(57)【要約】【課題】抗血管形成化合物として活性を有する新規なサリドマイド誘導体化合物を得る。【解決手段】式中、R1はH、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NH2、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され;R2は所望により置換されていてもよい二環式、所望により置換されていてもよいアリールからなる群から選択され;R6はHまたはC1-C8アルキルであり;R19は所望により置換されていてもよいアリールであり;かつ、mは0〜6である、明細書中に記載の一般構造を有する化合物は、抗血管形成活性を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2008308501.tif 000054
{式中、R1はH、ハロ、C1-C4アルキル、カルボキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;
R3は
【化２】
2008308501.tif 000055
からなる群から選択され;
R8はH、C1-C8アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択されるか、またはR3およびR8はともに隣接する環をともなって、非置換5または6員ヘテロアリールまたは置換5または6員ヘテロアリールを形成することができ;
R4はH、C1-C8アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され;
R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、非置換C5-C6シクロアルキルまたは置換C5-C6シクロアルキル、または非置換C5-C6芳香環または置換C5-C6芳香環を形成することができ;
R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;
R6はH、またはC1-C12アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択され;
nは1〜3の整数であり;かつ
mは0〜6の範囲の整数である}
の群から選択される一般構造で示される化合物。
【請求項２】
R1がHまたはハロであり;
R3が
【化３】
2008308501.tif 000056
からなる群から選択され;
R4およびR8がHであり;
R6がC1-C8アルキルであり;
R10およびR11がH、ハロおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11がともに隣接する環をともなって、非置換C5-C6シクロアルキルまたは置換C5-C6シクロアルキル、または非置換C5-C6芳香環または置換C5-C6芳香環を形成することができ;
R12がH、ハロおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
温血脊椎動物において血管形成の阻害に適合させた医薬の製造における、
【化４】
2008308501.tif 000057
{式中、R1はH、ハロ、C1-C4アルキル、カルボキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;
R3は
【化５】
2008308501.tif 000058
からなる群から選択され;
R8はH、C1-C8アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択されるか、またはR3およびR8はともに隣接する環をともなって、非置換5または6員ヘテロアリールまたは置換5または6員ヘテロアリールを形成することができ;
R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、非置換C5-C6シクロアルキルまたは置換C5-C6シクロアルキル、または非置換C5-C6芳香環または置換C5-C6芳香環を形成することができ;
R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;
R6はH、またはC1-C12アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択され;かつ
mは0〜6の範囲の整数である}
の群から選択される一般構造で示される化合物の使用。
【請求項５】
【化６】
2008308501.tif 000059
{式中、R1はHまたはハロであり;
R3は
【化７】
2008308501.tif 000060
からなる群から選択され;
R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、非置換C5-C6シクロアルキルまたは置換C5-C6シクロアルキル、または非置換C5-C6芳香環または置換C5-C6芳香環を形成することができ;
R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;
R6はH、またはC1-C12アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択され;かつ
mは0〜2の範囲の整数である}
の群から選択される一般構造で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
