(57)【要約】【課題】副鼻腔炎の処置のための溶液を提供すること。【解決手段】アミノグリコシド系抗生物質からなる群から選択される副鼻腔炎の処置のための抗生物質および界面活性剤を含む薬学的溶液であって、該溶液は１０〜７０ダイン／ｃｍの表面張力を有する水溶液として経鼻投与されるよう製剤されており、該溶液は、エアロゾル投与されるとエアロゾル化された粒子の少なくとも８５％が１．０〜４．０ミクロンの範囲内にある空気力学的質量中位径(Mass Median Aerodynamic Diameter)のエアロゾル化された粒子を形成し、該表面張力により鼻腔洞内に溶液が効果的に保持され、それにより該エアロゾル化された薬学的溶液は慢性副鼻腔炎の処置に有効である、薬学的溶液を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノグリコシド系抗生物質からなる群から選択される副鼻腔炎の処置のための抗生物質および界面活性剤を含む薬学的溶液であって、該溶液は１０〜７０ダイン／ｃｍの表面張力を有する水溶液として経鼻投与されるよう製剤されており、該溶液は、エアロゾル投与されるとエアロゾル化された粒子の少なくとも８５％が１．０〜４．０ミクロンの範囲内にある空気力学的質量中位径(Mass Median Aerodynamic Diameter)のエアロゾル化された粒子を形成し、該表面張力により鼻腔洞内に溶液が効果的に保持され、それにより該エアロゾル化された薬学的溶液は慢性副鼻腔炎の処置に有効である、薬学的溶液。
【請求項２】
ｐＨが３．０〜８．５の範囲にある、請求項１に記載の溶液。
【請求項３】
浸透圧が２２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜８８０ｍＯｓｍ／ｋｇの間にある、請求項１に記載の溶液。
【請求項４】
溶液に対するＮａＣｌ当量が０．９％ＮａＣｌ〜３．０％ＮａＣｌの間にある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項５】
さらに、抗感染剤、抗炎症剤、粘液溶解剤またはそれらの組合せを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項６】
溶液がネブライザを介して投与されるよう製剤されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項７】
鬱血除去剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項８】
表面張力が３０〜５０ダイン／ｃｍである請求項１に記載の溶液。
【請求項９】
アミノグリコシド系抗生物質が、アミカシン、ゲンタマイシンおよびトブラマイシンからなる群から選択される請求項１に記載の溶液。
【請求項１０】
界面活性剤がポリソルベートを含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載される薬学的溶液と、溶液をエアロゾル化形態で鼻腔洞にデリバリーするための鼻アダプターを備えるネブライザカップとを含むキット。
【請求項１２】
８時間毎（ＴＩＤ）、１２時間毎（ＢＩＤ）または２４時間毎（ＡＤ）の投与プロトコルの１４日後以内に、副鼻腔炎患者の洞通路に存在する感受性の副鼻腔炎原因病原体の少なくとも９０％を殺傷するのに効果的である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項１３】
ネブライザ装置と請求項１１に記載のキットとの組合せ。
【請求項１４】
慢性副鼻腔炎であることが疑われるか、慢性副鼻腔炎と診断された患者の処置のための薬学的溶液であって、１．０〜４．０ミクロンの範囲内にある空気力学的質量中位径(Mass Median Aerodynamic Diameter)を有する薬学的溶液のエアロゾル化された粒子をデリバリーするネブライザを用いて患者にエアロゾル投与される請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的溶液。
【請求項１５】
ネブライザが鼻アダプターを有するＰＡＲＩネブライザ（登録商標）である請求項１４記載の薬学的溶液。
【請求項１６】
ネブライザがＰＡＲＩ  ＳｉｎｕＮＥＢコンプレッサー（登録商標）に接続されている、請求項１５に記載の薬学的溶液。
【請求項１７】
ネブライザが、主として３．０〜３．５μｍのサイズ範囲の空気力学的質量中位径(Mass Median Aerodynamic Diameter)の薬学的溶液のエアロゾル化された粒子をデリバリーする、請求項１４に記載の薬学的溶液。
【請求項１８】
合計で１４〜２１日間にわたって１日に１〜３回、患者に投与する、請求項１４に記載の薬学的溶液。
【請求項１９】
ポリソルベートが、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０およびポリソルベート８５からなる群より選択される、請求項１０に記載の薬学的溶液。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国特許出願第０９／５７７，６２３号（２０００年５月２５日出願）の一部継続出願であり、米国仮特許出願第６０／１４２，６１８号、同第６０／１４２，６２０号、同第６０／１４２，６２１号、同第６０／１４２，６２２号、同第６０／１４２，６２４号、同第６０／１４２，７４１号および同第６０／１４２，８８１号（これらはすべて１９９９年７月６日出願）ならびに米国仮特許出願第６０／１９３，５０７号、同第６０／１９３，５０８号、同第６０／１９３，５０９号、同第６０／１９３，５１０号および同第６０／１９４，０７８号（これらはすべて２０００年４月３日出願）の利益を主張する（これらは、その全体が参考文献として援用される）。
【発明の属する技術分野】
【０００２】
本発明は、抗感染剤、抗炎症剤および粘膜溶解剤からなる群より選択される１つまたは２つ以上の有効成分を含む薬学的組成物に関し、そして詳細には、慢性副鼻腔炎を処置するためにエアロゾル投与される単位用量または多回用量バイアルでの溶液として配合された組成物に関する。
【従来の技術】
【０００３】
頭蓋内には洞と呼ばれる含気空洞が多数存在する（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第２７版、１６４４頁（１９９９年）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）。副鼻腔として知られている４対の洞は、鼻孔から鼻の中を通る空間（鼻道として知られている）をつなげている。これらの４対の副鼻腔は、前頭洞、上顎洞、篩骨洞および蝶形骨洞である。それらは、前頭部、頬骨の後側、目の間および目の後側にそれぞれ位置している。洞を裏打ちしている膜は、それぞれの洞内の小さな経路から鼻道内に流出する粘液を分泌する。健康な洞は無菌状態であり、細菌を含んでいない。これに対して、鼻道は、通常、ヒトが呼吸するときに鼻孔を通って進入する多くの細菌を含んでいる。
【０００４】
数多くの要因および／またはプロセスが健康な洞の維持に関与している。裏打ちしている膜によって分泌される粘液は、自由に流れ、しかし汚染物を吸収し、かつ細菌を捕捉するために、流動性であるが、粘着性でなければならない。粘液はまた、十分な量の細菌攻撃物質（抗体など）を含有しなければならない。さらに、繊毛と呼ばれる鼻孔内に位置する小さな毛様突出物は、細菌および他の粒子を追い出すために、一致して拍動して、粘液を外側に進ませなければならない。そのうえ、粘膜自身は無傷でなければならず、洞通路は、排出および空気循環が鼻道を通って可能であるように開いていなければならない。これらのプロセスまたは要因の１つまたは２つ以上が正常でなく、これにより洞通路の閉塞を生じさせる場合、副鼻腔炎と呼ばれる感染症を発症する。
【０００５】
