(57)【要約】【課題】高空孔率、高選択透過性、高透水性であってかつ、中空糸膜生産性、モジュール生産性に優れ、性能の低下をもたらす血液吸着を抑制された中空糸膜、特に血液浄化器用に適した選択透過性中空糸膜を提供する。【解決手段】本発明は、内径が１５０〜３００μｍ、膜厚が５〜３０μｍである中空糸型血液浄化膜であって、該中空糸型血液浄化膜１本の降伏強力が８．５MPa以上１４．５MPa以下、該中空糸型血液浄化膜を内挿したモジュールを用いて測定した５％ウシアルブミン水溶液によるアルブミン篩い係数をＳＣａｌｂ（Ａ）、ウシ全血によるアルブミン篩い係数をＳＣａｌｂ（Ｂ）とした時、ＳＣａｌｂ（Ａ）／ＳＣａｌｂ（Ｂ）＜２．５であることを特徴とする中空糸型血液浄化膜である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
内径が１５０〜３００μm、膜厚が５〜３０μmである中空糸型血液浄化膜であって、該中空糸型血液浄化膜１本の降伏強力が８．５MPa以上１４．５MPa以下、該中空糸型血液浄化膜を内挿したモジュールを用いて測定した５％ウシアルブミン水溶液によるアルブミン篩い係数をSCalb（Ａ）、ウシ全血によるアルブミン篩い係数をSCalb（Ｂ）とした時、SCalb（Ａ）／SCalb（Ｂ）＜２．５であることを特徴とする中空糸型血液浄化膜。
【請求項２】
該中空糸型血液浄化膜の内外両表面を１万倍の倍率で観察した際に、実質的に細孔が観察されないことを特徴とする請求項１に記載の中空糸型血液浄化膜。
【請求項３】
セルロース誘導体からなることを特徴とする請求項１または２に記載の中空糸型血液浄化膜。
【請求項４】
請求項１〜３いずれか記載の中空糸型血液浄化膜を乾湿式紡糸法により製造する際、紡糸原液吐出口外径Ｄcmの紡糸口金より紡糸原液を吐出し、少なくとも紡糸口金から鉛直下方２５×Ｄcm離れた位置の雰囲気温度を２０℃以下に冷却することを特徴とする中空糸型血液浄化膜の製造方法。
【請求項５】
該Ｄの範囲が０．０１〜０．２cmであることを特徴とする請求項４に記載の中空糸型血液浄化膜の製造方法。
【請求項６】
乾式部長さが０．１〜１００cmであることを特徴とする請求項４または５に記載の中空糸型血液浄化膜の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高空孔率、高選択透過性、高透水性の中空糸型血液浄化膜であって、中空糸型血液浄化膜の生産性、モジュール生産性に優れ、性能の低下をもたらす血液成分の吸着が抑制された中空糸型血液浄化膜に関するものであり、特に血液浄化器用に適した中空糸型血液浄化膜に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
腎不全患者に対する一般的な治療方法として血液透析療法が広く利用されている。しかしながら、長期にわたって血液透析を継続する患者の増加に伴い、透析アミロイドーシス、疼痛、掻痒感などの合併症が顕在化してきている。１９８５年に透析アミロイドーシスの原因物質が分子量１１８００のβ２−ミクログロブリンであると同定されたことを皮切りに、近年では、分子量２００００から４００００の物質の除去について臨床的な意義が確認されつつある。一方で、分子量６７０００のアルブミンは人体に有用なタンパクであり、アルブミンの透過を抑制しつつ、上記低分子量タンパクの除去効率を向上させた透析膜が求められている。
【０００３】
特許文献１には、血液と接触しないときにはアルブミンをも透過する能力を持っていながら、血液接触時にはアルブミン漏出量を低く抑えることの可能な血液浄化膜が開示されている。特許文献１の記載によれば、５重量％のアルブミン水溶液を使用し、濾過開始後３０分時点でのアルブミンの篩い係数SCalb（Ａ）と、血液を使用し、濾過開始後３０分時点でのアルブミンの篩い係数SCalb（Ｂ）の比SCalb（Ｂ）／SCalb（Ａ）が、
０．０３≦SCalb（Ｂ）／SCalb（Ａ）≦０．４
すなわち、
２．５≦SCalb（Ａ）／SCalb（Ｂ）≦３３．３３
であることが要件のひとつとして記載されている。
【０００４】
血液浄化膜が血液と接触した際には、血液中の成分の吸着などにより、透過性能が低下する傾向にあることが知られている。特許文献１は、血液成分の吸着を制御し、分画特性をシャープにすることが基本的なコンセプトである。しかしながら、積極的に血液成分の吸着を利用する手法は、中空糸内面に透過阻害因子が形成される可能性を内在しており、低分子量物質透過の低下は軽微であるが、小分子量タンパクの低下が発生する可能性はある。
【０００５】
また、アルブミンの漏出を抑制し、小分子量タンパクの除去効率を向上させるのは血液透析療法の臨床効果を向上させる上で重要なアプローチであるが、近年、血液浄化膜の生体適合性についても重要視されつつある。血液成分の吸着は必然的に膜表面での吸着成分のコンフォメーション変化、変質を招く可能性を内在しており、これに続く生体反応により透析患者にとって好ましくない悪影響を招く危険性も無視できない。血液成分の吸着を制御しながら、積極的に利用して分画特性を改善することに主眼をおいた特許文献１においては、このような生体適合性についての視点を欠いていた。膜素材に血液成分が吸着することで、実質的な孔径を制御するように構造を形成しているが、反面血液の変質や血小板の吸着による残血といった問題が発生する。つまり膜構造のみで分画特性を制御することでシャープな分画特性を得て、生体適合性をも向上できる膜の開発のアプローチが欠けていた。
【０００６】
上記、小分子量タンパクの効率的な除去を目的として、膜の空孔部分をより大きくする、すなわち、高空孔率とする検討がなされている。ところが、このような高空孔率の膜においては、膜が弱くなり、膜が偏平したり、強度が低下したりして生産性の低下や、血液浄化器作製時の取扱い性の低下、さらには使用中に血液がリークするなどの問題が生じる可能性が高まってしまう。
【０００７】
このような強度低下を回避する手段としては、例えば、膜厚を上げる方法が採られている。しかし、この方法では、原料使用量の増加を招き、生産性が低下してコストが高くなるという欠点がある。
