(57)【要約】【課題】アミドやケトンを別途活性化すること無く、γ−ケトα−アミノ酸化合物やβ−アミノカルボニル化合物を合成できる技術を提供することである。【解決手段】下記の一般式［Ｉ］で表されるケイ素塩と、塩基性化合物とを有する触媒。        一般式［Ｉ］2008221090.tif 000021
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式［Ｉ］で表されるケイ素塩と、
塩基性化合物
とを有することを特徴とする触媒。
一般式［Ｉ］
2008221090.tif 000011
［一般式［Ｉ］中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は、各々、アルキル基またはトリアルキルシリル基であり、同じでも異なるものでも良く、Ｒ４はパーフルオロアルキル基である。］
【請求項２】
一般式［Ｉ］におけるＲ１，Ｒ２，Ｒ３が炭素数１〜４のアルキル基およびトリアルキルシリル基の群の中から選ばれる何れかで、Ｒ４が炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基のケイ素塩である
ことを特徴とする請求項１の触媒。
【請求項３】
塩基性化合物がアミン類に属する化合物であることを特徴とする請求項１又は請求項２の触媒。
【請求項４】
塩基性化合物が第３級アミン類に属する化合物であることを特徴とする請求項１又は請求項２の触媒。
【請求項５】
ケイ素塩１００質量部に対して塩基性化合物が５〜４０質量部の割合である
ことを特徴とする請求項１〜請求項４いずれかの触媒。
【請求項６】
下記の一般式［Ｘ］で表されるケイ素塩と、
塩基性化合物
とを有することを特徴とする触媒。
一般式［Ｘ］
2008221090.tif 000012
［一般式［Ｘ］中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は、各々、アルキル基またはトリアルキルシリル基であり、同じでも異なるものでも良い。Ｒ７,Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０は電子吸引性置換基であり、同じでも異なるものでも良い。］
【請求項７】
塩基性化合物がアミン類に属する化合物であることを特徴とする請求項６の触媒。
【請求項８】
塩基性化合物が第３級アミン類に属する化合物であることを特徴とする請求項６又は請求項７の触媒。
【請求項９】
ケイ素塩１００質量部に対して塩基性化合物が５〜４０質量部の割合である
ことを特徴とする請求項６〜請求項８いずれかの触媒。
【請求項１０】
γ−ケトα−アミノ酸化合物あるいはβ−アミノカルボニル化合物合成用のケイ素ルイス酸触媒である
ことを特徴とする請求項１〜請求項９いずれかの触媒。
【請求項１１】
下記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と下記の一般式［ＩＩＩ］で表される化合物との反応に際して用いられる触媒である
ことを特徴とする請求項１〜請求項９いずれかの触媒。
一般式［ＩＩ］
2008221090.tif 000013
［一般式［ＩＩ］中、Ｒ５は、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基又はアリール基であり、Ｒ６は置換基を有していても良いアリール基である。］
一般式［ＩＩＩ］
2008221090.tif 000014
［一般式［ＩＩＩ］中、Ｒ７は、Ｈ又は置換基を有していても良いアルキル基で、Ｒ８，Ｒ９との間で環を形成しても良く、Ｒ８，Ｒ９は、置換基を有していても良いアルキル基、アルコキシ基またはアリール基で、同じでも異なるものでも良い。］
【請求項１２】
下記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と下記の一般式［ＩＶ］で表される化合物との反応に際して用いられる触媒である
ことを特徴とする請求項１〜請求項９いずれかの触媒。
一般式［ＩＩ］
2008221090.tif 000015
［一般式［ＩＩ］中、Ｒ５は、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基又はアリール基であり、Ｒ６は置換基を有していても良いアリール基である。］
一般式［ＩＶ］
2008221090.tif 000016
［一般式［ＩＶ］中、Ｒ１０は、Ｈ又は置換基を有していても良いアルキル基で、Ｒ１１との間で環を形成しても良く、Ｒ１１は、置換基を有していても良いアルキル基またはアリール基である。］
【請求項１３】
請求項１〜請求項９いずれかの触媒の存在下で、下記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と下記の一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とするγ−ケトα−アミノ酸化合物の製造方法。
一般式［ＩＩ］
2008221090.tif 000017
［一般式［ＩＩ］中、Ｒ５は、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基又はアリール基であり、Ｒ６は置換基を有していても良いアリール基である。］
