(57)【要約】      （修正有）【課題】メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）作動系障害の処置用医薬であり、メラトニン作動性レセプターに関係する非常に価値のある薬理的特性を有する、新規ナフタレン化合物、その製造法、及びそれを含有する薬学的組成物を提供する。【解決手段】Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル）］プロパンアミドまたはＮ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル）］プロパンアミド、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008013557.tif 000006
で示される化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］プロパンアミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］プロパンアミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］プロパンアミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩。
【請求項５】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：
【化２】
2008013557.tif 000007
で示される化合物を出発材料として用いて、これを塩基性媒体中で炭酸ジメチルの作用に付して、式（III）：
【化３】
2008013557.tif 000008
で示される化合物を得て、これを水素化物の存在下で還元に付して、式（IV）：
【化４】
2008013557.tif 000009
で示される化合物を得て、これと塩化プロパノイルとを縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得て、これを慣用の分離手法に従って精製してもよく、望みであれば、薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩へと転換し、その鏡像異性体を、キラルカラム上で慣用の分割手法に従って分割してもよいことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物、または薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩を、薬学的に許容され得る一つまたはそれ以上の賦形剤と併せて含む薬学的組成物。
【請求項７】
メラトニン作動系の障害の処置用医薬の製造に用いるための、請求項６記載の薬学的組成物。
【請求項８】
睡眠障害、ストレス、不安、大うつ病もしくは季節性情動障害、心血管系病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症および疲労、統合失調症、パニック発作、憂うつ症、食欲障害、肥満症、不眠症、精神異常、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常もしくは病的な加齢に付随する様々な障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳循環障害、または性機能不全の処置のためのか、排卵抑制剤または免疫調整物質としてのか、あるいは癌の処置のための医薬の製造に用いるための、請求項６記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、新規であり、メラトニン作動性レセプターに関係する非常に価値のある薬理学的特性を有する。
【０００３】
過去１０年間に無数の研究が、多くの生理病変的現象、および概日リズムの制御におけるメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）の枢要な役割を立証している。しかしながら、その半減期は、それが急速に代謝されるという事実のために極めて短い。そのため、多大な関心が、より代謝上安定的であり、アゴニストまたはアンタゴニストの特徴を有し、このホルモン自体のそれに優る治療効果を有することが期待され得る、メラトニン類似体を医師に提供できる可能性にある。
【０００４】
概日リズム障害［J. Neurosurg., 1985, 63, pp.321-341］および睡眠障害［Psychopharmacology, 1990, 100, pp.222-226］に対するその有益な作用に加えて、メラトニン作動系のリガンドは、中枢神経系に関して価値のある薬理学的特性、特に不安緩解および抗精神病特性［Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8(3-4), pp.264-272］、ならびに鎮痛特性［Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp.222-223］はもとより、パーキンソン病［J. Neurosurg., 1985, 63, pp.321-341］およびアルツハイマー病［Brain Research, 1990, 528, pp.170-174］の処置のための特性も有する。これらの化合物は、ある種の癌［Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford Univ. Press, 1988, pp.164-165］、排卵［Science, 1987, 227, pp.714-720］、糖尿病［Clinical Endocrinol., 1986, 24, pp.359-364］に関して、また肥満症［Int. J. Eating Disorders, 1996, 20(4), pp.443-446］の処置にも活性を示している。
