(57)【要約】【課題】            本発明の目的は、ウエスト周囲径を減少させる有効な医薬品または食品を提供することであり、ひいてはメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療に有効な医薬品または食品を提供することである。【解決手段】        （１）ヘスペリジン及び／又はその誘導体（糖転移ヘスペリジン）を含有するメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬、（２）ヘスペリジン及び／又はその誘導体を含有する内臓脂肪低下剤、（３）ヘスペリジン及び／又はその誘導体を含有するウエスト周囲径低下剤。  ヘスペリジン及び／又はその誘導体（糖転移ヘスペリジン）をメタボリックシンドロームの診断基準に該当する成人男女に投与したところ、優れたウエスト周囲径の低下作用、ウエスト／ヒップ比減少作用、体重減少作用等があることを見出した。したがい、ヘスペリジン及び／又はその誘導体は、メタボリックシンドロームの治療及び／又は予防に極めて有用である。【選択図】            なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘスペリジン及び／又はその誘導体を含有するメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬。
【請求項２】
ヘスペリジン及び／又はその誘導体を含有する内臓脂肪低下剤。
【請求項３】
ヘスペリジン及び／又はその誘導体を含有するウエスト周囲径低下剤。
【請求項４】
ヘスペリジン及び／又はその誘導体を１日当たり１０ｍｇ〜１０００ｍｇ投与するものである請求項１記載のメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬、請求項２記載の内臓脂肪低下剤または請求項３記載のウエスト周囲径低下剤。
【請求項５】
ヘスペリジン及び／又はその誘導体を１日当たり２０ｍｇ〜７５０ｍｇ投与するものである請求項１記載のメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬、請求項２記載の内臓脂肪低下剤または請求項３記載のウエスト周囲径低下剤。
【請求項６】
ヘスペリジン及び／又はその誘導体を１日当たり５０ｍｇ〜５００ｍｇ投与するものである請求項１記載のメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬、請求項２記載の内臓脂肪低下剤または請求項３記載のウエスト周囲径低下剤。
【請求項７】
ヘスペリジン及び／又はその誘導体が糖転移ヘスペリジンである請求項１記載のメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬、請求項２記載の内臓脂肪低下剤または請求項３記載のウエスト周囲径低下剤。
【請求項８】
医薬品である請求項１記載のメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬、請求項２記載の内臓脂肪低下剤または請求項３記載のウエスト周囲径低下剤。
【請求項９】
食品である請求項１記載のメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬、請求項２記載の内臓脂肪低下剤または請求項３記載のウエスト周囲径低下剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘスペリジン及び／又はその誘導体を含有する、メタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬、内臓脂肪低下剤、及びウエスト周囲径低下剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生活習慣病と呼ばれている主な疾患に「肥満症」、「高血圧」、「糖尿病」等があるが、これらの疾患は個々の原因で発症するというよりも、内臓に脂肪が蓄積することが原因であることが判明してきた。内臓脂肪の蓄積により、さまざまな病気が引き起こされやすくなった状態を「メタボリックシンドローム」と言い注目されており、最近では治療の対象として考えられるようになってきた（以上、例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
２００５年４月に８学会の合同学会により、本邦におけるメタボリックシンドロームの診断基準が発表され、ウエスト周囲径（男性８５ｃｍ以上、女性９０ｃｍ以上）が必須項目となった。これに加えて、（１）中性脂肪１５０ｍｇ／ｄＬ以上かつ／またはＨＤＬ４０ｍｇ／ｄＬ以下、（２）収縮期血圧１３０ｍｍＨｇ以上かつ／または拡張期血圧８５ｍｍＨｇ以上、（３）空腹時血糖１１０ｍｇ／ｄＬ以上、のうち２項目以上を満たす時にメタボリックシンドロームと診断される（非特許文献２参照）。
【０００４】
