(57)【要約】【課題】溶出性の改善効果が高く、製剤の生産性に優れた、エバスチンを主薬とする口腔内崩壊錠の提供を目的とする。【解決手段】本発明に係るエバスチン経口投与用製剤は、エバスチンを溶媒に溶解し、この液を多孔性の製剤用添加剤にスプレー及び乾燥させることにより得られることを特徴とする。  あるいはエバスチンと多孔性の製剤用添加剤とが含まれる混合打錠物を８４℃以上に加熱し、エバスチンの少なくとも一部を溶融させることにより得られることを特徴とする。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
エバスチンを溶媒に溶解した溶液を多孔性の製剤用添加剤にスプレー及び乾燥させることにより得られ、口腔内崩壊性に優れていることを特徴とする錠剤。
【請求項２】
エバスチンと多孔性の製剤用添加剤とが含まれる混合打錠物を８４℃以上に加熱し、エバスチンを少なくとも一部溶融させることにより得られ、口腔内崩壊性に優れていることを特徴とする錠剤。
【請求項３】
多孔性の製剤用添加剤は、Ｄ−マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる複合粒子であることを特徴とする請求項１又は請求項２記載の錠剤。
【請求項４】
多孔性の製剤用添加剤は、Ｄ−マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン及び無水リン酸水素カルシウムからなる複合粒子であることを特徴とする請求項１又は請求項２記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エバスチンを主薬とする持続性選択Ｈ１受容体拮抗剤に関する。
特に溶出性を改善した、エバスチンの口腔内崩壊錠に係る。
【背景技術】
【０００２】
エバスチン「ｅｂａｓｔｉｎｅ；４−ジフェニルメトキシ−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン」は持続性選択Ｈ１受容体拮抗剤であり、呼吸、アレルギー性又は心臓血管疾患を治療するのに有効であるとされている。
しかし、経口投与用に用いた場合には水性媒質に対する溶解性が低いために、胃器官系内で充分に溶出しないという技術的課題があった。
【０００３】
特許第３５１８６０１号公報には、エバスチンの粗結晶を微細粉粒化することで溶出性を改善する方法を開示する。
しかし、エバスチンの融点は８４〜８７℃と低いため、粉砕工程中に発生する熱により融解し、粉砕機内に固着する恐れがあった。
また、部分融解すると製造ロット内あるいは製造ロット間で粒子径にバラツキが生じ、溶出速度が不安定になる恐れもあった。
【０００４】
【特許文献１】特許第３５１８６０１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、溶出性の改善効果が高く、製剤の生産性に優れた、エバスチンを主薬とする錠剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明に係る口腔内崩壊性に優れるエバスチン経口投与用の錠剤は、エバスチンを溶媒に溶解した溶液を多孔性の製剤用添加剤にスプレー及び乾燥させることにより得られることを特徴とする。
あるいはエバスチンと多孔性の製剤用添加剤とが含まれる混合打錠物を８４℃以上に加熱し、エバスチンの少なくとも一部を溶融させることにより得られることを特徴とする。
【０００７】
ここで、口腔内崩壊錠とは、唾液により口腔内で速やかに崩壊する錠剤である。
具体的には、口腔内崩壊時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で固形製剤が完全に崩壊するまでの時間）は、約６０秒以内である。
また、第１５改正日本薬局方の崩壊試験法において、精製水を試験液とし、補助板を用いない条件で試験を行ったとき、口腔内崩壊錠は４０秒以内に崩壊する。
また、多孔性の製剤用添加剤とは、医薬の製剤化に用いられる添加剤を言い、多孔質であり、体積平均粒子径が５０μｍ乃至３００μｍで、比表面積が０．５ｍ２／ｇ以上のものを言う。
多孔性の製剤用添加剤の例としては、富士化学工業株式会社製のエフメルト（登録商標）であるエフメルトタイプＣ、エフメルトタイプＭ等が挙げられる。
エフメルトタイプＣは、Ｄ−マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン及び無水リン酸水素カルシウムの混合物である。
一方、エフメルトタイプＭは、Ｄ−マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合物である。
【０００８】
本発明者はエバスチンを溶媒に溶解し、これを多孔性の製剤用添加剤にスプレーし、乾燥させること、もしくはエバスチンと多孔性の製剤用添加剤とが含まれる打錠物を８４℃以上に加熱し、エバスチンを溶融させることで賦形剤等にエバスチンが少なくとも一部が非晶質化し、固溶体化することで溶出性が改善されることを見いだしたものである。
【０００９】
エバスチンを溶解する溶媒としては、エバスチンが溶解できれば限定されるものでなく、メタノール、エタノール、エーテル類、アセトニトリル、氷酢酸等が例として挙げられる。
【００１０】
エバスチンを加熱溶融する場合、エバスチンと多孔性添加剤、さらに必要とあれば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤等を添加・混合し、この混合物を打錠し、得られた錠剤を８４℃以上に加熱してもよい。
あるいは、エバスチンと多孔性添加剤、さらに必要とあれば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤等を混合した粉末を８４℃以上に加熱し、打錠し、得られた錠剤をさらに再度８４℃以上に加熱してもよい。
【発明の効果】
【００１１】
溶媒に溶解したエバスチンをスプレーする方法では、エバスチン溶液を多孔性の製剤用添加剤にスプレー及び乾燥することでエバスチンの少なくとも一部を非晶質化でき、溶出性が改善できる。
エバスチンを加熱溶融する方法では、エバスチンを多孔性の製剤用添加剤と共に８４℃以上に加熱することで、エバスチンの少なくとも一部を非晶質化でき、溶出性が改善できる。
エバスチンを溶解する方法も溶融する方法も、特に多孔性の製剤用添加剤としてエフメルトを使用すると、エバスチンが少なくとも一部が非晶質化するとともに、親水化され、溶出性の改善効果が大きい。
