(57)【要約】【課題】ベンジルアミン誘導体を合成するために有用な中間体及びその製造法を提供すること。【解決手段】下記一般式（５）で表されるアジリジン化合物に、第一級アミンを反応せしめることを特徴とする一般式（６）で表されるエチレンジアミン誘導体の製造方法。【化１】2008273841.tif 000020［式中、Ｒ1は、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ2は、アルキル基又はアルケニル基を示し、Ｒ3は、アルキル基、アラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を示す。]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（５）で表されるアジリジン化合物に、第一級アミン（ＮＨ2Ｒ3）を反応せしめることを特徴とする一般式（６）で表されるエチレンジアミン誘導体の製造方法。
【化１】
2008273841.tif 000008
［式中、Ｒ1は、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ2は、アルキル基又はアルケニル基を示し、Ｒ3は、アルキル基、アラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を示す。]
【請求項２】
下記一般式（４）で表されるアミノアルコール化合物にトリアリールホスフィン、ハロゲン及び第三級アミンを反応せしめ、下記一般式（５）で表されるアジリジン誘導体とし、該アジリジン化合物（５）に、第一級アミン（ＮＨ2Ｒ3）を反応せしめることを特徴とする一般式（６）で表されるエチレンジアミン誘導体の製造方法。
【化２】
2008273841.tif 000009
［式中、Ｒ1は、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ2は、アルキル基又はアルケニル基を示し、Ｒ3は、アルキル基、アラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を示す。]
【請求項３】
一般式（１）で表されるハロアセチルアリール化合物にグリニヤール試薬（Ｒ2ＭｇＸ2）を反応せしめ、次いで、第一級アミン（ＮＨ2Ｒ1）を反応せしめて誘導体（４）とし、該化合物（４）にトリアリールホスフィン、ハロゲン及び第三級アミンを反応せしめて、下記一般式（５）で表されるアジリジン誘導体とし、次いで、該アジリジン化合物（５）に第一級アミン（ＮＨ2Ｒ3）を反応せしめることを特徴とする一般式（６）で表されるエチレンジアミン誘導体（６）の製造方法。
【化３】
2008273841.tif 000010
［式中、Ｒ1は、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ2は、アルキル基又はアルケニル基を示し、Ｒ3は、アルキル基、アラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｘ1及びＸ2はハロゲン原子を示す。]
【請求項４】
下記一般式（Ａ）で表されるアセチルアリール化合物にハロゲンを反応せしめ、ハロアセチルアリール誘導体（１）とし、該ハロアセチルアリール化合物（１）にグリニヤール試薬（Ｒ2ＭｇＸ2）を反応せしめ、次いで、第一級アミン（ＮＨ2Ｒ1）を反応せしめて誘導体（４）とし、該化合物（４）にトリアリールホスフィン、ハロゲン及び第三級アミンを反応せしめて、下記一般式（５）で表されるアジリジン誘導体とし、次いで、該アジリジン化合物（５）に第一級アミン（ＮＨ2Ｒ3）を反応せしめることを特徴とする一般式（６）で表されるエチレンジアミン誘導体（６）の製造方法。
【化４】
2008273841.tif 000011
［式中、Ｒ1は、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ2は、アルキル基又はアルケニル基を示し、Ｒ3は、アルキル基、アラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｘ1及びＸ2はハロゲン原子を示す。]
【請求項５】
下記一般式（４）で表されるアミノアルコール化合物にトリアリールホスフィン、ハロゲン及び第三級アミンを反応せしめることを特徴とする下記一般式（５）で表されるアジリジン誘導体の製造方法。
【化５】
2008273841.tif 000012
［式中、Ｒ1は、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ2は、アルキル基又はアルケニル基を示し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を示す。]
【請求項６】
一般式（１）で表される化合物にグリニヤール試薬（Ｒ2ＭｇＸ2）を反応せしめ、次いで、第一級アミン（ＮＨ2Ｒ1）を反応せしめることを特徴とする一般式（４）で表されるアミノアルコール誘導体の製造方法。
【化６】
2008273841.tif 000013
［式中、Ｒ1は、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ2は、アルキル基又はアルケニル基を示し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｘ1及びＸ2はハロゲン原子を示す。]
【請求項７】
下記一般式（Ａ）で表されるアセチルアリール化合物にハロゲンを反応せしめることを特徴とする、ハロアセチルアリール誘導体（１）の製造方法。
【化７】
2008273841.tif 000014
［式中、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を示す。]
【請求項８】
次の一般式（２−１）で表される化合物。
【化８】
2008273841.tif 000015
［式中、Ｘ1及びＸ2は、ハロゲン原子を示し、Ｘ3及びＸ4は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項９】
次の一般式（３−１）で表される化合物。
【化９】
2008273841.tif 000016
［式中、Ｘ3及びＸ4は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項１０】
次の一般式（４−１）で表される化合物。
【化１０】
2008273841.tif 000017
