(57)【要約】      （修正有）【課題】グルココルチコイド受容体アゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト等である「グルココルチコイド受容体モジュレーター」として１，２−ジヒドロキノリン誘導体又はその塩の提供。【解決手段】一般式（１）で表される化合物又はその塩。2008143891.tif 000055［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なって、水素原子又は各種置換基を、Ｘは-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8-、-Ｓ(Ｏ)2-等を、Ｙはアルキレン基を、Ｚはベンゼン環又は複素環を、ｐは０、１、２又は３を示す。］ 【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
【化１】
2008143891.tif 000054
［Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ6はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
Ｘは-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8-、-Ｓ(Ｏ) -又は-Ｓ(Ｏ)2-を示し；
Ｒ7及び／又はＲ8は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基又は置換基を有してもよい複素環オキシ基を示し；
Ｙは低級アルキレン基を示し；
Ｚはベンゼン環又は複素環を示し；
ｐは０、１、２又は３を示し、ｐが２又は３の場合、Ｒ6は同一又は異なっていてもよい。] 
【請求項２】
一般式（１）において、
Ｒ1が水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ3及びＲ4が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ5が水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
Ｘが-ＣＯ-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8-、-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)2-を示し；
Ｒ7及び／又はＲ8が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基又は複素環オキシ基を示し；
Ｒ7及び／又はＲ8が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基又は低級アルキニルオキシ基である場合、該低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該低級アルコキシ基、該低級アルケニルオキシ基又は該低級アルキニルオキシ基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基及び-ＮＲaＲbから選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ7及び／又はＲ8が低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基又は複素環オキシ基である場合、該低級シクロアルキル基、該アリール基、該複素環基、該低級シクロアルキルオキシ基、該アリールオキシ基又は該複素環オキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、アリール基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、-ＮＲaＲb、ニトロ基及びシアノ基から選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒa及びＲbは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルコキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基を示し；
Ｙが低級アルキレン基を示し；
Ｚがベンゼン環又は複素環を示し；
ｐが０、１、２又は３を示し、ｐが２又は３の場合、Ｒ6は同一又は異なっていてもよい請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式（１）において、
Ｒ1が水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ3及びＲ4が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ5が水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｘが-ＣＯ-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8-、-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)2-を示し；
Ｒ7及び／又はＲ8が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基又は複素環オキシ基を示し；
Ｒ7及び／又はＲ8が低級アルキル基又は低級アルコキシ基である場合、該低級アルキル基又は該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基及び-ＮＲaＲbから選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ7及び／又はＲ8が低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基又は複素環オキシ基である場合、該低級シクロアルキル基、該アリール基、該複素環基、該低級シクロアルキルオキシ基、該アリールオキシ基又は該複素環オキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基及びニトロ基から選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒa及びＲbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｙが低級アルキレン基を示し；
Ｚがベンゼン環又は複素環を示し；
ｐが０、１、２又は３を示し、ｐが２又は３の場合、Ｒ6は同一又は異なっていてもよい請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式（１）において、
Ｒ1が低級アルキル基を示し；
Ｒ2が水素原子を示し；
Ｒ3及びＲ4が低級アルキル基を示し；
Ｒ5が低級アルキル基を示し；
Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｘが-ＣＯ-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8-又は-Ｓ(Ｏ)2-を示し；
Ｒ7が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルコキシ基又はアリールオキシ基を示し；
Ｒ7が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、アリール基、複素環基及び-ＮＲaＲbから選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ7がアリール基、複素環基又はアリールオキシ基である場合、該アリール基、該複素環基又は該アリールオキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基及びニトロ基から選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒa及びＲbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ8が水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ8が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はアリール基又は複素環基から選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｙが低級アルキレン基を示し；
Ｚがベンゼン環又は複素環を示し；
ｐが０、１又は２を示し、ｐが２を示す場合、Ｒ6は同一又は異なってもよい請求項１〜３のいずれか１記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
一般式（１）において、
Ｒ1が低級アルキル基を示し；
Ｒ2が水素原子を示し；
Ｒ3及びＲ4が低級アルキル基を示し；
Ｒ5が低級アルキル基を示し；
Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｘが-ＣＯ-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8-又は-Ｓ(Ｏ)2-を示し；
Ｒ7が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルコキシ基又はアリールオキシ基を示し；
Ｒ7が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、アリール基、複素環基及び-ＮＲaＲbから選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ7がアリール基である場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基及びニトロ基から選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ7が複素環基である場合、該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ7がアリールオキシ基である場合、該アリールオキシ基は１又は複数個のハロゲン原子を置換基として有してもよく；
Ｒa及びＲbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ8が水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ8が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はアリール基及び複素環基から選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｙが低級アルキレン基を示し；
Ｚがベンゼン環又は複素環を示し；
ｐが０、１又は２を示し、ｐが２を示す場合、Ｒ6は同一又は異なってもよい請求項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
一般式（１）において、Ｚが単環式複素環を示す請求項１〜５のいずれか１記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がメチル基を示し、Ｒ2が水素原子を示し、Ｙがメチレン基を示す請求項１〜５のいずれか１記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