R1がHであり、かつ、R10およびR11がHおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択される、請求項５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は35 USC§119(e)の下、2001年4月23日出願の米国仮出願第60/285,745号および2001年12月10日出願の同第60/338,955号の優先権を主張するものである。なお、これらの開示内容は出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
発明の分野
本発明は新規な置換フタルイミドおよびイソキノリン誘導体、ならびにこれらの誘導体の治療薬としての使用に向けられる。これらの化合物は抗血管形成活性を有することが見出されている。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
不適切な血管形成は多くの病態の原因または悪化要因である。例えば、加齢性黄斑変性(ARMD)は周辺視力はそのままに中心視力が衰える症状をさす。この疾病はいくつかの形態で存在し、65歳を超えると約5人に1人が、75歳を超えると4人に1人が罹患している。これはアメリカ人ではおよそ2千万人に相当する。
【０００４】
黄斑変性には乾性黄斑変性と湿性黄斑変性の2つの形態がある。乾性は黄斑の細胞が徐々に崩壊し始めるもので、黄斑変性症例の90%で診断される。これは片目または両目に起こり得る。湿性は症例の10%を占めるにすぎないが、90%が盲目となる。湿性は悪化するにつれ、患者は黄斑下で成長する異常な血管を持ち始める。これらの血管は極めて脆く、体液や血液を漏出し(従って「湿性」変性)、急速な黄斑損傷を引き起こす。現在のところ利用できる特定の薬理学的治療法はない。
【０００５】
盲目の主因の中には湿潤型のARMDおよび新しい血管の形成(新血管新生)によって起こるその他の眼の疾病がある。従ってこのような眼の疾病を治療するための新薬を発見する必要性が大きい。1つのアプローチとしては、不適切な新血管新生を予防するために抗血管形成医薬を投与することである。
【０００６】
新規な抗血管形成化合物は抗癌剤としての有用性も持つ。悪性は腫瘍の増殖および拡散を特徴とする。この疾病の進行において重要な1つの因子が、一連の順序立てられた事象で毛細血管が成長する血管形成である。ひと度腫瘍が発生すると、腫瘍細胞集団全体の増殖は、腫瘍に集中して細胞に酸素および栄養を供給する新しい毛細血管が増えることで始まるはずである。従って腫瘍は付随する血管形成プログラムが活性化しないようにすれば無害なまま、それらの起源組織に制限される。腫瘍の進行における血管形成ステップは全ての病因の固形腫瘍に共通のものであることから、腫瘍関連の血管形成を阻害することができれば腫瘍に対抗する上で有望なアプローチとなる。
【０００７】
実験的証拠の実体が、腫瘍の血管形成が固形腫瘍の増殖および転移の基盤であるという仮説を支持している[Folkman, J. Natl. Cancer Inst., Vol. 82, pp. 4-6 (1989); N. Weidner, et al., Amer. J. Pathol., Vol. 143, pp. 401-409 (1993)]。実際、固形腫瘍の大部分は、新血管新生が起こった後まで臨床的にも検出できず、固形腫瘍でのその誘導は1以上の血管形成因子により媒介される。
【０００８】
さらに血管形成は、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症、慢性炎症、硬皮症、血管腫、水晶体後繊維増殖症および血友病者関節における異常な毛細血管増殖、長期月経および出血および婦人科生殖系のその他の疾患をはじめとする他の多くの病理プロセスにおいても重要である。
【０００９】
よって、血管形成関連疾患を治療するには、抗血管形成としての活性を有し、患者に安全に投与することができる化合物が必要である。本発明は、原発腫瘍の増殖、腫瘍進行および転移の阻害をはじめ、血管形成関連疾患ならびに悪性疾患の治療に用いるための、抗血管形成化合物を含む組成物に関する。より詳しくは、本発明はサリドマイド誘導体およびそれらの抗血管形成組成物としての使用に向けられる。
【００１０】
サリドマイドはもともと鎮静剤として処方されたものであるが、重度の出生時欠陥を引き起こす、特に四肢発達に影響を及ぼす強力な催奇形物質であることが分かった時点でその使用は中断された。サリドマイドを用いた場合に見られる肢異常(肢欠損)は発達中の胎児肢芽における血管増殖の阻害により起こるものと見られている。この作用は脈管形成的(毛細血管床の形成に作用する)であるが、研究ではサリドマイドはまた抗血管形成的(既存の血管芽からの新しい血管の形成に作用する)でもあることが証明されている。サリドマイドは妊娠していない成人が服用する場合には比較的無毒であり、現在、可能性のある抗癌剤ならびに糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、および黄斑変性などの血管性眼疾患の治療薬として第2フェーズの臨床試験下にある。
【００１１】
