(57)【要約】      （修正有）【課題】チロシンベースのポリカーボネートとポリ（酸化アルキレン）とのコポリマーを提供する。【解決手段】2008056925.tif 000010を有するランダムブロックコポリマであって、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨ２−）ｊであり、ｊは零または１乃至８の整数であり、Ｒ２は水素、１８個以下の炭素原子を含む直鎖および枝分れアルキルおよびアルキルアリール基並びに前記コポリマに共有結合された活性化合物の誘導体よりなる群から選ばれ、各Ｒ３は、４個以下の炭素原子を含むアルキレン基であって独立しており、ｙは約５乃至約３０００である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．式2008056925.tif 000007
を有するランダムブロックコポリマであって、  Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨ２−）ｊであり、ｊは零または１乃至８の整数であり、Ｒ２は水素、１８個以下の炭素原子を含む直鎖および枝分れアルキルおよびアルキルアリール基並びに前記コポリマに共有結合された生物学的および薬学的活性化合物の誘導体よりなる群から選ばれ、  各Ｒ３は、４個以下の炭素原子を含むアルキレン基から独立して選ばれ、  ｙは約５乃至約３０００であり、  ｆは前記コポリマの酸化アルキレンのモル分率パーセントであって約１乃至約９９モルパーセントの範囲にあることを特徴とするランダムブロックコポリマ。
【請求項２】
２．Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のランダムブロックコポリマ。
【請求項３】
３．Ｒ２はエチル、ブチル、ヘキシルおよびオクチル基よりなる群から選ばれる直鎖アルキル基であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のランダムブロックコポリマ。
【請求項４】
４．Ｒ２はヘキシル基であることを特徴とする請求の範囲第３項に記載のランダムブロックコポリマ。
【請求項５】
５．Ｒ３はエチレンであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のランダムブロックコポリマ。
【請求項６】
６．ｙは約２０乃至約２００であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のランダムブロックコポリマ。
【請求項７】
７．ｆは約５乃至約９５モルパーセントであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のランダムブロックコポリマ。
【請求項８】
８．ジカルボン酸とチロシン誘導ジフェノールおよびポリ（酸化アルキレン）とのランダムブロックコポリマとして重合され、かつ、等モル組み合わせ量の前記ジフェノールおよび前記ポリ（酸化アルキレン）を前記ジフェノール対前記ポリ（酸化アルキレン）のモル比を約１：９９乃至約９９：１にして前記ジカルボン酸と反応させ、  前記ジカルボン酸は、2008056925.tif 000008
の構造を有し、  Ｒは１８個以下の炭素原子を含む飽和および不飽和の置換および未置換アルキル、アリールおよびアルキルアリール基よりなる群から選ばれ、前記チロシン誘導ジフェノールは2008056925.tif 000009
の構造を有し、  Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨ２−）ｊであり、ｊは零または１乃至８の整数であり、Ｒ２は水素、１８個以下の炭素原子を含む直鎖および枝分れアルキルおよびアルキルアリール基並びに前記コポリマに共有結合された生物学的および薬学的活性化合物の誘導体よりなる群から選ばれ、  前記ポリ（酸化アルキレン）は、  （−Ｏ−Ｒ３−）ｙの構造を有し、  各Ｒ３は、４個以下の炭素原子を含むアルキレン基から独立して選ばれ、ｙは約５乃至約３０００であることを特徴とするポリアリーレート。
【請求項９】
９．Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−であることを特徴とする請求の範囲第８項に記載のポリアリーレート。
【請求項１０】
１０．Ｒ２はエチル、ブチル、ヘキシルおよびオクチル基よりなる群から選ばれる直鎖アルキル基であることを特徴とする請求の範囲第８項に記載のポリアリーレート。
【請求項１１】
１１．Ｒ２はヘキシル基であることを特徴とする請求の範囲第８項に記載のポリアリーレート。
【請求項１２】
１２．Ｒ３はエチレンであることを特徴とする請求の範囲第８項に記載のポリアリーレート。
【請求項１３】
１３．ｙは約２０乃至約２００であることを特徴とする請求の範囲第８項に記載のポリアリーレート。
【請求項１４】
１４．前記コポリマの酸化アルキンンのモル分率パーセントは約５乃至約９５モルパーセントの範囲にあることを特徴とする請求の範囲第８項に記載のポリアリーレート。
【請求項１５】
１５．請求の範囲第１項または第８項に記載のランダムブロックコポリマを特徴とする移植医療装置。
【請求項１６】
１６．前記装置は血管移植片およびステント、骨板、縫合糸及び組織再生用の基礎材より成る群から選ばれることを特徴とする請求の範囲第１５項に記載の移植医療装置。
【請求項１７】
１７．前記装置の表面に前記ランダムブロックコポリマがコーティングされていることを特徴とする請求の範囲第１５項に記載の移植医療装置。
【請求項１８】
１８．生物学的または生理学的に活性な化合物を前記ランダムブロックコポリマと組み合わせ、前記活性化合物は治療に有効な部位特定または全身薬剤配給に十分な量存在することを特徴とする請求の範囲第１５項に記載の移植医療装置。
【請求項１９】
１９．前記生物学的または生理学的に活性な化合物は前記コポリマに共有結合されていることを特徴とする請求の範囲第１８項に記載の移植医療装置。
【請求項２０】
２０．請求の範囲第１項または第８項に記載のランダムブロックコポリマを主成分とし、外科癒着防止用のバリヤとして使用するシートの形態をなすことを特徴とする移植医療装置。
【請求項２１】
２１．部位特定または全身的な薬剤配給装置を必要とする患者の身体に移植する薬剤配給装置のための、請求の範囲第１項または第８項に記載のランダムブロックコポリマと組み合わせた治療有効量の生物学的または生理学的に活性な化合物の用途。
【請求項２２】
２２．前記生物学的または生理学的に活性な化合物は前記コポリマに共有結合されていることを特徴とする請求の範囲第２１項に記載の化合物の用途。
【請求項２３】
２３．損傷を受けた組織の間の癒着防止用に損傷組織間にバリヤとして挿入するシートのための、請求の範囲第１項または第８項に記載のランダムブロックコポリマの用途。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】技術分野  本発明は、チロシンベースのポリカーボネートとポリ（酸化アルキレン）とのコポリマおよびかかるコポリマを合成する方法に関する。背景技術  ビスフェノールＡのようなジフェノールから誘導される線状芳香族ポリカーボネートは、重要な等級の縮合ポリマを提供する。かかるポリカーボネートは、強力で、強靱な高融点材料となる。これらは、文献で周知であるとともに、商業的に大量に生産されている。  ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）とのブロックコポリマに関する初期の研究は１９６１年に始まり、ＭｅｒｒｉｌｌとＧｏｌｄｂｅｒｇのグループにより行われた。先づ、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．、第５５巻、第３４３−５２頁（１９６１年）に掲載のＭｅｒｒｉｌｌの論文には、ポリ（酸化アルキレン）ブロックをポリ（ビスフェノールＡカーボネート）に導入することが記載されている。このＭｅｒｒｉｌｌの論文には、（塩化メチレンに溶解した）ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）と（水酸化ナトリウム水溶液に溶解した）ポリ（酸化アルキレン）ビスクロロホルメートとの界面共重合が記載されている。ポリ（酸化アルキレン）の軟質ブロックが存在することにより、ポリカーボネートの結晶化を促進し、これにより高融点の軟質ポリマーが得られている。その後、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，Ｐａｒｔ  Ｃ、第４巻、第７０７−３０頁（１９６４年）に掲載のＧｏｌｄｂｅｒｇの論文で、ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）とのブロックコポリマに関する更なる研究が報告された。軟質で極性を有する水溶性ブロックセグメントを剛性のある線状の芳香族ポリカーボネート鎖に組み込むことにより、これまでとは異なる熱および可塑特性を有するエラストマが得られている。特に、Ｇｏｌｄｂｅｒｇの論文には、コモノマとしてのポリ（酸化エチレン）をビスフェノールＡとともに使用することが記載されている。この合成は、ホスゲンをピリジン中でモノマの混合物と反応させるものであり、次いで、イソプロパノール中で沈降させることによりコポリマを精製するものである。コポリマは、ポリ（酸化エチレン）の分子量とコポリマの組成との関数としての構造−特性相関関係に関して研究された。著しい強度と大きな弾性が、３モル％を越えるポリ（酸化エチレン）ブロック濃度で観察された。これらの熱可塑性エラストマはまた、高軟化点（＞１８０℃）と、約７００％に達する引張伸びとを呈している。ガラス転移温度と軟化点の双方が、ポリ（酸化エチレン）のモル比とともに直線変化している。初期の研究では、これらのコポリマは良好なエラストマであることが確立されたが、医療上の用途は検討されていない。  その後、Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．、第１７（３）巻、第４９９−５０８頁（１９８５年）に掲載のＴａｎｉｓｕｇｉの論文、Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．、第１６（８）巻、第６３３−４０頁（１９８４年）に掲載のＴａｎｉｓｕｇｉの論文、Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．、第１７（８）巻、第９０９−１８頁（１９８４年）に掲載のＴａｎｉｓｕｇｉの論文、Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．、第１６（２）巻、第１２９−３８頁（１９８３年）に掲載のＳｕｚｕｋｉの論文およびＰｏｌｙｍ．Ｊ．、第１５（１）巻、第１５��２３頁（１９８２年）に掲載のＳｕｚｕｋｉの論文には、緩和、形態、水収着、膨潤、並びに、このコポリマから形成された膜を介しての水およびエタノール蒸気の拡散が報告されている。  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、第１２（４）巻、第３６９−７３頁（１９９１年）に掲載のＭａｎｄｅｎｉｕｓ等の論文には、血液浄化用の膜としてのポリスルホン、ポリアミドおよびポリアクリロニトリルと比較したこのコポリマの血漿蛋白質吸収が報告されている。コポリマのラングミュア溶液流延フィルムに対する血小板の付着もまた、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．Ｒｅｓ．、第２７巻、第１９９−２０６頁（１９９３年）に掲載のＣｈｏ等の論文に報告されている。ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）のコポリマを血液透析膜または血漿セパレータとして使用することが、米国特許第４，３０８，１４５号および第５，０８４，１７３号、ヨーロッパ特許第４６，８１７号、並びに、ドイツ特許第２，７１３，２８３号、第２，９３２，７３７号および第２，９３２，７６１号に開示されている。  これまでは、ポリカーボネートとポリ（酸化アルキレン）とのブロックコポリマは、医療用移植材料としては研究されていなかった。文献についての広範な調査によってもインビトロまたはインビボ分解の研究は明らかにされなかったが、ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）との現在公知のブロックコポリマは分解性移植片の形成に適した速度の生理学的条件の下で分解を行うことを当業者が予期していたとは考えられない。  米国特許第５，１９８，５０７号および第５，２１６，１１５号には、チロシン誘導のジフェノールモノマが開示されており、このモノマの化学構造はポリカーボネート、ポリイミノカーボネートおよびポリアリーレートの重合において特に有用であるように構成されている。得られるポリマは、一般的には分解性ポリマとして、特に生体医療用の組織適合性生体浸食材料として有用である。かかる最終用途に対するこれらのポリマの安定性は、自然で生ずる代謝産物、特に、アミノ酸Ｌ−チロシンからの誘導によるものである。  チロシンベースのポリカーボネートは、生理学的条件の下で緩慢に分解する強力で、強靱な疎水材料である。薬剤配給体、非血栓形成コーティング、血管移植片、傷処置材、人工皮膚のような多くの医療用途には、入手可能なチロシンベースのポリカーボネートよりも親水性がありかつ迅速に分解を行う比較的軟質の材料が必要とされる。発明の概要  本発明においては、ポリ（酸化アルキレン）セグメントをチロシンベースのポリカーボネートの主鎖に導入すると、有意に増大した分解速度を呈する一層軟質で、より親水性のポリマが得られることがわかった。ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）とのこれまで公知のブロックコポリマは、生理学的条件下では感知可能な程度には分解しないのは明らかであるので、ポリ（酸化アルキレン）をチロシンベースのポリカーボネートに組み込むと分解速度を有意に増大させることができるという知得は、予期し得ないものである。更にまた、チロシンベースのポリカーボネートとポリ（酸化エチレン）との、この開示されているコポリマは、各���量体繰り返し単位にアルキルエステル側鎖（ｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｈａｉｎ）を有する。この側鎖は、ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）との現在公知のコポリマの中では、先例のない構造上の特徴を形成している。以下において詳細に説明するように、側鎖の長さを変えることにより、ポリマの特性を微調整することができる。この種の研究は、他のポリマ系の文献において公知であるが、ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）とのブロックコポリマおいて行われることはなかった。更に、側鎖を含むカルボン酸が存在すると、生物学的および薬学的に活性な成分をポリマの主鎖に容易に取着させることができる。これはまた、ビスフェノールＡとポリ（酸化アルキレン）とのこれまで公知のコポリマの中では先例にない特徴である。  従って、本発明の一の観点によれば、下記の式１の構造を有する、チロシン誘導ジフェノールモノマとポリ（酸化アルキレン）とのランダムブロックコポリマが提供されており、2008056925.tif 000002
Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨ２−）ｊであり、ｊは零または１乃至８の整数であり、  Ｒ２は水素、１８個以下の炭素原子を含む直鎖（ｓｔｒａｉｇｈｔ）および枝分れアルキルおよびアルキルアリール基並びにコポリマに共有結合された生物学的および薬学的活性化合物の誘導体から選ばれ、  各Ｒ３は、１乃至４個の炭素原子を含むアルキレン基から独立して選ばれ、  ｙは、約５乃至約３０００であり、  ｆは、コポリマの酸化アルキレンのモル分率パーセントであって、約１乃至約９９モルパーセントの範囲にある。  コポリマに関して観察された別の重要な現象は、水性媒体におけるポリマゲルまたはポリマ溶液の温度依存逆相転移（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）である。逆温度転移は、Ｔｉｓｓｕｒｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ（ニューヨーク州に所在するＢｏｓｔｏｎ  Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ）第１９９−２０６頁においてＵｒｒｙにより説明されているしている蛋白質および蛋白質ベースのポリマ、Ｎａｔｕｒｅ、第３５５巻、第４３０−３２頁（１９９２年）に掲載のＡｎｎａｋａ等の論文、Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔｔ．、第４５（２０）巻、第１６３６−３９頁（１９８０年）に掲載のＴａｎａｋａ等の論文およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．、第８１（１２）巻、第６３７９−８０頁（１９８４年）に掲載のＨｉｒｏｋａｗａ等の論文に記載されているポリ（アクリル酸）誘導コポリマ、並びに、Ｍａｃｒｏｍｏｌ、Ｒｅｐｏｒｔｓ、第Ａ３１（補６および７）巻、第１２９９−３０６頁（１９９４年）に掲載のＡｒｍｓｔｒｏｎｇ等の論文に記載されているポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）コポリマのような幾つかの天然および合成ポリマ系に関して観察されている。これらのポリマのポリマゲルおよび溶液は、温度、溶媒組成、ｐＨまたはイオン組成の変化により連続した、または不連続の体積変化を行うことが知られている。相変化の駆動力は、吸引または反発静電相互作用、水素結合または疎水作用とすることができる。  蛋白質ベースの生体弾性材料、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）およびポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）コポリマのような非イオン合成ポリマ、並びに、本発明のコポリマの場合には、相転移の駆動力は、水素結合および疎水作用の組み合わせとなる。温度が上昇すると、これらのポリマのゲルは膨潤した状態からつぶれた状態に相転移を行い、ポリマ溶液はある温度またはある温度範囲内で沈降を行う。本発明のコポリマを含むこれらのポリマ、特に、加熱すると約３０−４０℃で相転移を行うポリマは、薬剤解放材料および臨床移植材料用の生体材料として使用することができる。特定の用途には、接着の防止および組織再構成が含まれる。  従って、本発明はまた、本発明のランダムブロックコポリマを含む移植可能な医療装置を含む。本発明の一の実施の形態においては、コポリマは、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、第２９巻、第８１１−２１頁（１９９５年）に掲載のＧｕｔｏｗｓｋａ等の論文およびＪ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、第６巻、第２９７−３０５頁（１９８７年）に掲載のＨｏｆｆｍａｎの論文に���載されているような治療に有効な部位特定または全身薬剤配給のために、十分に生物学的および薬学的活性な所定量の化合物と組み合わされる。本発明の別の実施の形態においては、コポリマは、Ｍａｔ．Ｒｅｓ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．、第２９２巻、第２５３−６４頁（１９９３年）に掲載のＵｒｒｙ等の論文に記載されているような外科的な接着防止用のバリヤとして使用される、露出した損傷組織に被着されるシートまたはコーティングの形態をなしている。  更にまた、本発明の別の観点によれば、治療有効量の生物学的または生理学的に活性な化合物を本発明のランダムブロックコポリマと組み合わせて含む埋込可能な薬剤配給装置を、所要の場合に、患者の身体に移植することによる部位特定または全身薬剤配給方法が提供されている。本発明の更に別の観点によれば、損傷を受けた組織間にバリヤとして本発明のランダムブロックコポリマのシートまたはコーティングを挿入することにより、損傷を受けた組織間の接着の形成を防止する方法が提供されている。  上記したように、チロシン誘導ジフェノールモノマはまた、ポリアリーレートの重合において有用である。ポリ（酸化アルキレン）セグメントをチロシンベースのポリアリーレートの主鎖に導入することにより、分解速度が有意に増大した、より軟質で、より親水性のポリマを提供することが期待されている。従って、本発明の更に別の観点によれば、脂肪族および芳香族ポリアリーレートが提供され、ジカルボン酸とチロシン誘導ジフェノールとのランダムブロックコポリマとして重合され、この場合には、等モル組み合わせ量のジフェノールとポリ（酸化アルキレン）が、ジカルボン酸と、約１：９９乃至約９９：１のジフェノール対ポリ（酸化アルキレン）のモル比で反応される。この場合、チロシン誘導ジフェノールは下記の式ＩＩ2008056925.tif 000003
の構造を有し、  Ｒ１とＲ２は、式Ｉに関して上記したものと同じであり、  ジカルボン酸は、下記の式ＩＩＩ2008056925.tif 000004
の構造を有し、  Ｒは、炭素原子が１８個以下の飽和および不飽和で、置換および未置換のアルキル、アリールおよびアルキルアリール基から選ばれ、  ポリ（酸化アルキレン）は下記の式ＩＶ  （−０−Ｒ３−）ｙ                                                  （ＩＶ）の構造を有し、  各Ｒ３は４個以下の炭素原子を含むアルキレン基から独立して選ばれ、ｙは約５乃至約３０００である。  チロシン−誘導ジフェノールおよびポリ（酸化アルキレン）をベースとするコポリマは、逆温度転移を示す新しいグループの非イオンポリマを提供する。これらのコポリマは構成単位として天然のアミノ酸を含み、生理学的条件の下で分解可能であり、しかも生体適合性があることが示された。チロシン誘導ジフェノール、ポリ（酸化アルキレン）およびこれら２つの成分の比率を変えることにより、コポリマは所望の転移温度を呈するように構成しかつ合成することができる。図面の簡単な説明  図１は、ＰＥＧ含量が異なる本発明のポリ（ＤＴＥコ（ｃｏ）ＰＥＧ１．０００カーボネート）（０）、ポリ（ＤＴＢコＰＥＧ１．０００カーボネート）（△）およびポリ（ＤＴＨコＰＥＧ１．０００カーボネート）（◇）のガラス転移温度を、対応するポリカーボネートホモポリマと比較して示す。  図２は、燐酸塩緩衝塩水（ｓａｌｉｎｅ）における３７℃での培養時間の関数として測定したポリ（ＤＴＥコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）（０）、ポリ（ＤＴＥコ１５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）（◇）およびポリ（ＤＴＥコ３０％ＰＥＧ１．０００カーボネート）（△）の水取り込みを示す。  図３は、燐酸塩緩衝液における３７℃での培養時間の関数として測定したポリ（ＤＴＢカーボネート）（０）、ポリ（ＤＴＢコ１％ＰＥＧ１．０００カーボネート）（△）およびポリ（ＤＴＢコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）（◇）微小球からのｐＮＡ解放を示す。  図４は、燐酸塩緩塩水における３７℃での培養時間の関数としてのポリ（ＤＴＢカーボネート）（△）、ポリ（ＤＢＴコ１％ＰＥＧ１．０００カーボネート）（◇）およびポリ（ＤＴＢコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）（０）から解放されるＦＩＴＣ−デキストランを示す。  図５は、燐酸塩緩塩水における３７℃での培養時間の関数としてのポリ（ビスフェノールＡコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）（△）、ポリ（ＤＴＥコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）（◇）およびポリ（ＤＴＥコ３０％ＰＥＧ１．０００カーボネート）（０）の分子量残率を示す。  図６は、水中のポリ（ＤＴＥコ７０％ＰＥＧ１．０００カーボネート）の５００ｎｍにおけるの濁り曲線を示す。発明を実施するための最良の形態  上記した式Ｉのポリマは、上記した式Ｉのチロシン誘導ジフェノールと、上記した式ＩＶのポリ（酸化アルキレン）とのランダムブロックコポリマである。チロシン誘導ジフェノールとポリ（酸化アルキレン）の限定された単位は、式Ｉの構造の範囲内において限定されたブロックの存在を意味するものではない。コポリマにおける酸化アルキレンのモル分率パーセントｆは、約１乃至約９９モルパーセントの範囲とすることができ、約５乃至約９９モルパーセントの酸化アルキレンのモル分率が好ましい。酸化アルキレンのモルパーセントは全範���に亘って変えることができ、５モルパーセントよりも高いレベルの酸化アルキレンを有するポリマが耐細胞結合性（ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｏ  ｃｅｌｌ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）を有する。７０モルパーセントよりも高いレベルの酸化アルキレンを有するポリマは、水溶性である。あらゆるレベルの酸化アルキレンを含むポリマは薬剤配給に有用であり、水溶性組成物は薬剤を目的とする用途に好ましい。  式ＩＩに示すジフェノールは、１９９５年３月３１日付で出願された、同時係属する、譲受入が同じ米国特許出願第０８／４１４，３３９号に記載されている。本明細書においては、この特許出願を引用してその説明に代える。  式ＩＩ、従って、式Ｉにおいて、Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−であるのが好ましく、Ｒ２は直鎖のエチル、ブチル、ヘキシルまたはオクチル基であるのが好ましい。Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合には、式Ｉのジフェノール化合物はデスアミノチロシルーチロシンアルキルエステルと呼ばれる。デスアミノチロシル−チロシンアルキルエステルの群の最も好ましいものは、デスアミノチロシル−チロシンヘキシルエステル即ちＤＴＨと呼ばれるヘキシルエステルである。  ジフェノール化合物は、上記した米国特許出願第０８／４１４，３３９号に記載のようにして得ることができる。米国特許第５，０９９，０６０号に記載の方法も使用することができ、本明細書においてはこの米国特許を引用してその説明に代える。  式ＩＶに示すポリ（酸化アルキレン）は、本技術分野において公知の広く使用されている酸化アルキレンとすることができ、ポリ（酸化エチレン）、ポリ（酸化プロピレン）またはポリ（酸化テトラメチレン）が好ましい。酸化エチレン、酸化プロピレンまたは酸化テトラメチレン単位を種々の組み合わせで含むポリ（酸化アルキレン）もまた、本発明の範囲内において可能な成分である。  ポリ（酸化アルキレン）は、式ＩＶのｙが約２０乃至約２００の好ましいポリ（酸化エチレン）である。最も好ましい実施の形態は、約１，０００乃至約２０，０００ｇ／モルの分子量を有するポリ（酸化エチレン）が使用される場合に得られる。これらの好ましい実施の形態に関しては、式ＩＶの構造においては、Ｒ３基は双方とも水素であり、ｙは約２２乃至約２２０の値を有する。約２２乃至約１８２の範囲にあるｙの値がより一層好ましい。  式Ｉのランダムブロックコポリマは、上記した米国特許第５，０９９，０６０号に記載されている、ジフェノールをポリカーボネートに重合する従来の方法により得ることができる。本明細書においては、この方法を引用してその説明に代える。これは、触媒の存在下で、所望の比率のチロシン誘導ジフェノールおよびポリ（酸化アルキレン）とホスゲンまたはホスゲン先駆物質（例えば、ジホスゲンまたはトリホスゲン）との反応を含む。かくして、式Ｉのコポリマは、界面重縮合、均質相における重縮合により、あるいはエステル交換により得ることができる。