(57)【要約】【課題】ラタノプロストに代表されるプロスタグランジン誘導体を効率的かつ安価に、しかも安全に製造する方法を提供する。【解決手段】下記の一般式(I)：2008037782.tif 000009（式中、Phはフェニル基を示し、R1はC1-7アルキル基、C1-7アルケニル基、フェニル基、又はベンジル基を示す）で表されるプロスタグランジン誘導体の製造方法であって、明細書に記載された連続する工程(1)ないし(8)、又は工程(1)から(8)からなる群から選ばれるいずれか1つの工程若しくは連続する2以上の工程を含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(I)：
【化１】
2008037782.tif 000006
（式中、Phはフェニル基を示し、R1はC1-7アルキル基、C1-7アルケニル基、フェニル基、又はベンジル基を示す）で表されるプロスタグランジン誘導体の製造方法であって、下記の工程：
(1)下記式（II）で表される化合物（Xは0から3個の置換基を有するアロイル基、トリアルキルシリル基、トリアーリルシリル基、及びテトラヒドロキシピラニル基からなる群から選ばれる保護基であり、アロイル基の置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、及びC6-12アリール基からなる群から選ばれる）をアルデヒド体に酸化したのち、下記式(III)で表されるホスホン酸エステル（Ｒ2はC1-6アルキル基又はC6-12アリール基を示す）と反応させて下記式(IV)で表される化合物に変換する工程；
(2)下記式(IV)で表される化合物の側鎖上のオキソ基を還元して下記式(V)で表される化合物に変換する工程；
(3)下記式(V)で表される化合物を水素添加して下記式(VI)で表される化合物に変換する工程；
(4)下記式(VI)で表される化合物の保護基Xを脱離して下記式(VII)で表される化合物に変換する工程；
(5)下記式(VII)で表される化合物の水酸基を保護基P（ただし保護基Pは保護基Xとは異なる保護基であり、トリアルキルシリル基、トリアーリルシリル基、及びテトラヒドロキシピラニル基からなる群から選ばれる）で保護して下記式(VIII)で表される化合物に変換する工程；
(6)下記式(VIII)で表される化合物のラクトン環上のオキソ基を還元して下記式(IX)で表される化合物に変換する工程；
(7)下記式(IX)で表される化合物をハロゲン化4-カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムと反応させて下記式(X)で表される化合物に変換する工程；及び
(8)下記式(X)で表される化合物のカルボキシル基をエステル化して下記式(XI)で表される化合物に変換した後に保護基Pを脱離する工程
【化２】
2008037782.tif 000007
【化３】
2008037782.tif 000008
（上記式(III)ないし式(XI)においてPhはフェニル基を示す）を含む方法。
【請求項２】
Xがベンゾイル基であり、及び／又はPがテトラヒドロキシピラニル基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
R1がイソプロピル基である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
上記工程(2)において還元剤として(S)-1,1'-ビナフチル-2-2'-ジオキシアルミニウムヒドリドを用いて不斉還元を行う請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式(I)で表されるプロスタグランジン誘導体の製造方法であって、請求項１に記載の工程(1)から(8)からなる群から選ばれるいずれか1つの工程又は連続する2以上の工程を含む方法。
【請求項６】
Xがベンゾイル基であり、及び／又はPがテトラヒドロキシピラニル基である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
R1がイソプロピル基である請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の一般式(I)で表されるプロスタグランジン誘導体の製造用中間体として使用するための化合物であって、請求項１に記載の式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、及び式(XI)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はラタノプロストなどのプロスタグランジン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン誘導体のうち局所的に使用したとき眼圧を降下させる誘導体が多数存在することが知られていたが（EP 0170258及びEP 0253094）、13,14-ジヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノルPGF2αイソプロピルエステルのうち下記の構造式で表される光学活性体（以下、この化合物を「ラタノプロスト」と呼ぶ）が高い有効性を有しており、緑内障治療薬として利用できることが報告された（WO90/02553）。
【化１】
