(57)【要約】【課題】高吸水性樹脂粒子からなる血管塞栓材と水溶性造影剤とを含む懸濁液を短時間で製造する。【解決手段】高吸水性樹脂粒子からなる血管塞栓材と水溶性造影剤とを含む血管注入用の懸濁液の製造方法として、水或いは水に一価又は二価の陽イオンの塩若しくは糖を溶解させた含水用材料と、高吸水性樹脂粒子からなる血管塞栓材とを混合させて含水血管塞栓材を得る。続けて、この含水血管塞栓材に水溶性造影剤を混合させる。これらの混合液を攪拌すると凝集のない血管注入用の懸濁液が得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
高吸水性樹脂粒子からなる血管塞栓材と水溶性造影剤とを含む懸濁液の製造方法であって、高吸水性樹脂粒子を含水させる工程と、この含水高吸水性樹脂粒子に水溶性造影剤を混合することを特徴とする懸濁液の製造方法。
【請求項２】
前記高吸水性樹脂粒子を含水させる工程にて用いるのは、塩を溶質とする水溶液であることを特徴とする請求項１に記載の懸濁液の製造方法。
【請求項３】
前記塩を溶質とする水溶液は０．９〜１０ｗ／ｖ％の塩濃度であることを特徴とする請求項２に記載の懸濁液の製造方法。
【請求項４】
前記高吸水性樹脂粒子を含水させる工程にて用いるのは、糖を溶質とする水溶液であることを特徴とする請求項１に記載の懸濁液の製造方法。
【請求項５】
高吸水性樹脂粒子からなる血管塞栓材に水または水溶液が含まれる含水血管塞栓材と、水溶性造影剤とを含むことを特徴とする懸濁液。
【請求項６】
前記含水血管塞栓材は、水溶性造影剤中に分散状態で含まれていることを特徴とする請求項５に記載の懸濁液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高吸水性樹脂粒子からなる血管塞栓材と水溶性造影剤とを含む懸濁液の製造方法及び懸濁液に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生体の疾病、特に腫瘍や出血に対して、該疾病部位の血管を塞栓し血流を抑えることにより腫瘍への栄養供給防止や止血を図ることが治療方法として行われている。この血管を塞栓させるために用いる物質は血管塞栓物質と呼ばれる血管塞栓材であり、その一つとして高吸水性樹脂粒子が使用されている。この高吸水性樹脂粒子は高吸水性ポリマーからなり、血管内に注入されると血液中の水分を吸収し膨潤する。この膨潤した高吸水性樹脂粒子が血管の所定部位に多数堆積、積層されて血管を塞栓することにより血流が停止する。
【０００３】
一方、生体に対してＸ線撮影による画像診断を行う際に造影剤を用いることがある。この造影剤はＸ線吸収の大きい物質を含有しており、Ｘ線撮影において造影剤を含有する組織は他の造影剤を含有しない組織に比してより鮮明な画像となるため、特定の生体組織の鮮明なＸ線画像を得たい場合に該生体組織に対して使用されている。
【０００４】
ここで、血管塞栓材によって塞栓した部位のＸ線画像を得たい場合は、造影剤と血管塞栓材とが併用されることとなる。つまり、血管塞栓材とともに造影剤を血管内に注入することにより血管の塞栓に伴って造影剤も血管内に留まることになるため、該塞栓された血管の部位における鮮明なＸ線画像を得ることができるのである。
【０００５】
したがって、血管に対して血管塞栓材と造影剤とを用いる場合には、両者を混ぜた懸濁液の状態にしてからカテーテル等により血管内に注入する方法を採用している（特許文献１）。
【特許文献１】特開２００４−３４５９６６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところで、高吸水性樹脂粒子からなる血管塞栓材は、その粒径や膨潤能等を異にする多数の種類が存在し、例えば塞栓しようとする血管径に応じた適切な粒径を選択する必要がある。また、造影剤にもその造影能等が異なる多数の種類が存在し、生体内の塞栓位置等に応じて適切な造影能を有する造影剤を選択する必要がある。このため、血管塞栓材と造影剤の併用にあたっては、血管位置等に応じて適切な血管塞栓材と造影剤とを選択し、両者を混ぜ合わせて懸濁液を作るという手法を血管注入のたびに行っていた。
【０００７】
しかし、血管塞栓材は粒子状である一方、造影剤は粘性の高い液体状であるため両者の混和性が低く、単に両者を混ぜ合わせただけでは血管塞栓材と造影剤とが均質に分散せず造影剤中に血管塞栓材の凝集物ができてしまう。このため、血管塞栓材と造影剤とが均質に分散した懸濁液を製造するには、両者を混ぜ合わせた後に長時間の攪拌を必要としていた。この長時間の攪拌は血管注入のタイミングが遅れてしまうことになるため、血管注入時を基準として攪拌のために必要な時間を逆算して懸濁液の攪拌を開始しなければならず、Ｘ線撮影における一連の作業の中では負担となっていた。
