(57)【要約】【課題】  本発明は、光の過剰な照射を浴びてしまった生体への影響を軽減させる方法を提供することを課題とする。【解決手段】  １）次の一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、２）抗プラスミン成分とを含有する皮膚外用剤とする。【化１】2008308427.tif 000011一般式（１）（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に炭素数３〜６のアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ４は芳香族性を有する基を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）次の一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、２）抗プラスミン成分とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【化１】
2008308427.tif 000008
一般式（１）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に炭素数３〜６のアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ４は芳香族性を有する基を表す。）
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、次に示す、一般式（２）又は一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化２】
2008308427.tif 000009
一般式（２）
（但し、式中Ｒ１及びＲ２は一般式（１）と同じ基を表し、Ｒ５は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアシルオキシ基又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基を表し、Ｘは水素原子が結合した窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を表す。）
【化３】
2008308427.tif 000010
一般式（３）
（但し、式中Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、フェニル基、アルキルオキシ基、水酸基、メルカプト基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルアミド基、スルフェニル基、スルホニル基又はハロゲン原子を表す。）
【請求項３】
前記一般式（１）に表される化合物が、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノール、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン及び（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノンから選択されるものであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
前記抗プラスミン成分が、トラネキサム酸、トラネキサム酸メチルアミド、ε−アミノカプロン酸及びこれらの塩から選択されるものであることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
日光やけどの処置のためのものであることを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
更に、紫外線防護剤を含有することを特徴とする、請求項１〜５何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
前記紫外線防護剤は、４−メトキシ桂皮酸乃至はその誘導体、アミノ安息香酸乃至はその誘導体、ジベンゾイルメタン誘導体、ベンゾフェノン誘導体、他の金属と複合化していても良い酸化亜鉛、他の金属と複合化していても良い二酸化チタン及び生理的に許容されるこれらの塩から選択されるものであることを特徴とする、請求項６に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
更に、グリチルレチン酸関連物質を含有することを特徴とする、請求項１〜７何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、日光やけどなど光の過剰照射によって生じる傷害を予防乃至は改善するのに有用な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
光の過剰な照射は生体に対しては大きな障害を与える。オゾンホールの問題についても指摘されるように、場合によっては、組織の癌化を誘発し、致命的な傷さえ与えかねない危険を有する。この様な重篤な傷害に至らないまでも、脱色しがたい色素沈着やコラーゲン線維束の構造破壊をもたらすことも存する。この様な傷害においては、光そのものの傷害と、それに誘発される炎症因子の暴走が原因であると言われている（例えば、特許文献１を参照）。この様な光による生体の傷害に対する対応策としては、１）紫外線の照射によって高まったメラニン産生を美白剤により抑制する（例えば、特許文献２を参照）、２）崩壊した真皮コラーゲン線維束をウルソール酸類の作用により再構築させる（例えば、特許文献３を参照）等の方法が存するのみで、炎症因子の暴走によって生体が障害を受けない用に処置する手段については全く知られていなかった。又、照射されてしまった光による生体への影響を軽減させる処置も全く知られていない。
【０００３】
一方、抗プラスミン剤は、フィブリンに拮抗してプラスミノーゲンに結合し、活性化を阻害し、フィブリンの分解を抑制する薬剤の総称であり、具体的には、トラネキサム酸類、ε−アミノカプロン酸類が知られているが（例えば、特許文献４を参照）、かかる成分と光による傷害の関連は全く知られていなかった。一般式（１）に表される化合物には、公知の化合物が存し、例えば、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノールであれば、前記美白作用以外に、抗酸化作用、プロスタグランディンの抑制を機序とする抗炎症作用、抗アレルギー作用や抗リウマチ作用を有することは知られている（例えば、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、非特許文献１、非特許文献２を参照）。しかしながら、かかる成分と抗プラスミン剤を組み合わせて皮膚外用剤に含有させる技術も、この様な構成により、光照射による生体への影響を軽減できることも全く知られていなかった。
【０００４】
【特許文献１】特開２００６−１９１８５８号公報
【特許文献２】特開２００６−１３７７０５号公報
【特許文献３】ＷＯ９８／４００４５
【特許文献４】特開２００６−１９２０号公報
【特許文献５】特開昭５３−１４１２６５号公報
【特許文献６】特開昭６３−００８３８０号公報
【特許文献７】特開昭６３−５０２２８１号公報
【特許文献８】特表平０６−５０１９１９号公報
【非特許文献１】Agents and Action, Vol.12, No.5, 674-683, (1982)
