(57)【要約】【課題】ハイドロボレーション、続く酸化反応で生じるホウ酸トリアルキルエステルをメタノール処理することで、光学活性環状アミノアルコールを高収率、高光学純度で製造する。【解決手段】（第１工程）光学活性ジアルキルボランと一般式（１）【化１】    2008037810.tif 000008（式中Ｒ１およびＲ２はアリール基を示し、同一であっても異なっていても良い。且つ、式中ｎは１〜３のいずれかを意味する）で表される含窒素環状オレフィンを反応させる工程（第２工程）第１工程で得られた反応液を酸化剤と反応させる酸化工程（第３工程）第２工程で得られた酸化液にアルコールを添加する分解工程を含むことを特徴とする一般式（２）【化２】2008037810.tif 000009（式中Ｒ１およびＲ２はアリール基を示し、同一であっても異なっていても良い。且つ、式中ｎは１〜３のいずれかを意味する、また＊は不斉炭素））で表される光学活性環状アミノアルコールの製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の３工程、
（第１工程）光学活性ジアルキルボランと一般式（１）
【化１】
2008037810.tif 000006
（式中Ｒ１およびＲ２はアリール基を示し、同一であっても異なっていても良い。且つ、式中ｎは１〜３の整数のいずれかを意味する）で表される含窒素環状オレフィンを溶媒中で反応させる工程、
（第２工程）第１工程で得られた反応液を酸化剤と酸化反応させることにより
ホウ酸トリエステルを生成する酸化工程、
（第３工程）第２工程で得られた酸化反応液にアルコールを添加して、ホウ酸トリエステルを分解する分解工程を含むことを特徴とする一般式（２）
【化２】
2008037810.tif 000007
（式中Ｒ１およびＲ２はアリール基を示し、同一であっても異なっていても良い。且つ、式中ｎは１〜３の整数のいずれかを意味する、また＊は不斉炭素）で表される光学活性環状アミノアルコールの製造法。
【請求項２】
第１工程において用いられる光学活性ジアルキルボランが、ジイソピノカンフェイルボランであることを特徴とする請求項１記載の光学活性環状アミノアルコールの製造法。
【請求項３】
第１工程において用いられる光学活性ジアルキルボランが、α−ピネン、水素化ホウ素ナトリウムおよび活性化剤から調製されることを特徴とする請求項１または２記載の光学活性環状アミノアルコールの製造法。
【請求項４】
第３工程において用いられるアルコールが炭素数１〜４の脂肪族アルコールであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の光学活性環状アミノアルコールの製造法。
【請求項５】
第３工程においてアルコールの使用量が、第１工程で使用した含窒素環状オレフィンに対して３モル倍以上であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の光学活性環状アミノアルコールの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は光学活性環状アミノアルコールの製造法に関する。光学活性環状アミノアルコールは医薬中間体、農薬中間体、液晶材料、香料として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
炭素―炭素二重結合を水酸基に変換することを特徴とする光学活性含窒素環状アルコールの合成方法としてはハイドロボレーション反応を経由する方法が知られている。例えばＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２等から合成したジイソピノカンフェイルボランを用いた不斉ハイドロボレーション続く酸化による光学活性Ｎ−置換−３−ピロリジノールの合成が挙げられる（非特許文献１，２，３参照）。また光学活性Ｎ−置換−３−ピロリジノール誘導体合成法についても、これらの有機ホウ素化合物と炭素−炭素二重結合の反応後、酸化工程を経て合成した報告例は見られるが（特許文献１）、酸化反応後にアルコールを加えた例は知られていない。
【特許文献１】特開２００５−１２００６７号公報
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー．，５１，４２９６，（１９８６）、
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・アメリカンケミカル・ソサイエティ．，１０８．２０４９（１９８６）、
