(57)【要約】      （修正有）【課題】  シクロプロパンスルホニルクロライドを容易にかつ高収率で製造する方法を提供すること。【解決手段】シクロプロピルグリニャール試薬と亜硫酸ガスとを反応させ、得られた式（２）：2008290979.tif 000012（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を、さらに塩素ガスと反応させることを特徴とするシクロプロパンスルホニルクロライドの製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2008290979.tif 000009
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるシクロプロパングリニャール試薬と亜硫酸ガスとを反応させ、得られた式（２）：
【化２】
2008290979.tif 000010
（式中、Ｘは式（１）におけるＸと同じハロゲン原子を示す。）で表される化合物を、さらに塩素ガスと反応させることを特徴とする式（３）：
【化３】
2008290979.tif 000011
で表されるシクロプロパンスルホニルクロライドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の合成用中間体として有用なシクロプロパンスルホニルクロライドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロプロパンスルホニルクロライドは、医薬品の重要な中間体であるシクロプロパンスルホンアミド等の合成用原料として使用されている。シクロプロパンスルホニルクロライドの製造方法として、種々の方法が知られている。例えば、下図に示すように、シクロプロパンブロマイドにマグネシウムを作用させることによりシクロプロパングリニャール試薬を調製し、次いで硫黄と反応させてジシクロプロピルポリスルフィドを得て、これをリチウムアルミニウムハイドライドで還元してシクロプロパンチオールとし、さらにこれをヨウ素で酸化してジシクロプロピルジスルフィドを得た後、無水酢酸中、塩素ガスで処理する方法（非特許文献１）、
【０００３】
【化１】
2008290979.tif 000002
【０００４】
クロロプロパンスルホニルクロライドにブタノールを作用させることにより１−ブチル−３−クロロ−１−プロパンスルホン酸エステルとし、次いで−７８℃でブチルリチウムと反応させて環化させることにより１−ブチルシクロプロパンスルホン酸エステルを得て、さらにこれをチオシアン酸カリウムで還元してシクロプロパンスルホン酸カリウムとした後、塩化チオニルでクロロ化する方法（非特許文献２）
【０００５】
【化２】
2008290979.tif 000003
等が知られている。
【０００６】
しかしながら、これらの製造方法には種々の不具合な点がある。例えば、非特許文献１に記載の製造方法によると、リチウムアルミニウムハイドライドを用いてジシクロプロピルポリスルフィドを還元する工程において非常に毒性の高い硫化水素ガスが発生し、また全体として反応工程数が多く収率が低い。また、非特許文献２に記載の製造方法によると、ブチルリチウムを用いて１−ブチル−３−クロロ−１−プロパンスルホン酸エステルを環化する工程において特殊な低温設備を必要とし、また全体として反応工程数が多く収率が低い。
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１１４，Ｎｏ．９，３４９２−３４９９（１９９２）
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５８，Ｎｏ．５，１１２８−１１３５（１９９３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、シクロプロパンスルホニルクロライドを容易にかつ高収率で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（１）：
【００１０】
【化３】
2008290979.tif 000004
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるシクロプロパングリニャール試薬と亜硫酸ガスとを反応させ、得られた式（２）：
【００１１】
【化４】
2008290979.tif 000005
（式中、Ｘは式（１）におけるＸと同じハロゲン原子を示す。）で表される化合物を、さらに塩素ガスと反応させることを特徴とする式（３）：
【００１２】
【化５】
2008290979.tif 000006
で表されるシクロプロパンスルホニルクロライドの製造方法に関する。
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
本発明に用いられるシクロプロパングリニャール試薬は、下記式（１）で表される化合物である。
【００１５】
【化６】
2008290979.tif 000007
【００１６】
式（１）において、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｘで示されるハロゲン原子としては、例えば、塩素原子および臭素原子等を挙げることができる。
【００１７】
