(57)【要約】【課題】ディスコデルモリドなどのポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトン調製のための改良合成法が必要であり、更に同様の化学的および/または生物学的活性をもつ化合物が必要である。【解決手段】ディスコデルモリドなどのラクトン−含有化合物の合成法を提供し、その化学的および/または生物学的活性を模倣した化合物、およびその製造に有用な方法および中間体を提供する。【選択図】  図１
2008273977.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)式：
【化１】
2008273977.tif 000105
の有機金属試薬を、 式：
【化２】
2008273977.tif 000106
のビニルハライドと接触させるか、または （ｂ）式：
【化３】
2008273977.tif 000107
のビニルハライドを、 式：
【化４】
2008273977.tif 000108
の有機金属試薬と接触させることからなる、 式：
【化５】
2008273977.tif 000109
のジエンの生成方法
(式中、 Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6，Ｒ7，およびＲ8は、別個にＣ1−Ｃ10アルキルであり；
ＭはＬｉ，Ｃｕ，ＭｇまたはＺｎであり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｚ，Ｚ1およびＺ2は別個にＯ，ＳまたはＮＲ’であり；
Ｒ4およびＲ9は別個に酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ5はＣ6−Ｃ14アリールであり；
Ｒ’は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして Ｒ10は酸安定性ヒドロキシル保護基である)。
【請求項２】
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6，Ｒ7，およびＲ8が別個にＣ1−Ｃ4アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6，Ｒ7，およびＲ8がメチルであり；
Ｘがヨージドであり；
Ｚ1およびＺ2がＯであり；
Ｒ4およびＲ9がｔ−ブチルジメチルシリルであり；
Ｒ5がｐ−メトキシフェニルであり；そして Ｒ10がｐ−メトキシベンジルである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ＭがＬｉである、請求項４記載の方法。
【請求項５】
(ａ)式：
【化６】
2008273977.tif 000110
のジエンを、 式：
【化７】
2008273977.tif 000111
の有機金属化合物と接触させるか、または （ｂ）式：
【化８】
2008273977.tif 000112
【化９】
2008273977.tif 000113
を有するビニルハライドと接触させることからなる、 式：
【化１０】
2008273977.tif 000114
のラクトンの生成方法
(式中、 Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ11，Ｒ12およびＲ13は、別個にＣ1−Ｃ10アルキルであり；
ＭはＬｉ，Ｃｕ，ＭｇまたはＺｎであり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｚ，Ｚ1およびＺ2は別個にＯ，ＳまたはＮＲ’であり；
Ｒ4，Ｒ9，Ｒ14およびＲ15は別個に酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ5はＣ6−Ｃ14アリールであり；
Ｒ’およびＲ16は別個に水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ24は水素であり；そして
Ｒ26は水素または酸安定性ヒドロキシル保護基である)。
【請求項６】
式：
【化１１】
2008273977.tif 000115
のホスホニウム塩を、塩基および 式：
【化１２】
2008273977.tif 000116
のアルキルチオールと接触させることからなる、 式：
【化１３】
2008273977.tif 000117
のジエンの生成方法
(式中、 Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ11，Ｒ12およびＲ13は別個にＣ1−Ｃ10アルキルであり；
Ｘはハロゲンであり；
ＺはＯ，ＳまたはＮＲ’であり；
Ｒ9，Ｒ14，およびＲ15は別個に酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；
ＹはＯ，ＳまたはＮＲ’であり；
Ｒ’およびＲ16は別個に水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ18はＣ6−Ｃ14アリールである)。
【請求項７】
式：
【化１４】
2008273977.tif 000118
（式中、 Ｒ6，Ｒ7およびＲ8は別個にＣ1−Ｃ10アルキルであり；
Ｘは水素であり；
Ｒ9は酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；そして Ｒ18はＣ6−Ｃ14アリールである）
の化合物。
【請求項８】
式：
【化１５】
2008273977.tif 000119
（式中、 Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ11，Ｒ12およびＲ13は別個にＣ1−Ｃ10アルキルであり；
Ｘは水素であり；
ＭはＬｉ，Ｃｕ，ＭｇまたはＺｎであり；
ＺはＯ，ＳまたはＮＲ’であり；
Ｒ9，Ｒ14およびＲ15は別個に酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ’およびＲ16は別個に水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである）
の化合物。
【請求項９】
式：
【化１６】
2008273977.tif 000120
（式中、 Ｒ30は置換されているかまたは未置換のＣ1−Ｃ10アルキルまたは式：
【化１７】
2008273977.tif 000121
の一つのモエティであるが、 式中、 ＡはＣ1−Ｃ20アルキル、−ＣＨ2ＮＨ（Ｔ）または
式：
【化１８】
2008273977.tif 000122
のモエティであり、 式中、 Ｔは１から約１０アミノ酸のペプチドであり；
Ｒ32，Ｒ40，Ｒ42，Ｒ43，Ｒ45，Ｒ47，およびＲ48は別個に水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ41はアミノ酸の側鎖であり；
Ｗ1およびＷ2は別個に−ＯＲ49または−ＮＨＰ1であり；
Ｐ1は水素またはアミン保護基であり；
Ｒ33およびＲ36は別個に水素であるかまたは共に−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−であり；
Ｒ39は−ＯＲ51または−ＣＨ2Ｒ51であり；
Ｒ31およびＲ44は別個にＣ1−Ｃ10アルキルであり；
Ｑ1およびＱ2は別個に水素、−ＯＲQ，−ＮＨＲ52，−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2であるかまたは共に−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を形成し；
ＲQは水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ51は置換されているかまたは未置換のＣ6−Ｃ14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、Ｃ3−Ｃ10ラクトニルまたは２−ピラノニルであり；
Ｒ45はＣ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ2−Ｃ10ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、またはＣ7−Ｃ15アラルキルであり；そして
Ｒ49，Ｒ50，およびＲ52は別個に水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである）
の化合物。
【請求項１０】
Ｒ30が置換されているかまたは未置換のＣ1−Ｃ10アルキルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
アルキルがエチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ30が式：
【化１９】
2008273977.tif 000123
のモエティである、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ40およびＲ42が水素であり；
Ｒ43がＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして Ｗ1およびＷ2が別個に−ＮＨＰ1である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ43がメチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ30が式：
【化２０】
2008273977.tif 000124
である、請求項９記載の化合物。
【請求項１６】
ＡがＣ1−Ｃ10アルキルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
アルキルだがメチルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが−ＣＨ2ＮＨ（Ｔ）である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが式：
【化２１】
2008273977.tif 000125
である、請求項１５記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ46，Ｒ47，およびＲ48が水素である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ46，Ｒ47，およびＲ48がメチルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑ1がＯＲQであり、そしてＱ2が水素である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑ1が水素であり、そしてＱ2がＯＲQである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２４】
Ｑ1が−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２５】
Ｑ1およびＱ2が共に−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を形成する、請求項１９記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ45がＣ1−Ｃ6アルケニルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２７】
アルケニルが１，３−ブタジエニルである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
アルケニルが３，４−ブタジエニルである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ45がＣ1−Ｃ6アルキルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項３０】
アルキルがブチルである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ45がＣ6−Ｃ14アルキルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項３２】
アリールがフェニルである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ45がＣ7−Ｃ15アルキルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項３４】
アリールアルキルがベンジルである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ45がＣ2−Ｃ10アルキルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項３６】
ヘテロシクロアルキルがオキサゾイル−２−イルメチルである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
ヘテロシクロアルキルがチアゾイル−２−イルメチルである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ45がＣ3−Ｃ10シクロアルキルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項３９】
シクロアルキルが２−（シクロプロピル）シクロプロピルである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ39が−ＯＲ61である(式中、Ｒ51は置換されているかまたは未置換のＣ6−Ｃ14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、Ｃ3−Ｃ10ラクトニルまたは２−ピラノニルである)、請求項９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ39が−ＣＨ2−Ｒ61である(式中、Ｒ15は置換されているかまたは未置換のＣ6−Ｃ14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、Ｃ3−Ｃ10ラクトニルまたは２−ピラノニルである)、請求項９記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ51が置換されているかまたは未置換のＣ6−Ｃ14アリールである、請求項９記載の化合物。
【請求項４３】
アリールがピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ナフタル−１−イル、ナフタル−２−イル、フェニル、（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，４−ジメチル）フェニル、（３−メトキシ−２，４−ジメチル）フェニル、（３−ヒドロキシ−２，４−ジメチル）フェニル、（５−メトキシ−２，４−ジメチル）フェニル、（５−メトキシ−２−メチル）フェニル、（２，４−ジメチル）フェニル、（４−メチル）フェニル、（２−メチル）フェニルおよび（５−メトキシ−４−メチル）フェニルからなる群から選択される、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ51が置換されているかまたは未置換のテトラヒドロピラニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項４５】
テトラヒドロピラニルが（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル）テトラヒドロピラン−２−イルである、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ51が置換されているかまたは未置換のフラノシルまたはピラノシルである、請求項９記載の化合物。
【請求項４７】
ピラノシルがテトラメチルフコシル、テトラメチルマンノシル、テトラメチルガラクトシルおよびテトラメチルグルコシルからなる群から選択される、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ51が置換されているかまたは未置換のＣ3−Ｃ10ラクトニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項４９】
ラクトニルが置換されているかまたは未置換のδ−バレロラクトニルである、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
δ−バレロラクトニルが式：
【化２２】
2008273977.tif 000126
（式中、Ｒ60およびＲ62は別個にＣ1−Ｃ10アルキルであり；そして Ｒ61は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである）
である、請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ60およびＲ62がメチルであり、そしてＲ61が水素である、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ51が置換されているかまたは未置換の２−ピラノニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項５３】
２−ピラノニルが式：
【化２３】
2008273977.tif 000127
（式中、 Ｑ1は水素またはＺＲ65であり；
ＺはＯ，ＮＨまたはＳであり；そして Ｒ61，Ｒ64，およびＲ65は別個に水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである）
のモエティからなる群から選択される、請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
２−ピラノニルが式：
【化２４】
2008273977.tif 000128
である、請求項５２記載の化合物。
【請求項５５】
Ｑ1が水素である、請求項５３記載の化合物。
【請求項５６】
Ｑ1がＺＲ65であるが、但しＺはＯでありＲ65は水素である、請求項５３記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ63およびＲ64の少なくとも一つがメチルである、請求項５３記載の化合物。
【請求項５８】
２−ピラノニルが式：
【化２５】
2008273977.tif 000129
である、請求項５２記載の化合物。
【請求項５９】
Ｑ1が水素である、請求項５７記載の化合物。
【請求項６０】
Ｑ1がＺＲ65であるが、但しＺはＯでありＲ65は水素である、請求項５７記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ63およびＲ64の少なくとも一つがメチルである、請求項５７記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ44がメチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ42が水素である、請求項９記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ34およびＲ35が水素である、請求項９記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ34およびＲ35が共に−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−を形成する、請求項９記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ41がメチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ36が水素である、請求項９記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ36がメチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ36がＯＲ50であるが、但しＲ50は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである、請求項９記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ36が＝Ｏである、請求項９記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ33およびＲ36が共に−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する、請求項９記載の化合物。
【請求項７２】
式：
【化２６】
2008273977.tif 000130
（式中、 Ｒ70およびＲ71は別個にＣ1−Ｃ10アルキルであり；
Ｒ71は水素または酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ74は水素または酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ75はＣ2−Ｃ10アルケニルであり；
ＹはＯ，ＳまたはＮＲ’であり；
ＺはＯ，ＳまたはＮＲ’であり；
各Ｒ’は別個に水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである）
の化合物。
【請求項７３】
式：
【化２７】
2008273977.tif 000131
（式中、 Ｒ80はアルケニルであり；
Ｒ81，Ｒ83およびＲ85は別個にＣ1−Ｃ10アルキルであり；
Ｒ82は水素または酸安定性ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ84は水素または酸安定性ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ86はＣ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ6−Ｃ14アリールである）
の化合物。
【請求項７４】
哺乳類細胞の増殖を阻害するために使用される、請求項９記載の化合物。
【請求項７５】
不所望の細胞増殖を被る哺乳類を治療するために使用される、請求項９記載の化合物。
【請求項７６】
哺乳類中の移植された器官の拒絶を阻害するために使用される、請求項９記載の化合物。
【請求項７７】
移植された器官の拒絶を被る哺乳類を治療するために使用される、請求項９記載の化合物。
【請求項７８】
請求項９記載の化合物および薬学上受容可能な担体または賦形剤からなる組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
政府援助
本発明者の内の数名は国立保健研究所助成金GM−29028による援助を受けた。
発明の分野
本発明はディスコデルモリド（discodermolide）などのラクトン含有化合物、その化学的および/または生物学的活性を模倣した化合物、およびその製造に有用な方法および中間体に関する。
発明の背景
１９９０年、ハーバー・ブランチ海洋学研究所のグナセケラ（Gunasekera）および協力者らは、構造的に新規な海綿ディスコデルミア・ディソリュータ（Discodermia dissoluta）の代謝産物、(+)−ディスコデルモリド（１）の単離（0.002％w/w）につき報告した（グナセケラら、J.Org.Chem. 1990、55、4912参照。訂正：J.Org.Chem. 1991、56、1346）。
【０００２】
【化１】
2008273977.tif 000003
【０００３】
