(57)【要約】【課題】  ハイドロキノン配糖体及び／又はアルコルビン酸誘導体と、非イオン性の界面活性剤を含有する乳化形態の皮膚外用剤において、高温保存安定性の向上した皮膚外用剤を提供することを課題とする。【解決手段】    １）ハイドロキノン配糖体及びその塩、アルコルビン酸誘導体及びその塩から選択される１種乃至は２種以上と、２）非イオン性界面活性剤と、３）下記に示す一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩とを含有する乳化形態の皮膚外用剤とする。【化１】2008308429.tif 000017一般式（１）（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に炭素数３〜６のアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ４は芳香族性を有する基を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）ハイドロキノン配糖体及びその塩、アルコルビン酸誘導体及びその塩から選択される１種乃至は２種以上と、２）非イオン性界面活性剤と、３）下記に示す一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩とを含有する乳化形態の皮膚外用剤。
【化１】
2008308429.tif 000014
一般式（１）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に炭素数３〜６のアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ４は芳香族性を有する基を表す。）
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、次に示す、一般式（２）又は一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の乳化形態の皮膚外用剤。
【化２】
2008308429.tif 000015
一般式（２）
（但し、式中Ｒ１及びＲ２は一般式（１）と同じ基を表し、Ｒ５は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアシルオキシ基又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−を表す。）
【化３】
2008308429.tif 000016
一般式（３）
（但し、式中Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、フェニル基、アルキルオキシ基、水酸基、メルカプト基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルアミド基、スルフェニル基、スルホニル基又はハロゲン原子を表す。）
【請求項３】
前記一般式（１）に表される化合物が、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノール、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン及び（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノンから選択されるものであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の乳化形態の皮膚外用剤。
【請求項４】
ハイドロキノン配糖体及びその塩、アルコルビン酸誘導体及びその塩が、ハイドロキノングルコシド、ハイドロキノンマルトシド、アスコルビン酸リン酸エステル塩、アルコルビン酸グルコシドから選択されるものであることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
非イオン性界面活性剤が、親水基としてポリオキシエチレン基を有するものであり、親油性基として炭素数１２〜２４のアシル基又はアルキル基を有するものであることを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の乳化形態の皮膚外用剤。
【請求項６】
界面活性剤として、非イオン界面活性剤のみを含有することを特徴とする請求項１〜５何れか１項に記載の乳化形態の皮膚外用剤。
【請求項７】
１）ハイドロキノン配糖体及びその塩、アルコルビン酸誘導体及びその塩から選択される１種乃至は２種以上の含有量の和と、一般式（１）に表される化合物の含有量の和との比が、質量比で１０：１〜１：１であることを特徴とする、請求項１〜６何れか１項に記載の乳化形態の皮膚外用剤。
【請求項８】
メラニン生成抑制用であることを特徴とする、請求項１〜７何れか１項に記載の乳化形態の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳しくは乳化形態の皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルブチンなどのハイドロキノン配糖体、アルコルビン酸−２−グルコシドなどのアスコルビン酸配糖体、アスコルビン酸リン酸エステルなどのアスコルビン酸鉱産エステルは、不安定なハイドロキノンやアスコルビン酸を安定化し、化粧料原料として使用可能となった有用な美白素材である。これ他の成分は、一般的な化粧料製剤、例えば、化粧水、乳液、クリームなどにおいては、実用上問題なく有用に使用されるが、その使用態様に於いては、例えば、炎天下の車の中などに放置されるなど、極端な高温条件下に曝される場合等において、時として、ミセルの会合・合一などに起因する、乳化状態の荒れや部分的な水相の分離などを生じる場合が存し、この様な状況に対する対応が望まれていた。この様な高温不安定化の要因としては、例えば、これらの素材と非イオン性界面活性剤との高温下での相互作用が指摘されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照）。これには、非イオン性界面活性剤の親水性部分が高温域で疎水化することも一因となっていると言われている。この様にミセルが会合したり合一することにより大きくなることは、有効成分の経皮吸収にも影響を与えると考えられるので（例えば、非特許文献１を参照）、避けるべきことである。
【０００３】
また、一般式（１）で表される化合物の中には、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノールにように、抗酸化作用、プロスタグランディンの抑制を機序とする抗炎症作用、抗アレルギー作用や抗リウマチ作用などを有するものが存することが知られている（例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、非特許文献２、非特許文献３を参照）。また、該化合物が美白作用を有することも知られている（特願２００６−０３６８４２号公報）。
【０００４】
しかし、ハイドロキノン配糖体やアスコルビン酸誘導体と、非イオン性界面活性剤を含有する乳化形態の皮膚外用剤において、一般式（１）で表される化合物を共存させることにより、極端な高温保存条件下での乳化形態の皮膚外用剤の安定性が向上することは知られていなかった。
【０００５】
【特許文献１】特開２００６−１１７５３４号公報
【特許文献２】特開２００６−８７０９号公報
【特許文献３】特開２０００−２５６１７３号公報
【特許文献４】特開昭５３−１４１２６５号公報
【特許文献５】特開昭６３−００８３８０号公報
【特許文献６】特開昭６３−５０２２８１号公報
【特許文献７】特表平０６−５０１９１９号公報
【非特許文献１】Luppi B., et al, Drug Deli. 2002; 9(3):147-52
