(57)【要約】【課題】溶媒を用いて、微粒子の結晶多形物質を製造することが可能な、微粒子の製造方法を提供する。【解決手段】出発溶液１３を用いて、吐出手段１４から放出し、微小閉鎖空間をなす液滴１５を形成する（微小閉鎖空間をなす液滴を形成する工程）。この液滴１５を高温とした媒体１６に接触させる。液滴１５が媒体１６に接触すると、液滴１５を成す溶媒１２が瞬時に蒸発、除去される。そして、液滴１５に含まれている結晶多形物質が微粒子状態で結晶化し、結晶多形物質の微粒子１７が得られる（結晶多形物質からなる微粒子を生成する工程）。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒に種晶として結晶多形物質を含有させた出発溶液を用い、該出発溶液を吐出手段から放出して、微小閉鎖空間をなす液滴を形成する工程と、
前記液滴を高温とした媒体に接触させ、該液滴から溶媒を除去して結晶化を図り、前記結晶多形物質からなる微粒子を生成する工程とを、少なくとも備えていることを特徴とする微粒子の製造方法。
【請求項２】
前記液滴は、吐出時の平均粒径が２０μｍ以下であることを特徴とする請求項１に記載の微粒子の製造方法。
【請求項３】
前記媒体は、前記液滴から前記溶媒が瞬時に蒸発する温度であることを特徴とする請求項１に記載の微粒子の製造方法。
【請求項４】
前記結晶多形物質としてβグリシンを用いることを特徴とする請求項１に記載の微粒子の製造方法。
【請求項５】
前記吐出手段が、インクジェット法を用いることを特徴とする請求項１に記載の微粒子の製造方法。
【請求項６】
前記吐出手段が、超音波を印加して前記液滴を形成し、減圧下に放出することを特徴とする請求項１に記載の微粒子の製造方法。
【請求項７】
前記媒体が平板状の対象物であり、該対象物の一面に前記液滴を付着させることを特徴とする請求項１に記載の微粒子の製造方法。
【請求項８】
前記媒体が筒状の雰囲気であり、該雰囲気の中を通して前記液滴を移動させることを特徴とする請求項１に記載の微粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、同一の分子構成であり、かつ異なった２以上の結晶構造をもつ結晶多形物質からなる微粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、精製された有機の結晶物質を製造する際には、この結晶物質を溶媒に溶解した溶液を用い、例えば熱処理により溶媒を蒸発させて結晶物質を析出させる方法や、溶液を冷却して溶解度差によって結晶物質を析出させる方法がある。また、電荷移動錯体など２成分以上の溶質からなる溶液の電気分解による、酸化還元反応によって有機結晶物質を析出させる方法も知られている。これらの方法において、有機結晶物質を析出させる際に、析出速度などを制御することによって、析出する結晶物質の粒径を制御することもできる（例えば、非特許文献１〜５を参照）。
【０００３】
有機結晶物質の中には、同一の分子構成であり、かつ互いに異なった２以上の結晶構造をもつ結晶多形物質も存在する。精製された結晶多形物質を製造する際には、上述した従来の方法の１つを適用し、特定の形の結晶多形物質を作り分けることができる（例えば、非特許文献６を参照）。
【０００４】
しかしながら、従来、粒径が制御された特定の形の結晶多形物質を得ることは困難であった。なぜならば、特定の形の結晶多形物質を選択的に析出させる際には、溶媒の種類や析出温度範囲が限定されるため、析出速度の制御などによって、例えば微粒子の結晶多形物質を得るのは難しい。このため、微粒子の結晶多形物質を得るには、比較的大きな結晶として得た結晶多形物質を、機械的な粉砕などによって微粒子化を図る工程を付加する必要があった。
【０００５】
例えば、結晶多形物質の一種であるグリシンは、α，β，γの３種の多形が存在している。このうち、α形は高温で安定であり、γ形は常温で安定とされている。そして、β形は最も不安定であり、機械的な衝撃等で容易にα形に転移する。不安定形であるβ形のグリシンを得るには、エタノールを主体とした溶媒を用い、この溶媒を蒸発させることによって、β形のグリシンを析出させていた（例えば非特許文献７，８を参照）。
【０００６】
しかしながら、機械的な粉砕などによって微粒子の結晶多形物質を得る方法では、結晶多形物質の析出工程とは別に粉砕工程を備える必要があり、製造に手間がかかるとともに、粉砕時に不純物の混入も懸念される。また、物理的な応力によって容易に他の形に転移する不安定形の結晶多形物質では、機械的な粉砕などによって微粒子化することは極めて困難である。  
【０００７】