当初の研究で明らかになったことは、(+)−ディスコデルモリドが２路混合リンパ球反応およびin vitroにおいてマウス脾細胞のコンカナバリンA誘導有糸分裂誘発の両方を、関連する細胞毒性を伴わずに抑制することである。更に、（+）−１は親の脾細胞をF1受容マウスに注射することにより誘導されるin vivo移植片−対−宿主巨脾応答を抑制するが、その効力はシクロスポリンAとFK５０６の中間にある。（ロングレイ（Longley）ら、Transplantation 1991、52、650；ロングレイら、Transplantation 1991、52、656；ロングレイら、Ann.N．Y．Acad.Sci. 1993、696、94）。これらの知見は、（+）−１が紡錘体微小管を結合し安定化することによりＭ期の細胞成長を阻止するという最近の発見を鼓舞した。このように、ディスコデルモリドはその作用様式がタキソール（taxol）に似ているが、その微小管結合親和性は１の方がより高い。（ター・ハー（ter Haar）ら、Biochemistry 1996、35、243；ハン（Hung）ら、Chemi.＆ Biol. 1996、3、287）。これらの結果および他の結果が示唆するのは、(+)−ディスコデルモリドが抗癌剤として相当に有望なことである。しかし、天然材料の不足が、その生物学的プロフィールの完全な評価を不可能としている。
【０００４】
ディスコデルモリドの絶対配位は、シュライバー（Schreiber）らが１の両方の鏡像体を合成するまで確定されなかった（ネーレンバーグ（Nerenberg）ら、J.Am.Chem.Soc. 1993、115、12621；ハン（Hung）ら、Chem.＆ Biol. 1994、１、67）。興味深いことは、非天然（−）鏡像体も有意な免疫抑制活性を示すことである。
【０００５】
従って、ディスコデルモリドなどのポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトン調製のための改良合成法が必要であり、更に同様の化学的および/または生物学的活性をもつ化合物が必要である。
発明の目的
本発明の目的の一つはポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトンおよびその模倣体を提供することである。
【０００６】
本発明の他の目的はかかる化合物およびその模倣体の製造法を提供することである。
本発明の更に他の目的はかかる製造法に有用な中間体を提供することである。
発明の要約
これらの目的および他の目的は本発明により満足されるが、その一側面においては、ディスコデルモリドおよび他のポリヒドロキシラクトンの合成法を提供する。好ましい態様において、かかる方法は式Ｉ：
【０００７】
【化２】
2008273977.tif 000004
【０００８】
で示されるホスホニウム塩を塩基および式II：
【０００９】
【化３】
2008273977.tif 000005
【００１０】
で示されるアルキルチオールと接触させて、式III：
【００１１】
【化４】
2008273977.tif 000006
【００１２】
で示されるジエンを形成させることから成る。
ただし、式中、
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12およびR13は独立してC1〜C10アルキルであり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｚ、Ｚ１およびＺ２は独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ’であり；
R４、R9、R14 およびR15は独立して酸反応性ヒドロキシル保護基であり；
R5 はC6〜C14 アリールであり；
ＹはＯ、ＳまたはＮＲ’であり；
Ｒ’およびＲ16は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ18はＣ６〜Ｃ14アリールである。
【００１３】
更に他の側面において、本発明の方法は式IV：
【００１４】
【化５】
2008273977.tif 000007
【００１５】
で示されるアルケンを製造することにある。この製造は、式Va：
【００１６】
【化６】
2008273977.tif 000008
【００１７】
で示される有機金属試薬を、式VIa：
【００１８】
【化７】
2008273977.tif 000009
【００１９】
で示されるハロゲン化ビニルと接触させることから成る。
ただし、式中、MはLi、Cu、Mg、またはZnであり、R10は酸に安定なヒドロキシル保護基であり、他の変換可能基は上記定義のとおりである。別法として、式Vb：
【００２０】
【化８】
2008273977.tif 000010
【００２１】
で示されるハロゲン化ビニルを、式VIb：
【００２２】
【化９】
2008273977.tif 000011
【００２３】
で示される有機金属化合物と接触させてもよい。
更に他の側面において、本発明の方法は式VII：
【００２４】
【化１０】
2008273977.tif 000012
【００２５】
で示されるラクトンを包含し、該ラクトンは式VIIIa：
【００２６】
【化１１】
2008273977.tif 000013
【００２７】
で示されるジエンを、式Vaで示される有機金属化合物と接触させることにより製造する；ただし、式中、R24は水素であり、R25は水素または酸反応性ヒドロキシル保護基である。別法として、式VIIIb：
【００２８】
【化１２】
2008273977.tif 000014
【００２９】
で示される有機金属化合物を、式Vbで示されるハロゲン化ビニルと接触させてもよい。
本発明の方法はまた、式VIIIaで示されるジエンの製造をも包含し、該製造は式IX：
【００３０】
【化１３】
2008273977.tif 000015
【００３１】
で示されるホスホニウム塩を、塩基および式IIで示されるアルキルチオール化合物と接触させることから成る。
本発明はまた、ポリヒドロキシラクトンの製造に有用な合成中間体を提供し、該中間体は式Ｉ〜IXおよび式X：
【００３２】
【化１４】
2008273977.tif 000016
【００３３】
（ただし、式中、R19、R20、R21およびR22は独立してC1〜C10アルキルであり、R23はC7〜C15アラルキルである）
で示される化合物を包含する。
【００３４】
本発明はまた、ディスコデルモリドの化学的および/または生物学的活性を模倣する化合物をも提供する。好ましい態様において、かかる化合物は式XIを有する。
【００３５】
【化１５】
2008273977.tif 000017
【００３６】
ただし、式中、
R30は置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルまたは部分式XIIまたはXIIIである；
【００３７】
【化１６】
2008273977.tif 000018
【００３８】
ただし、式中、AはC1〜C20アルキル、−CH2NH(T) または式XIVの部分である；
【００３９】
【化１７】
2008273977.tif 000019
【００４０】
ただし、式中、Tは１ないし約１０個のアミノ酸を有するペプチドである；
R32、R40、R42、R43、R46、R47およびR48は独立して水素またはC1〜C6アルキルである；
R41はアミノ酸の側鎖である；
W1 およびW2 は独立して−OR49 または−NHP1 である；
P1 は水素またはアミン保護基である；
R33およびR36は独立して水素、C1〜C10アルキル、−OR50、＝Oであるか、または一緒になって−CH2−CH2−を形成する；
R34およびR35は独立して水素であるか、または一緒になって−C(H)＝C(H)−C(H)＝C(H)−を形成する；
R39は−OR51または−CH2−R51 である；
R31およびR44は独立してC1〜C10アルキルである；
Q1 およびQ2 は独立して水素、−ORQ、−NHR52、−OC(=O)NH2であるか、または一緒になって−O−C(O)−NH−を形成する；
RQは水素またはヒドロキシ保護基である；
R51は置換もしくは非置換のC6〜C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル（例えば、テトラメチルフコシル、テトラメチルマンノシル、テトラメチルガラクトシル、およびテトラメチルグルコシル）、C3〜C10ラクトニルまたは２−ピラノニルである；
R45はC1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、またはC7〜C15アラルキルである；そして、
R49、R50およびR52は独立して水素またはC1〜C6アルキルである。
【００４１】
本発明はまた、哺乳動物細胞増殖を阻害する方法を提供し、その方法は哺乳動物細胞を本発明による化合物と接触させるか、あるいは本発明による化合物（またはかかる化合物を含む製剤）を望ましくない細胞増殖に罹患している哺乳動物に投与することにより実施する。また、更に提供することは、哺乳動物における移植臓器の拒絶反応を阻害する方法であり、該方法は本発明による化合物または組成物を哺乳動物臓器の受容者に投与することから成る。
好適な実施例の詳細な説明
本発明により見出されたことは、ディスコデルモリドなどのポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトンの合成が高収束的、立体制御的合成手技により達成し得ることである。
【００４２】
(−)−ディスコデルモリド鏡像体につき図１に示すように、我々の分析では、C（８，９）およびC（１３，１４）のZ−オレフィン結合により隔てられる隣接位立体中心の繰返し３回対称軸を明らかにした。C（８，９）、C（１４，１５）およびC（２１，２２）で切断するとフラグメントA、BおよびCを生成したが、各フラグメントは繰返し立体化学的３回対称軸を含む共通の前駆体（５）から順次に由来する。
【００４３】
図２に示すように、前駆体５は合成手法により調製するが、その際、ヒドロキシエステル(−)−６は酸性条件下ブンドル（Bundle）トリクロロイミデート試薬７で処理することによりｐ−メトキシベンジル（PMB）エーテルとして保護した。LiAlH4での還元により蒸留後アルコール(−)−８を得た。スワン（Swern）酸化、エバンス（Evans）アルドール縮合、およびワインレブ（Weinreb）アミド形成が共通前駆体(＋)−５の構築を完成させた。この簡潔な５工程合成は５０〜ｇの規模、５９％の総収率で常套的に実施し得た。
【００４４】
フラグメントＡのポリプロピオネート構造に鑑み、我々は図３に示すように、第二不斉アルドール反応を実施した。共通前駆体(＋)−５からｐ−メトキシベンジリデンアセタール(−)−１１の当初の形成には、末端ジエンおよびカーバメート部分を導入するために、Ｃ（２１）およびＣ（１９）ヒドロキシの選択的脱保護を可能とするように設計した。アミド(−)−１１のアルデヒドへの還元（８０％収率）に続いて、オキサゾリジノン(＋)−９とのアルドール反応（８０％収率）がアルコール(＋)−１３を提供したが、このものはサブユニットＡの５つの立体中心を含んでいた。（＋)−１３の構造は単一結晶Ｘ−線分析により確認した。二級アルコールをTBSエーテルとして保護し、キラル補助基を除去（LiBH4、EtOH、THF）すると一級アルコール (−)−１５を得た（８１％収率、２工程）が、このものは効率的にトシレート (−)−１６または沃化物(−)−Aに変換することができた。
【００４５】
図１で概略を述べたように、我々の戦略にはフラグメントAと結合させるためにZビニル性ハロゲン化物Bが必要であった。再び共通の前駆体(＋)−５から出発して、TBS保護（図４）とそれに続くワインレブ（Weinreb）アミドの還元 [DIBAL（２当量）、THF、−７８℃]（キム（Kim）ら、Tetrahedron Lett. 1989、30、6697）16によりアルデヒド (＋)−18を２工程、８８％の収率で得た。我々はハロゲン化ビニルの導入を工程ごとに採り入れたが、それによって（＋）−１８をZ α−ブロモ不飽和エステル (−)−１９に変換した（Ph3PCBrCO2Et、PhH、還流；クロマトグラフィー後７５％収率）。アリルアルコール (−)−２０への還元 とそれに続くメシル化およびLiBHEt3での置換によりZ ブロム化ビニル (−)−２２を１９から７７％の総収率で得た。
【００４６】
我々が優先した合成戦略は、AB結合産物（ (−)−３９、図５）中の第一級PMBエーテルをPMPの存在下に選択的に脱離することを伴う。PMBエーテル (−)−２２とPMPアセタール (−)−１５の１：１混合物をCH2Cl2/H2O中DDQ（1.1当量）と接触させた。該アセタール (−)−１５は大部分が未反応であったが、一方、脱ベンジル化アルコール (−)−２５が８３％の収率で形成された。
【００４７】
図７に示すように、我々は共通前駆体 (＋)−５からCを調製するためにTBSエーテル (＋)−１７を再び採用した。PMB基を酸化開裂する（DDQ、CH2Cl2、H2O）とアルコール２６が可変収率（６０〜８６％）で得られたが、対応するラクトンを副生した。パールマン（Pearlman）触媒により脱ベンジル化すると９２％の収率で (＋)−２６を生じた。該アルコールをSO3／ピリジンで処理してアルデヒド (＋)−２７を得た（９８％収率）が、これを次いでジチアン （＋）−２８に変換した（７９％）。後の工程では、ジチアン生成のためのエバンス（Evans）プロトコールを我々が改善したことで［（TMSSCH2）2CH2、ZnCl2、Et2O］、α、β−不飽和アミドを形成するTBSエーテルの脱離を最小限とした。DIBALによるアルデヒド (＋)−２９への還元に続いて（９１％収率）、ジメチルアセタールを形成させ、(＋)−３０を得た（９９％）。次いで、ジチアン３０をR−(−)−グリシジルベンジルエーテル［(−)−３１］と結合させアルコール (−)−３２を７９％の収率で得た。ケトン部分をマスクせず［（CF3CO2）2IPh、８０％］、エバンス（Evans）の立体制御還元（９７％）によりアンチ・ジオール (−)−３４を得た。このものはフラグメントC中のすべての立体中心を包含していた。
【００４８】
(−)−３４を酸触媒環化（TsOH、室温）して、メトキシピラン３５を、αおよびβアノマーの１：２混合物として８７％の収率で得た（図８）。３６を脱ベンジル化（H2、Pd／C）してアルコール３７を定量的に得た。次いで、Et2O中EtSHおよびMgBr2 で処理し、βエチル・ヘミチオアセタール (＋)−３８とそのαアノマーの分離可能な６：１混合物を８３％の収率で得た。(＋)−３８をスワン（Swern）酸化し、最終フラグメント (＋)−Cを８６％収率で調製した。
【００４９】
所望のBセグメント (−)−Bの合成は、好ましくは、アルデヒド (＋)−１８を直接オレフィン化することにより達成し（４１％、６：１ Z／E）（図９）、次いで、不所望のE交差結合産物をクロマトグラフィーにより除去した。(−)−Bと (−)−A有機亜鉛誘導体との反応は、ｔ−BuLiの添加前に沃化物Aを乾燥固形のZnCl2（エーテル、−７８℃）と予め混合することにより達成した。(−)−Aを完全に消費するには３当量のｔ−BuLiが必要と信じられているが、それは恐らく最初の当量がZnCl2と反応してしまうからである。この改良がフラッシュ・クロマトグラフィー後の収率を６６％まで増大させた。
【００５０】
Z トリ置換オレフィン (−)−３９を沃化ホスホニウム (−)−４９に変換すると、我々のモデル研究のとおり（DDQ、CH2Cl2、H2O）、先ずPMB基の選択的除去が起こり、(−)−４０を８７％の収率で生じた（図１１）。図１２に示すように、アルコール (−)−４０は、粗製物のNMR試験が示すように、必須の沃化物４２を殆ど独占的に生じた。非常に不安定な沃化物を精製せずに用いた。沃化物４２をi−Pr2NEt（３当量）と完全に混合し、次いで過剰のPPh3（１５当量）で８０℃無溶媒処理すると、２工程３７％の収率で (−)−４９を生成した。主たる副生物は (−)−５０（３５％収率）と同定した。不飽和モデル・アルコール (＋)−４４も同様にウイッティヒ（Wittig）塩 (＋)−４６を低収率ながら生じたが（図１３）、一方、飽和誘導体 (＋)−５１は沃化ホスホニウム (＋)−５３を略定量的に生じた。
【００５１】
図１４に示すように、ディスコデルモリド骨格の組み立てには、(−)−５４にC（８，９）Zアルケンを備えるために、アルデヒドCとABホスホニウム塩 (−)−４９から誘導されるイリドとのウイッティヒ結合を必然的に伴った（＞４９：１ Z／E、７６％収率）。DIBAL還元（８８％収率）と引き続いての生成した第一級アルコール (−)−５５の酸化がアルデヒド (−)−５６を生成した（９６％）。末端Zジエン (−)−５７はヤマモト（Yamamoto）プロトコールに従い、７０％の収率と卓越した選択性（１６：１ Z／E）で巧みに構築された。フラッシュ・クロマトグラフィーに付した後、ヘミチオアセタールを水解し、緩和なDMSO/Ac2O酸化により、２工程８２％の収率でラクトン (−)−５８とした。PMB基を除去し（DDQ、CH2Cl2、H2O、９５％収率）、カルバメートを形成させる（Cl3CONCO、CH2Cl2、中性Al2O3、８３％）と、トリス（TBSエーテル）(−)−６０を生じた。４８％HF/CH3CN（１：９）で最終的に脱保護すると(−)−ディスコデルモリドを生じるが、このものは標準品と一致した（図１５）。
【００５２】
本発明による好適な方法は、式Ｉで示されるホスホニウム塩を塩基および式II：
【００５３】
【化１８】
2008273977.tif 000020
【００５４】
【化１９】
2008273977.tif 000021
【００５５】
で示されるアルキルチオールと接触させて、式III：
【００５６】
【化２０】
2008273977.tif 000022
【００５７】
で示されるジエンとすることから成る。
ただし、式中、
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12およびR13は独立してC1〜C10アルキルであり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｚ、Ｚ１およびＺ２は独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ’であり；
R４、R9、R14 およびR15は独立して酸反応性ヒドロキシル保護基であり；
R5 はC6〜C14 アリールであり；
ＹはＯ、ＳまたはＮＲ’であり；
Ｒ’およびＲ16は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ18はＣ６〜Ｃ14アリールである。
【００５８】
かかる手法は、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、−７８℃〜０℃で実施する。かかる手法に適した塩基はヘキサメチルジシラジド・ナトリウム、ヘキサメチルジシラジド・カリウム、およびヘキサメチルホスファーアミドとｎ−ブチルリチウムなどである。
【００５９】
本発明によるアルキル基は、直鎖もしくは分枝の炭化水素、例えば、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、イソプロピル、２−ブチル、イソブチル、２−メチルブチル、およびイソペンチルなど、１ないし約１０個の炭素原子、好ましくは、１ないし約６個の炭素原子を有するものであるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基とは３ないし約１０個の炭素原子を有する環状炭化水素、例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などである。ヘテロシクロアルキル基とはその環状骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子（すなわち、炭素ではない原子、例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮなど）を含むシクロアルキル基である。本発明によるアルケニル基とは１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分枝の炭化水素である。好ましいアルケニル基は２ないし約１０個の炭素原子を有するものである。本発明によるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびアルケニルは任意に非置換であってもよく、あるいは１個もしくはそれ以上の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、およびエポキシ基を有していてもよい。
【００６０】
本発明によるアリール基は６ないし約１４個の炭素原子、好ましくは、６ないし約１０個の炭素原子を有する芳香族およびヘテロ芳香族基であって、例えば、ナフチル、フェニル、インドリル、およびキシリル基ならびにその置換誘導体、特に、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、トリフルオロメチル、メルカプチル、およびカルボキシ基などの置換したものを包含する。アルカリル基とは、ベンジル基のようにアルキル部分とアリール部分を含み、アルキル部分を介して他の基に共有結合している基である。
【００６１】
保護基とはそれ自身化学官能基として知られているものであり、官能性を、例えば、化学化合物に存在するヒドロキシルおよびアミン基などの官能性を、その化合物が曝される特定の化学反応条件に対し不活性なものとするものである。参考文献：グリーンおよびウッツ（Greene and Wuts）、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）第２版、ジョン・ウイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９１年。多くのヒドロキシル保護基が技術上既知であり、例えば、酸反応性ｔ−ブチルジメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、およびトリエチルシリル基、ならびに酸安定性アラルキル（例、ベンジル）、トリイソプロピルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル基を包含する。有用なアミン保護基としては、アリルオキシカルボニル（Alloc）、ベンジルオキシカルボニル（CBz）、クロロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）、イソニコチニルオキシカルボニル（i−Noc）基を包含する。
【００６２】
本発明の方法はまた、式IV：
【００６３】
【化２１】
2008273977.tif 000023
【００６４】
で示されるアルケンの合成を目的とするものであり、該方法は、式Va：
【００６５】
【化２２】
2008273977.tif 000024
【００６６】
で示される有機金属試薬を、式VIa：
【００６７】
【化２３】
2008273977.tif 000025
【００６８】
で示されるハロゲン化ビニルと接触させることから成る（ただし、式中、MはLi、Cu、Mg、またはZnであり、R10は酸安定性ヒドロキシル保護基である）。別法として、式Vb：
【００６９】
【化２４】
2008273977.tif 000026
【００７０】
で示されるハロゲン化ビニルを、式VIｂ：
【００７１】
【化２５】
2008273977.tif 000027
【００７２】
で示される有機金属化合物と接触させる。かかる反応は、好ましくは、Pd(PPh3)4、Pd(Cl2)(PPh3)2、Pd(Cl2)(dppf)2などのパラジウム含有触媒の存在下に実施する。
更にもう一つの局面において、本発明の合成方法は式VII：
