(57)【要約】      （修正有）【課題】抗菌剤として有用な新規化合物およびその製造中間体の提供。【解決手段】多剤耐性菌に対する抗菌剤として有用な式（Ｉ）で表されるムチリン誘導体およびその製造中間体。Ｒ１はエチル基、ビニル基を、Ｐ１はＨ、ヒドロキシ基の保護基等を、Ｒ２およびＲ３はＨ等を、ｍは０〜４の整数を、Ｑ１環は飽和ヘテロ環状基を、Ｒ４はＨ、低級アルキル基等を、Ｗは、プリン環等を含む基またはアミノ保護基を意味する。2008201675.tif 000067【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される塩：
【化１】
2008201675.tif 000057
［式中、Ｒ１はビニル基またはエチル基であり、
Ｐ１は水素原子またはヒドロキシ基の保護基であり、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子であり、
ｍは０〜４の整数であり、
Ｑ１環は、少なくとも１個の窒素原子を含み、各環が４〜８員の構成原子からなる単環式、２環式または３環式の飽和ヘテロ環であり、
Ｒ４は、Ｑ１環上のいずれかの位置に結合しており、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり（但し、Ｒ４がＱ１環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ１環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基である。）、
Ｗは、下記式（Ｗ−１）で表される基、またはアミノ基の保護基である〔但し、式（Ｉ）において、Ｒ１がビニル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、ｍが０である場合、（１）Ｑ１環がピペリジン環であり(ここにおいて、該ピペリジン環の３位または４位がカルボニル基に結合する。)、Ｐ１が水素原子またはジクロロアセチル基であり、Ｗがtert−ブトキシカルボニル基である化合物；（２）Ｑ１環がピペリジン環であり(ここにおいて、該ピペリジン環の４位がカルボニル基に結合する。)、Ｐ１が水素原子であり、Ｗがベンジル基、４−メトキシベンジル基または４−フルオロベンジル基である化合物；および(３) Ｑ１環がアゼチジン環であり(ここにおいて、該アゼチジン環の３位が、カルボニル基に結合する。)、Ｐ１が水素原子またはトリフルオロアセチル基であり、Ｗがtert−ブトキシカルボニル基である化合物、を除く。〕：
【化２】
2008201675.tif 000058
［式中、Ｘは単結合、低級アルキレン鎖、Ｃ２-Ｃ６アルケニレン鎖〔該低級アルキレン鎖および該Ｃ２-Ｃ６アルケニレン鎖は、フッ素原子、低級アルキル基およびアミノ基（該アミノ基は、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基で置換されていてもよい。）の群より選択される任意の基で置換されていてもよい。〕または−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ３−で表される基であり、
Ｙ３は酸素原子またはＮＨであり（ここにおいて、該酸素原子または該ＮＨは、カルボニル基に結合する。）、
ｐは、Ｙ３が酸素原子のとき１〜４の整数であり、Ｙ３がＮＨのとき２〜４の整数であり、
Ｚ１は窒素原子またはＣＲ５であり、
Ｒ５は低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基で置換されていてもよいアミノ基、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、または置換基群βより選択される１〜３個の任意の基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は同一または異なって窒素原子またはＣＨであり、
Ｙ１は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シアノ基、アミノ基［該アミノ基は、置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキル基；置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基；置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル基；置換基群βより選択される１〜３個の任意の基で置換されていてもよいフェニルスルホニル基；およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよい。］、または下記式（Ｙ-１）で表される基
【化３】
2008201675.tif 000059
［式中、Ｑ２環は、少なくとも１個の窒素原子を含み、各環が４〜８員の構成原子からなる単環式、２環式または３環式の飽和ヘテロ環であり、
Ｒ６は、Ｑ２環上のいずれかの位置に結合しており、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基〔該アミノ基は、置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキル基；置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基；置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル基；およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよい。〕、シアノ基、または置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキル基であり（但し、Ｒ６がＱ２環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ２環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、Ｒ６は水素原子、低級アルコキシカルボニル基または置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキル基である。）、
Ｒ７は、Ｑ２環上のいずれかの位置に結合しており、水素原子、または低級アルキル基である。］であり、
Ｙ２は低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、または前掲の式（Ｙ−１）で表される基である：
［置換基群α］
低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、低級アルカノイル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、置換基群βより選択される１〜３個の任意の基で置換されていてもよいフェニル基および該フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基
［置換基群β］
低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基およびニトロ基］。 ］。
【請求項２】
下記式（Ｉ−１）で表される請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩：
【化４】
2008201675.tif 000060
［式中、Ｒ１はビニル基またはエチル基であり、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子であり、
ｍは０〜４の整数であり、
Ｑ１環は、少なくとも１個の窒素原子を含み、各環が４〜８員の構成原子からなる単環式、２環式または３環式の飽和ヘテロ環であり、
Ｒ４は、Ｑ１環上のいずれかの位置に結合しており、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり（但し、Ｒ４がＱ１環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ１環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基である。）、
Ｘは単結合、低級アルキレン鎖、Ｃ２-Ｃ６アルケニレン鎖〔該低級アルキレン鎖および該Ｃ２-Ｃ６アルケニレン鎖は、フッ素原子、低級アルキル基およびアミノ基（該アミノ基は、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基で置換されていてもよい。）の群より選択される任意の基で置換されていてもよい。〕または−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ３−で表される基であり、
Ｙ３は酸素原子またはＮＨであり（ここにおいて、該酸素原子または該ＮＨは、カルボニル基に結合する。）、
ｐは、Ｙ３が酸素原子のとき１〜４の整数であり、Ｙ３がＮＨのとき２〜４の整数であり、
Ｚ１は窒素原子またはＣＲ５であり、
Ｒ５は低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基で置換されていてもよいアミノ基、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、または置換基群βより選択される１〜３個の任意の基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は同一または異なって窒素原子またはＣＨであり、
Ｙ１は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シアノ基、アミノ基［該アミノ基は、置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキル基；置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基；置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル基；置換基群βより選択される１〜３個の任意の基で置換されていてもよいフェニルスルホニル基；およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよい。］、または下記式（Ｙ-１）で表される基
【化５】
2008201675.tif 000061
［式中、Ｑ２環は、少なくとも１個の窒素原子を含み、各環が４〜８員の構成原子からなる単環式、２環式または３環式の飽和ヘテロ環であり、
Ｒ６は、Ｑ２環上のいずれかの位置に結合しており、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基〔該アミノ基は、置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキル基；置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基；置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル基；およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよい。〕、シアノ基、または置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキル基であり（但し、Ｒ６がＱ２環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ２環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、Ｒ６は水素原子、低級アルコキシカルボニル基または置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキル基である。）、
Ｒ７は、Ｑ２環上のいずれかの位置に結合しており、水素原子、または低級アルキル基である。］であり、
Ｙ２は低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、または前掲の式（Ｙ−１）で表される基である：
［置換基群α］
低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、低級アルカノイル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、置換基群βより選択される１〜３個の任意の基で置換されていてもよいフェニル基および該フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基
［置換基群β］
低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基およびニトロ基］。
【請求項３】
Ｑ１環が、少なくとも１個の窒素原子を含み、各環が４〜８員の構成原子からなる単環式または２環式の飽和ヘテロ環であり、
Ｙ１が、低級アルキル基またはアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シアノ基、または下記式（Ｙ-１）で表される基
【化６】
2008201675.tif 000062
［式中、Ｑ２環が、少なくとも１個の窒素原子を含み、各環が４〜８員の構成原子からなる単環式、または２環式の飽和ヘテロ環であり、
Ｒ６が、低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、該アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、またはシアノ基であり（但し、Ｒ６がＱ２環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ２環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、Ｒ６は水素原子、低級アルコキシカルボニル基または低級アルキル基である。）、
Ｒ７が、水素原子または低級アルキル基である。］であり、
Ｙ２が、低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、または前掲の式（Ｙ−１）で表される基である請求項２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、
ｍが０〜２の整数であり、
Ｒ４が水素原子または低級アルキル基であり、
Ｘが、低級アルキル基で置換されていてもよい低級アルキレン鎖、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−で表される基であり、
ｐが１〜４の整数であり、
Ｒ５が、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基であり、
Ｙ１が、低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、水素原子、低級アルキル基、または下記式（Ｙ-１）で表される基
【化７】
2008201675.tif 000063
［式中、Ｑ２環が、少なくとも１個の窒素原子を含み、各環が４〜８員の構成原子からなる単環式、または２環式の飽和ヘテロ環であり、
Ｒ６が、低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、該アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、または水素原子であり（但し、Ｒ６がＱ２環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ２環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、Ｒ６は水素原子または低級アルキル基である。）、
Ｒ７が、水素原子または低級アルキル基である。］であり、
Ｙ２が、低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、または前掲の式（Ｙ−１）で表される基である請求項３に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がエチル基であり、
ｍが０または１であり、
Ｑ１環が、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環またはモルホリン環であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｘが、低級アルキル基で置換されていてもよい低級アルキレン鎖または−ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｙ１が、低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、水素原子、または下記式（Ｙ-１）で表される基
【化８】
2008201675.tif 000064
［式中、Ｑ２環が、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、１，４−ヘキサヒドロオキサゼピン環、ヘキサヒドロアゼピン環、アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環または２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環であり、
Ｒ６が、低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、該アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、または水素原子であり（但し、Ｒ６がＱ２環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ２環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、Ｒ６は低級アルキル基または水素原子である。）、
Ｒ７が、水素原子または低級アルキル基である。］である請求項４に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項６】
Ｑ１環が、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環であり、
Ｙ１が、下記式（Ｙ-１）で表される基
【化９】
2008201675.tif 000065
［式中、Ｑ２環が、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環であり、
Ｒ６が、低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、該アミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、または水素原子であり（但し、Ｒ６がＱ２環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ２環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、Ｒ６は低級アルキル基または水素原子である。）、
Ｒ７が、水素原子、または低級アルキル基である。]である請求項５に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項７】
化合物が次のいずれかである請求項２に記載の化合物またはその塩：
［［１−［３−〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピオニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
［［１−［〔６−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
［［１−［〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
［［１−［［６−〔（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
［［１−［［６−〔（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
［［１−［３−〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピオニル］ピペリジン−４−イル］アセチル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
［［１−［３−［６−〔（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
［［１−［３−［６−〔（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
［［１−［〔６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル；
[［１−［３−〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピオニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
［［１−［〔４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル〕アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル；
[［１−［〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル〕−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル〕アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
［［１−［〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕カルボニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル；
［［１−［〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕アセチル］ピペリジン−４−メチル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル；
[［１−［３−〔６−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピオニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
[［１−［４−〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチリル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
[［１−［３−〔６−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピオニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
［［１−［〔４−（ピペラジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル〕アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル；
[［１−［〔６−（ピペラジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル〕アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
[［１−［３−〔６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピオニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
[［１−［〔６−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；または
［［１−［〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕メチルオキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  ムチリン１４−エステル。
【請求項８】
下記式（ＩＩ）で表される請求項１に記載の化合物またはその塩：
【化１０】
2008201675.tif 000066
［式中、Ｒ１はビニル基またはエチル基であり、
Ｐ１は水素原子またはヒドロキシ基の保護基であり、
Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子またはフッ素原子であり、
ｍは０〜４の整数であり、
Ｑ１環は、少なくとも１個の窒素原子を含み、各環が４〜８員の構成原子からなる単環式、２環式または３環式の飽和ヘテロ環であり、
Ｒ４はＱ１環上のいずれかの位置に結合しており、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり（但し、Ｒ４がＱ１環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ１環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基である。）、
Ｗ１はアミノ基の保護基である〔但し、式（Ｉ）において、Ｒ１がビニル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、ｍが０である場合、（１）Ｑ１環がピペリジン環であり(ここにおいて、該ピペリジン環の３位または４位がカルボニル基に結合する。)、Ｐ１が水素原子またはジクロロアセチル基であり、Ｗ１がtert−ブトキシカルボニル基である化合物；（２）Ｑ１環がピペリジン環であり(ここにおいて、該ピペリジン環の４位がカルボニル基に結合する。)、Ｐ１が水素原子であり、Ｗ１がベンジル基、４−メトキシベンジル基または４−フルオロベンジル基である化合物；および(３) Ｑ１環がアゼチジン環であり(ここにおいて、該アゼチジン環の３位が、カルボニル基に結合する。)、Ｐ１が水素原子またはトリフルオロアセチル基であり、Ｗ１がtert−ブトキシカルボニル基である化合物、を除く。〕。］。
【請求項９】
Ｐ１が置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル基または水素原子であり、
Ｗ１が置換基群βより選択される任意の基で置換されていてもよいフェニル基で置換されるメチル基、置換基群βより選択される任意の基で置換されていてもよいフェニル基で置換されるメトキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基である請求項８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
化合物が次のいずれかである請求項８に記載の化合物またはその塩：
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  ムチリン１４−エステル；
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）カルボニル〕カルバミン酸  ムチリン１４−エステル；
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−アセチルオキシムチリン１４−エステル；
［〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル〕カルボニル］カルバミン酸  ムチリン１４−エステル；
［（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル］カルバミン酸  １１−トリフルオロアセチルオキシムチリン１４−エステル；
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−トリフルオロアセチルオキシムチリン１４−エステル；
［〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル〕カルボニル］カルバミン酸  １１−トリフルオロアセチルオキシムチリン１４−エステル；
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル）カルボニル〕カルバミン酸  ムチリン１４−エステル；
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−トリフルオロアセチルオキシムチリン１４−エステル；
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−ジクロロアセチルオキシムチリン１４−エステル；
〔（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−アセチルオキシムチリン１４−エステル；
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−ジクロロアセチルオキシムチリン１４−エステル；
［〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル〕カルボニル］カルバミン酸  １１−ジクロロアセチルオキシムチリン１４−エステル；または
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−ジクロロアセチルオキシムチリン１４−エステル。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項１２】
抗菌剤である請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
抗菌剤が、抗ペニシリン耐性菌剤、抗多剤耐性菌剤、抗バンコマイシン耐性菌剤または抗メチシリン耐性菌剤である請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
