(57)【要約】【課題】腎機能障害の程度に応じて算出された投与量や投与間隔の予測値と実測値との間に生じたずれを正確に補正し、さらに適切な治療を可能にする、コハク酸シベンゾリンを有効成分とする不整脈治療剤を提供する。【解決手段】クレアチニンクリアランスがＸ（ｍＬ／分）である腎機能障害を持つ心不全患者の、血清濃度のトラフ値を２５０ｎｇ／ｍＬに制御するための投与量Ｙ（ｍｇ／日）が、数式（Ｉ）【数１】2008273859.tif 000011で示されることを特徴とする、前記腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、コハク酸シベンゾリンを有効成分とする不整脈治療剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クレアチニンクリアランスがＸ（ｍＬ／分）である腎機能障害を持つ心不全患者の、血清濃度のトラフ値を２５０ｎｇ／ｍＬに制御するための投与量Ｙ（ｍｇ／日）が、数式（Ｉ）
【数１】
2008273859.tif 000010
で示されることを特徴とする、前記腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、コハク酸シベンゾリンを有効成分とする不整脈治療剤。
【請求項２】
前記投与量Ｙは、３５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日であることを特徴とする、請求項１に記載の不整脈治療剤。
【請求項３】
前記投与量Ｙは、５０ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日であることを特徴とする、請求項１に記載の不整脈治療剤。
【請求項４】
クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／分未満の腎機能障害を持つ心不全患者に対し、５０ｍｇ／日以下を投与することを特徴とする、前記腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、コハク酸シベンゾリンを有効成分とする不整脈治療剤。
【請求項５】
クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／分以上７０ｍＬ／分未満の腎機能障害を持つ心不全患者に対し、５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日を投与することを特徴とする、前記腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、コハク酸シベンゾリンを有効成分とする不整脈治療剤。
【請求項６】
クレアチニンクリアランスが７０ｍＬ／分以上の腎機能障害を持つ心不全患者に対し、２００ｍｇ／日以上を投与することを特徴とする、前記腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、コハク酸シベンゾリンを有効成分とする不整脈治療剤。
【請求項７】
経口剤であることを特徴とする、請求項１〜６の何れか１項に記載の不整脈治療剤。
【請求項８】
頻脈性不整脈治療剤であることを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の不整脈治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、コハク酸シベンゾリンを有効成分とする不整脈治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
コハク酸シベンゾリンとは、ボーン・ウイリアムス（Ｖａｕｇｈａｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ）分類クラスＩａ群に属し、頻脈性不整脈に汎用される薬剤の一つであり、また、体内からの消失は一部代謝を受けるが、主として腎臓から未変化体で排出される腎排出型薬物である（例えば、非特許文献１，２参照）。
【０００３】
コハク酸シベンゾリンには、内服用のコハク酸シベンゾリン錠と注射用の塩酸バンコマイシン注射液とがあり、これらの用法や用量は、企業の添付文書や過去の原著論文等を参考に設定されている。上述したように、コハク酸シベンゾリンは、腎排泄型薬剤であるので有効血清濃度域と中毒域が近く、特に腎機能障害患者への投与は、年齢や腎機能障害の程度に応じた投与量や投与間隔の調節が必要である。
【０００４】
上記添付文書には、高齢者に投与する場合や腎機能障害患者の腎障害程度により、薬物消失半減期が延長することや（例えば、非特許文献３，４参照）、用法や用量を調節する必要性が示されている（例えば、非特許文献５参照）。また、実際の臨床使用量は、添付文書の記載用量と乖離していることも知られており（例えば、非特許文献６参照）、患者の血清濃度が上昇し、副作用の発生が回避されない症例が散見する問題点があった。
【０００５】
そこで、本願発明者は、腎機能障害の程度に応じて算出された投与量や投与間隔の予測値と実測値との間に生じたずれの原因が、腎機能以外の因子、すなわち心機能であることに着目し、上記予測値と実測値との間に生じたずれを補正し得る可能性について、先に報告した（非特許文献７参照）。
【非特許文献１】Ｎｉｗａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ，  ２８，  １１２８−１１３４(２０００)
【非特許文献２】Ｍａｓｓａｒｅｌｌａ  ＪＷ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ３１，  ４８１−４８３  (１９９１)
【非特許文献３】加藤林也  ほか，  臨床薬理，  ２０，  ３６３(１９８９)
【非特許文献４】小口寿夫  ほか，  診療と新薬,  ２５，  ２２７７(１９８８)
【非特許文献５】上野和行  ほか，  Ｐｈａｒｍａ  Ｍｅｄｉｃａ，  ２０，  １５５(２００２)
【非特許文献６】Ｔａｋａｄａ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｔｈｅｒ．，  ３０，  ５(２００５)
【非特許文献７】Ｋｏｔａｋｅ  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃ．  Ｊ．，  ７０，  ５８８−５９２(２００６)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、未だ腎機能障害の程度に応じて算出された投与量や投与間隔の予測値と、実測値との間に大幅なずれが生じる場合があり、これが原因で適切な治療がなされないという問題が生じていた。
