(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、多種類の微生物に対して有効な優れた抗菌剤を提供することである。【解決手段】  本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、下記式（１）で表されるα、β−不飽和ケトン化合物が、優れた抗菌および抗真菌活性を有することを見出し、本発明を完成させるに至ったのである。すなわち、本発明は、＜１＞下記一般式（１）で表わされるα、β−不飽和ケトン化合物を含有することを特徴とする抗菌剤であり、【化１】2008143881.tif 000030      （１）（式（１）において、Ｒ1は、炭素数１〜１２の炭化水素基であり、Ｒ2は、水酸基を有する炭素数１〜１２の炭化水素基であり、Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、ｍは０〜３の整数であり、nは０〜３の整数であり、ｍ＋ｎは１〜４の値を満たすものである。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表わされるα，β−不飽和ケトン化合物を含有することを特徴とする抗菌剤。
【化１】
2008143881.tif 000025
（式（１）において、Ｒ1は、炭素数１〜１２の炭化水素基であり、Ｒ2は、水酸基を有する炭素数１〜１２の炭化水素基であり、Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、ｍは０〜３の整数であり、nは０〜３の整数であり、ｍ＋ｎは１〜４の値を満たすものである。）
【請求項２】
前記記載の一般式（１）が下記式（２）で表されるα，β−不飽和ケトン化合物である請求項１記載の抗菌剤。
【化２】
2008143881.tif 000026
（式（２）において、Ｒ4は、炭素数１〜１２の炭化水素基、または水酸基を有する炭素数１〜１２の炭化水素基であり、Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基である。）
【請求項３】
前記記載の一般式（１）が下記式（３）で表されるα，β−不飽和ケトン化合物である請求項１記載の抗菌剤。
【化３】
2008143881.tif 000027
（式（３）において、Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、Ｒ4は、炭素数１〜１２の炭化水素基、または水酸基を有する炭素数１〜１２の炭化水素基であり、Ｒ5は、炭素数１〜１２の炭化水素基、または水酸基を有する炭素数１〜１２の炭化水素基である。）
【請求項４】
前記記載の一般式（１）が下記式（４）で表されるα，β−不飽和ケトン化合物である請求項１記載の抗菌剤。
【化４】
2008143881.tif 000028
（式（４）において、Ｒ6は、水素原子または炭素数１〜１１の炭化水素基であり、Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、ｍは１〜３の整数である。）
【請求項５】
下記式（５）で表される化合物にカルボン酸の過酸化物を用いてエポキシ化した後、塩基性物質を作用させて製造した請求項４の式（４）で表されるα，β−不飽和ケトン化合物。
【化５】
2008143881.tif 000029
（式（５）において、Ｒ7は、水素原子または炭素数１〜１１の炭化水素基であり、Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、ｍは１〜３の整数である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品、医薬品、医薬部外品等の分野で有用なα，β−不飽和ケトン化合物を含む抗菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
食品、医薬品や化粧品などの分野で、細菌や真菌（カビ）の有害微生物による種々な感染症の予防や治療、医療用具の滅菌、食品・化粧品工場などの無菌性が要求される場所の殺菌・消毒、製品の品質低下、劣化や腐敗など、有害微生物の繁殖や増殖を制御する技術は、生活環境の多様化と生活意識の変化に伴ってそのニーズが広がり、急速な進歩を遂げている。
有害微生物の制御方法には、紫外線やγ線などを使う方法、加熱やろ過技術などを使った、いわゆる物理的な方法や、種々な抗菌・抗カビ剤、防腐剤を使用する化学的な方法が、従来から行われている。例えば、医薬品として、あるいは医薬品や化粧品などの防腐剤として、ソルビン酸、デヒドロ酢酸及びその塩、安息香酸及びその塩、パラオキシ安息香酸エステル誘導体（パラベン）、イソプロピルメチルフェノール、フェノキシエタノール、塩化ベンザルコニウム等の第４アンモニウム類、塩酸アルキルアミノエチルグリシン、塩化ステアリルヒドロキシエチルベタインナトリウム等の両面界面活性剤、感光素、ヨウ素などが挙げらる。
【０００３】
しかしながら、上記のような防腐剤は安全性の点で問題があるため、添加量や対象となる製品に制限があり、実際に有効な抗菌活性を示す量を配合できないことも多い。例えばパラベンは、皮膚刺激性や感作性の問題から、化粧品などへの配合量が１．０％に定められており、さらには環境ホルモン作用を示すとの指摘もある（例えば非特許文献１及び２）。
また、近年の安全性指向の高まりから、より安全性の高い新規な抗菌剤及び抗カビ剤の研究開発や、抗菌活性の効力を高めることで使用量を減らすなどの試みが数々行われている（例えば特許文献１〜５）。しかしながら、十分な抗菌活性や防腐力を得るのは難しく、なかでも真菌に対する防腐力を高めることは困難である。
有力な抗カビ活性を持つ抗菌剤として、カワラヨモギ（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ｃａｐｐｉｌｌａｒｉｓ  Ｔｈｕｎｂ．）から抽出されるカピリンが挙げられるが（例えば非特許文献３）、特異な構造を有する物質であるため、安価に安定的に供給することは難しい。
このように、抗菌・抗カビ剤による有害微生物の制御は、衣食住をはじめとする生活関連分野から、プラスチックス製品や電子部品などの産業関連分野においても、きわめて広範囲にわたって応用展開されながら、より有効で安全な抗菌剤・抗カビ剤の開発が望まれている。
【０００４】
一方、α、β−不飽和ケトン化合物の一つである１-フェニル-４-ヒドロキシ-２-ブテン-１-オンは特殊な酸化剤を使用する合成方法が報告されている（非特許文献４）。しかし、この化合物を入手容易な化合物を原料として、汎用のカルボン酸の過酸化物を用いる製造方法は知られていない。また、当該化合物の用途についての報告もなされていない。
【０００５】
【特許文献１】特開平６−７３３７２号公報（特許請求の範囲）
【特許文献２】特開平１１−３２２５９１号公報（特許請求の範囲）
【特許文献３】特開平１１−３１０５０６号公報（特許請求の範囲）
【特許文献４】特開平１０−５３５１０号公報（特許請求の範囲）
【特許文献５】特開２００４−３５２６８８号公報（特許請求の範囲）
【非特許文献１】厚生省、「第１２回内分泌かく乱物質の健康影響に関する討論会」議事録、ｐ．２７−２８
【非特許文献２】大石眞之、「パラベンの雄ラット性腺系への影響」、環境ホルモン学会第3回研究発表会要旨集、２０００年、ｐ．２７９
【非特許文献３】大嶋悟士、他３名、「カワラヨモギの抗黴作用と化粧品用抗菌剤への応用」、ＦＲＡＧＲＡＮＣＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ、２００２年、ｐ．６７−７１
【非特許文献４】R.Badri, H.Shalbaf, M.A.Heidary, Synthetic Communications, 31(22), 3473-3479(2001).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、以上のような状況をふまえ、多種類の微生物に対して有効な優れた抗菌剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、下記式（１）で表されるα、β−不飽和ケトン化合物が、優れた抗菌および抗真菌活性を有することを見出し、本発明を完成させるに至ったのである。すなわち、本発明は、
＜１＞下記一般式（１）で表わされるα、β−不飽和ケトン化合物を含有することを特徴とする抗菌剤であり、
【０００８】
【化１】
2008143881.tif 000002
【０００９】
（式（１）において、Ｒ1は、炭素数１〜１２の炭化水素基であり、Ｒ2は、水酸基を有する炭素数１〜１２の炭化水素基であり、Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、ｍは０〜３の整数であり、nは０〜３の整数であり、ｍ＋ｎは１〜４の値を満たすものである。）
【００１０】
＜２＞前記記載の一般式（１）が下記式（２）で表されるα，β−不飽和ケトン化合物である前記１記載の抗菌剤であり、
【００１１】
【化２】
2008143881.tif 000003
【００１２】
