(57)【要約】      （修正有）【課題】哺乳動物の心臓血管障害や脳障害を検出するための診断用イメージングの方法を提供する。【解決手段】脂肪酸アナログの実質的に純粋な立体異性体に空間的に近接する放射性核種の形態で、障害及び疾患の臨床的な診断を行うための新規なイメージング試薬を提供する。また、該新規なイメージング試薬を用いるための方法、及び本発明の新規なイメージング試薬を一種またはそれ以上含むキット。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式を持ち、異性体純度が７５％以上の脂肪酸アナログの立体異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬：
【化１】
2008201774.tif 000016
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、ヨウ化アリール基（iodoaryl group）、ヨウ化アリル基（iodoallyl group）、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ３は、水素、メチル基、水酸基、ケトエステル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、かつｎは１２以上である。
【請求項２】
立体異性体がＲ−立体異性体である、請求項１記載の試薬。
【請求項３】
立体異性体がＳ−立体異性体である、請求項１記載の試薬。
【請求項４】
放射性核種が、１２３Ｉ、９９ｍＴｃ、１８Ｆ、６８Ｇａ、６２Ｃｕ、及び１１１Ｉｎからなる群より選択される、請求項１記載の試薬。
【請求項５】
キレート構造をさらに含む、請求項１記載の試薬。
【請求項６】
キレート構造が、Ｎ２Ｓ２構造、Ｎ４構造、イソニトリル、ヒドラジン、ＨＹＮＩＣ基、及びリンを含有する置換基からなる群より選択される、請求項５記載の試薬。
【請求項７】
次の化学式を持つ脂肪酸アナログの立体異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬：
【化２】
2008201774.tif 000017
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、アリール基（aryl group）、置換されたアリール基、アリル基（allyl group）、置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ａは、メチレン基、エチレン基、酸素、硫黄、及び窒素からなる群より選択され、かつｎは１０以上である。
【請求項８】
放射性核種が、１２３Ｉ、９９ｍＴｃ、１８Ｆ、６８Ｇａ、６２Ｃｕ、及び１１１Ｉｎからなる群より選択される、請求項７記載の試薬。
【請求項９】
キレート構造をさらに含む、請求項７記載の試薬。
【請求項１０】
キレート構造が、Ｎ２Ｓ２構造、Ｎ４構造、イソニトリル、ヒドラジン、ＨＹＮＩＣ基、及びリンを含有する置換基からなる群より選択される、請求項９記載の試薬。
【請求項１１】
次の化学式を持つ脂肪酸アナログの立体異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬：
【化３】
2008201774.tif 000018
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、アリール基、置換されたアリール基、アリル基、置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ３は、水素、メチル基、水酸基、ケトエステル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、Ａは、水素、アルキル基及びハロゲンからなる群より選択され、Ｂは、水素、アルキル基及びハロゲンからなる群より選択され、ｎは３以上であり、かつｍは３以上である。
【請求項１２】
請求項１記載のイメージング試薬と薬学的に許容される担体とを含むキット。
【請求項１３】
請求項７記載のイメージング試薬と薬学的に許容される担体とを含むキット。
【請求項１４】
請求項１１記載のイメージング試薬と薬学的に許容される担体とを含むキット。
【請求項１５】
次の化学式を持つ脂肪酸アナログを含みキレート試薬と結合する立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、キット：
【化４】
2008201774.tif 000019
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、ヨウ化アリール基、ヨウ化アリル基、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ３は、水素、メチル基、水酸基、ケトエステル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、かつｎは１２以上である。