一方、結晶多形物質を析出させる際の溶媒として水以外のものを用いると、この結晶多形物質を例えば医薬品として用いる場合には、溶媒が残留しないように溶媒を完全に取り除く必要があるなど、製造コストがかかるという課題もある。例えば、サブミクロン以下の直径の微粒子状の結晶多形物質を得ることができれば、これを医薬品に適用した際に、毛細血管で塞栓を起こさずに対象の臓器に結晶多形物質を送り届けることもできる。
【非特許文献１】Norbert Rasenack, Helge Hartenhauer, Bernd W.Muller, “Microcrystals for dissolution rate enhancement of poorly water-soluble drugs”, International Journal of  Pharmaceutics 254, 137-145(2003)
【非特許文献２】Marazban Sarkari, Judith Brown, Xiaoxia Chen, Steve Swinnea, Robert O. Williams III, keith P.Johnston, “Enhanced drug dissolution using evaporative precipitation into aqueous solution”, International Journal of Pharmaceutics 243, 17-31(2002)
【非特許文献３】Michele Trotta, Marina Gallarate, Franco Ptarino, Silvia Morel, “Emulsions containing partially water-miscible solvents for the preparation of drug nanosuspensions ”, Journal of Controlled Release, 76, 119-128(2001)
【非特許文献４】Nadia Passerini, Beatrice Perissutti, Mariarosa Moneghini, Dario Voinovich, Beatrice Albertini, Cristina Cavallari, Lorenzo Rodriguez, “Characterization of carbamazepine-Gelucire 50-13 microparticles prepared by a spray-congealing process using ultrasounds ”, Journal of  Pharmaceutical science, 91, 3, 699-707(2002)
【非特許文献５】Hannele Eerikainen, Esko I. Kauppinen, “Preparation of polymeric nanoparticles containing corticosteroid by a novel aerosol flow reactor ”, International journal of Pharmaceutics, 263, 69-83(2003)
【非特許文献６】Sakai H.; Hosogai, H.; Kawakita, T.; Onuma, K.; Tsukamoto, K. J Cryst Growth, 1992, 116, 421-426.
【非特許文献７】Koichi Igarashi, Yuichi Sasaki, Masayuki Azuma, and Hiroshi Ooshima,Gu Shan and Hideo Noda, Crystallization of glycine using WWDJ-batch crystallizer34th autumn meeting of Chemical Engineering of Japan (29 Sept. 2001 at Sapporo)
【非特許文献８】Koichi Igarashi, Yuichi Sasaki, Masayuki Azuma, Hiroshi Ooshima and  Hideo Noda, Crystallization of glycine using WWDJ-batch crystallizer;  Control of crystalpolymorph by temperature control67th Annual meeting of Chemical Engineering of Japan (29 March 2002  at Fukuoka)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、溶媒を用いて、結晶多形物質からなる微粒子を製造することが可能な、微粒子の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の請求項１に記載の微粒子の製造方法は、溶媒に種晶として結晶多形物質を含有させた出発溶液を用い、該出発溶液を吐出手段から放出して、微小閉鎖空間をなす液滴を形成する工程と、前記液滴を高温とした媒体に接触させ、該液滴から溶媒を除去して結晶化を図り、前記結晶多形物質からなる微粒子を生成する工程とを、少なくとも備えていることを特徴とする。
