(57)【要約】      （修正有）【課題】トラネキサム酸の製造中間体として有用な４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸の安価で効率のよい製法を提供する。【解決手段】１，４−シクロヘキサンジカルボン酸及び１，４−ジシアノシクロヘキサンの混合物にマイクロ波を照射することにより、安価に、かつ効率よく４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸を製造することができる。４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸を接触還元して、得られた化合物をアルカリ又はアンモニアで処理することにより、トランスの４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、すなわち抗プラスミン薬として知られるトラネキサム酸へ導くことができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）
【化１】
2008260757.tif 000012
で表される化合物と下記の式（２）
【化２】
2008260757.tif 000013
で表される化合物との混合物にマイクロ波を照射することを特徴とする、下記の式（３）
【化３】
2008260757.tif 000014
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
式（１）、（２）、及び（３）で表される化合物がいずれもシス異性体とトランス異性体の混合物である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
マイクロ波の波長が２．４５ＧＨｚである請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
式（１）及び（２）で表される化合物の混合物の温度を１４２〜２１０℃に保ってマイクロ波を照射する請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
式（１）及び（２）で表される化合物の混合物の温度を１４２〜１６０℃に保ってマイクロ波を照射する請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
下記の式（１）
【化４】
2008260757.tif 000015
で表される化合物と下記の式（２）
【化５】
2008260757.tif 000016
で表される化合物との混合物にマイクロ波を照射して、下記の式（３）
【化６】
2008260757.tif 000017
で表される化合物を得、得られた化合物（３）を接触還元して下記の式（４）
【化７】
2008260757.tif 000018
で表される化合物を得、得られた化合物（４）をアルカリ又はアンモニアで処理することを特徴とする、下記の式（５）
【化８】
2008260757.tif 000019
で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品等の製造中間体として使用される４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トラネキサム酸は、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸の化学構造を有する抗プラスミン薬として知られ、出血の抑制、湿疹などにおける掻痒の抑制、或いは扁桃炎等における充血や腫脹などの抑制に用いられている有用な医薬品である。
【０００３】
トラネキサム酸については、多くの製造方法が知られているが、例えば、下記の方法を挙げることができる（特許文献１〜４）。
【０００４】
【化１】
2008260757.tif 000002
【０００５】
上記の製造方法においては、シス及びトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸混合物を還元して、シス及びトランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸混合物を得た後、アルカリやアンモニアで処理して異性化することにより、選択的にトランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸を得ている。
【０００６】
上記の製造方法における出発原料であるシス及びトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸混合物の製造方法としては、下記の方法が知られている（特許文献５）。
【０００７】
【化２】
2008260757.tif 000003
【０００８】
上記の製造方法においては、２７０〜３４０℃に加熱するという過酷な条件を用いていることから、この方法に代わる新たなシス及びトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸混合物の製造方法が求められてきた。
