(57)【要約】【課題】脊椎動物の骨は、無機物のハイドロキシアパタイトと有機物のコラーゲンからなる複合体である。そのため、ハイドロオキシアパタイトとコラーゲンを用いて生体骨に近い無機有機複合材料が研究されてきた。高価なコラーゲンの代わりにスターチを用いて多孔質無機有機ハイブリッド材料ができれば用途が拡大する。【解決手段】重量比が20：80〜80:20からなるハイドロキシアパタイトとスターチ、およびスターチ1gに対して0〜13mmolのグルタルアルデヒドを、固形物濃度が10〜30％になるように水に溶解させ、凍結乾燥によって水を除去することによって形成した平均細孔径150μm〜350μmの連結孔を有する多孔質無機有機ハイブリッド材料およびその製造法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハイドロキシアパタイトとスターチを必須成分とし、連通孔を有することを特徴とする多孔質無機有機ハイブリッド材料。
【請求項２】
架橋剤を含むことを特徴とする請求項1記載の多孔質無機有機ハイブリッド材料。
【請求項３】
架橋剤がグルタルアルデヒドであることを特徴とする請求項2に記載の多孔質無機有機ハイブリッド材料。
【請求項４】
ハイドロキシアパタイトとスターチの重量比が20：80〜80：20からなり、スターチ1gに対して、グルタルアルデヒドの添加量が0〜13mmolであることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項記載の多孔質無機有機ハイブリッド材料。
【請求項５】
平均細孔径が150〜350μm、気孔率が85〜95％、圧縮強度が0.5〜1.9MPaであることを特徴とする請求項１〜4のいずれか1項記載の多孔質無機有機ハイブリッド材料。
【請求項６】
重量比が20：80〜80:20からなるハイドロキシアパタイトとスターチ、およびスターチ1gに対して0〜13mmolのグルタルアルデヒドを、固形物濃度が10〜30％になるように水に溶解させる。常温で固形化させた後、凍結乾燥によって水を除去することを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項記載の多孔質無機有機ハイブリッド材料の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハイドロキシアパタイトとスターチからなる多孔質無機有機ハイブリッド材料およびその製造法に関する。特に、人工骨、骨修復材料、骨充填材料などの骨組織の組織工学や再生医療に好適に用いられる生体適合性を有する多孔質無機有機ハイブリッド材料およびその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脊椎動物の骨は、無機物のハイドロキシアパタイト(HAp)と有機物のコラーゲンからなる複合体である。そのため、ハイドロキシアパタイトとコラーゲンを用いて、生体骨に近い無機有機複合生体材料が研究開発されてきた（例えば、特許文献1、2、非特許文献1）。これは、スポンジのように吸収性や弾力性に富むという特徴を有するが、低強度であり、コラーゲンが非常に高価であるという欠点を持っている。
【０００３】
一方、コラーゲンの代わりに水溶性多糖類を用いる有機無機ハイブリッド体(例えば、特許文献3)および天然澱粉に基づくハイブリッド構造物（例えば、特許文献4）が考案されたが、これらのハイブリッド材料は、多孔質ではあるものの、表面に存在する空孔が多孔質内で連通することがないので、多孔質中に多くの血液や細胞組織が侵入し、生体内に吸収しうるという点で不十分なものであった。
【特許文献１】特開2003-190271
【特許文献２】特開2003-260124
【特許文献３】特開2004-283439
【特許文献４】特開2000-116681
【非特許文献１】ShunjiYunoki etal.、J.Am. Ceram. Soc., 89, 2977(2006)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ハイドロキシアパタイトとスターチを必須成分とし、必要に応じて架橋剤を添加することによって形成した連結孔を有することを特徴とする多孔質無機有機ハイブリッド材料およびその製造法を提供することにある。このことにより、多孔質中に血液や細胞組織が侵入し、生体内に吸収されやすいという特徴を発揮することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の多孔質無機有機ハイブリッド材料の製造法は、ハイドロキシアパタイトとスターチ、必要に応じて架橋剤を加温した蒸留水の中に入れて、攪拌し溶解させる。固形物の濃度は、10％〜30％が好ましく、反応温度は、20℃〜100℃の範囲で選択できる。常温常圧で放冷後、冷凍する。その後、常温で真空乾燥するか凍結乾燥によって水分を除去することによって、スポンジ状の連結孔を有する多孔質無機有機ハイブリッド材料を得るが、乾燥方法としては、細孔径寸法の再現性の点から凍結乾燥が好ましい。
