(57)【要約】      （修正有）【課題】美白効果を有する化合物を含有し、かつ熱に対する安定性に優れた皮膚外用剤の提供。【解決手段】１）美白効果を有する一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、２）１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物から選択される１種乃至は２種以上と（特に、トコフェロール類）、３）還元性物質（特に、アスコルビン酸誘導体、ハイドロキノン誘導体）とを含有する皮膚外用剤。一般式（１）2008308428.tif 000011（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に炭素数３〜６のアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ４は芳香族性を有する基を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）次の一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、２）１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物から選択される１種乃至は２種以上と、３）還元性物質とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【化１】
2008308428.tif 000008
一般式（１）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に炭素数３〜６のアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ４は芳香族性を有する基を表す。）
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、次に示す、一般式（２）又は一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化２】
2008308428.tif 000009
一般式（２）
（但し、式中Ｒ１及びＲ２は一般式（１）と同じ基を表し、Ｒ５は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアシルオキシ基又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基を表し、Ｘは水素原子と結合した窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を表す。）
【化３】
2008308428.tif 000010
一般式（３）
（但し、式中Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、フェニル基、アルキルオキシ基、水酸基、メルカプト基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルアミド基、スルフェニル基、スルホニル基又はハロゲン原子を表す。）
【請求項３】
前記一般式（１）に表される化合物が、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノール、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン及び（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノンから選択されるものであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物が、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ビタミンＥニコチン酸エステル、酢酸トコフェロール、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、レチノール、レチナール、レチノイン酸、４−メトキシ桂皮酸乃至はその誘導体、アミノ安息香酸乃至はその誘導体、フェノキシエタノール、フェネチルアルコール、ケイヒ酸メチル、リリアール、アニソール、シクラメンアルデヒド、酢酸ジメチルベンジルカルビニル、サリチル酸イソペンチル、サリチル酸ベンジル、フェニル酢酸、酢酸スチラリル、２−イソブチル−３−メトキシピラジン、バニリン及びジャスミナールから選択されるものであることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
前記一般式（１）に表される化合物の含有量の和と、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物の含有量の和との比が、質量比で１：１〜１：１０であることを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
前記一般式（１）に表される化合物の含有量の和と、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物の含有量の和の総和と、油相における前記一般式（１）に表される化合物と前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物、以外の成分（油剤成分）の含有量の総和との比が、質量比で１：２〜１：５０であることを特徴とする、請求項１〜５何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
油剤成分が一般式（１）に表される化合物及びその塩を除いて、１気圧、２５℃で液状である成分のみで構成されていることを特徴とする、請求項１〜６何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
前記還元性物質は、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、ハイドロキノン、ハイドロキノン誘導体及びこれらの塩から選択される１種乃至は２種以上であることを特徴とする、請求項１〜７何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
美白用の化粧料であることを特徴とする、請求項１〜８何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳しくは、美白作用を有する化粧料に好適な、皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚におけるシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着は、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活性化によりメラニン生成が著しく亢進した状態である。これらの皮膚色素トラブルを防止又は改善する目的で、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン又はカテコール等を配合した皮膚外用剤（特に美白剤）が知られている（例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照）。しかしながら、これらの美白剤は何れも、美白効果、安定性及び安全性等の面から問題を有する場合が存したり、或いは、その効果が限られた症状にしか有効でなかったりする場合が存しており、これらの効果のみでは充分とは言えない状況にあると言える。又、美白作用の特徴としては、チロシナーゼ阻害効果、チロシナーゼ関連蛋白の分解、メラノサイトのデンドライトの伸長抑制によるメラニンの移送阻害など種々のものが存し、阻害点が多数存すると同時に阻害の回避経路も存し、単一な阻害では充分には効果を奏さない場合が存し、加えて、それぞれに適した化学構造が存すると考えられる。この様な観点に立って、本発明者らは、美白効果を有する新規の母核構造の化合物として、一般式（１）に表される化合物群を見出している。一般式（１）に表される化合物には、公知の化合物が存し、例えば、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノールであれば、前記美白作用以外に、抗酸化作用、プロスタグランディンの抑制を機序とする抗炎症作用、抗アレルギー作用や抗リウマチ作用を有することは知られている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、非特許文献３、非特許文献４を参照）。
