(57)【要約】      （修正有）【課題】アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を受けている前立腺癌男性患者の血中脂質濃度を低下させる方法の提供。【解決手段】該患者へ選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、特に、トレミフェンなど式（Ｉ）で表される化合物を投与する方法。2008156239.tif 000009【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を受けている前立腺癌男性患者の血中脂質濃度を低下させる方法であって、
前記患者に、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを含有する組成物を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
前記脂質は、トリグリセリド、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）コレステロール又はそれらの組み合わせを含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、
前記患者における血中の高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール濃度を上昇させるステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、
前記患者における血中の総コレステロール濃度の高密度リポタンパク（ＨＤＬ）濃度に対する比を減少させるステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、
前記患者はさらに、アテローム性動脈硬化症及びその関連疾患、早期老化、アルツハイマー病、脳梗塞、中毒性肝炎、ウイルス性肝炎、末梢血管不全、腎疾患、高血糖症又はそれらの任意の組み合わせを患っていることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、
前記選択的エストロゲン受容体調節剤化合物は次の化学構造式Iで表される化合物であり、その薬学的に許容される担体、賦形剤、塩、エステル又はＮ酸化物、及びそれらの混合物を含むことを特徴とする方法。
2008156239.tif 000005
ただし、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ３は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、又は窒素と結合した環式の５〜８員環の構造である。
及び、
【請求項７】
血中脂質濃度を低下させる方法であって、
患者に、次の化学構造式Iで表される選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを含有する組成物、及びその薬学的に許容される担体、賦形剤、塩、エステル、Ｎ酸化物又はそれらの混合物を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
2008156239.tif 000006
ただし、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ３は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は窒素と結合した環式の５〜８員環の構造である。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、
前記脂質は、トリグリセリド、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）コレステロール又はそれらの組み合わせを含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項７に記載の方法であって、
前記患者における血中の高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール濃度を上昇させるステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項７に記載の方法であって、
前記患者における血中の総コレステロール濃度の高密度リポタンパク（ＨＤＬ）濃度に対する比を減少させるステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項７に記載の方法であって、
前記化学構造式Iで表される化合物はトレミフェンであり、その薬学的に許容される担体、賦形剤、塩、エステル又はＮ酸化物、及びそれらの混合物を含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項７に記載の方法であって、
前記患者はさらに、アテローム性動脈硬化症、早期老化、アルツハイマー病、脳梗塞、中毒性肝炎、ウイルス性肝炎、末梢血管不全、腎疾患及び高血糖症から成る群より選択される１つ以上の疾患を患っていることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項７に記載の方法であって、
前記患者は健康であり、本人の健康の至適化を求めていることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項７に記載の方法であって、
前記組成物は、リポソームと、前記ＳＥＲＭ化合物及びシクロデキストリン化合物の複合体とを含有する非経口製剤であることを特徴とする方法。
【請求項１５】
循環器疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患及び腸血管疾患などのアテローム性動脈硬化症及びその関連疾患を治療する方法であって、
患者に、次の化学構造式Iで表される選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを含有する組成物、及びその薬学的に許容される担体、賦形剤、塩、エステル、Ｎ酸化物又はそれらの混合物を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
2008156239.tif 000007
ただし、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ３は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、又は窒素と結合した環式の５〜８員環の構造である。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、
前記化学構造式Iで表される化合物は、トレミフェンであり、その薬学的に許容される担体、賦形剤、塩、エステル又はＮ酸化物、及びそれらの混合物を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法であって、
前記組成物は、リポソームと、前記ＳＥＲＭ化合物及びシクロデキストリン化合物の複合体とを含有する非経口製剤であることを特徴とする方法。
【請求項１８】
組織内の虚血を治療する方法であって、
患者に、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを含有する組成物を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、
前記組織は、脳組織、胃腸組織、血管組織又はそれらの任意の組み合わせであることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法であって、
前記選択的エストロゲン受容体調節剤化合物は次の化学構造式Iで表される化合物であり、その薬学的に許容される担体、賦形剤、塩、エステル又はＮ酸化物、及びそれらの混合物を含むことを特徴とする方法。
2008156239.tif 000008
ただし、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ３は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、又は窒素と結合した環式の５〜８員環の構造である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンドロゲン枯渇療法を受けている前立腺癌男性患者に、本明細書中に記載されたＳＥＲＭ化合物を患者に投与することにより、とりわけ、次の（１）〜（８）を行うことを目的としている。（１）脂質状態を改善する。（２）血中脂質濃度を低下させる。（３）高密度リポタンパク濃度（ＨＤＬ）を上昇させる。（４）低密度リポタンパク濃度の高密度リポタンパク濃度に対する比を変化させる。（５）アテローム性動脈硬化症及びその関連疾患を治療する。（６）虚血を治療する。
【背景技術】
【０００２】
コレステロール、トリアシルグリセロール及び他の脂質は、体液中ではリポタンパクにより運ばれる。リポタンパクは、密度によって、例えば、超低密度リポタンパク（very low density lipoprotein：VLDL）、中間密度リポタンパク（intermediate density lipoprotein：IDL）、低密度リポタンパク（low density lipoprotein：LDL）、高密度リポタンパク（high density lipoprotein：HDL）に分類される。
【０００３】
