(57)【要約】【課題】少なくとも１種類の活性剤の投与のための涙点プラグを提供する。【解決手段】本発明は、眼の涙液および鼻涙管のうち一方またはこれら両方に活性剤（５８）を投与するための涙点プラグに関し、この涙点プラグは、本体（５０）と、少なくとも１つのキャップ（５６）と、任意で襟部（５４）とを有する。【選択図】図５Ａ
2008006287.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
涙点プラグにおいて、
第１の端部、第２の端部、および、前記２つの端部の間に延びる側面を備えた本体と、
前記本体の前記第１の端部に隣接するキャップ、前記本体の前記第２の端部に隣接するキャップ、または前記本体の前記第１の端部および前記第２の端部の両方に隣接するキャップと、
を有し、
前記キャップは、少なくとも１種類の活性剤を含む活性剤含有物質で構成されている、涙点プラグ。
【請求項２】
請求項１記載の涙点プラグにおいて、
各キャップは、少なくとも部分的に水溶性であるポリマー材料、生分解性のポリマー材料、または水に不溶性でありかつ非生分解性のポリマー材料で構成され、
前記活性剤は、前記キャップから受動的に拡散する、涙点プラグ。
【請求項３】
請求項２記載の涙点プラグにおいて、
前記側面の残部の外径よりも大きな外径を有する前記側面の一部分は、前記涙点プラグが涙小管内に挿入されると、前記涙点プラグを前記涙小管内に固定する、涙点プラグ。
【請求項４】
請求項１記載の涙点プラグにおいて、
前記キャップは、キャップのステム部分を更に有する、涙点プラグ。
【請求項５】
請求項１記載の涙点プラグにおいて、
前記本体の前記第１の端部に設けられた襟部、
を更に有し、
キャップの少なくとも一部分は、前記襟部に隣接して位置し、
前記活性剤は、眼の涙液中に放出される、涙点プラグ。
【請求項６】
請求項５記載の涙点プラグにおいて、
前記襟部に隣接して位置する前記キャップは、少なくとも部分的に水溶性でありかつ経時的に溶解するポリマー材料で構成され、前記キャップは、前記ポリマー材料が溶解するにつれて前記活性剤を放出する、涙点プラグ。
【請求項７】
請求項５記載の涙点プラグにおいて、
前記襟部に隣接して位置する前記キャップは、生分解性でありかつ経時的に分解するポリマー材料で構成され、
前記キャップは、前記ポリマー材料が分解するにつれて前記活性剤を放出する、涙点プラグ。
【請求項８】
請求項５記載の涙点プラグにおいて、
前記襟部に隣接して位置する前記キャップは、水に不溶性でありかつ生分解性であるポリマー材料で構成され、
前記活性剤は、前記キャップから受動的に拡散する、涙点プラグ。
【請求項９】
請求項８記載の涙点プラグにおいて、
前記襟部に隣接して位置する前記キャップは、取り外し可能である、涙点プラグ。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、眼、鼻、および咽喉のうちの１つまたは２つ以上に物質を投与するのに適した器具に関する。特に、本発明は、少なくとも１種類の活性剤の投与のための涙点（punctal）プラグに関する。
【０００２】
〔関連出願〕
本願は、２００６年６月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／８０５，３８３号明細書の優先権を主張するものである。
【０００３】
〔発明の背景〕
ヒトの涙は、涙腺により分泌され、眼の表面を横切って、眼瞼がこれらの眼瞼の内端部で互いに一緒になる場所に位置する浅いプール（涙湖と呼ばれている）まで流れる。ここから、涙は、各眼瞼内の小さな開口部を介して流出する。これら開口部は、上涙点（the superior lacrimal puncta）および下涙点（the inferior lacrimal puncta）と呼ばれている。これら上下の涙点（punctum）から、涙は、それぞれ上下の涙小管の中に流れ込む。これら涙小管は、涙嚢に通じる管状の通路である。涙嚢は、鼻涙管の上拡張部分であり、この部分は、涙を鼻器官系中に排出する。かくして、鼻涙管に通じている涙小管を介して活性剤を鼻および咽喉に投与することができる。
【０００４】
活性剤は、眼の疾患および障害の治療のために眼に投与される場合が多い。活性剤を眼に投与する従来手段は、眼の表面への局所適用を含む。眼は、局所投与に比類無く適している。というのは、正しく構成されると、局所適用活性剤は、角膜を通って入り込んで眼の内部で治療的濃度レベルまで上昇するからである。眼の疾患および障害用の活性剤は経口的にまたは注入によって投与されてもよいが、かかる投与経路は、経口投与では、活性剤が眼にあまりにも低い濃度で到達するので所望の薬理学的効果を得ることができず、これらの使用法は、著しい全身性副作用により複雑であり、しかも注入は、感染の恐れをもたらすので、不都合である。
【０００５】
眼用活性剤の大部分は、現在、点眼薬を用いて局所的に投与されており、点眼薬は、用途によっては効果的であるが、効率が悪い。液滴が眼に添加たされた場合、液滴は、眼と眼瞼との間の嚢状空洞（ポケット）である結膜嚢からあふれ、それにより、液滴の相当な部分が、頬上への眼瞼縁のオーバーフローに起因して失われることになる。加うるに、眼表面上に止まっている液滴の相当な部分は、涙点中に排出され、薬剤の濃度を稀釈する。
【０００６】
〔発明および例示の実施形態の詳細な説明〕
本発明は、鼻涙管および眼の涙液のうち一方またはこれら両方に活性剤を投与するために使用できる涙点プラグを提供する。涙点プラグは、（ａ）第１の端部、第２の端部、および２つの端部の間に延びる側面を備えた本体と、（ｂ）本体の第１の端部に隣接するキャップ、本体の第２の端部に隣接するキャップ、または本体の第１の端部および第２の端部の両方に隣接するキャップとを有し、本質的に（ａ）および（ｂ）から成り、または（ａ）および（ｂ）から成り、キャップは、少なくとも１種類の活性剤を含む活性剤含有物質で構成されている。
【０００７】
