(57)【要約】【課題】医薬品として有用な化合物の製造に好適な、収率の高い製造法および精製の容易な中間体を提供する。【解決手段】2008208057.tif 000072（式中、Ｒ1は置換されてもよいアルキル基等を、Ｒ2は置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基等を、Ｒ4は水素原子等を、Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子等を表す。）  式（１）で表される化合物と式（３）で表される化合物とを反応させ、式（４）で表される化合物を得、必要に応じ再結晶を行った後、これを酸性水溶液で処理し、溶媒にて抽出することを特徴とする、式（１）で表される化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）：
【化１】
2008208057.tif 000046
で表される化合物と、式（３）：
【化２】
2008208057.tif 000047
で表される化合物とを反応させて、式（４）：
【化３】
2008208057.tif 000048
で表される化合物を固体として得、必要に応じ再結晶を行った後、これを酸性水溶液で処理し、溶媒にて抽出することを特徴とする、式（１）：
【化４】
2008208057.tif 000049
で表される化合物の製造方法
（式中、Ｒ1は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は、置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアルコキシ基を表す。）。
【請求項２】
Ｒ1がアルキル基、Ｒ2が置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、Ｒ4が水素原子またはアルキル基、Ｒ5が、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロまたは置換されてもよいアルキル基である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
式（１ｂ）：
【化５】
2008208057.tif 000050
で表される化合物と、式（３）：
【化６】
2008208057.tif 000051
で表される化合物とを反応させて、式（４ｂ）：
【化７】
2008208057.tif 000052
で表される化合物を固体として得、必要に応じ再結晶を行った後、これを酸性水溶液で処理し、溶媒にて抽出することを特徴とする、式（１ｂ）：
【化８】
2008208057.tif 000053
で表される化合物の製造方法
（式中、Ｒ1aは、置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は、置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアルコキシ基を表す。）。
【請求項４】
Ｒ1aがアルキル基、Ｒ2が置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、Ｒ4が水素原子またはアルキル基、Ｒ5が、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロまたは置換されてもよいアルキル基である、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ1aがメチル、Ｒ2がアリルオキシカルボニル、Ｒ4が水素原子またはメチルであり、Ｒ5が、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロまたは置換されてもよいアルキル基である、請求項３記載の製造方法。
【請求項６】
式（４）：
【化９】
2008208057.tif 000054
（式中、Ｒ1は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は、置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアルコキシ基を表す。）
で表される化合物。
【請求項７】
式（４ｂ）：
【化１０】
2008208057.tif 000055
（式中、Ｒ1aは、置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は、置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアルコキシ基を表す。）
で表される化合物。
【請求項８】
Ｒ1aがアルキル基、Ｒ2が置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、Ｒ4が水素原子またはアルキル基、Ｒ5が、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロまたは置換されてもよいアルキル基である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1aがメチル、Ｒ2がアリルオキシカルボニル、Ｒ4が水素原子またはメチルであり、Ｒ5が、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロまたは置換されてもよいアルキル基である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
式（５）：
【化１１】
2008208057.tif 000056
で表される化合物を、式：ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ3で表される化合物および塩基と溶媒中反応させて、式（６）：
【化１２】
2008208057.tif 000057
で表される化合物を得、これを還元剤と反応させて、式（７）：
【化１３】
2008208057.tif 000058
で表される化合物を得、これを脱水させて、式（２）：
【化１４】
2008208057.tif 000059
で表される化合物を得、これを加水分解させて、式（１）：
【化１５】
2008208057.tif 000060
で表される化合物を得、これと式（３）：
