(57)【要約】【課題】  本発明は、  本発明は、骨形成を促進する化合物に関する。【解決手段】  下記一般式（Ｉ）【化１】2008208094.tif 000017［式中、Ｒ1：水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基；Ｒ2：一般式（ＩＩ）を有する基；Ｒ3、Ｒ4：水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、モノ−若しくはジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2008208094.tif 000011
［式中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ2は、下記一般式（ＩＩ）
【化２】
2008208094.tif 000012
を有する基を示し、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基又はモノ−若しくはジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基を示す。］
を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、水素原子である、請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が、メチル基である、請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）を有する基において、Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なって、水素原子、弗素原子、塩素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はモノ−若しくはジ−Ｃ1−Ｃ2アルキルカルバモイル基である、請求項１乃至３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）を有する基が、下記式
【化３】
2008208094.tif 000013
［式中、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、弗素原子、塩素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はモノ−若しくはジ−Ｃ1−Ｃ2アルキルカルバモイル基である。］
から選択されるいずれか1つの一般式を有する基である、請求項１乃至３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
一般式（ＩＩ）を有する基が、下記式
【化４】
2008208094.tif 000014
［式中、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基である。］
から選択されるいずれか1つの一般式を有する基である、請求項１乃至３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）を有する基が、下記式
【化５】
2008208094.tif 000015
［式中、Ｒ3は、弗素原子、塩素原子又はメチル基であり、Ｒ4は、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はエトキシ基である。］
から選択されるいずれか1つの一般式を有する基である、請求項１乃至３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）を有する基が、下記式
【化６】
2008208094.tif 000016
から選択されるいずれか1つの式を有する基である、請求項１乃至３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
下記から選択される１つの化合物又はその薬理上許容される塩：
３−アミノ−４−（２−クロロフェノキシ）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−４−（２−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−４−（２，５−ジクロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、及び
３−アミノ−４−（４−エトキシ−２−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
【請求項１０】
請求項１乃至９から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
骨疾患の予防若しくは治療のための、請求項１０に記載された医薬。
【請求項１２】
骨疾患が、骨粗鬆症、骨ページェット病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不全である、請求項１１に記載された医薬。
【請求項１３】
骨粗鬆症が、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症である、請求項１２に記載された医薬。
【請求項１４】
医薬を製造するための、有効成分としての請求項１乃至請求項９から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項１５】
医薬が、骨疾患の予防若しくは治療のための医薬である、請求項１４に記載された使用。
【請求項１６】
骨疾患が、骨粗鬆症、骨ページェット病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不全である、請求項１５に記載された使用。
【請求項１７】
骨粗鬆症が、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症である、請求項１６に記載された使用。
【請求項１８】
請求項１乃至請求項９から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効量哺乳動物若しくは鳥類に投与することからなる、骨形成を促進する及び／又は骨密度を改善する方法。
【請求項１９】
骨疾患を予防若しくは治療するための、請求項１８に記載された方法。
【請求項２０】
骨疾患が、骨粗鬆症、骨ページェット病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不全である、請求項１９に記載された方法。
【請求項２１】
骨粗鬆症が、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症である、請求項２０に記載された方法。
【請求項２２】
哺乳動物が、ヒト、ウマ、ウシ又はブタであり、鳥類が、ニワトリである、請求項１８乃至請求項２１から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項２３】
請求項１乃至請求項９から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効量、ヒトに投与することからなる、請求項１８乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨形成を促進する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第０３／１０３６６１号公報には、ＩκＢ kinase complex阻害剤としてチエノピリジン誘導体が開示されており、チエノピリジン骨格の４位にＲ1として多数の置換基を有しえること、及びその多数の置換基の一つとしてＲ6（ＣＨ2）mO−基（Ｒ6は置換基を１つ又は２つ有してもよいフェニル基等であり、ｍは０又は１の整数である。）が開示されている。
【０００３】
しかしながら、本公報には、本発明の化合物（Ｉ）のようなチエノピリジン骨格の４位にフェノキシ基を有する化合物は具体的には全く記載されておらず、更にそのような化合物が骨形成促進作用及び／又は骨密度改善作用を有すことも記載されていない。
【０００４】
特開２００５−１９４１９８号公報には、ＩκＢ kinase complex阻害剤としてチエノピリジン誘導体が開示されており、チエノピリジン骨格の４位にＲ3として多数の置換基を有しえること、及びその多数の置換基の一つとして「置換されていてもよいヒドロキシ基（置換基として、置換されていてもよい炭化水素基、たとえば、Ｃ6−Ｃ14アリール基）」が開示されている。
【０００５】
しかしながら、本公報には、本発明の化合物（Ｉ）のようなチエノピリジン骨格の４位にフェノキシ基を有する化合物は具体的には全く記載されておらず、更にそのような化合物が骨形成促進作用及び／又は骨密度改善作用を有すことも記載されていない。
【０００６】
国際公開第０５／１００３６５号公報には、骨形成促進作用を有する化合物としてチエノピリジン誘導体が開示されており、チエノピリジン骨格の４位にＲ2として多数の置換基を有しえること、及びその多数の置換基の一つとしてＲaO−を有する基（Ｒaは、例えば、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール基）が開示されている。
【０００７】
しかしながら、本公報には、本発明の化合物（Ｉ）のようなチエノピリジン骨格の４位にフェノキシ基を有する化合物は具体的には全く記載されていない。
【特許文献１】国際公開第０３／１０３６６１号公報
【特許文献２】特開２００５−１９４１９８号公報
【特許文献３】国際公開第０５／１００３６５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、骨形成を促進する化合物について鋭意検討を行った結果、本発明の化合物は、副作用が低く、骨形成を促進する作用及び／又は骨密度を改善する作用を有するので、医薬｛特に、骨疾患［例えば、骨粗鬆症（例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症）、骨ページェット病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不全］の予防若しくは治療のための医薬｝として有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、
（１）  下記一般式（Ｉ）
【００１０】
【化７】
2008208094.tif 000002
【００１１】
［式中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ2は、下記一般式（ＩＩ）
【００１２】
【化８】
2008208094.tif 000003
【００１３】
を有する基を示し、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基又はモノ−若しくはジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基を示す。］
を有する化合物又はその薬理上許容される塩であり、好適には、
（２）  Ｒ1が、水素原子である、（１）に記載された化合物、
（３）  Ｒ1が、メチル基である、（１）に記載された化合物、
（４）  一般式（ＩＩ）を有する基において、Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なって、水素原子、弗素原子、塩素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はモノ−若しくはジ−Ｃ1−Ｃ2アルキルカルバモイル基である、（１）乃至（３）から選択されるいずれか一項に記載された化合物、
（５）  一般式（ＩＩ）を有する基が、下記式
【００１４】
【化９】
2008208094.tif 000004
【００１５】
［式中、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、弗素原子、塩素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はモノ−若しくはジ−Ｃ1−Ｃ2アルキルカルバモイル基である。］
から選択されるいずれか1つの一般式を有する基である、（１）乃至（３）から選択されるいずれか一項に記載された化合物、
（６）  一般式（ＩＩ）を有する基が、下記式
【００１６】
【化１０】
2008208094.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基である。］
から選択されるいずれか1つの一般式を有する基である、（１）乃至（３）から選択されるいずれか一項に記載された化合物、
（７）  一般式（ＩＩ）を有する基が、下記式
【００１８】
【化１１】
2008208094.tif 000006
【００１９】
［式中、Ｒ3は、弗素原子、塩素原子又はメチル基であり、Ｒ4は、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はエトキシ基である。］
から選択されるいずれか1つの一般式を有する基である、（１）乃至（３）から選択されるいずれか一項に記載された化合物、
（８）  一般式（ＩＩ）を有する基が、下記式
【００２０】
【化１２】
2008208094.tif 000007
【００２１】
から選択されるいずれか1つの式を有する基である、（１）乃至（３）から選択されるいずれか一項に記載された化合物、並びにその薬理上許容される塩であり、更に好適には、
（９）  下記から選択される１つの化合物又はその薬理上許容される塩：
３−アミノ−４−（２−クロロフェノキシ）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−４−（２−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−４−（２，５−ジクロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、及び
３−アミノ−４−（４−エトキシ−２−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
である。
【００２２】
また、上記一般式（Ｉ）を有する化合物において、（２）及び（３）；並びに（４）乃至（８）から成る各群から選択されるいずれか一項を任意に組み合わせた化合物も好適である。そのような化合物としては、
（２）及び（４）から成る群で組み合わせた化合物、
（２）及び（５）から成る群で組み合わせた化合物、
（２）及び（６）から成る群で組み合わせた化合物、
（２）及び（７）から成る群で組み合わせた化合物、
（２）及び（８）から成る群で組み合わせた化合物、
（３）及び（４）から成る群で組み合わせた化合物、
（３）及び（５）から成る群で組み合わせた化合物、
（３）及び（６）から成る群で組み合わせた化合物、
（３）及び（７）から成る群で組み合わせた化合物、並びに
（３）及び（８）から成る群で組み合わせた化合物
を挙げることができる。
【００２３】
更に、本発明は、
（１０）  （１）乃至（９）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬であり、好適には、
（１１）  骨疾患の予防若しくは治療のための、（１０）に記載された医薬、
（１２）  骨疾患が、骨粗鬆症、骨ページェット病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不全である、（１１）に記載された医薬、
（１３）  骨粗鬆症が、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症である、（１２）に記載された医薬
である。
【００２４】
また、本発明は、
（１４）  医薬を製造するための、有効成分としての（１）乃至（９）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用
であり、好適には、
（１５）  医薬が、骨疾患の予防若しくは治療のための医薬である、（１４）に記載された使用、
（１６）  骨疾患が、骨粗鬆症、骨ページェット病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不全である、（１５）に記載された使用、
（１７）  骨粗鬆症が、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症である、（１６）に記載された使用
である。
【００２５】
更に、本発明は、