【０００８】
特許文献２では、破断強度が２０gf／本以上、破断伸度が３０％以上であることを特徴とするポリスルホン製人工腎臓用中空糸膜が開示されている。特許文献２においては、従来物質の透過性能は十分であったが、破断強度や破断伸度が不十分であったポリスルホン製中空糸膜の問題点を解決することを目的としており、後述するように降伏強力と膜の特性との関連についての視点が欠けている。
【０００９】
特許文献３ではエアギャップ部分の湿度が、特許文献４ではエアギャップ部分の湿度と中空糸膜の走行時間との積が規定されている。これらは、エアギャップでの相分離の進行を湿度により制御することを特徴とする技術であり、温度の影響に対する考慮が不十分であった。また、特許文献５ではエアギャップ部分が低湿低温雰囲気領域、高湿高温雰囲気領域、両領域の間の低湿高温雰囲気の３領域を含むことが特徴とされているが、この技術においても相分離の制御は主として湿度によるものであり、温度は結露、水滴の付着を制御する補助的な要因として規定されている。さらに、特許文献６では、所望形態に成形中またはその後に熱アシストにかけて、所定の温度プロフィールを生じさせるステップを含む微孔質ポリマー構造物の製造方法が開示されている。この技術において熱アシストとは加熱を含む処理が想定されており、また、該特許文献の記載によれば、成形体の形状として中空糸膜を包含してはいるものの、その記述は主にフィルムまたはシート膜に関するものであり、中空糸膜を乾湿式紡糸法で製造する際に適用できるものではない。乾湿式紡糸法でのエアギャップ部分を冷却する技術についての記載は見られない。
【００１０】
【特許文献１】特開２０００−１５３１３４号公報
【特許文献２】特開２０００−３３４２８１号公報
【特許文献３】特開２００２−０５８９７１号公報
【特許文献４】特開２００４−０２５０６６号公報
【特許文献５】特開２００４−０２５０６７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、高空孔率、高選択透過性、高透水性であって、かつ、中空糸膜生産性、モジュール生産性に優れ、性能の低下をもたらす血液吸着を抑制された中空糸膜、特に血液浄化器用に適した選択透過性中空糸膜を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、下記の構成を有する。
（１）内径が１５０〜３００μm、膜厚が５〜３０μmである中空糸型血液浄化膜であって、該中空糸型血液浄化膜１本の降伏強力が８．５MPa以上１４．５MPa以下、該中空糸型血液浄化膜を内挿したモジュールを用いて測定した５％ウシアルブミン水溶液によるアルブミン篩い係数をＳＣａｌｂ（Ａ）、ウシ全血によるアルブミン篩い係数をSCalb（Ｂ）とした時、SCalb（Ａ）／SCalb（Ｂ）＜２．５であることを特徴とする中空糸型血液浄化膜。
（２）該中空糸型血液浄化膜の内外両表面を１万倍の倍率で観察した際に、実質的に細孔が観察されないことを特徴とする（１）に記載の中空糸型血液浄化膜。
（３）セルロース誘導体からなることを特徴とする（１）〜（３）いずれかに記載の中空糸型血液浄化膜。
（４）（１）〜（３）いずれか記載の中空糸型血液浄化膜を乾湿式紡糸法により製造する際、紡糸原液吐出口外径Ｄcmの紡糸口金より紡糸原液を吐出し、少なくとも紡糸口金から鉛直下方２５×Ｄcm離れた位置の雰囲気温度を２０℃以下に冷却することを特徴とする中空糸型血液浄化膜の製造方法。
（５）該Ｄの範囲が０．０１〜０．２cmであることを特徴とする（４）に記載の中空糸型血液浄化膜の製造方法。
（６）乾式部長さが０．１〜１００cmであることを特徴とする（４）または（５）に記載の中空糸型血液浄化膜の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の中空糸型血液浄化膜は、高空孔率、高選択透過性、高透水性であって、かつ、中空糸膜生産性、モジュール生産性に優れ、性能の低下をもたらす血液吸着を抑制された中空糸膜であり、特に血液浄化器用に適した中空糸膜として好ましく利用され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
血液浄化膜は、血液との接触により一部の血液成分が吸着し、性能が低下する可能性がある。本発明においては、水系評価によるアルブミンの篩い係数（SCalb（Ａ））と、血液系評価によるアルブミンの篩い係数（SCalb（Ｂ））の比が２．５未満になることによって、性能の低下をもたらす血液成分の吸着が抑制され、血液処理時における性能安定性に優れた血液浄化膜を得ることができる。より好ましくは、２．３以下、さらに好ましくは２．０以下である。なお、本発明においてSCalb（Ａ）とは、ウシアルブミンを５重量／容量％でPBS（リン酸緩衝）溶液に溶解した液を使用し、３７℃の条件下で１．５m2の膜面積（中空糸膜内径基準）を有するモジュールを使用して、アルブミン溶液の流量を２００mL／min、濾過流量を１５mL／minの条件で測定した際の篩い係数を意味する。この際、アルブミンの灌流および濾過開始から３０minを経過した時点で、モジュール流入液のアルブミン濃度（Ci）、モジュール流出液のアルブミン濃度（Co）、濾液のアルブミン濃度（Cf）とから、次式［１］によってふるい係数を算出する。
SCalb＝２×Cf／（Ci＋Co）  ［１］
【００１５】
また、本発明においてSCalb（Ｂ）とは、タンパク濃度６．５±０．５g／dL、ヘマトクリット３０±３％のウシ全血を使用し、３７℃の条件下で１．５m2の膜面積を有するモジュールを使用して、ウシ全血の流量を２００mL／min、濾過流量を１５mL／minの条件で測定した際の篩い係数を意味する。この際、アルブミンの灌流および濾過開始から３０minを経過した時点で、上記SCalb（Ａ）と同様に算出する。
【００１６】
素材表面に吸着することで、血液成分の変性が不可避である。この変性した血液成分は灌流通に剥離することが考えられ、血液成分の活性化を招くことが懸念される。吸着を抑制することで生体適合性の向上が期待される。また血液の粘着が促進され、残血しやすくなる。