高濃度の血中ＬＤＬ・コレステロールは、アテローム性動脈硬化症と相関することが分かっている。アテローム性動脈硬化症は、一つには、動脈（特に冠状動脈）の内壁に脂質が堆積することを特徴とする進行性疾患である。また、高濃度のＬＤＬ・コレステロールは、冠状動脈性心臓病と相関することも分かっている。また、ＨＤＬ・コレステロールの血中濃度は、冠状動脈性心臓病と逆相関する。
【０００４】
ＨＤＬ・コレステロール、ＬＤＬ・コレステロール、ＶＬＤＬ・コレステロール及びカイロミクロ・コレステロールの総量である、血中総コレステロール濃度は、必ずしも、冠状動脈性心臓病及びアテローム性動脈硬化症の危険性を予測するものではない。
【０００５】
しかしながら、アテローム性動脈硬化症とＬＤＬ・コレステロール濃度との関係は、アテローム性動脈硬化症と総コレステロール濃度との関係よりもはるかに高い。
【０００６】
アテローム性動脈硬化症は、動脈内膜において、脂肪質物質（主としてコレステロール）が堆積した後、線維化が生じ、その結果、動脈壁の内面にプラークが堆積し、その内部で変性変化することを特徴とする疾患である。遍在する動脈脂肪プラークは、アテローム性動脈硬化症の最も早期の病巣変であり、マクロファージ及び平滑筋繊維から成る、極めて平らな脂質の多いアテロームである。進行したアテローム性動脈硬化症の様々な形態の線維性プラークは、結合組織マトリクスで取り囲まれる増加した血管内膜平滑筋細胞と、不定量の細胞内及び細胞外脂質とを有する。
【０００７】
症状が一旦、重篤な持続性症状及び機能障害の段階まで進展すると、次の治療ステップは、従来は、損傷を受けた動脈を修復又は交換するための動脈バイパス移植であった。冠動脈バイパス移植手術は、アメリカ合衆国における最も一般的な主要な心臓血管外科手術の一つになったが、多くの患者は前記手術に伴う重要な危険（死亡リスク）を許容したがらないので、前記手術は明らかに病的過程の解決方法ではない。疾患によって正常な機能が損なわれた動脈をバイパスするのに使用される自家静脈又は動脈は、手術後に、一般的には通常の罹患動脈よりも速い速度でアテローム硬化症を変化させる。
【０００８】
さらに、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病、高血圧及び低血圧症、脳血管疾患（脳梗塞、脳血栓症、及び脳梗塞による記憶障害）などの血管閉塞及び循環器疾患では、動脈硬化性プラークによる動脈及び細動脈の閉塞によって、末梢血管疾患及び腸梗塞が生じる。動脈硬化性プラーク形成は、様々な要因によって生じる。特に低密度リポタンパク（ＬＤＬ）の濃度を上昇させる高コレステロール血症は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症及びそれらの関連疾患の重大な危険因子である。このような理由で、高い血中脂質濃度（特に、ＬＤＬのＨＤＬに対する高い比率）の理想的な治療法は、現在の所は存在しない。
【０００９】
前立腺癌は、アメリカ合衆国の男性において最も頻繁に発生する癌の１つであり、毎年、数十万人もの新しい患者が診断されている。残念なことに、新しく診断された患者の６０％以上は病理的に進行しており、治療するすべがなく予後が思わしくない。この問題を解決する方法の１つは、前立腺癌を検診によって早期に発見し、それによって進行性前立腺癌の患者の数を減少させることである。他の方法としては、前立腺癌を予防する薬剤を開発することがある。全男性の３分の１は、５０歳以上になると、生命に関わる前立腺癌の臨床形態を活性化させるおそれがある潜在性の前立腺癌を有している。潜在性の前立腺腫瘍の発生頻度は、５０代（５．３〜１４％）から９０代（４０〜８０％）までの間で、１０年間毎に大幅に増加することが知られている。全ての文化、民族及び人種の間で、潜在性の前立腺癌を有している人が同じように増えているが、臨床的に悪性な癌の発生頻度は大きく異なっている。これは、潜在性の前立腺癌を活性化させる上で、環境要因が重要な役割を果たしていることを示唆している。
【００１０】
トレミフェンは、米国特許第4,696,949号及び米国特許第5,491,173号（Toivola et al.）（この参照により本発明に含まれるものとする）に記載されているトリフェニルアルキレン化合物の一例である。トレミフェンを含有している組成物を、哺乳類の患者（又は患畜）に非経口及び局所投与することが、米国特許第5,571,534（Jalonen et al.）及び米国特許第5,605,700号（DeGregorio et al.）（この参照により本発明に含まれるものとする）に記載されている。
【００１１】
癌細胞に対する多剤耐性を細胞毒性薬へと逆転させる組成物を含有しているトレミフェンが、米国特許第4,990,538号（Harris et al.）（この参照により本発明に含まれるものとする）に記載されている。
【００１２】
前立腺癌の最適な治療方法が求められているが、前立腺癌の治療方法として最も良く利用されるアンドロゲン枯渇療法は、体熱感（ほてり）、女性化乳房、骨粗鬆症、除脂肪体重の減少、うつ病及び他の情緒変化、性欲減弱及び勃起障害などの、重大な副作用を伴う（Stege R (2000), Prostate Suppl 10, 38-42）。そのため、アンドロゲン遮断の合併症は、前立腺癌男性患者の疾病率（場合によっては死亡率）の重大な要因となる。
【００１３】
今日ではより多くの患者が長期間のアンドロゲン枯渇療法を受けているので、アンドロゲン枯渇療法を受けている前立腺癌男性患者にとって、高濃度の脂質が特に臨床的に重大な副作用となっている。そのため、前立腺癌男性患者におけるアンドロゲン枯渇療法によって生じる脂質状態の変化又は悪化の発生を減少させるための、基礎科学及び臨床レベルの両方における新しい革新的アプローチが至急必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
ある実施形態では、本発明は、アンドロゲン枯渇療法（Androgen Deprivation Therapy：ADT）を受けている前立腺癌男性患者の血中脂質濃度を低下させる方法であって、前記患者に、選択的エストロゲン受容体調節剤（Selective Estrogen Receptor Modulator：SERM）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを含有する組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１５】
他の実施形態では、前記ＳＥＲＭ化合物は、次の化学構造式Iで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせであり、その薬学的に許容される担体、賦形剤、塩、エステル又はＮ酸化物、及びそれらの混合物を含む。
2008156239.tif 000002
ただし、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ３は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、又は窒素と結合した環式の５〜８員環の構造である。
【００１６】
ある実施形態では、前記ＳＥＲＭ化合物は、トレミフェン又はその代謝体（例えばオスペミフェン（ospemifene））である。
【００１７】
ある実施形態では、本発明は、血中脂質濃度を低下させる方法であって、患者に、次の化学構造式Iで表される選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを含有する組成物、及びその薬学的に許容される担体、賦形剤、塩、エステル、Ｎ酸化物又はそれらの混合物を投与するステップを含む方法を提供する。
2008156239.tif 000003
ただし、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ３は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は窒素と結合した環式の５〜８員環の構造である。
【００１８】
ある実施形態では、前記ＳＥＲＭ化合物は、トレミフェン又はその代謝体（例えばオスペミフェン）である。
【００１９】
ある実施形態では、本発明は、循環器疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患及び腸血管疾患などのアテローム性動脈硬化症及びその関連疾患を治療する方法であって、患者に、次の化学構造式Iで表される選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを含有する組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２０】
ある実施形態では、前記ＳＥＲＭ化合物は、トレミフェン又はその代謝体（例えばオスペミフェン）である。
【００２１】
ある実施形態では、組織内の虚血を治療する方法であって、患者に、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを含有する組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２２】
ある実施形態では、前記ＳＥＲＭ化合物は、トレミフェン又はその代謝体（例えばオスペミフェン）である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
ある実施形態では、本発明は、男性患者の脂質状態を改善する方法に関する。ある実施形態では、本発明は、ＡＤＴを受けている前立腺癌男性患者に、本明細書中に記載された化学構造式Iで表されるＳＥＲＭ化合物及び／又はそのＮ酸化物、エステル、異性体、薬学的に許容される塩、水和物或いはそれらの任意の組み合わせを患者に投与することにより、次の（１）〜（８）を行う方法を提供する。（１）血中脂質濃度を低下させる。（２）高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール濃度を上昇させる。（３）総コレステロール濃度の高密度リポタンパク（ＨＤＬ）濃度に対する比を減少させる。（４）アテローム性動脈硬化症及びその関連疾患を治療する。（５）虚血を治療する。（６）脂質状態を改善する。
