(57)【要約】【課題】本発明は、脈管系治療の狭窄（再狭窄）、閉塞の発生を防止または低減した上で、長期間生体内に留置することによる炎症反応の発生を防止し、さらに必要な強度（ラジアルフォース）と曲げ柔軟性を有するステントを提供することにある。【解決手段】生分解性金属を含む環状ユニットと、生分解性ポリマーを含む連結部材と、該環状ユニットと該連結部材との接合部と、を有するステント。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性金属を含む環状ユニットと、生分解性ポリマーを含む連結部材と、該環状ユニットと該連結部材との接合部と、を有するステント。
【請求項２】
前記生分解性金属がマグネシウム合金である請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記マグネシウム合金が、Ｚｒ、Ｙ、Ｔｉ、Ｔａ、Ｎｄ、Ｎｂ、Ｚｎ、Ｃａ、Ａｌ、Ｌｉ、ＷおよびＭｎからなる群から選択される少なくとも１つの元素を含有することを特徴とする請求項２に記載のステント。
【請求項４】
前記生分解性ポリマーが、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリアミノ酸、セルロース、ポリヒドロキシブチレイト吉草酸、およびポリオルソエステルからなる群から選択される少なくとも１つ、もしくは、これらの共重合体、混合物、または複合物である請求項１〜３のいずれかに記載のステント。
【請求項５】
前記連結部材が、線材であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のステント。
【請求項６】
前記線材が、波型の形状であることを特徴とする請求項５に記載のステント。
【請求項７】
前記連結部材が、該ステントの軸方向の側面を被覆する略円筒形のカバーであることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のステント。
【請求項８】
前記カバーが、多孔質であることを特徴とする請求項７に記載のステント。
【請求項９】
前記カバーが、不織布であることを特徴とする請求項７に記載のステント。
【請求項１０】
前記生分解性ポリマーが生物学的生理活性物質を含有することを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載のステント。
【請求項１１】
前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害剤、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、およびＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つである請求項１０に記載のステント。
【請求項１２】
前記生分解性ポリマーが可塑剤を含有することを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載のステント。
【請求項１３】
前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリセリルトリリシノレート、セスキオレイン酸ソルビタン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリヘキシル、クエン酸ブチリルヘキシル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、モノグリセライド、およびアセチル化モノグリセライドからなる群から選択される少なくとも１つ、または、これらの混合物である請求項１２に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人間または動物の脈管内の治療に用いられる生分解性のステントに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医療用インプラントには、ステント、バルーン、カニューレ等、様々なものがある。これらは、人間または動物の食道、気管、結腸、胆汁管、泌尿器管、脈管系等、様々な部位の治療に用いられている。
ここで、ステントとは、血管、リンパ管、胆管、尿管等の管腔に設置し、管径を適度に維持して、それぞれの管の通過性を確保するための医療用インプラントである。
【０００３】
このステントを構成する材料は、高強度、高延性という相反する特性を同時に有することが求められる。強度が低ければ、ステントとして必要なラジアルフォース（半径方向の強度）が得られず、延性が低ければ、ステントを目的部位に留置し拡張した時にリコイル（一旦拡張した半径方向の径が、縮小してしまうこと）してしまうため、ステントとしての機能を果たせなくなってしまうからである。
また、血管内の狭窄部位の治療にステントを用いた場合、ステントは生体にとっては異物であるため、当該部位に炎症が発生して、血管平滑筋細胞の遊走および増殖が起こり、血管内膜が肥厚して、再狭窄を引き起こすことがある。
また、血栓がステントそのものに発生し、狭窄あるいは閉塞が発生することがある。
このような脈管系治療の狭窄（再狭窄）、閉塞の発生防止対策として、ステントに抗癌剤や免疫抑制剤等の生物学的生理活性物質を担持させ、管腔の留置部位で局所的に当該生物学的生理活性物質を放出させることによって、再狭窄率の低減化を図る試みが盛んに提案されている。
