(57)【要約】      （修正有）【課題】摂食量の低下を伴わずに、体重及び／または内臓脂肪量を低下させることを特徴とする、抗肥満剤及び健康食品を提供する。【解決手段】コレステロール低下剤として知られているコレスチミド（２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体）をはじめとする薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂に代表されるような、消化管における胆汁酸の吸着作用、腸管循環の阻害作用または外因性脂質の吸収抑制作用を有する物質を有効成分とする抗肥満剤及び健康食品。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
食事療法との併用により体重および／または内臓脂肪量を低下させることを特徴とするコレスチミドを有効成分とする抗肥満剤。
【請求項２】
体重および／または内臓脂肪量の低下が、食事療法による体重および／または内臓脂肪量に比べ、体重および／または内臓脂肪量をより低下させるものである請求項１に記載の抗肥満剤。
【請求項３】
体重および／または内臓脂肪量の低下が、食事療法による体重に比べ、１７日間で４％以上の体重を低下させるものである請求項１に記載の抗肥満剤。
【請求項４】
体重および／または内臓脂肪量の低下が、食事療法による内臓脂肪量に比べ、２４日間で２５％以上の内臓脂肪量を低下させるものである請求項１に記載の抗肥満剤。
【請求項５】
体重および／または内臓脂肪量の低下が、食事療法時の摂食量の低下を伴わずに体重および／または内臓脂肪量を低下させるものである請求項１に記載のコレスチミドを有効成分とする抗肥満剤。
【請求項６】
体重および／または内臓脂肪量の低下が、満腹感による摂食量の低下を伴わずに体重および／または内臓脂肪量を低下させるものである請求項１に記載の抗肥満剤。
【請求項７】
体重および／または内臓脂肪量の低下が、満腹感の持続による摂食量の低下を伴わずに体重および／または内臓脂肪量を低下させるものである請求項１に記載の抗肥満剤。
【請求項８】
満腹感の持続による摂食量の低下を伴わないとは、毎食を完全に食べきることである請求項７に記載の抗肥満剤。
【請求項９】
体重および／または内臓脂肪量の低下が、コレスチミドの胆汁酸吸着作用に起因するものである請求項１に記載の抗肥満剤。
【請求項１０】
食事療法が、飽食時の摂食量に比べ摂食量を抑制するものである請求項１に記載の抗肥満剤。
【請求項１１】
食事療法が、飽食時の摂食量に比べ摂食量を９０％以下にするものである請求項１に記載の抗肥満剤。
【請求項１２】
食事療法が、飽食時の摂食量に比べ摂食量を７０％にするものである請求項１に記載の抗肥満剤。
【請求項１３】
コレスチミドを有効成分とする食事療法時の体重および／または内臓脂肪量の低下増強剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、消化管における胆汁酸の吸着作用、腸管循環の阻害作用または外因性脂質の吸収抑制作用を有する物質を有効成分とし、摂食量の低下を伴わずに、体重及び／または内臓脂肪量を低下させることを特徴とする、抗肥満剤及び健康食品に存する。
【背景技術】
【０００２】
高脂血症、糖尿病は、動脈硬化の最大の危険因子とされ、肥満の治療はそれらを改善すると言われている。肥満治療は通常食事療法を基本とするが、摂食量の低下を伴わずして体重、内臓脂肪量を低下させる薬剤または健康食品が望まれていた。
コレスチミド（商品名：コレバイン、三菱ウェルファーマ株式会社）に代表されるような、コレステロール低下剤として知られる陰イオン交換樹脂は、腸管において胆汁酸を吸着し糞中に排泄させ、腸管からの胆汁酸再吸収を阻害することが知られている。そのため肝臓内ではコレステロールから胆汁酸への変換（コレステロールの異化）が促進し、原料であるコレステロール供給のために血中ＬＤＬコレステロールを肝臓へ取り込むことによりヒトおよび種々の動物で血中のコレステロール値を低下させる。特にコレスチミドに関しては、これまでコール酸、オレイン酸、モノオレイルグリセロール、リン脂質（レシチン＋リゾレシチン）及びコレステロールからなる、胆汁酸・脂質複合ミセルにおいて、コール酸のみならず、全ての構成脂質に対し高い吸着性を示すことが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
