(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒトのリウマチ様関節炎などの関節炎を治療または予防するための薬剤併用療法の提供。【解決手段】ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩を同時投与を含む薬剤併用療法で投与する。ヤヌスキナーゼ阻害剤は好ましくは（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体であり、具体的には、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩が好ましい化合物として示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩、および
少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩
を含む、ヒトのリウマチ様関節炎を治療または予防するための薬剤併用療法。
【請求項２】
前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が、式
【化１】
2008069149.tif 000043
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2008069149.tif 000044
の基であり、
式中、ｙは、０、１または２であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、あるいはＲ４は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていなければならず、式中、ｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは式
【化３】
2008069149.tif 000045
の基であり、
式中、ａは、０、１、２、３または４であり、
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは、それぞれ独立に０または１であり、
ｄは、０、１、２、または３であり、
Ｘは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり、
Ｙは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、またはカルボニルであり、また
Ｚは、カルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、または重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、式中、ｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、あるいはＲ２およびＲ３は、それぞれ独立に（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は、１〜３個のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい、請求項１に記載の薬剤併用療法。
【請求項３】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項４】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項５】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項６】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｎ＝シアノ）−であり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項７】
ａが０であり、ｂが０であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが１であり、またＺが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項８】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項９】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが２であり、ｅが０であり、ｆが１であり、ｇが１であり、またＺがカルボニルである、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項１０】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが２であり、ｅが０であり、ｆが１であり、またｇが０である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項１１】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項１２】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項１３】
Ｒ１２が、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍであり、式中、ｍは０、１または２である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項１４】
前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が、
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
メチル−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）−）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；および
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項１５】
前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の薬剤併用療法。
【請求項１６】
前記抗関節炎薬がＤＭＡＲＤである、請求項１に記載の薬剤併用療法。
【請求項１７】
前記ＤＭＡＲＤが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、セルトリズマブ  ペゴル、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ダプソン、スルファサラジン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アウロチオグルコース、オーラノフィン、メトトレキセート、レフルノミド、アザチオプリン、ｄ−ペニシラミン、アバタセプトおよびシクロスポリンＡからなる群から選択される、請求項１６に記載の薬剤併用療法。
【請求項１８】
前記ＤＭＡＲＤがメトトレキセートである、請求項１７に記載の薬剤併用療法。
【請求項１９】
前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩であり、前記抗関節炎薬がメトトレキセートまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の薬剤併用療法。
【請求項２０】
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩が、約１ｍｇＢＩＤ、５ｍｇＢＩＤ、１０ｍｇＢＩＤ、１５ｍｇＢＩＤ、２０ｍｇＢＩＤ、２５ｍｇＢＩＤ、または３０ｍｇＢＩＤの量で投与され、メトトレキセートが、５ｍｇ、７．５ｍｇ、または１５ｍｇの量で毎週投与される、請求項１９に記載の薬剤併用療法。
【請求項２１】
少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩と一緒に同時投与するための、ヒトのリウマチ様関節炎を治療または予防するための医薬品を調製するための、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２２】
前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が、式
【化４】
2008069149.tif 000046
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は、式
【化５】
2008069149.tif 000047
の基であり、
式中、ｙは、０、１または２であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、あるいはＲ４は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていなければならず、式中、ｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは式
【化６】
2008069149.tif 000048
の基であり、
式中、ａは、０、１、２、３または４であり、
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは、それぞれ独立に０または１であり、
ｄは、０、１、２、または３であり、
Ｘは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり、
Ｙは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、またはカルボニルであり、また
Ｚは、カルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、または重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、式中、ｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、あるいはＲ２およびＲ３は、それぞれ独立に（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は、１〜３個のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｎ＝シアノ）−であり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２７】
ａが０であり、ｂが０であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが１であり、またＺが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２８】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２９】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが２であり、ｅが０であり、ｆが１であり、ｇが１であり、またＺがカルボニルである、請求項２２に記載の使用。
【請求項３０】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが２であり、ｅが０であり、ｆが１であり、またｇが０である、請求項２２に記載の使用。
【請求項３１】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２２に記載の使用。
【請求項３２】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２２に記載の使用。
【請求項３３】
Ｒ１２が、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍであり、式中、ｍは０、１または２である、請求項２２に記載の使用。
【請求項３４】
前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が、
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
メチル−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）−）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；および
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項３５】
前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗関節炎薬がＤＭＡＲＤである、請求項２１に記載の使用。
【請求項３７】
前記ＤＭＡＲＤが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、セルトリズマブ  ペゴル、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ダプソン、スルファサラジン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アウロチオグルコース、オーラノフィン、メトトレキセート、レフルノミド、アザチオプリン、ｄ−ペニシラミン、アバタセプトおよびシクロスポリンＡからなる群から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記ＤＭＡＲＤがメトトレキセートである、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩であり、前記抗関節炎薬がメトトレキセートまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項２１に記載の使用。
【請求項４０】
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩が、約１ｍｇＢＩＤ、５ｍｇＢＩＤ、１０ｍｇＢＩＤ、１５ｍｇＢＩＤ、２０ｍｇＢＩＤ、２５ｍｇＢＩＤ、または３０ｍｇＢＩＤの量で投与され、メトトレキセートが、５ｍｇ、７．５ｍｇ、または１５ｍｇの量で毎週投与される、請求項３９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、酵素ヤヌスキナーゼ３（本明細書において時々ＪＡＫ３と称される）などのプロテインキナーゼの阻害剤である、現時点で開示されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物などのヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩を含む、ヒトの関節炎障害もしくは症状、例えばリウマチ様関節炎の治療または予防のための薬剤併用療法に関する。本開示はまた、かかる関節炎障害もしくは症状の治療または予防のための方法ならびにかかる薬剤併用療法およびその医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＪＡＫ３は、プロテインキナーゼのヤヌスファミリーのメンバーである。このファミリーの他のメンバーは、本質的に全ての組織で発現されているが、ＪＡＫ３発現は、造血細胞に限定されている。これは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、およびＩＬ−２１の受容体を介したＪＡＫ３とこれらのマルチ鎖受容体に共通のγ鎖との非共有結合によるシグナル伝達におけるその不可欠な役割と整合する。ＳＣＩＤ患者集団は、ＪＡＫ３タンパク質レベルの激しい減少または共通のγ鎖に対する遺伝的欠損を示すことが確認されており、免疫抑制がＪＡＫ３経路を介したシグナル伝達の遮断によって生じるはずであることが示唆される。ＪＡＫ３は、ＢおよびＴリンパ球成熟において重要な役割を果たすだけでなく、ＪＡＫ３は、Ｔ細胞機能を維持するのに構成的に必要とされることが動物試験によって示唆されている。この新規なメカニズムによる免疫活性の調節により、移植拒絶および自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節炎などのＴ細胞増殖障害の治療に有用であることを証明することができる。
【０００３】
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を用いてリウマチ様関節炎を治療または予防するこれまでの方法は、本明細書においてその内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，０９１，２０８号に記載されている。本明細書において論じているいくつかのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物は、本明細書において両方の内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，６２７，７５４号および米国公開２００３／００７３７１９号でも論じられている。現時点で開示されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物などいくつかのヤヌスキナーゼ阻害剤を含むいくつかの薬剤併用療法は、リウマチ様関節炎を含めた関節炎などヒトの関節炎障害または症状を治療または予防するために有効であることが今回判明している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では、本開示は、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩を含む、ヒトのリウマチ様関節炎の治療または予防のための薬剤併用療法に関する。
【０００５】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式
【０００６】
【化１】
2008069149.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は、式
【０００７】
【化２】
2008069149.tif 000003
の基であり、
式中、ｙは、０、１または２であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、そのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、あるいはＲ４は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、そのシクロアルキル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、そのヘテロシクロアルキル基は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていなければならず、そのｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは式
【０００８】
【化３】
2008069149.tif 000004
の基であり、
式中、ａは、０、１、２、３または４であり、
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは、それぞれ独立に０または１であり、
ｄは、０、１、２、または３であり、
Ｘは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり、
Ｙは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、またはカルボニルであり、また