【非特許文献２】Agents and Action, Vol.12, No.5, 674-683, (1982)
【非特許文献３】Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol.11, 4207-4216, (2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、この様な状況に鑑みてなされたものであり、ハイドロキノン配糖体やアスコルビン酸誘導体を含有する乳化形態の皮膚外用剤において、極端な高温保存条件下においても安定な乳化形態の皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この様な状況に鑑みて、本発明者らはハイドロキノン配糖体やアスコルビン酸誘導体を含有し、非イオン性界面活性剤にて乳化された乳化形態の皮膚外用剤において、一般式（１）に表される化合物を共存させることにより、極端な高温保存条件下においても安定な乳化形態の皮膚外用剤が得られることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下の通りである。
【０００８】
（１）  １）ハイドロキノン配糖体及びその塩、アルコルビン酸誘導体及びその塩から選択される１種乃至は２種以上と、２）非イオン性界面活性剤と、３）下記に示す一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩とを含有する乳化形態の皮膚外用剤。
【０００９】
【化１】
2008308429.tif 000002
一般式（１）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に炭素数３〜６のアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ４は芳香族性を有する基を表す。）
（２）  前記一般式（１）で表される化合物が、次に示す、一般式（２）又は一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする、（１）に記載の乳化形態の皮膚外用剤。
【００１０】
【化２】
2008308429.tif 000003
一般式（２）
（但し、式中Ｒ１及びＲ２は一般式（１）と同じ基を表し、Ｒ５は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアシルオキシ基又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−を表す。）
【００１１】
【化３】
2008308429.tif 000004
一般式（３）
（但し、式中Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、フェニル基、アルキルオキシ基、水酸基、メルカプト基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルアミド基、スルフェニル基、スルホニル基又はハロゲン原子を表す。）
【００１２】
（３）  前記一般式（１）に表される化合物が、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノール、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン及び（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノンから選択されるものであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の乳化形態の皮膚外用剤。
（４）  ハイドロキノン配糖体及びその塩、アルコルビン酸誘導体及びその塩が、ハイドロキノングルコシド、ハイドロキノンマルトシド、アスコルビン酸リン酸エステル塩、アルコルビン酸グルコシドから選択されるものであることを特徴とする、（１）〜（３）何れかに記載の乳化形態の皮膚外用剤。
（５）  非イオン性界面活性剤が、親水基としてポリオキシエチレン基を有するものであり、親油性基として炭素数１２〜２４のアシル基又はアルキル基を有するものであることを特徴とする、（１）〜（４）何れかに記載の乳化形態の皮膚外用剤。
（６）  界面活性剤として、非イオン界面活性剤のみを含有することを特徴とする（１）〜（５）何れかに記載の乳化形態の皮膚外用剤。
（７）  １）ハイドロキノン配糖体及びその塩、アルコルビン酸誘導体及びその塩から選択される１種乃至は２種以上の含有量の和と、一般式（１）に表される化合物の含有量の和との比が、質量比で１０：１〜２：１であることを特徴とする、（１）〜（６）何れかに記載の乳化形態の皮膚外用剤。
（８）  メラニン生成抑制用であることを特徴とする、（１）〜（７）何れかに記載の乳化形態の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、ハイドロキノン配糖体及びその塩、アルコルビン酸誘導体及びその塩を含有しても、高温保存安定性に優れた乳化形態の皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（１）  本発明の乳化形態の皮膚外用剤の必須構成成分であるハイドロキノン配糖体及びその塩、アルコルビン酸誘導体及びその塩
本発明の乳化形態の皮膚外用剤は、ハイドロキノン配糖体及びその塩、アルコルビン酸誘導体及びその塩を含有することを特徴とする。ハイドロキノン配糖体は、ハイドロキノンに糖がグリコシド結合した化合物であり、糖としては、グルコース、マンノース、ガラクトース等の単糖類、マルトース、ラクトース、セロビオース等の二糖類、マルトトリオース等の三糖類などが挙げられるが、これらの中ではグルコシド体であるアルブチンを用いるのが好ましい。これは、アルブチンが比較的安定性に優れ、また市販品もあるので入手しやすいからである。また、アスコルビン酸誘導体としては、アスコルビン酸の２位の水酸基を誘導体化したものが、安定性上優れており、この位置で誘導体化した化合物を用いるのが好ましい。このような化合物として、アスコルビン酸の２−グリコシド体が挙げられる。このような化合物の中ではグルコシド体であるアスコルビン酸−２−グルコシドが、比較的安定で、市販品もあり好ましい。他のアスコルビン酸誘導体としては、アスコルビン酸の２位の水酸基をリン酸エステル化したアスコルビン酸−２−リン酸エステル体が、比較的安定で、市販品もあり好ましい。
【００１５】
このようなハイドロキノン配糖体、アルコルビン酸誘導体は、フリー体で本発明の皮膚外用剤に使用することもできるが、アルカリなどを用いて塩とし、使用することも可能である。たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
【００１６】
（２）本発明の乳化形態の皮膚外用剤の必須構成成分である一般式（１）で表される化合物
本発明の皮膚外用剤は一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩を含有することを特徴とする。前記一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、炭素数３〜６のアルキル基、より好ましくは分岐構造を有する、例えば、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基などのアルキル基、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基を表し、Ｒ３は水素原子、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基などの炭素数１〜４のアシル基又はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ４は芳香族性、より好ましくは、炭素数５〜１５の芳香族性を有する基を表す。Ｒ４においては芳香族基のみで構成されていても良いし、脂肪族基を介在させていても良い。前記芳香族基は炭化水素であっても良いし、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などの複素原子を有する複素芳香族基であっても良い。この芳香族基の種類により、本発明の皮膚外用剤の必須成分である一般式（１）に表される化合物は、一般式（２）で表される化合物と、一般式（３）に表される化合物に大別される。
