(57)【要約】  本開示は、ＶＩＳＴＡおよびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路を阻害する化合物を、ＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路を阻害する化合物と共に投与することを含む方法に関する。本開示はまた、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ−３、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２により誘導される免疫抑制シグナルを阻害することによる障害の処置に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における免疫応答を調整する方法であって、前記対象をＶＩＳＴＡ経路の阻害剤およびＴＩＭ−３経路の阻害剤と接触させることを含む、方法。
【請求項２】
前記ＶＩＳＴＡ経路の前記阻害剤が、ＰＤ−１経路をさらに阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＴＩＭ−３経路の前記阻害剤が、ＰＤ−１経路をさらに阻害する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＶＩＳＴＡ経路の前記阻害剤が、式（Ｉ）：
【化１】
2021503446.tif 000051
（式中、
Ｇは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒａは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、グアニジノ、カルボン酸、ヘテロアリールまたはアリール−ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒａ’は、水素を表し；またはＲａとＲａ’は、それらが結合される原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｂは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、カルボン酸またはヘテロアリールで場合により置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；ここで前記ヘテロアリールは、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され；
Ｒｃは、水素を表し；またはＲｂとＲｃは、それらが結合される原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｄは、Ｈ、または−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙもしくはカルボン酸で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒｅは、水素を表し；またはＲｄとＲｅは、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮＨもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５〜６員環を形成し；
ＲｘおよびＲｙは独立して、水素（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アシルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルを表し；またはＲｘとＲｙは、それらが結合される原子と一緒になって５〜６員環を形成する）の化合物またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｇが、水素またはメチルを表す、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｇが、水素を表す、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒａが、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、ここで（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、グアニジノ、ヘテロアリールまたはアリール−ＯＨで置換される、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、カルボン酸、イミダゾリルまたはｐ−ＯＨ（フェニル）で置換された（Ｃ１〜Ｃ4）アルキルを表し；かつＲａ’が、水素である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、イミダゾリルまたはｐ−ＯＨ（フェニル）で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し；かつＲａ’が、水素である、請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２（イミダゾリル）または−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を表す、請求項４〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−ＣＨ２（イミダゾリル）または−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を表す、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項４〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨを表す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＲａとＲａ’が、それらが結合される原子と一緒になってシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲxＲyまたはヘテロアリールで場合により置換され、ここで前記ヘテロアリールが、ヒドロキシルで場合によりさらに置換される、請求項４〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒｂが、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボン酸、インドリル、−ＮＨ−（（Ｃ２〜Ｃ６）アシル）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）で場合により置換された、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し；かつＲｃが、水素を表す、請求項４〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒｂが、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、インドリル、−ＮＨ−（ＣＯＣＨ３）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）で場合により置換された、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し；かつＲｃが、水素を表す、請求項４〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒｂが、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ＣＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（インドリル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）を表す、請求項４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒｂが、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ＣＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（インドリル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）を表す、請求項４〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す、請求項４〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＲｂとＲｃが、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する、請求項４〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒｄが、−ＯＨ、−ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し；かつＲeが、水素を表す、請求項４〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒｄが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）4−ＮＨ２または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す、請求項４〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒｄが、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒｄが、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＲｄとＲeが、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する、請求項４〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｇが、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒａが、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、ここで（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、グアニジノ、ヘテロアリールまたはアリール−ＯＨで置換され；
Ｒａ’が、水素を表し；またはＲａとＲａ’が、それらが結合される原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、ヘテロアリールで場合により置換され；ここで前記ヘテロアリールが、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され；
Ｒｃが、水素を表し；またはＲｂとＲｃが、それらが結合される原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｄが、Ｈ、または−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙもしくはカルボン酸で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒｅが、水素を表し；またはＲｄとＲｅが、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮＨもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５〜６員環を形成し；かつ
ＲｘおよびＲｙが独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アシルを表す、
請求項４に記載の方法。
【請求項２９】
Ｇが、水素またはメチルを表し；
Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−ＣＨ２（イミダゾリル）、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を表し；
Ｒａ’が、水素を表し；またはＲａとＲａ’が、それらが結合される原子と一緒になってシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成し；
Ｒｂが、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ＣＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（インドリル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）を表し；
Ｒｃが、水素を表し；またはＲｂとＲｃが、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成し；
Ｒｄが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し；かつ
Ｒeが、水素を表し；またはＲｄとＲeが、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する、
請求項４に記載の方法。
【請求項３０】
Ｇが、水素またはメチルを表し；
Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２（イミダゾリル）または−（ＣＨ２）３−Ｎ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を表し；
Ｒａ’が、水素を表し；またはＲａとＲａ’が、それらが結合される原子と一緒になってシクロヘキシル環を形成し；
Ｒｂが、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ＣＯＣＨ３）、−ＣＨ２（インドリル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）を表し；
Ｒｃが、水素を表し；またはＲｂとＲｃが、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成し；
Ｒｄが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し；かつ
Ｒeが、水素を表し；またはＲｄとＲeが、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する、
請求項４に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し、Ｒｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、かつＲｄが、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し、Ｒｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し、かつＲｄが、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨを表し、Ｒｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し、かつＲｄが、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒａが、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し、Ｒｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し、かつＲｄが、−ＣＨ２ＯＨを表す、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＶＩＳＴＡ経路を阻害する前記化合物が、以下の表：
【表１】
2021503446.tif 000052
2021503446.tif 000053
から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＶＩＳＴＡ経路を阻害する前記化合物が、以下の表：
【表２】
2021503446.tif 000054
2021503446.tif 000055
から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＴＩＭ−３経路の前記阻害剤が、式（ＩＩ）：
【化２】
2021503446.tif 000056
（式中、
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇ’を表し；
Ｇ’は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｙは、水素または以下の構造式：
【化３】
2021503446.tif 000057
により表される基を表し；
Ｒａ’’は、−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｘ、カルボン酸、グアニジノまたはアリールで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、ここで前記アリール基は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され、またはＲａとＧは、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成し；
Ｒａ’’’は、水素を表し；またはＲａ’’とＲａ’’’は、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５〜６員環を形成し；
Ｒｂ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘＲｙまたはカルボン酸で場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し； 
Ｒｃ’は、水素を表し；またはＲｂ’とＲｃ’は、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成して、ここで前記５〜６員環は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され；
Ｒｄ’は、−ＯＲｘ’、カルボン酸またはアリール−ＯＨで場合により置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒｅ’は、水素を表し；またはＲｄ’とＲｅ’は、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成し；かつ
Ｒｘ’およびＲｙ’は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アシルを表す）の化合物またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
Ｚが、−ＮＨ−Ｇ’を表す、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｇ’が、水素またはメチルを表す、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｇ’が、水素を表す、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｚが、−ＯＨを表す、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒａ’’が、−ＯＨ、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＲｘ’、カルボン酸またはアリールで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、ここで前記アリール基が、ヒドロキシルで場合によりさらに置換される、請求項３７〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒａ’’が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、カルボン酸、フェニルまたはｐ−ＯＨ（フェニル）で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、かつＲａ’’’が、水素である、請求項３７〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒａ’’が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、カルボン酸またはフェニルで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、かつＲａ’’’が、水素である、請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒａ’’が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−（フェニル）または−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））を表す、請求項３７〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒａ’’が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２または−ＣＨ２−（フェニル）を表す、請求項３７〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒａ’’が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項３７〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒａ’’が、−ＣＨ２ＯＨを表す、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒａ’’とＧ’が、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成する、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項５０】
前記５〜６員環が、モルホリン環である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒａ’’とＲａ’’’が、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５〜６員環を形成する、請求項３７〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記５〜６員環が、シクロペンチル環である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒｂ’が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｒｙ’またはカルボン酸で場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す、請求項３７〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒｂ’が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）またはカルボン酸で場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、かつＲｃ’が、水素を表す、請求項３７〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒｂ’が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）またはカルボン酸で場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、かつＲｃ’が、水素を表す、請求項３７〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒｂ’が、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す、請求項３７〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒｂ’が、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す、請求項３７〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒｂ’が、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す、請求項３７〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒｂ’が、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒｂ’とＲｃ’が、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成し、ここで前記５〜６員環が、ヒドロキシルで場合によりさらに置換される、請求項３７〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記５〜６員環が、ピロリジン環またはピペリジン環であり、前記ピロリジン環が、ヒドロキシルで場合によりさらに置換される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
Ｙが、以下の構造式
【化４】
2021503446.tif 000058
により表される基を表す、請求項３７〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒｄ’が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはｐ−ＯＨ（フェニル）で場合により置換された、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、かつＲｅ’が、水素を表す、請求項３７〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒｄ’が、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））を表す、請求項３７〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒｄ’が、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項３７〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒｄ’が、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒｄ’とＲｅ’が、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成する、請求項３７〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記５〜６員環が、ピロリジン環である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
Ｙが、水素を表す、請求項３７〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
Ｚが、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇ’を表し；
Ｇ’が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｙが、以下の構造式
【化５】
2021503446.tif 000059
により表される基を表し；
Ｒａ’’が、−ＯＨ、−ＮＨ２、カルボン酸、グアニジノまたはアリールで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒａ’’’が、水素を表し；またはＲａ’’とＲａ’’’が、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５〜６員環を形成し；
Ｒｂ’が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’またはカルボン酸で場合により置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し； 
Ｒｃ’が、水素を表し；またはＲｂ’とＲｃ’が、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成し；
Ｒｄ’が、−ＯＲｘ’で場合により置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒｅ’が、水素を表し；またはＲｄ’とＲｅ’が、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成し；かつ
Ｒｘ’およびＲｙ’が独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アシルを表す、
請求項３７に記載の方法。
【請求項７１】
Ｚが、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇ’を表し；
Ｇ’が、水素またはメチルを表し；
Ｙが、水素または以下の構造式
【化６】
2021503446.tif 000060
により表される基を表し；
Ｒａ’’が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−（フェニル）もしくは−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））を表し；またはＲａ’’とＧ’が、それらが結合される原子と一緒になってモルホリン環を形成し；
Ｒａ’’’が、水素を表し；またはＲａ’’とＲａ’’’が、それらが結合される原子と一緒になってシクロペンチル環を形成し；
Ｒｂ’が、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し； 
Ｒｃ’が、水素を表し；またはＲｂ’とＲｃ’が、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環もしくはピペリジン環を形成し、ここで前記ピロリジン環が、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され；
Ｒｄ’が、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））を表し；かつ
Ｒｅ’が、水素を表し；またはＲｄ’とＲｅ’が、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する、請求項３７に記載の方法。
【請求項７２】
Ｚが、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇ’を表し；
Ｇ’が、水素またはメチルを表し；
Ｙが、以下の構造式：
【化７】
2021503446.tif 000061
により表される基を表し；
Ｒａ’’が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、または−ＣＨ２−（フェニル）を表し；
Ｒａ’’’が、水素を表し；
Ｒｂ’が、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し； 
Ｒｃ’が、水素を表し；またはＲｂ’とＲｃ’が、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環もしくはピペリジン環を形成し；
Ｒｄ’が、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し；かつ
Ｒｅ’が、水素を表す、
請求項３７に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒａ’’が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２を表し；Ｒｂ’が、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し； かつＲｄ’が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項７０〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒａ’’が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し；Ｒｂ’が、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し； かつＲｄ’が、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒａ’’が、−ＣＨ２ＯＨを表し；Ｒｂ’が、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し； かつＲｄ’が、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
Ｒａ’’が、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し；Ｒｂ’が、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し； かつＲｄ’が、−ＣＨ２ＯＨを表す、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
Ｒａ’’が、−（ＣＨ２）３−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２を表し；Ｒｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し；かつＲｄが、−ＣＨ２ＯＨを表す、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
前記ＴＩＭ−３を阻害する前記化合物が、以下の表：
【表３】
2021503446.tif 000062
2021503446.tif 000063
2021503446.tif 000064
から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項７９】
前記ＴＩＭ−３経路を阻害する前記化合物が、以下の表：
【表４】