【０００７】
従って、本発明の目的は、腎機能障害の程度に応じて算出された投与量や投与間隔の予測値と実測値との間に生じたずれを正確に補正し、さらに適切な治療を可能にする、コハク酸シベンゾリンを有効成分とする不整脈治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本願発明者は、斯かる従来技術の問題点に鑑み、上記の予測値と実測値との間に生じたずれを正確に補正するための方法について鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成した。
【０００９】
（１）すなわち、本発明は、クレアチニンクリアランスがＸ（ｍＬ／分）である腎機能障害を持つ心不全患者の、血清濃度のトラフ値を２５０ｎｇ／ｍＬに制御するための投与量Ｙ（ｍｇ／日）が、数式（Ｉ）
【数１】
2008273859.tif 000002
で示されることを特徴とする、前記腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、コハク酸シベンゾリンを有効成分とする不整脈治療剤である。
【００１０】
（２）本発明は、また、前記投与量Ｙは、３５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日であることを特徴とする、（１）に記載の不整脈治療剤である。
【００１１】
（３）本発明は、また、前記投与量Ｙは、５０ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日であることを特徴とする、（１）に記載の不整脈治療剤である。
【００１２】
（４）本発明は、また、クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／分未満の腎機能障害を持つ心不全患者に対し、５０ｍｇ／日以下を投与することを特徴とする、前記腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、コハク酸シベンゾリンを有効成分とする不整脈治療剤である。
【００１３】
（５）本発明は、また、クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／分以上７０ｍＬ／分未満の腎機能障害を持つ心不全患者に対し、５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日を投与することを特徴とする、前記腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、コハク酸シベンゾリンを有効成分とする不整脈治療剤である。
【００１４】
（６）本発明は、また、クレアチニンクリアランスが７０ｍＬ／分以上の腎機能障害を持つ心不全患者に対し、２００ｍｇ／日以上を投与することを特徴とする、前記腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、コハク酸シベンゾリンを有効成分とする不整脈治療剤である。
【００１５】
（７）本発明は、また、経口剤であることを特徴とする、（１）〜（６）の何れか１項に記載の不整脈治療剤である。
【００１６】
（８）さらに、本発明は、頻脈性不整脈治療剤であることを特徴とする、（１）〜（７）の何れか１項に記載の不整脈治療剤である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、腎機能障害を持つ心不全患者に対し、クレアチニンクリアランスに応じて血清濃度を適切な値に制御可能な投与量を算出することができる。従って、腎機能障害を持つ心不全患者に対して適切な治療を可能にする不整脈治療剤を製造することができ、不整脈、特に頻脈性不整脈の治療剤として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明の実施の形態を、表１に示す患者群を例に挙げて説明する。なお、本実施形態においては、これに限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲内において種々変更を加え得ることは勿論である。
【表１】
2008273859.tif 000003
【００１９】
まず、表１に示す患者群に対し、（Ａ）身体検査、（Ｂ）エックス線、心エコー若しくは放射性核種心室造影による肺うっ血、末梢の浮腫、左心室拡張若しくは機能不全症状が伴う徴候的な運動不耐又は呼吸不全の経歴調査を行い、検査（Ａ）及び調査（Ｂ）の結果を用いて心不全の有無によって患者群の分別を行った。これにより、表１に示すとおり、腎機能障害を持つ患者を、心不全患者８８名（うち、男性５０名、女性３８名）と、非心不全患者２７８名(うち、男性１８１名、女性９７名)とに選別することができた。
【００２０】
次に、表１に示す心不全群に対し、既知の方法によって血清クレアチニン濃度Ｓ（ｍｇ／ｄＬ）を算出し、また、体重Ｗ(ｋｇ)を測定し、これらの実測値と心不全群の年齢Ａ（歳）とを用いて、クレアチニンクリアランスＸ（ｍＬ／分）を算出した。ここで、クレアチニンクリアランスとは、クレアチニンを尿中に排出する効率であり、腎機能の指標として用いられているものである。一般的には、蓄尿せずにクレアチニンクリアランスを推定可能な、式（ＩＩ）で示されるコッククロフト・ゴールト（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ）式より算出する。
【数２】
2008273859.tif 000004
【００２１】
なお、男性の血清クレアチニン濃度が０．８ｍｇ／ｄＬ未満の場合は０．８の値を、女性の血清クレアチニン濃度が０．６ｍｇ／ｄＬ未満の場合、０．６の値を、その他の場合は測定した血清クレアチニン濃度の値をそのまま使用し、また、女性の場合は、算出したクレアチニンクリアランス値を０．８５倍して用いる。なお、ＢＭＩ（Ｂｏｄｙ  Ｍａｓｓ  Ｉｎｄｅｘ）が２５以上の肥満人の場合は、ＢＭＩを２２とした理想体重、すなわち、ＢＭＩ２２に身長（ｍ）の二乗を乗じた値を用いて、クレアチニンクリアランス値を算出する。
【００２２】
本実施形態においては、表１に示すように、心不全群の血清濃度１３４点を測定し、これからクレアチニンクリアランスを算出した。
