(57)【要約】      （修正有）【課題】静脈に投与可能であり、全身血管及び肝臓の造影に優れ、かつ、膵臓の造影にも優れ、さらに徐放により抗がん剤を放出することで高い癌治療効果を得ることができ、造影剤部分は２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウムイオン含有ポリマー及びＭＲＩ用造影剤を提供する。【解決手段】ガドリニウム錯体を含有する２−（メタ）アクリルアミド−シクロデキストリンの（共）重合により得られるガドリニウムイオン含有ポリマー。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウムイオン含有ポリマー。
【化１】
2008156402.tif 000052
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は水素原子またはアルキル基を表す。Ｒ4及びＲ5は水素原子、または一般式（２）で表される基を表すが、Ｒ4とＲ5が同時に水素原子であることはない。Ｒ6はアルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基またはアリールアミノカルボニル基を表す。ｎは５〜７の整数を表し、ｍは３〜６の整数を表し、ｑは１または２を表す。ただし、ｍ＋ｑは５〜７の整数を表す。ｊは二価の連結基または単なる結合手を表す。ｊ、ｋ及びｐはモル分率を表し、ｊ＋ｋ＋ｐ＝１００（％）である。）
【請求項２】
重量平均分子量が４００００〜２０００００であることを特徴とする請求項１に記載のガドリニウムイオン含有ポリマー。
【請求項３】
請求項１または２に記載のガドリニウムイオン含有ポリマーを含有することを特徴とするＭＲＩ用造影剤。
【請求項４】
抗がん剤を含有することを特徴とする請求項３に記載のＭＲＩ用造影剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なガドリニウムイオン含有ポリマー、該ポリマーを含有するＭＲＩ用造影剤、及び抗がん剤を含有するＭＲＩ造影剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｇｄ（III）−ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム（III）錯体、以下マグネビストと呼称する。）はガドリニウム化合物として始めてＭＲＩ（核磁気共鳴撮像）用造影剤として１９８８年に実用化されたものであり、全世界で４５００万以上の症例に使用されてきた（例えば、非特許文献１参照）。マグネビストは水溶性で分子量が小さいため、血管から臓器や組織への移行が早く、血管、特に静脈を明確に造影することが困難であった。そこで、マグネビストに血漿中のアルブミンと結合する置換基を導入したものが開発された（例えば、非特許文献１及び特許文献１参照）。その代表例がＭＳ−３２５と呼ばれる化合物である。
【０００３】
ＭＳ−３２５は血中滞留性がマグネビストに対して改善され、全身血管の造影効果が大幅に改善された。しかしながら、毒性があり十分な量を投与することができず、特に虚血性疾患（心筋梗塞や肝硬変等）部位の造影には問題があった。
【０００４】
一方、近年、特定の臓器の微小な疾患（例えば肝臓、膵臓、肺等の転移性癌）の造影が強く求められている。しかしながら、上記のマグネビスト及びＭＳ−３２５には臓器特異性がないため、要望を満たすことが困難である。特定臓器癌への薬物の集積性については様々な研究があるが、なかでも薬物を結合した特定の分子量を有する高分子製剤が精力的に研究されている（例えば非特許文献３、４、及び５参照）。具体例としては、蛋白性抗がん剤であるネオカルチノスタチンにスチレンマレイン酸コポリマーを結合したスマンクス（例えば非特許文献６、及び７参照）が知られており、肝臓の固形癌の治療に有効であることが確認されている。スマンクスの体内における薬物濃度の検討から癌部／血液では２０００／１であることが分かっている。その作用機構は癌部血管からの高分子薬剤の漏出性亢進であることが知られており、ＥＰＲ効果と命名されている（例えば非特許文献２〜５、８、９参照）。しかしながら、スマンクス自身には造影能力がないため、癌の位置を特定し、同時に治療するという高度な要求に応えることができない。そこで、油性造影剤であるリピオドールにスマンクスを懸濁させた製剤を用いて癌部の栄養動脈よりカテーテル注入することで、癌の造影と治療経過観察を同時に行える手法が開発された（例えば非特許文献７、及び１０参照）。しかしながら、油性の懸濁製剤であるため、静脈に投与することが困難であり、全身血管の造影、微小な転移性癌、特に膵臓の転移性癌の発見と治療に使用することには不適であった。現在、膵臓疾患、特に膵臓の転移性癌は早期発見が難しく、死亡率の高い疾患として知られており、新規なＭＲＩ造影剤兼治療剤の開発が切望されている。
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９９，９９，２２９３−２３５２
【非特許文献２】Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２１６，１５４−１６２，２０００
【非特許文献３】Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｖ．，７４，４７−６１（２００１）
