(57)【要約】  【課題】アゼチジノン誘導体の工業的に有用な製法を提供する。  【解決手段】式：【化１】2008056564.tif 000010（式中、Ｒ1 は水酸基の保護基；Ｚは脱離基を示す。）で表される化合物と、式：【化２】2008056564.tif 000011（式中、Ｒ2 、Ｒ3 は同一または相異なって、水素または低級アルキル基を示す。）で表される化合物とを、塩基およびマグネシウム触媒の存在下で反応させることを特徴とする式：【化３】2008056564.tif 000012（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008056564.tif 000007
（式中、Ｒ1 は水酸基の保護基；Ｚは脱離基を示す。）
で表される化合物と、式：
【化２】
2008056564.tif 000008
（式中、Ｒ2 、Ｒ3 は同一または相異なって、水素または低級アルキル基；XはSまたはOを示す。）で表される化合物とを、塩基およびマグネシウム触媒の存在下で反応させることを特徴とする式：
【化３】
2008056564.tif 000009
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびXは前記と同じ意味を示す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
マグネシウム触媒がハロゲン化マグネシムである、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
マグネシウム触媒がＭｇＢｒ2である、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
XがSである、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ1 がトリアルキルシリル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
Ｚがアセチルオキシ基である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3 がともに低級アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れた抗菌作用を有するカルバペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジノン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１β−メチルカルバペネムの合成中間体として、以下に示すアゼチジノン誘導体3が知られている。その製法としては、これまで安価な原料である化合物１および３−アセチル−１，３−チアゾリジン−２−チオン（２）を用いたアルドール縮合反応が公知である。
【化１】
2008056564.tif 000002
当該反応においては、化合物１の４位に１β−メチル型側鎖を選択的に収率よく導入するために種種の金属触媒が検討されており、例えば、Sn(OTf)2 （参照：特許文献１、２；非特許文献１、２）、Ti(OR)m(Cl)n  （参照：特許文献３）、M(Hal)n(R)m（M= Ti, Zr, Al, Sn）  （参照：特許文献４）、MCl4  （M= Ti，Zr）（参照：特許文献５）、Ti(OR)Cl3 + TiCl4  （参照：特許文献６）、TiCl4（参照：非特許文献３）などが知られている。しかし、例えば、Sn試薬は、比較的高価であり、また毒性が強い。Ti試薬は、白煙が発生する液体であるので取扱いに注意を要し、また激しい腐食性がある。また１β−メチルの選択性が高くても、反応収率が十分に満足のいくものではない等の問題点もあった。なお、Zr試薬およびAl試薬は、例示されているが具体的な使用例はない。
【特許文献１】特開昭63-170377
【特許文献２】特開昭63‐284176
【特許文献３】ＷＯ93/13064
【特許文献４】特開平７-25848
【特許文献５】特開平10−95784
【特許文献６】特開2000-7652
【非特許文献１】Tetrahedron letter. Vol. 27, 5687-5690(1986)
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4673-4675
【非特許文献３】2004日本プロセス化学会夏季シンポジウム講演予稿集
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
よって、化合物３を工業的により効率的に製造する方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、このような状況下、化合物３を高収率、高選択でかつ安価に製造する方法について鋭意検討した結果、触媒としてＭｇ試薬が有用であることを見出し、以下の本発明を完成するに至った。
（１）式：
【化２】
2008056564.tif 000003
（式中、Ｒ1 は水酸基の保護基；Ｚは脱離基を示す。）
で表される化合物と、式：
【化３】
2008056564.tif 000004
（式中、Ｒ2 、Ｒ3 は同一または相異なって、水素または低級アルキル基；XはSまたはOを示す。）で表される化合物とを、塩基およびマグネシウム触媒の存在下で反応させることを特徴とする式：
【化４】
2008056564.tif 000005
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ意味を示す。）
で表される化合物の製造方法。
（２）マグネシウム触媒がハロゲン化マグネシウムである、上記１記載の製造方法。
（３）マグネシウム触媒がＭｇＢｒ2である、上記１記載の製造方法。
（４）XがSである、上記１〜３のいずれかに記載の製造方法。
（５）Ｒ1 がトリアルキルシリル基である、上記１〜３のいずれかに記載の製造方法。
（６）Ｚがアセチルオキシ基である、上記１〜３のいずれかに記載の製造方法。
（７）Ｒ2およびＲ3 がともに低級アルキルである、上記１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００５】
本発明は、１β−メチルカルバペネムの合成中間体であるアゼチジノン誘導体の製造方法を提供する。本製法により、１β−メチル型の側鎖を有するアゼチジノン誘導体が収率よく、高選択的に合成できる。また反応触媒であるＭｇ試薬の取り扱いもよいので、工業的製法として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本明細書で使用する用語を以下に説明する。各用語は、単独または併用で以下の意味を有する。
水酸基の保護基としては、β−ラクタム系抗菌剤の分野で一般に使用され得る種種の保護基が使用できる。その具体例としては、トリアルキルシリル（例：トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）、置換されていてもよいベンジル（置換基の例：ニトロ、低級アルコキシ）、低級アルコキシカルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル（置換基の例：ニトロ、低級アルコキシ）、アシル（例：アセチル、ベンゾイル）、アラルキル（例：トリフェニルメチル）、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。Ｒ1 で示される水酸基の保護基として好ましくは、トリアルキルシリル、特にｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である。