【非特許文献２】Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol.11, 4207-4216, (2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、照射されてしまった光による生体への影響を軽減させる方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、照射されてしまった光による生体への影響を軽減させる方法を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）次の一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、２）抗プラスミン成分とを含有する皮膚外用剤がその様な作用を有していることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
＜１＞１）次の一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、２）抗プラスミン成分とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【０００７】
【化１】
2008308427.tif 000002
一般式（１）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に炭素数３〜６のアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ４は芳香族性を有する基を表す。）
【０００８】
＜２＞前記一般式（１）で表される化合物が、次に示す、一般式（２）又は一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【０００９】
【化２】
2008308427.tif 000003
一般式（２）
（但し、式中Ｒ１及びＲ２は一般式（１）と同じ基を表し、Ｒ５は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアシルオキシ基又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基を表し、Ｘは水素原子が結合した窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を表す。）
【００１０】
【化３】
2008308427.tif 000004
一般式（３）
（但し、式中Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、フェニル基、アルキルオキシ基、水酸基、メルカプト基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルアミド基、スルフェニル基、スルホニル基又はハロゲン原子を表す。）
【００１１】
＜３＞前記一般式（１）に表される化合物が、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノール、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン及び（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノンから選択されるものであることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
＜４＞前記抗プラスミン成分が、トラネキサム酸、トラネキサム酸メチルアミド、ε−アミノカプロン酸及びこれらの塩から選択されるものであることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞何れか１項に記載の皮膚外用剤。
＜５＞日光やけどの処置のためのものであることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞何れか１項に記載の皮膚外用剤。
＜６＞更に、紫外線防護剤を含有することを特徴とする、＜１＞〜＜５＞何れか１項に記載の皮膚外用剤。
＜７＞前記紫外線防護剤は、４−メトキシ桂皮酸乃至はその誘導体、アミノ安息香酸乃至はその誘導体、ジベンゾイルメタン誘導体、ベンゾフェノン誘導体、他の金属と複合化していても良い酸化亜鉛、他の金属と複合化していても良い二酸化チタン及び生理的に許容されるこれらの塩から選択されるものであることを特徴とする、＜６＞に記載の皮膚外用剤。
＜８＞更に、グリチルレチン酸関連物質を含有することを特徴とする、＜１＞〜＜７＞何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、照射されてしまった光による生体への影響を軽減させる方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
＜１＞本発明の皮膚外用剤の必須成分である一般式（１）に表される化合物
本発明の皮膚外用剤は一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩を含有することを特徴とする。前記一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、炭素数３〜６のアルキル基、より好ましくは分岐構造を有する、例えば、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基などのアルキル基、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基を表し、Ｒ３は水素原子、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基などの炭素数１〜４のアシル基又はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ４は芳香族性、より好ましくは、炭素数５〜１５の芳香族性を有する基を表す。Ｒ４においては芳香族基のみで構成されていても良いし、脂肪族基を介在させていても良い。前記芳香族基は炭化水素であっても良いし、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などの複素原子を有する複素芳香族基であっても良い。この芳香族基の種類により、本発明の皮膚外用剤の必須成分である一般式（１）に表される化合物は、一般式（２）で表される化合物と、一般式（３）に表される化合物に大別される。
【００１４】
前記一般式（２）において、Ｒ１及びＲ２は一般式（１）と同じ基を表し、Ｒ５は水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基、より好ましくはメチル基、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基などの炭素数１〜４のアシル基、より好ましくはアセチル基、又はメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基などのアルキルオキシ基を表し、より好ましくは水素原子を表し、Ｘは水素原子が結合した窒素原子、酸素原子又は硫黄原子、より好ましくは硫黄原子を表す。この様な一般式（２）で表される化合物の内、特に好ましいものは、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノール（化合物１）である。かかる一般式（２）で表される化合物は、フリー体で本発明の皮膚外用剤に使用することもできるが、アルカリなどを用いて塩とし、使用することも可能である。たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
【００１５】
【化４】
2008308427.tif 000005
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノール（化合物（１））
【００１６】
また、これらの化合物は、任意の方法で製造することができ、例えば下記スキーム１又は２で概略される方法で製造することができるが、これらの方法に限定されない。勿論、置換基の種類などに応じて、適宜製造方法を目的に適した形に変更することも可能である。