これらを改善するためには、内面の平滑化である。従来、内液として紡糸溶液に不活性な流体を使用する製膜方法では、内面からの凝固よりも外面からの凝固がやや支配的で、微妙な外表面緻密、内表面開孔構造であったが、本発明ではノズルと凝固浴との間に設けられた乾式部（エアギャップ部、AG部）で紡糸原液を冷却することにより、内外両表面からの拮抗した凝固が進行し、内面にも比較的緻密な構造が形成され、結果として平滑な血液接触面が得られる。
【００１７】
中空糸膜の内表面の粗さの指標は、原子間力顕微鏡（AFM）による形態観察で評価できる。本発明では、数十μmオーダーのエリアの凹凸が影響すると考えられる血液の活性化（血栓の形成や残血）を評価するのではなく、中空糸膜内表面へのタンパク質層の形成のし易さに影響していると考えられる非常に小さなエリアの凹凸度（nmオーダー）の表面状態を観察することで評価される。血液の活性化は中空糸膜内を流れる血液がいかにスムーズに流れるかということを調べるのであるから、できるだけ広いエリアの凹凸を調べる必要がある。できるだけ広いエリアといっても、内径が２００μm程度の中空糸膜の内表面を観察するのであるから、そのエリアは数十μmオーダー程度となる。それに対して本発明においては、血液タンパクの吸着層の形成され易さであり、血液タンパクが中空糸膜内表面に微妙に留まる程度を調べるのであるから、できるだけ狭い範囲を精度良く測定するのが適切であり、例えば、AFMで測定する範囲は３μm四方が適切である。すなわち、中空糸膜内表面の３μm四方をAFMで観察し、表面粗さ（Ra値）、最大高低差（PV値）で評価する。血液接触直後、瞬時にタンパク吸着層を形成させるには、血液タンパクが中空糸膜内表面に微妙に留まれる程度の凹凸が必要であり、Ra値は７nm以上、１５nm以下が、PV値は８０nm以上、１５０nm以下が好ましい。より好ましくは、Ra値は７．５nm以上、１２nm以下が、PV値は９０nm以上、１４０nm以下である。
【００１８】
本発明における中空糸膜の平均膜厚は５μm以上３０μm以下が好ましい。平均膜厚が大きすぎると、透水性は高くても、中〜高分子量物質の透過性が低下することがある。また、膜厚が大きいと膜面積を大きくした時に血液浄化器の大きさが大きくなってしまい適切ではない。膜厚は薄い方が物質透過性が高まるため好ましく、２５μm以下がより好ましく、２０μm以下がさらに好ましい。平均膜厚が小さすぎると、血液浄化器に必要な最低限の膜強度を維持できないことがある。したがって、平均膜厚は１０μm以上がより好ましく、１５μm以上がさらに好ましい。ここでいう平均膜厚とは、ランダムにサンプリングした中空糸膜５本を測定した平均値である。この時、それぞれの値と平均値との差が、平均値の２割を超えないこととする。
また、中空糸膜の内径は１５０〜３００μmであることが好ましい。内径が小さすぎると、中空糸膜中空部を流れる血液の圧力損失が大きくなるため、溶血の恐れがある。また、内径が大きすぎると、中空糸膜中空部を流れる血液のせん断速度が小さくなるため、濾過に伴い血液のタンパク質が膜の内面に堆積しやすくなる。中空糸膜中空部を流れる血液の圧力損失やせん断速度が適度な範囲となる、より好ましい内径は１５０〜２５０μmである。
【００１９】
本発明において、中空糸膜の降伏強力が８．５〜１４．５MPa／単糸であることが好ましい。このような膜の強さを達成するためには、膜の空孔率を小さくするか膜自体の欠陥を可能な限り排除することが必要となる。しかしながら、膜の空孔率を下げると低透水性の透過性能の低い膜しか得ることが出来ない。本発明では空孔率４０〜８５％の領域で、かつ、実質的にマクロボイドのない、また中空糸膜壁に５０００〜１万倍のＳＥＭ観察で孔の観察されない、欠陥の少ない構造とすることによって、降伏強力を上記の範囲に設定することで血液浄化膜を構成する素材高分子鎖の配向が好ましい程度に抑制され、細孔の開孔状態が最適化されると同時に、素材の結晶領域、配向領域、非晶領域の分布が最適化されるためであると推定される。
【００２０】
中空糸膜を製造する方法としては、製膜溶液を芯液とともに二重管紡糸口金から同時に吐出し、外気と遮断された乾式部（エアギャップ部）を経て凝固浴中に導いて中空糸膜を形成し、巻き取る方法（乾湿式紡糸法）が利用できる。本発明の中空糸膜を得る上で重要な条件としては、製膜溶液の組成、芯液の組成、紡糸口金温度、エアギャップ部分の環境、凝固浴の組成、凝固浴の温度などが挙げられ、特にエアギャップ部での条件は、均一な紡糸原液が相分離を開始し、膜構造の形成が開始される部位であり、膜の特性を規定する上で重要な部分である。
【００２１】
本発明の中空糸膜の素材としては、セルロース、セルロースジアセテート、セルローストリアセテートなどのセルロース系高分子、ポリスルホン、ポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系高分子、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどのアクリル系高分子、酢酸ビニル、エチレン−ビニルアルコール共重合体などのビニルアルコール系高分子など、従来から血液浄化膜の素材として使用されている素材が広く利用可能であるが、セルロースジアセテート、セルローストリアセテートなどのセルロース誘導体が本発明の好ましい特性を得るのに適しており、好ましい。
【００２２】
また、紡糸原液を調製するための溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド系溶媒やジメチルスルホキシド等のスルホキシド系の極性溶媒が用いられる。また、相分離速度の制御を目的としてグリセリンやエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコールなどの非溶媒を添加しても良い。また、酸化防止剤などの添加剤を加えることもできる。
【００２３】
