(57)【要約】      （修正有）【課題】４−アルキルシクロヘキシルアミンのシス／トランス体混合物からシス体を高純度で単離する方法の提供。【解決手段】（Ｉ）のシス／トランス体混合物と（ＩＩ）の酸とを晶析溶媒中で混合し、（ＩＩＩ）の酸付加塩を形成させ、晶析させる工程を含む製造方法。2008260723.tif 000024【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2008260723.tif 000020
[式中、Ｒ１はＣ２−６アルキル基を示す。]
で表される４−アルキルシクロヘキシルアミンのシス異性体およびトランス異性体（シス／トランス異性体）の混合物（ここにおいて、該混合物のシス異性体含有率は５０％を超える。）と下記式（ＩＩ）：
【化２】
2008260723.tif 000021
[式中、Ａは−ＣＯ−または−ＳＯ２−を示し、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示す。]
で表される化合物とを晶析溶媒中で混合し、下記式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008260723.tif 000022
[式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に同じである。]
で表されるシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの酸付加塩を形成させて、晶析させる工程を含む化合物（ＩＩＩ）の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１がＣ３−５アルキル基を示す請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ２がＡに対してパラ位の位置に結合する水素原子、メチル基、エチル基または塩素原子を示し、Ｒ３およびＲ４がいずれも水素原子を示す請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ａが−ＳＯ２−を示す請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
式（Ｉ）で表されるシス／トランス異性体混合物のシス異性体含有率が５５％以上である請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
化合物（ＩＩＩ）の純度が９５％以上である請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
化合物（ＩＩ）を式（Ｉ）で表されるシス／トランス異性体混合物に対して０．８〜２．０当量用いる請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
晶析溶媒を式（Ｉ）で表されるシス／トランス異性体混合物１重量部に対して１０〜６０容量部用いる請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
下記式（ＩＩＩ）：
【化４】
2008260723.tif 000023
[式中、Ａは−ＣＯ−または−ＳＯ２−を示し、Ｒ１はＣ２−６アルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示す。]で表されるシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品の中間体として有用なシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの酸付加塩およびその製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
シス−４−アルキルシクロヘキシルアミンは医薬品等の有用な中間体であり、従来、その製造方法としては、下記に挙げる種々の方法が知られている。
【０００３】
非特許文献１には、４−イソプロピルアニリンから、８０〜１２０℃、１００ｂａｒの加圧下で水素添加による還元によって、４−イソプロピルシクロヘキシルアミンのシス／トランス異性体の混合物を得る方法が開示されている。具体的には、触媒としてＲｕ／Ａｌ２Ｏ３を用いた場合には、シス／トランス異性体の比が１．１〜１．４：１である混合物が得られ、Ｒｕ／Ｃを用いた場合には、該比が２：１である混合物を得たものの下記に示すビシクロヘキシルアミンの副生成物が約５０％含まれていたと報告されている。また、触媒としてＲｈ／Ａｌ２Ｏ３を用いた場合には、シス／トランス異性体の比が３：１である混合物を得たものの反応が不完全であり、また１１％のビシクロヘキシルアミンが含まれたと報告している。さらに、Ｒｈ／Ｃを用いた場合には、該比が４：１である混合物を得たもののビシクロヘキシルアミンが約５０％含まれていたことを報告している。しかしながら、反応混合物から高純度のシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを単離する方法については記載がない。