【非特許文献３】ヘテロサイクルズ，２８，１，２８３（１９８９）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記のいずれの場合も原料の含窒素環状オレフィンを塩基性条件下、過酸化水素で酸化を行い対応する光学活性環状アミノアルコールを得ているが、本発明者等は窒素上にジアリールメチル基の付いた含窒素環状オレフィンの場合、通常の酸化処理では酸化反応後の加水分解が十分進行せず光学活性ピロリジノール等の光学活性環状アミノアルコールが低収率でしか得られない場合があることを見出した。
【０００４】
本発明の目的は、光学活性環状アミノアルコールを製造する上で光学純度の高い光学活性環状アミノアルコールを効率良く得ることが出来る工業的製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者等は、含窒素環状オレフィンを原料に用いた光学活性環状アミノアルコールの製造方法について鋭意検討し、本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち、本発明は「次の３工程、
（第１工程）光学活性ジアルキルボランと一般式（１）
【０００７】
【化１】
2008037810.tif 000002
【０００８】
（式中Ｒ１およびＲ２はアリール基を示し、同一であっても異なっていても良い。且つ、式中ｎは１〜３の整数のいずれかを意味する）で表される含窒素環状オレフィンを反応させる工程、
（第２工程）前記第１工程で得られた反応液を酸化剤と反応させる酸化工程、
（第３工程）前記第２工程で得られた反応液にアルコールを添加して、ホウ酸トリエステルを分解する分解工程を含むことを特徴とする一般式（２）
【０００９】
【化２】
2008037810.tif 000003
【００１０】
（式中Ｒ１およびＲ２はアリール基を示し、同一であっても異なっていても良い。且つ、式中ｎは１〜３の整数のいずれかを意味する、また＊は不斉炭素）で表される光学活性環状アミノアルコールの製造法」である。
【発明の効果】
【００１１】
通常の酸化処理では低収率でしか得られない光学活性環状アミノアルコールについても高収率、高光学純度で得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下本発明を詳細に説明する。
【００１３】
本発明の製造法は上記した３つの工程を含むものである。
【００１４】
上記光学活性ジアルキルボランの一般的な製造は次のように実施する。一例として光学活性α−ピネンを用いた例を挙げる。テトラヒドロフランに光学活性α−ピネンを添加した後、続いて水素化ホウ素ナトリウムを添加し、最後にトリフルオロボランや硫酸を滴下して光学活性ジアルキルボランを調製する。このような合成方法は、光学活性ジアルキルボランの一例として挙げた前記光学活性α−ピネンを用いたジイソピノカンフェイルボランの他、光学活性２−カレン等の光学活性な二環式モノテルペンを用いた光学活性ビス（２−イソカラニル）ボランなどの光学活性ジアルキルボランにも応用することができる。
【００１５】
上記光学活性ジアルキルボランの合成法に従って実施すると、モノアルキルボランを経由してジアルキルボランが系中で発生する。この時、モノアルキルボランとジアルキルボランの間には平衡が存在するため反応溶液中はモノアルキルボランとジアルキルボランの混合物となっている。高い立体選択性を示すのはジアルキルボランであり、モノアルキルボランは立体選択性が低い。
【００１６】
本発明において光学活性ジアルキルボランとして用いるに際し、上記方法によって調製されたジアルキルボラン、モノアルキルボラン、ボランの混合物は、混合物のままで用いることができる。
【００１７】
光学活性ジアルキルボランの製造に用いる溶媒は、具体例として、テトラヒドロフラン、ジグライム、ジメトキシエタン、トリグライム、テトラヒドロピラン等の脂肪族エーテル、アニソール、エトキシベンゼン等の芳香族エーテル、ベンゼン、キシレン等の炭化水素、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素などを挙げることができる。好ましくは脂肪族エーテル、芳香族エーテルであり、さらに好ましくは脂肪族エーテルである。
【００１８】
次に本発明の効果が特に顕著である点で好ましく用いられるジイソピノカンフェイルボランの具体的合成法について示す。
【００１９】
一般にはα−ピネンと水素化ホウ素ナトリウムを含む混合液に活性化剤を添加する。ここで原料の仕込み順序は限定されるものでは無くα−ピネンを最後に添加しても良いが、好ましくは活性化剤を最後に添加する方法であり、混合液の性状はスラリーであっても良い。活性化剤を添加する際の添加温度は好ましく２０℃から−３０℃であり、さらに好ましくは−１０℃から１０℃である。活性化剤を添加してからの撹拌温度は好ましくは０℃から３０℃であり、さらに好ましくは５℃から２５℃である。撹拌時間は３時間から４８時間が好ましく、さらに好ましくは５時間から２４時間である。