・６−[２−メトキシ−４−（６−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（フラン−３−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（２−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（２−メトキシベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−ブチリルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（２−メトキシベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（２−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（３−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（４−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−ベンゾイルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（２−メチルベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（２−フルオロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（４−メトキシベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（ピリミジン−５−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（チオフェン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（フラン−３−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（３−メトキシカルボニルベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（３−アセチルベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（チオフェン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（３−クロロチオフェン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（チアゾール−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（２−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−ブロモチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−ブロモチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−イソプロピルカルボニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（２−メトキシピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（３−メチルベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（４−メチルベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（４−フルオロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（２−ニトロベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（３−メチルフラン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−エチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−ブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−シクロプルピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニルオキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−[N−（２−ジメチルアミノエチル）−N−メチルアミノカルボニルオキシ]−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−ジメチルアミノカルボニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−[N−（２−ジメチルアミノエチル）−N−エチルアミノカルボニルオキシ]−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、及び、
・６−[４−[N−ベンジル−N−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニルオキシ]−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、から選択される化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とするグルココルチコイド受容体モジュレーター。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用な（置換フェニル若しくは置換複素環）カルボニルオキシ低級アルキル基とエステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体又はその塩に関する。その誘導体はグルココルチコイド受容体に対して結合活性を有し、非ステロイド構造のグルココルチコイド受容体モジュレーター（グルココルチコイド受容体アゴニスト及び／又はグルココルチコイド受容体アンタゴニスト）として有用である。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイド受容体は、核内レセプタースーパーファミリーに属する９４ｋＤａのリガンド−活性化細胞内転写調節因子である。この受容体は、その転写調節作用により、炭水化物・タンパク質・脂肪等の代謝調節、免疫・炎症反応の抑制、中枢神経系の活性化、心血管系機能の調節、基礎・ストレス関連ホメオスタシス等に影響を及ぼすことが知られている。グルココルチコイド受容体が関与するとされる疾患としては、糖尿病、肥満等の代謝異常疾患、腸炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、膠原病等の自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、精神病、アルツハイマー、薬物使用障害等の中枢神経系疾患、高血圧、高カルシウム血症、高インシュリン血症、高脂血症等の心血管系疾患、神経・免疫・内分泌のバランス異常をきたすホメオスタシス関連疾患、緑内障等が知られている（非特許文献１、特許文献１）。よって、グルココルチコイド受容体に対して結合活性を有する化合物は、これらの疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
【０００３】
グルココルチコイド受容体に対して結合活性を有する化合物としては、コルチゾール、コルチコステロン等の生体内で作られるグルココルチコイド受容体アゴニスト、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニシロン等の合成グルココルチコイド受容体アゴニスト、ＲＵ４８６等の非選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニスト等が知られている（特許文献１）。
【０００４】
一方、１，２−ジヒドロキノリン構造を有する化合物が、ステロイド受容体モジュレーターとして特許文献２、特許文献３、特許文献４等に開示されている。特許文献２、特許文献３及び特許文献４には、非常に広範、かつ、種々の化学構造の化合物が開示されており、それらの一つとして１，２−ジヒドロキノリン構造の化合物も開示されている。しかし、（置換フェニル若しくは置換複素環）カルボニルオキシ低級アルキル基とエステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体の具体的な開示は全くなされていない。
【非特許文献１】総合臨床，54(7)，1951-2076（2005）
【特許文献１】特開２００２−１９３９５５号公報
【特許文献２】国際公開第０４／０１８４２９号パンフレット
【特許文献３】特表平１０−０５１０８４０号公報
【特許文献４】国際公開第０６／０１９７１６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（置換フェニル若しくは置換複素環）カルボニルオキシ低級アルキル基とエステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体又はその塩の合成研究及びその誘導体又はその塩の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は新たな化学構造を有する、（置換フェニル若しくは置換複素環）カルボニルオキシ低級アルキル基とエステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体又はその塩の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
【０００７】
これらの新規化合物は以下１）〜３）に示す化学構造的特徴を有する。
【０００８】
１）一般式（１）のＡ部にエステル構造（Ｘが-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8-、-Ｓ(Ｏ) -又は-Ｓ(Ｏ)2-である）を有する。
【０００９】
２）一般式（１）のＢ部にヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を有する。
【００１０】
３）一般式（１）のＣ部に（置換フェニル又は置換複素環）カルボニルオキシ低級アルキル基（Ｙが低級アルキレン基、Ｚがフェニル基又は複素環基である）を有する。
【化１】
2008143891.tif 000002
【００１１】
さらに、それらの新規化合物の薬理作用について研究した結果、本発明者等は、それらの新規化合物がグルココルチコイド受容体に対して結合活性を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
【００１２】
すなわち、本発明は下記一般式（１）で表される化合物又はその塩（以下、「本発明化合物」とする）及び本発明化合物を含有する医薬組成物に関する。また、その医薬用途における好ましい発明はグルココルチコイド受容体モジュレーターに関するものであり、その対象疾患としては、グルココルチコイド受容体が関与するとされる疾患、すなわち、糖尿病、肥満等の代謝異常疾患、腸炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、膠原病等の自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、精神病、アルツハイマー、薬物使用障害等の中枢神経系疾患、高血圧、高カルシウム血症、高インシュリン血症、高脂血症等の心血管系疾患、神経・免疫・内分泌のバランス異常をきたすホメオスタシス関連疾患、緑内障等が挙げられ、それらの疾患の予防又は治療剤に関する発明が特に好ましい。
【化２】
2008143891.tif 000003
【００１３】
［Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ6はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
Ｘは-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8-、-Ｓ(Ｏ) -又は-Ｓ(Ｏ)2-を示し；
Ｒ7及び／又はＲ8は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基又は置換基を有してもよい複素環オキシ基を示し；
Ｙは低級アルキレン基を示し；
Ｚはベンゼン環又は複素環を示し；
ｐは０、１、２又は３を示し、ｐが２又は３の場合、Ｒ6は同一又は異なっていてもよい。以下、同じ。] 
【発明の効果】
【００１４】
本発明は医薬として有用な（置換フェニル若しくは置換複素環）カルボニルオキシ低級アルキル基とエステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体又はその塩を提供する。本発明化合物は優れたグルココルチコイド受容体結合活性を有し、グルココルチコイド受容体モジュレーターとして有用である。特にグルココルチコイド受容体が関与するとされる疾患、すなわち、糖尿病、肥満等の代謝異常疾患、腸炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、膠原病等の自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、精神病、アルツハイマー、薬物使用障害等の中枢神経系疾患、高血圧、高カルシウム血症、高インシュリン血症、高脂血症等の心血管系疾患、神経・免疫・内分泌のバランス異常をきたすホメオスタシス関連疾患、緑内障等の疾患の予防又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書中で使用される文言（原子、基等）の定義について以下に詳しく説明する。また、以下文言の定義が別の文言の定義に準用される場合、各定義の好ましい範囲及び特に好ましい範囲も準用する。