【００２４】
ある実施形態では、“選択的エストロゲン受容体調節剤”又は“ＳＥＲＭ”という語句は、エストロゲン受容体の活動に作用する化合物を意味する。ある実施形態では、ＳＥＲＭは、エストロゲン受容体に対するアゴニスト作用を示す。他の実施形態では、ＳＥＲＭは、エストロゲン受容体に対するアンタゴニスト作用を示す。別の実施形態では、ＳＥＲＭは、エストロゲン受容体に対する半アゴニスト作用を示す。他の実施形態では、ＳＥＲＭは、エストロゲン受容体に対する半アンタゴニスト作用を示す。ある実施形態では、ＳＥＲＭは、エストロゲン受容体（例えば、ＥＲα又はＥＲβ）に対して、組織依存的に作用する。
【００２５】
ある実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されたＳＥＲＭを使用して、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）コレステロールの血中濃度を低下させる。ある実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されたＳＥＲＭを使用して、トリグリセリドの血中濃度を低下させる。他の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されたＳＥＲＭを使用して、高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロールの血中濃度を上昇させる。他の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されたＳＥＲＭを使用して、総コレステロール濃度の高密度リポタンパク（ＨＤＬ）濃度に対する比を減少させる。
【００２６】
ある実施形態では、本発明は、アンドロゲン枯渇療法（Androgen Deprivation Therapy：ADT）を受けている又は受けていた前立腺癌患者の脂質状態を向上させる方法であって、前記患者に、選択的エストロゲン受容体調節剤（Selective Estrogen Receptor Modulator：SERM）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを含有する組成物を投与するステップを含み、それによって前記患者の血中の脂質状態を向上させる方法を提供する。
【００２７】
ある実施形態では、本発明は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を受けている前立腺癌患者の血中脂質濃度を低下させる方法であって、前記患者に、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを含有する組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２８】
ある実施形態では、本発明は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を受けている前立腺癌男性患者の高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロールの血中濃度を上昇させる方法であって、前記患者に、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを含有する組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は、総コレステロール濃度の高密度リポタンパク（ＨＤＬ）濃度に対する比を減少させる方法であって、患者にＳＥＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００３０】
他の実施形態では、上述した本発明に係る方法に使用される前記ＳＥＲＭ化合物は、次の化学構造式Iで表される化合物であり、その薬学的に許容される担体、賦形剤、塩、エステル又はＮ酸化物、及びそれらの混合物を含む。
2008156239.tif 000004
ただし、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ３は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、又は窒素と結合した環式の５〜８員環の構造である。
【００３１】
“アルキル”という用語は、ある実施形態では、直鎖、分枝又は環状アルキル基を含む飽和脂肪族炭化水素を意味する。ある実施形態では、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素を有する。他の実施形態では、環状アルキル基は、３〜８個の炭素を有する。他の実施形態では、環状アルキル基は、３〜１２個の炭素を有する。他の実施形態では、分枝アルキル基は、炭素数が１〜５のアルキル側鎖によって置換されたアルキル基である。他の実施形態では、分枝アルキル基は、炭素数が１〜５のハロアルキル側鎖によって置換されたアルキル基である。前記アルキル基は、非置換であり得る。又は、前記アルキル基は、ハロゲン基、ハロアルキル基、水酸基、アルコキシ・カルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、シアノ基、ＣＯ２Ｈ、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、チオ基及びチオアルキル基によって置換し得る。
【００３２】
他の実施形態では、本発明に係る方法で使用されるＳＥＲＭ化合物は、Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチルベンズアミドを含み得る。他の実施形態では、本発明に係る方法で使用されるＳＥＲＭ化合物は、Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロピルベンズアミドを含み得る。他の実施形態では、本発明に係る方法で使用されるＳＥＲＭ化合物は、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニルベンズアミドを含み得る。他の実施形態では、本発明に係る方法で使用されるＳＥＲＭ化合物は、Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−ペンチルベンズアミドを含み得る。他の実施形態では、本発明に係る方法で使用されるＳＥＲＭ化合物は、トレミフェンを含み得る。
【００３３】
他の実施形態では、本発明に係る方法で使用されるＳＥＲＭ化合物は、当該技術分野では周知の任意のＳＥＲＭを含み得る。前記任意のＳＥＲＭとしては、例えば、タモキシフェン、オスペミフェン（ospemifene）、４−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、４−ヒドロキシトレミフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ＰＰＴ（１，３，５−トリス（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール）、ＤＰＮ［２，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル］、ラソフォキシフェン、ピペンドキシフェン（pipendoxifene）、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ナフォキシジン、ジンドキシフェン、テスミリフェン、リン酸ミプロキシフェン、ＲＵ ５８，６８８、ＥＭ １３９、ＩＣＩ １６４，３８４、ＩＣＩ １８２，７８０、クロミフェン、ＭＥＲ−２５、ジエチルスチルベストロール、クメストロール、ゲニステイン、ＧＷ５６３８、ＬＹ３５３５８１、ズクロミフェン、エンクロミフェン、デルマジノン・アセテート、チボロン、ＤＰＰＥ、（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−（フェニルメチル）−フェノキシ｝エタンアミン）、ＴＳＥ−４２４、ＷＡＹ−０７０、ＷＡＹ?２９２、ＷＡＹ−８１８、プリナベルエル（prinaberel）、ＥＲＢ−０４１、ＷＡＹ−３９７、ＷＡＹ−２４４、ＥＲＢ−１９６、ＷＡＹ−１６９１２２、ＭＦ−１０１、ＥＲｂ−００２、ＥＲＢ−０３７、ＥＲＢ−０１７、ＢＥ−１０６０、ＢＥ−３８０、ＢＥ−３８１、ＷＡＹ−３５８、［１８Ｆ］ＦＥＤＮＰ、ＬＳＮ−５００３０７、ＡＡ−１０２、ＣＴ−１０１、ＣＴ−１０２、ＶＧ−１０１、及びそれらの組み合わせがある。
【００３４】
ある実施形態では、本発明に係る方法で使用されるＳＥＲＭ化合物は、ＳＥＲＭ及びその類似体、誘導体、異性体、代謝体、薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、エステル、多形体、不純物又は結晶或いはそれらの任意の組み合わせである。他の実施形態では、本発明に係る方法は、本明細書中で記載されたＳＥＲＭ化合物を含有する組成物を投与するステップを含む。他の実施形態では、本発明に係る方法は、本発明に係るＳＥＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝体、薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、エステル、多形体、不純物又は結晶或いはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む。