注射剤である請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用な新規ムチリン誘導体およびその製造中間体に関するものである。さらに詳細には、本発明は、特に多剤耐性菌に対して優れた抗菌作用を有するムチリン誘導体またはその塩、それらの製造中間体、医薬および医薬組成物に関するものである。  
【背景技術】
【０００２】
これまでに数多くの抗菌剤が発明され、感染症の治療に大きく貢献してきた。しかしその反面、これらの抗菌剤に対する耐性菌が発生し、医療現場ではその対策が求められている。
【０００３】
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus、ＭＲＳＡ）は耐性菌の代表的な例である。ＭＲＳＡは１９６１年に英国で初めて報告され、１９６０年代から１９７０年代に欧米で流行した。本邦では１９８０年代には院内感染の主要な起因菌として注目を浴び、１９９０年代にかけて全国的に蔓延し社会的な問題にまで発展した。現在では、ＭＲＳＡは多種類の抗菌剤に対しても高度に耐性化し、ＭＲＳＡによる感染症の治療に有効な抗菌剤が少なくなってきている。さらにＭＲＳＡ感染症に効果のある数少ない抗菌剤の一つであるバンコマイシンに対しても耐性を示す株が出現してきている。
【０００４】
ＭＲＳＡの他に、ペニシリン耐性肺炎球菌（Penicillin-Resistant Streptococcus pneumoniae、ＰＲＳＰ）も注目されている耐性菌の一つである。肺炎球菌は重篤な肺炎や呼吸器感染症を引き起こす病原性の高い主要な起因菌である。治療薬としてペニシリンなどのβラクタム系抗菌剤が有効であったが、ペニシリンに耐性のＰＲＳＰが増加しつつある。
【０００５】
これらの耐性菌は、多種類の抗菌剤に耐性化している傾向があり、そのため治療に有効な抗菌剤が限られてきている。また、そのような耐性菌に有効な抗菌剤を使用することにより、新たな耐性菌を発生させることも危惧されている。これらの耐性菌に対する治療薬の選択肢を増やすためにも、新しい抗菌剤が望まれている。
【０００６】
後記特許文献１には、下記式（Ｐ−１）で表される化合物が優れた抗菌作用を有し、抗菌剤として有用であることが記載されている。
【０００７】
【化１】
2008201675.tif 000002
【０００８】
ここにおける各記号は、概略、次のとおり定義されている。すなわち、Ｒ１はビニル基またはエチル基であり、Ｒ２は水素原子であるか、鎖状または環状アルキル基などであり、Ｒ３は−ＣＯＲ５、−ＯＲ５などであり、Ｒ５は鎖状または環状アルキル基であるか、置換されていても良い飽和ヘテロ環状基などである、と定義されている。
【０００９】
その明細書中の実施例には、下記式（Ｐ−１’）において、（１）Ｒが、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル基であり、Ｐ１が水素原子またはジクロロアセチル基である化合物（実施例１１１）、（２）Ｒが、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−ピペリジニル基であり、Ｐ１が水素原子またはジクロロアセチル基である化合物（実施例１６５）、（３）Ｒが、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル基であり、Ｐ１が水素原子である化合物（実施例１１９）、（４）Ｒが、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル基であり、Ｐ１が水素原子である化合物（実施例１２０）、（５）Ｒが、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ピペリジニル基であり、Ｐ１が水素原子である化合物（実施例１２２）、および(６) Ｒが、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−アゼチジニル基であり、Ｐ１が水素原子またはトリフルオロアセチル基である化合物（実施例８５）が具体的に記載されている。
【００１０】
【化２】
2008201675.tif 000003
【００１１】
後記特許文献２には、下記式（Ｐ−２）で表される化合物が優れた抗菌作用を有し、抗菌剤として有用であることが記載されている。
【００１２】
【化３】
2008201675.tif 000004
【００１３】
ここにおける各記号は、概略、次のとおり定義されている。すなわち、Ｒ１はビニル基またはエチル基であり、Ｒ２はメチレン鎖等を介してもよいアザビシクロ環である、と定義されている。
【００１４】
また、その明細書中の実施例１には下記式（Ｐ−２’）で表される化合物が具体的に記載されている。
【００１５】
【化４】
2008201675.tif 000005
【００１６】
後記特許文献３には、下記式（Ｐ−３）で表される化合物が優れた抗菌作用を有し、抗菌剤として有用であることが記載されている。
【００１７】
【化５】
2008201675.tif 000006
【００１８】
ここにおける各記号は、概略、次のとおり定義されている。すなわち、Ｒ１はビニル基またはエチル基であり、ＲａＣＯＯ−はアシルオキシ基であると定義され、その明細書中の実施例２には下記式（Ｐ−３’）で表される化合物が具体的に記載されている。
【００１９】
【化６】
2008201675.tif 000007
【００２０】
後記特許文献４には、下記式（Ｐ−４）で表される化合物が優れた抗菌作用を有し、抗菌剤として有用であることが記載されている。
【００２１】
【化７】
2008201675.tif 000008
【００２２】
ここにおける各記号は、概略、次のとおり定義されている。すなわち、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基などであり（ただし、ビニル基またはエチル基を除く）、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基であると定義され、その明細書中の実施例１７には下記式（Ｐ−４’）で表される化合物が具体的に記載されている。
【００２３】
【化８】
2008201675.tif 000009
【００２４】
当分野では以上のようなムチリンの誘導体が知られているが、後記式（Ｉ−１）で表される本発明化合物は、ムチリンまたは１９，２０−ジヒドロムチリンの１４位側鎖の末端部分にプリン環の如き2環式ヘテロ芳香環を有する点において上記ムチリン誘導体とは明らかに相違する。
【００２５】
【特許文献１】国際公開第９７／２５３０９号パンフレット
【００２６】
【特許文献２】国際公開第９８／０５６５９号パンフレット
【００２７】
【特許文献３】国際公開第００／０７９７４号パンフレット
【００２８】
【特許文献４】国際公開第０６／０７０６７１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
発明が解決しようとする課題は、通常の病原性細菌に加えて、既存の薬剤に耐性化した細菌、殊にＭＲＳＡおよびＰＲＳＰなどに対しても強い抗菌活性を有する化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明者らはこの課題について鋭意研究を重ねた結果、ムチリンまたは１９，２０−ジヒドロムチリンの１４位側鎖部分にカルボニルカルバミン酸エステル結合および含窒素飽和ヘテロ環を介してプリン環の如き2環式ヘテロ芳香環を有するムチリン誘導体が優れた抗菌剤として有用であることを見出し本発明を完成した。
【００３１】
すなわち本発明は以下のとおりである。
本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（以下、「本発明化合物」と称することがある。）が提供される。
【００３２】
【化９】
2008201675.tif 000010
［式中、Ｒ１はビニル基またはエチル基であり、
Ｐ１は水素原子またはヒドロキシ基の保護基であり、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子であり、
ｍは０〜４の整数であり、
Ｑ１環は、少なくとも１個の窒素原子を含み、各環が４〜８員の構成原子からなる単環式、２環式または３環式の飽和ヘテロ環であり、
Ｒ４は、Ｑ１環上のいずれかの位置に結合しており、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり（但し、Ｒ４がＱ１環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ１環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基である。）、
Ｗは、下記式（Ｗ−１）で表される基、またはアミノ基の保護基である〔但し、式（Ｉ）において、Ｒ１がビニル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、ｍが０である場合、（１）Ｑ１環がピペリジン環であり(ここにおいて、該ピペリジン環の３位または４位がカルボニル基に結合する。)、Ｐ１が水素原子またはジクロロアセチル基であり、Ｗがtert−ブトキシカルボニル基である化合物；（２）Ｑ１環がピペリジン環であり(ここにおいて、該ピペリジン環の４位がカルボニル基に結合する。)、Ｐ１が水素原子であり、Ｗがベンジル基、４−メトキシベンジル基または４−フルオロベンジル基である化合物；および(３) Ｑ１環がアゼチジン環であり(ここにおいて、該アゼチジン環の３位が、カルボニル基に結合する。)、Ｐ１が水素原子またはトリフルオロアセチル基であり、Ｗがtert−ブトキシカルボニル基である化合物、を除く。〕： 
【化１０】
2008201675.tif 000011
［式中、Ｘは単結合、低級アルキレン鎖、Ｃ２-Ｃ６アルケニレン鎖〔該低級アルキレン鎖および該Ｃ２-Ｃ６アルケニレン鎖は、フッ素原子、低級アルキル基およびアミノ基（該アミノ基は、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基で置換されていてもよい。）の群より選択される任意の基で置換されていてもよい。〕または−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ３−で表される基であり、
Ｙ３は酸素原子またはＮＨであり（ここにおいて、該酸素原子または該ＮＨは、カルボニル基に結合する。）、
ｐは、Ｙ３が酸素原子のとき１〜４の整数であり、Ｙ３がＮＨのとき２〜４の整数であり、
Ｚ１は窒素原子またはＣＲ５であり、
Ｒ５は低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基で置換されていてもよいアミノ基、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、または置換基群βより選択される１〜３個の任意の基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は同一または異なって窒素原子またはＣＨであり、
Ｙ１は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シアノ基、アミノ基［該アミノ基は、置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキル基；置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基；置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル基；置換基群βより選択される１〜３個の任意の基で置換されていてもよいフェニルスルホニル基；およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよい。］、または下記式（Ｙ-１）で表される基
【化１１】
2008201675.tif 000012
［式中、Ｑ２環は、少なくとも１個の窒素原子を含み、各環が４〜８員の構成原子からなる単環式、２環式または３環式の飽和ヘテロ環であり、
Ｒ６は、Ｑ２環上のいずれかの位置に結合しており、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基〔該アミノ基は、置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキル基；置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基；置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル基；およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよい。〕、シアノ基、または置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキル基であり（但し、Ｒ６がＱ２環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ２環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、Ｒ６は水素原子、低級アルコキシカルボニル基または置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキル基である。）、
Ｒ７は、Ｑ２環上のいずれかの位置に結合しており、水素原子、または低級アルキル基である。］であり、
Ｙ２は低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、または前掲の式（Ｙ−１）で表される基である：
［置換基群α］
低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、低級アルカノイル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、置換基群βより選択される１〜３個の任意の基で置換されていてもよいフェニル基および該フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基
［置換基群β］
低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基およびニトロ基］。 ］。
【発明の効果】
【００３３】
本発明の化合物は、ＭＲＳＡやＰＲＳＰのような多剤耐性菌に対する抗菌剤およびその製造中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明の化合物は、主要構造を共通にする二つのグループに分けられる。
第一のグループは、抗菌剤として有用なＷが式（Ｗ−１）である化合物（Ｉ−１）またはその塩である。
【００３５】
【化１２】
2008201675.tif 000013
【００３６】
（式中、各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。）
第二のグループは、中間体として有用なＷがＷ１である次式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩である。
【００３７】
【化１３】
2008201675.tif 000014
【００３８】
（式中、Ｗ１はアミノ基の保護基であり、その他の置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。）
【００３９】
化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ−１）の製造中間体である。化合物（Ｉ−１）で表される化合物、特にＰ１が水素原子である化合物は、抗菌作用、とりわけＭＲＳＡを始めとする多剤耐性菌に対して強い抗菌作用を有し抗菌剤として有用である。
【００４０】
前記化合物（Ｉ−１）の構造上の主な特徴は、〔１〕ムチリン環が存在すること、〔２〕ムチリン環の１４位側鎖部分にカルボニルカルバミン酸エステル結合およびＱ１環が存在すること、および〔３〕Ｑ１環からカルボニル基を介してプリン環の如き２環式ヘテロ芳香環が存在することにあり、特に〔３〕が本発明の本質である。
【００４１】
本明細書において、式（Ｉ）で表される化合物を、化合物（Ｉ）または式（Ｉ）の化合物と呼ぶこともある。他の化合物についても同様である。
【００４２】
なお、本明細書においては、“Antibiotics”、1979年、第V巻、part 1、p. 344‐360で一般的に使用されている下図に示す非慣用的ナンバリング系（the nonconventional numbering system）が使用される。
【化１４】
2008201675.tif 000015
【００４３】
本明細書における用語を以下に説明する。
「低級アルキル基」とは、特に断らない限り炭素原子数１〜６のものを意味し、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。
【００４４】
「低級アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が挙げられる。
【００４５】
「低級アルキレン鎖」とは、炭素原子数１〜６のものを意味し、例えば、メチレン鎖、エチレン鎖、プロピレン鎖、ブチレン鎖が挙げられる。
【００４６】
「Ｃ２-Ｃ６アルケニレン鎖」とは、１〜３個の二重結合を有する炭素原子数２〜６のものを意味し、例えば、ビニレン鎖、アリレン鎖、１−プロペニレン鎖、イソプロペニレン鎖、１−、２−または３−ブテニレン鎖、１，３−ブタジエニレン鎖が挙げられる。
【００４７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００４８】
「低級アルコキシ基」とは、炭素原子数１〜６のアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００４９】
「低級アルカノイル基」とは炭素原子数１〜６のアルキル基で置換されたアシル基またはホルミル基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ホルミル基が挙げられる。
【００５０】
「低級アルコキシカルボニル基」とは炭素原子数１〜６のアルキルオキシカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【００５１】
「低級アルキルスルホニル基」とは炭素原子数１〜６のアルキル基で置換されたスルホニル基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基が挙げられる。
【００５２】
置換基群αより選択される任意の基で置換されている低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基または低級アルキルスルホニル基の低級アルキル基部分は、（１）置換基群αより選択される基がハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、アミノ基の保護基で保護されたアミノ基、またはニトロ基である場合は、炭素原子数２以上の低級アルキル基を意味し、（２）置換基群αより選択される基がトリフルオロメチル基、シアノ基、置換基群βより選択される１個〜３個の任意の基で置換されていてもよいフェニル基または該フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基の場合は、炭素原子数１以上の低級アルキル基を意味する。
【００５３】
「置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキル基」の具体例としては、上記低級アルキル基、２−クロロエチル基、２−クロロプロピル基、２−ブロモエチル基、２−フルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−アミノエチル基、３−メチルアミノプロピル基、２−ジメチルアミノエチル基、２−シアノエチル基、４−ニトロブチル基、ベンジル基、２−、３−または４−クロロベンジル基が挙げられる。
【００５４】
「置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基」の具体例としては、上記低級アルコキシカルボニル基、２−クロロエトキシカルボニル基、２，２−ジクロロエトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシカルボニル基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル基、メトキシエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２−、３−、または４−クロロベンジルオキシカルボニル基、４−ブロモベンジルオキシカルボニル基、３−または４−フルオロベンジルオキシカルボニル基、４−メチルベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００５５】
「置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、上記低級アルキルスルホニル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基が挙げられる。
【００５６】
「置換基群βより選択される１〜３個の任意の基で置換されていてもよいフェニル基」の具体例としては、例えば、フェニル基、２−、３−または４−クロロフェニル基、２−、３−または４−ブロモフェニル基、２−、３−または４−フルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２−、３−または４−メチルフェニル基、２−、３−または４−メトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−、３−または４−アミノフェニル基、２−、３−または４−ジメチルアミノフェニル基、２−、３−または４−シアノフェニル基、２−、３−または４−ニトロフェニル基が挙げられる。
【００５７】
「置換基群βより選択される１〜３個の任意の基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基」の具体例としては、上記低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、１−または２−フェニルエトキシカルボニル基、２−、３−または４−クロロベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００５８】
「置換基群βより選択される１〜３個の任意の基で置換されていてもよいフェニルスルホニル基」の具体例としては、ベンゼンスルホニル基、２−、３−、または４−メチルベンゼンスルホニル基、４−クロロベンゼンスルホニル基、３−または４−ブロモベンゼンスルホニル基、４−フルオロベンゼンスルホニル基、４−メトキシベンゼンスルホニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基が挙げられる。
【００５９】
「飽和ヘテロ環」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含む、縮合していてもよい飽和環を意味する。
【００６０】
「少なくとも窒素原子を１個含む飽和へテロ環」とは、１個の窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子および硫黄原子等のヘテロ原子の中から選択される原子を１〜３個含んでいてもよい飽和へテロ環を意味し、具体例として、アゼチジン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、チオモルホリン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環、１，４−ヘキサヒドロオキサゼピン環、１，４−ヘキサヒドロジアゼピン環、オクタヒドロアゾシン環、オクタヒドロインドール環、アザビシクロ［３.２.１］オクタン環、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン環、２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン環、２，５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン環が挙げられる。
【００６１】
「１個または２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基」の具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジ（１−プロピル）アミノ基、メチル（１−プロピル）アミノ基、エチル（１−プロピル）アミノ基が挙げられる。
【００６２】
アミノ基、ヒドロキシ基等の「保護基」としては、化学の分野、特にペプチド化学の分野において常用されるものが使用できる。例えばProtective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991に記載の保護基を用いることができる。
【００６３】
「アミノ基の保護基」または「ヒドロキシ基の保護基」としては、保護基を還元的に脱離できるものと加水分解的に脱離できるものとがある。還元的に脱離できる保護基としては、例えば、ｐ−トルエンスルホニル基の如きアリールスルホニル基；ベンジル基、トリチル基、ベンジルオキシメチル基の如きフェニル基またはベンジルオキシ基によって置換されたメチル基；ベンジルオキシカルボニル基やｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基の如きアリールメトキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基の如きハロゲノエトキシカルボニル基などが挙げられる。
【００６４】
一方、加水分解的に脱離できる保護基としては、例えば、エトキシカルボニル基やtert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、２−トシルエトキシカルボニル基の如きオキシカルボニル基を含む基；ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基の如きアシル基などが挙げられ、この他ｏ−ニトロフェニルスルフェニル基、トリメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、ジフェニルホスフィン基なども例示される。
【００６５】
同一分子内に２個の保護基が存在する場合には、一方は加水分解的に脱離できる保護基を、他方は還元的に脱離できる保護基を使用するのが好ましい。
【００６６】
ｍは０〜４の整数であり、ｍが０のときはカルボニル基が、ｍが１〜３の整数のときは、−（ＣＨ２）ｍ−で表されるアルキレン鎖が、Ｑ１環上の炭素原子、またはＱ１環上の置換可能な窒素原子のいずれかに結合する。
【００６７】
本明細書において「Ｑ１環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子」とは、Ｑ１環上のヘテロ原子が直接結合しているＱ１環上の炭素原子を意味し、例えば、Ｑ１環がピペリジン環の場合、２位および６位の炭素原子がこれに相当する。
【００６８】
「Ｑ１環上の置換可能な窒素原子」とは、Ｑ１環上に窒素原子が２個以上存在するとき、Ｗと結合している窒素原子とは別のＱ１環上の窒素原子を意味する。
本明細書において「Ｑ２環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子」とは、Ｑ２環上のヘテロ原子が直接結合しているＱ２環上の炭素原子を意味し、例えば、Ｑ２環がピペリジン環の場合、２位および６位の炭素原子がこれに相当する。
【００６９】
「Ｑ２環上の置換可能な窒素原子」とは、Ｑ２環上に窒素原子が２個以上存在するとき、２環式ヘテロ芳香環と結合している窒素原子とは別のＱ２環上の窒素原子を意味する。
【００７０】
Ｑ１環およびＱ２環の具体例としては、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環、アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、１，４−ヘキサヒドロオキサゼピン環、１，４−ヘキサヒドロジアゼピン環、オクタヒドロアゾシン環、オクタヒドロインドール環、２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン環、２，５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン環、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環の環状基が挙げられる。
【００７１】
Ｒ４はＱ１環上の炭素原子、およびＱ１環上の置換可能な窒素原子のいずれにも結合することができる。但し、Ｒ４がＱ１環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ１環上の置換可能な窒素原子に結合する場合、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基である。
【００７２】
Ｒ４の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基またはエトキシ基が挙げられる。
【００７３】
Ｒ５の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、アミノ基、メトキシ基またはエトキシ基が挙げられる。
【００７４】
Ｒ６はＱ２環上の炭素原子、およびＱ２環上の置換可能な窒素原子のいずれにも結合することができる。但し、Ｒ６がＱ２環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ２環上の置換可能な窒素原子に結合する場合、Ｒ６は、水素原子、低級アルコキシカルボニル基、または置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルキル基である。
【００７５】
Ｒ６の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、塩素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、アミノメチル基、２−アミノエチル基、１−アミノエチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、またはカルバモイル基が挙げられる。
【００７６】
