(57)【要約】      （修正有）【課題】カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する３−カルバモイル−２−ピリドン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）：2008156366.tif 000414（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル等；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル等；又はＲ２及びＲ３は一緒になって５〜１０員の非芳香族炭素環を形成してもよい；Ｒ４は水素原子等；Ｇは式：2008156366.tif 000415（式中、Ｒ５は水素原子等；Ｘ１は単結合等；Ｘ２はＣ１−Ｃ８アルキレン等；Ｘ３は単結合等）で表わされる基）で示される化合物、それらの製薬条許容される塩又はそれらの溶媒和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008156366.tif 000405
（式中、Ｒ１は置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、又はＣ２−Ｃ８アルキニル；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシ；又は 
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、隣接する炭素原子と共に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−から選択される１個の基を環内に含んでいてもよい、置換されていてもよい５〜１０員の非芳香族炭素環を形成してもよい； 
Ｒ４は水素原子又はヒドロキシ；
Ｇは式：
【化２】
2008156366.tif 000406
（式中、Ｒ５は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル；
Ｘ１及びＸ３が単結合；
Ｘ２が置換基群Ｂから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい直鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン；
式：
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｒ６は水素原子又は置換基群Ｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル）、又は式： 
【化３】
2008156366.tif 000407
（式中、Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル；ｍは１又は２）で表わされる基から選択される基；
Ｚは水素原子、置換基群Ｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換基群Ｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールスルホニル、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群Ｅから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、式：−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１−Ｃ８アルキル）、又は式：−Ｃ（＝Ｗ）−Ｒ１０（Ｒ１０はＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいヒドラジノ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ｅから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基；Ｗは酸素原子又は硫黄原子）で表わされる基；
置換基群Ａ：ハロゲン原子、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、オキソ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、ニトロ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、及び式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１（Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）；
置換基群Ｂ：ハロゲン原子、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｏ−を１個介在してもよいＣ２−Ｃ８アルキレン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、オキソ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、ニトロ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、又は置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、及び式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２（Ｒ１２は水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）；
置換基群Ｃ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、及びフェニル；
置換基群Ｄ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、オキソ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、アジド、ニトロ、トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アンモニウム、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）ベンジルアンモニウム、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３（Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）、及び式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４（Ｒ１４はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールオキシ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、ピペリジノ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）；
置換基群Ｅ：Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ１−Ｃ８アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ８アルコキシ）カルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４アリール）カルボニル、ヘテロアリ―ルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ６−Ｃ１４アリールで１又は２個置換されていてもよいアミノ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１４アリールスルホニル、及びヘテロアリールスルホニル；
置換基群Ｆ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、メチレンジオキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８アルキルで１又は２個置換されていてもよい）カルバモイル、シアノ、アジド、ニトロ、オキソ、及びフェニル）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｙが−Ｏ−、Ｚが水素原子又は置換基Ｄ群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｙが−Ｎ（Ｒ６）−（Ｒ６は請求項１と同意義）である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｙが式：
【化４】
2008156366.tif 000408
（式中、ｍは請求項１と同意義）である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１がｎ−ブチル、イソペンチル、３−メチル−２−ブテニル、４，４，４−トリフルオロブチル、２−メチルオキシエチル、シクロヘキシルメチル、又は（置換基群Ｆで選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル）メチル、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ４が水素原子、Ｒ５が水素原子、Ｙが−Ｏ−、Ｚが水素原子又は置換基群Ｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１がｎ−ブチル、イソペンチル、3−メチル−２−ブテニル、4，4，4−トリフルオロブチル、２−メチルオキシエチル、シクロヘキシルメチル、又は（置換基群Ｆで選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル）メチル、Ｒ２及びＲ３が隣接する炭素原子と一緒になって８員のシクロアルケン、Ｒ４が水素原子、Ｒ５が水素原子、Ｙが−Ｏ−、Ｚが水素原子又は置換基群Ｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）：
【化５】
2008156366.tif 000409
（式中、Ｒ１Ａは置換基群Ｇから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、又はＣ３−Ｃ６アルキニル；
Ｒ２ＡはＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；
Ｒ３ＡはＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ；又は 
Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは一緒になって、隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい５〜１０員の非芳香族炭素環を形成してもよい； 
Ｒ４Ａは水素原子又はヒドロキシ；
Ｒ１５Ａは水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル；
Ｘ１Ａは単結合又はＣ１−Ｃ３アルキレン；
Ｘ２Ａは置換基群Ｈから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい直鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン；
Ｘ３Ａは単結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、又はＣ２−Ｃ３アルケニレン；
置換基群Ｇ：ハロゲン原子、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、シアノ、アジド、置換基群Ｊから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、及び置換基群Ｊから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；
置換基群Ｈ：ハロゲン原子、置換基群Ｇから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｏ−を１個介在してもよいＣ２−Ｃ８アルキレン、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、置換基群Ｊから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、及び置換基群Ｊから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群Ｊから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基；
置換基群Ｉ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及びフェニル；
置換基群Ｊ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニル）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
式：
【化６】
2008156366.tif 000410
で表わされる基が、式：
【化１１】
2008156366.tif 000411
（式中、Ｍｅはメチル；Ｅｔはエチル；ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル；ｉ−Ｐｒはイソプロピル）で表わされる基から選択される基であり、
式：
【化１２】
2008156366.tif 000412
で表わされる基が、式：
【化１３】
2008156366.tif 000413
（式中、Ｍｅはメチル；Ｒ１５Ａは請求項７と同意義）
で表わされる基から選択される基である、請求項７記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１５Ａが水素原子である請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１１】
アトピー性皮膚炎治療剤である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗掻痒剤である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療するための医薬を製造するための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１４】
痒みの予防及び／又は治療するための医薬を製造するための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する３−カルバモイル−２−ピリドン誘導体、その医薬組成物、及び医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイド（ＣＢ）は、１９６０年にマリファナの活性本体として見いだされ、その主な作用は、摂取により幻覚、多幸感、時間空間感覚の混乱等を引き起こす中枢性神経系作用であった。
１９９０年には７回膜貫通Ｇタンパク結合型のカンナビノイド１型（ＣＢ１）受容体が脳など中枢神経系に存在することがわかり、そのアゴニストは受容体を介したアデニル酸サイクラーゼ活性の抑制、Ｎ−およびＰ／ＱタイプＣａ２＋チャンネルの抑制、電位依存的Ｋ＋チャンネルの活性化、ＭＡＰキナーゼ活性の活性化などの細胞内信号伝達系により、神経伝達物質放出を抑制的に制御することで脳の高次機能の調節に関与しているほか、末梢組織にも存在し、抗炎症作用や眼圧低下、筋肉痙攣の緩和など非神経系末梢性作用があることなどもわかってきた。さらに１９９３年にはカンナビノイド２型受容体（ＣＢ２）が脾臓などの免疫系組織に分布することがわかり、そのアゴニストは免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、免疫抑制作用、抗炎症作用、鎮痛作用を示すことがわかった（非特許文献１）。これらの事実からカンナビノイド受容体アゴニストの医薬品としての応用が広く検討される様になった。
カンナビノイド受容体アゴニストの医薬用途として、キノロン誘導体（特許文献１、２、３、４、及び５）、３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体（特許文献６）、ピリドン誘導体（特許文献７）、さらにキノロン誘導体のアレルギー疾患治療作用が記載されている（特許文献８）。また特許文献９、１０及び１１には抗掻痒作用が開示されている。
痒みは一種の生体反応であり、末梢性と中枢性の痒みが知られている。例えば浮腫などの炎症反応、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、老人性乾皮症、接触性皮膚炎といった皮膚掻痒は表皮真皮境界部に存在する知覚神経線維の神経終末（痒みレセプター）が化学的・物理的・電気的刺激などにより活性化されて生じる末梢性の痒みである。他方血液透析に由来する腎不全患者の全身性掻痒などの難治性掻痒はオピオイドペプチドが、その受容体に結合することによって生じる中枢性の痒みと考えられている。現在抗掻痒剤として使われている医薬品として、例えばジフェンヒドラミンやクロタミトンがある。前者は抗ヒスタミン薬としてヒスタミンが関与した浮腫や蕁麻疹には効果あるものの、それ以外の痒みに対して効果はない。また後者はステロイド剤を加えることで抗炎症作用を付加し湿疹などの痒み止めとして使われているが作用機序は不明である。
ところでアトピー性皮膚炎はアトピー素因を背景とする非常に強い掻痒と皮膚の炎症、バリア機能の低下を伴う皮膚疾患であり、増悪・寛解を繰り返す。現時点において、その炎症を十分鎮静化し、有効性が立証されている薬剤はステロイド内服薬・外用剤とタクロリムス、エリデールなどの免疫抑制剤もしくは免疫調整外用剤とも呼ばれるカルシニューリン阻害薬の二つしかない。しかしステロイドにはステロイド難治性患者の存在や、全身性、局所性の様々な副作用、リバウンドなどの重篤な欠点がある。またステロイド外用剤とは全く作用機序が異なる免疫調整外用剤は、特に顔面や頸部の皮疹に対し高い有効性があるものの、特有の皮膚刺激があり、特にアトピー性皮膚炎などに見られる表皮剥離面に対する使用は禁忌となっているなど、使用にあたっては高度な専門性と注意が要求されている。これらアトピー性皮膚炎に対する薬物はあくまでも症状の緩解を目標とした対症療法剤であって、原因にまで遡っての治療を目的としたものではない（非特許文献２）。
一方痒みは掻きたいという衝動を引き起こす感覚として理解されており、痒みに伴う掻破、殴打などはしばしばアトピー性皮膚炎の一番の悪化因子となっている。即ち、掻痒を抑制することができれば、単に患者の一番の苦しみである痒みを和らげＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）を向上させることができるばかりでなく、掻破を抑制することで皮疹が改善されるという間接的効果も期待できる。このようなことから、対症療法剤の減量もしくは休薬を可能とする強力かつ長期投与に耐えうる安全な抗掻痒剤の開発が待たれている。
この様な薬剤の一態様として、塗布部位のみに作用し、内服による全身作用を避けることが可能な外用剤が挙げられる。すなわち、消化管から薬剤を吸収させる経口剤に比較し、外用塗布剤は非侵襲的ゼロ次放出による疾患患部からの直接的な薬剤の吸収、肝臓での肝初回通過効果の回避、用量依存的な全身性副作用の回避、長時間にわたる疾患患部の薬効濃度の管理などが可能となり、特に老人や病人、小児に多くみられる皮膚疾患に安全に使用できるという長所が考えられる。事実、ステロイド剤は強力な抗炎症作用とそれに伴う抗掻痒作用があるが、経口薬としては極めて重篤な症状の寛解以外には用いられない。その一方で、皮膚は多くの薬剤に対し、著しく強いバリア機能を有していることもよく知られており、経口投与で有効な薬剤が、経皮投与でも有効とは限らない。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、以下に示される３−カルバモイル−２−ピリドン誘導体が、疾患患部の皮膚に塗布することで、末梢に存在するカンナビノイド受容体に直接的に作用し、優れた抗掻痒活性を発現することを見出した。
該発明化合物に類似したピリドン誘導体がインターバイオスクレーン（Ｉｎｔｅｒｂｉｏｓｃｒｅｅｎ）社、インターキム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）社、アシネックス（Ａｓｉｎｅｘ）社、アンビンター サール（Ａｍｂｉｎｔｅｒ Ｓａｒｌ）社から試薬として市販されているが、これらの化合物の薬理活性は記載されていない。
【特許文献１】国際公開第９９／０２４９９号パンフレット
【特許文献２】国際公開００／４０５６２号パンフレット
【特許文献３】国際公開２００４／１０３９７４号パンフレット
【特許文献４】国際公開０４／１０３９７４号パンフレット
【特許文献５】国際公開０４／１０４０００号パンフレット
【特許文献６】国際公開０２／１０１３５号パンフレット
【特許文献７】国際公開０２／０５３５４３号パンフレット
【特許文献８】国際公開０３／０６１６９９号パンフレット
【特許文献９】国際公開０２／０６５９９７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開０３／０３５１０９号パンフレット
【特許文献１１】国際公開０３／０７０２７７号パンフレット
【非特許文献１】ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）１９９３年、第３６５巻、ｐ．６１−６５
【非特許文献２】日本皮膚科学会アトピー性皮膚炎治療ガイドライン２００４年改訂版、「日皮会誌」、２００４年、ｐ．１１４−１３５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物、特に経皮吸収性または経口吸収性が優れた化合物を提供する。とりわけ、該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、アトピー性皮膚炎治療剤、抗掻痒剤、特に経口用抗掻痒剤および外用抗掻痒剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは強いカンナビノイド受容体アゴニスト作用を有し、酵素（ＣＹＰ）阻害活性が低く、中枢神経副作用が低く、光安定性の優れた、および／または優れた経皮吸収性または経口吸収性を有する以下に示す３−カルバモイル−２−ピリドン誘導体を見出した。また、該化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、アトピー性皮膚炎治療剤、抗掻痒剤、特に経口用抗掻痒剤および外用抗掻痒剤として有効であることを見出した。
【０００５】
すなわち、本発明は、１）一般式（Ｉ）：
【化１】
2008156366.tif 000002
（式中、Ｒ１は置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、又はＣ２−Ｃ８アルキニル；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシ；又は 
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、隣接する炭素原子と共に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−から選択される１個の基を環内に含んでいてもよい、置換されていてもよい５〜１０員の非芳香族炭素環を形成してもよい； 
Ｒ４は水素原子又はヒドロキシ；  
Ｇは式：
【化２】
2008156366.tif 000003
（式中、Ｒ５は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル；
Ｘ１は単結合又は置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、又は置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレン；
Ｘ２は−Ｏ−又は−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はベンジル）を１又は２個介在していてもよく、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキレン、置換基群Ｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルカンジイル、置換基群Ｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルケンジイル、置換基群Ｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアリールジイル、置換基群Ｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールジイル、又は置換基群Ｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環ジイル；
Ｘ３は単結合、ヘテロ原子を介在してもよい、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレン、又はカルボニル；
式：
【化３】
2008156366.tif 000004
で表わされる基は、式：
【化４】
2008156366.tif 000005
（式中、ＲａはＣ１−Ｃ８アルキル；ｎは０、１、又は２）で表わされる基から選択される基；
式：
【化５】
2008156366.tif 000006
で表わされる基は、式：
【化６】
2008156366.tif 000007
（式中、Ｒｂは水素原子又はＣ１−Ｃ８アルキル；ｐは０、１、又は２；ｑは１〜４の整数）で表わされる基から選択される基；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｒ６は水素原子又は置換基群Ｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル）、又は式：
【化７】
2008156366.tif 000008
（式中、Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル；ｍは１又は２）で表わされる基から選択される基；
Ｚは水素原子、置換基群Ｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換基群Ｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールスルホニル、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群Ｅから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、式：−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１−Ｃ８アルキル）、又は式：−Ｃ（＝Ｗ）−Ｒ１０（Ｒ１０はＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいヒドラジノ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ｅから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基；Ｗは酸素原子又は硫黄原子）で表わされる基；
置換基群Ａ：ハロゲン原子、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、オキソ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、ニトロ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、及び式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１（Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）；
置換基群Ｂ：ハロゲン原子、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｏ−を１個介在してもよいＣ２−Ｃ８アルキレン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、オキソ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、ニトロ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、又は置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、及び式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２（Ｒ１２は水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）；
置換基群Ｃ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、及びフェニル；
置換基群Ｄ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、オキソ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、アジド、ニトロ、トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アンモニウム、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）ベンジルアンモニウム、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３（Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）、及び式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４（Ｒ１４はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールオキシ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、ピペリジノ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）；
置換基群Ｅ：Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ１−Ｃ８アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ８アルコキシ）カルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４アリール）カルボニル、ヘテロアリ―ルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ６−Ｃ１４アリールで１又は２個置換されていてもよいアミノ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１４アリールスルホニル、及びヘテロアリールスルホニル；
置換基群Ｆ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、メチレンジオキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８アルキルで１又は２個置換されていてもよい）カルバモイル、シアノ、アジド、ニトロ、オキソ、及びフェニル；
ただし、−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｚが式（ＩＩ）：
【化８】
2008156366.tif 000009
で表わされる基の場合、Ｒ２とＲ３は一緒になって、隣接する炭素原子と共に６員の非芳香族炭素環を形成しない）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
２）Ｒ１が置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル又はＣ４−Ｃ５アルケニルである１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
３）Ｒ１がｎ−ブチル、イソペンチル、３−メチル−２−ブテニル、４，４，４−トリフルオロブチル、２−メチルオキシエチル、シクロヘキシルメチル、又は（置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル）メチルである１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
４）Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシである１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
５）Ｒ２がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、又はメチルオキシメチルであり、Ｒ３がメチル、エチル又はメチルオキシである１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
６）Ｒ２とＲ３が隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい７〜１０員の非芳香族炭素環を形成する１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
７）Ｒ２とＲ３が隣接する炭素原子と一緒になって、８員の非芳香族炭素環を形成する１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
８）Ｒ４が水素原子である１）〜７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
９）Ｒ５が水素原子である１）〜８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１０）Ｘ１及びＸ３が単結合であり、Ｘ２が置換基群Ｂから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい直鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレンである１）〜９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１１）Ｘ１及びＸ３がそれぞれ独立して単結合又はＣ１−Ｃ３アルキレン、Ｘ２が置換基Ｃ群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルカンジイルである１）〜９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１２）Ｘ１が単結合であり、Ｘ３がＣ１−Ｃ３アルキレン又はＣ２−Ｃ３アルケニレンであり、Ｘ２が置換基群Ｃから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールジイルである１）〜９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１３）Ｙが−Ｏ−、Ｚが水素原子又は置換基Ｄ群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである１）〜１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１４）Ｙが−Ｎ（Ｒ６）−（Ｒ６は１）と同意義）である１）〜１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１５）Ｙが式：
【化９】
2008156366.tif 000010
（式中、ｍは１）と同意義）である１）〜１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１６）一般式（ＩＩ）
【化１０】
2008156366.tif 000011
（式中、Ｒ１Ａは置換基群Ｇから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、又はＣ３−Ｃ６アルキニル；
Ｒ２ＡはＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；
Ｒ３ＡはＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ；又は 
Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは一緒になって、隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい５〜１０員の非芳香族炭素環を形成してもよい； 
Ｒ４Ａは水素原子又はヒドロキシ；
Ｒ１５Ａは水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル；
Ｘ１Ａは単結合又はＣ１−Ｃ３アルキレン；
Ｘ２Ａは置換基群Ｈから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい直鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換基Ｉ群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルカンジイル、又は置換基Ｉ群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールジイル；
Ｘ３Ａは単結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、又はＣ２−Ｃ３アルケニレン；
置換基群Ｇ：ハロゲン原子、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、シアノ、アジド、置換基群Ｊから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、及び置換基群Ｊから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；
置換基群Ｈ：ハロゲン原子、置換基群Ｇから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｏ−を１個介在してもよいＣ２−Ｃ８アルキレン、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、置換基群Ｊから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、及び置換基群Ｊから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群Ｊから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基；
置換基群Ｉ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及びフェニル；
置換基群Ｊ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニル）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１７）式：
【化１１】
2008156366.tif 000012
で表わされる基が、式：
【化１２】
2008156366.tif 000013
（式中、Ｍｅはメチル；Ｅｔはエチル；ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル；ｉ−Ｐｒはイソプロピル）で表わされる基から選択される基であり、
式：
【化１３】
2008156366.tif 000014
で表わされる基が、式：
【化１４】
2008156366.tif 000015
（式中、Ｍｅはメチル；Ｅｔはエチル；ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル；ｉ−Ｐｒはイソプロピル；Ｒ１５Ａは１６）と同意義）
で表わされる基から選択される基である、１６）記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１８）Ｒ１５Ａが水素原子である１７）記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１９）１）〜１８）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
２０）アトピー性皮膚炎治療剤である１９）記載の医薬組成物、
２１）抗掻痒剤である１９）記載の医薬組成物、
２２）アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療するための医薬を製造するための１）〜１８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用、
２３）１）〜１８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の予防及び／又は治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、アトピー性皮膚炎を緩和するための哺乳動物を予防及び／又は治療する方法、
２４）痒みの予防及び／又は治療するための医薬を製造するための１）〜１８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用、
２５）１）〜１８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の予防及び／又は治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、痒みを緩和するための哺乳動物を予防及び／又は治療する方法、
２６）式：
【化１５】
2008156366.tif 000016
（式中、Ｒ１６Ｂはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、又は塩素原子）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、に関する。
【０００６】
また、本発明には、以下の発明も包含される。
一般式（ＢＢ）：
【化１６】
2008156366.tif 000017
（式中、ＲＢａは置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、又はＣ２−Ｃ８アルキニル；
ＲＢｂはＣ１−Ｃ６アルキル；
ＲＢｃはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシ；又は 
ＲＢｂ及びＲＢｃは一緒になって、隣接する炭素原子と共に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−から選択される１個の基を環内に含んでいてもよい、置換されていてもよい５〜１０員の非芳香族炭素環を形成してもよい； 
ＲＢｄは水素原子又はヒドロキシ；  
ＧＢは式：
【化１７】
2008156366.tif 000018
（式中、ＲＢｅは水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル；
ＸＢａは単結合又は置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン；
ＸＢｂは−Ｏ−又は−ＮＲＢｆ−（ＲＢｆは水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はベンジル）を１又は２個介在していてもよく、置換基群ＢＢｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキレン、置換基群ＣＢｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルカンジイル、置換基群ＣＢｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルケンジイル、置換基群Ｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアリールジイル、置換基群ＣＢｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールジイル、又は置換基群ＣＢｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環ジイル；
ＸＢｃは単結合、ヘテロ原子を介在してもよい、置換基群ＢＢｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換基群ＢＢｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、又はカルボニル；
環ＧＢａは式：
【化１８】
2008156366.tif 000019
（式中、ＲＢｊはＣ１−Ｃ８アルキル；ｎは０、１、又は２）で表わされる基から選択される基；
環ＧＢｂは式：
【化１９】
2008156366.tif 000020
（式中、ＲＢｋは水素原子又はＣ１−Ｃ８アルキル；ｓは０、１、又は２；ｔは１〜４の整数）で表わされる基から選択される基；
ＹＢａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢｚ）−（ＲＢｚは水素原子又は置換基群ＤＢｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル）、又は式： 
【化２０】
2008156366.tif 000021
（式中、ＲＢｇはＣ１−Ｃ８アルキル；ｍは１又は２）で表わされる基から選択される基；
ＺＢａは水素原子、置換基群ＤＢｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換基群ＣＢｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、置換基群ＥＢｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールスルホニル、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群ＥＢｅから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、式：−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＲＢｈａ−ＣＯ−ＮＲＢｈｂＲＢｉ（ＲＢｈａ、ＲＢｈｂ、及びＲＢｉはそれぞれ独立して水素原子又はＣ１−Ｃ８アルキル）、又は式：−Ｃ（＝ＷＢａ）−ＲＢｌ（ＲＢｌは置換基群ＤＢｄから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、置換基群ＥＢｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群ＥＢｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいヒドラジノ、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群ＥＢｅから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基；ＷＢａは酸素原子又は硫黄原子）で表わされる基；
置換基群ＡＢｅ：ハロゲン原子、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、オキソ、置換基群ＥＢｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールスルホニル、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、及び式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＢｍ（ＲＢｍは水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、置換基群ＥＢｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）；
置換基群ＢＢｂ：ハロゲン原子、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキレン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、オキソ、置換基群ＥＢｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、ニトロ、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、又は置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、及び式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＢｎ（ＲＢｎは水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、置換基群ＥＢｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）；
置換基群ＣＢｃ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、及びフェニル；
置換基群ＤＢｄ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、オキソ、置換基群ＥＢｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、アジド、ニトロ、トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アンモニウム、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）ベンジルアンモニウム、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３（Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、置換基群Ｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）、及び式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＢｐ（ＲＢｐＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールオキシ、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換基群ＥＢｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、ピペリジノ、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）；
置換基群ＥＢｅ：Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ１−Ｃ８アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ８アルコキシ）カルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４アリール）カルボニル、ヘテロアリ―ルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ６−Ｃ１４アリールで１又は２個置換されていてもよいアミノ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１４アリールスルホニル、及びヘテロアリールスルホニル；
置換基群ＦＢｆ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、メチレンジオキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８アルキルで１又は２個置換されていてもよい）カルバモイル、シアノ、アジド、ニトロ、オキソ、及びフェニル；
ただし、−ＸＢａ−ＸＢｂ−ＸＢｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＹＢａ−ＺＢｅが式（ＢＢ）：
【化２１】
2008156366.tif 000022
で表わされる基の場合、ＲＢｂとＲＢｃは一緒になって、隣接する炭素原子と共に６員の非芳香族炭素環を形成しない）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
｛２｝ＲＢａが置換基群ＡＢａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである｛１｝記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
｛３｝ＲＢａがｎ−ブチル、シクロヘキシルメチル、又は（置換基群ＦＢｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル）メチルである｛１｝又は｛２｝記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
｛４｝ＲＢｂ及びＲＢｃがそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルである｛１｝〜｛３｝のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
｛５｝ＲＢｂとＲＢｃが隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよい７〜１０員の非芳香族炭素環を形成する｛１｝〜｛３｝のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
｛６｝ＲＢｄが水素原子である｛１｝〜｛５｝のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
｛７｝ＲＢｅが水素原子である｛１｝〜｛６｝のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
｛８｝ＸＢａ及びＸＢｃが単結合で、ＸＢｂが（置換基群ＢＢｂ及び置換基ＢＢｂ群から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル）から選択される１個の置換基で置換されていてもよい直鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレンである｛１｝〜｛７｝のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
