(57)【要約】      （修正有）【課題】プロテインキナーゼインヒビターとして、特にＡｕｒｏｒａ−２およびＧＳＫ−３のインヒビターとして、癌、糖尿病およびアルツハイマー病のような疾患を処置するために新規な治療薬剤を提供する。【解決手段】式（ＩＩｃ）の新規なピラゾール化合物。2008260767.tif 000371（ここで、Ｒ１は、Ｔ−環Ｄであり、ここで、環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、ＲｘおよびＲｙは、これらに介在する原子と一緒になって、０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員環を形成する）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本実施例に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０００年１２月２１日出願の米国仮特許出願第６０／２５７，８８７号、および２００１年４月２７日出願の米国仮特許出願第６０／２８６，９４９号に対して優先権を主張し、それらの内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野にあり、そしてプロテインキナーゼインヒビターである化合物、このような化合物を含む組成物および使用の方法に関する。より詳細には、本発明は、Ａｕｒｏｒａ−２プロテインキナーゼのインヒビターである化合物に関する。本発明はまた、プロテインキナーゼに関連する疾患、特に、Ａｕｒｏｒａ−２に関連した疾患（例えば、癌）を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
新規な治療薬剤のための研究が、近年、標的疾患と関連した酵素および他の生体分子の構造のよりよい理解によって、かなり支援されてきている。広範囲の研究の課題とされてきた酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内シグナル伝達を媒介する。これは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関連するタンパク質アクセプターへのホスホリル転位をもたらすことによって、シグナル伝達を媒介する。細胞内刺激および他の刺激が種々の細胞応答を細胞内で引き起こす、多くのキナーゼおよび経路が存在する。このような刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌性内毒素、Ｈ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、および増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質の合成の制御および細胞周期の調節に関連する、１種以上の細胞性応答をもたらし得る。
【０００５】
多くの疾患は、プロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連する。これらの疾患として、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連疾患が挙げられる。従って、治療薬剤として有効であるプロテインキナーゼインヒビターを見出だすために、医薬品化学における相当な努力がなされてきている。
【０００６】
Ａｕｒｏｒａ−２は、結腸腫瘍、胸部腫瘍および他の固体腫瘍のようなヒト癌において関連付けられているセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。このキナーゼは、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化事象に関与すると考えられる。具体的には、Ａｕｒｏｒａ−２は、有糸分裂の間の染色体の正確な分離を制御する役割を来たし得る。細胞周期の誤調節は、細胞性増殖および他の異常を導き得る。ヒト結腸癌組織において、ａｕｒｏｒａ−２タンパク質は、過剰発現されることが見出されている。Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９９８，１７，３０５２−３０６５；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９８，１４３、１６３５−１６４６；Ｋｉｍｕｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，１３７６６−１３７７１を参照のこと。
【０００７】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、別個の遺伝子によって各々コードされるαアイソフォームおよびβアイソフォームを含む、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，７、７９３−８０３（２０００）；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｄｅｖ．，１０、５０８−５１４（２０００）］。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁うつ病および神経変性疾患）、および心筋肥大を含む種々の疾患に関連付けられてきた［ＷＯ９９／６５８９７；ＷＯ００／３８６７５；およびＨａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（２０００）１５１，１１７］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を担う特定の細胞シグナル伝達経路の異常な作動によって引き起こされ得るか、またはその異常な作動を生じ得る。ＧＳＫ−３は、多くの調節性タンパク質の活性をリン酸化および調節することが見出されてきた。これらのタンパク質としては、グリコーゲン合成に必要な律速酵素であるグリコーゲンシンターゼ、微小管結合タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅ１Ｆ２Ｂ、ならびにＡＴＰクエン酸リアーゼ、ａｘｉｎ、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの様々なタンパク質の標的は、細胞性代謝、増殖、分化および発生の多くの局面において、ＧＳＫ−３に関係する。
【０００８】
ＩＩ型糖尿病の処置に関するＧＳＫ−３媒介経路において、インスリン誘発性シグナル伝達は、細胞性グルコース摂取およびグリコーゲン合成を導く。この経路に沿って、ＧＳＫ−３は、インスリン誘発性シグナルの負のレギュレーターである。通常、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介リン酸化の阻害およびグリコーゲン合成の不活化を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、増加したグリコーゲン合成およびグルコース摂取を導く［Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ、９３、８４５５−９（１９９６）；Ｃｒｏｓｓら．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３、２１−２６（１９９４）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１，５５５−５６７（１９９３）；Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２９９，１２３−１２８（１９９４）］。しかし、インスリン応答が損なわれる糖尿病患者において、グリコーゲン合成およびグルコース摂取は、インスリンの比較的高い血中レベルの存在にも関わらず、増加しない。これは、グルコースの異常に高い血中レベルを導き、心血管疾患、腎臓不全および失明を最終的に生じ得る、急性かつ長期の影響を伴う。このような患者において、ＧＳＫ−３の正常なインスリン誘発性阻害が生じない。ＩＩ型糖尿病を有する患者において、ＧＳＫ−３が過剰発現されることもまた報告されている［ＷＯ００／３８６７５］。従って、ＧＳＫ−３の治療的インヒビターは、インスリンに対する応答減損に罹患した糖尿病患者を処置するのに潜在的に有用であると考えられている。
【０００９】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病と関連付けられてきている。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内神経細線維もつれの形成によって特徴付けられる。神経細線維もつれは、過剰リン酸化されたＴａｕタンパク質を含み、ここで、Ｔａｕは異常部位においてリン酸化される。ＧＳＫ−３は、細胞モデルおよび動物モデルにおけるこれらの異常部位をリン酸化することが示されている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞内でＴａｕの過剰リン酸化を妨げられることが示されてきた［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４、１０７７−８６（１９９４）；Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８、３２５１−５５（１９９７）］。従って、ＧＳＫ−３活性が、神経細線維もつれの発生およびアルツハイマー病の進行を促進し得ると考えられる。
【００１０】
ＧＳＫ−３の別の基質は、ＧＳＫ−３によるリン酸化後に分解されるβ−カテニンである。β−カテニンのレベルの減少は、分裂病性患者において報告されており、そしてまた、神経細胞死の増加に関連した他の疾患と関連付けられてきた［Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３９５、６９８−７０２（１９９８）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ、９０、７７８９−９３（１９９３）；Ｐｅｉら．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ，５６，７０−７８（１９９７）］。
【００１１】
ＧＳＫ−３の生物学的重要性の結果として、治療的に有効なＧＳＫ−３インヒビターに現在関心が向けられる。ＧＳＫ−３を阻害する低分子が、最近報告されている［ＷＯ９９／６５８９７（Ｃｈｉｒｏｎ）およびＷＯ００／３８６７５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）］。
【００１２】
異常ＧＳＫ−３活性に関連した上記疾患の多くについて、他のプロテインキナーゼもまた、同じ疾患を処置するために標的にされてきた。しかし、種々のプロテインキナーゼは、しばしば、異なる生物学的経路を通して作用する。例えば、特定のキナゾリン誘導体が、最近、ｐ３８キナーゼのインヒビターとして報告されている（Ｓｃｉｏｓの特許文献１）。本化合物は、増強されたｐ３８−α活性および／または増強されたＴＧＦ−β活性によって特徴付けられる状態を処置するために有用であることが報告されている。ｐ３８活性は、広範囲の種々の疾患（糖尿病を含む）に関係付けられている一方で、ｐ３８キナーゼは、グリコーゲン合成またはグルコース取り込みを調節するインスリンシグナル伝達経路の構成要素であることは報告されていない。それ故に、ＧＳＫ−３と異なり、ｐ３８阻害は、グリコーゲン合成および／またはグルコース取り込みを増強することが予測されなかった。
【特許文献１】国際公開第００／１２４９７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ヒト疾患を処置するために新規な治療薬剤を見出すことが依然として必要とされる。プロテインキナーゼＡｕｒｏｒａ−２およびＧＳＫ−３は、それぞれ、癌および糖尿病におけるその重要な役割に起因して、新規な治療薬の発見のための特に魅力的な標的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の説明）
本発明は、以下を提供する。
（項目１）  式ＩＩｃの化合物：
【化１】
2008260767.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで；
ＲｘおよびＲｙは、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し、該環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該縮合環の任意の置換可能な炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成される該環の任意の置換可能な窒素が、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄは、任意の置換可能な環炭素において、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換されており、そして任意の置換可能な環窒素において、−Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した５〜８員の不飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’により形成される該縮合環の各置換可能な炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換されており、そしてＲ２およびＲ２’により形成される該環の任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ６基が、該窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上の２つのＲ７が、該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、
化合物。
（項目２）  項目１に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、以下の（ａ）〜（ｅ）：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成された該縮合環の任意の置換可能な炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された該環の任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換されていること；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であること；
（ｃ）環Ｄは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であること；
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であるか；あるいは、Ｒ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること；ならびに、
（ｅ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択されること、
からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、
化合物。
（項目３）  項目２に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成された該縮合環の任意の置換可能な炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３よって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された該環の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換されており；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であり；
（ｃ）環Ｄは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり；
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であるか；あるいは、Ｒ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成し；そして、
（ｅ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択される、
化合物。
（項目４）  項目２に記載の化合物であって、以下の（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成すること；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜６員の単環式環または８〜１０員の二環式環であること；
（ｃ）Ｒ２は−Ｒであり、Ｒ２’は水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択されること；ならびに、
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−であること、
からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、
化合物。
（項目５）  項目４に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜６員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり；
（ｃ）Ｒ２は−Ｒであり、Ｒ２’は水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択され；そして、
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である、
化合物。
（項目６）  項目４に記載の化合物であって、以下の（ａ）〜（ｅ）：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成すること；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−環Ｄであり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であること；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、Ｒ２’は水素であること；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であること；ならびに、
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換されており、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択されること、
からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、
化合物。
（項目７）  項目６に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環またはシクロヘキソ環を形成し；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−環Ｄであり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、Ｒ２’は水素であり；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；そして、
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換されており、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される、
化合物。
（項目８）  項目１に記載の化合物であって、ここで、ＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、縮合ベンゾ環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該縮合環上の任意の置換可能な炭素が、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換されている、化合物
（項目９）  項目８に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であり；
（ｂ）環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であるか；あるいは、Ｒ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成し；そして
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択される、
化合物。
（項目１０）  項目９に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、環Ｄは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜６員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり；
（ｂ）Ｒ２は−Ｒであり、Ｒ２’は水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択され；そして
（ｃ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である、
化合物。
（項目１１）  項目１０に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；
（ｂ）Ｒ２は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、そしてＲ２’は、水素であり；
（ｃ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；そして
（ｄ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換されており、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される、
化合物。
（項目１２）  項目１に記載の化合物であって、ここで、ＲｘおよびＲｙは、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し、該環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該縮合環の任意の置換可能な炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成される該環の任意の置換可能な窒素が、Ｒ４によって置換されており；但し、ＲｘおよびＲｙによって形成される該縮合環が、ベンゾ以外である、化合物。
（項目１３）  項目１２に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、これらに介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、縮合した不飽和または部分的に不飽和の５〜６員環、または、部分的に不飽和な６員炭素環式環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該縮合環の任意の置換可能な炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成される該環の任意の置換可能な窒素が、Ｒ４によって置換されており；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であり、そして環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であるか；あるいは、Ｒ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成し；そして
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択される、
化合物。
（項目１４）  項目１３に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該縮合環上の任意の置換可能な炭素が、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成される該環の任意の置換可能な窒素が、Ｒ４によって置換されており；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜６員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり；
（ｃ）Ｒ２は−Ｒであり、Ｒ２’は水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択され；そして
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である、
化合物。
（項目１５）  項目１４に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ピリド環、ピペリジノ環またはシクロヘキソ環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される該縮合環上の任意の置換可能な炭素が、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成される該環の任意の置換可能な窒素が、Ｒ４によって置換されており；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、Ｒ２’は水素であり；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；そして
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換されており、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される、
化合物。
（項目１６）  以下からなる群より選択される、化合物：
｛２−［（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−キナゾリン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−キナゾリン−４−イル｝−アミン；
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（２−ベンジルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（２−シクロヘキシルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（２−シクロヘキシルメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（３−クロロフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−クロロフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−フルオロベンジルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
｛２−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−キナゾリン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（３−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（インダン−５−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル）−アミン；
［２−（４−アセトアミド−３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（４−エチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（４−プロピルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−キナゾリン−４−イル｝−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−キナゾリン−４−イル）−アミン；
［２−（２−シクロヘキシルエチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−カルボキシメトキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（ベンゾトリアゾール−６−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（２−フェニノキシエチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−チオフェン−２−メチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（４−カルボキシメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（２−ピリジン−３−イルメチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メトキシカルボニルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（３−カルボキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−エチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メトキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−アミン；
［２−（ビフェニル−３−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−フェニルプロプ−１−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（４−アセトアミド−３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（２−クロロ−５−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［４−（モルホリン−１−イル）フェニルアミノ］−キナゾリン−４−イル｝−アミン；
［２−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（３−エチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（３−メトキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−アセトアミド−３−シアノフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（２−メトキシビフェニル−５−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−アセトアミドフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−シアノフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（６−オキソ−６，１０ｂ−ジヒドロ−４ａＨ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（ビフェニル−３−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−メトキシカルボニルメチル−３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−カルボキシメチル−３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−アミノフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−ブロモフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−イソブチリルアミノ−フェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［２−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［２−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（アダマンタン−２−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン；