（式（２）において、Ｒ4は、炭素数１〜１２の炭化水素基、または水酸基を有する炭素数１〜１２の炭化水素基であり、Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基である。）
【００１３】
＜３＞前記記載の一般式（１）が下記式（３）で表されるα，β−不飽和ケトン化合物である前記１記載の抗菌剤であり、
【００１４】
【化３】
2008143881.tif 000004
【００１５】
（式（３）において、Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、Ｒ4は、炭素数１〜１２の炭化水素基、または水酸基を有する炭素数１〜１２の炭化水素基であり、Ｒ5は、炭素数１〜１２の炭化水素基、または水酸基を有する炭素数１〜１２の炭化水素基である。）
【００１６】
＜４＞前記記載の一般式（１）が下記式（４）で表されるα，β−不飽和ケトン化合物である前記１記載の抗菌剤であり、
【００１７】
【化４】
2008143881.tif 000005
【００１８】
（式（４）において、Ｒ6は、水素原子または炭素数１〜１１の炭化水素基であり、Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、ｍは１〜３の整数である。）
【００１９】
＜５＞下記式（５）で表される化合物にカルボン酸の過酸化物を用いてエポキシ化した後、塩基性物質を作用させて製造した前記４の式（４）で表されるα，β−不飽和ケトン化合物である。
【００２０】
【化５】
2008143881.tif 000006
【００２１】
（式（５）において、Ｒ7は、水素原子または炭素数１〜１１の炭化水素基であり、Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、ｍは１〜３の整数である。）
【発明の効果】
【００２２】
本発明のα、β−不飽和ケトン化合物は、優れた抗菌・抗真菌活性を有しており、食品、医薬品、医薬部外品の分野を始め、プラスチック製品、紙製品、布製品、革製品等への関連分野に応用が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
○一般式（１）で表される化合物
本発明において、式（１）のＲ1は、炭素数１〜１２の炭化水素基であり、Ｒ2は、水酸基を有する炭素数１〜１２の炭化水素基であり、Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基いであり、ｍは０〜３の整数であり、nは０〜３の整数であり、ｍ＋ｎは１〜４の値を満たすものである。
【００２４】
式（１）においてＲ1は、炭素鎖１〜１２の炭化水素基であり、当該炭化水素基としては、直鎖のアルキル基、分枝を有するアルキル基、アラアルキル基（Aralkyl）、またはアルキル基を有するアラアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ベンジル基、フェネチル基、3-フェニルプロピル基、2-(p-トリル)-エチル基などが例示でき、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェネチル基である。なお、本発明においてアラアルキル基のアリールは、ベンゼンまたはナフタレンであり、好ましくはベンゼンである。
【００２５】
式（１）においてＲ2は、水酸基を有する炭素数１〜１２の炭化水素基であり、当該炭化水素基は、水酸基を有する直鎖のアルキル基、水酸基を有する分枝アルキル基、または水酸基を有するアラアルキル基であり、好ましくは１位に水酸基を有する直鎖のアルキル基または１位に水酸基を有する分枝アルキル基であり、具体的には、、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基などが例示され、ヒドロキシメチル基が好適である。
【００２６】
式（１）においてＲ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基いであり、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、およびエトキシ基などが例示でき、水素原子、メチル基、またはメトキシ基が好ましく、水素原子またはメトキシ基がより好ましいものとして例示できる。
式（１）において、ｍは０〜３の整数であり、nは０〜３の整数であり、そしてｍ＋ｎは１〜４の値を満たすものである。具体的には、ｍ＝１およびｎ＝０、ｍ＝０およびｎ＝１、ｍ＝２およびｎ＝０、ｍ＝０およびｎ＝２、ｍ＝１およびｎ＝１、ｍ＝２およびｎ＝１、またはｍ＝１およびｎ＝２のものが例示でき、ｍ＝１およびｎ＝０、ｍ＝０およびｎ＝１、ｍ＝２およびｎ＝０、ｍ＝０およびｎ＝２、またはｍ＝１およびｎ＝１が好ましいものとして例示できる。
【００２７】
○式（２）で表される化合物
本発明において、式（２）のＲ4は、炭素数１〜１２の炭化水素基または水酸基を有する炭素数１〜１２の炭化水素基である。式（２）のＲ4が炭化水素基としては、直鎖のアルキル基、分枝を有するアルキル基、アラアルキル基（Aralkyl）、またはアルキル基を有するアラアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ベンジル基、フェネチル基、3-フェニルプロピル基、2-(p-トリル)-エチル基などが例示でき、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェネチル基である。式（２）のＲ4が水酸基を有する直鎖のアルキル基としては、水酸基を有する分枝アルキル基、または水酸基を有するアラアルキル基であり、好ましくは１位に水酸基を有する直鎖のアルキル基または１位に水酸基を有する分枝アルキル基であり、具体的には、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基などが例示され、ヒドロキシメチル基が好適である。
【００２８】
本発明において、式（２）のＲ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基いであり、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、およびエトキシ基などが例示でき、水素原子、メチル基、またはメトキシ基が好ましく、水素原子またはメトキシ基がより好ましいものとして例示できる。
本発明において、式（２）のＲ3が炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基の場合、この結合位置は、３位または４位が好ましい。
本発明において、式（２）のＲ4が、炭素数１〜１２の炭化水素基でＲ3が水素原子であるものが例示できる。
【００２９】
○式（３）で表される化合物
本発明において、式（３）のＲ4は、炭素数１〜１２の炭化水素基または水酸基を有する炭素数１〜１２の炭化水素基であある。式（３）のＲ4が炭化水素基としては、直鎖のアルキル基、分枝を有するアルキル基、アラアルキル基（Aralkyl）、またはアルキル基を有するアラアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ベンジル基、フェネチル基、3-フェニルプロピル基、2-(p-トリル)-エチル基などが例示でき、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェネチル基である。式（３）のＲ4が水酸基を有する直鎖のアルキル基としては、水酸基を有する分枝アルキル基、または水酸基を有するアラアルキル基であり、好ましくは１位に水酸基を有する直鎖のアルキル基または１位に水酸基を有する分枝アルキル基であり、具体的には、、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基などが例示され、ヒドロキシメチル基が好適である。
【００３０】
本発明において、式（３）のＲ5は、炭素数１〜１２の炭化水素基または水酸基を有する炭素数１〜１２の炭化水素基である。式（３）のＲ5が炭化水素基としては、直鎖のアルキル基、分枝を有するアルキル基、アラアルキル基（Aralkyl）、またはアルキル基を有するアラアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ベンジル基、フェネチル基、3-フェニルプロピル基、2-(p-トリル)-エチル基などが例示でき、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェネチル基である。式（３）のＲ4が水酸基を有する直鎖のアルキル基としては、水酸基を有する分枝アルキル基、または水酸基を有するアラアルキル基であり、好ましくは１位に水酸基を有する直鎖のアルキル基または１位に水酸基を有する分枝アルキル基であり、具体的には、、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基などが例示され、ヒドロキシメチル基が好適である。
【００３１】
本発明において、式（３）のＲ5が炭素数１〜１２の炭化水素基または水酸基を有する炭素数１〜１２の炭化水素基である場合、当該Ｒ5を有する官能基の結合位置は２位、３位または４位であり、好ましくは、Ｒ4を有する官能基に対して３位である。