サリドマイドはFolkman, et. al. (PNAS, 91(9): 40825, 1994)によって、著しい抗血管形成効力を有することが報告されている。血管内皮増殖因子(VEGF)により誘導された角膜血管形成に対するサリドマイドの作用が報告されている(Kruse et al, Graefes Archive for Clinical & Experimental Ophthalmology. 236(6):461-6, 1998)。Kruse et alでは、角膜の新血管新生はウサギにおいて500または750ngのVEGFを添加した基質内ペレットにより誘導されたものであった。200mg/kgのサリドマイドを毎日2回投与した動物は治療5日後に角膜血管形成の統計学的に有意な阻害(P<0.0001)の応答を示した。この所見は、サリドマイドがVEGFにより誘導された眼の新血管の増殖に対して有意な抗血管形成作用を有することを示している。
【００１２】
また、サリドマイドは、塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)により誘導されるウサギ角膜マイクロポケットアッセイにおいて、また経口的にマウスモデルにおいて血管形成の対する阻害作用が証明されている(Joussen et al. Graefes Archive for Clinical & Experimental Ophthalmology, 237(12):952-61, 1999およびKenyon et al., Experimental Eye Research. 64(6):971-8, 1997)。サリドマイドおよびサリドマイド類似体(cc-1069)はin vitroにおいて内皮細胞(血管系を構成する細胞)の増殖を阻害することが報告されている。この研究の結果、サリドマイドおよび／またはcc-1069で処理した培養系の内皮細胞増殖の有意な低下が明らかとなった。これらのデータを考え合わせると、サリドマイドに関して抗血管形成能と内皮細胞増殖阻害の間の強い相関が支持される。
【００１３】
研究によれば、サリドマイドのS(-)-鏡像異性体はVEGFにより誘導されるもの、またbFGFにより誘導されるもの双方の角膜新血管新生において最も強力な抗血管形成活性を有することが明らかである。この鏡像異性体選択的優位性は可能性のあるレセプター媒介型の機構を支持する。本発明は新規な一連のサリドマイド類似体およびこのような類似体の血管形成阻害剤としての使用に向けられる。より詳しくは、本発明のサリドマイド類似体はサリドマイドのピペリジン-2,6ジオン部分を欠くものである。
【発明の開示】
【００１４】
発明の概要
本発明は一般構造:
【化１】
2008308501.tif 000002
{式中、R1はH、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NR5R6、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され;
R2は所望により置換されていてもよい二環式、所望により置換されていてもよいアリール、および
【化２】
2008308501.tif 000003
からなる群から選択され;
R3はアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルおよび置換ベンジルからなる群から選択され;
R8はHまたはC1-C6アルキルからなる群から選択されるか、またはR8およびR3はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよい5または6員アリールを形成することができ;
R5およびR6は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;
R19は所望により置換されていてもよいアリールであり;かつ、mは0〜6である}
を有する化合物に向けられる。本発明はまた、これらの化合物を含む組成物および血管形成の阻害のためのこのような組成物の使用も包含する。
【００１５】
発明の詳細な説明
定義
本発明を説明および請求する上で以下の用語は下記に示す定義に従って用いる。
【００１６】
本明細書において「精製された」および同様の用語は本来のまたは天然の環境でその分子または化合物と通常会合している夾雑物を実質的に含まない形態での分子または化合物の単離に関する。
【００１７】
本明細書において「治療」とは、特定の疾患または症状の予防、あるいは特定の疾患または症状に付随する徴候の緩和、および／または該徴候の予防もしくは除去を含む。
【００１８】
本明細書において「ハロゲン」または「ハロ」とは、Cl、Br、FおよびIを意味する。特に好ましいハロゲンとしてはCl、BrおよびFが挙げられる。本明細書において「ハロアルキル」とは、少なくとも1つのハロゲン置換基を有するC1-C4アルキル基をさし、例えばクロロメチル、フルオロエチルまたはトリフルオロメチルなどがある。
【００１９】
本明細書において「C1-Cnアルキル」(nは整数)とは、1から特定の数の炭素原子を有する分枝または直鎖アルキル基を表す。典型的にはC1-C6アルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００２０】
本明細書において「C2-Cnアルケニル」(nは整数)とは、2から特定の数の炭素原子と少なくとも1つの二重結合を有するオレフィン的に不飽和な分枝または直鎖基を表す。このような基の例としては、限定されるものではないが、1-プロペニル、2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、ヘキセニル、ペンテニルなどが挙げられる。
【００２１】