【００３５】
ある実施形態では、“異性体”という用語は、光学異性体とその類似体、構造異性体とその類似体、配座異性体とその類似体などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。
【００３６】
ある実施形態では、“異性体”という用語は、ＳＥＲＭ化合物の光学異性体を包含する。本発明に係るＳＥＲＭ化合物が少なくとも１つのキラル中心を有していることは、当業者には明らかであろう。したがって、本発明に係る方法に使用されるＳＥＲＭ化合物は、光学活性体又はラセミ体で存在し得る及び単離され得る。また、いくつかの化合物は、結晶多形を示し得る。当然のことながら、本発明は、任意のラセミ体、光学活性体、結晶多形体又は立体異性体或いはそれらの混合物を包含し、それらの任意の用途への使用は、本発明の範囲内であると見なされる。
【００３７】
ある実施形態では、本発明に係る方法で使用されるＳＥＲＭ化合物は、純粋な（Ｒ）異性体である。他の実施形態では、前記ＳＥＲＭ化合物は、純粋な（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、前記ＳＥＲＭ化合物は、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との混合物である。他の実施形態では、前記ＳＥＲＭ化合物は、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体とを同量含むラセミ混合物である。光学活性体を生成する方法は、当該技術分野では周知である（例えば、再結晶法を使用したラセミ体の分割による方法、光学体活体開始物質からの合成による方法、キラル合成による方法、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフ分離による方法）これらの方法は本発明の一部と見なされる。ある実施形態では、ラセミ体の合成は、本明細書中に記載及び例示された方法、又はそれを適切に改良した方法によって行われる（当業者には明らかなように）。
【００３８】
ある実施形態では、前記ＳＥＲＭ化合物は、純粋な（Ｅ）異性体である。他の実施形態では、前記ＳＥＲＭ化合物は、純粋な（Ｚ）異性体である。他の実施形態では、前記ＳＥＲＭ化合物は、前記（Ｅ）異性体と前記（Ｚ）異性体との混合物である。
【００３９】
本発明は、ある実施形態ではアミノ置換されたＳＥＲＭ化合物と有機酸又は無機酸（例えばクエン酸又は塩酸）とを使用して生成される、本明細書中に記載された本発明に係るＳＥＲＭの“薬学的に許容される塩”の使用を含む。ある実施形態では、ピペリジン環を含んでいる、ＳＥＲＭ化合物の薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ塩である。ある実施形態では、ピロリジン環を含んでいる、ＳＥＲＭ化合物の薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ塩である。ある実施形態では、モルホリン環を含んでいる、ＳＥＲＭ化合物の薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ塩である。ある実施形態では、ピペラジン環を含んでいる、ＳＥＲＭ化合物の薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ塩である。
【００４０】
薬学的に許容される塩は、フェノール化合物から生成することができる。他の実施形態では、無機塩基（例えば水酸化ナトリウム）で処理することにより生成することができる。別の実施形態では、フェノール化合物のエステルは、脂肪族カルボン酸と芳香族カルボン酸（例えば酢酸エステルと安息香酸エステル）から生成することができる。
【００４１】
ある実施形態では、本発明に係る方法に、ＳＥＲＭ化合物の誘導体を使用する。ある実施形態では、“誘導体”という用語は、当該技術分野では周知のエーテル誘導体、酸誘導体、アミノ誘導体、エステル誘導体などを意味する。他の実施形態では、本発明は、ＳＥＲＭ化合物の水和物をさらに含む。ある実施形態では、“水和物”という用語は、当該技術分野では周知の半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを意味する。
【００４２】
他の実施形態では、本発明に係る方法に、ＳＥＲＭ化合物の代謝体を使用する。ある実施形態では、“代謝産物”という用語は、代謝作用又は代謝過程によって、別の物質から生成された任意の物質を意味する。
【００４３】
別の実施形態では、本発明に係る方法に、ＳＥＲＭ化合物の医薬品を使用する。ある実施形態では、“医薬品”という用語は、医薬的な使用に適した組成物（医薬組成物）を意味する。
【００４４】
（組成物）
【００４５】
ある実施形態では、本発明は、ＳＥＲＭ及び随意的に付加的な治療物質を含有する組成物の使用を提供する。ある実施形態では、前記組成物は、化合物Ｉ又は本明細書中に記載された任意のＳＥＲＭを含有し、本明細書中に記載された任意の形態又は実施形態である。ある実施形態では、前記任意の組成物は、化合物Ｉから成り、本明細書中に記載された任意の形態又は実施形態である。ある実施形態では、本発明に係る組成物は、本質的に、化合物Ｉ又は本明細書中に記載された任意のＳＥＲＭから成り、本明細書中に記載された任意の形態又は実施形態である。ある実施形態では、“含む（comprise）”という用語は、示された有効成分（例えば化合物Ｉや本明細書中に記載された任意のＳＥＲＭなど）のみならず、製薬業界では知られている他の有効成分及び薬学的に許容される担体、賦形剤、皮膚軟化剤、安定剤などを含有することを意味する。ある実施形態では、“本質的に〜から成る”という用語は、安定、保存のための他の化合物を含み得るが、有効成分が前述の有効成分のみである組成物であって、前述の有効成分の治療効果とは直接的には関係しない組成物を意味する。
【００４６】
他の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されたＳＥＲＭを含有する医薬組成物又はそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝体誘導体、薬学的に許容される塩、多形体、結晶、不純物、Ｎ酸化物、エステル、水和物或いはそれらの任意の組み合わせ、及び適切な担体又は賦形剤の使用を提供する。
【００４７】
ある実施形態では、本発明に係る方法で使用されるＳＥＲＭは、患者（ある実施形態では人間である）に、様々な投与量で投与される。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は０．１〜２００ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は０．１〜１０ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は０．１〜２５ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は０．１〜５０ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は０．３〜１５ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は０．３〜３０ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は０．５〜２５ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は０．５〜５０ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は０．７５〜１５ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は０．７５〜６０ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は１〜５ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は１〜２０ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は３〜１５ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は１〜３０ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は３０〜５０ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は３０〜７５ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は１００〜２０００ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は８０ｍｇ／日である。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は３０ｍｇ／日である。ある実施形態では、当業者には明らかなように、ＳＥＲＭは、時間、又は疾患／疾病／病態、又は年齢、又は他の要素に応じて異なる用量で投与される。
【００４８】