本発明において、式（３）のＲ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基いであり、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、およびエトキシ基などが例示でき、水素原子、メチル基、またはメトキシ基が好ましく、水素原子またはメトキシ基がより好ましいものとして例示できる。
本発明において、式（３）のＲ3が炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基の場合、この結合位置は、Ｒ4を有する官能基に対して２位または４位が好ましい。
【００３２】
○式（４）で表される化合物
本発明において、式（４）のＲ6は、炭素数１〜１２の炭化水素基であり、直鎖のアルキル基、分枝を有するアルキル基、アラアルキル基（Aralkyl）、またはアルキル基を有するアラアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ベンジル基、フェネチル基、3-フェニルプロピル基、2-(p-トリル)-エチル基などが例示でき、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェネチル基である。
本発明において、式（４）のＲ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基いであり、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、およびエトキシ基などが例示でき、水素原子、メチル基、またはメトキシ基が好ましく、水素原子またはメトキシ基がより好ましいものとして例示できる。
【００３３】
○式（５）で表される化合物
本発明において、式（５）のＲ7は、炭素数１〜１２の炭化水素基であり、直鎖のアルキル基、分枝を有するアルキル基、アラアルキル基（Aralkyl）、またはアルキル基を有するアラアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ベンジル基、フェネチル基、3-フェニルプロピル基、2-(p-トリル)-エチル基などが例示でき、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェネチル基である。
本発明において、式（５）のＲ3は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基いであり、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、およびエトキシ基などが例示でき、水素原子、メチル基、またはメトキシ基が好ましく、水素原子またはメトキシ基がより好ましいものとして例示できる。
【００３４】
本発明の式（１）で表されるα，β−不飽和ケトン化合物を下記に例示する。
式（２）のＲ3が水素原子で、Ｒ4が炭素数１〜１２のものとしては、１−フェニル−２−ブテン−１−オン、１−フェニル−２−ペンテン−１−オン、１−フェニル−２−ヘキセン−１−オン、１−フェニル−２−ヘプテン−１−オン、１−フェニル−２−オクテン−１−オン、１−フェニル−２−ノネン−１−オン、１−フェニル−２−デセン−１−オンなどが例示できる。
【００３５】
式（２）のＲ3が水素原子で、Ｒ4が水酸基を有する炭素数１〜１２のものとしては、１−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ペンテン−１−オン、１−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−オン、１−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ヘプテン−１−オン、１−フェニル−４−ヒドロキシ−２−オクテン−１−オン、１−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ノネン−１−オン、１−フェニル−４−ヒドロキシ−２−デセン−１−オンなどが例示できる。
【００３６】
式（２）のＲ3がメトキシ基で、Ｒ４が炭素数１〜１２のものとしては、１−（３’メトキシ−）フェニル−２−ペンテン−１−オン、１−（４’メトキシ−）フェニル−２−ペンテン−１−オン、１−（３’メトキシ−）フェニル−２−ヘキセン−１−オン、１−（４’メトキシ−）フェニル−２−ヘキセン−１−オンなどが例示できる。
【００３７】
式（２）のＲ3がメトキシ基で、Ｒ４が水酸基を有する炭素数１〜１２のものとしては、１−（３’メトキシ−）フェニル−４−ヒドロキシ−２−ペンテン−１−オン、１−（４’メトキシ−）フェニル−４−ヒドロキシ−２−ペンテン−１−オン、１−（３’メトキシ−）フェニル−４−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−オン、１−（４’メトキシ−）フェニル−４−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−オンなどが例示できる。
【００３８】
式（３）のＲ3が水素原子で、Ｒ4が炭素数１〜１２のもので、Ｒ5が炭素数１〜１２のもので、ｍ位またはｐ位についているものとしては、Ｒ4とＲ5とが同一なものと、異なるものとが例示できる。このＲ4とＲ5とが同一なものとしては、Ｒ4とＲ5とがｐ位で、エチル基、プロピル基、ブチル基、またはフェネチル基などのものが例示でき、ｍ位で、エチル基、プロピル基、ブチル基、またはフェネチル基などのものが例示できる。
このＲ4とＲ5とが異なるものとしては、Ｒ4とＲ5とがｐ位で、エチル基とプロピル基、プロピル基とブチル基、エチル基とブチル基、エチル基とフェネチル基などのものが例示でき、ｍ位で、エチル基とプロピル基、プロピル基とブチル基、エチル基とブチル基、エチル基とフェネチル基などのものが例示できる。
【００３９】
式（３）のＲ3が水素原子で、Ｒ4が炭素数１〜１２のもので、Ｒ5が水酸基を有する炭素数１〜１２のもので、ｍ位またはｐ位についているものが例示できる。このＲ4とＲ5とがｐ位で、エチル基とヒドロキシメチル基、プロピル基とヒドロキシメチル基、ブチル基とヒドロキシメチル基、またはフェネチル基とヒドロキシメチル基などのものが例示でき
ｍ位で、エチル基とヒドロキシメチル基、プロピル基とヒドロキシメチル基、ブチル基とヒドロキシメチル基、またはフェネチル基とヒドロキシメチル基などのものが例示できる。
【００４０】
式（３）のＲ3が水素原子で、Ｒ4が水酸基を有する炭素数１〜１２のもので、Ｒ5が水酸基を有する炭素数１〜１２のもので、ｍ位またはｐ位についているものが例示できる。このＲ4とＲ5とがｐ位で、ヒドロキシメチル基とヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基とヒドロキシメチル基、ヒドロキシプロピル基とヒドロキシメチル基、またはヒドロキシブチル基とヒドロキシメチル基などのものが例示でき、ｍ位で、ヒドロキシメチル基とヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基とヒドロキシメチル基、ヒドロキシプロピル基とヒドロキシメチル基、またはヒドロキシブチル基とヒドロキシメチル基などのものが例示できる。
【００４１】
式（３）のＲ3がメトキシ基で、Ｒ4が炭素数１〜１２のもので、Ｒ5が水酸基を有する炭素数１〜１２のものが例示できる。
式（３）のＲ3がメトキシ基で、Ｒ4が水酸基を有する炭素数１〜１２のもので、Ｒ5が水酸基を有する炭素数１〜１２のものが例示できる。
【００４２】
式（１）で示されるα、β−不飽和ケトン化合物の合成は、Ｒ1、Ｒ2の種類とｍ、ｎが表す整数により異なる場合がある。例えば式（１）中のＲ1が炭化水素基、ｍ＝１、ｎ＝０の場合は、アセトフェノンとアルデヒド化合物のアルドール反応によりβ−ヒドロキシケトン化合物を得た後、脱水反応を行うことで容易に調製することができる。
また、例えば、Ｒ1とＲ2が異なる炭化水素基、ｍ＝１、ｎ＝１を示す場合は、ジアセチルベンゼンの一方のアセチル基とＲ1ＣＨＯとのアルドール反応を行い、つぎに、得られたアルドール生成物のもう一方のアセチル基とＲ2ＣＨＯとの間であらためてアルドール反応を行なった後、脱水反応を行うことで容易に調製することができる。
Ｒ1、Ｒ2が水酸基を有する炭化水素基である場合は、有機合成化学上の常法により水酸基に保護機を導入して所望の反応を行った後、保護基を除去することにより式（１）で示される化合物を合成することもできる。
【００４３】
本発明において、アルドール反応は、塩基触媒の存在下実施することが可能である。当該塩基触媒としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｓ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、ｓ−ブチルマグネシウムブロミド、ｔ−ブチルマグネシウムブロミドなどを挙げることができる。これらの中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムヘキサメチルジシラジドが本発明においては好ましい。