【０００３】
この様な作用を有する一般式（１）に表される化合物ではあるが、その製剤化については課題が存する。即ち、一般式（１）で表される化合物は、２種の芳香族基をケトン基で結んだ芳香族ケトン構造に起因して、その結晶性の良さと、芳香族性の強さ故に、他の油剤成分との相溶性が悪く、結晶の再析出の問題が存したり、その相溶に界面活性剤が消費されて、経時における乳化特性が損なわれる場合が存することである。又、前記相溶した系を形成するには、界面活性剤の種類も特定、限定されてくる傾向にあった。更には、乳化状態は有効成分の経皮吸収へ影響を及ぼすことも既に知られている（例えば、非特許文献５を参照）。これらを総合して、この様な製剤化の制限を緩和する手段の開発が、一般式（１）に表される化合物を含有する皮膚外用剤に於いては望まれていたと言える。この課題については、本発明者らは、１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物から選択される１種乃至は２種以上とを組み合わせて製剤化することにより、解決を見たが、この様な構成を採用することにより、１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物によると思われる、５０℃以上の高温下保存で着色が生ずる場合が存した。即ち、次の一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物から選択される１種乃至は２種以上とを含有する皮膚外用剤に於いて、熱に対する安定性を向上せしめる技術の開発が望まれていたと言える。
【０００４】
一方、１）次の一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、２）１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物から選択される１種乃至は２種以上と、３）還元性物質とを含有する皮膚外用剤は全く知られていない。
【０００５】
【化１】
2008308428.tif 000002
【０００６】
【特許文献１】特開昭５３−１４１２６５号公報
【特許文献２】特開昭６３−００８３８０号公報
【特許文献３】特開昭６３−５０２２８１号公報
【特許文献４】特表平０６−５０１９１９号公報
【非特許文献１】George N, Ziakas et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14, 5616-5624 (2006)
【非特許文献２】Shaukath Ara. Khanum et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, 5351-5355 (2004)
【非特許文献３】Agents and Action, Vol.12, No.5, 674-683, (1982)
【非特許文献４】Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol.11, 4207-4216, (2003)
【非特許文献５】Luppi B., et al, Drug Deli. 2002; 9(3):147-52
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物から選択される１種乃至は２種以上とを含有する皮膚外用剤に於いて、熱に対する安定性を向上せしめる技術を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物から選択される１種乃至は２種以上とを含有する皮膚外用剤に於いて、熱に対する安定性を向上せしめる技術を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、還元性物質を共存させることにより、この様な安定性の向上が得られることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
＜１＞１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、２）１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物から選択される１種乃至は２種以上と、３）還元性物質とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
＜２＞前記一般式（１）で表される化合物が、次に示す、一般式（２）又は一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【０００９】
【化２】
2008308428.tif 000003
一般式（２）
（但し、式中Ｒ１及びＲ２は一般式（１）と同じ基を表し、Ｒ５は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアシルオキシ基又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基を表し、Ｘは水素原子と結合した窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を表す。）
【００１０】
【化３】
2008308428.tif 000004
一般式（３）
（但し、式中Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、フェニル基、アルキルオキシ基、水酸基、メルカプト基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルアミド基、スルフェニル基、スルホニル基又はハロゲン原子を表す。）
【００１１】
＜３＞前記一般式（１）に表される化合物が、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノール、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン及び（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノンから選択されるものであることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
＜４＞前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物が、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ビタミンＥニコチン酸エステル、酢酸トコフェロール、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、レチノール、レチナール、レチノイン酸、４−メトキシ桂皮酸乃至はその誘導体、アミノ安息香酸乃至はその誘導体、フェノキシエタノール、フェネチルアルコール、ケイヒ酸メチル、リリアール、アニソール、シクラメンアルデヒド、酢酸ジメチルベンジルカルビニル、サリチル酸イソペンチル、サリチル酸ベンジル、フェニル酢酸、酢酸スチラリル、２−イソブチル−３−メトキシピラジン、バニリン及びジャスミナールから選択されるものであることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞何れか１項に記載の皮膚外用剤。