｛９｝ＸＢｂが置換基群ＣＢｃから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールジイルである｛１｝〜｛７｝のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
｛１０｝ＹＢａが−Ｏ−、ＺＢａが水素原子又は置換基Ｄ群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである｛１｝〜｛９｝のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
｛１１｝ＹＢａが−Ｎ（ＲＢｚ）−（ＲＢｚは１）と同意義）である｛１｝〜｛９｝のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
｛１２｝ＹＢａが式：
【化２２】
2008156366.tif 000023
（式中、ｕは｛１｝と同意義）で表わされる基である｛１｝〜｛９｝のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
｛１３｝｛１｝〜｛１２｝のいずれかにのいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
｛１４｝抗掻痒剤である｛１３｝記載の医薬組成物、
｛１５｝抗喘息剤である｛１３｝記載の医薬組成物、
｛１６｝慢性閉塞性肺疾患治療剤である｛１｝記載の医薬組成物、に関する。
【０００７】
また、本発明には、以下の発明も包含される。
一般式（Ａ）：
【化２３】
2008156366.tif 000024
（式中、Ｒａは置換基群Ａａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、又はＣ２−Ｃ８アルキニル；
ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル；
ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシ；又は 
Ｒｂ及びＲｃは一緒になって、隣接する炭素原子と共に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−から選択される１個の基を環内に含んでいてもよい、二重結合を１個含む５〜１０員のシクロアルケンを形成してもよい； 
Ｒｄは水素原子又はヒドロキシ；  
Ｇは式：
【化２４】
2008156366.tif 000025
（式中、Ｒｅは水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル；
Ｘａは単結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン；
Ｘｂは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｆ）−（Ｒｆは水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアラルキル）を１又は２個介在していてもよく、置換基群Ｂｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキレン、置換基群Ｃｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルカンジイル、置換基群Ｃｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルケンジイル、置換基群Ｃｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアリールジイル、置換基群Ｃｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールジイル、又は置換基群Ｃｃから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環ジイル；
ＸＣは単結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、Ｃ２−Ｃ４アルキニレン、又はカルボニル；
環Ｇａは式：
【化２５】
2008156366.tif 000026
（式中、Ｒｊは水素原子又はＣ１−Ｃ８アルキル）で表わされる基から選択される基；
環Ｇｂは式：
【化２６】
2008156366.tif 000027
（式中、ＲｋはＣ１−Ｃ８アルキル；ｓは０、１、又は２；ｔは１〜４の整数）で表わされる基；
Ｙａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｚ）−（Ｒｚは水素原子又は置換基群Ｄｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル）、又は式：
【化２７】
2008156366.tif 000028
（式中、ＲｇはＣ１−Ｃ８アルキル；ｕは１又は２）で表わされる基から選択される基；
Ｚａは水素原子、置換基群Ｄｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換基群Ｅｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールスルホニル、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群Ｅｅから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、式：−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＲｈａ−ＣＯ−ＮＲｈｂＲｉ（Ｒｈａ、Ｒｈｂ、及びＲｉはそれぞれ独立して水素原子又はＣ１−Ｃ８アルキル）で表わされる基、又は式：−Ｃ（＝Ｗａ）−Ｒｌ（Ｒｌは置換基群Ｄｄから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、置換基群Ｅｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｅｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいヒドラジノ、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ｅｅから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基；Ｗａは酸素原子又は硫黄原子）で表わされる基；
置換基群Ａａ：ハロゲン原子、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、置換基群Ｅｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールスルホニル、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、及び式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ（Ｒｍは水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、置換基群Ｅｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）；
置換基群Ｂｂ：ハロゲン原子、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキレン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、置換基群Ｅｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、ニトロ、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、又は置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、及び式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｎ（Ｒｎは水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、置換基群Ｅｅかから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）；
置換基群Ｃｃ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、シアノ、アジド、ニトロ、及びフェニル；
置換基群Ｄｄ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、置換基群Ｅｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、アジド、ニトロ、トリ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アンモニウム、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）ベンジルアンモニウム、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｐ（Ｒｐは水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、置換基群Ｅｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）、及び式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｑ（ＲｑはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールオキシ、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換基群Ｅｅから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、ピペリジノ、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）；
置換基群Ｅｅ：Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ１−Ｃ８アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ８アルコキシ）カルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４アリール）カルボニル、ヘテロアリ―ルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ６−Ｃ１４アリールで１又は２個置換されていてもよいアミノ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１４アリールスルホニル、及びヘテロアリールスルホニル；
置換基群Ｆｆ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、メチレンジオキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８アルキルで１又は２個置換されていてもよい）カルバモイル、シアノ、アジド、ニトロ、オキソ、及びフェニル）で表わされる基；
ただし、−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙａ−Ｚａが式（Ｂ）：
【化２８】
2008156366.tif 000029
で表わされる基の場合、ＲｂとＲｃは一緒になって、隣接する炭素原子と共に６員のシクロアルケンを形成する場合を除く）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
［２］Ｒａが置換基群Ａａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである［１］記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
［３］Ｒａがｎ−ブチル、シクロヘキシルメチル、又は（置換基群Ｆｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル）メチルである［１］又は［２］記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
［４］Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルである［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
［５］ＲｂとＲｃが隣接する炭素原子と一緒になって、７〜１０員のシクロアルケンを形成する［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
［６］Ｒ４が水素原子である［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
［７］Ｒｅが水素原子である［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
［８］Ｘａ及びＸｃが単結合で、Ｘｂが（置換基群Ｂｂから選択される基及び置換基Ｂｂから選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル）から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンである［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
［９］Ｘｂが置換基群Ｃから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールジイルである［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
［１０］Ｙａが−Ｏ−、Ｚａが水素原子又は置換基Ｄ群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
［１１］Ｙａが−Ｎ（Ｒｚ）−（Ｒｚは［１］と同意義）である［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
［１２］Ｙａが式：
【化２９】
2008156366.tif 000030
（式中、ｕは［１］と同意義）で表わされる基である［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
［１３］［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
［１４］［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する抗掻痒剤、に関する。
【０００８】
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子を包含する。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
「ハロアルキル」とは、１個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換された炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキルを包含する。例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル（例えば、２−クロロエチル等）、ジクロロエチル（例えば、１，２−ジクロロエチル、２，２−ジクロロエチル等）、クロロプロピル（例えば、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル等）等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ハロアルキル」を意味する。
「ヒドロキシアルキル」とは、１個又はそれ以上の水酸基が置換可能な任意の位置で置換された炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキルを包含する。例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、７−ヒドロキシヘプチル、８−ヒドロキシオクチル、などが挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ヒドロキシアルキル」を意味する。
「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
「アルキルカルボニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルキルカルボニル」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルカルボニル」を意味する。
「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルキルスルホニル」としては、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルスルホニル」を意味する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１２のシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキル」を意味する。
「アルケニル」とは、１個又はそれ以上の二重結合を含む炭素数２〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキルを包含する。例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニル」を意味する。
「アルキニル」とは、１個又はそれ以上の三重結合を含む炭素数２〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキルを包含する。例えば、エチニル、プロパルギル等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキニル」を意味する。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシなどが挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
「ハロアルコキシ」とは、１個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換された上記「アルコキシ」を包含する。例えば、ジクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ（２，２，２−トリフルオロエトキシ等）等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ハロアルコキシ」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」と同意義である。「シクロアルキルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキル」を意味する。
「アルコキシカルボニル」のアルキル部分は、上記「アルコキシ」と同意義である。「アルコキシカルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−キシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシカルボニル」を意味する。
「アルキレン」とは、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキレンを包含する。例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジエチルエチレン、１，２−ジエチルエチレン、１−エチル−２−メチルエチレン、トリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、１，１−ジエチルトリメチレン、１，２−ジエチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルトリメチレン、２−エチル−２−メチルトリメチレン、テトラメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、１，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカタメチレン等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキレン」を意味する。
「直鎖状のアルキレン」とは、枝分かれのない直鎖状のアルキレンを包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカタメチレン等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「直鎖状のアルキレン」を意味する。
「アルケニレン」とは、１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを包含する。例えば、ビニレン、１−プロペニレン、アリレン、イソプロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニルレン、３−ブテニルレン、２−ペンテニレン、１，３−ブタジエニレン、３−メチル−２−ブテニレン等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニレン」を意味する。
「アルキニレン」とは、１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを包含する。例えば、エチニレン、１−プロピニレン等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキニレン」を意味する。
「シクロアルカンジイル」とは、炭素数３〜１０の単環または２環シクロアルカンジイルを包含する。例えば、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、シクロヘプタンジイル、シクロオクタンジイル、ビシクロ［２．２．２］オクタンジイル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジイル、アダマンチルジイル等が挙げられる。同じ炭素原子が２つの結合手を有していてもよい。例えば、シクロヘキサン−１，１−ジイル等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の員を有する「シクロアルカンジイル」を意味する。
「シクロアルケンジイル」とは、炭素数３〜１０のシクロアルケンジイルを包含する。例えば、シクロプロペンジイル、シクロブテンジイル、シクロペンテンジイル、シクロヘキセンジイル、シクロヘプテンジイル、シクロオクテンジイル等が挙げられる。可能であれば、同じ炭素原子が２つの結合手を有していてもよい。例えば、２−シクロヘキセン−１，１−ジイル等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の員を有する「シクロアルケンジイル」を意味する。
【０００９】
「アリール」とは、炭素数６〜１４のアリールを包含する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の員を有する「アリール」を意味する。
「アラルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アリール」が置換した基を包含する。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、１−フェニルエチル，２−フェニルエチル）、フェニルプロピル（１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）が挙げられる。
「アリールジイル」とは、炭素数６〜１４のアリールジイルを包含する。例えば、フェニレン、ナフチレン、アントリレン、フェナントリレン等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の員を有する「アリールジイル」を意味する。
「アリールオキシ」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールオキシ」としては、例えば、フェノキシ、ナフトキシ（例えば、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等）、アントリルオキシ（例えば、１−アントリルオキシ、２−アントリルオキシ等）、フェナントリルオキシ（例えば、１−フェナントリルオキシ、２−フェナントリルオキシ等）等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の員を有する「アリールオキシ」を意味する。
「アリールカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールカルボニル」としては、例えば、ベンゾイル、ナフトイル等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の員を有する「アリールカルボニル」を意味する。
「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールスルホニル」としては、例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アリールスルホニル」を意味する。
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９のヘテロアリールを包含し、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ[b]フリル、３−ベンゾ[b]フリル、４−ベンゾ[b]フリル、５−ベンゾ[b]フリル、６−ベンゾ[b]フリル、７−ベンゾ[b]フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ[b]チエニル、３−ベンゾ[b]チエニル、４−ベンゾ[b]チエニル、５−ベンゾ[b]チエニル、６−ベンゾ[b]チエニル、７−ベンゾ[b]チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）またはフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「ヘテロアリールジイル」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９のヘテロアリールジイルを包含する。例えば、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、トリアゾールジイル、テトラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソキサゾールジイル、チアゾールジイル、チアジアゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル、フラザンジイル、ピラジンジイル、オキサジアゾールジイル、ベンゾフランジイル、ベンゾチオフェンジイル、ベンズイミダゾールジイル、ジベンゾフランジイル、ベンゾオキサゾールジイル、キノキサリンジイル、シンノリンジイル、キナゾリンジイル、キノリンジイル、フタラジンジイル、イソキノリンジイル、プリンジイル、プテリジンジイル、カルバゾリンジイル、フェナントリジンジイル、アクリジンジイル、インドリンジイル、イソインドリンジイル、ファナジンジイルまたはフェノチアジンジイル等が挙げられる。
Ｘ２の好ましいヘテロアリールジイルとして、チアゾール−１，４−ジイル、、チアゾール−１，５−ジイル、、チアジアゾール−３，５−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，５−ジイル等が挙げれれる。
「ヘテロアリールカルボニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」と同意義である。「ヘテロアリールカルボニル」としては、例えば、ピリジルカルボニル等が挙げられる。
「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」と同意義である。「ヘテロアリールスルホニル」としては、例えば、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピロリルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、トリアゾリルスルホニル、テトラゾリルスルホニル、オキサゾリルスルホニル、イソキサゾリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、チアジアゾリルスルホニル、イソチアゾリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピリダジニルスルホニル、ピリミジニルスルホニル、フラザニルスルホニル、ピラジニルスルホニル、オキサジアゾリルスルホニル、ベンゾフリルスルホニル、ベンゾチエニルスルホニル、ベンズイミダゾリルスルホニル、ジベンゾフリルスルホニル、ベンゾオキサゾリルスルホニル、キノキサリルスルホニル、シンノリニルスルホニル、キナゾリルスルホニル）、キノリルスルホニル、フタラジニルスルホニル、イソキノリルスルホニル、プリルスルホニル、プテリジニルスルホニル、カルバゾリルスルホニル、フェナントリジニルスルホニル、アクリジニルスルホニル、インドリルスルホニル、イソインドリルスルホニル、ファナジニルスルホニルまたはフェノチアジニルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９の非芳香環を包含し、例えば、オキシラン、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジノ、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、ピペラジノ、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる
「非芳香族複素環ジイル」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９の非芳香環ジイルを包含し、例えば、ピロリンジイル、ピロリジンジイル、イミダゾリンジイル、イミダゾリジンジイル、ピラゾリンジイル、ピラゾリジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル、モルホリンジイル、テトラヒドロピランジイル等が挙げられる。
「−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−から選択される１個の基を環内に含んでいてもよい、二重結合が１個含む５〜１０員シクロアルケン」としては、例えば、シクロペンテン、シクロペンテン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチオピラン−１−オキシド、ジヒドロチオピラン−１、１−ジオキシド、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン等が挙げられる。好ましくは、７〜１０員シクロアルケンであり、例えば、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセンが挙げられる。
【００１０】
「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいシクロアルカンジイル」、「置換されていてもよいシクロアルケンジイル」、「置換されていてもよいアリールジイル」、「置換されていてもよいヘテロアリールジイル」、「置換されていてもよい非芳香族複素環ジイル」、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいヒドラジノ」とは非置換又は置換基を有していてもよいことを包含する。
置換基を有する場合、置換可能な任意の位置がそれぞれ同一または異なる１個又はそれ以上可能な個数の置換基で置換されていてもよい。
置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、 CH2CCl3等）、ハロアルコキシ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、ホルミル、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、アルキレン（例えば、トリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等）、アルケニレン（例えば、２−プロペン−１，３−ジイル、３−ペンテン−１，５−ジイル、３−ヘキセン−１，６−ジイル等）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、オキソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、ホルミルアミノ、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル等）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、メルカプト、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ホルミルオキシ、チオキソ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ等が挙げられる。
置換基の個数又は置換基の種類を指定している場合は、その指定の範囲内で置換されていてもよいことを意味する。
【００１１】
一般式（Ｉ）において、好ましい化合物は、以下の部分構造ａ）〜ｒ）をそれぞれ独立してまたは可能な組み合わせで有する化合物である。ａ）Ｒ１が前記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキルまたはＣ４−Ｃ５アルケニル、ｂ）Ｒ１が前記置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、ｃ）Ｒ１がｎ-ブチル、イソペンチル、３−メチル−２−ブテニル、４，４，４−トリフルオロブチル、２−メチルオキシエチル、シクロヘキシルメチル、または（前記置換基群Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル）メチル、ｄ）Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキルオキシＣ１−Ｃ４アルキル、ｅ）Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、ｆ）Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ｇ）Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、ｈ）Ｒ２及びＲ３が隣接する炭素原子と一緒になって７〜１０員のシクロアルケン、ｉ）Ｒ２及びＲ３が隣接する炭素原子と一緒になって８員のシクロアルケン、ｊ）Ｒ４は水素原子または水酸基、ｋ）Ｒ４は水素原子、ｌ）Ｒ５は水素原子、ｍ）Ｘ１及びＸ３が単結合であり、Ｘ２が前記置換基群Ｂから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、ｎ）Ｘ１及びＸ３がそれぞれ独立して単結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、Ｘ２が前記置換基群Ｃから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルカンジイル、ｏ）Ｘ１が単結合であり、Ｘ３がＣ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ２−Ｃ３アルケニレンであり、Ｘ２が前記置換基群Ｃから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールジイル、ｐ）Ｙが−Ｏ−であり、Ｚが水素原子又は置換基Ｄ群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、ｑ）Ｙが−Ｎ（Ｒ６）−（Ｒ６は前記と同意義）、ｒ）Ｙが式：
【化３０】
2008156366.tif 000031
（式中、ｍは前記と同意義）が好ましいが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
以下に好ましい組合せを具体的に例示する。
(R1, R2, R3, R4, R5, (X1, X2, X3)が、((Y, Z)), (a, d, f, j, l, m, p), (a, d, f, j, l, n, p), (a, d, f, j, l, o, p), (a, d, f, k, l, m, p), (a, d, f, k, l, n, p), (a, d, f, k, l, o, p), (a, d, g, j, l, m, p), (a, d, g, j, l, n, p), (a, d, g, j, l, o, p), (a, d, g, k, l, m, p), (a, d, g, k, l, n, p), (a, d, g, k, l, o, p), (a, e, f, j, l, m, p), (a, e, f, j, l, n, p), (a, e, f, j, l, o, p), (a, e, f, k, l, m, p), (a, e, f, k, l, n, p), (a, e, f, k, l, o, p), (a, e, g, j, l, m, p), (a, e, g, j, l, n, p), (a, e, g, j, l, o, p), (a, e, g, k, l, m, p), (a, e, g, k, l, n, p), (a, e, g, k, l, o, p), (b, d, f, j, l, m, p), (b, d, f, j, l, n, p), (b, d, f, j, l, o, p), (b, d, f, k, l, m, p), (b, d, f, k, l, n, p), (b, d, f, k, l, o, p), (b, d, g, j, l, m, p), (b, d, g, j, l, n, p), (b, d, g, j, l, o, p), (b, d, g, k, l, m, p), (b, d, g, k, l, n, p), (b, d, g, k, l, o, p), (b, e, f, j, l, m, p), (b, e, f, j, l, n, p), (b, e, f, j, l, o, p), (b, e, f, k, l, m, p), (b, e, f, k, l, n, p), (b, e, f, k, l, o, p), (b, e, g, j, l, m, p), (b, e, g, j, l, n, p), (b, e, g, j, l, o, p), (b, e, g, k, l, m, p), (b, e, g, k, l, n, p), (b, e, g, k, l, o, p), (c, d, f, j, l, m, p), (c, d, f, j, l, n, p), (c, d, f, j, l, o, p), (c, d, f, k, l, m, p), (c, d, f, k, l, n, p), (c, d, f, k, l, o, p), (c, d, g, j, l, m, p), (c, d, g, j, l, n, p), (c, d, g, j, l, o, p), (c, d, g, k, l, m, p), (c, d, g, k, l, n, p), (c, d, g, k, l, o, p), (c, e, f, j, l, m, p), (c, e, f, j, l, n, p), (c, e, f, j, l, o, p), (c, e, f, k, l, m, p), (c, e, f, k, l, n, p), (c, e, f, k, l, o, p), (c, e, g, j, l, m, p), (c, e, g, j, l, n, p), (c, e, g, j, l, o, p), (c, e, g, k, l, m, p), (c, e, g, k, l, n, p), または(c, e, g, k, l, o, p)である場合が好ましい、
(R1, R2, R3, R4, R5, (X1, X2, X3), Y)が、(a, d, f, j, l, m, q), (a, d, f, j, l, m, r), (a, d, f, j, l, n, q), (a, d, f, j, l, n, r), (a, d, f, j, l, o, q), (a, d, f, j, l, o, r), (a, d, f, k, l, m, q), (a, d, f, k, l, m, r), (a, d, f, k, l, n, q), (a, d, f, k, l, n, r), (a, d, f, k, l, o, q), (a, d, f, k, l, o, r), (a, d, g, j, l, m, q), (a, d, g, j, l, m, r), (a, d, g, j, l, n, q), (a, d, g, j, l, n, r), (a, d, g, j, l, o, q), (a, d, g, j, l, o, r), (a, d, g, k, l, m, q), (a, d, g, k, l, m, r), (a, d, g, k, l, n, q), (a, d, g, k, l, n, r), (a, d, g, k, l, o, q), (a, d, g, k, l, o, r), (a, e, f, j, l, m, q), (a, e, f, j, l, m, r), (a, e, f, j, l, n, q), (a, e, f, j, l, n, r), (a, e, f, j, l, o, q), (a, e, f, j, l, o, r), (a, e, f, k, l, m, q), (a, e, f, k, l, m, r), (a, e, f, k, l, n, q), (a, e, f, k, l, n, r), (a, e, f, k, l, o, q), (a, e, f, k, l, o, r), (a, e, g, j, l, m, q), (a, e, g, j, l, m, r), (a, e, g, j, l, n, q), (a, e, g, j, l, n, r), (a, e, g, j, l, o, q), (a, e, g, j, l, o, r), (a, e, g, k, l, m, q), (a, e, g, k, l, m, r), (a, e, g, k, l, n, q), (a, e, g, k, l, n, r), (a, e, g, k, l, o, q), (a, e, g, k, l, o, r), (b, d, f, j, l, m, q), (b, d, f, j, l, m, r), (b, d, f, j, l, n, q), (b, d, f, j, l, n, r), (b, d, f, j, l, o, q), (b, d, f, j, l, o, r), (b, d, f, k, l, m, q), (b, d, f, k, l, m, r), (b, d, f, k, l, n, q), (b, d, f, k, l, n, r), (b, d, f, k, l, o, q), (b, d, f, k, l, o, r), (b, d, g, j, l, m, q), (b, d, g, j, l, m, r), (b, d, g, j, l, n, q), (b, d, g, j, l, n, r), (b, d, g, j, l, o, q), (b, d, g, j, l, o, r), (b, d, g, k, l, m, q), (b, d, g, k, l, m, r), (b, d, g, k, l, n, q), (b, d, g, k, l, n, r), (b, d, g, k, l, o, q), (b, d, g, k, l, o, r), (b, e, f, j, l, m, q), (b, e, f, j, l, m, r), (b, e, f, j, l, n, q), (b, e, f, j, l, n, r), (b, e, f, j, l, o, q), (b, e, f, j, l, o, r), (b, e, f, k, l, m, q), (b, e, f, k, l, m, r), (b, e, f, k, l, n, q), (b, e, f, k, l, n, r), (b, e, f, k, l, o, q), (b, e, f, k, l, o, r), (b, e, g, j, l, m, q), (b, e, g, j, l, m, r), (b, e, g, j, l, n, q), (b, e, g, j, l, n, r), (b, e, g, j, l, o, q), (b, e, g, j, l, o, r), (b, e, g, k, l, m, q), (b, e, g, k, l, m, r), (b, e, g, k, l, n, q), (b, e, g, k, l, n, r), (b, e, g, k, l, o, q), (b, e, g, k, l, o, r), (c, d, f, j, l, m, q), (c, d, f, j, l, m, r), (c, d, f, j, l, n, q), (c, d, f, j, l, n, r), (c, d, f, j, l, o, q), (c, d, f, j, l, o, r), (c, d, f, k, l, m, q), (c, d, f, k, l, m, r), (c, d, f, k, l, n, q), (c, d, f, k, l, n, r), (c, d, f, k, l, o, q), (c, d, f, k, l, o, r), (c, d, g, j, l, m, q), (c, d, g, j, l, m, r), (c, d, g, j, l, n, q), (c, d, g, j, l, n, r), (c, d, g, j, l, o, q), (c, d, g, j, l, o, r), (c, d, g, k, l, m, q), (c, d, g, k, l, m, r), (c, d, g, k, l, n, q), (c, d, g, k, l, n, r), (c, d, g, k, l, o, q), (c, d, g, k, l, o, r), (c, e, f, j, l, m, q), (c, e, f, j, l, m, r), (c, e, f, j, l, n, q), (c, e, f, j, l, n, r), (c, e, f, j, l, o, q), (c, e, f, j, l, o, r), (c, e, f, k, l, m, q), (c, e, f, k, l, m, r), (c, e, f, k, l, n, q), (c, e, f, k, l, n, r), (c, e, f, k, l, o, q), (c, e, f, k, l, o, r), (c, e, g, j, l, m, q), (c, e, g, j, l, m, r), (c, e, g, j, l, n, q), (c, e, g, j, l, n, r), (c, e, g, j, l, o, q), (c, e, g, j, l, o, r), (c, e, g, k, l, m, q), (c, e, g, k, l, m, r), (c, e, g, k, l, n, q), (c, e, g, k, l, n, r), (c, e, g, k, l, o, q),または(c, e, g, k, l, o, r)である場合が好ましい、
(R1, (R2-R3), R4, R5, (X1, X2, X3)が、(Y, Z)), (a, h, j, l, m, p), (a, h, j, l, n, p), (a, h, j, l, o, p), (a, h, k, l, m, p), (a, h, k, l, n, p), (a, h, k, l, o, p), (a, i, j, l, m, p), (a, i, j, l, n, p), (a, i, j, l, o, p), (a, i, k, l, m, p), (a, i, k, l, n, p), (a, i, k, l, o, p), (b, h, j, l, m, p), (b, h, j, l, n, p), (b, h, j, l, o, p), (b, h, k, l, m, p), (b, h, k, l, n, p), (b, h, k, l, o, p), (b, i, j, l, m, p), (b, i, j, l, n, p), (b, i, j, l, o, p), (b, i, k, l, m, p), (b, i, k, l, n, p), (b, i, k, l, o, p), (c, h, j, l, m, p), (c, h, j, l, n, p), (c, h, j, l, o, p), (c, h, k, l, m, p), (c, h, k, l, n, p), (c, h, k, l, o, p), (c, i, j, l, m, p), (c, i, j, l, n, p), (c, i, j, l, o, p), (c, i, k, l, m, p), (c, i, k, l, n, p),または(c, i, k, l, o, p)である場合が好ましい、あるいは
(R1, (R2-R3), R4, R5, (X1, X2, X3), Y)が、(a, h, j, l, m, q), (a, h, j, l, m, r), (a, h, j, l, n, q), (a, h, j, l, n, r), (a, h, j, l, o, q), (a, h, j, l, o, r), (a, h, k, l, m, q), (a, h, k, l, m, r), (a, h, k, l, n, q), (a, h, k, l, n, r), (a, h, k, l, o, q), (a, h, k, l, o, r), (a, i, j, l, m, q), (a, i, j, l, m, r), (a, i, j, l, n, q), (a, i, j, l, n, r), (a, i, j, l, o, q), (a, i, j, l, o, r), (a, i, k, l, m, q), (a, i, k, l, m, r), (a, i, k, l, n, q), (a, i, k, l, n, r), (a, i, k, l, o, q), (a, i, k, l, o, r), (b, h, j, l, m, q), (b, h, j, l, m, r), (b, h, j, l, n, q), (b, h, j, l, n, r), (b, h, j, l, o, q), (b, h, j, l, o, r), (b, h, k, l, m, q), (b, h, k, l, m, r), (b, h, k, l, n, q), (b, h, k, l, n, r), (b, h, k, l, o, q), (b, h, k, l, o, r), (b, i, j, l, m, q), (b, i, j, l, m, r), (b, i, j, l, n, q), (b, i, j, l, n, r), (b, i, j, l, o, q), (b, i, j, l, o, r), (b, i, k, l, m, q), (b, i, k, l, m, r), (b, i, k, l, n, q), (b, i, k, l, n, r), (b, i, k, l, o, q), (b, i, k, l, o, r), (c, h, j, l, m, q), (c, h, j, l, m, r), (c, h, j, l, n, q), (c, h, j, l, n, r), (c, h, j, l, o, q), (c, h, j, l, o, r), (c, h, k, l, m, q), (c, h, k, l, m, r), (c, h, k, l, n, q), (c, h, k, l, n, r), (c, h, k, l, o, q), (c, h, k, l, o, r), (c, i, j, l, m, q), (c, i, j, l, m, r), (c, i, j, l, n, q), (c, i, j, l, n, r), (c, i, j, l, o, q), (c, i, j, l, o, r), (c, i, k, l, m, q), (c, i, k, l, m, r), (c, i, k, l, n, q), (c, i, k, l, n, r), (c, i, k, l, o, q),または(c, i, k, l, o, r)である場合が好ましい。
【００１３】
また、一般式（ＩＩ）において、以下に示す部分構造Ａおよび部分構造Ｂの可能な組合せの化合物が好ましい。
【化３１】
2008156366.tif 000032
【化３２】
2008156366.tif 000033
【００１４】