2008037782.tif 000002
【０００３】
ラタノプロストはプロスタグランジンF2αに類似の化学構造を有していることから、その合成にはコーリー法（J. Am. Chem. Soc., 91(20), pp.5675-5677, 1969）に準じた製造方法（いわゆるコーリーラクトンから製造する方法）が提案されている。この方法によりラタノプロストを製造する場合のキーステップは、(1)ラタノプロストの11位及び15位に相当する水酸基の保護；(2)ラタノプロストの15位に相当する水酸基の特定立体配置（（R）-配置）の導入；及び(3)ラタノプロストの13位及び14位に相当する単結合の導入である。
【０００４】
これらの工程に関して、WO92/02496にはラタノプロストの11位及び15位に相当する水酸基を保護した後に二重結合へ水素化を行い、ラタノプロストの13及び14位に相当する結合を単結合とする方法が開示されている。
WO93/00329には、ラタノプロストの11位及び15位に相当する水酸基を保護せずにラタノプロストの8位に相当する位置に側鎖（1位から7位までの骨格）としてカルボキシアルケニル基を導入する方法が開示されている。
WO03/08368には、ラタノプロストの15位に特定立体配置の水酸基を導入するためにホウ素系不斉還元試薬及び(-)-クロロジイソピノカンフェニルボランを用い、さらにラクトン開環体を製造中間体として利用する方法が開示されている。
WO01/55101には、ラタノプロストの11位に相当する水酸基を保護せずにラタノプロストの8位に相当する位置に側鎖（1位から7位までの骨格）としてカルボキシアルケニル基を導入する方法が開示されている。
US 2006/0079693には、ラタノプロストの12位に相当する位置に側鎖（13位から17位までの骨格）として3-オキソ-5-フェニル-1,4-ペンタジエニル基を導入した化合物を製造中間体として利用する方法が開示されている。
【０００５】
また、ラタノプロストそれ自体の製造方法ではないがその前駆体として利用可能な化合物を製造する方法も知られている。
例えば、特開昭48-18259号公報の実施例3、No.1にはコーリーラクトンから13,14-ジヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノルPGF2αを製造する方法が開示されており、US 3,971,826の実施例3ないし7及び実施例25にはコーリーラクトンから11, 15-ビステトラヒドロピラニルオキシ-13,14-ジヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノルPGF2αを製造する方法が開示されている。
【０００６】
これらの製造方法は、それぞれ細部で異なるものの工程数が多く煩雑であり、工業的に満足できる全収率で目的物を得ることができないという問題を有している。特に、ラタノプロストの15位に相当する位置に特定立体配置の水酸基を導入する工程において、不斉識別できない還元剤を用いた場合は後の分離工程に大きな負担がかかるという問題があり、不斉還元に (-)-クロロジイソピノカンフェニルボランなどの高価な試薬を用いたり、基質に対して必要とされる反応試薬の使用量が多いという問題もある。さらに、水素化ジイソブチルアルミニウムなど危険性の高い原料を用いる場合もあり、保護されていない箇所を中心として副反応が起こりやすいという問題もある。
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc., 91(20), pp.5675-5677, 1969
【特許文献１】国際公開WO90/02553
【特許文献２】国際公開WO92/02496
【特許文献３】国際公開WO93/00329
【特許文献４】国際公開WO03/08368
【特許文献５】国際公開WO01/55101
【特許文献６】米国特許公開 2006/0079693号公報
【特許文献７】特開昭48-18259号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、ラタノプロストに代表されるプロスタグランジン誘導体を効率的かつ安価に、しかも安全に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、下記の工程によりラタノプロストを含むプロスタグランジン誘導体を極めて高率的に、かつ安価で安全に製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明により、下記の一般式(I)：
【化２】
2008037782.tif 000003
（式中、Phはフェニル基を示し、R1はC1-7アルキル基、C1-7アルケニル基、フェニル基、又はベンジル基を示す）で表されるプロスタグランジン誘導体の製造方法であって、下記の工程：
(1)下記式（II）で表される化合物（Xは0から3個の置換基を有するアロイル基、トリアルキルシリル基、トリアーリルシリル基、及びテトラヒドロキシピラニル基からなる群から選ばれる保護基であり、アロイル基の置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、及びC6-12アリール基からなる群から選ばれる）をアルデヒド体に酸化したのち、下記式(III)で表されるホスホン酸エステル（Ｒ2はC1-6アルキル基又はC6-12アリール基を示す）と反応させて下記式(IV)で表される化合物に変換する工程；
