(57)【要約】【課題】  ロット間のロット一致度を決定する。【解決手段】  ワクチン等の複数のロットの各々が複数の被検体と組み合わされる時、該複数のロット間のロット一致度を決定する方法とシステムが提供される。レベルデータ要素の各１つが該複数のロットの１つ及び該複数の被検体の１つに対応している時、一致度検定の統計理論により、Ｄｉｊを第ｉロットと第ｊロットのレベルデータ要素の差、ｓｅｉｊを該差の標準誤差、δを一致度マージンとした場合の検定統計量としてＺｍｉｎ＝ｍｉｎ｛（δ−｜Ｄｉｊ｜／ｓｅｉｊ）｝を計算し、その各々が予め決められた値を超える時、該複数のロットの一致を決定する。【選択図】  図１
2008008825.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のロット間のロット一致度を決定する方法であり、該複数のロットの各々は複数の被検体の各々と組み合わされる方法に於いて、
レベルデータ要素を受信する過程を具備しており、該レベルデータ要素の各１つは該複数のロットの１つ及び該複数の被検体の１つと対応しており、
コンピュータと下記方程式を用いて、複数の検定統計量を計算する過程を具備しており、該複数の検定統計量の各１つはそれぞれ該複数の被検体の各１つと対応しており、
Ｚｍｉｎ＝ｍｉｎ｛（δ−｜Ｄｉｊ｜）／ｓｅｉｊ｝
ここでＤｉｊは該複数の被検体の与えられた１つについての第ｉ番目のロットと第ｊ番目のロットについての該レベルデータ要素の２つ間の差を有し、ｓｅｉｊは該差の標準誤差を有し、そしてδは同値マージンを有しており、
該複数のロットは、該複数の検定統計量の各々が予め決められた値を超える時、一致していることを決定する過程を具備することを特徴とする方法。
【請求項２】
該ロットがワクチンロットであることを特徴とする請求項１の該方法。
【請求項３】
該レベルデータ要素が該ワクチンロットの免疫性のメザーであることを特徴とする請求項２の該方法。
【請求項４】
該ワクチンがインフルエンザワクチンであり、該レベルデータ要素が該インフルエンザワクチンの免疫性に対応することを特徴とする請求項２の該方法。
【請求項５】
該インフルエンザワクチンの該免疫性がアンティエイチエイ抗体滴定についてのヘマグルーチネーション阻害検定により決定されることを特徴とする請求項４の該方法。
【請求項６】
更に、正規分布したレベルデータ要素を得るよう非正規分布レベルデータ要素を変換する過程を具備することを特徴とする請求項１の該方法。
【請求項７】
δが１．３から１．７であることを特徴とする請求項１の該方法。
【請求項８】
δが１．４から１．６であることを特徴とする請求項１の該方法。
【請求項９】
δ／ｓｅｉｊが５．０以下であることを特徴とする請求項１の該方法。
【請求項１０】
該複数のロットの各１つが１つより多い被検体に組み合わされており、該複数のロットの各々に組み合わされた該１つより多い被検体の各々に対応するレベルデータ要素が決定されることを特徴とする請求項１の該方法。
【請求項１１】
複数のロット間のロット一致度を決定する方法であり、該複数のロットの各々は複数の被検体の各々と組み合わされる方法に於いて、
レベルデータ要素を受信する過程を具備しており、該レベルデータ要素の各１つは該複数のロットの１つ及び該複数の被検体の１つと対応しており、
下記方程式を用いて、複数の検定統計量を計算する過程を具備しており、該複数の検定統計量の各１つはそれぞれ該複数の被検体の各１つと対応しており、
Ｚｍｉｎ＝ｍｉｎ｛（δ−｜Ｄｉｊ｜）／ｓｅｉｊ｝
ここでＤｉｊは該複数の被検体の与えられた１つについての第ｉ番目のロットと第ｊ番目のロットについての該レベルデータ要素の２つ間の差を有し、ｓｅｉｊは該差の標準誤差を有し、そしてδは同値マージンを有しており、
該複数のロットは、該複数の検定統計量の各々が予め決められた値を超える時、一致し
ていることを決定する過程を具備することを特徴とする方法。
【請求項１２】
複数のロット間のロット一致度を決定するシステムであり、該複数のロットの各々は複数の被検体の各々と組み合わされるシステムに於いて、
データベースを保持するためのメモリー記憶装置と、該メモリー記憶装置と接続された処理ユニットとを具備しており、該処理ユニットは、
レベルデータ要素を受信するよう動作しており、該レベルデータ要素の各１つは該複数のロットの１つ及び該複数の被検体の１つと対応しており、そして該処理ユニットは又
コンピュータと下記方程式を用いて、複数の検定統計量を計算するよう動作しており、該複数の検定統計量の各１つはそれぞれ該複数の被検体の各１つと対応しており、
Ｚｍｉｎ＝ｍｉｎ｛（δ−｜Ｄｉｊ｜）／ｓｅｉｊ｝
ここでＤｉｊは該複数の被検体の与えられた１つについての第ｉ番目のロットと第ｊ番目のロットについての該レベルデータ要素の２つ間の差を有し、ｓｅｉｊは該差の標準誤差を有し、そしてδは同値マージンを有しており、そして該処理ユニットは又
該複数のロットは、該複数の検定統計量の各々が予め決められた値を超える時、一致していることを決定するよう動作することを特徴とする該システム。
【請求項１３】
該ロットがワクチンロットであることを特徴とする請求項１２の該システム。
【請求項１４】
該レベルデータ要素が該ワクチンロットの免疫性のメザーであることを特徴とする請求項１３の該システム。
【請求項１５】
該ワクチンがインフルエンザワクチンであり、該レベルデータ要素が該インフルエンザワクチンの免疫性に対応することを特徴とする請求項１３の該システム。
【請求項１６】
該インフルエンザワクチンの該免疫性がアンティエイチエイ抗体滴定についてのヘマグルーチネーション阻害（エイチアイ）検定により決定されることを特徴とする請求項１５の該システム。
【請求項１７】
該処理ユニットが正規分布レベルデータ要素を得るよう非正規分布レベルデータ要素を変換するように動作することを特徴とする請求項１２の該システム。
【請求項１８】
δが１．３から１．７であることを特徴とする請求項１２の該システム。
【請求項１９】
δが１．４から１．６であることを特徴とする請求項１２の該システム。
【請求項２０】
δ／ｓｅｉｊが５．０以下であることを特徴とする請求項１２の該システム。
【請求項２１】
該複数のロットの各１つが１つより多い被検体と組み合わされており、そして該複数のロットの各々に組み合わされた該１つより多い被検体の各々に対応するレベルデータ要素が決定されることを特徴とする請求項１２の該システム。
【請求項２２】
実行される時、複数のロット間のロット一致度を決定する方法であり、該複数のロットの各々が複数の被検体の各々と組み合わされる場合の、該方法を実行するインストラクションのセットを記憶するコンピュータ読み出し可能な媒体に於いて、該方法は該インストラクションのセットにより実行され、該インストラクションのセットは
レベルデータ要素を受信する過程を具備しており、該レベルデータ要素の各１つは該複数のロットの１つ及び該複数の被検体の１つと対応しており、そして該インストラクションのセットは又
コンピュータと下記方程式を用いて、複数の検定統計量を計算する過程を具備しており
、該複数の検定統計量の各１つはそれぞれ該複数の被検体の各１つと対応しており、
Ｚｍｉｎ＝ｍｉｎ｛（δ−｜Ｄｉｊ｜）／ｓｅｉｊ｝
ここでＤｉｊは該複数の被検体の与えられた１つについての第ｉ番目のロットと第ｊ番目のロットについての該レベルデータ要素の２つ間の差を有し、ｓｅｉｊは該差の標準誤差を有し、そしてδは同値マージンを有しており、そして該インストラクションのセットは又
該複数のロットは、該複数の検定統計量の各々が予め決められた値を超える時、一致していることを決定する過程を具備することを特徴とする該コンピュータ読み出し可能な媒体。
【請求項２３】
該ロットがワクチンロットであることを特徴とする請求項２２の該コンピュータ読み出し可能な媒体。
【請求項２４】
該レベルデータ要素が該ワクチンロットの免疫性のメザーであることを特徴とする請求項２３の該コンピュータ読み出し可能な媒体。
【請求項２５】
該ワクチンはインフルエンザワクチンであり、該レベルデータ要素が該インフルエンザワクチンの免疫性に対応することを特徴とする請求項２３の該コンピュータ読み出し可能な媒体。
【請求項２６】
該インフルエンザワクチンの該免疫性がアンティエイチエイ抗体滴定用の該ヘマグルーチネーション阻害（エイチアイ）検定により決定されることを特徴とする請求項２５の該コンピュータ読み出し可能な媒体。
【請求項２７】
該インストラクションが更に正規分布レベルデータ要素を得るよう非正規分布レベルデータ要素を変換する過程を具備することを特徴とする請求項２２の該コンピュータ読み出し可能な媒体。