本発明で用いるα−ピネンの旋光度は（＋）および（−）いずれでもよく、またその光学純度は５０％ｅｅ．以上であればよく、このましくは光学純度７０％ｅｅ．以上であり、さらに好ましくは８０％ｅｅ．以上である。またα−ピネンの添加量はピロリン誘導体に対して４モル倍以上が望ましい。
【００２０】
本発明で用いる水素化ホウ素ナトリウムの形状は特に制限されるものではなく、微粉末状のものから粒状のものまで各種の粒径のものを用いることができる。水素化ホウ素ナトリウムの添加方法も限定されるものではなく、溶媒で希釈した後添加しても良く、また希釈せずにそのまま添加しても良い。また、水素化ホウ素ナトリウムの添加量はピロリン誘導体に対して１．５モル倍以上が望ましい。
【００２１】
本発明で用いる活性化剤とは水素化ホウ素ナトリウムを活性化してジボランを発生させるものであれば様々なものを用いることができるが、ハロゲン化ホウ素、鉱酸、スルホン酸、アルキル酸から選ばれる少なくとも一つを含むことが好ましい。例としてハロゲン化ホウ素や鉱酸やハロゲン化アルミニウムを挙げることができるが、好ましくはハロゲン化ホウ素、鉱酸、ハロゲン化アルミニウムであり、さらに好ましくはハロゲン化ホウ素である。
【００２２】
ハロゲン化ホウ素は、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三ヨウ化ホウ素を表すが、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素などが好ましい。
【００２３】
これら活性化剤は、単独で用いても、また混合して用いてもよく、さらに、溶媒中で錯体として使用しても良い。例えば三フッ化ホウ素・ジメチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体、三フッ化ヨウ素・１，４−ジオキサン錯体等が特に好ましく挙げられる。
【００２４】
また活性化剤の添加量はピロリン誘導体に対して２．０モル倍から２．４モル倍が望ましく、なかでも２．０から２．２モル倍が望ましい。上限としては活性化剤が多すぎると反応率が低下する点から２．４モル倍以下が好ましい。
【００２５】
次に添加する含窒素環状オレフィンに先ほどの混合液を加えるが、逆に混合液を含窒素環状オレフィン溶液に添加してもよい。
【００２６】
また、含窒素環状オレフィンは下記（１）
【００２７】
【化３】
2008037810.tif 000004
【００２８】
（式中Ｒ１およびＲ２はアリール基を示し、同一であっても異なっていても良い。且つ、式中ｎは１〜３の整数のいずれかを意味する）で表される含窒素環状オレフィンである。
【００２９】
上記一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２としては、フェニル基、ナフチル基等の無置換もしくは多置換アリール基もしくはテトラヒドロピリジル基のような複素環が好ましく、特にフェニル基が好ましい。ｎは、上記のとおり１〜３の整数のいずれかを示すが、２であることが好ましい。
【００３０】
含窒素環状オレフィンの具体例として、１−ジフェニルメチル−１，２−ジヒドロアゼ−ト、１−ジトルイルメチル−１，２−ジヒドロアゼ−ト、１−ジキシリルメチル−１，２−ジヒドロアゼ−ト、１−ジナフチルメチル−１，２−ジヒドロアゼ−ト、１−フェニルナフチルメチル−１，２−ジヒドロアゼート、１−ジフェニルメチル−２−ピロリン、１−ジトルイルメチル−２−ピロリン、１−ジキシリルメチル−２−ピロリン、１−ジナフチルメチル−２−ピロリン、１−フェニルナフチルメチル−２−ピロリン、１−ジフェニルメチル−３−ピロリン、１−ジトルイルメチル−３−ピロリン、１−ジキシリルメチル−３−ピロリン、１−ジナフチルメチル−３−ピロリン、１−フェニルナフチルメチル−３−ピロリン、１−ジフェニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−ジトルイルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−ジキシリルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−ジナフチルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−ジナフチルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−フェニルナフチルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−ジフェニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１−ジトルイルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１−ジキシリルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１−ジナフチルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１−フェニルナフチルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、等をあげることができ、好ましくは１−ジフェニルメチル−１，２−ジヒドロアゼ−ト、１−ジフェニルメチル−２−ピロリン、１−ジフェニルメチル−３−ピロリン、１−ジフェニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−ジフェニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１−フェニルナフチルメチル−１，２−ジヒドロアゼ−ト、１−フェニルナフチルメチル−２−ピロリン、１−フェニルナフチルメチル−３−ピロリン、１−フェニルナフチルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−フェニルナフチルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジンである。
【００３１】
本発明の第１工程では、上記光学活性ジアルキルボランと含窒素環状オレフィンを溶媒中で反応させるが、この第１工程に用いる溶媒は、具体例として、テトラヒドロフラン、ジグライム、ジメトキシエタン、トリグライム、テトラヒドロピラン等の脂肪族エーテル、アニソール、エトキシベンゼン等の芳香族エーテル、ベンゼン、キシレン等の炭化水素、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素などを挙げることができる。好ましくは脂肪族エーテル、芳香族エーテルであり、さらに好ましくは脂肪族エーテルである。
【００３２】
なお、光学活性ジアルキルボランの合成に用いた溶媒を含む反応系をそのまま第一工程に使用しても良い。
【００３３】
第１工程での含窒素環状オレフィンの添加温度は−１０℃から２０℃が好ましく、さらに好ましくは−５℃から１０℃である。また含窒素環状オレフィンを添加した後の撹拌時間は好ましくは３０分から３時間であり、さらに好ましくは１時間から２時間である。
【００３４】
次に本発明第２工程について説明する。
【００３５】
第２工程では、第１工程で得られた反応液を酸化剤と酸化反応させることにより、ホウ酸トリエステルを生成する（酸化工程）が、この酸化工程で用いる酸化剤の具体例として、過酸化水素、過安息香酸、酸素、オキソン等が挙げられ、好ましくは過酸化水素、過安息香酸、過酢酸であり、さらに好ましくは過酸化水素である。酸化剤を反応させる工程では含窒素環状オレフィンを添加して得られた反応液をアルカリ性にした後、酸化剤を添加するのが好ましく、具体的にはｐＨ値が７より大きく、さらに好ましくは８以上である。用いる酸化剤の量は通常含窒素環状オレフィンに対して６当量以上であることが望ましい。
【００３６】
第２工程において酸化反応を行う場合の温度は０℃から３０℃が好ましく、さらにこのましくは０℃から２０℃である。また酸化剤を添加した後の撹拌時間は０．５時間から３時間が好ましく、より好ましくは、１から２時間である。  
【００３７】
このように過酸化物を用いたトリアルキルボランの酸化反応によってホウ酸トリアルキルエステルが生じる。一般には系中に存在する水によってホウ酸トリアルキルエステルの加水分解が起こりホウ酸と光学活性環状アミノアルコールを与える。
【００３８】
しかし本発明者らは上記（１）式で表される含窒素環状オレフィンの場合、対応する光学活性含窒素環状アミノアルコールが低収率でしか得られないという知見を得た。そのため、本発明においては、第３工程として上記第２工程である酸化反応で得られた反応液（酸化反応液）にアルコールを添加してホウ酸トリエステルを分解する工程を行うものである。これにより、極めて高い収率で光学活性環状アミノアルコールが得られるのである。このように第３工程を行うことにより光学活性環状アミノアルコールの収率が顕著に向上する理由は定かではないが、第３工程を行わないと、該当するホウ酸トリアルキルエステルと水が十分混和しないために２層系となるが、水酸基をもつ有機化合物であるアルコールを用いることにより、このホウ酸トリアルキルエステルと混和しやくなり十分に加溶媒分解が起こると考えた。
【００３９】
そこで本発明では、第２工程で酸化処理した液に対してアルコールを加えてホウ酸トリエステルを分解することにより光学活性アミノアルコールの収率を向上させるものである。この加溶媒分解は、加熱条件下で行うといっそう効率良く進行し、収率の向上効果が顕著となる。