（１８）  （１）乃至（９）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効量哺乳動物若しくは鳥類に投与することからなる、骨形成を促進する及び／又は骨密度を改善する方法
であり、好適には、
（１９）  骨疾患を予防若しくは治療するための、（１８）に記載された方法、
（２０）  骨疾患が、骨粗鬆症、骨ページェット病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不全である、（１９）に記載された方法、
（２１）  骨粗鬆症が、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症である、（２０）に記載された方法、
（２２）  哺乳動物が、ヒト、ウマ、ウシ又はブタであり、鳥類が、ニワトリである、（１８）乃至（２１）から選択されるいずれか１項に記載された方法、
（２３）  （１）乃至（９）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効量、ヒトに投与することからなる、（１８）乃至（２２）から選択されるいずれか１項に記載された方法
である。
【００２６】
上記式中、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4の定義における「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。Ｒ1において好適にはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適にはＣ1−Ｃ2アルキル基であり、最も好適にはメチル基である。Ｒ3及びＲ4において好適にはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適にはＣ1−Ｃ3アルキル基であり、より好適にはメチル、エチル又はプロピル基であり、更により好適にはメチル又はエチル基であり、最も好適にはメチル基である。
【００２７】
上記式中、Ｒ3及びＲ4の定義における「ハロゲン原子」は、弗素、塩素、臭素、沃素原子であり、好適には、弗素原子又は塩素原子である。
【００２８】
上記式中、Ｒ3及びＲ4の定義における「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、好適にはＣ1−Ｃ3アルコキシ基であり、更に好適にはメトキシ、エトキシ又はピロポキシ基であり、最も好適にはメトキシ又はエトキシ基である。
【００２９】
上記式中、Ｒ3及びＲ4の定義における「Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基」は、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、４−メチルペントキシカルボニル、３−メチルペントキシカルボニル、２−メチルペントキシカルボニル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基がカルボニル基に結合した基であり、好適にはＣ2−Ｃ5アルコキシカルボニル基であり、更に好適にはＣ2−Ｃ3アルコキシカルボニル基であり、最も好適にはメトキシカルボニル基である。
【００３０】
上記式中、Ｒ3及びＲ4の定義における「モノ−若しくはジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基」は、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓ−ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、２−メチルブチルカルバモイル、ネオペンチルカルバモイル、１−エチルプロピルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル基のようなモノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチルＮ−メチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジペンチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイル基のようなジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基であり、好適にはモノ−若しくはジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイル基であり、更に好適にはモノ−若しくはジ−Ｃ1−Ｃ2アルキルカルバモイル基であり、最も好適にはジメチルカルバモイル基である。
【００３１】
上記式中、「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。  
【００３２】
塩基性基に基づく塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００３３】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【発明の効果】
【００３４】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、骨形成を促進する作用及び／又は骨密度を改善する作用を有するので、医薬｛特に、骨疾患［例えば、骨粗鬆症（例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症）、骨ページェット病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不全］の予防若しくは治療のための医薬｝として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載する方法によって製造することができる。
＜Ａ法＞
一般式（Ｉ）を有する化合物は、Ａ法に従って製造することができる。
【００３６】
【化１３】
2008208094.tif 000008
【００３７】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同意義を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
第１工程
第１工程は、ジクロロニコチノニトリル化合物（１）とフェノール化合物（２）若しくはそのアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下若しくは非存在下で反応させて、クロロニコチノニトリル誘導体（３）を製造する工程である。
【００３８】
使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール又はブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルまたはプロピオニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン又はヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；或いは、ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；であり得、好適には、エーテル類、ニトリル類又はアミド類であり、最も好適には、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はテトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物である。
【００３９】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；或いは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類であり得、好適には、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムである。
【００４０】
反応温度は、原料化合物、使用される溶媒又は塩基によって変化するが、通常、０℃ 乃至反応混合物の還流温度であり、好適には、０℃乃至室温である。  
【００４１】
反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、塩基又は反応温度によって異なるが、通常、１時間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至６時間である。
【００４２】
反応終了後、必要により、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。  
【００４３】
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加え、酢酸エチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。  
【００４４】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
第２工程
第２工程は、酸の存在下若しくは非存在下に、クロロニコチノニトリル誘導体（３）とチオ尿素（４）を不活性溶媒中で反応させて、２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン誘導体（５）を製造する工程である。
【００４５】
添加される酸としては、塩酸などの無機酸類を用いることができる。
【００４６】
使用される不活性溶媒は、例えば、水；アルコール類；芳香族炭化水素類；エーテル類；或いは上記溶媒の混合物（上記各溶媒は、第１工程で使用されるものと同意義を示す。）であり得、好適には、アルコール類、含水アルコール類又はアルコール類とエーテル類の混合物であり、最も好適には、メタノール、エタノール、含水メタノール、含水エタノール、メタノールとジオキサンの混合物又はエタノールとジオキサンの混合物である。
【００４７】
反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、室温乃至反応混合物の還流温度であり、好適には、５０℃乃至反応混合物の還流温度である。  
【００４８】
反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、１時間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【００４９】
反応終了後、必要により、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。  
【００５０】
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加え、酢酸エチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。  
【００５１】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
第３工程
第３工程は、２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン誘導体（５）とα−ハロアセトアミド（６）とを不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ、チエノピリジン誘導体（Ｉ）を製造する工程である。
【００５２】
使用される不活性溶媒は、例えば、アルコール類；或いはアミド類（上記各溶媒は、第１工程で使用されるものと同意義を示す。）であり得、好適には、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００５３】
使用される塩基は、例えば、有機塩基類；アルカリ金属アルコキシド類；アルカリ金属水酸化物類；或いは、上記アルカリ金属水酸化物の水溶液（上記各塩基は、第１工程で使用されるものと同意義を示す。）であり得、好適には、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ナトリウムエトキシド又は水酸化ナトリウム水溶液である。
【００５４】
反応温度は、原料化合物、使用される溶媒又は塩基によって変化するが、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度であり、好適には、室温乃至反応混合物の還流温度である。  
【００５５】
反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、塩基又は反応温度によって異なるが、通常、１０分間乃至６時間であり、好適には、３０分間乃至２時間である。
【００５６】
反応終了後、必要により、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。  
【００５７】
例えば、反応混合物に水を加えて析出する目的化合物を濾過する；又は、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加え、酢酸エチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。  
【００５８】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
第４工程
第４工程は、クロロニコチノニトリル誘導体（３）と２−メルカプトアセトアミド（７）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させて、チエノピリジン誘導体（Ｉ）を製造する工程である。
【００５９】
使用される不活性溶媒は、例えば、アルコール類；芳香族炭化水素類；エーテル類；或いは、アミド類（上記各溶媒は、第１工程で使用されるものと同意義を示す。）であり得、好適には、アルコール類又はアミド類であり、最も好適には、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００６０】
使用される塩基は、例えば、アルカリ金属アルコキシド類；アルカリ金属炭酸塩；アルカリ金属水酸化物類；或いは、上記アルカリ金属水酸化物の水溶液（上記各塩基は、第１工程で使用されるものと同意義を示す。）であり得、好適には、ナトリウムエトキシド又は水酸化ナトリウム水溶液である。
【００６１】
反応温度は、原料化合物、使用される溶媒又は塩基によって変化するが、通常、室温乃至反応混合物の還流温度である。  
【００６２】
反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、塩基又は反応温度によって異なるが、通常、１時間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至２時間である。
【００６３】
反応終了後、必要により、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。  
【００６４】
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加え、酢酸エチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。  
【００６５】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
【００６６】
なお、本工程において、２−メルカプトアセトアミド（７）の代わりに２−（アセチルチオ）アセトアミドを使用し反応させることにより、反応系内で２−メルカプトアセトアミド（７）を発生させることもできる。
＜Ｂ法＞
Ａ法の原料化合物であるジクロロニコチノニトリル化合物（１）において、Ｒ1が水素原子である化合物（１−１）は、Ｂ法に従って製造することができる。
【００６７】
【化１４】
2008208094.tif 000009
【００６８】
第５工程
第５工程は、２−クロロ−４−メトキシニコチノニトリル（８）をピリジン塩酸塩の存在下にオキシ塩化リン（９）と加熱撹拌する（好適には８０℃乃至１２０℃で、１時間乃至５時間）ことにより、化合物（１−１）を製造する工程である。
【００６９】
