(57)【要約】      （修正有）【課題】高収率でＮ−置換−ホルミルピペリジン類（２）を製造する方法の提供。【解決手段】式（１）：2008290974.tif 000010（式中、Ｒはアリール基又はアラルキル基を表す。）で示されるＮ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類を、ニトロキシド遊離基を有する化合物の存在下、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩で酸化反応せしめて式（２）：2008290974.tif 000011（式中、Ｒは前記に同じ。）で示されるＮ−置換−ホルミルピペリジン類を製造するにあたり、アルカリ金属臭化物の存在下で、かつニトロキシド遊離基を有する化合物及びアルカリ金属臭化物を含有する混合物中に、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩及び式（１）で示されるＮ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類を加えながら反応を行うことを特徴とする、Ｎ−置換−ホルミルピペリジン類の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2008290974.tif 000006
（式中、Ｒはアリール基又はアラルキル基を表す。）で示されるＮ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類を、ニトロキシド遊離基を有する化合物の存在下、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩で酸化反応せしめて式（２）：
【化２】
2008290974.tif 000007
（式中、Ｒは前記に同じ。）で示されるＮ−置換−ホルミルピペリジン類を製造するにあたり、アルカリ金属臭化物の共存下で、かつニトロキシド遊離基を有する化合物及びアルカリ金属臭化物を含有する混合物中に、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩及び式（１）で示されるＮ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類を加えながら反応を行うことを特徴とする、Ｎ−置換−ホルミルピペリジン類の製造方法。
【請求項２】
さらに相間移動触媒を共存せしめてなる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
疎水性有機溶媒と水の混合溶媒を反応溶媒として用い、かつ水の使用量が、式（１）で示されるＮ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類１重量部に対して、１０重量部以下である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
式（１）で示されるＮ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類が式（３）：
【化３】
2008290974.tif 000008
（式中、Ｒは前期に同じ。）で示されるＮ−置換−４−ヒドロキシメチルピペリジン類であり、式（２）で示されるＮ−置換−ホルミルピペリジン類が式（４）：
【化４】
2008290974.tif 000009
（式中、Ｒは前記に同じ。）で示されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジン類である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品等の合成中間体として有用な化合物である式（２）：
【０００２】
【化１】
2008290974.tif 000002
（式中、Ｒはアリール基又はアラルキル基を表す。）で示されるＮ−置換−ホルミルピペリジン類（以下、Ｎ−置換−ホルミルピペリジン類（２）という。）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
従来、Ｎ−置換−ホルミルピペリジン類（２）の製造方法としては、式（１）：
【０００４】
【化２】
2008290974.tif 000003
（式中、Ｒは前記に同じ。）で示されるＮ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類（以下、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類（１）という。）を、ニトロキシド遊離基を有する化合物の存在下、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩で酸化反応せしめる方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。かかる反応の収率は１０％である（同文献比較例１参照）。
【０００５】
一方、ニトロキシド遊離基を有する化合物の存在下、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩で酸化反応せしめてアルコール類からアルデヒド類を製造する方法において、臭化カリウムを用いると反応速度が上がり、反応を短時間で終了させることができることが知られている（例えば、非特許文献１〜３参照。）
【特許文献１】特開２０００−１４３６２７
【非特許文献１】有機合成化学協会誌、５１（１０）、２８（１９９３）
【非特許文献２】Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、６９、２１２（１９９０）