これらの塩基触媒は、原料のアルデヒド化合物に対して、０．１から１０等量、好ましくは０．５から３等量が用いられ、また必要に応じて反応を促進する添加剤を反応系に加えてもよい。アセトフェノンとアルデヒド化合物とは化学量論的には等モル反応を行うが、反応を確実に完結させるためにどちらか一方入手容易なほうを小過剰用いることが、本発明においては望ましい。
【００４４】
本発明において、アルドール反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類溶媒；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；ヘキサン、トルエン等などの炭化水素系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの水溶性溶媒；水；またはこれらの混合溶媒などを好適に使用することができる。
当該アルドールの反応温度は、−１００℃から１５０℃の範囲から選ぶことができ、好ましくは−８０℃から１００℃である。
【００４５】
アルドール反応終了後、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、晶析方法などの従来公知の方法によりβ−ヒドロキシケトン化合物を、分離・精製して得ることができる。
【００４６】
本発明の目的とする化合物は、上記で得られたβ−ヒドロキシケトン化合物をさらに脱水させることにより得られる。このβ−ヒドロキシケトン化合物の脱水反応は、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヨウ素、無水硫酸銅等などの酸；チオニルクロリド、リン酸クロリド等のハロゲン化剤；メタンスルホニルクロリド等のスルホン化剤等を脱水剤として使用することで好適に行うことができる。
【００４７】
脱水反応終了後、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、晶析方法などの従来公知の方法により分離・精製して、本発明のα，β−不飽和ケトン化合物を容易に得ることができる。
【００４８】
本発明において、式（５）で表される化合物をカルボン酸の過酸化物を用いてエポキシ化した後、塩基性物質を作用させて式（４）で表される化合物を合成することができる。
この反応は、はじめのエポキシ化反応とそれ以降の反応を連続的に実施してもよく、また、一旦、エポキシ化合物を溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法で精製した後、それ以降の反応を実施することもできる。
【００４９】
本発明において、カルボン酸の過酸化物は、特に限定されるものではないが、過酢酸、過安息香酸、および３−クロロ過安息香酸などが例示され、過安息香酸または３−クロロ過安息香酸を好適に使用することができる。
本発明の製造方法において、カルボン酸の過酸化物の量は式（５）で表わされる化合物中の二重結合に対して、基本的には化学量論量であり、反応性等を勘案して、化学量論量の０．５〜２．０倍、好ましくは、０．８〜１．２倍を用いるのが好ましい。使用するカルボン酸の過酸化物の量が少なすぎると反応の進行が不十分となり、また、使用する量が多すぎる場合は、コストが増大するとともに副反応が進行しやすくなるので好ましくない。
【００５０】
本発明において、この反応は、溶媒中で実施することが好ましく、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル、アセトン、水、および、これらの混合溶媒を使用することができる。
本発明において、カルボン酸の過酸化物と反応させる温度は、使用する過酸化物とその使用量により異なるが、−２０℃〜９０℃が例示でき、好ましくは０℃〜６０℃である。反応温度が低すぎる場合は反応の進行が遅く、また、高すぎる場合は副反応が進行しやすくなるので好ましくない。
本発明において、カルボン酸の過酸化物との反応時間は、条件により異なるが、通常数時間から、数十時間である。
【００５１】
本発明において、式（５）で表わされる化合物中の二重結合をエポキシ化した後、塩基性物質を作用させることにより、エポキシ化合物に変換する。当該塩基性物質としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム。水酸化ナトリウム等の無機塩基性物質、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類が例示され、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類を好適に使用することができる。
本発明において、当該塩基性物質の量はカルボン酸の過酸化物に対して、０．１〜３当量であり、好ましくは０．３〜１．２当量である。当該塩基性物質の量が少なすぎると反応の進行が不十分となり、また、使用する量が多すぎる場合は、コストが増大するので好ましくない。
【００５２】
本発明において、塩基性物質との反応温度は、使用する物とその使用量により異なるが、−２０℃〜９０℃であり、好ましくは１０℃〜６０℃である。当該反応温度が低すぎる場合は反応の進行が遅く、また、高すぎる場合は副反応が進行しやすくなるので好ましくない。当該反応時間は条件により異なるが、通常数時間から、数十時間である。
【００５３】
本発明において、反応終了後、一般式（４）で表わされる化合物は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、晶析方法などの従来公知の方法により分離・精製することができる。
【００５４】
本発明において、式（１）で表わされる化合物の有効含有量および使用量は、使用形態や使用剤型、使用の対象となる微生物の種類、それらの予想される発生時期および期間等の条件に応じて、広範囲に変えることができる。
【００５５】
本発明において、式（１）で表わされる化合物は、単独で優れた抗菌・抗真菌活性を発揮するものではある。通常、本発明の式（１）で表される化合物を抗菌剤として使用する際には、単独で、又は他の抗菌剤などとを組み合わせて用いる時、その濃度は抗菌剤の総量で抗菌製剤中０．００１〜１０重量％であることが好ましく、０．０１〜５重量％がより好ましい。当該濃度が０．００１重量％未満では本発明の効果が十分得られず、１０重量％を超えると製剤上あるいはコスト的に不利であるので好ましくない。
しかしながら特別な場合は、これらの範囲を超えるか、または下回ることも可能である。例えば他の抗菌剤や抗カビ剤との併用により、相乗効果や相加効果が認められる場合にはさらに低用量で使用できる。
【００５６】
本発明において、抗菌剤や防腐剤としての形態には特に制限はなく、粉末状、顆粒状、錠剤状、溶液状、乳濁液状、懸濁液状等、任意の形態で使用することができる。例えば本発明の式（１）で表される化合物を、適宜固体又は液体に担持させて使用することも、また必要に応じて界面活性剤等の他の成分を配合して、エマルジョン、水和剤、粒状材、粉末、スプレー及びエアゾール剤等としても使用できる。さらに抗菌剤の形態に応じて通常の有効基剤を用いてもよく、例えば、トラネキサム酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ビタミンＥ、アズレンなどの薬剤やその他界面活性剤、溶剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、甘味剤、香料、粘結剤、研磨剤等を配合することもできる。
たとえば、液状の形態で一液製剤化して用いる場合、一液製剤化する方法には特に制限はなく、溶媒に溶解して一液製剤化することができ、水に懸濁して一液製剤化することもできる。
【００５７】
本発明において、式（１）で表わされる化合物を溶媒に溶解して一液製剤化することができる。この場合、殺菌または防腐の対象物が水系の場合には、有効成分の溶解、分散性を考慮して水または親水性有機溶媒を用いることが好ましい。当該親水性有機溶媒としては、たとえば、ジメチルホルムアミド等のアミド類、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール等のグリコール類、メチルセロソルブ、フェニルセロソルブ、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル等のグリコールエーテル類、メチルアセテート、エチルアセテート、３−メトキシブチルアセテート、２−メトキシエチルアセテート、２−エトキシエチルアセテート、プロピレンカーボネート等のエステル類、炭素数８以下のアルコール類等を挙げることができる。
【００５８】
本発明において、式（１）で表わされる化合物を水に懸濁して一液製剤化する場合、増粘剤としてキサンタンガム、ラムザンガム、グアーガム等を、分散剤としてノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤等を用いることができる。また、水懸濁剤とするために、ボールミル、アトライター等を用いて湿式粉砕することができる。