副鼻腔炎は、１つまたは２つ以上の副鼻腔（ｐａｒａｎａｓａｌ ｓｉｎｕｓｅ）を裏打ちしている膜の炎症である。副鼻腔炎には、急性、再発性急性および慢性の３つの異なるタイプがある。急性副鼻腔炎は、３週間以上持続しないこと、または年に４回以上生じないことを特徴とする。急性副鼻腔炎は、抗生物質を使用して問題なく処置することができ、洞組織の裏打ち層に損傷を残さない。再発性急性副鼻腔炎はより頻繁に生じるが、重大な損傷を残さない。慢性副鼻腔炎は３週間以上持続し、数ヶ月間続くことが多い。慢性副鼻腔炎の場合、通常、組織損傷が存在する。疾病管理センター（ＣＤＣ）によれば、３７００万例の慢性副鼻腔炎が毎年報告されている。
【０００６】
副鼻腔炎の原因 副鼻腔炎の最も一般的な原因は、上部呼吸器官に感染し、閉塞を生じさせるウイルス性風邪またはインフルエンザである。閉塞は、急性副鼻腔炎の主原因である細菌に適した環境をもたらす（Ｅｔｋｉｎｓ他、１９９９、Ｎｉｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．、関連レポート：副鼻腔炎、１９９９年６月（オンライン）、ｗｗｗ．ｗｅｌｌ−ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ．ｃｏｍ）。急性副鼻腔炎において最も一般的に見出される細菌は、肺炎連鎖球菌（これは肺炎球菌または肺炎双球菌とも呼ばれる）、インフルエンザ菌（若年小児における多くの呼吸器感染症に関連する一般的な細菌）およびモラクセラ（またはブランハメラ）カタルハリスである。あまり一般的でない原因細菌には、シュードモナス属菌種、または黄色ブドウ球菌を含むブドウ球菌属菌種が含まれる。
【０００７】
真菌は副鼻腔炎のまれな原因であるが、その発生率は増加している。アスペルギルス属の真菌は真菌性副鼻腔炎の一般的な原因である。他には、クルブラリア（Ｃurvularia）属、ビポラリス（Ｂipolaris）属、エキセロヒルム（Ｅxserohilum）属、およびムコールマイコシス（Ｍucormycosis）が含まれる。糖尿病、白血病、ＡＩＤＳ、または免疫系を損なう他の症状にも罹患している、副鼻腔炎を発症している人々において、真菌感染症は非常に重症になることがあり、かつ真菌感染症を疑うべきである。真菌感染症はまた、健全な免疫系を有する患者で発生し得る。生物学的な昆虫駆除において使用されているメタリジウムアニソプリアエ（Ｍetarrhizium  anisopliae）によって引き起こされる真菌性副鼻腔炎が少数報告されている。
【０００８】
慢性副鼻腔炎または再発性急性副鼻腔炎は、生涯にわたる症状になり得る。これらは、粘膜に対する損傷をもたらす未処置の急性副鼻腔炎から、慢性の濃化した鬱血性粘液を引き起こす医学的障害から、またはポリープ、肥大した腺様体、口蓋裂もしくは腫瘍などの鼻道内の異常から生じ得る。急性副鼻腔炎を引き起こす同じ生物が慢性副鼻腔炎において存在することが多い。さらに、慢性副鼻腔炎患者の約２０％（Ｅtkins、１９９９、同上）が黄色ブドウ球菌によって引き起こされている（これは一般にはブドウ球菌感染と呼ばれる）。これらの細菌とともに、ある種の嫌気性細菌［特に、ペプトストレプトコックス（Ｐeptostreptococcus）属、フソバクテリウム（Ｆusobacterium）属およびプレボテラ（Ｐrevotella）属の菌種］が、慢性副鼻腔炎の場合の培養物の８８％に見出される（Ｅtkins、１９９９、同上）。真菌はまた慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎をも生じさせ得る。慢性副鼻腔炎および高度の再発性副鼻腔炎の一般的でない形態が、洞空間内で増殖する真菌（通常はアスペルギルス属）に対するアレルギー反応によって引き起こされている。真菌性副鼻腔炎は、通常、健全な免疫系を有する若年者に発生しており、そして温暖地域において見出され易いと考えられる。
【０００９】
副鼻腔炎の症状 急性副鼻腔炎において、ほとんど常に存在する症状は、鼻腔の鬱血、および典型的にはねばねばした鼻汁で、黄色みを帯びた色から黄緑色までの色の膿を含有する鼻汁である。ひどい頭痛が生じ、顔面の痛みがある。持続した咳が特に昼間生じる。他の上部呼吸器症状および発熱が存在する場合がある。くしゃみ、喉の痛み、筋肉痛および疲れが、副鼻腔炎自体によって引き起こされるのは稀ではあるが、それらは、発熱によって引き起こされる筋肉痛、後鼻漏によって引き起こされる喉の痛み、およびアレルギーから生じるくしゃみなどの症状または原因から生じ得る。
【００１０】
再発性急性副鼻腔炎および慢性副鼻腔炎の症状は、傾向として、はっきりせず、全身化し、８週間以上続き、そして年間を通じて、さらには非アレルギー季節のときでさえも生じる。鼻腔の鬱血および閉塞は一般的である。黄色みを帯びた鼻汁、慢性的な咳、口臭および後鼻漏が生じる場合がある。罹患者は、一定した鈍痛をもたらす感染が前頭洞に存在する場合を除き、通常、顔面痛を経験しない。しかし、顔面の圧痛または圧迫が存在する場合がある。
【００１１】
部位特異的な症状は感染位置に依存する。前頭洞の副鼻腔炎は、下部前頭全体の痛みを引き起こす。上顎洞の副鼻腔炎は、頬全体にわたる痛みを引き起こし、歯にまで至ることがあり、そして口内の硬口蓋が時には腫れる。篩骨洞の副鼻腔炎は、目の後側に痛みを引き起こし、そして時には鼻頂部までの領域全体の赤変および圧痛を引き起こす。蝶形骨洞の副鼻腔炎は、それ自体まれにしか発生しない。蝶形骨洞の副鼻腔炎が生じた場合、目の後側、前頭全体、または顔面に痛みを感じることがある。副鼻腔炎のまれな合併症は、重症になり得るか、または生命さえも脅かし得るさらなる症状をもたらし得る。
【００１２】
副鼻腔炎の処置
副鼻腔炎の処置に対する主目的は、腫れの低下、感染の根絶、洞の排膿、および洞が通じている状態を確保することである。副鼻腔炎の症状を訴える患者の半数未満は、積極的な処置を必要とするが、家庭療法および鬱血除去剤だけを使用して治療することができる。洞全体に適用される水蒸気吸入および温湿布は、多くの場合、不快を和らげるのに十分である。店頭販売されている多くの鬱血除去剤を、錠剤形態で、あるいはスプレー剤、滴剤または蒸気剤として利用することができる。これらは、医薬品を鼻腔組織と直接接触させるものである。
【００１３】
鬱血除去剤によって症状を和らげることができない場合、または感染の徴候（黄色みを帯びた鼻汁など）を含む他の問題が存在する場合には、抗生物質が処方される。抗生物質は、合併症を防止し、症状を和らげ、そして慢性副鼻腔炎の危険性を低下させる。細菌によって引き起こされた副鼻腔炎患者のほとんどは、鼻腔鬱血除去剤または経口鬱血除去剤とともに使用される抗生物質によって完全に処置され得る。
【００１４】
しかし、慢性副鼻腔炎は、抗生物質が長期間投薬された後でさえも、一部の症状が持続するために完全に処置することが困難であることが多い。慢性副鼻腔炎を処置する際の抗生物質の有用性が議論されている。ステロイドの鼻腔スプレー剤が、慢性副鼻腔炎における炎症を処置するために広く使用されている。重症な慢性副鼻腔炎患者の場合、医師は、プレドニゾンなどのステロイドを処方することがある。経口ステロイドは重大な副作用を有し得るので、経口ステロイドは、他の医薬品が効果的でなかった場合にだけ処方される。
【００１５】
薬による処置が失敗したときには、手術が、慢性副鼻腔炎の処置における唯一の代替法であり得る。研究により、手術を受けたほとんどの患者は、以前よりも症状が少なくなり、そして良好な生活を送っていることが示唆されている。現在、行われている最も一般的な手術は、病的な肥厚組織を洞から除き、排膿を可能にする機能的な内視鏡的洞手術である。このタイプの手術は、従来の洞手術よりも浸襲性が少なく、そして重症の合併症はまれである。
【００１６】
処置の考慮事項および関心事 スプレー剤、滴剤および蒸気剤は素早く効くが、多くの場合、頻繁な投与が必要である。鼻腔鬱血除去剤は罹患領域を乾燥させ、組織を損傷することがある。長期間の使用により、鼻腔鬱血除去剤は効果がなくなる。その場合、使用頻度を１時間に１回もの多くに増大させる傾向がある。３日〜４日の過頻度の使用の後で薬物を中止することは、それ自体で副鼻腔炎の症状を生じさせ、そして反動効果として知られている鼻腔の鬱血現象を再発させ得る。短く作用する鼻腔鬱血除去剤は、わずかに８時間の後に、はね返り作用を生じさせることがある。はね返り作用は依存性を生じさせる。これは、患者が、はね返り作用を処置するために鬱血除去剤を服用したとき、薬物が効かなくなり、そして患者が服用を中断すると、症状が再びぶり返し、その結果、鼻道が腫れて、ひりひりするようになる。結果的に、状態は、医薬品を服用する前よりも悪化し得る。鼻腔鬱血除去剤は、このような危険性のために、１〜３日よりも長い期間の使用は一般には薦められない。
