(57)【要約】【課題】  本発明は、γ位に水酸基を有するα，β−不飽和ケトンの合成方法を提供するものである。【解決手段】  本発明者は、下記式（１）で表わされるγ位に水酸基を有するα，β−不飽和ケトンの合成方法を提供するため鋭意研究した結果、下記式（２）で表されるエポキシを有するものにカルボン酸と塩基性物質とを作用させることにより解決できることを見出し、本発明を完成させたのである。        −ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨＯＨ−  （１）        −ＣＯＣＨ2−エポキシ−    （２）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表わされる基を合成することにおいて、下記式（２）で表されるエポキシを有するものにカルボン酸と塩基性物質とを作用させることを特徴とする製造方法。
−ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨＯＨ−  （１）
−ＣＯＣＨ2−エポキシ−    （２）
【請求項２】
前記式（２）で表されるエポキシ基を有する化合物が、下記式（３）にカルボン酸の過酸化物を用いてエポキシ化したものである請求項１記載の製造方法。
Ａ−ＣＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ  （３）
（式（３）において、Ａは、置換基を有していても良いアリール基またはアルキル基であり、Ｒは水素原子または置換基を有していても良いアルキル基である。）
【請求項３】
前記式（１）で表される基を有する化合物が下記式（４）である請求項１記載の製造方法。
【化１】
2008143880.tif 000009
（式（４）において、Ｒ1は、水素原子、または炭素数１〜１１の炭化水素基であり、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、ｍは１〜３の整数である。）
【請求項４】
下記式（５）にカルボン酸の過酸化物を用いてエポキシ化した後、カルボン酸と塩基性物質とを作用させる請求項３記載の式（４）の製造方法。
【化２】
2008143880.tif 000010
（式（５）において、Ｒ1は、水素原子または炭素数１〜１１の炭化水素基であり、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、ｍは１〜３の整数である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、γ位に水酸基を有するα，β−不飽和ケトンの合成方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
α，β−不飽和ケトン類の合成方法として、
アルデヒド類とアセト酢酸のアルカリ金属塩とを、触媒として脂肪族２級アミンの存在下、水と水難溶性有機溶媒との異種溶剤の混合溶媒中において反応して下記式（６）で表されるα，β−不飽和ケトン類の合成方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
Ｒ・ＣＨ＝ＣＨＣＯ−ＣＨ3      （６）
（式（６）において、Ｒは、炭素数１ないし９の直鎖または分岐状のアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、フエニルチオ置換アルキル基、置換されたフエニルチオ置換アルキル基、フエニルスルホニル置換アルキル基、もしくは置換されたフエニルスルホニル置換アルキル基、を表す。）
上記の脂肪族２級アミンとして３−アザビシクロ［３，２，２］ノナンなどを用いたものが知られている（例えば、特許文献２参照）。
相応のα，β−不飽和アルコールとアセト酢酸アルキルとのキャロル反応によりα，β−不飽和ケトン類を合成する方法が知られている（例えば、特許文献３参照）。
【０００３】
α、β−不飽和ケトン化合物の一つである１-フェニル-４-ヒドロキシ-２-ブテン-１-オンは、特殊な酸化剤を使用する合成方法が報告されている（非特許文献１）。しかし、この化合物を入手容易な化合物を原料として、汎用のカルボン酸の過酸化物を用いる製造方法は知られていない。
【０００４】
【特許文献１】特開昭５７−４９３０号公報
【特許文献２】特開平３−１６１４５６号公報
【特許文献３】特開２０００−１５９７２１号公報
【非特許文献１】R.Badri, H.Shalbaf, M.A.Heidary, Synthetic Communications, 31(22), 3473-3479(2001).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、γ位に水酸基を有するα，β−不飽和ケトンの合成方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、下記式（１）で表わされるγ位に水酸基を有するα，β−不飽和ケトンの合成方法を提供するため鋭意研究した結果、下記式（２）で表されるエポキシ（三員環）を有するものにカルボン酸と塩基性物質とを作用させることにより解決できることを見出し、本発明を完成させたのである。
−ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨＯＨ−  （１）
−ＣＯＣＨ2−エポキシ−    （２）
即ち、本発明は、
