(57)【要約】      （修正有）【課題】モノシリル、ジシリル安息香酸化合物の製造方法の提供。【解決手段】式（１）で表される安息香酸化合物にジ（低級アルキル）マグネシウムを反応させ、次いで（低級アルキル）リチウムを反応させ、更に式（２）で表されるシリル化剤を反応させる、式（３）で表されるシリル安息香酸化合物の製造方法。2008308409.tif 000009【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される安息香酸化合物にジ（低級アルキル）マグネシウム、（低級アルキル）リチウム、次いで式（２）で表されるシリル化剤を順次反応させる、式（３）で表されるシリル安息香酸化合物の製造方法。
【化１】
2008308409.tif 000006
〔式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または−Ｓｉ（Ｒ３’）（Ｒ４’）（Ｒ５’）を、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は同一または相異なってハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、Ｘはハロゲン原子を示す〕
【化２】
2008308409.tif 000007
〔式中Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または相異なってハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｙはハロゲン原子を示す〕
【化３】
2008308409.tif 000008
〔式中Ｒ１〜Ｒ５は上記に同じ〕
【請求項２】
ジ（低級アルキル）マグネシウムがジｎ−ブチルマグネシウムを、（低級アルキル）リチウムがｎ−ブチルリチウムを、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子または−Ｓｉ（Ｒ３’）（Ｒ４’）（Ｒ５’）を、Ｒ３’およびＲ４’は同一または相異なって低級アルキル基を、Ｒ５’はハロゲン原子で置換された低級アルキル基を、Ｒ２は水素原子を、Ｘは臭素またはヨウ素原子を示し、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって低級アルキル基を、Ｒ５はハロゲン原子で置換された低級アルキル基を、Ｙは臭素またはヨウ素原子を示す請求項１に記載のシリル安息香酸化合物の製造方法。
【請求項３】
ジ（低級アルキル）マグネシウムがジｎ−ブチルマグネシウムを、（低級アルキル）リチウムがｎ−ブチルリチウムを、Ｒ１は水素原子、臭素原子、ヨウ素原子または−Ｓｉ（Ｒ３’）（Ｒ４’）（Ｒ５’）を、Ｒ３’およびＲ４’はメチル基を、Ｒ５’は塩素または臭素原子で置換されたメチル基を、Ｒ２は水素原子を、Ｘは臭素またはヨウ素原子を示し、Ｒ３およびＲ４はメチル基を、Ｒ５は塩素または臭素原子で置換されたメチル基を、Ｙは臭素またはヨウ素原子を示す請求項１に記載のシリル安息香酸化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗腫瘍剤として有用な４−（３,５−ジ−トリメチルシリルベンズアミド）安息香酸の類縁化合物を製造する際の、重要な中間体であるモノシリル安息香酸化合物、ジシリル安息香酸化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ブロム安息香酸に２.２等量のｎ−ブチルリチウムを反応させた後、トリメチルシリルクロライドを反応させて２−トリメチルシリル安息香酸を得ることが知られている（例えば非特許文献１）。しかしこの反応を３,５−ジブロム安息香酸に適用した場合、目的のシリル化合物ではなく、還元体である３−ブロム安息香酸が主生成物として得られた（参考例１、２）。すなわち、この反応はオルト置換基効果に基づく限定された反応で、一般性には乏しい。
【０００３】
一方、１,３,５−トリブロムベンゼンにｎ−ブチルリチウムを反応させた後、トリメチルシリルクロライドを反応させて３,５−ジブロム−トリメチルシリルベンゼンを得た後、再度ｎ−ブチルリチウムを反応させ、更に炭酸ガス（ドライアイス）を反応させることにより３−ブロム−５−トリメチルシリル安息香酸を得ることも知られている（例えば非特許文献２）。しかしながら、この反応においては−７８℃に冷却する特殊な反応装置が必要であり、工業的に有利な製造方法とは言い難い。
【０００４】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １９５４，  ７６，  ｐ．５９９−６０３
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００２，  ６７，  ｐ．７７６１−７７６８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は特殊な反応装置を必要としない工業的に有利な製造方法であり、経済的で、安全かつ効率的に、下記式（３）で表されるモノシリル、ジシリル安息香酸化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式（１）で表される安息香酸化合物にジ（低級アルキル）マグネシウム、（低級アルキル）リチウム、次いで式（２）で表されるシリル化剤を順次反応させる、式（３）で表されるシリル安息香酸化合物の製造方法に係る。
【０００７】
【化１】
2008308409.tif 000002
〔式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または−Ｓｉ（Ｒ３’）（Ｒ４’）（Ｒ５’）を、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は同一または相異なってハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、Ｘはハロゲン原子を示す〕
【０００８】
【化２】
2008308409.tif 000003
〔式中Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または相異なってハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｙはハロゲン原子を示す〕
【０００９】
【化３】
2008308409.tif 000004
〔式中Ｒ１〜Ｒ５は上記に同じ〕
【００１０】
