(57)【要約】      （修正有）【課題】より低いエネルギーで、即ち、より低い照度の可視光の照射で、短時間にゲル化が可能であり、その優れた低侵襲性により止血剤等の医療材料への応用に好適な可視光硬化性材料と、この可視光硬化性材料を用いた止血剤の提供。【解決手段】可視光の照射によりゲル状に硬化する可視光硬化性材料において、可視光の照射によりラジカルを発生させる感光基を有する化合物と、ジ置換アミノ基含有化合物を含み、該感光基を有する化合物が、エオシンと、１分子中の炭素数が２〜５のカルボン酸、アルデヒド等の少なくとも１種とで修飾されたゼラチンである可視光硬化性材料。ゼラチンのアミノ基部分にアシル基がアミド結合で導入されることにより、水溶性が高められ、また、低粘度の水溶液を調製することができることから、高濃度水溶液とすることができ、この結果、低い光照射強度、短い照射時間で、高いゲル化率、低い膨潤度でゲル化させることが可能となる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
可視光の照射によりゲル状に硬化する可視光硬化性材料において、可視光の照射によりラジカルを発生させる感光基を有する化合物と、ジ置換アミノ基含有化合物を含み、
該感光基を有する化合物が、エオシンと、１分子中の炭素数が２〜５のカルボン酸、アルデヒド、チオカルボン酸、ジチオカルボン酸、イソシアネート、チオイソシアネート、ジチオイソシアネート、アルキレンオキサイド及びアルキレンサルファイドからなる群から選択される少なくとも１種とで修飾されたゼラチンであることを特徴とする可視光硬化性材料。
【請求項２】
請求項１において、該感光基を有する化合物が、エオシンと、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アセトアルデヒド、エチルイソシアネート、イソプロピルイソシアネート、プロピレンオキサイド及びプロピレンサルファイドから選択される少なくとも１種とで修飾されたゼラチンであることを特徴とする可視光硬化性材料。
【請求項３】
請求項１又は２において、該感光基を有する化合物とジ置換アミノ基含有化合物から発生したラジカル同士の再結合反応による架橋形成でゲル化することを特徴とする可視光硬化性材料。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれかにおいて、該ジ置換アミノ基含有化合物がジメチルアミノ基含有化合物であることを特徴とする可視光硬化性材料。
【請求項５】
請求項４において、該ジメチルアミノ基含有化合物が１，１，４，７，１０，１０−ヘキサメチルトリメチレンテトラミンであることを特徴とする可視光硬化性材料。
【請求項６】
請求項４において、該ジメチルアミノ基含有化合物がジメチルアミノ基を有するビニルモノマーと水溶性モノマーとの共重合体であることを特徴とする可視光硬化性材料。
【請求項７】
請求項６において、該ジメチルアミノ基含有化合物がジメチルアクリルアミドとジメチルアミノエチルメタクリレートとの共重合体であることを特徴とする可視光硬化性材料。
【請求項８】
請求項４において、該ジメチルアミノ基含有化合物がジメチルアミノ基を有するビニルモノマーの重合体であることを特徴とする可視光硬化性材料。
【請求項９】
請求項８において、該ジメチルアミノ基含有化合物がポリジメチルアミノプロピルアクリルアミドであることを特徴とする可視光硬化性材料。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれか1項において、該感光基を有する化合物に対して該ジ置換アミノ基含有化合物を０．００１〜３０重量％含むことを特徴とする可視光硬化性材料。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか１項において、該感光基を有する化合物の水溶液にジ置換アミノ基含有化合物を添加してなり、該水溶液中の感光基を有する化合物の濃度が１０重量％以上であることを特徴とする可視光硬化性材料。
【請求項１２】
請求項１１において、該水溶液中の感光基を有する化合物の濃度が２０重量％以上であることを特徴とする可視光硬化性材料。