適宜の方法、関連する触媒および溶媒は、本技術分野において公知であり、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅｓ（ニューヨーク州に所在するＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９６４年）においてＳｃｈｎｅｌｌにより教示��れている。本明細書においては、かかる記載を引用してその説明に代える。当業者であれば、開示されているこの技術を、チロシン誘導ジフェノールとポリ（酸化アルキレン）とのランダムブロック共重合に、過度の実験を行うことなく展開することができる。  式Ｉのランダムブロックコポリマは、約２０，０００ダルトンを越える、好ましくは、約３０，０００ダルトンを越える重量平均分子量を有する。式Ｉのランダムブロックコポリマの数平均分子量は、約１０，０００ダルトンを越え、好ましくは約２０，０００ダルトンを越える。分子量の測定値は、ポリスチレン標準に対するゲル透過クロマトグラフィから、更なる補正を必要とせずに算出される。  上記したように、式ＩのランダムブロックコポリマのＲ２と、式ＩＩのチロシン誘導ジフェノールは、コポリマまたはジフェノールに共有結合された生物学的または薬学的に活性な化合物の誘導体とすることができる。Ｒ２は、未誘導体化の生物学的または薬学的に活性な化合物において、第１または第２アミンが誘導体におけるアミド結合の位置に存在するときには、アミド結合によりコポリマまたはジフェノールに共有結合される。Ｒ２は、未誘導体化の生物学的または薬学的に活性な化合物において、第１ヒドロキシルが誘導体におけるエステル結合の位置にあるときには、エステル結合によりコポリマまたはジフェノールに共有結合される。生物学的または薬学的に活性な化合物はまた、アミドまたはエステル結合によりコポリマまたはジフェニルに共有結合される結合成分を有するケトン、アルデヒドまたはカルボン酸基において誘導体化することができる。  本発明において使用するのに適した生物学的または薬学的に活性な化合物には、例えば、アシクロビル、セフラジン、マルファレン、プロケイン、エフェドリン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、プラムバジン（ｐｌｕｍｂａｇｉｎ）、アトロピン、キニン、ジゴキシン、キニジン、生物学的に活性なペプチド、クロリンｅ６、セフラジン、セファロチン、メルファラン、ペニシリンＶ、アスピリン、ニコチン酸、ケモデオキシコリン酸、クロラムブシルなどが含まれる。これらの化合物は、当業者により十分に理解される方法により、コポリマまたはジフェノールに共有結合される。薬剤配給配合物は、配給されるべき生物学的または薬学的に活性のある化合物を本発明のランダムブロックコポリマと、当業者に周知の通常の技術を使用して物理的に混合することにより形成することもできる。  式ＩＩのチロシン誘導ジフェノール化合物と、式ＩＶのポリ（酸化アルキレン）はまた、米国特許第５，２１６，１１５号に開示の方法に従って反応させて、ポリアリーレートを形成することができる。本明細書においては、この米国特許を引用してその説明に代える。米国特許第５，２１６，１１５号に開示されているように、ジフェノール化合物は、触媒として４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（ＤＰＴＳ）を使用するカルボジイミド媒介直接ポリエステル化において、式ＩＩＩの脂肪族または芳香族ジカルボン酸と反応されて、脂肪族または芳香族ポリアリーレートを形成する。ポリ（酸化アルキレン）とのランダムブロックコポリマは、ランダムブロックコポリマにおいてジフェノールとポリ（酸化アルキレン）との比率を所望のものにするのに十分な量のポリ（酸化アルキレン）を、チロシン誘導ジフェノールの代わりに使用することにより形成することができる。本発明のランダムブロックコポリマは、合成ポリマの分野において広く使用されている公知の方法により仕上げることができる。産業上の利用可能性  有用な物理的および化学的特性を有する種々の有用な物品を、組織適合性モノマに基づく本発明のランダムブロックコポリマから得ることができる。かかる有用な物品は、押出成形、圧縮成型、射出成形、溶液流延、スピンキャスティング（ｓｐｉｎ  ｃａｓｔｉｎｇ）などのような従来のポリマ成形技術により成形することができる。かかるポリマから得られる成形物品は、特に、医療移植用の分解性生体材料として有用である。このような用途には、血管移植片、ステント、骨板、縫合線、植込みセンサ、外科接着防止用バリヤ、植込み薬剤配給装置、組織再生用の基礎材、その他の既知時間内に無害に分解する治療助材および物品が含まれる。ポリマはまた、従来の浸漬または噴霧被着技術により移植片の表面のコーティングとして形成することにより、移植片に対する接着の形成を防止することができる。  本発明のランダムブロックコポリマから形成される移植物品は、無菌とすることができる。無菌状態は、照射または気体もしくは熱による処理のような従来の方法により形成することができる。  以下に記載の、本発明を限定するものではない実施例は、本発明のある観点を例示するものである。部およびパーセントは全て、別に特定しない限り重量であり、温度は全て摂氏温度である。材料および方法材料  Ｌ−チロシン、塩化チオニル、ピリジン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール、ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（デスアミノチロシン、Ｄａｔ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾル（ＨＯＢｔ）はＡｌｄｒｉｃｈから入手し、ホスゲン（トルエン溶液）はＦｌｕｋａから入手した。溶媒は全てＨＰＬＣ等級であり、受け入れたままで使用した。スピンキャスティング  デュアルチャンバユニットの底部ガラススライド（＃１７７３８０、Ｎｕｎｃ，Ｉｎｃ．）を、先づ、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄｎ．、第３巻、第１６３−８３頁（１９９１年）においてＥｒｔｅｌ等が説明するようにして、カップリング剤として作用するスチレンシランコポリマ溶液を用い、次いで、ポリマ溶液を用いて８００ｒｐｍで３０秒間スピンキャスティングに供した。コーティングが形成されたスライドの乾燥を、細胞培養の前に１週間真空下で行った。ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）を同様にしてスピンキャスティングに供し、細胞成長研究における対照とした。圧縮成型  薄いポリマフィルムを圧縮成型により得た。処理温度は、各ポリマのＴｇよりも高い３０−３５℃であった。型の金属プレートに対するポリマの接着を最小にするために、２枚のテフロンシートをポリマと型の金属プレートとの間に配置した。分光分析  ＦＴ−ＩＲスペクトルを、Ｍａｔｓｏｎ  Ｃｙｇｎｕｓ  １００分光計に記録した。���リマのサンプルを塩化メチレンに溶解し、フィルムをＮａＣｌプレート上に直接流延した。全てのスペクトルを、２ｃｍ−１の分解能による１６回のスキャン後に集めた。ＵＶ／Ｖｉｓスペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ３Ｂ分光光度計に記録した。ポリマのジュウテリウム置換クロロホルム溶液のＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００分光計に記録した（スキャン６４回）。ゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）  クロマトグラフ系は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ４１０ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｏｄｅｌ  ４１０  ＲＩ検出器およびＰＥ−Ｎｅｌｓｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ２６００コンピュータ化データステーションからなるものであった。２つのＰＬ−ゲルＧＰＣカラム（細孔サイズ１０５および１０３Å）を、ＴＨＦを使用して１ｍｌ／分の流速で直列にして操作を行った。分子量は、ポリスチレン標準に対して更なる補正なしに算出した。熱分析  ガラス転移温度（Ｔｇ）を、インジウムで検量したＤｕＰｏｎｔ９１０ＤＳＣ装置の差動走査熱量計（ＤＳＣ）により測定した。各試験片を連続する２回のＤＳＣ走査に供した。最初の走査後に、試験片を液体窒素で急冷し、２回目の走査はその後直ちに行った。Ｔｇは、２回目のＤＳＣ走査において中点値として測定した。全てのポリマの加熱速度は１０℃／分であり、平均サンプルサイズは１０ｍｇであった。水の取り込み  １片のコポリマ（１５−２０ｍｇ）を、３７℃のＰＢＳにおいて培養したフィルムから切り出し、サンプルの表面の水を拭って除去した。水含有量（ＷＣ％）を、１０℃／分の加熱速度で、ＤｕＰｏｎｔ９５１ＴＧＡ装置での熱重量分析（ＴＧＡ）により測定し、２００℃未満で失われた重量パーセントとして報告した。水の取り込みは、ＷＣ／（１−ＷＣ）として算出した。加水分解の検討  サンプルを圧縮成型したフィルムから切り出し、２００ｍｇ／ｌのアジ化ナトリムを含む燐酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）において３７℃で培養を行って細菌の成長を阻止した。分解処理の後に、ポリマの分子量の変化を週ごとに記録した。結果は、ポリマ当たり２つの異なる試験片の平均である。微小球処理  微小球を、Ｊ．Ａｐｐ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．、第３５巻、第７５５−７４頁（１９８８年）に掲載のＭａｔｈｉｏｗｉｔｚの論文に記載のようにして溶媒蒸発によりつくった。コポリマ０．０５ｇを塩化メチレン１ｍｌに溶解した。このポリマ溶液を、３枚のそらせ板を有する１５０ｍｌのビーカにおいてポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）の水溶液５０ｍｌに注入した。この混合物を、プロペラを有するオーバーヘッド攪拌器により１３００ｒｐｍで攪拌した。４時間の攪拌後に、微小球を膜ろ過により集め、水で６回洗浄してＰＶＡを可能な限り除去した。次に、微小球を高真空下で一定の重量になるまで乾燥した。薬剤の装填および解放  ｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）をポリマ溶液に溶解し、次いで、上記のようにして微小球を形成した。正確に秤量した量の微小球を塩化メチレンに完全に溶解した後に、ｎＰＡの装填をＵＶ分光分析（λ＝３８０ｎｍ）により測定した。  ＦＩＴＣ−デキストランを水５０ｍｌに溶解し、音波処理（ｗ／ｏ／ｗ法）によりポリマ溶液に分���させ、次いで、上記のようにして微小球を形成した。ＦＩＴＣ−デキストランの装填を測定するために、微小球を塩化メチレンに溶解し、ＦＩＴＣ−デキストランを燐酸塩緩衝水溶液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）に抽出し、次に、蛍光吸光分光分析（励起：４９５ｎｍ、発光：５２０ｎｍ）を行った。  正確に秤量した量のｐＮＡまたはＦＩＴＣ−デキストランを装填した微小球を、水振とう機浴において、正確に容量を測定した３７℃の燐酸緩衝溶液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）に入れた。緩衝溶液中に解放されたｐＮＡまたはＦＩＴＣ−デキストランの量は、上記のようにして測定した。細胞の成長  胎児のラットの肺の線維芽細胞（＃ＣＣＬ１９２、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を、５０ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸ナトリウムと１０％の胎児の牛の血清とを含むＲｙａｎ  Ｒｅｄ培養基において、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、第４巻、第２３７−４８頁（１９９３年）に掲載のＰｏｉａｎｉ等の論文およびＪ．Ｔｉｓｓ．Ｃｕｌｔ．Ｍｅｔｈ．、第１０巻、第３−５頁（１９８６年）に掲載のＲｙａｎ等の論文に記載のようにして成長させた。ポリマの評価のために、デュアルチャンバユニット（＃１７７３８０、Ｎｕｎｃ，Ｉｎｃ．）を、先づ、カップリング剤として作用するスチレンシランコポリマ溶液（２．５％ｗ／ｖ酢酸エチル）を用い、次いで、問題のポリマ溶液を用いてスピンキャスティングに供した。未改質のプラスチック（＃１７７４２９、Ｎｕｎｃ）と、ガラスのデュアルチャンバユニット（＃１７７３８０、Ｎｕｎｃ）を、受け入れたままの状態で対照として使用した。細胞の接種に先立ち、全ての表面をペニシリン−ストレプトマイシンを５％含むＰＢＳを用いて３時間培養した。パッセージ（ｐａｓｓａｇｅ）５からの細胞を次に１０４細胞／ｃｍ２の密度で接種した。培養の１または５日後に、細胞をＰＢＳで穏やかにすすぎ、３つの異なる室から抗トリプシン性を破壊した（ｔｒｙｐｓｉｎｉｚｅｄ）。懸濁体を、血球計において４回計数した。逆温度転移の測定  逆相転移の検出は、加熱したときの初期可溶ポリマ沈降物としての濁り点の増大に基づくものである。濁り点の増大は、以下に説明するように、視認分光分析により監視される。  ポリマ溶液：０．０５％（ｗ／ｖ）のポリマ水溶液の光学濃度（ＯＤ）の測定を、冷却循環浴（Ｎｅｓｌａｂ、モデルＲＴＥ−８）と結合された水ジャケット付細胞ホルダを有するダイオードアレイ分光光度計（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｏｄｅｌ８４５２−Ａ）を用いて５００ｎｍで行った。温度は、０．５℃／分の速度で手動により制御し、マイクロプロセッサ温度計（Ｏｍｅｇａ、モデルＨＨ２２）により監視した。得られた光学濃度対温度曲線における初期の区切り点を、転移の温度の開始として得た。命名法  コポリマの構造と組成は、以下のようにして表される。