【００１６】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
【００１７】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
【００１８】
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個、特に好ましくは２〜４個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。
【００１９】
「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個、特に好ましくは２〜４個の直鎖又は分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、イソブチニル、イソペンチニル基等が挙げられる。
【００２０】
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜１０個、好ましくは３〜８個、特に好ましくは３〜６個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基、シクロノナニル基又はシクロデカニル基が挙げられる。
【００２１】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素基又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられる。
【００２２】
「複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和若しくは不飽和単環式複素環（好ましくは，１若しくは２個のヘテロ原子を環内に有する、炭素原子数３〜５個の飽和若しくは不飽和単環式複素五又は六員環）又は２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環（好ましくは，１若しくは２個のヘテロ原子を環内に有する、炭素原子数７〜１３個の２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環）を示す。
【００２３】
「飽和単環式複素環」の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン環等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００２４】
また、それらの飽和単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、４ａ−カルバゾール、ペリミジン環等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００２５】
「不飽和単環式複素環」の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン環等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン環等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン環等が挙げられる。
【００２６】
また、それらの不飽和単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン環等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００２７】
尚、前記の「複素環」の内、飽和単環式複素環と不飽和単環式複素環を合わせたものを「単環式複素環」とする。
【００２８】
「複素環基」とは、前記複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
【００２９】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
【００３０】
「低級アルケニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、イソプロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、２−メチル−２−ブテニルオキシ基等が挙げられる。
【００３１】
「低級アルキニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、イソブチニルオキシ、イソペンチニルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基、シクロノナニル基又はシクロデカニル基が挙げられる。
【００３３】
「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。
【００３４】
「複素環オキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
【００３５】
「低級アルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ基等が挙げられる。
【００３６】
「低級アルケニルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルチオ、プロペニルチオ、ブテニルチオ、ペンテニルチオ、ヘキセニルチオ、ヘプテニルチオ、オクテニルチオ、イソプロペニルチオ、２−メチル−１−プロペニルチオ、２−メチル−２−ブテニルチオ基等が挙げられる。
【００３７】
「低級アルキニルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ、ヘキシニルチオ、ヘプチニルチオ、オクチニルチオ、イソブチニルチオ、イソペンチニルチオ基等が挙げられる。
【００３８】
「低級シクロアルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ又はシクロオクチルチオ基が挙げられる。
【００３９】
「アリールチオ基」とは、メルカプト基の水素原子がアリール基で置換された基を示す
。具体例として、フェニルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ基等が挙げられる。
【００４０】
「複素環チオ基」とは、メルカプト基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
【００４１】
「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル、ｎ−オクチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル基等が挙げられる。
【００４２】
「アリールカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル基等が挙げられる。
【００４３】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４４】
「アリールオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールオキシ基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、アントリルオキシカルボニル、フェナントリルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４５】
「低級アルキルカルボニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキルカルボニル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ、ｎ−ヘプチルカルボニルオキシ、ｎ−オクチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００４６】
「アリールカルボニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリールカルボニル基で置換された基を示す。具体例として、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ、アントリルカルボニルｖ、フェナントリルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００４７】
「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の直鎖又は分枝のアルキレン基を示す。具体例として、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン基等が挙げられる。
【００４８】
「ハロゲン化低級アルキル基」とは、低級アルキル基の水素原子が、１又は複数個のハロゲン原子で置換された基を示す。具体例として、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロエチル、トリクロロプロピル基等が挙げられる。
【００４９】
「ハロゲン化低級アルコキシ基」とは、低級アルコキシ基の水素原子が、１又は複数個のハロゲン原子で置換された基を示す。具体例として、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロプロポキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリクロロエトキシ、トリクロロプロポキシ基等が挙げられる。
【００５０】
「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニル基」「置換基を有してもよい低級アルキニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基」及び／又は「置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基」とは、下記、α1群から選択される１又は複数個の置換基を有してもよい、好ましくはα2群ら選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」「低級アルキニル基」、「低級アルコキシ基」、「低級アルケニルオキシ基」及び／又は「低級アルキニルオキシ基」を示す。
【００５１】
［α1群］
ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、-ＮＲaＲb、ニトロ基及びシアノ基。
【００５２】
［α2群］
ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基及び-ＮＲaＲb。
【００５３】
「置換基を有してもよい低級シクロアルキル基」、「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい複素環基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基」、「置換基を有してもよいアリールオキシ基」及び／又は「置換基を有してもよい複素環オキシ基」とは、下記、β群から選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級シクロアルキル基」、「アリール基」、「複素環基」、「低級シクロアルキルオキシ基」、「アリールオキシ基」及び／又は「複素環オキシ基」を示す。
【００５４】
［β群］
ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、-ＮＲaＲb、ニトロ基及びシアノ基。
【００５５】
前記「-ＮＲaＲb」のＲa及びＲbは、同一又は異なって、下記γ1群から選択される置換基を、好ましくはγ2群から選択される置換基を示す。
【００５６】
［γ1群］
水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルコキシカルボニル基及びアリールオキシカルボニル基。
【００５７】
［γ２群］
水素原子、低級アルキル基、アリール基、複素環基、低級アルコキシカルボニル基及びアリールオキシカルボニル基。