【００１７】
【化５】
2008308427.tif 000006
スキーム１
【００１８】
スキーム１における反応について簡単に説明する。
３，５−ジ−アルキル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドを塩化チオニルを用いて常法にて処理することにより、３，５−ジ−アルキル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドの酸クロリド体（Ａ）とする。この酸クロリド体（Ａ）を二硫化炭素などの適当な溶媒中で、塩化アルミニウム、四塩化チタンなどのルイス酸で処理する。次いで、チオフェン（Ｂ）を添加して、フリーデルクラフト反応させることで、一般式（２）の化合物を得ることができる。
【００１９】
３，５−ジ−アルキル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドとしては、例えば、シグマ−アルドリッチ社より市販されている３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドを使用することができる。化合物（Ｂ）としては、Ｒ５が水素原子である無置換体やメチルチオフェン、メトキシチオフェンなどの置換体を使用することができる。ここで、化合物（Ｂ）としてチオフェンを用いた場合（Ｘ＝Ｓ）には、一般式（２）で表される化合物が得られ、さらに、化合物（Ａ）として３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドの酸クロリド体を用いた場合には、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−テノイル）フェノール（化合物（１））が得られる。
【００２０】
【化６】
2008308427.tif 000007
スキーム２
【００２１】
スキーム２における反応について簡単に説明する。
チオフェンカルボン酸を塩化チオニルを用いて常法にて処理することにより、チオフェンカルボン酸の酸クロリド体（Ｃ）とする。この酸クロリド体（Ｃ）を二硫化炭素などの適当な溶媒中で、塩化アルミニウム、四塩化チタンなどのルイス酸で処理する。次いで、２，６−ジアルキルフェノール（Ｄ）を添加して、フリーデルクラフト反応させることで一般式（２）の化合物を得ることができる。化合物（Ｃ）を得るためには、シグマ−アルドリッチ社より市販されているＲ５が水素原子である２−チオフェンカルボン酸や３−メチル−２−チオフェンカルボン酸、５−メチル−２−チオフェンカルボン酸などを使用することができる。ここで、化合物（Ｃ）として、２−チオフェンカルボン酸の酸クロリドを用いた場合（Ｘ＝Ｓ）には、一般式（２）で表される化合物が得られる。２，６−ジアルキルフェノール（Ｄ）としては、シグマ−アルドリッチ社より市販されている２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール、２，６−ジ−イソプロピルフェノールなどを使用することができる。化合物（Ｃ）として２−チオフェンカルボン酸の酸クロリド、化合物（Ｄ）として２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールを用いた場合には、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−テノイル）フェノール（化合物（１））が得られる。
【００２２】
前記チオフェン、チオフェンカルボン酸をフラン、フランカルボン酸、ピロール、ピロールカルボン酸に置き換えることにより、Ｘが酸素原子である、或いは、水素原子が結合している窒素原子である、一般式（２）に表される化合物を製造することができる。
【００２３】
一般式（３）において、Ｒ６は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基、より好ましくはメチル基、ビニル基、プロペニル基、n−ブテニル基などのアルケニル基、より好ましくはプロペニル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基などのアルキルオキシ基、より好ましくはメトキシ基、水酸基、メルカプト基、トリフルオロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基などのアルキルアミノ基、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、カルボキシル基、メチルアミド基、スルフェニル基、スルホニル基又はハロゲン原子、より好ましくは塩素原子を表す。この様な一般式（３）で表される化合物の具体的な例としては、例えば、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−フェニルベンゾフェノン、（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン及び（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノンから選択されるものが好ましく例示できる。これらの内、より好ましいものは、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン及び（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノンから選択されるものである。
【００２４】
かかる一般式（３）で表される化合物は、フリー体で本発明の皮膚外用剤に使用することもできるが、アルカリなどを用いて塩とし、使用することも可能である。たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
【００２５】
また、これらの一般式（３）で表される化合物は、任意の方法で製造することができ、例えば前記スキーム１又は２で概略される方法を適宜応用することによって製造することができるが、これらの方法に限定されない。
【００２６】
例えば、前記スキーム１において、（置換）チオフェンの代わりに、種々の芳香族炭化水素を用いて、これと３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ベンゾイックアシッドの酸クロリド体を反応させることによって製造することが可能である。また、前記スキーム２において、チオフェンカルボン酸の代わりに、（置換）ベンゾイックアシッドを用いて、これを酸クロリド体とし、これを３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールと反応させることによって製造することが可能である。
【００２７】
本発明の皮膚外用剤における一般式（１）で表される化合物の好ましい含有率は、総量で０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上である。一方、上限は３質量％以下、好ましくは１質量％以下、さらに好ましくは０．８質量％以下である。これはかかる含有量において、前記光からの生体傷害を抑制する作用を、後記抗プラスミン剤の存在下奏するからである。これらより少ない含有量では、前記効果を奏さない場合が存し、多すぎても効果が頭打ちで徒に処方自由度を阻害する場合が存するからである。
【００２８】
＜２＞本発明の皮膚外用剤の必須成分である抗プラスミン剤
