(57)【要約】      （修正有）【課題】がんに対する治療効果を有するピラジン誘導体を提供する。【解決手段】式I（式中、Ａは特定の複素環基を表し、Ｘは窒素または炭素原子を表す。）を有効成分として含有する抗がん剤。2008208074.tif 000084【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2008208074.tif 000083
[式中、nは、0-2の整数を表し、R1は、水素原子又はC1-C4の直鎖アルキル基を表し、Aは、インドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基、チオフェンジイル基、ピラゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、イミダゾールジイル基、オキサゾールジイル基、チアゾールジイル基又はトリアゾールジイル基を表し、Xは、窒素原子又はCHであり、R2とR3は同一または異なっていてもよく、水素原子（ただし、R2とR3は同時に水素原子にはならない）、C1-C8直鎖アルキル基、C3-C8分岐アルキル基、C3-C8の環状アルキル基（これらのアルキル基は、水酸基、アミノ基、飽和または不飽和の5または6員環複素環基により置換されていてもよい）、-C(O)R4、-SO2R4を表し、R4は水素、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、フェニル基を表す。R2とR3は、それらが結合している窒素原子を含んで飽和または不飽和の5または6員環複素環基を形成していてもよく、この複素環基は１以上の窒素、酸素、硫黄原子をさらに含んでいてもよい。この複素環基は、水酸基により置換されていてもよいC1-C4アルキル基、水酸基、C1-C4アルコキシ基、アミノ基、アミノ基の1または2つの水素原子がそれぞれ独立にC1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基により置換されているアミノ基により置換されていてもよい。R2とR3が結合する窒素原子は式Iの3、4、5、6及び7位のいずれの位置に結合してもよい。]
で表されるピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗がん剤。
【請求項２】
式I中、nが0又は1である請求項1記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗がん剤。
【請求項３】
式I中、Aがインドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基、ピラゾールジイル基である請求項２記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗がん剤。
【請求項４】
式I中、Xが窒素原子である請求項３記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗がん剤。
【請求項５】
がんが結腸癌、肺癌、前立腺癌、肝癌、乳癌又は白血病である請求項1ないし4のいずれか1項に記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗がん剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗がん剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、がんは日本人の死亡原因の第１位を占め、現在では死亡者の約３人に１人の割合ががんで死亡している。
【０００３】
がんには食道がん、胃がん、大腸がん、肝臓がん、胆嚢がん、膵臓がん、乳がん、歯肉がん、舌がん、頭頸部がん、卵巣がん、子宮がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、肺がん、骨・軟部腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、脳腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、悪性胸膜中皮種などがある。
【０００４】
今日のがん治療は、早期のがんについては手術療法、ホルモン療法および放射線療法が有効な治療手段として、転移したがんならびに再発したがんについては化学療法が有効な治療手段として頻用されている。現在がんの化学療法にはアルキル化剤、核酸代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、微小管阻害薬、白金製剤、トポイソメラーゼ阻害薬および分子標的治療薬などが使用されているが、これらの抗がん剤ではがんを十分治療することは困難であり、抗がん剤として未だ十分に満足し得るような薬剤がないのが現状である。また、これらの抗がん剤には悪心・嘔吐を伴う消化器症状、骨髄抑制、肝機能障害、腎機能障害、間質性肺炎、心毒性、脱毛などの重篤な副作用が問題とされている。従って、副作用が少なくかつ顕著な抗がん作用を示す抗がん剤の開発が切望されている。
【０００５】
一方、抗がん作用を有するピラジン誘導体としては特許文献１が開示されているが、個体レベルでの腫瘍増殖抑制効果は十分とは言えない。特許文献２に開示されているピラジン誘導体はがんへの適応の可能性が述べられているが、特定のリン酸化酵素に対する阻害活性が示されているのみで、がん細胞の増殖抑制作用は全く開示されていない。また、特許文献３のピラジン誘導体はピラジンに結合するインドール、インダゾールの置換基として、水素原子、メチル基、ハロゲン、水酸基、メトキシ基、シアノ基、アミノ基等が示されているが、置換基を有するアミノ基についてはこれを含まず、本発明の有効成分であるピラジン誘導体とは異なる。かつ、特許文献３のピラジン誘導体は腎炎治療薬として開示されているが、がんに対して有効な効果を示すことは報告されていない。
【特許文献１】WO02/24681
【特許文献２】WO03/93297
【特許文献３】特開2006-045119
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従来の抗がん剤ではがんを十分治療することは困難であり、また、重篤な副作用が問題とされている。従って、副作用が少なくかつ顕著な抗がん作用を示す抗がん剤の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討した結果、特定のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩が、がんの治療に有効であることを見出し、本発明に至った。
【０００８】
すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
【０００９】
（１）式I
【００１０】
【化１】
2008208074.tif 000002
【００１１】
[式中、nは、0-2の整数を表し、R1は、水素原子又はC1-C4の直鎖アルキル基を表し、Aは、インドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基、チオフェンジイル基、ピラゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、イミダゾールジイル基、オキサゾールジイル基、チアゾールジイル基又はトリアゾールジイル基を表し、Xは、窒素原子又はCHであり、R2とR3は同一または異なっていてもよく、水素原子（ただし、R2とR3は同時に水素原子にはならない）、C1-C8直鎖アルキル基、C3-C8分岐アルキル基、C3-C8の環状アルキル基（これらのアルキル基は、水酸基、アミノ基、飽和または不飽和の5または6員環複素環基により置換されていてもよい）、-C(O)R4、-SO2R4を表し、R4は水素、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、フェニル基を表す。R2とR3は、それらが結合している窒素原子を含んで飽和または不飽和の5または6員環複素環基を形成していてもよく、この複素環基は１以上の窒素、酸素、硫黄原子をさらに含んでいてもよい。この複素環基は、水酸基により置換されていてもよいC1-C4アルキル基、水酸基、C1-C4アルコキシ基、アミノ基、アミノ基の1または2つの水素原子がそれぞれ独立にC1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基により置換されているアミノ基により置換されていてもよい。R2とR3が結合する窒素原子は式Iの3、4、5、6及び7位のいずれの位置に結合してもよい。]
で表されるピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗がん剤。
【００１２】
（２）式I中、nが0又は1である前記（１）に記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗がん剤。
【００１３】
（３）式I中、Aがインドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基、ピラゾールジイル基である前記（２）に記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗がん剤。
【００１４】
（４）式I中、Xが窒素原子である前記（３）に記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗がん剤。
【００１５】
（５）がんが結腸癌、肺癌、前立腺癌、肝癌、乳癌又は白血病である前記（１）ないし（４）のいずれかに記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗がん剤。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、がんに対して十分な治療効果を示し、かつ副作用の少ない抗がん剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の抗がん剤の有効成分であるピラジン誘導体は、前記式Iで表される。
【００１８】
前記式Iにおいて、nは、0-2の整数を表す。
【００１９】
R1は、水素原子又はC1-C4の直鎖アルキル基を表し、好ましくは、水素原子、メチル基又はエチル基を表し、更に好ましくは、水素原子又はメチル基を表す。
【００２０】
Aは、インドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基、チオフェンジイル基、ピラゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、イミダゾールジイル基、オキサゾールジイル基、チアゾールジイル基又はトリアゾールジイル基を表し、好ましくは、インドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基、ピラゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、イミダゾールジイル基、オキサゾールジイル基、又はトリアゾールジイル基を表し、更に好ましくは、インドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基、ピラゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、又はイミダゾールジイル基を表す。
【００２１】
R2およびR3における「C1-C8直鎖アルキル基」は、好ましくはC1-C6直鎖アルキル基を表し、さらに好ましくはC1-C4直鎖アルキル基を表す。「C3-C8分岐アルキル基」は、好ましくはC3-C7分岐アルキル基を表し、さらに好ましくはC3-C5分岐アルキル基を表す。「C3-C8環状アルキル基」は、好ましくはC4-C7環状アルキル基を表し、さらに好ましくはC5-C6環状アルキル基を表す。「飽和または不飽和の5または6員環複素環基」はピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホニル基、チオモルホリノ基を表し、好ましくは、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、モルホリニル基、モルホリノ基を表し、更に好ましくは、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピリジル基、モルホリニル基、モルホリノ基を表す。
【００２２】
「飽和または不飽和の5または6員環複素環基に導入される置換基」は水酸基により置換されていてもよいC1-C4アルキル基、水酸基、C1-C4アルコキシ基、アミノ基、アミノ基の1または2つの水素原子がそれぞれ独立にC1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基により置換されているアミノ基を表し、好ましくは、水酸基により置換されていてもよいC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、アミノ基の1または2つの水素原子がそれぞれ独立にC1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基により置換されているアミノ基を表し、更に好ましくは、C1-C4アルコキシ基、アミノ基の1または2つの水素原子がそれぞれ独立にC1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基により置換されているアミノ基を表す。
【００２３】
R4は水素原子、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基、フェニル基を表し、好ましくは、水素原子、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基を表し、更に好ましくは、C1-C3の直鎖アルキル基、C3-C5の分岐アルキル基を表す。
【００２４】
前記式Iで表される化合物の好ましい具体例としては、以下の表１〜表１４に記載した化合物、それらの薬学的に許容される塩、及び実施例に記載した参考例化合物が挙げられるが、本発明はそれらに限定されるものではない。
【００２５】
【表１】
2008208074.tif 000003
【００２６】
【表２】
2008208074.tif 000004
【００２７】
【表３】
2008208074.tif 000005
【００２８】
【表４】
2008208074.tif 000006
【００２９】
【表５】
2008208074.tif 000007
【００３０】
【表６】
2008208074.tif 000008
【００３１】
【表７】
2008208074.tif 000009
【００３２】
【表８】
2008208074.tif 000010
【００３３】
【表９】
2008208074.tif 000011
【００３４】
【表１０】
2008208074.tif 000012
【００３５】
【表１１】
2008208074.tif 000013
【００３６】
【表１２】
2008208074.tif 000014
【００３７】
【表１３】
2008208074.tif 000015
【００３８】
【表１４】
2008208074.tif 000016
【００３９】
以下に式Iで表される化合物（以下、例えば「式Iで表される化合物」を単に「I」のように表すことがある）の製造法を示すが、各化合物の製造法は、それらに限定されるものではない。また、各種製造法において、反応条件は以下に記載したものから適宜選択される。
【００４０】
式Iで表される化合物のうち、R1が水素であるIIは、Iをメタノールなどのアルコール性溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基で加水分解することによって製造できる。反応温度は、特に限定されないが、通常、0℃〜室温程度で、反応時間は、1時間〜48時間程度である。塩基の添加量は、通常、Iに対して1当量〜5当量程度である。
【００４１】
【化２】
2008208074.tif 000017
【００４２】
（式中、A、X及びR2, R3は、前記定義と同じ）。
【００４３】
Iは、下記の工程によって製造することができる（なお、本明細書において、化学反応中、「工程」は、「step」と記載する）。
【００４４】
【化３】
2008208074.tif 000018
【００４５】
（式中、R5は、塩素、臭素又はヨウ素を表し、A、X及びR2, R3は、前記定義と同じ）。
【００４６】
ピラジン環の2位とAの炭素原子が結合する場合、工程１は、「Palladium in Heterocyclic Chemistry vol.20, 2000, PERGAMON」及びその引用文献記載の方法によって実施することができる。即ち、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、IIIに対して3mol%〜20mol%のパラジウム触媒とIIIに対して1〜4当量の3級アミン又は無機塩基存在下、IIIとVを反応させることによって実施できる。パラジウム触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムアセテート、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体、ビス（メチルジフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、ビス（2,4-ペンタンジオナート）パラジウム(II)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリドなどが用いられるが、これらに限定されない。また、適宜、トリフェニルホスフィンやトリo-トリルホスフィン、テトラブチルアンモニウムクロリドなどを添加してもよい。3級アミンとして、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが用いられるが、これらに限定されない。無機塩基として炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが用いられるが、これらに限定されない。反応温度は、特に限定されないが、60℃〜140℃程度であり、反応時間は、2時間〜12時間程度である。