【００１７】
経口鬱血除去剤の中には体内の他の血管の収縮を生じさせるものがあり、これにより、高血圧症を有する人々において血圧を一時的に上昇させる。経口鬱血除去剤の他の副作用には、不眠症、震顫、異常な心臓リズム（特に、心臓に問題を有している人々において）、および肥大した前立腺を有する男性における尿閉が含まれる。鬱血除去剤のスプレー剤および滴剤もまた体内に吸収され、ときにはこれらの副作用を生じさせることがある。
【００１８】
ほとんどすべての抗生物質に対する最も一般的な副作用は胃腸窮迫である。抗生物質はまた、女性における膣感染症の危険性を倍増させる。一部の店頭販売医薬品を含むある種の薬物は抗生物質との相互作用を有し、そしてすべての抗生物質は、アレルギー反応に対する危険性を有し、そしてその反応は場合により重症になり得る。従って、患者は、服用しているすべての医薬品および何らかの薬物アレルギーについて医師に告げなければならない。
【００１９】
経口抗生物質は、通常７〜１０日間、処方される。患者は、処方された錠剤をすべて服用しなければならない。そうしない場合には、再感染の危険性が増大することがあり、そして抗生物質耐性細菌を発達させる危険性もまた増大する。しかし、抗生物質による処置の後でさえも、１０％〜２５％の患者は、依然として症状を訴えていることには留意しなければならない。
【００２０】
医師および社会にとって大きな関心事は、頻繁にさらされることによって一般的な抗生物質に対して耐性が生じた細菌株の出現である。平均的な人はまだこの問題にさらされていないことには留意しなければならない。この危険性は病院および養護施設では重大であるが、まだ大きくなっていない。それにもかかわらず、そのような抗生物質耐性細菌の罹患率は世界中で劇的に増大しており、注意しなければならない。
【００２１】
噴霧治療 噴霧療法は、嚢胞性線維症に関連する肺感染症に対する従来的な処置である。これは、噴霧療法は、使用が比較的容易であり、かつ安全であるからであり、そして抗生物質の全身的な吸収をほとんど伴うことなく、抗生物質が感染部位に局所的にデリバリーされるからである。噴霧療法はまた、気管支拡張症に関連して洞感染症および肺感染症に対して使用されていることも知られている。従って、全身的な副作用をほとんど有していない。
【００２２】
Ｙokotaらは、Ｊapanese  Ｊournal  of  Ａntibiotics、６０９（１５）：４８（１９９５）において、副鼻腔炎患者を処置するためにネブライザを使用するセフメノキシムの投与を報告している。この著者らは、副鼻腔炎患者に由来する臨床的分離株に対するセフメノキシムを評価して、最小阻害濃度が、１パーセント（１％）溶液をネブライザで使用したときにはより小さくなることを見出した。この論文は、そのような最小阻害濃度を超える十分な濃度が、セフメノキシムの鼻腔溶液を使用するネブライザ処置によって得られると推測している。
【００２３】
Ｇｕｅｖａｒａらは、Ａｎａｌｅｓ Ｏ．Ｒ．Ｌ．Ｉｂｅｒ．−Ａｍｅｒ．ＸＶＩＩＩ、３：２３１〜２３８（１９９１）において、慢性副鼻腔炎の患者を処置するためのエアロゾル治療を記載している。開示されたエアロゾル治療は、５００ｍｇのセフォタキシム、５ｍｇのメチルプレドニゾロンおよび１．５ｍｌのＮ−アセチルシスチンを含む治療組成物を、エアージェットネブライザを使用して、８時間毎に１５〜２０分間、合計で１５日の期間にわたってデリバリーすることを伴う。エアージェットネブライザにより、４ミクロンの平均質量空気力学的粒径がもたらされる。Ｇｕｅｖａｒａらは、成功率が９６％であることを報告している。しかし、Ｇｕｅｖａｒａらは、洞における抗生物質の堆積、浸透および保持を助けるために界面活性剤を添加することを開示していない。Ｇｕｅｖａｒａらのエアロゾル治療には頻繁な処置が長期間にわたって必要とされることもまた特筆される。
【００２４】
Ｋondoらは、Ａcta  Ｏtolaryngol．Ｓuppl．５２５：６４〜６７（１９９６）において、ホスホマイシン（ＦＯＭ）エアロゾルを用いた副鼻腔洞炎の処置を報告している。Ｋondoらは、ジェット式ネブライザまたは超音波ネブライザのいずれかを使用して、４ｍｌの３％ＦＯＭ溶液をデリバリーすることを記載している。ジェット式ネブライザは、直径が約０．５〜０．７μｍであるエアロゾル粒子を作製し、一方、超音波型ネブライザは、直径が約２〜４μｍである粒子を作製する。Ｋondoらの結果は、超音波型ネブライザがより高濃度のＦＯＭを上顎洞表面にデリバリーし、従って、副鼻腔洞炎の処置において、ジェット式ネブライザよりも効果的であることを示している。Ｋondoらは、抗生物質を上顎洞により多く堆積させるための、好ましいエアロゾル粒子サイズは、直径約２〜４μｍであることを示唆しているが、Ｋondoらは、投与スケジュール、または洞におけるＦＯＭの蓄積をさらに増大させるために、界面活性剤をＦＯＭ溶液に加えることを開示していない。
【００２５】
肺を処置するための小さいエアロゾル化粒子 Ｓｍｉｔｈらは、米国特許第５，５０８，２６９号において、気管支内感染の患者を処置するためにアミノグリコシドのエアロゾル配合物を使用することを開示している。Ｓｍｉｔｈらは、１〜５μｍのエアロゾル粒子サイズをもたらすジェットネブライザまたは超音波ネブライザを使用するアミノグリコシド配合物のデリバリーを記載している。この配合物は、０．２２５％の塩化ナトリウムを含有する溶液の約５ｍｌに溶解された２００〜４００ｍｇのアミノグリコシドを含み、５．５〜６．５のｐＨを有する。Ｓｍｉｔｈは、気管支内感染を処置するためにネブライザを使用してアミノグリコシドを気管支内空間にデリバリーすることを教示しているが、Ｓｍｉｔｈは、副鼻腔炎を処置するためのエアロゾル配合物を教示しておらず、そして処置スケジュールを開示していない。Ｓｍｉｔｈらにおいて開示されたエアロゾル粒子サイズは、広い範囲であることもまた特筆される。１〜５μｍのエアロゾル粒子のどの部分が洞に堆積するか、そしてエアロゾル粒子のどのくらいの割合が１μｍ、２μｍ等の直径を有するかを予測することができない。
【００２６】
Ｒｕｂｉｎらは、米国特許第５，９２５，３３４号において、肺気道クリアランスを促進させるために、エアロゾル化された界面活性剤を使用することを記載している。Ｒｕｂｉｎらの方法は、界面活性剤を含有する配合物を、１４日間連続して１日に３回、１５分間、ＰＡＲＩ ＬＣ Ｊｅｔネブライザを使用して気管支炎または嚢胞性線維症の患者に投与することからなる。しかし、Ｒｕｂｉｎは、副鼻腔炎を処置するために、エアロゾル化された抗生物質またはエアロゾル化された抗生物質と界面活性剤との組合せを使用することを教示していない。
【００２７】
Ｓｃｈｍｉｔｔらは、米国特許第４，９５０，４７７号において、エアロゾル化されたポリエンを使用して、真菌による肺感染を防止および処置する方法を教示している。この方法は、アスペルギルス属による肺感染の患者に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜６．０ｍｇ／ｋｇのポリエンを、空気力学的直径が約０．５μｍ〜約８．０μｍである粒子のエアロゾルで投与することからなる。Ｓｃｈｍｉｔｔらは、具体的にはアンフォテリシンＢの投与を開示している。Ｓｃｈｍｉｔｔらは、肺感染を処置するために、エアロゾル化されたポリエンを教示しているが、副鼻腔炎を処置するために、エアロゾル化されたポリエンを使用するための指針を提供していない。
【００２８】
Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄｅｃｉｎｅ、２０（１）：１３〜２３（１９９７）において、エアロゾル化されたトブラマイシンを肺にデリバリーするためのネブライザの形状の効果を報告している。Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎらは、１．４５〜４．３μｍであるエアロゾル粒子をデリバリーする超音波ネブライザまたは約１．２５μｍであるエアロゾル粒子をデリバリーするジェットネブライザのいずれかを使用するトブラマイシンのデリバリーを開示している。Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎらの結果は、ネブライザの形状が、吸入されるエアロゾル化トブラマイシンの量ならびに粒子サイズの両方に影響を及ぼすことを示している。詳細には、大きな粒子をもたらすネブライザは、配管および接続部にかなり堆積しやすい。Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎらは、ネブライザの形状が処置プロトコルにおいて規定されることを薦めている。
【００２９】
大きな粒子のエアロゾル化 上記に議論された参考文献とは対照的に、Ｎｅｇｌｅｙらは、ＥＮＴ Ｊｏｕｒｎａｌ、７８（８）：５５０〜５５４（１９９９）において、そしてＤｅｓｒｏｓｉｅｒｓら（ＥＮＴアカデミー会議において発表、１９９９年５月）は、副鼻腔炎を処置するために、大きな粒子の噴霧化治療を教示している。Ｎｅｇｌｅｙは、エアロゾル化された粒子が１６〜２５μｍのサイズであるときに、医薬品の洞内への堆積が最も良く達成されることを観測している。Ｄｅｓｒｏｓｉｅｒｓらは、大きな粒子の生理食塩水エアロゾル治療が単独で治療抵抗性副鼻腔炎の処置において効果的であること、そしてトブラマイシンの生理食塩水溶液への添加は最低限の効果しか有していなかったことを報告している。
【００３０】
上記で議論されたこれらの雑誌論文および特許は、副鼻腔炎を処置するための様々なエアロゾル治療を教示している。しかし、エアロゾル化粒子の最適なサイズまたはサイズ分布について、あるいは副鼻腔炎を処置することにおいて抗生物質が有効であるかどうかについてさえも、これらの様々な著者の間では一致していないようである。良い結果を生む安定した処置のために必要とされていることは、副鼻腔炎に対して臨床的に効果的な抗感染処置プロトコル、より最適な治療スケジュール、およびエアロゾル化された抗感染剤粒子を洞内に堆積させるのに適切なネブライザの形状である。
[課題を解決するための手段]
【００３１】
本発明は、抗感染剤、抗炎症剤および粘液溶解剤等の１つまたは２つ以上の有効成分を含む薬学的組成物に関する。そのような組成物は、好ましくは、鼻腔洞へのエアロゾル投与のために単位用量または多回用量バイアルでの溶液として配合される。そのような配合物は、副鼻腔炎の処置におけるその使用に関する指示のラベルまたは挿入物または他の形態と組み合わせてパッケージされることが考えられる。
【００３２】
好ましい実施の形態において、約１．０〜４．０ミクロンの範囲内にある好ましい空気力学的質量中位径(Mass Median Aerodynamic Diameter)を有するエアロゾルを得るために、前記溶液の表面張力は約１０〜７０ダイン／ｃｍの間である。そのようなエアロゾル化スプレー剤の使用は、最小限の全身的な副作用を有する。表面張力を好ましい範囲内にするために、所与配合物の表面張力は、有効成分に加えて界面活性剤を加えることによって調節することができる。
【００３３】
一般に、本発明による配合物は、好ましくは、約３．０〜８．５の範囲内にあるｐＨ；約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜８８０ｍＯｓｍ／ｋｇの間の溶液浸透圧を有し、そして溶液に対するＮａＣｌ当量は、好ましくは約０．９％ＮａＣｌ〜３％ＮａＣｌであることが考えられる。
【００３４】
好適な抗感染剤には、ペニシリン類、セファロスポリン類、マクロライド類、スルホンアミド類、キノロン類、アミノグリコシド類、β−ラクタム抗生物質、リネゾリド、バンコマイシン、アンフォテリシンＢおよびアゾール系抗真菌剤が挙げられる。好ましい抗炎症剤には、グルココルチコイド類、クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウム（Ｎedcromil  Ｓodium）が挙げられる。好ましい粘液溶解剤には、アセチルシステインおよびドルナーゼαが挙げられる。好ましい鬱血除去剤には、フェニレフリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリンおよびキシロメトアゾリンが挙げられる。
【００３５】
本発明の好ましい実施の形態において、開示されたネブライザ装置を使用することによって本発明の配合物を投与する際に有用な様々な装置および付属品を提供するキットが記載される。
【００３６】
好ましい投与プロトコルもまた記載される。
【発明の実施の形態】
【００３７】
Ｉ．一般的な説明  本発明は、これらの医薬品の水溶液をエアロゾル化することによる、鼻腔および洞への局所的投与に関する。本発明は、エアロゾル化された抗感染剤粒子が、洞内に堆積するための好ましいサイズ範囲である約３．０〜３．５μｍの空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）を有するときに、驚くほど治療に効果的であるという、驚くべき発見に一部基づいている。本発明は、そのような最適にサイズ化された抗感染剤粒子を洞内にデリバリーするための装置を提供する。本発明はまた、配合物への界面活性剤の添加が、抗感染剤または他の有効成分の洞内への堆積、保持および浸透を増大させることを見出したことに一部基づいている。本発明は、下記に詳しく議論されているような治療スケジュールおよび投薬量に関する指針を提供する。
【００３８】
より詳しく下記に記載されているように、薬学的製剤は、患者に投与される前にエアロゾル化／噴霧され、好ましくは約０．５〜１０ミクロンの、より好ましくは約１．０〜４．０ミクロンの、最も好ましくは約２．０〜３．５ミクロンのＭＭＡＤ（空気力学的質量中位径）を有する、エアロゾル化／霧状Ｈ２Ｏおよび医薬品の粒子によるエアロゾルの雲が形成される。５．０ミクロンを越える粒子の最大数が全粒子の２０％未満であることもまた好ましい。
【００３９】
本発明者らによってなされた、驚くべき発見は、最適な結果を達成するためには、吸入のために調製された溶液の表面張力を調節しなければならないということであった。洞内における医薬品の効果的な堆積を達成するためには、エアロゾル化される溶液の表面張力を、１０ダイン／ｃｍ〜７０ダイン／ｃｍの間に、より好ましくは約２０ダイン／ｃｍ〜６０ダイン／ｃｍの間に、最も好ましくは約３０ダイン／ｃｍ〜５０ダイン／ｃｍの間に界面活性剤を用いて調節することが好ましい。
【００４０】
考えられる薬学的組成物は、抗感染剤、抗炎症剤および粘液溶解剤等の１つまたは２つ以上の有効成分を含む。本発明に係る方法において使用され得る適切な医薬品は表１（薬剤および投薬量）に列記されている。これらの医薬品は、鼻腔および洞において感染を消散させるか、または炎症を軽減させるか、または鬱血を軽減させることによって副鼻腔炎（特に、慢性副鼻腔炎）を処置するために投与することができる。
【００４１】
これらの組成物は、理想的には、鼻腔および洞にエアロゾル投与するための単位用量または多回用量バイアルでの溶液として配合され、そして副鼻腔炎の処置におけるその使用に対する説明書とともにパッケージされる。この目的に対して適切な組成物は、下記の性質を有するように投与用溶液を調節するための界面活性剤、ＮａＣｌまたは他の化学物質を使用することによって配合される。
【００４２】
好ましくは約１０〜７０ダイン／ｃｍの間、より好ましくは約２０〜６０ダイン／ｃｍの間、最も好ましくは約３０〜５０ダイン／ｃｍの間にある表面張力。
【００４３】
約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜８８０ｍＯｓｍ／ｋｇの間、より好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜７００ｍＯｓｍ／ｋｇの間、最も好ましくは約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜５５０ｍＯｓｍ／ｋｇの間にある浸透圧。