ポリ（ＤＴＸコｆＰＥＧＭｗカーボネート）においては、Ｘはアルキルエステル側鎖の長さに関する。以下の実施例においては、Ｅ（エチル）、Ｂ（ブチル）およびＨ（ヘキシル）を使用した。コポリマのポリ（酸化エチレン）のモル分率パーセントは、文字ｆで示してある。下記のサンプルにおいては、ｆの値は１乃至７０モル％で変化した。Ｍｗは、コポリマの合成において使用されたＰＥＧブロックの平均分子量を示す。かくして、ポリ（ＤＴＥコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）は、デスアミノチロシルーチロシンと、１０００ｇ／モルの平均分子量を有するＰＥＧブロックの５モル％とのエチルエーテルから得られるコポリマを示す。実施例実施例１  ポリ（ＤＴＥコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）を次のようにしてつくった。  ＤＴＥ１０．８５ｇとＰＥＧ１．０００１．５７ｇ（１．５９ミリモル）とを、２５０ｍｌのフラスコに入れた。次いで、乾燥塩化メチレン６０ｍｌと無水ピリジン９．６ｍｌとを加えた。この溶液に、室温で、ホスゲンの１．９３Ｍトルエン溶液２０．６ｍｌを、オーバーヘッド攪拌を９０分間行いながら加えた。ＴＨＦ１８０ｍｌを加え、反応混合物を希釈した。この混合物をエチルエーテル２４００ｍｌにゆっくり加えることによりコポリマを沈降させた。コポリマをＴＨＦ（５％ｗ／ｖ溶液）２２０ｍｌに再溶解し、ポリマ溶液を水２２００ｍｌにゆっくり加えることによりコポリマを再沈降させた。  白色のコポリマ１０．８ｇを得た。溶媒としてＴＨＦを使用するＧＰＣにより測定したところ、コポリマは１２７，０００ダルトンの重量平均分子量と、８４，０００ダルトンの数平均分子量と、１．５の多分散度（ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ）とを有していた。実施例２  ポリ（ＤＴＥコ３０％ＰＥＧ１．０００カーボネート）を次のようにして合成した。  ＤＴＥ５．２３ｇ（１４．６ミリモル）と、ＰＥＧ１．０００６．２０ｇ（６．２７ミリモル）とを２５０ｍｌのフラスコに入れた。乾燥塩化メチレン６０ｍｌと無水ピリジン６．７ｍｌとを加えた。室温で、ホスゲンの１．９３Ｍトルエン溶液１３．５ｍｌをオーバーヘッド攪拌器を用い、９０分かけて溶液にゆっくりと加えた。ＴＨＦ１８０ｍｌを加えて反応混合物を希釈した。この混合物をエチルエーテル２４００ｍｌにゆっくり加えてコポリマを沈降させた。コポリマをＴＨＦ（５％ｗ／ｖ溶液）２００ｍｌに再溶解し、このポリマ溶液を水２０００ｍｌにゆっくり加えることにより再沈降させた。  白色のコポリマ８．９ｇが得られた。溶媒としてＴＨＦを使用したＧＰＣにより測定を行ったところ、コポリマは４１，０００ダルトンの重量平均分子量と、３１，０００ダルトンの数平均分子量と、１．３の多分散度を有していた。実施例３  ポリ（ＤＴＯコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）を次のようにして合成した。  ＤＴ０９．２３ｇ（２０．９ミリモル）と、ＰＥＧ１．０００１．０９ｇ（１．１ミリモル）とを２５０ｍｌのフラスコに入れた。次に、乾燥塩化メチレン５０ｍｌと無水ピリジン７．０ｍｌとを加えた。室温で、ホスゲンの１．９３Ｍトルエン溶液１４．３ｍｌをオーバーヘッド攪拌器を用い９０分かけて溶液にゆっくりと加えた。ＴＨＦ１５０ｍｌを加えて反応混合物を希釈した。この混合物をエチルエーテル２０００ｍｌにゆっくり加えてコポリマを沈降させた。コポリマをＴＨＦ（５％ｗ／ｖ溶液）２００ｍｌに再溶解し、このポリマ溶液を水２０００ｍｌにゆっくり加えることにより再沈降させた。  白色のコポリマ９．１ｇが得られた。溶媒としてＴＨＦを使用したＧＰＣにより測定を行ったところ、コポリマは３２，０００ダルトンの重量平均分子量と、１３，０００ダルトンの数平均分子量と、２．５の多分散度を有していた。実施例４  ポリ（ＤＴＥコ０．２６２％ＰＥＧ２０．０００カーボネート）を次のようにして合成した。  ＤＴＥ１０．２４ｇ（２８．６ミリモル）と、ＰＥＧ２０．０００１．５ｇ（０．０７５ミリモル）とを２５０ｍｌのフラスコに入れた。乾燥塩化メチレン６０ｍｌと無水ピリジン８．７ｍｌとを加えた。室温で、ホスゲンの１．９３Ｍトルエン溶液１８．６ｍｌをオーバーヘッド攪拌器を用い９０分かけて溶液にゆっくり加えた。ＴＨＦ１８０ｍｌを加えて反応混合物を希釈した。この混合物をエチルエーテル２４００ｍｌにゆっくり加えてコポリマを沈降させた。コポリマをＴＨＦ（５％ｗ／ｖ溶液）２２０ｍｌに再溶解し、このポリマ溶液を水２２００ｍｌにゆっくり加えることにより再沈降させた。  白色のコポリマ１０．１ｇが得られた。溶媒としてＴＨＦを使用したＧＰＣにより測定を行ったところ、コポリマは１７８，０００ダルトンの重量平均分子量と、８４，０００ダルトンの数平均分子量と、２．１の多分散度を有していた。実施例５  ポリ（ＤＴＥコ７０％ＰＥＧ１．０００カーボネート）は水溶性であり、従って、最終精製工程において、水の代わりにイソプロパノールを使用した。  ＤＴＥ１．２９ｇ（３．６０ミリモル）と、ＰＥＧ１．０００８．３１ｇ（８．４０ミリモル）とを２５０ｍｌのフラスコに入れた。乾燥塩化メチレン５０ｍｌと無水ピリジン３．６ｍｌとを加えた。室温で、ホスゲンの１．９３Ｍトルエン溶液７．８ｍｌをオーバーヘッド攪拌器を用い９０分かけてこの溶液にゆっくり加えた。ＴＨＦ１５０ｍｌを加えて反応混合物を希釈した。この混合物をエチルエーテル２０００ｍｌにゆっくり加えてコポリマを沈降させた。コポリマをＴＨＦ（５％ｗ／ｖ溶液）７０ｍｌに再溶解し、このポリマ溶液を水７００ｍｌにゆっくり加えることにより再沈降させた。  白色のコポリマ６．４ｇが得られた。溶媒としてＴＨＦを使用したＧＰＣにより測定を行ったところ、コポリマは４７，０００ダルトンの重量平均分子量と、３７，０００ダルトンの数平均分子量と、１．３の多分散度を有していた。  ポリ（ＤＴＢコ１％ＰＥＧ１．０００カーボネート）、ポリ（ＤＴＢコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）、ポリ（ＤＴＢコ１０％ＰＥＧ１．０００カーボネート）、ポリ（ＤＴＨコ１％ＰＥＧ１．０００カーボネート）、ポリ（ＤＴＨコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）、ポリ（ＤＴＨコ１０％ＰＥＧ１．０００カーボネート）、ポリ（ＤＴＨコ２０％ＰＥＧ１．０００カーボネート）およびポリ（ビスフェノールＡコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）を同様の方法により合成し、異なる検討に供した。ポリマの特徴ガラス転移温度  コポリマを上記した実施例に従ってつくった。これらのポリマおよび対応するポリカーボネートホモポリマのガラス転移温度（Ｔｇ）を測定した（図１）。各シリーズのポリマにおいて、コポリマのＴｇは、ＰＥＧ１．０００のモル分率の増加にともない減少した。機械的特性  引張弾性率：ポリ（ＤＴＥコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）の乾燥試験片は、１．３Ｇｐａの引張弾性率を有していたが、これは１．２−１．６Ｇｐａの範囲内の引張弾性率を有する全てのチロシン誘導ポリカーボネートに匹敵するものである。Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、第２８巻、第９１９−９３０頁（１９９４年）に記載のＥｒｔｅｌの論文を参照されたい。培養の２４時間後に、試験片は、１０％の水取り入れを呈し、引張弾性は０．５８Ｇｐａに低下した。  降伏点および破断点引張強さ：ＰＥＧをチロシン誘導ポリマの主鎖に組み込むことにより、ポリマの引張強さと延性に大きな影響を及ぼした。ポリ（ＤＴＥカーボネート）は著しく脆く、４％伸び後に降伏することなく壊れた（上記したＪ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、第２８巻、第９１９−９３０頁（１９９４年）に記載のＥｒｔｅｌの論文参照）が、ポリ（ＤＴＥコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）は破壊前に１５３％まで伸びることができた。降伏点引張強さは４１ＭＰａであり、破断点引張強さは２２ＭＰａであった。培養されたコポリマは著しい延性を呈した。フィルム試験片は、６％の伸び後に降伏し、６５０％の伸びになった後に破壊した。降伏点引張強さは１５ＭＰａであり、破断点引張強さは１９ＭＰａであった。水の取り込み  ポリ（ＤＴＥコＰＥＧ１．０００カーボネート）の薄い圧縮成型されたフィルムにより取り込まれた水の量を、実験の部分において説明したようにして測定した。圧縮成形された試験片はそれぞれ、５モル％、１５モル％または３０モル％のペＧを含んでいた。ポリ（ＤＴＥコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）は、５時間をかけて１０％の平衡水取り込みに達した。ポリ（ＤＴＥコ１５％ＰＥＧ１０００カーボネート）の場合には、１時間後の平衡水取り込みは２５％であった。ポリ（ＤＴＥコ３０％ＰＥＧ１０００カーボネート）は、わずか１時間後の平衡水取り込みは９２％であった。水取り込みの速度および平衡含水量は、ポリ（酸化エチレン）のモル分率の増大にともない増加した（図２）。ポリ（酸化エチレン）の含有量が２０％を越えると、コポリマはヒドロゲルと著しく似た挙動を示していた。微小球の形成および薬剤の解放  ポリ（ＤＴＢコＰＥＧ１０００カーボネート）を使用して、微小球形成の検討を行った。この検討においては、ホモポリマであるポリ（ＤＴＢカーボネート）を対照とした。次に、ｐＮＡまたはＦＩＴＣ−デキストランを含む微小球を配合した。これらの配合物はそれぞれ、低分子量の疎水性薬剤および高分子量の親水性薬剤の有用なモデルである。一般的な原則として、微小球は、ＰＥＧ含有量が１０％未満である場合にのみ単離することができた。この値を超えると、微小球が先づ形成されるが、微小球は互いに接着し易くなって、仕上げの際にガム状の沈降物を形成した。かくして、ポリ（ＤＴＢカーボネート）並びにポリ（ＤＴＢコ１％ＰＥＧ１０００カーボネート）およびポリ（ＤＴＢコ５％ＰＥＧ１０００カーボネート）については、易流動性の微小球が形成された。ポリ（ＤＴＢコ１０％ＰＥＧ１０００カーボネート）の場合には、微小球は単離することができなかった。  著しく小さいモル分率のポリ（酸化アルキレン）が存在しても、薬剤解放速度に有意の影響を及ぼすという予期し得ない事実が判明した。これは図３に示されてい���が、ＤＴＢおよびＰＥＧ１０００の一連のコポリマからｐＮＡが累加的に解放されていることがわかる。  ホモポリマからつくられた微小球からのＦＩＴＣ−デキストランの解放は、著しく緩慢であった。ホモポリマからのＦＩＴＣ−デキストランの典型的な解放プロファイルは、短いバースト作用があること、次いで微小球からの更なるＦＩＴＣ−デキストランの解放がない著しく長い遅れ時間があることを特徴としている。ポリマ組成物に１乃至５％のＰＥＧ１．０００を含有させると、微小球から迅速に解放されるＦＩＴＣ−デキストランの量を有意に高めることができた（図４）。かくして、開示されているコポリマは、親水性の高分子量の薬剤用の制御された薬剤解放系の配合を促進することができる。インビトロ分解  対照としてポリ（ビスフェノールＡコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）を使用し、２つのポリ（ＤＴＥコＰＥＧ１．０００カーボネート）に関して分解の検討を行った。３７℃の緩衝液において１日培養を行った後は、全てのコポリマの薄膜試験片が水を吸着し、飽和に達した。産業上使用される著しく緩慢に分解するポリ（ビスフェノールＡコＰＥＧカーボネート）とは異なり、チロシン誘導（ＤＴＸコＰＥＧカーボネート）は、ＧＰＣにより示されたように、インビトロの生理学的条件下で迅速に分解した。  時間に対する分子量の変化が、３つのポリマの全てにおいて起こった。この変化を分子量残率パーセント対時間としてプロットしたところ、図５においてポリ（ビスフェノールＡコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）、ポリ（ＤＴＥコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）およびポリ（ＤＴＥコ３０％ＰＥＧ１．０００カーボネート）に関して示されているように、３つのポリマ全てが同様の分解プロファイルを有していた。９週間の観察において、ポリ（ビスフェノールＡコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）は分子量のわずか約１５％を失ったに過ぎないが、ポリ（ＤＴＥコ５％ＰＥＧ１．０００カーボネート）およびポリ（ＤＴＥコ３０％ＰＥＧ１．０００カーボネート）は分子量の約６０％および約７５％を失った。逆温度転移  図６は、ポリ（ＤＴＥコ７０％ＰＥＧ１．０００カーボネート）の逆温度転移を示す。このポリマは、５００ｎｍにおける低い吸光度により示されるように、当初は溶液である。加熱すると、ポリマは、吸光度の増大からわかるように沈降する。この特定の場合には、相転移は５７±１℃で開始している。細胞成長  ポリマと生きている細胞との相互作用により、医療上可能性のある用途に関して重要な情報を得ることができる。細胞の成長についてのインビトロ研究によっても、ポリマの細胞障害の可能性についての情報が得られる。かかる研究は、ＦＤＡ３部構成生体適合性（Ｔｒｉｐａｒｔｉｄｅ  Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）のガイドラインに従って医療移植材料の生体適合性の評価における最初の選別試験として認識されている。  細胞の成長と拡散は、コポリマに存在するＰＥＧのモル分率が増加すると減少した（表１）。これは、ポリマ表面におけるＰＥＧブロックの大きい移動度により減少する細胞の付着により説明することができる。別の説明として、表面に対する蛋白質の吸着を阻止するＰＥＧの一般的な傾向に基づくものがある。かくして、ＰＥＧがポリマ構造の一部である場合には、ポリマの表面に吸着する蛋白質は少なくなり、従って、細胞が表面に付着する能力を少なくすることができる。予期し得なかったことであるが、コポリマ中のＰＥＧ１．０００の５％という少ない量は、ラットの肺の線維芽細胞芽コポリマの表面に付着して成長する能力をほとんど完全になくすのに十分な量であることがわかった。付着しなかった細胞は媒体中に浮遊し、互いに凝集する。トリパン青およびカルセイン（ｃａｌｃｅｉｎ）ＡＭを使用した生育性試験では、これらの細胞は５日後であっても生育していることが示されている。これは、コポリマが非細胞障害性であることを示している。【表Ｉ】