【００５８】
本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なってもよく、置換する部位において２個以上、置換可能な数以下の個数の基を示し、その個数は２又は３個の場合が好ましく、２個の場合が特に好ましい。
【００５９】
また、本発明において、水素原子やハロゲン原子も「基」の概念に含まれる。
【００６０】
本発明でいう「グルココルチコイド受容体モジュレーター」とは、グルココルチコイド受容体と結合することにより、医薬的作用を発現させるものをいう。例えば、グルココルチコイド受容体アゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
【００６１】
本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はない。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００６２】
本発明化合物に幾何異性体及び／又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体（ケト体、エノール体）も本発明に含まれる。
【００６４】
本発明化合物に水和物及び／又は溶媒和物が存在する場合は、それらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００６５】
本発明化合物に結晶多形及び結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体及び結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件及び状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形及びその過程全体を意味する。
【００６６】
（ａ）本発明化合物における好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００６７】
（ａ１）Ｒ1が水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ａ２）Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ａ３）Ｒ3及びＲ4が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ａ４）Ｒ5が水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ａ５）Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；及び／又は、
（ａ６）Ｘが-ＣＯ-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8-、-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)2-を示し；及び／又は、
（ａ７）Ｒ7及び／又はＲ8が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基又は複素環オキシ基を示し；
Ｒ7及び／又はＲ8が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基又は低級アルキニルオキシ基である場合、該低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該低級アルコキシ基、該低級アルケニルオキシ基又は該低級アルキニルオキシ基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基及び-ＮＲaＲbから選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ7及び／又はＲ8が低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基又は複素環オキシ基である場合、該低級シクロアルキル基、該アリール基、該複素環基、該低級シクロアルキルオキシ基、該アリールオキシ基又は該複素環オキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、アリール基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、-ＮＲaＲb、ニトロ基及びシアノ基から選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒa及びＲbは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルコキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基を示し；及び／又は、
（ａ８）Ｙが低級アルキレン基を示し；及び／又は、
（ａ９）Ｚがベンゼン環又は複素環を示し；及び／又は、
（ａ１０）ｐが０、１、２又は３を示し、ｐが２又は３の場合、Ｒ6は同一又は異なっていてもよい。
【００６８】
すなわち、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、上記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）、（ａ９）及び（ａ１０）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００６９】
（ｂ）本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００７０】
（ｂ１）Ｒ1が水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｂ２）Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｂ３）Ｒ3及びＲ4が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｂ４）Ｒ5が水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｂ５）Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；及び／又は、
（ｂ６）Ｘが-ＣＯ-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8-、-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)2-を示し；及び／又は、
（ｂ７）Ｒ7及び／又はＲ8が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基又は複素環オキシ基を示し；
Ｒ7及び／又はＲ8が低級アルキル基又は低級アルコキシ基である場合、該低級アルキル基又は該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基及び-ＮＲaＲbから選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ7及び／又はＲ8が低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基又は複素環オキシ基である場合、該低級シクロアルキル基、該アリール基、該複素環基、該低級シクロアルキルオキシ基、該アリールオキシ基又は該複素環オキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基及びニトロ基から選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒa及びＲbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｂ８）Ｙが低級アルキレン基を示し；及び／又は、
（ｂ９）Ｚがベンゼン環又は複素環を示し；及び／又は、
（ｂ１０）ｐが０、１、２又は３を示し、ｐが２又は３の場合、Ｒ6は同一又は異なっていてもよい。
【００７１】
すなわち、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、上記（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）、（ｂ７）、（ｂ８）、（ｂ９）及び（ｂ１０）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００７２】
（ｃ）本発明化合物におけるさらに好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００７３】
（ｃ１）Ｒ1が低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｃ２）Ｒ2が水素原子を示し；及び／又は、
（ｃ３）Ｒ3及びＲ4が低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｃ４）Ｒ5が低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｃ５）Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；及び／又は、
（ｃ６）Ｘが-ＣＯ-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8-又は-Ｓ(Ｏ)2-を示し；及び／又は、
（ｃ７）Ｒ7が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルコキシ基又はアリールオキシ基を示し；
Ｒ7が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、アリール基、複素環基及び-ＮＲaＲbから選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ7がアリール基、複素環基又はアリールオキシ基である場合、該アリール基、該複素環基又は該アリールオキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基及びニトロ基から選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒa及びＲbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｃ８）Ｒ8が水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ8が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はアリール基又は複素環基から選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；及び／又は、
（ｃ９）Ｙが低級アルキレン基を示し；及び／又は、
（ｃ１０）Ｚがベンゼン環又は複素環を示し；及び／又は、
（ｃ１１）ｐが０、１又は２を示し、ｐが２を示す場合、Ｒ6は同一又は異なってもよい。
【００７４】
すなわち、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、上記（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）、（ｃ８）、（ｃ９）、（ｃ１０）及び（ｃ１１）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００７５】
（ｄ）本発明化合物におけるさらに好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００７６】
（ｄ１）Ｒ1が低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｄ２）Ｒ2が水素原子を示し；及び／又は、
（ｄ３）Ｒ3及びＲ4が低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｄ４）Ｒ5が低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｄ５）Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；及び／又は、
（ｄ６）Ｘが-ＣＯ-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8-又は-Ｓ(Ｏ)2-を示し；及び／又は、