【００１７】
前記一般式（２）において、Ｒ１及びＲ２は一般式（１）と同じ基を表し、Ｒ５は水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基、より好ましくはメチル基、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基などの炭素数１〜４のアシル基、より好ましくはアセチル基、又はメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基などのアルキルオキシ基を表し、より好ましくは水素原子を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−を表し、より好ましくは硫黄原子を表す。この様な一般式（２）で表される化合物の内、特に好ましいものは、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノールである。かかる一般式（２）で表される化合物は、フリー体で本発明の皮膚外用剤に使用することもできるが、アルカリなどを用いて塩とし、使用することも可能である。たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
【００１８】
【化４】
2008308429.tif 000005
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノール（化合物（１））
【００１９】
また、これらの化合物は、任意の方法で製造することができ、例えば下記スキーム１又は２で概略される方法で製造することができるが、これらの方法に限定されない。勿論、置換基の種類などに応じて、適宜製造方法を目的に適した形に変更することも可能である。
【００２０】
【化５】
2008308429.tif 000006
スキーム１
【００２１】
スキーム１における反応について簡単に説明する。
３，５−ジ−アルキル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドを塩化チオニルを用いて常法にて処理することにより、３，５−ジ−アルキル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドの酸クロリド体（Ａ）とする。この酸クロリド体（Ａ）を二硫化炭素などの適当な溶媒中で、塩化アルミニウム、四塩化チタンなどのルイス酸で処理する。次いで、チオフェン（Ｂ）を添加して、フリーデルクラフト反応させることで、一般式（２）の化合物を得ることができる。
【００２２】
３，５−ジ−アルキル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドとしては、例えば、シグマ−アルドリッチ社より市販されている３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドを使用することができる。化合物（Ｂ）としては、Ｒ５が水素原子である無置換体やメチルチオフェン、メトキシチオフェンなどの置換体を使用することができる。ここで、化合物（Ｂ）としてチオフェンを用いた場合（Ｘ＝Ｓ）には、一般式（２）で表される化合物が得られ、さらに、化合物（Ａ）として３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドの酸クロリド体を用いた場合には、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−テノイル）フェノール（化合物（１））が得られる。
【００２３】
【化６】
2008308429.tif 000007
スキーム２
【００２４】
スキーム２における反応について簡単に説明する。
チオフェンカルボン酸を塩化チオニルを用いて常法にて処理することにより、チオフェンカルボン酸の酸クロリド体（Ｃ）とする。この酸クロリド体（Ｃ）を二硫化炭素などの適当な溶媒中で、塩化アルミニウム、四塩化チタンなどのルイス酸で処理する。次いで、２，６−ジアルキルフェノール（Ｄ）を添加して、フリーデルクラフト反応させることで一般式（２）の化合物を得ることができる。化合物（Ｃ）を得るためには、シグマ−アルドリッチ社より市販されているＲ５が水素原子である２−チオフェンカルボン酸や３−メチル−２−チオフェンカルボン酸、５−メチル−２−チオフェンカルボン酸などを使用することができる。ここで、化合物（Ｃ）として、２−チオフェンカルボン酸の酸クロリドを用いた場合（Ｘ＝Ｓ）には、一般式（２）で表される化合物が得られる。２，６−ジアルキルフェノール（Ｄ）としては、シグマ−アルドリッチ社より市販されている２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール、２，６−ジ−イソプロピルフェノールなどを使用することができる。化合物（Ｃ）として２−チオフェンカルボン酸の酸クロリド、化合物（Ｄ）として２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールを用いた場合には、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−テノイル）フェノール（化合物（１））が得られる。
【００２５】
前記チオフェン、チオフェンカルボン酸をフラン、フランカルボン酸に置き換えることにより、Ｘが酸素原子である、一般式（２）に表される化合物を製造することができる。
【００２６】
一般式（３）において、Ｒ６は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基、より好ましくはメチル基、ビニル基、プロペニル基、n−ブテニル基などのアルケニル基、より好ましくはプロペニル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基などのアルキルオキシ基、より好ましくはメトキシ基、水酸基、メルカプト基、トリフルオロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基などのアルキルアミノ基、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、カルボキシル基、メチルアミド基、スルフェニル基、スルホニル基又はハロゲン原子、より好ましくは塩素原子を表す。この様な一般式（３）で表される化合物の具体的な例としては、例えば、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−フェニルベンゾフェノン、（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン及び（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノンから選択されるものが好ましく例示できる。これらの内、より好ましいものは、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン及び（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノンから選択されるものである。