【請求項２８】
δが１．３から１．７であることを特徴とする請求項２２の該コンピュータ読み出し可能な媒体。
【請求項２９】
δが１．４から１．６であることを特徴とする請求項２２の該コンピュータ読み出し可能な媒体。
【請求項３０】
δ／ｓｅｉｊが５．０以下であることを特徴とする請求項２２の該コンピュータ読み出し可能な媒体。
【請求項３１】
該複数のロットの各１つが１つより多い被検体と組み合わされており、該複数のロットの各々と組み合わされた該１つより多い被検体の各々と対応するレベルデータ要素が決定されることを特徴とする請求項２２の該コンピュータ読み出し可能な媒体。
【請求項３２】
複数のロット間のロット一致度を決定する方法であり、該複数のロットの各々は複数の被検体の各々に組み合わされている場合の該方法に於いて、該方法が
該ロットを製造し、該ロットからサンプルを取る過程と、該サンプル内の該被検体を分析する過程と、そして該分析値からレベルデータ要素を発生する過程と、を具備しており、該レベルデータ要素の各１つは該複数のロットの１つ及び該複数の被検体の１つと対応しており、該方法は又
コンピュータと下記方程式を用いて、複数の検定統計量を計算する過程を具備しており、該複数の検定統計量の各１つはそれぞれ該複数の被検体の各１つと対応しており、
Ｚｍｉｎ＝ｍｉｎ｛（δ−｜Ｄｉｊ｜）／ｓｅｉｊ｝
ここでＤｉｊは該複数の被検体の与えられた１つについての第ｉ番目のロットと第ｊ番目のロットについての該レベルデータ要素の２つ間の差を有し、ｓｅｉｊは該差の標準誤差を有し、そしてδは同値マージンを有しており、そして該方法は
該複数の検定統計量の各々が予め決められた値を超え、かくして該複数のロットが一致しているかどうかを決定する過程と、そして
前記一致度決定に基づき、該ロットの各々を使うべきか、及び／又は捨てるべきか、及び／又は該製造過程を調整すべきかどうかを決定する過程と、を具備することを特徴とする該方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はロット一致度（ｌｏｔ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を決定する方法とシステムに関する。特に本発明は、例えば、３つ以上のワクチン（ｖａｃｃｉｎｅ）ロット間、特に３つのロット間のロット一致度を決定するシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
ロット一致度検定（ｌｏｔ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ）はロット間の相似性（ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ）を決定する過程（ｐｒｏｃｅｓｓ）である。例えば、該ロットがインフルエンザワクチン（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖａｃｃｉｎｅ）を有する時、ロット一致度検定は、該ワクチン内に含まれる３つのウイルス株（ｖｉｒａｌ  ｓｔｒａｉｎｓ）のヘマグルーチニン（ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ）｛エイチエイ（ＨＡ）｝の免疫性（ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）に関し、ロットが相似であることを示す。換言すれば、ロット一致度検定は同値（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）検定を含んでもよい。２つのロット｛すなわち２つの処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ）｝と１つの結果を有する検定用には、同値検定の統計的理論が良く確立されている。簡単に言えば、Δが真の処理差（ｔｒｕｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）、δが同値マージン（ｅｑｕｉｖａｌｎｅｃｅ  ｍａｒｇｉｎ）とする。もし｜Δ｜＜δならば、該２つの処理は同値である（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）と考えられる。同値を示すために、帰無仮説（ｎｕｌｌ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）Ｈ０：｜Δ｜≧δが対立仮説（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）Ｈ１：｜Δ｜＜δに対し検定されてもよい。もし該帰無仮説が２つの片側検定手順（ｔｗｏ  ｏｎｅ−ｓｉｄｅｄ  ｔｅｓｔｓ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）により検定されるなら、このアプローチは同値範囲（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｒａｎｇｅ）−δからδの中にあるΔについて両側（ｔｗｏ−ｓｉｄｅｄ）１００（１−２α）％信頼区間（ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）をチェックする過程を含んでもよい。
【０００３】
同値検定の難しい側面はマージンδの選択である。しかしながら、インフルエンザワクチンロット一致度検定の場合、共に統計的検定の多数性（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ）に関する更に２つの挑戦がある。第１に免許制度目的（ｌｉｃｅｎｓｕｒｅ  ｐｕｒｐｏｓｅ）で、２つでなく、３つのロットが比較される必要があることである。第２に、１つの代わりに、該ワクチンの３つの株（ｓｔｒａｉｎｓ）の各々用に１つの、３つの結果がある。これらの多数性を無視することは、全体で第１種の誤りの比率（ｏｖｅｒａｌｌ  ｔｙｐｅ  １  ｅｒｒｏｒ  ｒａｔｅ）（すなわち、該ロットが同値であると誤って結論を出す確率）を増す。
【０００４】
前記を考慮して、ロット一致度をより最適に決める方法とシステムのニーヅがある。更に、例えば、各ロットが多数の株を有する２つより多いワクチンロット間のロット一致度を決める必要がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の実施例と一致する、ロット一致度を決めるシステムと方法が開示される。
【０００６】
第１の側面では、本発明は、複数のロットの各々が複数の被検体の各々に組み合わされる、複数のロット間のロット一致度を決定する方法を提供する。１実施例では、該方法はレベルデータ要素を受信する過程を具備し、該レベルデータ要素の各１つは該複数のロットの１つ及び該複数の被検体の１つに対応しており、該方法は又、コンピュータと下記方程式を用いて、複数の検定統計量（ｔｅｓｔ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ）を計算する過程を
具備しており、該複数の検定統計量の各１つはそれぞれ該複数の被検体の各１つに対応しており、
Ｚｍｉｎ＝ｍｉｎ｛（δ−｜Ｄ｜ｉｊ）／ｓｅｉｊ｝、
ここでＤｉｊは該複数の被検体の与えられた１つについての第ｉ番目のロットと第ｊ番目のロットについてのレベルデータ要素（ｌｅｖｅｌ  ｄａｔａ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ）の２つの間の差を有し、ｓｅｉｊは該差の標準誤差（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｅｒｒｏｒ）を有し、そしてδは同値マージン（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｍａｒｇｉｎ）を有しており、そして該方法は該複数の検定統計量の各々が予め決められた値を超える時、該複数のロットは一致していると決定する過程を具備する。
【０００７】
