(57)【要約】      （修正有）【課題】デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、すなわちＮ−［Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン、およびその調製に有用な中間体の調製方法を提供する。【解決手段】有機溶媒中で、Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニンとカルボニル−ジイミダゾールを反応させ、さらに別に調製した（インダン−２−イル）グリシン酸ナトリウムを添加して反応させるデラプリルの調製方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化１】
2008069139.tif 000009
の調製方法であって、有機溶媒中における式（ＩＩ）の化合物またはその塩
【化２】
2008069139.tif 000010
と、式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
2008069139.tif 000011
との反応、および所望するならば、それらの塩への変換を含む方法。
【請求項２】
反応が塩基性物質の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物が塩の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物がリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩、あるいは第二級、第三級または第四級アンモニウム塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒が、芳香族炭化水素、塩素化溶媒、エーテル溶媒、アミド溶媒、ニトリル溶媒、非プロトン性溶媒または前記溶媒の混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
溶媒がテトラヒドロフランである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩の式（ＩＩＩ）の化合物に対する化学量論比が、約０．５から１．５の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
化学量論比が約１である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１で定義された通りの式（ＩＩ）の化合物またはその塩の調製方法であって、式（Ｖ）の化合物
【化４】
2008069139.tif 000012
と、式（ＶＩ）の化合物またはその塩
【化５】
2008069139.tif 000013
と、を反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩
【化６】
2008069139.tif 000014
を得ること、およびその還元を含む方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させて式（Ｉ）の化合物またはその塩を得ることをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デラプリル（delapril）、すなわちＮ−［Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシンおよびその調製に有用な中間体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
デラプリル、特にその塩酸塩は、ＡＣＥ阻害活性に伴って抗高血圧作用を有する薬剤である。
【０００３】
【化１】
2008069139.tif 000002
【０００４】
例えば、ＥＰ５１３９１およびＥＰ２８１３９３で開示されたように、デラプリルおよびその塩を調製するためにはいくつかの合成方法が存在する。
【０００５】
通例、これらの方法は高価な開始生成物を使用し、その後脱保護ステップを要するグリシンカルボキシル基の保護も必要とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、容易に入手できる生成物から開始し、不都合な合成ステップ、特に官能基の保護／脱保護を回避し、工業生産によく適した操作条件下において、必要とする合成ステップが少なく、それによって費用および環境への影響を削減する、デラプリルおよびその塩を調製するためのその他の方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の開示）
デラプリルおよびその調製に有用な中間体の新規調製方法を発見した。この方法は、高価で入手の難しい開始生成物および反応物の使用を回避し、必要とするステップの数を減少させる。
（発明の詳細な説明）
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物（デラプリル）またはその塩
【０００８】
【化２】
2008069139.tif 000003
【０００９】
の調製方法であって、有機溶媒中における式（ＩＩ）の化合物またはその塩
【００１０】
【化３】
2008069139.tif 000004
【００１１】
と、式（ＩＩＩ）の化合物
【００１２】
【化４】
2008069139.tif 000005
【００１３】
との反応、および所望するならば、それらの塩への変換を含む方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との間の反応は、塩基性物質（basic agent）、一般的には無機塩基、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどの、アルカリもしくはアルカリ土類金属の、水酸化物または塩、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カルシウム；あるいは有機塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；含窒素有機塩基、例えば、第二級もしくは第三級アミン、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ−［２，２，２］−オクタン；または第四級アンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムの存在下で実施することができる。