本発明の皮膚外用剤は、抗プラスミン剤を必須成分として含有する。抗プラスミン剤としては、通常抗プラスミン剤として知られているものであれば特段の限定無く使用することが出来、例えば、トラネキサム酸、トラネキサム酸メチルアミドの様なトラネキサム酸誘導体、アプロチニン、εーアミノカプロン酸或いはこれらの塩が好ましく例示できる。これらの中で特に好ましいものは、トラネキサム酸、トラネキサム酸メチルアミドの様なトラネキサム酸誘導体、εーアミノカプロン酸或いはこれらの塩である。かかる成分は前記一般式（１）に表される化合物或いはその塩とともに働いて、光からの生体傷害を抑制する作用を発現する。この様な効果を奏するには、前記抗プラスミン剤から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．１〜１０質量％、より好ましくは０．２〜２質量％含有することが好ましい。これらより少ない含有量では、前記効果を奏さない場合が存し、多すぎても効果が頭打ちで徒に処方自由度を阻害する場合が存するからである。
【００２９】
＜３＞本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、この様な構成を採用することにより、光からの生体傷害を抑制する作用を発現する。具体的には、光で損傷を受けた部位に投与することにより、前記損傷に誘起される生体内反応による損傷の重篤化を防ぐことが出来る。又、損傷を速やかに修復することを促すために、光損傷の累積、例えば、弱度刺激誘起性の線量の紫外線の累積照射によって生じる、しわ形成などを伴う、光老化等を防ぐことが出来る。従って、本発明の皮膚外用剤は、光照射後に被照射部位に速やかに投与することが好ましい。又、光損傷による炎症因子の放出を抑制することから、光が照射されるであろう部位に予防的に投与することも好ましい使用態様である。
【００３０】
本発明の皮膚外用剤に於いては、前記必須成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される製剤化のための任意成分を含有することが出来る。本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤、；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルレチン酸ステアリルなどのグリチルレチン酸関連物質などが好ましく例示できる。
【００３１】
かかる任意成分の内、特に好ましいものとしては、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルレチン酸ステアリルなどのグリチルレチン酸関連物質が例示できる。かかる成分は、抗炎症作用を有するために、本発明の効果を相加的に高めることが出来る。かかる成分の好ましい含有量は、総量で皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１質量％である。
【００３２】
更に、光からの影響を防ぐ成分を含有することも好ましい。この様な成分としては、例えば、紫外線防護剤、具体的には、４−メトキシ桂皮酸乃至はその誘導体、アミノ安息香酸乃至はその誘導体、ジベンゾイルメタン誘導体、ベンゾフェノン誘導体、他の金属と複合化していても良い酸化亜鉛、他の金属と複合化していても良い二酸化チタン及び生理的に許容されるこれらの塩から選択されるもの等が好適に例示できる。かかる成分はそれぞれ０．１〜１０質量％含有することが好ましい。
【００３３】
本発明の皮膚外用剤は前記の必須成分、任意成分などを常法に従って処理することにより製造することが出来る。斯くして得られた本発明の皮膚外用剤は、光からの生体への傷害性を抑制する作用に優れる。この様な作用を利用して、本発明の皮膚外用剤は、医薬部外品を包含する化粧料、皮膚外用医薬等に好適に適用される。これらの内では化粧料に適用されることが好ましく、中でも、光対応用の化粧料、具体的には、夏用基礎化粧料に適用することが特に好ましい。
【００３４】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００３５】
＜参考例１＞
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−テノイル）フェノール（化合物（１））の製造
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッド２３．２ｇに塩化チオニル６０ｇを加え、室温にて１時間撹拌した後、過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した。これに二硫化炭素３００ｍｌを加えて溶解し、さらに塩化アルミニウム１３．５ｇを添加した。４０℃で、３０分間撹拌した後に、チオフェン８８．２ｇを添加した。次いで、反応液を１０％塩酸中に注ぎ込み、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムにて分画精製し、化合物（１）を得た。
【００３６】
＜参考例２＞
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン（化合物（２））の製造
ベンゾイルクロリド１．４５ｇと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール２．０６ｇを塩化メチレン１２ｍｌに溶解し、塩化アルミニウム１．４０ｇを添加し、室温で４０分間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムにて分画、精製し、化合物（２）を得た。
【００３７】
＜参考例３＞
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン（化合物（３））の製造
４−フルオロベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（３）を得た。
【００３８】
＜参考例４＞
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−クロロベンゾフェノン（化合物（４））の製造
４−クロロベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（４）を得た。
【００３９】
＜参考例５＞
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−メチルベンゾフェノン（化合物（５））の製造
４−メチルベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（５）を得た。
【００４０】
＜参考例６＞
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン（化合物（６））の製造
４−メトキシベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（６）を得た。
【００４１】
＜参考例７＞
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン（化合物（７））の製造
２，４，６−トリメチルベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（７）を得た。
【００４２】
＜参考例８＞
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン（化合物（８））の製造
ジメチルホルムアミド３ｍｌにナトリウムエタンチオレート０．３４ｇを氷冷下、加えた。これに製造例６で製造した３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン０．５３ｇを加え、４時間、加熱還流し、さらに一晩室温にて撹拌した。反応液を希塩酸に注ぎ込み、塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムにて、乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムにて分画精製し、化合物（８）を得た。
【００４３】
＜参考例９＞
３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン（化合物（９））の製造