該方法の１実施例では、該ロットはワクチンロットである。該方法のもう１つの実施例では、該レベルデータ要素は該ワクチンロットの免疫性のメザー（ｍｅａｓｕｒｅ）である。該方法のもう１つの実施例では、該ワクチンはインフルエンザワクチンであり、該レベルデータ要素は該インフルエンザワクチンの免疫性に対応する。該方法のもう１つの実施例では該インフルエンザワクチンの該免疫性はアンティエイチエイ（ａｎｔｉ−ＨＡ）抗体滴定（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）用のへマグルーチネーション阻害検定（ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ）により決定される。もう１つの実施例では、該方法は更に正規分布レベルデータ要素を得るよう非正規分布レベルデータ要素を変換する過程を具備する。該方法の更に進んだ実施例では、δは１．３から１．７又は１．４から１．６である。該方法のもう１つの実施例では、δ／ｓｅｉｊは５．０以下である。該方法のもう１つの実施例では、該複数のロットの各１つは１つより多い被検体と組み合わされ、該複数のロットの各々に組み合わされた該１つより多い被検体の各々に対応するレベルデータ要素が決定される。
【０００８】
もう１つの実施例では、該方法はレベルデータ要素を受信する過程を具備しており、該レベルデータ要素の各１つは該複数のロットの１つ及び該複数の被検体の１つに対応しており、該方法は又、下記方程式を用いて、複数の検定統計量を計算する過程を具備しており、該複数の検定統計量の各１つはそれぞれ該複数の被検体の各１つに対応しており、
Ｚｍｉｎ＝ｍｉｎ｛（δ−｜Ｄｉｊ｜）／ｓｅｉｊ｝
ここでＤｉｊは該複数の被検体の与えられた１つについての第ｉ番目のロットと第ｊ番目のロットについてのレベルデータ要素の２つ間の差を有し、ｓｅｉｊは該差の標準誤差を有し、そしてδは同値マージンを有しており、そして該方法は、該複数の検定統計量の各々が予め決められた値を超える時、該複数のロットは一致していると決定する過程を具備する。
【０００９】
もう１つの側面では、本発明は、複数のロットの各々が複数の被検体の各々と組み合わされる様な、該複数のロット間のロット一致度を決定するシステムを提供する。１実施例では、該システムはデータベースを保持するためのメモリー記憶装置（ｍｅｍｏｒｙ  ｓｔｏｒａｇｅ）と、該メモリー記憶装置に接続された処理ユニット（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｕｎｉｔ）と、を具備しており、該処理ユニットはレベルデータ要素を受信するよう動作しており、該レベルデータ要素の各１つは該複数のロットの１つ及び該複数の被検体の１つに対応しており、該処理ユニットは又、コンピュータと下記方程式を用いて、複数の検定統計量を計算するよう動作しており、該複数の検定統計量の各１つはそれぞれ該複数の被検体の各１つに対応しており、
Ｚｍｉｎ＝ｍｉｎ｛（δ−｜Ｄｉｊ｜）／ｓｅｉｊ｝
ここでＤｉｊは該複数の被検体の与えられた１つについての第ｉ番目のロットと第ｊ番目のロットについての該レベルデータ要素の２つ間の差を有し、ｓｅｉｊは該差の標準誤差を有し、そしてδは同値マージンを有しており、そして該処理ユニットは又、該複数の検定統計量の各々が予め決められた値を超える時、該複数のロットは一致していると決定するよう動作する。
【００１０】
該システムの実施例では、該ロットはワクチンロットである。該システムのもう１つの実施例では、該レベルデータ要素は該ワクチンロットの免疫性のメザーである。該システムのもう１つの実施例では、該ワクチンはインフルエンザワクチンであり、該レベルデータ要素は該インフルエンザワクチンの免疫性に対応する。該システムのもう１つの実施例では、該インフルエンザワクチンの該免疫性はアンティエイチエイ抗体滴定用ヘマグルーチネーション阻害｛エイチアイ（ＨＩ）｝検定により決定される。該システムのもう１つの実施例では、該処理ユニットは正規分布レベルデータ要素を得るよう非正規分布レベルデータ要素を変換するよう動作する。該システムの更に進んだ実施例では、δは１．３から１．７又は１．４から１．６である。該システムのもう１つの実施例では、δ／ｓｅｉｊは５．０以下である。該システムのもう１つの実施例では、該複数のロットの各１つは１つより多い被検体と組み合わされ、該複数のロットの各々に組み合わされる該１つより多い被検体の各々に対応するレベルデータ要素が決定される。
【００１１】
もう１つの側面では、本発明は、実行される時複数のロット間のロット一致度を決定する方法であり、該複数のロットの各々が複数の被検体の各々に組み合わされる場合の、該方法を実行するインストラクションのセットを記憶するコンピュータ読み出し可能な媒体（ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ｒｅａｄａｂｌｅ  ｍｅｄｉｕｍ）を提供する。１実施例では、該方法は該インストラクションのセットにより実行されるが、該セットはレベルデータ要素を受信する過程を具備しており、該レベルデータ要素の各１つは該複数のロットの１つ及び該複数の被検体の１つに対応しており、そして該セットは又、コンピュータと下記方程式を用いて、複数の検定統計量を計算する過程を具備しており、該複数の検定統計量の各１つはそれぞれ該複数の被検体の各１つに対応しており、
Ｚｍｉｎ＝ｍｉｎ｛（δ−｜Ｄｉｊ｜）／ｓｅｉｊ｝
ここでＤｉｊは該複数の被検体の与えられた１つについての第ｉ番目のロットと第ｊ番目のロットについての該レベルデータ要素の２つ間の差を有し、ｓｅｉｊは該差の標準誤差を有し、そしてδは同値マージンを有しており、そして該セットは又該複数の検定統計量の各々が予め決められた値を超える時該複数のロットが一致していると決定する過程を具備している。
【００１２】
該コンピュータ読み出し可能な媒体の実施例では、該ロットはワクチンロットである。該コンピュータ読み出し可能な媒体のもう１つの実施例では、該レベルデータ要素は該ワクチンロットの免疫性のメザーである。該コンピュータ読み出し可能な媒体のもう１つの実施例では、該ワクチンはインフルエンザワクチンであり、該レベルデータ要素は該インフルエンザワクチンの該免疫性に対応する。該コンピュータ読み出し可能な媒体のもう１つの実施例では、該インフルエンザワクチンの該免疫性はアンティエイチエイ抗体滴定用ヘマグルーチネーション阻害｛エイチアイ（ＨＩ）｝検定により決定される。該コンピュータ読み出し可能な媒体のもう１つの実施例では、該インストラクションは更に正規分布レベルデータ要素を得るよう非正規分布レベルデータ要素を変換する過程を具備する。該コンピュータ読み出し可能な媒体の更に進んだ実施例では、δは１．３から１．７又は１．４から１．６である。該コンピュータ読み出し可能な媒体のもう１つの実施例では、δ／ｓｅｉｊは５．０以下である。該コンピュータ読み出し可能な媒体のもう１つの実施例では、該複数のロットの各１つは１つより多い被検体に組み合わされ、該複数のロットの各々に組み合わされる該１つより多い被検体の各々に対応するレベルデータ要素が決定される。
【００１３】
更に進んだ側面では、本発明は該複数のロット間のロット一致度を決定する方法を提供するが、該複数のロットの各々は複数の被検体の各々に組み合わされる。該方法の実施例は、該ロットを製造し、それらからサンプルを取る過程と、該サンプル内の該被検体を分析する過程と、そして該被検体からレベルデータ要素を発生する過程と、を具備しており
、該レベルデータ要素の各１つは該複数のロットの１つ及び該複数の被検体の１つに対応しており、該方法の実施例は又、コンピュータと下記方程式を用いて、複数の検定統計量を計算する過程を具備しており、該複数の検定統計量の各１つはそれぞれ該複数の被検体の各１つに対応しており、
Ｚｍｉｎ＝ｍｉｎ｛（δ−｜Ｄｉｊ｜）／ｓｅｉｊ｝
ここでＤｉｊは該複数の被検体の与えられた１つについての第ｉ番目のロットと第ｊ番目のロットについての該レベルデータ要素の２つ間の差を有し、ｓｅｉｊは該差の標準誤差を有し、そしてδは同値マージンを有しており、該方法の実施例は又
該複数の検定統計量の各々が予め決められた値を超え、かくして該複数のロットが一致しているかどうかを決定する過程と、前記一致度決定に基づいて、該ロットを使う、及び／又はそれらを捨てる、及び／又は該製造過程を調整する、決定を行う過程を具備している。
【００１４】
前記一般的説明と下記詳細説明は単に例示用及び説明用であり、説明され、請求されるよう本発明の範囲を限定するように考えられたものでないと理解されるべきである。ここに表明されたそれらに加えて、更に特徴及び／又は変更が提供されてもよい。例えば、本発明の実施例は詳細説明で説明された特徴の種々の組み合わせや部分組み合わせに向けられてもよい。
【実施例１】
【００１５】