具体的には、（部分構造Ａ、部分構造Ｂ）が、(A-1, N-1), (A-1, Q-1), (A-1, Q-2), (A-1, Q-3), (A-1, Q-4), (A-1, R-1), (A-1, R-2), (A-1, S-1), (A-1, S-2), (A-1, S-3), (A-1, S-4), (A-1, T-1), (A-1, T-2), (A-1, T-3), (A-1, T-4), (A-1, T-5), (A-1, U-1), (A-1, U-2), (A-1, V-1), (A-1, W-1), (A-1, X-1), (A-1, X-2), (A-1, X-3), (A-1, X-4), (A-1, Y-1), (A-1, Z-1), (A-1, Z-2), (A-2, N-1), (A-2, Q-1), (A-2, Q-2), (A-2, Q-3), (A-2, Q-4), (A-2, R-1), (A-2, R-2), (A-2, S-1), (A-2, S-2), (A-2, S-3), (A-2, S-4), (A-2, T-1), (A-2, T-2), (A-2, T-3), (A-2, T-4), (A-2, T-5), (A-2, U-1), (A-2, U-2), (A-2, V-1), (A-2, W-1), (A-2, X-1), (A-2, X-2), (A-2, X-3), (A-2, X-4), (A-2, Y-1), (A-2, Z-1), (A-2, Z-2), (A-3, N-1), (A-3, Q-1), (A-3, Q-2), (A-3, Q-3), (A-3, Q-4), (A-3, R-1), (A-3, R-2), (A-3, S-1), (A-3, S-2), (A-3, S-3), (A-3, S-4), (A-3, T-1), (A-3, T-2), (A-3, T-3), (A-3, T-4), (A-3, T-5), (A-3, U-1), (A-3, U-2), (A-3, V-1), (A-3, W-1), (A-3, X-1), (A-3, X-2), (A-3, X-3), (A-3, X-4), (A-3, Y-1), (A-3, Z-1), (A-3, Z-2), (A-4, N-1), (A-4, Q-1), (A-4, Q-2), (A-4, Q-3), (A-4, Q-4), (A-4, R-1), (A-4, R-2), (A-4, S-1), (A-4, S-2), (A-4, S-3), (A-4, S-4), (A-4, T-1), (A-4, T-2), (A-4, T-3), (A-4, T-4), (A-4, T-5), (A-4, U-1), (A-4, U-2), (A-4, V-1), (A-4, W-1), (A-4, X-1), (A-4, X-2), (A-4, X-3), (A-4, X-4), (A-4, Y-1), (A-4, Z-1), (A-4, Z-2), (A-5, N-1), (A-5, Q-1), (A-5, Q-2), (A-5, Q-3), (A-5, Q-4), (A-5, R-1), (A-5, R-2), (A-5, S-1), (A-5, S-2), (A-5, S-3), (A-5, S-4), (A-5, T-1), (A-5, T-2), (A-5, T-3), (A-5, T-4), (A-5, T-5), (A-5, U-1), (A-5, U-2), (A-5, V-1), (A-5, W-1), (A-5, X-1), (A-5, X-2), (A-5, X-3), (A-5, X-4), (A-5, Y-1), (A-5, Z-1), (A-5, Z-2), (A-6, N-1), (A-6, Q-1), (A-6, Q-2), (A-6, Q-3), (A-6, Q-4), (A-6, R-1), (A-6, R-2), (A-6, S-1), (A-6, S-2), (A-6, S-3), (A-6, S-4), (A-6, T-1), (A-6, T-2), (A-6, T-3), (A-6, T-4), (A-6, T-5), (A-6, U-1), (A-6, U-2), (A-6, V-1), (A-6, W-1), (A-6, X-1), (A-6, X-2), (A-6, X-3), (A-6, X-4), (A-6, Y-1), (A-6, Z-1), (A-6, Z-2), (A-7, N-1), (A-7, Q-1), (A-7, Q-2), (A-7, Q-3), (A-7, Q-4), (A-7, R-1), (A-7, R-2), (A-7, S-1), (A-7, S-2), (A-7, S-3), (A-7, S-4), (A-7, T-1), (A-7, T-2), (A-7, T-3), (A-7, T-4), (A-7, T-5), (A-7, U-1), (A-7, U-2), (A-7, V-1), (A-7, W-1), (A-7, X-1), (A-7, X-2), (A-7, X-3), (A-7, X-4), (A-7, Y-1), (A-7, Z-1), (A-7, Z-2), (A-8, N-1), (A-8, Q-1), (A-8, Q-2), (A-8, Q-3), (A-8, Q-4), (A-8, R-1), (A-8, R-2), (A-8, S-1), (A-8, S-2), (A-8, S-3), (A-8, S-4), (A-8, T-1), (A-8, T-2), (A-8, T-3), (A-8, T-4), (A-8, T-5), (A-8, U-1), (A-8, U-2), (A-8, V-1), (A-8, W-1), (A-8, X-1), (A-8, X-2), (A-8, X-3), (A-8, X-4), (A-8, Y-1), (A-8, Z-1), (A-8, Z-2), (A-9, N-1), (A-9, Q-1), (A-9, Q-2), (A-9, Q-3), (A-9, Q-4), (A-9, R-1), (A-9, R-2), (A-9, S-1), (A-9, S-2), (A-9, S-3), (A-9, S-4), (A-9, T-1), (A-9, T-2), (A-9, T-3), (A-9, T-4), (A-9, T-5), (A-9, U-1), (A-9, U-2), (A-9, V-1), (A-9, W-1), (A-9, X-1), (A-9, X-2), (A-9, X-3), (A-9, X-4), (A-9, Y-1), (A-9, Z-1), (A-9, Z-2), (B-1, N-1), (B-1, Q-1), (B-1, Q-2), (B-1, Q-3), (B-1, Q-4), (B-1, R-1), (B-1, R-2), (B-1, S-1), (B-1, S-2), (B-1, S-3), (B-1, S-4), (B-1, T-1), (B-1, T-2), (B-1, T-3), (B-1, T-4), (B-1, T-5), (B-1, U-1), (B-1, U-2), (B-1, V-1), (B-1, W-1), (B-1, X-1), (B-1, X-2), (B-1, X-3), (B-1, X-4), (B-1, Y-1), (B-1, Z-1), (B-1, Z-2), (B-2, N-1), (B-2, Q-1), (B-2, Q-2), (B-2, Q-3), (B-2, Q-4), (B-2, R-1), (B-2, R-2), (B-2, S-1), (B-2, S-2), (B-2, S-3), (B-2, S-4), (B-2, T-1), (B-2, T-2), (B-2, T-3), (B-2, T-4), (B-2, T-5), (B-2, U-1), (B-2, U-2), (B-2, V-1), (B-2, W-1), (B-2, X-1), (B-2, X-2), (B-2, X-3), (B-2, X-4), (B-2, Y-1), (B-2, Z-1), (B-2, Z-2), (B-3, N-1), (B-3, Q-1), (B-3, Q-2), (B-3, Q-3), (B-3, Q-4), (B-3, R-1), (B-3, R-2), (B-3, S-1), (B-3, S-2), (B-3, S-3), (B-3, S-4), (B-3, T-1), (B-3, T-2), (B-3, T-3), (B-3, T-4), (B-3, T-5), (B-3, U-1), (B-3, U-2), (B-3, V-1), (B-3, W-1), (B-3, X-1), (B-3, X-2), (B-3, X-3), (B-3, X-4), (B-3, Y-1), (B-3, Z-1), (B-3, Z-2), (B-4, N-1), (B-4, Q-1), (B-4, Q-2), (B-4, Q-3), (B-4, Q-4), (B-4, R-1), (B-4, R-2), (B-4, S-1), (B-4, S-2), (B-4, S-3), (B-4, S-4), (B-4, T-1), (B-4, T-2), (B-4, T-3), (B-4, T-4), (B-4, T-5), (B-4, U-1), (B-4, U-2), (B-4, V-1), (B-4, W-1), (B-4, X-1), (B-4, X-2), (B-4, X-3), (B-4, X-4), (B-4, Y-1), (B-4, Z-1), (B-4, Z-2), (B-5, N-1), (B-5, Q-1), (B-5, Q-2), (B-5, Q-3), (B-5, Q-4), (B-5, R-1), (B-5, R-2), (B-5, S-1), (B-5, S-2), (B-5, S-3), (B-5, S-4), (B-5, T-1), (B-5, T-2), (B-5, T-3), (B-5, T-4), (B-5, T-5), (B-5, U-1), (B-5, U-2), (B-5, V-1), (B-5, W-1), (B-5, X-1), (B-5, X-2), (B-5, X-3), (B-5, X-4), (B-5, Y-1), (B-5, Z-1), (B-5, Z-2), (B-6, N-1), (B-6, Q-1), (B-6, Q-2), (B-6, Q-3), (B-6, Q-4), (B-6, R-1), (B-6, R-2), (B-6, S-1), (B-6, S-2), (B-6, S-3), (B-6, S-4), (B-6, T-1), (B-6, T-2), (B-6, T-3), (B-6, T-4), (B-6, T-5), (B-6, U-1), (B-6, U-2), (B-6, V-1), (B-6, W-1), (B-6, X-1), (B-6, X-2), (B-6, X-3), (B-6, X-4), (B-6, Y-1), (B-6, Z-1), (B-6, Z-2), (B-7, N-1), (B-7, Q-1), (B-7, Q-2), (B-7, Q-3), (B-7, Q-4), (B-7, R-1), (B-7, R-2), (B-7, S-1), (B-7, S-2), (B-7, S-3), (B-7, S-4), (B-7, T-1), (B-7, T-2), (B-7, T-3), (B-7, T-4), (B-7, T-5), (B-7, U-1), (B-7, U-2), (B-7, V-1), (B-7, W-1), (B-7, X-1), (B-7, X-2), (B-7, X-3), (B-7, X-4), (B-7, Y-1), (B-7, Z-1), (B-7, Z-2), (B-8, N-1), (B-8, Q-1), (B-8, Q-2), (B-8, Q-3), (B-8, Q-4), (B-8, R-1), (B-8, R-2), (B-8, S-1), (B-8, S-2), (B-8, S-3), (B-8, S-4), (B-8, T-1), (B-8, T-2), (B-8, T-3), (B-8, T-4), (B-8, T-5), (B-8, U-1), (B-8, U-2), (B-8, V-1), (B-8, W-1), (B-8, X-1), (B-8, X-2), (B-8, X-3), (B-8, X-4), (B-8, Y-1), (B-8, Z-1), (B-8, Z-2), (B-9, N-1), (B-9, Q-1), (B-9, Q-2), (B-9, Q-3), (B-9, Q-4), (B-9, R-1), (B-9, R-2), (B-9, S-1), (B-9, S-2), (B-9, S-3), (B-9, S-4), (B-9, T-1), (B-9, T-2), (B-9, T-3), (B-9, T-4), (B-9, T-5), (B-9, U-1), (B-9, U-2), (B-9, V-1), (B-9, W-1), (B-9, X-1), (B-9, X-2), (B-9, X-3), (B-9, X-4), (B-9, Y-1), (B-9, Z-1), (B-9, Z-2), (C-1, N-1), (C-1, Q-1), (C-1, Q-2), (C-1, Q-3), (C-1, Q-4), (C-1, R-1), (C-1, R-2), (C-1, S-1), (C-1, S-2), (C-1, S-3), (C-1, S-4), (C-1, T-1), (C-1, T-2), (C-1, T-3), (C-1, T-4), (C-1, T-5), (C-1, U-1), (C-1, U-2), (C-1, V-1), (C-1, W-1), (C-1, X-1), (C-1, X-2), (C-1, X-3), (C-1, X-4), (C-1, Y-1), (C-1, Z-1), (C-1, Z-2), (C-5, N-1), (C-5, Q-1), (C-5, Q-2), (C-5, Q-3), (C-5, Q-4), (C-5, R-1), (C-5, R-2), (C-5, S-1), (C-5, S-2), (C-5, S-3), (C-5, S-4), (C-5, T-1), (C-5, T-2), (C-5, T-3), (C-5, T-4), (C-5, T-5), (C-5, U-1), (C-5, U-2), (C-5, V-1), (C-5, W-1), (C-5, X-1), (C-5, X-2), (C-5, X-3), (C-5, X-4), (C-5, Y-1), (C-5, Z-1), (C-5, Z-2), (C-6, N-1), (C-6, Q-1), (C-6, Q-2), (C-6, Q-3), (C-6, Q-4), (C-6, R-1), (C-6, R-2), (C-6, S-1), (C-6, S-2), (C-6, S-3), (C-6, S-4), (C-6, T-1), (C-6, T-2), (C-6, T-3), (C-6, T-4), (C-6, T-5), (C-6, U-1), (C-6, U-2), (C-6, V-1), (C-6, W-1), (C-6, X-1), (C-6, X-2), (C-6, X-3), (C-6, X-4), (C-6, Y-1), (C-6, Z-1), (C-6, Z-2), (C-7, N-1), (C-7, Q-1), (C-7, Q-2), (C-7, Q-3), (C-7, Q-4), (C-7, R-1), (C-7, R-2), (C-7, S-1), (C-7, S-2), (C-7, S-3), (C-7, S-4), (C-7, T-1), (C-7, T-2), (C-7, T-3), (C-7, T-4), (C-7, T-5), (C-7, U-1), (C-7, U-2), (C-7, V-1), (C-7, W-1), (C-7, X-1), (C-7, X-2), (C-7, X-3), (C-7, X-4), (C-7, Y-1), (C-7, Z-1), (C-7, Z-2), (D-6, N-1), (D-6, Q-1), (D-6, Q-2), (D-6, Q-3), (D-6, Q-4), (D-6, R-1), (D-6, R-2), (D-6, S-1), (D-6, S-2), (D-6, S-3), (D-6, S-4), (D-6, T-1), (D-6, T-2), (D-6, T-3), (D-6, T-4), (D-6, T-5), (D-6, U-1), (D-6, U-2), (D-6, V-1), (D-6, W-1), (D-6, X-1), (D-6, X-2), (D-6, X-3), (D-6, X-4), (D-6, Y-1), (D-6, Z-1), (D-6, Z-2), (D-7, N-1), (D-7, Q-1), (D-7, Q-2), (D-7, Q-3), (D-7, Q-4), (D-7, R-1), (D-7, R-2), (D-7, S-1), (D-7, S-2), (D-7, S-3), (D-7, S-4), (D-7, T-1), (D-7, T-2), (D-7, T-3), (D-7, T-4), (D-7, T-5), (D-7, U-1), (D-7, U-2), (D-7, V-1), (D-7, W-1), (D-7, X-1), (D-7, X-2), (D-7, X-3), (D-7, X-4), (D-7, Y-1), (D-7, Z-1), (D-7, Z-2), (E-1, N-1), (E-1, Q-1), (E-1, Q-2), (E-1, Q-3), (E-1, Q-4), (E-1, R-1), (E-1, R-2), (E-1, S-1), (E-1, S-2), (E-1, S-3), (E-1, S-4), (E-1, T-1), (E-1, T-2), (E-1, T-3), (E-1, T-4), (E-1, T-5), (E-1, U-1), (E-1, U-2), (E-1, V-1), (E-1, W-1), (E-1, X-1), (E-1, X-2), (E-1, X-3), (E-1, X-4), (E-1, Y-1), (E-1, Z-1), (E-1, Z-2), (B-11, N-1), (B-11, Q-1), (B-11, Q-2), (B-11, Q-3), (B-11, Q-4), (B-11, R-1), (B-11, R-2), (B-11, S-1), (B-11, S-2), (B-11, S-3), (B-11, S-4), (B-11, T-1), (B-11, T-2), (B-11, T-3), (B-11, T-4), (B-11, T-5), (B-11, U-1), (B-11, U-2), (B-11, V-1), (B-11, W-1), (B-11, X-1), (B-11, X-2), (B-11, X-3), (B-11, X-4), (B-11, Y-1), (B-11, Z-1), (B-11, Z-2), (B-12, N-1), (B-12, Q-1), (B-12, Q-2), (B-12, Q-3), (B-12, Q-4), (B-12, R-1), (B-12, R-2), (B-12, S-1), (B-12, S-2), (B-12, S-3), (B-12, S-4), (B-12, T-1), (B-12, T-2), (B-12, T-3), (B-12, T-4), (B-12, T-5), (B-12, U-1), (B-12, U-2), (B-12, V-1), (B-12, W-1), (B-12, X-1), (B-12, X-2), (B-12, X-3), (B-12, X-4), (B-12, Y-1), (B-12, Z-1), (B-12, Z-2), (B-13, N-1), (B-13, Q-1), (B-13, Q-2), (B-13, Q-3), (B-13, Q-4), (B-13, R-1), (B-13, R-2), (B-13, S-1), (B-13, S-2), (B-13, S-3), (B-13, S-4), (B-13, T-1), (B-13, T-2), (B-13, T-3), (B-13, T-4), (B-13, T-5), (B-13, U-1), (B-13, U-2), (B-13, V-1), (B-13, W-1), (B-13, X-1), (B-13, X-2), (B-13, X-3), (B-13, X-4), (B-13, Y-1), (B-13, Z-1), または(B-13, Z-2)である化合物が好ましい。
【００１５】
好ましい化合物を以下に例示する。
（１）３-メチル-２-｛［２-オキソ-１-（２-オキソ-エチル）-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-酪酸メチルエステル
（２）５-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-吉草酸
（３）（Ｅ）-３-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-４-ヘキセン酸
（４）２-｛［５，６-ジメチル-１-（２-モルフォリン-４-イル-エチル）-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸メチルエステル
（５）１-［（１-シクロヘキシルメチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸
（６）｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-アセトキシ｝-（２，２-ジメチル-［１，３］ジオキソラン-４-イル）-酢酸メチルエステル
（７）２-［（１-ブチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-４-メチルスルファニル-酪酸メチルエステル
（８）４-｛［２-オキソ-１-（テトラヒドロ-フラン-２-イルメチル）-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（９）１-［（１-シクロヘキシルメチル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸
（１０）２-｛［１-（４-シアノ-ベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-シクロヘキサンカルボン酸
（１１）２-｛［１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３，３-ジメチル-酪酸
（１２）｛［１-（２-メトキシ-エチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸
（１３）２-｛［１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸
（１４）４-｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオニル｝-１，１-ジメチル-ピペラジン-１-イウム
（１５）３-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-４，４，４-トリフルオロ-酪酸
（１６）（｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオニル｝-メチル-アミノ）-酢酸
（１７）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロペンタ-１-エン-カルボン酸
（１８）１-｛［６-エチル-１-（４-フルオロベンジル）-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-シクロヘキサンカルボン酸
（１９）｛［１-（４-シアノ-ブチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸
（２０）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 １，１-ジメチル-２-オキソ-２-［Ｎ’-カルバモイルヒドラジノ］-エチル｝-アミド
（２１）［（１-シクロヘキシルメチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸
（２２）｛［１-（２-クロロ-ベンジル）-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（２３）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１-メチル-１-［（ピリジン-３-カルボチオイル）-カルバモイル］-エチル｝-アミド
（２４）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 ２-フェニル-［１，３］ジオキサン-５-イル エステル
（２５）ビフェニル-４-イル-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸メチルエステル
（２６）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-フェニル-プロピオン酸
（２７）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸
（２８）｛［１-（２-シアノ-エチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸 
（２９）１-［（１-ブチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸
（３０）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-コハク酸ジメチルエステル
（３１）４-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸
（３２）１-｛［１-（１-エチル-ピロリジン-２-２-イルメチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（３３）２-［（１-ベンゾ［１，３］ジオキソール-５-イルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸
（３４）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸（１-｛［２-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-エチル］-メチルカルバモイル｝-１-メチル-エチル）-アミド
（３５）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１-［２-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-エチルカルバモイル］-１-メチル-エチル｝-アミド
（３６）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３，３-ジメチル-酪酸
（３７）｛［１-（４-メトキシベンジル）-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（３８）２-［（１-ブチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（３９）１-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロプロパンカルボン酸
（４０）２-［（１-ブチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロペンタンカルボン酸エチルエステル
（４１）２-［（１-ブチル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸
（４２）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸
（４３）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-ペンタン二酸 ジエチルエステル
（４４）［（１-ブチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸メチルエステル
（４５）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸
（４６）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
（４７）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-メチル-１-（モルフォリン-４-イルカルバモイル）-エチル］-アミド
（４８）｛［６-エチル-１-（４-フルオロ-ベンジル）-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸
（４９）２-｛［１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸
（５０）｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸
（５１）［（１-ブチル-２-オキソ-２，５，６，７，８，９-ヘキサヒドロキノリン-１Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸メチルエステル
（５２）｛［１-（３-クロロ-ベンジル）-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（５３）｛［１-（４-シアノ-ベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸
（５４）（ベンジル-｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-エチル｝-アミノ）-酢酸メチルエステル
（５５）３-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-３-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
（５６）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１-［２-（４-メトキシ-フェニル）-エチルカルバモイル］-１-メチル-エチル｝-アミド
（５７）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（２-ベンゾ［１，３］ジオキソール-５-イル-エチルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（５８）［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０，１１，１２-デカヒドロシクロデカ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸
（５９）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-（４-メトキシ-フェニル）-酢酸メチルエステル
（６０）２-｛［１-（３-メトキシカルボニアミノ-プロピル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル
（６１）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （１-メチル-１-チオベンゾイルカルバモイル-エチル）-アミド
（６２）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１，１-ジメチル-２-オキソ-２-［（ピリジン-２-カルボニル）-アミノ］-エチル｝-アミド
（６３）２-｛［１-（１-エチル-ピロリジン-２-２-イルメチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸メチルエステル
（６４）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛２-［４-（２-ヒドロキシ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル｝-アミド
（６５）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-（４-ヒドロキシ-フェニル）-酢酸メチルエステル
（６６）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-（４-ヒドロキシ-フェニル）-酢酸
（６７）｛［１-（２-メトキシ-エチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（６８）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-デカヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸 ２-ピリジン-２-イル-エチルエステル
（６９）１-｛［１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-シクロヘキサンカルボン酸
（７０）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-メチル-１-（メチルカルバモイルメチル-カルバモイル）-エチル］-アミド
（７１）２-［（１-ヘプチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（７２）｛［５，６-ジメチル-２-オキソ-１-（４-トリフルオロメチル-ベンジル）-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（７３）２-｛［１-（３-アセチルアミノ-プロピル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル
（７４）２-｛［１-（３-メトキシカルボニアミノ-プロピル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（７５）｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-エチルアミノ｝-酢酸メチルエステル
（７６）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-４-メチル-チアゾール-５-カルボン酸
（７７）４-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２，２-ジメチル-酪酸
（７８）２-［（１-ブチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（７９）｛［１-（４-フルオロベンジル）-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸
（８０）ベンジル-（２-｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオニルオキシ｝-エチル）-ジメチル-アンモニウム
（８１）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （２-ベンゼンスルフォニルヒドラジノ-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル）-アミド
（８２）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１，１-ジメチル-２-オキソ-２-［Ｎ’-（ピリジン-３-カルボニル）-ヒドラジノ］-エチル｝-アミド
（８３）３，３-ジメチル-２-｛［２-オキソ-１-（テトラヒドロフラン-２-イルメチル）-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-酪酸
（８４）［（１-ブチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸メチルエステル
（８５）｛［１-（３-メタンスルホニルプロピル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（８６）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸 ２-モルフォリン-４-イル-エチルエステル
（８７）｛［１-（３-シアノ-プロピル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸
（８８）ジブチル-（２-｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオニルオキシ｝-エチル）-メチル-アンモニウム; ヨージド
（８９）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［２-（４-イソブチリル-ピペラジン-１-イル）-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル］-アミド
（９０）４，４，４-トリフルオロ-３-｛［１-（４-フルオロ-ベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-酪酸
（９１）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-４，４-ジメチル-吉草酸
（９２）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （２-メタンスルホニル１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル）-アミド
（９３）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，５，７，８-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラノ［４，３-b］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（９４）｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオニルアミノ｝-酢酸メチルエステル
（９５）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-メチル-１-（２-モルフォリン-４-イル-エチルカルバモイル）-エチル］-アミド
（９６）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（２-ヒドロキシ-１，１-ビス-ヒドロキシメチル-エチルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（９７）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 １，１-ジメチル-２-オキソ-２-［Ｎ’-イソプロピルカルバモイルヒドラジノ］-エチル｝-アミド
（９８）｛［６-エチル-１-（４-フルオロベンジル）-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-チオフェン-２-イル-酢酸
（９９）［（１-フラン-２-イルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸メチルエステル
（１００）ベンゾフラン-２-イル-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸メチルエステル
【００１６】
（１０１）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 ２-カルバゾール-９-イル-エチルエステル
（１０２）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１，１-ジメチル-２-オキソ-２-（３-プロピルカルバモイル-ピペリジン-１-イル）-エチル］-アミド
（１０３）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１-［（イミノ-ウレイド-メチル）-カルバモイル］-１-メチル-エチル｝-アミド
（１０４）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１-［ビス-（２-ヒドロキシ-エチル）-カルバモイル］-１-メチル-エチル｝-アミド
（１０５）３-［（１-ブチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
（１０６）｛［１-（２-シアノ-エチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（１０７）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸 ２-（２-オキソ-ピロリジン-１-イル）-エチルエステル
（１０８）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸 ２-アセチルアミノ-エチルエステル
（１０９）（１-｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオニル｝-ピペリジン-４-イル）-カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル
（１１０）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［２-（３-ブチルカルバモイル-ピペリジン-１-イル）-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル］-アミド
（１１１）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-ナフタレン-１-イル-酢酸
（１１２）（４-｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオニルオキシ｝-ブチル）-トリメチル-アンモニウム ヨージド
（１１３）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（２-カルバモイル-エチルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（１１４）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［２-（４-メタンスルホニルピペラジン-１-イル）-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル］-アミド
（１１５）［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸メチルエステル
（１１６）［（１-イソブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸メチルエステル
（１１７）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-（２-メトキシ-フェニル）-酢酸 
（１１８）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロペンタ-１-エンカルボン酸エチルエステル
（１１９）４-｛［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-メチル｝-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（１２０）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１-メチル-１-［１-（プロパン-２-スルフォニル）-ピペリジン-４-イルカルバモイル］-エチル｝-アミド
（１２１）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 １，１-ジメチル-２-オキソ-２-［（ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-エチル｝-アミド
（１２２）｛［２-オキソ-１-（４-トリフルオロメチル-ベンジル）-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（１２３）２-｛［１-（１-エチル-ピロリジン-２-２-イルメチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸メチルエステル
（１２４）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 フェニルカルバモイルオキシメチルエステル
（１２５）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （２-ベンゾイルアミノ-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル）-アミド
（１２６）［（１-ブチル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキシル-酢酸メチルエステル
（１２７）２-［（５，６-ジメチル-２-オキソ-１-ピリジン-４-イルメチル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（１２８）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （２-イソプロピルスルフォニルヒドラジノ-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル）-アミド
（１２９）｛［１-（４-メチル-ベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（１３０）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［２-（３-カルバモイル-ピペリジン-１-イル）-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル］-アミド
（１３１）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （２-メタンスルホニルヒドラジノ-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル）-アミド
（１３２）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸［２-（４-アセチルピペラジン-１-イル-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル］アミド
（１３３）２-［（１-ブチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-４-メチル-吉草酸メチルエステル
（１３４）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （１-カルバモイル-１-メチル-エチル）-アミド
（１３５）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 １，１-ジメチル-２-オキソ-２-［Ｎ’-（チオフェン-２-カルボニル）-ヒドラジノ］-エチル｝-アミド
（１３６）｛［１-（３-アセチルアミノ-プロピル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（１３７）４-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-安息香酸メチルエステル
（１３８）６-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-ヘキサン酸メチルエステル
（１３９）（２-｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオニルオキシ｝-エチル）-トリメチル-アンモニウム ヨージド
（１４０）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１-［２-（４-ヒドロキシ-フェニル）-エチルカルバモイル］-１-メチル-エチル｝-アミド
（１４１）２-［（１-ブチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル
（１４２）１-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸
（１４３）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-ナフタレン-１-イル-酢酸メチルエステル
（１４４）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１-［２-（３，４-ジヒドロキシ-フェニル）-エチルカルバモイル］-１-メチル-エチル｝-アミド
（１４５）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-プロピオン酸メチルエステル
（１４６）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１，１-ジメチル-２-オキソ-２-［（ピリジン-４-カルボニル）-アミノ］-エチル｝-アミド
（１４７）｛１-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキシル｝-酢酸
（１４８）１-｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオニル｝-ピペリジン-４-カルボン酸 エチルエステル
（１４９）［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-チオフェン-３-イル-酢酸
（１５０）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（カルバモイルメチル-カルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（１５１）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１，１-ジメチル-２-オキソ-２-［４-（プロパン-２-スルフォニル）-ピペラジン-１-イル］-エチル｝-アミド
（１５２）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （１-メチル-１-チオアセチルカルバモイル-エチル）-アミド
（１５３）（２-｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオニルオキシ｝-エチル）-トリエチル-アンモニウム; ヨージド
（１５４）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸
（１５５）２-｛［２-オキソ-１-（テトラヒドロフラン-２-イル-メチル）-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-シクロヘキサンカルボン酸
（１５６）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-チオフェン-３-イル-酢酸
（１５７）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（４-カルバモイル-フェニルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（１５８）［（１-ブチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸メチルエステル
（１５９）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸 ２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニアミノ-エチルエステル
（１６０）［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-（４-ヒドロキシ-フェニル）-酢酸メチルエステル
（１６１）ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸メチルエステル
（１６２）２-［（１-ブチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-（４-ヒドロキシ-フェニル）-プロピオン酸メチルエステル
（１６３）３-［（１-ブチル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
（１６４）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸 ２-メチルスルファニル-エチルエステル
（１６５）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸 ２-ピロリジン-１-イルエチルエステル
（１６６）４-｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオニル｝-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル
（１６７）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［２-（４-ヒドラジノカルボニル-ピペリジン-１-イル）-１,１-ジメチル-２-オキソ-エチル］-アミド
（１６８）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-（１Ｈ-インドール-２-イル）-プロピオン酸メチルエステル
（１６９）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（シアノメチル-カルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（１７０）２-［（１-ブチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（１７１）｛［１-（４-クロロ-ベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸
（１７２）（３-｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオニルオキシ｝-プロピル）-トリメチル-アンモニウム ヨージド
（１７３）［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸
（１７４）ブチル-（２-｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオニルオキシ｝-エチル）-ジメチル-アンモニウム
（１７５）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［２-（４-メタンスルホニルアミノ-ピペリジン-１-イル）-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル］-アミド
（１７６）
（１７７）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-４-メチルスルファニル-酪酸メチルエステル
（１７８）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１，１-ジメチル-２-（４-メチル-ピペラジン-１-イル）-２-オキソ-エチル］-アミド
（１７９）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （１-メチル-１-フェニルカルバモイル-エチル）-アミド
（１８０）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛２-［４-（３-イソプロピル-ウレイド）-ピペリジン-１-イル］-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル｝-アミド
（１８１）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１，１-ジメチル-２-オキソ-２-［４-（ピペリジン-１-カルボニル）-ピペリジン-１-イル］-エチル｝-アミド
（１８２）２-［（１-ブチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-フェニル-プロピオン酸
（１８３）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-コハク酸ジメチルエステル
（１８４）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-（４-フルオロ-フェニル）-酢酸
（１８５）１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛［（２-ヒドロキシ-エチル）-メチル-カルバモイル］-フェニル-メチル｝-アミド
