(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、生理物質および／もしくは細胞等を含有する液体を処理する吸着材・処理材として有用であり、特に直接血液灌流用吸着材として病因物質の吸着能力と血液適合性を両立させた、全重合単位に対する窒素を含有する重合単位の割合が、粒子全重量に対する割合に比し、粒子表面における割合が低い架橋ポリマー粒子およびその製法を提供することにある。【解決手段】  ビニルアルコール単位および窒素を含有する重合単位を構成要素として含む架橋ポリマー粒子であって、元素分析により特定される乾燥重量中の窒素含有量が１０．０〜１８．０重量％の範囲にあり、Ｘ線光電子分光分析（ＸＰＳ）により特定される表面窒素濃度が３．０〜９．５ａｔ％の範囲にある架橋ポリマー粒子。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビニルアルコール単位および窒素を含有する重合単位を構成要素として含む架橋ポリマー粒子であって、該粒子表面に対するＸ線光電子分光分析により特定される表面窒素濃度が３．０〜９．５ａｔ％であり、元素分析により特定される乾燥重量での該粒子全重量に対する窒素含有量が１０．０〜１８．０重量％である架橋ポリマー粒子。
【請求項２】
ビニルアルコール単位および窒素を含有する重合単位を構成要素として含む合成高分子よりなる架橋ポリマー粒子であって、該架橋ポリマー粒子表面における窒素を含有する重合単位の割合が２０．０〜５５．０重量％であり、架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対する窒素を含有する重合単位の割合が６０．０〜９５．０重量％である架橋ポリマー粒子。
【請求項３】
架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対する窒素を含有する重合単位の割合が、粒子全重量に対する割合に比し、粒子表面における割合が低く、
粒子全重量に対する窒素を含有する重合単位の割合と、粒子表面における割合との差が１０．０〜７５．０重量％である請求項１または２記載の架橋ポリマー粒子。
【請求項４】
ビニルアルコール単位が、カルボン酸ビニルエステルおよびトリアジン環を有するビニル化合物を含む単量体混合物の重合により得られたカルボン酸ビニルエステル単位を含む架橋重合体のカルボン酸ビニルエステル単位の一部もしくは全部の加水分解及び／もしくはエステル交換反応により形成したものである請求項１〜３のいずれかに記載の架橋ポリマー粒子。
【請求項５】
カルボン酸ビニルエステルおよびトリアジン環を有するビニル化合物を含む単量体混合物の重合におけるカルボン酸ビニルエステルの重合転化率が１０〜８０％である請求項４に記載の架橋ポリマー粒子。
【請求項６】
前記架橋ポリマー粒子の体積平均粒子径が５０〜３０００μｍであり、該粒子の８０体積％以上が体積平均粒子径の０．８〜１．２倍の体積平均粒子径を有する請求項１〜５のいずれかに記載の架橋ポリマー粒子。
【請求項７】
体積平均粒子径が１５０〜３０００μｍであり、粒子径が１００μｍ未満の粒子が５体積％以下である請求項１〜６のいずれかに記載の架橋ポリマー粒子。
【請求項８】
単量体混合物の液滴を分散媒中に形成させ、該液滴を重合させてコア粒子を得た後、該コア粒子の入った前記分散媒中に前記単量体混合物とは異なる単量体混合物を投入してコア・シェル粒子となるように重合させ、処理、改質することにより得られる請求項１〜７のいずれかに記載の架橋ポリマー粒子。
【請求項９】
ノズル孔から分散媒中に噴出する単量体混合物の液柱に規則的な振動撹乱を与えて均一な径の液滴を分散媒中に形成させた後、該液滴を合着または付加的な分散を生じることのない条件下で重合させコア粒子を得ることによる請求項８記載の架橋ポリマー粒子。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の架橋ポリマー粒子よりなる体液処理材。
【請求項１１】
単量体混合物の液滴を分散媒中に形成させ、該液滴を重合させてコア粒子を得た後、該コア粒子の入った前記分散媒中に前記単量体混合物とは異なる単量体混合物を投入してコア・シェル粒子となるように重合させる請求項１〜９のいずれかに記載の架橋ポリマー粒子の製造方法。
【請求項１２】
ノズル孔から分散媒中に噴出する単量体混合物の液柱に規則的な振動撹乱を与えて均一な径の液滴を分散媒中に形成させた後、該液滴を合着または付加的な分散を生じることのない条件下でコア粒子を重合させる請求項１１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理物質および／もしくは細胞等を含有する液体を処理する吸着材・処理材として有用であり、特に血液中の病因物質を処理する吸着材・処理材として有用である、全重合単位に対する窒素を含有する重合単位の割合が、粒子全重量に対する割合に比し、粒子表面における割合が低い架橋ポリマー粒子およびその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬剤の投与などでは十分な改善が達成できない種々の難治性疾患の治療法として、体外循環治療が広く行われるようになった。その方法として患者の血液中に存在する病因物質を積極的に除去する血液浄化吸着療法が盛んに試みられており、多くの難病に対してその効果が認められている。血液浄化吸着療法には血漿灌流方式と直接血液灌流方式がある。血漿灌流方式の血液浄化吸着療法は血漿分離手段と血液浄化手段の２段システムで、安全な操作のための専用装置が必要となり治療費は高額となり、且つ煩雑操作が必要となる。一方、直接血液灌流方式の血液浄化吸着療法は、直接血液を吸着器に灌流させる１段システムのため操作が簡単で、且つ体液循環血液量が少なく患者の負担を軽減させることが可能である。但し、血液と吸着材が直接接触するために血小板などの血液成分の付着しない事が必須である。
【０００３】
直接血液灌流用吸着器で現在市販されている製品の代表例としては以下のものがある。（非特許文献１を参照）
その一つが株式会社カネカのβ２ミクログロブリン（分子量：約１２０００）除去用の吸着器である。用途は、関節痛を伴うアミロイド症に適用され、血液透析の際に利用される。この吸着器に使用されている吸着材（非特許文献２を参照）は血液適合性のよい粒径約５００μｍの多孔性セルロースビーズに病因物質に親和性のあるリガンドを固定化したものである。但し、この吸着材を製造するために担体にリガンドを固定化する工程が必要となり製造工程が複雑となる。
【０００４】
もう一つがクラレメディカル（株）の腎補助用吸着型血液浄化器である。用途は腎補助として尿毒素原因物質（分子量：約１００〜２０００）を除去するために使用されている。この吸着器に使用されている吸着材（非特許文献２を参照）は粒径が４００〜９００μｍであり、直接血液灌流用吸着材として使用するために、活性炭表面に血液適合性のよいｐｏｌｙ  ＨＥＭＡのコーティングが施されている。病因物質は活性炭に吸着されるためリガンドを固定化する工程は必要ない。但し、この吸着材を製造するために活性炭のコーティングが必要なために製造工程が複雑になる。
【０００５】
以上より、病因物質の吸着能力と血液適合性を両立させるために上記市販品は直接血液灌流用に複雑な工程により製造されたものである。これら複雑な工程が必要なため製品の製造コストも高くなってしまう。そこで、リガンドを固定化する設備やコーティングする設備が不要で簡便に取得できる直接血液灌流用吸着材が望まれている。
【０００６】
なお、これまでに、直接血液灌流用吸着材として病因物質の吸着処理能力と血液適合性を両立させるための特許（特許文献１〜４を参照）も公開されているが、グラフト重合、コーティングおよび射出成形など複雑な工程や設備が必要である。
【非特許文献１】日本医療器材工業会、特定保険医療用材料ガイドブック、ｐ１７５〜、２００３年
【非特許文献２】人工臓器、Ｖｏｌ．２３、Ｎｏ．２、ｐ４３９〜、１９９４年
【特許文献１】特表２００１−５２５２００
【特許文献２】特表２００２−５４１９２８
【特許文献３】特表２００３−５０６１１１
【特許文献４】特開２００４−１２１８５７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、生理物質および／もしくは細胞等を含有する液体を処理する吸着材・処理材として有用であり、特に直接血液灌流用吸着材として病因物質の吸着処理能力と血液適合性を両立させた、全重合単位に対する窒素を含有する重合単位の割合が、粒子全重量に対する割合に比し、粒子表面における割合が低い架橋ポリマー粒子およびその製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の従来からある吸着材の問題点を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明の架橋ポリマー粒子を使用することにより、驚くべきことに、簡便な製造方法で、直接血液灌流用吸着材として病因物質の吸着処理能力と血液適合性を両立させた吸着材を達成し得ることを見出した。