【００２７】
かかる一般式（３）で表される化合物は、フリー体で本発明の皮膚外用剤に使用することもできるが、アルカリなどを用いて塩とし、使用することも可能である。たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
【００２８】
また、これらの一般式（３）で表される化合物は、任意の方法で製造することができ、例えば前記スキーム１又は２で概略される方法を適宜応用することによって製造することができるが、これらの方法に限定されない。
【００２９】
例えば、前記スキーム１において、（置換）チオフェンの代わりに、種々の芳香族炭化水素を用いて、これと３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ベンゾイックアシッドの酸クロリド体を反応させることによって製造することが可能である。また、前記スキーム２において、チオフェンカルボン酸の代わりに、（置換）ベンゾイックアシッドを用いて、これを酸クロリド体とし、これを３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールと反応させることによって製造することが可能である。
【００３０】
（３）  本発明の乳化形態の皮膚外用剤の必須構成成分である非イオン性界面活性剤
本発明の乳化形態の皮膚外用剤は、ハイドロキノン配糖体及びその塩、アルコルビン酸誘導体及びその塩から選択される１種乃至は２種以上と共に、非イオン性界面活性剤を含有することを特徴としている。非イオン性界面活性剤の親油性基としては、飽和、不飽和、分岐の非環状脂肪族炭化水素基、アシル基、フィトステロールなどのステロール基などが挙げられる。また、親水性基としては、ポリオキシエチレン残基、ポリグリセリン残基、ソルビタン残基などの多価アルコール類の残基、ショ糖残基、ポリサッカライドなどの糖類の残基が挙げられる。親油性基と親水性基との結合はエステル結合、エーテル結合、グリコシド結合などが挙げられる。
このような非イオン性界面活性剤としては、ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリルモノステアレート等のグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタンモノラウレート、ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノラウレート、ＰＯＥモノオレート、ＰＯＥジステアレート等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥセチルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、プルロニック（登録商標）類、ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、テトロニック（登録商標）類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等のＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類が挙げられる。
これらの中では、親水性基としてポリオキシエチレン基（ＰＯＥ）を有し、親油性基として炭素数１２〜２４の飽和、不飽和、分岐のアシル基、アルキル基を有する化合物が好ましい。ポリオキシエチレン基の付加モル数としては、親油性基の構造にもよるが２〜６０が好ましく例示できる。ハイドロキノン配糖体やアスコルビン酸誘導体を含有する乳化形態の皮膚外用剤においては、このようなポリオキシエチレン基を有する非イオン性界面活性剤を用いたときに、本発明の効果が一番得られやすいからである。
【００３１】
（４）  本発明の乳化形態の皮膚外用剤
本発明の乳化形態の皮膚外用剤は、１）ハイドロキノン配糖体及びその塩、アスコルビン酸誘導体及びその塩から選択される１種乃至は２種以上と、２）非イオン性界面活性剤と、３）上記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩とを必須成分として含む。本発明の乳化形態の皮膚外用剤においては、ハイドロキノン配糖体及びその塩、或いはアスコルビン酸誘導体及びその塩は、唯一種類を含有しても、二種類以上を含有しても良く、さらに、上記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩も一種類を含有しても、二種類以上を含有していても良い。
【００３２】
本発明は、非イオン性の界面活性剤を乳化剤として用いた乳化形態の皮膚外用剤において、ハイドロキノン配糖体及びその塩、アスコルビン酸誘導体及びその塩などを含有し、且つ、極端な高温保存条件に曝されても、安定化な乳化形態の皮膚外用剤を得る技術に関する。ここで、ハイドロキノン配糖体及び／又はその塩、アスコルビン酸誘導体及び／又はその塩を含有する乳化剤形の皮膚外用剤において、一般式（１）で表される化合物を共存させることによる安定化効果は、用いる界面活性剤が非イオン性の界面活性剤であるときに顕著であり、ポリオキシエチレン基を有する非イオン性界面活性剤であるときにより顕著となり、用いる界面活性剤がポリオキシエチレン基を有する非イオン性界面活性剤のみからなるときに更に顕著となり、好ましい。
【００３３】
本発明の乳化形態の皮膚外用剤におけるハイドロキノン配糖体及び／又はその塩、アスコルビン酸誘導体及び／又はその塩の好ましい含有量は、これらの皮膚外用剤における配合目的に適応した含有量であることが好ましく、具体的には、例えば、配合目的が美白作用であれば、それらの総量として、皮膚外用剤全体に対して０．１質量％以上、好ましくは０．２質量％以上、更に好ましくは０．５質量％以上である。一方上限は、１０質量％以下、好ましきは８質量％以下、更に好ましくは６質量％以下である。これは、含有量が低すぎると、充分な美白効果等の配合目的の効果が発揮できないし、逆に多すぎると配合目的の効果が頭打ちになり、処方の自由度を損なう場合が存する。
【００３４】
本発明の乳化形態の皮膚外用剤において、一般式（１）に表される化合物乃至はその塩は唯一種を含有することもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。本発明の皮膚外用剤における一般式（１）で表される化合物の好ましい含有量は、皮膚外用剤全体に対して総量で０．０１質量％以上、好ましくは０．０５質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上である。一方、上限は３質量％以下、好ましくは２質量％以下、さらに好ましくは１質量％以下である。これは、含有量が低すぎても高すぎても本発明の高温域での非イオン界面活性剤の界面活性能維持効果が得られにくくなるからである。
【００３５】
本発明の乳化形態の皮膚外用剤における、ハイドロキノン配糖体及び／又はその塩、アスコルビン酸誘導体及び／又はその塩の含有量の和と、一般式（１）に表される化合物の含有量の和との比が、質量比で１０：１〜１：１であることが好ましい。これは、この範囲で用いることにより、本願発明の効果が最も良く発揮できるからである。
【００３６】
また、本発明の乳化形態の皮膚外用剤においては、その剤形の安定性に支障をきたさない範囲で、医薬品、化粧品等に一般的に用いられる各種成分、すなわち、油脂、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸、高級アルコール、エステル類、油剤、水性成分、粉末成分、保湿剤、増粘剤、界面活性剤、粉体類、色剤、香料、ｐＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、ビタミン類、その他の美白剤、抗炎症剤等を含みうる。