Ｚは、カルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、または重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そのｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、そのアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、あるいはＲ２およびＲ３は、それぞれ独立に（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、そのヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は、１〜３個のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００１０】
【化４】
2008069149.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は、式
【００１１】
【化５】
2008069149.tif 000006
の基であり、
式中、ｙは、０、１または２であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、そのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、あるいはＲ４は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、そのシクロアルキル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ５は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されているピペリジニルであり、そのｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは式
【００１２】
【化６】
2008069149.tif 000007
の基であり、
式中、ａは、０、１、２、３または４であり、
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは、それぞれ独立に０または１であり、
ｄは、０、１、２、または３であり、
Ｘは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり、
Ｙは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、またはカルボニルであり、また
Ｚは、カルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、または重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そのｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００１４】
【化７】
2008069149.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は、式
【００１５】
【化８】
2008069149.tif 000009
の基であり、
式中、ｙは、０であり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されているピペリジニル、または式
【００１６】
【化９】
2008069149.tif 000010
の基であり、
式中、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
ｄは、１であり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、または重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍであり、そのｍは、０、１または２であり、また
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨである。
【００１７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、Ｘはカルボニルであり、ｃは０であり、ｄは０であり、ｅは０であり、ｆは０であり、またｇは０である。
【００１８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、Ｘはカルボニルであり、ｃは０であり、ｄは１であり、ｅは０であり、ｆは０であり、またｇは０である。
【００１９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、Ｘはカルボニルであり、ｃは１であり、ｄは０であり、ｅは０であり、ｆは０であり、またｇは０である。
【００２０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、Ｘは−Ｃ（＝Ｎ＝シアノ）−であり、ｃは１であり、ｄは０であり、ｅは０であり、ｆは０であり、またｇは０である。
【００２１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは０であり、ｃは０であり、ｄは０であり、ｅは０であり、ｆは０であり、ｇは１であり、またＺは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。
【００２２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、ＸはＳ（Ｏ）ｎであり、ｎは２であり、ｃは０であり、ｄは０であり、ｅは０であり、ｆは０であり、またｇは０である。
【００２３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、ＸはＳ（Ｏ）ｎであり、ｎは２であり、ｃは０であり、ｄは２であり、ｅは０であり、ｆは１であり、ｇは１であり、またＺはカルボニルである。
【００２４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、ＸはＳ（Ｏ）ｎであり、ｎは２であり、ｃは０であり、ｄは２であり、ｅは０であり、ｆは１であり、またｇは０である。
【００２５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、Ｘはカルボニルであり、ｃは１であり、ｄは０であり、ｅは１であり、ＹはＳ（Ｏ）ｎであり、ｎは２であり、ｆは０であり、またｇは０である。
【００２６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、ＸはＳ（Ｏ）ｎであり、ｎは２であり、ｃは１であり、ｄは０であり、ｅは０であり、ｆは０であり、またｇは０である。
【００２７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍであり、そのｍは０、１または２である。
【００２８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
メチル−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）−）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；および
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【００２９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；および
Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【００３０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、
メチル−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）−）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；および
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式ＩＡ
【００３２】
【化１０】
2008069149.tif 000011
の化合物であり、
式中、Ａｒ、Ｒ１、およびＲ２は、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，０３７，９２５号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国特許第７，０３７，９２５号に具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００３４】
【化１１】
2008069149.tif 000012
の化合物であり、
式中、Ａｒ、Ｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびａは、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００６／０１７３０３４号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００６／０１７３０３４号に具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式
【００３６】
【化１２】
2008069149.tif 000013
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、およびＷは、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００５／０１３７２０１号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００５／０１３７２０１号に具体的に記載されている任意の他の化合物、特に実施例１７３でＪＡＫ３阻害剤であると言及されているものであってもよい。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００５／０２６１２５３号で定義された１個または複数個の基Ａ０で置換されている式５００〜５１１のうちのいずれか１個の化合物である。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００５／０２６１２５３号に具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００３９】
【化１３】
2008069149.tif 000014
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００６／０１８３９０６号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００６／０１８３９０６号に具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００４１】
【化１４】
2008069149.tif 000015
の化合物であり、
式中、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ａ、およびＢは、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００６／０１０６０２０号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００６／０１０６０２０号に具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００５／１０５１４６、特に１２〜１７頁でＪＡＫ３キナーゼ阻害剤であると言及されている化合物である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００４４】
【化１５】
2008069149.tif 000016
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００４／０２１４８１７号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００４／０２１４８１７号に具体的に記載されている任意の他の化合物、特に実施例９でＪＡＫ３阻害剤であると言及されているものであってもよい。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００４６】
【化１６】
2008069149.tif 000017
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｘは、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００６／０１２２２１３号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００６／０１２２２１３号に具体的に記載されている任意の他の化合物、特に表ＩおよびＩＩで示されているものであってもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００４８】
【化１７】
2008069149.tif 000018
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００６／０１８３７６１号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００６／０１８３７６１号に具体的に記載されている任意の他の化合物、特に表ＩおよびＩＩで示されているものであってもよい。
【００４９】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００５０】
【化１８】
2008069149.tif 000019
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００５／０１６５０２９号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００５／０１６５０２９号に具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００５１】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００５２】
【化１９】
2008069149.tif 000020
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ１、およびＸ２は、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００５／０１８７３８９号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００５／０１８７３８９号に具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００５４】
【化２０】
2008069149.tif 000021
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＹは、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，９４３，１６１号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国特許第６，９４３，１６１号に具体的に記載されている任意の他の化合物、特に表Ｉで示されているものであってもよい。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００５６】
【化２１】
2008069149.tif 000022
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、およびＹは、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００５／０２７７６４２号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００５／０２７７６４２号に具体的に記載されている任意の他の化合物、特に表Ｉで示されているものであってもよい。
【００５７】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００５８】
【化２２】
2008069149.tif 000023
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書においてその全ての内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国第６，４５２，００５号および関連米国第６，３１３，１２９号；第６，３１３，１３０号；第６，１７７，４３３号；第６，０８０，７４７号；第６，３２６，３７３号；第６，０８０，７４８号ならびに米国公開２００４／０１９２７１１号および２００５／０１８７２３３号で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国第６，４５２，００５号および関連米国第６，３１３，１２９号；第６，３１３，１３０号；第６，１７７，４３３号、第６，０８０，７４７号；第６，３２６，３７３号；第６，０８０，７４８号ならびに米国公開２００４／０１９２７１１号および２００５／０１８７２３３号に具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、本明細書において参照により本明細書に組み込まれる、Ｊａｃｋ  Ｊ．Ｃｈｅｎら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｊａｎｕｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ３、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）、ｄｏｉ．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００６．０８．０８２２の図１に示されているＪＡＫ３阻害剤のうちのいずれか１個である。
【００６０】
【化２３】
2008069149.tif 000024