本発明の請求項２に記載の微粒子の製造方法は、請求項１において、前記液滴は、吐出時の平均粒径が２０μｍ以下であることを特徴とする。
本発明の請求項３に記載の微粒子の製造方法は、請求項１において、前記媒体は、前記液滴から前記溶媒が瞬時に蒸発する温度であることを特徴とする。
本発明の請求項４に記載の微粒子の製造方法は、請求項１において、前記結晶多形物質としてβグリシンを用いることを特徴とする。
本発明の請求項５に記載の微粒子の製造方法は、請求項１において、前記吐出手段が、インクジェット法を用いることを特徴とする。
本発明の請求項６に記載の微粒子の製造方法は、請求項１において、前記吐出手段が、超音波を印加して前記液滴を形成し、減圧下に放出することを特徴とする。
本発明の請求項７に記載の微粒子の製造方法は、請求項１において、前記媒体が平板状の対象物であり、該対象物の一面に前記液滴を付着させることを特徴とする。
本発明の請求項８に記載の微粒子の製造方法は、請求項１において、前記媒体が筒状の雰囲気であり、該雰囲気の中を通して前記液滴を移動させることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、出発溶液を吐出手段から放出して液滴を形成し、この液滴を高温とした媒体に接触させて溶媒を蒸発させるだけで微粒子を得ることができる。これにより、従来、微粒子を得るためには必須であった、比較的粒径の大きい結晶多形物質を粉砕するなどの物理的応力を加えることが不要になる。よって、粉砕などの処理における不純物の混入が回避できるので、微粒子の高純度化を図ることができる。また、物理的応力により容易に転移してしまうような不安定形の結晶多形物質であっても、粒径が極めて小さく、かつ高純度な微粒子を、他の形に転移させることなく高収率で得ることが可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明に係る微粒子の製造方法の一実施形態を図面に基づいて説明する。なお、本発明はこのような実施形態に限定されるものではない。また、以下の説明で参照する図面は、本発明の特徴をわかりやすく説明するために、各要素が概念として描かれていたり、要部となる部分を拡大して示している場合があり、必ずしも実際の実施例と同じであるとは限らない。
【００１２】
図１は、本発明に係る微粒子の製造方法を段階的に示した模式図である。本発明によって結晶多形物質からなる微粒子を製造する際には、図１（ａ）に示すように、まず、結晶多形物質の種晶１１と、溶媒１２、好ましくは水とを混合し、結晶多形物質を含有させた出発溶液１３を形成する。
【００１３】
次に、この出発溶液１３を用いて、図１（ｂ）に示すように、吐出手段１４から放出し、微小閉鎖空間をなす液滴１５を形成する（微小閉鎖空間をなす液滴を形成する工程）。なお、この液滴１５を形成するための吐出手段１４の具体例については後ほど例示する。そして、この液滴１５を高温とした媒体１６に接触させる。
【００１４】
液滴１５が媒体１６に接触すると、図１（ｃ）に示すように、液滴１５を成す溶媒１２が瞬時に蒸発、除去される。そして、液滴１５に含まれている結晶多形物質が微粒子状態で結晶化（以下、析出と称する）し、結晶多形物質の微粒子１７が得られる（結晶多形物質からなる微粒子を生成する工程）。
【００１５】
以上のような微粒子の製造方法によれば、出発溶液１３を吐出手段１４から放出して液滴１５を形成し、この液滴１５を高温とした媒体１６に接触させて溶媒１２を瞬時に蒸発させることによって、粉砕など物理的な応力を加えることなく、かつ、溶媒として水を用いて、結晶多形物質の微粒子を得ることが可能になる。物理的応力を加えずに微粒子化できるので、物理的応力によって容易に転移してしまう不安定形の結晶多形物質であっても、粒径の極めて小さく、かつ高純度な微粒子を、他の形に転移させることなく高収率で得ることが可能になる。
【００１６】
次に、上述した本発明に係る微粒子の製造方法の具体的な実施形態について述べる。以下、結晶多形物質の一例として、最も単純な構造のアミノ酸の一種であるグリシン（Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨ）を採り上げる。グリシンは、図２に示すように、α形，β形，γ形の３種類の多形が存在する。このうち、α形は高温で安定（常温で準安定）であり、γ形は常温で安定とされている。そして、β形は最も不安定であり、機械的な衝撃等で容易にα形に転移する。
