(57)【要約】【課題】  本発明の課題は、簡便な方法によって、4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドを高収率で製造出来る、工業的に好適な4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの製法を提供することにある。【解決手段】  本発明の課題は、一般式（１）  【化１】2008069089.tif 000006（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を示す。）で示される4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのアルカリ金属塩と酸とを反応させることを特徴とする、式（２）  【化２】2008069089.tif 000007で示される4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの製法によっても解決される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2008069089.tif 000004
（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を示す。）
で示される4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのアルカリ金属塩と酸とを反応させることを特徴とする、式（２）
【化２】
2008069089.tif 000005
で示される4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの製法。
【請求項２】
反応を溶媒の存在下で行う請求項１記載の4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの製法。
【請求項３】
請求項１記載の4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのアルカリ金属塩が、3,3-ジアルコキシ-2-ヒドロキシメチレンプロパンニトリルのアルカリ金属塩とチオ尿素とを反応させることによって得られるものである、請求項１記載の4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの製法。
【請求項４】
請求項３記載の3,3-ジアルコキシ-2-ヒドロキシメチレンプロパンニトリルのアルカリ金属塩が、アルカリ金属を含む塩基の存在下、3,3-ジアルコキシプロパンニトリル及び3-アルコキシ-2-プロペンニトリルからなる群より選ばれる少なくともひとつのニトリル化合物と、ギ酸エステルとを-10〜30℃で反応させることによって得られるものである、請求項１記載の4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの製法に関する。4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドは、例えば、医薬や農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
従来、本発明の反応において原料として用いる4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのアルカリ金属塩は、反応溶液からの取得や取り扱いが容易な化合物である。しかしながら、当該化合物は新規化合物であるために、これを出発原料とした4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドを製造する方法は知られていなかった。なお、3,3-ジエトキシ-2-ホルミルプロピオニトリルカリウム塩とチオ尿素から4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドを製造する方法は知られている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、反応液が濃厚なスラリーとなるために、極めて操作性が悪いという問題があった。
【特許文献１】特表2004-507540公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドを高収率で製造出来る、工業的に好適な4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の課題は、即ち、一般式（１）
【０００５】
【化１】
2008069089.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を示す。）
で示される4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのアルカリ金属塩（以下、化合物（１）と称する）と酸とを反応させることを特徴とする、式（２）
【０００７】
【化２】
2008069089.tif 000003
【０００８】
で示される4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの製法によって解決される。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、簡便な方法によって、4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドを高収率で製造出来る、工業的に好適な4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの製法を提供することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明において使用する化合物（１）は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｍは、アルカリ金属原子であり、具体的には、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、ルビジウム原子、セシウム原子が挙げられるが、好ましくはナトリウム原子、カリウム原子である。
【００１１】
本発明の反応において使用する化合物（１）は、例えば、アルカリ金属を含む塩基の存在下、3,3-ジアルコキシプロパンニトリル及び3-アルコキシ-2-プロペンニトリルからなる群より選ばれる少なくともひとつのニトリル化合物と、ギ酸エステルとを-10〜30℃で反応させることによって得られる3,3-ジアルコキシ-2-ヒドロキシメチレンプロパンニトリルのアルカリ金属塩とチオ尿素とを反応させることによって得ることの出来る化合物である（後の参考例１及び参考例２に記載）。
【００１２】
本発明の反応においては、酸の存在下、溶媒中で行うのが望ましい。
【００１３】
本発明の反応において使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等無機酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スルホン酸類が挙げられるが、好ましくは塩酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸が使用される。なお、これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１４】
前記酸の使用量は、化合物（１）に対して、好ましくは0.6〜10モル、更に好ましくは0.8〜5モルである。
【００１５】
本発明の反応において使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール、メトキシエタノール、エトキシエタノール、ブトキシエタノール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類； N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類が挙げられるが、好ましくは、水、アルコール類、更に好ましくは、水、メタノール、エタノールが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１６】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（１）1gに対して、好ましくは1〜100g、更に好ましくは5〜50gである。
【００１７】
本発明の反応は、例えば、化合物（１）、酸及び溶媒を混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは0〜200℃、更に好ましくは0〜100℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００１８】
なお、本発明の反応によって化合物（２）が得られるが、これは、反応終了後、抽出、濾過、濃縮、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【実施例】
【００１９】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２０】
参考例１（化合物（１）［Ｍ＝ナトリウム原子］；4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのナトリウム塩の合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、3,3-ジメトキシプロパンニトリル11.51g(100mmol)、ナトリウムメトキシド10.80g(200mmol)及びテトラヒドロフラン20mlを加えた。次いで、液温を5〜10℃に保ちながら、97質量％のギ酸エチル9.16g(120mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解させた溶液をゆるやかに加え、攪拌しながら同温度で4.5時間反応させ、3,3-ジメトキシ-2-ヒドロキシメチレンプロパンニトリルのナトリウム塩を主成分とする溶液を得た。次いで、3,3-ジメトキシ-2-ヒドロキシメチレンプロパンニトリルのナトリウム塩を主成分とする溶液に、チオ尿素7.99g(105mmol)、2-ブトキシエタノール25ml及びイソプロピルアルコール30mlを加え、攪拌しながら50℃で3時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した後、濃縮物にメタノール11.2ml及び水37.5mlを加え、20〜25℃で1時間攪拌させた。得られた固体を濾過し、粗生成物として4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのナトリウム塩を得た。