図１Ａ〜図１Ｃおよび図２Ａ〜図２Ｃには、本体１０，２０を備えた本発明の涙点プラグの実施形態が示されている。これらの図では、符号８，８′，２８，２８′で示された活性剤は、例えばキャップが溶解しまたは分解したときにキャップ６，２６からそれぞれ放出されるか、または、活性剤は、キャップの構成材料である活性剤含有物質に応じてキャップから単純に拡散する。キャップは、本体の端部に付着することができる。変形例として、図２Ａ〜図２Ｃに示すように、キャップ２６は、プラグの本体２０内に延びるステム部分２７を有していてもよい。別の実施形態では、図３Ａ〜図３Ｃに示すように、ステム部分を本体内にねじ込んでもよい。さらに別の変形例として、図４Ａ〜図４Ｃに示すように、ステムを本体内にクリップ留めしてもよい。さらに別の変形例では、図５Ａおよび図５Ｂに示すように、涙点プラグは、本体の第１の端部に襟部を有してもよい。かかる涙点プラグを涙小管内に挿入すると、襟部は、好ましくは、涙点の外部に載り、キャップの少なくとも一部分は、襟部に隣接して位置する。図９Ａおよび図９Ｂに示すように、襟部９４を備えた特別な涙点プラグは、軟質材料で作られたキャップ９９を有していてもよく、かかる涙点プラグのキャップの少なくとも一部分は、細長く、襟部を越えて延び、これにより、キャップが含むことができる薬剤９８の量が増大する。
【０００８】
活性剤を眼の涙液中に投与するために、涙点プラグを涙小管内に挿入した場合、好ましくは、キャップが眼に向いた涙点プラグの端部に隣接して位置し、活性剤が、眼の涙液中に放出される。活性剤を鼻涙管内に投与するため、涙点プラグを涙小管内に挿入した場合、好ましくは、キャップが鼻涙管に向いた涙点プラグの端部に隣接して位置し、活性剤が、鼻涙管内に放出される。本発明の特別な実施形態では、例えば図１Ａ〜図１Ｃに示すように、本体は、涙点プラグを涙小管内に固定する拡大セグメント１２を有している。本発明の別の特徴では、例えば図２Ｃおよび図５Ｂに示すように、涙点プラグを涙小管内に挿入すると、キャップが眼に向いた涙点プラグの端部に隣接して位置すると共に別のキャップが鼻涙管に向いた涙点プラグの端部に隣接して位置し、活性剤が、眼の涙液と鼻涙管の両方の中に放出されてもよい。
【０００９】
本明細書で用いる「涙点プラグ」という用語は、下涙点または上涙点を通って眼の下涙小管または上涙小管内に挿入されるのに適した寸法および形状の器具を意味している。
【００１０】
本明細書で用いる「活性剤」という用語は、障害または疾患を治療し、抑制し、または予防できる薬剤を意味している。例示の薬剤は、医薬品および栄養補助食品（nutraceuticals）を含むが、これらに限定されない。好ましい活性剤は、眼、鼻、および咽喉のうち１つまたは２つ以上の障害または疾患を治療し、抑制し、または予防できる。
【００１１】
本明細書で用いる「ポリマー材料」という用語は、少なくとも１種類の活性剤を含むことができる１種類または２種類以上のポリマーで作られた材料を意味し、かかるポリマーは、例えばポリマーが溶解または分解した場合、活性剤がポリマーから拡散した場合、または、プロドラッグが用いられ、このプロドラッグ内で活性剤がポリマーに取り付けられていて、材料から劈開されることにより放出される場合、活性剤を放出することができる。
【００１２】
本明細書で用いる「少なくとも部分的に水溶性である材料（または物質）」という表現は、水性環境に暴露されると、その結果として物質の溶解が起こるのに十分なレベルの水中での溶解性を示す材料（または物質）を意味している。
【００１３】
本明細書で用いる「生分解性である材料（または物質）」という表現は、一般に哺乳動物中に存在している生物学的に活性の物質に曝されると、検知可能な程度まで分解する材料（または物質）を意味している。
【００１４】
本明細書で用いる「水に不溶性の材料（または物質）」という表現は、水に曝されても実質的には溶解しない材料（または物質）を意味している。
【００１５】
本明細書で用いる「非生分解性である材料（または物質）」という表現は、一般に哺乳動物中に存在している生物学的に活性の物質に曝されても、実質的には分解しない材料（または物質）を意味している。
【００１６】
本明細書で用いる「キャップが取り外し可能である」、「取り外し可能なキャップ」およびこれらの派生表現は、涙小管内への涙点プラグの挿入前、挿入後、または挿入前後に涙点プラグから取り外すことができる本発明の或る涙点プラグのキャップを意味しており、この場合、キャップの取り外しは、涙点プラグの残りの部分の完全性に影響しない。
【００１７】
本明細書で用いる「軟質材料」という用語は、硬質ではなく、接触対象の物体が何であれその表面の形状に従う（comform）材料を意味している。
【００１８】
本発明は、活性剤を眼の涙液または鼻涙管に投与する多くの涙点プラグを含む。涙点プラグは、好ましくは、下涙小管、上涙小管、または下涙小管および上涙小管の両方内に挿入される。涙点プラグが活性剤を眼の涙液に投与するために用いられている場合、涙点プラグは、好ましくは、本体の一端部に襟部を有する。襟部は、涙点プラグの一部分であり、この部分は、涙小管内への涙点プラグの挿入後には襟部の少なくとも一部分が涙小管を越えて延び、涙小管の外部に位置するのに十分な程度まで、本体の一端部から半径方向外方に延びている。図５Ａには、襟部５４の一例が示されている。襟部が設けられていない涙点プラグの一部分が、各眼瞼の縁の涙小管の開口部である下涙小管または上涙小管のうちの一方の中に挿入される。図５Ａを参照すると、拡大セグメント５２および本体５０は、いずれか一方の涙小管中に挿入され、襟部は、涙小管の外部に当たって位置しまたは載り、涙点プラグが涙小管内に滑り落ちないようにしており、従って、涙点プラグと眼の涙液との間の接触が、維持されるようになっている。襟部は、涙点プラグを涙小管内に少なくとも部分的に固定するのに十分な任意の寸法および形状のものであってよい。
【００１９】
涙点プラグが、活性剤を鼻涙管に投与するために用いられている場合、涙点プラグは、好ましくは、活性剤が涙嚢内に放出されるのに十分な深さで涙点プラグを一方または両方の涙小管内に挿入できるようにする襟部を備えていない。図１Ｂ、図２Ｂ、および図３Ｂには、活性剤を鼻涙管に投与するのに有用な涙点プラグの例が示されている。
【００２０】