上記コレバインに関しては、「更年期からの輝き−若さの秘訣：ホルモン療法のすすめ」（２０００年１０月２０日、株式会社前田出版発行）（非特許文献２）の１５０〜１５３頁及び１８６頁〜１８９頁にかけて、ダイエットに利用できることが記載されている。すなわち、食事療法を進めるにあたって、間食をしてしまったり、食事の量が減らせないことにより、ダイエットが成功しない人がいるが、このときに、コレバインを利用すると体重を減少できることが記載されている。しかし、ここで記載されているのは、コレバインを食事前に服用すると、胃の中でコレバインが膨張し、それにより胃の中の満腹感を持続させ、その結果、食事の量を減少させることにより、ダイエットを行うという方法である。つまり、コレバインによる満腹感を利用して食事の量を減少させ、その結果体重を減少させることが記載されているだけであり、本発明で目的とするような、食事の量を減少させることなく、体重及び／または内臓脂肪量を減少させることに関しては、発明者らが知る限りではこれまで一切報告されていない。
【非特許文献１】薬理と治療、２４（Ｓｕｐｐｌ．４）：６０１、１９９６年
【非特許文献２】「更年期からの輝き−若さの秘訣：ホルモン療法のすすめ」（２０００年１０月２０日、株式会社前田出版発行）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の目的は、摂食量の低下を伴わずに、体重及び／または内臓脂肪量を低下させるための新規な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記した課題を達成すべく鋭意研究した結果、コレステロール低下剤として知られているコレスチミド（２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体）をはじめとする薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂に代表されるような、消化管における胆汁酸の吸着作用、腸管循環の阻害作用または外因性脂質の吸収抑制作用を有する物質が、摂食量の低下を伴わずに、体重及び／または内臓脂肪量を低下させることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明の要旨は、消化管における胆汁酸の吸着作用、腸管循環の阻害作用または外因性脂質の吸収抑制作用を有する物質を有効成分とする抗肥満剤に存し、摂食量の低下を伴わずに、体重及び／または内臓脂肪量を低下させることを好ましい態様とする。
本発明の第二の要旨として、消化管における胆汁酸の吸着作用、腸管循環の阻害作用または外因性脂質の吸収抑制作用を有する物質を有効成分とする肥満の予防及び／または治療のための医薬組成物が挙げられ、摂食量の低下を伴わずに、体重及び／または内臓脂肪量を低下させることを特徴とする、肥満の予防及び／または治療のための医薬組成物が好ましい態様として挙げられる。
【０００７】
本発明の第三の要旨として、消化管における胆汁酸の吸着作用、腸管循環の阻害作用または外因性脂質の吸収抑制作用を有する物質を含む健康食品が挙げられ、摂食量の低下を伴わずに、体重及び／または内臓脂肪量を低下させることが好ましい態様として挙げられる。
また、本発明の要旨として、消化管における胆汁酸の吸着作用、腸管循環の阻害作用または外因性脂質の吸収抑制作用を有する物質を用いて、摂食量の低下を伴わずに、体重を減少させる方法、及び、消化管における胆汁酸の吸着作用、腸管循環の阻害作用または外因性脂質の吸収抑制作用を有する物質を用いて、摂食量の低下を伴わずに、内臓脂肪量を低下させる方法が挙げられる。
【０００８】
なお、本発明の好ましい態様としては、消化管における胆汁酸の吸着作用、腸管循環の阻害作用または外因性脂質の吸収抑制作用を有する物質が、薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂であること；薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コレスチポール、塩酸コレセベラム及び塩酸セベラメルから選ばれること；並びに、薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、エピクロロヒドリン誘導体とアミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換樹脂であることが挙げられ、さらに好ましい態様としては、薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、コレスチミドであることが挙げられる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によると、摂食量の低下を伴わずに、体重及び／または内臓脂肪量を低下させることが可能な、新規な抗肥満剤及び健康食品が提供可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明においては、消化管における胆汁酸の吸着作用、腸管循環の阻害作用または外因性脂質の吸収抑制作用を有する物質を使用し、このような作用を有する物質であれば特に限定はされない。