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（９）を得た。
【００４４】
＜参考例１０＞
（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノン（化合物（１０））の製造
２−ナフチルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（１０）を得た。
【００４５】
＜参考例１１＞
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−フェニルベンゾフェノン（化合物（１１））の製造
４−ビフェニルカルボニルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（１１）を得た。
【実施例１】
【００４６】
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧料（水中油乳化剤形のクリーム）を製造した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）、（Ｃ）の各成分をそれぞれ混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を攪拌下徐々に加えて乳化させ、続いて、（Ｂ）と同様に（Ｃ）を加え、その後３５℃にまで冷却して、クリーム１を得た。同様に操作して、トラネキサム酸を化合物１に置換した比較例１、化合物１をトラネキサム酸に置換した比較例２、トラネキサム酸と化合物１とを水に置換した比較例３も同様に作成した。
【００４７】
（表１）
成分                                                                質量％  
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル                              ２．０
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド                              ７．０
メチルフェニルポリシロキサン                                      １．０
メチルパラベン                                                    ０．３
δ−トコフェロール                                                ０．５
Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２エチルヘキシル            ０．５
化合物（１）                                                      ０．５
（Ｂ）
Ｃ１０〜３０アルキル変性カルボキシビニルポリマー                  ０．２
（「ＰＥＭＵＬＥＮ  ＴＲ−２」；ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製）
カルボキシビニルポリマー                                          ０．１
１，３−ブタンジオール                                          １５．０
水酸化ナトリウム                                                  ０．１
トラネキサム酸                                                    ０．５
水                                                              ７２．３
計                                                            １００
【００４８】
＜試験例１＞
パネラー５名を用いて、紫外線照射による影響の抑制効果を調べた。即ち、背部に１ｃｍ×１ｃｍの部位を１０個設け、内９部位に紫外線照射を行い、４つの部位には紫外線照射後直ちに検体それぞれ１０μＬを塗布した。この作業を１日１回５日連続行った。照射終了後、検体を投与しなかった照射部位５部位の内の４部位に１日１回５日連続検体それぞれ１０μＬを塗布した。最後の検体投与の終了後１週間に被照射部位に対する各部位の色差（ΔＥ）を、コニカミノルタ「色彩色差計ＣＲ４００」にて、計測した。尚、光の照射量は２ＭＥＤ（最小紅斑量の２倍量）とした。結果を表２に示す。これより照射直後検体投与群で、検体をクリーム１にした場合、色差は最も小さく、照射によって生じるダメージをいち早く修復していることが証明された。この効果は化合物（１）とトラネキサム酸の相乗効果であることも判明した。尚、検体を投与せず光照射のみの場合は色差は１．９１±０７４であった。
【００４９】
（表２）
色差（ΔＥ）                    
検体              照射直後に検体投与  全照射終了後に検体投与開始
クリーム１        ０．１８±０．０３    ０．５５±０．２９
比較例１          ０．７１±０．５１    ０．８２±０．５４
比較例２          ０．８３±０．６５    ０．８５±０．６２
比較例３          １．３６±０．７２    １．４３±０．７６      
【実施例２】
【００５０】
実施例１と同様に抗プラスミン剤の種類を変えてクリーム２、３を作成し、試験例１と同様に照射直後投与と全照射終了後投与の比較を行った。結果を表４に示す。実施例１と同様の結果が得られた。
【００５１】
（表３）
成分                                                                質量％  
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル                              ２．０
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド                              ７．０
メチルフェニルポリシロキサン                                      １．０
メチルパラベン                                                    ０．３
δ−トコフェロール                                                ０．５
Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２エチルヘキシル            ０．５
化合物（１）                                                      ０．５
（Ｂ）
Ｃ１０〜３０アルキル変性カルボキシビニルポリマー                  ０．２
（「ＰＥＭＵＬＥＮ  ＴＲ−２」；ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製）
カルボキシビニルポリマー                                          ０．１
１，３−ブタンジオール                                          １５．０
水酸化ナトリウム                                                  ０．１