【０００４】
例えば、特許文献１には、患者の体内に導入されるベース材料からなる構造体と、前記構造体の少なくとも一部の上に形成される対生物作用材料と、前記対生物作用材料の上に配置される多孔質材料層と、からなり、前記多孔質材料層は、対生物作用材料の放出を制御することが可能な厚さと特性を有することを特徴とする注入用医療装置に関する発明について記載されている。
このような方法で、脈管系治療の狭窄（再狭窄）、閉塞の発生の防止または低減を図ることができる。
しかし、これらの方法で、短期的には再狭窄の低減化が可能であっても、長期的にステントが脈管内に留置されることによる炎症反応の発生を防止することはできない。
【０００５】
一方、ステントの導入により治癒された脈管内の部位は、その後はステント留置が必要ない場合が多い。
例えば、血管内の治療にステントを用いる場合、ステントにはリコイル（拡張された組織の収縮）を防止するためのラジアルフォースが必要となるが、リコイルは永続的なものではなく、一定期間を過ぎて病変部が治癒すればリコイル率も低くなる。従って、血管内のステントは病変部が治癒すれば、病変部に留置されている必要はなく、仮に当該部位から取り除かれても、再度、血管が閉塞してしまう可能性は低い。
そこで、生分解性の材料からなるステントを用いるという方法が考えられる。ステント自体が生分解性材料からなっていれば、病変部の治療に必要な期間の経過後には体内から消失するので、長期的にステントが生体内に留置することによる生体の炎症反応は発生しない。
このような発明の例として、特許文献２には、生体吸収性のポリマーからなるステント本体の表面に、治療のための物質とポリマーとの混合物をコーティングしたステントに関する発明が記載されている。
しかし、生分解性のポリマーからなるステントは、金属からなるものと比較して強度が低く、必要なラジアルフォースを確保しながら体内に一定期間留置すること等を考慮すると問題がある。
また、ステントとして材料に生分解性ポリマーのポリ乳酸を使用している例としてＩｇａｋｉ−Ｔａｍａｉ  Ｓｔｅｎｔがある。このステントは、ステントとして必要なラジアルフォースを得る為に、ステントの厚さを通常の金属ステントよりも厚くしているが、ステントの厚さは病変部への到達性（デリバリー性）や病変部組織への刺激性などの観点から極力薄いことが求められるので、厚くすることは好ましくない。しかも、それでもこのステントは、通常の金属ステントと同等のラジアルフォースを得るには至っていない。
【０００６】
そこで、生分解性金属材料でステントを製造することが考えられる。生分解性で生体適合性が高い材料としてマグネシウムがあるが、マグネシウム合金は、生分解性ポリマーよりも高い強度を有する金属材料なので、ステントの線材の厚さを薄くすることができる。
このような発明の例として、特許文献３には、マグネシウム合金を含む生体内で分解可能な金属からなるステントに関する発明が記載されている。
しかし、マグネシウム合金は堅くもろい材料であり、マグネシウム以外の副成分との構成によりある程度曲げ柔軟性を持たせることはできるが、従来のステントと同等の曲げ柔軟性を持たせるには限界がある。
ここで、ステントは管腔の開存を維持する為のラジアルフォースと脈管内を通過して標的病変部へ到達する為のデリバリー性が求められるので、その構成体には強度と曲げ柔軟性という相反する性質が求められる。
【０００７】
【特許文献１】特開平９−９９０５６号公報
【特許文献２】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献３】特表２００１−５１１０４９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする課題は、脈管系治療の狭窄（再狭窄）、閉塞の発生を防止または低減した上で、長期間生体内に留置することによる炎症反応の発生を防止し、さらに必要な強度（ラジアルフォース）と曲げ柔軟性を有するステントを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、上記の課題を解決するために、以下（１）〜（１３）に記載のステントを提供するものである。
（１）生分解性金属を含む環状ユニットと、生分解性ポリマーを含む連結部材と、該環状ユニットと該連結部材との接合部と、を有するステント。
（２）前記生分解性金属がマグネシウム合金である上記（１）のステント。
（３）前記マグネシウム合金が、Ｚｒ、Ｙ、Ｔｉ、Ｔａ、Ｎｄ、Ｎｂ、Ｚｎ、Ｃａ、Ａｌ、Ｌｉ、ＷおよびＭｎからなる群から選択される少なくとも１つの元素を含有することを特徴とする上記（２）のステント。
（４）前記生分解性ポリマーが、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリアミノ酸、セルロース、ポリヒドロキシブチレイト吉草酸、およびポリオルソエステルからなる群から選択される少なくとも１つ、もしくは、これらの共重合体、混合物、または複合物で上記（１）〜（３）のいずれかのステント。
（５）前記連結部材が、線材であることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかのステント。
