(57)【要約】      （修正有）【課題】真皮や表皮などの非脂質過多細胞を損傷することなく、脂質過多細胞を選択的に損傷する温度制御された方法と装置を提供する。【解決手段】脂質過多細胞を破壊するのに十分な温度で、また、非脂質過多細胞に悪影響を生じない温度で、脂質過多細胞を選択的に破壊するのに使用される装置は、選択された皮膚領域を冷却加熱するために、冷却加熱要素１１０の付いた治療ユニット１０７と、制御ユニット１０５とを備え、冷却が制御される。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
幼児でない被験者の脂質過多細胞を選択的に破壊させるための冷却方法であって、
選択的に破壊させる十分な温度勾配を局所領域に創出して、これによって上記領域の脂質過多細胞を減少させるために、上記被験者の皮膚に隣接して冷却要素を適用し、それと同時に、上記冷却要素近傍の非脂質過多細胞は破壊されない温度に上記被験者の皮膚を維持する冷却方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約３７℃以下の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、
上記冷却要素は約−１５℃と３５℃の間の平均温度に維持されていることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法において、
上記冷却要素は約−１５℃と３０℃の間の平均温度に維持されていることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項３に記載の方法において、
上記冷却要素は約−１５℃と２５℃の間の平均温度に維持されていることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項３に記載の方法において、
上記冷却要素は約−１０℃と３５℃の間の平均温度に維持されていることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項３に記載の方法において、
上記冷却要素は約−１０℃と３０℃の間の平均温度に維持されていることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項３に記載の方法において、
上記冷却要素は約−１０℃と２５℃の間の平均温度に維持されていることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法において、
上記被験者の皮膚の温度が予め決められた最低温度以下に冷却されないことを確実にするために、上記被験者の皮膚の温度がフィードバックとして設けられていることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法において、
上記予め決められた最低温度は約３０℃であることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法において、
被験者の真皮組織の温度が予め決められた最低温度以下に冷却されないことを確実にするために、被験者の皮下脂肪組織の温度がフィードバックとして設けられていることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法において、
上記冷却要素は被験者の皮膚における褶曲に適用することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法において、
上記被験者の皮膚における褶曲は、上記冷却要素と別の冷却要素との間で押圧されていることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−１０℃と３７℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−１０℃と３５℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１４に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−１０℃と３０℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１４に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−１０℃と２５℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１４に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−１０℃と２０℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１４に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−１０℃と１５℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１４に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−１０℃と１０℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１４に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−１０℃と４℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１４に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−４℃と３５℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１４に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−４℃と３０℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項１４に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−２℃と３５℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項１４に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−２℃と３０℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項１４に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約２０℃と３０℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項１４に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約２５℃と３０℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の方法において、
上記脂質過多細胞の破壊は上記脂質過多細胞内の結晶の形成に起因していることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法において、
上記脂質過多細胞内に結晶が形成されたというフィードバックを得ていることをさらに備えていることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法において、
上記結晶が形成されたというフィードバックは、超音波撮像と光学的測定と機械的測定と音響的測定とから成る群の少なくとも１つによって与えられることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法において、
上記機械的測定は抗張力であることを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項２９に記載の方法において、
上記結晶が形成されたというフィードバックは、脂質過多細胞に配置された温度フィードバック機構によって与えられることを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の方法において、
上記脂質過多細胞の破壊は上記脂質過多細胞内の代謝変化に起因していることを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の方法において、
上記冷却要素の適用に先立って、或いは適用と同時に、或いは適用の後に、機械的な運動が脂質過多細胞に与えられることを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法において、
上記機械的な運動は、振動によって与えられることを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項３４に記載の方法において、
上記機械的な運動は、少なくとも１つの脈動を備えていることを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項３４に記載の方法において、
上記機械的な運動は、マッサージによって与えられることを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の方法において、
上記冷却要素を上記被験者の皮膚に適用する前に、熱伝導性の高い材料を上記被験者の皮膚に適用することをさらに備えていることを特徴とする方法。
【請求項３９】
皮下脂肪組織を所望の如く減少させるために被験者の身体の一領域を治療する方法であって、
ａ）上記領域内の脂質過多細胞を選択的に破壊させるのに十分な温度勾配を上記領域内に創出するために、皮下脂肪組織の減少が望まれる領域に、上記被験者の皮膚に隣接して冷却要素を適用し、それと同時に、上記冷却要素の近傍の非脂質過多細胞は破壊されない温度に上記被験者の皮膚を維持し、
ｂ）皮下脂肪組織の所望される減少が達成されるまで、上記ａ）の上記被験者の皮膚への適用を複数回繰り返すことを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法において、
上記被験者の皮膚に適用される上記冷却要素は伝導性冷却要素を含んでいることを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法において、
上記冷却要素は積極的に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項４２】
請求項３９に記載の方法において、
上記冷却要素は約−１５℃と３５℃の間の平均温度に維持されていることを特徴とする方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法において、
上記冷却要素は約−１５℃と３０℃の間の平均温度に維持されていることを特徴とする方法。
【請求項４４】
請求項４２に記載の方法において、
上記冷却要素は約−１５℃と２５℃の間の平均温度に維持されていることを特徴とする方法。
【請求項４５】
請求項４２に記載の方法において、
上記冷却要素は約−１０℃と３５℃の間の平均温度に維持されていることを特徴とする方法。