紡糸原液を吐出する際のノズルの温度は、次工程の乾式部（エアギャップ部、AG部）での効果を十分に得るために一般的な中空糸膜製造条件よりは高い温度にすることが好ましい。具体的には、ポリマーとしてセルローストリアセテートを用いる場合には、８０℃以上１８０℃以下が好ましく、９０℃以上１５０℃以下がより好ましい。ノズル温度が低過ぎるとドープの粘度が高くなるため、ノズルにかかる圧力が高くなり紡糸原液を安定に吐出できないことがある。また、ノズル温度が高過ぎると中空糸膜構成材料の劣化が起こる可能性がある。
【００２４】
また、ドラフト比は小さい方が好ましい。具体的には１以上１０以下が好ましく、さらには８以下が好ましい。ここで言うドラフト比は、第１凝固浴出口速度に対するノズルから吐出される紡糸原液の吐出線速度の比である。ドラフト比が大き過ぎると、膜の細孔形成時に張力がかかり、細孔の形状が歪になり、透過性能が低下することがある。
【００２５】
また、本発明の中空糸膜の製造における重要な点は、ノズルより吐出された紡糸原液を凝固浴に導くまでの間の乾式部条件である。乾式部において、冷却開始点を２５×Ｄ〜１００×Ｄcmとするのが好ましく、より好ましくは、２５×Ｄ〜５０×Ｄcmの領域である。温度は５〜３０℃が好ましく、より好ましくは１０〜２０℃である。
実際に中空糸膜を製造するにあたっては、ノズルの紡糸原液吐出口径をＤ[cm]とした時、紡糸口金から２５×Ｄcmだけ離れた領域での雰囲気温度が２０℃以下の条件下で、乾湿式紡糸することが好ましい。紡糸口金から紡糸原液を吐出すると、紡糸原液中の溶媒の蒸発や冷却により相分離の初期段階であるポリマー核の生成および成長が開始される。この段階で冷却しすぎると、核の成長が十分なされず、膜構造が緻密化しやすい。したがって、ポリマー核の成長が十分なされた後に、冷却するとか、凝固槽にて脱溶媒するなど、段階的に膜構造を固定していくことにより、ポリマーの絡み合いを強固にしつつ、制御された細孔構造を得ることが可能となると考えている。このようにすることで、素材高分子の配向を抑制しながらも十分な生産性を確保することができる。冷却部位がこれよりもノズルに近い、あるいは温度が低い場合には、紡糸原液との温度ギャップが大きいため、紡糸原液が急激に冷却されるなどして糸切れしやすく、生産性が低下する問題も生じ易い。冷却部位がこれよりもノズルから遠い、あるいは温度が高い場合には、エアギャップ部分での凝固が不十分となり、凝固浴槽内で糸切れしやすくなるとか、糸質の欠陥が発生しやすくなる。
【００２６】
冷却する手段としては、露点−２０℃以下のエアを風速０．１〜３．０m／sで乾式部を覆うエアギャップ管内に送風するのが好ましい。より好ましくは、０．２〜１．５m／sである。風速のバラツキにより糸が揺れて切れるために、風速変動はＣＶ値で２０％以下が望ましい。風速変動測定は、市販の風速計などを用いて測定することができる。例えば、KANOMAX社製クリモマスター風速計MODEL6531を使用することができる。冷却には、ドープを低温化することでポリマー凝集の速度を速める効果と溶媒を飛ばし、相分離を促進させる効果がある。結果として均一な孔径を形成させることが可能である。
【００２７】
乾式部を低温にすることで、ノズルから吐出された紡糸原液が冷却され、相分離が促進される。この際、乾式部には外気と遮断するためのエアギャップ管を設け、内部を密封するか、もしくは開放系で冷風とすることで、紡糸原液中から溶媒が飛散して、相分離が急激に進み均一な孔径が形成する。このような状態で凝固浴に突入して外面からの凝固が進行することにより、実質的に孔の観測されない欠陥が少なく降伏強力が８．５〜１４．５MPaという高強度で均一な安定性に優れる膜を得ることが出来る。
【００２８】
この際、中空糸膜の内表面では、冷却によって相分離点近くになっているため、またドープの自由エネルギーが低下して、緻密構造が形成される。このような機構によって、膜厚部に実質的にマクロボイドを有さないスポンジ構造を有し、膜の内外両面に緻密層を有する構造の中空糸膜が形成される。このような凝固過程を引き起こすには、エアギャップ部分の温度は２０℃以下が好ましく、１０℃以下がさらに好ましい。
【００２９】
本発明において、Ｄの範囲が０．０１〜０．２cmであることが好ましい。Ｄが小さすぎると製膜原液の粘度が高い場合に、吐出が安定せず、中空糸膜長さ方向に膜径斑が生じるとか、膜構造に欠陥が生じるなどの問題が発生することがある。また、Ｄが大きすぎると過度のドラフトをかける必要が生じ、配向や結晶化して所望の膜性能が得られない可能性がある。したがって、Ｄの範囲は０．０１〜０．１５cmがより好ましく、０．０２〜０．１２cmがさらに好ましい。
【００３０】
本発明において、乾式部長さは０．１〜１００cmとすることが好ましい。乾式部長さが短すぎると、紡糸口金より吐出された紡糸原液中でポリマー核の生成および成長が十分になされない可能性がある。また、乾式部長さが長すぎると、紡糸原液が重力の影響を受け中空糸膜形状が安定しないとか、切断、近傍の糸条との接着などが起こる可能性がある。したがって、乾式部長さは０．１〜５０cmがより好ましく、０．３〜１０cmがさらに好ましい。
【００３１】
乾式部を経て、ゲル化した膜は、凝固浴中を通過させることにより凝固させる。凝固浴は紡糸原液を調製する際に使用した溶媒および／または非溶媒の水溶液が好ましい。凝固浴が水である場合には、紡糸原液が急激に凝固するため中空糸膜外表面に緻密な層が形成されやすい。急激に凝固した表面は開孔率が低い反面、表面粗さのコントロールが困難である。凝固浴を溶媒および／または非溶媒と水との混合液にすることで、凝固時間のコントロールや中空糸膜の表面粗さを適度に調節しやすくなるので好ましい。凝固浴の溶媒濃度は２０質量％以下が好ましく、１５質量％以下がより好ましい。また１質量％でも溶媒が含有されることで、水のみの場合とは構造が大きく変わるので、溶媒濃度の下限は１質量％以上である。より好ましくは５質量％以上である。
凝固浴の温度は凝固速度のコントロールのため１０℃以上５０℃以下が好ましい。さらには２０℃以上４０℃以下が好ましい。凝固浴には、必要に応じてグリセリンやエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコールなどの非溶媒、また酸化防止剤などの添加剤を加えることもできる。
【００３２】