2021503446.tif 000065
から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項８０】
前記ＶＩＳＴＡ経路を阻害する前記化合物が、
【化８】
2021503446.tif 000066
またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項８１】
前記ＴＩＭ−３経路を阻害する前記化合物が、
【化９】
2021503446.tif 000067
またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１または８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記対象が、癌、免疫障害、免疫不全障害、炎症性障害、感染性疾患、および移植片拒絶から選択される疾患または障害に罹患している、請求項１〜８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
前記疾患または障害が、処置される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記疾患または障害が、癌である、請求項８２または８３に記載の方法。
【請求項８５】
疾患または障害の前記処置が、腫瘍細胞の増殖および／または転移を阻害することを含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記腫瘍細胞が、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、原発性腺管癌、卵巣癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、急性骨髄性白血病、および膵臓癌から選択される癌に由来する、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記腫瘍細胞が、芽細胞腫、乳癌、上皮癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、直腸癌、肛門部癌、腹膜癌、胃癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、肉腫、尿道癌、陰茎の癌、慢性または急性白血病、小児の固形腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中皮腫、胸腺癌、骨髄腫、膀胱の癌、尿管癌、腎盂の癌、肝癌、膵臓癌、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、メルケル細胞癌、および環境により誘導される癌から選択される癌に由来する、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
前記疾患または障害が、感染性疾患である、請求項８２または８３に記載の方法。
【請求項８９】
前記感染性疾患が、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染または寄生虫感染である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記感染性疾患が、
炭疽病、バシラス綱、ボルデテラ属、ボツリヌス中毒症、ブルセラ属、バークホルデリア属、カンピロバクター属、クラミジア属、コレラ、クロストリジウム属、コノコッカス属（Ｃｏｎｏｃｏｃｃｕｓ）、コリネバクテリウム属、ジフテリア、エンテロバクター属、エンテロコッカス属、エルウィニア属、エシェリキア属、フランシセラ属、ヘモフィリス属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、レジオネラ属、レプトスピラ属、レプトスピラ症、リステリア属、ライム病、髄膜炎菌、マイコバクテリウム属、マイコプラズマ属、ネイセリア属、パスルレラ属、ペロバクター属、疫病、ニューモコッカス属（Ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｏｃｃｕｓ）、プロテウス属、シュードモナス属、リケッチア属、サルモネラ属、セラチア属、シゲラ属、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、テタヌス、トレポネーマ属、ビブリオ属、エルシニア属、およびキサントモナス属から選択される少なくとも１つの細菌；
アルボウイルス脳炎ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型、単純ヘルペス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス８型、パピローマウイルス、ＢＫウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、ジョン・カニンガム（ＪＣ）ウイルス、天然痘、Ｂ型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスＢ１９、アストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、Ｃ型肝炎、黄熱病、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、風疹、Ｅ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、インフルエンザ、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミアコンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、はしかウイルス、軟体動物ウイルス、おたふく風邪ウイルス、パラインフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、Ｄ型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、およびバナウイルスから選択される少なくとも１つのウイルス；
鵞口瘡、アスペルギルス属（フミガタス、ニガー他）、ブラストマイセス・デルマティティジス、カンジダ属（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリス他）、コクシジオイデス・イミティス、クリプトコッカス属（ネオフォルマンス他）、ヒストプラズマ・カプスラツム、ムコール目（ムコル、アブシジア、リゾプス（ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ））、パラコクシジオイデス・ブラシリエンシス、スポロトリクム症、スポロスリックス・シェンキー、接合菌症、クロモブラストミセス症、ロボミコーシス、菌腫、爪真菌症、砂毛症疲風（ｐｉｅｄｒａ ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、頑癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、フェオフィホ真菌症、およびリノスポリジウム症から選択される少なくとも１つの真菌感染；
アカントアメーバ、バベシア・ミクロッティ、バランチジウム・コリ、エンタモエーバ・ヒストリティカ、ジアルジア・ランブリア、クリプロスポリジウム・ムリス、トリパノソーマ・ガンビエンス、トリパノソーマ・ローデシエンス、トリパノソーマ・ブルセイ・トリパノソーマ・クルージ、メキシコリーシュマニア、ブラジルリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、リーシュマニア、・ドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ、プラスモジウム・ビバックス、プラスモジウム・オベール、四日熱マラリア原虫、プラスモジウム・ファルシパルム、ニューモシスティス・カリニ、膣トリコモナス、ヒストモナス・メレアグリディス、双腺綱（Ｓｅｃｅｍｅｎｔｅａ）、鞭虫、アスカリス・ラムブリコイデス、エンテロビウス・ベルミクラリス、アンキロストーマ・デュオデナーレ、ネグレリア・フォウレリ、ネカトル・アメリカヌス、ニッポストロンギルス・ブラジリエンシス、ストロンギロイデス・ステルコラリス、ウケレリア・バンクロフティ、ドラクンクルス・メディネンシス、住血吸虫、肝吸虫、腸内吸虫、肺吸虫、スキストソーマ・マンソニ、スキストソーマ・ヘマトビウム、スキストソーマ・ジャポニカム、ファスキオラ・ヘパティカ、ファスキオラ・ギガンティカ、ヘテロフィエス・ヘテロフィエス、およびパラゴニムス・ウェスターマニから選択される少なくとも１つの寄生虫
から選択される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
医薬的に許容できる担体または賦形剤と、請求項４〜３６および８０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容できるその塩と、請求項３７〜７９および８１のいずれか１項に記載の少なくとも１種の式（ＩＩ）の化合物または医薬的に許容できるその塩とを含む医薬組成物。
【請求項９２】
抗癌剤、化学療法剤または抗増殖性化合物の少なくとも１種をさらに含む、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
請求項９１に記載の医薬組成物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、癌を処置する方法。
【請求項９４】
請求項９１に記載の医薬組成物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、感染性疾患を処置する方法。
【請求項９５】
前記感染性疾患が、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染または寄生虫感染である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記感染性疾患が、
炭疽病、バシラス綱、ボルデテラ属、ボツリヌス中毒症、ブルセラ属、バークホルデリア属、カンピロバクター属、クラミジア属、コレラ、クロストリジウム属、コノコッカス属、コリネバクテリウム属、ジフテリア、エンテロバクター属、エンテロコッカス属、エルウィニア属、エシェリキア属、フランシセラ属、ヘモフィリス属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、レジオネラ属、レプトスピラ属、レプトスピラ症、リステリア属、ライム病、髄膜炎菌、マイコバクテリウム属、マイコプラズマ属、ネイセリア属、パスルレラ属、ペロバクター属、疫病、ニューモコッカス属、プロテウス属、シュードモナス属、リケッチア属、サルモネラ属、セラチア属、シゲラ属、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、テタヌス、トレポネーマ属、ビブリオ属、エルシニア属、およびキサントモナス属から選択される少なくとも１つの細菌；
アルボウイルス脳炎ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型、単純ヘルペス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス８型、パピローマウイルス、ＢＫウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、ジョン・カニンガム（ＪＣ）ウイルス、天然痘、Ｂ型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスＢ１９、アストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、Ｃ型肝炎、黄熱病、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、風疹、Ｅ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、インフルエンザ、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミアコンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、はしかウイルス、軟体動物ウイルス、おたふく風邪ウイルス、パラインフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、Ｄ型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、およびバナウイルスから選択される少なくとも１つのウイルス；
鵞口瘡、アスペルギルス属（フミガタス、ニガー他）、ブラストマイセス・デルマティティジス、カンジダ属（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリス他）、コクシジオイデス・イミティス、クリプトコッカス属（ネオフォルマンス他）、ヒストプラズマ・カプスラツム、ムコール目（ムコル、アブシジア、リゾプス）、パラコクシジオイデス・ブラシリエンシス、スポロトリクム症、スポロスリックス・シェンキー、接合菌症、クロモブラストミセス症、ロボミコーシス、菌腫、爪真菌症、砂毛症疲風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、頑癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、フェオフィホ真菌症、およびリノスポリジウム症から選択される少なくとも１つの真菌感染；ならびに
アカントアメーバ、バベシア・ミクロッティ、バランチジウム・コリ、エンタモエーバ・ヒストリティカ、ジアルジア・ランブリア、クリプロスポリジウム・ムリス、トリパノソーマ・ガンビエンス、トリパノソーマ・ローデシエンス、トリパノソーマ・ブルセイ・トリパノソーマ・クルージ、メキシコリーシュマニア、ブラジルリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、リーシュマニア、・ドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ、プラスモジウム・ビバックス、プラスモジウム・オベール、四日熱マラリア原虫、プラスモジウム・ファルシパルム、ニューモシスティス・カリニ、膣トリコモナス、ヒストモナス・メレアグリディス、双腺綱、鞭虫、アスカリス・ラムブリコイデス、エンテロビウス・ベルミクラリス、アンキロストーマ・デュオデナーレ、ネグレリア・フォウレリ、ネカトル・アメリカヌス、ニッポストロンギルス・ブラジリエンシス、ストロンギロイデス・ステルコラリス、ウケレリア・バンクロフティ、ドラクンクルス・メディネンシス、住血吸虫、肝吸虫、腸内吸虫、肺吸虫、スキストソーマ・マンソニ、スキストソーマ・ヘマトビウム、スキストソーマ・ジャポニカム、ファスキオラ・ヘパティカ、ファスキオラ・ギガンティカ、ヘテロフィエス・ヘテロフィエス、およびパラゴニムス・ウェスターマニから選択される少なくとも１つの寄生虫
から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
対象における癌を処置または予防する方法であって、請求項４〜３６および８０のいずれか１項に記載のＶＩＳＴＡ経路を阻害する化合物と、請求項３７〜７９および８１のいずれか１項に記載のＴＩＭ−３経路を阻害する化合物とを前記対象にコンジョイントで投与することを含む、方法。
【請求項９８】
前記癌が、乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、および腎臓癌から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記癌が、芽細胞腫、乳癌、上皮癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、直腸癌、肛門部癌、腹膜癌、胃癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、肉腫、尿道癌、陰茎の癌、慢性または急性白血病、小児の固形腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中皮腫、胸腺癌、骨髄腫、膀胱の癌、尿管癌、腎盂の癌、肝癌、膵臓癌、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、メルケル細胞癌、および環境により誘導される癌から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
１種または複数の追加的化学療法剤をコンジョイントで投与することをさらに含む、請求項９７〜９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記１種または複数の追加的化学療法剤が、アビラテロン、アブラキサン、アセグラトン、アシビシン、アクラシノマイシン、アクチミド、アクチノマイシン、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アルドホスファミドグリコシドアレクチニブ、アレンドロネート、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アミノプテリン、アムサクリン、アナストロゾール、アンシタビン、アンギオスタチン、アンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）、アングイジン、アンサマイトシン、アントラマイシン、アンチトロンビンＩＩＩ、アパチニブ、アラビノシド、アルボプラチン、アスパラギナーゼ、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アキシチニブ、アザシチジン、アザセリン、アゼテパ、アゾトマイシン、６−アザウリジン、バリシチニブ、バチマスタット、ベンダムスチン、ベニメチニブ、ベンゾドーパ、ベストラブシル、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレキナール、ブリバニブ、ブリオスタチン、ブロピリミン、ブラタシン、ブラタシノン、ブセレリン、ブスルファン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カリスタチン、カルステロン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カンポテシン、カペシタビン、カラビシン、カルボプラチン、カルボキノン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、カルジノフィリン、セデフィンゴール、セジラニブ、クロマファジン、クロラムブシル、クロロキン、クロロゾトシン、クロロホスファミド、クロモマイシン、シロレマイシン、シスプラチン、シスジクロロジアミン白金（ＩＩ）、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリスナトール、クリゾチニブ、クリプトフィシン１、クリプトフィシン８、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダノプレビル、ダサチニブ、ジアジクオン、ジブロモマンニトール、ダウノルビシン、デシタビン、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デガレリクス、１−デヒドロテストステロン、デランゾミブ、デメコルシン、デメトキシビリジン、デニロイキン、デネニコキン、デノプテリン、デサセチルラビドマイシン、デトルビシン、デキサメタゾン、デクスオルマプラチン、デザグアニン、ジアジクオン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ジクロロアセテート、ジデオキシウリジン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ジフチトクス、ジフルオロメチロミチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ジナシクリブ、ドセタキセル、ドラスタチン、ドビチニブ、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デユアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、デュオカルマイシン、ジネミシン、エダトレキサート、エフロミチン、酢酸エリプチニウム、エロイテロビン、エメチン、エムシロムス、エンコラフェニブ、エンロプラチン、エノシタビン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エピチロン、エピチオスタノール、エルブロゾール、エリスモデギブ、エルロチニブ、エソルビシン、エスペラミシン、エストラジオール、エストラムスチン、エタニダゾール、臭化エチジウム、２−エチルヒドラジド、エチドロネート、エトグルシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルロシタビン、フルタミド、フォレチニブ、フォルメスタン、フォスキドン、フォテムスチン、フロリン酸、ガシトシン、硝酸ガリウム、ガルニセルチブ、ガンドチニブ、ゲフィチニブ、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン、ゲニステイン、グルココルチコイド、ゴセレリン、グラミシジンＤ、ハービマイシン、ヒルトノール、４−ヒドロキシタモキシフェン、ヒドロキシウレア、イバンドロネート、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インドキシモド、インターフェロン、イプロプラチン、イリノテカン、イロノテカン、イキサゾミブ、ケオキシフェン、ラハーパレプベック、ラメオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レスタウルチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レンチナン、レバミゾール、リアロゾール、リドカイン、リニファニブ、ロメトレキソ（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏ）、ロムスチン、ロニダミン、ロソキサントロン、マルセロマイシン、マリゾミブ、マシチニブ、マソプロコール、メイタンシン、メイタンシノール、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、マンノムスチン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、メノガリル、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、メトプリン、メツレドーパ、ミトラマイシン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、モメロチニブ、モンタニド、モノメチルアウリスタチンＥ、モピダモール、モテサニブ、モトリモド、ミコフェノール酸、マイロターグ、ｎａｂ−パクリタキセル、ナベルビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ニトラクリン、ノコダゾール、ノガラマイシン、ノバントロン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オリボマイシン、オナプリストン、オルマプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリチニブ、パルボシクリブ、パミドロネート、パンクラチスタチン、パノビノスタット、パゾパニブ、ペガプタニブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、ペプロマイシン、ペリホシン、フェナメット、フェネステリン、ピマセルチブ、ピポブロマン、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポドフィリン酸、ポリフェプロサン、ポマリドマイド、ポルフィマー、ポルフロマイシン、ポトフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカイン、プロカルバジン、プロプラノロール、プテロプテリン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ラルチトレキセド、ラロキシフェ���、ラニムスチン、ラパマイシン、ラビドマイシン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロネート、レシキモド、リツキシマブ、ロドルビシン、ログレチミド、ロリジン、ルキソリチニブ、サフィンゴール、サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）、セルメチニブ、セマキサニブ、セムスチン、シマピモド（ｓｉｍａｐｉｍｏｄ）、シムトラゼン、シロリムス、シゾフィラン、ソラフェニブ、スファルフォセート（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ）、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、スポンギスタチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、スニチニブ、スラミン、タリソマイシン、タモキシフェン、タリモジーン、タソシチニブ、タキソール、テガフール、テラチニブ、テロキサントロン、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テヌアゾン酸、テロキシロン、テストラクトン、テストステロン、テトラカイン、テザシチビン、サリドマイド、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チルドロネート、チラパザミン、チタノセン、チボザニブ、トセラニブ、トファシチニブ、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、トポテカン、トレミフェン、トザセルチブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、トリアジクオン、トレチノイン、２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリロスタン、トリメチロールメラミン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロホスファミド、ツベルシジン、ツビザニブ（ｔｕｖｉｚａｎｉｂ）、ウラシル・マスタード、ウベニメクス、ウレドーパ、ウレタン、バンデタニブ、バプレオチド、バルガテフ（ｖａｒｇａｔｅｆ）、バタラニブ、ベムラフェニブ、ベルラクリン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシナート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ビスモデギブ、ゼローダ、ザクティマ、ゼニプラチン、ジノスタチン、Ｚｉｖ−アフィリベルセプト、ゾレドロネート、およびゾルビシンから選択される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
対象における感染を処置または予防する方法であって、請求項４〜３６および８０のいずれか１項に記載のＶＩＳＴＡ阻害剤と、請求項３７〜７９および８１のいずれか１項に記載のＴＩＭ−３阻害剤とを前記対象にコンジョイントで投与することを含む、方法。
【請求項１０３】
前記感染性疾患が、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染または寄生虫感染である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記感染性疾患が、
炭疽病、バシラス綱、ボルデテラ属、ボツリヌス中毒症、ブルセラ属、バークホルデリア属、カンピロバクター属、クラミジア属、コレラ、クロストリジウム属、コノコッカス属、コリネバクテリウム属、ジフテリア、エンテロバクター属、エンテロコッカス属、エルウィニア属、エシェリキア属、フランシセラ属、ヘモフィリス属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、レジオネラ属、レプトスピラ属、レプトスピラ症、リステリア属、ライム病、髄膜炎菌、マイコバクテリウム属、マイコプラズマ属、ネイセリア属、パスルレラ属、ペロバクター属、疫病、ニューモコッカス属、プロテウス属、シュードモナス属、リケッチア属、サルモネラ属、セラチア属、シゲラ属、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、テタヌス、トレポネーマ属、ビブリオ属、エルシニア属、およびキサントモナス属から選択される少なくとも１つの細菌；
アルボウイルス脳炎ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型、単純ヘルペス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス８型、パピローマウイルス、ＢＫウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、ジョン・カニンガム（ＪＣ）ウイルス、天然痘、Ｂ型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスＢ１９、アストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、Ｃ型肝炎、黄熱病、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、風疹、Ｅ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、インフルエンザ、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミアコンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、はしかウイルス、軟体動物ウイルス、おたふく風邪ウイルス、パラインフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、Ｄ型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、およびバナウイルスから選択される少なくとも１つのウイルス；
鵞口瘡、アスペルギルス属（フミガタス、ニガー他）、ブラストマイセス・デルマティティジス、カンジダ属（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリス他）、コクシジオイデス・イミティス、クリプトコッカス属（ネオフォルマンス他）、ヒストプラズマ・カプスラツム、ムコール目（ムコル、アブシジア、リゾプス）、パラコクシジオイデス・ブラシリエンシス、スポロトリクム症、スポロスリックス・シェンキー、接合菌症、クロモブラストミセス症、ロボミコーシス、菌腫、爪真菌症、砂毛症疲風（ｐｉｅｄｒａ ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、頑癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、フェオフィホ真菌症、およびリノスポリジウム症から選択される少なくとも１つの真菌感染；ならびに
アカントアメーバ、バベシア・ミクロッティ、バランチジウム・コリ、エンタモエーバ・ヒストリティカ、ジアルジア・ランブリア、クリプロスポリジウム・ムリス、トリパノソーマ・ガンビエンス、トリパノソーマ・ローデシエンス、トリパノソーマ・ブルセイ・トリパノソーマ・クルージ、メキシコリーシュマニア、ブラジルリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、リーシュマニア、・ドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ、プラスモジウム・ビバックス、プラスモジウム・オベール、四日熱マラリア原虫、プラスモジウム・ファルシパルム、ニューモシスティス・カリニ、膣トリコモナス、ヒストモナス・メレアグリディス、双腺綱、鞭虫、アスカリス・ラムブリコイデス、エンテロビウス・ベルミクラリス、アンキロストーマ・デュオデナーレ、ネグレリア・フォウレリ、ネカトル・アメリカヌス、ニッポストロンギルス・ブラジリエンシス、ストロンギロイデス・ステルコラリス、ウケレリア・バンクロフティ、ドラクンクルス・メディネンシス、住血吸虫、肝吸虫、腸内吸虫、肺吸虫、スキストソーマ・マンソニ、スキストソーマ・ヘマトビウム、スキストソーマ・ジャポニカム、ファスキオラ・ヘパティカ、ファスキオラ・ギガンティカ、ヘテロフィエス・ヘテロフィエス、およびパラゴニムス・ウェスターマニから選択される少なくとも１つの寄生虫
から選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０５】
ＶＩＳＴＡ経路を阻害する前記化合物とＴＩＭ−３経路を阻害する前記化合物が、同時に投与される、請求項９７〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記化合物の一方が、他方の化合物の投与前または投与後約５分以内〜約１６８時間以内に投与される、請求項９７〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、内容が全体として参照により本明細書に組み入れられる２０１７年１１月６日出願のインド特許仮出願第２０１７４１０３９４９７号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
背景
哺乳動物における免疫系は、免疫応答の間および後に、様々な調節機構を通してリンパ球の活性化と不活性化の間の恒常性を制御する能力を維持している。これらの機構の中には、必要な場合に免疫応答を特異的に調整する機構がある。
【０００３】
ＰＤ−１（またはプログラム細胞死１またはＰＤＣＤ１）は、約５５ｋＤａのＩ型膜糖タンパク質であり、ＣＤ２８スーパーファミリータンパク質のプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１／Ｂ７−Ｈ１）およびプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２／Ｂ７−ＤＣ）の受容体である。これらの相互作用は、Ｔ細胞抗原受容体シグナル伝達を負に調節し、自己寛容の維持において重要な役割を果たすことが示唆されている。ＰＤ−１タンパク質の構造は、細胞外ＩｇＶドメインと、それに続く膜貫通領域および細胞内テールを含む。細胞内テールは、免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）および免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）に位置する２つのリン酸化部位を含有し、これはＰＤ−１がＴＣＲシグナルを負に調節することを示唆している。また、ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、およびマクロファージの表面で発現され（Ｙ．Ａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６、８：７６５）、ＣＴＬＡ−４［（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４）、ＣＤ１５２（分化クラスター１５２）としても公知であり、同じく免疫系において重要な調節的役割を果たすタンパク質］に比較して、ＰＤ−１はより広く免疫応答を負に調節することを示唆する。