【０００９】
すなわち本発明は、ビニルアルコール単位および窒素を含有する重合単位を構成要素として含む架橋ポリマー粒子であって、該粒子表面に対するＸ線光電子分光分析により特定される表面窒素濃度が３．０〜９．５ａｔ％であり、元素分析により特定される乾燥重量での該粒子全重量に対する窒素含有量が１０．０〜１８．０重量％である架橋ポリマー粒子に関する。
【００１０】
また本発明は、ビニルアルコール単位および窒素を含有する重合単位を構成要素として含む合成高分子よりなる架橋ポリマー粒子であって、該架橋ポリマー粒子表面における窒素を含有する重合単位の割合が２０．０〜５５．０重量％であり、架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対する窒素を含有する重合単位の割合が６０．０〜９５．０重量％である架橋ポリマー粒子に関する。
【００１１】
また本発明は、架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対する窒素を含有する重合単位の割合が、粒子全重量に対する割合に比し、粒子表面における割合が低く、粒子全重量に対する窒素を含有する重合単位の割合と、粒子表面における割合との差が１０．０〜７５．０重量％である請求項１または２記載の架橋ポリマー粒子に関する。
【００１２】
また、ビニルアルコール単位が、カルボン酸ビニルエステルおよびトリアジン環を有するビニル化合物を含む単量体混合物の重合により得られたカルボン酸ビニルエステル単位を含む架橋重合体のカルボン酸ビニルエステル単位の一部もしくは全部の加水分解及び／もしくはエステル交換反応により形成した前記の架橋ポリマー粒子に関する。
【００１３】
また本発明は、カルボン酸ビニルエステルおよびトリアジン環を有するビニル化合物を含む単量体混合物の重合におけるカルボン酸ビニルエステルの重合転化率が１０〜８０％である前記の架橋ポリマー粒子に関する。
【００１４】
また本発明は、前記架橋ポリマー粒子の体積平均粒子径が５０〜３０００μｍであり、該粒子の８０体積％以上が体積平均粒子径の０．８〜１．２倍の体積平均粒子径を有する前記の架橋ポリマー粒子に関する。
【００１５】
また本発明は、体積平均粒子径が１５０〜３０００μｍであり、粒子径が１００μｍ未満の粒子が５体積％以下である前記の架橋ポリマー粒子に関する。
【００１６】
また、単量体混合物の液滴を分散媒中に形成させ、該液滴を重合させてコア粒子を得た後、該コア粒子の入った前記分散媒中に前記単量体混合物とは異なる単量体混合物を投入してコア・シェル粒子となるように重合させ、処理、改質することにより得られる前記の架橋ポリマー粒子に関する。
【００１７】
また本発明は、ノズル孔から分散媒中に噴出する単量体混合物の液柱に規則的な振動撹乱を与えて均一な径の液滴を分散媒中に形成させた後、該液滴を合着または付加的な分散を生じることのない条件下で重合させコア粒子を得ることによる前記の架橋ポリマー粒子に関する。
【００１８】
また本発明は、前記の架橋ポリマー粒子よりなる体液処理材に関する。
【００１９】
また本発明は、単量体混合物の液滴を分散媒中に形成させ、該液滴を重合させてコア粒子を得た後、該コア粒子の入った前記分散媒中に前記単量体混合物とは異なる単量体混合物を投入してコア・シェル粒子となるように重合させることを含む前記架橋ポリマー粒子の製造方法に関する。
【００２０】
また本発明は、ノズル孔から分散媒中に噴出する単量体混合物の液柱に規則的な振動撹乱を与えて均一な径の液滴を分散媒中に形成させた後、該液滴を合着または付加的な分散を生じることのない条件下でコア粒子を重合させることを含む前記架橋ポリマー粒子の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の目的は、生理物質および／もしくは細胞等を含有する液体を処理する吸着材・処理材として有用であり、特に直接血液灌流用吸着材として病因物質の吸着処理能力と血液適合性を両立させた、全重合単位に対する窒素を含有する重合単位の割合が、粒子全重量に対する割合に比し、粒子表面における割合が低い架橋ポリマー粒子およびその製法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明のビニルアルコール単位および窒素を含有する重合単位を構成要素として含む架橋ポリマー粒子において、Ｘ線光電子分光分析（ＸＰＳ）により特定される表面窒素濃度は、３．０〜９．５ａｔ％であり、好ましくは５．０〜８．０ａｔ％である。
【００２３】
該架橋ポリマー粒子において、元素分析により特定される乾燥重量中の窒素含有量は、１０．０〜１８．０重量％であり、好ましくは１２．０〜１８．０重量％である。
【００２４】
本発明の架橋ポリマー粒子において、窒素を含有する重合単位がトリアジン環を有する重合単位である場合に、特に血液中の病因物質の吸着能力が大きく好ましい。
【００２５】
本発明のビニルアルコール単位および窒素を含有する重合単位を構成要素として含む架橋ポリマー粒子において、該粒子表面における窒素を含有する重合単位の割合は、２０．０〜５５．０重量％であり、好ましくは３０．０〜５０．０重量％である。
【００２６】
該架橋ポリマー粒子において、架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対する窒素を含有する重合単位の割合は、６０．０〜９５．０重量％であり、好ましくは７０．０〜９５．０重量％である。
【００２７】
ここで、ＸＰＳにより特定される表面窒素濃度が３．０ａｔ％未満である場合や、該粒子表面における窒素を含有する重合単位の割合が２０．０重量％未満である場合は、補体系や白血球の活性化を起こし易くなる傾向があり好ましくない。一方、元素分析により特定される乾燥重量中の窒素含有量が１０．０重量％未満である場合や、架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対する窒素を含有する重合単位の割合が６０．０重量％未満である場合は、血液中の病因物質の吸着能力が小さくなり好ましくない。ＸＰＳにより特定される表面窒素濃度が９．０ａｔ％を超える場合や、該粒子表面における窒素を含有する重合単位の割合が５５．０重量％を超える場合は、血小板の付着が増加したり、非特異的な吸着による有用成分の損失が増す傾向があり好ましくない。一方、元素分析により特定される乾燥重量中の窒素含有量が１８．０重量％を超える場合や、架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対する窒素を含有する重合単位の割合が９５．０重量％を超える場合は、架橋ポリマー粒子が脆くなり好ましくない。
【００２８】
架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対する窒素を含有する重合単位の割合および該架橋ポリマー粒子表面における窒素を含有する重合単位の割合が、前記の好ましい範囲内であり、且つ架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対する窒素を含有する重合単位の割合が、該架橋ポリマー粒子表面における窒素を含有する重合単位の割合よりも大きく、架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対する窒素を含有する重合単位の割合が、該架橋ポリマー粒子表面における窒素を含有する重合単位との差は１０．０〜７５．０重量％であることが好ましい。この場合に、血液中の病因物質の吸着能力が大きく、且つ血小板の付着が極めて少ない架橋ポリマー粒子を得ることができる。
【００２９】
本発明の架橋ポリマー粒子は通常は水性媒体中で使用されるが、本発明で言う、Ｘ線光電子分光分析（ＸＰＳ）により特定される表面窒素濃度とは、t-ブチルアルコール凍結真空乾燥法等により、水中における粒子構造を保ったまま実質的に完全に乾燥させた架橋ポリマー粒子に対して、ＸＰＳによる表面元素分析を行うことで特定される該架橋ポリマー粒子表面の窒素濃度である。
【００３０】
本発明の架橋ポリマー粒子において、該架橋ポリマー粒子を構成する重合単位が判明している場合は、ＸＰＳによる表面元素分析で特定される表面窒素濃度等から、該架橋ポリマー粒子表面における窒素を含有する重合単位の割合を計算することが可能である。
【００３１】
本発明で言う、元素分析により特定される乾燥重量中の窒素含有量とは、十分に洗浄された該架橋ポリマー粒子を真空乾燥等により実質的に完全に乾燥させた後、ＣＨＮコーダー等により元素分析を行うことにより特定される該架橋ポリマー粒子の乾燥重量中の窒素含有量である。なお、ビニルアルコール単位を含む合成高分子は吸水・吸湿し易く含水に注意が必要であるが、カールフィッシャー法等により試料中の含水の有無を確認することができる。
【００３２】