凝固浴を経た中空糸膜は、引き続き洗浄工程において溶媒などの不要な成分を洗い流す。このときに用いる洗浄液は水が好ましく、温度は２０〜８０℃が洗浄効果が高いため好ましい。２０℃未満では洗浄効率が悪く、８０℃超では熱効率が悪いことと、中空糸膜への負担が大きく、保存安定性や性能に悪影響を与えることがある。また、膜は凝固浴工程後も活きており、洗浄浴中で外部から力を加えると膜構造や表面形状、孔形状が変形してしまうことがあるので、洗浄浴を走行する中空糸膜になるべく抵抗がかからないような工夫を施す必要がある。中空糸膜から溶媒や添加剤等の不要な成分を除去するためには、液更新を高めるのが好ましく、従来は、例えば洗浄液のシャワーの中を中空糸膜を走行させるとか、洗浄液の流れと中空糸膜の走行を向流にするなどして洗浄効率を高めていた。しかし、このような洗浄方法を採用すると中空糸膜の走行抵抗が大きくなるため、中空糸膜に延伸をかけて弛んだり縺れたりすることを防ぐ必要があった。
【００３３】
本発明者らは、延伸をかけずに中空糸膜を洗浄することに着眼し、すなわち中空糸膜の進行方向と同一方向に洗浄水を流すことにより中空糸膜に極力延伸をかけずに洗浄を行うという発想にたどりついた。従来、洗浄工程では、表面更新による洗浄効率を向上させるため洗浄液は中空糸膜の進行方向と逆方向に流されているが、このため中空糸膜への洗浄液の抵抗が大きくなり、結果として中空糸膜が伸びやすくなるため過剰な延伸をかける必要があった。
【００３４】
この洗浄液の抵抗をなくすことは、中空糸膜の走行と同一方向に洗浄液を流すことで達成できる。中空糸膜と逆方向に洗浄液を流す場合には、中空糸膜の走行は重力に逆らい上方に向かわなければならなかったが、同一方向に流す場合には下方に向かうことができ、更に中空糸膜の伸びを抑制することができるという副次効果もある。
これらにより、洗浄工程で洗浄液の抵抗を低減できるため中空糸膜の伸びを最小限に抑えることができ、洗浄工程で中空糸膜の伸び量を吸収する必要がなくなり、洗浄工程では実質的に無延伸とすることが可能となった。
【００３５】
本発明において、洗浄工程における中空糸膜の延伸は実質的に無延伸であることが好ましい。ここでいう実質的に無延伸とは洗浄工程中の巻き取りローラーの表面速度比が1以下であることを意味する。一般的な中空糸膜の製造工程において、ノズルから吐出された紡糸原液は、凝固、洗浄、グリセリン付与工程、乾燥工程を通って巻き取られるが、この時、中空糸膜を各工程に導くために回転する駆動ローラーを使用する。中空糸膜の性能を調節するために工程中で延伸を意図的に与えることもあるが、それ以外の場合でも走行する中空糸膜がたるんでローラーに巻きつかないように、工程中あるいは工程間で若干の延伸を加えることがある。中空糸膜の場合、形成した細孔形状を保持するため、性能調節以外の延伸は極力抑える事が望ましい。特に、洗浄工程では、中空糸膜が液中を走行するときに中空糸膜と洗浄液が接触することによる通過抵抗が大きくなり、洗浄工程中では延伸を付与することが多い。洗浄工程における中空糸膜の表面速度比が１を超えると、溶媒、非溶媒の洗浄性が低下するだけでなく中空糸膜に与えるダメージ（すなわち、形成した細孔形状の破壊）が大きくなり、膜の透過性の低下を引き起こすことがある。洗浄工程中の延伸比率は低いほど中空糸膜中の溶媒、非溶媒の洗浄性が高まり、また中空糸膜へのダメージが抑制されるので好ましく、無延伸すなわち、駆動ローラー速度が全て同じであることがより好ましい。
【００３６】
洗浄工程を経た中空糸膜は必要に応じてグリセリン処理を行なう。たとえば、セルロース系高分子からなる中空糸膜の場合はグリセリン浴を経て巻き取る。この場合、グリセリン濃度は３０〜８０質量％が好ましい。３０質量％未満では乾燥時に中空糸膜が縮み易く、保存安定性が悪くなることがある。したがって、グリセリン濃度は３５質量％以上がより好ましく、４０質量％以上がさらに好ましい。また、８０質量％超では中空糸膜に余分なグリセリンが付着しやすく、血液浄化器に組み立てる時に中空糸膜端部の接着性が悪くなることがある。したがって、グリセリン濃度は７８質量％以下がより好ましく、７５質量％以下がさらに好ましい。グリセリン浴の温度は、４０℃以上８０℃以下が好ましい。４０℃未満ではグリセリン水溶液の粘度が高く、中空糸膜の細孔の隅々までグリセリン水溶液が行き渡らない可能性がある。したがって、グリセリン水溶液の温度は４３℃以上がより好ましく、４５℃以上がさらに好ましい。また、グリセリン水溶液の温度が８０℃超では、中空糸膜が熱で変性してしまう可能性がある。したがって、グリセリン水溶液の温度は７７℃以下がより好ましく、７５℃以下がさらに好ましい。
【００３７】
本発明の中空糸膜の形成は、上記のように内外両表面における微妙な凝固過程を経ている。紡糸に使用される芯液は、紡糸原液に対して不活性な流体を使用するのが好ましい。具体的には、例えば、空気、窒素ガス、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピルなどが例示される。水などの凝固性液体、紡糸原液に使用される溶媒などの溶解性液体は内表面からの凝固を過度に促進、あるいは抑制するため好ましくない。
【００３８】
素材高分子鎖の配向を抑制し、本発明の中空糸膜の好ましい降伏強度の値を実現するには、紡糸工程において延伸を抑制するのが好ましい。具体的には1.0〜5.0％の延伸率が好ましく、2.0〜4.0％の延伸率がより好ましい。延伸率がこれよりも低いと糸切れや紡糸機台のローラーへの巻きつきなどが発生し、生産性が低下することがある。延伸率がこれよりも高いと、素材高分子鎖の配向が過度に進行し、本発明の意図する中空糸膜の特性を発現できない可能性がある。
【００３９】
本発明の中空糸膜は、実質的に細孔が観察されないことが好ましい。具体的には、電子顕微鏡により５０００〜１万倍の倍率で中空糸膜の表面を観察した際に、細孔と判断される像が確認できないことが好ましい。ここで、倍率を5000〜10000倍と規定したのは、SEM観測時に電子ビームで膜構造が変化しない領域での高倍率の規定である。このような手法で細孔が観察される膜では、アルブミンなど人体に有用な成分まで透過しやすい膜となってしまい、好ましくない。