【請求項１６】
次の化学式を持つ脂肪酸アナログを含みキレート試薬と結合する立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、キット：
【化５】
2008201774.tif 000020
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、アリール基、置換されたアリール基、アリル基、置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ａは、メチレン基、エチレン基、酸素、硫黄、及び窒素からなる群より選択され、かつｎは１０以上である。
【請求項１７】
次の化学式を持つ脂肪酸アナログを含みキレート試薬と結合する立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、キット：
【化６】
2008201774.tif 000021
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、アリール基、置換されたアリール基、アリル基、置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ３は、水素、メチル基、水酸基、ケトエステル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、Ａは、水素、アルキル基及びハロゲンからなる群より選択され、Ｂは、水素、アルキル基及びハロゲンからなる群より選択され、ｎは３以上であり、かつｍは３以上である。
【請求項１８】
ａ）下記の化学式を持ち、異性体純度が７５％以上の脂肪酸アナログの立体異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬を哺乳動物に投与する段階と
ｂ）該哺乳動物に蓄積された該試薬の空間的な分布を検出する段階
とを含む、哺乳動物の心臓血管または脳組織をイメージングする方法：
【化７】
2008201774.tif 000022
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、ヨウ化アリール基、ヨウ化アリル基、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ３は、水素、メチル基、水酸基、ケトエステル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、かつｎは１２以上である。
【請求項１９】
ａ）下記の化学式を持ち、異性体純度が７５％以上の脂肪酸アナログの立体異性体のイメージング試薬を哺乳動物に投与する段階と
ｂ）ある領域で検出された試薬の蓄積が他の領域で検出された試薬の蓄積と異なることにより障害が起こっていることの指標となる、該哺乳動物の心臓血管系に蓄積された該試薬の空間的な分布を検出する段階
とを含む、哺乳動物の心臓血管障害を検出する方法：
【化８】
2008201774.tif 000023
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、ヨウ化アリール基、ヨウ化アリル基、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ３は、水素、メチル基、水酸基、ケトエステル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、かつｎは１２以上である。
【請求項２０】
ａ）下記の化学式を持つ脂肪酸アナログの立体異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬を哺乳動物に投与する段階と
ｂ）ある領域で検出された試薬の蓄積が他の領域で検出された試薬の蓄積と異なることにより障害が起こっていることの指標となる、該哺乳動物の心臓血管系に蓄積された該試薬の空間的な分布を検出する段階
とを含む、哺乳動物の心臓血管障害を検出する方法：
【化９】
2008201774.tif 000024
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、アリール基、置換されたアリール基、アリル基、置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ａは、メチレン基、エチレン基、酸素、硫黄、及び窒素からなる群より選択され、かつｎは１０以上である。
【請求項２１】
ａ）下記の化学式を持つ脂肪酸アナログの立体異性体のイメージング試薬を哺乳動物に投与する段階と
ｂ）ある領域で検出された試薬の蓄積が他の領域で検出された試薬の蓄積と異なることにより障害が起こっていることの指標となる、該哺乳動物の心臓血管系に蓄積された該試薬の空間的な分布を検出する段階
とを含む、哺乳動物の心臓血管障害を検出する方法：
【化１０】
2008201774.tif 000025