（ｄ７）Ｒ7が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルコキシ基又はアリールオキシ基を示し；
Ｒ7が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、アリール基、複素環基及び-ＮＲaＲbから選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ7がアリール基である場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基及びニトロ基から選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ7が複素環基である場合、該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ7がアリールオキシ基である場合、該アリールオキシ基は１又は複数個のハロゲン原子を置換基として有してもよく；
Ｒa及びＲbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｄ８）Ｒ8が水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ8が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はアリール基及び複素環基から選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；及び／又は、
（ｄ９）Ｙが低級アルキレン基を示し；及び／又は、
（ｄ１０）Ｚがベンゼン環又は複素環を示し；及び／又は、
（ｄ１１）ｐが０、１又は２を示し、ｐが２を示す場合、Ｒ6は同一又は異なってもよい。
【００７７】
すなわち、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、上記（ｄ１）、（ｄ２）、（ｄ３）、（ｄ４）、（ｄ５）、（ｄ６）、（ｄ７）、（ｄ８）、（ｄ９）、（ｄ１０）及び（ｄ１１）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００７８】
（ｅ）好ましい置換基による本発明化合物の限定例として、一般式（１）において、Ｚが単環式複素環を示し、及び上記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び／又は(ｄ)の条件を充足する化合物又はその塩。
【００７９】
（ｆ）好ましい置換基による本発明化合物の別の限定例として、一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がメチル基を示し、Ｒ2が水素原子を示し、Ｙがメチレン基を示し、及び上記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び／又は(ｄ)の条件を充足する化合物又はその塩。
【００８０】
（ｇ）本発明化合物における特に好ましい具体例として下記の化合物又はその塩が挙げられる。
【００８１】
・６−[２−メトキシ−４−（６−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８２】
・６−[４−（フラン−３−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８３】
・６−[４−（２−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８４】
・６−[２−メトキシ−４−（２−メトキシベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８５】
・５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８６】
・６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８７】
・６−（４−ブチリルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８８】
・６−[２−メトキシ−４−（２−メトキシベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８９】
・６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９０】
・６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９１】
・６−[４−（２−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９２】
・６−[４−（３−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９３】
・６−[４−（４−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９４】
・６−（４−ベンゾイルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９５】
・６−[２−メトキシ−４−（２−メチルベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９６】
・６−[４−（２−フルオロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９７】
・６−[２−メトキシ−４−（４−メトキシベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９８】
・６−[２−メトキシ−４−（ピリミジン−５−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９９】
・６−[２−メトキシ−４−（チオフェン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１００】
・６−[４−（フラン−３−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０１】
・６−[２−メトキシ−４−（３−メトキシカルボニルベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０２】
・６−[４−（３−アセチルベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０３】
・６−[２−メトキシ−４−（チオフェン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０４】
・６−[２−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０５】
・６−[４−（３−クロロチオフェン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０６】
・６−[２−メトキシ−４−（チアゾール−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０７】
・６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０８】
・５−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０９】
・６−[４−（２−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１０】
・６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１１】
・５−（５−ブロモチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１２】
・５−（５−ブロモチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１３】
・６−（４−イソプロピルカルボニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１４】
・６−[４−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１５】
・６−[２−メトキシ−４−（２−メトキシピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１６】
・６−[２−メトキシ−４−（３−メチルベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１７】
・６−[２−メトキシ−４−（４−メチルベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１８】
・６−[４−（４−フルオロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１９】
・６−[２−メトキシ−４−（２−ニトロベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２０】
・６−[２−メトキシ−４−（３−メチルフラン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２１】
・６−[２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２２】
・６−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２３】
・６−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２４】
・６−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２５】
・６−（４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２６】
・６−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２７】
・６−（４−エチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２８】
・６−（４−ブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２９】
・６−（４−シクロプルピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３０】
・６−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニルオキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３１】
・６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３２】
・６−[４−[N−（２−ジメチルアミノエチル）−N−メチルアミノカルボニルオキシ]−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３３】
・６−[２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３４】
・６−（４−ジメチルアミノカルボニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３５】
・６−[４−[N−（２−ジメチルアミノエチル）−N−エチルアミノカルボニルオキシ]−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３６】
・６−[４−[N−ベンジル−N−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニルオキシ]−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３７】
本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例『製造例の項』で詳細に説明する。また、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。尚、下記の合成経路中で示されているhａｌはハロゲン原子を示す。
【０１３８】
