(57)【要約】【課題】粒径が小さい第三リン酸カルシウムを製造すること、および、稠度の再現性に優れるリン酸カルシウム硬化性組成物を提供すること。【解決手段】本発明は、カルシウム化合物と、リン酸またはその塩とを１２〜１５℃の保持温度で反応させて第三リン酸カルシウムを製造する第三リン酸カルシウムの製造方法であって、前記反応は、前記保持温度が±２℃の範囲内で変動するように温度管理しつつ行われる第三リン酸カルシウムの製造方法および当該製造方法を含むリン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウム化合物と、リン酸またはその塩とを１２〜１５℃の保持温度で反応させて第三リン酸カルシウムを製造する第三リン酸カルシウムの製造方法であって、
前記反応は、前記保持温度が±２℃の範囲内で変動するように温度管理しつつ行われることを特徴とする第三リン酸カルシウムの製造方法。
【請求項２】
前記第三リン酸カルシウムを焼成する焼成工程を有する請求項１に記載の第三リン酸カルシウムの製造方法。
【請求項３】
得られた前記第三リン酸カルシウムの比表面積が、１．０５〜１．３０ｍ２／ｇである請求項１または２に記載の第三リン酸カルシウムの製造方法。
【請求項４】
得られた前記第三リン酸カルシウムのＣａ／Ｐ比が、１．４〜１．６である請求項１ないし３のいずれかに記載の第三リン酸カルシウムの製造方法。
【請求項５】
得られた前記第三リン酸カルシウムの粒度分布をレーザー回折・散乱法で測定して粒度分布曲線を求めたときに、前記粒度分布曲線において、前記第三リン酸カルシウムの全体積の９０％となる点の粒径が４０〜５５μｍとなるものである請求項１ないし４のいずれかに記載の第三リン酸カルシウムの製造方法。
【請求項６】
得られた前記第三リン酸カルシウムは、１０〜８０μｍの粒径の粒が全体の４０〜７０％を占める請求項１ないし５のいずれかに記載の第三リン酸カルシウムの製造方法。
【請求項７】
前記温度管理は、冷媒ジャケットを用いて行われる請求項１ないし６のいずれかに記載の第三リン酸カルシウムの製造方法。
【請求項８】
カルシウム化合物と、リン酸またはその塩とを１２〜１５℃の保持温度で反応させて第三リン酸カルシウムを製造する第１の工程と、
前記第三リン酸カルシウムを焼成する第２の工程と、
前記焼成された前記第三リン酸カルシウムを主成分とする粉体と有機酸またはその塩とを混合する第３の工程とを有するリン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法であって、
前記第１の工程の前記反応は、前記保持温度が±２℃の範囲内で変動するように温度管理しつつ行われることを特徴とするリン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法。
【請求項９】
前記リン酸カルシウム硬化性組成物の稠度が、２３．５〜２６．５ｍｍである請求項８に記載のリン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法。
【請求項１０】
前記リン酸カルシウム硬化性組成物の硬化時間が、６〜９分である請求項８または９に記載のリン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第三リン酸カルシウムの製造方法およびリン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウム硬化性組成物は、Ｃａ／Ｐ比の異なる数種のリン酸カルシウムセメント粉体と、有機酸塩とを混合し、骨セメントのように固まる生体埋植医療材料である。このリン酸カルシウム硬化性組成物は、手術場において、術者が上記混合操作を行い調製されている。
【０００３】
従来から、リン酸カルシウム硬化性組成物に含有するリン酸カルシウムセメント粉体には、例えば、第三リン酸カルシウムなどが用いられている。そこで、優れた物性の第三リン酸カルシウムを得るために、第三リン酸カルシウムの種々の製造方法が開発されている。例えば、水温３０℃以下の水溶液中で原料を混合し、生成物を７００℃以上で焼成することで、生体親和性に優れる第三リン酸カルシウムを製造する方法が知られている（例えば、特許文献１）。
【０００４】
しかしながら、このような製造方法では、得られる第三リン酸カルシウムの粒径は大きいものである。また、得られる第三リン酸カルシウムの粒径は、生産ロット毎のばらつきが大きいものであった。そのため、この第三リン酸カルシウムを用いてリン酸カルシウム硬化性組成物を調製する場合、該組成物の流動性に影響を及ぼし、一定の稠度を有するリン酸カルシウム硬化性組成物が得られないという問題を有している。その結果、一定の硬化時間が得られないという問題も有している。
【０００５】
