(57)【要約】【課題】細胞周期阻害剤、抗菌剤などの薬剤として有用な新規化合物、並びに、それを有効成分として含有する、細胞周期進行阻害剤、細胞増殖阻害剤、抗菌剤、イミペネム活性増強剤、細菌増殖阻害剤、及び医薬組成物、並びに、上述の化合物を用いた細胞周期進行阻害方法、細胞増殖阻害方法、抗菌方法、イミペネム活性増強方法、及び細菌の増殖阻害方法、並びに、上述の化合物の活性増強剤及び活性増強方法を提供すること。【解決手段】本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、細胞周期の進行を阻害する作用、抗菌作用、イミペネムの活性を増強する作用、細菌増殖を阻害する作用を有する。また、イミペネムはナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩の活性を増強する作用を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(Ｉ)〜(III)のいずれかで表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2008201687.tif 000023
（式(Ｉ)〜(III)中、Ｒ１はジヒドロキシアルキル基、アルケニル基、ベンジルオキシアルコール基、またはベンジルオキシアルキルカルボニル基であり、Ｒ２はヒドロキシアルケニル基またはアシルオキシアルケニル基であり、Ｒ３はベンジルオキシアルコール基であり、Ｒ４はｔ−ブチルジメチルシロキシ(TBSO-)アルケニル基、アシルオキシアルケニル基、またはヒドロキシアルケニル基であり、Ｒ５はアシルオキシアルケニル基である。）
【請求項２】
下記の一般式(IV)〜(Ｖ)のいずれかで表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【化２】
2008201687.tif 000024
（式(IV)及び(Ｖ)中、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ８はヒドロキシアルキル基またはトリイソプロピルシロキシアルキル基であり、Ｒ９はアルコキシル基であり、Ｒ１０はハロゲン原子またはヒドロキシアルキル基であり、Ｒ１１はトリメチルシリルプロパルギルアルコール基、トリメチルシリルクロロプロパルギル基、トリメチルシリルプロパルギル基、またはプロピニル基である。）
【請求項３】
前記化合物が下式(1)〜(12)のいずれかで表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【化３】
2008201687.tif 000025
【請求項４】
前記化合物が下式(13)〜(22)のいずれかで表される化合物であることを特徴とする請求項２に記載のナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【化４】
2008201687.tif 000026
【請求項５】
細胞周期のＧ１期の進行を阻害する細胞周期進行阻害剤であって、
下記の一般式(VI)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞周期進行阻害剤。
【化５】
2008201687.tif 000027
（式中、Ｒ１はジヒドロキシアルキル基、アルケニル基、ベンジルオキシアルコール基、またはベンジルオキシアルキルカルボニル基であり、Ｒ１２はヒドロキシアルケニル基である。）
【請求項６】
前記化合物が、下式(1)〜(4)のいずれかで表される化合物であることを特徴とする請求項５に記載の細胞周期進行阻害剤。
【化６】
2008201687.tif 000028
【請求項７】
下記の一般式(VI)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤。
【化７】
2008201687.tif 000029
（式中、Ｒ１はジヒドロキシアルキル基、アルケニル基、ベンジルオキシアルコール基、またはベンジルオキシアルキルカルボニル基であり、Ｒ１２はヒドロキシアルケニル基である。）
【請求項８】
前記化合物が、下式(1)〜(4)のいずれかで表される化合物であることを特徴とする請求項７に記載の細胞増殖阻害剤。
【化８】
2008201687.tif 000030
【請求項９】
下記の一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは下式(23)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤。
【化９】
2008201687.tif 000031
（式(VII)中、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）
【請求項１０】
前記一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物が、下式(13)〜(15)のいずれかで表される化合物であることを特徴とする請求項９に記載の抗菌剤。
【化１０】
2008201687.tif 000032
【請求項１１】
下記の一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）剤。
【化１１】
2008201687.tif 000033
（式中、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）
【請求項１２】
前記化合物が、下式(13)または(15)で表される化合物であることを特徴とする請求項１１に記載の抗MRSA剤。
【化１２】
2008201687.tif 000034
【請求項１３】
さらに、イミペネムを含むことを特徴とする請求項１１または１２に記載の抗MRSA剤。
【請求項１４】
下式(23)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、及びイミペネムを有効成分として含有する抗MRSA剤。
【化１３】
2008201687.tif 000035
【請求項１５】
イミペネムの活性を増強するイミペネム活性増強剤であって、
下記の一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは下式(23)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するイミペネム活性増強剤。
【化１４】
2008201687.tif 000036
（式(VIII)中、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）
【請求項１６】
前記一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物が、下式(13)または(15)で表される化合物であることを特徴とする請求項１５に記載のイミペネム活性増強剤。
【化１５】
2008201687.tif 000037
【請求項１７】
前記イミペネムの活性が抗菌活性であることを特徴とする請求項１５または１６に記載のイミペネム活性増強剤。
【請求項１８】
前記抗菌活性がMRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に対する抗菌活性であることを特徴とする請求項１７に記載のイミペネム活性増強剤。
【請求項１９】
細菌の増殖を阻害する薬剤であって、
下記の一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは下式(23)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする薬剤。
【化１６】
2008201687.tif 000038
（式(VII)中、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）
【請求項２０】
前記一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物が、下式(13)〜(15)のいずれかで表される化合物であることを特徴とする請求項１９に記載の薬剤。
【化１７】
2008201687.tif 000039
【請求項２１】
MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）の増殖を阻害する薬剤であって、
下記の一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする薬剤。
【化１８】
2008201687.tif 000040
（式中、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）
【請求項２２】
前記化合物が、下式(13)または(15)で表される化合物であることを特徴とする請求項２１に記載の薬剤。
【化１９】
2008201687.tif 000041
【請求項２３】
さらに、イミペネムを含むことを特徴とする請求項２１または２２に記載の薬剤。
【請求項２４】
MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）の増殖を阻害する薬剤であって、
下式(23)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、及びイミペネムを有効成分として含有することを特徴とする薬剤。
【化２０】
2008201687.tif 000042
【請求項２５】
細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善する医薬組成物であって、
下記の一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは下式(23)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【化２１】
2008201687.tif 000043
（式(VII)中、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）
【請求項２６】
前記一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物が、下式(13)〜(15)のいずれかで表される化合物であることを特徴とする請求項２５に記載の医薬組成物。
【化２２】
2008201687.tif 000044
【請求項２７】
MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）の感染または増殖に起因する疾患を改善する医薬組成物であって、
下記の一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【化２３】
2008201687.tif 000045
（式中、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）
【請求項２８】
前記化合物が、下式(13)または(15)で表される化合物であることを特徴とする請求項２７に記載の医薬組成物。
【化２４】
2008201687.tif 000046
【請求項２９】
さらに、イミペネムを含むことを特徴とする請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）の感染または増殖に起因する疾患を改善する医薬組成物であって、
下式(23)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、及びイミペネムを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【化２５】
2008201687.tif 000047
【請求項３１】
前記疾患が、脳炎、肺炎、敗血症、腹膜炎、腸炎、骨髄炎、胆管炎、皮膚化膿症、褥瘡感染、並びに、MRSAが産生する毒素による食中毒及びトキシックショック症候群から選ばれる一つまたは複数の疾患であることを特徴とする請求項２７〜３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３２】
下記の一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは下式(23)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の活性を増強するナフトキノン誘導体化合物活性増強剤であって、
イミペネムを有効成分として含有するナフトキノン誘導体化合物活性増強剤。
【化２６】
2008201687.tif 000048
（式(VIII)中、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）
【請求項３３】
前記一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物が、下式(13)または(15)で表される化合物であることを特徴とする請求項３２に記載のナフトキノン誘導体化合物活性増強剤。
【化２７】
2008201687.tif 000049
【請求項３４】
前記活性が抗菌活性であることを特徴とする請求項３２または３３に記載のナフトキノン誘導体化合物活性増強剤。
【請求項３５】
前記抗菌活性がMRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に対する抗菌活性であることを特徴とする請求項３４に記載のナフトキノン誘導体化合物活性増強剤。
【請求項３６】
細胞周期のＧ１期の進行を阻害する細胞周期進行阻害方法であって、
下記の一般式(VI)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を作用させることを特徴とする細胞周期進行阻害方法。
【化２８】
2008201687.tif 000050
（式中、Ｒ１はジヒドロキシアルキル基、アルケニル基、ベンジルオキシアルコール基、またはベンジルオキシアルキルカルボニル基であり、Ｒ１２はヒドロキシアルケニル基である。）