【００７３】
【化２６】
2008273977.tif 000028
【００７４】
で示されるラクトンの調製を目的とするものであり、該方法は式VIIIa：
【００７５】
【化２７】
2008273977.tif 000029
【００７６】
で示されるジエンを、式Vaで示される有機金属化合物と接触させることから成る（ただし、式中、R24は水素であり、R25は水素または酸に安定なヒドロキシル保護基である）。別法としては、式VIIIｂ：
【００７７】
【化２８】
2008273977.tif 000030
【００７８】
で示される有機金属化合物を式Vbで示されるハロゲン化ビニルと接触させる。式VおよびVIIIで示される化合物の反応は、好ましくは、パラジウム−もしくはニッケル−含有触媒の存在下にエーテル中で実施する。
【００７９】
本発明の方法はまた、式VIIIaで示されるジエンの製造を包含し、該製造は式IX：
【００８０】
【化２９】
2008273977.tif 000031
【００８１】
で示されるホスホニウム塩を、ヘキサメチルジシラジドナトリウムなどの塩基および式IIで示されるアルキルチオール化合物と接触させることから成る。かかる手法は、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、−７８℃〜０℃で実施する。かかる手法に適した塩基はヘキサメチルジシラジド・ナトリウム、ヘキサメチルジシラジド・カリウム、およびヘキサメチルホスファーアミドとｎ−ブチルリチウムなどである。
【００８２】
好ましい合成方法は（＋）−ディスコデルモリドおよび同様の立体化学を有する化合物を目的とするものであるが、当業者はここに開示した方法が、例えば、(−)−ディスコデルモリドなどの鏡像体化合物の合成に容易に適合させ得ること、またその逆も可能なことを認めるだろう。かかる合成法のすべてが本発明の範囲内のものである。
【００８３】
本発明はまた、ディスコデルモリドの化学的および/または生物学的活性を模倣する化合物をも提供する。好ましい態様において、かかる化合物は式XIを有する。
【００８４】
【化３０】
2008273977.tif 000032
【００８５】
ただし、式中、
R30は置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルまたは部分式XIIまたはXIIIである；
【００８６】
【化３１】
2008273977.tif 000033
【００８７】
ただし、式中、AはC1〜C20アルキル、−CH2NH(T) または式XIVの部分である；
【００８８】
【化３２】
2008273977.tif 000034
【００８９】
ただし、式中、Tは１ないし約１０個のアミノ酸を有するペプチドである；
R32、R40、R42、R43、R46、R47およびR48は独立して水素またはC1〜C6アルキルである；
R41はアミノ酸の側鎖である；
W1 およびW2 は独立して−OR49 または−NHP1 である；
P1 は水素またはアミン保護基である；
R33およびR36は独立して水素、C1〜C10アルキル、−OR50、＝Oであるか、または一緒になって−CH2−CH2−を形成する；
R34およびR35は独立して水素であるか、または一緒になって−C(H)＝C(H)−C(H)＝C(H)−を形成する；
R39は−OR51または−CH2−R51 である；
R31およびR44は独立してC1〜C10アルキルである；
Q1 およびQ2 は独立して水素、−ORQ、−NHR52、−OC(=O)NH2であるか、または一緒になって−O−C(O)−NH−を形成する；
RQは水素またはヒドロキシル保護基である；
R51は置換もしくは非置換のC6〜C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、C3〜C10ラクトニルまたは２−ピラノニルである；
R45はC1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、またはC7〜C15アラルキルである；そして、
R49、R50およびR52は独立して水素またはC1〜C6アルキルである。
【００９０】
式XIで示される幾つかの好ましい化合物を図３３〜３６に示す。
ここに用いたアミノ酸という用語は、技術上既知の天然産および合成アミノ酸すべてを包含するものである。一般に、アミノ酸はH2N−CH(RC)−C(O)OH（式中、RCはアミノ酸側鎖である）の構造を有する。代表的な天然産の側鎖を表１に示す。
【００９１】
【表１】
2008273977.tif 000035
【００９２】
アミノ酸側鎖は疎水性のものが好ましく、CH3−、C6H5−CH2−、CH3−CH2−、CH3−S−CH2−CH2−、(CH3)2−CH−、(CH3)2−CH−CH2−、CH3−CH2−CH(CH3)−、およびCH3−CH2−CH2−CH2−の側鎖を包含する。本発明によるペプチドは少なくとも２個の共有結合したアミノ酸を含む直鎖、分枝もしくは環状の化学構造である。
【００９３】
本発明のある化合物はアミノ基を含み、それ故に、種々の無機および有機酸との塩を形成することができる。かかる塩も本発明の範囲内のものである。代表的な塩は酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩である。当該塩は常套手段により形成することが可能であり、例えば、遊離塩基型の産生物を１またはそれ以上の当量の適切な酸と反応させるが、その際、当該塩が不溶の溶媒または媒体中で、あるいは減圧下または凍結乾燥により後に除去される水のような溶媒中で反応させる。当該塩はまた、既存塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上他のアニオンと交換することにより形成することもできる。
【００９４】
本発明化合物は担体、賦形剤、および/または希釈剤と混合して新規の組成物とすることができる。かかる組成物は予防、診断、および/または治療技術に使用することができる。かかる組成物の有効量を投与することにより、ヒトまたは他のある種の哺乳動物に予防または治療応答を生じさせることができる。予防または治療応答の生成は、所望の応答の開始または増強、ならびに不所望応答の緩和、阻止または抑制を包含する。本発明の組成物は、例えば、望ましくない細胞増殖（例、癌）の阻害、および臓器移植手法における拒絶の抑制において用途を見出すことが期待される。（参照：例えば、ロングレイ（Longley）ら、Trans-plantation 1991、52、650および656）。
【００９５】
本発明の組成物は、例えば、レミントンの薬剤学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）（マック出版、イーストン、PA、1980）に記載されているように、製剤技術上周知の方法により調製することができる。当該組成物は活性成分として本発明の化合物を含む、例えば、経口投与に適した有機または無機担体もしくは賦形剤との混合物である。他の適切な投与形態は当業者に明白である。本発明の化合物は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、溶液、坐剤、懸濁液、およびその他の用途に適した形態とするための、通常の非毒性、製剤上許容し得る担体と混合することができる。使用し得る担体は、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三けい酸マグネシウム、タルク、とうもろこしデンプン、ケラチン、コロイドシリカ、馬鈴薯デンプン、尿素、および製剤製造に使用し得る他の担体であり、固形、半固形、または液状のものであって、これに更に助剤、安定化剤、濃厚化剤、着色剤、および芳香剤を用いてもよい。本発明の化合物は疾患の過程または症状に基づき、必要な効果を生じるに十分な量、当該製剤組成物に含まれている。
【００９６】
経口投与には、種々の賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンなどを種々の崩壊剤、例えば、デンプンと、好ましくは、とうもろこし、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸およびある種の複合けい酸塩と共に、また、顆粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリジン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアと共に使用してもよい。更に、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどは錠剤の目的にとってしばしば非常に有用である。同様のタイプの固形組成物を適切に溶解するカプセル（例、ゼラチン）中に充填剤として使用してもよい；これに関連した好ましい物質はラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールである。
【００９７】
経口投与のために水性懸濁液および/またはエリキシルが望ましい場合には、活性成分を種々の甘味剤または矯味剤、着色物質または色素と組み合わせてもよく、また、所望であれば、更に乳化剤および/または懸濁剤を水、エタノール、グリセリン、およびその種々同様に組合わせた希釈剤と共に用いてもよい。
【００９８】
非経口投与には、例えば、水性プロピレングリコール中に本発明化合物を含む懸濁液を採用することもできる。該懸濁液は必要ならば適宜緩衝化（好ましくはpH＞８）すべきであり、液状希釈剤は先ず等張化すべきである。水性懸濁液は静脈注射の目的に適している。かかる懸濁液の無菌条件下での調製は、当業者周知の標準的製剤技術により容易に実施される。更に、本発明の化合物を局所的に投与することが可能であり、その場合、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などにより標準的製剤慣行に従って好適に実施し得る。
【００９９】
本発明の化合物は製剤組成物中単一の活性剤として用いることが可能であり、あるいは他の活性成分、例えば、疾患または障害に有用な他の薬剤と組み合わせて用いることが可能である。
【０１００】
単一投与形態を製造するための担体物質と組合わせるべき活性成分の量は、治療する宿主により、また、投与の特定様式により変わり得る。特定の患者に対しての特定の投与量レベルは様々な要因に依存するものであり、その要因は、採用する特定化合物の活性、年齢、体重、全身健康度、性、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物組合わせ、および治療を受ける特定疾患の重症度などである。ある場合には、上述範囲の下限以下の投与量レベルが適切量を超えているかも知れず、一方、他の場合には、何ら有害な副作用を起こさずになお大量の投与量を使用し得るかも知れない。ただし、そのような高用量レベルの場合には、その日の投与のために幾つかの小容量に先ず分割する。治療組成物中の活性成分の濃度は多くの要因に依拠して変わり得るが、その要因は、投与すべき薬物の用量、活性成分の化学特性（例えば、疎水性）、および投与経路である。典型的な投与量範囲は約２８５μg/ｋｇ体重であり、これを日用量３分割する。より好ましい投与量範囲は日用量約４２μg/kgから約１７１μg/kgである。投与すべき好ましい用量は、疾患または障害のタイプと進行度、特定患者の全体の健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、および化合物賦形剤の製剤化、そしてその投与経路、ならびに当業者周知の幾つかの要因に順次影響される生物利用能を含む他の要因などの可変要因に依存すると思われる。
【０１０１】
本発明のさらなる目的、利点、および新しい特徴などは、以下の実施例の実験に基づき当業者に明瞭となるものであるが、これらは本発明を制限するものではない。
すべての反応は特に断りのない限り、乾燥機乾燥もしくは火炎乾燥ガラス容器を用い、アルゴン気流中で実施した。溶媒はすべて試薬等級のものであった。ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン（THF）は使用直前にアルゴン下、ナトリウム/ベンゾフェノンから蒸留した。ジクロロメタン、ベンゼンおよびジイソプロピルアミンは使用直前に水素化カルシウムから蒸留した。トリエチルアミンおよびジイソプロピルアミンは水素化カルシウムから蒸留し、水酸化カリウム上で貯蔵した。ヘキサメチルホスファーアミドは新たに水素化カルシウムから蒸留した。無水ピリジン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドはアルドリッチ（Aldrich）から購入し、精製せずに用いた。ｎ−ブチルリチウムおよびｔ−ブチルリチウムはアルドリッチから購入し、ジフェニル酢酸で滴定標準化した。
【０１０２】
特に断りのない限り、すべての反応はマグネティックスターラーで攪拌し、０．２５mm E．メルク・プリコート・シリカゲルプレートによる薄層クロマトグラフィーによりモニターした。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーはE．メルク供給のシリカゲル−６０（粒子径0.040〜0.062mm）を用い、標示の溶媒により実施した。特に断りのない限り、収率はクロマトグラフィー上の、また、分光学上の純度化合物についてのものである。
【０１０３】
融点はすべてブリストライン（Bristoline）加熱台顕微鏡またはトマス−フーバー（Thomas-Hoover）装置上で決定し、補正した。IRおよびNMRは特に断りのない限り、それぞれCHCl3 およびCDCl3溶液中で測定した。赤外線スペクトルはパーキン−エルマー（Perkin−Elmer）モデル２８３B分光計により、ポリスチレンを外標準として記録した。プロトンNMRスペクトルはブルーカー（Bruker）AM−500分光計で記録した。炭素−１３NMRスペクトルはブルーカーAM−500またはAM−250分光計で記録した。化学シフトは、プロトンについては内部テトラメチルシラン（d 0.00）に相関して、また、炭素−１３についてはクロロホルム（δ 77.0）またはベンゼン（δ 128.0）に相関して記録した。旋光度はパーキン−エルマー・モデル２４１旋光計により、記載の溶媒中で測定した。高分解マススペクトルは、ペンシルバニア大学、マススペクトル・サービスセンターにて、VGミクロマス70/70H高分解ダブルフォーカス電子衝撃/化学イオン化分光計またはVG ZAB−E分光計のいずれかにより測定した。微量分析はニュージャーシー、マジソンのロバートソン（Robertson）研究所が実施した。単一結晶X−線回折構造決定は、ペンシルバニア大学において、エンラフ・ノニウス（Enraf Nonius）CAD−４自動回折計を用い実施した。高速液体クロマトグラフィー（HPLC）はラニン（Ranin）成分分析/セミプレップ・システムを用い実施した。
実施例１
アルコール （−）−８
ＮａＨ（鉱油中で６０％；５．８２ｇ、０．１４６モル）の無水エーテル（４５０ｍＬ）の懸濁液にｐ-メトキシベンジルアルコール（２００ｇ、１．４５モル）を室温で１時間にわたって加えた。この混合物を１時間撹はんした後、０℃まで冷却した。次に、トリクロロアセトニトリル（１５８ｍＬ、１．５８モル）を８０分にわたって導入した。１．５時間後、４０℃より低い温度に維持された水浴でこの溶液を濃縮した。残分は、ペンタン（１．５Ｌ）とＭｅＯＨ（５．６ｍＬ）の混合物で処理し、室温で３０分間撹はんした後、短いセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）カラムで濾過した。濃縮によってトリクロロイミダート（３９４．３ｇ）を赤色油分として得て、これは更に精製することなく使用した。
【０１０４】
（Ｒ）−（−）−ロッシェ（Ｒｏｃｈｅ）エステル（１２４．７ｇ、１．０６モル）のＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン（１：２、１．５Ｌ）の溶液を０℃まで冷却した後、トリクロロイミダート（３６４．３ｇ）及びＰＰＴＳ（１３．３ｇ、５２．９ミリモル）で処理した。３時間後、この混合物を室温まで加温し、４０時間撹はんした後、濃縮した。短いシリカカラム（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で濾過することによってエステル（３０３．５ｇ）を淡黄色の油分として得た。
【０１０５】
このエステル（３０３．５ｇ）を次の反応用に３個に分けた。各々の調製に当たっては、未精製エステル（１１２．８ｇ）の無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）の溶液を０℃まで冷却した後、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、５６０ｍＬ、０．５６０モル）を１時間にわたって加えた。 この混合物を徐々に室温まで加温し、２４時間撹はんした。エーテル（１．０Ｌ）で希釈した後、混合物を０℃まで冷却し、飽和ロッシェル（Ｒｏｃｈｅｌｌ）塩水を用いて完全にクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）した。 次に、こうして生成した混合物を４Ｌのフラスコに移し、エーテル（１．０Ｌ）で希釈した後、固形分が沈澱するまで振りまぜながら追加のロッシェル溶液（約３００ｍＬ）で処理した。この溶液を濾過し、濃縮した後、残分（水性層を含む）をエーテル（７００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。これら３つの反応の未精製生成物を一緒に合わせて真空蒸留することによって（−）−８（１４２．７ｇ、２段階での収率７４％）を無色の油分として得た：
【０１０６】
【化３３】
2008273977.tif 000036
【０１０７】
実施例２
アルドール （＋）−１０
ＤＭＳＯ溶液（４０．０ｍＬ、５６４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）の溶液を−７８℃まで冷却した後、塩化オキサリル（２３．０ｍＬ、２６３ミリモル）を１時間にわたって加えた。更に１５分間後、アルコール （−）−８（３８．０ｇ、１８１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の冷却（−７８℃）溶液を１５分にわたってカニューレ（ｃａｎｎｕｌａ）から導入し（２０ｍＬ すすぎ）、こうして生成した乳白色混合物を更に−７８℃で０．５時間撹はんした。次に、ｉ-Ｐｒ２ＮＥｔ（１５０ｍＬ、８６１ミリモル）を１５分にわたって加えた。この混合物を３０分間撹はんして、ゆっくりと室温まで加温した（７０分）後、ＮａＨＳＯ４水（１．０Ｍ、１．０Ｌ）を用いてクエンチした。有機相を濃縮し、エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、水（６×５００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮することによって対応するアルデヒド（３８．０ｇ）を無色の油分として得た。
【０１０８】
オキサゾリジノン（＋）−９（４４．３ｇ、１９０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却した。ｎ-Ｂｕ２ＢＯＴｆ（ＣＨ２Ｃｌ２中で１．０Ｍ、１９９．０ｍＬ、１９９ミリモル）を０．５時間にわたって導入し、引き続いてＮＥｔ３（３０．２ｍＬ、２１７ミリモル）を１０分にわたって加えた。
この混合物を０℃で０．５時間撹はんした後、−７８℃まで冷却した。次に、前記アルデヒドのＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の予冷（−７８℃）溶液をカニューレから３０分にわたって加えた（２×２００ｍＬ すすぎ）。−７８℃で２時間、更に０℃で２時間の後、この反応をｐＨ７のリン酸塩緩衝溶液（２００ｍＬ）を用いてクエンチした。この混合物を０℃で３０％Ｈ２Ｏ２のＭｅＯＨの溶液（１：２、６００ｍＬ）でゆっくり処理し、室温で一晩撹はんした後、濃縮した。この残分を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した後、一緒に合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水と水（各々、５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（＋）−１０（７０．９ｇ、８からの収率８９％）を無色の油分として得た：
【０１０９】
【化３４】
2008273977.tif 000037
【０１１０】
実施例３
共通の前駆体 （＋）−５
Ｎ，Ｏ-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（４６．９ｇ、４８１ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）の懸濁液を０℃まで冷却した後、ＡｌＭｅ３（ヘキサン中で２．０Ｍ、２４０ｍＬ、４８０ミリモル）を３０分にわたって加えた。こうして生成した溶液を室温まで加温し、０．５時間撹はんして−３０℃まで冷却した。オキサゾリジノン（＋）−１０（７０．９ｇ、１６１ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）の溶液を２０分にわたってカニューレから導入した（２０ｍＬ すすぎ）。３時間後、この溶液をＨＣｌ水（１．０Ｎ、１．２Ｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）の混合物の中にゆっくりと注いだ後、この混合物を１時間激しく振りまぜた。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した後、一緒に合わせた有機抽出物を水（３×１．０Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。激しく撹はんしながら、未精製物質を酢酸エチル／ヘキサン（１：３、１５０ｍＬ）に入れると、大半のキラル助剤が沈澱した。濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン）によって（＋）−５（４６．２ｇ、収率８８％）を無色の油分として得た：
【０１１１】
【化３５】
2008273977.tif 000038
【０１１２】
実施例４
ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド（−）−１１
共通の前駆体（＋）−５（３３７．３ｍｇ、１．０４ミリモル）、４  のモレキュラーシーブ（３４４ｍｇ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物を０℃まで冷却した後、ＤＤＱ（３１０．３ｍｇ、１．３７ミリモル）で処理した。 １．５時間後、この混合物を短いセライトカラム（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で濾過した。この濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水と水（各々、１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−１１（２５５．６ｍｇ、収率７６％）を無色の油分として得た：
【０１１３】
【化３６】
2008273977.tif 000039
【０１１４】
実施例５
アルデヒド（−）−１２