本明細書において「C2-Cnアルキニル」(nは整数)とは、2から特定の数の炭素原子と少なくとも1つの三重結合を有する不飽和の分枝または直鎖基をさす。このような基の例としては、限定されるものではないが、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニルなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書において「C3-Cnシクロアルキル」(nは整数)とは環状非アリール基をさし、例えばC3-C8シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを表す。
【００２３】
本明細書において「低級アルキル」とは、1〜8個の炭素原子を含む分枝または直鎖アルキル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、ネオペンチルなどが挙げられる。
【００２４】
本明細書において「所望により置換されていてもよい」とは0〜4個の置換基をさし、この置換基は各々独立に選択される。独立に選択された置換基の各々は他の置換基と同一であっても異なっていてもよい。
【００２５】
本明細書において「アリール」とは、1または2個の芳香環を有する単環または二環式炭素環構造をさし、限定されるものではないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。「所望により置換されていてもよいアリール」としては0〜4個の置換基を有するアリール化合物が挙げられ、「置換アリール」とは0〜3個の置換基(なおこれらの置換基としてはアルキル、ハロまたはアミノ 置換基が挙げられる)を有するアリール化合物が挙げられる。(C5-C8アルキル)アリールとは、アルキル基を介して親部分に結合しているアリール基をさす。
【００２６】
「複素環式基」とは、1〜3個のヘテロ原子(なおこれらのヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される)を含有する単環または二環式炭素環構造をさす。
【００２７】
本明細書において「ヘテロアリール」とは、1〜3個のヘテロ原子を含有する1または2の芳香環を有する単環または二環式炭素環構造をさし、限定されるものではないが、フリル、チエニル、ピリジルなどが挙げられる。
【００２８】
「二環式」とは、不飽和または飽和のいずれかの安定な7〜12員の架橋または縮合二環式炭素環を表す。この二環式環は安定な構造をとるいずれの炭素原子において結合していてもよい。この用語には、限定されるものではないが、ナフチル、ジシクロヘキシル、ジシクロヘキセニルなどが含まれる。
【００２９】
本明細書において「医薬上許容される担体」とは、リン酸緩衝生理食塩水、水、およびオイル／水または水／オイルエマルションなどのエマルション、ならびに種々のタイプの湿潤剤など、標準的な医薬担体をいずれも包含する。
【００３０】
本明細書において「有効量」とは選択された作用を得るのに十分な量を意味する。例えばフタルイミド誘導体の有効量とは、in vivoまたはin vitroのいずれかで内皮細胞増殖を低下させる、または血管増殖速度を低下させるのに十分な化合物量である。
【００３１】
「非経口」とは、消化管を経由せず、皮下、筋肉内、髄腔内または静脈内などの他の経路によることを意味する。
【００３２】
本明細書において「血管形成」とは、組織または器官での新しい血管の発生を意味する。
【００３３】
本明細書において「血管形成関連の」疾病または症状とは、不適切なまたは過剰な血管形成によって起こる、または悪化する病態または症状をさす。例えば血管形成関連であると見なされる疾病としては癌、ならびに糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症および黄斑変性などの血管性眼疾患が挙げられる。
【００３４】
1以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は光学的に純粋な鏡像異性体、または光学的に純粋なジアステレオマー、ならびに鏡像異性体混合物、ジアステレオマー混合物およびこのような立体異性体のラセミ混合物として存在し得る。本発明はその範囲にこのような全ての異性体およびその混合物を含む。
【００３５】
発明
本発明は抗血管形成を有すると期待される一連の新規な置換フタルイミドおよびイソキノリン誘導体に関する。より詳しくは、本発明はピペリジン-2,6-ジオン部分が以下に示すような他の構造で置換された一連のサリドマイド誘導体に向けられる。
【化３】
2008308501.tif 000004
【００３６】
ある実施形態によれば、
【化４】
2008308501.tif 000005
{式中、R1はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;
R2は所望により置換されていてもよい二環式、所望により置換されていてもアリール、および
【化５】
2008308501.tif 000006
からなる群から選択され;
R3は
【化６】
2008308501.tif 000007
からなる群から選択され;
R8はHまたはC1-C8アルキルからなる群から選択されるか、またはR3およびR8はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよい5または6員芳香環を形成することができ;
R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよい5または6員芳香環を形成することができ;
R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;