【００３７】
油脂またはロウ類としては、具体的には、例えばマカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類が挙げられ、脂肪酸としては、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類が挙げられ、高級アルコールとしては、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等が挙げられ、エステル類としては、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット、ダイマーリノール酸ダイマージリノイル、ダイマージリノール酸（フィトステリル／イソステアリル／セチル／ステアリル／ベヘニル）、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸（フィトステリル／２−オクチルドデシル）等の合成エステル油類が挙げられ、油剤としては、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等が挙げられる。
【００３８】
保湿剤としては、グリセリン、ジグリセリン、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール、ポリエチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール等の多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等が挙げられ、増粘剤としては、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸、キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ベントナイト等が挙げられる。
【００３９】
ビタミン類としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２などのビタミンＢ群類、ユビキノン類、葉酸類、パントテン酸、パンテチン、コエンザイムＱ１０などが挙げられる。
【００４０】
無機顔料としては、表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛等が挙げられ、有機粉体類としては、表面を処理されていても良い、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等が挙げられ、パール剤類としては、表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等が挙げられ、有機色素類としては、レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等が挙げられる。
【００４１】
本発明の皮膚外用剤は、剤形の安定性の向上を目的としており、その剤形の外観において、見た目の美しさも要求される化粧料に適用することが好ましい。
【００４２】
また、一般式（１）で表される化合物が優れたメラニン生成抑制作用を有していることから、メラニン生成抑制用或いは美白用の皮膚外用剤として用いるのも好ましい形態である。
【００４３】
本発明の乳化形態の皮膚外用剤は、通常の化粧料や医薬部外品等の皮膚外用剤の製造と同様にして製造することができる。
【００４４】
以下に実施例及び試験例を参照して、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこれらの実施例及び試験例によって限定を受けないことは言うまでもない。
【００４５】
＜製造例１＞
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−テノイル）フェノール（化合物（１））の製造
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッド２３．２ｇに塩化チオニル６０ｇを加え、室温にて１時間撹拌した後、過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した。これに二硫化炭素３００ｍｌを加えて溶解し、さらに塩化アルミニウム１３．５ｇを添加した。４０℃で、３０分間撹拌した後に、チオフェン８８．２ｇを添加した。次いで、反応液を１０％塩酸中に注ぎ込み、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムにて分画精製し、化合物（１）を得た。
【００４６】
＜製造例２＞３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン（化合物（２））の製造
ベンゾイルクロリド１．４５ｇと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール２．０６ｇを塩化メチレン１２ｍｌに溶解し、塩化アルミニウム１．４０ｇを添加し、室温で４０分間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムにて分画、精製し、化合物（２）を得た。
【００４７】
＜製造例３＞３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン（化合物（３））の製造
４−フルオロベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（３）を得た。
【００４８】
＜製造例４＞３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−クロロベンゾフェノン（化合物（４））の製造
４−クロロベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（４）を得た。
【００４９】
＜製造例５＞３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−メチルベンゾフェノン（化合物（５））の製造
４−メチルベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（５）を得た。
【００５０】
＜製造例６＞３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン（化合物（６））の製造
４−メトキシベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（６）を得た。
【００５１】
＜製造例７＞３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン（化合物（７））の製造
２，４，６−トリメチルベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（７）を得た。
【００５２】
＜製造例８＞３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン（化合物（８））の製造
ジメチルホルムアミド３ｍｌにナトリウムエタンチオレート０．３４ｇを氷冷下、加えた。これに製造例６で製造した３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン０．５３ｇを加え、４時間、加熱還流し、さらに一晩室温にて撹拌した。反応液を希塩酸に注ぎ込み、塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムにて、乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムにて分画精製し、化合物（８）を得た。