Ｒ７は、Ｑ２環上の炭素原子、およびＱ２環上の置換可能な窒素原子のいずれにも結合することができる。Ｒ７の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基である。
【００７７】
Ｒ８の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはフェニル基が挙げられる。
【００７８】
Ｘが単結合のとき、それが結合する両端の窒素原子とカルボニル基は直接結合する。
Ｘが−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ３−で表される基（式中、ｐおよびＹ３の定義は、前掲の定義と同じである。）のとき、Ｙ３の酸素原子または窒素原子は、隣接するカルボニル基に結合する。
【００７９】
Ｘの具体例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１−メチルブチレン、１−アミノエチレン、１−フルオロエチレン、１，１−ジフルオロエチレン、１−アミノプロピレン、２−アミノプロピレン、１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピレン、１−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピレン、１−メタンスルホニルアミノプロピレン、１−アミノブチレン、１−メチルアミノブチレン、２−ジメチルアミノブチレン、２−フルオロプロピレン、１−フルオロブチレンの如き低級アルキレンが、またビニレン、１−または２−メチルビニレン、アリレン、１−プロペニレン、２−メチル−２−プロペニレン、イソプロペニレン、１−、２−または３−ブテニレン、１，３−ブタジエニレン、２−アミノ−１−プロペニレン、２−フルオロ−１−プロペニレンの如きＣ2−Ｃ6アルケニレンが、またオキシメチレン、アミノメチレン、単結合が挙げられる。
【００８０】
Ｚ１の具体例としては、窒素原子、ＣＨ、Ｃ-ＣＨ3、Ｃ-ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ-ＯＨ、Ｃ-ＯＣＨ3、Ｃ-ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ-ＮＨ２、Ｃ-ＮＨＣＨ3またはＣ-Ｃ6Ｈ5が挙げられる。
【００８１】
Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は同一または異なって窒素原子またはＣＨであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の窒素原子の合計の数は、好ましくは２以上であり、更に好ましくは３である。
【００８２】
Ｙ１の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、塩素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、メチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、N−（２−ヒドロキシエチル）−N−メチルアミノ基、ピペラジニル基、２−、３−または４−メチルピペラジニル基、カルバモイルピペラジニル基、２−または３−アミノメチルピペラジニル基、３−または４−アミノピペリジニル基、３−または４−メチルアミノピペリジニル基、２−、３−または４−メチルアミノメチルピペリジニル基、３−または４−ジメチルアミノピペリジニル基、２−、３−または４−アミノメチルピペリジニル基、３−アミノピロリジニル基、３−メチルアミノピロリジニル基、３−ジメチルアミノピロリジニル基、２−または３−アミノメチルピロリジニル基、２−または３−メチルアミノメチルピロリジニル基、２−または３−ジメチルアミノメチルピロリジニル基、３−アミノ−４−メチルピロリジニル基、３−アミノ−４−エチルピロリジニル基、３−アミノメチル−４−メチルピロリジニル基、３−アミノメチル−４−エチルピロリジニル基、３−アミノ−４−メトキシピロリジニル基、３−アミノ−４−フルオロピロリジニル基、３−アミノアゼチジニル基、３−メチルアミノアゼチジニル基、３−ジメチルアミノアゼチジニル基または１−メチルアミノメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル基が挙げられる。
【００８３】
Ｙ２の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基または３−アミノピロリジニル基が挙げられる。
【００８４】
本発明の化合物のうちで、好適な化合物は、式（Ｉ−１）で表される化合物であって、該化合物において、Ｑ１環が、少なくとも１個の窒素原子を含み、各環が４〜８員の構成原子からなる単環式または２環式の飽和ヘテロ環であり、Ｙ１が、低級アルキル基またはアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シアノ基、または下記式（Ｙ-１）で表される基
【化１５】
2008201675.tif 000016
［式中、Ｑ２環が、少なくとも１個の窒素原子を含み、各環が４〜８員の構成原子からなる単環式、または２環式の飽和ヘテロ環であり、Ｒ６が、低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、該アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、またはシアノ基であり（但し、Ｒ６がＱ２環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ２環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、Ｒ６は水素原子、低級アルコキシカルボニル基または低級アルキル基である。）、Ｒ７が、水素原子または低級アルキル基である。］であり、Ｙ２が、低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、または前掲の式（Ｙ−１）で表される基である化合物またはその生理的に許容される塩が挙げられる。
【００８５】
更に好適な化合物は、 Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、ｍが０〜２の整数であり、
Ｒ４が水素原子または低級アルキル基であり、Ｘが、低級アルキル基で置換されていてもよい低級アルキレン鎖、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−で表される基であり、ｐが１〜４の整数であり、Ｒ５が、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基であり、Ｙ１が、低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、水素原子、低級アルキル基、または下記式（Ｙ-１）で表される基
【化１６】
2008201675.tif 000017
［式中、Ｑ２環が、少なくとも１個の窒素原子を含み、各環が４〜８員の構成原子からなる単環式、または２環式の飽和ヘテロ環であり、Ｒ６が、低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、該アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、または水素原子であり（但し、Ｒ６がＱ２環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ２環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、Ｒ６は水素原子または低級アルキル基である。）、Ｒ７が、水素原子または低級アルキル基である。］であり、Ｙ２が、低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、または前掲の式（Ｙ−１）で表される基である化合物またはその生理的に許容される塩が挙げられる。
【００８６】
更に好適な化合物は、Ｒ１がエチル基であり、ｍが０または１であり、Ｑ１環が、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環またはモルホリン環であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｘが、低級アルキル基で置換されていてもよい低級アルキレン鎖または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｙ1が、低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、水素原子、または下記式（Ｙ-１）で表される基
【化１７】
2008201675.tif 000018
［式中、Ｑ２環が、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、１，４−ヘキサヒドロオキサゼピン環、ヘキサヒドロアゼピン環、アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環または２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環であり、Ｒ６が、低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、該アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、または水素原子であり（但し、Ｒ６がＱ２環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ２環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、Ｒ６は低級アルキル基または水素原子である。）、Ｒ７が、水素原子または低級アルキル基である。］である化合物またはその生理的に許容される塩が挙げられる。
【００８７】
更に好適な化合物は、Ｑ１環が、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環であり、Ｙ1が、下記式（Ｙ-１）で表される基
【化１８】
2008201675.tif 000019
［式中、Ｑ２環が、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環であり、
Ｒ６が、低級アルキル基およびアミノ基の保護基からなる群から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミノ基、該アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、または水素原子であり（但し、Ｒ６がＱ２環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ２環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、Ｒ６は低級アルキル基または水素原子である。）、Ｒ７が、水素原子、または低級アルキル基である。]である化合物またはその生理的に許容される塩が挙げられる。
【００８８】
更に好適な化合物としては、Ｙ１がピペラジニル基、２−、３−または４−メチルピペラジニル基、２−または３−アミノメチルピペラジニル基、３−または４−アミノピペリジニル基、３−または４−メチルアミノピペリジニル、２−、３−または４−アミノメチルピペリジニル基、２−、３−または４−メチルアミノメチルピペリジニル基、３−または４−ジメチルアミノピペリジニル基、３−アミノピロリジニル基、３−メチルアミノピロリジニル基、３−ジメチルアミノピロリジニル基、２−または３−アミノメチルピロリジニル基、２−または３−メチルアミノメチルピロリジニル基、２−または３−ジメチルアミノメチルピロリジニル基、３−アミノ−４−メチルピロリジニル基、３−アミノ−４−エチルピロリジニル基、３−アミノメチル−４−メチルピロリジニル基、３−アミノメチル−４−エチルピロリジニル基、３−アミノ−４−メトキシピロリジニル基、３−アミノ−４−フルオロピロリジニル基、３−アミノアゼチジニル基、３−メチルアミノアゼチジニル基、３−ジメチルアミノアゼチジニル基または１−メチルアミノメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル基である化合物またはその生理的に許容される塩が挙げられる。
【００８９】
上記の「好適な化合物」の具体例としては、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
【００９０】
［［１−［３−〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピオニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
【００９１】
［［１−［〔６−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
【００９２】
［［１−［〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
【００９３】
［［１−［［６−〔（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
【００９４】
［［１−［［６−〔（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
【００９５】
［［１−［３−〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピオニル］ピペリジン−４−イル］アセチル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
【００９６】
［［１−［３−［６−〔（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
【００９７】
［［１−［３−［６−〔（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
【００９８】
［［１−［〔６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル；
【００９９】
[［１−［３−〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピオニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
【０１００】
［［１−［〔４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル〕アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル；
【０１０１】
[［１−［〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル〕−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル〕アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
【０１０２】
［［１−［〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕カルボニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル；
【０１０３】
［［１−［〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕アセチル］ピペリジン−４−メチル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル；
【０１０４】
[［１−［３−〔６−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピオニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
【０１０５】
[［１−［４−〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチリル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
【０１０６】
[［１−［３−〔６−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピオニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
【０１０７】
［［１−［〔４−（ピペラジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル〕アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル；
【０１０８】
[［１−［〔６−（ピペラジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル〕アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
【０１０９】
[［１−［３−〔６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピオニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；
【０１１０】
[［１−［〔６−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕アセチル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン  １４−エステル；または
【０１１１】
［［１−［〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕メチルオキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  ムチリン１４−エステル。
【０１１２】
前記式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｗが保護基である下記式（ＩＩ）の化合物またはその塩は、式（Ｉ−１）で表される化合物の製造中間体として有用である
【０１１３】
【化１９】
2008201675.tif 000020
［式中、Ｒ１はビニル基またはエチル基であり、
Ｐ１は水素原子またはヒドロキシ基の保護基であり、
Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子またはフッ素原子であり、
ｍは０〜４の整数であり、
Ｑ１環は、少なくとも１個の窒素原子を含み、各環が４〜８員の構成原子からなる単環式、２環式または３環式の飽和ヘテロ環であり、
Ｒ４はＱ１環上のいずれかの位置に結合しており、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり（但し、Ｒ４がＱ１環上のヘテロ原子に隣接する炭素原子、またはＱ１環上の置換可能な窒素原子に結合するとき、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基である。）、
Ｗ１はアミノ基の保護基である〔但し、式（Ｉ）において、Ｒ１がビニル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、ｍが０である場合、（１）Ｑ１環がピペリジン環であり(ここにおいて、該ピペリジン環の３位または４位がカルボニル基に結合する。)、Ｐ１が水素原子またはジクロロアセチル基であり、Ｗ１がtert−ブトキシカルボニル基である化合物；（２）Ｑ１環がピペリジン環であり(ここにおいて、該ピペリジン環の４位がカルボニル基に結合する。)、Ｐ１が水素原子であり、Ｗ１がベンジル基、４−メトキシベンジル基または４−フルオロベンジル基である化合物；および(３) Ｑ１環がアゼチジン環であり(ここにおいて、該アゼチジン環の３位が、カルボニル基に結合する。)、Ｐ１が水素原子またはトリフルオロアセチル基であり、Ｗ１がtert−ブトキシカルボニル基である化合物、を除く。〕。］。
【０１１４】
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、好適な化合物としては、Ｐ１が置換基群αより選択される任意の基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル基または水素原子であり、Ｗ１が置換基群βより選択される任意の基で置換されていてもよいフェニル基で置換されるメチル基、置換基群βより選択される任意の基で置換されていてもよいフェニル基で置換されるメトキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基である化合物またはその塩が挙げられる。
【０１１５】
更に好適な化合物としては、上述した式（Ｉ−１）の具体例化合物の製造中間体に相当する化合物が挙げられ、具体的には以下の化合物である。
【０１１６】
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  ムチリン１４−エステル；
【０１１７】
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）カルボニル〕カルバミン酸  ムチリン１４−エステル；
【０１１８】
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−アセチルオキシムチリン１４−エステル；
【０１１９】
［〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル〕カルボニル］カルバミン酸  ムチリン１４−エステル；
【０１２０】
［（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル］カルバミン酸  １１−トリフルオロアセチルオキシムチリン１４−エステル；
【０１２１】
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−トリフルオロアセチルオキシムチリン１４−エステル；
【０１２２】
［〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル〕カルボニル］カルバミン酸  １１−トリフルオロアセチルオキシムチリン１４−エステル；
【０１２３】
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル）カルボニル〕カルバミン酸  ムチリン１４−エステル；
【０１２４】
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−トリフルオロアセチルオキシムチリン１４−エステル；
【０１２５】
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−ジクロロアセチルオキシムチリン１４−エステル；
【０１２６】
〔（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−アセチルオキシムチリン１４−エステル；
【０１２７】
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−ジクロロアセチルオキシムチリン１４−エステル；
【０１２８】
［〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル〕カルボニル］カルバミン酸  １１−ジクロロアセチルオキシムチリン１４−エステル；または
【０１２９】
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−ジクロロアセチルオキシムチリン１４−エステル。
【０１３０】
本発明化合物は、置換基の１つが酸性または塩基性基を有する場合、通常の方法によって塩を形成し得る。これらの塩は生理的に許容されていてもよく、また許容されていなくてもよい。後者の場合、それらの塩は本発明化合物を単離および精製するのに有用であり、続いて生理的に許容される塩または遊離塩基に変換できる。
【０１３１】
また、生理的に許容される塩には、Berge, Bighley and Monkhous, “J. Pharm. Sci.”, 1977, 66, 1−19に記載されているものが包含される。
本発明の範囲には、上記の塩のすべてが包含される。
【０１３２】
特に化合物（Ｉ−１）は、分子中の塩基性窒素原子と酸との間で酸付加塩を形成することができる。生理的に許容される適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、コハク酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物はムチリン環以外の側鎖に１個以上の不斉炭素を有する場合もあり、従ってジアステレオマーの形で存在し得る。これらの立体異性体およびその混合物もまた本発明の化合物に包含される。本発明化合物がジアステレオマーの混合物であるときは公知の方法に従って単一のジアステレオマーに分離することができる。また光学的に純粋な出発物質を用いて単一のジアステレオマーを得ることもできる。
【０１３４】
本発明の化合物は結晶形であっても、または非結晶形であってもよく、所望により水和または溶媒和されていてもよい。本発明の化合物の幾つかは、有機溶媒から結晶化または再結晶することができる。そのような場合、結晶溶媒が結晶性生成物中に存在してもよい。本発明はこのような溶媒和物を本発明の範囲内に包含する。
【０１３５】
同様に、本発明の化合物の幾つかは、水を含む溶媒から結晶化または再結晶することができる。そのような場合、水和水が結晶性生成物に存在してもよい。化学量論量の水和物および凍結乾燥のような方法によって得られる種々の量の水を含む化合物も本発明範囲内にある。
【０１３６】
以下に本発明化合物の製造方法について述べる。式（Ｉ−１）で表される化合物は、チャート１に示すとおり、式（ＩＩ）で表される化合物から、式（ＩＩ−１）で表される化合物を経由して製造される。
【０１３７】
式（ＩＩ）で表される化合物は、例えば、以下の製法（ａ）または製法（ｂ）により製造することができる。
【０１３８】
式（ＩＩ−１）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物のアミノ基の保護基Ｗ１を加水分解や加水素分解などの常法に従って脱離して製造することができる。Ｐ１がヒドロキシ基の保護基のとき、Ｗ１を除去する前にＰ１を除去してもよいし、Ｗ１を除去した後にＰ１を除去してもよい。このときＰ１とＷ１は異なる条件下で脱保護される保護基が使用されるのが望ましい。
【０１３９】
式（Ｉ−１）で表される化合物は、下記製法（ｃ）〜（ｅ）のように式（ＩＩ−１）で表される化合物から製造することができる。また、下記製法（ｆ）または製法（ｇ）のように、式（ＩＩ−１）で表される化合物を経由せずに製造することもできる。式（Ｉ−１）または式（ＩＩ）において、Ｒ１がエチル基で表される１９，２０−ジヒドロ体は、式（Ｉ−１）または式（ＩＩ）において、Ｒ１がビニル基で表される化合物を酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、パラジウム触媒を用いる水素添加により還元して製造することができる。
【０１４０】
【化２０】
2008201675.tif 000021
（式中、各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。）
【０１４１】
シリーズ１：化合物（ＩＩ）の製造
製法（ａ）
工程１a（エステル化反応）
本製法は、ムチリンの１１位ヒドロキシ基を保護することにより得られる下記式（ＩＩＩ−１）
【０１４２】
【化２１】
2008201675.tif 000022
【０１４３】
（式中、Ｐ２はヒドロキシ基の保護基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は前掲の定義と同じである。）
で表される化合物に、下記式（ＩＶ）
【０１４４】
【化２２】
2008201675.tif 000023
【０１４５】
（式中、各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。）
で表されるアシルイソシアネート誘導体を反応させることにより式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法である。必要に応じて保護基Ｐ２を除去することができる。
【０１４６】
上記ムチリンは、下記式（Ａ）で表されるプレウロムチリン（サンド社製）の１４位のグリコール酸エステル部分を常法に従ってアルカリで加水分解することにより製造することができる。
【０１４７】
【化２３】
2008201675.tif 000024
【０１４８】
式（ＩＩＩ−１）で示される化合物のうち好適な化合物としては、１１−Ｏ−アシルムチリン誘導体、例えば、ムチリン  １１−アセテート（A. J. Birch, C. W. Holzapfel, R. W. Richards, Tetrahedron (Suppl.), 1966, 8, Part II, 359）、ムチリン  １１−トリフルオロアセテートまたは１１−ジクロロアセテートが挙げられる。これら１１−Ｏ−アシルムチリン誘導体は、ムチリンの１１位ヒドロキシ基を、常法に従ってアシル化することにより製造することができる。
【０１４９】
式（ＩＩＩ−１）で表される化合物において、Ｒ１がエチル基で表される１９，２０−ジヒドロ体は、式（ＩＩＩ−１）においてＲ１がビニル基で表される化合物を酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、パラジウム触媒を用いる水素添加により還元して製造することができる。
【０１５０】
式（ＩＶ）で表されるアシルイソシアネート誘導体は、対応するカルボン酸誘導体（該カルボン酸誘導体は、市販品を使用するか、市販品を常法に従って官能基変換したものを使用してもよい。）から公知の方法（例えば、新実験化学講座１４、日本化学会編、丸善株式会社、ｐ.１４９０）により製造することができる。
【０１５１】
例えば、１）カルボン酸誘導体をクロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混液中、塩化チオニルや塩化オギザリルなどと反応させて、対応する酸塩化物を製造する。反応温度は通常約０℃〜約１５０℃である。