本発明に係るＳＥＲＭは、様々な投与量で投与される。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は１ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は５ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は３ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は１０ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は１５ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は２０ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は２５ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は３０ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は３５ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は４０ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は４５ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は５０ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は５５ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は６０ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は６５ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は７０ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は７５ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は８０ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は８５ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は９０ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は９５ｍｇである。ある実施形態では、ＳＥＲＭの投与量は１００ｍｇである。
【００４９】
ある実施形態では、本発明に係る方法は、本明細書中に記載されたＳＥＲＭを、１日に１回、経口投与する。
【００５０】
本発明に係る方法は、ＳＥＲＭ化合物を唯一の有効薬剤物質として投与する方法を提供しているが、当業者には明らかなように、本明細書中に記載された１つ以上の他の化合物と組み合わせて、及び／又は、本明細書中に記載された疾患、疾病及び／又は病態の治療及び／又は予防に使用される他の物質と組み合わせて使用することも可能である。他の実施形態では、本発明に係るＳＥＲＭ化合物は、持続的な治療及び予防効果を得るべく、１つ以上の前記物質と連続して投与される。他の実施形態では、前記複数のＳＥＲＭ化合物は、異なった経路、異なった時間、又はそれらを組み合わせた条件で投与される。当然のことながら、治療と結合した任意の投与手段は、その実施形態において、本発明の一部と見なされる。
【００５１】
本発明に係る本発明に使用するのに好適な物資としては、従来のエストロゲン・アゴニスト及びアンタゴニストだけでなく、他のＳＥＲＭがある。（ただし、これらに限定されるものではない）。本発明に係る化合物と組み合わせて使用するのに好適な代表的な物質としては、例えば、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、トレミフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、オスペミフェン（ospemifene）、イドキシフェン、４−ヒドロキシトレミフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ＰＰＴ（１，３，５−トリス（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール）、ＤＰＮ［２，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル］、ラソフォキシフェン、ピペンドキシフェン（pipendoxifene）、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ナフォキシジン、ジンドキシフェン、テスミリフェン、リン酸ミプロキシフェン、ＲＵ ５８，６８８、ＥＭ １３９、ＩＣＩ １６４，３８４、ＩＣＩ １８２，７８０、クロミフェン、ＭＥＲ−２５、ジエチルスチルベストロール、クメストロール、ゲニステイン、ＧＷ５６３８、ＬＹ３５３５８１、ズクロミフェン、エンクロミフェン、デルマジノン・アセテート、チボロン、ＤＰＰＥ、（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−（フェニルメチル）−フェノキシ｝エタンアミン）、ＴＳＥ−４２４、ＷＡＹ−０７０、ＷＡＹ?２９２、ＷＡＹ−８１８、プリナベルエル（prinaberel）、ＥＲＢ−０４１、ＷＡＹ−３９７、ＷＡＹ−２４４、ＥＲＢ−１９６、ＷＡＹ−１６９１２２、ＭＦ−１０１、ＥＲｂ−００２、ＥＲＢ−０３７、ＥＲＢ−０１７、ＢＥ−１０６０、ＢＥ−３８０、ＢＥ−３８１、ＷＡＹ−３５８、［１８Ｆ］ＦＥＤＮＰ、ＬＳＮ−５００３０７、ＡＡ−１０２、ＣＴ−１０１、ＣＴ−１０２、ＶＧ−１０１がある。
【００５２】
ある実施形態では、１つ以上の本発明に係る化合物と組み合わせて使用するのに好適な他の物質としては、アロマターゼ阻害剤がある。前記アロマターゼ阻害剤としては、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、アタメスタン、ファドロゾール、minamestane、エキセメスタン、プロメスタン、リアロゾール、ＮＫＳ−０１、ボロゾール、ＹＭ−５１１、finrozole、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、アミノグルテチミド、ログレチミドがある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【００５３】
ある実施形態では、１つ以上の本発明に係る化合物と組み合わせて使用するのに好適な他の物質としては、例えばアルキル化剤などの抗腫瘍薬がある（ただし、これに限定されるものではない）。ある実施形態では、本発明に係るＳＥＲＭは、抗生物質、ホルモン性抗腫瘍薬及び／又は代謝拮抗物質と併用して投与される。前記アルキル化剤の例としては、例えば、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン）、アジリジン（例えば、benzodizepa、カルボコン、メツレデパ、ウレデパ）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロールメラミン）、ナイトロジェン・マスタード（例えば、クロラムブシル、chlomaphazine、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、novembichine、phenesterine、プレドニムスティン、トロホスファミド、ウラシル・マスタード）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン）がある。さらに多くの物質が、医薬品化学及び腫瘍学の技術分野の当業者に知られているであろう。
【００５４】
ある実施形態では、本発明に係る化合物と組み合わせるのに適した薬剤としては、タンパク合成阻害薬がある。前記タンパク合成阻害薬としては、例えば、アブリン、アウリントリカルボン酸、クロラムフェニコール、コリシンＥ３、シクロヘキシミド、ジフテリア毒素、エデインＡ、エメチン、エリスロマイシン、エチオニン、フッ化物、５−フルオロトリプトファン、フシジン酸、グアニル酸メチレンジホスホン酸、グアニル酸イミドジホスホン酸、カナマイシン、カスガマイシン、キロマイシン、Ｏ−メチルトレオニン、モデクシン、ネオマイシン、ノルバリン、パクタマイシン、パロモマイシン、ピューロマイシン、リシン、α−サルシン、志賀毒素、ショードマイシン、スパルソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、チオストレプトン、トリメトプリムがある。また、ＤＮＡ合成の阻害剤（例えば、アルキル化剤（例えば、硫酸ジメチル）、マイトマイシンＣ、窒素及び硫黄マスタード、ＭＮＮＧ、ＮＭＳ）、挿入剤（例えば、アクリジン色素、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アントラセン、ベンゾピレン、エチジウムブロマイド、２ヨウ化プロピジウム（propidium diiodide-intertwining））、及びジスタマイシン、ネトロプシンなどの物質と、本発明に係る化合物とを組み合わせて医薬組成物を作成することもできる。また、ＤＮＡ塩基類似体も、本発明に係る化合物と組み合わせて治療に使用することができる。前記ＤＮＡ塩基類似体としては、例えば、アシクロビル、アデニン、β−１−Ｄ−アラビノシド、アメトプテリン、アミノプテリン、２−アミノプリン、アフィジコリン、８−アザグアニン、アザセリン、６−アザウラシル、２′−アジド−２′−デオキシヌクレオシド、５−ブロモデオキシシチジン、シトシン、β−１−Ｄ−アラビノシド、ジアゾオキシノルロイシン、ジデオキシヌクレオシド、５−フルオロデオキシシチジン、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、６−メルカプトプリンがある。また、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、クーママイシン、ナリジクス酸、ノボビオシン、オキソリン酸）、細胞分裂阻害剤（例えば、コルセミド、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、及びＲＮＡ合成阻害剤（例えば、アクチノマイシンＤ、αアマニチン及び他の菌性アマトキシン、コルジセピン（３′−デオキシアデノシン）、ジクロロリボフラノシル・ベンズイミダゾール、リファンピシン、ストレプトバリシン及びストレプトリジギン）と、本発明に係る化合物とを組み合わせて医薬組成物を作成することもできる。ある実施形態では、免疫刺激物質が、本発明に係るＳＥＲＭと併用して投与される。