【００４４】
好ましくは約０．２％ＮａＣｌ〜３．０％ＮａＣｌの間、より好ましくは約０．４５％ＮａＣｌ〜１．８％ＮａＣｌの間、最も好ましくは約０．９％ＮａＣｌ〜１．７％ＮａＣｌの間にある、溶液のＮａＣｌ当量。
【００４５】
好ましくは約３．０〜８．５の間にあるｐＨ、しかし、ｐＨは、使用される医薬品の性質に従って変化し得る。
【００４６】
Ａ．表面張力
本発明者らは、表面張力、そしてそれよりも小さい程度ではあるが、粒子サイズが、鼻腔および洞における配合物の最適な堆積を得ることにおいて極めて重要な要因であることを見出した。例えば、大きすぎる粒子は鼻腔内に堆積するが、洞に進入しそうにない。小さすぎる表面張力を有する場合、エアロゾル化粒子が接触する最初の表面に、すなわち、洞に近い鼻腔内の組織または構造であるものにエアロゾル化粒子が堆積する確率が増大する。対照的に、表面張力が大きすぎる場合、エアロゾル化された医薬品の多くは患者の洞内に堆積せず、最後には肺に堆積する。表面張力が小さすぎる場合、エアロゾル化された医薬品のほとんどは鼻腔内に堆積し、洞には達しない。
【００４７】
本発明に係る配合物を調製するために、表面張力は、溶液内に置かれた直径が既知である毛管からなるＲｉｎｇ表面張力計または毛管上昇測定法を使用することによって測定することができ、毛管上昇が、表面張力を得るために測定され得る。表面張力はまた、スピニングドロップ法、垂滴法、気泡圧力法、液滴容量法およびウィルヘルミープレート法によっても測定することができる。その後、表面張力は、ダイン／ｃｍの単位で好ましい範囲内におさまるように界面活性剤を使用して調節される。
【００４８】
Ｂ．浸透圧 最適な浸透圧は、洞の上皮繊毛に対する損傷を低下させることを助ける。慢性副鼻腔炎患者には存在していないことが多いが、上皮繊毛は、洞から粘液を移動させることによって洞内において有用な機能を果たしている。
【００４９】
本発明に係る配合物を調製するために、浸透圧は、浸透圧計を使用することによって測定することができる。その後、必要な場合には、浸透圧は、ＮａＣｌ、デキストロースまたは他の塩を溶液に加えることによって好ましい範囲内におさまるように増大させることができる。
【００５０】
Ｃ．塩化ナトリウム当量 最適なＮａＣｌ当量（張性）は、水を鼻腔上皮および洞上皮から抜き取り、腫れを軽減させることによって洞および鼻腔における腫れを軽減させるように機能する。０．９％未満のＮａＣｌ当量（低張性）は、鼻腔および洞の上皮における腫れを生じさせることがある。３．０％を越えるＮａＣｌ当量は、張性および浸透圧を望ましいレベルよりも大きくし、ひりひり感を生じさせることがある。
【００５１】
本発明に係る配合物を調製するために、ＮａＣｌ当量は、浸透圧に密接に従って変化し、上記のＢ節に記載された方法を使用して測定することができる。
【００５２】
Ｄ．ｐＨ 一般に、ｐＨは、所与の医薬品が、特定のｐＨにおいて、より安定であるか、あるいはより効果的である場合に調節される。毎年発行されているＡｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＡＦＨＳ）、またはＨａｎｄ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ（Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ａ Ｔｒｉｓｓｅｌ、著作権、１９９４年、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ，Ｉｎｃ．）（これらは参考文献として本明細書中に援用される）には、特定のｐＨにおける医薬品の安定性または有効性に関する情報が提供されている。
【００５３】
本発明に係る配合物を調製するために、様々な溶液のｐＨを、安定性を達成するために、または有効性を増大させるために調節しなければならない場合がある。ｐＨ計（プローブが溶液内に入れられ、装置によりｐＨが示される）を使用して、ｐＨが測定されるか、あるいはｐＨ試験紙を使用して、溶液をテープ上に置き、その後、ｐＨ着色の発色チャートと比較することによってｐＨが推定される。その後、必要な場合には、ｐＨは、緩衝化剤を加えることによって鼻腔エアロゾル化に必要とされるｐＨの最も好ましい範囲に達するように調節される。
【００５４】
Ｅ．単位用量物の一般的な調製および最適な粒径を有するエアロゾルの製造 配合物において使用される医薬品を決定した後、それぞれの成分が個々に重量測定／計量され、一緒に加えられ、滅菌水に溶解され、そして０．２２ミクロン、０．４５ミクロン、１ミクロンまたは５ミクロンのフィルターを用いて、ろ過される。その後、調製物は、表面張力、浸透圧モル濃度、ｐＨおよび塩化ナトリウム当量について確立されたパラメーターの範囲内に調製物が含まれていることを保証するために試験される。これは、上記のＡ節〜Ｄ節に記されているようにそれぞれの試験に対する適切な装置を使用することによって行われる。単位用量物を調製するために、そのような配合物の成分は、一般には、約０．５〜６．０ｍｌ（より好ましくは約２〜４ｍｌ、最も好ましくは約２．５〜３．５ｍｌ）の容量の、水または生理食塩水溶液などの溶媒に溶解される。
【００５５】
Ｆ．界面活性剤
流体の表面張力は、液相と気相との間に表面（界面として知られている）が存在する場合に、自身に「接着」する流体の傾向である。良い例は、空気中を落下する水滴である。液滴は、表面張力によって、その体積で与えられる表面積を最小にする、球形となる。液体の表面にある分子は、その近傍内の他の分子に対して強い引力を及ぼす。表面における単位長の直線に対して直角に作用する生じた力は、表面張力として知られており、通常はダイン／センチメートルの単位で測定される。
【００５６】
界面活性剤は、分散剤、溶解剤および展着剤として使用することができる。界面活性剤のいくつかの例として、ＰＥＧ４００、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｐａｎ類（２０−４０−６０など）、Ｔｗｅｅｎ類（ポリソルベート、２０−４０−６０など）、Ｔｙｌｏｘａｐｏｌおよび塩化ベンザルコニウムが挙げられる。本発明の好ましい配合物において界面活性剤を使用する目的は、エアロゾル化された粒子の表面張力を調節し、その結果、最大量の医薬品を中鼻道骨内またはその近くに堆積させることである。表面張力が大きく低下しすぎる場合、大部分の粒子が鼻腔内に堆積し、逆に、表面張力が高すぎる場合、粒子は、鼻腔洞内に堆積することなく肺に直行する。
【００５７】
ＨＬＢ（親水性−親油性バランス）が、界面活性剤の特徴を記載するために使用される。この系は、ＨＬＢの値が実験的に測定されて割り当てられた任意スケールからなる。ＨＬＢ値が小さい場合、界面活性剤における親水性基の数が少ない。このことは、親油性（油溶性）がより大きいことを意味している。
【００５８】
界面活性剤は、ミセルを形成することによって溶解剤として作用し得る。例えば、大きなＨＬＢを有する界面活性剤が、水性媒体における油の溶解性を増大させるために使用される。界面活性剤の親油性部分により、オイルは界面活性剤の親油性部分の中に取り込まれ、ミセルの親油性（内部）部分にオイルが取り込まれる。一方、オイル小球を囲む界面活性剤の親水性部分は水相に露出する。
【００５９】
１０以上のＨＬＢ値は、界面活性剤が主として親水性であることを意味し、一方、１０未満のＨＬＢ値は、界面活性剤が親油性であることを意味する。例えば、Ｓｐａｎ類は１．８〜８．６の範囲のＨＬＢ値を有する。このことは、オイル分散性分子に対して溶解し得るオイルであることを示している。従って、油相が優勢であり、水／油エマルションが形成される。Ｔｗｅｅｎ類は９．６〜１６．７の範囲にあるＨＬＢ値を有する。これは、水溶性分子または水分散性分子に特徴的である。従って、水相が優勢であり、油／水エマルションが形成される。
【００６０】
