(57)【要約】【課題】使用感及び経皮吸収性に優れたＣＯＸ−２選択的阻害薬を含有する外用剤を提供すること。【解決手段】ＣＯＸ−２選択的阻害薬及び糖ラクトンを含有する外用剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬及び糖ラクトンを含有する外用剤。
【請求項２】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬が、エトドラク、セレコキシブ、パレコキシブ、パレコキシブナトリウム、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、シミコキシブからなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項１に記載の外用剤。
【請求項３】
糖ラクトンが、グルコノラクトン、グルクロノラクトン、ガラクトノラクトンからなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項１又は２に記載の外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は使用感及び吸収性に優れたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬を含有する外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
リウマチ性疾患や関節炎等の治療に用いられる非ステロイド系抗炎症薬群において、シクロオキシゲナーゼ−２（以下、ＣＯＸ−２とする。）を選択的に阻害することにより消化管系への副作用を低減させた、ＣＯＸ−２選択的阻害薬が近年開発されている。既に、ＣＯＸ−２選択的阻害薬を用いた様々な経口剤が上市されているが、近年、これを用いた外用剤が検討されている。
一般的に薬物の経皮投与は、投与回数の減少やコンプライアンスの向上などの利点はあるが、皮膚の角質層は異物の体内への侵入を防ぐ生体バリアーとしての機能を有するため、通常、薬物の経皮吸収性は低く、有効な治療レベルに達し得ないことが多い。
【０００３】
外用剤における薬物の経皮吸収性を高めるため、様々な経皮吸収促進剤を配合することが知られている。例えば、ジイソプロパノールアミン等のアミンやラウリン酸ジエタノールアミド等のアミドを経皮吸収促進剤として配合したＣＯＸ−２選択的阻害薬含有の局所送達用医薬組成物が知られている（特許文献１）。またグリセリンモノラウレートやオレイルアルコール及びチモールを経皮吸収促進剤として配合し、経皮吸収性を高めたＣＯＸ−２選択的阻害組成物が知られている（特許文献２）。
【０００４】
しかしながら、十分な経皮吸収性を得る目的でこれらの経皮吸収促進剤を多量に配合すると皮膚への刺激が生じる一方、皮膚への刺激が生じない範囲の量でこれらの経皮吸収促進剤を適宜配合しても治療に十分な薬物の経皮吸収性が得られないことが多い。そのため、皮膚刺激等による使用感の損失がなく、かつ経皮吸収性が良好なＣＯＸ−２選択的阻害薬を含有する外用剤の開発が望まれてきた。
【特許文献１】特開２００４−１３１４９５号公報
【特許文献２】特表２００４−５３２８７１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、使用感及び経皮吸収性に優れたＣＯＸ−２選択的阻害薬を含有する外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、非常に驚くべきことに、ＣＯＸ−２選択的阻害薬及び糖ラクトンを配合することで、得られた外用剤はＣＯＸ−２選択的阻害薬の経皮吸収性に優れ、且つ使用感に優れていることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、ＣＯＸ−２選択的阻害薬及び糖ラクトンを含有する外用剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
使用感及び経皮吸収性に優れたＣＯＸ−２選択的阻害薬を含有する外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明におけるＣＯＸ−２選択的阻害薬は、例えば、エトドラク、セレコキシブ、パレコキシブ、パレコキシブナトリウム、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、シミコキシブ等が挙げられ、これらのうちパルデンシブまたはセレコキシブが好ましく、セレコキシブがより好ましい。
ＣＯＸ−２選択的阻害薬の含有量は、薬理効果の有効性の点から外用剤全量に対して、好ましくは０．０１〜２０質量％、より好ましくは０．１〜１０質量％、特に好ましくは０．１〜５質量％である。
【００１０】
本発明における糖ラクトンとは、アルドン酸、ウロン酸及びアルダル酸が脱水して生成する分子内エステルである。例えば、グルコノラクトン、グルクロノラクトン、ガラクトノラクトン等が挙げられ、これらのうちグルコノラクトンが好ましく、グルコノラクトンのうち特にグルコノ−δ−ラクトンが好ましい。具体的な市販品としては、フジグルコン（扶桑化学工業製）、グルトン協和（協和発酵工業製）などが挙げられる。これらの糖ラクトンは、１種単独で、又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