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、アリール基、置換されたアリール基、アリル基、置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ３は、水素、メチル基、水酸基、ケトエステル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、Ａは、水素、アルキル基及びハロゲンからなる群より選択され、Ｂは、水素、アルキル基及びハロゲンからなる群より選択され、ｎは３以上であり、かつｍは３以上である。
【請求項２２】
ａ）脂肪酸アナログの立体異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬を哺乳動物に投与する段階と
ｂ）ある領域で検出された試薬の蓄積が他の領域で検出された試薬の蓄積と異なることにより障害が起こっていることの指標となる、該哺乳動物の脳に蓄積された該試薬の空間的な分布を検出する段階
とを含む、哺乳動物の脳障害を検出する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）により政府の支援を受けて成された。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
本発明は核医学の分野に関する。更に特定すると本発明は、放射性核種を含む脂肪酸アナログの実質的に純粋な立体異性体を用いる診断用イメージングに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
臨床におけるイメージング技術は、障害及び疾患の進行を診断する際に重要な役割を果たしている。動物の身体のいかなる部分も現在では、さまざまなイメージング技術を用いて診断目的で視覚的に検査することができる。ｘ線写真は、外部より発生したｘ線が透過する身体の部分を画像化するために長い間用いられてきた。コンピュータ処理される軸方向の断層撮影法（ＣＡＴ）は、身体の平面の断面ｘ線画像を提供する。特定の組織や器官は、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、一光子放出コンピュータ処理断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、及びシンチグラム造影法で標的とすることができる。ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、及びシンチグラム造影法では、標的となる組織または器官においてある程度になるまでとどめておく能力のある放射性医薬品を患者に体内投与し、留まった放射性医薬品から生じる放射活性の放出線を検出することによって画像を形成する。放射性医薬品には、例えば２０１Ｔｌ、９９ｍＴｃ、１３３Ｘｅなどのような核種、核種のキレート、例えば１１Ｃ−デオキシ−Ｄ−グルコース、１８Ｆ−２−フルオロデオキシ−Ｄ−グルコース、［１−１１Ｃ］−及び［１２３Ｉ］−β−メチル脂肪酸アナログ、１３Ｎ−アンモニアなどのような核種で標識した代謝性薬剤、例えば９９ｍＴｃ−テトラサイクリン、９９ｍＴｃ−ピロリン酸塩、２０３Ｈｇ−水銀製剤、６７Ｇａ−クエン酸塩などのような梗塞親和性薬剤、それに核種で標識したモノクローナル抗体が含まれる。赤血球や白血球のような完全細胞もまた、放射性核種で標識することができ、放射性医薬品として機能する。
【０００４】
ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、及びシンチグラム画像処理法から得ることのできる臨床情報の量およびタイプは、標的の組織または器官に隔離されて留まる放射性医薬品の能力にある程度関係する。放射性医薬品の多くは入手して用いられるイメージング装置で臨床的に使用することができるが、概してその医薬品は画像を形成する解析度に限界を有している。特定のイメージング剤について得られる解析度は、損傷部位の周りの健全な組織に結合してしまう放射性医薬品の親和性に比較して損傷部位に結合する放射性医薬品の親和性が高いことに大きく依存している。
【０００５】
このような限界があるにもかかわらず放射性医薬品はさまざまなタイプの研究において異なる種類の情報を得るために用いられている。例えば、心臓の血流や血液溜りの研究で用いられる放射性医薬品は、雑音、チアノーゼ性心疾患、及び虚血性心疾患についての情報を提供する。シンチグラム試薬を潅流することによって、冠動脈疾患の検出、冠動脈造影後の病状の評価、冠動脈疾患の手術前及び手術後の評価、並びに急性心筋梗塞の検出において有用な血流量を測定することができる。梗塞親和性薬剤は、「ホットスポット（hot spot）」梗塞イメージングを行うために用いられる。特異的な心臓受容体に結合できるようになっている放射性医薬品は今はまだ概して開発段階であるが、そのような放射性医薬品を用いれば、心臓血管系において高い特異性で結合することが検出されるであろう。心臓のミオシンの重鎖に対して向かう放射性核種含有抗体は、急性心筋壊死の領域を確認するために提供されており、また９９ｍＴｃ標識された低密度リポ蛋白質は、内皮の損傷が開始したあとの早期の段階でアテローム性障害を検出するために用いることができる。９９ｍＴｃ−ＨＭＰＯ及び１２３Ｉ−ヨウ化アンフェタミンは、ＳＰＥＣＴによって脳の血流の変化を調べる際に用いられる。受容体−リガンド相互作用、グルコースの利用、蛋白質合成、及び他の生理学的パラメータも、ＰＥＴで他の放射性医薬品を利用して研究される。