【実施例】
【００４０】
以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４１】
１、透水性
透析器の血液出口部回路（圧力測定点よりも出口側）を鉗子で挟んで封止した。37℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、37℃恒温槽で保温した透析器の血液流路側へ純水を送り、透析液側から流出した濾液量を測定した。膜間圧力差（TMP）は
TMP＝（Pi＋Po）／2
とする。ここでPiは透析器入り口側圧力、Poは透析器出口側圧力である。TMPを4点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水性（mL／hr／mmHg）を算出した。このときTMPと濾過流量の相関係数は0.999以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、TMPは100mmHg以下の範囲で測定する。中空糸膜の透水性は膜面積と透析器の透水性から算出する。
UFR（H）＝UFR（D）／A
ここでUFR（H）は中空糸膜の透水性（mL／m2／hr／mmHg）、UFR（D）は透析器の透水性（mL／hr／mmHg）、Aは透析器の膜面積（m2）である。
【００４２】
２、膜面積の計算
透析器の膜面積は中空糸膜の内径基準として求める。
A＝n×π×d×L
ここで、nは透析器内の中空糸膜本数、πは円周率、dは中空糸膜の内径（m）、Lは透析器内の中空糸膜の有効長（m）である。
【００４３】
３、空孔率
１時間以上純水に浸漬した中空糸膜束を９００rpmの回転数で５分間遠心脱液し、重量を測定する。その後、乾燥機中で絶乾し重量を測定する（Mp）。
Wt（空孔に詰まっている水の重量）＝遠心後の糸束の重量−Mp
空孔率（Vt）％＝Ｗｔ／（Ｗｔ＋Ｍｐ／ポリマー密度）×１００
【００４４】
４、降伏強力
東洋ボールドウイン社製テンシロンUTMIIを用いて、引っ張り速度１００mm／min、チャック間距離１００mmで測定した。
【００４５】
５、タンパクリーク量の計算
クエン酸を添加し、凝固を抑制した牛血液をヘマトクリット２５〜３０％、タンパク濃度６〜７g／dlに調製し、３７℃で血液浄化器に２００mL／minで送液し、一定の流速（Qf：ml／min）で血液をろ過する。このとき、ろ液は血液に戻し、循環系とする。１５分毎に濾過流速を測定し、血液浄化器のろ液を採取する。ろ液に含有するタンパクの濃度を測定する。血漿中のタンパク濃度の測定は、体外診断用のキット（マイクロTP−テストワコー、和光純薬工業社）を用いて行う。２時間までのデータをもとに、下の式から平均タンパクリーク量を求め、３Ｌ除水換算時のタンパクリーク量（TPL）を算出する。
積算濾過量(ml)＝t1(min)×Ct1(ml/min)＋(t2-t1)(min)×Ｃt2(ml/min)＋(t3-t2)(min)×Ct3(ml/min)・・・・(t120-tn)(min)×C120min(ml/min)
ｔ：測定時間(min)
Ｃ：濾過流速(ml/min)
ろ液のタンパク濃度＝ａ×Ln(積算濾過量)＋ｂ
各測定点におけるろ液のタンパク濃度とLn(積算濾過量)からａ、ｂを求める。
TPL(平均)＝-a＋b+a×Ln(積算濾過量×２)
TPL(3L除水換算)(g)＝TPL(平均)×30／1000
血液性能の再現性や性能安定性の評価には３L除水換算のTPL値を指標とした。TPL経時変化率（％）は15分後と2時間後のTPL値より求めた。TPL経時変化率は85％以上が好ましい。
【００４６】
６、中空糸膜の内径、外径、膜厚の測定
中空糸膜断面のサンプルは以下のようにして得ることができる。測定には中空形成材を洗浄、除去した後、中空糸膜を乾燥させた形態で観察することが好ましい。乾燥方法は問わないが、乾燥により著しく形態が変化する場合には中空形成材を洗浄、除去したのち、純水で完全に置換した後、湿潤状態で形態を観察することが好ましい。中空糸膜の内径、外径および膜厚は、中空糸膜をスライドグラスの中央に開けられたφ3mmの孔に中空糸膜が抜け落ちない程度に適当本数通し、スライドグラスの上下面でカミソリによりカットし、中空糸膜断面サンプルを得た後、投影機Nikon-Ｖ-12Aを用いて中空糸膜断面の短径、長径を測定することにより得られる。中空糸膜断面1個につき2方向の短径、長径を測定し、それぞれの算術平均値を中空糸膜断面1個の内径および外径とし、膜厚は（外径−内径）／2で算出した。5断面について同様に測定を行い、平均値を内径、膜厚とした。
【００４７】
７、潰れの測定
MOD断面のスライス（5mm）を顕微鏡にて観察する。それぞれの長径と短径から短径／長径の比が1／3以下となるものを潰れとする。
【００４８】
８、偏肉度
中空糸膜100本の断面を200倍の投影機で観察する。一視野中、最も膜厚差がある一本の糸断面について、最も厚い部分と最も薄い部分の厚さを測定する。
偏肉度＝最薄部／最厚部
偏肉度＝１で膜厚が完璧に均一となる。
【００４９】
９、β２ＭＧクリアランス
膜面積1.5m2（中空糸膜内径基準）の血液浄化器に、総タンパク質濃度7.0±0.5g／dLに調整し、37℃に保温したACD 添加牛血漿を血液側流量200mL／minで流し、市販透析液を500mL／min 、ろ過流量15mL／minで流す。血液浄化器出口血漿はろ過流量分のACD 添加生理食塩水と共に、元の血漿の入ったビーカーに戻すリサイクル回路とする。牛血漿にはヒトβ2MGを0.05〜0.1mg／L の濃度になるように添加する。透析開始から5min間隔で20min間、血液入口、出口、透析液出口中のβ2MG濃度を測定する。クリアランスは以下の式で計算する。
CL（β2MG）＝200×［（200×CBi）−（185×CBo）］／（200×CBi）
ここで、CBi ：血液入口部濃度、CBo ：血液出口部濃度である。
また、以下の式で計算される%MBEが±50％を超える場合はデータとして採用しない。
%MBE=100×（MB−MD）／MD
ここでMB：（200×CBi）−（185×CBo）、MD：515×CDoである。
【００５０】