糖ラクトンの含有量は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤の経皮吸収性の点から、外用剤全量に対して好ましくは０．１〜２０質量％、より好ましくは０．１〜１５質量％、特に好ましくは０．５〜１０質量％である。
【００１１】
本発明の外用剤は、前記成分以外に、低級アルコール、水、油分、ゲル化剤、中和剤、保存剤及び湿潤剤等を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。
低級アルコールとは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコールである。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等が挙げられ、これらのうちエタノールまたはイソプロパノールが特に好ましい。これら低級アルコールは、１種単独で、又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
低級アルコールの含有量は、ＣＯＸ−２選択的阻害薬の溶解性、経皮吸収性の点から外用剤全量に対して好ましくは２〜８０質量％、より好ましくは５〜７５質量％、特に好ましくは１０〜７０質量％である。
水の含有量は、製剤の使用感及び安定性の点から外用剤全量に対して好ましくは２〜８０質量％、より好ましくは５〜７５質量％、特に好ましくは１０〜７０質量％である。
【００１２】
油分としては、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素類；ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル及びミリスチン酸オクチルドデシル等の脂肪酸エステル類等が挙げられる。なかでも、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシルなど、Ｃ12〜Ｃ24脂肪酸モノエステルを配合することが経皮吸収性や使用感の観点から好ましい。より好ましい脂肪酸モノエステルとしては、Ｃ12〜Ｃ24脂肪酸のＣ1〜Ｃ8アルキルエステルが挙げられ、さらに、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシルが好ましく、ミリスチン酸イソプロピルが特に好ましい。これら油分は、１種単独で、又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
油分の含有量は、ＣＯＸ−２選択的阻害薬の経皮吸収性及び製剤の使用感の点から外用剤全量に対して好ましくは０．００１〜３０質量％、より好ましくは０．０１〜２５質量％、特に好ましくは０．１〜２０質量％である。
【００１３】
ゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマーなどのアクリル酸系高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール類等が挙げられる。
【００１４】
中和剤としては、クエン酸、リン酸、酒石酸、乳酸などの有機酸、塩酸などの無機酸、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどのアミン類等が挙げられる。
【００１５】
保存剤としては、メチルパラペン、プロピルパラペンなどのパラオキシ安息香酸エステル類；塩化ベンザルコニウム；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールなどのアルコール類；フェノール、クレゾールなどのフェノール類等が挙げられる。
【００１６】
湿潤剤としては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、オレイルアルコール、１，３−ブチレングリコール、イソプロピレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。
【００１７】
本発明の外用剤のｐＨは、ＣＯＸ−２選択的阻害薬の安定性及び皮膚刺激等の点から、通常ｐＨ２〜１０、好ましくはｐＨ３〜９である。
【００１８】
更に、本発明の外用剤は、前記成分以外に、ＣＯＸ−２選択的阻害薬以外の消炎鎮痛剤（例えば、インドメタシン、ケトプロフェン等の非ステロイド系消炎鎮痛剤）、賦形剤（例えば、白糖などの糖類；デキストリンなどのデンプン誘導体；ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；キサンタンガムなどの水溶性高分子等）、キレート剤（エデト酸ナトリウム等）、乳化剤（ポリソルベート等）、粘稠剤（アルギン酸ナトリウム等）、安定化剤（ホウ酸、ホウ砂等）、上記以外の溶剤（例えば、グリセリン等）、溶解補助剤（酒石酸等）、懸濁化剤（例えば、カルメロースナトリウム等）、緩衝剤（クエン酸等）、ｐＨ調整剤（リン酸等）、基剤（例えば、ポリエチレングリコール、クロスタミン、セバシン酸ジエチル、ワセリン等）、着色剤（黄色三二酸化鉄等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸金属塩、ラウリル硫酸塩）、結合剤（前記賦形剤やマクロゴール等）、香料（チョウジ油等）等を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。