【請求項１３】
請求項１２において、該水溶液中の感光基を有する化合物の濃度が３０重量％以上であることを特徴とする可視光硬化性材料。
【請求項１４】
請求項１ないし１３のいずれか１項において、照度３００〜３０，０００ｌｘの可視光を０．１〜３０分照射したときのゲル化率が１０％以上であることを特徴とする可視光硬化性材料。
【請求項１５】
請求項１ないし１４のいずれか１項において、ゲル状に硬化した際の膨潤度が３５０以下であることを特徴とする可視光硬化性材料。
【請求項１６】
請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の可視光硬化性材料よりなることを特徴とする創傷治癒促進材。
【請求項１７】
請求項１６において、止血剤であることを特徴とする創傷治癒促進材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可視光の照射によりゲル状に硬化する可視光硬化性材料と、この可視光硬化性材料を用いた止血剤等の創傷治癒促進材に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゼラチンはコラーゲンの熱変性タンパク質であり、生体由来の高分子であるため、生体適合性に優れることから、ゼラチンを様々な方法で架橋させてゲル化させたハイドロゲルは、薬物の徐放担体や細胞の足場、表面修飾材料や、止血剤等の創傷治癒促進材など、様々な医療材料への応用が検討されている。
【０００３】
従来、ゼラチンの架橋法としては、架橋剤として、グルタルアルデヒドを含むアルデヒド類を用いる方法、カルボジイミドやＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどを用いる方法が利用されているが、これらの架橋方法は、有害な架橋剤や試薬を用いるため、未反応化合物を洗浄操作により除去する必要がある；硬化に時間がかかり、生体内で直接ハイドロゲルを作成することは困難である；といった問題点がある。
【０００４】
一方、光反応を利用する架橋方法も知られており、この方法であれば、用いる化合物の毒性が低く、硬化時間が数分と短く、照射した部位のみを局所的にゲル化できるといった利点がある。
【０００５】
本発明者らは、可視光の照射で、より低侵襲な条件でゲル化が可能な光反応性ゼラチンについて種々検討し、キサンテン系色素の一種であるエオシンを導入したエオシン化ゼラチンとハイドロゲンドナーであるアスコルビン酸の混合溶液に可視光を照射するとゲル化することを見出した。
【０００６】
また、本発明者らは、より低い照度の可視光の照射で、より低侵襲な条件でゲル化が可能であり、止血剤等の医療材料への応用に好適な可視光硬化性材料について更に検討を重ね、可視光の照射によりゲル状に硬化する可視光硬化性材料において、可視光の照射によりラジカルを発生させる感光基を有する化合物と、ジ置換アミノ基含有化合物を含む可視光硬化性材料を先に特許出願した（特開２００５−３５０６４２。）。
【０００７】
即ち、本発明者らは、ゲル化効率の高い光反応性ゼラチンを見出すべく、まず、エオシン化ゼラチンとアスコルビン酸の混合溶液の可視光照射による架橋機構につき検討し、次のように推定した。
【０００８】
エオシン化ゼラチンとアスコルビン酸の混合系に可視光を照射すると、下記の如く、可視光の照射により励起されたエオシンが、アスコルビン酸から水素を引き抜き、ラジカルを生成する。ここで、アスコルビン酸は２電子還元剤であるので、１分子のアスコルビン酸との反応で２分子のエオシンラジカルが生成する。この生成したエオシンラジカル間での再結合によってゼラチンの架橋が起こり、ゲルが生成するものと考えられる。
【０００９】
【化１】
2008073443.tif 000002
【００１０】
即ち、アスコルビン酸自体は架橋形成に直接関与しておらず、本発明者らは、このことが、エオシン化ゼラチンとアスコルビン酸との混合系におけるゲル化効率が低い原因の一つであると考えた。
【００１１】