【０００６】
ここで、ハイドロキシアパタイトは、通常の微結晶、非晶質、結晶体の他に、同型固溶体、置換型固溶体、侵入型固溶体であってもよく、非量子論的欠陥を含むものであってもよい。また、ハイドロキシアパタイト中、カルシウムおよびリンの原子比は1.3〜1.8の範囲にあることが好ましく、特に1.5〜1.7がより好ましい。原子比が1.3〜1.8の範囲内にあると、生成物中のアパタイト（リン酸カルシウム化合物）の組成と結晶構造が、脊椎動物の骨の中に存在するアパタイトと類似の構造をとりうるため、生体親和性や生体吸収性が高くなるためである。
【０００７】
ここで使用されるスターチは、例えば、ジャガイモ、米、タピオカ、トウモロコシおよび種々の穀物、例えば、小麦、ライ麦、オート麦のような植物から抽出され得る。化学的に変性されたもの、種々の遺伝子型のスターチが使用される。
【０００８】
ハイドロキシアパタイトとスターチの重量比は20：80〜80：20の範囲で用いるのが好ましい。さらに好ましくは、25：75〜65：35が挙げられる。スターチの量があまり多くなると気孔率が低下してしまう。ハイドロキシアパタイトの量が多くなると、自己支持性が不足してしまう。
【０００９】
本発明の多孔質無機有機ハイブリッドの強度を向上させるため、架橋構造を導入することも可能である。架橋剤や縮合剤を用いた化学的架橋、γ線、紫外線、電子線等の物理的架橋などいずれの方法も適用できる。架橋剤としては、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド等のアルデヒド系架橋剤、ヘキサメチレンジイソシアネート等のイソシアネート系架橋剤、エチレングリコールジエポキシ化合物等のエポキシ系架橋剤などが挙げられるが、グルタルアルデヒド等の架橋剤を用いた化学的架橋は、架橋度のコントロールのしやすさや、得られる複合体の生体適合性という点から特に好ましい。
【００１０】
グルタルアルデヒドの添加量としては、1gのスターチに対して0〜13mmolの添加が好ましく、さらに0〜6mmolが好ましい。グルタルアルデヒドの添加量が多くなりすぎると、細孔径や気孔率が大きくなるが、そのため強度が低下してしまう。
【００１１】
本発明の多孔質無機有機ハイブリッド材料は、必須成分であるハイドロキシアパタイトとスターチに加えて、本発明の効果を損なわない範囲で、ポリマー、可塑剤、無機化合物、天然由来の成分を含むことができる。
【００１２】
ポリマーとしては、エチレン−アクリル酸共重合体、ポリビニルアルコール、エチレン−酢酸ビニル共重合体、セルロース誘導体が、スターチの重量の40％以下で用いることができる。
【００１３】
可塑剤としては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチレングリコール等が用いられる。その他、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属イオン、マグネシウム等のアルカリ土類金属イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオンなどの無機塩、クエン酸やリン脂質等の有機物、骨形成タンパク質、抗がん剤などの薬剤が含まれる。
【００１４】
本発明の多孔質無機有機ハイブリッド材料の形態、形状は特に限定されない。ブロック状、ペースト状、膜状、粒状、スポンジ状などその用途にあわせて任意の形態、形状に成型することができるが、好ましくは水を吸うとスポンジのような弾性を有し、優れた生体親和性、骨誘導性を有するものである。
【００１５】
本発明の多孔質無機有機ハイブリッド材料は、連結孔を有する部分的または全体的に多孔性の構造物である。穴の平均直径は50〜500μm、好ましくは150〜350μｍであり、気孔率は85〜95％の範囲が好ましい。圧縮強度は、皮質骨に相当する0.5〜1.9MPaの範囲が好ましい。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によって、血液や細胞組織が侵入し、生体内に吸収されやすい多孔質無機有機ハイブリッド材料およびその製造法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、実施例により本発明について更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１８】