【０００６】
代謝速度及び代謝量を検出することのできる放射性医薬品は臨床的な核医学の進歩にとって特に重要であるが、それはそれらの放射性医薬品を用いれば疾患が進行してゆく種々の段階でのエネルギー消費について研究することが可能なためである。例えば心臓の代謝産物は現在、標識した生理学上のトレーサーを用いて、また代謝産物と同じ様式ではあるが代謝経路の数個の反応だけを経由して輸送され、その後で化学的に知られた形態で組織にトラップされる「天然の」代謝産物のアナログを用いて調べることができる。グルコースアナログである［１８Ｆ］−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースは、低酸素症や無酸素症が関係する可能性のある心臓や他の標的器官において、グルコース代謝が変化した領域を検出するとともに、その結果虚血性障害や心筋症の広がり区域を決定する手助けをするために用いることができる。脂肪酸は心臓の主要なエネルギー源であるため、放射性標識を施した脂肪酸またはそれに近いアナログが心臓代謝の完全性を研究するために用いられている。β−メチル−脂肪酸アナログは代謝のトレーサーとして用いられる脂肪酸の一つの群である。
【０００７】
多くのβ−メチル−脂肪酸アナログのラセミ混合物は米国特許第4,524,059号（特許文献１）に開示されている。一つのβ−メチル−脂肪酸アナログである［１２３Ｉ］−１５−（ｐ−ヨードフェニル）−３−Ｒ，Ｓ−メチルペンタデカン酸（［１２３Ｉ］−ＢＭＩＰＰ）は、心臓筋のイメージングを行うために日本で利用されている。しかしながら［１２３Ｉ］−ＢＭＩＰＰにはラセミの性質があるためイメージングの研究が最適のものとはならないが、これは取り込み及び代謝がＲとＳの立体異性体では異なっており、そのため心臓組織に対するその試薬の特異性が小さくなってしまうからである。β−メチル−脂肪酸アナログの立体異性体を使用すればよいと示唆されるが、意味のあるほど純粋なレベルでそのような異性体を得ることは困難である。
【０００８】
障害や疾患の正確なイメージング診断は、用いた薬剤に大きく依存しているため、組織及び器官の特異性が改良された放射性医薬品に対する必要性が存在し続けている。
【特許文献１】米国特許第4,524,059号
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は、障害及び疾患の状態について診断用イメージングを行うための改良された新規な放射性医薬品（試薬）を提供する。本発明のイメージング試薬は放射性核種含有の脂肪酸のアナログであり、特に心臓血管及び脳をイメージングするのに適当である。本発明のイメージング試薬は実質的に、脂肪酸アナログの純粋な立体異性体である。
【００１０】
一態様において本発明は、次の化学式を持ち、異性体純度が７５％以上の脂肪酸アナログの立体異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬を提供する。
【化１】
2008201774.tif 000002
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、ヨウ化アリール基（an iodoaryl group）、ヨウ化アリル基（an iodoallyl group）、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ３は、水素、メチル基、水酸基、ケトエステル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、かつｎは１２以上である。
【００１１】
別の態様において本発明は、次の化学式を持つ脂肪酸アナログの異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬を提供する。
【化２】
2008201774.tif 000003
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、アリール基（An aryl group）、置換されたアリール基、アリル基（an allyl group）、置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ａは、メチレン基、エチレン基、酸素、硫黄、及び窒素からなる群より選択され、かつｎは１０以上である。
【００１２】
