(57)【要約】【課題】脳虚血による学習・記憶障害を改善する作用に優れた脳虚血による学習・記憶障害改善剤を提供する。【解決手段】本発明の脳虚血による学習・記憶障害改善剤は、丹参の水抽出物、芍薬の水抽出物、香附子の水抽出物及び冠元顆粒から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
丹参の水抽出物、芍薬の水抽出物、香附子の水抽出物及び冠元顆粒から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする脳虚血による学習・記憶障害改善剤。
【請求項２】
脳血管性認知症に適用されることを特徴とする請求項１記載の脳虚血による学習・記憶障害改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脳虚血による学習・記憶障害改善剤に係り、詳しくは冠元顆粒等を有効成分として含有する脳虚血による学習・記憶障害改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年社会の高齢化に伴って認知症の患者の増加が大きな社会問題となってきている。認知症は、大別して脳梗塞や脳出血等の脳虚血後にあらわれる血管性認知症と神経細胞の脱落、老人斑や神経原線維変化等の構造物の蓄積等によって脳が萎縮して生じる変性性認知症（アルツハイマー型認知症）が知られている。血管性認知症は、年齢に不釣り合いな物忘れ等の学習・記憶障害の症状、片麻酔、知覚障害等の局所的な神経症状がある一方、人格は比較的保たれており、その点で変性性認知症とは異なる。血管性認知症の治療法は、原因となる動脈硬化の治療、血管循環改善剤、脳代謝賦活剤等による薬物療法、言語、運動のリハビリテーションが行なわれているが、未だ有効な治療法は確立されていない。
【０００３】
ところで、従来より生薬成分として活血化おの作用を有する紅花（コウカ）、芍薬（シャクヤク）、センキュウ及び丹参（タンジン）の４種類の薬草と、理気作用を有する香附子（コウブシ）及び木香（モッコウ）の２種類の薬草を所定の配合割合で調合した冠元顆粒が知られている。従来より、冠元顆粒は各種有効成分による血圧降下作用や血流改善作用により中年以降又は高血圧傾向のある者の頭痛、肩こり、めまい、動悸等の症状改善に適用されている。また、特許文献１，２に記載されるような、細胞の老化を抑制する作用や糖尿病の合併症を抑制する作用も知られている。
【特許文献１】特開２００６−２８１５５号公報
【特許文献２】特開２００６−６３０７６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
この発明は、本発明者らの鋭意研究の結果、冠元顆粒が脳虚血による学習・記憶障害を改善する作用を有するという新規な薬理作用を解明したことによりなされたものである。その目的とするところは、脳虚血による学習・記憶障害を改善する作用に優れた脳虚血による学習・記憶障害改善剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を達成するために請求項１記載の脳虚血による学習・記憶障害改善剤は、丹参の水抽出物、芍薬の水抽出物、香附子の水抽出物及び冠元顆粒から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする。
【０００６】
請求項２記載の発明は、請求項１記載の脳虚血による学習・記憶障害改善剤において、脳血管性認知症に適用されることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、脳虚血による学習・記憶障害を改善する作用に優れた脳虚血による学習・記憶障害改善剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明を具体化した脳虚血による学習・記憶障害改善剤の一実施形態を説明する。
本実施形態の脳虚血による学習・記憶障害改善剤は、冠元顆粒を有効成分として含有する。脳虚血による学習・記憶障害は、例えば、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血等の脳卒中による脳虚血後にあらわれる血管性認知症の一症状として表われる障害である。血管性認知症とは、脳卒中により脳の神経細胞に酸素や栄養が行き届かなくなり脳に壊死部分が発生することによって生じる認知症である。一回の脳卒中発作で症状が現れる場合もあり、何回か脳梗塞を起こした後に引き起こされる場合もある。血管性認知症は、年齢に不釣り合いな物忘れ等の学習・記憶障害の症状、片麻酔や知覚障害等の局所的な神経症状が生ずる場合がある一方、人格は比較的保たれるという特徴を有する。かかる点で血管性認知症は、老人斑や神経原線維変化等の構造物の蓄積等によって大脳（特に側頭葉）が萎縮して代謝が低下するとともに記憶と関係が深い海馬や大脳皮質でのニューロンの脱落が広い範囲で生ずる変性性認知症（アルツハイマー型認知症）とは異なる。本実施形態の脳虚血による学習・記憶障害改善剤は、血管性認知症の患者の治療剤として好適に用いることができると期待される。