R6はH、またはC1-C12アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択され;
nは0〜2の整数であり;かつ、mは0〜6の範囲の整数である}
の群から選択される一般構造を有する新規な化合物が提供される。
【００３７】
ある実施形態によれば、抗血管形成化合物は一般構造:
【化７】
2008308501.tif 000008
{式中、R1はH、ハロ、C1-C4アルキル、カルボキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;
R2は
【化８】
2008308501.tif 000009
からなる群から選択され;
R3は
【化９】
2008308501.tif 000010
からなる群から選択され;
R8はH、C1-C8アルキルからなる群から選択されるか、またはR3およびR8はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよい5または6員ヘテロアリールを形成することができ;
R4はH、C1-C8アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され;
R13およびR9はH、ハロおよびC3-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR13およびR9はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいC5-C6芳香環を形成することができ;
R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいC5-C6芳香環を形成することができ;
R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;
R6はH、またはC1-C12アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択され;
R12はH、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NR5R6、C1-C8アルキル、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;
nは1〜3の整数であり;かつ、mは0〜6の範囲の整数である}
を有する。ある実施形態では、R1、R4およびR8は各々Hであり、nは1であり、mは0である。
【００３８】
ある実施形態によれば、抗血管形成化合物は一般構造:
【化１０】
2008308501.tif 000011
{式中、R1はH、ハロ、C1-C8アルキル、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;R3は
【化１１】
2008308501.tif 000012
からなる群から選択され;
ここでR6はHまたはC1-C8アルキルであり;R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたはC5-C6芳香環を形成することができ;R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;かつ、mは0〜6の範囲の整数である}
を有する。ある実施形態では、R1はHであり、R3はフェニル、
【化１２】
2008308501.tif 000013
{式中、R6はHまたはC1-C8アルキルであり;R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択され;かつ、R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルである}
からなる群から選択される。
【００３９】
ある実施形態によれば、抗血管形成化合物は一般構造:
【化１３】
2008308501.tif 000014
{式中、R1はH、ハロ、C1-C8アルキル、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;かつ
R2は
【化１４】
2008308501.tif 000015
からなる群から選択され;
ここで、R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいC5-C6芳香環を形成することができ;
mは0〜3の範囲の整数であり;
R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;
R6はH、またはC1-C12アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択され;
R12はH、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NR5R6、C1-C8アルキルおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;かつ
nは1〜3の範囲の整数である}
を有する。
【００４０】
ある実施形態では本発明の化合物は一般構造:
【化１５】
2008308501.tif 000016
{式中、R2は
【化１６】
2008308501.tif 000017
からなる群から選択され;
ここで、R10およびR11はH、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択され;かつ