本発明の架橋ポリマー粒子において、該架橋ポリマー粒子を構成する重合単位が判明している場合は、元素分析により特定される乾燥重量中の窒素含有量等から、該架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対する窒素を含有する重合単位の割合を計算することが可能である。
【００３３】
なお、例えば共重合によってある重合単位を導入する場合であっても、重合転化率が１００％未満においては、生成する共重合体の組成は単量体の仕込組成とは必ずしも一致しない。そのため、該窒素含有量、あるいは該窒素を含有する重合単位の割合は、吸着材・処理材として実際に使用されるものについて決定する必要がある。
【００３４】
前述のように、直接血液灌流用吸着材において、病因物質の吸着能力と血液適合性を両立させるためには複雑な工程や設備が必要であったが、本発明の架橋ポリマー粒子は、単量体混合物の液滴を分散媒中に形成させ、該液滴を重合させてコア粒子を得た後、該コア粒子の入った前記分散媒中に前記単量体混合物とは異なるシェル形成用の単量体混合物を投入してコア・シェル粒子となるように重合させて、コア部分とシェル部分に窒素を特定の割合で存在させることにより、あるいは窒素を含有する重合単位を特定の割合で存在させることにより、病因物質の吸着能力と血液適合性を両立できるものと考えられる。
【００３５】
すなわち、本発明の架橋ポリマー粒子のコア部分およびシェル部分に、それぞれ分子内に窒素を特定の割合で存在させることにより、あるいは窒素を含有する重合単位を特定の割合で存在させることにより課題が達成されたものである。また、その製造工程は、重合工程のみで達成され、設備も通常の重合設備を利用でき、これまでに検討されてきた吸着材の製造工程、例えば「担体製造工程＋リガンド固定化工程」「活性炭製造工程＋コーティング工程」に比べ簡便なるものである。
【００３６】
本発明の架橋ポリマー粒子は、ビニルアルコール単位を与える単量体および窒素を含有する単量体を少なくとも含む単量体混合物を重合させて架橋重合体を形成し、その後ビニルアルコール単位を与える単量体単位の一部もしくは全部を化学反応等によりビニルアルコール単位とした架橋ポリマー粒子であることが、ポリマー粒子の設計の面で好ましい。但し、シェル部分用の単量体混合物には必ずしも窒素を含有する単量体が含まれる必要はない。なお、該単量体混合物は、必要に応じてその他の単量体、非重合性液体、線状ポリマー、重合開始剤等を含んでもよい。
【００３７】
ビニルアルコール単位を与える単量体としては、好ましくはカルボン酸ビニルエステルがあげられる。本発明で好ましく用いられるカルボン酸ビニルエステルとしては、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、吉草酸ビニル、カプロン酸ビニル、アジピン酸ジビニル等の脂肪族カルボン酸ビニルエステル化合物や、安息香酸ビニル、フタル酸ビニル等の芳香族カルボン酸ビニルエステル化合物等を例示できる。これらのうち、重合や鹸化／エステル交換反応の容易さおよび経済性の点で、酢酸ビニルやプロピオン酸ビニル等の脂肪族カルボン酸ビニルエステル化合物がより好ましく、酢酸ビニルが最も好ましい。カルボン酸ビニルエステルは１種類を使用しても良く、２種類以上を組み合わせて使用することもできる。
【００３８】
本発明の窒素を含有する単量体としては、トリアジン環を有する単量体が、特に血液中の病因物質の吸着能力が大きく好ましい。窒素を含有する単量体の好ましい例としては、トリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレート、トリメタアリルイソシアヌレート等のトリアジン環を有するビニル化合物があげられ、物理的あるいは化学的安定性の良さからトリアリルイソシアヌレートやトリメタアリルイソシアヌレート等のイソシアヌレート類が特に好ましく、取り扱いの容易さからトリアリルイソシアヌレートが最も好ましい。窒素を含有する単量体は１種類を使用しても良く、２種類以上を組み合わせて使用することもできる。
【００３９】
本発明で用いられる上記単量体以外の単量体としては、上記単量体と直接もしくは間接的に共重合可能な単量体が使用可能であり、必要に応じて使用してもよいし、使用しなくてもよい。
【００４０】
このような単量体としては、アクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸アルキル、アクリル酸メトキシエチル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸２−ヒドロキシプロピル、ポリオキシエチレンモノアクリレート、ポリオキシプロピレンモノアクリレート等のアクリル酸やそのエステル、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸アルキル、メタクリル酸ｔ−ブチル、メタクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸ベンジル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸２−ヒドロキシプロピル、グリシジルメタクリレート、グリセロールモノメタクリレート、ポリエチレングリコールモノメタクリレート、テトラヒドロフルフリルメタクリレート等のメタクリル酸やそのエステル、スチレン、メチルスチレン、エチルスチレン、スチレンスルフォン酸塩等の芳香族ビニル化合物、アクリロニトリル、メタクリロニトリル等のシアン化ビニル化合物などのビニル化合物があげられる。および／もしくは下記のごとき多官能のビニル化合物を使用することができる。これら単量体は必要に応じ単独または２種類以上を組み合わせて使用することができる。
【００４１】
本発明の架橋ポリマー粒子における架橋構造は、例えば多官能ビニル化合物を共重合させることにより得ることができる。多官能ビニル化合物の例としては、エチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールジメタクリレート、１．３−ブチレングリコールジメタクリレート、１．６−ヘキサンジオールジアクリレート、グリセロールジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサアクリレート等のアクリレート類およびメタクリレート類、ブタンジオールジビニルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル等のジビニルエーテル類、ジビニルベンゼン、ジビニルナフタレン等の芳香族類、アリルメタクリレート、トリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレート、フタル酸ジアリル等のアリル化合物等があげられる。なかでも高い機械的強度や緻密な細孔構造を得やすい点で、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、トリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレート、トリメタアリルイソシアヌレート等の３官能以上の架橋性ビニル基を有する化合物がより好ましい。さらに本発明の架橋ポリマー粒子における架橋構造は、窒素を含有する重合単位より形成する場合に、特に血液中の病因物質の吸着能力が大きく好ましい。したがって、前述のごとく、トリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレート、トリメタアリルイソシアヌレート等のトリアジン環を有する多官能ビニル化合物が特に好ましく、トリアリルイソシアヌレートが最も好ましい。これら架橋性単量体は１種類を使用しても良く、２種類以上を組み合わせて使用することもできる。
【００４２】
共重合反応において、重合転化率が十分に高い場合、最終的に得られる共重合体の平均組成は仕込単量体組成と一致する。一方、ある時点で生成する共重合体の組成は、その時点における単量体組成や、あるラジカルに対する各単量体の反応性の違いによる影響を受けることが知られている。そのため、ある時点で生成する共重合体の組成は必ずしも仕込単量体組成とは一致しない。すなわち、比較的低重合転化率で重合を終了して得られる共重合体の組成や組成分布は、通常の共重合で一般に行われるような高重合転化率で得られる共重合体のそれとは大きく異なる可能性がある。本発明の架橋ポリマー粒子においては、単量体の組み合わせや重合転化率の調整により、該架橋ポリマー粒子の組成分布などの特性を生理物質との親和性にとってより好ましいものとすることが可能である。
【００４３】
すなわち、本発明の架橋ポリマー粒子において、カルボン酸ビニルエステルおよびトリアジン環を有するビニル化合物を少なくとも含む単量体混合物を重合させるにあたり、カルボン酸ビニルエステルの重合転化率が１０〜８０％の間になるように重合させて、カルボン酸ビニルエステル単位を構成要素の一つとする架橋重合体を形成し、その後鹸化及び／もしくはエステル交換反応を行ってカルボン酸ビニルエステル単位の一部もしくは全部をビニルアルコール単位とした架橋ポリマー粒子である場合に、血液適合性が一段と良くより好ましい。