【０００４】
【化１】
2008260723.tif 000002
【０００５】
特許文献１には、その実施例１に、４−ブチルアニリンを氷酢酸溶媒中、酸化白金存在下で水素添加すると、シス／トランス異性体の比が１：１の４−ブチルシクロヘキシルアミンが合成されることを開示している。
【０００６】
【化２】
2008260723.tif 000003
【０００７】
非特許文献２には、４−アルキルシクロヘキサノン  オキシムを還元してシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを製造する方法が記載されているが、トランス異性体が混在することが記されている。
【０００８】
【化３】
2008260723.tif 000004
【０００９】
Ｒ＝メチル、化学収率５４％；トランス異性体含有率＜３０％
Ｒ＝エチル、化学収率６２％；トランス異性体含有率＝約４０％
Ｒ＝ｉ−プロピル、化学収率５７％；トランス異性体含有率＜４０％
Ｒ＝ｓ−ブチル、化学収率６８％；トランス異性体含有率＜１５％
Ｒ＝ｃ−ヘキシル、化学収率４０％；トランス異性体含有率＜１５％
【００１０】
特許文献２には、ベンジルアミン等を用いる４−アルキルシクロヘキサノンの還元的アミノ化と加水素分解を行い、高純度のシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを製造する方法が記載されている。
【００１１】
【化４】
2008260723.tif 000005
【００１２】
しかしながら、上述のごとく４−アルキルシクロヘキシルアミンのシス／トランス異性体混合物からシス異性体を高純度かつ高収率で単離する方法は知られていない。さらに、４−アルキルシクロヘキサノン類を出発原料とするシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの製造方法も、各工程が煩雑な操作を必要とすること、または、商業的に入手困難な原料を用いていることから、必ずしも工業的に有利な方法とは言えない。また、シス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの安息香酸類の塩またはベンゼンスルホン酸類の塩および製造方法も知られていない。
【００１３】
【特許文献１】米国特許第３，６７１，６４２号明細書
【特許文献２】国際公開第９９/４７４８７号パンフレット
【非特許文献１】J. Med. Chem., 46, 255 (2003)
【非特許文献２】J. Chem. Soc.(B), 1047 (1971)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、４−アルキルシクロヘキシルアミンのシス異性体およびトランス異性体（本明細書においてシス／トランス異性体ということもある）の混合物からシス異性体を高純度で単離する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、シス異性体含有率が５０％を超える４−アルキルシクロヘキシルアミン類のシス／トランス異性体混合物に特定の酸を混合し、晶析溶媒中で塩を形成させて、晶析させることにより、高純度のシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの酸付加塩を効率よく、容易に単離できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
即ち、本発明は、以下のシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの酸付加塩の製造方法を提供するものである。
【００１７】
［項１］下記式（Ｉ）：
【００１８】
【化５】
2008260723.tif 000006
【００１９】
［式中、Ｒ１はＣ２−６アルキル基を示す。］
で表される４−アルキルシクロヘキシルアミンのシス異性体およびトランス異性体（シス／トランス異性体）の混合物（ここにおいて、該混合物のシス異性体含有率は５０％を超える。）と下記式（ＩＩ）：
【００２０】
【化６】
2008260723.tif 000007
【００２１】
［式中、Ａは−ＣＯ−または−ＳＯ２−を示し、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物とを晶析溶媒中で混合し、下記式（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化７】
2008260723.tif 000008
【００２３】
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に同じである。］
で表されるシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの酸付加塩を形成させて、晶析させる工程を含む化合物（ＩＩＩ）の製造方法。
【００２４】
