(57)【要約】      （修正有）【課題】即時放出成分と腸溶遅延放出成分よりなる薬理活性アンフェタミン塩のための多数回脈動用量薬剤送達システムを提供する。【解決手段】（１）腸溶放出剤皮が定められた最小厚みを持ち、およびまたは、（２）薬理活性アンフェタミン塩と腸溶放出剤皮との間に保護層があり、およびまたは、腸溶放出剤皮の上を覆う保護層があることを特徴とする送達システム。生産物はビードを投与するためのカプセル、錠剤またはサシェットまたは数多くのビードより構成することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者のＡＤＨＤを処置するのに有効なアンフェタミン塩基性塩の混合物を送達するための医薬製剤であって、
前記患者に経口投与で即時放出を提供する即時放出剤形、
前記患者に経口投与で遅延放出を提供する遅延腸溶放出剤形、および
薬理許容担体、
を含み、
前記医薬製剤はアンフェタミン塩基性塩の更なる投与なしで最低８時間のコースにわたり患者にアンフェタミン塩基性塩の有効水準を維持するのに十分なものであり、また前記遅延腸溶放出剤形の放出後に到達したアンフェタミン塩基性塩の最高血漿濃度は、前記即時放出剤形の放出後これまでに到達した最高血漿濃度を越え、また
全用量２０ｍｇを含有する場合には、前記医薬製剤は４６７乃至７１４ｎｇ  ｈｒ／ｍｌの曲線以下の領域（ＡＵＣ）を持つ血漿濃度対時間曲線をヒト個人に産出する、ことを特徴とする医薬製剤。
【請求項２】
前記血漿濃度曲線が２０ｍｇの全用量に対して２２．５ｎｇ／ｍｌ乃至４０ｎｇ／ｍｌの最大濃度（Ｃｍａｘ）を有することを特徴とする請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記経口投与後前記Ｃｍａｘ値に到達する時間が７時間乃至１０時間であることを特徴とする請求項２記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記経口投与後前記血漿濃度の最大濃度に到達する時間が７時間乃至１０時間であることを特徴とする請求項１記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記ＡＵＣが７１４ｎｇ  ｈｒ／ｍｌであることを特徴とする請求項２，３または４のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記ＡＵＣが７１４ｎｇ  ｈｒ／ｍｌで、前記経口投与後前記Ｃｍａｘ値に到達する時間が７時間であり、Ｃｍａｘ値が４０ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする請求項３記載の医薬製剤。
【請求項７】
Ｃｍａｘが４０ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする請求項２記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記時間が７時間であることを特徴とする請求項２８または２９記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記塩が前記剤形それぞれに略等量含まれることを特徴とする請求項１〜４，６または７のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１〜４，６または７のいずれか１項記載の医薬製剤であって、前記遅延腸溶放出剤形は２０μ以上の厚みの剤皮を含み、これはメタクル酸とアクリル酸エチルエステルに基づくアニオンコポリマーの３０％（乾燥物質）の乾燥水性分散液を含み、前記剤皮は５．５以上のｐＨで可溶であることを特徴とする医薬製剤。
【請求項１１】
前記厚みが最低２５μであることを特徴とする請求項１０記載の医薬製剤。
【請求項１２】
ヒト患者のＡＤＨＤを処置するのに有効なアンフェタミン塩基性塩の混合物を送達するための医薬製剤であって、
前記患者に経口投与で即時放出を提供する即時放出剤形、
前記患者に経口投与で遅延放出を提供する遅延腸溶放出剤形、前記腸溶放出剤形は２０μ以上の厚みの剤皮を含み、これはメタクリル酸とアクリル酸エチルエステルに基づくアニオンコポリマーの乾燥水性分散液を含み、前記剤皮は５．５以上のｐＨで可溶である剤形、および
薬理許容担体、
を含み、前記アンフェタミン塩基性塩は硫酸デクストロアンフェタミン、糖酸デクストロアンフェタミン、アスパラギン酸モノハイドレートアンフェタミンおよび硫酸アンフェタミンを含み、
前記医薬製剤はアンフェタミン塩基性塩の更なる投与なしで最低８時間のコースにわたり患者にアンフェタミン塩基性塩の有効水準を維持するのに十分なものであり、また前記遅延腸溶放出剤形の放出後に到達したアンフェタミン塩基性塩の最高血漿濃度は、前記即時放出剤形の放出後これまでに到達した最高血漿濃度を越える、
ことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１３】
前記厚みが最低２５μであることを特徴とする請求項１２記載の医薬製剤。
【請求項１４】
アニオンコポリマーの前記乾燥水性分散液がアニオンコポリマーの３０％（乾燥物質）の乾燥水性分散液であることを特徴とする請求項１２記載の医薬製剤。
【請求項１５】
２０ｍｇの全用量で製剤されることを特徴とする請求項１記載の医薬製剤。
【請求項１６】
２０ｍｇの全用量で製剤されることを特徴とする請求項２記載の医薬製剤。
【請求項１７】
２０ｍｇの全用量とは異なる全用量で製剤され、前記２０ｍｇＡＵＣに対応するＡＵＣを持つことを特徴とする請求項１記載の医薬製剤。
【請求項１８】
２０ｍｇの全用量とは異なる全用量で製剤され、前記２０ｍｇＣｍａｘに対応するＣｍａｘを持つことを特徴とする請求項２記載の医薬製剤。
【請求項１９】
遅延放出がｐＨ依存性であることを特徴とする請求項１記載の医薬製剤。
【請求項２０】
更に保護被服層を含むことを特徴とする請求項１記載の医薬製剤。
【請求項２１】
１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の送達のための薬剤組成物であって、前記組成物は
（ａ）即時放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、および
（ｂ）遅延脈動腸溶放出を提供する腸溶放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、ここで前記腸溶放出剤皮は、前記腸溶剤皮で被覆された１個またはそれ以上の前記薬理活性アンフェタミン塩を前記遅延脈動腸溶放出の開始後６０分以内に基本的にすべて放出する薬理活性アンフェタミン塩、
を含み、
前記（ａ）および（ｂ）の薬理活性アンフェタミン塩が混合アンフェタミン塩を含み、
前記腸溶放出剤皮が少なくとも２５μの厚みを持つことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２２】
１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の送達のための薬剤組成物であって、前記組成物は
（ａ）即時放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、および
（ｂ）遅延脈動腸溶放出を提供する腸溶放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、ここで前記腸溶放出剤皮は、前記腸溶剤皮で被覆された１個またはそれ以上の前記薬理活性アンフェタミン塩を前記遅延脈動腸溶放出の開始後６０分以内に基本的にすべて放出する薬理活性アンフェタミン塩、
を含み、即時放出剤皮で被覆された１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩および腸溶放出剤皮で被覆れた１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩が単一芯材に存在することを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２３】
少なくとも１個のアンフェタミン塩の送達のための薬剤組成物であって、前記組成物は、
（ａ）即時放出剤皮で被覆される少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩、および
（ｂ）腸溶放出剤皮で被覆される少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩を含み、
前記成分（ａ）はアンフェタミン塩の第一血液水準を提供するためアンフェタミン塩の即時放出を行い、前記成分（ｂ）は成分（ａ）で提供される第一血液水準よりも大きい第二水準にアンフェタミン塩の血液水準を増加するアンフェタミン塩の遅延脈動腸溶放出を行い、前記腸溶放出剤皮は前記腸溶放出剤皮で被覆された１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩を前記遅延脈動腸溶放出の開始後、６０分以内に基本的にすべて放出し、