【０００４】
Ｔ細胞により発現される阻害性受容体であるＰＤ−１の遮断は、免疫耐性を克服し得る。ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、それは免疫抑制を媒介する。ＰＤ−１は、主として末梢組織で機能し、そこではＴ細胞が、腫瘍細胞、間質細胞、またはその両方により発現される免疫抑制性ＰＤ−１リガンド：ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に遭遇し得る。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害は、インビトロでＴ細胞応答を増強し、前臨床抗腫瘍活性を媒介し得る（Ｓ．Ｌ．Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１２，３６６（２６）：２４４３−２４５４）。
【０００５】
しかし一部の患者は、時間の経過と共に、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を単に標的とする治療に非応答性になる。より効果的かつより持続的な治療を提供するための方策が、必要とされている。
【０００６】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の概要
本発明は、対象をＶＩＳＴＡ経路の阻害剤およびＴＩＭ−３経路の阻害剤と接触させることにより、対象における免疫応答を調整する方法を提供する。本発明はまた、細胞をＶＩＳＴＡ経路の阻害剤およびＴＩＭ−３経路の阻害剤と接触させることにより、細胞における免疫応答を調整する方法を提供する。Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリンサプレッサ（ＶＩＳＴＡ）、およびＴ細胞免疫グロブリン−ムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ−３）は、それぞれＴ細胞活性化を抑制し、Ｔ細胞機能および生存を限定する、免疫チェックポイントである。これらの免疫チェックポイントが腫瘍成長において役割を果たし、魅力的な治療ターゲットであることは、実証されている（Ｓ. Ｌ. Ｔｏｐａｌｉａｎ. ｅｔ ａｌ., Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，  ２０１５, ２７, ４５０−４６１;  Ｍ． Ｊ. Ｓｍｙｔｈ ｅｔ ａｌ. Ｎａｔ. Ｒｅｖ. Ｃｌｉｎ. Ｏｎｃｏｌ. ２０１６, １３, １４３−１５８）。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
特定の実施形態において、方法は、ＶＩＳＴＡおよびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路を阻害する化合物を、ＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路を阻害する化合物と共に投与することを含む。本発明はまた、ＶＩＳＴＡおよびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路を阻害する化合物とＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路を阻害する化合物などの、ＶＩＳＴＡ経路の阻害剤とＴＩＭ−３経路の阻害剤とを含む、医薬組成物などの組成物を提供する。
【０００９】
ＶＩＳＴＡ経路を阻害する代表的化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2021503446.tif 000002
（式中、
Ｇは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒａは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、グアニジノ、カルボン酸、ヘテロアリール、またはアリール−ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒａ’は、水素を表し；またはＲａとＲａ’は、それらが結合される原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｂは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、カルボン酸、−Ｃ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはヘテロアリールで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；ここでヘテロアリールは、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され；
Ｒｃは、水素を表し；またはＲｂとＲｃは、それらが結合される原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｄは、Ｈ、または−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙもしくはカルボン酸で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒｅは、水素を表し；またはＲｄとＲｅは、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮＨもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５〜６員環を形成し；
ＲｘおよびＲｙは独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アシル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルを表し；またはＲｘとＲｙは、それらが結合される原子と一緒になって５〜６員環を形成する）の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容できる塩を包含する。
【００１０】
ＶＩＳＴＡおよびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路を阻害する代表的化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
2021503446.tif 000003
（式中、
Ｇは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒａは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、グアニジノ、カルボン酸、ヘテロアリール、またはアリール−ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒａ’は、水素を表し；またはＲａとＲａ’は、それらが結合される原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｂは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、カルボン酸、−Ｃ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはヘテロアリールで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；ここでヘテロアリールは、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され；
Ｒｃは、水素を表し；またはＲｂとＲｃは、それらが結合される原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｄは、Ｈ、または−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙもしくはカルボン酸で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒｅは、水素を表し；またはＲｄとＲｅは、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮＨもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５〜６員環を形成し；
ＲｘおよびＲｙは独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アシル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルを表し；またはＲｘとＲｙは、それらが結合される原子と一緒になって５〜６員環を形成する）の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容できる塩を包含する。
【００１１】
ＴＩＭ−３経路を阻害する代表的化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2021503446.tif 000004
（式中、
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇ’を表し；
Ｇ’は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｙは、水素、または以下の構造式：
【化４】
2021503446.tif 000005
により表される基を表し；
Ｒａ’’は、−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｘ、カルボン酸、グアニジノ、またはアリールで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、ここでアリール基は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され、またはＲａとＧは、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成し；
Ｒａ’’’は、水素を表し；またはＲａ’’とＲａ’’’は、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５〜６員環を形成し；
Ｒｂ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘＲｙまたはカルボン酸で場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し； 
Ｒｃ’は、水素を表し；またはＲｂ’とＲｃ’は、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成し、ここで５〜６員環は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され；
Ｒｄ’は、−ＯＲｘ’、カルボン酸またはアリール−ＯＨで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒｅ’は、水素を表し；またはＲｄ’とＲｅ’は、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成し；
Ｒｘ’およびＲｙ’は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アシルを表す）の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容できる塩を包含する。
【００１２】
したがって本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩と、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、を含む医薬組成物；およびそのような組成物を調製するための工程を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】Ｃｍｄ１（１００ｍｇ／ｋｇ/日）、Ｃｍｄ３２（５０ｍｇ／ｋｇ/日）、Ｃｍｄ１とＣｍｄ３２（それぞれ１００および５０ｍｇ／ｋｇ/日）とのコンジョイント投与、および抗ＰＤ−１抗体での処置後２０日目の腫瘍体積（ｍｍ３）。
【図１Ｂ】Ｃｍｄ１（１００ｍｇ／ｋｇ/日）、Ｃｍｄ３２（５０ｍｇ／ｋｇ/日）、およびＣｍｄ１とＣｍｄ３２（それぞれ１００および５０ｍｇ／ｋｇ/日）とのコンジョイント投与での処置中の腫瘍体積（ｍｍ３）の変動。
【図２Ａ】Ｃｍｄ１（１００ｍｇ／ｋｇ/日）、Ｃｍｄ３２（５０ｍｇ／ｋｇ/日）、Ｃｍｄ１とＣｍｄ３２（それぞれ１００および５０ｍｇ／ｋｇ/日）とのコンジョイント投与、および抗ＰＤ−１抗体での処置後の腫瘍ＣＤ８＋：Ｔｒｅｇ比。
【図２Ｂ】Ｃｍｄ１（１００ｍｇ／ｋｇ/日）、Ｃｍｄ３２（５０ｍｇ／ｋｇ/日）、Ｃｍｄ１とＣｍｄ３２（それぞれ１００および５０ｍｇ／ｋｇ/日）とのコンジョイント投与での処置後のＣＤ８の割合（％）としての腫瘍グランザイム−Ｂ＋ＰＤ−１＋ＴＩＭ−３＋。
【図２Ｃ】Ｃｍｄ１（１００ｍｇ／ｋｇ/日）、Ｃｍｄ３２（５０ｍｇ／ｋｇ/日）、Ｃｍｄ１とＣｍｄ３２（それぞれ１００および５０ｍｇ／ｋｇ/日）とのコンジョイント投与での処置後のＣＤ８の割合（％）としての腫瘍グランザイム−Ｂ＋ＰＤ−１＋ＴＩＭ−３−。
【図３】ＭＣ３８マウスモデルにおけるＣｍｄ１と組み合わされたＣｍｄ３２のインビボ有効性。３または１０ｍｇ／ｋｇのＣｍｄ１を１０ｍｇ／ｋｇ/日のＣｍｄ３２とコンジョイントで投与した場合に、有意な添加剤有効性が観察された。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な記載
本発明は、対象をＶＩＳＴＡ経路の阻害剤およびＴＩＭ−３経路の阻害剤と接触させることにより対象における免疫応答を調整する方法を提供する。本発明はまた、免疫細胞をＶＩＳＴＡ経路の阻害剤およびＴＩＭ−３経路の阻害剤と接触させることにより細胞における応答を調整する方法を提供する。特定の実施形態において、方法は、ＶＩＳＴＡおよびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路を阻害する化合物を、ＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路を阻害する化合物と共に投与することを含む。本発明はまた、ＶＩＳＴＡおよびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路を阻害する化合物とＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路を阻害する化合物などの、ＶＩＳＴＡ経路の阻害剤とＴＩＭ−３経路の阻害剤とを含む、医薬組成物などの組成物を提供する。
【００１５】
各実施形態は、本開示の説明として提供され、本開示の限定としてではない。事実、本開示の範囲または主旨を逸脱することなく、本開示において様々な修正および変形がなされ得ることが当業者には明白であろう。例えば、一実施形態の一部として図示または記載された特色が、別の実施形態で使用されて、さらなる実施形態を得ることができる。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内に入るような修正および変形を網羅することを意図する。本開示の他の目的、特色、および態様は、以下の詳細な記載に開示される、またはそれから誘導され得る。本議論が例示的な実施形態の説明に過ぎず、本開示のより広い態様を限定するものと解釈されるべきではないことは、当業者に理解されるべきである。
【００１６】
ＶＩＳＴＡは、Ｔ細胞活性化を抑制する免疫チェックポイントタンパク質として機能する。ＶＩＳＴＡは、主として造血細胞で発現される。
【００１７】
ＶＩＳＴＡおよびプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）タンパク質は両者とも、Ｔ細胞活性化を抑制する免疫チェックポイントタンパク質として機能する。ＶＩＳＴＡおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路は、Ｔ細胞応答を非冗長的に調節する。ＶＩＳＴＡおよびＰＤ−１経路は、多くの疾患および病気に関係づけられており、ＶＩＳＴＡおよびＰＤ−１経路は、様々な免疫応答を調節することが公知である。数多くの研究が、ＶＩＳＴＡまたはＰＤ−１経路を標的とすることにより免疫応答を活性化することを探求し、それにより癌および自己免疫障害などの特定の病気への治療を提供する。例えば、ＶＩＳＴＡおよびＰＤ−Ｌ１特異的モノクローナル抗体を用いるコンビナトリアル処置は、結腸癌モデルにおいて相乗的治療有効性を実現し、腫瘍退縮および改善された生存率を示した（Ｊ．Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ２０１５，１１２（２１）：６６８２−６６８７）。ＰＤ−１活性はまた、エリテマトーデス、若年性特発性関節炎、およびアレルギー性脳脊髄炎などの自己免疫病とも関連づけられた。
【００１８】
ＴＩＭ−３は、Ｔ細胞の生存および機能を限定する免疫チェックポイント受容体として機能し、ＴＩＭ−３は、特定のＴ細胞で発現される。プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）は、Ｔ細胞活性化を抑制する免疫チェックポイントタンパク質として機能する。ＴＩＭ−３およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路は、Ｔ細胞応答を非冗長的に調節する可能性がある。ＴＩＭ−３およびＰＤ−１経路は、多くの疾患および病気に関係づけられており、ＴＩＭ−３およびＰＤ−１経路は、様々な免疫応答を調節することが公知である。数多くの研究が、ＴＩＭ−３またはＰＤ−１経路を標的とすることにより免疫応答を活性化することを探求し、それにより癌および自己免疫障害などの特定の病気への治療を提供する。例えば、ＰＤ−Ｌ１特異性モノクローナル抗体と組み合わせたＴＩＭ−３−Ｆｃ融合タンパク質またはｇａｌ−９ノックアウトマウスを用いるコンビナトリアル処置は、急性骨髄性白血病モデルにおいて相乗的治療有効性を実現し、腫瘍退縮および改善された生存率を示した（Ｑ. Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ., Ｂｌｏｏｄ，  ２０１１, １１７: ４５０１−４５１０）。ＰＤ−１活性はまた、エリテマトーデス、若年性特発性関節炎、およびアレルギー性脳脊髄炎などの自己免疫病とも関連づけられた。加えて、ＰＤ−１経路の遮断およびＴＩＭ−３の阻害は、機能不全に陥ったＣＤ８＋Ｔ細胞の機能を回復させ（例えば、腫瘍抗原特異性ＩＦＮ−γ生成を回復させる）、強力な腫瘍内Ｔｒｅｇをデプログラミングする（ｄｅｐｒｏｇｒａｍｓ）（例えば、強力なＴｒｅｇサプレッサ機能に関連づけられる複数の遺伝子のダウンモジュレーションを駆動する）（Ａ．Ｃ． Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ. Ｒｅｓ., ２０１４, ２（５）: ３９３−３９８）。本明細書で実証される通り、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路を同時に阻害することは、ＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）を単独で阻害することまたはＶＩＳＴＡ およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）を単独で阻害することの有益効果をさらに超える、有益効果を有する 。
【００１９】
ＶＩＳＴＡおよびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路の代表的阻害剤は、式（Ｉ）：
【化５】
2021503446.tif 000006
（式中、
Ｇは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒａは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、グアニジノ、カルボン酸、ヘテロアリール、またはアリール−ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒａ’は、水素を表し；またはＲａとＲａ’は、それらが結合される原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｂは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、カルボン酸、−Ｃ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはヘテロアリールで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；ここでヘテロアリールは、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され；
Ｒｃは、水素を表し；またはＲｂとＲｃは、それらが結合される原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｄは、Ｈ、または−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙもしくはカルボン酸で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒｅは、水素を表し；またはＲｄとＲｅは、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮＨもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５〜６員環を形成し；
ＲｘおよびＲｙは独立して、水素（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アシル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルを表し；またはＲｘとＲｙは、それらが結合される原子と一緒になって５〜６員環を形成する）の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容できる塩を包含する。
【００２０】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｇは、水素またはメチルを表す。幾つかの実施形態において、Ｇは、水素を表す。
【００２１】
特定の実施形態において、Ｒａは、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、ここで（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、グアニジノ、ヘテロアリールまたはアリール−ＯＨで置換される。式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、カルボン酸、イミダゾリル、またはｐ−ＯＨ（フェニル）で置換された（Ｃ１〜Ｃ4）アルキルを表し；Ｒａ’は、水素である。式（Ｉ）の幾つかの実施形態において、Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、イミダゾリル、またはｐ−ＯＨ（フェニル）で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し；Ｒａ’は、水素である。幾つかの実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−ＣＨ２（イミダゾリル）、または−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を表す。幾つかの実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２（イミダゾリル）、または−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を表す。特定の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。幾つかの実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨを表す。
【００２２】
あるいは、特定の実施形態において、ＲａとＲａ’は、それらが結合される原子と一緒になってシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する。
【００２３】
特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲxＲyまたはヘテロアリールで場合により置換され、ここでヘテロアリールは、ヒドロキシルで場合によりさらに置換される。特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボン酸、インドリル、−ＮＨ−（（Ｃ２〜Ｃ６）アシル）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）で場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し；Ｒｃは、水素を表す。幾つかの実施形態において、Ｒｂは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、インドリル、−ＮＨ−（ＣＯＣＨ３）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）で場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し；Ｒｃは、水素を表す。幾つかの実施形態において、Ｒｂは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ＣＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（インドリル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）を表す。幾つかの実施形態において、Ｒｂは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ＣＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（インドリル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）を表す。特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す。幾つかの実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す。
【００２４】
あるいは、特定の実施形態において、ＲｂとＲｃは、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する。
【００２５】
特定の実施形態において、Ｒｄは、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し；Ｒeは、水素を表す。幾つかの実施形態において、Ｒｄは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）4−ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す。幾つかの実施形態において、Ｒｄは、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。特定の実施形態において、Ｒｄは、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。
【００２６】
あるいは、特定の実施形態において、ＲｄとＲeは、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する。
【００２７】
式（Ｉ）の幾つかの実施形態において、
Ｇは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒａは、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、ここで（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、グアニジノ、ヘテロアリール、またはアリール−ＯＨで置換され；
Ｒａ’は、水素を表し；またはＲａとＲａ’は、それらが結合される原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、またはヘテロアリールで場合により置換され；ここでヘテロアリールは、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され；
Ｒｃは、水素を表し；またはＲｂとＲｃは、それらが結合される原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
Ｒｄは、Ｈ、または−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙもしくはカルボン酸で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒｅは、水素を表し；またはＲｄとＲｅは、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮＨもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５〜６員環を形成し；
ＲｘおよびＲｙは独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アシルを表す。
【００２８】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、
Ｇは、水素またはメチルを表し；
Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−ＣＨ２（イミダゾリル）、または−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ２を表し；
Ｒａ’は、水素を表し；またはＲａとＲａ’は、それらが結合される原子と一緒になってシクロヘキシル環を形成し；
Ｒｂは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ＣＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（インドリル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）を表し；
Ｒｃは、水素を表し；またはＲｂとＲｃは、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成し；
Ｒｄは、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し；
Ｒeは、水素を表し；またはＲｄとＲeは、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する。
【００２９】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、
Ｇは、水素またはメチルを表し；
Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２（イミダゾリル）、または−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を表し；
Ｒａ’は、水素を表し；またはＲａとＲａ’は、それらが結合される原子と一緒になってシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成し；
Ｒｂは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ＣＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（インドリル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）を表し；
Ｒｃは、水素を表し；またはＲｂとＲｃは、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成し；
Ｒｄは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し；
Ｒeは、水素を表し；またはＲｄとＲeは、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する。
【００３０】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、
Ｇは、水素またはメチルを表し；
Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２（イミダゾリル）、または−（ＣＨ２）３−Ｎ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を表し；
Ｒａ’は、水素を表し；またはＲａとＲａ’は、それらが結合される原子と一緒になってシクロヘキシル環を形成し；
Ｒｂは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ＣＯＣＨ３）、−ＣＨ２（インドリル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘキシル）を表し；
Ｒｃは、水素を表し；またはＲｂとＲｃは、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成し；
Ｒｄは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し；
Ｒeは、水素を表し；またはＲｄとＲeは、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する。
【００３１】