加えて、錠剤の崩壊時間が極めて短くなるため、口腔内崩壊錠として利用することが可能である。
発明者はすでに特開２００６−１１７５３５にてエバスチンを水溶性高分子と共に有機溶媒に溶解し、これをスプレーすることにより溶出性を改善させた製剤を示している。
しかし、同公報に示した製剤は、口腔内での崩壊が遅いため、口腔内崩壊錠に適するように改良したのが本発明である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明に係るエバスチン溶出性改善効果を実施例と比較例に基づいて以下説明する。
【実施例１】
【００１３】
エバスチン（平均粒径約２００μｍ）５部とサッカリンナトリウム（大和化成株式会社製）０．３部をメタノール１２０部に溶解する。
Ｄ−マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合物（エフメルトタイプＭ、富士化学工業株式会社製）９２．５部、リン酸水素カルシウム水和物（協和化学工業株式会社製）０．５部、クロスカルメロースカルシウム（アクチゾルＳＤ−７１１、ＦＭＣ製）１部を流動層造粒機ＮＦＬＯ−１５ＥＸ１（フロイント産業株式会社製）に投入し、そこに上記溶液をスプレーして流動層造粒した。
造粒が完了したらそのまま流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物９９．３部にＤ−マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合物（エフメルトタイプＭ、富士化学工業株式会社製）２４．５部、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ）１．２部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量１２５ｍｇ、径７．５ｍｍの隅角平型を有する錠剤を製造した。
【実施例２】
【００１４】
エバスチン（平均粒径約２００μｍ）５部とＤ−マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン及び無水リン酸水素カルシウムの混合物（エフメルトタイプＣ、富士化学工業株式会社製）９３．３部、クロスカルメロースナトリウム（キッコレート、旭化成ケミカルズ株式会社製）１部を混合した。
さらにフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ）０．７部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量１００ｍｇ、径６．５ｍｍの隅角平型を有する錠剤を製造した。
得られた錠剤を真空乾燥機（Ｖ−３０型、株式会社東洋製作所製）を用い、大気圧にて、９５℃で２時間加熱した。
【実施例３】
【００１５】
後述する比較例６で得られた錠剤を真空乾燥機（Ｖ−３０型、株式会社東洋製作所製）を用い、大気圧にて、９５℃で１時間加熱した。
【実施例４】
【００１６】
エフメルトタイプＣの代わりに、Ｄ−マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合物（エフメルトタイプＭ、富士化学工業株式会社製）を用いて、実施例２と同様の製剤処方および製法で錠剤を製造した。
【００１７】
（比較例１）
エバスチン（平均粒径約６０μｍ）５部、乳糖水和物（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）４７．３部、結晶セルロース（セオラスＰＨ−３０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）３２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）４．５部、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社製）０．２部を混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量９０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
【００１８】
（比較例２）
エバスチン（平均粒径約１５μｍ）を用いて、比較例１と同様の製剤処方および製法で錠剤を製造した。
【００１９】
（比較例３）
エバスチン（平均粒径約２００μｍ）５部とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）０．１部をメタノール２００部に溶解した。
乳糖水和物（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）３３．５部、結晶セルロース（セオラスＰＨ−３０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）２２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）３．５部を流動層造粒機ＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）に投入し、そこに上記溶液をスプレーして流動層造粒した。
造粒が完了したらそのまま流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物６４．１部に乳糖水和物（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）１３．７部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）１部、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社製）０．２部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
【００２０】
（比較例４）
エバスチン（粒径約２００μｍ）５部をメタノール１７５部に溶解し、そこにヒプロメロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学工業株式会社製）５部を加えて分散した。