（１８６）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（４-メタンスルホニルアミノ-フェニルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（１８７）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（１８８）｛［１-（３-シアノ-プロピル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（１８９）２-メチル-２-｛［２-オキソ-１-（２-ピペリジン-１-イル-エチル）-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-プロピオン酸メチルエステル
（１９０）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（１９１）２-メチル-２-｛［２-オキソ-１-（２-オキソ-［１，３］ジオキソラン-４-イルメチル）-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-プロピオン酸メチルエステル
（１９２）［（１-ベンジル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸
（１９３）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （１，１-ジメチル-２-｛４-［メチル-（プロパン-２-スルフォニル）-アミノ］-ピペリジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-アミド
（１９４）３-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-５-メチル-ヘキサン酸
（１９５）２-｛［１-（１-エチル-ピロリジン-２-２-イルメチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-４，４-ジメチル-吉草酸メチルエステル
（１９６）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-エチルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（１９７）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［２-（Ｎ’-ベンゾイル-ヒドラジノ）-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル］-アミド
（１９８）｛［１-（３-メチル-ブチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸
（１９９）吉草酸 ２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオニルオキシメチルエステル
（２００）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［２-（４-カルバモイル-ピペリジン-１-イル）-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル］-アミド
【００１７】
（２０１）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１-［２-（４-ヒドロキシ-３-メトキシ-フェニル）-エチルカルバモイル］-１-メチル-エチル｝-アミド
（２０２）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（２，３-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（２０３）｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-エトキシ｝-酢酸メチルエステル
（２０４）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （１-ヒドラジノカルボニル-１-メチル-エチル）-アミド
（２０５）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１，１-ジメチル-２-オキソ-２-［４-（プロパン-２-スルフォニルアミノ）-ピペリジン-１-イル］-エチル｝-アミド
（２０６）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （１-ベンジルカルバモイル-１-メチル-エチル）-アミド
（２０７）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル
（２０８）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１，１-ジメチル-２-［４-（２-メチル-プロパン-２-スルフォニアミノ）-ピペリジン-１-イル］-２-オキソ-エチル｝-アミド
（２０９）３-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-３-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
（２１０）２-｛［１-（３-アセチルアミノ-プロピル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（２１１）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 １-ジエチルカルバモイルオキシ-エチルエステル
（２１２）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（５-カルバモイル-ピリジン-２-イルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（２１３）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（２-アセチルアミノ-エチルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（２１４）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［２-（４-イソプロピルカルバモイル-ピペラジン-１-イル）-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル］-アミド
（２１５）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（２-ヒドロキシ-エチルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（２１６）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-（２-メトキシ-フェニル）-酢酸メチルエステル
（２１７）１-（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-ピロリジン-２-カルボン酸メチルエステル
（２１８）１-［（１-ブチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（２１９）（｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオニル｝-メチル-アミノ）-酢酸メチルエステル
（２２０）｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸 エチルエステル
（２２１）３-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-プロピオン酸エチルエステル
（２２２）｛［１-（３-メチル-ブチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-チオフェン-２-イル-酢酸
（２２３）［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０，１１，１２-デカヒドロシクロデカ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸
（２２４）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸メチルエステル
（２２５）４-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（２３６）［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸メチルエステル
（２２７）［（１-ブチル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸メチルエステル
（２２８）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フラン-２-イル-酢酸
（２２９）｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-チアゾール-４-イル｝-オキソ-酢酸 エチルエステル
（２３０）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-４-メチル-チアゾール-５-カルボン酸 エチルエステル
（２３１）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-コハク酸ジメチルエステル
（２３２）｛［１-（４-シアノ-ブチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（２３３）２-［（１-ブチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-フェニル酢酸メチルエステル
（２３４）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-４-メチルスルファニル-酪酸メチルエステル
（２３５）３-メチル-２-｛［２-オキソ-１-（２-ピペリジン-１-イル-エチル）-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-酪酸メチルエステル
（２３６）２-｛［２-オキソ-１-（テトラヒドロフラン-２-イルメチル）-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（２３７）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（２３８）３-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-安息香酸エチルエステル
（２３９）２-メチル-２-｛［２-オキソ-１-（テトラヒドロフラン-２-イルメチル）-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-プロピオン酸メチルエステル
（２４０）５-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-吉草酸メチルエステル
（２４１）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，５，７，８-テトラヒドロ-２Ｈ-チオピラノ［４，３-b］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（２４２）２-［（１-ブチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３，３-ジメチル-酪酸 ２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-エチルエステル
（２４３）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 ジエチルカルバモイルオキシメチルエステル
（２４４）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（６-ヒドロキシ-へキシルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（２４５）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-２，５，６，７，８，９-ヘキサヒドロキノリン-１Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸メチルエステル
（２４６）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
（２４７）１-シクロヘキシルメチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸 ｛１-［ビス-（２-ヒドロキシ-エチル）-カルバモイル］-２，２-ジメチル-プロピル｝-アミド
（２４８）２-［（１-アリル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル
（２４９）２-［（１-ブチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（２５０）３-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-プロピオン酸メチルエステル
（２５１）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸 ２，２，２-トリフルオロ-エチルエステル
（２５２）１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛（２-［（２-ヒドロキシ-エチル）-メチル-カルバモイル］-シクロヘキシル｝-アミド
（２５３）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 ２-ジブチルアミノ-エチルエステル
（２５４）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１-［２-（３，４-ビス-ベンジロキシ-フェニル）-エチルカルバモイル］-１-メチル-エチル｝-アミド
（２５５）［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸メチルエステル
（２５６）２-［（１，６-ジブチル-２-オキソ-５-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（２５７）｛［１-（４-シアノ-ベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（２５８）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸 ２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-エチルエステル
（２５９）｛［１-（３-シアノ-プロピル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸
（２６０）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（５-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（２６１）（Ｓ）-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-チオフェン-２-イル-酢酸
（２６２）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-安息香酸メチルエステル
（２６３）４-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酪酸メチルエステル
（２６４）１-シクロヘキシルメチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸 ［１-（２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-エチルカルバモイル）-２，２-ジメチル-プロピル］-アミド
（２６５）｛［１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フラン-２-イル-酢酸
（２６６）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［２-（４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル）-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル］-アミド
（２６７）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 ２-ジエチルアミノ-エチルエステル
（２６８）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１，１-ジメチル-２-（４-メチルカルバモイル-ピペリジン-１-イル）-２-オキソ-エチル］-アミド
（２６９）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-（４-ヒドロキシフェニル）-プロピオン酸メチルエステル
（２７０）２-［（１-ブチル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（２７１）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸
（２７２）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（２７３）２-［（１-［１，３］ジオキサン-２-イルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル酪酸メチルエステル
（２７４）［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０，１１，１２-デカヒドロシクロデカ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸メチルエステル
（２７５）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-（４-ヒドロキシ-フェニル）-酢酸メチルエステル
（２７６）２-｛［１-（３-メタンスルホニルアミノ-プロピル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル
（２７７）１-［（１，６-ジブチル-２-オキソ-５-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（２７８）｛［１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸
（２７９）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-チオフェン-２-イル-酢酸
（２８０）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸［１-（３-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（２８１）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-（４-メトキシフェニル）-酢酸メチルエステル
（２８２）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛２-［４-（２-ヒドロキシ-エチルカルバモイル）-ピペリジン-１-イル］-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル｝-アミド
（２８３）２-［（１-ブチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-吉草酸メチルエステル
（２８４）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５-メトキシ-６-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（２８５）２-［（１-［１，３］ジオキソラン-２-イルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（２８６）２-［（１-ブチル-２-オキソ-２，５，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-［１］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸 メチルエステル
（２８７）｛［１-（４-フルオロベンジル）-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（２８８）１-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（２８９）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 ２-ジメチルアミノ-エチルエステル
（２９０）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 ブチルカルバモイルオキシメチルエステル
（２９１）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 ４-ジメチルアミノ-ブチル エステル
（２９２）２-［（１-ベンゾ［１，３］ジオキソール-５-イルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（２９３）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（１-メタンスルホニルピペリジン-４-イルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（２９４）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（１-ベンゼンスルフォニル-ピペリジン-４-イルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（２９５）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１-［（２，３-ジヒドロキシ-プロピル）-メチル-カルバモイル］-１-メチル-エチル｝-アミド
（２９６）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（２９７）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 １-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-エチルエステル
（２９８）ピペリジン-１-カルボン酸 ２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオニルオキシメチルエステル
（２９９）１-シクロヘキシルメチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸 ［１-（２-ヒドロキシ-エチルカルバモイル）-２，２-ジメチル-プロピル］-アミド
（３００）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-チアゾール-４-イル-プロピオン酸メチルエステル
【００１８】
（３０１）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（３-ヒドロキシ-２，２-ジメチル-プロピルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（３０２）｛［１-（４-クロロ-ベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（３０３）３-メチル-２-｛［２-オキソ-１-（２-ピペリジン-１-イル-エチル）-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-酪酸メチルエステル
（３０４）（４-クロロ-フェニル）-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸メチルエステル
（３０５）｛［１-（４-クロロ-ベンジルル）-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（３０６）２-｛［１-（３-メタンスルホニルプロピル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３０７）２-［（１，６-ジブチル-２-オキソ-５-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル
（３０８）２-｛［１-（４-シアノ-ベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（３０９）｛［１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-チオフェン-２-イル-酢酸
（３１０）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（４-ヒドロキシ-ブチルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（３１１）１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１-［（２-ヒドロキシ-エチル）-メチル-カルバモイル］-２-メチル-プロピル｝-アミド
（３１２）１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛（-［（２-ヒドロキシ-エチル）-メチル-カルバモイル］-２，２-ジメチル-プロピル｝-アミド
（３１３）２-［（１-ブチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-４-メチル-吉草酸メチルエステル
（３１４）２-｛［５，６-ジメチル-１-（３-メチル-ブチル）-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３１５）２-｛［１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル
（３１６）１-シクロヘキシルメチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸 ｛（-［（２-ヒドロキシ-エチル）-メチル-カルバモイル］-２-メチル-プロピル｝-アミド
（３１７）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 １-ブチルカルバモイルオキシ-エチルエステル
（３１８）１-シクロヘキシルメチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸 ｛１-［（２，３-ジヒドロキシ-プロピル）-メチル-カルバモイル］-２，２-ジメチル-プロピル｝-アミド
（３１９）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１-［２-（２-ヒドロキシ-エトキシ）-エチルカルバモイル］-１-メチル-エチル｝-アミド
（３２０）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （２-アセチルアミノ-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル）-アミド
（３２１）｛２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-チアゾール-４-イル｝-オキソ酢酸
（３２２）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （４-カルバモイルメチル-チアゾール-２-イル）-アミド
（３２３）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-コハク酸ジメチルエステル
（３２４）２-［（１-シクロヘキシルメチル-４-ヒドロキシ-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３２５）１-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（３２６）１-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
（３２７）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-４，４-ジメチル-吉草酸メチルエステル
（３２８）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３，３-ジメチル-酪酸メチルエステル
（３２９）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３３０）２-［（１-シクロヘキシルメチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３３１）２-［（１-ブチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３３２）１-［（１-ブチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（３３３）１-［（１-シクロヘキシルメチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（３３４）１-［（１-ブチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（３３５）１-［（１-シクロヘキシルメチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（３３６）１-［（１-シクロヘキシルメチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（３３７）３-メチル-２-｛［２-オキソ-１-（テトラヒドロフラン-２-イルメチル）-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-酪酸メチルエステル
（３３８）１-｛［２-オキソ-１-（テトラヒドロフラン-２-イルメチル）-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（３３９）３，３-ジメチル-２-｛［２-オキソ-１-（テトラヒドロフラン-２-イルメチル）-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-酪酸メチルエステル
（３４０）２-［（１-シクロヘキシルメチル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３４１）１-［（１-シクロヘキシルメチル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（３４２）２-［（１-シクロヘキシルメチル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（３４３）｛［１-（３-メチル-ブチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（３４４）２-｛［１-（２-メトキシ-エチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３４５）２-［（１-ブチル-２-オキソ-２，５，６，７，８，９-ヘキサヒドロキノリン-１Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３４６）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３４７）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-４-メチル-吉草酸メチルエステル
（３４８）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-４-メチル-吉草酸メチルエステル
（３４９）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル
（３５０）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸イソプロピルエステル
（３５１）２-［（１-アリル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３５２）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 ２，２-ジメチル-［１，３］ジオキソラン-４-イルメチルエステル
（３５３）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 ２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-エチルエステル
（３５４）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 ２，３-ジヒドロキシ-プロピル エステル
（３５５）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-３-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
（３５６）２-［（４-シクロヘキシルメチル-３-オキソ-３，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロ-ナフタレン-２-カルボニル）-アミノ］-３-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
（３５７）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-吉草酸メチルエステル
（３５８）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-吉草酸メチルエステル
（３５９）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 メトキシメチルエステル
（３６０）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （１-ジメチルカルバモイル-１-メチル-エチル）-アミド
（３６１）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-２，５，６，７，８，９-ヘキサヒドロキノリン-１Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３６２）１-［（１-ブチル-２-オキソ-２，５，６，７，８，９-ヘキサヒドロキノリン-１Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（３６３）１-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-２，５，６，７，８，９-ヘキサヒドロキノリン-１Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（３６４）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０，１１，１２-デカヒドロシクロデカ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３６５）［（１-シクロヘキシルメチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸メチルエステル
（３６６）［（１-シクロヘキシルメチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸メチルエステル
（３６７）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル
（３６８）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸メチルエステル
（３６９）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル
（３７０）１-｛［１-（４-フルオロベンジル）-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（３７１）２-｛［６-エチル-１-（４-フルオロベンジル）-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３７２）２-｛［５-エチル-１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３７３）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 フェニル エステル
（３７４）１-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８-ヘキサヒドロキノリン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（３７５）１-［（１-ブチル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（３７６）２-［（１-ブチル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（３７７）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１-［（２-ヒドロキシ-エチル）-メチル-カルバモイル］-１-メチル-エチル｝-アミド
（３７８）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（３７９）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３，３-ジメチル-酪酸メチルエステル
（３８０）２-［（１-ブチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル
（３８１）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル
（３８２）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （２-オキソ-テトラヒドロフラン-３-イル）-アミド
（３８３）２-［（１-ブチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３，３-ジメチル-酪酸メチルエステル
（３８４）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３，３-ジメチル-酪酸メチルエステル
（３８５）｛［５-エチル-１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（３８６）｛［６-エチル-１-（４-フルオロベンジル）-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（３８７）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-チオプロピオン酸  Ｓ-メチルエステル
（３８８）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 ５-メチル-２-オキソ-［１，３］ジオキソール-４-イルメチルエステル
（３８９）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 ２-オキソ-［１，３］ジオキソラン-４-イル エステル
（３９０）２-［（１-ブチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-４-メチル-吉草酸メチルエステル
（３９１）２-［（１-ブチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
（３９２）２-｛［１-（３-アジド-プロピル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル
（３９３）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（メトキシ-メチル-カルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（３９４）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
（３９５）２-｛［１-（２-シアノ-エチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３９６）２-［（１-シクロヘキシルメチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３，３-ジメチル-酪酸 ２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-エチルエステル
（３９７）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-チオフェン-３-イル-酢酸メチルエステル
（３９８）２-｛［１-（３-シアノ-プロピル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸メチルエステル
（３９９）［（１-ベンジル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸メチルエステル
（４００）（Ｒ）-シクロヘキシル-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸 メチルエステル
【００１９】
（４０１）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１-（１-イソプロピルカルバモイル-ピペリジン-４-イルカルバモイル）-１-メチル-エチル］-アミド
（４０２）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３，３-ジメチル-酪酸 ２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-エチルエステル
（４０３）２-［（１-シクロヘキシルメチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸 ２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-エチルエステル
（４０４）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 １-イソプロポオキシカルボニルオキシ-エチルエステル
（４０５）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 ３-ジメチルアミノ-プロピル エステル
（４０６）（Ｒ）-２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-プロピオン酸 メチルエステル
（４０７）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 ２-（２，５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル）-エチルエステル
（４０８）（Ｒ）-２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（４０９）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル
（４１０）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-吉草酸メチルエステル
（４１１）２-［（１-ブチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（４１２）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
（４１３）１-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
（４１４）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸 ２-フルオロ-エチルエステル
（４１５）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 １-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステル
（４１６）［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-チオフェン-３-イル-酢酸メチルエステル
（４１７）２-｛［１-（４-シアノ-ベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸メチルエステル
（４１８）｛［１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フェニル酢酸メチルエステル
（４１９）２-｛［１-（４-シアノ-ベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル
（４２０）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 イソブチルカルバモイルオキシメチルエステル
（４２１）２-｛［１-（４-シアノ-ブチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸メチルエステル
（４２２）２-｛［１-（４-メトキシ-ベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸メチルエステル
（４２３）（Ｓ）-２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（４２４）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-４-メチル-吉草酸メチルエステル
（４２５）２-｛［１-（４-フルオロベンジル）-５，６-ジメチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸メチルエステル
（４２６）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
（４２７）２-［（１-ブチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-吉草酸メチルエステル
（４２８）１-｛［６-エチル-１-（４-フルオロベンジル）-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（４２９）１-｛［５-エチル-１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（４３０）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-マロン酸ジエチルエステル
（４３１）［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-チオフェン-２-イル-酢酸メチルエステル
（４３２）［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-チオフェン-２-イル-酢酸
（４３３）２-｛［１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸メチルエステル
（４３４）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-チオフェン-２-イル-酢酸メチルエステル
（４３５）２-｛［１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３，３-ジメチル-酪酸メチルエステル
（４３６）｛［１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-フラン-２-イル-酢酸メチルエステル
（４３７）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-（４-フルオロ-フェニル）-酢酸メチルエステル
（４３８）３-メチル-２-｛［２-オキソ-１-（４-トリフルオロメチル-ベンジル）-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-酪酸メチルエステル
（４３９）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フェニル酢酸メチルエステル
（４４０）３-メチル-２-｛［１-（４-メチル-ベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-酪酸メチルエステル
（４４１）１-｛［１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（４４２）２-［（１-シクロヘキシルメチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-２-メチル-プロピオン酸 メチルエステル
（４４３）１-［（１-フラン-２-イルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル
（４４４）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１，１-ジメチル-２-オキソ-２-（４-プロピルカルバモイル-ピペリジン-１-イル）-エチル］-アミド
（４４５）（Ｓ）-２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-プロピオン酸 メチルエステル
（４４６）（Ｓ）-シクロヘキシル-１-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-酢酸メチルエステル
（４４７）１-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（４４８）２-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（４４９）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（４５０）２-［（１-ブチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（４５１）２-［（１-シクロヘキシルメチル-５-エチル-２-オキソ-６-プロピル-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-４-メチル-吉草酸メチルエステル
（４５２）２-［（１-シクロヘキシルメチル-６-エチル-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３，３-ジメチル-酪酸メチルエステル
（４５３）｛［１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-チオフェン-２-イル-酢酸メチルエステル
（４５４）［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-フラン-２-イル-酢酸メチルエステル
（４５５）｛［６-エチル-１-（４-フルオロベンジル）-５-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-チオフェン-２-イル-酢酸メチルエステル
（４５６）２-［（１-ベンジル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-３-メチル-酪酸メチルエステル
（４５７）｛［１-（３-メチル-ブチル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-チオフェン-２-イル-酢酸メチルエステル
（４５８）２-｛［１-（４-クロロ-ベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-メチル-酪酸メチルエステル
（４５９）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 （４-カルバモイル-チアゾール-２-イル）-アミド
（４６０）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 (4-アミノオキサリル-チアゾール-２-イル)-アミド
（４６１）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［２-（４-ベンゼンスルホニルアミノ-ピペリジン-１-イル）-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル］-アミド
（４６２）１-｛［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-メチル｝-シクロヘキサンカルボン酸
（４６３）（Ｓ）-３-｛［１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-５-メチル-ヘキサン酸
（４６４）（１-｛［１-（４-フルオロベンジル）-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-シクロヘキシル）-酢酸
（４６５）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛２-［３-（２-ヒドロキシ-エチルカルバモイル）-ピペリジン-１-イル］-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル｝-アミド
（４６６）｛５-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-チオフェン-３-イル｝-酢酸
（４６７）（１-｛［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-メチル｝-シクロヘキシル）-酢酸