特定の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、Ｒｄは、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。幾つかの実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し、Ｒｄは、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。幾つかの実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨを表し、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し、Ｒｄは、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。幾つかの実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し、Ｒｄは、−ＣＨ２ＯＨを表す。
【００３２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、
【表１】
2021503446.tif 000007
2021503446.tif 000008
2021503446.tif 000009
から選択される。
【００３３】
本明細書に開示される方法および組成物の幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、       
【表２】
2021503446.tif 000010
2021503446.tif 000011
から選択される。
【００３４】
本明細書に開示される方法および組成物の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、 
【表３】
2021503446.tif 000012
2021503446.tif 000013
2021503446.tif 000014
2021503446.tif 000015
から選択される。
【００３５】
ＶＩＳＴＡおよびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路の二重阻害剤は、全体として本明細書に参照により組み入れられる国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／０５６４６３号において、特にそれに開示された阻害剤に関して開示される。
【００３６】
特定の実施形態において、ＶＩＳＴＡ経路を阻害する化合物は、Ｃｍｄ１
【化６】
2021503446.tif 000016
またはその医薬的に許容できる塩である。
【００３７】
幾つかの実施形態において、Ｃｍｄ１は、原子の全てを示すことにより記載することもできる。
【化７】
2021503446.tif 000017
【００３８】
特定の実施形態において、ＴＩＭ−３経路を阻害する化合物は、Ｃｍｄ３２
【化８】
2021503446.tif 000018
またはその医薬的に許容できる塩である。
【００３９】
幾つかの実施形態において、Ｃｍｄ３２は、原子の全てを示すことにより記載することもできる。
【化９】
2021503446.tif 000019
【００４０】
本明細書に開示される方法および組成物の特定の実施形態において、Ｒａは、アミノ酸残基の側鎖を表す。幾つかの実施形態において、Ｒｃは、アミノ酸残基の側鎖を表す。幾つかの実施形態において、Ｒｄは、アミノ酸残基の側鎖を表す。特定の実施形態において、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、アミノ酸残基の側鎖を表す。
【００４１】
ＴＩＭ−３経路を阻害する代表的阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化１０】
2021503446.tif 000020
（式中、
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇ’を表し；
Ｇ’は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｙは、水素、または以下の構造式：
【化１１】
2021503446.tif 000021
により表される基を表し；
Ｒａ’’は、−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｘ、カルボン酸、グアニジノ、またはアリールで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、ここでアリール基は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され、またはＲａとＧは、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成し；
Ｒａ’’’は、水素を表し；またはＲａ’’とＲａ’’’は、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５〜６員環を形成し；
Ｒｂ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘＲｙまたはカルボン酸で場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し； 
Ｒｃ’は、水素を表し；またはＲｂ’とＲｃ’は、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成し、ここで５〜６員環は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され；
Ｒｄ’は、−ＯＲｘ’、カルボン酸またはアリール−ＯＨで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒｅ’は、水素を表し；またはＲｄ’とＲｅ’は、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成し；
Ｒｘ’およびＲｙ’は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アシルを表す）の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容できる塩を包含する。
【００４２】
式（ＩＩ）の幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＮＨ−Ｇ’を表す。幾つかの実施形態において、Ｇ’は、水素またはメチルを表す。幾つかの実施形態において、Ｇ’は、水素を表す。
【００４３】
あるいは式（ＩＩ）の幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨを表す。
【００４４】
幾つかの実施形態において、Ｒａ’’は、−ＯＨ、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＲｘ’、カルボン酸、またはアリールで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、ここでアリール基は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換される。式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒａ’’は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、カルボン酸、フェニルまたはｐ−ＯＨ（フェニル）で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、Ｒａ’’’は、水素である。式（Ｉ）の幾つかの実施形態において、Ｒａ’’は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、カルボン酸またはフェニルで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、Ｒａ’’’は、水素である。幾つかの実施形態において、Ｒａ’’は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−（フェニル）または−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））を表す。幾つかの実施形態において、Ｒａ’’は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、または−ＣＨ２−（フェニル）を表す。特定の実施形態において、Ｒａ’’は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。幾つかの実施形態において、Ｒａ’’は、−ＣＨ２ＯＨを表す。
【００４５】
あるいは、幾つかの実施形態において、Ｒａ’’とＧ’は、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成する。幾つかの実施形態において、５〜６員環は、モルホリン環である。
【００４６】
あるいは、特定の実施形態において、Ｒａ’’とＲａ’’’は、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５〜６員環を形成する。幾つかの実施形態において、５〜６員環は、シクロペンチル環である。
【００４７】
幾つかの実施形態において、Ｒｂ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、またはカルボン酸で場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す。幾つかの実施形態において、Ｒｂ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）またはカルボン酸で場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、Ｒｃ’は、水素を表す。幾つかの実施形態において、Ｒｂ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）またはカルボン酸で場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、Ｒｃ’は、水素を表す。幾つかの実施形態において、Ｒｂ’は、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す。幾つかの実施形態において、Ｒｂ’は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す。特定の実施形態において、Ｒｂ’は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す。幾つかの実施形態において、Ｒｂ’は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す。
【００４８】
あるいは、特定の実施形態において、Ｒｂ’とＲｃ’は、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成し、ここで５〜６員環は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換される。幾つかの実施形態において、５〜６員環は、ピロリジン環またはピペリジン環であり、ピロリジン環は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換される。
【００４９】
幾つかの実施形態において、Ｙは、以下の構造式
【化１２】
2021503446.tif 000022
により表される基を表す。
【００５０】
特定の実施形態において、Ｒｄ’は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはｐ−ＯＨ（フェニル）で場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、Ｒｅ’は、水素を表す。幾つかの実施形態において、Ｒｄ’は、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））を表す。幾つかの実施形態において、Ｒｄ’は、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。特定の実施形態において、Ｒｄ’は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。
【００５１】
あるいは、特定の実施形態において、Ｒｄ’とＲｅ’は、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成する。幾つかの実施形態において、５〜６員環は、ピロリジン環である。
【００５２】
あるいは、幾つかの実施形態において、Ｙは、水素を表す。
【００５３】
式（ＩＩ）の幾つかの実施形態において、
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇ’を表し；
Ｇ’は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｙは、以下の構造式
【化１３】
2021503446.tif 000023
により表される基を表し；
Ｒａ’’は、−ＯＨ、−ＮＨ２、カルボン酸、グアニジノ、またはアリールで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒａ’’’は、水素を表し；またはＲａ’’とＲａ’’’は、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５〜６員環を形成し；
Ｒｂ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’またはカルボン酸で場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し； 
Ｒｃ’は、水素を表し；またはＲｂ’とＲｃ’は、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成し；
Ｒｄ’は、−ＯＲｘ’で場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒｅ’は、水素を表し；またはＲｄ’とＲｅ’は、それらが結合される原子と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成し；
Ｒｘ’およびＲｙ’は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アシルを表す。
【００５４】
式（ＩＩ）の幾つかの実施形態において、
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇ’を表し；
Ｇ’は、水素またはメチルを表し；
Ｙは、水素、または以下の構造式：
【化１４】
2021503446.tif 000024
により表される基を表し；
Ｒａ’’は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−（フェニル）もしくは−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））を表し；またはＲａとＧは、それらが結合される原子と一緒になってモルホリン環を形成し；
Ｒａ’’’は、水素を表し；またはＲａ’’とＲａ’’’は、それらが結合される原子と一緒になってシクロペンチル環を形成し；
Ｒｂ’は、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し； 
Ｒｃ’は、水素を表し；またはＲｂ’とＲｃ’は、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環もしくはピペリジン環を形成し、ここでピロリジン環は、ヒドロキシルで場合によりさらに置換され；
Ｒｄ’は、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））を表し；
Ｒｅ’は、水素を表し；またはＲｄ’とＲｅ’は、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環を形成する。
【００５５】
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇ’を表し；
Ｇ’は、水素またはメチルを表し；
Ｙは、以下の構造式：
【化１５】
2021503446.tif 000025
により表される基を表し；
Ｒａ’’は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、または−ＣＨ２−（フェニル）を表し；
Ｒａ’’’は、水素を表し；
Ｒｂ’は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し； 
Ｒｃ’は、水素を表し；またはＲｂ’とＲｃ’は、それらが結合される原子と一緒になってピロリジン環もしくはピペリジン環を形成し；
Ｒｄ’は、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し；
Ｒｅ’は、水素を表す。
【００５６】
特定の実施形態において、Ｒａ’’は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２を表し；Ｒｂ’は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し； Ｒｄ’は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。幾つかの実施形態において、Ｒａ’’は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し；Ｒｂ’は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し； Ｒｄ’は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。幾つかの実施形態において、Ｒａ’’は、−ＣＨ２ＯＨを表し；Ｒｂ’は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し； Ｒｄ’は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。幾つかの実施形態において、Ｒａ’’は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し；Ｒｂ’は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し； Ｒｄ’は、−ＣＨ２ＯＨを表す。幾つかの実施形態において、Ｒａ’’は、−（ＣＨ２）３−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２を表し；Ｒｂ’は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し；Ｒｄ’は、−ＣＨ２ＯＨを表す。
【００５７】
本明細書に開示される方法および組成物の特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または医薬的に許容できる塩は、
【表４】
2021503446.tif 000026
2021503446.tif 000027
2021503446.tif 000028
から選択される。
【００５８】
本明細書に開示される方法および組成物の幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または医薬的に許容できる塩は、
【表５】
2021503446.tif 000029
2021503446.tif 000030
から選択される。
【００５９】
本明細書に開示される方法および組成物の幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または医薬的に許容できる塩は、
【表６】
2021503446.tif 000031
2021503446.tif 000032
から選択される。
【００６０】
本明細書に開示される方法および組成物の特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または医薬的に許容できる塩は、
【表７】
2021503446.tif 000033
2021503446.tif 000034
2021503446.tif 000035
2021503446.tif 000036
2021503446.tif 000037
から選択される。
【００６１】
本明細書に開示される方法および組成物の特定の実施形態において、化合物または医薬的に許容できる塩は、
【表８】
2021503446.tif 000038
2021503446.tif 000039
2021503446.tif 000040
2021503446.tif 000041
から選択される。
【００６２】
ＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路の二重阻害剤が、全体として本明細書に参照により組み入れられるインド特許出願第２０１７４１０３９２９８号において、特にそれに開示された阻害剤に関して開示される。
【００６３】
本明細書に開示される方法および組成物の特定の実施形態において、Ｒａは、アミノ酸残基の側鎖を表す。幾つかの実施形態において、Ｒｂは、アミノ酸残基の側鎖を表す。幾つかの実施形態において、Ｒｄは、アミノ酸残基の側鎖を表す。特定の実施形態において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｄのそれぞれは、アミノ酸残基の側鎖を表す。
【００６４】
あるアミノ酸残基は、アルファ、ベータまたはガンマ炭素でアミノ（−ＮＨ２）基により置換されたカルボン酸を意味することが、当該技術分野で理解されている。基−ＣＯ−Ａａａにおいて、アミノ酸残基Ａａａは、アミノ酸残基のカルボニル炭素とアミノ基の間の共有結合を介してカルボニル基ＣＯに連結される。好ましい実施形態において、アミノ酸は、アルファアミノ酸であり、アミノ酸残基Ａａａは、アミノ酸残基のカルボニル炭素とアルファアミノ基の間の共有結合を介してカルボニル基ＣＯに連結される。
【００６５】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、１つの、１つより多くの、または全てのアミノ酸残基は、Ｄアミノ酸残基である。幾つかの実施形態において、１つの、１つより多くの、または全てのアミノ酸残基の側鎖は、Ｄアミノ酸残基の立体化学に対応する。
【００６６】
特定の実施形態において、１つの、１つより多くの、または全てのアミノ酸残基は、Ｌアミノ酸残基である。幾つかの実施形態において、１つの、１つより多くの、または全てのアミノ酸残基の側鎖は、Ｌアミノ酸残基の立体化学に対応する。
【００６７】
本明細書に開示される方法および組成物の特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグであってよく、例えば、親化合物中のヒドロキシル基がエステルとして提供されるか、または親化合物中に存在するカルボナートもしくはカルボン酸がエステルとして提供される。さらなる実施形態において、プロドラッグは、インビボで活性親化合物に代謝される（例えば、エステルは、対応するヒドロキシルまたはカルボン酸に加水分解される）。
【００６８】
本明細書および特許明細書を通して、式（Ｉ）の化合物または本発明の化合物および／またはそれらの調製において言及される「Ｌ−トレオニン残基」は、以下の式のいずれか１つにより表され得る。
【化１６】
2021503446.tif 000042
【００６９】
本明細書に開示される方法および組成物の特定の実施形態において、本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複数で不自然な割合の原子同位体を含有し得る。例えば、本開示はまた、本明細書に列挙されたものと同一であるが、化合物の１つまたは複数の原子が、その原子について通常天然に見出される主な原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子に置き換えられている、という事実のために、本開示の同位体標識された変異体を包含する。明記された任意の特別な原子または元素の全ての同位体が、本開示の化合物およびそれらの使用の範囲内で企図される。本開示の化合物に組み込まれ得る例示的同位体としては、２Ｈ（「Ｄ」）、 ３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が挙げられる。本開示の同位体標識された化合物は一般に、非同位体標識の試薬の代わりに同位体標識された試薬を使用することにより、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例に開示されたものと類似の手順に従うことにより調製され得る。
【００７０】
使用方法
幾つかの実施形態において、本開示は、細胞中でＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３活性により媒介される免疫応答を調整する方法であって、上記実施形態のいずれかにより、細胞を式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩と接触させることを含む、方法を提供する。幾つかの実施形態において、本開示は、細胞中でＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）シグナル伝達経路、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３活性により媒介される免疫応答を調整する方法であって、上記実施形態のいずれかにより、細胞を式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩と接触させることを含む、方法を提供する。
【００７１】
特定の実施形態において、本開示は、例えば癌、免疫障害、免疫不全障害、炎症性障害、感染性疾患、および移植片拒絶の処置のための、医薬品の調製のための、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
【００７２】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、細胞を接触させることは、それを必要とする対象において起こり、それにより癌、免疫障害、免疫不全障害、炎症性障害、感染性疾患、および移植片拒絶から選択される疾患または障害を処置する。
【００７３】
特定の実施形態において、本開示は、それを必要とする対象への式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物の治療有効量のコンジョイント投与を含む、癌を処置するための方法を提供する。
【００７４】
特定の実施形態において、本開示は、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物の治療有効量をコンジョイントで投与することによる、腫瘍細胞の増殖および／または転移を阻害するための方法を提供する。
【００７５】
特定の実施形態において、腫瘍細胞は、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、原発性腺管癌、卵巣癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、急性骨髄性白血病、および膵臓癌から選択される癌由来である。
【００７６】
代表的な腫瘍細胞としては、非限定的に、芽細胞腫（例えば、神経膠芽腫）、乳癌（例えば、乳癌、原発性乳管癌、トリプルネガティブ乳癌、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）、および／またはヒト上皮成長因子受容体２陽性（ＨＥＲ２＋））、上皮癌（例えば癌腫）、結腸癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、および肺扁平上皮癌）、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫、眼黒色腫、皮膚または眼内悪性黒色腫、およびリンパ節関連黒色腫）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）および腎臓癌）、骨癌（例えば、骨肉腫）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、皮膚癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、子宮癌、卵巣癌（例えば、卵巣癌）、大腸癌（例えば、高度マイクロサテライト不安定性大腸癌、および大腸腺癌）、直腸癌、肛門部癌、腹膜癌、胃癌（例えば、胃癌および胃腸癌）、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌（例えば、子宮頸部の癌）、膣癌（例えば、膣の癌）、外陰癌（例えば、外陰癌）、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌（例えば、甲状腺の癌）、副甲状腺癌、副腎の癌、肉腫（例えば、軟部組織肉腫およびカポジ肉腫）、尿道癌、陰茎の癌、慢性または急性白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞性白血病、および慢性骨髄性白血病）、小児の固形腫瘍、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、リンパ球豊富型（ＬＲＣＨＬ）、結節性硬化症（ＮＳＨＬ）、混合細胞性（ＭＣＨＬ）、およびリンパ球減少型（ＬＤＨＬ））、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み細胞ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉腫）、およびワルデンストロームマクログロブリン血症、移植後リンパ球増殖性障害（ＰＴＬＤ）、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、およびＴ細胞リンパ腫）、中皮腫、胸腺癌、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、膀胱の癌（例えば、膀胱癌）、尿管癌、腎盂の癌、肝癌（例えば、肝細胞癌、肝臓癌、肝細胞腫）、膵臓癌、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、メルケル細胞癌、環境により誘導される癌（アスベストにより誘導されるものを含む）、および上記癌の組み合わせなどの癌の細胞が挙げられる。
【００７７】
幾つかの実施形態において、例えば、腫瘍細胞としては、前立腺癌、黒色腫、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、甲状腺癌、胸腺癌、肉腫、神経膠芽腫、慢性または急性白血病、リンパ腫、骨髄腫、メルケル細胞癌、上皮癌、大腸癌、膣癌、子宮頸癌、卵巣癌、および頭頸部癌から選択される癌の細胞を挙げることができる。
【００７８】
幾つかの実施形態において、腫瘍細胞としては、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、中皮腫、ホジキンリンパ腫、子宮頸癌、卵巣癌、頭頸部扁平上皮細胞癌から選択される癌の細胞を挙げることができる。
【００７９】
幾つかの実施形態において、腫瘍細胞は、および／または対象は、免疫腫瘍学的治療に対してナイーブである。免疫腫瘍学は、対象の免疫系を利用して癌との闘いを支援する。例えば、免疫腫瘍学的治療としては、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｍｚｕａｍｂ）、アテゾリズマブ（ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、アベルマブ（ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、ブレンツキシマブベドチン（ＣＤ３０を標的とする抗体−薬物コンジュゲート）、デュルバラマブ（ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ−４を標的とするヒトモノクローナル抗体）、ニボルマブ（ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、ペンブロリズマブ（ランブロリズマブとも称される、ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、リツキサン、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４を標的とするヒトモノクローナル抗体）、ＣＴ−０１１（ＰＤ−１を標的とする抗体）、ＭＤＸ−１１０６（ＰＤ−１を標的とする抗体）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１を標的とする抗体）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体）、ＭＤＸ−１１０５（ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体）、およびＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、免疫腫瘍学的治療は、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、ＷＯ２０１５／００９８５６に開示される抗体）から選択される。幾つかの実施形態において、免疫腫瘍学的治療は、インドレアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ２４３６０（Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ））である。幾つかの実施形態において、免疫腫瘍学的治療は、アルギナーゼ阻害剤（例えば、ＣＢ−１１５８）である。幾つかの実施形態において、免疫腫瘍学的治療は、インターロイキン２（ＩＬ−２）である。幾つかの実施形態において、免疫腫瘍学的治療は、ワクチン（例えば、シプリューセル−Ｔ）である。幾つかの実施形態において、免疫腫瘍学的治療は、キメラ抗原Ｔ細胞受容体（ＣＡＲ−Ｔ）療法（例えば、チサゲンレクロイセル、アキシカブタジンシロルーセル（Ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ Ｃｉｌｏｌｅｕｃｅ））である。
【００８０】