【００４０】
さらに本処理を行うことで光学純度が向上するという効果も奏する。
具体的には以下のように行なうことができる。すなわち過酸化物を用いて酸化処理して前記第２工程を行った後、さらにこの酸化反応液にアルコールを添加して加熱する。用いるアルコールは脂肪族アルコールであっても、芳香族アルコールであってもよく、その具体例として、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の脂肪族アルコール、フェノール、ベンジルアルコール等の芳香族アルコールを挙げることができ、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールである。
【００４１】
さらに酸化剤を反応させた後に用いるアルコールの使用量は通常含窒素環状オレフィンに対して３モル倍以上が望ましく、さらに４モル倍以上が好ましい。上限としては          生産性の点から５モル倍以下であることが好ましい。
【００４２】
またアルコール添加時の温度は特に制限されるものではないが、ホウ酸トリエステルを加水分解するという点で好ましくは２０℃以上であり、より好ましくは４０℃以上でありさらに好ましくは５０℃以上である。上限としてはアルコール添加に伴う反応の急激な昇温を抑制する点から６０℃以下であることが望ましい。
【００４３】
得られる含窒素光学活性アミノアルコールは一般式（２）
【００４４】
【化４】
2008037810.tif 000005
【００４５】
（式中Ｒ１およびＲ２はアリール基を示し、同一であっても異なっていても良い。且つ、式中ｎは１〜３のいずれかを意味する、また＊は不斉炭素）で表され、具体例として１−ジフェニルメチル−２−アゼチジノール、１−ジトルイルメチル−２−アゼチジノール、１−ジキシリルメチル−２−アゼチジノール、１−ジナフチルメチル−２−アゼチジノール、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノール、１−ジトルイルメチル−３−アゼチジノール、１−ジキシリルメチル−３−アゼチジノール、１−ジナフチルメチル−３−アゼチジノール、１−ジフェニルメチル−２−ピロリジノール、１−ジトルイルメチル−２−ピロリジノール、１−ジキシリルメチル−２−ピロリジノール、１−ジナフチルメチル−２−ピロリジノール、１−ジフェニルメチル−３−ピロリジノール、１−ジトルイルメチル−３−ピロリジノール、１−ジキシリルメチル−３−ピロリジノール、１−ジナフチルメチル−３−ピロリジノール、１−ジフェニルメチル−２−ピペリジノール、１−ジトルイルメチル−２−ピペリジノール、１−ジキシリルメチル−２−ピペリジノール、１−ジナフチルメチル−２−ピペリジノール、１−ジフェニルメチル−３−ピペリジノール、１−ジトルイルメチル−３−ピペリジノール、１−ジキシリルメチル−３−ピペリジノール、１−ジナフチルメチル−３−ピペリジノール、１−ジフェニルメチル−４−ピペリジノール、１−ジトルイルメチル−４−ピペリジノール、１−ジキシリルメチル−４−ピペリジノール、１−ジナフチルメチル−４−ピペリジノール、１−フェニルナフチルメチル−アゼチジノール、１−フェニルナフチルメチル−３−アゼチジノール、１−フェニルナフチルメチル−２−ピロリジノール、１−フェニルナフチルメチル−３−ピロリジノール、１−フェニルナフチルメチル−２−ピペリジノール、１−フェニルナフチルメチル−３−ピペリジノール、１−フェニルナフチルメチル−４−ピペリジノール等を挙げることができ、好ましくは１−ジフェニルメチル−２−アゼチジノール、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノール、１−ジフェニルメチル−２−ピロリジノール、１−ジフェニルメチル−３−ピロリジノール、１−ジフェニルメチル−２−ピペリジノール、１−ジフェニルメチル−３−ピペリジノール、１−ジフェニルメチル−４−ピペリジノールである。
【実施例】
【００４６】
以下に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００４７】
ここでは１−ジフェニル−３−メチルピロリンによる光学活性１−ジフェニルメチル−３（Ｓ）−ピロリジノールの合成例を示す。
【００４８】
なお、生成した１−ジフェニルメチル−３（Ｓ）−ピロリジノールの反応収率は、以下に記載した分析条件による高速液体クロマトグラフィーを用いて内標法により算出した。
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８（ＳＧ１２０）  ５μｍ  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍφ（資生堂）