＜１＞上記式（１）で表わされる基を合成することにおいて、上記式（２）で表されるエポキシを有するものにカルボン酸と塩基性物質とを作用させることを特徴とする製造方法であり、
＜２＞前記式（２）で表されるエポキシ基を有する化合物が、下記式（３）にカルボン酸の過酸化物を用いてエポキシ化したものである前記１記載の製造方法であり、
Ａ−ＣＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ  （３）
（式（３）において、Ａは、置換基を有していても良いアリール基またはアルキル基であり、Ｒは水素原子または置換基を有していても良いアルキル基である。）
＜３＞前記式（１）で表される基を有する化合物が下記式（４）である前記１記載の製造方法であり、
【０００７】
【化１】
2008143880.tif 000002
【０００８】
（式（４）において、Ｒ1は、水素原子、または炭素数１〜１１の炭化水素基であり、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、ｍは１〜３の整数である。）
＜４＞下記式（５）にカルボン酸の過酸化物を用いてエポキシ化した後、カルボン酸と塩基性物質とを作用させる前記３記載の式（４）の製造方法である。
【０００９】
【化２】
2008143880.tif 000003
【００１０】
（式（５）において、Ｒ1は、水素原子または炭素数１〜１１の炭化水素基であり、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、ｍは１〜３の整数である。）
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造方法を用いることにより、α，β−不飽和ケトンのγ位に水酸基を容易に導入することができる。このことからγ位に水酸基があるα，β−不飽和ケトンを有する化合物が容易に合成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の上記式（１）で表されるγ位に水酸基を有するα，β−不飽和ケトンの製造方法を詳細に説明する。
本発明の製造方法は、上記式（２）で表されるエポキシ基を有する化合物にカルボン酸と塩基性物質とを作用させさせることにより容易に合成することができる。
この式（２）で表される化合物において、不斉エポキシ基を有するものであれば水酸基の結合位置に不斉を導入することができる。即ち、不斉エポキシ基を有する化合物に対して本発明の製造方法を適用することにより、水酸基の結合位置に不斉を導入することができる。
【００１３】
本発明の製造方法において、式（２）で表されるもののカルボニル基の隣にはアリール基を有するものが合成収率の面から好ましい。
当該アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基などが例示でき、これらにはアルキル基やアルコキシ基などの置換基を有していても良い。
【００１４】
本発明において、上記式（２）で表されるエポキシ基を有する化合物は、上記式（３）で表される化合物に過酢酸のようなカルボン酸の過酸化物などを用いてエポキシ化することにより合成することができる。
【００１５】
本発明の製造方法の一例としては、式（３）で表わされる化合物中の二重結合を、例えばカルボン酸の過酸化物との反応によりエポキシ化し（エポキシ化合物）、カルボン酸の過酸化物はカルボン酸に還元される。この混合物に、塩基性物質を作用させて該エポキシ化合物とカルボン酸との間で付加反応が進行し、エステル化合物が生成する。該エステル化合物は、塩基性物質の作用を受けて平衡混合物となった後、カルボン酸が脱離することにより、一般式（１）で表わされるものに変換することができる。
【００１６】
【化３】
2008143880.tif 000004
【００１７】
本発明の製造方法は、はじめのエポキシ化反応とそれ以降の反応を連続的に実施してもよく、また、一旦、エポキシ化合物を抽出後、それ以降の反応を実施することもできる。
【００１８】
本発明の製造方法において、カルボン酸の過酸化物は、特に限定されるものではないが、過酢酸、過安息香酸、および３−クロロ過安息香酸などが例示され、過安息香酸または３−クロロ過安息香酸を好適に使用することができる。
本発明の製造方法において、カルボン酸の過酸化物の量は式（３）で表わされる化合物中の二重結合に対して、基本的には化学量論量であり、反応性等を勘案して、化学量論量の０．５〜２．０倍、好ましくは、０．８〜１．２倍を用いるのが好ましい。使用するカルボン酸の過酸化物の量が少なすぎると反応の進行が不十分となり、また、使用する量が多すぎる場合は、コストが増大するとともに副反応が進行しやすくなるので好ましくない。
【００１９】
本発明の製造方法は、溶媒中で実施することが好ましく、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル、アセトン、水、および、これらの混合溶媒を使用することができる。
本発明の製造方法において、カルボン酸の過酸化物と反応させる温度は、使用する過酸化物とその使用量により異なるが、−２０℃〜９０℃が例示でき、好ましくは１０℃〜６０℃である。反応温度が低すぎる場合は反応の進行が遅く、また、高すぎる場合は副反応が進行しやすくなるので好ましくない。
本発明の製造方法において、カルボン酸の過酸化物との反応時間は、条件により異なるが、通常数時間から、数十時間である。
【００２０】