【０１５２】
２）生成した酸塩化物とシアン酸銀、イソシアン酸トリ−ｎ−ブチルスズ、またはイソシアン酸トリメチルシリルをトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基存在下、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類またはこれらの混液中で反応させることにより式（ＩＶ）で表されるアシルイソシアネート誘導体を製造することができる。反応温度は用いる試薬の種類等により異なるが、通常約１０℃〜４０℃である。
【０１５３】
カルボン酸誘導体からアシルイソシアネート誘導体への変換は通常酸塩化物を単離することなく同一反応容器内で連続して行うことができる。さらに生成したアシルイソシアネート誘導体を単離することなく、同一反応容器内で式（ＩＩＩ−１）の化合物と反応させることにより式（ＩＩ）で表される化合物を製造することができる。式（ＩＩ）で表される化合物を製造する際の反応温度は、通常約１０℃〜４０℃である。
【０１５４】
製法（ｂ）
前記式（ＩＩ）の化合物のＰ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子である化合物は、エピムチリン体である式（ＩＩＩ−２）
【０１５５】
【化２４】
2008201675.tif 000025
【０１５６】
（式中、Ｒ１の定義は前掲の定義と同じである。）
で表される化合物（H. Berner, G. Schulz, H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807）に、前述の製法（ａ）のように式（ＩＶ）で表されるアシルイソシアネート誘導体を反応させた後、ジオキサン中、室温下で濃塩酸またはLukas reagent（濃塩酸／ZnCl2）で処理して製造することができる。
【０１５７】
シリーズ２：化合物（Ｉ−１）の製造
製法（ｃ）
前述のとおり、前記式（ＩＩ）の化合物のアミノ基の保護基Ｗ１を脱保護することによって前記式（ＩＩ−１）で表される化合物が得られる（Ｒ１がビニル基のとき、アミノ基の保護基Ｗ１の種類や脱保護の条件を適宜選択することにより、Ｗ１を脱保護すると同時にＲ１のビニル基を還元しエチル基に変換することもできる。）。このようにして得られた式（ＩＩ−１）で表される化合物と下記式（Ｖ）
【０１５８】
【化２５】
2008201675.tif 000026
【０１５９】
［式中、Ｘ1は低級アルキレン鎖、Ｃ２-Ｃ６アルケニレン鎖（低級アルキレン鎖およびＣ２-Ｃ６アルケニレン鎖は、フッ素原子、低級アルキル基および置換されていてもよいアミノ基の群より選択される任意の基で置換されていてもよい。）または−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ３−で表される基（式中、Ｙ３はカルボニル基に結合する酸素原子またはＮＨであり、Ｙ３が酸素原子のときｐは１〜４の整数であり、Ｙ３がＮＨのときｐは２〜４の整数である。）であり、その他の各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。］
で表されるカルボン酸体そのもの、またはその反応性誘導体を反応させることによって式（Ｉ−１）で表される化合物を製造することができる。
【０１６０】
式（Ｖ）の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）が挙げられる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。
【０１６１】
酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物は、例えば、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステル、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステル、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステル、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸等と式（Ｖ）で表されるカルボン酸体とを反応させることにより得ることができる。
【０１６２】
式（Ｖ）で表されるカルボン酸体そのものを用いる場合には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。
【０１６３】
また縮合剤と一緒にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドなどを共存させてもよい。
【０１６４】
このアミド化反応は、溶媒中または無溶媒下で行われる。使用される溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。
【０１６５】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、あるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのような有機塩基が挙げられる。
【０１６６】
所望により、４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジンピリジンなどのアシル化触媒（G. Hofle and W. Stoglich, Synthesis, 1972, 619）もまた当該反応混合物に添加することができる。
【０１６７】
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約８０℃である。
【０１６８】
以下に中間体である式（Ｖ）の化合物の製造法について説明する。
式（Ｖ）の化合物は、例えば下記チャート２に示す方法により製造することができる。
【０１６９】
【化２６】
2008201675.tif 000027
【０１７０】
（式（Ｌ）中のＭは脱離基を意味し、Ｒは低級アルキル基を意味するか、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、または低級アルキル基で置換されていても良いベンジル基を意味し、その他の各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。）
【０１７１】
工程１c
式（Ｍ）で表される化合物は、式（Ｊ）で表される化合物と式（Ｌ）で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、用いる化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。
【０１７２】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、あるいはピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、用いるアミン（Ｊ）の過剰量で兼ねることも可能である。
【０１７３】
式（Ｌ）中、Ｍで表される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられるが、特に臭素原子、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい。
【０１７４】
Ｍが塩素原子または臭素原子である時は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応はより円滑に進行する。
反応温度は用いる化合物の種類により異なるが、通常０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
【０１７５】
なお、式（Ｌ）で表される化合物の代わりに、対応するα、β-不飽和エステルを用いて式（Ｍ）で表される化合物を製造することもできる。
【０１７６】
工程２c
式（Ｖ）で表されるカルボン酸誘導体は、式（Ｍ）で表されるエステル誘導体を公知の方法である酸またはアルカリ加水分解することにより製造することができる。
Ｙ１またはＹ２中に、アミノ基が存在する場合には、あらかじめそれらを保護基で保護し、式（ＩＩ−１）で表される化合物との反応が終了した後に保護基を脱離させて目的の式（Ｉ−１）で表される化合物を製造することができる。
【０１７７】
製法（ｄ）
下記式（ＶＩ）
【０１７８】
【化２７】
2008201675.tif 000028
【０１７９】
（式中、各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。）
で表される化合物と前記式（Ｊ）を前述製法（ｃ）における工程１ｃと同様の条件下で反応させることにより式（Ｉ−１）の化合物を製造することができる。
【０１８０】
中間体である式（ＶＩ）で表される化合物においてＸが単結合でない化合物は、下記チャート３で示される方法により製造することができる。
【０１８１】
【化２８】
2008201675.tif 000029
【０１８２】
（式中、Ｐ3は加水分解または加水素分解により脱離しうるヒドロキシ基の保護基を意味し、その他の各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。）
【０１８３】
工程１ｄ（アミド化反応）
上記工程１ｄは、（Ｐ）で表されるカルボン酸体そのもの、またはその反応性誘導体を反応させることによって式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程であり、前記製法（ａ）と同様の条件下で製造することができる。
【０１８４】
工程２ｄ（脱保護反応）
上記工程２ｄはヒドロキシ基の保護基Ｐ3を、加水分解または加水素分解により脱保護し、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。保護基Ｐ3としては、例えばエトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基の如き加水分解により脱離しうる保護基であるか、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基の如き加水素分解により脱離し得る保護基が挙げられる。このとき、Ｐ１とＰ3はそれぞれ異なる条件で脱保護される保護基が望ましい。
【０１８５】
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば、適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下で水と接触することにより行われる。
【０１８６】
溶媒としては、使用する原料や酸の種類によって適宜選択されるべきであるが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、酢酸エチル、水またはこれらの混液が用いられる。
【０１８７】
酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、あるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピペリジン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は通常約０℃〜約１５０℃である。
【０１８８】
また、加水素分解による脱保護も常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素またはギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応温度は通常約０℃〜約１５０℃であり、常圧または加圧下で行われる。なお、加水素分解による脱保護を行なった場合には、Ｒ１のビニル基はエチル基に還元される。
【０１８９】
工程３ｄ
上記工程３ｄは、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し、式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。工程３ｄに用いられる反応としては、例えばスルホニルオキシ化反応やハロゲン化反応が挙げられる。スルホニルオキシ化反応としてはH. Egger and H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 915に開示された方法を用いることができる。
【０１９０】
また、ハロゲン化反応は塩化チオニル、臭化チオニルなどのハロゲン化剤を用いたハロゲン化や、トリフェニルホスフィン存在下でのハロゲン化が行われる。また、ヒドロキシ基を一旦スルホニル化した後、さらにハロゲン化アルカリを作用させてハロゲン化を行うこともできる。
【０１９１】
これらの反応は通常適当な溶媒中で行われ、使用する溶媒は、反応試薬の種類によって適宜選択されるべきであるが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。
【０１９２】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、あるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる。
【０１９３】
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−２０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
【０１９４】
式（ＶＩ）で表される化合物においてＸが単結合である化合物は、前記式（ＩＩ-１）で表される化合物に塩基の存在下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジ（２−ピリジル）、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）、炭酸ビス（トリクロロメチル）、フェノキシカルボニルテトラゾール、クロル炭酸フェニル、クロル炭酸クロロメチル、クロル炭酸２，４，５−トリクロロフェニル、クロル炭酸トリクロロメチル、クロル炭酸１−ノルボルン−５−エン−２，３−ジカルボキシイミジル、塩化オキザリル等を反応させた後、式（Ｊ）で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
【０１９５】
本反応は、溶媒中または無溶媒下で行われる。使用される溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。
【０１９６】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化アルカリ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、リチウムヘキサメチルジシラジド、およびナトリウムヘキサメチルジシラジドのような無機塩、あるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのような有機塩基が挙げられる。
【０１９７】
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約８０℃である。
【０１９８】
製法（ｅ）
本製法は、下記式（ＩＸ）
【０１９９】
【化２９】
2008201675.tif 000030
【０２００】
（式中、Ｌはハロゲン原子を意味し、その他の各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。）
で表される化合物に、以下の置換基群〔（１）低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基または低級アルキルスルホニル基（各基は置換基αで置換されていてもよい）、（２）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル基、（３）１〜３個の置換基βで置換されていてもよいフェニルスルホニル基、（４）アミノ基の保護基〕から選択される１個または２個の任意の基によって置換されていてもよいアミン（Ｙ１ａ）、または下記式（Ｙ１ｂ）
【０２０１】
【化３０】
2008201675.tif 000031
【０２０２】
（式中、各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。）
で表される化合物を塩基存在下、反応させることにより目的の式（Ｉ−１）で表される化合物を製造する方法である。必要に応じて反応後保護基Ｐ１を除去することができる。アミン（Ｙ１ａ）または前記式（Ｙ１ｂ）で表される化合物は、市販品を用いるか、市販品である前駆体を常法に従って官能基変換したものを用いることができる。
【０２０３】
式（ＩＸ）で表される化合物とアミン（Ｙ１ａ）または前記式（Ｙ１ｂ）との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば前記製法（ｄ）で述べた溶媒を用いることができる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２５０℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
【０２０４】
なお、式（Ｙ１ｂ）中のＲ６に無置換またはモノ置換のアミノ基が存在する場合やアミン（Ｙ１ａ）が無置換またはモノ置換アミンである場合には、あらかじめそれらのアミノ基やアミンを保護基で保護し、アミン（Ｙ１ａ）または式（Ｙ１ｂ）とヘテロ芳香環との置換反応が終了した後に、該保護基を脱離させることにより目的の式（Ｉ−１）で表される化合物を製造することができる。これらの保護基は保護基Ｐ１とは異なる条件により脱保護できるものが好ましい。
【０２０５】
式（ＩＸ）で表される化合物は、前記式（ＩＩ−１）で表される化合物とＹ1がハロゲン原子である式（Ｖ）で表される化合物を用い、前述の製法（ｃ）と同様の反応条件下で反応させることによって製造することができる。
【０２０６】
製法（ｆ）
本製法は、前記式（ＩＩＩ−１）で表される化合物と下記式（Ｘ）
【０２０７】
【化３１】
2008201675.tif 000032
【０２０８】
（式中、各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。）
で表される化合物を前述製法（ａ）の式（ＩＩ）の化合物を製造する方法と同様の条件下で反応させることにより式（Ｉ−１）の化合物を製造する方法である。
【０２０９】
式（Ｘ）で表されるアシルイソシアネート誘導体は、下記チャート４で示される方法により製造することができる。
【０２１０】
【化３２】
2008201675.tif 000033
【０２１１】
（式中、各置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。）
工程１ｆ
上記工程１ｆは、式（ＸＩ）で表される化合物と前記式（Ｖ）で表されるカルボン酸そのもの、またはその反応性誘導体を反応させることによって式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程であり、前述製法（ｃ）と同様の条件下で反応させることにより製造することができる。式（ＸＩ）で表される化合物は、市販品を用いるか、市販品を常法に従って官能基変換したものを使用することができる。
【０２１２】
工程２ｆ
上記工程２ｆは、式（ＸＩＩ）で表されるエステル誘導体を公知の方法である酸またはアルカリ加水分解することにより式（ＸＩＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体を製造する工程である。
【０２１３】
工程３ｆ
式（Ｘ）で表される化合物は、前述製法（ａ）の式（ＩＶ）の製造法と同様に、式（ＸＩＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体を対応する酸塩化物に変換し、酸塩化物とシアン酸銀、イソシアン酸トリ−ｎ−ブチルスズ、またはイソシアン酸トリメチルシリルと反応させることで製造することができる。
【０２１４】
製法（ｇ）
本製法は、前記式（ＩＩＩ−２）と前記式（Ｘ）で表される化合物を前述製法（ａ）の式（ＩＶ）の化合物を製造する方法と同様の条件下で反応させた後、ジオキサン中、室温下で濃塩酸またはLukas reagent（濃塩酸／ZnCl2）で処理することで、前記式（Ｉ−１）の化合物のＰ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子である化合物を製造する方法である。
【０２１５】
上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の慣用技術を用いて単離、精製される。
式（Ｉ−１）の化合物は、原料化合物の選定、反応・処理条件等により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【０２１６】
本発明の化合物およびその医薬上許容される塩または誘導体は、抗菌活性を有し、それ故、治療、特に、ヒトを含む動物、とりわけヒトおよび家畜（牧畜動物を含む）の細菌感染症の治療に有用である。
【０２１７】
本発明の化合物は、例えば、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）、エンテロコッカス・エス・ピー（Enterococcus sp.）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・ニウモニア（Streptococcus pneumoniae）、ペプトストレプトコッカス・エス・ピー（Peptostreptococcus sp.）、ペプトコッカス・エス・ピー（Peptococcus sp.）、ヘモフィルス・エス・ピー（Haemophilus sp.）、ナイセリア・エス・ピー（Neisseria sp.）、レジオネラ・エス・ピー（Legionella sp.）、モラキセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）、バクテロイデス・エス・ピー（Bacteroides sp.）、ヘリコバクター・ピロリー（Helicobacter pylori）、マイコバクテリウム・エス・ピー（Mycobacterium sp.）、マイコプラズマ・ニウモニア（Mycoplasma pneumoniae）、マイコプラズマ・ガリセプチカム（Mycoplasma gallisepticum）およびクラミジア・エス・ピー（Chlamydia sp.）を含む好気性および嫌気性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、マイコバクテリア、マイコプラズマおよびクラミジアに起因する感染症の治療に使用できる。
【０２１８】
本発明化合物は、単独でまたは医薬上許容される担体と共に医薬組成物の形態でヒトを含む哺乳動物に経口または非経口的に投与することができる。
本発明の医薬組成物の剤形としては、特に限定されるものではないが、経口投与できる剤形として、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などの固形製剤、液剤、懸濁剤、乳剤などの液状製剤が挙げられ、非経口投与できる剤形として、例えば、注射剤、クリーム剤、軟膏剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、坐剤などが挙げられる。これらの医薬組成物は常法に従って調製される。
【０２１９】
医薬上許容される担体としては、医薬分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。
【０２２０】
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などの固形製剤に用いられる医薬上許容される担体の具体例としては、乳糖、トウモロコシデンプン、白糖、Ｄ−マンニトール、硫酸カルシウム、結晶セルロースのような賦形剤、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムのような崩壊剤、メチルセルロース、ゼラチン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのような結合剤、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油のような滑沢剤が挙げられる。錠剤は、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴールのようなコーティング剤を用い、周知の方法でコーティングしてもよい。
【０２２１】
軟膏剤の基剤の具体例としては、白色ワセリン、プラスチベース、サラシミツロウ、精製ラノリン、硬化ヒマシ油、マクロゴールが挙げられる。軟膏剤の製造にあたっては、必要に応じて植物油、流動パラフィンなどを添加することができる。
【０２２２】
坐剤の基剤の具体例としては、カカオ脂、飽和脂肪酸グリセリンエステル、グリセロゼラチン、マクロゴールが挙げられる。坐剤の製造にあたっては、必要に応じて界面活性剤、保存剤などを添加することができる。
【０２２３】
注射剤、液剤、懸濁剤などの液状製剤に用いられる医薬上許容される担体の具体例としては、蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液などの溶剤、エタノール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、炭酸ナトリウムなどの溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの懸濁化剤、Ｄ−ソルビトール、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどの等張化剤、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などの緩衝剤が挙げられる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤、無痛化剤などを添加することもできる。
【０２２４】
注射剤は、本発明の化合物自体を注射用水又は植物油に懸濁した懸濁性注射剤の形であってもよく、この場合、必要に応じて基剤、懸濁化剤、粘調剤などを添加することができる。また、粉末又は凍結乾燥品を用時溶解する形であってもよく、この場合、必要に応じて賦形剤などを添加することができる。
【０２２５】
好適には、本発明の化合物および組成物は抗菌有効量で非経口投与される。
本発明の組成物は、投与方法に応じて、好適には０．１重量％以上、好ましくは１０〜６０重量％の本発明の化合物（組成物の全重量に基づいて）を含有できる。
【０２２６】
本発明の化合物は、体重により１日の投与量が１．０ｍｇないし５０ｍｇ/ｋｇで患者に投与されることが好ましい。ヒトの成人（体重約７０ｋｇ）の場合、５０ｍｇないし３０００ｍｇ、例えば約１５００ｍｇの本発明の化合物を１日に投与してもよい。好ましくは成人のヒトへの投与量は、１日に５ｍｇないし２０ｍｇ/ｋｇである。しかしながら、通常の治療習慣によって、かかる量以上またはそれ以下の量が使用される。
【０２２７】
本発明の化合物が、単位投与形態である場合、いずれの単位用量も２５ｍｇないし１０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇないし５００ｍｇの本発明の化合物を包含することが好ましい。
【０２２８】
本発明の化合物を、毎日長期にわたって、例えば、数ヶ月連続的に投与してもよいが、耐性菌の発生を抑えるために、該薬剤は連続よりも断続的に投与することが好ましい。
【０２２９】
本発明の化合物を短い日数、例えば２〜１０日間、好ましくは３〜８日間、より好ましくは約５日間、毎日投与し、ついで、間隔を空けて、例えば、数ヶ月の期間、例えば、６ヶ月までの期間にわたって１ヶ月ベースで、投与を繰り返す。
好ましくは、本発明の化合物を１日１回または２回投与する。
【実施例】
【０２３０】
参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明はこれら実施例等に限定されるものではない。化合物の同定は、水素核磁気共鳴吸収スペクトル（1H-NMR）、液体クロマトグラフ質量分析（LC-MS）等により行った。
【０２３１】
以下において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を使用することもある。
【０２３２】
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、ｔＢｕ：tert-ブチル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル、Ｂｚｌ：ベンジル、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＴＥＡ：トリエチルアミン、Ｊ：結合定数、ｓ：単一線、ｄ：二重線、ｄｄ：二個の二重線、ｔ：三重線、ｄｔ：二個の三重線、ｑ：四重線、ｑｕｉｎｔ：五重線、ｂｒ：ブロード、ｍ：多重線。
【０２３３】
シリーズＡ：原料化合物（プリン誘導体）の製造
参考例１：（±）−３−［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸の製造
【０２３４】
（第１工程）
６−クロロプリン3.0 g、（±）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン4.4 gおよびジイソプロピルエチルアミン2.4 mlのイソプロパノール60 ml溶液を攪拌下4時間加熱還流した。反応液を氷冷却後、析出した結晶を減圧濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥して、（±）−６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕プリン4.7 gを無色結晶として得た。
【０２３５】
融点240〜242℃. 1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；1.40 (9H, s),1.8-2.0, 2.0-2.2, 3.4-4.4 (7H, m), 7.24 (1H, br d), 8.06 (1H, s), 8.17 (1H, s), 12.9 (1H, br s). LC-MS, m/z; 305 (MH+).
