(57)【要約】      （修正有）【課題】トリプシン様プロテアーゼ(例えばトロンビン)の競合的阻害薬としての新規マンデル酸誘導体の提供。【解決手段】式(I)(式中、Ra、R1、R2、Y、及びR3は、明細書本文中に記載の意味を有する)で示される化合物及び前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体(プロドラッグを含む)が提供される。式（Ｉ）2008156362.tif 000260【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2008156362.tif 000242
〔式中、
Raは、-OH又は-CH2OHであり;
R1は、1以上のハロ置換基であってもよく;
R2は、1又は2のC1-3アルコキシ置換基であって、前記アルコキシ置換基のアルキル部分自体が1以上のフルオロ置換基で置換されており;
Yは、-CH2-又は-(CH2)2-であり;そして
R3は、式I(i)又はI(ii)
【化２】
2008156362.tif 000243
[式中、
R4は、H又は1以上のフルオロ置換基であり;そして
X1、X2、X3、およびX4のうちの1つ又は2つが-N-であって、その他が-CH-である]の構造フラグメントである〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項２】
R1が、１つのフルオロ、クロロ、又はブロモ置換基である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1がクロロである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R2が、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、又は-OCH(CH2F)2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、-OCHF2、-OCH2CHF2、又は-OCH2CH2Fである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R3が式I(i)の構造フラグメントである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R4がHである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
R4が1以上のフルオロ置換基であるとき、R4は、２位もしくは３位における１つのフル
オロ置換基であるか、あるいは２位と５位、又は２位と６位における2つのフルオロ置換
基である、請求項6記載の化合物。
【請求項９】
R4が、２位における１つのフルオロ置換基であるか、あるいは２位と６位における2つ
のフルオロ置換基である、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
RaがOHである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式Iの化合物のフェニル基上におけるR1とR2の置換箇所が、このフェニル基が分子の残
りの部分と結合する箇所に関して2つのメタ位の一方又は両方である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれか一項に記載の、式Iの化合物の医薬用として許容しうる誘導体であって、式Ia
【化３】
2008156362.tif 000244
〔式中、
R3aは、式I(iii)又はI(iv)
【化４】
2008156362.tif 000245
の構造フラグメントであり;
R5は、OR6又はC(O)OR7であり;
R6は、H、C1-10アルキル、C1-3アルキルアリール、又はC1-3アルキルオキシアリールであって、このときあとの2つの基のアルキル部分に1以上の酸素原子が介在していてもよく、あとの2つの基のアリール部分が、ハロ、フェニル、メチル、又はメトキシから選択さ
れる1以上の置換基で置換されていてもよく、あとの3つの基が1以上のハロ置換基で置換
されていてもよく;
R7は、C1-10アルキル（1以上の酸素原子が介在していてもよい）、又はC1-3アルキルアリール、又はC1-3アルキルオキシアリールであって、あとの2つの基のアルキル部分に1以上の酸素原子が介在していてもよく、あとの2つの基のアリール部分が、ハロ、フェニル
、メチル、又はメトキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、あとの3つの基が1以上のハロ置換基で置換されていてもよく;そして
Ra、R1、R2、Y、R4、X1、X2、X3、およびX4は、請求項1〜11のいずれか一項に必要に応じて定義されている通りである〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体である、誘導体。
【請求項１３】
R5がOR6である、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R6が、H、あるいは未置換、直鎖状、枝分かれ鎖状、又は環状のC1-8アルキルである、
請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R6がH又はC1-6アルキルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
R6が、直鎖状のC1-3アルキル、枝分かれ鎖状のC3-8アルキル、又は環状のC4-7アルキルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
R6が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、又はシクロブチルである、請求項15又は16に記載の化合物。
【請求項１８】
構造フラグメント
【化５】
2008156362.tif 000246
がS-立体配置をとっている、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
構造フラグメント
【化６】
2008156362.tif 000247
が、Raが-OHであるときはR-立体配置をとっており、Raが-CH2OHであるときはS-立体配置
をとっている、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OCHF2)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab;
Ph(3-OCF3)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab;
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-アミジノ)-5-ピリジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-アミジノ)-2-ピリミジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(3-F);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(COOcペンチル);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-(5-Me-イソオキサゾール));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-ピリジン);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiBu);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Ocヘキシル);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2CH2OPh(3-CF3));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Cl));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(3-MeO));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(2-Br));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Me));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-4-ヘプチル);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl, 5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl, 5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(OMe);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-メトキシ-アミジノ)-5-ピリジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-メトキシ-アミジノ)-2-ピリミジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe);または
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(OMe)
である、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる
誘導体を、医薬用として許容しうるアジュバント、希釈剤、もしくはキャリヤーと混合した状態で含む医薬製剤。
【請求項２２】
アジュバント、希釈剤、及び/又はキャリヤーが、化合物の放出調節を生じる、請求項21記載の医薬製剤。
【請求項２３】
経口投与に使用すべく造られている、請求項21又は22に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
親水性のゲル化成分と活性成分とを含んだゲル化マトリックス放出調節システムの形態をとっている、請求項22又は23に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
医薬として使用するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合
物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項２６】
トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置において使用するための、請求項1〜20の
いずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項２７】
抗凝固療法が適応とされる状態の処置において使用するための、請求項1〜20のいずれ
か一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項２８】
血栓の処置において使用するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は
前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項２９】
抗凝固薬として使用するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記
化合物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項３０】
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる
誘導体の、トロンビンの阻害が必要とされる状態を処置するための薬物を製造するための活性成分としての使用。
【請求項３１】
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる
誘導体の、抗凝固療法が適応とされる状態を処置するための医薬を製造するための活性成分としての使用。
【請求項３２】
前記状態が血栓である、請求項30又は31に記載の使用。
【請求項３３】
前記状態が血液及び/又は組織における凝固能亢進である、請求項30又は31に記載の使
用。
【請求項３４】
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる
誘導体の、抗凝固薬を製造するための活性成分としての使用。
【請求項３５】
トロンビンの阻害が必要とされる状態にあるか、あるいはこのような状態になりやすい人に、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しう
る誘導体を治療学的に有効な量にて投与することを含む、トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置法。
【請求項３６】
抗凝固療法が適応となる状態にあるか、あるいはこのような状態になりやすい人に、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる誘導
体を治療学的に有効な量にて投与することを含む、抗凝固療法が適応となる状態の処置法。
【請求項３７】
前記状態が血栓である、請求項35又は36に記載の処置法。
【請求項３８】
前記状態が血液及び/又は組織における凝固能亢進である、請求項35又は36に記載の処
置法。
【請求項３９】
(i)  式II
【化７】
2008156362.tif 000248
(式中、Ra、R1、およびR2は、請求項1において定義した通りである)の化合物と、式III
【化８】
2008156362.tif 000249
(式中、YとR3は請求項1において定義した通りである)の化合物とをカップリングさせること;
(ii)  式IV
【化９】
2008156362.tif 000250
(式中、Ra、R1、R2、およびYは、請求項1において定義した通りである)の化合物と、式V
R3CH2NH2
(式中、R3は請求項1において定義した通りである)の化合物とをカップリングさせること;
(iii)  R1が1以上のハロ基ではない場合の式Iの化合物を得るには、請求項12に記載の
式Ia(式中、R5はOR6であり、R5とR6は請求項12において定義した通りである)の対応する
化合物を還元すること;
(iv)  請求項47において定義してある式XVIA又はXVIBの対応する化合物とアンモニア供給源とを反応させること;
(v)  式XIVA
【化１０】
2008156362.tif 000251
(式中、Ra、R1、R3、およびYは、請求項1において定義した通りである)の化合物と
(a)  対応するフッ化ハロアルカン;又は
(b)  R2が、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、もしくは-OCH(CH2F)2である場合の式I
の化合物に対しては、式XIVJ
RxS(O)2ORy      XIVJ
(式中、Rxは、C1-4アルキル、C1-4ペルフルオロアルキル、又はメチル、ニトロ、もしく
はハロで置換されていてもよいフェニルであり、Ryは、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、
又は-CH(CH2F)2である)の化合物;
とを反応させること;
(vi)  R1が1以上のハロ基ではない場合の式Iの化合物を得るには、R1が1以上のハロ基
である場合の式Iの対応する化合物を水素化すること;又は
(vii)  請求項1記載の化合物の保護誘導体を脱保護処理すること;
を含む、請求項1記載の式Iの化合物の製造法。
【請求項４０】
請求項39に記載の式IIの化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【請求項４１】
前記化合物が、Raが-OHであるときには、Raが結合している炭素原子に関してR-立体配
置をとっており、あるいはRaが-CH2OHであるときにはS-立体配置をとっている、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
請求項39に記載の式IVの化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【請求項４３】
式VIa
【化１１】
2008156362.tif 000252
(式中、R1はハロであり、R2は請求項1において定義した通りである)の化合物、又は前記
化合物の保護誘導体。
【請求項４４】
式IXa
【化１２】
2008156362.tif 000253
(式中、RはC1-6アルキルもしくはC1-3アルキルフェニルであり、R1はハロであり、R2は請求項1において定義した通りである)の化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【請求項４５】
式IXAa
【化１３】
2008156362.tif 000254
(式中、Rは請求項44において定義した通りであり、R1はハロであり、R2は請求項1におい
て定義した通りである)の化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【請求項４６】
式XIVBa
【化１４】
2008156362.tif 000255
(式中、R1はハロであり、Raは請求項1において定義した通りである)の化合物、又は前記
化合物のフェノールO-保護誘導体。
【請求項４７】
(a)  請求項39に記載の式IIの対応する化合物と、式XV
【化１５】
2008156362.tif 000256
(式中、Yは請求項1において定義した通りであり、R3aは請求項12において定義した通りである)の化合物とを反応させること;
(b)  請求項39に記載の式IVの対応する化合物と、式XVI
R3aCH2NH2      XVI
(式中、R3aは請求項12において定義した通りである)の化合物とを反応させること;
(c)  R5がOHである場合の式Iaの化合物を得るには、式XVIAもしくはXVIB
【化１６】
2008156362.tif 000257
(式中、Ra、R1、R2、R4、Y、X1、X2、X3、およびX4は、請求項1において定義した通りで
ある)の対応する化合物とヒドロキシルアミンとを反応させること;
(d)  R5がOR6である場合の式Iaの化合物を得るには、式XVII
【化１７】
2008156362.tif 000258
(式中、R3bは、式I(v)又はI(vi)
【化１８】
2008156362.tif 000259
の構造フラグメントであって、このときRbは、-CH2CH2-Si(CH3)3、ベンジル、もしくはこれらの互変異性体であり、Ra、R1、R2、Y、R4、X1、X2、X3、およびX4は、請求項1において定義した通りである)の化合物と、式XVIII
R6ONH2      XVIII
(式中、R6は請求項12において定義した通りである)の化合物又は前記化合物の酸付加塩とを反応させ、次いで-C(O)ORb基を除去すること;
(e)  R5がOHである場合の式Iaの化合物を得るには、上記式XVII(式中、Rbはベンジルである)の化合物とヒドロキシルアミンもしくはその酸付加塩とを反応させること;
(f)  R5がCOOR7である場合の式Iaの化合物を得るには、請求項1に記載の式Iの対応する化合物と式XIX
L1COOR7        XIX
(式中、L1は離脱基であり、R7は請求項12において定義した通りである)の化合物とを反応
させること;あるいは
(g)  R5がOCH3又はOCH2CH3である場合の式Iaの化合物を得るには、R5がOHである場合の式Iaの対応する化合物と、それぞれ硫酸ジメチル又は硫酸ジエチルとを反応させること;
を含む、請求項12に記載の式Iaの化合物の製造法。
【請求項４８】
請求項47に記載の式XVIAもしくはXVIBの化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【請求項４９】
請求項47に記載の式XVIIの化合物、又は前記化合物の保護誘導体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医薬用として有用な新規化合物、特に、トリプシン様セリンプロテアーゼ(
特にトロンビン)の競合的阻害薬である化合物、及び/又は、代謝されてトリプシン様セリンプロテアーゼ(特にトロンビン)の競合的阻害薬となる化合物、前記化合物の薬物としての使用、前記化合物を含有する医薬組成物、および前記化合物を製造するための合成経路に関する。
【０００２】
背景
血液凝固は、止血(すなわち、損傷した血管からの失血の防止)と血栓(すなわち、血管
中における血栓の形成、しばしば血管の閉塞を起こす)の両方に関与する重要なプロセス
である。
【０００３】
凝固は、複雑な一連の酵素反応の結果として起こる。この一連の反応における最終段階の1つが、酵素前駆体であるプロトロンビンの活性酵素トロンビンへの転化である。
トロンビンは、凝固において中心的な役割を果たすことが知られている。トロンビンは、血小板を活性化し(血小板の凝集が起こる)、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに転化し(フィブリンモノマーは、自発的に重合してフィブリンポリマーになる)、第XIII因子を活性化する(第XIII因子は次いで、ポリマーを架橋して不溶性のフィブリンを形成させる)。トロンビンはさらに、第V因子や第VIII因子を活性化し、プロトロンビンからトロンビンの"正のフィードバック"生成を引き起こす。
【０００４】
トロンビンの有効な阻害薬は、血小板の凝集およびフィブリンの形成と架橋を抑制することによって抗血栓活性を示すと考えられる。抗血栓活性はさらに、正のフィードバックメカニズムを効果的に阻害することによって高まると考えられる。
【０００５】
従来技術
トロンビンに対する低分子量阻害薬の初期の開発状況が、"Claesson in Blood Coagul.
Fibrinol.(1994) 5, 411"に記載されている。
【０００６】
Blombackら(J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59, (1969))は、フィブリノーゲンAα鎖に対する開裂部位の周りに位置するアミノ酸配列をベースとしたトロンビン阻害
薬を報告した。著者らは、説明されているアミノ酸配列のうちで、トリペプチド配列Phe-Val-Arg(P9-P2-P1、以後P3-P2-P1配列と呼ぶ)が最も有効な阻害薬であることを示した。
【０００７】
P1-位置にα,ω-アミノアルキルグアニジンを有するジペプチジル誘導体をベースとす
るトロンビン阻害薬が、米国特許第4,346,078号と国際特許出願WO93/11152に記載されて
いる。同様に、構造的に関連したジペプチジル誘導体も報告されている。例えば、国際特許出願WO94/29336は、P1-位置に例えばアミノメチルベンズアミジン、環状アミノアルキ
ルアミジン、および環状アミノアルキルグアニジンを有する化合物を開示しており(国際
特許出願WO97/23499は、これら化合物のうちの特定の化合物のプロドラッグを開示している); ヨーロッパ特許出願0648780は、例えば、P1-位置に環状アミノアルキルグアニジン
を有する化合物を開示している。
【０００８】
P1-位置に環状アミノアルキルグアニジンさらに有するペプチジル誘導体(例えば、3-アミノメチル-1-アミジノピペリジンや4-アミノメチル-1-アミジノピペリジン)をベースと
するトロンビン阻害薬が、ヨーロッパ特許出願0468231、0559046、および0641779に開示
されている。
【０００９】
P1-位置にアルギニンアルデヒドを有するトリペプチジル誘導体をベースとするトロン
ビン阻害薬が、ヨーロッパ特許出願0185390に最初に開示された。
最近、P3-位置を変えたアルギニンアルデヒドベースのペプチジル誘導体が報告されて
いる。例えば、国際特許出願WO93/18060はP3-位置におけるヒドロキシ酸を、ヨーロッパ
特許出願0526877はP3-位置におけるデスアミノ酸を、そしてヨーロッパ特許出願0542525
はP-3位置におけるO-メチルマンデル酸を開示している。
【００１０】
P1-位置における求電子性ケトンをベースとするセリンプロテアーゼ(例えばトロンビン)の阻害薬も公知である。例えば、ヨーロッパ特許出願0195212は、P1-位置におけるペプチジルα-ケトエステルとペプチジルα-ケトアミドを、ヨーロッパ特許出願0362002は、P1-位置におけるフルオロアルキルアミドケトンを、ヨーロッパ特許出願0364344は、P1-位置におけるα,β,δ-トリケト化合物を、そしてヨーロッパ特許出願0530167は、P1-位置におけるアルギニンのα-アルコキシケトン誘導体を開示している。
【００１１】
アルギニンとそのイソチオウロニウム類縁体のC-末端ボロン酸誘導体をベースとする、他の構造的に異なったトリプシン様セリンプロテアーゼの阻害薬が、ヨーロッパ特許出願0293881に開示されている。
【００１２】
より最近では、ペプチジル誘導体をベースとするトロンビン阻害薬が、ヨーロッパ特許出願0669317、ならびに国際特許出願WO95/35309、WO95/23609、WO96/25426、WO97/02284
、WO97/46577、WO96/32110、WO96/31504、WO96/03374、WO98/06740、WO97/49404、WO98/57932、WO99/29664、WO00/35869、およびWO00/42059に開示されている。
【００１３】
特に、WO97/02284とWO00/42059は、P3-位置に置換マンデル酸を有するトロンビン阻害
薬を開示している。
しかしながら依然として、トリプシン様セリンプロテアーゼ(例えばトロンビン)の効果的な阻害薬が求められている。さらに、好ましい薬物動力学プロフィールを有していて、他のセリンプロテアーゼよりトロンビンを選択的に阻害する化合物(特に止血に関与する
化合物)が求められている。トロンビンに対して競争的阻害活性を示す化合物は、抗凝血
薬として、従って血栓とそれに関連した障害の治療処置において特に有用であると考えられる。
【００１４】
発明の開示
本発明によれば、式I
【００１５】
【化１】
2008156362.tif 000002
【００１６】
〔式中、
Raは、-OH又は-CH2OHであり;
R1は、少なくとも1つのハロ置換基であってもよく;
R2は、1又は2のC1-3アルコキシ置換基であって、前記アルコキシ置換基のアルキル部分自体が1以上のフルオロ置換基で置換されており(すなわち、R2は、1又は2のフルオロアルコキシ(C1-3)基であり);
Yは、-CH2-又は-(CH2)2-であり;そして
R3は、式I(i)又はI(ii)
【００１７】
【化２】
2008156362.tif 000003
【００１８】
[式中、
R4は、H又は1以上のフルオロ置換基であり;そして
X1、X2、X3、およびX4のうちの1つ又は2つが-N-であって、その他が-CH-である]の構造フラグメントである〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体が提供される。
【００１９】
"医薬用として許容しうる誘導体"は、医薬用として許容しうる塩(例えば酸付加塩)を含む。
本明細書の終わりに略語が列挙してある。式I(i)とI(ii)のフラグメント中の結合に関
する波線は、フラグメントの結合位置を示している。
【００２０】
R1が表わしているハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。あいまいさを避けるために明記しておくが、「少なくとも1つのハロ置換基であってもよい」と
は、R1は、存在しなくてもよいし(従ってHで置き換えられており、原子価の法則は厳守されている)、あるいは1以上のハロ原子を表わしてもよい。
【００２１】
R3が、R4が1以上のフルオロ置換基である場合の式I(i)の構造フラグメントであるとき
、式Iの好ましい化合物は、R4が、2-位又は3-位における１つのフルオロ置換基であるか
、あるいは2-位と5-位、又はさらに好ましくは2-位と6-位〔置換基の位置は、式I(i)の構造フラグメントの分子残部への(すなわち-NHCH2-基への)結合箇所に関して決められる〕
における2つのフルオロ置換基であるという場合の化合物を含む。
【００２２】
R3が式I(ii)の構造フラグメントであるとき、式Iの好ましい化合物は、
(a)  X1、X2、X3、およびX4の1つが-N-であって、他の3つが-CH-である場合の化合物; あるいは
(b)  X1とX3の両方、又はX2とX4の両方が-N-であって、他の2つが(必要に応じて)-CH-
である場合の化合物を含む。
【００２３】
式Iの好ましい化合物としては、
R1が、１つのフルオロ、クロロ、またはブロモ置換基であり;
R2が、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1-2アルコキシであり〔例えば、-OCHF2
、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、又は-OCH(CH2F)2〕;
R3が式I(i)の構造フラグメントであり;そして
R4がHである;
という場合の化合物がある。
【００２４】
式Iのさらに好ましい化合物としては、
RaがOHであり;
R1が１つのクロロ置換基であり;
R2が-OCF3であり、好ましくは-OCH2CHF2であり、又はさらに好ましくは-OCHF2もしくは-OCH2CH2Fである;
という場合の化合物がある。
【００２５】
式Iの化合物のフェニル基上におけるR1とR2の好ましい置換箇所は、当該フェニル基が
分子の残部に結合している箇所に関して2つのメタ位を含む〔すなわち、α-もしくはβ-
ヒドロキシ酸基を担っている炭素原子に関して3-位及び/又は5-位(好ましくは3,5-置換)
〕。
【００２６】
挙げることができる式Iの化合物としては、
R2が1つ又は2つのC1-2アルコキシ置換基であって、前記C1-2アルコキシ置換基のアルキル部分自体が、1つ以上のフルオロ置換基で置換されている; あるいは
R2が1つ又は2つのC3アルコキシ置換基であって、前記C3アルコキシ置換基のアルキル部分自体が、1つ以上のフルオロ置換基で置換されている;
という場合の化合物がある。
【００２７】
式Iの化合物は、当業者によく知られている方法(例えば、後述の方法)に従って製造す
ることができる。
本発明のさらなる態様によれば、
(i)  式II
【００２８】
【化３】
2008156362.tif 000004
【００２９】
(式中、Ra、R1、およびR2は、前記にて定義した通りである)の化合物と、式III
【００３０】
【化４】
2008156362.tif 000005
【００３１】
(式中、YとR3は前記にて定義した通りである)の化合物とを、例えば、カップリング剤(例えば塩化オキサリル-DMF系、EDC、DCC、HBTU、HATU、PyBOP、又はTBTU)、適切な塩基(例
えばピリジン、DMAP、TEA、2,4,6-コリジン、又はDIPEA)、及び適切な有機溶媒(例えばジクロロメタン、アセトニトリル、EtOAc、又はDMF)の存在下でカップリングさせること;
(ii)  式IV
【００３２】
【化５】
2008156362.tif 000006
【００３３】
(式中、Ra、R1、R2、およびYは、前記にて定義した通りである)の化合物と、式V
R3CH2NH2
(式中、R3は前記にて定義した通りである)の化合物とを、上記の方法(i)に記載の条件下
にてカップリングさせること;
(iii)  R1が存在しない場合の式Iの化合物を得るには、後記にて定義の式Ia(式中、R5
はOR6であり、R5とR6は後記にて定義してある通りである)の対応する化合物を還元すること、例えば、適切な触媒〔例えば、Pd/C(例えば10%(w/w)Pd/C)等の金属担持触媒〕と適切な溶媒〔例えば、エタノール等の低級アルキル(例えばC1-6)アルコール〕の存在下で所望により適切な酸(例えば酢酸)の存在下で水素化することによって及び/又は"Synth. Comm.(1998) 4351"に記載のように;あるいは
(iv)  後記にて定義してある式XVIA又はXVIBの対応する化合物と適切なアンモニア供給源(例えば、酢酸アンモニウムやアンモニアガス)とを、当業者に公知の条件下で反応させること〔例えば、エタノール中にてエチルイミドエート(ethylimidoate)中間体(式XVIA又はXVIBの化合物とHClガスとをエタノール中にて反応させることによって形成される)とアンモニアガスとを反応させることによって〕、あるいは"Tetrahedron Lett. 40, 7067 (1999)"(該文献の開示内容を参照により本明細書に含める)に記載の条件下で反応させること〔例えば、R3が式I(ii)の構造フラグメントであって、X2もしくはX4がNである場合の式Iの化合物を製造するには、式XVIBの対応する化合物と酢酸アンモニウム(例えば1〜30当量の酢酸アンモニウム)とを、N-アセチルシステイン(例えば1〜30当量のN-アセチルシステイン)および適切な溶媒(例えば、メタノール等の低級アルキル(例えばC1-6)アルコール)の存在下で反応させる〕;
を含む、式Iの化合物の製造法が提供される。
【００３４】
式IIの化合物は、公知の方法及び/又は標準的な方法を使用して得ることができる。
例えば、RaがOHである場合の式IIの化合物は、式VI
【００３５】
【化６】
2008156362.tif 000007
【００３６】
(式中、R1とR2は前記にて定義した通りである)のアルデヒドと、
(a)  式VII
R"CN          VII
(式中、R"はH又は(CH3)3Siである)の化合物とを、例えば、室温もしくは高温(例えば100
℃未満)にて適切な有機溶媒(例えば、クロロホルムや塩化メチレン)の存在下で、そして
必要に応じて適切な塩基(例えばTEA)及び/又は適切な触媒系(例えば、塩化ベンジルアン
モニウムもしくはヨウ化亜鉛、又は、例えば"Chem. Rev., (1999) 99, 3649"に記載のキ
ラル触媒を使用)の存在下で反応させ、次いで当業者によく知られている条件(例えば後述の条件)下で加水分解することによって;
(b)  NaCNもしくはKCNとを、例えばNaHSO3と水の存在下で反応させ、次いで加水分解することによって;
(c)  クロロホルムとを、例えば高温(例えば、室温より高いが100℃未満)にて適切な有機溶媒(例えばクロロホルム)の存在下で、そして必要に応じて適切な触媒系(例えば塩化
ベンジルアンモニウム)の存在下で反応させ、次いで加水分解することによって;
(d)  式VIII
【００３７】
【化７】
2008156362.tif 000008
【００３８】
(式中、Mは、MgもしくはLiである)の化合物とを反応させ、次いで当業者によく知られて
いる条件下にて酸化開裂(例えば、オゾン分解、又はオスミウム触媒もしくはルテニウム
触媒による)を行うことによって;あるいは
(e)  トリス(メチルチオ)メタンとを、当業者によく知られている条件下で反応させ、
次いで例えばHgOやHBF4の存在下で加水分解することによって;
製造することができる。
【００３９】
Raが-CH2OHである場合の式IIの化合物は、式IX
【００４０】
【化８】
2008156362.tif 000009
【００４１】
(式中、RはC1-6アルキル又はC1-3アルキルフェニルであり、R1とR2は前記にて定義した通りである)の化合物を、室温以下の温度にて、適切な還元剤(例えばホウ水素化ナトリウム)と適切な有機溶媒(例えばメタノール、エタノール、THF、又はこれらの混合物)の存在下で還元し、次いで生成した式IXA
【００４２】
【化９】
2008156362.tif 000010
【００４３】
(式中、R、R1、およびR2は、前記にて定義した通りである)のトロパ酸エステル中間体を
、当業者によく知られている条件(例えば、後述のような条件)下で加水分解することによって製造することができる。当業者には周知のことであるが、還元工程と加水分解工程は、例えば後述するようにワンポット法として行うことができる。
【００４４】
これとは別に、Raが-OHである場合の式IIの化合物は、式IXB
【００４５】
【化１０】
2008156362.tif 000011
【００４６】
(式中、R1とR2は前記にて定義した通りである)の化合物、もしくは第二級ヒドロキシル基が保護されていてもよい前記化合物の誘導体を、適切な酸化剤〔例えば、適切なフリーラジカル酸化剤(例えばTEMPO)と適切な次亜塩素酸塩(例えば次亜塩素酸ナトリウム)との組
み合わせ物〕の存在下で、当業者に公知の条件下〔例えば、−10℃〜室温の温度にて、適切な溶媒(例えば水、アセトン、又はこれらの混合物)、適切な塩(例えば、臭化カリウム
等のアルカリ金属ハロゲン化物)、および適切な塩基(例えば、アルカリ金属炭酸塩や炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素塩)の存在下〕にて酸化することによって製造することもで
きる。
【００４７】
Raが-OHである場合の式IIの化合物のエナンチオマー形(すなわち、CO2H基に対してα位におけるC-原子の周りの置換基の立体配置が異なっている化合物)は、エナンチオ特異的
誘導化工程によって分離することができる。これは、例えば酵素法によって達成することができる。このような酵素法としては、例えば、適切な酵素(例えばリパーゼPSアマノ)、適切なエステル(例えば酢酸ビニル)、および適切な溶媒(例えばメチルtert-ブチルエーテル)の存在下における、室温〜還流温度(例えば45〜65℃)の温度でのα−ＯＨ基のエステ
ル交換がある。誘導化された異性体は、従来の分離法(例えばクロマトグラフィー)によって未反応異性体から分離することができる。
【００４８】
このような誘導化工程において式IIの化合物に加えられた基は、さらなる反応の前でも、あるいは式Iの化合物の合成におけるその後のどの段階でも除去することができる。付け加えた基は、従来の方法を使用して除去することができる。〔例えば、α-OH基のエステルの場合は、当業者に公知の条件(例えば、適切な塩基(例えばNaOH)と適切な溶媒(例えばMeOH、水、またはこれらの混合物)の存在下にて室温〜還流温度で)を使用して加水分解する〕。
【００４９】
Raが-CH2OHである場合の式IIの化合物のエナンチオマー形は、キラルクロマトグラフィー法(例えばキラルHPLC)によって分離することができる。
式IIIの化合物は、式X
【００５０】
【化１１】
2008156362.tif 000012
【００５１】
(式中、Yは前記にて定義した通りである)の化合物を、例えば、式Iの化合物の製造に関して前述した条件と類似の条件にて、前記式Vの化合物にカップリングすることによって製
造することができる。
【００５２】
式IVの化合物は、前記式IIの化合物を、例えば、式Iの化合物の製造に関して前述した
条件と類似の条件にて、前記式Xの化合物にカップリングすることによって製造すること
ができる。
【００５３】
式VIの化合物は、公知の方法及び/又は標準的な方法を使用して得ることができる。例
えば、式VIの化合物は、
(i)  式XI
【００５４】
【化１２】
2008156362.tif 000013
【００５５】
(式中、Halは、Cl、Br、およびIから選択されるハロゲン原子であり、R1とR2は前記にて
定義した通りである)の化合物を金属化し(このとき金属は、例えばLi等のアルカリ金属、あるいは好ましくはMg等の二価金属であってよい)、次いで例えば後述の条件下にて適切
なホルミル基供給源(例えばN,N-ジメチルホルムアミド)と反応させること;
(ii)  式XII
【００５６】
【化１３】
2008156362.tif 000014
【００５７】
(式中、R1とR2は前記にて定義した通りである)の化合物を、適切な還元剤(例えばDIBAL-H)の存在下で還元すること;又は
(iii)  式XIII
【００５８】
【化１４】
2008156362.tif 000015
【００５９】
(式中、R1とR2は前記にて定義した通りである)の化合物を、適切な酸化剤(例えばMnO2、
クロロクロム酸ピリジニウム、DMSOと塩化オキサリルとの組み合わせ物、又はSO3ピリジ
ン錯体のDMSO溶液)の存在下で酸化すること;
によって製造することができる。
【００６０】
式IXの化合物は、従来の方法によって(例えば、J. Org. Chem. 54, 3831 (1989)に記載の方法と類似の方法によって、及び/又は後述の方法によって)対応するフェニルアセテートから製造することができる(対応するフェニルアセテートは、例えば、J. Am. Chem. Soc. 98, 6750 (1976)に記載のように、対応するアセトフェノンから、あるいは標準的な加水分解法によって、対応するシアン化ベンジルから得ることができる)。
【００６１】
式IXBの化合物は、式XIIIA
【００６２】
【化１５】
2008156362.tif 000016
【００６３】
(式中、R1とR2は前記にて定義した通りである)の対応する化合物を、適切なジヒドロキシル化剤〔例えばOsO4を供給する試剤(例えばAD-mix-α、又は特にAD-mix-β)〕の存在下にて、例えば当業者に公知の条件下(例えば、適切な溶媒(例えば水、tert-ブタノール、又
はこれらの混合物)の存在下にて−10℃〜室温)でジヒドロキシル化することによって製造することができる。AD-mix-αやAD-mix-β等の不斉酸化剤(asymmetric oxidants)を使用
すると、本方法は、第一級ヒドロキシル基が結合しているC-原子と第二級ヒドロキシル基が結合しているC-原子の両方に関して基の特定の立体配置(すなわちRかS)を有する式IXB
の化合物を製造するのに使用することができる。
【００６４】
式XIIIAの化合物は、前記の式XIの対応する化合物と適切なビニルアニオン供給源(例えばトリブチル(ビニル)スズ)とを、当業者に公知の条件下にて〔例えば、適切な溶媒(例えばトルエン)と適切なカップリング剤(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム(0)配位錯体)の存在下にて、及び所望により適切な触媒(例えば2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール)の存在下にて、室温〜還流温度(例えば50℃)で〕反応させることによって製造することができる。
【００６５】
式V、VII、VIII、X、XI、XII、およびXIIIの化合物は、市販されていて文献中に公知であるか、あるいは適切な試剤と反応条件を使用して標準的な手法に従って、入手の容易な出発物質から、本明細書に記載の方法と類似の方法もしくは従来の合成法によって得ることができる。式Ia、XVIA、およびXVIBの化合物は、後述の方法によって得ることができる
。
【００６６】
