(57)【要約】【課題】  水系および固体状態にて良好な安定性を示す医薬として有用な化合物を得ること。【解決手段】  医薬上許容される無機酸または有機酸から形成される塩の形態の、５−［４−［２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン化合物またはその互変異性体、あるいはその医薬上許容される溶媒和物（ただし、マレイン酸塩を除く）により上記した課題が解決される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上許容される無機酸または有機酸から形成される塩の形態の、５−［４−［２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン化合物またはその互変異性体、あるいはその医薬上許容される溶媒和物（ただし、マレイン酸塩を除く）。
【請求項２】
当該酸が臭化水素酸、塩酸または硫酸から選択される無機酸であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
当該酸がメタンスルホン酸または酒石酸から選択される有機酸であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
当該有機酸が酒石酸であるところの、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物と、医薬上許容される担体とを含む、ＩＩ型糖尿病を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の新規化合物、かかる化合物の製造、かかる化合物を含有した医薬組成物および治療におけるかかる化合物ならびに組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許出願公開第０,３０６,２２８号は、血糖値低下および血中脂肪低下活性を有するものとして開示されたあるチアゾリジンジオン誘導体に関連している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
驚くべきことに、欧州特許出願公開０,３０６,２２８号の式（Ｉ）に含まれる特定の群の化合物の作用選択性が改良され、それゆえII型糖尿病の治療に特に有用であることがついに示された。これらの化合物は、高脂血症、高血圧および心臓血管系疾患、とりわけアテローム動脈硬化をはじめとする他の疾患の治療および／または予防に特に有用であることも示されている。さらに、これらの化合物は、ある種の食事障害、特に、神経性食欲不振のごとき食事の減少、および肥満ならびに神経性食欲亢進のごとき過食に関連した疾患に苦しんでいる対象における食欲および食物摂取の調節に有用であると考えられている。
これらの化合物は、水系での良好な安定性および固体状態での良好な安定性を示し、これらの化合物のある種のものは特に安定である。さらに、これらの化合物は、対応する遊離塩基よりも有意に水に溶け易い。
これらの化合物の驚くべきそして有利な安定性は、重要な処方および大量に取り扱うことの有利さを与える。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008208142.tif 000002
［式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アシル基、アリール残基が置換または未置換であってよいアラルキル基、あるいは置換もしくは未置換アリール基を意味し；Ａ１は水素またはアルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる群より選択される所望により存在していてもよい１ないし４個の置換基であってもよく、あるいはＡ１は隣接した炭素原子上の２個の置換基であって結合炭素原子と一緒になって置換または未置換アリール基を形成し；Ａ２は所望により存在していてもよい１ないし３個の置換基を有するベンゼン環を表し；Ｍ−は対イオンを意味する］
で示される化合物（ただし、５−［４−［２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩をのぞく）あるいはその互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【０００５】
適当な対イオンＭ−としては、医薬上許容される酸により提供されるイオンが挙げられる。
対イオンＭ−の適当な源は、０.１ないし４.５の範囲、特に１.７５ないし
２.５の範囲のｐＫａを有する医薬上許容される酸により提供される。
好ましい医薬上許容される酸としては、臭化水素酸、塩酸および硫酸のごとき無機酸、ならびにメタンスルホン酸、酒石酸およびマレイン酸のごとき有機酸、特に酒石酸およびマレイン酸が挙げられる。
好ましい対イオンはマレアートイオンＨＯＯＣ.ＣＨ＝ＣＨ.ＣＯＯ−である。
好ましくはＡ１は水素である。
【０００６】
Ａ２に対する所望により存在していてもよい適当な置換基は、ハロゲン、置換または未置換アルキルもしくはアルコキシから選択される３個までの置換基である。
好ましくは、Ａ２は式（ｅ）：
【化２】
2008208142.tif 000003
［式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換または未置換アルキルもしくはアルコキシを意味する］
で示される残基を意味する。
適当には、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを意味する。
好ましくはＲ２およびＲ３はそれぞれ水素を意味する。
【０００７】
適当には、Ｒ１は水素、アルキル、アシル、特にアセチルまたはベンジルを意味する。
好ましくは、Ｒ１はアルキル基、例えばメチル基を意味する。
好ましくは、式（Ｉ）中の残基：
【化３】
2008208142.tif 000004
が、残基：
【化４】
2008208142.tif 000005
［Ａ１およびＲ１は前記定義に同じ］であることが好ましい。
【０００８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]チアゾリジン−２,４−ジオンマレイン酸塩である。
式（Ｉ）の化合物は塩である。本発明は、塩形成性水素および分子の塩形成可能なすべての部分ならびにピリジン窒素により生成するすべての塩を包含する。
