(57)【要約】【課題】本発明は、自然な睡眠を誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、および適切な睡眠時間を獲得できる睡眠障害の予防・治療剤を提供することを目的とする。【解決手段】鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される１種以上の薬剤と（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドとを組み合わせてなる睡眠障害の予防または治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される１種以上の薬剤と（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドとを組み合わせてなる睡眠障害の予防または治療剤。
【請求項２】
ドキセピンと（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドとを組み合わせてなる睡眠障害の予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠障害予防治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ９７／３２８７１に記載されている、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（一般名：ラメルテオン（以下、化合物Ａと称する場合がある））は、優れたメラトニンアゴニスト作用を有し、自然な睡眠を誘発する極めて優れた睡眠障害予防治療剤として期待されている化合物である。
睡眠障害の予防・治療剤の特性としては、例えば、自然な睡眠が誘導されること、睡眠潜時が短いこと、深い睡眠を増加させること（すなわち、徐波睡眠（ＳＷＳ、Slow-wave sleep）時間を延長させること）、睡眠を維持すること、および適切な睡眠時間を獲得できること、が望まれている。
睡眠障害治療剤としては主にGABA-A受容体に作用するベンゾジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系の薬剤が用いられているが、不眠などに対して鎮静性抗うつ薬が用いられることがある（例えば、Roehrs T et al, Sleep Med. 2004 Sep;5(5):463-6）。一方、軽症の不眠に対して店頭販売医薬品として抗ヒスタミン薬もしばしば用いられる。これらの薬剤の特徴として、深い睡眠を増やすといった特徴はあるが、これらの薬剤は単剤としては睡眠障害治療薬としての薬効が不十分である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記化合物Ａは単独でもこれらの要求に答えるものであると期待されているが、更に高度にこれらの要求を満たす薬剤の開発が求められている。
したがって、本発明は、自然な睡眠を誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、および適切な睡眠時間を獲得できる睡眠障害の予防・治療剤を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、種々検討した結果、深い睡眠を増やす特徴を有する鎮静性抗うつ薬および／または抗ヒスタミン剤と、自然な睡眠を誘発する極めて優れた睡眠障害予防治療剤である化合物Ａとを組み合わせて（合剤、配合剤または併用剤等として）用いることにより、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、かつ適切な睡眠時間を獲得できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
［１］鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される１種以上の薬剤と（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドとを組み合わせてなる睡眠障害の予防または治療剤；および
［２］ドキセピンと（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドとを組み合わせてなる睡眠障害の予防または治療剤等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、自然な睡眠を誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、および適切な睡眠時間を獲得できる睡眠障害の予防・治療剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明で用いられる鎮静性抗うつ薬としては、具体的には、例えばドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、パロキセチン、アミトリプチン、マプロチリン、ミアンセリン、フルボキサミン、トリミプラミン、セチプチリン、デシプラミン、イミプラミンが挙げられる。本発明で用いられる鎮静性抗うつ薬として、好ましくは、例えば、三環系抗うつ薬（例、ドキセピン、アミトリプチン、トリミプラミン、デシプラミン、イミプラミン）が好ましい。当該三環系抗うつ薬としては、式
【化１】
2008303146.tif 000002
［式中、環Ａおよび環Ｃは、それぞれ６員芳香環を、環Ｂは、７員炭素環、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を構成原子として有する７員複素環を、Ｒは、ジメチルアミノ基で置換されたＣ１−４アルキル基、またはジメチルアミノ基で置換されたＣ１−４アルキリデン基を、---は一重結合または二重結合を示す。］で表される化合物またはその塩である三環系抗うつ薬が好ましい。
ここで例示した鎮静性抗うつ薬は、いずれも市販品にて入手可能であるか、Stach K. et al, Monatsh. Chem., 1967, 93, 896、USP3354155、Miodownik, A. et al, Synth. Commun., 1981, 11, 241等に記載の公知の方法に準じて容易に合成することができる。
【０００７】