本発明の多くの涙点プラグは、各々、種々の特徴および利点を備えている。例えば、或る涙点プラグは、第１の端部、第２の端部、およびこれら２つの端部の間に延びる側面を備えた本体を有する。側面は、好ましくは、形状が実質的に円形の外周部（outer diameter）を有する。或る涙点プラグの側面の一部分は、側面の残部の外径（outer diameter）よりも大きな外径を有している。図１Ａを参照すると、側面の拡大部分１２は、涙点プラグを涙小管内に固着または固定する。拡大部分は、拡大部分が少なくとも部分的に涙点プラグを涙小管内に固着する限り、任意の寸法または形状のものであってよく、また、側面の任意の部分上に存在してよい。有利には、拡大部分は、平たくされた頂点を有する逆三角形の形をしていてもよい。
【００２１】
涙点プラグの本体は、任意の適当な生体適合性材料で作られていてよく、かかる生体適合性材料は、シリコーン、シリコーン混合物、シリコーンコポリマー、例えば、ｐＨＥＭＡ（ポリヒドロキシエチルメタクリレート）の親水性モノマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、およびグリセロール、ならびに例えば米国特許第５，９６２，５４８号明細書、同第６，０２０，４４５号明細書、同第６，０９９，８５２号明細書、同第６，３６７，９２９号明細書、および同第６，８２２，０１６号明細書に記載されているシリコーンヒドロゲルポリマーを含むが、これらには限定されない。なお、これら米国特許は、その記載内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。他の適当な生体適合性材料は、例えば、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリアクリル酸、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、ホスホリピド（phospholipid）、例えば、ホスホリルコリン誘導体など、ポリスルホベタイン、ポリサッカリドおよび炭水化物、例えばヒアルロン酸、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ジェランガム、グアーガム、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸（chondritin sulfate）、ヘパリン、およびアルギン酸など、タンパク質、例えばゼラチン、コラーゲン、アルブミン、およびオバルブミンなど、ポリアミノ酸、フッ化ポリマー、例えばポリテトラフルオロエチレン（“ＰＴＦＥ”）、ポリフッ化ビニリデン（“ＰＶＤＦ”）、およびテフロン（登録商標）など、ポリプロピレン、ポリエチレン、ナイロン（登録商標）、ならびに、エチレンビニルアルコール（“ＥＶＡ”）を含む。
【００２２】
本発明の涙点プラグは、キャップ、または本体の一部分を覆う材料または物質を有する。キャップは、種々の形状および寸法のものであってよいが、有利には、涙点プラグまたは襟部の一端に支持されまたは取り付けられるのに適した寸法および形状のものである。キャップは、好ましくは、本体の第１の端部、本体の第２の端部、または本体の第１の端部と第２の端部の両方に隣接して位置する。襟部を有する涙点プラグに関し、キャップの一部分は、好ましくは、襟部に隣接して位置する。
【００２３】
キャップは、本体の一部分の表面、襟部の表面、または本体と襟部の両方に付着することもできる。キャップは、好ましくは、本体か襟部の表面かのいずれか一方またはこれらの両方の端部の表面に付着する。キャップは、キャップの構成材料がそれ自体接着性または粘着性である場合、本体または襟部の表面に付着することができる。かかる材料は、シアノアクリレートおよびウレタンを含むが、これらに限定されない。変形例として、生体適合性接着剤を用いてキャップを本体または襟部の表面の一部分に付着させてもよい。適当な生体適合性接着剤は、シリコーン、ポリウレタン、シアノアクリレート、ポリアクリル酸、フィブリン、および架橋タンパク質、例えばアルブミンおよびコラーゲン−ゼラチンを含むが、これらに限定されない。架橋のために使用できる適当な作用剤は、多官能価架橋剤、ホモ二官能価架橋剤、またはヘテロ二官能価架橋剤、例えばビスＮ−スクシニミジル（ペンタエチレングリコール）エステル（bis N-succinimidyl(pentaethylene glycol)ester）を含むが、これらに限定されない。接着剤は、化学反応または物理的もしくは機械的インターロックを介して作用することができ、かかる接着剤の作用を光、熱、またはレーザ作動により開始させることができる。
【００２４】
少なくとも１種類の活性剤が、涙点プラグのキャップに被着され、キャップ全体にわたり分散され、または別の方法で涙点プラグのキャップ内に含まれ、キャップが活性剤のキャリヤとして役立つようになっている。キャップを構成する活性剤含有材料に応じて、活性剤はキャップからほぼ即座に放出されるか、または活性剤は所望の期間にわたり持続的に放出されてもよい。材料は、プラグにより投与されるべき１種類または複数種類の活性剤と適合性がある任意の材料であってよく、かかる材料は、材料の溶解もしくは分解または材料からの活性剤の拡散により活性剤を所望の仕方で放出することができる。いくつの材料を活性剤含有材料として用いてもよく、かかる材料は、天然に産出するポリマー材料と合成ポリマー材料の両方、非ポリマー材料を含むが、これらには限定されず、非ポリマー材料は、ガラスおよび粘土、有機材料、無機材料を含むが、これらには限定されず、無機材料は、多孔質セラミック、リピド、蝋等およびこれらの組み合わせを含むが、これらには限定されない。
【００２５】
例えば、キャップは、少なくとも部分的に水に溶けるポリマー材料で構成されていてもよい。かかるキャップが涙小管または涙液の水性環境に曝されると、かかるキャップは、好ましくは、溶解し、溶解するにつれて活性剤を放出する。キャップの構成材料の水溶性は、典型的には、その溶解度に正比例する。少なくとも部分的に水に溶ける適当なポリマー材料は、例えば、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリアクリル酸、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、ホスホリピド（phosolipid）、例えば、ホスホリルコリン誘導体など、ポリスルホベタイン、ポリサッカリド（polysaccharide）および炭水化物、例えばヒアルロン酸、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ジェランガム、グアーガム、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、およびアルギン酸など、タンパク質、例えばゼラチン、コラーゲン、アルブミン、およびオバルブミンなど、ならびにポリアミノ酸を含む。この一覧表のポリマー材料は、疎水性ポリマー、モノマー、またはこれら両方と共重合されているか、または混合されていてもよい。