【化１６】
2008208057.tif 000061
で表される化合物とを反応させて、式（４）：
【化１７】
2008208057.tif 000062
で表される化合物を固体として得、必要に応じ再結晶を行った後、これを酸性水溶液で処理し、溶媒にて抽出することを特徴とする、式（１）：
【化１８】
2008208057.tif 000063
で表される化合物の製造方法
（式中、Ｒ1は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は、置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ3は、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアルコキシ基を表し、
Ｒ6は置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｍは金属原子を表す。）。
【請求項１１】
式（５ｂ）：
【化１９】
2008208057.tif 000064
で表される化合物を、式：ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ3で表される化合物および塩基と溶媒中反応させて、式（６ｂ）：
【化２０】
2008208057.tif 000065
で表される化合物を得、これを還元剤と反応させて、式（７ｂ）：
【化２１】
2008208057.tif 000066
で表される化合物を得、脱水させて、式（２ｂ）：
【化２２】
2008208057.tif 000067
で表される化合物を得、これを加水分解させて、式（１ｂ）：
【化２３】
2008208057.tif 000068
で表される化合物を得、これと式（３）：
【化２４】
2008208057.tif 000069
で表される化合物とを反応させて、式（４ｂ）：
【化２５】
2008208057.tif 000070
で表される化合物を固体として得、必要に応じ再結晶を行った後、これを酸性水溶液で処理し、溶媒にて抽出することを特徴とする、式（１ｂ）：
【化２６】
2008208057.tif 000071
で表される化合物の製造方法
（式中、Ｒ1aは、置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は、置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ3は、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアルコキシ基を表し、
Ｒ6は置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｍは金属原子を表す。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各種医薬品の合成中間体化合物として有用なカルボン酸の製造方法およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１ａ）で表される化合物およびその周辺化合物は、医薬品原体として有用な化合物の製造中間体として用いられている(特許文献１)。例えば式（１ａ）で表されるカルボン酸は、式（２ａ）で表されるエステルを加水分解して得ることができる（特許文献２）。
【特許文献１】国際公開第０２／３８５６４号パンフレット
【特許文献２】特開２００６−８６４１号公報
【０００３】
【化１】
2008208057.tif 000002
［式中、ALOCはアリルオキシカルボニルを表す。］
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、式（１ａ）で表される化合物およびその周辺化合物を製造および使用するにあたり、いくつかの課題を見出した。
（ａ）通常の加水分解で得られる化合物（１ａ）をそのまま使用した場合、例えば下図の工程においては、（１ａ）から（９ａ）への反応が完結しない。
（ｂ）未精製の式（１ａ）で表される化合物を使用して、下図の工程を実施したとき、化合物（１２ａ）、化合物（１３ａ）の品質が悪くなる。
（ｃ）式（１ａ）で表される化合物は結晶性が悪く、オイル状で、結晶化による精製が困難である。
【０００５】
【化２】
2008208057.tif 000003
［式中、Allocはアリルオキシカルボニルを表す。］
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは種々の検討を行った結果、式（１）：
【０００７】
【化３】
2008208057.tif 000004
で表される化合物を収率良く、高純度で得る製造方法を見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、
〔１〕  式（１）：
【０００８】
【化４】
2008208057.tif 000005
で表される化合物と、式（３）：
【０００９】
【化５】
2008208057.tif 000006
で表される化合物とを反応させて、式（４）：
【００１０】
【化６】
2008208057.tif 000007
で表される化合物を固体として得、必要に応じ再結晶を行った後、これを酸性水溶液で処理し、溶媒にて抽出することを特徴とする、式（１）：
【００１１】
【化７】
2008208057.tif 000008
で表される化合物の製造方法
（式中、Ｒ1は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は、置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアルコキシ基を表す。）、
〔２〕  Ｒ1がアルキル基、Ｒ2が置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、Ｒ4が水素原子またはアルキル基、Ｒ5が、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロまたは置換されてもよいアルキル基である、〔１〕記載の製造方法、
〔３〕  式（１ｂ）：
【００１２】
【化８】
2008208057.tif 000009
で表される化合物と、式（３）：
【００１３】
【化９】
