(57)【要約】      （修正有）【課題】２−トリフルオロメチルキノリン類およびその効率的製造方法を提供する。【解決手段】一般式（１）2008037761.tif 000023［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子、アルキル基など、Ｒ５およびＲ６は水素原子またはＲ５とＲ６が一体となって１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン基を示す。］で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類、およびその製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2008037761.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアシル基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基、（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、ジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、シアノ基、水酸基またはハロゲン原子を示す。Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはＲ５とＲ６が一体となって１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン基を示す。］であらわされることを特徴とする４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類（但し、４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−８−ヨード−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−８−ブロモ−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−８−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−６−ヨード−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−６−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−６−ブロモ−２−トリフルオロメチルキノリンおよび４−アミノ−６−メチル−２−トリフルオロメチルキノリンを除く）。
【請求項２】
一般式（１ａ）
【化２】
2008037761.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアシル基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基、（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、ジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、シアノ基、水酸基またはハロゲン原子を示す。］で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンをパラジウム触媒および塩基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（１ｂ）
【化３】
2008037761.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ内容を示す。］で表される２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノキノリン類の製造方法。
【請求項３】
一般式（２）
【化４】
2008037761.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアシル基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基、（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、ジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、シアノ基、水酸基またはハロゲン原子を示す。］で表される２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル類と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンをパラジウム触媒および塩基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（１ｂ）
【化５】
2008037761.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ内容を示す。］で表される２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノキノリン類および／または一般式（１ａ）
【化６】
2008037761.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ内容を示す。］で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類の製造方法。
【請求項４】
一般式（３）
【化７】
2008037761.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアシル基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基、（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、ジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、シアノ基、水酸基またはハロゲン原子を示す。］で表される２−アミノベンゾニトリル類と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンをパラジウム触媒および塩基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（１ｂ）
【化８】
2008037761.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ内容を示す。］で表される２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノキノリン類および／または一般式（１ａ）
【化９】
2008037761.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ内容を示す。］で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類および／または一般式（２）
【化１０】
2008037761.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ内容を示す。］で表される２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル類の製造方法。
【請求項５】
一般式（２）
【化１１】
2008037761.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアシル基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基、（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、ジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、シアノ基、水酸基またはハロゲン原子を示す。］で表される２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル類をパラジウム触媒および塩基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（１ａ）
【化１２】
2008037761.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ内容を示す。］で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類の製造方法。
【請求項６】
パラジウム触媒がパラジウム化合物と三級ホスフィンからなる触媒系である請求項２から請求項５のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−トリフルオロメチルキノリン類およびその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
キノリン類は特異な生理活性をもち、種々の医農薬の骨格に含まれる化合物である。特にトリフルオロメチル基をもつキノリン類、例えば４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類は、従来、抗マラリア薬のリーディング化合物として用いられていた（例えば非特許文献１）。最近では、胃潰瘍、高血圧、鬱血性心不全、急性型または慢性型神経変性等に対する医薬品中間体としても注目されている（例えば特許文献１）。４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類の製造方法として、次の２つの方法が知られている。第一の方法は、アニリンとトリフルオロアセト酢酸エチルを環化させて４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルキノリンを得、さらにオキシ塩化リンで４−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリンへと変換した後、アンモニア、アミン等でアミノ化する方法である（非特許文献２、特許文献２）。第二の方法は、アニリンと２−フェニルイミノ−１，１，１，４，４，４−ヘキサフルオロブタンを水酸化カリウムの存在下に反応させて、４−（Ｎ−フェニルアミノ）−２−トリフルオロメチルキノリンを得るものである（非特許文献３）。いずれの反応も、多段階である、原料が特殊である、反応時間が長い、等の理由で、工業的に使用し難い方法である。
【０００３】
【非特許文献１】Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、４６巻、２１−２９ページ
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００７０５７３号明細書
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６５年、第２巻、１１３−１１９ページ
【特許文献２】特開平５−２１３８８４号公報
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８年、５４巻、４９４９−４９６４ページ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、２−トリフルオロメチルキノリン類およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、先の課題を鑑み、鋭意検討を重ねた結果、パラジウム触媒と塩基の存在下に、一般式（２）で表される２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル類と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンとを反応させることにより、２位にトリフルオロメチル基、４位にアミノ基をもつキノリン類が一段で収率良く得られることを見出した。また、４位のアミノ基は、もう一分子の２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンと、パラジウム触媒と塩基の存在下にさらに反応し、［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノ基へと容易に変換できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は、一般式（１）
【０００７】
【化１】