【非特許文献４】Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．，Ｒｅｖ．，４６，１６９−１８５（２００１）
【非特許文献５】Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，４２，１０８９−１１０５（２００３）
【非特許文献６】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４４，２１１５−２１２１（１９８４）
【非特許文献７】Ｃａｎｃｅｒ．，５４，２３６７−２３７４（１９８４）
【非特許文献８】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４６，６３８７−６３９２（１９８６）
【非特許文献９】“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，ｐｐ．２９−４９，Ｋｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００３）
【非特許文献１０】Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎ．，Ｏｎｃｏｌ．，１９，１０５３−１０６５（１９８３）
【特許文献１】特表平１０−５１３４４５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、（１）静脈に投与可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに徐放により抗がん剤を放出することで高い癌治療効果を得ることができ、（５）造影剤部分は２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウムイオン含有ポリマー及びＭＲＩ用造影剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の上記課題は、以下の構成により達成される。
【０００７】
１．下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウムイオン含有ポリマー。
【０００８】
【化１】
2008156402.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は水素原子またはアルキル基を表す。Ｒ4及びＲ5は水素原子、または一般式（２）で表される基を表すが、Ｒ4とＲ5が同時に水素原子であることはない。Ｒ6はアルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基またはアリールアミノカルボニル基を表す。ｎは５〜７の整数を表し、ｍは３〜６の整数を表し、ｑは１または２を表す。ただし、ｍ＋ｑは５〜７の整数を表す。ｊは二価の連結基または単なる結合手を表す。ｊ、ｋ及びｐはモル分率を表し、ｊ＋ｋ＋ｐ＝１００（％）である。）
２．重量平均分子量が４００００〜２０００００であることを特徴とする前記１に記載のガドリニウムイオン含有ポリマー。
【００１０】
３．前記１または２に記載のガドリニウムイオン含有ポリマーを含有することを特徴とするＭＲＩ用造影剤。
【００１１】
４．抗がん剤を含有することを特徴とする前記３に記載のＭＲＩ用造影剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、（１）静脈に投与可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに徐放により抗がん剤を放出することで高い癌治療効果を得ることができ、（５）造影剤部分は２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウムイオン含有ポリマー及びＭＲＩ用造影剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明者は鋭意検討の結果、前記一般式（１）で表される特定構造のガドリニウムイオン含有ポリマーは、（１）静脈に投与可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（５）造影剤部分は２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウムイオン含有ポリマーであり、これを含む造影剤は優れた造影剤であることを見出した。さらに抗がん剤を含有することで（４）徐放により抗がん剤を放出することで高い癌治療効果を得ることができる造影剤であることも見出した。
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１５】
《一般式（１）で表されるガドリニウムイオン含有ポリマー》
まず、本発明の一般式（１）で表されガドリニウムイオン含有ポリマーについて詳述する。
【００１６】
一般式（１）において、Ｒ1〜Ｒ3は水素原子またはアルキル基を表す。アルキル基として具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、２−エチル−ヘキシル基、オクチル基、デシル基等が挙げられる、好ましくは水素原子またはメチル基であり、より好ましくはＲ1からＲ3の全てがメチル基である。
