(57)【要約】      （修正有）【課題】キニノゲナーゼを阻害するペプチドまたはペプチド類似物の提供。【解決手段】アグマチンまたはノルアグマチンに関連するＣ末端残基を有し、キニノゲナーゼを阻害するペプチドまたはペプチド類似物。該キニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物を、キニノゲナーゼを阻害する量含有する、医薬学的製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ−Ｂ−Ｃ構造からなり；
Ａは、Ａｉｂ；Ａｉｃ；Ａｌａ；Ａｈａ；Ａｐａ；Ａｒｇ；Ａｔｃ；Ａｚｅ；Ｂｔａ；Ｃｄｉ；Ｃｈａ；Ｃｉｎ；Ｃｉｔ；Ｃｐｇ；１−Ｄｈｎ；２−Ｄｈｎ；Ｄｐｎ；Ｇｌｕ；４−Ｇｐｈ；３−Ｇｐｈ；Ｈａｒ；Ｈｃｈ；Ｈｃｉ；Ｈｉｓ；Ｈｐｈ；Ｈｙｐ；Ｉｌｅ；Ｌｅｕ；Ｌｙｓ；Ｎｉｐ；１−Ｎａｌ；２−Ｎａｌ；２−Ｐａｌ；３−Ｐａｌ；４−Ｐａｌ；Ｐｈｅ；４−ＣＦ３−Ｐｈｅ；４−Ｃｌ−Ｐｈｅ；４−ＣＮ−Ｐｈｅ；４−Ｆ−Ｐｈｅ；５−Ｆ−Ｐｈｅ；２−Ｍｅ−Ｐｈｅ；４−ＮＯ２−Ｐｈｅ；４−ＮＨ２−Ｐｈｅ；２，４−Ｃｌ２−Ｐｈｅ；３，４−Ｃｌ２−Ｐｈｅ；Ｐｈｇ；Ｐｉｃ；Ｐｒｏ；β−Ｐｒｏ；３−Ｐｈ−Ｐｒｏ；α−ホモ−Ｐｒｏ；Ｐｓｅ；Ｐｓｅ（ＯＲ）であってＲはＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｐｙｒ；Ｓｅｒ；Ｓｅｒ（ＯｎＢｕ）；Ｔａｌ；Ｔｉｃ；α−Ｔｎａ；Ｔｒｐ；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（Ｅｔ）；ならびにＶａｌからなる群より選択され、
Ｂは、不存在であるか、Ｎａｌ、Ｄｈｎ、もしくはＰｈｅであり；
Ｃは、ノルアグマチン残基（Ｎａｇ）であり；
Ｄは−ＮＲ１１−であってＲ１１は−ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｅは、ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ３Ｒ４として定義される−ＣＲ５Ｒ６−であり；
Ｆは、不存在であり；
Ｙは−Ｈであり；
Ｚは−ＮＨ−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、もしくはハライドであるか、または、ＣＲ１Ｒ２およびＣＲ３Ｒ４のいずれか一方もしくは両方が、カルボニル基もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で構成される
キニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
【請求項２】
Ａは、Ｄ−立体配置である、請求項１に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
【請求項３】
Ａが、Ｃ１−Ｃ６アルキルアシルもしくは芳香族アシル；Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；アミノアシル；アルコキシカルボニル；アリーロキシカルボニル；ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）ｎ−であってｎ＝１から３、これらのエステルおよびアミド；Ｒ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアシルであってＲが、グアニジノ、アミジノ、ベンズアミジノ、グアニジノフェニル、およびアミジノフェニルからなる群より選択され；アリールスルホニル；ならびに、Ｂｏｃ、Ｚ、Ｆｍｏｃ、および他の保護基からなる群より選択されたＮ−末端基で置換される、請求項１に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
【請求項４】
Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１−Ｃ２０アルキルである、請求項１に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
【請求項５】
Ｒ７が、Ｎａｐ、シクロオクチル、もしくはデカヒドロナフチルである、請求項５に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
【請求項６】
Ｒ８が、フェニル、もしくはヘテロアリールである、請求項１に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
【請求項７】
Ｒ８が、フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアシル、アリールもしくはヘテロアリールＤ−もしくはＬ−アラニル、またはアリールもしくはヘテロアリールアミノＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
【請求項８】
ＡとＢとの間、または、Ｄが−ＮＨ−であるときにはＢとＣとの間、あるいは両方に存在するアミド官能基−ＣＯＮＨ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＣＦ＝ＣＨ−；−ＣＨ２ＮＲ１２−であってＲ１２は、Ｈ、アルキル、もしくはＯＨ；−ＣＯＣＨ２−；−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｏ−；−ＣＨ２Ｓ−；−ＣＨ２ＳＯｘ−であってｘは１もしくは２；−ＮＨＣＯ−；ならびに、−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される擬態物により置換された、請求項１に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
【請求項９】
Ｂが１−Ｎａｌである、請求項１に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
【請求項１０】
Ｂが１−Ｄｈｎである、請求項１に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