（６）前記線材が、波型の形状であることを特徴とする上記（５）のステント。
（７）前記連結部材が、該ステントの軸方向の側面を被覆する略円筒形のカバーであることを特徴とする上記（１）〜（６）のいずれかのステント。
（８）前記カバーが、多孔質であることを特徴とする上記（７）のステント。
（９）前記カバーが、不織布であることを特徴とする上記（７）のステント。
（１０）前記生分解性ポリマーが生物学的生理活性物質を含有することを特徴とする上記（１）〜（９）のいずれかのステント。
（１１）前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害剤、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、およびＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つである上記（１０）のステント。
（１２）前記生分解性ポリマーが可塑剤を含有することを特徴とする上記（１）〜（１１）のいずれかのステント。
（１３）前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリセリルトリリシノレート、セスキオレイン酸ソルビタン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリヘキシル、クエン酸ブチリルヘキシル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、モノグリセライド、およびアセチル化モノグリセライドからなる群から選択される少なくとも１つ、または、これらの混合物である上記（１２）のステント。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、脈管系治療の狭窄、閉塞の発生を防止または低減した上で、長期間生体内に留置することによる炎症反応の発生を防止し、さらにポリマーが有していない必要なラジアルフォースと金属が有していない曲げ柔軟性（デリバリー性）とを併せ持つステントを提供することができる。
さらに、本発明のステントは、ステント全体が生分解性の材料からなり、必要な期間、体内に留置した後は体内から全てが消失するので、長期間体内に留置することによる炎症反応が発生することはない。従って、病変部が治癒された状態を長期に渡って維持することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明のステントを添付図面により詳細に説明するが、本発明のステントはこれらに限定されない。
図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図であり、図２は、図１の線Ａ−Ａに沿った横断図である。また、図３は、本発明のステントの一態様を示す側面図であり、図４は、図３の線Ｂ−Ｂに沿った横断図である。
【００１２】
本発明のステントは、両末端部が開口し、前記末端部の間を長手方向に延在する円筒体からなるステント本体を有する。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の隙間部を有し、この隙間部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、脈管中の目的部位に留置され、その形状を維持する。
なお、本明細書中において、「ステント本体」とは、後述するような、生分解性金属を含む環状ユニットと、生分解性ポリマーを含む連結部材と、前記環状ユニットと前記連結部材とを固着するための生分解性材料を含む接合部からなる円筒体を意味し、「ステント」とは、ステント本体またはステント本体に後述するような生物学的生理活性物質等を有するステントを意味する。
【００１３】
例えば、本発明のステント（ステント本体）１は、図１および２に示すように、環状ユニット２、連結部材３、接合部４により構成される。
環状ユニット２は、中央が開口した環状の線材であれば、その形状は特に限定されない。具体例としては、略波状の環、略円環、多数の開口を有する略円筒体等の線材が挙げられる。その中でも、図１のような略波状の環の線材が好ましい。
【００１４】
連結部材３は、隣接する環状ユニット２を軸方向に複数配列した位置に、連結することができれば、その形状は特に限定されない。具体例としては、線材（例えば、図１のような波型形状の線材３、ジグザグ状の線材等）、図３のようなカバー５（３）（例えば、略円筒形のカバー、多孔質のカバー、不織布のカバー等）等が挙げられる。
複数の環状ユニット２を連結部材３で連結することにより、円筒体の側面に多数の隙間部を有するように構成することができる。
【００１５】
接着部４は、環状ユニット２と連結部材３とを固着することができれば、その形状、固着方法等は特に限定されない。
【００１６】
本発明のステント（ステント本体）１は、環状ユニット２が、軸方向に複数連続して配置され、隣接する環状ユニット２は、ステント（ステント本体）１の軸方向に連結部材３と、接合部４を介して固着され、接続されている。
なお、環状ユニット２および連結部材３の線材の形状が変形することによって、円筒体の径方向の拡縮と軸方向の曲げに対する追従が可能な構造になっている。
【００１７】