【００４４】
カルボン酸ビニルエステルのより好ましい重合転化率は１０〜７０％であり、さらに好ましくは１５〜６５％である。
【００４５】
ここで、カルボン酸ビニルエステルの重合転化率が１０％未満で低い場合、十分な粒子強度を得ることが難しくなる。一方、カルボン酸ビニルエステルの重合転化率が８０％を超えて高い場合は補体系や白血球の活性化が増す傾向があり好ましくない。
【００４６】
カルボン酸ビニルエステルおよびトリアジン環を有するビニル化合物を少なくとも含む単量体混合物を重合させるにあたり、カルボン酸ビニルエステル１００重量部に対して、コア粒子形成用には、トリアジン環を有するビニル化合物４０〜２００重量部を用いるのが好ましい。より好ましくは５０〜１５０重量部である。コア粒子形成用としてカルボン酸ビニルエステル１００重量部に対してトリアジン環を有するビニル化合物が４０重量部未満で少ない場合は、病因物質の吸着能力が小さくなり好ましくない。一方、トリアジン環を有するビニル化合物が２００重量部を超えて多い場合は粒子が脆くなり好ましくない。シェル形成用には、トリアジン環を有するビニル化合物０〜４０重量部を用いるのが好ましい。より好ましくは０〜３０重量部である。シェル形成用としてトリアジン環を有するビニル化合物が４０重量部を超えて多い場合は非特異的な吸着や血小板の付着が増す傾向がある
本発明で用いられる重合開始剤としては、例えば２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオナミジン）ジハイドロクロライド等のアゾ化合物や、ベンゾイルパーオキサイド、ラウロイルパーオキサイド、ｔ−ブチルパーベンゾエート、ｔ−ブチルパーピバレート、ｔ−ブチルパーオキシイソプロピルカーボネート、ｔ−ブチルパーオキシアセテート、ｔ−ブチルパーオキシ−３，３，５−トリメチルシクロヘキサンなどの有機過酸化物などをあげることができるが、上記に限定されるものではない。重合開始剤は、単量体混合物に可溶なものが重合反応が円滑に進み易く好ましい。また、分散媒に不溶であるか分散媒への溶解度が低いものが微粒子の生成が少なく好ましい。
【００４７】
ここで重合開始剤は、単量体との反応性や分解速度等の重合開始剤としての特性、重合時間や重合温度等の反応条件を考慮して、所定の重合転化率が得られるように使用量や種類をコアおよびシェル部分用として選択することが好ましく、単独または２種類以上の混合物として用いることができる。また重合温度は、重合反応の制御の面から、０〜１８０℃の範囲が好ましく、より好ましくは２０〜１２０℃であり、さらに好ましくは４０〜９０℃であり、最も好ましくは５０〜７０℃である。コア粒子形成時およびシェル形成時に適した重合温度をそれぞれ選択するのが好ましい。
【００４８】
本発明の架橋ポリマー粒子は、多孔質構造を採用することができる。多孔質構造により被処理液体との接触面積を大幅に増すことが可能であり、より効率的に対象物質を処理することが可能となる。多孔質の指標としてかさ比重が用いることができ、そのかさ比重は好ましくは０．０５〜０．４０ｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは０．１０〜０．３０ｇ／ｍＬである。かさ比重の測定は具体的にはタッピング等により水中で均一に沈降させた粒子の沈降体積１ｍＬあたりの乾燥固形重量のことである。
【００４９】
本発明の架橋ポリマー粒子には、多孔質構造の導入等のため単量体混合物に非重合性液体を使用することができる。均一な多孔質構造を得るためには、非重合性液体は単量体混合物に可溶であり、分散媒には不溶または難溶であることが好ましい。具体例として、トルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、オクタン等の脂肪族炭化水素、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｎ−ヘキシル等のエステル化合物、ジブチルエーテル等のエーテル類、ｎ−ヘプタノール、アミルアルコールなどのアルコール類、メチルイソブチルケトンなどのケトン類などをあげることができるが、上記に限定されるものではない。
【００５０】
重合の進行に伴い、非重合性液体および残存モノマーは、生成する架橋ポリマーと粒子中で相分離して細孔部分を形成する。したがって、細孔部分の構造やサイズは非重合性液体の使用量や、非重合性液体と生成する架橋ポリマーとの親和性の違いにより大きな影響を受ける。例えば、生成ポリマーとの親和性がより低い非重合性液体を選択すれば、架橋ポリマー粒子に形成される多孔質構造は細孔サイズがより大きなものとなる。非重合性液体は１種類を用いても良いし、異なる２種類以上を混合しても良く、その種類や混合比で生成ポリマーとの親和性を変え、細孔径などの多孔質構造を調整することが可能である。さらに、非重合性液体の使用量を変えることにより、細孔容積などの多孔質構造を調整することが可能である。
【００５１】
非重合性液体の好ましい使用量はコア粒子形成用には、５０〜４００重量部であり、より好ましくは１００〜３００重量部以下であり、シェル形成用には、０〜４００重量部であり、より好ましくは０〜３００重量部以下である。コア粒子形成用には、非重合性液体の使用量が４００重量部を超えると強度が不足しがちで、５０重量部未満であると多孔質になり難い。
【００５２】
また、本発明の架橋ポリマー粒子には、多孔質構造の導入等のため線状ポリマーを使用することができる。なお本発明で言う線状ポリマーとは、実質的に非架橋であるポリマーを指し、分岐構造を含んでも良く、溶媒に可溶であれば若干の架橋構造を含んでも良い。本発明で用いる線状ポリマーは、非重合性液体と並び細孔部分の構造を決める重要な成分である。例えば、線状ポリマーの使用量を増すことで得られる架橋ポリマー粒子の細孔径は大きくなり、線状ポリマーの平均重合度を高くすることで得られる架橋ポリマー粒子の細孔径は大きくなる。非重合性液体と線状ポリマーを組み合わせて使用することで、架橋ポリマー粒子の多孔質構造の制御がより容易となる。
【００５３】
線状ポリマーの具体例としては、ポリ酢酸ビニル等のエステル系樹脂、ポリメチルメタクリレートやポリアクリロニトリル等のアクリル系樹脂、ポリスチレン等の芳香族系樹脂、ポリ塩化ビニル等のハロゲン系樹脂、ポリブタジエン等のジエン系樹脂、さらにこれらの共重合物やブレンド物等があげられるが、単量体混合物に可溶であれば特に制約はなく、これら以外のポリマーも使用可能である。
【００５４】
線状ポリマーの好ましい使用量はコア粒子形成用には、１〜１００重量部であり、より好ましくは２〜４０重量部であり、シェル形成用には、０〜１００重量部であり、より好ましくは０〜４０重量部である。
【００５５】
また、線状ポリマーの好ましい平均重合度は１００〜５０００であり、より好ましくは１５０〜３０００であり、特に好ましくは２００〜１５００であり、最も好ましくは３００〜１０００である。
【００５６】
線状ポリマーの使用量が１００重量部を超える場合や、平均重合度が５０００を超えると、単量体混合物の粘度が高くなり取り扱いが難しくなる。また重合中に凝集塊ができ易くなる。
【００５７】
本発明の架橋ポリマー粒子は、体積平均粒子径が５０〜３０００μｍであり、該粒子の８０体積％以上が体積平均粒子径の０．８倍から１．２倍の範囲内にある架橋ポリマー粒子であることが好ましい。
【００５８】
該粒子のより好ましい体積平均粒子径は１００μｍ以上である。なお、血液等、被処理液体が細胞成分を含む場合や高粘度である場合は３００μｍ以上であることがより好ましい。また、本発明の架橋ポリマー粒子のより好ましい体積平均粒子径は２０００μｍ以下であり、さらに好ましくは１０００μｍ以下である。
【００５９】
体積平均粒子径が５０μｍ未満で小さいと、被処理液体の流路となる粒子間隙が狭くなり、圧力損失が大きくなったり、非特異的に細胞が活性化され易くなったり、細胞の通過性が低下したり、カラム詰まりを起こし易くなる傾向がある。一方、体積平均粒子径が３０００μｍを超えて大きいと、被処理液体の流路となる粒子間隙は広くなり、圧力損失は低く抑えられ、通過性には有利であるが、吸着材や処理材としての効率が悪くなる傾向がある。
【００６０】
なお、血液等、被処理液体が細胞成分を含む場合や高粘度である場合は、１００μｍ未満の粒子が５体積％以下であることが好ましい。より好ましくは１００μｍ未満の粒子が１体積％以下である。
【００６１】
１００μｍ以下の粒子が５体積％を超えて存在する場合、小粒子が粒子間隙をふさいで、圧力損失が大きくなったり、非特異的に細胞が活性化され易くなったり、細胞の通過性が低下したり、カラム詰まりを起こし易くなる場合がある。また、使用中に微粒子が流出する懸念が高まる。
【００６２】