【請求項１１】
ＡがＨ−Ｄ−Ｐｒｏである、請求項１０に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物を、キニノゲナーゼを阻害する量含有する、医薬学的製剤。
【請求項１３】
【化１】
2008056684.tif 000037
およびその保護された形態であって、Ｈは水素であり、ＤはＮＲ１１であり、Ｅ、Ｆ、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１１、Ｙ、およびＺは請求項１に記載のとおりであり、但し、単純にΩ−アミノアルキルグアニジンを除く、化合物。
【請求項１４】
出発原料、ビルディングブロック、もしくは中間体として、請求項１３に記載の化合物を用いる、医薬学的に活性な化合物の合成方法。
【請求項１５】
前記医薬学的に活性な化合物が、キニノゲナーゼまたはその他のセリンプロテイナーゼ阻害剤である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素阻害および疾病治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
−キニン類
キニン類は、キニノゲナーゼとして知られる選択性プロテアーゼの作用により高分子量前駆体（キニノーゲン）から全身に遊離される、天然血管作動性ペプチドである。
以下の病理的状態におけるキニン類関与の証拠がある：
（ａ）血管拡張および低血圧に関連した状態、例えば敗血性、アナフィラキシー性および循環血液量減少性のショック；カルチノイド症候群およびダンピング症候群
（ｂ）炎症に関与する状態、例えば急性の動脈炎、膵臓炎、局所性熱傷、挫傷および脳浮腫
（ｃ）気管支収縮に関与する状態、例えば特に、喘息初期の急性アレルギー反応
（ｄ）アレルギー性炎症、特に双方とも一般に枯草熱として知られるアレルギー性の鼻炎および結膜炎、ならびに、非急性ではあるが深刻であり致死性でさえある、喘息の炎症性相に見られる気管支炎およびその結果生じる気管支閉塞。
【０００３】
キニン類（ブラジキニン、カリジンおよびＭｅｔ−Ｌｙｓ−ブラジキニン）は、炎症の高効力な媒介物質である。その主要な作用は次の通りである：
（ａ）キニン類は毛細管透過性を上昇させて、滲出液形成および浮腫を引き起こす
（ｂ）キニン類は細動脈における高効力な血管拡張物質であるので、血圧を減少させ、血流を増加させる
（ｃ）キニン類は痛みを誘導する
（ｄ）キニン類は気管支平滑筋を収縮させる
（ｅ）キニン類はホスホリパーゼＡ２を活性化して、キニン類の幾つかの作用の媒介物質であるプロスタグランジン（ＰＧ’ｓ）の生合成を刺激する。
【０００４】
プロスタグランジンについては、ＰＧ’ｓ自身は炎症組織において見られる濃度で痛みを引き起こさず、且つ血管透過性の上昇も誘導しないにも拘らず、キニン類の幾つかの作用、特に上記した痛みおよび血管透過性の上昇作用を増強することを記しておく。従って、ＰＧ’ｓはキニン類の媒介物質且つ高効力化物質として作用している。
【０００５】
キニン類およびその作用に関する上記知見にも拘わらず、キニン類の作用の減少に対しては比較的注意が払われていなかった。例えば喘息の治療において、臨床的注意は、有効な薬剤が存在することから、まず急性気管支収縮に向けられる。徐々に発達する気管支閉塞による死亡例は後を断たない。現時点では、臨床に使用し得る選択性キニン放出阻害剤が無く、それらのアレルギー性炎症における使用についても本発明者らの1992年3月19日付ＰＣＴ出願番号WO9204371特許出願明細書以前には公表されていなかったように思われる。
【０００６】
−キニノゲナーゼ
キニノゲナーゼはセリンプロティナーゼ、即ちセリン残基の水酸基が基質移行状態の形成に関与する求核試薬（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）であるプロティナーゼである。キニノゲナーゼは、限定的蛋白分解によりキニノーゲンからキニン類（ブラジキニン、カリジン）を遊離する。何種類かのキニノゲナーゼが存在する：
（ａ）組織カリクレイン［ＴＫ；または、腺性カリクレイン（ＧＫ）、尿性カリクレイン（ＵＫ）とも呼ぶ］、これは膵臓、唾液腺、腸、腎臓および尿に見出される。分子量は30，000であり、低分子量キニノーゲン（ＬＭＷＫ）に選択的に作用して、キニンとしてカリジン（ＫＤ）を放出する。組織カリクレインは、血漿中に存在して高効力で急速に作用する内生阻害因子を有しない。現在では、ＴＫ’ｓのための少なくとも３種類の相同遺伝子コードが知られている。ｈＰＫ遺伝子は上記組織内で発現される。さらに、ＰＳＡ遺伝子は前立腺特異的ＴＫをコードしており、ｈＧＫ−１遺伝子が好中球内でＴＫを発現する。
（ｂ）血漿カリクレイン（ＰＫ）は、血液凝固ＸＩＩａ因子により活性化される不活性チモーゲンとして血漿中に存在し、内因性血液凝固カスケードの進行にかかわる。分子量は100，000であり、その好ましい基質は高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）であり、これからブラジキニン（ＢＫ）を放出する。血漿カリクレインは、Ｃ１不活性化因子およびα２マクログロブリンとして知られる内生阻害因子により、血漿中で速やか且つ効率的に阻害される。
（ｃ）マスト細胞トリプターゼ（ＭＴ）は喘息患者の肺マスト細胞において大量に見出されている。ＭＴはＬＭＷＫおよびＨＭＷＫの双方からブラジキニンを放出させることが示されており、従って（実際にＴＫがそうであると見なされているように）その存在は喘息における病因論的有意性を示すものであろう。
【０００７】
−キニノーゲン
キニノーゲンはキニノゲナーゼの天然基質であり（また、カテプシンＢ、ＨおよびＬ、カルパインならびにパパイン等のシステインプロティナーゼに対する、Ｋｉが約１０−１１Ｍと高効力な阻害因子としても作用し）、２つのタイプに分けられる：
（ａ）低分子量キニノーゲン（ＬＭＷＫ）は起源種および糖鎖形成程度に応じて50，000〜70，000の範囲の分子量を有する