上記のごとく、式（Ｉ）の化合物は、そのすべてが本発明に包含されるいくつかの互変異性体のうちの１つの形態で存在していてもよい。本発明が、立体異性体をはじめとする式（Ｉ）の化合物の異性体のすべての形態（個々の異性体であっても異性体混合物であってもよい）およびその医薬上許容される塩を包含することが理解されよう。
【０００９】
本明細書で用いる「アリール」は、所望により、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカルボニル基からなる群より選択される５個までの、好ましくは３個までの基で置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。
本明細書において「ハロゲン」なる語を用いる場合には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、好ましくは塩素である。
適当なアルキル基は、アルキル基自体およびアルコキシ基のごとき他の基の一部を形成するアルキル基を包含し、直鎖または分枝炭素鎖を有するＣ１〜１２アルキル基、とりわけ例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルのごときＣ１〜６アルキル基を包含する。
いずれのアルキル基に対しても適当な置換基としては、上記「アリール」について指示した置換基が挙げられる。
適当なアシル基としてはアルキルカルボニル基が挙げられる。
適当な医薬上許容される溶媒和物としては水和物が挙げられる。
【００１０】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物の製造法を提供する。該製造法は、式（II）：
【化５】
2008208142.tif 000006
［Ｒ１、Ａ１およびＡ２は式（Ｉ）に関して定義されている］で示される化合物を上で定義した対イオンＭ−の源と反応させ、ついで、所望ならばその医薬上許容される溶媒和物を合成することからなる。
【００１１】
対イオンＭ−の適当な源は医薬上許容される塩である。対イオンの適当な源としては１.５ないし４.５の範囲、特に１.７５ないし２.５の範囲のｐＫａを有する医薬上許容される酸が挙げられる。
好ましい医薬上許容される酸としては臭化水素酸、塩酸および硫酸のごとき無機酸、ならびにメタンスルホン酸、酒石酸およびマレイン酸のごとき有機酸が挙げられる。対イオンの好ましい源はマレイン酸である。
式（Ｉ）の化合物と対イオンＭ−の源との間の反応は、一般的には、慣用的な塩形成条件下で、例えば、一般的にはエタノールのごときＣ１〜４アルカン溶媒中、所望生成物を適当な速度で得ることのできるいずれかの温度でにおいて、一般的には例えば溶媒の還流温度のごとく昇温して、適当には等モル量であるが好ましくは僅かに過剰の対イオンＭ−源と式（Ｉ）の化合物とを混合し、ついで、所望生成物を結晶化させることにより行う。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される溶媒和物を慣用的な化学的方法を用いて合成することができる。
式（II）の化合物を欧州特許出願公開第０,３０６,２２８号に開示された方法により合成することができる。
対イオンの適当な源は、マレイン酸のように既知で市販されている源であるかまたは所望の源を既知方法により合成することができる。
式（Ｉ）の化合物の適当な異性体形態およびその医薬上許容される塩を合成する場合には、慣用的な化学的方法が使用できる。
【００１３】
本発明化合物の安定性を、慣用的な定量分析法を用いて調べることができる。例えば、試験化合物を温度、湿度が一定の条件下に定められた時間置く慣用的な保存試験や、示差スキャンニング熱量測定法（differential scanning 
calorimetry）（ＤＳＣ）、昇温して行う熱重量分析法（thermogravimetric 
analysis）（ＴＧＡ）および等温試験（isothermal testing）のごとき加速安定性試験（accelerated stability tests）により固体形態の化合物の安定性を調べることができる。適当な対照標準物質に対する試験化合物の定量分析を保存期間の前、保存期間中および保存期間後に行って試験化合物の安定性を調べることができる。
【００１４】
上記のごとく、本発明化合物は、対応する塩よりも有意に水に溶け易い。よって、水溶液中における本発明化合物の安定性を調べるための慣用的な方法としては、既知温度および既知時間の条件下において試験化合物の水溶液からの元の遊離塩基の沈澱の程度を調べることが挙げられる。式（Ｉ）の化合物が水溶液中で良好な安定性を示すことを本発明者らは見いだした。とりわけ、Ｍ−がマレアート（maleate）およびタータラート（tartarate）である式（Ｉ）の化合物が水溶液中で安定である。さらに驚くべきことに、Ｍ−がマレアートイオンＨＯＯＣ.ＣＨ＝ＣＨ.ＣＯＯ−である式（Ｉ）の化合物が水溶液中で特に安定であることが見いだされた。
【００１５】
上記試験における試験化合物の定量分析を、慣用的方法、一般的には高速液体クロマトグラフィーのごときクロマトグラフィー法を用いて行うことができる。
上記のごとく、本発明化合物は、有用な治療特性を有することが示されている。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、そして／または活性のあるな治療物質として使用するためのその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
よって、本発明は、高血糖症の治療および／または予防に用いる式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、高脂血症の治療および／または予防に用いる式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物も提供する。
【００１６】
上記のごとく、本発明は、高血圧、心臓血管系疾患およびある種の食事障害の治療に用いる式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物も提供する。
心臓血管系疾患としては、特に、アテローム動脈硬化症が挙げられる。