前記（ａ）および（ｂ）の薬理活性アンフェタミン塩が混合アンフェタミン塩を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２４】
少なくとも１個のアンフェタミン塩の送達のための薬剤組成物であって、前記組成物は、
（ａ）即時放出剤皮で被覆される少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩、および
（ｂ）腸溶放出剤皮で被覆される少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩を含み、
前記成分（ａ）はアンフェタミン塩の第一血液水準を提供するためアンフェタミン塩の即時放出を行い、前記成分（ｂ）は成分（ａ）で提供される第一血液水準よりも大きい第二水準にアンフェタミン塩の血液水準を増加するアンフェタミン塩の遅延脈動腸溶放出を行い、前記腸溶放出剤皮は前記腸溶放出剤皮で被覆された１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩を前記遅延脈動腸溶放出の開始後６０分以内に基本的にすべて放出し、
即時放出剤皮で被覆された１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩および腸溶放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩が単一芯材に存在することを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２５】
１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の送達のための薬剤組成物であって、
（ａ）即時放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、
（ｂ）遅延脈動腸溶放出を提供する腸溶放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、ここで前記腸溶放出剤皮は、前記腸溶剤皮で被覆される前記１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩を前記遅延脈動腸溶放出の開始後６０分以内に基本的にすべて放出し、
前記（ａ）および（ｂ）の薬理活性アンフェタミン塩が混合アンフェタミン塩を含み、
（ｃ）腸溶放出剤皮を覆う保護層、
を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２６】
１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の送達のための薬剤組成物であって、
（ａ）即時放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、
（ｂ）遅延脈動腸溶放出を提供する腸溶放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、ここで前記腸溶放出剤皮は、前記腸溶剤皮で被覆される前記１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩を前記遅延脈動腸溶放出の開始後６０分以内に放出し、
前記（ａ）および（ｂ）の薬理活性アンフェタミン塩が混合アンフェタミン塩を含み、
（ｃ）少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩と腸溶放出剤皮との間の保護層、
を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は１９９８年１０月２１日出願された（アメリカ合衆国暫定）特許出願番号０９／１７６，５４２号を部分的に継承し、その内容はここで引用例に組み込まれる。
【０００２】
本発明は受容者にアンフェタミンを投与するための１個またはそれ以上のアンフェタミン塩よりなる多数回分用量服用分包形態送達システムに関する。
【背景技術】
【０００３】
従来、薬剤送達システムは、薬剤の効果を最適化し副作用を減らすために体内での薬剤濃度の山と谷を最小化する目的で持続薬剤産出に焦点をあててきた。投薬頻度の減少と患者のコンプライアンスの改善も即時放出調剤に比べて持続放出薬剤に期待をかけることができる。しかしある種の薬剤では、持続放出送達は以下の因子により適切ではなくまた影響を受けることもある。
【０００４】
ファーストパス代謝
βブロッカー，βエストラジオール、またサリチルアミドなどのようなある種の薬剤は広範なファーストパス代謝（第一流路代謝）を受け、予備全身代謝を最小にするために代謝酵素を飽和する素早い薬剤投入を必要とする。
【０００５】
かくして送達の持続経口法は経口生物学的利用能の減少をもたらすであろう。
【０００６】
生物学的耐性
連続放出薬剤血漿プロファイルは薬剤の薬物療法効果での減退、例えば経皮ニトログリセリンの生物学的耐性をしばしば伴うものとなる。
【０００７】
時間薬理学と概日リズム
ある種の生理学的機能における概日リズム（サーカディアンリズム）は十分に確証されている。疾病の多くの症状と発症は１日２４時間の特定の時間帯に起こることが確認されている。例えは喘息と狭心症発作はしばしば朝の時間帯に起こる（非特許文献１，２）。
【０００８】
局所治療の必要性
炎症性腸疾患などの局所疾患の治療のためには、治療効果を達成し副作用を最小限にするために、小腸での吸収でロスが起こらないように炎症部位への化合物を送達することがきわめて望ましい。
【０００９】
胃液内での骨刺激または薬剤不安定性
胃液内での胃刺激または化学的不安定性を持つ化合物の故で、持続放出調合薬の使用は胃液内での胃の刺激と化学的不安定性を悪化させることもあり得る。
【００１０】
各種胃腸区域での薬剤吸収の差
一般に薬剤吸収は胃では適度に遅く、小腸では速く、また大腸では急激に低下する。胃腸管での吸収特性を変えるための補償はある薬剤にとっては重要である。例えば、糞便への薬剤の埋没を避けるためにこの送達システムが小腸の遠位区域に到達する時に薬剤をより速く空にすることはこのシステムにとって合理的である。
【００１１】
１回分または多数回分のいずれかで調合され、また予め決定された時間後に薬剤を放出できる脈動用量送達システムが持続放出調合薬の前記問題ある区域をアドレスして研究されてきた。これらの同じ因子は更に脈動用量処方の発展に問題となる。例えば、胃腸通過時間は患者から患者へと変化するだけでなく、食物の摂取、ストレス、疾患の結果として患者内で変化する。かくして１回分脈動放出システムは多数分システムに比べてより高い変異性を与えることができる。更に多数分システムの薬剤塗装または芯材作成は時間がかかり最適化し難いプロセスである。特に処方科学者への挑戦は脈動処方発展のための２個の矛盾するハードル、すなわち遅れ時間と急速放出を克服することにあった。
【００１２】
各種の腸溶材料、例えば酢酸フタル酸セルロース．フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、およびユードラジット（Ｒ）アクリルポリマーなどが小腸での１回分薬剤脈動放出のための胃耐性腸溶剤皮として使用された（非特許文献３）。高いｐＨ値で可溶である腸溶材料は、しばしば結腸特異的送達システムとして使用される。そのｐＨ依存属性と胃停留時間の不確実性の故で、生体内性能と同じく対象間および対象内変異性は薬剤の時間規制放出として腸溶剤皮システムを使用するための主要な問題である。
【００１３】
遅滞膨張可能親水性剤皮は経口徐放システムに使用されてきた（非特許文献４，５）。遅れ時間が剤皮重量増加と線状に相関し薬剤放出がｐＨとは無関係であったことが示された。
【００１４】
錠剤用量形態のための圧縮剤皮技術を使用する形成された浸食およびゲル可能特性を持つヒドロキシプロピルメチルセルロース障壁が時間プログラム化薬剤放出を達成するために記載された（非特許文献６）。ヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレード、水溶解性および水不溶性賦形剤などの障壁形成変数は、遅れ時間と中心芯材からの放出速度を著しく変えた。
【００１５】
親水性基質材料としてヒドロキシプロピルメチルセルロースの特殊グレード、例えばメトロース（Ｒ）６０ＳＨ，９０ＳＨ（信越化学、日本）、メトセル（Ｒ）（ダウケミカル・カンパニー，アメリカ合衆国）はいくつかの薬剤、すなわちアスピリン，イブプロフェン，アジナゾラムのニモード放出は速い最初の放出、次いで一定期間の定常放出で特徴付けられ、第２の速い放出で終結する。
【００１６】