肥満の程度（例えば、ＢＭＩ［体重（ｋｇ）／身長（ｍ）の自乗］）は、内臓脂肪量とは必ずしも相関しない。例えば、正常体重者でも内臓脂肪の増加が認められることや、力士に内臓脂肪が少ないことは良く知られている事実である。また、上述のように、ウエスト周囲径がメタボリックシンドロームの必須診断項目であることからも、この治療としては内臓脂肪を減少させることが第一優先となるべきものである。内臓脂肪を減少させる薬物療法としては、現在のところ特異的なものはなく、効果の期待できるものとして、糖吸収阻害薬であるα−グルコシダーゼ阻害薬や、インスリン抵抗性改善薬であるチアゾリジン系薬剤が知られているにすぎない（以上、例えば、非特許文献３参照）。
【０００５】
一方、ヘスペリジンは、みかんの皮に含まれるポリフェノールの１種であり、ビタミンＰとも言われる。その作用は、毛細血管の強化作用、血中脂質の改善作用、血流改善作用、抗アレルギー作用、発癌抑制作用等を有する極めて有用な物質である（例えば、非特許文献４参照）。さらに、ヘスペリジンがリパーゼ阻害活性を有することや、血中の中性脂肪低下作用を有することが明らかにされ、肥満の予防や治療に有用であることが示唆されている（特許文献１）。また、ヘスペリジンに水溶性を持たせ、かつ実質的に無味・無臭にして製剤化を容易にするために、ヘスペリジンに糖を結合させた糖転移ヘスペリジン（糖転移ビタミンＰ又はα−グルコシルヘスペリジンとも称される）も開発されている（例えば、特許文献２参照）。
【０００６】
しかし、上述のように、中性脂肪低下作用や抗肥満作用が示唆されたとしても、それが内臓脂肪量の低下を直接示唆するものではないことは明らかであり、これまでに、ヘスペリジンや糖転移ヘスペリジンに内臓脂肪低下作用やウエスト周囲径低下作用があることを報告したものは見当たらない。
【非特許文献１】科研製薬株式会社著作権所有［平成１８年１１月７日検索］、インターネット＜http://metabolic.jp/＞
【非特許文献２】日本医事新報  Ｎｏ．４２８４（２００６年６月３日）ｐ．７３
【非特許文献３】Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．  Ｖｏｌ．２４  ２００４  ｐ．２１６１
【非特許文献４】江崎グリコ株式会社ホームページ、“素材豆知識”、[平成１８年８月１０日検索]、インターネット＜http://www.ezaki-glico.net/sozai/index.html＞
【特許文献１】特開平９−１４３０７０号公報
【特許文献２】特許第３０６０２２７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ウエスト周囲径を減少させる有効な医薬品または食品を提供することであり、ひいてはメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療に有効な医薬品または食品を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、メタボリックシンドロームの予防及び／又は治療に有用な医薬品または食品を見出すべく、メタボリックシンドロームの診断基準である、ウエスト周囲径（男性８５ｃｍ以上、女性９０ｃｍ以上）、かつ中性脂肪１５０ｍｇ以上に該当する成人男女を、無作為化割付と二重盲検によって臨床試験を実施した。
【０００９】
その結果、ヘスペリジン及び／又はその誘導体（糖転移ヘスペリジン）に優れたウエスト周囲径の低下作用、ウエスト／ヒップ比減少作用、体重減少作用等があることを見出した。本結果は、取りも直さず、内臓脂肪の低下、ひいては、メタボリックシンドロームの治療及び／又は予防に極めて有用であるということを意味するものでもある。
【００１０】
さらに、当該効果はヘスペリジン及び／又はその誘導体用量依存的ではなく、一定の用量を越えると逆に効果が減弱してくることも新たに見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１１】
すなわち本発明は、
（１）ヘスペリジン及び／又はその誘導体を含有するメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬、
（２）ヘスペリジン及び／又はその誘導体を含有する内臓脂肪低下剤、
（３）ヘスペリジン及び／又はその誘導体を含有するウエスト周囲径低下剤、
（４）ヘスペリジン及び／又はその誘導体を１日当たり１０ｍｇ〜１０００ｍｇ投与するものである上記（１）記載のメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬、上記（２）記載の内臓脂肪低下剤または上記（３）記載のウエスト周囲径低下剤、
（５）ヘスペリジン及び／又はその誘導体を１日当たり２０ｍｇ〜７５０ｍｇ投与するものである上記（１）記載のメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬、上記（２）記載の内臓脂肪低下剤または上記（３）記載のウエスト周囲径低下剤、
（６）ヘスペリジン及び／又はその誘導体を１日当たり５０ｍｇ〜５００ｍｇ投与するものである上記（１）記載のメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬、上記（２）記載の内臓脂肪低下剤または上記（３）記載のウエスト周囲径低下剤、
