(57)【要約】【課題】血管内皮は、内皮由来の血管収縮性ペプチドであるエンドテリン（ＥＴ）などの各種血管作用性物質を放出する。【解決手段】チエニル−、フリル−およびピロリル−スルホンアミド類；スルホンアミドの医薬的に許容される塩類；塩および該スルホンアミド類の製剤；ならびに該製剤およびスルホンアミド類を用いて、エンドテリン類ペプチドの活性を調節または変化させる方法が提供される。詳細には、Ｎ−（イソオキサゾリル）チエニルスルホンアミド類、Ｎ−（イソオキサゾリル）フリルスルホンアミド類およびＮ−（イソオキサゾリル）ピロリルスルホンアミド類のナトリウム塩類の製剤が提供される。疎水性スルホンアミドのアルカリ金属塩の製造方法が提供される。該方法には、飽和アルカリ金属塩溶液の存在下、遊離スルホンアミドを有機溶媒に溶かす段階ならびに生成したスルホンアミド塩を該有機溶媒から回収する段階がある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体：
【化１】
2008208143.tif 000049
［式中、Ａｒ１は４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルであり、Ａｒ２は下記式の構造を有し：
【化２】
2008208143.tif 000050
ここで、Ｒ３およびＲ４は独立に水素またはアルキルから選択され；
ＷはＯ、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、下記の（ｉ）または（ｉｉ）のように選択され、ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちで水素であるのは多くとも１個であり：
（ｉ）Ｒ６が水素、非置換Ｃ１−６アルキル、水酸基、非置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシもしくはＣ１−６アルコキシカルボニルオキシであり、そして、Ｒ５およびＲ７がそれぞれ独立に水素、非置換Ｃ１−６アルキル、水酸基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシまたはＣ１−６アルコキシカルボニルオキシである；または、
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一方が水素でない場合、いずれか２個でＣ１−６アルキレンジオキシを形成することができ、そして、他方は（ｉ）に記載のように選択され；
Ｒ４５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１であり；
Ｒ４１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールであり；
ここで、Ｒ４１は、非置換であるか、またはＹから選択される１以上の置換基によって置換されており；Ｙは、Ｃ１−６アルコキシ、ハライド、カルボキシル、またはヒドロキシである。］。
【請求項２】
Ａｒ１が４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素、またはメチルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に下記の（ｉ）または（ｉｉ）から選択され（ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちで水素であるのは多くとも１個であり）；
（ｉ）Ｒ６は水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、アセチル、カルバモイルオキシおよびメトキシカルボニルオキシから選択され、そして、
Ｒ５およびＲ７はそれぞれ独立に水素、メチル、ヒドロキシ、アセチル、カルバモイルオキシまたはメトキシカルボニルオキシであり；または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が水素でない場合、Ｒ６およびＲ７がメチレンジオキシを形成することができ、Ｒ５は（ｉ）のように選択され；そして、
Ｒ４５はアセチル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニルまたはベンゾイルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−プロピオニルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘキシルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプロピルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド、および
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ナトリウム塩である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチルである、請求項１に記載の化合物
【請求項９】
活性成分および医学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物であって、活性成分が請求項１に記載の化合物であることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
化合物が、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド、または、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドのナトリウム塩である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
経口投与用に製剤化されている、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
非経口投与のために製剤化されている、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
錠剤またはカプセルとして製剤化されている、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
エンドテリン介在疾患治療用医薬品の製剤のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
高血圧、心血管疾患、喘息、肺高血圧、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産科的状態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎臓血管収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素ショック、アナフィラキシーショックおよび出血性ショックからなる群から選択される疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
化合物が、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
方法が、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容される塩と糖含有液の十分量とを混合して、それらの溶液を得る段階；
得られた溶液を除菌濾過する段階；および
濾液を凍結乾燥して粉末を得る段階
を含むことを特徴とする凍結乾燥粉末の製造方法。
【請求項１８】
糖がブドウ糖またはソルビトールである、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
米国の国内段階に関して本願は、１９９７年９月２７日出願のブロック(Blok）らに対する米国特許出願０８／９３８４４４号（発明の名称「FORMULATION OF SULFONAMIDES FOR TREATMENT OF ENDOTHELIN-MEDIATED DISORDERS」）の一部継続出願である。該出願はさらに、１９９７年４月２８日出願のブロック(Blok）らに対する米国特許出願０８／８４７７９７号（発明の名称「PROCESS OF PREPARING ALKALI METAL SALTS OF HYDROPHOBIC SULFONAMIDES」）の一部継続出願である。国際段階に関して、優先権の恩恵は、上記引用の出願に対して請求されるものである。
【０００２】
本願は、１９９７年９月２７日出願のウー（Wu）らに対する米国特許出願０８／９３８３２５号（発明の名称「SULFONAMIDS AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）に関連するものであり、さらには１９９７年９月２７日出願のウー（Wu）らに対する国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／１７４０２号（発明の名称「SULFONAMIDS AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）に関連するものでもある。該出願は、１９９６年９月２７日出願のチャン（Chan）らに対する米国特許出願０８／７２１１８３号（発明の名称「SULFONAMIDS AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）に関連するものであり；さらには１９９６年４月４日出願のチャンらに対する国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９６／０４７５９号（発明の名称「THIENYL-, FURYL-, AND PYRROLYL SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）に関連するものでもあり；さらには、現在は出願放棄されているが１９９５年４月４日出願のチャンらに対する米国特許出願０８／４１７０７５号（発明の名称「THIENYL-, FURYL-, AND PYRROLYL SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）に関連するものでもあり；さらには、１９９４年５月２０日出願のチャンらに対する米国特許出願０８／２４７０７２号（現在は、米国特許５５７１８２１号）（発明の名称「SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）に関連するものでもあり；
【０００３】
さらには、１９９４年４月５日出願のチャンらに対する米国特許出願０８／２２２２８７号（現在は、米国特許５５９１７６１号）（発明の名称「THIOPHENYL-, FURYL- AND PYRROLYL-SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）に関連するものでもあり；これらの各出願は、１９９３年１０月２１日出願のチャンらに対する米国特許出願０８／１４２５５２号（現在は米国特許５５１４６９１号）（発明の名称「N-(4-HALO-ISOXAZOLYL)-SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）、１９９３年１０月２１日出願のチャンらに対する米国特許出願０８／１４２１５９号（現在は米国特許５４６４８５３号）（発明の名称「N-(5-ISOXAZOLYL) BIPHENYLSULFONAMIDES, N-(3-ISOXAZOLYL) BIPHENYLSULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）および現在は出願放棄されているが１９９３年１０月２１日出願のチャンらに対する米国特許出願０８／１４２６３１号（発明の名称「N-(5-ISOXAZOLYL) - BENZENESULFONAMIDES, N-(3-ISOXAZOLYL) - BENZENESULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）に関連している。
【０００４】
許容される場合、上記各出願の主題は、引用によって本明細書に全体が含まれるものとする。
【０００５】
発明の属する技術分野
本発明は、エンドテリン類のペプチドの活性を調節する化合物および該化合物の哺乳動物への投与用の製剤に関するものである。詳細には、スルホンアミド類ならびにエンドテリン介在障害の治療用に投与するためのスルホンアミド化合物類（特にはスルホンアミド化合物のナトリウム塩）の製剤が提供される。疎水性スルホンアミド類のアルカリ金属塩の製造方法も提供される。
【背景技術】
【０００６】
発明の背景
血管内皮は、内皮由来の血管収縮性ペプチドであるエンドテリン（ＥＴ）などの各種血管作用性物質を放出する（例えば、Vanhoutte et al. (1986) Annual Rev.Physiol., 48: 307-320；Furchgott and Zawadski (1980) Nature 288: 373-376参照）。最初にブタの大動脈内皮細胞の培養上清で確認されたエンドテリン（Yanagisawa et al. (1988) Nature 332: 411-415参照）は、アミノ酸２１個の強力なペプチド血管収縮剤である。それは、公知の血管収縮剤で最も強力なものであり、内皮、気管、腎臓および脳の細胞などの各種細胞種によって産生される。エンドテリンは、信号配列を含むアミノ酸２０３個の前駆体プレプロエンドテリン（preproendothelin）として合成され、それが内因性プロテアーゼによって開裂して、アミノ酸３８個（ヒト）または３９個（ブタ）のペプチドを生じる。
【０００７】
「大分子エンドテリン」と称されるこの中間体が、金属依存性中性プロテアーゼと思われる推定のエンドテリン変換酵素（ＥＣＥ）によって、in vivoで処理されて成熟した生理活性型となる（例えば、Kashiwabara et al. (1989) FEBS Lttrs. 247: 337-340参照）。生理的応答の誘発には、開裂が必要である（例えば、von Geldern et al. (1991) Peptide Res. 4: 32-35参照）。ブタ大動脈内皮細胞では、アミノ酸３９個の中間体（大分子エンドテリン）がＴｒｐ２１−Ｖａｌ２２結合で加水分解されて、エンドテリン−１およびＣ末端断片を生じる。同様の開裂が、ヒト細胞において、アミノ酸３８個の中間体から生じる。強力な血管収縮活性を示す３種類の異なるエンドテリンイソペプチド類であるエンドテリン−１、エンドテリン−２およびエンドテリン−３が確認されている。
【０００８】
３種類のイソペプチドであるエンドテリン−１、エンドテリン−２およびエンドテリン−３は、３種類の酵素によってコードされている（Inoue et al. (1989) Proc.Natl,Acad.Sci.USA 86: 2863-2867参照；さらに、Saida et al. (1989) J.Biol.Chem., 264: 14613-14616参照）。その３種類のヒト遺伝子のヌクレオチド配列は、成熟したアミノ酸２１個のペプチドをコードする領域内に高度に保存され、それらペプチドのＣ末端部分は同一である。エンドテリン−２は、（Ｔｒｐ６，Ｌｅｕ７）エンドテリン−１であり、エンドテリン−３は、（Ｔｈｒ２，Ｐｈｅ４，Ｔｒｐ５，Ｔｙｒ６，Ｌｙｓ７，Ｔｙｒ１４）エンドテリン−１である。このように、これらのペプチドはＣ末端で高度に保存されている。培養内皮細胞からのエンドテリン類の放出は、各種の化学的・物理的刺激によって調節され、転写および／または翻訳のレベルで調節されているように思われる。エンドテリン−１をコードする遺伝子の発現は、アドレナリン、トロンビンおよびＣａ２＋イオノホアなどの化学的刺激によって増加する。内皮からのエンドテリンの産生および放出は、アンギオテンシンＩＩ、バソプレッシン、エンドトキシン、シクロスポリンおよび他の要素によって刺激され（Brooks et al. (1991) Eur.J.Pharm., 194: 115-117）、一酸化窒素によって阻害される。
【０００９】
内皮細胞は、アセチルコリンおよびブラディキニンなどの血管作用薬による刺激を受けると、一酸化窒素または関連物質等の短寿命の血管内皮細胞由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）を分泌するように思われる（Palmer et al. (1987) Nature, 327: 524-526）。さらに、エンドテリン誘発の血管収縮は、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）によって弱められる。
【００１０】
エンドテリンペプチド類は、in vitroおよびin vivoで多くの生理活性を示す。エンドテリンは、ラットにおいてin vivoにて、更には摘出した血管平滑筋標本において、強力かつ持続的な血管収縮を誘発する。エンドテリンはさらに、潅流血管床からのエイコサノイド類および血管内皮細胞由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）の放出を誘発する。エンドテリン−１の静脈投与ならびに血管および他の平滑筋組織への添加によって、それぞれ長期持続的な昇圧効果および収縮が生じる（例えば、Bolger et al. (1991) Can.J.Physiol.Pharmacol., 69: 406-413参照）。例えば、摘出血管切片において、エンドテリン−１は、強力（ＥＣ５０＝４×１０−１０Ｍ）で遅効性であるが持続性の収縮剤である。in vivoでは、単回投与によって、約２０〜３０分以内に血圧が上昇する。エンドテリン誘発血管収縮は、公知の神経伝達物質やホルモン因子に対する拮抗薬によって影響されないが、カルシウムチャンネル拮抗薬によって停止する。しかしながら、エンドテリンに対する長期持続性の収縮応答にはカルシウム流入が必要であると思われることから、カルシウムチャンネル拮抗薬の効果は、カルシウム流入が阻害されるためである可能性が最も高い。
【００１１】
エンドテリンはさらに、レニン放出に介在し、ＡＮＰ放出を刺激し、モルモット心房での陽性変力作用を誘発する。肺においては、エンドテリン−１は強力な気管支収縮薬として作用する（Maggi et al. (1989) Eur.J.Pharmacol., 160: 179-182）。エンドテリンは、腎臓の血管抵抗を上昇させ、腎臓の血流を低減させ、糸球体濾過速度を低下させる。エンドテリンは、糸球体脈管膜細胞に対する強力な分裂促進剤であり、そのような細胞でのホスホイノシチド（phosphoinoside）カスケードを誘発する（Simonson et al. (1990), J.Clin.Invest. 85: 790-797）。
【００１２】
血管系ならびに腸、心臓、肺、腎臓、脾臓、副腎および脳などの他の組織には、エンドテリンに対する特異的な高親和性結合部位（２〜６×１０−１０Ｍの範囲の解離定数）がある。結合は、カテコールアミン類、血管作用性ペプチド類、神経毒類またはカルシウムチャンネル拮抗薬によっては阻害されない。エンドテリンは、他の自律性受容体および電圧依存型のカルシウムチャンネルとは異なる受容体部位と相互作用する。競争結合研究から、エンドテリンイソペプチド類に対する親和性が異なる複数の種類の受容体があることがわかる。ヘビにかまれた被害者において重度の冠動脈血管痙攣を起こすヘビAtractaspis eingardensisの毒液からのペプチド毒群であるサラフォトキシン類（sarafotoxins）は、エンドテリン−１と構造的・機能的相同性を有し、同一の心臓膜受容体に対して競争的に結合する（Kloog et al. (1989) Trends Pharmacol.Sci.10: 212-214）。
【００１３】
ＥＴＡおよびＥＴＢと称される２種類の異なるエンドテリン受容体が確認されており、各受容体をコードするＤＮＡクローンが単離されている（Arai et al. (1990) Nature, 348: 730-732; Sakurai et al. (1990) Nature, 348: 732-735）。クローニングしたＤＮＡにコードされた蛋白のアミノ酸配列によれば、各受容体が７種類の膜スパンニング（spanning）領域を有し、Ｇ蛋白結合膜蛋白との構造的類似性を示すように思われる。両方の受容体をコードするメッセンジャーＲＮＡが、心臓、肺、腎臓および脳などの各種組織で検出されている。受容体サブタイプの分布は組織特異的である（Martin et al. (1989) Biochem.Biophys.Res.Commun., 162: 130-137）。ＥＴＡ受容体は、エンドテリン−１に対して選択的であるように思われ、心血管組織で優勢である。ＥＴＢ受容体は、中枢神経系および腎臓などの非心血管系組織で優勢であり、３種類のエンドテリンイソペプチドと相互作用する（Sakurai et al. (1990) Nature, 348: 732-734）。さらに、ＥＴＡ受容体は血管平滑筋上にあり、血管収縮に関与し、心血管疾患、腎臓疾患および中枢神経疾患に関連していた。一方、ＥＴＢ受容体は、血管内皮上にあり、血管拡張に関与し（Takayanagi et al. (1991) FEBS Lttrs., 282: 103-106）、気管支収縮障害に関連していた。
【００１４】
受容体種の分布および各受容体種に対する各イソペプチドの差別的親和性により、エンドテリンイソペプチド類の活性は各種組織において異なっている。例えば、エンドテリン−１は、エンドテリン−３と比較して、４０倍〜７００倍強力に、心血管組織での１２５Ｉ標識エンドテリン−１結合を阻害する。腎臓、副腎および小脳などの非心臓組織での１２５Ｉ標識エンドテリン−１結合は、エンドテリン−１とエンドテリン−３によって同程度に阻害されることから、ＥＴＡ受容体は心血管組織で優勢であり、ＥＴＢ受容体は非心血管組織で優勢であることがわかる。
【００１５】
ある種の疾患状態では、エンドテリン血漿レベルが上昇する（例えば、国際ＰＣＴ出願ＷＯ ９４／２７９７９および米国特許５３８２５６９号；これらの開示内容は、引用によって全体が本明細書に含まれるものとする）。ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）で測定される健常者でのエンドテリン−１の血漿レベルは、約０．２６〜５ｐｇ／ｍＬである。エンドテリン−１とそれの前駆体である大分子エンドテリンの血中レベルは、ショック、心筋梗塞、血管痙攣狭心症、腎不全および各種の結合組織障害で上昇する。血液透析や腎臓移植を受けた患者または心臓性ショック、心筋梗塞もしくは肺高血圧を患っている患者では、３５ｐｇ／ｍＬという高いレベルが認められている（Stewart et al. (1991) Annals Internal Med., 114: 464-469）。エンドテリンは、全身性ではなく局在性の調節因子であると考えられることから、内皮／平滑筋の境界でのエンドテリンのレベルの方が循環レベルよりかなり高い可能性が高い。
【００１６】
虚血性心疾患を患っている患者でも、高いエンドテリンレベルが測定されている（Yasuda et al. (1990) Amer.Heart.J., 119: 801-806; Ray et al. (1992) Br.Heart J., 67: 383-386）。進行アテローム性動脈硬化患者では、循環および組織のエンドテリン免疫反応性が２倍以上に上昇する（Lerman et al. (1991) New Engl.J.Med., 325: 997-1001）。エンドテリン免疫反応性上昇は、バージャー病（Kanno et al. (1990) J.Amer.Med.Assoc., 264: 2868）およびレイノー病（Zamora et al.(1990) Lancet, 336: 1144-1147）にも関連していた。経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を受けた患者（Tahara et al. (1991) Metab. Clin. Exp. 40: 1235-1237; Sanjay et al. (1991) Circulation 84 (Suppl. 4): 726）および肺高血圧患者（Miyauchi et al. (1992) Jpn.J.Pharmacol., 58: 279P; Stewart et al. (1991) Ann. Internal Medicine, 114: 464-469）において、循環エンドテリンレベル上昇が認められた。このように、エンドテリンレベル上昇と多くの疾患状態との間の相関を裏付けるヒトでの臨床データがある。
【００１７】
エンドテリン作働薬および拮抗薬
エンドテリンは、ある種の疾患状態に関連し、多くの生理効果において示唆されており、エンドテリン受容体相互作用および血管収縮薬活性などのエンドテリン関連の活性を障害または強化することができる化合物が興味深いものである。エンドテリン拮抗薬活性を示す化合物が確認されている。例えば、ＢＥ−１８２５７Ｂと称されるStreptomyces misakiensisの発酵産生物が、ＥＴＡ受容体拮抗薬であることが確認されている。ＢＥ−１８２５７Ｂは、環状ペンタペプチドのシクロ（Ｄ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ａｌｌｏ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）であり、濃度依存的に心臓血管組織での１２５Ｉ標識エンドテリン−１結合を阻害するが（ＩＣ５０が、大動脈平滑筋で１．４μＭ、心室膜で０．８μＭ、培養大動脈平滑筋細胞で０．５μＭである）、ＥＴＢ受容体が優勢である組織では、１００μＭ以下の濃度では受容体への結合を阻害しない。
【００１８】
シクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）（ＢＱ−１２３）などのＢＥ−１８２５７Ｂに関連する環状ペンタペプチド類が合成されており、ＥＴＡ受容体拮抗薬としての作用を示すことが明らかになっている（イシカワ（Ishikawa）らへの米国特許５１１４９１８号参照；BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTDへのＥＰ Ａ１ ０ ４３６ １８９（１９９１年１０月７日）も参照）。エンドテリン特異的受容体へのエンドテリン−１の結合に対するこれら環状ペプチドによる阻害を測定する試験では、これらの環状ペプチドが優先的にＥＴＡ受容体に結合することが示されている。他のペプチドおよび非ペプチド性ＥＴＡ拮抗薬も確認されている（例えば、５３５２８００号、５３３４５９８号、５３５２６５９号、５２４８８０７号、５２４０９１０号、５１９８５４８号、５１８７１９５号、５０８２８３８号）。それには、他の環状ペンタペプチド類、アシルトリペプチド類、ヘキサペプチド類縁体、ある種のアントラキノン誘導体類、インダンカルボン酸類、ある種のＮ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド類、ある種のベンゼンスルホンアミド類およびある種のナフタレンスルホンアミド類などがある（Nakajima et al., (1991) J.Antibiot., 44: 1348-1356；Miyata et al., (1992) J.Antibiot., 45: 74-8；Ishikawa et al., (1992) J.Med.Chem., 35: 2139-2142；イシカワらに対する米国特許５１１４９１８号; BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTDへのＥＰ Ａ１ ０ ４３６ １８９（１９９１年１０月７日）；カナダ特許出願２０６７２８８号；カナダ特許出願２０７１１９３号; 米国特許５２０８２４３号；米国特許５２７０３１３号；米国特許５６１２３５９号；米国特許５５１４６９６号；米国特許５３７８７１５号；Cody et al. (1993) Med.Chem.Res., 3: 154-162；Miyata et al. (1992) J.Antibiot., 45: 1041-1046；Miyata et al. (1992) J.Antibiot., 45: 1029-1040；Fujimoto et al. (1992) FEBS Lett., 305: 41-44；Oshashi et al. (1002) J.Antibiot., 45: 1684-1685；EP A 1 0 496 452；Clozel et al. (1993) Nature, 365: 759-761；国際特許出願ＷＯ ９３／０８７９９；Nishikibe et al. (1993) Life Sci., 52: 717-724；およびBenigni et al. (1993) Kidney Int., 44: 440-444）。
【００１９】
さらに、エンドテリン拮抗薬である多くのスルホンアミドが、米国特許５４６４８５３号、５５９４０２１号、５５９１７６１号、５５７１８２１号、５５１４６９１号、５４６４８５３号、国際ＰＣＴ出願ＷＯ９６／３１４９２号および国際ＰＣＴ出願ＷＯ ９７／２７９７９号に記載されている。
【００２０】
概して、確認された化合物は、in vitroアッセイにおいて、約５０〜１００μＭ以下のレベルの濃度でＥＴＡ拮抗薬としての活性を有する。多くのそのような化合物が、in vivoの動物モデルで活性を有することも明らかになっている。
【００２１】
治療薬としてのエンドテリン拮抗薬および作働薬
エンドテリンの多くの生理効果およびある種の疾患との関連を考慮して、エンドテリンは、それらの病態生理学的状態において非常に重要な役割を果たすと考えられている（例えば、Saito et al. (1990) Hypertension 15: 734-738；Tomita et al. (1989) N.Engl.J.Med., 321: 1127；Kurihara et al. (1989) J.Cardiovasc.Pharmacol., 13(Suppl.5): S13-S17；Doherty (1992) J.Med.Chem., 35: 1493-1508；Morel et al. (1989) Eur.J.Pharmacol., 167: 427-428）。エンドテリンペプチド類の機能および構造について更に詳細な知見を得ることで、そのような状態の進行および治療に関する理解を深める必要がある。そのような用途にこれら化合物を使用するには、医薬的に許容される媒体中でのこれら化合物の安定な製剤が必要である。
【００２２】
エンドテリン拮抗薬活性または作働薬活性を評価する標準的なin vitroアッセイで１０−４以下のレベルのＩＣ５０もしくはＥＣ５０濃度で活性を示す化合物は薬理的に有用であることが認められている（例えば、米国特許５３５２８００号、５３３４５９８号、５３５２６５９号、５２４８８０７号、５２４０９１０号、５１９８５４８号、５１８７１９５号、５０８２８３８号参照）。その活性により、そのような化合物は、末梢循環不全などの高血圧、狭心症などの心臓疾患、心筋症、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、肺高血圧、血管痙攣、血管再狭窄、レイノー病、脳動脈痙攣などの脳卒中、脳虚血、クモ膜下出血後の遅発相脳痙攣、喘息、気管支収縮、腎不全、特に虚血後の腎不全、急性腎不全などのシクロスポリン腎毒性、大腸炎、ならびに他の炎症疾患、エンドテリンによって生じるまたはそれに関連する内毒素ショック、そしてエンドテリンが示唆されている他の疾患の治療に有用であると考えられる。上記のように、その化合物の多く、特にスルホンアミド化合物類は、強力なエンドテリン拮抗薬であり、従って、理想的な臨床的候補である。臨床用途では、安定な製剤および各種投与経路に好適な製剤が必要とされる。
【００２３】
そのようなスルホンアミドの既存の製造方法には、ある種の短所がある。例えば、合成経路のある種の段階では、中間体の二量化が生じて、結果的に収量および純度が低下することが知られている。第２に、化合物が疎水性であることから、精製が困難で、代表的には分取ＨＰＬＣやカラムクロマトグラフィーという非実用的手段を使用する必要がある。最後に、既存の方法では、疎水性の遊離スルホンアミドの製造に限定され、そのスルホンアミドは水系の医薬組成物に製剤するのが困難である。金属の水酸化物またはメトキシドを用いて、遊離スルホンアミドをアルカリ金属の有用な塩に変換しようとすると、化合物が分解する場合がある。
【００２４】
従って、本発明の目的は、１以上のエンドテリンペプチドの生理活性を調節する能力を有する化合物の製剤を提供することにある。本発明の別の目的は、特異的エンドテリン拮抗薬としての用途を有する化合物の製剤を提供することにある。本発明のさらに別の目的は、ＥＴＡ受容体またはＥＴＢ受容体と特異的に相互作用するかあるいはそれとエンドテリンとの相互作用を阻害する化合物の製剤を使用することにある。そのような製剤は、エンドテリン介在の疾患および障害を治療するための治療薬として有用なはずである。さらに、当業界においては、所望のスルホンアミドの塩の実用的かつ効率的な製造方法が望まれている。
【発明の開示】
【００２５】
発明の概要
スルホンアミド化合物の塩
本発明で提供される製剤および方法で使用されるスルホンアミド誘導体、ならびにスルホンアミド誘導体の製造方法が提供される。該スルホンアミド誘導体は、エンドテリン受容体拮抗薬として有用である。興味深いものとしては、スルホンアミドの塩、エステル、酸および塩基、溶媒和物、水和物およびプロドラッグなどの医薬的に許容される誘導体である。特に、相当する中性化合物を含む製剤より、予想外に安定性の高い製剤を与える中性スルホンアミド化合物の誘導体が提供される。好ましいものとしては塩、特にはアルカリ金属塩であり、より好ましくはナトリウム塩である。それには、得られる生成物がナトリウム塩である重炭酸ナトリウムおよび得られる化合物がリン酸水素ナトリウム塩であるリン酸水素二ナトリウムなどのナトリウム化合物から製造される塩などがあるが、それらに限定されるものではない。各化合物のナトリウム塩が最も好ましい。
【００２６】
塩誘導体には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などの（ただし、それらに限定されるものではない）アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩；亜鉛塩、銅塩、金塩および銀塩などの遷移金属塩ならびにアルミニウム塩などの他の金属塩；アンモニウム塩および置換アンモニウム塩（ただし、これらに限定されるものでない）ならびにヒドロキシアルキルアミンおよびアルキルアミンなどの有機アミン塩などのカチオン性および多価カチオン性の対イオン塩；塩酸塩および硫酸塩などの（ただし、これらに限定されるものではない）鉱酸の塩；酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩などの（ただし、これらに限定されるものではない）有機酸の塩などがあるが、それらに限定されるものではない。いずれかの酸の相当するエステルも、本発明では想到される。
【００２７】
好ましい塩には、トリフルオロ酢酸塩などの酢酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン類、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラクロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン類、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二ナトリウム、ナトリウム、亜鉛、バリウム、金、銀およびビスマスの塩などがある。本発明においては、アルカリ金属塩、特にはナトリウム塩が好ましい。
【００２８】
誘導体、特には塩、好ましくはナトリウム塩が製造されるスルホンアミドは、下記式Ｉの構造を有する。
【化１】
2008208143.tif 000002
（Ｉ）
【００２９】
そのようなスルホンアミドには、米国特許５４６４８５３号、５５９４０２１号、５５９１７６１号、５５７１８２１号、５５１４６９１号、５４６４８５３号、共同所有で同時係属中である米国特許出願０８／７２１１８３号、ならびに共同所有である国際ＰＣＴ出願公開ＷＯ ９６／３１４９２およびＷＯ ９７／２７９７９に記載のものなどがある。
【００３０】
ある種の実施態様では、それらのスルホンアミドが選択されるが、ただし、該塩は、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩；Ｎ２−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩；Ｎ２−（３−アセチルオキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩；およびＮ２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩ではない。
【００３１】
詳細には、式（Ｉ）のスルホンアミドは、Ａｒ１が置換もしくは未置換アルキルであるか、または５員もしくは６員の置換もしくは未置換の芳香環もしくはヘテロ芳香環、特には３−もしくは５−イソオキサゾリルおよびピリダジニル、さらには例えば２−チアゾリルなどのチアゾリル、２−ピリミジニルなどのピリミジニル、またはアリールオキシ置換ベンゼン基などの置換ベンゼン基であるか、あるいは二環式もしくは三環式の炭素環もしくは複素環であるものである。ある種の実施態様では、Ａｒ１は下記のものからなる群から選択される。
【化２】
2008208143.tif 000003
【００３２】
上記において、Ｒは、Ｈ、ＮＨ２、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、芳香族基もしくはヘテロ芳香族基、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、ハロアルキル、ハロアリール、カルボニルであり；それらにおけるアリール部分およびアルキル部分は、未置換であるか、または前述の基のいずれか、および炭素数約１０〜１２、好ましくは炭素数１〜５もしくは６の直鎖もしくは分岐鎖で置換されている。Ｒは好ましくは、Ｈ、ＮＨ２、ハライド、ＣＨ３、ＣＨ３Ｏまたは別の芳香族基である。
【００３３】
Ａｒ２は、スルホンアミド非存在下での結合と比較して、得られるスルホンアミドが、約１００μＭ未満の濃度で、エンドテリン受容体に対するエンドテリンペプチドの結合を５０％だけ阻害するような基である。ただし、前記イソオキサゾールが４−ハロ−イソオキサゾール、４−高級アルキル（Ｃ８〜Ｃ１５）−イソオキサゾールでない場合に、Ａｒ１がＮ−（５−イソオキサゾリル）もしくはＮ−（３−イソオキサゾリル）である時は、Ａｒ２はフェニルでもナフチルでもなく、あるいは該化合物は、スルホンアミドに連結したフェニル基上の２位もしくは６位が未置換である４−ビフェニルである。
【００３４】
詳細には、Ａｒ２は、上記の仮定に従う基から選択される置換もしくは未置換の基であり、例えば、ナフチル、フェニル、ビフェニル、キノリル、スチリル、チエニル、フリル、イソキノリル、ピロリル、ベンゾフリル、ピリジニル、チアナフチル、インドリル、アルキルおよびアルケニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。スルホンアミド基などの置換基について示した位置は、変わっても良いことは明らかである。従って、例えばその化合物には、チオフェン−３−スルホンアミド類およびチオフェン−２−スルホンアミド類を含む群が包含される。
【００３５】
該スルホンアミドは、置換もしくは未置換の単環式もしくは多環式の芳香族もしくはヘテロ芳香族のスルホンアミドであり、例えば、ベンゼンスルホンアミド類、ナフタレンスルホンアミド類およびチオフェンスルホンアミド類などがある。特に好ましいスルホンアミド類は、Ｎ−イソオキサゾリルスルホンアミド類である。そのようなスルホンアミド類の中でさらに好ましいものとしては、Ａｒ２が、１個の環、複数の環もしくは融合環、代表的には２個もしくは３個の環を有し、該環のヘテロ原子が１個もしくは２個のものである。
【００３６】
好ましいスルホンアミド誘導体（好ましくはナトリウム塩）において、Ａｒ２は、チエニル、フリル、ピロリルまたは後述するようなチエニル、フリルもしくはピロリル基の誘導体もしくは類縁体であるベンゾフリル、チアナフチルもしくはインドリルなどの基あるいは４−ビフェニル基であり；Ａｒ１は好ましくは、Ｎ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である。ここで最も興味深いものは、塩、特にはナトリウム塩であり、Ａｒ２がフェニルアセチルで置換されたチエニル、フリル、ピロリル基である化合物のナトリウム塩などである。塩、特にナトリウム塩としてのもので好ましいものは、Ａｒ２がチエニル、フリルもしくはピロリルであるものであり、特に、Ａｒ２がフェニルアセチルで置換されており、Ａｒ１がイソオキサゾールであるものである。
【００３７】
ある種の実施態様では、好ましい塩は、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩；Ｎ２−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩；Ｎ２−（３−アセチルオキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩；およびＮ２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩から選択される。
【００３８】
より好ましいスルホンアミド塩には、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドのナトリウム塩（本明細書においては、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩とも称する）がある。
【００３９】
スルホンアミド
本明細書に記載のようなスルホンアミド化合物ならびに該化合物の誘導体および製剤も提供される。該スルホンアミド化合物は、エンドテリン受容体拮抗薬として活性であり、当業界で公知のスルホンアミドと比較して高い耐容性を与える。好ましいスルホンアミド化合物としては、下記式のものあるいは該化合物のアルカリ金属塩（特にはナトリウム塩）などの医薬的に許容される誘導体である。
【化３】
2008208143.tif 000004
【００４０】
式中、Ａｒ１はイソオキサゾリルであり、Ａｒ２は下記式の構造を有し；
【化４】
2008208143.tif 000005
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、シアノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、あるいは一体となってアルキレンを形成しており；
ＷはＯ、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、下記の（ｉ）または（ｉｉ）であり、ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちで水素であるのは１個以下であり；
（ｉ）Ｒ６が水素、不飽和アルキル、水酸基、不飽和アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシもしくはアルコキシカルボニルオキシであり；
Ｒ５およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、不飽和アルキル、水酸基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシおよびアルコキシカルボニルオキシであるか；または
【００４１】
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一方が水素でない場合、いずれか２個でアルキレンジオキシを形成することができ、他方は（ｉ）に記載のように選択され；
Ｒ４５は、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、（ＣＨ２）ｘＯＨおよびＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｘＣＨ３（ｘは０〜６である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１（ｎは０〜２である）ならびにＣ（＝ＮＲ４３）Ｒ４１からなる群から選択され；
Ｒ４１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキルアミノまたはアリールスルホニルアリールアミノであり；
Ｒ４３は、水酸基、アルコキシ、アルキルおよびアリールから選択され；
【００４２】
Ｒ４１およびＲ４３は、未置換であるかまたはＹから選択される１以上の置換基によって置換されており；Ｙは、アルコキシ、ハライド、擬ハライド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたは水酸基であり；ただし、該化合物は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドではない。
【００４３】
他の実施態様では、該スルホンアミドは、該化合物がＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドではないという条件をさらに設けて選択される。
【００４４】
このように、本発明で提供されるスルホンアミド類は、２−アシル−３−チオフェンスルホンアミド類である。この場合、相当する３−アシル−２−チオフェンスルホンアミド類も想到される。上記化合物の本明細書に記載のような製剤および塩も提供される。
【００４５】
スルホンアミドおよびスルホンアミド塩の製剤
ヒトなどの哺乳動物に投与するための、エンドテリン拮抗薬としての活性を有するスルホンアミド化合物の製剤が提供される。詳細には、筋肉投与、静脈投与および皮下投与などの非経口投与、経口投与、経皮投与ならびに他の好適な投与経路用の製剤が提供される。該製剤は、有効量の当該化合物を確実に投与する手段を提供するものである。
【００４６】
興味深いものとしては、当該スルホンアミドの塩、エステル、酸および塩基、溶媒和物、水和物およびプロドラッグなどの医薬的に許容される誘導体の製剤である。詳細には、相当する中性化合物を含む製剤よりかなり安定性の高い製剤を与える中性スルホンアミドの誘導体が提供される。好ましいものとしては、塩、特にはアルカリ金属塩があり、より好ましくは、得られる生成物がナトリウム塩である重炭酸ナトリウムおよび得られる生成物がリン酸水素ナトリウム塩であるリン酸水素二ナトリウムなど（これらに限定されるものではない）のナトリウム化合物から製造される塩などのナトリウム塩類である。各化合物のナトリウム塩が最も好ましい。
【００４７】
製剤は、いずれか所望の経路による投与に好適な組成物であり、液剤、懸濁液、乳濁液、錠剤、分散性錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、吸入器用乾燥粉剤、徐放製剤、経鼻投与および呼吸系投与用のエアロゾル、経皮投与および他のいずれか好適な経路用膏薬などがある。該組成物は、経口投与、注射用の水性もしくは油性の液剤もしくは乳濁液として皮下、筋肉または静脈投与などの注射による非経口投与、経皮投与および他の特定の経路に好適なものとしなければならない。
【００４８】
スルホンアミド誘導体の凍結乾燥粉剤、それの調製方法ならびに再生された凍結乾燥粉剤を含む製剤も提供される。粉剤の入ったバイアルおよびアンプルおよび注射器および他の好適な容器も提供される。
【００４９】