【特許文献１】特開平４−３２１５０７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、粒径が小さい第三リン酸カルシウムを製造すること、および、稠度の再現性に優れるリン酸カルシウム硬化性組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このような目的は、下記（１）〜（１０）の本発明により達成される。
（１）  カルシウム化合物と、リン酸またはその塩とを１２〜１５℃の保持温度で反応させて第三リン酸カルシウムを製造する第三リン酸カルシウムの製造方法であって、
前記反応は、前記保持温度が±２℃の範囲内で変動するように温度管理しつつ行われることを特徴とする第三リン酸カルシウムの製造方法。
【０００８】
これにより、保持温度がほとんど変動しないので、粒径の小さい第三リン酸カルシウムを得ることができる。
【０００９】
（２）  前記第三リン酸カルシウムを焼成する焼成工程を有する上記（１）に記載の第三リン酸カルシウムの製造方法。
これにより、第三リン酸カルシウムの比表面積を制御することができる。
【００１０】
（３）  得られた前記第三リン酸カルシウムの比表面積が、１．０５〜１．３０ｍ２／ｇである上記（１）または（２）に記載の第三リン酸カルシウムの製造方法。
これにより、反応性が高い第三リン酸カルシウムを得ることができる。
【００１１】
（４）  得られた前記第三リン酸カルシウムのＣａ／Ｐ比が、１．４〜１．６である上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の第三リン酸カルシウムの製造方法。
これにより、生体に対する親和性が高い第三リン酸カルシウムを得ることができる。
【００１２】
（５）  得られた前記第三リン酸カルシウムの粒度分布をレーザー回折・散乱法で測定して粒度分布曲線を求めたときに、前記粒度分布曲線において、前記第三リン酸カルシウムの全体積の９０％となる点の粒径が４０〜５５μｍとなるものである上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の第三リン酸カルシウムの製造方法。
【００１３】
これにより、体積の小さい粉体から換算して９０％となる点の粒径が小さいので、粒径の小さい第三リン酸カルシウムを多く得ることができる。
【００１４】
（６）  得られた前記第三リン酸カルシウムは、１０〜８０μｍの粒径の粒が全体の４０〜７０％を占める上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の第三リン酸カルシウムの製造方法。
【００１５】
これにより、１０〜８０μｍの範囲に多数の第三リン酸カルシウムが存在するので、粒径が揃った第三リン酸カルシウムを得ることができる。
【００１６】
（７）  前記温度管理は、冷媒ジャケットを用いて行われる上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の第三リン酸カルシウムの製造方法。
これにより、冷媒が反応を冷却制御するので、温度管理を正確に行うことができる。
【００１７】
（８）  カルシウム化合物と、リン酸またはその塩とを１２〜１５℃の保持温度で反応させて第三リン酸カルシウムを製造する第１の工程と、
前記第三リン酸カルシウムを焼成する第２の工程と、
前記焼成された前記第三リン酸カルシウムを主成分とする粉体と有機酸またはその塩とを混合する第３の工程とを有するリン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法であって、
前記第１の工程の前記反応は、前記保持温度が±２℃の範囲内で変動するように温度管理しつつ行われることを特徴とするリン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法。
【００１８】
これにより、粒径の小さい第三リン酸カルシウムを得ることができるので、一定の稠度を有するリン酸カルシウム硬化性組成物を再現性よく得ることができる。
【００１９】
（９）  前記リン酸カルシウム硬化性組成物の稠度が、２３．５〜２６．５ｍｍである上記（８）に記載のリン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法。
【００２０】
これにより、リン酸カルシウム硬化性組成物が適度な稠度となるので、リン酸カルシウム硬化性組成物を骨セメントとして良好に使用することができる。
【００２１】
（１０）  前記リン酸カルシウム硬化性組成物の硬化時間が、６〜９分である上記（８）または（９）に記載のリン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法。
【００２２】