式I、II、III、IV、V、VI、IX、IXA、IXB、XI、XII、XIII、およびXIIIAの化合物にお
けるフェニル環上の置換基は、入手の容易な出発物質から、適切な試剤と反応条件を使用して標準的な手法に従って、当業者によく知られている方法を使用して導入することができ、及び/又は標準的な官能基相互変換法によって相互変換させることができる。
【００６７】
例えば、式I、II、IV、VI、IXA、XI、XII、およびXIIIの化合物は、それぞれ式XIVA、XIVB、XIVC、XIVD、XIVE、XIVF、XIVG、およびXIVH
【００６８】
【化１６】
2008156362.tif 000017
【００６９】
【化１７】
2008156362.tif 000018
【００７０】
(式中、Ra、R、R1、R3、Y、およびHal(必要に応じて)は、前記にて定義した通りである)
の対応する化合物から、例えば
(a)  適切な塩基(例えばカリウムtert-ブトキシド、KOH、もしくはNaOH; 例えば水溶液にて)と適切な有機溶媒(例えばTHF、クロロホルム、もしくはイソプロパノール)の存在下にて、例えば室温もしくはそれより高い温度(例えば還流温度)で、対応するフッ化ハロアルカン(例えばフッ化クロロアルカン)と反応させることによって; 又は
(b)  例えば適切な塩基(例えばK2CO3)と適切な溶媒(例えばDMF)の存在下にて、式XIVJ
RxS(O)2ORy        XIVJ
(式中、Rxは、C1-4アルキル、C1-4ペルフルオロアルキル、又はメチル、ニトロ、もしく
はハロで置換されていてもよいフェニルであり; Ryは、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、又は
CH(CH2F)2である)の化合物と反応させることによって; あるいは例えば、後述するように両方の場合にて、製造することができる。
【００７１】
当業者には周知のことであるが、これらの官能基変換は、式II、IV、VI、IXA、XI、XII、およびXIIIの化合物の全合成における、より早い段階にて行うこともできる(すなわち、それぞれ式XIVB、XIVC、XIVD、XIVE、XIVF、及びXIVHの化合物の適切な前駆体に対して行うこともできる)。
【００７２】
式XIVA、XIVB、XIVC、XIVD、XIVE、XIVF、XIVG、XIVH、及びXIVJの化合物は、市販されていて文献中に公知であるか、あるいは適切な試剤と反応条件を使用して標準的な手法に従って、入手の容易な出発物質から、本明細書に記載の方法と類似の方法もしくは従来の合成法によって得ることができる。例えば、式XIVA、XIVB、XIVC、XIVD、XIVE、XIVF、XIVG、及びXIVHの化合物は、標準的な条件下にて対応する保護フェノール(このとき保護基は、例えばメチル、アリル、ベンジル、又はtert-ブチルであってよい)を脱保護することによって得ることができる。さらに、R1が１つのクロロ置換基である場合の式XIVDの化合物は、ジハロ置換ベンゼン又はトリハロ置換ベンゼンから得ることができる〔例えば、1-Br, 3-Cl, 5-F-ベンゼンの場合、フッ素原子をメトキシ基で置換し(例えば、1-メチル-2-ピロリジノン/メタノール中にて高温でNaOMeと反応させることによって)、ブロモ基をホルミル基で置き換え(例えば、式VIの化合物の製造に関して前述したように)、次いで脱メチルを行う(例えば、1-メチル-2-ピロリジノン中K2CO3の存在下にてPhSHを使用することによって)〕。
【００７３】
さらに、R1が存在しない場合の式Iの化合物は、R1がハロ(例えばクロロ)である場合の
式Iの対応する化合物から(又はその適切な前駆体を介して)、例えば当業者に公知の条件
下で水素化することによって製造することができる。
【００７４】
式Iの化合物は、従来の方法を使用して反応混合物から単離することができる。
本発明によれば、式Iの化合物の医薬用として許容しうる誘導体はさらに、式Iの化合物の"保護"誘導体、及び/又は式Iの化合物のプロドラッグとして作用する化合物を含む。
【００７５】
式Iの化合物のプロドラッグとして作用することのある化合物としては、式Ia
【００７６】
【化１８】
2008156362.tif 000019
【００７７】
(式中、
R3aは、式I(iii)又はI(iv)
【００７８】
【化１９】
2008156362.tif 000020
【００７９】
の構造フラグメントであり;
R5は、OR6又はC(O)OR7であり;
R6は、H、C1-10アルキル、C1-3アルキルアリール、又はC1-3アルキルオキシアリールであって、このときあとの2つの基のアルキル部分に1以上の酸素原子が介在していてもよく、あとの2つの基のアリール部分が、ハロ、フェニル、メチル、又はメトキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、あとの3つの基が1以上のハロ置換基で置換されていてもよく;
R7は、1以上の酸素原子が介在していてもよいC1-10アルキル、又はC1-3アルキルアリール、又はC1-3アルキルオキシアリールであって、あとの2つの基のアルキル部分に1以上の酸素原子が介在していてもよく、あとの2つの基のアリール部分が、ハロ、フェニル、メ
チル、又はメトキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、あとの3つの基が1以上のハロ置換基で置換されていてもよく;そして
Ra、R1、R2、Y、R4、X1、X2、X3、およびX4は、前記にて定義した通りである〕で示さ
れる化合物、及び前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体がある。
【００８０】
式Iaの化合物の"医薬用として許容しうる誘導体"は、医薬用として許容しうる塩(例え
ば酸付加塩)を含む。
式I(iii)とI(iv)のフラグメント中の結合に関する波線は、フラグメントの結合箇所を
示している。
【００８１】
R6とR7が示しているアルキルオキシアリール基は、酸素原子によって連結されたアルキル基とアリール基を含む。アルキルアリール基とアルキルオキシアリール基は、それらの基のアルキル部分を介して分子の残部に連結されており、アルキル部分は(充分な数(すなわち3)の炭素原子が存在していれば)枝分かれ鎖であってよい。R6とR7が示していてもよ
い、または置換されていてもよい、アルキルアリール基とアルキルオキシアリール基のアリール部分は、炭素環式芳香族基と複素環式芳香族基(例えばフェニル、ナフチル、ピリ
ジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、インドリル、およびベンゾフラニル等)を含む。
【００８２】
R6とR7が示しているアルキル基は、直鎖であっても、(充分な数(すなわち少なくとも3)の炭素原子が存在していれば)枝分かれ鎖であっても、及び/又は環状であってもよい。さらに、充分な数(すなわち少なくとも4)の炭素原子が存在している場合、このようなアル
キル基は部分的に環式/非環式であってもよい。このようなアルキル基はさらに、飽和で
あってもよいし、あるいは充分な数(すなわち少なくとも2)の炭素原子が存在していれば
、不飽和であってもよい。
【００８３】
R6とR7に置換を施すことのできるハロ基としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードがある。
R5がC(O)OR7であるとき、好ましいR7基としては、
(a)  直鎖、枝分かれ鎖、又は環状のC3-6アルキル(例えばC4-6シクロアルキル);
(b)  前記のように置換されていてもよいC1-2アルキルアリール基(例えばベンジル);
などがある。
【００８４】
式Iaの好ましい化合物は、R5がOR6である場合の化合物を含む。
R5がOR6であるとき、好ましいR6基としては、
(a)  H;
(b)  未置換で直鎖状、枝分かれ鎖状、又は環状のC1-8(例えばC1-6)アルキル〔例えば
直鎖状のC1-3アルキル(例えばエチル、特にメチル)、枝分かれ鎖状のC3-8アルキル(例え
ばイソプロピル、イソブチル、又は4-ヘプチル)、又は環状のC4-7アルキル(すなわちC4-7シクロアルキル、例えばシクロブチルやシクロヘキシル)〕;
(c)  フェニル基が前記のような1以上の置換基(例えばトリフルオロメチル)で置換されていてもよいC1-3アルキルオキシフェニル(例えばC2アルキルオキシフェニル);
(d)  C1-2アルキルアリール(例えばメチルアリール)、このときアリール基は、フェニ
ル、ピリジニル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルであって、あとの3つの基は、
前記のような1以上の置換基(例えばメトキシ、メチル、ブロモ、及び/又はクロロ)で置換されていてもよい;
などがある。
【００８５】
式Iaの好ましい化合物は、R5がOR6であって、R6が、直鎖状、枝分かれ鎖状(必要に応じて)、又は環状(必要に応じて)のC1-6(例えばC1-4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、又はシクロブチル)である場合の化合物を含む。
【００８６】
式Iaの化合物は、下記の方法の1つ以上によって製造することができる:
(a)  前記式IIの対応する化合物と、式XV
【００８７】
【化２０】
2008156362.tif 000021
【００８８】
(式中、YとR3aは前記にて定義した通りである)の化合物とを、例えば、式Iの化合物の合
成に関して前記した条件と類似の条件下にて反応させること;
(b)  前記式IVの対応する化合物と、式XVI
R3aCH2NH2      XVI
(式中、R3aは前記にて定義した通りである)の化合物とを、例えば、式Iの化合物の合成に関して前記した条件と類似の条件下にて反応させること;
(c)  R5がOHである場合の式Iaの化合物を得るには、式XVIAもしくはXVIB
【００８９】
【化２１】
2008156362.tif 000022
【００９０】
(式中、Ra、R1、R2、R4、Y、X1、X2、X3、およびX4は、前記にて定義した通りである)の
対応する化合物とヒドロキシルアミンとを、例えば、当業者に公知の条件下で反応させること;
(d)  R5がOR6である場合の式Iaの化合物を得るには、例えば、式XVII
【００９１】
【化２２】
2008156362.tif 000023
【００９２】
(式中、R3bは、式I(v)又はI(vi)
【００９３】
【化２３】
2008156362.tif 000024
【００９４】
の構造フラグメントであって、このときRbは、例えば-CH2CH2-Si(CH3)3、ベンジル、もしくはこれらの互変異性体であり、Ra、R1、R2、Y、R4、X1、X2、X3、およびX4は、前記に
て定義した通りである)の化合物である、式Iの対応する化合物の保護誘導体と、式XVIII
R6ONH2      XVIII
(式中、R6は前記にて定義した通りである)の化合物又は前記化合物の酸付加塩とを、適切な有機溶媒(例えばTHF、CH3CN、DMF、又はDMSO)の存在下にて室温〜還流温度で反応させ
、次いで当業者に公知の条件下にて(例えば、後述するようにQFもしくはTFAと反応させることによって)-C(O)ORb基を除去すること;
(e)  R5がOHである場合の式Iaの化合物を得るには、前記式XVII(式中、Rbはベンジルである)の化合物とヒドロキシルアミンもしくはその酸付加塩とを、例えば、当業者によく
知られている条件下で反応させること;
(f)  R5がCOOR7である場合の式Iaの化合物を得るには、前記式Iの対応する化合物と式XIX
L1COOR7        XIX
(式中、L1は、ハロやニトロフェニル(例えば4-ニトロフェニル)等の適切な離脱基であり
、R7は前記にて定義した通りである)の化合物とを、例えば、適切な塩基(例えばNaOH水溶液)と適切な有機溶媒(例えば塩化メチレン)の存在下にて室温もしくは室温付近の温度で
反応させること;あるいは
(g)  R5がOCH3又はOCH2CH3である場合の式Iaの化合物を得るには、R5がOHである場合の式Iaの対応する化合物と、それぞれ硫酸ジメチル又は硫酸ジエチルとを、例えば、適切な塩基(例えば、KOH等のアルカリ金属水酸化物(例えば、50重量%の水溶液にて))と適切な触媒(例えば、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム等のハロゲン化第四アンモニウム(例えば、10重量%のCH2Cl2溶液又はTHF溶液にて))の存在下にて反応させること。
【００９５】
式I(v)とI(vi)のフラグメント中の結合に関する波線は、フラグメントの結合箇所を示
している。
式XVIAとXVIBの化合物は、前記式IIの対応する化合物と式XIXAもしくはXIXB
【００９６】
【化２４】
2008156362.tif 000025
【００９７】
(式中、R4、Y、X1、X2、X3、およびX4は、前記にて定義した通りである)の化合物とを、
例えば、式Iの化合物の合成に関して前記した条件と類似の条件下で反応させることによ
って製造することができる。
【００９８】
これとは別に、式XVIAとXVIBの化合物は、前記式IVの対応する化合物と式XIXCもしくはXIXD
【００９９】
【化２５】
2008156362.tif 000026
【０１００】
(式中、R4、X1、X2、X3、およびX4は、前記にて定義した通りである)の化合物とを、例えば、式Iの化合物の合成に関して前記した条件と類似の条件下で反応させることによって
製造することもできる。
【０１０１】
式XVIIの化合物は、前記式IIの対応する化合物と式XX
【０１０２】
【化２６】
2008156362.tif 000027
【０１０３】
(式中、YとR3bは前記にて定義した通りである)の化合物とを、例えば、式Iの化合物の合
成に関して前記した条件と類似の条件下で反応させることによって製造することができる。
【０１０４】
これとは別に、式XVIIの化合物は、式Iの対応する化合物と式XIXの化合物に対応する化合物(R7の代わりに基Rbが存在していて、このときRbは前記にて定義した通りである)とを、例えば、式Iaの化合物の製造に関して前記した条件下で反応させることによって製造することができる。
【０１０５】
式XVとXXの化合物は、前記式Xの対応する化合物と、それぞれ、前記式XVIの化合物もしくは式XXI
R3bCH2NH2          XXI
(式中、R3bは前記にて定義した通りである)の化合物とを、例えば、式Iの化合物の合成に関して前記した条件と類似の条件下で反応させることによって製造することができる。
【０１０６】
式XVI、XVIII、XIX、XIXA、XIXB、XIXC、XIXD、およびXXIの化合物は、市販されていて文献中に公知であるか、あるいは適切な試剤と反応条件を使用して標準的な手法に従って、入手の容易な出発物質から、本明細書に記載の方法と類似の方法もしくは従来の合成法によって得ることができる。例えば、式XIXAとXIXBの化合物は、式XIXCもしくはXIXD(必要に応じて)の対応する化合物と式Xの化合物とを、例えば、前記した条件と類似の条件下で反応させることによって製造することができる。
【０１０７】
前記の式IとIaの化合物及び前記化合物の誘導体を以後"本発明の化合物"と呼ぶ。
従って本発明の好ましい化合物は、後述する実施例の化合物を含む。この点で、挙げることのできる本発明の化合物としては、
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(COOcペンチル);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-(5-Me-イソオキサゾール));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-ピリジン);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiBu);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Ocヘキシル);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2CH2OPh(3-CF3));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Cl));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(3-MeO));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(2-Br));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Me));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-4-ヘプチル);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl, 5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl, 5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab;
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(OMe);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-アミジノ)-5-ピリジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-メトキシ-アミジノ)-5-ピリジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-アミジノ)-2-ピリミジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-メトキシ-アミジノ)-2-ピリミジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(3-F);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF);及び
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(OMe);
がある。
【０１０８】
本発明の化合物は、互変異性を示すことがある。全ての互変異性形及びそれらの混合物も本発明の範囲内に含まれる。挙げることのできる特定の互変異性形としては、式Iaの化合物中のアミジン官能価における二重結合の位置と関連したもの、及び置換基R5の位置と関連したものがある。
【０１０９】
本発明の化合物はさらに、2つ以上の不斉炭素を含有し、従って光学異性及び/又はジアステレオ異性を示すことがある。ジアステレオマーは、従来の方法(例えばクロマトグラ
フィー)を使用して分離することができる。種々の立体異性体は、従来の方法(例えばHPLC法)を使用して、化合物のラセミ混合物もしくは他の混合物を分離することによって単離
することができる。これとは別に、適切な光学活性出発物質をラセミ化もしくはエピマー化を引き起こさないような条件下で反応させることによって、あるいは例えばホモキラル酸(homochiral acid)で誘導体化し、次いでジアステレオマー誘導体を従来の方法(例えば、HPLCやシリカによるクロマトグラフィー)で分離することによって、所望の光学異性体を製造することもできる。立体異性体は全て本発明の範囲内に含まれる。
【０１１０】
【化２７】
2008156362.tif 000028
【０１１１】
フラグメントがS-立体配置をとっている本発明の化合物が好ましい。
本発明の好ましい化合物は、構造フラグメント
【０１１２】
【化２８】
2008156362.tif 000029
【０１１３】
が、Raが-OHであるときにR-立体配置をとるか、あるいはRaが-CH2OHであるときにS-立体
配置とる化合物を含む。
上記2つのフラグメント中の結合に関する波線は、フラグメントの位置を示している。
【０１１４】
挙げることのできる本発明の化合物としては、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-CH(OH)C(O)-Aze-Pab
〔この場合、Azeは、アゼチジン-2-カルボキシレート(すなわち、(R)-及び/又は(S)-立体配座にて)を表わしている〕、及びPabにおけるアミジノ単位中の水素原子の代わりに前記の基-OR6(このときR6がC1-3アルキルである)が存在する、という場合の同等化合物〔すなわち、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt)、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr)、又はPh(3-Cl)(5-OCHF2)-CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr)〕がある。さらに挙げることのできる本発明の化合物としては、本明細書の本文中に明記した特定の化合物ではない化合物がある。
【０１１５】
当業者には周知のことであるが、前述の方法および後述の方法において、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があることがある。
保護するのが望ましい官能基としては、ヒドロキシ基、アミノ基、およびカルボン酸基がある。ヒドロキシ基に対する適切な保護基としては、置換されていてもよいアルキル基及び/又は未置換のアルキル基(例えば、メチル、アリル、ベンジル、又はtert-ブチル)、トリアルキルシリルもしくはジアリールアルキルシリル基(例えばt-ブチルジメチルシリ
ル、t-ブチルジフェニルシリル、又はトリメチルシリル)、ならびにテトラヒドロピラニ
ル基などがある。カルボン酸基に対する適切な保護基としては、C1-6アルキルエステル又はベンジルエステルがある。アミノ基とアミジノ基に対する適切な保護基としては、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又は2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)がある。アミジノ窒素はさらに、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で保護することもでき、モノ保護であってもジ保護であってもよい。
【０１１６】
官能基の保護と脱保護は、カップリング反応の前でも後でも、あるいは前記スキームにおける他のいかなる反応の前でも後でも行うことができる。
保護基は、当業者によく知られている方法、及び後述の方法に従って除去することができる。
【０１１７】
当業者には周知のことであるが、本発明の化合物を別の方法で、場合によってはより簡便な方法で得るために、前記の個々のプロセス工程を異なった順序で行うことができ、及び/又は、個々の反応を全経路における異なった段階にて行うことができる(すなわち、特定の反応に関して前記した化合物に対する異なった中間体に置換基を加えることができ、及び/又は、前記中間対に化学的変換を施すことができる)。これにより、保護基の必要性がなくなったり生じたりすることがある。
【０１１８】
関与する化学のタイプにより、保護基の必要性と種類、ならびに合成を行うための順序が決定される。
保護基の使用については、「"Protective Groups in Organic Chemistry", J.W.F. McOmie編, プレナム・プレス(1973)」および「"Protective Groups in Organic Synthesis",
第３版, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, ウィリー-インターサイエンス(1999)」に詳細に
説明されている。
【０１１９】
本発明の化合物の保護誘導体は、標準的な脱保護法(例えば水素化)を使用して、本発明の化合物に化学的に転化させることができる。当業者には周知のことであるが、式Iaの特定の化合物は、式Iの化合物の"保護誘導体"と呼ぶこともできる。
【０１２０】
医療・医薬用途
本発明の化合物は、それ自体で薬理学的活性を有するものがある。このような活性を有することのある本発明の化合物としては、式Iの化合物があるが、これに限定されない。
【０１２１】
本発明の他の化合物(式Iaの化合物を含む)はこのような活性をもたないかもしれないが、非経口投与もしくは経口投与を行うことができ、体内で代謝されて、薬理学的に活性な
化合物(式Iの対応する化合物を含むが、これらに限定されない)を形成することができる
。このような化合物(幾らかの薬理学的活性を有する化合物も含むが、その活性は、それ
らが代謝されて生成する"活性な(active)"化合物の活性よりかなり低い)は従って、活性
化合物の"プロドラッグ"として説明することができる。
【０１２２】
従って本発明の化合物は薬理学的活性を有するので、及び/又は、経口投与もしくは非
経口投与の後に体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物を形成するので有用である。従って本発明の化合物は医薬として指定される。
【０１２３】
本発明のさらなる態様によれば、医薬として使用するための本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は特に、それ自体でトロンビンの強力な阻害薬であり、及び/又は(例えばプロドラッグの場合)、投与の後に代謝されてトロンビンの強力な阻害薬を形成する(例えば、後述のテストにおいて説明されている)。
【０１２４】
"トロンビン阻害薬のプロドラッグ"という用語には、我々は、経口投与もしくは非経口投与の後に(例えば、後述のテストEを参照)、あるいはこれとは別に肝臓ミクロソームの
存在下でのインキュベーションの後に(例えば、後述のテストGを参照)、実験的に検出可
能な量にて、そしての所定時間(例えば約1時間)以内にトロンビン阻害薬を形成する化合
物を含める。
【０１２５】
従って本発明の化合物は、下記の処置及び/又は予防を含めて、トロンビンの阻害が必
要とされる状態に対して、及び/又は抗凝固療法が適応とされる状態に対して有用である
と考えられる:
ヒトを含めた動物の血液及び/又は組織における血栓と凝固能亢進の処置及び/又は予防。周知のように、凝固能亢進は血栓塞栓性疾患を引き起こすことがある。凝固能亢進と血栓塞栓性疾患に関連した状態としては、遺伝性もしくは後天性の活性化プロテインC抵抗症〔例えば、第V因子突然変異(第V因子Leiden)〕、ならびに遺伝性もしくは後天性のアンチトロンビンIII欠乏症、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、及びヘパリン補助因子II欠乏症などがある。凝固能亢進及び血栓性塞栓性疾患に関連していることが知られている他の状態としては、循環抗リン脂質抗体(Lupus抗凝血薬)、ホモシスチン血症、ヘパリン誘発性血小板減少症、及び線維素溶解欠損症、ならびに凝固症候群(例えば播種性血管内凝固症候群(DIC))と一般的な血管外傷(例えば外科手術によるもの)などがある。
【０１２６】
例えば神経変性疾患(例えばアルツハイマー病)において、凝固能亢進の徴候がない状態で望ましくない過剰なトロンビンが存在する場合の状態の処置。
挙げることのできる特定の疾患状態としては、静脈血栓(例えばDVT)と肺塞栓の治療処
置及び/又は予防処置、動脈血栓(例えば、心筋梗塞、不安定アンギナ、血栓に基づく卒中、および抹消動脈血栓における)、及び、通常は心房細動(例えば非弁性心房細動)時の心房からの、もしくは貫壁性心筋梗塞後の左心室からの全身性塞栓、あるいは鬱血性心不全によって引き起こされる全身性塞栓; 血栓崩壊、経皮経管的血管形成(PTA)、及び冠状動脈バイパス手術; マイクロサージェリー及び一般的な血管手術後の再血栓の予防; などがある。
【０１２７】
さらなる適応としては、バクテリア、多発損傷、中毒、又は他のメカニズムによって引き起こされる播種性血管内凝固症候群の治療処置及び/又は予防処置; 血液が体の中で異
物表面(例えば代用血管、血管ステント、血管カテーテル、機械的・生物学的人口弁、又
は他の医療用具)と接触しているときの抗凝血薬処置; 血液が体の外で医療用具と接触し
ているとき(例えば、人口心肺を使用する心血管手術時、あるいは血液透析において)の抗凝血薬処置; 特発性成人呼吸窮迫症候群、放射線もしくは化学療法による処置後の肺線維
症、敗血症性ショック、敗血症、水腫(これに限定されない)を含めた炎症反応、急性もしくは慢性のアテローム性動脈硬化症(例えば、冠動脈疾患やアテローム斑の形成)、脳動脈疾患、脳梗塞、脳血栓、脳卒中、末梢動脈疾患、虚血、アンギナ(不安定アンギナを含む)、再潅流傷害、経皮経管的血管形成(PTA)後の再狭窄、および冠動脈バイパス手術の治療処置及び/又は予防処置がある。
【０１２８】
トリプシン及び/又はトロンビンを阻害する本発明の化合物はさらに、膵炎の処置に対
しても有用である。
従って本発明の化合物は、これらの状態の治療処置及び/又は予防処置に対して示され
ている。
【０１２９】
本発明のさらなる態様によれば、トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置法が提供されており、前記処置法は、このような状態にあるか、又はこのような状態になりやすいヒトに、治療学的に有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１３０】
本発明の化合物は通常、本発明の化合物を遊離塩基として、又は医薬用として許容しうる無毒性の有機酸付加塩もしくは無機酸付加塩として含んだ医薬製剤の形で、医薬用として許容しうる剤形にて、経口投与、静脈内投与、皮下投与、頬側投与、直腸投与、経皮投与、鼻腔内投与、経気管投与、気管支投与、他の非経口ルートによる投与、又は吸入による投与がなされる。
【０１３１】
本発明の化合物の好ましい投与ルートは経口ルートである。好ましい医薬製剤としては、本発明の化合物を含んだ放出調節医薬組成物がある。"放出調節(modified release)"医薬組成物という用語は、当業者には、薬物(すなわち本発明の化合物)の放出の開始及び/又は速度を製剤操作(galenic manipulations)によって変えることのできる組成物を含んでいるということがよく理解されており、従ってUnited States Pharmacopeia(USP XXII)における序論/序文部分のページXliiiとXliv(該文献中の関連した開示内容を参照により本明細書に含める)に記載の定義を含む。
【０１３２】
従って、適切な放出調節製剤は、製薬学における標準的な方法〔例えば、Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition, 6, 57(1984); Medical Applications of Controlled Release, Vol.II, Langer and Wise編 (1984), フロリダ州ボカラトン, 1〜34ページ; Industrial Aspects of Pharmaceuticals, Sandel編, Swedish Pharmaceutical Press(1993), 93〜104ページ; 及び"Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design", M.E. Aulton編(1988)(チャーチル・リビングストン); を参照〕に従って当業者が製造すること
ができる。
【０１３３】
従って好ましい放出調節製剤は、本発明の適切な化合物がポリマーマトリックス中に埋め込まれているような製剤を含む。この点で、本発明の化合物を含んだ製剤が、いわゆる"膨潤性の(swelling)"放出調節システムまたは"ゲル化マトリックス(gelling matrix)"放出調節システム〔本発明の化合物が、水性媒体中で膨潤するポリマー(すなわち"親水性のゲル化成分")と共に供給される〕の形態での経口投与用に提供されるのが好ましい、と我々は考える。
【０１３４】
特に、本発明の化合物を、イオータ-カラゲーニンと１種以上の中性ゲル化ポリマー(gelling polymers)とを含んだゲル化マトリックス組成物中に組み込んで製剤にするのが好ましい、と我々は考える。
【０１３５】
イオータ-カラゲーニンは、このような好ましい製剤中に15重量%より多いレベルで存在するのが好ましい。好ましいグレードのイオータ-カラゲーニンとしては、5センチポイズ
(cps)以上の、好ましくは5〜10cpsの粘度(1.5%溶液を82℃に加温し、30rpmの速度で回転
する#1スピンドルを取り付けたブルックフィールドLV粘度計を使用して、75℃で粘度を測定する)を有する医薬用グレードのイオータ-カラゲーニン(FMCバイオポリマー社から市販); および、好ましくは14mPa.s以上の粘度〔0.3%水溶液を20℃に加温し、Haakeタイプの落球粘度計(LaudaサーモスタットC3及びHakke Mess-System IIIと一緒に使用される)を使用して、そして密度7.8g/cm3の金被覆ステンレス鋼球を使用して粘度を測定する〕を有する工業用グレードのイオータ-カラゲーニン(フルカ・バイオケミカ社から市販); がある。
【０１３６】
中性ゲル化ポリマーは、ゲル化特性と実質的にpHに依存しない溶解性とを有する単独の中性浸食性ポリマーであってもよいし、あるいはこのような2種以上の中性浸食性ポリマ
ーの混合物であってもよい。中性ゲル化ポリマーは、製剤中に10重量%より多い(好ましくは20重量%より多い)レベルで存在するのが好ましい。
【０１３７】
適切な中性ゲル化ポリマーとしては、ポリエチレンオキシド(PEO)、及びPEO系列の誘導体とメンバー(例えば、適切な分子量もしくは粘度を有するポリエチレングリコール(PEG)、自然には固体状態にて存在するのが好ましい)がある。PEOが単独の中性ゲル化ポリマーとして使用される場合、PEOは、1650〜5500mPa.s(あるいは1650〜5500cps; 2rpmで回転するNo.2スピンドルを取り付けたブルックフィールドRVF粘度計を使用して、1%水溶液に対し25℃で測定)の水溶液粘度範囲に対応した4百万(4M)以上のMWを有するのが好ましい。適切なPEOの他の例としては、5500〜7500mPa.sの水溶液粘度範囲に対応した約5百万(5M)のMWを有するPEO、あるいは10000〜15000mPa.sの水溶液粘度範囲に対応した約8百万(8M)のMWを有するPEOがある。この範囲は、"USP24/NF 19, 2000年版, pp.2285-2286"においてこのポリマーに関して記載されている、25℃で測定される典型的な溶液粘度(cps表示での)に対する値をカバーしている。PEGが単独の中性ゲル化ポリマーとして使用される場合、PEGは、高い分子量、例えば2700〜3500mPa.s(又は2700〜3500cps)〔キャピラリー粘度計(ウベローデもしくはその同等物)を使用して、50%水溶液(w/w)に対し20℃で測定〕の粘度範囲に対応した約20000のMWを有するのが好ましい。(参考文献: European Pharmacopoeia第3版, 2000, 補遺, pp.908-909)
他の適切なゲル化ポリマーとしては、適度に高い粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)やヒドロキシエチルセルロース(HEC)等のセルロース誘導体がある(例えば"HPMC10000cps"、"HPMC15000cps"、"HECタイプHH"、又は"HECタイプH")。単独の中性ポリマーとして使用される場合、"HPMC10000cps"や"HPMC15000cps"のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーはそれぞれ、キャピラリー粘度計(ウベローデもしくは
その同等物)を使用して2%(w/w)水溶液に対し20℃で測定したときに(乾燥物質に関して算
出)、7500〜14000mPa.s(又は7500〜14000cps)及び11250〜21000mPa.s(又は11250〜21000cps)の見かけ粘度を有する。あるタイプのヒドロキシエチルセルロースポリマー(例えば、ハーキュレス・インコーポレーテッドから市販の"ナトロソル250ファーマ、タイプHH"(アクアロン))は一般に、約20,000mPa.sのブルックフィールド粘度〔４号スピンドルを取り付けたブルックフィールドシンクロ-レクトリック・モデル(Brookfield Synchro-Lectric Model)LVF機器を使用して、1%濃度溶液に対し、30rpmのスピンドル速度、ファクター200、及び25℃にて測定〕を示す("Natrosol Physical and Chemical Properties booklet, 33.007-E6(1993), p.21"を参照)。
【０１３８】
挙げることのできる特定の製剤としては、本発明の化合物を、50:50(重量%)比のイオータ-カラゲーニン/HPMC(10,000cps)と共に、あるいは50:50(重量%)比のイオータ-カラゲーニン/PEO4Mと共に配合して得られる製剤がある。
【０１３９】
このような製剤における好ましい追加賦形剤としては、ステアリルフマル酸ナトリウム等の滑剤がある。
処置しようとする障害と患者の種類、及び経口ルートの種類に応じて、組成物を種々の用量にて投与することができる。
【０１４０】
本発明の化合物はさらに、異なった作用メカニズムを有する抗血栓薬(例えば、下記薬
剤の1種以上)と組み合わせることができ、及び/又は同時投与することができる: 抗血小
板薬であるアセチルサリチル酸、チクロピジン、及びクロピドグレル; トロンボキサン受容体及び/又はシンテターゼ阻害薬; フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト; プロスタ
サイクリン模倣薬; ホスホジエステラーゼ阻害薬; ADP-受容体(P2T)アンタゴニスト; な
らびにカルボキシペプチダーゼU(CPU)の阻害薬。
【０１４１】
本発明の化合物はさらに、血栓(特に心筋梗塞)の処置において、血栓溶解薬〔例えば、組織プラスミノーゲンアクチベータ(天然体、組換え体、又は修飾体)、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベータ複合体(APSAC)、及び動物唾液腺プラスミノーゲンアクチベータなど〕と
組み合わせることができ、及び/又は同時投与することができる。
【０１４２】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物を、医薬用として許容しうるアジュバント、希釈剤、もしくはキャリヤーと混合した状態で含む医薬製剤が提供される。
ヒトの治療処置における本発明の化合物の適切な日用量は、経口投与にて体重1kg当た
り約0.001〜100mgであり、非経口投与にて体重1kg当たり約0.001〜50mgである。
【０１４３】
あいまいさをなくすために明記しておくが、本明細書で使用している"処置(treatment)"は、治療処置及び/又は予防処置を含む。
本発明の化合物は、従来技術に公知の化合物と比べて、有効、低い毒性、長時間にわたる作用、広い範囲の活性、強力、少ない副作用、容易な吸収、及び/又は、良好な薬物動
態学的プロフィール(例えば、より高い経口バイオアベイラビリティ及び/又はより低いクリアランス)を示す可能性があり、及び/又は、従来技術に公知の化合物を凌ぐ他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的特性を示す可能性がある、という利点を有する。本発明の化合物は、従来技術にて公知の化合物より少ない頻度で投与ができる可能性がある、というさらなる利点を有するものがある。
【０１４４】
生物学的テスト
下記のような件手順を使用することができる。
【０１４５】
テストA
トロンビン凝固時間(TT)の測定
阻害薬溶液(25μl)を血漿と共に３分インキュベートする。ヒトのトロンビン〔T 6769;
シグマ・ケミカル社またはヘマトロジック・テクノロジーズ社(Hematologic Technologies)〕を緩衝溶液(pH7.4, 25μl, 4.0NIH units/mL)中に溶解して得た溶液を加え、自動装置〔KC 10; アメラング(Amelung)〕にて凝固時間を測定する。
【０１４６】
トロンビン凝固時間(TT)を絶対値(秒)として表示し、阻害薬を使用しない場合のTT(TT0)と阻害薬を使用した場合のTT(TTi)との比を求める。後者の比(範囲1〜0)を阻害薬の濃度に対してプロットし(対数変換)、式
y=a/[1+(x/IC50)s]
(式中、aは最大範囲(すなわち1)であり; sは用量-応答曲線の勾配であり; IC50は、凝固
時間を２倍にする阻害薬の濃度である)に従ってS字状の用量-応答曲線に適合させる。算
出は、Start at 0, define end=1に等しい式を設定して、ソフトウェアプログラムGraFitのバージョン3を使用してPCにより行う(Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Scienece, London, UK)。
【０１４７】
テストB
呈色ロボットアッセイによるトロンビン阻害率の決定
96ウェルの半容積マイクロタイター・プレート(米国マサチューセッツ州、ケンブリッ
ジ、コスター; Cat No 3690)を使用して、Plato3300ロボット・マイクロプレート・プロ
セッサ(Rosys AG, CH-8634 Hombrechtikon, Switzerland)にて呈色基質法(a chromatogenic substrate method)によりトロンビン阻害薬の効力を測定する。テスト物質をDMSO(72μl)中に溶解して得た原液(0.1〜1ミリモル/L)をDMSOで1:3(24+48μl)に連続希釈して、１０通りの異なった濃度を得る(これらをサンプルとしてアッセイにて分析する)。2μlのテストサンプルを124μlのアッセイ緩衝液で希釈し、12μlの呈色基質溶液(S-2366, Chromogenix, Molndal, Sweden)をアッセイ緩衝液中に溶解して得た溶液を加え、そして最後に12μlのα-トロンビン溶液(ヒトのα-トロンビン、シグマ・ケミカル社またはヘマトロジック・テクノロジーズ社)をアッセイ緩衝液中に溶解して得た溶液を加え、サンプルを混合する。最終的なアッセイ濃度は、テスト物質が0.00068〜13.3μモル/lであり、S-2366が0.30ミリモル/lであり、α-トロンビンが0.020NIHU/mLである。37℃にて40分インキュベーション時の直線的な吸光度の増分が、阻害薬なしのブランクと比較したときの、テストサンプルに対する阻害率(%)の算出に使用される。IC50-ロボット値(トロンビン活性の50%阻害を引き起こす阻害薬濃度に対応する)は、対数濃度vs.阻害率%の曲線から算出する
。
【０１４８】
テストC
ヒトのトロンビンに対する阻害定数Kiの決定