カルナウバろう、みつろう、ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水分散液から作られた親水性界面活性剤層で被覆された錠剤またはカプセルは予め定められた遅れ時間後の急速薬剤放出に使用されている。しかし例えばたとえ２時間の遅れ時間がモデル薬剤テオフィンにより高い被覆水準（６０％）で達成されたとしても、遅れ時間後でのテオフィリンの完全な放出には３時間が必要とされる（非特許文献７）。
【００１７】
持続放出薬剤送達システムは合衆国特許番号４，８７１，５４９号に記載されている。このシステムが溶解媒体または胃腸管に置かれた時、水の流入と膨張剤の量的拡大が水浸透膜の爆発を起こす。薬剤はかくして予め定められた時間帯後に放出を行う。
【００１８】
オロス（Ｒ）プッシュプルシステム（アルザ・カンパニー）は、例えばオロス−ＣＴ（Ｒ）システムなどの水溶解性薬剤と水不溶性薬剤の脈動送達のために開発され（非特許文献８，９）これはｐＨとは無関係の時間制御薬剤送達を提供する浸透芯材区画の膨張性質に基づいている。
【００１９】
パルシンキャップ（Ｒ）用量形態はその薬剤を予め定められた時間かもしくは胃腸管での特定部位（例えは結腸）のいずれかでその薬剤内容物を放出する（特許文献２）。薬剤処方は水不溶カプセル体に入れられ、ヒドロゲルプラグで封入される。経口投与の際に、カプセルキャップは胃液に溶解し、ヒドロゲルプラグは膨張する。制御され予め定められた時間点で膨張プラグはパルシンキャップ（Ｒ）用量形態から放出され、被包薬剤が放出される。カプトプリルを含み名目５時間で放出される脈動カプセルシステムが溶解とガンマシンチグラフィー研究で再生産的に実行することが発見された。しかし大多数の対象で薬剤測定量が血液中に観察されず、これは多分遠位部の小腸での薬剤の不安定性に起因するものである（非特許文献１０）。
【００２０】
アデラル（Ｒ）は４種のアンフェタミン塩の混合物を含み、これは組合わさって３乃至１０歳の小児での注意欠陥機能亢進障害の治療に指示される。現在の治療で一つの不利な点は、錠剤形態が一般に使用されており、これを若い子供たちが嚥下するのは難しいことである。現在の治療のも一つの不利な点は、２種の異なった用量が投与され、一つは朝、またも一つは約４−６時間後で家から離れて親の監督下にいない時である。従って現在の治療形態は第２の治療を必要とし、それは時間がかかり、不便であり、錠剤処方物を嚥下するのが難しい子供にとっては問題である。
【特許文献１】Ａ．Ｃ．シャー、国際特許出願ＷＯ８７／０００４４
【特許文献２】Ｍ．マクニール、Ａ．ラシッド、Ｈ．スチーブンス、国際特許出願番号ＷＯ／０９０／０９１６８
【非特許文献１】Ｂ．レマー、「概日リズムと薬剤送達」制御放出ジャーナル、１６，６３−７４（１９９１）
【非特許文献２】Ｂ．レマー、「多くの生物システムが周期的なのは何故か？」脈動薬剤送達：現在の適用と将来の動向、所収、Ｒ．グルニー、Ｈ．Ｅ．ユンギンガー、Ｎ．Ａ．ペパス編、ヴィッセンシャフトリッヒェ・フェルラークスゲゼルシャフトエムベーハー、ステュットガルト、ドイツ（１９９３）１１−２４ページ
【非特許文献３】Ｘ．スーとＰ．Ｉ．リー、「腐食性会合ポリマーシステム」薬理学研究、１０（８）、１１４４−１１５２（１９９３）
【非特許文献４】Ａ．ゲッツァニガ、Ｍ．Ｅ．サニャーリ、Ｆ．ジョーダーノ、「周期変動薬剤送達システム：時間およびまたは部位特異性の達成」薬剤学・生化学薬剤学ヨーロピアンジャーナル、４０（４）、２４６〜２５０（１９９４）
【非特許文献５】Ａ．ゲッツァニガ、Ｃ．ブゼッティ、Ｌ．モロ、Ｍ．Ｅ．サニャーリ、Ｆ．ジョーダーノ、「結腸標的化のための時間依存性経口送達システム」Ｓ．Ｔ．Ｐファーマ・サイエンス５（１）、８３−８８（１９９６）
【非特許文献６】Ｕ．コント、Ｌ．マッギ、Ｍ．Ｌ．トーレ、Ｐ．ギュンケディ、Ａ．ラマンナ、「時間プログラムの薬剤放出」生物材料、１４（１３）、１０１７−１０２３（１９９３）
【非特許文献７】Ｐ．Ｓ．ウェイリア、Ｐ．ジョー・メイヤー・スタウト、Ｒ．タートン「制御放出被覆のための水溶性ワックスエマルジョンの予備評価」薬剤学発展技術、３（１）、１０３−１１３（１９９８）
【非特許文献８】Ｆ．ティーウェス、「ＯＲＯＳ（Ｒ）浸透圧システムの発展」薬剤開発産業と薬理学、９（７）、１３３１−１３５７（１９８３）
【非特許文献９】Ｆ．ティーウェス「誘発・脈動・プログラム化薬剤送達」新規な薬剤送達とその治療適用、Ｌ．Ｆ．プレスコットおよびＷ．Ｓ．ニモス編、（ワイリー、ニューヨーク、１９８９）３２３−３４０ページ
【非特許文献１０】１２．Ｉ．Ｒ．ワイルディング、Ｓ．Ｓ．デービス、Ｍ．バクシェー、Ｈ．Ｎ．Ｅ．スチーブンス、Ｒ．Ａ．スパロー、Ｊ．ブレンナン、「脈動放出処方からのカプトプリルの胃腸通過と全身吸収」薬理学研究、９（５）、６５４−６５７（１９９２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
従って、多数回脈動服用アンフェタミン塩とその混合物をうまく投与する必要を考慮して、本発明はアンフェタミン塩とその混合物の経口多数回脈動用量送達システムを提供する。図１は送達システム間に含まれる薬理活性の望ましい標的プラズマ水準のプロファイルを図示する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明の望ましい実施例に従って、１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩を  送達するための薬剤組成物が提供され、それは
（ａ）即時放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩と、  
（ｂ）腸溶剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩よりなり  、ここで（１）腸溶剤皮は明示された最大厚みを持ち、およびまたは（２）少なくとも  １個の薬理活性アンフェタミン塩と腸溶放出剤皮との間に保護層があり、およびまたは  （３）腸溶放出剤皮を覆う保護層があるアンフェタミン塩、
とを含むものである。
【００２３】
一つの実施例では、組成物の即時放出部分と腸溶放出部分は同じ芯材に存在する。
【００２４】
もう一つの実施例では、即時放出部分と腸溶放出部分が異なった芯材に存在する。
【００２５】
組成物が芯材（両方の成分を同じ芯材に含む１個またはそれ以上の芯材および２個の  成分の１個のみを芯材に含む１個またはそれ以上の芯材）として前に引用されたものの  組合わせを含むことも考慮される。
【００２６】
本発明は、薬剤の即時放出と薬剤の腸溶放出が存在し、ここで腸溶放出が脈動放出で  ありまたここで薬剤が１個またはそれ以上のアンフェタミンとその混合物を含む組成物  を提供する。
【００２７】
即時放出成分は送達システムの経口投与に際して脈動用量で薬剤を放出する。
【００２８】
腸溶放出剤皮層は予め定められた時間まで特定の時間期間（「遅れ時間」）活性薬剤  または薬剤の放出を遅らせ、その時間に達すると薬剤の放出は急速かつ完全になり、す  なわち全用量が定められた環境条件、すなわち胃腸管内の特定の位置で約３０〜６０分  以内に放出される。
【００２９】
遅延または遅れ時間は通過時間、食品の作用、炎症性腸疾患、胃腸管のｐＨを変える  制酸薬または他の薬物などのような因子を考慮することになろう。
【００３０】
望ましい実施例において、遅れ時間の期間は時間依存性であり、すなわちｐＨとは無  関係である。遅れ時間は望ましくは送達システムの経口投与４乃至６時間以内である。  
【００３１】
一つの見地において、本発明は腸溶剤皮で被覆される少なくとも１個の薬理活性アン  フェタミン塩を含み、ここで（１）腸溶剤皮が明示された最小厚みを持ち、およびまた  は（２）少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩と腸溶放出剤皮との間に保護層が  あり、およびまたは（３）腸溶放出剤皮を覆う保護層がある、少なくとも１個の薬理活  性アンフェタミン塩の腸溶活性放出を提供する組成物を指向する。
【００３２】
アンフェタミン塩の腸溶放出を提供するための試みで、従来の技術で一般に行われて  いる腸溶放出剤皮の使用が有効な腸溶放出を提供しなかったことを出願人は発見した。  
【００３３】
典型的な腸溶剤皮水準はアンフェタミン塩の望ましい用量プロファイルに関する前記  条件に合致しなかった。腸溶剤皮の典型的な量（１０−２０μ）を使用すると、送達シ  ステムから上部胃腸管への薬剤の望ましく時期尚早な漏れが生じ、かくして適切な遅れ  時間後の胃腸管での望ましい位置での薬剤送達は行われなかった。かくしてこの剤皮は  望ましい時間に完全に有益な治療活性を提供する薬剤放出プロファイルへの要件に合致  しなかった。
【００３４】