(2)下記式(IV)で表される化合物の側鎖上のオキソ基を還元して下記式(V)で表される化合物に変換する工程；
(3)下記式(V)で表される化合物を水素添加して下記式(VI)で表される化合物に変換する工程；
(4)下記式(VI)で表される化合物の保護基Xを脱離して下記式(VII)で表される化合物に変換する工程；
(5)下記式(VII)で表される化合物の水酸基を保護基P（ただし保護基Pは保護基Xとは異なる保護基であり、トリアルキルシリル基、トリアーリルシリル基、及びテトラヒドロキシピラニル基からなる群から選ばれる）で保護して下記式(VIII)で表される化合物に変換する工程；
(6)下記式(VIII)で表される化合物のラクトン環上のオキソ基を還元して下記式(IX)で表される化合物に変換する工程；
(7)下記式(IX)で表される化合物をハロゲン化4-カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムと反応させて下記式(X)で表される化合物に変換する工程；及び
(8)下記式(X)で表される化合物のカルボキシル基をエステル化して下記式(XI)で表される化合物に変換した後に保護基Pを脱離する工程
【化３】
2008037782.tif 000004
【化４】
2008037782.tif 000005
（上記式(III)ないし式(XI)においてPhはフェニル基を示す）を含む方法が提供される。
【００１０】
本発明の好ましい態様によれば、Xがベンゾイル基であり、及び／又はPがテトラヒドロキシピラニル基である上記の方法、及びR1がイソプロピル基である上記の方法；上記工程(2)において還元剤として(S)-1,1'-ビナフチル-2-2'-ジオキシアルミニウムヒドリドを用いて不斉還元を行う上記の方法が提供される。
【００１１】
また、本発明により、上記の一般式(I)で表されるプロスタグランジン誘導体の製造方法であって、上記の工程(1)から(8)からなる群から選ばれるいずれか1つの工程又は連続する2以上の工程を含む方法が提供される。
別の観点からは、本発明により、上記一般式(I)で表されるプロスタグランジン誘導体の製造用中間体として使用するための化合物であって、請求項１に記載の式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、及び式(XI)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物が提供される。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の製造方法によれば、一般式(I)で表されるプロスタグランジン誘導体を高収率で安価に、かつより安全な工程で効率的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
一般式(I)においてＲ1はC1-7アルキル基、C1-7アルケニル基、フェニル基、又はベンジル基を示す。アルキル基としては直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基を用いることができるが、好ましくは直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、より好ましくは分枝鎖状アルキル基を用いることができる。特に好ましいのはイソプロピル基である。アルケニル基中に含まれる二重結合の個数は特に制限されないが、通常は1又は2個程度である。二重結合に起因する立体配置は特に限定されず、Z体又はE体のいずれであってもよい。
【００１４】
本発明の方法の工程(1)では、出発原料として天然型プロスタグランジン合成の中間体として汎用されている式(II)で表されるコーリーラクトンを用いることができる。Xとしては0から3個の置換基を有するアロイル基、トリアルキルシリル基、トリアーリルシリル基、及びテトラヒドロキシピラニル基からなる群から選ばれる保護基を用いることができる。アロイル基としてはベンゾイル基やナフトイル基などを用いることができる。アロイル基が置換基を有する場合には、該置換基はハロゲン原子、C1-6アルキル基、及びC6-12アリール基からなる群から選ばれる。芳香環上の置換基の位置は特に限定されず、2個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子から選択され、C1-6アルキル基としては直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基を用いることができる。C6-12アリール基としてはフェニル基又はナフチル基などが挙げられる。トリアルキルシリル基としてはトリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基などを挙げることができ、トリアリールシリル基としてはトリフェニルシリル基などを挙げることができる。Xとしてはアロイル基が好ましく、より好ましくは無置換アロイル基であり、特に好ましくはベンゾイル基である。好ましい式(II)の化合物は[3aR-(3aα,4α,5α,6aα)]- 5-(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ-4-(ヒドロイキシメチル)-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オンであり、例えば米国特許第3892795号明細書に記載された方法で得ることができる。