蒸留水50mLにスターチ（ばれいしょでんぷん、関東化学(株)製試薬1級）3g〜7ｇとハイドロオキシアパタイト(HAp)（エクセラ(株)製）3g〜8gを表１のように混合し、95℃で15分間攪拌した。常温常圧で4時間放冷後、−3℃で3日間冷凍した後、常温で4日間真空乾燥することによって多孔質無機有機ハイブリッド材料を得た。
【００１９】
得られた多孔質無機有機ハイブリッド材料の細孔径はSEM観察により求めた。即ち、SEM写真から50個の孔径を測り、その平均を平均細孔径値とした。SEM観察は、日立製SEMEDXTypeNを用い、加速電圧およびエミッション電流値はそれぞれ5kV、10μAとして測定した。
【００２０】
また、気孔率は、実測の体積(B)と各成分の添加量と密度(スターチ：1.6g/cm3、ヒドロキシアパタイト：3.17g/cm3から計算した体積(A)から次の式により求めた。
気孔率（％）＝(B−Ａ)×100/B
【００２１】
多孔質無機有機ハイブリッド材料の断面および表面状態のEDX観察は、日立製SEMEDXTypeNを用い、加速電圧10kV、デッドタイム15%、取り込み時間300秒として測定した。
【００２２】
さらに、多孔質無機有機ハイブリッド材料をX線CTによりスキャンし、多孔質内の3次元的形状を測定した。
【００２３】
結果を表1に示す。気孔率85〜95％、平均細孔径が50〜500μm範囲はもちろん、好ましい範囲150〜350μmにある。いずれの試料の表面および孔の表面はに、EDX面分析によりCaとPが均一に分布していることが確認された。また、X線CTによりスキャンした3次元構造により、表面に存在しているほぼ全ての孔が連通していることが確認できた。
【００２４】
2008237598.tif 000002
【００２５】
比較例1：実施例1において、ハイドロオキシアパタイト(Hap)を添加しないこと以外は実施例１と全く同様の製造法で多孔質無機有機ハイブリッドを作成した。結果を表2に示すが、気孔率と平均細孔径の好ましい範囲を同時に満足する条件は見出せなかった。
【００２６】
2008237598.tif 000003
【実施例２】
【００２７】
蒸留水50mLにスターチ（ばれいしょでんぷん、関東化学(株)製試薬1級）3g〜7ｇとハイドロオキシアパタイト(HAp)（エクセラ(株)製）3g〜8gを表2のように混合し、95℃で15分間攪拌した。常温常圧で4時間放冷後、−3℃で1日間冷凍した後、2日間凍結乾燥することにより多孔質無機有機ハイブリッド材料を得た。平均細孔径、気孔率、EDX面分析、X線CTスキャンは実施例1と同様にして測定した。
【００２８】
結果を表3に示す。気孔率85〜95％、平均細孔径が50〜500μm範囲にある。表1と比較すると、同じ組成の場合、凍結乾燥した表2の方が、細孔径おおび気孔率ともに増大している。いずれの試料の表面および孔の表面には、EDX面分析によりCaとPが均一に分布していることが確認された。また、X線CTによりスキャンした3次元構造により、表面に存在しているほぼ全ての孔が連通していることが確認できた。
【００２９】
2008237598.tif 000004
【実施例３】
【００３０】
蒸留水50mLにスターチ（ばれいしょでんぷん、関東化学(株)製試薬1級）7ｇとハイドロオキシアパタイト(HAp)（エクセラ(株)製）3g、グルタルアルデヒド(GA)溶液(関東化学(株)製)をスターチ1gに対して、0〜13mmolを表4のように混合し、95℃で15分間攪拌した。常温常圧で4時間放冷後、−3℃で1日間冷凍した後、2日間凍結乾燥することにより多孔質無機有機ハイブリッド材料を得た。平均細孔径、気孔率、EDX面分析、X線CTスキャンは実施例1と同様にして測定した。
【００３１】
多孔質無機有機ハイブリッド材料の圧縮強度は、シマズ製UH−30Aを用い、速度0.5mm/分で負荷を加えて測定した。試験片の形状は円柱形とし、その直径は30mm、高さは30mmとした。
【００３２】
結果を表４に示す。気孔率85〜95％、平均細孔径が50〜500μm範囲はもちろん、好ましい範囲150〜350μmにある。圧縮強度も0.5〜1.9MPaの範囲であった。いずれの試料の表面および孔の表面には、EDX面分析によりCaとPが均一に分布していることが確認された。また、X線CTによりスキャンした3次元構造により、表面に存在しているほぼ全ての孔が連通していることが確認できた。
【００３３】
2008237598.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明の多孔質無機有機ハイブリッド材料は、特に、生体親和性または生体適合性に優れているため、人工骨、人工歯根、骨修復材、骨充填材、人工関節固定化材などの生体埋殖材として利用できる。