アミド（−）−１１（２．０７ｇ、６．４０ミリモル）のＴＨＦ（７０ｍＬ）の溶液を−７８℃まで冷却した後、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、３．４０ｍＬ、３．４０ミリモル）を１５分にわたって加えた。−７８℃で１０分更に０℃で１０分の後、この混合物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を用いてクエンチした後、酢酸エチルと飽和ロッシェル塩水（各々、１００ｍＬ）に分配した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−１２（１．３８ｇ、収率８０％）を無色の油分として得た：
【０１１５】
【化３７】
2008273977.tif 000040
【０１１６】
実施例６
アルドール（＋）−１３
オキサゾリジノン（＋）−９（２１．６ｇ、９２．７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却した後、ｎ-Ｂｕ２ＢＯＴｆ（ＣＨ２Ｃｌ２中で１．０Ｍ、８６．１ｍＬ、８６．１ミリモル）を０．５時間にわたって加え、引き続きＮＥｔ３（１５．７ｍＬ、１１２．５ミリモル）を１０分にわたって加えた。この混合物を０℃で１時間撹はんした後、−７８℃まで冷却した。アルデヒド（−）−１２（１７．５ｇ、６６．２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の溶液を１０分にわたって加えた。更に、−７０℃で２０分、更に０℃で１時間の後、この反応をｐＨ７のリン酸塩緩衝溶液（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を用いてクエンチした後、０℃で３０％Ｈ２Ｏ２のＭｅＯＨ溶液（１：１、１００ｍＬ）でゆっくりと処理した。１時間後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を濃縮した後、酢酸エチルで抽出（３×２５０ｍＬ）した。一緒に合わせた抽出物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水、ＮａＨＣＯ３水（１０％）、ブライン（各々、２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（＋）−１３（２６．３ｇ、収率８０％）を白色結晶として得た：
【０１１７】
【化３８】
2008273977.tif 000041
【０１１８】
【化３９】
2008273977.tif 000042
【０１１９】
実施例７
アセタール （＋）−１４
アルコール（＋）−１３（２６．３ｇ、５２．９ミリモル）と２，６−ルチジン（１１．１ｍＬ、９５．３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）の溶液を−２０℃まで冷却した後、ＴＢＳＯＴｆ（２０．５ｍＬ、７９．３ミリモル）を３０分にわたって加えた。更に、０℃で２時間した後、この混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ４水（１．０Ｍ、２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、５％→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（＋）−１４（３２．４ｇ、収率１００％）を無色の油分として得た：
【０１２０】
【化４０】
2008273977.tif 000043
【０１２１】
実施例８
アルコール （−）−１５
アセタール（＋）−１４（３２．０ｇ、５２．３ミリモル）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を−３０℃まで冷却した後、ＥｔＯＨ（６．１４ｍＬ、１０５ミリモル）を加え、引き続いて１５分にわたってＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、５２．３ｍＬ、１０５ミリモル）を加えた。０℃で更に１時間と室温で１２時間後、この混合物をエーテル（１．０Ｌ）で希釈し、ＮａＯＨ水（１．０Ｎ、２００ｍＬ）を用いて完全にクエンチし、室温で２時間撹はんした。複数の層を分離して、有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−１５（１８．７ｇ、収率８１％）を無色の油分として得た：
【０１２２】
【化４１】
2008273977.tif 000044
【０１２３】
実施例９
トシラート（−）−１６
アルコール（−）−１５（５．００ｇ、１１．４ミリモル）の無水ピリジン（３０ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却した後、ＴｓＣｌ（３．９１ｇ、２０．５ミリモル）で処理した。０℃で３０分、更に室温で５時間後、この反応を飽和ＮａＨＣＯ３水（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。この混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ４水（１．０Ｍ）、ＮａＨＣＯ３水（１０％）、ブライン（各々、２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−１５（６．７６ｇ、収率１００％）を白色固形物として得た：
【０１２４】
【化４２】
2008273977.tif 000045
【０１２５】
実施例１０
フラグメント （−）−Ａ
トシラート（−）−１６から：トシラート（−）−１６（６．７６ｇ、１１．４ミリモル）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液をＮａＩ（１７．１ｇ、１１４．０ミリモル）で処理し、６０℃で１．５時間加熱した後、 室温まで冷却した。この混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水（１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−Ａ（５．８７ｇ、収率９４％）を無色の油分として得た。
【０１２６】
アルコール（−）−１５から：アルコール（−）−１５（４．７０ｇ、１０．７ミリモル）、ＰＰｈ３（４．２１ｇ、１６．１ミリモル）及びイミダゾール（１．０９ｇ、１６．１ミリモル）のベンゼン／エーテル（１：２、７５ｍＬ）の溶液を激しく撹はんしながら、Ｉ２（４．０８ｇ、１６．１ミリモル）で処理した。次に、この混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水、ブライン（各々、１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−Ａ（５．５６ｇ、収率９５％）を無色の油分として得た：
【０１２７】
【化４３】
2008273977.tif 000046
【０１２８】
【化４４】
2008273977.tif 000047
【０１２９】
実施例１１
アミド（＋）−１７
共通の前駆体（＋）−５（１２．１ｇ、３７．２ミリモル）と２，６−ルチジン（７．８０ｍＬ、７０．０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却した後、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１２．８ｍＬ、５５．８ミリモル）を１０分にわたって加えた。１．５時間後、この混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ４水（１．０Ｍ）、ブライン（各々、２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（＋）−１７（１６．４ｇ、収率１００％）を無色の油分として得た：
【０１３０】
【化４５】
2008273977.tif 000048
【０１３１】
実施例１２
アルデヒド （＋）−１８
アミド（＋）−１７（９．１９ｇ、２０．９ミリモル）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）の溶液を−７８℃まで冷却した後、ＤＩＢＡＬ（ヘキサン中で１．０Ｍ、４４．０ｍＬ、４４．０ミリモル）を３０分にわたって加えた。−７８℃で０．５時間の後、この反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。 この混合物をエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ロッシェル塩水、ブライン（各々、３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（＋）−１８（７．０５ｇ、収率８９％）を無色の油分として得た：
【０１３２】
【化４６】
2008273977.tif 000049
【０１３３】
実施例１３
ブロモエステル１９
アルデヒド（＋）−１８（８２２．１ｍｇ、２．１６ミリモル）のベンゼン（２０ｍＬ）の溶液をＰｈ３Ｐ＝ＣＢｒＣＯ２Ｅｔ（２．２８ｇ、５．３４ミリモル）で処理し、還流で４０時間加熱した後、室温まで冷却した。この混合物を短いシリカカラム（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）によってＺ−ブロモエステル（−）−１９（８６１．４ｍｇ、収率７５％）及びＥ−ブロモエステル（＋）−１９（１０１．０ｍｇ、収率８．８％）を得た。
【０１３４】
【化４７】
2008273977.tif 000050
【０１３５】
【化４８】
2008273977.tif 000051
【０１３６】
実施例１４
アリル型アルコール （−）−２０
エステル（−）−１９（８５８．４ｍｇ、１．６２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）の溶液を−７８℃まで冷却した後、ＤＩＢＡＬ（ヘキサン中で１．０Ｍ、３．６０ｍＬ、３．６０ミリモル）を１０分にわたって加えた。−７８℃で５分、更に室温で１０分後、この反応をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を用いてクエンチし、引き続いて固形物が沈澱するまで撹はんしながら飽和ロッシェル塩水を滴下しながら加えた。この溶液をデカンテーションで分離（３×３０ｍＬ すすぎ、酢酸エチル）し、一緒に合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−２０（６７４．５ｍｇ、収率８５％）を無色の油分として得た：
【０１３７】
【化４９】
2008273977.tif 000052
【０１３８】
実施例１５
メシラート（−）−２１
アルコール（−）−２０（６．８５ｇ、１４．１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却した後、ＭｓＣｌ（２．２０ｍＬ、２８．４ミリモル）を２分にわたって加えた。１０分後、この反応をＮａＨＳＯ４（１．０Ｍ、１００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−２１（７．８５ｇ、収率９９％）を無色の油分として得た：
【０１３９】
【化５０】
2008273977.tif 000053
【０１４０】
実施例１６
臭化ビニル（−）−２２
メシラート（−）−２１（６．４３ｇ、１１．４ミリモル）のベンゼン（１２０ｍＬ）の溶液を室温でＬｉＢＨＥｔ３（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２５．０ｍＬ、２５．０ミリモル）で処理した。０．５時間後、この反応をＮａＯＨ水（１．０Ｎ、５０ｍＬ）を用いてクエンチした。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−２２（４．８６ｇ、収率９１％）を無色の油分として得た：
【０１４１】
【化５１】
2008273977.tif 000054
【０１４２】
実施例１７
ビニルシラン（−）−２３
臭化ビニル（−）−２２（８３．２ｍＬ、０．１７７ミリモル）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）の溶液を−７８℃まで冷却した後、ｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサン中で １．０ Ｍ、２６０ｍＬ、４１６ミリモル）を１０分にわたって加えた。−７８℃で１時間、更に室温で１５分後、この反応をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を用いてクエンチした。この混合物を濃縮した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−２３（４７．９ｍｇ、収率６９％）を無色の油分として得た：
【０１４３】
【化５２】
2008273977.tif 000055
【０１４４】
実施例１８
トランス（ｔｒａｎｓ）オレフィン（＋）−２４
臭化ビニル（−）−２２（２７．８ｍＬ、０．０５９１ミリモル）のエーテル（６００μＬ）の溶液を−７８℃まで冷却した後、ｔ-ＢｕＬｉ（ペンタン中で１．７Ｍ、１０３μＬ、０．１７５ミリモル）を２分にわたって加えた。−７８℃で１０分更に室温で５分後、この反応をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を用いてクエンチした。この混合物を短いシリカプラグで濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン）によって（＋）−２４（２１．９ｍｇ、収率９４％）無色の油分としてを得た：
【０１４５】
【化５３】
2008273977.tif 000056
【０１４６】
実施例１９
アルコール（−）−２５
ＰＭＢエーテル（−）−２２（５０．０ｍｇ、０．１０６ミリモル）とＰＭＢアセタール（−）−１５（４６．５ｍＬ、０．１０６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＤＤＱ（２６．５ｍｇ、０．１１７ミリモル）で処理した。３０分後、この混合物をエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水（６０ｍＬ）、ブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、５→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−２５（３１．０ｍｇ、収率８３％）を得て、（−）−１５（４０．０ｍｇ、回収率８６％）を回収した。
【０１４７】
【化５４】
2008273977.tif 000057
【０１４８】
実施例２０
アルコール （＋）−２６
アミド（＋）−１７（３２３．５ｍｇ、０．７３８ミリモル）のＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）の溶液を、パールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ）触媒（２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、１０４．１ｍｇ）の存在でＨ２雰囲気のもとで５時間撹はんし、次いで、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０ｍＬシリカ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（＋）−２６（２１６．７ｍｇ、収率９２％）を無色の油分として得た：
【０１４９】
【化５５】
2008273977.tif 000058
【０１５０】
実施例２１
アルデヒド（＋）−２７
アルコール（＋）−２６（８．８０ｇ、２７．５ミリモル）とＮＥｔ３（１５．３ｍＬ、１１０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の溶液を−１０℃まで冷却した後、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のＳＯ３．ピリミジン（１３．１ｇ、８２．６ミリモル）で処理した。室温で２０分後、この混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ４水（１．０ Ｍ、２００ｍＬ）、ブライン（４×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（＋）−２７（８．５５ｇ、収率９８％）を無色の油分として得た：
【０１５１】
【化５６】
2008273977.tif 000059
【０１５２】
実施例２２
ジチアン（＋）−２８
ＺｎＣｌ２（真空のもとで１４０℃で１時間乾燥済み、１７０．５ｍｇ、１．２５ミリモル）のエーテル（６．０ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却した後、（ＴＭＳＳＣＨ２）２ＣＨ２（１７５．０μＬ、０．６２８ミリモル）を加えた。こうして生成した乳白色の懸濁液をエーテル（６．０ｍＬ）の中のアルデヒド（＋）−２７（１８０．０ｍｇ、０．５６７ミリモル）で処理した。 この混合物を０℃で４．５時間、更に室温で１．５時間撹はんした後、酢酸エチル（５０ｍＬ）とアンモニア水（３０ｍＬ）に分配した。有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（＋）−２８（１８２．９ｍｇ、収率７９％）を白色固形物として得た：
【０１５３】
【化５７】
2008273977.tif 000060
【０１５４】
実施例２３
アルデヒド（＋）−２９
ジチアン（＋）−２８（１．０５ｇ、２．５８ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を−７８℃まで冷却した後、ＤＩＢＡＬ（ヘキサン１．０ Ｍ、５．１５ｍＬ、５．１５ミリモル）を１５分にわたって加えた。−７８℃で１０分後、この混合物をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を用いてクエンチした後、エーテルと飽和ロッシェル塩水（各々、５０ｍＬ）に分配した。有機相はブライン（３０ｍＬ）で洗浄ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）のよって（＋）−２９（８２２ｍｇ、収率９１％）を白色固形物として得た：
【０１５５】
【化５８】
2008273977.tif 000061
【０１５６】
実施例２４
ジメトキシアセタール （＋）−３０
アルデヒド（＋）−２９（７９２ｍｇ、２．２７ミリモル）のＨＣ（ＯＭｅ）３／ＭｅＯＨ（４８ｍＬ、１：５）の溶液を室温でＴｓＯＨ・Ｈ２（８．６ｍｇ、０．０４５ミリモル）で処理した。３０分後、ＮＥｔ３（１．０ｍＬ）を加えて、この混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（＋）−３０（８８６ｍｇ、収率９９％）を白色固形物として得た：
【０１５７】
【化５９】
2008273977.tif 000062
【０１５８】
実施例２５
ヒドロキシアセタール（−）−３２
ジチアン（＋）−３０（３．６０ｇ、９．１２ミリモル）の１０％ＨＭＰＡ／ＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液を−７８℃まで冷却した後、ｔ-ＢｕＬｉ（ペンタン中で１．７Ｍ、５．６３ｍＬ、９．５８ミリモル）を１５分にわたって滴下しながら加えた。この混合物を−７８℃で１時間、更に−４２℃で１時間撹はんした後、−７８℃まで再冷却した。ベンジルＲ−（−）−グリシジルエーテル（１．６５ｇ、１０．０ミリモル）の１０％ＨＭＰＡ（１２ｍＬ）の溶液をカニューレから加えた。０．５時間後、この反応混合物を０．５時間、−４２℃に加温した後、 飽和ＮＨ４Ｃｌ水（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。この混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水、ブライン（各々、２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−３２（４．０４ｇ、収率７９％）を無色の油分として得た：
【０１５９】
【化６０】
2008273977.tif 000063
【０１６０】
【化６１】
2008273977.tif 000064
【０１６１】
実施例２６
ケトン（＋）−３３
ヒドロキシアセタール（−）−３２（３．９４ｇ、７．０５ミリモル）のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：９、７５ｍＬ）の溶液を０℃で（ＣＦＣＯ３）Ｉ２Ｐｈ２（４．５５ｇ、１０．６ミリモル）で処理した。５分後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、エーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−３３（２．６６ｇ、収率８０％）を無色の油分として得た：
【０１６２】
【化６２】
2008273977.tif 000065
【０１６３】
実施例２７
ジオール（−）−３４
Ｍｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８０ｇ、６．８４ミリモル）のＨＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ（１：１、１０．０ｍＬ）の溶液を−４０℃まで冷却した後、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のケトン（＋）−３３（５３６ｍｇ、１．１４ミリモル）を加えた。−２０℃で１２時間後、この混合物を飽和ロッシェル塩水（２０ｍＬ）で処理して、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン（各々、１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１：１、ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル／ヘキサン）によって（−）−３４（５１９ｍｇ、収率９７％）を無色の油分として得た：
【０１６４】
【化６３】
2008273977.tif 000066
【０１６５】
実施例２８
アルコール（−）−３５
（−）−３４（１２３．３ｍｇ、０．２６２ミリモル）のベンゼン（１０ｍＬ）の溶液を室温でＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．０ｍｇ、０．０１０５ミリモル）で処理した。２０分後、 この混合物をＮＥｔ３（１．０ｍＬ）を用いてクエンチした後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２）よって３５（１００．１ｍｇ、β／α＝２：１、収率８７％）を無色の油分として得た。
【０１６６】
【化６４】
2008273977.tif 000067
【０１６７】
【化６５】
2008273977.tif 000068
【０１６８】
実施例２９
メチルピラノシド３６
３５（２８１．２ｍｇ、β／α＝２：１、０．６４２ミリモル）と２，６−ルチジン（２２４．０μＬ、１．９２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却した後、 ＴＢＳＯＴｆ（２９５．０μＬ、１．２８ミリモル）を５分にわたって加えた。０℃で１時間の後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ４水（１．０ Ｍ、５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）によって３６（３４４．６ｍｇ、β／α＝２：１、収率９７％）を無色の油分として得た：