さらに、本発明で提供される方法で使用するのに最も好ましい製剤には、ＥＴＡ選択的である化合物、すなわちＥＴＢ受容体との相互作用よりかなり低い濃度で（ＩＣ５０が、少なくとも約１０倍、好ましくは１００倍低い）ＥＴＡ受容体と相互作用する化合物を含むものである。詳細には、ＥＴＡとは約１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０で相互作用するが、ＥＴＢとは約１０μＭより大きいＩＣ５０で相互作用する化合物、あるいはＥＴＢとは約１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０で相互作用するが、ＥＴＡとは約１０μＭより大きいＩＣ５０で相互作用する化合物が好ましい。
【００５０】
好ましい製剤には、ＥＴＢ受容体選択的である化合物、または約１μＭ未満のＩＣ５０でＥＴＢ受容体と結合する化合物も含まれる。ＥＴＢ選択的化合物は、それがＥＴＡ受容体と相互作用する濃度より約１０倍以上低いＩＣ５０濃度でＥＴＢ受容体と相互作用する。
【００５１】
本発明で提供される製剤は特定経路による投与用であり、有効濃度の上記化合物の医薬的に許容される塩を含むものである。高血圧、卒中、心血管疾患、心筋梗塞などの心臓疾患、肺高血圧、エリトロポイエチン介在高血圧、呼吸系疾患、喘息などの炎症性疾患、気管支収縮、緑内症および網膜潅流不全などの眼球疾患、胃腸疾患、腎不全、内毒素ショック、月経障害、産科的状態、創傷、アナフィラキシーショック、出血性ショックならびにエンドテリン介在生理応答が示唆されるか、または血管収縮に関与するかまたはエンドテリン拮抗薬もしくは作働薬を投与することで症状を緩和することができる他の疾患の治療に有効な量を投与する製剤も提供される。
【００５２】
１実施態様では、製剤は、本明細書に記載のスルホンアミドのナトリウム塩を含むカプセルおよび錠剤である。好ましい製剤は、高血圧または腎不全の治療に有効な量を投与するものである。その有効量および濃度は、上記のいずれかの障害のいずれかの症状を改善するのに有効である。
【００５３】
より好ましい実施態様では、製剤は固体製剤またはゲル、好ましくはカプセルまたは錠剤である。好ましい１実施態様では、製剤は、有効量、代表的には約１０〜１００重量％、好ましくは約５０〜９５重量％、より好ましくは約７５〜８５重量％、最も好ましくは約８０〜８５重量％の１以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の１以上のリン酸水素ナトリウム塩もしくはナトリウム塩、好ましくはナトリウム塩；約０〜２５％、好ましくは８〜１５％のラクトースもしくは微結晶セルロースなどの希釈剤または結合剤；約０〜１０％、好ましくは約３〜７％の変性デンプンもしくはセルロースポリマー、特にはクロスカルメロース（crosscarmellose）ナトリウム（クロスカルメロースナトリウムＮＦは、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬの名称で市販されている（FMC Corporation, Philadelphia, PA））やデンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；ならびに、０〜５％、好ましくは０．１〜２％のステアリン酸マグネシウム、タルクおよびステアリン酸カルシウムなどの潤滑剤を含むカプセルである。
【００５４】
クロスカルメロースナトリウムやデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤により、コーティングポリマーが溶解した後に、セルロース性基材が急速に分解して、活性薬剤が直ちに放出される。全ての実施態様において、有効成分および補助成分の正確な量は経験的に決定することができ、投与経路および治療対象となる障害によって決まる。錠剤として投与するための固体製剤も本発明では想到される。
【００５５】
好ましい製剤は、スルホンアミドのナトリウム塩を含む無菌凍結乾燥粉剤から調製される。凍結乾燥粉剤および該粉剤の調製方法も、本発明で提供される。
【００５６】
１実施態様においては、組成物は、１以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の１以上のリン酸水素ナトリウム塩もしくはナトリウム塩、好ましくはナトリウム塩を含む凍結乾燥固体の形態で提供され、１以上の以下の成分も含むものである。
【００５７】
リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムまたはクエン酸塩などの緩衝剤；
ＬＡＢＲＡＳＯＬ（Gattefosse SA（フランス）が販売しているポリエチレングリコール−８カプリル酸・カプリン酸グリセリド類）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、エタノール、プロピレングリコール（ＰＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの可溶化剤；ならびに
ソルビトールもしくはブドウ糖などの糖その他のそのような炭水化物（代表的には約１％〜２０％、好ましくは約５％〜１５％、より好ましくは約５％〜１０％の範囲）。
【００５８】
投与用には、凍結乾燥粉剤を、リン酸緩衝生理食塩水などの好適な担体と混和する（代表的には、約１００〜５００ｍｇ、好ましくは２５０ｍｇの単回投与製剤または複数回投与製剤を得るようにする）。
【００５９】
製剤を非経口投与用とする他の好ましい実施態様では、組成物に、１以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の１以上のリン酸水素ナトリウム塩もしくはナトリウム塩、好ましくはナトリウム塩；リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムまたはクエン酸塩などの緩衝剤；ならびにソルビトールもしくはブドウ糖などの糖を含有させる。本明細書で詳細に記載の好ましい１実施態様では、製剤には、１以上の式Ｉのスルホンアミド化合物のナトリウム塩；リン酸ナトリウム緩衝剤；およびブドウ糖を含有させる。ブドウ糖は、当業者には公知の供給業者から容易に入手可能な無菌ブドウ糖液の形で加えることができる。
【００６０】
使用方法
そのような製剤を用いてエンドテリンペプチドとＥＴＡおよび／またはＥＴＢとの相互作用を調節する方法が提供される。該方法は、受容体とエンドテリンペプチドとの接触の前、それと同時またはその後に、受容体を１以上の製剤されたスルホンアミドの医薬的に許容できる塩、好ましくは製剤されたスルホンアミドのナトリウム塩と接触させることで行われる。
【００６１】
エンドテリンペプチドのエンドテリン受容体への結合を阻害する方法が提供される。その方法は、受容体とエンドテリンペプチドとの接触と同時、その前またはその後に、受容体を１以上の提供される化合物の医薬的に許容できる塩の製剤と接触させることで行われる。
【００６２】
高血圧、喘息、ショック、高眼圧、緑内障、網膜潅流不全（これらに限定されるものではない）および何らかの形でエンドテリンペプチドが介在している状態の治療方法あるいは血管収縮が関与する障害またはエンドテリン拮抗薬もしくは作働薬を投与することで改善される障害の治療方法が提供される。
【００６３】
詳細には、有効量の上記スルホンアミドの医薬的に許容される塩、該スルホンアミドのプロドラッグその他の好適な誘導体の製剤を投与することでエンドテリン介在障害を治療する方法が提供される。詳細には、本発明で提供される化合物の医薬的に許容される塩が医薬的に許容される担体に含まれている有効量の１以上の製剤を投与することで、高血圧、心血管疾患、心筋梗塞などの心疾患、肺高血圧、エリトロポイエチン介在高血圧、喘息などの呼吸器疾患および炎症性疾患、気管支収縮、眼球疾患、胃腸疾患、腎不全、内毒素ショック、月経障害、産科的状態、創傷、アナフィラキシーショック、出血性ショックおよびエンドテリン介在の生理応答が示唆される他の疾患などのエンドテリン介在障害の治療方法が提供される。好ましい治療方法は、高血圧および腎不全の治療方法である。
【００６４】
最も好ましい治療方法は、約１０μＭ未満、好ましくは約５μＭ未満、より好ましくは約１μＭ未満、さらに好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましくは０．０５μＭ未満のＩＣ５０で、エンドテリン−１とＥＴＡ受容体との相互作用を阻害する１以上の化合物が製剤に含まれているものである。他の好ましい方法は、ＥＴＡ選択的である１以上の化合物の医薬的に許容される塩またはＥＴＢ選択的である１以上の化合物の医薬的に許容される塩が製剤に含まれるものである。化合物がＥＴＡ選択的である方法は、高血圧などの障害の治療用であり、化合物がＥＴＢ選択的である方法は、気管支拡張を必要とする喘息などの障害の治療用である。
【００６５】
該方法の実施においては、高血圧、心血管疾患、心筋梗塞などの心疾患、喘息などの呼吸器疾患、炎症性疾患、眼球疾患、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎血管収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素ショック、アナフィラキシーショック、出血性ショック、肺高血圧およびエンドテリン介在の生理応答が示唆される他の疾患の治療のための経口投与、静脈投与、局部投与および局所投与用に製剤された、治療上有効な濃度の前記化合物の医薬的に許容される塩を含む有効量の製剤を、それらの障害の１以上の症状を示す患者に対して投与する。その量は、前記障害の１以上の症状を改善または除去するのに有効なものである。
【００６６】
エンドテリン受容体サブタイプの確認方法および単離方法も提供される。詳細には、開示の化合物を用いてエンドテリン受容体を検出、識別および単離する方法が提供される。詳細には、本発明で提供される化合物を用いてエンドテリン受容体を検出、識別および単離する方法が提供される。
【００６７】
さらに、特定のエンドテリン受容体サブタイプに対する優先的親和性に基づいて、特定の疾患の治療での使用に好適な化合物を確認する方法も提供される。
【００６８】
包装材料；エンドテリン介在障害の症状の改善、エンドテリンの効果への拮抗またはエンドテリンペプチドのＥＴ受容体への結合阻害に有効な本発明で提供される製剤であって、前記包装材料内に含まれる製剤が、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を含む製剤；ならびに前記製剤が、エンドテリンの効果への拮抗、エンドテリン介在障害の治療またはエンドテリンペプチドのＥＴ受容体への結合阻害に使用されることを示すラベルを有する製造品が提供される。
【００６９】
製剤方法
疎水性遊離スルホンアミドのアルカリ金属塩の製造方法も提供される。該方法には、遊離スルホンアミドを有機溶媒に溶かす段階；溶解した遊離スルホンアミドを、アルカリ金属の塩の飽和溶液で洗浄する段階；ならびに有機層から、スルホンアミドのアルカリ金属塩を回収する段階がある。好ましい有機溶媒は、酢酸エチルまたはＴＨＦである。好ましいアルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムであり、ナトリウムが最も好ましい。好ましい実施態様によれば、該方法では、アルカリ金属塩溶液として、飽和重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム溶液を用いる。重炭酸ナトリウム溶液が最も好ましい。
【００７０】
回収には好ましくは、塩の有機溶媒溶液を脱水する段階；該塩を濃縮する段階；１以上の非水混和性有機溶媒中で塩を結晶化させる段階；ならびに濾過によっってスルホンアミド塩を回収する段階がある。好ましい非水混和性有機溶媒は、塩化メチレンおよびエーテルである。本発明で提供される方法にはさらに、回収後にスルホンアミド塩を精製する段階が含まれていても良い。
【００７１】
前記方法の１実施態様は、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩；Ｎ２−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩；Ｎ２−（３−アセチルオキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩；およびＮ２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩の製造に特に有用である。
【００７２】
スルホンアミドのアルカリ金属塩、特に本発明の方法によって得られるそのような塩が提供される。好ましいそのようなスルホンアミド塩は、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩である。
【００７３】
好ましい実施態様の詳細な説明
定義
【００７４】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する業界の当業者が一般に理解するものと同一の意味を有する。本明細書に引用の全ての特許および刊行物は、引用によって本明細書に含まれるものとする。
【００７５】
本明細書で使用する場合、エンドテリン（ＥＴ）ペプチド類には、エンドテリン−１、エンドテリン−２またはエンドテリン−３のアミノ酸配列を実質的に有し、強力な内因性血管収縮剤ペプチドとして作用するペプチドが含まれる。
【００７６】
本明細書で使用する場合、エンドテリン介在状態とは、異常なエンドテリン活性によって引き起こされる状態またはエンドテリン活性を阻害する化合物が治療的用途を有する状態である。そのような疾患には、高血圧、心血管疾患、喘息、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産科的状態、胃腸障害、腎不全、肺高血圧、内毒素ショック、アナフィラキシーショックまたは出血性ショックなどがあるが、これらに限定されるものではない。エンドテリン介在状態には、エリトロポイエチンおよび免疫抑制剤などの、エンドテリンレベルを上昇させる薬剤による療法によって生じる状態も含まれる。
【００７７】
本明細書で使用する場合、特定疾患を治療する上での化合物の有効量とは、疾患関連の症状を改善するかまたは何らかの形で軽減するだけの量を指す。そのような量を単回投与で投与することができるか、あるいは有効な投与法に従って投与することができる。その量は、疾患を治癒させる場合があるが、代表的には、それを投与することで、疾患の症状を改善する。代表的には、反復投与を行って、所望の症状改善を得る必要がある。
【００７８】
本明細書で使用する場合、エンドテリン作働薬とは、エンドテリンペプチドに関連するまたはそれが有する生理活性を強化または示す化合物である。
【００７９】
本明細書で使用する場合、エンドテリン拮抗薬とは、エンドテリン刺激による血管収縮および攣縮ならびに他のエンドテリン介在の生理応答を阻害する薬剤または抗体などの化合物である。該拮抗薬は、エンドテリンのエンドテリン特異的受容体との相互作用を妨害することで、あるいは血管収縮などのエンドテリンイソペプチドに対する生理的応答または該物質の対生物作用を妨害することで作用すると考えられる。そこで、本明細書で使用する場合、エンドテリン拮抗薬は、エンドテリン刺激による血管収縮その他の応答を妨害するか、あるいは当業者には公知のアッセイで評価されるように、ＥＴＡ受容体などのエンドテリン特異的受容体とエンドテリンとの相互作用を妨害するものである。
【００８０】
潜在的な作働薬および拮抗薬の有効性は、当業者に公知の方法を用いて評価することができる。例えば、エンドテリン作働薬活性は、摘出ラット胸部大動脈または門脈輪状切片の血管収縮を刺激する能力によって確認することができる（Borges et al. (1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur.J.Pharmacol., 165: 223-230）。エンドテリン拮抗薬活性は、エンドテリン誘発血管収縮を妨害する能力によっって評価することができる。アッセイ例は実施例に示してある。上記のように、好ましいＩＣ５０濃度範囲は、ＥＴ受容体を有する細胞とともに被験化合物を４℃でインキュベートするアッセイを参照して示したものである。前記インキュベーション段階をあまり好ましくない２４℃で実施するアッセイについて示されたデータがある。比較すると、それらの濃度は、４℃で測定された濃度より若干高いことがわかる。
【００８１】
本明細書で使用する場合、エンドテリンの生理活性または対生物作用には、in vivoでエンドテリンによって誘発、強化または影響される活性がある。それにはさらに、特定の受容体に結合する能力および血管収縮などの機能的応答を誘発する能力も含まれる。それは、本明細書に例示してあるようなin vivoアッセイあるいはin vitroアッセイで評価することができる。関連する活性には、血管収縮、血管弛緩および気管支拡張などがあるが、これらに限定されるものではない。例えばＥＴＢ受容体は、血管内皮細胞で発現されるように思われ、血管各区腸および他のそのような応答に介在し得る。一方、エンドテリン−１特異的であるＥＴＡ受容体は、平滑筋上にあり、血管収縮に関連している。そのような活性の測定または検出の業界における当業者に公知のアッセイを用いて、そのような活性を評価することができる（例えば、Spokes et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol., 13(Suppl.5): S191-S192; Spinella et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 7443-7446; Cardell et al. (1991) Neurochem. Int., 18: 571-574; ならびに本明細書の実施例参照）。
【００８２】
本明細書で使用する場合、生物学的利用能とは、吸収の速度および程度を指す。生物学的利用能を求める方法は、当業者には公知である。例えば、本明細書に記載のいずれかの化合物の生物学的利用能は、該化合物を動物に投与し、次に経時的に採血を行い、該化合物の血中濃度を測定することで経験的に求めることができる。in vivo半減期（ｔ１／２）とは、血中の化合物濃度が１／２減少するのに要する時間と定義される。静脈投与についての曲線下の面積を推定し、それを用いて経口投与についての曲線下の面積を推定して、生物学的利用能データを得ることができる（例えば、Milo Gibal (1991) Biopharmaceutics and Pharmacology, 4th edition (Lea and Sediger)参照）。
【００８３】
本明細書で使用する場合、効力とは、化合物が与えることができる最大の効果を指す。効力は、当業者には公知の方法によって求めることができる。例えば、化合物およびそれの受容体−作動体系の性質によって求めることができ、濃度−効果曲線の水平部分に反映される。in vivoの効力とは、動物モデルで測定される効力を指す。例えば、本明細書に記載の化合物のin vivo効力は、ラットにおける低酸素状態誘発肺高血圧の改善によって求めることができる。その文脈において、in vivo効力とは、化合物が上昇した肺動脈圧を正常値に回復する能力を指す（DiCarlo et al. (1995) Am.J.Physiol., 269: L690-L697参照）。
【００８４】
本明細書で使用する場合、ＩＣ５０とは、エンドテリンの組織受容体への結合などの最大応答の５０％阻害を、そのような応答を測定するアッセイで与える特定化合物の量、濃度または容量を指す。
【００８５】
本明細書で使用する場合、ＥＣ５０とは、特定の被験化合物によって誘発、喚起または強化される特定の応答の最大発現の５０％で、用量依存的応答を誘発する特定被験化合物の用量、濃度または量を指す。
【００８６】
本明細書で使用する場合、ＥＴＡ選択的スルホンアミドとは、ＥＴＢ受容体と比較してＥＴＡ受容体に関して約１０倍以上低いＩＣ５０を示すスルホンアミドを指す。
【００８７】
本明細書で使用する場合、ＥＴＢ選択的スルホンアミドとは、ＥＴＡ受容体と比較してＥＴＢ受容体に関して約１０倍以上低いＩＣ５０を示すスルホンアミドを指す。
【００８８】
本明細書で使用する場合、当該化合物の医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物その他の誘導体には、そのような誘導体化についての公知の方法を用いて当業者が製造することができる、ならびに実質的に毒性効果なく動物またはヒトに対して投与できる化合物を与える、ならびに医薬的に活性であるかもしくはプロドラッグであるような塩、エステルおよび他の誘導体などがある。医薬的に許容される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩（これらに限定されるものではない）；亜鉛塩、銅塩およびアルミニウム塩などの遷移金属塩；アンモニウム塩および置換アンモニウム塩およびヒドロキシアルキルアミンおよびアルキルアミンなどの有機アミンの塩などの（これらに限定されるものではない）多価カチオン対イオン塩；塩酸塩および硫酸塩（これらに限定されるものではない）などの無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩などの有機酸の塩などがあるが、それらに限定されるものではない。本発明においては、相当するエステルも想到される。
【００８９】
好ましい医薬的に許容される塩には、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラクロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二ナトリウム、ナトリウム、亜鉛、バリウム、金、銀およびビスマスの塩などがあるが、これらに限定されるものではない。ナトリウム塩類、特には各化合物のナトリウム塩が、本発明においては最も好ましい。
【００９０】
本明細書で使用する場合、「ナトリウム塩類」という用語は、対イオンがＮａ＋を含み、ＨＰＯ４２−などの他のイオンも含み得るナトリウム化合物の塩を指し、「ナトリウム塩」と言う場合（ナトリウム塩類ではなく）、Ｎａ＋が対イオンである塩を特に指している。
【００９１】
本明細書で使用する場合、治療とは、状態、障害または疾患の症状が改善その他の有利な形で変化する方法を意味する。治療には、避妊薬としての使用などの、本発明の組成物の医薬的使用も含まれる。
【００９２】
本明細書で使用する場合、特定の医薬組成物の投与による特定障害の症状の改善とは、該組成物の投与によるかまたはその投与に関連し得る持続的もしくは一過性の低減（永久的または一時的）を指す。
【００９３】
本明細書で使用する場合、実質的に純粋という用語は、十分に均一であって、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの当業者がそのような純度を評価するのに使用する標準的な分析方法による測定で、容易に検出可能な不純物がないように見えること、あるいは十分に純粋であって、さらに精製を行っても、その物質の酵素活性および生理活性などの物理的性質および化学的性質に検出可能なだけの変化が起こらないと考えられることを意味する。化合物を精製して実質的に化学的に純粋な化合物を得る方法は、当業者には公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物である場合がある。そのような場合、さらに精製を行うことで、化合物の比活性が上昇する場合があると考えられる。
【００９４】
本明細書で使用する場合、生理活性とは、化合物のin vivoでの活性あるいは化合物、組成物その他の混合物のin vivo投与によって生じる生理的応答を指す。そこで生理活性とは、そのような化合物、組成物および混合物の治療効果および医薬活性を包含するものである。
【００９５】
本明細書で使用する場合、製剤の安定性上昇とは、該製剤の調製から所定の時間後における、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなどの当業者に公知のアッセイによって測定される製剤中に存在する活性成分のパーセントが、製剤調製から同一期間経過後の別の製剤中に存在する活性成分のパーセントより有意に高いことを意味する。その場合、前者の製剤は、後者の製剤と比較して、安定性が上昇していると言われる。
【００９６】
本明細書で使用する場合、プロドラッグとは、in vivo投与すると代謝その他の変換を受けて、その化合物の生理的、医薬的または治療的に活性な形態となる化合物である。プロドラッグを得るには、医薬的に活性な化合物を修飾して、代謝過程で活性化合物が再生するようにする。プロドラッグは、薬剤の代謝安定性または輸送特性を変化させたり；副作用または毒性を抑えたり；薬剤の風味を改善したり；あるいは薬剤の他の特性もしくは性質を変えることを目的として製造することができる。薬力学的プロセスおよびin vivoでの薬剤代謝についての知見から、医薬的に活性な化合物がわかれば、当業者であれば、その化合物のプロドラッグを製造することが可能である（例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach., Oxford University Press, New York, pp.388-392参照）。例えば、スクシニル−スルファチアゾールは、異なる輸送特性を示す４−アミノ−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンゼンスルホンアミド（スルファチアゾール）のプロドラッグである。
【００９７】
本明細書で使用する場合、酸同配体とは、生体ｐＨでかなりイオン化した基を意味する。好適な酸同配体の例としては、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイルまたはヘテロアリールスルホニルカルバモイルなどがある。
【００９８】
本明細書で使用する場合、ハロまたはハライドとは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩというハロゲン原子を指す。
【００９９】
本明細書で使用する場合、擬ハライドとは、実質的にハライドと同様の挙動を示す化合物である。そのような化合物は、ハライド（Ｘ；ＸはＣｌもしくはＢｒなどのハロゲンである）と同様の方法で使用することができ、同様に処理することができる。擬ハライドには、シアニド、シアネート、チオシアネート、セレノシアネートおよびアジドなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１００】
本明細書で使用する場合、ハロアルキルとは、１以上の水素原子が、クロロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチルなど（これらに限定されるものではないが）によって置き換わった低級アルキル基を指す。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、アルキルとは、鎖における炭素数が好ましくは約１〜１２である直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖における炭素数が１〜６であるアルキルを含む低級アルキル基である。分岐とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味している。アルキル基は、未置換であっても、あるいはハロ、カルボキシ、ホルミル、スルホ、スルフィノ、カルバモイル、アミノおよびイミノなどの（これらに限定されるものではない）１以上の基によって独立に置換されていても良い。アルキル基の例としては、メチル、エチルおよびプロピルがある。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、低級という用語は、炭素数が約６以下のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を指すものである。それは、環における原子数が６以下であるアリール基またはヘテロアリール基を指すのにも使用される。低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルとは、炭素数約６未満の炭素鎖を指す。アルキル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分を有する本発明で提供される化合物の好ましい実施態様には、低級アルキル部分、低級アルケニル部分および低級アルキニル部分が含まれる。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、アルケニルとは、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、鎖における炭素数が約２〜約１０の直鎖もしくは分岐していても良いものを意味する。好ましいアルケニル基は、鎖の炭素数が２〜約４である。分岐とは、１以上の低級アルキル基または低級アルケニル基が直鎖のアルケニル鎖に結合していることを意味している。アルケニル基は、未置換であっても、あるいはハロ、カルボキシ、ホルミル、スルホ、スルフィノ、カルバモイル、アミノおよびイミノなどの（これらに限定されるものではない）１以上の基によって独立に置換されていても良い。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニルおよびブテニルなどがある。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、アルキニルとは、炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、鎖における炭素数が約２〜約１０の直鎖もしくは分岐していても良いものを意味する。分岐とは、１以上の低級アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が直鎖のアルキニル鎖に結合していることを意味している。アルキニル基の例としては、エチニルである。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、アリールとは、炭素数３〜１５もしくは１６、好ましくは５〜１０を有する芳香族の単環式または多環式炭化水素環系を意味する。アリール基には、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルなどの基（これらに限定されるものではない）があり、その場合の置換基は、低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルコキシである。好ましいアリール基は、環構造における炭素数が７未満である低級アリール基である。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、アルキル、アルコキシ、カルボニルなどの命名法は、当業者が一般に理解するように使用される。例えば、本明細書で使用する場合、アルキルとは、１以上の炭素を有する飽和炭素鎖を指し、その鎖は直鎖もしくは分岐であったり、あるいは環状部分を有していたり、環状であることができる。本明細書で使用する場合、脂環式とは、環状のアリール基を指す。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、シクロアルキルとは、飽和環状炭素鎖を指す。シクロアルケニルおよびシクロアルキニルとは、それぞれ１以上の不飽和二重結合または三重結合を有する環状炭素鎖を指す。その炭素鎖の環状部分は、１個の環または２個以上の融合環を有することができる。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、シクロアルケニルとは、炭素−炭素二重結合を有し、炭素数が約３〜約１０である非芳香族の単環式もしくは多環式環系を意味する。単環式シクロアルケニル環の例としては、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルがある。好ましいものはシクロヘキセニルである。多環式シクロアルケニル環の例としては、ノルボルニレニルがある。シクロアルケニル基は、独立に１以上のハロまたはアルキルで置換されていても良い。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」とは、クロロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチルなど（これらに限定されるものではない）、１以上の水素原子がハロゲンによって置き換わった低級アルキル基を指す。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」とは、ＲＯ−であって、Ｒがハロアルキル基であるものを指す。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、「カルボキサミド」とは、式ＲｐＣＯＮＨ２の基であって、Ｒがアルキルもしくはアリール、好ましくは低級アルキルもしくは低級アリールから選択され、ｐが０もしくは１であるものを指す。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、「アルキルアミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲであって、Ｒが水素、アルキル、好ましくは低級アルキルもしくはアリール、好ましくは低級アリールであるものを指す。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、「ジアルキルアミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒであって、Ｒ’およびＲが独立に、アルキルもしくはアリール、好ましくは低級アルキルもしくは低級アリールから選択されるものを指し、「カルボキサミド」とは、式ＮＲ’ＣＯＲの基を指す。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲであって、Ｒがアルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリールであるものを指す。
【０１１５】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」および「チオアルコキシ」とは、ＲＯ−およびＲＳ−であって、Ｒがアルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリールであるものを指す
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」とは、ＲＯ−であって、Ｒがハロアルキル基であるものを指す。
本明細書で使用する場合、「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、シクロアルキルとは、飽和環状炭素鎖を指し、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルとは、１以上の不飽和三重結合を有する環状炭素鎖を指す。炭素鎖の環状部分は、１個の環または２個以上の融合環を有することができる。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、アルキレンジオキシとは、−Ｏ−アルキル−Ｏ−基であって、アルキル基が前記のものであるものを意味する。アルキレンジオキシの置換類縁体とは、一方または両方の酸素原子が、同様の挙動を示す原子またはＳ、Ｎ、ＮＨ、Ｓｅなどの原子の基によって置き換わったアルキレンジオキシを意味する。置換アルキレンジオキシ基の例としては、エチレンビス（スルファンジイル）がある。アルキレンチオキシオキシとは、−Ｓ−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−アルキル−Ｓ−であり、アルキレンジチオキシとは、−Ｓ−アルキル−Ｓ−である。
【０１１８】
本明細書で使用する場合、ヘテロアリールとは、環系における１以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄などの炭素以外の元素によって置き換わった芳香族の単環系または融合環系を意味する。好ましい環状基は、１個または２個の融合環を有し、各環は約３〜約７員である。「アリール基」同様、ヘテロアリール基は、未置換であっても、１以上の置換基によって置換されていても良い。ヘテロアリール基の例としては、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、（２−もしくは３−）チエニル、（２−，３−もしくは４−）ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、インドリル、イソキノリニル、オキサゾリルおよび１，２，５−オキサジアゾリルなどがある。好ましいヘテロアリール基には、ピリミジニルなどの５〜６員の含窒素環などがある。
【０１１９】
本明細書で使用する場合、アルコキシカルボニルとは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルなどがある。
【０１２０】
本明細書で使用する場合、カルバモイルとは、−ＣＯＮＨ２を意味する。本明細書に記載の全ての基と同様、その基も未置換であっても、置換されていても良い。置換カルバモイルには、−ＣＯＮＹ２Ｙ３などの基であって、Ｙ２およびＹ３が独立に、水素、アルキル、シアノ（低級アルキル）、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシ（低級アルキル）、カルボキシ（アリール置換低級アルキル）、カルボキシ（カルボキシ置換低級アルキル）、カルボキシ（ヒドロキシ置換低級アルキル）、カルボキシ（ヘテロアリール置換低級アルキル）、カルバモイル（低級アルキル）、アルコキシカルボニル（低級アルキル）またはアルコキシカルボニル（アリール置換低級アルキル）であり、ただし、Ｙ２およびＹ３の一方のみが水素であることができ、Ｙ２およびＹ３の一方がカルボキシ（低級アルキル）、カルボキシ（アリール置換低級アルキル）、カルバモイル（低級アルキル）、アルコキシカルボニル（低級アルキル）またはアルコキシカルボニル（アリール置換低級アルキル）である場合、Ｙ２およびＹ３の他方は水素またはアルキルであるものなどがある。Ｙ２およびＹ３の好ましいものは、独立に、水素、アルキル、シアノ（低級アルキル）、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシ（低級アルキル）、カルボキシ（アリール置換低級アルキル）およびカルバモイル（低級アルキル）である。
【０１２１】
本明細書で使用する場合、当該化合物のＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）誘導体とは、Ａｒ２が上記で具体的に記述した化合物と同じであるが、Ａｒ１がＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）またはＮ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）であり、ハロがハライド、好ましくはＣｌまたはＢｒである化合物を指す。
【０１２２】
本明細書で使用する場合、保護基、アミノ酸および他の化合物についての略称は、別段の断りがない限り、それらについての一般的用法、一般に認められている略称または生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature；(1972) Biochem., 11: 942-944参照）に従うものとする。
【０１２３】
Ａ．スルホンアミド化合物の塩
本明細書に詳細に記載されている実施態様において、本発明で提供される製剤および方法で使用されるスルホンアミド化合物の塩、好ましくはナトリウム塩は、Ａｒ１がイソオキサゾールであるものであり、該化合物は下記式ＩＩによって表される。
【化５】
2008208143.tif 000006
（ＩＩ）
【０１２４】
式中、Ｒ１およびＲ２は以下の（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のいずれかである。
（ｉ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換もしくは未置換のアミド、置換もしくは未置換のウレイドであり；アルキル部分、アルケニル部分およびアルキニル部分は炭素原子数が１〜約１４であって、直鎖もしくは分岐鎖または環状のいずれかであり、アリール部分は炭素原子数が約４〜約１６であり；ただし、Ｒ２はハライドおよび擬ハライドではなく；あるいは
（ｉｉ）Ｒ１とＲ２が一体となって−（ＣＨ２）ｎを形成しており、ｎが３〜６であり；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１とＲ２が一体となって１，３−ブタジエニルを形成しており；
【０１２５】
ただし、Ａｒ１がＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）（該イソオキサゾールが４−ハロ−イソオキサゾール、４−高級アルキル（Ｃ８〜Ｃ１５）−イソオキサゾールでない場合）であるか、または当該化合物がスルホンアミドの結合したフェニル基上の２位もしくは６位で置換された４−ビフェニルスルホンアミドである場合、Ａｒ２はフェニルおよびナフチルではない。
【０１２６】
本発明における好ましい実施態様では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立にアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、擬ハライドまたはＨから選択され、ただしＲ２はハライドではない。
【０１２７】
ある種の実施態様では、スルホンアミドは、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩；Ｎ２−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩；Ｎ２−（３−アセチルオキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩；およびＮ２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩ではないという条件で選択される。
【０１２８】
本明細書で詳細に説明されるある種の実施態様では、Ａｒ２は４−ビフェニルであるか、または単環式複素環、特に５員環であるか、または環中に１以上、特に１個のＳ、ＯおよびＮＲ４２から選択されるヘテロ原子を含む融合二環式もしくは三環式複素環であり；Ｒ４２は炭素数約３０以下、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６であり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｎＲ１５（ｎは０〜２である）から選択され；Ｒ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルであり；Ｒ４２およびＲ１５は未置換であるかまたはＺからそれぞれ独立に選択される１以上の置換基で置換されており、Ｚは、水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６（ｎは０〜２である）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯＲ１６およびＣＯＮＲ１２Ｒ１６であり；Ｒ１６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；Ｒ１２はＲ４２およびＺから独立に選択され、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７およびＳ（Ｏ）ｎＲ１７（ｎは０〜２である）から選択され；Ｒ１７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；Ｒ４２、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ、Ｚについて記載の基のいずれかによってさらに置換されていても良い。
【０１２９】
本発明における好ましい実施態様では、Ｒ４２は、フェニルもしくはアルキルフェニルなどのアリール、水素または低級アルキルである。
【０１３０】
そこで、本発明で提供される化合物において、Ａｒ２には、チエニル、フリルおよびピロリル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニルならびにインドリル（ベンゾ［ｂ］ピロリル）および４−ビフェニルなどがあり、Ａｒ１は好ましくは、Ｎ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である。該スルホンアミド類は、Ｎ−イソオキサゾリルスルホンアミド類であり、該化合物は下記式ＩＩＩの構造を有する。
【化６】
2008208143.tif 000007
（ＩＩＩ）
【０１３１】
式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１１であり；Ｒ１１は炭素数約３０以下、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６であり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｎＲ１５（ｎは０〜２である）から選択され；Ｒ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルであり；Ｒ１１およびＲ１５は未置換であるかまたはＺからそれぞれ独立に選択される１以上の置換基で置換されており、Ｚは、水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６（ｎは０〜２である）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯＲ１６およびＣＯＮＲ１２Ｒ１６であり；Ｒ１６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；Ｒ１２はＲ１１およびＺから独立に選択され、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７およびＳ（Ｏ）ｎＲ１７（ｎは０〜２である）
から選択され；
【０１３２】
Ｒ１７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ、Ｚについて記載の基のいずれかによってさらに置換されていても良く；Ｒ１１は好ましくは、水素、フェニルもしくはアルキルフェニルなどのアリールまたは低級アルキルであるか；あるいは該化合物は、Ａｒ１が好ましくはＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である４−ビフェニルスルホンアミドである。
【０１３３】
本明細書で詳細に説明される実施態様において、Ａｒ２は、チエニル、フリルおよびピロリル、あるいは以下の記載のようなベンゾ［ｂ］チエニルなどのベンゾ［ｂ］誘導体等のチエニル基、フリル基もしくはピロリル基の誘導体もしくは類縁体である基であり；Ａｒ１はＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である。Ａｒ２は、下記式ＩＶの構造を有する。
【０１３４】
【化７】
2008208143.tif 000008
（ＩＶ）
式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ１１であり；Ｒ１１は上記で定義した通りであり；
【０１３５】
該構造は、いずれかまたは全ての位置で置換されていても良いか、あるいは該置換基が融合した芳香環、脂肪族環または複素環を形成している式（ＩＶ）の基の類縁体もしくは誘導体であり；Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、下記の（ｉ）または（ｉｉ）から選択される。