2008037761.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアシル基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基、（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、ジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、シアノ基、水酸基またはハロゲン原子を示す。Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはＲ５とＲ６が一体となって１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン基を示す。］であらわされることを特徴とする４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類（但し、４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−８−ヨード−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−８−ブロモ−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−８−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−６−ヨード−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−６−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチルキノリン、４−アミノ−６−ブロモ−２−トリフルオロメチルキノリンおよび４−アミノ−６−メチル−２−トリフルオロメチルキノリンを除く）である。
【０００８】
また本発明は、一般式（１ａ）
【０００９】
【化２】
2008037761.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ内容を示す。］で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンをパラジウム触媒および塩基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（１ｂ）
【００１０】
【化３】
2008037761.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ内容を示す。］で表される２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノキノリン類の製造方法である。
【００１１】
さらに本発明は、一般式（２）
【００１２】
【化４】
2008037761.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ内容を示す。］で表される２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル類と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンをパラジウム触媒および塩基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（１ｂ）で表される２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノキノリン類および／または一般式（１ａ）で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類の製造方法である。
【００１３】
また本発明は、一般式（３）
【００１４】
【化５】
2008037761.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ内容を示す。］で表される２−アミノベンゾニトリル類と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンをパラジウム触媒および塩基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（１ｂ）で表される２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノキノリン類および／または一般式（１ａ）で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類および／または一般式（２）で表される２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル類の製造方法である。
【００１５】
さらに本発明は、一般式（２）で表される２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル類をパラジウム触媒および塩基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（１ａ）で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類の製造方法である。以下に、本発明を更に詳細に説明する。
【００１６】
炭素数１〜４のアルキル基としては具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基またはシクロプロピルメチル基等が例示できる。
【００１７】
またこれらのアルキル基はハロゲン原子で１個以上置換されていても良く、具体的には、クロロメチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、ジフルオロメチル基、３−フルオロプロピル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基または２，２，２−トリクロロエチル基等が例示できる。
【００１８】
炭素数２〜４のアルケニル基としては具体的には、ビニル基、１−メチルビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチルビニル基、２−ブテニル基または１，３−ブタンジエニル基等が例示できる。
【００１９】
またこれらのアルケニル基はハロゲン原子で１個以上置換されていても良く、具体的には、１−（ジフルオロメチル）ビニル基、１−（トリフルオロメチル）ビニル基、２−クロロメチル−２−プロペニル基、２−ジフルオロメチル−プロペニル基、２−トリフルオロメチル−２−プロペニル基、１−（２−クロロエチル）ビニル基、１−（２−フルオロエチル）ビニル基、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ビニル基または１−（２，２，２−トリクロロエチル）ビニル基等が例示できる。
【００２０】
炭素数２〜４のアルキニル基としては具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基または３−ブチニル基等が例示できる。
【００２１】
これらのアルキニル基はハロゲン原子で１個以上置換されていても良く、具体的には、３−クロロ−１−プロペニル基、３，３−ジフルオロ−１−プロペニル基、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル基、４−クロロ−１−ブチニル基、４−フルオロ−１−ブチニル基、４，４−ジフルオロ−１−ブチニル基、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル基、４−クロロ−２−ブチニル基、４，４−ジフルオロ−２−ブチニル基または４，４，４−トリフルオロ−２−ブチニル基等が例示できる。
【００２２】
炭素数１〜４のアルコキシ基としては具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、シクロブチルオキシ基またはシクロプロピルメチルオキシ基等が例示できる。
【００２３】
またこれらのアルコキシ基はハロゲン原子で１つ以上置換されていてもよく、具体的には、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、３−クロロプロポキシ基、ジフルオロメトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基または２，２，２−トリクロロエトキシ基等が例示できる。
【００２４】
炭素数２〜５のアシル基としては具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基またはピバロイル基等が例示できる。
【００２５】
またこれらのアシル基は、アルキル基がハロゲン原子で１つ以上置換されていても良く、具体的には、２−クロロエチルカルボニル基、３−クロロプロピルカルボニル基、ジフルオロメチルカルボニル基、３−フルオロプロピルカルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、２−フルオロエチルカルボニル基、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル基または２，２，２−トリクロロエチルカルボニル基等が例示できる。
【００２６】
（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基としては具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等が例示できる。
【００２７】
またこれらのアルコキシカルボニル基は、アルキル基がハロゲン原子で１つ以上置換されていても良く、具体的には、２−クロロエトキシカルボニル基、３−クロロプロピルオキシカルボニル基、ジフルオロメトキシカルボニル基、３−フルオロプロピルオキシカルボニル基、トリフルオロメトキシカルボニル基、２−フルオロエトキシカルボニル基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル基または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等が例示できる。
【００２８】
（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基としては具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基またはｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が例示できる。
【００２９】
またこれらのアルキル基はハロゲン原子で１つ以上置換されていても良く、具体的には、クロロメチルアミノ基、２−クロロエチルアミノ基、３−クロロプロピルアミノ基、ジフルオロメチルアミノ基、３−フルオロプロピルアミノ基、トリフルオロメチルアミノ基、２−フルオロエチルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ基または２，２，２−トリクロロエチルアミノ基等が例示できる。
【００３０】
ジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基としては具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、メチルイソブチルアミノ基、メチル（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、エチルプロピルアミノ基、エチルブチルアミノ基またはプロピルブチルアミノ基等が例示できる。
【００３１】
またこれらのアルキル基はハロゲン原子で１つ以上置換されていても良く、具体的には、ジ（クロロメチル）アミノ基、ジ（２−クロロエチル）アミノ基、ジ（３−クロロプロピル）アミノ基、ビス（ジフルオロメチル）アミノ基、ジ（３−フルオロプロピル）アミノ基、ビス（トリフルオロメチル）アミノ基、ジ（２−フルオロエチル）アミノ基、ジ（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ基またはジ（２，２，２−トリクロロエチル）アミノ基等が例示できる。
【００３２】
ハロゲン原子としては具体的には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が例示できる。
【００３３】
次に本発明の製造法について、詳細に説明する。工程Ａは、一般式（１ｂ）で表される２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノキノリン類を製造する方法である。
