(57)【要約】      （修正有）【課題】ＳＴＡＴ６の活性化を的確に阻害する、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤の提供。【解決手段】  次の一般式（１）：2008273852.tif 000019［式中、Ｒ１は水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ２は水素原子、又は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｘはカルボニル基、又は次の式（２）で表される基を示す。］で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物を有効成分とするＳＴＡＴ６活性化阻害剤。2008273852.tif 000020【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）：
【化１】
2008273852.tif 000015
［式中、
Ｒ１は水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ２は水素原子、又は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｘはカルボニル基、又は次の式（２）：
【化２】
2008273852.tif 000016
で表される基を示す。］
で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
【請求項２】
一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物が、４−イソプロピル−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオン、若しくは７−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオン、又はそれらの溶媒和物である、請求項１に記載のＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の、一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の、一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物を有効成分として含有してなる呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の、一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物を有効成分として含有してなるアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の、一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物を有効成分として含有してなる炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
次の一般式（１）：
【化３】
2008273852.tif 000017
［式中、
Ｒ１は水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ２は水素原子、又は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｘはカルボニル基、又は次の式（２）：
【化４】
2008273852.tif 000018
で表される基を示す。］
で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物。
【請求項８】
４−イソプロピル−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオン、若しくは７−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオン、又はそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤、及びＳＴＡＴ６が関与する疾患の予防・治療剤、詳細には喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
転写因子のＳＴＡＴファミリー（signal transducer and activator of transcription family）は、サイトカイン等の刺激に応答して遺伝子の発現を誘導する転写因子であり、ＳＴＡＴ１からＳＴＡＴ６までのサブタイプが知られている。ＳＴＡＴは約７５０〜８５０個のアミノ酸からなるタンパク質であり、コイルドコイルドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、リンカードメイン及びＳＨ２ドメインを有している。これらはいずれも約７００番目付近にリン酸化されるチロシンを含有しており、当該チロシンのリン酸化により活性化し、リン酸化チロシンとＳＨ２ドメインにより二量化して安定な複合体となる。
【０００３】
ＳＴＡＴ６（signal  transducer  and  activator  of  transcription  6）はインターロイキン−４（ＩＬ−４）及びインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）のシグナル伝達に重要な役割を演じている転写因子である。ＩＬ−４又はＩＬ−１３がＩＬ−４受容体又はＩＬ−１３受容体に結合すると、細胞内で受容体にアソシエートした蛋白質キナーゼＪＡＫ１とＪＡＫ３が活性化され、ＳＴＡＴ６の６４１Ｔｙｒ残基をリン酸化する。リン酸化されたＳＴＡＴ６はそれ自身の持つＳＨ２ドメインを介してホモ二量体を形成し、核内に移行して、種々の遺伝子のプロモーター領域に存在する特異的なＤＮＡ認識配列に結合する。ＳＴＡＴ６の至適塩基配列はＴＴＣＮＮＮＮＧＡＡ（Ｎは任意の塩基を示す。）であり、この認識配列が約１０塩基対の間隔で直列に存在する場合には、各々の認識配列に結合した二量体が高い親和性で結合するとされている。ＳＴＡＴ６認識配列をプロモーター領域に有する遺伝子として、アレルギー炎症への関与が知られているイムノグロブリン−Ｅ（ＩｇＥ）  ジャームラインＣεトランスクリプトやＣＤ２３、エオタキシン等が報告されている。
【０００４】
ヒトにおけるＩＬ−４のシグナル伝達の異常と喘息の発症について、光安ら（非特許文献１）により、１）アトピー性喘息患者にＩＬ−４受容体α鎖における５０番目のアミノ酸の点突然変異（Ｖａｌ５０Ｉｌｅ）が正常人と比較して高率に認められること、２）この点突然変異によりＴ細胞及びＢ細胞のシグナル伝達が亢進していること、３）従って、アトピー性喘息におけるＩＬ−４シグナル伝達異常がひとつの発生因子であることが示唆されている。さらに、ＳＴＡＴ６欠損マウスを用いて抗原の感作及び吸入誘発を行ったところ（マウス喘息モデル）、（１）野生型マウスと比較して気道炎症及び気道過敏性が抑制されていること、（２）ＩｇＥ産生及び好酸球の気道内への浸潤は認められなかったこと、から喘息の発症にＳＴＡＴ６が必須であることが直接証明された（非特許文献２）。また、感染防御を担うＴｈ１細胞の分化、活性化は正常であり、個体の異常は何も観察されなかった。
【０００５】
これらのことから、ＳＴＡＴ６の活性化阻害剤は、アレルギー性疾患の病態に関与するＳＴＡＴ６の活性化を阻害することによる全く新しいタイプの薬剤として期待でき、しかも、本メカニズムに基づく副作用発現の可能性は極めて低いと考えられ、ＳＴＡＴ６の活性化阻害作用に基づく薬剤の開発研究が進められている。ＳＴＡＴ６の活性化阻害剤としては、最近、複素環化合物（特許文献１、特許文献２）、３環性化合物（非特許文献３）、キノリン系化合物（特許文献３）、アミノイソオキサゾール誘導体（特許文献４参照）、テトラヒドロベンズイソオキサゾール誘導体（特許文献５参照）、イミノチアゾール誘導体（特許文献６参照）、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体（特許文献７参照）、ジヒドロチアジアゾール誘導体（特許文献８参照）等の化合物が報告されている。また、ＳＴＡＴ６のデコイ（転写因子が結合する塩基配列を有する部位又はそれを含有してなるオリゴヌクレオチド）を用いる方法も報告されている（特許文献９及び１０参照）。