【０００５】
これらの様々な効果は、特異的なメラトニンレセプターの媒介を通じて発揮される。分子生物学の研究によって、このホルモンに結合することができる数多くのレセプター亜型の存在が立証された［Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p.50；WO 97.04094］。哺乳動物をはじめとする様々な種について、これらのレセプターのいくつかを局在化し、特性記述することが可能になっている。これらのレセプターの生理学的機能をより充分に理解することができるためには、選択的リガンドを入手できるようにすることが非常に好都合である。その上、そのような化合物は、これらのレセプターの相互に選択的に相互作用し合うことによって、医師にとっては、メラトニン作動系が関連する病変（そのいくつかは、上に列挙されている）の処置における優れた医薬となり得る。
【０００６】
新規であることに加え、本発明の化合物は、メラトニンレセプターに対する非常に強力な親和性を示す。
【０００７】
その上、それらは、５−ＨＴ2Cレセプターに対する強い親和性を有し、メラトニン作動性レセプターの場合に、特にうつ病の分野で観察される特性を強化する効果を有する。
【０００８】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化５】
2008013557.tif 000002
【００１０】
で示される化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩に関する。
【００１１】
薬学的に許容され得る塩基のうちでは、非限定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等々を列挙してもよい。
【００１２】
本発明は、はるかに具体的には、Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］プロパンアミド、Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］プロパンアミドおよびＮ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］プロパンアミドである化合物に関する。
【００１３】
薬学的に許容され得る塩基との本発明の好適化合物の付加塩は、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：
【００１５】
【化６】
2008013557.tif 000003
【００１６】
で示される化合物を出発材料として用いて、これを塩基性媒体中で炭酸ジメチルの作用に付して、式（III）：
【００１７】
【化７】
2008013557.tif 000004
【００１８】
で示される化合物を得て、これを水素化物の存在下で還元に付して、式（IV）：
【００１９】
【化８】
2008013557.tif 000005
【００２０】
で示される化合物を得て、これと塩化プロパノイルとを縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得て、これを慣用の分離手法に従って精製してもよく、望みであれば、薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩へと転換し、その鏡像異性体を、キラルカラム上で慣用の分割手法に従って分割してもよいことを特徴とする方法にも関する。
【００２１】
本発明の化合物の薬理学的研究によって、それらは、無害であり、メラトニンレセプターに対して強い選択的親和性を有し、そして中枢神経系に関する有意な活性を有することが示され、特に睡眠障害に関する治療特性、抗うつ病、不安緩解、抗精神病、および鎮痛特性、ならびに微細循環に関する特性が見出されて、本発明の化合物が、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動障害もしくは大うつ病、心血管系病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症および疲労、統合失調症、パニック発作、憂うつ症、食欲障害、肥満症、不眠症、精神異常、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常もしくは病的な加齢に付随する様々な障害、片頭痛、記憶喪失およびアルツハイマー病の処置、ならびに脳循環障害に役立つことが確立されるのを可能にしている。活性のもう一つの分野では、処置の際に、本発明の化合物は、性機能不全に用いることができ、排卵抑制および免疫調整特性を有し、癌の処置に用い得る可能性もある。
【００２２】
この化合物は、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管系病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症および疲労、食欲障害、および肥満症の処置に用いるのが好ましいと思われる。
【００２３】
たとえば、この化合物は、大うつ病、季節性情動障害、および睡眠障害の処置に用いられると思われる。
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を、そのままでまたは薬学的に許容され得る一つもしくはそれ以上の賦形剤との混合で含む、薬学的組成物にも関する。
【００２５】
本発明による薬学的組成物のうちでも、より特別には、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは貫皮、直腸、舌下、眼内または呼吸器投与に、また特に錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サシェー剤、パケット（paquet）、カプセル剤、グロセット（glossette）、トローチ剤、坐薬、クリーム剤、軟膏、経皮ゲルおよび飲用または注射用アンプル剤に適切であるものが列挙されてもよい。