好ましくは、以下の実施例に示すように、食事量の低下を伴わずして、体重及び／または内臓脂肪量を低下させる作用を有するものである。これらの一例としては、薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が挙げられる。薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂の一例としては、コレスチミド（２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体）が最も好ましいものとして挙げられる。コレスチミドは、不規則に入り乱れた複雑な立体構造を有するが、下記式（Ｉ）の基本構造で示され、また、その構造は部分的には下記式（ＩＩ）で示され、エピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘導体に代表されるアミン類の重合反応、すなわち、特開昭６０−２０９５２３号公報に記載の製造方法に準じて得られる。
【００１１】
【化１】
2008273969.tif 000002
【００１２】
その他の好ましい陰イオン交換樹脂としては、前述のコレスチラミンレジンやコレスチポール（（クロロメチル）オキシランを付加したＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ'−［２−［（２−アミノ−エチル）アミノ］エチル］−１，２−エタンジアミン重合体）等が挙げられ、これらはシグマ社から市販されている。なお、コレスチラミンレジンは４級アンモニウム基を付加したスチレン−ジビニルベンゼン共重合体を含む強塩基性陰イオン交換樹脂で、その基本構造は下記式（ＩＩＩ）で表される。
【００１３】
【化２】
2008273969.tif 000003
【００１４】
また、塩酸コレセベラムの基本構造は下記式（ＩＶ）で表され、米国特許公報第５６０７６６９号公報に記載の方法、またはそれに準ずる方法により製造することができる。
【００１５】
【化３】
2008273969.tif 000004
【００１６】
塩酸セベラメルの基本構造は下記式（Ｖ）で表され、米国特許第５４９６５４５号公報に記載の方法、またはそれに準ずる方法により製造することができる。
【００１７】
【化４】
2008273969.tif 000005
【００１８】
なお、その他、特表平９−５０４７８２号、９−５００３６８号、１０−５０１２６４号、１０−５０１８４２号、１１−５０７０９３号、１１−５１２０７４号及び５−５１２３３２号、並びに、特開平８−２０８７５０号、９−２０２７３２号、１０−１１４６６１号及び１１−２２８４４９号各号公報等に記載の陰イオン交換樹脂も、本発明の要旨を超えない限り、本発明において使用することが可能である。
【００１９】
本発明の抗肥満剤及び健康食品としては、有効成分である上記化合物それ自体を用いてもよいが、汎用の製剤用添加物を用いて上記有効成分を含む医薬組成物及び健康食品を製造して用いることが好ましい。
【００２０】
このような医薬組成物及び健康食品としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤、液剤等を挙げることができ、これらは経口的に投与される。なお、健康食品として供される場合には、菓子類などの形態にすることも可能である。
【００２１】
経口用の医薬組成物及び健康食品は、混合、充填または打錠等の従来汎用の方法により製造することができる。また反復配合操作を用いて、多量の充填剤を使用した医薬組成物または健康食品中に有効成分を分布させてもよい。例えば、経口投与に用いられる錠剤またはカプセル剤は単位投与物として提供されることが好ましく、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿潤剤等の通常使用される製剤用担体を含有していてもよい。錠剤は、当業界において周知の方法に従って、例えばコーティング剤を用いてコーティング錠としてもよい。
【００２２】