（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−（２−メチル−フェニル−アミノ−キナゾリン−４−イル）−アミン；
［２−（２−クロロ−フェニル）−アミノ−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン；
（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［２−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミジン−４−イル）−アミン；
［２−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（７−ベンジル−２−フェニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［６−ベンジル−２−（４−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（６−ベンジル−２−フェニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（４−シアノベンジルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン；
［２−（４−シアノフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン；および
［２−（４−シアノベンジルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン。
（項目１７）  項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、組成物。
（項目１８）  さらなる治療剤をさらに含有する、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）  生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａ−２活性、ＧＳＫ−３活性、Ｓｒｃ活性、ＥＲＫ−２活性、またはＡＫＴ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目２０）  患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法であって、該患者に項目１７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）  患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法であって、該患者に項目１８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２２）  Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置する方法であって、このような処置が必要な患者に、治療有効量の項目１７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２３）  前記疾患が、結腸癌、乳癌、胃癌、または卵巣癌から選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）  さらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）  前記さらなる治療剤が化学療法剤である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）  患者におけるＧＳＫ−３を阻害する方法であって、該患者に項目１７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２７）  患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法であって、該患者に項目１８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２８）  ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置する方法であって、このような処置が必要な患者に、治療有効量の項目１８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２９）  前記ＧＳＫ−３媒介性疾患が、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、または禿頭症から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）  前記ＧＳＫ−３媒介性疾患が糖尿病である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）  グリコーゲン合成の増大またはグルコースの血中レベルの低下を必要とする患者において、グリコーゲン合成を増大させるかまたはグルコースの血中レベルを低下させる方法であって、該患者に治療有効量の項目１７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３２）  患者における過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害する方法であって、このような処置が必要な患者に治療有効量の項目１７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３３）  β−カテニンのリン酸化を阻害する方法であって、このような処置が必要な患者に治療有効量の項目１７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３４）  患者におけるＳｒｃ活性を阻害する方法であって、該患者に項目１７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３５）  Ｓｒｃ媒介性疾患を処置する方法であって、このような処置が必要な患者に、治療有効量の項目１７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３６）  患者におけるＥＲＫ−２活性を阻害する方法であって、該患者に項目１７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３７）  ＥＲＫ−２媒介性疾患を処置する方法であって、このような処置が必要な患者に、治療有効量の項目１７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３８）  患者におけるＡＫＴ活性を阻害する方法であって、該患者に項目１７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３９）  ＡＫＴ媒介性疾患を処置する方法であって、このような処置が必要な患者に、治療有効量の項目１７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
現在、本発明の化合物およびその薬学的組成物がプロテインキナーゼインヒビター、特にＡｕｒｏｒａ−２のインヒビターとして有用であることが見出されている。これらの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグは、以下：
【００１６】
【化２】
2008260767.tif 000003
の一般式を有し、ここで、
Ｚ１は、窒素またはＣ−Ｒ８であり、そしてＺ２は、窒素またはＣＨであり、ここで、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つが、窒素であり；
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択されるか、あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらの介在する原子と一緒になって、０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、５〜７員環を形成し、このヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素から選択され、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成されたこの環の各々の置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６’）２−、１，２−シクロプロパンジイル、１，２−シクロブタンジイル、または１，３−シクロブタンジイルであり；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、上記ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環へテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各々の置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって独立して置換され、環Ｄの各々の置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑが、−Ｃ（Ｒ６’）２−である場合、このＣ１〜４アルキリデン鎖のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣＯ２−でにより必要に応じて置換され；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの介在する原子と一緒になって、０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、５〜８員環を形成し、このヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素から選択され、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換され、Ｒ２およびＲ２’によって形成されるこの環の置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換される基から選択され；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７から選択され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ６基は、この窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し得；
各Ｒ６’は、独立して、水素もしくはＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、または同じ炭素原子上の２個のＲ６’は、一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素上の２個のＲ７は、この窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ８は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に指示されない限り、適用される。句「必要に応じて置換された」は、句「置換または非置換の」または用語「（非）置換の」と交換可能に使用される。他に指示されない限り、必要に応じて置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有し得、各置換は、他の置換と独立する。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」とは、直鎖、分枝鎖または環式のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和であるか、または不飽和の１以上の単位を含むが、芳香族ではない。例えば、適切な脂肪族基としては、置換または非置換の直鎖、分枝鎖または環式のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられる。単独でかまたはより大きな部分の一部として使用される、用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」は、１から１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独でかまたは大きな部分の一部として使用される、用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独でかまたはより大きな部分の一部として使用される、用語「シクロアルキル」は、環式Ｃ３〜Ｃ１２炭化水素を含み、これは、完全に飽和であるか、または不飽和の１以上の単位を含むが、芳香族ではない。
【００１９】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、場合によって、１個以上のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２０】
用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を意味し、窒素および硫黄の任意の酸化された形態および任意の塩基性窒素の４級化形態を含む。用語「窒素」はまた、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）またはＮＲ＋（Ｎ置換したピロリジニルの場合）であり得る。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、３〜１４員を有する、脂肪族環系を意味する。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」とはまた、飽和または部分的に不飽和のいずれに拘わらず、必要に応じて置換される環をもいう。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」はまた、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルにおけるような、１種以上の芳香族環または非芳香族環に縮合されている脂肪族環を含み、ラジカルまたは結合点は、脂肪族環上にある。
【００２２】
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、５〜１４員を有する芳香族環基（例えば、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシル）をいう。用語「アリール」とはまた、必要に応じて置換される環をもいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。「アリール」はまた、縮合された多環式の芳香族環系を含み、ここで、芳香族環は、１個以上の環に縮合される。例として、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが挙げられる。本明細書中で使用されるように、用語「アリール」の範囲内にはまた、芳香族環が１個以上の非芳香族環に縮合されている基（例えば、インダニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル）が含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は、芳香族環上にある。
【００２３】
本明細書中に使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」には、５〜１４員、好ましくは、５〜１０員を有する非芳香族環系が含まれ、ここで、１個以上の環炭素、好ましくは１〜４個の環炭素が、各々、Ｎ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子によって置換されている。複素環式環の例として、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンズオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンズオキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」の範囲内にはまた、非芳香族へテロ原子含有環が１個以上の芳香族環または非芳香族環に縮合されている基（例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）が含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は、非芳香族へテロ原子含有環上である。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」とはまた、飽和または部分的に不飽和のいずれに拘わらず、必要に応じて置換される環をもいう。
【００２４】
単独でか、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるような大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４員を有する、複素環式芳香族環基をいう。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、３−フラザニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、またはベンゾイソキサゾリルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」の範囲内にはまた、複素芳香族環が１個以上の芳香族または非芳香族環に縮合されている基が含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は、複素芳香族環上にある。例としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」とはまた、必要に応じて置換される環をもいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００２５】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含み得る。アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基の例としては、ハロゲン、−ＲＯ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護されたＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−ＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−ＲＯ）（ＲＯ）が挙げられ、ここで、ＲＯは、水素、置換または非置換の脂肪族基、非置換のヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、または置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択され；ｙは０〜６であり；Ｖはリンカー基である。ＲＯの脂肪族基またはフェニル環の置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。
【００２６】
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基の例としては、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙した置換基および以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊が挙げられ、ここで、各Ｒ＊は、独立して、水素、非置換の脂肪族基または置換の脂肪族基から選択される。脂肪族基上の置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。
【００２７】
非芳香族複素環式環の窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が挙げられ、ここで、各Ｒ＋は、水素、脂肪族基、置換脂肪族基、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、ＣＨ２（Ｐｈ）、置換ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換へテロアリール環もしくは非置換複素環式環から独立して選択される。脂肪族基またはフェニル基上の置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが、挙げられる。
【００２８】
用語「リンカー基」または「リンカー」は、１つの化合物のうちの２つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、代表的には、原子（例えば、酸素または硫黄）、単位（例えば、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、または原子鎖（例えば、アルキルジエン鎖）から構成される。リンカーの分子量は、代表的には、約１４〜２００の範囲にあり、好ましくは、１４〜９６の範囲にあり、約６原子までの長さである。リンカーの例としては、必要に応じて置換される、飽和または不飽和のＣ１−６アルキルジエン鎖が挙げられ、この鎖の１つまたは２つの飽和炭素は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−により置換される。
【００２９】
用語「アルキルジエン鎖」とは、必要に応じて置換された、直鎖または分枝鎖の、炭素鎖を指し、この炭素鎖は、完全に飽和され得るかまたは１つ以上の不飽和単位を有する。必要に応じた置換基は、脂肪族基について上記した通りである。
【００３０】
置換基または可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）の組み合わせは、そのような組み合わせが、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生じる場合にのみ、許容される。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学反応条件の非存在下で温度４０℃以下にて少なくとも１週間維持された場合に、その化学構造が実質的には変化しない化合物である。
【００３１】
他のように述べられない限り、本明細書中に示される構造はまた、その構造のすべての立体化学形態（すなわち、各不斉中心に関するＲ配置およびＳ配置）を含むことも意味する。従って、本発明の化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体とジアステレオ異性体との混合物は、本発明の範囲内にある。他のように示さない限り、本明細書中に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換または１３Ｃ濃縮炭素もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換以外は、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００３２】
式Ｉの化合物またはその塩は、組成物へと処方され得る。好ましい実施形態において、その組成物は、薬学的組成物である。１つの実施形態において、その組成物は、生物学的サンプル中または患者においてプロテインキナーゼ（特にＡｕｒｏｒａ−２）を阻害するに有効な量のプロテインキナーゼインヒビターを含む。本発明の化合物およびその薬学的組成物は、患者への投与のために処方され得、これらは、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性状態を処置または予防するに有効な量のプロテインキナーゼインヒビターと、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。
【００３３】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防するための方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００３４】
用語「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患」または「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、Ａｕｒｏｒａが役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患」または「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性状態」はまた、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態を意味する。このような状態としては、結腸癌、乳癌、胃癌、および卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルにおいてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、式ＩのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターまたはその組成物と接触させる工程を包含する。
【００３６】
本発明の別の局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に、式Ｉの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【００３７】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いてＧＳＫ−３媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００３８】
用語「ＧＳＫ−３媒介性疾患」または「ＧＳＫ−３媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＧＳＫ−３が役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。そのような疾患または状態としては、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｃｅｔｅ）肥大、再灌流／虚血、および禿頭症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成の増強および／または血液グルコースレベルの低下が必要な患者における、グリコーゲン合成の増強および／または血液グルコースレベルの低下の方法に関し、この方法は、その患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させる際に有用である。別の方法は、β−カテシンのリン酸化を阻害することに関し、これは、精神分裂病を処置するために有用である。
【００４０】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルにおけるＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、式ＩのＧＳＫ−３インヒビターと接触させる工程を包含する。
【００４１】
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を、この患者に投与する工程を包含する。
【００４２】
本発明の別の局面は、ＣＤＫ−２インヒビターを用いてＣＤＫ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４３】
用語「ＣＤＫ−２媒介性疾患」または「ＣＤＫ−２媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＣＤＫ−２が役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ＣＤＫ−２媒介性疾患」または「ＣＤＫ−２媒介性状態」はまた、ＣＤＫ−２インヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。このような状態としては、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ｍ．およびＬａｎｅ，Ｄ．Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７，１２１３−１２４５（２０００）；Ｍａｎｉ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｃ．，Ｗｕ，Ｋ．，Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｒ．およびＰｅｓｔｅｌｌ，Ｒ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９，１８４９（２０００）；Ｆｒｙ，Ｄ．Ｗ．およびＧａｒｒｅｔｔ，Ｍ．Ｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２，４０−５９（２０００）を参照のこと。
【００４４】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるＣＤＫ−２活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を、その患者に投与する工程を包含する。
【００４５】
本発明の別の局面は、ＥＲＫ−２インヒビターを用いてＥＲＫ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４６】
用語「ＥＲＫ媒介性疾患」または「ＥＲＫ媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＥＲＫが役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ＥＲＫ−２媒介性疾患」または「ＥＲＫ−２媒介性状態」はまた、ＥＲＫ−２インヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。このような状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：癌、発作、糖尿病、肝腫、心血管疾患（心臓肥大を含む）、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害（喘息を含む）、炎症、神経学的障害およびホルモン関連疾患。用語「癌」は、以下の癌を含むが、これらに限定されない：乳癌、卵巣癌、頸部癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器管癌、食道癌、咽喉癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮腫、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化細胞癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ障害、ホジキン細胞癌、毛様細胞癌、口腔前庭および咽頭の癌（口腔癌）、口唇癌、舌癌、口の癌、咽喉癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ならびに白血病。種々の疾患におけるＥＲＫ−２プロテインキナーゼおよびその関連が、記載されている[Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら、１９９６、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．４９，１１８７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、１９９０，Ｎａｔｕｒｅ  ３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓら、１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５８，４７８；Ｂｊｏｒｂａｅｋら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８；Ｒｏｕｓｅら、１９９４，Ｃｅｌｌ  ７８，１０２７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６，１２４７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６；Ｃｈｅｎら、１９９３  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０，１０９５２；Ｏｌｉｖｅｒら、１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２；Ｍｏｏｄｉｅら、１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０，１６５８；ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７，６２８；Ｓｉｖａｒａｍａｎら、１９９７，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８；Ｗｈｅｌｃｈｅｌら、１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９]。