【請求項４６】
請求項４２に記載の方法において、
上記冷却要素は約−１０℃と３０℃の間の平均温度に維持されていることを特徴とする方法。
【請求項４７】
請求項４２に記載の方法において、
上記冷却要素は約−１０℃と２５℃の間の平均温度に維持されていることを特徴とする方法。
【請求項４８】
請求項３９に記載の方法において、
上記冷却要素は平面または曲面を有することを特徴とする方法。
【請求項４９】
請求項３９に記載の方法において、
上記冷却要素は被験者の皮膚における褶曲に適用することを特徴とする方法。
【請求項５０】
請求項４９に記載の方法において、
上記被験者の皮膚における褶曲は、上記冷却要素と別の冷却要素との間で押圧されていることを特徴とする方法。
【請求項５１】
請求項３９に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−１０℃と３７℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項５２】
請求項５１に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−１０℃と３５℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項５３】
請求項５２に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−１０℃と３０℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項５４】
請求項５２に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−１０℃と２５℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項５５】
請求項５２に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−１０℃と２０℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項５６】
請求項５２に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−１０℃と１５℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項５７】
請求項５２に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−１０℃と１０℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項５８】
請求項５２に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−１０℃と４℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項５９】
請求項５２に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−４℃と３５℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項６０】
請求項５２に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−４℃と３０℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項６１】
請求項５２に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−２℃と３５℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項６２】
請求項５２に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約−２℃と３０℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項６３】
請求項５２に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約２０℃と３０℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項６４】
請求項５２に記載の方法において、
上記脂質過多細胞は約２５℃と３０℃との間の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項６５】
請求項３９に記載の方法において、
上記脂質過多細胞の減少は上記脂質過多細胞内の結晶の形成に起因していることを特徴とする方法。
【請求項６６】
請求項６５に記載の方法において、
上記脂質過多細胞内に結晶が形成されたというフィードバックを得ていることをさらに備えていることを特徴とする方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法において、
上記結晶が形成されたというフィードバックは、超音波撮像と光学的測定と機械的測定と音響的測定とから成る群の少なくとも１つによって与えられることを特徴とする方法。
【請求項６８】
請求項６７に記載の方法において、
上記機械的測定は抗張力であることを特徴とする方法。
【請求項６９】
請求項６６に記載の方法において、
上記結晶が形成されたというフィードバックは、脂質過多細胞に配置された温度フィードバック機構によって与えられることを特徴とする方法。
【請求項７０】
請求項３９に記載の方法において、
上記冷却要素の適用に先立って、或いは適用と同時に、或いは適用の後に、機械的な運動が脂質過多細胞に与えられることを特徴とする方法。
【請求項７１】
請求項７０に記載の方法において、
上記機械的な運動は、振動によって与えられることを特徴とする方法。
【請求項７２】
請求項７０に記載の方法において、
上記機械的な運動は、少なくとも１つの脈動を備えていることを特徴とする方法。
【請求項７３】
請求項７０に記載の方法において、
上記機械的な運動は、マッサージによって与えられることを特徴とする方法。
【請求項７４】
請求項３９に記載の方法において、
上記冷却要素を上記被験者の皮膚に適用する前に、熱伝導性の高い材料を上記被験者の皮膚に適用することをさらに備えていることを特徴とする方法。
【請求項７５】
請求項３９に記載の方法において、
上記脂質過多細胞の破壊は上記脂質過多細胞内の代謝変化に起因していることを特徴とする方法。
【請求項７６】
幼児でない被験者の脂質過多細胞を冷却によって選択的に破壊させる装置であって、選択的に破壊させるために、上記被験者の皮膚の局所領域内に温度勾配を創出する手段を備え、この手段によって上記領域の脂質過多細胞を減少させ、一方、これと同時に、非脂質過多細胞が破壊されない温度に上記被験者の皮膚を維持することを特徴とする装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願／特許および言及による編入）
本願は、２００２年３月１５日に出願された米国出願第６０／６，３６５，６６２号の優先権を主張し、その内容はこの言及によって本文に明確に編入される。
【０００２】
本文に引用された各出願および特許は、上記出願および特許の各々に引用された各書類または引用文献（各交付済特許の訴訟時の「出願引用文献」を含む）と、ＰＣＴ出願および外国出願やこれに対応する特許と、これら出願や特許の優先権主張と、出願引用文献に引用された書類と同様、この引用によって本文に明確に編入される。一般に、書類または文献は、「特許請求の範囲」の前の引用文献リスト或いは本文中に記載されている。これら各書類または文献（ここに引用された文献）は、上記ここに引用された文献に記載された各書類や文献と同様（製造者の仕様書、指示書などを含む）、この引用によって本文に明確に編入される。
【０００３】
（連邦政府後援の調査の下に作成された発明に関する権利書）
適用外
【０００４】
（発明の技術分野）
この発明は、制御冷却による脂肪過多細胞の選択的破壊に用いる方法に関する。また、本発明は、制御冷却による脂肪過多細胞の選択的破壊の方法を実施するのに用いる装置に関する。本発明の他の態様は、（本発明の範囲内である）次の開示内容から明らかである。
【背景技術】
【０００５】
新生児の皮下脂肪組織は、寒さに対して非常に敏感である。新生児において、皮下脂肪細胞の細胞内脂質内容物、あるいは、「含脂肪細胞」は、比率が増加した高飽和中性脂肪を含んでいる。中程度の寒冷温度でも、高飽和中性脂肪を有する細胞に悪影響を及ぼして、新生の皮下脂肪組織を脆弱にし、引き続き寒さに曝すと、含脂肪細胞を壊死に至らせる。皮下脂肪組織の低体温化は、表皮や真皮の炎症の原因となる。例えば、新生児の寒冷皮下脂肪組織炎という疾患が知られていて、有痛性皮膚損傷を生じる。
【０００６】
新生児が成熟するにつれて、含脂肪細胞の細胞内トリグリセリド（中性脂肪）において、不飽和脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比率が次第に減少する。不飽和脂肪酸の含有量が高いほど、寒冷に対してより防護性が高まり、幼児の寒冷皮下脂肪組織炎の発生は次第に低下する。寒冷脂肪織炎という課題の詳細な論評は、次の文献を参照願いたい。Epstein et al.著(1970年) New England J. of Med.282 (17):966-67、Duncan et al.著(1966年) Arch. Derm. 94:722-724、 Kellum et al.著 (1968年) Arch. Derm. 97:372-380、Moschella, Samuel L., Hurley, Harry J.著（1985年）Diseases of Corium and Subcotaneous Tissue in Dermatology (W.B. Saunders Company) 1169-1181、John C Maize 著（1998年）Panniculitis in Cutaneous Pathology (Churchill Livingstone) 327-344、Bondei, Edward E and Lazarus, Gerald S.著 （1993年）Disorder of Subcutaneous Fat (Cold Panniculitis) in Dermatology in General Medicine (MacGraw-Hill, Inc.) 1333-1334。
【０００７】
成人では、細胞内の脂質含有量は細胞の種類によって異なる。例えば、真皮細胞および表皮細胞は、皮下脂肪組織を形成する下層含脂肪細胞と比較して、不飽和脂肪酸が比較的少ない。ほ乳類の脂肪組織の成分に関する詳細な論評については、Renold, Albert E. and Cahill, Jr., George F.著(1965年) Adipose Tissue in  Handbook of Physiology (American Physiology Society) 170-176 を参照。その結果、異なる細胞の種類によって、例えば、脂質過多細胞と非脂質過多細胞とは、寒冷に対する感受性の度合が異なる。一般的に、脂質過多細胞よりも脂質非過多細胞の方が、より寒冷な温度に耐えることができる。
【０００８】