ヤヌスキナーゼ阻害剤は、その中、特に表ＩおよびＩＩに具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００６１】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、アセチルサリチル酸およびコリンマグネシウム三サリチル酸などの他のサリチル酸、アザプロパゾン、カルプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピルプロフェン、スプロフェン、サルサレート、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、ならびにトルメチンからなる群から選択されるＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症剤）またはＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ２）阻害剤である。他の適当なＮＳＡＩＤおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤は、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、酢酸ヒドロコルチゾン、ｔｅｒｔブチル酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸デキサメタゾン、ｔｅｒｔブチル酢酸デキサメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ｔｅｒｔブチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンジアセトニド、およびトリアムシノロンヘキサアセトニドからなる群から選択される抗関節炎薬は、グルココルチコイド（経口、非経口および／または関節内）である。他の適当なグルココルチコイドは、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ダプソン、スルファサラジン、メトトレキセート、レフルノミド、アザチオプリン、ｄ−ペニシラミン、シクロスポリンＡ、ならびに金チオリンゴ酸ナトリウム、アウロチオグルコース、およびオーラノフィンなどの金化合物からなる群から選択されるＳＣＥ（小化学成分）ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、およびセルトリズマブ  ペゴルからなる群から選択される生物学的ＤＭＡＲＤである。他の適当なＤＭＡＲＤ（ＳＣＥまたは生物学的）は、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、アセトアミノフェンなどの鎮痛薬である。他の適当な鎮痛薬は、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、モルヒネ、コデイン、プロポキシフェン、ヒドロコドン、メサドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、フェンタニール、ブプレノルフィン、およびブトルファノールからなる群から選択されるアセトアミノフェンと併用していてもよいオピオイドである。他の適当なオピオイドは、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずである。
【００６７】
別の態様では、本開示は、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩と少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩の両方を治療有効量でヒトに同時投与することを含む、ヒトのリウマチ様関節炎を治療または予防するための方法に関するものであり、ヤヌスキナーゼ阻害剤および抗関節炎薬は、本明細書に記載の通りに定義される。
【００６８】
別の態様では、本開示は、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩を含む、乾癬性関節炎を治療または予防するための薬剤併用療法に関するものであり、ヤヌスキナーゼ阻害剤および抗関節炎薬は、本明細書に記載の通りに定義される。
【００６９】
別の態様では、本開示は、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩と少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩の両方を治療有効量でヒトに同時投与することを含む、ヒトの乾癬性関節炎を治療または予防するための方法に関するものであり、ヤヌスキナーゼ阻害剤および抗関節炎薬は、本明細書に記載の通りに定義される。
【００７０】
別の態様では、本開示は、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩を含む、強直性脊椎炎を治療または予防するための薬剤併用療法に関するものであり、ヤヌスキナーゼ阻害剤および抗関節炎薬は、本明細書に記載の通りに定義される。
【００７１】
別の態様では、本開示は、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩と少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩の両方を治療有効量でヒトに同時投与することを含む、ヒトの強直性脊椎炎を治療または予防するための方法に関するものであり、ヤヌスキナーゼ阻害剤および抗関節炎薬は、本明細書に記載の通りに定義される。
【００７２】
本明細書に開示された薬剤併用およびその方法の別の特徴および利点は、以下のいくつかの実施形態の詳細な説明から明らかになるはずである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７３】
本開示の具体的な実施形態を、製法およびスキームに記載されているいくつかの好ましい実施形態に関連して今回記載することになるが、こうした実施形態は、ほんの一例であり、単に例示に過ぎないが、ほんの数例の、本開示の成分の応用例を代表するものとなり得る多くの可能な具体的な実施形態であることを理解されたい。種々の変更および変更形態は、本開示の利益が得られる当業者に明らかなはずであり、添付の特許請求の範囲でさらに定義されているように本開示の精神および範囲内であると考えられる。
【００７４】
特に定義されていない限り、本明細書で使用されている全ての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味である。
【００７５】
定義
本明細書では、「アルキル」という用語は、特に指示がない限り、直鎖状もしくは分枝状部分またはその組合せを有する飽和一価炭化水素基を含む。
【００７６】
本明細書では、「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキル基を含み、その「アルキル」は上記で定義されている。
【００７７】
本明細書では、「ハロ」という用語は、特に指示がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。
【００７８】
本明細書では、「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」という用語は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニルなどを意味する。当業者は、前記（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環の結合が、炭素またはｓｐ３混成窒素ヘテロ原子を介して行われることを理解されたい。
【００７９】
本明細書では、「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール」という用語は、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５、６、７、８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルなどを意味する。当業者は、前記（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環の結合が、炭素原子またはｓｐ３混成窒素ヘテロ原子を介して行われることを理解されたい。
【００８０】
本明細書で使用する場合、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールは、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００８１】
本明細書では「薬剤併用療法」または単に「併用療法」という用語は一般に、本明細書で開示されている１種または複数の抗関節炎薬と併せてヤヌスキナーゼ阻害剤を投与することを意味する。言い換えれば、「薬剤併用療法」という用語は、式（Ｉ）の化合物などのヤヌスキナーゼ阻害剤を、本明細書に開示された１種または複数の抗関節炎薬と一緒に薬学的に許容できる形態：（ｉ）同じ投与形態、例えば、同じ錠剤または式（Ｉ）の化合物などのヤヌスキナーゼ阻害剤、本明細書で開示されている１種もしくは複数の抗関節炎薬、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を意味する医薬組成物で；（ｉｉ）投与モードが同じである別々の投与形態、例えば、式（Ｉ）の化合物などのヤヌスキナーゼ阻害剤および薬学的に許容できる担体を含む経口投与に適した第１の医薬組成物と、本明細書で開示されている１種もしくは複数の抗関節炎薬および薬学的に許容できる担体を含む経口投与に適した第２の医薬組成物を含むキットで；ならびに（ｉｉｉ）投与モードが異なる別々の投与形態、例えば、式（Ｉ）の化合物などのヤヌスキナーゼ阻害剤および薬学的に許容できる担体を含む経口投与に適した第１の医薬組成物と、本明細書で開示されている１種もしくは複数の抗関節炎薬および薬学的に許容できる担体を含む非経口投与に適した第２の医薬組成物を含むキットで、同時に投与できることを表す。さらに、本開示の利益が得られる当業者には、本明細書で開示されている２種以上の抗関節炎薬を投与する場合、薬剤は同じ投与モードを共有する必要がない、例えば、式（Ｉ）の化合物などのヤヌスキナーゼ阻害剤および薬学的に許容できる担体を含む経口投与に適した第１の医薬組成物、本明細書に開示された第１の抗関節炎薬および薬学的に許容できる担体を含む経口投与に適した第２の医薬組成物と、本明細書に開示された第２の抗関節炎薬および薬学的に許容できる担体を含む非経口投与に適した第３の医薬組成物を含むキットであってよいことが理解されよう。当業者には、「薬剤併用療法」において前記の同時投与は、ヤヌスキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物と抗関節炎薬を含む医薬組成物を、同じスケジュールで、すなわち、同時および同日に、または異なるスケジュールで、すなわち、異なるが、必ずしも違わないスケジュールで投与できることを表すことが理解されよう。その点において、ヤヌスキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物と抗関節炎薬を含む医薬組成物を異なるスケジュールで投与した場合、このような異なるスケジュールは、「バックグラウンド」または「バックグラウンド投与」と本明細書で称されることもある。ヤヌスキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物は、必ずしもしなくてよいが、毎日の投与のうちの１回の間に抗関節炎薬を含む医薬組成物と同時に投与してもよいので、例えば、ヤヌスキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物は、ある投与形態で１日２回投与でき、抗関節炎薬を含む医薬組成物は、１日１回投与することができる。もちろん、「薬剤併用療法」に適した他の変形形態は、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずであり、この用語の意味の一部である。
【００８２】
本明細書では「ヤヌスキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書に開示された生物学的アッセイによって測定されたように、１種または複数のヤヌスキナーゼ、すなわち、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３のうちの１種に対して阻害作用を示す化合物を表す。好ましいヤヌスキナーゼ阻害剤には、ここに開示された式Ｉのそれらが含まれる。より好ましいヤヌスキナーゼ阻害剤は、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００８３】
「同時（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）」という用語は、「薬剤併用療法」の定義で使用されているので、「同時投与すること（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、ヤヌスキナーゼ阻害剤および１種または複数の抗関節炎薬を「同時（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）」投与することを表す。
【００８４】
一態様では、本開示は、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩を含む、ヒトのリウマチ様関節炎を治療または予防するための薬剤併用療法に関する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式
【００８６】
【化２４】
2008069149.tif 000025
Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中
Ｒ１は、式
【００８７】
【化２５】
2008069149.tif 000026
の基であり、
式中、ｙは、０、１または２であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、そのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、あるいはＲ４は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、そのシクロアルキル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、そのヘテロシクロアルキル基は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていなければならず、そのｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは式
【００８８】
【化２６】
2008069149.tif 000027
の基であり、
式中、ａは、０、１、２、３または４であり、
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは、それぞれ独立に０または１であり、
ｄは、０、１、２、または３であり、
Ｘは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり、
Ｙは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、またはカルボニルであり、また
Ｚは、カルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、または重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そのｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、そのアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、あるいはＲ２およびＲ３は、それぞれ独立に（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、そのヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は、１〜３個のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい。
【００８９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
メチル−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）−）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；および
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル  および／または  ３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルの薬学的に許容できる塩は、モノクエン酸塩などのクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、こうした化合物は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，９６５，０２７号で論じられているように、結晶である。
【００９３】
本開示のヤヌスキナーゼ阻害剤は、薬学的に許容できる酸付加塩の形態であってよい。本開示の前述の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用する酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩など薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【００９４】
本開示のヤヌスキナーゼ阻害剤は、薬学的に許容できる塩基付加塩の形態であってよい。本質的に酸性である式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用できる化学塩基は、こうした化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。こうした非毒性塩基塩には、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムまたは可溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウムならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩などのかかる薬理学的に許容できるカチオン由来のものがあるが、それだけには限定されない。
【００９５】
ここで言及したいくつかのヤヌスキナーゼ阻害剤は、本質的に塩基性であり、種々の無機および有機酸と多種多様な異なる塩を形成することが可能である。こうした塩は、動物へ投与するためには薬学的に許容できなければならないが、本開示の化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として初めに単離し、次いで後者をアルカリ性試薬による処理によってもとの遊離塩基化合物に簡単に転換し、続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に転換することは、実際にはしばしば望ましい。本開示の塩基化合物の酸付加塩は、実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸の水性溶媒またはメタノールもしくはエタノールなどの適当な有機溶媒により塩基化合物を処理することによって容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させた後、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸性塩も、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることによって遊離塩基の有機溶媒溶液から沈殿させることができる。
【００９６】
ここで言及したいくつかのヤヌスキナーゼ阻害剤は、本質的に酸性であり、種々の薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成することができる。こうした塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩がある。これらの塩は、従来の技術によって全て調製される。本開示の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用されている化学塩基は、本開示の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオン由来のものがある。これらの塩は、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液により対応する酸性化合物を処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって容易に調製することができる。あるいは、これらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで得られた溶液を既に述べたのと同様に蒸発乾固させることによって調製することもできる。どちらの場合にも、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収量を確保するためには、化学量論量の試薬が使用されていることが好ましい。