【非特許文献３】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５２、２５５９（１９８７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上述した収率の低い従来法を改良して、それよりも高収率でＮ−置換−ホルミルピペリジン類（２）を製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等が、上記課題を解決するために鋭意検討したところ、臭化カリウム等の金属臭化物の存在下に上述の酸化反応を行うと、本発明の化合物においては反応速度が上がるのみならず、驚くべきことに収率をも向上させる知見を得た。さらに検討したところ次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩及びＮ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類（１）を反応系に添加しながら反応を行うことで、更なる収率の向上を達成することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明はＮ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類（１）を、ニトロキシド遊離基を有する化合物の存在下、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩で酸化反応せしめてＮ−置換−ホルミルピペリジン類（２）を製造するにあたり、アルカリ金属臭化物の共存下で、かつニトロキシド遊離基を有する化合物及びアルカリ金属臭化物を含有する混合物中に、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩及びＮ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類（１）を加えながら反応を行うことを特徴とする、Ｎ−置換−ホルミルピペリジン類の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の製造方法により、前記の従来法に比べて高収率でＮ−置換−ホルミルピペリジン類（２）を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
式（１）及び式（２）中、Ｒはアリール基又はアラルキル基を表し、好ましくはアリール基である。アリール基としては、メチル基、エチル基等のアルキル基等を有していてもよいフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。アラルキル基としては、例えば芳香環にメチル基、エチル基等のアルキル基等を有していてもよいベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基等が挙げられる。
【００１０】
好ましいＮ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類（１）としては、式（３）：
【００１１】
【化３】
2008290974.tif 000004
（式中、Ｒは前期に同じ。）で示されるＮ−置換−４−ヒドロキシメチルピペリジン類が挙げられる。Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類（１）の具体例としては、Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン、Ｎ−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン、Ｎ−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン等が挙げられる。
【００１２】
好ましいＮ−置換−ホルミルピペリジン類（２）としては、式（４）：
【００１３】
【化４】
2008290974.tif 000005
（式中、Ｒは前期に同じ。）で示されるＮ−置換−４−ホルミルピペリジン類が挙げられる。Ｎ−置換−ホルミルピペリジン類（２）の具体例としては、Ｎ−ベンジル−２−ホルミルピペリジン、Ｎ−ベンジル−３−ホルミルピペリジン、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン等が挙げられる。
【００１４】
本発明の実施方法としては、反応溶媒、ニトロキシド遊離基を有する化合物及びアルカリ金属臭化物の混合物中に、攪拌下、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類（１）及び次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩を加えながら反応させる方法である。好ましい態様としては、反応溶媒、ニトロキシド遊離基を有する化合物及びアルカリ金属臭化物の混合物中に、攪拌下、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類（１）又はその溶液と、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩又はその水溶液の、それぞれを同時に添加又は滴下しながら、徐々に反応させる方法である。Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類（１）と次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の添加（又は滴下）開始時期は、反応に影響を及ぼさない範囲であれば異なっていてもよく、また、添加（又は滴下）速度、添加（又は滴下）量、添加（又は滴下）時間等は、使用原料、反応スケール、反応温度等により適宜決定すればよい。
【００１５】
ニトロキシド遊離基を有する化合物は、好ましくは当該遊離基近傍に嵩高い置換基を有する化合物であり、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、３４７７（１９９８）等に記載されるような２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル及びその誘導体、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル及びその誘導体並びに２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル及びその誘導体が挙げられ、具体的には、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、該２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルの４位にアシルオキシ基（例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