(57)【要約】 【課題】後眼部疾患の新たな予防又は治療剤を提供すること。【解決手段】ロピニロールは、脈絡膜、網膜といった後眼部組織において、優れた血管新生阻害作用及び血管透過性亢進抑制作用を発揮するので、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫などの後眼部疾患の予防又は治療剤として有用である。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロピニロール又はその塩を有効成分として含有する、後眼部疾患の予防又は治療剤。
【請求項２】
後眼部疾患が硝子体、網膜、脈絡膜、強膜又は視神経における疾患である、請求項１記載の予防又は治療剤。
【請求項３】
後眼部疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、中心性滲出性脈絡網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、多発性脈絡膜炎、新生血管黄斑症、網膜動脈瘤、これらの疾患に起因する視神経障害、緑内障に起因する視神経障害又は虚血性視神経障害である請求項１記載の予防又は治療剤。
【請求項４】
後眼部疾患が加齢黄斑変性、糖尿病網膜症又は糖尿病黄斑浮腫である、請求項１記載の予防又は治療剤。
【請求項５】
投与形態が点眼投与、硝子体内投与、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与又は経口投与である請求項１〜４のいずれか１記載の予防又は治療剤。
【請求項６】
剤型が、点眼剤、眼軟膏、挿入剤、貼布剤、注射剤、錠剤、細粒剤又はカプセル剤である請求項１〜５のいずれか１記載の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロピニロール又はその塩を有効成分として含有する後眼部疾患の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
硝子体、網膜、脈絡膜、強膜などといった後眼部組織における疾患は、眼科領域における最も重要な疾患群の一つであり、難治性疾患が多く、失明の原因となりうる重篤な症状を示すものも少なくない。代表的な疾患としては加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症などが挙げられる。これらは視力の低下又は失明の原因となりうる疾患であり、このような後眼部組織における疾患に対して効果的な薬物の開発が望まれている。特に、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症は、欧米諸国や日本などの先進国での壮年から老年期における失明（視力０．１以下の社会的盲）の主要原因疾患となっており、眼科臨床及び社会的にも非常に重要な疾患とされている。
【０００３】
加齢黄斑変性は、加齢に伴い黄斑部の網膜組織に障害が生じ、視力障害を来たすことを特徴とする疾患であり、失明にいたることもある、高齢者の視力障害の原因の一つである。加齢黄斑変性は3つの主要な病型に分類できる。即ち、これは、（１）ドルーゼンの形成と色素沈着又は色素脱落を特徴とする初期加齢黄斑変性（加齢黄斑変性の前駆病変とされることもある）、（２）黄斑部の網膜色素上皮細胞の萎縮変性、及び、網膜色素上皮細胞の萎縮変性に続発する網膜視細胞の萎縮変性を本態とする萎縮型加齢黄斑変性、ならびに、（３）黄斑部の網膜下に脈絡膜由来の新生血管が発育し、出血や細胞の滲出を来す滲出型加齢黄斑変性とに分類できる。
【０００４】
糖尿病網膜症は、糖尿病による高血糖状態が持続するために、網膜血管に異常をきたし、網膜や硝子体に多彩な病変を形成する疾患である。糖尿病網膜症による高度の視力障害には、黄斑部近傍の毛細血管瘤又は網膜血管自体の血管透過性亢進により生じる黄斑浮腫や黄斑虚血などの黄斑症に起因するもの、網膜における血管新生をもととする硝子体出血、牽引性網膜剥離などに起因するものがある。糖尿病網膜症も高齢化現象に伴い、また、糖尿病罹患患者の長命化もあり、有病患者数は増加している。
【０００５】
一方、ロピニロールはパーキンソン病治療薬として知られる化合物である。特許文献１には、ロピニロールが腎臓に対する血管拡張作用を有し、高血圧症や狭心症に有用であることが記載されている。
【０００６】
しかしながら、ロピニロールに関する報告として、脈絡膜や網膜といった後眼部組織において、血管新生阻害作用や血管透過性亢進抑制作用を検討した報告はない。また、ロピニロールの後眼部疾患に対する薬理作用を検討した報告はなく、特に、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫などに対する予防、改善効果について検討した報告はない。
【特許文献１】特公平０１−５０７０３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、加齢黄斑変性や糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫などの後眼部疾患の治療薬を見出すことは、臨床上極めて重要な課題である。一方、ロピニロールの新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等はロピニロールの新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、ロピニロールが、脈絡膜や網膜といった後眼部組織において、優れた血管新生阻害作用及び血管透過性亢進抑制作用を有することを見出し、本発明に至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、ロピニロール又はその塩（以下、本化合物ともいう）を有効成分として含有する、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、中心性滲出性脈絡網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、多発性脈絡膜炎、新生血管黄斑症、網膜動脈瘤、これらの疾患に起因する視神経障害、緑内障に起因する視神経障害、虚血性視神経障害等の後眼部疾患の予防又は治療剤である。