もう一つの態様において本発明は、次の化学式を持つ脂肪酸アナログの立体異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬を提供する。
【化３】
2008201774.tif 000004
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、アリール基、置換されたアリール基、アリル基、置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ３は、水素、メチル基、水酸基、ケトエステル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、Ａは、水素、アルキル基、及びハロゲンからなる群より選択され、Ｂは、水素、アルキル基、及びハロゲンからなる群より選択され、ｎは３以上であり、かつｍは３以上である。
【００１３】
別の態様において本発明は、脂肪酸アナログの異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬を哺乳動物に投与する段階と、該哺乳動物に蓄積された試薬の空間的な分布を検出する段階とを含む、哺乳動物の心臓血管または脳組織をイメージングする方法を提供する。
【００１４】
別の態様において本発明は、脂肪酸アナログの異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬を哺乳動物に投与する段階と、ある領域で検出された試薬の蓄積が他の領域で検出された試薬の蓄積と異なることにより障害が起こっていることの指標となる、該哺乳動物の心臓血管系に蓄積された試薬の空間的な分布を検出する段階とを含む、哺乳動物の心臓血管障害を検出する方法を提供する。
【００１５】
もう一つの態様において本発明は、脂肪酸アナログの異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬を哺乳動物に投与する段階と、ある領域で検出された試薬の蓄積が他の領域で検出された試薬の蓄積と異なることにより障害が起こっていることの指標となる、該哺乳動物の脳に蓄積された試薬の空間的な分布を検出する段階とを含む、哺乳動物の脳障害を検出する方法を提供する。
【００１６】
別の態様において本発明は、脂肪酸アナログの異性体に空間的に近接する放射性核種を含む少なくとも一つのイメージング試薬と、薬学的に許容される担体とを含むイメージング用キットを提供する。
【００１７】
別の態様において本発明は、キレート試薬と組み合わせた脂肪酸アナログの少なくとも一つの立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含むイメージング用キットを提供する。
【００１８】
好ましい態様の詳細な説明
本明細書で言及する特許及び科学文献によって、当業者は利用可能な知識を確立する。本明細書に引用した発行された米国特許及び認められた出願は、参考文献として本明細書に組み入れられる。
【００１９】
本発明は、脂肪酸アナログの実質的に純粋な立体異性体に空間的に近接する放射性核種を一般的に含むイメージング試薬である。本発明によると核種と立体異性体との間の空間的な近接性は、標的組織に対する立体異性体の特異性を保存する方式で影響を受けるらしい。例えば核種と立体異性体との間の空間的な近接性は、共有結合または非−共有結合によって影響を受ける可能性がある。このような化学結合はキレート物質や他の補助的分子により影響を受けることもある。また核種と立体異性体との間の空間的な近接性は、ミセルまたはリポソーム内に核種と立体異性体を導入することによって、標的組織に対するその立体異性体の親和性が維持されるという様式で影響を受ける可能性もある。核種と立体異性体との間の空間的な近接性はまた、ミクロスフェアのようなマトリックスに核種と立体異性体を付着させることによっても影響を受ける。
【００２０】
本明細書で定義される「実質的に」純粋な立体異性体とは、脂肪酸アナログの一種の立体異性体を７５％以上含むものである。好ましくは、本発明の実質的に純粋な立体異性体は、脂肪酸アナログの一種の立体異性体を７５％以上含んでいる。より好ましくは本発明の実質的に純粋な立体異性体は、脂肪酸アナログの一個の立体異性体を８０％以上含んでいる。最も好ましくは本発明の実質的に純粋な立体異性体は、脂肪酸アナログの一種の立体異性体を８５％以上含んでいる。
【００２１】
ある態様において本発明のイメージング試薬は、次の化学式を持ち、異性体純度が７５％以上のβ−メチル（即ち２−メチル）脂肪酸アナログの立体異性体に空間的に近接する放射性核種を含んでいる。
【化４】
2008201774.tif 000005