【００１５】
式(IV)の化合物は例えばXがベンゾイルである式(II)の化合物を酸化してアルデヒド体に変換したのち、例えば塩基性条件下で（2-オキソ-4-フェニルブチル）ホスホン酸ジメチルとホーナー・エモンス反応を行うことによって得ることができる。アルデヒド体への酸化は当業界で利用可能な方法であれば特に制限されないが、例えば、ジメチルスルホキシド中で1,3-ジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる方法などが挙げられる。酸化反応においてオルト燐酸を加えるとより良好な結果が得られる場合がある。反応条件は特に制限されないが、例えば20℃〜50℃で0.5時間から5時間程度反応させることができ、式(II)で表される化合物に対して1,3-ジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドを1〜5モル当量、オルト燐酸を0.1〜1モル当量程度用いることが望ましい。ホーナー・エモンス反応に用いられる塩基性条件の調製には、例えばアルカリ金属アルコラートや有機アミンなどを用いることができるが、トリエチルアミンを用いることが好ましい。この反応において塩化リチウムなどのアルカリ金属塩を加えることも好ましい。ホーナー・エモンス反応の溶媒は特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合溶媒などを好ましく使用できる。反応条件も特に制限されないが、例えば-25℃〜25℃で0.5時間から5時間反応させることができ、式(II)で表される化合物に対して（2-オキソ-4-フェニルブチル）ホスホン酸ジメチルを1〜3モル当量、有機アミンを1〜3モル当量、塩化リチウムを1〜3モル当量程度用いることが好ましい。
【００１６】
工程(2)における式(IV)で表される化合物の側鎖上のオキソ基の還元は、例えば、プロスタグランジン類の製造に関する刊行物に記載されたエノン還元に適する試薬を用いて行うことができる（「側鎖」とはラクトン環を含む2環構造に結合した5-フェニル-3-オキソ-1-ペンテニル基のことである）。より具体的には、水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、水酸化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素化合物、水素化リチウムアルミニウムなどが挙げられる(J. Am. Chem. Soc., 94, 861, 1972; J. Am. Chem. Soc., 106, 6717, 1984)。オキソ基を還元することによりラタノプロストの15位に相当する水酸基が(R)配置及び(S)配置である2種のジアステレオマーの混合物が得られる場合がある。本発明の方法において次工程に用いられる光学異性体はラタノプロストの15位に相当する水酸基が(R)配置の化合物（上記式(V)で表される光学活性体）であることから、上記の場合には還元により得られた生成物を必要に応じてカラムクロマトグラフィーや再結晶などの分離・精製操作に付して目的物である式(V)で表される化合物を得る必要がある。
【００１７】
また、このような分離・精製工程を回避するためにオキソ基の還元を立体選択的に行うことが好ましい。立体選択的な還元としては、酵素や微生物を使った還元、(-)-クロロジイソピノカンフェニルボランなどの不斉試薬を用いた還元などが挙げられるが、好ましくは(S)-1,1-ビ-2-ナフトール、エタノール、及び水素化リチウムアルミニウムをそれぞれ当量反応させることにより調製される水素化物錯体である(S)-1,1'-ビナフチル-2-2'-ジオキシアルミニウムヒドリドが使用できる（米国特許第428,581号明細書、特公昭61-2049号公報、及び特公昭62-36012号公報）。溶媒は特に限定されないが、例えば、塩化メチレン又はテトラヒドロフランあるいはそれらの混合溶媒を好ましく使用できる。反応条件も特に制限されないが、例えば-80℃〜-50℃で0.5時間から5時間反応を行うことができ、式(IV)で表される化合物に対して(S)-1,1-ビ-2-ナフトール、エタノール、水素化リチウムアルミニウムをそれぞれ1〜10モル当量程度用いることが望ましい。
【００１８】
工程(3)に従い、式(V)で表される化合物を水素添加して式(VI)で表される化合物に変換することができる。水素添加は通常使用される水素添加用触媒の存在下で行うことができる。触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭、白金−活性炭またはロジウム−活性炭などを挙げることができるが、好ましくはパラジウム−活性炭である。上記の水素添加反応は塩基性物質の存在下に行うことが好ましいが、例えば、塩基性物質としてトリエチルアミンなどを用いることができる。溶媒の種類は特に限定されないが、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、又は酢酸エチル、あるいはそれらの混合溶媒を好ましく使用できる。反応条件も特に制限されないが、例えば0℃〜40℃で1時間から10時間反応させることができ、式(V)で表される化合物の1質量部に対してパラジウム−活性炭などの触媒を0.05〜2質量部用い、式(V)で表される化合物1容量部に対してトリエチルアミンなどの塩基性物質を0.1〜1容量部程度用いることができる。