（７）ヘスペリジン及び／又はその誘導体が糖転移ヘスペリジンである上記（１）記載のメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬、上記（２）記載の内臓脂肪低下剤または上記（３）記載のウエスト周囲径低下剤、
（８）医薬品である上記（１）記載のメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬、上記（２）記載の内臓脂肪低下剤または上記（３）記載のウエスト周囲径低下剤、
（９）食品である上記（１）記載のメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬、上記（２）記載の内臓脂肪低下剤または上記（３）記載のウエスト周囲径低下剤、
に関するものである。
【発明の効果】
【００１２】
後記実施例から明らかなように、本発明に係るヘスペリジン及び／又はその誘導体は、メタボリックシンドロームに該当する患者に対し、優れたウエスト周囲径の低下作用、ウエスト／ヒップ比減少作用、体重減少作用等を示した。したがい、内臓脂肪やウエスト周囲径を減少させる医薬品または食品を提供することができ、ひいては、メタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬として有用でなものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明に係るヘスペリジンは、みかんの皮に含まれるポリフェノールの１種であり、ビタミンＰとも言われている。ヘスペリジンは日本薬局方外医薬品規格２００２に収載され、食品添加物名簿にも収載されており、容易に入手できる。
【００１４】
また、ヘスペリジンの誘導体である糖転移ヘスペリジンは、ヘスペリジンに糖を結合させて水溶性を改善させたものであり、グルコシルヘスペリジン又は糖転移ビタミンＰとも呼ばれ、食品添加物としても市販されており、容易に入手できる。
【００１５】
ヘスペリジン及び／又はその誘導体の１日あたりの服用量又は摂取量は、適応症や年齢により異なるが、通常、１０ｍｇ〜１０００ｍｇであり、好適には２０ｍｇ〜７５０ｍｇであり、さらに好適には５０ｍｇ〜５００ｍｇであり、これを１日に、１乃至３回に分けて服用又は摂取してもよい。
【００１６】
本発明のメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬、内臓脂肪低下剤、ウエスト周囲径低下剤（以下、総称として、メタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬等ということもある。）の剤形が、固形又は半固形製剤の場合において１日量中に含有されるヘスペリジン又はその誘導体の含有量は、通常、１０ｍｇ〜１０００ｍｇである、好適には２０ｍｇ〜７５０ｍｇであり、さらに好適には５０ｍｇ〜５００ｍｇである。
【００１７】
本発明のメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬等には、上記ヘスペリジン及び／又はその誘導体の他、必要に応じてフィブレート製剤やＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤等の血中脂質低下剤、各種降圧剤、各種糖尿病用薬又はインスリン抵抗性治療薬、抗肥満薬、ビタミン類、生薬類又は各種健康食品素材等を本発明の効果を損なわない範囲で含有させることができる。
【００１８】
本発明のメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防薬等の具体的な形態としては、例えば、医薬品では錠剤、咀嚼錠剤、細粒剤（顆粒・散剤を含む）、カプセル剤、液剤等、食品ではゼリー剤、クッキー、ガム、チョコレート、キャンデー、ドロップ、マーマレード、マヨネーズ、ドレッシング、パン、プリン、打錠菓子、粉末ジュース、ふりかけ又はトッピング、飲料等をあげることができ、各剤形に適した医薬添加剤、食品添加剤、基材等を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００１９】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として使用することができ、細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。その他、各形態において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤、ポリソルベート等の界面活性剤、ケイ酸カルシウム等の吸着剤、三二酸化鉄やカラメル等の着色剤、安息香酸ナトリウム等の安定剤、ｐＨ調節剤、香料、更には、砂糖、水あめ、カカオバター、バター、マーガリン、食用油脂、食塩、練乳、小麦粉、その他の食品素材及び食品添加物等を配合することができる。
【００２０】