本発明者らは、安息香酸のベンゼン環に置換するハロゲン原子とは反応せず、安息香酸のカルボキシル基と塩を形成する有機金属化合物について鋭意研究した結果、ジ（低級アルキル）マグネシウムを塩基としてカルボン酸のマグネシウム塩とした後、該ハロゲン原子と（低級アルキル）リチウムとのハロゲン原子―リチウム交換を経た後、シリル基を導入する、新規な製造方法を見出した。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は抗腫瘍剤として有用な４−（３,５−ジ−トリメチルシリルベンズアミド）安息香酸の類縁化合物を製造する際の、重要な中間体であるモノシリル安息香酸、ジシリル安息香酸を、特殊な反応装置を必要としない工業的に有利な方法であり、経済的で、安全な方法で効率的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
式（１）中、Ｒ１で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示され、好ましくは臭素またはヨウ素原子である。
式（１）中、Ｒ１、Ｒ２で示される「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状アルキル基であり、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等が例示される。
式（１）中、Ｒ１、Ｒ２で示される「低級アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状アルコキシ基であり、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が例示される。
【００１３】
式（１）中、Ｒ１で示される「−Ｓｉ（Ｒ３’）（Ｒ４’）（Ｒ５’）」において、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、上述の低級アルキル基が例示され、好ましくはメチル基である。
式（１）中、Ｒ１で示される「−Ｓｉ（Ｒ３’）（Ｒ４’）（Ｒ５’）」において、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」の「ハロゲン原子」としては、上述のハロゲン原子が例示され、好ましくは塩素または臭素原子である。
式（１）中、Ｒ１で示される「−Ｓｉ（Ｒ３’）（Ｒ４’）（Ｒ５’）」として、好ましくはクロロメチルジメチルシリル、ブロモメチルジメチルシリルである。
式（１）中、Ｘで示される「ハロゲン原子」としては、上述のハロゲン原子が例示され、好ましくは臭素またはヨウ素原子である。
【００１４】
式（２）中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、上述の低級アルキル基が例示され、好ましくはメチル基である。
式（２）中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」の「ハロゲン原子」としては、上述のハロゲン原子が例示され、好ましくは塩素または臭素原子である。
式（２）中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の組合せとして、好ましくはメチル基、メチル基およびクロロメチル基であるか、メチル基、メチル基およびブロモメチル基である。
式（２）中、Ｙで示される「ハロゲン原子」としては、上述のハロゲン原子が例示され、好ましくは臭素またはヨウ素原子である。
【００１５】
本発明の製造方法を、以下の反応式を参照して説明する。
【００１６】
【化４】
2008308409.tif 000005
式（１）で表される安息香酸化合物は、市販されているものを入手するか、或いは公知の方法により製造することができる。式（１）の化合物としては、３−ブロモ安息香酸、４−ブロモ安息香酸、３,５−ジブロモ安息香酸、３−ブロモ−５−クロロメチルジメチルシリル安息香酸等が例示される。
【００１７】
［工程１］
式（１）で表される安息香酸化合物を溶媒に溶解し、ジ（低級アルキル）マグネシウムを加える。ジ（低級アルキル）マグネシウムとしては、ジメチルマグネシウム、ジエチルマグネシウム、ｎ−ブチルエチルマグネシウム、ジｎ−ブチルマグネシウム等が例示され、好ましくはジｎ−ブチルマグネシウムである。
溶媒は本反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンであり、より好ましくはテトラヒドロフランである。ジ（低級アルキル）マグネシウムの使用量は０.１等量〜２.０等量、好ましくは０.５等量〜０.７等量、より好ましくは０.５５等量である。反応温度は−５０℃〜６０℃、好ましくは−３０℃〜４０℃、より好ましくは−１０℃〜３０℃である。反応時間は１０分〜２時間、好ましくは２０分〜４０分である。
反応後、（低級アルキル）リチウムを加え反応する。（低級アルキル）リチウムとしては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が例示され、好ましくはｎ−ブチルリチウムである。
（低級アルキル）リチウムの使用量は０.５等量〜２.０等量、好ましくは１.０等量〜１.４等量、より好ましくは１.１等量〜１.２等量である。反応温度は−５０℃〜３０℃、好ましくは−４０℃〜０℃、より好ましくは−３０℃である。反応時間は１５分〜２時間、好ましくは３０分〜１時間である。
【００１８】
［工程２］
[工程１]の反応液に、式（２）で表されるシリル化剤を加え、式（３）で表されるシリル安息香酸化合物を得る。
シリル化剤としては、クロロメチルジメチルシリルクロライド、ブロモメチルジメチルシリルクロライド、トリメチルシリルブロミド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジクロロジメチルシラン等が例示される。
式（２）で表されるシリル化剤の使用量は０.５等量〜３.０等量、好ましくは０．８等量〜３.０等量、より好ましくは１.０等量〜２.０等量である。反応温度は０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃、より好ましくは２０℃〜４０℃である。反応時間は３０分〜４８時間、好ましくは１時間〜３６時間、より好ましくは４時間〜２４時間である。
反応終了後は通常の方法で後処理する。生成物は必要に応じて精製を行ってもよく、精製方法としては再結晶、カラムクロマトグラフィー等が挙げられる。
【００１９】
以下に、上述の非特許文献１に記載の方法に準じてシリル化反応を実施した結果を、参考例として示す。
【００２０】
参考例１
３−ブロモ−５−トリメチルシリル安息香酸の合成