一般式［ＩＩＩ］
2008221090.tif 000018
［一般式［ＩＩＩ］中、Ｒ７は、Ｈ又は置換基を有していても良いアルキル基で、Ｒ８，Ｒ９との間で環を形成しても良く、Ｒ８，Ｒ９は、置換基を有していても良いアルキル基、アルコキシ基またはアリール基で、同じでも異なるものでも良い。］
【請求項１４】
請求項１〜請求項９いずれかの触媒の存在下で、下記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と下記の一般式［ＩＶ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とするβ−アミノカルボニル化合物の製造方法。
一般式［ＩＩ］
2008221090.tif 000019
［一般式［ＩＩ］中、Ｒ５は、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基又はアリール基であり、Ｒ６は置換基を有していても良いアリール基である。］
一般式［ＩＶ］
2008221090.tif 000020
［一般式［ＩＶ］中、Ｒ１０は、Ｈ又はアルキル基で、Ｒ１１との間で環を形成しても良く、Ｒ１１は、置換基を有していても良いアルキル基またはアリール基である。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、ケイ素ルイス酸触媒、及びケイ素ルイス酸触媒を用いたγ−ケトα−アミノ酸化合物やβ−アミノカルボニル化合物を合成する反応方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、カルボニル化合物を事前に活性化すること無く用いる、所謂、直接的付加反応が報告されている。但し、用いることが出来るカルボニル化合物はα位の酸性度が高いケトンやアルデヒドに限られていた。
【非特許文献１】N. Yoshikawa, Y. M. A. Yamada, J.Das, H. Sasai, M. Shibasaki J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4168.
【非特許文献２】B. List, R. A. Lerner, C. F.Barbas III J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395.
【非特許文献３】A. B. Northrup, D. W. C.MacMillan J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6798.
【非特許文献４】Letcka, T. 他  J. Am. Chem.Soc. 2002, 124, 67−77.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ところで、エステルやエステルと同じ酸化状態（アミド等）のカルボニル化合物の触媒的直接的付加反応は知られていない。そして、付加反応後の生成物の更なる変換を考える場合、エステルやエステルと同じ酸化状態（アミド等）のカルボニル化合物の直接的付加反応の開発が希求されている。
【０００４】
従って、本発明が解決しようとする課題は、アミドやケトンを別途活性化すること無く、γ−ケトα−アミノ酸化合物やβ−アミノカルボニル化合物を合成できる技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記の課題は、
下記の一般式［Ｉ］で表されるケイ素塩と、
塩基性化合物
とを有することを特徴とする触媒によって解決される。
【０００６】
一般式［Ｉ］
2008221090.tif 000002
一般式［Ｉ］中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は、各々、アルキル基およびトリアルキルシリル基の群の中から選ばれる何れかであり、同じでも異なるものでも良く、Ｒ４はパーフルオロアルキル基である。
特に、好ましくは、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３が炭素数１〜４のアルキル基およびトリアルキルシリル基の群の中から選ばれる何れかであり、Ｒ４が炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基である。更に好ましくは、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３がメチル基、エチル基、及びトリメチルシリル基の群の中から選ばれる何れかであり、Ｒ４がトリフルオロメチル基である。中でも、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３がメチル基、Ｒ４がトリフルオロメチル基である。
【０００７】
そして、塩基性化合物はアミン類に属する化合物が好ましい。中でも、第３級アミン類に属する化合物が好ましい。例えば、トリエチルアミンやピリジン等である。
【０００８】
又、前記の課題は、上記の一般式［Ｉ］で表されるケイ素塩と、塩基性化合物とを有し、該ケイ素塩１００質量部に対して該塩基性化合物が５〜４０質量部の割合であることを特徴とする触媒によって解決される。
【０００９】
又、前記の課題は、