（ｂ）高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）は88，000〜114，000の範囲の分子量を有し、キニンの代替前駆体およびシステインプロティナーゼ阻害因子として働く他に、内因性血液凝固カスケードの開始において血漿カリクレインとしての絶対の役割を果す。
双方のｍＲＮＡが同一遺伝子から翻訳される上記２種類のキニノーゲンは、Ｎ末端またはＨ鎖（ｈｅａｖｙ  ｃｈａｉｎ）領域、キニン領域、およびＣ末端またはＬ鎖（ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ）の最初の１２アミノ酸の全体にわたって同一の一次配列を有する。ＨＭＷＫは、ＬＭＷＫのＬ鎖（分子量４．８Ｋ）よりも長いＬ鎖（分子量約４５Ｋ）を有しており、両者の構造はこの点で異なっている。
【０００８】
血漿カリクレインによるヒトＨＭＷＫの開裂を、例えば図１に図式的に示し、その開裂部位における配列の詳細を図２に、より詳細な配列を、開裂部位Ｉの開裂部位近傍の残基に慣用の番号を付けた図３に示した。一つまたは他のキニン配列の除去後、Ｈ鎖およびＬ鎖は互いに、一つのジスルフイド結合により保持される。
【０００９】
【化１】
2008056684.tif 000002
【００１０】
図示の如く、ＰＫ、ＴＫおよびＭＴは、キニンＣ末端を遊離する際には同一部位に作用して３８９残基と３９０残基との間で開裂するが、（ＰＫおよびＭＴにより）ブラジキニンまたは（ＴＫにより）カリジンのＮ末端を遊離する際には、３８０残基の両側、１残基離れた部位で開裂する。
内因性カスケードにおける凝固因子としてのＰＫおよびＨＭＷＫの働きに、酵素的開裂は関与しない。しかしＰＫの効果の多く、および恐らくはＴＫおよびＭＴの効果の全てには、キニノーゲンの離生キニン類への蛋白質分解的開裂、または例えば生長因子前駆体等のその他の基質の蛋白質分解的開裂のどちらか一方が関与している。
【００１１】
適応症
キニノゲナーゼ阻害因子の主要な臨床的適応症は炎症状態、特にアレルギー性炎症（例えば喘息および枯草熱）である。以下に、適応症を網羅したリストを示す：
（１）アレルギー性炎症［例：喘息、鼻腔−結膜炎（枯草熟）、鼻漏、じんま疹］
（２）炎症（例：関節炎、膵臓炎、胃炎、炎症性腸疾患、熱傷、挫傷、結膜炎）、歯周病、慢性前立腺炎、皮膚異常（例：乾癖、湿疹）、肝硬変、脊髄損傷およびＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）
（３）平滑筋痙攣（例：喘息、アンギーナ）、ＲＤＳ（呼吸困難症候群）
（４）低血圧（例：出血、敗血症またはアナフィラキシーに起因するショック、カルチノイド症候群、ダンピング症候群）
（５）浮腫（例：火傷、脳の損傷、アンギオテンシン転換酵素阻害剤による治療の結果であるか否かに拘わらない血管神経性浮腫）
（６）痛みおよび過敏（例：火傷、創傷、切断、発疹、刺傷、虫刺され）、片頭痛
（７）前立腺カリクレイン阻害の効力による男性避妊薬
（８）手術中の過剰な血液損出の防止
（９）生長因子制御：ＴＫは、例えばＥＧＦおよびＮＧＦ等の種々の成長因子の前駆体のプロセッシングに関係している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の主題の一つは、炎症性または他の上記適応症の状態、特にアレルギー性炎症状態の（予防的治療を含む）治療方法を提供することにある。該治療方法は、本明細書に記載されるペプチドまたはペプチド類似物であるキニノゲナーゼ阻害剤の有効量を、上記状態に苦しんでいるかまたは上記状態になる危険のある患者に、局所的または全身的に投与することを包含している。体内における最適な活性、投薬適応性（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｂｉｌｉｔｙ）および安定性のために、化合物は６ペプチド鎖の長さを越えてはならない、即ち６アミノ酸またはアミノ酸残基を越えて含有してはならないと信じられている；しかし、特に、残基が体内で開裂させられて主として所望の効果を発揮する化合物となるプロドラッグにおいては、それ以上の残基の存在を排除しない。
特に、本発明は、キニノゲナーゼ阻害剤の有効量を、本明細書に記載の如く、上記状態に苦しんでいるかまたは上記状態になる危険のある患者に局所的または全身的に投与する、喘息のアレルギー性炎症相の治療方法を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、上記状態、特に上記アレルギー性炎症状態、ならびに上記喘息の局所的または全身的治療を目的とした薬剤の調製方法も包含する。該薬剤は、その成分として、医薬学的に許容な希釈剤または担体を、本明細書に記載のキニノゲナーゼ阻害剤と組み合わせて含有する。
上記において、前記キニノゲナーゼ阻害因子は新規な種類であり、別の主題において、臨床的適応症を何ら限定せずに、本発明は、選択的にキニノゲナーゼを阻害することでキニノーゲンからのキニン放出をブロックし、かつ種々の成長因子のプロセッシングまたはこれらの酵素のその他の全ての作用をブロックする、合成低分子量化合物を提供する。該阻害剤はペプチド類似物であり、望ましくは（上記の如く）アミノ酸またはその類似残基が６ペプチド鎖の大きさを越えない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
前記阻害剤は本質的に、Ａ−Ｂ−Ｃ構造からなり、その際にＡがＰ３残基を、ＢがＰ２残基を、ＣがＰ１残基を表しており、そしてＡ、ＢおよびＣは、ペプチド結合により連鎖したアミノアシル基またはアミノアシル類似基、あるいはペプチド擬態物（ｍｉｍｉｃｓ）を与える、その立体配座類似物である。当然ながら、これらの本質的な残基に、アミノアシル残基またはアミノアシル類似残基を含む、他の残基が加えられていてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
特には、
ｉ）Ｃは、下式で表され：
【００１６】
【化２】
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【００１７】