Kiの決定は、呈色基質法に基づき、コバス・バイオ(Cobas Bio)遠心分析器(ロシェ、バーゼル、スイス)を使用して37℃で行う。ヒトのα-トロンビンを種々の濃度のテスト化合物と共にインキュベートした後の残留酵素活性を３つの異なった基質濃度にて調べ、405nmにおける吸光度の変化として測定する。
【０１４９】
テスト化合物溶液(100μL; 通常はBSA 10g/Lを含有する緩衝液もしくは塩水中)を、BSA(10g/L)を含有するアッセイ緩衝液(0.05モル/L Tris-HCl pH7.4, NaClでイオン強度を0.15に調整)中にて200μLのヒトα-トロンビン(シグマケミカル社)と混合し、コバス・バイ
オにてサンプルとして分析する。320μLの基質S-2238(クロモジェニクスAB, Molndal, スウェーデン)をアッセイ緩衝液に混合して得た混合物に、60μLのサンプルを20μLの水と
共に加え、吸光度の変化(△A/分)をモニターする。S-2238の最終濃度は、16、24、及び50μモル/Lであり、トロンビンの最終濃度は0.125 NIH U/mLである。
【０１５０】
定常状態の反応速度を使用してジクソン・プロット(Dixon plots)(すなわち、阻害薬濃度vs. 1/(△A/分)のダイヤグラム)を作成する。可逆性の競合的阻害薬の場合、異なった
基質濃度に対するデータポイントにより、典型的には、x=−Kiにて交差する直線が形成される。
【０１５１】
テストD
活性化部分トロンボプラスチン時間の測定
APTTは、スタゴ社(Stago)製の試剤PTT Automated 5を使用して、プールされた通常のクエン酸加血漿中で測定する。血漿に阻害薬を加え(90μLの血漿に10μLの阻害薬溶液を加
える)、APTT試剤と共に3分インキュベートし、次いで100μLの塩化カルシウム溶液(0.025M)を加え、試剤メーカーの説明書に従って、凝固アナライザーKC10(アメラング社)を使用することによってAPTTを測定する。
【０１５２】
凝固時間を絶対値(秒)として表示し、阻害薬を使用しない場合のAPTT(APTT0)と阻害薬
を使用した場合のAPTT(APTTi)との比を求める。後者の比(範囲1〜0)を阻害薬の濃度に対
してプロットし(対数変換)、式
y=a/[1+(x/IC50)s]
(式中、aは最大範囲(すなわち1)であり; sは用量-応答曲線の勾配であり; IC50は、凝固
時間を２倍にする阻害薬の濃度である)に従ってS字状の用量-応答曲線に適合させる。算
出は、Start at 0, define end=1に等しい式を設定して、ソフトウェアプログラムGraFitのバージョン3を使用してPCにより行う(Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Scienece, London, UK)。IC50APTTは、活性化部分トロンボプラスチン時間を２倍にする、ヒト血漿中の阻害薬の濃度と定義される。
【０１５３】
テストE
生体外トロンビン時間の測定
本発明の化合物〔エタノール:SolutolK:水(5:5:90)中に溶解〕の経口投与又は非経口投与後のトロンビンの阻害を、頚動脈からの血液サンプリングのためのカテーテルを実験の一日もしくは二日前に取り付けた有意識ラットにて調べる。実験の日に、1部のクエン酸
ナトリウム溶液(0.13モル/L)と9部の血液を収容するプラスチックチューブ中に、本発明
の化合物を投与した後の所定の時間にて、血液サンプルを抜き取る。チューブを遠心分離して血小板の少ない血漿を得る。
【０１５４】
50μLの血漿サンプルに対し、100μLの冷アセトニトリルで沈殿を起こさせる。サンプ
ルを4000rpmで10分遠心分離する。75μLの上澄み液を75μLの0.2%ギ酸で希釈する。得ら
れた溶液の10μL容量をLC-MS/MSによって分析し、標準的な曲線を使用してトロンビン阻
害薬の濃度を決定する。
【０１５５】
テストF
ラットにおける血漿クリアランスの決定
血漿クリアランスは、雄のスプラーグ-ダーレイ・ラットにて評価する。本発明の化合
物を水中に溶解し、4μモル/kgの用量にて皮下ボーラス注射として投与する。薬物の投与後に、頻繁な間隔(最大で5時間)で血液サンプルを採取する。血液サンプルを遠心分離し
、血漿を血球から分離し、クエン酸塩(最終濃度10%)を含有しているバイアルに移す。50
μLの血漿サンプルに対し、100μLの冷アセトニトリルで沈殿を起こさせる。これらのサ
ンプルを4000rpmにて10分遠心分離する。75μLの上澄み液を75μLの0.2%ギ酸で希釈する
。得られた溶液の10μL容量をLC-MS/MSによって分析し、標準的な曲線を使用してトロン
ビン阻害薬の濃度を決定する。対数/線形台形規則(log/linear trapezoidal rule)を使用して血漿濃度-時間プロフィールの下の面積を評価し、無限時間に外挿する。次いで本発
明の化合物の血漿クリアランス(CL)を
CL=Dose/AUC
として決定する。これらの値をmL/分/kgにて記載する。
【０１５６】
テストG
インビトロ安定性の決定
スプラーグ-ダーレイ・ラットとヒトの肝臓サンプルから、内部SOP(internal SOPs)に
より肝臓ミクロソームを調製する。本発明の化合物を、共同因子であるNADH(2.5ミリモル/L)とNADPH(0.8ミリモル/L)の存在下で、0.05モル/LのTris緩衝液(pH7.4)中3mg/mLの全ミクロソームプロテイン濃度にて37℃でインキュベートする。化合物の初期濃度は5μモル/Lまたは10μモル/Lである。インキュベーションを開始してから最大60分まで、分析のためのサンプルを採取する。20%ミリスチン酸を全サンプル容量の3.3%に相当する容量にて加えることによって、採集したサンプルにおける酵素の活性を直ちに止める。60分サンプル中に残存している化合物の濃度(最終濃度)を、基準としてゼロ時間にて採取したサンプル(開始濃度)を使用して、LCMSによって決定する。分解したトロンビン阻害薬のパーセントを
【０１５７】
【数１】
2008156362.tif 000030
【０１５８】
として算出する。
【０１５９】
テストH
動脈血栓モデル
塩化第二鉄(FeCl3)を頚動脈に局所的に施すことによって血管の損傷が引き起こされる
。ペントバルビタール・ナトリウム(80mg/kg; Apoteksbolaget; Umea, Sweden)を腹腔内
注射することによってラットに麻酔にかけ、次いで実験全体にわたって連続的に点滴(12mg/kg/時間)する。実験中、外部からの加熱によってラットの体温を38℃に保持する。5分のコントロール時間で実験を開始する。5分後に、ヒトの125I-フィブリノーゲン(80kBq; IM53; アマーシャム・インタナショナル, 英国バッキンガムシャー州)を静脈内に供給し、続いておこるフィブリン(ノーゲン)の血栓中への取り込みのマーカーとして使用する。頚動脈セグメントの近位端を、FeCl3をしみ込ませた(2μL; 55%w/w; メルク、ドイツ、ダルムシュタット)濾紙(直径3mm; 1F; Munktell, Grycksbo, Sweden)を含んだ、縦方向に開放したプラスチックチューブ〔6mm; シラスチック(Silastic)(登録商標); ダウ・コーニング、米国ミシガン州〕中に入れる。左の頚動脈をFeCl3に10分さらし、プラスチックチューブから取り出し、塩水に浸漬する。50分後に頚動脈を取り出して塩水中ですすぎ洗いする。125I-フィブリノーゲンを注射してから10分後に、及び実験の終了時に、血液125I-活性を決定するための基準血液サンプルを採取する。基準血液サンプルと血管セグメントにおける125I-活性を、実験が行われるその同じ日にガンマカウンターにて測定する。血栓の大きさを、血液中の125I-活性に関連して血管セグメントに取り込まれる125I-活性の量として決定する。
【０１６０】
実験についての一般的な説明
TLCはシリカゲルにより行った。キラルHPLC分析は、5cmのガードカラムを有する46mm×250mmキラルセルODカラムを使用して行った。カラムの温度は35℃に保持した。1.0mL/分
の流量を使用した。Gilson115UV検出器を228nmにて使用した。移動相は、ヘキサン、エタノール、およびトリフルオロ酢酸からなり、各化合物に対する適切な比を記録した。一般には、生成物をできるだけ少ない量のエタノール中に溶解し、これを移動相で希釈した。
【０１６１】
LC-MS/MSは、CTC-PALインジェクターと、5μm, 4×100mmのサーモクエスト, ハイパー
シルBDS-C18カラムとを備えたHP-1100機器を使用して行った。API-3000(Sciex)MS検出器
を使用した。流量は1.2mL/分であり、移動相(勾配)は、10〜90%のアセトニトリルと90〜10%の4mM酢酸アンモニウム水溶液からなり、どちらも0.2%のギ酸を含有した。
【０１６２】
テトラメチルシランを内部標準として使用して1H-NMRスペクトルを記録した。記載の重水素化溶媒を内部標準として使用して13C-NMRを記録した。
【０１６３】
実施例１
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)
(i)  3-クロロ-5-メトキシベンズアルデヒド
マグネシウム金属(14.2g, 585ミリモル, 0.5N HClで予備洗浄)をTHF(100mL)中に溶解して得た溶液に、3,5-ジクロロアニソール(74.0g, 419ミリモル)をTHF(200mL)中に溶解して得た溶液を25℃にて滴下した。添加後、1,2-ジブロモエタン(3.9g, 20.8ミリモル)を滴下
した。得られた暗褐色混合物を3時間加熱還流した。混合物を0℃に冷却し、N,N-ジメチルホルムアミド(60mL)を一度に加えた。混合物を、ジエチルエーテル(3×400mL)と6N HCl(500mL)とで分配した。有機抽出物を合わせてブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して油状物を得た。Hex:EtOAc(4:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、サブタイトル化合物(38.9g, 54%)を黄色油状物として得た。
【０１６４】
【化２９】
2008156362.tif 000031
【０１６５】
(ii)  3-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド
3-クロロ-5-メトキシベンズアルデヒド(22.8g, 134ミリモル; 上記の工程(i)を参照)をCH2Cl2(250ml)中に溶解して得た溶液を0℃に冷却した。三臭化ホウ素(15.8mL, 167ミリモル)15分で滴下した。反応混合物を2時間攪拌した後、H2O(50ml)を徐々に加えた。本溶液
をEt2O(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。Hex:EtOAc(4:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、サブタイトル化合物(5.2g, 25%)を得た。
【０１６６】
【化３０】
2008156362.tif 000032
【０１６７】
(iii)  3-クロロ-5-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド
3-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(7.5g, 48ミリモル; 上記の工程(ii)を参照)
を2-プロパノール(250mL)と30%KOH(100mL)中に溶解して得た溶液を加熱還流した。攪拌しながら、CHClF2を反応混合物中に2時間吹き込んだ。反応混合物を冷却し、1N HClで酸性
化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。Hex:EtOAc(4:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、サブタイトル化合物(4.6g, 46%)を得た。
【０１６８】
【化３１】
2008156362.tif 000033
【０１６９】
(iv)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OTMS)CN
3-クロロ-5-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(4.6g, 22.3ミリモル; 上記の工程(iii)を参照)をCH2Cl2(200mL)中に溶解して得た溶液を0℃に冷却した。ZnI2(1.8g, 5.6ミリモル)とシアン化トリメチルシリル(2.8g, 27.9ミリモル)を加え、反応混合物を室温に加温し、15時間攪拌した。反応混合物を減圧にてある程度濃縮してサブタイトル化合物を液体として得た。これをさらなる精製もしくは特性決定を行うことなく下記の工程(v)において直接使用した。
【０１７０】
(v)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OTMS)CN(6.82g, 22.3ミリモルと仮定する; 上記の工程(iv)を参照)をHCl/EtOH(500mL)に滴下する。反応混合物を15時間攪拌し、次いで減圧にてある程度濃縮してサブタイトル化合物を液体として得た。これをこれをさらなる精製もしくは特性決定を行うことなく工程(vi)において使用した。
【０１７１】
(vi)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEｔ(6.24g, 22.3ミリモルと仮定する; 上記の工程(v)を参照)をTHF(250mL)中に溶解し、0.5MのH2SO4(400mL)を加え、反応混合物を40℃で65時間攪拌し、冷却し、次いで減圧にてある程度濃縮してTHFの大部分を除去した。反応
混合物をEt2O(3×100mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮してサブタイトル化合物を固体として得た。これをこれをさらなる精製もしくは特性決定を行うことなく工程(vii)において使用した。
【０１７２】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt(6.25g, 22.3ミリモルと仮定する; 上記の工程(vi)を参照)を2-プロパノール(175mL)と20%KOH(350mL)中に溶解して得た溶液を、室温で15時間攪拌した。次いで反応混合物を減圧にてある程度濃縮して、2-プロパノールの大部
分を除去した。残留混合物を1M H2SO4で酸性化し、Et2O(3×100mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧にて濃縮して固体を得た。CHCl3:MeOH:濃NH4OH(6:3:1)で溶離するシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物のアンモニウム塩を得た。このアンモニウム塩をEtOAc(75mL)とH2O(75mL)との混合物中に溶解し、2N HClで酸性化した。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧にて濃縮してサブタイトル化合物(3.2g, 工程(iv)から工程(vii)まで57%)を得た。
【０１７３】
【化３２】
2008156362.tif 000034
【０１７４】
(viii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(a)とPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(OAc)C(O)OH(b)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(3.2g, 12.7ミリモル; 上記の工程(vii)を参照)とリパーゼPS"アマノ(Amano)"(〜2.0g)を酢酸ビニル(125mL)とMTBE(125mL)中に混合して
得た混合物を48時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、セライト(Celite)(登録商標)を通して濾過し、濾過ケークをEtOAcで洗浄した。濾液を減圧にて濃縮し、CHCl3:MeOH:濃NH4OH(6:3:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにて処理して、サブタイトル化合物(a)と(b)のアンモニウム塩を得た。塩としての化合物(a)をH2O中に溶解し、2N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮してサブタイトル化合物(a)(1.2g, 37%)を得た。
【０１７５】
サブタイトル化合物(a)に関して
【０１７６】
【化３３】
2008156362.tif 000035
【０１７７】
(ix)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(1.1g, 4.4ミリモル; 上記の工程(viii)を参照)とH-Aze-Pab(Teoc)(国際特許出願WO00/42059を参照; 2.6g, 5.7ミリモル)をDMF(50mL)中に
溶解して得た溶液に、0℃にてPyBOP(2.8g, 5.3ミリモル)とコリジン(1.3g, 10.6ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温でさらに15時間攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、先ずCHCl3:EtOH(9:1)で、次いでEtOAc:EtOH(20:1)で、次いで最後にCH2Cl2:CH3OH(95:5)で溶離するシリカゲル(3×)でのフラッシュクロマトグラフィー処理を行って、サブタイトル化合物(1.0g, 37%)を白色固体として得た。
【０１７８】
【化３４】
2008156362.tif 000036
【０１７９】
(x)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu, Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.051g, 0.08ミリモル; 上記の工程(ix)を参照)を3mLのアセトニトリル中に溶解し、0.062g(0.5ミリモル)のO-シクロブチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。反応混合物を70℃で4.5時間加熱した。溶媒を蒸発
除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水性相を酢酸エチルでさらに２回抽出し、有機相を合わせて水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。収率: 0.054g(95%)。
【０１８０】
【化３５】
2008156362.tif 000037
【０１８１】
(xi)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu, Teoc)(0.054g, 0.08ミリモル; 上記の工程(x)を参照)を0.5mLのCH2Cl2と3mLのTFA中に溶解した。反応を60分にわたって進行
させた。TFAを蒸発除去し、分取HPLCを使用して残留物を精製した。当該フラクションを
プールし、凍結乾燥して(2×)、23mg(54%)のタイトル化合物を得た。
【０１８２】
【化３６】
2008156362.tif 000038
【０１８３】
実施例2
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH, Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.148g, 0.24ミリモル; 上記の実施例1(ix)を参照)を9mLのアセトニトリル中に溶解し、0.101g(1.45ミリモル)の塩酸ヒドロ
キシルアミンを加えた。本混合物を70℃で2.5時間加熱し、セライトを通して濾過し、溶
媒を蒸発除去した。得られた粗生成物(0.145g, 純度75%)を、さらに精製することなく次
の工程に直接使用した。
【０１８４】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH, Teoc)(0.145g, 0.23ミリモル; 上記の工程(i)を参照)を0.5mLのCH2Cl2と9mLのTFA中に溶解した。反応を60分にわたって進行さ
せた。TFAを蒸発除去し、分取HPLCを使用して残留物を精製した。当該フラクションをプ
ールし、凍結乾燥して(2×)、72mg(2つの工程にわたっての収率62%)のタイトル化合物を
得た。
【０１８５】
【化３７】
2008156362.tif 000039
【０１８６】
実施例3
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.045g, 0.074ミリモル; 上記の実
施例1(ix)を参照)を3mLのTFA中に溶解し、1時間反応させた。TFAを蒸発除去し、残留物を水/アセトニトリルから凍結乾燥して、0.043g(100%)のサブタイトル化合物をそのTFA塩として得た。
【０１８７】
【化３８】
2008156362.tif 000040
【０１８８】
実施例4
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(COOcペンチル)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(74mg, 0.13ミリモル; 上記の実施例3を参照)とシクロペンチルクロロホルメート(44mg, 0.30ミリモル)を塩化メチレン(5mL)中に溶解して得た溶液に、NaOH水溶液(0.5mL, 2M, 1ミリモル)を加えた。本混合物を室温で攪拌し、反応の進行状況をHPLCでモニターした。2.5時間後、水を加え、液相を分離させ
た。水性相を塩化メチレンで２回抽出した。有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、シリカゲ
ルにより精製した(先ず塩化メチレンで、次いでEtOAcで)。減圧にて溶媒を除去した後、
固体残留物を水/アセトニトリル中に溶解し、凍結乾燥して、タイトル化合物を白色固体
として得た。収率: 33mg(44%)。
【０１８９】
【化３９】
2008156362.tif 000041
【０１９０】
実施例5
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)
上記実施例4に記載の手順に従い、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(73mg, 0.13ミリモル; 上記の実施例3を参照)とベンジルクロロホルメート(35mg, 0.21ミリモル)からスタートしてタイトル化合物を製造した。逆相HPLC(0.1M酢酸アンモニウム/MeCN (40/60))によるさらなる精製が必要であった。適切なフラクションを減圧にて濃縮し、EtOAcで抽出した。収率: 24mg(32%)。
MS(m/z) 602 (M+1)+
【０１９１】
【化４０】
2008156362.tif 000042
【０１９２】
実施例6
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  2-ニトロ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸
3-トリフルオロメトキシ安息香酸(49.0g, 0.24モル)を硫酸(500mL)中に溶解して得た溶液に、硝酸カリウム(31.3g, 0.31モル)を硫酸(200mL)中に溶解して得た溶液を、0℃未満
の温度(氷-MeOH浴)にて20分で加えた。得られた溶液を0℃で2時間攪拌してから、室温に
加温し、18時間攪拌した。反応混合物を氷中に注ぎ込み、得られた酸性溶液をEtOAc(5×)で抽出した。有機相を合わせて、H2O(1×)、ブライン(2×)、H2O(1×)、およびブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して粗製のサブタイトル化合物(65.7g)を固体(HOAcを不純物として含有)として得た。この粗製サブタイトル化合物をEtOAcとトルエン中に溶解し、減圧にて濃縮してHOAc遊離固体(58.4g, 97%)を得た。これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１９３】
【化４１】
2008156362.tif 000043
【０１９４】
(ii)  2-アミノ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸
2-ニトロ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸(56.8g, 0.23モル; 上記の工程(i)を参照)
をEtOH(1000mL)中に溶解して得た溶液に、10%Pd/C(5.7g)を加えた。得られた溶液にH2を5時間フラッシングし、セライトを通して濾過し、減圧にて濃縮して、粗製のサブタイトル化合物(49.7g, 98%)を固体として得た。これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１９５】
【化４２】
2008156362.tif 000044
【０１９６】
(iii)  2-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸
2-アミノ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸(49.0g, 0.22モル; 上記の工程(ii)を参照)をHOAc(1200mL)中に溶解して得た溶液に、塩化スルフリル(41.8g, 0.31モル)を徐々に加
えた。ガスの発生を観察した。得られた不均一混合物を室温で1時間攪拌した。攪拌しや
すくするために追加のHOAc(300mL)を加え、次いで、出発物質が消費されるまで(TLC分析
による)、塩化スルフリルを5mLずつ加えた。反応混合物を減圧にて濃縮して固体を得た。この固体を、ロータリーエバポレーターによりEtOAc(2×)と共に、次いでEt2O(1×)と共
にフラッシングしてHOAcを除去した。得られた固体をさらに乾燥して、粗製サブタイトル化合物(60.5g, 94%)のHCl塩を得た。このHCl塩を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１９７】
【化４３】
2008156362.tif 000045
【０１９８】
(iv)  3-クロロ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸
2-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸(60.5g, 0.22モルと仮定する; 上記の工程(iii)を参照)を1,4-ジオキサン(1000mL)中に溶解して得た溶液に6N HCl(750mL)
を加えた。幾らかの有機物質が油状物となって溶液から分離した。ジオキサン溶液を0℃
未満(氷-MeOH浴)に冷却した。亜硝酸ナトリウム(18.2g, 0.26モル)をH2O(250mL)中に溶解して得た溶液を、滴下ロートから15分で加えた。得られた溶液を45分攪拌した。次亜リン酸(H2O中50重量%溶液221.5mL, 291.2g, 2.20モル)を滴下ロートから徐々に加えた。本溶
液を0℃で1.5時間攪拌し、次いで室温に加温し(ガスの発生が観察された)、18時間攪拌した。この粗製溶液を分液ロートに移し、Et2O(4×)で抽出した。有機相を合わせてNaHCO3
水溶液(3×)で抽出した。塩基性の水性層を6N HClで慎重に酸性化し、CH2Cl2(3×)で抽出した。CH2Cl2抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、粗製のサブタイトル化合物(26.5g, 3-トリフルオロメトキシ安息香酸から46%)を固体として得た。この固体を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１９９】
【化４４】
2008156362.tif 000046
【０２００】
(v)  3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンジルアルコール
3-クロロ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸(22.5g, 93.5ミリモル; 上記の工程(iv)を
参照)を無水THF(1200mL)中に溶解して得た溶液に、N2雰囲気下にて室温で、BH3・THF錯体の溶液(THF中1M溶液140mL; 140.3ミリモル)を加えた。本溶液を2時間還流し、室温に冷却して18時間攪拌し、H2Oで慎重にクエンチし、減圧にて濃縮してTHFの大部分を除去した。残留物をEtOAcで希釈し、有機相をブライン(3×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して粗製のサブタイトル化合物(21.2g, 100%)を油状物として得た。この油状
物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０１】
【化４５】
2008156362.tif 000047
【０２０２】
(vi)  3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンズアルデヒド
DMSO(16.1g, 205.9ミリモル)を無水CH2Cl2(300mL)中に溶解して得た溶液を−78℃に冷
却した。塩化オキサリル(13.1g, 103.0ミリモル)を、シリンジによって徐々に加えた(ガ
スの発生が観察された)。得られた溶液を−78℃で15分攪拌した。3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンジルアルコール(21.2g, 93.6ミリモル; 上記の工程(v)を参照)をCH2Cl2(200mL)中に溶解して得た溶液を、滴下ロートにより15分で加えた。濁った溶液を−78℃で40分攪拌し、DIPEA(60.5g, 468.0ミリモル)を、滴下ロートにより10分で加えた。得られた均一溶液を−78℃で1.5時間攪拌し、次いで室温に加温して18時間攪拌した。粗製溶液を減圧にて濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、そしてH2O(1×)、2N HCl(1×)、ブライン(1×)、NaHCO3(1×)、およびブライン(1×)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、粗製のサブタイトル化合物(19.9g, 95%)を得た。これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０３】
【化４６】
2008156362.tif 000048
【０２０４】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(OTMS)CN
3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(19.9g, 88.6ミリモル; 上記の工
程(vi)を参照)をCH2Cl2(600mL)中に溶解して得た溶液に、ZnI2(1.4g, 4.4ミリモル)とシ
アン化トリメチルシリル(9.7g, 97.5ミリモル)を加えた。0℃で1.5時間、そして室温で2
時間攪拌した後、TLC分析は出発物質だけを示した。反応が進行するようになるまでZnI2
を少量ずつ加えた(合計で30.0gを超えるZnI2を加えた)。室温で18時間攪拌した後、水で
反応をクエンチし、有機層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、粗製のサブタイトル化合物(27.7g, 96%)を液体として得た。この液体を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０５】
【化４７】
2008156362.tif 000049
【０２０６】
(viii)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(OTMS)CN(27.7g, 85.6ミリモル; 上記の工程(vii)を参照)を濃塩酸(300mL)中に混合して得た懸濁液を3時間還流した。得られた褐色の均一混合物を室温に冷却し、Et2O(2×)で抽出した。初期有機相(initial organics)を2N NaOH(2×)で抽
出し、次いで塩基性層を2N HClで酸性化し、Et2Oで抽出した。Et2O層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、粗製のサブタイトル化合物(4.9g, 21%)を得た。初期有機相
のTLC分析から、サブタイトル化合物がまだ存在していることが明らかなので、6N NaOHを使用して塩基性抽出/酸性化を繰り返して、さらに粗製のサブタイトル化合物(2.8g, 12%)を得た。初期有機相のTLC分析は、サブタイトル化合物がまだ存在していることを示して
いるので、有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物のナトリウム塩(18.3g)を油状物として得た。このナトリウム塩を再びEt2O中に溶解し、有機相を2N HClで酸性化し、ブラインで洗浄した。得られた有機相をNa2SO4で乾燥し、活性炭で処理
し、セライトを通して濾過し、減圧にて濃縮して、粗製のサブタイトル化合物(14.3g, 62%)を固体として得た。この固体を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０７】
【化４８】
2008156362.tif 000050
【０２０８】
(ix)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)OH(a)とPh(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(OAc)C(O)OH(b)
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(7.7g, 28.5ミリモル; 上記の工程(viii)を参照)とリパーゼPS"アマノ(Amano)"(3.8g)をMTBE(100mL)と酢酸ビニル(50mL)中に混合して得た混合物を60℃で26時間攪拌した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濾過ケークをEtOAcで洗浄した。有機相を合わせて減圧にて濃縮した。CHCl3:MeOH:濃NH4OH(6:3:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(a)のアンモニウム塩と、サブタイトル化合物(b)のアンモニウム塩(6.7g)との混合物が得られ、サブタイトル化合物(a)のアンモニウム塩(1.2g)の純粋サンプルは95%未満のe.e.であった。それぞれのフラクションをEt2O中に溶解し、2N HCl(1×)とブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して対応するカルボン酸(それぞれ6.7gと1.1g)を得た。次いでこれらのフラクションを、別々に分割条件にて再び処理し、CHCl3:MeOH:濃NH4OH(6:3:1又は75:20:5又は145:45:10)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって必要に応じて再び精製する。精製したサブタイトル化合物(a)は、さらなる使用の前に塩酸又はクエン酸水溶液で酸性化した。サブタイトル化合物(b)のアンモニウム塩は、特性決定することなく使用した。
【０２０９】
サブタイトル化合物(a)に関して
【０２１０】
【化４９】
2008156362.tif 000051
【０２１１】
(x)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.73g, 2.70ミリモル; 上記の工程(ix)を参照)をDMF(40mL)中に溶解して得た溶液を、窒素雰囲気下にて0℃に冷却した。この溶液に、H-Aze-Pab(Teoc)(1.46g, 3.24ミリモル)、コリジン(0.82g, 6.75ミリモル)、およびPyBOP(1.83g, 3.51ミリモル)を加えた。本溶液を0℃で2時間攪拌し、室温に加温して18時間攪拌し、水でクエンチし、減圧にて濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、H2O(1×)、NaHCO3水溶液(1×)、クエン酸水溶液(1×)、およびブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して、粗製のサブタイトル化合物を得た。EtOAc:MeOH(30:1)で、次いでCH2Cl2:MeOH(93:7)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(2×)により、サブタイトル化合物(0.73g, 43%)を粉砕可能な泡状物として得た。
【０２１２】
【化５０】
2008156362.tif 000052
【０２１３】
(xi)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(101mg, 160μモル; 上記の工程(x)を参照)を塩化メチレン(10mL)中に溶解して得た溶液を氷/水で冷却し、これに攪拌しながらトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。1時間後、冷却浴を取り除いた。室温で1.5時間後、
アセトニトリル(30mL)を加え、減圧にて溶媒を慎重に除去した。残留物を水中に溶解し、凍結乾燥して90mg(92%)のタイトル化合物をそのTFA塩として得た。
【０２１４】
【化５１】
2008156362.tif 000053
【０２１５】
実施例７
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)OH(39mg, 0.14ミリモル; 上記の実施例6(ix)を参照)
をDMF(3mL)中に溶解して得た溶液を氷/水で冷却し、これに攪拌しながらHATU(71mg, 0.19ミリモル)を加えた。30分後、H-Aze-Pab(Ome)×2HCl(69mg, 0.21ミリモル; 国際特許出願WO00/42059を参照)と2,4,6-コリジン(0.080mL, 0.58ミリモル)をDMF(1.5mL)中に溶解して得た溶液を加えた。反応混合物を一晩放置して、温度を周囲温度に徐々に上昇させた。溶媒を減圧にて蒸発除去し、粗生成物を逆相HPLC(アセトニトリル: 0.1M酢酸アンモニウム
水溶液)を使用して精製し、適切なフラクションを凍結乾燥した後にタイトル化合物(61mg, 97%)を無色固体として得た。
【０２１６】
【化５２】
2008156362.tif 000054
【０２１７】
実施例8
アルコキシアミジンのパラレル合成
この合成は、96ウェルのロビンズ・ブロック(Robbins block)にて行った。適切な量のO-置換ヒドロキシルアミン(下記にて明記; これらは全て市販されているか、あるいは文献中に公知の方法を使用して製造した)を含有するウェルに、Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(10mg, 17μモル; 上記の実施例6(x)を参照)をアセトニトリル(1.0mL)中に溶解して得た溶液を加えた。ブロックをシールし、反応混合物をオーブン中60℃にて一晩回転させた。冷却と濾過の後に、固体をアセトニトリル(3×0.3mL)で洗浄した。液体フラクションを合わせ、減圧遠心分離器にて濃縮した。残留物を、水(0.4mL)と酢酸エチル(0.4mL)とに分配した。液体-液体抽出が完了した後、全部を、ハイドロマトリックス(Hydromatrix)(商標)のカラムを通して濾過した。酢酸エチルで３回洗浄した後、濾液を合わせて減圧遠心分離器にて濃縮した。脱保護は、塩化メチレン(0.1mL)とトリフルオロ酢酸(0.3mL)を加えることによって行った。室温で3時間攪拌した後、溶媒を減圧にて除去した。残留物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(0.5mL)と酢酸エチル(0.5mL)とに分配した。抽出、ハイドロマトリックスを通しての濾過、および濃縮(下記参照)の後、残留物をイソプロパノール/水(7/3)(1mL)中に溶解した。本溶液の約2%を取り出し、LC-MS分析を行うためにイソプロパノール/水(7/3)(1mL)で希釈した。溶媒を減圧にて除去した後、アセトニトリルと酢酸エチルを使用して固体残留物を96ウェルプレートに移し、化合物を溶解させた。溶媒を減圧遠心分離器にて蒸発除去して、下記のタイトル化合物を得た:
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-(5-Me-イソオキサゾール))〔3-[(アミノオキシ)メチル]-5-メチルイソオキサゾール×HCl(18mg, 0.11ミリモル)から〕。収率: 3.64g(35%) (MS(m/z) 596(M+1)+);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-ピリジン)〔3-[(アミノオキシ)メチル]ピリジン×2HCl(19mg, 96μモル)から〕。収率: 5.14mg(50%) (MS(m/z) 592(M+1)+);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiBu)〔O-イソブチルヒドロキシルアミン×HCl(17mg, 140μモル)から〕。収率: 4.4mg(45%) (MS(m/z) 557(M+1)+);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt)〔O-エチルヒドロキシルアミン×HCl(14mg, 140μモル)から〕。収率: 4.04mg(42%) (MS(m/z) 529(M+1)+);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn)〔O-ベンジルヒドロキシルアミン×HCl(17mg, 110μモル)から〕。収率: 3.22mg(29%) (MS(m/z) 591(M+1)+);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Ocヘキシル)〔O-シクロヘキシルヒドロキシルアミン×HCl(15mg, 99μモル)から〕。収率: 2.9mg(26%) (MS(m/z) 583(M+1)+);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)〔O-シクロブチルヒドロキシルアミン×HCl(17mg, 140μモル)から〕。収率: 3.3mg(30%) (MS(m/z) 555(M+1)+);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2CH2OPh(3-CF3))〔O-[2-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル]ヒドロキシルアミン×HCl(24mg, 93μモル)から〕。収率: 6.52mg(46%) (MS(m/z) 689(M+1)+);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Cl))〔O-(4-クロロベンジル)ヒドロ