【００１７】
一般式（１）において、Ｒ4及びＲ5は水素原子、または一般式（２）で表される基を表すが、Ｒ4とＲ5が同時に水素原子であることはない。Ｒ4及びＲ５は、好ましくは一般式（２）で表される基である。
【００１８】
一般式（１）において、Ｒ6は、アルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基を表すが、好ましくはアリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基を表す。より好ましくは、フェニル基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシエチルオキシカルボニル基、ノルマルブチルオキシカルボニル基、ｐ−カルボキシフェニルオキシカルボニル基、ヒドロキシエチルオキシエチルオキシカルボニル基、ｐ−カルボキシフェニル基、（トリスヒドロキシメチル）メチルアミノカルボニル基、２，４−ジカルボキシフェニル基、アセトアセチル基等が挙げられる。
【００１９】
一般式（１）において、ｊ、ｋ及びｐはモル分率を表し、ｊ＋ｋ＋ｐ＝１００（％）であるが、ｊは１％以上３０％未満であることが好ましく、ｋは７０％以上９９％未満であることが好ましく、ｐは０％以上１０％未満であることが好ましい。
【００２０】
次に、本発明の一般式（１）で表される化合物の具体例を示す。しかし、本発明はこれらに限定されない。
【００２１】
【化２】
2008156402.tif 000003
【００２２】
【化３】
2008156402.tif 000004
【００２３】
【化４】
2008156402.tif 000005
【００２４】
【化５】
2008156402.tif 000006
【００２５】
【化６】
2008156402.tif 000007
【００２６】
【化７】
2008156402.tif 000008
【００２７】
【化８】
2008156402.tif 000009
【００２８】
【化９】
2008156402.tif 000010
【００２９】
【化１０】
2008156402.tif 000011
【００３０】
【化１１】
2008156402.tif 000012
【００３１】
【化１２】
2008156402.tif 000013
【００３２】
【化１３】
2008156402.tif 000014
【００３３】
【化１４】
2008156402.tif 000015
【００３４】
【化１５】
2008156402.tif 000016
【００３５】
【化１６】
2008156402.tif 000017
【００３６】
【化１７】
2008156402.tif 000018
【００３７】
【化１８】
2008156402.tif 000019
【００３８】
【化１９】
2008156402.tif 000020
【００３９】
【化２０】
2008156402.tif 000021
【００４０】
【化２１】
2008156402.tif 000022
【００４１】
【化２２】
2008156402.tif 000023
【００４２】
【化２３】
2008156402.tif 000024
【００４３】
【化２４】
2008156402.tif 000025
【００４４】
【化２５】
2008156402.tif 000026
【００４５】
【化２６】
2008156402.tif 000027
【００４６】
【化２７】
2008156402.tif 000028
【００４７】
【化２８】
2008156402.tif 000029
【００４８】
【化２９】
2008156402.tif 000030
【００４９】
【化３０】
2008156402.tif 000031
【００５０】
【化３１】
2008156402.tif 000032
【００５１】
【化３２】
2008156402.tif 000033
【００５２】
【化３３】
2008156402.tif 000034
【００５３】
【化３４】
2008156402.tif 000035
【００５４】
【化３５】
2008156402.tif 000036
【００５５】
【化３６】
2008156402.tif 000037
【００５６】
【化３７】
2008156402.tif 000038
【００５７】
【化３８】
2008156402.tif 000039
【００５８】
これらの例示化合物の合成方法は実施例に示す。
【００５９】
《ＭＲＩ用造影剤》
次に、本発明のガドリニウムイオン含有ポリマーを含有するＭＲＩ用造影剤（以下、造影剤ともいう）について詳述する。
【００６０】
本発明の造影剤は上記一般式（１）で表されるガドリニウムイオン含有ポリマーの少なくとも１種を含有する。
【００６１】