＜５＞前記一般式（１）に表される化合物の含有量の和と、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物の含有量の和との比が、質量比で１：１〜１：１０であることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞何れか１項に記載の皮膚外用剤。
＜６＞前記一般式（１）に表される化合物の含有量の和と、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物の含有量の和の総和と、油相における前記一般式（１）に表される化合物と前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物、以外の成分（油剤成分）の含有量の総和との比が、質量比で１：２〜１：５０であることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞何れか１項に記載の皮膚外用剤。
＜７＞油剤成分が一般式（１）に表される化合物及びその塩を除いて、１気圧、２５℃で液状である成分のみで構成されていることを特徴とする、＜１＞〜＜６＞何れか１項に記載の皮膚外用剤。
＜８＞前記還元性物質は、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、ハイドロキノン、ハイドロキノン誘導体及びこれらの塩から選択される１種乃至は２種以上であることを特徴とする、＜１＞〜＜７＞何れか１項に記載の皮膚外用剤。
＜９＞美白用の化粧料であることを特徴とする、＜１＞〜＜８＞何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物から選択される１種乃至は２種以上とを含有する皮膚外用剤に於いて、熱に対する安定性を向上せしめる技術を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須構成成分である一般式（１）で表される化合物
本発明の皮膚外用剤は一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩を含有することを特徴とする。前記一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、炭素数３〜６のアルキル基、より好ましくは分岐構造を有する、例えば、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基などのアルキル基、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基を表し、Ｒ３は水素原子、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基などの炭素数１〜４のアシル基又はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ４は芳香族性、より好ましくは、炭素数５〜１５の芳香族性を有する基を表す。Ｒ４においては芳香族基のみで構成されていても良いし、脂肪族基を介在させていても良い。前記芳香族基は炭化水素であっても良いし、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などの複素原子を有する複素芳香族基であっても良い。この芳香族基の種類により、本発明の皮膚外用剤の必須成分である一般式（１）に表される化合物は、一般式（２）で表される化合物と、一般式（３）に表される化合物に大別される。
【００１４】
前記一般式（２）において、Ｒ１及びＲ２は一般式（１）と同じ基を表し、Ｒ５は水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基、より好ましくはメチル基、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基などの炭素数１〜４のアシル基、より好ましくはアセチル基、又はメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基などのアルキルオキシ基を表し、より好ましくは水素原子を表し、Ｘは水素原子と結合した窒素原子、酸素原子又は硫黄原子、より好ましくは硫黄原子を表す。この様な一般式（２）で表される化合物の内、特に好ましいものは、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノール（化合物１）である。かかる一般式（２）で表される化合物は、フリー体で本発明の皮膚外用剤に使用することもできるが、アルカリなどを用いて塩とし、使用することも可能である。たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
【００１５】
【化４】
2008308428.tif 000005
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２‘−テノイル）フェノール（化合物（１））
【００１６】
また、これらの化合物は、任意の方法で製造することができ、例えば下記スキーム１又は２で概略される方法で製造することができるが、これらの方法に限定されない。勿論、置換基の種類などに応じて、適宜製造方法を目的に適した形に変更することも可能である。
【００１７】
【化５】
2008308428.tif 000006
スキーム１
【００１８】
スキーム１における反応について簡単に説明する。
３，５−ジ−アルキル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドを塩化チオニルを用いて常法にて処理することにより、３，５−ジ−アルキル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドの酸クロリド体（Ａ）とする。この酸クロリド体（Ａ）を二硫化炭素などの適当な溶媒中で、塩化アルミニウム、四塩化チタンなどのルイス酸で処理する。次いで、チオフェン（Ｂ）を添加して、フリーデルクラフト反応させることで、一般式（２）の化合物を得ることができる。
【００１９】
３，５−ジ−アルキル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドとしては、例えば、シグマ−アルドリッチ社より市販されている３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドを使用することができる。化合物（Ｂ）としては、Ｒ５が水素原子である無置換体やメチルチオフェン、メトキシチオフェンなどの置換体を使用することができる。ここで、化合物（Ｂ）としてチオフェンを用いた場合（Ｘ＝Ｓ）には、一般式（２）で表される化合物が得られ、さらに、化合物（Ａ）として３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドの酸クロリド体を用いた場合には、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−テノイル）フェノール（化合物（１））が得られる。
【００２０】
【化６】
2008308428.tif 000007
スキーム２
【００２１】
スキーム２における反応について簡単に説明する。