キシルアミン×HCl(16mg, 82μモル)から〕。収率: 3.47mg(29%) (MS(m/z) 625(M+1)+);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(3-MeO))〔O-(3-メトキシベンジル)ヒドロキシルアミン×HCl(18mg, 94μモル)から〕。収率: 4.33mg(36%) (MS(m/z) 621(M+1)+);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(2-Br))〔O-(2-ブロモベンジル)ヒドロ
キシルアミン×HCl(23mg, 96μモル)から〕。収率: 3.87mg(30%) (MS(m/z) 671(M+1)+);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Me))〔O-(4-メチルベンジル)ヒドロ
キシルアミン×HCl(14mg, 81μモル)から〕。収率: 2.91mg(25%) (MS(m/z) 605(M+1)+); 及び
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-4-ヘプチル)〔O-(4-ヘプチル)ヒドロキシルアミン×HCl(15mg, 89μモル)から〕。収率: 17mg(100%) (MS(m/z) 599(M+1)+)。
【０２１８】
実施例9
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab×HOAc
(i)  3-クロロ-5-メトキシ安息香酸
マグネシウム削片(グリニャール反応のためのFluka purum)を以下のように予備処理し
た: 削片をガラス焼結ロート中に置き、0.1M塩酸をそれらに注いだ。削片をガラス棒で数秒攪拌し、酸を水で３回洗い落とした。最後に、削片をアセトンで2回洗浄し、瓶に詰め
た。RedAl(1g, トルエン中70%)を加えることによってテトラヒドロフラン(100mL, 99.95%)を乾燥した。予備処理したマグネシウム削片(5g, 200ミリモル)を丸底フラスコ中に入れ、窒素で３回フラッシングした。ジクロロアニソール(26g, 146ミリモル)をTHF(100mL, RedAlにより乾燥)中に溶解し、ジブロモエタン(1.8g, 10ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素でフラッシングし、2時間還流した。加熱を中断し、ドライアイス(10g)を少量ずつ2分で加えた。全てのドライアイスが溶解してから、氷を含んだ塩酸中に反応混合物を注ぎ込んだ。抽出処理(エーテル, 300mL)を完了させることにより、11.2g, 60.2ミリモル(収率41%)のサブタイトル化合物を得た。
【０２１９】
【化５３】
2008156362.tif 000055
【０２２０】
(ii)  3-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸
アルミナ(1.65g, 60ミリモル)とヨウ素(21g, 82ミリモル)をトルエン(200mL)中で2時間還流した。3-クロロ-5-メトキシ安息香酸(11.2g, 60.2ミリモル; 上記の工程(i)を参照)
をトルエン(50mL)中に溶解して得た溶液をヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.5g, 4ミリモル)と共に加え、反応混合物をさらに２時間還流した。周囲温度に冷却した後、抽出処
理を完了させることにより、8.7g, 50ミリモル(収率83%)のサブタイトル化合物を得た。
【０２２１】
【化５４】
2008156362.tif 000056
【０２２２】
(iii)  3-クロロ-5-ジフルオロメトキシ安息香酸
3-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸(6.4g, 37.2ミリモル; 上記の工程(ii)を参照)をクロ
ロホルム(200mL)中に溶解して得た溶液を、ドライアイス凝縮器とガス導入管を取り付け
た500mLの三つ口丸底フラスコに移した。水酸化ナトリウム(100mL, 5M)を加え、激しく攪拌した。クロロジフルオロメタン(フレオン22; 25g, 290ミリモル)を、周囲温度にてガス導入管を介して少量ずつ加えた。2時間後、反応が終了した。抽出処理を完了させること
により、6.2g, 28ミリモル(収率75%)のサブタイトル化合物を得た。
【０２２３】
【化５５】
2008156362.tif 000057
【０２２４】
(iv)  3-クロロ-5-ジフルオロメトキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
3-クロロ-5-ジフルオロメトキシ安息香酸(1.8g, 8ミリモル; 上記の工程(iii)を参照)
と塩化オキサリル(1.5g, 11.8ミリモル)を塩化メチレン(50mL)中に溶解した。DMF(２滴)
を加え、反応混合物を周囲温度で30分攪拌した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(1g, 10.2ミリモル)とトリエチルアミン(3g, 30ミリモル)を加え、周囲温度で10分攪拌した後、反応混合物を減圧にて濃縮した。残留物をエーテル(100mL)と水(50mL)の中に溶解させた。分離後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(ヘキサン/酢酸エチル 2:1)によりクロマトグラフィー処理して、2g, 7.5ミリモル(収率93%)のサブタイトル化合物を得た。
【０２２５】
【化５６】
2008156362.tif 000058
【０２２６】
(v)  3-クロロ-5-ジフルオロメトキシアセトフェノン
3-クロロ-5-ジフルオロメトキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(2g, 7.5ミリモル;
上記の工程(iv)を参照)をエーテル(100mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で−70℃に冷却し
た。メチルリチウム(7mL, 11ミリモル, エーテル中1.6M)を、シリンジによって攪拌状態
の反応混合物に1分で滴下した。ドライアイス浴を取り除き、反応混合物が周囲温度に達
してから、塩化アンモニウム水溶液(50mL, 水中5%NH4Cl)で反応をクエンチした。有機相
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。残留物をシリカ(ヘキサン:酢酸エチル 2:1)によりクロマトグラフィー処理して、1.5g, 6.8ミリモル(収率: 90%)のサブタイトル化合物を得た。
【０２２７】
【化５７】
2008156362.tif 000059
【０２２８】
(vi)  3-クロロ-5-ジフルオロメトキシフェニル酢酸メチルエステル
3-クロロ-5-ジフルオロメトキシアセトフェノン(1.5g, 6.8ミリモル; 上記の工程(v)を参照)を塩化メチレン(200mL)中に溶解した。K-10モンモリロナイトに担持させた硝酸タリウム(III)×3MeOH〔6g, 10ミリモル(約0.6ミリモル/g); "J. Am. Chem. Soc., 98, 6750(1976)"を参照〕を加え、混合物を周囲温度で20時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を重炭酸ナトリウム(100mL, 0.5M)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。残留物をシリカ(ヘキサン:酢酸エチル 2:1)によりクロマトグラフィー処理して、1g, 4ミリモル(収率: 56%)のサブタイトル化合物を得た。
【０２２９】
【化５８】
2008156362.tif 000060
【０２３０】
(vii)  α-ホルミル(3-クロロ-5-ジフルオロメトキシフェニル)酢酸メチルエステル
3-クロロ-5-ジフルオロメトキシフェニル酢酸メチルエステル(1g, 4ミリモル; 上記の
工程(vi)を参照)とギ酸メチル(1g, 16ミリモル)をエーテル(100mL)中に溶解し、氷浴にて冷却した(約2℃)。次いで細かく切断したナトリウム(180mg, 7.8ミリモル)とメタノール(1mL)を加え、混合物を攪拌しながら氷浴中に一晩放置した。水(100mL)を慎重に加え、相
を分離した。水を含有する相を塩酸(2M)でpH1に酸性化し、エーテル(2×)で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。残留物をシリカ(ヘキサン:酢酸エチル(1:1))によりクロマトグラフィー処理して、400mg, 1.4ミリモル(収率: 36)のサブタイトル化合物を得た。
【０２３１】
【化５９】
2008156362.tif 000061
【０２３２】
(viii)  3-クロロ-5-ジフルオロメトキシトロパ酸
α-ホルミル(3-クロロ-5-ジフルオロメトキシフェニル)酢酸メチルエステル(400mg, 1.4ミリモル; 上記の工程(vii)を参照)をTHF:メタノール(50mL, 9:1)中に溶解した。ホウ水素化ナトリウムを加え、混合物を周囲温度で30分攪拌した。水を加え、混合物を濃縮して水性懸濁液を得、これを酢酸エチルと水の中に溶解させた。相を分離し、有機相を塩化ナトリウム(水中15%)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。残留物をメタノール(30mL)中に溶解し、水酸化ナトリウム(1mL, 10M)により周囲温度で10分加水分解した。抽出処理を完了させることにより、180mg, 0.68ミリモル(収率: 48%)のサブタイトル化合物を得た。
【０２３３】
【化６０】
2008156362.tif 000062
【０２３４】
(ix)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab×HOAc
3-クロロ-5-ジフルオロメトキシトロパ酸(180mg, 0.7ミリモル; 上記の工程(viii)を参照)、H-Aze-Pab(Teoc)×HCl(450mg, 1ミリモル)、およびPyBOP(530mg, 1ミリモル)をDMF(10mL)中に溶解し、次いでDIPEA(550mg, 3.9ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で1時
間攪拌してから、ブライン(20mL, 15%NaCl)で希釈し、酢酸エチル(40mL)で抽出した。抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。残留物を塩化メチレン(5mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。周囲温度にて1時間後、ジアステレオマーの混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物を逆相カラムによりクロマトグラフィー処理した(アセトニトリル:水(30:70)、緩衝液: 酢酸アンモニウム0.1M)。凍結乾燥により36mg, 0.067ミリモル(収率: 10.4%)のタイトル化合物を得た。
【０２３５】
【化６１】
2008156362.tif 000063
【０２３６】
実施例10
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンジルメシラート
3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンジルアルコール(6.1g, 26.9ミリモル; 上記の実施例6(v)を参照)をCH2Cl2(250mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、DIPEA(4.2g, 32.3ミリモル)と塩化メタンスルホニル(3.4g, 29.6ミリモル)を加えた。本溶液を0℃で1.5時間攪拌し、H2Oでクエンチした。有機層を分離し、H2O(1×)、1N HCl、H2O(1×)、およびNaHCO3(1×)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮してサブタイトル化合物(8.2g, 99%)を油状物として得た。
【０２３７】
【化６２】
2008156362.tif 000064
【０２３８】
(ii)  3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンジルシアニド
3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンジルメシラート(8.2g, 26.8ミリモル; 上記の工
程(i)を参照)をDMSO(50mL)中に溶解して得た溶液にシアン化ナトリウム(2.6g, 53.6ミリ
モル)を加えた。得られた不均一溶液を50℃に加温し、超音波処理を１時間行った。反応
混合物を冷却し、Et2OとH2Oとに分配した。有機相をH2O(2×)とブライン(2×)で洗浄した。水性相を合わせてEt2O(1×)で抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、わずかな加熱とある程度の減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(6.3g, 100%)を赤みを帯びた揮発性油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２３９】
【化６３】
2008156362.tif 000065
【０２４０】
(iii)  3-クロロ-5-トリフルオロメトキシフェニル酢酸
3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンジルシアニド(6.3g, 26.7ミリモル; 上記の工程(ii)を参照)を2-プロパノール(100mL)中に溶解して得た溶液に、水(200mL)と水酸化カリ
ウム(7.5g, 133.5ミリモル)を加えた。本溶液を18時間還流し、室温に冷却し、2-プロパ
ノールを減圧にて除去した。水性相をCH2Cl2(2×)で洗浄し、洗浄液を廃棄した。塩基性
の水性相を2N HClで酸性化し、CH2Cl2(3×)で抽出した。CH2Cl2抽出物をNa2SO4で乾燥し
、濾過し、減圧にて濃縮してサブタイトル化合物(5.2g, 76%)を油状物として得た。この
油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２４１】
【化６４】
2008156362.tif 000066
【０２４２】
(iv)  3-クロロ-5-トリフルオロメトキシフェニル酢酸エチル
3-クロロ-5-トリフルオロメトキシフェニル酢酸(5.2g, 20.4ミリモル; 上記の工程(iii)を参照)をEtOH(600mL)中に溶解して得た溶液に硫酸(数滴)を加えた。本溶液を18時間還流し、室温に冷却し、固体NaHCO3で中性にし、EtOHを減圧にて除去した。残留物をEtOAcで希釈し、H2O(1×)、NaHCO3水溶液(1×)、およびブライン(1×)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮してサブタイトル化合物(5.5g, 96%)を油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２４３】
【化６５】
2008156362.tif 000067
【０２４４】
(v)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(CHO)C(O)OEt
3-クロロ-5-トリフルオロメトキシフェニル酢酸エチル(4.5g, 15.9ミリモル; 上記の工程(iv)を参照)を無水THF(400mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃未満の温度(氷-MeOH浴)でナトリウムエトキシド(4.5g, 63.6ミリモル)を加えた。低温溶液を40分
攪拌し、ギ酸エチル(8.1g, 111.3ミリモル)を加えた。本溶液を0℃で30分攪拌し、室温に加温し、2時間攪拌した。次いでTHFを減圧にて除去した。残留物をEt2Oで希釈し、H2O(1
×)と0.5M NaOH(3×)で抽出した。水性抽出物を2N HClで酸性化し、CH2Cl2(3×)で抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して粗製のサブタイトル化合物(3.9g)を得た。Hex:EtOAc(4:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(3.0g, 61%)を油状物として得た。
【０２４５】
【化６６】
2008156362.tif 000068
【０２４６】
(vi)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(CH2OH)C(O)OEt
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(CHO)C(O)OEt(3.0g, 9.66ミリモル; 上記の工程(v)を参照)
をMeOH(200mL)中に溶解して得た溶液に、−10℃(氷-MeOH浴)にてホウ水素化ナトリウム(0.7g, 19.32ミリモル)を５分で少量ずつ加えた。本溶液を−10℃で45分攪拌し、追加のホウ水素化ナトリウム(0.4g)を加えた。さらに15分後、塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、MeOHを減圧にて除去した。残留物をEtOAcで希釈し、H2O(1×)、NaHCO3水溶液(1×)、およびブライン(1×)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して粗製のサブタイトル化合物を得た。Hex:EtOAc(5:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(2.0g, 66%)を油状物として得た。
【０２４７】
【化６７】
2008156362.tif 000069
【０２４８】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(CH2OH)C(O)OH
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(CH2OH)C(O)OEt(2.0g, 6.24ミリモル; 上記の工程(vi)を参
照)をTHF(50mL)とH2O(25mL)中に溶解して得た溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.5g, 12.48ミリモル)を加えた。本溶液を室温で1時間攪拌し、THFを減圧にて除去した。残留物をH2Oで希釈し、CHCl3(2×)で洗浄し、洗浄液を廃棄した。塩基性の水性層を2N HClで酸性化し、CHCl3(4×)で抽出した。CHCl3抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮し
て粗製のサブタイトル化合物(1.5g)を油状物として得た。CHCl3:MeOH:濃NH4OH(7.0:2.5:0.5〜6:3:1の勾配)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物のアンモニウム塩(1.1g)を得た。このアンモニウム塩を1N HClとCHCl3とに分配した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮してサブタイトル化合物(3-クロロ-5-トリフルオロメトキシトロパ酸としても知られている)を油状物(1.1g, 62%)として得た。
【０２４９】
【化６８】
2008156362.tif 000070
【０２５０】
(viii)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(a)とPh(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(b)
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(CH2OH)C(O)OH(0.65g, 2.28ミリモル; 上記の工程(vii)を参照)をDMF中に溶解して得た溶液に、0℃未満の温度(氷-MeOH浴)にて、H-Aze-Pab(Teoc)(0.90g, 2.39ミリモル)、コリジン(0.71g, 5.70ミリモル)、およびPyBOP(1.31g, 2.51ミリモル)を加えた。得られた溶液を0℃未満の温度で1時間攪拌し、室温に加温して1時間攪拌した。DMFを減圧にて除去した。残留物をEtOAcで希釈し、希塩酸(1×)、ブライン(1×)、NaHCO3水溶液(1×)、およびブライン(1×)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、粗製のサブタイトル化合物(2.1g)をジアステレオマーの混合物として得た。初めにEtOAc:MeOH(95:5)で、次いでCH2Cl2:MeOH(97:3)で、そして最後にCH2Cl2:MeOH(95:5)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(3×)により、サブタイトル化合物であるジアステレオマー(a)(0.51g, 35%)とジアステレオマー(b)(0.45g, 31%)を粉砕可能な泡状物として得た。
【０２５１】
サブタイトル化合物であるジアステレオマー(a)に関して
【０２５２】
【化６９】
2008156362.tif 000071
【０２５３】
(ix)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(78mg, 0.121ミリモル; 上記の工
程(viii)を参照-ジアステレオマー(a))を5mLのトリフロオロ酢酸中に溶解した。10分後、反応が終了し、溶媒を蒸発除去した。残留物を水とアセトニトリルから凍結乾燥して所望の生成物を得た。収率: 70mg(94%)。
【０２５４】
【化７０】
2008156362.tif 000072
【０２５５】
実施例11
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe, Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(100mg, 0.155ミリモル; 上記の実施例10(viii)を参照)を12mLのテトラヒドロフラン中に溶解した。O-メチルヒドロキシル
アミン塩酸塩(44mg, 0.53ミリモル)を加え、反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物を分取HPLC(CH3CN/0.1M NH4Oac(70/30))により精製した。適切なフラクションから溶媒を蒸発除去し、残留物を少量のアセトニトリルと水の中に溶解し、凍結乾燥した。凍結乾燥を１回繰り返した。収率: 80mg(76%)の高純度物質。
【０２５６】
【化７１】
2008156362.tif 000073
【０２５７】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe, Teoc)(80mg, 0.12ミリモル; 上記
の工程(i)を参照)を1mLの塩化メチレン中に溶解し、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢
酸(3mL)を加え、反応フラスコを氷浴中に2時間保持した。反応混合物から溶媒を蒸発除去し、酢酸エチル中に溶解し、NaHCO3水溶液で３回、次いで水とブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。残留物を、少量のアセトニトリルと水から凍結乾燥した。収率: 60mg(95%)の高純度タイトル生成物。
【０２５８】
【化７２】
2008156362.tif 000074
【０２５９】
実施例12
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe, Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.40g, 0.65ミリモル; 上記の実施
例1(ix)を参照)を20mLのアセトニトリル中に溶解し、0.50g(6.0ミリモル)のO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。混合物を70℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、残
留物を水と酢酸エチルとに分配した。水性相を酢酸エチルでさらに２回抽出し、有機相を合わせて水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。収率: 0.41g(91%)。
【０２６０】
【化７３】
2008156362.tif 000075
【０２６１】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe, Teoc)(0.40g, 0.62ミリモル; 上記の工程(i)を参照)を5mLのTFA中に溶解し、30分反応させた。TFAを蒸発除去し、残留物を酢
酸エチルとNaHCO3水溶液とに分配した。水性相を酢酸エチルでさらに２回抽出し、有機相を合わせて水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。生成物を水/アセトニトリルから凍結乾燥した。精製操作は必要なかった。収率: 0.28g(85%)
。
【０２６２】
【化７４】
2008156362.tif 000076
【０２６３】
実施例13
Ph(3-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×HOAc
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)(13mg, 0.026ミリモル; 上記実施例12を参照)を無水エタノール(5mL)中に溶解し、30mgの10%Pd/Cを加えた。最後に酢酸(5μL)
を加え、混合物を大気圧にて20時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発除去し、逆相HPLC(0.1M酢酸アンモニウム水溶液/MeCN)によって精製した。適切な
フラクションを凍結乾燥して、タイトル化合物を白色固体(8.5mg, 66%)として得た。
【０２６４】
【化７５】
2008156362.tif 000077
【０２６５】
実施例14
Ph(3-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(34mg, 0.057ミリモル; 実施例6から)
を5mLのエタノール中に溶解し、20mgの10%Pd/Cを加えた。混合物を大気圧にて一晩水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発除去し、水/アセトニトリルから凍
結乾燥した。
【０２６６】
【化７６】
2008156362.tif 000078
【０２６７】
実施例15
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  3-クロロ-5-トリフルオロエトキシベンズアルデヒド
3-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.0g, 12.8ミリモル; 上記実施例1(ii)を参
照)と炭酸カリウム(2.3g, 16.6ミリモル)をDMF(35mL)中に溶解して得た溶液を電磁式攪拌し、窒素雰囲気下にて室温でp-トルエンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(4.2g, 16.6ミリモル)を加えた。混合物を110℃で7時間加熱し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、氷冷の2N HCl(100ml)中に注ぎ込み、EtOAc(2×75mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて0.5N HCl(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。褐色の油状物に対し、Hex:EtOAc(6:1)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィー処理を行って、サブタイトル化合物(1.9g, 61%)を黄色油状物として得た。
【０２６８】
【化７７】
2008156362.tif 000079
【０２６９】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R,S)CH(OTMS)CN
3-クロロ-5-トリフルオロエトキシベンズアルデヒド(5.2g, 21.7ミリモル; 上記の工程(i)を参照)とヨウ化亜鉛(1.7g, 5.4ミリモル)をCH2Cl2(200mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて、シアン化トリメチルシリル(4.3g, 43.3ミリモル)をシリンジを介して0℃で滴下した。混合物を0℃で3時間攪拌し、H2O(150mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(6.9g, 95%)を黄色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２７０】
【化７８】
2008156362.tif 000080
【０２７１】
(iii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R,S)CH(OTMS)CN(6.9g, 20.4ミリモル; 上記の工程(ii)を参照)
に濃塩酸(170mL)を加え、100℃で1時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をさら
に0℃に冷却し、3N NaOH(300mL)で徐々に塩基性化した。混合物をEt2O(2×100mL)で洗浄
し、水性層を2N HCl(50mL)で酸性化した。次いで水性層をEtOAc(2×100mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮してサブタイトル化合物(5.3g, 92%)を淡黄色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２７２】
【化７９】
2008156362.tif 000081
【０２７３】
(iv)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)OH(a)とPh(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(S)CH(OAc)C(O)OH(b)
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(7.06g, 24.8ミリモル; 上記の工程(iii)を参照)とリパーゼPS"アマノ"(4.30g)を酢酸ビニル(250mL)とMTBE(250mL)中に溶解して得た溶液を、窒素雰囲気下にて70℃で40時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酵素を濾過によって除去し、EtOAcで洗浄し、濾液を減圧にて濃縮した。CHCl3:MeOH:Et3N(92:6:2)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(a)のトリエチ
ルアミン塩(3.02g)を黄色油状物として得た。サブタイトル化合物(a)の塩をH2O(150mL)中
に溶解し、2N HClで酸性にし、EtOAc(2×75mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(a)(2.18g)をオフホワイト色の固体として得た。さらに、上記のカラムクロマトグラフィーから、サブタイトル化合物(b)のトリエチルアミン塩(4.73g)を得た。
【０２７４】
サブタイトル化合物(a)に関するデータ:
【０２７５】
【化８０】
2008156362.tif 000082
【０２７６】
(v)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.50g, 1.8ミリモル; 上記の工程(iv)を参照(
化合物(a)))をDMF(20mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、H-Aze-Pab(Teoc)×HCl(1.03g, 2.3ミリモル)、PyBOP(1.01g, 1.9ミリモル)、およびDIPEA(0.57g, 4.4ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌し、次いで室温で20時間攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物に対し、シリカゲルでのクロマトグラフィー処理を２回行って（初めはCHCl3:EtOH(10:1)で、2回目はEtOAc:EtOH(10:1)で溶離する）、サブタイトル化合物(0.55g, 48%)を粉砕可能な白色泡状物として得た。
【０２７７】
【化８１】
2008156362.tif 000083
【０２７８】
(vi)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.066g, 0.103ミリモル; 上記の
工程(v)を参照)を3mLのTFA中に溶解し、30分反応させた。TFAを蒸発除去し、残留物を水/アセトニトリルから凍結乾燥して0.060g(94%)のタイトル化合物をそのTFA塩として得た。
【０２７９】
【化８２】
2008156362.tif 000084
【０２８０】
実施例16
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.48g, 1.7ミリモル; 上記実施例15(iv)を参照(化合物(a)))をDMF(20mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、H-Aze-Pab(OMe)×2HCl(0.74g, 2.2ミリモル)、PyBOP(0.97g, 1.9ミリモル)、及びDIPEA(0.55g, 4.2
ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で20時間攪拌した。反応混合
物を減圧にて濃縮し、残留物に対し、シリカゲルでのクロマトグラフィー処理を２回行って（初めはCHCl3:EtOH(10:1)で、2回目はEtOAc:EtOH(10:1)で溶離する）、タイトル化合
物(0.62g, 69%)を粉砕可能な泡状物として得た。
【０２８１】
【化８３】
2008156362.tif 000085
【０２８２】
実施例17
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  2,2-ジフルオロエチルエステルメタンスルホン酸
2,2-ジフルオロエタノール(1.52g, 18.5ミリモル)をCH2Cl2(20mL)中に溶解して得た溶
液に、電磁式攪拌しながら、窒素雰囲気下にて0℃で、トリエチルアミン(5.61g, 55.5ミ
リモル)と塩化メタンスルホニル(2.54g, 22.2ミリモル)を加えた。混合物を0℃で1.5時間攪拌し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、2N HCl(50mL)で洗浄した。水性層をCH2Cl2(30mL)で抽出し、有機抽出物を合わせてブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて
濃縮して、サブタイトル化合物(2.52g, 85%)を黄色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２８３】
【化８４】
2008156362.tif 000086
【０２８４】
(ii)  3-クロロ-5-ジフルオロエトキシベンズアルデヒド
3-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.50g, 9.6ミリミル; 上記実施例1(ii)を参
照)と炭酸カリウム(1.72g, 12.5ミリモル)をDMF(10mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰
囲気下にて室温で、2,2-ジフルオロエチルエステルメタンスルホン酸(2.0g, 12.5ミリモ
ル; 上記の工程(i)を参照)のDMF(10mL)溶液を滴下した。反応混合物を100℃で6時間加熱
し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、氷冷した2N HCl(100mL)中に注ぎ込み、EtOAc(2×75mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて0.5N HCl(2×50mL)で洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。褐色の油状物に対し、Hex:EtOAc(5:1)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、サブタイトル化合物(1.35g, 64%)を黄色油状物として得た。
【０２８５】
【化８５】
2008156362.tif 000087
【０２８６】
(iii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R,S)CH(OTMS)CN
3-クロロ-5-ジフルオロエトキシベンズアルデヒド(1.35g, 6.1ミリモル; 上記の工程(ii)を参照)とヨウ化亜鉛(0.48g, 1.5ミリモル)をCH2Cl2(50mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、シアン化トリメチルシリル(1.21g, 12.2ミリモル)を滴下した。反応混合物を0℃で3時間攪拌してから、H2O(50mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(1.85g, 95%)を褐色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２８７】
【化８６】
2008156362.tif 000088
【０２８８】
(iv)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R,S)CH(OTMS)CN(1.85g, 5.8ミリモル; 上記の工程(iii)を参照)に濃塩酸(60mL)を加え、100℃で1時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をさらに0℃に冷却し、3N NaOH(〜180mL)で徐々に塩基性化し、Et2O(2×75mL)で洗浄した。水性層を2N HCl(20mL)で酸性化し、EtOAc(2×75mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(1.50g, 97%)を淡黄色固体として得た。この固体を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２８９】
【化８７】
2008156362.tif 000089
【０２９０】
(v)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(S)CH(OAc)C(O)OH(a)とPh(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(b)
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(3.90g, 14.6ミリモル; 上記の工程(iv)を参照)とリパーゼPS"アマノ"(2.50g)を酢酸ビニル(140mL)とMTBE(140mL)中に溶解して得た溶液を、窒素雰囲気下にて70℃で40時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酵素を濾過によって除去し、EtOAcで洗浄し、濾液を減圧にて濃縮した。CHCl3:MeOH:Et3N(92:6:2)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(a)のトリエチ
ルアンモニウム塩を黄色油状物として得た。さらに、サブタイトル化合物(b)のトリエチ
ルアミン塩が得られ、この塩をH2O(100mL)中に溶解し、2N HClで酸性化し、EtOAc(2×75mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮してサブタイトル化合物(b)(1.00g)をオフホワイト色の固体として得た。
【０２９１】
【化８８】
2008156362.tif 000090
【０２９２】
(vi)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.35g, 1.3ミリモル; 上記の工程(v)を参照(
化合物(b)))をDMF(18mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、H-Aze-Pab(Teoc)×HCl(0.76g, 1.7ミリモル)、PyBOP(0.75g, 1.4ミリモル)、及びDIPEA(0.43g, 3.3ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で20時間攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物に対し、シリカゲルでのクロマトグラフィー処理を２回行って（初めはCHCl3:EtOH(10:1)で、2回目はEtOAc:EtOH(10:1)で溶離する）、サブタイトル化合物(0.69g, 84%)を粉砕可能な白色泡状物として得た。