驚くべきことには、処方薬に腸溶剤皮をより厚く適用して使用すると、胃腸管の望ま  しい予め定められた区域で、すなわち腸で適切な時間に第２脈動用量がそれのみ完全に  放出されるということを出願人は発見した。
【００３５】
これは思いがけないことであった。何故なら、約１０−２０μの最小厚みの上に約５  −１０μの腸溶剤皮の厚さを増加させても、典型的にはそのような剤皮内からの薬剤の  放出に著しい作用を与えないからである。腸溶剤皮は典型的にはｐＨ依存性であり、適  切な環境に露出されるときにのみ溶解、分散するであろう。典型的には、より厚い剤皮  （２０μ以上）の適用は適切な環境条件での完全な放出の時間をすなわち短い時間（２  ０分）を限界的にのみ増加するであろう。典型的な剤皮を使用すると、出願人は望まし  い結果を達成できず、むしろ不適切な環境で予め定められた時間より前に剤皮は漏れを  起こし、そのため治療薬の著しい損失をもたらした。
【００３６】
従って、一つの見地において、アンフェタミン塩の脈動腸溶放出は腸溶剤皮のある最  小厚みを採用することで達成される。
【００３７】
本発明の一つの実施例において、脈動用量送達は、１個またはそれ以上の薬理活性ア  ンフェタミン塩よりなる組成物と、腸溶剤皮層の厚みが少なくとも２５μである１個も  しくはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩を覆う腸溶剤皮と、腸溶剤皮層を覆う１個  またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の更なる層と、即時放出層剤皮とよりなる  一つの組成物を含む。より厚い腸溶剤皮は、驚くべきことに胃腸管の望ましい区域で望  ましい時間に薬理活性アンフェタミン塩の必要とされる遅延即時放出を提供する。図２  はこの送達システムのモデルを示す。
【００３８】
この見地において、１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩はその周囲に腸  溶剤皮が適用される芯材種子の内部またはその部分として提供することすることができ  る。選択肢として、芯材種子は１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の１個  またはそれ以上の層で被覆することができる。
【００３９】
遅延即時放出薬剤送達も腸溶剤皮を適用する前に保護層で先ず薬剤を被覆することで  達成できることが発見された。
【００４０】
かくして一つの実施例において、脈動腸溶放出は保護層を薬剤と腸溶剤皮の間に採用  することで達成される。保護層を使用する時には、腸溶剤は厚みを増加したものであり  、または厚みを低くしたものである。
【００４１】
かくしてもう一つの見地において、本発明の目的は組成物を、１個またはそれ以上の  薬理活性アンフェタミン塩と、１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩層を覆  う保護層剤皮と、保護剤皮層を覆う腸溶剤皮層と、更なる薬理活性アンフェタミン塩層  と即時放出層剤皮よりなる組成物を提供することにより達成される。この見地の望まし  い実施例において、腸溶剤皮の厚みは少なくとも２５μであり、保護層は即時放出剤皮  を含む。
【００４２】
本発明のこの実施例を考慮して、１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩は  芯材種子の内部でまたは部分として、芯材種子の部分として、芯材種子の製造プロセス  の間に提供することができ、その周囲に保護剤皮が適用される。選択肢として、芯材種  子を１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の１個またはそれ以上の層で被覆  することができる。
【００４３】
もう一つの実施例において、脈動腸溶放出は腸溶剤皮を覆う保護層を適用することで  達成される。
【００４４】
従って、本発明のこの実施例において、１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミ  ン塩と、薬理活性アンフェタミン塩層を覆う腸溶剤皮膚と、腸溶剤皮を覆う保護層と、  第２薬理活性アンフェタミン塩層と、即時放出層剤皮よりなる脈動用量放出薬剤送達シ  ステムが提供される。
【００４５】
本実施例の一つの見地において、保護層は即時放出層と修飾層を含む１個またはそれ  以上の成分よりなる。修飾層は望ましくは水分半透性ポリマーよりなる。驚くべきは、  即時放出層剤皮と組合わせて使用される半透性ポリマーは、腸溶剤皮を覆って層にされ  た時、遅延脈動放出送達プロファイルを提供することを出願人は発見した。
【００４６】
かくしてこの実施例において、保護層は半透性ポリマーと即時放出剤皮層よりなる。  望ましい実施例において、修飾層は腸溶剤皮層に隣接する半透性ポリマーの第１層と、  即時放出ポリマー剤皮層を含む半透性ポリマー剤皮層を覆う第２剤皮層よりなる。
【００４７】
この実施例の一つの見地において、水分低浸透性ｐＨ無反応性ポリマーよりなる半透  性ポリマーが、延長された遅延放出時間を得るために腸溶剤皮の外表面に層形成される  。この半透性ポリマー剤皮はｐＨ感受性腸溶ポリマーが急速に溶解するアルカリ性ｐＨ  環境下でｐＨ感受性腸溶ポリマーの浸食を制御する。も一つのｐＨ感受性層が放出時間  を更に遅らせるために水分低浸透性層の表面に適用される。
【００４８】
更にこの発明の更なる見地において、保護層に加えて、この組成物は、腸溶ポリマー  層周辺の環境のｐＨ値を下げるために、薬理活性層に組み込まれまたは活性層の表面に  被覆される酸を含む。酸性層は更にｐＨ感受性腸溶ポリマー層の外層に適用され、次い  で水分低浸透性ポリマーに適用される。活性の放出はかくして遅延し、溶解率はアルカ  リ性環境下で増加する。
【００４９】
更なる実施例において、保護剤皮は薬剤上または腸溶剤皮上の両方で使用される。
【００５０】
本発明はこの実施例と関連して、１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩は  腸溶剤皮がその周囲で適用される芯材種子製造プロセスの間に芯材種子内またはその一  部として提供することができる。選択肢として、芯材種子は１個またはそれ以上の薬理  活性アンフェタミン塩の１個またはそれ以上の層で被覆される。
【００５１】
ここで記載される本発明の薬剤送達システムは、望ましくはカプセル、錠剤、サシェ  ットまたはビードを経口投与する他の方法のいずれかの用量形態での１個または数多く  のビードまたは小球を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
本発明は調製されるかまたは商業利用できる生産物のいずれかである芯材または出発  種子を含む。芯材または出発種子は糖球体、微晶質セルロースおよびいずれかの薬剤結  晶体から作られる球体であることができる。
【００５３】
薬剤含有ペレットを作るのに使用できる材料は薬物に一般に使用されるいずれかのも  のであり、活性薬剤およびペレットの物理的化学的性質との適合性に基づき選択されね  ばならない。活性薬剤を除く添加物は下記の例から選択される。
【００５４】
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、  ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン  、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーその他の結合剤。
【００５５】
コーンスターチ、前処理ゼラチン化スターチ、架橋カルボキシメチルセルロース（Ａ  Ｃ−ＤＩ−ＳＯＬ（Ｒ））、スターチグリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（Ｒ  ））、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ（Ｒ））、および錠剤調製  して使用されるいずれかの崩壊剤などの錠剤分解剤。
【００５６】
ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微晶質セルロー  ス、デキストラン、スターチ、蔗糖、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩  化ナトリウム、ポリエチレングリコールその他の充填剤。
【００５７】
ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタンポ  リオキシエチレン、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、プルロニック（Ｒ）系（  ＢＡＳＦ）、その他の界面活性剤。