下記詳細説明は付属する図面を参照する。可能なら何処でも、図面及び下記説明では同じ又は同様な部品を参照するために同じ参照番号が使われる。ここでは本発明の幾つかの例示的実施例と特徴が説明されるが、本発明の精神と範囲を離れることなく修正、適合及び他の実施例が可能である。例えば、図で図解される部品には交換、追加又は修正が行われてもよく、ここで説明される例示的方法は、開示された方法に対する過程の交換、順序変え又は追加により修正されてもよい。従って、下記説明は本発明を限定するものではない。代わりに、本発明の適切な範囲は付属する請求項により規定される。
【００１６】
本開示で、“被検体（ａｎａｌｙｔｅ）”は混合物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）内の１つの物質（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）である。ワクチン混合物の文脈では、被検体は例えば該ワクチンの免疫性成分（ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）であってもよい。かくして、インフルエンザワクチンの文脈では、被検体は、ヘマグルーチニン（ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ）｛エイチエイ（ＨＡ）｝又はニューラミニデイス（ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ）｛エヌエイ（ＮＡ）｝の様な、インフルエンザウイルスの成分であってもよい。ワクチン成分は１つ又は１つより多い被検体（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ  ｏｎｅ  ａｎａｌｙｔｅ）を含んでもよい。
【００１７】
本開示では“ロット（ｌｏｔ）”は製造の単位である。かくして、混合物“ロット”は製造された混合物のバッチ（ｂａｔｃｈ）である。例えば、ワクチンロットはワクチンの製造されたバッチである。
【００１８】
“レベルデータ要素（ｌｅｖｅｌ  ｄａｔａ  ｅｌｅｍｅｎｔ）”はロット内の被検体の特性のメザー（ｍｅａｓｕｒｅ）である。適当な特性は、例えば、被検体濃度、該ロット内にある被検体の総量（ｔｏｔａｌ  ａｍｏｕｎｔ  ｏｆ  ａｎａｌｙｔｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｏｔ）、抗原性（ａｎｔｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）、免疫度（ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）又は生物学的活性（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を含む。生物学的に活性の被検体の場合、レベルデータ要素は該被検体により誘起される反応（ｒｅｓｐｏｎｃｅ）のメザーであってもよい。レベルデータ要素は与えられたロットの種々のサンプルの測定値を組み合わせることにより創られてもよい。例えば、レベルデータ要素は、ロット内の被検体の濃度の算術又は幾何平均（ａｒｉｔｈｍｅｔｉｃ
ｏｒ  ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｍｅａｎ）を計算することにより創られ得る。
【００１９】
本発明の実施例と一致するシステムと方法はロット一致度（ｌｏｔ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を決定する。“ロット一致度”は予め決められた範囲内にあるロット間のレベルデータ要素の変動（ｖａｒｉａｔｉｏｎ）を呼ぶ。例えば、“一致度”はロット内の被検体の量、濃度又は生物学的活性に関して決められてもよい。例えば、インフルエンザワクチンの免疫性はアンチエイチエイ抗体滴定用のヘマグルーチネーション阻害（ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）｛エイチアイ（ＨＩ）｝検定（ｔｅｓｔ）により決められてもよい。該エイチアイタイター（ＨＩ  ｔｉｔｅｒ）はヘマグルーチネーションをなお完全に阻害する最高希釈液（ｈｉｇｈｅｓｔ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ）の希釈係数（ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）として規定されてもよい。例えば、スタートする希釈液は１：１０であってもよい。この希釈液から、更に、例えば１：２０，１：４０，．．．、１：２５６０の様に２倍の希釈液が用意されてもよい。かくして、エイチアイタイターは例えば、値１０，２０，４０，８０，．．．、２５６０を取り得る。もしスタートする希釈液がヘマグルーチネーションを阻害しないなら、５のタイター値が割り当てられる。更に、全ての血液サンプルが２回滴定され、該血液サンプルに割り当てられたエイチアイタイターは該２つの滴定の幾何平均であってもよい。従って、該幾何平均タイター（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｍｅａｎ  ｔｉｔｅｒ）｛ジーエムテー（ＧＭＴ）｝がエイチアイタイターを抄録するため使われてもよい。
【００２０】
ロットの相似性を検定する１つの可能なアプローチは各株用のロット間でジーエムテーを比較することである。もし該データが正規分布していれば同値（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）を確立（ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ）する技術は高められてもよい。しかしながら、エイチアイタイターは右へスキュー（ｓｋｅｗｅｄ）される傾向がある。対数変換（ｌｏｇ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）が観測（ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ）を近似的に正規（ｎｏｒｍａｌ）にしてもよい。結果的に、エイチアイタイターについての対数変換は下記を有する。
【００２１】
ｌｏｇ  ＨＩ  ｔｉｔｅｒ＝ｌｏｇ２（ＨＩ  ｔｉｔｅｒ／５）
該ｌｏｇ  ＨＩ  ｔｉｔｅｒは前記希釈過程と同一であり、例えば、０（ＨＩ  ｔｉｔｅｒ＝５）、１（ＨＩ  ｔｉｔｅｒ＝１０）、２（ＨＩ  ｔｉｔｅｒ＝２０），．．．、９（ＨＩ  ｔｉｔｅｒ＝２５６０）の様になる。更に例えば、下記
ＧＭＴ＝２ＡＭＬＴ×５
の様に、該対数変換されたエイチアイタイターの算術平均（ａｒｉｔｈｍｅｔｉｃ  ｍｅａｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｏｇ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ  ＨＩ  ｔｉｔｅｒｓ）｛エイエムエルテー（ＡＭＬＴ）｝と未変換タイターのジーエムテー（ＧＭＴ）との間に１対１の関係がある。
【００２２】
更に、ＧＭＴｉとＧＭＴｊがそれぞれ第ｉ番目と第ｊ番目のロットの幾何平均タイターを示し、ＡＭＬＴｉとＡＭＬＴｊが該対数変換されたエイチアイタイターの算術平均を示すとしよう。その時、
２ＡＭＬＴｉ−ＡＭＬＴｊ＝ＧＭＴｉ／ＧＭＴｊ
である。
【００２３】
かくして、もし該対数変換されたエイチアイタイターの同値がＡＭＬＴｉ−ＡＭＬＴｊ＝０を示すことにより示されるとすれば、該エイチアイタイターの同値は、その幾何平均比（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｍｅａｎ  ｒａｔｉｏ）｛ジーエムアール（ＧＭＲ）｝が１に近い（すなわちＧＭＴｉ／ＧＭＴｊ＝１）を示すことにより同時に示される。
【００２４】
ロット一致度を示すためにエイチアイタイターを使う代わりに、ベースライン修正フオ
ルドインクリース（ｂａｓｅｌｉｎｅ−ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  ｆｏｌｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ）が使われてもよい。例えば
Ｆｏｌｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅ＝ＨＩＴＰ／ＨＩＴＢ
ここでＨＩＴＢ及びＨＩＴＰはそれぞれベースライン及びポストワクチネーション（ｐｏｓｔ−ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ）エイチアイタイターである。