【０２９３】
【化８９】
2008156362.tif 000091
【０２９４】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.086g, 0.138ミリモル; 上記の工程(vi)を参照)を3mLのTFA中に溶解し、１時間反応させた。TFAを蒸発除去し、残留物を水/アセトニトリルから凍結乾燥して、0.080g(98%)のタイトル化合物をそのTFA塩として
得た。
【０２９５】
【化９０】
2008156362.tif 000092
【０２９６】
実施例18
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.30g, 1.7ミリモル; 上記の実施例17(v)を参照(化合物(b)))をDMF(15mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、H-Aze-Pab(OMe)×2HCl(0.49g, 1.5ミリモル)、PyBOP(0.65g, 1.2ミリモル)、及びDIPEA(0.36g, 2.8ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で20時間攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物に対し、シリカゲルでのクロマトグラフィー処理を３回行って（初めはCHCl3:EtOH(10:1)で、2回目はEtOAc:EtOH(10:1)で、そして最後にCHCl3:MeOH(20:1)で溶離する）、タイトル化合物(0.62g, 69%)を粉砕可能な泡状物として得た。
【０２９７】
【化９１】
2008156362.tif 000093
【０２９８】
実施例19
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  Ph(3-Cl)(5-TMSO)-(R,S)CH(OTMS)CN
3-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(9.8g, 62.6ミリモル; 上記の実施例1(ii)を
参照)とZnI2(5.0g, 15.7ミリモル)を無水CH2Cl2(500mL)中に溶解して得た溶液に、0℃に
てシアン化トリメチルシリル(13.7g, 138ミリモル)を加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。水(250mL)を加え、層を分離した。水性層をCH2Cl2(2×300mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(16.9g, 83%)を黄色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２９９】
【化９２】
2008156362.tif 000094
【０３００】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Ph(3-Cl)(5-TMSO)-(R,S)CH(OTMS)CN(22.6g, 68.8ミリモル; 上記工程(i)を参照)を濃塩酸(200mL)中に溶解して得た溶液を、窒素雰囲気下にて3時間還流した。反応混合物を0℃
に冷却し、2N NaOHで徐々に塩基性化した。反応混合物をEt2O(3×100mL)で洗浄して有機
不純物を除去した。水性層を2N HClで酸性化し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。有機抽出
物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮してサブタイトル化合物(9.3g, 67%)を褐色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した
。
【０３０１】
【化９３】
2008156362.tif 000095
【０３０２】
(iii)  Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(9.3g, 46.0ミリモル; 上記工程(ii)を参照)を無水EtOH(200mL)中に溶解して得た溶液に濃硫酸(0.25mL)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下
で4時間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、固体NaHCO3(0.2g)を加えた。反応混合物を
減圧にて濃縮し、NaHCO3飽和水溶液(100mL)とEt2O(3×50mL)とに分配した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(6.9g, 65%)
を黄色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３０３】
【化９４】
2008156362.tif 000096
【０３０４】
(iv)  Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt(6.1g, 26.8ミリモル; 上記工程(iii)を参照)をシールされたフラスコ中にてDMF(100mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で炭酸セシウム(13.1g, 40.2ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で15分攪拌し、次いでヨウ化カリウム(0.5g, 2.7ミリモル)を加えた。反応混合物を−78℃に冷却し、容器中にクロロフルオロメタン(18.4g, 268ミリモル)を加えた(泡立った)。次いでシールされたフラスコを室温に加温し、18時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、慎重に排気して過剰のクロロフルオロメタンを除去し、H2O(20mL)とEt2O(3×50ml)とに分配した。有機抽出物を合わせてブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。Hex:EtOAc(勾配9:1から3:1まで)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(2.4g, 35%)を淡黄色油状物として得た。
【０３０５】
注記: 本化合物は、TLCでのUVチェックによればかすかに認められるだけである。ブモ
ロクレゾールグリーンを使用してTLCを染色することによってはっきりと視認できるよう
になる。
【０３０６】
【化９５】
2008156362.tif 000097
【０３０７】
(v)  Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt(1.8g, 6.8ミリモル; 上記工程(iv)を参照)をH2O:THF(30mL, 1:2)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、水酸化リチウム一水和物(0.40g, 10.3ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、H2O(5mL)とEt2O(2×20mL)に分配した。水性層を0℃にて0.2N HClで慎重に酸性化し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(1.4g, 87%)を無色油状物として得た。この油状物は、放置すると固化して白色固体となった。
【０３０８】
【化９６】
2008156362.tif 000098
【０３０９】
(vi)  Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH(a)とPh(3-Cl)(5-OCH2F)-(S)CH(OAc)C(O)OH(b)
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(3.2g, 13.9ミリモル; 上記工程(v)を参照)とリパーゼPS"アマノ"(1.9g)を酢酸ビニル(150mL)とMTBE(150mL)中に混合して得た混合物を、窒素雰囲気下にて70℃で3日間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し
、濾過ケークをEtOAcで洗浄した。濾液を減圧にて濃縮し、CHCl3:MeOH:Et3N(15:1:0.5)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにて処理して、サブタイトル化合物(a)のトリエチルアミン塩(0.50g, 21%)を得た。この塩を、さらに精製することなく次
の工程に使用した。さらに、サブタイトル化合物(b)のトリエチルアミン塩(0.46g, 20%)
も得た。
【０３１０】
サブタイトル化合物(a)に関するデータ:
【０３１１】
【化９７】
2008156362.tif 000099
【０３１２】
サブタイトル化合物(b)に関するデータ:
【０３１３】
【化９８】
2008156362.tif 000100
【０３１４】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.50g, 1.50ミリモル; 上記工程(vi)を参照)のトリエチルアミン塩とHAze-Pab(Teoc)・HCl(0.87g, 1.90ミリミル)を乾燥DMF(15mL)中に溶
解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、PyBOP(0.85g, 2.60ミリモル)とDIPEA(0.48g, 3.70ミリモル)を加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにて２回処理して（初めはCHCl3:EtOH(9:1)で溶離し2回目はEtOAc:EtOH(20:1)で溶離）、サブタイトル化合物(0.23g, 26%)を粉砕可能な泡状物として得た。
【０３１５】
【化９９】
2008156362.tif 000101
【０３１６】
(viii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.051g, 0.086ミリモル; 上記工程(vii)を参照)を3mLのTFA中に溶解し、20分反応させた。TFAを蒸発除去し、残留物を水/ア
セトニトリルから凍結乾燥した。生成物の純度は95%であり、5%はジフルオロメチル化物
質であった。CH3CN:0.1M NH4OAcを使用して分取RPLCによってこれを精製しようとする試
みはうまくいかなかった。当該物質(一部は酢酸塩として)を5mLのTFA中に溶解し、溶媒を蒸発除去し、凍結乾燥して26mg(51%)のタイトル化合物をそのTFA塩として得た。純度: 95%。
【０３１７】
【化１００】
2008156362.tif 000102
【０３１８】
実施例20
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)OHのトリエチルアミン塩(0.60g, 1.80ミリモル; 上
記実施例19(vi)を参照)とHAze-Pab(OMe)・2HCl(0.79g, 2.30ミリモル)をDMF(15mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、PyBOP(1.04g, 1.90ミリモル)とDIPEA(0.58g, 4.50ミリモル)を加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにて3回処理して（初めはCHCl3:EtOH(9:1)で溶離し、次いでEtOAc:EtOH(20:1)で２回溶離する）、タイトル化合物(0.22g, 26%)を粉砕可能な白色泡状物として得た。
【０３１９】
【化１０１】
2008156362.tif 000103
【０３２０】
実施例21
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  (2-モノフルオロエチル)メタンスルホネート
2-フルオロエタノール(5.0g, 78.0ミリモル)をCH2Cl2(90mL)中に溶解して得た溶液を電磁式攪拌し、これに窒素雰囲気下にて0℃で、トリエチルアミン(23.7g, 234ミリモル)と
塩化メタンスルホニル(10.7g, 93.7ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で1.5時間攪拌
し、CH2Cl2(100mL)で希釈し、2N HCl(100mL)で洗浄した。水性層をCH2Cl2(50mL)で抽出し、有機抽出物を合わせてブライン(75mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(9.7g, 88%)を黄色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３２１】
【化１０２】
2008156362.tif 000104
【０３２２】
(ii)  3-クロロ-5-モノフルオロエトキシベンズアルデヒド
3-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(8.2g, 52.5ミリモル; 前記実施例1(ii)を参
照)と炭酸カリウム(9.4g, 68.2ミリモル)をDMF(10mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて室温で、(2-モノフルオロエチル)メタンスルホネート(9.7g, 68.2ミリモル; 上
記工程(i)を参照)のDMF(120mL)溶液を滴下した。反応混合物を100℃で5時間加熱し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、氷冷した2N HCl中に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮
した。褐色の油状物を、Hex:EtOAc(4:1)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにて処理して、サブタイトル化合物(7.6g, 71%)を黄色油状物として得た。
【０３２３】
【化１０３】
2008156362.tif 000105
【０３２４】
(iii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R,S)CH(OTMS)CN
3-クロロ-5-モノフルオロエトキシベンズアルデヒド(7.6g, 37.5ミリモル; 上記工程(ii)を参照)とヨウ化亜鉛(3.0g, 9.38ミリモル)をCH2Cl2(310mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、シアン化トリメチルシリル(7.4g, 75.0ミリモル)を滴下した。反応混合物を0℃で3時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物をH2O(300mL)で希釈し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(10.6g, 94%)を褐色の油状物として得た。この油状物を、さらなる精製や特性決定を行うことなく次の工程に使用した。
【０３２５】
(iv)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R,S)CH(OTMS)CN(10.6g, 5.8ミリモル; 上記工程(iii)を参照)
に濃塩酸(100mL)を加え、本溶液を100℃で3時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合
物をさらに0℃に冷却し、3N NaOH(〜300mL)で徐々に塩基性にし、Et2O(3×200mL)で洗浄
した。水性層を2N HCl(80mL)で酸性化し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。EtOAc抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(8.6g, 98%)を
淡黄色固体として得た。この固体を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３２６】
【化１０４】
2008156362.tif 000106
【０３２７】
(v)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(S)CH(OAc)C(O)OH(a)とPh(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH(b)
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(8.6g, 34.5ミリモル; 上記工程(iv)を参照)とリパーゼPS"アマノ"(4.0g)を酢酸ビニル(250mL)とMTBE(250mL)中に溶解して得た溶液を、窒素雰囲気下にて70℃で3日間加熱した。反応混合物を冷却し、酵素をセライトを通して濾過することによって除去した。濾過ケークをEtOAcで洗浄し、濾液を減圧にて濃縮した。CHCl3:MeOH:Et3N(90:8:2)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにて処理して、サブタイトル化合物(a)のトリエチルアミン塩を黄色油状物として得た。さらに、サブタイトル化合物(b)のトリエチルアミン塩(4.0g)も得た。サブタイトル化合物(b)の塩をH2O(250mL)中に溶解し、2N HClで酸性化し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(b)(2.8g, 32%)を黄色油状物として得た。
【０３２８】
サブタイトル化合物(b)に関するデータ:
【０３２９】
【化１０５】
2008156362.tif 000107
【０３３０】
(vi)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH(940mg, 3.78ミリモル; 上記工程(v)を参照)をDMF(30mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、HAze-Pab(Teoc)・HCl(2.21g, 4.91ミリモル)、PyBOP(2.16g, 4.15ミリモル)、およびDIPEA(1.22g, 9.45ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物に対し、シリカゲルでのクロマトグラフィー処理を２回行って（初めはCHCl3:EtOH(15:1)で、2回目はEtOAc:EtOH(20:1) で溶離する）、サブタイトル化合物(450mg, 20%)を粉砕可能な白色泡状物として得た。
【０３３１】
【化１０６】
2008156362.tif 000108
【０３３２】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.357g, 0.589ミリモル; 上記工程(vi)を参照)を10mLのTFA中に溶解し、40分反応させた。TFAを蒸発除去し、残留物を水/アセトニトリルから凍結乾燥して、0.33g(93%)のタイトル化合物をそのTFA塩として得た
。
【０３３３】
【化１０７】
2008156362.tif 000109
【０３３４】
実施例22
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH(818mg, 3.29ミリモル; 前記実施例21(v)を参
照)をDMF(30mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、HAze-Pab(OMe)・2HCl(1.43g, 4.27ミリモル)、PyBOP(1.89g, 3.68ミリモル)、およびDIPEA(1.06g, 8.23ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧
にて濃縮し、残留物に対し、シリカゲルでのクロマトグラフィー処理を２回行って（初めはCHCl3:EtOH(15:1)で、2回目はEtOAc:EtOH(20:1) で溶離する）、タイトル化合物(880mg, 54%)を粉砕可能な白色泡状物として得た。
【０３３５】
【化１０８】
2008156362.tif 000110
【０３３６】
実施例23
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  1,3-ジフルオロイソプロピルメタンスルホネート
1,3-ジフルオロ-2-プロパノール(7.0g, 72.8ミリモル)をCH2Cl2(100mL)中に溶解して得た溶液を電磁式攪拌し、これに窒素雰囲気下にて0℃で、トリエチルアミン(22.1g, 219ミリモル)と塩化メタンスルホニル(10.0g, 87.4ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。反応混合物を2N HCl(150mL)で洗浄し、層を分離した。水性層をCH2Cl2(200mL)で抽出し、有機抽出物を合わせてブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(11.5g, 91%)を黄色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３３７】
【化１０９】
2008156362.tif 000111
【０３３８】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)CHO
3-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(8.0g, 50.7ミリモル; 前記実施例1(ii)を参
照)と炭酸カリウム(9.1g, 66.0ミリモル)をDMF(75mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて室温で、1,3-ジフルオロイソプロピルメタンスルホネート(11.5g, 66.0ミリモル; 上記工程(i)を参照)のDMF(75mL)溶液を滴下した。反応混合物を110℃で18時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、氷冷した2N HCl(200mL)中に注ぎ込み、EtOAc(3×250mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。得られた褐色油状物を、Hex:EtOAc(4:1)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにて処理して、サブタイトル化合物(4.4g, 37%)を黄色油状物として得た。
【０３３９】
【化１１０】
2008156362.tif 000112
【０３４０】
(iii)  Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R,S)CH(OTMS)CN
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)CHO(4.4g, 18.7ミリモル; 上記工程(ii)を参照)とヨウ化亜鉛(1.5g, 4.67ミリモル)をCH2Cl2(200mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で
、シアン化トリメチルシリル(3.7g, 37.3ミリモル)を滴下した。反応混合物を0℃で3時間、次いで室温で一晩攪拌し、H2O(200mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(5.5g, 87%)を褐色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３４１】
【化１１１】
2008156362.tif 000113
【０３４２】
(iv)  Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R,S)CH(OTMS)CN(5.5g, 16.3ミリモル; 上記工程(iii)を参照)に濃塩酸(50mL)を加え、本溶液を100℃で1.5時間攪拌した。室温に冷却してから、反応混合物をさらに0℃に冷却し、3N NaOH(〜200mL)で徐々に塩基性にし、Et2O(3×200mL)で洗浄した。水性層を2N HCl(75mL)で酸性化し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。EtOAc抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(4.6g, 100%)を褐色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３４３】
【化１１２】
2008156362.tif 000114
【０３４４】
(v)  Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(S)CH(OAc)C(O)OH(a)とPh(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)OH(b)
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(4.6g, 16.4ミリモル; 上記工程(iv)を参
照)とリパーゼPS"アマノ"(3.0g)を酢酸ビニル(150mL)とMTBE(150mL)中に溶解して得た溶
液を、窒素雰囲気下にて70℃で2.5日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酵素を、
セライトを通して濾過することによって除去した。濾過ケークをEtOAcで洗浄し、濾液を
減圧にて濃縮した。CHCl3:MeOH:Et3N(90:8:2)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーにより、サブタイトル化合物(a)のトリエチルアミン塩を黄色油状物として得た。さ
らに、サブタイトル化合物(b)のトリエチルアミン塩(2.2g)を得、この塩をH2O(100mL)中
に溶解し、2N HClで酸性化し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮してサブタイトル化合物(b)(1.4g, 29%)を黄色油状物として得た。
【０３４５】
サブタイトル化合物(b)に関するデータ:
【０３４６】
【化１１３】
2008156362.tif 000115
【０３４７】
(vi)  Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)OH(824mg, 2.94ミリモル; 上記工程(v)を参照)をDMF(30mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、HAze-Pab(Teoc)・HCl(1.71g, 3.81ミリモル)、PyBOP(1.68g, 3.23ミリモル)、及びDIPEA(949mg, 7.34ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物に対し、シリカゲルでのクロマトグラフィー処理を２回行って（初めはCHCl3:EtOH(15:1)で、2回目はEtOAc:EtOH(20:1)で溶離する）、サブタイトル化合物(720mg, 38%)を粉砕可能な白色泡状物として得た。
【０３４８】
【化１１４】
2008156362.tif 000116
【０３４９】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.129g, 0.202ミリモル; 上記工程(vi)を参照)を3mLのTFA中に溶解し、20分反応させた。TFAを蒸発除去し、残留物を水/アセトニトリルから凍結乾燥して、0.123g(100%)のタイトル化合物をそのTFA塩として得た。
【０３５０】
【化１１５】
2008156362.tif 000117
【０３５１】
実施例24
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)OH(513mg, 1.83ミリモル; 上記実施例23(v)を
参照)をDMF(30mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、HAze-Pab(OMe)・2HCl(797mg, 2.38ミリモル)、PyBOP(1.04g, 2.01ミリモル)、及びDIPEA(591mg, 4.57ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物に対し、シリカゲルでのクロマトグラフィー処理を２回行って（初めはCHCl3:EtOH(15:1)で、2回目はEtOAc:EtOH(20:1)で溶離する）、サブタイトル化合物(370mg, 39%)を粉砕可能な白色泡状物として得た。
【０３５２】
【化１１６】
2008156362.tif 000118
【０３５３】
実施例25
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  1-ブロモ-3-フルオロ-5-ベンジルオキシベンゼン
無水ベンジルアルコール(64.5g, 0.60モル)のTHF(1.0L)溶液に、攪拌しながら水素化ナトリウム(オイル中60%分散液, 24.0g, 0.48モル)を少量ずつ加えた。本混合物を1時間攪
拌した後、1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン(76.8g, 0.40ミリモル)のTHF(100mL)溶液を1時間で滴下した。反応混合物を室温で2日間攪拌した。水(400mL)を加え、THFを減圧にて除去した。水性層をヘキサン(3×150mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて2N NaOH(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮してサブタイトル化合物(110.7g, 98%)を淡黄色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３５４】
【化１１７】
2008156362.tif 000119
【０３５５】
(ii)  3-ブロモ-5-フルオロフェノール
1-ブロモ-3-フルオロ-5-ベンジルオキシベンゼン(110.0g, 0.39モル; 上記工程(i)を参照)とN,N-ジメチルアニリン(474.0g, 3.92モル)を無水CH2Cl2(1.0L)中に溶解して得た溶
液に、0℃にて塩化アルミニウム(156.0g, 1.17モル)を加えた。10分後、氷浴を取り除き
、攪拌を2時間続けた。3N HCl(600mL)を慎重に加えることによって、反応をクエンチした。層を分離し、水性層をCH2Cl2(2×150mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて2N HCl(250mL)とH2O(3×250mL)で洗浄した。有機層に15%KOH(500mL)を加え、層を分離した。有機層を2N KOH(2×70mL)でさらに抽出した。水性層を合わせてCH2Cl2(3×100mL)で洗浄し、4N HClで酸性にした。水性層をEt2O(3×125mL)で抽出し、Et2O抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(69.0g, 92%)を褐色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３５６】
【化１１８】
2008156362.tif 000120
【０３５７】
(iii)  1-ブロモ-3-フルオロ-5-ジフルオロメトキシベンゼン
3-ブロモ-5-フルオロフェノール(6.1g, 31.0ミリモル; 上記工程(ii)を参照)とクロロ
ジフルオロメタン(13.0g, 150.0ミリモル)をi-PrOH(100mL)と30%KOH(80mL)中に混合して
得た混合物を、密閉したフラスコ中にて80〜85℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。有機層を減圧にて濃縮して、無色の油状物を得た。水性層をEt2O(3×30mL)で抽出した。粗製油状物と有機抽出物を、2N NaOH(3×30mL)とH2O(3×30mL)で
洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、少量のシリカゲルプラグを通して濾過し、減圧にて濃縮してサブタイトル化合物(6.1g, 79%)を無色油状物として得た。この油状物を、さら
に精製することなく次の工程に使用した。
【０３５８】
【化１１９】
2008156362.tif 000121
【０３５９】
(iv)  1-フルオロ-3-ジフルオロメトキシ-5-ビニルベンゼン
1-ブロモ-3-フルオロ-5-ジフルオロメトキシベンゼン(4.9g, 20.2ミリモル; 上記工程(iii)を参照)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.42g, 2.02ミリ
モル)、および無水塩化リチウム(0.90g, 20.2ミリモル)をTHF(40mL)中に混合して得た懸
濁液に、窒素雰囲気下にて65℃でトリ(ブチル)ビニルスタンナン(7.0g, 22.2ミリモル)を加え、反応混合物を5時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1N NaOH(90mL)を加えた
。二相混合物を1時間激しく攪拌し、層を分離した。水性層をEt2O(3×70mL)で抽出した。有機層を合わせて2N NaOH(2×40mL)とH2O(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減
圧にて濃縮した。ヘキサンで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(2.2g, 57%)を無色油状物として得た。
【０３６０】
【化１２０】
2008156362.tif 000122
【０３６１】
(v)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)CH2OH
2-メチル-2-プロパノール(140mL)、H2O(140mL)、及びAD-mix-β(39.2g)を混合し、0℃
に冷却した。1-フルオロ-3-ジフルオロメトキシ-5-ビニルベンゼン(5.0g, 26.4ミリモル;
上記工程(iv)を参照)を少量の2-メチル-2-プロパノール中に溶解して得た溶液をすぐに
加え、得られた不均一スラリーを、出発物質が存在しないことがTLCで確認されるまで、0℃で激しく攪拌した。亜硫酸ナトリウム(42.0g)を加えることによって0℃で反応をクエンチし、室温に加温し、60分攪拌した。反応混合物をEt2O(3×120mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。CHCl3:EtOAc(3:2)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(5.8g, 98%)を無色油状物として得た。
【０３６２】
【化１２１】
2008156362.tif 000123
【０３６３】
(vi)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)CH2OTBS
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)CH2OH(5.5g, 24.7ミリモル; 上記工程(v)を参照)、4-(ジ
メチルアミノ)ピリジン(121mg, 1.0ミリモル)、及びトリエチルアミン(3.0g, 29.6ミリモル)を無水CH2Cl2(100mL)中に溶解して得た溶液を0℃に冷却した。塩化tert-ブチルジメチルシリルのCH2Cl2中1.0M溶液(26.0mL, 26.0ミリモル)を滴下し、反応混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(60mL)を加え、層を分離した。有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液(60mL)とH2O(2×35mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。CHCl3:Hex(3:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(7.9g, 85%)を黄色油状物として得た。
【０３６４】
【化１２２】
2008156362.tif 000124
【０３６５】
(vii)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OTBS
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)CH2OTBS(7.9g, 0.51ミリモル; 上記工程(vi)を参照)とDIPEA(4.9g, 48.1ミリモル)を無水CH2Cl2(50mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で塩化2-メトキシエトキシメチル(6.6g, 48.1ミリモル)を滴下した。反応混合物を24時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(70mL)を加え、層を分離した。有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液(70mL)とH2O(3×60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮してサブタイトル化合物(8.8g, 99%)を黄色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３６６】
【化１２３】
2008156362.tif 000125
【０３６７】
(viii)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OH
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OTBS(9.3g, 21.9ミリモル; 上記工程(vii)を参照)をTHF(60mL)中に溶解して得た溶液に、室温にてフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0M THF溶液(70.0mL, 70.0ミリモル)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮した。黄色残留物をEt2O(100mL)とヘキサン(100mL)中に溶解し、塩化アンモニウム飽和水溶液(2×150mL)とH2O(3×70mL)で逐次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。Hex:EtOAc(1:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(4.2g, 62%)を黄色油状物として得た。
【０３６８】
【化１２４】
2008156362.tif 000126
【０３６９】
(ix)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)OH
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OH(4.2g, 13.4ミリモル; 上記工程(viii)を参照)を
アセトン(100mL)中に溶解して得た溶液を、5%NaHCO3水溶液(35mL)に加えた。この不均一
混合物を電磁式攪拌して0℃に冷却し、臭化カリウム(159mg, 1.3ミリモル)と2,2,6,6-テ
トラメチル-1-ピペリジニルオキシ, フリーラジカル(2.2g, 14.1ミリモル)を加えた。次
亜塩素酸ナトリウム(5.25%, 30mL)を20分で滴下しつつ、混合物を激しく攪拌し、0℃に保持した。1時間後、追加の次亜塩素酸ナトリウム(30mL)と5%NaHCO3水溶液(35mL)を加え、
攪拌を0℃で2時間続けた。アセトンを減圧にて除去した。水性層をEt2O(4×40mL)で抽出
した。水性層を10%クエン酸でpH3.5に酸性化し、EtOAc(4×50mL)で抽出した。EtOAc抽出
物を合わせてH2O(4×30mL)とブライン(60mL)で逐次洗浄し、Na2SO4で洗浄し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(4.3g, 98%)を無色油状物として得た。この油状物
を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３７０】
【化１２５】
2008156362.tif 000127
【０３７１】
(x)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)OH(1.1g, 3.4ミリモル; 上記工程(ix)を参照)をDMF(20mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃でHAze-Pab(Teoc)・HCl(2.0g, 4.4ミリモル)、PyBOP(1.9g, 3.7ミリモル)、及びDIPEA(1.1g, 8.4ミリモル)を加えた。反応
混合物を0℃で2時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物に対し、シリカゲルでのクロマトグラフィー処理を2回行って（初めはCHCl3:EtOH(15:1)
で、2回目はEtOAc:EtOH(20:1)で溶離する）、サブタイトル化合物(1.3g, 56%)を粉砕可能な白色油状物として得た。
【０３７２】
【化１２６】
2008156362.tif 000128
【０３７３】
(xi)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(590mg, 0.87ミリモル; 上記工程(x)を参照)と四臭化炭素(287mg, 0.87ミリモル)を2-プロパノール(20mL)中に混合して得た混合物を1.5時間還流した。反応混合物を減圧にて濃縮し、次いでH2O(50mL)とEtOAc(3×50mL)とに分配した。水性層をさらにEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。CHCl3:EtOH(15:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(60mg, 12%)を粉砕可能な泡状物として得た。