【００２６】
投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療適応症または関係するいかなる処置の性質にも応じて変化し、１回またはそれ以上の投与で２４時間あたり０．０１mg〜１gの範囲にわたる。
【００２７】
以下の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方途でもそれを限定しない。
【００２８】
例１：Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］プロパンアミド
工程Ａ：シアノ（７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸メチル
（７−メトキシ−ナフト−１−イル）アセトニトリル（２０g）を、無水テトラヒドロフラン１５０mlに溶解した。水素化ナトリウム（２０２．８mmol）を環境温度で加え、混合物を３０分間還流させた。炭酸ジメチル（１２ml）を注意して加え、反応混合物を３０分間還流させた。混合物を氷冷水に注ぎ込み、水相を３７％塩酸溶液２１mlで酸性化し、次いで、エーテル１００mlで２回抽出した。有機相を、水洗し、乾燥し、脱色し、蒸発させた。得られた油を、エーテルから沈澱させ、形成された沈澱を、吸引濾過し、次いで再結晶させて、標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：８０〜８２℃
【００２９】
工程Ｂ：塩酸３−アミノ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）−１−プロパノール
無水エーテル２００mlに溶解した塩化アルミニウム（８０mmol）を、無水エーテル３００ml中の水素化アルミニウムリチウムの０℃の懸濁液に加えた。１０分間撹拌した後、工程Ａで得られた、無水エーテル２００mlに溶解した化合物（２０mmol）を加えた。３０分後、水酸化ナトリウム溶液（１０g；４０ml）を用いて、混合物を、注意して、かつ低温状態で加水分解した。次いで、形成された沈澱を、濾取し、大量のエーテルで洗浄した。蒸発後に得られた残渣を、水に溶解し、水相をジクロロメタンで抽出した。次いで、有機相を、水洗し、乾燥かつ脱色し、次いで、気体の塩化水素で処理し、蒸発させた。得られた油を酢酸エチルから沈澱させ、形成された沈澱を、吸引濾過し、次いで再結晶させて、標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：１６４〜１６６℃
【００３０】
工程Ｃ：Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］プロパンアミド
工程Ｂで得られた化合物（３．７３mmol）を、水および酢酸エチルの混合物（５０／５０）１００mlに溶解した。炭酸カリウム（１１．２mmol）を加え、反応混合物を、氷浴を用いて０℃に冷却した。塩化プロパノイル（４．６mmol）を滴加し、混合物を、低温状態で１５分間撹拌した。反応が完了したとき、有機相を、塩酸溶液（１M）で洗浄し、水洗し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた溶液を、アセトニトリルから再結晶させて、標記化合物を白色固体の形態で得た。
【００３１】
融点：１２８〜１２９℃
元素微量分析：
％     Ｃ         Ｈ        Ｎ
理論値：    71.05      7.36      4.77
実測値：    70.82      7.39      4.70
【００３２】
例１で得られた化合物を、トルエン／ｎ−プロパノール（１００／２５）の溶離液、および３４０nmでの検出によるキラルカラム（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ０−１上で精製して、例２および３を得た：
【００３３】
例２：Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］プロパンアミド
【００３４】
例３：Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］プロパンアミド
【００３５】
薬理学的研究
例Ａ：急性毒性の研究
急性毒性は、それぞれ８匹のマウス（２６±２g）を含む群に経口投与した後に、評定した。動物は、第１日の間は規則的な間隔で、また処理後２週間は毎日観察した。ＬＤ50（動物の５０％の死を生起する用量）を評定し、本発明の化合物の低い毒性を立証した。
【００３６】
例Ｂ：強制水泳試験
本発明の化合物を、行動モデル、すなわち強制水泳試験で試験した。
【００３７】
装置は、水を満たしたプレキシガラスの円筒で構成した。６分間の１試行について、動物を個々に試験した。各試験の開始時に、動物を円筒の中央に入れた。不動で過ごされた時間を記録した。もがくのを止め、水の表面で動かずにいて、その頭部を水上に保たせるような運動のみをするにすぎないときに、動物は不動であるとみなした。
【００３８】
試験開始４０分前の投与の後、本発明の化合物は、不動で過ごされる時間を有意に短縮したが、これは、その抗うつ活性を示すものである。
【００３９】
例Ｃ：メラトニンＭＴ1およびＭＴ2レセプター結合の研究
２−［125Ｉ］ヨードメラトニンを参照放射性リガンドとして用いて、ＭＴ1またはＭＴ2レセプター結合の実験を実施した。保持された放射能を、液体シンチレーション計数管を用いて決定した。次いで、様々な試験化合物を用いて、競合性結合の実験を三重に実施した。各化合物について、ある範囲の異なる濃度を試験した。この結果によって、試験された化合物の結合親和性（Ｋi）を決定するのが可能になった。
【００４０】
例として、例１の化合物は、１．４nMのＫi（ＭＴ1）および３．２nMのＫi（ＭＴ2）を示した。
【００４１】
例Ｄ：セロトニン作動性５−ＨＴ2Cレセプター結合の研究