【００４７】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるＥＲＫ−２活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物をその患者に投与する工程を包含する。
【００４８】
本発明の別の局面は、ＡＫＴインヒビターを用いてＡＫＴ媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４９】
用語「ＡＫＴ媒介性疾患」または「ＡＫＴ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＡＫＴが役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ＡＫＴ媒介性疾患」または「ＡＫＴ媒介性状態」はまた、ＡＫＴインヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。ＡＫＴ媒介性疾患またはＡＫＴ媒介性状態としては、増殖障害、癌、および神経変性障害が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢとしても公知）と種々の疾患との関連は、記載されている［Ｋｈｗａｊａ  Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｐｐ．３３−３４，１９９０；Ｚａｎｇ，Ｑ．Ｙ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９  ２０００；Ｋａｚｕｈｉｋｏ，Ｎ．ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０  ２０００］。
【００５０】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者においてＡＫＴ活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはその化合物を含む組成物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００５１】
本発明の別の局面は、Ｓｒｃインヒビターを用いてＳｒｃ媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００５２】
用語「Ｓｒｃ媒介性疾患」または「Ｓｒｃ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、Ｓｒｃが役割を果すことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「Ｓｒｃ媒介性疾患」または「Ｓｒｃ媒介性状態」はまた、Ｓｒｃインヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。このような状態としては、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症、癌、骨転移の症状処置、およびパジェット病が挙げられ、これらに限定されない。種々の疾患におけるＳｒｃプロテインキナーゼおよびその関連が、記載されている［Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｃｅｌｌ，６９，５５１（１９９２）；Ｓｏｒｉａｎｏら、Ｃｅｌｌ，６４，６９３（１９９１）；Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４，１３７（１９９９）；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄｒｕｇｓ
ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７，（２０００）；Ｔａｌａｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５３（１９９３）；Ｌｕｔｚ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．２４３，５０３（１９９８）；Ｒｏｓｅｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３７５４（１９８６）；Ｂｏｌｅｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２２５１（１９８７）；Ｍａｓａｋｉ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２７，１２５７（１９９８）；Ｂｉｓｃａｒｄｉ，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７６，６１（１９９９）；Ｌｙｎｃｈ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，７，１４１６（１９９３）；Ｗｉｅｎｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５，２１６４（１９９９）；Ｓｔａｌｅｙ，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆ．，８，２６９（１９９７）］。
【００５３】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者においてＳｒｃ活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはその化合物を含む組成物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００５４】
本発明の別の局面は、Ｌｃｋインヒビターを用いてＬｃｋ媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００５５】
用語「Ｌｃｋ媒介性疾患」または「Ｌｃｋ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、Ｌｃｋが役割を果すことが公知である任意の疾患状態または他の有害状態を意味する。用語「Ｌｃｋ媒介性疾患」または「Ｌｃｋ媒介性状態」はまた、Ｌｃｋインヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。Ｌｃｋ媒介性疾患またはＬｃｋ媒介性状態としては、自己免疫疾患（例えば、移植片拒絶）、アレルギー、慢性関節リウマチ、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。Ｌｃｋと種々の疾患との関連が、記載されている［Ｍｏｌｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ，３５７，１６１（１９９２）］。
【００５６】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるＬｃｋ活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物をその患者に投与する工程を包含する。
【００５７】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、本発明の化合物と一緒に患者に投与され得、かつ本発明の化合物の薬学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。
【００５８】
用語「患者」とは、ヒト被験体および脊椎動物被験体を包含する。
【００５９】
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用される場合、細胞培養物または細胞抽出物；インビトロアッセイに適する酵素調製物；哺乳動物またはその抽出物から得た生検物質；ならびに血液、唾液、子宮、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液、またはそれらの抽出物を包含するが、これらに限定されない。
【００６０】
プロテインキナーゼ（例えば、Ａｕｒｏｒａ−２およびＧＳＫ−３）を阻害するに有効な量は、インヒビターの非存在下でのその酵素の活性と比較した場合に、そのキナーゼ活性の測定可能な阻害を生じる量である。任意の方法（例えば、下記の生物学的試験例）が、阻害を測定するために使用され得る。
【００６１】
これらの薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野において一般的に公知である。これらとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレー、局所投与、直腸投与、鼻投与、頬投与、膣投与、または移植レザバによって、投与され得る。用語「非経口」とは、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内注射、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射または注入技術を包含する。好ましくは、この組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。
【００６３】
本発明の組成物の滅菌した注射可能形態は、水性または油性の、懸濁物であり得る。これらの懸濁物はまた、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。この滅菌した注射可能な調製物は、非経口的に受容可能な非毒性の希釈剤または溶媒中にある、滅菌した注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタノール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として従来使用される。このために、刺激性の低い任意の不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む）が、使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）が、この調製物または注射可能物質中で有用であり、同様に、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油（特に、そのポリオキシエチル化形態））も、有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または長鎖アルコール分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または薬学的に受容可能な投薬形態（エマルジョンおよび懸濁物を含む）の処方において一般的に使用される同様の分散剤も含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に受容可能な固体、液体、もしくは他の投薬形態の製造において一般的に使用される他の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ増強剤）もまた、処方目的のために使用され得る。
【００６４】
本発明の薬学的組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁物または水溶液を含むが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わされる。所望される場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
【００６５】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のために坐剤形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤とその薬剤とを混合することによって、調製され得、従って、直腸で融解してその薬物を放出する。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６６】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置標的が、局所適用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合（眼の疾患、皮膚の疾患、または腸管下部の疾患）に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。
【００６７】
腸管下部のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物の状態で、もたらされ得る。局所的経皮パッチもまた、使用され得る。
【００６８】
局所適用のために、この薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切な軟膏中で処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱物油、流動パラフィン、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリームの状態で処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
眼への使用のために、この薬学的組成物は、滅菌した等張性のｐＨ調整生理食塩水中の微粉化懸濁物としてか、または好ましくは、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）を含むかもしくは含まない、滅菌した等張性のｐＨ調整生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼への使用のために、この薬学的組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）中で処方され得る。
【００７０】
本発明の薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によっても、投与され得る。このような組成物は、薬学処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤と使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００７１】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグもまた、上記の疾患または障害を処置または予防するための組成物において使用され得る。
【００７２】
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」とは、本発明の化合物の投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣を、直接的または間接的のいずれかで提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステル塩、または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、本発明の化合物が（例えば、経口投与化合物を血液中により容易に吸収可能にすることによって）患者に投与される場合に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加するものであるか、あるいは親種に対して生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強させるものである。
【００７３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグとしては、本発明の化合物の以下のエステル誘導体、アミノ酸エステル誘導体、リン酸エステル誘導体、金属塩誘導体、スルホン酸塩誘導体、カルバメート誘導体、およびアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な、無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されたものが、挙げられる。適切な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホネート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において、使用され得る。
【００７５】
適切な塩基由来の塩としては、以下が挙げられる：アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性の生成物または水もしくは油に分散可能な生成物は、このような四級化によって得られ得る。
【００７６】
単回投薬形態を産生するためにキャリア材料と組合わされ得るプロテインキナーゼインヒビターの量は、処置される患者および特定の投与形態に依存して変化する。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間のインヒビターの投薬量がこれらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
【００７７】
任意の特定の患者に対する特定の投薬量および処置レジメンが種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態（ｇｅｎｅｒａｌ  ｈｅａｌｔｈ）、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および処置医の判断、および処置される特定の疾患の重篤度を含む）に依存することもまた、理解すべきである。インヒビターの量もまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【００７８】
処置または予防されるべき、特定のプロテインキナーゼ媒介状態に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明のインヒビターとともに投与され得る。例えば、癌の処置において、他の化学療法剤または他の抗増殖剤は、癌を処置するために本発明の化合物と組合わされ得る。これらの薬剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体。
【００７９】
薬剤の他の例について、本発明のインヒビターはまた、以下に挙げられるがこれらに限定されないものと組合わされ得る：糖尿病を処理するための薬剤（例えば、注入可能な形態または吸入形態でのインスリンまたはインスリンアナログ、グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、α−グリコシダーゼインヒビター、ビグアナイド、インスリン感作物質、およびスルホニル尿素）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノレートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、および抗パーキンソン症候群薬剤；心血管疾患を処置するための薬剤（例えば、β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン（ｓｔａｔｉｎ）；肝疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子）；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤（例えば、γ−グロブリン）。
【００８０】
これらのさらなる薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、プロテインキナーゼインヒビター含有組成物とは別々に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で本発明のプロテインキナーゼインヒビターとともに混合された、単回投与形態の一部であり得る。
【００８１】
本発明の化合物は、以下に示した互変異性体ｉおよび互変異性体ｉｉのように、代替的な互変異性形態で存在し得る。他で示されない限り、いずれかの互変異性体の表示は、他方を含むことを意味する。
【００８２】
【化３】
2008260767.tif 000004
ＲｘおよびＲｙは一緒になって、縮合環を形成して、環Ａを含む二環式環系を提供し得る。好ましいＲｘ／Ｒｙ環としては、０〜２のヘテロ原子を有する不飽和または部分的に不飽和な５員環、６員環または７員環が挙げられ、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換されている。環Ａを含む二環式環系の例を、化合物Ｉ−Ａ〜Ｉ−ＢＢとして以下に示し、ここで、Ｚ１は窒素またはＣ（Ｒ８）であり、そしてＺ２は窒素またはＣ（Ｈ）である。
【００８３】
【化４】
2008260767.tif 000005
2008260767.tif 000006
2008260767.tif 000007
好ましい二環式環Ａ系としては、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ｑ、Ｉ−ＶおよびＩ−Ｕが挙げられ、より好ましくは、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−ＰおよびＩ−Ｖが挙げられ、そして最も好ましくは、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−ＥおよびＩ−Ｊが挙げられる。
【００８４】
単環式環Ａ系において、存在する場合、好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、アセトアミド基、またはＣ１−４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピルまたはイソプロピル）が挙げられる。存在する場合、好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−または−Ｎ（Ｒ４）−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙ基としては、５員〜６員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環（例えば、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル）；Ｃ１−６脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）；アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）；アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）；アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）；アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）；アセトアミド；および必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換されたフェニル）が挙げられる。
【００８５】
二環式環Ａ系において、ＲｘおよびＲｙが一緒になった場合に形成される環は、置換されていても、置換されていなくてもよい。適切な置換基としては、以下が挙げられる：
【００８６】
【化４Ａ】
2008260767.tif 000008
Ｒ２およびＲ２’は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供し得る。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員炭素環式環が挙げられ、ここでこの縮合環は、必要に応じて置換されている。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する、以下の式Ｉの化合物で例示される：
【００８７】
【化５】
2008260767.tif 000009
Ｒ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）。ここで（Ｃ１−３アルキル）は、最も好ましくは、メチルである。
【００８８】
ピラゾール環系が単環式の場合、好ましいＲ２基としては、水素、Ｃ１−４脂肪族、アルコキシカルボニル、置換されていないフェニル、置換されたフェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノカルボニル、および（Ｎ−ヘテロシクリル）カルボニルが挙げられる。このような好ましいＲ２置換基の例としては、メチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、フェニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、ＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）、ＣＯＮ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯ（３−メトキシメチルピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨ（３−トリル）、ＣＯＮＨ（４−トリル）、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯ（モルホリン−１−イル）、ＣＯ（４−メチルピペラジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、およびＣＯ（ピペリジン−１−イル）が挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【００８９】
Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置するために特に有用な実施形態は、式ＩＩａの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関する：
【００９０】
【化６】
2008260767.tif 000010
ここで；
ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員の縮合環を形成する。ここでＲｘおよびＲｙにより形成された上記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された上記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各々の置換可能な環炭素は、オキソまたはＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって独立して置換されており、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立して置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’はそれらの間に存在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の５〜８員の縮合環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換されており、そしてＲ２およびＲ２’によって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換される基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ６基が、この窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素上の２個のＲ７がこの窒素と一緒になって、５〜８員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【００９１】
ＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、０〜２個のヘテロ原子を有する５員、６員または７員の不飽和または部分的に不飽和の環が挙げられ、ここで、上記Ｒｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換されている。これは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＩａの好ましいピリミジン環系の例を、以下に示す。
【００９２】
【化７】
2008260767.tif 000011
2008260767.tif 000012
式ＩＩａのより好ましいピリミジン環系としては、ＩＩａ−Ａ、ＩＩａ−Ｂ、ＩＩａ−Ｄ、ＩＩａ−Ｅ、ＩＩａ−Ｊ、ＩＩａ−Ｐ、およびＩＩａ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＩａ−Ａ、ＩＩａ−Ｂ、ＩＩａ−Ｄ、ＩＩａ−ＥおよびＩＩａ−Ｊが挙げられる。
【００９３】
ＲｘおよびＲｙが一緒になった場合に形成される環は、置換されていても置換されていなくてもよい。適切な置換基としては、以下が挙げられる：
【００９４】
【化７Ａ】
2008260767.tif 000013
式ＩＩａのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供し得る。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員の炭素環式環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式ＩＩａの化合物において例示される：
【００９５】
【化８】
2008260767.tif 000014
式ＩＩａのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下のうちの１以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）が挙げられ、ここで（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル基である。好ましくは、（Ｃ１−４アルキル）基は、メチルまたはエチルである。
【００９６】
式ＩＩａのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１−６脂肪族基から選択される置換されているかもしくは置換されていない基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【００９７】
式ＩＩａの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
【００９８】
式ＩＩａの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニル（１，８−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）およびイソキノリニルが挙げられる。
【００９９】
式ＩＩａの環Ｄ上で、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２(モルホリン−４−イル)、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１−４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。
【０１００】
好ましい式ＩＩａの化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員の縮合環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙにより形成された上記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された上記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４により独立して置換されている；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレン単位である；
（ｃ）環Ｄは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環である；
