(57)【要約】  【課題】  便秘症の治療において、下痢を起こすことなく穏やかかつ強力に排便を促進する排便促進剤の提供。  【解決手段】  アデノシンＡ２受容体拮抗作用を有する化合物またはその塩を含有してなる排便促進剤、アデノシンＡ２ｂ受容体拮抗作用を有する化合物またはその塩を含有してなる排便促進剤、これらの排便促進剤の製造を目的としたアデノシンＡ２受容体拮抗作用を有する化合物またはその塩、あるいはアデノシンＡ２ｂ受容体拮抗作用を有する化合物またはその塩の使用、並びに便秘症の治療剤、予防剤または改善剤の製造を目的としたアデノシンＡ２ｂ受容体アンタゴニストの使用。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノシンＡ２受容体拮抗作用を有する化合物またはその塩を含有してなる排便促進剤。
【請求項２】
アデノシンＡ２ｂ受容体拮抗作用を有する化合物またはその塩を含有してなる排便促進剤。
【請求項３】
排便が困難および／または稀である症状を治療、予防または改善するための請求項１または２に記載の排便促進剤。
【請求項４】
便秘症の治療剤、予防剤または改善剤である請求項１または２に記載の排便促進剤。
【請求項５】
機能性便秘症の治療剤、予防剤または改善剤である請求項１または２に記載の排便促進剤。
【請求項６】
機能性便秘症が攣縮性便秘症または弛緩性便秘症である請求項５記載の排便促進剤。
【請求項７】
過敏性腸症候群またはこれに伴う便秘症の治療剤、予防剤または改善剤である請求項１または２に記載の排便促進剤。
【請求項８】
器質性便秘症、腸管麻痺性イレウスに伴う便秘症、先天性消化管機能異常に伴う便秘症または腸閉塞に伴う便秘症の治療剤、予防剤または改善剤である請求項１または２に記載の排便促進剤。
【請求項９】
消化管検査時または手術前後における腸管内容物排除のための請求項１または２に記載の排便促進剤。
【請求項１０】
化合物が２−アミノ−４−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）ピリミジン、３−ｎ−プロピルキサンチン、テオフィリン、カフェイン、１，３−ジプロピルキサンチン、エンプロフィリン、１−メチル−３−イソブチルキサンチン、パラキサンチン、８−フェニルテオフィリン、１，３−ジエチル−８−フェニルキサンチン、８−［４−［［［［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル］メチル］オキシ］フェニル］−１，３−ジプロピルキサンチン、８−［４−［［［メチル−（２−ジメチルアミノエチル）−アミノ］スルホニル］フェニル］−１，３−ジプロピルキサンチン、１，３−ジメチル−８−（ｐ−スルホフェニル）キサンチンおよび１，３−ジプロピル−８−（ｐ−スルホフェニル）キサンチンから選ばれる１または２以上の化合物である請求項１または２に記載の排便促進剤。
【請求項１１】
排便促進剤の製造を目的としたアデノシンＡ２受容体拮抗作用を有する化合物またはその塩の使用。
【請求項１２】
排便促進剤の製造を目的としたアデノシンＡ２ｂ受容体拮抗作用を有する化合物またはその塩の使用。
【請求項１３】
便秘症の治療、予防または改善を目的とした医薬製剤のためのアデノシンＡ２ｂ受容体アンタゴニストの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、排便を促進する新規排便促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
便秘（便秘症）は、便の排出が困難または稀な状態をいい、従来からよく知られた疾患である。主な便秘症として、例えば機能性便秘症（急性便秘症や各種慢性便秘症(例えば弛緩性便秘症、攣縮性便秘症、排便困難症、直腸性便秘症、薬物誘発性便秘症等)）、器質性便秘症、腸管麻痺性イレウス、ＩＢＳ、ＩＢＳに伴う便秘症、先天性消化管機能異常に伴う便秘症、腸閉塞に伴う便秘症等が知られている。正常な状態での排便は、直腸内に移送された腸内容による直腸粘膜への刺激が中枢へ伝えられ、便意を催すとともに、反射的に腸・筋の弛緩・収縮（排便反射）が起きることによって起きるが、便秘症は、下部消化管に生じる自律神経機能障害、腸管における水分の過吸収、腸粘液の分泌低下、運動障害、消化器心身症（例えば過敏性腸症候群＝Irritable bowel syndrome：ＩＢＳ）、排便反射機能の低下等によって、前記排便機能が損なわれるために発症する。これらの障害の多くは、食習慣、生活様式、肉体的活動、心因的背景（精神的ストレス、情緒的不安定等）が原因とされている。最近、その便秘症が、介護の現場や臨床医療の現場で大きな問題になっている。要因の一つに、近年の社会の急激な高齢化と要介護高齢者の増加がある。自律神経機能障害による便秘症（例えば弛緩性便秘症）の患者が急増しているのである。もう一つの要因として、消化管運動機能の低下を招き易い疾患の増加もあげられる。中でも糖尿病は重篤な疾患の一つで、合併症として便秘症患者の急増が問題になっている。これは症候性便秘とよばれ、甲状腺機能低下症、強皮症、脳血管障害、うつ病、脊髄障害、電解質異常、尿毒症、肺毒症、肺気腫、各種神経疾患等でも見られる。他に、若年者層で多く見られるＩＢＳに伴う攣縮性便秘症患者、ガン患者へのモルヒネ使用によって誘発される薬剤誘発性便秘症患者等、実に多くの報告がなされている。
【０００３】
従来から、便秘症の主な治療法は下剤や浣腸剤の処方である。しかし、これらの薬剤は服用に伴って下痢を起こし易く、患者や介護者に身体的・精神的な苦痛を与えており、また、通常、作用発現までに長時間を要し、その作用持続時間も長い。浣腸剤の濫用がさらに便意の消失を招くことも問題化している。また、患者が高血圧であったり、脳卒中、脳梗塞、心筋梗塞等の危険性を有する場合、それらの危険を回避するには下剤を使用せざるをえないという実情もある。このような事情から、下痢を生ずることなく穏やかに排便を促す薬剤があれば、多くの患者と介護者に極めて有用・有益であると期待することができ、その提供が切望されている。しかしながら、これらの点を満足させる医薬は未だ見出されていない。
【０００４】
一方、下痢を生じない排便促進剤に関して、特許文献１および非特許文献１に、「アデノシンＡ１受容体を選択的に拮抗阻害するキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする便通異常の治療剤」に関する報告がある。
【０００５】
アデノシンは、生体内のエネルギーレベルやｃＡＭＰレベルの調節、カリウム・チャネルの開閉、カルシウムイオンの細胞内流入等、多くの細胞内代謝に関与する重要な調節因子であるが、その生理活性の発現に際しては細胞表面のアデノシンン受容体との相互作用が欠かせない。現在までに４種の受容体サブタイプ（Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、Ａ３）が同定されている。生体内の組織における発現分布がサブタイプ間で異なり、Ａ１受容体は心臓、大動脈、膀胱等に相対的に多いが空腸や近位大腸にはほとんど見られず、Ａ２ａ受容体は眼球、骨格筋等に、Ａ２ｂ受容体は近位大腸、眼球、肺等に、Ａ３受容体は脾臓、子宮、前立腺等に相対的に多く分布している（非特許文献２）。アデノシンは、血小板凝集、心拍、平滑筋緊張、炎症、神経伝達物質の放出、神経伝達、ホルモンの放出、細胞分化、細胞成長、細胞死、ＤＮＡ生合成等様々な生理的機能に関与しており、中枢神経疾患、心血管疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、免疫疾患等への関連が示唆されることから、これらの疾患に対するアデノシン受容体のアゴニスト／アンタゴニストの有用性が期待されている。一方、アデノシン受容体と腸管との関連については、前記特許文献１の他、例えば以下1)〜5)に示す報告がある。
【０００６】
1)アデノシン誘導体またはその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する腸運動の異常亢進治療剤（特許文献２）；
2)アデノシンＡ１受容体に選択的なアンタゴニストは、腸管に分布する神経終末におけるアセチルコリンの遊離を介して腸管の運動を高めることにより排便促進作用を示す（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）；
3)アデノシンＡ２受容体に選択的なアンタゴニストには排便促進作用はなかった（非特許文献１、非特許文献６）；
4)Carbachol刺激により収縮したラット遠位結腸縦走筋にアデノシンアゴニストであるＮＥＣＡおよびＣＰＡを0.1〜30μＭ添加することにより弛緩が観察され、また、この作用はＣＰＡに比してＮＥＣＡにおいて強く現れ、さらに、アデノシンアンタゴニストである1μＭのＤＰＣＰＸによって拮抗された。ＤＰＣＰＸによる拮抗作用のｐＡ２値（ＮＥＣＡ; 6.15〜6.66、ＣＰＡ; 6.45〜6.55）より、この弛緩作用はＡ２受容体を介することが示唆され、また、この作用は10μＭのＣＧＳ２１６８０によっては拮抗されなかった（非特許文献７）；
5)電気刺激により収縮したモルモット遠位結腸縦走筋にアデノシンＡ１／Ａ２アゴニストであるＮＥＣＡまたはＡ１アゴニストであるＣＰＡの添加により弛緩が観察され、Ａ２ａアゴニストであるＣＧＳ２１６８０の作用は極めて弱かった。さらに、ＮＥＣＡによる弛緩作用は、Ａ１アンタゴニストであるＤＰＣＰＸおよびＡ１／Ａ２アンタゴニストである８-ＰＴにより拮抗され、その両者の拮抗作用のｐＡ２値とその比（ＤＰＣＰＸ；8.8、８-ＰＴ; 6.5）により、この弛緩作用はＡ１受容体を介することが示唆された。さらに、アセチルコリンによるモルモット結腸縦走筋の収縮作用に対しては、電気刺激による収縮を弛緩させるに充分な濃度（100ｎＭ）のＮＥＣＡ、ＣＰＡが弛緩作用を示さなかった。以上のことから、この電気刺激によるモルモット遠位結腸縦走筋の収縮に対するアデノシンの弛緩作用を媒介するＡ１受容体は、神経終末の前シナプスにあって、アセチルコリンの遊離を抑制に関与するものであることが示唆された。テトロドトキシン存在下でのＫＣｌ刺激によるモルモット遠位結腸縦走筋の収縮作用に対しては、ＮＥＣＡが弛緩作用（ＥＣ５０; 10.4μＭ）を示す一方、1μＭのＣＧＳ２１６８０は作用を示さず、ＣＰＡは高濃度（ＥＣ５０; 12.6μＭ）で作用を示した。さらに、Ａ１受容体を選択的に阻害するに充分な濃度（10ｎＭ）のＤＰＣＰＸが拮抗作用を示さなかったことから、この弛緩作用はＡ１受容体を介するものではないことが示された。さらに、そのＮＥＣＡおよびＣＰＡの弛緩作用をＡ２ｂ受容体を阻害するに充分な濃度（1μＭ）のＤＰＣＰＸが阻害し、その各々に対するｐＡ２値（ＮＥＣＡ; 6.6、ＣＰＡ; 7.0）と、ＮＥＣＡの作用を10μＭの８-ＰＴが阻害した際のｐＡ２値（5.7）のＤＰＣＰＸの場合（6.6）との比較から、この阻害作用はＡ２ｂ受容体を介することが示された。以上を総合すると、このテトロドトキシン存在下でのＫＣｌ刺激によるモルモット遠位結腸縦走筋の収縮に対するアデノシンの弛緩作用は縦走筋自体に存在するＡ２ｂ受容体を介するものであることが示された。これらの実験結果から、モルモット遠位結腸縦走筋において、アデノシンは腸管神経の前シナプスにあるＡ１受容体と後シナプスにあるＡ２ｂ受容体という２つの異なる受容体を介して弛緩作用を示すことが示唆された（非特許文献８）。
【０００７】
下痢を生じない排便促進剤として前記特許文献１に記載されているキサンチン誘導体については、cholinergic nerveを介してアデノシンＡ１受容体拮抗作用に基づく排便促進作用を示すとの報告がある（非特許文献３）。従って、消化管への直接的な作用を介してより強力に排便促進作用を発揮させることができれば、臨床上の意義が極めて大きいと考えられる。しかしながら、当該キサンチン誘導体は、アデノシンＡ１受容体拮抗作用に基く利尿作用を示すため（特許文献３）、排便促進剤としての使用は大きく制限されざるをえない。腎疾患を併有する患者や要介護高齢者への使用を想定すると、利尿作用と排便促進作用のバランスをより排便促進作用側に傾けることが望ましいからである。
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ９４／１６７０２号公報
【非特許文献１】Jpn. J. Pharmacol., 68, 119-123 (1995)
【非特許文献２】Br. J. Pharmacol., 118, 1461-1468 (1996)
【特許文献２】特開平６−２１１６６９号公報
【非特許文献３】Eur. J. Pharmacol., 264, 91 (1994)
【非特許文献４】Gastroenterology, 104, 1420 (1993)
【非特許文献５】Neuroscience, 67, 159 (1995)
【非特許文献６】Eur. J. Pharmacol., 64, 91 (1994)
【非特許文献７】Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 359, 140-146 (1999)
【非特許文献８】Br. J. Pharmacol., 129, 871-876 (2000)
【特許文献３】特開平３−１７３８８９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
以上のことから、便秘症の治療において、下痢を起こすことなく穏やかかつ強力に排便を促進する医薬は、患者と介護者に極めて有益であると期待することができる。すなわち、本発明の目的は、このような医薬を探索し見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記事情に鑑みて鋭意検討を重ね、ヒトおよびラットにおいて、アデノシン受容体の腸管における分布についてはＡ２受容体のサブタイプに属するＡ２ｂ受容体が特に結腸に豊富に存在しているとの報告（Mol. Endocrinol., 6, 384 (1992)、Mol. Pharmacol., 47, 1126 (1995)、Br. J. Pharmacol., 118, 1461 (1996)）に基づいて、以下の如き新しいコンセプト(Ｉ)および(II)をうち立てた。
【００１１】
（Ｉ）結腸におけるアデノシン受容体の分布の違いが結腸の機能に関係する、すなわち、Ａ２受容体、特にＡ２ｂ受容体が結腸の機能調節に密接に関与している。
（II）便につながる結腸の運動に、アデノシンのＡ２受容体拮抗作用、特にＡ２ｂ受容体拮抗作用を有する化合物が前記キサンチン誘導体（Ａ１アンタゴニスト）とは異なるメカニズムで結腸運動の調節作用をもたらす。
【００１２】
そして、本発明者らは、さらに精力的に研究を重ねた結果、Ａ２受容体拮抗作用を有する化合物、とりわけＡ２ｂ受容体拮抗作用を有する化合物が、下痢を起こすことなく穏やかかつ強力な排便促進作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、（１）アデノシンＡ２受容体拮抗作用を有する化合物またはその塩を含有してなる排便促進剤、（２）アデノシンＡ２ｂ受容体拮抗作用を有する化合物またはその塩を含有してなる排便促進剤、（３）排便が困難および／または稀である症状を治療、予防または改善するための前記（１）または（２）に記載の排便促進剤、（４）便秘症の治療剤、予防剤または改善剤である前記（１）または（２）に記載の排便促進剤、（５）機能性便秘症の治療剤、予防剤または改善剤である前記（１）または（２）に記載の排便促進剤、（６）機能性便秘症が攣縮性便秘症または弛緩性便秘症である前記（５）記載の排便促進剤、（７）過敏性腸症候群またはこれに伴う便秘症の治療剤、予防剤または改善剤である前記（１）または（２）に記載の排便促進剤、（８）器質性便秘症、腸管麻痺性イレウスに伴う便秘症、先天性消化管機能異常に伴う便秘症または腸閉塞に伴う便秘症の治療剤、予防剤または改善剤である前記（１）または（２）に記載の排便促進剤、（９）消化管検査時または手術前後における腸管内容物排除のための前記（１）または（２）に記載の排便促進剤、（１０）化合物が２−アミノ−４−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）ピリミジン、３−ｎ−プロピルキサンチン、テオフィリン、カフェイン、１，３−ジプロピルキサンチン、エンプロフィリン、１−メチル−３−イソブチルキサンチン、パラキサンチン、８−フェニルテオフィリン、１，３−ジエチル−８−フェニルキサンチン、８−［４−［［［［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル］メチル］オキシ］フェニル］−１，３−ジプロピルキサンチン、８−［４−［［［メチル−（２−ジメチルアミノエチル）−アミノ］スルホニル］フェニル］−１，３−ジプロピルキサンチン、１，３−ジメチル−８−（ｐ−スルホフェニル）キサンチンおよび１，３−ジプロピル−８−（ｐ−スルホフェニル）キサンチンから選ばれる１または２以上の化合物である前記（１）または（２）に記載の排便促進剤、（１１）排便促進剤の製造を目的としたアデノシンＡ２受容体拮抗作用を有する化合物またはその塩の使用、（１２）排便促進剤の製造を目的としたアデノシンＡ２ｂ受容体拮抗作用を有する化合物またはその塩の使用、（１３）便秘症の治療剤、予防剤または改善剤の製造を目的としたアデノシンＡ２ｂ受容体アンタゴニストの使用、である。
