(57)【要約】【課題】経皮投与後の皮膚からの吸収が悪いかあるいは低い薬物の吸収を改善してバイオアベイラビリティを高めるための製剤技術として微小針状又は糸状の経皮吸収製剤を先に高田が発明した。しかし、パッチタイプの製品として社会に供給するためには高い集積度でミクロンサイズの突起物を短時間内に効率良く立てる方法が求められている。【解決手段】シリコン樹脂あるいは熱可塑性樹脂の基盤に１ブロック（1平方センチメートル）あたり数十〜数百ヶの逆円錐状の細孔を作り、薬物、添加物もしくは基剤などから成る濃厚溶液あるいは混和物を加圧下、押し込み、押し込みながら乾燥を行い、粘着テープで剥離し、高さ１００〜５００ミクロン、底部直径１００〜５００ミクロンから成る円錐状の突起物をパッチ上に立てることにより上記課題を解決した。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１平方センチメートルの面積あたりに深さ１００〜５００ミクロン、開口部直径１００〜５００ミクロンの逆円錐状の細孔を約１００本施した樹脂製基盤に薬物、添加物および基剤を単独あるいは混和物として圧力もしくは重力をかけることにより押し込みながら乾燥させ、粘着テープで剥離することにより１平方センチメートルの面積あたりに高さ１００〜５００ミクロン、底部直径１００〜５００ミクロンの円錐状の突起物を約１００本立てた貼付剤の製造法。
【請求項２】
樹脂製基盤の素材としてはシリコン樹脂、熱可塑性物質である請求項１に記載の貼付剤の製造法。
【請求項３】
薬物、添加物および基剤の混和物中において薬物は完全に溶解しているか、懸濁しているかあるいは複合体として存在する請求項１に記載の貼付剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
皮膚からの吸収率が低い薬物の皮膚透過性を高め、吸収を改善してバイオアベイラビリティを高めるための製剤技術として先に高田が発明した微小の針状又は糸状の経皮吸収製剤を量産するための効率の良い製造法。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子組み換え蛋白薬、ワクチン、遺伝子DNAなどの高分子薬、水溶性の難・低経皮吸収性薬物（経皮吸収時のバイオアベイラビリティが数％あるいは数％以下という値を示す薬物、例えばアミノグリコシド系抗生物質、バンコマイシンなどのペプチド系抗生物質、ビタミンCなど）など従来の経皮投与の方法では皮膚透過性が低いために十分な効果が期待できない薬物のバイオアベイラビリティを高めるために、高田は先に微小の針状又は糸状の経皮吸収製剤を発明した（特許文献１）。微小の針状又は糸状の突起物を立てたパッチ（貼付剤）タイプの経皮吸収製剤における突起物の実用的な長さは約１００〜５００ミクロン、底部外径が約１００〜５００ミクロンであり、皮膚の浅い部位に挿入することにより上記薬物群の皮膚からの吸収を可能とするDDS技術である。微小の針状又は糸状の経皮吸収製剤中において薬物は基剤とともに超分子化されていても良いし、懸濁状態で基剤中に分散していても良い。エリスロポエチン、インターフェロンやインスリンなどの高分子薬を微小の針状又は糸状の経皮吸収製剤とすることにより、６０％以上もの高い吸収率が得られた。このような特徴を有する微小の針状又は糸状の経皮吸収製剤の医薬品や化粧品などへの実用化を考えると、効率良く製造し得る方法の開発が望まれる。
【０００３】
【特許文献１】PCT/JP2006/301480, 経皮吸収製剤、経皮吸収製剤保持シート、及び経皮吸収製剤保持用具
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