【００１５】
あるいは、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＩ）の塩との間の反応を実施することができる。化合物（ＩＩ）の塩は、上記で報告した塩基性物質の１つで入手可能な、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の塩、特に、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムの塩、または第二級、第三級もしくは第四級アンモニウム塩である。式（ＩＩ）の化合物は、塩化した形態（塩としての形態）、特にナトリウム塩で反応させることが好ましい。
【００１６】
化合物（ＩＩ）またはその塩と、化合物（ＩＩＩ）との反応は、有機溶媒、一般的に芳香族炭化水素、例えば、トルエンもしくはキシレン、塩素化溶媒（chlorinated solvent）、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼン、エーテル溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル、アミド溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ニトリル溶媒、例えば、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなどの２極性非プロトン性溶媒、または前記溶媒の２種以上、好ましくは２種または３種の混合物中で実施することができる。この反応は、テトラヒドロフラン中で実施することが好ましい。
【００１７】
化合物（ＩＩ）またはそれらの塩の、化合物（ＩＩＩ）に対する化学量論比は、約０．５から約１．５の範囲、好ましくは約１であることができる。
【００１８】
この反応は、約−２０℃から反応混合物の還流温度まで、好ましくは約２０℃から約３０℃までの範囲の温度で実施することができる。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、公知の方法によって、その塩、一般的にＥＰ５１３９１で公知の薬剤として許容される塩、好ましくは塩酸塩に変換することができる。
【００２０】
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＶ）または（Ｖ）
【００２１】
【化５】
2008069139.tif 000006
【００２２】
と、化合物（ＶＩ）またはその塩
【００２３】
【化６】
2008069139.tif 000007
【００２４】
と、を反応させて、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）またはそれらの塩それぞれ
【００２５】
【化７】
2008069139.tif 000008
【００２６】
を得ること、およびその後の還元を含む方法で得ることができる。
【００２７】
化合物（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の塩は、アルカリまたはアルカリ土類金属の塩、特に、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムの塩、あるいは上記で例示した通りの第二級、第三級または第四級アンモニウム塩である。
【００２８】
化合物（ＩＶ）または（Ｖ）と、化合物（ＶＩ）またはその塩と、の間の反応は、塩基性物質、例えば無機塩基、一般的には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムの水酸化物または塩などのアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物または塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム；あるいは有機塩基、一般的にはＣ1〜Ｃ6アルコレート、例えば、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；含窒素有機塩基、例えば、第二級もしくは第三級アミン、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは１，４−ジアザビシクロ−［２，２，２］−オクタンの存在下で実施することができる。この塩基性物質は、ナトリウムメトキシドであることが好ましい。
【００２９】
化合物（ＩＶ）または（Ｖ）の塩基性物質に対するモル比は、０．１から１０の範囲、好ましくは約０．９５であることができる。
【００３０】
化合物（ＩＶ）または（Ｖ）の、化合物（ＶＩ）またはそれらの塩に対する比は、約０．１から約１０の範囲、好ましくは約１から約１．１であることができる。
【００３１】
この反応は、プロトン性溶媒、例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルカノール、特に、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノール；有機エーテル溶媒、例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン；または水；またはそれらの２種以上、好ましくは２種または３種の混合物、好ましくはメタノール中で実施することができる。
【００３２】
この反応は、約−２０℃から反応混合物の還流温度まで、好ましくは約２０℃から約３０℃までの範囲の温度で実施することができる。
【００３３】
化合物（ＩＩ）をもたらす化合物（ＶＩＩ）の還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムから選択される還元剤；または触媒、例えば、炭素上のパラジウムまたは白金の存在下で水素化によって実施することができる。この反応は、水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって実施することが好ましい。
【００３４】
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩の還元は、上記のように、触媒の存在下で水素化することによって実施することができる。