【０１６９】
【化６６】
2008273977.tif 000069
【０１７０】
【化６７】
2008273977.tif 000070
【０１７１】
実施例３０
第一級アルコール３７
３６（３３１．６ｍｇ、０．６００ミリモル）のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：８、９ｍＬ）の溶液を、Ｈ２雰囲気のもとで３時間Ｐｄ／Ｃ（水分１０％、Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ、５１．２ｍｇ）で処理し、次いで、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって３７（２７６．６ｍｇ、β／α＝２：１、収率９９％）を無色の油分として得た：
【０１７２】
【化６８】
2008273977.tif 000071
【０１７３】
【化６９】
2008273977.tif 000072
【０１７４】
実施例３１
アルコール３８
３７（２７６．６ｍｇ、０．５９８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）の溶液を室温でＥｔＳＨ（８．９０ｍＬ、１２０ミリモル）とＭｇＢｒ２．Ｅｔ２Ｏ（１．５４ｇ、５．９６ミリモル）で処理した。６０時間後、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％アセトン／ヘキサン）によって、３８α（３４．４ｍｇ、収率１２％）と３８β（２１１．３ｍｇ、収率７１％）を得た：
【０１７５】
【化７０】
2008273977.tif 000073
【０１７６】
【化７１】
2008273977.tif 000074
【０１７７】
実施例３２
フラグメント（＋）−Ｃ
ＤＭＳＯ（１００μＬ、１．４２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）の溶液を−７８℃まで冷却した後、塩化オキサリル（５５．０μｌ、０．６３０ミリモル）を滴下しながら導入した。１５分後、３８α（１０４．８ｍｇ、０．２１３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）の冷却（−７８℃）溶液をカニューレから導入した（２×５００μＬ すすぎ）。こうして生成した乳白色溶液を−７８℃で１５分間撹はんし、ｉ-Ｐｒ２ＮＥｔ（３７０μｌ、２．１２ミリモル）を滴下しながら加えた。この反応混合物を０．５時間撹はんし、ゆっくりと室温まで加温し（１５分）、ＮａＨＳＯ４水（１．０ Ｍ、４．０ｍＬ）を用いてクエンチした。有機相をエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によって（＋）−Ｃ（８８．８ｍｇ、収率８６％）を無色の油分として得た：
【０１７８】
【化７２】
2008273977.tif 000075
【０１７９】
実施例３３
フラグメント（−）−Ｂ
臭化ビニル（−）−２２から： （−）−２２（３．７８ｇ、８．０４ミリモル）のＨＭＰＡ／ＤＭＦ（２：１、６ｍＬ）の溶液をＫＩ（４．１５ｇ、２５０ミリモル）、ＮｉＢｒ２（３４．９ｍｇ、０．１６０ミリモル）及びＺｎ粉末（２３．２ｍｇ、０．３５５ミリモル）の混合物に加えた。この混合物を室温で１５分間撹はんした後、９０℃まで加熱した。緑色混合物は、５分後、黒褐色になり、そして１時間後には暗緑色になった。９０℃で更に１時間の後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×２００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によってＢ（３．５９ｇ、１３％の未反応の臭化ビニルを含む）を無色の油分として得た。
【０１８０】
アルデヒド（＋）−１８から：ＥｔＰｈ３Ｐ＋Ｉ−（１５．１ｇ、３６．１ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）の懸濁液を室温で１０分にわたってｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、２３．０ｍＬ、３６．８ミリモル）で処理した。更に１０分後、こうして生成した赤色溶液をカニューレからＩ２（８０．２ｇ、３１．６ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）の冷却（−７８℃）溶液に１５分にわたって加えた。生成した黄色スラリーを−７８℃で１５分間、更に−２３℃で１０分間撹はんした。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、３１．０ｍＬ、３１．０ミリモル）を８分にわたって加えた後、この混合物を更に１５分間撹はんした。アルデヒド（＋）−１８（６．９６ｇ、１８．３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液をカニューレから導入し（１０ｍＬ すすぎ）、この反応混合物を−２３℃で１０分間撹はんした後、室温まで加温し、３時間撹はんし、次にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。濃縮、及びシリカカラム（５０％酢酸エチル／ヘキサン）による濾過の後、この濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水、ブライン（各々、３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）Ｂ（６：１ Ｚ／Ｅ、３．９４ｇ、収率４１％）を無色の油分として得た。
【０１８１】
逆相ＨＰＬＣ（勾配溶離、９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ→１００％ＣＨ３ＣＮ）によって（−）−Ｂの分析試料を得た。
【０１８２】
【化７３】
2008273977.tif 000076
【０１８３】
実施例３４
オレフィン（−）−３９
ＺｎＣｌ２（１．３２ｇ、９．６９ミリモル）を真空のもとで１６０℃で一晩乾燥した後、 カニューレからの（−）−Ａ（５．２５ｇ、９．５９ミリモル）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）の溶液で処理した（２×２５ｍＬ すすぎ）。大半のＺｎＣｌ２が溶解して−７８℃まで冷却するまでこの混合物を室温で撹はんした。ｔ-ＢｕＬｉ（ペンタン中で１．７Ｍ、１７．０ｍＬ）を３０分にわたって加えて、生成した溶液を更に１５分間撹はんし、室温まで加温した後、１時間撹はんした。この溶液をカニューレによってＢ（３．２１ｇ、６．１９ミリモル；６：１ Ｚ／Ｅ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６４．０ｍｇ、０．３１５ミリモル）の混合物に加えた。この混合物をアルミニウム箔で覆い、一晩撹はんした後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−３９（３．３２ｇ、収率６６％）を白色固形物として得た：
【０１８４】
【化７４】
2008273977.tif 000077
【０１８５】
【化７５】
2008273977.tif 000078
【０１８６】
実施例３５
アルコール（−）−４０
オレフィン（−）−３９（２．６５ｇ、３．２６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（１．５０ｍＬ）とＤＤＱ（７７４ｍｇ、３．４１ミリモル）で処理した。４時間後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、シリカカラム（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で濾過した。濃縮後、残分をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した後、室温でＮａＢＨ４（５００ｍｇ、過剰）で処理すると、汚染されたｐ-メトキシベンジルアルデヒドが減少した。０．５時間後、この混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水（５０ｍＬ）を用いてクエンチした後、濃縮した。残分をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−４０（２．０６ｇ、収率９１％）を白色固形物として得た：
【０１８７】
【化７６】
2008273977.tif 000079
【０１８８】
【化７７】
2008273977.tif 000080
【０１８９】
実施例３６
ホスホニウム塩（−）−４９
アルコール（−）−４０（４０２．８ｍｇ、０．５７７ミリモル）のＰｈＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：２、４５ｍＬ）の溶液をＰＰｈ３（５３２ｍｇ、２．０３ミリモル）とイミダゾール（１５８ｍｇ、２．３２ミリモル）で処理した。イミダゾールが溶解した後、激しく撹はんしながら、Ｉ２（４３７ｍｇ、１．７２ミリモル）を加えた。この混合物を２時間撹はんした後、ＮＥｔ３（２ｍＬ）で処理した。こうして生成した黄色懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した後、 飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水（１００ｍＬ）、及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。 短いシリカカラム（ＮＥｔ３／酢酸エチル／ヘキサン、２：１０：９０）で濾過すると、トリフェニルホスフィンオキシドが取り除かれて、未精製ヨウ化物４２ を得た。分取ＴＬＣ（５００ｍｍ、シリカゲルプレート、４％アセトン／ヘキサン）によって分析用試料を不安定な白色固形物として得た：
【０１９０】
【化７８】
2008273977.tif 000081
【０１９１】
極めて反応しやすく未精製ヨウ化物（シリカによる濾過で得られる）をｉ-Ｐｒ２ＮＥｔ（３００μＬ、１．７２ミリモル）とＰＰｈ３（２．４７ｇ、９．４２ミリモル）と素早く混合した。この混合物を８０℃で２４時間加熱した後、 室温まで冷却してヘキサン（２×３０ｍＬ）で抽出した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製すると（−）−４９（２２４．９ｍｇ、（−）−３９から収率３７％）を淡黄色の発泡体として得た。ヘキサン抽出物を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると環化生成物の混合物（２００ｍｇ）を得た。順相ＨＰＬＣ（１．５％酢酸エチル／ヘキサン）によって更に精製すると（−）−５０を主な環化生成物として得た：
【０１９２】
【化７９】
2008273977.tif 000082
【０１９３】
【化８０】
2008273977.tif 000083
【０１９４】
実施例３７
モデル（ｍｏｄｅｌ）オレフィン（＋）−４３
（ＣＨ３）２ＣＨＰ＋Ｐｈ３Ｉ−（２．５２ｇ、５．８３ミリモル）のＰｈＭｅ（２０ｍＬ）の懸濁液にＮａＨＭＤＳ（ＰｈＭｅ中で０．６Ｍ、９．４６ｍＬ、５．６８ミリモル）を室温で１０分にわたって加えた。１５分後、この混合物を−７８℃まで冷却した後、ＰｈＭｅ（１５ｍＬ）中のアルデヒド（＋）−１８（１．４６ｇ、３．８４ミリモル）をカニューレから導入した（１５ｍＬ すすぎ）。−７８℃で２０分更に室温で３０分後、この反応をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を用いてクエンチした。溶液を分離した後、油分残分をヘキサン（３×３０ｍＬ）で抽出した。次に、一緒に合わせた有機溶液を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によって（＋）−４３（１．４４ｇ、収率９２％）を無色の油分として得た：
【０１９５】
【化８１】
2008273977.tif 000084
【０１９６】
実施例３８
アルコール（＋）−４４
ＣＨ２Ｃｌ２中のオレフィン（＋）−４３（３８７．６ｍｇ、０．９５４ミリモル）の混合物をＨ２Ｏ（５００μＬ）とＤＤＱ（３２０ｍｇ、１．４１ミリモル）で処理した。室温で３０分後、この混合物を短いシリカプラグ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）によって（＋）−４３（２７３．１ｍｇ、収率９９％）を無色の油分として得た：
【０１９７】
【化８２】
2008273977.tif 000085
【０１９８】
実施例３９
ウィッチッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬（＋）−４６
室温で激しく撹はんしながら、アルコール（＋）−４４（８１０ｍｇ、２．８３ミリモル）、ＰＰｈ３（１．１１ｇ、４．２４ミリモル）及びイミダゾール（２８９ｍｇ、４．２４ミリモル）のベンゼン／エーテル（１：２、２１ｍＬ）の溶液にヨウ化物（１．０８ｇ、４．２４ミリモル）を加えた。４０分後、この混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）によって４５／４７／４８の混合物（１．０６ｇ、収率９７％、１８：１：１）を無色の油分として得た：次に、この物質をｉ-Ｐｒ２ＮＥｔ（９２８μＬ、５．３３ミリモル）とＰＰｈ３（７．０１ｇ、２６．７ミリモル）で処理した後、８０℃で１３時間加熱した。この混合物をヘキサン（３×１００ｍＬ）で抽出した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、ウィッチッヒ試薬（＋）−４８（２０７．１ｍｇ、（＋）−４６から収率３８％）を淡黄色の発泡体として得た。ヘキサン抽出物を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製すると２種類の環化生成物の混合物（３８０ｍｇ）を得て、更に、分取ＴＬＣ（ヘキサン）による精製で（−）−４９と（−）−５０を得た：
【０１９９】
【化８３】
2008273977.tif 000086
【０２００】
【化８４】
2008273977.tif 000087
【０２０１】
実施例４０
アルコール（＋）−５１
オレフィン（＋）−４４（７０．７ｍｇ、０．２８ミリモル）のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：８、４．５ｍＬ）の溶液をＨ２雰囲気のもとで１８時間Ｐｄ／Ｃ（水分１０％、Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ、１５．２ｍｇ）で処理した。次に、 この混合物を短いシリカピペットで濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）によって（＋）−５１（７０．８ｍｇ、収率１００％）を無色の油分として得た：
【０２０２】
【化８５】
2008273977.tif 000088
【０２０３】
実施例４１
ヨウ化物 （＋）−５２
アルコール（＋）−５１（１５０ｍｇ、０．５２０ミリモル）、ＰＰｈ３（２０５ｍｇ、０．７８０ミリモル）及びイミダゾール（５３ｍｇ、０．７８０ミリモル）のベンゼン／エーテル（１：２；６．０ｍＬ）の溶液を室温で激しく撹はんしながら、ヨウ化物（１９８ｍｇ、０．７８０ミリモル）で処理した。４０分後、この混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により（＋）−５１（１９５ｍｇ、収率９４％）を無色の油分として得た：
【０２０４】
【化８６】
2008273977.tif 000089
【０２０５】
実施例４２
ウィッチッヒ試薬（＋）−５３
ヨウ化物（＋）−５２（１９５ｍｇ、０．４８９ミリモル）とベンゼン（１００ｍＬ）の混合物をｉ-Ｐｒ２ＮＥｔ（８５μＬ、０．４８８ミリモル）とＰＰｈ３（１．２８ｇ、４．８８ミリモル）で処理した後、７０℃で２４時間加熱した。この混合物をヘキサン（３×２０ｍＬ）で抽出した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製すると（＋）−５３（３０３ｍｇ、収率９４％）を白色発泡体として得た：
【０２０６】
【化８７】
2008273977.tif 000090
【０２０７】
実施例４３
オレフィン（−）−５４
ホスホニウム塩（−）−４９を無水ベンゼンと共沸状態で乾燥させて、使用前に真空のもとで５０℃で３時間加熱した。（−）−４９（９７．７ｍｇ、０．０９１７ミリモル）のＴＨＦ（７００μＬ）の溶液を−７８℃まで冷却した後、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、８５．５μＬ、０．０８５５ミリモル）で処理した。この混合物を０℃で２０分間撹はんし、−７８℃まで再冷却して、ＴＨＦ（３００μＬ）に入れたアルデヒドＣ（２８．０ｍｇ、０．０５７０ミリモル）を加えた。−７８℃で１０分、更に室温で２時間の後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水（１．０ｍＬ）を用いてクエンチした後、エーテル（３０ｍＬ）で抽出した。エーテル溶液を水、ブライン（各々、３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−５６（５０．０ｍｇ、収率７６％）を無色の油分として得た：
【０２０８】
【化８８】
2008273977.tif 000091
【０２０９】
【化８９】
2008273977.tif 000092
【０２１０】
実施例４４
ヒドロキシジエン（−）−５５
オレフィン（−）−５４（４９．８ｍｇ、０．０４３４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．４ｍＬ）の溶液を−７８℃まで冷却した後、ＤＩＢＡＬ（トルエン中で１．０Ｍ、４３０μＬ、０．４３０ミリモル）を５分にわたって加えた。−７８℃で５分、更に０℃で３０分後、この反応を飽和ロッシェル塩水（５００μＬ）を用いてクエンチした。 この混合物をエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ロッシェル塩水、ブライン（各々、３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−５７（３８．０ｍｇ、収率８８％）を無色の油分として得た：
【０２１１】
【化９０】
2008273977.tif 000093
【０２１２】
【化９１】
2008273977.tif 000094
【０２１３】
実施例４５
アルデヒド（−）−５６
アルコール（−）−５５（１３．８ｍｇ、０．０１２０ミリモル）とＥｔ３Ｎ（４２μＬ、０．３０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却した後、ＤＭＳＯ（６００μＬ）に入れたＳＯ３．ピリジン（４０ｍｇ、０．２５１ミリモル）で処理した。０℃で４５分後、この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ４（１．０ Ｍ、３０ｍＬ）、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−５６（１３．２ｍｇ、収率９６％）を無色の油分として得た：
【０２１４】
【化９２】
2008273977.tif 000095
【０２１５】
【化９３】
2008273977.tif 000096
【０２１６】
実施例４６
テトラエン（−）−５７
Ｐｈ２ＰＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２（４０μＬ、０．１９ミリモル）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）の溶液を−７８℃まで冷却した後、ｔ-ＢｕＬｉ（ペンタン中で１．７Ｍ、７２．０μＬ、０．１２２ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹はんし、−７８℃まで再冷却した後、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（４５μＬ、０．１５ミリモル）で処理した。３０分後、アルデヒド（−）−５６（３０．２ｍｇ、０．０２６２ミリモル）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）の冷却（−７８℃）溶液をカニューレから導入し、こうして生成した混合物を−７８℃に１０分、更に０℃で１時間撹はんした。 次に、ＭｅＩ（２０μＬ、０．３２ミリモル）を加えて、この混合物を０℃で３０分間保持した後、室温まで加温し、アルミニウム箔で遮光して一晩撹はんした。この反応混合物をエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ４水（１．０Ｍ）、ブラインで洗浄し（各々、３０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によってＺ／Ｅ異性体の１６：１の混合物（２０．０ｍｇ、収率７０％）を油分として得た。ピペット型（ｐｉｐｅｔｔｅ）フラッシュクロマトグラフィー（２０％ベンゼン／ヘキサン）によってＺ−オレフィン（−）−５７を無色の油分として得た：
【０２１７】
【化９４】
2008273977.tif 000097
【０２１８】
【化９５】
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【０２１９】
実施例４７
ラクトン （−）−５８
ジエン（−）−５７（７．０ｍｇ、０．００５９７ミリモル）のＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（２：１、１．５０ｍＬ）の溶液をｐＨ７．０のリン酸緩衝溶液（５００μＬ）とＨｇＣｌ２（２１５ｍｇ）で処理した。こうして生成した懸濁液を室温で４０分間撹はん、エーテル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）によってラクトールの混合物を無色の油分として得て、更に、この混合物を室温で２日間ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）とＡｃ２Ｏ（２００ｍＬ）で処理した。この混合物をエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−５８（５．５ｍｇ、（−）−５７から収率８２％）を無色の油分として得た：
【０２２０】
【化９６】
2008273977.tif 000099
【０２２１】
【化９７】
2008273977.tif 000100
【０２２２】
実施例４８
アルコール （−）−５９
（−）−５８（４．０ｍｇ、０．００３５５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）の溶液を０℃でＨ２Ｏ（５０μＬ）とＤＤＱ（３．０ｍｇ、０．０１３２ミリモル）で希釈した。１時間後、この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−５９（３．４ｍｇ、収率９５％）を無色の油分として得た：
【０２２３】
【化９８】
2008273977.tif 000101
【０２２４】
実施例４９
カルバメート （−）−６０