アルゴン気流下、３,５−ジブロモ安息香酸１.０ｇを２３.８ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃で１.５８ｍｏｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液４.８ｍｌを徐々に滴下し、同温で１５分撹拌後、トリメチルシリルクロライド１.０４ｍｌを滴下した。同温で１時間撹拌後、０℃で３０分撹拌した。次に氷冷下に飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｍｌでクエンチ後、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し粗生成物を７９２ｍｇ得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１４：８６で溶出）、表題化合物：３−トリメリルシリル安息香酸（還元体）＝１：２の混合物を２６６ｍｇ得た。
【００２１】
３−ブロモ−５−トリメチルシリル安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：
８.２１（１Ｈ，ｓ）、８.１５（１Ｈ，ｓ）、７.８３（１Ｈ，ｓ）、０.３１（９Ｈ、ｓ）
３−トリメリルシリル安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：
８.２７（１Ｈ，ｓ）、８.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）、７.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、０.３１（９Ｈ，ｓ）
【００２２】
参考例２
３−ブロモ−５−クロロメチルジメチルシリル安息香酸の合成
アルゴン気流下、３,５−ジブロモ安息香酸１.０ｇを５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃で１.５８ｍｏｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液４.９７ｍｌを徐々に滴下し、同温で２０分撹拌後、クロロメチルジメチルシリルクロライド１.０８ｍｌを滴下した。同温で６時間撹拌後、０℃で３０分撹拌した。次に氷冷下に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し粗生成物を１.２７ｇ得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９で溶出）表題化合物：クロロメチルジメチルシリル安息香酸（還元体）＝１：２の混合物を２７１ｍｇ得た。
【００２３】
３−ブロモ−５−クロロメチルジメチルシリル安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：
８.２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，Ｊ＝１.７Ｈｚ）、８.１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，Ｊ＝１.７Ｈｚ）、７.８８（１Ｈ，ｍ）、２.９７（２Ｈ，ｓ）、０.４７（６Ｈ，ｓ）
３−クロロメチルジメチルシリル安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：
８.２８（１Ｈ，ｓ）、８.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）、７.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、７.５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、２.９８（２Ｈ，ｓ）、０.４７（６Ｈ，ｓ）
【００２４】
以上のように、目的のシリル安息香酸化合物よりも、脱ブロム体（還元体）が主生成物として生成した。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００２６】
実施例１
３−ブロモ−５−クロロメチルジメチルシリル安息香酸の合成
アルゴン気流下、３,５−ジブロモ安息香酸２１.３ｇを３００ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、−１５℃で１ｍｏｌのジｎ−ブチルマグネシウムのヘプタン溶液４１.８ｍｌを滴下した。同温で４０分撹拌後、−３０℃で１.５８ｍｏｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液５３ｍｌを徐々に滴下し、同温で１時間撹拌後、クロロメチルジメチルシリルクロライド２３ｍｌを滴下した。−３０℃で３０分撹拌後、室温で４時間撹拌した。次に氷冷下に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、反応液を濃縮した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液８００ｍｌを加え酢酸エチル（１０００ｍｌ×３）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し粗生成物を３３.４９ｇ得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１６：８４で溶出）、表題化合物１２.１ｇを得た（収率５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：
８.２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，Ｊ＝１.７Ｈｚ）、８.１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，Ｊ＝１.７Ｈｚ）、７.８８（１Ｈ，ｍ）、２.９７（２Ｈ，ｓ）、０.４７（６Ｈ，ｓ）
【００２７】
実施例２
３―クロロメチルジメチルシリル−５−トリメチルシリル安息香酸の合成
アルゴン気流下、３−ブロモ−５−クロロメチルジメチルシリル安息香酸１２.１ｇを２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、−１５℃で１ｍｏｌのジｎ−ブチルマグネシウムのヘプタン溶液２１.６ｍｌを滴下した。同温で４０分撹拌後、−３０℃で１.５８ｍｏｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２７.４ｍｌを徐々に滴下し、同温で１時間撹拌後、トリメチルシリルブロミド１１.９ｍｌを滴下した。同温で３０分撹拌後、室温で終夜撹拌した。次に氷冷下に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後反応液を濃縮した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液３４０ｍｌを加え酢酸エチル（８００ｍｌ×３）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物１０.２ｇを得た（収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：