本発明のガドリニウムイオン含有ポリマーは良好な水溶性を有する。好ましくは、室温において少なくとも１．０ｍＭ、好ましくは１００ｍＭ、そしてより好ましくは１Ｍの濃度まで水に溶解する。注射のために製剤化された本発明の造影剤は、迅速で簡便な注射を可能にするよう適度な粘度のみを有するべきである。粘度は、１０．２０×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（１０ｍＰａ・ｓ、１０ｃＰ）未満、または好ましくは５．１０×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（５ｍＰａ・ｓ、５ｃＰ）未満、またはより好ましくは２．０４×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（２ｍＰａ・ｓ、２ｃＰ）未満である。また、注射のために製剤化された本発明の造影剤は過度の浸透圧を有するべきではない。なぜなら、これは毒性を増加させ得るからである。浸透圧は、３０００ミリオスモル／ｋｇ未満、または好ましくは２５００ミリオスモル／ｋｇ未満、または最も好ましくは９００ミリオスモル／ｋｇ未満である。
【００６２】
本発明の造影剤は、無機または有機の酸及び塩基から誘導される塩を含有することができる。塩の具体例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、及びアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）を有する塩等を包含する。
【００６３】
また、本発明の造影剤の塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、ブロマイド及びヨージド）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマイド及びヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルブロマイド）ならびにその他のような薬剤で４級化され得る。それによって、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の生成物が得られる。
【００６４】
本発明の造影剤は、任意のキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含有することができる。本発明の造影剤に使用され得るキャリア、アジュバント及びビヒクルは、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝性物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及びラノリンを包含するが、これらに限定されない。
【００６５】
本発明の造影剤は、注射可能な無菌の調合薬の形態（例えば、注射可能な無菌の水性または油性の懸濁液）であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤され得る。注射可能な無菌の調合薬はまた、無毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中における、無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってもよい。用いられ得る受容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張食塩水である。さらに、従来では、無菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む任意の刺激のない不揮発油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブオイルまたはヒマシ油）と同様に、注射可能物の調製、特にこれらのポリオキシエチル化した変形物において有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは類似のアルコール）を含み得る。
【００６６】
本発明の造影剤は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、頬投与、膣投与または従来の無毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント及びビヒクルを含有する投薬製剤中に埋め込まれたリザーバを介して投与され得る。本明細書に使用されるように用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射または点滴技術を含む。本発明の造影剤は静脈内投与が最も好ましい投与形態である。
【００６７】
経口投与される場合、本発明の薬学的組成物は任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液が挙げられるがこれらに限定されない）で投与され得る。錠剤を経口使用する場合、一般的に使用されるキャリアには、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。代表的には、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた添加される。カプセル形態の経口投与に対して、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液を必要とする場合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と配合される。所望の場合、特定の甘味料、香味料または着色料もまた添加してもよい。あるいは、直腸投与のために座薬形態で投与される場合には、本発明の造影剤は、室温で固体であるが、直腸温で液体である適切な非刺激性の賦形剤とを混合して調製され得、その結果直腸内で溶け薬剤を放出する。このような物質として、ココアバター、ビーズワックス及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６８】