［項２］Ｒ１がＣ３−５アルキル基を示す項１に記載の製造方法。
【００２５】
［項３］Ｒ２がＡに対してパラ位の位置に結合する水素原子、メチル基、エチル基または塩素原子を示し、Ｒ３およびＲ４がいずれも水素原子を示す項１または２に記載の製造方法。
【００２６】
［項４］Ａが−ＳＯ２−を示す項３に記載の製造方法。
【００２７】
［項５］式（Ｉ）で表されるシス／トランス異性体混合物のシス異性体含有率が５５％以上である項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２８】
［項６］化合物（ＩＩＩ）の純度が９５％以上である項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２９】
［項７］化合物（ＩＩ）を式（Ｉ）で表されるシス／トランス異性体混合物に対して０．８〜２．０当量用いる項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３０】
［項８］晶析溶媒の量が式（Ｉ）で表されるシス／トランス異性体混合物１重量部に対して１０〜６０容量部用いる項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３１】
［項９］下記式（ＩＩＩ）：
【００３２】
【化８】
2008260723.tif 000009
【００３３】
［式中、Ａは−ＣＯ−または−ＳＯ２−を示し、Ｒ１はＣ２−６アルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示す。］で表されるシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの酸付加塩。
【発明の効果】
【００３４】
本発明によれば、工業的に有利に高純度のシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの酸付加塩を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
以下、本発明について説明する。なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｂｕ：ブチル、Ｐｅｎ：ペンチル、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ｉ−：イソ−、ｎ−：ノルマル、ｃ−：シクロ、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン、ＩＰＡ：２−プロパノール、ＥＡＣ：酢酸エチル、ＨＥＰ：ヘプタン、ＴＯＬ：トルエン、ＡＣＥ：アセトン
【００３６】
式（Ｉ）で表される４−アルキルシクロヘキシルアミンのシス異性体およびトランス異性体の混合物とは、下記式（Ｉ−１）：
【００３７】
【化９】
2008260723.tif 000010
【００３８】
［式中、Ｒ１は項１に記載の定義に同じである。］
で表されるシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンと、下記式（Ｉ−２）：
【００３９】
【化１０】
2008260723.tif 000011
【００４０】
［式中、Ｒ１は項１に記載の定義に同じである。］
で表されるトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンとの混合物を意味する。
【００４１】
本発明における上記混合物は、シス異性体含有率（％）［シス異性体存在比／（シス異性体存在比＋トランス異性体存在比）］×１００が５０％を超える。好ましくは、上記混合物のシス異性体含有率は５５％以上、さらに好ましくは、６０％以上である。シス異性体含有率が５０％以下のものを用いた場合には、本発明の製造方法によって高純度のシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの酸付加塩を得ることができない。
【００４２】
本明細書において、「アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を意味し、例えば、「Ｃ３−５アルキル基」、「Ｃ２−６アルキル基」または「Ｃ１−６アルキル基」とは炭素原子数が３〜５、２〜６または１〜６のアルキル基をそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ３−５アルキル基」の場合には、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基等が、「Ｃ２−６アルキル基」の場合には、前記に加えてエチル基、ヘキシル基等が、「Ｃ１−６アルキル」の場合には、前記に加えてメチル基が挙げられる。
【００４３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、塩素原子である。
【００４４】
式（Ｉ）のシス／トランス異性体混合物の製造