幾つかの実施形態において、生物学的試料は、そのタイプの代表的な腫瘍のサンプリングの試験により、または患者自身の腫瘍を試験することにより、免疫チェックポイント療法への応答が実証されている癌の腫瘍細胞を含む。幾つかの実施形態において、癌は、例えばそのタイプの代表的な腫瘍のサンプリングの試験による、抗ＰＤ１療法への応答を示している。例えば、癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、膀胱の癌、ホジキンリンパ腫、および頭頸部扁平上皮癌を挙げることができる。
【００８１】
幾つかの実施形態において、生物学的試料は、１種または複数のＰＤ−１アンタゴニストに対して難治性または抵抗性である腫瘍細胞を含む。
【００８２】
特定の実施形態において、生物学的試料は、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３がＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の非存在下で発現される癌の腫瘍細胞を含む。幾つかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍細胞、間質、および免疫浸潤物を含む。例えば、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３がＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の非存在下で発現される幾つかの実施形態において、生物学的試料は、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、原発性腺管癌、卵巣癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、急性骨髄性白血病、および膵臓癌などの癌の腫瘍細胞を含む。
【００８３】
幾つかの実施形態において、生物学的試料は、ＶＩＳＴＡと、ＴＩＭ−３と、ＰＤ−Ｌ１の発現の間に相関性がない癌の腫瘍細胞を含む。例えば、生物学的試料は、子宮内膜の癌腫、卵巣癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、および慢性または急性白血病、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、リンパ球性リンパ腫、および多発性骨髄腫などの癌の腫瘍細胞を含んでよい。
【００８４】
幾つかの実施形態において、生物学的試料は、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ−３およびＰＤ−Ｌ１を発現する、癌の腫瘍細胞を含む。例えば、腫瘍細胞としては、前立腺腺癌、肺腺癌、肺扁平上皮細胞癌、膵臓腺癌、乳癌および大腸腺癌などの癌の細胞が挙げられる。特定の実施形態において、腫瘍細胞は、乳癌由来である。幾つかの実施形態において、腫瘍細胞は、トリプルネガティブ乳癌、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）、および／またはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２＋）から選択される乳癌由来のものである。幾つかの実施形態において、腫瘍細胞は、ＰＡＭ５０＋乳癌アッセイパネル（Ｐａｒｋｅｒ、Ｊ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００９、２７（８）：１１６０−１１６７）、ルミナルＡ、ルミナルＢ、ＨＥＲ２濃縮、基底様および正常様から選択される乳癌由来である。
【００８５】
幾つかの実施形態において、生物学的試料は、腫瘍クリアランスが骨髄細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、またはＮＫＴ細胞に依存する癌の腫瘍細胞を含む。幾つかの実施形態において、生物学的試料は、クリアランスがＣＤ８＋Ｔ細胞に依存する癌の腫瘍細胞を含む。例えば、癌としては、トリプルネガティブ乳癌、高度マイクロサテライト不安定性大腸癌、胃癌、中皮腫、膵臓癌、および子宮頸癌を挙げることができる。
【００８６】
本開示の幾つかの実施形態において、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３経路の阻害による、またはＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路の阻害による、感染の処置の方法を提供する。
【００８７】
本開示の幾つかの実施形態において、ＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路の遮断とＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３のコンジョイント阻害による、例えばそれを必要とする対象への式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物の治療有効量のコンジョイント投与による、感染の処置の方法を提供する。
【００８８】
特定の実施形態において、本開示は、感染性疾患の処置のための医薬品の調製のための本開示の化合物の使用、ならびに感染性疾患の処置のために式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物の治療有効量をコンジョイントで投与する方法を提供する。
【００８９】
幾つかの実施形態において、感染性疾患は、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染または寄生虫感染性疾患、ならびに細菌感染、ウイルス感染、真菌感染または寄生虫感染の処置のために式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物の治療有効量をコンジョイントで投与する方法である。
【００９０】
幾つかの実施形態において、例えば、細菌感染は、炭疽病、バシラス綱、ボルデテラ属、ボツリヌス中毒症、ブルセラ属、バークホルデリア属、カンピロバクター属、クラミジア属、コレラ、クロストリジウム属、コノコッカス属（Ｃｏｎｏｃｏｃｃｕｓ）、コリネバクテリウム属、ジフテリア、エンテロバクター属、エンテロコッカス属、エルウィニア属、エシェリキア属、フランシセラ属、ヘモフィリス属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、レジオネラ属、レプトスピラ属、レプトスピラ症、リステリア属、ライム病、髄膜炎菌、マイコバクテリウム属、マイコプラズマ属、ネイセリア属、パスルレラ属、ペロバクター属、疫病、ニューモコッカス属（Ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｏｃｃｕｓ）、プロテウス属、シュードモナス属、リケッチア属、サルモネラ属、セラチア属、シゲラ属、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、テタヌス、トレポネーマ属、ビブリオ属、エルシニア属およびキサントモナス属から選択される少なくとも１つの細菌に起因し得る。
【００９１】
幾つかの実施形態において、例えば、ウイルス感染は、アデノウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、ヘルペスウイルス科、ポックスウイルス科、ヘパドナウイルス科、パルボウイルス科、アストロウイルス科、カリシウイルス科、ピコルナウイルス科、コロナウイルス科（Ｃｏｒｏｎｏｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科、レトロウイルス科、トガウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科およびレオウイルス科から選択される少なくとも１つのウイルスに起因し得る。特定の実施形態において、ウイルスは、アルボウイルス脳炎ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型、単純ヘルペス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス８型、パピローマウイルス、ＢＫウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、ジョン・カニンガム（ＪＣ）ウイルス、天然痘、Ｂ型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスＢ１９、アストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、Ｃ型肝炎、黄熱病、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、風疹、Ｅ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、インフルエンザ、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミアコンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、はしかウイルス、軟体動物ウイルス、おたふく風邪ウイルス、パラインフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、Ｄ型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、およびバナウイルスであってよい。
【００９２】
幾つかの実施形態において、例えば、真菌感染は、鵞口瘡、アスペルギルス属（フミガタス、ニガー他）、ブラストマイセス・デルマティティジス、カンジダ属（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリス他）、コクシジオイデス・イミティス、クリプトコッカス属（ネオフォルマンス他）、ヒストプラズマ・カプスラツム、ムコール目（ムコル、アブシジア、リゾプス（ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ））、パラコクシジオイデス・ブラシリエンシス、スポロトリクム症、スポロスリックス・シェンキー、接合菌症、クロモブラストミセス症、ロボミコーシス、菌腫、爪真菌症、砂毛症疲風（ｐｉｅｄｒａ ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、頑癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、フェオフィホ真菌症、およびリノスポリジウム症から選択される少なくとも１つの真菌に起因し得る。
【００９３】
幾つかの実施形態において、例えば寄生虫感染は、アカントアメーバ、バベシア・ミクロッティ、バランチジウム・コリ、エンタモエーバ・ヒストリティカ、ジアルジア・ランブリア、クリプロスポリジウム・ムリス、トリパノソーマ・ガンビエンス、トリパノソーマ・ローデシエンス、トリパノソーマ・ブルセイ・トリパノソーマ・クルージ、メキシコリーシュマニア、ブラジルリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、リーシュマニア、・ドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ、プラスモジウム・ビバックス、プラスモジウム・オベール、四日熱マラリア原虫、プラスモジウム・ファルシパルム、ニューモシスティス・カリニ、膣トリコモナス、ヒストモナス・メレアグリディス、双腺綱（Ｓｅｃｅｍｅｎｔｅａ）、鞭虫、アスカリス・ラムブリコイデス、エンテロビウス・ベルミクラリス、アンキロストーマ・デュオデナーレ、ネグレリア・フォウレリ、ネカトル・アメリカヌス、ニッポストロンギルス・ブラジリエンシス、ストロンギロイデス・ステルコラリス、ウケレリア・バンクロフティ、ドラクンクルス・メディネンシス、住血吸虫、肝吸虫、腸内吸虫、肺吸虫、スキストソーマ・マンソニ、スキストソーマ・ヘマトビウム、スキストソーマ・ジャポニカム、ファスキオラ・ヘパティカ、ファスキオラ・ギガンティカ、ヘテロフィエス・ヘテロフィエス、およびパラゴニムス・ウェスターマニから選択される少なくとも１つの寄生虫に起因し得る。
【００９４】
特定の実施形態において、本開示は、対象における癌を処置または予防する方法であって、ＶＩＳＴＡ経路およびＴＩＭ−３経路の阻害剤を対象にコンジョイントで投与することを含む、またはＶＩＳＴＡおよびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路の阻害剤とＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路の阻害剤とを対象にコンジョイントで投与することによる、方法を提供する。
【００９５】
幾つかの実施形態において、癌は、乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、および腎臓癌である。
【００９６】
幾つかの実施形態において、癌は、芽細胞腫、乳癌、上皮癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、直腸癌、肛門部癌、腹膜癌、胃癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、肉腫、尿道癌、陰茎の癌、慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中皮腫、胸腺癌、骨髄腫、膀胱癌、尿管癌、腎盂癌、肝癌、膵臓癌、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、母斑症に関連する異常血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、メルケル細胞癌、および環境に誘導される癌である。
【００９７】
特定の実施形態において、本開示は、対象における感染性疾患を処置または予防する方法であって、ＶＩＳＴＡ経路およびＴＩＭ−３経路の阻害剤を対象にコンジョイントで投与することを含む、またはＶＩＳＴＡおよびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路の阻害剤とＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路の阻害剤とを対象にコンジョイントで投与することによる、方法を提供する。
【００９８】
特定の実施形態において、感染性疾患は、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、または寄生虫感染である。
【００９９】
幾つかの実施形態において、感染性疾患は、炭疽病、バシラス綱、ボルデテラ属、ボツリヌス中毒症、ブルセラ属、バークホルデリア属、カンピロバクター属、クラミジア属、コレラ、クロストリジウム属、コノコッカス属、コリネバクテリウム属、ジフテリア、エンテロバクター属、エンテロコッカス属、エルウィニア属、エシェリキア属、フランシセラ属、ヘモフィリス属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、レジオネラ属、レプトスピラ属、レプトスピラ症、リステリア属、ライム病、髄膜炎菌、マイコバクテリウム属、マイコプラズマ属、ネイセリア属、パスルレラ属、ペロバクター属、疫病、ニューモコッカス属、プロテウス属、シュードモナス属、リケッチア属、サルモネラ属、セラチア属、シゲラ属、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、テタヌス、トレポネーマ属、ビブリオ属、エルシニア属およびキサントモナス属；アルボウイルス脳炎ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型、単純ヘルペス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス８型、パピローマウイルス、ＢＫウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、ジョン・カニンガム（ＪＣ）ウイルス、天然痘、Ｂ型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスＢ１９、アストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、Ｃ型肝炎、黄熱病、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、風疹、Ｅ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、インフルエンザ、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミアコンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、はしかウイルス、軟体動物ウイルス、おたふく風邪ウイルス、パラインフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、Ｄ型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、およびバナウイルスから選択される少なくとも１つのウイルス；鵞口瘡、アスペルギルス属（フミガタス、ニガー他）、ブラストマイセス・デルマティティジス、カンジダ属（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリス他）、コクシジオイデス・イミティス、クリプトコッカス属（ネオフォルマンス他）、ヒストプラズマ・カプスラツム、ムコール目（ムコル、アブシジア、リゾプス）、パラコクシジオイデス・ブラシリエンシス、スポロトリクム症、スポロスリックス・シェンキー、接合菌症、クロモブラストミセス症、ロボミコーシス、菌腫、爪真菌症、砂毛症疲風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、頑癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、フェオフィホ真菌症、およびリノスポリジウム症から選択される真菌感染；ならびにアカントアメーバ、バベシア・ミクロッティ、バランチジウム・コリ、エンタモエーバ・ヒストリティカ、ジアルジア・ランブリア、クリプロスポリジウム・ムリス、トリパノソーマ・ガンビエンス、トリパノソーマ・ローデシエンス、トリパノソーマ・ブルセイ・トリパノソーマ・クルージ、メキシコリーシュマニア、ブラジルリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、リーシュマニア、・ドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ、プラスモジウム・ビバックス、プラスモジウム・オベール、四日熱マラリア原虫、プラスモジウム・ファルシパルム、ニューモシスティス・カリニ、膣トリコモナス、ヒストモナス・メレアグリディス、双腺綱、鞭虫、アスカリス・ラムブリコイデス、エンテロビウス・ベルミクラリス、アンキロストーマ・デュオデナーレ、ネグレリア・フォウレリ、ネグレリア・フォーレリ、ネカトル・アメリカヌス、ニッポストロンギルス・ブラジリエンシス、ストロンギロイデス・ステルコラリス、ウケレリア・バンクロフティ、ドラクンクルス・メディネンシス、住血吸虫、肝吸虫、腸内吸虫、肺吸虫、スキストソーマ・マンソニ、スキストソーマ・ヘマトビウム、スキストソーマ・ジャポニカム、ファスキオラ・ヘパティカ、ファスキオラ・ギガンティカ、ヘテロフィエス・ヘテロフィエス、およびパラゴニムス・ウェスターマニから選択される少なくとも１つの寄生虫である。
【０１００】
幾つかの実施形態において、ＶＩＳＴＡ経路およびＴＩＭ−３経路の阻害剤またはＶＩＳＴＡおよびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路の阻害剤とＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路の阻害剤とが、同時に投与される。幾つかの実施形態において、一方の化合物が、他方の化合物の投与前、または投与後約５分以内〜約１６８時間以内に投与される。
【０１０１】
バイオマーカースクリーニング
腫瘍組織などの、目的の組織の遺伝子発現プロファイルを、得ることができ、治療的処置を、遺伝子発現プロファイルに基づいて選択できる。言い換えれば、抗腫瘍剤が、特定の癌タンパク質を阻害することにより作用する場合、ある特定の癌が、その癌を抗腫瘍剤で処置しようと試みる前にその癌遺伝子を発現するか否かを知ることが望ましい場合がある。特定の遺伝子の発現は、多くの方法で評価され得る。遺伝子転写物のレベルまたはコードされたタンパク質のレベルが、決定されてもよい。タンパク質の存在は、抗体結合、質量分析法および二次元ゲル電気泳動などの方法により直接的に、またはタンパク質の活性を検出することにより間接的に決定されてもよく、これは生化学的活性、あるいは別のタンパク質のレベルまたは１つもしくは遺伝子の発現のレベルへの影響であってもよい。
【０１０２】
遺伝子発現の測定には現在、多数の方法論が利用されている。幾つかの実施形態において、これらの方法論は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を利用し、その詳細は、全てが参照により全体として本明細書に具体的に組み入れられる、全てＭｕｌｌｉｓらに対する米国特許第４，６８３，１９５号、同第４，６８３，２０２号、および同第４，９６５，１８８号に提供される。幾つかの実施形態において、方法論は、有色蛍光体の固有のストリング（分子バーコードとも称される）に付着されるＤＮＡのセグメントにハイブリダイズされたプローブによる転写物のデジタル検出を利用する。
【０１０３】
方法論としてはまた、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）；蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）；免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）；および次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、ならびにＤＮＡレベルを評価する他の分子プロファイリング技術（例えば、ゲノムアレイ）、ＲＮＡ定量、プロテオミクスアッセイなどが挙げられる。
【０１０４】
本明細書で用いられる「シグネチャ」は、遺伝子またはバイオマーカーの定義されたサブセットの発現パターンである。
【０１０５】
本明細書で用いられる「高免疫シグネチャ陽性」試料は、細胞傷害性Ｔ細胞などの特定のタイプの免疫細胞による免疫細胞腫瘍浸潤を表す。
【０１０６】
例えば、本明細書に開示される癌を処置する特定の方法において、方法は、腫瘍細胞を含む生物学的試料が、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ−３、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２などのバイオマーカーを発現する（またはその組織型の正常組織に比較して過剰発現する）か否かを決定することを含んでよい。同様に、方法は、生物学的試料が、ＶＩＳＴＡ陽性、ＴＩＭ−３陽性、骨髄性シグネチャ陽性、ナチュラルキラーシグネチャ陽性、および／または高免疫性シグネチャ陽性であるか否かを決定することを含んでよい。試験用の試料を得るために患者の腫瘍を生検してよいが、試料は、対象の血流中の脱落したまたは転移性の腫瘍細胞または核酸を同定することによるなどの、任意の他の適切な方法で得られてもよい。幾つかの実施形態において、試料は、患者の体内の本来の位置で試験されてもよい。あるいは、試料は、血液試料であってよく、腫瘍がマーカーを過剰発現するか否かを決定することは、血液試料中のマーカーのレベルを測定して、そのレベルがマーカーの正常な発現の指標であるか、またはマーカーの発現上昇の指標であるかを決定することを含んでもよい。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、生物学的試料は、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ−３および免疫系の活性化の他のマーカーの発現上昇を呈してよい。例えば、生物学的試料は、特定のシグネチャを呈してよく、例えば、高度に免疫シグネチャ陽性であってよい。幾つかの実施形態において、特定の遺伝子シグネチャを呈する患者は次に、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物のコンジョイント投与で処置されてよい。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ−３、ＰＤ−Ｌ１、および／またはＰＤ−Ｌ２の発現上昇を呈する患者は次に、本明細書に開示される化合物で処置されてよい。
【０１０９】
したがって、本明細書に提供されるのは、対象において免疫応答を調整する方法であって、
ａ）対象由来の生物学的試料がＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ−３、ＰＤ−Ｌ１、および／またはＰＤ−Ｌ２を過剰発現するか否かを決定すること；ならびに
ｂ）試料がＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ−３、ＰＤ−Ｌ１、および／またはＰＤ−Ｌ２を過剰発現する場合、対象を、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物と接触させること、
を含む、方法である。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、対象において免疫応答を調整する方法であって、
ａ）対象由来の生物学的試料がＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３を過剰発現するか否かを決定すること；ならびに
ｂ）試料がＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３を過剰発現する場合、対象を、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物と接触させること、を含む方法である。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、方法は、試料がＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２も過剰発現するか否かを決定することをさらに含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、試料が免疫系の活性化のマーカーも過剰発現するか否かを決定することをさらに含む。代わりの実施形態において、本明細書に開示される方法は、試料がＴＩＭ−３またはＶＩＳＴＡと共発現される遺伝子を過剰発現するか否かを決定することを含む。特定の実施形態において、試料は、１種または複数の腫瘍細胞を含む。
【０１１２】
遺伝子発現を評価する別の適用は、薬物または他の治療剤が、その遺伝子の活性により調整される疾患または病気を有する対象にとって有益か否かを決定するためのコンパニオン診断（ＣＤｘ）ツールの開発にある。ＣＤｘは、治療により影響を受ける遺伝子、遺伝子シグネチャ、またはタンパク質を有する患者のみに薬物の使用を導くことができ、ＦＤＡ認可治療において必須の要素であり得る。対象は、疾患、例えば特定の癌に対して有益な効果を有しないであろう薬物を処方されないことから利益を享受し、医者が患者ごとに治療をあつらえることを可能にする。したがって、ＣＤｘを分析的および臨床的に検証して任意の偽陽性または陰性の影響を最小限にすることが最も重要である。このため、ＣＤｘ試験は多くの場合、薬の開発と並行して開発される。効果的なＣＤｘは、評価される疾患または病気と、高度でかつ再現性のある相関がなければならない。
【０１１３】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、対象における免疫応答を式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物で調整する可能性を同定する方法であって：
ａ）対象から生物学的試料を入手または提供すること；
ｂ）対象試料中のＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３の量または活性を測定すること；ならびに
ｃ）測定された量または活性を、対照試料中のＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３の量または活性と比較すること、
を含み、
ここで、対照試料と比較して対象試料中の有意に増加されたＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３の量または活性は対象を、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物のコンジョイント投与に応答する可能性が高いと同定し、
ここで、対照試料と比較して対象試料中の類似のまたは減少されたＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３の量または活性は対象を、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物のコンジョイント投与に応答する可能性が低いと同定する、
方法である。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、対象における免疫応答を式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物のコンジョイント投与で調整する可能性を同定する方法であって、：
ａ）対象から生物学的試料を入手または提供すること；
ｂ）対象試料中のＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３の量または活性を測定すること；ならびに
ｃ）測定された量または活性を対照試料中のＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３の量または活性と比較すること、
を含み、
ここで、対照試料と比較して対象試料中の類似のまたは低下したＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３の活性は対象を、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物のコンジョイント投与に対して可能性が高いと同定し、
ここで、対照試料と比較して対象試料中の高いＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３の量または活性は対象を、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物のコンジョイント投与に応答性する可能性が低いと同定する、
方法である。
【０１１５】
特定の実施形態において、生物学的試料は、血清、全血、血漿、尿、細胞（例えば、腫瘍細胞）、細胞株、外科的に切除された腫瘍組織、および組織生検から選択される。幾つかの実施形態において、試料は、全血または組織生検から選択される。特定の実施形態において、試料は、対象由来のバイオマーカー、例えばＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ−３、ＰＤ−Ｌ１、および／またはＰＤ−Ｌ２を含む。幾つかの実施形態において、対象は、特定の遺伝子シグネチャをバイオマーカーとして呈する。幾つかの実施形態において、遺伝子シグネチャは、ＶＩＳＴＡおよび／またはＴＩＭ−３発現を含む。幾つかの実施形態において、対象は、本明細書に記載の癌を有する。幾つかの実施形態において、方法は、対象が式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物のコンジョイント投与に応答する可能性があると決定された場合に、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を推奨すること、コンジョイントで処方することもしくはコンジョイントで投与すること、または対象が式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物に応答する可能性が低いと決定された場合に、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物以外の治療を施すこと、をさらに含む。
【０１１６】
特定の実施形態において、対照試料は、対象もしくは患者が属する種と同じ種のメンバーのいずれかに由来する試料、または同じ対象から得られた健常組織試料である。対照試料は、細胞を含んでも、または細胞を含まなくてもよい。対照試料は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物に対して応答性または非応答性であることが知られた癌細胞を含んでよい。
【０１１７】
特定の実施形態において、ＶＩＳＴＡおよび／またはＴＩＭ−３の量は、タンパク質と特異的に結合する試薬を使用して検出される。特定の実施形態において、試薬は、抗体、抗体誘導体、および抗体断片から選択される。特定の実施形態において、ＶＩＳＴＡおよび／またはＴＩＭ−３発現は、転写されたポリヌクレオチドまたはその一部の試料中の存在を検出することにより評価される。特定の実施形態において、転写されたポリヌクレオチドは、ｍＲＮＡまたはｃＤＮＡである。特定の実施形態において、検出することは、転写されたポリヌクレオチドを増幅することをさらに含む。特定の実施形態において、転写されたポリヌクレオチドは、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、バイオマーカー核酸またはその一部とアニーリングする核酸を同定することにより検出される。幾つかの実施形態において、バイオマーカーとしての遺伝子シグネチャの検出は、非限定的に、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、ハイブリダイゼーション、およびデジタル検出を含む方法に基づいてよい。例えば、マルチプレックスシーケンシングは、並行シーケンシングと固有のインデックスタグとを使用するＮＧＳ法であり、プールされた試料が同時に分析され得る。デジタル検出は、シグナルの相対的レベルに依存するというよりむしろ測定用の個別の単位に依存する。例えば、転写産物は、有色フルオロフォアの固有の列（分子バーコード）に付着されたＤＮＡのセグメントにハイブリダイズされたプローブにより検出され、試料中の転写産物の総数が、特定の分子バーコードが検出される回数をカウントすることにより定量される。
【０１１８】