上記Ａ法及びＢ法における原料化合物であるジクロロニコチノニトリル化合物（１）、フェノール化合物（２）、チオ尿素（４）、α−ハロアセトアミド（６）、２−メルカプトアセトアミド（７）、２−クロロ−４−メトキシニコチノニトリル（８）及びオキシ塩化リン（９）は、公知化合物であるか、或いは公知の方法[例えば、Heterocycles, 60(2003)1461-1468、（Arch.Pharm.(Weinheim Ger.); GE; 318; 6; 1985; 481-486.）、WO2005/23762 A1、Chem.Pharm.Bull.,27,(1979),816-820]又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【００７０】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、骨形成を促進する作用及び／又は骨密度を改善する作用を有するので、医薬｛特に、骨疾患［例えば、骨粗鬆症（例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症）、骨ページェット病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不全］の予防若しくは治療のための医薬｝として有用であり、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ又はブタ、好適には、ヒト）若しくは鳥類（好適には、ニワトリ、更に好適には雌性ニワトリ）に投与することができる。その投与形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤又は座剤等による非経口投与であり得、そのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００７１】
賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。
【００７２】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。
【００７３】
結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤と同様の化合物であり得る。
【００７４】
崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
【００７５】
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸であり得る。
【００７６】
矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。
【００７７】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用量は症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば経口投与の場合には、１日あたり、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ）、上限として、１００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して１日当たり、下限として０．０００１ｍｇ／ｋｇ（好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇ）、上限として、１ｍｇ／ｋｇ（好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【００７８】
以下に、実施例、参考例、試験例、例示化合物及び製剤例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］  ３−アミノ−４−フェノキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：１）
（1ａ）  ２，４−ジクロロニコチノニトリル
２−クロロ−４−メトキシニコチノニトリル（Arch.Pharm.(Weinheim Ger.); GE; 318; 6; 1985; 481-486.）（８．４３ｇ，５０ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（８．６７ｇ，７５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２３．８３ｇ，１５５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１２０℃へ徐々に昇温した。さらに混合物を１２０℃にて４時間撹拌後、冷却し、氷水上へ加えた。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を水（１００ｍＬ）、飽和重曹水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた固体をヘキサンで洗浄し７．５４ｇ（収率８７％）の標記化合物を得た。
Mp 115-117 ℃;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.91 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 5.5 Hz)。
【００７９】
（1ｂ）  ２−クロロ−４−フェノキシニコチノニトリル
実施例１（１ａ）で製造した２，４−ジクロロニコチノニトリル（５１９ｍｇ，３ｍｍｏｌ）とフェノール（２８２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（油性、６３％）（１２６ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷冷下で１時間、さらに室温にて１時間撹拌したのち、飽和食塩水（５０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）および再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、２７３ｍｇ（収率４０％）の標記化合物を得た。
Mp 140-143 ℃;
IR (KBr) νmax 2233, 1575, 1558, 1159, 950, 846, 770, 699 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.62 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.13-7.16 (2H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 5.9 Hz);
MS (EI) m/z: 230 [M+], 195, 169, 77;
Anal. Calcd for C12H7N2OCl: C, 62.49; H, 3.06; N, 12.15; Cl, 15.37. Found: C, 62.70; H, 3.05; N, 12.13; Cl, 15.46。
【００８０】
（1ｃ）  ４−フェノキシ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
実施例１（１ｂ）で製造した２−クロロ−４−フェノキシニコチノニトリル（３９３ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）とチオ尿素（３８８ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン(０．１ｍＬ)を加え、加熱還流下に３０分間撹拌した。反応混合物に水(５ｍＬ)を加えたのち、固形物を濾取し、水とエタノールで洗浄し、２７７ｍｇ（収率７１％）の標記化合物を得た。
Mp 256-260 ℃;
IR (KBr) νmax 2227, 1613, 1579, 1194, 970, 801, 770, 697 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 6.07 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.33-7.35 (2H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.53-7.57 (2H, m), 7.78-7.81 (1H, m), 13.73 (1H, br);
MS (FAB) m/z: 229 [M+H]+;
Anal. Calcd for C12H8N2SO: C, 63.14; H, 3.53; N, 12.27; S, 14.05. Found: C, 63.12; H, 3.76; N, 12.38; S, 14.28。
【００８１】
（1ｄ）  ３−アミノ−４−フェノキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１（１ｃ）で製造した４−フェノキシ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２６９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と２−クロロアセトアミド（１２１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（３ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）を加え、析出した固形物を濾取し、水とエタノールで洗浄し２９０ｍｇ（収率８６％）の標記化合物を得た。
Mp 252-253 ℃;
IR (KBr) νmax 3500, 3332, 3135, 1670, 1581, 1268, 1192, 776, 698 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 6.43 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.03 (2H, br), 7.16 (2H, br), 7.33-7.40 (3H, m), 7.53-7.57 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 286 [M+H]+;
Anal. Calcd for C14H11N3SO2: C, 58.93; H, 3.89; N, 14.73; S, 11.24. Found: C, 58.67; H, 4.10; N, 14.71; S, 11.42。
【００８２】
［実施例２］  ３−アミノ−４−（２−クロロフェノキシ）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：３２）
（２ａ）  ２−クロロ−４−（２−クロロフェノキシ）−６−メチルニコチノニトリル
実施例１（１ｂ）に記載の方法に従い、２，４−ジクロロニコチノニトリルに代えて２，４−ジクロロ−６−メチルニコチノニトリル（Heterocycles, 60(2003)1461-1468.）を用い、フェノールに代えて２−クロロフェノールを用いて反応を行い、標記化合物（収率８９％）を得た。
Mp 120-122 ℃;
IR (KBr) νmax 2234, 1593, 1550, 1471, 1219, 1062, 986, 903, 765 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.47 (3H, s), 6.26 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.32-7.43 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz);
MS (EI) m/z: 278 [M+], 243;
Anal. Calcd for C13H8N2OCl2: C, 55.94; H, 2.89; N, 10.04; Cl, 25.40. Found: C, 56.22; H, 3.01; N, 9.86; Cl, 25.50。
【００８３】
（２ｂ）  ４−（２−クロロフェノキシ）−６−メチル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
実施例１（１ｃ）に記載の方法に従い、２−クロロ−４−フェノキシニコチノニトリルに代えて実施例２（２ａ）で製造した２−クロロ−４−（２−クロロフェノキシ）−６−メチルニコチノニトリルを用いて反応を行うことで、標記化合物（収率８８％）を得た。
Mp 256-260 ℃;
IR (KBr) νmax 3421, 2227, 1612, 1593, 1576, 1219, 1062, 943, 749 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 2.29 (3H, s), 6.02 (1H, s), 7.43-7.53 (3H, m), 7.71 (1H, brd, J = 7.4 Hz), 13.75 (1H, br);
MS (FAB) m/z: 277 [M+H]+;
Anal. Calcd for C13H9N2OSCl: C, 56.42; H, 3.28; N, 10.12; S, 11.59; Cl, 12.81. Found: C, 56.32; H, 3.31; N, 10.07; S, 11.49; F, 12.69。
【００８４】
（２ｃ）  ３−アミノ−４−（２−クロロフェノキシ）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１（１ｄ）に記載の方法に従い、４−フェノキシ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジンー３−カルボニトリルに代えて実施例２（２ｂ）で製造した４−（２−クロロフェノキシ）−６−メチル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを用いて反応を行うことで、標記化合物（収率８４％）を得た。
Mp 253-255 ℃;
IR (KBr) νmax 3491, 3391, 3352, 1670, 1587, 1215, 768 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 2.41 (3H, s), 6.19 (1H, s), 7.03 (2H, br), 7.12 (2H, br), 7.42-7.47 (1H, m), 7.53-7.54 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 334 [M+H] +;
Anal. Calcd for C15H12N3SO2Cl・0.2 H2O: C, 53.40; H, 3.70; N, 12.45; S, 9.50; Cl, 10.51. Found: C, 53.57; H, 3.67; N, 12.56; S, 9.34; F, 10.42。
【００８５】
実施例１（１ａ）で製造した２，４−ジクロロニコチノニトリルと各種フェノール化合物を出発原料として用いて、実施例1（1ｂ）、実施例1（1ｃ）および実施例1（1ｄ）と同様に反応を行い、ニコチノニトリル誘導体および２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン誘導体を経由して、実施例３乃至実施例３２の化合物を製造した。
【００８６】
［実施例３］  ３−アミノ−４−（２−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：２１）
（３ａ）  ２−クロロ−４−（２−メチルフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２−メチルフェノール
Mp 123-126 ℃;
IR (KBr) νmax 2236, 1574, 1554, 1459, 1300, 1170, 951, 830, 784 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.19 (3H, s), 6.48 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.0, 2.0 Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 8.28 (1H, d, J = 5.9 Hz);
MS (EI) m/z: 244 [M+], 215, 91;
Anal. Calcd for C13H9N2OCl: C, 63.81; H, 3.71; N, 11.45; Cl, 14.49. Found: C, 63.94; H, 3.71; N, 11.34; Cl, 14.26。
【００８７】
（３ｂ）  ４−（２−メチルフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
Mp 220-222 ℃;