チオフェンカルボン酸を塩化チオニルを用いて常法にて処理することにより、チオフェンカルボン酸の酸クロリド体（Ｃ）とする。この酸クロリド体（Ｃ）を二硫化炭素などの適当な溶媒中で、塩化アルミニウム、四塩化チタンなどのルイス酸で処理する。次いで、２，６−ジアルキルフェノール（Ｄ）を添加して、フリーデルクラフト反応させることで一般式（２）の化合物を得ることができる。化合物（Ｃ）を得るためには、シグマ−アルドリッチ社より市販されているＲ５が水素原子である２−チオフェンカルボン酸や３−メチル−２−チオフェンカルボン酸、５−メチル−２−チオフェンカルボン酸などを使用することができる。ここで、化合物（Ｃ）として、２−チオフェンカルボン酸の酸クロリドを用いた場合（Ｘ＝Ｓ）には、一般式（２）で表される化合物が得られる。２，６−ジアルキルフェノール（Ｄ）としては、シグマ−アルドリッチ社より市販されている２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール、２，６−ジ−イソプロピルフェノールなどを使用することができる。化合物（Ｃ）として２−チオフェンカルボン酸の酸クロリド、化合物（Ｄ）として２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールを用いた場合には、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−テノイル）フェノール（化合物（１））が得られる。
【００２２】
前記チオフェン、チオフェンカルボン酸をフラン、フランカルボン酸、ピロール、ピロールカルボン酸に置き換えることにより、Ｘが酸素原子や水素原子が結合した窒素原子である、一般式（２）に表される化合物を製造することができる。
【００２３】
一般式（３）において、Ｒ６は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基、より好ましくはメチル基、ビニル基、プロペニル基、n−ブテニル基などのアルケニル基、より好ましくはプロペニル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基などのアルキルオキシ基、より好ましくはメトキシ基、水酸基、メルカプト基、トリフルオロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基などのアルキルアミノ基、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、カルボキシル基、メチルアミド基、スルフェニル基、スルホニル基又はハロゲン原子、より好ましくは塩素原子を表す。この様な一般式（３）で表される化合物の具体的な例としては、例えば、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−フェニルベンゾフェノン、（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン及び（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノンから選択されるものが好ましく例示できる。これらの内、より好ましいものは、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン及び（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノンから選択されるものである。
【００２４】
かかる一般式（３）で表される化合物は、フリー体で本発明の皮膚外用剤に使用することもできるが、アルカリなどを用いて塩とし、使用することも可能である。たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
【００２５】
また、これらの一般式（３）で表される化合物は、任意の方法で製造することができ、例えば前記スキーム１又は２で概略される方法を適宜応用することによって製造することができるが、これらの方法に限定されない。
【００２６】
例えば、前記スキーム１において、（置換）チオフェンの代わりに、種々の芳香族炭化水素を用いて、これと３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ベンゾイックアシッドの酸クロリド体を反応させることによって製造することが可能である。また、前記スキーム２において、チオフェンカルボン酸の代わりに、（置換）ベンゾイックアシッドを用いて、これを酸クロリド体とし、これを３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールと反応させることによって製造することが可能である。
【００２７】
本発明の皮膚外用剤における一般式（１）で表される化合物の好ましい含有率は、総量で０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上である。一方、上限は３質量％以下、好ましくは１質量％以下、さらに好ましくは０．８質量％以下である。これはかかる量範囲において、前記のメラニン産生抑制作用を、安定して発現するからである。
【００２８】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須構成成分である前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物
本発明の皮膚外用剤は、一般式（１）で表される化合物に加えて、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物を含有することを特徴としている。この様な化合物としては、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物であれば、使用可能である。共役結合の種類は、芳香族性のものであっても、脂肪族のものであっても構わない。好ましいものとして以下のような化合物が挙げられる。α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ビタミンＥニコチン酸エステル、酢酸トコフェロール、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、レチノール、レチナール、レチノイン酸、ｐ−メトキシ桂皮酸、ｐ−メトキシ桂皮酸エチルエステル、ｐ−メトキシ桂皮酸−２エチルヘキシルエステルのようなｐ−メトキシ桂皮酸乃至その誘導体、ｐ−アミノ安息香酸−２エチルヘキシルエステル、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２エチルヘキシルエステルのようなｐ−アミノ安息香酸乃至その誘導体、フェノキシエタノール、フェネチルアルコール、桂皮酸メチル、リリアール、アニソール、シクラメンアルデヒド、酢酸ジメチルベンジルカルビニル、サリチル酸イソペンチル、サリチル酸ベンジル、４−メトキシサリチル酸アルキルエステル、フェニル酢酸、酢酸スチラリル、２−イソブチル−３−メトキシピラジン、バニリン及びジャスミナールなどが好ましい。これらの中では、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ビタミンＥニコチン酸エステル、酢酸トコフェロール、４−メトキシ桂皮酸−２エチルヘキシルエステル、フェノキシエタノールが、より好ましく、δ−トコフェロール、４−メトキシ桂皮酸−２エチルヘキシルエステルが特に好ましい。
【００２９】