本発明の架橋ポリマー粒子のコア粒子の形成には一般の懸濁重合を用いることもできるが、懸濁重合においては、撹拌翼等を用いた機械的撹拌によって単量体混合物の液滴が分散媒中に形成され、その際、液滴は撹拌により分割されて小さくなったり他の液滴と合一して大きくなったりする。そのため、得られるポリマー粒子は大粒子や小粒子を多量に含む幅広い粒子径分布を有するものとなる。懸濁重合等で得られた幅広い粒子径分布を有する粒子については、ふるい分け等の分級操作により大粒子や小粒子を除いて使用するのが好ましい。
【００６３】
より好ましくは、単量体混合物の均一な径の液滴を分散媒中に形成させた後、該液滴を合着または付加的な分散を生じることのない条件下で重合させ、処理、改質することにより得られる該架橋ポリマー粒子である。
【００６４】
本発明で言う、合着または付加的な分散を生じることのない条件とは、単量体混合物の液滴が、他の液滴と合一してより大きな液滴となったり、あるいは逆に分割されてより小さな液滴となったりするようなことが概ね生じない条件を意味する。
【００６５】
本発明で言う均一な径とは、次のごとく粒子の多くが概ね同等の径を有し、大粒子や小粒子を多量に含まないことを意味する。
【００６６】
すなわち本発明のポリマー粒子は、該粒子の８０体積％以上が体積平均粒子径の０．８倍から１．２倍の範囲内にある前記のポリマー粒子である。ここで、該粒子の８０体積％以上が体積平均粒子径の０．９倍から１．１倍の範囲内にあることが好ましく、該粒子の９０体積％以上が粒子径の体積平均粒子径の０．９倍から１．１倍の範囲内にあることがより好ましく、該粒子の９５体積％以上が粒子径の体積平均粒子径の０．９倍から１．１倍の範囲内にあることが特に好ましく、実質的に単一の粒子径を有する場合が最も好ましい。
【００６７】
粒子径分布が幅広く、体積平均粒子径の０．８倍未満の小粒子や１．２倍を超える大粒子が２０体積％を超えて存在する場合は、体積平均粒子径が同一であっても被処理液体の流路となる粒子間隙は狭くなり、通液時の圧力損失が大きくなる傾向がある。また、被処理液体が細胞成分を含む場合は、非特異的に細胞が活性化され易くなったり、細胞の通過性が低下したり、カラム詰まりを起こし易くなる場合がある。
【００６８】
このような均一な径の本発明の架橋ポリマー粒子は、ノズル孔から分散媒中に噴出する単量体混合物の液柱に規則的な振動撹乱を与えて均一な径のコア粒子形成用の液滴群を分散媒中に生成させた後、該液滴を実質的に合着または付加的な分散を生じることのない条件下で重合させることによりコア粒子を得ることができる。次いでシェル形成用の単量体混合物をコア粒子の入った分散媒中に投入しコア・シェル粒子として重合することにより、従来の方法では得ることが難しかった、均一な径の前記架橋ポリマー粒子を得ることが可能になる。このようにして得られた架橋ポリマー粒子は、大粒子や小粒子が極めて少なく、分級ロスを大幅に低減できる長所を有している。
【００６９】
ここで、第一の工程は本発明の架橋ポリマー粒子のコア粒子を形成させるための工程である。最初に、コア粒子形成用の均一な径の液滴を分散媒中に生成する。液滴生成装置の例としては、分散媒を満たしたカラムに単量体混合物を噴出するノズルを挿入し、ノズルには少なくとも１つの小孔を配し、さらに振動を伝達する機構を設置したものなどをあげることができる。カラムには分散媒タンクより分散媒を供給する導入管を接続することができ、ノズルには単量体混合物タンクより単量体混合物を供給する導入管を接続することができる。なお、均一な液滴生成のためには、単量体混合物の供給に、できるだけ脈動の少ない定量ポンプを使用することが好ましい。
【００７０】
液滴の粒子径は、ノズル孔径、単量体混合物のノズル通過速度、単量体混合物や分散媒の粘度、ならびに単量体混合物がノズルを通過して生成する液柱に与えられる振動撹乱の種類、周波数、および振幅などの要因により決定され、これらの要因やその組み合わせによって所望の粒子径を有する液滴を得ることができる。また、これらの一つまたは複数を組み合わせて変化させることにより、所望の粒子径分布を有する液滴群を得ることができる。
【００７１】
液滴形成に使用できるノズルは特に限定されるものではなく、例えば少なくとも１つの小孔を有するオリフィスなどを使用することができる。このようなノズルを単独もしくは複数で使用することができる。振動撹乱を与える方法としては、単量体混合物に機械的振動を加えながら単量体混合物をノズルから噴出させる方法、分散媒に機械的振動を加えながら単量体混合物をノズルから噴出させる方法、単量体混合物が噴出するノズルに機械的振動を加える方法などが例示できるが、これに限定されるものではない。
【００７２】
形成した均一な径の液滴を合着または付加的な分散を生じることのない条件下で重合させる工程である。ここで、合着または付加的な分散を生じることのない条件とは、ノズル孔から分散媒中に噴出され振動撹乱を与えられて形成された単量体混合物の液滴が、他の液滴と合一してより大きな液滴となったり、あるいは逆に分割されてより小さな液滴となったりするようなことが実質的に生じない条件を意味する。
【００７３】
コア粒子形成用の液滴を重合する方法としては、例えば先の液滴を反応器内に導入し、液滴を含む分散媒を緩やかに撹拌しつつ重合反応を行わせる方法などを採用することもできる。ただし、撹拌が不十分であると液滴が合着し易くなり、逆に撹拌が過剰であると付加的な分散を生じ易くなるため、撹拌の方式や条件は適宜設定する必要がある。例えば、撹拌翼を用いて撹拌を行う場合は、比較的低剪断で高吐出の形式を選択し、撹拌速度を調整して使用するのが好ましい。なお、液滴の合着や付加的な分散をより少なくするためには、液滴群を重合反応器内に予め存在する分散媒中へ導入するのが好ましく、液滴生成装置は重合反応器の下部へ導入管等を介して接続することがより好ましい。
【００７４】
第二の工程は、該コア粒子にシェル部分を形成させたコア・シェル粒子である本発明の架橋ポリマー粒子を得る工程である。コア・シェル粒子を形成するための重合を実施する方法としては、例えば第一の工程で形成されたコア粒子が十分形成されてから、導入するシェル形成用の単量体混合物を微細化するために攪拌回転数を十分に上げた後、シェル形成用の単量対混合物を第二の工程後の反応器に導入し、コア・シェル粒子として重合反応を行わせる方法などを採用することもできる。シェル形成用の単量体混合物の導入は、反応器の上部から単回投入を行ってもよいし、連続的に投入を行っても良い。シェル形成用の単量体混合物の投入量は、コア粒子用の単量体混合物の量に対して好ましくは５〜５０％であり、より好ましくは１０〜３０％である。この投入量の割合が５％より小さい場合、血液適合性が悪くなり好ましくない。この投入量の割合が５０％を超える場合、病因物質の吸着能力が小さくなったり、粒子の凝集が生じて好ましくない。
【００７５】
連続相を形成する分散媒には、液滴を形成する単量体混合物と混和しないものが使用され、安全性や経済性や環境面より水性媒体が好ましく用いられる。また該分散媒は分散安定剤を含むことができる。分散安定剤は特に限定されるものでなく、懸濁重合で一般に使用されるものを用いることができ、例えば、分散媒に可溶な分散安定剤や、微粒子状の固体分散安定剤や、界面活性剤などを使用することができる。これらは単独で用いても良いが、組み合わせて使用することでより大きな効果をあげることができる。また、補助剤を併用しても良い。なお、分散安定性が不足すると液滴の合着が起こり易くなり、逆に分散安定性が過剰になると付加的な分散が起こり易くなるため、分散安定剤や補助剤は、種類や使用量、使用方法に注意する必要がある。より好ましい方法は、単量体混合物の液滴群を分散媒中に形成させるに当たり、分散媒に可溶な分散安定剤の存在下で単量体混合物の液滴群を分散媒中に形成させ、微粒子状の固体分散安定剤を添加し、および／もしくは塩の存在下で該液滴群の重合を行わせる方法である。
【００７６】
分散媒に可溶な分散安定剤としては、高分子保護コロイドが好ましく使用される。具体例としてはポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム等の水溶性合成高分子、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどの水溶性セルロース誘導体、デンプン、ゼラチン等の水溶性天然高分子などをあげることができる。これらは単独で用いても良いし、２種類以上を混合して使用することができる。分散媒に可溶な分散安定剤の好ましい使用量は、分散媒に対し０．００１〜１０重量％であり、より好ましくは０．００５〜５重量％である。分散媒に可溶な分散安定剤の使用量が１０重量％を超える場合は、液滴の付加的な分散が起こり易く、あるいは乳化重合等による新粒子を生成し易く好ましくない。
【００７７】
微粒子状の固体分散安定剤としては、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ピロリン酸マグネシウム等の難溶性無機物質などをあげることができ、特に第三リン酸カルシウムが効果的である。これらは単独で用いても良いし、２種類以上を混合して使用することができる。微粒子状の固体分散安定剤の好ましい使用量は、分散媒に対し０．０１〜２０重量％であり、より好ましくは０．０５〜１０重量％である。微粒子状の固体分散安定剤を適量使用することにより重合粒子の２次的な凝集を防止する効果が大きくなる。
