(57)【要約】【課題】新規Ｓ−メチル−ジヒドロ−ジプラシドンを含む医薬組成物、並びに精神及び眼障害の治療のための上記化合物及び医薬として許容されるその塩の使用の提供。【解決手段】本発明は、精神分裂病、不安障害、例えば、一般化不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害及び恐怖症；不安の精神病エピソード、狼狽、過度の攻撃、緊張、又は精神病に関連する社会的又は感情的引きこもり；精神病気分障害；精神遅延に関連する挙動の乱れ、自閉症、及び行動障害；痴呆、例えば、アルツハイマー病に関連する痴呆；薬物誘導及び神経変性に基づく筋肉機能不全；強迫性障害；トゥーレット症候群；緑内障；及び虚血性網膜症から選ばれる障害又は症状の治療のための上記化合物及び医薬として許容されるその塩の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における、精神分裂病、不安障害、例えば、一般化不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害及び恐怖症；不安の精神病エピソード、狼狽（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、過度の攻撃、緊張、又は精神病に関連する社会的又は感情的引きこもり（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）；精神病気分障害、例えば、重度主要うつ病障害；精神病障害に関連する気分障害、例えば、２極障害に関連する急性躁うつ、及び精神分裂病に関連する気分障害；精神遅延に関連する挙動の乱れ、自閉症、及び行動障害；痴呆、例えば、アルツハイマー病に関連する痴呆；薬物誘導及び神経変性に基づく筋肉機能不全；強迫性障害；トゥーレット（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ）症候群；緑内障；及び虚血性網膜症から選ばれる障害又は症状の治療用医薬組成物であって、上記障害又は症状の治療に有効な量の６−クロロ−５−（２−｛４−［イミノ−（２−メチルスルファニルフェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、又は医薬として許容されるその塩を含む、前記組成物。
【請求項２】
治療される前記障害又は症状が精神分裂病である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
治療される前記障害又は症状が一般化不安障害である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
治療される前記障害又は症状が恐怖症である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
治療される前記障害又は症状が２極障害である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
治療される前記障害又は症状が外傷後ストレス障害である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
治療される前記障害又は症状が痴呆症である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
治療される前記障害又は症状が精神遅延の挙動顕示である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
治療される前記障害又は症状が行動障害の挙動顕示である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
治療される前記障害又は症状が自閉症障害の挙動顕示である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
治療される前記障害又は症状が緑内障である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
治療される前記障害又は症状が虚血性網膜症である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
哺乳動物における、精神分裂病、不安障害、例えば、一般化不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害及び恐怖症；不安の精神病エピソード、狼狽（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、過度の攻撃、緊張、又は精神病に関連する社会的又は感情的引きこもり（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）；精神病気分障害、例えば、重度主要うつ病障害；精神病障害に関連する気分障害、例えば、２極障害に関連する急性躁うつ、及び精神分裂病に関連する気分障害；精神遅延に関連する挙動の乱れ、自閉症、及び行動障害；痴呆、例えば、アルツハイマー病に関連する痴呆；薬物誘導及び神経変性に基づく筋肉機能不全；強迫性障害；トゥーレット（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ）症候群；緑内障；及び虚血性網膜症から選ばれる障害又は症状の治療用医薬組成物であって、上記障害又は症状の治療に有効な量のＳ−メチル−ジヒドロ−ジプラシドン、又は医薬として許容されるその塩を含む、前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明は、精神障害及び眼障害の治療のためのＳ−メチル−ジヒドロ−ジプラシドンを含む医薬組成物、並びに上記化合物及び医療として許容されるその塩の使用に関する。