本発明において、シクロプロパングリニャール試薬は、適宜製造したものを用いてもよいし、あるいは市販のものを用いてもよい。
【００１８】
シクロプロパングリニャール試薬の製造方法としては、例えば、下記式（４）： 
【００１９】
【化７】
2008290979.tif 000008
（式中、Ｘは式（１）におけるＸと同じハロゲン原子を示す。）で表されるハロシクロプロパン類と金属マグネシウムとをテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルおよびジエチルエーテル等の反応溶媒中で反応させる方法を挙げることができる。当該反応の反応率は、通常、９０％程度であり、得られたシクロプロパングリニャール試薬は、例えば１，１０−フェナントロリン等の指示薬を添加し、これに２−ブチルアルコール等の２級アルコールを滴下する滴定法等により定量することができる。本発明において、前記シクロプロパングリニャール試薬は、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルおよびジエチルエーテル等の前記反応溶媒に溶解させたものをそのまま用いることができる。
【００２０】
本発明に用いられる亜硫酸ガスの使用量は、収率を向上させる観点および経済性の観点から、シクロプロパングリニャール試薬１モルに対して１〜１０モルであることが好ましい。
【００２１】
シクロプロパングリニャール試薬と亜硫酸ガスとを反応させる際の溶媒としては、シクロプロパングリニャール試薬を製造する際に用いる前記反応溶媒およびこれらの反応溶媒にベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等を混合した混合溶媒を挙げることができる。
【００２２】
溶媒の使用量は、特に限定されないが、操作性を向上させる観点および経済性の観点から、シクロプロパングリニャール試薬１００重量部に対して１００〜１００００重量部であることが好ましい。
【００２３】
反応温度は、特に限定されないが、−２０〜８０℃であるのが好ましい。反応温度が８０℃を超えると、副反応が問題となり、一方、−２０℃未満であると、反応速度が事実上遅過ぎるので好ましくない。反応時間は、反応温度によって異なるために一概には言えないが、０．５〜２４時間であるのが好ましい。
【００２４】
本発明において、前記式（３）で表されるシクロプロパンスルホニルクロライドは、かくして得られる前記式（２）で表される化合物を、引き続き、塩素ガスと反応させることによって得られる。
【００２５】
塩素ガスの使用量は、収率を向上させる観点および経済性の観点から、シクロプロパングリニャール試薬１モルに対して１〜１０モルであることが好ましい。
【００２６】
なお、前記式（２）で表される化合物は、前記溶媒に対する溶解度が低いため、シクロプロパングリニャール試薬と亜硫酸ガスとの反応終了後には反応溶液内で析出している場合がある。しかしながら当該化合物は水に容易に溶解することから、反応効率を高めるために、塩素ガスとの反応に先立って前記反応溶液に水を添加しておくのが好ましい。
【００２７】
前記水の添加量は、特に限定されないが、例えば、シクロプロパングリニャール試薬１００重量部に対して１００〜１００００重量部であることが好ましい。
【００２８】
前記式（２）で表される化合物と塩素ガスとの反応温度は、特に限定されないが、−２０〜１００℃であるのが好ましい。反応温度が１００℃を超えると、副反応が問題となり、一方、−２０℃未満であると、反応速度が事実上遅過ぎるので好ましくない。反応時間は、反応温度によって異なるために一概には言えないが、０．５〜２４時間であるのが好ましい。
【００２９】
かくして得られたシクロプロパンスルホニルクロライドは、分液や溶媒を留去する方法等の常法により単離することができる。
【発明の効果】
【００３０】
本発明によれば、医薬品の合成用中間体として有用なシクロプロパンスルホニルクロライドを容易にかつ高収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこの実施例によってなんら限定されるものではない。
【００３２】
実施例１
撹拌機、温度計および冷却管を備えた３Ｌ容の四つ口フラスコに、金属マグネシウム２６．８ｇ（１．１モル）、シクロプロパンブロマイド１２．１ｇ（０．１モル）およびテトラヒドロフラン１００ｇを仕込み、撹拌しながらさらにテトラヒドロフラン９００ｇにシクロプロパンブロマイド１０８．９ｇ（０．９モル）を溶解させた溶液を室温にて５時間かけて滴下することにより、シクロプロパングリニャール試薬／テトラヒドロフラン溶液を得た。（シクロプロパンブロマイドに対するグリニャール試薬の収率：８６％）
【００３３】
得られたシクロプロパングリニャール試薬／テトラヒドロフラン溶液を−５℃に冷却保持して撹拌しながら亜硫酸ガス１２９．６ｇ（２．０モル）を４時間かけて吹き込んだ。次いで、当該反応液に水１０００ｇを添加し、１０℃で撹拌しながら塩素ガス１４１．８ｇ（２．０モル）を６時間かけて吹き込んだ。その後、ジエチルエーテルで抽出し、溶媒を留去することにより、シクロプロパンスルホニルクロライド９１．４ｇを得た。得られたシクロプロパンスルホニルクロライドの収率は、シクロプロパンブロマイドに対して６５．０％であった。