【請求項３７】
下記の一般式(VI)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を作用させることを特徴とする細胞増殖阻害方法。
【化２９】
2008201687.tif 000051
（式中、Ｒ１はジヒドロキシアルキル基、アルケニル基、ベンジルオキシアルコール基、またはベンジルオキシアルキルカルボニル基であり、Ｒ１２はヒドロキシアルケニル基である。）
【請求項３８】
下記の一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは下式(23)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を作用させることを特徴とする抗菌方法。
【化３０】
2008201687.tif 000052
（式(VII)中、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）
【請求項３９】
MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に対する抗菌方法であって、
下記の一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を作用させることを特徴とする抗菌方法。
【化３１】
2008201687.tif 000053
（式中、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）
【請求項４０】
MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に対する抗菌方法であって、
下式(23)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、及びイミペネムを協同して作用させることを特徴とする抗菌方法。
【化３２】
2008201687.tif 000054
【請求項４１】
イミペネムの活性を増強するイミペネム活性増強方法であって、
前記イミペネムと協同させて、下記の一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは下式(23)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を作用させることを特徴とするイミペネム活性増強方法。
【化３３】
2008201687.tif 000055
（式(VIII)中、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）
【請求項４２】
下記の一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは下式(23)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を作用させることを特徴とする細菌の増殖阻害方法。
【化３４】
2008201687.tif 000056
（式(VII)中、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）
【請求項４３】
下記の一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を作用させることを特徴とするMRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）の増殖阻害方法。
【化３５】
2008201687.tif 000057
（式中、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）
【請求項４４】
下式(23)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、及びイミペネムを協同して作用させることを特徴とするMRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）の増殖阻害方法。
【化３６】
2008201687.tif 000058
【請求項４５】
下記の一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは下式(23)で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩の活性を増強するナフトキノン誘導体化合物活性増強方法であって、
前記ナフトキノン誘導体化合物と協同させてイミペネムを作用させることを特徴とするナフトキノン誘導体化合物活性増強方法。
【化３７】
2008201687.tif 000059
（式(VIII)中、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩、並びに、それを有効成分として含有する、細胞周期進行阻害剤、細胞増殖阻害剤、抗菌剤、イミペネム活性増強剤、細菌増殖阻害剤、及び医薬組成物、並びに、上述の化合物を用いた細胞周期進行阻害方法、細胞増殖阻害方法、抗菌方法、イミペネム活性増強方法、及び細菌の増殖阻害方法、並びに、上述の化合物の活性増強剤及び活性増強方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞周期の進行を阻害する物質は、リウマチや腫瘍などの細胞増殖異常に起因する疾患の改善に有用であるとされており、細胞周期進行阻害剤の開発が求められている。細胞周期の進行を阻害する物質としては、従来、ナフトキノン誘導体化合物（特許文献１参照）、ピロネチン（特許文献２参照）、RSK-1778（特許文献３参照）等の物質が知られており、ナフトキノン誘導体化合物による細胞周期の進行阻害は、細胞周期のＧ１／Ｓの移行に必須のCdc25Aホスファターゼを阻害することによるものであるとされている。
【０００３】
上記ナフトキノン骨格を有する誘導体化合物は、その置換基の違いにより、細胞周期進行阻害活性を有したり、MRSAなどの細菌に対する抗菌活性を有したり、これらの活性が全くなくなったりすることが知られている（特許文献１参照）。
【特許文献１】特開２００６−３１６００１号公報
【特許文献２】特開平１１−１４３４号公報
【特許文献３】特開平１０−２３７０４３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、細胞周期阻害剤、抗菌剤などの薬剤として有用な新規化合物、並びに、それを有効成分として含有する、細胞周期進行阻害剤、細胞増殖阻害剤、抗菌剤、イミペネム活性増強剤、細菌増殖阻害剤、及び医薬組成物、並びに、上述の化合物を用いた細胞周期進行阻害方法、細胞増殖阻害方法、抗菌方法、イミペネム活性増強方法、及び細菌の増殖阻害方法、並びに、上述の化合物の活性増強剤及び活性増強方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、下記の一般式(VI)で表されるナフトキノン誘導体化合物（式中、Ｒ１はジヒドロキシアルキル基、アルケニル基、ベンジルオキシアルコール基、またはベンジルオキシアルキルカルボニル基であり、Ｒ１２はヒドロキシアルケニル基である。）としての下式(1)〜(4)で表される化合物が、細胞周期のＧ１期の進行を阻害することを見出した。
【化１】
2008201687.tif 000002
【化２】
2008201687.tif 000003
【０００６】
また、下記の一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物（式中、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）としての下式(13)〜(15)で表される化合物、および、下式(23)で表される化合物が抗菌活性を有すること、特に、下記の一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物（式中、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）としての下式(13)および(15)で表される化合物が抗MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）活性を有することを見出した。
【化３】
2008201687.tif 000004
【化４】
2008201687.tif 000005
【化５】
2008201687.tif 000006
【０００７】
さらに、上述の一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物としての上式(13)および(15)で表される化合物、並びに、上式(23)で表される化合物が、MRSAには単独で効果がないイミペネムと協同してMRSAに作用させると抗MRSA活性が増強することを見出した。
【０００８】
このようにして、本発明者らは本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩は、下記の一般式(Ｉ)〜(III)のいずれかで表されることを特徴とする。
【化６】
2008201687.tif 000007
【００１０】
式(Ｉ)〜(III)中、Ｒ１はジヒドロキシアルキル基、アルケニル基、ベンジルオキシアルコール基、またはベンジルオキシアルキルカルボニル基であり、Ｒ２はヒドロキシアルケニル基またはアシルオキシアルケニル基であり、Ｒ３はベンジルオキシアルコール基であり、Ｒ４はｔ−ブチルジメチルシロキシ(TBSO-)アルケニル基、アシルオキシアルケニル基、またはヒドロキシアルケニル基であり、Ｒ５はアシルオキシアルケニル基である。
【００１１】
前記化合物としては、下式(1)〜(12)のいずれかで表される化合物（以下、それぞれを「化合物(1)」、「化合物(2)」、「化合物(3)」、「化合物(4)」、「化合物(5)」、「化合物(6)」、「化合物(7)」、「化合物(8)」、「化合物(9)」、「化合物(10)」、「化合物(11)」、および「化合物(12)」と称する。）であることが好ましい。
【化７】
2008201687.tif 000008
【００１２】
また、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩は、下記の一般式(IV)〜(Ｖ)のいずれかで表されることを特徴とする。
【化８】
2008201687.tif 000009
【００１３】
式(IV)及び(Ｖ)中、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ８はヒドロキシアルキル基またはトリイソプロピルシロキシアルキル基であり、Ｒ９はアルコキシル基であり、Ｒ１０はハロゲン原子またはヒドロキシアルキル基であり、Ｒ１１はトリメチルシリルプロパルギルアルコール基、トリメチルシリルクロロプロパルギル基、トリメチルシリルプロパルギル基、またはプロピニル基である。
【００１４】
前記化合物としては、下式(13)〜(22)のいずれかで表される化合物（以下、それぞれを「化合物(13)」、「化合物(14)」、「化合物(15)」、「化合物(16)」、「化合物(17)」、「化合物(18)」、「化合物(19)」、「化合物(20)」、「化合物(21)」、および「化合物(22)」と称する。）であることが好ましい。
【化９】
2008201687.tif 000010
【００１５】
本発明に係る細胞周期進行阻害剤は、細胞周期のＧ１期の進行を阻害するものであって、一般式(VI)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。前記化合物としては、化合物(1)〜(4)のいずれかであることが好ましい。
【００１６】
本発明に係る細胞増殖阻害剤は、一般式(VI)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。前記化合物としては、化合物(1)〜(4)のいずれかであることが好ましい。
【００１７】
本発明に係る抗菌剤は、一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(23)、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。前記一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物は、化合物(13)〜(15)のいずれかであることが好ましい。
【００１８】
本発明に係る抗MRSA剤は、一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。前記化合物としては、化合物(13)または(15)であることが好ましい。前記抗MRSA剤は、さらにイミペネムを含んでもよい。
【００１９】
本発明に係る抗MRSA剤は、化合物(23)またはその薬理学的に許容される塩、及びイミペネムを有効成分として含有する。
【００２０】
本発明に係るイミペネム活性増強剤は、一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(23)、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。前記一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物としては、化合物(13)または(15)であることが好ましい。前記イミペネムの活性は、例えば、抗菌活性などである。前記抗菌活性は、例えば、MRSAなどに対する抗菌活性である。
【００２１】
本発明に係る細菌増殖阻害剤は、一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(23)、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。前記一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物としては、化合物(13)〜(15)のいずれかであることが好ましい。