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素または約５０以下、一般的には約３０以下、より一般的には２０以下の炭素を有し、それぞれ独立に、水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、（ＯＡｃ）ＣＨ＝ＣＨＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（ｍは０〜２であり、ｓ、ｎおよびｒはそれぞれ独立に０〜６、好ましくは０〜３である）、ＨＮＯＨ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８およびＣＯＮＲ１９Ｒ１８から選択され；
【０１３６】
Ｒ１９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０およびＳ（Ｏ）ｎＲ２０（ｎは０〜２である）から選択され；Ｒ１８およびＲ２０は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから選択され；Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０について説明した基はいずれも、未置換であるかまたはＺについて説明した置換基で置換されており、Ｚは、水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（ｎは０〜２である）、ＮＨＯＨ、ＮＲ２２Ｒ２１、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ２１、Ｒ２２ＮＣＯＲ２１およびＣＯＮＲ２２Ｒ２１であり；Ｒ２２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３およびＳ（Ｏ）ｎＲ２３（ｎは０〜２である）から選択され；
【０１３７】
Ｒ２１はＲ２３は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから選択され；ただし、Ｒ８がＮＲ１８Ｒ１９、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８およびＣＯＮＲ１９Ｒ１８ＣＯＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８または（ＣＨ２）ｒＲ１８であり、Ｒ１８が５員または６員のアリール基である場合、アリール基は２以上の置換基を有し、好ましくは１個の置換基がチエニル、フリルまたはピロリルとの連結に関して２位にあり；
【０１３８】
（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか２個が、それぞれが結合している炭素とともに、約３員〜約１６員、好ましくは３〜約１０員、より好ましくは５〜７員の飽和もしくは不飽和のアリール、芳香環、ヘテロ芳香環、炭素環または複素環を形成しており；該環は、１以上の置換基によって置換されており；各置換基は独立にＺから選択され；Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれ以外のものは（ｉ）と同様に選択され；ヘテロ原子はＮＲ１１、ＯまたはＳであり；ただし、Ａｒ２は５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］チエニル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］フリル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］ピロリルではない。
【０１３９】
本発明で提供される実施態様においては、列記した各置換基のアルキル部分、アルキニル部分およびアルケニル部分は、直鎖もしくは分岐鎖、非環式もしくは環式であり、好ましくは、炭素数は約１〜約１０である。より好ましい実施態様では、それら部分の炭素数は１〜６である。アリール環、脂肪族環、芳香環および複素環基は、環において３〜１６、一般的には３〜７、より多くの場合５〜７員を有することができ、単環または融合環であることができる。環の大きさおよび炭素鎖の長さは、得られる分子が結合して、エンドテリン拮抗薬もしくは作働薬としての活性を保持することで、その得られる化合物が、約１００μＭ未満の濃度で、該スルホンアミド非存在下での結合と比較して、エンドテリン受容体に対するエンドテリンペプチドの結合を５０％阻害するような量に応じて選択される。
【０１４０】
本発明において興味深い好ましい実施態様においては、Ｒ９およびＲ１０は水素、ハライドまたはメチルであり、より好ましくは水素もしくはハライドであり、Ｒ８は、ＣＯ２Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８から選択され；ただし、Ｒ８がＣＯ２Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８または（ＣＨ２）ｒＲ１８であり、Ｒ１８がフェニルである場合、フェニル基は２以上の位置で置換されており、好ましくはそれらの置換位置の１以上がオルト位である。
【０１４１】
好ましい化合物においては、Ｒ１８はアリールもしくはヘテロアリールであり、好ましくは環原子が５員または６員のものであり、より好ましくはフェニルもしくはピリミジニルであり、最も好ましくはフェニルである。
【０１４２】
本発明において最も好ましい化合物では、Ｒ１８はフェニルであり、該基は複数の位置で置換されており、最も好ましくは１以上の置換基がオルト位にあり；Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素、ハライドまたは低級アルキル、好ましくは水素であり；Ｒ８はＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１８、（ＣＨ２）Ｒ１８であり、ただし、Ｒ８がＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８の場合、フェニル基は２個以上の置換基を有していなければならず、好ましくはそれら置換基のうちの１個がオルト位にある。
【０１４３】
他の好ましい実施態様では、Ａｒ２はベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはインドリル（ベンゾ［ｂ］ピロリル）であり、ただし、ベンゼン環は置換されており、その置換基は５ハロ、３−低級アルキル以外である。ベンゼン環上の好ましい置換基には、アルキレンジオキシ（特にはメチレンジオキシ、好ましくは３，４−メチレンジオキシ）、エチレンジオキシ、アリール（特にはフェニル）、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジル、アルコキシ（特には、メトキシおよびエトキシなどの低級アルコキシ）、ハライドおよびアルキル（好ましくは低級アルキル）から選択される１以上のものがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４４】
本発明において好ましい化合物では、Ｒ２は好ましくは、アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキルまたはＨから選択され；Ｒ１はハライドまたは低級アルキルであり、より好ましくはＲ１は臭素もしくは塩素、メチルもしくはエチルである。in vitro結合アッセイでの確認で本発明において提供される最も活性な化合物では、Ｒ１は臭素または塩素である。in vivoで使用する場合、Ｒ１は好ましくは塩素である。
【０１４５】
本発明における最も好ましい実施態様では、製剤に、上記化合物でＲ８がフェニルアセチルのもののナトリウム塩を含有させる。本明細書に記載の化合物のうち、約１０μＭ未満の濃度で、エンドテリン介在活性を約５０％阻害または向上させる化合物が好ましい。より好ましくは、約１μＭ未満、さらに好ましくは約０．１μＭ未満、さらに好ましくは約０．０１μＭ未満、最も好ましくは約０．００１μＭ未満の濃度で、エンドテリン介在活性を約５０％阻害または向上させる化合物である。後述するように、in vitroアッセイで測定されるＩＣ５０濃度は、インキュベーション温度の非線形関数であることに留意する。本明細書で引用する好ましい値は、４℃で行われるアッセイについてのものである。アッセイを２４℃で行うと、若干高い（表１参照）ＩＣ５０濃度が認められる。従って、好ましいＩＣ５０濃度は、約１０倍高い。
【０１４６】
さらに、本発明で提供される方法で使用する上で最も好ましい化合物としては、ＥＴＡ選択的な化合物がある。すなわち、そのような化合物は、ＥＴＢ受容体との相互作用と比較してかなり低い濃度で（約１０倍低い、好ましくは１００倍低いＩＣ５０で）ＥＴＡ受容体と相互作用する。詳細には、ＥＴＡとは約１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０で相互作用するが、ＥＴＢとは約１０μＭを超えるＩＣ５０で相互作用する化合物、あるいはＥＴＢとは約１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０で相互作用するが、ＥＴＡとは約１０μＭを超えるＩＣ５０で相互作用する化合物が好ましい。
【０１４７】
好ましい化合物には、ＥＴＢ受容体選択的である化合物、または約１μＭ未満のＩＣ５０でＥＴＢ受容体に結合する化合物も含まれる。ＥＴＢ選択的化合物は、ＥＴＡ受容体と相互作用する濃度と比較して、少なくとも約１０倍低いＩＣ５０濃度でＥＴＢ受容体と相互作用する。そのような化合物においては、Ｒ２はアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライドまたはＨから選択され；Ｒ１はハライドもしくは低級アルキルであり、好ましい実施態様では、Ｒ１は臭素もしくは塩素、好ましくは塩素であり；Ｒ９およびＲ１０は、水素、低級アルキルから独立に選択され、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハライドであり、５位（例えば、式ＩＩＩおよびＩＶを参照）での置換基であるＲ８は、アリールもしくは複素環であり、特にはフェニルおよびイソオキサゾリルであり、それらは未置換であるかＺで置換されており、Ｚは好ましくは低級アルキルもしくはハライドである。
【０１４８】
１．Ａｒ２がチオフェン、ピロール、フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドリル（ベンゾ［ｂ］ピロール）またはベンゾ［ｂ］フランの場合
本発明で提供されるスルホンアミド塩には、下記式Ｖで表される化合物の塩がある。
【０１４９】
【化８】
2008208143.tif 000009
（Ｖ）
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のいずれかである。
（ｉ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換もしくは未置換のアミド、置換もしくは未置換のウレイドから選択され；アルキル部分、アルケニル部分およびアルキニル部分は炭素原子数が１〜約１０である直鎖もしくは分岐鎖のいずれかであり、アリール部分は炭素原子数が約４〜約１４であり；ただし、Ｒ２はハライド、擬ハライドおよび高級アルキルではなく；あるいは
【０１５０】
（ｉｉ）Ｒ１とＲ２が一体となって−（ＣＨ２）ｎを形成しており、ｎが３〜６であり；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１とＲ２が一体となって１，３−ブタジエニルを形成している。
【０１５１】
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＮＲ１１であり；Ｒ１１は炭素数約３０以下、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６であり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｎＲ１５（ｎは０〜２である）から選択され；Ｒ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルであり；Ｒ１１およびＲ１５は未置換であるかまたはＺからそれぞれ独立に選択される１以上の置換基で置換されており、Ｚは、水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６（ｎは０〜２である）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯＲ１６およびＣＯＮＲ１２Ｒ１６であり；Ｒ１６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；Ｒ１２はＲ１１およびＺから独立に選択され、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７およびＳ（Ｏ）ｎＲ１７（ｎは０〜２である）から選択され；Ｒ１７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ、Ｚについて記載の基のいずれかによってさらに置換されていても良く；Ｒ１１は好ましくは、水素、フェニルもしくはアルキルフェニルなどのアリール、低級アルキルであり；
【０１５２】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素あるいは約５０個以下、一般には約３０個以下、より一般的には２０個以下の炭素原子を有し、それぞれ独立に、上記のように選択され、好ましくは、下記の（ｉ）または（ｉｉ）から選択される。
（ｉ）Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、（ＯＡｃ）ＣＨ＝ＣＨＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（ｍは０〜２であり、ｓ、ｎおよびｒはそれぞれ独立に０〜６、好ましくは０〜３である）、ＨＮＯＨ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８およびＣＯＮＲ１９Ｒ１８から選択され；Ｒ１９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０およびＳ（Ｏ）ｎＲ２０（ｎは０〜２である）から選択され；Ｒ１８およびＲ２０は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから選択され；
【０１５３】
Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、（ＯＡｃ）ＣＨ＝ＣＨＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８（ｍは０〜２であり、ｓ、ｎおよびｒはそれぞれ独立に０〜６、好ましくは０〜３である）から選択され、Ｒ１８はアリール、好ましくはフェニルであり；ただし、Ｒ８が（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８または（ＣＨ２）ｒＲ１８であり（特にはｒが０であり、ないしはｎが０である場合）、Ｒ１８がアリール、特にフェニルである場合、Ｒ１８は２以上の置換基を有していなければならず、好ましくは１個以上がオルト置換基であり；
【０１５４】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０について説明した基はいずれも、未置換であるかまたはＺについて説明した置換基で置換されており、Ｚは、水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（ｎは０〜２である）、ＮＨＯＨ、ＮＲ２２Ｒ２１、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ２１、Ｒ２２ＮＣＯＲ２１およびＣＯＮＲ２２Ｒ２１であり；Ｒ２２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３およびＳ（Ｏ）ｎＲ２３（ｎは０〜２である）から選択され；Ｒ２１はＲ２３は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから選択され；あるいは
【０１５５】
（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか２個が、約３員〜約１６員、好ましくは３〜約１０員、より好ましくは５〜７員の飽和もしくは不飽和のアリール、芳香環、ヘテロ芳香環、炭素環または複素環を形成しており；該環は、１以上の置換基によって置換されており；各置換基は独立にＺから選択され；Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれ以外のものは（ｉ）でＲ９およびＲ１０について記載した基から選択され；ヘテロ原子はＮＲ１１、ＯまたはＳであり；ただし、Ａｒ２は５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］チエニル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］フリル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］ピロリルではない。
【０１５６】
そこで、これらの実施態様においては、Ａｒ２は下記式（ＩＶＡおよびＩＶＢ）によって表される。
【化９】
2008208143.tif 000010
（ＩＶＡ）        （ＩＶＢ）
【０１５７】
該構造は、いずれかまたは全ての位置で置換されていても良いか、あるいは該置換基が融合した芳香環、脂肪族環または複素環を形成している式（ＩＶ）の基の類縁体であり；ＸはＮＲ１１、ＯまたはＳであり、Ｒ１１は水素であるか約３０個以下、好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、上記で定義のように選択される。Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記のように選択される。
【０１５８】
本発明で提供される実施態様においては、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が（ｉ）のように選択される場合、Ｒ８は好ましくは、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８から選択され；ただし、Ｒ８が（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８または（ＣＨ２）ｒＲ１８であり、Ｒ１８がフェニルである場合、フェニル基は２以上の位置で置換されており、好ましくは、これらの位置の１以上がオルト位である。
【０１５９】
これらの化合物の好ましいものにおいては、Ｒ１８はアリールもしくはヘテロアリールであり、好ましくは環原子が５員または６員のものであり、より好ましくはフェニルもしくはピリミジニルであり、最も好ましくはフェニルである。Ｒ９およびＲ１０は好ましくは、水素、ハライド、低級アルキルまたはハロ低級アルキルである。
【０１６０】
本発明で提供されるより好ましい化合物は、アルキル部分、アルキニル部分およびアルケニル部分が、直鎖もしくは分岐鎖、非環式もしくは環式であり、炭素数が約１〜約１０である化合物である。より好ましい実施態様のあるものでは、それら部分の炭素数は１〜６であり、炭素数６より少ない場合もある。アリール環、同素環および複素環基は、環において３〜１６、一般的には３〜７、より多くの場合５〜７員を有することができ、単環または融合環であることができる。環の大きさおよび炭素鎖の長さは、得られる分子が結合して、in vitroまたはin vivoの試験、特に本明細書で例示してある試験で確認されるエンドテリン拮抗薬もしくは作働薬としての活性を示すように選択する。
【０１６１】
上記の好ましい実施態様のいずれにおいても、Ｒ１およびＲ２は好ましくは、独立に、アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、擬ハライドおよびＨから選択され、ただし、Ｒ２はハライドおよび擬ハライドではなく、好ましい実施態様では、高級アルキルでもない。
【０１６２】
好ましい実施態様においては、ＸはＳ、Ｏ、ＮＲ１１であり；Ｒ１１はアリール、水素または低級アルキルであり、好ましくは、置換または未置換アリール（特には、好ましくは未置換または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されたフェニル）、水素または低級アルキルであり；Ｒ１は、水素、ハライド、擬ハライド、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり、最も好ましくはハライドであり；Ｒ２は水素、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。
【０１６３】
アリール基は、未置換であるか、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、アルキレンジオキシ（特にはメチレンジオキシ）、アミノ、ニトロおよび他のそのような基などの基で置換されている。アルキル置換基は、好ましくは低級アルキルであり、より好ましくは炭素数１〜３である。
【０１６４】
より好ましい実施態様では、Ｒ９およびＲ１０の２個が、水素、ハライドもしくは低級アルキルであり、Ｒ８がＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８もしくはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１８であり；Ｒ１８は、少なくとも２箇所で置換され、最も好ましくはオルト位に１個以上の置換基を有し、さらに３，４もしくは４，５アルキレンジオキシ置換基を有するフェニル基である。これらの実施態様でより好ましいにおいて、ＸはＳである。
【０１６５】
全ての実施態様において、Ｒ１は好ましくは、ハライド、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり；Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ２Ｆ５またはＣＦ３である。さらに好ましい実施態様では、Ｒ１は好ましくは、Ｂｒ、ＣｌまたはＣＨ３であり、Ｒ２はＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣＦ３である。
【０１６６】
他の実施態様においては、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか２個が環を形成することで、Ａｒ２がベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはベンゾ［ｂ］ピロリルを形成しており；ただし、１以上の置換基があって、その置換基は５−ハロおよび３−低級アルキル以外であり；Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれ以外のものはアリール、（ＣＨ２）ｒＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１９、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１８（ｎは０〜２である）、ＨＮＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８およびＣＯＮＲ１８Ｒ１９から選択される。Ａｒ２は、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０について記載のいずれかの基でさらに置換されていても良く、好ましくは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、アリールアミノ、アリール置換アミノおよびＮＲ１１から選択される。
【０１６７】
ＥＴＢ拮抗薬が所望である実施態様では、Ｒ８およびＲ１０が水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ９が好ましくは３〜１４員、より好ましくは５〜７員の複素環もしくは芳香環を含む。詳細には、ＸがＳの場合、Ｒ８およびＲ１０はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ９はアリール基、特には２−低級アルキル置換基などの置換フェニルを含む。アリール部分は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、アルキレンジオキシ（特にはメチレンジオキシ）、アミノ、ニトロおよび他のそのような基などの基で置換されている。アルキル置換基は、好ましくは低級アルキルであり、より好ましくは炭素数１〜３である。
【０１６８】
ＸがＮＲ１１の場合、Ｒ１１はアリールであり、特には未置換フェニルまたはイソプロピルフェニルなどの置換フェニルである。
【０１６９】
ＥＴＢ活性である他の好ましい化合物は、Ａｒ２が式ＩＶＢの構造を有し、Ｒ９がアリールもしくはＺ置換アリール、特にフェニルであり、Ｚが低級アルキルもしくは低級アルコキシである化合物である。
【０１７０】
本発明における全ての化合物の全ての実施態様で、Ｒ１は好ましくは、ハライドまたは低級アルキルであり、最も好ましくはＢｒであり、該化合物は、式ＩＶを参照すると、２−または３−スルホンアミド類、特にはチオフェンスルホンアミド類である。本発明で提供されるある種の実施態様では、Ａｒ２はベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはインドリル（ベンゾ［ｂ］ピロリル）基であり、本発明で提供される該化合物は好ましくは、ベンゾ［ｂ］チエニル−、ベンゾ［ｂ］フリル−またはインドリルスルホンアミド類である。本発明で好ましい化合物としては、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリルおよびインドリル２−もしくは３−スルホンアミド類がある。本発明で提供されるベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリルおよびインドリル２−もしくは３−スルホンアミド類は、ベンゼン基が１以上の置換基を有し、置換基が５−ハロおよび３−低級アルキル以外であるという条件で選択される。
【０１７１】
特に興味深い化合物には、式ＩＩＩの化合物の塩、特にはナトリウム塩であって、Ａｒ２がフェニル−、ベンゾチエニル、ベンゾフリルまたはインドリル［ベンゾピロリル］基であるもの、あるいはＡｒ２が２以上の置換基を有する置換フェニルアミノカルボニルチエニル、置換フェニルアミノカルボニルフリル、置換アミノカルボニルピロリル基であるか、またはＡｒ２がフェニルアセチルチエニル、フェニルアセチルフリルもしくはフェニルアセチルピロリルであるかまたはアセトキシスチリルチエニル、アセトキシスチリルフリルもしくはアセトキシスチリルピロリル基である塩などがある。
【０１７２】
本発明で提供される最も好ましい化合物は、本明細書に例示したアッセイで、実施例に記載の方法に従って４℃で測定した場合、ＥＴＡ受容体に対するＩＣ５０が０．１μＭ未満、より好ましくは０．０１μＭ未満、より好ましくは０．００１μＭ未満である化合物の塩である（例えば、代表的な実験結果については表１を参照）。２４℃で測定を行うと、ＩＣ５０濃度は若干高い（２〜１０倍；いくつかの比較値については表１を参照）。
【０１７３】
本発明で興味深い好ましい化合物には、Ａｒ２が下記式ＶＩの構造を有する塩がある。
【化１０】
2008208143.tif 000011
（ＶＩ）
式中、Ｍは（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｒＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｍ、ｓおよびｒはそれぞれ独立に、０〜６、好ましくは０〜３である）であり；より好ましくはＭは、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｒＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏであり；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立に、以下の（ｉ）または（ｉｉ）から選択され
【０１７４】
（ｉ）Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５がそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ３８、ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、ＮＯ２、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（アセトキシ）アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシおよびホルミルから選択されるか；あるいは
【０１７５】
（ｉｉ）隣接する環炭素が置換されているＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５のうちの２個以上が一体となって、アルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレンジチオキシ（すなわち、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−；ｎは１〜４、好ましくは１または２である）を形成しており；該基は未置換であるか、１個以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロ低級アルキルで置き換えることで置換されており；Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５のそれ以外のものが、（ｉ）の場合のように選択され；
【０１７６】
Ｒ３８およびＲ３９はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、好ましくは水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルであり；ただし、Ｍが（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒである場合、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５の２個以上が水素ではない。
Ｍは最も好ましくは、下記のものから選択される。
【化１１】
2008208143.tif 000012
【０１７７】
しかしながら概して、Ｍの選択とは無関係に、Ａｒ２が式ＶもしくはＶＩの構造を有するか、あるいはＲ８がアリール基を含むこれら化合物全てにおいて、アリール置換基が１以上の置換基を有するか、またはオルト位に１以上の置換基を有することが好ましい。好ましくは、アリールは、好ましくはオルト位で、より好ましくは１以上の別の位置、特に４位および６位で、あるいは置換基同士が連結してアルキレンジオキシ（または、片方または両方の酸素がＳで置換された類縁体）を形成している場合には３，４もしくは４，５などの隣接する位置で置換されたフェニルである。
全ての化合物で、Ｒ３１およびＲ３５の少なくとも一方が、水素以外である。
【０１７８】
より好ましい化合物では、ＭはＣ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ）２、ＣＨ２ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２であり、最も好ましくは下記式ＶＩＩの構造を有する。
【０１７９】
【化１２】
2008208143.tif 000013
（ＶＩＩ）
式中、ＷはＣＨ２またはＮＨである。
Ｍはさらに好ましくは、以下のものから選択される。
【化１３】
2008208143.tif 000014
【０１８０】
式中、Ｒ４０は好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキルであり、より好ましくは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルであり、より好ましくは、水素または低級アルキルであり、特にはメチルもしくはエチルであり、最も好ましくは水素である。
Ｍは最も好ましくは以下のものである。
【化１４】
2008208143.tif 000015
【０１８１】
好ましい化合物においては、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は以下の（ｉ）または（ｉｉ）から選択される。
（ｉ）Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ独立に、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、アルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル、シアノ低級アルキル、アセチル、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ＯＨ、アセトキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アセトキシ低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルから選択されるか；あるいは
（ｉｉ）Ｒ３２とＲ３３またはＲ３３とＲ３４がアルキレンジオキシ、好ましくはメチレンジオキシを形成しており、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５のそれ以外のものが（ｉ）のように選択される。
【０１８２】
好ましい実施態様では、Ｒ３１、Ｒ３３およびＲ３５が水素以外であり、好ましくは低級アルキルまたは低級アルコキシであるか、あるいはＲ３１またはＲ３５が水素以外であり、好ましくは低級アルキルもしくは低級アルコキシであって、Ｒ３２とＲ３３またはＲ３３とＲ３４がメチレンジオキシを形成している。
【０１８３】
いずれの実施態様においては、好ましい置換基は、例示化合物を示した表１を参照して決定することができる。好ましい化合物は、最も高い活性を有する表１の化合物であり、好ましい置換基は、最も高い活性を有する化合物上の置換基である。
【０１８４】
表  １
【表１】
2008208143.tif 000016
【表２】
2008208143.tif 000017
【表３】
2008208143.tif 000018
【表４】
2008208143.tif 000019
【表５】
2008208143.tif 000020
【表６】
2008208143.tif 000021
【表７】
2008208143.tif 000022
【表８】
2008208143.tif 000023
【表９】
2008208143.tif 000024
【表１０】
2008208143.tif 000025
【表１１】
2008208143.tif 000026
【表１２】
2008208143.tif 000027
【表１３】
2008208143.tif 000028
【表１４】
2008208143.tif 000029
【表１５】
2008208143.tif 000030
【表１６】
2008208143.tif 000031
【表１７】
2008208143.tif 000032
【表１８】
2008208143.tif 000033
＊結果は２〜５回の実験の平均である。
＊＊予備的結果または１以上のデータ点が近似的に決定されている結果。
【０１８５】
†２４℃でのインキュベーションで行ったアッセイ。実施例に記載のように、この比較的高い温度でのインキュベーションでは、４℃での活性と比較して、活性が１／２〜約１／１０程度低下する。
−−：得られていないか、１００μＭでの阻害％として測定されているデータ。
％：１００μＭでの阻害％。
【０１８６】
４−ブロモ基または４−クロロ基は、他の４−ハロ置換基その他のＲ１に好適な置換基、例えばアルキル、特には鎖の炭素数が約１〜１５であるアルキルによって置き換わることができることは明らかである。
【０１８７】
２．Ａｒ２が置換４−ビフェニル基の場合
Ａｒ１がＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリルであり、Ａｒ２がビフェニル誘導体から選択される式Ｉの化合物が提供される。これらの化合物は、下記式（ＶＩＩ）によって表すことができる。
【０１８８】
【化１５】
2008208143.tif 000034
式中、Ｒ２６およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＨＯＮＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換もしくは未置換のアミド、置換もしくは未置換のウレイドであり；アルキル部分、アルケニル部分およびアルキニル部分は炭素原子数が１〜約１４、好ましくは１〜６であって、直鎖もしくは分岐鎖または環状のいずれかであり、アリール部分は炭素原子数が約４〜約１６、好ましくは４〜１０である。Ｒ２６およびＲ１３は好ましくは、それぞれＨ、低級アルキル、ハロアルキルおよびハライドから選択される。やはり、Ａｒ２は２個以上の置換基で置換されていても良く、該置換基はそれぞれ独立に、Ｒ２６およびＲ１３について記載した選択肢から選択され、Ｒ２およびＲ１は上記で定義した通りであることは明らかである。
【０１８９】
本発明における実施態様では、ビフェニルスルホンアミド類は置換４−ビフェニルスルホンアミド類であり；Ｒ１３は好ましくはパラ位にあり；Ｒ２６は、水素でない場合は、２位以外の位置にある。
【０１９０】
より好ましい実施態様では、Ｒ１はハライドまたはメチルもしくは高級（Ｃ９〜Ｃ１３）アルキルである。Ｒ１はハライド、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７およびシクロ−Ｃ３Ｈ７であり、好ましくはハライドまたはＣＨ３であり；Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７およびシクロ−Ｃ３Ｈ７から選択され、より好ましくはＲ１はハライドまたはＣＨ３であり、Ｒ２はＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣＦ３から選択される。
【０１９１】
より好ましい実施態様では、Ｒ１はＣｌまたはＢｒであるか、あるいはより高いＥＴＢ活性が好ましい場合には、高級アルキル（Ｃ９Ｈ１９〜Ｃ１３Ｈ２７）であり；Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、シクロ−Ｃ３Ｈ７、ｎＣ１３Ｈ２７およびｎＣ９Ｈ１９から選択される。さらに好ましい実施態様では、Ｒ１はＣｌ、ＢｒまたはＣ９Ｈ１９〜Ｃ１３Ｈ２７であり；Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣＦ３である。
【０１９２】
本発明で提供されるビフェニル化合物は、ＥＴＡ選択的またはＥＴＢ選択的である（例えば表２参照）。すなわち、ここで提供される該化合物は、ＥＴＡ受容体へのエンドテリンの結合の阻害と比較して、約１／１０〜約１／３０の濃度で、ＥＴＢ受容体へのエンドテリンの結合を阻害する。詳細には、４−ビフェニルスルホンアミド類はＥＴＢ選択的である。
【０１９３】
本発明における全ての実施態様で、４−ハロイソオキサゾリルスルホンアミド類は、本明細書に示したような、ＥＴＡおよび／またはＥＴＢ受容体に対する結合を測定するアッセイで評価した場合に、イソオキサゾリルにおける４位の置換基がアルキルなどのハロゲン以外のものである相当するスルホンアミド類と比較して、ＥＴ受容体の少なくとも一方に関して、かなり高い活性を示す（約２倍〜２０倍の活性）。例えば、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミドのＥＴＡ受容体に対するＩＣ５０は約０．００８μＭであるのに対して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミドのＩＣ５０は約０．０１６μＭである（以下の表２参照）。そして（３）Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミドのＥＴＢ受容体に対するＩＣ５０は約３．４８μＭであるのに対して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミドのＥＴＢ受容体に対するＩＣ５０は約０．７６μＭであり、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミドのＥＴＢ受容体に対するＩＣ５０は約０．７９３μＭである（以下の表２参照）。
【０１９４】
ビフェニルスルホンアミド類の例としては、以下のものおよび表２に示したものがあり、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−トリフルオロメチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−トリフルオロメチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メトキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メトキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３’−メトキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２’−メトキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３’，４’−メチレンジオキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミドおよび（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。相当する４−クロロおよび４−フルオロイソオキサゾリル化合物も、本発明に含まれる。
【０１９５】
具体的なビフェニル化合物を例示したアッセイ（実施例参照）を用いて調べたところ、結果は以下の表（表２）に示した通りである。ただしその結果は、例として示したものであるか、あるいはここで提供される化合物との比較のために提供したものであり、本発明を限定するものではない。
【０１９６】
表  ２
【表１９】
2008208143.tif 000035
【表２０】
2008208143.tif 000036
＊同一の製造品についての１回、２回または３回の実験からの結果。
＊＊予備的結果。
【０１９７】
好ましい化合物は、Ａｒ２が式ＶＩＩに関して４−ビフェニルであり、１以上の置換基Ｒ１３がパラ位にある化合物である。好ましい置換基は、低級アルキル、ハロ低級アルキルおよび低級アルコキシである。そのような化合物はＥＴＢ活性である。
【０１９８】
上記および他の必要な活性を有する化合物の製造については、実施例に示してある。
【０１９９】
Ｂ．スルホンアミド類およびスルホンアミド誘導体
スルホンアミド類およびスルホンアミド誘導体も提供される。それらの化合物は、エンドテリン拮抗薬活性を測定するアッセイで活性である。該スルホンアミドは、下記式の構造を有する。
【化１６】
2008208143.tif 000037
式中、Ａｒ１はイソオキサゾリルであり、Ａｒ２は下記式の構造を有する。
【０２００】
【化１７】
2008208143.tif 000038
【０２０１】
式中、Ｒ３およびＲ４は水素であるか、あるいは化合物の耐容性を高めると考えられる置換基である（すなわち、化合物の薬物動態的側面を変えることで）。そのような置換基は好ましくは、独立にハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択されるか、あるいはＲ３とＲ４が一体となってアルキレンを形成しており；ＷはＯ、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、以下の（ｉ）または（ｉｉ）のように選択され；
【０２０２】
（ｉ）Ｒ６は水素、未置換アルキル、水酸基、未置換アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシまたはアルコキシカルボニルオキシであり；
Ｒ５およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、未置換アルキル、水酸基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシおよびアルコキシカルボニルオキシから選択され；あるいは
【０２０３】
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が水素でない場合、いずれか２個がアルキレンジオキシを形成することができ、それ以外のものは（ｉ）のように選択され；
Ｒ４５は、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、（ＣＨ２）ｘＯＨおよびＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｘＣＨ３（ｘは０〜６である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１（ｎは０〜２である）およびＣ（＝ＮＲ４３）Ｒ４１から選択され；
Ｒ４１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、（アリール）（アルキル）アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、（アルキルスルホニル）（アルキルもしくはアリール）アミノまたは（アリールスルホニル）（アルキルもしくはアリール）アミノであり；Ｒ４３は、水酸基、アルコキシ、アルキルおよびアリールから選択される。Ｒ４１およびＲ４３は、未置換であるか、Ｙから選択される１以上の置換基で置換されており；Ｙは、アルコキシ、ハライド、擬ハライド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたは水酸基と定義される。さらに、相当する３−アシル−２−チオフェンスルホンアミド類も興味深い。
【０２０４】
これらの化合物は、アリール基が２個より多い水素置換基を有する化合物と比較して、優れた効能、効力、生物学的利用能、in vivoでの半減期および／または安定性を示すように思われ、しかも疎水性に関連する毒性効果がない（表４参照）。さらに、これらの化合物は、標準的なin vitro毒性試験で、良好な結果を示すように思われる。
【０２０５】
in vivoでの投与の場合、化合物の溶血性を低減させる適当な程度の親水性があることが望ましいことが認められている。例えば本発明では、それは、アリール基がテトラ置換、ペンタ置換またはヘキサ置換である場合、好ましくはペンタ置換である場合に得られることが認められている。アリール基がテトラ置換の場合、２位、４位および６位で置換されていることが好ましく、それらの置換基のうちの１個は水酸基、アセトキシ、カルボキシおよびカルボキサミドなどの極性基である。そのような置換によって、化合物のエンドテリン拮抗薬活性および親水性が高まる。アリール基がアルキル基（より具体的にはメチル基）などの非極性基によって２位、４位および６位で置換されている場合、アリール基は好ましくは、ペンタ置換またはヘキサ置換とする。ペンタ置換アリール基では、５番目の置換基は３位にあり、好ましくは、水酸基、アセトキシ、カルボキシおよびカルボキサミドなどの極性基である。そのような置換は、治療用に非常に高レベルの活性を得る上で好ましい。
【０２０６】
そのような置換によって、化合物には、良好な生物学的利用能、長いin vivo半減期および／または良好なin vivo効力が与えられる。本明細書の開示を考慮すると、他のそのような至適な置換基パターンおよび置換基は、好適な動物モデルを用いて、経験的に決定することができる。
