(57)【要約】【課題】  イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）の補助剤として用いられるシラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）製造の主要中間体である（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の新規製造方法を提供すること。【解決手段】  エチル７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートのＥ、Ｚ異性体の混合物から、酸を用いてエチル（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートを選択的に加水分解し、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートをアルカリ加水分解した後、精製することからなる、（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチル７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートのＥ、Ｚ異性体の混合物から、酸を用いてエチル（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートを選択的に加水分解し、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートをアルカリ加水分解した後、精製することからなる、（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法。
【請求項２】
（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸が、Ｚ異性体のＥ異性体に対するモル比が２００／１以上の純度で得られることを特徴とする、請求項１に記載の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法。
【請求項３】
酸加水分解に用いられる溶媒が、エーテル類、ニトリル類、スルホキシド類、ケトン類、アミド類、塩化炭素類、アルコール類若しくは芳香族有機溶媒類、又はこれらの混合溶媒、或いはこれらの水溶液であることを特徴とする、請求項１に記載の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法。
【請求項４】
酸加水分解に用いられる溶媒が、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン若しくはジクロロエタン、又はこれらの混合溶媒、或いはこれらの水溶液であることを特徴とする、請求項３に記載の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法。
【請求項５】
酸加水分解に用いられる酸が、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸及び三フッ化ホウ素からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法。
【請求項６】
請求項１に記載の製造方法により得られる（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸を用いてシラスタチンを製造する方法。
【請求項７】
Ｚ異性体のＥ異性体に対するモル比が２００／１以上の純度の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）の補助剤として用いられるシラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）製造の主要中間体である、下記構造式（１）の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の新規製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
2008143883.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
上記構造式（１）の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸又はその無機塩の製造のための従来の方法は、下記特許文献１〜３等に記載されている。特許文献２には、下記反応式のように、構造式（２）のエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートが略８５〜９０％、構造式（３）の（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸エステルが略１０〜１３％含まれる異性体混合物を調製し、この混合物を当量以下のアルカリと混合して、部分的アルカリ加水分解を誘導し、（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸アルカリ金属塩水溶液として抽出し、これを濃縮した後、有機溶媒から結晶化して精製することが可能であることが記載されている。
【０００４】
【化２】
2008143883.tif 000003
【０００５】
しかし、上述の方法では、アルカリ加水分解反応の選択性が低いため、当量以下のアルカリを加えて加水分解を誘導しても、相当量の（Ｅ）異性体が（Ｚ）異性体と共に加水分解され、その結果、相当量の（Ｅ）異性体を含有した（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸アルカリ金属塩水溶液が得られる。大部分の水を濃縮除去し、適当な有機溶媒を加えて結晶化を行えば、更に精製された（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸アルカリ金属塩を得ることができるが、こうした厳しい条件に比して、得られる製品の純度は非常に低い。
【０００６】
他方、特許文献３等には、シラスタチンの製造において（Ｅ）異性体を除去するために、（Ｅ）異性体を多量含有する（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸混合物をそのまま用いて粗シラスタチンを製造し、これを酸水溶液下で加熱反応することによって精製を行ったことが報告されている。
【０００７】
しかし、この方法によれば、酸水溶液下の加熱反応に伴う加水分解により、未知の不純物が生成する他、相当量の（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド等に分解されるが、実際にはこれらは除去しにくい。このようなことは特許文献２にも記載されている。
【０００８】
本発明は、シラスタチンを効率よく製造するために必要となる高純度の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸を効率よく製造することが可能な方法を開発しようとして研究した結果完成したものである。