【００２６】
変形例として、キャップは、例えば典型的には哺乳動物中に存在する生物学的に活性な物質に曝されると、化学的に分解する生分解性材料で構成されたものであってもよい。生分解性材料は、好ましくは、生体内条件下で加水分解される。生分解は、典型的には、溶解よりもゆっくりと生じ、かくして、キャップは、活性剤のより遅い持続的な放出が望まれる場合、生分解性材料で作られてもよい。適当なポリマー生分解性材料は、グリコリド、ラクチド、イプシロン−カプロラクトンおよび他のヒドロキシ酸のポリマーおよびオリゴマー、ならびに非毒性でありまたは体内に通常の代謝物質として存在する物質を生じさせる他の生物学的に分解性のポリマーを含むが、これらには限定されない。好ましいポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）は、ポリ（グリコール酸）、ポリ（２−ジオキサノン）（poly（2-dioxanone））、ポリ（ＤＬ−乳酸）およびポリ（Ｌ−乳酸）である。他の有用な材料は、ポリ（アミノ酸）、ポリカーボネート、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）（poly（phosphazine））およびポリ（リン酸エステル）を含む。ポリラクトン、例えばポリ（イプシロン−カプロラクトン）、ポリ（デルタ−カプロラクトン）、ポリ（デルタ−バレロラクトン）およびポリ（ガンマ−ブチロラクトン）もまた有用であり、キトサン、アルギン酸、コラーゲン、およびゼラチンも同様である。本発明の特定の特徴では、キャップを構成するポリマー材料は、１種類または２種類以上の溶解性かつ生分解性ポリマーの混合物であってもよい。
【００２７】
キャップは、水に不溶性でありかつ非生分解性材料で作られていてもよいが、このキャップからは、活性剤が拡散することができる。この種の適当なポリマー材料は、例えば、架橋ポリマー、例えば、架橋ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリアクリル酸、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）を含むが、これらには限定されない。これらポリマーは、疎水性ポリマーおよびモノマーのうちの一方または両方と共重合されているか、または混合されていてもよい。水に不溶性でありかつ（あるいは）非生分解性の適当なポリマーの追加の例は、シリコーン、ポリウレタン、シアノアクリレート、ポリアクリル酸、フィブリン、および架橋タンパク質、例えばアルブミンおよびコラーゲン−ゼラチンを含むが、これらには限定されない。
【００２８】
本発明の涙点プラグの或る実施形態では、キャップは、涙点プラグの本体内に位置付けされたステム部分を有する。図１０は、リブ１０４に取り付けられたキャップ１０６を有する涙点プラグ本体１００の立体図である。キャップ１０６は、ステム部分１０７を有し、このステム部分は、本体１００内へ下方に延びている。ステムは図１０に示すように涙点プラグの本体内にねじ込まれるか、またはクリップ留めされてもよく、あるいは、本体の或る部分内に単に挿入されてもよい。ステム部分を備えたキャップを有する涙点プラグは、襟部を備えていてもよいし、備えていなくてもよい。ステムは、ステムを挿入する本体の部分の形状に応じて、対称的であっても、非対称的であってもよい。本体の内壁は、実質的に平滑であってもよいし、またはステム本体内に維持するのを助ける特徴部を有してもよく、かかる特徴部は、内壁に設けられた溝、凹み、でこぼこ等を備えた表面を含むが、これらには限定されない。変形実施形態では、キャップ全体にわたって設けられまたは分散した活性剤に加えて、活性剤はキャップおよびステム部分の両方、あるいはキャップまたはステム部分のうちの一方に被着されるか、これら全体にわたって分散されるか、または別の方法でキャップおよびステム部分の両方、あるいはキャップまたはステム部分のうちの一方内に含まれてもよい。
【００２９】
本体の第１の端部に襟部を備えた涙点プラグの場合、キャップの少なくとも一部分は、好ましくは、襟部に隣接して位置し、活性剤は、好ましくは、プラグが涙小管内に挿入されると、眼の涙液中に放出される。襟部に隣接するキャップを備えた涙点プラグはまた、本体の、鼻涙管に向いた第２の端部にキャップを有していてもよく、涙点プラグが涙小管内に挿入されると、活性剤は、かかる涙点プラグから眼の涙液と鼻涙管の両方の中に放出される。
【００３０】
或る涙点プラグ、例えば、活性剤を目の類液に投与するために用いられる襟部を備えた涙点プラグの場合、キャップが涙小管内への挿入後に溶解または腐食する材料で作られている場合、例えばキャップが溶解しまたは腐食した後に、先のキャップ内の活性剤と同じまたはこれとは異なる活性剤を含んだ新たなキャップを涙点プラグに添加することができる。新たなキャップは、先のキャップの構成材料と同じまたはこれとは異なる材料で構成できる。或る涙点プラグのキャップは、涙点プラグが涙小管内に位置したままの状態で、交換することができるが、別の涙点プラグは、キャップを交換するために涙小管から取り出され、それから再び涙小管内に挿入される。涙点プラグのキャップは、キャップが完全に溶解または腐食したかどうかとは無関係に、涙小管内への挿入後にいつでも交換できる。
【００３１】
