(57)【要約】【課題】  不純物として２−メチルベンズイミダゾールを含有する４−（２−アミノアニリノ）ピリジンから、２−メチルベンズイミダゾールを除去してより高純度の４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを得る精製方法を提供すること。【解決手段】  不純物として２−メチルベンズイミダゾールを含有する４−（２−アミノアニリノ）ピリジン又はその酸塩を精製するにあたり、水溶媒中で該４−（２−アミノアニリノ）ピリジン又はその酸塩を酸又は塩基と混合してｐＨ７．５〜８．１の範囲に調整することを特徴とする４−（２−アミノアニリノ）ピリジンの精製方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
不純物として２−メチルベンズイミダゾールを含有する４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを精製するにあたり、水溶媒中で該４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを酸と混合して水溶媒をｐＨ７．５〜８．１の範囲に調整し、４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを酸塩として水溶媒に溶解させ、２−メチルベンズイミダゾールを不溶物にして、２−メチルベンズイミダゾールと４−（２−アミノアニリノ）ピリジンとを分離することを特徴とする４−（２−アミノアニリノ）ピリジンの精製方法。
【請求項２】
ｐＨ範囲が７．６〜８．０である請求項１記載の精製方法。
【請求項３】
不純物として２−メチルベンズイミダゾールを含有する４−（２−アミノアニリノ）ピリジンが、酢酸中で式（１）：
【化１】
2008156247.tif 000003
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ａはブレンステッド酸を示す。）で表される４−ハロゲノピリジン・酸塩をオルトフェニレンジアミンと反応させて得られるものである請求項１又は２に記載の精製方法。
【請求項４】
Ａが塩酸である請求項１〜３のいずれかに記載の精製方法。
【請求項５】
不純物として２−メチルベンズイミダゾールを含有する４−（２−アミノアニリノ）ピリジンをその酸性水溶液から精製するあたり、該４−（２−アミノアニリノ）ピリジンの酸性水溶液を塩基と混合してｐＨ７．５〜８．１の範囲に調整し、４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを酸塩で溶解させたままとし、２−メチルベンズイミダゾールを析出させて、２−メチルベンズイミダゾールと４−（２−アミノアニリノ）ピリジンとを分離することを特徴とする４−（２−アミノアニリノ）ピリジンの精製方法。
【請求項６】
ｐＨ範囲が７．６〜８．０である請求項５記載の精製方法。
【請求項７】
不純物として２−メチルベンズイミダゾールを含有する４−（２−アミノアニリノ）ピリジンが、酢酸中で式（１）：
【化２】
2008156247.tif 000004
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ａはブレンステッド酸を示す。）で表される４−ハロゲノピリジン・酸塩をオルトフェニレンジアミンと反応させて得られるものである請求項５又は６に記載の精製方法。
【請求項８】
Ａが塩酸である請求項５〜７のいずれかに記載の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体として有用な４−（２−アミノアニリノ）ピリジンの精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（２−アミノアニリノ）ピリジンは医薬中間体として有用であり、例えば向精神薬の中間体として使用されている（例えば、特許文献１又は非特許文献１参照）。
【０００３】
従来、４−（２−アミノアニリノ）ピリジンの製造方法としては、類似化合物である４−アニリノピリジンの製造方法と同様にして得られることが知られており（例えば、特許文献２参照）、かかる方法は、酢酸系溶媒中で４−クロロピリジン塩酸塩をアニリンと反応させる方法である。そこで本発明者が、原料のアニリンにかえてオルトフェニレンジアミンを用い、当該処方と同様にして４−（２−アミノアニリノ）ピリジンの製造を試みたところ、反応終了後の反応混合物中には、酢酸とオルトフェニレンジアミンが反応して得られる２−メチルベンズイミダゾールが、４−（２−アミノアニリノ）ピリジン１重量部に対して、約０．３０〜０．６０重量部程度含有していた。特許文献２には、不純物として２−メチルベンズイミダゾールを含む４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを精製する方法についてはなんら記載されていない。
【特許文献１】特公昭５７−０１６１１０
【特許文献２】米国特許４８５５３０８号