微小の針状又は糸状の経皮吸収製剤に関する高田の特許においては、薬物を含有する水溶性の洩糸性ポリマー濃厚液を引き延ばすか、あるいは細孔を有する型の中に挿入し、乾燥後、取り出すという方法にて調製していた。しかし、パッチタイプの微小の針状又は糸状の経皮吸収製剤の場合、例えば1平方センチメートルのパッチ面積上に数十〜数百本の微小の突起物を立てねばならない。従来の方法では、これらの突起物を高い生産効率で製造することが困難であった。そこで、パッチ上に数十から数百の微小の突起物を効率良く製造する実用的な方法が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、シリコン樹脂などのソフトマテリアルあるいは熱可塑性物質を基盤に用いその表面に１ブロック（1平方センチメートル）あたり数十〜数百ヶの逆円錐状の細孔を形成し、得られた基盤の細孔の中に薬物、添加物および基剤の混和物の濃厚液などを加圧下押し込み、取り出し用の粘着テープを貼った後、加圧条件下にて乾燥させるかあるいは加圧下で乾燥した後に粘着テープを貼って取り出すことにより効率良く円錐状の突起物を有するパッチタイプの経皮吸収製剤が製造できることを見いだした。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の製造法により、１平方センチメートルの面積あたりに高さ１００〜５００ミクロン、底部直径１００〜５００ミクロンの円錐状の突起物を約１００本立てたパッチタイプの経皮吸収製剤を製造することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
シリコン樹脂などのソフトマテリアルあるいは熱可塑性物質を基盤に用いその表面に１平方センチメートルのブロック毎に深さが１００〜５００ミクロン、開口部直径が１００〜５００ミクロンの約１００ヶの逆円錐状細孔を施し、薬物、添加物および基剤などの濃厚溶液あるいは混和物を加圧により押し込む。加圧の方法としては、金属製などの重し板をのせても良い。その後、乾燥を行う。あるいは基盤ごと回転させ遠心力（重力）をかける。この場合、遠心力による充填と並行して乾燥させることができる。乾燥後、粘着テープを押し当て、取り出すことにより１平方センチメートルのブロックあたり約１００本の微小針を立てたパッチタイプの経皮吸収製剤を製造することができる。
【０００８】
基盤上の逆円錐状の細孔にのみ薬物を含有する混和物を充填する場合には、いったん、薬物、添加物および基剤の混和物を逆円錐状の細孔に充填し、基盤上にあふれた混和物を除去し、その後、薬物を含まない基剤などから成る濃厚液を基盤の上に塗布する。その後は上記の方法にて円錐状の突起物を有する経皮吸収製剤を製造することができる。あるいは、粘着テープの粘着面にプルランなど水溶性のフィルムを貼ったもので基盤をカバーし、細孔に入った薬物、添加物および基剤の混和物と接着させた後、乾燥させ、テープとともに剥離することにより円錐状の突起物を有するパッチタイプの経皮吸収製剤を製造することができる。
本発明を以下の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
【実施例１】
【０００９】
金属板を用い１平方センチメートルのブロック毎に長さ約５００ミクロン、底部直径約３００ミクロンの円錐状の針を１００本作成する。シリコン樹脂および硬化剤（信越化学製、KE-1402およびCAT-1402）を混和し、脱気した後、金属製の型枠に入れる。針を有する金属板を蓋にして被せ、シリコン樹脂を硬化させる。硬化後、型枠から取り出し、１平方センチメートルのブロック毎に深さ約５００ミクロン、開口部直径約３００ミクロンの１００ヶの逆円錐状細孔を施したシリコン製基盤を得る。インスリンナトリウム塩（自家製）１ｇ、デキストラン（ナカライテスク、低分子）８ｇおよびポリエチレングリコールPEG４００（ナカライテスク）０．２ｇに精製水９ｍｌを加え混和することにより濃厚液を得る。得られた濃厚液をシリコン製基盤上の細孔にディスペンサー（武蔵エンジニアリング製、ショットミニSL）を用いて分注する。分注後、金属板をのせ、３７℃で乾燥する。乾燥後、金属板をはずし、テープを貼って基盤から取り出すことにより円錐状の突起物を有するパッチ剤を得る。