これにより、リン酸カルシウム硬化性組成物が迅速に硬化するので、リン酸カルシウム硬化性組成物は骨セメントとしての有用性が高い。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、反応の保持温度がほとんど変動しないので、粒径が小さい第三リン酸カルシウムを製造することができる。そのため、生産ロット毎のばらつきが少ない、一定の稠度や硬化時間を有するリン酸カルシウム硬化性組成物を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下、本発明の第三リン酸カルシウムの製造方法およびリン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法について詳細に説明する。
【００２５】
なお、本発明の第三リン酸カルシウムの製造方法は、本発明のリン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法に組み込まれているので、リン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法の説明で詳述する。
【００２６】
＜リン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法＞
本発明のリン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法は、カルシウム化合物と、リン酸またはその塩とを所定の温度で反応させて第三リン酸カルシウムを製造する第１の工程と、第三リン酸カルシウムを焼成する第２の工程と、焼成された第三リン酸カルシウムと有機酸またはその塩とを混合する第３の工程とを有する。
【００２７】
以下、各工程について順に説明する。
（１）第１の工程
第三リン酸カルシウムの製造には、湿式合成法、乾式合成法、水熱合成法等のいかなる方法を用いてもよいが、カルシウム化合物とリン酸またはその塩との少なくとも一方を溶液として用いる湿式合成法を用いるのが好ましい。これにより、高価な製造設備を必要とせず、容易かつ効率よく第三リン酸カルシウムを合成することができる。
【００２８】
湿式合成法を用いる場合、カルシウム化合物としては、例えば、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、シュウ酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。これらは２種以上組み合せて用いることができる。
【００２９】
これらのカルシウム化合物のうち、特に水酸化カルシウムが好ましい。水酸化カルシウムは、水に溶解して水酸化物イオンとカルシウムイオンとに完全に解離するので、リン酸またはその塩と効率よく反応することができる。
【００３０】
カルシウム化合物の使用量は、０．３〜１２ｍｏｌであることが好ましく、１．２〜６ｍｏｌであることがより好ましい。これにより、リン酸またはその塩と過不足なく反応し、収率よく第三リン酸カルシウムを得ることができる。
【００３１】
本工程におけるリン酸塩としては、例えば、リン酸第一水素カリウム、リン酸第二水素カリウム、リン酸第一水素ナトリウム、リン酸第二水素ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、リン酸アンモニウム、ピロリン酸カリウム、リン酸マグネシウム、リン酸銀、リン酸ジルコニウムなどが挙げられる。これらは２種以上組み合せて用いることができる。
これらのリン酸塩またはリン酸のうち、特にリン酸が好ましい。
【００３２】
リン酸またはその塩の使用量は、０．２〜８ｍｏｌであることが好ましく、０．８〜４ｍｏｌであることがより好ましい。これにより、カルシウム化合物と過不足なく反応するので、収率よく第三リン酸カルシウムを得ることができる。
【００３３】
以下、カルシウム化合物として水酸化カルシウムを主成分とするものと、リン酸を主成分とするものとを用いる場合について説明する。
【００３４】
この場合、第三リン酸カルシウムは、例えば容器内で、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）2）の懸濁液中に、リン酸（Ｈ3ＰＯ4）溶液を滴下し、混合することにより合成される。
【００３５】
この反応は、次式（Ｉ）の通りである。
10Ca(OH)2＋6H3PO4     →  2Ca5(PO4)3(OH)＋18H2O          ・・・（Ｉ）
【００３６】
ここで、合成の進行が不十分であると、スラリー状をなす混合物（以下、単に「スラリー」と言う。）中に、未反応物（Ｃａ（ＯＨ）2）が、不純物として存在することになる。
【００３７】
また、さらに反応を継続すると、次式（II）に示す反応により、第三リン酸カルシウム（ＴＣＰ）が生成される。
3Ca5(PO4)3(OH)＋H3PO4  →  5Ca3(PO4)2＋3H2O              ・・・（II）
【００３８】