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．＆Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３０，７１９−７２２（１９８２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、不純物として２−メチルベンズイミダゾールを含有する４−（２−アミノアニリノ）ピリジンから２−メチルベンズイミダゾールを除去して、より高い純度の４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを得る、４−（２−アミノアニリノ）ピリジンの精製方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、不純物として２−メチルベンズイミダゾールを含有する４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを精製するにあたり、水溶媒中で該４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを酸と混合して水溶媒をｐＨ７．５〜８．１の範囲に調整し、４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを酸塩として水溶媒に溶解させ、２−メチルベンズイミダゾールを不溶物にして、２−メチルベンズイミダゾールと４−（２−アミノアニリノ）ピリジンとを分離することを特徴とする４−（２−アミノアニリノ）ピリジンの精製方法（以下、精製方法（Ａ）という。）並びに不純物として２−メチルベンズイミダゾールを含有する４−（２−アミノアニリノ）ピリジンをその酸性水溶液から精製するあたり、該４−（２−アミノアニリノ）ピリジンの酸性水溶液を塩基と混合してｐＨ７．５〜８．１の範囲に調整し、４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを酸塩で溶解させたままとし、２−メチルベンズイミダゾールを析出させて、２−メチルベンズイミダゾールと４−（２−アミノアニリノ）ピリジンとを分離することを特徴とする４−（２−アミノアニリノ）ピリジンの精製方法（以下、精製方法（Ｂ）という。）に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の精製方法によって、より高い純度の４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを容易に得ることができるので、本発明は工業的価値大なるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の精製方法に用いられる、不純物として２−メチルベンズイミダゾールを含有する４−（２−アミノアニリノ）ピリジン（以下、粗４−（２−アミノアニリノ）ピリジンという。）は、２−メチルベンズイミダゾールを含んでいれば特に限定されないが、例えば、酢酸中で式（１）：
【０００８】
【化１】
2008156247.tif 000002
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ａはブレンステッド酸を示す。）で表される４−ハロゲノピリジン・酸塩（以下、４−ハロゲノピリジン・酸塩（１）という。）をオルトフェニレンジアミンと反応して得られるものが挙げられる。この場合、粗４−（２−アミノアニリノ）ピリジンには、反応で得られた反応混合物、該反応混合物を濃縮して得られる濃縮残渣、該濃縮残渣の水溶液に塩基を加えて析出する固体物、該固体物を水等の溶媒を用いて洗浄したもの等が含まれる。これら粗４−（２−アミノアニリノ）ピリジンには、２−メチルベンズイミダゾールが、４−（２−アミノアニリノ）ピリジン１重量部に対して、通常約０．３０〜０．６０重量部程度含まれている。
【０００９】
式（１）中、Ａで示されるブレンステッド酸としては、通常公知の無機酸又は有機酸が挙げられ、無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示でき、有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、シュウ酸等が例示できるがこれらに限定されない。
【００１０】
４−ハロゲノピリジン・酸塩（１）の具体例としては、４−クロロピリジン・塩酸塩、４−ブロモピリジン・塩酸塩、４−ヨードピリジン・塩酸塩、４−クロロピリジン・亜硫酸塩、４−ブロモピリジン・亜硫酸塩、４−ヨードピリジン・亜硫酸塩、４−クロロピリジン・硝酸塩、４−ブロモピリジン・硝酸塩、４−ヨードピリジン・硝酸塩等が挙げられる。
【００１１】
酢酸中で４−ハロゲノピリジン・酸塩（１）をオルトフェニレンジアミンと反応して４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを得る反応については、従来から公知の方法がそのまま適用され、特に限定されない。具体的には例えば、当該反応におけるオルトフェニレンジアミンの使用量は、４−ハロゲノピリジン・酸塩（１）１モルに対して、通常１〜１０モル倍、好ましくは３〜７モル倍である。また、酢酸の使用量は、４−ハロゲノピリジン・酸塩（１）１重量部に対して、通常５〜２０重量部、好ましくは８〜１４重量部である。反応温度は、通常５０〜１２０℃、好ましくは７０〜１００℃の範囲である。
【００１２】
本発明の精製方法（Ａ）では、上述の粗４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを水溶媒中で酸と混合して、水溶媒を通常ｐＨ７．５〜８．１、好ましくはｐＨ７．６〜８．０の範囲に調整することで実施される。このようにすれば、２−メチルベンズイミダゾールは水溶媒の不溶物となり、一方４−（２−アミノアニリノ）ピリジンは酸塩として水溶媒に溶解しているので、不溶物である２−メチルベンズイミダゾールを濾過等の公知処方により水溶媒から除去することで、２−メチルベンズイミダゾールと４−（２−アミノアニリノ）ピリジンとの分離が可能となり、粗４−（２−アミノアニリノ）ピリジンに含まれる２−メチルベンズイミダゾールを低減することができる。