また、前述のように、特に、処置標的が局所施用によって容易に接近可能な領域または器官（目、皮膚または下部腸道（ｌｏｗｅｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ）を含む）を含む場合に、本発明の造影剤は局所投与され得る。適切な局所製剤は、これらの各領域または器官用に容易に調製される。
【００６９】
下部腸道に対する局所施用は、直腸用座薬製剤または適切な浣腸製剤でなされ得る。局所−経皮性パッチもまた使用してよい。局所施用に対して、本発明の造影剤は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解される活性成分を含有する、適切な軟膏に製剤され得る。本発明の造影剤の局所投与のためのキャリアは、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を包含するが、それらに限定されない。あるいは、本発明の造影剤は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに製剤されてもよい。適切なキャリアは、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を包含するが、それらに限定されない。
【００７０】
眼使用に対して、本発明の造影剤は防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）を含有してもしなくてもよい。ｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中に微小化された懸濁液として、または好ましくはｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中の溶液として製剤され得る。あるいは、眼使用に対して本発明の造影剤は、ペトロラタムのような軟膏に製剤され得る。
【００７１】
鼻腔エーロゾルまたは吸入による投与に対して、本発明の造影剤は、製薬的製剤の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生体利用性を増大させる吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用し、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００７２】
投薬は、診断用画像化機器の感度、ならびに造影剤の組成に依存する。例えば、ＭＲＩ画像化に対して、本発明のガドリニウムイオン含有ポリマーを含有する造影剤は、一般的に、より低い磁気モーメントを有する常磁性物質、例えば、鉄（III）を含有する造影剤より、より低い投薬を必要とする。好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００１〜１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の活性金属−リガンド錯体の範囲である。より好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００５〜０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の範囲である。
【００７３】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の投薬処方もまた、種々の因子（年齢、体重、健康状態、性別、治療食、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ及び処置する内科医の判断を含む）に依存することが理解されるべきである。
【００７４】
本発明では造影剤の適切な投薬の投与に続いて、ＭＲＩ画像化が行われる。パルス系列（反転回復（ＩＲ）；スピンエコー（ＳＥ）；エコー断層（ＥＰＩ）；飛行時間（ＴＯＦ）；ターボフラッシュ；グラディエントエコー（ＧＥ））及び画像化パラメーターの値（エコー時間（ＴＥ）；反転時間（ＴＩ）；繰り返し時間（ＴＲ）；フリップ角等）の選択は、要求される診断情報に支配される。一般的には、Ｔ１−加重された画像を得ることが望まれる場合、ＴＥはＴ１−加重を最大とするために３０ミリ秒未満（または最小値）であるべきである。逆に、Ｔ２の測定が所望される場合、ＴＥは競合するＴ１効果を最小にするために３０ミリ秒より大きくあるべきである。ＴＩ及びＴＲは、Ｔ１−及びＴ２−加重された画像の両方に対して、ほぼ同じに保たれる。一般的に、ＴＩ及びＴＲは、それぞれ、約５〜１０００ミリ秒及び２〜１０００ミリ秒のオーダーである。
【００７５】
《抗がん剤含有ＭＲＩ用造影剤》