【０００９】
【特許文献１】ヨーロッパ特許公報第４８３０１号
【特許文献２】ＷＯ２００６／０２２５１１
【特許文献３】米国特許第５，１４７，８６８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上述の問題等に鑑みてなされたものであり、その目的は、イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）の補助剤として用いられるシラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）の主要中間体である（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の新規製造方法を提供することにある。
【００１１】
また、本発明の他の目的は、９９％以上の高純度（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸を効率よく製造することが可能な新規製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の製造方法は、
ａ）下記構造式（２）のエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートと、下記構造式（３）のエチル（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートとの混合物から、エチル（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートを選択的に酸に加水分解する段階と、
ｂ）前記段階ａ）の酸溶液をアルカリで中和し、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートをアルカリ加水分解させ、下記構造式（１）の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸のアルカリ水溶液を調製した後、水溶液層を分離する段階と、
ｃ）前記段階ｂ）から分離した水溶液を中和し、有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥した後、濃縮して結晶化し、濾過分離し、精製された下記構造式（１）の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸を得る段階と、からなることを特徴とする。
【００１３】
本発明の製造方法は下記反応式で示される。
【化３】
2008143883.tif 000004
【発明の効果】
【００１４】
イミペネム等の重要な抗生剤の補助剤であるシラスタチンの製造において、異性体不純物の除去方法は非常に重要な位置を占めているところ、本発明は、シラスタチン製造の主要中間体である（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造過程で、簡単な選択的酸加水分解により大部分のＥ異性体不純物を除去し、高純度の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸を提供することによって、高純度のシラスタチンを容易に製造することを可能とするものであり、産業上の有用性が高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１６】
上記段階ａ）における、上記構造式（２）のエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートと、上記構造式（３）の（Ｅ）異性体との混合物は、上記特許文献１に記載の方法により容易に調製される。この混合物から（Ｅ）異性体を選択的に加水分解するために用いる溶媒としては、反応が起こりやすく、且つ、作業性の良好な溶媒、例えば、アルコール類、エーテル類、ニトリル類、スルホキシド類、ケトン類、アミド類、塩化炭素類、芳香族有機溶媒類、又はこれらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくは、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、１，４−ジオキサン（ｄｉｏｘａｎ）、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン若しくはジクロロエタン、又はこれらの混合溶媒、或いはこれらの水溶液を用いる。
【００１７】
上記段階ａ）において構造式（３）のエチル（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートの選択的加水分解のために用いる酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、燐酸のような無機酸；酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸のような有機酸；メチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸のようなスルホン酸；三フッ化ホウ素（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｎｅ）等が挙げられる。酸の使用量は０．０５当量以上、好ましくは０．５〜１．５当量である。
【００１８】
上記段階ａ）において、反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜４０℃であり、反応は、ガスクロマトグラフィー分析で、構造式（２）の（Ｚ）異性体と構造式（３）の（Ｅ）異性体との比率が１００：１以上、好ましくは１５０：１以上、更に好ましくは２００：１以上になった時点で終結させる。
【００１９】
上記段階ｂ）で用いるアルカリとしては、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ等が挙げられる。アルカリの使用量は１当量以上、好ましくは１〜２当量であり、反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜４０℃である。
【００２０】
上記段階ｃ）で中和のために用いる酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、燐酸のような無機酸；及び酢酸、蟻酸のような有機酸が挙げられる。
【００２１】
上記段階ｃ）における抽出有機溶媒としては、エチルアセテート、ブチルアセテートのようなエステル類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエンのような芳香族有機溶媒類；ジクロロメタン、ジクロロエタンのような塩化炭素類；又はこれらの混合溶媒、或いはこれらと混合可能な有機溶媒との混合溶媒を用いることが好ましい。
【実施例】
【００２２】
以下、本発明を実施例に基づいて更に詳しく説明する。但し、以下の実施例は、本発明の例示にすぎず、本発明を限定するものではない。