【０２０７】
上記のように、本実施態様の化合物は、当業界で公知の同様の化合物と比較して、高い耐容性を与える。そのような高耐容性は、化合物の薬物動態的側面の変化によって生じるものである。薬物動態的側面は、生物学的利用能、in vivo半減期、in vivo効力、効能、安定性、受容体選択性などの多くの要素（ただし、これらに限定されるものではない）に基づいたものである。
【０２０８】
ある種の実施態様では、化合物は、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの１個以下が水素であり、該化合物がＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドではないという条件で選択される。
【０２０９】
他の実施態様では、スルホンアミドはさらに、該化合物がＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドではないという条件で選択される。
【０２１０】
好ましい化合物には、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロ、シアノ、シアノメチル、アセチルまたはシクロアルキルであるか、あるいは一体となってアルキレンを形成しており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、以下の（ｉ）または（ｉｉ）のように選択され（ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１個以下が水素である）；
（ｉ）Ｒ６が水素、未置換アルキル、水酸基、未置換アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシまたはアルコキシカルボニルオキシであり、
Ｒ５およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、未置換アルキル、水酸基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシまたはアルコキシカルボニルオキシであるか；または
【０２１１】
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一方が水素でない場合、いずれか２個でアルキレンジオキシを形成することができ、他方は（ｉ）に記載のように選択され；
ｘは０または１であり；ｎは２であり；Ｒ４１は、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノであり；Ｒ４３は、水酸基またはアルコキシから選択される化合物がある。ただし、該化合物は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドではない。
【０２１２】
特に、好ましい化合物は、Ａｒ１が４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルであり；Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、メチル、シクロプロピル、フッ素、塩素、シアノ、シアノメチルまたはアセチルであるか、あるいは一体となってブチレンを形成しており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、以下の（ｉ）または（ｉｉ）から選択され（ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち水素であるのは１個以下である）；
（ｉ）Ｒ６が水素、メチル、水酸基、メトキシ、アセチル、カルバモイルオキシまたはメトキシカルボニルオキシであり、
Ｒ５およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、メチル、水酸基、アセチル、カルバモイルオキシおよびメトキシカルボニルオキシであるか；または
【０２１３】
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一方が水素でない場合、Ｒ６およびＲ７がメチレンジオキシを形成することができ、Ｒ５は（ｉ）に記載のように選択され；
Ｒ４５が、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、シクロプロピルカルボニル、ベンゾイル、シクロヘキシルカルボニル、メチル、１−ヒドロキシ−１−エチル、ヒドロキシメチル、メトキシアセチル、フルオロアセチル、カルボキシアセチル、ヒドロキシアセチル、オキシイミノアセチルまたはＳＯ２Ｒ４１である化合物である。ただし、該化合物は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドではない。
【０２１４】
特に、好ましい化合物は、以下のものから選択される。
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンイミドイル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２１５】
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−プロピオニルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブチリル−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘキシルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプロピルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２１６】
３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエニル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニルカーバメート；
３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエニル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニルメチルカーボネート；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−メトキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホンアミド；
【０２１７】
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２，６−ジアセチル）−４−メチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−メトキシアセチル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（２−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエニル）カルボニル）アミノ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−オキソプロパン酸；
【０２１８】
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−グリシジル−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−メチルスルホニル）フェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（メチルアミノ）スルホニル）フェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（（メチルスルホニル）アミノ）カルボニル）フェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２１９】
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロアセチル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２２０】
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンイミドイル）−４，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−プロピオニルフェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブチリル−４，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘキシルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプロピルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２２１】
３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（５−メチルチエニル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニルカーバメート；
３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（５−メチルチエニル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニルメチルカーボネート；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−メトキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−５−メチル−３−チオフェンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−５−メチル−３−チオフェンスルホンアミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２２２】
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−４，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２，６−ジアセチル）−４−メチルフェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−メトキシアセチル）−４，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（２−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（５−メチルチエニル））カルボニル）アミノ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−オキソプロパン酸；
【０２２３】
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−グリコリル−４，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−メチルスルホニル）フェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（メチルアミノ）スルホニル）フェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（メチルスルホニル）アミノ）カルボニル）フェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２２４】
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロアセチル）−４，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（６−アセチル−４−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（４−アセチル−６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンイミドイル）−４，６−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２２５】
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−プロピオニルフェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブチリル−４，６−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘキシルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプロピルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（４−メチルチエニル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニルカーバメート；
【０２２６】
３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（４−メチルチエニル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニルメチルカーボネート；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−メトキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−４−メチル−３−チオフェンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−４−メチル−３−チオフェンスルホンアミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４，６−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−４，６−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２２７】
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２，６−ジアセチル）−４−メチルフェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−メトキシアセチル）−４，６−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（２−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（４−メチルチエニル）カルボニル）アミノ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−オキソプロパン酸；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−グリコリル−４，６−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−メチルスルホニル）フェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２２８】
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（メチルアミノ）スルホニル）フェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（（メチルスルホニル）アミノ）カルボニル）フェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロアセチル）−４，６−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（６−アセチル−４−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（４−アセチル−６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２２９】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンイミドイル）−４，６−ジメチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−プロピオニルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブチリル−４，６−ジメチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２３０】
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘキシルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプロピルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（４，５−ジメチルチエニル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニルカーバメート；
３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（４，５−ジメチルチエニル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニルメチルカーボネート；
【０２３１】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−メトキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−４，５−ジメチル−３−チオフェンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−４，５−ジメチル−３−チオフェンスルホンアミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４，６−ジメチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−４，６−ジメチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２，６−ジアセチル）−４−メチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−メトキシアセチル）−４，６−ジメチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２３２】
３−（２−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（４，５−ジメチルチエニル）カルボニル）アミノ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−オキソプロパン酸；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−グリシジル−４，６−ジメチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−メチルスルホニル）フェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（メチルアミノ）スルホニル）フェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（（メチルスルホニル）アミノ）カルボニル）フェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２３３】
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロアセチル）−４，６−ジメチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（６−アセチル−４−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−４，５−ジメチル−−２−チオフェンカルボキサミド；および
Ｎ−（４−アセチル−６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−４，５−ジメチル−−２−チオフェンカルボキサミド。
さらに、好ましい化合物として、以下のものから選択される化合物がある。
【０２３４】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−シクロプロピル−２−チオフェンカルボキサミド；
５−アセチル−（Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２３５】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−シアノ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−（シアノメチル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−フルオロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；および
【０２３６】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−５−クロロ−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド。
【０２３７】
好ましい化合物はさらに、ＷがＯまたはＣＨ２のものである。従ってそのスルホンアミド類は、上記化合物の２−フェノキシカルボニル−３−スルホンアミド、３−フェノキシカルボニル−２−スルホンアミド、２−フェニルアセチル−３−スルホンアミドおよび３−フェニルアセチル−２−スルホンアミド誘導体である。
【０２３８】
表３には、本実施態様の例示化合物を挙げてあり、それらの化合物がエンドテリン受容体拮抗薬としての活性を有することが示してある。表３のより好ましい化合物は、最も高い活性を有するものであり、好ましい置換基は、最も高い活性を有する化合物上のものである。表３に示したデータは、例示および比較のみを目的としたものであり、いかなる形でも本実施態様の範囲を限定するものではない。
【０２３９】
表  ３
【表２１】
2008208143.tif 000039
＊結果は２〜５回の実験の平均である。
【０２４０】
†２４℃でのインキュベーションで行ったアッセイ。実施例に記載のように、その比較的高い温度でのインキュベーションでは、４℃での活性と比較して、活性が１／２〜約１／１０程度低下する。
−−：得られていないか、１００μＭでの阻害％として測定されているデータ。
‖：ＥＴＡ／ＥＴＢ選択性。
【０２４１】
表４には、特定の例示化合物の経口半減期、生物学的利用能およびin vivo活性を挙げてある。in vivo活性は、肺高血圧モデルで測定したものであり、特定用量での化合物の活性の尺度である。表４に示してあるように、本明細書で特許請求の化合物は、過去に開示されたものより、高い経口半減期、生物学的利用能および／またはin vivo活性を示す（例えば、ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ ９６／３１４９２参照）。
【０２４２】
表  ４
【表２２】
2008208143.tif 000040
【表２３】
2008208143.tif 000041
ａ×１０ｃｍ／秒
ｂ単位は時間
ｃ単位はμｇ／ｍＬ
ｄ肺高血圧モデル：
＋＋：５ｍｇ／ｋｇで有効
−  ：５ｍｇ／ｋｇで効果なし
＋  ：１５ｍｇ／ｋｇで有効
ｅin vivoで０．３ｍｇ／ｋｇで有効
【０２４３】
Ｃ．化合物の製造
必要な活性を有する中性（すなわち遊離）スルホンアミド化合物の製造は、米国特許５４６４８５３号、５５９４０２１号、５５９１７６１号、５５７１８２１号、５５１４６９１号、５４６４８５３号、共同所有で同時係属中である米国特許出願０８／７２１１８３号および０８／８４７７９７、ならびに共同所有である国際ＰＣＴ出願公開ＷＯ ９６／３１４９２およびＷＯ ９７／２７９７９に記載されている。代表的な合成は実施例に記載してある。本明細書や上記の特許および公開国際ＰＣＴ出願に合成が明瞭に例示されていない化合物は、適切かつ容易に入手できる試薬に切り換えることで、実施例に詳細に記載されている１以上の方法を常法通りに変更することにより合成することができる。
【０２４４】
該化合物の塩、酸および他の誘導体は、本明細書に説明・例示した方法に従って、あるいは当業者に公知の他の方法によって合成することができる。
【０２４５】
１．中性化合物
概して、この合成のほとんどにおいて、脱水ピリジンもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、水素化ナトリウム存在下でのスルホニルクロライドとアミノイソオキサゾール化合物との縮合が関与する。スルホニルクロライド類およびアミノイソオキサゾール類は、市販されているか、あるいは実施例に記載の方法に従って、または当業者が利用できる他の方法を用いて合成することができる（例えば、米国特許４６５９３６９号、４８６１３６６号および４７５３６７２号参照）。
【０２４６】
Ｎ−（アルキルイソオキサゾリル）スルホンアミド類は、触媒の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下または非存在下で、脱水ピリジン中、アミノイソオキサゾールとスルホニルクロライドを縮合させることで製造することができる。Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）スルホンアミド類およびＮ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）スルホンアミド類は、５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾールなどの相当するアミノジメチルイソオキサゾールから製造することができる。例えば、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドを、脱水ピリジン中、２−メトキシカルボニルチオフェン−３−スルホニルクロライドと５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾールから製造した。
【０２４７】
Ｎ−（４−ハロイソオキサゾリル）スルホンアミド類は、塩基としての水素化ナトリウム存在下、ＴＨＦ中で、アミノ−４−ハロイソオキサゾールとスルホニルクロライドとの縮合によって製造することができる。例えば、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを、水素化ナトリウム存在下、ＴＨＦ中で、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとチオフェン−２−スルホニルクロライドとから製造した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールと５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホニルクロライドとから製造した。
【０２４８】
別法として、Ａｒ２がチエニル、フリルおよびピロリルである化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液中、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールなどの３位および４位が置換された５−アミノイソオキサゾールと適切なスルホニルクロライドとを反応させることで製造することができる。反応後、ＴＨＦを減圧下に除去し、残留物を水に溶かし、酸性とし、塩化メチレンで抽出する。有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去し、残留物について、ヘキサン／酢酸エチルを用いる再結晶による精製を行って、純粋な生成物を得る。
【０２４９】
これらのスルホンアミドはまた、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）存在下または非存在下に、ピリジン中で、相当するスルホニルクロライドおよびアミノイソオキサゾールから製造することができる。場合によって、主生成物または唯一の生成物として、ビススルホニル化合物が得られることがある。そのビススルホン化生成物は、水酸化ナトリウムとメタノールもしくはテトラヒドロフランなどの好適な共溶媒を用いて、一般的には室温で容易に加水分解して、スルホンアミドとすることができる。
他の例としては以下のものがある。
【０２５０】
（ａ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド、アニリンおよび１−エチル−３’−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド（ＥＤＣＩ）から製造した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを、４−メトキシアニリン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドから製造した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ベンジルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドおよびベンジルアミンから、上記の方法に従って製造した。
【０２５１】
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドは、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールと２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホニルクロライドの縮合から得られたＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドから製造した。
【０２５２】
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホンアミドを、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールと１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホニルクロライドおよび１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホニルクロライドの混合物とから製造した。これらのスルホニルクロライド類は、１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホン酸、オキシ塩化リンおよび五塩化リンから製造した。１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホン酸は、１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロールおよびクロロスルホン酸から製造した。１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロールは、４−イソプロピルアニリンおよび２，５−ジメトキシテトラヒドロフランから製造した。
【０２５３】
２．中性化合物の塩
本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、例示の方法または当業者には公知の他の方法によって製造することができる。本明細書に例示したように、有機塩の場合、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン類、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラクロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン類、ピペラジンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基を、等モル量のスルホンアミドと混合することができる。その後、結晶化、沈殿、溶液の濃縮、凍結乾燥、スプレー乾燥、順相および逆相クロマトグラフィーまたは樹脂クロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）のクロマトグラフィー、あるいは当業者に公知の他の方法によって塩を回収することで、所望の塩が得られると考えられる。医薬的に許容されるカチオン性塩は、酸の形のものを適切な塩基と反応させることで製造することができる。
【０２５４】
３．疎水性スルホンアミド類の塩
疎水性スルホンアミド系エンドテリン活性調節剤のアルカリ金属塩の製造方法が提供される。より詳細には、そのようなスルホンアミド類のナトリウム塩の製造方法が提供される。各方法には、アルカリ金属塩の飽和水溶液存在下で有機溶媒に遊離スルホンアミドを溶かす段階、およびスルホンアミド塩を回収・精製する段階がある。
【０２５５】
アルカリ金属塩に変換するスルホンアミドは、当業界で公知の方法で製造することができる（例えば、米国特許５５９１７６１号および５５９４０２１号参照）。例を挙げると、Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミドを、有機溶媒中、６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル−５−メチルマグネシウムクロライドと反応させて、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾールを粗生成物として得て、それを分取ＨＰＬＣで精製する。
【０２５６】
アルカリ金属塩の製造方法
該塩の別途製造方法が提供され、以下に例示している（実施例７参照）。すなわち、該方法には、（ａ）５−クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールと活性化マグネシウムをテトラヒドロフラン中で混合する段階；（ｂ）反応混合物にＮ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミドを加える段階；（ｃ）段階（ｂ）からの混合物を、濃無機酸および有機溶媒の順で希釈して、水層と有機層を形成する段階；ならびに（ｄ）有機層を脱水し、溶媒を留去して残留物を形成する段階がある。
【０２５７】
この塩形成方法は、遊離スルホンアミドを有機溶媒に溶かす段階から始まる。その方法での使用に好適な有機溶媒は、当業界では公知である。好ましい有機溶媒の例としては、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、ＴＨＦ、エーテル、アセトニトリル、ジオキサンおよびクロロホルムである。酢酸エチルが最も好ましい有機溶媒である。
【０２５８】
アルカリ金属塩の形成は、遊離スルホンアミドを含有する有機溶媒を、アルカリ金属塩の飽和溶液に曝露することで進行する。使用される特定の塩は、形成する所望のスルホンアミド塩によって決まる。本発明の方法での使用に好適なアルカリ金属は当業界で公知であり、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどがある。医薬組成物用に有用なスルホンアミド塩の製造には、ナトリウムおよびカルシウムが好ましいアルカリ金属である。ナトリウムが最も好ましい。該塩のアニオン成分は当業界では公知であり、炭酸イオン、リン酸イオン、重炭酸イオン、硝酸イオン、水酸イオンなど、ならびにそれらに組み合わせなどがある。炭酸イオン、重炭酸イオンおよび水酸イオンというアニオンが好ましい。重炭酸イオンがさらに好ましい。スルホンアミドの形成に使用されるアルカリ金属塩は、かなり濃度の高い水溶液の形のものである。飽和溶液を使用することが好ましい。飽和アルカリ金属塩溶液を製造する手段は、当業界では公知である。振盪、攪拌、超音波処理などの所望数の方法によって、二相混合物を攪拌する。層を分液した後、水相を除去する。
【０２５９】
有機溶媒からの生成物の回収は、結晶化および濾過などの当業界で公知の手段を用いて行う。１実施態様においては、スルホンアミド塩を含む有機溶媒を濃塩溶液で洗浄し、その際、アルカリ金属は塩形成に使用したものと同じものである。アルカリ金属塩がナトリウムの場合、洗浄液の例としては、塩化ナトリウム（例：ブライン）または重炭酸ナトリウムの濃厚溶液がある。プロトン化型のスルホンアミドが塩の形に変換されたら、濃（約３重量％より高い）塩洗浄液を使用することが重要である。驚くべきことに、アルカリ金属スルホンアミド塩は、飽和アルカリ金属溶液中より、有機溶媒中での方が溶解度が高い。塩の希溶液（例えば、１／２濃度のブライン）または有機溶媒洗浄用の水は、水と有機層との間での生成物の不均衡を引き起こし、その結果、材料の損失につながり得る。洗浄後、生成物溶液を脱水し、濃縮して粗生成物を例えば残留物として得ることができる。好ましい実施態様では、脱水はＮａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で行い、濃縮は減圧下に行う。
【０２６０】
残留物をさらに回収し、再結晶を用いて精製する。この実施態様によれば、生成物を有機・非水混和性溶媒に溶かす。そのような溶媒は当業界で公知である。そのような溶媒の好ましいものの例としては、エーテルならびに塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロメタン類がある。そのような溶媒は組み合わせて使用することができる。得られる結晶生成物は、濾過によって有機溶媒から単離することができる。回収生成物を、非水混和性有機溶媒で１回以上洗浄することができる。開示の方法による４−クロロ−３−メチル−５（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩の製造についての詳細な説明は、実施例で後述する。
【０２６１】
本発明で提供されるスルホンアミド塩類は、遊離のスルホンアミド型に変換し戻し、この方法によってさらに精製することができる。スルホンアミド塩を水系溶媒（例えば水）に溶かし、濾過する。好ましくは、濾過は複数の濾紙層を通過させて行う。濾過を完了させるのに負圧や吸引は必要ないと考えられる。場合によっては、水に溶けない多量の不純物（１０％以上）のために、濾過工程の速度が低下する。その問題は、濾過の際に大面積の濾紙を用いることで回避することができる。通常、粗塩の純度が９０％以上であれば、濾過に問題はない。
【０２６２】
通常は濁った溶液の形での単離塩は、濃無機酸にその塩を曝露することで酸に変換される。好適な酸には、塩酸（ＨＣｌ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、硝酸（Ｈ２ＮＯ３）などがある。生成物溶液のｐＨが約１．５〜約２．５になるまで、酸処理を続ける。酸処理は好ましくは、約１０℃以下の温度で行う。生成物は、酸処理の際、粥状の難濾過物として沈殿する場合がある。若干過剰量の酸をゆっくり滴下することで、その生成物が、細かく濾過可能な沈殿を形成するようになる。沈殿を濾過し、中性となるまで水で洗浄し、濾紙上で押しつけて、過剰の水分を除く。得られる遊離酸は通常、ＨＰＬＣによる測定で純度＞９５％である。次に、前述の手順によって、精製スルホンアミドをアルカリ金属塩に変換することができる。
【０２６３】
本発明で提供される方法を行うことで、反応時間を短縮することができ、他の方法で可能なものより純度の高い生成物が得られる。生成物を濃アルカリ塩溶液および有機溶媒とともに混和することで、スルホンアミド塩の直接単離を行うことができる。驚くべき重要な所見は、水層が高濃度で塩を含んでいる限りにおいて、スルホンアミド塩が、予想されたように水層にではなく、有機層に留まるということである。それによって、塩を直接単離することができ、それは、遊離スルホンアミドへの変換および塩への再変換、そして再結晶によってさらに精製することができる。この発見は、大量に高純度のスルホンアミド塩を合成する上で重要である。
【０２６４】
４．他の誘導体
ヒトへの投与に好適な化合物のプロドラッグおよび他の誘導体も、当業者に公知の方法によって設計・製造することができる（例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pp.388-392参照）。
【０２６５】
本明細書に記載の化合物について、in vitroアッセイで、そして一部の場合にはin vivo動物モデルで合成および活性試験を行った。各磁気共鳴スペクトル測定（ＮＭＲ）、質量スペクトル分析、赤外線スペクトル分析および高速液体クロマトグラフィー分析から、合成した化合物が、そのような化合物について予想される構造と一致する構造を有し、約９８％以上の純度を有することがわかった。本明細書に例示または記載した化合物はいずれも、エンドテリン拮抗薬としての活性を示した。
【０２６６】
Ｄ．スルホンアミドおよびスルホンアミド塩の製剤
上記のスルホンアミドおよびスルホンアミド塩の製剤が本発明で提供される。以下に記載の方法に従って調製される製剤は、医薬的に許容される誘導体、特に本発明で提供されるスルホンアミド化合物の塩を投与するための組成物である。中性の形と比較して、該塩には優れた安定性があることが認められていることから、そのような塩、特にナトリウム塩は、経口投与および非経口投与に特に好適である。そのような組成物には、液剤、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、吸入器用乾燥粉剤、徐放製剤および他の好適な製剤などがある。好ましくは該組成物は、丸薬または錠剤の形を取る。錠剤、カプセルおよび他のそのような製剤の製造方法は、当業者には公知である（例えば、Ansel H.C. (1985) Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th Edition, pp.126-163参照）。
【０２６７】
本発明の製剤においては、これら化合物の医薬的に許容される酸、エステル、塩およびプロドラッグなどの誘導体が好ましいことは明らかである。上記製剤の調製に対して本発明での使用に好適なものとしては、ナトリウム塩、特にはＮａ＋が対イオンであるナトリウム塩である。
【０２６８】
製剤においては、有効な濃度の１以上の医薬的に許容される誘導体を、好適な医薬担体もしくは媒体と混和する。好ましくは、スルホンアミド化合物を、相当する塩、好ましくはナトリウム塩として誘導体化してから、上記の方法に従って製剤する。製剤中の上記化合物の塩の濃度は、投与によって、エンドテリン介在疾患の症状を改善する量を搬送する上で有効なものである。代表的には、組成物は単回投与用に製剤する。組成物を製剤するには、所定の割合の化合物を、治療対象の状態が緩和または改善するような有効濃度で、所定の媒体に溶解、懸濁、分散その他の形で混合する。
【０２６９】
本発明で提供される化合物の投与に好適な医薬担体または媒体には、特定の投与形態に好適であることが当業者に公知である担体などがある。さらに、該化合物は、組成物中の単独の医薬有効成分として製剤することができ、あるいは他の有効成分と組み合わせることができる。組織指向性（tissue-targeted）リポソームなどのリポソーム懸濁液も、医薬的に許容される担体として好適な場合がある。それらは、当業者に公知の方法に従って製造することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許４５２２８１１号に記載の方法に従って製造することができる。
【０２７０】
塩、好ましくはナトリウム塩としての活性化合物を、投与を受ける患者に対する望ましくない副作用なく、治療上有用な効果を示すだけの量で、医薬的に許容される担体に含有させる。公知のin vitro系およびin vivo系で化合物の試験を行うことで、治療上有効な濃度を経験的に決定し（例えば、イシカワらに対する米国特許５１１４９１８号；BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTDへのＥＰ Ａ１ ０ ４３６ １８９（１９９１年１０月７日）；Borges et al. (1989) Eur.J.Pharm., 165: 223-230；Filep et al. (1991) Biochem.Biophys.Res.Commun., 177: 171-176参照）、次にそれから外挿して、ヒトの用量を求めることができる。
【０２７１】
医薬組成物中の活性化合物ナトリウム塩の濃度は、該活性化合物の吸収速度、失活速度および排泄速度、該活性化合物の物理化学的性質、投与予定ならびに投与量、さらには当業者に公知の他の要素によって決まる。例えば、投与される量は、高血圧の症状を治療できるだけの量である。エンドテリン介在障害の治療に対する有効量は、細菌感染の治療用に投与されると考えられるスルホンアミド化合物の量より高いと予想される。
【０２７２】
代表的には、治療上有効な用量は、約０．１ｎｇ／ｍＬから約５０〜１００μｇ／ｍＬという有効成分の血清濃度を与えるべきである。医薬組成物は代表的には、化合物約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を与えるべきである。医薬単位製剤を調製して、単位製剤当たりで、必須有効成分または必須成分の組み合わせ約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇを提供するようにする。
【０２７３】
有効成分は、１回で投与することができるか、あるいは少量ずつに小分けして、時間を隔てて投与することができる。正確な用量および投与期間は、治療対象の疾患によって決まり、公知の試験方法を用いて経験的に、あるいはin vivoまたはin vitroの試験データからの外挿によって決定できることは明らかである。留意すべき点として、濃度および用量値は、緩和すべき状態の重度によっても変わり得る。さらに理解しておくべき点として、特定の患者において、具体的な投与法は、患者のニーズおよび組成物を投与する個人または該組成物の投与を監督する個人の専門的判断に従って、時間の経過に伴って調節すべきであり、本明細書に記載の濃度範囲は例示のみを目的としたものであって、特許請求の組成物の範囲または実際の使用を制限するものではない。
【０２７４】
好ましい誘導体には、酸、エステルおよびプロドラッグの形がある。誘導体は、相当する中性化合物より安定な形となるように選択する。好ましいものとしては、医薬的に許容される塩があり、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン類、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラクロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン類、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなど（これらに限定されるものではない）のアミン塩；リチウム、カリウムおよびナトリウムなど（これらに限定されるものではない）のアルカリ金属塩；バリウム、カルシウムおよびマグネシウムなど（これらに限定されるものではない）のアルカリ土類金属塩；鉄、亜鉛、金および銀など（これらに限定されるものではない）の遷移金属塩；アルミニウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二ナトリウムまたはビスマス塩など（これらに限定されるものではない）の他の金属塩など（これらに限定されるものではない）があり、好ましくはナトリウム塩類であり、より好ましくはナトリウム塩であり、さらには、スルホンアミド化合物または該化合物の医薬的に許容されるエステルその他の誘導体の塩酸塩および硫酸塩など（これらに限定されるものではない）の鉱酸塩類、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩など（これらに限定されるものではない）の有機酸塩も含まれるが、これらに限定されるものではない。より好ましい塩には、リン酸水素ナトリウム塩およびナトリウム塩など（これらに限定されるものではない）のナトリウム塩類があり、最も好ましくはナトリウム塩である。