このようなカルシウム化合物と、リン酸またはその塩との反応における反応時間は、例えば、０．５〜５時間であることが好ましく、１〜４時間であることがより好ましい。
【００３９】
反応時間がこのような範囲であることにより、カルシウム化合物とリン酸またはその塩とが過不足なく反応するので、収率よく第三リン酸カルシウムを得ることができる。
【００４０】
反応時間が前記範囲の下限値よりも短過ぎると、カルシウム化合物と、リン酸またはその塩との反応が十分でないおそれがある。
【００４１】
反応時間が前記範囲の上限値よりも長過ぎると、カルシウム化合物と、リン酸またはその塩との反応がそれ以上進行せず、効率的でないおそれがある。
【００４２】
カルシウム化合物と、リン酸またはその塩とを反応させる雰囲気は、特に限定されないが、例えば、大気雰囲気、窒素やアルゴンなどの不活性ガス雰囲気などが挙げられる。このうち、大気雰囲気が好ましい。反応雰囲気が大気雰囲気であることにより、不活性ガスボンベなどの特別な機器や装置を必要としないので、第三リン酸カルシウムの製造操作を容易にすることができる。
【００４３】
さて、カルシウム化合物とリン酸またはその塩との反応は、発熱反応である。したがって、カルシウム化合物とリン酸またはその塩との反応が進行すると、時間と共にその反応の温度が上昇する。すなわち、反応開始時に、例えば、反応温度を３５℃に設定したとしても、反応の進行に伴い温度が上昇するので、反応終了時には反応温度が４０℃に到達していることもある。なお、反応中はより高温である可能性が高い。
【００４４】
そのため、得られる第三リン酸カルシウムの粒径が大きくなり、後述するリン酸カルシウム硬化性組成物の物性に影響を及ぼすという問題を有している。この問題を解決するために、反応中の温度を管理する。
【００４５】
以下、本発明の特徴であるカルシウム化合物とリン酸またはその塩との反応における反応温度について詳細に説明する。
【００４６】
カルシウム化合物とリン酸またはその塩との反応の設定温度は、１２〜１５℃の範囲内のある温度であることが好ましく、より好ましくは１３〜１４℃の範囲内のある温度である。
【００４７】
反応の設定温度がこのような範囲であることにより、設定温度が比較的低温に設定されているので、反応時間中における反応温度の上昇を緩やかにすることができ、後述する温度管理を容易にすることができる。
【００４８】
反応の設定温度が前記範囲の下限値よりも低過ぎると、カルシウム化合物とリン酸またはその塩との反応性が低下し、第三リン酸カルシウムの収率が低下するおそれがある。また、反応液が凍結し、反応自体が進行しないおそれもある。
【００４９】
反応の設定温度が前記範囲の上限値よりも高過ぎると、カルシウム化合物とリン酸またはその塩との反応熱により、反応温度が短時間に高温に達し、粒径の小さい第三リン酸カルシウムを得ることができないおそれがある。
【００５０】
本発明においては、カルシウム化合物とリン酸またはその塩との反応開始から反応終了までを通して、反応の実際の温度が前記設定温度の±２℃の範囲内で変動するように温度管理する。また、±０．８℃の範囲内で変動するように温度管理されていることが好ましい。
【００５１】
換言すると、反応開始から反応終了までを通して、反応の実際の温度が設定温度の±２℃の範囲を超えることなく、反応が設定温度±２℃の範囲内で行われるように温度管理される。また、反応の実際の温度が設定温度の±０．８℃の範囲を超えることなく、反応が設定温度±０．８℃の範囲内で行われるように温度管理されていることが好ましい。
【００５２】
このように、反応が前記範囲内で行われることにより、カルシウム化合物とリン酸またはその塩との発熱反応が抑えられ、反応温度が上昇しないので、粒径の小さい第三リン酸カルシウムを得ることができる。
【００５３】
設定温度が前記範囲を超えて変動する場合には、カルシウム化合物とリン酸またはその塩との発熱反応を抑えられないので、反応中の温度が上昇し、粒径の小さい第三リン酸カルシウムを得ることができないおそれがある。
【００５４】
このような設定温度の範囲内で反応を行うための温度管理の方法としては、例えば、水、代替フロン、二酸化炭素などの冷媒を用いた冷媒ジャケット、水浴、氷浴などにより反応系を冷却する方法が挙げられる。具体的な方法としては、例えば、カルシウム化合物とリン酸またはその塩とが反応する反応容器を前記方法で冷却することにより行われる。
【００５５】
前記温度管理方法として列挙したもののうち、冷媒ジャケットを用いて管理することが好ましい。冷媒ジャケットは、水浴や氷浴などと異なり、ジャケット内を冷媒が流れるので、常に一定の温度の冷媒が反応容器と接触し、設定温度の温度管理を正確に行うことができる。
【００５６】
この冷媒ジャケットは、螺旋状に形成され、反応容器全体を冷却するように形成されている。これにより、反応の冷却効率を上げることができる。
【００５７】