R5およびR7は独立にHまたはC1-C4アルキルであり;
R12はH、ハロおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;かつ
R6はC1-C8アルキルである}
を有する。ある好ましい実施形態では、R2は
【化１７】
2008308501.tif 000018
からなる群から選択され;
ここで、R10およびR11はH、ハロおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択される。
【００４１】
ある好ましい実施形態では、この化合物は構造:
【化１８】
2008308501.tif 000019
{式中、R6はC1-C8アルキルであり、かつ、R10およびR11はHおよびC1-C4アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよい5または6員芳香環を形成することができる}
を有する。
【００４２】
本発明のある態様は血管形成関連の疾病または症状を治療する方法に向けられる。より詳しくは、本発明のある実施形態はヒトをはじめとする温血脊椎動物における望ましくない血管形成の阻害に向けられる。この方法は一般構造:
【化１９】
2008308501.tif 000020
{式中、R1はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;
R2は所望により置換されていてもよい二環式、所望により置換されていてもアリール、および
【化２０】
2008308501.tif 000021
からなる群から選択され;
R3は
【化２１】
2008308501.tif 000022
からなる群から選択され;
R8はHおよびC1-C8アルキルからなる群から選択されるか、またはR3およびR8はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよい5または6員芳香環を形成することができ;
R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいC5-C6芳香環を形成することができ;
R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;
R6はH、またはC1-C8アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択され;
nは0〜2の範囲の整数であり;かつ、mは0〜6の範囲の整数である}
の化合物の有効量を含む組成物をヒトまたは動物に投与するステップを含む。
【００４３】
ある実施形態では、血管形成を阻害する方法は一般構造:
【化２２】
2008308501.tif 000023
{式中、R1はH、ハロまたはC1-C4ハロアルキルであり;
R2は
【化２３】
2008308501.tif 000024
からなる群から選択され;
ここで、R10およびR11はH、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択され;
R5およびR7は独立にHまたはC1-C4アルキルであり;
R12はH、ハロおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;かつ
R6はC1-C8アルキルである}
を有する化合物を投与することを含む。ある実施形態では、R10およびR11は独立にH、ハロまたはC1-C4アルコキシであり、R1およびR12はHであり、かつ、R6はC1-C6アルキルである。
【００４４】
ある実施形態によれば、本発明のサリドマイド誘導体化合物は、これらの化合物と1以上の医薬上許容される担体を組み合わせることで医薬組成物として調剤することができる。これらの製剤は標準的な経路で投与することができる。一般に、これらの組合せは局所、経皮、経口、直腸または非経口(例えば、静脈内、皮下または筋肉内)経路によって投与し得る。さらにこれらの組合せは化合物の持続的放出を意図した生分解性ポリマーへ配合してもよく、これらのポリマーは薬物の送達が望まれる場所の近傍、例えば腫瘍部位に埋植する。本発明とともに用いるのに好適な生分解性ポリマーは当業者に公知であり、例えばBrem et al., J. Neurosurg. 74:441-446 (1991)に詳細に記載されている。
【００４５】
抗血管形成化合物としてのこのような医薬組成物の使用の他、サリドマイド誘導体化合物およびそれに対応する組成物はまたナトリウムチャネル遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、避妊薬、抗炎症薬、および抗癌剤としての有用性も持つ。ある実施形態では、本発明のサリドマイド誘導体を含む組成物は加齢性黄斑変性の治療に用いられる。
【００４６】
ある実施形態によれば、本組成物は経口または非経口いずれかで投与される。経口投与の場合、これらの化合物は溶液、粉末、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤として投与される。これらの化合物は錠剤、カプセル剤、トローチ剤およびその他の経口投与可能な形態の製造に用いられる1以上の通常の医薬添加剤または賦形剤と組み合わせて使用することができる。非経口投与、より好ましくは静注による投与の場合、本発明の誘導体は生理食塩水および／または通常のIV溶液と混合することができる。
【００４７】