2008056925.tif 000005
2008056925.tif 000006
上記した実施例および好ましい実施の形態についての説明は、請求の範囲に記載の本発明を限定するのではなく、例示するものとして理解されるべきである。容易に理解することができるように、上記した構成について数多くの変更と組み合わせを、請求の範囲に記載の本発明から逸脱することなく利用することができる。かかる変更は、本発明の精神と範囲とから逸脱するものとみなされるのではなく、かかる修正は請求の範囲内に含まれるものである。
【図１】
2008056925.tif 000011
【図２】
2008056925.tif 000012
【図３】
2008056925.tif 000013
【図４】
2008056925.tif 000014
【図５】
2008056925.tif 000015
【図６】
2008056925.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月25日(2008.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008056925.tif 000017
を有するランダムブロックコポリマであって、
Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨ２−）ｊであり、ｊは零または１乃至８の整数であり、
Ｒ２は水素、１８個以下の炭素原子を含む直鎖および枝分れアルキルおよびアルキルアリール基並びに前記コポリマに共有結合された生物学的および薬学的活性化合物の誘導体よりなる群から選ばれ、
各Ｒ３は、４個以下の炭素原子を含むアルキレン基から独立して選ばれ、
ｙは約５乃至約３０００であり、
ｆは前記コポリマの酸化アルキレンのモル分率パーセントであって約１乃至約９９モルパーセントの範囲にあることを特徴とするランダムブロックコポリマ。
【請求項２】
Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−であることを特徴とする請求項１に記載のランダムブロックコポリマ。
【請求項３】
Ｒ２はエチル、ブチル、ヘキシルおよびオクチル基よりなる群から選ばれる直鎖アルキル基であることを特徴とする請求項１に記載のランダムブロックコポリマ。
【請求項４】
Ｒ３はヘキシル基であることを特徴とする請求項３に記載のランダムブロックコポリマ。
【請求項５】
Ｒ３はエチレンであることを特徴とする請求項１に記載のランダムブロックコポリマ。
【請求項６】
ｙは約２０乃至約２００であることを特徴とする請求項１に記載のランダムブロックコポリマ。
【請求項７】
ｆは約５乃至約９５モルパーセントであることを特徴とする請求項１に記載のランダムブロックコポリマ。
【請求項８】
ジカルボン酸とチロシン誘導ジフェノールおよびポリ（酸化アルキレン）とのランダムブロックコポリマとして重合され、かつ、等モル組み合わせ量の前記ジフェノールおよび前記ポリ（酸化アルキレン）を前記ジフェノール対前記ポリ（酸化アルキレン）のモル比を約１：９９乃至約９９：１にして前記ジカルボン酸と反応させ、
前記ジカルボン酸は、
【化３】
2008056925.tif 000018
の構造を有し、
Ｒは１８個以下の炭素原子を含む飽和および不飽和の置換および未置換アルキル、アリールおよびアルキルアリール基よりなる群から選ばれ、前記チロシン誘導ジフェノールは
【化２】
2008056925.tif 000019
の構造を有し、
Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨ２−）ｊであり、ｊは零または１乃至８の整数であり、
Ｒ２は水素、１８個以下の炭素原子を含む直鎖および枝分れアルキルおよびアルキルアリール基並びに前記コポリマに共有結合された生物学的および薬学的活性化合物の誘導体よりなる群から選ばれ、
前記ポリ（酸化アルキレン）は、
（−Ｏ−Ｒ３−）ｙ
の構造を有し、
各Ｒ３は、４個以下の炭素原子を含むアルキレン基から独立して選ばれ、ｙは約５乃至約３０００であることを特徴とするポリアリーレート。
【請求項９】
Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−であることを特徴とする請求項８に記載のポリアリーレート。
【請求項１０】
Ｒ２はエチル、ブチル、ヘキシルおよびオクチル基よりなる群から選ばれる直鎖アルキル基であることを特徴とする請求項８に記載のポリアリーレート。
【請求項１１】
Ｒ２はヘキシル基であることを特徴とする請求項８に記載のポリアリーレート。
【請求項１２】
Ｒ３はエチレンであることを特徴とする請求項８に記載のポリアリーレート。
【請求項１３】
ｙは約２０乃至約２００であることを特徴とする請求項８に記載のポリアリーレート。
【請求項１４】
前記コポリマの酸化アルキレンのモル分率パーセントは約５乃至約９５モルパーセントの範囲にあることを特徴とする請求項８に記載のポリアリーレート。
【請求項１５】
請求項１または８に記載のランダムブロックコポリマを特徴とする移植医療装置。
【請求項１６】
前記装置は血管移植片およびステント、骨板、縫合糸及び組織再生用の基礎材より成る群から選ばれることを特徴とする請求項１５に記載の移植医療装置。
【請求項１７】
前記装置の表面に前記ランダムブロックコポリマがコーティングされていることを特徴とする請求項１５に記載の移植医療装置。
【請求項１８】
生物学的または生理学的に活性な化合物を前記ランダムブロックコポリマと組み合わせ、前記活性化合物は治療に有効な部位特定または全身薬剤配給に十分な量存在することを特徴とする請求項１５に記載の移植医療装置。
【請求項１９】
前記生物学的または生理学的に活性な化合物は前記コポリマに共有結合されていることを特徴とする請求項１８に記載の移植医療装置。
【請求項２０】
請求項１または８に記載のランダムブロックコポリマを主成分とし、外科癒着防止用のバリヤとして使用するシートの形態をなすことを特徴とする移植医療装置。
【請求項２１】
部位特定または全身的な薬剤配給装置を必要とする患者の身体に移植する薬剤配給装置のための、請求項１または８に記載のランダムブロックコポリマと組み合わせた治療有効量の生物学的または生理学的に活性な化合物の用途。
【請求項２２】
前記生物学的または生理学的に活性な化合物は前記コポリマに共有結合されていることを特徴とする請求項２１に記載の化合物の用途。
【請求項２３】
損傷を受けた組織の間の癒着防止用に損傷組織間にバリヤとして挿入するシートのための、請求項１または８に記載のランダムブロックコポリマの用途。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンベースのポリカーボネートとポリ（酸化アルキレン）とのコポリマおよびかかるコポリマを合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビスフェノールＡのようなジフェノールから誘導される線状芳香族ポリカーボネートは、重要な等級の縮合ポリマを提供する。かかるポリカーボネートは、強力で、強靭な高融点材料となる。これらは、文献で周知であるとともに、商業的に大量に生産されている。
【０００３】
ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）とのブロックコポリマに関する初期の研究は１９６１年に始まり、MerrillとGoldbergのグループにより行われた。先ず、J. Polym. Sci.、第５５巻、第３４３−５２頁（１９６１年）に掲載のMerrillの論文には、ポリ（酸化アルキレン）ブロックをポリ（ビスフェノールＡカーボネート）に導入することが記載されている。このMerrillの論文には、（塩化メチレンに溶解した）ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）と（水酸化ナトリウム水溶液に溶解した）ポリ（酸化アルキレン）ビスクロロホルメートとの界面共重合が記載されている。ポリ（酸化アルキレン）の軟質ブロックが存在することにより、ポリカーボネートの結晶化を促進し、これにより高融点の軟質ポリマが得られている。その後、J. Polym. Sci., Part C、第４巻、第７０７−３０頁（１９６４年）に掲載のGoldbergの論文で、ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）とのブロックコポリマに関する更なる研究が報告された。軟質で極性を有する水溶性ブロックセグメントを剛性のある線状の芳香族ポリカーボネート鎖に組み込むことにより、これまでとは異なる熱および可塑特性を有するエラストマが得られている。特に、Goldbergの論文には、コモノマとしてのポリ（酸化エチレン）をビスフェノールＡとともに使用することが記載されている。この合成は、ホスゲンをピリジン中でモノマの混合物と反応させるものであり、次いで、イソプロパノール中で沈降させることによりコポリマを精製するものである。コポリマは、ポリ（酸化エチレン）の分子量とコポリマの組成との関数としての構造−特性相関関係に関して研究された。著しい強度と大きな弾性が、３モル％を越えるポリ（酸化エチレン）ブロック濃度で観察された。これらの熱可塑性エラストマはまた、高軟化点（＞１８０℃）と、約７００％に達する引張伸びとを呈している。ガラス転移温度と軟化点の双方が、ポリ（酸化エチレン）のモル比とともに直線変化している。初期の研究では、これらのコポリマは良好なエラストマであることが確立されたが、医療上の用途は検討されていない。
【０００４】
その後、Polym. J.、第１７（３）巻、第４９９−５０８頁（１９８５年）に掲載のTanisugiの論文、Polym. J.、第１６（８）巻、第６３３−４０頁（１９８４年）に掲載のTanisugiの論文、Polym. J.、第１７（８）巻、第９０９−１８頁（１９８４年）に掲載のTanisugiの論文、Polym. J.、第１６（２）巻、第１２９−３８頁（１９８３年）に掲載のSuzukiの論文およびPolym. J.、第１５（１）巻、第１５−２３頁（１９８２年）に掲載のSuzukiの論文には、緩和、形態、水収着、膨潤、並びに、このコポリマから形成された膜を介しての水およびエタノール蒸気の拡散が報告されている。
【０００５】
Biomaterials、第１２（４）巻、第３６９−７３頁（１９９１年）に掲載のMandenius等の論文には、血液浄化用の膜としてのポリスルホン、ポリアミドおよびポリアクリロニトリルと比較したこのコポリマの血漿蛋白質吸収が報告されている。コポリマのラングミュア溶液流延フィルムに対する血小板の付着もまた、J. Biomed. Mat. Res.、第２７巻、第１９９−２０６頁（１９９３年）に掲載のCho等の論文に報告されている。ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）のコポリマを血液透析膜または血漿セパレータとして使用することが、米国特許第４，３０８，１４５号および第５，０８４，１７３号、ヨーロッパ特許第４６，８１７号、並びに、ドイツ特許第２，７１３，２８３号、第２，９３２，７３７号および第２，９３２，７６１号に開示されている。
【０００６】
これまでは、ポリカーボネートとポリ（酸化アルキレン）とのブロックコポリマは、医療用移植材料としては研究されていなかった。文献についての広範な調査によってもインビトロまたはインビボ分解の研究は明らかにされなかったが、ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）との現在公知のブロックコポリマは分解性移植片の形成に適した速度の生理学的条件の下で分解を行うことを当業者が予期していたとは考えられない。
【０００７】
米国特許第５，１９８，５０７号および第５，２１６，１１５号には、チロシン誘導のジフェノールモノマが開示されており、このモノマの化学構造はポリカーボネート、ポリイミノカーボネートおよびポリアリーレートの重合において特に有用であるように構成されている。得られるポリマは、一般的には分解性ポリマとして、特に生体医療用の組織適合性生体浸食材料として有用である。かかる最終用途に対するこれらのポリマの安定性は、自然で生ずる代謝産物、特に、アミノ酸Ｌ−チロシンからの誘導によるものである。
【０００８】
チロシンベースのポリカーボネートは、生理学的条件の下で緩慢に分解する強力で、強靭な疎水材料である。薬剤配給体、非血栓形成コーティング、血管移植片、傷処置材、人工皮膚のような多くの医療用途には、入手可能なチロシンベースのポリカーボネートよりも親水性がありかつ迅速に分解を行う比較的軟質の材料が必要とされる。
【発明の開示】
【発明の概要】
【０００９】
本発明においては、ポリ（酸化アルキレン）セグメントをチロシンベースのポリカーボネートの主鎖に導入すると、有意に増大した分解速度を呈する一層軟質で、より親水性のポリマが得られることがわかった。ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）とのこれまで公知のブロックコポリマは、生理学的条件下では感知可能な程度には分解しないのは明らかであるので、ポリ（酸化アルキレン）をチロシンベースのポリカーボネートに組み込むと分解速度を有意に増大させることができるという知得は、予期し得ないものである。更にまた、チロシンベースのポリカーボネートとポリ（酸化エチレン）との、この開示されているコポリマは、各単量体繰り返し単位にアルキルエステル側鎖(pendent chain)を有する。この側鎖は、ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）との現在公知のコポリマの中では、先例のない構造上の特徴を形成している。以下において詳細に説明するように、側鎖の長さを変えることにより、ポリマの特性を微調整することができる。この種の研究は、他のポリマ系の文献において公知であるが、ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）とのブロックコポリマおいて行われることはなかった。更に、側鎖を含むカルボン酸が存在すると、生物学的および薬学的に活性な成分をポリマの主鎖に容易に取着させることができる。これはまた、ビスフェノールＡとポリ（酸化アルキレン）とのこれまで公知のコポリマの中では先例にない特徴である。