また、反応容器を水浴に入れ、水浴中に水を流しながら温度管理を行うこともできる。
このようにして得られた第三リン酸カルシウムは、その粒度分布を調べることにより、粒径や粒径のばらつきを確認することができる。
【００５８】
粒度分布の測定方法は、特に限定されないが、例えば、沈降法、ふるい分け法、計数法、レーザー回折・散乱法などが挙げられる。このうち、レーザー回折・散乱法が好ましい。これにより、一度に測定できる範囲が広いので、短時間で、再現性よく、高分解能の結果を得ることができる。
【００５９】
レーザー回折・散乱法を用いて第三リン酸カルシウムの粒度分布曲線を求めた場合、粒度分布曲線における第三リン酸カルシウムの全体積の９０％となる点の粒径（以下、単に「９０％径」と略す。）は、４０〜５５μｍとなるものであることが好ましく、４５〜５３μｍとなるものであることがより好ましい。
【００６０】
９０％径がこのような範囲であることにより、全体積における第三リン酸カルシウムの粒径が小さくなるので、後述するリン酸カルシウム硬化性組成物としたときに所望の物性を得ることができる。
【００６１】
９０％粒径が前記範囲の上限値よりも大き過ぎると、全体積における第三リン酸カルシウムの粒径が大きくなるので、後述するリン酸カルシウム硬化性組成物としたときに所望の物性を得ることができないおそれがある。
【００６２】
また、レーザー回折・散乱法を用いて粒度分布曲線を求めた場合、１０〜８０μｍの粒径の第三リン酸カルシウムが全体の４０〜７０％を占めることが好ましく、４５〜６０％を占めることがより好ましい。
【００６３】
１０〜８０μｍの粒径の第三リン酸カルシウムがこのような範囲であることにより、全体積における前記範囲の粒径の第三リン酸カルシウムが略半数存在することになるので、前記範囲内に粒径が揃った第三リン酸カルシウムを得ることができる。
【００６４】
１０〜８０μｍの粒径の第三リン酸カルシウムが前記範囲の下限値よりも小さ過ぎると、全体積における当該範囲の粒径の第三リン酸カルシウムが少ないので、粒径の大きい第三リン酸カルシウムが多く得られるおそれがある。
【００６５】
また、レーザー回折・散乱法を用いて粒度分布曲線を求めた場合、８０〜７００μｍの粒径の第三リン酸カルシウムが全体の１５％以下を占めることが好ましい。
【００６６】
これにより、粒径の大きい第三リン酸カルシウムの量が少ないので、後述するリン酸カルシウム硬化性組成物を調製したときに、所望の物性を得ることができる。
【００６７】
８０〜７００μｍの粒径の第三リン酸カルシウムが前記値よりも大き過ぎると、粒径の大きい第三リン酸カルシウムが多く存在することになるので、後述するリン酸カルシウム硬化性組成物を調製したときに、所望の物性を得ることができないおそれがある。
【００６８】
また、得られた第三リン酸カルシウムは、そのＣａ／Ｐ比が１．４〜１．６であることが好ましく、１．４５〜１．５５であることがより好ましい。そのＣａ／Ｐ比がこのような範囲であることにより、生体に対する親和性が高い第三リン酸カルシウムを得ることができる。
【００６９】
（２）第２の工程
本工程は、第１の工程により得られた第三リン酸カルシウムを焼成炉内で焼成する工程である。
【００７０】
第三リン酸カルシウムの焼成温度は、１１５０〜１６００℃であることが好ましく、１２００〜１５００℃であることがより好ましい。
【００７１】
第三リン酸カルシウムの焼成時間は、１〜１０時間であることが好ましく、２〜６時間であることがより好ましい。
【００７２】
焼成温度、焼成時間がこのような範囲であることにより、第三リン酸カルシウムの体積収縮が生じるので、第三リン酸カルシウムが緻密化され、機械的強度を増大することができる。
【００７３】
焼成された第三リン酸カルシウムの比表面積は、１．０５〜１．３０ｍ２／ｇであることが好ましく、１．１０〜１．２５ｍ２／ｇであることがより好ましい。
【００７４】
比表面積がこのような範囲であることにより、後述する第３の工程で混合する有機酸またはその塩との接触面積が適度な大きさとなるので、一定の稠度のリン酸カルシウム硬化性組成物を得ることができる。
【００７５】
第三リン酸カルシウムの比表面積が前記範囲の下限値よりも小さ過ぎると、第三リン酸カルシウムと有機酸またはその塩との接触面積が小さくなり、良好な稠度のリン酸カルシウム硬化性組成物を得ることができないおそれがある。
【００７６】
第三リン酸カルシウムの比表面積が前記範囲の上限値よりも大き過ぎると、第三リン酸カルシウムと有機酸またはその塩との接触面積が大きくなりすぎるので、リン酸カルシウム硬化性組成物の硬化時間が短くなりすぎるおそれがある。
【００７７】
（３）第３の工程
本工程は、第２の工程により得られた焼成された第三リン酸カルシウムと有機酸またはその塩とを混合する工程である。
【００７８】