乳糖水和物（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）２８．６部、結晶セルロース（セオラスＰＨ−３０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）２２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）３．５部を流動層造粒機ＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）に投入し、そこに先ほどの液をスプレーして流動層造粒した。
造粒が完了したらそのまま流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物６４．１部に乳糖水和物（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）９．２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）５．５部、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社製）０．２部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
【００２１】
（比較例５）
エバスチン（平均粒径約２００μｍ）５部、乳糖水和物（乳糖２００、ＤＭＶ社製）３３．６部、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社製）２２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）３．５部をステンレスビーカー内で１１５℃に加熱しながら撹拌し、エバスチンを溶融させることによって溶融造粒した（使用している添加物はいずれも非多孔性である）。
造粒が完了したらそのまま室温になるまで冷却し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物６４．１部に乳糖水和物（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）１３．７部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）１部、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社製）０．２部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
（比較例６）
【００２２】
エバスチン（平均粒径約２００μｍ）５部とＤ−マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン及び無水リン酸水素カルシウムの混合物（エフメルトタイプＣ、富士化学工業株式会社製）９３．３部、クロスカルメロースナトリウム（キッコレート、旭化成ケミカルズ株式会社製）１部を混合した。
混合粉末を真空乾燥機（Ｖ−３０型、株式会社東洋製作所製）用い、大気圧にて、９５℃で２時間加熱した。
加熱済みの混合粉末にフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ）０．７部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量１００ｍｇ、径６．５ｍｍの隅角平型を有する錠剤を製造した。
（比較例７）
【００２３】
エフメルトタイプＣの代わりに、Ｄ−マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合物（エフメルトタイプＭ、富士化学工業株式会社製）を用いて、比較例６と同様の製剤処方および製法で錠剤を製造した。
【００２４】
なお、製剤条件を図３〜図５に表としてまとめて示した。
【００２５】
（試験例１）
実施例１〜４および比較例１〜７で得た製剤について、第１５改正日本薬局方に規定のパドル法により、５０ｒｐｍの条件で、McIlvaine緩衝液（０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸１水素ナトリウムと０．０２５ｍｏｌ／Ｌクエン酸）を用いてｐＨ＝５．０に調整した９００ｍｌに対する溶出試験を行った。
その結果を図１に示す。実施例１〜４で示した本発明製剤は、比較例１〜３及び比較例５〜７で示した製剤に比べ、すみやかな溶出を示すことが明らかになった。
即ち、エフメルトを主たる賦形剤とする粉末にエバスチン溶液をスプレーする方法は（実施例１）、直接打錠法による方法（比較例１〜２）や、エフメルトを添加しない粉末にスプレーする方法（比較例３）に比べて、溶出改善効果が大きかった。
またエバスチンを溶融する方法においては、錠剤成形前に加熱してもある程度の溶出改善効果は見られるが（比較例５〜７）、錠剤に成形してから加熱した方が溶出改善効果が大きい（実施例２〜４）。
【００２６】
（試験例２）
実施例１〜４および比較例４で得た製剤について、第１５改正日本薬局方に規定の崩壊試験を行った。
その結果、実施例１〜４で示した本発明製剤は２０秒以内に崩壊したが、比較例４で示した製剤は崩壊に約３分を要した。
特に実施例１〜４の製剤は、口腔内で６０秒以内に崩壊し、そのまま嚥下する事が可能であるため、口腔内崩壊錠として利用が可能である。
それに対し、比較例４の製剤は溶出性においては速やかであったが、崩壊性に劣るため口腔内崩壊錠としての利用が困難であった。
実施例１〜４の製剤は、溶出性が向上しており（図１参照）、なおかつ口腔内崩壊性も有しており、産業上の利用性は高い。
【００２７】
（試験例３）
実施例１と実施例２と実施例４の錠剤、比較例４の造粒物、およびエバスチン原末（結晶）を熱分析計により示差走査熱量（ＤＳＣ）を測定した。
この結果を図２に示す。実施例１と実施例２と実施例４の錠剤、比較例４の造粒物では、エバスチン結晶の融点ピークが低温側にシフトし、またピーク面積から結晶性も低下していることを確認できた。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】溶出性試験結果を示す。
【図２】熱分析結果を示す。
【図３】溶媒にエバスチンを溶解し、流動層造粒して得られた造粒物を用いて製剤した製造例を示す。
【図４】直接打錠法による製造例を示す。
【図５】エバスチンを溶融して得られた製剤の製造例を示す。
【図６】各種添加剤の物性を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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