式中、Ｙは、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；Ｚは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、−Ｈ、アルキル（炭素数１〜６）、−ＯＨ、アルコキシ、ハライド、−ＳＨ、または−Ｓ−アルキル（炭素数１〜６）であるか、またはＲ１Ｒ２、Ｒ３Ｒ４の両方または片方がカルボニル基または（炭素数３〜６の）シクロアルキル基を構成し；Ｄは、−ＮＲ１１−（式中Ｒ１１は、Ｈ、炭素数１〜６の低級アルキルまたはＯＨである）；もしくはＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２、ＯまたはＳであるか；あるいは（ＢとＣとの間のアミド結合が−ＣＨ＝ＣＨ−により置換されているときには）ごＣＨ−であり；Ｅは、（上記Ｒ１Ｒ２、Ｒ３Ｒ４として定義される）−ＣＲ５Ｒ６−；−ＮＲ１１−（Ｒ１１は上記と同様である）；Ｏ；またはＳであり；Ｆは、不存在であるか、あるいは−ＣＲ９Ｒ１０−（式中、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈまたはアルキル（炭素数１〜６）であるか、またはＥが−ＣＲ５Ｒ６−であるときにはＲ９およびＲ１０は上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４と同様に定義される）であり；そしてさらに、アミノアシル基ＢのカルボニルがＤ、ＥおよびＦと共に、例えばオキサゾリジン、オキサゾール、アゾール、テトラゾール、イソオキサゾリン、オキサゾリン、チアゾリン等の複素環により置換されていてもよく；
ｉｉ）どちらか一方が欠けていてもよいＡおよびＢは、同一または異なって、アミノアシル残基またはアミノアシル類似物残基であり、そして特には：
Ａは、
ａ）Ｌ−、または好ましくはＤ−立体配置のアミノまたはイミノ、あるいは類似物の１つの残基であり、好ましくは、Ａｉｂ；Ａｉｃ；Ａｌａ；Ａｈａ；Ａｐａ；Ａｒｇ；Ａｔｃ；Ａｚｅ；Ｂｔａ；Ｃｄｉ；Ｃｈａ；Ｃｉｎ；Ｃｉｔ；Ｃｐｇ；α−Ｄｈｎ；β−Ｄｈｎ；Ｄｐｎ；Ｇｌｕ；４−Ｇｐｈ；３−Ｇｐｈ；Ｈａｒ；Ｈｃｈ；Ｈｃｉ；Ｈｉｓ；Ｈｐｈ；Ｈｙｐ；Ｉｌｅ；Ｌｅｕ；Ｌｙｓ；Ｎｉｐ；α−Ｎａｌ；β−Ｎａｌ；２−Ｐａｌ；３−Ｐａｌ；４−Ｐａｌ；Ｐｈｅ；４−ＣＦ３−Ｐｈｅ；４−Ｃｌ−Ｐｈｅ；４−ＣＮ−Ｐｈｅ；４−Ｆ−Ｐｈｅ；３−Ｆ−Ｐｈｅ；２−Ｍｅ−Ｐｈｅ；４−ＮＯ２−Ｐｈｅ；４−ＮＨ２−Ｐｈｅ；２，４−Ｃｌ２−Ｐｈｅ；３，４−Ｃｌ２−Ｐｈｅまたはその他の置換されたＰｈｅ；Ｐｈｇ；Ｐｉｃ；Ｐｒｏ；β−Ｐｒｏ；３−Ｐｈ−Ｐｒｏ；α−ホモ−Ｐｒｏ；Ｐｓｅ；Ｐｓｅ（ＯＲ）（式中Ｒは炭素数１〜１０のアルキルである）；Ｐｙｒ；Ｓｅｒ；Ｓｅｒ（ＯｎＢｕ）；Ｔａｌ；Ｔｉｃ；α−Ｔｎａ；Ｔｒｐ；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（Ｅｔ）；Ｖａｌから選択され、所望により、特には−ＨＣＯ、（炭素数１から６の）低級アルキル−アシルまたは（炭素数１から６の）低級アルキル−芳香族アシルから選ばれるか；（炭素数１〜６の）低級アルキル−スルホニル；アルキル（炭素数１〜10）；ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）ｎ−（式中ｎは１〜３である）あるいはそのエステルまたはアミド；アミノ−アシル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；Ｒ−アルキルアシル（式中アルキルの炭素数は１〜10であり、かつ末端基Ｒはグアニジノ、アミジノ、ベンズアミジノ、グアニジノフェニルおよびアミジノフェニルから選択される）から選ばれるか；あるいは一般的にはＢｏｃ、Ｚ、Ｆｍｏｃまたはその他の保護基から選ばれ得る、Ｎ−末端基を有していてもよく；
ｂ）好ましくはＤ−立体配置を有し、そして好ましくは上記アミノ酸である１つのアミノ酸であって、−Ｎ，Ｎ−ジアルキル（炭素数１〜20）によって置換されているか、またはＮ，Ｎ−［ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）ｎ−］２−（式中ｎは１〜３）によって置換されており；
ｃ）（Ｂが不存在であるとき）次式で表される基であって：
【００１８】
【化３】
2008056684.tif 000004
【００１９】
式中、ｎは１〜５であり；ＲＴは、アリール、ヘテロアリールまたはアルキル（炭素数１〜20）等の親油基であって、好ましくはＮａｐ、置換されているＮａｐ、シクロオクチルまたはデカヒドロナフチルであり；そしてＲ８はＲ７と同様であって、好ましくは（置換されたフェニルを含む）フェニルまたはヘテロアリール−であり、特にはフェニルアルキルアシル−、Ｄ−またはＬ−アリールまたはへテロアリール−アラニニル（ａｌａｎｉｎｙｌ）であり、一般的にはアリール−アミノアルキルまたはヘテロアリール−アミノアルキルであり（ここで、「アルキル」は炭素数１〜６であり、そしてアリールは置換されていてもよい）；
Ｂは、Ｄ−または好ましくはＬ−立体配置の親油性アミノ酸または類似物の１つの残基であって、所望によりそのβ−窒素部位でアルキル（炭素数１〜６）により置換されるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０が全てＨであるときにはプロリンまたはプロリン類似物ではなく、特には、Ａｄａ；Ａｈａ；Ｃｈａ；α−Ｄｈｎ；β−Ｄｈｎ；ホモ−α−Ｄｈｎ：Ｈｃｈ；Ｌｅｕ；α−Ｎａｌ；β−Ｎａｌ；ホモ−α−Ｎａｌ；Ｎｓｅ；Ｐｈｅ；4−Ｆ−Ｐｈｅ；５−Ｆ−Ｐｈｅ；Ｓｅｒ（ＯｎＢｕ）；Ｓｅｒ（ＯＢｎ）；ホモ−α−Ｔｒａから選択されるが、これらの芳香族アミノ酸はその環においてさらに置換されていてもよく；
ｉｉｉ）さらに：
ＡとＢとの間、または（ＤがＮＨであるときには）ＢとＣとの間、あるいは両方に存在するアミド官能基−ＣＯＮＨ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＣＦ＝ＣＨ−；−ＣＨ２ＮＲ１２−（式中、Ｒ１２はＨ、アルキルまたはＯＨである）；−ＣＯＣＨ２−；−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｏ−；−ＣＨ２Ｓ−；−ＣＨ２ＳＯｘ−（式中ｘは１または２である）；−ＮＨＣＯ−；−ＣＨ２ＣＨ２−；あるいは（Ｄ、Ｅ、Ｆも包含され得るときには）Ｃに定義された如き複素環、を包含する擬態物によって置換され得る。そのような擬態物は科学文献、特にペプチド擬態物研究の分野においてよく知られている。