【００２３】
次に、クレアチニンクリアランスＸと、従来の方法で算出したコハク酸シベンゾリンの投与量及び血清濃度のトラフ値とから、目標血清濃度が２５０ｎｇ／ｍＬになるように比例的に算出した予想投与量Ｙα（ｍｇ／日）とを設定し、回帰分析を行った。ここで、コハク酸シベンゾリンの有効治療血清濃度域は、２００ｎｇ／ｍＬ〜８００ｎｇ／ｍＬであり、消失半減期は、腎機能が正常であれば、平均約５時間程度であることが知られている。一般に臨床上では、患者ごとの適正投与量の設定を目的として血中薬物濃度をモニタリングする場合は、トラフ値１点による場合が多い。本発明においては、腎機能障害を持つ心不全患者を対象にしていることから、トラフ値としてコハク酸シベンゾリンの適正投与のための有効治療血清濃度域を、１５０ｎｇ／ｍＬ〜３５０ｎｇ／ｍＬと考え、その中央値である２５０ｎｇ／ｍＬを目標値とした。
【００２４】
回帰分析により求めた回帰式及び相関係数ｒを表２に、表１に示す心不全群のクレアチニンクリアランスＸと予想投与量Ｙαとを分布させた相関図を図１に示した。
【表２】
2008273859.tif 000005
【００２５】
表２及び図１に示すとおり、線形型の回帰式と対数型の回帰式との相関係数を比較すると、対数型の方が高い相関があるといえるので、クレアチニンクリアランスＸと予想投与量Ｙαとは、数式（ＩＩＩ）の関係にあることが示唆された。
【数３】
2008273859.tif 000006
【００２６】
次に、予想投与量、クレアチニンクリアランス及びトラフ値を用いて相関分析を行い、各パラメータの評価を行った。その結果を表３に示した。
【表３】
2008273859.tif 000007
【００２７】
表３に示すとおり、有意確率が明らかに５％以下であるので、予想投与量及びクレアチニンクリアランスがトラフ値にとって有意な因子であることが示唆された。
【００２８】
次に、式（ＩＩＩ）から導き出した予想投与量Ｙαと、従来の方法で算出したコハク酸シベンゾリンの投与量及び血清濃度のトラフ値とから、比例的に算出した予想血清濃度Ｚαとを用い、上記相関分析結果の妥当性について検証した。表１に示す心不全群の各パラメータを用いて算出した予想投与量Ｙαと予想血清濃度Ｚαとを分布させた相関図を図２に、その散布図から予想投与量Ｙαの検証を行った結果を表４に示した。
【表４】
2008273859.tif 000008
【００２９】
図２及び表４に示すとおり、予想血清濃度が１５０ｎｇ／ｍＬ〜４００ｎｇ／ｍＬの範囲（図２中の矢印）にある割合が７割弱であるので、上記相関分析結果は担保された。
【００３０】
よって、以上の結果より、式（Ｉ）を用いて投与量が算出可能な本発明の不整脈治療剤は、目標とする血清濃度のトラフ値である２５０ｎｇ／ｍＬに制御し、不整脈、特に頻脈性不整脈の治療を行うことができると考えられ、算出した投与量Ｙ、トラフ値及び予想投与量Ｙαの平均値をまとめた結果を表５に示した。
【表５】
2008273859.tif 000009
【００３１】
表５に示すとおり、通常、成人に対し１日あたり、コハク酸シベンゾリンの投与量換算で、３５ｍｇ〜２５０ｍｇを、好ましくは５０ｍｇ〜２５０ｍｇを、又はクレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／分未満の場合は５０ｍｇ／日以下を、クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／分以上７０ｍＬ／分未満の場合は５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日を、及びクレアチニンクリアランスが７０ｍＬ／分以上の場合は２００ｍｇ／日以上を経口により投与できることがわかった。
【００３２】
なお、上記コハク酸シベンゾリンは、１日１回又は数回に分けて投与されてもよく、また、患者、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差等により、正確な投与量が医師の診断により決定されてもよい。
【００３３】
本発明の不整脈治療剤は、経口により患者に投与することができる。具体的には、コハク酸シベンゾリンに、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤等を加えた後、常法により、錠剤、被服錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、カプセル剤等の固形製剤として投与することができる。賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が挙げられ、結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が挙げられ、崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられ、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられ、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものであればよく、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が挙げられ、抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール等の医薬品に添加することが許可されているものであればよい。なお、上記固形製剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要に応じ適宜コーティングすることは差し支えない。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明の不整脈治療剤は、腎機能障害を持つ心不全患者に対し、クレアチニンクリアランスに応じて血清濃度を適切な値に制御可能な投与量を算出することができるので、他の不整脈治療剤が治療できない、又は他の不整脈治療剤では効果が得られない場合の頻脈性不整脈の予防及び治療に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】クレアチニンクリアランスＸと予想投与量Ｙαとを分布させた相関図である。
【図２】予想投与量Ｙαと予想血清濃度Ｚαとを分布させた相関図である。
【図１】
2008273859.tif 000012
【図２】
2008273859.tif 000013