IR (KBr) νmax 3441, 2228, 1605, 1575, 1448, 1169, 971, 782 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 2.14 (3H, s), 5.96 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.0, 7.4 Hz), 7.30-7.39 (2H, m), 7.43 (1H, brd, J = 7.4 Hz), 7.77-7.80 (1H, m), 13.75 (1H, br);
MS (FAB) m/z: 243 [M+H]+;
Anal. Calcd for C13H10N2SO: C, 64.44; H, 4.16; N, 11.56; S, 13.23. Found: C, 64.41; H, 4.22; N, 11.50; S, 13.24。
【００８８】
（３ｃ）  ３−アミノ−４−（２−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
Mp 250-253 ℃;
IR (KBr) νmax 3498, 3335, 3143, 1673, 1588, 1580, 1267, 1171, 960, 786 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 2.15 (3H, s), 6.27 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.11 (2H, br), 7.16 (2H, br), 7.28 (1H, dd, J = 1.6, 7.4 Hz), 7.29-7.40 (2H, m), 7.44 (1H, brd, J = 7.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (EI) m/z: 299 [M+], 282, 253;
Anal. Calcd for C15H13N3SO2・0.4 H2O: C, 58.77; H, 4.54; N, 13.71; S, 10.46. Found: C, 58.75; H, 4.84; N, 13.70; S, 10.51。
【００８９】
［実施例４］  ３−アミノ−４−（３−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：２２）
（４ａ）  ２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：３−メチルフェノール
白色固体
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 2.40(3H, s), 6.62(1H, d, J=5.9Hz), 6.88-7.01(2H, m), 7.13-7.18(1H, m), 7.36(1H, t, J=7.8Hz), 8.29(1H, d ,J=5.9Hz)。
【００９０】
（４ｂ）  ４−（３−メチルフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 2.40(3H, s), 6.05(1H, d, J=7.3Hz), 7.00-7.06(2H, m), 7.16(1H, d, J=7.32Hz), 7.40(1H, t, J=7.81Hz), 8.21(1H, d, J=7.3Hz)。
【００９１】
（４ｃ）３−アミノ−４−（３−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
白色粉末
mp 220-223℃
IR (KBr) νmax 3491, 3329, 3139, 2922, 2774, 1668, 1614, 1580, 1550 cm-1;
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 2.42(3H, s), 5.24(2H, br), 6.40(1H, d, J=5.9Hz), 6.89(2H, br), 6.99-7.04(2H, m), 7.16(1H, d, J=7.32Hz), 7.37(1H, t, J=7.81Hz), 8.37(1H, d, J=5.9Hz)
MS (FAB) m/z:300[M+H]+,
Anal.Calcd for C20H23N5O2S: C, 60.18; H, 4.38; N, 14.04; S, 10.71
Found: C, 59.90; H,4.25; N, 14.00; S, 10.65。
【００９２】
［実施例５］  ３−アミノ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：１１）
（５ａ）  ２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：４−クロロフェノール
白色固体
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ6.62(1H, d, J=5.9Hz), 7.10(2H, dd, J=9. 0,2.4Hz), 7.47(2H, dd, J=9.0,2.4Hz), 8.33(1H, d ,J=5.9Hz)。
【００９３】
（５ｂ）  ４−（４−クロロフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ6.07(1H, d, J=7.3Hz), 7.13-7.25(2H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.77(1H, d, J=7.3Hz)。
【００９４】
（５ｃ）  ３−アミノ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
黄色粉末
mp 245‐247℃
IR (KBr) νmax 3468, 3416, 3392, 3320, 3201, 3132, 3071, 1658, 1636 cm-1;
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 5.39(2H, br), 6.43(1H, d, J=5.9Hz), 6.88(2H, br), 7.13-7.24(2H, m), 7.45-7.54(2H, m), 8.41(1H, d, J=5.9Hz)
MS (FAB) m/z:320[M+H]+,
Anal.Calcd for C14H10ClN3O2S: C, 52.59; H, 3.15; N, 13.14; Cl, 11.09; S, 10.03
Found: C, 52.29; H, 3.33; N, 13.27; Cl, 10.95; S, 9.91。
【００９５】
［実施例６］  ３−アミノ−４−（２−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：１０）
（６ａ）  ２−クロロ−４−（２−クロロフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２−クロロフェノール
無色液体
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ6.49(1H, d, J=5.9Hz), 7.33-7.62(4H, m),  8.34(1H, d ,J=5.9Hz)。
【００９６】
（６ｂ）  ４−（２−クロロフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ6.00(1H, d, J=7.3Hz), 7.40-7.43(1H, m), 7.51-7.57(2H, m), 7.72-7.76(1H, m), 7.87(1H, d, J=7.3Hz)。
【００９７】
（６ｃ）  ３−アミノ−４−（２−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
淡黄色粉末
mp 204‐206℃
IR (KBr) νmax 3449, 3326, 3269, 3142, 3090, 3063, 2758, 1660, 1588 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ6.33(1H, d, J=5.5Hz), 7.08(2H, br), 7.16(2H, br), 7.42-7.45(1H, m),7.51-7.58(2H, m), 7.75-7.71(1H, m), 8.39(1H, d, J=5.5Hz)
MS (EI) m/z:319[M+]+,302,301,267,266,239
Anal.Calcd for C14H10ClN3O2S: C, 52.59; H, 3.15; N, 13.14; Cl, 11.09; S, 10.03
Found: C, 52.31; H,3.09; N, 13.15; Cl, 11.03; S, 10.05。
【００９８】
［実施例７］  ３−アミノ−４−（４−メトキシフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：２８）
（７ａ）  2−クロロ−4−(4−メトキシフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：４−メトキシフェノール
白色粉末
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ3.85(3H, s), 6.61(1H, d, J=5.9Hz), 6.98(2H, dd, 9.0,2.4Hz), 7.06(2H, dd, 9.0,2.4Hz), 8.29(1H, d ,J=5.9Hz)。
【００９９】
（７ｂ）  ４−（４−メトキシフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO6-d6, 400 MHz) δ 3.79(3H, s), 6.05(1H, d, J=7.3Hz), 7.04-7.08(2H, m), 7.24-7.28(2H, m), 7.78(1H, d, J=7.3Hz)。
【０１００】
（７ｃ）  ３−アミノ−４−（４−メトキシフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
淡黄色粉末
mp 248-249℃
IR (KBr) νmax 3487, 3403, 3323, 3298, 3178, 3063, 3007, 2964, 2940 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.81(3H, s), 6.40(1H, d, J=5.5Hz), 7.02(2H, br), 7.08(2H, dd, J=9.0,2.4Hz),7.13(2H, br), 7.27(2H, dd, J=9.0,2.4Hz),  8.37(1H, d, J=5.5Hz)
MS (FAB) m/z: 316[M+H]+,
Anal.Calcd for C15H13N3O3S:,C, 57.13; H, 4.16; N, 13.33;S, 10.17
Found: C, 57.05; H, 3.87; N, 13.24; S, 10.26。
【０１０１】
［実施例８］  ３−アミノ−４−（４−エチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：２７）
（８ａ）  ２−クロロ−４−（４−エチルフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：４−エチルフェノール
無色油状物;
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.63 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.9 Hz); 
MS (EI) m/z: 259 [M+H]+。
【０１０２】
（８ｂ）  ４−（４−エチルフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
橙色粉末;
Mp 228-230 ℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.20 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.26 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.06 (1H , d, J = 7.0 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.0 Hz, 6.7 Hz), 13.65-13.67 (1H, m); 
MS (EI) m/z: 257 [M+H]+。
【０１０３】
（８ｃ）  ３−アミノ−４−（４−エチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
微黄色粉末;
Mp 196-197 ℃;
IR (KBr) νmax 3441, 3373, 3308, 3198, 2960, 1640, 1584, 1503 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.22 (2H, t, J = 7.4 hz), 2.67 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.03 (2H, brs), 7.16 (2H, brs), 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 314 [M+H]+;
Anal. Calcd for C16H15N3O2S・0.4H2O: C, 59.95; H, 4.97; N, 13.11. Found: C, 60.07; H, 5.29; N, 13.23。
【０１０４】
［実施例９］  ３−アミノ−４−（４−エトキシフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カボキサミド（例示化合物番号：２９）
（９ａ）  ２−クロロ−４−（４−エトキシフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：４−エトキシフェノール
白色粉末;
Mp 87-90 ℃;
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.9 Hz); 
MS (EI) m/z: 275 [M+H]+。
【０１０５】
（９ｂ）  ４−（４−エトキシフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末;
Mp 233-235 ℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.06 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.0 Hz), 13.70 (1H, brs); 
MS (EI) m/z: 273 [M+H]+。
【０１０６】
（９ｃ）  ３−アミノ−４−（４−エトキシフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カボキサミド
淡黄色粉末;
Mp 216-217 ℃;
IR (KBr) νmax 3450, 3331, 3157, 1653, 1584, 1501 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.40 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.03 (2H, brs), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (2H, brs), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 330 [M+H]+。
【０１０７】
［実施例１０］  ３−アミノ−４−（４−フルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：９）
（１０ａ）  ２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：４−フルオロフェノール
白色粉末
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ6.60(1H, d, J=5.9Hz), 7.11-7.23(4H, m), 8.33(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１０８】