【００５９】
殺菌または防腐の対象物が、重油スラッジ、切削油、油性塗料等の油系の場合、重油、灯油、スピンドル油等の炭化水素溶媒を用いて一液製剤化することができる。炭化水素溶媒を用いて一液製剤する際には、ノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤等を用いることもできる。
【００６０】
上記のように、本発明の式（１）で表される化合物は、後記の実施例に示すように、各種の細菌や真菌に対して広い抗菌スペクトルを有しており、例えば、点眼剤、消毒剤などの医薬品、洗浄剤、防菌防臭加工繊維製品などの医薬部外品、そのほか、皮革製品、建材、木材、接着剤、プラスチック、フィルム、紙、パルプ、金属加工油などの幅広い分野において有用である。
【００６１】
＜実施例＞
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。％は重量％である。
【００６２】
＜合成例１＞
○１−フェニル−２−ペンテン−１−オンの合成
アセトフェノン（１．２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃にて２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（６ｍＬ）を滴下した。同温にて１時間攪拌後、プロピオンアルデヒド（０．８０ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した溶液を滴下した。同温で１時間攪拌後、１Ｎ塩酸水溶液を滴下し反応を停止した。分取した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで合わせた水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物として３−ヒドロキシ−１−フェニルペンタン−１−オン１．５ｇ（収率８４％）を得た。
【００６３】
・３−ヒドロキシ−１−フェニルペンタン−１−オンの理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ ppm:1.02(3H, t, J = 7.6Hz), 1.57-1.65(2H, m), 3.04(1H, dd, J = 8.8, 17.6Hz), 3.18(1H, dd, J = 2.8, 17.6Hz), 3.27(1H, d, J = 2.8Hz), 4.09-4.18(1H, m), 7.45-7.49(2H, m), 7.56-7.60(1H, m), 7.95-7.97(2H, m).
IR νmax(KBr) : 3400, 2830, 1710 (cm-1)
【００６４】
上記の３−ヒドロキシ−１−フェニルペンタン−１−オン（０．７１ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃にてトリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．３４ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。加熱還流下１時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで合わせた水相をクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物として１−フェニル−２−ペンテン−１−オン０．５１ｇ（収率７５％）を得た（以下、化合物１という）。
【００６５】
○化合物１の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm :1.15(3H, t, J = 7.6Hz), 2.32-2.37(2H, m), 6.88(1H, d, J = 15.2Hz), 7.12(1H, dt, J = 6.4, 15.6Hz), 7.45-7.49(2H, m), 7.53-7.57(1H, m), 7.92-7.94(2H, m)
IR νmax(KBr) : 2830, 1710, 1640, 1600(cm-1)
【００６６】
＜合成例２＞
○１−フェニル−２−ヘキセン−１−オンの合成
合成例１と同様にしてアセトフェノン（１．２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアルデヒド（１．００ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）から、淡黄色中粘度液状の化合物として３−ヒドロキシ−１−フェニルヘキサン−１−オン１．２ｇ（収率６１％）を得た。
【００６７】
・３−ヒドロキシ−１−フェニルヘキサン−１−オンの理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm : 0.95(3H, t, J = 7.6Hz), 1.45-1.63(4H, m), 3.07(1H, dd, J = 9.2, 17.6Hz), 3.18(1H, dd, J = 2.8, 17.6Hz), 3.22(1H, d, J = 2.8Hz), 4.22-4.26(1H, m), 7.46-7.49(2H, m), 7.56-7.61(1H, m), 7.95-7.97(2H, m)
IR νmax(KBr) : 3400, 2830, 1710 (cm-1)
【００６８】
次いで上記の３−ヒドロキシ−１−フェニルヘキサン−１−オン（０．９６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）から、淡黄色中粘度液状の化合物として１−フェニル−２−ヘキセン−１−オン０．６６ｇ（収率７６％）を得た（以下、化合物２という）。
【００６９】
○化合物２の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm : 1.00(3H, t, J = 7.6Hz), 1.54-1.61(2H, m), 2.27-2.33(2H, m), 6.88(1H, d, J = 15.6Hz), 7.12(1H, dt, J = 6.8, 15.6Hz), 7.45-7.57(3H, m), 7.92-7.94(2H, m)
IR νmax(KBr) : 2830, 1710, 1640, 1600 (cm-1)
【００７０】
＜合成例３＞
○１−フェニル−２−ヘプタン−１−オンの合成
合成例１と同様にしてアセトフェノン（１．２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびｎ−ペンタナール（１．１６ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）から、淡黄色中粘度液状の化合物として３−ヒドロキシ−１−フェニルヘプタン−１−オン１．２ｇ（収率５８％）を得た。
【００７１】
・３−ヒドロキシ−１−フェニルヘプタン−１−オンの理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm : 0.93(3H, t, J = 7.6Hz), 1.36-1.62(6H, m), 3.04(1H, dd, J = 9.2, 17.6Hz), 3.16-3.23(2H, m) , 4.22-4.26(1H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.57-7.61(1H, m), 7.95-7.97(2H, m)
IR νmax(KBr) : 3400, 2830, 1710 (cm-1)
【００７２】
次いで上記の３−ヒドロキシ−１−フェニルヘプタン−１−オン（０．８３ｇ，４．００ｍｍｏｌ）から、淡黄色中粘度液状の化合物として１−フェニル−２−ヘプテン−１−オン０．６４ｇ（収率８５％）を得た（以下、化合物３という）。
【００７３】
○化合物３の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm : 0.94(3H, t, J = 7.6Hz), 1.38-1.57(4H, m), 2.30-2.36(2H, m), 6.88(1H, d, J = 15.6Hz), 7.06(1H, dt, J = 6.8, 15.6Hz), 7.45-7.56(3H, m), 7.91-7.94(2H, m)
IR νmax(KBr) : 2830, 1710, 1640, 1600 (cm-1)
【００７４】
＜合成例４＞
○１−フェニル−２−オクテン−１−オンの合成
合成例１と同様にしてアセトフェノン（１．２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびｎ−ヘキサナール（１．３４ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）から、無色結晶性の化合物として３−ヒドロキシ−１−フェニルオクタン−１−オン１．５９ｇ（収率７２％）を得た。
【００７５】