【００５３】
＜製造例９＞３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン（化合物（９））の製造
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（９）を得た。
【００５４】
＜製造例１０＞（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノン（化合物（１０））の製造
２−ナフチルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（１０）を得た。
【００５５】
＜製造例１１＞３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−フェニルベンゾフェノン（化合物（１１））の製造
４−ビフェニルカルボニルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（１１）を得た。
【実施例１】
【００５６】
下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後３５℃にまで冷却して、クリーム１を製造した。実施例１のクリーム1の処方において、化合物（１）を水に置換したものを比較例１−１として、アルブチンを水に置換したものを比較例１−２として製造した。また化合物（１）とアルブチンを共に水に置換したものを比較例１−３として製造した。
（Ａ）
ソルビタンＰＯＥ（２０）ラウリルエステル                      ２．０  質量％
ＰＯＥ（２）ラウリルエーテル                                  ２．０  質量％
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド                          ８．０  質量％
メチルフェニルポリシロキサン                                  １．０  質量％
メチルパラベン                                                ０．３  質量％
δ−トコフェロール                                            １．０  質量％
化合物（１）                                                  ０．５  質量％
（Ｂ）
アルブチン                                                    ３．０  質量％
クエン酸                                                      ０．１  質量％
クエン酸ナトリウム                                            ０．１  質量％
キサンタンガム                                                ０．１  質量％
１，３−ブタンジオール                                      １０．０  質量％
水酸化ナトリウム                                              ０．１  質量％
精製水                                                      ７１．８  質量％
【００５７】
＜試験例１＞  本発明の乳化形態の皮膚外用剤の高温保存テスト１
実施例１、比較例１〜３の各サンプルをガラス製の保存容器に入れ密栓をして、６０℃の恒温室に２週間間保管した。２週間後に、各保管サンプルに関して、内容物の状態を観察した。
３例に関して以下の基準で判断し、その平均を算出した。結果を表１に示す。
０：分離なし（容器を傾けても、分離状態を確認できない）
１：僅かな分離（容器を傾けると、分離状態を確認できる）
２：分離（容器を傾けなくとも、そのまま分離状態を確認できる）
３：明確な分離（容器を傾けなくとも、そのまま明確に分離状態を確認できる）
【００５８】
【表１】
2008308429.tif 000008
【００５９】
表１の結果より、アルブチンも化合物（１）も共に含有しない比較例１−３では僅かな分離が認められたが、比較的安定な剤形であることがわかる。また、化合物（１）のみを含有する比較例１−２においても僅かな分離が認められたが、化合物（１）は高温保存条件において、剤形の安定性に大きな影響を与えていないことが判る。ここで、アルブチンのみを含有する比較例１−１では、高温保存後に明確な分離が認められ、アルブチンが剤形の安定性を損なっていることが判る。それに対して、アルブチンと化合物（１）を含有する実施例１のクリームは、高温保存後であっても剤形の安定性が確保されていることが判った。すなわち実施例１においては、アルブチンを含有しながら剤形の安定性が確保されてしていることが判った。
【実施例２】
【００６０】
実施例１の処方において、アルブチンをアスコルビン酸−２−グルコシドに置換したものを実施例２のクリームとして製造した。実施例２において、化合物（１）を水に置換したものを比較例２として製造した。
【実施例３】
【００６１】
実施例１の処方において、アルブチンをアスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩に置換したものを実施例３のクリームとして製造した。実施例３において、化合物（１）を水に置換したものを比較例３として製造した。
【００６２】
＜試験例２＞  本発明の乳化形態の皮膚外用剤の高温保存テスト２
実施例２、比較例２、実施例３、比較例３の各サンプルをガラス製の保存容器に入れ密栓をして、６０℃の恒温室に２週間保管した。２週間後に、各保管サンプルに関して、内容物の状態を観察し、試験例１と同様に基準で安定性を評価した。
【００６３】
【表２】
2008308429.tif 000009
【００６４】
表２の結果より、アスコルビン酸−２−グルコシド或いはアスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウムを含有し、化合物（１）を含有しない比較例２或いは比較例３では、剤形の安定性が損なわれていることが判る。それに対してアスコルビン酸−２−グルコシド或いはアスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウムと、化合物（１）を含有する実施例２或いは実施例３では、剤形の安定性が確保されていることが判る。
【実施例４】
【００６５】
実施例１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（２）に代えたものを実施例４のクリームとして製造した。
【実施例５】
【００６６】
実施例１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（３）に代えたものを実施例５のクリームとして製造した。
【実施例６】
【００６７】
実施例１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（４）に代えたものを実施例６のクリームとして製造した。
【実施例７】
【００６８】
実施例１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（５）に、さらにアルブチンをアスコルビン酸−２−グルコシドに代えたものを実施例７のクリームとして製造した。
【実施例８】
【００６９】
実施例７の処方に於いて、化合物（１）を化合物（６）に代えたものを実施例８のクリームとして製造した。
【実施例９】
【００７０】