【０００６】
デコイ核酸をアトピー性皮膚炎モデルマウスや接触性皮膚炎モデルマウスに投与することによってアレルギー症状が改善されることが報告されたが（非特許文献４、非特許文献５）、核酸医薬は生体内で分解されやすいことや経口投与ができない等の問題がある。
【０００７】
このような状況下、新たな骨格を有するＳＴＡＴ６の活性化阻害剤が求められているが、３環性ピリミジノン誘導体骨格を有するＳＴＡＴ６の活性化阻害剤は知られていなかった。
【特許文献１】ＵＳ２００５２２７９５９公報
【特許文献２】ＷＯ２００２３８１０７パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００２７９１６５パンフレット
【特許文献４】特開平１０−１７５９６４号公報
【特許文献５】特開平１０−１７５９６５号公報
【特許文献６】特開平１１−２９４７５号公報
【特許文献７】特開平１１−１０６３４０号公報
【特許文献８】特開２０００−２２９９５９号公報
【特許文献９】特開２００５−３０６８７７号公報
【特許文献１０】特表２００５−５２３７０３号公報
【非特許文献１】Ｈ  Ｍｉｔｓｕｙａｓｕら  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）１６２（３）  １２２７−１２３１
【非特許文献２】Ｔ  Ａｋｉｍｏｔｏら  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９８）１８７（９）  １５３７−１５４２
【非特許文献３】Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，５６，Ｎｏ．６，５１３−５１９（２００３）
【非特許文献４】Ｋ  Ｓｕｍｉら  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．  (２００４)  １７６３−１７７１
【非特許文献５】Ｈ  Ｙｏｋｏｚｅｋｉら  Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ． (２００４) １１（４）  １７５３−１７６２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、ＳＴＡＴ６の活性化を的確に阻害する、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤を提供することにある。また、ＳＴＡＴ６が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬を提供することにある。さらに、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤、及びＳＴＡＴ６が関与する疾患の発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬の有効成分として利用し得る新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは喘息や各種のアレルギー疾患に対し有効で副作用の少ない治療・予防剤を開発するために、ＳＴＡＴ６に着目し、ＳＴＡＴ６の活性化を阻害できる薬剤について鋭意検討した結果、下記一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物がＳＴＡＴ６の活性化を阻害する作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は次の一般式（１）：
【化５】
2008273852.tif 000002
［式中、
Ｒ１は水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ２は水素原子、又は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｘはカルボニル基、又は次式（２）：
【化６】
2008273852.tif 000003
で表される基を示す。］
で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤に関する。
【００１１】
また、本発明は、一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、より詳細にはＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する医薬組成物に関する。
【００１２】
さらに、本発明は、前記した本発明の化合物を含有してなる喘息等の呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤、並びに炎症性疾患の予防及び／又は治療剤に関する。
【００１３】
また、本発明は、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤、呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤、及び／又は炎症性疾患の予防及び／又は治療剤のための製剤を製造するための本発明の化合物の使用（ｕｓｅ）に関する。
【００１４】
また、本発明は、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤の有効量を投与して、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、及び／又は炎症性疾患を、予防及び／又は治療する方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体若しくはその溶媒和物に関する。
【００１６】
本発明をより具体的に説明すれば以下のとおりとなる。
＜１＞  一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物を有効成分として含有してなるＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜２＞  一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物が、４−イソプロピル−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオン、若しくは７−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオン、又はそれらの溶媒和物である、＜１＞に記載のＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜３＞  ＳＴＡＴ６活性化阻害が、ＩＬ−４刺激に基づくＳＴＡＴ６活性化の阻害である前記＜１＞又は＜２＞に記載のＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜４＞  前記＜１＞に記載の一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。
＜５＞  前記＜１＞に記載の一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物を有効成分として含有してなる呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤。
＜６＞  前記＜１＞に記載の一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物を有効成分として含有してなるアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