【００２２】
本発明に係るMRSA増殖阻害剤は、一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。前記化合物としては、化合物(13)または(15)であることが好ましい。前記MRSA増殖阻害剤は、さらにイミペネムを含んでもよい。
【００２３】
本発明に係るMRSA増殖阻害剤は、化合物(23)またはその薬理学的に許容される塩、及びイミペネムを有効成分として含有する。
【００２４】
本発明に係る医薬組成物は、細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善するものであって、一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(23)、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。前記一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物としては、化合物(13)〜(15)のいずれかであることが好ましい。
【００２５】
本発明に係る医薬組成物は、MRSAの感染または増殖に起因する疾患を改善するものであって、一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。前記化合物としては、化合物(13)または(15)であることが好ましい。前記医薬組成物は、さらにイミペネムを含んでもよい。
【００２６】
本発明に係る医薬組成物は、MRSAの感染または増殖に起因する疾患を改善するものであって、化合物(23)またはその薬理学的に許容される塩、及びイミペネムを有効成分として含有する。前記疾患は、例えば、脳炎、肺炎、敗血症、腹膜炎、腸炎、骨髄炎、胆管炎、皮膚化膿症、褥瘡感染、並びに、MRSAが産生する毒素による食中毒及びトキシックショック症候群から選ばれる一つまたは複数の疾患である。
【００２７】
本発明に係るナフトキノン誘導体化合物活性増強剤は、一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(23)、またはその薬理学的に許容される塩の活性を増強するものであって、イミペネムを有効成分として含有する。前記一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物としては、化合物(13)または(15)であることが好ましい。前記活性は、例えば、抗菌活性などである。前記抗菌活性は、例えば、MRSAなどに対する抗菌活性である。
【００２８】
本発明に係る細胞周期進行阻害方法は、細胞周期のＧ１期の進行を阻害する方法であって、一般式(VI)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を作用させる工程を含む。
【００２９】
本発明に係る細胞増殖阻害方法は、一般式(VI)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を作用させる工程を含む。
【００３０】
本発明に係る抗菌方法は、一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(23)、またはその薬理学的に許容される塩を作用させる工程を含む。
【００３１】
本発明に係るMRSAに対する抗菌方法は、一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を作用させる工程を含む。
【００３２】
本発明に係るMRSAに対する抗菌方法は、化合物(23)またはその薬理学的に許容される塩、及びイミペネムを協同して作用させる工程を含む。
【００３３】
本発明に係るイミペネム活性増強方法は、イミペネムと協同させて、一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(23)、またはその薬理学的に許容される塩を作用させる工程を含む。
【００３４】
本発明に係る細菌増殖阻害方法は、一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(23)、またはその薬理学的に許容される塩を作用させる工程を含む。
【００３５】
本発明に係るMRSA増殖阻害方法は、一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を作用させる工程を含む。
【００３６】
本発明に係るMRSA増殖阻害方法は、化合物(23) またはその薬理学的に許容される塩、及びイミペネムを協同して作用させる工程を含む。
【００３７】
本発明に係るナフトキノン誘導体化合物活性増強方法は、一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(23)、又はその薬理学的に許容される塩の活性を増強する方法であって、前記ナフトキノン誘導体化合物と協同させてイミペネムを作用させる工程を含む。
【発明の効果】
【００３８】
本発明によれば、細胞周期阻害剤、抗菌剤などの薬剤として有用な新規化合物、並びに、それを有効成分として含有する、細胞周期進行阻害剤、細胞増殖阻害剤、抗菌剤、イミペネム活性増強剤、細菌増殖阻害剤、及び医薬組成物、並びに、上述の化合物を用いた細胞周期進行阻害方法、細胞増殖阻害方法、抗菌方法、イミペネム活性増強方法、及び細菌の増殖阻害方法、並びに、上述の化合物の活性増強剤及び活性増強方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
以下、上記知見に基づき完成した本発明の実施の形態を、実施例を挙げながら詳細に説明する。実施の形態及び実施例に特に説明がない場合には、J. Sambrook, E. F. Fritsch & T. Maniatis (Ed.), Molecular cloning, a laboratory manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2001); F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. Kingston, D. D. Moore, J.G. Seidman, J. A. Smith, K. Struhl (Ed.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Ltd.などの標準的なプロトコール集に記載の方法、あるいはそれを修飾したり、改変した方法を用いる。また、市販の試薬キットや測定装置を用いている場合には、特に説明が無い場合、それらに添付のプロトコールを用いる。
【００４０】
なお、本発明の目的、特徴、利点、及びそのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態及び具体的な実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示又は説明のために示されているのであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。
【００４１】
＝＝本発明に係るナフトキノン誘導体化合物の薬理作用＝＝
上述のように、化合物(1)〜(4)が細胞周期のＧ１期の進行に対して優れた阻害作用を有することが明らかになった。このことから、一般式(VI)で表されるナフトキノン誘導体化合物（式中、Ｒ１はジヒドロキシアルキル基、アルケニル基、ベンジルオキシアルコール基、またはベンジルオキシアルキルカルボニル基であり、Ｒ１２はヒドロキシアルケニル基である。）またはその薬理学的に許容される塩は、細胞周期のＧ１期の進行阻害に有用であり、細胞増殖の阻害にも有用である。
【００４２】
また、化合物(13)〜(15)および化合物(23)が単独で細菌の増殖を阻害すること、すなわち、抗菌活性を有することが明らかになった。特に、化合物(13)および(15)は単独でMRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）の増殖を阻害すること、すなわち、抗MRSA活性を有することが明らかになった。さらに、化合物(13)、(15)、及び(23)をMRSAには単独で効果がないイミペネムと協同してMRSAに作用させることにより、MRSAの増殖阻害活性が増強すること、すなわち、抗MRSA活性が増強することが明らかになった。
【００４３】
以上のことから、一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物（式中、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）若しくは化合物(23)、またはその薬理学的に許容される塩は、細菌の増殖阻害や抗菌に有用であり、細菌の感染・増殖に起因する疾患の改善（予防、抑制、及び治療を含む。）に有用である。また、一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物（式中、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）またはその薬理学的に許容される塩、あるいは、化合物(23)またはその薬理学的に許容される塩とイミペネムと併用は、MRSAの増殖阻害や抗MRSAに有用であり、MRSAの感染・増殖に起因する疾患の改善に有用である。特に、一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物（式中、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）またはその薬理学的に許容される塩はイミペネムとの併用により抗MRSA作用が増強するので、これらの化合物とイミペネムとの併用は、MRSAの増殖阻害、抗MRSA、MRSAの感染・増殖に起因する疾患の改善等に最も効果的である。
【００４４】
さらに、一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物（式中、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）若しくは化合物(23)、またはその薬理学的に許容される塩は、イミペネムの活性（例えば、抗MRSA活性等の抗菌活性など）の増強に有用である。また、イミペネムは、一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物（式中、Ｒ７はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基である。）若しくは化合物(23)、またはその薬理学的に許容される塩の活性（例えば、抗MRSA活性等の抗菌活性など）の増強に有用である。
【００４５】
なお、一般式(VII)及び(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物としては、Ｒ１３が第二級アルコール基であることが好ましい。
【００４６】
また、細菌の感染・増殖に起因する疾患としては、例えば、中毒症、歯周病、炎症性疾患、血管炎、IV型アレルギ-性疾患、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、リッタ-病、新生児における水疱性インペチゴ、腫瘍、肺炎、関節炎、髄膜炎、各種化膿性疾患、腸炎、髄膜炎、菌血症、眼感染、食中毒、呼吸器感染症、中耳炎、副鼻腔炎、咽頭炎、猩紅熱、急性糸状体腎炎、リウマチ熱、膿痂疹、激症型感染、齲歯、尿路感染症、創感染、胆道感染症、細菌感染によるアトピー性疾患（アトピー性皮膚炎など）の重症化等の細菌感染症、特に、MRSA感染症、例えば、脳炎、肺炎、敗血症、腹膜炎、腸炎、骨髄炎、胆管炎、皮膚化膿症、褥瘡感染、MRSAが産生する毒素（例えば、エンテロトキシン、TSST-1など）による食中毒、トキシックショック症候群等を挙げることができる。なお、上述の細菌としては、MRSA、Bacillus subtilis、Micrococcus luteus等のグラム陽性菌、Escherichia coli、Xanthomonas oryzae等のグラム陰性菌などを挙げることができる。
【００４７】
なお、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物をイミペネムと協同して作用させるように添加または投与するのであれば、本発明に係る薬剤又は医薬組成物の剤形は、両者が別々に剤形化されていても、両者が単剤になっていてもよい。ここで、「協同して作用させる」とは、両者を添加又は投与することにより両者の相乗効果（例えば、MRSA増殖阻害活性）を生じさせることである。従って、時間的には両者は同時に添加又は投与されても、前後して添加又は投与されてもよい。
【００４８】
＝＝本発明に係るナフトキノン誘導体化合物の製造方法＝＝
本発明に係るナフトキノン誘導体化合物は、以下の反応工程式１〜６に準じて反応を行ったり、これらの反応工程式の各工程や常法を適宜組み合わせたり、使用する物質を適宜変更したりすることにより、製造することができる。なお、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物の薬理学的に許容される塩、すなわち、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩など）、その他の金属塩（アルミニウム塩など）、無機塩（塩酸塩、アンモニウム塩、アミン類など）、有機塩（グルコサミン塩など）等の公知の塩を含むナフトキノン誘導体化合物は、常法に従って製造することができる。
【００４９】