好ましい充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトース等を挙げることができ、崩壊剤であるでん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉グリコラート等のでん粉誘導体等や、滑沢剤であるラウリル硫酸ナトリウム等を製剤用添加物として用いることができる。経口用の液剤形態の医薬組成物及び健康食品は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤もしくはエリキシル剤等の医薬組成物または健康食品、あるいは使用前に水または適当な媒体により再溶解され得る乾燥医薬組成物または健康食品として提供される。
【００２３】
このような液剤には、通常の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪のような沈殿防止剤；レシチン、ソルビタンモノオレエート、アラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、精留ココナッツ油、グリセリンエステル等の油状エステル；プロピレングリコール、エチルアルコールのような（食用油も包含し得る）非水性媒体；ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル若しくはプロピルエステル、またはソルビン酸のような保存剤、および必要に応じて通常の香味剤または着色剤などを配合することができる。
【００２４】
上記経口用の医薬組成物及び健康食品、例えば錠剤、カプセル剤、細粒剤等の場合は、通常５〜９５％重量、好ましくは２５〜９０％重量の有効成分を含有する。
なお、コレスチミドは三菱ウェルファーマ（株）より商品名コレバインとして市販されており、本発明においてはコレバインをそのまま使用しても良い。
【００２５】
本発明の抗肥満剤の投与量は、患者の年齢、健康状態、体重、疾患の重篤度、同時に行う治療・処置の種類や頻度、所望の効果の性質等により適宜決定すればよい。一般的には、成人１日あたりの投与量を、有効成分量として１〜６０ｇとして、１日あたり１回ないしは数回投与すればよい。また、健康食品として供される場合には、上記の投与量を元に配合を適宜決定すればよい。
【実施例】
【００２６】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、以下で使用したコレスチミドは、特開昭６０−２０９５２３号公報に記載の製造方法に準じて製造したものを使用した。
【００２７】
実施例１
（実験方法）
ゴールデンシリアンハムスター（雄性、クリーン、８週齢、日本医科動物資材研究所）を個別飼育とし、２％コレステロールを含むエサ（ＭＦ：オリエンタル酵母＋２％コレステロール）を与え飽食状態での摂餌量を測定し、１週間後、体重が均一になるように４群（ｎ＝８／１群）に分けた。
１群は飽食状態のまま継続した（飽食群）。また、同量給餌の３群には飽食状態における１日平均摂取量の７０％の量に統一（４．２ｇ／匹）して１日１回給餌した。
薬剤は、同量給餌の３群に水（対照群）、コレスチミドの６２．５ｍｇ／ｋｇまたは１２５ｍｇ／ｋｇを１日１回食前に２４日間強制経口投与し、飽食群には未投与とした。
コレスチミドは、ハムスターの体重あたりの用量を１０ｍＬの水に用時懸濁して用いた。
【００２８】
（測定項目）
上記のようにして２４日間投与後、飽食群、対照群、コレスチミド６２．５ｍｇ／ｋｇ投与群及び１２５ｍｇ／ｋｇ投与群についてエーテル麻酔下門脈血、腹部大静脈血、更に肝臓および腹腔内の脂肪（内臓脂肪）を採取した。また内臓にある脂肪を採取しその湿重量を測定した。なお、門脈血および大静脈血においては、血清脂質として、ＴＣ（総コレステロール量）、ＴＧ（トリグリセリド）、ＰＬ（リン脂質）及びＦＦＡ（遊離脂肪酸）をそれぞれ常法により測定した。
【００２９】
（結果）
同量給餌の３群はいずれも飽食時の７０％量の餌を毎日食べきることを確認した。またハムスターに認められるエサの蓄えも認められなかった。
（１）体重の変化
第１図に示すように、飽食群の体重は、わずかではあるが徐々に増加した。一方、対照群の体重は徐々に減少し２４日目には平均１５．０ｇ減少した。また、コレスチミド投与群でも用量相関的に体重減少（６２．５ｍｇ／ｋｇ投与群で−１９．２ｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ投与群で−２２．８ｇ）が認められ、全試験期間を通じて対照群より常に体重が低値を示した。両薬剤群ともに１７日目より対照群に比し有意な体重減少となった。
【００３０】
（２）内臓脂肪重量
第２図に示すように、飽食群の内臓脂肪重量（６．３９ｇ）に比し、対照群は５４．５％の減少（２．９１ｇ）が認められた。コレスチミド投与群では６２．５ｍｇ／ｋｇ投与群で２９．９％、１２５ｍｇ／ｋｇ投与群で４６．０％と用量依存的な減少が認められた。