＜７＞  前記＜１＞に記載の一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物を有効成分として含有してなる炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
＜８＞  前記＜１＞に記載の一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む、ＳＴＡＴ６の活性化を阻害する方法（ｍｅｔｈｏｄ）。
＜９＞  前記＜１＞に記載の一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む、呼吸器疾患、アレルギー疾患、及び炎症性疾患からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療方法（ｍｅｔｈｏｄ）。
＜１０＞  ＳＴＡＴ６の活性化を阻害するための製剤を製造するための、前記＜１＞に記載の一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物の使用（ｕｓｅ）。
＜１１＞  呼吸器疾患、アレルギー疾患、及び炎症性疾患からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記＜１＞に記載の一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）。
＜１２＞  前記＜１＞に記載の一般式（１）で表される３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物。
＜１３＞  ４−イソプロピル−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオン、若しくは７−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオン、又はそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物を有効成分とするＳＴＡＴ６活性化阻害剤は、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する。また、本発明の３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物を有効成分とする医薬は、ＳＴＡＴ６の活性化が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
一般式（１）中、Ｒ１は水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
【００１９】
一般式（１）中、Ｒ１で示される直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００２０】
一般式（１）中、Ｒ１で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子が特に好ましい。
【００２１】
一般式（１）中、Ｒ１としては、水素原子、又はハロゲン原子であるのが好ましい。
【００２２】
一般式（１）中、Ｒ２は水素原子、又は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
【００２３】
一般式（１）中、Ｒ２で示される直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、前記と同じ基が挙げられ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基が好ましく、イソプロピル基が特に好ましい。
【００２４】
一般式（１）中、Ｒ２としては、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基であるのが好ましい。
【００２５】
一般式（１）中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２の好適な組合せとしては、
Ｘがカルボニル基を示す場合においては、Ｒ１がハロゲン原子を示し、Ｒ２が直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すのが好ましく、
Ｘが上記式（２）で表される基を示す場合においては、Ｒ１が水素原子を示し、Ｒ２が直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すのが好ましい。
【００２６】
本発明の３環性ピリミジノン誘導体の好ましい例としては、４−イソプロピル−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオン、７−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオンが挙げられる。
【００２７】
本発明の３環性ピリミジノン誘導体の溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。
【００２８】
１）上記一般式（１）中、Ｘがカルボニル基である本発明の３環性ピリミジノン誘導体の製造方法
Ｘがカルボニル基である本発明の３環性ピリミジノン誘導体は、下記のように製造することができるが、これに限定されるものではない。すなわち、尿素（IV）、アルデヒド誘導体（III）とベータケトカルボン酸エステル（Ｖ）を酸存在下、脱水縮合反応を行うと化合物（VI）を製造することができる。反応は例えば、Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｎａｍｅｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒ．，２００５，５８−５９等に記載の方法が適用できる。
【００２９】
化合物（VI）を等モル、又は過剰量の酸と反応させると化合物（I‘）を製造することができる。酸は特に制限は無いが、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、塩化亜鉛、アルミニウムトリクロリド、ランタノイドトリフレート等のルイス酸を使用することができる。溶媒は特に制限は無いが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、ジクロロベンゼン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は−１００〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で、反応時間は１時間〜１０日、好ましくは１日〜４日反応させることによって目的物（I‘）が得られる。
【００３０】
【化７】
2008273852.tif 000004
〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記一般式（１）におけるものと同じ置換基を示し、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す〕
【００３１】
２）上記一般式（１）中、Ｘが上記式（２）で表される基である本発明の３環性ピリミジノン誘導体の製造方法
Ｘが上記式（２）で表される基である本発明の３環性ピリミジノン誘導体は、下記のように製造することができるが、これに限定されるものではない。すなわち、シアナミド（VII）とメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等のアルコール類を酸性条件下で反応させると、一般式（VIII）で示されるイソウレア誘導体を製造することができる。反応は、シアナミドと等モル或いは過剰量のアルコール類を酸の存在下反応する。酸としては、特に制限は無いが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の鉱酸又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、塩化亜鉛、アルミニウムトリクロリド、ランタノイドトリフレート等のルイス酸を使用することができる。溶媒は特に制限は無いが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、ジクロロベンゼン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は−１００〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で、反応時間は１時間〜１０日、好ましくは１日〜４日反応させることによって目的物（VIII）が得られる。シアナミド（VII）、及びアルコール類は市販品を使用することができる。