１０、アルブミン篩い係数の測定
（１）ＳＣａｌｂ（Ａ）
ウシアルブミンを５重量／容量％でPBS（リン酸緩衝）溶液に溶解した液を使用し、３７℃の条件下で１．５ｍ２の膜面積（中空糸膜内径基準）を有するモジュールを使用して、アルブミン溶液の流量を２００mL／min、濾過流量を１５mL／minの条件で測定した際の篩い係数を意味する。この際、アルブミンの灌流および濾過開始から３０minを経過した時点で、モジュール流入液のアルブミン濃度（Ｃｉ）、モジュール流出液のアルブミン濃度（Ｃｏ）、濾液のアルブミン濃度（Ｃｆ）とから、次式［１］によってふるい係数を算出する。
ＳＣａｌｂ＝２×Ｃｆ／（Ｃｉ＋Ｃｏ）  ［１］
（２）ＳＣａｌｂ（Ｂ）
タンパク濃度６．５±０．５g／dL、ヘマトクリット３０±３％のウシ全血を使用し、３７℃の条件下で１．５ｍ２の膜面積を有するモジュールを使用して、ウシ全血の流量を２００mL／min、濾過流量を１５mL／minの条件で測定した際の篩い係数を意味する。この際、アルブミンの灌流および濾過開始から３０minを経過した時点で、上記ＳＣａｌｂ（Ａ）と同様に算出する。
【００５１】
１１、中空糸膜の残血性
膜面積１．５ｍ２のモジュールの透析液側を生理食塩水で満たし、健康人から採取したヘパリン加血２００mlを血液バッグに詰め、血液バッグとモジュールをチューブで連結し、３７℃で血液流速１００ml／min、１時間循環する。循環開始前と循環６０分との血液をサンプリングし、白血球数、血小板数を測定する。測定した値はヘマトクリットの値で補正する。
補正値＝測定値（６０分）×ヘマトクリット（０分）／ヘマトクリット（６０分）
補正値から白血球と血小板の変化率を算出する。
変化率＝補正値（６０分）／循環開始前値×１００
６０分循環終了後、生理食塩水で返血し、残血している中空糸膜の本数を数え、以下の基準で判定した。
３本以下：○
４〜１０本：△
１１本以上：×
【００５２】
１２、ＡＦＭ観察（中空糸膜内表面の粗さの測定）
評価する中空糸膜の内表面を露出させたものを試料とした。原子間力顕微鏡SPI3800にて形態観察をした。この時の観察モードはDFMモード、スキャナーはFS-20A、カンチレバーはDF-3、観測視野は３μm四方である。PV値は膜表面の凹凸を測定した際の基準点に対する全測定点の凹凸の最大値と最小値の差であり、Ra値は基準点に対する全測定点の凹凸の算術平均を表す。
【００５３】
（実施例１）
セルローストリアセテート（ダイセル化学社製）17.5質量％、N−メチル−２−ピロリドン（NMP）およびトリエチレングリコール（TEG）を7対3の割合で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を10μm、5μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、105℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め脱気処理した流動パラフィンとともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された57mmの乾式部を通過後、32℃の15質量％NMP／TEG（7／3）水溶液中で凝固させ、50℃の洗浄槽を経た後、65℃、65質量％のグリセリン浴に通過させ、ドライヤーで乾燥し、紡糸速度75m／minで巻き上げた。NZ直下から25mmの位置からAG管内の温度は20℃とした。ノズルの外径は1000μmであった。
得られた中空糸膜の内径は199.5μm、膜厚は15.2μm、偏肉度は0.75であった。
【００５４】
（実施例２）
セルローストリアセテート（ダイセル化学社製）18.0質量％、N−メチル−２−ピロリドン（NMP）およびトリエチレングリコール（TEG）を7対3の割合で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を10μm、5μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、105℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め脱気処理した流動パラフィンとともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断され、12℃に調整された57mmの乾式部を通過後、32℃の15質量％NMP／TEG（7／3）水溶液中で凝固させ、50℃の洗浄槽を経た後、65℃、65質量％のグリセリン浴に通過させ、ドライヤーで乾燥し、紡糸速度75m／minで巻き上げた。NZ直下から25mmの位置からAG管内の温度を10℃とした。ノズルの外径は1000μmであった。
得られた中空糸膜の内径は198.5μm、膜厚は15.6μm、偏肉度は0.77であった。
【００５５】
（実施例３）
セルローストリアセテート（ダイセル化学社製）17.5質量％、N−メチル−２−ピロリドン（NMP）およびトリエチレングリコール（TEG）を7対3の割合で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を10μm、5μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、105℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め脱気処理した流動パラフィンとともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断され、12℃に調整された57mmの乾式部を通過後、32℃の15質量％NMP／TEG（7／3）水溶液中で凝固させ、50℃の洗浄槽を経た後、65℃、65質量％のグリセリン浴に通過させ、ドライヤーで乾燥し、紡糸速度75m／minで巻き上げた。NZ直下から100mmの位置からAG管内の温度を20℃とした。ノズルの外径は1000μmであった。
得られた中空糸膜の内径は199.5μm、膜厚は15.7μm、偏肉度は0.76であった。
【００５６】
（実施例４）