本発明の皮膚外用剤における、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物の含有量については、前記一般式（１）に表される化合物の含有量の和と、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物の含有量の和との比が、質量比で１：１〜１：１０となるように設定することが好ましい。この様な構成を採用することにより、前記一般式（１）で表される化合物の製剤の油相中への相溶性が著しく向上するためである。これに加えて、油相中に１気圧、２５℃で液状であるような油剤成分を、少なくとも前記成分以外の油相成分の９０質量％含有させること、より好ましくは実質的にこの様な成分のみとすることが好ましい。この様な油剤成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油などの植物油、流動パラフィン、スクワランなどの液体油、オレイン酸、パルミトレイン酸、イソステアリン酸、イソパルミチン酸などの不飽和又は分岐脂肪酸、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ホホバアルコールなどの不飽和又は分岐アルコール、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、２−エチルヘキサン酸パルミチルエステル、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリンなどのエステル油、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等が好ましく例示できる。これらの中では、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、イソステアリン酸が好ましく、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリンエステルが特に好ましい。前記一般式（１）に表される化合物の含有量の和と、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物の含有量の和の総和と、油相における前記一般式（１）に表される化合物と前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物、以外の成分（油剤成分）の含有量の総和との比が、質量比で１：２〜１：５０であることが好ましく、１：２〜１：１０であることがより好ましく、１：２〜１：５であることが更に好ましい。
【００３０】
（３）本発明の皮膚外用剤の必須成分である還元性物質
本発明の皮膚外用剤は、還元性物質を必須成分として含有することを特徴とする。前記還元性物質としては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、ハイドロキノン、ハイドロキノン誘導体、コウジ酸或いはこれらの塩などが好適に例示できる。前記誘導体としては、炭素数１〜３０、より好ましくは炭素数１２〜２２のアルキルエステル、リン酸エステル、硫酸エステル等のエステル類、ルチノシド、ラムノシド、グルコシドなどの配糖体、前記配糖体のアシル化物等が好適に例示できる。アスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシド、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸硫酸エステル、ハイドロキノン、ハイドロキノングルコシドは何れも化粧料用の原料であり、その入手は容易である。これに属さない誘導体も常法に従って容易に製造できる。例えば、配糖体であれば、アセチル基などで保護した糖と、アスコルビン酸乃至はハイドロキノンをルイス酸の存在下熱縮合させ、脱保護すれば製造できる。アシル化体であればアルカリ存在下アシルクロリドを反応させることにより製造できる。かかる成分は唯一種を含有させることも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。かかる成分は、前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物が、高温保存下、例えば、５０〜７０℃での保存下、期間にして、１〜３週間の保存下、着色するのを防ぐ作用を有する。この様な作用を発現するためには、前記還元性物質から選択される１種乃至は２種以上を、総量で、皮膚外用剤全量に対して、０．１〜１０質量％であることが好ましく、より好ましくは０．５〜５質量％である。これは少なすぎると前記効果が得られない場合が存し、多すぎると、効果が頭打ちになり、徒に処方自由度を阻害する場合が存するためである。
【００３１】
（４）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、２）前記１気圧、２５℃で液状である、少なくとも３個の共役二重結合を有する化合物から選択される１種乃至は２種以上と、３）前記還元性物質とを含有することを特徴とする。この様な構成を採用することにより、本発明の皮膚外用剤は安定性に優れる特性を有する。特に、極端に過酷な条件であり、且つ、その様な条件におかれる可能性の全く否定できない条件である、５０〜７０℃の高温下の短期間の保存条件においても、着色などの現象の発現が抑制されている。この為に本来の有効物質である、一般式（１）に表される成分の効果が遺憾なく発揮される。前記効果としては、メラニン産生抑制効果、それに基づく、美白作用が好適に例示できる。勿論、抗炎症効果なども発現されるし、基剤の有しているスキンケア効果も発揮されることから、本発明の皮膚外用剤の用途はメラニン産生抑制用に限定されない。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与される剤形、例えば、医薬部外品を包含する化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等であれば、特段の限定無く適用することが出来るが、本発明の皮膚外用剤の機能を充分に生かせる化粧料に適用することが特に好ましい。
【００３２】
本発明の皮膚外用剤に於いては、前記成分以外にも、通常化粧料などの皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；メチルパラベン等の抗菌剤などが好ましく例示できる。かかる成分を常法に従って処理することにより、本発明の皮膚外用剤は製造できる。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定無く適用でき、例えば、医薬部外品を包含する化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等が例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。
【００３３】
前記の必須成分や任意成分を常法に従って処理し、ローション、乳液、クリーム、エッセンスなどに加工することにより、本発明の皮膚外用剤は製造できる。
【００３４】
以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００３５】
＜参考例１＞
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−テノイル）フェノール（化合物（１））の製造
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッド２３．２ｇに塩化チオニル６０ｇを加え、室温にて１時間撹拌した後、過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した。これに二硫化炭素３００ｍｌを加えて溶解し、さらに塩化アルミニウム１３．５ｇを添加した。４０℃で、３０分間撹拌した後に、チオフェン８８．２ｇを添加した。次いで、反応液を１０％塩酸中に注ぎ込み、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムにて分画精製し、化合物（１）を得た。
【００３６】
＜参考例２＞
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン（化合物（２））の製造
ベンゾイルクロリド１．４５ｇと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール２．０６ｇを塩化メチレン１２ｍｌに溶解し、塩化アルミニウム１．４０ｇを添加し、室温で４０分間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムにて分画、精製し、化合物（２）を得た。