【特許文献１】特公昭４１−１４８３０号公報
【特許文献２】特公昭４２−２３０１８号公報
【特許文献３】特公昭５４−３８６７号公報
【特許文献４】特公昭５４−７７８４号公報
【特許文献５】特公昭４７−２３５３５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、トラネキサム酸の製造中間体として有用な４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸の安価で効率のよい製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸の製造方法について鋭意検討した結果、１，４−シクロヘキサンジカルボン酸及び１，４−ジシアノシクロヘキサンの混合物から安価に、かつ効率よく４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸を製造する方法を見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は、下記の式（１）
【００１２】
【化３】
2008260757.tif 000004
【００１３】
で表される化合物を下記の式（２）
【００１４】
【化４】
2008260757.tif 000005
【００１５】
で表される化合物との混合物にマイクロ波を照射することを特徴とする、下記の式（３）
【００１６】
【化５】
2008260757.tif 000006
【００１７】
で表される化合物の製造方法を提供する。
【００１８】
また、本発明は、下記の式（１）
【００１９】
【化６】
2008260757.tif 000007
【００２０】
で表される化合物と下記の式（２）
【００２１】
【化７】
2008260757.tif 000008
【００２２】
で表される化合物との混合物にマイクロ波を照射して、下記の式（３）
【化８】
2008260757.tif 000009
【００２３】
で表される化合物を製造し、得られた化合物（３）を接触還元して下記の式（４）
【００２４】
【化９】
2008260757.tif 000010
【００２５】
で表される化合物を製造し、得られた化合物（４）をアルカリ又はアンモニアで処理することを特徴とする、下記の式（５）
【００２６】
【化１０】
2008260757.tif 000011
【００２７】
で表される化合物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００２８】
本発明は、安価で効率よくシス及びトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸混合物を製造できる方法であることから、トラネキサム酸（５）等の医薬品を安価で効率よく製造することを可能とし、さらには医療にも貢献することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下に、化合物（１）と化合物（２）の混合物から化合物（３）を製造する条件について詳述する。
【００３０】
原料である化合物（１）及び化合物（２）は、市販の化合物である。
【００３１】
化合物（１）と化合物（２）は、いずれもシス異性体とトランス異性体の混合物でもよく、いずれか一方がシス異性体又はトランス異性体であってもよく、さらには化合物（１）と化合物（２）の両方がシス異性体又はトランス異性体であってもよい。また、化合物（１）及び／又は化合物（２）が、シス異性体及びトランス異性体の混合物である場合、シス異性体とトランス異性体の混合比についても限定されない。
【００３２】
本発明においては、安価に化合物（３）を製造することを目的とするものであることから、化合物（１）と化合物（２）は、いずれも安価なシス異性体及びトランス異性体の混合物であることが好ましい。
また、化合物（１）及び化合物（２）が純粋なトランス異性体ある場合、マイクロ波を照射して化合物（３）を生成させるために要する時間が長く、収率も低いことから、化合物（１）と化合物（２）の両方がトランス異性体であるよりも、少なくともいずれか一方がシス異性体であるか、又はシス異性体及びトランス異性体の混合物であることが好ましい。
【００３３】
化合物（１）は、トランス異性体の場合、融点は２５０℃以上（３００℃で分解）であり、シス異性体の場合、融点は１７２℃であるが、化合物（２）は、トランス異性体の場合、融点は１４２℃であり、シス異性体の場合、融点は６７℃であることから、化合物（１）と化合物（２）の混合物は、シス／トランスにかかわりなく、少なくとも１４２℃以上に加熱すれば、化合物（２）が融解し、化合物（１）を溶解した油状物となる。すなわち、化合物（２）は、シアノ基の供給源であるばかりではなく、化合物（１）を溶解するための溶媒の役割も担っている。その観点から、化合物（１）と化合物（２）のモル比は、１：０．５〜１：２の範囲が好ましく、１：０．７５〜１：１．５の範囲がより好ましい。