本発明の造影剤は抗がん剤を含有することが好ましい。抗がん剤としては公知のものであれば特に制限はなく、水溶性のものでも非水溶性のものでも例外がない。抗がん剤は非水溶性のものが大半を占めているが、驚くべきことに本発明の造影剤は非水溶性の抗がん剤を水に溶解可能にする能力を有する。従って、公知のあらゆる抗がん剤を均一な溶液として含有することができる。さらに驚くべきことに患部に到達した造影剤から抗がん剤が徐々に放出されることが明らかとなった。従って本発明の造影剤は抗がん剤を含有し、かつそれが患部で徐々に放出されることにより、患部造影と抗がん治療を同時に行うことができ、正確で高い治療効果を得ることが可能となる。
【００７６】
好ましい抗がん剤として、具体的には、メルファラン、Ｌ−スルフォラファン、アクラルビシン、アドリアマイシン、イダルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、ビンブラスチン、オンコビン、イリノテカン、パクリタキセル、タキソテール、ビノレルビン、エトポシド、ビンデシン、マイトマイシンＣ、ブリョスタチン３、ラパマイシン、カルモフール、シクロフォスファミド、シスプラチン、タモキシフェン、ドキシフルリジン、イソフォスファミド、５−ＦＵ，プロカルバジン、メトキサレート、フトフラール、ウラシル、デキサメサゾン、カペシタビン、カルボコン、シタラビンオクフォスフェート、ギメラシル、ヒドロキシカルバミド、ブスルファン、メルカプトプリン、チオテパ、ダカルバジン、ニムスチン、ラニムスチン、エノシタビン、チオイノシン、ゲムシタビン、ゲフィニチブ、エキセメスタン等が挙げられる。より好ましい抗がん剤としてはアドリアマイシン、イリノテカン、パクリタキセル、タキソテール、５−ＦＵ、シスプラチン等が挙げられる。抗がん剤の添加量としては、本発明のガドリニウムイオン含有ポリマー１００モル％に対して、０．００１〜２００モル％の範囲であることが好ましい。添加方法として特に制限はないが、本発明の造影剤の溶液に粉体のまま直接添加して攪拌溶解する方法、あるいは少量のエタノール、ベンジルアルコール、酢酸等の生体毒性の少ない水溶性の有機溶剤に溶解して、本発明の造影剤の溶液に添加する方法等が好ましい。
【実施例】
【００７７】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、特に断りない限り、実施例中の「％」は「質量％」を表す。
【００７８】
〔中間体合成例Ａ〕
下記スキーム（反応式１）により、２−メタクリルアミドα−シクロデキストリン、２−メタクリルアミドβ−シクロデキストリン及び２−メタクリルアミドγ−シクロデキストリンをそれぞれ合成した。
【００７９】
【化３９】
2008156402.tif 000040
【００８０】
〈合成例１：２−メタクリルアミドα−シクロデキストリンの合成〉
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４６（２００５）７９０５−７９０７に記載の方法で合成した２−アミノ−α−シクロデキストリン９．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、及ピリジン１．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド１００ｍｌに溶解し、メタクリロイルアンハイドライド１．７ｇ（１１ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶解した溶液を内温１５〜２０℃で３０分かけて滴下した。反応終了後、反応液をトルエン５００ｍｌに攪拌下に滴下し、析出した結晶をろ過、乾燥した。目的物２−メタクリルアミドα−シクロデキストリン９．９ｇ（収率９５％）を得た。構造はＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルにて同定した。
【００８１】
〈合成例２：２−メタクリルアミドβ−シクロデキストリンの合成〉
合成例１において、２−アミノ−α−シクロデキストリン９．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を２−アミノ−β−シクロデキストリン１１ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変更した以外は合成例１と同様にして、目的物２−メタクリルアミドβ−シクロデキストリン１０ｇ（収率８３％）を得た。構造はＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルにて同定した。
【００８２】
〈合成例３：２−メタクリルアミドγ−シクロデキストリンの合成〉
合成例１において、２−アミノ−α−シクロデキストリン９．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を２−アミノ−γ−シクロデキストリン１３ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変更した以外は合成例１と同様にして、目的物２−メタクリルアミドβ−シクロデキストリン１２ｇ（収率８８％）を得た。構造はＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルにて同定した。
【００８３】
〔中間体合成例Ｂ〕
下記スキーム（反応式２）により、２−メタクリルアミド６−モノアシル−α−シクロデキストリン（中間体α−１）、２−メタクリルアミド６−モノアシル−β−シクロデキストリン（中間体β−１）及び２−メタクリルアミド６−モノアシル−γ−シクロデキストリン（中間体γ−１）をそれぞれ合成した。