本発明で用いられる抗ヒスタミン剤としては、具体的には、例えばジフェンヒドラミン、ドキシラミン、アザタディン、ブロムフェニラミン、セティラジン、クロルフェニラミン、クレマスティン、シプロヘプタディン、ディスロラタディン、デスクロフェニラミン、ディメンヒドリネート、フェクソフェナディン、ヒドロキシジン、ロラタディン、フェニンダミンが挙げられる。本発明で用いられる抗ヒスタミン剤として、好ましくは、例えばヒスタミンＨ１拮抗薬である。
ここで例示した抗ヒスタミン剤は、いずれも市販品にて入手可能であるか、公知の方法に準じて用意に合成することができる。
これらの鎮静性抗うつ薬および／または抗ヒスタミン剤は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。かかる鎮静性抗うつ薬および／または抗ヒスタミン剤として好ましくは、三環系抗うつ薬とヒスタミンＨ１拮抗薬の性質を併せ持つものである。中でも、ドキセピンが好ましい。
本発明で用いる化合物Ａは、例えばＷＯ９７／３２８７１に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
【０００８】
本明細書において、化合物または薬剤は特に記載の無い限り、フリー体もしくは塩、または無水和物もしくは水和物のいずれであってもよく、ラセミ体または光学活性体のいずれであってもよい。かかる塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。
【０００９】
本発明の睡眠障害予防治療剤においては、有効成分のすべてが一製剤中に含まれていてもよく、また有効成分のそれぞれまたは一部が別々に製剤化されていてもよい。すなわち、本発明の睡眠障害予防治療剤は、有効成分である、鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される１種以上の薬剤と化合物Ａとを、例えば（１）公知の製剤学的製造法に準じ、所望により適宜製剤学的に許容され得る賦形剤等と共に製剤化した単一剤であってもよく、（２）同時または時差を設けて組み合わせて使用（併用）するように、それぞれを所望により製剤学的に許容され得る賦形剤等を用いて製剤化した製剤であってもよく、または（３）それぞれを常法により適宜賦形剤と共にそれぞれ製剤化したものを組み合わせたセット（キット剤等）であってもよい。
本発明の睡眠障害予防治療剤の形態は、特に限定されないが、患者に経口的に投与しうる剤形（例えば錠剤、細粒剤、カプセル剤、顆粒剤等）が好ましい。中でも錠剤、細粒剤及びカプセル剤等が特に好ましい。
【００１０】
かかる本発明製剤は、自体公知の手段（例えば、日本薬局方記載の方法等）またはそれに準じて製造され、一般的に使用されている薬理学的に許容される担体が適宜、適量用いられる。
【００１１】
本発明の睡眠障害予防治療剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、ネコ、イヌ、サル等）の睡眠障害（不眠）の予防・治療に有効に使用することができる。かかる睡眠障害としては、例えば、
（１）内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠）、外在因性睡眠障害、および概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒）等の睡眠異常；
（２）睡眠時随伴症；
（３）内科または精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害が挙げられる。
なお、本明細書において、睡眠障害（不眠）は、入眠障害、途中覚醒、早朝覚醒、およびこれらの組み合わせを含む。
【００１２】
なお、化合物Ａは、鎮静性抗うつ薬および／または抗ヒスタミン剤と組み合わせない単独使用においても、哺乳動物（例えば、ヒト、ネコ、イヌ、サル等）の睡眠障害（不眠）の予防・治療に有効に使用することができる。かかる睡眠障害としては、例えば、
（１）内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠）、外在因性睡眠障害、および概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒）等の睡眠異常；
（２）睡眠時随伴症；
（３）内科または精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害が挙げられる。
【００１３】
本発明の睡眠障害予防治療剤は低毒性であり、安全にヒト等の哺乳動物に経口投与することができる。本発明の睡眠障害予防治療剤の投与は、上記の睡眠障害（不眠）の種類に応じて、就寝前、夜間覚醒時、および／または早朝覚醒時等に行なうことができる。なお同様に、化合物Ａを単独で使用する場合も、睡眠障害（不眠）の種類に応じて、就寝前、夜間覚醒時、および／または早朝覚醒時等に化合物Ａを含有する医薬組成物の投与を行なうことができる。
本発明の睡眠障害予防治療剤の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、使用する有効成分の種類等によって異なるが、睡眠障害の成人（体重約６０ｋｇ）に対し、各有効成分の投与量として、次の量が１日に１〜数回に分けて投与されればよく、各成分は同時または３０分ないし３時間の時差を設けて組み合わせ投与するのがよい。
鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される１種以上の薬剤と化合物Ａとを組み合わせてなる本発明の睡眠障害予防治療剤を使用した場合、鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される薬剤、および化合物Ａをそれぞれ単独で用いる場合に比べ、それぞれ、これらの投与量を減量してもよい。
例えば、鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される薬剤の１種と化合物Ａとを組み合わせてなる剤の場合、化合物Ａの投与量は、１回当たり約０．０５ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは１回当たり約１ｍｇ〜約８ｍｇである。
また、鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される薬剤の１種の投与量は、その種類によって適当な量を選択すればよいが、通常、１回当たり約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、好ましくは１回当たり約５ｍｇ〜約９００ｍｇである。