【００５５】
ある実施形態では、本発明に係る化合物と組み合わせるのに好適な物質としては、アンギオテンシン変換酵素（Angiotensin Converting Enzyme：ACE）阻害剤などの心臓病治療薬（例えば、エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、アキュプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、アミオダロン、ソタロール、ジソピラミド、ジゴキシン、プロカインアミド、キニジン）、血液の抗凝結薬（例えば、アスピリン（ＡＳＡ）、ワルファリン、クロピドグレル、チクロピジン）、βブロッカー（例えば、アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、ビソプロロール、）カルベジロール、チモロール、ナドロール、ベタキソロール、ピンドロール、ラベタロール）、コレステロール降下薬（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ナイアシン、コレスチラミン、ゲムフィブロジル）、硝酸エステル（例えば、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド及び当業者に周知の他の薬剤）がある。
【００５６】
ある実施形態では、本発明に係る化合物と組み合わせるのに好適な物質としては、高血圧治療薬（例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ベプリジル）、又は当業者に周知の他の薬剤がある。
【００５７】
ある実施形態では、本発明に係る化合物と組み合わせるのに好適な他の物質としては、脳梗塞治療薬（例えば、ワルファリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、ヘパリン、組織プラスミノゲン活性化因子）がある。
【００５８】
さらに、前記化合物は、単独で、又は、上述したような本明細書中に記載された疾患、疾病又は病態の予防又は治療のための他の様式（modality）と組み合わせて使用することができる。ある実施形態では、そのような他の治療様式としては、例えば、外科手術、放射線療法、ホルモン補充、食事制限、創傷清拭などがある（ただし、これらに限定されるものではない）。これらは、連続して行うことや（例えば、外科手術又の放射線療法の後に、本発明に係る化合物により治療することができる）、組み合わせて行う（例えば、食事療法に加える）ことができる。
【００５９】
追加する有効物質は、一般的に、「PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 53rd Edition (1999)」（この参照により本発明に含まれるものとする）に示された治療量、又は当業者に周知な治療的に有用な量で用いられる。本発明に係る化合物及び他の治療有効物質は、推奨される最大臨床用量又は低用量で投与することができる。本発明に係る組成物内における有効物質の用量濃度は、投与経路、病気の重症度及び患者の反応に依存する、所望する治療反応によって異なる。前記組み合わせ物は、別個の組成物として、又は、両方の物質を含んでいる単一の投与形態として投与することができる。組み合わせ物として投与する場合は、治療物資は、同じ時間又は異なる時間に投与される別々の組成物として、或いは、同一の組成物として製剤される。
【００６０】
ある実施形態では、本発明は、本発明に係る単一又は複数のＳＥＲＭ又は組成物を使用する治療方法を提供する。ある実施形態では、“治療”という用語は、病気を軽減する治療は勿論のこと、予防も含んでいる。“軽減”という用語は、一般的な解釈では、疾患、疾病又は病態の範囲、重傷度又は病因の低下又は減少を意味し、他の実施形態では遅延を意味し、別の実施形態では低減を意味する。ある実施形態では、治療という用語は、疾患、疾病又は病態に関連する症状の、進行の遅延、長期寛解、発生率の低減又は改善を意味する。ある実施形態では、“治療”、“軽減”という用語は、前記疾患、疾病又は病態に関連する、罹患率、死亡率又はそれらの組み合わせの低減を意味する。ある実施形態では、本発明に係る治療方法は、ある実施形態では疾患の重傷度を、他の実施形態では前記疾患に関連する症状を、別の実施形態では疾患中に発現する生物マーカーの数を低減させる。
【００６１】
“治療”という用語及び／又はそれに含まれる態様は、ある実施形態では前記疾患、疾病又は病態の患者に、又は、他の実施形態では前記疾患、疾病又は病態にかかりやすい患者に、投与を行うことを意味する。“（病気に）かかりやすい”という用語は、とりわけ、前記病気の発生率、重症度などの傾向又は統計的な増加と相関する遺伝的資質又は家系的資質を意味する。ある実施形態では、“（病気に）かかりやすい”という表現は、とりわけ、前記病気のリスク増大と相関する生活スタイルに関係すると見なされる。ある実施形態では、“（病気に）かかりやすい”という表現は、とりわけ、前記病気と相関する生体マーカーの存在に関係すると見なされる。例えば癌の場合は、“癌にかかりやすい”という表現は、前記癌の前癌状態の先駆物質の存在に関係すると見なされる。
【００６２】
“投与”という用語は、ある実施形態では、本発明に係る化合物を患者に接触させることを意味する。投与は、インビトロ（すなわち試験管内）又はインビボ（すなわち生命体（例えばヒト）の細胞又は組織内）で実施される。ある実施形態では、本発明は、本発明に係る化合物を患者に投与することを包含する。
【００６３】
（化合物／組成物の適用）
【００６４】
ある実施形態では、本発明は、次の（１）〜（４）のための方法であって、ＡＤＴを受けている前立腺癌男性患者に、ＳＥＲＭ化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを含有する組成物を投与するステップを含む方法を提供する。（１）脂質状態を改善する。（２）血中脂質濃度を低下させる。（３）高密度リポタンパク濃度（ＨＤＬ）を上昇させる。（４）低密度リポタンパク濃度の高密度リポタンパク濃度に対する比を変化させる。他の実施形態では、前記ＳＥＲＭ化合物は、前述の化学構造式Iで表される化合物又はそのプロドラッグ、エステル、類似体、異性体、代謝体、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、結晶、不純物、Ｎ酸化物、水和物或いはそれらの任意の組み合わせである。
【００６５】
他の実施形態では、前記患者は、ＡＤＴを受けている又は受けたことがある。“受けたことがある”や“受けている”という表現は、ある実施形態では、最近（６ヶ月以内）又は現在、一般的にアンドロゲン濃度（特にテストステロン濃度）を減少させる当該技術分野では周知の治療を受けていることを意味する。他の実施形態では、この表現は、前記治療を以前に６ヶ月以上受けたことを意味する。ある実施形態では、前記治療は外科的に行われる。他の実施形態では、前記治療は内科的に行われる。他の実施形態では、前記治療は、アンドロゲン又はテストステロンを、完全に又は検出以下の濃度となるように除去する。他の実施形態では、アンドロゲン枯渇は、アンドロゲン又はテストステロンの濃度を低下させることを目的としていない治療の副作用である。これらの可能性のそれぞれは、本発明の個々の実施形態に相当する。
【００６６】
他の実施形態では、ＡＤＴは、前立腺癌を治療するために、前立腺癌の進行を遅延させるために、及び、前立腺癌の再発を予防及び／又は治療するために使用され、それらの実施形態は、ＬＨＲＨ類似体、可逆的抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド）、抗エストロゲン、抗癌剤、５−αレダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、又は、他の核ホルモン受容体を介して作用する物質の投与を含む。他の実施形態では、ＡＤＴは、毎月又は３、４、６或いは１２ヶ月毎に投与される。他の実施形態では、ＡＤＴは、最初の１ヶ月は２週間毎に、その後は４週間毎に投与される。
【００６７】
ある実施形態では、本発明は、ＡＤＴを受けている又は受けていた前立腺癌患者に、ＳＥＲＭ化合物を投与する過程を含む方法を提供する。ある実施形態では、本発明に係るＳＥＲＭ化合物は、ＡＤＴの以前に投与することができる。他の実施形態では、本発明に係るＳＥＲＭ化合物は、ＡＤＴと併用して投与することができる。他の実施形態では、本発明に係るＳＥＲＭ化合物は、ＡＤＴの以後にすることができる。
【００６８】