本工程における有機酸は、特に限定されないが、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等のモノカルボン酸類、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸等のジカルボン酸類、ヒドロキシ酪酸、乳酸、サリチル酸等のオキシモノカルボン酸類、リンゴ酸、酒石酸等のオキシジカルボン酸類、クエン酸等のオキシトリカルボン酸類等が挙げられる。これらは２種以上組み合せて用いることができる。これらのうち、ジカルボン酸類であることが好ましく、コハク酸であることがより好ましい。
【００７９】
有機酸がジカルボン酸類であることにより、ジカルボン酸は分子中にカルボキシル基を二つ有しているので、第三リン酸カルシウムを捕捉する機能が高く、リン酸カルシウム硬化性組成物中に第三リン酸カルシウムを均一に分散することができる。
【００８０】
また、有機酸がコハク酸であることにより、コハク酸は安定で毒性がないので、骨セメントとして安全に使用することができる。
【００８１】
本工程における有機酸の塩は、例えば、酢酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、プロピオン酸カルシウム、マロン酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、アルパラギン酸カリウムなどが挙げられる。これらは２種以上組み合せて用いることができる。
【００８２】
これらの有機酸塩のうち、コハク酸ナトリウムであることがより好ましい。有機酸塩がコハク酸ナトリウムであることにより、コハク酸ナトリウムは水に対する溶解性が高いので、リン酸カルシウム硬化性組成物を容易に調製することができる。また、コハク酸ナトリウムは安定で毒性がないので、骨セメントとして安全に使用することができる。
【００８３】
有機酸またはその塩の使用量は、０．０１〜０．１ｍｏｌであることが好ましく、０．０３〜０．０６ｍｏｌであることがより好ましい。
【００８４】
有機酸またはその塩を溶液としたときの使用量は、第三リン酸カルシウムの重量（ｇ）に対して０．１〜０．８倍量（ｇ）であることが好ましく、０．２〜０．６倍量（ｇ）であることがより好ましい。
これにより、リン酸カルシウム硬化性組成物中に第三リン酸カルシウムの量が多く存在するので、所望の稠度を有するスラリー状のリン酸カルシウム硬化性組成物を得ることができる。
【００８５】
このリン酸カルシウム硬化性組成物は、例えば、容器内で、第三リン酸カルシウムと有機酸またはその塩の溶液とを混合することにより得られる。
【００８６】
また、これらの成分以外に、細胞接着、移動、分化、増殖など細胞形質の制御を行うコンドロイチン硫酸ナトリウムなどの化合物を添加してもよい。
【００８７】
なお、第三リン酸カルシウムと有機酸またはその塩とを混合させる時間および温度は、それぞれリン酸カルシウム硬化性組成物がスラリー状になれば、特に限定されない。
【００８８】
このようにして得られたリン酸カルシウム硬化性組成物の稠度は、２３．５〜２６．５ｍｍであることが好ましく、２４〜２６ｍｍであることがより好ましい。
【００８９】
リン酸カルシウム硬化性組成物の稠度がこのような範囲であることにより、骨セメントとして適度な稠度となるので、骨欠損部や骨内等の患部に簡単に注入することができ、注入後早期に硬化させることができる。
【００９０】
リン酸カルシウム硬化性組成物の稠度が前記範囲の下限値よりも小さ過ぎると、リン酸カルシウム硬化性組成物の粘性が高いので、骨内に効率的に注入できないおそれがある。
【００９１】
リン酸カルシウム硬化性組成物の稠度が前記範囲の上限値よりも大き過ぎると、骨リン酸カルシウム硬化性組成物の粘性が低いので、骨内に注入したときに、リン酸カルシウム硬化性組成物の硬化に長時間を要するおそれがある。
【００９２】
また、本発明のリン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法で得られたリン酸カルシウム硬化性組成物の稠度の再現性は、変動係数（Ｃｖ値）が、０．１〜５％であることが好ましく、０．１〜３％であることがより好ましい。
【００９３】
稠度の変動係数がこのような範囲であることにより、稠度のばらつきが小さいので、時、場所を異にしてリン酸カルシウム硬化性組成物を製造しても、一定の稠度のリン酸カルシウム硬化性組成物を再現性よく得ることができる。
【００９４】
稠度の変動係数が前記範囲の上限値よりも大き過ぎると、稠度のばらつきが大きくなるので、リン酸カルシウム硬化性組成物の製造の度に稠度が異なり、一定の稠度のリン酸カルシウム硬化性組成物を得ることができないおそれがある。
【００９５】
また、得られたリン酸カルシウム硬化性組成物の硬化時間は、７〜１０分であることが好ましく、７．５〜８．５分であることがより好ましい。
【００９６】