表４記載の成分                                                    ０．５
水                                                              ７２．３
計                                                            １００
【００５２】
（表４）
色差（ΔＥ）                    
検体        成分              照射直後に検体投与  全照射終了後に検体投与開始
クリーム２  トラネキサム酸    ０．２４±０．１１  ０．６１±０．３４
メチルアミド
クリーム３  ε−アミノ        ０．２７±０．１７  ０．５９±０．２９
カプロン酸                                                      
【実施例３】
【００５３】
実施例１と同様に一般式（１）の化合物の種類を変えて、試験例１と同様に評価した。結果を表６に示す。何れの化合物も同様の効果を有していることが判明した。
【００５４】
（表５）
成分                                                                質量％  
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル                              ２．０
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド                              ７．０
メチルフェニルポリシロキサン                                      １．０
メチルパラベン                                                    ０．３
δ−トコフェロール                                                ０．５
Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２エチルヘキシル            ０．５
表６に記載の成分                                                  ０．５
（Ｂ）
Ｃ１０〜３０アルキル変性カルボキシビニルポリマー                  ０．２
（「ＰＥＭＵＬＥＮ  ＴＲ−２」；ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製）
カルボキシビニルポリマー                                          ０．１
１，３−ブタンジオール                                          １５．０
水酸化ナトリウム                                                  ０．１
トラネキサム酸                                                    ０．５
水                                                              ７２．３
計                                                            １００
【００５５】
（表６）
色差（ΔＥ）                    
検体          成分              照射直後に検体投与  全照射終了後に検体投与開始
クリーム４    化合物２          ０．２３±０．０８  ０．５６±０．２８
クリーム５    化合物３          ０．２０±０．０７  ０．５７±０．３３
クリーム６    化合物４          ０．２３±０．０８  ０．５６±０．２８
クリーム７    化合物５          ０．１９±０．２２  ０．６１±０．３８
クリーム８    化合物６          ０．２６±０．１３  ０．５３±０．２１
クリーム９    化合物７          ０．１８±０．０９  ０．５８±０．２７
クリーム１０  化合物８          ０．２４±０．１１  ０．５０±０．２９
クリーム１１  化合物９          ０．１８±０．２４  ０．５６±０．４４
クリーム１２  化合物１０        ０．２５±０．３１  ０．５９±０．２７
クリーム１３  化合物１１        ０．１８±０．２１  ０．５４±０．２８        
【実施例４】
【００５６】
実施例１と同様に紫外線防護化粧料であるクリーム１４を作成した。このものは優れた紫外線防護作用を有していた。
【００５７】
（表７）
成分                                                                質量％  
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル                              ２．０
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド                              ７．０
メチルフェニルポリシロキサン                                      １．０
メチルパラベン                                                    ０．３
δ−トコフェロール                                                ０．５
Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２エチルヘキシル            ０．５
グリチルレチン酸ステアリル                                        ０．１
化合物（１）                                                      ０．５
（Ｂ）
Ｃ１０〜３０アルキル変性カルボキシビニルポリマー                  ０．２
（「ＰＥＭＵＬＥＮ  ＴＲ−２」；ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製）
カルボキシビニルポリマー                                          ０．１
１，３−ブタンジオール                                          １５．０
水酸化ナトリウム                                                  ０．１
トラネキサム酸                                                    ０．５
酸化亜鉛                                                          ５．０
水                                                              ６７．２
計                                                            １００
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明は、化粧料とりわけ夏用の化粧料に好適に応用できる。