【００１４】
また本発明は、排便促進剤の製造を目的とした式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩の使用、便秘症の治療剤、予防剤または改善剤の製造を目的とした式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩の使用である。
【００１５】
【化１】
2008013582.tif 000002
【００１６】
〔式中、Ａはハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１または２個の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基を示す；
Ｂはハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびアミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいピリジル基を示す；
Ｒ１は水素原子、モルホリニル基または式  −ＮＲ１ａＲ１ｂ〔式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは同一または相異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、フェニル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示す〕で表わされる基を示す；
Ｒ２は水素原子または式  −ＮＲ２ａＲ２ｂ〔式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは同一または相異なって水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す〕で表わされる基を示す；
ただし、上記定義において、(i)Ａが４−フルオロフェニル基で、Ｂが４−ピリジル基で、Ｒ１がアミノ基で、且つ、Ｒ２が水素原子である場合、ならびに、(ii)Ａが４−フルオロフェニル基で、Ｂが４−ピリジル基で、Ｒ１がアセトアミド基で、且つ、Ｒ２が水素原子である場合は除かれる。〕
【００１７】
【化２】
2008013582.tif 000003
【００１８】
〔式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記の定義と同意義を示す；
Ｂ’はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびアミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン−４−イル基を示す。〕
【００１９】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明するとともに、本発明を詳細に説明する。
本願明細書における「排便促進剤」とは、生理的な排便を促進する医薬組成物を示す。
本願明細書における「便秘症」とは、便の排出に困難を感ずるか、あるいは稀である症状を示し、各種便秘症、例えば機能性便秘症、器質性便秘症、腸管麻痺性イレウス、ＩＢＳ、ＩＢＳに伴う便秘症、先天性消化管機能異常に伴う便秘症、腸閉塞に伴う便秘症等が含まれ、また、少量ずつの排便があっても何らかの苦痛・困難を伴う症状であっても該「便秘症」に含まれる。ここで、機能性便秘症とは、急性便秘症や各種慢性便秘症（例えば弛緩性便秘症、攣縮性便秘症、排便困難症、直腸性便秘症、薬物誘発性便秘症等）等を示す。
【００２０】
本願明細書における「化合物」とは、非ペプチド性化合物およびペプチド性物質の両方を示す。当該「化合物」は塩を形成していてもよく、また、無水物であっても水和物を形成していてもよい。
本願明細書における「塩」とは、Ａ２受容体拮抗作用を有する化合物、Ａ２ｂ受容体拮抗作用を有する化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されないが、好ましくは1)ハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、等）、2)無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、等）、3)有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、等）、4)有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、等）、5)アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、等）、6)四級アミン塩、7)アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、等）、8)アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩、等）、等があげられる。
【００２１】
本願明細書における「拮抗作用」とは、アデノシン受容体とそのリガンド（アデノシン）の相互作用、すなわち受容体とリガンドとの結合を遮断し、不活性化する作用を示す。「拮抗作用を有する化合物」とは、アデノシン受容体とそのリガンド（アデノシン）との結合を遮断し、不活性化する作用を有する化合物を示す。
【００２２】
以下に、本発明にかかる医薬組成物が排便を促進する医薬組成物（以下「排便促進剤」という）として有用であることを示す試験例を記載する（試験例１乃至３）。該試験において使用した化合物は式
【００２３】
【化３】
2008013582.tif 000004
【００２４】
で表わされる化合物である。化合物Ｉは、本発明者らが見出した新規なＡ２ｂ受容体アンタゴニストである（実施例番号３）。一方、ＫＦ２０２７４およびＫＷ３９０２は、選択的Ａ１受容体アンタゴニストとして知られ、ＫＷ６００２は選択的Ａ２ａ受容体アンタゴニストとして知られている。これらの化合物のアデノシン受容体サブタイプに対する結合能および阻害能は後に記載した（表６）。なお、ＫＦ２０２７４はJ. Med. Chem., Vol.35, No.19, 3578-3581 (1992)に記載の製造方法、ＫＷ３９０２はJ. Med. Chem., Vol.35, No.5, 924-930 (1992)に記載の製造方法、ＫＷ６００２はBioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.7, No.18, 2349-2352 (1997)に記載の製造方法にそれぞれ従って製造した。
【００２５】
［試験例１］
ＮＥＣＡによるＣａｒｂａｃｈｏｌ刺激結腸管収縮抑制作用に対する、アデノシンＡ２ｂ受容体アンタゴニストの阻害効果
【００２６】
(1)結腸管の摘出：
エーテル麻酔下ラットを開腹し、直腸側から盲腸までを摘出し、氷令したＴｙｒｏｄｅ液（ＮａＣｌ  １３６ｍＭ、ＫＣｌ  ２.７ｍＭ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ０.４ｍＭ、Ｇｌｕｃｏｓｅ  ５.６ｍＭ、ＮａＨＣＯ３  １１.９ｍＭ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ  １ｍＭ、ＣａＣｌ２  １.８ｍＭ  を含む）に浸した。周囲の結合織を取り除き、腸管を直腸側から１.５ｃｍ、盲腸側から３ｃｍの位置で切断し、全長３ｃｍ程度の結腸管を得た。結腸管の両端を各々、糸を結んだセルフィンで挟み、速やかに３７℃に加温したＴｙｒｏｄｅ液を満たしたマグヌス管内に盲腸側を上にして懸垂し、Ｏ２／ＣＯ２＝９５／５のガスをバブリングし、平衡化した。盲腸側のセルフィンに結んだ糸を懸垂し、結腸管の長さの変化はひずみ圧力用アンプ（日本光電(株)製）にて検出した。
【００２７】
(2)Ｃａｒｂａｃｈｏｌ  による結腸管の収縮：
１００倍濃度に調製した各濃度の  Ｃａｒｂａｃｈｏｌ（Ｓｉｇｍａ社製）を１／１００容量ずつ、マグヌス管内に積算的に添加し、結腸管の長さの変化を測定し、Ｃａｒｂａｃｈｏｌ  非添加時の長さを収縮率０％、最終濃度計１.４４μＭの  Ｃａｒｂａｃｈｏｌ  添加時の長さを収縮率１００％した。実験は３標本について行った。
【００２８】
(3)Ｃａｒｂａｃｈｏｌ  による結腸管の収縮に対するＮＥＣＡの抑制効果：
Ｃａｒｂａｃｈｏｌ  １.４４μＭを添加した結腸管に、さらに１００倍濃度に調製した各濃度のＮＥＣＡ（Ｓｉｇｍａ社製）を１／１００容量ずつ、マグヌス管内に積算的に添加し、結腸管の長さの変化を測定した。Ｃａｒｂａｃｈｏｌ  非添加時の長さを収縮率０％、１.４４μＭの  Ｃａｒｂａｃｈｏｌ  添加時の長さを収縮率１００％して、ＮＥＣＡ添加時の収縮率を得た。実験は３標本について行った。
【００２９】
(4)ＮＥＣＡによるＣａｒｂａｃｈｏｌ刺激結腸管収縮抑制効果に対する、アデノシン受容体アンタゴニストの阻害効果：
Ｃａｒｂａｃｈｏｌ  ０.３μＭ、続いてＮＥＣＡ  １μＭを添加した結腸管に、さらに１００倍濃度に調製した各濃度の化合物Ｉ、ＫＦ２０２７４またはＫＷ６００２を１／１００容量ずつ、マグヌス管内に積算的に添加し、結腸管の長さの変化を測定した。Ｃａｒｂａｃｈｏｌ  ０.３μＭおよびＮＥＣＡ  １μＭ添加時の長さを収縮率０％、Ｃａｒｂａｃｈｏｌ  ０.３μＭ単独添加時の長さを収縮率１００％として、各アデノシン受容体アンタゴニスト添加時の収縮率を得た。実験は３標本について行った。
【００３０】
Ｃａｒｂａｃｈｏｌ  刺激により（前記操作２）、結腸管は  Ｃａｒｂａｃｈｏｌ  の濃度依存的に収縮を示した（表１）。これにアデノシン受容体アゴニストであるＮＥＣＡを添加したところ（前記操作３）、ＮＥＣＡの濃度依存的な収縮抑制効果が観察された（表２）。Ｃａｒｂａｃｈｏｌ  は自律神経節のニコチン性、および平滑筋のムスカリン性アセチルコリン受容体刺激作用を有することから、ＮＥＣＡの収縮抑制効果は平滑筋に分布する神経を介する作用だけでは説明できず、平滑筋に対する直接作用の可能性を示唆するものと考えられた。さらに、この系に各アデノシン受容体アンタゴニストを添加したところ（前記操作４）、化合物Ｉは濃度依存的にＮＥＣＡによる収縮抑制効果を阻害した（表３）。一方、Ａ１選択的アンタゴニストであるＫＦ２０２７４およびＡ２ａ選択的アンタゴニストであるＫＷ６００２は阻害効果を示さなかった。このことは、ＮＥＣＡの収縮抑制効果がＡ１およびＡ２ａ受容体を介する作用ではないことを示しており、Ａ２ｂ受容体の関与を示唆するものである。すなわち、アデノシンは結腸平滑筋のＡ２ｂ受容体を介して直接的に結腸の収縮を抑制している可能性が示唆され、本発明者らは、Ａ２ｂ受容体アンタゴニストがこれに拮抗して結腸の収縮を促進する可能性を直接的に示すことに成功した。
【００３１】
【表１】
2008013582.tif 000005
【００３２】
【表２】
2008013582.tif 000006
【００３３】
【表３】
2008013582.tif 000007
【００３４】
［試験例２］
ラットにおけるアデノシンＡ２ｂ受容体アンタゴニストの排便促進作用
本発明者らは、ラットを用いてＡ２ｂ受容体アンタゴニスト（化合物Ｉ）、選択的Ａ１アンタゴニスト、選択的Ａ２ａアンタゴニストそれぞれの排便に対する作用を比較検討した。
【００３５】
ＳＤ  ＩＧＳラット（６週齢；チャールスリバー）を１ケージ毎に３匹入れ、自由摂食摂水のもと１週間予備飼育した。実験当日に体重を測定し、ケージ下に吸水シートを設置し、実験終了時まで絶食、自由摂水とした。絶食開始３時間後にケージ毎の便を回収し、実験前の便の異常の有無を観察した後、０.５％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁又は溶解した化合物を５ｍｌ／ｋｇ体重の容量で経口投与した。一方、対照群には０.５％（Ｗ／Ｖ）ＭＣのみを経口投与した。化合物投与後、ラットを風袋を秤量した新しい吸水シートを設置したケージに戻し、投与後１８０分まで吸水シート上の便をケージ毎に回収し、外観を観察後、計数した。便数はケージ毎の値として表わした（表４）。なお、便を回収した後、吸水シートを秤量し、風袋を差し引いた重量を尿量とし、体重１００ｇ当たりの値として表わした（表４）。
【００３６】
【表４】
2008013582.tif 000008
【００３７】
表４に示すように、選択的Ａ１受容体アンタゴニストＫＷ３９０２は排便促進作用を示すものの、その作用は投与量 1mg/kg で最大値に達していることがわかる。また、選択的Ａ２ａ受容体アンタゴニストＫＷ６００２は、わずかな排便促進作用を有するにすぎなかった。一方、Ａ２ｂ受容体アンタゴニストである化合物Ｉは、下痢を生ずることなく、さらに、選択的Ａ１アンタゴニストＫＷ３９０２および選択的Ａ２ａアンタゴニストＫＷ６００２に比して明らかに強力な排便促進作用を示した。ここで、化合物ＩはＡ１受容体拮抗阻害作用をも有する化合物であるが、この強力な排便促進作用はＡ１受容体拮抗阻害作用を有する化合物の吸収や投与量の違いでは説明することができない。なぜならば、Ａ１受容体拮抗阻害作用を有する化合物に利尿作用があることはよく知られているが(J. Pharmacol. Exp. Ther., 266, 200 (1993))、 選択的Ａ１アンタゴニストであるＫＷ３９０２は、化合物Ｉより強い利尿作用を示すにも関わらず排便促進作用は化合物Ｉより弱いからである。逆に、化合物Ｉは、選択的Ａ１アンタゴニストＫＷ３９０２より利尿作用が弱いにも関わらず排便促進作用が強い。
すなわち、表４は、化合物Ｉの作用が、Ａ１受容体拮抗作用だけでは説明できるものではなく、Ａ２ｂ受容体拮抗阻害作用が付加されたことにより強力な排便促進があらわれたということを示している。
【００３８】
［試験例３］
排便促進作用におけるアデノシンＡ２ｂ受容体阻害の寄与
化合物Ｉの強力な排便促進作用におけるＡ２ｂ受容体拮抗阻害作用の寄与についてさらに調べることを目的として、選択的Ａ１アンタゴニストＫＷ３９０２と選択的Ａ２ａアンタゴニストＫＷ６００２を組み合わせて投与し、化合物Ｉと比較した。試験用ラットおよび化合物は、試験１と同様の方法により準備・調製した。化合物投与後、ラットを新しい吸水シートを設置したケージに戻し、180分後の吸水シート上の便をケージ毎に回収し、外観を観察後、計数秤量した。便数はケージ毎の値として表わした（表５）。
【００３９】
【表５】
2008013582.tif 000009
【００４０】
試験例３において、選択的Ａ１アンタゴニストＫＷ３９０２は、十分な利尿作用が見られる量を投与した。表５に示すように、選択的Ａ１アンタゴニストＫＷ３９０２および選択的Ａ２ａアンタゴニストＫＷ６００２を同時に併せて投与すると、それぞれの単独の排便促進作用の相加的作用を示した。従って、Ａ１受容体拮抗作用とＡ２ａ受容体拮抗作用を有する化合物は、選択的Ａ１アンタゴニスト単独よりも強力な排便促進作用を示すと考えられる。しかしながら、その作用は、Ａ２ｂ受容体アンタゴニストである化合物Ｉの排便促進作用には及ばなかった。すなわち、表５に示す結果は、Ａ２ｂ受容体拮抗作用（antagonism）の寄与が排便促進に極めて重要であることを示している。
【００４１】
［総合的考察］