表皮組織および真皮組織に損傷を引き起こすことなく、選択的且つ非侵害的に、皮下脂肪組織の含脂肪細胞に損傷を与えることが非常に望ましい。脂肪細胞の減少に起因した健康と美容の両利点が知られているが、脂肪吸引術などの現行の方法は、潜在的に生命の危険（例えば、出血多量、苦痛、敗血性ショック、感染、腫れ）を伴う侵害的手続を含んでいる。
【０００９】
皮下脂肪組織を非侵害的に除去する現行の方法は、放射エネルギーと冷却溶液の使用が含まれる。米国特許第5,143,063号、第5,507,790号、第5,769,879号は、皮下脂肪組織を減少させる放射エネルギーの使用法を記載している。しかし、適用されるエネルギーレベルは制御するのが困難であり、しばしば、真皮や表皮に付帯的な損傷が現れる。ＷＯ第00/44346号によって提案されている冷却溶液は、皮膚の表面温度を安定させない。したがって、真皮や表皮への付帯的な損傷を十分に保護できない。
【００１０】
モルモットで行われた以前の研究には、低温損傷による皮下脂肪組織の除去が記載されている。Burge, S とDawber, R. 著（1990年）Cryobiology 27:153-163。しかし、この結果は、比較的積極的な冷却様式（例えば、液体窒素）を用いて得られたもので、表皮損傷を引き起こした。理想的には、冷却による皮下脂肪組織の除去は、表皮に付帯損傷を引き起こさない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
非脂質過多細胞（真皮や表皮）を損傷することなく、脂質過多細胞（例えば、皮下脂肪組織を有する含脂肪細胞）を選択的に損傷する温度制御された方法と装置は、今まで知られていない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（概要）
上記各受容組織に適用する温度と圧力とを制御することによって、脂質過多細胞を含む脂肪組織が、その周りの非脂質過多組織（例えば、真皮組織および表皮組織）を破壊させることなく、選択的に破壊されることが分かった。
【００１３】
一態様においては、本発明は、幼児でない被験者の脂質過多細胞を選択的に破壊させる冷却方法に関し、上記方法では、選択的に破壊させるに十分な温度勾配を局所領域内に創出するために、冷却要素を上記被験者の皮膚に隣接して適用し、これによって上記領域の脂質過多細胞を減少させ、それと同時に、上記冷却要素近傍の非脂質過多細胞が破壊されない温度に上記被験者の皮膚を維持する。
【００１４】
一態様においては、本発明は、皮下脂肪組織を所望の如く減少させるために、被験者の身体の一領域を治療する方法に関し、上記方法では、ａ）上記領域内の脂質過多細胞を選択的に破壊させるのに十分な温度勾配を上記領域内に創出するために、皮下脂肪組織の減少が望まれる領域に、上記被験者の皮膚に隣接して冷却要素を適用し、それと同時に、上記冷却要素の近傍の非脂質過多細胞は破壊されない温度に上記被験者の皮膚を維持し、ｂ）皮下脂肪組織の所望される減少が達成されるまで、上記ａ）の上記被験者の皮膚への適用を複数回繰り返す。
【００１５】
別の態様においては、本発明は、幼児でない人間の被験者の脂質過多細胞を冷却によって選択的に破壊させる装置であって、上記装置は、選択的に破壊させるために、被験者の皮膚の局所領域内に温度勾配を創出する手段を備え、この手段によって上記領域の脂質過多細胞を減少させ、一方、これと同時に、被験者の皮膚を、非脂質過多細胞が破壊されない温度に維持する。
【００１６】
一実施形態においては、本発明は、局所的に脂質過多細胞を減少させる装置に関し、上記装置は、冷却剤を収容できる治療装置と、上記冷却剤を供給するために上記治療装置に接続された冷却剤源と、上記冷却剤の冷却温度を制御するために上記治療装置と上記冷却剤源に接続された制御ユニットとを備え、上記治療装置は目標組織を上記冷却剤に暴露させて、上記目標組織の脂質過多細胞に選択的に損傷を生じさせる。
【００１７】
別の実施形態においては、本発明は、さらに、脂質過多細胞を局所的に減少させる装置に関し、上記装置は、冷却剤を予め決められた温度に設定する手段と、上記冷却剤を目標組織に適用する手段とを備え、これによって、上記冷却剤は、目標組織の脂質過多細胞に損傷を選択的に生じさせる。
【００１８】
この開示において、「備える（comprises）」、「備えている（comprising）」、「包含している（containing）」、「有する（having）」などは、米国特許法で与えられた意味を有し、「含む（includes）」とか「含んでいる（including）」などを意味する。「本来〜から成っている（consisting essentially of）」、「本来〜から成る（consists essentially of）」は、同様に、米国特許法で与えられた意味を有する。また、用語には制約がなく、記載されたものの基本的且つ新規な特徴が、記載されたもの以上の存在によって変化することなく、従来技術の実施形態を排除する限りにおいて、上記記載されたもの以上の存在を考慮に入れる。
【００１９】
これらの目的およびその他の目的および実施形態は、本発明の請求範囲や以下の詳細な説明に記載されているか、若しくはそれらから明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（詳細な説明）
本発明は、脂肪組織を局所的に減少させる方法に関し、上記方法は、脂質過多細胞を選択的に破壊するのに十分な温度で、また、非脂質過多細胞に悪影響を生じない温度で、被験者に冷却要素を適用することを備えている。好ましくは、上記冷却要素は、冷却剤と結合しているか或いは冷却剤を含む。
【００２１】
本発明は、一態様では、幼児でない被験者の脂質過多細胞を選択的に破壊するための冷却方法に関し、上記方法は、被験者の皮膚近傍に冷却要素を適用して、局所領域に選択的に破壊するのに十分な温度勾配を創出する。これによって、上記領域の脂質過多細胞を減少させると同時に、冷却要素近傍の非脂質過多細胞を破壊しない温度に、被験者の皮膚を維持する。
【００２２】
本発明は、一実施形態では、所望の如く皮下脂肪組織を減少させるために、被験者の身体領域を治療するための方法に関する。上記方法は、ａ）上記領域内の脂質過多細胞を選択的に破壊するのみ十分な温度勾配を創出させるために、皮下脂肪組織の減少が望まれる領域内の被験者の皮膚に隣接して冷却却要素を適用し、それと同時に、上記冷却要素近傍の非脂質過多細胞が破壊されない温度に、上記被験者の皮膚を維持することと、ｂ）皮下脂肪組織が所望のように減少するまで、上記冷却要素を被験者の皮膚に適用するというａ）の段階を複数回繰り返すこととを備える。
【００２３】
本発明の冷却要素は、液体または固体またはガスの形態をした冷却剤を含む。固体冷却剤は、例えば、金属、金属板、ガラス、ゲル、氷、氷懸濁液等の熱伝導物質から成る。液体冷却剤は、例えば、塩水、グリセロール、アルコール、アルコールと水の混合液などから成る。上記冷却要素が循環型冷剤を含む場合、好ましくは、上記冷剤の温度は一定である。所望の温度を得るために、塩が液体混合物と組み合わせられる。ガスには、例えば、冷却空気や液体窒素が含まれる。
【００２４】
一実施形態では、冷却要素は、薬剤や要素を介して、被験者に直接接触するように適用される。他の実施形態では、薬剤のみを介して直接接触される。さらに別の実施形態では、薬剤や要素を介した直接接触は行われない。冷却は、冷却要素や冷却剤を近接配置することによって行われる。
【００２５】
好ましくは、冷却剤の温度は、約３７℃未満、−１９６℃（すなわち、液体窒素の温度）以上である。
【００２６】
好ましくは、管理された冷却要素の温度範囲は、冷剤が液体または固体である場合、約４０℃と−１５℃の間であり、より好ましくは、４℃とー１０℃との間である。一般に、冷却要素は、好ましくは、約−１５℃と、約３５℃，２５℃，２０℃，１５℃，１０℃，５℃との間の平均温度か、約−１０℃と、約３５℃，２５℃，２０℃，１５℃，１０℃，５℃との間の平均温度か、約−１５℃と、約２０℃，１５℃，１０℃，５℃との間の平均温度に維持される。
【００２７】
上記冷却要素や冷剤は最大２時間まで適用できる。冷却要素は、好ましくは、１分から３０分の間適用される。上記冷却要素は少なくとも１００ミリ秒の間適用できる（例えばスプレーを用いると期間が短くなる）。例えば、液体窒素が非常に短い間（例えば、約１秒間）繰り返して（例えば、１０〜１００回）適用できる。そして、適用の間、表皮損傷を引き起こさない温度が維持される（暴露時間によるが、例えば、約０℃からー１０℃）。緩やかな冷却様式では、例えば、液体窒素が（例えば約１０〜３０ｃｍの）距離から噴霧される。液体窒素の液滴の一部は、噴霧中に蒸発するか、周囲の空気と混ざる。
【００２８】
本発明の冷却要素や冷却剤は、例えば、直接接触または間接接触により皮膚表面に適用される。被験者の皮膚は、真皮または表皮あるいはそれらの組合せから成る。冷却要素や冷却剤は、皮膚表面に直接適用するときは、非毒性冷却剤である。
【００２９】
冷却要素や冷却剤は、２回以上、例えば繰り返しサイクルで、適用される。冷却剤は間欠的あるいは連続的に適用できる。冷却要素や冷却剤は、当該技術分野で既知の従来法が全て適用でき、液状やガスや粒状固体物質ならばスプレーによる局所的に適用することを含む。好ましくは、適用は外部手段による。しかし、本発明の冷却要素や冷却剤は、注射あるいは他の従来手段によって、皮下にも適用できる。例えば、熱平衡に達して脂質過多組織が冷却されるように、冷却剤が皮下組織に直接適用され、次に、冷却剤は接触後除去されるか、或いは皮下組織に残される（例えば、液体冷却剤の皮下注射またはペレットやマイクロビードなどの微細冷却粒子の皮下注入）。
【００３０】
好ましくは、本発明の方法は非侵害的である（例えば、表面的処置や局所的処置または腹腔鏡的処置は、侵害的な外科技術を必要としない）。
【００３１】
上記冷却要素や冷却剤は、１つの限定された領域または多くの領域に適用できる。冷却要素や冷却剤の空間分布は、必要に応じて制御される。一般的に、（例えば、冷却剤が皮膚と接する）表面領域の寸法は、冷却対象である皮下脂肪組織の深度の少なくとも３倍である。好ましくは、上記表面領域の最小直径は少なくとも１ｃｍ２のものである。より好ましくは、表面領域の直径は、３ｃｍ２から２０ｃｍ２と間のものである。最適な表面領域を決定するには、日常的に変化する幾つかの媒介変数（パラメータ）が必要となる。例えば、３５００ｃｍ２を越える大きな表面領域は、他の手段によって低体温症が防止されるならば、本発明の方法にしたがって冷却される。低体温症は、身体から逃げる熱伝導を他の部位で償うことによって（例えば、温水を１箇所或いは数カ所適用することによって）防止できる。多数の冷却要素や冷却剤は、（例えば、３５００ｃｍ２より大きな）大表面積と接するときに使用される。
【００３２】
冷却要素や冷却剤は、適用される領域の外形に追随できる。例えば、冷却される表面領域の外形に追随するために、可撓性のある装置が使用される。接触時に、冷却剤または冷却剤を包含する装置の周囲或いは内部に接触表面が形成されるように、上記装置は接触表面の形状を変化させることもできる。冷却要素や冷却剤は、同時に２以上の表面と接触することができる。例えば、上記表面を褶曲させて、その両側で冷却要素や冷却剤を接触させる場合である。好ましくも、皮膚の褶曲は、冷却要素や冷却剤が両側で接触して、冷却の効率を増大させる。
【００３３】
好ましくは、固体冷却要素や冷却剤は、その接触表面（例えば皮膚表面）において、熱力学的な熱交換（「熱的交換」）を増大させるように、形状化されている。熱伝導を増大させるために、固体冷却剤と接触表面との間の界面に、液体が用いられる。