・３−ヒドロキシ−１−フェニルオクタン−１−オンの理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm : 0.92(3H, t, J = 7.6Hz), 1.24-1.64(8H, m), 3.04(1H, dd, J = 8.8, 17.6Hz), 3.15-3.24(2H, m) , 4.22-4.26(1H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.57-7.61(1H, m), 7.95-7.97(2H, m)
IR νmax(KBr) : 3400, 2830, 1710 (cm-1)
【００７６】
次いで上記の３−ヒドロキシ−１−フェニルオクタン−１−オン（１．４６ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）から、淡黄色中粘度液状の化合物として１−フェニル−２−オクテン−１−オン１．０９ｇ（収率８１％）を得た（以下、化合物４という）。
【００７７】
○化合物４の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm : 0.90(3H, t, J = 7.6Hz), 1.32-1.57(6H, m), 2.29-2.35(2H, m), 6.88(1H, d, J = 15.6Hz), 7.06(1H, dt, J = 6.8, 15.6Hz), 7.45-7.56(3H, m), 7.91-7.94(2H, m)
IR νmax(KBr) : 2830, 1710, 1640, 1600 (cm-1)
【００７８】
＜合成例５＞
○１−フェニル−２−ノネン−１−オンの合成
合成例１と同様にしてアセトフェノン（１．２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびｎ−ヘプタナール（１．５４ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）から、無色結晶性の化合物として３−ヒドロキシ−１−フェニルノナン−１−オン１．４６ｇ（収率６２％）を得た。
【００７９】
・３−ヒドロキシ−１−フェニルノナン−１−オンの理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm : 0.89(3H, t, J = 7.6Hz), 1.23-1.66(10H, m), 3.04(1H, dd, J = 9.2, 17.6Hz), 3.16-3.24(2H, m) , 4.22-4.26(1H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.57-7.61(1H, m), 7.95-7.97(2H, m)
IR νmax(KBr) : 3400, 2830, 1710 (cm-1)
【００８０】
次いで上記の３−ヒドロキシ−１−フェニルノナン−１−オン（０．９４ｇ，４．００ｍｍｏｌ）から、淡黄色中粘度液状の化合物として１−フェニル−２−ノネン−１−オン０．７３ｇ（収率８４％）を得た（以下、化合物５という）。
【００８１】
○化合物５の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm : 0.90(3H, t, J = 7.6Hz), 1.28-1.60(8H, m), 2.29-2.35(2H, m), 6.88(1H, d, J = 15.6Hz), 7.06(1H, dt, J = 6.8, 15.6Hz), 7.45-7.58(3H, m), 7.91-7.94(2H, m)
IR νmax(KBr) : 2830, 1710, 1640, 1600 (cm-1)
【００８２】
＜合成例６＞
○１−フェニル−２−デセン−１−オンの合成
合成例１と同様にしてアセトフェノン（１．２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびｎ−オクタナール（１．７３ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）から、無色結晶性の化合物として３−ヒドロキシ−１−フェニルデカン−１−オン１．５５ｇ（収率６３％）を得た。
【００８３】
・３−ヒドロキシ−１−フェニルデカン−１−オンの理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ : 0.89(3H, t, J = 7.6Hz), 1.28-1.64(12H, m), 3.04(1H, dd, J = 9.2, 18.0Hz), 3.16-3.23(2H, m) , 4.21-4.22(1H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.57-7.61(1H, m), 7.95-7.97(2H, m)ppm
IR νmax(KBr) : 3400, 2830, 1710 (cm-1)
【００８４】
次いで３−ヒドロキシ−１−フェニルデカン−１−オン（１．４９ｇ，６．００ｍｍｏｌ）から、淡黄色中粘度液状の化合物として１−フェニル−２−デセン−１−オン１．１９ｇ（収率８６％）を得た（以下、化合物６という）。
【００８５】
○化合物６の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm : 0.89(3H, t, J = 7.6Hz), 1.26-1.56(10H, m), 2.29-2.34(2H, m), 6.87(1H, d, J = 15.6Hz), 7.06(1H, dt, J = 6.8, 15.6Hz), 7.45-7.58(3H, m), 7.91-7.94(2H, m)
IR νmax(KBr) : 2830, 1710, 1640, 1600 (cm-1)
【００８６】
＜合成例７＞
○化合物８の合成
2.0 Mリチウムジイソプロピルアミド/テトラヒドロフラン-ヘプタン-エチルベンゼン溶液 (10.0 ml) をテトラヒドロフラン (10 ml) で希釈した溶液を−１５℃に冷却した。この溶液に、1,4-ジアセチルベンゼン (1.63 g, 10.0 mmol) のテトラヒドロフラン (30 ml) 溶液を滴下した。30分間攪拌後、プロピオンアルデヒド (2.20 ml, 30.5 mmol)を加えた。同温で15分間攪拌後、飽和食塩水 (20 ml) を加えて分配した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル (20 ml) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供することで淡黄色液状の下記式（７）で表される化合物７（１．１９ｇ、収率４３％）を得た。
【００８７】
【化６】
2008143881.tif 000007
【００８８】
・化合物７の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm :1.04(6Ｈ,ｔ,Ｊ＝6.8Ｈｚ)，1.56−1.70(4Ｈ,ｍ),
3.06−3.22（6Ｈ,ｍ），4.12−4.20（2Ｈ,ｍ），8.05（4H,s）
【００８９】
上記の化合物７に＜合成例１＞と同様の方法で、２当量のメタンスルホニルクロリドを反応させることで、下記式（８）で表される化合物８を合成した。
【００９０】
【化７】
2008143881.tif 000008
【００９１】
○化合物８の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm :1.16(6H,t,J=7.2Hz),2.36(4H,dq,J=6.0and7.2Hz),
6.86(2H,d,J=16.4Hz),7.10-7.18(2H,m),7.99(4H,s).
【００９２】
＜合成例８＞
○化合物１０の合成
合成例７と同様の方法により、1,4-ジアセチルベンゼンと3-フェニルプロピオンアルデヒドを反応させることで下記式（９）で表される化合物９を調製し、さらに、化合物９を脱水反応に供することで下記式（１０）で表される化合物１０を合成した。
【００９３】
【化８】
2008143881.tif 000009
【００９４】
○化合物９の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm :1.82-1.87(2H,m),1.91-2.04(2H,m),2.72-2.80(2H,
m),2.86-2.93(2H,m),3.12-3.18(6H,m),4.23-4.28(2H,m),7.18-7.31(10H,m),8.00(4H,s).
【００９５】
【化９】
2008143881.tif 000010
【００９６】
○化合物１０の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm :2.64-2.69(4H,m),2.86(4H,t,J=7.6Hz),6.83(2H,d,
J=15.2Hz),7.09(2H,dt,J=7.2 and 15.2Hz),7.20-7.26(10H,m),7.91(4H,s).