【０３７４】
【化１２７】
2008156362.tif 000129
【０３７５】
(xii)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.053g, 0.089ミリモル; 上記工程(xi)を参照)を3mLのTFA中に溶解し、氷浴で冷却しながら80分反応させた。TFAを蒸発除去し、残留物を水/アセトニトリルから凍結乾燥して、0.042g(80%)のタイトル化合物をそのTFA塩として得た。
【０３７６】
【化１２８】
2008156362.tif 000130
【０３７７】
実施例26
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
(i)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(OMe)
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)OH(1.0g, 3.1ミリモル; 前記実施例25(ix)を参照)
をDMF(30mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃でHAze-Pab(OMe)・2HCl(1.4g, 4.1ミリモル)、PyBOP(1.8g, 3.4ミリモル)、及びDIPEA(1.0g, 7.8ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物に対し、シリカゲルでのクロマトグラフィー処理を2回行って（初めはCHCl3:EtOH(15:1)で、2回目はEtOAcで溶離する）、サブタイトル化合物(1.5g, 79%)を粉砕可能な白色泡状物として得た。
【０３７８】
【化１２９】
2008156362.tif 000131
【０３７９】
(ii)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(OMe)(828mg, 2.33ミリモル; 上記工程(i)を参照)と四臭化炭素(525mg, 2.33ミリモル)を2-プロパノール(20mL)中に混合して得た混合物を8時間還流し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物
をH2O(70mL)とEtOAc(50mL)とに分配した。水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン(35mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。CHCl3:EtOH(15:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(520mg, 74%)を粉砕可能な泡状物として得た。
【０３８０】
【化１３０】
2008156362.tif 000132
【０３８１】
実施例27
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  1,3-ジブロモ-5-ベンジルオキシベンゼン
ベンジルアルコール(41.0g, 0.394モル)のTHF(1.0L)溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、攪拌しながら水素化ナトリウム(9.9g, 0.414モル, 95%ドライ)を少量ずつ加え、1時間攪
拌した。本溶液に、1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼン(100.0g, 0.394モル)を滴下した。一晩攪拌した後、反応混合物をH2O(600mL)とEtOAc(4×600mL)とに分配した。有機抽出物
を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。ヘキサンで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(101.3g, 75%)を黄色油
状物として得た。
【０３８２】
【化１３１】
2008156362.tif 000133
【０３８３】
(ii)  3,5-ジブロモフェノール
1,3-ジブロモ-5-ベンジルオキシベンゼン(10.0g, 29.2ミリモル; 上記工程(i)を参照)
とN,N-ジメチルアニリン(35.4g, 292ミリモル)をCH2Cl2(100mL)中に溶解して得た溶液に
、窒素雰囲気下にて室温で塩化アルミニウム(11.7g, 87.6ミリモル)を少量ずつ加えた。30分後、反応混合物を1N HCl(300mL)とEtOAc(5×150mL)に分配した。有機抽出物を合わせてNaHCO3飽和水溶液(150mL)とブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。Hex:EtOAc(9:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(6.1g, 82%)を白色固体として得た。
【０３８４】
【化１３２】
2008156362.tif 000134
【０３８５】
(iii)  1,3-ジブロモ-5-モノフルオロメトキシベンゼン
3,5-ジブロモフェノール(10.0g, 39.7ミリモル; 上記工程(ii)を参照)とCs2CO3(20.7g,
63.5ミリモル)をDMF(150mL)中に混合して得た−78℃の懸濁液を含んでいる、風袋計量済
みのシールされた350mLの丸底圧力フラスコに、セプタム(septum)を介してクロロフルオ
ロメタンを5分バブリングすることにより加えた。セプタムをテフロン（登録商標）スト
ッパーに置き換え、フラスコをシールし、室温に加温した。このときフラスコを計量して、9.0g(131ミリモル)のクロロフルオロメタンが含有されていることがわかった。本溶液を、70℃に設定された油浴中にて一晩加熱した。フラスコを室温に冷却し、圧力を慎重に解放し、内容物を水(100mL)で希釈した。水性層をEt2O(3×200mL)で抽出し、有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。ヘキサンで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(7.9g, 71%)を白色固体として得た。
【０３８６】
【化１３３】
2008156362.tif 000135
【０３８７】
(iv)  1-ブロモ-3-モノフルオロメトキシ-5-ビニルベンゼン
1,3-ジブロモ-5-モノフルオロメトキシベンゼン(8.5g, 29.9ミリモル; 上記工程(iii)
を参照)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(690mg, 0.599ミリモル)、及び2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(スパチュラ先端程度)をトルエン(100mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にてトリ(ブチル)ビニル錫(10.0g, 31.4ミリモル)
を滴下した。反応混合物を70℃で8時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1N NaOH(70ml)を加えた。1時間後、反応混合物をCH2Cl2(3×300mL)で抽出し、有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。ヘキサンで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(4.3g, 57%)を無色固体として得た。
【０３８８】
【化１３４】
2008156362.tif 000136
【０３８９】
(v)  Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)CH2OH
2-メチル-2-プロパノール(100mL)、H2O(100mL)、及びAD-mix-β(27.5g)を混合し、0℃
に冷却した。1-ブロモ-3-モノフルオロメトキシ-5-ビニルベンゼン(4.3g, 17.3ミリモル;
上記工程(iv)を参照)をすぐに加え、得られた不均一スラリーを、出発物質が存在しないことがTLCで確認されるまで、0℃で激しく攪拌した。亜硫酸ナトリウム飽和水溶液(200mL)を加えることによって0℃で反応をクエンチし、室温に加温し、60分攪拌した。反応混合物をEtOAc(3×150mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(4.9g, 100%)を無色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３９０】
【化１３５】
2008156362.tif 000137
【０３９１】
(vi)  Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)CH2OTBS
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)CH2OH(4.9g, 18.6ミリモル; 上記工程(v)を参照)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(453mg, 3.71ミリモル)、及びDIPEA(8.9g, 93.0ミリモル)を無水CH2Cl2(200mL)中に溶解して得た溶液に、塩化tert-ブチルジメチルシリルの1.0MCH2Cl2溶
液(22.3mL, 22.3ミリモル)を滴下した。反応混合物を室温で10時間攪拌した。反応混合物に、DIPEA(8.9g, 93.0ミリモル)と塩化2-メトキシエトキシメチル(13.9g, 111ミリモル)
を滴下した。16時間後、追加の塩化2-メトキシエトキシメチル(2.2g)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、層を分離した。水性層をCH2Cl2(3×200mL)で抽出し、有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。Hex:EtOAc(5:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(4.8g, 55%)を無色油状物として得た。
【０３９２】
【化１３６】
2008156362.tif 000138
【０３９３】
(vii)  Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)CH2OH
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)CH2OTBS(4.7g, 10.1ミリモル; 上記工程(vi)を参照)をTHF(100mL)中に溶解して得た溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの1.0M THF(13.1mL, 13.1ミリモル)溶液を室温で加え、反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物をH2O(100mL)とEtOAc(3×100mL)とに分配し、有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(3.3g, 92%)を無色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３９４】
【化１３７】
2008156362.tif 000139
【０３９５】
(viii)  Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)C(O)OH
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)CH2OH(2.1g, 6.0ミリモル; 上記工程(vii)を参照)をアセトン(40mL)中に溶解して得た溶液を、5%NaHCO3水溶液(15mL)に加えた。この不均一混合物を電磁式攪拌して0℃に冷却し、臭化カリウム(70mg, 0.60ミリモル)と2,2,6,6-テトラ
メチル-1-ピペリジニルオキシ, フリーラジカル(976mg, 5.8ミリモル)を加えた。次亜塩
素酸ナトリウム(5.25%, 15mL)を10分で滴下しつつ、混合物を激しく攪拌し、0℃に保持した。1時間後、追加の次亜塩素酸ナトリウム(10mL)とNaHCO3水溶液(20mL)を加え、攪拌を0℃でさらに4時間続けた。アセトンをロータリーエバポレーターにより除去した。水性層
を10%NaHCO3水溶液(30mL)で希釈し、Et2O(3×20mL)で洗浄した。水性層を10%クエン酸でpH3.5に酸性化し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。EtOAc抽出物を合わせてH2O(3×50mL)とブ
ライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(1.7g, 78%)を無色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工
程に使用した。
【０３９６】
【化１３８】
2008156362.tif 000140
【０３９７】
(ix)  Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)C(O)OH (1.0g, 2.72ミリモル; 上記工程(viii)を参照)をDMF(20mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃でHAze-Pab(Teoc)・HCl(1.6g, 3.5ミリモル)、PyBOP(1.6g, 3.0ミリモル)、及びDIPEA(880mg, 6.81ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物に対し、シリカゲルでのクロマトグラフィー処理を2回行って（初めはCHCl3:EtOH(15:1)で、2回目はEtOAc:EtOH(20:1)で溶離する）、サブタイトル化合物(1.2g, 62%)を粉砕可能な白色泡状物として得た。
【０３９８】
【化１３９】
2008156362.tif 000141
【０３９９】
(x)  Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(347mg, 0.478ミリモル; 上記工程(ix)を参照)と四臭化炭素(159mg, 0.478ミリモル)を2-プロパノール(10mL)中に混合して
得た混合物を1.5時間還流した。反応混合物を減圧にて濃縮し、次いでH2O(20mL)とEtOAc(3×30mL)とに分配した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。CHCl3:EtOH(15:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(59mg, 19%)を粉砕可能な白色泡状物として得た。
【０４００】
【化１４０】
2008156362.tif 000142
【０４０１】
(xi)  Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.073g, 0.11ミリモル; 上記工程(x)を参照)を5mLのTFA中に溶解し、氷浴で冷却しながら90分反応させた。TFAを蒸発除去し、残留物を、CH3CN:0.1M NH4OAc(30:70)を使用して分取RPLCによって精製した。適切なフラクションを蒸発除去し、水/アセトニトリルから凍結乾燥して、49mg(77%)のタイトル化合物をその酢酸塩として得た。
【０４０２】
【化１４１】
2008156362.tif 000143
【０４０３】
実施例28
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  1,3-ジブロモ-5-ジフルオロメトキシベンゼン
3,5-ジブロモフェノール(10.0g, 39.7ミリモル; 前記実施例27(ii)を参照)を2-プロパ
ノール(100mL)と30%KOH(80mL)中に溶解して得た−78℃の溶液を含んでいる、風袋計量済
みのシールされた350mLの丸底圧力フラスコに、セプタムを介してクロロジフルオロメタ
ンを15分バブリングすることにより加えた。セプタムをテフロン（登録商標）ストッパーに置き換え、フラスコをシールし、室温に加温した。このときフラスコを計量して、12.0g(138ミリモル)のクロロフルオロメタンが含有されていることがわかった。本溶液を、80℃に設定された油浴中にて一晩還流した。フラスコを室温に冷却し、圧力を慎重に解放し、内容物を水(200mL)で希釈した。水性層をCHCl3(2×150mL)で抽出し、有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。残留物をキューゲルロール(Kugelrohr)蒸留によって80℃、0.2mmHgにて精製して、サブタイトル化合物(9.6g, 80%)を透明液体として得た。
【０４０４】
【化１４２】
2008156362.tif 000144
【０４０５】
(ii)  1-ブロモ-3-ジフルオロメトキシ-5-ビニルベンゼン
1,3-ジブロモ-5-ジフルオロメトキシベンゼン(9.1g, 30.1ミリモル; 上記工程(i)を参
照)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(700mg, 0.60ミリモル)、及び2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(スパチュラ先端程度)をトルエン(125mL)中に溶
解して得た溶液に、窒素雰囲気下にてトリ(ブチル)ビニル錫(10.5g, 33.1ミリモル)を滴
下した。反応混合物を50℃で一晩攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1N NaOH(70ml)を
加えた。1時間後、反応混合物をCH2Cl2(3×300mL)で抽出し、有機相を合わせてNa2SO4で
乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。ヘキサンで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(5.1g, 68%)を無色油状物として得た。
【０４０６】
【化１４３】
2008156362.tif 000145
【０４０７】
(iii)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)CH2OH
2-メチル-2-プロパノール(150mL)、H2O(150mL)、及びAD-mix-β(27.8g)を混合し、0℃
に冷却した。1-ブロモ-3-ジフルオロメトキシ-5-ビニルベンゼン(4.6g, 18.6ミリモル; 
上記工程(ii)を参照)をすぐに加え、得られた不均一スラリーを、出発物質が存在しない
ことがTLCで確認されるまで、0℃で激しく攪拌後、室温に加温し、一晩撹拌した。亜硫酸ナトリウム飽和水溶液(300mL)を加えることによって0℃で反応をクエンチし、室温に加温し、60分攪拌した。反応混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(5.0g, 95%)を無色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４０８】
【化１４４】
2008156362.tif 000146
【０４０９】
(iv)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OTBS
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)CH2OH(4.9g, 17.3ミリモル; 上記工程(iii)を参照)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(420mg, 3.5ミリモル)、及びDIPEA(11.2g, 86.3ミリモル)を無
水CH2Cl2(250mL)中に溶解して得た溶液に、塩化tert-ブチルジメチルシリルの1.0M CH2Cl2溶液(20.7mL, 20.7ミリモル)を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合
物に、DIPEA(11.2g, 86.3ミリモル)と塩化2-メトキシエトキシメチル(12.9g, 104ミリモ
ル)を滴下した。3日後、追加の塩化2-メトキシエトキシメチル(2.2g)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水(250mL)で希釈し、層を分離した。水性層をCH2Cl2(2×250mL)で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。Hex:EtOAc(4:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(4.3g, 51%)を無色油状物として得た。
【０４１０】
【化１４５】
2008156362.tif 000147
【０４１１】
(v)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OH
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OTBS(3.3g, 6.9ミリモル; 上記工程(iv)を参照)をTHF(60mL)中に溶解して得た溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの1.0M THF溶液(9.0mL, 9.0ミリモル)を室温で加えた。反応混合物を45分攪拌し、水(150mL)とEtOAc(2×120mL)とに分配した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(2.5g, 98%)を黄色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４１２】
【化１４６】
2008156362.tif 000148
【０４１３】
(vi)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)OH
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OH(3.0g, 8.1ミリモル; 上記工程(v)を参照)をアセトン(60mL)中に溶解して得た溶液を、5%NaHCO3水溶液(25mL)に加えた。この不均一混合物を電磁式攪拌して0℃に冷却し、臭化カリウム(100mg, 0.81ミリモル)と2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ, フリーラジカル(1.3g, 8.5ミリモル)を加えた。次亜塩素酸ナトリウム(5.25%, 19mL)を10分で滴下しつつ、混合物を激しく攪拌し、0℃に保持した。1時間後、追加の次亜塩素酸ナトリウム(17mL)とNaHCO3水溶液(34mL)を加え、攪拌を0℃でさらに4時間続けた。アセトンをロータリーエバポレーターにより除去した。水性層を10%NaHCO3水溶液(30mL)で希釈し、Et2O(3×20mL)で洗浄した。水性層を10%クエン酸でpH3.5に酸性化し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。EtOAc抽出物を合わせてH2O(3×50mL)とブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、サブタイトル化合物(2.1g, 66%)を無色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４１４】
【化１４７】
2008156362.tif 000149
【０４１５】
(vii)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)OH (1.0g, 2.62ミリモル; 上記工程(vi)を参照)をDMF(50mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃でHAze-Pab(Teoc)・HCl(1.5g, 3.38ミリモル)、PyBOP(1.5g, 2.9ミリモル)、及びDIPEA(840mg, 6.50ミリモル)を加えた
。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物を、CHCl3:EtOH(15:1)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理して、サブタイトル化合物(1.1g, 59%)を粉砕可能な白色泡状物として得た。
【０４１６】
【化１４８】
2008156362.tif 000150
【０４１７】
(viii)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(369mg, 0.496ミリモル; 上記工程(vii)を参照)と四臭化炭素(165mg, 0.496ミリモル)を2-プロパノール(10mL)中に混合して得た混合物を12時間還流した。反応混合物を減圧にて濃縮し、次いでH2O(15mL)とEtOAc(5×20mL)とに分配した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。CHCl3:EtOH(15:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物(134mg, 41%)を粉砕可能な白色泡状物として得た。
【０４１８】
【化１４９】
2008156362.tif 000151
【０４１９】
(ix)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.081g, 0.124ミリモル; 上記工程(viii)を参照)を5mLのTFA中に溶解し、氷浴で冷却しながら80分反応させた。TFAを蒸発除
去し、残留物を、CH3CN:0.1M NH4OAc(30:70)を使用して分取RPLCによって精製した。適切なフラクションを蒸発除去し、水/アセトニトリルから凍結乾燥して、59mg(83%)のタイトル化合物をその酢酸塩として得た。
【０４２０】
【化１５０】
2008156362.tif 000152
【０４２１】
実施例29
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
(i)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(OMe)
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)OH (957mg, 2.48ミリモル; 前記実施例28(vi)を参照)をDMF(30mL)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃でHAze-Pab(OMe)・2HCl(1.1g, 3.2ミリモル)、PyBOP(1.4g, 2.7ミリモル)、及びDIPEA(804mg, 6.2ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物に対し、シリカゲルでのクロマトグラフィー処理を2回行って（初めはCHCl3:EtOH(9:1)で、2回目はEtOAc:EtOH(15:1)で溶離する）、サブタイトル化合物(1.1g, 72%)を粉砕可能な白色泡状物として得た。
【０４２２】
【化１５１】
2008156362.tif 000153
【０４２３】
(ii)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(OMe)(1.1g, 1.8ミリモル; 上記工程(i)
を参照)と四臭化炭素(583mg, 1.8ミリモル)を2-プロパノール(30mL)中に混合して得た混
合物を、2.5日間還流した。この時間中に、追加の四臭化炭素(間隔を置いて50mgずつ5回
、追加0.90ミリモル)を加えて、反応を完全に進行させた。反応混合物を減圧にて濃縮し
、H2O(50mL)とEtOAc(5×25mL)とに分配した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し
、減圧にて濃縮した。CHCl3:EtOH(15:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、タイトル化合物(460mg, 50%)を粉砕可能な白色泡状物として得た。
【０４２４】
【化１５２】
2008156362.tif 000154
【０４２５】
実施例30
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)
Boc-Aze-Pab(Z)(国際特許出願WO97/02284を参照, 92mg, 0.197ミリモル)を、HCl(g)を
飽和させた10mLのEtOAc中に溶解し、10分反応させた。溶媒を蒸発除去し、得られた残留
物を、Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(50mg, 0.188ミリモル; 前記実施例17(v)
を参照)、PyBOP(109mg, 0.209ミリモル)、そして最後に2mLのDMF中ジイソプロピルエチルアミン(96mg, 0.75ミリモル)と混合した。本混合物を2時間攪拌し、50mLの水中に注ぎ込
み、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物を、EtOAc:MeOH(9:1)を使用してシリカゲルにてフラッシュクロマトグ
ラフィー処理した。収率: 100mg(87%)。
【０４２６】
【化１５３】
2008156362.tif 000155
【０４２７】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
塩酸ヒドロキシルアミン(65mg, 0.94ミリモル)とトリエチルアミン(0.319g, 3.16ミリ
モル)を8mLのTHF中にて混合し、40℃で1時間超音波処理した。Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)(96mg, 0.156ミリモル; 上記工程(i)を参照)を8mLのさらなるTHF
と共に加えた。反応混合物を40℃で4.5日間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、粗生成物を、CH3CN:0.1M NH4OAc(40:60)を使用して分取RPLCによって精製した。収率30mg(38%)。純度: 
99%。
【０４２８】
【化１５４】
2008156362.tif 000156
【０４２９】
実施例31
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)
Boc-Aze-Pab(Z)(130mg, 0.279ミリモル)を、HCl(g)を飽和させた15mLのEtOAc中に溶解
し、10分反応させた。溶媒を蒸発除去し、得られた残留物を、3mLのDMF中Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH(63mg, 0.188ミリモル; 前記実施例21(v)を参照)、PyBOP(147mg, 0.279ミリモル)、そして最後にジイソプロピルエチルアミン(134mg, 1.03ミリモル)と混合した。本混合物を130分攪拌し、75mLの水中に注ぎ込み、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物を、EtOAc/MeOH=95/5を使用してシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー処理した。収率: 119mg(79%)。
【０４３０】
【化１５５】
2008156362.tif 000157
【０４３１】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
塩酸ヒドロキシルアミン(80mg, 1.16ミリモル)とトリエチルアミン(0.392g, 3.87ミリ
モル)を9mLのTHF中にて混合し、40℃で1時間超音波処理した。Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)(96mg, 0.156ミリモル; 上記工程(i)を参照)を9mLのさらなるTHF
と共に加えた。反応混合物を40℃で48時間、そして室温で3日間攪拌した。溶媒を蒸発除
去し、粗生成物を、CH3CN:0.1M NH4OAc(30:70)を使用して分取RPLCによって精製した。収率72mg(78%)。純度: 100%。
【０４３２】
【化１５６】
2008156362.tif 000158
【０４３３】
実施例32
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab
(i)  Boc-Pro-Pab(Teoc)
Boc-Pro-Pab(Z)(国際特許出願WO97/02284を参照, 15.0g, 0.0321モル)を150mLのエタノール中に溶解し、200mgの10%Pd/C(水分50%)を加えた。反応混合物を攪拌し、大気圧で2時間水素化し、ハイフロ(Hyflo)を通して濾過し、濃縮した。本生成物を、さらに精製することなく使用した。本生成物のうち10g(0.029モル)を取り出し、300mLのTHF中に溶解した。Teoc-p-ニトロフェニルカーボネート(10g, 0.035モル)を加えた。炭酸カリウム(5.2g, 0.038モル)を50mLの水中に溶解して得た溶液を3分で加え、得られた溶液を3日間攪拌し、濃縮し、残留物をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物を、塩化メチレン:アセトン(4:1)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにて処理した。収率: 9.8g(69%)。
【０４３４】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(Teoc)
Boc-Pro-Pab(Teoc)(107mg, 0.218ミリモル; 上記工程(i)を参照)をHCl(g)で飽和した10mLのEtOAc中に溶解し、10分反応させた。溶媒を蒸発除去し、残留物を、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(50mg, 0.198ミリモル; 前記実施例1(viii)を参照)のDMF(3mL)溶液、PyBOP(115mg, 0.218ミリモル)、そして最後にジイソプロピルエチルアミン(104mg, 0.80ミリモル)と混合した。反応混合物を2時間攪拌し、75mLの水中に注ぎ込み、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物を、EtOAc:MeOH(95:5)で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにて処理した。収率: 89mg(72%)。
【０４３５】
【化１５７】
2008156362.tif 000159
【０４３６】
(iii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(Teoc)(85mg, 0.136ミリモル; 上記工程(ii)を参照)を1mLの塩化メチレン中に溶解し、氷浴にて冷却した。TFA(4mL)を加え、反応混合物を90分攪拌した。TFAを蒸発除去し、残留物を水とアセトニトリルから凍結乾燥した。収率: 79mg(92%)。純度: 94%。
【０４３７】
【化１５８】
2008156362.tif 000160
【０４３８】
実施例33
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(OMe)
(i)  4-アジドメチル-N-メトキシ-ベンズアミジン
4-アジドメチルベンゾニトリル(17.3g, 0.109モル; Nishiyama et al., Chem. Lett. (1982) 1477)を500mLのトルエンと200mLの無水エタノール中に溶解した。本溶液を−10℃
に冷却し、HCl(g)を、飽和するまでバブリングした。反応混合物を冷蔵庫中に2日間保持
してから、大部分の溶媒を蒸発除去した。ジエチルエーテルを加え、デカントした。得られた生成物を、O-メチルヒドロキシルアミン(10.5g, 0.125モル)とトリエチルアミン(56mL)を200mLのメタノール中に溶解して得た溶液中に再び溶解した。本混合物を3日間放置してから、EtOAcを加えてメタノールを蒸発除去した。有機相を、水、希釈したHOAc、及び重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてさらなるEtOAcで全容量が500mLになるよう希釈した。25mLのサンプルから溶媒を蒸発除去して乾燥した。残留物の重量は932mgであった。全収率: 18.6g(83%)。
【０４３９】
(ii)  4-アミノメチル-N-メトキシ-ベンズアミジン
4-アジドメチル-N-メトキシ-ベンズアミジン(11.3g, 0.055モル; 上記工程(i)を参照)
を200mLのエタノール中に溶解して得た溶液に、200mgのPtO2を加えた。水素を一定の割合で4時間バブリングして本混合物を水素化し、引き続きセライトを通して濾過し、溶媒を
蒸発除去した。収率: 7.34g(74%)。
【０４４０】
(iii)  Boc-Pro-Pab(OMe)
Boc-Pro-OH(9.7g, 0.045モル)、4-アミノメチル-N-メトキシ-ベンズアミジン(7.34g, 0.041モル; 上記工程(ii)を参照)、及びジメチルアミノピリジン(7.8g, 0.064モル)を300mLのアセトニトリル中に混合して得た懸濁液に、EDC塩基(11.7mL, 0.068モル)を加えた。反応混合物を18時間攪拌し、濃縮し、水とEtOAcとに分配した。有機層を水と重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物に対し、EtOAcを使用してシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー処理を行った。収率: 9.73g(63%)。
【０４４１】
(iv)  H-Pro-Pab(OMe)×2HCl
Boc-Pro-Pab(OMe)(9.7g, 0.026モル; 上記工程(iii)を参照)を250mLのEtOAc中に溶解した。本溶液を氷冷し、HCl(g)を5分バブリングすることによって飽和させた。直ちに生成
物が沈殿し、125mLの無水エタノールを加えた。ほとんどの物質が固化するまで、本混合
物を超音波処理した。ジエチルエーテル(200mL)を加え、懸濁液を濾過した。固化してい
ない幾らかの塊りを、再び無水エタノールとジエチルエーテルで処理した。固体を乾燥した。収率: 7.57g(86%)。
【０４４２】
【化１５９】
2008156362.tif 000161
【０４４３】
(v)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(50mg, 0.198ミリモル; 前記実施例1(viii)を参照)、H-Pro-Pab(OMe)(76mg, 0.218ミリモル, 上記工程(iv)を参照)、及びPyBOP(115mg, 0.218ミリモル)を2mLのDMF中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(104mg, 0.80ミリモル)を加え、反応混合物を2.5時間攪拌した。反応混合物を50mLの水中に注ぎ込み、EtOAcで3回抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残留物に対し、EtOAc:MeOH(95:5)を使用してシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー処理を行った。収率: 37mg(36%)。純度: 98%。
【０４４４】
【化１６０】
2008156362.tif 000162
【０４４５】
実施例34
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-アミジノ)-5-ピリジニル)
【０４４６】
【化１６１】
2008156362.tif 000163
【０４４７】
(i)  6-シアノニコチン酸
ニコチン酸N-オキシド(51g, 0.37モル)を1.2リットルのDMF中に溶解して得た溶液に、NaCN(54g, 1.1モル)を加え、次いでトリエチルアミン(255mL, 1.83モル)とTMSCl(185mL)を加えた。反応混合物を110℃で10時間攪拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を100mLの2N HClに溶解し、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて濃縮し、水から再結晶して12g(22%)の生成物を得た。
【０４４８】
(ii)  5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
6-シアノニコチン酸(12g, 0.081モル; 上記工程(i)を参照)をTHF中に溶解して得た溶液に、0℃にてEt3N(12.4mL, 0.0892モル)を加え、次いでクロロギ酸エチル(8.53mL, 0.0892モル)を加えた。反応混合物を15分攪拌し、NaBH4(6.14g, 0.162モル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して4g(20%)のアルコールを得た。
【０４４９】
(iii)  5-(アジドメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(4g, 0.03モル; 上記工程(ii)を参照)を25mLの塩化メチレン中に溶解し、氷浴にて冷却した。塩化メシル(2.32mL, 0.0300モルを、次いでトリエチルアミン(4.6mL, 0.033モル)を滴下した。反応混合物を攪拌し、最終処理を施した後に、20mLのDMF中にて粗製メシラートをNaN3(7.35g, 0.113モル)で処理した。反応混合物を40℃で2時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して3.95g(83%)の粗製アジドを得た。