【００４７】
また、「Palladium in Heterocyclic Chemistry vol.20, 2000, PERGAMON」及びその引用文献記載の下記の方法（Suzuki coupling）によっても製造することができる。即ち、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、IIIに対して3mol%〜20mol%のパラジウム触媒とIIIに対して1〜4当量の3級アミン又は無機塩基存在下、IIIとR1OOC-(CH2)n-A-B(OH)2（R1とAは前記定義と同じ）を反応させることによって製造できる。パラジウム触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムアセテート、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体、ビス（メチルジフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、ビス（2,4-ペンタンジオナート）パラジウム(II)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリドなどが用いられるが、これらに限定されない。3級アミンや無機塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンや炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが用いられるが、これらに限定されない。反応温度は、特に限定されないが、通常、60℃〜140℃程度であり、反応時間は、2時間〜12時間程度である。
【００４８】
ピラジン環の2位とAの窒素原子が結合する場合、工程1は、「Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449」、及びその引用文献記載の方法によって実施することができる。即ち、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、触媒量の銅、有機アミン及び塩基存在下、IIIとVを反応させることによって実施できる。銅として、Cu、CuI、CuCl、CuSCN、Cu2O、CuCl2、CuSO4、Cu(OAc)2、Cu(acac)2などが用いられるが、これらに限定されない。有機アミンとして、エチレンジアミン、N,N'-ジメチルエチレンジアミン、N-メチル-N'-ジメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチルエチレンジアミン、N-n-ブチルエチレンジアミン、N-メチルエチレンジアミン、シクロヘキサン1,2-ジアミン、N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミンなどが用いられるが、これらに限定されない。また、塩基として、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムt-ブトキシドなどが用いられるが、これらに限定されない。用いる銅の量は、IIIに対して5mol%〜20mol%程度であり、有機アミンの量は、IIIに対して5mol%〜40mol%程度である。また、塩基は、IIIに対して1当量〜4当量程度用いられる。反応温度は、特に限定されないが、通常、70℃〜140℃程度であり、反応時間は、12時間〜48時間程度である。
【００４９】
工程2は、工程１と同様の方法で実施できる。
【００５０】
Vにおいて、Aがピロール、nが1であり、置換位置が3位であるXIは、下記の工程によって製造できる。
【００５１】
【化４】
2008208074.tif 000019
【００５２】
（式中R1は前記定義と同じ）。
【００５３】
工程1は、ピロールの窒素原子をトリイソプロピルシリル基（TIPS）で保護する工程である。ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、VIIに対して1当量の水素化ナトリウムやカリウムt-ブトキシドなどの塩基とVIIを反応させた後、VIIに対して１当量のトリイソプロピルシリルクロリドと反応させることによって実施できる。塩基、トリイソプロピルシリルクロリドの量は、適宜、増量できる。反応温度は、特に限定されないが、0℃〜50℃程度であり、反応時間は、1時間〜5時間程度である。トリイソプロピルシリルクロリド以外にもt-ブチルジフェニルシリルクロリドなどを用いて嵩高い保護基で保護することもできる。
【００５４】
工程2は、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、VIIIに対して1〜3当量程度のピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの3級アミン存在下、1〜2当量程度のアルキルオキシオキザリルクロリドとVIIIを反応させることによって実施できる。反応温度は、特に限定されないが、-20℃〜50℃程度であり、反応時間は、2時間〜48時間程度である。
【００５５】
工程3は、トリイソプロピルシリル基を脱保護する工程である。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、IXに対して1〜3当量のテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドとIXを反応させることによって実施できる。反応温度は、特に限定されないが、0℃〜50℃程度であり、反応時間は、1時間〜5時間程度である。
【００５６】
工程4は、メタノール、エタノールなどのアルコール性溶媒中、触媒量のp-トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、Xに対して1〜3当量のp-トルエンスルホニルヒドラジドとXを反応させた後、酸性条件下、Xに対して1〜3当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって実施できる。酸性にするためには、通常、希塩酸や希硫酸が用いられるが、これらに限定されない。p-トルエンスルホニルヒドラジドとXとの反応温度は、特に限定されないが、50℃〜100℃程度であり、反応時間は、1時間〜6時間程度である。シアノ水素化ホウ素ナトリウムでの還元反応温度は、特に限定されないが、室温〜100℃程度であり、反応時間は、2時間〜6時間程度である。
【００５７】
VIにおいて、Xが窒素原子、置換基-NR2R3を有するXVは下記の工程によって製造できる。
【００５８】
【化５】
2008208074.tif 000020
【００５９】
（式中R2、R3、R5は前記定義と同じ）。
【００６０】
工程1はインダゾール１位をテトラヒドロピラニル基（THP）で保護された置換基R5を有するインダゾールとアミンHNR2R3とのカップリングの工程である。
【００６１】
即ち、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼンなどの溶媒中、XIIに対して3mol％〜20mol％のパラジウム触媒とXIIに対して1〜4当量の3級アミン、無機塩基または有機塩基存在下、XIIと1〜4当量のXIIIを反応させることによって実施できる。パラジウム触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムアセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体、ビス（メチルジフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、ビス（2,4-ペンタンジオナート）パラジウム(II)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリドなどが用いられるが、これらに限定されない。また、適宜、トリフェニルホスフィンやトリo-トリルホスフィン、BINAP、テトラブチルアンモニウムクロリドなどを添加してもよい。3級アミンとして、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが用いられるが、これらに限定されない。無機塩基として炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、有機塩基としてナトリウムメトキシド、ナトリウム-tert-ブトキシドなどが用いられるが、これらに限定されない。反応温度は、特に限定されないが、60℃〜140℃程度であり、反応時間は、2時間〜12時間程度である。
【００６２】
工程２はテトラヒドロピラニル基を脱保護する工程である。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどの溶媒中、XIVに対して1〜3当量の塩酸水溶液を反応させることによって実施できる。酸性にするためには、通常、希塩酸や希硫酸が用いられるが、これらに限定されない。反応温度は、特に限定されないが、0℃〜80℃程度であり、反応時間は、2時間〜12時間程度である。
【００６３】
Xが窒素原子、置換基-NHR2を有するXVIIIは下記の工程によって製造できる。
【００６４】
【化６】
2008208074.tif 000021
【００６５】
（式中R1、Ａ、前記定義と同じ）。
【００６６】
工程1は、メタノール、エタノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、酸性条件下、XVIに対して1〜3当量の置換基R6を有するアルデヒドまたは置換基R7、R8を有するケトンXVIIとXVIを反応させた後、生じたイミン対して1〜3当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは固相担持型水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって実施できる。酸性にするためには、通常、酢酸、希塩酸、希硫酸などが用いられるが、これらに限定されない。反応温度は、特に限定されないが、室温〜80℃程度であり、反応時間は、2時間〜24時間程度である。
【００６７】
前記各製法によって得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物などの各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は、通常の造塩処理に付すことにより製造できる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど、通常の操作を適応して行われる。
【００６８】
前記式Iで表される化合物の薬学的に許容される塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、及びマグネシウム塩）などの無機塩基塩、又はジシクロヘキシルアミン塩、 N-メチル-D-グルカミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有機塩基塩、リジン塩、アルギニン塩などのアミノ酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩のような有機酸塩などが挙げられる。
【００６９】
本発明の抗がん剤の有効ながんとしては、食道がん、胃がん、大腸がん、肝臓がん、胆嚢がん、膵臓がん、乳がん、歯肉がん、舌がん、頭頸部がん、卵巣がん、子宮がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、肺がん、骨・軟部腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、脳腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、悪性胸膜中皮種などの種々のがんが挙げられ、これらには限定されないが、好ましくは結腸癌、肺癌、前立腺癌、肝癌、乳がん又は白血病であり、より好ましくは結腸癌である。
【００７０】
本発明の抗がん剤の抗がん作用は各種の培養されたがん細胞株に対する増殖抑制作用、および各種の坦がん動物における腫瘍増殖抑制作用あるいは生存日数の延長作用により評価することができる。しかし、評価方法はこれらには限定されない。
【００７１】
本発明の抗がん剤の有効成分である前記式Iで表される化合物及びその薬学的に許容される塩は、そのまま粉末剤として、又は適当な剤形の医薬組成物として哺乳動物（たとえば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ、ヒト等）に対して経口的又は非経口的（例えば経皮投与、静脈投与、直腸内投与、吸入投与、点鼻投与、点眼投与など）に投与することができる。
【００７２】
投与のための剤形としては、具体的には錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、坐剤などが挙げられる。かかる剤形は自体公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用いられる各種担体を含有するものである。例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、無痛化剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。また公知の持続型製剤も含む。
【００７３】
賦形剤としては、例えば乳糖、D-マンニトール、澱粉、ショ糖、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
【００７４】
結合剤としては、例えば結晶セルロース、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
【００７５】
崩壊剤としては、例えば澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。
【００７６】
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００７７】
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、又はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
【００７８】
等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、D-ソルビトール、D-マンニトールなどが挙げられる。
【００７９】
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
【００８０】
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【００８１】
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００８２】
本発明の抗がん剤は上記成分を0.001〜99重量％、より好ましくは0.01〜99重量％含有することが望ましい。本発明の有効成分である式Iで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の有効投与量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度によっても異なるが、通常成人１日当り1〜1000mgを、好ましくは1〜300mgを１回又は数回に分けて投与することができる。
【００８３】
なお、本発明の抗がん剤の治療効果の補完または増強、投与量の低減のために他の薬剤と適量配合もしくは併用して使用することもでき、本発明の抗がん剤は、化学療法剤、免疫療法剤、悪液質改善薬剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明の抗がん剤及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。該併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。
【００８４】
また、本発明の抗がん剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明抗がん剤の有効成分1に対し、併用薬剤を0.01ないし100用いればよい。
【００８５】
化学療法剤としては、メルファラン、シクロフォスファミド、イフォスファミド、ブスルファン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロマイドなどのアルキル化剤、メトトレキサート、フルオロウラシル、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、アンシタビン、エノシタビン、シタラビンオクホスファート、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビンなどの核酸代謝拮抗薬、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ペプロマイシンなどの抗腫瘍性抗生物質、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセルなどの微小管阻害剤、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンなどの白金製剤、イリノテカン、ノギテカン、エトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害薬、トラスツズマブ、リツキシマブ、イマニチブなどの分子標的治療薬などが挙げられるが、これらには限定されない。