活性剤は、好ましくは、水に不溶性でありかつ非生分解性の材料で作られた涙点プラグのキャップから受動的に拡散する。かかる涙点プラグのうち或るもの、例えば、活性剤を眼の涙液に投与するために用いられる襟部付きの涙点プラグは、例えば実質的に全ての活性剤がキャップから拡散した後に、涙点プラグから取り外すことができるキャップを有し、キャップの取り外しは、涙点プラグの残部の完全性に悪影響を及ぼさない。先のキャップ内の活性剤と同じまたはこれとは異なる活性剤の入った新たなキャップを涙点プラグに付加することができる。新たなキャップは、先のキャップが構成されていたポリマー材料と同じまたはこれとは異なるポリマー材料で構成されていてよい。キャップをかかる涙点プラグのうちの幾つかから取り外すことができ、涙点プラグが涙小管内に挿入された後、涙点プラグが涙小管内に位置したままの状態で新たなキャップを付加することができる。別の涙点プラグは涙小管から取り出されて既存のキャップが新たなキャップと置き換えられる。
【００３２】
襟部を備えた涙点プラグのうちの或るものは、襟部に隣接して設けられていて、軟質材料で作られたキャップを有していてもよい。かかるキャップの１つまたは２つ以上の部分は、襟部を越えて延びていてもよく、これにより、キャップが保持できる活性剤の量が増大する。かかるキャップのために適当な材料は、低分子量ポリマーまたはエラストマー、例えばポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン、アクリル樹脂およびこれらのコポリマーを含む。かかる涙点プラグでは、キャップの一部分は、襟部に載っており、キャップの少なくとも一部分は、好ましくは、襟部に載っている部分を越えて延びる。かかる涙点プラグでは、キャップは、透明でありまたは肌色であってもよい。
【００３３】
本発明の涙点プラグは、例えば溶液流延、押出成型、共有結合またはイオン結合の形成による化学的架橋、旋盤加工(lathing)、圧縮成型、射出成型、液体注入成型、吹込成型および重合のような技術を含む方法を用いて製造でき、かかる重合は、光重合、熱重合、イオン開始重合、およびレドックス開始重合を含む。涙点プラグおよびキャップは、典型的には別々に製造される。キャップは、例えば溶液流延、押出成型、共有結合またはイオン結合の形成による化学的架橋、旋盤加工、圧縮成型、射出成型、液体注入成型、吹込成型および重合のような技術を含む方法を用いて製造でき、かかる重合は、光重合、熱重合、イオン開始重合、およびレドックス開始重合を含む。活性剤は、例えば射出成型または活性剤をキャップ材料中に溶解させることを介して、キャップの製造中にキャップを構成する材料に添加することによりキャップに混ぜ込まれてもよいし、または、涙点プラグのキャップの製造に続いて、例えば少なくとも１種類の活性剤の溶液、例えば、薬剤入りの溶液を予め成型されたキャップ中に浸すか、または材料の表面改質に続いて活性剤を共有結合により結合させることにより（これらには限定されない）活性剤を涙点プラグのキャップに付着させてもよい。
【００３４】
本発明のプラグに用いられる活性剤の量は、選択された１種類または複数種類の活性剤、涙点プラグを介して投与されるべき所望の服用量、所望の放出率、活性剤の融点、およびキャップを形成するために用いられる材料で決まる。好ましくは、使用量は、治療的に有効な量であり、これは、所望の治療、抑制、または予防効果を達成するのに有効な量を意味する。典型的には、約０．０５〜約８，０００マイクログラムの量の活性剤が用いられてよい。
【００３５】
本明細書において説明されている涙点プラグは、多くの疾患および障害の治療、抑制、および予防のうちの１つまたは２つ以上のための種々の活性剤を投与するために使用できる。各涙点プラグを用いると、少なくとも１種類の活性剤を投与することができ、また、互いに異なる種類の活性剤を投与することができる。例えば、涙点プラグは、アレルギーの治療、抑制、および予防のうちの１つまたは２つ以上のためのアゼラスチンＨＣｌ、エダマスチンジフメレート（emadastine difumerate）、エピナスチンＨＣｌ（epinastine HCl）、ケトチフェンフメレート（ketotifen fumerate）、レボカバスチンＨＣｌ（levocabastine HCl）、オロパタジンＨＣｌ（olopatadine HCl）、マレイン酸フェニラミン、およびリン酸アンタゾリンを投与するために使用できる。涙点プラグを用いると、肥満細胞安定化薬、例えば、クロモリンナトリウム、ロドキサミドトロメタミン（lodoxamide tromethamine）、ネドクロミルナトリウム（nedocromil sodium）、およびペルミロラストカリウム（permirolast potassium）を投与することができる。
【００３６】
涙点プラグを用いると、散瞳薬および毛様体筋麻痺薬、例えばヘニレフリン（henylephrine）、硫酸アトロピン、ホマトロピン、スコポラミンＨＢｒ、シクロペントレートＨＣｌ、トロピカミド、およびフェニレフリンＨＣｌを投与することができる。涙点プラグを用いると、目薬染料、例えばローズベンガル（rose begal）、シッサミングリーン（sissamine green）、インドシアニングリーン、フルオレキソン（fluorexon）、およびフルオレセイン（これらには限定されない）を投与することができる。
【００３７】
涙点プラグを用いると、コルチコステロイド（副腎皮質ステロイド）、例えば、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメサゾン、フルオロメタロン（fluoromethalone）、フルオロメタロンアセテート（fluoromethalone acetate）、ロテプレドノルエスタボネート（loteprednol etabonate）、酢酸プレドニゾン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、メドリゾン、リメキソロン（rimexolone）、およびフルオシノロンアセトニドを投与することができる。涙点プラグを用いると、非ステロイド系抗炎症薬、例えばフルルビプロフェンナトリウム、スプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ケトロラックトロメタミン（ketorolac tromethamine）、シクロスポリン、ラパマイシンメトトレキサート、アザチオプリン、およびブロモクリプチンを投与することができる。