【００１９】
工程(4)に従い、式(VI)で表される化合物を脱保護して式(VII)で表される化合物を製造することができる。脱保護反応は保護基Xの種類により適宜の方法を選択することができる。保護基の脱離の条件に関しては、例えばProtective Groups in Organic Syntheses, Theodora W. Green et al., John Wiley & Sons, Incなどを参照することができる。例えばXがベンゾイルの場合には、メタノールなどプロトン性溶媒中で塩基性物質、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩を作用させることにより脱保護することができる。反応条件は特に制限されないが、5℃〜40℃で1時間から5時間反応させることができ、式（VI）の化合物に対して炭酸カリウムを1〜20モル当量程度使用することができる。
【００２０】
工程(5)に従い、式(VII)で表される化合物に保護基Pを導入して式(VIII)で表される化合物を製造することができる。保護基の導入反応は保護基Pの種類に応じて適宜選択することができ、反応条件はGreenらの上掲書を参照することができる。保護基Pとしてはテトラヒドロピラニル基が好ましい。保護基Pがテトラヒドロピラニルである場合、酸又はその塩、例えば塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、又はp-トルエンスルホン酸ピリジニウム塩などの存在下でジヒドロピランを作用させることにより保護基導入を行うことができる。溶媒の種類は特に限定されないが、例えば塩化メチレンやテトラヒドロフランなどを好ましく使用できる。反応条件も特に制限されないが、例えば5℃〜40℃で1時間から10時間反応させることができ、式(VII)で表される化合物に対してジヒドロピランを2〜5モル当量、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム塩を0.01〜0.2モル当量程度用いることが好ましい。
【００２１】
工程(6)に従い、式(VIII)で表される化合物のラクトン環上のオキソ基を還元して式(IX)で表される化合物を製造することができる。ラクトン環上のオキソ基の還元のために用いられる還元剤の種類は特に限定されないが、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニウムビス(2-メトキシエトキシ)（＝ヴィットライド試薬）などを用いることができ、水素化ナトリウムアルミニウムビス(2-メトキシエトキシ)を用いることが好ましい。上記還元反応は、例えば欧州特許第362686号やCZ 287482などに記載された方法に準じて行うことができる。溶媒の種類は特に制限されないが、例えばトルエンが好ましい。反応条件も特に制限されないが、例えば-90℃〜-50℃で1時間から10時間反応させることが好ましく、式(VIII)で表される化合物に対して水素化ナトリウムアルミニウムビス(2-メトキシエトキシ)を0.5〜3モル当量程度用いることが好ましい。
【００２２】
式(IX)で表される化合物から式(X)で表される化合物への変換は、ウィッテッヒ反応に従って行うことができ、ウィッティヒ反応に通常用いられる塩基や溶媒を用いて反応を行うことができる。塩基としては、例えばナトリウムアミド、カリウム第三ブチラート、水酸化ナトリウム、又はブチルリチウムが好ましく使用でき、溶媒としては、例えばジグライム、ジメチルスルホシド、ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフランなどが好ましい。ウィッティヒ試薬としては、例えば（4-カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロマイドを用いることができる。反応条件は特に限定されないが、式(IX)で表される化合物に対してウィッティヒ試薬を1〜5モル当量程度、塩基を1〜10モル当量程度用いることが好ましい。
【００２３】
式(X)で表される化合物から式(XI)で表される化合物への変換は、目的のエステルの種類に応じて通常のエステル合成法として使用される方法により適宜行うことができる。例えば、アルキルエステルを製造するためにはヨウ化アルキルを式(X)で表される化合物に反応させることが好ましい。例えばR1がイソプロピル基であるラタノプロストを製造する場合には炭酸セシウムの存在下でヨウ化イソプロピルを使うことができる。溶媒の種類は特に制限されないが、ジメチルホルムアミドを好ましく使用できる。反応条件も特に制限されないが、例えば10℃〜50℃で1時間から10時間反応を行うことができ、式(X)で表される化合物に対してヨウ化アルキルを1〜5モル当量、必要に応じて炭酸セシウムなどの塩基を1〜5モル当量使用することが好ましい。
【００２４】