移動相：Ａ  ５．０ｍＭドデシル硫酸ナトリウム水溶液（ｐＨ２．２０、リン酸にて調整）／  Ｂ  ：アセトニトリル
組成  ：Ａ／Ｂ  ＝  ６５／３５（ｖ／ｖ）（２０分）
Ａ／Ｂ  ＝  ６５／３５（ｖ／ｖ）→  ５０／５０（ｖ／ｖ）  （１０分）
Ａ／Ｂ  ＝  ５０／５０（ｖ／ｖ）  （１０分）
Ａ／Ｂ  ＝  ５０／５０（ｖ／ｖ）→Ａ／Ｂ  ＝  ６５／３５  （ｖ／ｖ）    （５分）
Ａ／Ｂ  ＝  ６５／３５  （ｖ／ｖ）    （１０分）
流量  ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度  ：３０℃
検出器：ＵＶ（２１０ｎｍ）
保持時間：１−ジフェニルメチル−３−ピロリジノール  ２２．２分
１−ジフェニルメチル−３−ピロリン        ２９．０分  
【００４９】
なお、生成した１−ジフェニルメチル−３（Ｓ）−ピロリジノールの光学純度は、以下に記載した分析条件による高速液体クロマトグラフィーを用いてＳ体とＲ体の比より算出した。
カラム：  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８（ＳＧ１２０）  ５μｍ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍφ（資生堂）
移動相：  ０．０３％アンモニア水（ｐＨ４．５；酢酸で調整）／メタノール＝４１／５９（ｖ／ｖ）
流量  ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度  ：４０℃
検出器：ＵＶ（２３４ｎｍ）
【００５０】
（参考例）
なお本発明で使用した１−ジフェニルメチル−３−ピロリンは合成によって取得しその方法は以下の通りである。
【００５１】
ｃｉｓ−１，４−ジクロロブテンの合成
滴下漏斗と温度計のついた１０Ｌ４口フラスコに、トルエン２６７０．０ｇとピリジン３２０．０ｇ（＝４．０４モル、０．４０モル倍）を仕込んだ。そこに塩化チオニル２５２６．０ｇ（＝２１．１１モル、２．０８モル倍）を系中の温度が５〜１２℃となるように添加した。続いてｃｉｓ−１，４−ブテンジオール（８９０ｇ、１０．１１モル）を系中の温度が５〜１２℃となるように滴下を行った。滴下終了後５℃で２時間撹拌した後、５０℃まで昇温し６時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた液は２層に分液した。この液の上層を分離した。上層のトルエン層にはｃｉｓ−１，４−ジクロロブテンが１１２２ｇ含有されていた（収率８８．７％  ８．９７モル）。
【００５２】
１−ジフェニルメチル−３−ピロリンの合成
滴下漏斗と温度計のついた１０Ｌフラスコに、トルエン７９０．６ｇとベンズヒドリルアミン（２６２２．０ｇ、１４．３２モル）と水４１９．０２を混合し、ｃｉｓ−１，４−ジクロロブテン（５６１．８ｇ、４．４９モル）のトルエン溶液（１０９０．２ｇ）を４０℃で１．５ｈかけて滴下した。続いて４８％のＮａＯＨ水溶液７４２ｇ（＝８．９０モル、１．９８モル倍）を添加し６０℃で１０時間撹拌した。続いてトルエン２５５８．８ｇ、水１６１０．７ｇを混合し、３５％塩酸を９６４．９ｇ仕込んだ。反応液には結晶が析出した。遠心分離によって母液と結晶を分離した。母液のトルエン層と水層のうち水層を分離した。トルエン層を濃縮したところ濃縮液には１−ジフェニルメチル−３−ピロリンが８２９．３ｇが含有されていた（収率７８．４％、３．５２モル）。
【００５３】
実施例１
滴下漏斗と温度計の付いた２００ｍｌ三つ口フラスコに、テトラヒドロフラン７６．４ｇを仕込み、α−ピネン（光学純度  ９１％ｅｅ）  ２３．０ｇ（＝０．１７モル、４．０１モル倍）続いて水素化ホウ素ナトリウム２．３９ｇ（＝０．０６モル、１．５０モル倍）を添加し撹拌した。内温４〜６℃でトリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体１２．１ｇ（＝０．０８モル、２．０２モル倍）を２０分間かけて滴下し、室温に戻し２５℃まで昇温しながら１７時間撹拌した。続いて０〜２℃とし１−ジフェニルメチル−３−ピロリン（１０．０６ｇ、０．０４モル）を添加し０〜２℃で１時間撹拌した。反応１時間における１−ジフェニルメチル−３−ピロリンの転化率は９９．４％であった。  この反応液に４８％水酸化ナトリウム水溶液１３．４ｇ（＝０．１６モル、３．８２モル倍）を添加した。続いて３０％過酸化水素水３１．７８ｇ（＝０．２８モル、６．６７モル倍）を反応液に滴下するがこの時系内が１５℃以上に昇温しないように１時間かけて滴下した。続けてメタノール４．０９ｇ（＝０．１３モル、３．０４モル倍）を加えた後５０℃まで昇温し１時間撹拌した。このとき１−ジフェニルメチル−３（Ｓ）−ピロリジノールの収率は９１．１％（９．６９ｇ、０．０４モル）光学純度は７６．０％ｅｅであった。