本発明に係るナフトキノン誘導体化合物の製造方法の一例を反応工程式１〜６に基づいて説明する。なお、反応工程式中のＲ３はベンジルオキシアルコール基であり、Ｒ１４はt-ブチルメチルシリル(TBS)アルケニル基であり、Ｒ１２はヒドロキシアルケニル基であり、Ｒ５はアシルオキシアルケニル基であり、Ｒ１５はジヒドロキシアルキル基であり、Ｒ１６はベンジルオキシアルキルカルボニル基であり、Ｒ１７はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ１８はアルケニル基であり、Ｒ９はアルコキシル基であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ１９はトリイソプロピルシロキシアルキル基である。また、反応工程式中のMeはメチル基を、Bnはベンジル基を、TMSはトリメチルシリル基をそれぞれ示す。また、反応工程式において一般式(IX)、(XX)、および(XXIV)で表される化合物は、例えば、特開２００６−３１６００１号公報、文献（Bull. Chem. Soc. Jpn. 2004, 77, 1925-1930）等に記載の方法に準じて製造することができる。
【化１０】
2008201687.tif 000011
【００５０】
＜工程ａ：一般式(X)で表される化合物の製造＞
一般式(IX)で表される化合物をテトラヒドロフラン(THF)に溶解し、n-BuLiおよびベンジルオキシアルデヒドを加える。攪拌後、反応液に飽和NaHCO3水溶液を加える。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を合し飽和食塩水で洗浄し、クロマトグラフィーにて精製することにより一般式(X)で表される化合物を得ることができる。
【００５１】
＜工程ｂ：一般式(XI)で表される化合物の製造＞
一般式(X)で表される化合物をTHFに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)を加える。攪拌後、水を加える。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を合し飽和食塩水で洗浄し、クロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XI)で表される化合物を得ることができる。
【００５２】
＜工程ｃ：一般式(XII)で表される化合物の製造＞
一般式(XI)で表される化合物をCH2Cl2に溶解した溶液に、ピリジンおよび酸無水物を加える。攪拌後、反応液を減圧留去することにより一般式(XII)で表される化合物を得ることができる。
【００５３】
＜工程ｄ：一般式(III)で表される化合物の製造＞
一般式(XII)で表される化合物を1,4-ジオキサンに溶解し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ)を加える。攪拌後、飽和NaHCO3水溶液を加え、混合液を水とクロロホルムを用いて層分離する。得られた有機層を合し水と飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水Na2SO4で脱水した後、減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(III)で表される化合物を得ることができる。
【化１１】
2008201687.tif 000012
【００５４】
＜工程ｅ：一般式(XIII)または(XIV)で表される化合物の製造＞
一般式(III)で表される化合物をCH2Cl2に溶解し、BBr3を加える。攪拌後、反応液を水に注ぎ、水とクロロホルムを用いて層分離する。得られた有機層を合し飽和食塩水で洗浄し、クロマトグラフィーにて分離精製することにより、一般式(XIII)で表される化合物と一般式(XIV)で表される化合物を得ることができる。
【００５５】
＜工程ｆ：一般式(XV)で表される化合物の製造＞
一般式(XIII)で表される化合物をMeOHに溶解し、K2CO3を加える。攪拌後、反応液を水に注ぎ、水と酢酸エチルを用いて層分離する。得られた有機層を合し飽和食塩水で洗浄し、クロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XV)で表される化合物を得ることができる。
【００５６】
＜工程ｇ：一般式(XVI)で表される化合物の製造＞
一般式(XIV)で表される化合物をMeOHに溶解し、K2CO3を加える。攪拌後、反応液を水に注ぎ、水と酢酸エチルを用いて層分離する。得られた有機層を合し飽和食塩水で洗浄し、クロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XVI)で表される化合物を得ることができる。
【化１２】
2008201687.tif 000013
【００５７】
＜工程ｈ：一般式(XVII)で表される化合物の製造＞
一般式(XIII)で表される化合物をTHF-DMSO(ジメチルスルホキシド)に溶解し、o-ヨード安息香酸(IBX)を添加する。攪拌後、反応液をセライト濾過し、クロロホルムで洗浄する。濾過物と洗浄物を合し、減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XVII)で表される化合物を得ることができる。
【００５８】
＜工程ｉ：一般式(XVIII)で表される化合物の製造＞
一般式(XVII)で表される化合物をMeOHに溶解し、K2CO3を加える。攪拌後、反応液を水に注ぎ、水と酢酸エチルを用いて層分離する。得られた有機層を合し飽和食塩水で洗浄し、クロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XVIII)で表される化合物を得ることができる。
【化１３】
2008201687.tif 000014
【００５９】
＜工程ｊ：一般式(XX)で表される化合物の製造＞
一般式(XIX)で表される化合物をCH2Cl2に溶解し、BBr3を加える。攪拌後、反応液を水に注ぎ、水とクロロホルムを用いて層分離する。得られた有機層を合し飽和Na2S2O3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、クロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XX)で表される化合物を得ることができる。
【００６０】
＜工程ｋ：一般式(XXI)で表される化合物の製造＞
一般式(XX)で表される化合物をMeOHに溶解し、K2CO3を加える。攪拌後、反応液にHCl水溶液を加え、２層に分離する。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機層を合し飽和食塩水で洗浄し、クロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XXI)で表される化合物を得ることができる。
【化１４】
2008201687.tif 000015
【００６１】
＜工程ｌ：一般式(XXIII)で表される化合物の製造＞
トリメチルシリルアセチレンを無水テトラヒドロフランに溶解し、n-ブチルリチウムを加える。一般式(XXII)で表される化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XXIII)で表される化合物を得ることができる。
【００６２】
＜工程ｍ：一般式(XXIV)で表される化合物の製造＞
一般式(XXIII)で表される化合物をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミンおよび塩化メシルを加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、水を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで抽出した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XXIV)で表される化合物を得ることができる。
【００６３】
＜工程ｎ：一般式(XXV)で表される化合物の製造＞
一般式(XXIV)で表される化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、水素化ホウ素トリエチルを加える。撹拌後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで抽出した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XXV)で表される化合物を得ることができる。
【００６４】
＜工程ｏ：一般式(XXVI)で表される化合物の製造＞
一般式(XXV)で表される化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、フッ化テトラn-ブチルアンモニウムを加える。撹拌後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XXVI)で表される化合物を得ることができる。
【００６５】
＜工程ｐ：一般式(XXVII)で表される化合物の製造＞
一般式(XXVI)で表される化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、n-ブチルリチウムとアルデヒドを加える。撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XXVII)で表される化合物を得ることができる。
【００６６】
＜工程ｑ：一般式(XXVIII)で表される化合物の製造＞
一般式(XXVII)で表される化合物を1,4-ジオキサンに溶解し、水及びDDQを加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を飽和食塩水で洗浄し、さらに水層をクロロホルムで抽出した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XXVIII)で表される化合物を得ることができる。
【００６７】
＜工程ｒ：一般式(XXIX)で表される化合物の製造＞
一般式(XXVIII)で表される化合物をジクロロメタンに溶解し、2,6-ルチジンおよび塩化トリイソプロピルシリルを加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、水を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで抽出した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XXIX)で表される化合物を得ることができる。
【００６８】
＜工程ｓ：一般式(XXX)で表される化合物の製造＞
一般式(XXIX)で表される化合物をメタノールに溶解し、N-ハロこはく酸イミドを加えて撹拌し、溶媒を減圧留去する。得られた生成物をジクロロメタンに溶解し、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン(DBU)を加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈して水を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで抽出した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XXX)で表される化合物を得ることができる。
【００６９】
＜工程ｔ：一般式(XXXI)で表される化合物の製造＞
一般式(XXX)で表される化合物をジクロロメタンに溶解し、三臭化ホウ素を加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈して水を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで抽出した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XXXI)で表される化合物を得ることができる。
【化１５】
2008201687.tif 000016
【００７０】
＜工程ｕ：一般式(XXXII)で表される化合物の製造＞
一般式(XXVIII)で表される化合物をジクロロメタンに溶解し、三臭化ホウ素を加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈して水を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで抽出した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(XXXII)で表される化合物を得ることができる。
【００７１】
なお、上述のようにして製造された以下の一般式(II)、(III)、(V)、(XXXIII)、及び(XXXIV)で表される化合物（式(II) 、(III)、(V)、(XXXIII)、及び(XXXIV)中、Ｒ１はジヒドロキシアルキル基、アルケニル基、ベンジルオキシアルコール基、またはベンジルオキシアルキルカルボニル基であり、Ｒ３はベンジルオキシアルコール基であり、Ｒ４はｔ−ブチルジメチルシロキシ(TBSO-)アルケニル基、アシルオキシアルケニル基、またはヒドロキシアルケニル基であり、Ｒ５はアシルオキシアルケニル基であり、Ｒ９はアルコキシル基であり、Ｒ１０はハロゲン原子またはヒドロキシアルキル基であり、Ｒ１１はトリメチルシリルプロパルギルアルコール基、トリメチルシリルクロロプロパルギル基、トリメチルシリルプロパルギル基、またはプロピニル基である。また、Ｒ２１がトリイソプロピルシロキシアルキル基である場合、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子、Ｒ２０はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、Ｒ２１がヒドロキシルアルキル基である場合、Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子、Ｒ２０はアルコキシル基である。）などは、一般式(VI)〜(VIII)で表される化合物などの製造に有用である。
【化１６】
2008201687.tif 000017
【００７２】
＝＝本発明に係るナフトキノン誘導体化合物等を用いた薬剤・医薬品＝＝