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であるか；またはＲ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する；ならびに
（ｅ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０１０１】
式ＩＩａのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成する；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜６員の単環式環または８〜１０員の二環式環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は、水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；ならびに
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１−６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０１０２】
式ＩＩａのなおより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成する；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−環Ｄであり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはＣ１−４脂肪族であり、そしてＲ２’は、水素である；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１−６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である；ならびに
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換されており、ここでＲは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。
【０１０３】
式ＩＩａの代表的化合物は、以下の表１に示される。
【０１０４】
【表１】
2008260767.tif 000015
2008260767.tif 000016
2008260767.tif 000017
2008260767.tif 000018
2008260767.tif 000019
2008260767.tif 000020
2008260767.tif 000021
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩａの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物を提供する。
【０１０５】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１０６】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式ＩＩａの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１０７】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３により媒介される疾患を、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１０８】
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成を増加させ、そして／またはグルコースの血中レベルを低下させることを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増加させ、そして／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、過ホスホリル化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、この方法は、アルツハイマー病を停止させるかまたはその進行を減速させる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は、精神分裂病を処置するために有用である。
【０１０９】
本発明の別の局面は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式ＩＩａの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１１０】
本発明の別の局面は、ＣＤＫ−２により媒介される疾患を、ＣＤＫ−２インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１１１】
本発明の別の局面は、患者においてＣＤＫ−２活性を阻害することに関し、この方法は、この患者に、式ＩＩａの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１１２】
本発明の別の局面は、Ｓｒｃにより媒介される疾患を、Ｓｒｃインヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１１３】
本発明の別の局面は、患者においてＳｒｃ活性を阻害することに関し、この方法は、この患者に、式ＩＩａの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１１４】
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、ＣＤＫ２、またはＳｒｃの活性を阻害することに関し、この方法は、この生物学的サンプルを、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、ＣＤＫ２、またはＳｒｃを阻害するために有効な量の、式ＩＩａのＡｕｒｏｒａ−２インヒビター、ＧＳＫ−３インヒビター、ＣＤＫ２インヒビター、またはＳｒｃインヒビター、あるいはその薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
【０１１５】
Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、ＣＤＫ２、またはＳｒｃの阻害、あるいはそれによって軽減される疾患の処置に関する、上記方法の各々は、好ましくは、上記のような式ＩＩａの好ましい化合物を用いて実施される。
【０１１６】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩｂの化合物：
【０１１７】
【化９】
2008260767.tif 000022
またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで；
ＲｘおよびＲｙは、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し、この環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素が、独立して、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換されており、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、独立して−Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した５〜８員の不飽和または部分的に不飽和な環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換されており、そしてＲ２およびＲ２’により形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ６基が、この窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上の２つのＲ７が、この窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【０１１８】
ＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、５員、６員、または７員の、不飽和または部分的に不飽和の、０〜２個のヘテロ原子を有する環が挙げられ、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換されている。このことは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＩｂの好ましいピリミジン環系の例を、以下に示す。
【０１１９】
【化１０】
2008260767.tif 000023
2008260767.tif 000024
式ＩＩｂの、より好ましいピリミジン環系としては、ＩＩｂ−Ａ、ＩＩｂ−Ｂ、ＩＩｂ−Ｄ、ＩＩｂ−Ｅ、ＩＩｂ−Ｊ、ＩＩｂ−Ｐ、およびＩＩｂ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＩｂ−Ａ、ＩＩｂ−Ｂ、ＩＩｂ−Ｄ、ＩＩｂ−Ｅ、およびＩＩｂ−Ｊである。
【０１２０】
ＲｘおよびＲｙが一緒になって形成される環は、置換されても置換されなくてもよい。適切な置換基としては、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上記で定義される通りである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環の置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０１２１】
式ＩＩｂのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、これによって、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する、以下の式ＩＩｂの化合物に例示される：
【０１２２】
【化１１】
2008260767.tif 000025
式ＩＩｂのＲ２／Ｒ２’縮合環における好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である）。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルまたはエチルである。
【０１２３】
式ＩＩｂのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール基、ヘテロアリール基、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換もしくは非置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０１２４】
式ＩＩｂの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０１２５】
式ＩＩｂの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０１２６】
式ＩＩｂの環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０１２７】
好ましい式ＩＩｂの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙが、それらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜６員環を形成し、この環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、０〜２個のヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素が、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素が、Ｒ４によって独立して置換されていること；
（ｂ）Ｒ１が、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンユニットであること；
（ｃ）環Ｄが、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であること：
（ｄ）Ｒ２が、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’が、水素であること；あるいはＲ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること；ならびに
（ｅ）Ｒ３が、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択されること。
【０１２８】
式ＩＩｂのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙが、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成すること；
（ｂ）Ｒ１が、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが、原子価結合であり、そして環Ｄが、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、５〜６員の単環式環または８〜１０員の二環式環であること；
（ｃ）Ｒ２が−Ｒであり、そしてＲ２’が水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択されること；ならびに
（ｄ）Ｒ３が、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒが、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬが−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−であること。
【０１２９】
式ＩＩｂのなおより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙが、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成すること；
（ｂ）Ｒ１が、Ｔ−環Ｄであり、ここでＴが、原子価結合であり、そして環Ｄが、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であること；
（ｃ）Ｒ２が、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、そしてＲ２’が水素であること；
（ｄ）Ｒ３が、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒが、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であること；ならびに
（ｅ）環Ｄが、３つまでの置換基によって置換されており、この置換基が、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒが、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択されること。
【０１３０】
式ＩＩｂの代表的な化合物は、以下の表２に示される。
【０１３１】
【表２】
2008260767.tif 000026
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩｂの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物を提供する。
【０１３２】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩｂの化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１３３】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式ＩＩｂの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１３４】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３により媒介される疾患を、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１３５】
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成を増加させ、そして／またはグルコースの血中レベルを低下させることを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増加させ、そして／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式ＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、過ホスホリル化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、この方法は、アルツハイマー病を停止させるかまたはその進行を減速させる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は、精神分裂病を処置するために有用である。
【０１３６】
本発明の別の局面は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式ＩＩｂの化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１３７】
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の活性を阻害することに関し、この方法は、この生物学的サンプルを、式ＩＩｂのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターまたはＧＳＫ−３インヒビター、またはその薬学的組成物に、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するために有効な量で接触させる工程を包含する。
【０１３８】
Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の阻害、あるいはそれによって緩和される疾患の処置に関する上記方法の各々は、好ましくは、上記のような、式ＩＩｂの好ましい化合物を用いて実施される。
【０１３９】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩｃの化合物：
【０１４０】
【化１２】
2008260767.tif 000027
またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで；
ＲｘおよびＲｙは、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し、この環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換されており、そしてＲｘおよびＲｙによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素が、独立して、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換されており、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、独立して−Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した５〜８員の不飽和または部分的に不飽和な環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換されており、そしてＲ２およびＲ２’により形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ６基が、この窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上の２つのＲ７が、この窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【０１４１】
ＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、０〜２個のヘテロ原子を有する５員、６員、または７員の不飽和または部分的に不飽和の環が挙げられ、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。このことは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＩｃの好ましいピリミジン環系の例を、以下に示す：
【０１４２】
【化１３】
2008260767.tif 000028
2008260767.tif 000029
式ＩＩｃのより好ましいピリミジン環系としては、ＩＩｃ−Ａ、ＩＩｃ−Ｂ、ＩＩｃ−Ｄ、ＩＩｃ−Ｅ、ＩＩｃ−Ｊ、ＩＩｃ−Ｐ、およびＩＩｃ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＩｃ−Ａ、ＩＩｃ−Ｂ、ＩＩｃ−Ｄ、ＩＩｃ−Ｅ、およびＩＩｃ−Ｊである。
【０１４３】
式ＩＩｃのＲｘおよびＲｙが一緒になる場合に形成される環は、置換されても非置換でもよい。適切な置換基としては、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上記で定義される通りである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環の置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である
式ＩＩｃのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、これによって、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員カルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する、以下の式ＩＩｃの化合物に例示される：
【０１４４】
【化１４】
2008260767.tif 000030
式ＩＩｃのＲ２／Ｒ２’縮合環における好ましい置換基としては、以下のうちの１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である）。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
【０１４５】
式ＩＩｃのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６脂肪族基から選択される置換型基または非置換型基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０１４６】
式ＩＩｃの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０１４７】
式ＩＩｃの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【０１４８】
式ＩＩｃの環Ｄ上の、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５の置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここでＲは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１−４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。
【０１４９】
好ましい式ＩＩｃの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上またはより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、縮合した、不飽和かまたは部分的に不飽和の、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜２のヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙにより形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３により置換され、あるいはＲｘおよびＲｙにより形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４により置換され；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であり；
（ｃ）環Ｄは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり；
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒもしくは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、かつＲ２’が、水素であるか；またはＲ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成し；そして
（ｅ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０１５０】
式ＩＩｃのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、環Ｄは、アリールまたはヘテロアリール環から選択される５〜６員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、Ｒ２’は、水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択され；そして
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０１５１】
式ＩＩｃのなおより好ましい 化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−環Ｄであり、ここでＴは、原子価結合であり、環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはＣ１−４脂肪族であり、Ｒ２’は、水素であり；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；そして
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３つまでの置換基により置換されており、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。
【０１５２】
式ＩＩｃの好ましい化合物は、以下の式ＩＩｃ’：
【０１５３】
【化１５】
2008260767.tif 000031
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグを含む。ここで、
ＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、縮合ベンゾ環を形成し、ここで、このＲｘおよびＲｙにより形成された縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３により置換され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環もしくは８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４の環ヘテロ原子を有し、ここで環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５により置換され、環Ｄの各置換可能な環窒素は、独立して、−Ｒ４により置換され；
Ｔは原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−である。
【０１５４】
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、縮合した５〜８員の不飽和もしくは部分的に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３の環ヘテロ原子を有する環を形成し、ここでＲ２およびＲ２’から形成された縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６により置換され、Ｒ２およびＲ２’から形成された縮合環の各置換可能な環窒素は、独立してＲ４により置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、独立して、水素または、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から選択され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２；から選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ６基がこの窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ７基がこの窒素原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【０１５５】
式ＩＩｃ’のＲｘおよびＲｙが一緒になった場合に形成される環は、置換されていてもされていないてもよい。適切な置換基として、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。ここで、ＲはおよびＲ４は、上記で定義された通りである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環置換基として−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。ここで、Ｒは水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０１５６】
式ＩＩｃ’のＲ２およびＲ２’基は一緒になって縮合環を形成し得、それによって、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環として、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環、および部分的に不飽和の６員の炭素環式環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式ＩＩｃ’の化合物において例証される。
【０１５７】
【化１６】
2008260767.tif 000032
式ＩＩｃ’のＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基として、以下の基の１つ以上が挙げられる；−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）。ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基である。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）は、メチルである。
【０１５８】
式ＩＩｃ’のピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基として、水素またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換基もしくは非置換基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例として、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は水素である。
【０１５９】
式ＩＩｃ’の環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基として、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０１６０】
式ＩＩｃ’の環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基として、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【０１６１】
式ＩＩｃ’の環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基として、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基として、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０１６２】