【０００９】
冠元顆粒は、生薬成分として活血化おの作用を有する紅花（コウカ）、芍薬（シャクヤク）、センキュウ及び丹参（タンジン）の４種類の薬草と、理気作用（気のめぐりを改善する）を有する香附子（コウブシ）及び木香（モッコウ）の２種類の薬草を所定の配合割合で調合した漢方薬（漢方方剤）である。この冠元顆粒は、１９６０年代に中国で脳・心血管疾患に対する治療薬の研究から誕生し、１９６９年には９種類の生薬からなる冠心一号方、続いて１９７８年には５種類の生薬（丹参、芍薬、センキュウ、紅花、降香）からなる冠心二号方が誕生し、さらに降香を木香、香附子に置き換えた冠元顆粒が１９９０年に日本で医薬品として承認された。
【００１０】
冠元顆粒に含まれる各構成生薬の配合割合は、丹参２．６〜６．８重量部、香附子０．６〜１．７重量部、木香０．６〜１．７重量部、紅花１．１〜３．４重量部、芍薬１．１〜３．４重量部、センキュウ１．１〜３．４重量部が好ましく、丹参、香附子、木香、紅花、芍薬及びセンキュウが重量比で４：１：１：２：２：２であるのがより好ましい。この冠元顆粒は、従来より中年以降又は高血圧傾向のあるものの頭痛、頭重、肩こり、めまい、動悸等の諸症状を改善する効能・効果を有していることが知られている。
【００１１】
丹参はシソ科（Labiatae）の多年草タンジン（Salvia miltiorrhiza Bunge）の根である。香附子はカヤツリグサ科（Cyperaceae）の多年草ハマスゲ（Cyperus rotundus Linne）の根茎である。木香はキク科（Compositae）の多年草サウスレアラパア（Aucklandia lappa Decne (Saussurea lappa Clarke)）の根である。紅花はキク科（Compositae）の１〜２年草木ベニバナ（Carthamus tinctorius Linne）の管状花である。芍薬はボタン科（Paeoniaceae）の多年草シャクヤク（Paeonia lactiflora Pallas）の根である。センキュウはセリ科（Umbelliferae）の多年草センキュウ（Cnidium officinale Makino）の根茎である。
【００１２】
この冠元顆粒は、前記構成生薬を所定の配合割合で混合し、この混合物全重量の５〜３０倍量、好ましくは１０〜２０倍量の水にて熱水抽出した後、抽出された熱水抽出液（冠元顆粒エキス）を濃縮及び乾燥することにより製造される顆粒状品である。前記濃縮及び乾燥は常用手段、例えば減圧蒸発濃縮法、スプレードライ法、凍結乾燥法等により行われる。この冠元顆粒の製造方法によれば、例えば、丹参４．５ｇ、香附子１．１２５ｇ、木香１．１２５ｇ、紅花２．２５ｇ、芍薬２．２５ｇ及びセンキュウ２．２５ｇ（合計１３．５ｇ）から、固形分４．５ｇの冠元顆粒が得られる。
【００１３】
こうして得られた冠元顆粒（固形物）は、そのまま散剤、粉剤等の形態で脳虚血による学習・記憶障害改善剤として使用してもよい。冠元顆粒を有効成分として含有する脳虚血による学習・記憶障害改善剤の用途としては、漢方薬等の医薬品、又は健康食品や一般食品等の飲食品が挙げられる。また、前記乾燥前の熱水抽出液又はその濃縮液を基にドリンク剤等の形態で脳虚血による学習・記憶障害改善剤として使用することもできる。
【００１４】
本実施形態の脳虚血による学習・記憶障害改善剤を医薬品として使用する場合は、服用（経口摂取）により投与する場合の他、血管内投与、経皮投与等のあらゆる投与方法を採用することが可能である。本実施形態の脳虚血による学習・記憶障害改善剤は経口摂取により投与されることが望ましい。剤形としては、特に限定されないが、例えば、散剤、粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、坐剤、液剤、注射剤等が挙げられる。また、添加剤として賦形剤、基剤、乳化剤、溶剤、安定剤等を配合してもよい。この脳虚血による学習・記憶障害改善剤を医薬品として摂取する場合には、成人１日当たり上記有効成分の配合量として好ましくは０．０１ｍｇ〜１０ｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ／ｋｇ（体重）である。この医薬品において、１日当たりの有効成分の摂取量が０．０１ｍｇ未満の場合には前記有効成分による学習・記憶障害の改善作用を効果的に高めることができないおそれがある。一方、有効成分の摂取量が１０ｇを越える場合には不経済であるとともに、それ以上の学習・記憶障害の改善の向上効果は得られない。好ましくは前記摂取量を１日複数回（３回程度）に分けて食間又は空腹時に服用するとよい。
【００１５】