【００１０】
本化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩等が挙げられる。また、本化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００１１】
本化合物における好ましい例として、下記化学構造式で示されるロピニロール塩酸塩が挙げられる。
【化１】
2008308489.tif 000002
【００１２】
本発明において後眼部疾患とは、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜又は視神経における疾患をいい、例えば、加齢黄斑変性（初期加齢黄斑変性におけるドルーゼン形成、萎縮型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性）、糖尿病網膜症（単純糖尿病網膜症、増殖前糖尿病網膜症、増殖糖尿病網膜症）、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、中心性滲出性脈絡網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、多発性脈絡膜炎、新生血管黄斑症、網膜動脈瘤、これらの疾患に起因する視神経障害、緑内障に起因する視神経障害、虚血性視神経障害といった眼疾患が挙げられる。好ましくは、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫といった眼疾患が挙げられる。なお、脈絡膜、網膜といった後眼部組織において、血管新生を阻害すること、血管透過性亢進を抑制することが、上述の疾患の治療に有用であることは公知文献（日眼会誌, 103, 923-947（1999）、新図説臨床眼科講座第５巻「網膜硝子体疾患」, P.184-189及び232-237（2000））より明らかである。
【００１３】
本化合物は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤又は配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
【００１４】
本化合物は、前述の眼疾患の予防又は治療に使用する場合、患者に対して経口的又は非経口的に投与することができ、投与形態としては、経口投与、眼への局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等）、静脈内投与、経皮投与等が挙げられ、必要に応じて、製薬学的に許容され得る添加剤と共に、投与に適した剤型に製剤化される。経口投与に適した剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、非経口投与に適した剤型としては、例えば、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル、挿入剤等が挙げられる。これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。また、本化合物はこれらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアー等のＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。
【００１５】
例えば、錠剤は、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油等の滑沢剤；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン等のコーティング剤；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントール等の矯味剤などを適宜選択して用い、調製することができる。
【００１６】
注射剤は、塩化ナトリウム等の等張化剤；リン酸ナトリウム等の緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の界面活性剤；メチルセルロース等の増粘剤等から必要に応じて選択して用い、調製することができる。
【００１７】
点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等から必要に応じて選択して用い、調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４〜８の範囲内が好ましい。また、眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用い、調製することができる。
【００１８】
挿入剤は、生体分解性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸等の生体分解性ポリマーを本化合物とともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤を用いることができる。眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース等の生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。
【００１９】