）又はアラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基等）等の置換基を有する２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル誘導体、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル、該２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシルの３位にアシルオキシ基（例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）又はアラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基等）等の置換基を有する２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル誘導体、並びに２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル、該２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシルの３位にアシルオキシ基（例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）又はアラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基等）等の置換基を有する２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル誘導体等が挙げられる。かかる使用量はＮ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類（１）１モルに対して、通常０．０００５〜１０モル、好ましくは０．１〜１．０モルである。
【００１６】
アルカリ金属臭化物としては、例えば臭化カリウム、臭化ナトリウム等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、二種類以上を混合して用いてもよい。かかる使用量は、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類（１）１モルに対して、通常０．０１〜５モル、好ましくは０．１〜１．５モル、特に好ましくは０．６〜１．１モルである。
【００１７】
次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩としては、次亜塩素酸アルカリ金属塩又は次亜臭素酸アルカリ金属塩が挙げられる。次亜塩素酸アルカリ金属塩としては、例えば次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム等が挙げられ、次亜臭素酸アルカリ金属塩としては、例えば次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム等が挙げられる。中でも好ましくは次亜塩素酸ナトリウムである。その使用量は、理論量相当であれば十分であり、具体的にはＮ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類（１）１モルに対して、通常０．５〜２．０モル、好ましくは０．８〜１．５モルである。
【００１８】
また、本発明の製造方法は、相間移動触媒の存在下で行うことで、より収率を向上することができる。相間移動触媒としては、一般に有機合成反応に使用されている公知の相間移動触媒が挙げられ、好ましくは第４級アンモニウム塩、ピリジニウム塩及び第４級ホスホニウム塩等のイオン型のものである。具体的には、第４級アンモニウム塩としては、例えばテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、及びベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、並びにこれらの塩の塩化物イオンが他のアニオン（例えば、臭化物イオン、ヨウ化物イオン及び硫酸水素イオン等）に置き換わったもの等が挙げられ、ピリジニウム塩としては、例えばＮ−ブチルピリジニウムクロリド、Ｎ−ヘキシルピリジニウムクロリド、Ｎ−オクチルピリジニウムクロリド、Ｎ−ラウリルピリジニウムクロリド、Ｎ−セチルピリジニウムクロリド等のＮ−アルキルピリジニウムクロリド、Ｎ−ラウリル−２−ピコリウムクロリド、Ｎ−セチル−２−ピコリウムクロリド、Ｎ−ラウリル−３−ピコリウムクロリド、Ｎ−セチル−３−ピコリウムクロリド、Ｎ−ラウリル−４−ピコリウムクロリド、Ｎ−セチル−４−ピコリウムクロリド等のＮ−アルキルピコリニウムクロリド、Ｎ−ブチル−４−フェニルプロピルピリジニウムクロリド、Ｎ−ヘキシル−４−フェニルプロピルピリジニウムクロリド、Ｎ−オクチル−４−フェニルプロピルピリジニウムクロリド、Ｎ−ラウリル−４−フェニルプロピルピリジニウムクロリド等のＮ−アルキル−４−フェニルプロピルピリジニウムクロリド、並びにこれらの塩の塩化物イオンが他のアニオン（例えば、臭化物イオン、ヨウ化物イオン及び硫酸水素イオン等）に置き換わったもの等が挙げられ、また第４級ホスホニウム塩としては、テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムクロリド、トリブチルデシルホスホニウムクロリド、トリエチルヘキサデシルホスホニウムクロリド、並びにこれらの塩の塩化物イオンが他のアニオン（例えば、臭化物イオン、ヨウ化物イオン及び硫酸水素イオン等）に置き換わったものが挙げられる。その使用量は、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類（１）１重量部に対して、通常０．０００５〜１重量部、好ましくは０．０５〜０．２重量部である。
【００１９】
反応溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、酢酸エチル、エチルエーテル及びイソプロピルエーテル等から選ばれる少なくとも１種の疎水性有機溶媒と水の混合溶媒が使用される。本発明の製造方法では、水の使用量が多すぎると収率が低下するため、水の使用量としては、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類（１）１重量部に対して、通常１０重量部以下、好ましくは０．１〜７重量部、特に好ましくは１〜５重量部である。疎水性有機溶媒の使用量は特に限定されないが、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類（１）１重量部に対して、通常４〜１５重量部である。