【００３４】
必要な場合、冷却要素や冷却剤は、麻酔剤または鎮痛剤などの疼痛治療剤と一緒に使用される（冷却は単独で沈痛作用を有する。したがって、付加的な疼痛治療剤の使用は任意である）。局所麻酔剤は、例えば、冷却剤の適用前か適用後か適用中に、典型的には接触点に適用される。必要な場合、注射や経口投与などの従来法によって、麻酔薬の全身投与が行われる。冷却剤の温度は治療中に変化させることができ、例えば、冷却速度を減少させて、不快感を軽減させる処置を施している。さらに、本発明の方法は、脂肪吸引など当該技術分野で周知の他の脂肪減少手法と組み合わせて実施される。
【００３５】
好ましくは、本発明の脂質過多細胞は、皮下脂肪組織またはセルライトの中の含脂肪細胞である。したがって、皮下脂肪組織を含む脂質過多細胞は、本発明の方法によって破壊の対象にされる。さらに、器官やその他の体内構造を包囲する外膜を備えた脂質過多細胞の破壊を目標にすることは、本発明の範囲内である。
【００３６】
含脂肪細胞の細胞内の脂質は、副形質液胞内に閉じ込められている。皮下脂肪組織内には、単一液胞または多重液胞の含脂肪細胞が存在する。殆どが単一液胞であって、直径が約１００μｍより大きい。このサイズは、肥満した被験者では、細胞内の脂質量の増大のために劇的に増大する。
【００３７】
好ましくは、本発明の脂質過多細胞は、２０〜９９％の間の全細胞内脂質量を有する。好ましくは、本発明の脂質過多細胞は、約２０〜５０％の飽和中性脂肪から成る内細胞脂質量を有する。そして、より好ましくは、約３０〜４０％の飽和中性脂肪から成る内細胞脂質量を有する。細胞内の中性脂肪（トリグリセリド）は、限定的ではないが、例えば、ミリスチン酸やパルミチン酸やステアリン酸などの飽和脂肪酸と、例えば、パルミトレイン酸やオレイン酸などの一価不飽和脂肪酸と、例えば、リノール酸やリノレイン酸などのポリ不飽和脂肪酸とを含んでいる。
【００３８】
好ましくは、本発明の脂質過多細胞は皮下脂肪組織内に在る。皮下脂肪組織の飽和脂肪酸の成分は、人体の身体部位が異なると変化する。例えば、人間の腹部の皮下脂肪組織は、次の成分の飽和脂肪酸を有している。すなわち、ミリスチン酸（２．６％）、パルミチン酸（２３．８％）、パルミトレイン酸（４．９％）、ステアリン酸（６．５％）、オレイン酸（４５．６％）、リノール酸（１５．４％）、リノレイン酸（０．６％）。腹部の皮下脂肪組織は約３５％の飽和脂肪酸から成る。これは、約３２％の飽和脂肪酸から成る臀部よりも高い値である。室温では、腹部領域の飽和脂肪酸は、高い脂肪酸量の結果、半固体状態になっている。臀部領域は同様な影響は受けない。Malcom G. et al.著（1989年）Am．J. Clin. Nutr. 50(2):288-91。当該技術分野の習熟者は、本発明の冷却方法に対応して身体的な差異を補う必要がある場合、温度範囲あるいは適用回数を変更し得る。
【００３９】
好ましくは、本発明の非脂質過多細胞は、２０％以下の全細胞内脂質量を有し、本発明の冷却方法によって破壊されない。好ましくは、本発明の非脂質過多細胞は、約２０％未満の高飽和中性脂肪、さらに好ましくは、約７〜１０％未満の高飽和中性脂肪を備えた細胞内脂質量を有する細胞を含む。上記非脂質過多細胞は、限定されるものではないが、皮下脂肪組織の周りの非脂質過多細胞であって、例えば、脈管構造、末梢神経系、表皮（例えばメラニン細胞）、真皮（例えば繊維細胞）の細胞である。
【００４０】
本発明の方法によって回避される真皮や表皮に対する損傷には、例えば、炎症、腫れ、損傷の形成、メラニン細胞の低色素沈着や高色素沈着が含まれる。
【００４１】
理論によって拘束されてはいないが、脂質過多細胞の選択的な破壊は、非脂質過多細胞における高飽和脂肪酸の結晶化を誘発することのない温度で冷却する時に、非脂質過多細胞における高飽和脂肪酸が局所的に結晶化することに起因していると考えられている。結晶は、脂質過多細胞の２重構造膜を破壊して、細胞の壊死を引き起こす。このようにして、脂質過多細胞の結晶形成を引き起こす温度で、真皮細胞のような非脂質過多細胞の損傷は回避される。また、冷却は、脂質過多細胞の脂肪分解（例えば代謝）を引き起して、皮下脂肪組織の減少をさらに促進すると考えられている。脂肪分解は、交感神経系の刺激や局所的な寒冷暴露によって促進される。
【００４２】
一実施形態では、脂質過多細胞の温度は約１０℃以下である。好ましくは、脂質過多細胞の温度は−１０℃と３７℃との間である。より好ましくは、脂質過多細胞の温度は−４℃と２０℃との間である。さらに好ましくは、脂質過多細胞の温度は−２℃と１５℃との間である。好ましくは、脂質過多細胞は３７℃未満の温度に最大２時間冷却される。一般には、脂質過多細胞は、好ましくは、約―１０℃と、約３７℃，３５℃，３０℃，２５℃，２０℃，１５℃，１０℃または４℃との間の平均温度に約維持されるか、約―４℃と、３５℃，３０℃，２５℃，２０℃，１５℃，１０℃または４℃との間の平均温度に約維持されるか、或いは、約―２℃と、３５℃，３０℃，２５℃，２０℃，１５℃，１０℃または５℃との間の平均温度に約維持される。
【００４３】
また別の実施形態では、脂質過多細胞の温度範囲は、３７℃とー１０℃との間で揺動する。非脂質過多細胞への不随的な損傷を最小限にするために、短期間加温を伴うパルス冷却の方法が用いられる。より好ましくは、脂質過多細胞の温度範囲は、−８℃と３３℃との間で揺動する。さらにより好ましくは、脂質過多細胞の温度範囲は、−２℃と１５℃との間で揺動する。皮膚冷却の時間的プロフィールは、１つの連続冷却か、多重の冷却サイクルか、冷却サイクルと積極加熱サイクルとの実際的な組合せかである。
【００４４】
本発明の冷却方法は、表皮への望ましくない影響を有利に排除する。一実施形態では、表皮の温度は約―１５℃以上である。好ましくは、表皮の温度は約−１０℃と３５℃との間に在る。より好ましくは、表皮の温度は約−５℃と１０℃との間に在る。さらに好ましくは、表皮の温度は約―５℃と５℃との間に在る。
【００４５】
本発明の冷却方法は、真皮への望ましくない影響を有利に排除する。一実施形態では、真皮の温度は約―１５℃以上である。好ましくは、真皮の温度は約−１０℃と２０℃との間にある。より好ましくは、真皮の温度は約−８℃と１５℃との間にある。さらに好ましくは、真皮の温度は約―５℃と１０℃との間にある。好ましい実施形態では、脂質過多細胞は、約―５℃〜５℃に最大２時間冷却され、真皮細胞と表皮細胞とは約０℃の平均温度に維持される。最も好ましい実施形態では、脂質過多細胞は、約１分から最大約２時間の時間範囲内で、約−５℃〜１５℃に冷却される。
【００４６】
本発明の方法は、短期間（例えば、１分間，５分間，１５分間，３０分間，６０分間の期間）或いは長期間（例えば、１２時間，２４時間の期間）、適用される。好ましくは、期間は５分と２０分の間である。加熱は、状況に応じて、冷却の合間に行われる。
【００４７】
フィードバック機構は、皮膚の皮下脂肪組織（すなわち、真皮、表皮、或いはそれらを組み合わせたもの）の温度を監視や制御するために用いられる。フィードバック機構は、被験者の皮膚温度を監視して、上記温度が、予め決めた最小温度以下に、例えば、約―１０℃と約３０℃との間の最小温度以下に低下しないようにすることができる。非侵害の装置は、外部から適用されて（当てがわれて）、接触点やその周囲の領域の表面温度を測定する。内部の温度を測定するために、熱電対のような非侵害な装置が用いられる。
【００４８】
フィードバック機構は、温度や結晶の生成を監視するための当該技術分野において周知なものを全て含んでいる。結晶の生成は、例えば超音波撮像測定とか音響測定とか光学的測定とか機械的測定によって計測される。機械的測定には、抗張力の測定が含まれる。
【００４９】
一実施形態では、長期に渡る異なる深度の温度プロフィールを推定するために、多重層モデルが使用される。温度プロフィールは、組織内の温度勾配を生じるように設計されていて、表面部で低い温度を示す。好ましい実施形態では、温度プロフィールは、冷却中の血流を最小限にするように設計されている。好適な温度勾配にするために、例えば、熱電対あるいは（例えば、皮下脂肪組織の層の変化を発見する）超音波装置あるいは（例えば、層変換が生じると衝撃波の伝搬が変化する）衝撃波の伝搬装置を備えたフィードバック機構が使用される。
【００５０】
例えば、皮下脂肪層を実質的に約―５℃と１５℃の間の目標温度に冷却するには、幾つかの要求を満たす必要がある。皮膚表面から抽出される熱は、皮膚の内部で温度勾配を生じさせ、表皮、真皮、最後に皮下脂肪層の順に冷却していく。真皮の血流は、熱を身体の中心部から真皮に移動させる。このため、真皮の血流は深部真皮と皮下脂肪の冷却を大幅に限定する。したがって、皮下脂肪を減少させる治療として冷却を行いながら、例えば、最大血圧よりも大きな圧力を皮膚に局所的に加えることによって、皮下血流を一時的に制限若しくは停止することが強く望まれる。一般的に要求されることは、皮下脂肪層を所望の治療温度にするため、皮膚表面を冷却する時間は、熱が真皮および皮下脂肪層から流出するのに十分長いものでなければならないことである。皮下脂肪が脂質結晶化温度以下に冷却されるとき、脂質を凍結させる潜熱も拡散によって取り除かれなければならない。皮膚表面の冷却温度および冷却時間が調整されて、例えば、皮下脂肪が影響を受ける身体深さである治療深度を制御する。熱拡散は受動プロセスであり、身体中心部の温度は殆ど常に３７℃近傍にある。したがって、もう１つ一般的に要求されることは、冷却が行われる少なくとも一部の期間中、冷却時の皮膚表面温度が、所望される目標（例えば、含脂肪細胞）の治療領域温度以下でなければならないことである。
【００５１】
約２ｃｍより大きな皮膚の直径を冷却するときで、血流が無い場合、１次元熱拡散は、冷却時の長期に渡る皮膚の温度プロフィールを推定するのに、良好な近似を提供する。熱拡散は、一般的な拡散方程式であるδＴ／δｔ＝κδ２Ｔ／δｚ２によって決定される。ここにおいて、Ｔ（ｚ、ｔ）は深度ｚと時間ｔの関数とする皮膚温度であり、κは熱拡散係数であって、皮膚組織の場合、約１．３×１０―３ｃｍ２ｓ―１である。熱拡散方程式の解や近似解は、皮膚の状態に近い半無限厚板平面形状に対して求められる。皮膚の表面（ｚ＝０）が或る一定の低温度に保持されると、有用な近似解では、深さｚから流出する熱は、最初の温度差の１／２の温度差となるのに、ｔ＝約ｚ２の時間を要する。ここにおいて、ｔは秒であり、ｚはミリメートルである。したがって、ｚ２は熱時間定数の近似値であると考えられる。例えば、最初の皮膚温度が３０℃であって、０℃の氷が上記皮膚の表面に固定して置かれた場合、１ｍｍの深さの温度が約１５℃に達するためには、約１秒間要する。典型的には、皮下脂肪層はｚ＝約３ｍｍから始まり、数ミリメートルから最大数センチメートルまで延在する。皮下脂肪層の頂部からの熱伝導に対する熱時間定数は、約１０秒である。皮下脂肪を実質的に冷却するためには、冷却時間に関する少なくとも５，６の熱時間定数、好ましくは１０より大きな熱時間定数が必要である。したがって、真皮血流が存在しない場合、皮下脂肪の頂部の温度が冷却された皮膚表面に接近するためには、皮膚表面において約３０〜１００秒間、冷却が維持されなければならない。脂肪の温度が結晶化温度よりも低下したとき、上述したように、脂質の結晶化の潜熱は除去されなければならない。したがって、冷却時間は一般的に１分以上であることが望ましく、約１分以上最大１時間以上までの冷却時間が含脂肪細胞の深さを調整するために使用される。