【００３２】
アルデヒド（III‘）とベータケトカルボン酸エステル（V）を酸又は塩基存在下、脱水縮合反応を行うと化合物（IX）を製造することができる。反応は、例えば日本化学会編「新実験化学講座  １４巻  有機化合物の合成と反応I」（丸善株式会社、１９７７年、ｐ２２１）等に記載の方法が適用できる。アルデヒド（III‘）は市販品を使用することもできるが、公知の方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．等に記載の一般的な水酸基の保護方法等）でアルコール（III“）を保護しアルデヒド（III‘）を製造することができる。アルコール基の保護基としては、特に制限はないが、好ましくはベンジル基、４−メトキシベンジル基が挙げられる。
【００３３】
【化８】
2008273852.tif 000005
〔式中、Ｒ１は前記一般式（１）におけるものと同じ置換基を示し、Ｒ３はアルコール保護基を示す〕
【００３４】
化合物（IX）とイソウレア誘導体（VIII）を塩基存在下、環化反応を行うと分離不可能な１，４−ジヒドロピリミジン化合物及び３，４−ジヒドロピリミジン化合物の混合物（X）を製造することができる。反応は、化合物（IX）と等モル或いは過剰量のイソウレア誘導体（VIII）を塩基の存在下反応する。塩基は特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコールの金属塩類等を使用することができる。溶媒は特に制限は無いが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は−４０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で、反応時間は１時間〜２日、より好ましくは１〜２４時間反応させることによって目的物が得られる。
【００３５】
混合物（X）は酸化剤と反応させると化合物（XI）を製造することができる。酸化剤としては、１，４−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン等が適用でき、混合物（X）と等モル或いは過剰量の酸化剤と反応する。溶媒は特に制限は無いが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロベンゼン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は−４０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で、反応時間は１分〜１日、より好ましくは３０分〜４時間反応させることによって目的物（XI）が得られる。
【００３６】
【化９】
2008273852.tif 000006
〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記一般式（１）におけるものと同じ置換基を示し、Ｒ３はアルコール保護基を示し、Ｒ１０及びＲ１１はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す〕
【００３７】
化合物（XI）を酸又は酸化剤と反応させると化合物（I“）を製造することができる。酸は特に制限は無いが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸を使用することができる。酸化剤は特に制限は無いが、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン等を使用することができる。溶媒は特に制限は無いが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロベンゼン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で、反応時間は１時間〜１０日、好ましくは１時間〜４日反応させることによって目的物（I“）が得られる。
【００３８】
【化１０】
2008273852.tif 000007
〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記一般式（１）におけるものと同じ置換基を示し、Ｒ３は前記と同じアルコール保護基を示し、Ｒ１０及びＲ１１はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す〕
【００３９】
本発明の３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物は、必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の溶媒和物にすることもできる。
【００４０】
本発明において「ＳＴＡＴ６活性化阻害」とは、転写因子としてのＳＴＡＴ６の活性化を阻害することができればよく、特にＩＬ−４刺激に基づく活性化を阻害することができるものであればよい。より具体的には、ＳＴＡＴ６の関与するシグナル伝達系における活性化を阻害、例えばリン酸化の阻害、二量化による活性化の阻害、ＳＴＡＴ６による転写反応の阻害等、いずれの段階での阻害であってもよい。なお、ＳＴＡＴ６の関与するシグナル伝達系としては、例えばＩＬ−４刺激に基づくもの等が挙げられる。
【００４１】
本発明の３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物は、後記試験例に示すように、ＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有することから、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤として、及びＳＴＡＴ６が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬として有用である。
【００４２】
本発明の医薬は、本発明の３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口用固形製剤、経口用液体製剤、注射剤、坐剤、外用剤、点眼剤、吸入剤、エアゾール剤、貼付剤のいずれでもよく、これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。なお、本発明における溶媒和物は、遊離の化合物を有効成分として製剤化する際に、製剤化における取り扱いを容易にするための化合物であり、溶媒和物になって初めて有効性が生じるものではない。
【００４３】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明の３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、β−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を、矯味剤としては白糖、橙皮等を例示できる。
【００４４】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明の３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば矯味剤としては白糖等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
【００４５】