【００２５】
下記に注意されたい。
【００２６】
ｌｏｇ  Ｆｏｌｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅ＝ｌｏｇＨＩＴＰ−ｌｏｇＨＩＴＢ
ＭＦＩｉがフオルドインクリースの幾何学的平均をそしてＧＭＴＢｉとＧＭＴＰｉがそれぞれ第ｉ番目のロットのベースライン及びポストワクチネーションエイチアイタイターの幾何学的平均を示すとしよう。その時、下記となる。
【００２７】
ＭＦＩｉ／ＭＦＩｊ＝［ＧＭＴＰｉ／ＧＭＴＰｊ］／［ＧＭＴＢｉ／ＧＭＴＢｊ］
もし該第ｉ番目と第ｊ番目のロット間でエイチアイタイター内にベースライン不平衡が無いとすれば（すなわち、
【００２８】
【数１】
2008008825.tif 000003
【００２９】
）、該エムエフアイ比（ＭＦＩ  ｒａｔｉｏ）は該ジーエムアール（ＧＭＲ）に概略等しい。例えば、下記となる。
【００３０】
【数２】
2008008825.tif 000004
【００３１】
しかしながら、ベースライン不平衡の場合、フオルドインクリースの分析とポストワクチネーションエイチアイタイターの分析の間に差がある。従って、該フオルドインクリースの使用はベースライン不平衡による該ＧＭＴ内の偏倚（ｂｉａｓ）を除去せず、それは現実に偏倚を導入する。更に、フオルドインクリースはベースラインエイチアイタイターと負に相関付けられ、例えば、該ベースラインエイチアイタイターが高い程、該フオルドインクリーズは小さい。これは、もし該ベースラインエイチアイタイターが不平衡になるならば、該ＭＦＩは最低のベースライン値を有するロットについて最高になることを意味する。ベースライン不平衡を正す１つの方法は共分散分析（Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ）を使うことである。それにも拘わらず、このアプローチに付随した挑戦もある｛例えば、分散の異種化（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ）｝。かくして、もし該ロット間にベースライン不平衡が無ければ、該フオルドインクリースの分析はポストワクチネーションエイチアイタイターの分析と同じ結果を生ずる。しかしながら、該エイチアイタイターの分析は、観測間のより低い変動可能性（ｌｏｗｅｒ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）のためにより強力（ｍｏｒｅ  ｐｏｗｅｒｆｕｌ）である。ポストワクチネーションとベースラインエイチアイタイターの間の相関が高くないならば、これらの差は該ポストワクチネーションエイチアイタイター自身より大きい変動可能性を示すだろうと言うことが統計的法則（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｒｕｌｅ）である。
【００３２】
例えば、３つのインフルエンザワクチンロットの同値を示すために、（対数変換されたエイチアイタイター又は対数変換されたフオルドインクリースの）ロット平均間の差は小さい。１つの株について、これは、対立仮説Ｈ１：ｍａｘ｜Δｉｊ｜＜δに対して帰無仮
説Ｈ０：ｍａｘ｜Δｉｊ｜≧δを検定することにより行われてもよく、ここでΔｉｊは第ｉ番目及び第ｊ番目のロット間の真であるが未知の差（ｔｒｕｅ  ｂｕｔ  ｕｎｋｎｏｗｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）である。該帰無仮説は下記の検定統計量を使って検定されてもよく、
Ｚｍｉｎ＝Ｍｉｎ｛（δ−｜Ｄｉｊ｜）／ｓｅｉｊ｝
ここでＤｉｊは第ｉ及び第ｊロット間の観測された差であり、ｓｅｉｊはこの差の標準誤差である。ｓｄ１，ｓｄ２そしてｓｄ３が該ロット平均の標準偏差であるとしよう。その時下記が成り立ち
【００３３】
【数３】
2008008825.tif 000005
【００３４】
ここでｎｉとｎｊはそれぞれ第ｉ及び第ｊロットのサンプルサイズである。
【００３５】
もし３つの差Ｄ１２，Ｄ１３、そしてＤ２３がＨ０と一致するならば（すなわち、少なくとも１つの｜Ｄｉｊ｜≧δ）、Ｚｍｉｎは負である。もし該差がＨ１と一致するなら（すなわち、全ての｜Ｄｉｊ｜＜δ）、Ｚｍｉｎは正である。該観測された差が小さい程Ｚｍｉｎは大きいだろう。
【００３６】
かくして、Ｚｍｉｎの大きな値についてはＨ０は棄却（ｒｅｊｅｃｔｅｄ）される。Ｚｍｉｎの精確な棄却値（ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｖａｌｕｅｓ）は計算するのが難しい。標準正規分布の棄却値ｚαが使われ得るが、その場合検定は保存的（ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ）である。かくして、標準正規分布の第９７．５百分位（ｔｈｅ  ９７．５ｔｈ  ｐｅｒｃｅｎｔｉｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｎｏｒｍａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）、Ｚ０．０２５＝１．９６であり、それは有意水準（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｌｅｖｅｌ）α＝０．０２５でＨ０を検定するための棄却値として使われてもよい。
【００３７】
上記で、例えば、１つの結果の場合に、３つのロットの同値が１つの株の場合で如何に示されるかを示した。しかしながら、例えば、現在のインフルエンザワクチンは３つの株のエイチエイ（ＨＡ）（例えば、１つのＡ−Ｈ１Ｎ１株、１つのＡ−Ｈ３Ｎ２株、そして１つのＢ株）を含む。従って、３つの結果があってもよい。そこでこの多数の種類について調整するかどうか、如何に調整するかの問題が生ずる。この問題への解答は、もし全部の３つの株について同値が示されるなら、そのロットの同値が主張されてもよいという観点が取られるなら、簡単になる。この場合、検定上の有意水準の調整は必要でない。もし有意水準αでＨ０が株毎に検定され、全部の３つの株について帰無仮説が棄却される場合のみ該ロットの同値が結論付けられるならば、該３つのロットが同値であると誤って結論付ける確率は精々αである。
【００３８】
同値検定（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ）の１つの難しい側面は同値マージン（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｍａｒｇｉｎ）の選択である。もし余りに小さい同値マージンが選択されるなら、充分な統計的検出力（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｐｏｗｅｒ）を確保するに要するサンプルサイズは法外な程大きい。もし余りに大きい同値マージンが選ばれるなら、結果は無意味である。
【００３９】
上記で述べた様に、例えば、血液サンプルが２回滴定されてもよい。例えば、該血液サンプルは、もし２つの個人内のエイチアイタイター（ｔｗｏ  ｉｎｔｒａ−ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ＨＩ  ｔｉｔｅｒｓ）が２以上の希釈ステップ（例えば、３２０と１２８０）だけ異なるならば、分析し直され（ｒｅ−ａｎａｌｙｓｅｄ）てもよい。しかしながら、
もし該２つのエイチアイタイターが１ステップだけしか異ならないなら（例えば、４０と８０）、それらは同一と考えられてもよい。個人内のエイチアイタイター間で、かくしてロット平均間で、少なくとも同じ差を許容する、換言すれば、１＜｜Δｉｊ｜＜２を許容する、ことは正当化可能である。この基準を充たす無限数の選択があるが、観測の個別性（ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｎａｔｕｒｅ）を与えられるなら、δ＝１．５が受け入れ可能な選択である。このマージンはジーエムアール又はエムエフアイ比について２−１．５＝０．３５から２＋１．５＝２．８３の同値範囲（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｒａｎｇｅ）と対応する。
【００４０】