【０２３６】
（第２工程）
上記第１工程の生成物17.6 g、アクリル酸エチル7.5 ml、炭酸カリウム8.8 g、およびＤＭＦ120 mlの混合物を攪拌下、60〜70℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：エタノール＝２０：１（ｖ：ｖ）で溶出して、（±）−３−［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸エチル21.4 gを固体として得た。
【０２３７】
1H-NMR (CDCl3,δppm)；1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 2.02 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.6-4.5 (5H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.76 (1H, m), 7.82 (1H, s), 8.35 (1H, s). LC-MS, m/z; 404 (M+).
【０２３８】
（第３工程）
上記第２工程の生成物21.4 gおよび2 mol/l水酸化ナトリウム水溶液40 mlのメタノール160 ml溶液を攪拌下、1時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液中にAMBERLITE（登録商標、IR-120  PLUS(H)）を加えて反応溶液のｐＨを４にした。AMBERLITE（登録商標、IR-120  PLUS(H)）を減圧濾去した後、濾液を減圧濃縮した。析出した結晶を減圧濾過し、乾燥して標記化合物18.4 gを得た。
【０２３９】
融点209〜211℃. 1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；1.38 (9H, s), 1.87 (1H, m), 2.07 (1H, m), 3.4-4.3 (5H, m), 4.34 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.2 (1H, br d), 8.07 (1H, s), 8.20 (1H, s), 12.3 (1H, br s). LC-MS, m/z; 377 (MH+).
【０２４０】
参考例２：（±）−３−［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸の製造
【０２４１】
参考例１の第２工程におけるアクリル酸エチルの代わりに３−ブロモプロピオン酸エチルを用いて参考例１の第２工程、続いて第３工程と同様に反応・処理し、参考例１と同様の標記化合物を結晶として得た。
【０２４２】
参考例２：（±）−３−［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸の製造
【０２４３】
参考例１の第２工程におけるアクリル酸エチルの代わりに３−ブロモプロピオン酸エチルを用いて参考例１の第２工程、続いて第３工程と同様に反応・処理し、参考例１と同様の標記化合物を結晶として得た。
【０２４４】
参考例３〜１２：
参考例１の第１工程における（±）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンの代わりに対応する環状アミンを用いて参考例１と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を固体として得た。
【０２４５】
【表１】
2008201675.tif 000034
【０２４６】
参考例１３：（±）−２−［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸の製造
【０２４７】
参考例１の第２工程におけるアクリル酸エチルの代わりに２−ブロモプロピオン酸エチルを用いて参考例１と同様に反応・処理し、標記化合物を固体として得た。
【０２４８】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；1.39 (9H, s), 1.77 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.8-2.2, 3.4-4.4 (7H, m), 5.27 (1H, q, J = 7.4 Hz), 7.25 (1H, br s), 8.17 (1H, s), 8.22 (1H, s). LC-MS, m/z; 377 (MH+).
【０２４９】
参考例１４：（±）−３−［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−メチルプロピオン酸の製造
【０２５０】
参考例１の第２工程におけるアクリル酸エチルの代わりにメタクリル酸メチルを用いて参考例１と同様に反応・処理し、標記化合物を固体として得た。
【０２５１】
1H-NMR (CD3OD,δppm)；1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 2.00 (1H, m), 2.31 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.57-4.21 (5H, m), 4.25 (1H, dd, J = 5.9, 13.9 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 8.4, 13.9 Hz), 7.15 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.20 (1H, s). LC-MS, m/z; 390 (M+).
【０２５２】
参考例１５：（±）−３−［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］酪酸の製造
【０２５３】
参考例１の第２工程におけるアクリル酸エチルの代わりにクロトン酸メチルを用いて参考例１と同様に反応・処理し、標記化合物を固体として得た。
【０２５４】
1H-NMR (CD3OD,δppm)；1.38 (9H, s), 1.67 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.09 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.98 (1H, dd, J = 5.7, 16.7 Hz), 3.20 (2H, dd, J = 8.4, 16.7 Hz), 3.70-4.34 (6H, m), 5.11 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.29 (1H, s). LC-MS, m/z; 390 (M+).
【０２５５】
参考例１６：（±）−３−［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−メチル酪酸の製造
【０２５６】
参考例１の第２工程におけるアクリル酸エチルの代わりにチグリン酸メチルを用いて参考例１と同様に反応・処理し、標記化合物を固体として得た。
【０２５７】
1H-NMR (CD3OD,δppm)；0.99 (1.5H, d, J = 7.2 Hz), 1.27 (1.5H, d, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.66 (1.5H, d, J = 6.9 Hz), 1.69 (1.5H, d, J = 6.9 Hz), 2.11 (1H, m), 2.32 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.58-4.33 (6H, m), 4.90 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.28 (1H, s). LC-MS, m/z; 404 (M+).
【０２５８】
参考例１７および参考例１８：
参考例１の第１工程における６−クロロプリンの代わりに６−クロロ−２−フルオロプリンまたは２，６−ジクロロプリン、および（±）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンまたはメチルアミンを用いて参考例１と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を固体として得た。
【０２５９】
【表２】
2008201675.tif 000035
【０２６０】
参考例１９：（±）−３−［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸の製造
【０２６１】
参考例１の第１工程における６−クロロプリンの代わりに６−クロロ−２−メチルプリン（J-J. Bourgulgnon et al., J. Med. Chem., (1997) 40, 1768-1770）を用いて参考例１と同様に反応・処理し、標記化合物を固体として得た。
【０２６２】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；1.40 (9H, s), 1.9 (1H, m), 2.2 (1H, m), 3.0-4.5 (5H, m), 2.43 (3H, s), 2.82 (2H, br s), 4.30 (2H, br s), 7.22 (1H, br s), 7.98 (1H, s). LC-MS, m/z; 391 (MH+).
【０２６３】
参考例２０：（±）−３−［２−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−６−メチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸の製造
【０２６４】
（第１工程）２−クロロ−６−メチルアミノ−９Ｈ−プリン 0.41 g、（±）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン0.50 gおよびｎ−ブタノール10 ml溶液を攪拌下48時間加熱還流した。反応液を氷冷却後、水を加え、析出した固体を減圧濾過し、水で洗浄、乾燥して、（±）−２−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−６−メチルアミノ−９Ｈ-プリン4.7 gを白色粉状物として得た。濾液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ：ｖ）で溶出して、（±）−２−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−６−メチルアミノ−９Ｈ-プリン0.08 gを白色粉状物として得た。
【０２６５】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；1.38 (9H, s), 1.80 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.91 (3H, br s), 3.2-3.75 (4H, m), 4.02 (1H, m), 7.0-7.2 (2H, br), 7.61 (1H, s), 12.18 (1H, s). LC-MS, m/z; 334 (MH+).
【０２６６】
（第２工程）
上記第１工程の生成物0.43 g、３−ブロモプロピオン酸エチル0.29 g、炭酸カリウム0.41 g、ＤＭＦ5.0 mlの混合物を攪拌下、80℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、ＤＭＦを減圧留去し、残渣に水を加え、析出した固体を減圧濾過し、水で洗浄、乾燥して、（±）−３−［２−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−６−メチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸エチル0.54 gを固体として得た。
【０２６７】
1H-NMR (CDCl3,δppm)；1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.92 (1H, m), 2.23 (1H, m), 2.89 (2H, t, J = 6.4), 3.12 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.50 (1H, m), 3.68 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 5.9, 11.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.3 (1H, m), 4.73 (1H, br s like), 4.99 (1H, br d), 7.46 (1H, s). LC-MS, m/z; 434 (MH+).
【０２６８】
（第３工程）
参考例１の第３工程における（±）−３−［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸エチルの代わりに上記第２工程の生成物を用いて参考例１の第３工程と同様に反応・処理し、標記化合物を固体として得た。
【０２６９】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；1.38 (9H, s), 1.8 (1H, m), 2.1 (1H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.9 (2H, br s), 3.0-3.9 (7H, m), 4.05 (1H, br s), 4.23 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.16 (1H, br d like), 7.92 (1H, s). LC-MS, m/z; 406 (MH+).
【０２７０】
参考例２１〜３５：
参考例１の第１工程における６−クロロプリンのほか、６−クロロ−２−フルオロプリンまたは２，６−ジクロロプリン、および対応する各種環状アミンを用い、また第２工程におけるアクリル酸エチルの代わりにブロモ酢酸エチルを用いて参考例１と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を固体として得た。
【０２７１】
【表３】
2008201675.tif 000036
【０２７２】
参考例３６：（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸の製造
参考例１の第２工程における環状アミン置換プリンの代わりに２−アミノプリン、およびアクリル酸エチルの代わりにブロモ酢酸エチルを用いて参考例１の第２工程および第３工程と同様に反応・処理し、標記化合物を得た。
【０２７３】
参考例３７：４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）酪酸の製造
参考例１の第２工程における環状アミン置換プリンの代わりにプリン、およびアクリル酸エチルの代わりに４−ブロモ酪酸エチルを用いて参考例１の第２工程および第３工程と同様に反応・処理し、標記化合物を得た。
【０２７４】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm); 2.02 (2H, quint, J = 7.1 Hz), 2.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.11 (2H, t, J = 7.0 Hz), 8.23 (2H, br s), 8.62 (1H, s), 9.00 (1H, s). LC-MS, m/z; 222 (MH+).
【０２７５】
参考例３８：（±）−３−［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］酪酸の製造
参考例１におけるアクリル酸エチルの代わりに４−ブロモ酪酸エチルを用いて参考例１と同様に反応・処理し、標記化合物を固体として得た。
【０２７６】
参考例３９：３−［２−アミノ−６−〔４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸の製造
【０２７７】
（第１工程）
２−アミノ−６−クロロプリン5.0 g、アクリル酸エチル3.84 ml、炭酸カリウム8.1 g、ＤＭＦ50 mlの混合物を攪拌下、約80℃で20時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えた。析出した固体を減圧濾取し、水で洗浄、乾燥して３−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチル5.1 gを得た。
【０２７８】
1H-NMR (CDCl3,δppm)；1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.15 (2H, br s), 7.87 (1H, s). LC-MS, m/z; 270 (MH+).
【０２７９】
（第２工程）
上記第１工程の生成物2.86 g、１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル2.38 gおよびジイソプロピルエチルアミン3 mlのイソプロパノール90 ml溶液を攪拌下、20時間加熱還流した。反応液を氷冷却後、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥して、３−［２−アミノ−６−〔４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸エチル4.1 gを無色結晶として得た。
【０２８０】
融点155〜157℃. 1H-NMR (CDCl3,δppm)；1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (9H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.4-3.8 (4H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.19 (4H, br s), 4.32 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.66 (2H, br s), 7.56 (1H, s). LC-MS, m/z; 420 (MH+).
【０２８１】
（第３工程）
上記第２工程の生成物4.12 gおよび2 mol/l水酸化ナトリウム水溶液7.4 mlのメタノール15 ml溶液を攪拌下2時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を飽和クエン酸水溶液で酸性にした。析出した固体を濾取し、水洗、乾燥して標記化合物3.6 gを得た。
【０２８２】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；1.42 (9H, s), 2.78 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.40 (4H, br s), 4.01 (4H, br s), 4.17 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.95 (2H, br s), 7.71 (1H, d, J = 1.7 Hz), 12.43 (1H, br s). LC-MS, m/z; 392 (MH+).
【０２８３】
参考例４０〜４３：
参考例３９の第２工程における１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルの代わりに対応するアミンまたは環状アミンを用いて参考例３９と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を固体として得た。
【０２８４】
【表４】
2008201675.tif 000037
【０２８５】
参考例４４：３−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸の製造
【０２８６】
参考例１の第２工程における環状アミン置換プリンの代わりに２−アミノプリンを用いて参考例１の第２工程および第３工程と同様に反応・処理し、標記化合物を得た。
【０２８７】
参考例４５：（±）−３−〔６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−８−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピオン酸の製造
【０２８８】
（第１工程）
５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン5.0 g、b-アラニンエチルエステル塩酸塩4.68 gおよびトリエチルアミン12.3 gのブタノール100 ml溶液をアルゴン雰囲気下攪拌しながら36時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ：ｖ）で溶出して、４−[（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]プロピオン酸エチル8.3 gを固体として得た。
【０２８９】
1H-NMR (CDCl3,δppm)；1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.67 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.42 (2H, br s), 3.80 (2H, dt, J = 6.0, 6.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.5 (1H, br s), 8.06 (1H, s). LC-MS, m/z; 244 (MH+).
【０２９０】
（第２工程）
上記第１工程の生成物8.3 g、オルト酢酸エチル25 mlおよび濃塩酸2 mlの混合物を室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮乾固した後、少量の２−プロパノールを加え、不溶物を濾取し、２−プロパノールで洗浄した。２−プロパノール溶液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン：酢酸エチル＝１：２（ｖ：ｖ）で溶出して、３−（６−クロロ−８−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチル3.12 gを固体として得た。
【０２９１】
1H-NMR (CDCl3,δppm)；1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.77 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 (2H, t, J = 6.7 Hz), 8.67 (1H, s). LC-MS, m/z; 268 (MH+).
【０２９２】
（第３工程および第４工程）
参考例１の第１工程における６−クロロプリンの代わりに上記第２工程の生成物を用いて参考例１の第１工程および第３工程と同様に反応・処理し、標記化合物を固体として得た。
【０２９３】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；1.38 (9H, s), 1.8-2.3, 3.2-4.3 (7H, m), 2.59 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.38 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.3 (1H, br d), 8.32 (1H, s). LC-MS, m/z; 391 (MH+).
【０２９４】
参考例４６：（±）−３−［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−８−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸の製造
【０２９５】
（第１工程）
４−[（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]プロピオン酸エチル1.0 gの無水トルエン10 ml溶液中に氷冷却下ジホスゲン0.30 mlを滴下した。反応温度を室温に上昇させた後、2時間攪拌した。トリエチルアミン1 mlを加え、室温で2時間攪拌、さらに30分間還流した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルで分液した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ：ｖ）で溶出して、３−（６−クロロ−８−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチル1.06 gを固体として得た。
【０２９６】
1H-NMR (CDCl3,δppm)；1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.13 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.31 (2H, t, J = 7.1 Hz), 8.53 (1H, s), 9.86 (1H, s). LC-MS, m/z; 271 (MH+).  
【０２９７】
（第２工程および第３工程）
上記第１工程の生成物を用い、参考例１の第１工程および第３工程と同様に反応・処理し、標記化合物を固体として得た。
【０２９８】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；1.38 (9H, s), 1.86 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 4.5, 10.9 Hz), 3.5-3.85 (4H, m), 3.97 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.07 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.08 (1H, s), 10.87 (1H, s). LC-MS, m/z; 393 (MH+).
【０２９９】
参考例４７：（±）−３−［７−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］プロピオン酸の製造
【０３００】
参考例１の第１工程における６−クロロプリンの代わりに７−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（T. Itoh et al., J. Heterocyclic Chem., (1982) 19, 513-517）を用いて参考例１と同様に反応・処理し、標記化合物を固体として得た。
【０３０１】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；1.38 (9H, s), 1.89 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.0-4.2 (5H, m), 4.33 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.15 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.2 (1H, br d), 7.87 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.24 (1H, s). LC-MS, m/z; 376 (MH+).
【０３０２】
参考例４８：（±）−３−［４−〔３−（トリフルオロアセチル）アミノピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル］プロピオン酸の製造
【０３０３】
参考例１の第１工程における６−クロロプリンの代わりに４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Y. Mizuno et al., Chem. Pharm. Bull., (1964) 12, 866-872）および（±）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンの代わりに（±）−３−（トリフルオロアセチル）アミノピロリジンを用いて参考例１と同様に反応・処理し、標記化合物を固体として得た。
【０３０４】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；2.2-2.3 (2H, m), 2.86 (2H, t like), 4.0-4.5 (5H, m), 4.51 (2H, t like), 7.36 (1H, br d), 7.78 (1H, br d), 8.45 (1H, s), 9.82 (1H, s). LC-MS, m/z; 372 (MH+).
【０３０５】
参考例４９：（±）−［４−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］酢酸の製造
【０３０６】
参考例１の第１工程における６−クロロプリンの代わりに４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび第２工程のアクリル酸エチルの代わりにブロモ酢酸エチルを用いて参考例１と同様に反応・処理し、標記化合物を固体として得た。
【０３０７】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；1.40 (9H, s), 1.95 (1H, br s), 2.16 (1H, br s), 3.53-4.00 (4H, m), 4.15 (1H, br s), 4.94 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.15 (1H, s). LC-MS, m/z; 362 (MH+).
【０３０８】
参考例５０：３−[４−〔４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロピオン酸の製造
【０３０９】
参考例１の第１工程における６−クロロプリンの代わりに４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび（±）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンの代わりに４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジンを用いて参考例１と同様に反応・処理し、標記化合物を固体として得た。
【０３１０】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；1.42 (9H, s), 2.75 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.4-3.6 (4H, m), 3.8-3.95 (4H, m), 4.34 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.18 (1H, s), 12.37 (1H, s). LC-MS, m/z; 376 (MH+).
【０３１１】
参考例５１：［４−〔４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］酢酸の製造
【０３１２】
参考例４９の（±）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンの代わりに４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジンを用いて参考例４９と同様に反応・処理し、標記化合物を固体として得た。
【０３１３】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；1.43 (9H, s), 3.48 (4H, br s), 3.88 (4H, br s), 4.93 (1H, br s), 4.94 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.18 (1H, s). LC-MS, m/z; 362 (MH+).