セルローストリアセテート（ダイセル化学社製）17.5質量％、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（NMP）およびトリエチレングリコール（TEG）を7対3の割合で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を10μm、5μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、105℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め脱気処理した流動パラフィンとともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断され、12℃に調整された57mmの乾式部を通過後、32℃の15質量％NMP／TEG（7／3）水溶液中で凝固させ、50℃の洗浄槽を経た後、65℃、65質量％のグリセリン浴に通過させ、ドライヤーで乾燥し、紡糸速度75m／minで巻き上げた。NZ直下から25mmの位置からAG管内の温度を20℃とした。ノズルの外径は300μmであった。
得られた中空糸膜の内径は199.6μm、膜厚は15.3μm、偏肉度は0.79であった。
【００５７】
（比較例１）
セルローストリアセテート（ダイセル化学社製）17.5質量％、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（NMP）およびトリエチレングリコール（TEG）を7対3の割合で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を10μm、5μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、105℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め脱気処理した流動パラフィンとともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断され、12℃に調整された57mmの乾式部を通過後、32℃の15質量％NMP／TEG（7／3）水溶液中で凝固させ、50℃の洗浄槽を経た後、65℃、65質量％のグリセリン浴に通過させ、ドライヤーで乾燥し、紡糸速度75m／minで巻き上げた。NZ直下から25mmの位置からAG管内の温度を40℃とした。ノズルの外径は1000μmであった。
得られた中空糸膜の内径は199.5μm、膜厚は15.2μm、偏肉度は0.78であった。
【００５８】
（比較例２）
セルローストリアセテート（ダイセル化学社製）17.5質量％、N−メチル−２−ピロリドン（NMP）およびトリエチレングリコール（TEG）を7対3の割合で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を10μm、5μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、105℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め脱気処理した流動パラフィンとともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断され、12℃に調整された57mmの乾式部を通過後、32℃の15質量％NMP／TEG（7／3）水溶液中で凝固させ、50℃の洗浄槽を経た後、65℃、65質量％のグリセリン浴に通過させ、ドライヤーで乾燥し、紡糸速度75m／minで巻き上げた。NZ直下から5mmの位置からAG管内の温度を20℃とした。ノズルの外径は1000μmであった。
得られた中空糸膜の内径は200.6μm、膜厚は15.8μm、偏肉度は0.65であった。
【００５９】
（比較例３）
ポリスルホン（アモコ社製P-1700）17質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製K-60）5質量%、DMAc68質量%、水5質量%を50℃で溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を15μm、15μmの2段のフィルターに通した後、40℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として減圧脱気された35質量%DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された600mmのエアギャップ部を通過後、50℃の水中で凝固させた。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は85℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。該中空糸膜約10,000本の束を純水に浸漬し、121℃×1時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束を45℃の窒素気流中で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は201.2μm、膜厚は43.8μmであった。
NZ直下から25mm の位置からAG管内の温度を0℃とした。ノズルの外径は300μmであった。
得られた中空糸膜の内径は201.2μm、膜厚は30.5μm、偏肉度は0.71であった。
【００６０】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明の選択透過性分離膜は、分離特性のバランスが良く、安全性や性能の安定性が高く、かつモジュールの組み立て性に優れており、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する血液浄化器用として好適であるいう利点がある。また、本発明の製造方法により上記特性の選択透過性中空糸膜が、経済的に、かつ安定して製造できるという利点がある。従って、産業界に寄与することが大である。