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、ヨウ化アリール基、ヨウ化アリル基、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ３は、水素、メチル基、水酸基、ケトエステル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、かつｎは１２以上である。この態様では立体異性体はＲ−立体異性体であってもよいし、またＳ−立体異性体であってもよい。この態様は、示されているようにＣ３位にＲ３が結合している上記の化学式を持つ立体異性体を含んでおり、またさらに、同じ化学式を持っている脂肪族脂肪酸のアナログではあるがＲ３が脂肪酸の鎖の他の炭素部分に結合しているようなアナログも含んでいる。例えばＲ３は、カルボキシル炭素から数えて脂肪族脂肪酸の鎖のＣ５、Ｃ７、またはＣ９位に結合していてもよい。このような脂肪酸のアナログのラセミ混合物は米国特許第4,524,059号に開示されている。
【００２２】
上記に定義した様な７５％以上の純度を持つβ−メチル脂肪酸アナログの立体異性体は、以下に列挙する合成法のいずれかを用いて合成することができる。一般的には本発明の立体異性体は、スキーム１及び２で示したように、光学活性な支持体か光学活性な要素を用いる最終的なクロマトグラフィー分離を組み合わせた不斉合成法によって合成することができる。また別法として、出発物質の立体異性体を既知の方法を用いて分離し、続いて本発明の立体異性体の合成を光学活性部分の配置を変化させないで完成させてもよい。この合成法の全ての前駆体、中間体、及び最終産物は、脂肪酸アナログの立体異性体の純度を高めるために、選択的に追加の不斉クロマトグラフィー分離にかけることができる。
【００２３】
【化５】
2008201774.tif 000006
最終的な光学活性の生成物は、不斉クロマトグラフィー法を行うことによって更に質を高めることができる。
【００２４】
【化６】
2008201774.tif 000007
最終的な光学活性の生成物は、不斉クロマトグラフィー法を行うことによって更に質を高めることができる。
LDA＝リチウムジイソプロピルアミド    THF＝テトラハイドロフラン
【００２５】
【化７】
2008201774.tif 000008
このスキームでは、前駆体１の光学異性体の合成及び分離が、最終的な脂肪酸２を化学合成する前に行われる。２の光学異性体は不斉クロマトグラフィー法を行うことによってさらに質を高めることができる。
【００２６】
本発明はまた、次の化学式を持つα，β置換の（即ち２，３−置換の）脂肪酸アナログの立体異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬としても具体化される。
【化８】
2008201774.tif 000009
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、ヨウ化アリール基、ヨウ化アリル基及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ４はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基であり、かつｎは１２以上である。この態様では、イメージング試薬は２Ｓ，３Ｓ−立体異性体、２Ｓ，３Ｒ−立体異性体、２Ｒ，３Ｒ−立体異性体、または２Ｒ，３Ｓ−立体異性体である可能性がある。上記に定義したような７５％以上の純度を持つα，β−置換の脂肪酸アナログの立体異性体は、合成スキーム１〜３の変形法を用いて合成することができるが、ただしこの際のα−炭素の水素はＲ４部分で置換されている。
【００２７】
本発明はまた、次の化学式を持つ脂肪酸アナログの異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬として具体化することもできる。
【化９】
2008201774.tif 000010
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、アリール基、置換されたアリール基、アリル基、置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ａは、メチレン基、エチレン基、酸素、硫黄、及び窒素からなる群より選択され、かつｎは１０以上である。この態様のイメージング試薬は、以下に列挙する合成スキームによって合成することができる。
【化１０】
2008201774.tif 000011
【００２８】
本発明はさらに、次の化学式を持つ脂肪酸アナログの立体異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬として具体化される。
【化１１】
2008201774.tif 000012