有効化合物の用量は治療する症状、特定の化合物、ならびにヒトまたは動物の体重および状態などのその他の臨床的要因、そして化合物の投与経路によって異なる。本発明はヒトおよび獣医学用途の双方に用途を持つと考えられる。ヒトへの経口投与については、約0.1〜300mg/kg/日の間、好ましくは約0.5〜50mg/kg/日の間、最も好ましくは約1〜10mg/kg/日の間の用量で一般に十分である。
【００４８】
有効な抗血管形成化合物の他、本発明の組成物は可溶化剤、不活性増量剤、希釈剤、賦形剤および香味剤をはじめ、当技術分野で通常のその他の薬剤を含んでもよいと考えるべきである。
【００４９】
ある実施形態によれば、角膜の新血管新生に関連する疾病は一般構造:
【化２４】
2008308501.tif 000025
{式中、R1はH、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NR5R6、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され;
R2は
【化２５】
2008308501.tif 000026
からなる群から選択され;
R3は
【化２６】
2008308501.tif 000027
からなる群から選択され;
R8はHおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはR3およびR8はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたはC5-C6芳香環を形成することができ;
R10およびR11はH、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいC5-C6芳香環を形成することができ;
R5およびR7は独立にHまたはC1-C4アルキルであり;
R12はH、ハロ、およびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;
mは0〜4の範囲の整数であり;かつ
R6はC1-C8アルキルである}
を有する化合物を含む組成物を投与することにより治療することができる。ある実施形態では、この化合物は一般構造:
【化２７】
2008308501.tif 000028
{式中、R1はHまたはハロであり;かつ
R2は
【化２８】
2008308501.tif 000029
からなる群から選択され;
ここで、R10およびR11は独立にH、ハロまたはC1-C4アルコキシであり、R1およびR12はHであり、かつ、R6はC1-C6アルキルである}
を有する。
【００５０】
本発明に従って治療することができるもう1つの疾病は慢性関節リウマチである。関節の滑膜内層の血管は血管形成を受けると考えられている。新しい血管網を形成する他、内皮細胞はパンヌスの増殖と軟骨の崩壊をもたらす因子および反応性酸素種を放出する。血管形成に関与する因子は慢性関節リウマチの慢性炎症状態に能動的に寄与し、その維持を助ける。
【００５１】
本発明のサリドマイド誘導化合物はまた、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、角膜移植拒絶、血管新生緑内障、および水晶体後繊維増殖症、表皮角結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタクトレンズの疲労、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、乾性表皮爪膜角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性座瘡、フリクテン症(phylectenulosis)、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、水痘帯状疱疹感染症、原生動物感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン角膜周辺変性、辺縁表皮剥離、外傷、慢性関節リウマチ、全身性狼瘡、多発性動脈炎、ウェジナー類肉腫症、強膜炎、スチーブン・ジョンソン病、類天疱瘡様放射状角膜切開術(pemphigold radial keratotomy)、および角膜移植拒絶(corneal graph graft> rejection)をはじめ、血管形成に関連する多様な疾病または症状を治療する上での用途を有するものと期待される。本発明に従って治療も可能である網膜／脈絡膜の新血管新生に関連する疾病としては、限定されるものではないが、糖尿病性網膜症、黄斑変性、鎌形赤血球貧血、類肉腫、梅毒、弾性繊維性偽黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／ビトリティス(vitritis)、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性紅斑性狼瘡、未熟児の網膜炎、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、眼の穿孔、シュタルガルト病(Stargarts disease)、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラスマ症、外傷、およびレーザ照射合併症が挙げられる。
【実施例１】
【００５２】
一連の新規なイソキノリンのデザインを助けるため分子モデリングを用いた。まず、一般構造:
【化２９】
2008308501.tif 000030