［工程Ａ］
【００３４】
【化６】
2008037761.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ内容を示す。］
工程Ａで用いることのできるパラジウム触媒としては、パラジウム黒、パラジウムスポンジ等のパラジウム金属、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭素、パラジウム／シリカ、パラジウム／Ｙ型ゼオライト、パラジウム／Ａ型ゼオライト、パラジウム／Ｘ型ゼオライト、パラジウム／モルデナイト、パラジウム／ＺＳＭ−５等の担持パラジウム金属が例示できる。また、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、硝酸パラジウム、酸化パラジウム、硫酸パラジウム、シアン化パラジウム、ヘキサクロロパラジウム酸四ナトリウム、ヘキサクロロパラジウム酸四カリウム、テトラクロロパラジウム酸二ナトリウム、テトラクロロパラジウム酸二カリウム等の金属塩を例示できる。
【００３５】
さらに、π―アリルパラジウムクロリドダイマー、パラジウムアセチルアセトナト、ホウフッ化テトラ（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロジアンミンパラジウム、硝酸テトラアンミンパラジウム、ジクロロジピリジンパラジウム、ジクロロ（２，２’−ビピリジル）パラジウム、ジクロロ（フェナントロリン）パラジウム、硝酸（テトラメチルフェナントロリン）パラジウム、硝酸ジフェナントロリンパラジウム、硝酸ビス（テトラメチルフェナントロリン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウムおよびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム等の錯化合物を例示できる。
【００３６】
パラジウム触媒は、これらの金属、担持金属、金属塩および錯化合物のいずれでも良いが、収率が良い点で、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、π−アリルパラジウムクロリドダイマー、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、パラジウム／アルミナおよびパラジウム／炭素が望ましく、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムがさらに望ましい。
【００３７】
パラジウム触媒は、一般式（１ａ）で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類に対して、０．０１当量以上が望ましく、好ましくは０．５当量以上用いると目的物を収率良く得ることができる点で望ましい。
【００３８】
また工程Ａで用いることのできるパラジウム触媒としては、例えばパラジウム化合物と三級ホスフィンからなる触媒系をあげることができ、このときの三級ホスフィンとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリネオペンチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリオクチルホスフィン、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン、トリス（２−ヒドロキシエチル）ホスフィン、トリス（３−ヒドロキシプロピル）ホスフィン、トリス（２−シアノエチル）ホスフィン、（＋）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］エタン、トリアリルホスフィン、トリアミルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、メチルジフェニルホスフィン等をあげることができる。
【００３９】
また、エチルジフェニルホスフィン、プロピルジフェニルホスフィン、イソプロピルジフェニルホスフィン、ブチルジフェニルホスフィン、イソブチルジフェニルホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルホスフィン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、（Ｒ）−（＋）−２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル、（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン、（−）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン、１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン等をあげることができる。
【００４０】
また、（−）−１，１’−ビス［（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジエチルホスホラノ］フェロセン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（＋）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジ−イソプロピルホスホラノ］ベンゼン、（−）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジ−イソプロピルホスホラノ］ベンゼン、（±）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジペンタフルオロフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン等をあげることができる。
【００４１】
また、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン、（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン、（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、ｃｉｓ−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エチレン、ビス（２−ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン、（２Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，４−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、（２Ｒ，４Ｒ）−（−）−２，４−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、Ｒ−（＋）−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン等をあげることができる。
【００４２】
また、（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ブタンジオール、トリ（２−フリル）ホスフィン、トリ（１−ナフチル）ホスフィン、トリス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン、トリス（３−クロロフェニル）ホスフィン、トリス（４−クロロフェニル）ホスフィン、トリス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン、トリス（３−フルオロフェニル）ホスフィン、トリス（４−フルオロフェニル）ホスフィン、トリス（２−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（３−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィン、トリス（ペンタフルオロフェニル）ホスフィン、トリス［４−（ペルフルオロへキシル）フェニル］ホスフィン、トリス（２−チエニル）ホスフィン等をあげることができる。
【００４３】
また、トリス（ｍ−トリル）ホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（ｐ−トリル）ホスフィン、トリス（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン、トリ（２，５−キシリル）ホスフィン、トリ（３，５−キシリル）ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン、（Ｒ）−（−）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等をあげることができる。
【００４４】
また、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ビス（２−メトキシフェニル）フェニルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２’−ジフェニルホスフィノベンゾイル）−１，２−ジアミノシクロヘキサン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２’−ジフェニルホスフィノベンゾイル）−１，２−ジアミノシクロヘキサン、（±）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２’−ジフェニルホスフィノベンゾイル）−１，２−ジアミノシクロヘキサン、（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフトイル）−１，２−ジアミノシクロヘキサン、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフトイル）−１，２−ジアミノシクロヘキサン、（±）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフトイル）ジアミノシクロヘキサン等をあげることができる。
【００４５】
また、トリス（ジエチルアミノ）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）アセチレン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ビス（ｐ−スルホナトフェニル）フェニルホスフィン二カリウム塩、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、（Ｓ）−（−）−１−（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフチル）イソキノリン、トリス（トリメチルシリル）ホスフィン、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルおよび２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル等が例示できる。
【００４６】
三級ホスフィンは、上記の三級ホスフィンのいずれでも良いが、収率が良い点で、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリオクチルホスフィン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルおよび（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが望ましい。
【００４７】
特に、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルおよび２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルがさらに望ましい。
【００４８】
三級ホスフィンの使用量は、パラジウム化合物に対して、０．１当量以上が望ましく、好ましくは１当量以上用いると目的物を収率良く得ることができる点で望ましい。
【００４９】
工程Ａで用いることのできる塩基としては例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の有機塩基や、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を挙げることができる。収率が良い点で無機塩基が望ましく、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドがさらに望ましい。
【００５０】