【００７８】
界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどのノニオン性界面活性剤や、アルキル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、アルファオレフィンスルホン酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、アルキルジフェニルエーテルジスルホン酸塩、アルキルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルリン酸エステル、ポリオキシエチレンアルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルアリル硫酸エステル塩などのアニオン性界面活性剤を例示することができる。これら界面活性剤は単独で用いても良いし、２種類以上を混合して使用することができる。これら界面活性剤を前記分散安定剤と併用することで分散安定性を一層向上させることができる。特に微粒子状の固体分散安定剤を使用する場合は、アニオン性界面活性剤を併用するのが効果的である。界面活性剤の好ましい使用量は分散媒に対して０．０００１〜５重量％であり、より好ましくは０．０００５〜０．５重量％である。界面活性剤の使用量が５重量％を超える場合は、液滴の付加的な分散が起こり易く、あるいは乳化重合等による新粒子を生成し易く、好ましくない。
【００７９】
塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩化物、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等の硫酸塩、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸塩等をあげることができる。
【００８０】
さらに、分散媒に可溶な重合禁止剤の存在下で前述の重合を行うことにより、微粒子の生成を抑制することができる。分散媒に可溶な重合禁止剤の例としては、亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩、ハイドロキノン、ｐ−ジアミノフェニレン等があげられる。重合禁止剤の好ましい濃度は、分散媒に対して０．０００１〜１重量％であり、より好ましくは０．０００５〜０．５重量％である。重合禁止剤の使用量が１重量％を超えると重合反応が円滑に進み難くなり好ましくない。
【００８１】
本発明の架橋ポリマー粒子は、必要に応じて処理、改質して使用することができる。処理、改質は、ポリマー粒子の親水性、生体適合性、物理的特性や化学的特性の改善、機械的強度の向上、処理材としての機能付与、溶出物の低減、滅菌などの目的で行われる。処理、改質の例としては、鹸化、洗浄、高温処理や高圧処理、放射線処理、プラズマ処理、その他の化学的および／もしくは物理的な処理や改質などを挙げることができ、重合と同時におよび／もしくは重合の後で行うことができる。
【００８２】
本発明の架橋ポリマー粒子は、そのままで吸着材や処理材として使用することができる。血液中の病因物質の代表としては、炎症の原因となる炎症性サイトカイン、透析アミロイド症の原因となるβ２ミクログロブリン、動脈硬化の原因となるリポ蛋白質、自己免疫疾患の原因となるリウマチ因子、免疫グロブリンなどが挙げられる。
【００８３】
本発明のポリマー粒子は、例えば容器中で被処理液体と混合接触させた後、被処理液体を濾過や遠心分離等で該ポリマー粒子と分離する方法などで使用することができる。より好ましくは、本発明のポリマー粒子をカラムなどの入口と出口を有する容器に充填し、入口より被処理液体を流入させ、容器内で被処理液体と該ポリマー粒子を接触させて、出口より被処理液体を流出させる等の方法で使用することができる。なお、該容器には該ポリマー粒子は通過させないが被処理液体は通過させるメッシュ等の機構を配することができる。
【実施例】
【００８４】
（実施例１）
撹拌翼を有する２Ｌセパラブルフラスコ中に、水３７８．３ｇ、アルファオレフィンスルホン酸ナトリウムの３重量％水溶液１．７５ｇ、微粒子状の第三リン酸カルシウムの１０重量％スラリー１２０．０ｇを仕込み、穏やかに撹拌させておいた。
【００８５】
液滴生成装置として、分散媒を満たしたカラムに単量体混合物を噴出するノズルを挿入し、ノズルの上端は孔径０．１７ｍｍの小孔を１２個有するオリフィス板よりなり、下端には振動を伝達する振動板を設置し、振動板を加振器と接続したものを用いた。カラムには分散媒タンクより分散媒を供給する導入管を接続し、ノズルにはコア粒子形成用の単量体混合物タンクより単量体混合物を供給する導入管を接続した。単量体混合物の供給には定量性が高く脈動の少ない２連プランジャーポンプを使用した。
【００８６】
コア粒子形成用の単量体混合物タンクより、酢酸ビニル１００重量部、ＴＡＩＣ  ７０重量部、酢酸エチル１８２重量部、ヘプタン３５重量部、ポリ酢酸ビニル（平均重合度４００）３．６重量部、Ｖ−６５  ５．７重量部よりなる単量体混合物３６１．７ｇを、２７．６ｍＬ／ｍｉｎの速度でノズルに供給し、液滴生成装置を経由してセパラブルフラスコに仕込んだ。それと同時に分散媒タンクより、３重量％ＰＶＡ水溶液１３３ｇ、６重量％ＮａＮＯ２水溶液７．３９ｇ、水３８５９ｇよりなる分散媒の５００．０ｇをカラムに供給し、液滴生成装置を経由してセパラブルフラスコに仕込んだ。
【００８７】
この際、単量体混合物には加振器により一定周波数（５００Ｈｚ）、強度０．１４Ｇの機械的振動を与えた。ノズル孔から噴出する単量体混合物の液柱は該機械的振動により分割されて均一な径の液滴をカラム内の分散媒中に形成し、同時に供給される分散媒とともにセパラブルフラスコ内へ送られた。セパラブルフラスコの内容物を、窒素雰囲気下、６５℃で５時間保持して、該液滴を重合させた。次いで、攪拌回転数を上げて激しく攪拌させ、シェル形成用の単量体混合物である酢酸ビニル１００重量部、ＴＡＩＣ  １１重量部、酢酸エチル１１１重量部、ヘプタン３０重量部、ポリ酢酸ビニル（平均重合度４００）２．７重量部、Ｖ−６５  ４．２重量部よりなる単量体混合物１３８．２ｇをセパラブルフラスコの上部ノズルから投入した。投入からさらに８時間、窒素雰囲気下、６５℃で保持して重合させた。次いで、セパラブルフラスコの内容物を室温まで冷却した。
【００８８】
カラム出口、重合前、および重合後の各時点でサンプリングし、ＯＭＲＯＮ  ３Ｄデジタルファインスコープ  ＶＣ１０００で観察したところ、該液滴はいずれも均一な径を保っており、合着または付加的な分散を生じることなく重合が行われたことを確認した。
【００８９】
次いでセパラブルフラスコの内容物に塩酸を加えてｐＨを２以下に調整し第三リン酸カルシウムを溶解させ、その後水で良く洗浄した。洗浄液のｐＨが中性付近になったことを確認した後、水をアセトンで置換し、重合物をアセトンで十分に洗浄した。次いでアセトンを水で置換した後、酢酸ビニル単位に対して過剰量となるよう下式の量の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を水溶液として加えた。
【００９０】
ＮａＯＨ（固形分重量）＝粒子乾燥重量／８６．０９×４０×１．５
なお水に対するＮａＯＨ濃度が４重量％になるように水量は調整した。これを撹拌下、反応温度４０℃で６時間保持して鹸化を行った。その後、洗浄液のｐＨが中性付近になるまで水洗し、さらに８０℃の温水で十分に洗浄を行った。次いで１２１℃、２０分間のオートクレーブ処理を行い、該粒子の８０体積％以上が体積平均粒子径の０．９倍から１．１倍の範囲内にある均一粒径約４５０μｍの架橋ポリマー粒子を得た。
【００９１】
得られたポリマー粒子について、目開き７１０μｍのふるい上の大粒子、および目開き３００μｍのふるい下の小粒子を除き、下記の評価を行った。なお、目開き７１０μｍのふるい上、および目開き３００μｍのふるい下の、分級ロスとなる粒子はわずかであった。
【００９２】
得られた架橋ポリマー粒子を、水中における細孔構造を保ったまま走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察するため、粒子に含まれる水分をｔ−ブチルアルコールで置換し凍結真空乾燥させて試料を作製した。念のため、試料作製に伴い架橋ポリマー粒子に目立った収縮や膨張がないことをＯＭＲＯＮ  ３Ｄデジタルファインスコープ  ＶＣ１０００で確認した。粒子の表面及び断面をＳＥＭ観察したところ、得られた架橋ポリマー粒子全体にミクロンオーダー以下の微細な細孔が多数存在することを確認した。
【００９３】