【０２７５】
そのように、有効な濃度または量の本発明で提供される１以上の化合物または該化合物の医薬的に許容される誘導体を、全身投与、局所投与または局部投与用に好適な医薬担体または媒体と混和して、医薬組成物を形成する。化合物は、治療を意図するエンドテリン介在障害の改善または治療に有効な量で含有させる。組成物中の活性化合物の濃度は、該活性化合物の吸収速度、失活速度および排泄速度、投与予定、投与量、特定の製剤、ならびに当業者に公知の他の要素によって決まる。
【０２７６】
該化合物は、治療対象の障害に応じて、経口、非経口、経直腸および局所ならびに局部などの好適な経路によって投与するものである。例えば、緑内障などの眼球障害の治療の場合、眼内注射および硝子体内注射用の製剤が想到される。経口投与の場合、現在のところ、カプセルおよび錠剤が好ましい。非経口投与の場合、本明細書に記載の方法に従っての、凍結乾燥粉剤の再生が好ましい。液体、半液体または固体での化合物は、各投与経路に好適な方法で製剤する。好ましい投与形態には、非経口投与および経口投与がある。
【０２７７】
非経口投与、皮内投与、皮下投与または局所投与用の液剤または懸濁液には、注射用水、生理食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールその他の合成溶媒などの無菌希釈液；ベンジルアルコールおよびメチルパラベン類などの抗菌薬：アスコルビン酸および重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩などの緩衝剤；ならびに塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの張度調節剤という成分のいずれかを含有させることができる。非経口製剤は、ガラス、プラスチックその他の好適な材料製のアンプル、使い捨て注射器または単一用量もしくは複数用量用バイアルに封入することができる。
【０２７８】
該化合物の溶解性が不十分な場合、化合物を可溶化する方法を用いることができる。そのような方法は当業者には公知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、Ｔｗｅｅｎなどの界面活性剤の使用あるいは重炭酸ナトリウム水溶液中への溶解などがあるが、これらに限定されるものではない。当該化合物のプロドラッグなどの該化合物の誘導体を、有効な医薬組成物の製剤に使用することもできる。
【０２７９】
スルホンアミド化合物のナトリウム塩を混和または添加すると、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁塩などになり得る。得られる混合物の形態は、所期の投与形態および特定の担体もしくは媒体中での化合物の溶解度などの多くの要素によって決まる。有効濃度は、治療すべき疾患、障害または状態の症状を改善するのに十分なものとし、経験的に決定することができる。
【０２８０】
製剤は、好適な量の前記化合物、特に該化合物の医薬的に許容される塩、好ましくは該化合物のナトリウム塩類を含む錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、吸入器用乾燥粉剤、粒剤、無菌の非経口投与用の液剤もしくは懸濁液、経口投与用の液剤もしくは懸濁液、油-水乳濁液などの単位製剤での、ヒトおよび動物への投与用に提供される。医薬的に治療上活性な化合物および該化合物の誘導体は代表的には、単位製剤または複数用量製剤で製剤および投与する。本明細書で使用する場合の単位製剤とは、ヒトおよび動物の患者に好適な物理的に別個の単位であって、当業界で公知の方法で個別に包装されたものを指す。各単位製剤には、必要な医薬用の担体、媒体もしくは希釈剤とともに、所望の治療効果を生み出すだけの所定量の治療上活性な化合物を含有させる。単位製剤の例としては、アンプルおよび注射器、個々に包装された錠剤もしくはカプセルなどがある。複数用量製剤とは、１個の容器に包装された複数の同じ単位製剤であり、個別に分かれた単位製剤で投与されるものである。複数用量製剤の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルの瓶、またはパイントもしくはガロンの瓶などがある。従って、複数用量製剤は、包装で分離されていない複数の単位製剤である。
【０２８１】
該組成物には、有効成分とともに、ラクトース、ショ糖、リン酸二カルシウムもしくはカルボキシメチルセルロースなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクなどの潤滑剤；ならびにデンプン、アカシアゼラチン（acasiagelatin）ガムなどの天然ガム類、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリドン、セルロース類およびそれの誘導体、ポビドン、クロスポビドン類（crospovidones）および当業者に公知の他のそのような結合剤などの結合剤を含有させることができる。液体の医薬的に投与可能な化合物は例えば、上記で定義の活性化合物および適宜加えられる医薬補助剤を、例えば水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセリン、グリコール類、エタノールなどの担体中に溶解、分散その他の形で混合することで調製して、液剤もしくは懸濁液を形成することができる。所望に応じて、投与する医薬組成物にはさらに、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸ナトリウムトリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンおよび他のそのような薬剤などの湿展剤、乳化剤または可溶化剤、ｐＨ緩衝剤などの無毒性の補助物質を少量含有させることができる。そのような製剤の実際の調製方法は、当業者には公知であるか、あるいは明らかであろう（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975参照）。投与する組成物または製剤は、いずれの場合も、投与される患者の症状を緩和するだけの量で活性化合物を含有する。
【０２８２】
０．００５％〜１００％の範囲で有効成分を含有し、残りの部分が無毒性担体である製剤または組成物を調製することができる。経口投与用には、例えば医薬用のマニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロース（crosscarmellose）ナトリウム、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルクなどの通常使用される賦形剤を組み込んで、医薬的に許容される無毒性組成物を製剤する。そのような組成物には、液剤、懸濁液、錠剤、カプセル、粉剤、吸入器用乾燥粉剤、ならびに例えば埋込材およびマイクロカプセル投与系およびコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物類、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル類、ポリ乳酸等の生体分解性・生体適合性のポリマーなど（これらに限定されるものではない）の徐放性製剤などがある。これら製剤の調製方法は当業者には公知である。想到される組成物は、有効成分０．０１％〜１００％、好ましくは０．１〜９５％、代表的には７５〜９５％を含有することができる。
【０２８３】
活性化合物の塩、好ましくはナトリウム塩類は、持続性製剤またはコーティング剤などの身体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体を用いて製剤することができる。該製剤には、他の活性化合物を含有させて、所望の組み合わせの性質を得るようにすることができる。式Ｉの化合物あるいは本明細書に記載のような該化合物の医薬的に許容される塩および誘導体は、有利には、治療または予防を目的として、上記の１以上の疾患もしくは医学的状態を治療する上で有効であることが当業界で公知である別の薬物と共に投与することもできる。それには例えば、β-アドレナリン遮断薬（例：アテノロール）、カルシウムチャンネル遮断薬（例：ニフェジピン）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（例：リシノプリル（lisinopril））、利尿薬（例：フロセミドまたはヒドロクロロチアジド）、エンドテリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害薬（例：ホスホラミドン）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害薬、一酸化窒素供与剤、酸化防止剤、血管拡張薬、ドーパミン作働薬、神経保護薬、アステロイド、β−作働薬、抗凝血剤または血栓溶解剤などがある。そのような併用療法が、本発明で提供される組成物および治療方法の別の態様を構成するものであることは、理解しておくべき点である。
【０２８４】
１．経口投与用製剤
経口医薬製剤は、固体、ゲルまたは液体である。固体製剤は、錠剤、カプセル、粒剤、混合散剤である。経口錠剤の種類には、圧縮・咀嚼ロゼンジおよび錠剤などがあり、それらは腸溶コーティング、糖コーティングまたはフィルムコーティングを施すことができる。カプセルは硬もしくは軟ゼラチンカプセルとすることができ、粒剤及び粉剤は、当業者には公知の他の成分と組み合わせた非発泡製剤または発泡製剤で提供することができる。
【０２８５】
ある種の実施態様では、製剤は固体製剤、好ましくはカプセルまたは錠剤である。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどには、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、甘味剤および香味剤などの成分または同様の性質の化合物を含有させることができる。
【０２８６】
結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガカントガム、グルコース液、アラビアゴム奬、ゼラチン液、ショ糖およびデンプンペーストなどがある。潤滑剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、石松子およびステアリン酸などがある。希釈剤には、例えばラクトース、ショ糖、デンプン、カオリン、塩、マニトールおよびリン酸二カルシウムなどがある。滑剤には、コロイド状二酸化ケイ素などがあるが、それに限定されるものではない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、海藻酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースなどがある。着色剤には、例えば承認・保証済みの水溶性ＦＤ染料およびＣ染料、それの混合物；ならびにアルミナ水和物上に懸濁させた水不溶性ＦＤ染料およびＣ染料などがあるが、これらに限定されるものではない。甘味剤には、ショ糖、ラクトース、マニトールならびにシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリンなどの人工甘味料、そして多くのスプレー乾燥香料などがある。香味剤には、果実などの植物から抽出した天然香料ならびにペパーミントおよびサリチル酸メチルなどの（これらに限定されるものではない）心地良い感覚を与える化合物の人工的混合物などがある。湿展剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウラルエーテルなどがある。腸溶コーティング剤には、脂肪酸、脂肪、ロウ、シェラック、アミノ化シェラックおよび酢酸フタル酸セルロース類などがある。フィルムコーティング剤には、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースなどがある。
【０２８７】
経口投与が望ましい場合、当該化合物の塩は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物で提供することができると考えられる。例えば、胃の中で完全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶コーティングで、組成物を製剤することができる。該組成物はさらに、制酸剤その他のそのような成分と組み合わせて製剤することもできる。
【０２８８】
単位製剤がカプセルの場合、それには、上記の種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含有させることができる。さらに、単位製剤には、例えば糖および他の腸溶剤のコーティングなどの単位製剤の物理的形態を変える各種の他の材料を含有させることができる。当該化合物はさらに、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、散液、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップには、活性化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖ならびにある種の保存剤、染料および着色剤および香味剤を含有させることができる。
【０２８９】
活性材料はさらに、所望の作用に悪影響を与えない他の活性材料、あるいは制酸剤、Ｈ２遮断薬および利尿剤などの所望の作用を補助する材料と混合することもできる。例えば、化合物を喘息または高血圧の治療に使用する場合、それぞれ他の気管支拡張剤および降圧剤と併用することができる。有効成分は、本明細書に記載のような化合物または該化合物の塩である。約９８重量％までの比較的高濃度の有効成分を含有させることができる。
【０２９０】
錠剤に含まれる医薬的に許容される担体は、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿展剤である。腸溶コーティングにより、腸溶コーティング錠は、胃酸の作用に対して耐性であり、中性またはアルカリ性の腸内で溶解もしくは崩壊する。糖衣錠は、医薬的に許容される物質の各種層が施してある圧縮錠である。フィルムコーティング錠は、ポリマーその他の好適なコーティング剤でコーティングされた圧縮錠である。多重圧縮錠は、前述の医薬的に許容される物質を利用する複数回の圧縮サイクルによって製造される圧縮錠である。上記の製剤には、着色剤も使用することができる。圧縮錠、糖衣錠、多重圧縮錠剤および咀嚼錠には、香味剤および甘味剤を使用する。香味剤および甘味剤は、咀嚼剤およびロゼンジの製剤において特に有用である。
【０２９１】
液体経口製剤には、水溶液、乳濁液、懸濁液、液剤および／または非発泡粒剤から再生した懸濁液および発泡粒剤から再生した発泡製剤などがある。水溶液には例えば、エリキシル剤およびシロップなどがある。乳濁液には、油−水または水−油乳濁液がある。
【０２９２】
エリキシル剤は、透明で甘味剤を加えた水性アルコール製剤である。エリキシル剤で使用される医薬的に許容される担体は溶媒である。シロップは、例えばショ糖などの糖の濃厚水溶液であり、保存剤を含有させることができる。乳濁液は、一方の液が別の液全体に微小液滴の形で分散している二相系である。乳濁液中で使用される医薬的に許容される担体は、非水系液体、乳化剤および保存剤である。懸濁液では、医薬的に許容される懸濁剤および保存剤が使用される。再生によって液体経口製剤となる、非発泡性粒剤で使用の医薬的に許容される物質には、希釈剤、甘味剤および湿展剤などがある。再生して液体経口製剤となる、発泡性粒剤で使用の医薬的に許容される物質には、有機酸および二酸化炭素源などがある。上記製剤のいずれにおいても、着色剤および香味剤を使用する。
【０２９３】
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップなどがある。保存剤の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールなどがある。乳濁液で使用される非水系液体の例としては、鉱油および綿実油などがある。乳化剤の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイトならびにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの界面活性剤などがある。懸濁剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム（Veegum）およびアカシアなどがある。希釈剤には、ラクトースおよびショ糖などがある。甘味剤には、ショ糖、シロップ類、グリセリンならびにシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリンなどの人工甘味料などがある。湿展剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルなどがある。有機酸には、クエン酸および酒石酸などがある。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどがある。着色剤には、承認・保証済みの水溶性ＦＤ染料およびＣ染料、それの混合物などがある。香味剤には、果実などの植物から抽出した天然香料ならびに心地良い味覚を生じる化合物の人工的混合物などがある。
【０２９４】
固体製剤においては、好ましくは、例えばプロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド類などの溶液または懸濁液をゼラチンカプセルに封入する。そのような溶液ならびに該溶液の調製および封入については、米国特許４３２８２４５号、４４０９２３９号および４４１０５４５号に開示されている。液体製剤においては、例えばポリエチレングリコールの溶液を、十分な量の医薬的に許容される液体担体（例：水）で希釈して、投与において容易に測定できるようにすることができる。
【０２９５】
別法として、液体または半固体の経口製剤は、活性化合物もしくは塩を、植物油、グリコール類、トリグリセリド類、プロピレングリコールエステル類（例：プロピレンカーボネート）および他のそのような担体中に溶解もしくは分散させ、その溶液または懸濁液を硬または軟ゼラチンカプセル殻に封入することで調製することができる。他の有用な製剤には、米国特許Ｒｅ２８８１９号および４３５８６０３号に記載のものなどがある。
【０２９６】
１実施態様では、資材は固体製剤、好ましくはカプセルまたは錠剤とする。好ましい実施態様では、製剤は、１０〜１００重量％、好ましくは５０〜９５重量％、より好ましくは７５〜８５重量％、最も好ましくは８０〜８５重量％の１以上のスルホンアミドもしくはスルホンアミド塩、好ましくは１以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の１以上のリン酸水素ナトリウム塩もしくはナトリウム塩、より好ましくはナトリウム塩；約０〜２５％、好ましくは８〜１５％のラクトースもしくは微結晶セルロースなどの希釈剤または結合剤；約０〜１０％、好ましくは約３〜７％の変性デンプンもしくはセルロースポリマー、特にはクロスカルメロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウムＮＦは、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬの名称で市販されている（FMC Corporation, Philadelphia, PA））やデンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；ならびに、０〜２％のステアリン酸マグネシウム、タルクおよびステアリン酸カルシウムなどの潤滑剤を含む固体製剤、好ましくはカプセルまたは錠剤である。クロスカルメロースナトリウムやデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤により、コーティングポリマーが溶解した後に、セルロース性基材が急速に分解して、活性薬剤が直ちに放出される。全ての実施態様において、有効成分および補助成分の正確な量は経験的に決定することができ、投与経路および治療対象となる障害によって決まる。
【０２９７】
実施態様の１例では、製剤は、約８０〜９０％、好ましくは約８３％の１以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の１以上のナトリウム塩；約１０〜１５％、好ましくは約１１％のラクトースまたは微結晶セルロースなどの希釈剤または結合剤；約１〜１０％、好ましくは約５％のクロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ならびに約０．１〜５％、好ましくは約１％のステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含むカプセルである。錠剤として投与するための固体製剤も、本発明では想到される。
【０２９８】
好ましい実施態様の１例では、製剤は、８３％の１以上のスルホンアミド化合物の１以上のナトリウム塩；１１％の微結晶セルロース；５％のクロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ならびに１％のステアリン酸マグネシウムを含むカプセルである。
【０２９９】
上記の実施態様はまた、適宜にコーティングされていても良い錠剤の形で製剤することもできる。錠剤には、本明細書に記載の組成物を含有させる。
【０３００】
いずれの実施態様においても、錠剤およびカプセルの製剤は、当業者に公知の方法に従ってコーティングして、有効成分の溶解を変化または維持することができる。そこで例えば、サリチル酸フェニル、ロウおよび酢酸フタル酸セルロースなどの従来の腸消化性コーティング剤で、それらをコーティングすることができる。
【０３０１】
２．注射剤、液剤および乳濁液
通常は皮下注射、筋肉注射または静脈注射を特徴とする非経口投与も本発明では想到される。注射剤は、液体の液剤または懸濁液、注射前に液体の液剤もしくは懸濁液とするのに好適な固体製剤、あるいは乳濁液として、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤には、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセリンまたはエタノールなどがある。例えば、所望に応じて、投与すべき医薬組成物に、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリン類などの、湿展剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解促進剤および他のそのような薬剤等の無毒性補助物質を少量含有させることもできる。一定の用量レベルを維持するような緩効系または徐放系の埋め込み（例えば、米国特許３７１０７９５号参照）も本発明では想到される。そのような非経口組成物に含有される活性化合物のパーセントは、該組成物の具体的な性質、ならびに該化合物の活性および患者のニーズによって大きく左右される。
【０３０２】
製剤の非経口投与には、静脈投与、皮下投与および筋肉投与などがある。非経口投与用製剤には、注射溶無菌液剤；注射用錠剤などの、使用直前に溶媒と組み合わせるための、本明細書に記載の凍結乾燥粉剤などの無菌乾燥可溶性製剤；注射溶無菌懸濁液；使用直前に媒体と組み合わせるための無菌乾燥不溶性製剤；ならびに無菌乳濁液などがある。液剤は、水系または非水系であることができる。
【０３０３】
静脈投与する場合、好適な担体には、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびにグルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールならびにそれらの混合物などの増粘剤および可溶化剤を含む溶液などがある。
【０３０４】
非経口製剤で使用される医薬的に許容される担体には、水系ビヒクル、非水系ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属封鎖剤もしくはキレート剤ならびに他の医薬的に許容される物質などがある。
【０３０５】
水系ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張ブドウ糖注射液、無菌注射用水、ブドウ糖・乳酸添加リンゲル注射液などがある。非水系の非経口ビヒクルには、植物起源の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油および落花生油などがある。複数回投与容器に包装される非経口製剤には、静菌性もしくは静真菌性の濃度での抗菌剤を加えなければならず、それにはフェノール類もしくはクレゾール類、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムなどがある。等張剤には、塩化ナトリウムおよびブドウ糖などがある。緩衝剤には、リン酸塩およびクエン酸塩などがある。酸化防止剤には、重硫酸ナトリウムなどがある。局所麻酔剤には、塩酸プロカインなどがある。懸濁剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンなどがある。乳化剤には、ポリソルベート（Polysorbate）８０（Tween 80）などがある。金属イオンの金属封鎖剤またはキレート剤には、ＥＤＴＡなどがある。医薬担体には、水混和性媒体用のエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、ならびにｐＨ調節用の水酸化ナトリウム塩酸、クエン酸もしくは乳酸などもある。
【０３０６】
医薬的に活性な化合物の濃度を調節して、注射によって、所望の薬理効果を生じる上で有効な量が提供されるようにする。正確な用量は、当業界で知られているように、患者または動物の年齢、体重および状態によって決まる。
【０３０７】
単位用量非経口製剤は、アンプル、バイアルまたは針付きの注射器に入れる。非経口投与用の製剤はいずれも、当業界で公知であって実施されているように、無菌でなければならない。
【０３０８】
例を挙げると、活性化合物を含む無菌水溶液の静脈注入または動脈注入が、有効な投与形態である。別の実施態様は、必要に応じて注射して、所望の薬理効果を生じる活性材料を含む無菌の水系もしくは油系の溶液もしくは懸濁液である。
【０３０９】
注射剤は、局所投与および全身投与用である。代表的には、治療上有効な用量を製剤して、投与組織に対する活性化合物が、約０．１重量％以上約９０重量％以下もしくはそれ以上、好ましくは１重量％超の濃度で含まれるようにする。有効成分は、１回で投与することができるか、あるいは少量ずつに小分けして、時間を隔てて投与することができる。正確な用量および投与期間は、治療対象の組織によって決まり、公知の試験方法を用いて経験的に、あるいはin vivoまたはin vitroの試験データからの外挿によって決定できることは明らかである。留意すべき点として、濃度および用量値は、投与を受ける患者の年齢によっても変わり得る。さらに理解しておくべき点として、特定の患者において、具体的な投与法は、患者のニーズおよび製剤を投与する個人または該組成物の投与を監督する個人の専門的判断に従って、時間の経過に伴って調節すべきであり、本明細書に記載の濃度範囲は例示のみを目的としたものであって、特許請求の組成物の範囲または実際の使用を制限するものではない。
【０３１０】
当該化合物は、微粒子化その他の好適な形で懸濁させることができるか、あるいは誘導体化して、より可溶性の活性物質を得るか、またはプロドラッグを得ることができる。得られる混合物の形態は、所期の投与形態および特定の担体もしくは媒体での化合物の溶解度などの多くの要素によって決まる。有効濃度は、状態の症状を改善する上で十分なものであり、経験的に決定することができる。
【０３１１】
本発明で提供されるスルホンアミドのある種のナトリウム塩類、特にＲ８がフェニルアセチルであるものは、中性の化合物を含む製剤と比較して、高い安定性を示すことが認められている。表５に示したデータは、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾールのリン酸水素ナトリウム塩およびナトリウム塩の水溶液が、中性化合物の場合と比較して、安定性が向上していることを反映している。それらの塩はさらに、水系媒体中で、中性化合物より高い溶解度を示している。表５からわかるように、リン酸水素ナトリウム塩の方が、中性化合物より、ＬＡＢＲＡＳＯＬ溶液での安定性が高い。そのナトリウム塩は、ある種の水系製剤で、リン酸水素ナトリウム塩と同等の安定性を有することが認められた。
【０３１２】
表  ５
【表２４】
2008208143.tif 000042
【表２５】
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【０３１３】
【表２６】
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【表２７】
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【０３１４】
【表２８】
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【表２９】
2008208143.tif 000047
【０３１５】
ａ製剤調製後の時間
ｂ高速液体クロマトグラフィー分析によって求めた４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾールのパーセント
【０３１６】
多くの場合で、ナトリウム塩およびリン酸水素ナトリウム塩などのナトリウム塩類の溶液は、中性化合物の場合と比較して、高い安定性を示す。それらの塩はさらに、水系媒体中で、中性化合物より高い溶解度を示す。
【０３１７】
３．凍結乾燥粉剤
本発明で特に興味深いものとしては、再生して、液剤、乳濁液および他の混合物として投与することができる凍結乾燥粉剤である。それも、固体またはゲルとして製剤することができる。
【０３１８】
特定の実施態様では、中性スルホンアミド類の製剤と比較して高い安定性を有する、スルホンアミド化合物のリン酸水素化ナトリウム塩またはナトリウム塩、好ましくはナトリウム塩の製剤が提供される。具体的には、無菌の凍結乾燥粉剤としてのスルホンアミドナトリウム塩製剤が提供される。その粉剤は、中性スルホンアミドの製剤と比較して、安定性が高いことが認められた。
【０３１９】
無菌の凍結乾燥粉剤は、ナトリウム塩を、ブドウ糖その他の好適な賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝液に溶かすことで調製される。溶液を無菌的に濾過し、次に当業者には公知の標準的な条件下に凍結乾燥することで、所望の製剤が得られる。すなわち、凍結乾燥粉剤は、約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％のブドウ糖、ソルビトール、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、ショ糖その他の好適な薬剤を、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウムその他の当業者に公知のそのような緩衝液などの好適な緩衝液であって代表的には中性ｐＨのものに溶かすことで調製される。次に、スルホンアミドの特定の塩、好ましくはナトリウム塩（緩衝液１０〜１００ｇ当たり塩を約１ｇ、代表的には１ｇ／３０ｇ）を得られた混合物に、好ましくは室温以上、より好ましくは約３０〜３５℃で加え、それが溶解するまで攪拌する。得られた混合物を追加の緩衝液で希釈する（それによって、得られる塩濃度を、約１０〜５０％、代表的には約１５〜２５％に低下させる）。得られた混合物を無菌的に濾過または処理して、粒子状物を除去し、無菌性を確保し、凍結乾燥用にバイアルに小分けして入れる。各バイアルには、単一用量（１００〜５００ｍｇ、好ましくは２５０ｍｇ）または複数用量のスルホンアミド塩を含有させる。凍結乾燥粉剤は、約４℃から室温などの適切な条件下で保存することができる。手順例の詳細については、実施例に記載してある。
【０３２０】
この凍結乾燥粉剤を注射用水で再生することで、スルホンアミドのナトリウム塩類の非経口投与用製剤が得られる。再生には、約１〜５０ｍｇ、好ましくは５〜３５ｍｇ、より好ましくは約９〜３０ｍｇを無菌水その他の好適な担体１ｍＬ当たりに加える。正確な量は、治療対象の適応症および特定の化合物によって決まる。そのような量は、経験的に決定することができる。
【０３２１】
１実施態様において、製剤は、１以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の１以上のリン酸水素ナトリウム塩またはナトリウム塩、好ましくはナトリウム塩を含んだ凍結乾燥固体を含有し、さらに１以上の以下の成分を含有することができる。
【０３２２】
リン酸ナトリウムもしくはカリウムまたはクエン酸塩などの緩衝剤；
ＬＡＢＲＡＳＯＬ、ＤＭＳＯ、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、エタノール、プロピレングリコール（ＰＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの可溶化剤；ならびに
ソルビトールまたはブドウ糖などの糖または炭水化物。
【０３２３】
より好ましい実施態様では、製剤は、１以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の１以上のリン酸水素ナトリウム塩またはナトリウム塩、好ましくはナトリウム塩；リン酸ナトリウムもしくはカリウムまたはクエン酸塩などの緩衝剤；ならびにソルビトールまたはブドウ糖などの糖または炭水化物を含有する。
【０３２４】
最も好ましい実施態様では、製剤は、スルホンアミド化合物の１以上のナトリウム塩；リン酸ナトリウム緩衝剤；およびブドウ糖を含有する。その製剤の調製は、実施例に例示してある。
【０３２５】
４．局所投与
局所投与用混合物は、局部投与および全身投与について記載の方法に従って調製する。得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとすることができ、クリーム、ゲル、軟膏、乳濁液、液剤、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡剤、エアロゾル、潅注剤、噴霧剤、坐剤、包帯、皮膚膏薬あるいは局所投与に好適な他の製剤として製剤する。
【０３２６】
当該化合物のナトリウム塩類および他の誘導体は、吸入等の局所投与用のエアロゾルとして製剤することができる（例えば、炎症疾患、特に喘息の治療に有用なステロイド投与用のエアロゾルについて記載している米国特許４０４４１２６号、４４１４２０９号および４３６４９２３号参照）。呼吸器管に投与するためのこれら製剤は、噴霧吸入器用のエアロゾルもしくは液剤の形、あるいは単独もしくはラクトースなどの不活性担体と組み合わせた通気用の微粒子粉末とすることができる。そのような場合、製剤の粒子の粒径は、代表的には５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満である。
【０３２７】
当該化合物のナトリウム塩類は、ゲル、クリームおよびローションの形で皮膚および眼球内などの粘膜への局所投与用、さらには眼球への投与用、あるいは槽内投与もしくは脊髄内投与用など、局部投与または局所投与用に製剤することができる。局所投与は、経皮投与において想到され、眼球もしくは粘膜への投与においても、あるいは吸入治療用においても想到される。単独または他の医薬的に許容される賦形剤との組み合わせでの活性化合物の液剤も投与することができる。
【０３２８】
その液剤、特に眼科用の液剤は、適切な塩を含む０．０１％〜１０％等張液（ｐＨ約５〜７）として製剤することができる。
【０３２９】
５．製造品
当該化合物の誘導体、特に塩、酸、エステルおよび好ましくはナトリウム塩を、包装材料；該包装材料内に含まれて、エンドテリンの効果への拮抗、エンドテリン介在障害の症状の改善、または約１０μＭ未満のＩＣ５０値でエンドテリンペプチドのＥＴ受容体への結合阻害に有効な本発明で提供される化合物のナトリウム塩；ならびに該化合物または該化合物のナトリウム塩が、エンドテリンの効果への拮抗、エンドテリン介在障害の治療またはエンドテリンペプチドのＥＴ受容体への結合阻害に使用されることを示すラベルを有する製造品として包装することができる。
【０３３０】
６．他の投与経路用製剤
治療対象の状態に応じて、局所投与、経皮膏薬、直腸投与などの他の投与経路も本発明では想到される。
【０３３１】
例えば、直腸投与用医薬製剤は、全身効果用の直腸坐剤、カプセルおよび錠剤である。この場合、直腸坐剤は、直腸内に挿入するための小さい（mean）固形物で使用され、体温で融解または軟化して、１以上の薬理上または治療上の有効成分を放出する。直腸坐剤で使用される医薬的に許容される物質は、基剤または媒体および融点を上げるための薬剤である。基剤の例としては、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス、（ポリオキシエチレングリコール）および脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリドの適切な混合物などがある。坐剤の融点を上昇させる薬剤としては、鯨ロウおよびロウなどがある。直腸坐剤は、圧縮法または成形法のいずれかによって製造することができる。直腸坐剤の代表的な重量は、約２〜３ｇである。
【０３３２】
直腸投与用の錠剤およびカプセルは、経口投与用製剤に関してと同じ医薬的に許容される物質を用い、同じ方法によって製造される。
【０３３３】
Ｅ．化合物の対生物作用の評価
化合物の試験を行って、エンドテリンペプチドの生理活性あるいはエンドテリンペプチドを妨害または阻害する能力を有する化合物を確認するのに、標準的な生理的、薬理的および生化学的方法を用いることができる。エンドテリン受容体に結合する能力またはエンドテリン受容体への結合に関して１以上のエンドテリンペプチドと競合する能力などのin vitro活性を示す化合物は、エンドテリン受容体の単離方法およびエンドテリン受容体の特異性を識別する方法において使用することができ、エンドテリン介在障害の治療方法での使用候補薬剤である。
【０３３４】
そこで、本明細書で具体的に確認したもの以外に、エンドテリン拮抗薬または作働薬である式ＩおよびＩＩの他の好ましい化合物を、そのようなスクリーニングアッセイを用いて確認することができる。
【０３３５】
１．エンドテリンペプチドの活性を調節する化合物の確認
化合物について、エンドテリン−１の活性を調節する能力を調べる。エンドテリンの活性を調節する化合物の能力を評価するのに、多くのアッセイが当業者に公知である（例えば、イシカワらに対する米国特許５１１４９１８号；BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTDへのＥＰ Ａ１ ０ ４３６ １８９（１９９１年１０月７日）；Borges et al. (1989) Eur.J.Pharm., 165: 223-230；Filep et al. (1991) Biochem.Biophys.Res.
【０３３６】
Commun., 177: 171-176参照）。in vitro試験は、in vivo試験によって確認することができ（（例えば、イシカワらに対する米国特許５１１４９１８号；BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTDへのＥＰ Ａ１ ０ ４３６ １８９（１９９１年１０月７日）参照）、それによって薬理活性を評価することができる。そのようなアッセイは、本明細書の実施例に記載してあり、遺伝子操作によって細胞表面上にＥＴＡまたはＥＴＢのいずれかを発現するようにした細胞系から単離した膜上に存在するＥＴＡおよびＥＴＢへの結合に関して競合する能力が含まれている。
【０３３７】
拮抗薬候補剤の性質は、ラットの門脈および大動脈ならびにラットの子宮、気管および輸精管などの特定の組織を用いて、in vitroで誘発されるエンドテリンを阻害する能力の関数として評価することができる（例えばBorges, R., Von Grafenstein, H. and Knight, D.E., "Tissue selectivity of endothelin" Eur.J.Pharmacol., 165: 223-230(1989)参照）。in vivoでエンドテリン拮抗薬として作用する能力は、高血圧ラット、ｄｄｙマウスその他の認められている動物モデルで調べることができる（Kaltenbronn et al. (1990) J.Med.Chem., 33: 838-845参照；さらに、イシカワらに対する米国特許５１１４９１８号；BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTDへのＥＰ Ａ１ ０ ４３６ １８９（１９９１年１０月７日）も参照；さらに、Bolger et al. (1983) J.Pharmacol.Exp.Ther., 225: 291-309も参照）。そのような動物実験の結果を用いて、医薬的有効性を評価し、医薬的に有効な製剤を決定することができる。作働薬候補剤も、当業者に公知のin vitroおよびin vivoアッセイを用いて評価することができる。
【０３３８】
エンドテリン活性は、被験化合物が摘出ラット胸部大動脈の収縮を刺激する能力によって確認することができるBorges et al. (1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur. J.
Pharmacol., 165: 223-230）。そのアッセイを行うには、内皮を剥離し、輪状切片を組織浴中で張力を加えた状態で取り付け、被験化合物の存在下、エンドテリンで処理する。エンドテリン誘発の張力変化を記録する。用量応答曲線を得て、それを用いて、被験化合物の相対的阻害能力に関するデータを得ることができる。心臓、骨格筋、子宮、気管および輸精管などの他の組織を用いて、組織収縮に対する特定の被験化合物の効果を評価することができる。
【０３３９】
エンドテリンアイソタイプ特異的拮抗薬は、被験化合物が、各種エンドテリン受容体サブタイプを発現する各種組織もしくは細胞へのエンドテリンの結合を妨害する能力、あるいはエンドテリンまたはエンドテリンアイソタイプの生理効果を妨害する能力によって確認することができる（Takayanagi et al., (1991) Reg.Pep., 32: 23-37; Panek et al., (1992) Biochem.Biophys.Res.Commun., 183: 566-571）。例えば、ＥＴＢ受容体は血管内皮細胞で発現され、プロスタサイクリンおよび内皮由来弛緩因子の放出に介在する可能性がある（De Nucci et al. (1988) Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 85: 9797）。ＥＴＡ受容体は、ＥＴＢ受容体を発現する培養内皮細胞では検出されない。
【０３４０】
ＥＴＢ受容体への化合物の結合または該受容体へのエンドテリンの結合の阻害は、プロスタサイクリンのエンドテリン−１−介在放出の阻害を測定することにより、それの安定な主要代謝物である培養ウシ大動脈内皮細胞からの６−ケトＰＧＦ１σによる測定で評価することができる（例えば、Filep et al. (1991) Biochem. and Biophys Res.Commun., 177: 171-176参照）。そこで、受容体サブタイプの異なる組織を用いて、阻害用量−応答曲線を求めることにより、各種エンドテリン受容体に対する化合物の相対的親和性を評価することができる。
【０３４１】
そのようなアッセイを用いて、化合物のＥＴＡ受容体およびＥＴＢ受容体に対する相対的親和性を評価しており、また評価が可能である。エンドテリン−１の結合の特異的阻害などの望ましい性質を有する化合物が選択される。望ましい活性を示す選択化合物は、治療上有用である可能性があり、in vivoでの有効性を評価することができる上記のアッセイを用いて、そのような用途に関して試験を行う（例えば、米国特許５２４８８０７号；米国特許５２４０９１０号；米国特許５１９８５４８号；米国特許５１８７１９５号；米国特許５０８２８３８号；米国特許５２３０９９９号；公開カナダ特許出願２０６７２８８号および２０７１１９３号；公開英国特許出願２２５９４５０号；公開国際ＰＣＴ出願ＷＯ ９３／０８７９９；Benigi et al. (1993) Kidney International, 44: 440-444；およびNirei et al. (1993) Life Sciences 52: 1869-1874参照）。次に、in vivoでの有効性と相関するin vitro活性を示す化合物を、好適な医薬組成物に製剤し、治療薬として用いる。
【０３４２】
その化合物は、エンドテリン特異的受容体の確認方法および単離方法で使用したり、さらにはより強力なエンドテリン拮抗薬もしくは作働薬である化合物または特定のエンドテリン受容体に対してより特異的な化合物の設計に役立てることができる。
【０３４３】
２．エンドテリン受容体の単離
エンドテリン受容体の確認方法が提供される。この方法を行う場合、１以上の化合物を支持体に連結させ、受容体のアフィニティ精製方法で使用する。特定の特異性を有する化合物を選択することで、ＥＴ受容体の個別の下位分類を確認することができる。
【０３４４】
アフィゲル（Affi-gel）などの樹脂へのエンドテリンの連結に関する当業者に公知の方法により、共有結合的にまたは他の連結によって、１以上の化合物を、そのような適切な樹脂に連結させることができる（Schvartz et al. (1990) Endocrinology, 126: 3218-3222参照）。連結した化合物は、ＥＴＡもしくはＥＴＢ受容体その他の受容体下位分類に対して特異的な化合物である可能性がある。
【０３４５】
樹脂は、通常は生理的ｐＨ（７〜８）である好適な緩衝液によって予め平衡とする。特定組織からの可溶化受容体を含む組成物を、化合物が連結した樹脂と混合し、受容体を選択的に溶出する。受容体は、エンドテリンのイソペプチドまたは類縁体への結合についてそれを調べることで、あるいは蛋白の確認および特性決定を行う他の方法によって確認することができる。受容体、樹脂および溶出方法の準備は、当業者に公知の標準的方法に修正を加えることで行うことができる（例えば、Schvartz et al. (1990) Endocrinology, 126: 3218-3222参照）。
【０３４６】
本発明の化合物に対する親和性差に基づく受容体タイプの他の識別方法が提供される。エンドテリン受容体に対する特定化合物の親和性測定について本明細書に記載のアッセイを用いて、本発明で提供される特定化合物への親和性に基づく受容体下位分類を識別することもできる。詳細には、一方の受容体についての他方の受容体との比較での親和性がわかっている本発明で提供される化合物に関して未知受容体の結合親和性を測定することで、未知受容体をＥＴＡ受容体またはＥＴＢ受容体と確認することができる。そのような優先的相互作用は、本明細書に記載の方法に従って製造される化合物で治療することができる特定の疾患を決定する上で有用である。例えば、ＥＴＡ受容体に対して高い親和性を持ち、ＥＴＢ受容体に対してはほとんど親和性のない化合物は、高血圧薬として使用の候補薬である。それに対して、ＥＴＢ受容体と優先的に相互作用する化合物は、抗喘息薬としての使用の候補薬である。