【００８６】
免疫療法剤としては、ムラミルジペプチド誘導体、レンチナン、シゾフィラン、ウベニメクス、ピシバニール、クレスチン、インターフェロン、インターロイキン（IL）、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチンなどが挙げられる。
【００８７】
悪液質改善薬剤としては、インドメタシン、ジクロフェナックなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、メゲステロールアセテートなどのプロゲステロン誘導体、デキサメサゾンなどの糖質ステロイド、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、エイコサペンタエン酸などの脂肪代謝改善剤、成長ホルモン、IGF-1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL-6、オンコスタチンMに対する抗体などが挙げられる。
【実施例】
【００８８】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【００８９】
参考例1
エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート
【００９０】
【化７】
2008208074.tif 000022
【００９１】
アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン780mg、ヨウ化銅260mg、エチル 2-ピロール-3-イルアセテート4.2g、リン酸三カリウム・n水和物15.3g、2,6-ジヨードピラジン10gをトルエン30mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/2)で精製し、5.9gのエチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率49％)。
MS(ESI)：358(M+H)+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1),3.53(2H,s),4.18(2H,q,J=7.1),6.37(1H,s),7.40-7.46(2H,m),8.34(1H,s),8.57(1H,s).。
【００９２】
参考例2
エチル 2-[1-(6-{6-[イソプロピル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート
【００９３】
【化８】
2008208074.tif 000023
【００９４】
アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン10mg、ヨウ化銅4mg、N-イソプロピル-N-メチル-1H-インダゾール-6-アミン76mg、リン酸三カリウム・n水和物162mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート130mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、139mgのエチル 2-[1-(6-{6-[イソプロピル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率91％)。
MS(ESI)：419(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28(6H,d,J=6.6),1.31(3H,t,J=7.1),2.93(3H,s),3.58(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1),4.28-4.33(1H,m),6.43(1H,brs),6.95(1H,dd,J=2.2,9.1),7.57-7.62(3H,m),8.05(1H,brs),8.07(1H,s),8.47(1H,s),9.17(1H,s).。
【００９５】
参考例3
2-[1-(6-{6-[イソプロピル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸
【００９６】
【化９】
2008208074.tif 000024
【００９７】
エチル  2-[1-(6-{6-[イソプロピル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート40mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え中性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、26mgの2-[1-(6-{6-[イソプロピル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率67％)。
MS(ESI)：391(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.25(6H,d,J=6.3),2.91(3H,s),3.50(2H,s),4.28-4.33(1H,m),6.42(1H,brs),7.05(1H,d,J=9.3),7.69-7.72(2H,m),7.79(1H,brs),7.95(1H,s),8.32(1H,s),8.89(1H,s),9.06(1H,s).。
【００９８】
参考例4
エチル  2-(1-{6-[6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート
【００９９】
【化１０】
2008208074.tif 000025
【０１００】
アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート39mg、ヨウ化銅1.0mg、リン酸三カリウム・n水和物62mg、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン3.2mg、6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール25mgを1,4-ジオキサン0.89mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床(THF)でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカ、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／４）で精製する事により、エチル  2-(1-{6-[6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを黄色固体として20mg得た（収率42%）。
MS(ESI)：417(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.12(1H,s),8.42(1H,s),8.04(1H,d,J=0.7),7.75(1H,s),7.56-7.54(3H,m),6.67(1H,dd,J=8.8,2.2),6.41(1H,dd,J=2.9,1.7),4.19(2H,q,J=7.1),3.55(2H,s),3.46-3.43(4H,m),2.11-2.08(4H,m),1.29(3H,t,J=7.1).。
【０１０１】
参考例5
2-(1-{6-[6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸
【０１０２】
【化１１】
2008208074.tif 000026
【０１０３】
1,4-ジオキサン1.5mLに溶解させたエチル  2-(1-{6-[6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート19mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.45mLを加え、室温で17時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄する事により、2-(1-{6-[6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸を淡黄色固体として18mg得た（定量的）。
MS(ESI)：389(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.29(1H,brs),8.99(1H,s),8.83(1H,s),8.26(1H,s),7.75(1H,dd,J=2.6,2.6),7.72(1H,brs),7.67-7.65(2H,m),6.75(1H,dd,J=8.9,1.8),6.38(1H,s),3.46(2H,s),3.39(4H,t,J=6.3),2.03(4H,t,J=6.3).。
【０１０４】
参考例6
エチル  2-(1-{6-[6-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル）アセテート
【０１０５】
【化１２】
2008208074.tif 000027
【０１０６】
アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート37mg、ヨウ化銅1.0mg、リン酸三カリウム・n水和物58 mg、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン2.9mg、N,N-ジメチル-1H-インダゾール-6-アミン20mgを1,4-ジオキサン0.83mLに懸濁させ、110 ℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床(THF)でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／４）で精製する事により、エチル  2-(１-{6-[6-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル）アセテートを黄色固体として22mg得た(収率55%)。
MS(ESI)：389(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.14(1H,s),8.44(1H,s),8.06(1H,s),7.93(1H,d,J=2.0),7.59-7.55(3H,m),6.85(1H,dd,J=8.7,2.2),6.41-6.40(1H,m),4.19(2H,q,J=7.1),3.55(2H,s),3.14(6H,s),1.29(3H,t,J=7.1).。
【０１０７】
参考例7
2-(1-{6-[6-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸
【０１０８】
【化１３】
2008208074.tif 000028
【０１０９】
1,4-ジオキサン1.5mLに溶解させたエチル  2-(１-{6-[6-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル）アセテート22mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.56mLを加え、室温で17時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄する事により、2-(1-{6-[6-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸を淡黄色固体として17mg得た(収率86%)。
MS(ESI)：362(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.29(1H,brs),9.02(1H,s),8.86(1H,s),8.30(1H,s),7.82(1H,d,J=1.7),7.76(1H,dd,J=2.9,2.4),7.72(1H,brs),7.69(1H,d,J=8.8),6.95(1H,dd,J=8.8,2.4),6.38-6.37(1H,m),3.46(2H,s),3.10(6H,s).。
【０１１０】
参考例8
エチル  2-(1-{6-[6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート
【０１１１】
【化１４】
2008208074.tif 000029
【０１１２】
アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート74mg、ヨウ化銅2.0mg、リン酸三カリウム・n水和物116 mg、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン5.8mg、6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール50mgを1,4-ジオキサン1.65mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床(THF)でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカ、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／５）で精製する事により、エチル  2-(1-{6-[6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを黄色固体として39mg得た（収率45%）。
MS(ESI)：431(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.14(1H,s),8.46(1H,s),8.19(1H,s),8.07(1H,s),7.60-7.54(3H,m),7.05(1H,dd,J=8.8,2.1),6.43-6.42(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.56(2H,s),3.39-3.36(4H,m),1.88-1.66(6H,m),1.29(3H,t,J=7.1).。
【０１１３】
参考例9
2-(1-{6-[6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸
【０１１４】
【化１５】
2008208074.tif 000030
【０１１５】
1,4-ジオキサン（1.5mL）に溶解させたエチル  2-(1-{6-[6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート39mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液(0.91mL)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄する事により、2-(1-{6-[6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸を淡黄色固体として32 mg得た（収率89%）。
MS(ESI)：402(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.28(1H,brs),9.02(1H,s),8.87(1H,s),8.32(1H,s),8.08(1H,brs),7.76(1H,dd,J=2.7,2.7),7.71-7.69(2H,m),7.16(1H,dd,J=9.1,2.2),6.40-6.38(1H,m),3.46(2H,s),3.38-3.35(4H,m),1.69-1.61(6H,m).。
【０１１６】
参考例10
エチル  2-{1-[6-(6-モルホリノ-1H-インダゾール-1-イル）ピラジン-2-イル]-1H-ピロール-3-イル}アセテート
【０１１７】
【化１６】
2008208074.tif 000031
【０１１８】
アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート71mg、ヨウ化銅1.9mg、リン酸三カリウム・n水和物111mg、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン5.7mg、6-モルホリノ-1H-インダゾール49mgを1,4-ジオキサン1.65mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床(THF)でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカ、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／５）で精製する事により、エチル  2-{1-[6-(6-モルホリノ-1H-インダゾール-1-イル）ピラジン-2-イル]-1H-ピロール-3-イル}アセテートを淡黄色固体として54 mg得た（収率63%）。