式(XI)で表される化合物の脱保護反応は保護基の種類に応じて適宜行うことができ、例えばProtective Groups in Organic Syntheses, Theodora W. Green et al., John Wiley & Sons, Incなどを参照することができる。保護基Pがテトラヒドロピラニル基である場合、酸性化で脱保護を行うことができ、例えばp-トルエンスルホン酸存在下で脱保護を行うことができる。溶媒の種類は特に制限されないが、例えばエタノール、イソプロパノール、又はそれらの混合液などを好ましく使用できる。反応条件も特に制限されないが、例えば20℃〜60℃で1時間から10時間反応を行うことができ、式(X)で表される化合物に対して酸を0.01〜0.3モル当量程度用いることが好ましい。
【００２５】
上記の工程(1)ないし(8)では、各工程の目的物又は中間体化合物の分離・精製のための操作を付してもよい。例えば、必要に応じてカラムクロマトグラフィーや再結晶などの通常の手段による精製操作を付加してもよい。あるいは各工程において得られる目的物を精製することなく次の工程の原料として用いてもよい。
なお、上記工程(1)から(8)を連続して行う方法のほか、上記工程(1)から(8)のうちのいずれか1工程、又は上記工程(1)から(8)のうちの連続した2〜7つの工程を行うことも本発明の範囲に包含される。また、上記式(IV)、上記式(V)、上記式(VI)、上記式(VII)、上記式(VIII)、上記式(IX)、上記式(X)、及び上記式(XI)で表される化合物は一般式(I)で表されるプロスタグランジン誘導体の製造用中間体として用いることができる。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１：[3aR-(3aα,4α,5α,6aα)]-ヘキサヒドロ-2-オキソ-4-(5-フェニル-3-オキソペント-1-エニル)-5-ベンゾイルオキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン［式(IV)においてXがベンゾイル基である化合物］の合成
フラスコを窒素置換し、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド（13.7 g）のジメチルスルホキシド（38 mL）溶液中に[3aR-(3aα,4α,5α,6aα)]-5-(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ-4-(ヒドロイキシメチル)-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン［式(II)（Xがベンゾイル）の化合物］（14.9 g）とオルトリン酸（1.1 g）のジメチルスルホキド溶液を滴下投入した。約30℃で2時間攪拌後、塩化メチレンを投入し、析出した白色固形物を濾過した。濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、濾過、濃縮を行い、アルデヒド体23.2 g得た。
【００２７】
（2-オキソ-4-フェニルブチル）ホスホン酸ジメチル（18.0 g）のテトラヒドロフラン溶液に塩化リチウム（3.0 g），及びトリエチルアミン（7.1 g）を投入して撹拌した。先の反応で得られたアルデヒド体の塩化メチレン（90 mL）溶液を氷冷下で、滴下投入した後、2時間撹拌した。反応終了後、2M-塩酸によりpHを約2とした後、水を加え分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮を行い粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン=1/2→酢酸エチル）に付し、溶媒留去により析出した結晶を濾過により回収し、乾燥して生成物を15.9 g（収率；73%）得た。
NMR  δ  5.07 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H) , 7.16-7.30 (m, 5H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H) , 7.96-8.00 (m, 2H)
【００２８】
例２：[3aR-(3aα,4α,5α,6aα)]-ヘキサヒドロ-2-オキソ-4-[(3S)-5-フェニル-3-ヒドロキシペント-1-エニル]-5-ベンゾイルオキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン［式（V）においてXがベンゾイルである化合物］の合成
フラスコを窒素置換し、テトラヒドロフラン（150 mL）中に水素化リチウムアルミニウム（4.7 g）を投入後、60℃で撹拌した。懸濁液を氷冷し、エタノール（5.7 g）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、続いて（S）-1,1-ビ-2-ナフトール（35.4 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液を滴下投入した。室温で撹拌後、ドライアイス-メタノール浴で冷却し、例１で得られた[3aR-(3aα,4α,5α,6aα)]-ヘキサヒドロ-2-オキソ-4-(5-フェニル-3-オキソペント-1-エニル)-5-ベンゾイルオキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン（10.0 g）のテトラヒドロフラン（60 mL）溶液を滴下した。反応終了後、メタノール（14 mL）を加え、0℃まで昇温した後、水（14 mL）を投入した。この溶液を飽和酒石酸水素ナトリウム水溶液中に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮を行い生成物を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン/酢酸エチル）に付して精製物を5.9 g得た。