【００２０】
特に断らない限り、「アルキル」という術語は、直鎖、分枝および環を包含する。
本発明は、上記Ｃとして表される化合物およびその使用に関するが、これらは、一般的には新規化合物および医薬学的に活性な化合物における新規な要素であり、より詳細には、添付した請求の範囲の請求項に記載してある。
【００２１】
後記した、本発明の化合物の２６６の実施例は、表１において１０１〜３０６の番号が与えられており、その略語表も付されている。表１の前に、４つの詳細な実施例が付されているが、実施例１は化合物１０１の合成に関し；実施例２は化合物１０２の合成に関し、かつ化合物１０３〜２６５および３５８〜３６６の合成経路も説明しており；実施例３は化合物２６６の合成に関し；そして実施例４は化合物267の合成に関し、かつ化合物２６８〜３２５の合成経路も説明している。
【００２２】
実施例は、次の１８の合成シェイムに関連し、かつ補われる。それらのシェイムを説明する：
【００２３】
【表１】
2008056684.tif 000005
【００２４】
表１において、化合物は、参照番号、構造およびＦＡＢ（高速原子衝撃）スペクトロメトリーにより測定された分子イオンと共に表されている。中間生成物の全ての構造はＮＭＲにより確認され、適用可能な全ての最終生成物は満足すべきアミノ酸分析を与えた。
キノゲナーゼ阻害試験は、生体外で、表１に掲げた化合物において１０−３〜１０−９Ｍの範囲の値であった。また、活性は、アレルギー炎症の、充分確立された卵白アルブミン感作ギニアピッグモデルにおいて、生体内で示された。
【００２５】
本発明の化合物を医薬として使用するに際しては、投与方法に関して、如何なる臨床的制限もない。本発明の酵素阻害剤は、薬学分野における従来の如何なる方法によっても製剤されることができる。例えば、本発明の酵素阻害剤は静脈注射、筋肉内注射、点眼、経口投与、吸入、点鼻および外用皮膚処置等を含む従来の如何なる方法によっても適用されることができる。投与量には如何なる臨床的制限もないが、適切な投与量は、１〜1000ｍｇ／日／人である。
【実施例】
【００２６】
実施例Ｉ
１０１  Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎａｇ
１０１の合成をシェイムＩに従い実施した。例えば１の如く下線を付したアラビア数字はこれらのシェイムの構造に関する。例えば（ｉ）の如き（）内のローマ数字は反応工程を示す。
（ｉ）トリエチルアミン（６２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスフォリルアジド（６２ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−4−アミノブチル酸（３１．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２００ｃｍ３）に添加した。１００℃に３時間置いた後、ベンジルアルコール（９４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１００℃に１８時間置いた後、反応混合液を２Ｍ水酸化ナトリウム、水およびブラインを用いて洗浄した。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（１：３）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な１を無色油として単離した（４６％）。
（ｉｉ）１（４．３ｍｍｏｌ）のＢｏｃ基を飽和塩酸／ジオキサンにより除去し、生成物をＮ−メチルモルフォリンの存在下に０℃で、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＮＳｕ（６．４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｃｍ３）でアシル化した。３時間後に常法により反応混合液の反応を完了させて、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（４：６）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な２を白色固体として単離した（９９％）。
（ｉｉｉ）２（４．２ｍｍｏｌ）のＢｏｃ基を飽和塩酸／ジオキサンにより除去し、生成物をＮ−メチルモルフォリンの存在下に０℃で、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＮＳｕ（６．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｃｍ３）でアシル化した。３時間後に常法により反応混合液の反応を完了させ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（13：７）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な３を白色固体として単離した（８６％）。
（ｉｖ）Ｚ保護したアミン３（３．６３ｍｍｏｌ）を大気圧および室温下に酢酸／水（９：１、４０ｃｍ３）中の５％Ｐｄ／Ｃにより水素化した。30分間後、触媒を漉し取り、酢酸／水（９：１、２０ｃｍ３）を用いて洗浄し、そして真空下に混合濾液を蒸留した。残滓をドライＤＭＦ（１０ｃｍ３）に溶解し、トリエチルアミンにてｐＨをｐＨ９に調節して、３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキシアミジンナイトレート（４．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温に３日間置いた後、溶媒を真空下に除去して粗グアニジン４を得た（１００％）。