上記試験によって、Ａ２ｂ受容体を拮抗阻害する化合物は、下痢を生ずることなく強力な排便促進作用を示し、その作用は選択的Ａ１アンタゴニストより遥かに強力であることが明らかにされた。これより、Ａ２ｂ受容体拮抗作用を有する化合物またはその塩を含有してなる医薬は、排便促進剤として有用であり、とりわけＡ２ｂ受容体アンタゴニストを含有してなる医薬が極めて有用である。従って、本発明にかかる排便促進剤は、各種便秘症の治療・予防・改善剤として有用であることは明白であり、例えば機能性便秘症（急性便秘症や各種慢性便秘症(例えば弛緩性便秘症、攣縮性便秘症、排便困難症、直腸性便秘症、薬物誘発性便秘症等)）、器質性便秘症、腸管麻痺性イレウス、ＩＢＳ、ＩＢＳに伴う便秘症、先天性消化管機能異常に伴う便秘症、腸閉塞に伴う便秘症等の治療・予防・改善剤として優れた効果を発揮することができる。また、本発明にかかる排便促進剤の医薬としての用途は、各種便秘症の治療・予防・改善に限らず、消化管検査時または手術前後における腸管内容物の排除、術後排便補助、造影剤投与後の排便促進等のための薬剤としても極めて有用である。
【００４２】
［化合物の受容体結合能・阻害能の測定］
なお、アデノシン受容体の各サブタイプに対する化合物の結合能および阻害能は、以下に記載する公知の方法に従って測定した。
【００４３】
1)アデノシンＡ１受容体結合能の測定
ヒトのアデノシンＡ１受容体ｃＤＮＡをＣＨＯＫ１細胞で過剰発現させ、その膜標本を６６.７μｇ／ｍｌのタンパク濃度になるように２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌを含む；ｐＨ７.４）を加え懸濁した。この膜標本懸濁液０.４５ｍｌにトリチウム標識した６０ｎＭのクロロシクロペンチルアデノシン（３Ｈ−ＣＣＰＡ、ＮＥＮ社製）０.０２５ｍｌと試験化合物０.０２５ｍｌを加えた。この混合液を３０℃で１２０分間静置後、ガラス繊維ろ紙（ＧＦ／Ｂ；Ｗｈａｔｍａｎ社製）上で急速吸引ろ過し、直ちに水冷した５ｍｌの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で２回洗浄した。その後、ガラス繊維ろ紙をバイアル瓶に移し、シンチレーターを加え、ろ紙上の放射能量を液体シンチレーションカウンターで測定した。３Ｈ−ＣＣＰＡのＡ１の受容体結合に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求め、これをもとに、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した（下記式）。
【００４４】
阻害率(%)=[1-{(試験化合物の存在下での結合量−非特異的結合量)/(全結合量−非特異的結合量)}]×100
【００４５】
上記式中、全結合量とは、非存在下での３Ｈ−ＣＣＰＡ結合放射能量を示す；非特異的結合とは、１００μＭ  ＲＰＩＡ（［Ｒ］−［１−メチル−２−フェニルエチル］アデノシン）存在下での３Ｈ−ＣＣＰＡ結合放射能量を示す；試験化合物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での３Ｈ−ＣＣＰＡ結合放射能量を示す。表中の阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式より求めた。
【００４６】
2)アデノシンＡ２ａ受容体結合能の測定
アデノシンＡ２ａ受容体ｃＤＮＡを過剰発現させた膜標本（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．  社製）を用いて、アデノシンＡ２ａ受容体結合阻害実験を行った。この膜標本を２２.２μｇ／ｍｌのタンパク濃度になるように２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２  と  １００ｍＭ  ＮａＣｌを含む；ｐＨ７.４）を加え懸濁した。この膜標本懸濁液  ０.４５ｍｌ  に、トリチウム標識した５００ｎＭの２−ｐ−［２−カルボキシエチル］フェネエチルアミノ−５’−Ｎ−エチルアルボキシアミドアデノシン（３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０；ＮＥＮ社製）０.０２５ｍｌと試験化合物０.０２５ｍｌを加えた。この混合液を２５℃で９０分間静置後、ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｂ；  Ｗｈａｔｍａｎ社製）上で急速吸引濾過し、直ちに氷冷した５ｍｌの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で２回洗浄した。その後、ガラス繊維濾紙をバイアルビンに移し、シンチレーターを加え、濾紙上の放射能量を液体シンチレーションカウンターで測定した。３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０のＡ２ａの受容体結合に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求め、これをもとに５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
【００４７】
阻害率(%)=[1-{(試験化合物存在下での結合量−非特異的結合量)/(全結合量−非特異的結合量)}]×100
【００４８】
上記式中、全結合量とは、試験化合物非存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量を示す；非特異的結合とは、１００μＭ  ＲＰＩＡ存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量を示す；試験化合物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量を示す。表中の阻害定数(Ｋｉ値)は、Cheng-Prusoffの式より求めた。
【００４９】
3)アデノシンＡ２ｂ受容体発現細胞における、ＮＥＣＡ刺激ｃＡＭＰ産生に対する阻害実験
ヒトのアデノシンＡ２ｂ受容体を過剰発現させたＣＨＯＫ１細胞、１.５×１０５  ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌを２４Ｗｅｌｌのプレートに均一にまき、一晩培養後、実験に使用した。３０ｎＭの５’−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン（ＮＥＣＡ；シグマ社製）刺激によって産生されるｃＡＭＰ量に対する試験化合物の阻害率をＡ２ｂ受容体に対する親和性として評価した。すなわち、接着した細胞を、クレブス−リンガー緩衝溶液（０.１％ＢＳＡを含む；ｐＨ７.４）２ｍｌ／ｗｅｌｌで２回洗浄後、０.５ｍｌ／ｗｅｌｌで３０分間プレインキュベーションを行った。続いて、ホスホジエステラーゼ阻害剤である  Ｒｏ−２０−１７２４（ＲＢＩ社製）存在下で、ＮＥＣＡと試験化合物を含む混合溶液を  ０.１  ｍｌ／ｗｅｌｌで加えた。プレインキュベーション１５分後に、３００μｌ／ｗｅｌｌの０.１Ｎ  ＨＣｌで反応を止めた。細胞内ｃＡＭＰの測定は、Ａｍｅｒｓｈａｍ社製のｃＡＭＰエンザイムイムノアッセイキットを用いて行った。ＮＥＣＡ刺激ｃＡＭＰ産生に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求めた。
【００５０】
阻害率(%)=［１−｛（NECAと試験化合物共存下でのcAMP量−クレブス-リンガー緩衝溶液のみのcAMP量)/(NECA単独刺激のcAMP量−クレブス-リンガー緩衝溶液のみのcAMP量）｝］×100
【００５１】
上式より求めた阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。
前記受容体結合能および阻害能測定実験の結果は以下の如くであった（表６）。
【００５２】
【表６】
2008013582.tif 000010
【００５３】
本発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者であれば、これらの方法を用いることにより、いかなる化合物についても容易にそのアデノシン受容体サブタイプに対する結合能・阻害能を測定し、Ａ２受容体拮抗作用を有する化合物、Ａ２ｂ受容体拮抗作用を有する化合物を同定することができる。
【００５４】
これまで、以下に掲げる化合物またはその塩（下記(1)ないし(27)に記載の化合物）が、Ａ２ｂ受容体拮抗作用を示す化合物として知られている。これらの公知化合物のＡ２ｂ受容体拮抗作用は前記試験によって確認することができる。該化合物および／またはその塩は、本発明にかかる排便を促進する医薬組成物の有効成分として有用である。
【００５５】
【化４】
2008013582.tif 000011
【００５６】
【化５】
2008013582.tif 000012
【００５７】
(8)2,4-ジオキソベンゾ[g]プテリジン
(9)式
【００５８】
【化６】
2008013582.tif 000013
【００５９】
〔式中、Ｒ１は(1)式
【００６０】
【化７】
2008013582.tif 000014
【００６１】
〔式中、Ｘは水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す；
Ｒ５およびＲ６は同一または相異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい飽和または不飽和のＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ２−６アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、または置換基を有していてもよい少なくとも１つのヘテロ原子を有する４〜６員環を示す。または、Ｒ５およびＲ６は一緒になって酸素原子または硫黄原子を意味するか、あるいは結合している炭素原子と一緒になって形成されるヘテロ原子を有していてもよい環を意味する。この環は置換基を有していてもよい〕、または(2)置換基およびヘテロ原子を有していてもよい５または６員式芳香環を示す；
【００６２】
Ｗは式  −ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−  または  −Ｃ≡Ｃ−  で表わされる基を示す；
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、水酸基、または、式−ＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は同一または相異なって水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。または、Ｒ７およびＲ８は結合している窒素原子と一緒になって形成される飽和な環を示す。この環はさらにヘテロ原子を有していてもよく、置換基を有していてもよい〕を示す；
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基を示す；
Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよい環状エーテルを示す；
【００６３】
但し、1)Ｗが  −ＣＨ２ＣＨ２−  で、且つ、Ｘが水素原子またはアルキル基の場合、ならびに、2)Ｗが  −Ｃ≡Ｃ−  で、Ｒ３が水素原子で、且つ、Ｒ４が置換基を有していてもよい環状エーテルの場合は除く。〕で表されるプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物（特開平１１−２６３７８９号）。
(10)式
【００６４】
【化８】
2008013582.tif 000015
【００６５】
〔式中、Ｒ１は(1)水素原子、(2)水酸基、(3)ハロゲン原子、(4)置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基または(5)式  −ＮＲ４Ｒ５〔式中、Ｒ４およびＲ５は同一または相異なって水素原子、Ｃ１−８アルキル基もしくはＣ３−８シクロアルキル基を示すか、または結合している窒素原子と一緒になって形成される炭素数２ないし５の飽和環状アミノ基を示す。該環は該窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでいてもよく、さらにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい〕を示す；
【００６６】
Ｒ２は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)式  −ＮＲ６Ｒ７〔式中、Ｒ６およびＲ７は同一または相異なって水素原子、Ｃ２−５アシル基、Ｃ１−８アルキル基もしくはＣ３−８シクロアルキル基を示すか、またはＲ６およびＲ７は結合している窒素原子と一緒になって形成される炭素数２ないし５の飽和環状アミノ基を示す。該環は該窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでいてもよく、さらにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい〕で表わされる基、(4)ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ２−８アルキニル基、(5)ハロゲン原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８アルケニル基、(6)ハロゲン原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、または(7)ハロゲン原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基を示す；
【００６７】
Ｒ３は(1)ハロゲン原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８アルキニル基、(2)ハロゲン原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８アルケニル基、(3)ハロゲン原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、(4)置換基を有していてもよいアリール基、(5)置換基を有していてもよいヘテロアリール基、(6)(a)ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子が(b-1)ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(b-2)置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、または(b-3)置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、(7)(a)ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子が(b-1)ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(b-2)置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、または(b-3)Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されているジヒドロオキソピリミジル基、または(8)(a)ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子が(b-1)ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(b-2)置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、または(b-3)Ｃ３−６シクロアルキル基でそれぞれ置換されているジヒドロオキソまたはテトラヒドロジオキソピラジニル基を示す；
【００６８】
Ａｒは(1)置換基を有していてもよいアリール基、(2)置換基を有していてもよいヘテロアリール基、(3)ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されているオキソピリジル基、または(4)ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されているオキソピリミジル基を示す；