乳化剤は、油と水との界面張力を低下させ、それにより、小球形成による表面エネルギーを最小にする界面活性剤である。一方、湿潤化剤は、固体粒子と液体との密接な接触を達成することを助ける。
【００６１】
洗浄剤もまた、表面張力を低下させ、そして表面を汚れと同様に濡らす界面活性剤である。洗浄剤が使用される場合、汚れが乳化され、泡が発生する場合があるが、汚れが落とされる。
【００６２】
Ｇ．急性および慢性の副鼻腔炎感染症をもたらすことが知られている病原体
内視鏡洞手術（ＥＳＳ）を受けた患者の連続的観測のうち、４年間にわたって得られた洞培養物の遡及的検討が、医学博士Ｎiel  Ｂhattacharyyaらによって行われた（Ａrchives  of  Ｏtolaryngology  耳鼻咽喉学の記録−Ｈead  and  Ｎeck  Ｓurgery、第１２５巻、第１０号、１９９９年１０月）。広範囲の細菌が、ＥＳＳ後の感染した洞腔に存在し得るが、相当数は、シュードモナス属菌種を含むグラム陰性生物である。洞の真菌感染症は、非特異的な臨床的症候を有し、標準的な薬剤処置に対して治療抵抗性であり、洞壁の拡張およびびらんをもたらし得る。様々な要因が真菌性副鼻腔炎の発症に関わっている。すなわち、骨道（osteomeatal）複合体における解剖学的要因、組織低酸素症、外傷的要因、真菌胞子に対する大量曝露、アレルギーおよび免疫抑制である。
【００６３】
見出される最も一般的な細菌生物には次のものがある。α溶血性連鎖球菌、β溶血性連鎖球菌、ブランハメラ・カタラーリス（Ｂranhamella  catarrhalis）、類ジフテリア菌、インフルエンザ菌（β−ラクタマーゼ陽性菌および陰性菌）、モラクセラ属菌種、緑膿菌、シュードモナス・マルトフィリア（Ｐseudomonas  maltophilia）、セラチア・マルセセンス（Ｓerratia  marcescens）、黄色ブドウ球菌、および肺炎連鎖球菌である。
【００６４】
見出される最も一般的な真菌生物には次のものがある。アスペルギルス菌（Ａspergillosis）、ケカビ属およびカンジダ・アルビカンス（Ｃandida  albicans）、フザリウム属、クルブラリア属、クリプトコッカス属、コクシジオイデス属およびヒストプラズマ属。
【００６５】
最適な処置様式は、医師が内視鏡または綿棒により洞腔から培養物を得ることである。培養物は、いくつかの抗生物質に対する最小阻害濃度について調べられる検査室に送られ、その後、正しい抗生物質が、検査室により提供された感受性試験に基づいて選ばれ得る。大部分の耳鼻咽頭科医による現在の治療は、洞感染症の処置におけるその臨床的経験を使用することによって最良の抗生物質を決定することである。これは、経験的治療と呼ばれている。
【００６６】
抗真菌治療は、最も効果的な薬剤を処方することを可能にする同定のために、真菌が培養され、そして試験室に送られ得る点で同様に行われるか、あるいは経験的な治療が医師によって行われる。
【００６７】
殺傷率が、抗生物質または抗真菌剤に対する生物の感受性により決定される。培養および感受性試験が行われて、正しい抗生物質が処方された場合、殺傷率が１週間〜３週間の期間でもたらされる。殺傷は、（必要に応じて）細菌または真菌の増殖がないことを示す反復した培養試験および感受性試験によって決定／測定される。
【００６８】
ＩＩ．具体的な実施の形態  Ａ．薬学的な組成物および配合物
好ましい抗感染剤としては、ペニシリン類、セファロスポリン類、マクロライド類、スルホンアミド類、キノロン類、アミノグリコシド類、β−ラクタム抗生物質、リネゾリド、バンコマイシン、アンフォテリシンＢおよびアゾール系抗真菌剤を含む。好ましい抗炎症剤としては、グルココルチコイド類、クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムが挙げられる。好ましい粘液溶解剤は、アセチルシステインおよびドルナーゼαである。好ましい鬱血除去剤は、フェニレフリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリンおよびキシロメトアゾリンである。これらの薬剤は、Ａmerican  Ｓociety  of  Ｈospital  Ｐharmacists，Ｉnc．によって発行されているＡmerican  Ｈospital  Ｆormulary  Ｓervice（これは参考文献として本明細書に援用される）に見出すことができる。
【００６９】
考えられる配合物の例として、セフロキシムが、エアロゾル投与用の抗生物質を作製するために、１用量あたり、３ｍｌの注射用滅菌水に２８５ｍｇの投薬量で配合される。この配合物は、下記の工程を行うことによってＬaminar  Ｆlowフードのもとで配合することができる。１）配合時の損失を考慮して、５％の過剰量のセフロキシム、各２８５ｍｇの２１回分（５９８５ｍｇ）を得るのに十分なセフロキシムを計り取る；２）配合時の損失のため、滅菌水を加え、５％多い量の６３ｍｌにする；そして３）溶液１００ｍｌあたり０．１ｍｌのポリソルベート２０を加える。  配合された最終的な溶液／混合物は、使用単位（単位用量）容器に入れられる前に０．２２ミクロンのフィルターを使用して、ろ過される。
【００７０】
前記配合物は、溶液の表面張力を測定するためにＲｉｎｇ表面張力計または毛管上昇試験を使用して試験される。好ましい範囲は１０〜７０ダイン／ｃｍである。配合物は、必要な場合には、界面活性剤を用いて、例えばポリソルベート２０を使用して調節され得る。
【００７１】
ｐＨ計を使用して、配合物は、望ましいｐＨであるかを、好ましくは約３．０〜８．５の範囲であるかを試験される。ｐＨは、必要に応じて、従来の配合法に従って適切な酸、塩基および適切な緩衝剤で調節される。
【００７２】
好ましくは、配合物がその塩化ナトリウム当量を計算して、塩化ナトリウム当量が０．９％〜３．０％の好ましい範囲内にあることを保証するために、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙまたは他の適当な製薬学の教本などの、製薬分野の当業者に既知の提供源からＥ表を使用して評価される。同様に、浸透圧モル濃度が、約３００〜８８０ｍＯｓｍ／ｋｇの好ましい範囲内におさまることを保証するために調べられる。浸透圧モル濃度がこの範囲外になる場合、好ましい条件が満たされるまで、ポリソルベート２０成分を減らすことができる。
【００７３】
第２の例として、シプロフロキサシンが、１用量あたり、３ｍｌの注射用滅菌水に９０ｍｇの単位用量の投薬量で配合される。この抗生物質クラスの化合物（すなわち、フルオロキノロン類）は固有の界面活性剤活性を有していないので、好ましくは、界面活性剤を最終生成物の表面張力を低下させるために加える。
【００７４】
この配合物は、下記の工程を行うことによってＬaminar  Ｆlowフードのもとで配合することができる。１）配合時の損失を考慮して、２８回分の５％の過剰量（２５２０ｍｇ）を調製するのに十分な量のシプロフロキサシン粉末を計り取る；２）注射用滅菌水を加え、７４ｍｌにする（配合時の損失のため、５％過剰量を加える）；そして３）溶液１００ｍｌ毎に０．２５ｍｌのポリソルベート２０を加える。  配合された最終的な溶液／混合物は、使用単位（単位用量）容器に入れられる前に、０．２２ミクロンのフィルターを用いてろ過される。
【００７５】
前記配合物は上記に記載されているように試験され、そして表面張力、ｐＨ、塩化ナトリウム当量および浸透圧モル濃度を、好ましい範囲内にするか、または好ましいレベルにするために調節が行われる。
【００７６】
第３の例として、アンフォテリシンＢが、抗炎症剤とともに抗真菌剤を提供するために、３ｍｌの滅菌水において、５０ｍｇの単位用量のコハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムとともに１０ｍｇの単位用量で配合される。
【００７７】