本発明のステント（ステント本体）１の形状は、後述するように、生体内の管腔に安定して留置するに足る強度（ラジアルフォース）と、適度な曲げ柔軟性を有するものであれば特に限定されない。理由は、血管等の管腔内に安定して留置することができるからである。
【００１８】
なお、前記ラジアルフォースの値は、バルーンカテーテル等を用いて拡張させたステント１を、その拡張させた外径から速度１０ｍｍ／ｍｉｎで１ｍｍ押し込み、その最大値を測定値とする。
好ましいラジアルフォースの値は、拡張させたステント１の外径により異なるが、例えば拡張させた外径が３．０ｍｍであるステント１の場合は、８０ｇｆ／ｃｍ以上が好ましい。ラジアルフォースが８０ｇｆ／ｃｍ以上のステント１であれば病変部のリコイルを確実に防止することができる。
【００１９】
また、曲げ柔軟性の値は、バルーンカテーテル等を用いて拡張させたステント１について、端部の環状ユニット２の１個分を外側からしめて固定し、その固定部から７ｍｍ離れた位置を１０ｍｍ／ｍｉｎで押し込み、０．５ｍｍ押し込んだ時の値を測定値とする。
好ましい曲げ柔軟性の値は、拡張させたステントの外径により異なるが、例えば拡張させた外径が３．０ｍｍであるステントの場合は、２．５ｇｆ以下が好ましい。曲げ柔軟性が２．５ｇｆ以下であれば、脈管内を通過して標的病変部へ到達するためのデリバリー性を得ることができる。
【００２０】
以上、本発明によるステントを添付図面に基づいて説明したが、これらはステントの一例を示したにすぎず、環状ユニット２および連結部材３の形状、長さ、太さ、線材の形状など、本発明の形態はこれらの図に限定されるものではない。
【００２１】
以下、本発明のステント１の各構成材料について説明する。
環状ユニット２は、生分解性金属を含む構成材料からなる。
前記生分解性金属とは、人間または動物の生体内に留置することで、徐々に生分解する金属をいい、特に限定されないが、例えば、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、リチウム、これらの任意の組合せの合金が挙げられる。
【００２２】
そして、前記生分解性金属の中でも、環状ユニット２が体内から完全に消失する期間の調整が可能な合金が好ましい。
またさらに、その中でも、マグネシウム合金が特に好ましい。主成分として、マグネシウムを含有すれば、本発明のステント１の生体組織との反応性が低くなり、かつ、体内で必要な留置期間が経過した後、体内から完全に消失する効果を奏する。
なお、前記マグネシウム合金のマグネシウム以外の副成分としては、カルシウム、亜鉛、リチウム、ジルコニウム等、およびこれらの任意の組合せの混合物が挙げられる。
ただし、前記副成分の比率が高い場合、ステントの強度（ラジアルフォース）が不十分になってしまうため、マグネシウム以外の副成分は、０．１〜５０質量％、好ましくは０．１〜３０質量％、さらに好ましくは、０．１〜２０質量％となるようにする。
【００２３】
また、前記生分解性金属は、ジルコニウム（Ｚｒ）、イットリウム（Ｙ）、チタン（Ｔｉ）、タンタル（Ｔａ）、ネオジム（Ｎｄ）、ニオブ（Ｎｂ）、亜鉛（Ｚｎ）、カルシウム（Ｃａ）、アルミニウム（Ａｌ）、リチウム（Ｌｉ）、タングステン（Ｗ）、マンガン（Ｍｎ）からなる生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素を含有していることが好ましい。上記生体適合性元素を用いれば、生体組織との反応性を低く保ちながら、ステントの生体内留置期間が調整可能になる。
そして、環状ユニット２に前記生体適合性元素を含有していれば、生体内の安全性を確保した上で、環状ユニット２の強度（ラジアルフォース）と生体内留置期間の調整が可能になる。
また、環状ユニット２がマグネシウムを含有する合金からなる場合、マグネシウム以外の副成分の全てが、前記生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素であれば、任意の必要な期間、体内に留置するように調整することができ、かつ、その期間の経過後は、体内から完全に消失し、必要以上に体内にステントが存在することによる人体等への悪影響を、再手術をすることなく防止することができるステントとすることができるため、特に好ましい。
ただし、上記生体適合性元素の成分比率が高いとステントの強度（ラジアルフォース）が不十分になってしまうため、前記生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素の、ステントを形成する材料中の含有比率は、０．１〜５０質量％、好ましくは０．１〜３０質量％、さらに好ましくは、０．１〜２０質量％となるようにする。
【００２４】
このような環状ユニット２の構成材料としては、例えば、マグネシウムが５０〜９８質量％、リチウムが０〜４０質量％、鉄が０〜５質量％、その他の金属または希土類元素（セリウム、ランタン、ネオジム、プラセオジム等）が０〜５質量％であるものをあげることができる。
【００２５】
また、例えば、マグネシウムが８５〜９１質量％、アルミニウム２〜５質量％、リチウムが０〜１２質量％、希土類元素（セリウム、ランタン、ネオジム、プラセオジム等）が１質量％であるものを挙げることができる。
【００２６】
また、例えば、マグネシウムが８６〜９７質量％、アルミニウム２〜４質量％、リチウムが０〜８質量％、希土類元素（セリウム、ランタン、ネオジム、プラセオジム等）が１〜２質量％であるものを挙げることができる。