【０４５０】
(iv)  5-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
5-(アジドメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(3.95g, 0.024モル; 上記工程(iii)を参
照)を30mLのTHFと10mLの水に溶解して得た溶液にトリフェニルホスフィン(7.8g, 0.0298
モル)を加え、本混合物を24時間攪拌した。トリエチルアミン(3.8mL, 0.027モル)を加え
、次いでBoc無水物(5.4g, 0.025モル)を加えて2時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エ
チルとに分配した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して2.1g(36%)のサブタイトル化合物を得た。
【０４５１】
【化１６２】
2008156362.tif 000164
【０４５２】
(v)  5-(アミノメチル)ピリジン-2-カルボニトリル×2HCl
5-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(0.200g, 0.86
ミリモル; 上記工程(iv)を参照)を、HCl(g)で飽和した10mLのEtOAc中に溶解し、30分攪拌した。溶媒を蒸発除去して、0.175g(99%)のサブタイトル化合物をその二塩酸塩として得
た。
【０４５３】
【化１６３】
2008156362.tif 000165
【０４５４】
(vi)  Boc-Aze-NH-CH2-5-Py(2-CN)
5-(アミノメチル)ピリジン-2-カルボニトリル×2HCl(0.175g, 0.85ミリモル; 上記工程(v)を参照)、Boc-Aze-OH(0.201g, 1.00ミリモル)、及びTBTU(0.321g, 1.00ミリモル)を5mLのDMF中に溶解して得た溶液に、ジメチルアミノピリジン(0.367g, 3.00ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、水中に注ぎ込み、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物が結晶化し始めた。この結晶をそのまま次の工程に使用した。収率: 0.23g(73%)。
【０４５５】
【化１６４】
2008156362.tif 000166
【０４５６】
(vii)  H-Aze-NH-CH2-5-Py(2-CN)×2HCl
Boc-Aze-NH-CH2-5-Py(2-CN)(0.23g, 0.73ミリモル; 上記工程(vi)を参照)を、HCl(g)で飽和した10mLのEtOAc中に溶解し、30分攪拌した。溶媒を蒸発除去して、0.21g(100%)のサブタイトル化合物をその二塩酸塩として得た。
【０４５７】
【化１６５】
2008156362.tif 000167
【０４５８】
(viii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-NH-CH2-5-Py(2-CN)
H-Aze-NH-CH2-5-Py(2-CN)×2HCl(0.206g, 0.713ミリモル; 上記工程(vii)を参照)と、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)-C(O)OH(0.180g, 0.713ミリモル; 前記実施例1(viii)を参照)と、PyBOP(0.408g, 0.784ミリモル)のDMF(5mL)溶液との混合物に、ジメチルアミノピリジン(0.367g, 3.00ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、引き続き水中に注ぎ込み、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物に対し、EtOAcを使用してシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー処理を行って、高純度の生成物を得た。収率: 0.197g(61%)。
【０４５９】
【化１６６】
2008156362.tif 000168
【０４６０】
(ix)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-アミジノ)-5-ピリジニル)×HOAc
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-NH-CH2-5-Py(2-CN)(0.200g, 0.444ミリモル; 上記工程(viii)を参照)、酢酸アンモニウム(1.00g, 0.0130モル)、及びN-アセチルシステイン(2.00g, 0.0122モル)を10mLのメタノール中に溶解して得た溶液を50℃で2日間加熱した。CH3CN:0.1M NH4OAc(30:79)を使用して分取RPLC処理し、適切なフラクションを再びCH3CN:0.1M NH4OAc(5:95〜40:60)を使用して処理し、水とアセトニトリルから凍結乾燥した後に、60mg(26%)のタイトル化合物をその酢酸塩として得た。純度: 100%。
【０４６１】
【化１６７】
2008156362.tif 000169
【０４６２】
実施例35
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-メトキシアミジノ)-5-ピリジニル)
【０４６３】
【化１６８】
2008156362.tif 000170
【０４６４】
(i)  Boc-NH-CH2-[(2-(アミノ(ヒドロキシルイミノ)メチル))-5-ピリジニル]
5-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(1.00g, 4.29ミリモル; 前記実施例34(iv)を参照)を10mLのエタノール中に溶解し、塩酸ヒドロキシルア
ミン(0.894g, 0.0129モル)とトリエチルアミン(1.30g, 0.0129モル)を加えた。反応混合
物を室温で6日間攪拌した。反応混合物を、水と塩化メチレンとに分配した。水性層を塩
化メチレンで抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。収率: 0.96g(84%)。
【０４６５】
【化１６９】
2008156362.tif 000171
【０４６６】
(ii)  Boc-Aze-NH-CH2-(2-(アミジノ)-5-ピリジニル)×HOAc
本反応は、"Judkins et al, Synth. Comm. (1998) 4351"に記載の方法に従って行った
。Boc-NH-CH2-[(2-(アミノ(ヒドロキシルイミノ)メチル))-5-ピリジニル](0.910g, 3.42
ミリモル; 上記工程(i)を参照)、無水酢酸(0.35mL, 3.7ミリモル)、及び0.35gの10%Pd/C(水分50%)を100mLの酢酸中に混合して得た懸濁液を、5気圧の圧力にて5時間水素化した。
反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を水とアセトニトリルから凍結乾燥して、0.97g(92%)のサブタイトル化合物を得た。
【０４６７】
【化１７０】
2008156362.tif 000172
【０４６８】
(iii)  Boc-NH-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)
Boc-NH-CH2-(2-(アミジノ)-5-ピリジニル)×HOAc(0.96g, 3.1ミリモル; 上記工程(ii)
を参照)を75mLのTHF中に混合して得た懸濁液に、炭酸カリウム(1.07g, 7.7ミリモル)とTeoc-p-ニトロフェニルカーボネート(1.14g, 4.02ミリモル)を15mLの水中に溶解して得た溶液を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。過剰のグリシンと炭酸カリウムを加え、反応を2時間継続した。THFを蒸発除去し、残留物をEtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４６９】
【化１７１】
2008156362.tif 000173
【０４７０】
(iv)  H2N-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)×2HCl
Boc-NH-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)((0.23g, 0.58ミリモル; 上記工程(iii)を参照)を、HCl(g)で飽和した25mLのEtOAc中に溶解し、30分攪拌した。溶媒を蒸発除去し、得られた生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.21g(98%)。
【０４７１】
【化１７２】
2008156362.tif 000174
【０４７２】
(v)  Boc-Aze-NH-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)
H2N-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)×2HCl(0.21g, 0.57ミリモル; 上記工程(iv)を参照)、Boc-Aze-OH(0.127g, 0.631ミリモル)、及びTBTU(233mg, 0.726ミリモル)を5mLのDMF中に溶解して得た溶液に、ジメチルアミノピリジン(269mg, 2.20ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、100mLの水中に注ぎ込み、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて重炭酸ナトリウム水溶液と水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物に対し、EtOAcを使用してシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー処理を行って、170mg(56%)の所望生成物を得た。
【０４７３】
【化１７３】
2008156362.tif 000175
【０４７４】
(vi)  H-Aze-NH-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニ
ル)×2HCl
Boc-Aze-NH-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)(170mg, 0.356ミリモル; 上記工程(v)を参照)を、HCl(g)で飽和した25mLのEtOAc中に溶解し、30分攪拌した。溶媒を蒸発除去し、得られた生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 160mg(100%)。
【０４７５】
【化１７４】
2008156362.tif 000176
【０４７６】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリル
エチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)
H-Aze-NH-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)×2HCl(160mg, 0.462ミリモル; 上記工程(vi)を参照)、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(131mg, 0.462ミリモル; 前記実施例1(viii)を参照)、及びPyBOP(263mg, 0.505ミリモル)を5mLのDMF中に溶解して得た溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL, 1.71ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、100mLの水中に注ぎ込み、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて重炭酸ナトリウム水溶液と水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物に対し、EtOAc:MeOH(95:5)を使用してシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理を行って、148mg(52%)の所望生成物を得た。
【０４７７】
(viii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-(2-(メトキシアミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-(2-(メトキシアミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)(148mg, 0.242ミリモル; 上記工程(vii)を参照)とO-メチルヒドロキシルアミン(202mg, 2.42ミリモル)を10mLのアセトニトリル中に混合して得た懸濁液を70℃で3時間加熱した。反応混合物を水とEtOAcとに分配した。水性層をEtOAcで2回抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗製物質に対し、EtOAc:MeOH(95:5)を使用してシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー処理を行って、44mg(28%)の高純度物質を得た。
【０４７８】
【化１７５】
2008156362.tif 000177
【０４７９】
(ix)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-(メトキシ-アミジノ)-5-ピ
リジニル)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-(2-(メトキシアミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)(44mg, 0.069ミリモル; 上記工程(viii)を参照)を2mLのTFA中に溶解し、1時間反応させた。TFAを蒸発除去し、残留物をEtOAcと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水性層をEtOAcで抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。収率: 30mg(88%)。純度: >95%。
【０４８０】
【化１７６】
2008156362.tif 000178
【０４８１】
実施例36
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-アミジノ)-2-ピリミジニル)
【０４８２】
【化１７７】
2008156362.tif 000179
【０４８３】
(i)  2-アミノ-2-イミノエチルカルバメート・AcOH
N-Boc-アミノアセトニトリル(40.2g, 257.4ミリモル)とN-アセチルシステイン(42.0g, 257.4ミリモル)を60℃にてメタノール(300mL)中に溶解し、アンモニアを18時間通した。
溶媒を減圧にて蒸発除去した。イオン交換クロマトグラフィー(アンバーライトIRA-400(AcOH))処理とアセトンからの再結晶により、28.4g(53%)のサブタイトル化合物を白色固体として得た。
【０４８４】
【化１７８】
2008156362.tif 000180
【０４８５】
(ii)  1,3-ビス(ジメチルアミノ)-2-シアノトリメチニウムパークロレート
塩化(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム(50.0g, 390.1ミリモル)のクロロホルム(175mL)溶液に、3-ジメチルアミノアクリロニトリル(25.0g, 260.0ミリモル)のクロロホルム(75mL)溶液を0℃にて滴下した。反応混合物を0℃でさらに2時間攪拌し、一晩放置して室温に加温し、次いで8時間加熱還流した。溶媒を減圧にて除去した。得られた残留物を、過塩素酸ナトリウム(110g, 0.898ミリモル)を水(150mL)とエタノール(300mL)中に混合して得た混合物に加えた。反応混合物を15分加熱還流し、冷却し、冷蔵庫中にて一晩放置した。沈殿物を採集し、エタノールから再結晶して、23.8g(52%)のサブタイトル化合物を無色針状物として得た。
【０４８６】
【化１７９】
2008156362.tif 000181
【０４８７】
(iii)  Boc-NH-CH2-(5-シアノ)-2-ピリミジン
t-ブチル2-アミノ-2-イミノエチルカルバメート・AcOH(5.0g, 23.8ミリモル; 上記工程(i)を参照)と1,3-ビス(ジメチルアミノ)-2-シアノトリメチニウムパークロレート(6.0g, 23.8ミリモル; 上記工程(ii)を参照)をピリジン(300mL)中に混合して得た混合物を、窒素雰囲気下にて70〜75℃で16時間攪拌し、次いで6時間加熱還流した。反応混合物を室温に
冷却し、溶媒を減圧にて除去した。残留物を酢酸エチルとクロロホルム(1:1)の高温混合
物で抽出し、少量のシリカのパッドを通して濾過し、濃縮して粗生成物を得た。クロロホルムで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、4.0g(71%)のタイ
トル化合物を無色油状物として得た。この油状物は、放置すると固化した。
【０４８８】
【化１８０】
2008156362.tif 000182
【０４８９】
(iv)  Boc-Aze-NH-CH2-((5-シアノ)-2-ピリミジニル
Boc-NH-CH2-(5-シアノ)-2-ピリミジン(1.14g, 4.87ミリモル; 上記工程(iii)を参照)を、HCl(g)で飽和した50mLのEtOAc中に溶解し、1時間反応させ、濃縮した。残留物を20mLのDMF中に溶解し、氷浴にて冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(3.5mL, 0.020モル)、Boc-Aze-OH(1.08g, 5.37ミリモル)、及びHATU(2.80g, 5.38ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発除去し、CH3CN:0.1M NH4OAc(40:60)を使用して分取RPLCによって生成物を精製した。アセトニトリルを蒸発除去し、水性層をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。収率: 1.12g(72%)。
【０４９０】
【化１８１】
2008156362.tif 000183
【０４９１】
(v)  Boc-Aze-NH-CH2-((5-アミジノ)-2-ピリミジニル)×HOAc
Boc-Aze-NH-CH2-((5-シアノ)-2-ピリミジニル(0.83g, 2.6ミリモル; 上記工程(iv)を参照)、N-アセチルシステイン(0.43g, 2.6ミリモル)、及び酢酸アンモニウム(0.60g, 7.8ミリモル)を10mLのメタノール中に溶解して得た溶液を、窒素雰囲気下にて60℃で2日間加熱した。溶媒を蒸発除去し、粗製物質を、CH3CN:0.1M NH4OAc(5:95〜100:0)の勾配を使用して分取RPLCによって精製した。適切なフラクションを凍結乾燥して、1.0g(93%)の所望物
質を得た。
【０４９２】
【化１８２】
2008156362.tif 000184
【０４９３】
(vi)  Boc-Aze-NH-CH2-[(5-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル))-2-ピリ
ミジニル]
Boc-Aze-NH-CH2-((5-アミジノ)-2-ピリミジニル)×HOAc(0.95g, 2.41ミリモル; 上記工程(v)を参照)を50mLのTHF中に混合して得た懸濁液に、Teoc-p-ニトロフェニルカーボネート(0.85g, 3.0ミリモル)と炭酸カリウム(1.0g, 7.2ミリモル)を10mLの水中に溶解して得
た溶液を加えた。反応混合物を24時間攪拌し、濃縮し、水と塩化メチレンとに分配した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去し
た。粗生成物を、ヘプタン:EtOAc(1:1)を使用してシリカゲルにてフラッシュクロマトグ
ラフィー処理した。収率: 1.04g(90%)。
【０４９４】
【化１８３】
2008156362.tif 000185
【０４９５】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-[(5-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル))-2-ピリミジニル]
Boc-Aze-NH-CH2-[(5-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル))-2-ピリミジニ
ル](0.209g, 0.437ミリモル; 上記工程(vi)を、HCl(g)で飽和した25mLのEtOAc中に溶解し、15分反応させた。溶媒を蒸発除去し、残留物を4mLのDMF中に溶解した。Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.100g, 0.396ミリモル; 前記実施例1(viii)を参照)、PyBOP(0.231g, 0.444ミリモル)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.208g, 1.61ミリモル)を加え、反応混合物を80分攪拌した。反応混合物を100mLの水中に注ぎ込み、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物を、CH3CN:0.1M NH4OAc(1:1)を使用して分取RPLCによって精製した。収率: 63mg(26%)。
【０４９６】
【化１８４】
2008156362.tif 000186
【０４９７】
(viii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-アミジノ)-2-ピリミジニ
ル)×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-[(5-(アミノ(トリメチルシリルエチル
イミノ)メチル))-2-ピリミジニル](21mg, 0.034ミリモル; 上記工程(vii)を参照)を0.5mLの塩化メチレン中に溶解し、氷浴にて冷却した。TFA(2mL)を加え、反応混合物を60分攪拌
し、濃縮した。生成物を水とアセトニトリルから凍結乾燥した。収率: 20mg(100%)。純度: 100%。
【０４９８】
【化１８５】
2008156362.tif 000187
【０４９９】
実施例37
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-メトキシアミジノ)-2-ピリミジニ
ル)
【０５００】
【化１８６】
2008156362.tif 000188
【０５０１】
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-[(5-(メトキシアミノ-(トリメチ
ルシリルエチルイミノ)メチル))-2-ピリミジニル]
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-[(5-(アミノ(トリメチルシリルエチル
イミノ)メチル))-2-ピリミジニル](40mg, 0.065ミリモル; 上記実施例36(vii)を参照)とO-メチルヒドロキシルアミン(33mg, 0.40ミリモル)を3mLのアセトニトリル中に混合して得た懸濁液を70℃で3時間加熱した。反応混合物を水とEtOAcとに分配した。水性層をEtOAcで2回抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。収率: 33mg(79%)。
【０５０２】
【化１８７】
2008156362.tif 000189
【０５０３】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-(メトキシアミジノ)-2-ピリミジニル)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-[(5-(メトキシアミノ-(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル))-2-ピリミジニル](33mg, 0.052ミリモル; 上記工程(i)を参照)
を0.5mLの塩化メチレン中に溶解し、氷浴にて冷却した。TFA(2mL)を加え、反応混合物を2時間攪拌し、濃縮した。生成物を水とアセトニトリルから凍結乾燥した。収率: 31mg(81%)。純度: 100%。
【０５０４】
【化１８８】
2008156362.tif 000190
【０５０５】
実施例38
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(3-F)
【０５０６】
【化１８９】
2008156362.tif 000191
【０５０７】
(i)  2-フルオロ-4-ビニルベンゾニトリル
4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(4.92g, 0.0246モル)、ビニルトリブチル錫(0.78g, 0.246モル)、及びテトラキストリフェニルホスフィン(0.67g, 0.58ミリモル)を250mLのトルエン中に溶解して得た溶液を、窒素雰囲気下にて一晩還流した。溶媒を蒸発除去し、残留物に対し、ヘプタン:CH2Cl2(1:1)〜高純度CH2Cl2を使用してシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理を行った。無色の油状物が得られ、放置すると結晶化した。収率: 3.0g(82%)。
【０５０８】
【化１９０】
2008156362.tif 000192
【０５０９】
(ii)  2-フルオロ-4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル
2-フルオロ-4-ビニルベンゾニトリル(1.3g, 8.8ミリモル; 上記工程(i)を参照)を40mL
のCH2Cl2と5mLのメタノール中に溶解して得た溶液を−78℃に冷却し、この溶液にオゾン(50リットル/時, 29g/m3)を30分バブリングした。引き続きアルゴンをバブリングして、過剰のオゾンを除去した。ホウ水素化ナトリウム(0.67g, 0.018モル)を加え、冷却浴を取り除いた。反応混合物を攪拌し、1時間反応させた。溶媒を蒸発除去し、2M HClを加えた。反応混合物をジエチルエーテルで2回抽出し、エーテルフラクションを合わせてNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗生成物は結晶化した。収率: 1.1g(81%)。
【０５１０】
【化１９１】
2008156362.tif 000193
【０５１１】
(iii)  メタンスルホン酸4-シアノ-3-フルオロベンジル
2-フルオロ-4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル(1.3g, 8.6ミリモル; 上記工程(ii)を
参照)を50mLのCH2Cl2中に溶解し、氷浴にて冷却した。トリエチルアミン(0.87g, 8.6ミリモル)と塩化メタンスルホニル(0.99g, 8.7ミリモル)を加えた。1.5時間攪拌した後、反応混合物を1M HClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。無色油状物の収率: 1.8g(92%)。
【０５１２】
【化１９２】
2008156362.tif 000194
【０５１３】
(iv)  4-アジドメチル-2-フルオロベンゾニトリル
メタンスルホン酸4-シアノ-3-フルオロベンジル(1.8g, 7.9ミリモル; 上記工程(iii)を参照)の溶液を氷冷し、これにアジ化ナトリウム(0.80g, 0.012モル)を加えた。反応混合
物を一晩攪拌し、200mLの水中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで3回抽出した。エーテル相を合わせて水で4回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。粗製の無色油状物を
、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 1.2g(87%)。
【０５１４】
【化１９３】
2008156362.tif 000195
【０５１５】
(v)  4-アミノメチル-2-フルオロベンゾニトリル
塩化第一スズ二水和物(0.45g, 2.4ミリモル)を20mLのアセトニトリル中に混合して得た懸濁液に、攪拌しながらチオフェノール(1.07g, 9.7ミリモル)とトリエチルアミン(0.726g, 7.17ミリモル)を加えた。次いで、4-アジドメチル-2-フルオロベンゾニトリル(0.279g, 1.58ミリモル; 上記工程(iv)を参照)を数ミリリットルのアセトニトリル中に溶解して得た溶液を加えた。1.5時間後、アジドが消費され、溶媒を蒸発除去した。残留物を塩化メチレン中に溶解し、2M NaOHで3回洗浄した。有機相を1M HClで2回抽出した。酸性の水性相を合わせて塩化メチレンで洗浄し、2M NaOHでアルカリ性にし、塩化メチレンで3回抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して、0.172g(72%)の所望のサブタイトル化合物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０５１６】
【化１９４】
2008156362.tif 000196
【０５１７】
(vi)  Boc-Aze-NHCH2-Ph(3-F, 4-CN)
Boc-Aze-OH(0.194g, 0.96ミリモル)を5mLのDMF中に溶解して得た溶液を氷冷し、これにTBTU(0.50g, 9.6ミリモル)を加えた。30分後、4-アミノメチル-2-フルオロベンゾニトリ
ル(0.17g, 0.81ミリモル; 上記工程(v)を参照)とジイソプロピルエチルアミン(0.326g, 2.53ミリモル)を7mLのDMF中に溶解して得た別の溶液を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発除去し、CH3CN:0.1M NH4OAc(50:50)を使用して分取RPLCによって精製した。凍結乾燥により、0.237g(74%)の所望のサブタイトル化合物を得た。
【０５１８】
【化１９５】
2008156362.tif 000197
【０５１９】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NHCH2-Ph(3-F, 4-CN)
Boc-Aze-NHCH2-Ph(3-F, 4-CN)(0.118g, 0.354ミリモル; 上記工程(vi)を参照)を、HCl(g)で飽和した30mLのEtOAc中に溶解した。反応混合物を20分攪拌し、溶媒を蒸発除去した
。得られた二塩酸塩とHATU(0.152g, 0.400ミリモル)を5mLのDMF中に溶解した。本溶液を
、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.101g, 0.400ミリモル; 前記実施例1(viii)を参照)5mLのDMF中に溶解して得た氷冷溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した
。溶媒を蒸発除去し、生成物を、CH3CN:0.1M NH4OAc(50:50)を使用して分取RPLCによって精製した。凍結乾燥により、0.130g(77%)の所望のサブタイトル化合物を得た。
【０５２０】
【化１９６】
2008156362.tif 000198
【０５２１】
(viii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(3-F)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NHCH2-Ph(3-F, 4-CN)(0.130g, 0.278ミリモル;
上記工程(vii)を参照)を、HCl(g)で飽和した80mLのエタノール中に溶解した。本混合物
を室温で一晩反応させた。溶媒を蒸発除去し、残留物を、NH3(g)で飽和した100mLのエタ
ノール中に溶解した。反応を、室温で２日間徐々に進行させた。温度を50℃に上げ、反応をさらに3日間続けた。出発物質が消費されてから、溶媒を蒸発除去した。生成物を分取RPLCによって精製し、凍結乾燥して、17mg(13%)のタイトル化合物をそのHOAc塩として得た。
【０５２２】
【化１９７】
2008156362.tif 000199
【０５２３】
実施例39
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)
【０５２４】
【化１９８】
2008156362.tif 000200
【０５２５】
(i)  2,6-ジフルオロ-4[(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メチル]ベンゾニトリル
(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メタン(7.26g, 0.0584モル)をアルゴン雰囲気下に
て100mLの乾燥THF中に溶解し、−78℃に冷却した。ブチルリチウムのヘキサン溶液(16mL,
1.6M, 0.0256モル)を攪拌しながら滴下した。反応混合物を15分攪拌した。この間に、3,4,5-トリフルオロベンゾニトリル(4.0g, 0.025ミリモル)を100mLの乾燥THF中に溶解して得た溶液を、アルゴン雰囲気下にて−78℃に冷却しておき、前者の溶液を後者の溶液に、カニューレを介して35分で加えた。30分後、冷却浴を取り除き、反応混合物の温度が室温に達したときに、400mLの水中に注ぎ込んだ。THFを蒸発除去し、残部の水性層をジエチルエーテルで3回抽出した。エーテル相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。収率: 2.0g(30%)。
【０５２６】
【化１９９】
2008156362.tif 000201
【０５２７】
(ii)  2,6-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル
2,6-ジフルオロ-4[(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メチル]ベンゾニトリル(2.17g, 8.32ミリモル; 上記工程(i)を参照)を90mLのTHF中に溶解し、3.5mLの濃塩酸を加えた。反応混合物を室温で3日間放置してから、450mLの水中に注ぎ込んだ。EtOAcで3回抽出し、有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で2回及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸
発除去した。収率: 1.36g(98%)。ホルミル基の位置は13C-NMRによって確認した。162.7ppmにおけるフッ化炭素からのシグナルは、フッ素原子からのipsoカップリングとmetaカップリングに対応する、それぞれ260Hzと6.3Hzのオーダーの2つのカップリング定数を有する予測されるカップリング・パターンを示した。
【０５２８】
【化２００】
2008156362.tif 000202
【０５２９】
(iii)  2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル
2,6-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル(1.36g, 8.13ミリモル; 上記工程(ii)を参
照)を25mLのメタノール中に溶解し、氷浴にて冷却した。ホウ水素化ナトリウム(0.307g, 8.12ミリモル)を攪拌しながら少量ずつ加え、反応混合物を65分放置した。溶媒を蒸発除
去し、残留物を、ジエチルエーテルと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。エーテル層をさらなる重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物はすぐに結晶化し、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 1.24g(90%)。
【０５３０】
【化２０１】
2008156362.tif 000203
【０５３１】
(iv)  メタンスルホン酸4-シアノ-2,6-ジフルオロベンジル
2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル(1.24g, 7.32ミリモル; 上記工程(iii)を参照)と塩化メタンスルホニル(0.93g, 8.1ミリモル)を60mLの塩化メチレン中に溶
解して得た溶液を氷冷し、これにトリエチルアミン(0.81g, 8.1ミリモル)を攪拌しながら加えた。3時間後、0℃において反応混合物を1M HClで2回及び水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。本生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 1.61g(89%)。
【０５３２】
【化２０２】
2008156362.tif 000204
【０５３３】
(v)  4-アジドメチル-2,6-ジフルオロベンゾニトリル
メタンスルホン酸4-シアノ-2,6-ジフルオロベンジル(1.61g, 6.51ミリモル; 上記工程(iv)を参照)とアジ化ナトリウム(0.72g, 0.0111モル)を10mLの水と20mLのDMF中に混合して得た混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を200mLの水中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで3回抽出した。エーテル相を合わせて水で5回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。NMR用に少量のサンプルを取って溶媒を蒸発させたところ、生成物が結晶化した。残部から慎重に溶媒を蒸発させたが、完全に乾燥させるまでは行わなかった。収率(理論上は1.26g)は、NMRとHPLC分析に基づくとほとんど定量的であると思われた。
【０５３４】
【化２０３】
2008156362.tif 000205
【０５３５】
(vi)  4-アミノメチル-2,6-ジフルオロベンゾニトリル
この反応は、"J. Chem. Res. (M)(1992)3128"に記載の手順に従って行った。520mgの10%Pd/C(水分50%)を20mLの水中に混合して得た懸濁液に、ホウ水素化ナトリウム(0.834g, 0.0221モル)の水(20mL)溶液を加えた。幾らかのガスが発生した。4-アジドメチル-2,6-ジ
フルオロベンゾニトリル(1.26g, 6.49ミリモル; 上記工程(v)を参照)を50mLのTHF中に溶
解し、これを上記の水性混合物(氷浴にて冷却)に15分で加えた。反応混合物を4時間攪拌
してから、20mLの2M HClを加え、反応混合物をセライトを通して濾過した。セライトを水ですすぎ洗いし、水性相を合わせてEtOAcで洗浄し、次いで2M NaOHでアルカリ性にした。塩化メチレンで3回抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発
除去した。収率: 0.87g(80%)。
【０５３６】
【化２０４】
2008156362.tif 000206
【０５３７】
(vii)  2,6-ジフルオロ-4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル
4-アミノメチル-2,6-ジフルオロベンゾニトリル(0.876g, 5.21ミリモル; 上記工程(vi)を参照)を50mLのTHF中に溶解して得た溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.14g, 5.22ミリモル)を10mLのTHF中に溶解して得た溶液を加えた。反応混合物を3.5時間攪拌した。THFを蒸発除去し、残留物を水とEtOAcとに分配した。有機層を0.5M HCl及び水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 1.38g(99%)。
【０５３８】
【化２０５】
2008156362.tif 000207
【０５３９】
(viii)  Boc-Pab(2,6-ジF)(OH)
2,6-ジフルオロ-4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル(1.38g, 5.16ミリモル; 上記工程(vii)を参照)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.08g, 0.0155モル)、及び
トリエチルアミン(1.57g, 0.0155モル)を20mLのエタノール中に混合して得た混合物を室
温で36時間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物を水と塩化メチレンに分配した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 1.43g(92%)。
【０５４０】
【化２０６】
2008156362.tif 000208
【０５４１】
(ix)  Boc-Pab(2,6-ジF)×HOAc
この反応は、"Judkins et al., Synth. Comm. (1998) 4351"に記載の手順に従って行った。Boc-Pab(2,6-ジF)(OH)(1.32g, 4.37ミリモル; 上記工程(viii)を参照)、無水酢酸(0.477g, 4.68ミリモル)、及び442mgの10%Pd/C(水分50%)を100mLの酢酸中に混合して得た混合物を、5気圧で3.5時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、エタノールですすぎ洗いし、溶媒を蒸発除去した。残留物を、アセトニトリル、水、および数滴のエタノールから凍結乾燥した。得られたサブタイトル生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 1.49g(99%)。