式（Ｉ）のシス／トランス異性体混合物は、下記スキームに示す４−アルキルアニリン（ＩＶ）を還元する方法で製造できる。具体的には、化合物（ＩＶ）を反応溶液中に特定の量の酸を添加して、水素化触媒存在下でベンゼン環を水素化する方法によって、シス異性体含有率が５０％を超える式（Ｉ）のシス／トランス異性体混合物が高収率で製造される。具体的には該方法によれば、シス異性体含有率が７０〜８５％の式（Ｉ）のシス／トランス異性体混合物を得ることができる。
【００４５】
【化１１】
2008260723.tif 000012
【００４６】
［式中、Ｒ１は項１に記載の定義に同じである。］
原料となる化合物（ＩＶ）は、特許文献２に記載の原料である４−アルキルシクロヘキサノン類に比して、工業的に入手容易でかつ安価である。具体的には、４−エチルアニリン、４−プロピルアニリン、４−イソプロピルアニリン、４−ブチルアニリン、４−イソブチルアニリン、４−ｓ−ブチルアニリン、４−ペンチルアニリン、４−ヘキシルアニリン等が挙げられる。
【００４７】
水素化触媒としては、パラジウム、白金、ニッケル、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、オスミウム等からなる群から選ばれる少なくとも１種の金属系触媒が例示されるが、反応性や選択性の点から白金系触媒が好ましい。
【００４８】
金属系触媒として、具体的には、０価の金属、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、塩化物、臭化物、酸化物、水酸化物等の各種該金属含有有機物、アミン錯体、ホスフィン錯体、カルボニル化合物等の各種該金属含有錯体化合物等が例示されるが、白金の酸化物である酸化白金が好ましい。これらは、それぞれ単独でまたは複数組み合わせて使用することもできる。
【００４９】
上記金属系触媒は、そのままで使用することもできるが、担体担持触媒として使用することもできる。担体担持触媒としては、従来公知または市販されているものでもよく、芳香環を水素化できる触媒であれば特に限定されるものではない。担体として具体的には、珪藻土、軽石、活性炭、シリカゲル、アルミナ、酸化ジルコニウム、酸化チタンおよびこれらの混合物等が例示される。
【００５０】
かかる触媒の使用量は触媒の種類によって異なるが、担体を含まない触媒の使用量としては、化合物（ＩＶ）１重量部に対して、通常０．００５重量部以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には０．１重量部以下、好ましくは０．０５重量部以下である。
【００５１】
該水素化反応において、化合物（ＩＶ）に対して反応溶液に特定の量の酸を添加することによって、シス異性体含有率が高い式（Ｉ）のシス／トランス異性体混合物を製造することができる。使用できる酸の具体例としては、酢酸、ギ酸、プロピオン酸等の有機酸や塩酸、硫酸等の鉱酸等が挙げられ、好ましくは酢酸である。酸の添加量は、化合物（ＩＶ）に対して、０．５〜３．０当量、好ましくは０．９〜２．２当量である。
【００５２】
該水素化反応は、無溶媒でまたは適当な溶媒を用いて行われる。使用される反応溶媒としては、水素化反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、好ましくはＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリルまたはメタノール、エタノール、ＩＰＡ、ｔ−ブタノール等のアルコール類等の有機溶媒や水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。好ましくは、アルコール類が挙げられ、その溶媒の使用量は化合物（ＩＶ）１重量部に対して、通常３容量部以上、好ましくは５容量部以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には２０容量部以下である。なお、１重量部に対して１容量部とは、１ｇに対して１ｍＬであることを意味する。
【００５３】
反応温度としては、用いられる化合物（ＩＶ）や溶媒、触媒、酸の種類等によって異なるが、通常−１０〜１２０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
【００５４】
反応圧力としては、反応系の水素分圧で０．１〜１．０ＭＰａの範囲、好ましくは０．１〜０．５ＭＰａの範囲である。
【００５５】
反応時間は、触媒量や諸条件によって異なるが、通常０．５〜４８時間、好ましくは２〜２４時間である。
【００５６】
上記方法に加えて、シス異性体含有率が５０％を超える式（Ｉ）のシス／トランス異性体混合物の製造方法の具体例としては、従来公知の方法、例えば、前述の特許文献２、非特許文献１および非特許文献２の方法が挙げられる。また、得られる異性体混合物中のトランス異性体を異性化してシス異性体を高める方法、または異性体混合物中からトランス異性体を除いてシス異性体を高める方法等も用いることができる。
【００５７】
上記方法により得られる水素化反応粗物から、触媒を濾過、遠心分離等の通常の方法により除去し、蒸留等の公知の方法により精製することにより、シス異性体含有率が５０％を超える式（Ｉ）のシス／トランス異性体混合物を得ることができる。