【００９７】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、本明細書においてその全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる：
米国特許第６，６３５，７６２号として発行されたＵＳＳＮ０９／３３５０３０；
米国公開２００４−００５８９２２Ａ１号として公開されたＵＳＳＮ１０／６４００７９；
ＵＳＳＮ０９／３３５１２１；  
米国特許第６，６１０，８４７号として発行されたＵＳＳＮ０９／９５６６４５；
米国特許第６，８９０，９２９号として発行されたＵＳＳＮ１０／４４２８０７；
米国公開２００５−０１７１１２８号として公開されたＵＳＳＮ１１／０６４，８７３；
米国特許第６，６２７，７５４号として発行されたＵＳＳＮ０９／７３２６６９；
米国特許第６，９５６，０４１号として発行されたＵＳＳＮ１０／６４０２２７；
米国特許第７，０９１，２０８号として発行されたＵＳＳＮ１１／２１１，２１７；
ＵＳＳＮ１１／４７４，２３３；
米国特許第６，６９６，５６７号として発行されたＵＳＳＮ０９／８９１０２８；
米国特許第６，９６２，９９３号として発行されたＵＳＳＮ１０／４６３７２４；
米国公開２００５−０１９７３４９号として公開されたＵＳＳＮ１１／１１２３０７；
米国公開２００３−００７３７１９Ａ１号として公開されたＵＳＳＮ１０／１５４６９９；
米国公開２００４−０２２９９２３  Ａ１号として公開されたＵＳＳＮ１０／８６９１０１；
米国特許第６，９６５，０２７号として発行されたＵＳＳＮ１０／３１００７８；
米国公開２００５−０１５９４３４Ａ１号として公開されたＵＳＳＮ１１／０３２９９０
で明記および／または例示された化合物である。
【００９８】
本開示のヤヌスキナーゼ阻害剤には、全ての配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびその混合物が含まれる。こうした化合物は、当業者に容易に明らかな不斉中心を有しており、したがって異なる鏡像異性およびジアステレオ異性形態で存在する。本開示は、本開示で使用されているかかる化合物の全ての光学異性体および立体異性体とその混合物の使用、ならびに全ての医薬組成物およびそれらを使用または含有し得る治療法に関する。この点に関して、本開示は、ＥとＺのどちらの配置も含む。特に、式ＩのＲ１置換基を生成するために使用する化合物の鏡像異性体のラセミ混合物の分割は、式ＨＮＲ４Ｒ５の化合物、例えば、下記式ＩＩＩの化合物のラセミ混合物を、補助溶媒として水を含むもしくは含まないエタノールなどの適切な溶媒に溶かした二置換の酒石酸または酒石酸塩の特定の光学異性体で処理することによって行われる。所望の鏡像異性体は、本明細書においてその内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国出願１０／１５４，６９９号に開示されている方法を用いて９０％超で得ることができる。前記分割に有用な特定の分割剤には、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸および（Ｓ）−（＋）−アンデノ酸（Ａｎｄｅｎｏ  ａｃｉｄ）（ペンサイホス（ｐｅｎｃｙｐｈｏｓ）、（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキシホスホリナン−２−オキシド）塩などの酒石酸および酒石酸誘導体の光学異性体がある。もちろん、本開示の利益が得られる当業者には、式ＨＮＲ４Ｒ５のかかる化合物を分割するのに潜在的に有用な他の適当な分割剤が理解されよう。
【００９９】
本開示のヤヌスキナーゼ阻害剤は、互変異性体として存在していてもよい。本開示は、全てのこうした互変異性体およびその混合物の使用に関する。
【０１００】
分割物質の対掌体と特定の鏡像異性体の間の相互作用によりラセミ混合物の分割が行われ、それによって分割物質と鏡像異性体の沈殿から所望の立体特異的物質のうちの１種が得られ、したがってその溶液中の残りの鏡像異性体を個別に単離することができる。したがって、所望の特定の鏡像異性体および使用すべき分離方法（すなわち、沈殿または溶液から）に応じて、分割性質の立体特異的性質は、付随して選択することができ；例えば酒石酸塩誘導体など「Ｌ」型の分割剤は、「Ｒ」型のＲ１置換基の沈殿および「Ｌ」型を含有する溶液をもたらし、逆もまた同様である。
【０１０１】
前述の分割剤は、式ＩＩＩの化合物の３Ｒ，４Ｒ鏡像異性体を（記載のように、沈殿または溶液のどちらかで）生成するのに有効である：
【０１０２】
【化２７】
2008069149.tif 000028
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物の分割は：
ａ）溶液からラセミ混合物の立体特異性的な異性体の大量の沈殿を可能にするのに十分な時間、適切な溶液中で式ＩＩＩの化合物のラセミ混合物と定義された立体特異性を有する分割化合物とを混合するステップ；
ｂ）望まれる化合物の立体特異的形態に応じて、沈殿を捕集し、精製するステップまたは母液を捕集し、そこに含まれる鏡像異性体を再結晶させるステップ
によって行う。
【０１０３】
物質によっては、溶液よりもスラリーが生成し、本開示の分割にスラリー間転換が関与する。「溶液」という用語には、溶液とスラリーのどちらも含まれる。
【０１０４】
分割および沈殿が生じる温度は、好ましくは周囲温度であり、沈殿時間は、効率のために制限されていないものの、好ましくは約４時間以下である。分割を促進するために、安定形態のラセミ混合物中の鏡像異性体を使用することが望ましく、式ＩＩの化合物は、遊離塩基形態よりも塩酸塩などの酸付加塩形態で最も安定であり、ラセミ化合物混合物が分割より前に状況に応じて転換されることが好ましい。したがって、例えば、式ＩＩの化合物の塩酸塩の生成を、好ましくは共溶媒として少量のトルエンを含むエタノール中で行う。あるいは、トルエン、エチルアセテート、ジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはテトラヒドロフランの共溶媒を含むメタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、もしくはテトラヒドロフラン（または共溶媒として水を含むもしくは含まないその混合物）を塩生成に使用することができる。ＨＣｌ塩形態は、優れた精製を可能にし、前のステップからの他の立体異性体を多く含むので、ＨＣｌ塩が特に好ましい。
【０１０５】
分割で使用する好ましい置換溶媒は、酢酸エチルである。トルエン、アセトニトリル、またはヘプタンも溶媒として有用である。
【０１０６】
好ましい単離溶媒は、アセトンである。この点で有用な他の溶媒には、イソプロパノール、エタノール、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランがある。溶媒は、互いにまたは水と一緒に補助溶媒として使用することもできる。
【０１０７】
好ましい分割化合物には、上記のような立体特異的立体構造の酒石酸ならびにその誘導体、例えばトルオイルおよびベンゾイル酒石酸などがある。他の分割化合物には、立体特異的アデノ酸およびその誘導体がある。
【０１０８】
沈殿および再結晶を促進させるためには、種結晶の添加は任意選択だが、より少ない再結晶でより高いｅｅ物質を得るためには好ましい。
【０１０９】
本開示はまた、式Ｉの化合物など本開示のヤヌスキナーゼ阻害剤のプロドラッグを含有する医薬組成物および現時点で開示されている薬剤併用療法におけるこうしたプロドラッグの使用を包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに転換させることができる。プロドラッグには、そのアミノ酸残基、または２個以上の（例えば、２、３または４）アミノ酸残基のポリペプチド鎖がペプチド結合を介して式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般に３文字略号によって表される天然に存在する２０種のアミノ酸が含まれ、また４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルブリン（ｎｏｒｖｌｉｎ）、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、その炭酸塩、カルバミン酸、アミドおよびアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ副鎖を介して上記式Ｉの置換基に共有結合している化合物も含まれる。
【０１１０】
【化２８】
2008069149.tif 000029
【０１１１】
【化２９】
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【０１１２】
【化３０】
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【０１１３】
【化３１】
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【０１１４】
【化３２】
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【０１１５】
調製Ａの反応１では、式中Ｒが水素またはベンゼンスルホニルもしくはベンジルなどの保護基である式ＸＸＩの４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を、ＸＸＩとＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドとを反応させることによって、式中Ｙがクロロ、ブロモもしくはヨードである式ＸＸの４−クロロ−５−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物に転換させる。反応混合物を、約１時間〜約３時間の期間、好ましくは約１時間クロロホルム中で加熱還流する。あるいは、調製Ａの反応１では、式中Ｒが水素である式ＸＸＩの４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ＸＸＩと硫酸に溶かした硝酸とを約−１０℃〜約１０℃の温度、好ましくは約０℃で約５分〜約１５分の期間、好ましくは約１０分間反応させることによって、式中Ｙがニトロである式ＸＸの対応する４−クロロ−５−ニトロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに転換させる。式中Ｙがニトロである式ＸＸＩの化合物を、パラジウム水素化分解または塩化スズ（ＩＶ）および塩酸など当業者に周知の種々の条件下でＸＸＩを反応させることによって、式中Ｙがアミノである式ＸＸの対応する４−クロロ−５−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに転換させる。
【０１１６】
調製Ａの反応２では、式中Ｒが水素である式ＸＸの４−クロロ−５−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を、約−７８℃の温度でＸＸをＮ−ブチルリチウムで処理し、そのようにして生成したジアニオン中間体を約−７８℃〜室温の温度、好ましくは室温でアルキルハライドまたはベンジルハライドと反応させることによって、式中Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである式ＸＩＸの対応する化合物に転換させる。あるいは、そのようにして生成したジアニオンを分子酸素と反応させて、式中Ｒ２がヒドロキシである式ＸＩＸの対応する４−クロロ−５−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を生成させる。式中Ｙが臭素またはヨウ素であり、Ｒがベンゼンスルホン酸塩である式ＸＸの化合物を、約−７８℃の温度でＸＸをＮ−ブチルリチウムで処理し、続いて約−７８℃の温度で塩化亜鉛を加えることによって、式中Ｒ２が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたはビニルである式ＸＩＸの化合物に転換させる。次いでそのようにして生成した対応する有機亜鉛中間体を、触媒量のパラジウムの存在下でアリールヨウ化物またはヨウ化ビニルと反応させる。反応混合物を、約５０℃〜約８０℃の温度、好ましくは約７０℃で約１時間〜約３時間の期間、好ましくは約１時間撹拌する。
【０１１７】
調製Ａの反応３では、式ＸＩＸの化合物を、テトラヒドロフランなどのプロトン性溶媒の極性の存在下において約−７８℃の温度でＸＩＸをＮ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミンまたは水素化ナトリウムで処理することによって、対応する式ＸＶＩの化合物に転換させる。そのようにして生成したアニオン中間体を、（ａ）Ｒ３がアルキルまたはベンジルの場合、アルキルハライドまたはベンジルハライドと約−７８℃〜室温の温度、好ましくは−７８℃で；（ｂ）Ｒ３がアルコキシの場合、アルデヒドまたはケトンと約−７８℃〜室温の温度、好ましくは−７８℃で；および（ｃ）塩化亜鉛と約−７８℃〜室温の温度、好ましくは−７８℃でさらに反応させ、次いでそのようにして生成した対応する有機亜鉛中間体を、触媒量のパラジウムの存在下でアリールヨウ化物またはヨウ化ビニルと反応させる。得られた反応混合物を、約５０℃〜約８０℃の温度、好ましくは約７０℃で約１時間〜約３時間の期間、好ましくは約１時間撹拌する。あるいは、そのようにして生成したアニオンを分子酸素と反応させて、式中Ｒ３がヒドロキシである式ＸＶＩの対応する４−クロロ−６−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を生成させる。
【０１１８】
調製Ｂの反応１では、式ＸＸＩの４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を、調製Ａの反応３で前述されている手順に従って対応する式ＸＸＩＩの化合物に転換させる。
【０１１９】
調製Ｂの反応２では、式ＸＸＩＩの化合物を、調製Ａの反応１および２で前述されている手順に従って対応する式ＸＶＩの化合物に転換させる。
【０１２０】
スキーム１の反応１では、式ＸＶＩＩの４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基およびジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒の存在下でＸＶＩＩを塩化ベンゼンスルホニル、ベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドで処理することによって、式中Ｒがベンゼンスルホニルまたはベンジルである式ＸＶＩの対応する化合物に転換させる。反応混合物を、約０℃〜約７０℃の温度、好ましくは約３０℃で約１時間〜約３時間の期間、好ましくは約２時間撹拌する。
【０１２１】
スキーム１の反応２では、式ＸＶＩの４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を、式ＨＮＲ４Ｒ５のアミンとＸＶＩを結合させることによって対応する式ＸＶの４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物に転換させる。いくつかの実施形態では、式ＸＶＩの４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を、ＮＨＲ４Ｒ５の分割を達成した鏡像異性体、すなわち式ＩＩＩの単一立体異性体と結合させて、式ＮＨＲ４Ｒ５の分割した反応体と同じ立体化学を有する対応する式ＸＶの４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を得る。すなわち、こうした実施形態におけるカップリング反応２は、立体化学の反転または損失なしに進み、その代わりに立体化学を保持して進行する。このような立体化学の反転または損失の欠如および立体化学の保持は、後述の残りの合成についても継続されて、式Ｉの化合物を得る。反応は、ｔｅｒｔ−ブタノール、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール溶媒、またはジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、１，４−ジオキサンまたは１，２−ジクロロエタンなど他の高沸点有機溶媒中、約６０℃〜約１２０℃の温度、好ましくは約８０℃で実施する。通常の反応時間は、約２時間〜約４８時間、好ましくは約１６時間である。Ｒ５がヘテロシクロアルキル基を含有する窒素の場合、各窒素は、ベンジルなどの保護基によって保護されていなければならない。Ｒ５保護基の除去は、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環上のＲ保護基に影響しない、使用しているその特定の保護基に適切な条件下で実施する。ベンジルの場合のＲ５保護基の除去は、水素および水酸化パラジウム／炭素などの触媒の存在下でエタノールなどのアルコール溶媒中で実施する。そのようにして生成したヘテロシクロアルキル基を含有するＲ５窒素は、式ＩＩの種々の異なる求電子試薬とさらに反応させてもよい。尿素生成の場合、イソシアネート、カルバミン酸および塩化カルバモイルなどの式ＩＩの求電子試薬を、炭酸ナトリウムまたはカリウムなどの塩基の存在下で、約２０℃〜約１００℃の温度で約２４時間〜約７２時間の期間、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中でヘテロアルキル基のＲ５窒素と反応させる。アミドおよびスルホンアミド生成の場合、アシルクロライドおよび塩化スルホニルなどの式ＩＩの求電子試薬を、ピリジンなどの塩基の存在下で、周囲温度で約１２時間〜約２４時間の期間、塩化メチレンなどの溶媒中でヘテロアルキル基のＲ５窒素と反応させる。アミド生成は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下で、周囲温度で１２〜２４時間、塩化メチレンなどの溶媒中でカルボン酸をヘテロアルキル基と反応させることによって実施することもできる。アルキル生成の場合、α，β−不飽和アミド、酸、ニトリル、エステル、およびα−ハロアミドなどの式ＩＩの求電子試薬を、周囲温度で約１２時間〜約１８時間の期間、メタノールなどの溶媒中でヘテロアルキル基のＲ５窒素と反応させる。アルキル生成は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、周囲温度で約１２時間〜約１８時間の期間、メタノールなどの溶媒中でアルデヒドをヘテロアルキル基と反応させることによって実施することもできる。
【０１２２】
スキーム１の反応３では、対応する式Ｉの化合物を得るための、式中Ｒがベンゼンスルホニルである式ＸＶの化合物からの保護基の除去は、ＸＶをメタノールもしくはエタノールなどのアルコール溶媒、またはアルコール／テトラヒドロフランもしくはアルコール／水などの混合溶媒中で水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ塩基で処理することによって実施する。反応は、室温で約１５分〜約１時間の期間、好ましくは３０分間実施する。式中Ｒがベンジルである式ＸＶの化合物からの保護基の除去は、約−７８℃の温度で約１５分〜約１時間の期間、アンモニア中でＸＶをナトリウムで処理することによって行う。