（ｖ）粗グアニジン４（３．６３ｍｍｏｌ）を２Ｍ塩酸（３０ｃｍ３）で処理した。室温に２時間置いた後、溶媒を真空下に除去した。粗材料をアセトニトリル／水／ＴＦＡを用いたＶｙｄａｃ  Ｃ１８（商標、１５〜２５μ）中圧液体クロマトグラフィーにより純化し、純粋な１０１を白色固体として得た（１３４ｍｇ）。直線傾斜１０→５０％  ０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルから０．１％ＴＦＡ／水まで毎分１．５ｍｌで２５分間に亘る高速液体クロマトグラフィーＮｏｖａｐａｋ  Ｃ１８、４μ（８ｘ１００ｍｍ）は、単一の生成物（ＴＲ＝８．８分）を示した。１１０℃／２２時間の６Ｎ塩酸による加水分解の後のアミノ酸分析は、Ｐｈｅ１．０３、Ｐｒｏ０．９７、であり、ＦＡＢ質量スペクトロメトリーは［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１（計算値、ｍ／ｚ＝３６０．２３）であった。
【００２７】
実施例ＩＩ
１０２  Ｈ−ＤＰｒｏ−１Ｎａｌ−Ｎａｇ（シェイムＩＩ参照）
（ｉ）１，３−ジアミノプロパン（０．３ｍｏｌ）を、アトウエルとデニー（Ｇ．Ｊ．Ａｔｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｗ．Ａ．Ｄｅｎｎｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，1984，1032−33）により概略の示された方法によって、モノ−Ｚ  ジアミンヒドロクロリドに変換した。
（ｉｉ）酸化第二水銀（６３．３ｍｍｏｌ）を、５（６３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’ビスＢｏｃ−Ｓ−メトキシイソチオウレア（６３．３ｍｍｏｌ、Ｒ．Ｊ．Ｂｅｒｇｅｒｏｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｓ．ＭｃＭａｉｎｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．1987，５２，1700−1703）のエタノール溶液（２００ｃｍ３）に添加した。４０℃に３．５時間置いた後、無機固体を濾別し、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（１：９）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。保護したグアニジン６の純品を白色固体として単離した（９４％）。
（ｉｉｉ）６（９．５ｍｍｏｌ）と１Ｍ塩酸（１当量）のメタノール溶液（１００ｃｍ３）を大気圧および室温下に１０％Ｐｂ／Ｃにより水素化した。３時間後、触媒を漉し取った。濾液を蒸留し、白色固体を（メタノール／ジエチルエーテルから）再結晶させて純粋な７を得た（９２％）。
（ｉｖ）Ｈ−１Ｎａｌ−ＯＭｅ．ＨＣｌ（６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルモルフォリンの存在下に０℃で、Ｂｏｃ−ＤＰｒｏ−ＯＮＳｕ（８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４０ｃｍ３）を用いてアシル化した。１８時間後、常法を用いて反応混合液の反応を完了させ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（１：４）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な８を白色固体として単離した（６４％）。
（ｖ）８（３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（９：１、２００ｃｍ３）に溶解した。水酸化リチウム（１１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温下に４時間置いた後、反応混合液の反応を完了させ、純粋な９（１００％）を白色固体として単離した。
（ｖｉ）ジペプチド９（４３．３ｍｍｏｌ）および７（４３．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／ＤＭＦ（20：１、４０ｃｍ３）に溶解した。ＨＯＢｔ（５２ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（５２ｍｍｏｌ）をこの溶液に０℃で添加した。１５分間後、Ｎ−メチルモルフォリンを用いてｐＨをｐＨ８に調節した。室温下に１８時間置いた後、反応混合液の反応を常法により完了させ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（４：６）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な１０を白色固体として単離した（６９％）。
（ｖｉｉ）１０（３０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／水（95：５、５０ｃｍ３）を用いて処理した。１．５時間後真空下に溶媒を除去した。粗材料を上記実施例Ｉ（ｖ）に記載した如くして純化した。純粋な１０２を白色固体として得た（１．７９６ｇ）。直線傾斜１５→５０％  ０．１％  ＴＦＡ／アセトニトリルから  ０．１％ＴＦＡ／水まで毎分１．５ｍｌで２５分間に亘る高速液体クロマトグラフィーは、単一の生成物（ＴＲ＝１０．８分）を示した。ＦＡＢ質量スペクトロメトリーは［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２（計算値、ｍ／ｚ＝４１０．２４）であった。
化合物１０３〜２６５もこの経路により合成した。一般的でないアミノ酸は、標準的な方法により合成した。アグマチンに基づく化合物３５８〜３６６もまた、この経路により合成した。
【００２８】
実施例ＩＩＩ
２６６  Ｈ−ＤＩｌｅ−１Ｎａｌ−Ｎａｇ（シェイムＩＩＩ参照）
（ｉ）３−アミノ−１−プロパノール（０．３３ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．３３ｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｃｍ３）に溶解して、ジイソプロピルエチルアミンを用いてｐＨをｐＨ９に調節した。室温下に４時間置いた後、反応混合液の反応を常法により完了させて、純アルコール（１１）を無色油として得た（１００％）。