MS(ESI)：433(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.17(1H,s),8.49(1H,s),8.22(1H,s),8.13(1H,s),7.66(1H,d,J=8.8),7.58(1H,brs),7.53-7.52(1H,m),7.05(1H,dd,J=8.8,2.2),6.43-6.41(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.95-3.93(4H,m),3.56(2H,s),3.38-3.35(4H,m),1.30(3H,t,J=7.1).。
【０１１９】
参考例11
2-{1-[6-(6-モルホリノ-1H-インダゾール-1-イル）ピラジン-2-イル]-1H-ピロール-3-イル}酢酸
【０１２０】
【化１７】
2008208074.tif 000032
【０１２１】
1,4-ジオキサン1.5mLに溶解させたエチル  2-{1-[6-(6-モルホリノ-1H-インダゾール-1-イル）ピラジン-2-イル]-1H-ピロール-3-イル}アセテート52mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液1.2mLを加え、室温で17時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄する事により、2-{1-[6-(6-モルホリノ-1H-インダゾール-1-イル）ピラジン-2-イル]-1H-ピロール-3-イル}酢酸をクリーム色固体として48mg得た（定量的）。
MS(ESI)：404(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.31(1H,brs),9.03(1H,s),8.89(1H,s),8.36(1H,s),8.07(1H,brs),7.76-7.72(3H,m),7.20(1H,dd,J=8.8,2.0),6.40-6.39(1H,m),3.83(4H,t,J=4.7),3.48(2H,s),3.33-3.30(4H,m).。
【０１２２】
参考例12
エチル  2-(1-{6-[6-(4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート
【０１２３】
【化１８】
2008208074.tif 000033
【０１２４】
アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート101mg、ヨウ化銅2.7mg、リン酸三カリウム・n水和物 158mg、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン8.0mg、6-(4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール73 mgを1,4-ジオキサン2.26mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床(THF)でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／５）で精製する事により、エチル  2-(1-{6-[6-(4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを黄色固体として99mg得た（収率80%）。
MS(ESI)：444(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.14(1H,s),8.46(1H,s),8.17(1H,d,J=2.0),8.07(1H,s),7.59-7.54(3H,m),7.06-7.03(1H,m),6.43-6.40(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.89-3.86(2H,m),3.57(2H,s),2.93-2.87(2H,m),1.81-1.79(2H,m),1.64-1.58(1H,m),1.47-1.37(2H,m),1.30(3H,t,J=7.1),1.00(3H,d,J=5.6).。
【０１２５】
参考例13
2-(1-{6-[6-(4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸
【０１２６】
【化１９】
2008208074.tif 000034
【０１２７】
1,4-ジオキサン4.0mLに溶解させたエチル  2-(1-{6-[6-(4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート98mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.44mLを加え、室温で48時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄する事により、2-(1-{6-[6-(4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸をクリーム色固体として54mg得た（収率59%）。
MS(ESI)：416(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.31(1H,brs),9.03(1H,s),8.88(1H,s),8.33(1H,s),8.08(1H,brs),7.76(1H,dd,J=2.6,2.6),7.71-7.69(2H,m),7.16(1H,dd,J=9.0,2.0),6.40-6.39(1H,m),3.88(2H,d,J=12.0),3.47(2H,s),2.97-2.93(2H,m),1.77-1.74(2H,m),1.61(1H,m),1.31(2H,dq,J=12.0,3.4),0.96(3H,d,J=6.6).。
【０１２８】
参考例14
エチル  2-(1-{6-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート
【０１２９】
【化２０】
2008208074.tif 000035
【０１３０】
アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート22mg、ヨウ化銅1.0mg、リン酸三カリウム・n水和物 34mg、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン1.7mg、6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール16mgを1,4-ジオキサン0.62mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカ、酢酸エチル／シクロヘキサン＝２／１）で精製する事により、エチル  2-(1-{6-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを白色固体として15mg得た（収率57%）。
MS(ESI)：446(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.16(1H,s),8.48(1H,s),8.20(1H,s),8.10(1H,s),7.63(1H,d,J=8.8),7.56-7.55(2H,m),7.07(1H,dd,J=9.1,2,1),6.42(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.57(2H,s),3.43-3.41(4H,m),2.66-2.64(4H,m),2.39(3H,s),1.30(3H,t,J=7.1).。
【０１３１】
参考例15
2-(1-{6-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸
【０１３２】
【化２１】
2008208074.tif 000036
【０１３３】
1,4-ジオキサン2.0mLに溶解させたエチル  2-(1-{6-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート17mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.40mLを加え、室温で21時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（逆相、水〜メタノール）で精製する事により2-(1-{6-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸をクリーム色固体として11mg得た(収率68%)。
MS(ESI)：418(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.01(1H,s),8.87(1H,s),8.35(1H,s),8.10(1H,s),7.74-7.68(3H,m),7.19(1H,dd,J=8.8,2.1),6.38(1H,m),3.37-3.33(4H,m),3.16(2H,s),2.67-2.50(5H,m),1.88(3H,s).。
【０１３４】
参考例16
エチル  2-(1-{6-[6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート
【０１３５】
【化２２】
2008208074.tif 000037
【０１３６】
アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート100mg、ヨウ化銅2.7mg、リン酸三カリウム・n水和物156mg、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン7.9mg、6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール78mgを1,4-ジオキサン1.11mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／５）で精製する事により、エチル  2-(1-{6-[6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを白色固体として50mg得た（収率39%）。
MS(ESI)：461(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.11(1H,s),8.43(1H,s),8.14(1H,s),8.04(1H,s),7.57-7.51(3H,m),7.02(1H,dd,J=8.8,2.0),6.42-6.41(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.72-3.67(2H,m),3.56(2H,s),3.46-3.43(1H,m),3.41(3H,s),3.17-3.11(2H,m),2.09-2.04(2H,m),1.81-1.74(2H,m),1.30(3H,t,J=7.1).。
【０１３７】
参考例17
2-(1-{6-[6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸
【０１３８】
【化２３】
2008208074.tif 000038
【０１３９】
1,4-ジオキサン2.0 mLに溶解させたエチル  2-(1-{6-[6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート50mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加え、室温で17時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄する事により、2-(1-{6-[6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸を白色固体として37mg得た（収率78%）。
MS(ESI)：433(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.01(1H,s),8.87(1H,s),8.33(1H,s),8.09(1H,brs),7.75-7.69(3H,m),7.17(1H,dd,J=8.8,1.8),6.39-6.38(1H,m),3.69-3.66(2H,m),3.45-3.42(3H,m),3.28(3H,s),3.15-3.10(2H,m),2.02-1.99(2H,m),1.62-1.57(2H,m).。
【０１４０】
参考例18
エチル  2-[1-(6-{6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート
【０１４１】
【化２４】
2008208074.tif 000039
【０１４２】
アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート104mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム13mg、Xantphos 25mg、炭酸セシウム227 mg、[1-(1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル]メタノール74mgを1,4-ジオキサン2.32mLに懸濁させ、110 ℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床(THF)でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／２〜２／１）で精製する事により、エチル  2-[1-(6-{6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを淡黄色固体として81mg得た（収率61%）。
MS(ESI)：461(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.16(1H,s),8.48(1H,s),8.22(1H,s),8.10(1H,s),7.62(1H,d,J=8.8),7.57-7.54(2H,m),7.07(1H,dd,J=8.7,2.2),6.44-6.43(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1Hz),3.96-3.93(2H,m),3.60-3.57(4H,m),2.97(2H,ddd,J=12.2,2.6,2.6),1.94-1.91(2H,m),1.80(1H,m),1.52-1.45(2H,m),1.29(3H,t,J=7.1).。
【０１４３】
参考例19
2-[1-(6-{6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸
【０１４４】
【化２５】
2008208074.tif 000040
【０１４５】
1,4-ジオキサン3.0 mLに溶解させたエチル  2-[1-(6-{6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート40 mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液1.0 mLを加え、室温で2時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄する事により、2-[1-(6-{6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸を淡黄色固体として23 mg得た（収率62%）。
MS(ESI)：433(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.02(1H,s),8.87(1H,s),8.32(1H,s),8.07(1H,brs),7.76-7.75(1H,m),7.07(1H,s),7.69(1H,d,J=8.8),7.16(1H,dd,J=9.0,2.0),6.39-6.38(1H,m),3.93-3.90(2H,m),3.55(3H,s),3.45(2H,s),2.92-2.88(2H,m),1.80-1.77(2H,m),1.62(1H,m),1.36-1.27(2H,m).。
【０１４６】
参考例20
エチル  2-(1-{6-[6-(エチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート
【０１４７】
【化２６】
2008208074.tif 000041
【０１４８】
エチル 2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート(参考例58化合物)50mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム43mg、アセトアルデヒド0.039mLを酢酸0.2mL、N,N’-ジメチルホルムアミド2mLに溶解し、50℃で18時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=4/6)で精製し、27mgのエチル  2-(1-{6-[6-(エチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率50%)。
MS(ESI)：391(M+H)+。
【０１４９】
参考例21
2-(1-{6-[6-(エチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸
【０１５０】
【化２７】
2008208074.tif 000042
【０１５１】
エチル  2-(1-{6-[6-(エチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート27mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え中性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、10mgの2-(1-{6-[6-(エチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率38%)。