［式中、Ｒ1は、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｘ3及びＸ4は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項１１】
次の一般式（５−１）で表される化合物。
【化１１】
2008273841.tif 000018
［式中、Ｒ1は、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｘ3及びＸ4は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項１２】
次の一般式（６−１）で表される化合物、光学活性体又はその塩。
【化１２】
2008273841.tif 000019
［式中、Ｒ1は、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ3は、アルキル基、アラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｘ3及びＸ4は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項１３】
酒石酸塩又は酒石酸誘導体塩である請求項１２記載の化合物又はその光学活性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬等の製造中間体として有用なエチレンジアミン誘導体及びその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
次の一般式で表されるベンジルアミン誘導体は、優れたタキキニン拮抗作用、特にサブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ及びＢに対する拮抗作用を有し、過敏性腸症候群（ＩＢＳ：Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  Ｂｏｗｅｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、疼痛、不安、閉塞性気管支疾患、頭痛、嘔吐等の疾患の治療に有用であることが記載されている（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
2008273841.tif 000002
【０００４】
（式の番号及び式中の記号は特許文献１による）
【０００５】
この化合物の合成法は極めて多くの工程が必要であった（特許文献１参照）。
【特許文献１】国際公開  ＷＯ２００５／０１２２４８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、上記一般式で表されるベンジルアミン誘導体の製造に有利な中間体及びその製造方法を見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
斯かる実情に鑑み、本発明者は、鋭意研究を行った結果、上記中間体の工業的に有利な製造法を見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、下記一般式（Ａ）で表されるアセチルアリール化合物にハロゲンを反応せしめ、ハロアセチルアリール誘導体（１）とし、該ハロアセチルアリール化合物（１）にグリニヤール試薬（Ｒ2ＭｇＸ2）を反応せしめ、次いで、第一級アミン（ＮＨ2Ｒ1）を反応せしめて誘導体（４）とし、該化合物（４）にトリアリールホスフィン、ハロゲン及び第三級アミンを反応せしめて、下記一般式（５）で表されるアジリジン誘導体（５）とし、次いで、該アジリジン化合物（５）に、第一級アミン（ＮＨ2Ｒ3）を反応せしめることを特徴とする一般式（６）で表されるエチレンジアミン誘導体（６）の製造方法を提供するものである。
【０００８】
【化２】
2008273841.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｒ1は、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ2は、アルキル基又はアルケニル基を示し、Ｒ3は、アルキル基、アラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｘ1及びＸ2は、ハロゲン原子を示す。]
【００１０】
また本発明は、次の一般式（２−１）で表される化合物、一般式（３−１）で表される化合物、次の一般式（４−１）で表される化合物、一般式（５−１）で表される化合物、一般式（６−１）で表される化合物とその光学活性体又はその塩を提供するものである。
【００１１】
【化３】
2008273841.tif 000004
【００１２】
［式中、Ｒ1は、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ3は、アルキル基、アラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｘ1及びＸ2は、ハロゲン原子を示し、Ｘ3及びＸ4は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、上記ベンジルアミン誘導体へ容易に導くことができる製造中間体を有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
誘導体（１）の製造
誘導体（１）は、公知の化合物（Ａ）にハロゲンＸ1分子を反応せしめることにより製造することができる。一般式（Ａ）中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、ここでアリール基としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、アリール基の置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。
ここで用いるハロゲンＸ1分子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、臭素が好ましい。ハロゲンＸ1分子は、化合物（Ａ）１モルに対し、０．９〜１．５モル使用することが好ましく、
特に１.０〜１．１モル使用することが好ましい。ここで、用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。また、この反応の反応温度は、０〜１００℃が好ましく、特に２０〜５０℃が好ましい。