2008208057.tif 000010
で表される化合物とを反応させて、式（４ｂ）：
【００１４】
【化１０】
2008208057.tif 000011
で表される化合物を固体として得、必要に応じ再結晶を行った後、これを酸性水溶液で処理し、溶媒にて抽出することを特徴とする、式（１ｂ）：
【００１５】
【化１１】
2008208057.tif 000012
で表される化合物の製造方法
（式中、Ｒ1aは、置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は、置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアルコキシ基を表す。）、
〔４〕  Ｒ1aがアルキル基、Ｒ2が置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、Ｒ4が水素原子またはアルキル基、Ｒ5が、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロまたは置換されてもよいアルキル基である、〔３〕記載の製造方法、
〔５〕  Ｒ1aがメチル、Ｒ2がアリルオキシカルボニル、Ｒ4が水素原子またはメチルであり、Ｒ5が、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロまたは置換されてもよいアルキル基である、〔３〕記載の製造方法、
〔６〕  式（４）：
【００１６】
【化１２】
2008208057.tif 000013
（式中、Ｒ1は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は、置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアルコキシ基を表す。）
で表される化合物、
〔７〕  式（４ｂ）：
【００１７】
【化１３】
2008208057.tif 000014
（式中、Ｒ1aは、置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は、置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアルコキシ基を表す。）
で表される化合物、
〔８〕  Ｒ1aがアルキル基、Ｒ2が置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、Ｒ4が水素原子またはアルキル基、Ｒ5が、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロまたは置換されてもよいアルキル基である、〔７〕記載の化合物、
〔９〕  Ｒ1aがメチル、Ｒ2がアリルオキシカルボニル、Ｒ4が水素原子またはメチルであり、Ｒ5が、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロまたは置換されてもよいアルキル基である、〔７〕記載の化合物、
〔１０〕  式（５）：
【００１８】
【化１４】
2008208057.tif 000015
で表される化合物を、式：ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ3で表される化合物および塩基と溶媒中反応させて、式（６）：
【００１９】
【化１５】
2008208057.tif 000016
で表される化合物を得、これを還元剤と反応させて、式（７）：
【００２０】
【化１６】
2008208057.tif 000017
で表される化合物を得、これを脱水させて、式（２）：
【００２１】
【化１７】
2008208057.tif 000018
で表される化合物を得、これを加水分解させて、式（１）：
【００２２】
【化１８】
2008208057.tif 000019
で表される化合物を得、これと式（３）：
【００２３】
【化１９】
2008208057.tif 000020
で表される化合物とを反応させて、式（４）：
【００２４】
【化２０】
2008208057.tif 000021
で表される化合物を固体として得、必要に応じ再結晶を行った後、これを酸性水溶液で処理し、溶媒にて抽出することを特徴とする、式（１）：
【００２５】
【化２１】
2008208057.tif 000022
で表される化合物の製造方法
（式中、Ｒ1は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は、置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ3は、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアルコキシ基を表し、
Ｒ6は置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｍは金属原子を表す。）、または
〔１１〕  式（５ｂ）：
【００２６】
【化２２】
2008208057.tif 000023
で表される化合物を、式：ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ3で表される化合物および塩基と溶媒中反応させて、式（６ｂ）：
【００２７】
【化２３】
2008208057.tif 000024
で表される化合物を得、これを還元剤と反応させて、式（７ｂ）：
【００２８】
【化２４】
2008208057.tif 000025
で表される化合物を得、脱水させて、式（２ｂ）：
【００２９】
【化２５】
2008208057.tif 000026
で表される化合物を得、これを加水分解させて、式（１ｂ）：
【００３０】
【化２６】
2008208057.tif 000027
で表される化合物を得、これと式（３）：
【００３１】
【化２７】
2008208057.tif 000028
で表される化合物とを反応させて、式（４ｂ）：
【００３２】
【化２８】
2008208057.tif 000029
で表される化合物を固体として得、必要に応じ再結晶を行った後、これを酸性水溶液で処理し、溶媒にて抽出することを特徴とする、式（１ｂ）：
【００３３】
【化２９】
2008208057.tif 000030
で表される化合物の製造方法