そこで、本発明者らは、ハイドロゲンドナーとしてジメチルアミノ基等のジ置換アミノ基を有する化合物について検討した。ジ置換アミノ基を有する化合物を用いると、可視光照射によりエオシンからもジ置換アミノ基からもラジカルを発生し、下記に示すように３通りのラジカル再結合反応が起こる可能性がある。即ち、ジ置換アミノ基、好ましくはジメチルアミノ基を有する化合物を用いれば、これを架橋剤としても利用することができ、ゲル形成を促進することができる。
【００１２】
【化２】
2008073443.tif 000003
【特許文献１】特開２００５−３５０６４２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
エオシン化ゼラチンとジ置換アミノ基含有化合物とを用いる特開２００５−３５０６４２によれば、より低い照度の可視光の照射で、より低侵襲な条件でゲル化が可能な可視光硬化性材料が提供されるが、より硬化速度を速くすること、より低エネルギーの光で硬化させることが求められている。即ち、例えば、可視光硬化性材料を止血剤として使用する場合は、患部への光の照射時間が短ければより短時間に止血が可能で、緊急事態であれば有用性がより高くなることは自明である。また、より低エネルギーの光で硬化させることが可能であれば、光照射時に周辺組織へ与えるダメージも軽減することが可能である。また、例えば、植毛において、人工毛又は天然毛を植毛希望者の頭皮へゼラチン溶液で固定し、光照射で硬化させて固定する場合には、低エネルギー光で硬化可能であれば、頭皮を保護することが可能となる。
【００１４】
従って、本発明は、より低いエネルギーで、即ち、より低い照度の可視光の照射で、短時間にゲル化が可能であり、その優れた低侵襲性により止血剤等の医療材料への応用に好適な可視光硬化性材料と、この可視光硬化性材料を用いた止血剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明（請求項１）の可視光硬化性材料は、可視光の照射によりゲル状に硬化する可視光硬化性材料において、可視光の照射によりラジカルを発生させる感光基を有する化合物と、ジ置換アミノ基含有化合物を含み、該感光基を有する化合物が、エオシンと、１分子中の炭素数が２〜５のカルボン酸、アルデヒド、チオカルボン酸、ジチオカルボン酸、イソシアネート、チオイソシアネート、ジチオイソシアネート、アルキレンオキサイド及びアルキレンサルファイドからなる群から選択される少なくとも１種とで修飾されたゼラチンであることを特徴とする。
【００１６】
本発明によれば、感光基を有する化合物としてのエオシン化ゼラチンを、１分子中の炭素数が２〜５のカルボン酸、アルデヒド、チオカルボン酸、ジチオカルボン酸、イソシアネート、チオイソシアネート、ジチオイソシアネート、アルキレンオキサイド及びアルキレンサルファイドからなる群から選択される少なくとも１種で修飾したもの（以下、「アルキル化・エオシン化ゼラチン」と称す場合がある。）とすることにより、アミノ基の水素結合をブロックし、エオシン化ゼラチンの水溶性を高め、高濃度水溶液を調製することが可能となると共に、水溶液の粘度を下げることが可能となる。これにより、高濃度に調製された低粘度のアシル・エオシン化ゼラチン水溶液から、ジ置換アミノ基含有化合物の存在下に低エネルギーの光で迅速に硬化を完了させることが可能となる。
【００１７】
即ち、特開２００５−３５０６４２において、感光基を有する化合物として記載されるエオシン化ゼラチンは、水に対する溶解性が低く、また、水に溶解させて流動性を有する水溶液とするためには、後述の比較例１に示されるように、約２０重量％程度の濃度が上限であり、それよりも高濃度の水溶液を調製することはできなかった。しかして、このような低濃度のエオシン化ゼラチン水溶液では、硬化に要する光エネルギー量が多く、また、硬化に要する時間も長いものとなる。
【００１８】
これに対して、本発明に係るアルキル化・エオシン化ゼラチンであれば、ゼラチンのアミノ基部分にアシル基がアミド結合、ウレタン結合、アゾメチン結合などで導入されることにより、ゼラチン自体の熱可逆的な架橋反応を阻害し、ゼラチンが三重螺旋構造を形成しないようにすることで水溶性が高められ、また、低粘度の水溶液を調製することができることから、高濃度水溶液とすることができ、この結果、特開２００５−３５０６４２のものよりも、低い光照射強度、短い照射時間で、高いゲル化率、低い膨潤度でゲル化させることが可能となる。