本実施形態の脳虚血による学習・記憶障害改善剤を飲食品として使用する場合、種々の食品素材又は飲料品素材に添加することによって、例えば、粉末状、錠剤状、顆粒状、液状（ドリンク剤等）、カプセル状、シロップ、キャンディー等の形状に加工して健康食品製剤、栄養補助食品等として使用することができる。前記飲食品としては、具体的にはスポーツドリンク、果汁や野菜汁を含有した飲料、茶葉、ハーブなどから抽出した茶類飲料、牛乳やヨーグルト等の乳製品、ペクチンやカラギーナン等のゲル化剤含有食品、グルコース、ショ糖、果糖、乳糖やデキストリン等の糖類、香料、ステビア、アスパルテーム、糖アルコール等の甘味料、植物性油脂及び動物性油脂等の油脂等を含有する飲料品や食料品が挙げられる。また、基材、賦形剤、添加剤、副素材、増量剤等を適宜添加してもよい。この脳虚血による学習・記憶障害改善剤を飲食品として摂取する場合には、成人１日当たり上記有効成分の配合量として好ましくは０．０１ｍｇ〜１０ｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ／ｋｇ（体重）である。この飲食品において、有効成分の１日当たりの摂取量が０．０１ｍｇ未満の場合には前記有効成分による学習・記憶障害の改善作用を効果的に高めることができないおそれがある。一方、有効成分の摂取量が１０ｇを越える場合には不経済であるとともに、それ以上の学習・記憶障害の改善の向上効果は得られない。
【００１６】
脳虚血による学習・記憶障害の改善効果は、繰り返し脳虚血による空間記憶障害誘発ラットをヒトの脳血管性認知症の行動薬理学的な病態モデルとして適用することにより検証することができる。
【００１７】
脳血管性認知症は上述したように脳卒中などの脳血管障害の後遺症として多く発症するが、ラットの脳血流を維持している総頚動脈と椎骨動脈を一時的に閉塞する（４血管閉塞法）方法で、これを再現することができる。ラットに１０分間の短時間脳虚血を施すとその２４時間後に８方向放射状迷路課題において著明な空間記憶障害が発現することを見出されている。しかしながら、本モデルでは持続的な空間記憶障害は得られず、さらにヒトの脳血管障害にみられるような海馬のアポトーシスもみられない。その一方、２０〜３０分間の長時間脳虚血処置を行った場合は、片麻痺などの運動障害を起こすため８方向放射状迷路課題により空間記憶障害を十分に検証することができない。
【００１８】
この点を改善すべく、現在では１０分間の短時間脳虚血処置を１時間の間隔を置いて数回繰り返す、「繰り返し脳虚血」を行い比較的長期間持続する空間記憶障害を発現し、ヒトの脳血管障害にみられるような海馬に著明なアポトーシスを伴う脳血管性認知症のモデルを作成することができる。８方向放射状迷路課題を用いて訓練を行い、空間記憶を獲得したラットの４血管（両側椎骨動脈＋両側総頚動脈）を１時間の間隔を置いて１０分間の短時間脳虚血処置を２あるいは３回行なった。すると２０〜３０分の脳虚血処置を行った場合にみられるような片麻痺などの運動障害を起こすことなく８方向放射状迷路課題において７日後の再生試行時でも著明な空間記憶障害を誘発させることができる。本障害は現在脳血管障害に用いられている薬剤で改善されるほか、ＡＭＰＡ受容体の拮抗薬でも改善されることが分かり、脳血管性痴呆症の薬効評価のモデルとしての評価もなされている。
【００１９】
本実施形態の脳虚血による学習・記憶障害改善剤によれば、以下のような効果を得ることができる。
（１）本実施形態の脳虚血による学習・記憶障害改善剤では、６種類の生薬成分が配合される冠元顆粒を有効成分として含有する。したがって、脳虚血によって生じる学習・記憶障害を有効に改善することができる。
【００２０】
（２）本実施形態の脳虚血による学習・記憶障害改善剤は、脳虚血による学習・記憶障害の改善作用に優れる冠元顆粒を有効成分として含有する。したがって、脳虚血による学習・記憶障害は、例えば、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血等の脳卒中による脳虚血後にあらわれる血管性認知症の一症状として表われるため、血管性認知症の患者の治療剤として好適に用いることができる。
【００２１】
（３）本実施形態の脳虚血による学習・記憶障害改善剤は、天然の植物を原料とするとともに既に広く使用されている漢方薬を基礎としていることから、副作用の心配がないうえ、その他の薬効（頭痛、頭重、肩こり、めまい、動悸等の諸症状を改善する効能・効果、糖尿病の合併症を抑制する作用）を有している点にも優れている。
【００２２】
（４）本実施形態の脳虚血による学習・記憶障害改善剤の効果を繰り返し脳虚血による空間記憶障害誘発ラットをヒトの脳血管性認知症の行動薬理学的な病態モデルとして適用することにより検証した。したがって、脳虚血による学習・記憶障害改善剤の薬効を効果的に発揮させるための用法／用量等の適用方法を容易且つ正確に検証することができる。