【０３１４】
参考例５２：（±）−３−［４−［３−〔Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル〕ピロリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロピオン酸の製造
【０３１５】
参考例４９の（±）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンの代わりに（±）−３−〔Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル〕ピロリジンを用いて参考例４９と同様に反応・処理し、標記化合物を固体として得た。
【０３１６】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；1.1-1.5 (9H, m), 1.78 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.67 (1H, br s), 2.79 (2H, br t, J = 6.7 Hz), 2.83 (3H, br s), 2.95-3.1 (2H, m), 3.1-4.1 (4H, m), 6.73 (1H, br s), 7.36 (1H, br s), 8.22 (1H, s). LC-MS, m/z;404 (MH+).
【０３１７】
シリーズＢ：原料化合物（ムチリン誘導体）の製造
参考例５３：酢酸  ムチリン１１−エステルの製造
【０３１８】
無水酢酸3.54 mlを0℃以下に冷却したムチリン10 g、ピリジン12.6 mlおよびＤＭＡＰ0.01 gのＴＨＦ100 ml溶液中に滴下した。滴下終了後、室温に昇温し、一晩攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液は2 mol/l塩酸、水、続いて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。固体状の残渣を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して標記化合物を32 g得た。また、濾液を減圧下濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝５：２（ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物16 gを得た。
【０３１９】
融点150〜153℃. 1H-NMR (CDCl3, δppm)；0.79 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, s), 1.1 (1H, m), 1.38 (3H, s), 1.2-1.8 (6H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.0-2.37 (4H, m), 2.1 (3H, s), 4.28 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.85 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.27 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 17.8 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 11.2, 17.8 Hz). LC-MS, m/z; 363 (MH+).
【０３２０】
シリーズＣ：化合物（ＩＩ）の合成
実施例１：〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−アセチルオキシムチリン１４−エステルの製造
【０３２１】
【化３３】
2008201675.tif 000038
【０３２２】
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸0.73 gのクロロホルム10 ml溶液中に塩化チオニル0.64 mlを加え、攪拌下3時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧下濃縮乾固した。残渣をトルエン15 mlに溶解し、再び減圧下濃縮乾固した。残渣の塩化メチレン10 ml溶液中にシアン酸銀0.88 gを加え、室温下15分攪拌した。この中に酢酸  ムチリン１１−エステル（参考例５３）1.0 g、ＤＭＡＰ0.01 gおよびトルエン15 mlを加え、攪拌下18時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、セライトに通して不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１で溶出して、標記化合物2 gをアモルファス状固体として得た。
【０３２３】
1H-NMR (CDCl3, δppm)；0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.81 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.03 (3H, s), 1.20 (1H, m), 1.42 (3H, s), 1.3-2.0 (11H, m), 2.09 (3H, s), 2.0-2.35 (4H, m), 2.47 (1H, t, J = 7.0 Hz), 2.90 (2H, br t), 3.3 (1H, br t), 4.2 (2H, br s), 4.88 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.12 (2H, s), 5.19 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.27 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 11.1, 17.5 Hz), 7.2-7.35 (6H, m). LC-MS, m/z; 651 (MH+).
【０３２４】
実施例２〜５：
実施例１の酢酸  ムチリン１１−エステルの代わりにトリフルオロ酢酸  ムチリン１１−エステル、および対応する各種１−ベンジルオキシカルボニル環状アミンカルボン酸を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表５に示す化合物をアモルファス状固体として得た。トリフルオロ酢酸  ムチリン１１−エステルは、無水酢酸の代わりに無水トリフルオロ酢酸を用いて、参考例５３と同様に反応・処理して製造することができる。
【０３２５】
【表５】
2008201675.tif 000039
【０３２６】
実施例２：1H-NMR (CDCl3,δppm)；0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.85 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.07 (3H, s), 1.2 (1H, m), 1.44 (3H, s), 1.4-1.95 (11H, m), 1.95-2.4 (4H, m), 2.58 (1H, m), 2.9 (2H, br t), 3.30 (1H, m), 4.2 (2H, br s), 4.99 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.13 (2H, s), 5.26 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.34 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 11.2, 17.5 Hz), 7.25-7.5 (5H, m), 7.41 (1H, s). LC-MS, m/z; 705 (MH+).
【０３２７】
実施例３：1H-NMR (CDCl3,δppm)；0.73 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.07 (3H, s), 1.17 (1H, m), 1.36-1.80 (9H, m), 1.47 (3H, s), 2.04-2.34 (6H, m), 2.59 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.10-3.19 (2H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 4.99 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.13-5.35 (4H, m), 5.62 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.36 (1H, m), 7.26-7.36 (6H, m). LC-MS, m/z; 705 (MH+).
【０３２８】
実施例４：1H-NMR (CDCl3,δppm)；0.73 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.07 (3H, s), 1.1-1.3 (3H, m), 1.44 (3H, s), 1.35-1.64 (4H, m), 1.64-1.9 (5H, m), 1.95-2.45 (5H, m), 2.58 (1H, m), 2.71 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.80 (2H, br t), 4.2 (2H, br s), 4.99 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.12 (2H, s), 5.26 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.34 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 11.3, 17.5 Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 7.50 (1H, s).  LC-MS, m/z; 719 (MH+).
【０３２９】
実施例５：1H-NMR (CDCl3,δppm)；0.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.85 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.07 (3H, s), 1.18 (1H, m), 1.28-1.86 (7H, m), 1.44 (3H, s), 2.12-2.44 (6H, m), 2.58 (1H, m), 3.50-3.90 (5H, m), 4.99 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.13 (2H, br s), 5.2-5.37 (2H, m), 5.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.30 (1H, m), 7.28-7.40 (6H, m). LC-MS, m/z; 691 (MH+).
【０３３０】
実施例６：〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  ムチリン１４−エステルの製造
【０３３１】
【化３４】
2008201675.tif 000040
【０３３２】
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−トリフルオロアセチルオキシムチリン１４−エステル18.2 gのメタノール100 ml溶液中に28%アンモニア水7.8 gを加え、室温下1時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、残渣に氷水を加えた後、析出した固体を濾取し、水洗、乾燥して標記化合物15.0 g得た。
【０３３３】
1H-NMR (CDCl3, δppm)；0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.16 (1H, m), 1.19 (3H, s), 1.3-2.0 (13H, m), 1.43 (3H, s), 2.0-2.4 (5H, m), 2.92 (2H, br t), 3.30 (1H, m), 3.38 (1H, m), 4.22 (2H, br s), 5.13 (2H, s), 5.23 (1H, d, J = 21.1 Hz), 5.36 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 11.1 Hz, 17.3 Hz), 7.20-7.50 (5H, m), 7.54 (1H, s). LC-MS, m/z; 609 (MH+).
【０３３４】
実施例７〜９：
実施例６の〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １１−トリフルオロアセチルオキシムチリン１４−エステルの代わりに対応する１１−トリフルオロアセチルオキシムチリン１４−エステル誘導体を用いて実施例６と同様に反応・処理し、表６に示す化合物をアモルファス状固体として得た。
【０３３５】
【表６】
2008201675.tif 000041
【０３３６】
実施例７：1H-NMR (CDCl3,δppm)；0.73 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.15 (1H, m), 1.19 (3H, s), 1.36-1.80 (11H, m), 1.43 (3H, s), 2.04-2.34 (6H, m), 2.90 (1H, m), 3.04-3.39 (2H, m), 3.67 (1H, m), 4.04-4.22 (2H, m), 5.08-5.40 (4H, m), 5.69 (1H, m), 6.48 (1H, m), 7.26-7.36 (6H, m). LC-MS, m/z; 609 (MH+).
【０３３７】
実施例８：1H-NMR (CDCl3,δppm)；0.73 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.0-1.3 (3H, m), 1.19 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.3-1.90 (10H, m), 1.9-2.4 (6H, m), 2.71 (2H, br d, J = 7.0 Hz), 2.80 (2H, br t, J = 12.6 Hz), 3.37 (1H, br d, J = 6.6 Hz), 4.2 (2H, br s), 5.12 (2H, s), 5.23 (1H, dd, J = 1.2, 17.4 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 1.2, 11.0 Hz), 5.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 11.0, 17.4 Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 7.47 (1H, s). LC-MS, m/z; 623 (MH+).
【０３３８】
実施例９：1H-NMR (CDCl3,δppm)；0.73-0.91 (6H, m), 1.11-1.29 (4H, m), 1.37-1.76 (9H, m), 1.41 (3H, s), 1.81-2.35 (7H, m), 3.36 (1H, m), 3.4-3.8 (4H, m), 3.88 (1H, m), 5.13 (2H, s), 5.26-5.38 (2H, m), 5.70 (1H, m), 6.52 (1H, m), 7.28-7.35 (6H, m). LC-MS, m/z; 595 (MH+).
【０３３９】
シリーズＤ：化合物（Ｉ−１）の製造
【０３４０】
実施例１０：塩酸［［１−［３−〔（２−アミノ−６−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロパノイル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステルの製造  
【０３４１】
【化３５】
2008201675.tif 000042
【０３４２】
（第１工程）
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  ムチリン１４−エステル15.05 gのエタノール150 mlの溶液に10%パラジウム炭素（約50%の水分含有）4.0 gを加え、室温下3.5 kgf/cm2で一晩水素添加した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下濃縮して〔（ピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル13.6 gを油状物として得た。
【０３４３】
1H-NMR (CD3OD,δppm)；0.4-0.9 (6H, m), 0.7-1.1 (6H, m), 1.45 (3H, s), 1.0-2.4 (21H, m), 2.9-3.2 (3H, m), 3.3-3.5 (3H, m), 5.64 (1H, d, J = 7.7 Hz), 10.54 (1H, br s). LC-MS, m/z; 477 (MH+).
【０３４４】
（第２工程）
上記第１工程の生成物0.20 g、３−［２−アミノ−６−〔４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸0.16 g、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート0.22 gおよびトリエチルアミン0.12 mlのクロロホルム5 ml溶液を室温下2時間攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ：ｖ）で溶出して、［［１−［３−［２−アミノ−６−〔４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステルをアモルファス状固体として0.25 g得た。
【０３４５】
1H-NMR (CDCl3,δppm)；0.71 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.76 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.8-1.0 (6H, m), 1.13 (1H, m), 1.38 (3H, s), 1.48 (9H, s), 1.3-2.0 (15H, m), 2.0-2.25 (3H, m), 2.38 (1H, m), 2.72 (1H, t like), 2.84 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.03 (1H, t like), 3.28-3.48 (2H, m), 3.48-3.65 (4H, m), 3.80 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.19 (4H, br s), 4.38 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.52 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.71 (2H, s), 5.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, s), 8.17 (1H, s). LC-MS, m/z; 851 (MH+).
【０３４６】
（第３工程）
上記第２工程の生成物0.25 gの酢酸エチル2 ml溶液中に4 mol/lの塩化水素／酢酸エチル溶液2 mlを加え、室温下2時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥して標記化合物0.2 gを粉状物として得た。
【０３４７】
1H-NMR (CD3OD,δppm)；0.70-0.75 (6H, m), 0.90-1.05 (6H, m), 1.13-2.00 (15H, m), 1.44 (3H, s), 2.0-2.45 (4H, m), 2.60-3.25 (5H, m), 3.32-3.50 (5H, m), 3.92 (1H, m), 4.45-4.80 (12H, m), 5.62 (1H, m), 7.94 (1H, m). LC-MS, m/z; 750 (MH+).
【０３４８】
実施例１１〜５１：
実施例１０の第２工程で用いた３−［２−アミノ−６−〔４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸の代わりに対応する（９Ｈ−プリン−９−イル）カルボン酸誘導体を用いて実施例１０の第２工程、続いて第３工程と同様に反応・処理し、表７〜１０に示す化合物（塩酸塩は粉状物、フリー体はアモルファス状固体）を得た。
【０３４９】
【表７】
2008201675.tif 000043
【０３５０】
【表８】
2008201675.tif 000044
【０３５１】
【表９】
2008201675.tif 000045
【０３５２】
【表１０】
2008201675.tif 000046
【０３５３】
実施例１１：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.70 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.86 (3H, s), 1.02 (1H, m), 1.1-1.90 (14H, m), 1.38 (3H, s), 2.00-2.3 (3H, m), 2.35 (1H, s), 2.54 (1H, t like), 2.75-3.1 (4H, m), 3.22 (4H, br s), 3.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.82 (1H, br d, J = 13.4 Hz), 4.30-4.55 (7H, m), 5.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.25 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.43 (2H, br s), 10.39 (1H, s). LC-MS, m/z; 735 (MH+).
【０３５４】
実施例１２：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.60-0.75 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 5.4 Hz), 0.87 (3H, s), 1.02 (1H, m), 1.2-2.0 (14H, m), 1.39 (3H, s), 2.09 (1H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.36 (1H, s), 2.67 (1H, t like), 2.88 (1H, m), 3.14 (1H, t like), 3.25 (4H, br s), 3.37 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.6-4.2 (1H, m), 4.26 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.48 (4H, br s), 5.20 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.46 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.12 (1H, s), 8.32 (1H, s), 9.45 (2H, br s), 10.42 (1H, s). LC-MS, m/z; 721 (MH+).
【０３５５】
実施例１３：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.75 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.87 (3H, s), 1.02 (1H, m), 1.1-1.9 (16H, m), 1.38 (3H, s), 2.00-2.28 (5H, m), 2.35 (1H, s), 2.55 (1H, t like), 2.75-3.1 (4H, m), 3.15-3.75 (4H, m), 3.80 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.0-4.7 (5H, m), 5.44 (1H, d, J = 7.1 Hz), 5.60 (2H, br s), 8.01 (1H, s), 8.33 (3H, br s), 10.42 (1H, s). LC-MS, m/z; 764 (MH+).
【０３５６】
実施例１４：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.50-0.75 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.86 (3H, s), 1.01 (1H, m), 1.05-1.85 (16H, m), 1.37 (3H, s), 1.90-2.60 (7H, m), 2.65-3.50 (8H, m), 3.8 (1H, m), 4.25-4.45 (3H, m), 5.35 (2H, br s), 5.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (3H, br s), 8.22 (1H, s), 8.30 (1H, s), 10.40 (1H, s). LC-MS, m/z; 749 (MH+).
【０３５７】
実施例１５：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.60-0.75 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.86 (3H, s), 1.01 (1H, m), 1.15-1.95 (17H, m), 1.38 (3H, s), 2.0-2.30 (4H, m), 2.35 (1H, s), 2.70-3.15 (5H, m), 3.26 (1H, br s), 3.36 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.48-3.68 (2H, m), 3.81 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.18 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.41 (2H, t like), 4.85-5.20 (2H, m), 5.44 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.30 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.38 (3H, br s), 10.41 (1H, s). LC-MS, m/z; 749 (MH+).
【０３５８】
実施例１６：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.75 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, s), 1.03 (1H, m), 1.2-1.9 (16H, m), 1.39 (3H, s), 2.00-2.30 (5H, m), 2.39 (1H, s), 2.68 (1H, t like), 2.89 (1H, br s), 3.15 (1H, t like), 3.2-3.5 (4H, m), 3.8-4.2 (1H, m), 4.27 (1H, d like), 5.22 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.28 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.30 (2H, br s), 5.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.26 (3H, br s), 8.34 (1H, s), 10.46 (1H, s). LC-MS, m/z; 735 (MH+).
【０３５９】
実施例１７：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.63-0.67 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.86 (3H, s), 0.97 (1H, m), 1.10-1.85 (14H, m), 1.37 (3H, s), 2.00-2.22 (3H, m), 2.35 (1H, br s), 2.59 (3H, br s), 2.65-3.18 (5H, m), 3.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.83 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.30 (1H, m), 4.41 (2H, t like), 4.45-4.90 (4H, m), 5.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.31 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.79 (2H, br s), 10.41 (1H, s). LC-MS, m/z; 735 (MH+).
【０３６０】
実施例１８：1H-NMR (CDCl3,δppm)；0.71 (3H, d, J = 5.1 Hz), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.95 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.98 (3H, s), 1.21 (1H, m), 1.32-2.0 (15H, m), 1.39 (3H, s), 2.09 (1H, br s), 2.17-2.26 (2H, m), 2.38 (1H, m), 2.71-2.89 (3H, m), 3.07 (1H, m), 3.40-3.49 (2H, m), 3.78 (1H, m), 4.45-4.55 (3H, m), 4.99 (2H, s), 5.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.67 (1H, s). LC-MS, m/z; 666 (MH+).
【０３６１】
実施例１９：1H-NMR (CDCl3,δppm)；0.5-0.8 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.86 (3H, s), 1.04 (1H, m), 1.1-1.95 (14H, m), 1.38 (3H, s), 1.95-2.3 (3H, m), 2.35 (1H, s), 2.65 (1H, t like), 2.9 (1H, br s), 3.11 (1H, t like), 3.42 (1H, m), 3.99 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.26 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.42 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.03 (2H, dd, J = 17.4, 27.8 Hz), 5.4 (1H, d like), 6.46 (2H, s), 7.92 (1H, s), 8.55 (1H, s), 10.42 (1H, br s). LC-MS, m/z; 652 (MH+).
【０３６２】
実施例２０：1H-NMR (CDCl3,δppm)；0.75 (3H, d, J = 5.5 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.98 (3H, s), 1.14 (1H, m), 1.38-2.00 (16H, m), 1.40 (3H, s), 2.05 (1H, br s), 2.10-2.50 (6H, m), 2.65-2.78 (1H, m), 3.08-3.22 (1H, m), 3.47-3.55 (2H, m), 3.73-3.81 (1H, m), 4.13-4.22 (2H, m), 4.60 (1H, m), 5.20-5.25 (2H, m), 5.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.79-7.96 (2H, m), 8.69 (1H, s). LC-MS, m/z; 680 (MH+).
【０３６３】
実施例２１：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.61-0.68 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (3H, s), 1.02 (1H, m), 1.13-1.83 (13H, m), 1.38 (3H, s), 2.00-2.48 (6H, m), 2.35 (1H, br s), 2.55 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.85-3.25 (3H, m), 3.36 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.73-4.60 (9H, m), 5.44 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.42 (1H, br s), 8.45 (1H, br s), 8.62 (3H, br s), 10.41 (1H, br s). LC-MS, m/z; 735 (MH+).