本化合物の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断等に応じて適宜変えるこができるが、経口投与の場合、一般には、成人に対し１日あたり０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜２５００ｍｇ、より好ましくは０．５〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができ、注射剤の場合、一般には、成人に対し０．０００１〜２０００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤又は挿入剤の場合には、０．０００００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００００１〜１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の有効成分濃度のものを１日１回又は数回投与することができる。さらに、貼布剤の場合は、成人に対し０．０００１〜２０００ｍｇを含有する貼布剤を貼布することができ、眼内インプラント用製剤の場合は、成人に対し０．０００１〜２０００ｍｇ含有する眼内インプラント用製剤を眼内にインプラントすることができる。
【発明の効果】
【００２０】
後述の試験を実施したところ、薬理試験において、ロピニロール塩酸塩（以下、「化合物Ａ」ともいう）が、レーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデルにおいて脈絡膜血管新生を顕著に阻害することが示された。すなわち、化合物Ａは、加齢黄斑変性などの血管新生を伴う後眼部疾患の予防又は治療剤として有用である。
【００２１】
さらに、後述の薬理試験において、化合物Ａが、トロンビン誘発ラット網膜血管透過性亢進モデルにおける網膜血管透過性亢進を顕著に抑制することが示された。すなわち、化合物Ａは、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫などの網膜血管障害が関与する後眼部疾患に対して顕著な予防又は改善効果を有することが示された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下に、薬理試験及び製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２３】
［薬理試験１］ 
レーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデルを用いて、本化合物の有用性を評価した。
【００２４】
（クリプトンレーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデルの作製方法）
ラットに５％（Ｗ／Ｖ）塩酸ケタミン注射液および２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）１ｍｌ／ｋｇを筋肉内投与して全身麻酔し、０．５％（Ｗ／Ｖ）トロピカミド−０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、クリプトンレーザー光凝固装置により光凝固を行った。光凝固は、眼底後局部において、太い網膜血管を避け、焦点を網膜深層に合わせて１眼につき８ヶ所散在状に実施した（凝固条件：スポットサイズ１００μｍ、出力１００ｍＷ、凝固時間０．１秒）。光凝固後、眼底撮影を行い、レーザー照射部位を確認した。
【００２５】
（薬物投与方法）
化合物Ａを１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液（メチルセルロースを精製水に溶解させて調製）に０．２ｍｇ／ｍｌ又は０．６ｍｇ／ｍｌになるように溶解し、これらの濃度の化合物Ａ溶液を調製した。１ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇの用量でこれらの濃度の化合物Ａ溶液を光凝固手術日より手術日を含めて７日間１日１回経口投与した。
【００２６】
（評価方法）
光凝固後７日目、ラットに５％（Ｗ／Ｖ）塩酸ケタミン注射液および２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）１ｍｌ／ｋｇを筋肉内投与して全身麻酔し、０．５％（Ｗ／Ｖ）トロピカミド−０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、１０％フルオレセイン溶液０．１ｍｌを尾静脈から注入して、蛍光眼底造影を行った。蛍光眼底造影で、蛍光漏出が認められなかったスポットを陰性（血管新生なし）、蛍光漏出が認められたスポットを陽性（血管新生あり）と判断した。また、若干の蛍光漏出が認められる光凝固部位は、それが２箇所存在した時に陽性（血管新生あり）と判定した。その後、式１に従い、レーザー照射８ヶ所のスポットに対する陽性スポット数から脈絡膜血管新生発生率（％）を算出し、式２に従い、評価薬物の抑制率（％）を算出した。化合物Ａの結果を表１に示す。なお各投与群の例数は８である。
【００２７】
［式１］
脈絡膜血管新生発生率（％）＝（陽性スポット数／全光凝固部位数）×１００
［式２］
抑制率（％）＝（Ａ０−ＡＸ）／Ａ０×１００
Ａ０：基剤投与群の脈絡膜血管新生発生率
ＡＸ：薬物投与群の脈絡膜血管新生発生率
【表１】
2008308489.tif 000003
【００２８】
表１から明らかなように、化合物Ａは、レーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデルにおいて脈絡膜血管新生を阻害することが示された。以上の結果から、本化合物が、脈絡膜において優れた血管新生阻害作用を有し、加齢黄斑変性などの血管新生が関与する後眼部疾患に対して顕著な予防又は改善効果を有することが示された。
【００２９】
［薬理試験２］ 
トロンビン誘発ラット網膜血管透過性亢進モデルを用いて、本化合物の有用性を評価した。なおトロンビンは、硝子体内投与により網膜血管における血栓形成を誘発することが報告（日眼会誌  １９８９；  ９３：９７８−９８５）されており、網膜血管障害（血管閉塞）を伴う病態（例えば、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症など）のモデルとして汎用されている。
【００３０】
（トロンビン誘発ラット網膜血管透過性亢進モデルの作製方法）