この配合物は、下記の工程を行うことによってＬaminar  Ｆlowフードのもとで配合することができる。１）配合時の損失のために５％過剰量とした、各１０ｍｇの２８回分（２８０ｍｇ）を作製するのに十分なアンフォテリシンＢの粉末を計り取る；２）配合時の損失のために５％過剰量とした、各５０ｍｇの２８用量分（１４００ｍｇ）を作製するのに十分なコハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムの粉末を計り取る；３）粉末を混合する；そして４）注射用滅菌水を加え、配合時の損失のために５％多い量の８４ｍｌにする。  配合された最終的な溶液／混合物は、使用単位（単位用量）容器に入れられる前に０．４５ミクロンまたは１ミクロンのフィルターを使用して、ろ過される。これよりも大きな細孔を有するフィルターが、アンフォテリシンをろ過するために必要である。
【００７８】
前記配合物は、上記に記載されているように試験され、そして表面張力、ｐＨ、塩化ナトリウム当量および浸透圧モル濃度を好ましい範囲内にするか、または好ましいレベルにするために調節が行われる。
【００７９】
第４の例として、オフロキサシンが、粘液溶解剤とともに抗生物質を注射用に提供するために、３ｍｌの滅菌水において、１００ｍｇの単位用量のアセチルシステインとともに９０ｍｇの単位用量で配合される。
【００８０】
この配合物は、下記の工程を行うことによってＬaminar  Ｆlowフードのもとで配合される。１）配合時の損失のために５％過剰量とした、各９０ｍｇの２８用量分（２５２０ｍｇ）を作製するのに十分なオフロキサシンの粉末を計り取る；２）配合時の損失のために５％過剰量とした、各１００ｍｇの２８用量分（２８００ｍｇ）を作製するのに十分なアセチルシステインの粉末を計り取る；３）粉末を混合して、注射用滅菌水を加え、配合時の損失のために５％過剰量とした８４ｍｌにする。  配合された最終的な溶液／混合物は、使用単位（単位用量）容器に入れられる前に、０．２２ミクロンのフィルターを用いてろ過される。
【００８１】
前記配合物は上記に記載されているように試験され、そして表面張力、ｐＨ、塩化ナトリウム当量および浸透圧モル濃度を好ましい範囲内にするか、または好ましいレベルにするために調節が行われる。
【００８２】
第５の例として、トブラマイシンが、代わりの抗生物質配合物を提供するために、２．５ｍｌの生理食塩水溶液において１００ｍｇの単位用量で配合される。この配合物は、下記の工程を行うことによってＬaminar  Ｆlowフードのもとで配合される。１）配合時の損失のために５％過剰量とした、１回あたり１００ｍｇの４２回分（４２００ｍｇ）を提供するのに十分なトブラマイシン粉末を計り取る；２）注射用滅菌水を加え、配合時の損失のために５％過剰量とした１０５ｍｌにする；そして３）表面張力を調節するために０．１５ｍｌのポリソルベート２０を加える。  配合された最終的な溶液／混合物は、使用単位（単位用量）容器に入れられる前に、０．２２ミクロンのフィルターを用いてろ過される。
【００８３】
前記配合物は上記に記載されているように試験され、そして表面張力、ｐＨ、塩化ナトリウム当量および浸透圧モル濃度を好ましい範囲内にするか、または好ましいレベルにするために調節が行われる。
【００８４】
第６の例として、セフォペラゾンおよびオキシメタゾリンが、鬱血除去剤とともに配合された抗生物質を提供するために、３ｍｌの注射用滅菌水において配合される。この配合物は、下記の工程を行うことによってＬaminar  Ｆlowフードのもとで調製される。１）配合時の損失のために５％過剰量とした、各６００ｍｇの２８用量分（１６．８ｇ）を作製するのに十分なセフォペラゾンの粉末を計り取る；２）配合時の損失のために５％過剰量とした、各０．５ｍｇの２８用量分（１４ｍｇ）を作製するのに十分なオキシメタゾリンの粉末を計り取る；３）粉末を一緒に混合する；４）滅菌水を加え、配合時の損失のために５％過剰量とした８４ｍｌにする；５）塩化ベンザルコニウム０．０２％を加える（０．０２ｇ/１００ｍｌ溶液)。  配合された最終的な溶液／混合物は、使用単位（単位用量）容器に入れられる前に、０．２２ミクロンのフィルターを用いてろ過される。
【００８５】
前記配合物は上記に記載されているように試験され、そして表面張力、ｐＨ、塩化ナトリウム当量および浸透圧モル濃度を好ましい範囲内にするか、または好ましいレベルにするために調節が行われる。
【００８６】
Ｂ．処置計画の決定 一般に、任意の特定の患者に対する処置計画は主治医によって決定される。従って、患者の洞において見出された生物が、既知の手法により培養され、その感受性が決定された場合、最も適切な抗生物質および／または、が指示される。しかし、培養および感受性試験が行われない場合、患者はまた、どのような細菌または真菌が疑われるかということに基づく医師の経験を使用して医師により選ばれた抗生物質または抗真菌剤を用いて経験的に処置され得る。鼻道内の解剖学的構造体が、アレルギー症状またはインフルエンザ症状のために腫れているか、または炎症を起こしている場合、抗炎症剤および／または鬱血除去剤もまた、患者が鼻腔スプレー剤または経口医薬品を別々に別途使用していないならば投与され得る。
【００８７】
患者が処置されるシナリオの一例 １．患者は、洞感染症であると感じる状態になると、診断を受けるために耳鼻咽頭科医のところに行く。副鼻腔炎の診断が決定された後、培養物が内視鏡的に得られ、検査室に送られる。
【００８８】
２．検査室は、薬物による細菌／真菌の感受性を測定し、その結果を医師に報告する。
【００８９】
３．医師は、その感染に対して最も適切な抗生物質の処方箋とともに報告を薬局にファックス送付する。処方物が、上記に記載されているように調製され、２．５ｍｌ容器に分注される。一般に、容器には、「冷蔵庫にて保存」とラベルされる。
【００９０】
４．医師は患者を呼び、処置結果を高めるために必要な処置および何らかの関係あるデータについて議論する。
【００９１】
Ｃ．考えられる処置法および好ましい処置法 好ましい処置は、培養および感受性試験によって決定された細菌または真菌を最も効果的に殺傷し、それぞれの処置について５〜１０分の継続時間で１日に１〜３回投与される（適正な表面張力、ｐＨ、塩化ナトリウム当量および浸透圧モル濃度に調節された）抗生物質である（表１を参照のこと）。
【００９２】
感染を除くために必要とされる総日数は、好ましくは、増殖が認められなくなるまで再培養することによって決定される。しかし、医師が培養を行わない場合、従来の実施の標準は、患者が無症状になったと一般に期待されるまでの２週間の治療に加えて、さらに７日間の治療である。
【００９３】
Ｄ．モニタリング効用
典型的な耳鼻咽頭科医は、慢性副鼻腔炎を処置するとき、身体検査で患者が症状を有しなくなるまでに加えて、さらに７日間抗生物質を処方する。洞感染症に関して生じる問題は、感染が完全に消散していなければ、次に患者の免疫系が攻撃されたとき、すなわち、患者がインフルエンザにかかったか、ストレスに満ちた生活を送っているか、または化学療法処置を必要とするときに、患者は再発することである。従って、感染の消散を決定する好ましい方法は、内視鏡的に洞を再培養して、検査室の報告が陰性と返されること、すなわち、病原性微生物の増殖がないと報告されることである。本発明者らは、エアロゾル化は、細菌が抗生物質にさらされる回数がより少ないために、細菌が耐性を示すことがより少ないこと、そしてそのような回数の少ない曝露が、エアロゾル化投与を、経口的処置（典型的には３週間〜数ヶ月）および静脈的処置（典型的には３〜６週間）と比較して、より少ない投薬量およびより短い期間（典型的には１〜３週間）とすることを見出した。
【００９４】
Ｅ．薬学的組成物をエアロゾル化デリバリーするための装置 薬学的組成物をエアロゾル化デリバリーするための装置は、当業者には周知である。Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０（１）：１３〜２３（１９９７）において、エアロゾル化されたトブラマイシンをジェットネブライザおよび超音波ネブライザによってデリバリーすることを報告している。米国特許第５，５０８，２６９号（１９９６年４月１６日発行）には、Ｕｌｔｒａｎｅｂ９９（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ）超音波ネブライザ、Ｍｅｄｉｃａｉｄ ＳｉｄｅｓｔｒｅａｍジェットネブライザおよびＰａｒｉ ＬＣジェットネブライザの３つの異なるネブライザの特徴が比較されている。