得られた反応液は、常法により、精製、結晶化することができる。
【００１５】
誘導体（４）の製造
誘導体（４）は、上記ハロアセチルアリール化合物（１）にグリニヤール試薬（Ｒ2ＭｇＸ2）を反応せしめ、次いで、第一級アミン（ＮＨ2Ｒ1）を反応せしめることにより得られる。
この反応は次のように進行する。
【００１６】
【化４】
2008273841.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｒ1は、アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ2は、アルキル基又はアルケニル基を示し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｘ1及びＸ2はハロゲン原子を示す。]
グリニヤール試薬のＲ2で表される基は、アルキル基又はアルケニル基が好ましく、特にビニル基、アリル基が好ましく、Ｘ2で示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素又は臭素原子が好ましい。グリニヤール試薬は、化合物（１）に対して等モル用いることが好ましい。
ここで、用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられる。また、この反応の反応温度は、−１１０〜−１０℃が好ましく、特に−８０〜−４０℃が好ましい。
本反応では、化合物（２）から誘導体（３）へと進行する。反応液中では、化合物（２）及び（３）の混合物となっていることも考えられるが、反応系を変えることなく、そのまま次の反応に用いても支障がない。
【００１８】
次に、第一級アミン（ＮＨ2Ｒ1）を反応せしめる。
ここで用いる第一級アミンのＲ1は、アルキル基又はアラルキル基であるが、炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンジル基、フェネチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。第一級アミンの使用量は、化合物（２）と（３）の混合物１モルに対し、１．０〜３．０モルが好ましく、特に２．０〜２．５モルが好ましい。
ここで、用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、水及びこれらから選ばれる混合液等が挙げられる。また、この反応の反応温度は、室温〜８０℃が好ましく、特に３０〜６０℃が好ましい。
【００１９】
誘導体（５）の製造
誘導体（５）は、化合物（４）にトリアリールホスフィン、ハロゲン及び第三級アミンを反応せしめることにより得られる。ここで用いるハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、臭素が好ましい。トリアリールホスフィンとしては、トリフェニルホスフィンが挙げられる。第三級アミンとしては、トリアルキルアミン、特にトリエチルアミンが好ましい。
トリアリールホスフィン及びハロゲンは、それぞれ化合物（４）に対して、１．０〜３．０モル用いることが好ましく、特に、１．３〜２．０モル用いることが好ましい。また、第三級アミンは、化合物（４）に対して、２．０〜６．０モル用いることが好ましく、特に、３．０〜４．０モル用いることが好ましい。
反応は、まずトリアリールホスフィンにハロゲンを添加し、トリアリールホスフィン−ハロゲン付加物を調製し、その後、化合物（４）と第三級アミンを加え、３０〜６０℃で行うことが好ましい。
ここで用いる溶媒としては、酢酸エチル、アセトニトリル又はこれらの混合物等が挙げられ、特にアセトニトリルが好ましい。
【００２０】
誘導体（６）の製造
誘導体（６）は、アジリジン化合物（５）に、好ましくは酸の存在下、第一級アミン（ＮＨ2Ｒ3）を反応せしめることにより得られる。
ここで用いる第一級アミンのＲ3は、アルキル基、アラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基であるが、炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニル基、ナフチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。フェニル基の置換基としては、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニトロ基が好ましい。第一級アミンの使用量は、化合物（５）１モルに対し３．０〜２０．０モルが好ましく、特に５．０〜７．０モルが好ましい。
本反応は、非水系で酸の存在下行うことが好ましい。ここで用いる酸としては、スルホン酸系のものが好ましく、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
ここで、用いる溶媒としては、Ｎ―メチルピロリドン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。また、この反応の反応温度は、５０〜２００℃が好ましく、特に１００〜１２０℃が好ましい。
本反応は、アジリジン環を開環する反応であるが、アジリジン環の窒素に結合する基は、従来、電子吸引性基が最適と考えられていたが（J.Org.Chem.68,5160, 2003）、本反応によれば、メチル基等のアルキル基、ベンジル基等のアラルキル基等の電子供与性基が窒素原子に結合するものであっても開環させることができる。
【００２１】
化合物（６）の光学分割及び塩の製造
上記の如くして得られた化合物（６）を、イソプロピルアルコール等の溶媒に溶解し、（＋）−ジトルオイル酒石酸（ＤＴＴＡ）を添加し、析出した結晶を濾取することにより、光学活性体化合物である（＋）−ジトルオイル酒石酸塩・１型結晶とすることができる。
更に、得られた結晶を、４５〜５５℃に加熱した酢酸エチルに加え、攪拌後、冷却濾取し、乾燥すれば、光学活性体化合物である（＋）−ジトルオイル酒石酸塩・２型結晶が得られ、精製することができる。
【００２２】
以上の方法によって製造される化合物のうち、上記一般式（２−１）で表される化合物、一般式（３−１）で表される化合物、一般式（４−１）で表される化合物、一般式（５−１）で表される化合物、一般式（６−１）で表される化合物は新規である。
【００２３】
化合物（６）は、下記の反応式に従って、タキキニン拮抗作用（特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ及びＢに対する拮抗作用）を有するベンジルアミン誘導体又はその塩に導くことができる。