アルコール（−）−５９（２．２ｍｇ、０．００２１９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）の溶液を室温でＣｌ３ＣＯＮ＝Ｃ＝Ｏ（２０μＬ、０．１６８ミリモル）で処理した。３０分後、この混合物を通常の（ｒｅｇｕｌａｒ）ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）で希釈し、中性Ａｌ２Ｏ３（５００ｍｇ）で処理した。この混合物を室温で２時間撹はんして、短いシリカプラグにより濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって（−）−６０（１．９ｍｇ、収率８３％）を無色の油分として得た：
【０２２５】
【化９９】
2008273977.tif 000102
【０２２６】
【化１００】
2008273977.tif 000103
【０２２７】
実施例５０
ディスコデルモライド（Ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）［（−）−１］
オレフィン（−）−６０（５．８ｍｇ、５．５ミリモル）の４８％ＨＦ−ＣＨ３ＣＮ（１：９、１．０ｍＬ）の溶液を室温で１２時間撹はんし、次に、飽和ＮａＨＣＯ３水（５．０ｍＬ）を用いてクエンチした。 この混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、１：３０ないし１：６ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって（−）−１（２．０ｍｇ、収率６０％）を白色の無定形固形物として得た：
【０２２８】
【化１０１】
2008273977.tif 000104
【０２２９】
実施例51（図16および17）
Ａ．トシレート101。
無水ピリジン（10mL）中のジエン16（Smithら、J. Am. Chem．Soc．1995、117、12011）（1.15g、1.0mmol）の溶液を、0℃にて、p-トルエンスルホニルクロリド（286mg、1.5mmol）で処理する。混合物を、４〜６時間、室温に加温させる。ピリジンを真空下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トシレート101を得る。
【０２３０】
Ｂ．アレーン102。
フェニルリチューム（2.7mL、シクロヘキサン−エーテル（70:30）中の1.8M）を、０℃の無水ジエチルエーテル（５mL）中のヨウ化銅（I）（460mg、2.4mmol）の溶液に、滴下して添加する。得られる混合物に、エーテル（５mL）中のトシレート101（780mg、0.6mmol）の溶液を添加し、そして得られる混合物を、攪拌しながら室温に加温する。４時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液（20mL）を添加する。層を分離し、そして水層を、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、102を得る。
【０２３１】
Ｃ．ラクトール103。
テトラヒドロフラン−アセトニトリル（15mL、2:1）中の102（120mg、0.1mmol）の溶液に、リン酸緩衝液（pH７、５mL）および塩化水銀(II)（272mg、1.0mmol）を添加する。得られる混合物を、１時間、室温で攪拌する。反応混合物を、エーテル（100mL）で希釈し、そして飽和食塩水で洗浄し（２×50mL）、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、αおよびβアノマーの混合物として103を得る。
【０２３２】
Ｄ．ラクトン104。
ジメチルスルホキシド（10mL）中の103（84mg、0.070mmol）の溶液に、無水酢酸（２mL）を添加する。室温で２日後、混合物をエーテル（100mL）で希釈し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液（50mL）で、飽和食塩水（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、104を得る。
【０２３３】
Ｅ．アルコール105。
0℃のジクロロメタン（３mL）中の104（56mg、0.050mmol）の溶液に、水（50mL）および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（52mg、0.018mmol）を添加する。１時間後、反応混合物を、酢酸エチル（50mL）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し（３×25mL）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、105を得る。
【０２３４】
Ｆ．ガルバメート106。
ジクロロメタン（２mL）中の105（10mg、0.010mmol）の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（0.12mL、1.00mmol）を添加する。30分後、反応混合物を、ジクロロメタン（4mL）で希釈し、そして中性のアルミナ（１g）を添加する。得られる懸濁液を、さらに４時間攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮された濾過物を、シリカゲルに対してクロマトグラフして、106を得る。
【０２３５】
Ｇ．テトロール107。
48％フッ化水素酸−アセトニトリル（１:９、２mL）中の106（10mg、0.0096mmol）の溶液を、環境温度で攪拌する。12時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（25mL）を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する（３×20mL）。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、107を得る。
実施例52（図18〜20）
Ａ．アルコール203。
【０２３６】
100mLの無水トルエン中の粉末化4-A分子ふるい（2.0g）のスラリーに、ボロネート202（Roushら、J．Am．Chem．Soc．1990、112、6348を参照のこと）（170mL、トルエン中の1.0M）を添加する。得られる溶液を、10分間、室温で攪拌し、次いで、-78℃に冷却する。トルエン（100mL）中のアルデヒド201（Solladieら、Tetrahedron Lett．1987、28、797を参照のこと）（113mmol）を、２時間にわたって添加し、その後反応を、-78℃で、10時間、維持する。過剰なエタノールホウ化水素ナトリウム（約0.75g/10mL）を添加し、反応混合物を、０℃に加温する。１Nの水酸化ナトリウム水溶液（300mL）を添加し、そして混合物を、２時間、勢いよく攪拌する。層を分離し、そして水層をエーテルで抽出する（５×300mL）。合わせた有機物を、炭酸カリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、203を得る。
【０２３７】
Ｂ.ビス-シリルエーテル204
ジメチルホルムアミド（150mL）中の203（75mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そしてイミダゾール（150mmol）およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド（100mmol）で処理する。得られる溶液を、室温に加温する。12時間後、反応混合物を1500mLの水に注ぎ、そしてエーテルで抽出する（３×200mL）。エーテルを含む抽出物を、水（２×50mL）で、および飽和食塩水（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、204を得る。
【０２３８】
Ｃ．アルコール205。
500mL中のメタノール中の204（20mmol）の溶液を、-78℃に冷却し、そして無色の溶液が鋼青色の溶液に変換されるまで、オゾンおよび酸素流で処置する。粗反応混合物を、ホウ化水素ナトリウム（100mmol）で注意深くクエンチングし、そして得られる溶液を、室温に加温する。３時間後、過剰のホウ化水素ナトリウムを、水の注意深い添加によって破壊する。メタノールを、真空下で除去し、そして残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液（200mL）と酢酸エチル（200mL）との間で分配する。層を分離し、そして水層を、酢酸エチルでさらに抽出する（２×100mL）。合わせた有機物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、205を得る。
【０２３９】
Ｄ．トリエチルシリルエーテル206。
ジメチルホルムアミド（30mL）中の205（15mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そしてイミダゾール（30mmol）およびトリエチルシリルクロリド（20mmol）で処理する。得られる溶液を室温に加温する。12時間後、反応混合物を300mLの水に注ぎ、そしてエーテルで抽出する（３×40mL）。エーテルを含む抽出物を、水で（２×25mL）、および飽和食塩水で（25mL）洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、206を得る。
【０２４０】
Ｅ．アルコール207。
酢酸エチル−エタノール（８:１、90mL）中の206（６mmol）の溶液に、カーボン紙上のパラジウム（10％湿潤、500mg）を添加する。混合物を水素雰囲気下、３〜６時間、攪拌し、次いで濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して207を得る。
【０２４１】
Ｆ．アルデヒド208
ジクロロメタン（26mL）中の207（13mmol）およびトリエチルアミン（50mmol）の、-10℃の溶液に、ジメチルスルホキシド（50mL）中の硫黄トリオキシド−ピリジン（39mmol）の溶液を添加する。混合物を、１時間、室温で攪拌し、そしてエーテル（150mL）で希釈する。有機相を、二硫酸ナトリウム水溶液で（１M、100mL）、飽和食塩水で（４×100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、208を得る。
【０２４２】
Ｇ．ウイッティング生成物209。
ホスホニウム塩15（Smithら、J．Am．Chem．Soc．1995、117、12011を参照のこと）（0.2mmol）を、無水テトラヒドロフラン中に溶解し、そして０℃に冷却する。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.2mmol、テトラヒドロフラン中の1.0M）の溶液を添加し、そして反応混合物を、30分間、０℃で攪拌する。-78℃への冷却後、テトラヒドロフラン（２mL）中のアルデヒド208（0.1mmol）の溶液を添加し、そして混合物を、10分間、-78℃で、および２時間、室温で攪拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液（２mL）を添加し、そして得られる混合物をエーテルで抽出する（３×20mL）。エーテルを含む層を、水で（２×25mL）、および飽和食塩水（25mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、209を得る。
【０２４３】
Ｈ．ヒドロキシジエン210。
CH2Cl2（５mL）中の209（0.05mmol）の-78℃の溶液を、ジイソブチルアルミニウム水素化物（0.5mL、トルエン中の1.0M）で処理する。得られる溶液を、10分間-78℃で、および30分間０℃で攪拌する。酒石酸ナトリウムカリウム（50mL）の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物を、エーテル（60mL）で希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、210を得る。
【０２４４】
Ｉ．アルデヒド211
ジクロロメタン（３mL）中の207（1.3mmol）およびトリエチルアミン（5.0mmoｌ）の-10℃の溶液に、ジメチルスルホキシド（５mL）中の硫黄トリオキシドピリジン（3.9mmol）の溶液を添加する。混合物を、１時間室温で攪拌し、そしてエーテルで希釈する（15mL）。有機層を二硫酸ナトリウム水溶液（１M、10mL）、飽和食塩水（４×10mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、212を得る。
【０２４５】
Ｊ．テトラエン212
テトラヒドロフラン（２mL）中のジフェニルアリルホスフィン（0.08mL、0.38mmol）の溶液を、-78℃に冷却し、そしてtert-ブチルチリウム（0.14mL、ペンタン中の1.7M）を添加する。混合物を、0℃に30分間、加温し、次いで、-78℃に再冷却して、チタニウム（IV）イソプロポキシド（0.3mmol）で処理する。30分後、アルデヒド211（0.30mmol）を、テトラヒドロフラン（２mL）中の溶液として導入する。得られる溶液を、-78℃で15分間、および０℃で１時間、攪拌する。ヨウ化メチル（0.64mmol）を添加し、そして反応を、室温に12時間、加温する。反応混合物を、エーテル（60mL）で希釈し、二硫酸ナトリウム水溶液（30mL、1.0M）、飽和食塩水（30mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、212を得る。
【０２４６】
Ｋ．アルデヒド213。
オキサリルクロリド（1.5mmol）を、ジクロロメタン（４mL）中のジメチルスルホキシド（３mmol）の-78℃の溶液に、滴下して添加する。15分後、ジクロロメタン（２mL）中の212（１mmol）の-78℃の溶液を、カニューレを介して添加する。さらなる15分後、ジイソプロピルエチルアミン（4.5mmol）を添加し、反応を徐々に、室温に、１時間にわたって加温し、そして二硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。混合物を、エーテル（50mL）で希釈し、そして水（２×30mL）、飽和食塩水（２×30mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、213を得る。
【０２４７】
Ｌ．エステル214。
テトラヒドロフラン（５mL）中の(F3CCH2O)2POCH2CO2Et（２mmol）および18-クラウン-6（2.4mmol）の-78℃の溶液に、テトラヒドロフラン（２mL）中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２mmol）を添加する。得られる溶液を、10分間、-78℃で攪拌し、次いで、４mLのテトラヒドロフラン中のアルデヒド213（1.2mmol）で処理する。反応混合物を、０℃に６〜８時間加温し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（10mL）でクエンチングする。水層を分離し、そしてヘキサンで抽出する（２×25mL）。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、214を得る。
【０２４８】
Ｍ．アルコール215。
０℃のジクロロメタン（３mL）中の214（0.050mmol）の溶液に、水（50mL）および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（0.018mmol）を添加する。１時間後、反応混合物を、酢酸エチル（50mL）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し（３×25mL）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、215を得る。
【０２４９】
Ｎ. カルバメート216。
ジクロロメタン（２mL）中の215（0.010mmol）の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（1.00mmol）を添加する。30分後、反応混合物を、ジクロロメタン（４mL）で希釈し、そして中性アルミナ（１g）を添加する。得られる懸濁液を、さらに４時間、攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮した濾過物を、シリカゲルに対してクロマトグラフして、216を得る。
【０２５０】
Ｏ．トリオール217。
48％フッ化水素酸−アセトニトリル（１:９、２mL）中の216（0.010mmol）の溶液を、環境温度で攪拌する。12時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（25mL）を添加し、そして混合物を、酢酸エチルで抽出する（３×20mL）。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、217を得る。
実施例53（図21および22）
Ａ．ヒドロキシ−オキサゾール302。
【０２５１】
テトラヒドロフラン（15mL）中のオキサゾール（３mmol）の溶液を、-78℃に冷却し、そしてヘキサン中のn-BuLi（３mmol）で処理する（Hodgesら、J．Org．Chem．1991、56、449を参照のこと）。-78℃で30分後、予め調製した（Smithら、J．Am．Chem．Soc．1995、117、12011を参照のこと）アルデヒド301（２mmol）を、テトラヒドロフラン（10mL）中に添加し、そして反応混合物を、徐々に、室温に加温させる。18〜24時間後、反応を、塩化アンモニウム飽和水溶液（25mL）の添加によってクエンチングする。水層を分離し、そしてエーテルで抽出する（３×25mL）。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、302を得る。
【０２５２】
Ｂ．トシレート303。
０℃にて、無水ピリジン（10mL）中の302（1.0mmol）の溶液を、p-トルエンスルホニルクロリド（286mg、1.5mmol）で処理する。混合物を、室温に、４〜６時間、加温させる。ピリジンを、真空下で除去し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トシレート303を得る。
【０２５３】
Ｃ．反応産物304。
テトラヒドロフラン（２mL）中の303（0.5mmol）の０℃の溶液に、リチウムトリエチルホウ化水素化物（２mmol）を添加する。得られる溶液を、室温に、２〜４時間、加温し、次いで、水（１mL）でクエンチングし、そしてエーテル（25mL）で希釈する。エーテルを含む層を、飽和食塩水で洗浄し（２×10mL）、硫酸マグネシウムで上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、304を得る。
【０２５４】
Ｄ．ラクトール305
テトラヒドロフラン−アセトニトリル（15mL、２:１）中の304（0.1mmol）の溶液に、リン酸緩衝液（pH７、５mL）および塩化水銀(II)（1.0mmol）を添加する。得られる混合物を、１時間、室温で攪拌する。反応混合物を、エーテル（100mL）で希釈し、そして飽和食塩水（２×50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、αおよびβアノマーの混合物として305を得る。
【０２５５】
Ｅ．ラクトン306。
ジメチルスルホキシド（10mL）中の305（0.070mmol）の溶液に、無水酢酸（２mL）を添加する。室温で２日後、混合物をエーテル（100mL）で希釈し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液（50mL）で、飽和食塩水（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、306を得る。
【０２５６】
Ｆ．アルコール307。
０℃のジクロロメタン（３mL）中の306（0.050mmol）の溶液に、水（50mL）および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（0.018mmol）を添加する。１時間後、反応混合物を、酢酸エチル（50mL）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し（３×25mL）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、307を得る。
【０２５７】
Ｇ．ガルバメート308。
ジクロロメタン（２mL）中の307（0.010mmol）の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（1.00mmol）を添加する。30分後、反応混合物を、ジクロロメタン（４mL）で希釈し、そして中性のアルミナ（１g）を添加する。得られる懸濁液を、さらに４時間攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮された濾過物を、シリカゲルに対してクロマトグラフして、308を得る。
【０２５８】
Ｈ．テトロール309。
48％フッ化水素酸−アセトニトリル（１:９、２mL）中の308（0.010mmol）の溶液を、環境温度で攪拌する。12時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（25mL）を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する（３×20mL）。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、309を得る。
実施例54
図23に示すように、48％HF-CH3CN（１:９、1.0mL）中の402（10.5mg、10.4mmol）の溶液を、室温で12時間攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3（5.0mL）によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する（３×10mL）。次いで、合わせた有機相を、食塩水（5.0mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、401を得る。
実施例55（図24）
Ａ．PMB-エーテル503
ZnCl2（1.32ｇ、9.69mmol）を、減圧下、一晩、160℃で乾燥し、次いで、乾燥Et2O（50mL）中のヨー化物502（2.46g、9.59mmol）の溶液で処理する。混合物を、ほとんどのZnCl2が溶解されるまで、室温で攪拌し、次いで-78℃に冷却する。t-BuLi（ペンタン中の1.7M、17.0mL）を、30分間にわたって添加し、そして得られる溶液を、さらに15分間、攪拌し、室温に加温し、そして１時間攪拌する。溶液を、カニューレによって、ヨードオレフィンB（Smithら、J．Am．Chem．Soc．1995、117、12011）（3.21g、6.19mmol）とPd(PPh3)4（364.2mg、0.315mmol）との混合物に添加する。混合物を、アルミホイルで覆い、一晩攪拌し、次いで、酢酸エチル（100mL）で希釈し、食塩水で洗浄し（２×100mL）、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、503を得る。
【０２５９】
Ｂ．ホスホニウム塩504