（式中、Ｒ1aは、置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は、置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ3は、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアルコキシ基を表し、
Ｒ6は置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアラルキル基を表し、
Ｍは金属原子を表す。）に関する。
【発明の効果】
【００３４】
本発明によれば、各種医薬品の合成中間体化合物として有用なカルボン酸を、収率良く、高純度で合成可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明における各種の用語を詳細に説明すると次の通りである。なお、特に指示のない限り、各々の基の説明は他の置換基の一部である場合も含む。
【００３６】
ハロゲン原子としては例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００３７】
アルキル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜６個のアルキル基等が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル、３−ヘキシルまたは４−メチルペンチル等が挙げられる。
【００３８】
アルケニルオキシカルボニル基のアルケニル基部分としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の直鎖または分枝した炭素原子数２〜６個のアルケニル基等が挙げられる。
【００３９】
アラルキル基のアリール部分としては、例えばフェニル、１−または２−ナフチル等の炭素原子数６〜１０個のアリール基等が、アルキル部分としては、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチル等の炭素原子数１〜６個のアルキル基等が挙げられる。代表的なアラルキル基としては、例えばベンジル基、１−または２−フェネチル基等が挙げられる。
【００４０】
アルコキシ基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜６個のアルコキシ基等が挙げられ、具体的には例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、２−ブトキシ、２−メチルプロピルオキシまたは１，１−ジメチルエチルオキシ等が挙げられる。
【００４１】
アリール基としては、例えばフェニル、１−または２−ナフチル等の炭素原子数６〜１０個のアリール基等が挙げられる。
【００４２】
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式の基、または窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピリダジニル、３−オキサジアゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−キノリル、８−キノリル、２−キナゾリニルまたは８−プリニル等が挙げられる。
【００４３】
置換アルキル基、置換アルコキシ基および置換アルケニルオキシカルボニル基の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基、アルコキシ基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、アリール基（ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基等によって、１または複数、同一または異なって置換されていてもよい）またはヘテロアリール基（ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基等によって、１または複数、同一または異なって置換されていてもよい）が挙げられる。
【００４４】
置換アラルキル基における置換基としては、１または複数、同一または異なって、例えばハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはニトロ基等が挙げられる。
金属原子としては、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム等の、アルカリ金属等が挙げられる。
【００４５】
次に本発明の合成方法および合成中間体について詳細に説明する。
【００４６】
【化３０】
2008208057.tif 000031
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を表す。）
【００４７】
式（２）で表される化合物を、アルカリ水溶液と反応させた後、酸を加え溶媒で抽出することにより式Ｉで表される化合物を合成することができる。アルカリ水溶液と反応させるとき、溶媒中で行ってもよい。アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カルシウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムが挙げられる。アルカリの使用量としては、式（２）で表される化合物に対し、通常１〜１０モル倍、好ましくは１〜４モル倍が挙げられる。反応に使用される溶媒としては、反応に不活性なものなら特に限定されず、例えば、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノールまたは2-プロパノール等のアルコール系溶媒、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ヘキサンまたはヘプタン等の炭化水素系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒と水との混合溶媒、または、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては通常０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜４０℃が挙げられる。反応時間としては通常１０分〜１日程度、好ましくは１〜５時間が挙げられる。