【０５４２】
【化２０７】
2008156362.tif 000209
【０５４３】
(x)  Boc-Pab(2,6-ジF)(Teoc)
Boc-Pab(2,6-ジF)×HOAc(1.56g, 5.49ミリモル; 上記工程(ix)を参照)を100mLのTHFと1mLの水に溶解して得た溶液に、2-(トリメチルシリル)エチルp-ニトロフェニルカーボネート(1.67g, 5.89ミリモル)を加えた。炭酸カリウム(1.57g, 0.0114モル)を20mLの水中に溶解して得た溶液を5分で滴下した。反応混合物を一晩攪拌した。THFを蒸発除去し、残留物を水と塩化メチレンに分配した。水性層を塩化メチレンで抽出し、有機相を合わせて重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。ヘプタン/EtOAc=2/1を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、1.71g(73%)の高
純度化合物が得られた。
【０５４４】
【化２０８】
2008156362.tif 000210
【０５４５】
(xi)  Boc-Aze-Pab(2,6-ジF)(Teoc)
Boc-Pab(2,6-ジF)(Teoc)(1.009g, 2.35ミリモル; 上記工程(x)を参照)を、HCl(g)で飽
和した50mLのEtOAc中に溶解した。本混合物を10分放置し、溶媒を蒸発除去し、18mLのDMF中に溶解し、氷浴にて冷却した。Boc-Aze-OH(0.450g, 2.24ミリモル)、PyBOP(1.24g, 2.35ミリモル)、そして最後にジイソプロピルエチルアミン(1.158g, 8.96ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、350mLの水中に注ぎ込み、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。ヘプタン:EtOAc(1:3)を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、1.097g(96%)の所望化合物を得た。
【０５４６】
【化２０９】
2008156362.tif 000211
【０５４７】
(xii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(Teoc)
Boc-Aze-Pab(2,6-ジF)(Teoc)(0.256g, 0.500ミリモル; 上記工程(xi)を参照)を、HCl(g
)で飽和した20mLのEtOAc中に溶解した。本混合物を10分放置し、溶媒を蒸発除去し、5mL
のDMF中に溶解した。Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.120g, 0.475ミリモル; 前記実施例1(viii)を参照)、PyBOP(0.263g, 0.498ミリモル)、そして最後にジイソプロピルエチルアミン(0.245g, 1.89ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、350mLの水中に注ぎ込み、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。EtOAcを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに
より、0.184g(60%)の所望のサブタイトル化合物を得た。
【０５４８】
【化２１０】
2008156362.tif 000212
【０５４９】
(xiii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(Teoc)(81mg, 0.127ミリモル; 上記工程(xii)を参照)を0.5mLの塩化メチレン中に溶解し、氷浴にて冷却した。TFA(3mL)を
加え、反応混合物を75分放置した。TFAを蒸発除去し、残留物を水とアセトニトリルから
凍結乾燥した。粗生成物を、CH3CN:0.1M NH4OAc(35:65)を使用する分取RPLCによって精製して、39mg(55%)のタイトル化合物をそのHOAc塩として得た。純度: 99%。
【０５５０】
【化２１１】
2008156362.tif 000213
【０５５１】
実施例40
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe)
【０５５２】
【化２１２】
2008156362.tif 000214
【０５５３】
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe, Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(Teoc)(64mg, 0.099ミリモル; 上記実施例39(xii)を参照)とO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(50mg, 0.60ミリモル)を4mLのアセトニトリル中に混合して得た混合物を70℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、残留物を水とEtOAcに分配した。水性層をEtOAcで2回抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 58mg(87%)。
【０５５４】
【化２１３】
2008156362.tif 000215
【０５５５】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe, Teoc)(58mg, 0.086ミリモ
ル; 上記工程(i)を参照)を3mLのTFAに溶解し、氷浴にて冷却し、2時間反応させた。TFAを蒸発除去し、残留物をEtOAc中に溶解した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液で2回及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残留物を水とアセトニトリルから凍結乾燥して、42mg(92%)のタイトル化合物を得た。純度: 94%。
【０５５６】
【化２１４】
2008156362.tif 000216
【０５５７】
実施例41
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)
【０５５８】
【化２１５】
2008156362.tif 000217
【０５５９】
(i)  2,5-ジフルオロ-4-[(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メチル]ベンゾニトリル
(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メタン(3.16g, 0.0255モル)をアルゴン雰囲気下に
て50mLの乾燥THF中に溶解し、−78℃に冷却した。ブチルリチウムのヘキサン溶液(16mL, 1.6M, 0.0256モル)を攪拌しながら滴下した。反応混合物を15分攪拌した。この間に、2,4,5-トリフルオロベンゾニトリル(2.0g, 0.013モル)を50mLの乾燥THF中に溶解して得た溶液をアルゴン雰囲気下にて−78℃に冷却しておき、前者の溶液を後者の溶液に、カニューレを介して3〜5分で加えた。30分後、冷却浴を取り除き、反応混合物の温度が室温に達したときに、200mLの水中に注ぎ込んだ。THFを蒸発除去し、残留した水性層をジエチルエーテルで3回抽出した。エーテル相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物は放置すると結晶化した。本生成物を、そのまま次の工程に使用した。収率: 2.8g(84%)。
【０５６０】
【化２１６】
2008156362.tif 000218
【０５６１】
(ii)  2,5-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル
2,5-ジフルオロ-4-[(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メチル]ベンゾニトリル(2.8g, 0.0107モル; 上記工程(i)を参照)を100mLのTHF中に溶解し、6.5gの濃硫酸を加えた。反応混合物を室温で6日放置した後、500mLの水中に注ぎ込んだ。ジエチルエーテルで3回抽出
し、エーテル相を合わせて水で数回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物に対し、ヘプタン:EtOAc(8:2)を使用してシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフ
ィー処理を行った。収率: 1.2g(67%)。ホルミル基の位置は、13C-NMRを使用することによって確認した。それぞれ160.1と158.4でのフッ化炭素からの炭素シグナルは二重項であって、もしホルミル基が2-位に存在していたらそうであったような四重項ではなかった。
【０５６２】
【化２１７】
2008156362.tif 000219
【０５６３】
(iii)  2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル
2,5-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル(3.60g, 0.0215モル; 上記工程(ii)を参照)を50mLのメタノール中に溶解し、氷浴にて冷却した。ホウ水素化ナトリウム(0.815g, 0.0215モル)を攪拌しながら少量ずつ加え、反応混合物を45分放置した。水(300mL)を加え、次いで2M HClを酸性のpHになるまで加えた。反応混合物をジエチルエーテルで3回抽出し、エーテル相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗生成物はすぐに結晶化し、これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 3.1g(85%)。
【０５６４】
【化２１８】
2008156362.tif 000220
【０５６５】
(iv)  メタンスルホン酸4-シアノ-2,5-ジフルオロベンジル
2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル(3.10g, 0.0183モル; 上記工程(iii)を参照)と塩化メタンスルホニル(2.21g, 0.0192モル)を60mLの塩化メチレン中に溶解して得た溶液を氷冷し、これに攪拌しながらトリエチルアミン(1.95g, 0.0192モル)を加えた。0℃にて1.5時間後、反応混合物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 4.5g(99%)。
【０５６６】
【化２１９】
2008156362.tif 000221
【０５６７】
(v)  4-アジドメチル-2,5-ジフルオロベンゾニトリル
メタンスルホン酸4-シアノ-2,5-ジフルオロベンジル(4.5g, 0.0182モル; 上記工程(iv)を参照)とアジ化ナトリウム(2.0g, 0.031モル)を20mLの水と40mLのDMF中に混合して得た
混合物を室温で2時間攪拌した。次いで300mLの水中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで3回
抽出した。エーテル相を合わせて水で数回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。NMR用に少量のサンプルをとって溶媒を蒸発除去し、生成物を結晶化させた。残部から慎重に溶媒を蒸発除去したが、完全に乾燥するまでは行わなかった。収率(理論上は3.5g)は、NMRとHPLC分析に基づくとほぼ定量的であると思われる。
【０５６８】
【化２２０】
2008156362.tif 000222
【０５６９】
(vi)  4-アミノメチル-2,5-ジフルオロベンゾニトリル
本反応は、"J. Chem. Res. (M) (1992) 3128"に記載の手順に従って行った。300mgの10%Pd/C(水分50%)を20mLの水中に混合して得た懸濁液に、ホウ水素化ナトリウム(0.779g, 0.0206モル)の水(20mL)溶液を加えた。幾らかのガスが発生した。4-アジドメチル-2,5-ジ
フルオロベンゾニトリル(1.00g, 5.15ミリモル; 上記工程(v)を参照)を60mLのTHF中に溶
解し、これを氷浴の上記水性混合物に加えた。反応混合物を1.5時間攪拌し、次いで10mL
の2M HClを加え、反応混合物をセライトを通して濾過した。セライトをさらなる水ですすぎ洗いし、水性相を合わせてEtOAcで洗浄し、2M NaOHでアルカリ性にした。塩化メチレンで3回抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。収
率: 0.47g(54%)。
【０５７０】
【化２２１】
2008156362.tif 000223
【０５７１】
(vii)  2,5-ジフルオロ-4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル
4-アミノメチル-2,5-ジフルオロベンゾニトリル(0.46g, 2.7ミリモル; 上記工程(vi)を参照)とジ-tert-ブチルジカーボネート(0.60g, 2.7ミリモル)を10mLのTHF中に溶解して得た溶液を一晩攪拌した。THFを蒸発除去し、残留物を水とEtOAcに分配した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.71g(97%)。
【０５７２】
【化２２２】
2008156362.tif 000224
【０５７３】
(viii)  Boc-Pab(2,5-ジF)(OH)
2,5-ジフルオロ-4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル(0.70g, 2.6ミリモル; 上記工程(vii)を参照)、塩酸ヒドロキシルアミン(0.54g, 7.8ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.79g, 7.8ミリモル)を10mLのエタノール中に混合して得た混合物を室温で6日間攪拌した。次いで反応混合物を水と塩化メチレンに分配した。水性層を塩化メチレンで抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.72g(92%)。
【０５７４】
【化２２３】
2008156362.tif 000225
【０５７５】
(ix)  Boc-Pab(2,5-ジF)×HOAc
本反応は、"Judkins et al., Synth. Comm.(1998) 4351"に記載の手順に従って行った
。Boc-Pab(2,5-ジF)(OH)(0.70g, 2.3ミリモル; 上記工程(viii)を参照)、無水酢酸(0.25g, 2.4ミリモル)、及び230mgの10%Pd/C(水分50%)を70mLの酢酸中に混合して得た混合物を5気圧にて2.5時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発除去した。残留物をアセトニトリルと水から凍結乾燥した。得られた生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.80g(100%)。
【０５７６】
【化２２４】
2008156362.tif 000226
【０５７７】
(x)  Boc-Pab(2,5-ジF)(Teoc)
Boc-Pab(2,5-ジF)×HOAc(0.80g, 2.3ミリモル; 上記工程(ix)を参照)を50mLのTHF中に
混合して得た懸濁液に2-(トリメチルシリル)エチルp-ニトロフェニルカーボネート(0.85g, 3.0ミリモル)を加えた。炭酸カリウム(0.80g, 5.8ミリモル)の水(10mL)溶液を滴下した。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物にグリシン(0.100g)と炭酸カリウム(0.75g)を加えることによって過剰のTeoc試剤を分解させ、さらに2時間反応させた。THFを蒸発除去し、残留物を水と塩化メチレンに分配した。水性層を塩化メチレンで抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。ヘプタン:EtOAc(2:1)を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、0.72g(72%)の高純度化合物を得た。
【０５７８】
【化２２５】
2008156362.tif 000227
【０５７９】
(xi)  H-Pab(2,5-ジF)(Teoc)×2HCl
Boc-Pab(2,5-ジF)(Teoc)(0.38g, 0.88ミリモル; 上記工程(x)を参照)を、HCl(g)で飽和した50mLのEtOAc中に溶解した。本混合物を30分放置し、溶媒を蒸発除去した。
【０５８０】
【化２２６】
2008156362.tif 000228
【０５８１】
(xii)  Boc-Aze-Pab(2,5-ジF)(Teoc)
Boc-Aze-OH(0.189g, 0.94ミリモル)、H-Pab(2,5-ジF)(Teoc)×2HCl(0.36g, 0.89ミリモル; 上記工程(xi)を参照)、及びPyBOP(0.54g, 1.03ミリモル)を5mLのDMF中に溶解して得
た溶液に、攪拌しながらジイソプロピルエチルアミン(0.49g, 3.8ミリモル)を加え、反応混合物を一晩反応させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ込み、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。ヘプタン:EtOAc(3:7)を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、充分
に高純度の化合物を得た。収率: 0.25g(48%)。
【０５８２】
【化２２７】
2008156362.tif 000229
【０５８３】
(xiii)  H-Aze-Pab(2,5-ジF)(Teoc)×2HCl
Boc-Aze-Pab(2,5-ジF)(Teoc)(0.25g, 0.49ミリモル; 上記工程(xii)を参照)を、HCl(g)で飽和した50mLのEtOAc中に溶解した。反応混合物を30分放置し、溶媒を蒸発除去した。
得られた生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 0.23g(97%)。
【０５８４】
【化２２８】
2008156362.tif 000230
【０５８５】
(xiv)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.12g, 0.47ミリモル; 前記実施例1(viii)を参照)、H-Aze-Pab(2,5-ジF)(Teoc)×2HCl(0.23g, 0.47ミリモル; 上記工程(xiii)を参照)、及びPyBOP(0.27g, 0.52ミリモル)を10mLのDMF中に溶解して得た溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.245g, 1.90ミリモル)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。EtOAcを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、100mgの高純度フラクションと30mgの90%純度フラクションを得た。合計の収率: 0.13g(41%)。
【０５８６】
【化２２９】
2008156362.tif 000231
【０５８７】
(xv)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(Teoc)(60mg, 0.093ミリモルの、上記工程(xiv)からの高純度フラクション)を3mLのTFA中に溶解し、室温にて1時間放置し
た。TFAを蒸発除去し、残留物を水とアセトニトリルから凍結乾燥して、55mg(96%)のタイトル化合物をそのTFA塩として得た。純度: >99%。
【０５８８】
【化２３０】
2008156362.tif 000232
【０５８９】
実施例42
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(OMe)
【０５９０】
【化２３１】
2008156362.tif 000233
【０５９１】
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(OMe,Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(Teoc)(40mg, 0.062ミリモル; 上記実施例41(xiv)を参照)とO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(58mg, 0.70ミリモル)を5mLのアセトニトリル中に混合して得た混合物を70℃にて2時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、残留物を水とEtOAcに分配した。水性層をEtOAcで抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率: 35mg(84%)。
【０５９２】
【化２３２】
2008156362.tif 000234
【０５９３】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(OMe,Teoc)(35mg, 0.052ミリモル; 上記工程(i)を参照)を3mLのTFA中に溶解し、30分反応させた。TFAを蒸発除去し、残留物を水とアセトニトリルから凍結乾燥して29mg(99%)のタイトル化合物を得た。純度: 97%。
【０５９４】
【化２３３】
2008156362.tif 000235
【０５９５】
実施例43
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt)
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt, Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(55mg, 0.090ミリモル; 前記実施例1(ix)を参照)とO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(53mg, 0.54ミリモル)を4mLのTHF中に
溶解した。反応混合物を60℃で5時間攪拌した。溶媒を蒸発除去した。残留物に対し、塩
化メチレン:メタノール(95:5)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィー処理を行っ
て、55mg(93%)のサブタイトル化合物を得た。
【０５９６】
【化２３４】
2008156362.tif 000236
【０５９７】
(ii)  Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt, Teoc)(55mg, 0.084ミリモル; 上記工程(i)を参照)を0.5mLの塩化メチレン中に溶解して得た溶液を氷冷し、これに3mLのTFAを
加えた。反応混合物を氷浴にて160分攪拌した。分取HPLCを使用して物質を精製した。適
切なフラクションをプールし、凍結乾燥して(2×)、20mg(47%)のタイトル化合物を得た。
【０５９８】
【化２３５】
2008156362.tif 000237
【０５９９】
実施例44
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr)
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr, Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(53mg, 0.087ミリモル; 前記実施例1(ix)を参照)とO-n-プロピルヒドロキシルアミン塩酸塩(58mg, 0.52ミリモル)を4mLのTHF
中に溶解した。反応混合物を60℃で5時間攪拌した。溶媒を蒸発除去した。残留物に対し
、塩化メチレン:メタノール(95:5)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィー処理を
行って、51mg(88%)のサブタイトル化合物を得た。
【０６００】
【化２３６】
2008156362.tif 000238
【０６０１】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr, Teoc)(51mg, 0.078ミリモル; 上記
工程(i)を参照)を0.5mLの塩化メチレン中に溶解して得た溶液を氷冷し、これに3mLのTFA
を加えた。反応混合物を氷浴にて110分攪拌した。分取HPLCを使用して物質を精製した。
適切なフラクションから溶媒を蒸発除去し、凍結乾燥して、20mg(47%)のタイトル化合物
を得た。
【０６０２】
【化２３７】
2008156362.tif 000239
【０６０３】
実施例45
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr)
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr, Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(50mg, 0.082ミリモル; 前記実施例1(ix)を参照)とO-i-プロピルヒドロキシルアミン塩酸塩(55mg, 0.49ミリモル)を4mLのTHF
中に溶解した。反応混合物を60℃で5時間攪拌した。溶媒を蒸発除去した。残留物に対し
、塩化メチレン:メタノール(95:5)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィー処理を
行って、46mg(84%)のサブタイトル化合物を得た。
【０６０４】
【化２３８】
2008156362.tif 000240
【０６０５】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr, Teoc)(46mg, 0.069ミリモル; 上記
工程(i)を参照)を0.5mLの塩化メチレン中に溶解して得た溶液を氷冷し、これに3mLのTFA
を加えた。反応混合物を氷浴にて150分攪拌した。分取HPLCを使用して物質を精製した。
適切なフラクションから溶媒を蒸発除去し、凍結乾燥して(2×)、22mg(58%)のタイトル化合物を得た。
【０６０６】
【化２３９】
2008156362.tif 000241
【０６０７】
実施例46
実施例3、6、9、10、13〜15、17、19、21、23、25、27、28、32、34、36、38、39、及
び41のタイトル化合物を前記テストAにて試験し、3.5μM未満のIC50TT値を示すことがわ
かった。実施例3、6、9、10、13、15、17、19、21、23、27、34、及び39のIC50TT値は0.02μM未満の値を; 実施例25と28のIC50TT値は0.03μM未満の値を; 実施例14のIC50TT値は0.04μM未満の値を; そして実施例38と41のIC50TT値は0.15μM未満のIC50TT値を示すことが見出された。
【０６０８】
実施例47
実施例3、6、13、15、17、19、21、23、25、27、28、32、及び34のタイトル化合物を前記テストDにて試験し、1μM未満のIC50APTT値を示すことが見出された。
【０６０９】
実施例48
実施例1、2、4、5、7、12、16、18、20、22、24、26、29、30、33、及び43〜45のタイ
トル化合物を前記テストEにて試験し、ラットにおいて、対応する活性阻害薬(遊離アミジン)としての経口及び/又は非経口バイオアベイラビリティを示すことが見出された。
【０６１０】
実施例49
実施例1、2、7、8、11、12、16、18、20、22、24、26、29、33、37、40、43、及び45のタイトル化合物を前記テストGにて試験し、ヒトとラットからの肝臓ミクロソームにおい
て、対応する活性阻害薬(遊離アミジン)に転化することが見出された。
【０６１１】
略語
Ac  =  アセチル
AcOH  =  酢酸
APCI  =  大気圧化学イオン化(MSに関して)
API  =  大気圧イオン化(MSに関して)
aq.  =  水性
AUC  =  曲線下の面積
Aze  =  (S)-アゼチジン-2-カルボキシレート(特に明記しない限り)
AzeOH  =  アゼチジン-2-カルボン酸
Bn  =  ベンジル
Boc  =  tert-ブチルオキシカルボニル
BSA  =  ウシ血清アルブミン
Bu  =  ブチル
Bzl  =  ベンジル
CI  =  化学イオン化(MSに関して)
d  =  日
DCC  =  ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIBAL-H  =  水素化ジ-イソブチルアルミニウム
DIPEA  =  ジイソプロピルエチルアミン
DMAP  =  4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン
DMF  =  ジメチルホルムアミド
DMSO  =  ジメチルスルホキシド
DVT  =  深部静脈血栓
EDC  =  1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
e.e.  =  エナンチオマー過剰率
Et  =  エチル
ether  =  ジエチルエーテル
EtOAc  =  酢酸エチル
EtOH  =  エタノール
Et2O  =  ジエチルエーテル
h  =  時間
HATU  =  O-(アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘ
キサフルオロホスフェート
HBTU  =  [N,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート]
HCl  =  塩酸、塩化水素ガス、又は塩酸塩(文脈による)
Hex  =  ヘキサン
HOAc  =  酢酸
HPLC  =  高速液体クロマトグラフィー
LC  =  液体クロマトグラフィー
Me  =  メチル
MEM  =  メトキシエトキシメチル
MeOH  =  メタノール
min  =  分
MS  =  質量分析
MTBE  =  メチルtert-ブチルエーテル
NADH  =  ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、還元形
NADPH  =  ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元形
NIH  =  国立保健研究所(米国)
NIHU  =  国立保健研究所ユニット
NMR  =  核磁気共鳴
OAc  =  アセテート(acetate)
Pab  =  p-アミジノベンジルアミノ
H-Pab  =  p-アミジノベンジルアミン
Ph  =  フェニル
Pr  =  プロピル
Pro  =  (S)-プロリニル
PyBOP  =  (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート
QF  =  フッ化テトラブチルアンモニウム
RedAl  =  ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウム水素化ナトリウム
RPLC  =  逆相高速液体クロマトグラフィー
rt/RT  =  室温
SOPs  =  標準的な操作手順
TBTU  =  [N,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボレート]
TEA  =  トリエチルアミン
Teoc  =  2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル
TEMPO  =  2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジカル
TFA  =  トリフルオロ酢酸
THF  =  テトラヒドロフラン
THP  =  テトラヒドロピラニル
TLC  =  薄層クロマトグラフィー
TMSCl  =  塩化トリメチルシリル
TMSCN  =  シアン化トリメチルシリル
UV  =  紫外線
Z  =  ベンジルオキシカルボニル
接頭辞であるn、s、i、及びtは通常の意味を有する: ノルマル、セカンダリー、イソ、及びターシャリー。接頭辞cはシクロを意味している。
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月18日(2008.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2008156362.tif 000261
〔式中、
Raは、-OH又は-CH2OHであり;
R1は、1以上のハロ置換基であってもよく;
R2は、1又は2のC1-3アルコキシ置換基であって、前記アルコキシ置換基のアルキル部分自体が1以上のフルオロ置換基で置換されており;
Yは、-CH2-又は-(CH2)2-であり;そして
R3は、式I(i)又はI(ii)
【化２】
2008156362.tif 000262
[式中、
R4は、H又は1以上のフルオロ置換基であり;そして
X1、X2、X3、およびX4のうちの1つ又は2つが-N-であって、その他が-CH-である]の構造フラグメントである〕
で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体。
【請求項２】
R1が、１つのフルオロ、クロロ、又はブロモ置換基である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1がクロロである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R2が、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、又は-OCH(CH2F)2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、-OCHF2、-OCH2CHF2、又は-OCH2CH2Fである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R3が式I(i)の構造フラグメントである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R4がHである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
R4が1以上のフルオロ置換基であるとき、R4は、２位もしくは３位における１つのフル
オロ置換基であるか、あるいは２位と５位、又は２位と６位における2つのフルオロ置換
基である、請求項6記載の化合物。
【請求項９】
R4が、２位における１つのフルオロ置換基であるか、あるいは２位と６位における2つ
のフルオロ置換基である、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
RaがOHである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式Iの化合物のフェニル基上におけるR1とR2の置換箇所が、このフェニル基が分子の残
りの部分と結合する箇所に関して2つのメタ位の一方又は両方である、請求項1〜10のいず
れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれか一項に記載の、式Iの化合物の医薬用として許容しうる誘導体で
あって、式Ia
【化３】
2008156362.tif 000263
〔式中、
R3aは、式I(iii)又はI(iv)
【化４】
2008156362.tif 000264
の構造フラグメントであり;
R5は、OR6又はC(O)OR7であり;
R6は、H、C1-10アルキル、C1-3アルキルアリール、又はC1-3アルキルオキシアリールであって、このときあとの2つの基のアルキル部分に1以上の酸素原子が介在していてもよく、あとの2つの基のアリール部分が、ハロ、フェニル、メチル、又はメトキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、あとの3つの基が1以上のハロ置換基で置換されていてもよく;
R7は、C1-10アルキル（1以上の酸素原子が介在していてもよい）、又はC1-3アルキルアリール、又はC1-3アルキルオキシアリールであって、あとの2つの基のアルキル部分に1以上の酸素原子が介在していてもよく、あとの2つの基のアリール部分が、ハロ、フェニル、メチル、又はメトキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、あとの3つの基が1以上のハロ置換基で置換されていてもよく;そして
Ra、R1、R2、Y、R4、X1、X2、X3、およびX4は、請求項1〜11のいずれか一項に必要に応じて定義されている通りである〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体である、誘導体。
【請求項１３】
R5がOR6である、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R6が、H、あるいは未置換、直鎖状、枝分かれ鎖状、又は環状のC1-8アルキルである、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R6がH又はC1-6アルキルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
R6が、直鎖状のC1-3アルキル、枝分かれ鎖状のC3-8アルキル、又は環状のC4-7アルキルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
R6が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、又はシクロブチルである、請求項15又は16に記載の化合物。
【請求項１８】
構造フラグメント
【化５】
2008156362.tif 000265
がS-立体配置をとっている、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
構造フラグメント
【化６】
2008156362.tif 000266
が、Raが-OHであるときはR-立体配置をとっており、Raが-CH2OHであるときはS-立体配置をとっている、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OCHF2)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab;
Ph(3-OCF3)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab;
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-アミジノ)-5-ピリジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-アミジノ)-2-ピリミジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(3-F);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(COOcペンチル);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-(5-Me-イソオキサゾール));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-ピリジン);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiBu);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Ocヘキシル);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2CH2OPh(3-CF3));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Cl));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(3-MeO));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(2-Br));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Me));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-4-ヘプチル);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl, 5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl, 5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(OMe);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-メトキシ-アミジノ)-5-ピリジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-メトキシ-アミジノ)-2-ピリミジニル);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe);または
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(OMe)
である、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体を、医薬用として許容しうるアジュバント、希釈剤、もしくはキャリヤーと混合した状態で含む医薬製剤。
【請求項２２】
アジュバント、希釈剤、及び/又はキャリヤーが、化合物の放出調節を生じる、請求項21記載の医薬製剤。
【請求項２３】
経口投与に使用すべく造られている、請求項21又は22に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
親水性のゲル化成分と活性成分とを含んだゲル化マトリックス放出調節システムの形態
をとっている、請求項22又は23に記載の医薬製剤。