【００３４】
化合物（１）と化合物（２）の混合物にマイクロ波を照射して化合物（３）を製造する場合、まず、化合物（１）と化合物（２）の混合物を蒸気、油浴、電熱器等で加熱した後、その温度を保ってマイクロ波を照射することが好ましい。より具体的には、化合物（１）と化合物（２）の混合物にマイクロ波を照射する場合、化合物（１）と化合物（２）の混合物の温度を１４２〜２１０℃に加熱して反応させればよい。しかしながら、必ずしも２００度前後までの高温を使用する必要はなく、むしろ、実務的には反応温度が低い方が操作性やエネルギーの観点から好ましく、１４２〜１６０℃程度に保つことが好ましく、１４５〜１５５℃程度、特に約１５０℃に保つことが好ましい。
【００３５】
また、マイクロ波を照射することにより、化合物（１）と化合物（２）の混合物の温度が上昇する。反応混合物の温度は２００℃前後までの高温に達してもよいが、むしろマイクロ波を断続的に照射して１４５〜１５５℃程度に保つ方がよい。
また、反応温度を１４５〜１５５℃程度に保つためには、マイクロ波を断続的に照射する代わりに、化合物（１）と化合物（２）の混合物が入っている容器を外部から冷却又は加熱して反応温度を１４５〜１５５℃程度に保ってもよい。
【００３６】
化合物（１）と化合物（２）から化合物（３）を製造するために照射するマイクロ波の波長は、特に限定されるものではないが、電波法により２．４５ＧＨｚの利用に制限されているので、その波長を使用することが好ましい。
【００３７】
上記の化合物（３）の製造に関して具体例を示して説明するならば、例えば、化合物（１）１．０ｇ（トランス：シス＝７６：２４）と化合物（２）０．７８ｇ（トランス：シス＝４８：３９）の混合物をガラス製試験管に入れて、マイクロ波発生装置［ＣＥＭ社製、製品名：Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（最大出力３００ｗ、シングルモード）］を用いて、常圧、約１５０℃で、マイクロ波を３０秒間照射することで、８０％以上の収率で化合物（３）を得ることができる。反応条件は、これに限られるわけではなく、化合物（１）と化合物（２）の量、反応温度、マイクロ波を発生・照射する装置の電力（Ｗ）などに応じて、最適な条件に変更するとよい。マイクロ波の照射時間についても、上記の３０秒間に限定されるものではない。具体的には、１０秒〜１０分間のマイクロ波（ＭＷ）の照射時間が好ましく、２０秒〜１分の照射時間がより好ましく、特に３０秒程度が好ましい。
【００３８】
上記の様に、化合物（１）と化合物（２）の混合物にマイクロ波を照射して化合物（３）を製造する場合、バッチ式に、一定量の化合物（１）と化合物（２）の混合物を試験管等の反応容器に入れて反応させるということを繰り返して多量の化合物（３）を製造してもよいが、化合物（１）と化合物（２）の混合物を反応系外から反応容器に一定速度で流入させて、流入した混合物にマイクロ波を照射し、照射された混合物が反応系外へ流出するようにすることにより、化合物（３）を大量に連続的に生産することも可能である。
【００３９】
化合物（１）と化合物（２）を入れる反応容器についても特に制限はないが、少なくともマイクロ波を照射する部分についてはガラス容器が好ましく、マイクロ波が照射されない部分に関しては、金属、プラスチック、セラミックス等の材質であってもよい。
【００４０】
マイクロ波を照射した反応混合物中には、生成した化合物（３）の他に、化合物（１）と化合物（２）が少量残存する。化合物（３）を単離したい場合には、反応混合物をジクロロエタン等の有機溶剤に溶解し、炭酸ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液で化合物（３）と化合物（１）を抽出した後、その水溶液を酸性として酢酸エチルエステル等の有機溶媒で抽出し、濃縮乾固後に得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ等の手段で精製すればよい。
【００４１】
しかしながら、トラネキサム酸を製造する場合には、上述の方法で化合物（２）を除去して化合物（３）と化合物（１）の混合物としたものを使用してもよいし、化合物（２）を除去することなく、化合物（１）と化合物（２）が混在する化合物（３）を使用してもよい。
【００４２】
上記の方法により製造した化合物（３）からトラネキサム酸を製造する工程について述べる。
【００４３】
上述の方法により得た化合物（３）と化合物（１）の混合物を、例えば、アンモニア水溶液としてラネー・ニッケル等の触媒を用いて接触還元し、４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（４）を得る場合には、マイクロ波を照射した反応混合物を強酸性樹脂で処理して４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（４）を強酸性樹脂に吸着させて、非塩基性物質である化合物（１）を除去し、酸性水溶液で樹脂から溶出することにより４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（４）を得ることができる。得られた化合物（４）がトランス異性体およびシス異性体の混合物である場合、又はシス異性体である場合には、アルカリ又はアンモニアで処理することによりトランスの４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（５）、すなわちトラネキサム酸へ導くことができる。