好ましい式ＩＩｃ’の化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であること；
（ｂ）環Ｄは、アリール環もしくはヘテロアリール環から選択される５〜７員の単環式環もしくは８〜１０員の二環式環であること；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒもしくは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、かつＲ２’は、水素であるか、またはＲ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること；ならびに
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択されること。
【０１６３】
より好ましい式ＩＩｃ’の化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、アリール環もしくはヘテロアリール環から選択される５〜６員の単環式環もしくは８〜１０員の二環式環であること；
（ｂ）Ｒ２は−Ｒであり、かつＲ２’は水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環または５〜６員の複素環式環から選択されること；ならびに
（ｃ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−であること。
【０１６４】
さらにより好ましい式ＩＩｃ’の化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒ１はＴ−環Ｄであり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環であること；
（ｂ）Ｒ２は水素またはＣ１〜４脂肪族であり、かつＲ２’は水素であること；
（ｃ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であること；ならびに
（ｄ）環Ｄは、３つまでの置換基によって置換され、この置換基は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環または５〜６員の複素環式環から選択されること。
【０１６５】
他の好ましい式ＩＩｃの化合物としては、式ＩＩｃ”
【０１６６】
【化１７】
2008260767.tif 000033
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグが挙げられ、ここで：
ＲｘおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員の環を形成し、この環は、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって必要に応じて置換され、そして、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって必要に応じて置換され；但し、ＲｘおよびＲｙによって形成されるこの縮合環は、ベンゾ以外である；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立して選択され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、縮合した、５〜８員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、この環は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７もしくは−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され、
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素またはＣｌ〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣｌ〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣｌ〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、この窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ７基は、この窒素原子と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成する。
【０１６７】
式ＩＩｃ”のＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、５員、６員または７員の、１〜２個のヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の環、あるいは部分的に不飽和のカルボシクロ環が挙げられ、この環は、し、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。これは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＩｃ”の好ましいピリミジン環系の例を以下に示す。
【０１６８】
【化１８】
2008260767.tif 000034
式ＩＩｃ”のより好ましいピリミジン環系としては、ＩＩｃ”−Ｂ、ＩＩｃ−Ｄ、ＩＩｃ−Ｅ、ＩＩｃ−Ｊ、ＩＩｃ−ＰおよびＩＩｃ−Ｖが挙げられ、最も好ましくはＩＩｃ−Ｂ、ＩＩｃ−Ｄ、ＩＩｃ−ＥおよびＩＩｃ−Ｊである。
【０１６９】
式ＩＩｃ”のＲｘおよびＲｙが一緒になった場合に形成される環は、置換されていてもされていなくてもよい。適切な置換基としては、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、ＲおよびＲ４は、上で定義した通りである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０１７０】
式ＩＩｃ”のＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ環、ピリド環、ピリミド環および部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式ＩＩｃ”の化合物：
【０１７１】
【化１９】
2008260767.tif 000035
において例示される。
【０１７２】
式ＩＩｃ”のＲ２／Ｒ２’縮合環の好ましい置換基として、以下：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４−ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）の１つ以上が挙げられ、ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖または分枝鎖または環式のアルキル基である。好ましくは、この（Ｃ１〜４アルキル）基はメチルである。
【０１７３】
式ＩＩｃ”のピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基として、水素、あるいはアリール、ヘテロアリールまたはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換もしくは非置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例として、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０１７４】
式ＩＩｃ”のＤ環が単環式である場合、好ましいＤ環基として、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０１７５】
式ＩＩｃ”のＤ環が二環式である場合、好ましい二環式Ｄ環基として、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０１７６】
式ＩＩｃ”のＤ環において、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基として、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣｌ〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基として、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０１７７】
好ましい式ＩＩｃ”の化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲＸおよびＲＹがそれらの介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分不飽和した５〜６員環、あるいは部分的に不飽和した６員環炭素環式環を形成し、ここで、ＲＸおよびＲＹによって形成された上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そして、ＲＸおよびＲＹによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換される；
（ｂ）Ｒ１はＴ−（Ｄ環）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であり、そしてＤ環は、５〜７員環の単環式または８〜１０員環の二環式アリールもしくはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、かつＲ２’は水素であるか；あるいはＲ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２である。
【０１７８】
式ＩＩｃ”のより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲＸおよびＲＹが一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここで、ＲＸおよびＲＹによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲＸおよびＲＹによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換される；
（ｂ）Ｒ１はＴ−（Ｄ環）であり、ここでＴは、原子価結合、そしてＤ環は、５〜６員環の単環式またはアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される８〜１０員環の二環式環である；
（ｃ）Ｒ２は−Ｒであり、そしてＲ２’は水素であり、ここで、Ｒは水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環である；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員環のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールであり、そしてＬは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０１７９】
式ＩＩｃ”のさらにより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）ＲＸおよびＲＹが一緒になって、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで、ＲＸおよびＲＹによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲＸおよびＲＹによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換される；
（ｂ）Ｒ１はＴ−Ｄ環であり、ここでＴは、原子価結合、そしてＤ環は、５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は水素またはＣ１〜４脂肪族であり、そして、Ｒ２’は水素である；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員環のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールであり、そしてＬは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である；および
（ｅ）Ｄ環は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環から選択される。
【０１８０】
式ＩＩｃの代表的な化合物は、以下の表３に示される。
【０１８１】
（表３）
【０１８２】
【表３】
2008260767.tif 000036
2008260767.tif 000037
2008260767.tif 000038
2008260767.tif 000039
2008260767.tif 000040
2008260767.tif 000041
2008260767.tif 000042
2008260767.tif 000043
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、またはＩＩｃ”の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０１８３】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いてＡｕｒｏｒａ−２−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０１８４】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０１８５】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いてＧＳＫ−３−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０１８６】
本発明の１つの局面は、それらを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強し、および／または血液のグルコースレベルを低下させる方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物あるいはその薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する。この方法は、特に糖尿病患者に有用である。別の方法は、過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行の停止または遅延に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化の阻害に関し、これは、精神分裂症の処置に有用である。
【０１８７】
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性の阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０１８８】
本発明の別の局面は、Ｓｒｃインヒビターを用いてＳｒｃ−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０１８９】
本発明の別の局面は、患者におけるＳｒｃ活性の阻害に関し、この方法は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０１９０】
本発明の別の局面は、ＥＲＫ−２インヒビターを用いてＥＲＫ−２−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０１９１】
本発明の別の局面は、患者におけるＥＲＫ−２活性の阻害に関し、この方法は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０１９２】
本発明の別の局面は、ＡＫＴインヒビターを用いてＡＫＴ−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその薬学的組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０１９３】
本発明の別の局面は、患者におけるＡＫＴ活性の阻害に関し、この方法は、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０１９４】
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、Ａｕｒｏｒａ−２活性、ＧＳＫ−３活性、Ｓｒｃ活性、ＥＲＫ−２活性、またはＡＫＴ活性の阻害に関し、この方法は、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、Ｓｒｃ、ＥＲＫ−２、またはＡＫＴを阻害するのに有効な量で、生物学的サンプルと、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”のＡｕｒｏｒａ−２インヒビター、ＧＳＫ−３インヒビター、Ｓｒｃインヒビター、ＥＲＫ−２インヒビター、またはＡＫＴインヒビターあるいはその薬学的組成物とを接触させる工程を包含する。
【０１９５】
Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、Ｓｒｃ、ＥＲＫ−２、もしくはＡＫＴの阻害、またはそれによって緩和される疾患の処置に関する上記方法の各々は、好ましくは、上述したように、式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、もしくはＩＩｃ”の好ましい化合物を用いて実施される。
【０１９６】
Ａｕｒｏｒａ−２−媒介性疾患を処置するのに特に有用である別の実施形態は、以下：
【０１９７】
【化２０】
2008260767.tif 000044
の式ＩＩｄの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで、
Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−、１，２−シクロプロパンジイル、１，２−シクロブタンジイル、または１，３−シクロブタンジイルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、それらの介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個の環へテロ原子を有する、縮合した、不飽和、または部分不飽和の５〜７員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；
Ｒ１は、Ｔ−（Ｄ環）であり；
Ｄ環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員環の単環式環または８〜１０員環の二環式環であり、上記ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｄ環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換され、そしてＤ環の各置換可能な環窒素は、独立して、−Ｒ４によって置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑ’が−Ｃ（Ｒ６’）２である場合、上記Ｃ１〜４アルキリデン鎖のメチレン基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣＯ２−によって置換され；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環へテロ原子を有する、縮合した、５〜８員の、不飽和または部分不飽和の環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有する複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から選択され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ６基がその窒素原子を一緒になって、５〜６員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６’は、独立して、水素またはＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、あるいは、同じ炭素原子上の２個のＲ６’が一緒になって、３〜６員環の炭素環式環を形成し；そして
各Ｒ７は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ７がその窒素と一緒になって、５〜８員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
【０１９８】
ＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環として、５員、６員、または７員の不飽和または部分不飽和の、０〜２個のヘテロ原子を有する環が挙げられ、ここで、このＲｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。これは、ピリミジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＩｄの好ましいピリミジン環系の例は、以下に示される。
【０１９９】
【化２１】
2008260767.tif 000045
2008260767.tif 000046
式ＩＩｄのより好ましいピリミジン環系として、ＩＩｄ−Ａ、ＩＩｄ−Ｂ、ＩＩｄ−Ｄ、ＩＩｄ−Ｅ、ＩＩｄ−Ｊ、ＩＩｄ−Ｐ、およびＩＩｄ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＩｄ−Ａ、ＩＩｄ−Ｂ、ＩＩｄ−Ｄ、ＩＩｄ−Ｅ、およびＩＩｄ−Ｊが挙げられる。
【０２００】
式ＩＩｄのＲｘおよびＲｙが一緒になって形成される環は、置換されても置換されなくてもよい。適切な置換基として、−Ｒ、−ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上に定義される通りである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環置換基として、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０２０１】
式ＩＩｄのＲ２およびＲ２’基は、一緒になって、縮合環を形成し、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環として、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分不飽和の６員炭素環式環が挙げられる。これらは、以下：
【０２０２】
【化２２】
2008260767.tif 000047
のピラゾール含有二環式環系を有する式ＩＩｄ化合物に例示される。
【０２０３】
式ＩＩｄのＲ２／Ｒ２’縮合環の好ましい置換基として、以下：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４−ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）の１つ以上が挙げられ、ここで、この（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である。好ましくは、この（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
【０２０４】
式ＩＩｄのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基として、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換または非置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基として、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０２０５】
式ＩＩｄのＤ環が単環式である場合、好ましいＤ環基として、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０２０６】
式ＩＩｄのＤ環が二環式である場合、好ましい二環式Ｄ環基として、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０２０７】
式ＩＩｄのＤ環の好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基として、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基として、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０２０８】
式ＩＩｄの好ましいＱ’基として、−Ｃ（Ｒ６’）２−または１，２−シクロプロパンジイルであり、ここで、各Ｒ６’は、独立して、水素またはメチルから選択される。より好ましいＱ’基は、−ＣＨ２−である。
【０２０９】
好ましい式ＩＩｃの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは、全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、それらの介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和、または部分不飽和の、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（Ｄ環）であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレン単位であり、そしてここで、上記メチレン単位は、必要に応じて、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ−によって置き換えられる；
（ｃ）Ｄ環は、５〜７員環の単環式環であるか、またはアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される８〜１０員環の二環式環である；
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、かつＲ２’は水素であるか；あるいはＲ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する；および
（ｅ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０２１０】
式ＩＩｃのより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは、全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成する；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（Ｄ環）であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレン単位であり、ここで、上記メチレン単位は、必要に応じて、−Ｏ−と置き換えられ、そしてＤ環は、アリール環またはヘテロアリール環から選択される５〜６員環の単環式環または８〜１０員環の二環式環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、かつＲ２’は、水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環から選択される；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員環のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールであり、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−であり、および
（ｅ）Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−または１，２−シクロプロパンジイルであり、ここで、各Ｒ６’は、独立して、水素またはメチルから選択される。
【０２１１】
式ＩＩｃのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは、全てを有する：
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成する；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−Ｄ環であり、ここで、Ｔは、原子価結合であり、そしてＤ環は、５〜６員環のアリール環またはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり、Ｒ２’は、水素である；
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員環のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である；
（ｅ）Ｄ環は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環から選択される；および
（ｆ）Ｑ’は、−ＣＨ２−である。
【０２１２】
式ＩＩｄの代表的な化合物は、以下の表４に示される。
【０２１３】
（表４）
【０２１４】
【表４】
2008260767.tif 000048
2008260767.tif 000049
2008260767.tif 000050
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩｄの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０２１５】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患をＡｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０２１６】
本発明の別の局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に式ＩＩｄの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０２１７】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３媒介性疾患を、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０２１８】
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成の増強および／またはグルコースの血中レベルの低下を必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強および／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、その患者に、治療有効量の式ＩＩｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、高リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生の阻害に関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止させるかまたは遅らせる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は、精神分裂病の処置に有用である。
【０２１９】
本発明の別の局面は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に式ＩＩｄの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０２２０】
別の方法は、Ａｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性を生物学的サンプルにおいて阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、式ＩＩｄのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビターまたはそれらの薬学的組成物と、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するのに有効な量で接触させる工程を包含する。
【０２２１】
上述の方法の各々は、Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３の阻害、またはそれにより軽減される疾患の処置に関し、これは、好ましくは、上記のように、式ＩＩｄの好ましい化合物を用いて行われる。
【０２２２】
本発明の別の実施形態は、以下の式ＩＩＩａ：
【０２２３】
【化２３】