【０３６４】
実施例２２：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.58-0.70 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.87 (3H, s), 1.02 (1H, m), 1.15-1.85 (14H, m), 1.38 (3H, s), 2.0-2.40 (6H, m), 2.75-3.1 (5H, m), 3.36 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.6-4.4 (9H, m), 5.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.13 (1H, s), 8.42 (3H, br s), 10.41 (1H, br s). LC-MS, m/z; 753 (MH+).
【０３６５】
実施例２３：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.70 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.87 (3H, s), 1.02 (1H, m), 1.15-1.85 (14H, m), 1.38 (3H, s), 2.0-2.40 (6H, m), 2.75-3.1 (5H, m), 3.36 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.65-4.45 (9H, m), 5.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, s), 8.43 (3H, br s), 10.39 (1H, s). LC-MS, m/z; 769 (MH+).
【０３６６】
実施例２４：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.62-0.68 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.87 (3H, s), 1.0 (1H, m), 1.2-1.8 (14H, m), 1.38 (3H, s), 2.0-2.4 (6H, m), 2.54 (1H, br t), 2.65 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, m), 3.36 (1H, d, J = 5.7 Hz), 3.8-4.5 (7H, m), 4.44 (2H, br t), 5.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.32 (1H, s), 8.56 (3H, br s), 10.4 (1H, s). LC-MS, m/z; 749 (MH+).
【０３６７】
実施例２５：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.75 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (3H, s), 1.02 (1H, m), 1.2-2.0 (14H, m), 1.38 (3H, s), 2.0-2.4 (6H, m), 2.57 (1H, t like), 2.82 (1H, m), 2.9-3.1 (6H, br s), 3.36 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.4-4.0 (6H, m), 4.2-4.45 (3H, m), 5.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.32 (1H, br s), 8.44 (3H, br s), 8.87 (1H, s), 10.41 (1H, s). LC-MS, m/z; 764 (MH+).
【０３６８】
実施例２６：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.61-0.68 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.86 (3H, s), 1.05 (1H, m), 1.10-1.9 (14H, m), 1.37 (3H, s), 2.00-2.60 (7H, m), 2.80 (1H, m), 2.85-3.20 (3H, m), 3.36 (1H, d, J = 5.7 Hz), 3.5-4.5 (7H, m), 4.44 (2H, t like), 5.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.35 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.50 (3H, br s), 10.40 (1H, br s). LC-MS, m/z; 735 (MH+).
【０３６９】
実施例２７：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.53-0.7 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.87 (3H, s), 1.02 (1H, t like), 1.1-1.85 (14H, m), 1.37 (3H, s), 1.90-2.62 (7H, m), 2.6-3.15 (4H, m), 3.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.6-4.6 (9H, m), 5.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.50 (3H, br s), 10.4 (1H, s). LC-MS, m/z; 735 (MH+).
【０３７０】
実施例２８：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.4-0.8 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (3H, s), 1.05 (1H, m), 1.1-1.9 (14H, m), 1.38 (3H, s), 2.0-2.55 (7H, m), 2.60-3.2 (4H, m), 3.2-4.6 (10H, m), 5.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.88 (2H, br s), 8.05 (1H, s), 8.47 (3H, br s), 10.42 (1H, s). LC-MS, m/z; 750 (MH+).
【０３７１】
実施例２９：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.60-0.70 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.87 (3H, s), 0.88-1.11 (5H, m), 1.12-1.92 (13H, m), 1.38 (3H, s), 2.00-2.46 (6H, m), 2.62-3.26 (2H, m), 3.37 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.54 (1H, m), 3.67-5.50 (10H, m), 5.44 (1H, m), 8.25-8.80 (5H, m), 10.44 (1H, m). LC-MS, m/z; 749 (MH+).
【０３７２】
実施例３０：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.60-0.68 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.87 (3H, s), 1.38 (3H, s), 0.9-1.92 (18H, m), 1.99-2.48 (6H, m), 2.72-3.38 (5H, m), 3.37 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.82-5.00 (7H, m), 5.12 (1H, m), 5.44 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.47 (1H, br s), 8.62 (1H, s), 8.72 (3H, br s), 10.43 (1H, br s). LC-MS, m/z; 749 (MH+).
【０３７３】
実施例３１：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.60-0.70 (6H, m), 0.81 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.85 (3H, s), 0.95-1.89 (21H, m), 1.99-2.60 (6H, m), 2.74-4.50 (14H, m), 3.36 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.86 (1H, m), 5.46 (1H, m), 8.32-8.58 (5H, m), 10.42 (1H, m). LC-MS, m/z; 763 (MH+).
【０３７４】
実施例３２：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.50-0.75 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.87 (3H, s), 1.02 (1H, m), 1.10-1.9 (14H, m), 1.38 (3H, s), 2.00-2.70 (7H, m), 2.62 (3H, br s), 2.7-3.15 (4H, m), 3.35 (1H, d, J = 5.7 Hz), 3.7-4.80 (9H, m), 5.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.39 (2H, br s), 10.39 (1H, s). LC-MS, m/z; 749 (MH+).
【０３７５】
実施例３３：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.70 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 5.9 Hz), 0.87 (3H, s), 1.02 (1H, m), 1.15-1.85 (14H, m), 1.38 (3H, s), 2.0-2.3 (3H, m), 2.3-2.45 (3H, br s), 2.60 (3H, s), 2.75-3.10 (5H, m), 3.2-4.6 (10H, m), 5.44 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.90 (2H, br s), 8.02 (1H, s), 9.46 (2H, br s), 10.42 (1H, s). LC-MS, m/z; 764 (MH+).
【０３７６】
実施例３４：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.5-0.8 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (3H, s), 1.05 (1H, m), 1.1-1.95 (14H, m), 1.39 (3H, s), 1.95-2.5 (6H, m), 2.68 (1H, t, J = 12.7 Hz), 2.9 (1H, m), 3.5-4.6 (7H, m), 3.15 (1H, t, J = 12.1 Hz), 3.37 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.28 (2H, dd, J = 16.4, 25.2 Hz), 5.45 (1H, d like), 8.25 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.46 (3H, br s), 10.44 (1H, s). LC-MS, m/z; 721 (MH+).
【０３７７】
実施例３５：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.75 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, s), 1.05 (1H, m), 1.2-1.95 (15H, m), 1.39 (3H, s), 2.0-2.5 (5H, m), 2.68 (1H, t, J = 12.7 Hz), 2.9 (1H, br s), 3.15 (1H, t, J = 12.1 Hz), 3.37 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.75-5.0 (7H, m), 5.29 (2H, dd, J = 15.7, 25.5 Hz), 5.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.50 (3H, br s), 10.45 (1H, s). LC-MS, m/z; 721 (MH+).
【０３７８】
実施例３６：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.75 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, s), 1.05 (1H, m), 1.2-1.95 (15H, m), 1.39 (3H, s), 2.0-2.5 (5H, m), 2.68 (1H, t, J = 12.3 Hz), 2.9 (1H, m), 3.15 (1H, t, J = 12.5 Hz), 3.37 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.75-4.6 (7H, m), 5.28 (2H, dd, J = 17.1, 26.8 Hz), 5.47 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.25 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.46 (3H, br s), 10.45 (1H, s). LC-MS, m/z; 721 (MH+).
【０３７９】
実施例３７：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.60-0.75 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, s), 1.03 (1H, m), 1.15-2.00 (14H, m), 1.39 (3H, s), 2.0-2.40 (6H, m), 2.67 (1H, t like), 2.89 (1H, br s), 3.13 (1H, t like), 3.37 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.7-4.4 (7H, m), 5.0-5.3 (2H, m), 5.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, s), 8.45 (3H, br s), 10.44 (1H, s). LC-MS, m/z; 739 (MH+).
【０３８０】
実施例３８：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.60-0.70 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (3H, s), 1.03 (1H, m), 1.20-1.90 (14H, m), 1.39 (3H, s), 2.0-2.45 (6H, m), 2.67 (1H, t like), 2.88 (1H, br s), 3.14 (1H, t like), 3.37 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.65-4.40 (7H, m), 5.12 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.09 (1H, s), 8.39 (3H, br s), 10.43 (1H, s). LC-MS, m/z; 755 (MH+).
【０３８１】
実施例３９：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.50-0.8 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (3H, s), 1.05 (1H, m), 1.1-1.95 (14H, m), 1.39 (3H, s), 1.95-2.75 (10H, m), 2.9 (1H, m), 3.15 (1H, t, J = 12.5 Hz), 3.37 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.5-4.8 (7H, m), 5.28 (2H, dd, J = 17.3, 26.4 Hz), 5.46 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.26 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.5 (2H, br s), 10.44 (1H, s). LC-MS, m/z; 735 (MH+).
【０３８２】
実施例４０：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.60-0.75 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, s), 1.03 (1H, m), 1.15-1.9 (14H, m), 1.40 (3H, s), 2.0-2.28 (3H, m), 2.32-2.48 (3H, m), 2.61 (3H, t like, J = 4.9 Hz), 2.68 (1H, t like), 2.89 (1H, br s), 3.15 (1H, t like), 3.37 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.8-4.7 (7H, m), 5.27 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.32 (1H, br s), 8.43 (1H, s), 9.66 (2H, br s), 10.46 (1H, s). LC-MS, m/z; 735 (MH+).
【０３８３】
実施例４１：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.60-0.75 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (3H, s), 1.03 (1H, m), 1.15-1.9 (14H, m), 1.39 (3H, s), 2.0-2.30 (3H, m), 2.30-2.48 (3H, m), 2.61 (3H, br s), 2.68 (1H, t like), 2.90 (1H, br s), 3.15 (1H, t like), 3.37 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.8-4.7 (7H, m), 5.26 (1H, d, J = 16.7 Hz), 5.34 (1H, d, J = 16.7 Hz), 5.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.30 (1H, br s), 8.42 (1H, s), 9.62 (2H, br s), 10.46 (1H, s). LC-MS, m/z; 735 (MH+).
【０３８４】
実施例４２：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.63-0.66 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (3H, s), 1.0 (1H, m), 1.1-1.9 (17H, m), 1.38 (3H, s), 2.0-2.4 (6H, m), 2.67 (1H, br t), 2.9 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.5-4.7 (7H, m), 5.44 (1H, m), 5.87 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.50 (4H, br s), 10.4 (1H, m). LC-MS, m/z; 735 (MH+).
【０３８５】
実施例４３：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.5-0.7 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (3H, s), 1.05 (1H, m), 1.1-2.3 (19H, m), 2.35 (1H, s), 2.55 (1H, m), 1.38 (3H, s), 2.6-3.1 (7H, m), 3.1-4.3 (6H, m), 4.32 (1H, br d, J = 11.3 Hz), 4.4 (2H, t like), 5.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (3H, br s), 8.38 (2H, br s), 10.40 (1H, s). LC-MS, m/z; 749 (MH+).
【０３８６】
実施例４４：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.7 (6H, m), 0.84 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, s), 1.05 (1H, m), 1.2-2.3 (19H, m), 1.40 (3H, s), 2.35 (1H, s), 2.65-2.75 (2H, m), 2.75-3.1 (3H, m), 3.15 (1H, t like), 3.4 (1H, d like), 3.4-4.6 (6H, m), 5.3 (2H, dd like), 5.5 (1H, d like), 8.20 (3H, br s), 8.22 (1H, s), 8.38(1H, s), 10.45 (1H, s). LC-MS, m/z; 735 (MH+).
【０３８７】
実施例４５：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.60-0.73 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.87 (3H, s), 1.03 (1H, m), 1.2-1.9 (14H, m), 1.39 (3H, s), 1.97 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.15-2.30 (3H, m), 2.36 (1H, s), 2.56 (3H, br s), 2.68 (1H, t, J = 5.2 Hz), 2.75-2.96 (2H, m), 3.0-3.2 (3H, m), 3.37 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.4-4.6 (6H, m), 5.28 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.31 (1H, br s), 8.40 (1H, s), 9.0-9.4 (2H, br s), 10.46 (1H, s). LC-MS, m/z; 749 (MH+).
【０３８８】
実施例４６：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.50-0.75 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.87 (3H, s), 1.05 (1H, m), 1.2-1.90 (16H, m), 1.38 (3H, s), 1.9-2.6 (9H, m), 2.80 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.36 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.5-4.5 (9H, m), 5.43 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.40 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.50 (3H, br s), 10.40 (1H, s). LC-MS, m/z; 749 (MH+).
【０３８９】
実施例４７：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.75 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.87 (3H, s), 1.02 (1H, m), 1.15-1.90 (16H, m), 1.38 (3H, s), 2.0-2.30 (5H, m), 2.36 (1H, s), 2.50-2.70 (4H, m), 2.70-3.1 (4H, m), 3.20 (2H, br s), 3.36 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.60-5.00 (7H, m), 5.44 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.25-8.5 (2H, m), 8.90-9.60 (2H, m), 10.41 (1H, br s). LC-MS, m/z; 763 (MH+).
【０３９０】
実施例４８：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.75 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, s), 1.03 (1H, m), 1.10-1.95 (16H, m), 1.40 (3H, s), 2.0-2.30 (5H, m), 2.37 (1H, s), 2.5-2.75 (4H, m), 2.90 (1H, br s), 3.05-3.30 (3H, m), 3.37 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.50-5.00 (5H, m), 5.15-5.40 (2H, m), 5.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.15-8.50 (2H, m), 8.90-9.50 (2H, m), 10.44 (1H, br s). LC-MS, m/z; 749 (MH+). 
【０３９１】
実施例４９：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.75 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.86 (3H, s), 1.02 (1H, m), 1.15-1.95 (16H, m), 1.38 (3H, s), 2.0-2.25 (5H, m), 2.36 (1H, s), 2.55-2.70 (4H, m), 2.80 (1H, m), 2.85-3.1 (3H, m), 3.20 (2H, br s), 3.36 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.60-4.25 (3H, m), 4.33 (1H, d like), 4.38-4.55 (2H, m), 4.6-5.30 (1H, m), 5.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.25-8.55 (2H, m), 8.90-9.60 (2H, m), 10.41 (1H, br s). LC-MS, m/z; 763 (MH+).
【０３９２】
実施例５０：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.75 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, s), 1.03 (1H, m), 1.15-1.95 (16H, m), 1.39 (3H, s), 2.0-2.30 (5H, m), 2.37 (1H, s), 2.55-2.75 (4H, m), 2.90 (1H, br s), 3.05-3.30 (3H, m), 3.37 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.50-5.00 (5H, m), 5.15-5.40 (2H, m), 5.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15-8.50 (2H, m), 8.90-9.50 (2H, m), 10.46 (1H, br s). LC-MS, m/z; 749 (MH+).
【０３９３】
実施例５１：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.5-0.8 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (3H, s), 1.00 (1H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.1-1.90 (14H, m), 1.38 (3H, s), 2.0-2.3 (3H, m), 2.35 (1H, s), 2.52 (1H, m), 2.7-3.1 (5H, m), 3.40 (1H, d like), 3.4-4.8 (9H, m), 5.5 (1H, d like), 8.33 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.59 (3H, br s), 10.39 (1H, s). LC-MS, m/z; 749 (MH+).
【０３９４】
実施例５２〜５４：
実施例１０の第１工程で用いた〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  ムチリン１４−エステルの代わりに対応するカルボニルカルバミン酸  ムチリン１４−エステル誘導体を用いて実施例１０と同様に反応・処理し、表１１に示す化合物を粉状物として得た。
【０３９５】
【表１１】
2008201675.tif 000047
【０３９６】
実施例５２：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.50-0.73 (6H, m), 0.73-0.93 (6H, m), 1.03 (1H, m), 1.10-1.85 (13H, m), 1.38 (3H, s), 1.90 (1H, m), 2.00-2.30 (3H, m), 2.35 (1H, br s), 2.69 (1H, m), 2.80-4.0 (10H, m), 4.0-4.6 (7H, m), 5.44 (1H, m), 7.99 (1H, s), 9.42 (2H, br s), 10.46 (1H, s). LC-MS, m/z; 750 (MH+).
【０３９７】
実施例５３：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)； 0.55-0.75 (6H, m), 0.8-1.12 (2H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.86 (3H, s), 1.12-2.00 (14H, m), 1.37 (3H, s), 2.00-2.65 (6H, m), 2.8-3.15 (4H, m), 3.15-3.3 (4H, m), 3.36 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.74 (1H, d like), 4.2-4.65 (7H, m), 5.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, s), 9.54 (2H, br s), 10.36 (1H, s). LC-MS, m/z; 764 (MH+).
【０３９８】
実施例５４：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.5-0.8 (6H, m), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.85 (3H, s), 1.00 (1H, m), 1.1-1.75 (9H, m), 1.31 (3H, s), 1.75-2.4 (7H, m), 2.78-2.97 (2H, m), 2.7-4.9 (17H, m), 5.34 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.3 (1H, br s), 8.05 (1H, s), 9.66 (3H, br s). LC-MS, m/z; 736 (MH+).
【０３９９】
実施例５５〜５９：
〔（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  ムチリン１４−エステルまたは対応するカルボニルカルバミン酸  ムチリン１４−エステル誘導体、および実施例１０の第２工程で用いた３−［２−アミノ−６−〔４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸の代わりに対応する（９Ｈ−プリン−９−イル）カルボン酸誘導体を用いて実施例１０と同様に反応・処理し、表１２に示す化合物を粉状物として得た。
【０４００】
【表１２】
2008201675.tif 000048
【０４０１】
実施例５５：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.75 (6H, m), 0.85-1.10 (2H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.86 (3H, s), 1.13-2.00 (13H, m), 1.37 (3H, s), 2.00-2.65 (7H, m), 2.59 (3H, m), 2.85-3.15 (4H, m), 3.36 (1H, d, J= 6.4 Hz), 3.7-4.30 (3H, m), 4.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.45-4.83 (4H, m), 5.44 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.33 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.84 (2H, br s), 10.36 (1H, s). LC-MS, m/z; 749 (MH+).
