(57)【要約】【課題】統合失調症の治療薬の開発。【解決手段】本発明は、シロスタゾール又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする、統合失調症の予防及び／又は治療剤に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2008273953.tif 000004
［式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合又は２重結合を示す］
で示されるカルボスチリル誘導体又はその塩を有効成分とする統合失調症の予防及び／又は治療剤。
【請求項２】
６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブトキシ］３，４−ジヒドロカルボスチリル又はその塩を有効成分とする統合失調症の予防及び／又は治療剤。
【請求項３】
統合失調症の予防及び／又は治療剤の製造のための、請求項１のカルボスチリル誘導体もしくはその塩、又は請求項２の６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブトキシ］３，４−ジヒドロカルボスチリルもしくはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、統合失調症予防及び／又は治療剤、さらに詳しくは、一般式（１）：
【化１】
2008273953.tif 000002
［式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合又は２重結合を示す］
で示されるカルボスチリル誘導体又はその塩を有効成分とする統合失調症予防及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
前記一般式（１）で示されるカルボスチリル誘導体（１）又はその塩ならびにその製法は、特許文献１及び特許文献２に記載されており、それが血小板凝集抑制作用、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害作用、抗潰瘍作用、降圧作用及び消炎作用を有し、抗血栓症剤、脳循環改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗喘息剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤などとして有用であることが知られている。さらに、特許文献３の「ＰＴＥＮ阻害剤又はＭａｋｉ−Ｋチャンネルオープナー」の中に、不安症、うつ病の治療剤などに有効である旨の記載がある。
【０００３】
統合失調症とは、主として思春期、青年期に発症し、自我障害、思考障害を根幹に持ち、幻覚・妄想などの陽性症状を繰り返すことにより、しだいに重篤化していく慢性の精神疾患をいう。
【０００４】
社会生活様式の変化や社会の高齢化に伴い、精神神経疾患は全体として増加する傾向にある。例えば、統合失調症は人種や地域に関係なく人口の約１％の割合で起こり、その多くは思春期から２０代の若い時期に発症する精神神経疾患であるが、統合失調症による入院患者は日本においては、病院の総ベッド数の約１５％を占めており、医療経済という点からも大きな問題となっている。症状としては、幻覚、妄想などの陽性症状、感情鈍麻、意欲減退、社会的引きこもりなどの陰性症状などがある。統合失調症の治療には、薬物治療が不可欠であり、フェノチアジン系化合物、ブチロフェノン系化合物、ベンズアミド系化合物、イミノジベンジル系化合物、チエピン系化合物、インドール系化合物及びセロトニン・ドーパミン受容体遮断薬などが投与されているが、まだまだ満足のいく治療薬は見出されておらず、国内外において統合失調症の治療薬の開発が切望されている。
【特許文献１】特公昭６３−２０２３５号公報
【特許文献２】特開昭５５−３５０１９号公報
【特許文献３】特表２００６−５１８７３２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、上記のとおり、統合失調症についてはいくつかの治療薬が臨床の場で用いられているものの、十分に満足のいく治療薬は見出されておらず、国内外において統合失調症の治療薬の開発が切望されていた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、種々研究を重ねるうちに、前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体（１）、特に６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］３，４−ジヒドロカルボスチリル（シロスタゾール）又はその塩が統合失調症の予防及び／又は治療に有効であることを見出した。