【００２７】
また、例えば、アルミニウムが８.５〜９．５質量％、マンガンが０．１５〜０．４質量％、亜鉛が０．４５〜０．９質量％、残りがマグネシウムであるものを挙げることができる。
【００２８】
また、例えば、アルミニウムが４．５〜５．３質量％、マンガンが０．２８〜０．５質量％、残りがマグネシウムであるものを挙げることができる。
【００２９】
また、例えば、マグネシウムが５５〜６５質量％、リチウムが３０〜４０質量％、その他の金属および／または希土類元素（セリウム、ランタン、ネオジム、プラセオジム等）が０〜５質量％であるものを挙げることができる。
【００３０】
また、例えば、ジルコニウムが０．６質量％、亜鉛が０．２〜０．５質量％、希土類元素（セリウム、ランタン、ネオジム、プラセオジム等）が３．６〜４．６質量％、残りがマグネシウムであるものを挙げることができる。
【００３１】
また、例えば、マグネシウムが９０．２〜９５．７質量％、イットリウムが３．７〜５．５質量％、希土類元素（セリウム、ランタン、ネオジム、プラセオジム等）が２．４〜３．４質量％、ジルコニウムが０．４〜２．０質量％であるものを挙げることができる。
【００３２】
連結部材３は、生分解性ポリマーを含む構成材料からなる。
前記生分解性ポリマーとは、本発明のステント１を病変部に留置した際、徐々に分解するポリマーであって、人間または動物の生体に悪影響を及ぼさないポリマーを意味する。
前記生分解性ポリマーは、特に限定されないが、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、セルロース、ポリヒドロキシブチレイト吉草酸、およびポリオルソエステルからなる群から選択される少なくとも１つ、もしくは、これらの共重合体、混合物、または複合物であることが好ましい。
理由は、生体組織との反応性が低く、生体内での分解を制御することができるからである。
【００３３】
なお、前記生分解性ポリマーは、可塑剤を含有することが好ましい。
可塑剤を含有すれば、生分解性ポリマーの延性が向上し、ステントの曲げ柔軟性が向上するので、ステントを屈曲した脈管部より先の病変部まで到達させることができる様になり、また、ステントの変形時に生ずる生分解性金属を含む構成材料からなる環状ユニット２に接合した生分解性ポリマーを含む構成材料からなる連結部材３のひび割れや剥離を防ぐことができるという効果を奏する。
【００３４】
前記可塑剤としては、人間または動物の生体に悪影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリセリルトリリシノレート、セスキオレイン酸ソルビタン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリヘキシル、クエン酸ブチリルトリヘキシル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、モノグリセライド、およびアセチル化モノグリセライドからなる群から選択される少なくとも１つ、または、これらの混合物であることが好ましい。
理由は、生体組織との反応性が低く、生分解性ポリマーを含む構成材料からなる連結部材３の物性を制御することができるためである。
また、可塑剤を含有することで、これにより、生分解性ポリマーの延性が向上し、ステントの曲げ柔軟性が向上するので、ステントを屈曲した脈管部より先の病変部まで到達させることができる様になり、また、ステントの変形時に生ずる生分解性金属を含む構成材料からなる環状ユニット２に接合した生分解性ポリマーを含む構成材料からなる連結部材３のひび割れや剥離を防ぐことができるという効果を奏する。
【００３５】
このような可塑剤は、生分解性ポリマーに対して、０．０１〜８０質量％、好ましくは０．１〜６０質量％、さらに好ましくは１〜４０質量％含有するように使用する。
このような使用比率であれば、生分解性ポリマーとの相溶性が良く、生分解性ポリマーの物性の改善も適切にできるという点で好ましい。
【００３６】
なお、前記生分解性ポリマーの中に生物学的生理活性物質を含有することが好ましい。
生物学的生理活性物質を含有すれば、前記生分解性ポリマーが分解するにつれて生物学的生理活性物質が生体内に徐々に放出されて、適切な治療をすることが可能になるという効果を奏する。
例えば、ステントを血管内で用いる場合は、血管平滑筋細胞の遊走および増殖の発生を抑制する生物学的生理活性物質を含有させることによって、血管内膜が肥厚して再狭窄を引き起こすことがなくなる。
【００３７】
前記生物学的生理活性物質とは、本発明のステントを病変部に留置した際に起こりうる脈管系の狭窄、閉塞を抑制するものであれば特に限定されず、任意に選択することができるが、例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つであれば、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという点で好ましい。
【００３８】
前記抗癌剤としては、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。
【００３９】
前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、エベロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。