【００９５】
薬学的溶液をエアロゾル化デリバリーするための好ましい装置が、図１に示されている。Ｐａｒｉ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．によって本発明者らのために製造されたこのネブライザは、本発明において、溶液を洞に効果的にデリバリーするために所望される粒子サイズをもたらす。このネブライザを使用するために、好ましくは０．５ｍｌ〜８ｍｌの医薬品溶液、より好ましくは２ｍｌ〜４ｍｌの医薬品溶液、最も好ましくは２．５ｍｌ〜３．５ｍｌの医薬品溶液がネブライザ内のＡに置かれる。その後、ネブライザは、支給された配管を用いて、４リットル／分の気流のコンプレッサーまたは他の供給源にＢにおいてつながれる。気流が流れ始めると、患者は鼻当てＣを鼻孔の下に置き、そしてネブライザ内の医薬品溶液がＣから噴出し始め、そしてミストがＣから出なくなるまで普通に呼吸する。これは、通常、８〜１０分間要する。
【００９６】
前記の一般的な議論を考慮すれば、下記に示される具体的な実施例は例示的であるにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図していない。他の一般的な形態および具体的な形態は当業者には明らかである。
【実施例】
【００９７】
（実施例１）  患者Ａ  ４０代の女性は、その成人人生のほとんどを副鼻腔炎で苦しんでいた。これらの副鼻腔炎症状発症はアレルギーによって開始されているようであった。患者は病歴的には毎年３〜４回の副鼻腔炎症状を有したが、その症状は、それぞれの症状発症について４週間〜８週間にわたる経口抗生物質で処置された。これらの経口抗生物質療法はイースト感染をもたらしたが、これはジフルカン（登録商標）（フルコナゾール）で処置された。頭痛、不定愁訴、顔面の圧迫および痛み、黄緑色鼻汁、咳および発熱からの回復は、６週間までの期間を要し、麻薬性鎮痛剤および非麻薬性鎮痛剤、鬱血除去剤、鬱血除去性鼻腔スプレー剤、咳抑制剤、および鼻洗浄剤で処置された。女性のアレルギーは抗ヒスタミン剤および抗炎症剤で処置された。
【００９８】
副鼻腔炎症状発症の継続期間を短くする努力において、８０ｍｇ／ｍｌのトブラマイシンの点鼻薬が投与された。この処置は効かなかったようであった。この医薬品は刺激性であった。また、液滴を投与して、それらを洞腔内に到達させようとするために、患者は頭を後方に保たなければならなかった。これは、耐えられないほどの痛みを生じさせ、治療を中断させることになった。バクトバン（登録商標）の点鼻薬が試みられた。それは有効ではなかったし、非常に粘性であった。この点鼻薬の投与は投与時に同様に痛みをもたらし、この治療もまた中断された。
【００９９】
点鼻薬を投与するときに患者の頭を後方に保つことによって生じる痛みをなくすために、患者が一定の期間にわたって経口抗生物質を服用した後、トブラマイシンの点鼻薬が投与された。これは効かなかったようであった。点鼻薬が洞腔に浸透しなかったようであった。
【０１００】
その後、８０ｍｇ／ｍｌのトブラマイシンの調製物が、付属する成人用マスクを有するＰari  ＬＣ  Ｓtar（登録商標）ネブライザカップおよびＰari  Ｐroneb（登録商標）コンプレッサーにおいて３ｍｌを使用して投与された。医薬品は１日に３回噴霧された。４日間の治療の後、患者は、緑色の膿状鼻汁の「放出」を経験した。治療を合計で７日間続けた。この時点で、洞感染が除去されたようであったが、１ヶ月以内に再発した。さらに７日間の、霧状トブラマイシンの治療を患者に施した。再度、洞感染は除かれたようであったが、２ヶ月以内に再発した。
【０１０１】
２．５ｍｌの注射用滅菌水中の２８５ｍｇのセフロキシムの調製物を、付属する成人用マスクを有するＰari  ＬＣ  Ｓtar（登録商標）ネブライザカップおよびＰari  Ｐroneb（登録商標）コンプレッサーを使用して毎日３回投与した。噴霧時間は示量的であり、医薬品は完全に噴霧されないようであった。１日の治療の後、Ｐari  Ｔurbo（登録商標）コンプレッサーをＰari  Ｐroneb（登録商標）コンプレッサーの代わりに使用した。患者は、３日間の治療の後に緑色の膿状鼻汁の「放出」を経験した。治療を合計で７日間続けた。再度、患者はイースト感染にかかり、ジフルカン（登録商標）が投与された。
【０１０２】
Ｐａｒｉ Ｔｕｒｂｏ（登録商標）コンプレッサー、およびマスクを有するＰａｒｉ ＬＣ Ｓｔａｒ（登録商標）ネブライザカップを使用して霧状セフロキシムによる７日間の処置の後、患者は、９ヶ月間にわたって洞感染から開放された状態が続いた。この女性はアレルギーによる問題にさらされ続けており、過去においてはこれらのアレルギーは洞感染を開始させたが、今回はそのような感染が再発しなかった。
【０１０３】
（実施例２） 患者Ｂ ４０代の男性は、その成人人生において断続的に洞感染を経験してきた。男性は、付属する成人用マスクを有するＰａｒｉ ＬＣ Ｓｔａｒ（登録商標）ネブライザカップおよびＰａｒｉ Ｔｕｒｂｏ（登録商標）コンプレッサーを使用して、毎日３回、２．５ｍｌの注射用滅菌水中のセフロキシム２８５ｍｇで処置された。患者は、８回の処置の後に緑色の膿状鼻汁の「放出」を経験した。治療を合計で７日間続けた。他の抗生物質は投与されなかった。この患者は、６ヶ月間にわたって洞感染から開放されている。
【０１０４】
（実施例３）  患者Ｃ  年齢が５０代半ばの女性は、その成人人生のほとんどを断続的な副鼻腔炎で苦しんでいた。これらの副鼻腔炎症状発症はアレルギーによって開始されているようであった。患者は、アレルギーにより頭痛および／または透明な鼻汁が始まったときに抗ヒスタミン剤および鬱血除去剤を服用した。病歴としては、この女性は、２０日以上経口抗生物質を必要とする洞感染を、年に１回または２回以上起こす。
【０１０５】
女性は、付属する成人用マスクを有するＰａｒｉ ＬＣ Ｓｔａｒ（登録商標）ネブライザカップおよびＰａｒｉ Ｔｕｒｂｏ（登録商標）コンプレッサーを使用して、毎日３回、２．５ｍｌ注射用滅菌水中のセフロキシム２８５ｍｇで処置された。患者は、８回の処置の後に緑色の膿状鼻汁の「放出」を経験した。治療を合計で７日間続けた。他の抗生物質は投与されなかった。この患者は、６ヶ月間にわたって洞感染から開放されている。
【０１０６】
前記の議論および実施例は、特定の好ましい実施の形態を詳しく説明しているにすぎないことを理解しなければならない。従って、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な改変を行い、均等物を作製し得ることが当業者には明らかであろう。本特許出願においてはっきり示されたすべての雑誌論文、他の文献、特許および特許出願は、その全体が参考文献として援用される。
【０１０７】
【表１】
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【０１０８】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】薬学的溶液をエアロゾル化デリバリーするための好ましい装置を開示する。このネブライザは、Ｐａｒｉ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．によって本発明者らのために製造され、本発明における溶液を洞に効果的に投与するために所望される粒子サイズをもたらす。このネブライザを使用するために、好ましくは、医薬品はネブライザ内のＡに置かれる。その後、ネブライザは、支給された配管を用いてＢにおいてコンプレッサーまたは他の供給源に接続される。気流が流れ始めると、患者は鼻当てＣを鼻孔の下に置き、そしてネブライザ内の医薬品溶液がＣから噴出し始め、そしてミストがＣから出なくなるまで普通に呼吸する。
【符号の説明】
【０１１０】
Ｃ---鼻当て
【図１】
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