【００３８】
涙点プラグを用いると、抗感染症薬、例えば、トブラマイシン、モキシフロキサシン（moxifloxacin）、オフロキサシン、ガチフロキサシン（gatifloxacin）、シプロフロキサシン、ゲンタマイシン、スルフィソキサゾールジオラミン、スルファセタミドナトリウム、バンコマイシン、ポリミキシンＢ、アミカシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、スルフィソキサゾールジオラミン、スルファセタミドナトリウムテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ジクロキサシリン、セフェレキシン、アモキシリン／クラブラン酸、セフトリアキソン、セフィキシム、エリスロマイシン、オフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、スルファジアジン、およびピリメタミン（これらには限定されない）を投与することができる。
【００３９】
涙点プラグを用いると、緑内障の治療、抑制、および予防のうちの１つまたは２つ以上のための薬剤を投与することができ、かかる薬剤は、例えばジピベフリンを含むエピネフリン、例えばアプロクロニジン（aproclonidine）およびブリモニジン（brimonidine）を含むアルファ−２アドレナリン受容体（作動性レセプタ）、例えばベタキソロール（betaxolol）、カルテオロール、レボブノロール（levobunolol）、メチプラノロール（metipranolol）、およびチモロールを含むβ遮断薬、例えばカルバコールおよびピロカルピンを含む直接作用型縮瞳薬（direct miotics）、例えばフィゾスチグミンおよびエコチオフェートを含むコリンエステラーゼ抑制因子、例えばアセタゾルアミド、ブリンゾルアミド（brinzolamide）、ドルゾルアミド（dorzolamide）、およびメタゾルアミドを含む炭素脱水酵素阻害薬、例えばラタノプロスト（latanoprost）、ビマトプロスト（bimatoprost）、ウラボプロスト（uravoprost）、およびウノプロストーンシドフォビル（unoprostone cidofovir）を含む（これらには限定されない）プロストグランジン（prostoglandin ）およびプロスタミド（prostamid ）を含むが、これらには限定されない。
【００４０】
涙点プラグを用いると、抗ウイルス薬を投与することができ、かかる抗ウイルス薬は、ホミビルセンナトリウム、フォスカルネットナトリウム、ガンシクロビルナトリウム、バルガンシクロビルＨＣｌ（valganciclovir HCl）、トリフルリジン（trifluridine）、アシクロビル、およびファミシクロビル（famciclovir）を含むが、これらには限定されない。涙点プラグを用いると、局所麻酔薬を投与することができ、かかる局所麻酔薬は、テトラカインＨＣｌ、プロパラカインＨＣｌ、およびフルオレセインナトリウム、ベノキシネートおよびフルオレセインナトリウム、ベノキシネートおよびフルオレキソン二ナトリウム（fluorexon disodium）を含むが、これらには限定されない。涙点プラグを用いると、抗真菌薬を投与することができ、かかる抗真菌薬は、例えば、フルコナゾール、フルシトシン、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、およびケトコナゾールを含む。
【００４１】
涙点プラグを用いると、鎮痛薬を投与することができ、かかる鎮痛薬は、アセトアミノフェンおよびコデイン、アセトアミノフェンおよびヒドロコドン、アセトアミノフェン、ケトロラック（ketorolac）、イブプロフェン、およびトラマドールを含むが、これらには限定されない。涙点プラグを用いると、血管収縮薬を投与することができ、かかる血管収縮薬は、塩酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン、およびオキシメタゾリンを含むが、これらには限定されない。最後に、涙点プラグを用いると、ビタミン、抗酸化薬、および栄養補助食品を投与することができ、これらには、ビタミンＡ、ビタミンＤ，ビタミンＥ、ルテイン、タウリン、グルタチオン、ゼアキサンチン、脂肪酸等が挙げられるが、これらには限定されない。
【００４２】
涙点プラグにより投与される活性剤は、付形剤を含むよう処方されてもよく、かかる付形剤は、合成および天然ポリマーを含むが、これらには限定されず、かかるポリマーは、例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、ヒプロメロス（hypromelos）、ポリビニルピロリドン、カルボポール（carbopol）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルグアー、グルカム−２０（glucam-20）、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、デキストロース（ブドウ糖）、ポリソルベート、マンニトール、デキストラン、改質ポリサッカリドおよびガム、ホソリピド（phosolipid）、およびスルフォベタイン（sulphobetain）を含む。
【００４３】
〔実施の態様〕
本発明の具体的な実施態様は、次の通りである。
（１）涙点プラグにおいて、
第１の端部、第２の端部、および、前記２つの端部の間に延びる側面を備えた本体と、
前記本体の前記第１の端部に隣接するキャップ、前記本体の前記第２の端部に隣接するキャップ、または前記本体の前記第１の端部および前記第２の端部の両方に隣接するキャップと、
を有し、
前記キャップは、少なくとも１種類の活性剤を含む活性剤含有物質で構成されている、涙点プラグ。
（２）実施態様（１）記載の涙点プラグにおいて、
前記側面は、形状が実質的に円形の外周部を有し、
前記側面の一部分は、前記側面の残部の外径よりも大きな外径を有する、涙点プラグ。
（３）実施態様（１）または（２）記載の涙点プラグにおいて、
各キャップは、少なくとも部分的に水溶性であるポリマー材料、生分解性のポリマー材料、または水に不溶性でありかつ非生分解性のポリマー材料で構成され、