【００４０】
前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、
エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。
【００４１】
前記抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。
【００４２】
前記抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。
【００４３】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。
【００４４】
前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。
【００４５】
前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
【００４６】
前記抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。
【００４７】
前記インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００（味の素株式会社製）が好ましい。
【００４８】
前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。
【００４９】
前記抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロールが好ましい。
【００５０】
前記ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが好ましい。
【００５１】
前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。
【００５２】
前記フラボノイドとしては、例えば、エピガロカテキン、アントシアニン、プロアントシアニジンが好ましい。
【００５３】
前記カロチノイドとしては、例えば、β―カロチン、リコピンが好ましい。
【００５４】
前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。
【００５５】
前記ＤＮＡ合成阻害剤としては、例えば、フルオロウラシル（５−ＦＵ：協和発酵株式会社製）が好ましい。
【００５６】
前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン、スタウロスポリン等が好ましい。
【００５７】
前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレルが好ましい。
【００５８】
前記抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。
【００５９】
前記生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ(ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ)、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。
【００６０】
前記インターフェロンとしては、例えば、インターフェロン−γ１ａが好ましい。
【００６１】
前記ＮＯ産生促進物質としては、例えば、Ｌ−アルギニンが好ましい。
【００６２】
これらの生物学的生理活性物質を、１種類の生物学的生理活性物質にするのか、もしくは２種類以上の異なる生物学的生理活性物質を組み合わせるのかについては、症例に合せて適宜選択すればよい。
【００６３】
前記生物学的生理活性物質と前記生分解性ポリマーとの組成比（質量比）は、１：９９〜９９：１が好ましく、３０：７０〜７０：３０がより好ましい。前記比率であれば、生分解性ポリマーの物性と分解性とを考慮しつつ、適切な量の生物学的生理活性物質を搭載することができる。
【００６４】
接合部４は、生分解性ポリマーで環状ユニット２と連結部材３とを固着してもよく、接着剤で固着しても良い。また、これらの混合物であってもよい。
なお、上記生分解性ポリマーおよびそれと混合物として使用可能な物質としては、連結部材３の具体例と同様である。
上記生分解性ポリマーを構成材料として使用すれば、ステントの縮径、拡張の働きにより、環状ユニット２と連結部材３の固着が外れることがなく、生体組織との反応性が低く、生体内でのステント１の分解を制御することができる。
【００６５】
環状ユニット２の構成材料を生分解性金属とし、連結部材３の構成材料を生分解性ポリマーとし、接合部４を生分解性ポリマーとすれば、生分解性材料で構成される本発明のステント（ステント本体）１を得ることができるため、下記のような効果を奏する。
本発明のステント（ステント本体）１は、脈管の拡張状態を維持する為のラジアルフォースに寄与する環状ユニット２が、生分解性金属を含む構成材料からなるので、ステントとして必要な強度（ラジアルフォース）を得ることができる。