注射剤を調製する場合は、本発明の３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物にｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばｐＨ調節剤としては、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては、塩化ナトリウム等が例示できる。
【００４６】
坐薬を調製する場合は、本発明の３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物に担体、界面活性剤を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、担体としてはポリエチレングリコール、ハードファット等を、界面活性剤としてはポリソルベート８０等を例示できる。
【００４７】
外用剤を調製する場合は、本発明の３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物に基剤、水溶性高分子、溶媒、界面活性剤、保存剤等を加えて、常法により液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン等が、水溶性高分子としてはカルボキシビニルポリマー等が、溶媒としてはグリセリン、水等が、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が、保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
【００４８】
点眼剤を調製する場合は、本発明の３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物にｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、ｐＨ調節剤としては、リン酸ナトリウム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、クロロブタノール等を例示できる。
【００４９】
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明の３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器内に充填すればよい。
【００５０】
貼付剤を調製する場合は、本発明の３環性ピリミジノン誘導体又はその溶媒和物に粘着剤、溶媒、架橋剤、界面活性剤等を加えて常法により含水型貼付剤、プラスター貼付剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、粘着剤としてはポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸２−エチルヘキシル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等を、溶媒としてはグリセリン、水等を、架橋剤としては、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミニウムゲル等を、界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等を例示できる。
【００５１】
本発明の医薬の投与量、投与方法は患者の年齢、体重、症状、並びに投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して本発明の３環性ピリミジノン誘導体として１日１〜１０００ ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【００５２】
以下に製造例、試験例、実施例を例示して本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５３】
［製造例１］
ｏ−イソプロピルイソウレア  メタンスルホン酸塩の製造
【化１１】
2008273852.tif 000008
シアナミド（５０．０  ｇ）を２−プロパノール（１５０  ｍＬ）に溶かし、氷水冷却下、メタンスルホン酸（１１４  ｇ）の２−プロパノール（１００  ｍＬ）溶液を約３０分間かけて滴下し、室温で６３時間攪拌した。２−プロパノールを留去し、表題化合物（２３０  ｇ、９８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．１  Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），４．８０−４．９２（１Ｈ，ｍ），８．４２（４Ｈ，ｂｒｓ）． 
【００５４】
［製造例２］
２−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの製造
【化１２】
2008273852.tif 000009
サリチルアルデヒド（６１１  ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０  ｍＬ）に溶かし、氷水冷却下、炭酸カリウム（１．０３  ｇ）及び４−メトキシベンジルクロリド（８６１  ｍｇ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、不溶物をろ過し減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加えクロロホルムで抽出後、得られた有機層を順次飽和食塩水、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣（１．５２  ｇ）をクロロホルム−ヘキサンより再結晶し、表題化合物（７０６  ｍｇ、５８．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３，  ７．８  Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）． 
【００５５】
［製造例３］
４−［２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−エチルオキシカルボニル−６−イソプロピル−２−イソプロピルオキシピリミジンの製造
【化１３】
2008273852.tif 000010
〔式中、ＭＰＭは４−メトキシベンジル基を示す。〕
２−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（３００  ｍｇ）、エチル  イソブチリルアセテート（２１５  ｍｇ）及びｏ−イソプロピルイソウレア  メタンスルホン酸塩（４９０  ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０  ｍＬ）に溶解し、重曹（４１６  ｍｇ）を加え、５０℃で１日撹拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加えクロロホルムで抽出後、得られた有機層を順次飽和食塩水、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣（６７９  ｍｇ）を塩化メチレン（２．０  ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２８１  ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、３０分撹拌後、不溶物をろ過し減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１２６  ｍｇ、２  ｓｔｅｐｓ、２１．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ），１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ），３．３８−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．３３−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，  ８．０  Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，  ８．０  Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ）． 