ＱおよびＷは同一または異なってＮまたはＣＨを示す；
【００６９】
但し上記において、Ｒ２が1)ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ２−８アルキニル基、2)ハロゲン原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８アルケニル基、または3)ハロゲン原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基の場合は、Ｒ３は1)ハロゲン原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、または2)置換基を有していてもよいアリール基ではないものとする。〕で表されるプリン化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物（ＷＯ２００１／２４００）。
(11)式
【００７０】
【化９】
2008013582.tif 000016
【００７１】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルキルアリール基、または一緒になって形成する置換基を有していてもよいヘテロ環を意味する；
Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルキルアリール基を意味する；
Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルキルアリール基を意味する；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルキルアリール基、またはＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６が一緒になって形成する置換基を有していてもよいヘテロ環または炭化水素環を意味する。〕で表わされるピロロ［２，３ｄ］ピリミジン誘導体（ＷＯ９９６２５１８）。
(12)式
【００７２】
【化１０】
2008013582.tif 000017
【００７３】
（式中、1）Ｒ１は水素、アルキル基、シクロアルキル基、またはアリール基を、Ｒ２はシクロアルキル基、またはアリール基を、且つ、Ｒ３はフェニル基、シクロアルキル基、置換基を有するフェニル基、または置換基を有するシクロアルキル基を示すか、あるいは、2）Ｒ１およびＲ２は式
【００７４】
【化１１】
2008013582.tif 000018
で表わされる基を、且つ、Ｒ３は式
【００７５】
【化１２】
2008013582.tif 000019
【００７６】
で表わされる基を示す。）で表わされる８−フェニル、または８−シクロアルキルキサンチン、および８位に置換基を有するキサンチン誘導体（ＷＯ９９４２０９３）。
【００７７】
(13)1)３−ｎ−プロピルキサンチン；2)１，３−ジプロピル−８−（ｐ−アクリリック）フェニルキサンチン；3)１，３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン；4)１，３−ジプロピル−８−（ｐ−スルフォフェニル）キサンチン；5)キサンチンアミン同族体；6)１，３−ジプロピル−８−［２−（５，６−エポキシノルボニル）］キサンチン；7)１，３−ジメチルシクロヘキシル−８−フェニル（４−アクリレート）キサンチン（ＵＳ６０６０４８１）。
(14)式
【００７８】
【化１３】
2008013582.tif 000020
【００７９】
〔式中、ＲおよびＲ１は独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ１６）シクロアルキルアルキル、ヘテロ環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、またはヘテロアリールを示す；
Ｚは、
【００８０】
【化１４】
2008013582.tif 000021
で表わされる基を示す；
【００８１】
Ｘは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニレンを表し、これらアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンの一つの炭素原子は  −Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または  −ＳＯ２−  を含む置換基で置換されていてもよい；
【００８２】
Ｒ２は水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ１６）シクロアルキルアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールを表し、このＲ２は  −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、および  −ＳＯ３Ｈ  を含む置換基群から選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよい；
【００８３】
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、またはヘテロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを示す；
Ｒ８は水素、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ１６）シクロアルキルアルキル、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールを表し、各々一つ以上の置換基で置換されていてもよく、その置換基は独立にオキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ） Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１９，−ＳＯ２Ｒ２０  または  −ＳＯ３Ｈ  から選ばれる；
またはＲ８は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルを表し、それは一つ以上の置換基で置換されていて、その置換基は独立にオキソ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ１５、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ） Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯ２Ｒ２０  または  −ＳＯ３Ｈ  から選ばれる；
またはＲ８は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表し、それは一つ以上の置換基で置換されていて、その置換基は独立に（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ） Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯ２Ｒ２０  または  −ＳＯ３Ｈ  から選ばれる。
【００８４】
Ｒ９は  −ＮＲ１０Ｒ１１  を表すか、または独立にオキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ１５、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ） Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯ２Ｒ２０  または  −ＳＯ３Ｈ  の一つ以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ１６）シクロアルキルアルキル、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールを表わす。
またはＲ９は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルを表し、それは一つ以上の置換基で置換されていて、その置換基は独立にオキソ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ１５、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ） Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯ２Ｒ２０  または  −ＳＯ３Ｈ  から選ばれる；
またはＲ９は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表し、それは一つ以上の置換基で置換されていて、その置換基は独立に（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯ２Ｒ２０  または  −ＳＯ３Ｈ  から選ばれる；
【００８５】
Ｒ１０およびＲ１１は独立にハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯ ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ Ｒ２１＝ＣＲ２２（ＣＨ２）ｍＣＯ ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニルを表し、各々は一つ以上の置換基で置換されていてもよく、その置換基は独立にオキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ１５、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ） Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯ２Ｒ２０  または  −ＳＯ３Ｈ  であるか、またはＲ１０およびＲ１１は窒素原子とともにヘテロ環、ヘテロアリール環を形成してもよく、各々の環は一つ以上の置換基で置換されていてもよく、その置換基は独立にオキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ１５、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ） Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯ２Ｒ２０  または  −ＳＯ３Ｈ  であり、ｎは１から６、ｍは０から４をである；
Ｒ１２は水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ１６）シクロアルキルアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールを表す；
【００８６】
Ｒ１２は一つ以上の置換基で置換されていてもよく、その置換基は独立にオキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ１５、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ） Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯ２Ｒ２０  または  −ＳＯ３Ｈ  から選ばれる；
Ｒ１３、Ｒ１４、 Ｒ１５、Ｒ１６、 Ｒ１７、Ｒ１８、 Ｒ１９、Ｒ２０、 Ｒ２３およびＲ２４は独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、 Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ２１およびＲ２２は独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、 （Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１８）アルアルキルを表す；
【００８７】
ただし、−ＮＲ８Ｒ９  がアミノアルキル、アミノジアルキル、またはヒドラジノでないか、 ＲおよびＲ８がともに水素、Ｒ１およびＲ２がともにアルキルのとき、 Ｒ９は２−ヒドロキシエチル、２−チオールエチル、２−ハロエチル、２，２−ジメトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−メチル−２−フェニルエチル、４−メチルフェニル、または４−ヒドロキシフェニルではない。〕で表わされる置換された８−フェニルキサンチン誘導体Ｉまたはその薬理学的に許容される塩（ＷＯ００７３３０７）。
(15)式
【００８８】
【化１５】
2008013582.tif 000022
【００８９】
〔式中、Ａｒは式に示されたチアゾールの炭素原子に芳香環の炭素原子を介して結合する無置換、あるいは置換されたアリール基を表し、Ｒは水素、アシル基、または式に示された窒素原子に芳香環の炭素原子を介して結合する１０以上の炭素原子を含む芳香環を表し、 Ａｒがフェニル、または４−メトキシフェニルのとき、Ｒは水素ではない。〕で表わされるアリールピリジニルチアゾール誘導体またはその塩（ＷＯ９９６４４１８）。
【００９０】
(16)1)３−ｎ−プロピルキサンチン；2)１，３−ジプロピル−８−（ｐ−アクリリック）フェニルキサンチン；3)１，３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン；4)１，３−ジプロピル−８−（ｐ−スルフォフェニル）キサンチン；5)キサンチンアミンコンジナー；6)１，３−ジプロピル−８−［２−（５，６−エポキシノルボニル）］キサンチン（ＵＳ６０６０４８１）。
(17)式
【００９１】
【化１６】
2008013582.tif 000023
【００９２】
【化１７】
2008013582.tif 000024
で表わされる化合物（Drug Development Research 48:95-103(1999)）。
(18)式
【００９３】
【化１８】
2008013582.tif 000025
【００９４】
【化１９】
2008013582.tif 000026
で表わされる化合物（Drug Development Research 47:45-53(1999)）。
(19)式
【００９５】
【化２０】
2008013582.tif 000027
で表わされる化合物（Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 2835-2845）。
(20)式
【００９６】
【化２１】
2008013582.tif 000028
【００９７】
【表７】
2008013582.tif 000029
【００９８】
で表わされる化合物（Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 1165-1172）。
(21)式
【００９９】
【化２２】
2008013582.tif 000030
【０１００】
で表わされる化合物（Bioorganic & Medicinal Chemistry 6 (1998) 523-533）。
(22)式
【０１０１】
【化２３】
2008013582.tif 000031
【０１０２】
で表わされる化合物（Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (2000) 362 : 382-391）。
(23)1)８−シクロヘキシル−１，３−ジプロピル−７−メチルキサンチン；2)３，７−ジメチル−１−プロパルギルキサンチン；3)７−（２−クロロエチル）−テオフィリン；4)３−イソブチル−７−メチルキサンチン；5)１，７−ジメチルキサンチン（Biochemical  Pharmacology, 47(5), 801-814, 1994）。
【０１０３】
【化２４】
2008013582.tif 000032
【０１０４】