本発明に一致する実施例はロット一致度を提供するシステムを含む。該システムはデータベースを保持するメモリー記憶装置（ｍｅｍｏｒｙ  ｓｔｏｒａｇｅ）と、該メモリー記憶装置に接続された処理ユニット（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｕｎｉｔ）と、を具備する。該処理ユニットはレベルデータ要素を受信するよう動作し、該レベルデータ要素の各１つは該複数のロットの１つ及び該複数の被検体の１つに対応する。加えて、該処理ユニットは、コンピュータと下記方程式を使って、複数の検定統計量を計算するよう動作し、該複数の検定統計量の各１つはそれぞれ該複数の被検体の各１つに対応しており、
Ｚｍｉｎ＝ｍｉｎ｛（δ−｜Ｄｉｊ｜）／ｓｅｉｊ｝
ここで、Ｄｉｊは該複数の被検体の与えられた１つについて第ｉ番目のロットと第ｊ番目のロットについて該レベルデータ要素の２つ間の差を有しており、ｓｅｉｊは該差の標準誤差を有し、そしてδは同値マージンを有する。更に、該処理ユニットは、該複数の検定統計量の各々が予め決められた値を超える時一致していると決定するよう動作する。
【００４１】
本発明の実施例に一致して、該前記メモリー、処理ユニット、そして他の部品は、図１の例示用のロット一致度システム１００の様な、ロット一致度システムで実現される。ハードウエア、ソフトウエア、及び／又はフアームウエアの何等かの適当な組み合わせが、該メモリー、処理ユニット、又は他の部品を実現するために使われてもよい。例によれば、該メモリー、処理ユニット、又は他の部品は、システム１００と組み合わせた、データ供給プロセサー（ｄａｔａ  ｓｕｐｐｌｙ  ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）１０５又はロット一致度プロセサー（ｌｏｔ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ  ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）１１０の何れかで実現されてもよい。前記システムとプロセサーは例示用であり、他のシステムとプロセサーが本発明の実施例と一致する、前記メモリー、処理ユニット、又は他の部品を含んでもよい。
【００４２】
更に、本発明は、ロジックゲート、マイクロプロセサーを使う回路を有する、パッケージされた個別電子素子又は集積化電子チップを備えた電子回路で、又は電子素子又はマイクロプロセサーを有する単一チップ上で実施されてもよい。本発明は又、機械的、光学的、流体的（ｆｌｕｉｄｉｃ）そして量子（ｑｕａｎｔｕｍ）の技術を含むがそれらに限定されない、例えば、ＡＮＤ、ＯＲ、そしてＮＯＴの様な論理動作を行うことが出来る他の技術を使って実施されてもよい。加えて、本発明は汎用コンピュータ又は何等かの他の回路又はシステム内で実施されてもよい。
【００４３】
限定しない例によれば、図１は本発明の特徴と原理が実施されるシステム１００を図解する。図１のブロック線図で図解される様に、システム１００はデータ供給プロセサー１０５と、ロット一致度プロセサー１１０と、ユーザー１１５とそしてネットワーク１２０を有する。ユーザー１１５は、例えば、一致度プロセサー１１０を使ってロット一致度を決定しようと望む個人であってもよい。ユーザー１１５は又この様な望みを有する組織（ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）、企業（ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ）又は何等かの他の実体（ｅｎｔｉｔｙ）でもよい。
【００４４】
ロット一致度プロセサー１１０は処理ユニット１２５とメモリー１３０を備えてもよい
。メモリー１３０はロット一致度ソフトウエアモジュール１３５とロット一致度データベース１４０を有してもよい。メモリー１３０内に定在するソフトウエアモジュール１３５は処理ユニット１２５上で実行され、データベース１４０にアクセスし、図２に関連して下記で説明される方法の様なロット一致度を決定する過程を実施してもよい。それにも拘わらず、プロセサー１１０は他のソフトウエアモジュールを実行し、他の過程を実施してもよい。
【００４５】
システム１００に含まれるデータ供給プロセサー１０５又はロット一致度プロセサー１１０（“該プロセサー”）は、パーソナルコンピュータ、ネットワークコンピュータ、メインフレーム、又は他の同様なマイクロコンピュータベースのワークステーション（ｍｉｃｒｏｃｏｍｐｕｔｅｒ−ｂａｓｅｄ  ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ）を使って実現されてもよい。けれども、該プロセサーは、ハンドヘルドデバイス（ｈａｎｄ−ｈｅｌｄ  ｄｅｖｉｃｅｓ）、マルチプロセサーシステム（ｍｕｌｔｉｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  ｓｙｓｔｅｍｓ）、マイクロプロセサーベース又はプログラマブルの送信器電子デバイス（ｓｅｎｄｅｒ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｄｅｖｉｃｅｓ）、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータ、等の様な、どんな種類のコンピュータ動作環境（ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）を有してもよい。該プロセサーは又、タスクが遠隔の処理デバイスにより実行される分散計算環境（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ  ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ）で実施されてもよい。更に、該プロセサーの何れかは、スマートフオン（ｓｍａｒｔ  ｐｈｏｎｅ）の様なモバイルターミナル、セルラー電話、無線応用プロトコル（ｗｉｒｅｌｅｓｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）｛ダブリューエイピー（ＷＡＰ）｝を使うセルラー電話、パーソナルデジタルアシスタント（ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｄｉｇｉｔａｌ  ａｓｓｉｓｔａｎｔ）｛ピーデーエイ（ＰＤＡ）｝、インテリジェントページャー（ｉｎｔｅｌｌｉｇｎｅｔ  ｐａｇｅｒ）、携帯コンピュータ（ｐｏｒｔａｂｌｅ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ）、ハンドヘルドコンピュータ、従来の電話、又はフクシミリ機械を含んでもよい。前記のシステム及びデバイスは例示用であり、該プロセサーは他のシステム又はデバイスを含んでもよい。
【００４６】
ネットワーク１２０は、例えば、ローカルエリアネットワーク（ｌｏｃａｌ  ａｒｅａ
ｎｅｔｗｏｒｋ）｛ラン（ＬＡＮ）｝又はワイドエリアネットワーク（ｗｉｄｅ  ａｒｅａ  ｎｅｔｗｏｒｋ）｛ワン（ＷＡＮ）｝を含んでもよい。この様なネットワーク用環境はオフイス、企業展開コンピュータネットワーク（ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ−ｗｉｄｅ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ）、イントラネットそしてインターネットで普通であり、当業者には公知である。ランがネットワーク１２０として使われる時、該プロセサーの何れかに配置されたネットワークインターフエースは該プロセサーの何れかを相互接続するため使われる。ネットワーク１２０が、インターネットの様なワン（ＷＡＮ）ネットワーク用環境で実現される時、そのプロセサーは典型的に内部又は外部モデム（示されてない）又は該ワン（ＷＡＮ）上で通信を確立するための他の手段を含む。更に、ネットワーク１２０の利用では、ネットワーク１２０上を送られるデータは、公知の暗号化／復号（ｅｎｃｒｙｐｔｉｏｎ／ｄｅｃｒｙｐｔｉｏｎ）技術を使うことによりデータのセキュリテイを保証するよう暗号化されてもよい。
【００４７】