（１０ｂ）  ４−（４−フルオロフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO6-d6, 400 MHz) 6.03(1H, d, J=7.3Hz), 7.30-7.44(4H, m), 7.88(1H, d ,J=7.3Hz)。
【０１０９】
（１０ｃ）  ３−アミノ−４−（４−フルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
白色粉末
mp 248-250℃
IR (KBr) νmax 3406, 3290, 3222, 3185, 3061, 3043, 3012, 1895, 1650 cm-1;
1H NMR(DMSO6-d6, 400 MHz) δ 6.44(1H, d, J=5.5Hz), 7.04(2H, br), 7.17(2H, br), 7.38-7.42(4H, m), 8.39(1H, d, J=5.5Hz)
MS (EI) m/z: 303[M+]+,286,285,258,257
Anal.Calcd for C14H10FN3O2S: C, 55.44; H, 3.32; N, 13.85; F, 6.26; S, 10.57
Found: C, 55.14; H, 3.28; N, 13.80; F, 6.49; S, 10.59。
【０１１０】
［実施例１１］  ３−アミノ−４−（２−フルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：２）
（１１ａ）  ２−クロロ−４−（２−フルオロフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２−フルオロフェノール
白色粉末
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ6.59(1H, d, J=5.9Hz), 7.26-7.31(3H, m), 7.34-7.39(1H, m), 8.34(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１１１】
（１１ｂ）  ４−（２−フルオロフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO6-d6, 400 MHz) 6.04(1H, d, J=7.3Hz), 7.28-7.34(3H, m), 7.37-7.40(1H, m), 7.85(1H, d ,J=7.3Hz)。
【０１１２】
（１１ｃ）  ３−アミノ−４−（２−フルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
白色粉末
mp 249-251℃
IR (KBr) νmax 3426, 3406, 3316, 3290, 3187, 3058, 1651, 1581, 1552 cm-1;
1H NMR(DMSO6-d6, 400 MHz) δ 6.46(1H, d, J=5.5Hz), 7.07(2H, br), 7.19(2H, br), 7.35-7.57(4H, m), 8.41(1H, d, J=5.5Hz)
MS (EI) m/z: 303[M+]+,286,285,258,257
Anal.Calcd for C14H10FN3O2S: C, 55.44; H, 3.32; N, 13.85; F, 6.26; S, 10.57
Found: C, 55.45; H, 3.27; N, 13.86; F, 6.30; S, 10.44。
【０１１３】
［実施例１２］  ３−アミノ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：３０）
（１２ａ）  ２−クロロ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２−（トリフルオロメチル）フェノール
Mp 103-105 ℃;
IR (KBr) νmax 2236, 1613, 1575, 1559, 1326, 1125, 950, 782 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.55 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (1H, brt, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.8, 8.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.9 Hz);
MS (EI) m/z: 298 [M+], 145;
Anal. Calcd for C13H6N2OClF3: C, 52.28; H, 2.03; N, 9.38; Cl, 11.87; F, 19.08. Found: C, 52.47; H, 2.11; N, 9.34; Cl, 11.69; F, 19.41。
【０１１４】
（１２ｂ）  ２−チオキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
Mp 222-226 ℃;
IR (KBr) νmax 3435, 2228, 1605, 1583, 1193, 965, 801, 780, 761 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 6.18 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.61-7.66 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.85-7.89 (1H, m), 7.94 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 13.93 (1H, br);
MS (FAB) m/z: 297 [M+H]+。
【０１１５】
（１２ｃ）  ３−アミノ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
Mp 215-217 ℃;
IR (KBr) νmax 3507, 3441, 3346, 1582, 1128, 1115, 960, 784 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 6.48 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.94 (2H, br), 7.20 (2H, br), 7.59-7.63 (2H, m), 7.86 (1H, brt, J = 7.8 Hz), 7.94 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 354 [M+H] +;
Anal. Calcd for C15H10N3SO2F3・0.4 H2O: C, 49.97; H, 3.02; N, 11.66; S, 8.89; F, 15.81. Found: C, 49.89; H, 3.00; N, 11.65; S, 8.51; F, 15.98。
【０１１６】
［実施例１３］  ３−アミノ−４−（２−シアノフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：３１）
（１３ａ）  ２−クロロ−４−（２−シアノフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２−シアノフェノール
Mp 168-173 ℃;
IR (KBr) νmax 2237, 1605, 1573, 1554, 1296, 954, 776 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.59 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.28 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dt, J = 0.8, 7.8 Hz), 7.76 (1H, dt, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 2.0, 7.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.9 Hz);
MS (EI) m/z: 255 [M+], 220;
Anal. Calcd for C13H6N3OCl: C, 61.07; H, 2.37; N, 16.44; Cl, 13.87. Found: C, 61.00; H, 2.33; N, 16.44; Cl, 13.66。
【０１１７】
（１３ｂ）  ４−（２−シアノフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
Mp >240 ℃;
IR (KBr) νmax 3257, 2234, 1604, 1562, 1236, 973, 775 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 6.27 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.58-7.66 (2H, m), 7.83-7.92 (2H, m), 8.07 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 14.00 (1H, br);
MS (EI) m/z: 252 [M-H]+, 91;
Anal. Calcd for C13H7N3OS・0.1 H2O: C, 61.21; H, 2.85; N, 16.47; S, 12.57. Found: C, 60.78; H, 2.95; N, 16.88; S, 12.55。
（１３ｃ）  ３−アミノ−４−（２−シアノフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
Mp 277-279 ℃;
IR (KBr) νmax 3509, 3454, 3338, 2228, 1658, 1598, 1266, 962, 765 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 6.52 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.11 (2H, brs), 7.21 (2H, brs), 7.56-7.63 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J = 7.8, 8.2 Hz), 8.07 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (EI) m/z: 310 [M+], 293, 265;
Anal. Calcd for C15H10N4O2S: C, 58.05; H, 3.25; N, 18.05; S, 10.33. Found: C, 57.82; H, 3.26; N, 18.07; S, 10.39。
【０１１８】
［実施例１４］  ３−アミノ−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：２３）
（１４ａ）  ２−クロロ−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２，３−ジメチルフェノール
白色固体
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 2.08(3H, s), 2.84(3H, s), 6.47(1H, d, J=5.9Hz), 6.87-6.92(1H, m), 7.13-7.22(2H, m), 8.26(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１１９】
（１４ｂ）  ４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO6-d6, 400 MHz) δ 2.10(3H, s), 2.85(3H, s), 6.10(1H, d, J=7.3Hz), 6.87-6.92(1H, m), 7.13-7.22(2H, m), 7.53(1H, d ,J=7.3Hz)。
【０１２０】
（１４ｃ）  ３−アミノ−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
黄色粉末
mp 253-254℃
IR (KBr) νmax 3434, 3318, 3266, 3143, 3086, 3017, 2951, 2918, 2737cm-1;
1H NMR(DMSO6-d6, 400 MHz) δ 2.05(3H, s), 2.32(3H, s), 6.24(1H, d, J=5.5Hz), 7.08(2H, br), 7.10-7.14(3H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 8.34(1H, d, J=5.5Hz)
MS (FAB) m/z:314[M+H]+,
Anal.Calcd for C16H15N3O2S: C, 61.32; H, 4.82; N, 13.41; S, 10.23
Found: C, 61.02; H, 4.84; N, 13.37; S, 10.02。
【０１２１】
［実施例１５］  ３−アミノ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：２５）
（１５ａ）  ２−クロロ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２，６−ジメチルフェノール
白色粉末
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 2.13(6H, s), 6.37(1H, d, J=5.9Hz), 7.14-7.17 (4H, m), 8.27(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１２２】
（１５ｂ）  ４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO6-d6, 400 MHz) δ 2.14(6H, s), 6.08(1H, d, J=7.3Hz), 7.13-7.17 (4H, m), 7.55(1H, d ,J=7.3Hz)。
【０１２３】
（１５ｃ）  ３−アミノ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
淡黄色粉末
mp 215-219℃
IR (KBr) νmax 3456, 3348, 3313, 3185, 3067, 3041, 2980, 2950, 2923cm-1;
1H NMR(DMSO6-d6, 400 MHz) δ 2.11(6H, s), 6.17(1H, d, J=5.4Hz), 7.14-7.16(4H, m), 7.19-7.27(3H, m), 8.34(1H, d, J=5.4Hz)
MS (FAB) m/z:314[M+H]+,
Anal.Calcd for C16H15N3O2S: C, 61.32; H, 4.82; N, 13.41; S, 10.23
Found: C, 61.04; H, 5.12; N, 13.11; S, 9.93。
【０１２４】
［実施例１６］  ３−アミノ−４−（２，３−ジクロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：１２）
（１６ａ）  ２−クロロ−４−（２，３−ジクロロフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２，３−ジクロロフェノール
白色固体
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ6.48(1H, d, J=5.9Hz), 7.19(1H, dd, 8.2,1.6Hz), 7.37(1H, t, J=8.2Hz), 7.53(1H dd, J=8.2,1,2Hz), 8.35(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１２５】