【００４８】
酸としては、例えば、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸または酢酸等が挙げられ、好ましくは塩酸または硫酸が挙げられる。酸の使用量としては、式（２）で表される化合物に対し、通常１〜１０モル倍、好ましくは４〜６モル倍が挙げられる。抽出溶媒としては、水と任意の割合で混合せず、抽出に悪影響を及ぼさないものなら特に限定されず、例えば、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ヘキサンまたはヘプタン等の炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒等が挙げられる。抽出温度としては通常０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜３０℃が挙げられる。抽出時間としては通常１０分〜１日程度、好ましくは３０分〜３時間が挙げられる。
【００４９】
式（２）で表される化合物とアルカリとを反応させた後、そのまま酸を加え式（１）で表される化合物を溶媒で抽出してもよく、また酸を加える前に溶媒を加え、溶媒を除去した後、酸を加え式（１）で表される化合物を溶媒で抽出することで、不要成分を除去してもよい。酸を加える前に溶媒を加えるときの溶媒としては、上記の抽出溶媒が挙げられ、好ましくは、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒等が挙げられる。
【００５０】
【化３１】
2008208057.tif 000032
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ意味を表す。）
【００５１】
式（１）で表される化合物を式（３）で表される化合物と反応させることにより、式（４）で表される化合物を固体、好ましくは結晶として合成することができる。使用される溶媒としては、反応に不活性なものなら限定されず、例えば、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒、またはこれらとヘキサンまたはヘプタン等の炭化水素系溶媒との混合溶媒が挙げられ、好ましくは、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒とテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒との混合溶媒が挙げられる。式ＩＩＩで表される化合物の使用量としては、式（１）で表される化合物に対し、通常１〜１０モル倍、好ましくは１〜３モル倍が挙げられる。反応温度としては通常０〜８０℃、好ましくは１０〜６０℃が挙げられる。反応時間としては通常１０分〜１日程度、好ましくは３０分〜３時間が挙げられる。
【００５２】
式（４）で表される化合物は、溶媒中で結晶として析出するので、そのままあるいは低温に冷却後ろ過することにより、容易に単離・精製することができる。通常はそのままで十分高純度のものが得られるが、必要に応じ再結晶することにより、さらに高純度のものを得ることができる。再結晶に使用される溶媒としては、上記の溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒とテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒との混合溶媒が挙げられる。再結晶温度としては通常０〜８０℃、好ましくは１０〜６０℃が挙げられる。再結晶時間としては通常１０分〜１日程度、好ましくは３０分〜３時間が挙げられる。
【００５３】
原料として光学活性体を使用する場合、本発明による方法により、光学純度を向上させることが可能であり、必ずしも原料として極めて光学純度の高いものを用意する必要がない。このことも、本発明の重要な一部である。
【００５４】
【化３２】
2008208057.tif 000033
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ意味を表す。）
【００５５】
式（４）で表される化合物に、酸の水溶液を加え溶媒で抽出することにより、式（１）で表される化合物を得ることができる。酸としては、例えば、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸または酢酸等が挙げられ、好ましくは塩酸または硫酸が挙げられる。酸の使用量としては、式（４）で表される化合物に対し、通常１〜１０モル倍、好ましくは４〜６モル倍が挙げられる。抽出溶媒としては、水と任意の割合で混合しないものなら特に限定されず、例えば、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ヘキサンまたはヘプタン等の炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒等が挙げられる。抽出温度としては通常０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜３０℃が挙げられる。抽出時間としては通常１０分〜１日程度、好ましくは３０分〜３時間が挙げられる。
【００５６】
原料として用いられる式（２）で表される化合物は、例えば、特開２００６−８６４１号公報に記載されているような公知の方法により合成することができるが、より好ましい製造方法を以下に記載する。
【００５７】
【化３３】
2008208057.tif 000034
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を表す。Ｒ6は置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアラルキル基を表す。）
【００５８】
式（５）で表される化号物は公知の方法（例えば、特開２００６−８６４１号公報）により式（８）で表される化合物から製造され、必要に応じ蒸留により精製できる。
また、式（８）で表される化合物は公知であるか、公知の化合物から公知の方法によって合成できる。
【００５９】
【化３４】
2008208057.tif 000035