(24)1)8-FB-PTP （５−アミノ−８−（４−フルオロベンジル）−２−（２−フリル）−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）；2)３−プロピルキサンチン（British Journal of Pharmacology (1996) 119, 1286-1290）。
(25)式
【０１０５】
【化２５】
2008013582.tif 000033
【０１０６】
で表される化合物（Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 170-179）。
(26)1)１−メチルキサンチン；2)３−メチルキサンチン；3)７−メチルキサンチン；4)３−イソブチル−１−メチルキサンチン；5)１，３−ジメチル−８−シクロペンチルキサンチン（Pharmaceutica Acta Helvetiae 68 (1993) 77-111）。
(27)式
【０１０７】
【化２６】
2008013582.tif 000034
【０１０８】
〔式中、Ｒは脂肪族または環状脂肪族アミノ基（例えばＣ１からＣ６アルキルアミノ基、Ｃ１からＣ６ジアルキルアミノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、ピロリジノ基、ピロリノ基、モルホリノ、またはアミノシクロヘキシル誘導体）を意味する〕で表わされる化合物（ＷＯ０１／１６１３４）。
【０１０９】
例えば、８−フェニルテオフィリン（下記表中の「８−ＰＴ」）およびＷＯ２００１／２４００に記載の実施例番号５に開示されている５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン（下記表中の化合物II）の排便促進作用は以下の如くであった。なお、８−ＰＴは、Drug Development Research 47:45-53(1999)の記載に基づいて容易に製造できるし、また、市販物質として容易に入手することもできる（本試験においてはＳｉｇｍａ社から購入）。
【０１１０】
【表８】
2008013582.tif 000035
【０１１１】
本発明は、前記式（Ｉ）または（II）で表わされる化合物またはその塩にも関する。該化合物は、本発明にかかる排便を促進する医薬組成物を探索する過程で見出された新規なピリミジン化合物である。該化合物は、アデノシンＡ２受容体、特にアデノシンＡ２ｂ受容体に対し優れた拮抗作用を示し、且つ、優れた排便促進作用を有する化合物である。
【０１１２】
本発明にかかる前記式（Ｉ）または（II）で表わされる化合物またはその塩において、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、化合物（Ｉ）または（II）には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であってもまたは結晶形混合物であってもよい。本発明にかかる化合物（Ｉ）または（II）あるいはそれらの塩は、無水物であっても水和物であってもよく、いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。さらに、化合物（Ｉ）または（II）が生体内で分解されて生じる代謝物、ならびに、化合物（Ｉ）または（II）あるいはそれらの塩のプロドラッグも本願明細書の特許請求の範囲に包含される。
【０１１３】
本願明細書において用いる「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等の原子があげられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子で、より好ましくはフッ素原子または塩素原子で、更に好ましくはフッ素原子である。
【０１１４】
本願明細書において用いる「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好適な基としては例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−プロピルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、等の直鎖または分枝状アルキル基があげられ、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、等である。
【０１１５】
本願明細書において用いる「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６のアルコキシ基を示し、好適な基としては例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉｓｏ−ヘキソキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基、等があげられる。
【０１１６】
本願明細書において用いる「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」とは、Ｃ１−６アルコキシ基が結合したカルボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｓｅｃ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｉｓｏ−ペンチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキソキシカルボニル基、ｉｓｏ−ヘキソキシカルボニル基、１，１−ジメチルプロピルオキシカルボニル基、１，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、２，２−ジメチルプロピルオキシカルボニル基、２−エチルプロポキシカルボニル基、１−メチル−２−エチルプロポキシカルボニル基、１−エチル−２−メチルプロポキシカルボニル基、１，１，２−トリメチルプロポキシカルボニル基、１，１，２−トリメチルプロポキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、等があげられる。
【０１１７】
本願明細書において用いる「アシル基」とは、Ｃ１−７脂肪酸のカルボキシル基からＯＨ基を除いた原子団を示し、好適な基としては例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、等があげられる。
【０１１８】
本願明細書において用いる「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、Ｃ１−６アルキル基が結合したスルホニル基を示し、好適な基としては例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｉｓｏ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、等があげられる。
【０１１９】
前記式（Ｉ）または（II）におけるＡは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１または２個の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基を示し、Ａにおける好適な基は特に限定されない。Ａにおけるより好適な基をあげるとフッ素原子、塩素原子、水酸基、メチル基、エチル基、メトキシ基およびエトキシ基から選ばれる１ないし３個の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基である。さらに好適な基をあげると、1)それぞれ無置換のフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、ならびに、2)フッ素原子、塩素原子、水酸基、メチル基、エチル基、メトキシ基およびエトキシ基から選ばれる１ないし３個の基でそれぞれ置換されたフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、等があげられる。
【０１２０】
前記式（Ｉ）におけるＢはハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびアミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいピリジル基を示し、Ｂにおける好適な基は特に限定されない。Ｂにおけるより好適な基をあげると、1)無置換の４−ピリジル基、2)フッ素原子、塩素原子、水酸基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の基で置換された４−ピリジル基である。
【０１２１】
前記式（II）におけるＢ'は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびアミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン−４−イル基を示し、Ｂ'における好適な基は特に限定されないが、より好適な基をあげれば、1)無置換の１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン−４−イル基、2)フッ素原子、塩素原子、水酸基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基およびアミノ基から選ばれる１ないし２個の基で置換された１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン−４−イル基であり、更に好適な基としては無置換の１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン−４−イル基である。
【０１２２】
前記式（Ｉ）または（II）におけるＲ１は水素原子、モルホリニル基または式  −ＮＲ１ａＲ１ｂ〔式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは同一または相異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、フェニル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示す〕で表わされる基を示し、より好適な基としては1)水素原子、2)４−モルホリニル基、3)アミノ基、4)Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルアミノ基、等）、5)Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、等）、6)Ｃ１−６アシルアミノ基（例えばアセトアミド基、プロピオニルアミノ基、）、7)Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アシル）アミノ基、8)Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルスルホニルアミノ基、等）があげられる。
【０１２３】
前記式（Ｉ）または（II）におけるＲ２は水素原子または式  −ＮＲ２ａＲ２ｂ〔式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは同一または相異なって水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す〕で表わされる基を示し、より好適な基としては水素原子、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミノ基、等があげられる。
【０１２４】
化合物（Ｉ）または（II）における好ましい態様としては、例えば以下の化合物があげられる。
６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２，４−ピリミジンジアミン；６−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−２，４−ピリミジンジアミン；４−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン；４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン；４−フェニル−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン；５−（４−ピリジル）−４−（２−チエニル）−２−ピリミジニルアミン；４−（２−ピリジル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン；４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリミジン；４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−ピリジル）ピリミジン；４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン；Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ−メチルアミン；４−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］モルホリン；Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ−メチルアミン；４−［４−（３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−５−ピリミジニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン；Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミン；Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］アセトアミド；Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ１−メチルアセトアミド；Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］プロパンアミド；Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］ブタンアミド；Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ１−メチルプロパンアミド；４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン；Ｎ１−エチル−Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］プロパンアミド；Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−ピリジル）−２−ピリミジニル］プロパンアミド；Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−４−ピリジル）−２−ピリミジニル］プロパンアミド；４−［２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−５−ピリミジニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン；Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミン；４−［２−（エチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−ピリミジニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン；Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ−プロピルアミン；Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ−フェニルアミン；Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−４−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミン；５−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−４−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニルアミン；Ｎ−［５−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−４−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−Ｎ−エチルアミン；４−（３−フルオロフェニル）−５−（３−メチル−４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン；５−（３−エチル−４−ピリジル）−４−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニルアミン；５−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニルアミン；Ｎ４−メチル−６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２，４−ピリミジンジアミン；Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２，４−ピリミジンジアミン；Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミン；Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミン；Ｎ−エチル−Ｎ−［４−フェニル−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミン；Ｎ−エチル−Ｎ−［５−（４−ピリジル）−４−（２−チエニル）−２−ピリミジニル］アミン；５−（３−エチル−４−ピリジル）−４−（２−フリル）−２−ピリミジニルアミン；Ｎ−エチル−Ｎ−［５−（３−エチル−４−ピリジル）−４−（２−フリル）−２−ピリミジニル］アミン；４−（２，５−ジメチル−３−フリル）−５−（３−エチル−４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン；Ｎ−［４−（２，５−ジメチル−３−フリル）−５−（３−エチル−４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ−エチルアミン；５−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；４−（３−メチル−２−フリル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン；Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］メタンスルホンアミド；４，５−ジ（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン；４−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン；４−［２−アミノ−５−（４−ピリジル）−４−ピリミジニル］フェノール；メチル  ３−［２−アミノ−５−（４−ピリジル）−４−ピリミジニル］ベンゾエート；Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−６−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−２，４−ピリミジンジアミン。
【０１２５】
本発明にかかる前記式（Ｉ）または（II）で表わされる化合物は、様々な方法によって製造することが可能であるが、代表的な製造法は以下の如くである。なお、以下の製造法において、「室温」とは、通常、１０ないし３５℃を示す。
【０１２６】
［製造方法Ａ］
【０１２７】
【化２７】
2008013582.tif 000036
【０１２８】
式中、Ａはハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１または２個の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基を、Ｂはハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびアミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいピリジル基を、ＸはＣ１−８アルキル基を示す。工程Ａ１は、本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の製造中間体である１，２−ビアリール−１−エタノン化合物(3)を製造する工程である。即ち、化合物(3)は、塩基存在下、芳香族カルボン酸エステル(1)と４−メチルピリジン誘導体(2)を溶媒中で反応させて脱アルコール縮合させることにより得られる。用いる塩基は、使用する原料、試薬、溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドやリチウム  ジイソプロピルアミドに代表される２級アミンの金属塩、等があげられる。使用する溶媒は、使用する原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はされないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール、等のエーテル類、等があげられる。反応温度は、好適には−７８℃ないし室温であり、より好適には０℃付近である。
【０１２９】
［製造方法Ｂ］
【０１３０】
【化２８】
2008013582.tif 000037
【０１３１】
式中、ＡおよびＢ環はそれぞれ前記定義をそれぞれ同意義を示し、Ｍｅはメチル基を示す。本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の製造中間体としての３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン化合物(4)は、製造法Ａにおいて製造した化合物(3)の活性メチレンにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタールを作用させることにより製造することができる（工程Ｂ１）。本反応は無溶媒で行うのが好適であるが、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、等で希釈して行ってもよい。ただし、ここで使用する溶媒は、使用する原料、試薬等により異なり、特に限定はされない。反応温度は、通常、室温から１２０℃が好適であり、より好適な温度は１００℃付近である。
【０１３２】
［製造方法Ｃ］
【０１３３】
【化２９】
2008013582.tif 000038
【０１３４】
式中、Ａ、ＢおよびＭｅはそれぞれ前記定義と同意義を示し、Ｒ１は水素原子、モルホリニル基または式  −ＮＲ１ａＲ１ｂ〔式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは同一または相異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、フェニル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示す〕で表わされる基を示す。本発明にかかる化合物(6)は、製造方法Ｂで得られた３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン化合物(4)に、塩基存在下、ホルムアミジンまたはグアニジン誘導体(5)を反応させることにより製造することができる（工程Ｃ１）。用いるグアニジン誘導体(5)は、市販物質として容易に入手することができる他、例えばJ. Org. Chem. 1992, 57, 2497-2502、等に記載されている公知の方法またはそれに準じた方法に基づいて容易に製造することもできる。用いる塩基は、使用する原料、試薬、溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはアルカリ金属の炭酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、等）、アルカリ金属のアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、等）、等である。本反応は、反応を阻害せず、出発物質および塩基をある程度溶解する溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、等の中で行われるのが好ましいが、使用する原料、試薬等により異なり、特に限定はされない。反応温度は、通常、室温から１２０℃が好適で、より好適な温度は７０℃付近である。
【０１３５】
［製造方法Ｄ］
【０１３６】
【化３０】
2008013582.tif 000039
【０１３７】
式中、Ａ、Ｂ環およびＲ１はそれぞれ前記定義と同意義を示す。本発明にかかる化合物(9)は、アリールアセトニトリル(7)に、塩基存在下にてアリールアルデヒドを脱水縮合し、２，３−ビアリール−２−プロペンニトリル(8)を製造し（工程Ｄ１）、さらに、かかるニトリル化合物(8)に塩基存在下にてホルムアニジンまたはグアニジン誘導体を反応させた後、酸化剤にて芳香化することにより、製造することができる（工程Ｄ２）。
【０１３８】
［工程Ｄ１］工程Ｄ１において用いる塩基は、使用する原料、試薬、溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはアルカリ金属のアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、等）、アルカリ金属の炭酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、等）、等があげられる。反応に使用する溶媒は、使用する原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はされないが、好適にはエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドや、これらの混合溶媒である。反応は、通常、０ないし１２０℃で行われる。
【０１３９】
［工程Ｄ２］また、工程Ｄ２において用いるグアニジン誘導体は、市販物質として容易に入手することができる他、J. Org. Chem. 1992, 57, 2497-2502、等に記載されている公知の方法またはこれらに準じた方法に基づいて製造することもできる。用いる塩基は、使用する原料、試薬、溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはアルカリ金属のアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、等）、アルカリ金属の炭酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、等）、等である。用いる酸化剤も、使用する原料、試薬、溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはマンガン化合物（例えば活性二酸化マンガン、等）、キノン類（例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、等）、硫黄、等である。使用する溶媒は、使用する原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はされないが、好適にはエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドや、これらの混合溶媒、等である。また、工程Ｄ２の反応温度は、通常、０ないし１２０℃である。
【０１４０】
なお、工程Ｄ１においては、２，３−ビアリール−２−プロペンニトリル(8)を単離することなく、反応当初からホルムアミジンまたはグアニジン誘導体を共存させ、次いで酸化剤にて芳香化することによっても、本発明にかかるピリミジン誘導体(9)を製造することができる。
【０１４１】
［製造方法Ｅ］
【０１４２】
【化３１】
2008013582.tif 000040
【０１４３】
式中、ＡおよびＢ環はそれぞれ前記定義に同意義を、Ｒ３は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。本工程Ｅ１は、化合物(10)に、酸性条件下、カルボン酸無水物を作用させ、アミノ基をアシル化して、本発明にかかるアシル誘導体(11)を製造する工程である。原料化合物(10)は、前記製造法Ｃにより製造することができ、Ｒ１がアミノ基である化合物(6)に対応する。工程Ｅ１は、無溶媒で行うのが好ましいが、溶媒で希釈して行ってもよい。かかる溶媒は、使用する原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はされないが、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、等である。用いる酸は、使用する原料、試薬、溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には濃硫酸、等の鉱酸である。反応温度は、室温から１２０℃が好適であるが、より好適な温度は９０℃付近である。
【０１４４】
［製造方法Ｆ］
【０１４５】
【化３２】
2008013582.tif 000041
【０１４６】
式中、ＡおよびＢ環はそれぞれ前記定義と同意義を、Ｒ４は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。本発明にかかるスルホンアミド誘導体(13)は、前記製造法Ｅにより製造できる化合物(11)においてＲ３がメチル基であるものに対応する化合物(12)を原料として、かかる(12)に塩基性条件下にてスルホニルクロリドを作用させスルホニル化した後、酸性条件下、アシル基を除去することにより製造することができる（工程Ｆ１）。スルホニル化反応に用いる塩基は、使用する原料、試薬、溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水素化ナトリウム、等である。スルホニル化に使用する溶媒は、使用する原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はされないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールの如きエーテル類、等があげられる。反応温度は、好適には−１０℃ないし室温である。工程Ｆ１における脱アセチル化反応に用いる酸は、使用する原料、試薬、溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には塩酸、等である。かかる反応で使用する溶媒は、使用する原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであって、且つ、水とある程度混じり合うものであれば特に限定はされないが、好適にはエーテル類（例えばテトラヒドロフラン）と水との混合溶媒があげられる。反応温度は、好適には室温ないし１００℃である。
【０１４７】
［製造方法Ｇ］
【０１４８】
【化３３】
2008013582.tif 000042
【０１４９】
式中、ＡおよびＲ１はそれぞれ前記定義と同意義を示す。本発明にかかる前記式（II）で表わされる化合物は、例えば本工程Ｇ１により製造することができる。原料としての化合物(14)は、前記製造方法Ｃにより製造することができる。本発明にかかるピリドン誘導体(15)は、かかる(14)を酸性条件下にて加水分解し、製造することができる。用いる酸は、使用する原料、試薬、溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には塩酸、臭化水素酸、硫酸、等である。本反応は、水中で行うのが好ましく、また、反応温度は、通常、室温ないし１２０℃付近で、好適には１００℃である。
【０１５０】
［製造方法Ｈ］
【０１５１】
【化３４】