該架橋ポリマー粒子を十分に真空乾燥させた後、ジェイ・サイエンス・ラボ  マイクロコーダーＪＭ１０型を用いて元素分析（ＣＨＮ分析）を行い、乾燥重量中の窒素（Ｎ）含有量を求めたところ１０．３重量％であった。また、該元素分析値から次式により該架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対するトリアリルイソシアヌレート（ＴＡＩＣ）単位の割合を計算したところ６１．３重量％であった。
ＴＡＩＣ含有量＝Ｎ含有量×ＴＡＩＣ分子量／（Ｎ原子量×ＴＡＩＣ中のＮ原子数）
前述のＳＥＭ観察用に作製したｔ−ブチルアルコール凍結真空乾燥法による試料を十分に追加乾燥させた後、装置としてファイ社  Ｑｕａｎｔｕｍ２０００を使用し、Ｘ線強度  ＡＩＫα／  １５ｋＶ・２５Ｗ、Ｘ線ビーム径  １００μｍφ、パスエネルギー  １８７．８５ｅＶ（ワイドスペクトル）  ５８．７０ｅＶ（ナロースペクトル）で該粒子表面のＸ線光電子分光分析（ＸＰＳ）を実施した。表面窒素（Ｎ）濃度（アトミックパーセント：ａｔ％）を求めたところ、８．５ａｔ％であった。また、該表面Ｎ濃度から、（１）式より該架橋ポリマー粒子表面におけるトリアリルイソシアヌレート（ＴＡＩＣ）単位の割合を計算し、（２）式より重量％（重量パーセント：ｗｔ％）に換算したところ４９．５重量％であった。
表面ＴＡＩＣ＝１−｛（１−６×表面Ｎ）／（１−５×表面Ｎ）｝        （１）式
表面ＴＡＩＣ（重量）＝２４９．２７×表面ＴＡＩＣ／
｛２４９．２７×表面ＴＡＩＣ＋４４．０５×（１−表面ＴＡＩＣ）｝  （２）式
入口と出口に目開き１５０μｍのメッシュを配した内径１０ｍｍのカラムに、生理食塩水で含水を置換した該粒子を沈降体積で６．５ｍＬ充填し、ヘパリン添加生理食塩水５５ｍＬを流通させプライミング操作を行った。ヘパリンを添加した健常人の新鮮血２００ｍＬを３７℃のウオーターバス中におき、これを血液プールとして血液を１．３ｍＬ／ｍｉｎの速度で２５分間カラムにワンパスで通液させた。その間、カラムの目詰まりや流量の低下は見られなかった。また、カラム入口側と出口側から少量の血液をサンプリングし、血球カウンターを用いて血液細胞数を測定した。その結果、赤血球、白血球、血小板の通過性は良好であった。なお、通血後のカラムには明瞭な血栓等は観察されなかった。
【００９４】
一方、バッチ実験で該粒子を沈降体積で０．５ｍＬ、人血清に炎症性サイトカインの一つであるＩＬ−６を加え初濃度６５９ｐｇ／ｍＬとした液５．５ｍＬを攪拌しながら３７℃で２時間接触させ吸着率を求めたところ５４．７％であった。また、非特異吸着を調べるために、ＩＬ−６のバッチ実験の条件で初濃度２．９ｇ／ｄＬのアルブミンの人血漿からのアルブミンの吸着率は０．０％であった。
【００９５】
吸着率は（「初期のＩＬ−６／アルブミンの量」−「接触後のＩＬ−６／アルブミンの量」）／「初期のＩＬ−６・アルブミンの量」から算出した。
【００９６】
（実施例２）
撹拌翼を有する２Ｌセパラブルフラスコ中に、水３７８．３ｇ、アルファオレフィンスルホン酸ナトリウムの３重量％水溶液１．７５ｇ、微粒子状の第三リン酸カルシウムの１０重量％スラリー１２０．０ｇを仕込み、穏やかに撹拌させておいた。
【００９７】
コア粒子形成用の液滴の生成は実施例１と同様に実施した。コア粒子形成用の単量体混合物タンクより、酢酸ビニル１００重量部、ＴＡＩＣ１００重量部、酢酸エチル１９７重量部、ヘプタン３５重量部、ポリ酢酸ビニル（平均重合度４００）４．３重量部、Ｖ−６５  ５．８重量部よりなる単量体混合物３５２．８ｇを、２７．６ｍＬ／ｍｉｎの速度でノズルに供給し、液滴生成装置を経由してセパラブルフラスコに仕込んだ。それと同時に分散媒タンクより、３重量％ＰＶＡ水溶液１３３ｇ、６重量％ＮａＮＯ２水溶液７．３９ｇ、水３８５９ｇよりなる分散媒の５００．０ｇをカラムに供給し、液滴生成装置を経由してセパラブルフラスコに仕込んだ。
【００９８】
この際、単量体混合物には加振器により一定周波数（５００Ｈｚ）、強度０．１８Ｇの機械的振動を与えた。ノズル孔から噴出する単量体混合物の液柱は該機械的振動により分割されて均一な径の液滴をカラム内の分散媒中に形成し、同時に供給される分散媒とともにセパラブルフラスコ内へ送られた。次いで、セパラブルフラスコの内容物を、窒素雰囲気下、６５℃で５時間保持して、該液滴を重合させた。次いで、攪拌回転数を上げて激しく攪拌させ、シェル形成用の単量体混合物である酢酸ビニル１００重量部、ＴＡＩＣ  ０重量部、酢酸エチル５３重量部、ヘプタン３５重量部、ポリ酢酸ビニル（平均重合度４００）４．３重量部、Ｖ−６５  ３．８重量部よりなる単量体混合物１４７ｇをセパラブルフラスコの上部ノズルから投入した。投入からさらに５時間、窒素雰囲気下、６５℃で保持して重合させた。
【００９９】
次いで、セパラブルフラスコの内容物を室温まで冷却した。
【０１００】
カラム出口、重合前、および重合後の各時点でサンプリングし、ＯＭＲＯＮ  ３Ｄデジタルファインスコープ  ＶＣ１０００で観察したところ、該液滴はいずれも均一な径を保っており、合着または付加的な分散を生じることなく重合が行われたことを確認した。
【０１０１】
その後、実施例１と同様の操作を経て該粒子の８０体積％以上が体積平均粒子径の０．９倍から１．１倍の範囲内にある均一粒径約４５０μｍの架橋ポリマー粒子を得た。
【０１０２】
実施例１と同様の方法で元素分析を行い、該架橋ポリマー粒子の乾燥重量中のＮ含有量を求めたところ１１．２重量％であった。また、該架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対するＴＡＩＣ単位の割合を計算したところ６６．０重量％であった。
【０１０３】
実施例１と同様の方法でＸＰＳ分析を行い、表面Ｎ濃度を求めたところ、７．２ａｔ％であった。また、該架橋ポリマー粒子表面におけるＴＡＩＣ単位の割合を求めたところ５２．５重量％であった。
【０１０４】
入口と出口に目開き１５０μｍのメッシュを配した内径１０ｍｍのカラムに、生理食塩水で含水を置換した該粒子を沈降体積で７．３ｍＬ充填し、ヘパリン添加生理食塩水５５ｍＬを流通させプライミング操作を行った。ヘパリンを添加した健常人の新鮮血２００ｍＬを３７℃のウオーターバス中におき、これを血液プールとして血液を１．０ｍＬ／ｍｉｎの速度で２５分間カラムにワンパスで通液させた。その間、カラムの目詰まりや流量の低下は見られなかった。また、カラム入口側と出口側から少量の血液をサンプリングし、血球カウンターを用いて血液細胞数を測定した。その結果、その結果、赤血球、白血球、血小板の通過性は良好であった。なお、通血後のカラムには明瞭な血栓等は観察されなかった。
【０１０５】
一方、バッチ実験で該粒子を沈降体積で０．５ｍＬ、人血清に炎症性サイトカインの一つであるＩＬ−６を加え初濃度７４３ｐｇ／ｍＬとした液５．５ｍＬを攪拌しながら３７℃で２時間接触させ吸着率を求めたところ６４％であった。また、非特異吸着を調べるために、ＩＬ−６のバッチ実験の条件で初濃度３．４ｇ／ｄＬのアルブミンの人血漿からのアルブミンの吸着率は０．０％であった。
【０１０６】
（比較例１）
撹拌翼を有する２Ｌセパラブルフラスコ中に、水３７８．２５ｇ、アルファオレフィンスルホン酸ナトリウムの３重量％水溶液１．７５ｇ、微粒子状の第三リン酸カルシウムの１０重量％スラリー１２０．０ｇを仕込み、穏やかに撹拌させておいた。
【０１０７】
コア粒子形成用の液滴の生成は実施例１と同様に実施した。コア粒子形成用の単量体混合物タンクより、酢酸ビニル１００重量部、ＴＡＩＣ  ３１重量部、酢酸エチル１３２重量部、ヘプタン３６重量部、ポリ酢酸ビニル（平均重合度４００）３．２重量部、Ｖ−６５  ５．０重量部よりなる単量体混合物５００．０ｇを、２７．６ｍＬ／ｍｉｎの速度でノズルに供給し、液滴生成装置を経由してセパラブルフラスコに仕込んだ。それと同時に分散媒タンクより、３重量％ＰＶＡ水溶液１３３ｇ、６重量％ＮａＮＯ２水溶液７．３９ｇ、水３８５９ｇよりなる分散媒の５００．０ｇをカラムに供給し、液滴生成装置を経由してセパラブルフラスコに仕込んだ。
【０１０８】
この際、単量体混合物には加振器により一定周波数（５００Ｈｚ）、強度０．１４Ｇの機械的振動を与えた。ノズル孔から噴出する単量体混合物の液柱は該機械的振動により分割されて均一な径の液滴をカラム内の分散媒中に形成し、同時に供給される分散媒とともにセパラブルフラスコ内へ送られた。セパラブルフラスコの内容物を、窒素雰囲気下、６５℃で５時間保持して、該液滴を重合させた。シェル形成用の単量体混合物を投入することなくセパラブルフラスコの内容物を室温まで冷却した。
【０１０９】
その後、実施例１と同様の操作を経て該粒子の８０体積％以上が体積平均粒子径の０．９倍から１．１倍の範囲内にある均一粒径約６００μｍの架橋ポリマー粒子を得た。
【０１１０】
以下、得られた架橋ポリマー粒子の評価を実施例１と同様に行った。
【０１１１】
実施例１と同様の方法で元素分析を行い、該架橋ポリマー粒子の乾燥重量中のＮ含有量を求めたところ８．４重量％であった。また、該架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対するＴＡＩＣ単位の割合を計算したところ４９．６重量％であった。