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、アリール基、置換されたアリール基、アリル基、置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ２は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ３は、水素、メチル基、水酸基、ケトエステル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、Ａは、水素、アルキル基、及びハロゲンからなる群より選択され、Ｂは、水素、アルキル基、及びハロゲンからなる群より選択され、ｎは３以上であり、かつｍは３以上である。この態様では、立体異性体はＲ，cis−立体異性体、Ｒ，trans−立体異性体、Ｓ，cis−立体異性体、またはＳ，trans−立体異性体である可能性がある。上述したような７５％以上の純度を持つ立体異性体は、以下に列挙する合成スキームにより合成することができる。
【化１２】
2008201774.tif 000013
【００２９】
上記に記載したイメージング試薬は、本発明にかかる放射性核種を含んでいてもよい。好ましくは本発明のイメージング試薬は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴイメージングで用いるのに適当な放射性核種を含んでいる。より好ましくは本発明のイメージング試薬は、１２３Ｉ、９９ｍＴｃ、１８Ｆ、６８Ｇａ、６２Ｃｕ、及び１１１Ｉｎなどからなる群より選択される放射性核種を含んでいる。このような放射性核種は、脂肪酸部分の原子に直接的に共有結合することによってイメージング試薬に導入してもよいし、またはその放射性核種はキレート構造を形成して脂肪酸部分と非共有結合させても共有結合させてもよい。適当なキレート構造は、放射性核種とその試薬の脂肪酸部分との間に共有結合または非共有結合させるのに用いることができる。たくさんのこのようなキレート構造が当技術分野において知られている。好ましくは、キレート構造は、Ｎ２Ｓ２構造、Ｎ４構造、イソニトリル、ヒドラジン、ＨＹＮＩＣ（ヒドラジノニコチン酸）基、及びリンを含有する置換基などからなる群より選択される。このキレート構造はイメージング試薬のいずれかの部分と共有的にまたは非共有的に結合することができる。例えばこのキレート構造は、脂肪酸アナログのＲ１部分か、脂肪酸アナログのＲ２部分か、またはそのアナログの（ＣＨ２）ｎ部分と結合しうる。本発明によると脂肪酸アナログの立体異性体は、キレート基を含むように合成することもできるし、またはキレート基を合成後にその立体異性体に添加することもできる。
【００３０】
１２３Ｉが放射性核種である場合、脂肪酸アナログの立体異性体は下記に列挙した一般的な放射性ヨウ素化反応のプロトコールにしたがって標識することができる。
【化１３】
2008201774.tif 000014
【００３１】
立体異性体を放射性ヨウ素化するための他の方法として、例えばボルトン−ハンター（Bolton-Hunter）放射性ヨウ素化反応、クロルアミンＴ放射性ヨウ素化反応などを用いることもできる。
【００３２】
放射性核種が９９ｍＴｃである場合、このイメージング試薬は以下に列挙する一般的な標識導入プロトコールによって標識することができる。
【化１４】
2008201774.tif 000015
ｎ＝２〜６、ｍ＝２〜６
Ｒ＝Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アシル、アルコキシ、
アリル、ハロアリル
＊Ｔｃ＝９９ｍＴｃ
他のＮ２Ｓ２脂肪酸の配置には、例えば次の式のものがありうる。
【００３３】
本発明の心臓血管イメージング試薬は、例えば核医学の専門家などの当業者が本発明の方法にしたがって用いることによって、哺乳動物の心臓血管または脳の組織をイメージングしたり、または哺乳動物の心臓血管障害または脳障害を検出したりすることができる。画像の中に、例えば標識した心臓または標識した脳の中に、壊死した組織の存在を示す暗いスポットが出現している場合、幾分かの心臓血管障害または脳障害が起きていることの証明となる。また癌性の障害がある場合は、その画像中に、腫瘍の部位に多くの代謝産物が認められる領域を示すより明るいスポットとして検出することができる。特に有用なイメージング法では、同時に検査を行うために複数のイメージング試薬が用いられる。例えば潅流と代謝機能とを同時に調べると、流れと代謝の結合性及び非結合性についての検査が可能となり、したがって心臓損傷後の組織の生存性を容易に調べることができる。このような検査は、心臓の虚血症、心筋症、組織の生存性、ハイブリネイティング・ハート（hybrinating heart）、及び他の心臓異常を診断する際に有用である。
【００３４】
本発明のイメージング試薬は次のように用いられる。有効量のイメージング試薬（１〜５０ｍＣｉ）を、イメージング検査で利用できる薬学的に許容される担体と組み合わせてもよい。本発明によると、本発明のイメージング試薬の「有効量」とは、臨床的に使用すべく入手可能な装置を用いて許容されるイメージを十分に得るための量であると定義される。有効量の本発明のイメージング試薬は一回以上の注射で投与してもよい。本発明のイメージング試薬の有効量は、その個体の感受性の程度、その個体の年齢、性別、及び体重、その個体の特異体質的な応答性、並びに線量測定法のような要因によって変わってくると考えられる。有効量の本発明のイメージング試薬は、装置およびフィルム関連要素によっても変化すると考えられる。このようなファクターの最適化は、当業者のレベル内で十分に行える。