本発明の製造方法において、式（３）で表わされる化合物中の二重結合をエポキシ化した後、塩基性物質を作用させることにより、式（２）で表わされるエポキシ化合物に変換する。当該塩基性物質としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム。水酸化ナトリウム等の無機塩基性物質、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類が例示され、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類を好適に使用することができる。
本発明の製造方法において、当該塩基性物質の量はカルボン酸の過酸化物に対して、０．１〜３当量であり、好ましくは０．３〜１．２当量である。当該塩基性物質の量が少なすぎると反応の進行が不十分となり、また、使用する量が多すぎる場合は、コストが増大するので好ましくない。
【００２１】
本発明の製造方法において、塩基性物質との反応温度は、使用する物とその使用量により異なるが、−２０℃〜９０℃であり、好ましくは１０℃〜６０℃である。当該反応温度が低すぎる場合は反応の進行が遅く、また、高すぎる場合は副反応が進行しやすくなるので好ましくない。当該反応時間は条件により異なるが、通常数時間から、数十時間である。
【００２２】
本発明の製造方法において、反応終了後、一般式（１）で表わされる化合物は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、晶析方法などの従来公知の方法により分離・精製することができる。
【００２３】
＜実施例＞
次に実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の製造方法はこれらに限定されるものではない。
【００２４】
＜合成例１＞
○1-フェニル-3-ブテン-1-オンの合成
2.0 Mアリルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン溶液 (400 ml) に氷冷下でベンジルアルデヒド ( 380 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (450 ml) を滴下した。同温で15分間攪拌した後、3 N塩酸 (300 ml) を加えて反応を停止した。酢酸エチル (300 ml) を加えて分配し、有機層を回収した。有機層を飽和食塩水 (300 ml) で洗浄した後、減圧下で溶媒を留去した。
つぎに、得られた残渣をアセトン (1500 ml) に溶解し、冷却した。Jones試薬 (予め、無水クロム酸75.0gを47%硫酸225mlに溶解し、蒸留水を加えて全量を300mlとした溶液) を反応液の温度が-5〜20℃の範囲となるように約20分間で加えた。10分間攪拌後、イソプロピルアルコール (50 ml) を加えた。10分間攪拌後、不溶物を濾別し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル (400 ml) で抽出し、蒸留水 (300 ml) および飽和食塩水 (150 ml ×2) で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、1-フェニル-3-ブテン-1-オンを得た。
また、1-フェニル-3-ブテン-1-オンは、Adam Shih-Yuan Lee, Li-Shin Lin, Tetrahedron Lett., 41, 8803-8806(2000)に記載の合成法を用いて合成を行うこともできる。
【実施例１】
【００２５】
○１-フェニル-４-ヒドロキシ-２-ブテン-１-オン(化合物１)の合成(その1)
1-フェニル-3-ブテン-1-オン (317 mmol) のジクロロメタン (1000 ml) 溶液に、 3-クロロ過安息香酸 (377 mmol) を加えた。18時間加熱還流後、放冷し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 (500 ml) を加えて反応を停止した。有機層を分取し、水層をクロロホルム (200 ml) で2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。
つぎに、得られた残渣をアセトン (600 ml) に溶解し、トリエチルアミン (187 mmol) を加えて、加熱還流した。3時間後、放冷し、減圧下で溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルエステル (500 ml) および20%炭酸ナトリウム水溶液 (400 ml) を加えて分配した。有機層を回収し、飽和食塩水 (200 ml) で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで淡黄色結晶性の化合物１（下記式（６））を得た(24.2g,収率47%)。
【００２６】
【化４】
2008143880.tif 000005
【００２７】
○化合物１の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm :2.59(1H,br),4.73(2H,s),7.11-7.17(1H,m),7.21-
7.28(1H,m),7.44-7.49(2H,m),7.55-7.96(1H,m),7.97(2H,d,J=7.6Hz).