【０４０２】
実施例５６：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.73 (6H, m), 0.73-0.93 (6H, m), 1.02 (1H, m), 1.10-1.95 (14H, m), 1.38 (3H, s), 2.0-2.45 (6H, m), 2.65 (1H, m), 2.85-3.25 (4H, m), 3.39 (1H, m), 3.5-4.6 (9H, m), 5.44 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.39 (1H, br s), 8.43 (3H, br s), 10.44 (1H, s). LC-MS, m/z; 735 (MH+).
【０４０３】
実施例５７：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.50-0.75 (6H, m), 0.85-1.10 (2H, m), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.86 (3H, s), 1.15-2.00 (13H, m), 1.37 (3H, s), 2.00-2.70 (9H, m), 2.8-3.15 (4H, m), 3.35 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.6-4.60 (9H, m), 5.44 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.45 (3H, br s), 10.35 (1H, s). LC-MS, m/z; 749 (MH+).
【０４０４】
実施例５８：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.5-0.8 (6H, m), 0.81 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.86 (3H, s), 0.8-1.2 (2H, m), 1.2-1.8 (14H, m), 1.37 (3H, s), 1.8-2.8 (8H, m), 3.10 (2H, t, J = 12.7 Hz), 3.39 (1H, d, J = 5.7 Hz), 3.5-4.9 (7H, m), 5.28 (2H, dd, J = 17.1, 24.8 Hz), 5.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.57 (3H, br s), 10.39 (1H, s). LC-MS, m/z; 735 (MH+).
【０４０５】
実施例５９：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.5-0.75 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (3H, s), 1.05 (1H, m), 1.15-2.4 (16H, m), 1.38 (3H, s), 2.75-3.0 (2H, m), 3.1-4.5 (13H, m), 4.4 (2H, t like), 5.44 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.30 (1H, s), 8.38 (4H, br s), 10.55 (1H, d, J = 5.5 Hz). LC-MS, m/z; 721 (MH+).
【０４０６】
実施例６０：塩酸［［１−［３−〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロパノイル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステルの製造
【０４０７】
【化３６】
2008201675.tif 000049
【０４０８】
実施例１０の第２工程における３−［２−アミノ−６−〔４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸の代わりに３−［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−８−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸を用いて実施例１０の第２工程、続いて第３工程と同様に反応・処理し、標記化合物を粉状物として得た。
【０４０９】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.50-0.73 (6H, m), 0.81 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.85 (3H, s), 1.00 (1H, m), 1.12-1.86 (14H, m), 1.36 (3H, s), 1.94-3.1 (11H, m), 2.63 (3H, s), 3.34 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.5-4.34 (7H, m), 4.38 (2H, t like), 5.43 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.38 (1H, s), 8.57 (3H, br s), 10.39 (1H, s). LC-MS, m/z; 749 (MH+).
【０４１０】
実施例６１：塩酸［［１−［３−〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロパノイル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステルの製造
【０４１１】
【化３７】
2008201675.tif 000050
【０４１２】
実施例１０の第２工程における３−［２−アミノ−６−〔４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸の代わりに３−［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−８−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸を用いて実施例１０の第２工程、続いて第３工程と同様に反応・処理し、標記化合物を粉状物として得た。
【０４１３】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.60-0.75 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.87 (3H, s), 1.02 (1H, m), 1.2-1.85 (14H, m), 1.38 (3H, s), 2.0-2.4 (6H, m), 2.65-2.9 (4H, m), 3.00 (1H, t like), 3.36 (1H, d, J = 5.8 Hz), 3.7-4.2 (8H, m), 4.31 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.18 (1H, s), 8.46 (3H, br s), 10.41 (1H, s), 11.13 (1H, s). LC-MS, m/z; 751 (MH+).
【０４１４】
実施例６２：［［１−［３−〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロパノイル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステルの製造
【０４１５】
実施例２１で得られた塩酸［［１−［３−〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロパノイル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル4.0 gの水溶液50 mlにｐＨ８以上になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルム：メタノール＝１０：１で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して標記化合物3.5 gをアモルファス状固体として得た。
【０４１６】
1H-NMR (CDCl3,δppm)；0.70 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.72-0.80 (3H, m), 0.90-1.00 (6H, m), 1.12 (1H, m), 1.3-2.0 (18H, m), 1.38 (3H, s), 2.09 (1H, s), 2.15-2.30 (3H, m), 2.38 (1H, t like), 2.69 (1H, m), 2.75-3.10 (3H, m), 3.37 (1H, m), 3.41 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.50-4.45 (6H, m), 4.46-4.60 (3H, m), 5.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, br), 7.88 (1H, s), 8.33 (1H, s). LC-MS, m/z; 735 (MH+).
【０４１７】
実施例６３〜６９：
実施例１０の第２工程における３−［２−アミノ−６−〔４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピオン酸の代わりに対応するカルボン酸誘導体を用いて実施例１０の第２工程、続いて第３工程と同様に反応・処理し、表１３に示す化合物を粉状物として得た。
【０４１８】
【表１３】
2008201675.tif 000051
【０４１９】
実施例６３：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.50-0.71 (6H, m), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.85 (3H, s), 1.00 (1H, m), 1.09-1.85 (14H, m), 1.36 (3H, s), 1.95-2.7 (7H, m), 2.77 (1H, m), 2.96-3.13 (3H, m), 3.34 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.4-4.75 (9H, m), 5.42 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.32 (1H, s), 8.61 (3H, br s), 10.39 (1H, s). LC-MS, m/z; 734 (MH+).
【０４２０】
実施例６４：LC-MS, m/z; 734 (MH+).
【０４２１】
実施例６５：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.75 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.87 (3H, s), 1.02 (1H, m), 1.2-1.9 (14H, m), 1.38 (3H, s), 2.09 (1H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.36 (1H, s), 2.57 (1H, m), 2.75-3.1 (4H, m), 3.28 (4H, br s), 3.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.80 (1H, m), 4.17 (4H, br s), 4.34 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.44 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.39 (1H, s), 9.60 (2H, br s), 10.40 (1H, s). LC-MS, m/z; 734 (MH+).
【０４２２】
実施例６６：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.75 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (3H, s), 1.02 (1H, m), 1.2-1.9 (14H, m), 1.39 (3H, s), 2.09 (1H, m), 2.13-2.27 (2H, m), 2.36 (1H, s), 2.65 (1H, m), 2.88 (1H, m), 3.13 (1H, t like), 3.29 (4H, br s), 3.37 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.00 (1H, d like), 4.19 (4H, br s), 4.26 (1H, d like), 5.22 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.27 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89 (1H, br s), 7.41 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 9.60 (2H, br s), 10.44 (1H, s). LC-MS, m/z; 720 (MH+).
【０４２３】
実施例６７：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.75 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (3H, s), 1.03 (1H, m), 1.2-1.9 (14H, m), 1.39 (3H, s), 2.00-2.50 (6H, m), 2.69 (1H, t like), 2.89 (1H, br s), 3.14 (1H, t like), 3.37 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.9-4.2 (6H, m), 4.25 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.25 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.30 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.89 (1H, br s), 7.46 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.60 (3H, br s), 10.45 (1H, s). LC-MS, m/z; 720 (MH+).
【０４２４】
実施例６８：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.60-0.75 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, s), 1.02 (1H, m), 1.2-1.9 (16H, m), 1.40 (3H, s), 2.10 (1H, m), 2.15-2.30 (4H, m), 2.36 (1H, s), 2.55 (3H, br s), 2.68 (1H, t like), 2.89 (1H, br s), 3.1-3.45 (5H, m), 4.00 (1H, d like), 4.26 (1H, d like), 5.21 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.28 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.40 (2H, br), 5.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.20 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.13 (2H, br s), 10.44 (1H, s). LC-MS, m/z; 749 (MH+).
【０４２５】
実施例６９：1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.55-0.75 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.87 (3H, s), 1.02 (1H, m), 1.15-1.9 (17H, m), 1.38 (3H, s), 2.0-2.3 (4H, m), 2.5-2.6 (4H, br s), 2.75-3.2 (6H, m), 3.3-4.40 (7H, m), 4.46 (2H, t like), 5.44 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.92, 7.22 (1H, br s), 7.58 (1H, br s), 7.96, 8.39 (1H, s), 9.23, 9.56 (2H, br s), 10.40, 10.42 (1H, s). LC-MS, m/z; 762 (MH+).
【０４２６】
実施例７０：塩酸［［１−［〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕カルボニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステルの製造
【０４２７】
【化３８】
2008201675.tif 000052
【０４２８】
（第１工程）
（±）−６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン0.20 gの塩化メチレン10 ml溶液中に室温下、クロロギ酸トリクロロメチル48μlを加え、1時間攪拌した。トリエチルアミン0.33 mlを加え、室温で10分攪拌した後、〔（ピペリジン−４−イル）カルボニル〕カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル0.25 gを加えた。室温で一晩攪拌した後、反応液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ：ｖ）で溶出して、［１−［［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］カルボニル］ピペリジン−４−イル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル0.30 gをアモルファス状固体として得た。
【０４２９】
1H-NMR (CDCl3,δppm)；0.6-0.9 (6H, m), 0.96 (6H, br s), 1.1 (1H, m), 1.40 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.2-2.6 (20H, m), 3.1-4.6 (12H, m), 5.08 (1H, br s), 5.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.07 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 13.0 Hz). LC-MS, m/z; 807 (MH+).
【０４３０】
（第２工程）
上記第１工程の生成物0.30 gを用いて、実施例１０の第３工程と同様に反応・処理し、標記化合物0.24gを得た。
【０４３１】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.62-0.67 (6H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.86 (3H, s), 0.97 (1H, m), 1.15-1.88 (14H, m), 1.38 (3H, s), 2.00-2.48 (6H, m), 2.89 (1H, m), 3.0-3.2 (2H, br t), 3.36 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.78-4.61 (7H, m), 5.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (1H, s), 8.46 (3H, br s), 8.61 (1H, br s), 10.46 (1H, br s). LC-MS, m/z; 707 (MH+).
【０４３２】
実施例７１：塩酸［［１−［〔６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル〕メチルオキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  ムチリン１４−エステルの製造
【０４３３】
（第１工程）
イソニペコチン酸エチルエステル2.0 gおよびトリエチルアミン2.7 mlの塩化メチレン25 ml溶液中に氷冷却下、塩化クロロアセチル1.34 mlを滴下した。終了後、反応液を室温に昇温し、2時間攪拌した。クロロホルムと水を加え、有機層を分取した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１（ｖ：ｖ）で溶出して、１−クロロメトキシカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸エチルを油状物として3.1 g得た。
【０４３４】
1H-NMR (CDCl3,δppm)；1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.48 (1H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.95-4.12 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.79 (2H, d, J = 6.0 Hz). LC-MS, m/z; 250 (MH+).
【０４３５】
（第２工程）
上記第１工程の生成物1.0 g、（±）−６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン1.2 g、炭酸カリウム1.11 gおよびＤＭＦ10 mlの混合物を攪拌下、80℃で24時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ：ｖ）で溶出して、（±）−１−［［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］メチルオキシカルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル1.68 gを油状物として得た。
【０４３６】
1H-NMR (CDCl3,δppm)；1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.5-1.75 (2H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.01 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.83-2.97 (2H, m), 3.6-4.5 (7H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.70 (1H, br s), 6.12 (2H, d, J = 3.7 Hz), 8.07 (1H, s), 8.40 (1H, s). LC-MS, m/z; 518 (MH+).
【０４３７】
（第３工程）
上記第２工程の生成物16.8 gおよび2 mol/l水酸化ナトリウム水溶液1.95 mlのメタノール20 ml溶液を室温で終夜攪拌した。反応液中にAMBERLITE（登録商標、IR-120  PLUS(H)）を加えて反応溶液のｐＨを４にした。AMBERLITE（登録商標、IR-120  PLUS(H)）を減圧濾去した後、濾液を減圧濃縮して、（±）−１−［［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］メチルオキシカルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸1.07 gをアモルファス状固体として得た。
【０４３８】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；1.39 (9H, s), 1.3-1.5 (2H, m), 1.7-2.0 (3H, m), 2.15 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.28 (2H, t like), 3.45-4.3 (7H, m), 6.08 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.26 (1H, br s), 8.21 (1H, s), 8.26 (1H, s), 12.28 (1H, br s). LC-MS, m/z; 490 (MH+).
【０４３９】
（第４工程）
上記第３工程の生成物0.5 gの塩化メチレン5 ml溶液中に塩化オギザリル0.1 mlを室温で滴下し、終了後15分攪拌した。反応液中にシアン酸銀0.17 gを加え、室温で更に30分攪拌した。この中に酢酸  トリフルオロ酢酸  ムチリン１１−エステル0.35 g、ＤＭＡＰ0.01 gおよびトルエン5 mlを加え、攪拌下4時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、セライトに通して不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝９：１（ｖ：ｖ）で溶出して、粗［１−［［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］メチルオキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １１−トリフルオロアセチルオキシムチリン１４−エステル0.4 gをアモルファス状固体として得た。得られた生成物は更なる精製を行うことなく次の工程に用いた。
【０４４０】
LC-MS, m/z; 931 (MH+).
【０４４１】
（第５工程）
上記第４工程の生成物0.4 gのメタノール5 ml溶液中に28%アンモニア水1.0 mlを加え、室温下1時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ：ｖ）で溶出して、［１−［［６−〔３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］メチルオキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  ムチリン１４−エステル0.08 gをアモルファス状固体として得た。
【０４４２】
1H-NMR (CDCl3,δppm)；0.71 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.14 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.32-2.40 (19H, m), 2.8-2.95 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.6-4.5 (7H, m), 4.83 (1H, br s), 5.21 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.33 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.12 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 11.0, 17.3 Hz), 7.28 (1H, br s), 8.06 (1H, s), 8.39 (1H, s). LC-MS, m/z; 835 (MH+).
【０４４３】
（第６工程）
実施例１０の第３工程で用いた［［１−［３−［２−アミノ−６−〔４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−９Ｈ−プリン−９−イル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］カルボニル］カルバミン酸  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステルの代わりに上記第５工程の生成物0.08 gを用いて実施例１０の第３工程と同様に反応・処理し、標記化合物0.04 gを得た。
【０４４４】
1H-NMR (DMSO-d6,δppm)；0.61 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.02 (1H, m), 1.06 (3H, s),  1.1-1.8 (12H, m), 1.38 (3H, s), 1.9-2.60 (6H, m), 2.6-2.85 (3H, m), 3.43 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.50-4.4 (7H, m), 5.0-5.12 (2H, m), 5.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.11 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 11.1, 17.7 Hz), 8.32 (5H, br s), 10.37 (1H, s). LC-MS, m/z; 735 (MH+).
【０４４５】
かくして得られたシリーズＤの実施例化合物の抗菌活性試験を以下のとおり行った。
【０４４６】
試験例１：式（Ｉ−１）の実施例化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける抗菌活性は、The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)の定める標準法に準じて、下記菌株に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を寒天平板希釈法により測定して求め、表１４に示した。
【０４４７】
菌株Ａ: Staphylococcus aureus FDA 209P；  菌株Ｂ: Staphylococcus aureus Smith；  菌株Ｃ: Staphylococcus aureus KT0130 (MRSA) ※1；  菌株Ｄ: Staphylococcus aureus KT0150 (MRSA) ※1；  菌株Ｅ: Staphylococcus aureus KT0116 (MRSA) ※1；  菌株Ｆ: Staphylococcus aureus KMP9 (MRSA) ※1；  菌株Ｇ: Staphylococcus epidermidis ATCC12228；  菌株Ｈ: Streptococcus pneumoniae ATCC49619；  菌株Ｉ: Streptococcus pneumoniae KB2534 (PRSP) ※1；  菌株Ｊ: Streptococcus pneumoniae KT2524 (PRSP) ※1；  菌株Ｋ: Streptococcus pyogenes ATCC12344；  菌株Ｌ: Enterococcus faecium ATCC19434；  菌株Ｍ: Enterococcus faecium KU1778（VRE）※1；  菌株Ｎ: Moraxella (B.) catarrhalis K1209※1，※2
（※1：本株は臨床分離株である。※2：本株はグラム陰性菌であり、他はグラム陽性菌である。）
【０４４８】
【表１４】
2008201675.tif 000053
【０４４９】
試験例２：式（Ｉ−１）の実施例化合物のマウス全身感染症に対する効果（ＥＤ５０：ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅ）は、ＩＣＲ系雄性マウス（体重約２０ｇ）に一匹あたり５０％感染致死量の約３０倍量の上記菌株Ｂ、約５〜１０倍量の上記菌株Ｅまたは約５〜１０倍量の上記菌株Ｊの生菌を腹腔内投与（ｉｐ）して感染せしめ、テスト化合物を10％ＤＭＳＯおよび20％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解させ、さらに生理食塩水で希釈したものを感染１時間後に１回静脈内投与（ｉｖ）し、感染７日後のマウスの生存率からプロビット法により算出した。その結果、表１５〜１７に示すように、シリーズＤの実施例化合物の多くは上記菌株Ｂ、耐性菌である上記菌株Ｅおよび上記菌株Ｊに対してマウス全身感染症に対しても優れた効果を有することが明らかとなった。
【０４５０】
【表１５】
2008201675.tif 000054
【０４５１】
【表１６】
2008201675.tif 000055
【０４５２】
【表１７】
2008201675.tif 000056
【０４５３】
VCM；バンコマイシン
LZD；リネゾリド
CTRX；セフトリアキソン
EM；エリスロマイシン
MINO；ミノマイシン
【０４５４】
上記試験例１および試験例２に示すとおり、式（Ｉ−１）の実施例化合物はＭＲＳＡ、ＰＲＳＰおよびＶＲＥのような耐性菌に対しても優れた抗菌活性を有し、抗菌剤として有用である。
【産業上の利用可能性】
【０４５５】
本発明の化合物のうち、式（Ｉ−１）の化合物またはその生理的に許容される塩は、多剤耐性菌に対して優れた作用を有し、抗菌剤として有用である。また、本発明の化合物のうち、式（ＩＩ）の化合物またはその塩は化合物（Ｉ−１）の直接的な製造中間体として有用である。