【０３４７】
以下の実施例は、説明のみを目的としたものであって、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【０３４８】
実施例１
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド
カルボニルジイミダゾール（４８５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１５分間攪拌した。ＮＨ３水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を
【０３４９】
ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を脱水した（ＭｇＳＯ４）。固体を濾過し、濾液を濃縮した。油状残留物をＥｔＯＡｃから再結晶して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（９４６ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。融点１６８〜１７０℃。
【０３５０】
実施例２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
【０３５１】
水酸化アンモニウムに代えてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを用いた以外、実施例１に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを製造した。収率は９０％であった。
【０３５２】
Ｂ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル］チオフェン−３−スルホンアミド
製造したばかりの（３，４−メチレンジオキシ）フェニルマグネシウムブロマイド（（３，４−メチレンジオキシ）ブロモベンゼン１．２８ｇと切屑状Ｍｇ １７２ｍｇ）を、室温で、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（Ａ）（６５２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を３０分間還流させた。後処理として、混合物を冷却して室温とし、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止した。次に、ＴＨＦを留去した。水性残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を濃縮し、残留物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル］チオフェン−３−スルホンアミド（９０ｍｇ、収率１２％）を暗黄色粉末として得た。融点４７〜４９℃。
【０３５３】
実施例３
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
【０３５４】
水酸化アンモニウムに代えて３−アミノフェノールを用いた以外、実施例１に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを製造した。生成物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ、収率１８％）をくすんだ黄色固体として得た。融点４２〜４４℃。
【０３５５】
実施例４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド
（３，４−メチレンジオキシ）フェニルマグネシウムブロマイドに代えてピペロニルマグネシウムクロライドを用い、反応混合物を３０分間還流せずに室温で終夜攪拌した以外、実施例２に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドを製造した。粗混合物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド（２０ｍｇ、収率４０％）を黄色油状物として得た。
【０３５６】
実施例５
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドに代えて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドを用いた以外、実施例４に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドを製造した。ＨＰＬＣ精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド（３ｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。融点３５〜３８℃。
【０３５７】
実施例６
４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾールおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドとも称されるＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ．（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルベンジルクロライド
【０３５８】
エチルエーテル（１００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）の１：１混合物に、０℃で（３，４−メチレンジオキシ）トルエン（１０ｍＬ）を加えた。次に、ホルムアルデヒド（２０ｍＬ、３７％水溶液）を滴下した。反応液を０℃で２時間攪拌し、室温でさらに１０時間攪拌した。反応混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、２層を分液した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をヘキサン（２００ｍＬ）とともに加熱し、不溶物を熱溶液から濾去した。濾液を濃縮して、（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルベンジルクロライド（９．４ｇ、収率６３％）とビス［（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルメタン（３．６ｇ）の混合物を白色固体として得た。この混合物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０３５９】
Ｂ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルクロライドに代えて（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルベンジルクロライドを用いて、実施例５に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（収率７１％、融点４２〜４５℃）。
【０３６０】
実施例７
４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩
Ａ．４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾールの製造
１．５−クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールの製造
【０３６１】
塩化メチレン（１３０リットル）、濃ＨＣｌ（１３０リットル）および臭化テトラブチルアンモニウム（１．６１ｋｇ）の混合物に、５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１０ｋｇ）を加え、次にホルムアルデヒド（１４リットル、３７％水溶液）をゆっくり滴下した。混合物を終夜攪拌した。有機層を分液し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して油状物を得た。ヘキサン（１８０リットル）を加え、混合物を加熱して沸騰させた。その熱ヘキサン溶液を重い油状残留物から傾斜法によって取り、溶媒留去して、ほとんど純粋な５−クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを白色固体として得た。ヘキサン（５０リットル）からの再結晶によって、５−クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを得た（再結晶後の回収率８０％）。
【０３６２】
２．（４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾールの形成
マグネシウム粉末（３．３ｇ、０．１３６ｇ原子、AlfaまたはJohnson-Matthey,−２０＋１００メッシュ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中スラリーを良く攪拌しながら、それに５−クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１６．８ｇ、０．０９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液の一部を室温で加えた。得られた反応混合物を約４０〜４５℃まで昇温させて約２〜３分間経過させることで、反応を開始させた。加熱によってマグネシウムが活性化され、反応が開始したら、混合物を冷却し、温度を約８℃以下に維持した。加熱に代えて、ジブロモエタンによって、マグネシウムを活性化することもできる。
【０３６３】
反応混合物の入ったフラスコを冷却し、残りの５−クロロメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール溶液を、内部温度を８℃以下に維持しながら、１．５時間かけて滴下した。温度管理が重要である。グリニャル試薬が生成し、温度が８℃以下に維持してあれば、ウルツ型カップリングは起こらない。それより高い温度で長時間経過すると、ウルツ型カップリング経路が促進される。高品質のＭｇを用い、グリニャル試薬の温度を約８℃以下に維持し、高攪拌を行うことで、ウルツ型カップリングを回避することができる。反応は−２０℃以下で良好に進行することから、グリニャル試薬が生成する８℃以下の温度が許容される。反応混合物の色は、緑色様に変化する。
【０３６４】
反応混合物を０℃でさらに５分間攪拌しながら、Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド（６．６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を滴下漏斗から加えた。反応混合物の脱気を２回行い、Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミドの溶液を０℃で５分間かけて加えた。添加直後に取った反応混合物のＴＬＣ（シリカ、１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）では、Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミドは示されなかった。
【０３６５】
反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（４００ｍＬ、０．４ｍｏｌ 
ＨＣｌ、氷浴で攪拌）を含むフラスコに移し入れ、混合物を２〜４分間攪拌し、分液漏斗に移し入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。振盪後、分液を行った。水層を追加の酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を半ブラインで洗浄した。分液後、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、約３９℃で減圧下に濃縮することで、ＴＨＦを除去した。
【０３６６】
Ｂ．４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩の製造
上記Ａからの生成物を、酢酸エチルに再度溶解させ、洗浄液が無色になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（５０ｍＬで５回）。溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、半結晶状黄色残留物を得た。溶液にＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬを加え、微細結晶生成物が形成されるまで、混合物を窒素下に５〜１０分間攪拌した。エーテル（１５０ｍＬ）を加え、混合物を適切な時間（例えば１０分間）攪拌した。生成物を濾過によって単離し、ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル（１：２）混合液（３０ｍＬ）および次にエーテル（３０ｍＬ）によって洗浄し、減圧下に乾燥した。上記の具体的な実施態様に従って製造したら、標題化合物は純度約８５％で、７．３ｇの量にて得られた（ＨＰＬＣ、ＲＰ、４０％アセトニトリル／水、アンモニアによって中和してｐＨ２．５とした０．１％ＴＦＡ、定組成条件、１ｍＬ／分）。
【０３６７】
上記の塩生成物を水（６００ｍＬ）に１０℃で溶かし、溶液を短時間（例：３分間）攪拌し、濾紙層（例：濾紙３枚）で吸引濾過した。場合によっては、水に溶けない多量の不純物（１０％以上）のために、濾過プロセスが極端に遅くなる。その問題は、濾過の際に比較的大きいフィルターを用いることで回避することができる。通常、粗塩の純度が９０％以上であれば、濾過に問題はない。
【０３６８】
濾過から得られた緑色様で若干濁った溶液を氷浴で冷却し、４Ｎ ＨＣｌなどの酸を用いてｐＨ２の酸性とした。溶液のｐＨを２としたら、生成物が糊状の難濾過性物として沈殿する。過剰の４Ｎ ＨＣｌをゆっくり滴下することで、生成物は微細で容易に濾過可能な沈殿物を与える。淡黄色沈殿を濾過し、中性になるまで水で洗浄し、濾紙上で押しつけることで、過剰の水を除去した。得られた遊離酸は、ＨＰＬＣによる測定で９５％の純度を有するのが普通であった。
【０３６９】
生成物の遊離酸を酢酸エチル（約１００ｍＬ）に溶かし、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、水を除去した。脱水溶液を冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬで２回）、次に再度ブラインとともに振盪し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して（浴温は４０℃未満）、非常に明るい黄色泡状物を得た。その生成物から酢酸エチルを完全に除去した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え、混合物を５〜１０分間攪拌して、生成物を結晶化させた。エーテル（１５０ｍＬ）を加え、攪拌をさらに１０分間続けた。生成した固体を濾過によって単離し、ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル（１：２）の混合液（３０ｍＬ）、次にエーテル（３０ｍＬ）によって洗浄し、減圧下に乾燥した。このようにして精製したところ、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩が高収率（５．７ｇ、６８％）・高純度（ＨＰＬＣで純度９８．２％）で得られた。最初の純度が十分に高い場合は、上記の手順の後に、ＥｔＯＨ／メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）からの再結晶によって、生成物をさらに精製することもできる。
【０３７０】
Ｃ．４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール・リン酸水素ナトリウム塩とも称されるＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド・リン酸水素ナトリウム塩
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド（１．１４９２ｇ、２．５２６３ｍｍｏｌ）およびリン酸二ナトリウム（０．３４８６ｇ、２．５２６３ｍｍｏｌ）の固体混合物に、脱イオン水（２５ｍＬ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を十分に振盪し、５０℃で加熱して透明溶液を得て、それを濾過した。濾液を−７８℃で冷凍し、凍結乾燥して、塩を黄色粉末として得た（約１．５０ｇ）。
【０３７１】
実施例８
凍結乾燥粉末としてのスルホンアミド塩類の製剤
非経口投与用の４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩の製剤
注射用（ＵＳＰ）無菌水３２００ｍＬを４リットルの目盛付きシリンダーに入れることでリン酸緩衝液を調製した。リン酸二ナトリウム・７水和物（ＵＳＰ、２１．４４ｇ）を上記無菌水に加え、混合物を５分間すなわち固体が溶解するまで攪拌した。リン酸一ナトリウム（ＵＳＰ、１１．０４ｇ）を加え、混合物を固体が溶解するまで攪拌した。溶液を希釈して４．０リットルとし、攪拌した。上記リン酸ナトリウム緩衝液３０００ｇを８リットルのビーカーに入れた。ブドウ糖（ＵＳＰ、２００．０ｇ）を加え、混合物を水浴で３０〜３５℃まで加熱し、完全な溶液が得られるまで攪拌した。効果的な攪拌を行いながら、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩（１００．０ｇ）を加えた。この混合物を最低１０分間又は溶液が形成されるまで攪拌した。
【０３７２】
ナトリウム塩を溶かした後、溶液を水浴から取り出し、リン酸ナトリウム緩衝液で希釈して４０００ｇとし、５分間攪拌した。この溶液を、無菌の０．２２ミクロンプレサイズ（pre-size）デュラポアミリパック（Durapore Millipak）２０００フィルターを用いて無菌的に濾過した。濾液を無菌のバイアルに充填し、標準的条件下に凍結乾燥した。バイアルに密栓を施した。次に、凍結乾燥品を注射用水９．４ｍＬまたは１９．４ｍＬのいずれかで再生して、それぞれ最終濃度２５ｍｇ／ｍＬまたは１２．５ｍｇ／ｍＬとした。
【０３７３】
実施例９
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド
５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散品、９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に０〜５℃で加えた。０〜５℃で５分間攪拌後、反応液を室温で１０分間攪拌して、反応を完結させた。反応混合物を再度０℃に冷却し、チオフェン−２−スルホニルクロライド（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。攪拌を１時間続け、その間に反応混合物を徐々に室温に戻した。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶かし、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えることでｐＨを１０〜１１に調節し、酢酸エチルで抽出して（１０ｍＬで３回）、中性の不純物を除去した。水層を濃ＨＣｌで酸性とし（ｐＨ２〜３）、塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ヘキサン／酢酸エチルを用いた再結晶によって、純品を得た（１１０ｍｇ、収率３４％）。融点１２５〜１２７℃。
【０３７４】
実施例１０
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド
【０３７５】
５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散品、９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に０〜５℃で加えた。０〜５℃で５分間攪拌後、反応液を昇温させて室温とし、１０分間経過させて、反応を完結させた。反応混合物を再度０℃に冷却し、５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホニルクロライド（２７３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。攪拌を１時間続け、その間に反応混合物を徐々に室温に戻した。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌを加えることでｐＨを２〜３に調節し、塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ヘキサン／酢酸エチルを用いた再結晶によって、純品を得た（１６０ｍｇ、収率４１％）。融点１２０〜１２３℃。
【０３７６】
実施例１１
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド
５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールと２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホニルクロライドから、実施例１０に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドを収率７３％で製造した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって精製して、結晶固体を得た。融点１９８〜２００℃。
【０３７７】
実施例１２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１１）（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウムペレット（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）および数滴の水を加えた。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。メタノールを減圧下に除去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回）。水層を濃塩酸で酸性とし（ｐＨ＝２）、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を除去して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド（１．２ｇ、収率８２％）を得て、それを溶離液を酢酸エチルとするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。融点１８８〜１９４℃。
【０３７８】
実施例１３
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド
Ａ．Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（２．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（１．０７ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の触媒量で４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１０ｍｇ）を含むピリジン溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を５０℃でさらに１．５時間加熱することで反応を促進して、ＴＬＣによる判定で完結させた。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬで２回）、水（２５ｍＬで１回）、ブライン溶液（２５ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒留去によって粘稠褐色ガム状物を得て、それについてフラッシュクロマトグラフィーを行った。３％メタノール／ヘキサンで溶離することで、純粋なスルホンアミド２４６ｍｇ（１０％）を得た。
【０３７９】
Ｂ．Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（６８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散品１２１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた懸濁液を冷却して０℃とし、メトキシエトキシメチルクロライド（３３４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。溶液を昇温させて室温とし、攪拌を終夜続けた。溶媒留去によって油状物が残り、それを酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去した。残留物について、溶離液を１５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、無色油状物４８０ｍｇ（５６％）を得た。
【０３８０】
Ｃ．Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の脱水ベンゼン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン下で、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液２ｍＬ）、次にフェニルボロン酸（８６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の９５％エタノール（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１２時間還流させ、水５ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２５ｍＬで１回）、脱水し、溶媒留去した。残留物について、溶離液を２５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、スルホンアミド１２３ｍｇ（６２％）を無色ガム状物として得た。
【０３８１】
Ｄ．Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の９５％エタノール（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３Ｎ水溶液３ｍＬ）を加え、得られた混合物を６時間還流させた。混合物を濃縮し、水５ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、氷酢酸を用いてｐＨ４の酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（５ｍＬで１回）、脱水し、溶媒留去した。残留物について溶離液を２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い、さらに逆相ＨＰＬＣを行って、純粋なスルホンアミド３３．４ｍｇ（４２％）を白色粉末として得た。融点１７６〜１７８℃。
【０３８２】
実施例１４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ．Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）−ピロール
【０３８３】
水素化ナトリウム（６０％オイル分散品、１９１ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁させ、得られた濁った懸濁液を氷浴で０℃まで冷却した。ピロール（３８５ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。氷浴を外し、ガスの発生が停止するまで溶液を室温で攪拌した（１５分間）。そこで、５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（１．０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶かしておいたものをスチールのカニューレを用いて滴下した。室温で１時間攪拌後、混合物をセライト濾過した。濾過層をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液の溶媒留去を行うことで、淡褐色固体が残った。その固体をメタノールから再結晶することで、スルホンアミド（８２１ｍｇ、収率７４％）を白色粉末として得た。
【０３８４】
Ｂ．４−エチルフェニルボロン酸
１−ブロモ−４−エチルベンゼン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（５ｍＬ）溶液を、脱水エーテル中に懸濁させておいた削屑状マグネシウム（３１１ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）に滴下した。滴下終了後、懸濁液を１５分間還流させたところ、その間にほとんど全てのマグネシウムが反応していた。その溶液をホウ酸トリメチル（１．１２ｇ、１１ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍＬ）溶液に−７８℃で加え、室温まで昇温し、９０分間攪拌した。１０％ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えることで反応停止し、溶液をエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出液を１Ｍ ＮａＯＨで抽出し（２０ｍＬで２回）、水層抽出液を希ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、エーテルで抽出した（２５ｍＬで２回）。得られたエーテル抽出液を合わせ、それを水で１回洗浄し（１０ｍＬ）、脱水し、溶媒留去して、白色固体を得た（６７６ｍｇ、収率３８％）。融点１３８〜１４０℃。
【０３８５】
Ｃ．Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール
４−エチルフェニルボロン酸とＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールから、実施例１３Ｃに記載の方法と同様にして、Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを製造した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、純粋なスルホンアミドを収率８１％で黄褐色固体として得た。
【０３８６】
Ｄ．５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェニル）チオフェン
Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および６Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液を約６時間還流させた。溶媒留去および減圧乾燥により、油状物を得た。オキシ塩化リン（２５８ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）および５塩化リン（１３１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を油状物に加え、得られた褐色懸濁液を５０℃で３時間加熱した。得られた透明褐色溶液を、砕いた氷約２０ｍＬに注意深く加え、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬで２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して、油状残留物を得た。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋なスルホニルクロライドを淡黄色油状物として得た（５３ｍｇ、５９％）。
【０３８７】
Ｅ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例１０に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを製造した。５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェニル）チオフェン（４７．１ｍｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）との反応により、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に、淡褐色固体を得た（４６ｍｇ、収率６６％）。融点１７２〜１７５℃。
【０３８８】
実施例１５
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミド
５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４−フェネチル−２−チオフェンスルホニルクロライドから、実施例１０に記載の方法と同様にして、収率３２％でＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミドを製造した。これを、ＨＰＬＣ（３０分間かけて５％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮへ）によって精製して、ガム状物を得た。
【０３８９】
実施例１６
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（３−カルボキシフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ｅｔ３Ｎ（２．２７ｍＬ、１６．ｍｍｏｌ）、３−アミノ安息香酸エチル（８３６ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）およびホスホニトリルクロライド・３量体（１．８９ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）をその順序で、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１２）（１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、冷却した。水（５ｍＬ）を加えて反応停止した。得られた溶液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌで洗浄した（１５０ｍＬで２回）。有機層を脱水した（ＭｇＳＯ４）。固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で処理し、０℃で１５分間攪拌した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ約１の酸性とした。得られた黄色沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから再結晶して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（３−カルボキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（１５３ｍｇ、１１．６％）を黄色様粉末として得た。融点１８３〜１８５℃。
【０３９０】
実施例１７
Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ．Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール
４−メチル−フェニルボロン酸とＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールとを用いて、実施例１３Ｃに記載の方法と同様にして、Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを製造した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製で、Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを収率７７％で淡黄色固体として得た。
【０３９１】
Ｂ．２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニル）チオフェン
Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを用いて、実施例１４Ｄに記載の方法と同様にして、２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニル）チオフェンを製造した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製で、２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニル）チオフェンを淡黄色粉末として得た（収率６１％）。
【０３９２】
Ｃ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例１０に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを製造した。２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニル）チオフェン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）との反応により、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるカラムクロマトグラフィー後に、最終生成物９６ｍｇを淡黄色固体として得た（収率６３％、融点１７５℃）。
【０３９３】
実施例１８
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ．２−（ベンジルオキシメチル）チオフェン
水素化ナトリウム（０．４１ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を、２−チオフェンメタノール（２．０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−４０℃で加えた。反応液を−４０℃で２５分間攪拌し、無希釈の臭化ベンジル（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。溶液を−４０℃で０．５時間攪拌してから、室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを留去し、得られた残留物をエーテル（約５０ｍＬ）に取った。有機溶液を水（１０ｍＬで１回）、ブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって油状物を得て、それについて１％エーテル−ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、上記チオフェン２．６ｇを淡黄色油状物として得た（収率７８％）。
【０３９４】
Ｂ．２−クロロスルホニル−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン
２−（ベンジルオキシメチル）チオフェン（１．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）から、実施例１７Ａに記載の方法と同様にして、２−クロロスルホニル−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェンを製造した。２．５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製で、純粋な上記チオフェン５２０ｍｇを褐色油状物として得た（収率３２％）。
【０３９５】
Ｃ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミド
２−クロロスルホニル−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン（５２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（３１９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、実施例１０に記載の方法に従って、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミドを製造した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるカラムクロマトグラフィー精製により、純粋なＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミド２３８ｍｇを、褐色半固体として得た（収率３１％、融点９２℃）。
【０３９６】
実施例１９
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ．３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド
クロロスルホン酸（２０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を、３−ブロモチオフェン（８．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で２０分間かけて加えた。添加終了後、冷却浴を外し、室温で攪拌を１時間続けた。反応混合物を注意深く、砕いた氷（１００ｇ）に滴下した。混合物を塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（４ｇ、収率３０％）および４−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（２００ｍｇ、≦１％）を得た。
【０３９７】
Ｂ．Ｎ−（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール
３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドとピロールとを反応させることで（１６時間）、実施例１４Ａに記載の方法と同様にして、Ｎ−（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールを製造した。Ｎ−（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールは収率５４％で得られた。
【０３９８】
Ｃ．Ｎ−｛［３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロール
３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸およびＮ−（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールを用いて、実施例１３Ｃに記載の方法と同様にして、Ｎ−｛［３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを製造した。粗生成物について、溶離液として２％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−｛［３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを収率９０％で得た。
【０３９９】
Ｄ．２−クロロスルホニル−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン
スルホンアミドを塩基性加水分解によってスルホン酸ナトリウム塩とし（収率１００％）、それに続いて該塩を相当するスルホニルクロライドに変換することで、Ｎ−｛［３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを用いて、実施例１８Ｂに記載の方法と同様にして、２−クロロスルホニル−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェンを製造し、最終生成物を収率３４％で得た。
【０４００】
Ｅ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド
２−クロロスルホニル−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとの反応により、実施例９に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミドを製造し、収率は６０％であった。融点１８３〜１８６℃。
【０４０１】
実施例２０
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ．Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール
３，４−メチレンジオキシフェノール（０．６０７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（脱水、５ｍＬ）溶液を窒素下に０℃とし、攪拌下に水素化ナトリウム（１００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、攪拌を１時間続けた。反応混合物を冷却して０℃とし、Ｎ−［（２−ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニル］ピロールを加えた。攪拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで２回）、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄して（２５ｍＬで２回）、フェノール誘導体を除去した。混合物をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを得た。それをヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて再結晶した（１．０ｇ、収率９２％）。
【０４０２】
Ｂ．３−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン
塩基性加水分解（水酸化カリウムのイソプロパノール溶液を使用）によってスルホン酸カリウム塩とし、それに続いて該塩を相当するスルホニルクロライドに変換することで、Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用いて、実施例１５Ｅに記載の方法と同様にして、収率５０％で３−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェンを製造した。
【０４０３】
Ｃ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホンアミド
３−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシフェノキシ）メチル］チオフェンを５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールと反応させることで、実施例９に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率４７％で製造した。融点１５２〜１５４℃。
【０４０４】
実施例２１
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［トランス−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ．２−｛３−［（Ｎ−ピロール）スルホニル］チエニルメチル｝リン酸ジエチル
Ｎ−［２−ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニル］ピロール（０．９１５ｇ、３ｍｍｏｌ）を、亜リン酸トリエチル（５ｍＬ）に懸濁させ、窒素下に攪拌しながら１４０℃で１時間攪拌した。減圧下に過剰の亜リン酸トリエチルを除去し、残留物を減圧乾燥して、２−｛３−［（Ｎ−ピロール）スルホニル］チエニルメチル｝リン酸ジエチル０．９ｇ（収率８３％）を得た。
【０４０５】
Ｂ．Ｎ−｛２−［トランス−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール
２−｛３−［（Ｎ−ピロール）スルホニル］チエニルメチル｝リン酸ジエチル（９００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それに水素化ナトリウム（２００ｍｇ、６０％分散品）を２回に分けて加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ピペロナール（６００ｍｇ）を加えた。攪拌を１２時間継続した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、残留物について、０．５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、Ｎ−｛２−［トランス−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール（７５０ｍｇ、収率８４％）を得た。
【０４０６】
Ｃ．３−クロロスルホニル−２−［トランス−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン
塩基性加水分解（水酸化カリウムとイソプロパノールを使用）によって相当するスルホン酸カリウム塩（１００％）とし、それに続いて該塩を相当するスルホニルクロライドに変換することで、Ｎ−｛２−［トランス−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用いて、実施例１５Ｅに記載の方法と同様にして、収率３１％で３−クロロスルホニル−２−［トランス−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェンを製造した。
【０４０７】
Ｄ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［トランス−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミド
３−クロロスルホニル−２−［トランス−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとの反応により、実施例９に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［トランス−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミドを製造した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、収率３３％で得た。融点１４７〜１４９℃。
【０４０８】
実施例２２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ．Ｎ−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール
Ｎ−｛２−［トランス−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール（実施例２１Ｂ、０．６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液について、１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を用いて、５５ｐｓｉで１４時間、接触水素化を行った。触媒を濾過し、濾液を濃縮してＮ−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール（０．５５ｇ、収率９１％）を得た。
【０４０９】
Ｂ．３−クロロスルホニル−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン
スルホンアミドの塩基性加水分解（イソプロパノールと水酸化カリウム）を行ってスルホン酸のカリウム塩（９３％）とし、それに続いて該塩を相当するスルホニルクロライドに変換することで、Ｎ−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用いて、実施例１５Ｅに記載の方法と同様にして、収率４２％で３−クロロスルホニル−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェンを製造した。
【０４１０】
Ｃ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例１０に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを製造した。３−クロロスルホニル−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させ、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率３０％で得た。融点１８０℃（分解）。
【０４１１】
実施例２３
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）（シンナミル）］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ．Ｎ−［２−（４−メチル−トランス−スチリル）−３−スルホニル｝ピロール
｛３−（Ｎ−ピロリルスルホニル）チエン−２−［イル］メチルホスホン酸ジエチルと４−メチルベンズアルデヒドを用い、実施例２１Ｂに記載の方法と同様にして、Ｎ−［２−（４−メチル−トランス−スチリル）−３−スルホニル｝ピロールを収率３０％で製造した。
【０４１２】
Ｂ．２−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン−３−スルホニルクロライド
塩基性加水分解（エタノールと水酸化ナトリウム使用）により相当するスルホン酸ナトリウムとし、次に相当するスルホニルクロライドに変換することで、Ｎ−［２−（４−メチル−トランス−スチリル）−３−スルホニル｝ピロールから、実施例１５Ｅに記載の方法と同様にして、収率１３％で２−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン−３−スルホニルクロライドを製造した。
【０４１３】
Ｃ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン−３−スルホンアミド
２−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン−３−スルホニルクロライドと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとの反応により、実施例１０に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン−３−スルホンアミドを製造した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、結晶化を行うことで、収率３４％で得た。融点１０１〜１０５℃。
【０４１４】
実施例２４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ．Ｎ−｛２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール
Ｎ−［２−（４−メチル−トランス−スチリル）−３−スルホニル｝ピロールの接触水素化により、実施例２２Ａに記載の方法と同様にして、Ｎ−｛２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを収率８０％で製造した。
【０４１５】
Ｂ．２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニルクロライド
スルホンアミドの塩基性加水分解（ＫＯＨ／エタノール）によってそれのカリウム塩を得て、次に該塩を相当するスルホニルクロライドに変換することで、Ｎ−｛２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用いて、実施例１５Ｅに記載の方法と同様にして、２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニルクロライドを収率５１％で製造した。
【０４１６】
Ｃ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド
２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニルクロライドと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールを用いて、実施例１０に記載の方法に従って、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率５２％で製造した。
【０４１７】
実施例２５
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ．Ｎ−｛２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール
【０４１８】
Ｎ−［２−ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニル］ピロールと４−メチルフェノールを反応させることで、実施例２０Ａに記載の方法に従って、Ｎ−｛２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを収率８１％で製造した。
【０４１９】
Ｂ．２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホニルクロライド
塩基性加水分解（ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ）と、それに続く相当するスルホニルクロライドへの変換によって、Ｎ−｛２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用いて、実施例１５Ｅに記載の方法に従って、２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホニルクロライドを収率４６％で製造した。
【０４２０】
Ｃ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド
２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホニルクロライドを５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールと反応させることで、実施例１０に記載の方法に従って、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率６４％で製造した。融点１２８〜１３０℃。
【０４２１】
実施例２６
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ．（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン
（３，４−メチレンジオキシ）トルエン（５ｍＬ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を氷水浴で冷却し、それに硝酸（７０％、５ｍＬ）を滴下した。混合物を４５分間攪拌した。後処理として、水（１００ｍＬ）を加え、得られた黄色沈殿を濾過し、濾液水が無色になるまで水で洗浄した。黄色固体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶かし、脱水し（ＭｇＳＯ４）、固体を濾去した。濾液について接触水素化（１０％Ｐｄ／Ｃ、１気圧）を１２時間行った。反応混合物から触媒を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮して、（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンを褐色様灰色固体として得た（５．４９ｇ、収率８７％）。
【０４２２】
Ｂ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンを用いて、実施例３に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色固体として得た（収率４５％、融点６０〜６２％）。
【０４２３】
実施例２７
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ．３−アミノ−２，４，６−トリメチル安息香酸メチル
（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンの場合と同様にして、３−アミノ−２，４，６−トリメチル安息香酸メチルを合成した（実施例２６参照）。
【０４２４】
Ｂ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
ＴＨＦに代えてＤＭＦを用い、反応液を８０℃で５時間攪拌した以外、実施例３に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドをオフホワイト粉末として得た（４８ｍｇ、収率１％、融点６６〜７０℃）。
【０４２５】
実施例２８
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
２，４，６−トリメチルベンジルクロライドとＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液１％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率３１％、融点４２〜４６℃）。
【０４２６】
実施例２９
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例３に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色様−褐色様粉末として得た（４１０ｍｇ、収率３０％、融点４５〜４８℃）。
実施例３０
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
【０４２７】
２，４−ジメチルベンジルクロライドとＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載の方法と同様の方法により、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液１％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）とさらに分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを半固体として得た（収率３４％）。
【０４２８】
実施例３１
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
２，４−ジメチルベンジルクロライドとＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載の方法と同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液１％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率５２％、融点４８〜５４℃）。
【０４２９】
実施例３２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
２，４−ジメチルベンジルクロライドとＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載の方法と同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液１％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）とさらに分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率２８％、融点６３℃）。
【０４３０】
実施例３３
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
３，５−ジメチルベンジルブロマイドとＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載の方法と同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率５７％、融点４５〜５０℃）。
【０４３１】
実施例３４
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
２，５−ジメチルベンジルクロライドとＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載の方法と同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率３３％、融点７２〜７６℃）。
【０４３２】
実施例３５
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ．２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−エタノール
２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸（５ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＢＨ３・ＴＨＦ（４０ｍＬ、１．０ＭのＴＨＦ溶液）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。後処理として、ＴＨＦをロータリーエバポレータで留去した。残留物を水（１００ｍＬ）で処理し、酸性とし、エーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。減圧下に溶媒を除去して、２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−エタノールを油状物として得た（４．７ｇ、収率９８％）。
【０４３３】
Ｂ．１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］エタン
２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−エタノール（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン溶液を攪拌し、それに無水酢酸を加え、得られた反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水に投入し、エーテルで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせたエーテル抽出液を水（５０ｍＬで２回）、５％ＨＣｌ（５０ｍＬで２回）およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］エタンを固体として得た（１．７ｇ、収率８１％）。
【０４３４】
Ｃ．１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−ニトロフェニル］エタン
１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］エタン（１．７ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに濃ＨＮＯ３（４．５ｍＬ）を滴下した。それを室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に投入した。沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下に乾燥して、１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−ニトロフェニル］エタンを得た（１．８ｇ、収率８８％）。
【０４３５】
Ｄ．１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−アミノフェニル］エタン
１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−ニトロフェニル］エタン（０．８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液について、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を用いて、５０ｐｓｉで３０分間接触水素化を行った。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−アミノフェニル］エタンを固体として得た（０．６９ｇ、収率９８％）。
【０４３６】
Ｅ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１６と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドをくすんだ黄色粉末として得た（収率１２％、融点７８〜８２℃）。
【０４３７】
実施例３６
上記の方法またはそれらの方法の通常の変法によって製造した他の化合物には、以下のものがあるが、これらに限定されるものではない。すなわち、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルベンジル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−ヒドロキシ−６−ピリダジニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−｛［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）（シンナミル）］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）−トランス−スチリル］チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−トリルアセチルフェニル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；ならびにここでは具体的に例示していない表１に示したものなどの他の化合物である。
【０４３８】
例えば、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［２−（ヒドロキシメチル）−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−｛２−［（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２，４−ジメチルシンナミル）チオフェン−２−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）−トランス−スチリル］チオフェン−２−スルホンアミドの場合と同様の方法で製造した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドの場合と同様の方法で製造した（実施例２４参照）。
【０４３９】
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−｛［２−プロピル−４，５−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−２−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−｛［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−２−スルホンアミドの場合と同様の方法で製造した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドの場合と同様の方法で製造した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（３−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−ブチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２，４−ジメチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−イソブチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−イソペンチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−メチル−４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−イソブチル−２−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−イソペンチル−２−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドなどの化合物を、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミドの場合の方法と同様にして製造した（国際特許出願公開ＷＯ ９６／３１４９２の実施例１２５参照）。
【０４４０】
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例２２）の場合と同様の方法で製造した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）（シンナミル）］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例２３）の場合と同様の方法で製造した。
【０４４１】
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−プロピルフェノキシ］メチル｝チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例２５）の場合と同様の方法で製造した。
【０４４２】
これらの化合物または本発明で開示の化合物の相当するＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）誘導体も、本明細書に記載の方法に従って製造・使用することができる。塩類、特にナトリウム塩類などの医薬的に許容される誘導体は、本明細書に記載の方法に従って製剤される。
【０４４３】
実施例３７
上記の方法または該方法の通常の変法によって製造することができる他の化合物には、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−アセチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−カルボキシルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４４４】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（シアノメチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−カルボキシルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４４５】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−シアノフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−シアノメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アセチル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシカルボニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−カルボキシル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４４６】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（シアノメチル）−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−シアノ−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４４７】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−シアノフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−アセチル−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４４８】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メタンスルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（カルボキシメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−カルボキシル−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４４９】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（シアノメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（カルボキシルメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メタンスルホニル−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−アセチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４５０】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−カルボキシルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（シアノメチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４５１】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−アセチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−カルボキシルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ−２−メトキシ−６−メタンスルホニル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４５２】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（シアノ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（シアノメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４５３】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アセチル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシカルボニル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−カルボキシル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４５４】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（シアノメチル）−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−シアノ−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−シアノフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４５５】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−アセチル−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−アセチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メタンスルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（シアノメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４５６】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（カルボキシルメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−カルボキシル−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−（ジメチル）フェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−シアノメチル−２，６−（ジメチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４５７】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（カルボキシルメチル）−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドおよび
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メタンスルホニル−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドがあるが、これらに限定されるものではない。塩類、特にナトリウム塩類などの医薬的に許容される誘導体が、本明細書に記載の製剤に使用される。
【０４５８】
実施例３８
本発明において興味深いチエニル−、フリル−およびピロール−スルホンアミド類などの、Ａｒ２が複素環を含む、ＥＴＡ受容体またはＥＴＢ受容体に対して１０μＭまたはそれよりかなり低いＩＣ５０濃度で活性を有する他の化合物は、上記実施例に記載の方法と類似の方法によって製造することができるか、あるいは実際に製造した（例えば、表１参照）。そのような化合物には、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシル−１−メチルインドール−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−オキサシクロヘキシル）オキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド・オキシム；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）アミノカルボニル］−１−メチルインドール−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］インドール−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−６−メトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４５９】
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−４−（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルベンジル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β，β−（エチレンジオキシ）３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−（ジメチルアミノ）−３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４６０】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛α−ヒドロキシ−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−スチリルチオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−スチリルチオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ベンゾイルアミノ）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（フェニル）メチルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−スルホンアミド；
【０４６１】
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（カルボメトキシ）フラン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ジイソプロピルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ジエチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−スチリルフラン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−スチリルチオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−イソブチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−ベンジルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４６２】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］−５−ジメチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］アセチル−５−ジメチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルカルボニル］−Ｎ−メチルインドール−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル］インドール−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル］−Ｎ−メチルインドール−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル］インドール−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−Ｎ−メチルインドール−３−スルホンアミド；
【０４６３】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］インドール−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルオキシカルボニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンゾイル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４６４】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−７−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−（メトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−７−（メトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メチルフェネチル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（トランス−４−メチルシンナミル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（３−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（トランス−４−メチルシンナミル）チオフェン−２−スルホンアミド；
【０４６５】
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（トランス−３−メチルシンナミル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（トランス−２−メチルシンナミル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛（３，４−（ジメトキシ）フェニル］アセチル）｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，５−ジメトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルスルホニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４６６】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルスルフィニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルスルフェニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−（ジメチルアミノ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル｝エチルチオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−メチルアミノ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−（メトキシルイミノ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−（カルボキシル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−（カルボキシル）−１−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ビニル｝チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４６７】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛３−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝チオフェン−３−スルホンアミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４６８】
別の化合物には、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−カルボキシルフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−（メトキシカルボニル］フェニル｝アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−ヒドロキシメチル）フェニル］アミノカルボニルチオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−アセチル−４−メチルフェニル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４６９】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−４−メチルフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−カルボキシル−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メトキシカルボニル−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−シアノ−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−ジメトキシ−６−アセチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−４，５−ジメトキシフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−カルボキシルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４７０】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボキシル）フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−シアノ（４，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシメチル）フェニルアミノカルボニルチオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［カルボキシル−４，５−（メチレンジオキシ）−２−フェニルアセチルチオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−メトキシカルボニルフェニル］アセチルチオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−シアノ［４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４７１】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−ヒドロキシメチル［４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジメトキシ）フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，３−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，５−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，５−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４７２】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，５−ジメチル）フェニルアミノカルボニルチオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−エチル（４−メトキシ−）フェニル）アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−プロピル−４−メトキシ−フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４７３】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−ビフェニルアミノカルボニル］−チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニル）アセチル］−チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−エチルフェニル）アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩類、特にナトリウム塩類などの医薬的に許容される誘導体が、本明細書に記載の製剤に使用される。