（ｉｉ）メタンスルホニルクロリド（０．３６ｍｏｌ）を、１１（０．３３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２００ｃｍ３）に０℃で添加した。４時間後、反応混合液の反応を常法により完了させて、メシレート１２を得た（１００％）。
（ｉｉｉ）アジ化ナトリウム（１ｍｏｌ）を１２（０．３３ｍｏｌ）のドライＤＭＦ溶液（１００ｃｍ３）に添加した。６０℃に１８時間置いた後、反応混合液の反応を常法により完了させ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（１：９）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋なアジド１３を無色油として単離した（８０％）。
（ｉｖ）アジド１３（２０ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩酸／ジオキサン（１００ｃｍ３）を用いて処理した。室温下に３０分間置いた後、溶媒を真空下に除去し、残滓をエタノール（１００ｃｍ３）に溶解して、Ｎ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−Ｓ−メトキシイソチオウレア（２２ｍｍｏｌ）および酸化第二水銀（２２ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃に２時間置いた後、反応混合液の反応を常法により完了させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（１：９）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋なアジド１４を白色固体として単離した（６８％）。
（ｖ）アジド１４（１ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｃｍ３）および１Ｍ塩酸（１ｍｍｏｌ）溶液を、大気圧および室温下に５％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化した。１時間後、触媒を濾し取り、濾液を真空下に蒸留した。残滓をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させて、アミン１５を白色固体として得た（９２％）。
（ｖｉ）水溶性カルボジイミド（０．８９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．８９ｍｍｏｌ）を、１５（０．７４ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−ｌＮａ1−ＯＨ（０．７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ溶液（９：１、２０ｃｍ３）に０℃で添加した。１５分間後、Ｎ−メチルモルフォリンを用いてｐＨをｐＨ８に調節した。室温下に１８時間置いた後、反応混合液の反応を常法により完了させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（３：７）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な１６を白色固体として得た（９４％）。
（ｖｉｉ）ジエチルアミン（５ｃｍ３）を１６（０．６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５ｃｍ３）に添加した。室温下に４時間置いた後、溶媒を真空下に除去した。残滓を、Ｎ−メチルモルフォリンの存在下に０℃で、Ｂｏｃ−ＤＩｌｅ−ＯＮＳｕ（１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｃｍ３）でアシル化した。１８時間後、反応混合液の反応を常法により完了させ、生成物を酢酸エチル−石油エーテル（４：６）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な１７を白色固体として得た（５４％）。
（ｖｉｉｉ）保護したグアニジン１７（０．３５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／水（９：１、１０ｃｍ３）を用いて室温下に１時間処理した。粗生成物を上記実施例Ｉ（ｖ）に記載の如くして純化した。純粋な２６６（５０ｍｇ）を白色固体として得た。直線傾斜２０→８０％  ０．１％  ＴＦＡ／アセトニトリルから  ０．１％  ＴＦＡ／水まで毎分１．５ｍｌで２５分間に亘る高速液体クロマトグラフィーは、単一の生成物（ＴＲ＝８．４分）を示した。ＦＡＢ質量スペクトロメトリーは［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．４（計算値、ｍ／ｚ＝４２６．２７）であった。
【００２９】
実施例ＩＶ
２６７  （２−ＭｅＯ）Ｐｆ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−Ｎａｇ（シェイムＩＶ参照）
（ｉ）Ｈ−Ｎａｇ．（Ｂｏｃ）２．塩酸（０．１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルモルフォリンの存在下に０℃で、（２−ＭｅＯ）Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ．ＯＮＳｕ（０．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｃｍ３）でアシル化した。１８時間後、反応混合液の反応を常法により完了させ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（１：１）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な１８を無色油として単離した
（８０％）。