（１６ｂ）  ４−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ6.02(1H, d, J=7.3Hz), 7.18-7.22(1H, m), 7.33-7.37(1H, m), 7.52-7.54(1H, m), 7.86(1H, d, J=7.3Hz)。
【０１２６】
（１６ｃ）  ３−アミノ−４−（２，３−ジクロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
白色粉末
mp 251‐253℃
IR (KBr) νmax 3463, 3450, 3431, 3321, 3267, 3138, 3073, 2823, 2768 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ6.43(1H, d, J=5.5Hz), 7.08(2H, br), 7.18(2H, br), 7.53-7.58(2H, m),7.69-7.73(2H, m), 8.39(1H, d, J=5.5Hz)
MS (FAB) m/z: 354[M+H]+,
Anal.Calcd for C14H9Cl2N3O2S: C, 47.47; H, 2.56; N, 11.86; Cl, 20.02;S, 9.05
Found: C, 47.17; H, 2.59; N, 11.85; Cl, 19.72; S, 9.00。
【０１２７】
［実施例１７］  ３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：１３）
（１７ａ）  ２−クロロ−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２，４−ジクロロフェノール
淡黄色粉末
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ6.48(1H, d, J=5.9Hz), 7.20(1H, d, 9.0Hz), 7.40(1H, dd, J=9.0, 2.3Hz), 7.53(1H, d, J=2.3Hz), 8.35(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１２８】
（１７ｂ）  ４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ6.03(1H, d, J=7.3Hz), 7.18-7.22(1H, m), 7.40-7.42(1H, m), 7.52-7.54(1H, m), 7.86(1H, d, J=7.3Hz)。
【０１２９】
（１７ｃ）  ３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
白色粉末
mp 244-247℃
IR (KBr) νmax 3493, 3470, 3450, 3327, 3169, 3092, 3030, 2952, 2870 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ6.43(1H, d, J=5.4Hz), 7.06(2H, br), 7.17(2H, br), 7.59-7.62(2H, m),7.92-7.93(1H, m), 8.39(1H, d, J=5.4Hz)
MS (FAB) m/z: 354[M+H]+,
Anal.Calcd for C14H9Cl2N3O2S: C, 47.47; H, 2.56; N, 11.86; Cl, 20.02;S 9.05
Found: C, 47.19; H, 2.86; N, 12.02; Cl, 19.76; S, 8.75。
【０１３０】
［実施例１８］  ３−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：３）
（１８ａ）  ２−クロロ−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２，３−ジフルオロフェノール
白色粉末
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 6.63(1H, d, J=5.9Hz), 7.03-7.10(1H, m), 7.20-7.25(2H, m), 8.38(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１３１】
（１８ｂ）  ４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ6.04(1H, d, J=7.3Hz), 7.04-7.10(1H, m), 7.21-7.26(2H, m), 7.87(1H, d, J=7.3Hz)。
【０１３２】
（１８ｃ）  ３−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
白色粉末
mp 233-235℃
IR (KBr) νmax 3459, 3413, 3306, 3262, 3126, 3065, 1654, 1622, 1595 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ6.61(1H, d, J=5.6Hz), 7.08(2H, br), 7.19(2H, br), 7.35-7.42(2H, m),7.46-7.55(1H, m), 8.43(1H, d, J=5.6Hz)
MS (FAB) m/z: 322[M+H]+,
Anal.Calcd for C14H9F2N3O2S: C, 52.33; H, 2.82; N, 13.08; F, 11.83;S 9.98
Found: C, 52.23; H, 2.86; N, 13.10; F, 12.05; S, 10.05。
【０１３３】
［実施例１９］  ３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：４）
（１９ａ）  ２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２，４−ジフルオロフェノール
白色粉末
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 6.58(1H, d, J=5.9Hz), 6.98-7.09(1H, m), 7.20-7.29(2H, m), 8.36(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１３４】
（１９ｂ）  ４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ6.04(1H, d, J=7.3Hz), 7.00-7.10(1H, m), 7.21-7.27(2H, m), 7.85(1H, d, J=7.3Hz)。
【０１３５】
（１９ｃ）  ３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
白色粉末
mp 261-265℃
IR (KBr) νmax 3504, 3319, 3153, 3044, 2961, 1670, 1649, 1614, 1587 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ6.50(1H, d, J=5.6Hz), 7.08(2H, br), 7.17(2H, br), 7.24-7.30(2H, m),7.58-7.65(1H, m), 8.41(1H, d, J=5.6Hz)
MS (FAB) m/z: 322[M+H]+,
Anal.Calcd for C14H9F2N3O2S: C, 52.33; H, 2.82; N, 13.08; F, 11.83;S 9.98
Found: C, 52.03; H, 2.87; N, 13.05; F, 11.81; S, 9.85。
【０１３６】
［実施例２０］  ３−アミノ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：６）
（２０ａ）  ２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２，６−ジフルオロフェノール
白色粉末
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 6.62(1H, d, J=5.9Hz), 7.07-7.15(2H, m), 7.29-7.37(1H, m), 8.38(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１３７】
（２０ｂ）  ４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ6.06(1H, d, J=7.3Hz), 7.10-7.18(2H, m), 7.26-7.40(1H, m), 7.88(1H, d, J=7.3Hz)。
【０１３８】
（２０ｃ）  ３−アミノ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
白色粉末
mp 277-281℃
IR (KBr) νmax 3425, 3312, 3277, 3227, 3191, 3060, 3041, 1651, 1614 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ6.59(1H, d, J=5.6Hz), 7.14(2H, br), 7.20(2H, br), 7.38-7.45(2H, m),7.46-7.54(1H, m), 8.44(1H, d, J=5.6Hz)
MS (FAB) m/z: 322[M+H]+,
Anal.Calcd for C14H9F2N3O2S: C, 52.33; H, 2.82; N, 13.08; F, 11.83;S 9.98
Found: C, 52.12; H, 2.82; N, 13.02; F, 11.66; S, 9.82。
［実施例２１］  ３−アミノ−４−（２，５−ジメチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：２４）
（２１ａ）  ２−クロロ−４−（２，５−ジメチルフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２，５−ジメチルフェノール
無色液体
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 2.13(3H, s), 2.35(3H, s),  6.49(1H, d, J=5.9Hz), 6.86(1H, s), 7.07(1H, d, J=7.8Hz), 7.21(1H, d, J=7.8Hz), 8.38(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１３９】
（２１ｂ）  ４−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ2.13(3H, s), 2.35(3H, s), 6.11(1H, d, J=7.3Hz), 6.90(1H, s), 7.07-7.09(1H, m), 7.20-7.25(1H, m), 7.86(1H, d, J=7.3Hz)。
【０１４０】
（２１ｃ）  ３−アミノ−４−（２，５−ジメチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
白色粉末
mp 201-204℃
IR (KBr) νmax 3490, 3328, 3154, 3053, 3001, 2953, 2921, 2864, 2770 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.10(3H, s), 2.32(3H, s), 6.28(1H, d, J=5.6Hz), 7.07-7.13(6H, m), 7.30(1H, d, J=7.6Hz), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz)
MS (FAB) m/z: 314[M+H]+,
Anal.Calcd for C16H15N3O2S: C, 61.32; H, 4.82; N, 13.41; S 10.23
Found: C, 61.16; H, 4.80; N, 13.31; S, 10.02。
【０１４１】
［実施例２２］  ３−アミノ−４−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：１６）
（２２ａ）  ２−クロロ−４−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２−クロロ−５−メチルフェノール
白色粉末
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 2.39(3H, s),  6.48(1H, d, J=5.9Hz), 7.06(1H, s), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 7.40(1H, d, J=8.2Hz), 8.31(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１４２】
（２２ｂ）  ４−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ2.37(3H, s), 6.14(1H, d, J=7.3Hz), 7.03(1H, s), 7.17-7.21(1H, m), 7.41-7.44(1H, m), 7.88(1H, d, J=7.3Hz)。
【０１４３】
（２２ｃ）  ３−アミノ−４−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
白色粉末
mp 215-217℃
IR (KBr) νmax 3475, 3336, 3191, 3056, 2925, 2857, 2739, 1650, 1584 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.36 (3H, s), 6.34(1H, d, J=5.6Hz), 7.05(2H, br), 7.16(2H, br), 7.24-7.26(1H, m), 7.37-7.38(1H,m), 7.57(1H, d, J=8.2Hz), 8.38 (1H, d, J=5.6Hz)
MS (FAB) m/z: 334[M+H]+,
Anal.Calcd for C15H12ClN3O2S: C, 53.97; H, 3.62; N, 12.59; Cl, 10.62; S 9.61
Found: C, 53.67; H, 3.90; N, 12.39; Cl, 10.53; S, 9.66。
【０１４４】
［実施例２３］  ３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：５）
（２３ａ）  ２−クロロ−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２，５−ジフルオロフェノール
白色粉末
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 6.63(1H, dd, J=5.9,1,6Hz), 7.01-7.10(2H, m), 7.23-7.31(1H, m), 8.38(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１４５】
（２３ｂ）  ４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ6.01(1H, d, J=7.3 Hz), 7.05-7.28(3H, m), 7.85(1H, d, J=7.3Hz)。
【０１４６】
（２３ｃ）  ３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
淡黄色粉末
mp 234-237℃
IR (KBr) νmax 3494, 3345, 3275, 3155, 2768, 1661, 1607, 1582, 1550 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ6.58(1H, dd, J=5.4,1.1Hz), 7.07(2H, br), 7.18(2H, br), 7.29-7.35(1H, m), 7.56-7.62(1H,m), 8.42 (1H, d, J=5.4Hz)