【００２８】
○化合物１の合成(その２)
1-フェニル-3-ブテン-1-オン (260 mmol) のジクロロメタン (1300 ml) 溶液に、 3-クロロ過安息香酸 (70.0 g, 264 mmol) を加えた。室温で20時間攪拌後、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 (300 ml) を加えて15分間攪拌した。つぎに、トリエチルアミン ( 273 mmol) を加えて攪拌した。5時間後、有機層を分取し、水層をクロロホルム (150 ml) で2回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。つぎに、濃縮残渣を酢酸エチルエステル (300 ml) に溶解し、10%炭酸ナトリウム水溶液 (100 ml × 2) および飽和食塩水 (100 ml) で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、淡黄色結晶性の化合物１を得た(8.00g,収率19%)。
【００２９】
○化合物２の合成
2.0 Mアリルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン溶液 (400 ml) に氷冷下でイソフタルアルデヒド (51.0 g, 380 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (450 ml) を滴下した。同温で15分間攪拌した後、3 N塩酸 (300 ml) を加えて反応を停止した。酢酸エチル (300 ml) を加えて分配し、有機層を回収した。有機層を飽和食塩水 (300 ml) で洗浄した後、減圧下で溶媒を留去した。
つぎに、得られた残渣をアセトン (1500 ml) に溶解し、冷却した。Jones試薬 (予め、無水クロム酸75.0gを47%硫酸225mlに溶解し、蒸留水を加えて全量を300mlとした溶液) を反応液の温度が-5〜20℃の範囲となるように約20分間で加えた。10分間攪拌後、イソプロピルアルコール (50 ml) を加えた。10分間攪拌後、不溶物を濾別し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル (400 ml) で抽出し、蒸留水 (300 ml) および飽和食塩水 (150 ml ×2) で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、淡黄色液状の化合物２（下記式（７））を得た(収量30.1g)。
【００３０】
【化５】
2008143880.tif 000006
【００３１】
○化合物２の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm :3.81(4H,d,J=6.8Hz),5.22-5.28(4H,m),6.04-6.14
(2H,m),7.57-7.62(1H,m),8.15-8.18(2H,m),8.54(1H,s).
【実施例２】
【００３２】
○化合物３の合成
化合物２(61.6 mmol) のジクロロメタン (500 ml) 溶液に、3-クロロ過安息香酸 (124 mmol) を加えた。室温で20時間攪拌後、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 (200 ml) を加えて15分間攪拌した。有機層を分取し、水層をクロロホルム (150 ml) で2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。
つぎに、濃縮残渣をアセトン (150 ml) に溶解し、トリエチルアミン (5.20 ml, 37.3 mmol) を加えて加熱還流した。3時間後、放冷し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで淡黄色液状の化合物３（下記式（８））を得た(1.80g,収率12%)。
【００３３】
【化６】
2008143880.tif 000007
【００３４】
○化合物３の理化学的性質
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm :3.00-3.41(2H,br),4.48(4H,q,J=4.0Hz),7.13-7.28
(4H,m),7.53(1H,t,J=7.6Hz),8.10(2H,dd,J=4.0 and 7.6Hz),8.44(1H,s).
【実施例３】
【００３５】
○１-(４-メチルフェニル)-４-ヒドロキシ-２-ブテン-１-オン(化合物４)の合成
1-(４-メチルフェニル)-3-ブテン-1-オン (173 mmol) のジクロロメタン (600 ml) 溶液に、 3-クロロ過安息香酸 (222 mmol) を加えた。3時間加熱還流後、放冷した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液（200 ml）、10%炭酸ナトリウム水溶液（300 ml）で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。
つぎに、得られた残渣をアセトン (200 ml) に溶解し、トリエチルアミン (87.6 mmol) と酢酸（175 mmol）とをあらかじめアセトン（200 ml）に溶かした溶液を加えて、50℃で攪拌した。1時間後、放冷し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にクロロホルム (200 ml) および10%炭酸ナトリウム水溶液 (150 ml) を加えて分配した。有機層を回収し、水層をクロロホルム（50 ml）で3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した後、トルエンから再結晶することで無色板状結晶の化合物４（下記式（９））を得た(12.7g,収率42%)。
【００３６】
【化７】
2008143880.tif 000008
【００３７】
○化合物４の理化学的性質
融点61.7-62.6 ℃
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm :1.90 (1H, t, J=6.0 Hz), 2.42 (3H, s), 4.74 (2H, m), 7.12 (1H, dt, J=3.6 and 15.6 Hz), 7.22 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz).
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明の製造方法を用いることにより、α，β−不飽和ケトンのγ位に水酸基を有する化合物を容易に提供することができる。