下記の一般式［Ｘ］で表されるケイ素塩と、
塩基性化合物
とを有することを特徴とする触媒によって解決される。
【００１０】
一般式［Ｘ］
2008221090.tif 000003
一般式［Ｘ］中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は、各々、アルキル基またはトリアルキルシリル基であり、同じでも異なるものでも良い。特に、好ましくは、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６が炭素数１〜４のアルキル基およびトリアルキルシリル基の群の中から選ばれる何れかである。更に好ましくは、メチル基、エチル基、及びトリメチルシリル基の群の中から選ばれる何れかである。中でも、メチル基である。Ｒ７,Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０は電子吸引性置換基であり、同じでも異なるものでも良い。好ましくはパーフルオロアルキル基である。中でもペンタフルオロフェニル基（−Ｃ６Ｆ５）である。
【００１１】
そして、塩基性化合物はアミン類に属する化合物が好ましい。中でも、第３級アミン類に属する化合物が好ましい。例えば、トリエチルアミンやピリジン等である。
【００１２】
又、前記の課題は、上記の一般式［Ｉ］で表されるケイ素塩と、塩基性化合物とを有し、該ケイ素塩１００質量部に対して該塩基性化合物が５〜４０質量部の割合であることを特徴とする触媒によって解決される。
【００１３】
又、上記の触媒であって、γ−ケトα−アミノ酸化合物あるいはβ−アミノカルボニル化合物合成用のケイ素ルイス酸触媒であることを特徴とする触媒によって解決される。
【００１４】
又、上記の触媒であって、下記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と下記の一般式［ＩＩＩ］又は一般式［ＩＶ］で表される化合物との反応に際して用いられることを特徴とする触媒によって解決される。
【００１５】
一般式［ＩＩ］
2008221090.tif 000004
一般式［ＩＩ］中、Ｒ５は、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基又はアリール基であり、Ｒ６は置換基を有していても良いアリール基である。
好ましいＲ５は、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、又は無置換もしくは一置換のアリール基である。中でも、エトキシカルボニル基やフェニル基である。好ましいＲ６はｐ−トリル基である。
【００１６】
一般式［ＩＩＩ］
2008221090.tif 000005
一般式［ＩＩＩ］中、Ｒ７は、Ｈ又は置換基を有していても良いアルキル基で、Ｒ８，Ｒ９との間で環を形成しても良く、Ｒ８，Ｒ９は、置換基を有していても良いアルキル基、アルコキシ基またはアリール基で、同じでも異なるものでも良い。
好ましいＲ７はＨである。好ましいＲ８，Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル基である。特に、メチル基である。
【００１７】
一般式［ＩＶ］
2008221090.tif 000006
一般式［ＩＶ］中、Ｒ１０は、Ｈ又は置換基を有していても良いアルキル基で、Ｒ１１との間で環を形成しても良く、Ｒ１１は、置換基を有していても良いアルキル基またはアリール基である。
好ましいＲ１０はＨである。好ましいＲ１１は置換基を有していても良いフェニル基である。
【００１８】
又、前記の課題は、上記の触媒の存在下で、上記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と上記の一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とするγ−ケトα−アミノ酸化合物の製造方法によって解決される。
【００１９】
又、前記の課題は、上記の触媒の存在下で、上記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と上記の一般式［ＩＶ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とするβ−アミノカルボニル化合物の製造方法によって解決される。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により、アミド或いはケトンを求核剤として用いたイミンへの求核付加反応が可能となる。この本付加反応はアミドやケトンを別途活性化する必要なく直接用いることが出来る。その結果、γ−ケトα−アミノ酸化合物（誘導体）やβ−アミノカルボニル化合物を簡単に合成することが出来、医薬品中間体などのファインケミカル分野において非常に有用である。
【００２１】