MS (FAB) m/z: 332[M+H]+,
Anal.Calcd for C15H9F2N3O2S: C, 52.33; H, 2.82; N, 13.08; F, 11.83; S 9.98
Found: C, 52.04; H, 2.85; N, 13.12; F, 11.67; S, 9.94。
【０１４７】
［実施例２４］  ３−アミノ−４−（２，５−ジクロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：１４）
（２４ａ）  ２−クロロ−４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２，５−ジクロロフェノール
白色粉末
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ6.51(1H, d, J=5.9Hz), 7.28-7.37(2H, m), 7.44-7.52(1H, m), 8.37(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１４８】
（２４ｂ）  ４−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ6.05(1H, d, J=7.3Hz), 7.20-7.39(2H, m), 7.49-7.57(1H, m), 7.80(1H, d, J=7.3Hz)。
【０１４９】
（２４ｃ）  ３−アミノ−４−（２，５−ジクロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
黄色粉末
mp 219-221℃
IR (KBr) νmax 3501, 3458, 3332, 3167, 3084, 3084, 3054, 3022, 1660 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ6.35(1H, d, J=5.5Hz), 7.08(2H, br), 7.19(2H, br), 7.529-7.56(2H, m),7.75-7.82(1H, m), 8.41(1H, d, J=5.5Hz)
MS (FAB) m/z: 354[M+H]+,
Anal.Calcd for C14H9Cl2N3O2S: C, 47.47; H, 2.56; N, 11.86; Cl, 20.02;S  9.05
Found: C, 47.20; H, 2.59; N, 11.56; Cl, 19.99; S, 8.88。
【０１５０】
［実施例２５］  ３−アミノ−４−（２，６−ジクロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：１５）
（２５ａ）  ２−クロロ−４−（２，６−ジクロロフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２，６−ジクロロフェノール
白色粉末
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ6.43(1H, d, J=5.9Hz), 7.29(1H, t, J=8.2Hz),  7.47(2H, d, J=8.2Hz), 8.35(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１５１】
（２５ｂ）  ４−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ6.22(1H, d, J=7.3Hz), 7.20-7.41(3H, m), 7.85(1H, d, J=7.3Hz)。
【０１５２】
（２５ｃ）  ３−アミノ−４−（２，６−ジクロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
淡黄色粉末
mp 213-215℃
IR (KBr) νmax 3493, 3461, 3335, 3263, 3141, 1645, 1589, 1547, 1503 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ6.37(1H, d, J=5.5Hz), 7.14(2H, br), 7.19(2H, br), 7.48(1H, t, J=7.8Hz),  7.74(2H, d, J=7.8Hz), 8.40(1H, d ,J=5.5Hz)
MS (FAB) m/z: 354[M+H]+,
Anal.Calcd for C14H9Cl2N3O2S: C, 47.47; H, 2.56; N, 11.86; Cl, 20.02;S  9.05
Found: C, 47.18; H, 2.61; N, 11.66; Cl, 19.80; S, 8.76。
【０１５３】
［実施例２６］  ３−アミノ−４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：７）
（２６ａ）  ２−クロロ−４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２−フルオロ−５−メチルフェノール
白色固体
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 2.37(3H, s), 6.60(1H, dd, J=5.9,1.5Hz), 7.04-7.07(1H, m), 7.11-7.17(2H, m), 8.34(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１５４】
（２６ｂ）  ４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ2.38(3H, s), 6.04(1H, d, J=7.3Hz), 6.99-7.06(1H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.91(1H, d, J=7.3Hz)。
【０１５５】
（２６ｃ）  ３−アミノ−４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
黄色粉末
mp 240-243℃
IR (KBr) νmax 3462, 3327, 3186, 2926, 1651, 1584, 1550, 1510, 1465 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.35(3H, s), 6.47(1H, d, J=5.6Hz), 7.07(2H, br), 7.19(2H, br), 7.12-7.26(1H, m), 7.34-7.42(2H, m), 8.41 (1H, d, J=5.6Hz)
MS (FAB) m/z: 318[M+H]+,
Anal.Calcd for C15H12FN3O2S: C, 56.77; H, 3.81; N, 13.24; F, 5.99; S, 10.10
Found: C, 56.47; H, 4.10; N, 12.99; F, 5.77; S, 10.00。
【０１５６】
［実施例２７］  ３−アミノ−４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：１８）
（２７ａ）  ２−クロロ−４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２−クロロ−４−メトキシフェノール
白色固体
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 3.85(3H, s), 6.48(1H, d, J=5.9Hz), 6.90 (1H, dd, J=9.0,2.7Hz), 7.05(1H, d, J=2.7Hz), 7.15(1H, d, J=9.0Hz), 8.30(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１５７】
（２７ｂ）  ４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ3.83(3H, s), 6.11(1H, d, J=7.3Hz), 6.93 (1H, dd, J=9.0,2.7Hz), 7.07(1H, d, J=2.7Hz), 7.18(1H, d, J=9.0Hz), 7.96(1H, d, J=7.3Hz)。
【０１５８】
（２７ｃ）  ３−アミノ−４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
淡黄色粉末
mp 197-200℃
IR (KBr) νmax 3442, 3332, 3182, 3001, 2964, 2938, 2904, 2836, 1645 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.83(3H, s), 6.33(1H, d, J=5.5Hz), 7.05(2H,br), 7.09(1H, dd, J=9.0,2.7Hz), 7.16(2H, br), 7.30(1H, d, J=2.7Hz), 7.48(1H, d, J=9.0Hz), 8.38 (1H, d, J=5.5Hz)
MS (FAB) m/z: 350[M+H]+,
Anal.Calcd for C15H12ClN3O3S: C, 51.51; H, 3.46; N, 12.01; Cl, 10.14; S, 9.17
Found: C, 51.29; H, 3.74; N, 11.79; Cl, 9.96; S, 8.93。
【０１５９】
［実施例２８］  ３−アミノ−４−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：１７）
（２８ａ）  ２−クロロ−４−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２−クロロ−６−メチルフェノール
白色粉末
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 2.23 (3H, s), 6.41(1H, d, J=5.9Hz), 7.20-7.39 (3H, m), 8.31(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１６０】
（２８ｂ）  ４−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO6-d6, 400 MHz) δ 2.21 (3H, s), 6.11(1H, d, J=7.3Hz), 7.27-7.40 (3H, m), 7.66(1H, d ,J=7.3Hz)。
【０１６１】
（２８ｃ）  ３−アミノ−４−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
淡黄色粉末
mp 201-202℃
IR (KBr) νmax 3494, 3458, 3336, 3178, 2954, 2925, 1646, 1585, 1549cm-1;
1H NMR(DMSO6-D6, 400 MHz) δ 2.20 (3H, s), 6.24(1H, d, J=5.4Hz), 7.26-7.28(4H, m), 7.26-7.28(1H, m), 7.42-7.44(1H, m), 7.52-7.55(1H, m), 8.34(1H, d, J=5.4Hz)
MS (FAB) m/z:333 [M+]+,
Anal.Calcd for C15H12ClN3O2S: C, 53.97; H, 3.62; N, 12.59; Cl, 10.62; S, 9.61
Found: C, 53.68; H, 3.77; N, 12.63; Cl, 10.32; S, 9.51。
【０１６２】
［実施例２９］  ３−アミノ−４−｛２−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：２０）
（２９ａ）  ３−クロロ−４−［（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
出発原料（フェノール化合物）：３−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（ＷＯ２００５／２３７６２  Ａ１）
IR (KBr) νmax 1633, 1577, 1560, 1479, 1458, 1402, 1386, 1297, 1257, 950 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.03 (3H, s), 3.14 (3H, s), 6.50 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 6.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 336 [M+H]+;
Anal. Calcd for C15H11Cl2N3O2: C, 53.59; H, 3.30; N, 12.50; Cl, 21.09. Found: C, 53.63; H, 3.20; N, 12.49; Cl, 21.29。
【０１６３】
（２９ｂ）  ３−クロロ−４−［（３−シアノ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
IR (KBr) νmax 2957, 2226, 1632, 1612, 1586, 1478, 1450, 1243, 1195, 968 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 2.94 (3H, s), 3.00 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.0 Hz), 13.9 (1H, br d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 334 [M+H]+;
Anal. Calcd for C15H12ClN3O2S・0.1 H2O: C, 53.69; H, 3.66; N, 12.52; Cl, 10.56; S, 9.55. Found: C, 53.54; H, 3.51; N, 12.59; Cl, 10.55; S, 9.57。
【０１６４】
（２９ｃ）  ３−アミノ−４−｛２−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
Mp 240-242 ℃;
IR (KBr) νmax 3429, 3323, 3181, 1642, 1585, 1504, 1479, 1371, 1266, 960 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 2.97 (3H, br s), 3.01 (3H, br s), 6.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.08 (2H, br s), 7.18 (2H, br s), 7.55 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 391 [M+H]+;
Anal. Calcd for C17H15ClN4O3S・0.5 H2O: C, 51.07; H, 4.03; N, 14.01; Cl, 8.87; S, 8.02. Found: C, 50.93; H, 3.83; N, 13.98; Cl, 8.61; S, 7.86。
【０１６５】
［実施例３０］  ３−アミノ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：１９）
（３０ａ）  ２−クロロ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２−クロロ−５−メトキシフェノール
白色固体
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 3.82(3H, s), 6.50(1H, d, J=5.9Hz), 6.78(1H, d, J=7.8Hz), 6.86-6.90(1H, m), 7.42(1H, d, J=9.0Hz), 8.32(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１６６】