【００１９】
本発明において、感光基を有する化合物は、エオシンと、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アセトアルデヒド、エチルイソシアネート、イソプロピルイソシアネート、プロピレンオキサイド及びプロピレンサルファイドから選択される少なくとも１種とで修飾されたゼラチンであることが好ましい（請求項２）。
【００２０】
本発明の可視光硬化性材料は、具体的には、感光基を有する化合物とジ置換アミノ基含有化合物から発生したラジカル同士の再結合反応による架橋形成でゲル化する（請求項３）。
【００２１】
本発明において、ジ置換アミノ基含有化合物は、ジメチルアミノ基含有化合物であることが好ましい（請求項４）。
【００２２】
具体的には、１，１，４，７，１０，１０−ヘキサメチルトリメチレンテトラミン（ＨＭＴＥＴＡ）（請求項５）、ジメチルアクリルアミドとジメチルアミノエチルメタクリレートとの共重合体（ＤＭＡＡ−ＤＭＡＥＭＡコポリマー）（請求項７）等のジメチルアミノ基を有するビニルモノマーと水溶性モノマーとの共重合体（請求項６）、ポリジメチルアミノプロピルアクリルアミド（ＰＤＭＡＰＡＡｍ）（請求項９）等のジメチルアミノ基を有するビニルモノマーの重合体（請求項８）が挙げられる。
【００２３】
この場合、本発明の可視光硬化性材料は、感光基を有する化合物に対してジ置換アミノ基含有化合物を０．００１〜３０重量％含むことが好ましい（請求項１０）。
【００２４】
本発明の可視光硬化性材料は、好ましくは感光基を有する化合物の水溶液にジ置換アミノ基含有化合物を添加してなり、感光基を有する化合物の優れた水溶性により、この感光基を有する化合物水溶液中の感光基を有する化合物の濃度を１０重量％以上（請求項１１）、特に２０重量％以上（請求項１２）、とりわけ３０重量％以上（請求項１３）の高濃度とすることができる。
【００２５】
本発明の可視光硬化性材料は、好ましくは、照度３００〜３０，０００ｌｘの可視光を０．１〜３０分照射したときのゲル化率が１０％以上である（請求項１４）。また、本発明の可視光硬化性材料は、ゲル状に硬化したときの膨潤度が３５０以下である（請求項１５）。
【００２６】
なお、ゲル化率と膨潤度は、それぞれ下記の式１、式２で算出される。  
式１：ゲル化率（％）＝Ｗｄｒｙ／Ｗｓｏｌｉｄ×１００
式２：膨潤度＝（Ｗｗｅｔ−Ｗｄｒｙ）／Ｗｄｒｙ
【００２７】
ここで、Ｗｓｏｌｉｄは光照射による架橋前の混合溶液の重量、Ｗｗｅｔは光照射により架橋した材料を３７℃の水へ１５時間浸漬して吸水ゲルとした際の重量、Ｗｄｒｙは吸水ゲルを真空ポンプを用いて乾燥させた後の重量を意味する。
【００２８】
本発明の創傷治癒促進材は、このような本発明の可視光硬化性材料よりなることを特徴とし（請求項１６）、例えば止血剤等として有用である（請求項１７）。
【発明の効果】
【００２９】
本発明の可視光硬化性材料は、比較的低い照度の可視光の短時間の照射で、低侵襲で生体に対する影響を抑えて効率的にゲル化させることができる。このため、薬物の徐放担体や細胞の足場、表面修飾材料、組織接着剤や止血剤等の創傷治癒促進材などの種々な医療材料、或いは植毛分野における人工毛や天然毛の皮膚への固定用接着剤等として有用である。
【００３０】
本発明の可視光硬化性材料は、特に、ゼラチンをゲル化の基質として用いることにより、生体内で異物反応を起こさず、創傷治癒過程に応じた分解性を得ることができ、止血剤等の創傷治癒促進材といった医療応用において好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下に本発明の可視光硬化性材料及び創傷治癒促進材の実施の形態を詳細に説明する。
【００３２】
本発明において用いるジ置換アミノ基含有化合物は、可視光の照射によりハイドロゲンドナーとなると共にラジカルを発生する化合物であれば良く、特に制限はないが、ジメチルアミノ基含有化合物等の炭素数１〜１０のアルキル基で置換されたアミノ基を含有する化合物や、ジフェニルアミノ基等のジアリールアミノ基含有化合物が挙げられる。