リン酸カルシウム硬化性組成物の硬化時間がこのような範囲であることにより、リン酸カルシウム硬化性組成物が早期に硬化するので、リン酸カルシウム硬化性組成物を骨内の所望の部位に簡単に留置することができる。
【００９７】
リン酸カルシウム硬化性組成物の硬化時間が前記範囲の下限値よりも短過ぎると、骨内に注入前にリン酸カルシウム硬化性組成物が硬化してしまう可能性がある。
【００９８】
リン酸カルシウム硬化性組成物の硬化時間が前記範囲の上限値よりも長過ぎると、リン酸カルシウム硬化性組成物の硬化に長時間を要するおそれがある。
【００９９】
このように本発明の製造方法により得られたリン酸カルシウム硬化性組成物は、歯や骨等のセメント等の生体埋植用医療材料として用いることができる。
【０１００】
以上、本発明の第三リン酸カルシウムの製造方法、リン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法を説明したが、本発明の製造方法では、他の任意の工程が付加されていてもよい。
【０１０１】
以下、本発明の第三リン酸カルシウムの製造方法、リン酸カルシウム硬化性組成物の製造方法を実施例および比較例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【０１０２】
１．リン酸カルシウム硬化性組成物の製造
〔実施例１〕
（１）第三リン酸カルシウムの製造
２Ｌの容器に、３ｍｏｌの水酸化カルシウム（宇部マテリアル（株）製）を入れ、水１５００ｍｌで溶解した。また、別の容器に２ｍｏｌのリン酸（ラサ工業（株）製）と水２００ｍｌを混合した。水酸化カルシウム溶液の容器を水流ジャケットに設置し、温度を１３．５℃に設定した。そして、溶液を攪拌しながら、リン酸水溶液を徐々に滴下した。０．５時間攪拌した後、反応を終了した。なお、反応中の実際の温度は、反応終了まで１３．５±０．８℃の範囲内となるように水流ジャケットにより制御した。
【０１０３】
反応終了後、得られたスラリー状の成分を乾燥機（ヤマト科学（株）製ＤＮ−６２）で１１０℃、４８時間乾燥し、収率９５．８％で第三リン酸カルシウムを得た。
【０１０４】
（２）第三リン酸カルシウムの焼成
得られた第三リン酸カルシウムを焼成炉（モトヤマ（株）製ＳＢＬ−２０２５）を用いて１４００℃で４時間焼成した。これにより、焼成された第三リン酸カルシウム（Ｃａ／Ｐ比＝１．５）を得た。
【０１０５】
（３）リン酸カルシウム硬化性組成物の製造
焼成された第三リン酸カルシウム９０ｇを１Ｌ容器に入れ、０．０１ｍｏｌのコハク酸ナトリウム水溶液３０ｇと混合した。これを攪拌し、スラリー状のリン酸カルシウム硬化性組成物を得た。
【０１０６】
〔実施例２〕
実施例１において、第三リン酸カルシウムの製造の反応中の温度を±１．６℃の範囲内となるようにした以外は、実施例１と同様に行い、リン酸カルシウム硬化性組成物を得た。なお、第三リン酸カルシウムの収率は、９５．７％であった。
【０１０７】
〔実施例３〕
実施例１において、第三リン酸カルシウムの製造の設定温度を１２℃にした以外は、実施例１と同様に行い、リン酸カルシウム硬化性組成物を得た。なお、第三リン酸カルシウムの収率は、９５．８％であった。
【０１０８】
〔実施例４〕
実施例１において、第三リン酸カルシウムの製造の設定温度を１５℃にした以外は、実施例１と同様に行い、リン酸カルシウム硬化性組成物を得た。なお、第三リン酸カルシウムの収率は、９２．４％であった。
【０１０９】
〔比較例１〕
実施例１において、第三リン酸カルシウムの製造の設定温度を５℃にし、該設定温度が±１．２℃の範囲内の変動に収まるようにした以外は、実施例１と同様に行い、リン酸カルシウム硬化性組成物を得た。なお、第三リン酸カルシウムの収率は、９５．６％であった。
【０１１０】
〔比較例２〕
実施例１において、第三リン酸カルシウムの製造の設定温度を１２℃にし、反応中の温度が±２.０℃を超え、±５．７℃の範囲内となるようにした以外は、実施例１と同様に行い、リン酸カルシウム硬化性組成物を得た。なお、第三リン酸カルシウムの収率は、９５．０％であった。
【０１１１】
〔比較例３〕
実施例１において、第三リン酸カルシウム製造の反応中の温度が±２.０℃を超え、±３．５℃の範囲内となるようにした以外は、実施例１と同様に行い、リン酸カルシウム硬化性組成物を得た。なお、第三リン酸カルシウムの収率は、９１．５％であった。
【０１１２】
〔比較例４〕
実施例１において、第三リン酸カルシウムの製造の設定温度を１０℃にし、該設定温度が±１．２℃の範囲内の変動に収まるようにした以外は、実施例１と同様に行い、リン酸カルシウム硬化性組成物を得た。なお、第三リン酸カルシウムの収率は、９６．０％であった。
【０１１３】
〔比較例５〕
実施例１において、第三リン酸カルシウムの製造の設定温度を１７℃にし、該設定温度が±１．２℃の範囲内の変動に収まるようにした以外は、実施例１と同様に行い、リン酸カルシウム硬化性組成物を得た。なお、第三リン酸カルシウムの収率は、８９．５％であった。