【００２１】
参考例２（化合物（１）［Ｍ＝カリウム原子］；4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのカリウム塩の合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、3,3-ジメトキシプロパンニトリル11.51g(100mmol)、95質量％のカリウムメトキシド14.77g(200mmol)及びテトラヒドロフラン50mlを加えた。次いで、液温を5〜10℃に保ちながら、97質量％のギ酸エチル9.16g(120mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解させた溶液をゆるやかに加え、攪拌しながら同温度で4.5時間反応させ、3,3-ジメトキシ-2-ヒドロキシメチレンプロパンニトリルのカリウム塩を主成分とする溶液を得た。次いで、3,3-ジメトキシ-2-ヒドロキシメチレンプロパンニトリルのカリウム塩を主成分とする溶液に、チオ尿素7.99g(105mmol)、2-ブトキシエタノール25ml及びイソプロピルアルコール30mlを加え、攪拌しながら50℃で3時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した後、濃縮物にメタノール11.2ml及び水37.5mlを加え、20〜25℃で1時間攪拌させた。得られた固体を濾過したところ、粗生成物として4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのカリウム塩を得た。
【００２２】
実施例１（化合物（２）；4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で得られた減圧乾燥前の60.4質量％4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのナトリウム塩12.7g(71.7mmol)及び精製水74.5mlを加えた。次いで、液温を20〜30℃に保ちながら、酢酸4.3g(71.7mmol)をゆるやかに加え、攪拌しながら同温度で0.5時間反応させた。次いで、析出した結晶を濾過した後、減圧下で乾燥させて、淡黄色粉末として、純度96質量％（高速液体クロマトグラフィーによる定量値）の4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒド10.9gを得た（4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのナトリウム塩基準の単離収率；94％）。
【００２３】
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm))；8.05(1H,brs)、8.33(1H,s)、8.55(1H,brs)、9.56(1H,s)、12.84(1H,brs)
【００２４】
実施例２（化合物（２）；4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの合成）  攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、参考例１のようにして得られた減圧乾燥前の60.4質量％4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのナトリウム塩12.7g(71.7mmol)、精製水17ml及びメタノール70mlを加えた。次いで、液温を20〜30℃に保ちながら、酢酸4.3g(71.7mmol)をゆるやかに加え、攪拌しながら40℃で1時間反応させた。次いで、析出した結晶を濾過し、温水38ml及びメタノール13mlで洗浄した。得られた結晶を、減圧下で乾燥させて、淡黄色粉末として、純度93.6質量％（高速液体クロマトグラフィーによる定量値）の4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒド11.7gを得た（4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのナトリウム塩基準の単離収率；98％）。
【００２５】
実施例３（化合物（２）；4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの合成）  攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、参考例１のようにして得られた減圧乾燥前の44.7質量％4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのナトリウム塩27.6g(69.7mmol)、精製水17.5ml及びエタノール91mlを加えた。次いで、液温を20〜30℃に保ちながら、酢酸4.4g(73.3mmol)をゆるやかに加え、攪拌しながら40℃で1時間反応させた。次いで、析出した結晶を濾過し、温水37ml及びメタノール12mlで洗浄した。得られた結晶を、減圧下で乾燥させて、淡黄色粉末として、純度96.6質量％（高速液体クロマトグラフィーによる定量値）の4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒド10.6gを得た（4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのナトリウム塩基準の単離収率；95％）。
【００２６】
実施例４（化合物（２）；4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの合成）  攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、参考例１のようにして得られた減圧乾燥前の44.7質量％4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのナトリウム塩27.6g(69.7mmol)および精製水77mlを加えた。次いで、液温を20〜30℃に保ちながら、6mol/l塩酸11.6ml(69.7mmol)をゆるやかに加え、攪拌しながら40℃で1時間反応させた。次いで、析出した結晶を濾過し、温水12ml及びメタノール12mlで洗浄した。得られた結晶を、減圧下で乾燥させて、淡黄色粉末として、純度94.7質量％（高速液体クロマトグラフィーによる定量値）の4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒド11.4gを得た（4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのナトリウム塩基準の単離収率；99％）。
【００２７】
実施例５（化合物（２）；4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの合成）  攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、参考例１のようにして得られた減圧乾燥前の44.7質量％4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのナトリウム塩27.6g(69.7mmol)および精製水77mlを加えた。次いで、液温を20〜30℃に保ちながら、濃硫酸6.84g(69.7mmol)をゆるやかに加え、攪拌しながら40℃で1時間反応させた。次いで、析出した結晶を濾過し、温水12ml及びメタノール12mlで洗浄した。得られた結晶を減圧下で乾燥させて、淡黄色粉末として、純度96.7質量％（高速液体クロマトグラフィーによる定量値）の4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒド11.1gを得た（4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのナトリウム塩基準の単離収率；99％）。
【００２８】
実施例６（化合物（２）；4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの合成）  攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、参考例１のようにして得られた減圧乾燥前の44.7質量％4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのナトリウム塩27.6g(69.7mmol)、精製水17.5ml及びエタノール91mlを加えた。次いで、液温を20〜30℃に保ちながら、メタンスルホン酸7.0g(72.8mmol)をゆるやかに加え、攪拌しながら40℃で1時間反応させた。次いで、析出した結晶を濾過し、温水37ml及びメタノール12mlで洗浄した。得られた結晶を、減圧下で乾燥させて、淡黄色粉末として、純度95質量％（高速液体クロマトグラフィーによる定量値）の4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒド10.7gを得た（4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのナトリウム塩基準の単離収率；94％）。
【００２９】
実施例７（化合物（２）；4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの合成）
実施例１において、4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのナトリウム塩の代わりに、参考例２と同様の方法で合成した4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドのカリウム塩を使用して反応を行っても、4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドは高収率で得られる。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明は、4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドの製法に関する。4-アミノ-2-メルカプト-5-ピリミジンカルバルデヒドは、例えば、医薬や農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。