ある種の食事障害としては、特に、食欲および食物摂取神経性食欲不振のごとき食事の減少、および肥満ならびに神経性食欲亢進のごとき過食に関連した疾患に苦しんでいる対象における食欲および食物摂取の調節が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物を、そのまま、あるいは好ましくはさらに医薬上許容される担体からなる医薬組成物として投与することができる。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物も提供する。
【００１７】
本明細書で用いる「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび家畜両方に用いる化合物、組成物および成分を包含する：例えば、「医薬上許容される塩」なる語は、獣医学的に許容される塩を包含する。所望ならば、化合物が手書きまたは印刷された使用説明書を添付した包装の形態であってもよい。
注射および経皮的吸収のごとき他の経路による組成物の投与も考えられるが、通常は、本発明医薬組成物は経口的に適用されるであろう。経口投与に特に適した組成物は、錠剤およびカプセルのごとき単位剤型である。香粉として提供される粉末のごとき他の固定量の単位剤型も使用することができる。慣用的な医療の実施においては、担体は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、着色料、香料または他の慣用的なアジュバントからなっていてもよい。
【００１８】
典型的な担体としては、例えば、微細結晶セルロース、澱粉、ソジウムスターチグリコラート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
最も適当には、組成物は単位剤型として処方されるであろう。かかる単位剤型は、通常には、０.１ないし１０００ｍｇ、より通常には０.１ないし５００ｍｇ、そしてより特別には０.１ないし２５０ｍｇの範囲の量の活性成分を含有するであろう。
【００１９】
さらに本発明は、治療を必要とする高血糖症のヒトまたはヒトでない哺乳動物に有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物を投与することからなる、ヒトまたはヒトでない哺乳動物における高血糖症の治療および／または予防のための方法を提供する。
さらに本発明は、治療を必要とする高脂血症のヒトまたはヒトでない哺乳動物に有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物を投与することからなる、ヒトまたはヒトでない哺乳動物における高脂血症の治療および／または予防のための方法を提供する。
便利には、活性成分を上記定義した医薬組成物として投与することができ、このことは本発明のと区別な態様を形成する。
【００２０】
高血糖症のヒトの治療および／または予防、ならびに／あるいは高脂血症のヒトの治療および／または予防において、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物を、上記剤型として、１日１ないし６回、体重７０ｋｇの成人の１日の全用量が一般的には０.１ないし６０００ｍｇ、そしてより通常には約１ないし１５００ｍｇとなるように与える。
高血糖症のヒトでない哺乳動物、特にイヌの治療および／または予防においては、活性成分を口から投与し、通常には、１日１回または２回、約０.０２５ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ、例えば０.１ｍｇ／ｋｇないし２０ｍｇ／ｋｇの範囲の量を投与する。同様の服用規則がヒトでない哺乳動物における高脂血症の治療および／または予防に適する。
高血圧、心臓血管系疾患および食事障害の治療の治療用の服用規則は、一般的には上記高血糖症の服用規則と同じであろう。
【００２１】
さらなる態様において、本発明は、高血糖症の治療および／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。
また本発明は、高脂血症、高血圧、心臓血管系疾患またはある種の食事障害の治療および／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。
以下の実施例は本発明を説明するが、何ら本発明を限定するものではない。
【００２２】
実施例１
５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオンマレイン酸塩
５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン（４７０ｇ）およびマレイン酸（１３７ｇ）を沸騰しているエタノール（４Ｌ）中に溶解した。熱溶液をケイソウ土で濾過し、ついで、ゆるやかに撹拌しながらゆっくりと冷却した。０〜５℃の冷蔵庫に数時間入れ、マレイン酸塩を濾別し、エタノールで洗浄し、５０℃で真空乾燥して４４６ｇ（７３％）の生成物を得た。融点１２０〜１２１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）：  ３.０〜３.３５（２Ｈ,コンプレックス）；３.１０（３Ｈ,ｓ）；３.９５（２Ｈ,ｔ）；４.１５（２Ｈ,ｔ）；
４.８５（１Ｈ,コンプレックス）；６.２０（２Ｈ,ｓ）；６.６５（１Ｈ,ｔ）；６.８５（３Ｈ,コンプレックス）；７.１５（２Ｈ,ｄ）；７.６５（１Ｈ,ｔ）；８.０５（１Ｈ,コンプレックス）；１１.８５〜１２.１（１Ｈ,ブロード,Ｄ２Ｏと交換）。
２〜５ｐｐｍにおいて非常に広いシグナルが観察され、残存している溶媒由来の水および交換可能なカルボン酸プロトンによるものと考えられた。
【００２３】
実施例２
５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオンマレイン酸塩
５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオンマレイン酸塩（２９４.６ｇ,０.８２５Ｍ）およびマレイン酸（９５.８ｇ,０.８２５Ｍ）を還流エタノール（２.７Ｌ）中で固体が溶解するまで撹拌した。脱色用活性炭を添加し、熱溶液をセライトで濾過し、撹拌しながら室温まで冷却した。冷蔵庫で０〜５℃に数時間冷却した後、標記化合物を濾過して集め、一晩５０℃で真空乾燥して３６４.１ｇ（８７％）の生成物を得た。融点１１９〜１１９.５℃。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは実施例１と同じであった。