2008013582.tif 000043
【０１５２】
式中、ＡおよびＲ１はそれぞれ前記定義と同意義を示す。本発明にかかる化合物(16)は、前記製造方法Ｃで製造することができる化合物(14)にアンモニアを作用させてフッ素原子をアミノ基に置換することにより、製造することができる（工程Ｈ１）。本反応においては、アンモニアガスをエタノール等の適当な溶媒に飽和させたものを本反応試剤として用いる。反応は、反応液をオートクレーブなどに封管し、１５０℃付近まで加熱して行うのが好ましい。
【０１５３】
なお、本発明化合物（Ｉ）または（II）の製造における原料化合物は、塩や水和物を形成していてもよく、反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではない。また、本発明に係る化合物（Ｉ）または（II）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）または（II）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物（Ｉ）または（II）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【０１５４】
［本発明にかかる医薬組成物または化合物に関する製剤例］
本発明にかかる医薬組成物は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば(1)大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；(2)流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；(3)ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；(4)セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；(5)シリコン樹脂；(6)シリコン油；(7)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；(8)ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；(9)エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；(10)グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；(11)グルコース、ショ糖などの糖；(12)無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体；(13)精製水などがあげられる。
【０１５５】
1)賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；2)結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等；3)崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等；4)滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油、等；5)着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく；6)矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等；7)抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール、等、医薬品に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。
【０１５６】
1)経口製剤は、有効成分に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。2)錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。3)シロップ剤、注射用製剤、点眼剤、等の液剤の場合は、ｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤、等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤、等を加えて、常法により製剤化する。該液剤の場合、凍結乾燥物とすることも可能で、また、注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。懸濁化剤における好適な例としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、等；溶解補助剤における好適な例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；安定化剤における好適な例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等；保存剤における好適な例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等があげられる。また、4)外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤、等の成分を配合することもできる。
【０１５７】
本発明にかかる医薬組成物または化合物の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類、等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
【０１５８】
本発明により、排便を促進する新規医薬組成物を提供することができた。本発明にかかる排便促進剤は、生理的な排便を促す医薬として有用である。また、本発明により、新規なピリミジン化合物およびその塩を提供することもできた。該化合物およびその塩は、アデノシンＡ２受容体、特にＡ２ｂ受容体に対し優れた拮抗作用を示し、且つ、排便を促進する医薬として有用である。従って、本発明にかかる排便を促進する医薬組成物および本発明にかかる化合物は、各種便秘症の治療・予防・改善剤として有用で、例えば機能性便秘症（急性便秘症や各種慢性便秘症(例えば弛緩性便秘症、攣縮性便秘症、排便困難症、直腸性便秘症、薬物誘発性便秘症等)）、器質性便秘症、腸管麻痺性イレウス、ＩＢＳ、ＩＢＳに伴う便秘症、先天性消化管機能異常に伴う便秘症、腸閉塞に伴う便秘症等の治療・予防・改善剤として有効である。また、本発明にかかる排便促進剤の医薬としての用途は、各種便秘症の治療・予防・改善に限られず、消化管検査時または手術前後における腸管内容物の排除、術後排便補助、造影剤投与後の排便促進等のための薬剤として、さらには、患者が高血圧であったり、脳卒中、脳梗塞、心筋梗塞等の危険性を有する場合の排便促進剤としても有用である。
【実施例】
【０１５９】
以下に、本発明にかかる排便を促進する医薬組成物の有効成分である化合物の具体例として、既述の公知化合物以外の最良の態様を示す。なお、既述した公知化合物および下記実施例等は単に例示的なものにすぎないのであって、本発明にかかる医薬組成物の有効成分である化合物は如何なる場合もこれらの具体例に制限されるものではない。本願明細書に具体的に記載されていない化合物であっても、Ａ２受容体拮抗作用を有する化合物、特にＡ２ｂ受容体拮抗作用を有する化合物およびこれらの塩であれば、総て本発明にかかる排便を促進する医薬組成物の有効成分として有用であり、当該医薬組成物は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
【０１６０】
参考例１
３−（３−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）−２−プロペンニトリル
【０１６１】
【化３５】
2008013582.tif 000044
【０１６２】
ナトリウム（３.０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解させた後、塩酸４−ピリジルアセトニトリル（３３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌した。１０分後、３−フルオロベンズアルデヒド（８ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分間攪拌した。生じた沈殿物を濾取、少量の水にて洗浄し、標記化合物（８.２ｇ、５６％）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 7.40-7.46 (1H, m), 7.61-7.68 (1H, m), 7.75 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.77-7.86 (2H, m), 8.37 (1H, s), 8.73 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz).
【０１６３】
参考例２
１−（２−フリル）−２−（４−ピリジル）−１−エタノン
【０１６４】
【化３６】
2008013582.tif 000045
【０１６５】
４−ピコリン（４.６ｇ、４９.４ｍｍｏｌ）および２−フランカルボン酸エチル（７.７ｇ、５４.９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液にリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃にて１時間かけて滴下した後、そのまま２時間攪拌した。反応液にヘキサン（１４０ｍＬ）を加え、生じた結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に溶かした。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（×２）および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残さにヘキサンを加え、生じた沈殿物を濾取、ヘキサンにて洗浄し、標記化合物（６.５ｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 4.26 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 2.0, 3.6 Hz), 7.31 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 0.8, 2.0 Hz), 8.51 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz).
【０１６６】
参考例３
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−フリル）−２−（４−ピリジル）−２−プロペン−１−オン
【０１６７】
【化３７】
2008013582.tif 000046
【０１６８】
１−（２−フリル）−２−（４−ピリジル）−１−エタノン（２.０ｇ，１０.７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（５ｍＬ）を加え、１００℃にて２時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈した。水層を酢酸エチル（×６）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濃縮し、標記化合物（２.５ｇ，９７％）を赤褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.80 (6H, br s), 6.53 (1H, br), 6.60 (1H, br), 7.10 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.65 (1H, br), 7.75 (1H, s), 8.44 (2H, d, J = 4.0 Hz).
【０１６９】
実施例１
６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２，４−ピリミジンジアミン
ナトリウム（６.２ｇ、２６８ｍｍｏｌ）をエタノール（７００ｍＬ）に溶解させた後、３−（３−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）−２−プロペンニトリル（５０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）および塩酸グアニジン（２５.６ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を順に加え、４時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去した。残さにテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を加え、不溶物を濾去、濾液を濃縮した。残さおよび活性二酸化マンガン（２００ｇ）のクロロホルム（１０００ｍＬ）懸濁液を２時間加熱還流した。放冷後、二酸化マンガンをセライト濾去、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ×３）およびメタノールクロロホルム（１：１）（１０００ｍＬ×２）にて洗浄した。集めた濾液を濃縮した後、残さにメタノールを加えた。生じた沈殿物を濾取し、標記化合物の粗固形物（１４.６ｇ）を得た。粗結晶を、メタノールクロロホルムにて再結晶し、標記化合物（１２.４ｇ、２０％）を無色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6.03 (2H, br s), 6.22 (2H, br s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.01-7.12 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.16-7.23 (1H, m), 8.43 (2H, d, J = 5.6 Hz); MS m/e (ESI) 282 (MH＋).
【０１７０】
実施例２
６−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−２，４−ピリミジンジアミン
ナトリウム（３.２ｇ，１３９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２００ｍＬ）に溶解させた後、塩酸４−ピリジルアセトニトリル（１０.０ｇ、６４ｍｍｏｌ）および２−フルアルデヒド（６.１ｍＬ、７３.６ｍｍｏｌ）および塩酸グアニジン（７.０ｇ、７３.３ｍｍｏｌ）を順に加え、室温にて１時間攪拌した後、７時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾去、テトラヒドロフランにて洗浄し、濾液の溶媒を留去した。残さにテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）および活性二酸化マンガン（３０.０ｇ）を加え、２.５時間加熱還流した。放冷後、二酸化マンガンをセライト濾去、テトラヒドロフランにて洗浄した。集めた濾液を濃縮した後、残さにメタノールを加えた。生じた沈殿物を濾取、メタノールにて洗浄し、標記化合物（３.４８ｇ、２１％）を単褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 5.88 (2H, br s), 6.15 (2H, br s), 6.18 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 1.8, 3.2 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 1.4, 4.4 Hz), 7.47-7.51 (1H, m), 8.59 (2H, dd, J = 1.4, 4.4 Hz).