【００３７】
＜参考例３＞
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン（化合物（３））の製造
４−フルオロベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（３）を得た。
【００３８】
＜参考例４＞
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−クロロベンゾフェノン（化合物（４））の製造
４−クロロベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（４）を得た。
【００３９】
＜参考例５＞
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−メチルベンゾフェノン（化合物（５））の製造
４−メチルベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（５）を得た。
【００４０】
＜参考例６＞
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン（化合物（６））の製造
４−メトキシベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（６）を得た。
【００４１】
＜参考例７＞
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ ，４‘，６’−トリメチルベンゾフェノン（化合物（７））の製造
２，４，６−トリメチルベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（７）を得た。
【００４２】
＜参考例８＞
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン（化合物（８））の製造
ジメチルホルムアミド３ｍｌにナトリウムエタンチオレート０．３４ｇを氷冷下、加えた。これに製造例６で製造した３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−メトキシベンゾフェノン０．５３ｇを加え、４時間、加熱還流し、さらに一晩室温にて撹拌した。反応液を希塩酸に注ぎ込み、塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムにて、乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムにて分画精製し、化合物（８）を得た。
【００４３】
＜参考例９＞
３，３’，５，５‘−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４‘−ジヒドロキシベンゾフェノン（化合物（９））の製造
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（９）を得た。
【００４４】
＜参考例１０＞
（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレニルメタノン（化合物（１０））の製造
２−ナフチルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（１０）を得た。
【００４５】
＜参考例１１＞
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４‘−フェニルベンゾフェノン（化合物（１１））の製造
４−ビフェニルカルボニルクロリドと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、製造例２と同様に操作して、化合物（１１）を得た。
【実施例１】
【００４６】
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧料（水中油乳化剤形のクリーム）を製造した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）、（Ｃ）の各成分をそれぞれ混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を攪拌下徐々に加えて乳化させ、続いて、（Ｂ）と同様に（Ｃ）を加え、その後３５℃にまで冷却して、クリーム１を得た。同様に操作して、δ−トコフェロールとＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２−エチルヘキシルとを水に置換した比較例１、アスコルビン酸−２−グルコシドを水に置換した比較例２、δ−トコフェロールとＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２−エチルヘキシルとアスコルビン酸−２−グルコシドとを水に置換した比較例３も同様に作成した。
【００４７】
（表１）
成分                                                                質量％  
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル                              ２．０
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド                              ７．０
メチルフェニルポリシロキサン                                      １．０
メチルパラベン                                                    ０．３
δ−トコフェロール                                                ０．５
Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２エチルヘキシル            ０．５
化合物（１）                                                      ０．５
（Ｂ）
Ｃ１０〜３０アルキル変性カルボキシビニルポリマー                  ０．２
（「ＰＥＭＵＬＥＮ  ＴＲ−２」；ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製）
カルボキシビニルポリマー                                          ０．１
１，３−ブタンジオール                                          １５．０
水酸化ナトリウム                                                  ０．１
精製水                                                          ４２．８
（Ｃ）
アスコルビン酸−２−グルコシド                                    ２．０
水                                                              ２８．０
計                                                            １００．０
【００４８】
＜試験例１＞
低温保存試験
実施例１、比較例１〜３の各サンプルをガラス製の保存容器に入れ密栓をして、２０℃、５℃、−１０℃の恒温室に６ヶ月間保管した。６ヶ月後に、各保管サンプルに関して、その内容物２０ｍｇを、スライドグラス上に置き、これにスライドグラスをかぶせ、サンプルが透明になるまで加圧し、顕微鏡下、１５０倍の倍率で１０視野における析出物の個数を数え、この平均を算出した。結果を表２に示す。これより、δ−トコフェロールとＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２−エチルヘキシルの配合が析出物の析出を抑えていることが分かる。又、アスコルビン酸−２−グルコシドの配合は析出物の析出には影響が無いことが分かる。