本発明に係るヘスペリジン及び／又はその誘導体は、内臓脂肪低下用やウエスト周囲径の減少用に、ひいては、メタボリックシンドロームの治療及び／又は予防の目的に服用又は摂取される。従って、本発明に係るヘスペリジン及び／又はその誘導体は、上記目的にしたがって、医薬用品又は食品として利用することができる。
【実施例】
【００２１】
以下に本発明をより詳細に説明するために実施例を記載するが、本発明はこれらに限られるものではない
（製剤例１）錠剤
・  （１）成分
２錠中（ｍｇ）                  （１ａ）      （１ｂ）
―――――――――――――――――――――――――――
ヘスペリジン                    ５００            −
糖転移ヘスペリジン                  −        ５００
エリスリトール                    ８９          ８９
微粒二酸化ケイ素                    ６            ６
ステアリン酸マグネシウム            ５            ５
―――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造した。
（製剤例２）散剤（細粒）
（１）成分
１包中（ｍｇ）                  （２ａ）      （２ｂ）
―――――――――――――――――――――――――――
ヘスペリジン                    ５００            −
糖転移ヘスペリジン                  −        ５００
乳糖                            １３０        １３０
エリスリトール                  ３００        ３００
軽質無水ケイ酸                    ５０          ５０
ヒドロキシプロピルセルロース      １０          １０
ステアリン酸マグネシウム          １０          １０
―――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した。
（製剤例３）硬カプセル剤
（１）成分
４カプセル中（ｍｇ）            （３ａ）      （３ｂ）
―――――――――――――――――――――――――――
ヘスペリジン                    ５００            −
糖転移ヘスペリジン                  −        ５００
乳糖                            １００        １００
エリスリトール                  １５０        １５０
軽質無水ケイ酸                    ４０          ４０
ステアリン酸マグネシウム          １０          １０
―――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造した。
（実施例４）液剤
（１）成分
６０ｍＬ中（ｍｇ）                  （４ａ）
――――――――――――――――――――――
糖転移ヘスペリジン                  ５００
安息香酸ナトリウム                  １００
ポリビニルアルコール                  ５０
白糖                                ９００
精製水                                残部
――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造した。
（実施例５）ホワイトチョコレート
（１）成分
１ブロック１００ｇ中（ｇ）      （５ａ）      （５ｂ）
―――――――――――――――――――――――――――
ヘスペリジン                    ０．５            −
糖転移ヘスペリジン                  −        ０．５
ビターチョコレート                １８          １８
カカオバター                      ２２          ２２
全脂粉乳                          ２０          ２０
レシチン                        ０．３        ０．３
バニリン                          微量          微量
砂糖                              残部          残部
―――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、通常のチョコレート製造方法に準じて製造した。
（実施例６）キャンデー
（１）成分
１ブロック１００ｇ中（ｇ）      （６ａ）      （６ｂ）
―――――――――――――――――――――――――――
ヘスペリジン                    ０．５            −