【００５８】
化合物（ＩＩＩ）の製造
次に、本発明の化合物（ＩＩＩ）の製造方法について説明する。本発明の製造方法は、適当な晶析溶媒中で式（Ｉ）のシス／トランス異性体混合物と化合物（ＩＩ）とを混合し、化合物（ＩＩＩ）の塩を形成させて、晶析させる工程を包含することを特徴とする。
【００５９】
晶析溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、トルエン、アセトン、ヘプタン、またはメタノール、エタノール、ＩＰＡ、ｔ−ブタノール等のアルコール類の有機溶媒、あるいは水が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。好ましくは、ＴＨＦまたはＩＰＡが挙げられ、その使用量は式（Ｉ）のシス／トランス異性体混合物１重量部に対して、通常１０容量部以上、好ましくは２０容量部以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には６０容量部以下である。
【００６０】
化合物（ＩＩＩ）の製造に用いる下記式（ＩＩ）：
【００６１】
【化１２】
2008260723.tif 000013
【００６２】
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、項１に記載の定義に同じ。］で表される化合物の具体例としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、４−エチルベンゼンスルホン酸、２−メシチレンスルホン酸等のベンゼンスルホン酸類、安息香酸、４−メチル安息香酸、４−クロロ安息香酸、３−クロロ安息香酸等の安息香酸類が挙げられる。好ましくは、Ｒ２がＡに対してパラ位の位置に結合し、水素原子、メチル基、エチル基または塩素原子を示し、Ｒ３およびＲ４が水素原子を示す化合物が良い。具体的には、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、４−エチルベンゼンスルホン酸等のベンゼンスルホン酸類、安息香酸、４−メチル安息香酸、４−クロロ安息香酸等の安息香酸類が挙げられる。より好ましくは、Ａが−ＳＯ２−を示すベンゼンスルホン酸類がよい。化合物（ＩＩ）は、水和物および／または溶媒和物で存在することもあり、これらの水和物および／または溶媒和物を用いてもよい。使用する化合物（ＩＩ）の量は、式（Ｉ）のシス／トランス異性体混合物に対して、０．８〜２．０当量、好ましくは０．９〜１．５当量、特に好ましくは０．９〜１．２当量の範囲である。
【００６３】
塩形成・晶析工程は、常圧、減圧または加圧下で実施される。該工程は、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行っても良い。塩形成・晶析工程における温度としては、０〜１２０℃、特に２０〜１００℃の範囲が好ましく、特に還流下で行うことが好ましい。本発明においては、式（Ｉ）のシス／トランス異性体混合物および化合物（ＩＩ）を晶析溶媒に溶解して均一な溶液にし、化合物（ＩＩＩ）の塩を形成させて、晶析させることが好ましい。
【００６４】
本発明における塩形成・晶析工程においては、攪拌は必須ではないが、攪拌するほうが好ましく、この工程に要する時間は、諸条件によって異なるが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは、１〜１２時間である。
【００６５】
塩形成および晶析操作としては、上記溶液を濃縮および／または冷却して行うが、析出した結晶を得ることにより、目的物であるシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの酸付加塩を高純度で得ることができる。結晶を得る工程は、特に限定されず従来公知の方法により行うことができる。例えば、これら結晶は、濾過、デカンテーション等の通常の方法で取り出すことができる。該方法によって製造された化合物（ＩＩＩ）は、高純度のものである。例えば、シス異性体含有率が８０％である式（Ｉ）のシス／トランス異性体混合物からは、シス異性体含有率が９０％以上、好ましくは、９５％以上、さらに好ましくは、９７％以上で製造される。
【００６６】
さらに、このようにして得られた化合物（ＩＩＩ）を再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製を行うことにより、トランス異性体の含有量が極めて少ないシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの酸付加塩を得ることができる。
【００６７】
本発明の化合物は、水和物および／または溶媒和物で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【実施例】
【００６８】