【００３３】
ジ置換アミノ基含有化合物に含まれるジ置換アミノ基の数は多い程ラジカルの発生量も多く、好ましい。従って、ジ置換アミノ基含有化合物は、ジメチルアミノ基等のジ置換アミノ基を好ましくは２個以上含有することが望ましい。なお、ジ置換アミノ基含有化合物の１分子中に含まれる２個以上のジ置換アミノ基は同一のものであっても良く、異なるものであっても良い。
【００３４】
以下においては、本発明の可視光硬化性材料において、ジ置換アミノ基含有化合物としてジメチルアミノ基含有化合物を含む場合を例示して本発明を説明するが、本発明に係るジ置換アミノ基含有化合物は、ジメチルアミノ基含有化合物に何ら限定されるものではない。
【００３５】
本発明の可視光硬化性材料は、ゲル化の基質として、生体適合性に優れたゼラチンを用いるものであり、感光基を有する化合物として前述のアシル・エオシン化ゼラチンを用いたゲル化機構を利用する。
【００３６】
なお、本発明において用いるゼラチンは、分子量５千〜１０万、アミノ基約１０〜１００個／１分子程度の通常のゼラチンで良い。
【００３７】
本発明に係るアシル・エオシン化ゼラチンは、下記反応に従ってゼラチンの側鎖にエオシンと酸基を導入することにより調製される。
【００３８】
【化３】
2008073443.tif 000004
【００３９】
ここで、ゼラチンにカルボン酸を反応させてゼラチンのアミノ基部分にＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基を導入することにより、ゼラチンを改質して水溶性を高めることができるが、反応させるカルボン酸（ＲＣＯＯＨ）の炭素数が多過ぎると得られるアシル・エオシン化ゼラチンの粘度が上昇し、高濃度水溶液を調製することができない。
【００４０】
ゼラチンのアミノ基部分に導入するアシル基のＲは炭素数１〜３のアルキル基であることが好ましく、従って、ゼラチンに反応させるカルボン酸としては酢酸、プロピオン酸及び酪酸の少なくとも１種であることが好ましい。
【００４１】
また、ゼラチン分子へのアシル基の導入数は、導入したアシル基にＵＶ−ＶＩＳ吸収がないため正確に算出することは困難であるが、例えば、アミノ基がマスクされることによる等電位点のシフトや、類似構造を有するフェニル酢酸を導入し、導入前後での２５０ｎｍでの吸光度の差から推定することが可能である。推定値であるが、ゼラチン分子へのアシル基の導入数は、ゼラチン１分子に対して２０〜３０個程度が好ましい。このアシル基の導入数が少ないと、水溶性の向上、粘度低減の効果が十分でなく、高濃度水溶液を調製することができない。このアシル基の導入数が多過ぎるとエオシンを導入するアミノ基の数が少なくなってしまう。
【００４２】
また、ゼラチン分子へのエオシンの導入数は、例えば、アシル・エオシン化ゼラチンの水溶液の吸光度をエオシンの最大吸収波長５２３ｎｍにおいて測定し、エオシンのモル吸光係数（ε＝９４７５５）を基に算出可能であり、ゼラチン１分子に対して０．１〜５個程度が好ましく、より好ましくは０．１個〜３個である。ここでいう１分子に対して０．１個とは、１０分子のゼラチンのうちの１分子に１個のエオシンが導入された状態であり、このようにエオシンが導入されていないゼラチン分子が存在しても良い。このエオシンの導入数が少ないとゲル化率が低下し、また必要以上に多くても、エオシンの強い吸光により光透過性が低下し硬化性が低下してしまうし、ゼラチン固有の生体適合性が損なわれる可能性がある。
【００４３】
なお、上記アシル・エオシン化ゼラチンの合成反応は、一般的にはゼラチンにアシル基を導入した後、エオシンを導入する方法で行うのが好ましい。これは通常の条件で導入を行う場合、交換反応が起こり、先に導入したエオシンの量が減少してしまうからである。
【００４４】
このようなアシル・エオシン化ゼラチンと共に併用するジメチルアミノ基含有化合物としては、下記構造式で表されるＨＭＴＥＴＡ、ＤＭＡＡ−ＤＭＡＥＭＡコポリマー等のジメチルアミノ基を有するビニルモノマーと水溶性モノマーとの共重合体、ＰＤＭＡＰＡＡｍ等のジメチルアミノ基を有するビニルモノマーの重合体が挙げられるが、何らこれらに限定されるものではない。