糖転移ヘスペリジン                  −        ０．５
水あめ                            ５５          ５５
クエン酸                          適量          適量
香料                              微量          微量
砂糖                              残部          残部
―――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、通常のキャンデー製造方法に準じて製造した。
（実施例７）パン
（１）成分
１ブロック１００ｇ中（ｇ）      （６ａ）      （６ｂ）
―――――――――――――――――――――――――――
ヘスペリジン                    ０．５            −
糖転移ヘスペリジン                  −        ０．５
小麦粉                            ８５          ８５
食塩                              適量          適量
ショートニング                    適量          適量
イースト                            ３            ３
水                                残部          残部
―――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、通常のパン製造方法に準じて製造した。
（試験例）
（１）被験物質
糖転移ヘスペリジンは食品添加物規格（（株）林原生化学研究所製）のものを使用した。実施例１の（１ｂ）で示されるものを打錠して被験薬を製造した。また、糖転移ヘスペリジンの代わりにトウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを含有させて打錠した偽薬（プラセボ）を製造した。
（２）被験者
メタボリックシンドロームの診断基準である、ウエスト周囲径（男性８５ｃｍ以上、女性９０ｃｍ以上）、かつ空腹時中性脂肪１５０ｍｇ以上に該当する成人男女４０名を対象に、プラセボ群、糖転移ヘスペリジン１日２５０ｍｇ投与群、５００ｍｇ投与群、１０００ｍｇ投与群の４群（１群９〜１２名）を、無作為化法によって割り付けた。
（３）試験
試験は二重盲検によって実施した。被験物質は、１日１回水またはお湯とともに摂取する。摂取期間は４週間とし、検査は、摂取前、摂取２週間後および摂取終了２週間後の３回行った。各検査日３日前と２日前の朝食および夕食、前日の朝食・昼食・夕食は全ての被験者で統一した。さらに、この３日間は、高脂肪食、夜食、飲酒を禁止し、前日は１９時までに夕食を済ませ、その後は水のみ摂取とした。検査当日午前に体重、ウエスト及びヒップ周囲径を測定した。
（４）試験結果
各測定値は、被験薬またはプラセボ摂取前の平均を１として換算して求めた。
【００２２】
得られた体重変動率の結果を図１に、得られたウエスト周囲径変動率の結果を図２に、得られたウエスト／ヒップ比変動率の結果を図３に示した。
【００２３】
図１より、糖転移ヘスペリジンの投与により体重の減少が認められること、さらに、投与量が一定量を越えると効果は減弱してくることが判明した。
【００２４】
図２より、糖転移ヘスペリジンの投与によりウエスト周囲径の減少が認められること、さらに、投与量が一定量を越えると効果は減弱してくることが判明した。
【００２５】
図３より、糖転移ヘスペリジンの投与によりウエスト／ヒップ比の減少が認められること、さらに、投与量が一定量を越えると効果は減弱してくることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明に係るヘスペリジン及び／又はその誘導体は、メタボリックシンドロームに該当する患者に対し、優れた内臓脂肪低下作用、ウエスト周囲径の減少作用などを示した。したがって、メタボリックシンドロームの治療及び／又は予防の目的に好適であり、医薬品又は健康食品として利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、糖転移ヘスペリジンの各摂取量において、摂取前値に対する、摂取２週間後、摂取４週間後および摂取終了２週間後の体重の変動率を縦軸に表したものである。
【図２】図２は、糖転移ヘスペリジンの各摂取量において、摂取前値に対する、摂取２週間後、摂取４週間後および摂取終了２週間後のウエスト周囲径の変動率を縦軸に表したものである。
【図３】図３は、糖転移ヘスペリジンの各摂取量において、摂取前値に対する、摂取２週間後、摂取４週間後および摂取終了２週間後のウエスト／ヒップ比の変動率を縦軸に表したものである。
【図１】
2008156341.tif 000002
【図２】
2008156341.tif 000003
【図３】
2008156341.tif 000004