（４６８）４-［（１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-４-メチル-吉草酸
（４６９）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１，１-ジメチル-２-オキソ-２-（２-ピリジン-４-イル-アセチルlアミノ）-エチル］-アミド
（４７０）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［２-（２，２-ジメトキシ-プロピオニルアミノ）-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル］-アミド
（４７１）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１，１-ジメチル-２-（２-モルホリン-４-イル-アセチルアミノ）-２-オキソ-エチル］-アミド
（４７１）｛２-［（１-ベンジル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロ-シクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボニル）-アミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸
（４７２）１-シクロヘキシルメチル-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ［１，１-ジメチル-２-オキソ-２-（３-ペンチルカルバモイル-ピペリジン-１-イル）-エチル］-アミド
（４７３）１-シクロヘキシルメチル-２-２-オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０-オクタヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン-３-カルボン酸 ｛１，１-ジメチル-２-［４-（モルホリン-４-カルボニル）-ピペリジン-１-イル］-２-オキソ-エチル｝-アミド
【発明の効果】
【００２０】
本発明化合物は一般にＣＢ１，ＣＢ２受容体双方またはいずれかに対し強い活性を有している。活性の強さは一般に受容体に対する結合活性（Ｋｉ値）で表すことができ、Ｋｉ値が小さければ小さいほど活性が強い（インビトロ活性）。本発明化合物は通常両受容体の双方またはいずれか一方に対し、０．１ ｎＭから５０００ ｎＭ程度の非常に広い範囲の結合活性を有し、両受容体に対する選択性（ＣＢ１，ＣＢ２受容体に対するＫｉ値の比）も様々であるが、Ｋｉ値が概ね５０ ｎＭ以下であれば、皮膚に塗布した時、実際に痒みを抑制する効果が期待できる（インビボ活性）。従ってＫｉ値が５０ ｎＭ以下の化合物は好ましい化合物ということができる。本発明化合物の実際の抗掻痒作用は、被検化合物を適当な溶媒に溶解し、コンパウンド４０／８０などの痒みを誘発する物質とともに皮膚に塗布したとき、対照群と比較しどれくらいの濃度で痒みを５０％以上抑制するかでその効果を確認することができる。痒みを有効成分３％以下の濃度で５０％以上有意に抑制することができれば、その化合物は最も好ましい化合物と考えることができる。
また、経口投与によっても、痒みを抑制することができる。
本発明化合物は、酵素（ＣＹＰ）阻害活性が低く、中枢神経副作用が低く、および／または光安定性が優れている等の特徴を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明に係る化合物は、以下に示す工程によって製造することができる。
以下の説明では次の略号を用いる。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル
Ａｃ：アセチル
ＤＢＵ：１．８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｓ：メタンスルホニル
ジグリム：ジエチレングリコール  ジメチルエーテル
トリグリム：トリエチレングリコール  ジメチルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｓ：パラトルエンスルホニル
ＷＳＣＤ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
【００２２】
本発明化合物は、３位にカルボキシル基を持つ化合物（Ｖ）を鍵中間体として合成することができる。これら鍵中間体はルート１〜３に示すいずれかの方法で合成し、この過程でＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が導入される。Ｒ１〜Ｒ４はそのまま本発明化合物の部分構造となるが、化学変換可能な官能基を予め組み込んでおくことで、本発明化合物に必要な官能基に適宜変換することもできる。この例については後で説明する。
【化３３】
2008156366.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は前記と同意義）
ルート１：この方法は、Ｒ２がアルキル、Ｒ３がアルキルまたはアルコキシである化合物の合成に適している。ケトン体（Ｉ）とギ酸エステル（Ｒ４＝Ｈ）をエーテルなどの溶媒に溶かしておき、ナトリウムメトキシドメタノール溶液とともに、氷温ないし室温で１２ないし２４時間攪拌するとβ−ジケトンがナトリウム塩（ＩＩ）として得られる。化合物（ＩＩ）は精製することなくＤＭＦに懸濁し、少過剰の酢酸、触媒量のピペリジンおよびシアノアセトアミド誘導体（ＩＩＩ）とともに数時間ないし２４時間還流すると、３−シアノピリドン誘導体（ＩＶ）が得られる。この時Ｒ１にあらかじめ適当な官能基を導入しておくと、後の段階で種々の官能基に変換することができる。異性体が生成している場合は、化合物（ＩＶ）の段階でシリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶により両方または必要な異性体のみを取り出しておくとよい。ＩＶのニトリル基を１〜数当量の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとともに含水アルコール中数時間ないし２４時間還流すると、目的とする３−カルボン酸体（Ｖ）が得られる。反応の終点はＴＬＣまたはＨＰＬＣで原料の消失をもってする。Ｖは通常再結晶により十分な純度をもつ鍵中間体とすることができる。
【００２３】
【化３４】
2008156366.tif 000035
（式中、Ｒ１及びＲ４は前記と同意義；Ｒ２及びＲ３は一緒になって、隣接する炭素原子と共に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−から選択される１個の基を環内に含んでいてもよい５〜１０員のシクロアルケンを形成）  
ルート２：この方法は、特にＲ２とＲ３が環状に結合された化合物の合成に適している。即ち環状のケトン体（ＶＩ）を一級アミン（ＶＩＩ）とともにトルエン、ジグライム、トリグライムなどの高沸点溶媒中、ディーンスタークの脱水装置を用いて脱水しながら溶媒の環流温度で３〜２４時間加温すると、イミン体（ＶＩＩＩ）が得られる。化合物（ＶＩＩ）の沸点が低い場合は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）を触媒量の濃塩酸または濃硫酸などの酸触媒とともに室温で攪拌することで、対応する化合物（ＶＩＩＩ）に変換することもできる。また化合物（ＶＩ）のメチレン基が酸素またはイオウ原子に置換されていても反応は同様に進行する。さらにＲ１にあらかじめ適当な官能基を導入しておくと、任意の段階で種々の官能基に変換することができる。化合物（ＶＩＩＩ）にメトキシメチレンマロン酸ジメチルを加え、１〜１０時間還流すると、Ｒ４が水素である３−メチルエステル体（ＩＸ）が得られる。マロン酸エステルのかわりに、メタントリカルボン酸トリメチルエステルを用いると、Ｒ４が水酸基である３−メチルエステル体（Ｘ）が得られる。この場合トリグライムなどのより高沸点溶媒の使用が好ましい。化合物（ＩＸ）、化合物（Ｘ）はシリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶により精製するのが好ましいが、通常は精製することなく直ちにメタノールやエタノールなどの含水アルコール溶媒、または不溶の場合はＴＨＦなどの溶媒を必要量加え、少過剰ないし数当量の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなどとともに室温ないし溶媒の環流温度で０．５〜数時間攪拌することで目的とする鍵中間体（Ｖ）に誘導することができる。この方法で合成した化合物（Ｖ）は通常再結晶により十分な純度をもつ鍵中間体とすることができる。
【００２４】
【化３５】
2008156366.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は前記と同意義；ＲはＣ１−Ｃ６アルキル）
ルート３：ケトン（ＩまたはＶＩ）とジメチルホルムアミドジアルキルアセタールを１００℃ないし溶媒の環流温度で１２ないし２４時間加温するとケトイミン体（ＸＩ）が得られる。ジメチルホムアミドジアルキルアセタールとしては、一般に市販品として入手の容易なジメチルホルムアミドジメチルアセタールが使われる。化合物（ＸＩ）は精製することなくシアノ酢酸エステルとともに、メタノールなどの溶媒中室温で攪拌すると、閉環したエステル体（ＸＩＩ）が通常難溶性固形物として析出する。化合物（ＸＩＩ）はＤＭＦ、ＴＨＦ，ＤＭＳＯ、またはこれらの混合物に溶解し、少過剰の水素化ナトリウムとともに、室温ないし６０℃で、０．５ないし数時間攪拌する。その後アルキル化剤（Ｒ１−Ｘ）を加え、室温ないし５０℃で１ないし数時間攪拌すると、１位または２位に置換された化合物（ＸＩＩＩ）および化合物（ＸＩＶ）が通常１：１で生成する。この時Ｒ１にあらかじめ適当な官能基を導入しておくこともできる。アルキル化剤のＸとして塩素、臭素、沃素、トルエンスルホニルオキシ、メタンスルフホニルオキシ基などが好ましい。化合物（ＸＩＶ）はシリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶で容易に除去することができる。引き続き化合物（ＸＩＩＩ）を上記の方法で加水分解し、鍵中間体（Ｖ）に導く。
以上の方法で合成可能な化合物（Ｖ）は本発明化合物すべての合成原料として使用可能な鍵中間体であり、参考例で製造法をさらに詳しく説明する。ただし化合物（Ｖ）の製造法はこれら３ルートにのみ限定されるものではない。
【００２５】
次にＲ１に予め適当な官能基を組み込んでおき、適当な段階で所望の官能基に変換する一例として、Ｒ１の末端にアミノ基を導入する方法を用いて説明する。
【化３６】
2008156366.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は前記と同意義；Ａ’は前記置換基群Ａから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキレン）
化合物（Ｉ）または化合物（ＶＩ）と化合物（ＸＶ）から、ルート１または２の方法により３−エステル体（ＸＶＩＩ）が得られる。水酸基は種々の官能基に変換することができる。例えば、化合物（ＸＶＩＩ）をＴＨＦ、塩化メチレン等の溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンなどの三級塩基存在下、氷温ないし室温で塩化トルエンスルホン酸、塩化メタンスルホン酸と反応させると、それぞれ対応するトシレート体またはメシレート体が得られる。これらの置換基は脱離基として容易に求核置換反応を受け、他の官能基に変換できる。例えばＤＭＦやＤＭＳＯなどの溶媒中、１００℃ないし溶媒の還流温度で、ナトリウムアジドと反応させると、アジド体（ＸＶＩＩＩ）に変換できる。アジド体は、接触還元またはトリフェニルフォスフィンなどで容易に還元され、アミノ体（ＸＩＸ）となる。化合物（ＸＩＸ）は、さらに２級、３級アミンや、アミド体、スルホンアミド体、カルバメート体など、医薬品の部分構造として広く用いられている種々の官能基に容易に変換することができるばかりでなく、適当な保護基を導入することで新たな中間体となる。これらの官能基の具体的な変換の方法は、当業者であれば説明を要しないが、例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｉ．、Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｖｏｌ  Ｉ−ＩＩ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹ  （１９７１，１９７７）、Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｌ．Ｓ．，Ｗａｄｅ，Ｌ．、  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｖｏｌ  ＩＩＩ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ  （１９７７）、Ｓａｎｄｌｅｒ，Ｓ．Ｒ．，Ｋａｒｏ，Ｗ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ  （１９８３）、第４版実験化学講座  有機合成Ｉ〜Ｖ  丸善  （１９９２）等に具体的な方法があげられている。この様にして製造した種々の化合物（ＸＸ）を加水分解することによって、Ｒ１が修飾されたカルボン酸（Ｖ）を得ることができる。他の官能基についても基本的には上記の方法に従えばよい。
次に、鍵中間体（Ｖ）を本発明化合物の特徴である３−カルバモイル体（ＸＸＩＩ〜ＸＸＶ）に変換する方法を説明する。カルボン酸から酸アミド体への変法は当業者であれば説明を要しないが、具体的には例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｉ．、Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｖｏｌ  Ｉ−ＩＩ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹ  （１９７１，１９７７）、Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｌ．Ｓ．，Ｗａｄｅ，Ｌ．、  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｖｏｌ  ＩＩＩ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ  （１９７７）、Ｓａｎｄｌｅｒ，Ｓ．Ｒ．，Ｋａｒｏ，Ｗ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ  （１９８３）、第４版実験化学講座  有機合成Ｉ〜Ｖ  丸善  （１９９２）等に記載の方法に従えばよいが、通常以下の方法で製造可能である。
【００２６】
【化３７】
2008156366.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ１、及びＧ２は前記と同意義）
カルボン酸（Ｖ）をジクロルメタン、ＴＨＦなどの溶媒中、触媒量のＤＭＦ存在下、室温で塩化オキサリルと反応させ、酸塩化物に変換する。塩化オキサリルのかわりに、ベンゼンや塩化メチレンなどの無極性溶媒中、または溶媒を使用せず、塩化チオニルとともに還流することで酸塩化物に変換することもできる。酸塩化物は精製することなく、塩化メチレンやＴＨＦなどの溶媒中、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下アミン体（ＸＸＩ）と氷冷下ないし室温で１時間から６時間反応させるとアミド（ＸＸＩＩ）が得られる。化合物（ＸＸＩ）のアミノ基が無機酸などの塩になっている場合は、塩を中和するに足る十分な量の三級アミンを反応混合物中に同時に加えておけばよい。化合物（ＸＸＩＩ）は例えばＷＳＣＤ−ＨＯＢｔなどの活性化剤の存在下化合物（ＸＸＩ）と化合物（Ｖ）から直接製造することもできる。反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブの照射が有効であり、通常の条件下では進行しない反応でも数十分以内に終了する。ポリマー担体に固定した試薬を用いれば、単離の困難な生成物の分離を容易にすることもできる。
化合物（ＸＸＩ）はＧの種類より、化合物（ＸＸＩＩＩ）、化合物（ＸＸＩＶ）、化合物（ＸＶ）に分類することができる。さらに−Ｙ−Ｚ部分は必要に応じて、定法を用いて種々の官能基に変換することができる。例えば、化合物（ＸＸＩＩＩ）または化合物（ＸＸＩＶ）において−Ｙ−Ｚがアルコキシである場合は、加水分解により得たカルボン酸ＸＸＶＩを用い、酸ハロゲン化物に変換後、アルコール類、メルカプタン類、またはアミン類と反応させることにより、それぞれＹが酸素、硫黄、窒素となった化合物（ＸＸＩＩＩ）を得ることができる。この際、先に説明したアミド化の方法を応用することができる。
【００２７】
【化３８】
2008156366.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ及びＺは前記と同意義）
カルボニルのα位に不斉中心が存在し、加水分解の過程でラセミ化が進行する場合は、Ｚとして例えばベンズヒドリル基、三級ブチル基など室温でも容易に酸加水分解可能な保護基を導入しておき、緩和な酸性条件で加水分解するとよい。本発明化合物の構造は多岐に渡っており、化合物（ＸＸＩＩＩ）は単に本発明化合物であるばかりでなく、より複雑な誘導体製造の中間体としても非常に有用であり、実施例で詳しく説明する。
カルボン酸（ＸＸＶＩ）を利用した様々な本発明化合物を製造する例として、例えばアミノ基を有する化合物（ＸＸＶＩＩ）との反応によるアミド体（ＸＸＶＩＩＩ）の製造があげられる。この時例えば末端に保護されたアミノ基が存在すれば、脱保護後、あらたに別の置換基を導入したり、アミド体、スルフォンアミド体、カルバメート体など、医薬品の部分構造として広く用いられている種々の官能基に容易に変換することもできる。
【００２８】
本発明においては、カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する本発明化合物のみならず、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を使用することができる。
本発明化合物に光学異性体、立体異性体、幾何異性体が存在する場合は、全ての異性体を包含する。
製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物としては、本発明化合物、またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
【００２９】
本発明に係る抗掻痒剤は、アレルギー性または非アレルギー性の例えばアトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎、尋常性乾癬、老人性乾皮症、腎透析時や肝不全時の掻痒などの痒みの治療剤として使用することができる。更に痒みを抑えることで、痒みに伴う引っ掻き行動、殴打などにより副次的に発生する疾患や傷害の予防にも有用である。
本発明化合物は、安定性、光安定性および体内動態に優れ、酵素阻害（ＣＹＰ）や中枢神経副作用等の毒性が低くカンナビノイド受容体アゴニストが関与する他の疾患に対して治療又は予防の目的で使用することができる。例えば、ネーチャー（Nature） １９９３年、第３６５巻、p. ６１−６５には、カンナビノイド受容体アゴニストが抗炎症作用、鎮痛作用を有する旨、ジャーナルオブカンナビスセラペウティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ） ２００２年、２巻１号、ｐ．５９−７１には、カンナビノイド受容体アゴニストが気管支拡張作用を有する旨、および国際公開第０３／０３５１０９号パンフレットには抗掻痒作用を有する旨が記載されている。
すなわち、本発明化合物は、抗掻痒剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、疼痛治療剤（侵害性疼痛治療剤、神経因性疼痛治療剤、心因性疼痛治療剤、急性疼痛治療剤、慢性疼痛治療剤等）、免疫不全治療剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、自己免疫疾患治療剤、慢性関節リューマチ治療剤、変形性関節症治療剤、多発性硬化症治療剤、抗喘息剤（気道炎症性細胞浸潤抑制剤、気道過敏性亢進抑制剤、気管支拡張剤、粘液分泌抑制剤等）、慢性閉塞性肺疾患治療剤、肺気腫、肺線維症治療剤、鎮咳剤、アレルギー性鼻炎治療剤、皮膚炎治療剤（アトピー性皮膚炎治療剤、蕁麻疹治療剤，接触性皮膚炎治療剤、尋常性乾癬治療剤）、炎症性腸疾患治療剤、動脈硬化治療剤、緑内障治療剤、食欲不振治療剤等として用いることができる。
【００３０】
上記本発明に係る疾患の治療において、他の治療薬との併用または合剤として使用しうる。アレルギー性または非アレルギー性の例えばアトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎、尋常性乾癬、老人性乾皮症、腎透析時や肝不全時の掻痒などの痒みの治療においては、抗掻痒剤としてコルチコステロイド受容体作動薬、免疫抑制薬、PDE IV阻害剤、IgE抗体生成抑制薬、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、ケモカイン受容体拮抗薬
VLA-4拮抗薬、非ステロイド性抗炎症薬、またはPPARgamma作動薬との併用または合剤としても使用されうる。
また、呼吸器疾患においてはコルチコステロイド受容体作動薬、免疫抑制薬、PDE IV阻害剤、IgE抗体生成抑制薬、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、ケモカイン受容体拮抗薬、VLA-4拮抗薬、非ステロイド性抗炎症薬、PPARgamma作動薬、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害薬、プロスタグランジン受容体アンタゴニスト、トロンボキサンA2受容体拮抗薬、beta2受容体アゴニスト、抗コリン薬、肥満細胞遊離抑制薬、鎮咳薬との併用または合剤としても使用されうる。
【００３１】
本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、ゲル剤、軟膏剤もしくは液滴分散型軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口投与製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、乳化剤（例えば、レシチン等）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。ゲル剤として使用する場合、活性成分、溶媒、ゲル化剤を一緒に攪拌しゲル化する。液滴分散型軟膏剤として使用する場合、活性成分、溶媒、軟膏基剤、分散剤などを用いる。
本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０.０１〜１００mg、好ましくは０.０１〜１０mg、より好ましくは０.１〜１０mg、非経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０.００１〜１００mg、好ましくは０.００１〜１mg、より好ましくは０.０１〜１mgを投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。
【００３２】
以上の説明をより具体的にするため、以下に参考例および実施例をあげる。ただし本発明化合物の合成法はここに記載した方法に限定されるものではない。
【実施例】
【００３３】
３−ピリドンカルボン酸は市販品または以下の合成法で合成したものを使用した。
実施例１  １−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ０１）の合成
【化３９】
2008156366.tif 000040
窒素気流下シクロオクタノン（１５  ｇ、１１８ ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルメチルアミン（１６．１  、１４２  ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ ｍＬ）中、共沸脱水下６時間還流した。その後、エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル（２４ ｍＬ、１４２  ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間還流した。反応液を減圧留去後、残渣をＴＨＦ（２００ ｍＬ）、メタノール（２００ ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧留去し、水を加え、水層をジエチルエーテルで一回洗浄した。ついで水層に２Ｍ塩酸を加え、塩酸酸性としたのち、酢酸エチル抽出した。有機層は水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し淡黄色固体（ＡＡ０１、２１．５ ｇ、５７％、融点：１６２−１６３℃）を得た。
NMR: (DMSO-d6) 1.00-1.88 (m, 19H), 2.71 (t, 2H, J=5.7), 3.00 (t, 2H, J=5.7), 4.05 (d, 2H, J=6.3), 8.20 (s, 1H)
実施例２  １−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−カルボン酸（ＡＡ０２）の合成
【化４０】
2008156366.tif 000041
シクロオクタノン（７．５５ ｇ、５９．８  ｍｍｏｌ）とパラフルオロベンジルアミン（８．２０ ｇ、７１．８  ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ ｍＬ）中窒素気流中、共沸脱水下６時間還流した。その後、エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル（１２．１ ｍＬ、５９．８  ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間還流した。反応液を減圧留去後、残渣にＴＨＦ（１００ ｍＬ）、メタノール（１００ ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を順次加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで一回洗浄した。水層に２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し淡黄色の固体（ＡＡ０２、９．８ ｇ、５０％、融点：１７０−１７２℃）を得た。
NMR: (CDCl3) 1.36-1.88 (m, 8H), 2.67 (t, 2H, J=6.0), 2.88 (t, 2H, J=6.0), 5.46 (s, 2H), 7.00-7.16 (m, 4H), 8.37 (s, 1H), 14.47 (br s, 1H)
実施例３  １−ブチル−５−エチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ０３）の合成
【化４１】
2008156366.tif 000042
４−ヘプタノン（５．０ ｍＭ、３５．７５  ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミン（４．２５ ｍＬ、４２．９  ｍｍｏｌ）、濃塩酸３滴を窒素気流下、室温で１８．５時間攪拌した。その後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物を２−メトキシエチルエーテル（４０ ｍＬ）に溶かし、メトキシメチレンマロン酸ジメチルエステル（５．６６ ｇ、３２．５  ｍｍｏｌ）とともに、１２０℃で３時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲル（１００ ｇ）、酢酸エチル−ヘキサン＝１：１、ついで２：１で精製し、赤褐色油状物質を得た。精製することなく、ＴＨＦ（２０ ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１５．１８ ｍＬ）と水（４．８２ ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に２Ｍ塩酸を加え、酸性とした後、酢酸エチル抽出した。有機層は水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して淡黄色の固体（ＡＡ０３、１．６８ ｇ、１８％）を得た。
NMR: (CDCl3) 1.01 (t, 3H, J=7.5), 1.12 (t, 3H, J=7.5), 1.22 (t, 3H, J=7.5), 1.40-1.90 (m, 6H), 2.53 (q, 2H, J=7.5), 2.70 (m, 2H), 4.13 (t, 2H, J=7.5), 8.33 (s, 1H), 14.79 (br s, 1H) 
実施例４  １−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（ＡＡ０４）の合成
【化４２】
2008156366.tif 000043
１）２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
窒素気流下、シクロオクタノン（１５．８７ ｍＬ、１２０  ｍｍｏｌ）、ＤＭＦジメチルアセタールを１００℃で１２時間加熱攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し淡黄色油状物（１６．５４ ｇ）を得た。これをメタノール（５０ ｍＬ）に溶かし、シアノ酢酸メチル（８．８７ ｍＬ、１００．３７  ｍｍｏｌ）を加えて室温で攪拌し、析出した固体を濾取、ジエチルエーテルで洗浄し、目的化合物を無色の固体（１３．８ ｇ、４９％、融点２２０−２２４℃）として得た。
NMR: (CDCl3) 1.58-1.88 (m, 8H), 2.59 (t, 2H, J=6.0), 2.82 (t, 2H, J=6.0), 3.90 (s, 3H), 8.04 (s, 1H), 12.39 (br, 1H)
２）１−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（ＡＡ０４）の合成
窒素気流下、２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３００ ｍｇ、１．２７  ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（６１ ｍｇ、１．５３  ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。その後、４−シアノベンジルアミン（２７４．９ ｍｇ、１．４０  ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間攪拌した。その後反応混合物に水と５％クエン酸を加え、酢酸エチル抽出した。有機層は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（１０ ｇ）、酢酸エチル−ヘキサン＝１：３で精製し、無色固形の１−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（ＡＡ０４、１００ ｍｇ、２２％、融点：７２−７５℃）および無色固体の２−(４−シアノフェノキシ)−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１２３ ｍｇ、２８％、融点：１２２−１２３℃）を得た。
ＡＡ０４
NMR: CDCl3 1.38-1.93 (m, 8H), 2.61 (t, 2H, J=6.0), 2.75 (t, 2H, J=6.0), 3.90 (s, 3H), 5.44 (br, 2H), 7.23 (d, 2H, J=8.4), 7.60 (d, 2H, J=8.4), 8.01 (s, 1H)）
２−(４−シアノフェノキシ)−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
NMR: (CDCl3) 1.28-1.34(m, 4H), 1.60-1.80(m, 4H), 2.72(t, 2H, J=6.3), 2.85(t, 2H, J=6.3), 3.91(s, 3H), 5.56(s, 2H), 7.65(s, 4H), 7.92(s, 1H)
実施例５  １−（３−シアノプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（ＡＡ０５）の合成
【化４３】
2008156366.tif 000044
窒素気流下、実施例４で得た２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（８ ｇ、３４  ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６０ ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（１．６３ ｇ、４０．８  ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で１時間攪拌した。その後、室温とし４−ブロモブチロニトリル（３．７１ ｍＬ、３７．４  ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。その後水と５％クエン酸を加え、酢酸エチル抽出した。有機層は水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（１６０ ｇ）、酢酸エチル−ヘキサン＝３：７で精製し、無色油状物（ＡＡ０５、３．７１ ｇ、３６％、融点：８２−８４℃）および対応するＯ−アルキル体（３９％）を得た。
ＡＡ０５
ＮＭＲ: (CDCl3) 1.38-1.93 (m, 8H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.55 (t, 2H, J=5.7), 2.60 (t, 2H, J=6.0), 2.90 (t, 2H, J=6.0), 3.90 (s, 3H), 4.21 (t, 2H, J=6.0)), 8.01 (s, 1H)
実施例６  １−ベンジル−６−エチル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ０６）の合成
【化４４】
2008156366.tif 000045
３−ペンタノン（５．００ ｇ、５８．１  ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（６．２３ｇ、５８．１  ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ ｍＬ）溶液を共沸脱水下３時間加熱還流した。その後、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（１２．５６ ｇ、５８．１  ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間加熱還流を続けた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（３００ ｇ）、酢酸エチル−ヘキサン＝１：５、ついで１：３、２：１で精製し淡黄色油状物（ＡＡ０６、１．９２ ｇ、１１．０％）を得た。
ＮＭＲ: (CDCl3) 1.12(t, 3H, J=7.7), 1.38 (t,  3H, J=7.2), 2.15 (s, 3H), 2.64 (q, 2H, J=7.5), 4.36 (q, 2H, J=7.2), 5.43 (br, 2H), 7.11 (d, 2H, J=6.9), 7.20-7.32 (m, 3H), 8.04 (s, 1H)
実施例７  １−ベンジル−６−エチル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ０７）の合成
【化４５】
2008156366.tif 000046
実施例６で得た１−ベンジル−６−エチル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ０６、１．９２ ｇ、６．３  ｍｍｏｌ）のメタノール／ＴＨＦ（７．９ ｍＬ／７．９ ｍＬ）溶液に室温下２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（７．９ ｍＬ、１５．８  ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ ｍＬ）で希釈、エーテル（２０ ｍＬ）で洗浄した。水層に２Ｍ塩酸（８ ｍＬ、１６  ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチル（２０ ｍＬ）で２回抽出した。有機層は水（２０ ｍＬ）で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、黄色油状の１−ベンジル−６−エチル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ０７、１．４３ ｇ）を得た。一晩放置し、結晶化させ、これを酢酸エチルから再結晶し、白色柱状晶（ＡＡ０７、１．００ ｇ、５８．５％）を得た。
融点：１１３−１１４℃
ＮＭＲ: （CDCl3） 1.18  (t, 3H, J=7.7), 2.24  (s, 3H), 2.73  (q, 2H, J=7.5), 5.49  (br s, 2H), 7.09  (m, 2H), 7.29-7.38  (m, 3H), 8.38  (s, 1H), 14.53  (br s, 1H)
実施例８  １−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，５，７，８，テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ０８）の合成
【化４６】
2008156366.tif 000047
テトラヒドロチオピラン−４−オン（５．０５ ｇ、４３．５  ｍｍｏｌ）とアミノメチルシクロヘキサン（５．４１ ｇ、４７．８ ｍＭ）のトルエン（４０ ｍＬ）溶液を共沸脱水条件下４時間加熱還流した後、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（９．４０ ｇ、４３．５  ｍｍｏｌ）を加え、さらに１７時間加熱還流を続けた．溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（１６０ ｇ）、酢酸エチル−トルエン=１：５、ついで２：３で精製し赤色油状の１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，５，７，８，テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ０８、８．１７ ｇ、３１．５％）を得た。
ＮＭＲ: （CDCl3） 1.00-1.25 (m, 5H), 1.38 (t,  3H, J=7.2), 1.60-1.96 (m, 6H), 2.90-3.03 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.93 (br, 2H), 4.36 (q, 2H, J=7.2), 7.89 (s, 1H)
実施例９  １−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，５，７，８，テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ０９）の合成
【化４７】
2008156366.tif 000048
実施例８で得た１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，５，７，８，テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ０８、８．１６ ｇ、２４．３  ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ ｍＬ）溶液に室温下４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１５．２ ｍＬ、６０．８ ｍＭ）を加え、３０分間加熱還流した。反応混合物を水（１００ ｍＬ）で希釈、エーテル（１００ ｍＬ）で洗浄した。水層に５Ｍ塩酸（１３ ｍＬ、６５  ｍｍｏｌ）を加え、析出した結晶を濾取、水洗し茶色結晶の１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，５，７，８，テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸（６．７８ ｇ）を得た。これをエタノール−水から再結晶し、淡茶色粉末結晶（ＡＡ０９、６．３０ ｇ、８４．３％）とした。
融点：１４４−１４５℃
ＮＭＲ: （DMSO-d6） 0.99-1.25 (m, 5H), 1.46-1.87 (m, 6H), 2.97 (t, 2H, J=6.0), 3.15 (t, 2H, J=6.0). 3.78 (s, 2H), 4.07 (br, 2H), 8.24 (s, 1H), 14.84 (s, 1H)
実施例１１  １，５−ジブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＡＡ１１）の合成
【化４８】
2008156366.tif 000049
窒素気流下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（３９ ｍＬ、２０２  ｍｍｏｌ）とエーテル（２６０ ｍＬ）混合物を氷浴中で３℃に冷却しておき、２−ヘプタノン（２２．８４ｇ、２００  ｍｍｏｌ）とギ酸エチル（１６．１５ ｇ、２１８  ｍｍｏｌ）の混合物を約２０分間で滴下した。その後同温で３０分攪拌した後、室温とし、さらに２０時間攪拌した。析出物は濾取して除き、エーテルでよく洗浄した（約６２０ ｍｇ）。母液および洗浄層は合して濃縮し、粗製物２９．３４ ｇを得た。このものをヘキサンとエーテルで繰り返し洗浄し、黄土色粉末状の３−［１−ヒドロキシメチリデン］−ヘプタンー２−オン  ナトリウム塩（１１．３３ ｇ、３４．５％）を得た。
この塩（２．１３ｇ、１３  ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ ｍＬ）に懸濁し、室温でｎ−ブチルシアノアセトアミド（１．４０ ｇ、１０  ｍｍｏｌ）、酢酸（０．７５ ｍＬ、１３．１  ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．２０ ｍＬ、２．０２  ｍｍｏｌ）を順次加え、１３５℃で７時間環流した。その後室温で１３時間放置後、反応混合物を氷水中にそそぎ込み、酢酸エチルで２回抽出した。有機層は希塩酸で一回、水で二回洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、赤色油状の粗製物２．０３ ｇを得た。このものをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的とする１，５−ジブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＡＡ１１、４２０ ｍｇ、１７．３％）、および１−ブチル−２−オキソ−６−ペンチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２３０ ｍｇ、９．４％）を得た。
ＡＡ１１
ＮＭＲ：(CDCl3)  0.95 (t, 3H, J=6.9, 0.98 (t, 3H, J=6.9), 1.5-1.7 (m, 8H), 2.42 (s, 3H), ca 2.4 (m, 2H), 4.08 (2H, m), 7.57 (1H, s)）
１−ブチル−２−オキソ−６−ペンチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
ＮＭＲ: (CDCl3) 0.94 (t, 3H, J=6.8), 0.98 (t, 3H, J=7.2), 1.3-1.7 (m, 10H), 2.66 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 6.11 (ABd, 1H, J=7.5), 7.67 (ABd, 1H, J=7.5)）を得た。
実施例１２  １，５−ジブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ１２）の合成
【化４９】
2008156366.tif 000050
実施例１１で得た１，５−ジブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＡＡ１１、４２０ ｍｇ、１．７０５  ｍｍｏｌ）を８０％エタノール水溶液に溶かし、水酸化カリウム（７７０ ｍｇ、１３．７  ｍｍｏｌ）とともに２２時間環流した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで一回洗浄した。水層は５Ｍ塩酸（３ ｍＬ）で酸性とし、析出した固形物を濾取、水洗後風乾し、黄土色固形の１，５−ジブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ１２、３５２ ｍｇ、７８％、融点：１０６−１０８℃）を得た。
ＮＭＲ: (CDCl3) 0.95 (t, 3H, J=7.2), 1.01 (t, 3H, J=7.3), 1.3-1.8 (m, 8H), 2.49 (s, 3H), 2.51 (t, 2H, J=7.5), 4.17 (m, 2H), 8.29 (s, 1H)
実施例１３  １−ブチル−６−メチル−２−オキソ−５−ペンチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ１３）の合成
【化５０】
2008156366.tif 000051
実施例１２と全く同様の方法で、２−オクタノンからＡＡ１３を合成した。
融点：１０６−１０９℃
NMR: (CDCl3) 0.93 (t, 3H, J=6.9), 1.01 (t, 3H, J=7.2), 1.3-1.8 (m, 10H), 2.49 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 4.17 (2, 2H), 8.29 (s, 1H), 14.77 (brs, 1H)
実施例１４  １−ベンジル−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ１４）の合成
【化５１】
2008156366.tif 000052
実施例１２と全く同様の方法で、２−ブタノンからＡＡ１４を合成した。
融点：１４８−１５１℃
ＮＭＲ: 2.21 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 7.1-7.15 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 14.57 (brs, 1H)
実施例１５  １−ブチル−６−エチル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ１５）の合成
【化５２】
2008156366.tif 000053
実施例１２と全く同様の方法で、２−ペンタノンからＡＡ１５を合成した。
融点：１２１℃
ＮＭＲ：  (CDCl3) 1.00 (t, 3H, J=7.2), 1.27 (t, 3H, J=7.6), 2.79 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.79 (q, 2H, J=7.6), 8.29 (s, 1H), 14.77 (brs, 1H)
実施例１６  １−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ１６）の合成
【化５３】
2008156366.tif 000054
シクロオクタノン（４．２３ ｇ、３３．５２  ｍｍｏｌ）、アミノメチルシクロヘキサン（４．３６ ｍＬ，３３．５２  ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ ｍＬ）溶液を共沸脱水下１５時間還流した。反応液を室温まで放冷後、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留し無色油状物５．９０ ｇ（８０％、沸点 120-122 ℃）を得た。
このもの（１．１５ ｇ、５．１９  ｍｍｏｌ）をトリエチルメタントリカルボン酸（０．８８ ｍＬ、４．１５  ｍｍｏｌ）とともにトリグリム（７ ｍＬ）中１３５℃で３６時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え、トルエンで抽出した。有機層は水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（１５−２５％）で精製し、無色固体（ＡＡ１６、６６７ ｍｇ、４５％）として得た。
ＮＭＲ： （CDCl3） 0.89-1.98 (m, 22H), 2.60-2.96 (m, 4H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.45 (q, 2H, J=7.2), 13.71 (s, 1H).
実施例１７  １−ブチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（ＡＡ１７）の合成
【化５４】
2008156366.tif 000055
シクロオクタノン（３．８４ ｇ、３０．４３  ｍｍｏｌ）およびブチルアミン（３．０１ ｍＬ，３０．４３  ｍｍｏｌ）の混合物に濃塩酸を２滴加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に希炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて分液し、有機層は水および飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を留去し、無色油状物４．７２ ｇ（８６％）を得た。このイミン体（４．６７ ｇ、２５．７６  ｍｍｏｌ）をトリメチルメタントリカルボン酸（３．４２ ｇ、１８ ｍＭ）とともにトリグリム（４０ ｍＬ）中、上記同様に反応し、粘性黄色油状物（ＡＡ１７、２．６２ ｇ、４７％）を得た。
ＮＭＲ： （CDCl3） 0.96 (t, 2H, J=7.2), 1.36-1.81 (m, 12H), 2.67 (m, 2H), 2.86 (t, 2H, J=6.0), 3.94-4.02 (m, 2H), 13.55 (s, 1H).
実施例１８  １−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ１８）の合成
【化５５】
2008156366.tif 000056
シクロオクタノン（１０．００ ｇ、７９．１８  ｍｍｏｌ）をトルエン（１４０ ｍＬ） に溶解し２−アミノ−１−プロパノール （６．１０ ｍL、７９．７５  ｍｍｏｌ） とともに、共沸脱水下、１４時間３０分還流した。その後、エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル （１６．０ ｍL、７９．１８  ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間３０分還流した。溶媒を約半量まで減圧濃縮し、残渣をシリカゲル（１９２ ｇ）、酢酸エチル−へキサン（１：１）、酢酸エチル 、酢酸エチル−メタノール （４：１）で順次溶出精製し、茶褐色油状物 （ＡＡ１８、１３．６３ ｇ、５６％）を得た。
ＮＭＲ： （CDCｌ３） 1.35-1.55 (m, 4H), 1.38 (t, 3H, J=7.2), 1.63-1.83 (m, 4H), 1.86-1.97 (m, 2H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.52-3.55 (m, 2H), 4.32 (brs, 2H), 4.37 (q, 2H, J=7.2), 7.95 (s, 1H)
実施例１９  １−（３−メタンスルホニルプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ１９）の合成
【化５６】
2008156366.tif 000057
実施例１８で得た１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ１８、１３．６３ ｇ、４４．３４  ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０５ ｍＬ）に溶解し、氷冷攪拌下トリエチルアミン（９．２８  ｍＬ、６６．５３  ｍｍｏｌ）、 塩化メタンスルホニル（４．１２ ｍＬ、５３．２３  ｍｍｏｌ）を加え、４５分攪拌した。反応液を希塩酸水に注ぎ込み、酸性とした後酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗、飽和重曹水、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（１７６ ｇ） 、酢酸エチル、ついで 酢酸エチル−メタノール（９：１） で順次溶出、精製し淡橙色油状物（ＡＡ１９、７．８５ ｇ、４６％） を得た。
ＮＭＲ： （CDCｌ３） 1.35-1.58 (m, 7H), 1.62-1.84 (m, 4H), 2.14-2.26 (m, 2H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 4.20-4.29 (m, 2H), 4.32-4.44 (m, 4H), 7.96 (s, 1H)
実施例２０  １−（３−アジドプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ２０）の合成
【化５７】
2008156366.tif 000058
実施例１９で得た１−（３−メタンスルフホニルプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ１９、７．８５ ｇ、２０．３６  ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６０ ｍｍＬに溶解し、氷冷下、アジ化ナトリウム（２．１３ ｇ、３２．７６  ｍｍｏｌ）を加え４０分攪拌した。その後、室温としさらに１６時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、黄色油状物（ＡＡ２０、６．７４ ｇ、９９．５％）を得た。
ＮＭＲ： （CDCｌ３） 1.35-1.55 (m, 4H), 1.39 (t, 3H, J=7.2), 1.62-1.83 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 2H), 3.46 (t, 2H, J=6.3), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.37 (q, 2H, J=7.2), 7.96 (s, 1H) ; IR （クロロホルム）：2100, 1728, 1693, 1650, 1591, 1543, 1482, 1453, 1439, 1414, 1380, 1363, 1351, 1319