【００８４】
【化４０】
2008156402.tif 000041
【００８５】
〈合成例４：中間体α−１の合成〉
２−メタクリルアミドα−シクロデキストリン１３．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン２．１ｇ（２１ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ３０ｍｌに溶解し、これにＤＭＡｃ２０ｍｌに溶解した中間体（１）５．０ｇ（１３ｍｍｏｌ）を室温下３０分かけて滴下した。滴下終了後さらに同温度で３時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、結晶を析出させた。取り出した結晶をエタノールより再結晶し、目的物である中間体α−１を１２．２ｇ（収率８０％）得た。構造はＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルにて同定した。
【００８６】
〈合成例５：中間体β−１の合成〉
上記合成例と同様にして、中間体β−１を得た。（収率８５％）
〈合成例６：中間体γ−１の合成〉
上記合成例と同様にして、中間体γ−１を得た。（収率８３％）
〔中間体合成例Ｃ〕
下記スキーム（反応式３）により、２−メタクリルアミド６−ジアシル−α−シクロデキストリン、２−メタクリルアミド６−ジアシル−β−シクロデキストリン及び２−メタクリルアミド６−ジアシル−γ−シクロデキストリンをそれぞれ合成した。
【００８７】
【化４１】
2008156402.tif 000042
【００８８】
〈合成例７：中間体α−２の合成〉
２−メタクリルアミドα−シクロデキストリン１３．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン３．３ｇ（３０ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ３０ｍｌに溶解し、これにＤＭＡｃ２０ｍｌに溶解した中間体（１）１０．０ｇ（２６ｍｍｏｌ）を室温下３０分かけて滴下した。滴下終了後、さらに同温度で３時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、結晶を析出させた。取り出した結晶をエタノールより再結晶し、目的物である中間体α−２を１５．２ｇ（収率６５％）得た。構造はＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルにて同定した。
【００８９】
〈合成例８：中間体β−２の合成〉
上記合成例と同様にして、中間体β−２を得た。（収率６１％）
〈合成例９：中間体γ−２の合成〉
上記合成例と同様にして、中間体γ−２を得た。（収率７０％）
〔中間体合成例Ｄ〕
下記スキーム（反応式４）により、２−メタクリルアミド６−トリアシル−α−シクロデキストリン、２−メタクリルアミド６−トリアシル−β−シクロデキストリン及び２−メタクリルアミド６−トリアシル−γ−シクロデキストリンをそれぞれ合成した。
【００９０】
【化４２】
2008156402.tif 000043
【００９１】
〈合成例１０：中間体α−３の合成〉
２−メタクリルアミドα−シクロデキストリン１３．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン４．４ｇ（４０ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ３０ｍｌに溶解し、これにＤＭＡｃ２０ｍｌに溶解した中間体（１）１５．０ｇ（３９ｍｍｏｌ）を室温下３０分かけて滴下した。滴下終了後、さらに同温度で３時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、結晶を析出させた。取り出した結晶をエタノールより再結晶し、目的物である中間体α−３を１８．５ｇ（収率６６％）得た。構造はＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルにて同定した。
【００９２】
〈合成例１１：中間体β−３の合成〉
上記合成例と同様にして、中間体β−３を得た。（収率６８％）
〈合成例１２：中間体γ−３の合成〉
上記合成例と同様にして、中間体γ−３を得た。（収率７０％）
〔中間体合成例Ｅ〕
下記スキーム（反応式５、６、７）により、対応するガドリニウム錯体α−４、β−４、γ−４、α−５、β−５、γ−５、α−６、β−６、及びγ−６をそれぞれ合成した。
【００９３】
【化４３】
2008156402.tif 000044
【００９４】
【化４４】
2008156402.tif 000045
【００９５】
【化４５】
2008156402.tif 000046
【００９６】
〈合成例１３：中間体α−４の合成〉