本発明化合物（Ｉ）−（ａ）（一般式（１）においてYがメチレン基、Ｒ２がＨ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がメチル基、XがC（O）である化合物）は合成経路１に従い合成することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）をジクロロメタンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦとする）等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＥＡとする）等の塩基存在下、対応するハロゲン化物（ＩＩＩ）と、０℃から室温で、１時間から２日間反応させることにより化合物（Ｉ）−（ａ）を得ることができる。
【０１３９】
また化合物（ＩＩ）をジクロロメタン、ＤＭＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等の塩基、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等の縮合剤存在下、対応するカルボン酸（ＩＶ）と０℃から室温で、３０分間から３日間反応させることにより化合物（Ｉ）−（a）を得ることができる。
【化３】
2008143891.tif 000004
【０１４０】
本発明化合物（Ｉ）−（ｂ）（一般式（１）においてYがメチレン基、Ｒ２がＨ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がメチル基、XがS（O）2である化合物）は合成経路２に従い合成することができる。すなわち化合物（ＩＩ）をジクロロメタンやＤＭＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、対応するハロゲン化物（Ｖ）と、０℃から室温で、１時間から２日間反応させることにより化合物（Ｉ）−（ｂ）を得ることができる。
【化４】
2008143891.tif 000005
【０１４１】
本発明化合物（Ｉ）−（ｃ）（一般式（１）においてYがメチレン基、Ｒ２がＨ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がメチル基、XがC（O）NR8でR8が水素原子である化合物）は合成経路３に従い合成することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）をジクロロメタン、ＤＭＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、対応するイソシアネート（ＶＩ）と０℃から室温で、３０分間から１日間反応させることにより化合物（Ｉ）−（ｃ）を得ることができる。
【化５】
2008143891.tif 000006
【０１４２】
本発明化合物（Ｉ）−（ｄ）（一般式（１）においてYがメチレン基、Ｒ２がＨ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がメチル基、XがC（O）NR8である化合物）は合成経路４に従い合成することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）と１，１’−カルボニルジイミダゾールをジクロロメタン、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦとする）等の有機溶媒中、室温から５０℃で、３０分間から１２時間反応させた後、得られた生成物を対応するアミン（ＶＩＩ）と室温から５０℃で、３０分から５時間反応することにより、化合物（Ｉ）−（ｄ）を得ることができる。
【化６】
2008143891.tif 000007
【０１４３】
前記の化合物（ＩＩ）は合成経路５に従い合成することができる。すなわち、化合物（ＶＩＩＩ）と塩化メタンスルホニルをジクロロメタン、ＤＭＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、０℃から室温で、３０分間から３日間反応させることにより化合物（ＩＸ）が得られる。得られる化合物（ＩＸ）と対応するカルボン酸（X）をＤＭＦ、ジクロロメタン等の有機溶媒中、炭酸カリウム、ＤＩＥＡ、水素化ナトリウム等の塩基存在下、５０℃から１００℃で１時間から２日間反応させることにより化合物（ＸＩ）を得ることができる。得られる化合物（ＸＩ）をジクロロメタンや１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中、塩化水素やトリフルオロ酢酸等の酸で処理することにより化合物（ＩＩ）を得ることができる。
【化７】
2008143891.tif 000008
【０１４４】
化合物（ＸＩ）は合成経路６に従い合成することもできる。すなわち、化合物（ＶＩＩＩ）を対応するカルボン酸（X）とベンゼン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等の試薬存在下、室温で１時間から２日間反応させることにより化合物（ＸＩ）を得ることができる。
【化８】
2008143891.tif 000009
【０１４５】
化合物（ＶＩＩＩ）は合成経路７に従い合成することができる。すなわちボロン酸（ＸＩI）とハロゲン化合物やトリフレート化合物（ＸＩＩＩ）をＤＭＦ、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムやリン酸カリウム等の塩基と二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）やテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒存在下、５０℃から１２０℃で、１２時間から２日間反応させることにより化合物（ＸＩV）が得られる。得られる化合物（ＸＩV）をジクロロメタン、THF等の溶媒中、三臭化ホウ素や塩酸等の酸存在下、−７８℃から室温で、１時間から１日間処理することにより化合物（XV）が得られる。得られる化合物（XV）をメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム炭素、二酸化白金等の触媒存在下、室温で２時間から２日間処理することにより化合物（XVI）が得られる。得られる（XVI）をアセトン中、ヨウ素存在下、８０℃から１３０℃で、２４時間から５日間処理することにより化合物（XVII）が得られる。得られる（XVＩＩ）とクロロジメチルエーテルをジクロロメタン、DMF等の有機溶媒中、炭酸カリウム、トリエチルアミン、DIEA等のアミン存在下、反応させることにより化合物（XVＩＩＩ）が得られる。得られる化合物（XVＩＩＩ）をジエチルエーテル、ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、０℃から５０℃で、１時間から１日間処理することにより、化合物（ＸＩX）が得られる。得られる化合物（ＸＩX）と対応するハロゲン化化合物（XX）をＤＭＦ、エタノール等の有機溶媒中、炭酸カリウム、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
【化９】
2008143891.tif 000010
【０１４６】
また、この詳細については、後述の実施例「薬理試験の項」で詳細に説明すが、本発明化合物の医薬としての有用性を見出すために、グルココルチコイド受容体競合アッセイキット（インビトロジェン社製、Cat No.P2816）を使用した、偏光蛍光法によるグルココルチコイド受容体競合アッセイを実施し、本発明化合物のグルココルチコイド受容体に対する結合活性について検討した。その結果、本発明化合物は、グルココルチコイド受容体に対して、優れたグルココルチコイド受容体結合活性を示した。
【０１４７】
前述したようにグルココルチコイド受容体は種々の疾患の発現に関係しており、グルココルチコイド受容体に対して優れた結合活性を有する本発明化合物はグルココルチコイド受容体モジュレーターとして有用である。
【０１４８】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤、坐剤、経皮吸収製剤、軟膏剤、エアゾール剤（吸入剤含む）等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【０１４９】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用して、調製することができる。
【０１５０】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール等の防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて、必要量を使用して、調製することができる。
【０１５１】
本発明化合物の投与量は、疾患の種類、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤では通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１５２】
以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５３】
［製造例］
参考例１
５−ヒドロキシメチル−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物１）
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−（１））
２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２５．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（３５．７ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８９．４ｇ、２７４ｍｍｏｌ）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．８１ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の混合物をN，N−ジメチルホルムアミド（４５０ｍL）に懸濁し、アルゴン窒素雰囲気下、８０℃で一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル（２００ｍL）、ジエチルエーテル（４００mＬ）及び水（１０００ｍL）を加えて分配した。水層を酢酸エチル（１５０mＬ）−ジエチルエーテル（１５０mＬ）の混合溶媒で抽出（２回）した。有機層を合わせて、水（５００mＬ、３回）及び飽和食塩水（５００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物を褐色油状物として得た。（定量的）
【表１】
2008143891.tif 000011
【０１５４】
３−ヒドロキシ−８−ニトロベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−（２））
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−（１）、４３．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２５０ｍL）溶液を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（９６．２ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。−５０℃に冷却し、メタノール（３００mＬ）を加えた。析出物をメタノールでろ取することにより標記参考化合物（１８．０ｇ）を黄色固体として得た。（収率５１％）
【表２】
2008143891.tif 000012
【０１５５】
８−アミノ−３−ヒドロキシベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−（３））
３−ヒドロキシ−８−ニトロベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−（２）、５２．０１ｇ、２０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍL）−N，N−ジメチルホルムアミド（６００ｍL）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（５．００ｇ）を加え、加圧（３ｋｇｆ/ｃｍ２）水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾去した後、減圧下メタノールを留去した。残留物に水（２L）を加えた。析出した固体を濾取し、減圧下９０℃で乾燥することにより標記参考化合物（４４．０２ｇ）を淡黄色固体として得た。（収率９６％）