【０１１４】
〔比較例６〕
実施例１において、水流ジャケットを使用しない以外は、実施例１と同様に行い、リン酸カルシウム硬化性組成物を得た。なお、溶液の初期温度は１３．５℃としたが、反応中に約１０℃の温度上昇が確認された。なお、第三リン酸カルシウムの収率は、９１．３％であった。
【０１１５】
２．評価
（１）第三リン酸カルシウム
（１−１）粒度分布
実施例１〜４および比較例１〜６で得られた第三リン酸カルシウムの粒度分布を、レーザー回折式粒度分布測定装置（マイクロトラック（株）製、ＦＲＡ）を用いて測定した。そして、その粒度分布曲線から９０％径と、１０〜８０μｍの存在割合を得た。その結果を表１に示す。
【０１１６】
表１中の９０％径は、体積の小さい粉体から換算していき、全体積の９０％になった時点における粒径を示す。
【０１１７】
なお、粒度分布の測定条件は以下に示すように行った。
測定原理      ：レーザー回折および散乱法
光源          ：半導体レーザー（波長７５０ｎｍ）
測定方法      ：湿式モード
測定時間      ：３分／回
サンプル量    ：０．５〜２ｇ
【０１１８】
（１−２）比表面積
実施例１〜４および比較例１〜６で得られた第三リン酸カルシウムの比表面積を、比表面積測定装置（マウンテック（株）製、ＨＭｍｏｄｅｌ−１２０１）を用いて測定した。その結果を表１に示す。
【０１１９】
なお、比表面積の測定条件は以下に示すように行った。
測定原理      ：ＢＥＴ一点法
検出器        ：熱伝導度検出器(ＴＣＤ)
脱気温度      ：２５０℃
利用ガス      ：Ｎ２＋Ｈｅ混合ガスとＮ２ガス
【０１２０】
（２）リン酸カルシウム硬化性組成物
（２−１）稠度
実施例１〜４および比較例１〜６で得られたリン酸カルシウム硬化性組成物１ｇを採り、ガラス板に置いた。そして、当該リン酸カルシウム硬化性組成物上に１２０ｇのガラス板を乗せた。このときのガラス板に広がるリン酸カルシウム硬化性組成物の長さを計測し、稠度とした。その結果を表１に示す。
【０１２１】
（２−２）再現性
実施例１〜４および比較例１〜６をそれぞれ５回（ｎ＝５）行い、それぞれ（２−１）に示す方法で稠度を測定した。各実施例、各比較例で得られたそれぞれ５つの稠度について、それぞれ標準偏差および平均値を求め、以下に示す式により変動係数（Ｃｖ）を求めた。その結果を表１に示す。
Ｃｖ＝標準偏差（Ｓｘ）×１００／平均値（ｘ）
【０１２２】
（２−３）硬化時間
実施例１〜４および比較例１〜６で得られたリン酸カルシウム硬化性組成物１ｇを採り、型枠内に置いた。そして、当該リン酸カルシウム硬化性組成物を、３７℃、湿度９０％の環境下に置いた。このときのリン酸カルシウム硬化性組成物が硬化するまでの時間を測定した。その結果を表１に示す。
【０１２３】
【表１】
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【０１２４】
表１に示すように、実施例で得られた第三リン酸カルシウムは、比較例で得られた第三リン酸カルシウムと比較して、９０％径が小さく、粒径が小さいことがわかった。
【０１２５】
また、実施例の第三リン酸カルシウムは、１０〜８０μｍの粒径のものが５０％を超えるので、全体的に１０〜８０μｍの粒径のものが揃っていることが分かった。
【０１２６】
特に実施例１の第三リン酸カルシウムは、粒径が小さく、１０〜８０μｍの範囲の粒径が揃っていることがわかった。
【０１２７】
これに対し、変動温度幅の大きい比較例２、３、６で得られた第三リン酸カルシウムは、１０〜８０μｍの粒径のものが少なく、それ以外の粒径の割合が多いことがわかった。
【０１２８】
一方、実施例で得られたリン酸カルシウム硬化性組成物は、稠度が良好で、稠度の再現性もよく、硬化時間も良好であった。
【０１２９】
特に実施例１のリン酸カルシウム硬化性組成物は、稠度の再現性に優れ、硬化時間も最良で、優れた物性を有することが分かった。
【０１３０】
これに対し、比較例で得られたリン酸カルシウム硬化性組成物は、稠度に劣り、稠度の再現性も悪かった。
【０１３１】
なお、稠度については、５回の試行における最大値と最小値の差を調べたところ、実施例１では０．８ｍｍであったのに対し、比較例６では３．６ｍｍであった。このことから、実施例１と比較例６とを較べた場合、保持温度（初期温度）が同じであるにもかかわらず、合成時における温度範囲の変動の大きさが、稠度のばらつきに大きく影響を及ぼすことが分かった。なお、その他の実施例における稠度の最大値と最小値の差は、いずれも２．０ｍｍ以下と小さいものであった。
【０１３２】
以上の結果から、本発明の製造方法を用いてリン酸カルシウム硬化性組成物を調製すれば、常に一定の物性を示すリン酸カルシウム硬化性組成物が得られるので、骨セメントとして優れている。