ある実施形態では、本発明に係る方法は、本発明でのすべての病気を予防するために、本発明に係るＳＥＲＭ化合物を、ＡＤＴと併用して、ＡＤＴの以前に又はＡＤＴの以後に投与することを含んでいる。ある実施形態では、ＳＥＲＭ化合物は、ＡＤＴの１〜２週間前に投与される。他の実施形態では、ＳＥＲＭ化合物は、ＡＤＴの２〜４週間前に投与される。他の実施形態では、ＳＥＲＭ化合物は、ＡＤＴの１〜２ヶ月前に投与される。他の実施形態では、ＳＥＲＭ化合物は、ＡＤＴの２〜４ヶ月前に投与される。他の実施形態では、ＳＥＲＭ化合物は、ＡＤＴの４〜６ヶ月前に投与される。ある実施形態では、ＳＥＲＭ化合物は、ＡＤＴの１〜２週間後に投与される。他の実施形態では、ＳＥＲＭ化合物は、ＡＤＴの２〜４週間後に投与される。他の実施形態では、ＳＥＲＭ化合物は、ＡＤＴの１〜２ヶ月後に投与される。他の実施形態では、ＳＥＲＭ化合物は、ＡＤＴの２〜４ヶ月後に投与される。他の実施形態では、ＳＥＲＭ化合物は、ＡＤＴの４〜６ヶ月後に投与される。
【００６９】
他の実施形態では、本発明は、ＡＤＴと関連する疾患、疾病又は病態を治療する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、アンドロゲン枯渇と関連する疾患、疾病又は病態を治療する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、テストステロン枯渇と関連する疾患、疾病又は病態を治療する方法を提供する。それぞれの疾患、疾病又は病態は、本発明の個々の実施形態に相当する。
【００７０】
心臓血管細胞は、生殖組織、骨、肝臓、及び脳と同様に、両方とも周知のエストロゲン受容体であるエストロゲン受容体α（ＥＲ−α）及びエストロゲン受容体β（ＥＲ−β）を発現する。これらの受容体は、内因性エストロゲン、エストロゲン補充療法（Estrogen Replacement Therapy：ERT）、及び薬学的エストロゲン作動薬の重要な標的である。エストロゲン−エストロゲン受容体複合体は、アテローム性動脈硬化症及び虚血性疾患の発生に対する保護作用であり得る血管運動神経性緊張の調節及び損傷への反応を含む、広範囲の血管作用を有する遺伝子発現を促進する転写因子としての機能を果たす。他の組織（例えば肝臓）におけるエストロゲン受容体は、有益な影響（例えば、脂質状態を改善するアポタンパク質の遺伝子発現の変化）と悪影響（例えば、凝固タンパク質の遺伝子発現の増加、及び／又は、線維素タンパク質の減少）との両方を媒介する。２つの一般的なエストロゲン媒介性の血管作用が認められている。遺伝子発現の変化とは無関係に、エストロゲン暴露の数分後に、急速な一時的な血管拡張が生じる。例えば、アテローム性動脈硬化症又は血管損傷の発生の制限に関連する、血管系におけるエストロゲンの長期的な効果は、エストロゲン治療後、数時間から数日にわたって生じ、血管の遺伝子発現における特徴の変化を有する。また、血管系では、プロゲステロン及び他のホルモン受容体も発現する。
【００７１】
ある実施形態では、本発明は、ＡＤＴを受けている又は受けていたことがあり、アテローム性動脈硬化症及びその関連疾患、早期老化、アルツハイマー病、脳梗塞、中毒性肝炎、ウイルス性肝炎、末梢血管不全、腎疾患及び高血糖症から成る群より選択される１つ以上の病気をさらに患っている前立腺癌患者における、脂質状態を改善する及び／又は血中脂質濃度を低下させるＳＥＲＭを提供する。他の実施形態では、アテローム性動脈硬化症及びその関連疾患は、循環器疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患及び腸血管疾患から選択される。
【００７２】
ある実施形態では、ＡＤＴの結果として、健康な患者にとって有害である性質が生成され、前立腺癌男性患者の脂質状態が変化する。ある実施形態では、前記変化した性質は、前記患者における病気の発生の一因、前兆又は原因となる
【００７３】
ある実施形態では、本発明は、循環器疾患及び／又は脳血管疾患を治療及び予防する、又は前記疾患及び／又は障害によって死亡する危険性を低減する方法であって、前述の化学構造式Iで表される化合物又はそのプロドラッグ、エステル、類似体、異性体、代謝体、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、結晶、不純物、Ｎ酸化物、水和物或いはそれらの任意の組み合わせを含有する組成物を投与するステップを含む方法を提供する。ある実施形態では、前記ＳＥＲＭ化合物は、前述の化学構造式Iで表される化合物である。
【００７４】
ある実施形態では、循環器疾患は、とりわけ、冠状動脈のアテローム性動脈硬化症、狭心症及び心筋梗塞症を含む。ある実施形態では、脳血管疾患は、とりわけ、頭蓋内又は頭蓋外動脈のアテローム性動脈硬化症、脳梗塞、失神及び一過性脳虚血発作を含む。
【００７５】
この態様によれば及びある実施形態では、前記患者は、ＡＤＴを受けている又は受けていた前立腺癌男性患者である。
【００７６】
他の実施形態では、本発明は、次の（１）〜（４）のための方法であって、前述の化学構造式Iで表されるＳＥＲＭ化合物又はそのプロドラッグ、エステル、類似体、異性体、代謝体、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、結晶、不純物、Ｎ酸化物、水和物或いはそれらの任意の組み合わせを含有する医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。（１）アテローム性動脈硬化症を治療する。（２）脳血管疾患を治療する。（３）末梢血管疾患を治療する。（４）腸血管疾患を治療する。他の実施形態では、前記ＳＥＲＭ化合物は、前述の化学構造式Iで表される化合物である。
【００７７】
この態様によれば及びある実施形態では、前記患者は、ＡＤＴを受けている又は受けていた前立腺癌男性患者である。
【００７８】
ある実施形態では、本発明に係る方法／化合物／組成物は、循環器疾患又は脳血管疾患の危険因子（例えば、高コレステロール血症、高血圧症、糖尿病、喫煙、冠動脈疾患脳血管疾患、及び循環器疾患の家族歴又は既往歴）を１つ以上有する患者を治療するのに有用である。高コレステロール血症は、一般的には、血漿総コレステロール濃度が約５．２ｍｍｏｌ／Ｌ（約２００ｍｇ／ｄＬ）よりも高い状態と定義される。ある実施形態では、危険因子は、高血圧症（特に最大血圧が１６０ｍｍＨｇ以上の）、心臓病、一過性脳虚血発作、真性糖尿病、頸動脈雑音、及び鎌状赤血球病を含み得る。また、肥満、座りがちな生活形態、喫煙、アルコール摂取、及び高い血清コレストロール及び脂質濃度も、脳血管疾患の危険因子となり得る。
【００７９】
この態様によれば及びある実施形態では、前記患者は、ＡＤＴを受けている又は受けていた前立腺癌男性患者である。
【００８０】
ある実施形態では、本発明に係る方法／化合物／組成物は、アテローム性動脈硬化症の患者における脂質状態の改善に有用である。他の実施形態では、前記患者は、早期老化を患っている。他の実施形態では、前記患者は、脳梗塞を患っている。他の実施形態では、前記患者は、中毒性肝炎を患っている。他の実施形態では、前記患者は、ウイルス性肝炎を患っている。他の実施形態では、前記患者は、ウイルス性肝炎又は末梢血管不全脳梗塞を患っている。他の実施形態では、前記患者は、腎疾患を患っている。他の実施形態では、前記患者は、高血糖症を患っている。
【００８１】
この態様によれば及びある実施形態では、前記患者は、ＡＤＴを受けている又は受けていた前立腺癌男性患者である。
【００８２】
ある実施形態では、本発明は、（ａ）アテローム性動脈硬化症を治療、予防、抑制又は抑止する、（ｂ）脂肪沈着に起因する肝臓障害を治療、予防、抑制又は抑止する方法であって、本明細書中に記載されたＳＥＲＭ及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、エステル、プロドラッグ、多形体、結晶或いはそれらの任意の組み合わせ、又はそれを含有する組成物を、アテローム性動脈硬化症及び脂肪沈着に起因する肝臓障害を治療、予防、抑制又は抑止するのに有効な量で患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００８３】
この態様によれば及びある実施形態では、前記患者は、ＡＤＴを受けている又は受けていた前立腺癌男性患者である。
【００８４】
ある実施形態では、本明細書中で定義されたＳＥＲＭは、（ａ）アテローム性動脈硬化症を治療、抑制、抑止又は軽減するのに有用である。
【００８５】
ある実施形態では、アテローム性動脈硬化症は、動脈の最内層から損傷を与え始め得る、進行の遅い、複雑な病気を意味する。他の実施形態では、動脈壁への損傷の原因は、（ａ）血中のコレステロール濃度の上昇、（ｂ）高血圧、（ｃ）喫煙、（ｄ）糖尿病を含み得る。他の実施形態では、前記疾患は、喫煙がアテローム性動脈硬化症を大いに悪化させ、当該症状の冠状動脈、大動脈及び脚部の動脈における成長を早め得るという事実にも関わらず、喫煙者においては治療可能である。同様に、他の実施形態では、本発明に係る方法は、アテローム性動脈硬化症を発症する危険性が高い、早期の循環器疾患の家族歴を有する患者を治療するのに有用である。
【００８６】
ある実施形態では、本発明は、患者の虚血を治療、予防又は改善する方法であって、ＳＥＲＭ化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを含有する組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。ある実施形態では、ＳＥＲＭ化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを含有する組成物を患者に投与することによって、任意の組織の虚血を治療することができる。ある実施形態では、前記組織は、脳組織である。他の実施形態では、前記組織は、胃腸組織である。他の実施形態では、前記組織は、血管組織又はそれらの任意の組み合わせである。この態様によれば及びある実施形態では、虚血は、本明細書中に記載された前述の化学構造式Iで表されるＳＥＲＭ化合物及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、エステル、プロドラッグ、多形体、結晶或いはそれらの任意の組み合わせを投与することによって治療することができる。