より特に、本発明は、精神分裂病、不安障害、例えば、一般化不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害及び恐怖症（例えば、社会恐怖症、広場恐怖症等）；不安の精神病エピソード、狼狽（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、過度の攻撃、緊張、又は精神病に関連する社会的又は感情的引きこもり（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）；精神病気分障害、例えば、重度主要うつ病障害；精神病障害に関連する気分障害、例えば、２極障害に関連する急性躁うつ、及び精神分裂病に関連する気分障害；精神遅延に関連する挙動の乱れ、自閉症、及び行動障害；痴呆、例えば、アルツハイマー病に関連する痴呆；薬物誘導及び神経変性に基づく筋肉機能不全；強迫性障害；トゥーレット（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ）症候群；緑内障；及び虚血性網膜症から選ばれる障害又は症状の治療のための上記化合物及び医薬として許容されるその塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の構造；
【０００３】
【化１】
2008056700.tif 000002
【０００４】
及び化学名６−クロロ−５−（２｛４−［イミノ−（２−メチルスルファニルフェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを有する、Ｓ−メチル−ジヒドロ−ジプラシドン（Ｓ−ｍｅｔｈｙｌ−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）は、
以下の構造；
【０００５】
【化２】
2008056700.tif 000003
【０００６】
を有する抗精神薬、ジプラシドンの活性な代謝産物である。
【０００７】
ジプラシドン及び関連アリールピペラジニル−（Ｃ2 −Ｃ4 ）アルキレン−ヘテロシクリル化合物、それらの合成方法、並びに精神分裂病タンプの精神障害の治療における、及び不安、狼狽、過度の攻撃、緊張、及び精神病患者における社会的又は感情的引きこもりの除去又は軽減のためのそれらの使用は、１９８９年５月１６日に発行された米国特許第４，８３１，０３１号、１９９３年４月２７日に発行された米国特許第５，２０６，３６６号、１９８９年１１月２８日に発行された米国特許第４，８３３，７９５号、１９９４年５月１７日に発行された米国特許第５，３１２，９２５号、及び１９９４年８月１６日に発行された米国特許第５，３３８，８４６号中に言及されている。強迫性障害及びトゥーレット症候群の治療のためのジプラシドン及びその関連化合物の使用は、１９９８年９月３日に出願された米国特許出願第０９／１４６，２８９号中に言及されている。精神病に関連する挙動兆候の治療のためのジプラシドン及びその関連化合物の使用は、１９９８年１２月８日に出願された米国特許出願第０９／２１６，３４４号中に言及されている。緑内障及び虚血性網膜症の治療のためのジプラシドン及びその関連化合物の使用は、１９９９年５月１８日に出願された米国特許出願第０９／３１４，７９２号中に言及されている。上記特許、特許出願、及びジャーナル記事の全てを、全体として本明細書中に援用する。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の要約
本発明は、哺乳動物における、精神分裂病、不安障害、例えば、一般化不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害及び恐怖症（例えば、社会恐怖症、広場恐怖症等）；不安の精神病エピソード、狼狽（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、過度の攻撃、緊張、又は精神病に関連する社会的又は感情的引きこもり（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）；精神病気分障害、例えば、重度主要うつ病障害；精神病障害に関連する気分障害、例えば、２極障害に関連する急性躁うつ、及び精神分裂病に関連する気分障害；精神遅延に関連する挙動の乱れ、自閉症、及び行動障害；痴呆、例えば、アルツハイマー病に関連する痴呆；薬物誘導及び神経変性に基づく筋肉機能不全；強迫性障害；トゥーレット（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ）症候群；緑内障；及び虚血性網膜症から選ばれる障害又は症状の治療用医薬組成物であって、上記障害又は症状の治療に有効な量のＳ−メチル−ジヒドロ−ジプラシドン、又は医薬として許容されるその塩を含む、前記組成物に関する。
【０００９】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、精神分裂病、不安障害、例えば、一般化不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害及び恐怖症（例えば、社会恐怖症、広場恐怖症等）；不安の精神病エピソード、狼狽（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、過度の攻撃、緊張、又は精神病に関連する社会的又は感情的引きこもり（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）；精神病気分障害、例えば、重度主要うつ病障害；精神病障害に関連する気分障害、例えば、２極障害に関連する急性躁うつ、及び精神分裂病に関連する気分障害；精神遅延に関連する挙動の乱れ、自閉症、及び行動障害；痴呆、例えば、アルツハイマー病に関連する痴呆；薬物誘導及び神経変性に基づく筋肉機能不全；強迫性障害；トゥーレット（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ）症候群；緑内障；及び虚血性網膜症から選ばれる障害又は症状の治療方法であって、上記哺乳動物に、上記障害又は症状の治療に有効な量のＳ−メチル−ジヒドロ−ジプラシドン又は医薬として許容される塩を投与することを含む、前記方法に関する。