前記活性剤は、前記キャップから受動的に拡散する、涙点プラグ。
（４）実施態様（２）または（３）記載の涙点プラグにおいて、
前記側面の残部の外径よりも大きな外径を有する前記側面の前記一部分は、前記涙点プラグが涙小管内に挿入されると、前記涙点プラグを前記涙小管内に固定する、涙点プラグ。
（５）実施態様（１）または（２）記載の涙点プラグにおいて、
一方または両方の前記キャップは、前記本体の端部に付着している、涙点プラグ。
（６）実施態様（５）記載の涙点プラグにおいて、
前記本体の前記端部に付着する１つまたは複数の前記キャップを前記本体に付着させる生体適合性接着剤、
を更に有する、涙点プラグ。
（７）実施態様（１）または（２）記載の涙点プラグにおいて、
前記キャップは、キャップのステム部分を更に有する、涙点プラグ。
（８）実施態様（６）記載の涙点プラグにおいて、
前記涙点プラグの前記本体内に位置付けされた前記キャップの前記一部分は、前記涙点プラグの前記本体にねじ込まれている、涙点プラグ。
（９）実施態様（６）記載の涙点プラグにおいて、
前記涙点プラグの前記本体内に位置付けされた前記キャップの前記一部分は、前記涙点プラグの前記本体内にクリップ留めされている、涙点プラグ。
【００４４】
（１０）実施態様（１）または（２）記載の涙点プラグにおいて、
前記涙点プラグが前記涙小管内に挿入されると、キャップが、眼に向いた前記涙点プラグの端部に隣接して配置され、前記活性剤は、前記眼の涙液中に放出される、涙点プラグ。
（１１）実施態様（１）または（２）記載の涙点プラグにおいて、
前記涙点プラグが前記涙小管内に挿入されると、キャップが、鼻涙管に向いた前記涙点プラグの端部に隣接して配置され、前記活性剤は、鼻涙管内に放出される、涙点プラグ。
（１２）実施態様（１）または（２）記載の涙点プラグにおいて、
前記涙点プラグが前記涙小管内に挿入されると、キャップが、前記眼に向いた前記涙点プラグの端部に隣接して配置され、別のキャップが、鼻涙管に向いた前記涙点プラグの端部に隣接して配置され、前記活性剤は、眼の涙液と鼻涙管の両方の中に放出される、涙点プラグ。
（１３）実施態様（１）または（２）記載の涙点プラグにおいて、
前記本体の前記第１の端部に設けられた襟部、
を更に有し、
キャップの少なくとも一部分は、前記襟部に隣接して位置し、
前記活性剤は、眼の涙液中に放出される、涙点プラグ。
（１４）実施態様（１３）記載の涙点プラグにおいて、
第２のキャップが前記本体の前記第２の端部に隣接して位置し、
前記活性剤はまた、鼻涙管内に放出される、涙点プラグ。
（１５）実施態様（１３）記載の涙点プラグにおいて、
前記襟部に隣接して位置する前記キャップは、少なくとも部分的に水溶性でありかつ経時的に溶解するポリマー材料で構成され、前記キャップは、前記ポリマー材料が溶解するにつれて前記活性剤を放出する、涙点プラグ。
（１６）実施態様（１３）記載の涙点プラグにおいて、
前記襟部に隣接して位置する前記キャップは、生分解性でありかつ経時的に分解するポリマー材料で構成され、
前記キャップは、前記ポリマー材料が分解するにつれて前記活性剤を放出する、涙点プラグ。
（１７）実施態様（１３）記載の涙点プラグにおいて、
前記襟部に隣接して位置する前記キャップは、水に不溶性でありかつ非生分解性であるポリマー材料で構成され、
前記活性剤は、前記キャップから受動的に拡散する、涙点プラグ。
（１８）実施態様（１７）記載の涙点プラグにおいて、
前記襟部に隣接して位置する前記キャップは、取り外し可能である、涙点プラグ。
（１９）実施態様（１３）記載の涙点プラグにおいて、
前記襟部に隣接して位置する前記キャップは、軟質ポリマー材料で構成され、
前記キャップの少なくとも一部分は、前記襟部を越えて延びている、涙点プラグ。
【００４５】
（２０）実施態様（１３）記載の涙点プラグにおいて、
前記キャップは、ステム部分を更に有する、涙点プラグ。
（２１）実施態様（２０）記載の涙点プラグにおいて、
前記キャップの前記ステム部分は、前記涙点プラグの前記本体にねじ込まれている、涙点プラグ。
（２２）実施態様（２０）記載の涙点プラグにおいて、
前記キャップの前記ステム部分は、前記涙点プラグの前記本体内にクリップ留めされている、涙点プラグ。
（２３）方法において、
実施態様（１）記載の涙点プラグを涙小管内に挿入するステップ、
を有する、方法。
（２４）方法において、
実施態様（１１）記載の涙点プラグを涙小管内に挿入するステップ、
を有する、方法。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１Ａ】拡大セグメント１２を備えた本体１０および活性剤８の入っているキャップ６を有する涙点プラグの断面図である。
【図１Ｂ】拡大セグメント１２を備えた本体１０および活性剤８の入っているキャップ６を有する涙点プラグの断面図である。
【図１Ｃ】拡大セグメント１２を備えた本体１０、活性剤８の入っている第１のキャップ６、および活性剤８′の入っている第２のキャップ６′を有する涙点プラグの断面図である。
【図２Ａ】拡大セグメント２２を備えた本体２０と、ステム２７を含み、かつ活性剤２８を含んでいるキャップ２６とを有する涙点プラグの断面図であり、キャップのステム部分２７が、涙点プラグの本体２０内に位置付けされている状態を示す図である。
【図２Ｂ】拡大セグメント２２を備えた本体２０と、ステム２７を含み、かつ活性剤２８を含んでいるキャップ２６とを有する涙点プラグの断面図であり、キャップのステム部分２７が、涙点プラグの本体２０内に位置付けされている状態を示す図である。
【図２Ｃ】拡大セグメント２２を備えた本体２０と、ステム２７を含み、かつ活性剤２８を含んでいる第１のキャップ２６と、活性剤２８′を含んでいる第２のキャップ２６′とを有する涙点プラグの断面図であり、第１のキャップのステム部分２７が、涙点プラグの本体２０内に位置付けされている状態を示す図である。
【図３Ａ】拡大セグメント３２を備えた本体３０と、ステム３７を含み、かつ活性剤３８を含んでいるキャップ３６とを有する涙点プラグの断面図であり、キャップのステム部分３７が、涙点プラグの本体３０内にねじ込まれている状態を示す図である。