また、曲げ柔軟性に寄与する連結部材３が生分解性ポリマーを含む構成材料からなるので、ステント（ステント本体）１を屈曲した脈管内を通過させて標的とする病変部へデリバリーすることができる。さらに、ステント（ステント本体）１を留置した後も留置部位の屈曲運動に追従してステントが柔軟に動くので、組織へ与える刺激が少なく、炎症反応を低く抑えることができる。
従って、本発明のステント（ステント本体）１であれば、必要な強度（ラジアルフォース）と曲げ柔軟性を併せ持つステントを形成することができる。
【００６６】
また、本発明のステント（ステント本体）１であれば、ステント近傍を中性に近づけることができる。
従って、生体に悪影響を及ぼすことがない。さらに、前記生物学的生理活性物質に悪影響を及ぼすことがない。前記生物学的生理活性物質は、酸性またはアルカリ性の雰囲気において変質する可能性があるので、中性が保たれることが好ましい。
具体的に説明すれば、マグネシウム合金のような生分解性金属のみでステントを作製した場合、マグネシウム合金成分の該マグネシウム等は、生体内で徐々に分解し水酸化物となるので、ステント近傍はアルカリ性となる。
一方、ポリ乳酸のような生分解性ポリマーのみでステントを作製した場合、前記ポリ乳酸等は、生体内で徐々に分解し酸を放出するので、ステント近傍は酸性となる。
そこで、本発明のステント（ステント本体）１のように、マグネシウム等からなる生分解性金属と、ポリ乳酸等からなる生分解性ポリマーとを組み合わせて用いることで、両者が中和的に作用するので、ステント近傍を中性に近づけることができる。
従って、ステント１と生体組織との反応性を低くし、かつ、ステント１に含有させた前記生物学的生理活性物質のｐＨの変化による分解等の劣化を抑制し、該生物学的生理活性物質の安定性を高めることができるという効果を奏する。
【００６７】
以下、本発明のステント（ステント本体）１の製造方法について説明する。
本発明のステント（ステント本体）１は、生分解性金属材料と生分解性ポリマー材料とを用い、通常の方法で製造することができる。一例として生分解性金属材料の線材と生分解性ポリマー材料のカバーとで構成されたステントの場合の製造方法を図３および図４に基づいて説明するが、下記方法に限定されない。
【００６８】
まず、生分解性金属材料と、人体または動物に悪影響を及ぼさない元素と、必要に応じて生体適合性元素とを選択し、それらを不活性ガスまたは真空雰囲気にて溶解する。次いで、それを冷却してインゴットを形成し、そのインゴットを機械的に研磨した後、熱間プレスおよび押し出しにより、太径パイプとする。そして、順次ダイス引き抜き工程および熱処理工程を繰り返すことにより、所定の肉厚、外形のパイプに細径化する。そしてパイプ表面に環状ユニットパターンを貼り付けて、この環状ユニットパターン以外のパイプ部分をレーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術で溶かして環状ユニット２を形成する。あるいは、コンピュータに記憶させたパターン情報に基づいたレーザーカット技術により、パイプをパターン通りに切断することによって、環状ユニット２を形成することもできる。
【００６９】
次に、作製した環状ユニット２を芯金に通し、環状ユニット２を芯金と共に回転させる。そして、生分解性ポリマー材料を溶融する。溶融した生分解性ポリマー材料に溶融槽から圧力を掛けて少量吐出させ、同時に吐出ノズルの側口から温風を吹き出す。この熱ブローを芯金上で回転させている環状ユニット２に向けて、環状ユニット２周囲の芯金上に生分解性ポリマー材料の不織布状の連結カバー５（３）を形成する。生分解性ポリマー材料の揮発性溶媒による高濃度溶液を用意し、連結カバー５（３）が室温まで冷えた後、生分解性ポリマー溶液をディスペンサー等を用いて環状ユニット２と連結カバー５（３）の接点の随所に塗布し、溶媒を揮発させて環状ユニット２と連結カバー５（３）を接合させ、接合部４を形成する。
その後、両端とする環状ユニット部で連結カバー５（３）を切断し、芯金上に環状ユニット２と連結カバー５（３）が一体となった成形物だけを残す。最後に成形物から芯金を抜いて、生分解性材料だけで構成された成形物をステント１として取り出す。
【００７０】
また、以下のような製造方法でカバー５（３）を製造することもできる。
例えば、生分解性ポリマーと生物学的生理活性物質と、さらには可塑剤とを混合した溶液を芯金にスプレーして乾燥させた後、芯金に環状ユニット２を所定の間隔に通し、再度前記溶液をスプレーして乾燥させてシート状の連結カバー５（３）を形成する。これにより、環状ユニット２は連結カバー５（３）で覆われるので、両者はそのまま接合され、接合部４も形成される。その後、連結カバー５（３）の所定の箇所にレーザなどで孔を開ける。
【００７１】
なお、前記生物学的生理活性物質と前記生分解性ポリマーは、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒に、溶液濃度が０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％となるように溶解させる。
【００７２】
本発明のステント１の使用方法は通常のステントと同様であり、特に限定されない。
例えば、ステントとして血管内に用いる場合において、動脈硬化で狭くなった冠動脈を拡張して血液の通りを良くすることを目的に、バルーンカテーテルを人体の足の付け根または上肢の動脈から入れ、狭くなっている部位でバルーンを拡張させて血管を拡張（経皮的冠動脈介入術による血行再建術）した後、バルーンを除去し当該部位にステントを挿入し拡張する方法が挙げられる。