本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩及び／又はイミペネムを有効成分として含有する組成物は、医薬品として、ヒト、ヒト以外の脊椎動物に投与してもよいし、試薬として実験用に用いてもよい。本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬品は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの製剤にして、経口投与してもよいし、注射剤、坐剤などの製剤にして、腹腔内や静脈内への注射により非経口投与してもよい。本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬品の製剤化は、従来使用されている製剤添加物（例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、溶剤、安定剤など）を用いて、常法で行うことができる。
【実施例】
【００７３】
以下、実施例を用いてより詳細に説明するが、本実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。なお、本実施例において、核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）はJNM GX-400とEX-270（日本電子製）を用いて測定した。
【００７４】
薄層クロマトグラフィー（TLC）はkieselgel 60F254シリカゲル（Merck製）を使用し、リンモリブデン硫酸で呈色した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはシリカゲル60N（関東化学製）を用いた。なお、各反応は特に記載のない限り、アルゴン中で反応を行った。
【００７５】
［実施例１］
＜(2E)-4-［3-(6-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシヘキシル)-4,7-ジメトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニル アセテートの製造＞
特開２００６−３１６００１号公報、文献（Bull. Chem. Soc. Jpn. 2004, 77, 1925-1930）等に記載の方法に準じて製造した化合物(24) (50.3 mg, 85μmol；図１)をTHF (5 ml)に溶解した溶液に、-78℃においてn-BuLi (2.6 M ヘキサン溶液 0.2ml, 0.52 mmol)および6-ベンジルオキシヘキサン-1-オン (743 mg, 3.6 mmol)を加えた。15分間攪拌した後、反応液に飽和NaHCO3水溶液を加え、２層に分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合した後、飽和食塩水で洗浄し、化合物(5) (図１)の粗生成物を得た。
【００７６】
化合物(5)の粗生成物をTHF (5 ml)に溶解した溶液に、0℃においてTBAF (1.0 M THF溶液 1.0 ml, 1.0 mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、0℃において水を加え、２層に分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合した後、飽和食塩水で洗浄し、化合物(6) (図１)の粗生成物を得た。
【００７７】
化合物(6)の粗生成物をCH2Cl2 (5 ml)に溶解した溶液に、0℃においてピリジン (0.1 ml, 1.2 mmol)および無水酢酸 (0.1 ml, 1.1 mmol)を加えた。室温で2日間攪拌した後、反応液を減圧留去して化合物(7) (図１)の粗生成物を得た。
【００７８】
化合物(7)の粗生成物を1,4-ジオキサン (3 ml)に溶解した溶液に、0℃においてDDQ (30.8 mg, 0.14 mmol)を加えた。30分間攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え、混合液を水とクロロホルムを用いて層分離した。得られた有機層を合し水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物を調製TLC (25 cm×25 cm×0.5 mm, ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、(2E)-4-［3-(6-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシヘキシル)-4,7-ジメトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニル アセテート（図１中の化合物(8)；8.7 mg，19%）を得た。  
δＨ  (400 MHz, CDCl3) 1.26-1.46 (complex, 2H), 1.60-1.67 (complex, 4H), 1.88-1.98 (complex, 2H), 2.04 (s, 3H), 3.45-3.69 (complex, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.52 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 4.96 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.28-7.50 (complex, 5H), and 7.78 (s, 1H).  
【００７９】
［実施例２］
＜(2E)-4-［4-ヒドロキシ-3-(6-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシヘキシル)-7-メトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニル アセテートおよび(2E)-4-［3-(1,6-ジヒドロキシヘキシル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニル アセテートの製造＞
実施例１で得られた化合物(8) (40.0 mg, 75 μmol)をCH2Cl2 (3 ml)に溶解した溶液に、-78℃においてBBr3 (40 μl, 0.42 mmol)をゆっくりと加えた。10分間攪拌した後、反応液を水に注ぎ、水とクロロホルムを用いて層分離した。得られた有機層を合し飽和食塩水で洗浄した。その後、濃縮し、調製TLC (25 cm×25 cm×0.5 mm, ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で分離精製することにより、(2E)-4-［4-ヒドロキシ-3-(6-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシヘキシル)-7-メトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニル アセテート（図２中の化合物(9)；9.2 mg，24%）および(2E)-4-［3-(1,6-ジヒドロキシヘキシル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニル アセテート（図２中の化合物(10)；11.0 mg，34%）を得た。  
化合物(9): δＨ (270 MHz, CDCl3) 1.40-1.77 (complex, 8H), 2.09 (s, 3H), 3.44-3.61 (complex, 5H), 3.92 (s, 3H), 4.49-4.53 (complex, 2H), 4.85 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 7.28-7.49 (complex, 5H), 7.53 (s, 1H), and 13.13 (s, 1H).
化合物(10): δＨ (270 MHz, CDCl3) 1.41-1.67 (complex, 8H), 2.06 (s, 3H), 3.49-3.52 (complex, 2H), 3.58-3.67 (complex, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.54 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.88 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), and 13.14 (s, 1H).
【００８０】
［実施例３］
＜7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-5-ヒドロキシ-6-(6-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシヘキシル)-2-メトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例２で得られた化合物(9) (3.2 mg, 6.1 μmol)をMeOH (3 ml)に溶解した溶液に、0℃においてK2CO3 (18.5 mg, 0.13 mmol)を加えた。室温で35分間攪拌した後、反応液を水に注ぎ、水と酢酸エチルを用いて層分離した。得られた有機層を合し飽和食塩水で洗浄、濃縮し、調製TLC (25 cm×25 cm×0.5 mm, ヘキサン：酢酸エチル＝1：3)で精製することにより、7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-5-ヒドロキシ-6-(6-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシヘキシル)-2-メトキシナフタレン-1,4-ジオン（図２中の化合物(3)；3.1 mg）を定量的に得た。  
δＨ (400 MHz, CDCl3) 1.43-1.73 (complex, 8H), 3.45-3.49 (complex, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.33 (s, 5H), 7.50 (s, 1H), and 13.13 (s, 1H).
【００８１】
［実施例４］
＜7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-(1,6-ジヒドロキシヘキシル)-5-ヒドロキシ-2-メトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例２で得られた化合物(10) (2.9 mg, 6.7 μmol)をMeOH (3 ml)に溶解した溶液に、0℃においてK2CO3 (17.4 mg, 0.13 mmol)を加えた。室温で30分間攪拌した後、反応液を水に注ぎ、水と酢酸エチルを用いて層分離した。得られた有機層を合し飽和食塩水で洗浄、濃縮し、調製TLC (25 cm×25 cm×0.5 mm, 酢酸エチル)で精製することにより、7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-(1,6-ジヒドロキシヘキシル)-5-ヒドロキシ-2-メトキシナフタレン-1,4-ジオン（図２中の化合物(1)；1.4 mg，54%）を得た。  
δＨ (400 MHz, CDCl3) 1.42-1.74 (complex, 8H), 3.50 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 3.65 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.12 (d, 2H, J= 4.8 Hz), 4.89 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), and 13.12 (s, 1H).
【００８２】
［実施例５］
＜(2E)-4-［3-(6-ベンジルオキシヘキサノイル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニル アセテートの製造＞
実施例２で得られた化合物(9) (5.2 mg, 10 μmol)をTHF-DMSO (=9/1, 2 ml)に溶解した溶液に、0℃においてIBX (13.1 mg, 47 μmol)を添加した。室温で2.5時間攪拌した後、反応液をセライト濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾過物と洗浄物を合し、減圧濃縮して得られる粗生成物を調製TLC (25 cm×25 cm×0.5 mm, ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)にて精製し、(2E)-4-［3-(6-ベンジルオキシヘキサノイル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニル アセテート（図３中の化合物(11)；2.0 mg，38%）を得た。  
δＨ (400 MHz, CDCl3) 1.46-1.75 (complex, 8H), 2.05 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.35 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 3.49 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.50-4.52 (complex, 4H), 5.62 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.33-7.34 (complex, 5H), 7.52 (s, 1H), and 12.50 (s, 1H).