【００４５】
【化４】
2008073443.tif 000005
【００４６】
ＤＭＡＡ−ＤＭＡＥＭＡコポリマーとしては、分子量５００〜５０，０００程度のものが好ましく、そのＤＭＡＡとＤＭＡＥＭＡとの比ｍ：ｎは９：１〜１：９程度であることが好ましい。この範囲においてもＤＭＡＡが多い程、コポリマーは非イオン性の性質が強くなり、ハイドロゲンドナーとしての性質が弱くなり、結果、架橋性は減少することが考えられるが、反面、細胞傷害性が低くなる利点がある。一方、ＤＭＡＥＭＡが多い場合にはコポリマーのカチオン性が強くなり、架橋性の向上が期待できるが、細胞傷害性の増加も懸念される。つまり、これらコポリマー中のモノマー比は、生体などへ利用する場合には、照射する光、時間、照射する場所などを考慮して、当業者によって適宜設定されれば良い。
【００４７】
また、ＰＤＭＡＰＡＡｍとしては分子量５００〜５０，０００程度のものが好ましい。
【００４８】
ＰＤＭＡＰＡＡｍ、ＤＭＡＡ−ＤＭＡＥＭＡコポリマーいずれにおいても、分子量が小さすぎるとアシル・エオシン化ゼラチンへ混合する量が増加し、大きすぎると、これらコポリマー自体がゲルの性質を有しているので、アシル・エオシン化ゼラチンと均質に混合することが困難になったり、架橋前の材料自体にゲルの性質が付与されてしまう可能性がある。また、最終的に生成したゲルのゲル化率と膨潤度のコントロールが困難になる可能性があるので注意が必要である。
【００４９】
アシル・エオシン化ゼラチンとジメチルアミノ基含有化合物との使用割合は、ジメチルアミノ基含有化合物のジメチルアミノ基数によっても異なるが、アシル・エオシン化ゼラチンに対してジメチルアミノ基含有化合物を０．００１〜３０重量％であることが好ましい。この範囲よりもアシル・エオシン化ゼラチンが多く、ジメチルアミノ基含有化合物が少ないと架橋が不十分になる可能性があり、逆にジメチルアミノ基含有化合物が多く、アシル・エオシン化ゼラチンが少ないと架橋後にゲルの性質が損なわれる可能性がある。
【００５０】
本発明の可視光硬化性材料は、例えばアシル・エオシン化ゼラチン濃度１０〜６０重量％、特に２０〜５０重量％、とりわけ３０〜５０重量％の水溶液に、ジメチルアミノ基含有化合物を添加して調製することが好ましい。このアシル・エオシン化ゼラチン濃度が高すぎると、粘性が上昇して流動性を失い、操作性が悪くなったり、気泡を抱き込んだまま硬化してしまったりし、低すぎると高濃度水溶液により低エネルギーの光照射でゲル化させる本発明の目的を達成し得ない。
【００５１】
本発明の可視光硬化性材料は、照度３００〜３０，０００ｌｘの可視光を０．１〜３０分照射したときのゲル化率が１０％以上であることが好ましい。このゲル化率が１０％未満では可視光硬化性材料として十分に機能し得ない。また、このようにゲル状に硬化した際の膨潤度は３５０以下であることが好ましい。膨潤度が３５０を超えるとゲルの強度が低くなって、止血剤等の用途に不適当である。
【００５２】
本発明の可視光硬化性材料は、粘稠性の液体状であるため、これを例えば止血剤として用いる場合には、適用対象に塗布した後、３００〜３０，０００ｌｘ程度の可視光、特に生体に対する用途にあっては、３００〜１５，０００ｌｘ程度の比較的低照度で、生体に対して影響の低い可視光を０．１〜３０分程度照射してゲル状に硬化させて、良好な止血作用を得ることができる。
【００５３】
本発明の可視光硬化性材料はまた、止血剤の他、各種の創傷治癒促進材として有用である。ここで、創傷治癒促進材とは、傷口をふさぐためのもの、傷口からの感染を防止するためのもの、傷口から体液がしみ出ないようにするためのものなどの、傷口の治癒を促進するためのものが挙げられる。
【００５４】
本発明の創傷治癒促進材は、血管内療法の治療中又は終了後の止血処置にも用いることができる。
【００５５】
従来、血管内療法の施術後には血栓抑制や溶解を目的として抗トロンボプラスチン剤などを多量に投与するのが一般的である。従って、シース抜去部位の止血処置は、全身へ効果が波及する内科的療法が禁忌であり、局所で物理的に止血する以外にない。
【００５６】
この物理的止血としては、例えば、