【００５８】
クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、グルタル酸、重炭  酸ナトリウム、炭酸ナトリウムその他の溶解剤。
【００５９】
酸化防止剤、緩衝液、酸その他の安定剤も同じく利用することができる。
【００６０】
芯材を製造する方法は下記のものを含む。
【００６１】
ａ．押出−球体化
薬剤と他の添加剤は統合溶液の追加で造粒される。湿潤丸剤用塊はあるサイズのスク  リーンを備えた押出機を通過する。押出成形物はマルメライザーで球体化される。生成  ペレットは乾燥され更なる適用のためにシーブにかけられる。
【００６２】
ｂ．ハイシャー造粒化
薬剤と他の添加剤は乾燥混合され、次いで混合物はハイシャー造粒機／混合機で結合  剤溶液の追加で湿潤化される。顆粒は混合と摩砕の組合わせ作用で湿潤化の後混練され  る。生成顆粒またはペレットは乾燥され更なる適用のためにシーブにかけられる。
【００６３】
ｃ．溶液または懸濁液層形成
結合剤ありもしくは無しでの薬剤溶液または分散液が流動床、加工機または他の適当  な装置である粒子サイズで出発種子に噴霧される。薬剤はかくして出発種子の表面に被  覆される。薬剤負荷ペレットは更なる適用のために乾燥される。
【００６４】
本発明の目的のために、芯材粒子は約５０−１５００ミクロン、望ましくは１００−  ８００ミクロンの範囲の径を持つ。
【００６５】
これらの粒子は交替するシーケンスの剤皮層を持つよう流動床装置で被覆することが  できる。
【００６６】
芯材は少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩の層で直接被覆され、およびまた  は薬理活性アンフェタミン塩が芯材材料に組み込まれる。本発明の範囲内で考慮される  薬剤活性アンフェタミン塩はアンフェタミンベースのすべての化学品とカイラル誘導体  とその塩、メチルフェニダートとのすべての化学品とカイラル誘導体とのその塩、フェ  ニルプロパノールアミンとその塩、また注意欠陥機能亢進障害（ＡＤＨＤ）の治療に指  示されたすべての他の化合物を含む。
【００６７】
保護層は薬理活性含有層の上面に加えられ、また活性層間に配設される。保護層の分  離は活性負荷芯材の表面に加えられ、次いでその上に腸溶層が被覆される。もう一つの  活性層も初期の用量を送達するために腸溶層に加えられる。
【００６８】
保護剤皮層は水または適切な有機溶媒でのポリマー液を使用し、また水溶性ポリマー  分散を用いることによるパン被覆法または流動床被覆法などの従来の被覆技術により、  薬剤含有芯材または薬剤層形成芯材のいずれかの芯材の外側に直接適用することができ  る。保護層に適した材料は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ  ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、などのセルロース誘導体、ポリビニルピ  ロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、エチルセルロース水分散剤  （ＡＱＵＡＣＯＡＴ（Ｒ）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（Ｒ））、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｒ  Ｌ３０Ｄ、ＯＰＡＤＲＹ（Ｒ）その他を含む。提案される被覆レベルは１％乃至６％、  望ましくは２％乃至４％（重量／重量）である。
【００６９】
腸溶剤皮層は、水または適切な有機溶媒でのポリマー液を使用し、また水溶液ポリマ  ー分散を用いることによるパン被覆法または流動床被覆法などの従来の被覆技術により  シール被覆ありまたは無しで芯材に適用される。すべての商業利用可能なｐＨ感受性ポ  リマーが含まれる。活性薬剤は胃のｐＨ４．５以下の酸性環境の下では放出されないが  、この値には限定されない活性薬剤はある遅れ時間の後、または単位用量が胃を通過し  た後により高いｐＨでｐＨ感受性層が溶解した後に利用できるものとなる。望ましい遅  れ時間は２乃至６時間の間にある。
【００７０】
腸溶ポリマーは酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、フタル酸ヒ  ドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、カルボキシメチルエチ  ルセルロース、コポリマー化メタクリル酸エステルまたはメタクリル酸メチルエステル  、例えば商標名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ１２．５、Ｌ１００またはＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）Ｓ１２．５、Ｓ１００あるいは腸溶剤皮を得るために使用される類似の化合物な  どを含む。水溶性コロイドポリマー分散液または再分散も適用できる。例えばＥＵＤＲ  ＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ３０Ｄ−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ１００−５５、ＥＵＤＲＡ  ＧＩＴ（Ｒ）Ｓ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）調合品４１１０Ｄ（ローム・ファルマ  ）、ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（Ｒ）、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（Ｒ）  ＣＰＤ３０（ＦＭＣ）、Ｋ  ＯＬＬＩＣＯＡＴ  ＭＡＥ（Ｒ）３０Ｄと３０ＤＰ（ＢＡＳＦ）、ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ  （Ｒ）３０Ｄ（イーストマン・コダック）などである。
【００７１】
本発明に使用される腸溶ポリマーはｐＨ感受性でない他の既知の被覆剤と混合して修  飾することができる。このような被覆剤の例はＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＳおよびＥＵ  ＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＬの商標名で現在販売されている小部分のメタクリル酸塩化トリ  メチルアンモニアエチルを持つ中性メタルクリル酸エステル、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｔ）    ＮＥ３０Ｄの商標名で販売されている官能基のない中性エステル分散剤、および他の  ｐＨ非依存性被覆製品などを含む。
【００７２】
腸溶剤皮を覆うのに使用される保護層の修飾成分は、腸溶剤皮層を通じて水浸透速度  を減少しかくして薬剤放出の遅れ時間を増加するために腸溶剤皮の後で連続して被覆で  きる水浸透バリヤー層（半透性ポリマー）を含むことができる。従来の技術に習熟した  人に一般に公知である持続放出被覆法は、水または適切な有機溶媒でのポリマー液を使  用し、または水溶性ポリマー分散を用いることによるパン被覆法または流動床被覆法な  どの従来の被覆技術によりこの目的のために使用することができる。例えば、次の材料  を、必ずしもそれに限定されないが使用することができる。酢酸セルロース、酢酸酪酸  セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、エチルセルロース、脂肪酸とそのエステル  、ろう、ゼイン、水溶性ポリマー分散剤、例えばＥＵＤＲＡＧＦＴ（Ｒ）ＲＳとＲＬ    ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）  ＮＥ  ３０Ｄ、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（Ｒ）、ＳＵＲＥ  ＬＥＡＳＥ（Ｒ）、酢酸セルロースラテックスなどがそれである。前記ポリマーと以下  の親水性ポリマーの組合わせ、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ  ルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（Ｒ）、ハーキュリーズ・コーポレイション）、ヒドロキ  シプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）、ダウケミカル・コーポレイシ  ョン）、ポリビニルピロリドンも使用できる。
【００７３】