【００５４】
実施例２
滴下漏斗と温度計の付いた２００ｍｌ三つ口フラスコに、テトラヒドロフラン７５．７ｇを仕込み、α−ピネン（光学純度９１％ｅｅ）  ２７．３ｇ（＝０．２０モル、４．８２モル倍）続いて水素化ホウ素ナトリウム２．３９ｇ（＝０．０６モル、１．５０モル倍）を添加し撹拌した。内温４〜６℃でトリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体１２．０ｇ（＝０．０８モル、２．００モル倍）を２０分間かけて滴下し、室温に戻し２５℃まで昇温しながら１７時間撹拌した。続いて０〜２℃とし１−ジフェニルメチル−３−ピロリン（１０．０２ｇ、０．０４モル）を添加し０〜２℃で１時間撹拌した。反応１時間における１−ジフェニルメチル−３−ピロリンの転化率は９９．１％であった。  この反応液に４８％水酸化ナトリウム水溶液１０．８５ｇ（＝０．１３モル、３．１０モル倍）を添加した。続いて３０％過酸化水素水３０．９２ｇ（＝０．２７モル、６．４２モル倍）を滴下するが、
この時系内が１５℃以上に昇温しないように１時間かけて滴下した。続けてメタノール４．１６ｇ（＝０．１３モル、３．１０モル倍）を加えた後５０℃まで昇温し１時間撹拌した。このとき１−ジフェニルメチル−３（Ｓ）−ピロリジノールの収率は９０％以上、光学純度は８４．３％ｅｅであった。
【００５５】
実施例３
滴下漏斗と温度計の付いた２００ｍｌ三つ口フラスコに、テトラヒドロフラン５２．７１ｇを仕込み、α−ピネン（光学純度  ９１％ｅｅ）  ３４．６７ｇ（＝０．２５モル、６．０６モル倍）続いて水素化ホウ素ナトリウム２．３９ｇ（＝０．０６３モル、１．５０モル倍）を添加し撹拌した。内温４〜６℃でトリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体１２．０６ｇ（＝０．０９モル、２．０５モル倍）を２０分間かけて滴下し、室温に戻し２５℃まで昇温しながら２０時間撹拌した。続いて−１２℃とし１−ジフェニルメチル−３−ピロリン（１０．０３ｇ、０．０４モル）を５分で添加し−１２℃で１時間撹拌し。反応１時間における１−ジフェニルメチル−３−ピロリンの転化率は９９．９％であった。  この反応液に４８％水酸化ナトリウム水溶液１０．６８ｇ（＝０．１３モル、３．１０モル倍）を添加した。続いて３０％過酸化水素水３１．１４ｇ（＝０．２８モル、６．６７モル倍）を滴下するが、この時系内が１５℃以上に昇温しないように１時間かけて滴下した。続けてメタノール４．６１ｇ（＝０．１４モル、３．３３モル倍）を加えた後５０℃まで昇温し２．５時間撹拌した。このとき１−ジフェニルメチル−３（Ｓ）−ピロリジノールの収率は８３．４％（８．８８ｇ、０．０４モル）光学純度は８４．５％ｅｅであった。
【００５６】
実施例４
滴下漏斗と温度計の付いた２００ｍｌ三つ口フラスコに、テトラヒドロフラン４９．３ｇを仕込み、α−ピネン（光学純度  ９１％ｅｅ）  ２７．５ｇ（＝０．２０モル、４．８２モル倍）続いて水素化ホウ素ナトリウム２．３９ｇ（＝０．０６３モル、１．５０モル倍）を添加し撹拌した。内温４℃でトリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体１１．９５ｇ（＝０．０８４モル、２．００モル倍）を２０分間かけて滴下し、室温に戻し２５℃まで昇温しながら１８時間撹拌した。続いて−１２〜−１０℃とし１−ジフェニルメチル−３−ピロリン（１０．０２ｇ、０．０４２モル）を５分で添加し−１２℃で１時間撹拌した。反応１時間における１−ジフェニルメチル−３−ピロリンの転化率は９９．４％であった。  この反応液に４８％水酸化ナトリウム水溶液１１．９８ｇ（＝０．１４３モル、３．４２モル倍）を添加した。続いて３０％過酸化水素水３０．９７ｇ（＝０．２７３モル、６．５１モル倍）を反応液に滴下するがこの時系内が１５℃以上に昇温しないように１時間かけて滴下した。続けてメタノール４．０９ｇ（＝０．１２７モル、３．０４モル倍）を加えた後５０℃まで昇温し１時間撹拌した。このとき１−ジフェニルメチル−３（Ｓ）−ピロリジノールの収率は８６．８％（９．２４ｇ、０．０３６モル）光学純度は８６．９％ｅｅであった。  
【００５７】
比較例１