実施例２１  １−（３−メタンスルホニルアミノプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ２１）の合成
【化５８】
2008156366.tif 000059
実施例２０で得た１−（３−アジドプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ２０、３．２５ ｇ、９．７８  ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３３ ｍＬ）に溶解し、水（１６  ｍＬ）次いでトリフェニルホスフィン（３．０８ ｇ、１１．７３  ｍｍｏｌ）を加え、１時間３０分還流した。反応液に希塩酸水溶液を加え、酸性としたのちエチルエーテルで洗浄した。水層を減圧留去し、淡黄色の固形物を得た。これを無水ＴＨＦ（５０ ｍＬ）に懸濁し、氷冷攪拌下トリエチルアミン（４．１０ ｍＬ、２９．４０  ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１．６７ ｍＬ、２１．５８  ｍｍｏｌ）を加え５０分攪拌した。その後、室温としてさらに２時間攪拌した。反応液を希塩酸水に注ぎ、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗、飽和重曹水、水洗後て無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（４２ ｇ）、酢酸エチル、酢酸エチル−メタノール（１７：３）で順次溶出、精製し淡黄色の残渣（１．９０ ｇ）を得た。これを酢酸エチル−へキサンで再結晶し、無色プリズム状結晶（ＡＡ２１、１．６９ ｇ、４５％）を得た。
融点:１３８−１３９℃
ＮＭＲ： （CDCｌ３） 1.35-1.54 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.62-1.82 (m, 4H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.2), 5.84 (brs, 1H), 7.93 (s, 1H); 
IR （クロロホルム）：3235, 1727, 1695, 1646, 1589, 1543, 1481, 1453, 1440, 1411, 1363, 1328;  
元素分析 (C18H28N2O5S) 計算値 (%): C, 56.23; H, 7.34; N, 7.29; S, 8.34 実測値 (%): C, 56.11; H, 7.28; N, 7.28; S,8.07
実施例２２  １−（３−メタンスルホニルアミノプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ[ｂ]ピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ２２）の合成
【化５９】
2008156366.tif 000060
実施例２１で得た１−（３−メタンスルホニルアミノプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル  (ＡＡ２１、１．６６ ｇ、４．３３  ｍｍｏｌ) をメタノール（１７ ｍＬ）に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．３２ ｍＬ、１７．４０  ｍｍｏｌ）を加え５０℃で５時間加温した。反応液を水中に注ぎ、水層はエチルエーテルで洗浄後、２Ｍ塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、無色針状結晶（ＡＡ２２、１．５２  ｇ、９８％）を得た。
融点:１９７−１９８℃
ＮＭＲ： （DMSO-d6） 1.28-1.49 (m, 4H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.69-1.92 (m, 4H), 2.68-2.76(m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.97-3.14 (m, 4H), 4.14-4.24 (m, 2H), 7.16 (t, 1H, J=6.0), 8.21 (s, 1H), 14.90 (s, 1H); 
IR （ヌジョール）：3203, 2675, 1701, 1622, 1551, 1463, 1442, 1415, 1374, 1316;
元素分析 (C16H24N2O5S) 計算値 (%): C, 53.91 H, 6.79; N, 7.86; S, 9.00 実測値 (%): C, 53.87; H, 6.67; N, 7.89; S,8.90
実施例２３  １−（３−アセチルアミノプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ２３）の合成
【化６０】
2008156366.tif 000061
実施例２０で得た１−（３−アジドプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ２０、１．７３ ｇ、５．２１  ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７ ｍＬ）に溶解し、水（８．５  ｍＬ）次いでトリフェニルホスフィン（１．６４ ｇ、６．２５  ｍｍｏｌ）を加え、９０分還流した。反応液を水中に注ぎ、エチルエーテルで洗浄した。水層を減圧濃縮し黄色油状のアミン体 （１．５８ ｇ）を得た。これを無水ＴＨＦ（１５ ｍＬ）に溶解し、氷冷攪拌下ピリジン（０．８３ ｍＬ、１０．２６  ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸メチル（０．７９ ｍＬ、１０．２６  ｍｍｏｌ） を加え５０分攪拌した。その後、室温でさらに２時間２０分攪拌した。反応液を希塩酸水に注ぎ込み、塩酸酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗、飽和重曹水、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（６６ ｇ）、酢酸エチル、 酢酸エチル−メタノール（４：１）で順次溶出、精製し、淡黄色固形物（ＡＡ２３、６４３ ｍｇ）を得た。これを酢酸エチル−へキサンで再結晶し、淡黄色針状結晶（ＡＡ２３、５６８ ｍｇ、３０％）を得た。
融点:１０３−１０４℃
ＮＭＲ： （CDCｌ３） 1.36-1.54 (m, 4H), 1.38 (t, 3H, J=7.2), 1.62-1.82 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 2H), 2.84-2.88 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.36 (q, 2H, J=7.2), 5.64 (brs, 1H), 7.93 (s, 1H) 
実施例２４  １−（３−アセチルアミノプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボン酸（ＡＡ２４）の合成
【化６１】
2008156366.tif 000062
実施例２３で得た１−（３−アセチルアミノプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボン酸エチルエステル(ＡＡ２３、５６０ ｍｇ、１．５４  ｍｍｏｌ)をメタノール（６ ｍＬ）に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１５ ｍＬ、４．６３  ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間５０分攪拌した。反応液を水中に注ぎ込み、エチルエーテルで洗浄した。水層は２Ｍ塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色油状物（ＡＡ２４、５４４  ｍｇ）を得た。これを酢酸エチル−へキサンで再結晶し無色針状結晶（ＡＡ２４、５０２ ｍｇ、９７％）を得た。
融点: １４８−１４９℃
ＮＭＲ： （CDCl3） 1.35-1.56 (m, 4H), 1.60-1.86 (m, 4H), 1.88-2.01 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.24 (q, 2H, J=6.3), 3.69 (s, 3H), 4.20-4.30 (m, 2H), 5.44 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 14.54 (s, 1H);
IR （クロロホルム）： 3451, 2693, 1721, 1626, 1567, 1544, 1513, 1464, 1412, 1381, 1364, 1333, 1316;
元素分析 (C17H24N2O5) 計算値 (%): C, 60.70; H, 7.19; N, 8.33 実測値 (%): C, 60.52; H, 7.11; N, 8.32
上記と同様な方法を用いて、以下の３−ピリドンカルボン酸（ＡＡ２５〜ＡＡ４１）を合成した。表１〜３に構造式およびＮＭＲのデータを記載した。
【表１】
2008156366.tif 000063
【表２】
2008156366.tif 000064
【表３】
2008156366.tif 000065
【００３４】
アミン誘導体は市販品または以下の合成法で合成したものを使用した。
実施例２５  Ｎ−α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）グリシンメチルエステル塩酸塩（ＢＢ０１）の合成
【化６２】
2008156366.tif 000066
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ，５３，Ｎｏ．４８，ｐｐ．１６４６３−１６４７０，１９９７の方法に従い、Ｎ−α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）グリシン塩酸塩（２．６９４ ｇ、９．１７  ｍｍｏｌ）をメタノール（２７ ｍＬ）に懸濁し、氷冷攪拌下に塩化チオニル（２．０２ ｍＬ、２７．６９  ｍｍｏｌ） を５分間で滴下した。その後、室温で６３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトンで洗浄し無色結晶（ＢＢ０１、２．５４６ ｇ、８９％）を得た。
融点: １９６−１９８℃
NMR: （DMSO-d6） 3.78 (s, 3H), 5.79 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 9.36 (brs, 3H)
実施例２６  Ｎ−α−（４−ビフェニル）グリシンメチルエステル塩酸塩（ＢＢ０２）の合成
【化６３】
2008156366.tif 000067
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ，５３，Ｎｏ．４８，ｐｐ．１６４６３−１６４７０，１９９７の方法に従い、Ｎ−α−（４−ビフェニル）グリシン塩酸塩（２．１４８ ｇ、９．１７  ｍｍｏｌ）をメタノール（２４ ｍＬ）に懸濁し、氷冷下塩化チオニル（１．６７ ｍｌ、２２．９０  ｍｍｏｌ）を５分間で滴下した。その後、２０時間室温で攪拌し、無色結晶（ＢＢ０２、１．７６０ ｇ、６９％ を得た。
融点:２２４−２２５℃
NMR: （DMSO-d6） 3.74 (s, 3H), 5.35 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.46-7.61 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.75-7.78 (m, 2H), 9.08 (brs, 3H)
実施例２７  ４−アミノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ酢酸エチルエステル（ＢＢ０３）の合成
【化６４】
2008156366.tif 000068
１）４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ酢酸エチルエステルの合成
４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノール（２．０  ｇ、９．６６  ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０  ｇ、１４．５  ｍｍｏｌ）のアセトン懸濁液に、ブロモ酢酸エチル（１．２  ｇ、１０．９  ｍｍｏｌ）を加え室温で６時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ２Ｎ塩酸で酸性にした後酢酸エチルにて抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し黄色固体として４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ酢酸エチルエステル（３．２４  ｇ（理論量：２．８３ｇ）、〜１００％）を得、精製せずに次反応に用いた。
ＮＭＲ: (CDCl3) 1.３２ (t, 3H, J=7.2), 4.30 (q, 2H, J=7.2), 4.75 (s, 2H), 7.10 (dd, 1H, J=2.7, 9.0), 7.33 (d, 1H, J=2.4), 8.01 (d, 1H, 9.0)
２）４−アミノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ酢酸エチルエステルの合成
１）で得た４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ酢酸エチルエステル（３．２４  ｇ（理論量：２．８３  ｇ、９．６６  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（０．３  ｇ）を加え水素添加した。触媒を濾別後、溶媒を減圧濃縮し黄色油状物として未精製の４−アミノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ酢酸エチルエステル（ＢＢ０３、３．０８  ｇ（理論量：２．５４  ｇ）〜１００％）を得た。
ＮＭＲ: （ＣＤＣｌ３） 1.30 (t, 3H, J=7.2), 4.27 (q, 2H, J=7.2), 4.56 (s, 2H), 6.76 (d, 1H, J=8.7), 6.96 (dd, 1H, J=3.0, 9.0), 7.01 (d, 1H, J=2.7)
実験例２８  ４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル一塩酸塩（ＢＢ０４）の合成
【化６５】
2008156366.tif 000069
４−アミノ−４カルボキシテトラヒドロ−ピラン一塩酸塩（５．００  ｇ、２７．５  ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（１００  ｍＬ）溶液に氷浴下塩化チオニル（４．０２  ｍＬ、５５．１  ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し，得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して無色固体（ＢＢ０４、５．０６  ｇ）を得た。
NMR: (DMSO) 1.84-1.93 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 3.57-3.69 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.80-3.88 (m, 2H), 8.89 (brs, 3H)
実験例２９  ３−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル一塩酸塩（ＢＢ０５）の合成
【化６６】
2008156366.tif 000070
１）４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステルの合成
４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル一塩酸塩（５．０６  ｇ、２５．８  ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（５０  ｍＬ）溶液に氷浴下トリエチルアミン（５．４１  ｍＬ、３８．８  ｍＭ）と二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７．１３  ｍＬ、３１．０  ｍｍｏｌ）を順次滴下した。反応液を室温下で６時間撹拌後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．９７  ｍＬ、１２．９  ｍｍｏｌ）を氷浴下で追加し，さらに一晩室温下で撹拌した。反応液を２規定塩酸水溶液（１２  ｍＬ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン＝３：７から酢酸エチル−ヘキサン＝１：０で精製し、無色油状物（５．２４  ｇ）を得た．
NMR: (CDCl3) 1.44 (s, 9H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.78-3.84 (m, 2H), 4.78 (brs, 1H)
２）（４−ホルミル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
１）で得た４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（４．７４  ｇ、１８．３  ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（５０  ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液（７２．３  ｍＬ、７３．０  ｍｍｏｌ）を−７８℃で１時間かけて滴下した。反応液を同温度で２０分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０  ｍＬ）を１０分かけて滴下し、室温で１５分撹拌した。その後メタノール（３  ｍＬ）を加えてさらに２０分間室温で撹拌した。析出した不溶物をセライトろ過で除き、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物はシリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン＝３：７から酢酸エチル−ヘキサン＝１：０で精製し、無色油状物の目的生成物（２．００  ｇ）と（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバミン酸t−ブチルエステル（１．３２  ｇ）を得た。
NMR: (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 1.70-1.75 (m, 2H), 1.99-2.08 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.78-3.87 (m, 2H), 4.88 (brs, 1H), 9.48 (s, 1H)
３）３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アクリル酸エチルエステルの合成
２）で得た（４−ホルミル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．０  ｇ、８．７  ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０  ｍＬ）溶液に（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（３．１９  ｇ、９．２  ｍｍｏｌ）を室温下で加えた．反応液を窒素気流下で６．５時間加熱還流し，（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（３．１９  ｇ、９．２  ｍｍｏｌ）を追加しさらに１７時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン＝３：７から酢酸エチル−ヘキサン＝１：０で精製し、無色油状物（２．７１ｇ）を得た。
NMR: (CDCl3) 1.29 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 3.65-3.83 (m, 4H), 4.20 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.57 (s, 1H), 5.89 (d, 1H, J=15.9 Hz), 6.94 (d, 1H, J=15.9 Hz) 
４）３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
３）で得た３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アクリル酸エチルエステルの酢酸エチル（３０  ｍＬ）、メタノール（１２  ｍＬ）の混合溶液に５％パラジウム炭素触媒を室温下で加えた。反応溶液を水素気流下室温で７５分間撹拌し、パラジウム触媒をセライトろ過で取り除き、ろ液を濃縮乾固して無色油状物（２．６９  ｇ）を得た。
NMR: (CDCl3) 1.26 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.28-2.33 (m, 2H), 3.57-3.79 (m, 4H), 4.13 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.29 (brs, 1H)  
５）３−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル一塩酸塩（ＢＢ０５）の合成
４）で得た３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（２．５９  ｇ、８．６  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０  ｍＬ）溶液に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（１２．９  ｍＬ、５１．６  ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。反応液を室温下で４時間撹拌し、４規定塩酸−酢酸エチル溶液（４．３  ｍＬ、１７．２  ｍｍｏｌ）を追加しさらに室温下で１時間撹拌した。生成した固体をろ濾取し、無色固体（ＢＢ０５、１．２８  ｇ）を得た。
NMR: (DMSO) 1.20 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.67-1.69 (m, 4H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H), 4.08 (q, 2H, J=7.2Hz), 8.16 (brs, 3H)
実験例３０  １−アミノ−４，４−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル一塩酸塩（ＢＢ０６）の合成
【化６７】
2008156366.tif 000071
１）１，１−ジメチル−４−メチレン−シクロヘキサンの合成
水素化ナトリウム（０．３５  ｇ，８．７  ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（８  ｍＬ）溶液にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．９７  ｇ、８．３  ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。反応液を室温下で１０分撹拌し、４，４−ジメチル−シクロヘキサノン（１．０  ｇ、７．９  ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ溶液（１．５  ｍＬ）をゆっくり氷浴下で加えた。反応液を室温下で１８時間撹拌し、氷水に注いだ。ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過で取り除いた。ろ液を約半分の体積になるまで濃縮し、生成した不溶物をろ過で取り除き、ろ液を減圧留去して無色油状物（０．９１  ｇ）を得た。
NMR: (CDCl3) 0.94 (s, 6H), 1.35 (t, 4H, J=6.6 Hz), 2.15 (t, 4H, J=6.9 Hz), 4.58 (s, 2H)
２）７，７−ジメチル−１−アザ−スピロ[３．５]ノナン−２−オンの合成
１）で得た１，１−ジメチル−４−メチレン−シクロヘキサン（０．９１  ｇ，７．４  ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（１１  ｍＬ）溶液にクロロスルホニルイソシアン酸（０．６７  ｍＬ、７．７  ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴下した。反応液を室温下で１時間撹拌し、クロロスルホニルイソシアン酸（０．６７  ｍＬ、７．７  ｍｍｏｌ）を氷浴下で追加し、さらに室温下で１時間撹拌した。クロロスルホニルイソシアン酸（０．３２  ｍＬ、３．７  ｍｍｏｌ）を氷浴下で追加し、さらに室温下で２時間撹拌後、チオ硫酸ナトリウム五水和物（４．５６  ｇ、１８．４  ｍｍｏｌ）を含む水溶液（４．５  ｍＬ）と１０％水酸化カリウム溶液を氷浴下で交互に加えｐHを１０前後に調整し、室温下で２時間撹拌した。不溶物をろ過で取り除き、ろ液をクロロホルムで抽出後有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して無色固体（０．７５ｇ）を得た。
NMR: (DMSO) 0.89 (s, 6H), 1.18-1.38 (m, 4H), 1.55-1.61 (m, 4H), 2.50-2.52 (m, 2H), 8.19 (brs, 1H)
３）１−アミノ−４，４−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル一塩酸塩の合成
２）で得た７，７−ジメチル−１−アザ−スピロ[３．５]ノナン−２−オン（０．７５  ｇ、４．５  ｍｍｏｌ）のメタノール（１４  ｍＬ）溶液に濃塩酸（０．５５  ｍＬ）を室温下で加えた。反応液を９時間加熱還流後、溶媒を減圧留去し、無色固体（ＢＢ０６、１．０５ｇ）を得た。
NMR: (DMSO) 0.89 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 1.24-1.40 (m, 6H), 1.65-1.73 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 8.07 (brs, 3H)
実施例３１  １−アミノ−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（ＢＢ０７）および１−アミノ−４−フルオロ−３−シクロヘキセンカルボン酸メチルエステル（ＢＢ０８）の合成
【化６８】
2008156366.tif 000072
１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．２４  ｇ，  ４．３９  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３  ｍＬ）に溶解し、室温下、ＤＡＳＴ（(dimethylamino)sulfur trifluoride）（７．０  ｍＬ、５２．６５  ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で２日間攪拌した。反応液を、攪拌した氷水（８０  ｍＬ）にゆっくり滴下し、０℃で１時間攪拌した。ジクロロメタン（１１０  ｍL）を加え、有機層を水洗（５０  ｍL）し、水層をジクロロメタン（１００  ｍL）で抽出した。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を含む混合物（５５６  ｍｇ）を得た。
1H NMR  (DMSO-d6): 1.36 (s, 9H), 1.8-2.1 (m, 8H), 3.59 (s, 3H), 7.4 (brs, 1H). 19F NMR (DMSO-d6): -99.9 (d, 1F, J=229), -91.4 (d, 1F, J=236).
２）１−アミノ−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（ＢＢ０７）および１−アミノ−４−フルオロ−３−シクロヘキセンカルボン酸メチルエステル（ＢＢ０８）の合成
１）で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルをメタノール（２．５  ｍＬ）に溶解し、１０％塩酸−メタノール（３．３８  ｇ、９．２７  ｍｍｏｌ）を加え、３日間攪拌した。反応液を減圧留去し、ジエチルエーテルを適量加えて結晶化し、結晶（４２１  ｍｇ）を単離した。結晶をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、クロロホルム（３０  ｍＬ×２）で抽出した。有機層を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−アミノ−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（ＢＢ０７、１９１  ｍｇ）と、１−アミノ−４−フルオロ−３−シクロヘキセンカルボン酸メチルエステル（ＢＢ０８、５５  ｍｇ）得た。
１−アミノ−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（ＢＢ０７）
1H NMR  (CDCl3): 1.69-2.29 (m, 10H), 3.74 (s, 3H).
１−アミノ−４−フルオロ−３−シクロヘキセンカルボン酸メチルエステル（ＢＢ０８）
1H NMR  (CDCl3):  1.8-2.7 (m, 6H), 1.97 (brs, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.1-5.2 (m, 1H).
実験例３２  １−アミノ−４−フルオロ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（ＢＢ０９）の合成
【化６９】
2008156366.tif 000073
１−アミノ−４−フルオロ−３−シクロヘキセンカルボン酸メチルエステル（５２  ｍｇ）を、メタノール（２  ｍＬ）、酢酸エチル（２  ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウムー炭素（３５  ｍｇ）を加え、水素ガスを１４時間導入した。不溶物をろ過し、溶媒を減圧留去し目的物の混合物（ＢＢ０９、３８  ｍｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) : 1.4-2.3 (m, 10H), 3.72 (s, 3H), 4.6-4.9(m, 1H).
実験例３３  １−アミノ−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（ＢＢ１０）の合成
【化７０】
2008156366.tif 000074
１）１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．０３  ｇ、３．３７  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０  ｍＬ）に溶解し、室温下、ＤＡＳＴ（(dimethylamino)sulfur trifluoride）（４．４５  ｍＬ、３３．６７  ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で２５時間攪拌した。反応液を、攪拌した氷水（４０  ｍＬ）にゆっくり滴下し、０℃で１５分間攪拌した。ジクロロメタン（３０  ｍＬ）を加え、有機層を水洗（２５  ｍＬ×２）し、水層をジクロロメタン（３０  ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を含む混合物（７１８  ｍｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) : 1.8-2.7 (m, 8H), 3.70 (brs, 3H), 4.97-5.16 (m, 3H), 7.29-7.39 (m, 5H).
２）１−アミノ−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の合成
１）で得た１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを酢酸エチル（５０  ｍＬ）、 メタノール（２５  ｍＬ）に溶解し、４N 塩酸−酢酸エチル（１．０３  ｍＬ）を加えた。ここに１０％パラジウム−炭素（１２０  ｍｇ）を加え、水素ガス（４．５−５気圧）を導入し、室温下２日間攪拌した。不溶物をろ過除去した後、ろ液を減圧留去し、目的化合物を含む結晶（ＢＢ１０、４６７  ｍｇ）を得た。
1H NMR: (DMSO-d6) : 1.8-2.3 (m, 8H), 3.79 (s, 3H), 8.92 (brs, 3H). 19F NMR (DMSO-d6): -97.3 (d, 1F, J=235), -95.3 (d, 1F, J=235).
実施例３４  ２−アミノー４−フルオロー４−メチルーペンタン酸エチルエステル（ＢＢ１１）の合成
【化７１】
2008156366.tif 000075
２−（ベンズヒドリデンーアミノ）−４−フルオロー４−メチルーペンタン酸エチルエステル（見掛け６．０  ｇ）をエタノール（６０  ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２．０  ｇ）を加え、室温下、水素ガスを導入し、１４時間攪拌した。不溶物をろ過後、減圧留去し、氷冷下、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４０  ｍＬ）、水（４０  ｍＬ）に溶解した硫酸（１．５３  ｇ）を加え、１０分間攪拌した。有機層を除去し、水層をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０  ｍＬ×２）で洗浄した。氷冷下、炭酸カリウム（４．１４  ｇ、３０．０  ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨ＝１０とした後、水層を酢酸イソプロピル：ジクロロメタン＝４：１（４０  ｍＬ×４）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、目的物の油状混合物（ＢＢ１１、１．０８  ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.27 (t, 3H, J= 6.9), 1.40 (d, 3H, J= 3.0), 1.47 (d, 3H, J= 3.0), 1.86 (brs, 2H), 1.8-2.2 (m, 2H), 3.69 (dd, 1H, J= 5.1, 7.8), 4.19 (q, 2H, J= 7.2).
実施例３５  ４−アミノー６−フルオロー６−メチルーヘプタン酸エチルエステル塩酸塩（ＢＢ１２）の合成
【化７２】
2008156366.tif 000076
１）２−ベンジルオキシカルボニルアミノー４−フルオロー４−メチルーペンタン酸エチルエステルの合成
２−アミノー４−フルオロー４−メチルーペンタン酸エチルエステル（見掛け０．６０  ｇ）を、テトラヒドロフラン（８  ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．６  ｍＬ、７．４５  ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、Ｚ−クロリド（０．５３  ｍＬ、３．７２  ｍＭ）加え、室温下、４．５時間攪拌した。氷冷下、冷水（８  ｍＬ）を加え、２N  塩酸水溶液を加え、ｐH=２とした。酢酸エチル（５０  ｍＬ×２）で抽出し、有機層を水（１５  ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５  ｍＬ）、水（１５  ｍＬ）の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出溶媒を減圧留去し、目的の油状化合物（７３０  ｍｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) : 1.27 (t, 3H, J=7.2), 1.42 (d, 6H, J=21.6), 1.95-2.22 (m, 2H), 4.20 (q, 2H, J=6.6), 4.47 (dt, 1H, J=4.8, 12.6), 5.12 (s, 2H), 5.42 (d, 1H, J=5.7), 7.3-7.4 (m, 5H).
２）（Ｅ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノー６−フルオロー６−メチルー２−へプテン酸エチルエステルの合成
１）で得た２−ベンジルオキシカルボニルアミノー４−フルオロー４−メチルーペンタン酸エチルエステル（１．１６  ｇ、３．７３  ｍｍｏｌ）をトルエン（１５．８  ｍＬ）に溶解し、−７８℃で、１．０１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド−トルエン溶液（７．３８  ｍＬ）を滴下した。同温で１時間攪拌し、飽和塩化アンモニア水（３  ｍＬ）、メタノール（１  ｍＬ）を滴下した。反応液を室温に昇温し、水（３０  ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００  ｍＬ×２）で抽出し、有機層を水（３０  ｍＬ）、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去し、油状混合物（１．１５  ｇ）を得た。ここに、テトラヒドロフラン（１３．８  ｍＬ）を加え、カルベトキシメチレントリフェニルホスホラン（１．０４  ｇ、２．９８  ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出溶媒を減圧留去し、目的の油状化合物（５９９  ｍｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) : 1.29 (t, 3H, J=6.9), 1.41 (d, 6H, J=21.3), 1.8-2.0 (m, 2H), 4.19 (q, 2H, J=7.2), 4.57 (br, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.95 (d, 1H, J=15.6), 6.87 (dd, 1H, J=5.1, 15.6), 7.3-7.4 (m, 5H).
３）４−アミノー６−フルオロー６−メチルーヘプタン酸エチルエステル塩酸塩（ＢＢ１２）の合成
２）で得た（Ｅ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノー６−フルオロー６−メチルー２−へプテン酸エチルエステル（５９０  ｍｇ、１．７５  ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７．１  ｍL）に溶解し、４N  塩酸―酢酸エチル（０．８７  ｍＬ、３．５０  ｍＬ）、エタノール（３．５  ｍＬ）を加えた。１０％パラジウム−炭素（１００  ｍｇ）を加え、水素ガスを３時間導入した。不溶物をろ過後、溶媒を減圧留去し、目的物の結晶（ＢＢ１２、４５４  ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): 1.19 (t, 3H, J= 6.9), 1.37 (d, 6H, J= 21.6), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.5-3.3 (m, 3H), 4.07 (q, 2H, J= 7.2), 7.97 (brs, 3H).
実施例３６  （１−アミノ−シクロヘキシルメトキシ）−酢酸塩酸塩（ＢＢ１３）の合成
【化７３】
2008156366.tif 000077
１）（１−ニトロ−シクロヘキシル）−メタノールの合成
ニトロシクロヘキサン（５．００ ｇ、３８．７  ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１２．５ｇ、０．３  ｍｍｏｌ）のエタノール（５ ｍＬ）溶液を５５℃に加熱し、３５％ホルマリン溶液（３．０ ｍｌ、３５  ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１．５時間加熱攪拌した。反応混合物を水（２０ ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸（０．５ ｍＬ、１  ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチル（１５ ｍＬ）で２回抽出した。有機層は５％重曹水溶液（１０ｍｌ）、水（２０ ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（山善、ハイフラッシュ３Ｌ）ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で精製し、無色油状の（１−ニトロ−シクロヘキシル）−メタノール（６．９６ｇ）を得た。
ＮＭＲ: （ｄ6−ＤＭＳＯ） 1．20-1.72 (ｍ, ８H), 2.17-2.25 (ｍ, 2H), 3.65 (ｄ, 2H, J=4.5), 5.33 (ｔ, 2H, Ｊ=5.1) 
２）（１−ニトロ−シクロヘキシルメトキシ）−酢酸エチルエステルの合成
窒素気流下、１）で得た（１−ニトロ−シクロヘキシル）−メタノール（６．９６ｇ、３５  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＮａＨ（２．３２ｇ、５８  ｍｍｏｌ）を加え、室温まで自然昇温しながら２０分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（９．９６ｇ、５８．０  ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（２００ ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸（２０ ｍＬ、４０  ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチル（５０ ｍＬ）で２回抽出した。有機層は５％重曹水溶液（２０ｍｌ）、水（５０ ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（山善、ハイフラッシュ４Ｌ）ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で精製し、淡黄色油状の（１−ニトロ−シクロヘキシルメトキシ）−酢酸エチルエステル（５．４７ｇ、５７％）を得た。
ＮＭＲ: （ｄ6−ＤＭＳＯ） １．１９(t, 3H, J=7.2), 1．30-1.65 (ｍ, 6H), 1.80(m, 2H), 2.20 (dd, 2H, J=14.4 and 5.7), 3.83 (s, 2H), 4.11 (q, 2H, Ｊ=7.2), 4.11(s, 2H)
３）４−オキサ−１−アザ−スピロ［５．５］−ウンデカン−２−オンの合成
窒素気流下、２）で得た（１−ニトロ−シクロヘキシルメトキシ）−酢酸エチルエステル（４．５ｇ、１８．２  ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ ｍＬ）溶液にギ酸アンモニウム（５．７５ｇ、９１．１  ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−炭素（４．５ ｍｇ）を加え、５０℃で一晩加熱攪拌した。セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル（山善、ハイフラッシュ３Ｌ）ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：１、１：２で精製し、橙色結晶の４−オキサ−１−アザ−スピロ［５．５］−ウンデカン−２−オン（１．６７ｇ、５４％）を得た。
ＮＭＲ: （ｄ6−ＤＭＳＯ） 1．20-1.50 (ｍ, 6H), 1.58 (d, 4H, J=9.9), 3.57 (s, 2H), 3.92(s, 2H), 8.04(s, 1H)
４）（１−アミノ−シクロヘキシルメトキシ）−酢酸塩酸塩の合成
３）で得た４−オキサ−１−アザ−スピロ［５．５］−ウンデカン−２−オン（１．６７ｇ、９．９  ｍｍｏｌ）に６規定塩酸（３０ ｍＬ、１８０  ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１．５時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し、トルエン（１００ ｍＬ）を加え、減圧下共沸脱水操作を２回行い、淡黄色結晶を得た。さらにトルエン（５０ ｍＬ）を加え、減圧下共沸脱水した後、エーテルで結晶を洗浄し、白色結晶の（１−アミノ−シクロヘキシルメトキシ）−酢酸塩酸塩（ＢＢ１３、１．９１ｇ、８７％）を得た。
ＮＭＲ: （ｄ6−ＤＭＳＯ） 1．20-1.80 (ｍ, 10H), 3.61 (s, 2H), 4.12(s, 2H), 7.96(s, 3H), 12.77(br s, 1H)
【００３５】
実施例３７  ２−｛4−[(1-シクロへキシルメチル−２−オキソ−１、２、５、６、７、８、９、１０−オクタヒドロ−シクロオクタ[ｂ]ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝酢酸（ＸＩ−０８８）の合成
【化７４】
2008156366.tif 000078
１）２−（4−ニトロ−3−トリフルオロメチル−フェニル）マロン酸ジエチルエステルの合成
マロン酸ジエチル（１．２３  ｍＬ、８．１４  ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）（０．３３  ｇ、８．２５  ｍｍｏｌ）を氷冷下に加えそのまま４時間攪拌した。反応液に5−ブロモ−２−ニトロベンゾトリフルオライド（２．０  ｇ、７．４１  ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、室温に昇温後さらに７０度で３時間加熱攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ２Ｎ塩酸で酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し（４５  ｇ）、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５で溶出した．溶出液を減圧濃縮し、黄色油状の２−（4−ニトロ−3−トリフルオロメチル−フェニル）マロン酸ジエチルエステル（１．１  ｇ、４２％）を得た． 
ＮＭＲ: (CDCl3) 1.29 (t, 6H, J=7.2), 4.25 (q, 2H, J=6.9), 4.27 (q, 2H, J=7.2), 4.75 (s, 1H), 7.80-7.92 (m, 3H)
２）２−（4−アミノ−3−トリフルオロメチル−フェニル）マロン酸ジエチルエステルの合成
１）で得た２−（4−ニトロ−3−トリフルオロメチル−フェニル）マロン酸ジエチルエステル（１．１  ｇ、３．１５  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（０．１  ｇ）を加え水添した。触媒を濾別後、溶媒を減圧濃縮し黄色油状の２−（4−アミノ−3−トリフルオロメチル−フェニル）マロン酸ジエチルエステル（１．３８  ｇ（０．３９％含量）、６８％）を得、精製せずに次反応に用いた。
ＮＭＲ: （ＣＤＣｌ３） 1.20-1.35 (m, 6H), 4.10-4.30 (m, 4H), 6.77 (d, 1H, J=8.4), 7.34-7.46 (m, 2H)
３）２−｛4−[(1-シクロへキシルメチル−２−オキソ−１、２、５、６、７、８、９、１０−オクタヒドロ−シクロオクタ[ｂ]ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−マロン酸ジエチルエステルの合成
３）で得た１−シクロへキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸（０．２５  ｇ、０．７９  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３  ｍＬ）に溶解し、室温でオキサリルクロリド（０．０７６  ｍＬ、０．８７  ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド１滴（キャピラリ−ピペット）を加え３０分攪拌し、酸クロリド溶液を調整した．２−（4−アミノ−3−トリフルオロメチル−フェニル）マロン酸ジエチルエステル（１．３８  ｇ（０．３９％含量）、１．６９  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３  ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３３  ｍＬ、２．３７  ｍｍｏｌ）、次いで上記で調整した酸クロリド溶液を加え室温にて６時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ２Ｎ塩酸で酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した．有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し（３０  ｇ）、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５で溶出した．溶出液を減圧濃縮し、黄色油状の２−｛4−[(1-シクロへキシルメチル−２−オキソ−１、２、５、６、７、８、９、１０−オクタヒドロ−シクロオクタ[ｂ]ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−マロン酸ジエチルエステル（０．２９  ｇ、５９％）を得た． 
融点：１６０−１６２℃
ＮＭＲ: (CDCl3) 1.27 (t, 6H, J=7.2), 1.05-1.90 (m, 19H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.90-4.20 (m, 2H), 4.15-4.30 (m, 4H), 4.62 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J=1.8, 8.4), 7.68 (d, 1H, J=1.8), 8.35 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J=8.4), 12.53 (s, 1H)
４）２−｛4−[(1-シクロへキシルメチル−２−オキソ−１、２、５、６、７、８、９、１０−オクタヒドロ−シクロオクタ[ｂ]ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝酢酸（ＸＩ−０８８）の合成
３）で得た２−｛4−[(1-シクロへキシルメチル−２−オキソ−１、２、５、６、７、８、９、１０−オクタヒドロ−シクロオクタ[ｂ]ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−マロン酸ジエチルエステル（０．２９  ｇ、０．４７  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）（３．８  ｍＬ）に溶解し、室温で１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．９  ｍＬ、１．９０  ｍｍｏｌ）を加え25時間攪拌した．さらに８０度で９時間加熱攪拌後、反応液を氷水に注ぎ２Ｎ塩酸で酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し（１２  ｇ）、クロロホルム：メタノール：水＝３２：９：１で溶出した．溶出液を減圧濃縮し、アセトン−水（１:１０）より再結晶後、白色針状晶の２−｛4−[(1-シクロへキシルメチル−２−オキソ−１、２、５、６、７、８、９、１０−オクタヒドロ−シクロオクタ[ｂ]ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝酢酸（ＸＩ−０８８、０．０９ｇ、３７％）を得た。 
ＮＭＲ: (DMSO-d6) 1.05-1.84 (m, 19H), 2.63-2.77 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.90-4.20 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J=9.0), 7.63 (m, 1H), 8.20 (d, 1H, J=8.7), 8.27 (s, 1H)
実施例３８  [（１−シクロヘキシルメチル-２−オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボニル）-アミノ]-酢酸メチルエステル（Ｉ−０８１）の合成
【化７５】
2008156366.tif 000079
実施例１で得た１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ０１、０．２０ｇ，０．６３  ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン （２．０ ｍＬ） に溶解し，氷冷下，塩化オキザリル（８２ μＬ，０．９５  ｍｍｏｌ）とＤＭＦを１滴加えた。室温に昇温し１時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をＴＨＦ（２．０ ｍＬ）に溶解し、グリシンメチルエステル塩酸塩（０．１１９ｇ，０．９４８  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２６３ ｍＬ，１．８９  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌後、氷冷下、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡赤色結晶の Ｉ−０８１（１９５ ｍｇ，８０％） を得た。
実施例３９  [（１−シクロヘキシルメチル-２−オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボニル）-アミノ]-酢酸（Ｉ−３５５）の合成
【化７６】
2008156366.tif 000080