塩基の使用量は、一般式（１ａ）で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類に対して、１当量以上用いると目的物を収率良く得ることができる点で望ましい。
【００５１】
工程Ａでは、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンそのものを用いても良いが、１，２−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパンにトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジブチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の有機塩基を作用させて反応系内で２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンを発生させ、これを用いても良い。その際に用いる有機塩基の量は、１，２−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパンに対して、１当量以上が望ましく、２当量以上が、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンを収率よく発生させることができる点で望ましい。
【００５２】
２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンの使用量は、一般式（１ａ）で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類に対して、１当量以上用いると目的物を収率良く得ることができる点で望ましい。
【００５３】
本反応は溶媒中で実施することができ、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、ジクロロメタン、テトラクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル等を用いることができる。中でも収率が良い点でテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、酢酸エチルが望ましく、トルエンがさらに望ましい。
【００５４】
反応温度には特に制限はないが、−１０℃から溶媒還流温度の範囲から適宜選ばれた温度で行うことが好ましい。また反応時間は、反応温度にもよるが、１０分から４８時間である。
【００５５】
反応後の溶液から、一般式（１ｂ）で表される２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノキノリン類を単離する方法に特に制限はなく、蒸留、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の生成物に適した汎用的な方法で行うことができる。
【００５６】
原料となる一般式（１ａ）で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類の一部の化合物は、前記の非特許文献２または特許文献２に記載の方法で製造できるが、以下に示す工程Ｂ、工程Ｃまたは工程Ｄで製造することが、収率が良い点、工程が簡単な点で望ましい。
【００５７】
工程Ｂは、一般式（１ｂ）で表される２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノキノリン類と一般式（１ａ）で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類の混合物を製造する方法である。
［工程Ｂ］
【００５８】
【化７】
2008037761.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ内容を示す。］
工程Ｂで用いることのできるパラジウム触媒は、工程Ａの説明で記載の塩化パラジウム、酢酸パラジウム、π−アリルパラジウムクロリドダイマー、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、パラジウム／アルミナおよびパラジウム／炭素等を用いることができる。
【００５９】
パラジウム触媒の使用量は、一般式（２）で表される２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル類に対して、０．０１当量以上が望ましく、好ましくは０．５当量以上用いると目的物を収率良く得ることができる点で望ましい。
【００６０】
また工程Ｂで用いることのできるパラジウム触媒としては、例えばパラジウム化合物と三級ホスフィンとからなる触媒系をあげることができ、このときの三級ホスフィンは、工程Ａの説明で記載のトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリオクチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルおよび２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル等を用いることができる。
【００６１】
三級ホスフィンの使用量は、パラジウム化合物に対して、０．１当量以上が望ましく、好ましくは１当量以上用いると目的物を収率良く得ることができる点で望ましい。
【００６２】
工程Ｂで用いることのできる塩基は、工程Ａの説明で記載の無機塩基が望ましく、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドがさらに望ましい。
【００６３】
塩基の使用量は、一般式（２）で表される２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル類に対して、１当量以上用いると目的物を収率良く得ることができる点で望ましい。
【００６４】
工程Ｂでは、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンそのものを用いても良いが、１，２−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパンにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の有機塩基を作用させて反応系内で２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンを発生させ、これを用いても良い。その際に用いる有機塩基の量は、１，２−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパンに対して、１当量以上が望ましく、２当量以上が、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンを収率よく発生させることができる点で望ましい。
【００６５】
２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンの使用量は、一般式（２）で表される２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル類に対して、１当量以上用いると目的物を収率良く得ることができる点で望ましい。また、一般式（１ｂ）で表される２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノキノリン類を収率良く得るためには、２当量以上用いることが望ましい。
【００６６】
本反応は溶媒中で実施することができ、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、ジクロロメタン、テトラクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル等を用いることができる。中でも収率が良い点でテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、酢酸エチルが望ましく、トルエンがさらに望ましい。
【００６７】
反応温度には特に制限はないが、−１０℃から溶媒還流温度の範囲から適宜選ばれた温度で行うことが好ましい。また反応時間は、反応温度にもよるが、１０分から４８時間である。
【００６８】
反応後の溶液から、一般式（１ｂ）で表される２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノキノリン類と一般式（１ａ）で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類を分離し、各々を単離することができる。その方法に特に制限はなく、蒸留、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の目的物に適した汎用的な方法で行うことができる。また、基質の種類や反応条件により、（１ｂ）または（１ａ）のみが得られる場合もある。
【００６９】
工程Ｂの原料となる一般式（２）で表される２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル類の一部の化合物は、例えばＩｚｖｅｓｔｉｙａ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ  ＵＳＳＲ，Ｓｅｒｉｙａ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ，１９６５年，３巻，４５０−４５６ページに記載のアニリン類と１，１，１−トリフルオロアセトンから製造することもできるが、以下に示す工程Ｃで製造することが、収率が良い点、工程が簡単な点で望ましい。
【００７０】
工程Ｃは、一般式（１ｂ）で表される２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノキノリン類および／または一般式（１ａ）で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類および／または一般式（２）で表される２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル類を製造する方法である。
［工程Ｃ］
【００７１】
【化８】
2008037761.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ内容を示す。］
工程Ｃで用いることのできるパラジウム触媒は、工程Ａの説明で記載の塩化パラジウム、酢酸パラジウム、π−アリルパラジウムクロリドダイマー、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、パラジウム／アルミナおよびパラジウム／炭素等を用いることができる。
【００７２】
パラジウム触媒の使用量は、一般式（３）で表される２−アミノベンゾニトリル類に対して、０．０１当量以上が望ましく、好ましくは０．５当量以上用いると目的物を収率良く得ることができる点で望ましい。
【００７３】
また、工程Ｃで用いることのできるパラジウム触媒としては、例えばパラジウム化合物と三級ホスフィンとからなる触媒系をあげることができ、このときの三級ホスフィンは、工程Ａの説明で記載のトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリオクチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルおよび２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル等を用いることができる。
【００７４】
三級ホスフィンの使用量は、パラジウム化合物に対して、０．１当量以上が望ましく、好ましくは１当量以上用いると目的物を収率良く得ることができる点で望ましい。
工程Ｃで用いることのできる塩基は、工程Ａの説明で記載の無機塩基が望ましく、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドがさらに望ましい。
【００７５】
塩基の使用量は、一般式（３）で表される２−アミノベンゾニトリル類に対して、１当量以上用いると目的物を収率良く得ることができる点で望ましい。
【００７６】