【００９７】
＜合成例９＞
○化合物１３の合成
2.0 Mリチウムジイソプロピルアミド/テトラヒドロフラン-ヘプタン-エチルベンゼン溶液 (10.0 ml) をテトラヒドロフラン (10 ml) で希釈した溶液をice-saltバスで冷却した。この溶液に、1,4-ジアセチルベンゼン (3.25 g, 20.0 mmol) のテトラヒドロフラン (60 ml) 溶液を滴下した。20分間攪拌後、3-フェニルプロピオンアルデヒド (3.00 ml, 22.8 mmol) を加えた。同温で15分間攪拌後、2 N塩酸 (10 ml) を加えて中和した。飽和食塩水 (30 ml) を加えて分配した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル (20 ml) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、淡黄色液状の下記式（１１）で表される化合物１１(2.28 g、収率38%)を得た。
【００９８】
【化１０】
2008143881.tif 000011
【００９９】
○化合物１１の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm :1.77-1.87(1H,m),1.92-2.03(1H,m),2.59(1H,d,
J=7.2Hz),2.65(3H,s),2.72-1.82(1H,m),2.87-2.92(1H,m),3.13-3.18(2H,m),4.21-4.31(1H,m),7.15-7.36(5H,m),7.97-8.08(4H,m).
【０１００】
化合物１１(1.20g、4.05 ｍmol) のテトラヒドロフラン (12.0 ml) 溶液に、-78 ℃で2.0 Mリチウムジイソプロピルアミド/テトラヒドロフラン-ヘプタン-エチルベンゼン溶液 (4.10 ml) を滴下した。60分間攪拌後、プロピオンアルデヒド (0.45 ml, 6.24 mmol) を加えた。同温で15分間攪拌後、2 N塩酸 (4 ml) を加えて中和した。飽和食塩水 (20 ml) を加えて分配した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル (20 ml) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで淡黄色液状の下記式（１２）で表される化合物１２(252mg、収率18%)を得た。
【０１０１】
【化１１】
2008143881.tif 000012
【０１０２】
○化合物１２の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm :1.03(3H,t,J=7.6Hz),1.46-1.72(2H,m),1.77-1.87
(1H,m),1.92-2.00(1H,m),2.72-2.82(1H,m),2.85-2.97(1H,m),3.13-3.23(4H,m),4.10-4.30(2H,m),7.15-7.36(5H,m),7.97-8.07(4H,m).
【０１０３】
上記の化合物１２に＜合成例１＞と同様の方法で、２当量のメタンスルホニルクロリドを反応させることで、下記式（１３）で表される化合物１３を合成した。
【０１０４】
【化１２】
2008143881.tif 000013
【０１０５】
○化合物１３の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm :1.16(3H,t,J=7.2Hz),2.34-2.39(2H,m),2.64-2.69
(2H,m),2.86(2H,t,J=7.6Hz),6.82-6.88(2H,m),7.06-7.33(7H,m),7.91-7.98(4H,m).
【０１０６】
＜実施例１＞
○１-フェニル-４-ヒドロキシ-２-ブテン-１-オン(化合物１４)の合成(その1)
1-フェニル-3-ブテン-1-オン (317 mmol) のジクロロメタン (1000 ml) 溶液に、65% 3-クロロ過安息香酸 (100 g, 377 mmol) を加えた。18時間加熱還流後、放冷し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 (500 ml) を加えて反応を停止した。有機層を分取し、水層をクロロホルム (200 ml) で2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。
つぎに、得られた残渣をアセトン (600 ml) に溶解し、トリエチルアミン (26.0 ml, 187 mmol) を加えて、加熱還流した。3時間後、放冷し、減圧下で溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル (500 ml) および20%炭酸ナトリウム水溶液 (400 ml) を加えて分配した。有機層を回収し、飽和食塩水 (200 ml) で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで淡黄色結晶性の下記式（１４）で表される化合物１４を得た(24.2g,収率47%)。
【０１０７】
【化１３】
2008143881.tif 000014
【０１０８】
○化合物１４の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm :2.59(1H,br),4.73(2H,s),7.11-7.17(1H,m),7.21-
7.28(1H,m),7.44-7.49(2H,m),7.55-7.96(1H,m),7.97(2H,d,J=7.6Hz).
【０１０９】
＜実施例２＞
○化合物１４の合成(その２)
1-フェニル-3-ブテン-1-オン (260 mmol) のジクロロメタン (1300 ml) 溶液に、65% 3-クロロ過安息香酸 (70.0 g, 264 mmol) を加えた。室温で20時間攪拌後、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 (300 ml) を加えて15分間攪拌した。つぎに、トリエチルアミン (38.0 ml, 273 mmol) を加えて攪拌した。5時間後、有機層を分取し、水層をクロロホルム (150 ml) で2回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。つぎに、濃縮残渣を酢酸エチル (300 ml) に溶解し、10%炭酸ナトリウム水溶液 (100 ml × 2) および飽和食塩水 (100 ml) で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、淡黄色結晶性の化合物１４を得た(8.00g,収率19%)。
【０１１０】
＜実施例３＞
○化合物１６の合成
2.0 Mアリルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン溶液 (400 ml) に氷冷下でイソフタルアルデヒド (51.0 g, 380 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (450 ml) を滴下した。同温で15分間攪拌した後、3 N塩酸 (300 ml) を加えて反応を停止した。酢酸エチル (300 ml) を加えて分配し、有機層を回収した。有機層を飽和食塩水 (300 ml) で洗浄した後、減圧下で溶媒を留去した。
つぎに、得られた残渣をアセトン (1500 ml) に溶解し、冷却した。Jones試薬 (予め、無水クロム酸75.0gを47%硫酸225mlに溶解し、蒸留水を加えて全量を300mlとした溶液) を反応液の温度が-5〜20℃の範囲となるように約20分間で加えた。10分間攪拌後、イソプロピルアルコール (50 ml) を加えた。10分間攪拌後、不溶物を濾別し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル (400 ml) で抽出し、蒸留水 (300 ml) および飽和食塩水 (150 ml ×2) で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、淡黄色液状の下記式（１５）で表される化合物１５を得た(収量30.1g)。
【０１１１】
【化１４】
2008143881.tif 000015
【０１１２】
○化合物１５の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm :3.81(4H,d,J=6.8Hz),5.22-5.28(4H,m),6.04-6.14
(2H,m),7.57-7.62(1H,m),8.15-8.18(2H,m),8.54(1H,s).
【０１１３】
化合物1５(61.6 mmol) のジクロロメタン (500 ml) 溶液に、65% 3-クロロ過安息香酸 (33.0 g, 124 mmol) を加えた。室温で20時間攪拌後、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 (200 ml) を加えて15分間攪拌した。有機層を分取し、水層をクロロホルム (150 ml) で2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。
つぎに、濃縮残渣をアセトン (150 ml) に溶解し、トリエチルアミン (5.20 ml, 37.3 mmol) を加えて加熱還流した。3時間後、放冷し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで淡黄色液状の下記式（１６）で表される化合物１６を得た(1.80g,収率12%)。
【０１１４】
【化１５】
2008143881.tif 000016
【０１１５】
○化合物１６の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm :3.00-3.41(2H,br),4.48(4H,q,J=4.0Hz),7.13-7.28
(4H,m),7.53(1H,t,J=7.6Hz),8.10(2H,dd,J=4.0 and 7.6Hz),8.44(1H,s).