保護膜層も更に本発明の組成物に選択肢として使用できる。ＯＰＡＤＲＹ（Ｒ）、Ｏ  ＰＡＤＹＲＹ  ＩＩ（Ｒ）（カラーコン）およびカラーコンの対応する色つきおよび無  色グレードはペレットを見苦しくなることから保護するために使用することができ、色  を生産物に提供する。保護または色塗装の提案されるレベルは約１％乃至６％、望まし  くは２％乃至３％（重量／重量）である。
【００７４】
多くの成分が保護膜処方に組み込み得る。例えばより速い即時放出を提供するものと  して、以下の可塑剤がある：クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリエチル、クエ  ン酸アセチルトリブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコー  ル、プロピレングリコールその他、滑剤としてはタルク、コロイド状二酸化シリカ、ス  テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化チタン、ケイ酸マグネシウ  ム、その他がある。
【００７５】
望ましくはビードレット形態の組成物は追加賦形剤と共にまたは単独のいずれかでハ  ードゼラチンカプセルに組み込むことができる。カプセル形成に加えられる典型的な賦  形剤は、必ずしもそれに限定されないが、充填剤、例えば微晶性セルロース、大豆多糖  類、二酸化リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、蔗糖、ソルビトール、ま  たはいずれか他の不活性充填剤である。加えて、流動酸、例えばフューム二酸化シリコ  ン、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは粉体に流  動性を加えるいずれか他の材料がある。ポリエチレングリコール、ロイシン、ベヘン酸  グリセリル、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどを用いて必  要とあれば滑剤を更に加えることができる。
【００７６】
組成物はまた錠剤に取り込まれ、とりわけ錠剤基質にとり込まれ、それは摂取の後急  速に分散する。これらの粒子をこのような錠剤に取り込むために、粒子を受け入れられ  るが錠剤化プロセスの間その破壊を許されない充填剤／結合剤が錠剤に加えられねばな  らない。この目的に適した材料は必ずしもそれに限定されないが微晶性セルロース（Ａ  ＶＩＣＥＬ（Ｒ））、大豆多糖類（ＥＭＣＯＳＯＹ（Ｒ））、前処理ゼラチン化スター  チ（ＳＴＡＲＣＨ（Ｒ）１５００、ＮＡＴＩＯＮＡＬ（Ｒ）１５５１）、およびポリエ  チレングリコール（ＣＡＲＢＯＷＡＸ（Ｒ））を含む。材料は５−７５％（重量／重量  ）の範囲にあり、望ましくは５−５０％（重量／重量）の範囲で存在するものとする。  
【００７７】
適当な錠剤化を確実にするために滑剤が加えられ、それらは必ずしもそれに限定され  ないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ポリエ  チレングリコール、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、および水素添加植物油である。こ  れらの滑剤は０．１−１０％（重量／重量）の量で、望ましくは０．３−３．０％（重  量／重量）の範囲で存在するものとする。
【００７８】
錠剤は例えば以下のように形成される。粒子がＡＶＩＣＥＬ（Ｒ）、錠剤分解剤およ  び滑剤と共に混合機に導入され、均質の混合物が得られるように一定の時間（分）混合  され、それは次いで錠剤が圧縮される錠剤プレスのホッパーに入れる。使用される圧縮  力は錠剤形成に適切なものであるがビードまたは剤皮を破砕するほどのものではない。  
【００７９】
本発明の多数回用量形態は単一経口投与で約８時間のコースにわたり受容者に薬剤の  望ましい水準を達成するために、薬理活性アンフェタミン塩の急速かつ完全な量を送達  できることが理解されるであろう。
【００８０】
このようにして、薬理活性アンフェタミン塩の血液血漿での薬理レベルはかなり急速  に約２時間後にピークに到達し、また約４時間後に第２脈動用量が放出され、ここで血  漿薬剤レベルの第２のかなり急速な添加物増加が起こりそれは次の１２時間のコースに  わたり徐々に減少する。
【００８１】
以下の実施例は説明のために提出されるが、かつ発明を限定するものではないことは  言うまでもない。
【実施例】
【００８２】
（実施例１）
即時放出処方
下記の処方は薬剤を蔗糖球体に層形成するために使用された。ノンパレイユ種子（３  ０/３５メッシュ，ポーラウア・コーポレイション，ニュージャージー）６．８ｋｇが  ９"ウルスターカラムを持つＦＬＭ−１５流動床プロセッサーに入れられ６０℃で流動  化された。結合材として１％のＨＰＭＣ  Ｅ５プレミアム（ダウケミカル）を持つ混合  アンフェタミン塩（ＭＡＳ）の懸濁液が適切な条件下で種子に噴霧された。塊状化や細  粒化は殆んど観察されず生産高は少なくとも９８％であった。薬剤負荷芯材は腸溶剤皮  と徐方剤皮を試験するために使用された。
【００８３】
【表１】
2008303223.tif 000002
【００８４】
この実施例の薬剤負荷ペレットの薬剤放出プロファイルは図３で示される。
【００８５】
（実施例２）
下記の処方はＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ  ３０Ｄ−５５（ローム・ファルマ，ドイツ  ）被覆分散剤を持つ実施例１からの混合アンフェタミン塩負荷（ＭＡＳＬ）ペレットを  被覆するために使用された。ＭＡＳＬの２ｋｇが精密塗装機（ＭＰ２/３、ナイロ  イ  ンコーポレイテッド）を備える還元ウルスターカラムを持つ流動床プロセッサーに入れ  られた。被覆分散剤はクエン酸トリエチル、タルク、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ  ３０  Ｄ−５５を水に分散させ少なくとも３０分混合することにより準備された。適切な流動  化条件の下で被覆分散剤は流動化ＭＡＳＬペレットに噴霧された。噴霧は標的被覆レベ  ル（２０μ）に達するまで続けられた。被覆ペレットはプロセスを停止する前に３０−  ３５℃で５分乾燥された。腸溶被覆ＰＰＡペレットは米国薬局方パドル法で異なったｐ  Ｈ緩衝液で試験された。薬剤内容物はＨＰＬＣを用いて分析された。この結果は、腸溶  剤皮がｐＨ６またはそれ以上のｐＨへの露出後まで被覆ペレットからの薬剤放出を遅ら  せたことを示した（下記の表２を参照）（引用例＃ＡＲ９８１２５−４）。
【００８６】
【表２】
2008303223.tif 000003
【００８７】
この実施例の被覆ペレットの薬剤放出プロファイルは図４で示される。
【００８８】
（実施例３）
下記の処方はＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）４１１０Ｄ（ローム・ファルマ，ドイツ）被覆  分散剤を持つ実施例１からのＭＡＳＬペレットを被覆するために使用された。ＭＡＳＬ  ペレット（２ｋｇ）が還元ウルスターカラム（ＧＰＧＣ−１５，グラット）を持つ流動  床プロセッサーに負荷された。被覆分散剤はクエン酸トリエチル、タルク、ＥＵＤＲＡ  ＧＩＴ（Ｒ）４１１０Ｄを水に分散させ少なくとも３０分混合することにより準備され  た。適切な流動化条件の下で被覆分散剤は流動化ＭＡＳＬペレットに噴霧された。噴霧  は標的被覆レベルが達成されるまで続けられた。被覆ペレットはプロセスを停止する前  に３０−３５℃で５分乾燥された。腸溶被覆ＭＡＳＬペレットは合衆国薬局方パドル法  を用いて異なったｐＨ緩衝液で試験された。薬剤内容物はＨＰＬＣを用いて分析された  。腸溶剤皮は下記の表３で示されるようにｐＨ値が６．８またはそれ以上に達するまで  被覆ペレットからの薬剤放出を遅らせた（引用例＃ＡＲ９８１２５−３）。
【００８９】
【表３】
2008303223.tif 000004
【００９０】
この実施例の被覆ペレットの薬剤放出プロファイルは図５で示される。
【００９１】