工程Ｃでは、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンそのものを用いても良いが、１，２−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパンにトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジブチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の有機塩基を作用させて反応系内で２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンを発生させ、これを用いても良い。その際に用いる有機塩基の量は、１，２−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパンに対して、１当量以上が望ましく、２当量以上が、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンを収率よく発生させることができる点で望ましい。
【００７７】
２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンの使用量は、一般式（３）で表される２−アミノベンゾニトリル類に対して、１当量以上用いると目的物を収率良く得ることができる点で望ましい。また、一般式（１ｂ）で表される２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノキノリン類を収率良く得るためには、２当量以上用いることが望ましい。
【００７８】
本反応は溶媒中で実施することができ、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、ジクロロメタン、テトラクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル等を用いることができる。中でも収率が良い点でトルエンが望ましい。
【００７９】
反応温度には特に制限はないが、−１０℃から溶媒還流温度の範囲から適宜選ばれた温度で行うことが好ましい。また反応時間は、反応温度にもよるが、１０分から４８時間である。
【００８０】
反応後の溶液から、一般式（１ｂ）で表される２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノキノリン類、一般式（１ａ）で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類、一般式（２）で表される２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル類を分離し、各々を単離することができる。その方法に特に制限はなく、蒸留、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の目的物に適した汎用的な方法で行うことができる。また、基質の種類や反応条件により、（１ｂ）および（１ａ）または（１ａ）および（２）または（１ｂ）、（１ａ）、（２）のいずれかのみが得られる場合もある。
【００８１】
工程Ｄは、一般式（１ａ）で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類を製造する方法である。
【００８２】
［工程Ｄ］
【００８３】
【化９】
2008037761.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ内容を示す。］
工程Ｄで用いることのできるパラジウム触媒は、工程Ａの説明で記載の塩化パラジウム、酢酸パラジウム、π−アリルパラジウムクロリドダイマー、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、パラジウム／アルミナおよびパラジウム／炭素等を用いることができる。
【００８４】
パラジウム触媒の使用量は、一般式（２）で表される２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル類に対して、０．０１当量以上が望ましく、好ましくは０．５当量以上用いると目的物を収率良く得ることができる点で望ましい。
【００８５】
工程Ｄで用いることのできるパラジウム触媒としては、例えばパラジウム化合物と三級ホスフィンとからなる触媒系をあげることができ、このときの三級ホスフィンとしては、工程Ａの説明で記載のトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリオクチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルおよび２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル等を用いることができる。
【００８６】
三級ホスフィンの使用量は、パラジウム化合物に対して、０．１当量以上が望ましく、好ましくは１当量以上用いると目的物を収率良く得ることができる点で望ましい。
【００８７】
工程Ｄで用いることのできる塩基は、工程Ａの説明で記載の無機塩基が望ましく、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドがさらに望ましい。
【００８８】
塩基の使用量は、一般式（２）で表される２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル類に対して、１当量以上用いると目的物を収率良く得ることができる点で望ましい。
【００８９】
本反応は溶媒中で実施することができ、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、ジクロロメタン、テトラクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル等を用いることができる。中でも収率が良い点でトルエンが望ましい。
【００９０】
反応温度には特に制限はないが、−１０℃から溶媒還流温度の範囲から適宜選ばれた温度で行うことが好ましい。また反応時間は、反応温度にもよるが、１０分から４８時間である。
【００９１】
反応後の溶液から、一般式（１ａ）で表される４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン類を単離する方法に特に制限はなく、蒸留、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の目的物に適した汎用的な方法で行うことができる。
【発明の効果】
【００９２】
本発明は、医農薬や電子材料等の有用な中間体として期待される２−トリフルオロメチルキノリン類およびその効率的な製造方法を提供する。
【実施例】
【００９３】
次に本発明を参考例、実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００９４】
（参考例１）
２−アミノベンゾニトリル１１８．０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロアセトン１１０μＬ（１．２３ｍｍｏｌ）をベンゼン０．５ｍＬに溶解し、１１０℃で１５時間加熱攪拌した。内部標準として２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、１９Ｆ−ＮＭＲにより２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］ベンゾニトリルが生成率６％で、生成していることを確認した。
【００９５】
（参考例２）
２−アミノベンゾニトリル１１８．０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロアセトン１１０μＬ（１．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム３９１ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）をベンゼン０．５ｍＬに溶解し、室温で４８時間加熱攪拌した。内部標準として２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、１９Ｆ−ＮＭＲにより２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］ベンゾニトリルが生成率４２％で生成していることを確認した。
【００９６】
（実施例１）
１０ｍＬのスクリューキャップ付試験管に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム５７．５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム３９１ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン８３．２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を入れ、試験管内をアルゴンガスで置換した。次にトルエン２ｍＬを加え、室温で５分攪拌した。試験管を氷浴で冷却しながら、２−アミノベンゾニトリル１１８．０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン２５０μＬ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１５時間加熱し撹拌した。反応終了後、固形物をセライトろ過し、内部標準として２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、１９Ｆ−ＮＭＲにより２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］ベンゾニトリルが生成率３％で、４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリンが生成率４１％で、４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］−２−トリフルオロメチルキノリンが生成率１７％で、生成していることを確認した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜１：１）で分離・精製することにより、４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン（褐色固体、収率３５％、７４．３ｍｇ）および２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリン（褐色油状物質、収率１１％、３３．７ｍｇ）を各々単離して得た。
【００９７】
２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］ベンゾニトリル
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−７５．０。
【００９８】
４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：５．１７（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，ＪＨＨ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，ＪＨＨ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：９９．１（ｑ，ＪＣＦ＝２．４Ｈｚ），１１８．７，１２０．２，１２１．８（ｑ，ＪＣＦ＝２７５．３Ｈｚ），１２６．６，１３０．４，１３０．６，１４８．０，１４８．６（ｑ，ＪＣＦ＝３３．６Ｈｚ），１５１．４．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−６８．２。
【００９９】
２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２．０４（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，ＪＨＨ＝５．７Ｈｚ，ＪＨＨ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１５．５，１０３．７，１１９．８（ｑ，ＪＣＦ＝２７９．０Ｈｚ），１２０．９，１２２．１（ｑ，ＪＣＦ＝２７５．４Ｈｚ），１２３．２，１２９．７，１３１．３，１３２．３，１４８．９，１４９．２（ｑ，ＪＣＦ＝３４．９Ｈｚ），１５４．５，１６２．０（ｑ，ＪＣＦ＝３５．０Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−６８．０，−７４．７。
【０１００】
（実施例２）