【００５２】
したがって、他の実施形態では、真皮は、血管収縮を引き起こすのに十分な速度で冷却される。真皮内の血液の循環は、真皮温度を安定化させ、体温近傍の温度にする。皮下脂肪組織を体温以下の温度に冷却するために、血流は最小限にされる。表皮表面を急速冷却することにより、血液の循環を適切に制限する血管収縮が生じる。
【００５３】
他の実施形態では、血管収縮を引き起こすために、血管収縮薬が投与される。血管収縮薬は、例えば、冷却剤の適用前または適用後または適用中に、典型的には接触点に局所的に適用される。必要な場合、注射や経口投与などの従来法によって、血管収縮薬が系統的に投与される。血管収縮薬は、当該技術分野で知られた如何なるものでもよい。好ましくは、血管収縮薬はＥＭＬＡクリームまたはエピネフリンである。
【００５４】
他の実施形態では、横方向の血流が制限されるように、冷却剤との接触点またはその近傍において、圧力が表面に印加される。例えば、皮膚表面を押圧して単一または多重の褶曲からなる皮膚褶曲にすることによって、皮膚表面に圧力が印加される。圧力は、冷却剤との接触点またはその近傍を真空にすることによるものでもよい。
【００５５】
理論によって拘束されていないが、脂質過多細胞の結晶の形成速度は、冷却工程中に圧力を印加することによって変化する。結晶の緩慢な形成ではなく唐突な結晶化は、脂質過多細胞に大きな損傷を引き起こす。圧力の印加は、脂質過多細胞内に結晶を移動させる力を生じさせ、２重層膜への損傷を増大させると考えられている。さらに、皮下脂肪組織の異なる区画は、それぞれ異なる粘性を有している。一般に、低い温度では（例えば、相変化点に特に近い温度では）粘性が高い。脂質過多細胞の相変化が非脂質過多細胞よりも高い温度で生じるために、圧力を印加した時、皮下脂肪組織内に不均一な張力線が形成される。これらの張力線に、著しい損傷が生じると考えられる。
【００５６】
他の実施形態では、真皮温度や表皮温度は３５℃とー１５℃との間で揺動する。より好ましくは、真皮温度や表皮温度は１０℃とー１０℃との間で揺動する。さらに好ましくは、真皮温度や表皮温度は８℃とー８℃との間で変動する。揺動する皮膚表面温度は、間欠的な加温を与え、冷却プロセスの潜在的な副作用（例えば、真皮あるいは表皮の細胞内の結晶の形成）を妨げる。
【００５７】
他の実施形態では、真皮や表皮内に結晶が形成されるのを減少または阻止するために、真皮や表皮に位置に、冷却剤を適用するとともに、一定または振動する電界や音場が適用される。
【００５８】
図１Ａは、本発明の実施形態による目標領域を冷却するための治療システム１００を示す。図１Ａに示すように、治療システム１００は制御ユニット１０５と治療ユニット１０７とを含み、上記治療ユニット１０７は加熱冷却要素１１０と治療インターフェイス１１５とを含む。
【００５９】
制御ユニット１０５は電源を含み、例えば、上記制御ユニットは、治療ユニット１０７に電気を供給するために、電源と結合されている。制御ユニット１０５は、また、入力された特性値や媒介変数に基づいた制御用ソフトウェアやハードウェアを有するコンピュータ・デバイスと、冷却加熱要素１１０と、治療インターフェイス１１５とを含んでいる。治療インターフェイス１１５は検出器１２０を含む。
【００６０】
図１Ｂは、本発明の実施形態による制御ユニット１０５の構成を示す。図１Ｂに示すように、制御ユニット１０５はコンピュータ・デバイス１２５を備える。上記コンピュータ・デバイス１２５は、（パーソナルコンピュータなどの）一般目的のコンピュータ、ワークステーション、メインフレーム・コンピュータ・システムなどである。上記コンピュータ・デバイス１２５は、プロセッサ装置（中央演算処理装置「ＣＰＵ」）１３０と、メモリ素子１３５と、ストレージデバイス（記憶装置）１４０と、ユーザーインターフェイス１４５と、システムバス１５０と、コミュニケーション・インタフェース１５５とを含む。ＣＰＵ１３０は、命令と処理データなどを実行するための処理装置である。メモリ素子１３５は、ランダム・アクセス・メモリ（ＲＡＭ）、リード・オンリー・メモリ（ＲＯＭ）、フラッシュ・メモリ、電気的消去可能ＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ）などを少なくとも１つ含むメモリ素子である。ストレージデバイス１４０は、取り外し可能な集積型の光学的、磁気的、光学磁気的記憶手段などに（例えば、ハードディスク、コンパクトディスク・リード・オンリー・メモリ「ＣＤ−ＲＯＭ」、書換可能ＣＤ「ＣＤ−ＲＷ」、ディーブイディーＲＯＭ「ＤＶＤ−ＲＯＭ」、ＤＶＤ−ＲＷなどに）、読み書きするためのデータ記憶装置である。ストレージデバイス１４０は、また、システムバス１５０に接続するための制御器／インターフェイス（図示せず）を含む。このように、メモリ素子１３５とストレージデバイス１４０とは、ＣＰＵ１３０で実行するためのプログラムされたプロセスの命令を記憶する以外、データを記憶するのに適している。ユーザーインターフェイス１４５は、タッチスクリーンと、コントロール・パネルと、キーボードと、キーパッドと、ディスプレイと、或いはその他のタイプのインターフェイスとを含んでいる。上記インターフェイスは、対応する入力／出力装置インターフェイス／アダプター（図示せず）を介して、システムバス１５０に接続される。コミュニケーション・インタフェース１５５は、治療ユニット１０７を含む外部装置と通信するようになっている。コミュニケーション・インタフェース１５５は、さらに、何らかのシステムまたはネットワーク（図示せず）と通信するようになっていて、それは、例えば、ローカルエリア・ネットワーク（ＬＡＮ）や広域ネットワーク（ＷＡＮ）やインターネット上の１台以上のコンピュータ・デバイスである。このようにして、制御ユニット１０５は、単独で、あるいは１機以上の付加装置と共同して、プロセスを実施する。上記付加装置は、本発明による治療ユニット１０７を制御するためのアルゴリズムを含んでいてもよい。制御ユニット１０５は、プログラムすなわち命令されて、コミュニケーション・プロトコルやプラットフォーム上のプログラミング言語にしたがって、これらのプロセスを実行する。こうして、上記プロセスは、ＣＰＵ１３０上で実行するために、メモリ素子１３５やストレージデバイス１４０で記憶されたデータと命令において、或いは、インターフェイス１５５やユーザーインターフェイス１４５で受け取られたデータと命令において、実体化されている。
【００６１】
図１Ａに戻り参照すると、治療ユニット１０７は、携帯型の装置または自動装置などであってよい。冷却加熱要素１１０は熱電冷却器などの冷却加熱部品を含む。
【００６２】
図１Ｃは、本発明の一実施形態による冷却加熱要素１１０を示す図である。図１Ｃに示すように、冷却加熱要素１１０は、冷却加熱流体が流れる通路のネットワークを含んでいる。通路は熱伝導管などによって形成されている。冷却加熱流体は、要素１１０内の入口１７５を通って出口１８０から排出されるように方向付けられている。冷却加熱流体は、冷却された空気やガスあるいは液体のような温度制御された流体である。例えば、塩水浴またはアセトン浴は、氷やドライアイスを用いて冷却され、要素１１０に送り込まれる冷却液体の源泉として用いられる。このようにして、循環システムが形成されていて、出口１８０から排出された流体は、流体の源泉で再冷却されて、入口１７５に入る。上記流体の源泉や要素１１０の温度と、要素１１０に送り込まれる冷却流体の割合は、制御ユニット１０５によって監視、制御される。したがって、冷却加熱要素１１０の温度は、制御ユニット１０５を用いて、制御或いはプログラムされている。さらに、図１Ｃに示されているように、要素１１０の領域間には、温度差ΔＴが存在する。例えば、目標組織から出る熱は治療中に冷却流体に移動し、これによって、出口１８０近傍の流体の温度が入口１７５近傍の冷却流体の温度よりも高くなる。このようなΔＴは、要素１１０の大きさを減少させることによって小さくなる。本発明の一実施形態によると、要素１１０の通路の構造と、目標組織への対応した要素１１０の適用とが、様々な組織目標を治療するために必要される温度差となる。例えば、出口１８０近傍の要素１１０領域は、高い治療温度を必要とする治療領域に適用できる。したがって、要素１１０の通路は、様々な治療温度を必要とする目標組織の大きさ、形状、構成などによって作られる。冷却加熱流体は、脈動を打つように、要素１１０に送り込むことができる。
【００６３】
上記１Ａに戻って参照すると、治療インターフェイス１１５は、冷却加熱要素１１０と表皮１６０との間のインターフェイスであって、表皮１６０と真皮１６５と脂肪細胞１７０の治療に影響を与える。例えば、治療インターフェイス１１５は、冷却（伝導性）板と、冷却流体充填容器と、自由形成膜（非平坦表皮の補完インターフェイス用）と、凸状冷却要素（例えば図３に示す）などを含む。好ましくは、治療インターフェイス１１５は、表皮を補完する熱伝導性材料を備え、この熱伝導性材料によって、表皮１６０や真皮１６５や脂肪細胞１７０と冷却加熱要素１１０との間の熱移動が最大となる。例えば、冷却流体の流れを脈動させることによって生じる冷却要素１１０からの圧力変化を目標組織に移転させることができるように、治療インターフェイス１１５は流体で充填された容器あるいは膜である。さらに、治療インターフェイス１１５は単にチャンバでもよく、例えば噴霧装置などを用いることによって、冷却加熱流体が目標組織（表皮１６０、真皮および脂肪細胞１７０）に直接適用される。
【００６４】
検出器１２０は、温度監視器であり、例えば、熱電対とかサーミスタなどである。検出器１２０は、組織の冷却を監視するための型式Ｔ，Ｅ，Ｊ，Ｋ，Ｇ，Ｃ，Ｄ，Ｒ，Ｓ，Ｂの熱電対を含む。検出器１２０は、温度変化と共に抵抗が変化する熱検知抵抗器を備えたサーミスタを含む。サーミスタの使用は、特にその感度が優れているために、有利である。本発明の一実施形態によると、大きな負の抵抗温度係数（ＮＴＣ）を持つサーミスタが使用される。好ましくは、検出器１２０に使用されるサーミスタは約−１５℃から４０℃の作動温度範囲を有する。さらに、検出器１２０はポリマーまたはセラミックスの能動素子付きサーミスタを含む。セラミックスサーミスタは、最も良好な測定温度再現性を有しているので、最も好ましい。検出器１２０に用いるセラミックスサーミスタは、ガラスなどの保護材料で被包している。もちろん、他の様々な温度監視装置が、所望の大きさや構造や温度精度によって決定されて、使用される。検出器１２０は電極を備え、上記電極は皮膚表面領域の電気抵抗を測定するために使用される。表皮または真皮のような表面皮膚構造内での結氷は、電気抵抗の増大を引き起こす。この効果は表皮内での結氷を監視するために使用される。検出器１２０は、さらに、幾つかの測定方法を組合せて成っている。
【００６５】
このように、検出器１２０は、制御ユニット１０５へのフィードバックとして、とりわけ、表皮１６０や真皮１６５や脂肪細胞１７０から温度情報を抽出している。検出された情報は、入力された物性や媒介変数に基づいて、制御ユニット１０５により分析される。例えば、脂肪細胞１７０の温度は、検出器１２０が検出した表皮１６０の温度に基づいた計算によって、決定される。したがって、治療システム１００は、侵害することなく、脂肪細胞１７０の温度を測定することができる。次に、この情報は、治療ユニット１０７を連続的に制御するために、制御ユニット１０５によって使用される。上記治療ユニット１０７の連続的な制御は、例えば、冷却加熱要素１１０および治療インターフェイス１１５のエネルギーや温度を調整することによって行われる。このようして、周囲の表皮１６０および真皮１６５をそのままの状態にしながら、目標脂肪細胞１７０は好適な治療温度に維持される。上述したように、冷却加熱要素１１０は、約−１０℃から最大４２℃までの温度範囲に調整できる。そのような温度範囲を維持するために、処置が完了するまで、自動温度測定と制御シーケンスが繰り返される。