【００８７】
ある実施形態では、本発明は、前立腺癌男性患者における、ＡＤＴの結果として生じ、脂質状態の調節の影響を受けた任意の疾患、疾病又は病態を治療するために、本明細書中に記載されたＳＥＲＭ及び／又はそれを含有する組成物を使用することを提供する。
【００８８】
ある実施形態では、そのような疾患、疾病又は病態は、脳梗塞を含み得る。ある実施形態では、“脳梗塞”という用語は、多くの場合は血管破裂又は血栓によって生じる血液提供不全に起因する、脳内の神経細胞に対する損傷を意味する。ある実施形態では、そのような疾患、疾病又は病態は、“心疾患”を含み得る。“心疾患”という用語は、ある実施形態では、正常な心臓機能及び働きの異常を意味し、心不全を含む。
【００８９】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌を患っている又は患っていた男性患者における、ＡＤＴの結果として生じた末梢血管疾患（Peripheral Vascular Disease：PVD）を治療又は予防する方法を提供する。この態様によれば及びある実施形態では、当該方法は、微小循環を向上させるべく、血液のレオロジー的挙動を調節するために、本発明に係るＳＥＲＭを使用することを含む。他の実施形態では、ＰＶＤは、高血圧を促進する脂質状態に起因して、高血圧によって生じる。他の実施形態では、ＰＶＤは、血管閉塞を促進する脂質状態に起因して、血管閉塞現象によって生じる。
【００９０】
ある実施形態では、“血管閉塞現象”という表現は、患者における血流を妨げる範囲の局部的又は全身的な血管の内径の減少を特徴とする又は前記減少に起因する現象及び／又はその結果生じた病理学的性質を意味する。ある実施形態では、血管閉塞現象は、ステント、代用血管又は血管の病的狭窄又は閉塞を包含する。ある実施形態では、“病的狭窄又は閉塞”という表現は、異常な及び／又は疾患関連の狭窄又は閉塞を意味する。血管閉塞現象は、血管狭窄に起因する疾患（例えば、心筋梗塞、虚血性脳梗塞）と同様に、血管狭窄又は閉塞を引き起こす現象（例えば、血栓現象、血栓塞栓現象、内膜過形成）を含む。
【００９１】
血栓塞栓現象を含む血栓現象は、特に、問題とすべき臓器（脳及び心筋）への血流量を減少させるので、重度の病状である。血栓現象の例としては、動脈血栓症（ステント血栓症及び人工血管血栓症を含む）、心臓血栓症、冠状動脈血栓症、心臓弁血栓症、及び静脈血栓症がある（ただし、これらに限定されるものではない）。心臓血栓症は、心臓における血栓症である。動脈血栓症は、動脈における血栓症である。冠状動脈血栓症は、冠状動脈における閉塞性血栓の発生であり、多くの場合は突然死又は心筋梗塞を引き起こす。静脈血栓症は、静脈における血栓症である。心臓弁血栓症は、心臓弁における血栓症である。ステント血栓症は、血管ステントに起因する及び／又はその周囲で生じる血栓症である。人工血管血栓症は、人工血管（特に代用血管）に起因する及び／又はその周囲で生じる血栓症である。当然のことながら、これらの疾患はどれも、ＡＤＴに起因して脂質状態が不適切な状態になったことが原因で生じ得る。
【００９２】
血栓現象に起因する病態又は疾患の例としては、心筋梗塞、脳梗塞、一過性脳虚血発作、一過性黒内障、大動脈弁狭窄症、心臓狭窄、冠動脈狭窄、及び肺動脈弁狭窄がある（ただし、これらに限定されるものではない）。狭窄は、管が狭くなることである。冠動脈狭窄は、冠動脈が狭くなることである。心臓狭窄は、心臓通路又は心臓腔が狭くなる又は縮小することである。肺動脈弁狭窄は、肺動脈と右心室との間の開口が狭くなることである。大動脈弁狭窄症は、心臓の大動脈口又は大動脈それ自身が狭くなることである。
【００９３】
また、血管閉塞現象は、血管の狭窄が、血栓の結果として生じる場合に限らず、内膜過形成によって血管壁が厚くなることにより生じる場合も含む。内膜過形成は、血管壁の内膜層の細胞が異常増殖することを特徴とする疾患である。
【００９４】
したがって、本発明のある態様は、血栓現象の危険性を減少させる方法／化合物／組成物に関する。ある実施形態では、当該方法は、脳梗塞の危険性を減少させる。脳梗塞は、１つ以上の閉塞性血栓に起因して、脳へ供給される酸素が欠如することが原因で生じる疾患である。病気に冒された脳の領域に応じて、脳梗塞は、一過性脳虚血発作から死までの幅広い症状で生じ得る（例えば、昏睡、可逆性或いは不可逆性麻痺、会話障害、認知症）。好ましい実施形態では、脳梗塞は、実際は、非出血性である。
【００９５】
本発明に係る方法／化合物／組成物は、他の実施形態では、心筋梗塞の危険性の減少に関連する。心筋梗塞は、心筋に対する不可逆的な損傷である。心筋梗塞は、一般的に、冠状動脈における血栓性閉塞（例えば血栓塞栓症）後の冠血流量の急激な減少に起因する。前記血栓は、多くの場合、病的な冠状動脈における動脈硬化性プラークの破裂後に形成される。このような損傷は、喫煙、高血圧及び脂質集積などの因子と大いに関係している。
【００９６】
一過性脳虚血発作は、脳循環における血栓塞栓症に起因する、一時的な急性の神経機能障害である。一過性黒内障は、網膜血管系における血栓塞栓症に起因する、一時的な単眼盲である。
【００９７】
本発明に係る方法／化合物／組成物は、最初の又は２次的な血管閉塞現象（例えば血栓現象）の危険性を減少させるのに、又はそのような現象の進行を抑制するのに使用することができる。最初の血管閉塞現象は、患者が経験する初めての血管閉塞のことである。２次的な血管閉塞は、以前に血管閉塞現象（すなわち、最初の血管閉塞現象）を経験したことが知られている又は診断されている患者において生じる血管閉塞のことである。
【００９８】
当然のことながら、これらの疾患、性質、症状、副作用などは全て、本発明に係る化合物／組成物の投与によって肯定的に積極的に影響を受ける。したがって、そのような使用な、それらの実施形態と見なされる。さらに、本発明のある実施形態では、そのような疾患、性質、症状、副作用などは、患者がＡＤＴを受けていること又は受けたことことが原因である。また、そのような疾患、性質、症状、副作用などは、循環、又は組織脂質の分布、又は脂質の比率を変えることによって肯定的に影響を受ける。
【実施例】
【００９９】
（実施例１）トレミフェンは、アンドロゲン枯渇療法（Androgen Deprivation Therapy：ADT）を受けている前立腺癌患者における、血液中のＬＤＬコレステロール濃度及びトリグリセリド濃度を低下させ、ＨＤＬ濃度を上昇させる。
【０１００】
（方法）組織学的に確認された前立腺癌を患っており、ＡＤＴを受けている５０歳以上の男性１３９２名を、ヒト臨床試験におけるトレミフェン（８０ｍｇ／ｄａｙ）治療グループとプラシーボ治療グループとに無作為に分けた。最初の１９７人の患者について、各患者における、総コレステロール、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）コレステロール、高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール、トリグリセリド、及び総コレステロールのＨＤＬ濃度に対する割合の変化を測定するために、１２ヶ月までの最初の１年間、血中脂質濃度の基準ラインからの変化を中間解析により評価した。
【０１０１】
（結果）アンドロゲン枯渇療法（Androgen Deprivation Therapy：ADT）を受けている前立腺癌患者における、トレミフェン治療グループとプラシーボ治療グループとを比較した。トレミフェン治療グループでは、総コレステロール濃度（−７．１％；ｐ＝０．００１）、ＬＤＬ濃度（−９．０％；ｐ＝０．００３）、及びトリグリセリド濃度（−２０．１％；ｐ＝０．００９）が低下し、総コレステロール／ＨＤＬの割合（−１１．７％；ｐ＜０．００１）が減少し、ＨＤＬ濃度（＋５．４％；ｐ＝０．０１８）が上昇した（図１参照）。
【０１０２】
スタチン（Statin）が同時に投与された患者は、総コレステロールがさらに減少することを実証した。しかし、トレミフェン治療によって誘発される脂質変化の大きさは、スタチンが同時に投与されなかった患者の方が大きかった。したがって、トレミフェン治療を受けた患者は、測定された全ての血清脂質パラメータにおいて、統計的に有意な改善を示した。
【０１０３】
（実施例２）ＬＤＬコレステロール濃度を低下させるＳＥＲＭ化合物の例
【０１０４】
トレミフェンのほかに、例えばオスペミフェンなどの他のＳＥＲＭ化合物も、同様に臨床試験において評価を得ている。前記化合物は、実施例１の場合と同様の方法で投与し、ＡＤＴを受けている前立腺癌患者の脂質変化に対する当該化合物の効果を、実施例１の場合と同様の方法で評価する。
【０１０５】
以上、本発明の実施形態を説明したが、これらの実施形態は例示的なものであり、本発明を限定するものではない。当業者であれば、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく種々の改変を行うことができる。従って、本発明の範囲は、特許請求の範囲及びその均等範囲によってのみ規定される。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】ＡＤＴを受けている前立腺癌患者をトレミフェンで治療した場合の血中脂質濃度の影響を示す図である。
【図１】
2008156239.tif 000010
【外国語明細書】
2008156239000001.pdf
2008156239000002.pdf
2008156239000003.pdf
2008156239000004.pdf