ネットワーク１２０としてのワイヤライン通信システム（ｗｉｒｅ  ｌｉｎｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｓｙｓｔｅｍ）の利用に加えて、例えば、インターネットを経由してウェブページ（ｗｅｂ  ｐａｇｅｓ）を交換するために、インターネットを経由してイーメイル（ｅ−ｍａｉｌｓ）を交換するために、或いは他の通信チャンネルを利用するために、無線通信システム又はワイヤライン（ｗｉｒｅ  ｌｉｎｅ）と無線の組み合わせがネットワーク１２０として利用されてもよい。無線はエアウエイブ（ａｉｒｗａｖｅｓ）を経由してラジオ伝送（ｒａｄｉｏ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）として規定される。しかしながら、見通し線での赤外線（ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｌｉｎｅ  ｏｆ  ｓｉｇｈｔ）、セルラー、マイクロ波、衛星、パケットラジオ（ｐａｃｋｅｔ  ｒａｄｉｏ）及び周波数拡散ラジオ（ｓｐｒｅａｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｒａｄｉｏ）を含む種々の他の通信技術が無線伝送を提供するため使われ得ることは評価されてもよい。該無線環境でのプロセサーは上記説明のモバイルターミナルの様に、何等かのモバイルターミナルとすることが出来る。無線データは、ページング（ｐａｇｉｎｇ）、テキストメッセージング（ｔｅｘｔ  ｍｅｓｓａｇｉｎｇ）、イーメイル、インターネットアクセスそして特に音声伝送（ｖｏｉｃｅ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）を排除する又は含む他の特殊なデータアップリケーション（ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｄａｔａ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、を含むがそれらに限定されない。
【００４８】
システム１００は又ネットワーク１２０の他の、又はそれと組み合わせた、方法及び過程によりデータを伝送してもよい。これらの方法と過程は、ディスケット（ｄｉｓｋｅｔｔｅ）、フラッシュメモリースチック（ｆｌａｓｈ  ｍｅｍｏｒｙ  ｓｔｉｃｋｓ）、ＣＤＲＯＭ、フアクシミリ、従来の郵便（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｍａｉｌ）、対話型音声応答システム（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｖｏｉｃｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｓｔｅｍ）｛アイブイアール（ＩＶＲ）｝を経由して又は公共交換電話網（ｐｕｂｌｉｃｌｙ
ｓｗｉｔｃｈｅｄ  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ  ｎｅｔｗｏｒｋ）上での音声経由でデータを転送することを含むが、それらに限定されない。
【００４９】
図２は、例えば、図１のシステム１００を使って複数のロット間のロット一致度を決定するために本発明と一致する例示的方法２００に含まれる一般的段階を表明するフローチャートである。該複数のロットはインフルエンザワクチンロットを含んでもよいが、それに限定されない。更に各ロットは、種々のウイルス株に対応するヘマグルーチニン（エイチエイ）を有するが、それに限定されない、複数の被検体を備えてもよい。換言すれば、各被検体は種々のウイルス株用のエイチエイに対応する。例示用方法２００の段階を実施する仕方の例が下記でより詳細に説明される。
【００５０】
例示用方法２００はスタートブロック２０５で始まり、段階２１０へ進むが、そこではプロセサー１００は、例えば、データ供給プロセサー１０５からレベルデータ要素を受信する。データ供給プロセサー１０５は、例えば、医学的検定実験室で作動してもよい。該レベルデータ要素は、例えば、種々のロット及び被検体（例えば、株）用に、上記で説明した様に、対数変換されたエイチアイタイターの算術平均を有してもよい。例えば、該対数変換されたエイチアイタイターの算術平均は、ポストワクチネーションエイチアイタイターのジーエムテーエスを使って計算されてもよい。表１はロット（例えば、ロット１，ロット２、そしてロット３）による、そして株（例えば、Ａ−Ｈ１Ｎ１、Ａ−Ｈ３Ｎ２そしてＢ）毎のポストワクチネーションエイチアイタイターの例示的ジーエムテーエスを示す。表１に示す様に、ジーエムテーエスはＢ株については最高であり、１つの例外を有するが、該Ａ−Ｈ１Ｎ１株については最低である。表１に示すデータは、アンティエイチエイ抗体滴定により検定された与えられたロットからのワクチンで前以て注射された対象から取られた血液サンプルから得られた。更に表１は各ロット用のサンプルサイズ“ｎ”を示す。
【００５１】
【表１】
2008008825.tif 000006
【００５２】
表１に示すポストワクチネーションエイチアイタイターのジーエムテーエスは下記の表２に示す対数変換されたエイチアイタイターの算術平均を計算するため使われてもよい。この計算は上記で説明されている。表２はロット（例えば、ロット１、ロット２，そしてロット３）によりそして株（例えば、Ａ−Ｈ１Ｎ１、Ａ−Ｈ３Ｎ２、そしてＢ）毎に該対数変換されたエイチアイタイターの例示的算術平均と標準偏差（括弧内）を示す。本発明の実施例に一致して、該ポストワクチネーションエイチアイタイターのジーエムテーエス及び／又は該対数変換されたエイチアイタイターの算術平均は、データ供給プロセサー１０５とロット一致度プロセサー１１０の何れか上の計算であってよい。
【００５３】
【表２】
2008008825.tif 000007
【００５４】
プロセサー１１０が該レベルデータ要素を受信する段階２１０から、例示的方法２００は段階２２０へ進むが、そこではプロセサー１１０は複数の検定統計量を計算する。複数検定統計量の各１つはそれぞれ該複数の被検体の各々と対応する。更に、複数の検定統計量の各１つは、各被検体（株）用に上記で説明した様に計算されるＺｍｉｎを含むが、それに限定されない。例えば、
Ｚｍｉｎ＝ｍｉｎ｛（δ−｜Ｄｉｊ｜）／ｓｅｉｊ｝
ここでＤｉｊは第ｉ番目及び第ｊ番目のロットについて該対数変換されたエイチアイタイターの算術平均間の差を有し、ｓｅｉｊはその差の標準誤差を有し、そしてδは上記説明の同値マージンを有してもよい。
【００５５】
表２で示した該Ａ−Ｈ１Ｎ１株データについては、観測された差はＤ１２＝＋０．１１，Ｄ１３＝−０．０１そしてＤ２３＝−０．１２である。該ロット平均の標準偏差はｓｄ１＝１．６９，そしてｓｄ２＝ｓｄ３＝１．６５である。従って、該差の標準誤差（その計算は上記で詳細に説明されている）は下記の様である。
【００５６】
【数４】
2008008825.tif 000008
【００５７】
これは、表２に示す該Ａ−Ｈ１Ｎ１株データ（そこではδ＝１．５）用に下記を与える。
【００５８】
Ｚｍｉｎ＝ｍｉｎ｛（１．５−０．１１）／０．２１、（１．５−０．０１）／０．２２、（１．５−０．１２）／０．２１｝＝６．５７
従って表２で示される該Ａ−Ｈ１Ｎ１株データについての検定統計量の値は６．５７である。又表２で示されるデータから、ＺｍｉｎはＡ−Ｈ３Ｎ２及びＢ株についてはそれぞれ５．９０及び８．８８と計算される。結果として、該Ａ−Ｈ１Ｎ１、Ａ−Ｈ３Ｎ２、そし
てＢ株について検定統計量の値（例えば、Ｚｍｉｎ）はそれぞれ６．５７，５．９０，そして８．８８である。
【００５９】
一旦、プロセサー１１０が段階２２０で該複数の検定統計量を計算すると、例示的方法２２０は段階２３０へ続くが、そこではプロセサー１１０は、該複数の検定統計量の各々が予め決められた値を超えると、該複数のロットは一致していると決定してもよい。例えば、上記説明の様に、例え正規分布に基づく該保存的棄却値（ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ
ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｖａｌｕｅ）が該予め決められた値用に使われても（すなわち、ｚ０．０２５＝１．９６）、該３つのロット（例えば、表２に関連して上記で説明された様に）が同値でないと言う帰無仮説（ｎｕｌｌ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）はそれぞれ該Ａ−Ｈ１Ｎ１株、該Ａ−Ｈ３Ｎ２株、そして該Ｂ株用には棄却（ｒｅｊｅｃｔｅｄ）され得る。換言すれば、該複数の検定統計量の各々の値は１．９６を超える。かくして該３つのロットは同値でないと言う帰無仮説は全ての３つの株についても棄却され得る。該帰無仮説が全ての３つの株について棄却されたので、表２に関連して上記で説明された該３つのロット（ロット１，ロット２、そしてロット３）の同値（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）が示された。プロセサー１１０が、該複数の検定統計量の各々が段階２３０で該予め決められた値を超える時、該複数のロットが一致していることを決定した後、例示的方法２００は段階２４０で終了する。