【００８３】
［実施例６］
＜6-(6-ベンジルオキシヘキサノイル)-7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-5-ヒドロキシ-2-メトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例５で得られた化合物(11) (2.0 mg, 3.8 μmol)をMeOH (2 ml)に溶解した溶液に、0℃においてK2CO3 (9.1 mg, 66 μmol)を加えた。室温で30分間攪拌した後、反応液を水に注ぎ、水と酢酸エチルを用いて層分離した。得られた有機層を合し飽和食塩水で洗浄、濃縮し、調製TLC (25 cm×25 cm×0.5 mm, ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製することにより、6-(6-ベンジルオキシヘキサノイル)-7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-5-ヒドロキシ-2-メトキシナフタレン-1,4-ジオン（図３中の化合物(4)；1.3 mg，72%）を得た。  
δＨ (400 MHz, CDCl3) 1.44-1.76 (complex, 8H), 2.88 (t, 2H, J= 3.2 Hz), 3.35 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 3.49 (t, 2H, J= 6.6 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.09 (complex, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.63-5.76 (complex, 2H), 6.11 (s, 1H), 7.26-7.35 (complex, 5H), 7.53 (s, 1H), and 12.49 (s, 1H).
【００８４】
［実施例７］
＜(2E)-4-［3-((1E)ペンタ-1-エニル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニル アセテートの製造＞
特開２００６−３１６００１号公報、文献（Bull. Chem. Soc. Jpn. 2004, 77, 1925-1930）等に記載の方法に準じて製造した化合物(25) (174 mg, 0.42 mmol)をCH2Cl2 (10 ml)に溶解した溶液に、-78℃においてBBr3 (80 μl, 0.85 mmol)をゆっくり加えた。40分間攪拌した後、反応液を水に注ぎ、水とクロロホルムを用いて層分離した。得られた有機層を合し飽和Na2S2O3水溶液および飽和食塩水で洗浄、濃縮し、調製TLC (25 cm×25 cm×0.5 mm, ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製することにより、(2E)-4-［3-((1E)ペンタ-1-エニル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニル アセテート（図４中の化合物(12)；37.4 mg，23%）を得た。  
δＨ (400 MHz, CDCl3) 0.98 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.51-1.56 (complex, 2H), 2.05 (s, 2H), 2.25-2.30 (complex, 2H), 3.52 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 3.91 (s, 3H), 4.53 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 5.66 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J= 16.0 Hz), 6.54 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), and 13.03 (s, 1H).
【００８５】
［実施例８］
＜7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-((1E)-ペンタ-1-エニル)-5-ヒドロキシ-2-メトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例７で得られた化合物(12) (5.0 mg, 13 μmol)をMeOH (2 ml)に溶解した溶液に、0℃においてK2CO3 (24.4 mg, 0.18 mmol)を加えた。室温で35分間攪拌した後、反応液に1M HClを加え、２層に分離した。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機層を合し飽和食塩水で洗浄、濃縮し、調製TLC (25 cm×25 cm×0.5 mm, ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製することにより、7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-((1E)-ペンタ-1-エニル)-5-ヒドロキシ-2-メトキシナフタレン-1,4-ジオン（図４中の化合物(2)；4.9 mg）を定量的に得た。  
δＨ (400 MHz, CDCl3) 0.98 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.51-1.56 (complex, 4H), 2.27 (q, 2H, J= 6.8 Hz), 3.52 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 3.91 (s, 3H), 4.13 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 5.66 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.41 (d, 1H, J= 16.0 Hz), 6.54 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), and 13.04 (s, 1H).
【００８６】
［実施例９］
＜7-ブチル-5-ヒドロキシ-2-メトキシ-6-ペンチルナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例７で得られた化合物(12) (22.0 mg, 57 μmol)およびPd/Cの混合物をEtOH (3 ml)に溶解した溶液を、水素中で室温にて1.5時間攪拌した。反応液をペーパー濾過し、MeOHで洗浄した。濾過物と洗浄物を減圧濃縮した。
【００８７】
得られた濃縮液を1,4-ジオキサン (2 ml)およびH2O (0.5 ml)に混合した溶液に、0℃においてDDQ (24.1 mg, 0.11 mmol)を加えた。1時間攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え、混合液を水とクロロホルムを用いて層分離した。得られた有機層を合し水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物を調製TLC (25 cm×25 cm×0.5 mm, ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、7-ブチル-5-ヒドロキシ-2-メトキシ-6-ペンチルナフタレン-1,4-ジオン（図４中の化合物(26)；2.7 mg）を得た。  
δＨ (400 MHz, CDCl3) 0.90-1.58 (complex, 16H), 2.65-2.74 (complex, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.05 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), and 12.65 (s, 1H).
【００８８】
［実施例１０］
＜1-［5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル)］-4,4-ジメチル-4-シラペンタ-2-イン-1-オールの製造＞
トリメチルシリルアセチレン（1.0 ml）を無水テトラヒドロフラン（5 ml）に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウム（2.6 M、テトラヒドロフラン溶液、1.2 ml）を滴下した。1時間後、特開２００６−３１６００１号公報、文献（Bull. Chem. Soc. Jpn. 2004, 77, 1925-1930）等に記載の方法に準じて製造した5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシナフタレン-2-カルバルデヒド（図５中化合物(27)；257 mg）を無水テトラヒドロフラン（5 ml）に溶解した溶液を加えた後、徐々に昇温しながら25分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（20 ml）で希釈し、水（15 ml）を加えた。有機層を飽和食塩水（5 ml）にて洗浄し、さらに水層を酢酸エチル（20 ml）で抽出した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）にて精製し、1-［5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル)］-4,4-ジメチル-4-シラペンタ-2-イン-1-オール（図５中の化合物(16)；303 mg，96%）を得た。  
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.22 (s, 9H), 2.66 (d, 1H, J= 6.4 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.89 (d, 1H, J= 6.4 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.35-7.57 (complex, 5H), and 8.36 (s, 1H).
【００８９】
［実施例１１］
＜8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3-(1-クロロ-4,4-ジメチル-4-シラペンタ-2-イニル)-1,5,6-トリメトキシナフタレンの製造＞
実施例１０により得られた化合物(16)（303 mg）をジクロロメタン（4 ml）に溶解し、0℃にてトリエチルアミン（0.24 ml）および塩化メシル（0.13 ml）を加えた。室温で35分間撹拌した後、反応液をクロロホルム（20 ml）で希釈し、水（15 ml）を加えた。有機層を飽和食塩水（5 ml）にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム（15 ml）で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)にて精製し、8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3-(1-クロロ-4,4-ジメチル-4-シラペンタ-2-イニル)-1,5,6-トリメトキシナフタレン（図５中の化合物(17)；259 mg，82%）を得た。  
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.22 (s, 9H), 3.77 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.35-7.96 (complex, 5H), and 8.53 (s, 1H).
【００９０】
［実施例１２］
＜8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3-(4,4-ジメチル-4-シラペンタ-2-イニル)-1,5,6-トリメトキシナフタレンの製造＞
実施例１１により得られた化合物(17)（185 mg）を無水テトラヒドロフラン（5 ml）に溶解し、0℃にて水素化ホウ素トリエチル（1.0 M、テトラヒドロフラン溶液、1.0 ml）を加えた。30分間撹拌した後、反応液を酢酸エチル（20 ml）にて希釈し、水（15 ml）を加えた。有機層を飽和食塩水（5 ml）にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム（15 ml）で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)にて精製し、8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3-(4,4-ジメチル-4-シラペンタ-2-イニル)-1,5,6-トリメトキシナフタレン（図５中の化合物(18)；159 mg，92%）を得た。  
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.24 (s, 9H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.34-7.58 (complex, 5H), and 8.23 (s, 1H).
【００９１】
［実施例１３］
＜8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-1,5,6-トリメトキシ-3-プロポ-1-イニルナフタレンの製造＞
実施例１２により得られた化合物(18)（284 mg）を無水テトラヒドロフラン（5 ml）に溶解し、0℃にてフッ化テトラn-ブチルアンモニウム（1.0 M、テトラヒドロフラン溶液、2.7 ml）を加えた。室温にて2日間撹拌した後、反応液を酢酸エチル（30 ml）にて希釈し、水（10 ml）を加えた。有機層を飽和食塩水（10 ml）にて洗浄し、さらに水層を酢酸エチル（20 ml）で抽出した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)にて精製し、8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-1,5,6-トリメトキシ-3-プロポ-1-イニルナフタレン（図５中の化合物(19)；188 mg，77%）を得た。  
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.17 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.34-7.57 (complex, 5H), and 8.01 (s, 1H).