【００２４】
すなわち、化合物（６）の光学活性体である一般式（７）で表されるエチレンジアミン化合物（７）塩に炭酸カリウム水溶液とトルエンによりフリー体（８）のトルエン溶液とし、これに酸ハライド（１０）を反応せしめ、誘導体（１１）とし、該化合物（１１）に化合物（１２）を反応せしめ誘導体（１３）とする。更に、該化合物（１３）をアセトニトリル溶媒中、ルテニウム触媒の存在下、酸化し、誘導体（１４）と（１５）の混合物を得、得られた混合物を更に酸化し、誘導体（１５）とする。該化合物（１５）に化合物（２０）を反応せしめれば一般式（２１）で表されるベンジルアミン誘導体（２１）へ導くことができる。
【００２５】
【化５】
2008273841.tif 000006
【００２６】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｘ3及びＸ4は、前記と同じものを示し、Ｒ4は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ5は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示す。]
【実施例】
【００２７】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２８】
下記反応式に従い、化合物（６’）及びその光学活性体を製造した。
【００２９】
【化６】
2008273841.tif 000007
【００３０】
実施例１［化合物（１'）の製造］
1-(3，4-ジクロロフェニル)-エタノン(A')100kgをメタノール200kgに溶解し、臭素85kgを滴下、その後25〜50℃で4時間攪拌した。減圧下、反応液を濃縮し、残査に酢酸エチルと硫酸ナトリウム水を加え抽出、有機層を水洗後、再び減圧下有機層を濃縮し得られた残査にヘキサンを加え結晶化させた。結晶を濾取、乾燥し2-ブロモ-1-(3，4-ジクロロフェニル)エタノン(1’)105．6kg（74．5％）を得た。
【００３１】
化合物(1')
1H NMR (400MHz CDCl3):δ 4.38 (s,2H)，7.59(d, J=8.5Hz,1H),7.81(dd, J=2.0,8.5Hz,1H),8.07(d, J=2.0Hz,1H)
【００３２】
実施例２[化合物（２’）、（３’）の製造]
2-ブロモ-1-(3，4-ジクロロフェニル)エタノン(1’)65．0kgをTHF180kgに溶解し、アリルマグネシウムブロマイドTHF溶液（化合物（１'）の等倍モル量）を−40℃以下で滴下し、そのまま3時間攪拌した。反応液に水と濃塩酸を加え15分攪拌後静置し、有機層をとり（1-ブロモ-2-(3，4-ジクロロフェニル)ペント-4-エン-2-オール(2')と2-アリル-2-(3，4-ジクロロフェニル)オキシラン(3’)の混合物を得、そのまま次の工程に用いた。
【００３３】
化合物(２’)
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 2,59 (s,1H)，2.69 (d, J=7.0Hz, 2H),3.71(s, 2H),5.10〜5.17(m, 2H), 5.53〜5.64(m, 1H), 7.23 (dd, J=2.5, 8.5Hz, 1H), 7.44(d, J=8.5Hz,1H), 7.55(d, J=2.5Hz, 1H)
【００３４】
化合物(３’)
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 2.59 (dd, J=7.0, 15.0 Hz, 1H)，2.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.87 (ddt, J=6.5, 15.0, 1.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.09〜5.17(m, 2H), 5.68〜5.80(m, 1H), 7.21 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz,1H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H)
【００３５】
実施例３[化合物（４’）の製造]
実施例２で得られた有機層（1-ブロモ-2-(3，4-ジクロロフェニル)ペント-4-エン-2-オール(2)と2-アリル-2-(3，4-ジクロロフェニル)オキシラン(3’)の混合物にメタノール77．0ｋｇと40％モノメチルアミン水溶液を190kgを加え約50℃で2時間加熱攪拌した。減圧にて濃縮後、反応液にトルエン100kgを加え、濃塩酸にて約pH１とし結晶を析出させ、濾取乾燥し、2-(3，4-ジクロロフェニル)-1-(メチルアミノ)ペント-4-エン-2-オール  塩酸塩（4’）を69．2kg（96．1％）得た。
【００３６】
化合物(４’)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.47(t, J=4.5 Hz, 3H)，2.62 (d, J=7.0Hz, 2H),3.21〜3.30 (m, 1H), 3.33〜3.45 (m, 1H), 4.94〜5.02 (m, 2H), 5.53〜5.65 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.46 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5Hz,1H), 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.68 (brs, 1H)
【００３７】
実施例４[化合物（５’）の製造]
トリフェニルホスフィン132kgとアセトニトリル200kgを混合し、攪拌しながら室温以下にて臭素81kgを滴下、約50℃にて15分攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した後、酢酸エチルを300ｋｇ加えトリフェニルホシフィンジブロマイド−酢酸エチル溶液とした後、2-(3，4-ジクロロフェニル)-1-(メチルアミノ)ペント-4-エン-2-オール  塩酸塩(4’)を100kgとトリエチルアミン154ｋｇを加え35〜50℃で1時間加熱攪拌した。室温にて反応液に水を加え15分攪拌後静置し有機層を取り、水層を酢酸エチルで抽出し有機層と合わせた後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧にて濃縮し、残査にヘキサンを加え析出する固形物を濾別した。ヘキサン溶液を濃縮し2-アリル-2-(3，4-ジクロロフェニル)-1-メチルアジリジン(5’)71．2kg（純度92．3％、収率87．3％）を油状物として得た。なお、これをそのまま次の反応に用いた。