【０１１２】
実施例１と同様の方法でＸＰＳ分析を行い、表面Ｎ濃度を求めたところ、７．３ａｔ％であった。また、該架橋ポリマー粒子表面におけるＴＡＩＣ単位の割合を求めたところ４２．４重量％であった。
【０１１３】
入口と出口に目開き１５０μｍのメッシュを配した内径１０ｍｍのカラムに、生理食塩水で含水を置換した該粒子を沈降体積で７．３ｍＬ充填し、ヘパリン添加生理食塩水５５ｍＬを流通させプライミング操作を行った。ヘパリンを添加した健常人の新鮮血２００ｍＬを３７℃のウオーターバス中におき、これを血液プールとして血液を１．０ｍＬ／ｍｉｎの速度で２５分間カラムにワンパスで通液させた。その間、カラムの目詰まりや流量の低下は見られなかった。また、カラム入口側と出口側から少量の血液をサンプリングし、血球カウンターを用いて血液細胞数を測定した。その結果、赤血球、白血球、血小板の通過性は良好であった。なお、通血後のカラムには明瞭な血栓等は観察されなかった。
【０１１４】
一方、バッチ実験で該粒子を沈降体積で０．５ｍＬ、人血清に炎症性サイトカインの一つであるＩＬ−６を加え初濃度８５９ｐｇ／ｍＬとした液３．０ｍＬを攪拌しながら３７℃で２時間接触させ吸着率を求めたところ０％であった。また、非特異吸着を調べるために、ＩＬ−６のバッチ実験の条件で初濃度３．０ｇ／ｄＬのアルブミンの人血漿からのアルブミンの吸着率は０．０％であった。
【０１１５】
（比較例２）
撹拌翼を有する２Ｌセパラブルフラスコ中に、水３７８．２５ｇ、アルファオレフィンスルホン酸ナトリウムの３重量％水溶液１．７５ｇ、微粒子状の第三リン酸カルシウムの１０重量％スラリー１２０．０ｇを仕込み、穏やかに撹拌させておいた。
【０１１６】
コア粒子形成用の液滴の生成は実施例１と同様に実施した。コア粒子形成用の単量体混合物タンクより、酢酸ビニル１００重量部、ＴＡＩＣ  ５０重量部、酢酸エチル１５８重量部、ヘプタン３０重量部、ポリ酢酸ビニル（平均重合度４００）３．２重量部、Ｖ−６５  ５．０重量部よりなる単量体混合物５００．０ｇを、２７．６ｍＬ／ｍｉｎの速度でノズルに供給し、液滴生成装置を経由してセパラブルフラスコに仕込んだ。それと同時に分散媒タンクより、３重量％ＰＶＡ水溶液１３３ｇ、６重量％ＮａＮＯ２水溶液７．３９ｇ、水３８５９ｇよりなる分散媒の５００．０ｇをカラムに供給し、液滴生成装置を経由してセパラブルフラスコに仕込んだ。
【０１１７】
この際、単量体混合物には加振器により一定周波数（５００Ｈｚ）、強度０．１４Ｇの機械的振動を与えた。ノズル孔から噴出する単量体混合物の液柱は該機械的振動により分割されて均一な径の液滴をカラム内の分散媒中に形成し、同時に供給される分散媒とともにセパラブルフラスコ内へ送られた。セパラブルフラスコの内容物を、窒素雰囲気下、６５℃で７時間保持して、該液滴を重合させた。シェル形成用の単量体混合物を投入することなくセパラブルフラスコの内容物を室温まで冷却した。
【０１１８】
その後、実施例１と同様の操作を経て該粒子の８０体積％以上が体積平均粒子径の０．９倍から１．１倍の範囲内にある均一粒径約６００μｍの架橋ポリマー粒子を得た。
【０１１９】
以下、得られた架橋ポリマー粒子の評価を実施例１と同様に行った。
【０１２０】
実施例１と同様の方法で元素分析を行い、該架橋ポリマー粒子の乾燥重量中のＮ含有量を求めたところ１１．０重量％であった。また、該架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対するＴＡＩＣ単位の割合を計算したところ６５．２重量％であった。
【０１２１】
実施例１と同様の方法でＸＰＳ分析を行い、表面Ｎ濃度を求めたところ、１０．５ａｔ％であった。また、該架橋ポリマー粒子表面におけるＴＡＩＣ単位の割合を求めたところ６１．６重量％であった。
【０１２２】
入口と出口に目開き１５０μｍのメッシュを配した内径１０ｍｍのカラムに、生理食塩水で含水を置換した該粒子を沈降体積で７．３ｍＬ充填し、ヘパリン添加生理食塩水５５ｍＬを流通させプライミング操作を行った。ヘパリンを添加した健常人の新鮮血２００ｍＬを３７℃のウオーターバス中におき、これを血液プールとして血液を１．０ｍＬ／ｍｉｎの速度で２５分間カラムにワンパスで通液させた。その間、カラムの目詰まりや流量の低下は見られなかった。また、カラム入口側と出口側から少量の血液をサンプリングし、血球カウンターを用いて血液細胞数を測定した。その結果、赤血球および白血球の通過性は良好であったものの、血小板の通過性は不良であった。
【０１２３】
一方、バッチ実験で該粒子を沈降体積で０．５ｍＬ、人血清に炎症性サイトカインの一つであるＩＬ−６を加え初濃度８５９ｐｇ／ｍＬとした液３．０ｍＬを攪拌しながら３７℃で２時間接触させ吸着率を求めたところ７９．２％であった。また、非特異吸着を調べるために、ＩＬ−６のバッチ実験の条件で初濃度３．０ｇ／ｄＬのアルブミンの人血漿からのアルブミンの吸着率は０．０％であった。
【０１２４】
（比較例３）
撹拌翼を有する２Ｌセパラブルフラスコ中に、水３７８．２ｇ、アルファオレフィンスルホン酸ナトリウムの３重量％水溶液１．７５ｇ、微粒子状の第三リン酸カルシウムの１０重量％スラリー１２０．０ｇを仕込み、穏やかに撹拌させておいた。
【０１２５】
コア粒子形成用の液滴の生成は実施例１と同様に実施した。コア粒子形成用の単量体混合物タンクより、酢酸ビニル１００重量部、ＴＡＩＣ  ７０重量部、酢酸エチル１８２重量部、ヘプタン３５重量部、ポリ酢酸ビニル（平均重合度４００）３．６重量部、Ｖ−６５  ５．７重量部よりなる単量体混合物４００．０ｇを、２７．６ｍＬ／ｍｉｎの速度でノズルに供給し、液滴生成装置を経由してセパラブルフラスコに仕込んだ。それと同時に分散媒タンクより、３重量％ＰＶＡ水溶液１３３ｇ、６重量％ＮａＮＯ２水溶液７．３９ｇ、水３８５９ｇよりなる分散媒の５００．０ｇをカラムに供給し、液滴生成装置を経由してセパラブルフラスコに仕込んだ。
【０１２６】
この際、単量体混合物には加振器により一定周波数（５００Ｈｚ）、強度０．１４Ｇの機械的振動を与えた。ノズル孔から噴出する単量体混合物の液柱は該機械的振動により分割されて均一な径の液滴をカラム内の分散媒中に形成し、同時に供給される分散媒とともにセパラブルフラスコ内へ送られた。セパラブルフラスコの内容物を、窒素雰囲気下、６５℃で５時間保持して、該液滴を重合させた。次いで、攪拌回転数を上げて激しく攪拌させ、シェル形成用の単量体混合物である酢酸ビニル１００重量部、ＴＡＩＣ  １１重量部、酢酸エチル１１１重量部、ヘプタン３０重量部、ポリ酢酸ビニル（平均重合度４００）２．７重量部、Ｖ−６５  ４．２重量部よりなる単量体混合物１００．０ｇをセパラブルフラスコの上部ノズルから投入した。投入からさらに５時間、窒素雰囲気下、６５℃で保持して重合させた。
【０１２７】
次いで、セパラブルフラスコの内容物を室温まで冷却した。
【０１２８】
その後、実施例１と同様の操作を経て該粒子の８０体積％以上が体積平均粒子径の０．９倍から１．１倍の範囲内にある均一粒径約４５０μｍの架橋ポリマー粒子を得た。
【０１２９】
以下、得られた架橋ポリマー粒子の評価を実施例１と同様に行った。
【０１３０】
実施例１と同様の方法で元素分析を行い、該架橋ポリマー粒子の乾燥重量中のＮ含有量を求めたところ１１．０重量％であった。また、該架橋ポリマー粒子を構成する全重合単位に対するＴＡＩＣ単位の割合を計算したところ６４．９重量％であった。
【０１３１】
実施例１と同様の方法でＸＰＳ分析を行い、表面Ｎ濃度を求めたところ、９．７ａｔ％であった。また、該架橋ポリマー粒子表面におけるＴＡＩＣ単位の割合を求めたところ５６．８重量％であった。
【０１３２】
入口と出口に目開き１５０μｍのメッシュを配した内径１０ｍｍのカラムに、生理食塩水で含水を置換した該粒子を沈降体積で６．５ｍＬ充填し、ヘパリン添加生理食塩水５５ｍＬを流通させプライミング操作を行った。ヘパリンを添加した健常人の新鮮血２００ｍＬを３７℃のウオーターバス中におき、これを血液プールとして血液を１．３ｍＬ／ｍｉｎの速度で２５分間カラムにワンパスで通液させた。その間、カラムの目詰まりや流量の低下は見られなかった。また、カラム入口側と出口側から少量の血液をサンプリングし、血球カウンターを用いて血液細胞数を測定した。その結果、赤血球および白血球の通過性は良好であったものの、血小板の通過性は不良であった。
【０１３３】
一方、バッチ実験で該粒子を沈降体積で０．５ｍＬ、人血清に炎症性サイトカインの一つであるＩＬ−６を加え初濃度６５９ｐｇ／ｍＬとした液５．５ｍＬを攪拌しながら３７℃で２時間接触させ吸着率を求めたところ６７．２％であった。また、非特異吸着を調べるために、ＩＬ−６のバッチ実験の条件で初濃度２．９ｇ／ｄＬのアルブミンの人血漿からのアルブミンの吸着率は０．０％であった。
【０１３４】
該架橋ポリマー粒子の特徴と評価結果を表１〜２に示した。
【０１３５】
【表１】
2008069346.tif 000002
【０１３６】
【表２】
2008069346.tif 000003