ＶＩＳＴＡおよび／またはＴＩＭ−３の量が、量を評価するために使用されるアッセイの標準誤差よりも大きな量だけ、それぞれ正常レベルよりも大きいまたは小さい場合、かつ好ましくはその量の少なくとも約０．２倍、０．３倍、０．４倍、０．５倍、０．６倍、０．７倍、０．８倍、０．９倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍である場合、対象におけるＶＩＳＴＡおよび／またはＴＩＭ−３の発現は、バイオマーカーの正常量より「有意に」高いまたは低い。あるいは、対象におけるＶＩＳＴＡおよび／またはＴＩＭ−３の量が、ＶＩＳＴＡおよび／またはＴＩＭ−３の正常な量よりそれぞれ少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも約３倍、４倍、または５倍高いかまたは低い場合、対象におけるＶＩＳＴＡおよび／またはＴＩＭ−３の量は、正常な量よりも「有意に」高いまたは低いと見なされ得る。そのような「有意性」はまた、発現、阻害、細胞傷害性、細胞増殖など、本明細書に記載される任意の測定パラメータにも適用され得る。
【０１１９】
本明細書中で他に明記されない限り、用語「抗体」および「抗体（複数）」は広義には、天然由来の形態の抗体（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ）ならびに一本鎖抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体および多重特異性抗体などの組換え抗体、ならびに前述の全ての断片および誘導体を包含し、これらの断片および誘導体は、少なくとも抗原結合部位を有する。抗体誘導体は、抗体にコンジュゲートされたタンパク質または化学的部分を含んでよい。
【０１２０】
本明細書で用いられる用語「抗体」はまた、抗体の「抗原結合部分」（または単に「抗体部分」）も包含する。本明細書で用いられる用語「抗原結合部分」は、抗原（例えば、バイオマーカーポリペプチドまたはその断片）に特異的に結合する能力を保持している抗体の１つまたは複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により実行され得ることが示されている。
【０１２１】
用語「対照」は、試験試料中の発現産物との比較を提供するのに適した任意の参照標準を指す。特定の実施形態において、対照は、そこから発現産物レベルが検出され試験試料由来の発現産物レベルと比較される、「対照試料」を得ることを含む。そのような対照試料は、非限定的に、既知の転帰を有する対照の対象由来の試料（貯蔵試料または過去の試料測定であり得る）；対象から単離された正常な組織もしくは細胞、対象から単離された培養初代細胞／組織、対象の同じ臓器もしくは体の場所から得られた隣接正常細胞／組織、正常対象から単離された組織もしくは細胞試料、または寄託機関から得られた初代細胞／組織を含む任意の適切な試料を含んでよい。特定の実施形態において、対照は、非限定的にハウスキーピング遺伝子を含む任意の適切な供給源由来の参照標準発現産物レベル、正常組織（または他の過去に分析された対照試料）由来の発現産物レベル範囲、特定の転帰を有するかもしくは特定の処置を受けている患者群または患者組由来の試験試料内の過去に決定された発現産物レベル範囲を含んでよい。そのような対照試料および参照標準発現産物のレベルが本発明の方法において対照として組み合わせて使用され得ることは、当業者に理解されよう。
【０１２２】
ＶＩＳＴＡおよび／またはＴＩＭ−３の「正常な」発現レベルは、免疫応答調整を必要としない対象、例えばヒト患者、の細胞におけるＶＩＳＴＡおよび／またはＴＩＭ−３の発現レベルである。バイオマーカーの「過剰発現」または「有意に高い発現レベル」は、発現を評価するために使用されるアッセイの標準誤差よりも大きく、好ましくは対照試料（例えば、免疫調整を必要としない健常対象由来の試料、または同じ対象から得られた健常組織試料由来の試料）中のＶＩＳＴＡおよび／またはＴＩＭ−３の発現活性またはレベルの、好ましくは複数の対照試料中のバイオマーカーの平均発現レベルの、少なくとも約１０％、より好ましくは約１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０倍またはより高い試験試料中の発現レベルを指す。バイオマーカーの「有意に低い発現レベル」は、対照試料（例えば、免疫調整の必要のない健常対象由来の試料）中のバイオマーカーの発現レベル、好ましくは幾つかの対照試料中のバイオマーカーの平均発現レベルより少なくとも約１０％、より好ましくは約１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０倍またはより低い、試験試料中の発現レベルを指す。
【０１２３】
ＶＩＳＴＡおよび／またはＴＩＭ−３遺伝子の存在またはレベルを検出または決定するために用いられる用語「試料」は典型的には、全血、血漿、血清、唾液、尿、便（例えば、糞便）、涙、および任意の他の体液（例えば、「体液」の定義の下で上に記載される通り）、または小腸、結腸試料、腫瘍試料もしくは外科的切除組織などの組織試料（例えば、生検）である。幾つかの実施形態において、開示される方法は、ＶＩＳＴＡおよび／またはＴＩＭ−３遺伝子の存在またはレベルを検出または決定する前に、対象から試料を得ることをさらに含む。
【０１２４】
投与方法
本開示の化合物は、投与のために別々にまたは一緒に配合されてもよい。化合物は、化合物が１種または複数の医薬的に許容できる材料と混合された医薬組成物中に、個別に、または一緒に配合されてよい。
【０１２５】
医薬組成物は、経口もしくは吸入経路により、または非経口投与経路により投与されてよい。例えば組成物は、経口的に、静脈内輸液により、局所的に、腹腔内に、膀胱内に、髄腔内に、または坐剤として投与され得る。非経口投与の例としては、関節内（関節中）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、および皮下経路が挙げられるが、これらに限定されない。適切な液体組成物は、水性または非水性の等張滅菌注射溶液であってよく、かつ抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にさせる溶質、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および防腐剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液を含有してよい。経口投与、非経口投与、皮下投与および静脈内投与が、好ましい投与方法である。
【０１２６】
本開示の化合物の投与量は、患者の年齢、体重、または症状、ならびに化合物の効力もしくは治療有効性、投与レジメンおよび／または処置時間に応じて変動する。一般には、適切な投与経路としては、例えば、経口、点眼、直腸、経粘膜、局所または腸内投与；筋肉内、皮下、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射を含む、非経口送達を挙げることができる。本開示の化合物は、１回の投薬レジメンあたり０．５ｍｇまたは１ｍｇ〜最大で５００ｍｇ、１ｇまたは２ｇの量で投与されてよい。投与量は、週１回、３日に１回、２日に１回、１日１回、１日２回、１日３回、またはより頻繁に投与されてよい。代わりの実施形態において、特定の成人において化合物は、医師により指定された期間、静脈内投与により連続投与され得る。投与量は、様々な条件により影響を受けるため、企図される投与量範囲より少ない量または多い量が、特定の場合に実行されてよい。医師は、治療的処置を受けている患者に相応しい投与量を容易に決定し得る。
【０１２７】
併用療法
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物などの２種の治療用化合物は、（１）別々に投与される２種の化合物の効果を補完および／もしくは増強するために、（２）２種の化合物の薬力学を調整するため、吸収を改善するため、もしくは投与量を低減するために、および／または（３）２種の化合物の副作用を低減もしくは改良するために、組み合わせて投与されてよい。本明細書で用いられる語句「コンジョイント投与」は、先に投与された治療用化合物が体内まだ効果的である間に第２の化合物が投与されるような、２種以上の異なる治療用化合物の任意の投与形態を指す（例えば、２種の化合物は、患者において同時に有効であり、これは２種の化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤中でまたは別々の製剤中でのいずれかで、同時にまたは連続してのいずれかで投与され得る。特定の実施形態において、異なる治療用化合物が、互いに１時間、８時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間以内、または１週間以内に投与され得る。したがって、そのような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の組み合わされた効果から利益を享受し得る。それぞれの化合物は、同じまたは異なる経路および同じまたは異なる方法により投与されてよい。幾つかの実施形態において、コンジョイント療法の併用効果は、免疫効果を通して検出可能である。
【０１２８】
他の薬物の投与量は、臨床で使用されてきた投与量であってよく、または本開示の化合物との組み合わせで投与される場合に投与量が効果的であるように変更された投与量であってよい。本開示の化合物と他の薬物との比は、投与されるべき対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、処置されるべき障害、症状、ならびにそれらの組み合わせにより変動し得る。例えば、他の薬物は、本開示の化合物の１質量部に基づいて、０．０１〜１００質量部の量で用いられてよい。
【０１２９】
コンジョイント療法は、本明細書で議論される任意の疾患を処置するために用いられ得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、さらに別の治療剤、例えば抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカインまたは免疫アゴニストとコンジョイントで投与されてよい。幾つかの実施形態において、他の治療剤は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、またはＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、およびＥＧＦＲアンタゴニストから選択される。
【０１３０】
併用療法のための薬剤
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物などの、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＭ−３経路、またはＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）経路を阻害する薬剤の組み合わせは、さらに別の治療剤、例えば、
１）アルドステロンシンターゼ阻害剤；
２）ＡＬＫ阻害剤；アポトーシス誘導剤；
３）アロマターゼ阻害剤；
４）ＣＡＲＴ細胞（例えば、ＣＤ１９を標的とするＣＡＲＴ細胞）；
５）ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤；
６）ＢＲＡＦ阻害剤；
７）ＣＤＫ４／６阻害剤；
８）ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）阻害剤；
９）ｃ−ＫＩＴ阻害剤；
１０）ｃ−ＭＥＴ阻害剤；
１０）ｃＲＡＰ阻害剤；
１１）ＣＴＬＡ４阻害剤；
１２）シトクロムＰ４５０阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤）；
１３）ＥＧＦ阻害剤；
１４）ＥＲＫ１／２ＡＴＰ阻害剤；
１５）ＦＧＦ阻害剤（例えば、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ４阻害剤）；
１６）Ｆｌｔ３阻害剤（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）；
１７）Ｐ−糖タンパク質１阻害剤；
１８）ＨＤＡＣ阻害剤；
１９）ＨＤＭ２阻害剤；
２０）ＨＥＲ３阻害剤；
２１）ヒスタミン遊離阻害剤；
２２）ＨＳＰ９０阻害剤；
２３）ＩＡＰ阻害剤；
２４）ＩＤＨ阻害剤；
２５）ＩＤＯ阻害剤；
２６）ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤；
２７）鉄キレート剤；
２８，ヤヌス阻害剤；
２９）ＬＡＧ−３阻害剤；
３０）Ｍ−ＣＳＦ阻害剤；
３１）ＭＥＫ阻害剤；
３２）ｍＴＯＲ阻害剤；
３３）ｐ５３阻害剤（例えば、ｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤）；
３４）ＰＤＧＦＲβ阻害剤；
３５）ＰＫＣ阻害剤；
３６）ＰＩ３Ｋ阻害剤；
３７）ＰＩＭ阻害剤；
３８）ＰＲＬＲ阻害剤；
３９）ＲａｆキナーゼＣ阻害剤；
４０）平滑化（ＳＭＯ）受容体阻害剤；
４１）ソマトスタチンアゴニストおよび／または成長ホルモン放出阻害剤；
４２）形質導入モジュレーターおよび／または血管新生阻害剤；
４３）ＶＥＧＦＲ−２阻害剤（例えば、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ）；
４４）チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ）；
４５）Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤；
４６）Ｂｃｌ−２阻害剤；
４７）Ｍｃｌ−１阻害剤；
４８）ＢＴＫ阻害剤；
４９）ＣＵＤＣ−９０７（二重ＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣ阻害剤）などの二重活性分子；
５０）ＢＥＴブロモドメイン阻害剤；ならびに
５１）アルギナーゼ阻害剤；
５２）ＬＸＲアゴニスト；
５３）ＲＯＲガンマアゴニスト；
５４）ＣＨＫ１／２阻害剤；
５５）Ｃｂ１−ｂ阻害剤；
５６）Ｃｓｋ阻害剤；ならびに
５７）ペントキシフィリンなどのｃＲｅｌ阻害剤、
とコンジョイントで投与され得る。
【０１３１】
本明細書に開示される化合物および組成物とのコンジョイント投与に適した追加の治療剤は、例えば、以下の発行物に記載されている：ＷＯ２０１６／１００８８２；ＷＯ２０１６／０５４５５５；ＷＯ２０１６／０４０８９２；ＷＯ２０１５／０９７５３６；ＷＯ２０１５／０８８８４７；ＷＯ２０１５／０６９７７０；ＷＯ２０１５／０２６６３４；ＷＯ２０１５／００９８５６；欧州特許第１３７７６０９号Ｂ１；Ａｎｔｏｎｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４ ２０：６２５８−６２６８；およびＭｅｌｅｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ２０１５ １５：４５７−４７２。各発行物は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３２】
例えば、癌の処置に向けられる本開示の方法において、本開示の化合物は、単一の医薬組成物として、または異なる医薬組成物の組み合わせとして、別の化学療法剤とコンジョイントで使用され得る。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン薬、ホルモン拮抗剤、白血球減少症（好中球減少症）処置薬、血小板減少症処置薬、制吐剤、アロマターゼ阻害剤、Ｐ−糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬および他の抗癌剤が挙げられる。
【０１３３】
コンジョイントで投与され得る例示的な細胞傷害剤としては、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路を妨害し得る薬剤、アポトーシス促進剤、プロテオソーム阻害剤、および放射線（例えば、局所のまたは全身の放射線照射）が挙げられる。
【０１３４】
追加の治療剤の非限定的な例としては、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、核酸分子、小分子、模倣剤、合成薬、無機分子、および有機分子が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
医薬組成物は、他の適合性のある薬剤、例えば化学療法剤、ＤＮＡアルキル化剤、オルリスタット、サイトカイン治療、インターフェロン治療（例えば、インターフェロン−α、βまたはγ；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｍ；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；およびインターフェロンγ−Ｉｂ）、インターロイキン治療（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−２Ｒβ、ＩＬ−２Ｒγ、ＩＬ−３、ＩＬ−７、ＩＬ７Ｒα、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、およびＩＬ−２１）、分化クラスター（ＣＤ）タンパク質（例えば、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ６９、ＣＤ８４、ＣＤ９６、ＣＤ１００、ＣＤ１０３、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２２９、ＣＤ２７８）、同時刺激調節因子、例えば、ＭＨＣクラスＩ分子のアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合断片、または可溶性融合体）、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＣＤ８３リガンド、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、ＮＫＧＤ２などの活性化ＮＫ細胞受容体、抗体療法、ウイルス療法、遺伝子療法またはそれらの組み合わせを含み得る。
【０１３６】
本開示の化合物とコンジョイントで投与され得る化学療法剤および他の治療剤としては、アビラテロン、アブラキサン、アセグラトン、アシビシン、アクラシノマイシン、アクチミド、アクチノマイシン、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アルドホスファミドグリコシドアレクチニブ、アレンドロネート、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アミノプテリン、アムサクリン、アナストロゾール、アンシタビン、アンギオスタチン、アンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）、アングイジン、アンサマイトシン、アントラマイシン、アンチトロンビンＩＩＩ、アパチニブ、アラビノシド、アルボプラチン、アスパラギナーゼ、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アキシチニブ、アザシチジン、アザセリン、アゼテパ、アゾトマイシン、６−アザウリジン、バリシチニブ、バチマスタット、ベンダムスチン、ベニメチニブ、ベンゾドーパ、ベストラブシル、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレキナール、ブリバニブ、ブリオスタチン、ブロピリミン、ブラタシン、ブラタシノン、ブセレリン、ブスルファン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カリスタチン、カルステロン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カンポテシン、カペシタビン、カラビシン、カルボプラチン、カルボキノン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、カルジノフィリン、セデフィンゴール、セジラニブ、クロマファジン、クロラムブシル、クロロキン、クロロゾトシン、クロロホスファミド、クロモマイシン、シロレマイシン、シスプラチン、シスジクロロジアミン白金（ＩＩ）、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリスナトール、クリゾチニブ、クリプトフィシン１、クリプトフィシン８、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダノプレビル、ダサチニブ、ジアジクオン、ジブロモマンニトール、ダウノルビシン、デシタビン、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デガレリクス、１−デヒドロテストステロン、デランゾミブ、デメコルシン、デメトキシビリジン、デニロイキン、デネニコキン、デノプテリン、デサセチルラビドマイシン、デトルビシン、デキサメタゾン、デクスオルマプラチン、デザグアニン、ジアジクオン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ジクロロアセテート、ジデオキシウリジン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ジフチトクス、ジフルオロメチロミチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ジナシクリブ、ドセタキセル、ドラスタチン、ドビチニブ、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デユアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、デュオカルマイシン、ジネミシン、エダトレキサート、エフロミチン、酢酸エリプチニウム、エロイテロビン、エメチン、エムシロムス、エンコラフェニブ、エンロプラチン、エノシタビン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エピチロン、エピチオスタノール、エルブロゾール、エリスモデギブ、エルロチニブ、エソルビシン、エスペラミシン、エストラジオール、エストラムスチン、エタニダゾール、臭化エチジウム、２−エチルヒドラジド、エチドロネート、エトグルシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルロシタビン、フルタミド、フォレチニブ、フォルメスタン、フォスキドン、フォテムスチン、フロリン酸、ガシトシン、硝酸ガリウム、ガルニセルチブ、ガンドチニブ、ゲフィチニブ、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン、ゲニステイン、グルココルチコイド、ゴセレリン、グラミシジンＤ、ハービマイシン、ヒルトノール、４−ヒドロキシタモキシフェン、ヒドロキシウレア、イバンドロネート、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インドキシモド、インターフェロン、イプロプラチン、イリノテカン、イロノテカン、イキサゾミブ、ケオキシフェン、ラハーパレプベック、ラメオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レスタウルチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レンチナン、レバミゾール、リアロゾール、リドカイン、リニファニブ、ロメトレキソ（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏ）、ロムスチン、ロニダミン、ロソキサントロン、マルセロマイシン、マリゾミブ、マシチニブ、マソプロコール、メイタンシン、メイタンシノール、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、マンノムスチン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、メノガリル、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、メトプリン、メツレドーパ、ミトラマイシン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、モメロチニブ、モンタニド、モノメチルアウリスタチンＥ、モピダモール、モテサニブ、モトリモド、ミコフェノール酸、マイロターグ、ｎａｂ−パクリタキセル、ナベルビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ニトラクリン、ノコダゾール、ノガラマイシン、ノバントロン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オリボマイシン、オナプリストン、オルマプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリチニブ、パルボシクリブ、パミドロネート、パンクラチスタチン、パノビノスタット、パゾパニブ、ペガプタニブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、ペプロマイシン、ペリホシン、フェナメット、フェネステリン、ピマセルチブ、ピポブロマン、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポドフィリン酸、ポリフェプロサン、ポマリドマイド、ポルフィマー、ポルフロマイシン、ポトフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカイン、プロカルバジン、プロプラノロール、プテロプテリン、ピューロマイシン、ケラ���イシン、ラルチトレキセド、ラロキシフェン、ラニムスチン、ラパマイシン、ラビドマイシン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロネート、レシキモド、リツキシマブ、ロドルビシン、ログレチミド、ロリジン、ルキソリチニブ、サフィンゴール、サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）、セルメチニブ、セマキサニブ、セムスチン、シマピモド（ｓｉｍａｐｉｍｏｄ）、シムトラゼン、シロリムス、シゾフィラン、ソラフェニブ、スファルフォセート（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ）、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、スポンギスタチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、スニチニブ、スラミン、タリソマイシン、タモキシフェン、タリモジーン、タソシチニブ、タキソール、テガフール、テラチニブ、テロキサントロン、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テヌアゾン酸、テロキシロン、テストラクトン、テストステロン、テトラカイン、テザシチビン、サリドマイド、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チルドロネート、チラパザミン、チタノセン、チボザニブ、トセラニブ、トファシチニブ、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、トポテカン、トレミフェン、トザセルチブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、トリアジクオン、トレチノイン、２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリロスタン、トリメチロールメラミン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロホスファミド、ツベルシジン、ツビザニブ（ｔｕｖｉｚａｎｉｂ）、ウラシル・マスタード、ウベニメクス、ウレドーパ、ウレタン、バンデタニブ、バプレオチド、バルガテフ（ｖａｒｇａｔｅｆ）、バタラニブ、ベムラフェニブ、ベルラクリン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシナート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ビスモデギブ、ゼローダ、ザクティマ、ゼニプラチン、ジノスタチン、Ｚｉｖ−アフィリベルセプト、ゾレドロネートおよびゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
特定の実施形態において、例示的な化学療法剤としては、サイトカイン、例えば、ＡＢＴ−８６９、ＡＣＰ−１９６、ＡＤＸＳ１１−００１、ＡＤＸＳ３１−１４２、ＡＥＥ７８８、ＡＧ−４９０、ＡＭ００１０、ＡＭＮ−１０７、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＡＰ２４５３４、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＳＴ−６、ＡＺＤ１４８０、ＡＺＤ４５４７、ＡＺＤ６０９４、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ９２９１、Ｂ７−Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、４−１ＢＢ、ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ ２２６、ＢＨＧ７１２、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＩＢＷ２９９２、ＢＩＸ０２１８８、ＢＪＧ３９８、ＢＫＭ−１２０、ＢＭＳ−５９９６２６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−９１１５４３、ＢＭＳ−９３６５５８、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９８６０１６、ＢＲＡＦ-Ｖ６００Ｅ、ＢＴＬＡ、ＢＵＷ０７８、ＢＹＬ７１９、ＣＡＬ−１０１、ＣＡＬ−２６３、ＣＢＩ−ＴＭＩ、ＣＣ−１０６５、ＣＣ−４０４７、ＣＣ−５０１３、ＣＤＳ、ＣＤＸ−１１２７、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＧＭ０９７、Ｃｈｉ Ｌｏｂ ７／４、ＣＩ−１０４０、ＣＯ−１６８６、ＣＰ−６７３４５１、ＣＰ−８７０，８９３、ＣｐＧ７９０９、ＣＰＴ−１１、ＣＲＴＡＭ、ＣＴ−０１１、ＣＴＬ０１９、ＣＴＬＡ−４、ＣＵＤＣ−１０１、ＣＹＣ１１６、ＣＹＴ ３８７、ＤＣＣ−２０３６、ＤＮＡＭ１、Ｅ６２０１、Ｅ７０８０、ＥＧＦ８１６、ＦＯＬＦＯＸ６、Ｇ０２４４３７１４、Ｇ−３８９６３、ＧＡＤＳ、ＧＣ１００８、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０９８０、ＧＩＴＲ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＲ−ＭＤ−０２、ＧＳＫ１０５９６１５、ＧＶＡＸ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＯＳ、ＩＭＣ−ＴＲ１、ＩＭＰ３２１、ＩＮＣ２８０、ＩＮＣ４２４、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＣＢ０２４３６０、ＩＮＣＢ０２８０５０、ＩＰＨ２０１２、ＩＰＩ９２６、ＩＲＸ−２、ＩＳＡ ５１ＶＧ、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ１、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＪＮＪ−２６４８３３２７、Ｋｉ８７５１、ＫＩＲＤＳ２、ＫＵ−００６３７９４、ＫＷ−２８９ＬＡＴ、ＬＢＨ５８９、ＬＣＬ１６１、ＬＧＨ４４７、ＬＴＢＲ、ＬＤＫ３７８、ＬＥＥ０１１、ＬＧＸ８１８、ＬＩＧＨＴ、ＬＪＭ７１６、ＬＹ１１７０１８、ＬＹ２１５７２９９、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９４０６８０、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＡＲＴＩ、ＭＤＸ−１１０５、ＭＤＸ−１１０６、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＥＤＩ４７３７、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＫ１６２、ＭＧ−１３２、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ−３４７５、ＭＫ-４１６６、ＭＭ−１２１、ＭＯＸＲ０９１６、ＭＰ４７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＯＤＣ−０８７９、ＯＤＣ−０９８０、ＯＮＸ−０９１２、ＯＤＣ−０９４１、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＫ−１１２０２１２、ＯＳＫ ２１１８４３６、ＯＳＫ ２１２６４５８、ＯＸ４０、Ｐ５２９、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＰＤ１５３０３５、ＰＤ１７３０７４、ＰＤ０３２５９０１、ＰＦ−２９９８０４、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０４６９１５０３２、ＰＦ−０５０８２５６６、ＰＤ９８０５９、Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）、ＰＫＩ−５８７、ＰＬＸ４０３２、ＰＬＸ４７２０、ＰＳＧＬ１、ＰＳＫ、ＰＸ−８８６、Ｒａｄ−００１、ＲＡＦ２６５、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７、Ｒ０７２０４、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ６８９５８８２、ＲＯ７００９７８９、ＳＡＲ ２４５４０８、ＳＡＲ ２４５４０９、ＳＢ−１３１７、ＳＢ−１５１８、ＳＢ−１５７８、ＳＥＬＰＬＧ、ＳＦ１１２６、ＳＧＸ５２３、ＳＬＡＭ、ＳＬＡＭＦ４、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＡＭＬ＿ＢＬＡＭＥ、ＳＬＰ−７６、ＳＵ ５４０２、Ｔ２毒素、ＴＥＷ ７１９７、ＴＧＮ１４１２、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＴｒｉＭｉｘ−ＤＣ、ＴＲＰ−２、ＴＲＸ５１８、ＴＳＵ−６８、ＶＬＡ１、ＶＬＡ−６、ＷＹＥ−３５４、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＸＬ−１４７、ＸＬ−１８４、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−６４７、ＸＬ−７５６、ＸＬ−７６５、ＸＬ−８８０、イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ、およびＹＷ２４３．５５．Ｓ７０が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本明細書に開示される化合物とコンジョイントで使用され得る例示的なパクリタキセル剤としては、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、Ａｂｒａｘｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅにより販売）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ、Ｐｒｏｔａｒｇａにより販売）、ポリグルタマート結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、ＣＴ−２１０３、ＸＹＯＴＡＸ、Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃにより販売）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）、ＡＮＧ１０５（３分子のパクリタキセルに結合されたＡｎｇｉｏｐｅｐ−２、ＩｍｍｕｎｏＧｅｎにより販売）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合されたパクリタキセル；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（２００７）８７：２２５−２３０参照）、およびグルコースコンジュゲート化パクリタキセル（例えば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシナート、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７）１７：６１７−６２０参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