2008260767.tif 000051
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで：
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで環Ｄの置換可能な各環炭素は、独立してオキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５により置換され、そして環Ｄの置換可能な各環窒素は、独立して−Ｒ４により置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらの間にある原子と一緒になって、５〜８員の不飽和もしくは部分的に不飽和の縮合環を形成し、この縮合環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環へテロ原子を有し、ここでＲ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の置換可能な各環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６により独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の置換可能な各環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換される基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されるＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同一窒素原子上の２つのＲ６基が、その窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一窒素上の２つのＲ７が、その窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【０２２４】
式ＩＩＩａの好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル）が挙げられる。
【０２２５】
式ＩＩＩａの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、以下が挙げられる：２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されるフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）。
【０２２６】
式ＩＩＩａのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を与える。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員の炭素環式環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有二環式環系：
【０２２７】
【化２４】
2008260767.tif 000052
を有する式ＩＩＩａ化合物において例示される。
【０２２８】
式ＩＩＩａのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝、または環状のアルキル基である）。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
【０２２９】
式ＩＩＩａのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される、置換された基または無置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０２３０】
式ＩＩＩａの環Ｄが、単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０２３１】
式ＩＩＩａの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０２３２】
式ＩＩＩａの環Ｄ上において、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨＭｅのような−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＭｅ２のような−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、−ＯＭｅのような−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０２３３】
好ましい式ＩＩＩａの化合物は、以下の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される特徴のうちの１つ以上、およびより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基である；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位である；
（ｄ）環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式の、アリール環またはヘテロアリール環である；ならびに
（ｅ）Ｒ２が−Ｒもしくは−Ｔ−Ｗ−Ｒ５であり、かつＲ２’が水素であるか、またはＲ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されるベンゾ環を形成する。
【０２３４】
式ＩＩＩａのより好ましい化合物は、以下（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される特徴の１つ以上、およびより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、もしくは５〜６員のヘテロアリールから選択される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合である；
（ｃ）環Ｄは、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式の、アリールまたはヘテロアリール環である；
（ｄ）Ｒ２が−Ｒであり、そしてＲ２’が水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；ならびに
（ｅ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０２３５】
式ＩＩＩａのさらにより好ましい化合物は、以下（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される特徴の１つ以上、およびより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミド（ａｃｅｔｉｍｉｄｏ）である；
（ｂ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されるフェニル、またはメトキシメチルから選択される；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１〜２の基で必要に応じて置換される；ならびに
（ｄ）Ｒ２は、水素または置換もしくは無置換のＣ１〜６脂肪族であり、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。
【０２３６】
式ＩＩＩａの代表的な化合物は、以下の表５に示される。
【０２３７】
【表５】
2008260767.tif 000053
2008260767.tif 000054
2008260767.tif 000055
2008260767.tif 000056
2008260767.tif 000057
2008260767.tif 000058
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩａの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０２３８】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いてＡｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０２３９】
本発明の別の局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に、式ＩＩＩａの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０２４０】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いてＧＳＫ−３媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０２４１】
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成の増強および／またはグルコースの血中レベルの低下を必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強および／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、その患者に、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、高リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生の阻害に関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止させるかまたは遅らせる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は、精神分裂病の処置に有用である。
【０２４２】
本発明の別の局面は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に式ＩＩＩａの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０２４３】
本発明の別の局面は、Ｓｒｃインヒビターを用いて、Ｓｒｃ媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０２４４】
本発明の別の局面は、患者においてＳｒｃ活性を阻害する方法に関し、この方法は、その患者に式ＩＩＩａの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０２４５】
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２活性、ＧＳＫ−３活性、またはＳｒｃ活性を阻害することに関し、この方法は、その生物学的サンプルを、式ＩＩＩａのＡｕｒｏｒａ−２インヒビター、ＧＳＫ−３インヒビターもしくはＳｒｃインヒビター、またはそれらの薬学的組成物と、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、またはＳｒｃを阻害するのに有効な量で接触させる工程を包含する。
【０２４６】
Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、もしくはＳｒｃの阻害、またはこれらにより軽減される疾患の処置に関する、上述の方法の各々は、好ましくは、上記のような、式ＩＩＩａの好ましい化合物を用いて行われる。
【０２４７】
本発明の別の実施形態は、下式ＩＩＩｂ：
【０２４８】
【化２５】
2008260767.tif 000059
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、式中：
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで環Ｄの置換可能な各環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５により独立して置換され、そして環Ｄの置換可能な各環窒素は、−Ｒ４により独立して選択され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらの間にある原子と一緒になって、５〜８員の不飽和もしくは部分的に不飽和の縮合環を形成し、この縮合環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜３個の環へテロ原子を有し、ここでＲ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の置換可能な各環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６により独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’により形成されるこの縮合環の置換可能な各環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＣＯ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換される基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されるＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ６基が、その窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ７が、その窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【０２４９】
式ＩＩＩｂの好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル）が挙げられる。
【０２５０】
式ＩＩＩｂの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、以下が挙げられる：２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されるフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）。
【０２５１】
式ＩＩＩｂのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を与える。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員の炭素環式環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有二環式環系：
【０２５２】
【化２６】
2008260767.tif 000060
を有する式ＩＩＩｂの化合物において例示される。
【０２５３】
式ＩＩＩｂのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）（ここで、（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖基、分枝基、または環式アルキル基である）。好ましくは、この（Ｃ１−４アルキル）基は、メチルである。
【０２５４】
式ＩＩＩｂのピラゾール環構造が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６脂肪族基から選択される置換された基または非置換基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクルプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０２５５】
式ＩＩＩｂの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０２５６】
式ＩＩＩｂの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０２５７】
式ＩＩＩｂの環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される）が挙げられる。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１−４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。
【０２５８】
好ましい式ＩＩＩｂ化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１−４脂肪族基である；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが原子価結合またはメチレン単位である；
（ｄ）環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；そして
（ｅ）Ｒ２が、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’が水素であるか、Ｒ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
【０２５９】
式ＩＩＩｂのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族基、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが、原子価結合である；
（ｃ）環Ｄは、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；
（ｄ）Ｒ２が、−Ｒであり、そしてＲ２’が水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族基、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；そして
（ｅ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０２６０】
式ＩＩＩｂのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトイミドである；
（ｂ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２である；そして
（ｄ）Ｒ２は、水素あるいは置換されたＣ１−６脂肪族または非置換のＣ１−６脂肪族であり、そしてＬが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。
【０２６１】
式ＩＩＩｂの代表的な化合物は、表６で以下に示される。
【０２６２】
【表６】
2008260767.tif 000061
2008260767.tif 000062
2008260767.tif 000063
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩｂの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０２６３】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式ＩＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
【０２６４】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＩＩｂの化合物またはこの化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する。
【０２６５】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いた、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式ＩＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
【０２６６】
本発明の１つの局面は、必要性な患者において、グリコーゲン合成を増強し、そして／またはグルコースの血中レベルを低下する方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式ＩＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、過リン酸化（ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ）Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させることに有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関連し、これは、精神分裂病を処置するのに有用である。
【０２６７】
本発明の別の局面は、患者のＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、これは、患者に、式ＩＩＩｂの化合物またはこの化合物を含む組成物を投与することを包含する。
【０２６８】
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、Ａｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、これは、この生物学的サンプルに、式ＩＩＩｂのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターまたはＧＳＫ−３インヒビターあるいはそれらの薬学的組成物を、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するのに有用な量で接触することを包含する。
【０２６９】
Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３の阻害、またはそれによって軽減される疾患の処置に関する上記方法のそれぞれは、好ましくは、上記のように、式ＩＩＩｂの好ましい化合物を用いて実施される。
【０２７０】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩｃ：
【０２７１】
【化２７】
2008260767.tif 000064
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関し、ここで：
ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から選択され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式の環であり、これは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択され、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素またはイオウから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換され、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、独立して−Ｒ４で置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、またはイオウから選択される０〜３の環ヘテロ原子を有する、縮合した５〜８員の不飽和または部分的に飽和の環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
それぞれのＲは、独立して、水素、あるいはＣ１−６脂肪族基、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換される基から選択され；
それぞれのＲ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から選択され；
それぞれのＲ５は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
それぞれのＲ６は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
それぞれのＲ７は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ７基は、窒素原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【０２７２】
式ＩＩＩｃの好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１−４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル）が挙げられる。
【０２７３】
式ＩＩＩｃの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）が挙げられる。
【０２７４】
式ＩＩＩｃのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって、縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環構造を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環構造を有する以下の式ＩＩＩｃ化合物で例示される：
【０２７５】
【化２８】
2008260767.tif 000065
式ＩＩＩｃのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）（ここで、（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖基、分枝基、または環式アルキル基である）。好ましくは、（Ｃ１−４アルキル）基は、メチルである。
【０２７６】
式ＩＩＩｃのピラゾール環構造が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６脂肪族基から選択される置換された基または非置換基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクルプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０２７７】
式ＩＩＩｃの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０２７８】
式ＩＩＩｃの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０２７９】
式ＩＩＩｃの環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される）が挙げられる。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１−４脂肪族（メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。
【０２８０】
好ましい式ＩＩＩｃの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１−４脂肪族基である；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが原子価結合またはメチレン単位である；
（ｄ）環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；そして
（ｅ）Ｒ２が、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’が水素であるか、Ｒ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
【０２８１】
式ＩＩＩｃのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、Ｒは、Ｃ１−６脂肪族基、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが、原子価結合である；
（ｃ）環Ｄは、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；
（ｄ）Ｒ２が、−Ｒであり、そしてＲ２’が水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族基、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；そして
（ｅ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０２８２】
式ＩＩＩｃのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは、全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトイミドである；
（ｂ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され；
（ｃ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２である；そして
（ｄ）Ｒ２は、水素あるいは置換されたＣ１−６脂肪族または非置換のＣ１−６脂肪族であり、そしてＬが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。
【０２８３】
式ＩＩＩｃの代表的な化合物は、表７で以下に示される。
【０２８４】
【表７】
2008260767.tif 000066
2008260767.tif 000067
2008260767.tif 000068
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩｃの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０２８５】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式ＩＩＩｃの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
【０２８６】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＩＩｃの化合物またはその化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する。
【０２８７】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いた、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式ＩＩＩｃの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
【０２８８】
本発明の１つの局面は、必要性な患者において、グリコーゲン合成を増強し、そして／またはグルコースの血中レベルを低下する方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式ＩＩＩｃの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させることに有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関連し、これは、精神分裂病を処置するのに有用である。
【０２８９】
本発明の別の局面は、患者のＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＩＩｃの化合物またはこの化合物を含む組成物を投与することを包含する。
【０２９０】
本発明の別の局面は、Ｓｒｃインヒビターを用いて、Ｓｒｃ媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式ＩＩＩｃの化合物またはその薬学的組成物を投与することを包含する。
【０２９１】
本発明の別の局面は、患者におけるＳｒｃ活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＩＩｃの化合物またはその化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する。
【０２９２】
別の方法は、生物学的サンプルにおいて、Ａｕｒｏｒａ−２活性、ＧＳＫ−３活性、またはＳｒｃ活性を阻害することに関し、この方法は、この生物学的サンプルに、式ＩＩＩｃのＡｕｒｏｒａ−２インヒビター、ＧＳＫ−３インヒビター、またはＳｒｃインヒビターあるいはそれらの薬学的組成物を、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３またはＳｒｃに有効な量で接触することを包含する。
【０２９３】
Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３またはＳｒｃの阻害、あるいはそれによって緩和される疾患の処置に関する上述の方法の各々は、好ましくは、上記に記載の式ＩＩＩｃの好ましい化合物を用いて実施される。
【０２９４】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩｄの化合物：