NMR  δ  4.12 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.65 (m, 2H), 7.12-7.29 (m, 5H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H) , 7.97-8.00 (m, 2H)
【００２９】
例３：[3aR-(3aα,4α,5α,6aα)]-ヘキサヒドロ-2-オキソ-4-[(3R)-5-フェニル-3-ヒドロキシペンチル]-5-ベンゾイルオキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン［式（VI）においてXがベンゾイルである化合物］の合成
フラスコを窒素置換し、例２で得られた[3aR-(3aα,4α,5α,6aα)]-ヘキサヒドロ-2-オキソ-4-[(3S)-5-フェニル-3-ヒドロキシペント-1-エニル]-5-ベンゾイルオキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン（5.9 g）のテトラヒドロフラン（150 mL）溶液に，トリエチルアミン（3 mL）及びパラジウム-炭素（0.6 g）を投入し、水素置換後、室温で2時間撹拌した。パラジウム-炭素を濾去後、濾液を濃縮し、生成物を6.2 g得た。
NMR  δ  3.66 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.16-7.29 (m, 5H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H) , 7.96-8.00 (m, 2H)
【００３０】
例４：[3aR-(3aα,4α,5α,6aα)]-ヘキサヒドロ-2-オキソ-4-[(3R)-5-フェニル-3-ヒドロキシペンチル]-5-ヒドロキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン［式（VII）の化合物］の合成
フラスコに例３で得られた[3aR-(3aα,4α,5α,6aα)]-ヘキサヒドロ-2-オキソ-4-[(3R)-5-フェニル-3-ヒドロキシペンチル]-5-ベンゾイルオキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン（6.2 g）のメタノール（70 mL）溶液と炭酸カリウム（20.2 g）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を塩酸でpH=2とし、メタノールを留去した。続いて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮を行い生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン）に付して精製体3.9 gを得た。
NMR  δ  3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 5H)
【００３１】
例５：[3aR-(3aα,4α,5α,6aα)]-ヘキサヒドロ-2-オキソ-4-[(3R)-5-フェニル-3-テトラヒドロピラニルオキシペンチル]-5-テトラヒドロピラニルオキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン［式（VIII）においてPがテトラヒドロピラニル基である化合物］の合成
フラスコを窒素置換し、例４で得られた[3aR-(3aα,4α,5α,6aα)]-ヘキサヒドロ-2-オキソ-4-[(3R)-5-フェニル-3-ヒドロキシペンチル]-5-ヒドロキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン（3.9 g）の塩化メチレン（60 mL）溶液にジヒドロピラン（2.7 g）、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（0.3 g）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、分液後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮を行い生成物6.0 gを得た。
NMR  δ  3.48-4.11 (m, 6H), 4.65 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H)
【００３２】
例６：[3aR-(3aα,4α,5α,6aα)]-ヘキサヒドロ-2-ヒドロキシ-4-[(3R)-5-フェニル-3-テトラヒドロピラニルオキシペンチル]-5-テトラヒドロピラニルオキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン［式（IX）においてPがテトラヒドロピラニル基である化合物］の合成