【実施例２】
【００１０】
実施例１で調製したシリコン樹脂製基盤に、実施例１と同様のインスリン濃厚液をディスペンサーで分注する。逆円錐状の細孔からあふれた濃厚液を除去したのち、インスリンを含まないデキストラン濃厚液を基盤上に薄く塗布する。金属板をのせ、３７℃で乾燥する。乾燥後、金属板をはずし、テープを貼って基盤から取り出すことにより円錐状の突起物を有するパッチ剤を得る。
【実施例３】
【００１１】
実施例１で調製したシリコン樹脂製基盤に、実施例１と同様のインスリン濃厚液をディスペンサーで分注する。市販医療用テープ剤の粘着面にプルランシート（林原生物化学研究所）を貼った後、基盤上に置く。その後、金属板をのせ、３７℃で乾燥する。乾燥後、金属板をはずし、テープ剤ごと基盤から取り出すことにより円錐状の突起物を有するパッチ剤を得る。
【実施例４】
【００１２】
実施例１で調製したシリコン樹脂製基盤に、実施例１と同様のインスリン濃厚液をディスペンサーで分注する。シリコン樹脂製基盤ごと回転させ、遠心力を利用して加重下、乾燥させる。遠心力をかけて１０分間回転させた後、基盤ごと取り出し、テープを貼って基盤から取り出すことにより円錐状の突起物を有するパッチ剤を得る。
【実施例５】
【００１３】
実施例と同様の深さ２００ミクロン、開口部直径１００ミクロンのシリコン樹脂製基盤に、ヒアルロン酸（紀文フードケミファ製、FCH80）の１ｇを１６ｍｌの精製水で溶解した液をディスペンサーで分注する。シリコン樹脂製基盤ごと回転させ、遠心力を利用して加重下、乾燥させる。遠心力をかけて１０分間回転させた後、基盤ごと取り出し、テープを貼って基盤から取り出すことにより円錐状の突起物を有するパッチ剤を得る。
【実施例６】
【００１４】
実施例と同様の深さ１００ミクロン、開口部直径１００ミクロンのシリコン樹脂製基盤に、アルギン酸（和光純薬、５００−６００ｃｐ）の１ｇを１６ｍｌの精製水で溶解した液をディスペンサーで分注する。シリコン樹脂製基盤ごと回転させ、遠心力を利用して加重下、乾燥させる。遠心力をかけて１０分間回転させた後、基盤ごと取り出し、テープを貼って基盤から取り出すことにより円錐状の突起物を有するパッチ剤を得る。
【実施例７】
【００１５】
実施例と同様の深さ５００ミクロン、開口部直径５００ミクロンのシリコン樹脂製基盤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ダウケミカル、HPMC）の１ｇを１８ｍｌの精製水で溶解した液をディスペンサーで分注する。シリコン樹脂基盤ごと回転させ、遠心力を利用して加重下、乾燥させる。遠心力をかけて１０分間回転させた後、基盤ごと取り出し、テープを貼って基盤から取り出すことにより円錐状の突起物を有するパッチ剤を得る。
【実施例８】
【００１６】
実施例と同様の深さ３００ミクロン、開口部直径１５０ミクロンのシリコン樹脂製基盤に、ポリビニルアルコール（ナカライテスク、20，000）の１ｇを６ｍｌの精製水で溶解した液をディスペンサーで分注する。シリコン樹脂基盤ごと回転させ、遠心力を利用して加重下、乾燥させる。遠心力をかけて１０分間回転させた後、基盤ごと取り出し、テープを貼って基盤から取り出すことにより円錐状の突起物を有するパッチ剤を得る。
【実施例９】
【００１７】