【００６０】
正規分布に基づく棄却値は例示的方法２００で段階２３０に関連した上記計算で使われた。しかしながら、概説した様に、より保存的でない棄却値ｃαが使われてもよい。例えば、該ｃαは２つのパラメーター、δ／ｓｅとｐに依存してもよい。該第１パラメーターは下記の様に規定され、
【００６１】
【数５】
2008008825.tif 000009
【００６２】
そして該第２パラメーターは下記の様に規定される。
【００６３】
ｐ＝Δ１２／Δ１３
この比（ｐ）は未知なので、ｐは１／２に設定されてもよい｛Ｂｅｃａｕｓｅ  ｔｈｉｓ
ｒａｔｉｏ（ｐ）  ｉｓ  ｕｎｋｎｏｗｎ，  ｐ  ｍａｙ  ｂｅ  ｓｅｔ  ｔｏ  １／２｝。表２に関連して上記で説明された該Ａ−Ｈ１Ｎ１株について、δ／ｓｅ＝７．１３である。δ／ｓｅ＞５については
【００６４】
【数６】
2008008825.tif 000010
【００６５】
なので、利点はない。しかしながら、もしδ／ｓｅが２．７５に等しかったとしたらｃ０．０２５＝１．７１となり、それは統計的検出力（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｐｏｗｅｒ）では可成りの利得（ｇａｉｎ）を意味する。
【００６６】
比較として、表１に示すデータについて対数変換されたフオルドインクリースの算術平均と標準偏差が表３に示されている。
【００６７】
【表３】
2008008825.tif 000011
【００６８】
該Ａ−Ｈ１Ｎ１株について、観測された差はＤ１２＝−０．１２、Ｄ１３＝−０．０３、そしてＤ２３＝＋０．０９である。該ロット平均の標準偏差はｓｄ１＝１．８２そしてｓｄ２＝１．６９そしてｓｄ３＝１．８９である。従って、観測された差は表２で示された該対数変換されたエイチアイタイターについて見出されたそれらと概ね同じ大きさであるが、しかしながら、標準偏差はもっと大きい。これは該Ａ−Ｈ１Ｎ１株については、フオルドインクリースに基づく分析はエイチアイタイターに基づくそれよりは強力でない（ｌｅｓｓ  ｐｏｗｅｒｆｕｌ）｛すなわち、Ｚｍｉｎ用により小さく、有意さの低い値（ｌｅｓｓ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｖａｌｕｅ）｝ことを確認している。同じことが表１，２そして３で示す２つの他の株にも適用される。
【００６９】
本発明の実施例と一致して、例えば、例示的方法２００は２種類の多数性（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ）が如何に処理され得るかを示す。第１の種類−ロット間の多数の比較−は、例えば、３つの被検体の同値を検定するために統計的方法を適用することにより取り扱われる。更に、本発明の実施例と一致して、例えば、例示的方法２００は第２の種類−多数の比較を示してもよく、何故ならば、１つより多い株が無視されてもよいからである（すなわち、調整を必要としない）。
【００７０】
１実施例では、本発明は、複数のロットであるが、該複数のロットの各々が複数の被検体の各々と組み合わされている該ロット間のロット一致度を決定する方法を提供する。該方法は、例えば、該ロットを製造し、それらからサンプルを取る過程と、該サンプル内の被検体を分析する過程と、そして該分析値からレベルデータ要素を発生する過程と、を具備しており、該レベルデータ要素の各１つは該複数のロットの１つ及び該複数の被検体の１つと対応している。該方法は更に、例えば、コンピュータと下記方程式を使い、複数の検定統計量を計算する過程を具備しており、該複数の検定統計量の各１つはそれぞれ該複数の被検体の各１つと対応しており、
Ｚｍｉｎ＝ｍｉｎ｛（δ−｜Ｄｉｊ｜）／ｓｅｉｊ｝
ここでＤｉｊは該複数の被検体の与えられた１つについての第ｉ番目のロットと第ｊ番目のロットについての該レベルデータ要素の２つの間の差を有し、ｓｅｉｊは該差の標準誤差を有し、そしてδは同値マージンを有する。該方法は更に、例えば、該複数の検定統計量の各々が予め決められた値を超え、かくして該複数のロットが一致しているかどうかを決定する過程を具備する。該一致度決定は、例えば、該ロットを使う、及び／又はそれらを捨てる決定を行うため、及び／又は該製造過程を調整するため、に使われてもよい。
【００７１】
本発明のこの側面は、製造されるワクチンロットの品質を決定するための分析（ａｓｓａｙ）用の基礎として使われてもよい。インフルエンザワクチンの場合、該ワクチン製造過程は、例えば、卵上（ｏｎ  ｅｇｇ）又は細胞培養内（ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ）で、ウイルスを成長させる過程と、そして抗原を収穫する過程を有する｛それは不活性化（ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）、可溶化（ｓｏｌｕｂｉｌｉｓａｔｉｏｎ）そして純粋化（ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）の１つ以上を含んでもよい｝。この文脈で、該被検体
は、例えば、該ワクチンの免疫成分（ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）であってもよい。もし該ワクチンがインフルエンザワクチンであるなら、該被検体は、ヘマグルーチニン（エイチエイ）又はニューラミニデース（ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ）｛エヌエイ（ＮＡ）｝の様なインフルエンザウイルスの成分であってもよい。次に、対象は該ワクチンで免疫（ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）され、血液サンプルが前記対象から取られ、そして該抗体反応が決定される。該方法は１つ又は１つより多い被検体を有するワクチン混合物で実施されてもよい。
【００７２】
本発明の或る特徴と実施例が説明されたが、ここで開示された本発明の実施例の仕様及び実行法を考慮すれば本発明の他の実施例は当業者には明らかであろう。更に、本発明の実施例はメモリー及び他の記憶媒体に記憶されたデータと組み合わせて説明されたが、当業者は、これらの側面は又、ハードディスク、フロッピーディスク又はＣＤ−ＲＯＭの様な２次記憶デバイス、インターネットからの搬送波、又は他の形のＲＡＭ又はＲＯＭ、の様な他の種類のコンピュータ読み出し可能な媒体上に記憶される、又はそれらから読み出される、ことが可能なことは評価するであろう。更に、開示された方法の過程は、本発明の原理から離れることなく、過程を順序変えする及び／又は過程を挿入又は削除する、ことによることを含め、どんな仕方で修正されてもよい。
【００７３】
従って、本仕様と例は単に例示用として考えられ、本発明の真の範囲と精神は併記された請求項とそれらの全範囲の等価物により示されるよう意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
本開示に組み入れられ、その部分を構成する付属図面は本発明の種々の実施例と側面を図解する。
【図１】本発明の実施例と一致する、例示的ロット一致度システムのブロック線図である。
【図２】本発明の実施例と一致するロット一致度を決定するための例示的方法のフローチャートである。
【符号の説明】
【００７５】
１０５  データ供給プロセサー
１１０  ロット一致度プロセサー
１２０  ネットワーク
１２５  処理ユニット
１３０  メモリー
１３５  ロット一致度ソフトウエアモジュール
１４０  ロット一致度データベース
２０５  スタート
２１０  レベルデータ要素を受信する
２２０  複数の検定統計量を計算する
２３０  該複数の検定統計量の各々が予め決められた値を超える時該複数のロ                  ットは一致していると決定する
２４０  終了
【図１】
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【図２】
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【外国語明細書】
2008008825000001.pdf