実施例７の処方に於いて、化合物（１）を化合物（７）に代えたものを実施例９のクリームとして製造した。
【実施例１０】
【００７１】
実施例７の処方に於いて、化合物（１）を化合物（８）に代えたものを実施例１０のクリームとして製造した。
【実施例１１】
【００７２】
実施例１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（９）に、さらにアルブチンをアスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩に代えたものを実施例１１のクリームとして製造した。
【実施例１２】
【００７３】
実施例１１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（１０）に代えたものを実施例１２のクリームとして製造した。
【実施例１３】
【００７４】
実施例１１の処方に於いて、化合物（１）を化合物（１１）に代えたものを実施例１３のクリームとして製造した。
【００７５】
＜試験例３＞  本発明の乳化形態の皮膚外用剤の高温保存テスト３
実施例４〜１３、比較例４〜１３の各サンプルをガラス製の保存容器に入れ密栓をして、６０℃の恒温室に２週間保管した。２週間後に、各保管サンプルに関して、試験例１と同様に剤形の安定性を評価した。
【００７６】
【表３】
2008308429.tif 000010
【００７７】
表３の結果より、アルブチンのみを含有する比較例１−１に対して、アルブチンと化合物（２）〜化合物（４）を含有する実施例４〜実施例６、アスコルビン酸−２−グルコシドのみを含有する比較例２に対して、アスコルビン酸−２−グルコシドと化合物（５）〜（８）を含有する実施例７〜１０、アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩を含有する比較例３に対して、アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩と化合物（９）〜（１１）を含有する実施例１１〜１３において、高温保存条件での剤形の安定性が確保されていることが判った。
【実施例１４】
【００７８】
下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後３５℃にまで冷却して、クリーム１４を製造した。実施例１４において、化合物（１）を水に置換したものを比較例１４として製造した。
（Ａ）
ソルビタンＰＯＥ（２０）ラウリルエステル                      ２．０  質量％
ＰＯＥ（２）ラウリルエーテル                                  ２．０  質量％
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド                          ８．０  質量％
メチルフェニルポリシロキサン                                  １．０  質量％
メチルパラベン                                                ０．３  質量％
δ−トコフェロール                                            １．０  質量％
化合物（１）                                                  ０．５  質量％
（Ｂ）
アルブチン                                                    ０．３  質量％
クエン酸                                                      ０．１  質量％
クエン酸ナトリウム                                            ０．１  質量％
キサンタンガム                                                ０．２  質量％
１，３−ブタンジオール                                      １０．０  質量％
水酸化ナトリウム                                              ０．１  質量％
精製水                                                      ７４．４  質量％
【実施例１５】
【００７９】
下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後３５℃にまで冷却して、実施例１５のクリームを製造した。実施例１５の処方において、化合物（１）を水に置換したものを比較例１５として製造した。
（Ａ）
ソルビタンＰＯＥ（２０）ラウリルエステル                      ２．０  質量％
ＰＯＥ（２）ラウリルエーテル                                  ２．０  質量％
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド                          ８．０  質量％
メチルフェニルポリシロキサン                                  １．０  質量％
メチルパラベン                                                ０．３  質量％
δ−トコフェロール                                            １．０  質量％
化合物（１）                                                  ０．５  質量％
（Ｂ）
アルブチン                                                  １０．０  質量％
クエン酸                                                      ０．１  質量％
クエン酸ナトリウム                                            ０．１  質量％
キサンタンガム                                                ０．２  質量％
１，３−ブタンジオール                                      １０．０  質量％
水酸化ナトリウム                                              ０．１  質量％
精製水                                                      ６４．７  質量％
【００８０】
＜試験例４＞  本発明の乳化形態の皮膚外用剤の高温保存テスト４
実施例１４、比較例１４、実施例１５、比較例１５の各サンプルをガラス製の保存容器に入れ密栓をして、６０℃の恒温室に２週間保管した。２週間後に、各保管サンプルに関して、内容物の状態を観察し、試験例１と同様に基準で安定性を評価した。
【００８１】
【表４】
2008308429.tif 000011
【００８２】
表４の結果より、アルブチンと化合物（１）の含有量の比が０．３：０．５の実施例１４、１０：０．５の実施例１５においても、化合物（１）を含有しない比較例１４、比較例１５と比べて、高温保存における剤形の安定性が確保されていることが判る。この結果より、皮膚外用剤中における、アルブチンと化合物（１）の含有比は、１０：１〜１：１が好適であることが判る。
【実施例１６】
【００８３】