実施例と同様の深さ４００ミクロン、開口部直径２００ミクロンのシリコン樹脂製基盤に、ゼラチン（ナカライテスク）の１ｇを約５０℃の精製水６ｍｌで溶解した液を加温しながらディスペンサーを用いて分注する。シリコン樹脂製基盤ごと回転させ、遠心力を利用して加重下、乾燥させる。遠心力をかけて１０分間回転させた後、基盤ごと取り出し、テープを貼って基盤から取り出すことにより円錐状の突起物を有するパッチ剤を得る。
【実施例１０】
【００１８】
実施例と同様の深さ３００ミクロン、開口部直径２００ミクロンのシリコン樹脂製基盤に、コンドロイチン硫酸ナトリウム（ナカライテスク）２ｇ、ヒアルロン酸（紀文フードケミファ製、FCH80）２ｇ、PEG400の０．４４ｇを精製水４０ｍｌで溶解した混液をディスペンサーで分注する。シリコン樹脂製基盤ごと回転させ、遠心力を利用して加重下、乾燥させる。遠心力をかけて１０分間回転させた後、基盤ごと取り出し、テープを貼って基盤から取り出すことにより円錐状の突起物を有するパッチ剤を得る。
【実施例１１】
【００１９】
熱可塑性樹脂の一種である酢酸ビニール樹脂（ホットメルトスティック、ヘンケル白水株式会社）を加熱溶融して厚さ約1mmの板状にする。１平方センチメートルの面積あたり長さ５００ミクロン、底部直径３００ミクロンの９０本の円錐状突起物を形成した金属板を加熱して酢酸ビニール樹脂板に押し当てることにより逆円錐状の細孔を形成する。調製した細孔に、実施例１と同様のインスリン濃厚液をディスペンサーで分注する。樹脂基盤ごと回転させ、遠心力を利用して加重下、乾燥させる。遠心力をかけて１０分間回転させた後、基盤ごと取り出し、テープを貼って基盤から取り出すことにより円錐状の突起物を有するパッチ剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【００２０】
遺伝子組み換え蛋白薬、高分子薬、ビタミンCなど膜透過性の低い薬物の経皮吸収を可能とするために、高田は先に微小の針状又は糸状の経皮吸収製剤を発明した。パッチタイプの微小の針状又は糸状の経皮吸収製剤の場合、１平方センチメートルの面積当たりに高さ１００〜５００ミクロン、底部直径１００〜５００ミクロンの円錐状の微小突起物を数十〜数百本立てなければならない。本特許においては、シリコン樹脂などの基盤に施した深さ１００〜５００ミクロン、開口部直径１００〜５００ミクロンの逆円錐状の細孔中に薬物、添加物および基剤などから成る混液あるいは混和物を圧力下もしくは重力下で押し込みながら乾燥することにより数十〜数百本の微小突起物を立てたパッチ剤を効率良く製造する方法を発明した。
【００２１】
本法を適用できる対象物としてはあらゆる薬物、化学物質、生理活性物質、化粧品用成分、健康食品・機能性食品用成分などが該当する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月25日(2008.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
１平方センチメートルのブロック毎に長さ約５００ミクロン、底部直径約３００ミクロンの円錐状の針を１００本有する成形型を作成する。シリコン樹脂および硬化剤を混和し、成形型に入れ硬化させる。硬化後、型から取り出し、１平方センチメートルのブロック毎に深さ約５００ミクロン、開口部直径約３００ミクロンの１００個の逆円錐状細孔を施したシリコン製基盤を得る。インスリンナトリウム塩（自家製）１ｇ、デキストラン（ナカライテスク、低分子）８ｇおよびポリエチレングリコールＰＥＧ４００（ナカライテスク）０．２ｇに精製水９ｍｌを加え混和することにより濃厚液
を得る。得られた濃厚液をシリコン製基盤上の細孔にディスペンサーを用いて分注する。分注後、金属板をのせ、３７℃で乾燥する。乾燥後、金属板をはずし、テープを貼って基盤から取り出すことにより円錐状の突起物を有するパッチ剤を得る。