【００１０】
従って、本発明の一の観点によれば、下記の式Ｉの構造を有する、チロシン誘導ジフェノールモノマとポリ（酸化アルキレン）とのランダムブロックコポリマが提供されており、
【化１】
2008056925.tif 000020
Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨ２−）ｊであり、ｊは零または１乃至８の整数であり、
Ｒ２は水素、１８個以下の炭素原子を含む直鎖(straight)および枝分れアルキルおよびアルキルアリール基並びにコポリマに共有結合された生物学的および薬学的活性化合物の誘導体から選ばれ、
各Ｒ３は、１乃至４個の炭素原子を含むアルキレン基から独立して選ばれ、
ｙは、約５乃至約３０００であり、
ｆは、コポリマの酸化アルキレンのモル分率パーセントであって、約１乃至約９９モルパーセントの範囲にある。
【００１１】
コポリマに関して観察された別の重要な現象は、水性媒体におけるポリマゲルまたはポリマ溶液の温度依存逆相転移(inverse phase transition)である。逆温度転移は、Tissure Engineering: Current Perspective（ニューヨーク州に所在するBoston Birkhauser）第１９９−２０６頁においてUrryにより説明されている蛋白質および蛋白質ベースのポリマ、Nature、第３５５巻、第４３０−３２頁（１９９２年）に掲載のAnnaka等の論文、Phys. Rev. Lett.、第４５（２０）巻、第１６３６−３９頁（１９８０年）に掲載のTanaka等の論文およびJ. Chem. Phys.、第８１（１２）巻、第６３７９−８０頁（１９８４年）に掲載のHirokawa等の論文に記載されているポリ（アクリル酸）誘導コポリマ、並びに、Macromol. Reports、第Ａ３１（補６および７）巻、第１２９９−３０６頁（１９９４年）に掲載のArmstrong等の論文に記載されているポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）コポリマのような幾つかの天然および合成ポリマ系に関して観察されている。これらのポリマのポリマゲルおよび溶液は、温度、溶媒組成、ｐＨまたはイオン組成の変化により連続した、または不連続の体積変化を行うことが知られている。相変化の駆動力は、吸引または反発静電相互作用、水素結合または疎水作用とすることができる。
【００１２】
蛋白質ベースの生体弾性材料、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）およびポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）コポリマのような非イオン合成ポリマ、並びに、本発明のコポリマの場合には、相転移の駆動力は、水素結合および疎水作用の組み合わせとなる。温度が上昇すると、これらのポリマのゲルは膨潤した状態からつぶれた状態に相転移を行い、ポリマ溶液はある温度またはある温度範囲内で沈降を行う。本発明のコポリマを含むこれらのポリマ、特に、加熱すると約３０−４０℃で相転移を行うポリマは、薬剤解放材料および臨床移植材料用の生体材料として使用することができる。特定の用途には、接着の防止および組織再構成が含まれる。
【００１３】
従って、本発明はまた、本発明のランダムブロックコポリマを含む移植可能な医療装置を含む。本発明の一の実施の形態においては、コポリマは、J. Biomater. Res.、第２９巻、第８１１−２１頁（１９９５年）に掲載のGutowska等の論文およびJ. Controlled Release、第６巻、第２９７−３０５頁（１９８７年）に掲載のHoffmanの論文に記載されているような治療に有効な部位特定または全身薬剤配給のために、十分に生物学的および薬学的活性な所定量の化合物と組み合わされる。本発明の別の実施の形態においては、コポリマは、Mat. Res. Soc. Symp. Proc.、第２９２巻、第２５３−６４頁（１９９３年）に掲載のUrry等の論文に記載されているような外科的な接着防止用のバリヤとして使用される、露出した損傷組織に被着されるシートまたはコーティングの形態をなしている。
【００１４】
更にまた、本発明の別の観点によれば、治療有効量の生物学的または生理学的に活性な化合物を本発明のランダムブロックコポリマと組み合わせて含む埋込可能な薬剤配給装置を、所要の場合に、患者の身体に移植することによる部位特定または全身薬剤配給方法が提供されている。本発明の更に別の観点によれば、損傷を受けた組織間にバリヤとして本発明のランダムブロックコポリマのシートまたはコーティングを挿入することにより、損傷を受けた組織間の接着の形成を防止する方法が提供されている。
【００１５】
上記したように、チロシン誘導ジフェノールモノマはまた、ポリアリーレートの重合において有用である。ポリ（酸化アルキレン）セグメントをチロシンベースのポリアリーレートの主鎖に導入することにより、分解速度が有意に増大した、より軟質で、より親水性のポリマを提供することが期待されている。従って、本発明の更に別の観点によれば、脂肪族および芳香族ポリアリーレートが提供され、ジカルボン酸とチロシン誘導ジフェノールとのランダムブロックコポリマとして重合され、この場合には、等モル組み合わせ量のジフェノールとポリ（酸化アルキレン）が、ジカルボン酸と、約１：９９乃至約９９：１のジフェノール対ポリ（酸化アルキレン）のモル比で反応される。この場合、チロシン誘導ジフェノールは下記の式ＩＩ
【化２】
2008056925.tif 000021
の構造を有し、
Ｒ１とＲ２は、式Ｉに関して上記したものと同じであり、
ジカルボン酸は、下記の式ＩＩＩ
【化３】
2008056925.tif 000022
の構造を有し、
Ｒは、炭素原子が１８個以下の飽和および不飽和で、置換および未置換のアルキル、アリールおよびアルキルアリール基から選ばれ、
ポリ（酸化アルキレン）は下記の式ＩＶ
（−０−Ｒ３−）ｙ
の構造を有し、
各Ｒ３は４個以下の炭素原子を含むアルキレン基から独立して選ばれ、ｙは約５乃至約３０００である。
【００１６】
チロシン−誘導ジフェノールおよびポリ（酸化アルキレン）をベースとするコポリマは、逆温度転移を示す新しいグループの非イオンポリマを提供する。これらのコポリマは構成単位として天然のアミノ酸を含み、生理学的条件の下で分解可能であり、しかも生体適合性があることが示された。チロシン誘導ジフェノール、ポリ（酸化アルキレン）およびこれら２つの成分の比率を変えることにより、コポリマは所望の転移温度を呈するように構成しかつ合成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
上記した式Ｉのポリマは、上記した式Ｉのチロシン誘導ジフェノールと、上記した式ＩＶのポリ（酸化アルキレン）とのランダムブロックコポリマである。チロシン誘導ジフェノールとポリ（酸化アルキレン）の限定された単位は、式Ｉの構造の範囲内において限定されたブロックの存在を意味するものではない。コポリマにおける酸化アルキレンのモル分率パーセントｆは、約１乃至約９９モルパーセントの範囲とすることができ、約５乃至約９９モルパーセントの酸化アルキレンのモル分率が好ましい。酸化アルキレンのモルパーセントは全範囲に亘って変えることができ、５モルパーセントよりも高いレベルの酸化アルキレンを有するポリマが耐細胞結合性(resistant to cell attachment)を有する。７０モルパーセントよりも高いレベルの酸化アルキレンを有するポリマは、水溶性である。
あらゆるレベルの酸化アルキレンを含むポリマは薬剤配給に有用であり、水溶性組成物は薬剤を目的とする用途に好ましい。
【００１８】
式ＩＩに示すジフェノールは、１９９５年３月３１日付で出願された、同時係属する、譲受人が同じ米国特許出願第０８／４１４，３３９号に記載されている。本明細書においては、この特許出願を引用してその説明に代える。
【００１９】
式ＩＩ、従って、式Ｉにおいて、Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−であるのが好ましく、Ｒ２は直鎖のエチル、ブチル、ヘキシルまたはオクチル基であるのが好ましい。Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合には、式Ｉのジフェノール化合物はデスアミノチロシル−チロシンアルキルエステルと呼ばれる。デスアミノチロシル−チロシンアルキルエステルの群の最も好ましいものは、デスアミノチロシル−チロシンヘキシルエステル即ちＤＴＨと呼ばれるヘキシルエステルである。
【００２０】
ジフェノール化合物は、上記した米国特許出願第０８／４１４，３３９号に記載のようにして得ることができる。米国特許第５，０９９，０６０号に記載の方法も使用することができ、本明細書においてはこの米国特許を引用してその説明に代える。
【００２１】
式ＩＶに示すポリ（酸化アルキレン）は、本技術分野において公知の広く使用されている酸化アルキレンとすることができ、ポリ（酸化エチレン）、ポリ（酸化プロピレン）またはポリ（酸化テトラメチレン）が好ましい。酸化エチレン、酸化プロピレンまたは酸化テトラメチレン単位を種々の組み合わせで含むポリ（酸化アルキレン）もまた、本発明の範囲内において可能な成分である。
【００２２】
ポリ（酸化アルキレン）は、式ＩＶのｙが約２０乃至約２００の好ましいポリ（酸化エチレン）である。最も好ましい実施の形態は、約１，０００乃至約２０，０００ｇ／モルの分子量を有するポリ（酸化エチレン）が使用される場合に得られる。これらの好ましい実施の形態に関しては、式ＩＶの構造においては、Ｒ３基は双方とも水素であり、ｙは約２２乃至約２２０の値を有する。約２２乃至約１８２の範囲にあるｙの値がより一層好ましい。
【００２３】
式Ｉのランダムブロックコポリマは、上記した米国特許第５，０９９，０６０号に記載されている、ジフェノールをポリカーボネートに重合する従来の方法により得ることができる。本明細書においては、この方法を引用してその説明に代える。これは、触媒の存在下で、所望の比率のチロシン誘導ジフェノールおよびポリ（酸化アルキレン）とホスゲンまたはホスゲン先駆物質（例えば、ジホスゲンまたはトリホスゲン）との反応を含む。かくして、式Ｉのコポリマは、界面重縮合、均質相における重縮合により、あるいはエステル交換により得ることができる。適宜の方法、関連する触媒および溶媒は、本技術分野において公知であり、Chemistry and Physics of Polycarbonates（ニューヨーク州に所在するInterscience、１９６４年）においてSchnellにより教示されている。本明細書においては、かかる記載を引用してその説明に代える。当業者であれば、開示されているこの技術を、チロシン誘導ジフェノールとポリ（酸化アルキレン）とのランダムブロック共重合に、過度の実験を行うことなく展開することができる。
【００２４】
式Ｉのランダムブロックコポリマは、約２０，０００ダルトンを越える、好ましくは、約３０，０００ダルトンを越える重量平均分子量を有する。式Ｉのランダムブロックコポリマの数平均分子量は、約１０，０００ダルトンを越え、好ましくは約２０，０００ダルトンを越える。分子量の測定値は、ポリスチレン標準に対するゲル透過クロマトグラフィから、更なる補正を必要とせずに算出される。
【００２５】
上記したように、式ＩのランダムブロックコポリマのＲ２と、式ＩＩのチロシン誘導ジフェノールは、コポリマまたはジフェノールに共有結合された生物学的または薬学的に活性な化合物の誘導体とすることができる。Ｒ２は、未誘導体化の生物学的または薬学的に活性な化合物において、第１または第２アミンが誘導体におけるアミド結合の位置に存在するときには、アミド結合によりコポリマまたはジフェノールに共有結合される。Ｒ２は、未誘導体化の生物学的または薬学的に活性な化合物において、第１ヒドロキシルが誘導体におけるエステル結合の位置にあるときには、エステル結合によりコポリマまたはジフェノールに共有結合される。生物学的または薬学的に活性な化合物はまた、アミドまたはエステル結合によりコポリマまたはジフェニルに共有結合される結合成分を有するケトン、アルデヒドまたはカルボン酸基において誘導体化することができる。
【００２６】
本発明において使用するのに適した生物学的または薬学的に活性な化合物には、例えば、アシクロビル、セフラジン、マルファレン、プロケイン、エフェドリン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、プラムバジン(plumbagin)、アトロピン、キニン、ジゴキシン、キニジン、生物学的に活性なペプチド、クロリンｅ6、セフラジン、セファロチン、メルファラン、ペニシリンＶ、アスピリン、ニコチン酸、ケモデオキシコリン酸、クロラムブシルなどが含まれる。これらの化合物は、当業者により十分に理解される方法により、コポリマまたはジフェノールに共有結合される。薬剤配給配合物は、配給されるべき生物学的または薬学的に活性のある化合物を本発明のランダムブロックコポリマと、当業者に周知の通常の技術を使用して物理的に混合することにより形成することもできる。
【００２７】