【００１７】
また、図３に示すように、水に対する溶解度は、β形が最も高く、α形，γ形の順に水に対する溶解度が低くなる。従来、高純度のグリシン結晶を析出させる際には、α形およびγ形においては、水を溶媒として用いているが、β形はエタノールを溶媒として用いていた。しかし、本発明の微粒子の製造方法によって、β形グリシンを析出させる際には、溶媒として水を用いることができる。
【００１８】
即ち、グリシンの種晶を溶媒である水に混合し、水に種晶が混合した出発溶液を用意する。そして、この出発溶液を吐出手段から放出する。この吐出手段の一例として、図４に示すように、インクジェットプリンタヘッド２１を用いた、インクジェット法を採用することができる。インクジェットプリンタヘッド２１は、周知のように、多数配列された微細なノズルから液滴を放出するものであり、このインクジェットプリンタヘッド２１に出発溶液を供給し、インクジェットプリンタヘッド２１からこの出発溶液を液滴２２として噴射する。インクジェットプリンタヘッド２１による出発溶液の噴射時に、β形グリシンを含む微小閉鎖空間からなる液滴が形成される。この液滴の吐出時の平均粒径は２０μｍ以下であることが好ましい。
【００１９】
液滴２２は、高温の媒体に向けて吐出される。この媒体は、例えば、平板状の対象物２３であればよい。そして、液滴２２が高温に加熱された対象物２３の一面２３ａに接触すると、水である溶媒が瞬時に蒸発し、対象物２３の一面２３ａにはβ形グリシンの結晶が微粒子２４として析出する。この対象物２３の少なくとも一面２３ａは、溶媒、即ち水が瞬時に蒸発する温度であればよく、かつ、析出する微粒子が熱分解する温度未満であることが好ましい。
【００２０】
このように、吐出手段としてインクジェット法を採用することによって、インクジェットプリンタヘッドのヘッド密度を高密度化すればより小さな液滴を形成でき、粒径が小さく、かつ粒径の揃った微粒子を容易に得ることができる。また、広い面積の平板状の対象物の上にインクジェットプリンタヘッドを走査させることによって、短時間で効率的に微粒子を製造することが可能になる。
【００２１】
なお、例えば、インクジェットプリンタヘッド２１を固定にして、対象物２３をＸＹ方向に移動させて、対象物２３の一面２３ａ全体に微粒子２４を析出させてもよく、逆にインクジェットプリンタヘッド２１をＸＹ方向に走査させ、対象物２３を固定とした構造であってもよい。
【００２２】
このようにして、対象物２３の一面２３ａに析出させた微粒子２４の一例を図５に示す。なお、液滴の平均粒径は４０μｍとした。
【００２３】
次に、出発溶液から液滴を形成する吐出手段の別な一例として、超音波法を用いた実施形態を説明する。図６は、吐出手段として超音波法を用いた微粒子の製造装置である。この微粒子の製造装置３１は、液滴発生部（吐出手段）３２、媒体３５、分離部３６および吸引部３８を有し、各部は配管によって連結されている。
【００２４】
液滴発生部３２には、水からなる溶媒に結晶多形物質、例えばβ形グリシンを種晶として含有させた出発溶液３９が入れられている。そして、この出発溶液３９には、超音波振動子３３によって発生した超音波振動が伝達液３４を介して伝えられる。これにより、出発溶液３９は超音波振動を生じる。出発溶液３９に超音波振動が生じると、例えば、図７のキャピラリ波による分裂モデルや、キャビテーションによる液体の分裂モデルに示されるように、液滴発生部３２に出発溶液３９の液滴が生じる（出発溶液を吐出手段から放出して、微小閉鎖空間をなす液滴を形成する工程）。
【００２５】
液滴発生部３２で生じた液滴は、吸引部３８の吸引によってミスト状態で媒体３５に送られる。媒体３５は、高温で、かつ筒状の雰囲気であり、この筒状の雰囲気の中を通して液滴が加熱され、溶媒が気化されるとともに、β形グリシンが微粒子となって析出する（微粒子を生成する工程）。そして、この気化した溶媒と微粒子は分離部３６に向けて吸引され、微粒子は分離部３６で集められるとともに、気化した溶媒は分離部３６から吸引部３８に向けて吸引され、吸引部３８で液化、凝集される。この時、吸引部３８は冷媒により冷却されていることが好ましい。
【００２６】
このように、吐出手段として超音波法を採用することによって、超音波法によって液滴を連続して発生させ、筒状の雰囲気の中を連続して液滴を通過させて結晶化させることができる。これにより、物理的な応力を加えずに、極めて粒径が小さく、かつ粒径の揃った微粒子を得ることが可能になる。この超音波法によれば、共振周波数と液滴の平均粒径との関係を示した図８から明らかなように、前述したインクジェット法よりも一段と小さな粒径の微粒子、例えば、インクジェット法よりも粒径が１／１０以下の極めて微細な微粒子を得ることが可能になる。
【実施例】
【００２７】