１０ｍＬのスクリューキャップ付試験管に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム５７．５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム３９１ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン８３．２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を入れ、試験管内をアルゴンガスで置換した。次にトルエン２ｍＬを加え、室温で５分攪拌した。試験管を氷浴で冷却しながら、２−アミノ−６−メチルベンゾニトリル１３２．２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン２５０μＬ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１５時間加熱し撹拌した。反応終了後、固形物をセライトろ過し、内部標準として２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、１９Ｆ−ＮＭＲにより６−メチル−２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］ベンゾニトリルが生成率４３％で、４−アミノ−５−メチル−２−トリフルオロメチルキノリンが生成率７％で、５−メチル−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリンが生成率１３％で、生成していることを確認した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜１：１）で分離・精製することにより、６−メチル−２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］ベンゾニトリル（黄色油状物質、収率３３％、７４．６ｍｇ）および５−メチル−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリン（褐色油状物質、収率７２％、２３０．１ｍｇ）を各々単離して得た。
【０１０１】
６−メチル−２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２．０７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄ，ＪＨＨ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，ＪＨＨ＝７．９Ｈｚ，ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１５．２，２０．７，１０３．１，１１５．０，１１６．０，１１９．２（ｑ，ＪＣＦ＝２７８．７Ｈｚ），１２６．４，１３３．２，１４３．４，１５０．６，１６０．４（ｑ，ＪＣＦ＝３５．０Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−７４．９。
４−アミノ−５−メチル−２−トリフルオロメチルキノリン
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−６８．７。
【０１０２】
５−メチル−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１５．５，２４．３，１０３．９，１１９．２（ｑ，ＪＣＦ＝２７６．７），１２０．８，１２２．４（ｑ，ＪＣＦ＝２７５．３Ｈｚ），１２９．０，１３０．９，１３１．２，１３５．０，１４７．６（ｑ，ＪＣＦ＝３５．０Ｈｚ），１４９．８，１５４．９，１５７．９（ｑ，ＪＣＦ＝３５．２Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−６８．１，−７５．３。
【０１０３】
（実施例３）
実施例２の炭酸セシウムを７８２ｍｇに変えた以外は、実施例２と同様に反応を行い、１９Ｆ−ＮＭＲにより６−メチル−２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］ベンゾニトリルが生成率２１％で、４−アミノ−５−メチル−２−トリフルオロメチルキノリンが生成率６％で、５−メチル−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリンが生成率７３％で、生成していることを確認した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜１：１）で分離・精製することにより、５−メチル−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリン（褐色油状物質、収率７２％、２３０．１ｍｇ）を単離して得た。
【０１０４】
（実施例４）
１０ｍＬのスクリューキャップ付試験管に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム５７．５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム７８２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン８３．２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を入れ、試験管内をアルゴンガスで置換した。次にトルエン２ｍＬを加え、室温で５分攪拌した。試験管を氷浴で冷却しながら、２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル１３２．０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン２５０μＬ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１５時間加熱し撹拌した。反応終了後、固形物をセライトろ過し、内部標準として２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、１９Ｆ−ＮＭＲにより４−メチル−２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］ベンゾニトリルが生成率４％で、４−アミノ−７−メチル−２−トリフルオロメチルキノリンが生成率２６％で、７−メチル−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリンが生成率４４％で、生成していることを確認した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜１：１）で分離・精製することにより、４−アミノ−７−メチル−２−トリフルオロメチルキノリン（褐色固体、収率１７％、３９．２ｍｇ）を単離して得た。
【０１０５】
４−メチル−２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］ベンゾニトリル
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−７５．０．
４−アミノ−７−メチル−２−トリフルオロメチルキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２．５４（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，ＪＨＨ＝８．６Ｈｚ，ＪＨＨ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，ＪＨＨ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２１．６，９９．４（ｑ，ＪＣＦ＝２．４Ｈｚ），１１６．６，１１９．７，１２２．５（ｑ，ＪＣＦ＝２７５．２Ｈｚ），１２８．８，１２９．７，１４１．０，１４８．３，１４９．５（ｑ，ＪＣＦ＝３３．５Ｈｚ），１５１．０．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−６８．４．
７−メチル−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリン
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−６８．２，−７４．８。
【０１０６】
（実施例５）
１０ｍＬのスクリューキャップ付試験管に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム５７．５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム７８２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン８３．２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を入れ、試験管内をアルゴンガスで置換した。次にトルエン２ｍＬを加え、室温で５分攪拌した。試験管を氷浴で冷却しながら、２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル１５２．４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン２５０μＬ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１５時間加熱し撹拌した。反応終了後、固形物をセライトろ過し、内部標準として２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、１９Ｆ−ＮＭＲにより４−アミノ−６−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリンが生成率６６％で、６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリンが生成率５％で、生成していることを確認した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜１：１）で分離・精製することにより、４−アミノ−６−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリン（黄色固体、収率３９％、９５．７ｍｇ）を単離して得た。
【０１０７】
４−アミノ−６−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：４．９６（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，ＪＨＨ＝９．０Ｈｚ，ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，ＪＨＨ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：９９．９（ｑ，ＪＣＦ＝２．３Ｈｚ），１２０．１，１２０．２，１２２．３（ｑ，ＪＣＦ＝２７５．５Ｈｚ），１３２．２，１３３．１，１３３．４，１４７．４，１４９．７（ｑ，ＪＣＦ＝３３．９Ｈｚ），１５１．２．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−６８．６．
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリン
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−６８．１，−７５．０。
【０１０８】
（実施例６）
１０ｍＬのスクリューキャップ付試験管に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム５７．５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム７８２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン８３．２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を入れ、試験管内をアルゴンガスで置換した。次にトルエン２ｍＬを加え、室温で５分攪拌した。試験管を氷浴で冷却しながら、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル１５３．０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン２５０μＬ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１５時間加熱し撹拌した。反応終了後、固形物をセライトろ過し、内部標準として２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、１９Ｆ−ＮＭＲにより４−アミノ−７−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリンが生成率３５％で生成していることを確認した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜１：１）で精製することにより、４−アミノ−７−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリン（褐色固体、収率１０％、２５．３ｍｇ）を単離して得た。