【０００８】
そこで、本発明は、上記問題点に鑑み血管塞栓材と造影剤とを含む懸濁液を短時間で製造する方法並びに分散性に優れた懸濁液を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を解決するために、請求項１に記載の発明では、高吸水性樹脂粒子からなる血管塞栓材と水溶性造影剤とを含む懸濁液の製造方法であって、高吸水性樹脂粒子を含水させる工程と、この含水高吸水性樹脂粒子に水溶性造影剤を混合することを特徴とする懸濁液の製造方法を特徴とする。
【００１０】
請求項２の発明では、請求項１において前記高吸水性樹脂粒子を含水させる工程にて用いるのは、塩を溶質とする水溶液であることを特徴とする。
請求項３の発明では、請求項２において前記塩を溶質とする水溶液は０．９〜１０ｗ／ｖ％の塩濃度であることを特徴とする。
【００１１】
請求項４の発明では、請求項１において前記高吸水性樹脂粒子を含水させる工程にて用いるのは、糖を溶質とする水溶液であることを特徴とする。
請求項５の発明では、高吸水性樹脂粒子からなる血管塞栓材に水または水溶液が含まれる含水血管塞栓材と、水溶性造影剤とを含むことを特徴とする懸濁液を特徴とする。
【００１２】
請求項６の発明では、請求項５において前記含水血管塞栓材は、水溶性造影剤中に分散状態で含まれていることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、高吸水性樹脂粒子からなる血管塞栓材と水溶性造影剤とを含む懸濁液を短時間で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明を具体化した懸濁液の製造方法の一実施形態を説明する。該懸濁液は、血管塞栓材と含水用材料と造影剤とを含んでいる。
本発明の懸濁液に使用することができる血管塞栓材は高吸水性ポリマーを用いた高吸水性樹脂粒子であり、使用前の乾燥状態では粒状をなしているが血管内に注入されると血液中の水分を吸収する性質を有する。本発明の血管塞栓材として使用することができるのは他に、以下に列挙するものがある。
【００１５】
アクリル酸ソーダ−ビニルアルコール共重合体、ポリアクリル酸塩架橋物、架橋イソブチレン−無水マレイン酸共重合体の中和物、デンプン−アクリル酸グラフト重合体の中和物、デンプン−アクリロニトリルグラフト共重合体ケン化物、デンプン−アクリロニトリルグラフト重合体の加水分解物、デンプン−ポリアクリル酸塩、酢酸ビニル−不飽和ジカルボン酸共重合体ケン化物、酢酸ビニル−アクリル酸エステル共重合体ケン化物、酢酸ビニル−アクリル酸共重合体、酢酸ビニル−アルキル（メタ）アクリレート共重合体加水分解物の金属塩、アクリロニトリル共重合体もしくはアクリルアミド共重合体の加水分解物、カルボキシメチルセルロース架橋体、ポリアルギン酸、アクリル酸−アクリルアミド共重合体、ビニルアルコール−アクリル酸−無水マレイン酸共重合体架橋物、ポリアクリロニトリルグラフト共重合体ケン化物、ポリスチレンスルホン酸、ポリビニルピリジン。
【００１６】
また、血管塞栓材の含水に用いることができる含水用材料は、水単体若しくは水を溶媒とし塩又は糖を溶質として溶解させた水溶液（以下、それぞれ「水」「塩溶液」「糖溶液」という。）である。これらに用いる水は、入手の容易性や衛生面からも市販されている注射用水を用いることが好ましい。なお、水或いは水単体とは塩又は糖が含まれていない状態を意味するのであって純度１００％の水のみを意味するのではなく、例えばアミノ酸や電解質、ビタミン等が含まれていてもよい。
【００１７】
溶質として使用することができる塩は、一価の陽イオンの塩である塩化ナトリウム、塩化カリウム、二価の陽イオンの塩である塩化カルシウム、塩化マグネシウムである。なお、塩溶液としての塩濃度は限定されず、入手の容易性から医療用途として市販されている塩溶液の濃度、例えば０．９ｗ／ｖ％、１０ｗ／ｖ％を使用することが好ましい。
【００１８】
溶質として使用することができる糖は、血管内に注入するが可能なブドウ糖、麦芽糖などを用いることが好ましい。この場合の糖の濃度も特に限定されず医療用途として市販されている糖溶液を用いればよい。これらの塩や糖は単独で使用してもよく２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１９】