【０００７】
数多くの研究より、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（N-methyl-D-aspartate、ＮＭＤＡ）受容体を介するグルタミン酸神経伝達の障害が、統合失調症の病態に関与していることが示唆されている（Javitt and Zukin, 1991; Olney and Farber, 1995; Hashimoto et al, 2004）。フェンサイクリジン（ＰＣＰ）などのＮＭＤＡ受容体拮抗薬が、健常者に認知機能障害や陰性症状を含む統合失調症様症状を引き起こすことが知られていることより、フェンサイクリジンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗薬は統合失調症のモデル動物の作成に使用されている。
【０００８】
本発明者らは、フェンサイクリジンの投与によって作成したモデル動物において、６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］３，４−ジヒドロカルボスチリル（シロスタゾール）又はその塩が統合失調症の予防及び／又は治療を改善することを初めて見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
本発明によれば、一般式：
【化２】
2008273953.tif 000003
［式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合又は２重結合を示す］
で示されるカルボスチリル誘導体又はその塩を有効成分とする統合失調症の予防及び／又は治療剤を提供する。
【００１０】
また本発明によれば、６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブトキシ］３，４−ジヒドロカルボスチリル（シロスタゾール）又はその塩を有効成分とする統合失調症の予防及び／又は治療剤を提供する。
【００１１】
本発明によれば、統合失調症の予防及び／又は治療用の上記のカルボスチリル誘導体（１）もしくはその塩、又は上記の６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブトキシ］３，４−ジヒドロカルボスチリルもしくはその塩を有効成分として含む組成物を提供する。
【００１２】
本発明によれば、統合失調症の予防及び／又は治療剤を製造するための上記のカルボスチリル誘導体（１）もしくはその塩、又は上記の６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブトキシ］３，４−ジヒドロカルボスチリルもしくはその塩の使用を提供する。
【００１３】
本発明によれば、統合失調症の患者に、治療上の有効量の上記のカルボスチリル誘導体（１）もしくはその塩、又は上記の６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブトキシ］３，４−ジヒドロカルボスチリルもしくはその塩を投与することからなる統合失調症の予防及び／又は治療方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
上記のカルボスチリル誘導体（１）において、「シクロアルキル基」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのようなＣ3-8シクロアルキル基が含まれ、好ましくはシクロヘキシルである。「低級アルキレン基」には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンなどのようなＣ1-6アルキレン基が含まれ、好ましくはブチレンである。
【００１５】
好ましいカルボスチリル誘導体（１）は、６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］３，４−ジヒドロカルボスチリルであり、抗血小板薬としてシロスタゾールの商品名で市場に出ている。
【００１６】
本発明のカルボスチリル誘導体（１）は、医薬的に許容される酸を作用させることによって容易に塩を形成し得る。該酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。
【００１７】
これらのカルボスチリル誘導体（１）及びその塩、並びにその製造方法については、特許文献２（対応米国特許第４，２７７，４７９号）に開示されている。
【００１８】