【００６６】
組織冷却が目標細胞のマッサージなどの身体操作を伴うとき、脂質過多細胞を冷却することによる脂肪組織の減少がより効果的に行われることは注意すべきである。本発明の一実施形態によると、治療ユニット１０７は振動装置などの組織マッサージ装置を含む。この代わりに、圧電変換器が治療ユニット１０７内で用いられて、冷却加熱要素１０７（或いは、さらに良好な治療ユニット）に機械的な揺動や運動を与える。検出器１２０は、治療の有効性を監視したり周囲組織の損傷を防ぐために、皮膚の粘性変化を検出するフィードバック装置を含む。例えば、振動検出装置は、目標組織（或いは周囲組織）の共振周波数の変化を検出するために使用される。上記共振周波数の変化は組織の粘性の変化であり、上記目標組織（或いは周囲組織）は、治療ユニット１０７に含まれる振動装置によって機械的に動いたり振動する。
【００６７】
表皮１６０や真皮１６５が冷却治療によって損傷を受けないことを更に確実にするために、光学検出器やフィードバック装置が使用されて、表皮の光学特性変化を監視する（結氷が生じた場合、散乱が促進される）。電気的フィードバック装置は、表皮内の結氷によって引き起こされた表皮電気抵抗の変化を監視するために、使用される。超音波フィードバック装置は、皮膚内の結氷を監視するために（実際には回避するために）使用される。このような装置は、皮膚損傷を防止するために、治療を停止したり調整したりする信号制御ユニット１０５を含んでもよい。
【００６８】
本発明の一実施形態では、治療システム１００は幾つかの機器構成や機器を含む。異なるタイプの処置や構造や機器のために設計されたアルゴリズムは、制御ユニット１０５用に含まれる。
【００６９】
図１Ｄに示すように、治療システム１００は、脂肪細胞１７０の非侵害最低温度を測定するためのプローブ制御器１７５とプローブ１８０とを含む。有利にも、プローブ１８０は脂肪細胞１７０の温度をより正確に測定できる。これによって、プローブ１８０は治療ユニット１０７の制御および治療の有効性を向上させる。
【００７０】
治療システム１００が遠隔制御され得ることは注目される。例えば、制御ユニット１０５と治療ユニット１０７との間のリンク（連絡）は、（有線あるいは無線の）遠隔リンクである。制御ユニット１０５が、冷却加熱要素１１０と、治療インターフェイス１１５と、プローブ制御器１７５と、プローブ１８０とを遠隔制御する。
【００７１】
上記の典型的な治療システム１００は、本発明を使用するのに適したシステムの基本構成要素を例示しているが、図示された構造は限定的なものではない。そ理由は、本発明から逸脱することなく、多くのハードウェア形態を変形することが可能だからである。
【００７２】
図２Ａは、本発明の一実施形態によって、目標細胞を褶曲させることにより、脂肪細胞１７０を冷却する治療システム２００を示す。図２Ａに示すように、治療システム２００は、対応する制御ユニット１０５と、圧縮ユニット２０５に結合された両側治療ユニット１０７とを含んでいる。圧縮ユニット２０５は、２つの治療ユニット１０７を一緒に引っ張るようになっていて、これにより、治療ユニット１０７の間で目標組織（表皮１６０，真皮１６５，脂肪細胞１７０）を褶曲させる。上述したように、このようにして、目標組織両側の治療ユニット１０７の治療インターフェイス１１５が、脂肪細胞１７０を複数の側面から効果的に冷却する。図２Ａに示すように、制御ユニット１０５が接続されて集積システムを形成する。本発明の一実施形態によると、システム２００の様々な構成部品は、多数の制御ユニットを用いて制御される。
【００７３】
上述したように、目標組織の物理的操作は冷却治療の効果を向上させる。本発明の一実施形態によると、圧縮ユニット２０５は、目標組織（表皮１６０，真皮１６５，脂肪細胞１７０）の周りの治療ユニット１０７を一緒に引っ張る力を変化させる。例えば、圧縮ユニット２０５は、脈動力を与えることができて、目標組織の褶曲（すなわち「摘み上げた部分」）を交互に緊張、弛緩させる。さらに、目標組織の特性（例えば粘性）の変化を検出するために、目標組織の緊張に対する抵抗が監視され、これによって、治療の効果と安全性が確保される。
【００７４】
図２Ｂはプローブ１８０付きシステム２００を示す。このシステム２００は、図１Ｄに示された脂肪細胞１７０の非侵害最低温度を測定するためのシステム１００に類似したものである。上述したように、プローブ１８０は、脂肪細胞の温度をより正確に測定でき、これによって、治療ユニット１０７の制御および治療の効果を向上させている。
【００７５】
図３Ａと図３Ｂとは、本発明の一実施形態による治療システム３００を示す図である。図３Ａに示すように、システム３００は吸飲ユニット３０５を含み、治療ユニット１０７は、曲面を有する治療インターフェイス１１５を含む。上記曲面は、表皮１６０の上にチャンバ３１０を形成・収容するために、例えば、ドームを形成している。図３Ｂに示すように、吸引ユニット３０５が作動して空気がチャンバ３１０から引き抜かれて、目標組織（表皮１６０，真皮１６５，脂肪細胞１７０）が吸引されて治療インターフェイス１１５に接触している。治療インターフェイス１１５は、有利にも、目標脂肪細胞１７０を包囲して、目標脂肪細胞１７０をより効果的に冷却する。治療インターフェイス１１５は、固形物または可撓性材料から成り、皮膚表面に直接接触するか、或いは、皮膚表面と治療ユニットの間の熱結合材に接触している。上記インターフェイス１１５の表面は、吸引ユニット３０５に接続された多数の開口部を有してもよい。皮膚は部分的にこれら多数の開口部に進入し、これによって、治療インターフェイスに熱的に接触する表皮１６０の全表面積が増大する（例えば、皮膚の伸長）。皮膚の伸長は、表皮と真皮の厚みを減少させ。脂肪１７０の冷却が容易となる。治療中の組織温度を監視するために、幾つかの検出器１２０やプローブ１８０が治療システム３００に含まれるが、図１Ａ，１Ｃ，２Ａ，２Ｂに言及して上述したので、ここではその詳細な説明は繰り返さない。
【００７６】
図４は本発明の一実施形態による治療システム４００を示す。図４に示すように、吸引ユニット３０５は、作動時に、治療インターフェイス１１５の周りに真皮１６０による吸引シール４１０を形成するために、治療インターフェイス１１５の周りのリング状開口部に接続されている。その結果、治療は、治療インターフェイス１１５において分離された目標組織領域に行われる。有利にも、被験者すなわち身体の一部が温浴に浸積されても、インターフェイス１１５での治療は影響を受けない。したがって、周囲の温暖な環境によって、低温症を全般的に防止しながら、治療領域を増大させることができる。
【００７７】
図５Ａと図５Ｂとは、本発明の一実施形態による治療システム５００を示す図である。図５Ａと図５Ｂとに示されているように、治療システム５００は、目標組織塊５１５の周囲に帯域（または円筒）を形成する。治療システム５００は、可撓性材料または固形材料から成る。図５Ｂに示されるように、冷却加熱流体は、ポンプを用いて、入口１７５と出口１８０とを経由して治療システム５００を通る。冷却加熱要素１１０は、例えば配管などの内部容器或いは通路ネットワークによって形成されている。目標組織塊５１５との熱伝達は、熱伝導材料を含む治療インターフェイス１１５を介して行われる。治療システム５００は、さらに、組織塊５１５の周りを固定し包含するために、フックやループファスナーなどの固定機構５１０を含んでいる。治療システム５００は、さらに、治療システム５００に送り込まれる冷却流体の圧力が目標組織５１５に伝わるように、可撓性材料を含んでいる。例えば、図５Ａを参照すると、治療システム５００は、目標組織塊５１５に対して内方向の圧力を印加することができる。目標組織塊５１５は、被験者の部位、身体の一部あるいは四肢であってもよい。目標組織塊５１５は、例えば、被験者の腕または上脚部または下脚部または腰などである。システム５００の冷却流体の圧力と流量は、好適な治療温度や治療圧力になるように、制御ユニット１０５によって制御される。組織塊５１５の周りの密着および大きな内方圧力によって、被験者は温浴に浸ることが可能となる。流体流は、上述したように、脈動流でもよい。
【００７８】
本発明は、次の例示的で非限定的な例によって、付加的に説明されているが、例は本発明およびその多くの利点をより良く理解させるものである。
【００７９】
例１：生体の制御された冷却による脂肪組織の選択的損傷
本発明の方法は、生後６ヶ月の雌の白いハンフォード・ミニ豚（豚Ｉ）と、生後６ヶ月の雌の黒いユカタン・ミニ豚（豚II）とで行われた。これらの豚は、テラゾール／キシラジン（４．４ｍｇ／ｋｇ ｉｍ＋２．２ｍｇ／ｋｇ ｉｍ）を用いて、麻酔にかけられた。注射麻酔が身体を十分に無痛化させない場合に限って、吸入麻酔薬（ハロタンまたはイソフルレン（１．５〜３．０％）と酸素（３．０リットル／分））が、マスクによって供給され、また、弗素空気吸収罐を用いて濾過された。幾つかの試験部位が、各試験部位の隅に墨汁を塗布することによる小さなタトゥー（入墨）を用いて、マーキングされた。試験部位をマッピング（写像）した後、図１Ａに示す冷却装置を用いて、寒冷暴露が行われた。治療インターフェイスの領域は、内臓型温度センサーが付いた２×４ｃｍ２の大きさの平坦領域であった。上記インターフェイスは、熱電冷却装置と熱的に接触させた。上記熱電冷却装置は、インターフェイスの表面温度が予め設定された一定温度に保持されるように、制御ユニットによって電気的に調整された。上記冷却装置は、寒冷暴露中に、大きな機械的圧力が血流に加わらないように、皮膚に軽く適用された。冷却要素は、表面形状を操作することなく、皮膚に適用された。
【００８０】
事前に設定された冷却インターフェイス温度と暴露時間とについて、様々な組合せがテストされた。或る部位に対しては、熱伝導ローションが、皮膚と冷却インターフェイスとの間に塗布された。この熱伝導ローションは、主として、グリセロールから成る。豚Ｉは、試験部位の切除の生検が得られるまで、或いは、豚が殺されるまで、６１日間観察された。試験部位Ｃからは、２日目に得られた付加的パンチ生検が存在した。
【００８１】
生検は、通常の光学顕微鏡用に処理され、ヘマトキシリンとエオシンとを用いて染色された。指示温度は適用された冷却要素の温度である。表１は、冷却適用の媒介変数と、豚Ｉの様々な部位で得られた結果とを示す。
表１
部位    温度        時間    ローション    結果
Ａ      −６℃      １分      ＋          ６１日で
表皮損傷無
真皮損傷無
明確な凹無
明確な組織構造変化無
Ｂ      −６℃      １分      −          ６１日で
表皮損傷無
真皮損傷無
明確な凹無
明確な組織構造変化無
Ｃ      −６℃      ５分      ＋          ６１日で
表皮損傷無
真皮損傷無
皮下脂肪組織の欠乏に因る凹
（１週間〜６１日）
約３〜６ｍｍの間の深さでの
含脂肪細胞の平均サイズの減少
２日で
組織炎症と脂肪織炎
Ｄ      −３.５℃    ５分      ＋         ６１日で
表皮損傷無
真皮損傷無
明確な凹無
脂肪組織での境界部の構造的損傷