式ＩＩのチロシン誘導ジフェノール化合物と、式ＩＶのポリ（酸化アルキレン）はまた、米国特許第５，２１６，１１５号に開示の方法に従って反応させて、ポリアリーレートを形成することができる。本明細書においては、この米国特許を引用してその説明に代える。米国特許第５，２１６，１１５号に開示されているように、ジフェノール化合物は、触媒として４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（ＤＰＴＳ）を使用するカルボジイミド媒介直接ポリエステル化において、式ＩＩＩの脂肪族または芳香族ジカルボン酸と反応されて、脂肪族または芳香族ポリアリーレートを形成する。ポリ（酸化アルキレン）とのランダムブロックコポリマは、ランダムブロックコポリマにおいてジフェノールとポリ（酸化アルキレン）との比率を所望のものにするのに十分な量のポリ（酸化アルキレン）を、チロシン誘導ジフェノールの代わりに使用することにより形成することができる。本発明のランダムブロックコポリマは、合成ポリマの分野において広く使用されている公知の方法により仕上げることができる。
【００２８】
本発明のランダムブロックコポリマから形成される移植物品は、無菌とすることができる。無菌状態は、照射または気体もしくは熱による処理のような従来の方法により形成することができる。
【００２９】
以下に記載の、本発明を限定するものではない実施例は、本発明のある観点を例示するものである。部およびパーセントは全て、別に特定しない限り重量であり、温度は全て摂氏温度である。
【００３０】
材料および方法
材料
Ｌ−チロシン、塩化チオニル、ピリジン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール、ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（デスアミノチロシン、Ｄａｔ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾル（ＨＯＢｔ）はAldrichから入手し、ホスゲン（トルエン溶液）はFlukaから入手した。溶媒は全てＨＰＬＣ等級であり、受け入れたままで使用した。
【００３１】
スピンキャスティング
デュアルチャンバユニットの底部ガラススライド（＃１７７３８０、Nunc，Inc.）を、先ず、J. Biomat. Sci. Polym. Edn.、第３巻、第１６３−８３頁（１９９１年）においてErtel等が説明するようにして、カップリング剤として作用するスチレンシランコポリマ溶液を用い、次いで、ポリマ溶液を用いて８００ｒｐｍで３０秒間スピンキャスティングに供した。コーティングが形成されたスライドの乾燥を、細胞培養の前に１週間真空下で行った。ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）を同様にしてスピンキャスティングに供し、細胞成長研究における対照とした。
【００３２】
圧縮成型
薄いポリマフィルムを圧縮成型により得た。処理温度は、各ポリマのＴｇよりも高い３０−３５℃であった。型の金属プレートに対するポリマの接着を最小にするために、２枚のテフロンシートをポリマと型の金属プレートとの間に配置した。
【００３３】
分光分析
ＦＴ−ＩＲスペクトルを、Matson Cygnus 100分光計に記録した。ポリマのサンプルを塩化メチレンに溶解し、フィルムをＮａＣｌプレート上に直接流延した。全てのスペクトルを、２ｃｍ−１の分解能による１６回のスキャン後に集めた。ＵＶ／Ｖｉｓスペクトルを、Perkin-Elmer Lambda 3B分光光度計に記録した。ポリマのジュウテリウム置換クロロホルム溶液のＮＭＲスペクトルをVarian VXR-200分光計に記録した（スキャン６４回）。
【００３４】
ゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）
クロマトグラフ系は、Perkin-Elmer Model 410ポンプ、Waters Model 410 RI検出器およびPE-Nelson Model 2600コンピュータ化データステーションからなるものであった。２つのPL-ゲルGPCカラム（細孔サイズ１０５および１０３Å）を、ＴＨＦを使用して１ｍｌ／分の流速で直列にして操作を行った。分子量は、ポリスチレン標準に対して更なる補正なしに算出した。
【００３５】
熱分析
ガラス転移温度（Ｔｇ）を、インジウムで検量したDuPont 910 DSC装置の差動走査熱量計（ＤＳＣ）により測定した。各試験片を連続する２回のＤＳＣ走査に供した。最初の走査後に、試験片を液体窒素で急冷し、２回目の走査はその後直ちに行った。Ｔｇは、２回目のＤＳＣ走査において中点値として測定した。全てのポリマの加熱速度は１０℃／分であり、平均サンプルサイズは１０ｍｇであった。
【００３６】
水の取り込み
１片のコポリマ（１５−２０ｍｇ）を、３７℃のＰＢＳにおいて培養したフィルムから切り出し、サンプルの表面の水を拭って除去した。水含有量（ＷＣ％）を、１０℃／分の加熱速度で、DuPont 951 TGA装置での熱重量分析（TGA）により測定し、２００℃未満で失われた重量パーセントとして報告した。水の取り込みは、ＷＣ／（１−ＷＣ）として算出した。
【００３７】
加水分解の検討
サンプルを圧縮成型したフィルムから切り出し、２００ｍｇ／ｌのアジ化ナトリムを含む燐酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）において３７℃で培養を行って細菌の成長を阻止した。分解処理の後に、ポリマの分子量の変化を週ごとに記録した。結果は、ポリマ当たり２つの異なる試験片の平均である。
【００３８】
微小球処理
微小球を、J. App. Polym. Sci.、第３５巻、第７５５−７４頁（１９８８年）に掲載のMathiowitzの論文に記載のようにして溶媒蒸発によりつくった。コポリマ０．０５ｇを塩化メチレン１ｍｌに溶解した。このポリマ溶液を、３枚のそらせ板を有する１５０ｍｌのビーカにおいてポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）の水溶液５０ｍｌに注入した。この混合物を、プロペラを有するオーバーヘッド攪拌器により１３００ｒｐｍで攪拌した。４時間の攪拌後に、微小球を膜ろ過により集め、水で６回洗浄してＰＶＡを可能な限り除去した。次に、微小球を高真空下で一定の重量になるまで乾燥した。
【００３９】
薬剤の装填および解放
ｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）をポリマ溶液に溶解し、次いで、上記のようにして微小球を形成した。正確に秤量した量の微小球を塩化メチレンに完全に溶解した後に、ｎＰＡの装填をＵＶ分光分析（λ＝３８０ｎｍ）により測定した。
【００４０】
ＦＩＴＣ−デキストランを水５０ｍｌに溶解し、音波処理（ｗ／ｏ／ｗ法）によりポリマ溶液に分散させ、次いで、上記のようにして微小球を形成した。ＦＩＴＣ−デキストランの装填を測定するために、微小球を塩化メチレンに溶解し、ＦＩＴＣ−デキストランを燐酸塩緩衝水溶液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）に抽出し、次に、蛍光吸光分光分析（励起：４９５ｎｍ、発光：５２０ｎｍ）を行った。
【００４１】
正確に秤量した量のｐＮＡまたはＦＩＴＣ−デキストランを装填した微小球を、水振とう機浴において、正確に容量を測定した３７℃の燐酸緩衝溶液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）に入れた。緩衝溶液中に解放されたｐＮＡまたはＦＩＴＣ−デキストランの量は、上記のようにして測定した。
【００４２】
細胞の成長
胎児のラットの肺の線維芽細胞（＃ＣＣＬ１９２、American Tissue Culture Collection）を、５０ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸ナトリウムと１０％の胎児の牛の血清とを含むRyan Red培養基において、Amino Acids、第４巻、第２３７−４８頁（１９９３年）に掲載のPoiani等の論文およびJ．Tiss. Cult. Meth.、第１０巻、第３−５頁（１９８６年）に掲載のRyan等の論文に記載のようにして成長させた。ポリマの評価のために、デュアルチャンバユニット（＃１７７３８０、Nunc, Inc.）を、先ず、カップリング剤として作用するスチレンシランコポリマ溶液（２．５％ｗ／ｖ酢酸エチル）を用い、次いで、問題のポリマ溶液を用いてスピンキャスティングに供した。未改質のプラスチック（＃１７７４２９、Nunc）と、ガラスのデュアルチャンバユニット（＃１７７３８０、Nunc）を、受け入れたままの状態で対照として使用した。細胞の接種に先立ち、全ての表面をペニシリン−ストレプトマイシンを５％含むＰＢＳを用いて３時間培養した。パッセージ(passage)５からの細胞を次に１０４細胞／ｃｍ２の密度で接種した。培養の１または５日後に、細胞をＰＢＳで穏やかにすすぎ、３つの異なる室から抗トリプシン性を破壊した(trypsinized)。懸濁体を、血球計において４回計数した。
【００４３】
逆温度転移の測定
逆相転移の検出は、加熱したときの初期可溶ポリマ沈降物としての濁り点の増大に基づくものである。濁り点の増大は、以下に説明するように、視認分光分析により監視される。
【００４４】
ポリマ溶液：０．０５％（ｗ／ｖ）のポリマ水溶液の光学濃度（ＯＤ）の測定を、冷却循環浴（Neslab、モデルRTE-8）と結合された水ジャケット付細胞ホルダを有するダイオードアレイ分光光度計（Hewlett Packard、Model 8452-A）を用いて５００ｎｍで行った。温度は、０．５℃／分の速度で手動により制御し、マイクロプロセッサ温度計（Omega、モデルHH22）により監視した。得られた光学濃度対温度曲線における初期の区切り点を、転移の温度の開始として得た。
【００４５】
命名法
コポリマの構造と組成は、以下のようにして表される。ポリ（ＤＴＸコポリマｆＰＥＧＭｗカーボネート）においては、Ｘはアルキルエステル側鎖の長さに関する。以下の実施例においては、Ｅ（エチル）、Ｂ（ブチル）およびＨ（ヘキシル）を使用した。コポリマのポリ（酸化エチレン）のモル分率パーセントは、文字ｆで示してある。下記のサンプルにおいては、ｆの値は１乃至７０モル％で変化した。
【００４６】
Ｍｗは、コポリマの合成において使用されたＰＥＧブロックの平均分子量を示す。かくして、ポリ（ＤＴＥコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）は、デスアミノチロシル−チロシンと、１０００ｇ／モルの平均分子量を有するＰＥＧブロックの５モル％とのエチルエーテルから得られるコポリマを示す。
【実施例１】
【００４７】
ポリ（ＤＴＥコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）を次のようにしてつくった。
ＤＴＥ１０．８５ｇとＰＥＧ1,000１．５７ｇ（１．５９ミリモル）とを、２５０ｍｌのフラスコに入れた。次いで、乾燥塩化メチレン６０ｍｌと無水ピリジン９．６ｍｌとを加えた。この溶液に、室温で、ホスゲンの１．９３Ｍトルエン溶液２０．６ｍｌを、オーバーヘッド攪拌を９０分間行いながら加えた。ＴＨＦ１８０ｍｌを加え、反応混合物を希釈した。この混合物をエチルエーテル２４００ｍｌにゆっくり加えることによりコポリマを沈降させた。コポリマをＴＨＦ（５％ｗ／ｖ溶液）２２０ｍｌに再溶解し、ポリマ溶液を水２２００ｍｌにゆっくり加えることによりコポリマを再沈降させた。
【００４８】
白色のコポリマ１０．８ｇを得た。溶媒としてＴＨＦを使用するＧＰＣにより測定したところ、コポリマは１２７，０００ダルトンの重量平均分子量と、８４，０００ダルトンの数平均分子量と、１．５の多分散度(polydispersity)とを有していた。
【実施例２】
【００４９】
ポリ（ＤＴＥコポリマ３０％ＰＥＧ1,000カーボネート）を次のようにして合成した。
ＤＴＥ５．２３ｇ（１４．６ミリモル）と、ＰＥＧ1,000６．２０ｇ（６．２７ミリモル）とを２５０ｍｌのフラスコに入れた。乾燥塩化メチレン６０ｍｌと無水ピリジン６．７ｍｌとを加えた。室温で、ホスゲンの１．９３Ｍトルエン溶液１３．５ｍｌをオーバーヘッド攪拌器を用い、９０分かけて溶液にゆっくりと加えた。ＴＨＦ１８０ｍｌを加えて反応混合物を希釈した。この混合物をエチルエーテル２４００ｍｌにゆっくり加えてコポリマを沈降させた。コポリマをＴＨＦ（５％ｗ／ｖ溶液）２００ｍｌに再溶解し、このポリマ溶液を水２０００ｍｌにゆっくり加えることにより再沈降させた。
【００５０】
白色のコポリマ８．９ｇが得られた。溶媒としてＴＨＦを使用したＧＰＣにより測定を行ったところ、コポリマは４１，０００ダルトンの重量平均分子量と、３１，０００ダルトンの数平均分子量と、１．３の多分散度を有していた。
【実施例３】
【００５１】
ポリ（ＤＴＯコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）を次のようにして合成した。
ＤＴＯ９．２３ｇ（２０．９ミリモル）と、ＰＥＧ1,000１．０９ｇ（１．１ミリモル）とを２５０ｍｌのフラスコに入れた。次に、乾燥塩化メチレン５０ｍｌと無水ピリジン７．０ｍｌとを加えた。室温で、ホスゲンの１．９３Ｍトルエン溶液１４．３ｍｌをオーバーヘッド攪拌器を用い９０分かけて溶液にゆっくりと加えた。ＴＨＦ１５０ｍｌを加えて反応混合物を希釈した。この混合物をエチルエーテル２０００ｍｌにゆっくり加えてコポリマを沈降させた。コポリマをＴＨＦ（５％ｗ／ｖ溶液）２００ｍｌに再溶解し、このポリマ溶液を水２０００ｍｌにゆっくり加えることにより再沈降させた。
【００５２】
白色のコポリマ９．１ｇが得られた。溶媒としてＴＨＦを使用したＧＰＣにより測定を行ったところ、コポリマは３２，０００ダルトンの重量平均分子量と、１３，０００ダルトンの数平均分子量と、２．５の多分散度を有していた。
【実施例４】
【００５３】
ポリ（ＤＴＥコポリマ０．２６２％ＰＥＧ20,000カーボネート）を次のようにして合成した。
ＤＴＥ１０．２４ｇ（２８．６ミリモル）と、ＰＥＧ20,000１．５ｇ（０．０７５ミリモル）とを２５０ｍｌのフラスコに入れた。乾燥塩化メチレン６０ｍｌと無水ピリジン８．７ｍｌとを加えた。室温で、ホスゲンの１．９３Ｍトルエン溶液１８．６ｍｌをオーバーヘッド攪拌器を用い９０分かけて溶液にゆっくり加えた。ＴＨＦ１８０ｍｌを加えて反応混合物を希釈した。この混合物をエチルエーテル２４００ｍｌにゆっくり加えてコポリマを沈降させた。コポリマをＴＨＦ（５％ｗ／ｖ溶液）２２０ｍｌに再溶解し、このポリマ溶液を水２２００ｍｌにゆっくり加えることにより再沈降させた。