【０１１６】
＜実施例４＞
○１-(４-メチルフェニル)-４-ヒドロキシ-２-ブテン-１-オン(化合物１７)の合成
1-(４-メチルフェニル)-3-ブテン-1-オン (173 mmol) のジクロロメタン (600 ml) 溶液に、 3-クロロ過安息香酸 (222 mmol) を加えた。3時間加熱還流後、放冷した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液（200 ml）、10%炭酸ナトリウム水溶液（300 ml）で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。
つぎに、得られた残渣をアセトン (200 ml) に溶解し、トリエチルアミン (87.6 mmol) と酢酸（175 mmol）とをあらかじめアセトン（200 ml）に溶かした溶液を加えて、50℃で攪拌した。1時間後、放冷し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にクロロホルム (200 ml) および10%炭酸ナトリウム水溶液 (150 ml) を加えて分配した。有機層を回収し、水層をクロロホルム（50 ml）で3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した後、トルエンから再結晶することで無色板状結晶の化合物１７（下記式（１７））を得た(12.7g,収率42%)。
【０１１７】
【化１６】
2008143881.tif 000017
【０１１８】
○化合物１７の理化学的性質
融点61.7-62.6 ℃
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm :1.90 (1H, t, J=6.0 Hz), 2.42 (3H, s), 4.74 (2H, m), 7.12 (1H, dt, J=3.6 and 15.6 Hz), 7.22 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz).
【０１１９】
＜実施例５＞
○抗微生物活性評価
上記の合成例１〜合成例６で調製した、化合物１〜６、及び比較例としてｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン、和光純薬社製）、p-ヒドロキシ安息香酸ブチル（ブチルパラベン、和光純薬社製）について、試験菌の増殖を阻止するための最小濃度（ＭＩＣ）を測定した。
【０１２０】
（１）被験試料の調製
被験試料は正確に一定量秤量し25.6mg/mlの濃度になるようにdimethylsulfoxide（ＤＭＳＯ）で溶解した。25.6mg/mlを薬剤希釈系列の1本目として順次ＤＭＳＯを用いて２倍希釈系列を作成した。
【０１２１】
（２）試験菌株
試験に使用した各種真菌Trichophyton mentagrophytes IFO（NBRC）6124、Trichophyton rubrum IFO（NBRC）5467、Aspergillus niger  NBRC6341、Aspergillus terreus  NBRC6346、Aureobasidium pullulans  NBRC6353、Eurotium tonophilum NBRC8157は独立行政法人 製品評価技術基盤機構から分譲を受けた株を使用した。
2継代培養後27℃10日間Potato Dextrose Agar(Difco)スラントで培養した。培養後スラント表面を0.1%Tween80加生理食塩水で洗浄して分生子浮遊液を作成した。作成した浮遊液をCell strainer(40μｍ、FALCON)で濾過後生理食塩水により105cell/mlに調整し接種菌液とした。
また細菌はStaphylococcus aureus 209P、Bacillus subutillis ATCC 6633、Escherichia coli NIH JC-2を使用した。継代培養後Mueller Hinton broth（Difco）で37℃24時間培養した培養液を同培地で104cell/mlに調整し接種菌液とした。
【０１２２】
（３）培養
96穴マイクロプレートの各ウェルに、上記（１）で調製した、ＤＭＳＯで作成した２倍希釈系列の各被験試料を2μｌ注入後、真菌はPotato Dextrose Agar、細菌はMueller Hinton agar（Difco）を198μｌ注入した。注入した寒天が固化後真菌は105cell/ml、細菌は104cell/mlの菌液を2μｌ培地表面上に接種した。発育コントロールとしては薬剤不含のウェルを設けた。
真菌は30℃で3日〜5日間、細菌は37℃24時間培養した。ＭＩＣの判定は目視で発育の認められないウェルの中で最も低い濃度をＭＩＣとした。
各試験菌に対する各化合物被験試料のＭＩＣ（μｇ/ｍｌ）を表１に示す。
【０１２３】
【表１】
2008143881.tif 000018
【０１２４】
＜実施例６＞
○抗微生物活性評価
合成例７から合成例１１で合成した化合物８，化合物１０，化合物１３，化合物１４，および、化合物１６について、試験菌の増殖を阻止するための最小濃度（ＭＩＣ）を測定した。
各試験菌に対する各化合物被験試料のＭＩＣ（μｇ/ｍｌ）を表２に示す。
【０１２５】
【表２】
2008143881.tif 000019
【０１２６】
化合物１〜６、化合物８，化合物１０，化合物１３，化合物１４，および、化合物１６は全ての試験菌に対して良好な抗菌・抗真菌活性を有してした。中でも真菌に対して強い効果を示した。
【０１２７】
＜実施例７＞
○保存効力試験
（１）試験菌株
S.aureus NBRC 13276,E.coli NBRC 3972,P.aeruginosa NBRC 13275の細菌３種、A.niger NBRC 9455,C.albicans NBRC 1594の真菌２種は（独）製品評価技術基盤機構から分譲を受けた。
菌は２回の継代培養後、接種用菌液作成のためA.niger NBRC 9455はPotato dextrose agar(Difco)スラントに植え２５℃１週間、C.albicans NBRC 1594はサブロー寒天培地（日水）で２５℃４８時間、細菌３種はトリプトソーヤ（ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト）寒天培地(日水)で３７℃２４時間培養した。
培養後の菌を0.1%Tween80加生理食塩水で洗浄して菌懸濁液を作成した。作成した菌液をCell strainer(40μｍ、FALCON)で濾過後ＯＤ600における濁度を測定し、事前に調べたＯＤ600と生菌数の検量線から菌量を算定し、細菌は約１０８CFU/ml、真菌は約１０６CFU/mlになるように調整し接種菌液とした。
（２）保存溶液製剤処方
表３に保存効力試験に使用した処方（保存製剤処方）を示す。化粧水に使用した場合の保存安定性を知る目的で模擬化粧水を使って試験した。
【０１２８】
【表３】
2008143881.tif 000020
【０１２９】
（３）試験方法
２で処方した液剤に対し0.025〜0.2%の化合物14を加え、さらに１で作成したS.aureus NBRC 13276,E.coli NBRC 3972,P.aeruginosa NBRC 13275、A.niger NBRC 9455,C.albicans NBRC 1594の菌液を最終菌量として細菌は約106CFU/ml、真菌は約10４CFU/mlになるように加え、25℃で保存した。保存後１，３，７，１４，２１，２８日目に各々の生菌数を測定した。
【０１３０】
（４）試験結果
表４〜７に化合物14を使用した処方の保存効力試験の成績を指数表示で示した（unit:log CFU/ml、ＮＤ：not detected）。化合物14は0.025〜0.2％の全濃度、１〜４の何れの処方においてもS.aureus,E.coli 等の細菌並びに真菌のA.niger ,C.albicans に対し強く、長期間に渡る抗菌保存効果を示した。即ち、試験した菌、処方の多くは菌接種1日後には菌が検出限界以下（Ｎ．Ｄ．：＜１０CFU/ml）となり、その効果は28日間の観察終了まで持続した。また、菌消失まで３日あるいは１週間を要した事例であっても観察終了期間まで効果は持続した。
【０１３１】
【表４】
2008143881.tif 000021
【０１３２】
【表５】
2008143881.tif 000022
【０１３３】
【表６】
2008143881.tif 000023
【０１３４】
【表７】
2008143881.tif 000024
【産業上の利用可能性】
【０１３５】
本発明のα、β−不飽和ケトン化合物は優れた抗菌・抗真菌活性を有しており、食品、医薬品、医薬部外品の分野で抗菌剤又は防腐剤として、さらにプラスチック製品、紙製品、布製品、革製品等への関連分野に応用が可能である。