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を表す。Ｒ6は置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアラルキル基、Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウム等の金属原子を表す）
【００６０】
式（５）で表される化合物（例えば、特開２００６−８６４１号公報）をアクリル酸エステル（ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ3）および塩基と溶媒中反応させ、式（６）で表される化合物を合成した後、還元剤と反応させ式（７）で表される化合物を合成することができる。また式（６）で表される化合物を合成した後、水と有機溶媒を加え、式（６）で表される化合物を水相に、不要物を有機溶媒相に移行させ、有機溶媒相を除去し、水相中の式（６）で表される化合物を還元剤と反応させ式（７）で表される化合物を合成することもできる。
【００６１】
アクリル酸エステル（ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ3）としては、例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチルまたはアクリル酸ｔ−ブチル等が挙げられ、好ましくはアクリル酸メチルが挙げられる。アクリル酸エステル（ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ3）の使用量としては式（５）で表される化合物に対し、通常１〜１０モル倍、好ましくは４〜８モル倍が挙げられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム等が挙げられ、好ましくは、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、式（５）で表される化合物に対し、通常０．５〜５モル倍、好ましくは１〜２モル倍が挙げられる。使用する溶媒としては、反応に不活性なものなら限定されず、例えば、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド系溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒、またはこれらとヘキサンまたはヘプタン等の炭化水素系溶媒との混合溶媒等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとトルエンの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常−４０℃〜＋６０℃、好ましくは−２０℃〜＋１０℃が挙げられる。反応時間としては、通常１０分〜1日程度、好ましくは０．１時間〜８時間が挙げられる。原料と試薬の混合方法としては、式（５）で表される化合物とアクリル酸エステルと塩基が溶媒中で混合される方法であれば特に限定されないが、好ましくは例えば式（５）で表される化合物とアクリル酸エステルを溶媒中で混合後、塩基または塩基の溶液を添加する方法が挙げられる。式（６）で表される化合物を合成した後、水と共に加える有機溶媒としては、水と任意の割合で混合しないものなら特に限定されず、例えば、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ヘキサンまたはヘプタン等の炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはトルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒等が挙げられる。
【００６２】
式（６）で表される化合物を合成した後、水と有機溶媒を加える前に、アクリル酸エステルの重合促進剤を加え反応系中に残存しているアクリル酸エステルの重合を促進させてもよい。重合促進剤としてはメタノールやエタノールまたは２−プロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。重合促進剤の使用量としては、式（５）で表される化合物に対し、通常０．１〜１０モル倍、好ましくは１〜５モル倍が挙げられる。そのときの反応温度としては、通常−２０℃〜＋２０℃、好ましくは０℃〜１０℃が挙げられる。反応時間としては、通常１０分〜１日程度、好ましくは０．５〜３時間が挙げられる。
【００６３】
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアン化水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属化合物等が挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。還元剤の使用量としては、式（５）で表される化合物に対し、通常０．２〜２モル倍、好ましくは０．２５〜１モル倍が挙げられる。還元剤はそのままあるいは溶液として用いてもよく、溶媒としては、水、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液が挙げられる。還元剤を添加するとき、同時に酸を加えて反応系内のｐＨを調整してもよく、酸としては、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸等が挙げられ、好ましくは塩酸が挙げられる。
式（７）で表される化合物を合成後、水相から抽出する溶媒としては、水と任意の割合で混合せず抽出に悪影響を及ぼさないものなら特に限定されず、例えば、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ヘキサンまたはヘプタン等の炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはメチルイソブチルケトン等が挙げられる。
【００６４】
【化３５】
2008208057.tif 000036
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を表す。）
【００６５】