【００１０】
用語“治療する”とは、本明細書中に使用するとき、この用語が適用される障害又は症状、又は当該障害又は症状の１以上の兆候を、反転させ、軽減し、その進行を阻害し、又は予防することをいう。用語“治療”とは、本明細書中に使用するとき、直前に定義したような“治療する”行為をいう。
【００１１】
本発明は、上記方法であって、Ｓ−メチル−ジヒドロ−ジプラシドンの放射性標識形態が、Ｓ−メチル−ジヒドロ−ジプラシドンの代わりに使用される方法にも関する。Ｓ−メチル−ジヒドロ−ジプラシドンの好ましい放射性標識化合物は、その放射性標識が、 3Ｈ，11Ｃ， 2Ｈ，13Ｃ，14Ｃ，18Ｆ， 123Ｉ、及び 125Ｉから選ばれるものである。このような放射性化合物は、代謝薬物動態試験における研究及び診断ツールとに、そして動物とヒトの両者における結合アッセイにおいて有用である。
【００１２】
式（１）の化合物の医薬として許容される酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヒドロヨウ素酸、及びマンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ  ａｃｉｄ）の塩である。
【００１３】
本発明のより特別な態様は、治療される障害又は症状が精神分裂病である前記方法に関する。
【００１４】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が一般化不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害及び恐怖症から選ばれる前記方法に関する。
【００１５】
本発明の他のより特別な様態は、治療される障害又は症状が強迫性障害である前記方法に関する。
【００１６】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が緑内障である前記方法に関する。
【００１７】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が虚血性網膜症である前記方法に関する。
【００１８】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が２極性障害である前記方法に関する。
【００１９】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状がトゥーレット症候群である前記方法に関する。
【００２０】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が薬物誘導筋肉機能不全である前記方法に関する。
【００２１】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が神経変性に基づく筋肉機能不全である前記方法に関する。
【００２２】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が精神障害に関連する気分障害、例えば、２極性障害に関連する急性躁うつ、又は精神分裂病に関連する気分障害である、前記方法に関する。
【００２３】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が精神遅延に関連する挙動の乱れ、自閉症障害、又は行動障害である前記方法に関する。
【００２４】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が、血管性痴呆、ＨＩＶ疾患による痴呆、頭部外傷による痴呆、パーキンソン病による痴呆、ハンチントン舞踏病による痴呆、ピック（Ｐｉｃｋ’ｓ）病による痴呆、クロイツフェルト−ヤコブ（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ）病による痴呆、物質誘導持続性痴呆、多病因による痴呆、及び特定されない（ｎｏｔ  ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ（ＮＯＳ））痴呆から選ばれる前記方法に関する。
【００２５】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が、アルツハイマー型の痴呆であり、かつ、合併症のない早期に開始するアルツハイマー型の痴呆、妄想を伴う早期に開始するアルツハイマー型の痴呆、うつの気分を伴う早期に開始するアルツハイマー型の痴呆、合併症のない後期に開始するアルツハイマー型の痴呆、妄想を伴う後期に開始するアルツハイマー型の痴呆、及びうつの気分を伴う後期に開始するアルツハイマー型の痴呆から成る群から選ばれる前記方法に関する。
【００２６】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症、社会恐怖症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、一般化不安障害、物質誘導不安障害、及び特定されない（ＮＯＳ）不安障害から選ばれる前記方法に関する。
【００２７】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が精神病気分障害である前記方法に関する。