【０４７４】
実施例３９
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ａ．２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノン
ＢＣｌ３の塩化メチレン溶液（１．０Ｍ、２５ｍＬ）を０℃とし、それに２，４−ジメチルアニリン（３．０３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。次に、０℃でアセトニトリル（２５ｍＬ）を滴下した。緩やかで安定流量の窒素気流下に、混合物を浴温１００℃で２日間加熱して、低沸点の塩化メチレンを除去した。反応液を冷却して０℃とし、２Ｎ ＨＣｌ（約２５ｍＬ）で反応停止し、混合物を、均一溶液が得られるまで８０℃で加熱した（約２０分間）。これを放冷して室温とし、２層に分液した。ガスの発生が認められなくなり、多量の沈殿が生成するまで、水層を重炭酸ナトリウムで中和した。混合物をクロロホルム（約３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、固体を濾去し、濾液を濃縮した。油状残留物を酢酸エチル（約５ｍＬ）に溶かし、室温で２４時間静置した。得られた黄色沈殿を濾過して、２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノンを得た（１．３ｇ、３０％）。
【０４７５】
Ｂ．Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド
２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノン（１．９ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、室温でＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボニルクロライド（実施例５１）（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間攪拌したところ、その間に多量の黄色沈殿が生成した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、次に濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を２時間加熱還流してから、冷却して室温とし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２００ｍＬで２回）。有機層を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミドを得た（５８０ｍｇ、４３％）。
【０４７６】
実施例４０
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−プロピオニルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ａ．２’−アミノ−３’，５’−ジメチルプロピオフェノン
アセトニトリルに代えてプロピオニトリルを用いた以外、２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノン（実施例３９）の場合と同様にして、２’−アミノ−３’，５’−ジメチルプロピオフェノンを合成した。
【０４７７】
Ｂ．３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−プロピオニルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
２−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノンに代えて２’−アミノ−３’，５’−ジメチルプロピオフェノンを用いた以外、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例３９）の場合と同様にして、３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−プロピオニルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミドを合成した。
【０４７８】
実施例４１
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブチル−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ａ．２’−アミノ−３’，５’−ジメチル−２−メチルプロピオフェノン
アセトニトリルに代えてイソブチロニトリルを用いた以外、２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノン（実施例３９）の場合と同様にして、２’−アミノ−３’，５’−ジメチル−２−メチルプロピオフェノンを合成した。
【０４７９】
Ｂ．３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブチリル−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノンに代えて２’−アミノ−３’，５’−ジメチル−２−メチルプロピオフェノンを用いた以外、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例３９）の場合と同様にして、３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブチリル−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミドを合成した。
【０４８０】
実施例４２
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘキシルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ａ．シクロヘキシル２−アミノ−３，５−ジメチルフェニルケトン
アセトニトリルに代えてシクロヘキシルシアニドを用いた以外、２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノン（実施例３９）の場合と同様にして、シクロヘキシル２−アミノ−３，５−ジメチルフェニルケトンを合成した。
【０４８１】
Ｂ．３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘキシルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノンに代えてシクロヘキシル２−アミノ−３，５−ジメチルフェニルケトンを用いた以外、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例３９）の場合と同様にして、３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘキシルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミドを合成した。
【０４８２】
実施例４３
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプロピルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ａ．シクロプロピル２−アミノ−３，５−ジメチルフェニルケトン
アセトニトリルに代えてシクロプロピルシアニドを用いた以外、２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノン（実施例３９）の場合と同様にして、シクロプロピル２−アミノ−３，５−ジメチルフェニルケトンを合成した。
【０４８３】
Ｂ．３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプロピルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノンに代えてシクロプロピル２−アミノ−３，５−ジメチルフェニルケトンを用いた以外、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例３９）の場合と同様にして、３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプロピルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミドを合成した。
【０４８４】
実施例４４
Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ａ．２−アミノ−３，５−ジメチルフェニルフェニルケトン
アセトニトリルに代えてベンゾニトリルを用いた以外、２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノン（実施例３９）の場合と同様にして、２−アミノ−３，５−ジメチルフェニルフェニルケトンを合成した。
【０４８５】
Ｂ．Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド
２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノンに代えて２−アミノ−３，５−ジメチルフェニルフェニルケトンを用いた以外、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例３９）の場合と同様にして、Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミドを合成した。
【０４８６】
実施例４５
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Ａ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−スルファモイル−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボン酸（６ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）溶液を窒素下に−７８℃とし、それにｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、３０ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で２時間攪拌してから、ヨウ化メチル（６．６ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を砕いた氷に投入し、昇温させた室温とした。濃ＨＣｌでｐＨ約１の酸性とした後、混合物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、固体を濾過し、濾液を濃縮して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−スルファモイル−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸と出発原料を約２：１の比で得た（合わせた重量８．５ｇ）。
【０４８７】
Ｂ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−スルファモイル−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸
実施例４５Ａの生成物混合物（８．５ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９．６２ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）およびブロモメチルメチルエーテル（９０％、７．７５ｇ、５５．８０ｍｍｏｌ）をその順に加えた。混合物を１０時間攪拌してから、モルホリン（４．６ｇ、５５．８０ｍｍｏｌ）を加えて、過剰のブロモメチルメチルエーテルを除去した。反応液をさらに３０分間攪拌してから、それを酢酸エチルで希釈し（１５０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−スルファモイル−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メトキシメチルを得た。そのカルボン酸エステルを１Ｎ ＮａＯＨで加水分解して、相当するカルボン酸（３．５ｇ）を得た。
【０４８８】
Ｃ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸クロライド
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボン酸に代えて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸を用いた以外、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボニルクロライド（実施例５１）の場合と同様にして、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸クロライドを合成した。
【０４８９】
Ｄ．Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボン酸クロライドに代えてＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸クロライドを用いた以外、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例３９）の場合と同様にして、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドを合成した。
【０４９０】
実施例４６
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンイミドイル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例３９）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌してから、冷却して０℃とし、濃ＨＣｌでｐＨ１〜２の酸性とした。得られた白色沈殿を濾過し、希酸で洗浄し、凍結乾燥によって脱水して、３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンイミドイル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド（４５ｍｇ、８７％）を得た。
【０４９１】
実施例４７
３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエニル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニル）メチルカーボネート
Ｎ２−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボキサミド（実施例５２）（２３８ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ溶液を０℃とし、それにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で３０分間攪拌後、クロロギ酸メチル（９９．２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷の入った希酸に投入し、得られた沈殿物を回収し、ＨＰＬＣによって精製して、３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエニル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニル）メチルカーボネート（１８６ｍｇ、７０％）を得た。
【０４９２】
実施例４８
３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエニル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニルカーバメート
Ｎ２−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボキサミド（実施例５２）（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ溶液を０℃とし、それにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で１０分間攪拌後、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（３１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。約１分間攪拌後、反応液を水酸化アンモニウム（８ｍＬ）で処理し、攪拌を室温で２時間続けた。反応液を氷の入った希酸に投入し、得られた沈殿物を回収し、ＨＰＬＣによって精製して、３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエニル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニルカーバメート（２１３ｍｇ、４２％）を得た。
【０４９３】
実施例４９
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−メトキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−３−チオフェンカルボキサミド
Ａ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボニトリル
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボキサミド（５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、砕いた氷（約２５０ｇ）に投入し、氷の入った混合物を振盪し、氷が全て溶けるまで攪拌した（約２時間）。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、固体を濾去し、濾液を濃縮し、減圧乾燥して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボニトリルを得た（４．８ｇ、約１００％）。
【０４９４】
Ｂ．３−メトキシ−２，４，６−トリメチルベンジルクロライド
５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールに代えて１−メトキシ−２，４，６−トリメチルベンゼンを用いた以外、５−クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（実施例７）の場合と同様にして、３−メトキシ−２，４，６−トリメチルベンジルクロライドを合成した。
【０４９５】
Ｃ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−メトキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホンアミド
Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミドに代えてＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボニトリル（実施例４９Ａ）を用いた以外、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール（実施例７）の場合と同様に、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−メトキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。
【０４９６】
実施例５０
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−メトキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホンアミド（実施例４９）（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＢＢｒ３（１Ｍ塩化メチレン溶液、３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間、室温で８時間攪拌してから、それを砕いた氷（約１００ｇ）に投入した。氷が全て溶けるまで水系混合物を攪拌し、塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層を合わせ、濃縮し、残留物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホンアミド（４７ｍｇ、８５％）を得た。
【０４９７】
実施例５１
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボニルクロライド
Ａ．５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール
５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール（９．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１４．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、０℃で２０分間かけて加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。後処理として、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）との間で分配した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、褐色固体を得た。精製のため、生成物をクロロホルム／ヘキサンから再沈殿させ、次に酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させることで、５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールを褐色様固体として得た（５．５ｇ、４１％）。
【０４９８】
Ｂ．２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）］チオフェンスルホンアミド
ＮａＨの６０％鉱油懸濁物（８．５ｇ、０．２１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中スラリーを−２０℃とし、それに５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール（１２．４ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液を窒素下に２０分間かけて加えた。１０分間攪拌後、２−カルボメトキシ−３−チオフェンスルホニルクロライド（２２．２ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液を−２０℃で１５分間かけて加えた。反応混合物を１０分間攪拌してから、その温度でＨ２Ｏ（５ｍＬ）によって反応停止した。後処理として、反応混合物を４Ｎ ＨＣｌに投入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、化合物を半飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた塩基溶液を活性炭で脱色し、冷却して０℃とし、４Ｎ ＨＣｌで酸性とした。生成物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥して、２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）］チオフェンスルホンアミドを白色粉末として得た（２３．４ｇ、７５％）。
【０４９９】
Ｃ．２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−メトキシメチル］チオフェンスルホンアミド
２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）］チオフェンスルホンアミド（３．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（１．９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、次にブロモメチルメチルエーテル（１．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。後処理として、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−メトキシメチル］チオフェンスルホンアミドを緑色様油状物として得た（３．５ｇ、９０％）。
【０５００】
Ｄ．２−カルボキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−メトキシメチル］チオフェンスルホンアミド
２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−メトキシメチル］チオフェンスルホンアミド（３．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）混合液溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性としてから、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、２−カルボキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−メトキシメチル］チオフェンスルホンアミドを油状物として得た（定量的収率）。
【０５０１】
Ｅ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボニルクロライド
２−カルボキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−メトキシメチル］チオフェンスルホンアミド（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびクロロホルム（５ｍＬ）混合液溶液に、０℃でピリジン（１滴）を加え、次に２Ｍのオキサリルクロライド溶液（４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。後処理として、反応混合物を減圧下に濃縮して、全ての揮発分を除去した。所望の生成物を粘稠油状物として得て、それは放置している間に固化した。
【０５０２】
実施例５２
Ｎ２−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボキサミド
Ａ．３−アセトキシ−２，４，６−トリメチルアニリン
【０５０３】
２，４，６−トリメチルフェノール（１０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．１ｇ、１１０．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液に、アセチルクロライド（７．５ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を終夜攪拌した。水で反応停止し、有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を、常法によって脱水・濃縮した。残留物を、７０％ＨＮＯ３および濃Ｈ２ＳＯ４によって室温でニトロ化した。褐色反応混合物を１時間攪拌し、氷水に投入した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望のニトロ化合物を得た。この化合物をメタノール中、塩化アンモニウムと亜鉛をその順で加えることで還元した。発熱する反応液を、室温に戻るまで高攪拌した（２時間）。後処理として、粗混合物を濾過し、ケーキをメタノールで洗浄した。メタノール溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、３−アセトキシ−２，４，６−トリメチルアニリンを得た。
【０５０４】
Ｂ．Ｎ２−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボキサミド
上記アミン（実施例５２Ａ）と実施例５１の生成物とをＴＨＦ中０℃で反応させることで、Ｎ２−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボキサミドを合成した。反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。後処理として、反応混合物を０．０５Ｎ ＨＣｌに投入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を０．０５Ｎ ＨＣｌ、水、半飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製で、Ｎ２−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボキサミドを得た。このカルボキサミドのＴＨＦ−濃ＨＣｌ溶液を６５〜７２℃で３．５時間攪拌した。後処理として、反応混合物を冷却し、水に投入した。生成物を酢酸エチルに取った。抽出液を水、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して油状物を得た。ＭＯＭ基の脱保護時に、アセトキシ基は加水分解されて相当する水酸基となった。Ｎ２−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボキサミドを固体として得た（融点７５〜７８℃、５４％）。
【０５０５】
実施例５３
エンドテリン拮抗薬活性および／または作働薬活性を示す化合物を確認するためのアッセイ
【０５０６】
エンドテリン拮抗薬の可能性のある化合物を、摘出細胞膜上に存在するヒトＥＴＡ受容体もしくはＥＴＢ受容体への結合に関して１２５Ｉ標識ＥＴ−１と競合する能力を調べることで確認する。エンドテリンの生物組織応答の拮抗薬または作働薬としての被験化合物の有効性も、摘出ラット胸部大動脈輪のエンドテリン誘発収縮に対する効果を測定することで評価することができる。化合物がＥＴＢ受容体の拮抗薬または作働薬として作用する能力は、化合物が培養ウシ大動脈内皮細胞からのエンドテリン−１誘発プロスタサイクリン放出を阻害する能力を調べることで評価することができる。
【０５０７】
Ａ．エンドテリン結合阻害−結合試験１：ＥＴＡ受容体への結合の阻害
ＴＥ６７１細胞（ＡＴＣＣ寄託番号ＨＴＢ１３９）はＥＴＡ受容体を発現する。この細胞を、Ｔ−１７５フラスコで集密状態まで成長させた。複数のフラスコからの細胞を掻き取りによって回収し、集め、１９０×ｇで１０分間遠心した。ホモジナイザー（Tenbroeck）を用いて、１０ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に、細胞を再懸濁させた。懸濁液を４℃で、５７８００×ｇにて１５分間遠心し、ペレットを緩衝液Ａ（アプロチニン（１００ＫＩＵ／ｍＬ）を含む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４））５ｍＬに再懸濁させ、冷凍し、１回解凍した。緩衝液Ｂ（１０ｍＭ ＭｎＣｌ２および０．００１％デオキシリボヌクレアーゼ１型を含む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４））５ｍＬを加え、懸濁液を反転混合し、３７℃で３０分間インキュベートした。混合物を上記の方法に従って５７８００×ｇで遠心し、ペレットを緩衝液Ａで２回洗浄し、緩衝液Ｃ（アプロチニン（１００ＫＩＵ／ｍＬ）を含む３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４））に再懸濁させて、最終蛋白濃度を２ｍｇ／ｍＬとし、用時まで−７０℃で保存した。
【０５０８】
膜懸濁液を結合緩衝液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５％バチトラシンを含む３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４））で希釈して、濃度を８μｇ／５０μＬとした。１２５Ｉ−エンドテリン−１（３０００ｃｐｍ、５０ｍＬ）を、（Ａ）エンドテリン−１（非特異的結合用）（最終濃度を８０ｎＭとする）；（Ｂ）結合緩衝液（総結合用）；あるいは（Ｃ）被験化合物（最終濃度１ｎＭ〜１００μＭ）のいずれか５０μＬに加えた。最高８μｇの膜蛋白を含む膜懸濁液（５０μＬ）を、（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）のそれぞれに加えた。混合物を振盪し、４℃で１６〜１８時間インキュベートし、４℃で２５００×ｇにて２５分間遠心した。別法として、インキュベーションを２４℃で実施した。２４℃でインキュベートすると、インキュベーションを４℃で行う場合と比較して２〜１０倍高いＩＣ５０濃度となる。本発明で提供される化合物間でＩＣ５０濃度を比較する場合、これに留意しておかなければならない。
【０５０９】
未結合の放射能を含む上清を傾斜法によって除去し、ペレットについてγ−カウンタ（Genesys multiwell gamma counter）でカウンティングを行った。結合阻害の程度（Ｄ）を、以下の式に従って計算した。
【数１】
2008208143.tif 000048
各試験は三連で行った。
【０５１０】
Ｂ．エンドテリン結合阻害−結合試験２：ＥＴＢ受容体への結合の阻害
ＣＯＳ７細胞を、ＥＴＢ受容体をコードするＤＮＡでトランスフェクションした。ヒトＥＴＢ受容体を発現する取得細胞を、Ｔ−１５０フラスコ中で集密状態まで成長させた。前記の方法に従って膜を得た。結合緩衝液で濃度１μｇ／５０μＬまで希釈した膜調製液を用いて、上記の方法に従って結合アッセイを行った。
【０５１１】
すなわち、ＥＴＢ受容体をコードするＤＮＡでトランスフェクションされており、表面でＥＴＢ受容体を発現する前記のＣＯＳ７細胞をＴ−１７５フラスコ中で集密状態まで成長させた。複数のフラスコからの細胞を掻き取りによって回収し、集め、１９０×ｇで１０分間遠心した。ホモジナイザー（Tenbroeck）を用いて、１０ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に、細胞を再懸濁させた。懸濁液を４℃で、５７８００×ｇにて１５分間遠心し、ペレットを緩衝液Ａ（アプロチニン（１００ＫＩＵ／ｍＬ）を含む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４））５ｍＬに再懸濁させ、冷凍し、１回解凍した。緩衝液Ｂ（１０ｍＭ ＭｎＣｌ２および０．００１％デオキシリボヌクレアーゼ１型を含む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４））５ｍＬを加え、懸濁液を反転混合し、３７℃で３０分間インキュベートした。混合物を上記の方法に従って５７８００×ｇで遠心し、ペレットを緩衝液Ａで２回洗浄し、緩衝液Ｃ（アプロチニン（１００ＫＩＵ／ｍＬ）を含む３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４））に再懸濁させて、最終蛋白濃度を２ｍｇ／ｍＬとした。
【０５１２】
１μｇ／５０μＬの結合緩衝液を与えるよう希釈した膜調製液を用いて、上記の方法に従って、結合アッセイを行った。
【０５１３】
Ｃ．摘出ラット胸部大動脈輪のエンドテリン誘発収縮に対する活性の試験
さらに、エンドテリンの生物組織応答の拮抗薬または作働薬としての被験化合物の有効性は、摘出ラット胸部大動脈輪のエンドテリン誘発収縮に対する効果を測定することで（例えば、Borges et al. (1989) Eur.J.Pharmacol., 165: 223-230参照）、あるいは単独で加えた場合に組織を収縮させる能力を測定することで評価される。
【０５１４】
被験化合物を１００μＭ原液として調製する。溶解させる上で必要であれば、化合物を最初に少量のＤＭＳＯに溶かしてから、１５０ｍＭ ＮａＣｌで希釈する。ＤＭＳＯは大動脈輪の弛緩を引き起こし得ることから、各種濃度のＤＭＳＯを含む対照溶液について試験を行った。
【０５１５】
成体ラット大動脈の胸部部分を切除し、ゆるやかに擦ることで内皮を剥ぎ取り、それを３ｍｍの輪状切片に切る。９５％Ｏ２および５％ＣＯ２の混合気体で飽和したクレブス-ヘンゼライト液（１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ Ｄ−グルコース）を満たした１０ｍＬ臓器浴に、２ｇを予め入れることで切片を懸濁させる。
【０５１６】
エンドテリン誘発胸部大動脈輪収縮の拮抗薬としての活性とエンドテリンのエンドテリン受容体への結合の阻害薬としての活性の間には相関がある。ｐＡ２は、ＩＣ５０の対数の線形関数である。
【０５１７】
Ｄ．ＥＴＢ受容体に対する作働薬活性および／または拮抗薬活性を有する化合物を確認するためのアッセイ
１．プロスタサイクリン放出の刺激
エンドテリン−１は、培養ウシ大動脈内皮細胞からのプロスタサイクリンの放出を刺激することから、作働薬活性または拮抗薬活性を有する化合物は、実質的にフィレップらの報告に記載の方法（Filep et al. (1991) Biochem.Biophys.Res.Commun., 177: 171-176）に従って６−ケトＰＧＦ１σを測定することによて得られる、そのような内皮細胞からのエンドテリン−１誘発プロスタサイクリン放出を阻害する能力によって確認される。ウシ大動脈細胞を、コラゲナーゼ処理ウシ大動脈から得て、培養平板に接種し、加熱失活１５％ウシ胎仔血清およびＬ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびファンギゾンを補給した培地１９９で成長させ、４回以上の継代培養を行う。次に細胞を、６ウェル平板で同じ培地に接種する。細胞が集密状態に達したら、培地を交換し、８時間後にアッセイを行う。次に細胞を、ａ）培地のみ、ｂ）エンドテリン−１を含む（１０ｎＭ）培地、ｃ）被験化合物のみ、ｄ）被験化合物＋エンドテリン−１（１０ｎＭ）でインキュベートする。
【０５１８】
１５分間のインキュベーション後、培地を各ウェルから取り出し、直接イムノアッセイによって６−ケトＰＧＦ１σの濃度を測定する。プロスタサイクリン産生を、エンドテリン−１を負荷した細胞によって放出される６−ケトＰＧＦ１σの量から、同じ方法で処理した未負荷細胞によって放出される量を引いた差として計算する。６−ケトＰＧＦ１σ放出を刺激する化合物は、作働薬活性を有し、エンドテリン−１による６−ケトＰＧＦ１σ放出を阻害する化合物は、拮抗薬活性を有する。
【０５１９】
２．サラフォトキシン６ｃ誘発収縮の阻害
サラフォトキシン６ｃは、ラット胃底部切片を収縮させる特異的ＥＴＢ拮抗薬である。そのラット胃底部切片のサラフォトキシン６ｃ誘発収縮を阻害する上での被験化合物の有効性を、ＥＴＢ拮抗薬活性の尺度として用いる。１０μＭシクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）（ＢＱ−１２３；イシカワらに対する米国特許５１１４９１８号参照）、５μＭインドメタシンを含み、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の混合気体で飽和したクレブス-ヘンゼライト液を充填した１０ｍＬ臓器浴に、１ｇ負荷で、２個の摘出ラット胃底部切片を懸濁させる。等軸で張力変化を測定し、力変換器に連結されたポリグラフ（Grass Polygraph）を用いて記録する。一方の切片にはサラフォトキシン６ｃを累積して加え、他方の切片は、被験化合物と１５分間前インキュベートしてから、サラフォトキシン６ｃの累積用量を加える。サラフォトキシン６ｃについての濃度−応答曲線に対する被験化合物の効果を調べる。
【０５２０】
Ｅ．選択化合物のin vivo活性を評価するための、酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）塩高血圧ラットモデル
本発明で開示の選択化合物について、酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）塩高血圧ラットモデルでの活性を調べた。この試験を行うため、ＤＯＣＡ（４７ｍｇ）を含むシラスティックＭＤＸ４−４２１０エラストマー埋込物を、オルムスビーらの方法（Ornmsbee et al. (1973) J.Pharm.Sci., 62: 255-257）に従って準備した。すなわち、ＤＯＣＡをシリコンゴム埋込物に組み入れて、徐放させる。埋込物を準備するには、未重合シリコーンゴムにＤＯＣＡを組み込み、触媒を加え、混合物を半円筒形に鋳込む。
【０５２１】
スプレーグ・ドーリーラット（７〜８週齢）についてケタミン麻酔下で片側腎臓摘出を行い、動物の左側背側腹部にＤＯＣＡ埋込物を設置した。ラットは３週間にわたって回復させた。回復期間中、動物には通常のラット固形飼料および飲料水に代えて０．９％ＮａＣｌ飲用溶液を自由に摂取させた。ラットは３週間以内に高血圧を発症する。
【０５２２】
いずれの動物も、手術後２１〜３０日で試験に用いた。これらの動物における平均動脈血圧は、１６５〜２００ｍｍＨｇの範囲であった。
【０５２３】
実験当日、ブレビタル（Brevital）麻酔下で、カテーテルを、血圧測定用に右大腿動脈と選択化合物投与用に右大腿静脈に挿入した。動物を拘束ケージに入れ、最低６０分間または安定な平均動脈血圧が記録されるまで回復させた。その際、選択化合物または対照媒体を、６０分間注入として静脈投与するか、または強制経口投与した。さらに１０時間にわたって、血圧を連続的に記録した。
【０５２４】
Ｆ．自律神経を遮断された非麻酔ラットにおけるＥＴ−１誘発昇圧応答に対する静脈投与の効果：選択化合物のin vivo活性を評価するためのモデル
雄スプレーグ・ドーリーラット（２５０〜４５０ｇ）に麻酔を施し（ブレビタル５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）、平均動脈血圧（ＭＡＰ）測定用に大腿動脈に、薬剤の静脈投与用に大腿静脈にカニューレを取り付けた。動物を拘束ケージに入れ、意識を回復させた。３０分後、自律神経遮断薬を投与した（硝酸メチルアトロピン（３ｍｇ／ｋｇ）の静脈投与と、次にプロプラナロール（２ｍｇ／ｋｇ）の静脈投与）。１時間後、動物に対して、媒体のボーラス注射（０．５ｍＬ）を行い、それから３０分後にＥＴ−１（対照、１μｇ／ｋｇ）の静脈ボーラス投与を行った。その負荷から回復した後、被験化合物を静脈ボーラス投与（０．５ｍＬ）し、次に３０分後にＥＴ−１を再度負荷した。結果は、対照ＥＴ−１負荷によって誘発される昇圧応答と比較した、被験化合物投与後のＥＴ−１誘発昇圧応答の阻害パーセントとして表現する。場合によっては、被験化合物投与から９０分後に、３回目のＥＴ−１負荷を行った。
【０５２５】
Ｇ．結果
１．in vitro
前記実施例の各化合物について、ＥＴＡ受容体およびＥＴＢ受容体に対するＩＣ５０を測定した。ほとんど全ての化合物が、ＥＴＡ受容体およびＥＴＢ受容体の一方または両方について、１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。化合物の多くが、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、他のものは約１μＭ未満のＩＣ５０を有しており、それら化合物の中には、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有するものもある。多くの化合物で、ＥＴＡ受容体についてのＩＣ５０は、ＥＴＢ受容体の場合よりかなり低い（１０〜１００倍またはそれ以上）ことから、ＥＴＡ受容体選択的である。それら化合物の他のものはＥＴＢ選択的である。
【０５２６】
２．in vivo
ａ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−（４−メチル−フェニル）アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−ヒドロキシ（３，４−メチレンジオキシ）フェニルエチル］チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−メチレンジオキシ−ベンジルカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドなどの選択化合物について、高血圧ラットモデルで試験を行ったところ、血圧低下に有効であった。
【０５２７】
ｂ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドなどの選択化合物について、自律神経を遮断した正常血圧ラットモデルで試験を行ったところ、３０ｍｇ／ｋｇという低用量で３０分以内に約３０％、６０ｍｇ／ｋｇの用量で５０％超で降圧作用を示し、かなり高い活性を有することが明らかになった。平均用量３０〜６０ｍｇ／ｋｇの被験化合物により、昇圧応答に４０〜６０％の阻害が生じた。
【０５２８】
当業者には変更は明らかであることから、本発明は添付の請求の範囲によってのみ限定されるべきものである。