【００４９】
（表２）
サンプル                        平均析出物個数                    
２０℃          ５℃            −１０℃          
クリーム１        ０            ０                  ０
比較例１          ０            ０．５±０．３    ２１．７±６．８
比較例２          ０            ０                  ０
比較例３          ０            ０．７±０．４    ２３．２±８．２
【００５０】
＜試験例２＞
高温保存試験
実施例１、比較例１〜３の各サンプルをガラス製の保存容器に入れ密栓をして、２０℃と５０℃に１週間保存した。保存終了後、コニカミノルタ色彩色差計ＣＲ４００を用いて、それぞれのサンプルを測色し、２０℃保存品と５０℃保存品の色差（ΔＥ）を算出した。結果を表３に示す。これより、この条件における着色はδ−トコフェロールとＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２−エチルヘキシルの配合が原因と考えられ、かかる着色がアスコルビン酸の添加により抑制できることが分かる。
【００５１】
（表３）
サンプル        色差（ΔＥ）
クリーム１      ０．２３
比較例１        ０．３１
比較例２        １．５７
比較例３        ０．４６    
【実施例２】
【００５２】
実施例１と同様に、還元性成分の種類を変えて、本発明の皮膚外用剤（化粧料）であるクリーム２〜５を作成した。試験例１の手技でー１０℃で６ヶ月の保存条件での析出物の程度を計測し、試験例２の手技で５０℃で１週間の保存での着色度合いの程度を計測した。これらの結果を表５に示す。実施例１と同様の効果が確かめられた。
【００５３】
（表４）
成分                                                                質量％  
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル                              ２．０
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド                              ７．０
メチルフェニルポリシロキサン                                      １．０
メチルパラベン                                                    ０．３
δ−トコフェロール                                                ０．５
Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２エチルヘキシル            ０．５
化合物（１）                                                      ０．５
（Ｂ）
Ｃ１０〜３０アルキル変性カルボキシビニルポリマー                  ０．２
（「ＰＥＭＵＬＥＮ  ＴＲ−２」；ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製）
カルボキシビニルポリマー                                          ０．１
１，３−ブタンジオール                                          １５．０
水酸化ナトリウム                                                  ０．１
精製水                                                          ４２．８
（Ｃ）
表５に記載の成分                                                  ２．０
水                                                              ２８．０
計                                                            １００．０
【００５４】
（表５）
検体          成分                  −１０℃析出物数    ５０℃色差（ΔＥ）
クリーム２    アスコルビン酸リン酸      ０                ０．３２
カリウム塩
クリーム３    アルブチン                ０                ０．４６
クリーム４    コウジ酸                  ０                ０．４９
クリーム５    ハイドロキノン            ０                ０．５２        
【実施例３】
【００５５】
下記処方に従って、実施例１と同様に本発明のクリーム６を作成した。このクリームのδ−トコフェロールとＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２−エチルヘキシルとを水に置換した比較例４も同様に作成した。試験例１の手技でー１０℃６ヶ月保存品を評価したところ、クリーム６の析出物は何れの視野においても認められず０個であり、比較例４では１８．９±５．５個であった。又、試験例２の手技での評価ではクリーム６の色差は０．３９であり、同様の効果が確かめられた。
【００５６】
（表６）
成分                                                                質量％  
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル                              ２．０
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド                              ７．０
メチルフェニルポリシロキサン                                      １．０
メチルパラベン                                                    ０．３
δ−トコフェロール                                                ０．５
Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２エチルヘキシル            ０．５
化合物（２）                                                      ０．５
（Ｂ）
Ｃ１０〜３０アルキル変性カルボキシビニルポリマー                  ０．２
（「ＰＥＭＵＬＥＮ  ＴＲ−２」；ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製）
カルボキシビニルポリマー                                          ０．１
１，３−ブタンジオール                                          １５．０