ラットに５％（Ｗ／Ｖ）塩酸ケタミン注射液および２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）１ｍｌ／ｋｇを筋肉内投与して全身麻酔し、０．５％（Ｗ／Ｖ）トロピカミド−０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた。その後、水晶体及び網膜を傷つけないよう３３Ｇ針を用いて、硝子体内にトロンビン（６００Ｕ／ｍＬ）を５μＬ注入した。正常群のラットにはトロンビンの代わりにＰＢＳ（リン酸緩衝液）を投与した。
【００３１】
（薬物投与方法）
化合物Ａを１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液に０．２ｍｇ／ｍｌになるように溶解して化合物Ａ溶液を調製した。１ｍｇ／ｋｇの用量で化合物Ａ溶液をトロンビン硝子体内投与直前及び２０時間後に経口投与した。なお、基剤投与群には１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液を同様に投与した。
【００３２】
（評価方法）
トロンビン硝子体内投与の２４時間後に、ラットを放血致死せしめた後、ラットの眼球を血液が混入しないように摘出した。眼球摘出後、視神経乳頭付近に手術用メスを用いて小さく切開し、速やかに硝子体を採取した。採取した硝子体を精製水にて適宜希釈し、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法によりタンパク濃度を測定した。このように測定した硝子体タンパク濃度を網膜血管透過性の指標とした。その後、式３に従い、トロンビンが引き起こす網膜血管透過性亢進に対する、評価薬物の抑制率（％）を算出した。化合物Ａの結果を表２に示す。なお各投与群の例数は１群あたり８であり、その平均値を抑制率算出に用いた。
【００３３】
［式３］  
網膜血管透過性抑制率（％）＝（ＰＹ−ＰＺ）／（ＰＹ−ＰＸ）×１００
ＰX：正常群（無処置）の硝子体中タンパク濃度
ＰY：トロンビン硝子体内投与＋基剤投与群の硝子体中タンパク濃度
ＰZ：トロンビン硝子体内投与＋薬物投与群の硝子体中タンパク濃度
【表２】
2008308489.tif 000004
【００３４】
以上の結果から、化合物Ａが、網膜血管透過性亢進に対して優れた抑制効果を有し、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫などの網膜血管障害が関与する後眼部疾患に対して顕著な予防又は改善効果を有することが示された。
【００３５】
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
【００３６】
処方例１  点眼剤
１００ｍｌ中
化合物Ａ                                          １０ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ９００ｍｇ
ポリソルベート８０                                適量
リン酸水素二ナトリウム                            適量
リン酸二水素ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                        適量
滅菌精製水に化合物Ａ及びそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００３７】
処方例２  眼軟膏
１００ｇ中
化合物Ａ                                          ０．３ｇ
流動パラフィン                                    １０．０ｇ
白色ワセリン                                      適量
均一に溶融した白色ワセリン及び流動パラフィンに、化合物Ａを加え、これらを十分に混合して後に徐々に冷却することで眼軟膏を調製する。化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。
【００３８】
処方例３  錠剤
１００ｍｇ中
化合物Ａ                                            １ｍｇ
乳糖                                                ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン                                ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム                ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ０．６ｍｇ
化合物Ａ、乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で打錠する。また、化合物Ａの添加量を変えることにより、１００ｍｇ中の含有量が０．１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇの錠剤を調製できる。
【００３９】
処方例４  注射剤
１０ｍｌ中
化合物Ａ                                            １０ｍｇ
塩化ナトリウム                                      ９０ｍｇ
ポリソルベート８０                                  適量
滅菌精製水                                          適量
化合物Ａ及び塩化ナトリウムを滅菌精製水に溶解して注射剤を調製する。化合物Ａの添加量を変えることにより、１０ｍｌ中の含有量が０．１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇの注射剤を調製できる。