含脂肪細胞の平均サイズの減少
Ｅ      制御                              正常−表皮と真皮と皮下脂肪組織内で
変化無
【００８２】
豚IIは、全試験部位から切除生検が確保され、豚が犠牲にされるまで、５０日間観察された。試験部位Ｅから、付加的な生検が１７日目に確保された。生検は、上述したように、通常の光学顕微鏡用に処理され、ヘマトキシリンとエオシンとを用いて染色された。指示温度は、適用された冷却要素の温度である。表２は、冷却適用の媒介変数と、豚IIの様々な部位で得られた結果を示す。
表２
部位    温度          時間    ローション  結果
Ｃ      −６℃        ５分      −        ５０日で
皮下脂肪組織の欠乏に因る顕著な凹
（２〜３mm）
表示損傷無
真皮損傷無、
色素変化無、含脂肪細胞のサイズ減少、
脂肪組織の組織構造損傷
Ｄ      −８℃        ５分      −        ５０日で
皮下脂肪組織の欠乏に因る顕著な凹
（２〜３mm）
表示損傷無
真皮損傷無
色素変化無、
約６ｍｍ深度まで含脂肪細胞損傷有、
含脂肪細胞サイズ減少、
脂肪組織の組織構造損傷
Ｅ      −９℃        ５分      −        ５０日で
皮下脂肪組織の欠乏に因る顕著な凹
（２〜３mm）
表示損傷無
真皮損傷無
色素変化無、
約６ｍｍ深まで含脂肪細胞損傷有、
含脂肪細胞サイズ減少、
脂肪組織の組織構造損傷
１７日で
脂肪織炎の兆候
Ｆ      −２２℃        ５分      −      ５０日で
顕著な皮下色素沈着
と顕著な表皮損傷
真皮収縮に伴う傷の形成
と皮下脂肪組織の完全切除
【００８３】
図６は、暴露後１７日の豚IIの試験部位Ｄ，Ｅ，Ｆの皮膚表面像を示す。１と２には、寒冷暴露の部位に合致する凹みが見られる。上記１は試験部位Ｄに合致し、上記２は試験部位Ｅに合致する。これらの試験部位には、異常な表皮変化は見られない。３は、試験部位Ｆに合致し、冷却が積極的に適用された。上記３では、表皮に対する損傷が著しい（例えば、色素沈着の消失および中央の堅外皮形成）。
【００８４】
図７は、寒冷暴露部位の下の領域から採取された試料であって、９℃で５分間寒冷暴露後１７日の試験部位Ｅ（豚II）の組織構造を示す。図７Ａは低倍率（１．２５倍）の上記試料を示し、図７Ｂは中倍率（５倍）で拡大したものを示す。表皮７０１と真皮７０２と皮下脂肪７０３と筋肉層７０４とが示されている。組織構造は、皮下脂肪７０３内で、小葉性および中隔性の脂肪組織炎の兆候を呈していて、上記脂肪織炎は脂肪組織の炎症である。脂肪細胞の平均サイズは、非暴露領域から得られた試料と比較して、小さい。組織変化の形跡は、表皮と真皮と筋肉層には見られない。
【００８５】
皮下脂肪組織の減少は、組織構造（ヘマトキシリンとエオシンの染色）によるもの以外に、皮膚表面の凹みの臨床観察によっても、立証された。図８Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆは、試験部位Ｃ（図８Ａと８Ｂ）と試験部位Ｅ（図８Ｃと８Ｄ）と試験部位Ｆ（図８Ｅと８Ｆ）に関して、暴露後５０日の組織構造を２．５倍の低倍率（図８Ａ，８Ｃ，８Ｅ）と５倍の中倍率（図８Ｂ，８Ｄ，８Ｆ）とで示している。表皮８０１と真皮８０２とは、試験部位ＣとＥで、損傷していない。一方、試験部位Ｆにはより積極的な冷却様式が用いられ、表皮や真皮への損傷の原因になっている（例えば、傷の形成と炎症が見られる）。皮下脂肪８０３は、含脂肪細胞のサイズの減少や構造の変化を呈している（例えば、繊維状の中隔と脂肪細胞層の明らかな凝縮が、凝縮された脂肪層の中に含まれている）。試験部位Ｆに積極的な冷却様式を適用した結果、残余の脂肪細胞群のみを残して、ほぼ全層が除去される。このように、積極的な冷却様式が適用される場合、非選択的且つ顕著な損傷が表皮や真皮に見られる。
【００８６】
つまり、上記結果は、本発明の冷却方法を用いることによって、表皮や真皮に損傷を与えることなく、皮下脂肪組織の選択的な破壊が行われることを例証している。
【００８７】
皮膚表面を−７℃で冷却している時に、冷却の時間依存性および深度依存性を立証するために、温度測定が、皮膚の血流を停止するに十分な圧力を印加しながら、生きた豚で行われた。温度を記録するために、熱電対が、０，２，４，８ｍｍの深さに挿入して使用された。この実験条件は理想的なものではなかったが（皮膚冷却装置は皮膚表面を厳密に−７℃に維持できなかった）、表皮（２ｍｍ）と脂肪（４ｍｍ，８ｍｍ）の冷却は期待通り行われたことは明らかである（例えば、図１０を参照）。
【００８８】
例２：様々な組織深度における温度プロフィールの測定。
この研究は、生後６ヶ月の黒い雌の無毛ユカタン・ミニ豚（シンクレア・リサーリ・センター、コロンビア、ミズーリ州）を用いて行われた。この豚は、テラゾール／キシラジン（４．４ｍｇ／ｋｇ ｉｍ＋２．２ｍｇ／ｋｇ ｉｍ）を用いて、麻酔にかけられた。注射麻酔が身体を十分に無痛化させない場合に限って、吸入麻酔薬（ハロタンまたはイソフルレン（１．５〜３．０％）と酸素（３．０リットル／分））がマスクによって供給され、また、弗素空気吸収罐を用いて濾過された。幾つかの試験部位は、各試験部位の隅に墨汁を塗布した微小なタトゥー（入墨）で、マーキングされた。そして、上記試験部位の隅に、皮下注射された。寒冷暴露は、熱交換器に取付けられた丸い凸状銅板を用いて行われた。上記熱交換器は、−７℃に調整された循環冷剤によって、冷却された。暴露時間は６００〜１２００秒の範囲だった。表３は、冷却適用媒介変数と、豚IIIの様々な部位で得られた結果とを示す。冷却板は、直径が約１ｍｍの３つの中央開口部を有していた。上記開口部を通って熱電対が配置され、寒冷暴露の間、異なる深さの組織の温度プロフィールを監視した。図９に示す寒冷暴露装置は、寒冷暴露時に、試験部位に確実に固定された。寒冷暴露は、一週間あけた異なる実験日の２日間で行われた。第１の実験日には、熱電対が寒冷暴露中に時々移動し、熱電対の測定深さが０．５ｍｍ変化した。第２の実験日には、熱電対の深さ変化を最小限に押さえ、深さを明確にして、熱電対を用いた付加的な暴露が行われた。第１の実験日の試験部位１，２，３，７，１１，１２に対する熱電対の位置は、２．５ｍｍ，４．５ｍｍ，１０ｍｍ（±０．５ｍｍ）の深さであった。試験部位１４，１５，１６，１８は、第２の実験日に、深さ変位を最小限に押さえて、２ｍｍ，４ｍｍ，８ｍｍの熱電対深さで治療された。それでも、寒冷暴露中の組織圧縮のために、熱電対の深さは変化する。皮膚表面と良好な熱的接触を行うために、グリコールを含む溶液が使用された。豚は、治療後３ヶ月半間観察され、その後、犠牲にされて、分析のために試験部位の組織が採取された。表３は冷却適用の媒介変数と豚IIIの様々な部位から得た結果を示す。
表３
部位  温度(冷却材)  暴露時間  位置  温度と深さ         温度と深さ        
１    −７℃        ５分      脇腹  ０℃、２.５ｍｍ    ７℃、５ｍｍ
２    −７℃        ５分      脇腹  −２℃、２.５ｍｍ  入手不可能        
３    制御                    脇腹                                      
７    −７℃        １０分    腹部  ３℃、２.５ｍｍ    ７℃、５ｍｍ
９    制御                    腹部                                      
１１  −７℃        １０分    臀部  入手不可能          入手不可能
１２  −７℃        １０分    臀部  ４℃、２.５ｍｍ     入手不可能
１３  −７℃        ２１分    臀部  −４℃、２ｍｍ      入手不可能
１４  −７℃        ２１分    臀部  −４℃、２ｍｍ      ３℃、４ｍｍ
１５  −７℃        １１分    臀部  −４℃、２ｍｍ      １℃、４ｍｍ
１６  −７℃        １０分    臀部  −４℃、２ｍｍ      ０℃、４ｍｍ
１８  −７℃        １５分    脇腹  −３℃、２ｍｍ      入手不可能
部位   温度と深さ         ３.５ケ月後の凹  ３.５ケ月後の表面脂肪層の相対的減少
１     ２４℃、１０ｍｍ      ＋              ６６％ 
２     ２１℃、１０ｍｍ      ＋                     
３                           −                ９％ 
７     １９℃、１０ｍｍ      ＋                     
９                                                  
１１   １２℃、１０ｍｍ      ＋＋            ７９％ 
１２   １３℃、１０ｍｍ      ＋              ５７％ 
１３     ７℃、１０ｍｍ                             
１４    １２℃、８ｍｍ       ＋                     
１５    １２℃、８ｍｍ       ＋                     
１６    １４℃、８ｍｍ       ＋＋                   
１８    １５℃、８ｍｍ       ＋              ６６％ 
【００８９】
試験部位は、−７℃の冷却剤温度に設定された装置に、６００〜１２００秒間暴露された。触診によって分かるが、真皮は寒冷暴露直後に固化し、暴露後約１分で通常温度に戻ったとき、ビスコースになった。暴露後数分後の偏光拡大レンズを用いた近接調査では、表皮損傷や変化の形跡は無かった。水疱の形成は無く、ニコルスキー現象も見られなかった。生存期間中、表皮に甚だしい損傷は無かった。痂皮や腫れや顕著な色素変化は観察されなかった。幾つかの試験部位では、表皮の色素沈着が僅かに増加した。この僅かな高色素沈着は、表皮を緩く擦ることにより、数ケ月で除くことができる。
【００９０】
熱電対による温度測定は、深度と身体位置と冷却圧力とに依る。様々な試験部位について、寒冷暴露中の異なる組織深さにおける温度プロットが、図１０Ａ〜Ｊに示され、表３に要約されている。幾つかの試験部位については、温度の揺動が観察された。この揺動は近傍の血管に関係していると考えられる。幾つかの温度プロットは、熱電対の移動や配置違いに因るとは考えられなかった（表３では「エラー」で標識化）。深部の真皮あるいは表面脂肪層の温度は、−２℃〜−４℃の範囲内である。４〜５ｍｍ深さの温度は、約０℃〜７℃の範囲内であって、接触圧力および解剖学的領域の変化に依存する。この位置は、ばらつきの大きな様々な温度プロットを呈した。皮下脂肪層内の深さに対応する８〜１０ｍｍ深さの温度は、７〜２４℃の範囲の温度であった。
【００９１】
制御組織（部位９）と寒冷暴露部位（部位８）（−７℃、６００秒）は、暴露後６日で入手され、皮膚病理学者によって分析された。制御および寒冷暴露の部位では、次のことが記載される。
【００９２】
両試料の表皮は、正常で、正常な厚みを持った籠編型角質層を呈する。制御部と比較して、正常な網状組織の隆起を呈する。寒冷暴露部位内には、血管周囲にリンパ球浸潤が僅かに存在する。しかし、両試料には、脈管炎の明確な兆候は存在しない。
【００９３】