水酸化ナトリウム                                                  ０．１
精製水                                                          ４２．８
（Ｃ）
アスコルビン酸−２−グルコシド                                    ２．０
水                                                              ２８．０
計                                                            １００．０
【実施例４】
【００５７】
下記処方に従って、実施例１と同様に本発明のクリーム７を作成した。このクリームのδ−トコフェロールとＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２−エチルヘキシルとを水に置換した比較例５も同様に作成した。試験例１の手技でー１０℃６ヶ月保存品を評価したところ、クリーム７の析出物は何れの視野においても認められず０個であり、比較例５では２４．１±４．８個であった。又、試験例２の手技での評価ではクリーム７の色差は０．４１であり、同様の効果が確かめられた。又、試験例１の対象となる析出について、一般式（１）の化合物について一般的に生じる問題であることも確認でき、これの抑制には、δ−トコフェロール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２−エチルヘキシル等の共役結合を３個以上有する成分が有用であることも確かめられた。更に。この様な共役結合を３個以上有する成分を含有することにより、高温保存下での着色が起こりやすくなることも確認できた。
【００５８】
（表７）
成分                                                                質量％  
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル                              ２．０
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド                              ７．０
メチルフェニルポリシロキサン                                      １．０
メチルパラベン                                                    ０．３
δ−トコフェロール                                                ０．５
Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２エチルヘキシル            ０．５
化合物（１１）                                                    ０．５
（Ｂ）
Ｃ１０〜３０アルキル変性カルボキシビニルポリマー                  ０．２
（「ＰＥＭＵＬＥＮ  ＴＲ−２」；ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製）
カルボキシビニルポリマー                                          ０．１
１，３−ブタンジオール                                          １５．０
水酸化ナトリウム                                                  ０．１
精製水                                                          ４２．８
（Ｃ）
アスコルビン酸−２−グルコシド                                    ２．０
水                                                              ２８．０
計                                                            １００．０
【実施例５】
【００５９】
下記処方に従って、実施例１と同様に本発明のクリーム８〜１５を作成した。試験例２の評価結果を表９に示す。一般式（１）の化合物であれば同様の効果が得られることが分かる。
【００６０】
（表８）
成分                                                                質量％  
（Ａ）
ＰＯＥ（３０）ヘキシルデシルエーテル                              ２．０
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド                              ７．０
メチルフェニルポリシロキサン                                      １．０
メチルパラベン                                                    ０．３
δ−トコフェロール                                                ０．５
Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸−２エチルヘキシル            ０．５
表９に記載の成分                                                  ０．５
（Ｂ）
Ｃ１０〜３０アルキル変性カルボキシビニルポリマー                  ０．２
（「ＰＥＭＵＬＥＮ  ＴＲ−２」；ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製）
カルボキシビニルポリマー                                          ０．１
１，３−ブタンジオール                                          １５．０
水酸化ナトリウム                                                  ０．１
精製水                                                          ４２．８
（Ｃ）
アスコルビン酸−２−グルコシド                                    ２．０
水                                                              ２８．０
計                                                            １００．０
【００６１】
（表９）
検体            成分        色差（ΔＥ）
クリーム８    化合物３        ０．３８
クリーム９    化合物４        ０．４４
クリーム１０  化合物５        ０．４７
クリーム１１  化合物６        ０．５１
クリーム１２  化合物７        ０．３７
クリーム１３  化合物８        ０．４２
クリーム１４  化合物９        ０．５４
クリーム１５  化合物１０      ０．３６  
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明は、化粧料などの皮膚外用剤に応用できる。