眼し、結膜炎の予防効果を比較した。
なお、抗Ovalbumin抗血清は、SDラット6週齢 雄にOvalbumin(同上)及び Freund’s  complete adjuvant（和光純薬工業株式会社）100μg/Lを右後肢及び尾部に各50μL注射、２週間後にOvalbumin（同上） 及びFreund’sincomplete adjuvant（和光純薬工業株式会社） 100μg/Lを背部に100μL皮内注射、さらに1週間後に採血を実施し、取得した。
【００１２】
【表１】
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【００１３】
（Ovalbumin誘発受動アナフィラキシーに対する効果試験）
Ovalbumin誘発による受動アナフィラキシー反応は、6週齢雄性SDラット(日本SLC)に抗Ovalbumin抗血清（同上）とOvalbumin(同上)を投与することによって惹起した。
各試験液の点眼(右目にマグネシウム溶液、左目に対照である生理食塩水)はOvalbumin(同上)投与の前後で２回行った。1回目の試験液の点眼は、抗Ovalbumin抗血清50μLを結膜下に投与した48時間後に行い、1回目の点眼15分後に0.5w/v%Ovalbumin(同上)と １w/v% Evansblue（和光純薬工業株式会社）の混合溶液３μL/kgを大腿静脈に投与した後、10分後に２回目の試験液の点眼を行った。
アナフィラキシー反応の抑制効果は、２回目の点眼20分後に両眼球を摘出し、眼球中Evansblue(同上)量を620nmの吸光度測定することによって評価した。
抑制率は、生理食塩水を点眼した結膜中のEvansblue(同上)量を100%として算出した。
【００１４】
（Ovalbumin誘発受動アナフィラキシーに対する抑制効果）
Ovalbumin誘発受動アナフィラキシーに対して、試料(1)(2)(3)(5)(7)(8)では統計的に有意な抑制効果は認められなかったが、(4)(6)のマグネシウム塩類とメチルセルロースの両方を含むサンプルで統計的に有意な抑制効果が認められた(危険率p＜0.005)。(図1)
【００１５】
（Ovalbumin誘発能動アナフィラキシーに対する効果）
Ovalbumin誘発による能動アナフィラキシー反応は、6週齢雄性SDラット(日本SLC)にOvalbuminを2回投与することによって惹起した。
１回目のOvalbuminの投与は、Ovalbumin(同上)300μL、生理食塩水100μLとFreund’s complete adjuvant(同上) 200μLを混合、乳化した液を50μLずつ右後肢及び尾部からの接種で行い、その2週間後に2回目の投与を、2.5w/v% Ovalbumin(同上)の点眼によって行った。このとき、同時にマーカーである0.5w/v% Evansblue(同上)を大腿動脈より投与した。
この２回目のOvalbumin(同上)投与から15分後に、各試験液(右目にマグネシウム溶液、左目に対照である生理食塩水)を点眼した。
アナフィラキシー反応の抑制効果は、各試験液を点眼後、15分後に両眼球を摘出し、結膜中Evansblue(同上)量を620nmの吸光度測定することによって評価した。
抑制率は、生理食塩水を点眼した結膜中のEvansblue(同上)量を100%として算出した。
Ovalbumin誘発能動アナフィラキシーに対する効果は、試料(1)(3)(7)では統計的に有意な抑制効果は認められなかったが、試料(2)(4)(6)のマグネシウム塩類とメチルセルロースの両方を含むサンプルで統計的に有意な抑制効果が認められた(危険率p＜0.005)。さらに統計的な有意な差は認められないが、マグネシウム単独でもマグネシウム濃度を高めた試料(5)（マグネシウム濃度2,000ｍｇ／Ｌ）ではOvalbumin誘発能動アナフィラキシーに対する抑制する経口が認められた。(図２)
【実施例２】
【００１６】
（ブタクサ花粉に対して発症する結膜炎の予防効果）
SDラットにブタクサ花粉でアレルギーを惹起させ、マグネシウム塩類を添加した溶液を点眼し、ブタクサ花粉によって発症する結膜炎の予防効果を比較した。
マグネシウム溶液はにがりを用いて調製し、下記の表２のようにマグネシウム濃度を３種類と、各３種類に対して水溶性高分子としてメチルセルロースの有無を加味した合計６種類の試料とし、対照として生理食塩水、能動アナフィラキシー反応では陽性対照としてリザベン(同上)を使用した。
【００１７】
【表２】
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【００１８】
SDラット６週齢 雄にブタクサ花粉100μg + 水酸化アルミニウム100μLの懸濁液を、右後肢及び尾部に50μLずつ注射しアレルギー感作を行った。
２週間後に、右目にマグネシウム溶液を、左目に生理食塩水を点眼させ、15分後に0.5w/v%Evansblue(同上)を大腿静脈注射し、10w/v%ブタクサ花粉懸濁液 10μLを点眼した。さらに15分後に右目にマグネシウム溶液、左目に生理食塩水の点眼を行い、15分後に眼球摘出を実施した。
しかる後、620nmの吸光度を測定し、結膜中のEvansblue量を測定、生理食塩水を点眼した結膜中のEvansblue量を100%として、マグネシウム溶液を点眼した結膜中における抑制率を評価した。
【００１９】
（結果の総括）
ブタクサ花粉誘発能動アナフィラキシーに対する効果は、試料(1)(3)(7)(8)では統計的に有意な抑制効果は認められなかったが、試料(2)(4)(6)のマグネシウム塩類とメチルセルロースの両方を含むサンプル、及び試料(5)のマグネシウム濃度の高いサンプルで統計的に有意な抑制効果が認められた(危険率p＜0.05)。
以上の結果よりマグネシウム塩類には抗アレルギー作用があり、その作用は、メチルセルロースなどの添加物を共存させることによって結膜上にマグネシウム塩類を保持できるため、大きく増強されることが明らかになった。
【００２０】
なお、実施例1、および2におけるメチルセルロースに代えて、他の水溶性高分子としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、デキストリン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ゼラチン、トラガント、キサンタンガム又はカルボキシメチルセルロースをそれぞれ用いて、実施例1、および2の各濃度のマグネシウム塩を含むサンプルを試験液として点眼した結果、Ovalbumin誘発能動アナフィラキシーに対する効果、Ovalbumin誘発受動アナフィラキシーに対する効果、ブタクサ花粉に対して発症する結膜炎の予防効果との評価において、特にマグネシウム1000mg/L及び2000mg/Lとの組み合わせで、対照の生理食塩水の点眼と比較して統計的に有意な差がみられた。
この結果から、実施例1、および2で用いたメチルセルロース以外の水溶性高分子においてもメチルセルロースと同等の効果が認められた。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】マグネシウム溶液点眼によるOvalbumin誘発受動アナフィラキシー反応に対する抑制効果を示す（グラフの値は平均値±標準偏差）。
【図２】マグネシウム溶液点眼によるOvalbumin誘発能動アナフィラキシー反応に対する抑制効果を示す（グラフの値は平均値±標準偏差）。
【図１】
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【図２】
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