【００４４】
上述の方法で化合物（２）を除去して化合物（３）と化合物（１）の混合物を精製することなくアンモニア水溶液として、ラネー・ニッケル等の触媒を用いて接触還元し、４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（４）を得る場合には、同様に強酸性樹脂で処理して４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（４）を含む塩基性物質を強酸性樹脂に吸着させて、非塩基性物質である化合物（１）を除去し、酸性水溶液で樹脂から溶出して塩基性物質を得た後、アルカリ水溶液で４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（４）を抽出すればよい。
【００４５】
シスの４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（４）をトランスの４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（５）へ導く方法については、前出の特許文献１〜４（特公昭４１−１４８３０号公報、特公昭４２−２３０１８号公報、特公昭５４−３８６７号、および特公昭５４−７７８４号公報）に記載の方法を用いればよい。
【実施例】
【００４６】
以下に、実施例を示して本発明について具体的に説明する。ただし、これらの実施例は、本発明について何らの制限を加えるものではない。
［実施例１］
反応容器に化合物（１）１．００ｇ（トランス：シス＝７６：２４）と化合物（２）０．７８ｇ（トランス：シス＝４８：３９）（化合物（１）と化合物（２）のモル比＝１：１）を入れ、一度通常加熱にて１５０℃まで加熱させ、均一溶液とする。この混合物をガスクロマトグラフィーで分析し、化合物（１）と化合物（２）のモル比が１：１であることを確認した。ＭＷ発生装置［ＣＥＭ社製、製品名：Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（最大出力３００ｗ、シングルモード）］にてマイクロ波を照射し、常圧、１５０℃にて３０秒反応を行わせた。この反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、化合物（３）の収量は０．７５ｇ（トランス：シス＝４０：３５、収率８４．６％）であった。一方、反応が平衡反応であるため化合物（１）０．３７ｇと化合物（２）０．３１ｇが含まれていた。
化合物（３）の収率は原料の化合物（１）に対する化合物（３）のモル％として算出した。
【００４７】
［実施例２］
反応時間１０分とした以外は実施例１と同様に反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、化合物（３）の収量は０．７３ｇ（トランス：シス＝３９：３４、収率８２．５％）であった。一方、反応が平衡反応であるため化合物（１）０．４０ｇと化合物（２）０．３４ｇが含まれていた。
【００４８】
［実施例３］
反応温度２００℃、反応時間４分とした以外は実施例１と同様に反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、化合物（３）の収量は０．７６ｇ（トランス：シス＝４１：３５、収率８５．７％）であった。一方、反応が平衡反応であるため化合物（１）０．３７ｇと化合物（２）０．３３ｇが含まれていた。
【００４９】
［実施例４］
化合物（１）１．００ｇ（トランス：シス＝７６：２４）、化合物（２）１．１７ｇ（トランス：シス＝４８：３９）（モル比１：１．５）、反応温度２００℃、反応時間４分とした以外は実施例１と同様に反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、化合物（３）の収量は０．８１ｇ（トランス：シス＝４９：４２、収率１０２．１％）であった。一方、反応が平衡反応であるため化合物（１）０．３０ｇと化合物（２）０．６４ｇが含まれていた。
【００５０】
［比較例１］
反応容器に化合物（１）５．００ｇ（トランス：シス＝７６：２４）と化合物（２）３．９ｇ（トランス：シス＝４８：３９）（モル比１：１）を入れ、反応温度３１０〜３２０度で反応を１時間行った。反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、化合物（３）の収量は３．０８ｇ（トランス：シス＝５４：４６、収率６９．４％）であった。一方、反応が平衡反応であるため化合物（１）８．５７ｇと化合物（２）８．７０ｇが含まれていた。