（３０ｂ）  ４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ3.80(3H, s), 6.11(1H, d, J=7.3Hz), 7.00-7.03(1H, m), 7.20(1H, d, J=3Hz), 7.59(1H, d, J=8.9Hz), 7.86(1H, d, J=7.3Hz)。
【０１６７】
（３０ｃ）  ３−アミノ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
淡黄色粉末
mp 170-174℃
IR (KBr) νmax 3499, 3330, 3136, 2968, 2938, 2909, 2836, 1647, 1583 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.80(3H, s), 6.37(1H, d, J=5.6Hz), 7.01-7.04(3H, m), 7.17(2H, br), 7.20(1H, d, J=3.0Hz), 7.60(1H, d, J=8.9Hz), 8.39 (1H, d, J=5.6Hz)
MS (FAB) m/z: 350[M+H]+,
Anal.Calcd for C16H12ClN3O3S: C, 51.51; H, 3.46; N, 12.01; Cl, 10.14; S, 9.17
Found: C, 51.40; H, 3.46; N, 12.08; Cl, 10.04; S, 9.19。
【０１６８】
［実施例３１］  ３−アミノ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：８）
（３１ａ）  ２−クロロ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：２−フルオロ−４−メトキシフェノール
白色固体
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ  3.82(3H, s), 6.59(1H, dd, J=5.9,1.2Hz), 6.74-6.83(2H, m), 7.12-7.18(1H, m), 8.33(1H, d ,J=5.9Hz)。
【０１６９】
（３１ｂ）  ４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
黄色粉末
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ3.82(3H, s), 6.11(1H, d, J=7.3Hz), 6.89-6.91(1H, m), 7.12-7.15(1H, m), 7.40-7.42(1H, m), 7.86(1H, d, J=7.3Hz)。
【０１７０】
（３１ｃ）  ３−アミノ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
淡黄色粉末
mp 210-213℃
IR (KBr) νmax 3452, 3324, 3182, 3007, 2968, 2935, 2836, 1649, 1619 cm-1;
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.82(3H, s), 6.44(1H, d, J=5.4Hz), 6.90-6.93(1H, m), 7.04(2H, br), 7.12-7.15(3H, m), 7.43(1H, t ,J=9.2Hz), 8.39 (1H, d, J=5.4Hz)
MS (FAB) m/z: 334[M+H]+,
Anal.Calcd for C16H12FN3O3S: C, 54.05; H, 3.63; N, 12.61; F, 5.70; S, 9.62
Found: C, 53.84; H, 3.91; N, 12.91; F, 5.45; S, 9.37。
【０１７１】
［実施例３２］  ３−アミノ−４−（４−エトキシ−２−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（例示化合物番号：２６）
（３２ａ）  ２−クロロ−４−（４−エトキシ−２−メチルフェノキシ）ニコチノニトリル
出発原料（フェノール化合物）：４−エトキシ−２−メチルフェノール（参考例１）
Mp 79-81 ℃;
IR (KBr) νmax 2236, 1576, 1193, 1179, 1054, 945 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 3.1, 9.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.9 Hz);
MS (EI) m/z: 288 [M+], 260;
Anal. Calcd for C15H13N2O2Cl: C, 62.40; H, 4.54; N, 9.70; Cl, 12.28. Found: C, 62.39; H, 4.52; N, 9.70; Cl, 12.15。
【０１７２】
（３２ｂ）  ４−（４−エトキシ−２−メチルフェノキシ）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
Mp 236-240 ℃;
IR (KBr) νmax 3439, 2228, 1609, 1242, 1187, 972 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.09 (3H, s), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 3.1, 9.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75-7.79 (1H, m), 13.71 (1H, br);
MS (EI) m/z: 286 [M+], 257, 243;
Anal. Calcd for C15H14N2O2S・0.1 H2O: C, 62.52; H, 4.97; N, 9.72; S, 11.13. Found: C, 62.24; H, 4.95; N, 9.93; S, 11.00。
【０１７３】
（３２ｃ）  ３−アミノ−４−（４−エトキシ−２−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
Mp 216-218 ℃;
IR (KBr) νmax 3443, 3321, 3173, 1645, 1587, 1191, 1048, 954, 818 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.27 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.08 (2H, br), 7.14 (2H, br), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 344 [M+H]+;
Anal. Calcd for C17H17N3O3S・0.7 H2O: C, 57.35; H, 5.21; N, 11.80; S, 9.01. Found: C, 57.40; H, 5.14; N, 11.86; S, 8.94。
【０１７４】
［参考例１］  ４‐エトキシ‐２‐メチルフェノール
５−エトキシサリチル酸を用いて、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２７，（１９７９），８１６−８２０に記載の方法に従い、標記化合物を製造した。
油状物
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 3.96 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.40 (1H, br), 6.62 (1H, dd, J = 3.1, 8.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3.1 Hz)。
（試験例）
（試験例１）  骨芽細胞分化試験
マウス骨髄由来のストローマ細胞であるST2細胞（入手先：理化学研究所）を用いた。本試験において、非働化した牛胎児血清（入手先：Hyclone社、FBS）を10％(v/v)、Penicillin - Streptomycin,Liquid（入手先：GIBCO BRL Cat.No.15140-122）を1%(v/v)となるように混合したα-MEM培地（入手先：GIBCO BRL Cat.No.10370-021）（以下10％-FBS-αMEMと略す）を用いた。本試験での培養はすべてCO2インキュベータ内（37℃、95％湿度、5％CO2）で行った。
【０１７５】
上記の細胞を0.25 %トリプシン溶液（入手先：GIBCO BRL Cat.No.15050-065）2 mLで剥離させ、10％-FBS-αMEM 10 mLを加え細胞を分散させた後、遠心分離により（25℃, 800 rpm, 5分間）細胞を回収した。回収した細胞を10％-FBS-αMEMを用いて、4万 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を96穴マイクロプレート（Falcon社）に、4,000個/wellになるように100μLずつ各ウェルに分注し、24時間培養した。下記のコントロール群を除くウェルには、化合物を終濃度0.01、0.03、0.1、0.3 μg/mlになるように分注した。コントロール群のウェルには最終濃度0.1％(v/v)のDMSOを分注した。4日間培養後、各群に対してアルカリホスファターゼ（ALP）活性の測定を行った。
【０１７６】
ALP活性の測定は、以下のように行った。即ち、培養プレートの各ウェルの培地を全量除去した後、Dulbecco’sリン酸バッファー（入手先：GIBCO BRL Cat.No.14190-144）100μLで分注し除去することにより、各wellを2回ずつ洗浄した。10 mM MgCl2、2％(v/v)TritonX-100（Sigma社）を含む細胞溶解液を作製し、細胞溶解液を50 μL/wellで分注し室温で5分、撹拌した。50 mMジエタノールアミン（和光純薬 Cat.No.099-03112）、20 mM p-ニトロフェニルホスファイト（和光純薬Cat.No.147-02343）を含むALP基質溶液を作成し、ALP基質溶液を50 μL/well分注し、室温で10分間放置後、マイクロプレートリーダー（Bio-rad社）を用いて吸光度を測定した。各プレートのコントロール群の測定値を100 %とした際の、被験化合物添加群のアルカリフォスファターゼ活性増加率（％）を算出し、骨芽細胞の分化度として評価した。
【０１７７】
本試験において、実施例２、３、５乃至７、９、１４、１７、１９、２０、２２乃至２４、２７及び３０乃至３２の化合物は、基準（アルカリフォスファターゼ活性の増加が０である場合）を100％とした場合、0.01μg/mLで150%以上のアルカリフォスファターゼ活性増加率を示した。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表１に記載の化合物を挙げることができ、参考例及び実施例に記載された手法に従って、容易に製造することができる。なお、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【０１７８】
なお、表中、「Me」はメチル基を示し、「Et」はエチル基を示す。
【０１７９】
【化１５】
2008208094.tif 000010
【０１８０】
（表１）

Compd.  R1          R3                 R4

1       H           H                 H
2       H           2-F               H
3       H           2-F               3-F
4       H           2-F               4-F
5       H           2-F               5-F
6       H           2-F               6-F
7       H           2-F               5-Me
8       H           2-F               4-OMe
9       H           4-F               H
10      H           2-Cl              H
11      H           4-Cl              H
12      H           2-Cl              3-Cl
13      H           2-Cl              4-Cl
14      H           2-Cl              5-Cl
15      H           2-Cl              6-Cl
16      H           2-Cl              5-Me
17      H           2-Cl              6-Me
18      H           2-Cl              4-OMe
19      H           2-Cl              5-OMe
20      H           2-Cl              4-CON(Me)2
21      H           2-Me              H
22      H           3-Me              H
23      H           2-Me              3-Me
24      H           2-Me              5-Me
25      H           2-Me              6-Me
26      H           2-Me              4-OEt
27      H           4-Et              H
28      H           4-MeO             H
29      H           4-EtO             H
30      H           2-CF3             H
31      H           2-CN              H
32      Me          2-Cl              H
33      Me          2-F               4-OMe
34      Me          2-Cl              H
35      Me          2-Cl              5-Cl
36      Me          2-Cl              4-OMe
37      Me          2-Me              4-OEt
。
（製剤例）
（製剤例１）  散剤
実施例６の化合物  ５ｇ、乳糖  ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン  １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤をえることができる。
（製剤例２）  顆粒剤
実施例２４の化合物  ５ｇ、乳糖  ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液  ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
（製剤例３）  錠剤
実施例２７の化合物  ５ｇ、乳糖  ９０ｇ、トウモロコシデンプン  ３４ｇ、結晶セルロース  ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム  １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
【産業上の利用可能性】
【０１８１】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、骨形成を促進する作用及び／又は骨密度を改善する作用を有するので、医薬｛特に、骨疾患［例えば、骨粗鬆症（例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症）、骨ページェット病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不全］の予防若しくは治療のための医薬｝として有用である。