【００２３】
なお、本実施形態は、次のように変更して具体化することも可能である。
・実施形態の脳虚血による学習・記憶障害改善剤は冠元顆粒を有効成分として含有するものであったが、前記有効成分として丹参、芍薬及び香附子から選ばれる少なくとも１種の生薬の水抽出物（熱水抽出物）を含有するものであってもよい。このとき、脳虚血による学習・記憶障害改善剤の有効成分は、丹参、芍薬及び香附子から選ばれる少なくとも１種を、その全重量の５〜３０倍量、好ましくは１０〜２０倍量の水にて熱水抽出した後、抽出された熱水抽出液を濃縮及び乾燥することにより製造される。このように構成した場合でも、上記実施形態の脳虚血による学習・記憶障害改善剤の場合と同様に、脳虚血による学習・記憶障害の改善効果を得ることができる。
【００２４】
・脳虚血による学習・記憶障害改善剤は、ヒト以外にも、ウマ、ウシ、ブタのような家畜（非ヒト哺乳動物）、ニワトリ等の家禽、或いは犬、猫、ラット及びマウス等のペットに投与してもよい。
【００２５】
・前記有効成分（冠元顆粒、丹参の水抽出物、芍薬の水抽出物又は香附子の水抽出物）を、パン、ケーキ、スナック菓子等の嗜好品、牛乳やヨーグルト等の乳製品、清涼飲料等の飲料品に含有させてもよい。
【実施例】
【００２６】
次に、試験例１を挙げて前記実施形態をさらに具体的に説明する。
試験例１（繰り返し脳虚血による空間記憶障害に対する冠元顆粒の影響）
脳虚血による学習・記憶障害改善剤として冠元顆粒を使用し、脳虚血ラットを用いて、８方向放射状迷路課題で学習・記憶能の改善効果について評価した。
【００２７】
８方向放射状迷路課題は、中央のプラットホームから８本のアームが放射状に伸びる装置を用いる。各アームの先端には小さな餌が隠してあり、プラットホームに入れたラットは餌を探して各アームを訪ねる。１日１回この課題を行なうと、約１４回の試行で、課題を行なう過程においてラットは一度進入して餌を獲ったアームに再び入ることなく、各アーム１回、全８回の進入で全ての餌を獲るようになる。課題を遂行中のラットは迷路外の環境（例えば、窓の位置、棚の位置等）をランドマークにして自分の位置を把握している。これを空間記憶といいラットのような下等動物の高次脳機能の指標として用いることができる。
【００２８】
投与スケジュールは、２１日間冠元顆粒を１日１回経口投与する。尚、脳虚血を処置する前に１４日間、脳虚血後７日間の計２１日間の投与スケジュールで行なう。投与用量は、１０、３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ（体重）とした。また、脳虚血を処置する前の１４日間において、１日１回の８方向放射状迷路課題における学習処理を行なった。
【００２９】
脳虚血モデルラットは、冠元顆粒投与後１４日目において、１０分間の総頚動脈と椎骨動脈を一時的に閉塞する（４血管閉塞法）方法で脳虚血を１時間間隔で２回処置（脳虚血モデル）を行なった。脳虚血処置の７日後に再び８方向放射状迷路課題を与え学習・記憶能の評価を行なった。各投与個体群において、全８回の進入で全ての餌を獲った正選択個体数（Correct choices）とそれ以外の誤選択個体数（Errors）をカウントした。結果を図１に示す。
【００３０】
脳虚血を処置する前の１４日間において、１日１回の８方向放射状迷路課題における学習処理を行なったラット（Sham）の個体群は、全個体がほぼ正選択を示し、誤選択個体数はほぼ０であった。これは、１４日間の課題処理において間違えることなく課題ができていることを示す。
【００３１】
図１に示されるように、繰り返し脳虚血により生じた空間記憶障害に対して、冠元顆粒未投与のコントロール（Vehicle）と比較して、冠元顆粒を２１日間連続投与するとすべての用量で改善効果が示された。特に１０ｍｇ〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日投与の個体群において脳虚血による学習・記憶障害の改善作用が有効に発揮されていることが確認される。
【００３２】
次に、上記実施形態及び別例から把握できる技術的思想について、それらの効果とともに以下に追記する。
（ａ）前記有効成分を１０〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日投与することを特徴とする脳虚血による学習・記憶障害改善剤の投与方法。従って、この（ａ）に記載の発明によれば、脳虚血による学習・記憶障害の改善作用を有効に発揮させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】繰り返しの脳虚血による空間記憶障害に対する冠元顆粒２１日間連続投与の影響を示すグラフ。
【図１】
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