以下に実施例、参考例および比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、化合物の同定は、１Ｈ−ＮＭＲ測定（３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）より行った。また、４−アルキルシクロヘキシルアミン類のシス異性体およびトランス異性体の比率は、シス／トランス異性体混合物中のシス異性体含有率で表し、シス異性体含有率は、ＮＭＲスペクトルにおけるシス異性体およびトランス異性体のアミノ基のα位プロトンに由来する積分比によって算出した。なお、シス異性体およびトランス異性体の混合物を合わせた収率は、化学収率として区別し表記した。
【００６９】
なお、「シス異性体含有率＞９９％」と標記する場合、上記１Ｈ−ＮＭＲ測定においてトランス異性体は検出限界以下である。
【００７０】
参考例１
４−ブチルシクロヘキシルアミンの製造：
４−ブチルアニリン１５．０ｇをエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、酢酸８．６３ｍＬ（４−ブチルアニリンに対して１．５当量）および酸化白金０．４０ｇを加え、水素雰囲気下（０．４ＭＰａ）、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテル１００ｍＬおよび水１５０ｍＬを加え抽出操作し、有機層を除いた。得られた水層に水酸化ナトリウム１６ｇを加え、ジエチルエーテル２００ｍＬで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物１３．０ｇ（化学収率８３％、シス異性体含有率８５％）を得た。
【００７１】
参考例２
４−ブチルシクロヘキシルアミンの製造：
４−ブチルアニリン１５．０ｇをエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、酢酸８．６３ｍＬ（４−ブチルアニリンに対して１．５当量）および酸化白金１．０ｇを加え、水素雰囲気下（０．４ＭＰａ）、室温で１７時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテル１００ｍＬおよび水１５０ｍＬを加え抽出操作し、有機層を除いた。得られた水層に水酸化ナトリウム１７ｇを加え、ジエチルエーテル２００ｍＬで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物１４．５ｇ（化学収率９２％、シス異性体含有率８１％）を得た。
【００７２】
参考例３〜５
４−ブチルシクロヘキシルアミンの製造：
参考例２における酢酸の量を４−ブチルアニリンに対して１．０、１．２または２．０当量とする以外は、参考例２と同様に反応・処理し、表１に示すシス異性体含有率の４−ブチルシクロヘキシルアミンを得た。
【００７３】
【表１】
2008260723.tif 000014
【００７４】
参考例６
４−ブチルシクロヘキシルアミンの製造：
特許文献１に従い、４−ブチルアニリン７．５０ｇを酢酸７５．３ｍＬに溶解し、酸化白金０．４ｇを加え、水素雰囲気下（０．４ＭＰａ）、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテル５０ｍＬおよび水１００ｍＬを加え抽出操作し、有機層を除いた。得られた水層に水酸化ナトリウム９ｇを加え、ジエチルエーテル１２０ｍＬで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物６．２５ｇ（化学収率８０％、シス異性体含有率５０％）を得た。
【００７５】
参考例７〜１０
各種４−アルキルシクロヘキシルアミンの製造：
各種４−アルキルアニリンを用いて、参考例２と同様に反応・処理し、表２に示すシス異性体含有率の４−アルキルシクロヘキシルアミンを得た。
【００７６】
【表２】
2008260723.tif 000015
【００７７】
実施例１
シス−４−ブチルシクロヘキシルアミン  ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造：
参考例２で得られた４−ブチルシクロヘキシルアミン１．００ｇ（シス異性体含有率８１％）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸  １水和物１．２２ｇ（４−ブチルシクロヘキシルアミンに対して１．０当量）を加え、加熱還流下で溶解させた後、２時間攪拌しながら放冷した。析出した結晶を濾取し、ＴＨＦで洗浄後、乾燥して目的物１．４８ｇ（化学収率７０％、シス異性体含有率＞９９％）を得た。
【００７８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.87 (t, 3H), 1.18-1.32 (m, 6H), 1.33-1.78 (m, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.10-3.21 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.60 (brs, 3H).