【００９２】
［実施例１４］
＜1-(8-ベンジルオキシ-1,5,6-トリメトキシ-3-プロポ-1-イニル-2-ナフチル)ブタン-1-オールの製造＞
実施例１３により得られた化合物(19)（387 mg）を無水テトラヒドロフラン（15 ml）に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウム（2.6 M、ヘキサン溶液、1.7 ml）とプロピオンアルデヒド（2.4 ml）を順次加えた。同温度にて50分間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 ml）を加えて0℃に戻し、酢酸エチル（30 ml）で希釈し、飽和食塩水（10 ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)にて精製し、1-(8-ベンジルオキシ-1,5,6-トリメトキシ-3-プロポ-1-イニル-2-ナフチル)ブタン-1-オール（図５中の化合物(20)；296 mg，78%）を得た。  
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.42-2.07 (complex, 4H), 2.14 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.11-5.33 (complex, 3H), 6.76 (s, 1H), 7.34-7.54 (complex, 5H), and 7.98 (s, 1H).
【００９３】
［実施例１５］
＜6-(ヒドロキシブチル)-2,5-ジメトキシ-7-プロポ-1-イニルナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例１４により得られた化合物(20)（296 mg）を1,4-ジオキサン（4 ml）に溶解し、0℃にて水（1 ml）及びDDQ（327 mg）を加えた。室温にて1時間撹拌した後、反応液をクロロホルム（25 ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15 ml）を加えた。有機層を飽和食塩水（10 ml）で洗浄し、さらに水層をクロロホルム（20 ml）で抽出した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)にて精製し、6-(ヒドロキシブチル)-2,5-ジメトキシ-7-プロポ-1-イニルナフタレン-1,4-ジオン（図５中の化合物(15)；158 mg，71%）を得た。  
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.37 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.23 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), and 7.97 (s, 1H).
【００９４】
［実施例１６］
＜6｛［1,1-ビス(メチルエチル)-2-メチル-1-シラプロポキシ］ブチル｝-2,5-ジメトキシ-7-プロポ-1-イニルナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例１５により得られた化合物(15)（158 mg）をジクロロメタン（5 ml）に溶解し、0℃にて2,6-ルチジン（0.20 ml）および塩化トリイソプロピルシリル（0.40 ml）を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液をクロロホルム（20 ml）で希釈し、水（15 ml）を加えた。有機層を飽和食塩水（5 ml）にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム（15 ml）で洗浄した後、有機層を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)にて精製し、6｛［1,1-ビス(メチルエチル)-2-メチル-1-シラプロポキシ］ブチル｝-2,5-ジメトキシ-7-プロポ-1-イニルナフタレン-1,4-ジオン（図５中の化合物(21)；205 mg，88%）を得た。  
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.99 (t, 3H, J= 6.5 Hz), 0.99-1.25 (complex, 23H), 1.92 (m, 1H), 2.09 (S, 3H), 2.42 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.50 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), and 7.95 (s, 1H).
【００９５】
［実施例１７］
＜6｛［1,1-ビス(メチルエチル)-2-メチル-1-シラプロポキシ］ブチル｝-3-クロロ-2,5-ジメトキシ-7-プロポ-1-イニルナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例１６により得られた化合物(21)（90.6 mg）をメタノール（20 ml）に溶解し、N-クロロこはく酸イミド（105 mg）を加え、室温にて20時間撹拌した。溶媒を減圧留去してアセタールの粗生成物を得た。
【００９６】
アセタールの粗生成物をジクロロメタン（10 ml）に溶解し、0℃にてDBU（80 μL）を加えた。同温度にて10 分間撹拌した後、反応液をクロロホルムで希釈して水（15 ml）を加えた。有機層を飽和食塩水（5 ml）にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム（10 ml）で抽出した後、有機層を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)にて精製し、6｛［1,1-ビス(メチルエチル)-2-メチル-1-シラプロポキシ］ブチル｝-3-クロロ-2,5-ジメトキシ-7-プロポ-1-イニルナフタレン-1,4-ジオン（図５中の化合物(22)；64.7 mg, 67%）を得た。  
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.78-1.41 (complex, 26H), 1.96 (m, 1H), 2.10 (S, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.92 (complex, 3H), 4.28 (s, 3H), 5.49 (m, 1H), and 7.88 (s, 1H).
【００９７】
［実施例１８］
＜3-クロロ-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシブチル)-2-メトキシ-7-プロポ-1-イニルナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例１７により得られた化合物(22)（109 mg）をジクロロメタン（25 ml）に溶解し、-78℃にて三臭化ホウ素（0.10 ml）を加えた。同温度にて10 分間撹拌した後、反応液をクロロホルムで希釈して水（15 ml）を加えた。有機層を飽和食塩水（5 ml）にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム（10 ml）で洗浄した後、有機層を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)にて精製し、3-クロロ-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシブチル)-2-メトキシ-7-プロポ-1-イニルナフタレン-1,4-ジオン（図５中の化合物(14)； 19.1 mg，26%）を得た。  
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.33 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 4.33 (s, 3H), 5.21 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), and 12.66 (s, 1H).
【００９８】
［実施例１９］
＜6-ブタノイル-3-クロロ-5-ヒドロキシ-2-メトキシ-7-プロポ-1-イニルナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例１８により得られた化合物(14)（6.0 mg）を無水テトラヒドロフラン／ジメチルスルホキシドの混合溶媒（= 9:1、2 ml）に溶解し、0℃にてIBX（23.8 mg）を加えた。室温にて15時間撹拌した後、反応液をヘキサン（20 ml）で希釈した。沈殿物をセライト濾過し、ヘキサン／酢酸エチル（= 3:1）の混合溶媒で洗浄した後、減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)にて精製し、6-ブタノイル-3-クロロ-5-ヒドロキシ-2-メトキシ-7-プロポ-1-イニルナフタレン-1,4-ジオン（図５中の化合物(28)； 3.1 mg，52%）を得た。  
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.00 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.67-1.83 (complex, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.85 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 4.35 (s, 3H), 7.62 (s, 1H), and 12.07 (s, 1H).
【００９９】
［実施例２０］
＜5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシブチル)-2-メトキシ-7-プロポ-1-イニルナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例１５により得られた化合物(15)（34.1 mg）をジクロロメタン（10 ml）に溶解し、-78℃にて三臭化ホウ素（50 μL）を加えた。同温度にて10 分間撹拌した後、反応液をクロロホルムで希釈して水（15 ml）を加えた。有機層を飽和食塩水（5 ml）にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム（10 ml）で洗浄した後、有機層を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)にて精製し、5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシブチル)-2-メトキシ-7-プロポ-1-イニルナフタレン-1,4-ジオン（図６中の化合物(13)； 9.5 mg，29%）を得た。  
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.97 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.32 (m, 1H), 1.54(m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.13 (S, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.22 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), and 13.01 (s, 1H).
【０１００】
［実施例２１］
＜細胞周期解析＞
本実施例では、実施例３、４、６、８、及び９により得られた化合物(1)〜(4)および(26)を用いて、細胞周期の進行阻害活性を調べた。
【０１０１】
5×105 個のマウス繊維芽細胞であるNIH3T3細胞を、0.2%牛胎児血清（MOREGATE社製）を含むダルベッコ改変イーグル培地（DMEM；10 ml）に加えて2日間培養し、静止期に同調した。その後、メタノールに溶解した各化合物（化合物(1)〜(4)および(26)）を最終濃度で0.3〜4.0μg/mLとなるように添加して15分間培養し、最終濃度が10%になるように牛胎児血清を添加した。血清刺激後、20時間培養した細胞を回収し、1mlのリン酸緩衝溶液に懸濁した。なお、コントロールとして、各化合物を含有していない等量のメタノールを添加して培養し、牛胎児血清で刺激した後、０時間（G0）又は20時間（cont.）培養した細胞をそれぞれ回収し、1mlのリン酸緩衝溶液に懸濁したものをそれぞれ準備した。懸濁後、50μgのヨウ化プロピジウム（WAKO社製）を添加して染色されたDNAの含有量をフローサイトメーター(EPICS ALTRA：BECKMAN COULTER社製)により測定した。その結果を図７及び図８に示す。  
化合物(26)は、細胞周期の進行を阻害する作用は有していなかったが（図示しない。）、化合物(1)〜(4)は、細胞周期のＧ１期で進行を停止させる作用を有した（図７および図８）。
【０１０２】
［実施例２２］
Cdc25AはCdk2／CyclinEやCdk2／CyclinAに作用するホスファターゼであり、細胞周期の調節においてG1／Sの移行に必要であることが知られている。また、上述の化合物(29)及び(30)は、細胞周期のＧ１期で進行を停止させる作用を有し、これはCdc25Aホスファターゼを阻害することによるものであると考えられている（特開２００６−３１６００１号公報）。そこで、上記化合物(1)〜(4)について、Cdc25Aホスファターゼに対する阻害活性を調べた。なお、ホスファターゼアッセイのネガティブコントロールとして化合物(26)を、ポジティブコントロールとしてNa3VO4を、並びに、下式(29)および(30)で表される化合物（以下、それぞれを「化合物(29)」および「化合物(29)」と称する。）をそれぞれ用いた。
【化１７】
2008201687.tif 000018
【０１０３】
＜ホスファターゼアッセイ＞
ホスファターゼとして、Cdc25A（具体的には、特開２００６−３１６００１号公報の記載に従って精製したGST-Cdc25A）の他に、ネガティブコントロールとしてPP2A(Promega社)を用いた。Cdc25Aの基質として、4-ニトロフェニルホスフェート（4-nitrophenyl phosphate；pNPP（SIGMA製））及び3-O-メチルフルオレセインホスフェート（3-O-methylfluorescein phosphate；OMFP（SIGMA製））を用い、PP2Aの基質としてpNPPを用いた。
【０１０４】
＜pNPPを用いた場合＞
酵素(Cdc25AおよびPP2A) 30μl (30μg)と各濃度の化合物（化合物(1)〜(4)、(26)、(29)、および(30)、並びにNa3VO4）1μlをassay buffer(50mM Tris-HCl (pH7.5)) 60μl中に懸濁し、室温にて１５分間プレインキュベートした。そこに基質(5mM pNPP) 10μlを加え３７℃にて６０分間反応させた。その後、MICRO PLATE READER（TOSOH製）を用いて波長405nmでの吸光度を測定し、化合物の各酵素(Cdc25AおよびPP2A)に対する阻害活性を評価した。なお、阻害活性の評価は、化合物を添加しないときのホスファターゼ活性を１００％としたときの阻害率(％)を算出することにより行った。
【０１０５】
＜OMFPを用いた場合＞
酵素(Cdc25A) 30μl (15μg)と各濃度の化合物（化合物(1)〜(4)、(26)、(29)、および(30)、並びにNa3VO4）1μlをassay buffer(50mM Tris-HCl (pH7.5)) 60μl中に懸濁し、室温にて１５分間プレインキュベートした。そこに基質(最終濃度で25μＭ OMFP) 10μlを加え、室温にて３０分間反応させた。その後、Fluoroskan Ascent（Labsystem製）を用いて3-O-メチルフルオレセインの生成量（励起波長355nm、吸収波長538nm）を測定し、化合物の酵素(Cdc25A)に対する阻害活性を評価した。なお、阻害活性の評価は、化合物を添加しないときのホスファターゼ活性を１００％としたときの阻害率(％)を算出することにより行った。
【０１０６】
以上の結果を表１に示す。なお、表１に示す各数値はIC50（μg/ml）の値をそれぞれ示す（但し、Na3VO4はnMで示す。）。
【表１】
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【０１０７】
表１に示すように、化合物(1)〜(4)および(26)は、化合物(29)、(30)、およびNa3VO4とは異なり、プロテインホスファターゼ（PP2A）だけでなく、チロシンホスファターゼ（Cdc25A）に対しても阻害活性を示さなかった。このように、化合物(1)〜(4)のＧ１進行阻害活性は、Cdc25Aの阻害による作用ではない。
【０１０８】
［実施例２３］
＜抗菌作用及びイミペネム活性増強作用＞
まず、実施例１５及び１８〜２０により得られた化合物(13)〜(15)及び(28)、並びに(23)が、MRSAに対する抗菌作用をペーパーディスク法により調べた。なお、化合物(23)は、2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン（Aldrich製）を出発原料として用い、文献（Charles O. Okafor Tetrahedron, 1986, 42(10), 2771-2775）に記載の製造法に従い合成した。検定菌は、臨床分離されたMRSA K24株を用いた。検定プレートは、Mueller-Hinton Broth (DIFCO社)に1.5％のAgar (清水食品株式会社)を添加して作製した対照用プレート、及び上記組成にイミペネム(萬有製薬株式会社、商品名：チエナム筋注用力価0.5)を最終濃度10μg／mLとなるように添加して作製した検定用プレートを用いた。接種菌液はMueller-Hinton brothで一晩培養した検定菌培養液を、同培地で、0.5Mc Farand (約10８cfu／mL)になるように調製したものを用いた。この接種菌液をNCCLS法に従い、滅菌綿棒で各プレートに塗抹した。検定菌に対する各プレートでの抗菌活性は、10μgの検定薬剤（化合物(13)、(14)、(15)、(23)、及び(28)）のメタノール溶液を染み込ませた8mmのペーパーディスクを各プレートにのせて、37℃で20時間培養した。その後、検定菌に対する抗菌活性の指標として、プレートにおける阻止円径 (ペーパーディスクの中心を通る直径(mm))を測定した。その結果を表２に示す。
【表２】
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【０１０９】
表２に示すように、化合物(13)および(15)は単独で抗MRSA作用を有した。また、10μg／mLのイミペネム単独では抗MRSA作用を有しないが、化合物(13)、(15)、および(23)をイミペネムと協同して検定菌に作用させると、抗MRSA作用が増強した。このように、化合物(13)、(15)、および(23)がイミペネムの活性を増強する作用を有するか、あるいは、イミペネムがこれらの化合物の活性を増強する作用を有するというように、化合物(13)、(15)、および(23)とイミペネムとの相互作用が観察された。
【０１１０】
そこで、化合物(13)または(15)をイミペネムと併用することによりイミペネムの抗MRSA活性が何倍増強するのかを微量液体希釈法により調べた。最終濃度が9.8×10-4〜512 μg/mlとなるように水にイミペネムを溶解して各種濃度の溶液を調製し、96ウェルプレートに1ウェルあたり5μlずつ注入し、Mueller-Hinton broth を1ウェルあたり85μg加えた。その後、最終濃度で2μg/mlとなるように化合物(13)のメタノール溶液を、あるいは、最終濃度で16μg/mlとなるように化合物(15)のメタノール溶液を、1ウェルあたり5μl加えた。次に、最終濃度で5×104CFU/ウェルとなるように接種菌液を1ウェルあたり5 ml加え、37℃で20時間培養し、文献（Committee for antimicrobial susceptibility testing method, chemotherapy 38, 102-105, 1990）に記載の方法に準じてMICを測定した。その結果を表３に示す。
【表３】
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【０１１１】
表３に示すように、化合物(13)または化合物(15)をイミペネムと併用することにより、MRSAに対するイミペネムのMIC値をそれぞれ8倍、128〜256倍に増強することができた。
【０１１２】
次に、化合物(13)、(14)、(15)、及び(28)、並びに(23)の、MRSA以外の細菌に対する抗菌作用をペーパーディスク法により調べた。検定菌として、Bacillus subtilis PCI 219株、Micrococcus luteus PCI 1001株、Escherichia coli NIHJ株、Xanthomonas campestris pv. Oryzae KB 88株、Mucor racemosus IFO 4581株、およびCandida albicans ATCC 64548株を用いた。検定プレートは、Mueller-Hinton Brothに1.5％のAgarを添加して作製した検定用プレートを用いた。接種菌液はMueller-Hinton Brothで一晩培養した検定菌培養液を、同培地で、0.5Mc Farand (約10８cfu／mL)になるように調製したものを用いた。この接種菌液をNCCLS法に従い、滅菌綿棒で各プレートに塗抹した。検定菌に対する各プレートでの抗菌活性は、10μgの検定薬剤（化合物(13)、(14)、(15)、(23)、及び(28)）のメタノール溶液を染み込ませた8mmのペーパーディスクを各プレートにのせて、37℃で20時間培養した。その後、検定菌に対する抗菌活性の指標として、プレートにおける阻止円径 (ペーパーディスクの中心を通る直径(mm))を測定した。その結果を表４に示す。
【表４】
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【０１１３】
表４に示すように、化合物(13)〜(15)および(23)はグラム陽性菌やグラム陰性菌に対して抗菌作用を有した。特に、化合物(13)は調べたグラム陽性菌すべてに対して、化合物(23)は調べたグラム陽性菌及びグラム陰性菌全てに対して抗菌作用を有した。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
【図１】本発明の一実施例において、化合物(8)の製造過程を示す図である。
【図２】本発明の一実施例において、化合物(1)及び(3)の製造過程を示す図である。
【図３】本発明の一実施例において、化合物(4)の製造過程を示す図である。
【図４】本発明の一実施例において、化合物(2)及び(26)の製造過程を示す図である。
【図５】本発明の一実施例において、化合物(14)、(15)、及び(28)の製造過程を示す図である。
【図６】本発明の一実施例において、化合物(13)の製造過程を示す図である。
【図７】本発明の一実施例において、各濃度の化合物(2)が細胞周期の進行に与える影響を調べた結果を示す図である。
【図８】本発明の一実施例において、各濃度の化合物（化合物(1)、(3)、および(4)）が細胞周期の進行に与える影響を調べた結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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