【０２９５】
【化２９】
2008260767.tif 000069
あるいはその化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関し、ここで：
Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−、１，２−シクロプロパンジイル、１，２−シクロブタンジイルまたは１，３−シクロブタンジイルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３より独立して選択され；
Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、５〜７員の単環式環、あるいはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される８〜１０員の二環式環であり、前記ヘテロアリール環または前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子有し、ここで、環Ｄの各々の置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５により独立して置換され、そして環Ｄの各々の置換可能な環窒素は、−Ｒ４により独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑ’が−Ｃ（Ｒ６’）２−の場合、前記のＣ１〜４アルキリデン鎖のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣＯ２−により、必要に応じて置換され；
Ｚは、Ｃｌ〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６より独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの間にある原子と一緒になって５〜８員の、不飽和または部分的に不飽和の、縮合環を形成し、この環は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’により形成される、前記縮合環の各々の置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６により独立して置換され、そして、Ｒ２およびＲ２’により形成される前記環の各々の置換可能な環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃｌ〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２より選択され；
各Ｒは、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から、独立して選択され；
各々のＲ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７より独立して選択され；
各々のＲ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣｌ〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各々のＲ６は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の２つのＲ６基が、その窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各々のＲ６’は、水素、またはＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一炭素原子上の２つのＲ６’が、一緒になって３〜６員の炭素環式環を形成し；そして
各々のＲ７は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ７が、その窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【０２９６】
式ＩＩＩｄの好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、あるいはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピルまたはイソプロピル）が挙げられる。
【０２９７】
式ＩＩＩｄの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノあるいはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換されたフェニル）が挙げられる。
【０２９８】
式ＩＩＩｄのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従ってピラゾール環を含む二環式の環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員カルボシクロ環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有する二環式の環系：
【０２９９】
【化３０】
2008260767.tif 000070
を含む式ＩＩＩｄの化合物において例示される。
【０３００】
式ＩＩＩｄのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基は、以下のうちの1つ以上を含む：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃｌ〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃｌ〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ここで、この（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖状、分枝状または環状のアルキル基である。好ましくは、この（Ｃ１〜４アルキル）基はメチルである。
【０３０１】
式ＩＩＩｄのピラゾール環系が単環式の場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換された基または無置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０３０２】
式ＩＩＩｄの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
【０３０３】
式ＩＩＩｄの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０３０４】
式ＩＩＩｄの環Ｄ上において、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。さらに好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃｌ〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０３０５】
式ＩＩＩｄの好ましいＱ’基としては、−Ｃ（Ｒ６’）２−または１，２−シクロプロパンジイル、ここで、各々のＲ６’は水素またはメチルから独立して選択される。より好ましいＱ’基は−ＣＨ２−である。
【０３０６】
好ましい式ＩＩＩｄの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の中の1つ以上を、そして好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、あるいはＣ１〜４脂肪族基である；
（ｂ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、Ｒ３は−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２または−ＯＲである；
（ｃ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレン単位であり、ここで、前記のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ−により必要に応じて置き換えられる；
（ｄ）環Ｄは、５〜７員の単環式、または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である；ならびに
（ｅ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は水素であり、あるいはＲ２およびＲ２’は、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成するように一緒になる。
【０３０７】
式ＩＩＩｄのさらに好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の中の1つ以上を、そして好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは水素、Ｃ１〜６脂肪族または５〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールから選択される；
（ｂ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは原子価結合である；
（ｃ）環Ｄは、５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環、あるいは８〜１０員の二環式のアリールまたはヘテロアリール環である；
（ｄ）Ｒ２は−Ｒであり、そしてＲ２’は水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；
（ｅ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である；ならびに
（ｆ）Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−または１，２−シクロプロパンジイルであり、ここで、各々のＲ６’は、水素またはメチルから独立して選択される。
【０３０８】
式ＩＩＩｄの、さらにより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の中の1つ以上を、そして好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミド（ａｃｅｔｉｍｉｄｏ）であり；
（ｂ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択される；
（ｃ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは原子価結合であり、そして環Ｄは５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される1つまたは２つの基で必要に応じて置換される；
（ｄ）Ｒ２は水素または置換されたＣ１〜６脂肪族または無置換のＣ１〜６脂肪族であり；そしてＬは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である；ならびに
（ｅ）Ｑ’は−ＣＨ２−である。
【０３０９】
式ＩＩＩｄの代表的な化合物は、以下表８中に示される。
【０３１０】
【表８】
2008260767.tif 000071
2008260767.tif 000072
2008260767.tif 000073
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩｄの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０３１１】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いてＡｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩＩｄの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３１２】
本発明の別の局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＩＩｄの化合物またはその化合物を含む組成物を患者に対して投与する工程を包含する。
【０３１３】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いてＧＳＫ−３媒介性の疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して、治療有効量の式ＩＩＩｄの化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する
本発明の1つの局面は、グリコーゲン合成の増強および／または血中グルコースレベルの低下を必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強しかつ／または血中グルコースレベルを低下させる方法を含み、この方法は、治療有効量の式ＩＩＩｄの化合物またはその薬学的組成物を、患者に対して投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、高リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は精神分裂病の処置に対して有用である。
【０３１４】
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＩＩｄの化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０３１５】
別の方法は、生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性の阻害に関し、この方法は生物学的サンプルを、式ＩＩＩｄのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターまたはＧＳＫ−３インヒビター、あるいはその薬学的組成物とＡｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するために有効な量で接触させる工程を含む。
【０３１６】
Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の阻害、またはそれによって緩和される疾患の処置に関する上述の方法の各々は、好ましくは、上記に記載される、式ＩＩＩｄの好ましい化合物を用いて実施される。
【０３１７】
本発明の別の実施形態は、式ＩＶａの化合物：
【０３１８】
【化３１】
2008260767.tif 000074
あるいは、その薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関し、ここで：
Ｚｌは、窒素またはＣ−Ｒ８であり、そしてＺ２は窒素またはＣＨであり、ここで、Ｚ１またはＺ２のうちの1つは窒素であり；
ＲｘおよびＲｙはＴ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙはそれらの間にある原子と一緒になって、不飽和または部分的に不飽和の５〜７員の縮合環を形成し、この環は酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、ＲｘおよびＲＹにより形成される前記縮合環の各々の置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙにより形成される前記環の各々の置換可能な環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、前記のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子有し、ここで、環Ｄの各々の置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５により独立して置換され、そして環Ｄの各々の置換可能な環窒素は、−Ｒ４により独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（−Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’はそれらの間にある原子と一緒になって、５〜８員の、不飽和または部分的に不飽和の縮合環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’により形成される前記縮合環の各々の置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６により独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’により形成される前記縮合環の各々の置換可能な環窒素は、Ｒ４により独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各々のＲ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各々のＲ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各々のＲ６は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の２つのＲ６基がその窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各々のＲ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ７がその窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ８は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣｌ〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０３１９】
式ＩＶａの、ＲｘおよびＲｙにより形成される好ましい環としては、５員、６員あるいは７員の不飽和または部分的に不飽和の環（０〜２個のヘテロ原子を有する）が挙げられ、ここで、前記Ｒｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。このことは、ピリジン環を含む二環式環系を提供する。式ＩＶａの好ましいピリジン環系が以下に示される。
【０３２０】
【化３２】
2008260767.tif 000075
2008260767.tif 000076
式ＩＶａのさらに好ましいピリジン環系としては、ＩＶａ−Ａ、ＩＶａ−Ｂ、ＩＶａ−Ｄ、ＩＶａ−Ｅ、ＩＶａ−Ｊ、ＩＶａ−ＰおよびＩＶａ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＶａ−Ａ、ＩＶａ−Ｂ、ＩＶａ−Ｄ、ＩＶａ−ＥおよびＩＶａ−Ｊが挙げられる。式ＩＶａのさらにより好ましいピリジン環系は、上記に記載の系であり、ここで、Ｚ１は窒素であり、そしてＺ２はＣＨである。
【０３２１】
式ＩＶａの好ましいＲｘ基としては、水素、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、あるいはＣｌ〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル）が挙げられる。
【０３２２】
式ＩＶａの好ましいＲＹ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲである。好ましいＲＹ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）が挙げられる。
【０３２３】
式ＩＶａのＲＸ基およびＲＹ基が一緒になった場合に形成された環は、置換または非置換であり得る。適切な置換基としては、以下が挙げられ：
【０３２４】
【化３２Ａ】
2008260767.tif 000077
ここでＲおよびＲ４は上に規定される通りである。好ましいＲＸ／ＲＹ環置換基としては、ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、が挙げられ、ここでＲは水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０３２５】
式ＩＶａのＲ２およびＲ２’基は、一緒になって、縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環構造を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和な６員の炭素環式環が挙げられる。これらの基は、ピラゾールを含む二環式環構造を有する以下の式ＩＶａの化合物で例示される：
【０３２６】
【化３３】
2008260767.tif 000078
。
【０３２７】
式ＩＶａのＲ２／Ｒ２’縮合環の好ましい置換基としては、以下の置換基のうちの１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで（Ｃ１〜４アルキル）は直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、または環状アルキル基である）。好ましくは、この（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
【０３２８】
式ＩＶａのピラゾール環構造が、単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基より選択される置換された基または非置換の基が挙げられる。そのような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０３２９】
式ＩＶａの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０３３０】
式ＩＶａの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【０３３１】
式ＩＶａの環Ｄ上で、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール環または５〜６員のヘテロシクリル環が選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０３３２】
式ＩＶａの好ましいＲ８基としては、それが存在する場合、Ｒ、ＯＲ、およびＮ（Ｒ４）２が挙げられる。好ましいＲ８の例としては、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ピペリジン−１−イル）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、およびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【０３３３】
好ましい式ＩＶａの化合物は、１つ以上、およびより好ましくは全ての、以下からなる群より選択される特徴を有する：
（ａ）ＲＸは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基であり、そしてＲＹはＴ−Ｒ３もしくはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合であるかもしくはメチレンであり、そしてＲ３は−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−ＯＲであるか；あるいはＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素より選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和または部分的不飽和の５〜６員環を形成し、ここでＲＸおよびＲＹによって形成されたこの縮合環の置換可能な環炭素の各々は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲＸおよびＲＹによって形成されたこの環の置換可能な環窒素の各々は、独立して、Ｒ４によって置換され；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位であり；
（ｃ）環Ｄは、５〜７員の単環式環であるかまたは８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり；そして
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒ、または−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、一緒になって必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
【０３３４】
より好ましい式ＩＶａの化合物は、１つ以上、およびより好ましくは全ての、以下からなる群より選択される特徴を有する：
（ａ）ＲＹは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２より選択され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員環のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールより選択されるか；あるいはＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロへキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでＲＸおよびＲＹによって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲＸおよびＲＹによって形成されたこの環の、各々の置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員の単環式環であるかまたは８〜１０員環の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は、水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員環の複素環式環より選択され；そして
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２より選択され、ここでＲは水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールより選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０３３５】
なおより好ましい式ＩＶａの化合物は、１つ以上、およびより好ましくは全ての、以下からなる群より選択される特徴を有する：
（ａ）ＲＸは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトアミドであり、そしてＲＹは２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルであるか；あるいはＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロへキソ環を形成し、ここでこの環は、必要に応じて、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２で置換され、ここでＲは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは原子価結合であり、そして環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２より選択される１つまたは２つの基で、必要に応じて置換された５〜６員環のアリール環またはヘテロアリール環でり；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基より選択される、置換または非置換の基であり、そしてＲ２’は、水素であり；そして
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ４）２より選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールより選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；そして
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２より選択される３つまでの基によって置換され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員の複素環式環より選択される。
【０３３６】
代表的な式ＩＶａの化合物を、以下の表９に示す。
【０３３７】
【表９】
2008260767.tif 000079
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶａの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０３３８】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて、Ａｕｒｏｒａ−２−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、その方法は、そのような処置を必要とする患者に治療的有効量の式ＩＶａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３３９】
本発明の別の局面は、患者のＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、その方法は、患者に式ＩＶａの化合物またはその化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０３４０】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて、ＧＳＫ−３−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、その方法は、そのような処置を必要とする患者に治療的有効量の式ＩＶａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３４１】
本発明の１つの局面は、のグリコーゲン合成を増強する方法および／またはグルコースの血液レベルを減少する方法を、それを必要とする患者において行う方法に関し、その方法は、患者に治療的有効量の式ＩＶａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。本方法は、特に、糖尿病の患者に有用である。別の方法は、過剰リン酸化されたＴａｕタンパク質の産生の阻害に関し、その方法は、アルツハイマー病の進行の停止また遅延に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化の阻害に関し、これは、精神分裂病の処置に有用である。
【０３４２】
本発明の別の局面は、患者のＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、その方法は、患者に式ＩＶａの化合物またはこの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０３４３】
別の方法は、生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、その方法は、生物学的サンプルと、Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３を阻害するのに効果的な量の式ＩＶａのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビター、またはそれらの薬学的組成物とを接触させる工程を包含する。
【０３４４】
好ましくは、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の阻害に関する前述の方法の各々、またはそれらによって軽減される疾患の処置は、好ましい式ＩＶａの化合物を用いて上記のように実施される。
【０３４５】
本発明の別の実施形態は、以下の式ＩＶｂの化合物： 
【０３４６】
【化３４】
2008260767.tif 000080
またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで：
Ｚ１は、窒素またはＣ−Ｒ８であり、そしてＺ２は窒素またはＣＨであり、ここでＺ１またはＺ２のうちの１つが窒素であり；