【０１２３】
スキーム２の反応１では、式ＸＸの４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を、スキーム１の反応２で前述されている手順に従って対応する式ＸＸＩＶの４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物に転換させる。
【０１２４】
スキーム２の反応２では、式中Ｒがベンゼンスルホン酸塩であり、Ｚが臭素またはヨウ素である式ＸＸＩＶの４−アミノ−５−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を、ＸＸＩＶを（ａ）触媒量のパラジウム（０）の存在下で、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約７０℃で約２時間〜約４８時間の期間、好ましくは約１２時間、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの非プロトン性溶媒中で、Ｒ２がアリールの場合、アリールボロン酸と；（ｂ）触媒量のヨウ化銅（Ｉ）およびパラジウム（０）、およびジメチルホルムアミドなどの極性溶媒の存在下で、室温で約１時間〜約５時間の期間、好ましくは約３時間、Ｒ２がアルキニルの場合、アルキンと；ならびに（ｃ）触媒量のパラジウムの存在下で、約８０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約１００℃で、約２時間〜約４８時間の期間、好ましくは約４８時間、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で、Ｒ２がビニルまたはスチレニルの場合、アルケンまたはスチレンと反応させることによって対応する式ＸＸＩＩＩの化合物に転換させる。
【０１２５】
スキーム２の反応３では、式ＸＸＩＩＩの化合物を、調製Ａの反応３で前述されている手順に従って対応する式ＸＶの化合物に転換させる。
【０１２６】
スキーム３の反応１では、式ＸＶＩＩの化合物を、スキーム１の反応２で前述されている手順に従って対応する式Ｉの化合物に転換させる。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、アセチルサリチル酸（例えば、アスピリン（登録商標））およびコリンマグネシウム三サリチル酸（例えば、トリリセート（登録商標））などの他のサリチル酸、アザプロパゾン、カルプロフェン、セレコキシブ（例えば、米国特許第５，４６６，８２３号；第５，５６３，１６５号；第５，７６０，０６８号；第５，９７２，９８６号に記載されているセレブレックス（登録商標））；バルデコキシブ（例えば、米国特許第５，６３３，２７２号；第６，４４１，０１４号に記載されているベクストラ（登録商標））；レフェコキシブ（例えば、米国特許第５，４７４，９９５号；第５，６９１，３７４号；第６，０６３，８１１号；第６，２３９，１７３号に記載されているバイオックス（登録商標））、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム（例えば、米国特許第５，６０１，８４３号；第５，６９８，２２５号に記載されているボルタレン（登録商標）、カタフラム（登録商標））、ジフルニサル（例えば、ドロビッド（登録商標））、エトドラク（例えば、ロディン（Ｌｏｄｉｎｅ）（登録商標））、フェンブフェン、フェノプロフェン（例えば、ナルホン（登録商標））、フルフェナム酸、フルルビプロフェン（例えば、アンサイド（Ａｎｓａｉｄ）（登録商標））、イブプロフェン（例えば、アドビル（登録商標））、インドメタシン（例えば、インダシン（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、オルヂス（登録商標））、メクロフェナメイト（例えば、メクロメン（登録商標））、メフェナム酸（例えば、ポンステル（登録商標））、メロキシカム（例えば、米国特許第６，１８４，２２０号に記載されているモービック（登録商標））、ナブメトン（例えば、レラフェン（登録商標））、ナプロキセン（例えば、アリーブ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン（例えば、デイプロ（Ｄａｙｐｒｏ）（登録商標））、ピルプロフェン、スプロフェン、サルサレート（例えば、ジサルシド（登録商標）、サルフレックス（Ｓａｌｆｌｅｘ）（登録商標））、スリンダク（例えば、クリノリル（登録商標））、テノキシカム、チアプロフェン酸、ならびにトルメチン（例えば、トレクチン（登録商標））からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症剤）またはＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ２）阻害剤である。他の適当なＮＳＡＩＤは、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、酢酸ヒドロコルチゾン、ｔｅｒｔブチル酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸デキサメタゾン、ｔｅｒｔブチル酢酸デキサメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ｔｅｒｔブチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン  酢酸メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンジアセトニド、およびトリアムシノロンヘキサアセトニドからなる群から選択されるグルココルチコイド（経口、非経口および／または関節内）である。他の適当なグルココルチコイドは、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、ヒドロキシクロロキン（例えば、プラキニル（登録商標））、クロロキン、ダプソン、スルファサラジン（例えば、アザルフィジン（登録商標））、メトトレキセート（例えば、トレキサル（Ｔｒｅｘａｌｌ）（登録商標）、メトトレックス（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘ）（登録商標））、レフルノミド（例えば、アラバ（登録商標））、アザチオプリン（例えば、イムラン（登録商標））、ｄ−ペニシラミン（例えば、キュプリミン（登録商標））、シクロスポリンＡ（例えば、サンディミュン（登録商標））ならびに金チオリンゴ酸ナトリウム（例えば、アウロレート（Ａｕｒｏｌａｔｅ））、アウロチオグルコース（例えば、ソルガナル）、およびオーラノフィン（例えば、リダウラ（Ｒｉｄａｕｒａ）（登録商標））を含めた金化合物からなる群から選択されるＳＣＥ  ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、エタネルセプト（例えば、エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（例えば、レミケード（登録商標））、アダリムマブ（例えば、ヒュミラ（登録商標））、アナキンラ（例えば、キネレット（登録商標））、アバタセプト（例えば、オレンシア（登録商標））、リツキシマブ（例えば、リツキサン（登録商標））、トシリズマブ（例えば、アクテムラ（登録商標））、およびセルトリズマブ  ペゴルからなる群から選択される生物学的ＤＭＡＲＤである。他の適当なＤＭＡＲＤ（ＳＣＥまたは生物学的）は、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずである。
【０１３１】
抗関節炎薬がＤＭＡＲＤの場合のいくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、メトトレキセート（本明細書において時々「ＭＴＸ」と称される）であることが好ましい。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、アセトアミノフェン（例えば、タイレノール（登録商標））などの鎮痛薬である。他の適当な鎮痛薬は、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、モルヒネ、コデイン、プロポキシフェン（例えば、ダルボセット（登録商標））、ヒドロコドン（例えば、ヴァイコディン（登録商標））、メサドン（例えば、ドロフィン（登録商標））、ヒドロモルホン（例えば、ディローディド（登録商標））、オキシコドン（例えば、パーコセット（登録商標））、フェンタニール、ブプレノルフィン（例えば、スブテックス（Ｓｕｂｕｔｅｘ）（登録商標））、およびブトルファノール（例えば、スタドール（登録商標））からなる群から選択されるアセトアミノフェンと併用していてもよいオピオイドである。他の適当なオピオイドは、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずである。
【０１３４】
薬剤併用療法またはここに開示されている方法で投与している抗関節炎薬がＤＭＡＲＤではない場合のいくつかの実施形態では、こうした投与は、ここに開示されているヤヌスキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物はＤＭＡＲＤと考えられているので、２種以上の医薬組成物を投与しているにもかかわらず当業者によって単独療法と一般に呼ばれることもある。それでもやはり、本明細書では「薬剤併用療法」という用語には、そうした「単独療法」も含まれる。
【０１３５】
本開示の組成物は、１種または複数の薬学的に許容できる担体を用いて従来の方法で調製することができる。薬学的に許容できる担体は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編  １９８５）に記載されているものを含む、当技術分野で既知の任意のそうした担体であってよい。現時点で開示されている化合物の医薬組成物は、例えば、少なくとも１種の現時点で開示されている化合物と薬学的に許容できる担体を混合することを含む、当技術分野で既知の従来の手段によって調製することができる。
【０１３６】
現時点で開示されている化合物は、当業者によく知られている方法により、持続送達用に調製することもできる。こうした製剤の例は、米国特許第３，１１９，７４２号、第３，４９２，３９７号、第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、および第４，１７３，６２６号で見つけることができる。
【０１３７】
したがって、本開示の活性化合物は、経口、頬、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、直腸投与用、吸入または吹入による投与に適した形態に調製でき、あるいは活性化合物は、局所投与用に調製することができる。
【０１３８】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；もしくは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容できる賦形剤と一緒に従来の手段によって調製した錠剤またはカプセル剤の形態を取ることができる。錠剤は、当技術分野でよく知られている方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液状製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態を取ることができ、あるいは使用する前に水または他の適当なビヒクルで溶解させる乾燥製品として提供することができる。こうした液状製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用脂）；乳濁化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容できる添加剤と一緒に従来の手段によって調製することができる。
【０１３９】
頬投与の場合、組成物は、従来の方法で調製した錠剤またはロゼンジの形態を取ることができる。
【０１４０】
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本開示の活性化合物は、患者が押しつぶすもしくはポンプで注入するポンプスプレー容器から液剤または懸濁剤の形態で、あるいは適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適当なガスを用いて加圧型容器またはネブライザーからエアゾールスプレー組成（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）として、都合よく送達する。加圧型エアゾールの場合には、単位用量は、定量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。加圧型容器またはネブライザーは、活性化合物の液剤または懸濁剤を含んでいてよい。吸入器または吹入器で用いるカプセル剤およびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作った）は、本開示の化合物とラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末ミックスを含有して調製することができる。
【０１４１】
本開示の活性化合物は、従来のカテーテル法または注入を用いることを含め、注射による非経口投与用に調製することができる。注射用の製剤は、防腐剤を加えた単位投与形態、例えば、アンプルまたは多容量型容器で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクルに溶かした懸濁剤、液剤または乳剤などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの調製剤を含んでいてよい。あるいは、有効成分は、使用する前に適当なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質なしの水で溶解させる粉末形態であってよい。
【０１４２】
本開示の活性化合物は、例えば、ココアバターもしくは他のグリセリドなど従来の坐剤基剤を含む坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に調製することもできる。
【０１４３】
局所投与の場合、現時点で開示されている化合物は、軟膏剤またはクリーム剤として調製することができる。
【０１４４】
通常、ヤヌスキナーゼ阻害剤および抗関節炎薬は、本明細書に開示された薬剤併用療法および関連する方法では、所望の薬理学的および／または生理学的作用を達成することが当業者に容易に明らかである治療有効量で投与する。いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩（本明細書において時々「活性化合物」と称される）は、例えば、１日当り１〜４回投与できる単位用量当りの有効成分０．１〜１０００ｍｇの用量で投与する。投与量レベルは、１種もしくは複数の投与計画の間または同じ投与計画内で異なっていてよい。ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩を経口投与するいくつかの実施形態では、活性化合物の用量は、１〜５０ｍｇＢＩＤ（すなわち、１日２回）または５〜２０ｍｇＱＤ（すなわち、毎日）の範囲、好ましくは１ｍｇＢＩＤ、２ｍｇＢＩＤ、３ｍｇＢＩＤ、４ｍｇＢＩＤ、５ｍｇＢＩＤ、６ｍｇＢＩＤ、７ｍｇＢＩＤ、８ｍｇＢＩＤ、９ｍｇＢＩＤ、１０ｍｇＢＩＤ、１１ｍｇＢＩＤ、１２ｍｇＢＩＤ、１３ｍｇＢＩＤ、１４ｍｇＢＩＤ、１５ｍｇＢＩＤ、２０ｍｇＢＩＤ、２５ｍｇＢＩＤ、もしくは３０ｍｇＢＩＤ、好ましくは０．２５ｍｇＢＩＤ、０．５ｍｇＢＩＤ、１ｍｇＢＩＤ、５ｍｇＢＩＤ、１０ｍｇＢＩＤ、２０ｍｇＢＩＤ、より好ましくは１ｍｇＢＩＤ、３ｍｇＢＩＤ、５ｍｇＢＩＤ、１５ｍｇ、ＢＩＤ、２０ｍｇＱＤであってよい。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬（本明細書において時々単に「薬剤」と称される）は、１ｍｇ〜５ｇ（すなわち、５０００ｍｇ）、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１７５０ｍｇ、２０００ｍｇ、またはその組合せの用量で投与する。抗関節炎薬に与えられたそれぞれの投与量に関して、これらの薬剤は、当業者に明らかなように１日２回、毎日、毎週など、例えば、所定の量を投与することができる。メトトレキセート（「ＭＴＸ」）は通常、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、および２５ｍｇの週量で投与する。いくつかの実施形態では、ＭＴＸの用量は通常、もちろん毒性または許容度の不足に応じて、ある期間にわたって、例えば、週ごと、月ごとなどに、２．５ｍｇずつ増やす（すなわち、徐々に増量する）。いくつかの実施形態では、患者が良好な反応を示す場合または生物学的薬剤などの別の薬剤と一緒に投与する場合、ＭＴＸの用量を減らす（すなわち、徐々に減量する）。他の実施形態では、ＭＴＸの用量は、週ベースで５ｍｇ  Ｑ  １２時間×３投与などの分割量で投与する。もちろん、併用療法で投与する本開示の化合物および抗関節炎薬に適した他の投与量レベルは、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずである。