特定の実施形態において、例示的な化学療法剤としては、：
１）（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル））−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
２）（（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１２−｛（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル｝−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−２，３，１０，１４，２０−ペンタオン）；
３）（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−トランス）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３オン；
４）Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
５）米国特許第８，７３５，５５１号に記載されるような、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１のＶＨおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０のＶＬを含む、抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片；
６）（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（（（２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド；
７）（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；および／または
８）８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、例示的な化学療法剤としては、
１）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−キナゾリニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジエン；
２）５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
３）２−メチル−２−（４−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル）プロパンニトリル（ダクトリシブ）；
４）化合物Ｄ（ＣＹＰ１７阻害剤）；
５）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−安息香酸（デフェアシロックス（ｄｅｆｅａｓｉｒｏｘ））；
６）４，４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチレン）ビス−ベンゾニトリル（レトロゾール）；
７）（４Ｓ,５Ｒ）−３−（２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン；
８）（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５）−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
９）４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−メタンスルホナート−ベンズアミド；
１０）４−［（Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリル（オシロドロスタット）；
１１）Ｎ−［６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−３−ピリジニル］−２−メチル−４’（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド二リン酸塩（ソニデギブリン酸塩）；
１２）（Ｒ）−２−（５−（４−（６−ベンジル−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール；
１３）化合物Ｍ（ＰＲＬＲに対するヒトモノクローナル抗体）；
１４）２−（２’、３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
１５）７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル））ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
１６）化合物Ｐ（ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ４抗体薬物コンジュゲート、ｍＡｂ１２４２５）；
１７）化合物Ｑ（Ｍ−ＣＳＦに対するＦａｂのモノクローナル抗体）；
１８）Ｎ−［（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３ｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（ミドスタウリン）；
１９）１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
２０）シクロ（（４Ｒ）−４−（２−アミノエチルカルバモイルオキシ）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルグリシル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−４−０−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−フェニルアラニル−）（パシレオチド二アスパラギン酸塩）；
２１）１−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン（ドビチニブ）；
２２）８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
２３）Ｎ６−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
２４）３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル１）チエタン １，１−ジオキシド；
２５）５−クロロ−Ｎ２−（２−フルオロ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２６）５−クロロ−Ｎ２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２７）６−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｅ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）−３−オキソ−６−オクテン酸］シクロスポリンＤ．Ａｍｄｒａｙ，ＰＳＣ８３３，［３’−デスオキシ−３’−オキソ−ＭｅＢｍｔ］１−［Ｖａｌ］２−シクロスポリン（バルスポダール）；
２８）Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミンスクシナート（コハク酸バタラニブ）；
２９）化合物ＣＣ（ＩＤＨ阻害剤）；
３０）（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド；
３１）化合物ＥＥ（ｃＲＡＦ阻害剤）；
３２）化合物ＦＦ（ＥＲＫ１／２ＡＴＰ競合阻害剤）；および
３３）４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、全体として参照により本明細書に組み入れられるＷＯ２０１６／１００８８２を参照されたい。
【０１４１】
特定の実施形態において、コンジョイント投与のための例示的な治療剤は、モノクローナル抗体またはその断片である（例えば、Ｂｏｌｌｉｇｅｒ（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８；Ｐｏｌｊａｋ（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１−１１２３参照）。これらの治療用モノクローナル抗体および／またはその断片としては、抗ＬＡＧ−３モノクローナル抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＴＩＭ−３抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、アダリムマブ、アファチニブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシチニブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ、カナキヌマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、デュルバルマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エロツズマブ、フォスタマチニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リリルマブ、モガムリズマブ、モタビズマブ、ムブリチニブ、ナタリズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペガプタニ（ｐｅｇａｐｔａｎｉ）、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ピジリズマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ−Ｉ−１３、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ウレルマブ、ウステキヌマブ、およびバルリルマブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
併用療法はまた、二重特異性抗体の投与を包含し得る。二重特異性抗体は、２つの別々の抗原を標的とするために使用され得る。例えば、抗Ｆｃ受容体／抗腫瘍抗原（例えば、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ）二重特異性抗体は、マクロファージを腫瘍部位に標的化させるために使用されている。この標的化は、腫瘍特異性の応答をより効果的に活性化し得る。これらの応答のＴ細胞アームは、ＰＤ−１遮断の利用により増強されるであろう。あるいは、抗原は、腫瘍抗原および樹状細胞特異的細胞表面マーカーに結合する二重特異性抗体の使用によりＤＣに直接送達されてもよい。
【０１４３】
宿主の免疫応答性を活性化するために使用され得る他の抗体は、本明細書に記載される併用療法と組み合わせて使用され得る。これらは、樹状細胞の表面上で、ＤＣ機能および抗原提示を活性化する分子を含む。抗ＣＤ４０抗体は、Ｔ細胞ヘルパー活性の代わりに効果的に使用され得（Ｒｉｄｇｅ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ ３９３：４７４−４７８）、ＰＤ−１抗体と組み合わせて使用され得る（Ｉｔｏ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ ２０１（５）５２７−４０）。ＣＴＬＡ−４（例えば、米国特許第５，８１１，０９７号）、ＯＸ−４０（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ１６４：２１６０−２１６９）、４−１ＢＢ（Ｍｅｌｅｒｏ，Ｉ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３：６８２−６８５（１９９７）、１−４ＢＢ  （Ｍａｒｄｉａｎｓ，  Ｓ．  （２０１７），１５：７７（６）１２９６−１３０９）およびＩＣＯＳ（Ｈｕｔｌｏｆｆ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ ３９７：２６２−２６６）などのＴ細胞同時刺激分子に対する抗体もまた、Ｔ細胞活性化のレベル上昇を提供し得る。
【０１４４】
本明細書に記載の組成物およびコンジョイント法における使用に適した免疫調節剤および治療法としては、抗ＣＤ３抗体（例えば、Ｎｕｖｉｏｎ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ）、ＯＫＴ３（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、または抗ＣＤ２０抗体リツキサン（ＩＤＥＣ））、抗ＣＤ５２抗体（例えば、ＣＡＭＰＡＴＨ １Ｈ（Ｉｌｅｘ））、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えば、Ｘａｎｅｌｉｍ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））などの抗Ｔ細胞受容体抗体；抗ＩＬ−２受容体抗体（Ｚｅｎａｐａｘ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ））、抗ＩＬ−６受容体抗体（例えば、ＭＲＡ（Ｃｈｕｇａｉ））、および抗ＩＬ−１２抗体（ＣＮＴ０１２７５（Ｊａｎｓｓｅｎ））などの抗サイトカインまたは抗サイトカイン受容体抗体およびアンタゴニスト、抗ＴＮＦアルファ抗体（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（Ｊａｎｓｓｅｎ））またはＴＮＦ受容体アンタゴニスト（Ｅｎｂｒｅｌ（Ｉｍｍｕｎｅｘ））、抗ＩＬ−６抗体（ＢＥ８（Ｄｉａｃｌｏｎｅ）およびシルツキシマブ（ＣＮＴ０３２（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））、ならびに腫瘍関連抗原に免疫特異的に結合する抗体（例えば、トラスツジマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
本明細書に開示される併用療法は、癌性細胞、精製腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、および炭水化物分子を含む）、細胞、および免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞などの、免疫原性因子とさらに組み合わされてもよい（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３：４９１９−２８）。用いられ得る腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、ｇｐ１００のペプチド、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴＩおよび／またはチロシナーゼ、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞などの、黒色腫抗原のペプチドが挙げられる。
【０１４６】
本明細書に開示される化合物は、腫瘍中で発現される組換えタンパク質および／またはペプチドの収集物と共に、これらのタンパク質に対する免疫応答を生じさせるために用いられ得る。これらのタンパク質は通常、免疫系により自己抗原と見なされ、したがってそれらに対して寛容である。腫瘍抗原はまたタンパク質テロメラーゼも含み、それは染色体のテロメアの合成に必要とされ、かつ８５％を超えるヒト癌において、また限られた数の体細胞組織においてのみ発現される（Ｋｉｍ，Ｎｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６６：２０１１−２０１３）。（これらの体組織は、様々な手段で免疫攻撃から保護され得る）。腫瘍抗原はまた、タンパク質配列を変化させる、または２つの無関係の配列間の融合タンパク質（即ち、フィラデルフィア染色体におけるｂｃｒ−ａｂｌ）もしくはＢ細胞腫瘍由来のイディオタイプを生み出す体細胞変異のため、癌細胞中で発現される「ネオ抗原」でもあり得る。
【０１４７】
本明細書に開示される化合物は、ワクチン接種プロトコルと組み合わされ得る。腫瘍に対するワクチン接種のための多くの実験的方策が考案されてきた（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．，２０００，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅｓ，ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：６０−６２；Ｌｏｇｏｔｈｅｔｉｓ，Ｃ．，２０００，ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：３００−３０２；Ｋｈａｙａｔ，Ｄ．２０００，ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：４１４−４２８；Ｆｏｏｎ，Ｋ．２０００，ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：７３０−７３８参照；またＲｅｓｔｉｆｏ，Ｎ． ａｎｄ Ｓｚｎｏｌ，Ｍ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅｓ，Ｃｈ．６１，ｐｐ．３０２３−３０４３ ｉｎ ＤｅＶｉｔａ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．（ｅｄ．），１９９７，Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ参照）。これらの方策の１つにおいて、ワクチンは、自己または同種異系の腫瘍細胞を用いて調製される。これらの細胞ワクチンは、腫瘍細胞がＧＭ−ＣＳＦを発現するように形質導入された場合に最も効果的であることが示されている。ＧＭ−ＣＳＦは、腫瘍ワクチン接種のための抗原提示の強力な活性化因子であることが示されている（Ｄｒａｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：３５３９−４３）。幾つかの実施形態において、悪性形質細胞により生成される免疫グロブリンイディオタイプによるワクチン接種が、利用される。他の治療用ワクチンとしては、シプリューセル−Ｔ、ｇｐ１００ワクチン、ＨＰＶ−１６ワクチン接種、およびＧＶＡＸ膵臓ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
他の腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶおよびＨＣＶ）、カポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）および黒色腫における優先的発現抗原（Ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｉｎ Ｍｅｌａｎｏｍａ）（ＰＲＡＭＥ）などの、ヒト癌に関係づけられたウイルス由来のタンパク質を含んでよい。特定の実施形態において、ワクチンは、ウイルスベクターワクチン、細菌ワクチン、細胞ベースのワクチン、ＤＮＡワクチン、ＲＮＡワクチン、ペプチドワクチン、またはタンパク質ワクチンから選択される。例えば、Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｓｃｈｌｏｍ、”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｏｖｉｎｇ Ｆｏｒｗａｒｄ”，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ；１０４：５９９−６１３（２０１２）を参照されたい。ＰＤ−１遮断と組み合わせて使用され得る腫瘍特異的抗原の別の形態は、腫瘍組織自体から単離された精製熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）である。これらの熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞由来のタンパク質の断片を含有し、これらのＨＳＰは、腫瘍免疫を誘起するための抗原提示細胞への送達に非常に効率的である（Ｓｕｏｔ，Ｒ＆Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｐ（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６９：１５８５−１５８８；Ｔａｍｕｒａ，Ｙ． ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８：１１７−１２０）。
【０１４９】
本明細書に開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、治療用癌ワクチンまたは養子Ｔ細胞療法が挙げられる。特定の実施形態において、治療用癌ワクチンは、樹状細胞ワクチンである。樹状細胞ワクチンは、自己樹状細胞および／または同種異系の樹状細胞から構成され得る。特定の実施形態において、自己または同種異系の樹状細胞は、対象への投与前に癌抗原が負荷される。特定の実施形態において、自己または同種異系の樹状細胞は、腫瘍への直接投与を通して癌抗原を負荷される。特定の実施形態において、養子Ｔ細胞療法は、自己および／または同種異系のＴ細胞を含む。特定の実施形態において、自己および／または同種異系Ｔ細胞は、腫瘍抗原に対して標的化される。
【０１５０】
特定の実施形態において、癌ワクチンの非限定的な例としては、腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン、樹状細胞ワクチン、ＤＮＡワクチン、およびベクターベースのワクチンが挙げられる。抗原ワクチンは、ペプチドなどの１つまたは複数の抗原を使用することにより免疫系をブーストする。各腫瘍タイプは特定の抗原プロファイルにより同定され得るため、抗原ワクチンは、特定のタイプの癌に特異的であってよい。樹状細胞ワクチンは多くの場合、自己ワクチンであり、多くの場合、各対象に個別に作製されなければならない。樹状ワクチンの非限定的な例は、シプリューセル−ＴおよびＤＣｖａｘである。ＤＮＡワクチンを調製するために、ベクターは、ＤＮＡを細胞により取り込ませる、対象に注射される特定のＤＮＡを含むように操作されてもよい。細胞がＤＮＡを取り込めば、ＤＮＡは、特異的抗原を作製するように細胞をプログラムし、それは次いで所望の免疫応答を誘発し得る。
【０１５１】
膵臓癌
膵臓癌の処置のために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで使用され得る例示的な薬剤としては、ＴＡＸＯＬ、アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ）またはリポソームパクリタキセル製剤；ゲムシタビン（例えば、ゲムシタビン単独、またはＡＸＰ１０７−１１との併用）；オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ルビテカン、エピルビシン塩酸塩、ＮＣ−６００４、シスプラチン、ドセタキセル（例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、マイトマイシンＣ、イホスファミド；インターフェロンなどの他の化学療法剤；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ）；ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、トラスツズマブ）；デュアルキナーゼ阻害剤（例えば、ボスチニブ、サラカチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ）；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、ＸＬ１８４、パゾパニブ）；ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ、ＡＶ−９５１、ブリバニブ）；放射線免疫療法（例えば、ＸＲ３０３）；癌ワクチン（例えば、ＧＶＡＸ、サバイビンペプチド）；ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）；ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、ＡＭＧ４７９、ＭＫ−０６４６）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス）；ＩＬ−６阻害剤（例えば、ＣＮＴＯ３２８）；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ２７６−００、ＵＣＮ−０１）；改変エネルギー代謝指向性（Ａｌｔｅｒｅｄ Ｅｎｅｒｇｙ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ）（ＡＥＭＤ）化合物（例えば、ＣＰＩ−６１３）；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）；ＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲ−２）アゴニスト（例えば、コナツムマブ）；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＳ７０３０２６、セルメチニブ、ＧＳＫ１１２０２１２）；Ｒａｆ／ＭＥＫデュアルキナーゼ阻害剤（例えば、Ｒ０５１２６７６６）；Ｎｏｔｃｈシグナル伝達阻害剤（例えば、ＭＫ０７５２）；モノクローナル抗体−抗体融合タンパク質（例えば、Ｌ１９ＩＬ２）；クルクミン；ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０）；ｒｉＬ−２；デニロイキンジフチトクス；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、イリノテカン、ＰＥＰ０２）；スタチン（例えば、シンバスタチン）；第ＶＩＩａ因子阻害剤（例えば、ＰＣＩ−２７４８３）；ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＲＸ−０２０１）；低酸素活性化プロドラッグ（例えば、ＴＨ−３０２）；メトホルミン塩酸塩、ガンマ−セクレターゼ阻害剤（例えば、Ｒ０４９２９０９７）；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、３−ＡＰ）；免疫毒素（例えば、ＨｕＣ２４２−ＤＭ４）；ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ＫＵ−００５９４３６、ベリパリブ）；ＣＴＬＡ−４阻害剤（例えば、ＣＰ−６７５，２０６、イピリムマブ）；ＡｄＶｔｋ療法；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ＮＰＩ−００５２）；チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）；ＮＰＣ−１Ｃ；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、Ｒ７６３／ＡＳ７０３５６９）、ＣＴＧＦ阻害剤（例えば、ＦＧ−３０１９）；ｓｉＧ １２Ｄ ＬＯＤＥＲ；および放射線療法（例えば、トモセラピー、定位放射線、陽子線治療）、手術、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
小細胞肺癌
小細胞肺癌を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで使用され得る例示的な薬剤としては、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、リポソームＳＮ−３８、ベンダムスチン、テモゾロミド、ベロテカン、ＮＫ０１２、ＦＲ９０１２２８、フラボピリドール）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ）；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ）；ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ、バンデタニブ）；癌ワクチン（例えば、ＧＶＡＸ）；Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、オブリメルセンナトリウム、ＡＢＴ−２６３）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ＮＰＩ−００５２）、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤；ドセタキセル；ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、ＡＭＧ４７９）；ＨＧＦ／ＳＦ阻害剤（例えば、ＡＭＧ１０２、ＭＫ−０６４６）；クロロキン；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）；放射性免疫療法（例えば、ＴＦ２）；ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；Ｅｐ−ＣＡＭ−／ＣＤ３−二重特異性抗体（例えば、ＭＴ１１０）；ＣＫ−２阻害剤（例えば、ＣＸ−４９４５）；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ベリノスタット）；ＳＭＯアンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ８３３９２３）；ペプチド癌ワクチン、および放射線療法（例えば、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、少分割放射線療法、低酸素誘導放射線療法）、手術、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
非小細胞肺癌