８.２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，Ｊ＝１.６Ｈｚ）、８.２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，Ｊ＝１.６Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，Ｊ＝１.６Ｈｚ）、２.９９（２Ｈ，ｓ）、０.４７（６Ｈ，ｓ）、０.３２（９Ｈ，ｓ）
【００２８】
実施例３
３,５−ジ−クロロメチルジメチルシリル安息香酸の合成
アルゴン気流下、３−ブロモ−５−クロロメチルジメチルシリル安息香酸３.３ｇを６０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、−１０℃で１ｍｏｌのジｎ−ブチルマグネシウムのヘプタン溶液５.５８ｍｌを滴下した。４０分撹拌後、−２０℃で１.５８ｍｏｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液８.１４ｍｌを徐々に滴下し、同温で１時間撹拌後、クロロメチルジメチルシリルクロライド３.２４ｍｌを滴下した。−１５℃で３０分撹拌後、室温で終夜撹拌した。次に氷冷下に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後反応液を濃縮した。希塩酸で酸性とした後、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物４.５３ｇを得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：
８.９２（２Ｈ，ｓ）、７.９６（１Ｈ，ｓ）、２.９８（４Ｈ，ｓ）、０.４７（１２Ｈ，ｓ）
【００２９】
実施例４
３−ブロモメチルジメチルシリル−５−クロロメチルジメチルシリル安息香酸の合成
アルゴン気流下、３−ブロモ−５−クロロメチルジメチルシリル安息香酸２.２ｇを４０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、−１０℃で１ｍｏｌのジｎ−ブチルマグネシウムのヘプタン溶液３.７２ｍｌを滴下した。４０分撹拌後、−２０℃で１.５８ｍｏｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液５.４３ｍｌを徐々に滴下し、同温で１時間撹拌後、ブロモメチルジメチルシリルクロライド２.２２ｍｌを滴下した。−１５℃で３０分撹拌後、室温で終夜撹拌した。次に氷冷下に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後反応液を濃縮した。希塩酸で酸性とした後、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物３.４１ｇを得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：
８.２９（２Ｈ，ｓ）、７.９６（１Ｈ，ｓ）、２.９８（２Ｈ，ｓ）、２.６６（２Ｈ，ｓ）、０.４９（６Ｈ，ｓ）、０.４７（６Ｈ，ｓ）、
【００３０】
実施例５
３−クロロメチルジメチルシリル安息香酸の合成
アルゴン気流下、３−ブロモ安息香酸５.０ｇを１２５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、−１５℃で１ｍｏｌのジｎ−ブチルマグネシウムのヘプタン溶液１３.７ｍｌを滴下した。同温で２０分撹拌後、−３０℃で１.５８ｍｏｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１７.３ｍｌを徐々に滴下し、同温で３０分撹拌後、クロロメチルジメチルシリルクロライド３.９３ｍｌを滴下した。同温で３０分撹拌後、室温で終夜撹拌した。次に氷冷下に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後反応液を濃縮した。残渣を希塩酸で酸性とした後、酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し粗生成物７.１８ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０で溶出）、表題化合物１.１９ｇを得た（収率２１％）。
融点：９９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：
１０.７１（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.２９（１Ｈ，ｓ）、８.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）、７.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、２.９８（２Ｈ，ｓ）、０.４７（６Ｈ，ｓ）
【００３１】
実施例６
４−クロロメチルジメチルシリル安息香酸の合成
アルゴン気流下、４−ブロモ安息香酸１.０ｇを３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、−１５℃で１ｍｏｌのジｎ−ブチルマグネシウムのヘプタン溶液２.７３ｍｌを滴下した。同温で２０分撹拌後、−３０℃で１.５８ｍｏｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３.４６ｍｌを徐々に滴下し、同温で３０分撹拌後、クロロメチルジメチルシリルクロライド７８５μｌを滴下した。同温で３０分撹拌後、室温で終夜撹拌した。次に氷冷下に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後反応液を濃縮した。残渣を希塩酸で酸性とした後、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し粗生成物１.４８ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０で溶出）、表題化合物３７３ｍｇを得た（収率３３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：
８.１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）、７.６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）、２.９７（２Ｈ，ｓ）、０.４６（６Ｈ，ｓ）