ＲＸおよびＲＹは、独立して、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３より選択されるか、あるいはＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素より選択される０〜３の環へテロ原子を含む、縮合された、不飽和または部分的に不飽和の、５〜７員環を形成し、ここでＲＸおよびＲＹによって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ３、または、Ｌ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲＸおよびＲＹによって形成されたこの環の各々の置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルより選択される５〜７員環の単環式環であるかまたは８〜１０員環の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄より選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで環Ｄの各々の置換可能な環状炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換され、そして環Ｄの各々の置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、
【０３４７】
【化３４Ａ】
2008260767.tif 000081
であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６より選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄より選択される０〜３個の環へテロ原子を含む、縮合された、不飽和または部分的に不飽和の、５〜８員環を形成し、ここでＲ２およびＲ２’によって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環状炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成されたこの環の各々の置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４によって置換され；
Ｒ３は、
【０３４８】
【化３４Ｂ】
2008260767.tif 000082
より選択され；
各々のＲは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環より選択される必要に応じて置換された基より選択され；各々のＲ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７より選択され；
各々のＲ５は、独立して、以下より選択され
【０３４９】
【化３４Ｃ】
2008260767.tif 000083
各々のＲ６は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基より選択されるか、あるいは同じ窒素原子の２つのＲ６基は、窒素原子と一緒になって、５〜６員のへテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各々のＲ７は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基より選択されるか、あるいは同じ窒素上の２つのＲ７基は、その窒素と一緒になって、５〜８員環のへテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そしてＲ８は、
【０３５０】
【化３４Ｄ】
2008260767.tif 000084
より選択される。
【０３５１】
式ＩＶｂのＲＸおよびＲＹによって形成される好ましい環としては、０〜２個のヘテロ原子を有する、５員、６員、または７員の不飽和または部分的に不飽和な環が挙げられ、ここでこのＲＸ／ＲＹ環は、必要に応じて置換されている。これは、ピリミジン環を含む二環式環構造を提供する。式ＩＶｂの好ましいピリミジン環構造を、以下に示す。
【０３５２】
【化３５】
2008260767.tif 000085
より好ましい式ＩＶｂのピリミジン環構造としては、ＩＶｂ−Ａ、ＩＶｂ−Ｂ、ＩＶｂ−Ｄ、ＩＶｂ−Ｅ、ＩＶｂ−Ｊ、ＩＶｂ−Ｐ、およびＩＶｂ−Ｖが挙げられ、最も好ましくは、ＩＶｂ−Ａ、ＩＶｂ−Ｂ、ＩＶｂ−Ｄ、ＩＶｂ−Ｅ、およびＩＶｂ−Ｊが挙げられる。なおより好ましい式ＩＶｂのピリジン環構造は、上記の環構造であり、ここでＺ１は、窒素であり、そしてＺ２は、ＣＨである。
【０３５３】
好ましい式ＩＶｂのＲＸ基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル）が挙げられる。
【０３５４】
好ましい式ＩＶｂのＲＹ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２−、または−ＯＲである。好ましいＲＹ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ置換フェニル）が挙げられる。
【０３５５】
式ＩＶｂａのＲＸ基およびＲＹ基が一緒になる場合、形成される環は、置換されていても置換されていなくてもよい。適切な置換基としては、
【０３５６】
【化３５Ａ】
2008260767.tif 000086
が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上に規定した通りである。好ましいＲＸ／ＲＹ環の置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここでＲは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０３５７】
式ＩＶｂのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって、縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式構造を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和な６員環の炭素環式環が挙げられる。それらの構造を、ピラゾールを含む二環式環構造を有する以下の式ＩＶｂの化合物に例示する：
【０３５８】
【化３６】
2008260767.tif 000087
式ＩＶｂのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下の構造の１つ以上が挙げられる：
−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、または環状アルキル基である）。好ましくは、この（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
【０３５９】
式ＩＶｂのピラゾール環構造が、単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素あるいはアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６脂肪族基より選択される置換された基または非置換の基が挙げられる。そのような好ましいＲ２基の例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０３６０】
式ＩＶｂの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０３６１】
式ＩＶｂの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【０３６２】
式ＩＶｂの環Ｄ上で、好ましいＴ−Ｒ５置換基またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環または５〜６員環のヘテロシクリル環より選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ，−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
【０３６３】
式ＩＶｂの好ましいＲ８基としては、それが存在する場合、Ｒ、ＯＲ、およびＮ（Ｒ４）２が挙げられる。好ましいＲ８の例としては、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ピペリジン−１−イル）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、およびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【０３６４】
好ましい式ＩＶｂ化合物は、１つ以上、より好ましくは全ての以下からなる群から選択される特徴を有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基であり、そしてＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであり；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、０〜２個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和または部分的に不飽和化の、５〜６員環を形成し、ＲｘおよびＲｙによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位である；
（ｃ）環Ｄは、５〜７員の単環式アリールもしくは８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である；および
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であり、あるいはＲ２およびＲ２’は、一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
【０３６５】
式ＩＶｂのより好ましい化合物は、１つ以上、およびより好ましくは全ての以下からなる群から選択される特徴を有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくは８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は、水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０３６６】
なおより好ましい式ＩＶｂの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトアミドであり、そしてＲｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで前記環は、必要に応じて、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２で置換され、ここでＲは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６の脂肪族基である；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６の脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換される５〜６員のアリールまたはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、水素またはアリール、ヘテロアリールもしくはＣ１〜６の脂肪族基から選択される置換された基または置換されていない基であり、そしてＲ２’は、水素である；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である；および
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。
【０３６７】
式ＩＶｂの代表的な化合物が、以下の表１０に示される。
【０３６８】
【表１０】
2008260767.tif 000088
2008260767.tif 000089
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶｂの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０３６９】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いてＡｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して治療的に有効な量の式ＩＶｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３７０】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に対して式ＩＶｂの化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０３７１】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して治療的に有効な量の式ＩＶｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３７２】
本発明の１つの局面は、必要とする患者においてグリコーゲン合成を高める方法および／またはそれをグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、患者に対して治療的に有効な量の式ＩＶｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、特に糖尿病患者に対して有用である。別の方法は、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を阻害する工程に関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止または減速することにおいて有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、これは精神分裂病を治療するために有用である。
【０３７３】
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に対して式ＩＶｂの化合物およびまたは前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０３７４】
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性を阻害する工程に関し、この方法は、生物学的サンプルを、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するために有効な量で、式ＩＶｂのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビター、またはこれらの薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
【０３７５】
Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の阻害を指向する各前述の方法、またはそれによって緩和される疾患の処置は、好ましくは、上記の式ＩＶｂの好ましい化合物を用いて実行される。
【０３７６】
本発明の別の実施形態は、式ＩＶｃの化合物：
【０３７７】
【化３７】
2008260767.tif 000090
もしくは薬学的に受容可能な誘導体またはこれらのプロドラッグに関し、ここで：
Ｚ１は、窒素またはＣ−Ｒ８であり、そしてＺ２は、窒素またはＣＨであり、ここで、Ｚ１またはＺ２の１つは、窒素であり；
ＲＸおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３もしくはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、０〜３個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和、または部分的に不飽和の、５〜７員環を形成し、ここで、ＲＸおよびＲｙによって形成される前記融合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３、もしくはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲＸおよびＲｙによって形成される前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、前記ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５、もしくはＶ−Ｚ−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される、０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合された不飽和または部分的に不飽和の、５〜８員環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される前記縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、もしくは−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成される前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から、独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の２つのＲ６基が、前記窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の２つのＲ７は、該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ８は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０３７８】
式ＩＶｃのＲｘおよびＲｙによって形成される好ましい環としては、０〜２個のヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の、５員環、６員環または７員環が挙げられ、ここで、Ｒｘ／Ｒｙ環は、必要に応じて置換される。これは、ピリジン環を含む二環式環系が提供する。式ＩＶｃの好ましいピリジン環系が、以下に示される。
【０３７９】
【化３８】
2008260767.tif 000091
2008260767.tif 000092
式ＩＶｃのより好ましいピリジン環系としては、ＩＶｃ−Ａ、ＩＶｃ−Ｂ、ＩＶｃ−Ｄ、ＩＶｃ−Ｅ、ＩＶｃ−Ｊ、ＩＶｃ−Ｐ、およびＩＶｃ−Ｖ、最も好ましくは、ＩＶｃ−Ａ、ＩＶｃ−Ｂ、ＩＶｃ−Ｄ、ＩＶｃ−Ｅ、およびＩＶｃ−Ｊが挙げられる。なおより好ましい、式ＩＶｃのピリジン環系は、上記のものを含み、ここで、Ｚ１は、窒素であり、そしてＺ２は、ＣＨである。
【０３８０】
式ＩＶｃの好ましいＲＸ基としては、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、もしくはイソプロピル）が挙げられる。
【０３８１】
式ＩＶｃの好ましいＲｙ基としては、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３が挙げられ、ここでＴは、原子価結合またはメチレンであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−ＣＯ−であり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−ＯＲである。好ましいＲｙ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルもしくはメトキシエチル）、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルもしくはハロ置換フェニル）が挙げられる。
【０３８２】
式ＩＶｃのＲｘ基およびＲｙ基が一緒なって場合に形成される環は、置換されてもよく、または置換されなくてもよい。適切な置換基としては、−Ｒ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ＲおよびＲ４は、上記に定義されるとおりである。好ましいＲｘ／Ｒｙ環置換基としては、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０３８３】
式ＩＶｃのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、従って、ピラゾール環を含む二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和化された６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、以下のピラゾール含有二環式環系を有する式ＩＶｃ化合物に例示される：
【０３８４】
【化３９】
2008260767.tif 000093
式ＩＶｃのＲ２／Ｒ２’縮合環における好ましい置換基としては、以下の１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）（ここで、（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環式のアルキル基である）。好ましくは、（Ｃ１〜４アルキル）は、メチルである。
【０３８５】
式ＩＶｃのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリールもしくはＣ１〜６脂肪族から選択される置換された基または置換されていない基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
【０３８６】
式ＩＶｃの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄとしては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【０３８７】
式ＩＶｃの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シノリニリル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【０３８８】
式ＩＶｃの環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、もしくは５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、もしくはｔ−ブチル）および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が挙げられる。
存在する場合、式ＩＶｃの好ましいＲ８基としては、Ｒ、ＯＲ、およびＮ（Ｒ４）２が挙げられる。好ましいＲ８の例としては、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ピペリジン−１−イル）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、およびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
好ましい式ＩＶｃ化合物は、１つ以上、より好ましくは全ての以下からなる群から選択される特徴を有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基であり、そしてＲｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＯＲであり；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、０〜２個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和または部分的に不飽和化の、５〜６員環を形成し、ＲｘおよびＲｙによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合またはメチレン単位である；
（ｃ）環Ｄは、５〜７員の単環式アリールもしくは８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である；および
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であり、あるいはＲ２およびＲ２’は、一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
【０３８９】
式ＩＶｃのより好ましい化合物は、１つ以上、およびより好ましくは全ての以下からなる群から選択される特徴を有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、ここで、Ｔは原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでＲｘおよびＲｙによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲｘおよびＲｙによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換される；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくは８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は、水素であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールから選択され、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０３９０】
なおより好ましい式ＩＶｃの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトアミドであり、そしてＲｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され；あるいはＲｘおよびＲｙが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで前記環は、必要に応じて、−ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４−Ｒ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２で置換され、ここでＲは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６の脂肪族基である；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６の脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換された、５〜６員のアリールまたはヘテロアリール環である；
（ｃ）Ｒ２は、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６の脂肪族基から選択される、置換された基または置換されていない基であり、そしてＲ２’は、水素である；および
（ｄ）Ｒ３は、−Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールであり、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−から選択される；および
（ｅ）環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される３個までの置換基によって置換され、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環である。
【０３９１】
式ＩＶｃの代表的な化合物が、以下の表１１に示される
【０３９２】
【表１１】
2008260767.tif 000094
2008260767.tif 000095
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶｃの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０３９３】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いてＡｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して治療的に有効な量の式ＩＶｃの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３９４】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＶｃの化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０３９５】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置するかまたは予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＶｃの化合物もしくはこれらの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３９６】
本発明の１つの局面は、必要とする患者におけるグリコーゲンの合成を高める方法および／またはグルコースの血中レベルを低下する方法に関し、この方法は、患者に、治療有効量の式ＩＶｃの化合物もしくはこれらの薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、特に糖尿病患者に対して有用である。別の方法は、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を止めるかまたは遅延することにおいて有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、これは、精神分裂病を処置するために有用である。
【０３９７】
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＶｃの化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０３９８】
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２活性もしくはＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、この方法は、Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３を阻害するために有効な量で、生物学的サンプルを、式ＩＶｃのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビター、またはこれらの薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
【０３９９】
Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３の阻害、またはそれによって緩和される疾患の処置に関する前述の各方法は、好ましくは、上記のような式ＩＶｃの好ましい化合物を用いて実行される。
【０４００】
本発明の別の実施形態は、式ＩＶｄの化合物：
【０４０１】
【化４０】
2008260767.tif 000096
または薬学的に受容可能な誘導体またはこれらのプロドラッグに関し、ここで：
Ｚ１は、窒素またはＣ−Ｒ８であり、そしてＺ２は、窒素またはＣＨであり、ここで、Ｚ１またはＺ２の１つは、窒素であり；
Ｑ’は、−Ｃ（Ｒ６’）２−、１，２−シクロプロパンジイル、１，２−シクロブタンジイル、または１，３−シクロブタンジイルから選択され；
ＲＸおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３もしくはＬ−Ｚ−Ｒ３から独立して選択されるか、またはＲＸおよびＲｙは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される０〜３の環ヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和、または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し、ここで、ＲＸおよびＲｙによって形成される前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ３、もしくはＬ−Ｚ−Ｒ３によって独立して置換され、そしてＲＸおよびＲｙによって形成される前記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、前記ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５、もしくはＶ−Ｚ−Ｒ５によって独立して置換され、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑ’が−Ｃ（Ｒ６’）２−である場合、前記Ｃ１〜４アルキリデン鎖のメチレン基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣＯ２−によって置換され；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