【００３５】
化合物（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の還元は、化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩ）との間の反応で上記の溶媒のいずれか１つまたはそれらの混合物、好ましくは水／メタノール混合物で実施することができる。
【００３６】
化合物（ＶＩＩ）の還元剤に対する化学量論比は、約０．２５から約１０の範囲、好ましくは約０．２８であることができる。
【００３７】
この反応は、約０℃から反応混合物の還流温度まで、好ましくは約２０℃から約３０℃までの範囲の温度で実施することができる。
【００３８】
化合物（ＶＩＩＩ）を得るための化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）との反応およびその後の還元を含む方法による化合物（ＩＩ）の調製は新規方法であり、本発明の他の目的である。
【００３９】
所望するならば、デラプリルまたはその塩を得るために、得られた化合物（ＩＩ）を前記で報告した方法によって化合物（ＩＩＩ）と反応させることができる。
【００４０】
化合物（ＩＩＩ）は公知で、公知の方法、例えば、Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニンとカルボニル−ジイミダゾールと反応させることによって得ることができる。
【実施例】
【００４１】
以下の実施例は本発明を例示する。
（実施例１）
（インダン−２−イル）グリシン酸ナトリウム（ＩＩ）
窒素雰囲気下で丸底フラスコに、グリシン（２８０ｇ、０．０３７１ｍｏｌ）、メタノール（３０ｍｌ）中のインダノン（４．９ｇ、０．０３７１ｍｏｌ）および３０％ｗ／ｗメタノール溶液中のナトリウムメトキシド（６．３０ｇ、０．０３５２ｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で約３０分間反応させ、次に水（２．５ｍｌ）での水素化ホウ素ナトリウム（０．３９５ｇ、０．０１０４ｍｏｌ）溶液をｐＨ＞１２で添加する。この混合物を約３０分間反応させ、次に水（５０ｍｌ）で希釈し、塩酸３７％でｐＨ＜２まで酸性化し、水相を塩化メチレン（１５０ｍｌ）で３回抽出する。ｐＨは水酸化ナトリウムの５０％ｗ／ｗ水溶液で１２超に調節し、水相を減圧下で濃縮して、純度７０％の生成物１０．３ｇを得る、収率９２％。
【００４２】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）７．１５〜７．００（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ，）、２．９５（ｄｄ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，２Ｈ）。
【００４３】
同じように、表題化合物は、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）を上記の方法によって反応させ、このように得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物をその後Ｐｔ／Ｃで触媒的に水素化することによって還元して得ることができる。
【００４４】
（実施例２）
デラプリル塩酸塩（Ｉ）
窒素流下で丸底フラスコに、Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン（４．６０ｇ、０．０１６３ｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（２．９０ｇ、０．０１７９ｍｏｌ）およびトルエン（４０ｍｌ）を添加し、この混合物を攪拌しながら室温で１時間反応させる。次に、この混合物に（インダン−２−イル）グリシン酸ナトリウム（４．９０ｇ、０．０１６３ｍｏｌ、測定値：７０％）を添加し、室温で約３時間反応させる。この溶媒を減圧下で留去し、残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、塩酸３７％でｐＨ２〜３まで酸性化し、メタノール（５０ｍｌ）で希釈し、５０℃に加熱し、その後室温まで冷却する。１０〜１５時間後、濾過した沈殿物を水／メタノール混合物（５ｍｌ、０℃まで冷却）で洗浄し、真空下において静止乾燥機によって５０℃で６〜８時間乾燥させる。表題化合物５．７ｇが得られる、収率７２％。
【００４５】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）７．３６〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、５．２２（ｄｄ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｍ，１２Ｈ）。
【００４６】
（実施例３）
デラプリル塩酸塩（Ｉ）
窒素流下で丸底フラスコに、Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン（４．６０ｇ、０．０１６３ｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（２．９０ｇ、０．０１７９ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を添加し、この混合物を攪拌しながら室温で１時間反応させる。この溶液に（インダン−２−イル）グリシン酸ナトリウム（４．９０ｇ、０．０１６３ｍｏｌ、測定値：７０％）を添加し、この混合物を室温で約３時間反応させ、次に水（２０ｍｌ）で希釈し、塩酸３７％でｐＨ２〜３まで酸性化する。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残渣をメタノール（５０ｍｌ）で希釈し、この反応混合物を５０℃まで加熱し、その後室温まで冷却する。１０〜１５時間後、濾過した沈殿物を水／メタノール混合物（５ｍｌ、０℃まで冷却）で洗浄し、その後真空下において静止乾燥機によって５０℃で６〜８時間乾燥させる。表題化合物７．２ｇが得られる、収率９０％。
【外国語明細書】
2008069139.tif 000015
2008069139.tif 000016
2008069139.tif 000017
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