より具体的な化合物については、ドキセピンの投与量は、１回当たり約０．1ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは１回当たり約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇである。
本発明の睡眠障害予防治療剤における、鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される薬剤の１種と化合物Ａと組み合わせ比率（投与割合）は、０．１〜３０：１（重量比）が好ましい。
鎮静性抗うつ薬および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される薬剤を２種以上用いる場合の投与量は、１種のみを用いる場合よりも減少させることができる。
更に、本発明の睡眠障害予防治療剤は、その優れた性質を実質的に害さない限度において、他の活性成分と組み合わせて併用してもよい。該その他の活性成分と徐波睡眠時間を延長させる薬剤と化合物Ａとを自体公知の手段に従って混合し、医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）として、あるいは別途、製剤化したものを、本発明の製剤と同様に同時にまたは時間差をおいて同一対象に投与してもよい。
【実施例】
【００１４】
本発明は、更に以下の試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００１５】
製剤例１
（１）ドキセピン                        ８．０ｇ
（２）化合物Ａ                          ８．０ｇ
（３）乳糖                            ６０．０ｇ
（４）コーンスターチ                  ３５．０ｇ
（５）ゼラチン                          ３．０ｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム          ２．０ｇ
ドキセピン８．０ｇ、化合物Ａ８．０ｇ、乳糖６０．０ｇ及びコーンスターチ３５．０ｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｇと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得る。
【００１６】
試験例１
実験動物として、12時間明暗サイクル（午前7時から午後7時まで明期）の環境下で飼育したネコを使用した。ペントバルビタール麻酔下、大脳皮質前頭葉、頭頂葉および海馬に脳波記録用電極を、眼窩骨に眼電図用電極を、背側頚部筋肉内に筋電図記録用ステンレス線電極を各々埋め込んだ。細菌感染を防ぐために抗生物質を投与した。術後3〜4日から脳波測定用ケージへの馴化を開始し、馴化1〜2週間後に脳波測定を行った。
溶媒および投与薬物をカプセルに充填し、強制経口投与した。投与群は1群10匹として、クロスオーバー試験を行った。
［薬物投与群］
(1) ビヒクル (0.5% メチルセルロース水溶液)
(2) 化合物Ａ (0.1 mg/kg)
(3) ドキセピン (0.3 mg/kg)
(4) 併用（化合物Ａ (0.1 mg/kg)＋ ドキセピン (0.3 mg/kg)）
午前8:30頃からネコに測定用電極を装着させた後、実験ボックスに入れた。投与は午前10：00前後に行い、投薬後8時間の睡眠脳波を測定した。
脳波データはNEC三栄社のSynafit2500を用いて取得した。解析はキッセイコムテック社の睡眠解析研究用プログラムであるSleep Sign Ver.2.0を用いた。皮質から誘導した波形でδ（デルタ）波を、海馬から誘導した波形でθ（シータ）波を特徴パラメーターとして設定し、このパラメーターより下記のIf 〜 Then 方式で20秒ごとの解析を行い、覚醒、徐波睡眠、レム睡眠を自動判定した。これらの自動判定終了後、目視判定を行い、明らかに睡眠ステージ判定が異なる場合は判定を修正した。
［睡眠脳波の自動判定］
a≦ EMG Integral ≦100 → Yes “覚醒”
↓ No
20≦ デルタ % 時間 ≦100 ＆ 0≦ EMG Integral <ｂ → Yes “SWS”
↓ No
25≦ シータ % 時間 ≦100 ＆ 0≦ EMG Integral <ｃ → Yes “REMS”
↓ No
3≦ 速波 % Time ≦100 → Yes “覚醒”
↓ No
前段階 (直前の睡眠判定を反映させる)
＊ a、ｂ、cの値は、各個体で適切な数値を定めることとした。
化合物Ａ単独群と、化合物Ａとドキセピンの併用群についての結果を、図１に示す。この図から明らかなように、化合物Ａとドキセピンの併用群では化合物Ａ単独に比べ、総徐波睡眠時間及び総睡眠時間がいずれも30分程度延長し、有意差が認められた。
【００１７】
試験例２
［周波数解析］
試験例１において、SleepSign Ver.2.0（キッセイ  コムテック） を用い、徐波睡眠と判定されたエポックのみを抽出しFFT解析を行い、各周波数におけるパワースペクトル値を求めた。
結果を図２（図中、◆ビヒクル、□化合物Ａ）、図３（図中、◆ビヒクル、□ドキセピン）、および図４（図中、◆化合物Ａ、□化合物Ａとドキセピンの併用）に示す（それぞれ投薬後０〜２ｈｒ、２〜４ｈｒ、４〜６ｈｒ）。これらの図から明らかなように、化合物Ａとドキセピンの併用群では化合物Ａ単独に比べ、投薬２時間後あたりから低周波領域（２Ｈｚ近傍）のパワースペクトラムの上昇が見られた。
【産業上の利用可能性】
【００１８】
本発明によれば、自然な睡眠が誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、および適切な睡眠時間を獲得できる睡眠障害の予防・治療剤を目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ＲＥＭ時間、ＳＷＳ時間、および総睡眠時間を示すグラフである。
【図２】化合物Ａ単独群の、ＳＷＳ期間中のパワースペクトラムを示すグラフである。
【図３】ドキセピン単独群の、ＳＷＳ期間中のパワースペクトラムを示すグラフである。
【図４】化合物Ａとドキセピンの併用群の、ＳＷＳ期間中のパワースペクトラムを示すグラフである。
【図１】
2008303146.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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