CH2Cl2（28mL）中のアルコール503（1.70ｇ、3.26mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして水（1.3mL）および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（774mg、3.41mmol）で処理する。混合物を、０℃で、５時間、攪拌し、CH2Cl2（20mL）で希釈し、MgSO4上で乾燥し、シリカゲルのカラムを介して濾過する。真空下での濃縮後、残渣を、室温で、エタノール（50mL）中に溶解し、そして過剰のホウ化水素ナトリウムを添加する。30分後、反応を０℃に冷却し、NH4Cl飽和水溶液（50mL）でクエンチングし、そして濃縮する。次いで、残渣をCH2Cl2（90mL）中に溶解し、溶液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アルコールを得る。
【０２６０】
乾燥ベンゼン／エーテル（１:２、50mL）中のこのアルコール（400mg、1.0mmol）の溶液を、トリフェニルホスフィン（923mg、3.6mmol）およびイミダゾール（273mg、4.0mmol）で処理する。全てのイミダゾールを溶解した後、ヨウ素（761mg、3.0mmol）を、反応混合物を勢いよく攪拌しながら添加する。混合物を、さらに２時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（４mL）で処理する。得られる溶液を、CH2Cl2（50mL）で希釈し、ならびにNa2S2O3飽和水溶液（100mL）で洗浄し、NaHCO3飽和水溶液（100mL）で、および食塩水（２×100mL）で洗浄する。有機相を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。シリカゲルを介する濾過で、トリフェニルホスフィンオキシドを除去し、ヨウ化物を得る。ヨウ化物を、ジイソプロピルエチルアミン（0.6mL、3.44mmol）およびトリフェニルホスフィン（4.94g、18.8mmol）とともに混合する。混合物を、80℃で24時間、加熱し、室温に冷却し、そしてヘキサンで洗浄する（２×50mL）。産物を、フラッシュクロマトグラフィーによって単離して、504を得る。
【０２６１】
Ｃ．結合化化合物505。
ホスホニウム塩504（386mg、0.5mmol）を、乾燥ベンゼンとの、共沸混合物として乾燥し、そして使用の前に、50℃で、減圧下、３時間、加熱する。次いで、これをテトラヒドロフラン（3.0mL）中に溶解する。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の1.0M、0.48mL、0.48mmol）を、-78℃で添加し、そして混合物を、25分間、攪拌し、次いで、-78℃に再冷却する。テトラヒドロフラン（1.5mL）中のアルデヒドＣの溶液（Smithら、J．Am．Chem．Soc．1995、117、12011）(147mg、0.30mmol)を添加し、そして混合物を10分間、-78℃で、および２時間室温で、攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液（4.0mL）でクエンチングし、得られる混合物を、エーテル（120mL）で抽出し、そしてエーテル層を、水（100mL）で、そして食塩水（100mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、オレフィン505を提供する。
【０２６２】
Ｄ．ラクトン506。
テトラヒドロフラン−アセトニトリル（10mL、２:１）中の505（200mg、0.23mmol）の溶液に、リン酸緩衝溶液（pH＝7.0、3.3mL）、およびHgCl2（1.3g）を添加する。懸濁液を、室温で、40分間攪拌し、次いで、エーテル（150mL）で希釈し、食塩水で洗浄し（２×70mL）、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、α／βアノマーとしてのラクトールの混合物を提供する。この物質は、次の酸化に直接使用する：アルゴン下で、ジメチルスルホキシド（5.0mL）中のラクトールの溶液に、無水酢酸（1.0mL）を添加する。室温にて２日後、混合物を、エーテル（150mL）で希釈し、飽和したNaHCO3（150mL）で、食塩水（50mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、ラクトンを与える。メタノール（４mL）中のラクトン（160mg、0.20mmol）の溶液を、ピリジニウムp-トルエンスルホネート（10mg）で処理し、そして40℃で30分間、攪拌する。混合物を、エーテル（80mL）で希釈し、そしてNaHCO3飽和水溶液（90mL）で、そして食塩水（40mL）で、連続的に洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルのカラムを介して通過させ、アルコール506を得る。
Ｅ．酸507。
【０２６３】
ジメチルホルムアミド（5.0mL）中のアルコール506（140mg、0.19mmol）の溶液に、重クロム酸ピリジニウム（210mg、0.55mmol）を添加する。反応混合物を、室温で、５時間、攪拌し、そして水（120mL）で希釈する。混合物を、エーテルで抽出する（３×15mL）。有機溶液を合わせ、そして食塩水（40mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥する。次いで、真空下で濃縮して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、カルボン酸507を得る。
【０２６４】
Ｆ．アミノ-アミド508。
CH2Cl2（３mL）中の507（60.0mg、78.1mmol）およびD-ロイシン塩酸塩（26.0mg、0.16mmol）に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC、23mg、0.12mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（21.0mg、0.14mmol）を添加し、次いで、ジイソプロピルアミン（40mL、0.23mmol）を添加する。混合物を、５％ KHSO4の添加の前に、室温で、一晩、攪拌する。得られる混合物を、酢酸エチル（30mL）で抽出する。有機層を、食塩水（20mL）で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、次いで、真空下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、508を得る。
【０２６５】
Ｇ．アナログ501。
48％HF−アセトニトリル（１:９、1.0mL）中の508（52mg、59mmol）の溶液を、室温で、12時間、攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3（5.0mL）によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する（３×10mL）。次いで、合わせた有機相を、食塩水（5.0mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、501を提供する。
実施例56（図25）
Ａ．ジエン603。
【０２６６】
ホスホニウム塩15（98.0mg、0.092mmol）を、乾燥ベンゼンとの、共沸混合物として乾燥し、そして使用の前に、50℃で、減圧下、３時間、加熱する。次いで、これをテトラヒドロフラン（0.7mL）中に溶解する。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の1.0M、86mL、0.0855mmol）を、-78℃で添加し、そして混合物を、20分間、攪拌し、次いで、-78℃に再冷却する。テトラヒドロフラン（300mL）中のアルデヒド602の溶液（13mg、60mmol）を添加し、そして混合物を10分間、-78℃で、および２時間室温で、攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液（１.0mL）でクエンチングする。得られる混合物を、エーテル（30mL）で抽出し、そしてエーテル層を、水（30mL）で、および食塩水（30mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、結合化生成物を提供する。
【０２６７】
CH2Cl2中のオレフィン（39mg、44mmol）の溶液を、-78℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウム水素化物（トルエン中の1.0M、440mL、0.40mmol）を、５分間にわたって滴下して添加し、そして得られる溶液を、10分間-78℃で、および30分間０℃で、攪拌する。反応を、Rochelle塩の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物をエーテル（60mL）で希釈し、Rochelle溶液で、および食塩水で洗浄し（それぞれ、30mL）、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、アルコール603を提供する。
【０２６８】
Ｂ．アルカン604
０℃にて、ピリジン（1.5mL）中のアルコール603（82mg、0.93mmol）の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド（26.6mg、0.14mmol）を、攪拌しながら、添加する。３時間後、反応混合物を、真空下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、トシレートを得る。エーテル（５mL）中のこのトシレート（94mg、0.91mmol）の溶液に、リチウムジイソプロピルカプレート（Pr2CuLi）（エーテル中の約0.5M、10mL、過剰）を加える。得られる溶液を、８時間、攪拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液（50mL）でクエンチングする。攪拌を、さらに２時間継続する。有機相を分離し、そしてNH4Cl溶液（20mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、604を提供する。
【０２６９】
Ｃ．エノン605。
メタノール（２mL）中の604（75mL、83mmol）の溶液を、ピリジニウムp-トルエンスルホネート（約４mg）で処理し、そして40℃で30分間、攪拌する。混合物を、エーテル（20mL）で抽出し、そしてNaHCO3飽和水溶液（25mL）で、そして食塩水（10mL）で連続的に洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルのカラムを介して通過して、アルコールを得る。ベンゼン（2.0mL）中のアルコール（62.0mg、68.2mmol）の溶液に、酸化マンガン（IV）（100mg、1.15mmol）を添加する。８時間、室温での攪拌後、反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過する。濾過物を、真空下で濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、α,β−不飽和ケトン605を与える。
【０２７０】
Ｄ．トリオール606。
CH2Cl2（２mL）中のα,β−不飽和ケトン605（45mg、56mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして水（0.1mL）および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（15mg、66mmol）で処理する。混合物を、０℃で、５時間、攪拌し、CH2Cl2（15mL）で希釈し、MgSO4上で乾燥し、そしてシリカゲルのカラムを介して濾過する。真空下での濃縮後、残渣を、さらなる精製を行わずに、次の工程について使用する。48％HF−アセトニトリル（１:９、1.0mL）中の粗アルコールの溶液を、室温で、12時間、攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3（5.0mL）によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する（３×20mL）。次いで、合わせた有機相を食塩水（5.0mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、601を得る。
実施例57（図26）
Ａ．アルカン702
エーテル（５mL）中のヨウ化物Ａ（300mg、0.54mmol）の溶液に、リチウムジブチルカプレート（Bu2CuLi）（エーテル中の約0.5M、5.4mL、過剰）を、−25℃にて添加する。得られる溶液を、８時間、攪拌し、次いで、NH4Cl飽和水溶液（50mL）で、クエンチングする。攪拌を、さらに２時間継続し、そして有機相を分離する。有機溶液を、NH4Cl溶液（20mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、702を提供する。
【０２７１】
Ｂ．アルコール703。
CH2Cl2（6.0mL）中の702（240mg、0.50mmol）の溶液を、−78℃に冷却する。ジイソブチルアルミニウム水素化物（トルエン中の1.0M、1.50mL、1.50mmol）を、５分間にわたって、滴下して添加し、そして得られる溶液を、10分間−78℃で、および30分間０℃で、攪拌する。反応を、Rochelle塩の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物をエーテル（60mL）で希釈し、Rochelle溶液で、および食塩水で洗浄し（それぞれ、30mL）、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、アルコール703を提供する。
【０２７２】
Ｃ．ヨウ化物704
乾燥ベンゼン／エーテル（１:２、5mL）中のアルコール703（210mg、0.44mmol）の溶液を、トリフェニルホスフィン（420mg、1.6mmol）およびイミダゾール（123mg、1.8mmol）で処理する。全てのイミダゾールを溶解した後、ヨウ素（335mg、1.32mmol）を、反応混合物を勢いよく攪拌しながら添加する。混合物を、２時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（1.8mL）で処理する。得られる溶液を、CH2Cl2（22mL）で希釈し、ならびにNa2S2O3飽和水溶液（40mL）で、NaHCO3飽和水溶液（40mL）で、および食塩水（２×40mL）で洗浄する。有機相を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ヨウ化物704を得る。
【０２７３】
Ｄ．ホスホニウム塩705。
ヨウ化物704を、トリフェニルホスフィン（2.17g、8.27mmol）と混合し、そして混合物を、80℃で24時間、加熱し、室温に冷却し、そしてヘキサンで洗浄する（２×20mL）。フラッシュクロマトグラフィーは、ホスホニウム塩705を提供する。
【０２７４】
Ｅ．アルケン707。
テトラヒドロフラン（6.0mL）中の705（260mg、0.30mmol）の溶液を、−10℃に冷却し、そしてn-ブチルリチウム（ヘキサン中の1.0M、0.29mL、0.29mmol）を、５分間にわたって、滴下して導入する。得られる溶液を、50分間、室温で攪拌し、次いで、混合物を-78℃に再冷却し、そしてテトラヒドロフラン（1.5mL）中の溶液に、アルデヒド706（39mg、0.3mmol）を添加する。混合物を、10分間-78℃で、および１時間０℃で攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液（1.0mL）でクエンチングし、そして得られる混合物をエーテル（30mL）で抽出する。エーテル層を、水（30mL）で、および食塩水（30mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オレフィン707（149mg、85％の収率）を得る。
【０２７５】
Ｆ．ジオール708。
アセトニド707（147mg、0.25mmol）を、室温で、80％酢酸水溶液（2.5mL）中に溶解する。反応混合物を、４時間、室温で攪拌し、次いで、水（20mL）で溶解する。混合物を、酢酸エチルで抽出する（２×５mL）。合わせた有機層を、NaHCO3飽和溶液で、そして食塩水で洗浄し（それぞれ、10mL）、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルを介してフラッシュクロマトグラフして、ジオール708を得る。
【０２７６】
Ｇ．トシレート709。
ピリジン（２mL）中のジオール708（134mg、0.25mmol）の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド（52mg、0.27mmol）を添加する。３時間後、反応混合物を、エーテル（30mL）で希釈し、そして氷冷の１M塩酸（60mL）で、飽和したNaHCO3（20mL）で、および食塩水（20mL）で洗浄し、次いで真空下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、モノトシレート709を得る。
【０２７７】
Ｈ．エポキシド710。
メタノール（3.0mL）中のトシレート709（145mg、0.21mmol）の溶液に、炭酸カリウム（10mg）を、室温で、添加する。混合物を、20分間、攪拌し、次いで水（60mL）で希釈し、そして酢酸エチル（２×20mL）で抽出する。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、エポキシド710を提供する。
【０２７８】
Ｉ．アルコール711。
０℃のCH2Cl2（3.0mL）中の710（41mg、79mmol）の溶液に、水（0.15mL）および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（60mg、0.26mmol）を添加する。混合物を、０℃で５分間、攪拌し、CH2Cl2（15mL）で希釈し、MgSO4上で乾燥し、そしてシリカゲルのカラムを介して、濾過する。真空下での濃縮後、粗生成物711を、さらなる精製を行わずに使用する。
【０２７９】
Ｊ．カルバメート702。
CH2Cl2（1.0mL）中の711（8.7mg、22mmol）の溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート（0.20mL、1.7mmol）を添加する。30分後、混合物を、CH2Cl2（20mL）で希釈し、そしていくらか中性のAl2O3（500mg）を添加する。次いで、混合物を、室温で２時間、攪拌し、次いで、シリカゲルの短いカラムを介して濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、712を得る。
【０２８０】
Ｋ．ヒドロキシ−ウレタン701。
48％HF-アセトニトリル（１:９、1.0mL）中の712（6.0mg、14mmol）の溶液を、室温で12時間、攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3（5.0mL）によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する（３×10mL）。次いで、合わせた有機相を、食塩水（5.0mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、701を得る。
実施例58（図27および28）
Ａ．ヨウ化物802
乾燥ベンゼン／エーテル（１:２、10mL）中のアルコール16（Smithら、J．Am．Chem．Soc．1995、117、12011）（410mg、0.360mmol）の溶液を、トリフェニルホスフィン（378mg、1.44mmol）およびイミダゾール（111mg、1.62mmol）で処理する。イミダゾールの完全な溶解後、ヨウ素（301mg、1.19mmol）を、反応混合物を勢いよく攪拌しながら添加する。反応混合物を、２時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（1.7mL）で処理する。得られる溶液を、CH2Cl2（30mL）で希釈し、ならびにNa2S2O3飽和水溶液（40mL）で、NaHCO3飽和水溶液（40mL）で、および食塩水（２×40mL）で洗浄する。有機相を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製は、ヨウ化物802を与える。
【０２８１】
Ｂ．ホスホニウム塩803。
ベンゼン（20mL）中のヨウ化物802（410mg、0.325mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（1.00g、3.81mmol）を添加する。混合物を、80℃で24時間、加熱し、室温に冷却し、そして減圧下濃縮する。残渣を、ヘキサンで洗浄する（２×20mL）。フラッシュクロマトグラフィーは、ホスホニウム塩803を与える。
【０２８２】
Ｅ．アルケン805
テトラヒドロフラン（9.0mL）中の803（460mg、0.30mmol）の溶液を、−10℃に冷却する。n-ブチルリチウム（ヘキサン中の1.0M、0.29mL、0.29mmol）を、５分間にわたって、滴下して添加し、そして得られる溶液を、50分間、室温で攪拌する。次いで、混合物を-78℃に再冷却し、そしてテトラヒドロフラン（1.5mL）中のアルデヒド804（39mg、0.3mmol）の溶液を添加する。混合物を、10分間-78℃で、および１時間０℃で攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液（20mL）でクエンチングし、得られる混合物をエーテル（40mL）で抽出し、そしてエーテル層を、水（30mL）で、および食塩水（30mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、805を与える。
【０２８３】
Ｄ．ジオール806。
アセトニド805（280mg、0.22mmol）を、室温で、80％酢酸水溶液（3.5mL）中に溶解する。反応混合物を、４時間、室温で攪拌し、次いで、水（40mL）で希釈する。混合物を、酢酸エチルで抽出する（２×10mL）。合わせた有機層を、NaHCO3飽和溶液で、そして食塩水で洗浄し（それぞれ、10mL）、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルを介してフラッシュクロマトグラフして、ジオール806を得る。
【０２８４】
Ｅ．トシレート807。
０℃のピリジン（２mL）中のジオール806（235mg、0.19mmol）の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド（45mg、0.23mmol）を添加する。３時間後、反応混合物を、エーテル（30mL）で希釈し、そして氷冷の１M塩酸（30mL）で、飽和したNaHCO3（20mL）で、および食塩水（20mL）で洗浄し、次いで真空下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、モノトシレート807を得る。
【０２８５】
Ｆ．エポキシド808。
メタノール（3.0mL）中のトシレート807（187mg、0.21mmol）の溶液に、炭酸カリウム（10mg）を、室温で、添加する。混合物を、20分間、攪拌し、次いで水（60mL）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する（２×20mL）。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、エポキシド808を提供する。