本発明の懸濁液に使用することができる造影剤はカテーテル等により血管に注入される注射剤であり、特に血管内に注入することから水溶性造影剤であることを要する。また、水溶性造影剤は大きく非イオン性造影剤とイオン性造影剤とに分類されるが、このいずれのタイプでもよい。非イオン性造影剤としてイオパミドール、イオヘキソール、イオベルソール、イオメプロール、イオプロミド、イオグラマイド、イオキシラン、イオトロランなどがある。また、イオン性造影剤としてイオキサグル酸、イオタラム酸、アミドトリゾ酸、イオトロクス酸メグルミンなどがある。
【実施例】
【００２０】
以下に複数の実験例を挙げて本発明をより具体化して説明する。血管塞栓材、含水用材料及び造影剤の種類をそれぞれ異ならせた配合１〜配合９を調製した。
配合１
懸濁液の製造にあたり、血管塞栓材として酢酸ビニル−アクリル酸エステル共重合体ケン化物からなる高吸水性樹脂粒子（粒径５３〜１０６ｕｍ）、含水用材料として市販の注射用水、造影剤としてイオメプロール（製品名イオメロン４００（登録商標）エーザイ株式会社）を使用した。
【００２１】
配合２
含水用材料として市販の１０ｗ／ｖ％塩化ナトリウム溶液（塩溶液）を使用した以外は、上記配合１と同じ組成とした。
【００２２】
配合３
含水用材料として市販の１０ｗ／ｖ％塩化ナトリウム溶液（塩溶液）を２倍に希釈した５ｗ／ｖ％塩化ナトリウム溶液を用いた以外は、上記配合１と同じ組成とした。
【００２３】
配合４
含水用材料として市販の０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム溶液（塩溶液）を用いた以外は、上記配合１と同じ組成とした。
【００２４】
配合５
含水用材料として５ｗ／ｖ％塩化カルシウム溶液（塩溶液）を用いた以外は、上記配合１と同じ組成とした。
【００２５】
配合６
造影剤としてイオメプロール（製品名イオメロン３００（登録商標）エーザイ株式会社）を用いた以外は、上記配合２と同じ組成とした。
【００２６】
配合７
造影剤としてイオパミドール（製品名イオパミロン３７０（登録商標）日本シェーリング株式会社）を用いた以外は、上記配合２と同じ組成とした。
【００２７】
配合８
造影剤としてイオキサグル酸（製品名ヘキサブリックス３２０（登録商標）テルモ株式会社）を用い、含水用材料として市販の０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム溶液（塩溶液）を用いた以外は、上記配合１と同じ組成とした。
【００２８】
配合９
含水用材料として５ｗ／ｖ％ブドウ糖溶液（糖溶液）を用いた以外は、上記配合１と同じ組成とした。
【００２９】
以上の配合１〜９において、一定量の血管塞栓材に対して、含水用材料と造影剤との合計量が５ｍＬとなるように、造影剤と含水用材料との体積比（造影剤：含水用材料）を１０：０，９：１，５：５の３種類の配合パターンにそれぞれ調製して試験材料を作製した。なお、造影剤：含水用材料の体積比が１０：０とは、含水用材料を使用せず造影剤のみを血管塞栓材に加えることを意味する。
【００３０】
また、血管塞栓材の使用量は原則として１００ｍｇとしたが、造影剤のみを用いる場合（造影剤と含水用材料との割合が１０：０の場合）には５０ｍｇとし、配合１及び配合９のように含水用材料として水及び糖溶液を使用する場合は１０ｍｇとした。これらの場合に限って血管塞栓材の使用量を減らしたのは造影剤を単独で用いる場合や含水用材料として水及び糖溶液を使用する場合には血管塞栓材の膨張率が高くなる傾向があるからである。
【００３１】
実施例１
配合１〜９のそれぞれにおいて、前記配合パターンのうち造影剤と含水用材料との比を９：１に調製した試験材料について、血管塞栓材に対して最初に含水用材料を全量投入して血管塞栓材を含水用材料に浸漬させて含水血管塞栓材とし、続けて造影剤を全量投入して混合液を作製した。
【００３２】
混合液を作製した後の試験方法は、透明バイアル瓶（株式会社マルエム製バイアル瓶１０ｍｌ  型番Ｎｏ．３）に血管塞栓材を投入した後に上記各混合手順に従って含水用材料及び造影剤を投入し瓶口を密封した。密封後すぐにバイアル瓶をボルテックスミキサーで３０秒間攪拌し、その後にバイアル瓶を３０秒間静置させ、バイアル瓶の側面から内部の混和物の状態を肉眼で観察した。また、バイアル瓶を静置後３０分経過した時点で同様に内部を観察した。観察した後、再度ボルテックスミキサーを使用して３０秒間攪拌し、バイアル瓶を３０分間静置させた後に同様に内部を観察した。
【００３３】
実施例２