【表３】
2008143891.tif 000013
【０１５６】
８−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（参考化合物１−（４））
耐圧管中で、８−アミノ−３−ヒドロキシベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−（３）、４０．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）をアセトン（４４０ｍL）−N−メチルピロリドン（２４０ｍL）に溶解し、よう素（１７．９ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を加え密封した後、１１０℃で３日間攪拌した。放冷後、減圧下アセトンを留去した。得られた残留物に酢酸エチル（７００ｍL）、ヘキサン（１５０mＬ）及び１％チオ硫酸ナトリウム水溶液（７００ｍL）を加えて分配した。水層を酢酸エチル（２５０mＬ）−ヘキサン（５０mＬ）の混合溶媒で抽出（３回）した。有機層を合わせて、水（５００mＬ、３回）及び飽和食塩水（５００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルム（１５０ｍＬ）を加え不溶物を濾去した。濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２６．０ｇ）を黄色固体として得た。（収率４８％）
【表４】
2008143891.tif 000014
【０１５７】
８−メトキシメトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（参考化合物１−（５））
８−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（参考化合物１−（４）、１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、クロロジメチルエーテル（４２０μｌ、５．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍL）に懸濁し、５０℃一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル（１００ｍL）及びジエチルエーテル（１００ｍL）を加えた。水（１５０ｍL、１００ｍL）及び飽和食塩水（１００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（７４７ｍｇ）を黄色固体として得た。（収率６６％）
【表５】
2008143891.tif 000015
【０１５８】
６−（２−ヒドロキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物１−（６））
水素化リチウムアルミニウム（１６７ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍL）に懸濁した。０℃で８−メトキシメトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（参考化合物１−（５）、７４４．１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍL）溶液を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２ｍL）及び水（１ｍL）を順次滴下した後、酢酸エチル（１５０ｍL）を加えた。１規定塩酸（６ｍL）を加えた後、水（１００ｍL、２回）及び飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物（７５０．６ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。（定量的）
【表６】
2008143891.tif 000016
【０１５９】
５−ヒドロキシメチル−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物１）
６−（２−ヒドロキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物１−（６）、７４６．１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、よう化メチル（１３１μｌ、２．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８２ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍL）に懸濁し、５０℃で１時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル（５０ｍL）及びジエチルエーテル（５０ｍL）を加え希釈した。水（１００ｍL、２回）及び飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（５１３．２ｍｇ）を無色固体として得た。（収率６６％）
【表７】
2008143891.tif 000017
【０１６０】
参考例２
６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物２−１）
５−ヒドロキシメチル−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物１、１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、２−メチル安息香酸（７３９ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．３５ｍL、５．４０ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．３７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（３０ｍL）に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液にヘキサン（３０ｍL）を加えて、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（９６７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率７３％）
【表８】
2008143891.tif 000018
【０１６１】
以下、参考化合物１を使用し、参考化合物２−１の製造方法に準じて、参考化合物２−２〜２−５を得た。
【表９−１】
2008143891.tif 000019
【表９−２】
2008143891.tif 000020
参考例３
６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物３−１）
６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物２−１、９４３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９ｍL）に溶解し、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン（９８０μL）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（１００ｍL）を加え希釈した。水（８０ｍL）−飽和重曹水（２０ｍL）及び飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（６８７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率８０％）
【表１０】
2008143891.tif 000021
【０１６２】
以下、参考化合物２−２〜２−５から選択される化合物を使用し、参考化合物３−１の製造方法に準じて、参考化合物３−２〜３−５を得た。
【表１１−１】
2008143891.tif 000022
【表１１−２】
2008143891.tif 000023
実施例１
６−[２−メトキシ−４−（チオフェン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物１−１）
６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（４−メチルベンゾオイルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物３−１、２５．６ｍｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍL）に溶解し、トリエチルアミン（１９μL、０．１４ｍｍｏｌ）及び塩化２−テノイル（１１．２ｍｇ、０．０７６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（２８．８ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。（収率９３％）
【表１２】
2008143891.tif 000024
【０１６３】
６−[２−メトキシ−４−（６−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物１−２）
６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物３−２、３２．５ｍｇ、０．０７２３ｍｍｏｌ）、６−メチルニコチン酸（１５．７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μL、０．２０１ｍｍｏｌ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３８．３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍL）を加え、水（２０ｍL）、飽和食塩水（２０ｍL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（２１．５mｇ）を灰色アモルファスとして得た。（収率５７％）
【表１３】
2008143891.tif 000025
【０１６４】
以下、参考化合物３−１〜３−５から選択される化合物を使用し、化合物１−１もしくは１−２の製造方法に準じて、化合物１−３〜１−５３を得た。
【表１４−１】
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【表１４−２】
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【表１４−３】
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【表１４−４】
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【表１４−５】
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【表１４−６】
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【表１４−７】
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【表１４−８】
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【表１４−９】
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【表１４−１０】
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【表１４−１１】
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【表１４−１２】
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【表１４−１３】
2008143891.tif 000038
【表１４−１４】
2008143891.tif 000039
（実施例２）
６−[２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物２−１）