低級アルキル基としては、直鎖もしくは枝分かれの炭素数１〜６のアルキル（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル）、好ましくは炭素数１〜４のアルキルが使用される。Ｒ2 、Ｒ3 の低級アルキル基として好ましくは、メチルである。（Ｒ2 、Ｒ3）として好ましくは、（メチル、メチル）または（水素、イソプロピル）である。
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
Ｚで表される脱離基としては、アルカノイルオキシ（例：アセチルオキシ、プロピオニルオキシ）、置換されていてもよいベンゾイルオキシ（置換基の例：低級アルキル、低級アルコシル、ハロゲン、ニトロ）、アルコキシカルボキシ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン等が挙られる。好ましくは、アセチルオキシである。
塩基としては第２級、３級アミン類、アニリン類が挙げられ、例えば、アルキルアミン（例：トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン）、アルキルアニリン（例：Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン）、複素環状アミン（例：ピリジン、ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン、１−エチルピペリジン、４−メチルモルホリン、１−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。好ましくは、アルキルアミン、特にジイソプロピルエチルアミンである。
マグネシウム触媒としては、Mgを含有し、ヘテロ原子に配位性を示す種々の試薬が使用可能であり、ハロゲン化マグネシウム（例：MgF2、MgCl2、MgBr2、MgI2）、水酸化マグネシウム（Mg（OH)2）、マグネシウムトリフレート（Mg(OTｆ)2）などが例示される。好ましくはハロゲン化マグネシウムであり、より好ましくはMgBr2、MgI2であり、特に好ましくはMgBr2である。これらの試薬は、無水物、水和物、エーテル和物などであってもよい。
【０００７】
本製法について説明する。化合物（I）と化合物（II）を、塩基およびマグネシウム触媒の存在下で反応させることにより、化合物（III）が得られる。
溶媒としては、例えば炭化水素（例：ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素（例：塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン）、芳香族炭化水素（例：ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン）、アルコール（例：メタノール、エタノール）、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酢酸エチル、アセトン、ホルムアミド、ニトロメタン、アセトニトリル、エーテル（例：テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル）、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、水、またはこれらの混合溶媒が例示される。
化合物（II）の使用量は、化合物（I）に対して通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜４モル当量、特に好ましくは約１〜１．５モル当量である。
塩基の使用量は、化合物（II）に対して通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜４モル当量、特に好ましくは約２モル当量である。
マグネシウム触媒の使用量は、化合物（I）に対して通常、０．０１〜１０モル当量、好ましくは１〜４モル当量、特に好ましくは約２モル当量である。
本反応は、より好ましくは、まず溶媒中で化合物（II）、塩基およびマグネシウム触媒を反応させて化合物（II）のエノラート体を調製した後、化合物（I）を加えて縮合反応を行う。
エノラート体を調製する時の反応温度は、通常、−７８℃〜２５℃、好ましくは−１０℃〜０℃である。化合物（I）との縮合反応の温度は、通常、−１０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温である。
縮合反応の反応時間は、数分〜数時間、好ましくは数十分〜約１時間である。
上記反応により、化合物（III）を好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上、特に好ましくは８５％以上の収率で得られる。また１β−メチルの選択性は、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、特に好ましくは９５％以上である。
本製法において好ましい態様は以下の通りである。
（１）マグネシウム触媒がハロゲン化マグネシウム、特にＭｇＢｒ2である。
（２）XがSである。
（３）Ｒ1 がトリアルキルシリル、特にTBSである。
（４）Ｚがアセチルオキシ基である。
（５）Ｒ2およびＲ3 がともに低級アルキル特にメチルであるか、水素とC1〜C4アルキルである。
特に好ましくは、上記（１）〜（５）の態様を組み合わせた場合である。
本製法により得られる化合物（III）を利用することにより、種々のカルバペネム誘導体（例：チエナマイシン、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、パニペネム、ＢＱ−２７２７、Ｓ−４６６１（ドリペネム））を効率よく製造できる。例えば、特開昭６３−２８４１７６号、特開昭６２−１０３０８４、特開２００２−３２６９８６、特開平５−２９４９７０号等に記載の方法に準じて、Dieckmann縮合やジアゾカップリング法を利用して閉環反応を行うことによりカルバペネムの２−ケト体または２−エノールホスフェート体を製造した後、種々の２位側鎖を導入すればよい。
【０００８】
以下に実施例を示す。
（略号）
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル  Aｃ：アセチル
実施例１
【化５】
2008056564.tif 000006
窒素雰囲気下、チアゾリジンチオン（２）1.43 g(6.2 mmol)を塩化メチレン（17 mL)に溶解させ0 ℃に冷却する。臭化マグネシウム2.03 g (11 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン 1.7 mL (10 mmol)を加え、30分攪拌する。その後４−アセトキシアゼチジノン（１）1.43 gの塩化メチレン（3 mL)溶液を５ ℃以下にて加え、更に30分攪拌する。その後、10 ℃以下にて水 25 mLを加えて攪拌し、有機層と水層を分離、水層に塩化メチレン20 mLを加えて抽出を行い、有機層を合併して6.5 mL程度まで濃縮する。濃縮液にヘキサン32.5 mLを注加すると直後淡黄色固体が析出するので、その後10分程度攪拌を行い、固体を濾過する。濾過液を更に濃縮し、塩化メチレン0.6 mL、ヘキサン3 mLを添加して室温下20分攪拌する。析出した固体を濾過し、先に得られた固体と併せて乾燥し化合物３を得る。収量1.76 g, 86%. （４位側鎖上のメチルの立体配置  α：β＝２：９８，NMR測定）
実施例２
臭化マグネシウムの代わりに他の金属触媒として、BF3・Et2O、SmI2、Sc(OTf)3、HfCl4、GaCl3、Zn(OTf)2、ZnCl2、ZnBr2、Cu(OTf)2、CuCl、CuI、Ag(OTf)、FeCl3などを使用して実施例１と同様の反応を行ったが、原料化合物１がかなり残存したり、副生物がかなり生成したり、または反応が進行せず、化合物３を収率よく得ることは困難であった。