実施例３８で得た[（１−シクロヘキシルメチル-２−オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボニル）-アミノ]-酢酸メチルエステル（Ｉ−０８１、０．１２ ｇ、０．３０９  ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０  ｍＬ）とＴＨＦ（１．０ ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４６ ｍＬ）を加えた。１時間攪拌の後、２Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、無色の結晶のＩ−３５５を得た（１２０ ｍｇ，１００％）、IR （KBr）：２９２６，２８５２，１７３９，１６５７，１５３６
実施例４０  [（１−シクロヘキシルメチル-２−オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボニル）-アミノ]-酪酸メチルエステル（ＩＩＩ−００５）の合成
【化７７】
2008156366.tif 000081
窒素気流下、ジクロロメタン（１．５ ｍＬ）に実施例１で得た１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ０１、０．１５ｇ，０．４７ ｍＭ）を溶解し、氷冷下、塩化オキザリル（６２ μＬ，０．７１  ｍｍｏｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で攪拌した。1時間後、溶媒を減圧留去し、  残渣にジクロロメタン（５ ｍＬ）を加え、３−アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩（８７．２ ｍｇ，０．５６８  ｍｍｏｌ）とＰＳ−ＤＩＥＡ（アルゴノート社製，０．３１ｇ，１．１９  ｍｍｏｌ）を加えた。２日間、震蕩攪拌の後、ＭＰ−イソシアネートとＰＳ−カルボネートを加えた。３時間震蕩攪拌した後、反応液をろ過し、溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュチューブで精製し、無色結晶のＩＩＩ−００５（０．１４９６ ｇ，７６％）を得た。
実施例４１  [（１−シクロヘキシルメチル-２−オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボニル）-アミノ]-酪酸（ＩＩＩ−０１３）の合成
【化７８】
2008156366.tif 000082
実施例４０で得た[（１−シクロヘキシルメチル-２−オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボニル）-アミノ]-酪酸メチルエステル（ＩＩＩ−００５、５６．５ ｍｇ，０．１３６  ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ ｍＬ，０．５４  ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。２．５時間後、２Ｍ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、無色アモルファス状のＩＩＩ−０１３（５１．９ ｍｇ，９５％）を得た。
実施例４２  [（１−シクロヘキシルメチル-２−オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボニル）-アミノ]-酢酸  フルオロメチルエステル（Ｉ−３１１）の合成
【化７９】
2008156366.tif 000083
実施例３９で得た[（１−シクロヘキシルメチル-２−オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボニル）-アミノ]-酢酸（Ｉ−３５５、０．１５  ｇ，０．４０  ｍｍｏｌ）を１，１，２−トリクロロエタンに溶解し、窒素気流下、フルオロエタノール（４７ μＬ，０．８０  ｍｍｏｌ）と濃硫酸（２０ μＬ，０．４０  ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱した。２２時間後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色結晶のＩ−３１１（１０１ ｍｇ，６０％）を得た。
IR （KBr）：３２３５，２９２５，２８５５，１７６３，１６６５，１６１８，１５８０，１５２９，１４４６，１２１２
実施例４３  [（１−シクロヘキシルメチル-２−オキソ-１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボニル）-アミノ]-酢酸  トリフルオロメチルエステル（Ｉ−３１２）の合成
【化８０】
2008156366.tif 000084
窒素気流下、ヘキサンで洗浄した６０％水素化ナトリウム（３．０５ ｇ、７６．３  ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（６０ ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、トリフルオロエタノール（５．５６ ｍＬ、７６．３  ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。その後トリフェニルホスフィン（１０．０ ｇ、３８．１  ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分攪拌した。ついで臭素（１．９５ ｍＬ、３８．１  ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１．５時間攪拌した。その後、不溶物をグラスフィルターで濾去し、溶媒を減圧溜去した。残渣にジクロロメタン（３０ ｍＬ）を加え、ジトリフルオロメトキシトリフェニルホスフェートの１．２７Ｍ溶液とした。実施例３８で得た１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−３５５、０．１０ ｇ，０．２６７  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ ｍＬ）に溶解し、上記ジトリフルオロメトキシトリフェニルホスフェート（０．２５ ｍＬ、０．３２  ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１．５時間後、さらに同量のジトリフルオロメトキシトリフェニルホスフェートを加えた。１８時間攪拌後、反応液の溶媒を減圧溜去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し無色アモルファスのＩ−３１２（４５．４ ｍｇ、３７％）を得た。
実施例４４  ２−〔（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ〕−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（Ｉ−０８４）の合成
【化８１】
2008156366.tif 000085
窒素気流下、実施例１で得た１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ０１、５００ ｍｇ、１．５７  ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ ｍＬ）に溶かし、塩化オキサリル（１６４．９ μＬ、１．８９  ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３滴）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、ジメチルグリシンメチルエステル塩酸塩（２９０．３ ｍｇ、１．８９  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６５８．５ μＬ、４．７３  ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。その後水を加え、塩酸酸性とした後、酢酸エチル抽出した。有機層は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、淡黄色固体のＩ−０８４（６０７ ｍｇ、９３％、融点：１７７−１７８℃）を得た。
NMR: (CDCl3) 1.00-1.95 (m, 25H), 2.61 (t, 2H, J=5.7), 2.92 (t, 2H, J=5.7), 3.76 (s, 3H), 4.00 (br, 2H), 8.27 (s, 1H), 10.30 (s, 1H)
実施例４５  ２−〔（1−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボニル）−アミノ〕−２−メチル−プロピオン酸（Ｉ−３５８）の合成
【化８２】
2008156366.tif 000086
実施例４４で得た２−〔（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ〕−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（Ｉ−０８４、５９７ ｍｇ、１．４３  ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ ｍＬ）、メタノール（６ ｍＬ）に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．７９ ｍＬ、３．５８  ｍｍｏｌ）とともに、６０℃で１時間攪拌した。濃縮後、水層をジエチルエーテルで洗浄し、塩酸酸性とした後、酢酸エチル抽出した。有機層は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し無色固体のＩ−３５８（４４６ ｍｇ、７７％、融点：２６０−２６３℃）を得た。
実施例４６  ２−〔（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ〕−２−メチル−プロピオン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル（Ｉ−３２５）の合成
【化８３】
2008156366.tif 000087
窒素気流下、実施例４５で得た２−〔（1−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボニル）−アミノ〕−２−メチル−プロピオン酸（Ｉ−３５８、６００ ｍｇ、１．４９  ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ ｍＬ）に溶かし、ＷＳＣＤ（３２５ ｍｇ、１．７９  ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０．２ ｍｇ、０．２９８  ｍｍｏｌ）とともに８０℃で３０分攪拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（３００ μＬ、２．９８  ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で７時間、加熱攪拌した。その後水を加えて酢酸エチル抽出を行い、有機層は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（５ ｇ）、クロロホルム−メタノール＝９：１で精製し、無色固形のＩ−３２５（６２９ ｍｇ、７６％、融点：１０１−１０３℃）を得た。
【００３６】
実施例４７  （２−{２−〔（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボニル）−アミノ〕−２−メチル−プロピオニルオキシ}−エチル）−トリメチルアンモニウム  ヨージド（Ｉ−３２６）の合成
【化８４】
2008156366.tif 000088
実施例４６で得たシクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ〕−２−メチル−プロピオン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル（Ｉ−３２５、２００ ｍｇ、０．４２２  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ ｍＬ）溶液中にヨウ化メチル（２６２ μＬ）を加え、封管中８５℃で１時間、加熱攪拌した。その後溶媒を減圧留去し淡黄色油状のＩ−３２６（２４４ ｍｇ、９４％）を得た。
実施例４８  １−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸  （２−メタンスルホニルアミノ−１、１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（Ｉ−００３）の合成
【化８５】
2008156366.tif 000089
窒素気流下、実施例４５で得た２−〔（1−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボニル）−アミノ〕−２−メチル−プロピオン酸（Ｉ−３５８、４０２ ｍｇ、１．００  ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ ｍＬ）溶液中に、塩化オキサリル（１０４．７ μＬ、１．２０  ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、メタンスルホンアミド（１１４ ｍｇ、１．２０  ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（４４８ μＬ、３．０  ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応混合物に水を加え、塩酸酸性としたのち、酢酸エチル抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲル（１０ ｇ）、酢酸エチル−ヘキサン＝１：１で精製し、無色固体のＩ−００３（３８１ ｍｇ、７９％、融点：１８６−１８７℃）を得た。
実施例４９  １−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸  （１−ベンジルカルバモイル−１−メチルエチル）−アミド（Ｉ−００５）の合成
【化８６】
2008156366.tif 000090
窒素気流下、実施例４５で得た２−〔（1−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボニル）−アミノ〕−２−メチル−プロピオン酸（Ｉ−３５８、１５０ ｍｇ、０．３７３  ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ ｍＬ）溶液中に、塩化オキサリル（３９ μＬ、０．４４７  ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１滴）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、ベンジルアミン（２０３ ｍＬ、１．８６  ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに５時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、塩酸酸性とし酢酸エチル抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（５ ｇ）、酢酸エチル−ヘキサン＝３：１で精製し、無色固体のＩ−００５（１５８ ｍｇ、８６％、融点：１３２−１３４℃）を得た。
実施例５０  １−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９、１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸 〔１−（メトキシメチルカルバモイル）−１−メチル−エチル〕―アミド（Ｉ−０２４）の合成
【化８７】
2008156366.tif 000091
窒素気流下、実施例４５で得た２−〔（1−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボニル）−アミノ〕−２−メチル−プロピオン酸（Ｉ−３５８、１５０ ｍｇ、０．３７３  ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ ｍＬ）溶液中に、塩化オキサリル（３９ μＬ、０．４４７  ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１滴）を加え、室温で１時間攪拌した。ついで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（４０ ｍｇ、０．４０９  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０８ μＬ、１．４９  ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。その後水を加え、塩酸酸性とした後、酢酸エチル抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲル（５ ｇ）、酢酸エチルで精製し、無色固体のＩ−０２４（１１０ ｍｇ、６５％、融点：１６６−１６８℃）を得た。
実施例５１  ２−[（１−ブチル−５−エチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ]−２，３−ジメチル−酪酸メチルエステル （Ｉ−２１１）の合成
【化８８】
2008156366.tif 000092
実施例３で得た１−ブチル−５−エチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ０３、４２５ ｍｇ、１．６０  ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ ｍＬ）溶液中に、塩化オキザリル（１４７ μＬ、１．６９  ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（８ μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。ついでＬ−tert−ロイシンメチルエステル塩酸塩（３４９ ｍｇ、１．９２  ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ ｍＬ）溶液中に、氷冷攪拌下トリエチルアミン（０．８９ ｍＬ、６．３８  ｍｍｏｌ）と上記酸クロリド溶液を順次加えた。その後、室温で９０分攪拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ込み、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗、飽和重曹水、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（５２ ｇ）、酢酸エチル−へキサン＝（２：１）で溶出、精製し淡黄色油状のＩ−２１１（５７２  ｍｇ、９２％）を得た。
IR （ＣＨＣｌ３）：3２３６, １７３８, 16６６, 161７, 157８, 15２８, 14６５, 14３７, 140４, 13７１, 13２３;  [α]D22 +28.7±0.7°(c=1.014, MeOH);
元素分析 (C22H36N2O4・0.1MeOH) 計算値 (%): C, 67.07; H, 9.27; N, 7.08;  実測値 (%): C, 66.99; H, 9.27; N, 7.21
実施例５２  ２−[（１−ブチル−５−エチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ]−２，３−ジメチル−酪酸（Ｉ−４３８）の合成
【化８９】
2008156366.tif 000093
実施例５１で得た２−[（１−ブチル−５−エチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ]−２，３−ジメチル−酪酸メチルエステル（Ｉ−２１１、３１３ ｍｇ、０．７９７  ｍｍｏｌ）をメタノール（８ ｍＬ）に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ ｍＬ）とともに、５０℃で２５時間攪拌した。反応液を水中に注ぎこみ、水層をエチルエーテル洗浄した。水層は２Ｍ塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、無色固形物（３３１ ｍｇ）を得た。これを酢酸エチル−へキサンで再結晶し、無色プリズム状結晶のＩ−４３８（２７１ ｍｇ、８８％）を得た。
融点:１４０−１４１℃
IR （ヌジョール）：2607, 1727, 1657, 1577, 1533, 1467, 1406, 1374, 1334; [α]D22 +31.2±0.7° (c=1.007, MeOH);
元素分析 (C21H34N2O4・0.2H2O) 計算値 (%): C, 66.15; H, 9.11; N, 7.28 実測値 (%): C, 66.17; H, 9.12; N, 7.40
実施例５３  ２−[(１−ブチル−５-エチル−２−オキソ−６−プロピル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）−アミノ] −シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（ＩＩ−０２９）の合成
【化９０】
2008156366.tif 000094
実施例３で得た１−ブチル−５−エチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ０３、４５１ ｍｇ、１．７０  ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ ｍＬ）溶液中に、塩化オキザリル（１５６ μＬ、１．７９  ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（８ μＬ） を加え、室温で１時間攪拌した。ついで２−アミノ−１−シクロへキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（４２４ ｍｇ、２．０４  ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ ｍＬ）溶液中に、氷冷攪拌下トリエチルアミン（０．９５ ｍＬ、６．８１  ｍｍｏｌ）、次いで上記酸塩化物溶液を加えた。その後、室温で９０分攪拌した。反応液を希塩酸水に注ぎ、酸性とした後酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗、飽和重曹水洗浄、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（５７ ｇ）、酢酸エチル−へキサン＝（２：１）で溶出、精製し、淡黄色油状のＩＩ−０２９（６９４  ｍｇ、９６％）を得た。
IR （ＣＨＣｌ３）：3２５２, １７２４, 16６４, 161５, 157８, 15２９, 14６４, 140６, 13７８, 13１２;
元素分析 (C24H32N2O4・0.2MeOH) 計算値: C, 68.39; H, 9.20; N, 6.59;  実測値: C, 68.32; H, 9.39; N, 6.79
実施例５４  ２−[（１−ブチル−５−エチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）−アミノ]−シクロへキサンカルボン酸（ＩＩ−０５６）の合成
【化９１】
2008156366.tif 000095
実施例５３で得た２−[（１−ブチル−５−エチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ]−シクロへキサンカルボン酸エチルエステル（ＩＩ−２９、３６８ ｍｇ、０．８８  ｍｍｏｌ）のメタノール（９ ｍＬ）溶液に、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６６ ｍＬ、２．６６  ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２５時間３０分攪拌した。反応液を水中に注ぎ込み、エチルエーテルで洗浄した。水層は２Ｍ塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色泡状物質（３５９ ｍｇ）を得た。これを酢酸エチル−へキサンで再結晶し、無色柱状結晶のＩＩ−０５６（２９６ ｍｇ、８６％）を得た。
融点：１６７−１６９℃
IR （ヌジョール）：3190, 3060, 1724, 1656, 1599, 1582, 1538, 1482, 1462, 1409, 1377, 1348, 1319;  
元素分析 (C22H34N2O4) 計算値: C, 67.66; H, 8.78; N, 7.17 実測値: C, 67.61; H, 8.76; N, 7.32
実施例５５  １−｛[（３−メタンスルホニルアミノ−プロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボニル]−アミノ｝−メチル−プロピオン酸メチルエステル（Ｉ−２４０）の合成
【化９２】
2008156366.tif 000096
実施例２２で得た１−（３−メタンスルホニルアミノプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボン酸（ＡＡ２２、４２５ ｍｇ、１．１９  ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ ｍＬ）溶液中に、塩化オキザリル（１０９ μＬ、１．２５  ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６ μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。ついでジメチルグリシンメチルエステル塩酸塩（２２０ ｍｇ、１．４３  ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ ｍＬ）溶液中に、氷冷攪拌下トリエチルアミン（０．６７ ｍＬ、４．８０  ｍｍｏｌ）および上記酸塩化物溶液を順次加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を希塩酸水に注ぎ込み、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗、飽和重曹水洗浄、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（４８ ｇ）、酢酸エチル−へキサン（１：１）ついで 酢酸エチルで溶出、精製し無色泡状物質（５４４ ｍｇ） を得た。これを酢酸エチル−メタノール−へキサンで再結晶し、無色柱状結晶のＩ−２４０（４９９  ｍｇ、９２％、融点:１５６−１５７℃）を得た。
ＮＭＲ： （CDCl3） 1.32-1.54(m, 4H), 1.60-1.84(m, 4H), 1.62(s, 6H), 1.95-2.06(m, 2H), 2.60-2.64(m, 2H), 2.88-2.92(m, 2H), 2.97(s, 3H), 3.06-3.18(m, 2H), 3.76(s, 3H), 4.24-4.36(m, 2H), 5.74(t, 1H, J=6.0), 8.30(s, 1H), 10.17(s, 1H); 
IR （クロロホルム）：3257, 1738, 1667, 1619, 1577, 1529, 1484, 1458, 1439, 1408, 1384, 1363, 1329;  
元素分析 (C21H33N3O6S) 計算値: C, 55.36; H, 7.30; N, 9.22; S, 7.04 実測値: C, 55.25; H, 7.39; N, 9.14; S,6.98
実施例５６  １−｛[（３−メタンスルホニルアミノプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボニル]−アミノ｝−メチル−プロピオン酸（Ｉ−５０６）の合成
【化９３】
2008156366.tif 000097
実施例５５で得た１−｛[（３−メタンスルホニルアミノ−プロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボニル]−アミノ｝−メチル−プロピオン酸メチルエステル（Ｉ−２４０、２６９ ｍｇ、０．５９  ｍｍｏｌ）のメタノール（７ ｍＬ）溶液に、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４５ ｍＬ、１．８１  ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１７時間攪拌した。その後反応液を水中に注ぎこみ、エチルエーテルで洗浄した。水層は２Ｍ塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、無色泡状物質（２８２ ｍｇ）を得た。このものを酢酸エチル−へキサンで再結晶し、無色プリズム結晶のＩ−５０６（２２６ ｍｇ、８７％、融点:１８３−１８４℃） を得た。
ＮＭＲ： （DMSO-d6） 1.25-1.88 (m, 10H), 1.48 (s, 6H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.03-3.12 (m, 2H), 4.07-4.18 (m, 2H), 7.15 (t, 1H, J=6.0), 8.09 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 12.40 (brs, 1H); 
IR （ヌジョール）：3171, 3029, 1736, 1657, 1581, 1537, 1485, 1460, 1413, 1377, 1364, 1334, 1318;  
元素分析 (C20H31N3O6S) 計算値: C, 54.40; H, 7.08; N, 9.52; S, 7.26 実測値: C, 54.37; H, 7.02; N, 9.29; S, 7.16
【００３７】
実施例５７  １−｛[（３−アセチルアミノ−プロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボニル]−アミノ｝−メチル−プロピオン酸メチルエステル（Ｉ−２５１）の合成
【化９４】
2008156366.tif 000098
実施例２３で得た１−（３−アセチルアミノプロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボン酸（ＡＡ２３、２４０ ｍｇ、０．７１  ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ ｍＬ）に溶解し塩化オキザリル ６５ μＬ、０．７５  ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ μＬ）を加え１時間室温攪拌した。ジメチルグリシンメチルエステル塩酸塩（１３１ ｍｇ、０．８５  ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ ｍＬ）に溶解し氷冷攪拌下にトリエチルアミン（０．４０ ｍＬ、２．８７  ｍｍｏｌ）次いで上記、酸クロリド溶液を加えた。その後、室温で１時間攪拌を行った。反応液を希塩酸水に注ぎ酸性として酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗、飽和重曹水洗浄、水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（４６ ｇ）、酢酸エチル−へキサン（２：１）、酢酸エチルで順次溶出、精製し無色泡状物質（２９６ ｍｇ）を得た。これをメタ酢酸エチル−メタノール−へキサンで再結晶し、無色燐片結晶のＩ−２５１（２７３  ｍｇ、８８％、融点:１３５−１３６℃）を得た。
ＮＭＲ： （CDCl3） 1.32-1.53(m, 4H), 1.60-1.80(m, 4H), 1.63(s, 6H), 1.1.97(m, 2H), 2.59-2.63(m, 2H), 2.86-2.90(m, 2H), 3.18-3.29(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.15-4.27(m, 2H), 5.50(m, 1H), 8.28(s, 1H), 10.24(s, 1H); 
IR （クロロホルム）：3453, 3256, 1723, 1667, 1619, 1577, 1528, 1484, 1439, 1409, 1384, 1364, 1333;  
元素分析 (C22H33N3O6) 計算値: C, 60.67; H, 7.64; N, 9.65 実測値: C, 60.49; H, 7.60; N, 9.59
実施例５８  １−｛[（３−アセチルアミノ−プロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボニル]−アミノ｝−メチル−プロピオン酸（Ｉ−５１８）の合成
【化９５】
2008156366.tif 000099
実施例２４で得た１−｛[（３−アセチルアミノ−プロピル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボニル]−アミノ｝−メチル−プロピオン酸メチルエステル（ＡＡ２４、１５３ ｍｇ、０．３５  ｍｍｏｌ）をメタノール（３ ｍＬ）に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２６ ｍＬ、１．０５  ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間加温した。放冷後、反応液を水中に注ぎ、水層をエチルエーテルで洗浄した。水層は２Ｍ塩酸水溶液で酸性としたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色油状のＩ−５１８（１４８ ｍｇ、９６％）を得た。
ＮＭＲ： （DMSO-d6） 1.24-1.82 (m, 10H), 1.48 (s, 6H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.86-2.96
(m, 2H), 3.05-3.16 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.00-4.14 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 12.42 (brs, 1H); 
IR （ KBr ）：3391, 1726, 1665, 1620, 1577, 1530, 1456, 1409, 1382, 1362, 1315;
元素分析 (C21H31N3O6・0.1AcOEt・0.4H2O) 計算値: C, 58.75; H, 7.51; N, 9.60 実測値: C, 58.81; H, 7.35; N, 9.59
実施例５９  ２−[（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニル）―アミノ]−２−メチル−プロピオン酸  ５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメチル  エステル（Ｉ−３０８）の合成
【化９６】
2008156366.tif 000100
実施例４５で得た２−[（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニル）―アミノ]−２−メチル−プロピオン酸（Ｉ−３５８、２５０ ｍｇ、０．６２１  ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン（１８０ ｍｇ、０．９３３  ｍｍｏｌ）、および炭酸水素カリウム（１５０ ｍｇ、１．５０  ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ ｍＬ）に懸濁させ，室温で１５時間撹拌した。その後５％クエン酸水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト、ヘキサン−酢酸エチル（３０−３４％）で精製し、Ｉ−３０８を無色泡状物として（３１８ ｍｇ、９９％）得た。
実施例６０  ２−[（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニル）―アミノ]−２−メチル−プロピオン酸  トランス−２−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イル  エステル（Ｉ−３０２）の合成
【化９７】
2008156366.tif 000101
実施例４５で得た２−[（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニル）―アミノ]−２−メチル−プロピオン酸（Ｉ−３５８、２００ ｍｇ、０．４９７  ｍｍｏｌ）を定法により塩化オキザリル−ＤＭＦで、酸塩化物に変換したのち、ピリジン（１ ｍＬ）およびトランス−２−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−オール（１８０ ｍｇ、１．００  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、ついで５０℃で１時間反応させた。その後希塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト、ヘキサン−酢酸エチル（４０−５０％）で精製し、さらにメタノールから結晶化させ、Ｉ−３０２を無色針状晶として得た（５７ ｍｇ、２０％、融点：１６６−１６８℃）。
実施例６１  ２−[（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニル）―アミノ]−２−メチル−プロピオン酸  ２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル  エステル（Ｉ−３０３）の合成
【化９８】
2008156366.tif 000102
実施例６０で得た２−[（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニル）―アミノ]−２−メチル−プロピオン酸  トランス−２−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イル  エステル（Ｉ−３０２、２５５ ｍｇ、０．４５１  ｍｍｏｌ）をメタノール（１ ｍＬ）、ＴＨＦ（２ ｍＬ）および２Ｍ塩酸（１ ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間撹拌した．水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層は水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（３５−８０％）で精製し、さらにヘキサンから結晶化させ、Ｉ−３０３を無色結晶として得た（８５ ｍｇ、４０％、融点：１２３−１２５℃）。
実施例６２  ２−[（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニル）―アミノ]−２−メチル−プロピオン酸  ２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イル  エステル（Ｉ−３０９）の合成
【化９９】
2008156366.tif 000103
実施例４５で得た２−[（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニル）―アミノ]−２−メチル−プロピオン酸（Ｉ−３５８、２５０ ｍｇ、０．６２１  ｍｍｏｌ）、４−クロロ−［１，３］ジオキソラン−２−オン（８４ μＬ、０．９３  ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（１８６ ｍｇ、１．８６  ｍｍｏｌ）、および少量のヨウ化カリウムをＤＭＦ（２．５ ｍＬ）に懸濁させ，室温で１５時間撹拌した。その後５％クエン酸水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層は水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト、ヘキサン−酢酸エチル（３０％）で精製し、Ｉ−３０９を無色泡状物として得た（９６ ｍｇ、３１％）。
実施例６３  ２−[（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ]−２−メチル−チオプロピオン酸  Ｓ−メチル  エステル（Ｉ−００１）の合成
【化１００】
2008156366.tif 000104
実施例４５で得た２−[（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニル）―アミノ]−２−メチル−プロピオン酸（Ｉ−３５８、２５０ ｍｇ、０．６２１  ｍｍｏｌ）を定法に従って、塩化オキザリル−ＤＭＦ法で酸塩化物とした後、ＤＭＦ（２ ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムチオメトキシド（９２ ｍｇ、１．２４  ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分、さらに室温で２時間反応させた。その後上記と同様な処理を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマト、ヘキサン−酢酸エチル（２５％）で精製し、Ｉ−００１を無色結晶として得た（１４０ ｍｇ、５２％、融点：１９６−１９８℃）。
実施例６４  １−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ｛１−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−エチル｝−アミド（Ｉ−０１９）の合成
【化１０１】
2008156366.tif 000105
実施例４５で得た２−[（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニル）―アミノ]−２−メチル−プロピオン酸（Ｉ−３５８、２５０ ｍｇ、０．６２１  ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタノールアミン（６０ μＬ，０．７４５  ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（１４３ ｍｇ、０．６８３  ｍｍｏｌ）、および少量のＨＯＢｔをＤＭＦ（２．５ ｍＬ）中、室温で１８時間反応させた。その後上記と同様な処理を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマト、酢酸エチルで精製し、Ｉ−０１９を無色固体として得た（１７１ ｍｇ、６０％、融点：１９５−１９６℃）。
実施例６５  １−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （２−オキソ−ッテトラヒドロフラン−３−イル）−アミド（Ｉ−０７２）の合成
【化１０２】
2008156366.tif 000106
実施例１で得た１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ０１、２５０ ｍｇ、０．７８８  ｍｍｏｌ）を常法に従って、酸塩化物とし、ＴＨＦに溶かして、３−アミノージヒドロ−フラン−２−オン臭化水素酸塩（１８７ ｍｇ、１．０３  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３８ ｍＬ、２．３６  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）の混合液中に氷冷下滴下した。その後同温度で３０分撹拌し、さらに室温で３時間撹拌を続けた。上記と同様に後処理を行い、シリカゲルカラムクロマト、ヘキサン−酢酸エチル（４０−６０％）で精製し、Ｉ−０７２を無色固体として得た（２４２ ｍｇ、７７％、融点：１３６−１４０℃）。
実施例６６  １−［（１−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル（Ｉ−１４９）の合成
【化１０３】
2008156366.tif 000107
実施例１６で得た１−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ１６、２５０ ｍｇ、０．６９２  ｍｍｏｌ）、１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（１７４ ｍｇ、０．９０  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２５ μＬ、０．９０  ｍｍｏｌ）のトルエン（４ ｍＬ）溶液を２０時間還流した。反応液を室温まで冷却後、不溶物をろ過して除き、ろ液は濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト、ヘキサン−酢酸エチル（１０−１５％）で精製し、Ｉ−１４９を無色泡状物として得た（２２３ ｍｇ、６８％）。
【００３８】
実施例６７  ２−[(１−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロヘプタ[ｂ]ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（ＩＩ−０２３）の合成
【化１０４】
2008156366.tif 000108
実施例６６と全く同様の方法でＩＩ−０２３を合成した。
実施例６８  １−ブチル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-１,２,５,６,７,８,９,１０-オクタヒドロ-シクロヘプタ[ｂ]ピリジン-３-カルボン酸 (２-オキソ-アゼパン-３-イル)-アミド（Ｉ−０７１）の合成
【化１０５】
2008156366.tif 000109
実施例６６と全く同様の方法でＩ−０７１を合成した。
実施例６９  １−シクロへキシルメチル-２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボン酸（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチル−エチル）−アミド（Ｉ−０５０）の合成
【化１０６】
2008156366.tif 000110
実施例４５で得た２−[２-オキソ−（１−シクロへキシルメチル−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ[ｂ]ピリジン−３−カルボニル）−アミノ]−２−メチル−プロピオン酸（Ｉ−３５８、４０３ ｍｇ、１．００  ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４  ｍＬ）中に懸濁し、ＷＳＣＤ（４２２ ｍｇ、２．２０  ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ ｍｇ、０．２０  ｍｍｏｌ）、ヒドラジン １水和物（５８ μＬ、１．２０  ｍｍｏｌ）とともに、室温で２時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗、飽和重曹水洗浄、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル−メタノール−へキサンで再結晶し、無色針状結晶のＩ−０５０（３３９ ｍｇ、８１％、融点:１７７−１８０℃）を得た。
IR （ヌジョール）：3343, 3216, 3177, 1665, 1605, 1579, 1526, 1455, 1410, 1377, 1360, 1333;元素分析 (C23H36N4O3) 計算値: C, 66.32; H, 8.71; N, 13.45 実測値: C, 66.11; H, 8.78; N, 13.20
実施例７０  １−シクロへキシルメチル-２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボン酸（１−メチルスルフォニルヒドラジノカルボニル−１−メチル−エチル）−アミド （Ｉ−０５２）の合成
【化１０７】
2008156366.tif 000111
実施例６９で得た１−シクロへキシルメチル-２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボン酸（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチル−エチル）−アミド（Ｉ−０５０、２４ ｇ、 ２．９８  ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１３ ｍＬ）に懸濁し、氷冷攪拌下ピリジン（０．４８ ｍＬ、５．９４  ｍｍｏｌ）、 塩化メタンスルホニル（０．３５ ｍＬ、４．５２  ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温で２時間３０分攪拌した。反応液を希塩酸水に注ぎ酸性としたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗、飽和重曹水洗浄、水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（６１ ｇ） 、酢酸エチル−へキサン（１：１）、ついで 酢酸エチルで溶出、精製し無色結晶のＩ−０５２（１．５７ ｇ）を得た。これをメタノール−水で再結晶し、無色針状結晶（１．２２  ｇ、８０％、融点:１７７−１７８℃）を得た。
IR （ヌジョール）：3543, 3287, 3249, 3137, 3037, 3011, 1670, 1618, 1579, 1517, 1484, 1454, 1408, 1389, 1377, 1365, 1341, 1321; 
元素分析 (C24H38N4O5S・0.3MeOH・0.4H2O) 計算値: C, 57.10; H, 7.83; N, 10.96; S, 6.27 実測値: C, 57.11; H, 7.58; N, 10.95; S, 6.47
実施例７１  １−シクロへキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピリジン-３−カルボン酸[１,1−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル]−アミド （Ｉ−０４７）の合成
【化１０８】
2008156366.tif 000112
実施例４５で得た２−[（１−シクロへキシルメチル−２-オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ[ｂ]ピリジン−３−カルボニル）−アミノ]−２−メチル−プロピオン酸（Ｉ−３５８、３５０ ｍｇ、０．８７  ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５  ｍＬ）中に懸濁し、ＷＳＣＤ（２００ ｍｇ、１．０４  ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４ ｍｇ、０．１８  ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルピペラジン（１１６ μＬ、１．０５  ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗、飽和重曹水洗浄、水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル−メタノール−へキサンで再結晶して、Ｉ−０４７の無色針状結晶（３１３ ｍｇ、７４％、融点:１８３−１８４℃）を得た。
IR （ヌジョール）：3179, 2791, 2761, 2745, 1668, 1639, 1621, 1581, 1548, 1519, 1459, 1442, 1419, 1378, 1360, 1335, 1317; 
元素分析 (C28H44N4O3) 計算値: C, 69.39; H, 9.15; N, 11.56 実測値: C, 69.27; H, 9.10; N, 11.53
実施例７２  ２−［（１−シクロヘキシルメチル−２，６−ジオキソ−１，２，５，６，７，８，ヘキサヒドロ−６−チオピラノ［４，３−ｂ]ピリジン−３−カルボニル］−アミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（Ｉ−２５８）の合成
【化１０９】
2008156366.tif 000113
実施例９で得た１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，５，７，８，テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ０９）を実施例３７と同様な方法を用いて合成した２−［（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，５，７，８，テトラヒドロ−６−チオピラノ［４，３−ｂ]ピリジン−３−カルボニル］−アミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（Ｉ−２５６、３５０ ｍｇ、０．８３２  ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７ ｍＬ）溶液に、氷冷下メタクロロ過安息香酸（２１５ ｍｇ、１．２５  ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１２分攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（４２ ｇ）、クロロホルム−メタノール＝５０：１、ついで２５：１で精製し、無色油状物（３３０ ｍｇ）を得た。これを酢酸エチル−メタノールから再結晶し、Ｉ−２５８の白色粉末結晶（２４７ ｍｇ、６８．０％、融点：２１６−２１８℃）とした。
IR （ヌジョール）：3226 (NH), 1736, 1663, 1530 (C=O) 
実施例７３  ２−［（１−シクロヘキシルメチル−２，６，６−トリオキソ−１，２，５，６，７，８，ヘキサヒドロ−６−チオピラノ［４，３−ｂ]ピリジン−３−カルボニル］−アミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（Ｉ−２５７）の合成
【化１１０】
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実施例９で得た１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，５，７，８，テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ０９）を実施例３７と同様なの方法を用いて合成した２−［（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，５，７，８，テトラヒドロ−６−チオピラノ［４，３−ｂ]ピリジン−３−カルボニル］−アミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（Ｉ−２５６、３５０ ｍｇ、０．８３２  ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７ ｍＬ）溶液に、氷冷下メタクロロ過安息香酸（４４２ ｍｇ、２．５６  ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１０分間攪拌した。その後、室温まで昇温し、さらに３時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシュウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、白色固形のＩ−２５７（４２８ ｍｇ）を得た。これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、白色粉末結晶（２９７ ｍｇ、７８．８％、融点：２４２−２４５℃）とした。  