【００１３】
また、本発明の精製方法（Ｂ）では、粗４−（２−アミノアニリノ）ピリジンの酸性水溶液を用いるが、酸性水溶液中においては、２−メチルベンズイミダゾールおよび４−（２−アミノアニリノ）ピリジンはいずれも酸塩となって溶解している。該酸性水溶液を塩基と混合して、通常ｐＨ７．５〜８．１、好ましくはｐＨ７．６〜８．０の範囲に調整することで実施される。このようにすれば、２−メチルベンズイミダゾールは不溶物として析出し、一方４−（２−アミノアニリノ）ピリジンは酸塩として依然として水に溶解しているので、析出した２−メチルベンズイミダゾールを濾過等の公知処方により水から除去することで、２−メチルベンズイミダゾールと４−（２−アミノアニリノ）ピリジンとの分離が可能となり、粗４−（２−アミノアニリノ）ピリジンに含まれる２−メチルベンズイミダゾールを低減することができる。
【００１４】
本発明方法に使用する酸としては、例えば塩酸及び硫酸等の鉱酸類、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸類、例えば酢酸等のカルボン酸等が挙げられ、好ましくは鉱酸類であり、さらに好ましくは塩酸である。塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン等の有機塩基、アンモニア等が挙げられる。酸及び／又は塩基は単独でも二種以上を混合して用いても良く、さらにはそのまま用いても、水に溶解させて用いても良い。
【００１５】
本発明方法におけるｐＨ調整の実施温度は、通常１５℃〜３５℃である。
【００１６】
本発明方法において、２−メチルベンズイミダゾールの濾過後、得られた濾液を塩基と混合して、通常ｐＨ８．５以上、好ましくはｐＨ８．７〜９．５の範囲にして析出した４−（２−アミノアニリノ）ピリジン結晶を得る。該結晶を、必要に応じて公知の精製処方、例えば再結晶等によってさらに精製することで、より一層高い純度の４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを得ることができる。
【実施例】
【００１７】
次に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によってなんら限定されるものではない。
【００１８】
製造例１
６０℃に昇温した酢酸２６４ｇ中に、４−クロロピリジン・塩酸塩２４．０ｇ（０．１６モル）及びオルトフェニレンジアミン８６．５ｇ（０．８０モル）を添加し、８０℃で１時間半反応した。反応終了後、得られた反応混合物中の２−メチルベンズイミダゾールの含有量は、４−（２−アミノアニリノ）ピリジン１重量部に対して、０．４８重量部であった。
【００１９】
実施例１
製造例１で得られた反応混合物を濃縮し、濃縮残渣に水５５２ｇを添加後、該濃縮残渣の水溶液に４８％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下し、ｐＨ９．３に調整して２−メチルベンズイミダゾールを含有する４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを析出させた。この析出物を濾過、水洗した。該析出物中の２−メチルベンズイミダゾールの含有量は、４−（２−アミノアニリノ）ピリジン１重量部に対して、０．４２重量部であった。
該析出物に水１８０ｇを加え、２５℃で３５％塩酸水溶液をゆっくりと滴下してｐＨ７．７に調整し、不溶物である２−メチルベンズイミダゾールを主成分とする固体物を濾過して除去後、濾液に４８％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下し、ｐＨ９．１に調整して、４−（２−アミノアニリノ）ピリジン結晶を析出させ、濾過した。かかる４−（２−アミノアニリノ）ピリジン結晶中の２−メチルベンズイミダゾールの含有量は、４−（２−アミノアニリノ）ピリジン１重量部に対して、０．１４重量部であった。得られた４−（２−アミノアニリノ）ピリジン結晶をエタノール／キシレンの混合溶媒で再結晶を行い、純度９９．９％の４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを収率４５％で得た。
【００２０】
実施例２
製造例１と同様にして得られた反応混合物（２−メチルベンズイミダゾール０．４６重量部含有）を濃縮し、濃縮残渣１４ｇに水５３．４ｇを添加後、該濃縮残渣の水溶液（ｐＨ４．４）に２５℃で４８％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下し、ｐＨ８．０に調整した後、析出した２−メチルベンズイミダゾールを主成分とする固体物を濾過した。得られた濾液中の２−メチルベンズイミダゾールの含有量は４−（２−アミノアニリノ）ピリジン１重量部に対して、０．０８重量部であった。得られた濾液に５％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下してｐＨ８．７に調整し、析出した４−（２−アミノアニリノ）ピリジン結晶を濾過後、エタノール／キシレンの混合溶媒で再結晶を行い、純度９９．９％の４−（２−アミノアニリノ）ピリジンを収率３８％で得た。