まず、吐出手段としてインクジェットプリンタヘッドを用いた際の、吐出ノズルの口径に応じた、液滴径の形成個数の頻度を調べた。吐出ノズルの口径の比率が１：２：４の３種類のインクジェットプリンタヘッドを用い、液滴径とその個数頻度を示した結果を図９に示す。図９によれば、インクジェットプリンタヘッドの吐出ノズルの口径が大きいほど、直径の大きな液滴が増加することがわかった。インクジェットプリンタヘッドの吐出ノズルの口径が小さいもの、即ち、より高密度なインクジェットプリンタヘッドを用いるほど、直径の小さな液滴を生成することが可能になる。
【００２８】
次に、グリシンの微粒子を形成する際に、液滴の平均粒径と、形成されるグリシンの多形との関係を調べた。平均粒径が２０μｍの液滴（Product A）、４０μｍの液滴（Product B）、７０μｍの液滴（Product C）をそれぞれインクジェットプリンタヘッドによって生成し、それぞれの液滴から形成されたグリシン微粒子の形を調べた。図１０は、Product A、Product B、Product Cのそれぞれの液滴から得られた微粒子の電子顕微鏡写真、およびそれぞれの結晶回折によるピークを測定した結果である。なお、グラフの下部には、β形グリシン、α形グリシンの標準的な試料の回折結果を示す。
【００２９】
図１０によれば、平均粒径が大きな液滴（Product C）から形成された微粒子はα形グリシンのピークと一致しており、ほぼα形グリシンからなる。また、平均粒径が小さい液滴（Product A）から形成された微粒子はβ形グリシンのピークと一致しており、ほぼβ形グリシンからなる。そして、平均粒径がProduct AおよびProduct Cの間のProduct Bの液滴では、α形グリシンとβ形グリシンの両方のピークが出現し、α形グリシンとβ形グリシンとが混合した微粒子であることがわかる。これにより、β形グリシンを得るには、液滴の平均粒径を小さく、例えば２０μｍ以下にすれば良いことがわかった。
【００３０】
次に、水を溶媒としてグリシンの微粒子を形成する際に、出発溶液におけるグリシンの濃度に応じた、媒体上に生成される微粒子の様子を観察した。出発溶液のグリシンの濃度を0.1mol/L、0.05mol/L、0.01mol/Lとし、媒体温度を１５０℃とした場合の生成した微粒子の電子顕微鏡写真を図１１に、また、媒体温度を２００℃とした場合の生成した微粒子の電子顕微鏡写真を図１２にそれぞれ示す。
【００３１】
図１１、図１２に示す写真によれば、、出発溶液におけるグリシンの濃度が薄いほど、平均粒径の小さな微粒子が得られ、かつ、媒体温度が高いほど、平均粒径の小さな微粒子が得られることがわかった。これにより、より平均粒径の小さな微粒子を得るには、出発溶液の濃度を薄くするとともに、生成する微粒子の熱分解温度以下で、できる限り媒体の温度を高くすることが良いことがわかった。
【００３２】
更に、吐出手段として超音波振動子を用いた際に、出発溶液に加わる共振周波数と、生成される液滴の平均粒径との関係を調べた。この測定結果を図８に示す。図８に示す結果によれば、共振周波数を高くするほど、生成される液滴の平均粒径は小さくなる。例えば、平均粒径が４μｍ程度の液滴を得るには、共振周波数を２．４ＭＨｚにすることで達成される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明に係る微粒子の製造方法の一例を示す模式図である。
【図２】結晶多形物質の一種であるグリシンの構造を示す模式図および写真である。
【図３】グリシンの多形による水に対する溶解度を示す比較図である。
【図４】吐出手段の一例であるインクジェット法による実施形態を示す説明図である。
【図５】インクジェット法により生成された微粒子の顕微鏡写真である。
【図６】吐出手段の一例である超音波法による実施形態を示す模式図である。
【図７】超音波法による液滴形成のモデルを示す模式図である。
【図８】超音波法による液滴形成の実施例を示すグラフである。
【図９】インクジェット法による液滴形成の実施例を示すグラフである。
【図１０】インクジェット法により形成したグリシン微粒子の形を分析した結果を示すグラフおよび写真である。
【図１１】出発溶液の濃度と媒体の温度が及ぼす平均粒径の関係を示す電子顕微鏡写真である。
【図１２】出発溶液の濃度と媒体の温度が及ぼす平均粒径の関係を示す電子顕微鏡写真である。
【符号の説明】
【００３４】
１１  種晶、１２  溶媒、１３  出発溶液、１４  吐出手段、１５  液滴、１６  媒体、１７  微粒子。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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