【００１９】
本発明の外用剤は、通常の方法に従って製造することができる。
【００２０】
本発明の外用剤の剤型としては、外用剤であればいずれの剤型でもよく、例えば、液剤、ゲル剤、クリーム剤、パップ剤、エアゾール剤、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤（油脂性、乳剤性、水溶性等）、硬膏剤、パスタ剤等が挙げられる。
【００２１】
本発明の外用剤の投与量及び投与頻度は特に限定されず、症状、投与部位等の種々の条件に応じて適宜選択可能である。例えば、本発明の外用剤を腕、肘、腰等投与部位に適当量を１日１回〜数回塗布又は貼付けが可能である。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
エタノール６５．０ｇにミリスチン酸イソプロピル０．５ｇ、グルコノ−δ−ラクトン（フジグルコン；扶桑化学工業製）１．０ｇ、セレコキシブ１．０ｇを添加し、溶解させた。次いで、精製水を加え全量を１００ｇとし、本発明の液剤を得た。得られた液剤のｐＨは７．０であった。
【００２４】
比較例１
グルコノ−δ−ラクトン１．０ｇを無配合としたほかは実施例１と同様にして、液剤を得た。得られた液剤のｐＨは７．０であった。
【００２５】
比較例２
グルコノ−δ−ラクトン１．０ｇを、Ｌ−メントール１．０ｇに変えたほかは実施例１と同様にして、液剤を得た。得られた液剤のｐＨは７．０であった。
【００２６】
実験例１
実施例１及び比較例１〜２で調製した液剤をドナー溶液とし、ＰＥＧ４００／エタノール／Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（ｐＨ７）（５／２／３）をレセプター溶液とした。透過膜はＷｉｓｔａｒ系ラット（雄性、８週齢）の腹部摘出皮膚を用いた。
縦型拡散セル（Ｆｒａｎｔｚセル）の透過部に、皮膚の角質面をドナー側にして固定し、ドナー側にはドナー溶液１ｍＬを、レセプター側にはレセプター溶液３１ｍＬを満たした。縦型拡散セルを３２℃に保ち、透過実験を実施した。実験中における水分等の蒸発を防ぐ目的で、ドナーセル及びサンプリング口をフィルム（ＰＡＲＡＦＩＬＭ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎ社製）を覆い、閉鎖系とした。
開始８時間後に、サンプリング口からレセプター溶液を１ｍＬサンプリングし、レセプター溶液中の薬物濃度をＯＤＳカラムクロマトのＨＰＬＣにて定量した。その定量値から、単位面積あたりの薬物透過量（μｇ／ｃｍ2）を算出した。
その結果を表１に示す。
【００２７】
【表１】
2008201702.tif 000002
【００２８】
表１の結果より、糖ラクトンとしてグルコノ−δ−ラクトンを配合した外用剤（実施例１）は透過量が多く、経皮吸収性が良好であった。しかし、糖ラクトンを配合しない外用剤（比較例１）、糖ラクトンのかわりに、一般的な経皮吸収促進剤として使用されるＬ−メントール（比較例２）を配合した外用剤では経皮吸収性が低かった。
【００２９】
また、実施例１の外用剤は、使用感にも優れていた。
【００３０】
製造例１（ゲル剤）
カルボキシビニルポリマー１．０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース０．６ｇを約７０℃の熱水４６ｇに分散させた混合物に、セレコキシブ１．０ｇ、Ｌ−メントール２．０ｇ、ミリスチン酸イソプロピル２．０ｇをイソプロパノール３０ｇに溶解させた溶液を加え、混合した。次いで、１質量％エデト酸ナトリウム水溶液１．０ｇを添加し、よく混合した後、グルコノ−δ−ラクトン（フジグルコン；扶桑化学工業製）１．０ｇ及びｐＨ６となるようにｐＨ調整剤を添加し、精製水で全量１００ｇとした後、よく混合し、無色澄明のゲル剤を得た。
【００３１】
製造例２（クリーム剤）
ラウリン酸ヘキシル１５．０ｇ、ポリソルベート６０  ４．０ｇ、パラ安息香酸プロピル０．１ｇ、Ｌ−メントール２．０ｇを８０℃で混合した（油相）。精製水５６．０ｇに、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、カルボキシビニルポリマー０．８ｇを添加、混合した（水相）。油相と水相を８０℃で乳化させた後、熱水（８０℃）５．０ｇに、バルデコキシブ１．０ｇを混合した溶液を添加、混合し、４０℃まで冷却した。次いで、グルコノ−δ−ラクトン（フジグルコン；扶桑化学工業製）１．０ｇ及びｐＨ６．５となるようにｐＨ調整剤（ジイソプロパノールアミン；三井化学ファイン製）を添加し、精製水で全量を１００ｇとした後、よく混合し、白色のクリーム剤を得た。
【００３２】
ゲル剤（製造例１）、クリーム剤（製造例２）のいずれの剤型も使用感及び経皮吸収性に優れていた。