【０１７１】
実施例３
４−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−フリル）−２−（４−ピリジル）−２−プロペン−１−オン（２.２ｇ、９.０８ｍｍｏｌ）、塩酸グアニジン（２.６ｇ、２７.２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７.５ｇ、５４.３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液を７０℃にて１２時間攪拌した。放冷後、反応液を水にて希釈した。生じた結晶を濾取、水にて洗浄し、標記化合物（１.７３ｇ，８０％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6.56 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.98 (2H, br s), 7.27 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.22 (1H, s), 8.56 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz); MS m/e (ESI) 239 (MH+).
【０１７２】
実施例４
４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 7.04-7.07 (1H, m), 7.10 (2H, br s), 7.12-7.18 (1H, m), 7.14 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.45 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz);
MS m/e (ESI) 267 (MH+).
【０１７３】
実施例５
４−フェニル−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δd ppm； 7.04 (2H, br s), 7.10 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.28-7.41 (5H, m), 8.36 (1H, s), 8.42 (2H, d, J = 5.4 Hz);
MS m/e (ESI) 249 (MH+).
【０１７４】
実施例６
５−（４−ピリジル）−４−（２−チエニル）−２−ピリミジニルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6.70 (1H, dd, J = 1.2, 3.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 3.8, 5.2 Hz), 6.97 (2H, br s), 7.37 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.2, 5.2 Hz), 8.16 (1H, s), 8.61 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz); MS m/e (ESI) 255 (MH+).
【０１７５】
実施例７
４−（２−ピリジル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 7.02 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.09(2H, br s), 7.37-7.41 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.88-7.93 (1H, m), 8.34-8.37 (1H, m), 8.37 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 8.42 (1H, s); MS m/e (ESI) 250 (MH+).
【０１７６】
実施例８
４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリミジン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 7.08-7.15 (2H, m), 7.17 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 8.64 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 8.77 (1H, s), 9.33 (1H, m); MS m/e (ESI) 252 (MH+).
【０１７７】
実施例９
４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−ピリジル）ピリミジン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 270 (MH+).
【０１７８】
実施例１０
４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 285 (MH+).
【０１７９】
実施例１１
Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 295 (MH+).
【０１８０】
実施例１２
Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ−メチルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 281 (MH+).
【０１８１】
実施例１３
４−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］モルホリン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 337 (MH+).
【０１８２】
実施例１４
Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ−メチルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 299 (MH+).
【０１８３】
実施例１５
４−［４−（３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−５−ピリミジニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ−メチルアミン（３０ｍｇ，０.１０１ｍｍｏｌ）および６Ｎ塩酸（３ｍＬ）の混合物を４０分間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸エチルにて洗浄した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残さをジエチルエーテルにて懸濁した後、生じた固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（２０ｍｇ，６７％）を得た。
MS m/e (FAB) 297 (MH+).
【０１８４】
実施例１６
Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 295 (MH+).
【０１８５】
実施例１７
Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］アセトアミド
４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン（２００ｍｇ，０.７５１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（６ｍＬ）、および濃硫酸（４滴）の混合物を９０℃にて１６時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル、水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（×２）および飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをジエチルエーテルにて懸濁した後、生じた固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（１２６ｍｇ，５４％）を得た。
MS m/e (FAB) 309 (MH+).
【０１８６】
実施例１８
Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ１−メチルアセトアミド
参考例２、参考例３、実施例３および実施例１７と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 323 (MH+).
【０１８７】
実施例１９
Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］プロパンアミド
参考例２、参考例３、実施例３および実施例１７と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 323 (MH+).
【０１８８】
実施例２０
Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］ブタンアミド
参考例２、参考例３、実施例３および実施例１７と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 337 (MH+).
【０１８９】
実施例２１
Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ１−メチルプロパンアミド
参考例２、参考例３、実施例３および実施例１７と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 337 (MH+).
【０１９０】
実施例２２
４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 281 (MH+).
【０１９１】
実施例２３
Ｎ１−エチル−Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］プロパンアミド
参考例２、参考例３、実施例３および実施例１７と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 351 (MH+).
【０１９２】
実施例２４
Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−ピリジル）−２−ピリミジニル］プロパンアミド
参考例２、参考例３、実施例３および実施例１７と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 341 (MH+).
【０１９３】
実施例２５
Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−４−ピリジル）−２−ピリミジニル］プロパンアミド
参考例２、参考例３、実施例３および実施例１７と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 337 (MH+).
【０１９４】
実施例２６
４−［２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−５−ピリミジニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
参考例２、参考例３、実施例３および実施例１５と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 283 (MH+).
【０１９５】
実施例２７
Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 313 (MH+).
【０１９６】
実施例２８
４−［２−（エチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−ピリミジニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
参考例２、参考例３、実施例３および実施例１５と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 311 (MH+).
【０１９７】
実施例２９
Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ−プロピルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 309 (MH+).
【０１９８】
実施例３０
Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ−フェニルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 343 (MH+).
【０１９９】
実施例３１
Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−４−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 309 (MH+).
【０２００】
実施例３２
５−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−４−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 295 (MH+).
【０２０１】
実施例３３
Ｎ−［５−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−４−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−Ｎ−エチルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 323 (MH+).
【０２０２】
実施例３４
４−（３−フルオロフェニル）−５−（３−メチル−４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 281 (MH+).
【０２０３】
実施例３５
５−（３−エチル−４−ピリジル）−４−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (FAB) 295 (MH+).
【０２０４】
実施例３６
５−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニルアミン
４−（３−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン（１００ｍｇ，０.３５２ｍｍｏｌ）およびアンモニア／エタノール（氷冷下、エタノールにアンモニアガスを飽和させたもの）（２０ｍＬ）の混合物を封管し、１５０℃にて２週間攪拌した。反応液を放冷後、濃縮した。残さに酢酸エチルおよび水を加え溶解させた。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残さをＴＬＣプレート（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標記化合物（１２ｍｇ，１２％）を得た。
MS m/e (FAB) 282 (MH+).
【０２０５】
実施例３７
Ｎ４−メチル−６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２，４−ピリミジンジアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 296 (MH+).
【０２０６】
実施例３８
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２，４−ピリミジンジアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 310 (MH+).
【０２０７】
実施例３９
Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 267 (MH+).
【０２０８】
実施例４０
Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 310 (MH+).
【０２０９】
実施例４１
Ｎ−エチル−Ｎ−［４−フェニル−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 277 (MH+).
【０２１０】
実施例４２
Ｎ−エチル−Ｎ−［５−（４−ピリジル）−４−（２−チエニル）−２−ピリミジニル］アミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 283 (MH+).
【０２１１】
実施例４３
５−（３−エチル−４−ピリジル）−４−（２−フリル）−２−ピリミジニルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 267 (MH+).
【０２１２】
実施例４４
Ｎ−エチル−Ｎ−［５−（３−エチル−４−ピリジル）−４−（２−フリル）−２−ピリミジニル］アミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 295 (MH+).
【０２１３】
実施例４５
４−（２，５−ジメチル−３−フリル）−５−（３−エチル−４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 267 (MH+).
【０２１４】
実施例４６
Ｎ−［４−（２，５−ジメチル−３−フリル）−５−（３−エチル−４−ピリジル）−２−ピリミジニル］−Ｎ−エチルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 295 (MH+).
【０２１５】
実施例４７
５−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 310 (MH+).
【０２１６】
実施例４８
４−（３−メチル−２−フリル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 253 (MH+).
【０２１７】
実施例４９
Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］メタンスルホンアミド
Ｎ１−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニル］アセトアミド（１００ｍｇ，０.３２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、窒素雰囲気中で６０％水素化ナトリウム油状物（２０ｍｇ，０.５００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をそのまま２０分間攪拌した後、メタンスルホニルクロリド（３０μＬ，０.３８８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて攪拌した。１時間後、氷冷下、６０％水素化ナトリウム油状物（２０ｍｇ，０.５００ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３０μＬ，０.３８８ｍｍｏｌ）を追加し、室温にてさらに１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残さをＴＬＣプレート（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）にて精製し、出発物質のスルホンアミド体（７０ｍｇ）を得た。このものにテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を放冷後、濃縮した。残さをジエチルエーテルにて懸濁した後、生じた固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（６８ｍｇ，５５％）を塩酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 345 (MH+).
【０２１８】
実施例５０
４，５−ジ（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 250 (MH+).
【０２１９】
実施例５１
４−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 279 (MH+).
【０２２０】
実施例５２
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピリミジニルアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 309 (MH+).
【０２２１】
実施例５３
４−［２−アミノ−５−（４−ピリジル）−４−ピリミジニル］フェノール
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 265 (MH+).
【０２２２】
実施例５４
メチル  ３−［２−アミノ−５−（４−ピリジル）−４−ピリミジニル］ベンゾエート
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 307 (MH+).
【０２２３】
実施例５５
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−６−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−２，４−ピリミジンジアミン
参考例２、参考例３および実施例３と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
MS m/e (ESI) 282 (MH+).
【０２２４】
【化３８】
2008013582.tif 000047
【０２２５】
【表９】
2008013582.tif 000048
【０２２６】
【表１０】
2008013582.tif 000049
【０２２７】
【表１１】
2008013582.tif 000050
【０２２８】
［排便促進作用の評価］
前記方法の如くアデノシン受容体への結合能・阻害能を測定することで同定されたアデノシンＡ２ｂ受容体阻害化合物、その塩、それらの水和物またはこれらを含有してなる医薬組成物の排便促進作用は、本願明細書において記載した方法に基づいて評価することができる。
【０２２９】
すなわち、ＳＤ  ＩＧＳラット（６ないし７週齢；チャールスリバー）を１ケージ毎に３匹入れ、自由摂食摂水のもと１週間予備飼育した。実験当日に体重を測定し、ケージ下に吸水シートを設置し、実験終了時まで絶食、自由摂水とした。絶食開始３時間後にケージ毎の便を回収し、実験前の便の異常の有無を観察した後、０.５％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁した化合物を５ｍｌ／ｋｇ体重の容量で経口投与し、一方、対照群には０.５％（Ｗ／Ｖ）ＭＣのみを経口投与した。化合物投与後、ラットを新しい吸水シートを設置したケージに戻し、投与後１８０分まで吸水シート上の便をケージ毎に回収し、外観を観察後、計数した。便数はケージ毎の値として表わした。
【０２３０】
本発明にかかる化合物（Ｉ）および（II）は、いずれも優れたアデノシンＡ２受容体拮抗作用を示し、特にＡ２ｂ受容体に対し優れた拮抗作用を示した。また、化合物（Ｉ）および（II）は、いずれも優れた排便促進作用を示した。以下に、実施例１の標題化合物の排便促進作用を示す。その他、実施例３の標題化合物の排便促進作用については、前記表の如くである。
【０２３１】
【表１２】
2008013582.tif 000051