MS(ESI)：363(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.29(3H,t,J=7.0),3.21-3.24(2H,m),3.48(2H,s),6.40(1H,brs),6.43(1H,brs),6.76(1H,d,J=8.8),7.57(1H,d,J=8.8),7.65(1H,s),7.73(1H,s),7.78(1H,s),8.24(1H,s),8.86(1H,s),9.02(1H,s).。
【０１５２】
参考例22
エチル  2-(1-{6-[6-(ヘキシルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート
【０１５３】
【化２８】
2008208074.tif 000043
【０１５４】
エチル 2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート(参考例58化合物)50mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム43mg、1-ヘキサナール69mgを酢酸0.2mL、N,N’-ジメチルホルムアミド2mLに溶解し、50℃で18時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3)で精製し、58mgのエチル  2-(1-{6-[6-(ヘキシルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率95%)。
MS(ESI)：447(M+H)+。
【０１５５】
参考例23
2-(1-{6-[6-(ヘキシルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸
【０１５６】
【化２９】
2008208074.tif 000044
【０１５７】
エチル  2-(1-{6-[6-(ヘキシルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート58mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え中性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、48mgの2-(1-{6-[6-(ヘキシルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率88%)。
MS(ESI)：419(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.87(3H,t,J=7.1),1.28-1.36(4H,m),1.40-1.46(2H,m),1.65-1.72(2H,m),3.15-3.22(2H,m),3.48(2H,s),6.38(1H,brs),6.43(1H,brs),6.78(1H,dd,J=1.9,8.8),7.56(1H,d,J=8.5),7.63(1H,s),7.73(1H,s),7.78(1H,t,J=2.4),8.23(1H,s),8.86(1H,s),9.02(1H,s).。
【０１５８】
参考例24
エチル2-(1-{6-[6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)インダゾイル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート
【０１５９】
【化３０】
2008208074.tif 000045
【０１６０】
アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン8mg、ヨウ化銅5mg、エチル2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート65mg、リン酸三カリウム・n水和物178mg、6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)インダゾール100mgをトルエン1.4mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、30mgのエチル2-(1-{6-[6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)インダゾイル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率23%)。
MS(ESI):460(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20-1.40(9H,m),2.45-2.64(2H,m),3.51(1H,d,J=11.2),3.64(1H,s),3.66(1H,d,J=10.8),3.80-3.95(2H,m),4.17-4.23 (2H,m),6.41(1H,s),6.81(1H,s),6.85-6.94(1H,m),7.55-7.68(3H.m),7.93(1H,s),8.14(1H,s),8.49(1H,s),8.18(1H,s).。
【０１６１】
参考例25
2-(1-{6-[6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)インダゾイル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸
【０１６２】
【化３１】
2008208074.tif 000046
【０１６３】
エチル2-(1-{6-[6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)インダゾイル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート30mgを1,4-ジオキサン1.0mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.3 mLを加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、19mgの2-(1-{6-[6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)インダゾイル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率68%)。
MS(ESI)：432(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.19(6H,d,J=6.0),2.30-2.50(2H,s),3.20-3.42(2H,s),3.46(2H,s),3.70-3.82(2H,s),6.36(1H,s),7.21(1H,d,J=8.8),7.74-7.76(3H,m),8.03(1H,s),8.34(1H,s),8.86(1H,s),9.03(1H,s).。
【０１６４】
参考例26
エチル  2-(1-{6-[6-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート
【０１６５】
【化３２】
2008208074.tif 000047
【０１６６】
アルゴン雰囲気下、エチル2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート51mg、ヨウ化銅1.4mg、リン酸三カリウム・n水和物 79mg、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン4.0mg、6-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール39mgを1,4-ジオキサン1.13mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床（ＴＨＦ）でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／４）で精製する事により、エチル  2-(1-{6-[6-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを黄色固体として52mg 得た（収率80%）。
MS(ESI)：458(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.16(1H,s),8.46(1H,s),8.16(1H,d,J=2.0),8.07(1H,s),7.64(1H,dd,J=2.9,2.9),7.58(1H,d,J=9.0),7.54-7.53(1H,m),7.47(1H,m),7.07-7.03(1H,m),6.40-6.40(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.82-3.80(2H,m),3.58(2H,s),2.38(2H,t,J=12.0),1.88-1.86(3H,m),1.29(3H,t,J=7.1),1.00(6H,d,J=4.7).。
【０１６７】
参考例27
2-(1-{6-[6-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸
【０１６８】
【化３３】
2008208074.tif 000048
【０１６９】
1,4-ジオキサン4.0mLに溶解させたエチル  2-(1-{6-[6-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート50mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.21mLを加え、室温で48時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄する事により、2-(1-{6-[6-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸をクリーム色固体として28mg得た（収率60%）。
MS(ESI)：430(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.34(1H,brs),9.03(1H,s),8.87(1H,s),8.32(1H,s),8.04(1H,brs),7.76-7.68(3H,s),7.18(1H,d,J=8.8),6.36(1H,brs),3.86-3.82(2H,m),3.48(2H,s),2.36(2H,t,J=12.0),1.82-1.78(3H,m),0.94(6H,d,J=6.4),0.77(1H,q,J=12.0).。
【０１７０】
参考例28
ベンジル  4-(1-{6-[3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０１７１】
【化３４】
2008208074.tif 000049
【０１７２】
アルゴン雰囲気下、エチル2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート300mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム15mg、Xantphos29mg、炭酸セシウム384mg、ベンジル  4-(1H-インダゾール-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート340mgを1,4-ジオキサン6.80mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え再沈殿法にて精製する事により、ベンジル  4-(1-{6-[3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートをベージュ色固体として356mg得た（収率75%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.17(1H,s),8.50(1H,s),8.22(1H,s),8.12(1H,s),7.66(1H,d,J=9.1),7.57(1H,brs),7.53-7.52(1H,m),7.39-7.33(5H,m),7.05(1H,dd,J=8.8,2.1),6.42-6.41(1H,m),5.19(2H,s),4.17(2H,q,J=7.1),3.77-3.74(4H,m),3.55(2H,s),3.38(4H,brs),1.27(3H,t,J=7.1).。
【０１７３】
参考例29
エチル  2-(1-{6-[6-(ピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート
【０１７４】
【化３５】
2008208074.tif 000050
【０１７５】
エタノール25mL、テトラヒドロフラン10mLの混合溶媒に溶解させたベンジル  4-(1-{6-[3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート100mgに、ギ酸アンモニウム55mg、10%パラジウム／炭素20mgを加え、30分加熱還流した。反応混合物をセライト床（ＴＨＦ）でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝３００／１〜１０／１）で精製する事により、エチル  2-(1-{6-[6-(ピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを70mg得た（収率93%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.16(1H,s),8.48(1H,s),8.20(1H,s),8.10(1H,s),7.63(1H,d,J=7.0),7.55-7.54(2H,m),7.06(1H,dd,J=8.8,2.1),6.42(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.56(2H,s),3.37-3.34(4H,m),3.13-3.10(4H,m),1.29(3H,t,J=7.1).。
【０１７６】
参考例30
エチル  2-(1-{6-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート
【０１７７】
【化３６】
2008208074.tif 000051
【０１７８】
ＤＭＦ1.0mLに溶解したエチル  2-(1-{6-[6-(ピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート50mgに、アセトン0.043mL、酢酸0.1mL、シアノ水素化ホウ素ナトリウム36mgを加え、60℃で9時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカ、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／３）で精製する事により、エチル  2-(1-{6-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを白色固体として 36mg得た（収率67%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.16(1H,s),8.48(1H,s),8.20(1H,s),8.10(1H,s),7.63(1H,d,J=8.8),7.56-7.56(2H,m),7.07(1H,dd,J=8.8,2.1),6.43-6.42(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.57(2H,s),3.43-3.41(4H,m),2.77-2.75(4H,m),1.29(3H,t,J=7.1),1.12(6H,d,J=4.6).。
【０１７９】
参考例31
2-(1-{6-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸
【０１８０】
【化３７】
2008208074.tif 000052
【０１８１】
1,4-ジオキサン2.0mLに溶解させたエチル  2-(1-{6-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート35mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加え、室温で7時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（逆相、水〜メタノール）で精製する事により2-(1-{6-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸を淡黄色固体として32 mg得た (定量的) 。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.00(1H,s),8.86(1H,s),8.33(1H,s),8.08(1H,s),7.74-7.70(3H,m),7.16(1H,d,J=9.0),6.38(1H,brs),3.43(2H,s),3.32(4H,m),2.74-2.71(1H,m),2.67(4H,m),1.03(6H,d,J=6.5).。
【０１８２】
参考例32
エチル  2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート
【０１８３】
【化３８】
2008208074.tif 000053
【０１８４】