化合物のヒト５−ＨＴ2Cレセプターに対する親和性を、このレセプターを安定的に発現するＣＨＯ細胞の膜の標品で評定した。１０mMＭｇＣｌ2および０．１％ＢＳＡを含有する５０mMＴＲＩＳ緩衝液（pH７．４）中で、［3Ｈ］メスレルギン（mesulergine）（１nM）および２５fmol／mlのレセプターの存在下で、インキュベーションを実施した。非特異的結合は、１０μMミアンセリンの存在下で決定した。５０mMＴＲＩＳ緩衝液（pH７．４）の添加、次いで濾過段階および連続３回のリンスによって、反応を停止し、フィルター（０．１％ＰＥＩを浸透させたＧＦ／Ｂ）上に残留する膜結合放射能を、液体シンチレーション計数によって決定した。
【００４２】
得られた結果は、本発明の化合物が、５−ＨＴ2Cレセプターに対する親和性を＜１０μMのＫi値で有することを示す。
【００４３】
例Ｅ：ラットの運動活性の概日リズムに対する本発明の化合物の作用
生理学、生化学および行動学上の概日リズムの大多数に昼／夜交代によって影響を及ぼすことにメラトニンが関与するため、メラトニン作動性リガンドの探求に用いるための薬理学的モデルを確立するのが可能になっている。
【００４４】
数多くのパラメーター、および特に運動活性の概日リズム（体内概日時計の活性の信頼できる指標を構成する）に対する、化合物の効果を試験した。
【００４５】
この研究では、特定の実験的モデル、すなわち一時的な隔離（恒久的暗黒）に置かれたラットに対するそのような化合物の効果を評定した。
【００４６】
実験プロトコル
月齢１ヶ月のオスのラットを、研究室に到着後直ちに、２４時間につき１２時間の明の光周期（ＬＤ１２：１２）に付した。２〜３週間適応させた後、運動活性の位相を検出し、そうして昼夜リズム（ＬＤ）または概日リズム（ＤＤ）を追跡するために、記録装置系に接続した輪を取り付けたケージにラットを入れた。
【００４７】
記録されたリズムが、光周期のＬＤ１２：１２の間安定的なパターンを示したならば直ちに、ラットを恒久的暗黒（ＤＤ）に置いた。
【００４８】
２〜３週間後、自由経過（体内時計のそれを反映するリズム）が明確に確立されたときに、試験しようとする化合物の日次投与をラットに与えた。
【００４９】
観察は、活動のリズムの視覚化によって実施した：
−明／暗周期による活動のリズムに対する影響、
−恒久的暗黒におけるリズムに対する影響の消失、
−化合物の日次投与による活動に対する影響；一過性または持続性効果。
【００５０】
ソフトウエアによって、以下が可能になった：
−活動の持続期間および強さ、自由経過および処置の間の動物のリズムの時期を測定すること、
−できれば、概日および非概日（たとえば超日）成分の存在をスペクトル解析によって立証すること。
【００５１】
結果
本発明の化合物は、明らかに、概日リズムに対する強力な作用をメラトニン作動系を介して許すと思われる。
【００５２】
例Ｆ：明／暗ケージ試験
立証しようとする化合物の不安緩解活性を許す行動学的モデル、すなわち明／暗ケージ試験で、本発明の化合物を試験した。
【００５３】
装置は、プレキシガラスで覆われた二つのポリビニル箱で構成した。一方の箱は、暗黒にさせた。他方の箱の上方には灯火を設置して、箱の中央で約４，０００luxの光度を生じさせた。不透明なプラスチックのトンネルが、明の箱と暗の箱とを隔てた。５分間の１試行について、動物を個々に試験した。各試行の間に、各箱の床を清掃した。各試験の開始時に、マウスを、トンネル内に暗箱に向けて置いた。暗箱内への最初の進入後に、照明された箱の中でマウスが過ごした時間、およびトンネルを通過した回数を記録した。
【００５４】
試験開始の３０分前に化合物を投与した後、本発明の化合物は、照明されたケージ内で過ごした時間、およびトンネル通過の回数を有意に増加させたが、これは、本発明の化合物の不安緩解活性を立証するものである。
【００５５】
例Ｇ：薬学的組成物：錠剤
それぞれ、Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］プロパンアミド（例１）５mgを含有する錠剤、１，０００錠
活性成分．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５g
コムギ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０g
トウモロコシ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０g
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３０g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２g
シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１g
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．２g
【外国語明細書】
1. Title of the Invention
2008013557.tif 000010
2. Detailed Description of the Invention
2008013557.tif 000011
2008013557.tif 000012
2008013557.tif 000013
2008013557.tif 000014
2008013557.tif 000015
2008013557.tif 000016
2008013557.tif 000017
2008013557.tif 000018
2008013557.tif 000019
2008013557.tif 000020
2008013557.tif 000021
1. Claims
2008013557.tif 000022
2008013557.tif 000023
2008013557.tif 000024
1. Abstract
2008013557.tif 000025
2. Representative Drawing
None