【００７３】
以上、本発明によるステント（ステント本体）１を添付図面に基づいて説明したが、これらは、本発明のステントの一例を示したに過ぎず、従って、本発明のステントは、形状、その径の大きさ、長さ等は特に限定されず、使用目的によって、適宜選択することができる。
【００７４】
本発明のステントの種類は、人間または動物の生体内の治療に用いられるステントであって、脈管、中空器官および／または管系（血管、リンパ管、尿管、胆管、尿道、子宮、気管支）内の内腔支持機能を有するものである。
【００７５】
また、本発明のステントには、環状ユニット２が、コイル状のステント、網状のステント、管状体のステント等が含まれる。
【００７６】
さらに、本発明のステントの長さ、太さは、用途により様々ではあるが、通常は、長さが５〜１０００ｍｍ、太さ（略円形の断面の直径）が１〜５０ｍｍである。
【実施例】
【００７７】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。なお、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
＜実施例１＞
図１に示すステント１を作製した。
（１）環状ユニット２の作製
まず、厚さ１２０μｍ、外径１．８ｍｍのマグネシウム合金パイプ（組成：Ｍｇ９１．９質量％、Ｙ４．０質量％、ＲＥ３．４質量％、Ｚｒ０．７質量％）をレーザーカット技術により、パイプを波状パターンに切断した。この波状パターンを化学エッチングして厚さ１００μmの環状ユニット２を完成させた。
（２）連結部材３の作製
次に、ポリ乳酸（重量平均分子量７．５万）を熱溶融押出しと引張加工して直径１００μｍのファイバーを形成した。このファイバーを波状パターンの金型にはめて加熱して、波状パターンをしたファイバーを形成し連結部材３を完成させた。
（３）ステント１の作製
さらに、前記ポリ乳酸を溶媒のアセトンに、溶質濃度が５質量％となるように混合して溶解した溶液を調製した。直径１．５ｍｍの芯金に前記環状ユニット２を６個通し、約３ｍｍ間隔に配置した。前記連結部材３を芯金と平行にして環状ユニット２に４個あてがい、マイクロシリンジを使用して、環状ユニット２との数箇所の交点に、前記ポリ乳酸溶液を塗布し、乾燥させ、連結部材３と環状ユニット２を接合した。乾燥は、風乾後、真空乾燥器を用いて溶媒であるアセトンを完全に揮発させた。その後、両端の環状ユニット２から外側にはみ出た余分な連結部材３を切断し、構築物を芯金からはずしステント１を取得した。
なお、ステント１は、質量約０．５ｍｇ、長さ約１５ｍｍであった。
【００７８】
［物性評価試験］
実施例１で作製したステント１の、物性評価試験として、ラジアルフォースと曲げ柔軟性を測定した。試験機には株式会社島津製作所製のオートグラフを使用した。
ラジアルフォースは、バルーンカテーテルを用いてステント１を外径３．０ｍｍに拡張させた後、そのステント１をオートグラフにより速度１０ｍｍ／ｍｉｎで１ｍｍ押し込み、その最大値を測定値とした。
曲げ柔軟性は、バルーンカテーテルを用いてステント１を外径３．０ｍｍに拡張させた後、端部の環状ユニット２の１個分を外側からしめて固定し、その固定部から７ｍｍ離れた位置を１０ｍｍ／ｍｉｎで押し込み、０．５ｍｍ押し込んだ時の値を測定値とした。
物性評価試験の結果は、ラジアルフォースが１００ｇｆ／ｃｍ、曲げ柔軟性が０．７５ｇｆであった。
【００７９】
本発明のステント１＜実施例１＞を評価するため、下記比較例の条件によるステント１を作製し、実施例１と同様の物性評価試験を行った。
【００８０】
＜比較例１＞
構成材料をすべて実施例１に記載のマグネシウム合金に代えた以外は、すべて実施例１と同じ条件でステント１を作製した。
物性評価試験の結果は、ラジアルフォースが１００ｇｆ／ｃｍ、曲げ柔軟性が２．７ｇｆであった。
【００８１】
＜比較例２＞
構成材料をすべて実施例１に記載したポリ乳酸に代えた以外は、すべて実施例１と同じ条件でステント１を作製した。
物性評価試験の結果は、ラジアルフォースが４０ｇｆ／ｃｍ、曲げ柔軟性が０．７５ｇｆであった。
実施例１、比較例１および２の結果を図５に示す。
図５に示されるように、本発明のステントは、生分解性金属のみからなるステントと生分解性ポリマーのみからなるステントと比較して、ラジアルフォースと曲げ柔軟性との両者で優れた物性を有していることが確認された。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図である。
【図２】図２は、図１の線Ａ−Ａに沿った横断図である。
【図３】図３は、本発明のステントの一態様を示す側面図である。
【図４】図４は、図３の線Ｂ−Ｂに沿った横断図である。
【図５】図５は、本発明のステントおよび従来ステントの物性評価試験の結果を示す図である。
【符号の説明】
【００８３】
１  ステント（ステント本体）
２  環状ユニット
３  連結部材
４  接合部
５  カバー（連結カバー）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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