配合１〜９のそれぞれにおいて、前記配合パターンのうち造影剤と含水用材料との比を５：５に調製した試験材料について、血管塞栓材に対して最初に含水用材料を全量投入して血管塞栓材を含水用材料に浸漬させて含水血管塞栓材とし、続けて造影剤を全量投入して混合液を作製した。混合液作製後の試験方法は、実施例１と同様の方法にて行った。
【００３４】
比較例１
配合１〜９のそれぞれにおいて、前記配合パターンのうち造影剤と含水用材料との比を９：１に調製した試験材料について、血管塞栓材に対して最初に造影剤を全量投入して血管塞栓材を造影剤に浸漬させた状態とし、続けて含水用材料を全量投入して混合液を作製した。混合液作製後の試験方法は、実施例１と同様の方法にて行った。
【００３５】
比較例２
配合１〜９のそれぞれにおいて、前記配合パターンのうち造影剤と含水用材料との比を５：５に調製した試験材料について、血管塞栓材に対して最初に造影剤を全量投入して血管塞栓材を造影剤に浸漬させた状態とし、続けて含水用材料を全量投入して混合液を作製した。混合液作製後の試験方法は、実施例１と同様の方法にて行った。
【００３６】
比較例３
配合１〜９のそれぞれにおいて、前記配合パターンのうち造影剤と含水用材料との比を９：１に調製した試験材料について、血管塞栓材に対して予め含水用材料と造影剤とを全量混ぜた状態で投入して混合液を作製した。混合液作製後の試験方法は、実施例１と同様の方法にて行った。
【００３７】
比較例４
配合１〜９のそれぞれにおいて、前記配合パターンのうち造影剤と含水用材料との比を５：５に調製した試験材料について、血管塞栓材に対して予め含水用材料と造影剤とを全量混ぜた状態で投入して混合液を作製した。混合液作製後の試験方法は、実施例１と同様の方法にて行った。
【００３８】
比較例５
配合１〜９のそれぞれにおいて、前記配合パターンのうち造影剤と含水用材料との比を１０：０に調製した試験材料について、血管塞栓材に対して造影剤を投入して混合液を作製した。混合液作製後の試験方法は、実施例１と同様の方法にて行った。なお、この比較例５では含水用材料を使用せず血管塞栓材と造影剤のみを混合した例であるから、使用する血管塞栓材と造影剤とが共通する配合１乃至５及び９については配合１のみ試験を行い、他の配合についての試験は省略した。
【００３９】
これら実施例１，２及び比較例１乃至５の試験結果を以下に表１〜表７として示す。試験結果の評価は、目視によるバイアル瓶内部の混和物中の凝集物の有無を対象とし、混和物中に凝集が見られなかった場合には○、凝集の存在を確認することができる場合には×とした。また、経過時間に１分とあるのは各原料を混合した後に３０秒間攪拌した後、３０秒間静置した時点のことである。同様に経過時間に３０分とあるのは、１分経過後のバイアル瓶をさらに３０分間静置した時点のことであり、６０分とあるのは、３０分経過後のバイアル瓶を再度３０秒間攪拌しバイアル瓶を３０分静置した時点のことである。
【００４０】
【表１】
2008237696.tif 000002
【００４１】
【表２】
2008237696.tif 000003
【００４２】
【表３】
2008237696.tif 000004
【００４３】
【表４】
2008237696.tif 000005
【００４４】
【表５】
2008237696.tif 000006
【００４５】
【表６】
2008237696.tif 000007
【００４６】
【表７】
2008237696.tif 000008
表１乃至表７に示す結果から明らかなように、高吸水性樹脂粒子からなる血管塞栓材を最初に含水用材料と混合させることにより、その後に水溶性造影剤を混合させても極めて短時間（３０秒の攪拌）にて凝集のない懸濁液となった。このため、血管塞栓材は水溶性造影剤の中に均質な分散状態で含まれていることとなる。
【００４７】
この結果は、含水用材料の割合（含水用材料と造影剤との比）が異なっても同様であるため、含水用材料を少量使用する場合であっても同様に凝集のない懸濁液を得ることができる。また、含水用材料として水、塩溶液、糖溶液のいずれを用いた場合でも試験結果に変化はなく、さらに塩濃度、塩の種類、水溶性造影剤の種類をそれぞれ異ならせても同等の良好な結果を得ることができる。
【００４８】
これに対して、高吸水性樹脂粒子からなる血管塞栓材を最初に造影剤に混合した後に含水用材料を混合する方法や、高吸水性樹脂粒子からなる血管塞栓材に含水用材料と造影剤とを同時に混合させる方法では攪拌やその後の静置を繰り返しても懸濁液中に凝集が残存しており、血管塞栓材は水溶性造影剤の中に不均質な状態で含まれていることが確認できた。含水用材料の割合、含水用材料の塩濃度、塩の種類、水溶性造影剤の種類を異ならせても同等の結果であった。