制御部の皮下脂肪は正常な形態を呈している。寒冷暴露部位の皮下脂肪は、明らかに、小葉性脂肪組織炎および中隔性脂肪組織炎の兆候を示している。含脂肪細胞の多くは、マクロファージを含む副次的脂質と共にリンパ球浸潤によって、包囲されている。皮下中隔の厚みは増大している。しかし、柔らかな血管は血管炎の明らかな兆候である。寒冷暴露後３ヶ月半、選択試験部位の２０ＭＨｚ超音波画像診断を実施した後、豚は犠牲にされ、全層切除によって、暴露部位の組織が採取された。生体内の超音波像は、寒冷暴露を行っていない周囲組織に比べて、皮膚冷却による治療領域では脂肪組織が消失していることを示した。寒冷暴露後３ヶ月半の生体超音波像は図１１に示す。
【００９４】
採取された巨視的組織は試験部位から切断された。撮影像は巨視的組織断面から得た。部位１，３，１１，１２，１８の巨視的組織断面は、図１３Ａ〜Ｅに示されている。全ての寒冷暴露部位は、周りの非寒冷暴露脂肪層に比べて、皮下脂肪層の厚みの増加が見られる。巨視的断面は、超音波像とよく一致している。皮下脂肪内の２つの異なる隔室は、表面脂肪層と深部脂肪層とに識別できた。上記表面脂肪層の厚みは、寒冷治療部位において劇的に減少している。一方、深部脂肪層は余り変化していない。試験領域内外の表面脂肪層の減少パーセントは、幾つかの試験部位について、表３に列挙されている。皮下脂肪層の変化は、寒冷暴露部位１，１１，１２，１８に見られる。評価された試験部位内での表面皮下脂肪層の厚みの減少は、平均して４７％であった。暴露されていない制御部位に対しては、いずれの脂肪層においても厚みの減少は見られなかった。
【００９５】
これらの例は、特定な範囲の冷却温度と暴露時間で外部から冷却することにより、表皮や真皮に重大な損傷を与えることなく、皮下脂肪組織を選択的に損傷できることを豚のモデルで確証させた。皮下脂肪の除去は、治療された皮膚表面における明らかな凹みによっても実証された。上記凹みは、寒冷暴露と正確に一致し、また、寒冷暴露部位に関する犠牲後の超音波巨視断面による脂肪層測定に正確に一致した。皮下脂肪組織に限定される顕著な組織構造変化が、寒冷暴露後６日目に見られた。組織構造的には、脂肪細胞の大きさが減少するとともに脂肪織炎が見られた。寒冷に対する応答性は部位が異なると変化し、また、深部脂肪層よりも表面脂肪層の方が組織損失による影響を受け易いという兆候が見られた。豚IIIの結果は、深部層よりも表面脂肪層の方が脂肪の除去が促進されることを示唆している。これに対する説明としては、ａ）温度勾配によって表面脂肪層がより寒冷な温度に暴露されること、ｂ）豚の深部脂肪層は、選択的な寒冷損傷に対する感受性が小さいことである。
【００９６】
図９は、豚IIIの寒冷暴露用装置の撮像を示す。寒冷銅板９１は皮膚に接触される。寒冷暴露中の皮膚内の温度プロフィールは、異なる深さに差し込まれた熱電対９２によって測定される。上記装置には、寒冷暴露中に圧力を印加するためのバネが装填されている。
【００９７】
図１０は、異なる試験部位１０Ａ（部位１），１０Ｂ（部位２），１０Ｃ（部位７），１０Ｄ（部位１１），１０Ｅ（部位１２），１０Ｆ（部位１３），１０Ｇ（部位１４），１０Ｈ（部位１５），１０Ｉ（部位１６），１０Ｊ（部位１８）について、豚IIIの寒冷暴露中の温度プロフィールを示す。様々な深さの温度は、Ｔ３−Ｅ（表面）とＴ０−Ｂ（２〜２.５ｍｍ）とＴ１−Ｃ（４〜５ｍｍ）とＴ２−Ｄ（８〜１０ｍｍ）とを用いて、標示されている。
【００９８】
図１１は、暴露後３ヶ月半に採取された試験部位１１の超音波像である。１１０５の下の部分は寒冷暴露領域の外側であり、１１０６の下の部分は寒冷暴露領域の内側である。真皮１１０２は、脂肪層１１０３および筋肉層１１０４と明確に区別される。脂肪層１１０３内では、表面脂肪層１１０３ａと深部脂肪層１１０３ｂとの２つの異なる層が識別できる。超音波像は図１３Ｃの同一組織の巨視的断面と良く一致している。
【００９９】
図１２は、寒冷暴露（−７℃，６００秒）後６日の試験部位８（図１２Ａと１２Ｂ）の組織構造と、非暴露制御部である試験部位９（図１２Ｃと１２Ｄ）の組織構造を示す。これらの顕微鏡写真は、図１２Ａと１２Ｃでは低倍率（１.２５倍）像、図１２Ｂと１２Ｄでは中倍率（５倍）像を示す。上記像は、表皮７０１と真皮７０２と皮下脂肪７０３とを示す。暴露されない制御部が通常の組織形態を呈しているのに対し、寒冷暴露された組織は皮下脂肪において脂肪織炎を呈している。
【０１００】
図１３Ａ〜Ｅは、寒冷暴露後３ヶ月半に豚を犠牲にした後の、異なる試験部位の中央部の巨視的断面を示し、図１３Ａ（部位１），図１３Ｂ（部位３），図１３Ｃ（部位１１），図１３Ｄ（部位１２），図１３Ｅ（部位１８）である。各図は、１ｃｍ単位と１ｍｍ単位を有するスケール１３００と共に、表皮１３０１と真皮１３０２と表面脂肪層１３０３と深部脂肪層１３０４を示す。図１３Ｂの暴露されない制御部に対して、異なる層の厚みに変化は見られない。図１３Ａ，１３Ｃ，１３Ｄ，１３Ｅは、寒冷暴露された領域の断面を示す。上記寒冷暴露領域は、組織の中央部４〜５ｍｍに一致し、非寒冷暴露領域が包囲している。寒冷暴露された全ての試料において、非寒冷暴露領域に比べ、寒冷暴露領域の表面脂肪層の厚みが減少していることがわかる。表３には、各試料の厚み変化が％で記されている。
【０１０１】
本発明の幾つかの実施形態が記載されている。それにも拘わらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更をなし得ることが理解されるであろう。したがって、他の実施形態も特許請求の範囲の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１Ａ】図１Ａは治療システムを示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは制御ユニットの構造を示す線図を表す。
【図１Ｃ】図１Ｃは冷却加熱要素を示す図を表す。
【図１Ｄ】図１Ｄは平面冷却治療システムを示す。
【図２Ａ】図２Ａは、皮膚褶曲内の脂肪過多細胞を冷却する治療システムを示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、プローブ制御装置付きの皮膚褶曲内の脂肪過多細胞を冷却する冷却治療システムを示す。
【図３Ａ】図３Ａは、吸飲ユニットを含む治療システムを示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、吸飲ユニットを含む治療システムを示す。
【図４】図４は、分離された領域の治療をするために吸飲ユニットと組合せた治療システムを示す。
【図５Ａ】図５Ａは、標的組織塊を外周から包囲できる治療システムを示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、標的組織塊を外周から包囲できる治療システムを示す。
【図６】図６は、寒冷暴露部位に一致する領域の１７日後の皮膚表面像を表す。
【図７Ａ】寒冷暴露１７日後の皮下組織の組織構造を表し（Pig II、部位Ｅ）、図７Ａは低倍率像を示す。
【図７Ｂ】寒冷暴露１７日後の皮下組織の組織構造を表し（Pig II、部位Ｅ）、図７Ｂは高倍率像を示す。
【図８Ａ】寒冷暴露後１７日目の皮下脂肪組織の組織構造を表し（Pig II、部位Ｃ，Ｅ，Ｆ）、図８Ａは部位Ｃを表す。
【図８Ｂ】寒冷暴露後１７日目の皮下脂肪組織の組織構造を表し（Pig II、部位Ｃ，Ｅ，Ｆ）、図８Ｂは部位Ｃを表す。
【図８Ｃ】寒冷暴露後１７日目の皮下脂肪組織の組織構造を表し（Pig II、部位Ｃ，Ｅ，Ｆ）、図８Ｃは部位Ｅを表す。
【図８Ｄ】寒冷暴露後１７日目の皮下脂肪組織の組織構造を表し（Pig II、部位Ｃ，Ｅ，Ｆ）、図８Ｄは部位Ｅを表す。
【図８Ｅ】寒冷暴露後１７日目の皮下脂肪組織の組織構造を表し（Pig II、部位Ｃ，Ｅ，Ｆ）、図８Ｅは部位Ｆを表す。
【図８Ｆ】寒冷暴露後１７日目の皮下脂肪組織の組織構造を表し（Pig II、部位Ｃ，Ｅ，Ｆ）、図８Ｆは部位Ｆを表す。
【図９】図９は、Pig IIIに対する冷却を管理するのに使用する装置の像を表す。
【図１０Ａ】図１０Ａは、Pig IIIの暴露部位１の様々な組織深さにおいて温度プロットを表す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、Pig IIIの暴露部位２の様々な組織深さにおいて温度プロットを表す。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、Pig IIIの暴露部位７の様々な組織深さにおいて温度プロットを表す。
【図１０Ｄ】図１０Ｄは、Pig IIIの暴露部位１１の様々な組織深さにおいて温度プロットを表す。
【図１０Ｅ】図１０Ｅは、Pig IIIの暴露部位１２の様々な組織深さにおいて温度プロットを表す。
【図１０Ｆ】図１０Ｆは、Pig IIIの暴露部位１３の様々な組織深さにおいて温度プロットを表す。
【図１０Ｇ】図１０Ｇは、Pig IIIの暴露部位１４の様々な組織深さにおいて温度プロットを表す。
【図１０Ｈ】図１０Ｈは、Pig IIIの暴露部位１５の様々な組織深さにおいて温度プロットを表す。
【図１０Ｉ】図１０Ｉは、Pig IIIの暴露部位１６の様々な組織深さにおいて温度プロットを表す。
【図１０Ｊ】図１０Ｊは、Pig IIIの暴露部位１８の様々な組織深さにおいて温度プロットを表す。
【図１１】図１１は、暴露後３.５ヶ月の試験部位１１の超音波像を表す。
【図１２Ａ】図１２Ａは、暴露後６日の試験部位８の組織構造を表す。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、暴露後６日の試験部位８の組織構造を表す。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、暴露後６日の試験部位９（制御部）の組織構造を表す。
【図１２Ｄ】図１２Ｄは、暴露後６日の試験部位９（制御部）の組織構造を表す。
【図１３Ａ】図１３Ａは、暴露後３.５ヶ月の試験部位１の中心を通るマクロ断面を表す。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、暴露後３.５ヶ月の試験部位３の中心を通るマクロ断面を表す。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、暴露後３.５ヶ月の試験部位１１の中心を通るマクロ断面を表す。
【図１３Ｄ】図１３Ｄは、暴露後３.５ヶ月の試験部位１２の中心を通るマクロ断面を表す。
【図１３Ｅ】図１３Ｅは、暴露後３.５ヶ月の試験部位１８の中心を通るマクロ断面を表す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図８Ｆ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１０Ｇ】
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【図１０Ｈ】
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【図１０Ｉ】
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【図１０Ｊ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１３Ｅ】
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