【０１０９】
４−アミノ−７−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：５．０１（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，ＪＨＨ＝９．０Ｈｚ，ＪＨＨ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，ＪＨＨ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，ＪＨＨ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：９９．６（ｑ，ＪＣＦ＝２．４Ｈｚ），１１７．０，１２１．５，１２１．５（ｑ，ＪＣＦ＝２７５．４Ｈｚ），１２７．５，１２９．６，１３６．６，１４８．７，１４９．７（ｑ，ＪＣＦ＝３４．０Ｈｚ），１５１．２．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−６８．６。
【０１１０】
（実施例７）
１０ｍＬのスクリューキャップ付試験管に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム５７．５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム７８２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン８３．２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を入れ、試験管内をアルゴンガスで置換した。次にトルエン２ｍＬを加え、室温で５分攪拌した。試験管を氷浴で冷却しながら、２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾニトリル１７９．０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン２５０μＬ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１５時間加熱し撹拌した。反応終了後、固形物をセライトろ過し、内部標準として２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、１９Ｆ−ＮＭＲにより４，５−ジメトキシ−２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］ベンゾニトリルが生成率１９％で、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−トリフルオロメチルキノリンが生成率２３％で、６，７−ジメトキシ−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリンが生成率３３％で、生成していることを確認した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜１：１）で分離・精製することにより、４，５−ジメトキシ−２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］ベンゾニトリル（黄色液体、収率１１％、２９．９ｍｇ）、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン（褐色固体、収率２０％、５４．４ｍｇ）および６，７−ジメトキシ−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリン（白桃色固体、収率２３％、８３．９ｍｇ）を各々単離して得た。
【０１１１】
４，５−ジメトキシ−２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２．１２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１５．３，５６．４，９２．７，１０３．０，１１３．７，１１６．４，１１９．２（ｑ，ＪＣＦ＝２７８．７Ｈｚ），１４５．５，１４６．６，１５３．７，１６１．０（ｑ，ＪＣＦ＝３４．８Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−７４．８。
【０１１２】
４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：５６．０，５６．２，９８．６，９９．０（ｑ，ＪＣＦ＝２．５Ｈｚ），１０９．０，１１３．５，１２２．０（ｑ，ＪＣＦ＝２７４．７Ｈｚ），１４５．２，１４６．６（ｑ，ＪＣＦ＝３３．６Ｈｚ），１４９．９，１５３．１，１７１．３。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−６７．９。
【０１１３】
６，７−ジメトキシ−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２．０６（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１５．３，５６．１，５６．４，９９．４，１０２．８，１０８．８，１１５．９，１１９．２（ｑ，ＪＣＦ＝２７８．６Ｈｚ），１２１．６（ｑ，ＪＣＦ＝２７４．８Ｈｚ），１４５．５，１４６．１（ｑ，ＪＣＦ＝３４．７Ｈｚ），１５１．３，１５１．６，１５４．１，１６０．６（ｑ，ＪＣＦ＝３５．２Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−６７．６，−７４．６。
【０１１４】
（実施例８）
１０ｍＬのスクリューキャップ付試験管に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム５７．５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム７８２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン８３．２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を入れ、試験管内をアルゴンガスで置換した。次にトルエン２ｍＬを加え、室温で５分攪拌した。試験管を氷浴で冷却しながら、２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル１３６．０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン２５０μＬ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１５時間加熱し撹拌した。反応終了後、固形物をセライトろ過し、内部標準として２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、１９Ｆ−ＮＭＲにより４−アミノ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチルキノリンが生成率４８％で、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリンが生成率２０％で、生成していることを確認した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜１：１）で分離・精製することにより、４−アミノ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチルキノリン（褐色固体、収率４８％、１１０．９ｍｇ）を単離して得た。また、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリン（褐色油状物質）の粗生成物も得られた。
【０１１５】
４−アミノ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチルキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：５．６１（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，ＪＨＦ＝１３．７Ｈｚ，ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，ＪＨＨ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，ＪＨＦ＝８．１Ｈｚ，ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：９９．８（ｑ，ＪＣＦ＝２．１Ｈｚ），１０９．６（ｄ，ＪＣＦ＝９．０Ｈｚ），１１１．４（ｄ，ＪＣＦ＝２３．０Ｈｚ），１２２．２（ｑ，ＪＣＦ＝２７５．３Ｈｚ），１２７．３（ｄ，ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ），１３０．７（ｄ，ＪＣＦ＝１１．０Ｈｚ），１５０．４（ｑ，ＪＣＦ＝３５．４Ｈｚ），１５１．２，１５２．４（ｄ，ＪＣＦ＝２．７Ｈｚ），１６０．４（ｄ，ＪＣＦ＝２５０．７Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−６８．７，−１１５．１（ｄｄｄ，ＪＦＨ＝１３．７Ｈｚ，ＪＦＨ＝８．１Ｈｚ，ＪＦＨ＝４．０Ｈｚ）。
【０１１６】
５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２．０６（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，ＪＨＦ＝１１．５Ｈｚ，ＪＨＨ＝８．０Ｈｚ，ＪＨＨ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，ＪＨＨ＝８．０Ｈｚ，ＪＨＦ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１５．７，１０５．４，１１１．７（ｄ，ＪＣＦ＝１０．８Ｈｚ），１１４．２（ｄ，ＪＣＦ＝２０．９Ｈｚ），１１９．７（ｑ，ＪＣＦ＝２７８．７Ｈｚ），１２１．８（ｑ，ＪＣＦ＝２７５．６Ｈｚ），１２７．４（ｄ，ＪＣＦ＝４．５Ｈｚ），１３１．９（ｄ，ＪＣＦ＝１５．８Ｈｚ），１４４．１（ｑ，ＪＣＦ＝３４．７Ｈｚ），１５０．２（ｑ，ＪＣＦ＝３５．２Ｈｚ），１５０．４，１５３．６（ｄ，ＪＣＦ＝３．６Ｈｚ），１５８．６（ｄ，ＪＣＦ＝２５９．４Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−６８．３，−７２．１，−１１１．８（ｄｄ，ＪＦＨ＝１１．５Ｈｚ，ＪＦＨ＝５．６Ｈｚ）。
【０１１７】
（実施例９）
１０ｍＬのスクリューキャップ付試験管に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム２８．８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム３９１ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン４１．６ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）を入れ、試験管内をアルゴンガスで置換した。次にトルエン２ｍＬを加え、室温で５分攪拌した。試験管を氷浴で冷却しながら、実施例２で得られた６−メチル−２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル１１３．１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１５時間加熱し撹拌した。反応終了後、固形物をセライトろ過し、内部標準として２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、１９Ｆ−ＮＭＲにより４−アミノ−５−メチル−２−トリフルオロメチルキノリンが生成率３３％で、生成していることを確認した。
【０１１８】
（実施例１０）