本発明のカルボスチリル誘導体（１）の化合物は、バルクで、又は好ましくは通常の医薬担体もしくは希釈剤で医薬製剤の形態で用いられ得る。投与形態は特定の形態に制限されないが、例えば特許文献３及び特開平１０−１７５８６４号公報に挙げられている製剤が挙げられ、具体的には、いずれの通常の投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤のような経口投与の製剤、経口投与に適した様々な液体製剤、又は注射剤、坐剤のような非経口投与用製剤であってもよい。用量は特定の範囲に制限されないが、通常、成人（体重５０ｋｇ）で１００〜４００ｍｇ／日の範囲にあり、１回又は２〜数回に分けて投与してもよい。活性化合物はその製剤の組成物に対して０．１〜７０重量％含まれ、好ましくは、投与単位あたり５０〜１００ ｍｇの量で製剤中含まれる。
【００１９】
注射用製剤は通常、液剤、乳濁液、又は懸濁液の形態で調製され、無菌化し、更に好ましくは血液に対して等張にされる。液体、乳濁液又は懸濁液の形態の製剤は一般的に、通常の医薬希釈剤、例えば、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを用いて調製される。これらの製剤には、塩化ナトリウム、ブドウ糖、グリセリンのような等張剤と、等張にするのに十分な量で混合してもよく、更に通常の可溶化剤、緩衝剤、麻酔剤、及び適宜、着色剤、保存剤、芳香物質、香料、甘味料、及び他の薬剤で混合してもよい。
【００２０】
錠剤、カプセル剤、経口投与用液剤のような製剤は、通常の方法で調製され得る。錠剤は、ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどのような通常の医薬担体と混合して調製され得る。カプセル剤は、不活性な医薬充填剤又は希釈剤と共に混合して調製し、硬ゼラチンカプセル又は軟カプセルに詰められ得る。シロップ剤又はエリキシル剤のような経口液体製剤は、活性化合物と、甘味料（例えば、ショ糖）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、着色料、香料などとを混合して調製する。非経口投与用製剤はまた、通常の方法、例えば本発明のカルボスチリル誘導体（１）を無菌の水性担体、好ましくは水又は生理食塩水溶液に溶解しても調製され得る。非経口投与に適した好ましい液体製剤は、約５０〜１００ ｍｇのカルボスチリル誘導体（１）を、水及び有機溶媒中に、更に分子量３００〜５０００を有するポリエチレングリコール中に溶解して調製し、好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びポリビニルアルコールのような滑沢剤と混合される。上記の液体製剤には好ましくは更に、消毒剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール、チメロサール）、殺菌剤、及び更に適宜、等張剤（例えば、ショ糖、塩化ナトリウム）、局所麻酔剤、安定化剤、緩衝剤などを加えてよい。安定性を保つために、非経口投与用製剤は、小さな容器に充填し、続いて通常の凍結乾燥技術で水性溶媒を除いてもよく、これを使用に際して水性溶媒に溶解して液体製剤に戻す。
【実施例】
【００２１】
以下、実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこの実施例に限定されない。下記の実施例の実験方法については、ハシモトらの方法（Eur J Pharmacol. 2006 Dec 28;553(1-3):191-5、Neuropsychopharmacology. 2007 Mar;32(3):514-21、Eur J Pharmacol. 2005 Sep 5;519(1-2):114-7）に準じて実施した。また、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。
実施例１
（１）実験方法
動物には雄性ＩＣＲマウス（６週齢、２５−３０ｇ、日本ＳＬＣより購入）を用いた。実験手順に関しては千葉大学大学院医学研究院実験動物倫理委員会により承認を受けた。
マウスにフェンサイクリジン（１０ｍｇ／ｋｇ）を１０日間（１回／日）皮下投与した。フェンサイクリジンの最終投与から３日後から、溶媒あるいはシロスタゾール（０.３、１.０、３.０、１０ｍｇ／ｋｇ）を一日に一回、２週間経口投与した。
最終投与２４時間後に新規物体再認識テストを実施した。新規物体再認識テストは黒色のオープンフィールド（５０.８×５０.８×２５.４ｃｍ）を用いて実施した。新規物体再認識テスト開始前、マウスをオープンフィールドに３日間馴化させた。同様のサイズを持ち、形及び色の異なる２つの物体をオープンフィールド内に３５.５ｃｍ離して設置し、マウスを１０分間探索させた。探索終了後、マウスを元のケージに戻した。１回目の探索２４時間後に保持試験を実施した。保持試験において、物体の一つを新規の物体に交換した。マウスを５分間探索させ、それぞれの物体の探索時間を測定した。結果は２つの物体の探索時間に対する新規物体の探索時間の割合で示した。