【００３５】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される担体」とは、溶媒、分散媒体、被膜剤、抗細菌性及び抗真菌性の薬剤、等張性の薬剤、吸収遅延化剤などのいずれかまたは全てが含まれる。薬学的に活性な物質に対してこのような媒体や薬剤を使用することは当技術分野では周知である。本発明のイメージング試薬はさらに、適当な希釈剤もしくはアジュバントに入れて個体に投与してもよいし、酵素阻害剤と同時に投与したり、または例えばヒト血清アルブミンもしくはリポソームのような適当な担体に入れて投与してもよい。追加の活性な化合物も本発明のイメージング試薬に導入することができる。薬学的に許容される希釈剤には、食塩水および水性の緩衝溶液が含まれる。本明細書で企図されるアジュバントには、レゾルシノール、例えばポリオキシエチレンオレイルエーテル及びｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルのような非イオン性の表面活性剤が含まれる。酵素阻害剤には、膵臓のトリプシン阻害剤、ジエチルピロカーボネート、及びトラシロールが含まれる。リポソームには、従来のリポソーム（Strelanらの、(1984) J. Neuroimmunol. 7, 27参照）はもちろんのこと、水中油中水滴型（water-in-oil-in-water）のＣＧＦエマルジョンが含まれる。
【００３６】
好ましくは本発明のイメージング試薬は静脈内投与され、またこのイメージング試薬は、滅菌性で、発熱源がなく、非経口的に許容される水性溶液として処方することができる。このような非経口的に許容される溶液を、ｐＨ、等張性、安定性などに関して合成することは当業者の技術の範囲内で行える。注射するのに好ましい配合剤には、心臓血管イメージング試薬に加えて、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、乳酸リンゲル注射液、または当技術分野で既知の他の賦形剤のような等張性の賦形剤を含んでいなくてはならない。本発明で用いられる配合剤はまた、安定化剤、保存料、緩衝剤、酸化防止剤、または当業者に既知の他の添加物を含んでいてもよい。
【００３７】
診断目的で用いられるイメージング試薬の量及びイメージング検査の期間は、治療が行われる症状の特徴や深刻度に、また患者に行われてきた治療方法の特徴に、また患者の特異体質的な応答性に依存する。最終的には関わっている医者が、個々の患者に投与するイメージング試薬の量とイメージング検査を行う期間を決定すると思われる。
【００３８】
もう一つの態様において本発明は、上述したイメージング試薬の一種またはそれ以上を、ヒト血清アルブミンのような担体またはマンニトールもしくはグルコネートのような補助的な分子を含む薬学的に許容される溶液と組み合わせて含むイメージング用キットを提供する。本発明のキットで用いられるヒト血清アルブミンは、何らかの方法、例えばヒト血清からその蛋白質を精製したり、またはヒト血清アルブミンをコードする遺伝子を含有するベクターを組換え発現させたりして作成することができる。本発明のこの態様に従って、他の物質、例えば洗浄剤、希釈アルコール、炭水化物などを担体として用いることもできる。ある態様において本発明にかかるキットは、約１〜約３０ｍＣｉのイメージング試薬を含みうる。別の態様ではキットは、キレート試薬と共有結合または非共有結合した標識されていない脂肪酸の立体異性体と、マンニトールやグルコネートなどの補助的な分子とを含んでいてもよい。非標識の脂肪酸の立体異性体／キレート試薬は、溶液中に含むか凍結乾燥した形で提供することができる。放射性核種である例えば９９ｍＴｃは商業的に入手可能な９９Ｍｏ／９９ｍＴｃ発生装置より得られるが、それは十分な時間と温度で標識されていない脂肪酸の立体異性体／キレート化剤と結合することによって、放射性核種を脂肪酸の立体異性体／キレート試薬にキレート化することができ、こうして得られたイメージング試薬が患者に注入される。本発明のキットはまた、この発明の方法を容易に実施させる他の構成要件を含んでいてもよい。例えば、緩衝剤、シリンジ、フィルム、使用説明書などを本発明のキットの構成要件として選択的に含むことができる。
【００３９】
本発明の数個の実験的態様を上記に詳細に説明したが、当業者は本発明の新規な技術及び効果を実質的に逸脱することなく、この例示的な態様に多くの修飾が可能であることを容易に認識すると思われる。例えば他の多くの化学置換基は、診断用イメージングを行う目的のための立体異性の脂肪酸アナログの活性を有意に変えることなく、種々の置換された部分と相互に変換することができる。したがってこのような全ての修飾は、次の請求の範囲で定義される本発明の範囲内に含まれると解釈される。