アルゴン雰囲気下、エチル2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート91mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム4.6mg、Xantphos8.9mg、炭酸セシウム116 mg、6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1H-インダゾール80mgを1,4-ジオキサン1.02mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床（ＴＨＦ）でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製する事により、エチル  2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを淡黄色固体として102mg 得た（収率81%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.16(1H,s),8.48(1H,s),8.20(1H,s),8.10(1H,s),7.63(1H,d,J=9.0),7.57-7.54(2H,m),7.06(1H,dd,J=8.8,2.0),6.42(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.59(2H,t,J=5.4),3.57(2H,s),3.45-3.43(4H,m),3.39(3H,s),2.75-2.73(4H,m),2.68(2H,t,J=5.4),1.30(3H,t,J=7.1).。
【０１８５】
参考例33
2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸
【０１８６】
【化３９】
2008208074.tif 000054
【０１８７】
1,4-ジオキサン4.0mLおよびメタノール2.0mLに溶解させたエチル  2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート100mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加え、室温で3時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄する事により、2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸を85 mg得た (収率90%) 。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.01(1H,s),8.87(1H,s),8.33(1H,s),8.06(1H,brs),7.75-7.72(2H,m),7.70(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8),6.39-6.38(1H,m),3.49(2H,t,J=5.7),3.45(2H,s),3.32(4H,m),3.25(3H,s),2.63(4H,m),2.55(2H,t,J=5.7).。
【０１８８】
参考例34
エチル  2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート
【０１８９】
【化４０】
2008208074.tif 000055
【０１９０】
アルゴン雰囲気下、エチル2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート47mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム6.0mg、Xantphos11 mg、炭酸セシウム60mg、6-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール40mgを1,4-ジオキサン1.30mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床（ＴＨＦ）でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／３〜１／１）で精製する事により、エチル  2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを淡黄色固体として81 mg 得た（収率61%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.15(1H,s),8.47(1H,s),8.20(1H,brs),8.08(1H,s),7.60(1H,d,J=9.1),7.55-7.54(2H,m),7.06(1H,dd,J=8.8,2.0),6.43-6.42(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.78-3.75(2H,m),3.70-3.67(2H,m),3.60-3.57(5H,m),3.40(3H,s),3.16-3.10(2H,m),2.13-2.06(2H,m),1.86-1.78(2H,m),1.30(3H,t,J=7.1).。
【０１９１】
参考例35
2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸
【０１９２】
【化４１】
2008208074.tif 000056
【０１９３】
1,4-ジオキサン4.0mLに溶解させたエチル  2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート57mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液4.0mLを加え、室温で20時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え、水層からクロロホルム／メタノール（４／１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去する事により、2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸54 mg得た（定量的）。
MS(ESI): 476 (M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.00(1H,s),8.85(1H,s),8.30(1H,s),8.06(1H,s),7.74(1H,dd,J=2.7,2.4),7.69-7.67(2H,m),7.15(1H,dd,J=8.8,2.1),6.39-6.38(1H,m),3.80-3.67(3H,m),3.58-3.52(3H,m),3.24(3H,s),3.11-3.06(2H,m),2.00-1.55(6H,m).。
【０１９４】
参考例36
エチル  2-[1-(6-{6-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート
【０１９５】
【化４２】
2008208074.tif 000057
【０１９６】
アルゴン雰囲気下、エチル2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート95mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム12mg、Xantphos23mg、炭酸セシウム122mg、6-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール72mgを1,4-ジオキサン2.60mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床（ＴＨＦ）でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／４）で精製する事により、エチル  2-[1-(6-{6-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを黄土色固体として113mg 得た（収率90%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.16(1H,s),8.47(1H,s),8.20(1H,s),8.09(1H,s),7.61(1H,d,J=9.0),7.57-7.55(2H,m),7.07(1H,dd,J=8.8,2.1),6.43-6.42(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.94-3.91(2H,m),3.57(2H,s),3.37(3H,s),3.30(2H,d,J=6.4),2.96-2.90(2H,m),1.92-181(3H,m),1.56(3H,s),1.53-1.42(1H,m),1.30(3H,t,J=7.1).。
【０１９７】
参考例37
2-[1-(6-{6-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸
【０１９８】
【化４３】
2008208074.tif 000058
【０１９９】
1,4-ジオキサン5.0mLに溶解させたエチル  2-[1-(6-{6-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート110mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液5.0mLを加え、室温で26時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄する事により、2-[1-(6-{6-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸を105mg得た（定量的）。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.02(1H,s),8.87(1H,s),8.32(1H,s),8.07(1H,brs),7.75(1H,dd,J=2.7,2.7),7.70-7.68(2H,m),7.15(1H,dd,J=8.8,2.2),6.39-6.37(1H,m),3.92-3.88(2H,m),3.45(2H,s),3.23(3H,s),3.23-3.21(2H,m),2.94-2.87(2H,m),1.79-1.76(3H,m),1.39-1.31(2H,m).。
【０２００】
参考例38
エチル  2-[1-(6-{6-[N-(2-モルホリノエチル)メタン-6-イルスルホンアミド]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル) -1H-ピロール-3-イル]アセテート
【０２０１】
【化４４】
2008208074.tif 000059
【０２０２】
アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン12mg、ヨウ化銅4mg、N-(1H-インダゾール-6-イル)-N-(2-モルホリノエチル)メタンスルホンアミド150mg、リン酸三カリウム・n水和物187mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート150mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、202mgのエチル  2-[1-(6-{6-[N-(2-モルホリノエチル)メタン-6-イルスルホンアミド]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル) -1H-ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率87％)。
MS(ESI)：554(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3),2.40-2.44(4H,m),2.53(2H,t,J=6.6),3.07(3H,s),3.56-3.62(6H,m),3.97(2H,t,J=6.6),4.21(2H,q,J=7.3),6.44(1H,brs),7.38(1H,d,J=8.5),7.54(1H,brs),7.61(1H,s),7.84(1H,d,J=8.5),8.29(1H,s) ,8.56(1H,s) ,8.82(1H,s) ,9.18(1H,s).。
【０２０３】
参考例39
2-[1-(6-{6-[N-(2-モルホリノエチル)メタン-6-イルスルホンアミド]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル) -1H-ピロール-3-イル]酢酸
【０２０４】
【化４５】
2008208074.tif 000060
【０２０５】
エチル  2-[1-(6-{6-[N-(2-モルホリノエチル)メタン-6-イルスルホンアミド]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル) -1H-ピロール-3-イル]アセテート202mgを1,4-ジオキサン3mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え中性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、118mgの2-[1-(6-{6-[N-(2-モルホリノエチル)メタン-6-イルスルホンアミド]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル) -1H-ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率62％)。
MS(ESI)：526(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.30(4H,brs),2.41(2H,t,J=6.6),3.13(4H,brs),3.48(2H,s),3.91(2H,t,J=6.6),6.40(1H,brs),7.49(1H,d,J=8.9),7.75(1H,brs),7.79(1H,s),8.02(1H,d,J=8.5),8.62(1H,s) ,8.68(1H,s) ,8.97(1H,s) ,9.07(1H,s).。
【０２０６】
参考例40
エチル  2-(1-{6-[6-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル} -1H-ピロール-3-イル)アセテート
【０２０７】
【化４６】
2008208074.tif 000061
【０２０８】
エチル 2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート（参考例58化合物）50mgを塩化メチレン3mLに溶解し、メタンスルホニルクロリド17mg、4-(ジメチルアミノ)ピリジン21mgを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、47mgのエチル  2-(1-{6-[6-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル} -1H-ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率78％)。
MS(ESI)：441(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.3),3.11(3H,s),3.67(2H,s),4.30(2H,q,J=7.3),6.40(1H,brs),7.30-7.33(2H,m),7.46(1H,t,J=2.7),7.78(1H,d,J=8.5),7.99(1H,s),8.23(1H,s) ,8.53(1H,s) ,8.74(1H,s) ,9.16(1H,s).。
【０２０９】
参考例41
2-(1-{6-[6-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル} -1H-ピロール-3-イル)酢酸
【０２１０】
【化４７】
2008208074.tif 000062
【０２１１】
エチル  2-(1-{6-[6-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル} -1H-ピロール-3-イル)アセテート48mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、11mgの2-(1-{6-[6-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル} -1H-ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率25％)。
MS(ESI)：413(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.11(3H,s),3.49(2H,s),6.39(1H,brs),7.18(1H,d,J=8.5),7.85-7.91(3H,m),8.50(1H,s),8.66(1H,s),8.92(1H,s) , 9.07(1H,s).。
【０２１２】
参考例42
エチル  2-(1-{6-[6-(N-エチルメタン-6-イルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル} -1H-ピロール-3-イル)アセテート
【０２１３】
【化４８】
2008208074.tif 000063
【０２１４】
アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン13mg、ヨウ化銅4mg、N-エチル-N-(1H-インダゾール-6-イル)メタンスルホンアミド118mg、リン酸三カリウム・n水和物200mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート160mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、152mgのエチル  2-(1-{6-[6-(N-エチルメタン-6-イルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル} -1H-ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率72％)。
MS(ESI)：469(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.1)1.32(3H,t,J=7.1),2.99(3H,s),3.61(2H,s),3.07(3H,s),3.92(2H,q,J=7.1),4.22(2H,q,J=7.3),6.43(1H,brs),7.37(1H,dd,J=1.7,8.5),7.55(1H,t,J=2.69),7.63(1H,brs),7.85(1H,d,J=8.5),8.30(1H,s) ,8.57(1H,s) ,8.81(1H,s) ,9.19(1H,s).。
【０２１５】
参考例43
2-(1-{6-[6-(N-エチルメタン-6-イルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル} -1H-ピロール-3-イル)酢酸
【０２１６】
【化４９】
2008208074.tif 000064
【０２１７】
エチル  2-(1-{6-[6-(N-エチルメタン-6-イルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル} -1H-ピロール-3-イル)アセテート152mgを1,4-ジオキサン4mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、129mgの2-(1-{6-[6-(N-エチルメタン-6-イルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル} -1H-ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率90%)。
MS(ESI)：441(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.10(3H,t,J=7.1)3.09(3H,s),3.44(sH,s),3.85(2H,q,J=7.1), 6.40(1H,brs),7.45(1H,dd,J=1.7,8.5),7.73(1H,brs),7.77(1H,t,J=2.9),8.02(1H,d,J=8.5),8.62(1H,s) ,8.65(1H,s) ,8.96(1H,s) ,9.06(1H,s).。
【０２１８】
参考例44
エチル  2-[1-(6-{6-[シクロペンチル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル) -1H-ピロール-3-イル]アセテート
【０２１９】
【化５０】
2008208074.tif 000065
【０２２０】
アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン12mg、ヨウ化銅4mg、N-シクロペンチル-N-メチル-1H-インダゾール-6-アミン118mg、リン酸三カリウム・n水和物187mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート150mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、155mgのエチル  2-[1-(6-{6-[シクロペンチル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル) -1H-ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率82％)。
MS(ESI)：445(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.1),1.54-1.60(2H,m),1.63-1.73(2H,m),1.76-1.84(2H,m),1.96-2.04(2H,m),2.98(3H,s),3.58(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1),4.38-4.43(1H,m),6.42(1H,brs),6.96(1H,dd,J=2.2,9.0),7.53(1H,s),7.57-7.61(2H,m),8.05(1H,s),8.07(1H,s) ,8.47(1H,s) ,9.17(1H,s).。
【０２２１】
参考例45
2-[1-(6-{6-[シクロペンチル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル) -1H-ピロール-3-イル]酢酸
【０２２２】
【化５１】
2008208074.tif 000066
【０２２３】
エチル  2-(1-(6-{6-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-1H-インダゾール-1-イル)ピラジン-2-イル) -1H-ピロール-3-イル)アセテート154mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、29mgの2-[1-(6-{6-[シクロペンチル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル) -1H-ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率20％)。
MS(ESI)：417(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.56-1.76(6H,m),1.85-1.95(2H,m)2.91(3H,s),3.46(2H,s),4.38-4.43(1H,m),6.37(1H,brs),7.03(1H,d,J=9.0),7.66(1H,d,J=8.8),7.70(1H,m),7.74(1H,s),7.91(1H,s) ,8.27(1H,s) ,8.84(1H,s),9.01(1H,s).。
【０２２４】
参考例46 
エチル  2-[1-(6-{6-[3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート
【０２２５】
【化５２】
2008208074.tif 000067
【０２２６】
アルゴン雰囲気下、エチル2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート75mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム5.8mg、Xantphos7.3mg、炭酸セシウム96mg、N,N-ジエチル-1-(1H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-アミン60mgを1,4-ジオキサン1.0mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1）で精製する事により、エチル  2-[1-(6-{6-[3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを102mg 得た（収率100%）。
MS(ESI)：488(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(6H,t,J=7.3),1.30(3H,t,J=7.1),1.98-2.05(1H,m),2.26-2.33(1H,m),2.74(1H,q,J=7.3),3.32(1H,t,J=8.5),3.43-3.51(2H,m),3.57(2H,s),3.59-3.68(2H,m),4.20(2H,q,J=7.1),6.39(1H,brs),6.69(1H,dd,J=1.7,9.0),7.51(1H,s),7.59(1H,d,J=8.8),7.62(1H,t,J=2.4),7.78(1H,s),8.07(1H,s),8.45(1H,s),9.15(1H,s) .。
【０２２７】
参考例47 
2-[1-(6-{6-[3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸
【０２２８】
【化５３】
2008208074.tif 000068
【０２２９】
エチル  2-[1-(6-{6-[3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート102mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.8mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、68mgの2-[1-(6-{6-[3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率71％)。
MS(ESI)：460(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.09(3H,t,J=7.3),2.02-2.08(1Hm),2.20-2.28(1H,m),2.65-2.85(4H,m),3.32-3.40(4H,m),3.57-3.65(2H,m),3.72-3.76(1H,m),6.32(1H,brs),6.77(1H,d,J=8.3),7.65-7.70(3H,m),7.75(1H,s),8.29(1H,s),8.84(1H,s),9.01(1H,s) .。
【０２３０】
参考例48 
エチル  2-[1-(6-{6-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート
【０２３１】
【化５４】
2008208074.tif 000069
【０２３２】
アルゴン雰囲気下、エチル2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート130mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム10mg、Xantphos12.6mg、炭酸セシウム166mg、N,N-ジメチル-1-(1H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-アミン88mgを1,4-ジオキサン1.5mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1）で精製する事により、エチル  2-[1-(6-{6-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを142mg 得た（収率85%）。
MS(ESI)：460(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.1),1.67-1.74(2H,m),1.95-2.05(1H,m),2.28-2.32(1H,m),2.37(6H,s),2.88-2.95(1H,m),3.32(1H,t,J=8.3),3.46-3.52(1H,m),3.56(2H,s),3.60-3.67(1H,s),4.20(2H,q,J=7.1),6.38(1H,brs),6.67(1H,d,J=8.8),7.50(1H,s),7.57(1H,d,J=8.8),7.61(1H,t,J=2.7),7.76(1H,s),8.06(1H,s),8.44(1H,s),9.14(1H,s) .。
【０２３３】
参考例49 
2-[1-(6-{6-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸
【０２３４】
【化５５】
2008208074.tif 000070
【０２３５】
エチル  2-[1-(6-{6-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート142mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.8mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、116mgの2-[1-(6-{6-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率88％)。
MS(ESI)：432(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.01-2.10(1H,m),2.20-2.28(1H,m),2.36(6H,s),3.37-3.47(7H,m),6.32(1H,brs),6.78(1H,dd,J=2.2,8.8),7.66-7.70(3H,m),7.77(1H,d,J=2.2),8.30(1H,s),8.86(1H,s),9.01(1H,s).。
【０２３６】
参考例50 
エチル  2-[1-(6-{6-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート
【０２３７】
【化５６】
2008208074.tif 000071
【０２３８】
アルゴン雰囲気下、エチル2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート100mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム7.7mg、Xantphos9.7mg、炭酸セシウム128mg、1-(1H-インダゾール-6-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン72mgを1,4-ジオキサン1.5mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1）で精製する事により、エチル  2-[1-(6-{6-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート
を75mg 得た（収率57%）。
MS(ESI)：474(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.1),1.70-1.76(2H,m),1.97-2.05(2H,m),2.33-2.36(7H,m),2.94(2H,t,J=10.2),3.57(2H,s),3.95(2H,brs),4.20(2H,q,J=7.1),6.44(1H,brs),7.07(1H,dd,J=2.0,8.8),7.55-7.58(2H,m),7.62(1H,d,J=9.0),8.09(1H,s),8.21(1H,s),8.48(1H,s),9.16(1H,s) .。
【０２３９】
参考例51 
2-[1-(6-{6-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸
【０２４０】
【化５７】
2008208074.tif 000072
【０２４１】
エチル  2-[1-(6-{6-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート75mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、59mgの2-[1-(6-{6-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率84％)。
MS(ESI)：446(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.58-1.64(2H,m),1.94-2.00(2H,m),2.35(6H,s),2.50-2.54(1H,m),2.92(2H,t,J=11.7),3.47(2H,s),3.90-3.95(2H,m),6.40(1H,brs),7.17(1H,dd,J=2.0,8.8),7.70-7.73(2H,m),7.76(1H,t,J=2.9),8.09(1H,s),8.34(1H,s),8.88(1H,s),9.02(1H,s) .。
【０２４２】
参考例52
エチル2-(1-{6-[6-(5,6-ジヒドロピリジン-1-イル)インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテート
【０２４３】
【化５８】
2008208074.tif 000073
【０２４４】
アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン9mg、ヨウ化銅6mg、6-(5,6-ジヒドロピリジン-1-イル)インダゾール66mg、リン酸三カリウム・n水和物212mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート119mgをトルエン1.5mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=8/1)で精製し、21mgのエチル2-(1-{6-[6-(5,6-ジヒドロピリジン-1-イル)インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率15％)。
MS(ESI)：429(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.1),2.32-2.43(2H,m),3.52-3.61(4H,m),3.88-3.93(2H,m),4.20(2H,q,J=7.1),5.50-6.00(2H,m),6.43-6.44(1H,m),7.07(1H,dd,J=2.2,9.0),7.56-7.64(3H,m),8.10(1H,s),8.18(1H,s),8.48(1H,s),9.17(1H,s).。