【００２２】
（２）統計分析
データは平均値±標準偏差で示した。統計分析は一元配置分散分析を用いて行ない、ポストホック(post-hoc) ボンフェロニ検定で行なった。０.０５以下のｐ値は統計的に有意とした。
【００２３】
結果
フェンサイクリジン(１０ｍｇ／ｋｇ、皮下注射)の１０日間連続投与により、新規物体に対する嗜好性（探索時間の割合）が有意に減少し、フェンサイクリジンにより統合失調症が生じてことが示唆された。フェンサイクリジンによる統合失調症はシロスタゾールの２週間連続投与により用量依存的に改善され、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇにおいて有意な改善作用が認められた。
上記結果より、統合失調症のモデルにおいてシロスタゾールの亜慢性投与が有意に統合失調症を改善することが理解される。したがって、シロスタゾール又はその薬学的に許容し得る塩を含有する本発明は、統合失調症やの予防薬及び／又は治療薬として有効であることが示された。
【００２４】
実施例２
統合失調症のモデル動物での評価
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬はヒトにおいて統合失調症と酷似した症状を引き起こすことより、モデル動物の作成にＮＭＤＡ受容体拮抗薬ジゾシルピン（ＭＫ−８０１）が幅広く使用されている。今回、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬ジゾシルピン投与による運動量亢進作用に及ぼすシロスタゾールの効果を調べた。
雄性ｄｄＹマウス（７〜８週齢）を自発運動量測定装置（ＳＣＡＮＥＴ ＳＶ−１０、メルクエスト、富山）に入れ、３０分後に溶媒（０．３％ ＣＭＣ）あるいはシロスタゾール（０．０３、０．１、０．３、１．０、３．０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、３０分後にジゾシルピン（０．１ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。その後２時間の運動量を測定した。
図２からわかるようにジゾシルピン（０．１ｍｇ／ｋｇ）投与による運動量の増加が、シロスタゾールの前投与によって有意に抑制することが判った。
【００２５】
実施例３
聴覚性驚愕及び音響驚愕反射のプレパルス・インヒビション（統合失調症に関連した行動）
試験動物は上記実施例２と同様の方法で調製した。シロスタゾールは試験開始の１時間前に投与した。
全ての音響刺激を発生する高周波拡声器を用いて、換気された減音室において、プレキシグラス・プラットフォーム上に設置されたプレキシグラス・シリンダー（直径５ｃｍ） から各々８個の驚愕装置において、試験を実施した。各チャンバーの暗雑音は６５ｄＢであった。シリンダー内の動きは、プレキシグラス・ベースに取り付けられた圧電加速度計により検出され伝達され、コンピューターによりデジタル化され保存された。動物の驚愕の大きさを得るため、刺激開始時から記録し始めた。
１０分間の順化期間の後、分析には含めない６回の連続的なトライアルから、各セクションを開始した。
実験手順：
驚愕パルス単独（ＳＴ１１０、１１０ｄＢ／４０ミリ秒）；２０ミリ秒超の６９、７３、７７、及び８１ｄＢの刺激が、単独で提示されるか（Ｐ６９、Ｐ７３、Ｐ７７、Ｐ８１）又は１１０ｄＢパルスの１００ミリ秒前に提示される（ＰＰ６９、ＰＰ７３、ＰＰ７７、ＰＰ８１）、８種の異なるプレパルス・トライアル；最後に、シリンダー内の基線の動きを測定するため暗雑音のみが提示される１種のトライアル。
全てのトライアルが、擬似乱数的順序で提示され、平均トライアル間隔（ＩＴＩ）は１５ミリ秒であった。驚愕データ及びプレパルス・インヒビション（ＰＰＩ）率を、ＭＡＮＯＶＡ（二元配置ＡＮＯＶＡ）により分析した。
図３からわかるように、ジゾシルピン(０．１ｍｇ／ｋｇ）投与によるＰＰＩの障害は、シロスタゾールの前投与によって用量依存的に有意に抑制されることが判った。
【産業上の利用可能性】
【００２６】
以上説明したとおり、本発明は統合失調症疾患に有効な医薬品として用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、統合失調症モデル動物の一つであるフェンサイクリジン投与による統合失調症に対するシロスタゾールの効果を示す図である。
【図２】図２は、マウスにおけるジゾシルピン投与による運動量亢進作用に及ぼすシロスタゾールの効果を示す。
【図３】図３は、マウスにおけるジゾシルピン投与によるＰＰＩの障害に及ぼすシロスタゾールの効果を示す。
【図１】
2008273953.tif 000005
【図２】
2008273953.tif 000006
【図３】
2008273953.tif 000007