【００３８】
化合物(５’)
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.49 (s, 0.35H), 1.60 (s, 0.65H), 1.95 (s, 0.35H), 2.05 (s, 1.95H), 2.06 (s, 0.65H), 2.17 (dd, J=7.0, 14.0 Hz, 0.65H), 2.53 (dd, J=6.5, 16.0 Hz, 0.35H), 2.62 (s, 1.05H), 2.73 (dd, J=7.0, 14.0 Hz, 0.65H), 2.84 (dd, J=6.5, 16.0 Hz, 0.35H), 4.92〜5.05 (m, 2H), 5.59〜5.74 (m, 1H), 7.16 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 0.65H), 7.20 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 0.35H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 0.35H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 0.65H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 0.65H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 0.35H)
【００３９】
実施例５[化合物（６’）の製造]
N-メチルピロリドン280kgにメタンスルホン酸140kgと40％モノメチルアミン−メタノール溶液230kgを加え、攪拌下先に得られた粗アジリジン化合物(5’)を加え、100〜115℃で加熱攪拌した。冷却後、反応液にトルエンと水を加え25％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後抽出した。有機層を取り飽和食塩水で洗浄後、有機層を減圧にて濃縮し、2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン（ラセミ体）（６’）として残査を得た。
【００４０】
化合物（６’）
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ  1.38 (brs, 2H)，2.19 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.45 〜2.62 (m, 2H), 2,72 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.81 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0Hz, 1H) 
【００４１】
光学分割
得られた残査にイソプロパノール840ｋｇを加え、約45℃で(＋)−ジトルオイル酒石酸115kgを加え1時間攪拌し析出した結晶をろ取し、(s)-2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン(＋)−ジトルオイル酒石酸塩・１型結晶156．2kg（純度93．4％）を得た。
【００４２】
１型結晶
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ  2.02 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.43〜2.56 (m, 5H), 3.19 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.94〜5.01 (m, 2H), 5.36〜5.48 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.28 (d, J=2.0 Hz, 4H), 7.35 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.61〜7.65 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 4H)
【００４３】
得られた結晶を45〜55℃に加熱した酢酸エチル550kgに加え、50〜55℃にて2時間攪拌し、室温に冷却した後ろ取、乾燥し、(s)-2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン(＋)−ジトルオイル酒石酸塩2型結晶53．1kg（34．1％）を得た。
【００４４】
２型結晶
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ  2.02 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.43〜2.56 (m, 5H), 3.19 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.94〜5.01 (m, 2H), 5.36〜5.48 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 4H), 7.35 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.61〜7.65 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 4H)
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明によれば、タキキニン拮抗作用（特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ及びＢに対する拮抗作用）を有するベンジルアミン誘導体を合成するために有用な中間体を有利に製造することができる。