式（７）で表される化合物を、塩基および水酸基の活性化剤と反応させ、引き続き、脱離反応を行うことで、式（２）で表される化合物を合成することができる。使用する塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデカ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０．］ノン−５−エン等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミンが挙げられる。塩基の使用量としては、式（７）で表される化合物に対し、通常１〜１０モル倍、好ましくは２〜７モル倍が挙げられる。使用する水酸基の活性化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホン酸無水物等が挙げられ、好ましくはメタンスルホニルクロリドが挙げられる。活性化剤の使用量としては、式（７）で表される化合物に対し、通常１〜５モル倍、好ましくは１〜２モル倍が挙げられる。使用する溶媒としては、反応に不活性なものなら特に限定されず、例えば、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ヘキサンまたはヘプタン等の炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはメチルイソブチルケトン、トルエンまたはクロロベンゼン等が挙げられる。活性化剤との反応温度としては通常−１０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜３０℃が挙げられる。活性化剤との反応時間としては通常１０分〜１日程度、好ましくは０．５〜３時間が挙げられる。脱離の反応温度としては通常２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃が挙げられる。脱離の反応時間としては通常１０分〜１日程度、好ましくは１〜４時間が挙げられる。反応終了後、酸の水溶液を加え過剰の塩基を除去してもよく、また、酸で洗浄する前に過剰の塩基を減圧下留去してもよい。
【００６６】
また、式（２）で表される化合物は、必要に応じ蒸留等により精製してもよい。式（２）で表される化合物を得た後、ピロリン環がピロール環に酸化されるのを抑制するために、酸化防止剤を加えてもよい。使用する酸化防止剤としては、例えば、2,6−ジｔ−ブチル−4−メチルフェノールまたは2,6−ジｔ−ブチル−4−メチルメトキシフェノール等が挙げられ、好ましくは2,6−ジｔ−ブチル−4−メチルフェノールが挙げられる。酸化防止剤の使用量としては、式（２）で表される化合物に対して、通常０．０００１〜０．１重量倍、好ましくは０．０００５〜０．０１重量倍が挙げられる。
【００６７】
本方法により得られる式（２）で表される化合物は、原料の式（５）または（８）で表される化合物として高い光学純度のものを用いても、通常、途中で若干のエピ化を伴うため、必ずしも製品として十分な光学純度を持たないが、本発明の方法によれば、式（４）で表される化合物での精製で光学純度も向上するため、そのまま使用することが可能である。
【００６８】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【実施例１】
【００６９】
実施例１
【００７０】
【化３６】
2008208057.tif 000037
窒素雰囲気下、(5S)-1-[(アリルオキシ)カルボニル]-5-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸19.09g(含量81.4%、純分15.54g、73.57mmol、光学純度97.5%ee)をトルエン−テトラヒドロフラン(９５：５)混液146g中に溶解し、撹拌下60℃に加熱した。ベンジルアミン9.84gを滴下し、カルボン酸ベンジルアミン塩の種晶12mgを加えた。60℃で撹拌を続けると結晶が析出した。20℃に冷却し、析出した結晶をろ取し、白色結晶として、(5S)-1-[(アリルオキシ)カルボニル]-5-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸 ベンジルアミン塩22.44gを得た。含量100%。収率96%。光学純度99.6%ee。
【００７１】
実施例２
【００７２】
【化３７】
2008208057.tif 000038
晶析溶媒としてトルエン−テトラヒドロフラン(９０：１０)混液を用い、実施例２と同様にして行った。原料の(5S)-1-[(アリルオキシ)カルボニル]-5-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸17.50g(含量73.5%、純分12.86g、60.89mmol、光学純度97.1%ee)から、白色結晶として(5S)-1-[(アリルオキシ)カルボニル]-5-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸 ベンジルアミン塩18.03gを得た。含量99.1%。収率92%。光学純度99.8%ee。
【００７３】
実施例３
【００７４】
【化３８】
2008208057.tif 000039
(5S)-1-[(アリルオキシ)カルボニル]-5-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸 ベンジルアミン塩1.01g(含量99.1%、純分1.00g、光学純度99.8%ee)にトルエン4g、水3g、2,6−ジｔ−ブチル−4−メチルフェノール1mgを加え、室温下撹拌下、35%塩酸0.4gを加えた。有機相を取り、水相をトルエン2gで2回抽出した。有機相をあわせ、溶媒を減圧下留去した。淡黄色油状物質として(5S)-1-[(アリルオキシ)カルボニル]-5-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸0.75g(含量89.7%、純分0.67g、収率100%、溶媒を除いた面積%：100%、光学純度99.8%ee)を得た。
このように、アミン塩からカルボン酸誘導体への工程の収率はほぼ定量的であり、また、アミン塩での純度・光学純度がカルボン酸誘導体でそのまま保持されることがわかる。
【００７５】
実施例４
【００７６】
【化３９】
2008208057.tif 000040