【０１４６】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を０．２５ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１４７】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を０．２５ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを７．５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１４８】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を０．２５ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを１５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１４９】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を０．５ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１５０】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を０．５ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを７．５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１５１】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を０．５ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを１５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１５２】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を１ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１５３】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を１ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを７．５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１５４】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を１ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを１５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１５５】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を３ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１５６】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を３ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを７．５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１５７】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を３ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを１５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１５８】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を５ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１５９】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を５ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを７．５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１６０】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を５ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを１５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１６１】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を１０ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１６２】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を１０ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを７．５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１６３】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を１０ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを１５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１６４】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を１５ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１６５】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を１５ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを７．５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１６６】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を１５ｍｇＢＩＤの用量で投与し、メトトレキセートを１５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１６７】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を５ｍｇＱＤの用量で投与し、メトトレキセートを５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１６８】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を５ｍｇＱＤの用量で投与し、メトトレキセートを７．５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１６９】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を５ｍｇＱＤの用量で投与し、メトトレキセートを１５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１７０】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を１０ｍｇＱＤの用量で投与し、メトトレキセートを５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１７１】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を１０ｍｇＱＤの用量で投与し、メトトレキセートを７．５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１７２】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を１０ｍｇＱＤの用量で投与し、メトトレキセートを１５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１７３】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を２０ｍｇＱＤの用量で投与し、メトトレキセートを５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１７４】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を２０ｍｇＱＤの用量で投与し、メトトレキセートを７．５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１７５】
本明細書に開示された薬剤併用療法のいくつかの実施形態では、活性化合物を２０ｍｇＱＤの用量で投与し、メトトレキセートを１５ｍｇの用量で週１回投与する。
【０１７６】
標準的な成人したヒトのエアゾール製剤は、各定量または「１回の吸入」のエアゾールに本開示の化合物が２０μｇ〜１０００μｇ含まれるように整えることが好ましい。エアゾールによる全１日量は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内になる。投与は、毎日数回、例えば２、３、４または８回であってよく、例えば、毎回１、２または３用量を投与する。
【０１７７】
ヤヌスキナーゼ３を阻害し、その結果、ヤヌスキナーゼ３を特徴とする障害または症状の治療に対するそれらの有効性を示す式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩の能力を、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ試験で示す。
【０１７８】
生物学的アッセイ
ＪＡＫ３（ＪＨ１：ＧＳＴ）酵素アッセイ
ＪＡＫ３キナーゼアッセイは、アフィニティークロマトグラフィーによってグルタチオン−セファロース上で精製した、バキュロウイルス感染ＳＦ９細胞中で発現されたタンパク質（ＧＳＴの融合タンパク質およびヒトＪＡＫ３の触媒ドメイン）を利用する。反応のための基質は、３７℃で終夜、１００μｇ／ｍｌでＮｕｎｃ  Ｍａｘｉ  Ｓｏｒｐプレートにコートしたポリ−グルタミン酸−チロシン（ＰＧＴ（４：１）、Ｓｉｇｍａカタログ  ＃Ｐ０２７５）である。コーティング後の朝、プレートを３回洗浄し、ＪＡＫ３を、キナーゼバッファー１００μｌ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２４ｍＭ  ＭｇＣｌ２）＋０．２ｕＭ  ＡＴＰ＋１ｍＭ  オルトバナジン酸Ｎａ）を含有するウェルに加える。反応は室温で３０分間進み、プレートをさらに３回洗浄する。所与のウェル中のリン酸化チロシンのレベルは、抗ホスホチロシン抗体（ＩＣＮ  ＰＹ２０、ｃａｔ．＃６９−１５１−１）を利用して標準的なＥＬＩＳＡアッセイによって定量化する。
【０１７９】
ヒトＩＬ−２依存性Ｔ細胞芽増殖の阻害
このスクリーンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＩＬ−２依存性Ｔ細胞芽増殖に対する化合物の阻害作用を測定する。ＩＬ−２受容体を介したシグナル伝達にはＪＡＫ−３が必要とされるため、ＪＡＫ−３の細胞活性阻害剤は、ＩＬ−２依存性Ｔ細胞芽増殖を阻害するはずである。
【０１８０】
このアッセイのための細胞は、新鮮なヒトの血から単離している。Ａｃｃｕｓｐｉｎ  Ｓｙｓｔｅｍ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７（Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ７０５４）を用いて単核細胞を分離した後、Ｌｙｍｐｈｏ−Ｋｗｉｋ  Ｔ（Ｏｎｅ  Ｌａｍｂｄａ、Ｉｎｃ．、Ｃａｔ  ＃ＬＫ−５０Ｔ）を用いてネガティブセレクションによって初代ヒトＴ細胞を単離する。Ｔ細胞を培地（ＲＰＭＩ＋１０％熱失活させたウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｃａｔ  ＃Ａ−１１１１−Ｌ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ））中１〜２×１０６／ｍｌで培養し、１０ｕｇ／ｍｌ  ＰＨＡ（Ｍｕｒｅｘ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｃａｔ  ＃ＨＡ  １６）を加えることによって増殖するように誘導する。５％ＣＯ２中３７℃で３日培養した後、細胞を培地中で３回洗浄し、再懸濁して培地＋１００単位／ｍｌのヒト組換えＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ  ＃２０２−ＩＬ）中１〜２×１０６細胞／ｍｌの密度にする。１週間後、細胞はＩＬ−２依存性であり、等量の培地＋１００単位／ｍｌのＩＬ−２を週２回与えることによって最長３週間まで保持することができる。
【０１８１】
ＩＬ−２依存性Ｔ細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を評価するために、ＩＬ−２依存性細胞を３回洗浄し、培地中に再懸濁し、次いで平底９６ウェル微量定量プレート（Ｆａｌｃｏｎ  ＃３５３０７５）中に播く（５０，０００細胞／ウェル／０．１ｍｌ）。ＤＭＳＯ中の試験化合物の１０ｍＭ原液から、化合物の系列２倍希釈液を１０ｕＭから始めて３組のウェルに加える。１時間後、１０単位／ｍｌのＩＬ−２を各試験ウェルに加える。次いでプレートを３７ｏＣ、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。次いでプレートを３Ｈ−チミジン（０．５ｕＣｉ／ウェル）（ＮＥＮ  Ｃａｔ  ＃ＮＥＴ−０２７Ａ）でパルス標識し、さらに１８時間インキュベートする。次いで培養プレートを９６ウェルプレートハーベスターで回収し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターでカウントすることによって増殖細胞中に取り込まれた３Ｈ−チミジンの量を決定する。％増殖の阻害対試験化合物の濃度をプロットすることによりデータを分析する。このプロットからＩＣ５０値（ｕＭ）を決定する。
（実施例）
【０１８２】
活動性リウマチ様関節炎の治療における３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル対プラセボの３投与レベルの無作為、二重盲検、プラセボ対照試験
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（「試験化合物」）は、炎症性関節炎のげっ歯類モデルおよび乾癬にかかっている対象において有効性を示したＪＡＫ３の経口活性な、適度に選択的な阻害剤である。この試験は、試験化合物対プラセボの３投与レベルの有効性、安全性、許容度ならびに健康および機能状態に対する作用を比較するために計画し、中程度から重症の活動性リウマチ様関節炎（「ＲＡ」）にかかっている対象に６週間投与し、６週間の投与後経過観察を伴うものであった。
【０１８３】
対象が、容認できない毒性、メトトレキセートもしくはＴＮＦ阻害剤に不適切な反応を示した、またはそのために中断した、全てのＤＭＡＲＤまたは生物学的抗リウマチ治療を中断し、かつ少なくとも９つの疼痛／圧痛関節、６つの腫脹関節および全身性炎症の証拠を示した場合、彼らを登録した。彼らを、プラセボ、試験化合物５ｍｇＢＩＤ、１５ｍｇＢＩＤまたは３０ｍｇＢＩＤに対して１：１：１：１に無作為化した。バックグラウンドＮＳＡＩＤ、コキシブ、低用量グルココルチコイドおよび鎮痛薬は許可された。
【０１８４】
結果
２６４対象を無作為化し、全員が試験化合物を少なくとも１投与受けた。
【０１８５】
【表１】
2008069149.tif 000034
有害事象は用量依存的に増加し、最も一般に報告されたのは頭痛および悪心であった。好中球数は用量依存的に減少し、≦１０００／ｍｍ３のカウントが、５ｍｇＢＩＤにおいて１対象、３０ｍｇＢＩＤ投与グループにおいて２対象で観察された。感染速度は、プラセボ投与グループ（対象の２６．２％）と比較して１５および３０ｍｇＢＩＤ（それぞれ３０．４％）で増大したように思われたが、日和見感染は起こらなかった。ＬＤＬ／ＨＤＬ比に変化がない、ＬＤＬおよびＨＤＬコレステロールの両方の用量に依存した増加、ならびに０．０４〜０．０６ｍｇ／ｄＬの、平均血清クレアチニンの可逆的増加も観察された。
【０１８６】
結論
試験化合物の３投与レベルの全ては、１週目に始め、６週間以上維持したＲＡの徴候および症状の治療においてプラセボと比較して非常に有効であった。１５ｍｇＢＩＤ以下の投与レベルも安全で一般に十分に許容されるように思われた。
【０１８７】
リウマチ様関節炎対象における経口３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルの複数回投与および経口メトトレキセートの１回投与の薬物動態学のフェーズ１、非盲検試験
試験目的
・ＲＡにかかっている対象に投与した場合の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、試験化合物の薬物動態学に対するＭＴＸの作用を推定すること；
・ＭＴＸの薬物動態学に対する試験化合物（３０ｍｇ  Ｑ  １２ｈ）の複数回投与の作用を推定すること；
・試験化合物（３０ｍｇ  Ｑ  １２ｈ）およびＭＴＸの同時投与の短期安全性および許容度を評価すること。
【０１８８】
リウマチ様関節炎の診断を受けており、かつ全ての加入基準を満たすことを含む、１８〜６５歳の１２対象（女性８／男性４）が試験に入った。
【０１８９】
これは、非盲検、非無作為、固定シーケンス、薬物−薬物相互作用試験であった。対象を０日目に入院させた。１日目の朝、対象に、終夜の絶食後および最初の食事の２時間前に彼らの毎週の個別ＭＴＸ投与を与え；３日目までＭＴＸ血液ＰＫサンプルを４８時間捕集した。３日目に、最後のＭＴＸ血液ＰＫサンプルを捕集した後、６日目まで、対象に試験化合物Ｑ  １２ｈを３０ｍｇ与えた。６日目に、完全１２時間試験化合物血液ＰＫサンプルを捕集した。７日目に、対象に、試験化合物の３０ｍｇ投与と一緒の同時投与で彼らの毎週の個別ＭＴＸ投与を与え、続いて完全４８時間試験化合物およびＭＴＸ血液ＰＫサンプルを捕集した。各対象は、合計約１４日参加し；０日目から９日目に解放されるまで管理下のままであった。対象は、最後の薬物動態学的血液サンプルを９日目に得た後に解放されたが、対象の次の毎週のＭＴＸ投与前に予定された経過観察訪問のために戻ることを要求された（約１１〜１３日目）。
【０１９０】
対象は、下記に示したように以下の治療に割り当てた：
【０１９１】
【表２】
2008069149.tif 000035
【０１９２】
試験６日目と７日目の後に、経口投与試験化合物の血漿濃度に関して複数回投与薬物動態学的パラメーターを可能な場合には計算した。試験１日目と７日目の後に、経口投与ＭＴＸの血漿濃度に関して１回投与薬物動態学的パラメーターを可能な場合には計算した。薬物動態学的パラメーターを以下のように定義した：投与後時間０から最後に観察した時点（最後）の血漿濃度−時間曲線下面積［ＡＵＣ最後］、投与後時間０から１２時間の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ１２）；定常状態における最大観察濃度（Ｃ最大）；定常状態における最大観察濃度までの時間（Ｔ最大）。薬物動態学的パラメーター［ＡＵＣおよびＣ最大］の点および間隔の推定を行った。間隔推定には、９０％信頼区間（ＣＩ）を構築した。データは、グラフ形状および／または表形式で示しており、記述的にまとめて示している。
【０１９３】
【表３】
2008069149.tif 000036
全血サンプル（各５ｍＬ、最小限の２．０ｍＬ血漿を得るのに十分な量）を、ナトリウムヘパリンを含有する適切なラベル付きチューブ中に以下の時間に捕集した：
【０１９４】
【表４】
2008069149.tif 000037
【０１９５】
投薬に対して正確な名目時間で薬物動態学的サンプルが得られるように全ての努力を行った。しかし、サンプル捕集の正確な時間が原始文書およびデータ捕集ツール（例えば、ＣＲＦ）に記録されている限り、投薬から名目時間の１０％以内（例えば、３０分サンプルの３分以内）に得られたサンプルは、プロトコル偏差として捕捉しなかった。
【０１９６】
薬物動態学（ＰＫ）
薬物動態学的パラメーターの統計分析に含まれている対象は、少なくとも１つの当該薬物動態学的パラメーターを有していた。分析セットには、データの有効性に基づいて異なる薬物動態学的パラメーターに対して異なる数の対象が含まれる可能性がある。
【０１９７】
パラメーターＡＵＣ１２、ＡＵＣ最後、Ｃ最大、ＣＬ／Ｆ、ＣＬ腎臓およびＡｅ２４については、統計的分析を行って、修正幾何平均の比（試験／基準）を推定し、関連９０％信頼区間が示されることになる。同様に、パラメーターＴ最大およびｔ１／２について統計的分析して、中央値または修正平均の差（試験−基準）をそれぞれ推定し、関連９０％信頼区間が示された。各検体について、治療を固定効果と考え、対象を変量効果と考えて、混合効果モデルを用いて自然−対数変換パラメーター（ＡＵＣ１２、ＡＵＣ最後、Ｃ最大、ＣＬ／Ｆ、ＣＬ腎臓およびＡｅ２４）および非変換パラメーター（ｔ１／２）を分析した。修正平均差（試験−基準）および対応する９０％信頼区間の推定値は、このモデルから推定した。ＡＵＣ１２、ＡＵＣ最後、Ｃ最大、ＣＬ／Ｆ、ＣＬ腎臓およびＡｅ２４に関して、修正平均差および差に対する９０％信頼限界を累乗して、修正幾何平均の比（試験／基準）およびこの比に対する９０％信頼区間の推定値を導き出した。その他の化合物と一緒に同時投与した各検体は、試験化合物であり、単独で投与した各検体は、基準であった。