【００７９】
実施例２〜６
シス−４−ブチルシクロヘキシルアミン  ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造：
実施例１における４−ブチルシクロヘキシルアミン（シス異性体含有率８１％）に代えて、参考例２および参考例６で得られた４−ブチルシクロヘキシルアミンを種々混合し、シス異性体含有率が異なる混合物を用い、４−ブチルシクロヘキシルアミン１重量部に対する表３に示す容量部の晶析溶媒を用いる以外は実施例１と同様に塩形成・晶析することによって、表３に示すシス異性体含有率を有するシス−４−ブチルシクロヘキシルアミン  ｐ−トルエンスルホン酸塩を得た。
【００８０】
【表３】
2008260723.tif 000016
【００８１】
実施例７〜１５
シス−４−ブチルシクロヘキシルアミンの各種酸付加塩の製造：
４−ブチルシクロヘキシルアミン１重量部に対して表４に示す容量部の晶析溶媒を用い、実施例１と同様に塩形成・晶析することによって、表４に示すシス異性体含有率のシス−４−ブチルシクロヘキシルアミンの各種酸付加塩を得た。
【００８２】
【表４】
2008260723.tif 000017
【００８３】
実施例７
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.87 (t, 3H), 1.13-1.31 (m, 6H), 1.32-1.78 (m,9H), 1.70-1.93, 3.10-3.20 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.64 (brs, 3H).
【００８４】
実施例９
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.87 (t, 3H), 1.18-1.31 (m, 6H), 1.32-1.78 (m, 9H), 3.10-3.20 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.67 (brs, 3H).
【００８５】
実施例１１
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.86 (t, 3H), 1.16-1.31 (m, 6H), 1.32-1.68 (m, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.02-3.12 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.90 (brs, 3H).
【００８６】
実施例１３
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.86 (t, 3H), 1.16-1.31 (m, 6H), 1.32-1.70 (m, 9H), 3.08-3.17 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.23 (brs, 3H).
【００８７】
実施例１５
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.86 (t, 3H), 1.16-1.31 (m, 6H), 1.32-1.71 (m, 9H), 3.09-3.18 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.80-7.91 (m, 2H), 8.20 (brs, 3H).
【００８８】
実施例８、１０、１２および１４で得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータは、各々実施例７、９、１１および１３と同様のデータを示した。
【００８９】
比較例１
４−ブチルシクロヘキシルアミン  ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造：
実施例１における４−ブチルシクロヘキシルアミン（シス異性体含有率８１％）に代えて、参考例６で得られた４−ブチルシクロヘキシルアミン（シス異性体含有率５０％）を用いる以外は実施例１と同様に塩形成・晶析することによって、目的物１．１５ｇ（化学収率５５％、シス異性体含有率６９％）を得た。
【００９０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.87 (t, 3H), 1.10-1.33 (m, 6H), 1.33-1.68 (m, 5H+4Hx69/100), 1.70-1.93 (m, 4Hx31/100), 2.29 (s, 3H), 2.89 (tt, 1Hx31/100), 3.10-3.20 (m, 1Hx69/100), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.68 (brs, 3H).
【００９１】
比較例２〜９
４−ブチルシクロへキシルアミンの各種酸付加塩の製造：
実施例１におけるｐ−トルエンスルホン酸  １水和物に代えて、表５に示す各種酸を用い、表５に示す容量部の晶析溶媒を用いる以外は実施例１と同様に塩形成・晶析することによって、表５に示すシス異性体含有率の４−ブチルシクロヘキシルアミンの各種酸付加塩を得た。
【００９２】
【表５】
2008260723.tif 000018
【００９３】
比較例２
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.87 (t, 3H), 1.10-1.32 (m, 6H), 1.33-1.68 (m, 5H+4Hx73/100), 1.70-1.96 (m, 4Hx27/100), 2.33 (s, 3H), 2.90 (tt, 1Hx27/100), 3.11-3.20 (m, 1Hx73/100), 7.71 (brs, 3H).
【００９４】
比較例３
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.87 (t, 3H), 1.10-1.32 (m, 6H), 1.33-1.68 (m, 5H+4Hx71/100), 1.70-1.96 (m, 4Hx29/100), 2.33 (s, 3H), 2.90 (tt, 1Hx29/100), 3.11-3.20 (m, 1Hx71/100), 7.72 (brs, 3H).