【０２４５】
参考例53
2-(1-{6-[6-(5,6-ジヒドロピリジン-1-イル)インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)酢酸
【０２４６】
【化５９】
2008208074.tif 000074
【０２４７】
エチル2-(1-{6-[6-(5,6-ジヒドロピリジン-1-イル)インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテート21mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.2mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、4mgの2-(1-{6-[6-(5,6-ジヒドロピリジン-1-イル)インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率23％)。
MS(ESI)：401(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.23-2.33(2H,m),3.45-3.60(4H,m),3.80-3.88(2H,m),5.85-5.96(2H,m),6.37(1H,s),7.15-7.17(1H,m),7.67-7.72(3H,m),8.04(1H,s),8.31(1H,s),8.34(1H,s),8.99(1H,s).。
【０２４８】
参考例54
エチル2-(1-{6-[6-(ピロール-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテート
【０２４９】
【化６０】
2008208074.tif 000075
【０２５０】
アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン5mg、ヨウ化銅3mg、6-ピロール-1-イル-インダゾール30mg、リン酸三カリウム・n水和物103mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート58mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、56mgのエチル2-(1-{6-[6-(ピロール-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率85％)。
MS(ESI)：413(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.1),3.60(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1),6.43-6.46(3H,m),7.23-7.32(2H,m),7.45-7.47(1H,m),7.84(1H,d,J=8.5),8.27(1H,s),8.55(1H,s),8.81(1H,s),9.19(1H,s).。
【０２５１】
参考例55
2-(1-{6-[6-(ピロール-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)酢酸
【０２５２】
【化６１】
2008208074.tif 000076
【０２５３】
エチル2-(1-{6-[6-(ピロール-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテート56mgをメタノール3mL、1,4-ジオキサン10mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.6mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、40mgの2-(1-{6-[6-(ピロール-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率78％)。
MS(ESI)：385(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.48(2H,s),6.31-6.40(3H,m),7.46-7.47(2H,m),7.65-7.68(1H,m),7.73-7.77(2H,m),8.02(1H,d,J=8.8),8.57(1H,s),8.70(1H,s),8.93(1H,s),9.05(1H,s),12.30(1H,s).。
【０２５４】
参考例56
エチル 2-(1-{6-[4-(ピペリジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテート
【０２５５】
【化６２】
2008208074.tif 000077
【０２５６】
アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン8mg、ヨウ化銅5mg、4-ピペリジン-1-イル-インダゾール56mg、リン酸三カリウム・n水和物178mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート100mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、110mgのエチル 2-(1-{6-[4-(ピペリジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率91％)。
MS(ESI)：431(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.1),1.64-1.73(2H,m),1.79-1.90(4H,m),3.24-3.33(4H,m),3.60(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1),6.42-6.47(1H,m),6.72(1H,d,J=7.6),7.45(1H,t,J=7.6),7.48-7.53(1H,m),7.55-7.58(1H,m),8.22(1H,d,J=8.3),8.27(1H,s),8.50(1H,s),9.17(1H,s).。
【０２５７】
参考例57
2-(1-{6-[4-(ピペリジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)酢酸
【０２５８】
【化６３】
2008208074.tif 000078
【０２５９】
エチル 2-(1-{6-[4-(ピペリジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテート110mgを1,4-ジオキサン10mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1.3mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、92mgの2-(1-{6-[4-(ピペリジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率90％)。
MS(ESI)：403(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.55-1.66(2H,m),1.67-1.82(4H,m),3.20-3.29(4H,m),3.50(1H,s),6.38(1H,s),6.75(1H,d,J=7.8),7.50(1H,t,J=7.8),7.72(1H,s),7.75(1H,s),8.14(1H,d,J=8.3),8.53(1H,s),8.91(1H,s),9.05(1H,s),12.29(1H,s).。
【０２６０】
参考例58
エチル2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート
【０２６１】
【化６４】
2008208074.tif 000079
【０２６２】
アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン16mg、ヨウ化銅5mg、6-アミノインダゾール89mg、リン酸三カリウム・n水和物313mg、エチル-2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート200mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=4/6)で精製し、105mgのエチル 2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテートを得た(収率52％)。
MS(ESI)：363(M+H)+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.1),3.63(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1),6.40(1H,brs),6.72(1H,dd,J=2.0,8.5),7.49(1H,t,J=2.0),7.54(1H,d,J=8.5),7.67(1H,brs),7.97(1H,brs),8.07(1H,s),8.45(1H,s),9.12 (1H,s).。
【０２６３】
参考例59
2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸
【０２６４】
【化６５】
2008208074.tif 000080
【０２６５】
エチル2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート50mgをメタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で２時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、40mgの2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸を得た(収率87％)。
MS(ESI)：335(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.52(2H,s),5.90(2H,brs),6.37(1H,brs),6.70(1H,d,J=8.5),7.53(1H,d,J=8.5),7.68(1H,s),7.74(1H,s),7.81(1H,t,J=2.7),8.21(1H,s),8.82(1H,s),8.99(1H,s).。
【０２６６】
参考例60-80
2-(1-{6-[6-(アルキルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸化合物の一般的合成法。
【０２６７】
化合物の合成にはBohdan社製のMiniBlockTM を用いた。21全ての反応容器に2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸(参考例59化合物)15mg、(Polystyrylmethyl)trimethylammonium borohydride (Novabiochem社, 4.1 mmol/g) 27mgを加え、21種のアルデヒドまたはケトン0.11mmolを各反応容器にそれぞれ加え、10％酢酸−DMF溶液0.5mlに懸濁させ、50℃で20時間攪拌した。全ての反応混合物をDMF 0.3mlを用いて濾過、洗浄した。濾液をAgilent System 1100 (カラム：Waters XterraTMPrep MS C18 10 mm×50 mm、展開相：A=0.1%ギ酸−アセトニトリル，B=0.1%ギ酸−水、グラジェント：A／B=10／90 → 90／10（6分間）、流速：4ml/min)を用いて精製し、21種の目的化合物（表１５参照）を得た。
【０２６８】
【表１５】
2008208074.tif 000081
【０２６９】
2-(1-(6-(6-(イソプロピルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル)酢酸（参考例65化合物）
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.27(6H,d,J=6.4),3.47(2H,s),3.65-3.73(1H,m),6.29(1H,d,J=7.2),6.40(1H,brs),6.74(1H,d,J=8.8),7.54(1H,d,J=8.5),7.65(1H,s),7.70(1H,s),7.77(1H,brs),8.22(1H,s),8.85(1H,s),9.02(1H,s).。
2-(1-(6-(6-(シクロペンチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル)酢酸（参考例72化合物）
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.57-1.64(4H,m),1.70-1.75(2H,m),2.00-2.07(2H,m),3.47(2H,s),3.85-3.91(1H,m),6.39(1H,brs),6.43(1H,d,J=5.9),6.76(1H,d,J=8.8),7.54(1H,d,J=8.5),7.64(1H,s),7.73(1H,s),7.78(1H,brs),8.23(1H,s),8.86(1H,s),9.03(1H,s).。
【０２７０】
実施例1
ピラジン誘導体の各種がん細胞における増殖抑制作用
被験物質として前記参考例9、31、33、47、51、61、65、72および73化合物、がん細胞株として白血病由来の細胞株（Jurkat、L1210）、前立腺癌由来の細胞株（PC-3）、結腸癌由来の細胞株（Colon26）、肺癌由来の細胞株（PC10、LLC）、乳癌由来の細胞株（SKBR3、Ehrlich）を用いることで、ピラジン誘導体の各種がん細胞における増殖抑制作用を検討した。培養液には、Jurkat、L1210、PC-3、Colon26、PC10、LLCおよびEhrlichはRPMI1640（invitrogen）およびSKBR3はMcCoy’s 5A（invitrogen）にpenicillin Gを100U/mL、streptomycinを0.1mg/mLおよびウシ胎児血清（FCS、ハイクローン）を10%になるようにそれぞれ添加したものを用いた。まず、各がん細胞株を96ウェル平底プレートに播種し、無血清培地で24〜48時間培養した。被験物質をジメチルスルフォキシドに溶解し、50mM、10mMおよび2mMの溶液を調製した。これらの溶液を5%FCS添加培地でそれぞれ希釈し、50μM、10μMおよび2μM（ジメチルスルフォキシド最終濃度0.1%）の溶液を調製した。これをプレートに分注し、5%CO2、37℃条件下で24〜48時間培養した。培養終了後、WST-1溶液（Premix WST-1 Cell Proliferation Assay System、TaKaRa）を添加し、37℃で30分間インキュベートした。インキュベート後、プレートリーダー（BioRad）を用いて、生細胞が産生するホルマザン色素に基づく、450 nmにおける吸光度を測定した。以下の式に基づき細胞増殖抑制百分率（%）を算出した。
【０２７１】
細胞増殖抑制百分率（%）＝（化合物添加・血清添加ウェルの吸光度−血清非添加ウェルの吸光度）/（化合物非添加・血清添加ウェルの吸光度−血清非添加ウェルの吸光度）×100。
【０２７２】
細胞増殖抑制作用の指標とするIC50値は、細胞増殖抑制百分率を50%減少させる濃度として、被験物質濃度の対数と細胞増殖抑制百分率をプロットしたグラフを作成して求めた。
表１６から明らかな通り、各被験物質は、ヒトおよびマウスの各種がん細胞の増殖を明らかに抑制し、抗がん作用を有することが示された。
【０２７３】
【表１６】
2008208074.tif 000082
【０２７４】
実施例2
ピラジン誘導体として好ましい一例である参考例72の化合物のナトリウム塩を取り上げ、マウス結腸癌モデルを用いて、本発明である抗癌剤の投与による腫瘍増殖抑制効果を検討した。
【０２７５】
マウス結腸癌細胞株であるColon26細胞由来の腫瘍をマウス（BALB/c系、雄性、6週齢、日本エスエルシー）の背部皮下に移植した。移植する腫瘍は、坦癌マウスより摘出した壊死してない部分を約2mm角に切ったものを用いた。坦癌マウスはColon26細胞懸濁液（4×106個/200μL RPMI 1640）をBALB/cマウスに皮内注射することにより作製した。腫瘍は、BALB/cマウスにおいて累代移植により維持した。移植後4日目に体重、腫瘍径を測定し、推定腫瘍体積をもとに対照群（n=7）および参考例72化合物投与群（n=7）に群分けした。推定腫瘍体積は式：1/2×腫瘍長径×腫瘍短径2から算出した。参考例72化合物は生理食塩液（大塚）で溶解し、体重1kgあたり20mgの投与量で、群分け日を投与開始日（0日）として0〜3日目まで1日1回ずつ静脈内に投与した。3日目に腫瘍径を測定して推定腫瘍体積を算出、および4日目に体重を測定した。
【０２７６】
移植3日目の推定腫瘍体積は、参考例72化合物投与群では、対照群と比較して29%抑制された（図１）。なお、体重に関して、参考例72化合物投与群と対照群の間で差は認められなかった（対照群：22.9±0.5g、参考例72化合物投与群：22.7±0.5g）。以上の結果から、個体レベルにおいても参考例72化合物が副作用を示すことなく、腫瘍の増殖を抑制し抗がん作用を示すことが明らかとなった。
【図面の簡単な説明】
【０２７７】
【図１】マウス結腸癌モデルにおける推定腫瘍体積に対する参考例72化合物の効果を示すグラフである。
【図１】
2008208074.tif 000085