下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後３５℃にまで冷却して、実施例１６のクリームを製造した。実施例１６の処方において、化合物（１）を水に置換したものを比較例１６として製造した。
（Ａ）
ポリグリセリン（１０）モノオレイン酸エステル                  ２．０  質量％
ソルビタンモノラウリン酸エステル                              ２．０  質量％
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド                          ８．０  質量％
メチルフェニルポリシロキサン                                  １．０  質量％
メチルパラベン                                                ０．３  質量％
δ−トコフェロール                                            １．０  質量％
化合物（１）                                                  ０．５  質量％
（Ｂ）
アルブチン                                                    ３．０  質量％
クエン酸                                                      ０．１  質量％
クエン酸ナトリウム                                            ０．１  質量％
キサンタンガム                                                ０．２  質量％
１，３−ブタンジオール                                      １０．０  質量％
水酸化ナトリウム                                              ０．１  質量％
精製水                                                      ７１．７  質量％
【実施例１７】
【００８４】
下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後３５℃にまで冷却して、実施例１７のクリームを製造した。実施例１７の処方において、化合物（１）を水に置換したものを比較例１７として製造した。
（Ａ）
ソルビタンＰＯＥ（２０）ラウリルエステル                      ２．０  質量％
ショ糖ラウリン酸エステル                                      ２．０  質量％
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド                          ８．０  質量％
メチルフェニルポリシロキサン                                  １．０  質量％
メチルパラベン                                                ０．３  質量％
δ−トコフェロール                                            １．０  質量％
化合物（１）                                                  ０．５  質量％
（Ｂ）
アルブチン                                                    ３．０  質量％
クエン酸                                                      ０．１  質量％
クエン酸ナトリウム                                            ０．１  質量％
キサンタンガム                                                ０．２  質量％
１，３−ブタンジオール                                      １０．０  質量％
水酸化ナトリウム                                              ０．１  質量％
精製水                                                      ７１．７  質量％
【００８５】
＜試験例５＞  本発明の乳化形態の皮膚外用剤の高温保存テスト５
実施例１６、比較例１６、実施例１７、比較例１７の各サンプルをガラス製の保存容器に入れ密栓をして、６０℃の恒温室に２週間保管した。２週間後に、各保管サンプルに関して、内容物の状態を観察し、試験例１と同様に基準で安定性を評価した。
【００８６】
【表５】
2008308429.tif 000012
【００８７】
表５の比較例１６、比較例１７の結果より、ポリオキシエチレン基を有する界面活性剤以外の非イオン界面活性剤を用いた剤形においても、アルブチンを含有することによる剤形の安定性阻害効果は認められた。この場合においても、化合物（１）の添加による安定化効果は認められた。
【００８８】
＜試験例６＞  本発明の乳化形態の皮膚外用剤のメラニン生成抑制テスト
１０名の被験者の前腕内側部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を４ヶ所設定し、４ヶ所の内の１部位には、実施例１で製造したクリームを、別の１部位には比較例１−１を、別の１部位には比較例１−２を、もう１部位には比較例１−３のクリームを、１週間、１日３回塗布した。１週間後に、４ヶ所の設定部位以外を遮光し、設定部位に紫外線を３日間連続で照射した。照射紫外線のエネルギー量は、予め測定してあった、被験者の１．０  ＭＥＤ（Minimum  Erythema  Dose：最小紅斑惹起エネルギー量）相当量であった（合計３．０ＭＥＤ相当量）。クリームの塗布は、紫外線の照射３日間も含めて、さらに１日３回を２１日間連続して行った。初回の紫外線照射の７日後及び２１日後に、紫外線を照射した部位について、初回の紫外線照射の７日後および２１日後に、３ヶ所の設定部位及びその隣接部位（遮光されていた部位）の皮膚の明度（Ｌ値）を色彩色差計（コニカミノルタ色彩色差計ＣＲ３００）にて測定した。測定結果について、１０名の被験者の設定部位ごとに、Ｌ値の平均値を算出した。さらに、２１日後の設定部位（紫外線照射部位）と紫外線非照射隣接部位とのＬ値の差（ΔＬ値：隣接部位のＬ値−紫外線照射部位のＬ値）を算出した。結果を表６に示す。
【００８９】
【表６】
2008308429.tif 000013
【００９０】
表６に示すように、紫外線照射７日後には、実施例１、比較例１−１、比較例１−２、比較例１−３のクリーム塗布部位ともに、紫外線非照射部位よりもＬ値（明度）が下がっていた。すなわち、紫外線照射による色素沈着で、皮膚の明度が低下していることが判る。さらに、各塗布部位について、紫外線照射の２１日後の設定部位と非照射部位とのＬ値（明度）の差を算出したΔＬ値を比較した。アルブチンのみを含有する比較例１−１、化合物（１）のみを含有する比較例１−２のクリームと比べて、アルブチンと化合物（１）を共に含有する実施例１のクリームでは、非照射部位との差を示すΔＬ値が小さく、明度が著しく回復していることが判る。比較例１−１、比較例１−２と比べても実施例１のクリームは、アルブチンと化合物（１）の相乗効果により、色素沈着を著しく改善する作用に優れることが判かった。これは安定な製剤においては有効成分の経皮吸収が適切に確保されることを証するものである。
【産業上の利用可能性】
【００９１】
本発明は、皮膚外用剤に応用できる。