【０１９８】
ＲＥＭＬ推定法、化合物対称性の分散−共分散構造およびＳａｔｔｅｒｔｈｗａｉｔｅ自由度アルゴリズムと一緒にＳＡＳ  Ｐｒｏｃ  Ｍｉｘｅｄを用いて混合効果モデルを実行した。
【０１９９】
各検体の中で非変換（生）ＰＫパラメーターＴ最大に対してノンパラメトリック分析を行った。ＳＡＳ（登録商標）／Ｐｒｏｃ−ＳｔａｔＸａｃｔ  ５（登録商標）  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｐａｉｒｅｄをこれらの分析に使用した。治療間の中央値差の点推定値（Ｈｏｄｇｅｓ−Ｌｅｈｍａｎｎ）、および差周囲の正確な９０％ＣＩ（Ｌｅｈｍａｎｎ）を構築した。
【０２００】
パラメーターＡＵＣ１２、ＡＵＣ最後、Ｃ最大、Ｔ最大、ｔ１／２、経口クリアランスＣＬ／Ｆ、尿中に排泄された量（Ａｅ２４）および腎クリアランス（ＣＬ腎臓）については、検体によってデータを集計する記述統計学（Ｎ、平均、中央値、ＣＶ％、標準偏差、最小および最大）を、研究報告中で示した。上記記述統計学に加えて、ＡＵＣ１２、ＡＵＣ最後、Ｃ最大、ＣＬ／Ｆ、ＣＬ腎臓およびＡｅ２４については幾何平均を示した。時間による濃度のグラフ式表現は、各検体について示した。
【０２０１】
結果
分析したデータセット（対象包含／除外）：
試験投薬を受けた全１２対象は、薬物動態学的、有害事象および実験室分析に含まれていた。
【０２０２】
統計的および分析的結果：
ＳＡＳソフトウェアプログラムバージョン８．２を使用してデータ集計および統計的分析を行った。
【０２０３】
統計的所見ＰＫパラメーターのまとめ：
試験化合物：
試験化合物の薬物動態学的パラメーターの統計的分析からの結果のまとめを以下の表に示す。
【０２０４】
【表５】
2008069149.tif 000038
【０２０５】
１回投与ＭＴＸ（個別投与）と一緒の同時投与後の定常状態試験化合物３０ｍｇ平均暴露は、単独で投与した定常状態試験化合物３０ｍｇのそれと比較して影響を受けなかった。対数変換データに対する全９０％信頼区間は、完全に８０〜１２５％無効限界以内であった。同様に、両方の時間パラメーターに対する全９０％信頼区間にはゼロが含まれていた。
【０２０６】
メトトレキセート（ＭＴＸ）：
ＭＴＸの薬物動態学的パラメーターの統計的分析からの結果のまとめを以下の表に示す。
【０２０７】
【表６】
2008069149.tif 000039
定常状態試験化合物３０ｍｇと一緒の同時投与後の１回投与ＭＴＸ平均暴露は、単独で投与した１回投与ＭＴＸのそれと比較して、ＡＵＣ２４について〜１０％およびＣ最大について〜１３％減少した。同様に、ＡＥ２４およびＣｌ腎臓は、それぞれ〜２１％および〜９％減少したが、ＣＬ／Ｆは〜９％増加し、ｔ１／２は０．３７時間遅れた。Ｔ最大は影響を受けないようであった。対数変換ＰＫパラメーターの全９０％信頼区間は、８０〜１２５％無効限界以内に完全に含まれておらず、９０％信頼区間にはゼロが含まれていなかった。
【０２０８】
この試験から、死亡または重篤な有害事象は報告されなかった。有害事象が原因で試験を早期に中止した対象はいなかった。２人の（２）対象は、非治療関連有害事象が原因で試験薬を一時的に中止した。
【０２０９】
全ての試験治療下発現関連有害事象は、１対象中の２つの中程度症状の発現（緊張性頭痛および片頭痛）を除いて、重症度が軽度であると考えられた。
【０２１０】
治療中または治療最終日後の遅延時間［（無限）日］以内に発生する全ての観察されたまたは自発的に申し出られた有害事象は、試験治療下での発現、ボディシステム、優先語、ならびに重症度（軽度、中程度、または重症）および因果関係の研究者評価に基づいてＭｅｄＤＲＡディクショナリーを用いて表にした。試験治療下での発現事象は、１）ベースラインでまたはベースライン期間中に存在せず、試験薬を用いた治療を開始した後に発生した事象および２）ベースラインで存在したが、試験薬を用いた治療を開始した後に重症度が増大した事象と定義した。単一対象に対する任意の１つの有害事象に２つ以上の重症度が与えられた場合、最高の重症度を集計表に使用し；欠けている重症度を重篤に分類した。
【０２１１】
臨床検査：
治療中または治療最終日後の遅延時間［（無限）日］以内に捕集した臨床検査結果を、潜在的臨床的に重要な異常について評価した。治療の中止または試験薬の変更となった臨床検査を有害事象として記録し、次いでその時点で治療との関係を研究者が評価した。実験室異常は、試験中持続したが経過観察中に正常範囲に回復した、１日目におけるＡＬＴの増加（ＭＴＸ単独）を示した１対象に対してのみ顕著であった。
【０２１２】
生存徴候：
潜在的臨床関心の生存徴候データの分類別集計表に記載されている発生の大部分は、以下に示したように併用療法［試験化合物（３０ｍｇ  Ｑ  １２ｈ）＋ＭＴＸ  ＳＤ］中に生じた。
【０２１３】
【表７】
2008069149.tif 000040
【０２１４】
心電図：
ＥＣＧ報告には注目すべき発見はなかった。併用療法においてＭＴＸおよび試験化合物を用いた治療中に３対象に関して収縮期と拡張期のどちらの血圧でも緩やかな減少があった。これらの対象のうち、１対象は、収縮期（ＭＴＸ単独）または拡張期（試験化合物単独）でも僅かな減少を経験した。併用療法においてＭＴＸおよび試験化合物を用いた治療中に仰臥位拡張期血圧の僅かな増加を示した１対象がいた。特に、いずれかの治療計画中で５００ｍｓｅｃ超のＱＴまたはＱＴｃＦ、あるいは６０ｍｓｅｃ超のＱＴｃＢまたはＱＴｃＦのベースラインからの変化を示した対象はいなかった。１対象［試験化合物（３０ｍｇ  Ｑ  １２ｈ）＋ＭＴＸ  ＳＤ］は、５００ｍｓｅｃ超のＱＴｃＢを経験した［〜５００ｍｓｅｃ（７日目）］。同じ対象は、１日目にＭＴＸ  ＳＤを受けている間、ＱＴｃＢとＱＴｃＦの両方でベースラインから３０ｍｓｅｃ超の増加を経験した（それぞれ〜４６＆〜３３ｍｓｅｃ）。同じ対象は、３日目に試験化合物（３０ｍｇ  ｑ１２ｈ）を受けている間、両方のＱＴｃＢ（〜３７ｍｓｅｃ）でベースラインから３０ｍｓｅｃ超の増加も経験した。
【０２１５】
結論
１２対象に対するＰＫデータの再検討から、ＡＵＣ（０〜１２）または試験化合物のＣ最大に対してＭＴＸ同時投与の影響はなかったことがわかった。しかし、試験化合物同時投与により、単独で投与した１回投与ＭＴＸのそれと比較して、ＭＴＸ  ＡＵＣ２４が〜１０％およびＣ最大が〜１３％減少する。１回投与ＭＴＸを用いた薬剤併用療法における試験化合物（３０ｍｇ）の定常状態暴露は、単独で投与した定常状態試験化合物（３０ｍｇ）と比較して、影響を受けなかった。定常状態試験化合物（３０ｍｇ）を用いた薬剤併用療法におけるＭＴＸの１回投与暴露は、単独で投与したＭＴＸと比較して、ＡＵＣ２４について〜１０％およびＣ最大について〜１３％減少した。単独で投与ならびに薬剤併用療法で投与した定常状態試験化合物（３０ｍｇ）および１回投与ＭＴＸの治療は、一般にとてもよく許容されていた。
【０２１６】
以下の実施例は、本開示の化合物の調製を例示しているが、その詳細には限定されない。融点は、訂正していない。ＮＭＲデータは、百万分率（δ）で報告しており、サンプル溶媒（特に指定のない限りジューテロクロロホルム）からの重水素ロックシグナルを基準としている。商用の試薬を、さらに精製しないで利用した。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）は、化学イオン化（アンモニウム）を利用したＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９（登録商標）またはイオン化剤として０．１％ギ酸を用いてアセトニトリル／水の５０／５０混合物を使用するＦｉｓｏｎｓ（もしくはＭｉｃｒｏ  Ｍａｓｓ）大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）プラットホームのいずれかに記録した。室温または周囲温度は、２０〜２５℃を意味する。以下に報告したＩＣ５０値は、上記のＪＡＫ３（ＪＨ１：ＧＳＴ）酵素アッセイから得られ（実施例３３を除く）、複数の実験の結果である（ｎ＝４〜６、そのｎ＝１は３通りの作業を表す）。
【実施例１】
【０２１７】
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
方法Ａ
（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン
２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液２３ｍＬに溶解した、両方の参考文献がその全体を参照により組み込まれる、Ｉｏｒｉｏ、Ｍ．Ａ．およびＤａｍｉａ、Ｇ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２６、５５１９（１９７０）とＧｒｉｅｃｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１０７、１７６８（１９８５）、（補助溶媒として５％メタノールを用いて改変した）の方法によって調製した、１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−オン（２．３グラム、１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸１．４ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を封管中室温で１６時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．９グラム、２３ｍｍｏｌ）を加え、新しい混合物を封管中室温で２４ｈ撹拌し、その時点で、１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）の添加後反応を急冷した。次いで反応混合物をエーテルで３×８０ｍＬ抽出し、混合エーテル層を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、真空中で濃縮乾固して表題化合物１．７グラム（６９％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ：２１９．１（Ｍ＋１）。
【０２１８】
方法Ｂ
（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
その全体が参照により組み込まれる、Ｄａｖｏｌｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８２、１３１（１９６０）の方法によって調製した４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．４グラム、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液および２当量のトリエチルアミンに溶解させた方法Ａからの生成物（１．７グラム、７．９５ｍｍｏｌ）を封管中１００℃で３日間加熱した。室温まで冷却し、減圧下で濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中３％メタノール）によって精製して表題化合物１．３グラム（５０％）を無色油として得た。ＬＲＭＳ：３３６．１（Ｍ＋１）。
【０２１９】
方法Ｃ
メチル−（４−メチル−ピペリジン−３−イル）−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
エタノール１５ｍＬに溶解させた方法Ｂからの生成物（０．７グラム、２．１９ｍｍｏｌ）に２Ｎ塩酸１．５ｍＬを加え、窒素パージによって反応混合物を脱ガスした。次いで反応混合物に２０％水酸化パラジウム／炭素（５０％水）（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．５グラムを加え、得られた混合物を５０ｐｓｉ水素雰囲気下に室温で２日間振盪（Ｐａｒｒ−Ｓｈａｋｅｒ）させた。セライトろ過した反応混合物を真空中で濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中５％メタノール）によって精製し、表題化合物０．４８グラム（９０％）を得た。ＬＲＭＳ：２４６．１（Ｍ＋１）。
【０２２０】
方法Ｄ
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
１０：１ジクロロメタン／ピリジン５ｍＬに溶解させた方法Ｃからの生成物（０．０３グラム、０．１１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアセチルクロライド（０．０１８グラム、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で再度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）（シリカ；ジクロロメタン中４％メタノール）によって精製し、表題化合物０．００５ｍｇ（１５％）を無色油として得た。ＬＲＭＳ：２８８．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０＝０．１４７５μＭ。
【０２２１】
実施例２〜２６の表題化合物は、実施例１で説明したものに類似した方法によって調製した。
【実施例２】
【０２２２】
［１−（２−アミノ−エタンスルホニル）−４−メチル−ピペリジン−３−イル］−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
［１−（２−アミノ−エタンスルホニル）−４−メチル−ピペリジン−３−イル］−メチル−アミン。ＬＲＭＳ：３５３。ＩＣ５０＝０．１０３μＭ。
【実施例３】
【０２２３】
（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン。ＬＲＭＳ：３３８。ＩＣ５０＝０．１３６５μＭ。
【実施例４】
【０２２４】
［１−（ブタン−１−スルホニル）−４−メチル−ピペリジン−３−イル］−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
［１−（ブタン−１−スルホニル）−４−メチル−ピペリジン−３−イル］−メチル−アミン。ＬＲＭＳ：３６６。ＩＣ５０＝０．３７２５μＭ。
【実施例５】
【０２２５】
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル。ＬＲＭＳ：３４６。ＩＣ５０＝０．５５９５μＭ。
【実施例６】
【０２２６】
Ｎ−（２−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−エチル）−プロピオンアミド
Ｎ−［２−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−スルホニル）−エチル］−プロピオンアミド。ＬＲＭＳ：４０９。ＩＣ５０＝０．１９１５μＭ。
【実施例７】
【０２２７】
（２−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル
［２−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−スルホニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル。ＬＲＭＳ：４１１。ＩＣ５０＝０．０４１５μＭ。
【実施例８】
【０２２８】
Ｎ−（２−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−エチル）−イソブチルアミド
Ｎ−［２−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−スルホニル）−エチル］−イソブチルアミド。ＬＲＭＳ：４２３。ＩＣ５０＝０．０４８５μＭ。
【実施例９】
【０２２９】
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン。ＬＲＭＳ：３１０。ＩＣ５０＝０．３４６３３３３３３μＭ。
【実施例１０】
【０２３０】
（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン。ＬＲＭＳ：３２４。ＩＣ５０＝０．６２５５μＭ。
【実施例１１】
【０２３１】
メチル−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（１−プロピルスルホニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン。ＬＲＭＳ：３３８。ＩＣ５０＝０．４５８５μＭ。
【実施例１２】
【０２３２】
［１−（ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（１−ブチルスルホニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン。ＬＲＭＳ：３５２。ＩＣ５０＝０．４１２５μＭ。
【実施例１３】
【０２３３】
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−エチル）−プロピオンアミド
２，２−ジメチル−Ｎ−［２−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−スルホニル）−エチル］−プロピオンアミド。ＬＲＭＳ：４３７。ＩＣ５０＝０．７８８μＭ。
【実施例１４】
【０２３４】
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル
３−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル。ＬＲＭＳ：３１３。ＩＣ５０＝０．００３４μＭ。
【実施例１５】
【０２３５】
（３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＬＲＭＳ：４１７。ＩＣ５０＝０．５４７９μＭ。
【実施例１６】
【０２３６】
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン。ＬＲＭＳ：３５２。ＩＣ５０＝０．０５９５μＭ。
【実施例１７】
【０２３７】
３−アミノ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
３−アミノ−１−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン。ＬＲＭＳ：３１７。ＩＣ５０＝１．５８８μＭ。
【実施例１８】
【０２３８】
２−メトキシ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
２−メトキシ−１−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノン。ＬＲＭＳ：３１８。ＩＣ５０＝０．４４３３３３３３３μＭ。
【実施例１９】
【０２３９】
２−ジメチルアミノ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
２−ジメチルアミノ−１−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノン。ＬＲＭＳ：３３１。ＩＣ５０＝２．５４６５μＭ。
【実施例２０】
【０２４０】
（３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＬＲＭＳ：４１７。ＩＣ５０＝５．４７９μＭ。
【実施例２１】
【０２４１】
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