の化合物を製造するためにイミド環に炭素1つの付加を考えた。ポリADP-リボースポリメラーゼの結晶構造においてドッキングしているこのフタルイミド類似体のコンホメーション解析により、提案されている構造模倣物のフタルイミドとのコンホメーション類似性が明らかとなった。このことを念頭におき、最初の2シリーズの類似体の合成を予備的な合成ターゲットセットとして提案した。
【化３０】
2008308501.tif 000031
【表１】
2008308501.tif 000032
これらの化合物はイソキノリンの重要な構造および鏡像異性体選択的関係を検討する第一世代の類似体に当たる。ミミックス1-10の合成はスキームIに概略を示し、文献で報告されている合理的有機成分置換に相当する。この合成スキームの有用性は多様な官能基の挿入を考慮していることである。さらにまたこの合成デザインは選択されたキラルアミノ酸の付加により鏡像異性体的に純粋な最終生成物の直接合成を意図している。
スキームI  本研究における類似体の合成スキーム
【化３１】
2008308501.tif 000033
【実施例２】
【００５３】
サリドマイドのピペリジン-2,6-ジオン部分が一般構造:
【化３２】
2008308501.tif 000034
{式中、R22はアリールであって、R23はH、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニルまたはC2-C12アルキニルであるか、またはR22およびR23はともに介在する炭素をともなって、アリールを形成する}
を有する剛性または開環構造で置換されているさらなる化合物を製造した。これらの化合物の製造に用いた合成スキームは以下の通りである。
【化３３】
2008308501.tif 000035
化合物5〜7も以下の反応により製造した。
【化３４】
2008308501.tif 000036
2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-イソインドール-1,3-ジオンの合成
【化３５】
2008308501.tif 000037
【化３６】
2008308501.tif 000038
2-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオンの合成
【化３７】
2008308501.tif 000039
2-(1-ナフタレン-2-イル-プロピル)-イソインドール-1,3-ジオンの合成
【化３８】
2008308501.tif 000040
2-[1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ヘプチル]-イソインドール-1,3-ジオンの合成
【化３９】
2008308501.tif 000041
2-イソキノリン-1-イル-イソインドール-1,3-ジオンの合成
【化４０】
2008308501.tif 000042
N-(2-フェニルエチル)-フタルイミドの合成
【化４１】
2008308501.tif 000043
フェニル置換フタルイミドの合成
【化４２】
2008308501.tif 000044
4-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オンの合成
【化４３】
2008308501.tif 000045
ピロロ[1,2-b]イソキノリン-5,10-ジオンの合成
【化４４】
2008308501.tif 000046
3H-キナゾリン-4-オンの合成
【化４５】
2008308501.tif 000047
これらの化合物を角膜の新血管新生および内皮細胞の増殖を阻害する能力に関して評価する。
【実施例３】
【００５４】
内皮細胞増殖アッセイ
ヒト血管内皮細胞(HUVECS)を20%血清中で密集付近(80%)まで培養し、サリドマイド(標品)またはその類似体(40〜400μM)で処理した。20時間後、[3H]-チミジン(2μCi/ml)を培地に2〜4時間の間、添加した。[3H]-チミジンの組み込みを氷冷PBS(3回洗浄)で停止させ、細胞を4℃にて10分間、冷10%トリクロロ酢酸(TCA)でインキュベートした。細胞をさらに室温で10分間TCAでインキュベートし、PBSで3回洗浄した。細胞を一晩1N NaOHで可溶化し、等量の1N HClで中和した後、放射活性を測定した。サリドマイドまたはその類似体の抗増殖活性は20%血清(ウシ胎児血清)に対するHUVECS細胞分裂応答の阻害率%として算出した。
【００５５】
内皮細胞への3H-チミジンの組み込みの阻害に関するサリドマイドの評価から、この化合物が200μMのIC50を有することが明らかである。最初の化合物パネルに関する事前のIC50データから、4つの化合物(5、29、32および50)が内皮細胞への3H-チミジンの組み込みの阻害においてサリドマイドよりも2〜4倍高い効果を有することが明らかである(表１参照)。この構造活性関係(SAR)により、ピペリジン-2,6-ジオン部分は内皮細胞増殖の阻害の増強には必要でないことが確認される。
【表２】
2008308501.tif 000048
【実施例４】
【００５６】
一般構造:
【化４６】
2008308501.tif 000049
(ここでnは1〜4である)
を有する4-オキソ-キナゾリン誘導体は以下のスキームに従って製造できる。
【化４７】
2008308501.tif 000050
【表３】
2008308501.tif 000051
【化４８】
2008308501.tif 000052
拡張環構造の形成:
【化４９】
2008308501.tif 000053