(1)  大腿部への止血帯により止血をアシストしつつ、刺入動脈からの出血をガーゼで吸収しながら、出血部位を強く抑え続ける；
(2)  表皮を切開して動脈をスケルトニングし、結索する；
などの処置が行われている。
【００５７】
しかしながら、上記(1)のように、大きく穿孔した動脈の刺入部を強く抑えるだけの方法では止血までに約１日を要し、患者はその間、体位の変換ができないため大きな苦痛を与えている。また、上記(2)のように外科的処置で動脈を結索するのは、それ自体が侵襲が大きく、さらにカテーテルを挿入できるような径の動脈を結索するのは、たとえ術後に副側血流を得ても四肢血行不良の要因となる。
【００５８】
本発明の創傷治癒促進材によると、このような従来の問題点が解決される。
【００５９】
本発明の創傷治癒促進材を用いて血管内療法の治療中又は終了後の止血処理を行うには、血管内治療中又は終了後に、カテーテルシースの外周部分に本発明の創傷治癒促進材の水溶液を湿潤させ、創傷治癒促進材成分をシース外周と皮下組織の界面へ充填する。カテーテル抜去後に、シース又はシース抜去後の創傷へ可視光線又は紫外線照射用の細い棒状ないし線状体を挿入して、この棒状体から光照射し、創傷治癒促進材成分を架橋して不溶化する。不溶化された液状成分は生体適合性に優れ、止血材ないしは組織接着剤として機能し、すみやかに止血処置が終了する。
【００６０】
この創傷治癒促進材は組織接着性を有するものであり、創傷で不溶化し物理的に止血するものである。この創傷治癒促進材は、血小板や凝固因子への作用、拮抗で止血するものではないが内科的な止血作用を付与しても問題ない。
【００６１】
創傷治癒促進材を創傷部に供給し、次いで光照射して不溶化させるために、創傷治癒促進材水溶液を局所投与すると共に光照射できる機能をカテーテルシースへ組み込んでもよい。この場合、シース外周面を多孔性の材料で構成し、体外へ露出している部分へカテーテルのイントロポートとは別のインジェクションポートを有し、ここから注射器で創傷治癒促進材水溶液を、皮下に留置されているシースの外周面へ浸潤させるよう構成してもよい。
【００６２】
シース自体が光透過性を有していれば、カテーテルイントロポートへ細い棒状ないし線状の光線照射体を挿入して光照射するようにしてもよい。
【００６３】
あるいは、シースから創傷治癒促進材水溶液を投与後に、カテーテルイントロポートへ細い棒状ないし線状の光線照射体を挿入し、次いで該光線照射体を創傷に残置させながらシースを抜去し、その後該光線照射体を介して光照射し創傷治癒促進材成分を不溶化し、しかる後、該光線照射体を抜去するようにしてもよい。
本発明の可視光硬化性材料はまた、植毛において、人口毛又は天然毛を植毛希望者の頭皮へ、アシル・エオシン化ゼラチンとジメチルアミノ基含有化合物を含む水溶液で固定し、光照射で硬化させて固定する用途にも用いることができ、この場合において、低エネルギー光で硬化することにより、頭皮を保護することが可能である。
【実施例】
【００６４】
以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明をより具体的に説明する。
【００６５】
実施例１
＜エオシン化ゼラチンの合成＞
豚ゼラチン(５ｇ)とＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）(１００ｍＬ)を混合し、６０℃の恒温に入れてゼラチンを溶解させた後、室温に戻した。次にエオシンを含むＰＢＳ(４０ｍＬ)にＷＳＣを含むＰＢＳ(２００ｍＬ)を０℃で加えて２時間撹拌した後、室温に戻した。この溶液に先に調製したゼラチン溶液を加えて室温で所定時間、撹拌した。撹拌後、赤い沈殿物が多くみられる場合は反応溶液に水酸化ナトリウム(２ｇ)を加えて透明溶液にした後、透析チューブで３日間、流水下で透析を行い、さらに３日間、凍結乾燥してエオシン化ゼラチンを得た。得られたエオシン化ゼラチンのエオシン導入量は１．２個であった。
【００６６】
＜アセチル化エオシン化ゼラチンの合成＞