６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物３−２、２１．３ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１mＬ）に溶解し、塩化３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル（１１．６ｍｇ、０．０５９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８μL、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（２１．５ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率８０％）
【表１５】
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【０１６５】
以下、参考化合物３−１もしくは３−２を使用し、化合物２−１の製造方法に準じて、化合物２−２〜２−１３を得た。
【表１６−１】
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【表１６−２】
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【表１６−３】
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【表１６−４】
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（実施例３）
６−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニルオキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物３−１）
６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物３−２、３１．７ｍｇ、０．０７０５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１mＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０μL、０．２２ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸メチル（１０μL、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（２６．８ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。（収率７９％）
【表１７】
2008143891.tif 000045
【０１６６】
以下、参考化合物３−２を使用し、化合物３−１の製造方法に準じて、化合物３−２を得た。
【表１８】
2008143891.tif 000046
【０１６７】
（実施例４）
６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物４−１）
６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物３−２、３１．０ｍｇ、０．０６９０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１mＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２７μL、０．１９ｍｍｏｌ）、イソシアン酸３−ピリジル（１７．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（２１．８ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。（収率５７％）
【表１９】
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【０１６８】
６−[４−[N−（２−ジメチルアミノエチル）−N−メチルアミノカルボニルオキシ]−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物４−２）
６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物３−２、４２．８ｍｇ、０．０９５２ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４７．７ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を無水テトラヒドロフラン（１ｍL）に溶解し、室温で１時間攪拌した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（２５μＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（５．８ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率１１％）
【表２０】
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【０１６９】
以下、参考化合物３−１もしくは３−２を使用し、化合物４−１もしくは４−２の製造方法に準じて、化合物４−３〜１４を得た。
【表２１−１】
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【表２１−２】
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【表２１−３】
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【表２１−４】
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［製剤例］
本発明化合物を含む一般的な製剤例を以下に示す。
【０１７０】
1) 錠剤(150mg中)
本発明化合物                          1mg
乳糖                                100mg
トウモロコシデンプン                 40mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム  4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース          4mg
ステアリン酸マグネシウム              0.5mg
上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常使用されるコーティング剤)3mgを用いて、コーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物、添加物の種類及び／又は添加物の量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
【０１７１】
2) カプセル剤(150mg中)
本発明化合物                          5mg
乳糖                                135mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム  4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース          4mg
ステアリン酸マグネシウム              1.5mg
本発明化合物、添加剤の種類及び又は添加剤の量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０１７２】
3)点眼剤(100ml中)
本発明化合物                        100mg
塩化ナトリウム                      900mg
ポリソルベート80                    500mg
水酸化ナトリウム                    適量
塩酸                                適量
滅菌精製水                          適量
本発明化合物、添加物の種類及び／又は添加剤の量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。
【０１７３】
［薬理試験］
１．グルココルチコイド受容体（以下、「GR」とする）結合活性評価試験
GRに対する結合活性を評価するために、偏光蛍光法による受容体競合アッセイを実施した。アッセイは、GR競合アッセイキット（インビトロジェン社製、Cat No.P2816）を使用し、本キットに添付のプロットコールに準じて行った。以下にその具体的な方法を記載する。
【０１７４】
(試薬の調製)
GRスクリーニング緩衝液：10 mMリン酸カリウム（pH 7.4）、20 mM モリブデン酸ナトリウム（Na2MoO4）、0.1 mM エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、5 mM ジチオスレイトール（DTT）、0.1 mM安定化ペプチド、及び2% ジメチルスルホキシを含む緩衝液を調製した。
【０１７５】
4×GS1溶液：蛍光グルココルチコイドリガンドであるFluormoneTM GS1をGRスクリーニング緩衝液で希釈して、4 nMの溶液を調製した。
【０１７６】
4×GR溶液：リコンビナントヒトGRをGRスクリーニング緩衝液で希釈して、16 nMの溶液を調製した。
【０１７７】
(被験化合物溶液の調製)
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、この溶液をGRスクリーニング緩衝液で希釈し、20μMの被験化合物溶液を調製した。
【０１７８】
(試験方法及び測定方法)
1)384穴プレートに被験化合物溶液を1ウェルあたり10μLずつ注入し、次いで、4×GS1溶液及び4×GR溶液を1ウェルあたり各々5μLずつ添加した。
【０１７９】
2)暗所かつ室温で2-4時間インキュベートした。
【０１８０】
3)マルチモードプレートリーダーAnalystTM HT（エル・ジェイ・エル  バイオシステムズ社製）を使用し、ブランクとして、被験化合物溶液及び4×GS1溶液に代えてGRスクリーニング緩衝液を含むウェルを用いて各ウェルの蛍光偏光を測定した。
【０１８１】
4)被験化合物溶液に代えてGRスクリーニング緩衝液を用いて、他は前記1〜3)と同じ操作を実施し、その結果を陰性対照とした。
【０１８２】
5)被験化合物溶液に代えて2 mMデキサメタゾンを用いて、他は前記1〜3)と同じ操作を実施し、その結果を陽性対照とした。
【０１８３】
(GR結合率の計算式)
GR結合率(%)は以下の式により算出した。
【０１８４】
GR結合率(%) ＝ 100×｛1−（被験化合物溶液の蛍光偏光−陽性対照溶液の蛍光偏光）／（陰性対照溶液の蛍光偏光−陽性対照溶液の蛍光偏光）｝
（試験結果及び考察）
試験結果の例として、被験化合物（化合物１−２、化合物１−３、化合物１−６、化合物１−７、化合物１−８、化合物１−１０、化合物１−１１、化合物１−１２、化合物１−１３、化合物１−１４、化合物１−１５、化合物１−１６、化合物１−１７、化合物１−１８、化合物１−１９、化合物１−２０、化合物１−２２、化合物１−２３、化合物１−２４、化合物１−２５、化合物１−２６、化合物１−２７、化合物１−２９、化合物１-３０、化合物１−３１、化合物１−３２、化合物１−３３、化合物１−３４、化合物１−３５、化合物１−３６、化合物１−３７、化合物１−３９、化合物１−４３、化合物１−４４、化合物１−４５、化合物１−４６、化合物１−４７、化合物１−４８、化合物１−４９、化合物１−５０、化合物２−１、化合物２−２、化合物２−３、化合物２−４、化合物２−５、化合物２−６、化合物２−７、化合物２−８、化合物２−９、化合物３−１、化合物４−１、化合物４−２、化合物４−３、化合物４−５、化合物４−６又は化合物４−８）のGR結合率(%)を表Ｉに示す。
【表Ｉ】
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尚、表Ｉ中、被験化合物が100%以上のGR結合率を示した場合、そのGR結合率は100%とした。
【０１８５】
表Ｉに示したとおり本発明化合物は優れたGR受容体結合活性を示した。よって、本発明化合物はGR受容体モジュレーターとして使用でき、特にGRが関与するとされる疾患、すなわち、代謝異常疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、中枢神経系疾患、心血管系疾患、ホメオスタシス関連疾患、緑内障等の予防又は治療剤として有用である。