窒素雰囲気下、(5S)-1-[(アリルオキシ)カルボニル]-5-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸675mg(光学純度83.5%ee)をトルエン4gに溶解し、撹拌下60℃に加熱した。(R)フェネチルアミン457mgを滴下し、氷冷した。析出した結晶をろ取し、白色結晶として(5S)-1-[(アリルオキシ)カルボニル]-5-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸 (R)-フェネチルアミン塩546mgを得た。収率52%。光学純度90.4%ee。
【００７７】
実施例５
【００７８】
【化４０】
2008208057.tif 000041
窒素雰囲気下、(5S)-1-[(アリルオキシ)カルボニル]-5-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸701mg(光学純度83.5%ee)をトルエン4gに溶解し、撹拌下60℃に加熱した。(S)フェネチルアミン457mgを滴下し、氷冷した。析出した結晶をろ取し、白色結晶として(5S)-1-[(アリルオキシ)カルボニル]-5-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸 (S)-フェネチルアミン塩687mgを得た。収率66%。光学純度97.4%ee。
【００７９】
式（３）で表される化合物としてベンジルアミン、（Ｒ）−フェネチルアミン、（Ｓ）−フェネチルアミン、４−メチルベンジルアミンまたは４−クロロベンジルアミンを使用した場合の収率は下表の通りであった。式（３）で表される化合物以外のアミン類として、例えば２−フェニルエチルアミン、３−フェニルプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミンまたはアニリンを使用した場合、結晶は析出せず溶液のままであり、式（１）で表される化合物のアミン塩合成には、式（３）で表される化合物が好ましいことがわかる。また結晶が析出した場合、光学純度の向上が見られた。
【００８０】
【表１】
2008208057.tif 000042
【００８１】
実施例７
【００８２】
【化４１】
2008208057.tif 000043
窒素雰囲気下、メチル N-[(アリルオキシ)カルボニル]-L-アラニナート20.45g(含量97.8%、純分20.0g、0.107mol、光学純度>99.9%ee)をN,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）170gに溶解し、アクリル酸メチル73.59gを加え、撹拌下−１０℃〜−５℃に冷却した。そこにナトリウムｔ−ブトキシド12.32gのＤＭＦ３８ｇ溶液を滴下した。原料の消失を確認し、メタノール13.7gを加え０℃に昇温し2時間撹拌後、トルエン230ｇ、水266gを加えた。有機相を除去し、水相をトルエン230gで洗浄し、水相にリン酸2.6gを加えpHを７付近に調整した。20%塩酸によりpHを７付近に調整しながら水素化ホウ素ナトリウム1.21gの1mol/L水酸化ナトリウム24g溶液を加えた。中間体の消失を確認し、メチルイソブチルケトン173g、水173g、塩化ナトリウム42gを加え、30℃に昇温した。有機相を取り、水相をメチルイソブチルケトン173gで2回抽出し、有機相をあわせて溶媒を減圧下留去した。淡黄色液体として1-アリル  3-メチル (5S)-4-ヒドロキシ-5-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシラート36.75g（含量59.0%、純分21.67g、収率83%）を得た。
【００８３】
実施例８
【００８４】
【化４２】
2008208057.tif 000044
窒素雰囲気下、1-アリル  3-メチル (5S)-4-ヒドロキシ-5-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシラート35.0g(含量59.0%、純分20.6g、84.7mmol)をメチルイソブチルケトン171gに溶解し、トリエチルアミン55.7gを加えた。20℃下撹拌下メタンスルホニルクロリド14.55gを滴下し、さらにメタンスルホニルクロリド1.94gを追加した。原料の消失を確認後、50℃に昇温した。3時間後、原料の消失を確認し、減圧下トリエチルアミンを留去した（９ｋＰａ、41℃）。20℃に冷却後、35%塩酸9gと水35gを加え分液後、有機相を水35ｇで洗浄し、2,6−ジｔ−ブチル−4−メチルフェノール19mgを加え、溶媒を減圧下留去した。黄色液体として、1-アリル 3-メチル (5S)-5-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,3-ジカルボキシラート23.49g(含量74.9%、純分17.60g、収率92%)を得た。
【００８５】
（減圧蒸留）
1-アリル 3-メチル (5S)-5-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,3-ジカルボキシラート28.5gを減圧蒸留した。減圧度0.21kPa。本留23.4g（119〜121℃、回収率82%）、初留3.1g（110〜119℃、回収率11%）を得た。
【００８６】
実施例９
【００８７】
【化４３】
2008208057.tif 000045
窒素雰囲気下、1-アリル 3-メチル(5S)-5-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,3-ジカルボキシラート23.34g(含量74.9%、純分17.48g、77.61mmol)をアセトニトリル175gに溶解し20℃で撹拌下1mol/L水酸化ナトリウム水溶液105gを滴下した。1時間後原料消失を確認し、トルエン70gを加えた。有機相を除き、水相にトルエン70gを加え、35%塩酸10.6gを滴下した。有機相を取り、水相をトルエン70gにて抽出し、合わせた有機相を濃縮した。淡黄色油状物質として(5S)-1-[(アリルオキシ)カルボニル]-5-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸19.29gを得た。含量81.4%、純分15.70g、収率96%、光学純度97.5%ee。