【００９５】
比較例４
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.87 (t, 3H), 1.10-1.32 (m, 6H), 1.33-1.69 (m, 5H+4Hx78/100), 1.70-1.97 (m, 4Hx22/100), 2.87 (tt, 1Hx22/100), 3.08-3.17 (m, 1Hx78/100), 8.00 (brs, 3H).
【００９６】
比較例５
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.87 (t, 3H), 1.10-1.32 (m, 6H), 1.33-1.69 (m, 5H+4Hx80/100), 1.70-1.97 (m, 4Hx20/100), 2.87 (tt, 1Hx20/100), 3.08-3.17 (m, 1Hx80/100), 7.97 (brs, 3H).
【００９７】
比較例６
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.87 (t, 3H), 1.10-1.31 (m, 6H), 1.32-1.69 (m, 5H+4Hx86/100), 1.70-1.92 (m, 4Hx14/100), 2.91 (tt, 1Hx14/100), 3.10-3.20 (m, 1Hx86/100), 7.77 (brs, 3H).
【００９８】
比較例７
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.87 (t, 3H), 1.10-1.30 (m, 6H), 1.31-1.70 (m, 5H+4Hx79/100), 1.72-1.90 (m, 4Hx21/100), 2.70 (tt, 1Hx21/100), 2.91-3.01 (m, 1Hx79/100), 4.88 (brs, 3H), 6.31 (s, 1H).
【００９９】
比較例８
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.87 (t, 3H), 1.10-1.30 (m, 6H), 1.31-1.70 (m, 5H+4Hx67/100), 1.72-1.90 (m, 4Hx33/100), 2.70 (tt, 1Hx33/100), 2.91-3.01 (m, 1Hx67/100), 4.88 (brs, 3H), 6.31 (s, 1H).
【０１００】
比較例９
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.87 (t, 3H), 1.10-1.30 (m, 6H), 1.31-1.61 (m, 5H+4Hx80/100), 1.68-1.87 (m, 4Hx20/100), 2.69 (tt, 1Hx20/100), 2.93-3.03 (m, 1Hx80/100), 5.20 (brs, 3H), 6.01 (s, 1H).
【０１０１】
実施例１６〜２３
シス−４−アルキルシクロへキシルアミン  ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造：
実施例１における４−ブチルシクロヘキシルアミン（シス異性体含有率８１％）に代えて、参考例７〜１０で得られた各種４−アルキルシクロヘキシルアミンを用い、表６に示す容量部の晶析溶媒を用いる以外は実施例１と同様に塩形成・晶析することによって、表６に示すシス異性体含有率の各種シス−４−アルキルシクロヘキシルアミン  ｐ−トルエンスルホン酸塩を得た。
【０１０２】
【表６】
2008260723.tif 000019
【０１０３】
実施例１６
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.85 (t, 3H), 1.21-1.42 (m, 5H), 1.43-1.70 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.12-3.21 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.68 (brs, 3H).
【０１０４】
実施例１８
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.85 (d, 6H), 1.01-1.11 (m, 1H), 1.35-1.62 (m, 5H), 1.63-1.80 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.66 (brs, 3H).
【０１０５】
実施例２０
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.85 (d, 6H), 1.11 (dd, 2H), 1.26-1.50 (m, 2H), 1.51-1.76 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 3.11-3.20 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.68 (brs, 3H).
【０１０６】
実施例２２
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.86 (t, 3H), 1.18-1.31 (m, 8H), 1.32-1.78 (m, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.10-3.21 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.67 (brs, 3H).
【０１０７】
実施例１７、１９、２１および２３で得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータは、各々実施例１６、１８、１９および２２と同様のデータを示した。
【産業上の利用可能性】
【０１０８】
以上で説明したように、本発明によれば、医薬品の中間体として有用な式（ＩＩＩ）で表される高純度のシス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの酸付加塩の工業的な製造方法が提供される。また、これら製造方法により提供される中間体を用いて医薬品の製造を提供することが期待できる。