フラスコを窒素置換し、例５で得られた[3aR-(3aα,4α,5α,6aα)]-ヘキサヒドロ-2-オキソ-4-[(3R)-5-フェニル-3-テトラヒドロピラニルオキシペンチル]-5-テトラヒドロピラニルオキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン（6.0 g）のトルエン（60 mL）溶液に水素化ナトリウムアルミニウムビス(2-メトキシエトキシ)（3.1 g）のトルエン溶液を‐78℃で滴下投入した。反応終了液にメタノール（12 mL）を滴下投入し、0℃まで昇温させた後、水を投入し、不溶物を濾別した。濾液を分液後、水層をトルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮を行い生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン）に付して精製体5.3 gを得た。
NMR  δ  3.46-4.16 (m, 6H), 4.63 (m, 3H), 5.62 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H)
【００３３】
例７：11, 15-ビステトラヒドロピラニルオキシ-13,14-ジヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノルPGF2α［式（X）においてＰがテトラヒドロピラニル基である化合物］の合成
フラスコを窒素置換し、t-ブトキシカリウム（6.6 g）のジメチルスルホキシド（37 mL）溶液に臭化4-カルボキシブチルトリフェニルホスホニウム（8.6 g）を投入した。続いて例６で得られた[3aR-(3aα,4α,5α,6aα)]-ヘキサヒドロ-2-ヒドロキシ-4-[(3R)-5-フェニル-3-テトラヒドロピラニルオキシペンチル]-5-テトラヒドロピラニルオキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン（4.6 g）のジメチルスルホキシド溶液を滴下し、室温で2時間30分撹拌した。反応終了液を氷水にあけ、6M-塩酸（6 mL）を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮を行い、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン）に付して精製体を3.9 g得た。
NMR  δ  3.50-4.16 (m, 7H), 4.63-4.72 (m, 2H), 5.37 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H)
【００３４】
例８：11, 15-ビステトラヒドロピラニルオキシ-13,14-ジヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノルPGF2αイソプロピル［式（XI）においてPがテトラヒドロピラニル基である化合物］の合成
フラスコを窒素置換し、例７で得られた11,15-ビステトラヒドロピラニルオキシ-13,14-ジヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノルPGF2α（2.9 g）のジメチルホルムアミド（30 mL）溶液に炭酸セシウム（3.3 g）、ヨウ化イソプロピル（2.6 g）を加え、35℃で2時間撹拌した。反応液を10%-塩化アンモニウム水溶液にあけ、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮を行い、生成物を得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン）に付して2.7 gの精製体を得た。
NMR  δ  1.22 (d, 6H), 3.49-4.16 (m, 7H), 4.65 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 5.43 (m, 2H), 7.17-7.30 (m, 5H)
【００３５】
例９：13,14-ジヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノルPGF2αイソプロピル［式（I）においてR1がイソプロピル基である化合物＝ラタノプロスト］の合成
例８で得られた11, 15-ビステトラヒドロピラニルオキシ-13,14-ジヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノルPGF2αイソプロピル（1.5 g）のイソプロパノール（45 mL）溶液にp-トルエンスルホン酸（0.05 g）を加え、40℃で5時間撹拌した。反応終了後、イソプロパノールを留去して生成物を得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、0.87 gのラタノプロストを得た。
NMR  δ  1.22 (d, 6H), 2.28 (t, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.99 (qq, 1H), 5.42 (m, 2H), 7.25 (m, 5H)