【００５４】
白色のコポリマ１０．１ｇが得られた。溶媒としてＴＨＦを使用したＧＰＣにより測定を行ったところ、コポリマは１７８，０００ダルトンの重量平均分子量と、８４，０００ダルトンの数平均分子量と、２．１の多分散度を有していた。
【実施例５】
【００５５】
ポリ（ＤＴＥコポリマ７０％ＰＥＧ1,000カーボネート）は水溶性であり、従って、最終精製工程において、水の代わりにイソプロパノールを使用した。
【００５６】
ＤＴＥ１．２９ｇ（３．６０ミリモル）と、ＰＥＧ1,000８．３１ｇ（８．４０ミリモル）とを２５０ｍｌのフラスコに入れた。乾燥塩化メチレン５０ｍｌと無水ピリジン３．６ｍｌとを加えた。室温で、ホスゲンの１．９３Ｍトルエン溶液７．８ｍｌをオーバーヘッド攪拌器を用い９０分かけてこの溶液にゆっくり加えた。ＴＨＦ１５０ｍｌを加えて反応混合物を希釈した。この混合物をエチルエーテル２０００ｍｌにゆっくり加えてコポリマを沈降させた。コポリマをＴＨＦ（５％ｗ／ｖ溶液）７０ｍｌに再溶解し、このポリマ溶液を水７００ｍｌにゆっくり加えることにより再沈降させた。
【００５７】
白色のコポリマ６．４ｇが得られた。溶媒としてＴＨＦを使用したＧＰＣにより測定を行ったところ、コポリマは４７，０００ダルトンの重量平均分子量と、３７，０００ダルトンの数平均分子量と、１．３の多分散度を有していた。
【００５８】
ポリ（ＤＴＢコポリマ１％ＰＥＧ1,000カーボネート）、ポリ（ＤＴＢコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）、ポリ（ＤＴＢコポリマ１０％ＰＥＧ1,000カーボネート）、ポリ（ＤＴＨコポリマ１％ＰＥＧ1,000カーボネート）、ポリ（ＤＴＨコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）、ポリ（ＤＴＨコポリマ１０％ＰＥＧ1,000カーボネート）、ポリ（ＤＴＨコポリマ２０％ＰＥＧ1,000カーボネート）およびポリ（ビスフェノールＡコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）を同様の方法により合成し、異なる検討に供した。
【００５９】
ポリマの特徴
ガラス転移温度
コポリマを上記した実施例に従ってつくった。これらのポリマおよび対応するポリカーボネートホモポリマのガラス転移温度（Ｔｇ）を測定した（図１）。各シリーズのポリマにおいて、コポリマのＴｇは、ＰＥＧ1,000のモル分率の増加にともない減少した。
【００６０】
機械的特性
引張弾性率：ポリ（ＤＴＥコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）の乾燥試験片は、１．３Ｇｐａの引張弾性率を有していたが、これは１．２−１．６Ｇｐａの範囲内の引張弾性率を有する全てのチロシン誘導ポリカーボネートに匹敵するものである。J. Biomed. Mater. Res.、第２８巻、第９１９−９３０頁（１９９４年）に記載のErtelの論文を参照されたい。培養の２４時間後に、試験片は、１０％の水取り入れを呈し、引張弾性は０．５８Ｇｐａに低下した。
【００６１】
降伏点および破断点引張強さ：ＰＥＧをチロシン誘導ポリマの主鎖に組み込むことにより、ポリマの引張強さと延性に大きな影響を及ぼした。ポリ（ＤＴＥカーボネート）は著しく脆く、４％伸び後に降伏することなく壊れた（上記したJ. Biomed. Mater. Res.、第２８巻、第９１９−９３０頁（１９９４年）に記載のErtelの論文参照）が、ポリ（ＤＴＥコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）は破壊前に１５３％まで伸びることができた。降伏点引張強さは４１ＭＰａであり、破断点引張強さは２２ＭＰａであった。培養されたコポリマは著しい延性を呈した。フィルム試験片は、６％の伸び後に降伏し、６５０％の伸びになった後に破壊した。降伏点引張強さは１５ＭＰａであり、破断点引張強さは１９ＭＰａであった。
【００６２】
水の取り込み
ポリ（ＤＴＥコポリマＰＥＧ1,000カーボネート）の薄い圧縮成型されたフィルムにより取り込まれた水の量を、実験の部分において説明したようにして測定した。圧縮成形された試験片はそれぞれ、５モル％、１５モル％または３０モル％のＰＥＧを含んでいた。ポリ（ＤＴＥコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）は、５時間をかけて１０％の平衡水取り込みに達した。ポリ（ＤＴＥコポリマ１５％ＰＥＧ1,000カーボネート）の場合には、１時間後の平衡水取り込みは２５％であった。ポリ（ＤＴＥコポリマ３０％ＰＥＧ1,000カーボネート）は、わずか１時間後の平衡水取り込みは９２％であった。水取り込みの速度および平衡含水量は、ポリ（酸化エチレン）のモル分率の増大にともない増加した（図２）。ポリ（酸化エチレン）の含有量が２０％を越えると、コポリマはヒドロゲルと著しく似た挙動を示していた。
【００６３】
微小球の形成および薬剤の解放
ポリ（ＤＴＢコポリマＰＥＧ1,000カーボネート）を使用して、微小球形成の検討を行った。この検討においては、ホモポリマであるポリ（ＤＴＢカーボネート）を対照とした。次に、ｐＮＡまたはＦＩＴＣ−デキストランを含む微小球を配合した。これらの配合物はそれぞれ、低分子量の疎水性薬剤および高分子量の親水性薬剤の有用なモデルである。一般的な原則として、微小球は、ＰＥＧ含有量が１０％未満である場合にのみ単離することができた。この値を超えると、微小球が先ず形成されるが、微小球は互いに接着し易くなって、仕上げの際にガム状の沈降物を形成した。かくして、ポリ（ＤＴＢカーボネート）並びにポリ（ＤＴＢコポリマ１％ＰＥＧ1,000カーボネート）およびポリ（ＤＴＢコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）については、易流動性の微小球が形成された。ポリ（ＤＴＢコポリマ１０％ＰＥＧ1,000カーボネート）の場合には、微小球は単離することができなかった。
【００６４】
著しく小さいモル分率のポリ（酸化アルキレン）が存在しても、薬剤解放速度に有意の影響を及ぼすという予期し得ない事実が判明した。これは図３に示されているが、ＤＴＢおよびＰＥＧ1,000の一連のコポリマからｐＮＡが累加的に解放されていることがわかる。
【００６５】
ホモポリマからつくられた微小球からのＦＩＴＣ−デキストランの解放は、著しく緩慢であった。ホモポリマからのＦＩＴＣ−デキストランの典型的な解放プロファイルは、短いバースト作用があること、次いで微小球からの更なるＦＩＴＣ−デキストランの解放がない著しく長い遅れ時間があることを特徴としている。ポリマ組成物に１乃至５％のＰＥＧ1,000を含有させると、微小球から迅速に解放されるＦＩＴＣ−デキストランの量を有意に高めることができた（図４）。かくして、開示されているコポリマは、親水性の高分子量の薬剤用の制御された薬剤解放系の配合を促進することができる。
【００６６】
インビトロ分解
対照としてポリ（ビスフェノールＡコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）を使用し、２つのポリ（ＤＴＥコポリマＰＥＧ1,000カーボネート）に関して分解の検討を行った。３７℃の緩衝液において１日培養を行った後は、全てのコポリマの薄膜試験片が水を吸着し、飽和に達した。産業上使用される著しく緩慢に分解するポリ（ビスフェノールＡコポリマＰＥＧカーボネート）とは異なり、チロシン誘導（ＤＴＸコポリマＰＥＧカーボネート）は、ＧＰＣにより示されたように、インビトロの生理学的条件下で迅速に分解した。
【００６７】
時間に対する分子量の変化が、３つのポリマの全てにおいて起こった。この変化を分子量残率パーセント対時間としてプロットしたところ、図５においてポリ（ビスフェノールＡコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）、ポリ（ＤＴＥコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）およびポリ（ＤＴＥコポリマ３０％ＰＥＧ1,000カーボネート）に関して示されているように、３つのポリマ全てが同様の分解プロファイルを有していた。９週間の観察において、ポリ（ビスフェノールＡコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）は分子量のわずか約１５％を失ったに過ぎないが、ポリ（ＤＴＥコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）およびポリ（ＤＴＥコポリマ３０％ＰＥＧ1,000カーボネート）は分子量の約６０％および約７５％を失った。
【００６８】
逆温度転移
図６は、ポリ（ＤＴＥコポリマ７０％ＰＥＧ1,000カーボネート）の逆温度転移を示す。このポリマは、５００ｎｍにおける低い吸光度により示されるように、当初は溶液である。加熱すると、ポリマは、吸光度の増大からわかるように沈降する。この特定の場合には、相転移は５７±１℃で開始している。
【００６９】
細胞成長
ポリマと生きている細胞との相互作用により、医療上可能性のある用途に関して重要な情報を得ることができる。細胞の成長についてのインビトロ研究によっても、ポリマの細胞障害の可能性についての情報が得られる。かかる研究は、FDA３部構成生体適合性（Tripartide Biocompatibility）のガイドラインに従って医療移植材料の生体適合性の評価における最初の選別試験として認識されている。
【００７０】
細胞の成長と拡散は、コポリマに存在するＰＥＧのモル分率が増加すると減少した（表Ｉ）。これは、ポリマ表面におけるＰＥＧブロックの大きい移動度により減少する細胞の付着により説明することができる。別の説明として、表面に対する蛋白質の吸着を阻止するＰＥＧの一般的な傾向に基づくものがある。かくして、ＰＥＧがポリマ構造の一部である場合には、ポリマの表面に吸着する蛋白質は少なくなり、従って、細胞が表面に付着する能力を少なくすることができる。
【００７１】
予期し得なかったことであるが、コポリマ中のＰＥＧ1,000の５％という少ない量は、ラットの肺の線維芽細胞芽コポリマの表面に付着して成長する能力をほとんど完全になくすのに十分な量であることがわかった。付着しなかった細胞は媒体中に浮遊し、互いに凝集する。トリパン青およびカルセイン(calcein)ＡＭを使用した生育性試験では、これらの細胞は５日後であっても生育していることが示されている。これは、コポリマが非細胞障害性であることを示している。
【００７２】
【表１】
2008056925.tif 000023
【００７３】
上記した実施例および好ましい実施の形態についての説明は、請求の範囲に記載の本発明を限定するのではなく、例示するものとして理解されるべきである。容易に理解することができるように、上記した構成について数多くの変更と組み合わせを、請求の範囲に記載の本発明から逸脱することなく利用することができる。かかる変更は、本発明の精神と範囲とから逸脱するものとみなされるのではなく、かかる修正は請求の範囲内に含まれるものである。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
有用な物理的および化学的特性を有する種々の有用な物品を、組織適合性モノマに基づく本発明のランダムブロックコポリマから得ることができる。かかる有用な物品は、押出成形、圧縮成型、射出成形、溶液流延、スピンキャスティング(spin casting)などのような従来のポリマ成形技術により成形することができる。かかるポリマから得られる成形物品は、特に、医療移植用の分解性生体材料として有用である。このような用途には、血管移植片、ステント、骨板、縫合線、植込みセンサ、外科接着防止用バリヤ、植込み薬剤配給装置、組織再生用の基礎材、その他の既知時間内に無害に分解する治療助材および物品が含まれる。ポリマはまた、従来の浸漬または噴霧被着技術により移植片の表面のコーティングとして形成することにより、移植片に対する接着の形成を防止することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】ＰＥＧ含量が異なる本発明のポリ（ＤＴＥコポリマ(co)ＰＥＧ1,000カーボネート）（０）、ポリ（ＤＴＢコポリマＰＥＧ1,000カーボネート）（△）およびポリ（ＤＴＨコポリマＰＥＧ1,000カーボネート）（◇）のガラス転移温度を、対応するポリカーボネートホモポリマと比較して示す。
【図２】燐酸塩緩衝塩水(saline)における３７℃での培養時間の関数として測定したポリ（ＤＴＥコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）（０）、ポリ（ＤＴＥコポリマ１５％ＰＥＧ1,000カーボネート）（◇）およびポリ（ＤＴＥコポリマ３０％ＰＥＧ1,000カーボネート）（△）の水取り込みを示す。
【図３】燐酸塩緩衝液における３７℃での培養時間の関数として測定したポリ（ＤＴＢカーボネート）（０）、ポリ（ＤＴＢコポリマ１％ＰＥＧ1,000カーボネート）（△）およびポリ（ＤＴＢコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）（◇）微小球からのｐＮＡ解放を示す。
【図４】燐酸塩緩塩水における３７℃での培養時間の関数としてのポリ（ＤＴＢカーボネート）（△）、ポリ（ＤＴＢコポリマ１％ＰＥＧ1,000カーボネート）（◇）およびポリ（ＤＴＢコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）（０）から解放されるＦＩＴＣ−デキストランを示す。
【図５】燐酸塩緩塩水における３７℃での培養時間の関数としてのポリ（ビスフェノールＡコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）（△）、ポリ（ＤＴＥコポリマ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）（◇）およびポリ（ＤＴＥコポリマ３０％ＰＥＧ1,000カーボネート）（０）の分子量残率を示す。
【図６】水中のポリ（ＤＴＥコポリマ７０％ＰＥＧ1,000カーボネート）の５００ｎｍにおける濁り曲線を示す。