【００２８】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が、うつ障害、２極性障害、うつの特徴をもつ気分障害、主要うつ様エピソードを伴う気分障害、躁の特徴をもつ気分障害、混合特徴をもつ気分障害、物質誘導気分障害、及び特定されない（ＮＯＳ）気分障害から選ばれる前記方法に関する。
【００２９】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状は、主要うつ障害（単一エピソード）、及び主要うつ障害（再発）から成る群から選ばれる前記方法に関する。
【００３０】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が、２極性Ｉ又はII障害（単一躁エピソード）、２極性Ｉ又はII障害（最新エピソード低躁）、２極性Ｉ又はII障害（最新エピソード躁）、２極性Ｉ又はII障害（最新エピソード混合）、２極性Ｉ又はII障害（最新エピソードうつ）、循環気質障害、及び特定されない（ＮＯＳ）２極性障害から選ばれる前記方法に関する。
【００３１】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が偏執病型、分裂型、緊張型、等質型又は残りの型の精神分裂病である前記方法に関する。
【００３２】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が、精神遅延の挙動顕示である前記方法に関する。
【００３３】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が、行動障害の挙動顕示である前記方法に関する。
【００３４】
本発明の他のより特別な態様は、治療される障害又は症状が自閉症の挙動顕示である前記方法に関する。
【００３５】
本明細書中に言及する精神病障害及び症状は全て、当業者に知られており、そしてｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４（ＤＭＳ  IV）中に定義されており、これを全体として本明細書中に援用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明の詳細な説明
Ｓ−メチル−ジヒドロ−ジプラシドンを、ジヒドロ−ジプラシドンを、メチル化剤（例えば、インドメタン又はジアゾメタン）、好ましくはインドメタンと反応させることにより製造することができる。それは、典型的には、低級アルカノール溶媒、例えば、メタノール、エタノール又はプロパノール、好ましくはメタノール中、約０℃〜ほぼ上記溶媒の還流温度の温度において、好ましくは約室温において、強塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム又はナトリウムｔ−プトキシド、又は炭酸カリウム又はナトリウムの存在下で、行われる。
【００３７】
ジヒドロ−ジプラシドンは、１９９９年８月１０日に発行された米国特許第５，９３５，９６０中に記載されている。この特許を、全体として本明細書中に援用する。
【００３８】
Ｓ−メチル−ジヒドロ−ジプラシドンの医薬として許容される酸付加塩を、慣用のやり方で、遊離塩基（Ｉ）の溶液又は懸濁液を、１化学当量の医薬として許容される酸で処理することにより調製する。慣用の濃縮及び再結晶化技術を、上記塩の単離において使用する。好適な酸の例示は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルクロン酸、糖酸（ｓａｃｃｈａｒａｔｅ  ａｃｉｄ）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びグルコン酸である。
【００３９】
Ｓ−メチル−ジヒドロ−ジプラシドン及びその医薬として許容される塩（まとめて以下、“本発明の活性化合物”という。）は、製薬実務において、単独で、又は好ましくは、医薬として許容される担体又は希釈剤とともに、ヒト患者に投与されうる。このような化合物は、経口又は非経口的に投与されうる。非経口投与は、特に静脈内及び筋中投与を含む。さらに、本発明の活性化合物を含む医薬組成物中、活性成分対担体の重量比は、通常、１：６〜２：１、そして好ましくは、１：４〜１：１の範囲内にある。しかしながら、いずれの場合にも、選ばれる比は、上記活性成分の溶解性、企図される投与量、及び投与の経路のような要因に依存するであろう。
【００４０】
本発明の活性化合物は、経口、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋中、胸骨内及び輸注技術）、直腸、鼻内又は表在局所を介して、哺乳動物に投与されうる。一般に、上記化合物は、最も望ましくは、約０．５〜約５００mg／日の範囲の投与量で、単一又は分割投与（すなわち、１〜４投与／日）で投与される。但し、処置される患者の種、体重、及び症状、並びに選ばれた特定の投与経路に依存して必ず変動が生じるであろう。しかしながら、約１０mg〜約８０mg／kg体重／日の範囲内の投与量レベルが最も望ましくは使用される。それにも拘らず、処置される動物の種、及び上記薬物に対するその個体の応答、並びに選ばれた医薬配合品のタイプ及びその投与が行われる期間及び間隔に依存して変動が生じうる。ある場合には、上述の範囲の下限未満の投与量レベルが適量レベルよりもよいであろうし、一方、他の場合には、より多量の投与量が有害な副作用を引き起こさずに使用されうる。但し、このようなより高い投与量レベルは、まず、１日を通じて投与のための数個の低投与量に分割される。
【００４１】