【０２８６】
Ｇ．ラクトン809。
テトラヒドロフランアセトニトリル（10mL、２:１）中の808（110mg、93mmol）の溶液に、リン酸緩衝溶液（pH＝7.0、3.5mL）、およびHgCl2（2.3g）を添加する。懸濁液を、室温で、40分間攪拌し、次いで、エーテル（30mL）で希釈し、食塩水で洗浄し（２×30mL）、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、α／βアノマー混合物としてのラクトールを与える。この物質は、次の酸化に直接使用する：アルゴン雰囲気下で、ジメチルスルホキシド（3.0mL）中のラクトールの溶液を、無水酢酸（0.60mL）で処理する。室温にて２日後、混合物を、エーテル（50mL）で希釈し、飽和したNaHCO3（30mL）で、食塩水（30mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、809を提供する。
【０２８７】
Ｈ．アルコール810
０℃にて、CH2Cl2（３mL）中の809（90mg、79mmol）の溶液に、水（0.15mL）および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（60mg、0.26mmol）を添加する。反応混合物を、０℃で、５時間攪拌し、CH2Cl2（15mL）で希釈し、MgSO4上で乾燥し、そしてシリカゲルのカラムを介して濾過する。真空下での濃縮後、粗生成物810を、さらなる精製を行わずに、次の反応において使用する。
【０２８８】
Ｉ. カルバメート811
CH2Cl2（1.0mL）中の810（22mg、22mmol）の溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート（0.20mL、1.7mmol）を添加する。30分後、混合物を、CH2Cl2（20mL）で希釈し、そしていくらか中性のAl2O3（500mg）を添加する。混合物を、室温で２時間、攪拌し、次いで、シリカゲルの短いカラムを介して濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、811を与える。
【０２８９】
Ｊ．エポキシドアナログ812。
テトラヒドロフラン（1.0mL）中の811（15mg、14mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（0.14mL、0.14mmol）中のテトラブチルアンモニウムフッ化物の1.0M溶液で処理する。反応混合物を、２時間攪拌し、そして水（20mL）で希釈する。混合物を、酢酸エチルで抽出する（３×10mL）。次いで、合わせた有機相を、食塩水（10mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、801を与える。
実施例59（図29）
Ａ．アルコール903。
【０２９０】
カリウム塩15（98.0mg、0.092mmol）を、乾燥ベンゼンとの、共沸混合物として乾燥し、そして使用の前に、50℃で、減圧下、３時間、加熱する。次いで、これをテトラヒドロフラン（0.7mL）中に溶解する。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の1.0M、86mL、0.0855mmol）を、-78℃で添加し、そして混合物を、20分間、攪拌し、次いで、-78℃に再冷却する。テトラヒドロフラン（300mL）中のアルデヒド902（60mmol)の溶液を添加し、そして混合物を、10分間-78℃で、および２時間室温で、攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液（１.0mL）でクエンチングする。得られる混合物を、エーテル（30mL）で抽出し、そしてエーテル層を、水（30mL）で、そして食塩水（30mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、オレフィンを提供する。CH2Cl2中のオレフィン（44mmol）を、-78℃に冷却する。ジイソブチルアルミニウム水素化物（トルエン中の1.0M、440mL、0.40mmol）を、５分間にわたって滴下して添加し、そして得られる溶液を、10分間-78℃で、および30分間０℃で、攪拌する。反応を、Rochelle塩の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物をエーテル（60mL）で希釈し、Rochelle溶液で、および食塩水で洗浄し（それぞれ、30mL）、MgSO4上で乾燥し、濾過し。そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、アルコール903を提供する。
【０２９１】
Ｂ．ジエン905
CH2Cl2（2.0mL）中の903（0.012mmol）およびEt3N（42mL、0.30mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そしてジメチルスルホキシド（0.6mL）中のSO3-ピリジン錯体（40mg、0.251mmol）の溶液を添加する。混合物を、０℃で45分間、攪拌し、次いで酢酸エチル（30mL）で希釈し、NaHSO4水溶液（1.0M、30mL）で、および食塩水（２×30mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、アルデヒドを与える。テトラヒドロフラン（1.0mL）中のアリルジフェニルホスフィン904（0.19mmol）の溶液を、-78℃に冷却し、t-ブチルリチウム（ペンタン中の1.7M、0.122mmol）を添加する。混合物を０℃で30分間、攪拌し、-78℃に再冷却し、そしてチタニウム−テトラ-i-プロポキシド（0.15mmol）で処理する。30分後、テトラヒドロフラン（1.0mL）中のアルデヒド（0.26mmol）の冷却（-78℃）溶液を、カニューレを介して導入し、そして混合物を、-78℃でさらに10分間、および０℃で１時間、攪拌する。ヨードメタン（0.32mmol）を添加し、そして反応を、０℃にて、30分間維持し、室温に加温し、光から保護し、そして一晩攪拌する。反応混合物を、エーテル（30mL）で希釈し、NaHSO4水溶液で、および食塩水（それぞれ、30mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥して、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、ジエン905を与える。
【０２９２】
Ｃ．グリコシド908。
メタノール（２mL）中の905（83mmol）の溶液を、ピリジニウムp-トルエンスホネート（約４mg）で処理し、そして40℃で30分間、攪拌する。混合物を、エーテル（20mL）で希釈し、そしてNHCO3飽和水溶液（25mL）で、および食塩水（10mL）で、連続的に洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルのカラムを介して通過し、アルコールを得る。
【０２９３】
CH2Cl2（2.0mL）中のグリコシル臭化物906（75mmol）の溶液に、HgBr2（７mmol）および粉末化分子ふるい（４A、50mg）を添加し、そして60分間、室温で攪拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、そして上記の調製したアルコール（74mmol）を、CH2Cl2（0.7mL）中に添加する。得られる混合物を、６時間、０℃で攪拌し、次いで、室温に加温して、CH2Cl2（10mL）で希釈し、そしてセライトのパッドを介して濾過する、濾過物を、KI水溶液で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥する。有機溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルのカラムを介して通過して、グリコシド908のアノマー混合物を得る。
【０２９４】
Ｄ．トリオール901
０℃にて、CH2Cl2（3.0mL）中の908（79mmol）に、水（0.15mL）および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（60mg、0.26mmol）を添加する。混合物を、０℃で、５時間、攪拌し、CH2Cl2（15mL）で希釈し、MgSO4上で乾燥し、そしてシリカゲルのカラムを介して濾過する。真空下での濃縮後、粗アルコールを、さらなる精製を行わずに、次の工程について使用する。CH2Cl2（1.0mL）中のアルコール（22mmol）の溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート（0.20mL、1.7mmol）を添加する。30分後、混合物を、CH2Cl2（20mL）で希釈し、そしていくらか中性のAl2O3（500mg）を添加する。次いで、混合物を、室温で２時間、攪拌し、次いで、シリカゲルの短いカラムを介して濾過し、そして真空下濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、カルバメートを与える。48％HF−アセトニトリル（１:９、1.0mL）中のカルバメート（14mmol）の溶液を、室温で、12時間、攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3（5.0mL）によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する（３×20mL）。次いで、合わせた有機相を食塩水（5.0mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、901を与える。
実施例60（図30）
Ａ．オレフィン1001
THF（700mL）中のモデルホスホニウム塩（0.0917mmol）の溶液を、-78℃に冷却し、そしてNaHMDS（THF中の1.0M、85.5mL、0.0855mmol）で処理する。混合物を、20分間、０℃で攪拌し、-78℃に再冷却し、そしてTHF（300mL）中のアルデヒドＣ（0.0570mmol）を添加する。-78℃にて10分間、および室温にて２時間後、混合液を、NH4Cl飽和水溶液（1.0mL）でクエンチングし、そしてエーテルで抽出する（30mL）。エーテル溶液を、水で、食塩水で洗浄し（各30mL）、MgSO4上で乾燥し、濾過、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、オレフィン1001を提供する。
【０２９５】
Ｂ．ラクトン1002
THF/CH2CN（２:１、1.50mL）中のオレフィン1001（0.00597mmol）の溶液を、pH7.0リン酸緩衝液（500mL）およびHgCl2（215mg）で処理する。懸濁液を、室温で40分間、攪拌し、エーテル（30mL）で希釈し、食塩水（２×30mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。ピペットフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）は、無色の油としてラクトールの混合物を提供し、これをさらにDMSO（1.0mL）およびAc2O（200mL）で、室温にて２日間、処理する。混合液を、エーテル（30mL）で希釈し、飽和したNaHCO3（30mL）で、食塩水（30mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、ラクトン1002を提供する。
【０２９６】
Ｃ．モデル化合物1003
48％HF−CH3CN（１:９、1.0mL）中のオレフィン1002（5.5mmol）の溶液を、室温で、12時間、攪拌し、次いで、NaHCO3飽和水溶液（5.0mL）でクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する（３×10mL）。合わせた有機抽出物を食塩水（5.0mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。ピペットフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出は、1:30〜１:６のMeOH/CHCl3）は、1003を与える。
実施例61（図31および32）
Ｉ．ヒドロキシアルデヒド1104の合成についての一般的な手順
Ａ．TBSエーテル1102a
エーテル（40mL）中の臭化物1101a（Jacquesyら、Tetrahedron 1981、37、747を参照のこと）（20mmol）の溶液を、tert-ブチルリチウム（40mmol、ペンタン中の1.7M）の-78℃溶液にゆっくり添加する。-78℃にて、１時間後、冷却溶液を、０℃でのエーテル中のヨウ化銅(I)（10mmol）の懸濁液に移す。０℃にてさらに30分後、エーテル（20mL）中のベンジル(S)-(+)-グリシルエーテル（９mmol）の溶液を添加し、そして反応を室温に加温させる。18〜24時間後、反応を、tert-ブチルジメチルシリルトリフレート（10mmol）の添加によってクエンチングする。反応混合物を、炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぐ（100mL）。水層を分離し、そしてエーテル（２×50mL）で抽出する。合わせた有機物を、飽和食塩水（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1102ａを得る。
【０２９７】
Ｂ．アルコール1103a
酢酸エチル−エタノール（８:１、90mL）中の1102a（６mmol）の溶液に、カーボン紙上のパラジウム（10％湿潤、500mg）を添加する。混合物を水素雰囲気下、３〜６時間、攪拌し、次いで、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1103aを得る。
【０２９８】
Ｃ．アルデヒド1104a
オキサリルクロリド（1.5mmol）を、ジクロロメタン（４mL）中のジメチルスルホキシド（３mmol）の-78℃の溶液に、滴下して添加する。15分後、ジクロロメタン（２mL）中の1103a（１mmol）の-78℃の溶液を、カニューレを介して添加する。さらなる15分後、ジイソプロピルエチルアミン（4.5mmol）を添加し、そして反応を徐々に、室温に、１時間にわたって加温し、そして二硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。混合物を、エーテル（50mL）で希釈し、そして水（２×30mL）で、飽和食塩水（２×30mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1104aを得る。
II. アレーンアナログ1111への1104の変換についての手順：
Ａ．ジエン1105。
【０２９９】
ホスホニウム塩15（Smithら、J．Am．Chem．Soc．1995、117、12011を参照のこと）（0.2mmol）を、無水テトラヒドロフラン中に溶解し、そして０℃に冷却する。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.2mmol、テトラヒドロフラン中の1.0M）の溶液を添加し、そして反応混合物を、30分間、０℃で攪拌する。-78℃への冷却後、テトラヒドロフラン（２mL）中のアルデヒド1104（0.1mmol）の溶液を添加し、そして混合物を、10分間、-78℃で、および２時間、室温で攪拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液（２mL）を添加し、そして得られる混合物をエーテルで抽出する（３×20mL）。エーテルを含む層を、水で（２×25mL）、および飽和食塩水（25mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1105を得る。
【０３００】
Ｂ．ヒドロキシジエン1106。
CH2Cl2（５mL）中の1105（0.05mmol）の-78℃の溶液を、ジイソブチルアルミニウム水素化物（0.5mL、トルエン中の1.0M）で処理する。得られる溶液を、10分間-78℃で、および30分間０℃で攪拌する。反応を、酒石酸ナトリウムカリウム（50mL）の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物を、エーテル（60mL）で希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1106を得る。
【０３０１】
Ｃ．アルデヒド1107。
ジクロロメタン（４mL）中のジメチルスルホキシド（３mmol）の-78℃の溶液に、オキサリルクロリド（1.5mmol）を添加する。15分後、ジクロロメタン（２mL）中の1106（１mmol）の-78℃の溶液を、カニューレを介して添加する。さらに15分後、ジイソプロピルエチルアミン（4.5mmol）を添加し、反応を、室温に、１時間にわたって、徐々に加温し、そして二硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。混合物を、エーテル（50mL）で希釈し、そして水で（２×30mL）、飽和食塩水（２×30mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1107を得る。
【０３０２】
Ｄ．テトラエン1108。
テトラヒドロフラン（２mL）中のジフェニルアリルホスフィン（0.08mL、0.38mmol）の溶液を、-78℃に冷却し、そしてtert-ブチルリチウム（0.14mL、ペンタン中の1.7M）を添加する。混合物を、0℃に30分間、加温し、次いで、-78℃に再冷却して、チタニウム（IV）イソプロポキシド（0.3mmol）で処理する。30分後、アルデヒド1107（0.30mmol）を、テトラヒドロフラン（２mL）中の溶液として導入する。得られる溶液を、-78℃で15分間、および０℃で１時間、攪拌する。ヨウ化メチル（0.64mmol）を添加し、そして反応を、室温に12時間、加温する。反応混合物を、エーテル（60mL）で希釈し、二硫酸ナトリウム水溶液（30mL、1.0M）、飽和食塩水（30mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1108を得る。
【０３０３】
Ｅ．アルコール1109。
０℃のジクロロメタン（３mL）中の1108（0.050mmol）の溶液に、水（50mL）および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（0.018mmol）を添加する。１時間後、反応混合液を、酢酸エチル（50mL）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し（３×25mL）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしいて真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1109を得る。
【０３０４】
Ｆ．カルバメート1110。
ジクロロメタン（２mL）中の1109（0.010mmol）の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（1.00mmol）を添加する。30分後、反応混合物を、ジクロロメタン（４mL）で希釈し、そして中性アルミナ（１g）を添加する。得られる懸濁液を、さらに４時間、攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮した濾過物を、シリカゲルに対してクロマトグラフして、1110を得る。
【０３０５】
Ｇ．アレーンアナログ1111
48％フッ化水素酸−アセトニトリル（１:９、２mL）中の1110（0.010mmol）の溶液を、環境温度で攪拌する。12時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液（25mL）を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する（３×20mL）。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1111を得る。
当業者は、本発明の好ましい実施態様に対して、多数の変化および改変がなされ得ること、ならびにこのような変化および改変は、本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることを理解する。それゆえ、添付の請求の範囲は、本発明の精神および範囲内にあるとして、全ての等価な変形を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０３０６】
本発明の数々の目的および利点は添付の図面を参照することにより、当業者がよりよく理解し得るものである。
【図１】図１は（−）−ディスコデルモリド１の逆合成分析を示す。
【図２】図２は化合物５の合成経路図を示す。
【図３】図３はフラグメントAの合成経路図を示す。
【図４】図４は化合物２２の合成経路図を示す。
【図５】図５は化合物３９の合成経路図を示す。
【図６】図６は化合物１５および２５の合成経路図を示す。
【図７】図７は化合物３４の合成経路図を示す。
【図８】図８はフラグメントCの合成経路図を示す。
【図９】図９はフラグメントBの合成経路図を示す。
【図１０】図１０は化合物３９の合成経路図を示す。
【図１１】図１１は化合物４０の合成経路図を示す。
【図１２】図１２は化合物４９の合成経路図を示す。
【図１３】図１３は化合物５３および４６の合成経路図を示す。
【図１４】図１４は化合物５６の合成経路図を示す。
【図１５】図１５は化合物１の合成経路図を示す。
【図１６】図１６は化合物１０４の合成経路図を示す。
【図１７】図１７は化合物１０７の合成経路図を示す。
【図１８】図１８は化合物２０６の合成経路図を示す。
【図１９】図１９は化合物２１２の合成経路図を示す。
【図２０】図２０は化合物２１７の合成経路図を示す。
【図２１】図２１は化合物３０５の合成経路図を示す。
【図２２】図２２は化合物３０９の合成経路図を示す。
【図２３】図２３は化合物４０１の合成経路図を示す。
【図２４】図２４は化合物５０１の合成経路図を示す。
【図２５】図２５は化合物６０１の合成経路図を示す。
【図２６】図２６は化合物７０１（R＝アルキル）の合成経路図を示す。
【図２７】図２７は化合物８０８の合成経路図を示す。
【図２８】図２８は化合物８０１の合成経路図を示す。
【図２９】図２９は化合物９０１の合成経路図を示す。
【図３０】図３０は化合物１００３の合成経路図を示す。
【図３１】図３１は化合物１１０４（Ar＝２，４−ジメチル−３−メトキシフェニル（a）、２−メチル−５−メトキシフェニル（ｂ）、２，４−ジメチル−５−メトキシフェニル（ｃ）、２，４−ジメチルフェニル（ｄ）、および４−メチルフェニル(e)）の合成経路図を示す。
【図３２】図３２は化合物１１１１の合成経路図を示す。
【図３３】図３３は本発明の代表的な化合物を示す。
【図３４】図３４は本発明の代表的な化合物を示す。
【図３５】図３５は本発明の代表的な化合物を示す。
【図３６】図３６は本発明の代表的な化合物を示す。
【図１】
2008273977.tif 000132
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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