３，３，３−トリフルオロ−１−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン。ＬＲＭＳ：３５６．３。ＩＣ５０＝０．０１９３３３３３３μＭ。
【実施例２２】
【０２４２】
Ｎ−（２−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アセトアミド
Ｎ−［２−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アセトアミド。ＬＲＭＳ：３４５。ＩＣ５０＝７．１３０３３３３３μＭ。
【実施例２３】
【０２４３】
３−エトキシ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
３−エトキシ−１−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン。ＬＲＭＳ：３４６。ＩＣ５０＝０．７６８６μＭ。
【実施例２４】
【０２４４】
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド
４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド。ＬＲＭＳ：３０３。ＩＣ５０＝０．２３５５μＭ。
【実施例２５】
【０２４５】
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド。ＬＲＭＳ：３４５。ＩＣ５０＝０．２０５μＭ。
【実施例２６】
【０２４６】
メチル−［４−メチル−１−（２−メチルアミノ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
メチル−［４−メチル−１−（２−メチルアミノ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン。ＬＲＭＳ：３６７。ＩＣ５０＝１．１２４μＭ。
【０２４７】
実施例２７〜３１は、式ＩＩＩの化合物の分割を示す。
【０２４８】
【化３３】
2008069149.tif 000041
【実施例２７】
【０２４９】
（安定塩生成）
（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンビス塩酸塩
３℃のトルエン１０リットルとエタノール１２０リットルに溶かした（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミン２３．４ｋｇの溶液に、反応温度を１０℃未満に保ちながら３２％ＨＣｌ水溶液２５リットルを加えた。溶媒１００リットルを部分真空下で蒸留除去し、酢酸エチル２１５リットルを３０℃で加えた。溶媒２１０リットルを部分真空下で蒸留除去し、代わりの酢酸エチル２１５リットルを加え、さらに溶媒２１０リットルを部分真空下で蒸留除去した。アセトン１１１リットルを３５℃で加え、懸濁液を０℃まで冷却し、次いで生成物、（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンビス塩酸塩をろ過して取り除き、アセトン５５リットルで洗浄した。ウェットケーキを３回エタノール（還流させながら１０体積当量）に溶かして再度スラリーにして、シス：トランスのジアステレオマー比を９１：９から９７：３超に向上させた。回収総量は、１９．４ｋｇ、収率６２％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５５（ｍ，５Ｈ）、４．８８（ｓ，３Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．００（ｍ，３Ｈ）、２．７８（３，３Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【実施例２８】
【０２５０】
（分割）
ビス［（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミン］ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸塩
水１６リットルに溶かした（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンビス塩酸塩９．５ｋｇの溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム３３リットルを加えた。混合物から固体を沈殿させた。スラリーをイソプロパノール４３リットルおよびメタノール１１リットルで希釈して固体を再溶解させた。ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸（６．３ｋｇ）を加え、固体の沈殿を伴った。スラリーを加熱還流して固体を再溶解させ、次いでゆっくり７２℃に冷却した。ビス［（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミン］ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸塩の種結晶を加え（１８０グラム）、濁った溶液をゆっくり１５℃まで冷却した。固体をろ過し、イソプロパノールで洗浄して［（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミン］ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸塩５．９ｋｇを収率４４％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，７Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【実施例２９】
【０２５１】
（フェンサイホス（ｐｈｅｎｃｙｐｈｏｓ）分割）
ＩＰＡ  ２５０ｍｌおよび水１０ｍｌに溶かした６．８３グラム（３１．３ｍｍｏｌ）の溶液に（＋）フェンサイホス７．５７ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）を加え、透明な溶液を得るために混合物を加熱還流した。約６５℃の温度で９０％ｅｅの種結晶を加えた。１時間以内に結晶化が始まり、混合物は終夜室温に達した。単離により６．８５ｇ（４７％）が９９％ｅｅで得られた。ろ液を濃縮し、ＴＢＭＥ、水およびＫ２ＣＯ３を加え、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。得られた油（３．９９グラム）をＩＰＡ  ２００ｍｌおよび水１０ｍｌに溶解させ、４．４グラム（−）フェンサイホスを加えた。混合物を加熱還流し、終夜室温まで冷却させた。これにより塩６グラム（４１％）が９９．９＋％ｅｅで得られた。分析を遊離アミンについて行った。ＴＢＭＥ、水およびＫ２ＣＯ３で塩を処理することによって遊離アミンを得た。
【０２５２】
下記は、実施例２７〜２９の方法を概略的に図示している（式中、Ｂｎはベンジル（−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）として定義する）：
【０２５３】
【化３４】
2008069149.tif 000042
【実施例３０】
【０２５４】
サンプル処理：
式ＩＩＩの化合物を０．２ｕｍナイロン６６フィルターディスクに通してろ過した。
【０２５５】
手順：（溶媒として９６％エタノール４％水）
ろ液の式ＩＩＩの化合物０．８７１１グラムを９６：４比のエタノール／水５．０ｍｌに溶解させた。ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸１．５４４グラムを加え、混合物を撹拌して透明な溶液を得た。溶液を約４時間室温で放置した。得られたスラリーをＷｈａｔｍａｎ  ＃２ろ紙上にろ過し、９６：４比のエタノール／水４．０ｍｌで洗浄した。固体を風乾させて、ジアステレオマー塩０．４８８グラムを得た。
【０２５６】
ジアステレオマー塩０．４８８グラムを水５０ｍｌに懸濁し、次いで塩化メチレン５０ｍｌを加えた。混合物のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム、続いて１．０Ｎ水酸化ナトリウムを用いて約９に調整した。ｐＨ調整が完了した後、層を分離し、塩化メチレン層をＷｈａｔｍａｎ  ＃２ろ紙に通してろ過した。次いで溶媒を減圧蒸発によって除去して、薄オレンジ色油を得た。重量は測定しなかった。この油をガスクロマトグラフィーによって評価した。
【０２５７】
分析アッセイ：正規化範囲百分比により所望の鏡像異性体９７．３％。
【実施例３１】
【０２５８】
手順：（溶媒として１００％エタノール）
（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン０．８７１４グラムを２００プルーフエタノール５．０ｍｌに溶解させた。ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸１．５４４グラムを加え、混合物を撹拌して透明な溶液を得た。溶液を約４時間室温で放置した。得られたスラリーをＷｈａｔｍａｎ  ＃２ろ紙上にろ過し、９６：４比のエタノール／水４．０ｍｌで洗浄した。固体を風乾させて、ジアステレオマー塩０．６２８グラムを得た。
【０２５９】
ジアステレオマー塩０．６２８グラムを水５０ｍｌに懸濁し、次いで塩化メチレン５０ｍｌを加えた。混合物のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム、続いて０．１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて約９に調整した。ｐＨ調整が完了した後、層を分離し、塩化メチレン層をＷｈａｔｍａｎ  ＃２ろ紙に通してろ過した。次いで溶媒を減圧蒸発によって除去して、淡黄色油を得た。重量は測定しなかった。油の評価により分析アッセイを行った：正規化範囲百分比により所望の鏡像異性体９０．５％。
【実施例３２】
【０２６０】
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル
方法Ａ
（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
その全体が参照により組み込まれる、Ｄａｖｏｌｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８２、１３１（１９６０）の方法によって調製した４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．３７グラム、３４．９ｍｍｏｌ）、実施例２８からの生成物（６グラム、２７．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．４グラム、８２．５ｍｍｏｌ）を水（６０ｍｌ）中で混合した。スラリーを還流させながら９０時間加熱した。混合物を９０ｏＣまで冷却し、トルエン（６０ｍｌ）を加えた。二相の混合物をろ過助剤に通してろ過し、層を分離した。水層をトルエンで抽出した。混合トルエン層を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、活性炭で処理し、ろ過助剤に通してろ過した。トルエンを真空中で蒸発させ、残留物を酢酸イソプロピルとヘキサンの１：１混合物から結晶化させて、オフホワイト固体５グラムを得た；収率５４％。ＬＲＭＳ：３３６．１（Ｍ＋１）。
【０２６１】
方法Ｂ
メチル−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
エタノール１５ｍＬに溶解させた方法Ａからの生成物（０．７グラム、２．１９ｍｍｏｌ）に２Ｎ塩酸１．５ｍＬを加え、窒素パージによって反応混合物を脱ガスした。次いで反応混合物に２０％水酸化パラジウム／炭素（５０％水）（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．５グラムを加え、得られた混合物を５０ｐｓｉ水素雰囲気下に室温で２日間振盪（Ｐａｒｒ−Ｓｈａｋｅｒ）させた。セライトろ過した反応混合物を真空中で濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中５％メタノール）によって精製し、表題化合物０．４８グラム（９０％）を得た。ＬＲＭＳ：２４６．１（Ｍ＋１）。
【０２６２】
方法Ｃ
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル
エタノール３０ｍＬに溶解させた方法Ｂからの生成物（１．０ｇ）の撹拌溶液にシアノ−酢酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル０．８２ｇを加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）に通してろ過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に再溶解させ、飽和、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮乾固して表題化合物１．１ｇ（８６％）を黄色発泡体として得た。ＬＲＭＳ：３１３（Ｍ＋１）。ＩＣ５０＝０．００２４μＭ。
【実施例３３】
【０２６３】
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
１０：１ジクロロメタン／ピリジン５ｍＬに溶解させた方法Ｂからの生成物（０．０３グラム、０．１１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアセチルクロライド（０．０１８グラム、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で再度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）（シリカ；ジクロロメタン中４％メタノール）によって精製し、表題化合物０．００５ｇ（１５％）を無色油として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：２８８．２。ＩＣ５０＝０．５２３μＭ。
【０２６４】
実施例３４〜３５および４７の表題化合物は、実施例３３で説明したものに類似した方法によって調製した。実施例３６〜４６および４８〜５７の表題化合物は、実施例３３で説明したものに類似した方法によって調製した。
【実施例３４】
【０２６５】
（３Ｒ，４Ｒ）−［１−（２−アミノ−エタンスルホニル）−４−メチル−ピペリジン−３−イル］−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：３５３．４。ＩＣ５０＝０．０４３５μＭ。
【実施例３５】
【０２６６】
（３Ｒ，４Ｒ）−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：３３８．３。ＩＣ５０＝０．０１４３μＭ。
【実施例３６】
【０２６７】
（３Ｒ，４Ｒ）−［１−（ブタン−１−スルホニル）−４−メチル−ピペリジン−３−イル］−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
【実施例３７】
【０２６８】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
【実施例３８】
【０２６９】
Ｎ−（２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−エチル）−プロピオンアミド
【実施例３９】
【０２７０】
（２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル
【実施例４０】
【０２７１】
Ｎ−（２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−エチル）−イソブチルアミド
【実施例４１】
【０２７２】
（３Ｒ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
【実施例４２】
【０２７３】
（（３Ｒ，４Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
【実施例４３】
【０２７４】
（３Ｒ，４Ｒ）−メチル−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
【実施例４４】
【０２７５】
（３Ｒ，４Ｒ）−［１−（ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
【実施例４５】
【０２７６】
２，２−ジメチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−２−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−エチル）−プロピオンアミド
【実施例４６】
【０２７７】
（３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【実施例４７】
【０２７８】
メチル−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：３５２．３。ＩＣ５０＝０．０１７３μＭ。
【実施例４８】
【０２７９】
３−アミノ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
【実施例４９】
【０２８０】
２−メトキシ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
【実施例５０】
【０２８１】
２−ジメチルアミノ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
【実施例５１】
【０２８２】
（３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【実施例５２】
【０２８３】
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
【実施例５３】
【０２８４】
Ｎ−（２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アセトアミド
【実施例５４】
【０２８５】
３−エトキシ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
【実施例５５】
【０２８６】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド
【実施例５６】
【０２８７】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
【実施例５７】
【０２８８】
（３Ｒ，４Ｒ）−メチル−［４−メチル−１−（２−メチルアミノ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
【０２８９】
特許、特許出願、学術誌、本などの他の文献への言及は、本開示の全体にわたって行っている。こうした全ての文献は、本明細書においてその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０２９０】
前述の説明は、実際は例示的および説明的であり、現時点で開示されている一般的な本発明の概念およびその好ましい実施形態を例示するものであることを理解されたい。日常の実験を通して、本開示の利益が得られる当業者は、本開示の精神および範囲から逸脱することなく明らかな変更形態および変形形態を確認することができる。したがって、本開示は、上記説明によってではなく、むしろ以下の特許請求の範囲およびそれらに相当するものによって限定される。
【外国語明細書】
2008069149000001.pdf
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