（３）血清脂質
大静脈より得た全身血中のＴＣ，ＴＧ及びＦＦＡはコレスチミド投与により有意ではないが低下した。ＰＬは高用量の１２５ｍｇ／ｋｇ群で対照群に比し有意な低下となった。一方、飽食群ではＰＬを除き対照群より全て有意に高値を示した。以下に血清脂質への影響を示す。
【００３１】
【表１】
2008273969.tif 000006
【００３２】
上記の結果より、コレスチミドは食餌療法との併用下でコレステロール低下のみならず体重及び内臓脂肪量を減少させるという抗肥満作用を示すことが確認された。
上記の実験では飽食時での摂餌量を測定後、その７０％の重量（４．２ｇ／匹）を１日１回与えた。いずれのハムスターも翌日までにはエサを完全に食べきり、残すことは無かったため、コレスチミド投与によるエサ摂取量の違いは排除することができる。
従って、コレスチミド投与群に認められた体重及び内臓脂肪重量の減少は、摂食量の低下によるものではなく、消化管における胆汁酸の吸着（腸管循環の阻害）あるいは外因性脂質の吸収抑制によるものと判断できる。
これらの結果より、コレスチミドを投与すると、摂食量の低下を伴わずに、体重及び／または内臓脂肪量を減少させることが可能であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明によると、摂食量の低下を伴わずに、体重及び／または内臓脂肪量を低下させることが可能な、新規な抗肥満剤及び健康食品が提供可能である。
なお、本出願は、日本特許出願  特願２０００−３６１８３５号及び特願２００１−３７９３８号を優先権主張して出願されたものである。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】実施例で用いたコレスチミド投与による体重に対する影響を示す図である。
【図２】実施例で用いたコレスチミド投与による内臓脂肪重量に対する影響を示す図である。
【図１】
2008273969.tif 000007
【図２】
2008273969.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月11日(2008.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
食事療法との併用により体重および／または内臓脂肪量を低下させることを特徴とするコレスチミドを有効成分とする抗肥満剤。
【請求項２】
体重および／または内臓脂肪量の低下が、食事療法による体重および／または内臓脂肪量に比べ、体重および／または内臓脂肪量をより低下させるものである請求項１に記載のコレスチミドを有効成分とする抗肥満剤。
【請求項３】
体重および／または内臓脂肪量の低下が、食事療法による体重に比べ、１７日間で４％以上の体重を低下させるものである請求項１に記載のコレスチミドを有効成分とする抗肥満剤。
【請求項４】
体重および／または内臓脂肪量の低下が、食事療法による内臓脂肪量に比べ、２４日間で２５％以上の内臓脂肪量を低下させるものである請求項１に記載のコレスチミドを有効成分とする抗肥満剤。
【請求項５】
体重および／または内臓脂肪量の低下が、食事療法時の摂食量の低下を伴わずに体重および／または内臓脂肪量を低下させるものである請求項１に記載のコレスチミドを有効成分とする抗肥満剤。
【請求項６】
体重および／または内臓脂肪量の低下が、満腹感による摂食量の低下を伴わずに体重および／または内臓脂肪量を低下させるものである請求項１に記載のコレスチミドを有効成分とする抗肥満剤。
【請求項７】
体重および／または内臓脂肪量の低下が、満腹感の持続による摂食量の低下を伴わずに体重および／または内臓脂肪量を低下させるものである請求項１に記載のコレスチミドを有効成分とする抗肥満剤。
【請求項８】
満腹感の持続による摂食量の低下を伴わないとは、毎食を完全に食べきることである請求項７に記載のコレスチミドを有効成分とする抗肥満剤。
【請求項９】
体重および／または内臓脂肪量の低下が、コレスチミドの胆汁酸吸着作用に起因するものである請求項１に記載のコレスチミドを有効成分とする抗肥満剤。
【請求項１０】
食事療法が、飽食時の摂食量に比べ摂食量を抑制するものである請求項１に記載のコレスチミドを有効成分とする抗肥満剤。
【請求項１１】
食事療法が、飽食時の摂食量に比べ摂食量を９０％以下にするものである請求項１に記載のコレスチミドを有効成分とする抗肥満剤。
【請求項１２】
食事療法が、飽食時の摂食量に比べ摂食量を７０％にするものである請求項１に記載のコレスチミドを有効成分とする抗肥満剤。
【請求項１３】
コレスチミドを有効成分とする食事療法時の体重および／または内臓脂肪量の低下増強剤。