α−１  １４．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を水１５０ｍｌに溶解し、酸化ガドリニウム１６．３ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で８時間加熱攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム溶液で中和後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｗａｋｏｇｅｌ  １００Ｃ１８逆層シリカゲル６３〜２１２μｍ、和光純薬社製）で精製（溶媒は純水：メタノール＝１：１）した。溶媒を減圧で濃縮し、中間体α−４の白色ガラス状固形物を１５．１ｇ（収率９４％）得た。元素分析により目的物であることを確認した。
【００９７】
〈合成例１４：中間体β−４の合成〉
上記合成例と同様にして、中間体β−４を得た。（収率９０％）
〈合成例１５：中間体γ−４の合成〉
上記合成例と同様にして、中間体γ−４を得た。（収率８９％）
〈合成例１６：中間体α−５の合成〉
上記合成例と同様にして、中間体γ−５を得た。（収率９１％）
〈合成例１７：中間体β−５の合成〉
上記合成例と同様にして、中間体β−５を得た。（収率８８％）
〈合成例１８：中間体γ−５の合成〉
上記合成例と同様にして、中間体γ−５を得た。（収率９２％）
〈＜合成例１９：中間体α−６の合成〉
上記合成例と同様にして、中間体γ−６を得た。（収率９２％）
〈合成例２０：中間体β−６の合成〉
上記合成例と同様にして、中間体β−６を得た。（収率８３％）
〈合成例２１：中間体γ−６の合成〉
上記合成例と同様にして、中間体γ−６を得た。（収率９２％）
〈合成例２２：化合物例ａ−１の合成〉
下記スキームに従って化合物例ａ−１を合成した。
【００９８】
【化４６】
2008156402.tif 000047
【００９９】
２−メタクリルアミド−αシクロデキストリン５．２ｇ（５ｍｍｏｌ）、及び中間体α−４  １５３ｇ（９５ｍｍｏｌ）を純水１Ｌに溶解し、和光純薬製開始剤ＶＡ−０４４  ０．３ｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、ＴＨＦ３Ｌに反応液を３０分かけて攪拌下滴下した。析出した結晶をロ別し、ＴＨＦで十分に洗浄した。乾燥後、再度純水１Ｌに溶解し、溶液を攪拌下、ＴＨＦ３Ｌに３０分かけて滴下した。析出した結晶をロ別し、ＴＨＦで十分に洗浄した。目的物のガドリニウムイオン含有ポリマーａ−１を１４０ｇ（収率８９％）で得た。Ｗａｔｅｒｓ社製ＧＰＣシステム（カラム：ウルトラハイドロゲル１２０、溶離液：蒸留水、インジェクション：３００μｌ  ｏｆ  ０．１％ｗ／ｖ、温度３０℃、フロー：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、標準：ポリエチレンオキシド）により分子量を測定した。Ｍｗ＝４５０００、Ｍｎ＝２３０００であった。
【０１００】
以下同様の方法で例示化合物を合成した。その結果を表１に示す。
【０１０１】
【表１】
2008156402.tif 000048
【０１０２】
実施例１
本発明及び比較のガドリニウム化合物を生理食塩水に溶解し、体重３０ｇのマウス一匹当たり０．３ｍｌで０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇの投与量となるＭＲＩ用造影剤を調製した。この造影剤をｄｄｙマウスの尾静脈より投与することにより、造影剤の組織内分布を評価した。投入後、５分、３０分、２時間、２４時間の肝臓、膵臓及び血液内のガドリニウムの濃度を、誘導結合プラズマ発光分析装置（ＳＰＳ３０００、セイコーインスツルメンツ社製）にて測定した。検体数を２０として得られた結果の平均値を表２、３に示す。なお、投与後２４時間以内に死亡したり、重篤な障害が生じる検体はなかった。
【０１０３】
【表２】
2008156402.tif 000049
【０１０４】
【表３】
2008156402.tif 000050
【０１０５】
表２、３より、本発明の造影剤は、静脈投与が可能であり、比較のマグネビスト（独：シェーリング社製）に対して、全身血管及び肝臓の造影に優れ、かつ膵臓の造影にも優れ、さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有することが分かる。特に、重量平均分子量が４００００〜２０００００である造影剤が特段に優れた効果を有することが分かる。
【０１０６】
実施例２
実施例１で調製した造影剤に抗がん剤である塩酸イリノテカンの粉末を２０ｍｇ／ｍｌの濃度になるように溶解した。本発明のガドリニウムイオン含有ポリマーを含有する造影剤には容易に溶解した。なお、比較のマグネビストにはほとんど溶解しなかったため、純水に溶解したものを比較として用いた。
【０１０７】
実施例１と同様にこの造影剤をｄｄｙマウスの尾静脈より投与することにより組織内分布を評価した。投入後、５分、３０分、２時間、２４時間の肝臓、膵臓及び血液内のガドリニウムイオンの濃度を、誘導結合プラズマ発光分析装置（ＳＰＳ３０００、セイコーインスツルメンツ社製）にて測定し、実施例１と同等の結果を得た。次に、すい臓がんを誘発したｄｄｙマウスの尾静脈に投与し、投与５日後に解剖して腫瘍の重さを測定した。投与前の腫瘍の重さを１００とした相対値を表４に示す。なお検体数は２０として、結果はその平均値を採用した。
【０１０８】
【表４】
2008156402.tif 000051
【０１０９】
表４より本発明の造影剤は、抗がん剤を溶解可能にする能力を有し、さらに抗がん剤単独よりも腫瘍成長抑制効果が強く、高い膵臓癌治療効果を有することが分かる。