【００２３】
（参考例１：エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）の製造）
上記特許文献１に記載の方法を参照して、エチル７−クロロ−２−オキソヘプテノエート（ｏｘｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）２５０ｇと、（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド１４１ｇとの反応を行い、これを濃縮し、ガスクロマトグラフィー分析でエチル（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（３）が１０．５％含有されたエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）３７２．４ｇを得た。
【００２４】
（実施例１：（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸（１）の製造）
参考例１で得られたエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）２００ｇ（０．６６モル）にジクロロメタン６００ｍｌを加えて溶解させ、４−トルエンスルホン酸１２６ｇを加えた。次いで、２０℃で攪拌しながら、ガスクロマトグラフィー分析で、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）とエチル（Ｅ）−７−クロロ（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（３）との比率が略２００：１になった時点で反応を終結させた。そして、攪拌しながら０．５Ｎ苛性ソーダ水溶液を加えてｐＨを８〜９に調節した後、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル１，０００ｍｌを加え、更に０．６５Ｎ苛性ソーダ水溶液１，４２０ｍｌ（０．９２５モル）を加えて、室温で攪拌し、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）が全て消耗されるまで反応させた。減圧下で大部分のアセトニトリルを蒸発させた後、ジクロロメタン２７０ｍｌで水層を洗浄し、水層を塩酸でｐＨ３．５に調節した。そして、ジクロロメタン６７０ｍｌを加えて抽出し、有機層に無水硫酸マグネシウム７０ｇを加えて攪拌した後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をエチルアセテートとｎ−ヘキサンとの略１：４の比率の混合溶媒から結晶化して濾過し、４０℃で１０時間熱風乾燥して、（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸（１）１０１．４ｇを得た。
【００２５】
ＨＰＬＣ（Ｃ１８、４０％アセトニトリル水溶液）純度９９．１％、（Ｚ）／（Ｅ）＝９１０．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）ｐｐｍ：０．８２〜０．８４（ｄｄ、１Ｈ）、１．１５〜１．２３（ｓ、７Ｈ）、１．４３〜１．４６（ｄｄ、１Ｈ）、１．６１〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．１９〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．５６（ｔ、２Ｈ）、６．７７〜６．７９（ｔ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）．
【００２６】
（実施例２：（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸（１）の製造）
参考例１で得られたエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）１００ｇ（０．３３モル）にトルエン３００ｍｌを加えて溶解させ、メチルスルホン酸４７ｇを加えた。次いで、３０℃で攪拌しながら、ガスクロマトグラフィー分析で、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）とエチル（Ｅ）−７−クロロ（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（３）との比率が略１２０：１になった時点で反応を終結させた。そして、攪拌しながら０．５Ｎ苛性ソーダ水溶液を加えてｐＨを８〜９に調節した後、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮し、残渣にエタノール３００ｍｌを加え、更に１．２Ｎ苛性ソーダ水溶液３８０ｍｌ（０．４６モル）を加えて、室温で攪拌し、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）が全て消耗されるまで反応させた。減圧下で大部分のエタノールを蒸発させた後、ジクロロメタン１５０ｍｌで水層を洗浄し、水層にイソプロピルエーテル１，５００ｍｌを加え、３５％塩酸水溶液でｐＨ３．５に調節した。そして、層分離し、有機層に無水硫酸マグネシウム１００ｇを加えて攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して結晶化し、更に濾過した後、４０℃で１０時間熱風乾燥して、（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸（１）５０．５ｇを得た。
【００２７】
ＨＰＬＣ（Ｃ１８、４０％アセトニトリル水溶液）純度９９.３％、（Ｚ）／（Ｅ）＝５４０．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）ｐｐｍ：０．８２〜０．８４（ｄｄ、１Ｈ）、１．１５〜１．２３（ｓ、７Ｈ）、１．４３〜１．４６（ｄｄ、１Ｈ）、１．６１〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．１９〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．５６（ｔ、２Ｈ）、６．７７〜６．７９（ｔ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）．
【００２８】
（実施例３：シラスタチン水溶液の製造）
Ｌ−システイン塩酸塩２０ｇを４．５Ｎ苛性ソーダ１１６ｍｌで溶かした水溶液に、実施例１で得られた（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸（１）３４．４ｇを加えて溶解させる。常温で攪拌しながら、高速液体クロマトグラフィー分析でエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）が消耗されるまで反応を行うと、高速液体クロマトグラフィー分析でＥ異性体がほとんど検出されない高純度のシラスタチン水溶液を得ることになる。