下記の処方は腸溶被覆ＭＡＳＬペレットを被覆するために選択された。実施例２から  の被覆ＭＡＳＬペレットまたは実施例３からの被覆ＭＡＳＬペレット（どちらかの２ｋ  ｇ）が還元ウルスターカラム（ＧＰＧＣ−１５，グラット）を持つ流動床プロセッサー  に負荷された。被覆分散剤はＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（Ｒ）（カラーコン）と水を噴霧の前  に少なくとも１５分混合して準備された。適切な流動化条件の下で被覆分散剤は流動化  ペレットに噴霧された。噴霧は標的被覆レベルが達成されるまで続けられた。被覆ペレ  ットは貯蔵の間に被覆ペレットの見苦しさを予防するためにＯＰＡＤＲＹ（Ｒ）ホワイ  ト（カラーコン）（−２％）の薄層で被覆された。被覆ペレットは次いで床から送り出  される前に３５−４０℃で１０分乾燥された。被覆ペレット両方からの薬剤溶解が合衆  国パドル法を用いて異なったｐＨ緩衝液で行われた。薬剤内容物はＨＰＬＣを用いて分  析された。８％ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（Ｒ）被覆はＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ  ３０Ｄ−  ５５被覆ペレットからｐＨ７．５緩衝液で僅かではあるが薬剤放出を持続した一方、Ｓ  ＵＲＥＬＥＡＳＥ（Ｒ）被覆は、緩衝液がｐＨ１からｐＨ７．５まで切り替えられた後  ２時間まで薬剤放出を遅らせた（引用例＃＃ＡＲ９８１２５−１）。
【００９２】
【表４】
2008303223.tif 000005
【００９３】
この実施例からの被覆ペレットの薬剤放出プロファイルは図６で示される。
【００９４】
（実施例５）
脈動送達システムは即時放出ペレット（実施例１）を遅延放出ペレット（実施例２ま  たは実施例３）と組合せることで達成できる。用量の半分に等しい即時放出ペレットと  用量の半分に等しい遅延放出ペレットが経口用量送達システムを生産するためにハード  ゼラチンカプセルに充填される。遅延放出部分は特定の遅れ時間後にアンフェタミン塩  を急速かつ完全に放出する。即時放出ペレットと遅延放出ペレットを含むカプセル生産  物（実施例１プラス実施例２および実施例１プラス実施例３）は交差ヒト研究で試験さ  れた。図７と図８は実施例１と２からの即時放出ペレットと遅延放出ペレット（各ペレ  ットタイプ１０ｍｇ用量）を含む複合カプセルと実施例１と３からの即時放出ペレット  と遅延放出ペレット（各ペレットタイプ１０ｍｇ用量）を含むカプセルそれぞれの投与  の後の血漿アンフェタミン濃度の典型的なプロファイルを示す。一般血漿プロファイル  は図１で示される望ましい標的血漿レベルプロファイルに類似する。
【００９５】
しかし本発明の範囲は前記の特異的実施例に限定されるべきでないことは理解されね  ばならない。本発明は特に記載されたもの以外にも実施することができ、しかも冒頭の  特許請求の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】本発明の薬剤送達システムの多数回分脈動薬剤送達システム標的血漿プ  ロファイルを示す図。プロファイルは即時放出成分、次いで遅延放出成分を反映する。
【図２】本発明の遅延放出システムを図式で示す図。図２ａは脈動用量送達シス  テムを図式で示す図。図２ｂは提案される送達システムからの薬剤放出メカニズムを図  式で示す図、図２ｃも同じく提案される送達システムからの薬剤放出メカニズムを図式  で示す図。
【図３】本発明の即時放出成分を例示する実施例１に記載された薬剤負荷ペレッ  トからの放出された薬剤パーセント対時間を示す図。
【図４】本発明の即時放出成分と遅延放出成分を例示する実施例２に記載された  被覆ペレットからの放出された薬剤パーセント対時間を示す図。
【図５】本発明の即時放出成分と遅延放出成分を例示する実施例３に記載された  被覆ペレットからの放出された薬剤パーセント対時間を示す図。
【図６】本発明の即時放出成分と遅延放出成分を例示する実施例４に記載された  被覆ペレットの薬剤放出プロファイルを示す図。
【図７】実施例１と実施例２それぞれからの即時放出ペレットと遅延放出ペレッ  トを含む複合カプセルの投与後の血漿アンフェタミン濃度のプロファイルを示す図。
【図８】実施例１と実施例３のそれぞれからの即時放出ペレットと遅延放出ペレ  ットを含む複合カプセルの投与後の血漿アンフェタミン濃度のプロファイルを示す図。
【図１】
2008303223.tif 000006
【図２】
2008303223.tif 000007
【図３】
2008303223.tif 000008
【図４】
2008303223.tif 000009
【図５】
2008303223.tif 000010
【図６】
2008303223.tif 000011
【図７】
2008303223.tif 000012
【図８】
2008303223.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月20日(2008.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者のＡＤＨＤを処置するのに有効なアンフェタミン塩基性塩の混合物を送達するための医薬製剤であって、
前記患者に経口投与で即時放出を提供する即時放出剤形、
前記患者に経口投与で遅延放出を提供する遅延腸溶放出剤形、および
薬理許容担体、
を含み、前記アンフェタミン塩基性塩は硫酸デクストロアンフェタミン、糖酸デクストロアンフェタミン、アスパラギン酸モノハイドレートアンフェタミンおよび硫酸アンフェタミンを含み、
前記医薬製剤はアンフェタミン塩基性塩の更なる投与なしで最低８時間のコースにわたり患者にアンフェタミン塩基性塩の有効水準を維持するのに十分なものであり、また前記遅延腸溶放出剤形の放出後に到達したアンフェタミン塩基性塩の最高血漿濃度は、前記即時放出剤形の放出後これまでに到達した最高血漿濃度を越え、また
全用量２０ｍｇを含有する場合には、前記医薬製剤は４６７乃至７１４ｎｇ  ｈｒ／ｍｌの曲線以下の領域（ＡＵＣ）を持つ血漿濃度対時間曲線をヒト個人に産出する、ことを特徴とする医薬製剤。
【請求項２】
前記血漿濃度曲線が２０ｍｇの全用量に対して２２．５ｎｇ／ｍｌ乃至４０ｎｇ／ｍｌの最大濃度（Ｃｍａｘ）を有することを特徴とする請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記経口投与後前記Ｃｍａｘ値に到達する時間が７時間乃至１０時間であることを特徴とする請求項２記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記経口投与後前記血漿濃度の最大濃度に到達する時間が７時間乃至１０時間であることを特徴とする請求項１記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記ＡＵＣが７１４ｎｇ  ｈｒ／ｍｌであることを特徴とする請求項２，３または４のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記ＡＵＣが７１４ｎｇ  ｈｒ／ｍｌで、前記経口投与後前記Ｃｍａｘ値に到達する時間が７時間であり、Ｃｍａｘ値が４０ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする請求項３記載の医薬製剤。
【請求項７】
Ｃｍａｘが４０ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする請求項２記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記時間が７時間であることを特徴とする請求項３または４記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記塩が前記剤形それぞれに略等量含まれることを特徴とする請求項１乃至４，６または７のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１乃至４，６または７のいずれか１項記載の医薬製剤であって、前記遅延腸溶放出剤形は２０μ以上の厚みの剤皮を含み、これはメタクル酸とアクリル酸エチルエステルに基づくアニオンコポリマーの３０％（乾燥物質）の乾燥水性分散液を含み、前記剤皮は５．５以上のｐＨで可溶であることを特徴とする医薬製剤。
【請求項１１】
前記厚みが最低２５μであることを特徴とする請求項１０記載の医薬製剤。
【請求項１２】
ヒト患者のＡＤＨＤを処置するのに有効なアンフェタミン塩基性塩の混合物を送達するための医薬製剤であって、
前記患者に経口投与で即時放出を提供する即時放出剤形、
前記患者に経口投与で遅延放出を提供する遅延腸溶放出剤形、前記腸溶放出剤形は２０μ以上の厚みの剤皮を含み、これはメタクリル酸とアクリル酸エチルエステルに基づくアニオンコポリマーの乾燥水性分散液を含み、前記剤皮は５．５以上のｐＨで可溶である剤形、および
薬理許容担体、
を含み、前記アンフェタミン塩基性塩は硫酸デクストロアンフェタミン、糖酸デクストロアンフェタミン、アスパラギン酸モノハイドレートアンフェタミンおよび硫酸アンフェタミンを含み、
前記医薬製剤はアンフェタミン塩基性塩の更なる投与なしで最低８時間のコースにわたり患者にアンフェタミン塩基性塩の有効水準を維持するのに十分なものであり、また前記遅延腸溶放出剤形の放出後に到達したアンフェタミン塩基性塩の最高血漿濃度は、前記即時放出剤形の放出後これまでに到達した最高血漿濃度を越える、
ことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１３】
前記厚みが最低２５μであることを特徴とする請求項１２記載の医薬製剤。
【請求項１４】
アニオンコポリマーの前記乾燥水性分散液がアニオンコポリマーの３０％（乾燥物質）の乾燥水性分散液であることを特徴とする請求項１２記載の医薬製剤。
【請求項１５】
２０ｍｇの全用量で製剤されることを特徴とする請求項１記載の医薬製剤。
【請求項１６】
２０ｍｇの全用量で製剤されることを特徴とする請求項２記載の医薬製剤。
【請求項１７】
２０ｍｇの全用量とは異なる全用量で製剤され、前記２０ｍｇＡＵＣに対応するＡＵＣを持つことを特徴とする請求項１記載の医薬製剤。
【請求項１８】
２０ｍｇの全用量とは異なる全用量で製剤され、前記２０ｍｇＣｍａｘに対応するＣｍａｘを持つことを特徴とする請求項２記載の医薬製剤。
【請求項１９】
遅延放出がｐＨ依存性であることを特徴とする請求項１記載の医薬製剤。
【請求項２０】
更に保護被服層を含むことを特徴とする請求項１記載の医薬製剤。
【請求項２１】
１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の送達のための薬剤組成物であって、前記組成物は
（ａ）即時放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、および
（ｂ）遅延脈動腸溶放出を提供する腸溶放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、ここで前記腸溶放出剤皮は、前記腸溶剤皮で被覆された１個またはそれ以上の前記薬理活性アンフェタミン塩を前記遅延脈動腸溶放出の開始後６０分以内に基本的にすべて放出する薬理活性アンフェタミン塩、
を含み、
前記（ａ）および（ｂ）の薬理活性アンフェタミン塩が混合アンフェタミン塩を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２２】
１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の送達のための薬剤組成物であって、前記組成物は
（ａ）即時放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、および
（ｂ）遅延脈動腸溶放出を提供する腸溶放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、ここで前記腸溶放出剤皮は、前記腸溶剤皮で被覆された１個またはそれ以上の前記薬理活性アンフェタミン塩を前記遅延脈動腸溶放出の開始後６０分以内に基本的にすべて放出する薬理活性アンフェタミン塩、
を含み、
前記（ａ）および（ｂ）の薬理活性アンフェタミン塩が混合アンフェタミン塩を含み、
前記腸溶放出剤皮が少なくとも２５μの厚みを持つことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２３】
１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の送達のための薬剤組成物であって、前記組成物は
（ａ）即時放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、および
（ｂ）遅延脈動腸溶放出を提供する腸溶放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、ここで前記腸溶放出剤皮は、前記腸溶剤皮で被覆された１個またはそれ以上の前記薬理活性アンフェタミン塩を前記遅延脈動腸溶放出の開始後６０分以内に基本的にすべて放出する薬理活性アンフェタミン塩、
を含み、即時放出剤皮で被覆された１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩および腸溶放出剤皮で被覆れた１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩が単一芯材に存在することを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２４】
少なくとも１個のアンフェタミン塩の送達のための薬剤組成物であって、前記組成物は、
（ａ）即時放出剤皮で被覆される少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩、および
（ｂ）腸溶放出剤皮で被覆される少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩を含み、
前記成分（ａ）はアンフェタミン塩の第一血液水準を提供するためアンフェタミン塩の即時放出を行い、前記成分（ｂ）は成分（ａ）で提供される第一血液水準よりも大きい第二水準にアンフェタミン塩の血液水準を増加するアンフェタミン塩の遅延脈動腸溶放出を行い、前記腸溶放出剤皮は前記腸溶放出剤皮で被覆された１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩を前記遅延脈動腸溶放出の開始後、６０分以内に基本的にすべて放出し、
前記（ａ）および（ｂ）の薬理活性アンフェタミン塩が混合アンフェタミン塩を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２５】
少なくとも１個のアンフェタミン塩の送達のための薬剤組成物であって、前記組成物は、
（ａ）即時放出剤皮で被覆される少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩、および
（ｂ）腸溶放出剤皮で被覆される少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩を含み、
前記成分（ａ）はアンフェタミン塩の第一血液水準を提供するためアンフェタミン塩の即時放出を行い、前記成分（ｂ）は成分（ａ）で提供される第一血液水準よりも大きい第二水準にアンフェタミン塩の血液水準を増加するアンフェタミン塩の遅延脈動腸溶放出を行い、前記腸溶放出剤皮は前記腸溶放出剤皮で被覆された１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩を前記遅延脈動腸溶放出の開始後６０分以内に基本的にすべて放出し、
即時放出剤皮で被覆された１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩および腸溶放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩が単一芯材に存在することを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２６】
１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の送達のための薬剤組成物であって、
（ａ）即時放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、
（ｂ）遅延脈動腸溶放出を提供する腸溶放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、ここで前記腸溶放出剤皮は、前記腸溶剤皮で被覆される前記１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩を前記遅延脈動腸溶放出の開始後６０分以内に基本的にすべて放出し、
前記（ａ）および（ｂ）の薬理活性アンフェタミン塩が混合アンフェタミン塩を含み、
（ｃ）腸溶放出剤皮を覆う保護層、
を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２７】
１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の送達のための薬剤組成物であって、
（ａ）即時放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、
（ｂ）遅延脈動腸溶放出を提供する腸溶放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、ここで前記腸溶放出剤皮は、前記腸溶剤皮で被覆される前記１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩を前記遅延脈動腸溶放出の開始後６０分以内に放出し、
前記（ａ）および（ｂ）の薬理活性アンフェタミン塩が混合アンフェタミン塩を含み、
（ｃ）少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩と腸溶放出剤皮との間の保護層、
を含むことを特徴とする薬剤組成物。