又、本発明では、用いるべき金属が比較的無害なケイ素であり、触媒量のケイ素塩で反応を進行させることが出来る為、環境への負荷が小さい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明になる触媒は、前記一般式［Ｉ］で表されるケイ素塩と、塩基性化合物とを含む。一般式［Ｉ］中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は、各々、アルキル基およびトリアルキルシリル基の群の中から選ばれる何れかである。好ましいＲ１，Ｒ２，Ｒ３は、炭素数１〜４のアルキル基およびトリアルキルシリル基の群の中から選ばれる何れかである。更に好ましくは、メチル基、エチル基、及びトリメチルシリル基の群の中から選ばれる何れかである。中でもメチル基である。Ｒ４はパーフルオロアルキル基である。好ましいＲ４は、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基である。中でもトリフルオロメチル基である。好ましい塩基性化合物はアミン類に属する化合物である。中でも、第３級アミン類に属する化合物である。例えば、トリエチルアミンやピリジン等である。上記ケイ素塩と上記塩基性化合物との割合は、ケイ素塩１００質量部に対して塩基性化合物が５〜４０質量部の割合であるのが好ましい。
【００２３】
本発明になる触媒は、上記の一般式［Ｘ］で表されるケイ素塩と、塩基性化合物とを含む。一般式［Ｘ］中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は、各々、アルキル基またはトリアルキルシリル基であり、同じでも異なるものでも良い。特に、好ましくは、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６が炭素数１〜４のアルキル基およびトリアルキルシリル基の群の中から選ばれる何れかである。更に好ましくは、メチル基、エチル基、及びトリメチルシリル基の群の中から選ばれる何れかである。中でも、メチル基である。Ｒ７,Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０は電子吸引性置換基であり、同じでも異なるものでも良い。好ましくはパーフルオロアルキル基である。中でもペンタフルオロフェニル基（−Ｃ６Ｆ５）である。好ましい塩基性化合物はアミン類に属する化合物である。中でも、第３級アミン類に属する化合物である。例えば、トリエチルアミンやピリジン等である。上記ケイ素塩と上記塩基性化合物との割合は、ケイ素塩１００質量部に対して塩基性化合物が５〜４０質量部の割合であるのが好ましい。
【００２４】
本発明の触媒は、特に、γ−ケトα−アミノ酸化合物あるいはβ−アミノカルボニル化合物合成用のケイ素ルイス酸触媒である。中でも、前記の一般式［ＩＩ］で表される化合物（Ｎ−スルホニルイミン）と前記の一般式［ＩＩＩ］又は一般式［ＩＶ］で表される化合物との反応に際して用いられる触媒である。一般式［ＩＩ］中、Ｒ５は、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基又はアリール基である。好ましいＲ５は、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、又は無置換もしくは一置換の炭素数５〜１０のアリール基である。中でも、エトキシカルボニル基やフェニル基である。Ｒ６は、置換基を有していても良いアリール基である。特に、炭素数５〜１０のアリール基である。中でもｐ−トリル基である。一般式［ＩＩＩ］中、Ｒ７は、Ｈ又は置換基を有していても良いアルキル基（好ましくは、炭素数１〜４）である。特に好ましいＲ７はＨである。Ｒ８，Ｒ９は、置換基を有していても良いアルキル基、アルコキシ基またはアリール基である。同じでも異なるものでも良い。又、Ｒ７との間で環を形成しても良い。好ましいＲ８，Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル基である。特に、メチル基である。一般式［ＩＶ］中、Ｒ１０は、Ｈ又は置換基を有していても良いアルキル基（好ましくは、炭素数１〜４）である。特に好ましいＲ１０はＨである。Ｒ１１は、置換基を有していても良いアルキル基またはアリール基である。そして、Ｒ１０との間で環を形成しても良い。好ましいＲ１１は置換基を有していてもよいフェニル基である。
【００２５】
本発明のγ−ケトα−アミノ酸化合物の製造方法は、有機溶媒中において、上記触媒の存在下で、上記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と上記の一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを反応させる方法である。
【００２６】
本発明のβ−アミノカルボニル化合物の製造方法は、有機溶媒中において、上記触媒の存在下で、上記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と上記の一般式［ＩＶ］で表される化合物とを反応させる方法である。
【００２７】
以下、具体的実施例を挙げて説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものでないことは当業者ならば自明なことである。
【００２８】
［実施例１］