ＰＢＳ(１００ｍＬ)に酢酸(１．１４ｇ)を溶解させた。別に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(７．３ｇ)をＰＢＳ(５０ｍＬ)に撹拌して溶解させ、氷冷しておいた。これら２液を０℃で３０分間、撹拌・混合した。ＰＢＳ(５００ｍＬ)とエオシン化ゼラチン(５ｇ)を混合し、恒温乾燥機内で６０℃、約１時間入れ、溶解させた。この溶液に先程の混合溶液を加えて３日間、撹拌した後、透析、濾過、凍結乾燥することでアセチル化エオシン化ゼラチンを得た。アセチル基導入量は３５個であった。
【００６７】
＜プロポキシ化エオシン化ゼラチンの合成＞
エオシン化ゼラチン(５ｇ)にＰＢＳ(５００ｍＬ)を加え、６０℃の恒温乾燥機で約２時間放置して溶解させた後、室温に戻した。別にｎ−酪酸(１．７３ｍＬ)とＰＢＳ(１００ｍＬ)を混合し、これを氷冷下で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(７．３ｇ)とＰＢＳ(５０ｍＬ)の混合溶液に加え、３０分間撹拌した。これらを所定時間、反応させた後、透析、濾過、凍結乾燥をすることでプロポキシ化エオシン化ゼラチンを得た。プロポキシ基導入量は３４個であった。
【００６８】
＜ｐｏｌｙＤＭＡＰＡＡｍの合成＞
ＤＭＡＰＡＡｍ(３ｇ)と重合開始剤ＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）(３２ｍｇ)を含むＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）(１０ｍＬ)溶液を調製し、重合管に入れて凍結−脱気−解凍操作を３回繰り返した後、封管して６０℃の恒温振盪機で一晩、振盪させた。その後、反応液を撹拌下のエーテル(約４００ｍＬ)中に滴下して、生成したｐｏｌｙＤＭＡＰＡＡｍを沈殿させて一晩、真空乾燥を行い、白色固体のｐｏｌｙＤＭＡＰＡＡｍを得た(分子量約２３，０００、収率約９０％)。
【００６９】
（３）光硬化
アセチル化エオシン化ゼラチン、プロポキシ化エオシン化ゼラチンはいずれも約５０重量％濃度まで水に容易に溶解し、水溶液の粘度も低く、流動性があった。この５０重量％アセチル化エオシン化ゼラチン水溶液にアセチル化エオシン化ゼラチンの５０重量％相当量のｐｏｌｙＤＭＡＰＡＡｍを添加した。この混合溶液をＢｉｏ  Ｂｉｋ  Ｄｉｓｈに載せ、重量（Ｗｓｏｌｉｄ）を測定した。これにトクソーパワーライト（株式会社トクヤマ製ハロゲンランプ（波長４００ｎｍ〜５２０ｎｍ））を光源として可視光を照射した。照射後、３７℃の水に１５時間浸漬して未反応物を除去し、表面の水をキムワイプで拭き取り、吸水ゲル重量（Ｗｗｅｔ）を測定した。
【００７０】
重量測定後、凍結乾燥して乾燥ゲルの重量（Ｗｄｒｙ)を測定した。ゲル化率（％）及び膨潤度を以下の式で算出した。照射強度は試料と光源の距離で調整し、測定は照度計（ミノルタ社製「Ｔ−１Ｈ」）を使用して行った。これらの結果を表１に示す。
ゲル化率（％）＝Ｗｄｒｙ／Ｗｓｏｌｉｄ  ×１００
膨潤度＝（Ｗｗｅｔ−Ｗｄｒｙ）／Ｗｄｒｙ
【００７１】
比較例１
ゼラチンを直接エオシン誘導体化すること以外は実施例１と同様にして、ゼラチン１分子に約３個のエオシンを導入したエオシン化ゼラチンを合成した。この水溶液は高粘調であり、流動性を維持するためには約２０重量％のエオシン化ゼラチン濃度が上限であり、これ以上の濃度の溶液を調製することはできなかった。
このエオシン化ゼラチン水溶液についても実施例１と同様にして光照射によるゲル化を行い、同様にゲル化率と膨潤度を求め、結果を表１に示した。
【００７２】
【表１】
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【００７３】
表１より、本発明によれば、高濃度のゼラチン溶液からの光硬化を行うことで、従来よりも低い照射強度、短かい照射時間で、ゲル化率が高く、膨潤度の低いゲルを形成させることができることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明の可視光硬化性材料及び止血剤は、薬物の徐放担体や細胞の足場、表面修飾材料や止血剤等の種々な医療材料、或いは植毛分野における人工毛や天然毛の皮膚への固定用接着剤等として有用である。