１０ｍＬのスクリューキャップ付試験管に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム２８．８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１９６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン４１．６ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）を入れ、試験管内をアルゴンガスで置換した。次にトルエン１ｍＬを加え、室温で５分攪拌した。試験管を氷浴で冷却しながら、実施例２で得られた６−メチル−２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル１１３．１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン７０μＬ（０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１５時間加熱し撹拌した。反応終了後、固形物をセライトろ過し、内部標準として２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、１９Ｆ−ＮＭＲにより４−アミノ−５−メチル−２−トリフルオロメチルキノリンが生成率９％で、５−メチル−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリンが生成率２２％で、生成していることを確認した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜１：１）で分離・精製することにより、５−メチル−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリン（褐色油状物質、収率１４％、２２．４ｍｇ）を単離して得た。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１５．５，２４．３，１０３．９，１１９．２（ｑ，ＪＣＦ＝２７６．７Ｈｚ），１２０．８，１２２．４（ｑ，ＪＣＦ＝２７５．３Ｈｚ），１２９．０，１３０．９，１３１．２，１３５．０，１４７．６（ｑ，ＪＣＦ＝３５．０Ｈｚ），１４９．８，１５４．９，１５７．９（ｑ，ＪＣＦ＝３５．２Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−６８．１，−７５．３。
【０１２０】
（参考例３）
１０ｍＬのスクリューキャップ付試験管に、炭酸セシウム３９１ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を入れ、試験管内をアルゴンガスで置換した。次にトルエン２ｍＬを加え、室温で５分攪拌した。試験管を氷浴で冷却しながら、実施例２で得られた６−メチル−２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル１１３．１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１５時間加熱し撹拌した。反応終了後、固形物をセライトろ過し、内部標準として２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、１９Ｆ−ＮＭＲにより４−アミノ−５−メチル−２−トリフルオロメチルキノリンおよび５−メチル−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリンが生成していないことを確認した。
【０１２１】
（参考例４）
１０ｍＬのスクリューキャップ付試験管に、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド２３．１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を入れ、試験管内をアルゴンガスで置換した。次にトルエン０．５ｍＬを加え、室温で５分攪拌した。試験管を氷浴で冷却しながら、実施例２で得られた６−メチル−２−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）］アミノベンゾニトリル２２．６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１５時間加熱し撹拌した。反応終了後、固形物をセライトろ過し、内部標準として２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、１９Ｆ−ＮＭＲにより４−アミノ−５−メチル−２−トリフルオロメチルキノリンおよび５−メチル−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリンが生成していないことを確認した。
【０１２２】
（参考例５）
参考例４でナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドに替えて水酸化ナトリウム１５１．４ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）を加え、参考例４と同様に反応を行ったところ、１９Ｆ−ＮＭＲにより４−アミノ−５−メチル−２−トリフルオロメチルキノリンおよび５−メチル−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリンが生成していないことを確認した。
【０１２３】
（実施例１１）
１０ｍＬのスクリューキャップ付試験管に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム１１．５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム７８．２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１６．６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を入れ、試験管内をアルゴンガスで置換した。次にトルエン０．５ｍＬを加え、室温で５分攪拌した。試験管を氷浴で冷却しながら、実施例１で得られた４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン４２．４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン３０μＬ（０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１５時間加熱し撹拌した。反応終了後、固形物をセライトろ過し、内部標準として２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、１９Ｆ−ＮＭＲにより２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリンが生成率１９％で、生成していることを確認した。
【０１２４】
（実施例１２）
１０ｍＬのスクリューキャップ付試験管に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム１３．６ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム９２．９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン２０．５ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）を入れ、試験管内をアルゴンガスで置換した。次にトルエン２ｍＬを加え、室温で５分攪拌した。試験管を氷浴で冷却しながら、実施例８で得られた４−アミノ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチルキノリン５４．０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン２５０μＬ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１５時間加熱し撹拌した。反応終了後、固形物をセライトろ過し、内部標準として２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、１９Ｆ−ＮＭＲにより５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリンが生成率９０％で、生成していることを確認した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜１：１）で分離・精製することにより、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］キノリン（褐色油状物質、収率８０％、５９．６ｍｇ）を単離して得た。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２．０６（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，ＪＨＦ＝１１．５Ｈｚ，ＪＨＨ＝８．０Ｈｚ，ＪＨＨ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，ＪＨＨ＝８．０Ｈｚ，ＪＨＨ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１５．７，１０５．４，１１１．７（ｄ，ＪＣＦ＝１０．８Ｈｚ），１１４．２（ｄ，ＪＣＦ＝２０．９Ｈｚ），１１９．７（ｑ，ＪＣＦ＝２７８．７Ｈｚ），１２１．８（ｑ，ＪＣＦ＝２７５．６Ｈｚ），１２７．４（ｄ，ＪＣＦ＝４．５Ｈｚ），１３１．９（ｄ，ＪＣＦ＝１５．８Ｈｚ），１４４．１（ｑ，ＪＣＦ＝３４．７Ｈｚ），１５０．２（ｑ，ＪＣＦ＝３５．２Ｈｚ），１５０．４，１５３．６（ｄ，ＪＣＦ＝３．６Ｈｚ），１５８．６（ｄ，ＪＣＦ＝２５９．４Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−６８．３，−７２．１，−１１１．８（ｄｄ，ＪＦＨ＝１１．５Ｈｚ，ＪＦＨ＝５．６Ｈｚ）。
【０１２６】
（参考例６）
２０ｍＬの二口ナスフラスコに、水素化アルミニウムリチウム３７ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を入れ、反応容器内をアルゴンガスで置換した。次に脱水ジエチルエーテル１ｍＬを加え、室温で５分攪拌した。これに、４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピリデン）アミノ］−２−トリフルオロメチルキノリン３３６．５ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を溶解した脱水エーテル２ｍＬを加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、固形物をセライトろ過し、内部標準として２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、１９Ｆ−ＮＭＲにより４−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピル）アミノ］−２−トリフルオロメチルキノリンが生成率９２％で生成していることを確認した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜１：１）で精製することにより、淡黄色固体（収率８３％，２８２．５ｍｇ）を得た。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１．６０（ｄ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．３６−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｂｒｄ，ＪＨＨ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，ＪＨＨ＝８．１Ｈｚ，ＪＨＨ＝７．３Ｈｚ，ＪＨＨ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，ＪＨＨ＝７．３Ｈｚ，ＪＨＨ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，ＪＨＨ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１４．９（ｑ，ＪＣＦ＝２．２Ｈｚ），５０．５（ｑ，ＪＣＦ＝３１．５Ｈｚ），９５．３，１１８．４，１１８．９，１２１．７（ｑ，ＪＣＦ＝２７５．５Ｈｚ），１２５．６（ｑ，ＪＣＦ＝２８２．５Ｈｚ），１２７．１，１３０．５，１３１．０，１４７．７，１４８．８（ｑ，ＪＣＦ＝３３．７Ｈｚ），１４９．５．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：−７７．２（ｄ，ＪＦＨ＝６．３Ｈｚ），−６８．４。