【００５６】
［実施例１］
４−イソプロピル−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオンの製造
【化１４】
2008273852.tif 000011
４−［２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−エチルオキシカルボニル−６−イソプロピル−２−イソプロピルオキシピリミジン（８８．４  ｍｇ）を塩化メチレン（１．０  ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４３．８  μＬ）を加え、室温で１日撹拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３６  ｍｇ、７４．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．５４（６Ｈ，ｍ），４．６０−４．７４（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ）．
【００５７】
［製造例４］
５−エチルオキシカルボニル−６−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−１，３Ｈ−テトラヒドロピリミジン−２−オンの製造
【化１５】
2008273852.tif 000012
４−フルオロベンズアルデヒド（４５１  ｍｇ）、エチルイソブチリルアセテート（５７５  ｍｇ）、ランタンクロリド・７水和物（６７５  ｍｇ）、尿素（３２８  ｍｇ）をエタノール（１０  ｍＬ）に溶解し、１００℃で１日加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を順次飽和食塩水、硫化ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣（１．１０  ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４７７  ｍｇ、４２．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ），１．１８−１．２１（６Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ），４．１３−４．２１（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ），７．２３−７．２８（３Ｈ，ｍ）． 
【００５８】
［実施例２］
７−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオンの製造
【化１６】
2008273852.tif 000013
５−エチルオキシカルボニル−６−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−１、３Ｈ−テトラヒドロピリミジン−２−オン（４１２  ｍｇ）をニトロベンゼン（５．０  ｍＬ）に溶解し、氷冷下アルミニウムクロリド（１．０８  ｇ）、アセチルクロリド（５８０  ｍｇ）を加え、９０℃で１日撹拌した。室温まで冷却後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を順次飽和食塩水、硫化ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（６２  ｍｇ、１７．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ），３．６７−３．７５（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，  ８．０  Ｈｚ），１２．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）． 
【００５９】
［試験例］
本発明の化合物のＳＴＡＴ６活性化阻害作用を以下の方法で測定した。
（１）測定方法（ＳＴＡＴ６活性化阻害試験）
ＳＴＡＴ６結合モチーフを４個繰り返した配列を含む次の配列１
配列１：  ５‘−ＴＣＧＡＣＣ（［ＡＧＴＣＣＡＣＴＴＣＣＣＡＡＧＡＡＣＡＧＡ］×４）ＧＧＡＴＣ−３’        （配列１）
で示される塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含むルシフェラーゼベクターをネオマイシン耐性遺伝子と共に組み込んだヒト肺癌上皮細胞Ａ５４９（大日本製薬）由来安定形質転換細胞株を樹立し、化合物の評価に用いた。細胞を５×１０４個／０．１  ｍｌ／ウェルとなるように、９６ウェルマイクロプレート（ヌンク製）にまき、一晩培養した。翌日、ジメチルスルホキシドに溶解し、培地で希釈した被検化合物（０．２５  ｍｇ／ｍｌ）を０．０１  ｍｌ添加し、その３０分後にヒト組換えＩＬ−４を含有するＣＯＳ−７細胞培養上清液０．０１  ｍｌを添加して４時間培養した。培養後、Bright-Glo  Luciferase  Assay  System反応液（プロメガ製）０．０８  ｍｌ／ウェルを加え、ルシフェラーゼ活性をルミノメーター（Wallac 1420 ARVOsx、パーキンエルマー製）で測定した。被検化合物のＳＴＡＴ６活性化阻害作用は、ＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性に対する阻害率（％）として下記の式１により算出し、結果を表１にまとめた。なお、被検化合物としては、上記実施例１、２で製造した化合物を用いた。
【００６０】
阻害率（％）＝１００−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）×１００      （式１）
式中、Ａ：被検化合物の存在下にＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性
Ｂ：被検化合物の非存在下、無刺激時に誘導されるルシフェラーゼ活性
Ｃ：被検化合物の非存在下にＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性
をそれぞれ示す。
【００６１】
（２）各被検化合物の試験結果を次の表１示す。
【００６２】
【表１】
2008273852.tif 000014
【００６３】
上記した薬理試験結果より、実施例１の化合物及び実施例２の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用があり、本発明の３環性ピリミジノン誘導体若しくはその溶媒和物が、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害剤であることが明らかとなった。特に、実施例１の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用が６０％以上であり、特に優れたＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有することが明らかとなった。
【００６４】
以上の結果から、本発明の３環性ピリミジノン誘導体若しくはその溶媒和物を有効成分とする医薬は、ＳＴＡＴ６の活性化が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明の３環性ピリミジノン誘導体若しくはその溶媒和物を有効成分とするＳＴＡＴ６活性化阻害剤は、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有し、ＳＴＡＴ６の活性化が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等のための医薬として使用でき、例えば医薬品産業において利用できる。
【配列表フリーテキスト】
【００６６】
配列番号１：ＳＴＡＴ６結合モチーフを４回繰り返した配列
【配列表】
2008273852000001.app