本発明の活性化合物は、先に示した経路のいずれかにより、単独に又は医薬として許容される担体又は希釈剤とともに投与されうる。より特に、本発明の新規治療剤は、多種多様な異なる投与形態で投与されうる。すなわち、それらは、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハード・キャンディー、粉末、スプレー、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐剤、ゼリー、ジェル、ペースト（ｐａｓｔｅｓ）、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップその他の形態でさまざまな医薬として許容される不治性担体と併合されうる。このような担体は、固体希釈剤又は増量剤、滅菌水性媒質、及び各種非毒性有機溶媒等を含む。その上、経口医薬組成物は、好適には、甘味料及び／又は香味料が添加されうる。一般に、治療的に有効な本発明の化合物は、約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルにおいて、上記投与形態中、存在する。
【００４２】
上述の各種障害及び症状の治療における経口使用のために、本発明の活性化合物は、例えば、錠剤又はカプセルの形態で、又は水性溶液又は懸濁液として投与されうる。各種賦形剤、例えば、微晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、及びグリシンを含有する錠剤は、各種崩壊剤、例えば、デンプン（そして好ましくは、コーン、ポテト又はタピオカ・デンプン）、アルギン酸、及び特定の錯ケイ酸塩とともに、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアロシアの如き顆粒化バインダーとともに、使用されうる。さらに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化目的のためにしばしば非常に有用である。類似タイプの固体組成物も、ゼラチン・カプセル内の増量剤として使用されうる；この点で好ましい材料は、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレン・グリコールをも含む。水性懸濁液、及び／又はエリキシルが経口投与のために望ましいとき、上記活性成分は、各種甘味料又は香味剤、着色料又は染料、そして望ましい場合、乳化剤、及び／又は、懸濁剤とも、水、エタノール、プロピレン・グリコール、グリセリン及びそれらの各種併合物とともに、併合されうる。
【００４３】
非経口投与のためには、ゴマ又はピーナッツ油中又は、水性プロピレン・グリコール中の本発明の化合物の溶液が使用されうる。水性溶液は、必要により、好適には緩衝液化され（好ましくは８より高いpH）であるべきであり、そして液体希釈剤は、まず、等張にされる。上記水性溶液は、静脈内注射目的のために好適である。油性溶液は、動脈内、筋肉中、及び皮下注射目的のために好適である。滅菌条件下の上記溶液の全ての製造は、当業者に周知の標準的な技術により容易に達成される。
【００４４】
筋肉中、非経口、及び静脈内使用のために、上記活性成分の滅菌溶液が調製されることができ、そしてその溶液のpHは、好適には調整され、かつ緩衝液化されるべきである。静脈内使用のためには、溶質の合計濃度は、コントロールされ、かつ、調製品は等張にされるべきである。
【００４５】
さらに、眼障害、例えば、緑内障、及び虚血性網膜症を治療するとき、本発明の化合物を局所的に投与することもでき、そしてこれは、標準的な製薬実務に従って、クリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、パッチ、軟膏その他により行われうる。
【００４６】
以下の実施例は、Ｓ−メチル−ジヒドロ−ジプラシドンの合成を例示する。
【実施例】
【００４７】
実施例１
６−クロロ−５−（２−｛４−［イミノ−（２−メチルスルファニルフェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
水酸化カリウム（１．８２グラム）を、窒素雰囲気下メタノール（１３００ml）に添加し、そして２１℃で１５分間撹拌した。ジヒドロ−ジプラシドン（１３．０グラム、３１．３mmol）を添加し、そして上記混合物を、溶液が形成されるまで２１℃で撹拌する。ヨードメタン（２．３４ml、３７．７mmol、１．２当量）を添加し、そして上記溶液を２１℃で一夜撹拌に供する。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、４：１塩化メチレン：イソプロパノールで溶出、２５４nmのＵＶランプで可視化）を用いて追跡した。この反応混合物を真空濃縮し、そして２．０リッターの塩化メチレンと５００mlの水を、残存した固体に添加した。濁った混合物を１５分間撹拌に供し、その後、水層（pH＝９．８）を捨てた。明るいピンク色である塩化メチレン層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そしてＤａｒｃｏ  Ｇ６０を添加して、上記固体を脱色した。上記混合物を２１℃でさらに１５分間撹拌に供し、そしてセライト上で濾過した。上記セライト・フィルター・パッドを５０ml塩化メチレンで洗浄し、そして併合濾液を、真空濃縮して、より明るいピンク色の固体を得た（１３．０５グラム）。シリカゲルと塩化メチレン溶出液を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーを使用してさらに精製することにより、７．３８グラムの標題化合物を得た。融点１０３−１０６℃（蒸発）。マス・スペクトル（ｍ／ｅ，％強度）：４２９（１００，Ｍ＋１），２３６，１９４．13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）１７７．７０，１６６．８３，１４２．３６，１３６．９４，１３６．１７，１３３．１０，１３１．３０，１２９．５１，１２６．８６，１２５．２７，１２４．４６，１１１．０６，５８．８４，５３．１１，３６．０９，３０．９５  ａｎｄ  １５．８７。