滴下漏斗と温度計の付いた２００ｍｌ三つ口フラスコに、テトラヒドロフラン７６．４ｇを仕込み、α−ピネン（光学純度  ９１％ｅｅ）  ２３．０ｇ（＝０．１７モル、４．０１モル倍）続いて水素化ホウ素ナトリウム２．３９ｇ（＝０．０６モル、１．５０モル倍）を添加し撹拌した。内温４℃でトリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体１２．１ｇ（＝０．０８モル、２．０２モル倍）を２０分間かけて滴下し、室温に戻し２５℃まで昇温しながら１８時間撹拌した。続いて−１２〜−１０℃とし１−ジフェニルメチル−３−ピロリン（１０．０６ｇ、０．０４モル）を５分で添加し０〜２℃で１時間撹拌した。反応１時間における１−ジフェニルメチル−３−ピロリンの転化率は９９．４％であった。  この反応液に４８％水酸化ナトリウム水溶液１３．４ｇ（＝０．１６モル、３．８２モル倍）を添加した。続いて３０％過酸化水素水３１．７８ｇ（＝０．２８モル、６．６７モル倍）を−１２〜−１０℃にした反応液に滴下するがこの時系内が１５℃以上に昇温しないように１時間かけて滴下した。このとき１−ジフェニルメチル−３（Ｓ）−ピロリジノールの収率は６０．４％（６．４０ｇ、０．０３モル）光学純度は７０．３％ｅｅであった。
【００５８】
比較例２
滴下漏斗と温度計の付いた２００ｍｌ三つ口フラスコに、テトラヒドロフラン７５．７ｇを仕込み、α−ピネン（光学純度９１％ｅｅ）  ２７．３ｇ（＝０．２０モル、４．８２モル倍）続いて水素化ホウ素ナトリウム２．３９ｇ（＝０．０６モル、１．５０モル倍）を添加し撹拌した。内温４℃でトリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体１２．０ｇ（＝０．０８モル、２．００モル倍）を２０分間かけて滴下し、室温に戻し２５℃まで昇温しながら１８時間撹拌した。続いて−１２℃とし１−ジフェニルメチル−３−ピロリン（１０．０２ｇ、０．０４モル）を５分で添加し−１２℃で１時間撹拌した。反応１時間における１−ジフェニルメチル−３−ピロリンの転化率は９９．１％であった。  この反応液に４８％水酸化ナトリウム水溶液１０．８５ｇ（＝０．１３モル、３．１０モル倍）を５分間かけて添加するがこの時−８℃まで液温は昇温した。続いて３０％過酸化水素水３０．９２ｇ（＝０．２７モル、６．４２モル倍）を−１２℃にした反応液に滴下するがこの時系内が１５℃以上に昇温しないように１時間かけて滴下した。このとき１−ジフェニルメチル−３（Ｓ）−ピロリジノールの収率は５６．０％（５．９３ｇ、０．０４モル）光学純度は７８．９％ｅｅであった。
【００５９】
比較例３
滴下漏斗と温度計の付いた２００ｍｌ三つ口フラスコに、テトラヒドロフラン５２．７１ｇを仕込み、α−ピネン（光学純度  ９１％ｅｅ）  ３４．６７ｇ（＝０．２５モル、６．０６モル倍）続いて水素化ホウ素ナトリウム２．３９ｇ（＝０．０６３モル、１．５０モル倍）を添加し撹拌した。内温４℃でトリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体１２．０６ｇ（＝０．０９モル、２．０５モル倍）を２０分間かけて滴下し、室温に戻し２５℃まで昇温しながら１８時間撹拌した。続いて−１２℃とし１−ジフェニルメチル−３−ピロリン（１０．０３ｇ、０．０４モル）を５分で添加し−１２℃で１時間撹拌した。反応１時間における１−ジフェニルメチル−３−ピロリンの転化率は９９．９％であった。  この反応液に４８％水酸化ナトリウム水溶液１０．６８ｇ（＝０．１３モル、３．１０モル倍）を添加した。続いて３０％過酸化水素水３１．１４ｇ（＝０．２８モル、６．６７モル倍）を反応液に滴下するがこの時系内が１５℃以上に昇温しないように１時間かけて滴下した。このとき１−ジフェニルメチル−３（Ｓ）−ピロリジノールの収率は５１．３％（８．８８ｇ、０．０４モル）光学純度は８２．３％ｅｅであった。
【００６０】
比較例４
滴下漏斗と温度計の付いた２００ｍｌ三つ口フラスコに、テトラヒドロフラン４９．３ｇを仕込み、α−ピネン（光学純度  ９１％ｅｅ）  ２７．５ｇ（＝０．２０モル、４．８２モル倍）続いて水素化ホウ素ナトリウム２．３９ｇ（＝０．０６モル、１．５０モル倍）を添加し撹拌した。内温４℃でトリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体１１．９５ｇ（＝０．０８モル、２．００モル倍）を２０分間かけて滴下し、室温に戻し２５℃まで昇温しながら１８時間撹拌した。続いて−１２〜−１０℃とし１−ジフェニルメチル−３−ピロリン（１０．０２ｇ、０．０４モル）を−１２〜−１０℃で１時間撹拌した。反応１時間における１−ジフェニルメチル−３−ピロリンの転化率は９９．４％であった。      
【００６１】
この反応液に４８％水酸化ナトリウム水溶液１１．９８ｇ（＝０．１４モル、３．４２モル倍）を添加した。続いて３０％過酸化水素水３０．９７ｇ（＝０．２７３モル、６．５１モル倍）を反応液に滴下するがこの時系内が１５℃以上に昇温しないように１時間かけて滴下した。このとき１−ジフェニルメチル−３（Ｓ）−ピロリジノールの収率は４９．２％（  ５．２１ｇ、０．０２モル）光学純度は７９．８％ｅｅであった。