【００２０】
反応温度は、通常−１０〜３０℃、好ましくは−５〜２０℃、特に好ましくは０〜１０℃である。
【００２１】
反応終了後の反応混合物からは、例えば次のようにして生成したＮ−置換−ホルミルピペリジン類（２）を単離することができる。得られた反応混合物を水層と有機層とに分液し、有機層に酸の水溶液を加えてＮ−置換−ホルミルピペリジン類（２）と酸との塩を形成させる。次いで有機層と水層を分液し、水層にアルカリを加えて、上記形成させたＮ−置換−ホルミルピペリジン類（２）の酸塩から遊離のＮ−置換−ホルミルピペリジン類（２）を生成させ、次いで疎水性有機溶媒を加えて抽出し、有機層を蒸留すれば、Ｎ−置換−ホルミルピペリジン類（２）を単離することができる。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。なお、下記の実施例におけるＨＰＬＣ及びＧＣ分析条件は次の通りである。
【００２３】
［ＨＰＬＣ］
カラム；Ｌ−カラム（４．６ｍｍΦ×２５ｃｍ；化学物質評価研究機構製）
カラム温度；４０℃
検出；２２０ｎｍ
溶離液；０．２％過塩素酸：アセトニトリル＝９：１（１０分）−９：１→３：７（４０分）−３：７（１０分）−３：７→９：１（１０分）−９：１（１０分）
溶離液流速；１．０ｍＬ／分
［ＧＣ］
カラム；ＤＢ−１７（１．０μｍ）０．５３ｍｍφ×３０ｍ（Ｊ＆Ｗサイエンティフィック社製）
キャリアガス；ヘリウム  ２０ ｍＬ／分
カラム温度；５０℃−（５℃／分）−１００℃（２０℃／分）−２５０℃（２．５分）
検出器；ＦＩＤ
検出器温度；２５０℃
注入口温度；３００℃
分析時間；２０分
【００２４】
実施例１
トルエン１７４．５ｇ及び水４８．８ｇの混合溶媒に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（以下、ＴＥＭＰＯという）３９８．８ｇ（０．２４モル）及び臭化カリウム２８．３ｇ（０．２４モル）を加えて得られた溶液に、撹拌下で温度を１１〜１５℃に保ちながら、Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン９７．５ｇ（０．４８モル）を含むトルエン溶液３２０ｇと１３．３重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液２９２．５ｇ（次亜塩素酸ナトリウム３８．９ｇ含有）を、それぞれ８時間かけて同時に滴下した後、更に２時間撹拌した。反応終了後の反応混合物を水層と有機層に分液し、得られた有機層をＨＰＬＣにて分析したところ、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は５４％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。この有機層に、１０〜２０℃で６重量％塩酸２３６ｇを滴下した。滴下終了後、２０分撹拌し、分液して得られた水層にトルエン１９５ｇを加え、１０〜１５℃で２３．５重量％水酸化ナトリウム水溶液６６ｇを滴下した。分液して得られたトルエン層を亜ジチオン酸ナトリウム水溶液、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、蒸留して、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンを収率５１％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）で得た。
【００２５】
参考例１
トルエン３９７ｇ及び水４８．８ｇの混合溶媒にＴＥＭＰＯ３９８．８ｇ（０．２４モル）、臭化カリウム２８．３ｇ（０．２４モル）及びＮ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン９７．５ｇ（０．４８モル）を加えて得られた溶液に、撹拌下で温度を０〜５℃に保ちながら、１３．３重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液２９２．５ｇ（次亜塩素酸ナトリウム３８．９ｇ含有）を８時間かけて滴下した後、更に２時間撹拌した。反応終了後の反応混合物を水層と有機層に分液し、得られた有機層をＨＰＬＣにて分析したところ、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は３５％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。
【００２６】
実施例２
反応温度を０〜５℃で行った以外は、実施例１と同様にして反応を行い、反応終了後の反応混合物を分液して有機層を得た。得られた有機層をＨＰＬＣにて分析したところ、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は５９％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。
【００２７】
実施例３
相間移動触媒として、テトラブチルアンモニウム＝ブロミド９．７５ｇを加えて反応を行った以外は、実施例２と同様にして反応を行い、反応終了後の反応混合物を分液して有機層を得た。得られた有機層をＨＰＬＣにて分析したところ、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は６４％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。
【００２８】
実施例４
臭化カリウムを４５．２ｇ（０．３８モル）用いた以外は、実施例３と同様にして反応を行い、反応終了後の反応混合物を分液して有機層を得た。得られた有機層をＨＰＬＣにて分析したところ、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は７１％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。