IR （ヌジョール）：32３５ (NH), 1741, 166２, 153２ (C=O)
実施例７４  ［（６−エチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボンニル）−アミノ］−チオフェン−２−イル−酢酸メチルエステル（Ｉ−２７３）の合成
【化１１１】
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６−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２８９ ｍｇ、１．００  ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に、室温下塩化オキサリル（０．１０ ｍＬ、１．１５  ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ μＬ）を加え、１５分攪拌した。このＴＨＦ溶液を実施例２５と同様なの方法を用いて合成したＮ−α−（２−チエニル）グリシンメチルエステル塩酸塩（２０８ ｍｇ、１．００  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５６ ｍＬ、４．００  ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ ｍＬ）溶液中に氷冷下で滴下した。その後室温まで昇温し,さらに４時間攪拌した。反応混合物に水、２Ｍ塩酸（２ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、黄色固形物を得た。これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、Ｉ−２７３の淡黄色粉末結晶（３６５ ｍｇ、８２．５％、融点：１８２−１８４℃）を得た。  
IR （ヌジョール）：3151 (NH), 1748, 1668, 1510 (C=O)
実施例７５  （−）−［（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル酢酸（Ｉ−１９５）の合成
【化１１２】
2008156366.tif 000116
実施例１で得た１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−シクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（ＡＡ０１、３１７ ｍｇ、１．００  ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に、室温下塩化オキサリル（０．１０ ｍＬ、１．１５  ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ μＬ）を加え１５分間攪拌した。このＴＨＦ溶液を（−）−α−フェニルグリシンベンゾヒドリルエステルパラトルエンスルホン酸塩（５１４ ｍｇ、１．０５  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５６ ｍＬ、４．００  ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ ｍＬ）溶液中に氷冷下滴下した。その後同温度で５０分間攪拌後、氷水、ついで２Ｍ塩酸（２ ｍＬ）を加え酸性とした後、酢酸エチル（１５ ｍＬ）で抽出した。有機層は水（５ ｍＬ）で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色固形のエステル体（６２９ ｍｇ）を得た。これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、白色粉末結晶（４３９ ｍｇ、７１．２％）とした。
融点：１７８−１８０℃
IR （ヌジョール）：3196(NH), 1745, 1667, 1532(C=O)； 
ＮＭＲ： （CDCl3） 0.98-1.92 (m, 19H), 2.60 (t, 2H, J=6.0), 2.90 (t, 2H, J=6.3). 4.01 (br, 2H), 5.90 (d, 1H, J=6.l9), 6.87 (s, 1H), 6.97-7.46 (m, 15H), 8.24 (s, 1H), 11.04 (d, 1H, J=6.9)；
[α]D  -5.2±0.5° (２２℃、C=1.002, CDCl3)
引き続きエステル体（３９１ ｍｇ、０．６３４ ｍＭ）とアニソール（０．８  ｍＬ）のジクロロメタン（４ ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（０．４  ｍＬ）を加え、同温度で１時間３０分攪拌した。その後室温まで昇温し４時間３０分攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣にヘキサンを加え固化させたのち、ヘキサンで洗浄し白色粉末（２５５ ｍｇ）を得た。これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、白色粉末結晶（I−１９５、２１８ ｍｇ、７６．２％、光学純度１００％ｅｅ）とした。
融点：２０８−２１１℃；
光学純度測定条件： ＨＰＬＣカラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル）、 ４．６φ×２５０、移動層；アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ)−水（０．１％ＴＦＡ)＝６０：４０、 流量 １ｍｌ／ｍｉｍ、検出；ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間；１１．６分；  
IR （ヌジョール）：3254(NH), 1742, 1671, 1518(C=O)； 
ＮＭＲ： （DMSO-d6） 1.00-1.84 (m, 19H), 2.64 (brt, 2H), 2.95 (brt, 2H). 4.00 (br, 2H), 5.48 (d, 1H, J=6.9), 7.31-7.44 (m, 5H), 8.10 (s, 1H), 10.71 (d, 1H, J=6.9), 13.07 (br, 1H)；
[α]D -5.4±0.5° (２２℃、C=1.006, CH3OH)
【００３９】
上記に説明した方法で合成した化合物の構造ならびにＮＭＲスペクトルデータを以下の表４〜２８７に示す。
【表４】
2008156366.tif 000117
【表５】
2008156366.tif 000118
【表６】
2008156366.tif 000119
【表７】
2008156366.tif 000120
【表８】
2008156366.tif 000121
【表９】
2008156366.tif 000122
【表１０】
2008156366.tif 000123
【表１１】
2008156366.tif 000124
【表１２】
2008156366.tif 000125
【表１３】
2008156366.tif 000126
【００４０】
【表１４】
2008156366.tif 000127
【表１５】
2008156366.tif 000128
【表１６】
2008156366.tif 000129
【表１７】
2008156366.tif 000130
【表１８】
2008156366.tif 000131
【表１９】
2008156366.tif 000132
【表２０】
2008156366.tif 000133
【表２１】
2008156366.tif 000134
【表２２】
2008156366.tif 000135
【表２３】
2008156366.tif 000136
【００４１】
【表２４】
2008156366.tif 000137
【表２５】
2008156366.tif 000138
【表２６】
2008156366.tif 000139
【表２７】
2008156366.tif 000140
【表２８】
2008156366.tif 000141
【表２９】
2008156366.tif 000142
【表３０】
2008156366.tif 000143
【表３１】
2008156366.tif 000144
【表３２】
2008156366.tif 000145
【表３３】
2008156366.tif 000146
【００４２】
【表３４】
2008156366.tif 000147
【表３５】
2008156366.tif 000148
【表３６】
2008156366.tif 000149
【表３７】
2008156366.tif 000150
【表３８】
2008156366.tif 000151
【表３９】
2008156366.tif 000152
【表４０】
2008156366.tif 000153
【表４１】
2008156366.tif 000154
【表４２】
2008156366.tif 000155
【表４３】
2008156366.tif 000156
【００４３】
【表４４】
2008156366.tif 000157
【表４５】
2008156366.tif 000158
【表４６】
2008156366.tif 000159
【表４７】
2008156366.tif 000160
【表４８】
2008156366.tif 000161
【表４９】
2008156366.tif 000162
【表５０】
2008156366.tif 000163
【表５１】
2008156366.tif 000164
【表５２】
2008156366.tif 000165
【表５３】
2008156366.tif 000166
【００４４】
【表５４】
2008156366.tif 000167
【表５５】
2008156366.tif 000168
【表５６】
2008156366.tif 000169
【表５７】
2008156366.tif 000170
【表５８】
2008156366.tif 000171
【表５９】
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【表６０】
2008156366.tif 000173
【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【００４５】
【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【００４６】
【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【００４７】
【表８４】
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【表８５】
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【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
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【表９０】
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【表９１】
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【表９２】
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【表９３】
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【００４８】
【表９４】
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【表９５】
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【表９６】
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【表９７】
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【表９８】
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【表９９】
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【表１００】
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【表１０１】
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【表１０２】
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【表１０３】
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【００４９】
【表１０４】
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【表１０５】
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【表１０６】
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【表１０７】
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【表１０８】
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【表１０９】
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【表１１０】
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【表１１１】
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【表１１２】
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【表１１３】
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【００５０】
【表１１４】
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【表１１５】
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【表１１６】
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【表１１７】
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【表１１８】
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【表１１９】
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【表１２０】
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【表１２１】
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【表１２２】
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【表１２３】
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【００５１】
【表１２４】
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【表１２５】
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【表１２６】
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【表１２７】
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【表１２８】
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【表１２９】
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【表１３０】
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【表１３１】
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【表１３２】
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【表１３３】
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【００５２】
【表１３４】
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【表１３５】
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【表１３６】
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【表１３７】
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【表１３８】
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【表１３９】
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【表１４０】
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【表１４１】
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【表１４２】
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【表１４３】
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【００５３】
【表１４４】
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【表１４５】
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【表１４６】
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【表１４７】
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【表１４８】
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【表１４９】
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【表１５０】
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【表１５１】
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【表１５２】
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【表１５３】
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【００５４】
【表１５４】
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【表１５５】
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【表１５６】
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【表１５７】
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【表１５８】
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【表１５９】
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【表１６０】
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【表１６１】
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【表１６２】
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【表１６３】
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【００５５】
【表１６４】
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【表１６５】
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【表１６６】
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【表１６７】
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【表１６８】
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【表１６９】
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【表１７０】
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【表１７１】
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【表１７２】
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【表１７３】
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【００５６】
【表１７４】
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【表１７５】
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【表１７６】
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【表１７７】
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【表１７８】
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【表１７９】
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【表１８０】
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【表１８１】
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【表１８２】
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【表１８３】
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【００５７】
【表１８４】
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【表１８５】
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【表１８６】
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【表１８７】
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【表１８８】
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【表１８９】
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【表１９０】
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【表１９１】
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【表１９２】
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【表１９３】
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【００５８】
【表１９４】
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【表１９５】
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【表１９６】
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【表１９７】
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【表１９８】
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【表１９９】
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【表２００】
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【表２０１】
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【表２０２】
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【表２０３】
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【００５９】
【表２０４】
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【表２０５】
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【表２０６】
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【表２０７】
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【表２０８】
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【表２０９】
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【表２１０】
2008156366.tif 000323
【表２１１】
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【表２１２】
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【表２１３】
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【００６０】
【表２１４】
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【表２１５】
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【表２１６】
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【表２１７】
2008156366.tif 000330
【表２１８】
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【表２１９】
2008156366.tif 000332
【表２２０】
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【表２２１】
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【表２２２】
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【表２２３】
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【００６１】
【表２２４】
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【表２２５】
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【表２２６】
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【表２２７】
2008156366.tif 000340
【表２２８】
2008156366.tif 000341
【表２２９】
2008156366.tif 000342
【表２３０】
2008156366.tif 000343
【表２３１】
2008156366.tif 000344
【表２３２】
2008156366.tif 000345
【表２３３】
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【００６２】
【表２３４】
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【表２３５】
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【表２３６】
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【表２３７】
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【表２３８】
2008156366.tif 000351
【表２３９】
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【表２４０】
2008156366.tif 000353
【表２４１】
2008156366.tif 000354
【表２４２】
2008156366.tif 000355
【表２４３】
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【００６３】
【表２４４】
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【表２４５】
2008156366.tif 000358
【表２４６】
2008156366.tif 000359
【表２４７】
2008156366.tif 000360
【表２４８】
2008156366.tif 000361
【表２４９】
2008156366.tif 000362
【表２５０】
2008156366.tif 000363
【表２５１】
2008156366.tif 000364
【表２５２】
2008156366.tif 000365
【表２５３】
2008156366.tif 000366
【００６４】
【表２５４】
2008156366.tif 000367
【表２５５】
2008156366.tif 000368
【表２５６】
2008156366.tif 000369
【表２５７】
2008156366.tif 000370
【表２５８】
2008156366.tif 000371
【表２５９】
2008156366.tif 000372
【表２６０】
2008156366.tif 000373
【表２６１】
2008156366.tif 000374
【表２６２】
2008156366.tif 000375
【表２６３】
2008156366.tif 000376
【００６５】
【表２６４】
2008156366.tif 000377
【表２６５】
2008156366.tif 000378
【表２６６】
2008156366.tif 000379
【表２６７】
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【表２６８】
2008156366.tif 000381
【表２６９】
2008156366.tif 000382
【表２７０】
2008156366.tif 000383
【表２７１】
2008156366.tif 000384
【表２７２】
2008156366.tif 000385
【表２７３】
2008156366.tif 000386
【００６６】
【表２７４】
2008156366.tif 000387
【表２７５】
2008156366.tif 000388
【表２７６】
2008156366.tif 000389
【表２７７】
2008156366.tif 000390
【表２７８】
2008156366.tif 000391
【表２７９】
2008156366.tif 000392
【表２８０】
2008156366.tif 000393
【表２８１】
2008156366.tif 000394
【表２８２】
2008156366.tif 000395
【表２８３】
2008156366.tif 000396
【００６７】
【表２８４】
2008156366.tif 000397
【表２８５】
2008156366.tif 000398
【表２８６】
2008156366.tif 000399
【表２８７】
2008156366.tif 000400
【００６８】
上記の本発明化合物の試験例を以下に示す。
試験例１  ヒトカンナビノイド受容体結合阻害試験
ヒトカンナビノイド受容体は、ＣＢ１又はＣＢ２受容体を安定発現させたCHO細胞の膜画分を用いた。調製した膜標品と披検化合物、及び38,000 dpmの[3H]CP55940（終濃度0.5 nM：NEN Life Science Products社製）をアッセイ緩衝液（0.5% 牛血清アルブミンを含む50 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4）、1 mM EDTA、3 mM MgCl2）中で、25℃、2時間のインキュベーションを行なった。インキュベーションの後、1% ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターにて濾過、0.1% BSAを含む50 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4）にて洗浄後、液体シンチレーションカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は10μMの WIN55212-2（US 5081122記載のカンナビノイド受容体アゴニスト、Sigma社製）存在下で測定し、特異的結合に対する被検化合物の50%阻害濃度（IC50値）を求めた。披検化合物のKi値は、得られたIC50値と[3H]CP55940のKd値から算出した。その結果を、表に示した。
試験例２  カンナビノイド受容体を介するｃＡＭＰ生成阻害実験
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現させたCHO細胞に、被検化合物を添加し15分間インキュベーションの後、フォルスコリン（終濃度4 μM、SIGMA社）を加えて20分間インキュベーションした。１Ｍ塩酸を添加して反応を停止させた後、上清中のcAMP量をCyclic AMP kit (シーアイエス ダイアグノスティック社製)を用いて測定した。フォルスコリン刺激によるcAMP生成をフォルスコリン無刺激に対して100%とし、50%の抑制作用を示す被検化合物の濃度（IC50値）を求めた。表に示すとおり、披検化合物は、ＣＢ１又はＣＢ２受容体に対してアゴニスト作用を示した。
試験例１および試験例２の結果を表に示した。
【表２８８】
2008156366.tif 000401
【表２８９】
2008156366.tif 000402
＊１：ＷＯ ０２／０５３５４３に記載の化合物番号
【化１１３】
2008156366.tif 000403
【００６９】
試験例３  塗布による抗掻痒作用試験
１）化合物および試薬の調製 ： 被検化合物はアセトン（SIGMA）に溶解した。Compound 48/80（SIGMA）は６０ μｇ／ｍＬとなるように生理食塩水（大塚製薬）に溶解した。
２）動 物 ： 実験動物として６〜１０週齢の雌性Crj:CD-1（ICR）マウス（日本チャールスリバー）を使用した。動物は室温２３±３℃、湿度３０〜７０％、１２時間毎の明暗条件のあるバリア飼育室で、飼料（CE-2：日本クレア）および飲料水を自由摂取させて飼育した。動物は抗掻痒作用の評価を行う2日以上前にその背部（背中頸部から背中中央）の毛をバリカンで刈り、評価当日は除毛部に傷や発赤、皮膚の肥厚のないものを選び実験に供した。
３）評価手順 ： マウス除毛部に被検化合物のアセトン溶液５０ μＬをピペッターで塗布した。対照群のマウスにはアセトンを５０ μＬ塗布した。その１５分後、化合物塗布部位にCompound 48/80溶液５０ μＬ（３ μｇ相当）をマイジェクター（テルモ）を使用して皮内注射し、直ちにマウスを５連アクリル製観察ケージに個別に入れ、３０分間の引っ掻き行動（後肢で注射部位を引っ掻く行動）回数を測定した。評価は１群５〜７匹で行った。
４）データ処理  ：  実験結果は平均値で表した。対照群に対する化合物塗布群の有意差検定はＷｅｌｃｈ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔで行い、ｐ＜0.05を有意とした。
その結果を表に示した。
【表２９０】
2008156366.tif 000404
＊１：ＷＯ ０２／０５３５４３に記載の化合物番号
ＷＯ ０２／０５３５４３に記載の４−１０１および１０−０３５以外の上記本発明化合物はp＜0.05で有意差を示した。
【００７０】
試験例４  経口による抗掻痒作用試験
１）化合物および試薬の調製 ： 被検化合物はメチルセルロース（関東化学）０．５％水溶液に懸濁した。Compound 48/80（SIGMA）は６０ μｇ／ｍＬとなるように生理食塩水（大塚製薬）に溶解した。
２）動 物 ： 実験動物として６〜１０週齢の雌性Crj:CD-1（ICR）マウス（日本チャールスリバー）を使用した。動物は室温２３±３℃、湿度３０〜７０％、１２時間毎の明暗条件のあるバリア飼育室で、飼料（CE-2：日本クレア）および飲料水を自由摂取させて飼育した。動物は抗掻痒作用の評価を行う２日以上前にその背部（背中頸部から背中中央）の毛をバリカンで刈り、評価当日は除毛部に傷や発赤、皮膚の肥厚のないものを選び実験に供した。
３）評価手順 ： マウス除毛部に被検化合物懸濁液を５ ｍＬ／ｋｇの容量で経口ゾンデを用いて経口投与した。対照群のマウスにはメチルセルロースを５  ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。その３０分後、背部除毛部位にCompound 48/80溶液５０ μＬ（３ μｇ相当）をマイジェクター（テルモ）を使用して皮内注射し、直ちにマウスを５連アクリル製観察ケージに個別に入れ、３０分間の引っ掻き行動（後肢で注射部位を引っ掻く行動）回数を測定した。評価は１群４〜８匹で行った。
４）データ処理 ： 実験結果は平均値で表した。対照群に対する化合物塗布群の有意差検定はWelch’s t-testで行い、p＜0.05を有意とした。
試験例５  ラットＯＶＡ喘息モデルによる試験
０．１  ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミン（ＯＶＡ）および１  ｍｇ水酸化アルミニウムゲルをＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ （ＢＮ）ラットの腹腔に投与し、感作を行った。感作後１２、１９、２６および３３日目に１％ＯＶＡ溶液を超音波ネブライザー（ＮＥ−Ｕ１７）でエアロゾル化し、これを曝露用チャンバーに入れたラットに３０分間吸入曝露した。本発明化合物は、４回目の抗原曝露１時間前より１日１回１０  ｍｇ／ｋｇを３日間連続して経口投与した。コントロール群は、本発明化合物のかわりに０．５％メチルセルロースを投与した。
４回目の抗原曝露３日後に、ペントバルビタール麻酔下（８０ ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）でラットにアセチルコリン（３．９、７．８、１５．６、３１．３、６２．５、１２５、２５０および５００  μｇ／ｋｇ）を低用量から５分間隔で順次頸部静脈に注射し、直後に生じる気道収縮反応（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅの増加）をＫｏｎｎｚｅｔｔ＆Ｒｏｓｓｌｅｒ法を一部改変して測定した。アセチルコリンの濃度反応曲線から計算した曲線下面積（ＡＵＣ）からコントロール群に対する気道過敏性亢進の抑制率を算出した。
気道過敏性の測定終了後、ラットの気管支肺胞を５  mLの生理食塩水で３回洗浄し、洗浄液中の総細胞数を血球計算盤を用いて光学顕微鏡下でカウントし、コントロール群に対する炎症細胞浸潤の抑制率を算出した。さらに、気道洗浄液中のムチンをムチンバインディングレクチンであるジャカリンを用いてＥＬＩＳＡ法にて測定し、コントロール群に対する粘液分泌の抑制率を算出した。  
試験例６  モルモット鼻閉モデルによる試験
モルモットを用いる鼻腔抵抗の測定及び抗鼻閉作用の評価の方法を以下に示す。１％卵白アルブミン（ＯＶＡ）溶液を超音波ネブライザーでエアロゾル化し、これをハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）系雄性モルモットに１週間隔で２回、各１０分間吸入させて感作し、その７日後に抗原を暴露して反応を惹起した。ペントバルビタール（３０  ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔下にモルモットの気管を切開して鼻腔側と肺側にそれぞれカニューレを装着し、肺側には毎分６０回、１回４  ｍＬの空気を送気する人工呼吸器を接続した。ガラミン（２  ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）でモルモットの自発呼吸を停止させた後、鼻腔側のカニューレより人工呼吸器を用いて毎分７０回、１回４  ｍＬの空気を鼻吻側に送り、この送気に必要な空気圧を側枝に装着したトランスデューサーを介して測定し、鼻腔抵抗の指標とした。抗原の暴露は３％ＯＶＡ溶液のエアロゾルを人工呼吸器と鼻腔カニューレの間に３分間発生させることにより行った。本発明化合物は抗原暴露の１０分前に静注した。成績は０から３０分間の鼻腔抵抗を連続的に測定し、その３０分間のＡＵＣ（縦軸に鼻腔抵抗（cmＨ２Ｏ）、横軸に時間（０〜３０分間））を指標に、ビークルに対する抑制率を求めた。
試験例７  煙草煙曝露によるモルモットの呼吸機能悪化に及ぼす影響（ＣＯＰＤモデル）
Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（日本エスエルシー社から入手）に市販のフィルター付き煙草（ハイライト、ニコチン１．４ｍｇ含有、タール１７ｍｇ含有、日本たばこ産業株式会社）の主流煙を、動物用喫煙曝露装置（株式会社ティンカ-・エヌ製）を用いて３０日間にわたり週５日間、１日３０本にて鼻と口に曝露した（Wright JL, Churg A.  Cigarette smoke causes physiologic and morphologic changes of emphysema in the guinea pig  Am. Rev. Respir. Dis. 1990 142:1422-8.）。
化合物（１）は、０．５％メチルセルロースに懸濁し、１０ｍｇ／ｋｇにて１日３回経口投与した。媒体群は５ｍｌ／ｋｇの０．５％メチルセルロースを１日３回経口投与した。
最終の煙草煙曝露から１６−２４時間後にウレタン（１００  ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔下にて、モルモットの気管切開を施し、カニューレを挿管して、小動物用呼吸機能測定装置システムマニューバ（バクスコ社製）に装着した。モルモットの呼吸機能測定はマニューバのプロトコールに従い測定した。
媒体投与のコントロール群と薬物投与群において、煙草煙曝露による機能的残気量と全肺気量の増加及び動肺コンプライアンスの低下を比較して有意差検定を行った。データは平均±標準偏差で示す。統計的検定はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定法の両側検定により行い、Ｐ＜０．０５のとき有意差ありと判定した。
化合物（１）は、機能的残気量の増加に対し、１日３０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５の有意差を示した。
化合物（１）は、全肺気量の増加に対し、１日３０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５の有意差を示した。
試験例８  ICR系マウスにおけるホルマリン侵害刺激に対する抑制効果
試験にはICR系雄性マウス（5週齢）を使用し、ホルマリン侵害刺激に対する本発明化合物の抑制効果を調べる。被検化合物をゴマ油に溶解し、ホルマリン投与の２時間前にマウスに経口投与した後に、右後肢にホルマリン（2%、20μL）を皮下投与する。この実験ではホルマリン投与後30分間測定し、ホルマリン投与直後の5分間（第1相）と10から30分までの20分間（第2相）に分ける。痛みの強度は右後肢に対するlicking及びbiting行動の合計時間を指標にして被検化合物の抑制効果を測定し、ED50値を算出する。
試験例９  DNFB誘発皮膚炎モデル
試験には雌性BALB/cマウスを用いた。0.5%の1-Fluoro-2,4-dinitrobenzene (DNFB) アセトン溶液30 μＬを1日1回，2日に渡ってマウス腹部に塗布した。最初の感作から6、8、10日目に0.3%のDNFBアセトン溶液10 μＬずつを両耳の表裏に塗布した。化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁して、最初の感作から6〜12日目にかけて1日1回経口投与した。感作6日目から実験期間中は毎日、ノギス（マイクロメーター）を使ってマウスの耳介の厚さ（浮腫の程度）を測定した。各データは平均±標準誤差で示す。統計的検討はWelchのt検定法により行い、P＜0.05のとき有意差ありと判定した。
【００７１】
製剤例
以下に示す製剤例１〜１０は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例１  硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                            ２５０
デンプン（乾燥）                    ２００
ステアリン酸マグネシウム              １０        
合計                                ４６０ｍｇ
製剤例２  錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                            ２５０
セルロース（微結晶）                ４００
二酸化ケイ素（ヒューム）              １０
ステアリン酸                            ５        
合計                                ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
製剤例３  以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量      
活性成分                                          ０．２５
エタノール                                      ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）      ７４．００  
合計                                          １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例４  活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分                                          ６０ｍｇ
デンプン                                          ４５ｍｇ
微結晶性セルロース                                ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）              ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン                  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ０．５ｍｇ
滑石                                                １ｍｇ    
合計                                            １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５  活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分                                          ８０ｍｇ
デンプン                                          ５９ｍｇ
微結晶性セルロース                                ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ２ｍｇ    
合計                                            ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
製剤例６  活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分                                        ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          ２０００ｍｇ    
合計                                          ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
製剤例７  活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分                                          ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース              ５０ｍｇ
シロップ                                            １．２５ｍｌ
安息香酸溶液                                        ０．１０ｍｌ
香料                                                ｑ．ｖ．
色素                                                ｑ．ｖ．    
精製水を加え合計                                    ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例８  静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分                                        １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
製剤例９  ゲル剤は次の様に製造する：
活性成分                                          １００ｍｇ
イソプロパノール                                  ５００ｍｇ
部分疎水化ヒドロキシメチルセルロース              １５０ｍｇ
精製水を加え合計                              １００００ｍｇ
活性成分をイソプロパノールに溶解させ、均一に分散させた部分疎水化ヒドロキシメチルセルロースに加え、さらに水を加えた後、攪拌機で均一に混和して全成分を溶解する。
製剤例１０  液滴分散型軟膏剤は次の様に製造する：
活性成分                                          １００ｍｇ
ベンジルアルコール                                ４００ｍｇ
セスキステアリン酸ソルビタン                      ４００ｍｇ
流動パラフィン                                    ５００ｍｇ
白色ワセリン                                    ８６００ｍｇ
合計                                          １００００ｍｇ
活性成分をベンジルアルコールに溶解し、セスキステアリン酸ソルビタン、流動パラフィン、白色ワセリンを混合したした中に加え、攪拌機で混合して調整する。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
強いカンナビノイド受容体アゴニスト作用を有し、酵素（ＣＹＰ）阻害活性が低く、中枢神経副作用が低く、光安定性の優れた、および／または優れた経皮吸収性または経口吸収性を有する３−カルバモイル−２−ピリドン誘導体を見出した。また該化合物を有効成分とする医薬組成物が、抗掻痒効果、特に外用剤として優れた抗掻痒効果を示すことを見出した。