（ｉｉ）１８（０．１３６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／水（９：１、１０ｃｍ３）を用いて室温下に１時間処理した。純粋な２６７を白色固体として得た。直線傾斜１０→４５％０．１％  ＴＦＡ／アセトニトリルから  ０．１％ＴＦＡ／水まで毎分１．５ｍｌで３０分間に亘る高速液体クロマトグラフィーは、単一の生成物（ＴＲ＝１９分）を示した。ＦＡＢ質量スペクトロメトリーは［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２（計算値、ｍ／ｚ＝２７６．１６）であった。
【００３０】
化合物２６８〜３２５も、この方法論により合成した。必要な桂皮酸誘導体は、商業的に入手可能であったか、または標準的な合成方法により合成した。また、シェイムＸＶＩＩも参照されたい。
【００３１】
【化４】
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【００３２】
【化５】
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【００３３】
【化６】
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【００３４】
【化７】
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【００３５】
【化８】
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【００３６】
【化９】
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【００３７】
【化１０】
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【００３８】
【化１１】
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【００３９】
【化１２】
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【００４０】
【化１３】
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【００４１】
【化１４】
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【００４２】
【化１５】
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【００４３】
【化１６】
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【００４４】
【化１７】
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【００４５】
【化１８】
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【００４６】
【化１９】
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【００４７】
【表２−１】
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【００４８】
【表２−２】
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【００４９】
【表２−３】
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【００５０】
【表２−４】
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【００５１】
【表２−５】
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【００５２】
【表２−６】
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【００５３】
【表２−７】
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【００５４】
【表２−８】
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【００５５】
【表２−９】
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【００５６】
【表２−１０】
2008056684.tif 000031
【００５７】
【表２−１１】
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【００５８】
【表３−１】
2008056684.tif 000033
【００５９】
【表３−２】
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【００６０】
【表３−３】
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【００６１】
【表３−４】
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【００６２】
試験方法に関する記載
生体内試験には、色原体性基質に基づく、公表された標準キニノゲナーゼ阻害試験（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．1986，８，185；Ｓｈｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．1992，43，1209；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，1992，３７３，1025参照）を用いた。阻害定数Ｋｉはティクソンプロット（Ｄｉｘｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．1953，55，170）を用いて測定した。