【図３Ｂ】拡大セグメント３２を備えた本体３０と、ステム３７を含み、かつ活性剤３８を含んでいるキャップ３６とを有する涙点プラグの断面図であり、キャップのステム部分３７が、涙点プラグの本体３０内にねじ込まれている状態を示す図である。
【図３Ｃ】拡大セグメント３２を備えた本体３０と、ステム３７を含み、かつ活性剤３８を含んでいる第１のキャップ３６と、活性剤３８′を収容している第２のキャップ３６′とを有する涙点プラグの断面図であり、第１のキャップのステム部分３７が、涙点プラグの本体３０内にねじ込まれている状態を示す図である。
【図４Ａ】拡大セグメント４２を備えた本体４０と、ステム４７を含み、かつ活性剤４８を含んでいるキャップ４６とを有する涙点プラグの断面図であり、キャップのステム部分４７が、涙点プラグの本体４０内にクリップ留めされている状態を示す図である。
【図４Ｂ】拡大セグメント４２を備えた本体４０と、ステム４７を含み、かつ活性剤４８を含んでいるキャップ４６とを有する涙点プラグの断面図であり、キャップのステム部分４７が、涙点プラグの本体４０内にクリップ留めされている状態を示す図である。
【図４Ｃ】拡大セグメント４２を備えた本体４０と、ステム４７を含み、かつ活性剤４８を含んでいる第１のキャップ４６と、活性剤４８′を含んでいる第２のキャップ４６′とを有する涙点プラグの断面図であり、第１のキャップのステム部分４７が、涙点プラグの本体４０内にクリップ留めされている状態を示す図である。
【図５Ａ】拡大セグメント５２を備えた本体５０と、襟部５４と、活性剤５８を含んでいるキャップ５６とを有する涙点プラグの断面図である。
【図５Ｂ】拡大セグメント５２を備えた本体５０と、襟部５４と、活性剤５８を含んでいる第１のキャップ５６と、活性剤５８′を含んでいる第２のキャップ５６′とを有する涙点プラグの断面図である。
【図６Ａ】拡大セグメント６２を備えた本体６０と、襟部６４と、ステム６７を含み、かつ活性剤６８を含んでいるキャップ６６とを有する涙点プラグの断面図であり、キャップのステム部分６７が、涙点プラグの本体６０内に位置付けされている状態を示す図である。
【図６Ｂ】拡大セグメント６２を備えた本体６０と、襟部６４と、ステム６７を含み、かつ活性剤６８を含んでいる第１のキャップ６６と、活性剤６８′を含んでいる第２のキャップ６６′とを有する涙点プラグの断面図であり、第１のキャップのステム部分６７が、涙点プラグの本体６０内に位置付けされている状態を示す図である。
【図７Ａ】拡大セグメント７２を備えた本体７０と、襟部７４と、ステム７７を含み、かつ活性剤７８を含んでいるキャップ７６とを有する涙点プラグの断面図であり、キャップのステム部分７７が、涙点プラグの本体７０内にねじ込まれている状態を示す図である。
【図７Ｂ】拡大セグメント７２を備えた本体７０と、襟部７４と、ステム７７を含み、かつ活性剤７８を含んでいる第１のキャップ７６と、活性剤７８′を含んでいる第２のキャップ７６′とを有する涙点プラグの断面図であり、第１のキャップのステム部分７７が、涙点プラグの本体７０内にねじ込まれている状態を示す図である。
【図８Ａ】拡大セグメント８２を備えた本体８０と、襟部８４と、ステム８７を含み、かつ活性剤８８を含んでいるキャップ８６とを有する涙点プラグの断面図であり、キャップのステム部分８７が、涙点プラグの本体８０内にクリップ留めされている状態を示す図である。
【図８Ｂ】拡大セグメント８２を備えた本体８０と、襟部８４と、ステム８７を含み、かつ活性剤８８を含んでいる第１のキャップ８６と、活性剤８８′を含んでいる第２のキャップ８６′とを有する涙点プラグの断面図であり、第１のキャップのステム部分８７が、涙点プラグの本体８０内にクリップ留めされている状態を示す図である。
【図９Ａ】拡大セグメント９２を備えた本体９０と、襟部９４と、ステム９７を含み、かつ活性剤９８を含んでいるキャップ９６とを有する涙点プラグの断面図であり、キャップのステム部分９７が、涙点プラグの本体９０内に位置付けされ、キャップの一部分９９が、襟部９４を越えて延びている状態を示す図である。
【図９Ｂ】拡大セグメント９２を備えた本体９０と、襟部９４と、ステム９７を含み、かつ活性剤９８を含んでいるキャップ９６と、活性剤９８′を含んでいるキャップ９６′とを有する涙点プラグの断面図であり、キャップのステム部分９７が、涙点プラグの本体９０内に位置付けされ、第１のキャップの一部分９９が、襟部９４を越えて延びている状態を示す図である。
【図１０】図８に２次元で示された涙点プラグの３次元図であり、涙点プラグが、拡大セグメント１０２を備えた本体１００と、襟部１０４と、ステム１０７を含み、かつ活性剤１０８を含んでいるキャップ１０６とを有しており、キャップのステム部分１０７が、涙プラグの本体１００内にクリップ留めされている状態を示す図である。
【図１Ａ】
2008006287.tif 000003
【図１Ｂ】
2008006287.tif 000004
【図１Ｃ】
2008006287.tif 000005
【図２Ａ】
2008006287.tif 000006
【図２Ｂ】
2008006287.tif 000007
【図２Ｃ】
2008006287.tif 000008
【図３Ａ】
2008006287.tif 000009
【図３Ｂ】
2008006287.tif 000010
【図３Ｃ】
2008006287.tif 000011
【図４Ａ】
2008006287.tif 000012
【図４Ｂ】
2008006287.tif 000013
【図４Ｃ】
2008006287.tif 000014
【図５Ａ】
2008006287.tif 000015
【図５Ｂ】
2008006287.tif 000016
【図６Ａ】
2008006287.tif 000017
【図６Ｂ】
2008006287.tif 000018
【図７Ａ】
2008006287.tif 000019
【図７Ｂ】
2008006287.tif 000020
【図８Ａ】
2008006287.tif 000021
【図８Ｂ】
2008006287.tif 000022
【図９Ａ】
2008006287.tif 000023
【図９Ｂ】
2008006287.tif 000024
【図１０】
2008006287.tif 000025
【外国語明細書】
2008006287000001.pdf