エチル−Ｎ−トシルイミノエステル（１０２ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、アセトフェノン（９７ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液、ピリジンの塩化メチレン溶液（０．０８０ｍｏｌ／Ｌ，１．０ｍＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸シリルの塩化メチレン溶液（０．０８０ｍｏｌ／Ｌ，１．０ｍＬ）を順に加え、アルゴン雰囲気の室温下で２時間攪拌した。
このようにして得られた反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−オキソ−４−フェニル−２−トシルアミノ酪酸エチル（１３６ｍｇ，収率９２％）を得た。
2008221090.tif 000007
1H
NMR (CDCl3) δ＝7.86 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.42 (t,
2H), 7.22 (d, 2H), 5.79 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.39
(s. 3H), 1.08 (t, 3H)
【００２９】
［実施例２］
トシルイミノエステル（５１．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３５．２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸シリルの塩化メチレン溶液（０．１２０ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気の室温下で２４時間撹拌した。
このようにして得られた反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３−ジメチルカルバモイル−２−トシルアミノプロピオン酸エチル（４８．５ｍｇ，収率７１％）を得た。
2008221090.tif 000008
1H
NMR (CDCl3):δ＝7.72−7.67 (2H, m), 7.23−7.18 (2H, m), 5.87 (1H, d, J =
8.0 Hz), 4.09−4.04 (1H, m), 3.95−3.88 (2H, m), 3.1 (1H, dd, J = 16.7, 3.4 Hz),
2.87 (3H, s), 2.83 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J = 16.7, 4.4 Hz), 2.34 (3H, s), 0.99
(3H, t, J = 7.2 Hz).
【００３０】
［実施例３］
フェニルトシルメタンイミン（２５９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８μＬ, ０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８５μＬ, ２．０ｍｍｏｌ）溶液に対してトリフルオロメタンスルホン酸シリル（３６μＬ,
０．２０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気の室温下で２４時間撹拌した。
このようにして得られた反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−３−トシルアミノプロピオンアミド（１７８ｍｇ，収率５１％）を得た。
2008221090.tif 000009
1H
NMR (CDCl3):δ＝7.62−7.57 (2H, m), 7.28−7.12 (7H, m), 6.74 (1H, d, J =
6.9 Hz), 4.67 (1H, q, J = 5.8 Hz), 2.86−2.78 (1H, m), 2.80 (3H, s), 2.73 (3H,
s), 2.67 (1H, dd, J = 15.6, 5.0 Hz), 2.36 (3H, s).
［実施例４］
トリフェニルカルボニウムテトラキスペンタフルオロフェニルボラート（９２．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８５μＬ，２．０ｍｍｏｌ）溶液にトリストリメチルシリルシラン（２９μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、よく撹拌する。そして、このように調製されたトリストリメチルシリルシリルテトラキスペンタフルオロフェニルボラートに、トリエチルアミン（１４μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）、フェニルトシルメタンイミン（２５９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を順に加え、２４時間攪拌した。
このようにして得られた反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−３−トシルアミノプロピオンアミド（３４５ｍｇ，収率１００％）を得た。
2008221090.tif 000010
尚、ＮＭＲのデータは日本電子社製のものを用い、テトラメチルシランを内部標準物質として測定したものである。カラムクロマトグラフィーには Silica gel 60 (Merck社製) を使用した。
代  理  人      宇  高    克  己