非小細胞肺癌を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで使用され得る例示的な薬剤としては、ビノレルビン、シスプラチン、ドセタキセル、ペメトレキセド二ナトリウム、エトポシド、ゲムシタビン、カルボプラチン、リポソームＳＮ−３８、ＴＬＫ２８６、テモゾロミド、トポテカン、ペメトレキセド二ナトリウム、アザシチジン、イリノテカン、テガフルギメラシル−オテラシルカリウム、サパシタビン）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ＰＦ−００２９９８０４、ニモツズマブ、Ｒ０５０８３９４５）、ＭＥＴ阻害剤（例えば、ＰＦ−０２３４１０６６、ＡＲＱ１９７）、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤（例えば、ＸＬ１４７、ＧＤＣ−０９４１）、Ｒａｆ／ＭＥＫデュアルキナーゼ阻害剤（例えば、Ｒ０５１２６７６６）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲデュアルキナーゼ阻害剤（例えば、ＸＬ７６５）、ＳＲＣ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、二重阻害剤（例えば、ＢＩＢＷ２９９２、ＧＳＫ１３６３０８９、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ０５３０、ＡＧ−０１３７３６、ラパチニブ、ＭＥＨＤ７９４５Ａ、リニファニブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ＡＭＧ７０６、ＸＬ１８４、ＭＧＣＤ２６５、ＢＭＳ−６９０５１４、Ｒ９３５７８８）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、エンドスター、エンドスタチン、ベバシズマブ、セジラニブ、ＢＩＢＦ１１２０、アキシチニブ、チボザニブ、ＡＺＤ２１７１）、癌ワクチン（例えば、ＢＬＰ２５リポソームワクチン、ＧＶＡＸ、組換えＤＮＡおよびＬ５２３Ｓタンパク質を発現するアデノウイルス）、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、オブリメルセン、ナトリウム）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ＮＰＩ−００５２、イクサゾミド）、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ドセタキセル、ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、シクツムマブ、ＭＫ−０６４６、ＯＳＩ９０６、ＣＰ−７５１、８７１、ＢＩＩＢ０２２）、ヒドロキシクロロキン、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０、ＡＵＹ９２２、ＸＬ８８８）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス）、Ｅｐ−ＣＡＭ−／ＣＤ３−二重特異性抗体（例えば、ＭＴ１１０）、ＣＫ−２阻害剤（例えば、ＣＸ−４９４５）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＭＳ２７５、ＬＢＨ５８９、ボリノスタット、バルプロ酸、ＦＲ９０１２２８）、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、プララトレキセート）、レチノイド（例えば、ベキサロテン、トレチノイン）、抗体−薬物コンジュゲート（例えば、ＳＧＮ−１５）、ビスホスホナート（例えば、ゾレドロン酸）、癌ワクチン（例えば、ベラゲンプマツセル−Ｌ）、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）（例えば、チンザパリン、エノキサパリン）、ＧＳＫ１５７２９３２Ａ、メラトニン、タラクトフェリン、ジメスナ、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、アムルビシン、エトポシド、カレニテシン）、ネルフィナビル、シレンギチド、ＥｒｂＢ３阻害剤（例えば、ＭＭ−１２１、Ｕ３−１２８７）、サバイビン阻害剤（例えば、ＹＭ１５５、ＬＹ２１８１３０８）、メシル酸エリブリン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、ペグフィルグラスチム、Ｐｏｌｏ様キナーゼ１阻害剤（例えば、ＢＩ６７２７）、ＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲ−２）アゴニスト（例えば、ＣＳ−１００８）、ＣＮＧＲＣペプチド−ＴＮＦアルファコンジュゲート、ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）、ＨＧＦ阻害剤（例えば、ＳＣＨ ９００１０５）、ＳＡＲ２４０５５０、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト（例えば、ＣＳ−７０１７）、ガンマセクレターゼ阻害剤（例えば、Ｒ０４９２９０９７）、エピジェネティック療法（例えば、５−アザシチジン）、ニトログリセリン、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＺＤ６２４４）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、コレステロール−Ｆｕｓ１、抗チューブリン剤（例えば、Ｅ７３８９）、ファルネシル−ＯＨトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファルニブ）、免疫毒素（例えば、ＢＢ−１０９０１、ＳＳ１（ｄｓＦｖ）ＰＥ３８）、フォンダパリヌクス、血管破壊剤（例えば、Ａ ＶＥ８０６２）、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、ＭＤＸ−１１０５、ＭＤＸ−１１０６）、ベータグルカン、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ＥＭＤ ５２１８７３、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１１２０２１２）、エポチロン類似体（例えば、イクサベピロン）、キネシン−スピンドル阻害剤（例えば、４ＳＣ−２０５）、テロメア標的剤（例えば、ＫＭＬ−００１）、Ｐ７０経路阻害剤（例えば、ＬＹ２５８４７０２）、ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＭＫ−２２０６）、血管形成阻害剤（例えば、レナリドマイド）、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達阻害剤（例えば、ＯＭＰ−２１Ｍ１８）、放射線療法、手術、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
卵巣癌
卵巣癌を治療するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで使用され得る例示的な薬剤としては、化学療法剤（例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤；ドセタキセル；カルボプラチン；ゲムシタビン；ドキソルビシン；トポテカン；シスプラチン；イリノテカン、ＴＬＫ２８６、イホスファミド、オラパリブ、オキサリプラチン、メルファラン、ペメトレキセド二ナトリウム、ＳＪＧ−１３６、シクロホスファミド、エトポシド、デシタビン）；グレリンアンタゴニスト（例えば、ＡＥＺＳ−１３０）、免疫療法（例えば、ＡＰＣ８０２４、オレゴボマブ、ＯＰＴ−８２１）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ）、二重阻害剤（例えば、Ｅ７０８０）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ０５３０、ＪＩ−１０１、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ）、ＯＮ ０１９１０．Ｎａ）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ、ＢＩＢＦ１１２０、セジラニブ、ＡＺＤ２１７１）、ＰＤＧＦＲ阻害剤（例えば、ＩＭＣ−３０３）、パクリタキセル、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カレニテシン、イリノテカン）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロエート、ボリノスタット）、葉酸受容体阻害剤（例えば、ファレツズマブ）、アンギオポエチン阻害剤（例えば、ＡＭＧ３８６）、エポチロン類似体（例えば、イクサベピロン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、カルフィルゾミブ）、ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、ＯＳＩ９０６、ＡＭＧ４７９）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ベリパリブ、ＡＧ０１４６９９、イニパリブ、ＭＫ−４８２７）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７、ＥＮＭＤ−２０７６）、血管新生阻害剤（例えば、レナリドマイド）、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、プララトレキサート）、放射性免疫療法剤（例えば、Ｈｕ３Ｓ１９３）、スタチン（例えば、ロバスタチン）、トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＮＫＴＲ−１０２）、癌ワクチン（例えば、ｐ５３合成長ペプチドワクチン、自己由来ＯＣ−ＤＣワクチン）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス）、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ）、ＥＴ−Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、ＺＤ４０５４）、ＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲ−２）アゴニスト（例えば、ＣＳ−１００８）、ＨＧＦ／ＳＦ阻害剤（例えば、ＡＭＧ１０２）、ＥＧＥＮ−００１、Ｐｏｌｏ様キナーゼ１阻害剤（例えば、ＢＩ６７２７）、ガンマセクレターゼ阻害剤（例えば、Ｒ０４９２９０９７）、Ｗｅｅ−１阻害剤（例えば、ＭＫ−１７７５５）、抗チューブリン剤（例えば、ビノレルビン、Ｅ７３８９）、免疫毒素（例えば、デニロイキンジフチトックス）、ＳＢ−４８５２３２、血管破壊剤（例えば、Ａ ＶＥ８０６２）、インテグリン阻害剤（例えば、ＥＭＤ ５２５７９７）、キネシン−スピンドル阻害剤（例えば、４ＳＣ−２０５）、レブリミド、ＨＥＲ２阻害剤（例えば、ＭＧＡＨ２２）、ＥｒｒＢ３阻害剤（例えば、ＭＭ−１２１）、放射線療法；およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
骨髄腫
骨髄腫を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、サリドマイド類似体（例えば、レナリドマイド）、ＨＳＣＴ（Ｃｏｏｋ、Ｒ．（２００８）Ｊ Ｍａｎａｇ Ｃａｒｅ Ｐｈａｒｍ．１４（７ Ｓｕｐｐｌ））：１９−２５）、抗ＴＩＭ−３抗体（Ｈａｌｌｅｔｔ、ＷＨＤ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｉｏｎ １７（８）：１１３３−１４５）、腫瘍抗原パルス樹状細胞、腫瘍細胞と樹状細胞との融合（例えば、電気融合）、または悪性形質細胞により生成される免疫グロブリンイディオタイプによるワクチン接種（Ｙｉ，Ｑ．（２００９）Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．１５（６）：５０２−１０に概説される）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
腎細胞癌
腎細胞癌を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、インターロイキン−２またはインターフェロン−α、標的薬剤（例えば、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体などのＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Ｒｉｎｉ、Ｂ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２８（１３）：２１３７−２１４３））；スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブおよびパゾパニブなどのＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤（Ｐａｌ Ｓ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｃｌｉｎ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ１２（２）：９０−９９で批評される）；ＲＮＡｉ阻害剤）、またはＶＥＧＦシグナル伝達の下流メディエータの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤、例えば、エベロリムスおよびテムシロリムス（Ｈｕｄｅｓ、Ｇ．ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５６（２２）：２２７１−２２８１，Ｍｏｔｚｅｒ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｌａｎｃｅｔ３７２：４４９−４５６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
慢性骨髄性白血病
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、化学療法薬（例えば、シタラビン、ヒドロキシウレア、クロファラビン、メルファラン、チオテパ、フルダラビン、ブスルファン、エトポシド、コルジセピン、ペントスタチン、カペシタビン、アザシチジン、シクロホスファミド、クラドリビン、トポテカン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ）、二重阻害剤（例えば、ダサチニブ、ボスチニブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＤＣＣ−２０３６、ポナチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＲＧＢ−２８６６３８）、インターフェロンアルファ、ステロイド類、アポトーシス剤（例えば、オマセタキシンメペスシナート）、免疫療法（例えば、同種異系ＣＤ４＋メモリーＴｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、自己由来サイトカイン誘導キラー細胞（ＣＩＫ）、ＡＨＮ−１２）、ＣＤ５２標的剤（例えば、アレムツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０、ＡＵＹ９２２、ＸＬ８８８）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＳＭＯアンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ８３３９２３）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、３−ＡＰ）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、ヒドロキシクロロキン、レチノイド（例えば、フェンレチニド）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ベリノスタット、ボリノスタット、ＪＮＪ−２６４８１５８５）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ベリパリブ）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、Ｒ０５０４５３３７）、オーロラＢキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＡＫ−９０１）、放射免疫療法（例えば、アクチニウム−２２５標識抗ＣＤ３３抗体ＨｕＭ１９５）、ヘッジホッグ阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４９９１３）、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、ＯＰＢ−３１１２１）、ＫＢ０００４、癌ワクチン（例えば、ＡＧ８５８）、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
慢性リンパ性白血病
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、化学療法剤（例えば、フルダラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、クロラムブシル、ブスルファン、ゲムシタビン、メルファラン、ペントスタチン、ミトキサントロン、５−アザシチジン、ペメトレキセド二ナトリウム）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ）、ＢＴＫ阻害剤（例えば、ＰＣＩ−３２７６５）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＧＣＤ２６５、ＲＧＢ−２８６６３８）、ＣＤ−２０標的剤（例えば、リツキシマブ、オフアツムマブ、Ｒ０５０７２７５９、ＬＦＢ−Ｒ６０３）、ＣＤ５２標的剤（例えば、アレムツズマブ）、プレドニゾロン、ダルベポエチンアルファ、レナリドマイド、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ＡＢＴ−２６３）、免疫療法（例えば、同種異系ＣＤ４＋メモリーＴｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、自己由来サイトカイン誘導キラー細胞（ＣＩＫ））、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、バルプロ酸、ＬＢＨ５８９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、ＡＲ−４２）、ＸＩＡＰ阻害剤（例えば、ＡＥＧ３５１５６）、ＣＤ−７４標的剤（例えば、ミラツズマブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＡＴ−１０１、免疫毒素（例えば、ＣＡＴ−８０１５、抗Ｔａｃ（Ｆｖ）−ＰＥ３８（ＬＭＢ−２））、ＣＤ３７標的剤（例えば、ＴＲＵ−５０１６）、放射性免疫療法（例えば、１３１−トシツモマブ）、ヒドロキシクロロキン、ペリホシン、ＳＲＣ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、サリドマイド、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１０１）、レチノイド（例えば、フェンレチニド）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、Ｒ０５０４５３３７）、プレリキサホル、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７、ＴＡＫ−９０１）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＣＤ−１９標的剤（例えば、ＭＥＤＩ−５５１、ＭＯＲ２０８）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＢＴ−３４８）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、低酸素活性化プロドラッグ（例えば、ＴＨ−３０２）、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＭＫ２２０６）、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤（例えば、シンバスタチン）、ＧＮＫＧ１８６、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
急性リンパ性白血病
急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、化学療法剤（例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、アスパラギナーゼ、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、チオグアニン、メルカプトプリン、クロファラビン、リポソーム性アナマイシン、ブスルファン、エトポシド、カペシタビン、デシタビン、アザシチジン、トポテカン、テモゾロミド）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ）、ＯＮ ０１９１０．Ｎａ、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ））、ＣＤ−２０標的剤（例えば、リツキシマブ）、ＣＤ５２標的剤（例えば、アレムツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＳＴＡ−９０９０）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、メトトレキサート、アスパラギナーゼ、ＣＤ−２２標的剤（例えば、エプラツズマブ、イノツズマブ）、免疫療法（例えば、自己由来サイトカイン誘導キラー細胞（ＣＩＫ）、ＡＨＮ−１２）、ブリナツモマブ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、ＣＤ４５標的剤（例えば、ＢＣ８）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、Ｒ０５０４５３３７）、免疫毒素（例えば、ＣＡＴ−８０１５、ＤＴ２２１９ＡＲＬ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＪＮＪ−２６４８１５８５）、ＪＶＲＳ−１００、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、ＯＰＢ−３１１２１）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ベリパリブ）、ＥＺＮ−２２８５、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
急性骨髄性白血病
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、化学療法剤（例えば、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、クロファラビン、デシタビン、ボサロキシン、アザシチジン、クロファラビン、リバビリン、ＣＰＸ−３５１、トレオスルファン、エラシタラビン、アザシチジン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ）、ＯＮ０１９１０．Ｎａ、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ミドスタウリン、ＳＵ１１２４８、キザルチニブ、ソラフィニブ））、免疫毒素（例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＤＴ３８８ＩＬ３融合タンパク質、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９）、プレリキサホル、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＳＲＣ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＳＴＡ−９０９０）、レチノイド（例えば、ベキサロテン、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＩ ８１１２８３）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、Ｐｏｌｏ様キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＩ６７２７）、セネルセン、ＣＤ４５標的剤（例えば、ＢＣ８）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、Ｒ０５０４５３３７）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＬＹ５７３６３６−ナトリウム、ＺＲｘ−１０１、ＭＬＮ４９２４、レナリドミド、免疫療法（例えば、ＡＨＮ−１２）、ヒスタミン二塩酸塩、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
多発性骨髄腫
多発性骨髄腫を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、化学療法剤（例えば、メルファラン、アミホスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、クロファラビン、ベンダムスチン、フルダラビン、アドリアマイシン、ＳｙＢ Ｌ−０５０１）、サリドマイド、レナリドマイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、ポマリドマイド、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミド）、癌ワクチン（例えば、ＧＶＡＸ）、ＣＤ−４０標的剤（例えば、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２）、ペリホシン、ゾレドロン酸、免疫療法（例えば、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＮＹ−ＥＳ０−１、ＨｕＭａｘ−ＣＤ３８）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ＡＲ−４２）、アプリジン、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＰＤ−０３３２９９１、ジナシクリブ）、三酸化ヒ素、ＣＢ３３０４、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＫＷ−２４７８）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、セツキシマブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＴ９２８３）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）、プレリキサホル、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＺＤ６２４４）、ＩＰＨ２１０１、アトルバスタチン、免疫毒素（例えば、ＢＢ−１０９０１）、ＮＰＩ−００５２、放射性免疫療法薬（例えば、イットリウムＹ９０イブリツモマブチウキセタン）、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、ＯＰＢ−３１１２１）、ＭＬＮ４９２４、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＮＭＤ−２０７６）、ＩＭＧＮ９０１、ＡＣＥ−０４１、ＣＫ−２阻害剤（例えば、ＣＸ−４９４５）、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
前立腺癌
前立腺癌を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで投与され得る例示的な薬剤としては、化学療法剤（例えば、ドセタキセル、カルボプラチン、フルダラビン）、アビラテロン、ホルモン療法（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、アバレリクス、デガレリクス、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、デュアルキナーゼ阻害剤（例えば、ラパタニブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ））、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）、ＴＡＫ−７００、癌ワクチン（例えば、ＢＰＸ−１０１、ＰＥＰ２２３）、レナリドマイド、ＴＯＫ−００１、ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、シクツムマブ）、ＴＲＣ１０５、オーロラＡキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＯＧＸ−０１１、放射線免疫療法（例えば、ＨｕＪ５９１−ＧＳ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロ酸、ＳＢ９３９、ＬＢＨ５８９）、ヒドロキシクロロキン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ドビチニブ乳酸塩、ジインドリルメタン、エファビレンツ、ＯＧＸ−４２７、ゲニステイン、ＩＭＣ−３０３、バフェチニブ、ＣＰ−６７５，２０６、放射線療法、手術、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
ホジキンリンパ腫
ホジキンリンパ腫を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで使用され得る例示的な薬剤としては、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ、Ｖｅｌｓａｒ）、ダカルバジン、エトポシド（Ｔｏｐｏｓａｒ、ＶｅＰｅｓｉｄ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃａｓａｒ ＰＦＳ、Ｏｎｃｏｖｉｎ）、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）、プレドニゾン、イホスファミド（Ｉｆｅｘ）、カルボプラチン（パラプラチン）、メクロレタミン、クロラムブシル、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ）、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、ロムスチン、ミトキサントロン、カルムスチン、メルファラン、ベンダムスチン、レナリドマイド、およびビノレルビンなどの化学療法剤；単独または組み合わせてのいずれかで；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ−ＣＤ３０抗体薬物コンジュゲート）；ヨウ素１３１−ＣＨＴ２５抗体コンジュゲート；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）；ｍ−ＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス）；ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１０１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＴＧＲ−１２０２、ＢＫＭ−１２０、ＡＭＧ−３１９）；ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路阻害剤；Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）；Ｍｃｌ−１阻害剤；ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）などのマルチキナーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ＮＰＩ−００５２）；二重ＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣ標的阻害剤（例えば、ＣＵＤＣ−９０７）；ＮＦ−κＢ阻害剤；抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）；抗ＣＤ−２０抗体（例えば、リツキシマブ）；抗ＣＤ４０抗体；抗ＣＤ８０抗体；および放射線療法（例えば、トモセラピー、定位放射線療法、陽子線療法）、手術、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
非ホジキンリンパ腫
ホジキンリンパ腫を処置するために本明細書で開示される化合物とコンジョイントで使用され得る例示的な薬剤としては、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ、Ｖｅｌｓａｒ）、ダカルバジン、エトポシド（Ｔｏｐｏｓａｒ、ＶｅＰｅｓｉｄ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃａｓａｒ ＰＦＳ、Ｏｎｃｏｖｉｎ）、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）、プレドニゾン、イホスファミド（Ｉｆｅｘ）、カルボプラチン（パラプラチン）、メクロレタミン、クロラムブシル、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ）、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、ロムスチン、ミトキサントロン、メトトレキサート、カルムスチン、メルファラン、ベンダムスチン、レナリドマイド、およびビノレルビンなどの化学療法剤；単独または組み合わせてのいずれかで；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ）；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）；ＩＲＡＫ−４阻害剤；ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０、ＣＵＤＣ−３０５）；ｍ−ＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス）；ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１０１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＴＧＲ−１２０２、ＢＫＭ−１２０、ＡＭＧ−３１９）；ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路阻害剤；ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＲＸ−０２０１）；Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）；Ｍｃｌ−１阻害剤；マルチキナーゼ阻害剤、例えば、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ＮＰＩ−００５２）；二重ＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣ標的阻害剤（例えば、ＣＵＤＣ−９０７）；ＮＦ−ｋＢ阻害剤；ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）；ＢＥＴブロモドメイン阻害剤；抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ）；抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）；抗ＣＤ−２０抗体（例えば、リツキシマブ）；抗ＣＤ４０抗体；抗ＣＤ８０抗体；および抗ＣＤ３０抗体（例えば、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ））、および放射線療法（例えば、トモセラピー、定位放射線療法、陽子線療法）、手術、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
特定の実施形態において、本開示の式（Ｉ）の化合物および／または医薬組成物と式（ＩＩ）の化合物および／または医薬組成物は、非化学的な癌処置方法とコンジョイントで投与されてもよい。さらなる実施形態において、本開示の式（Ｉ）の化合物および／または医薬組成物と式（ＩＩ）の化合物および／または医薬組成物は、放射線療法とコンジョイントで投与されてもよい。さらなる実施形態において、本開示の式（Ｉ）の化合物および／または医薬組成物と式（ＩＩ）の化合物および／または医薬組成物は、手術と、熱切除と、集束超音波療法と、寒冷療法と、またはこれらの任意の組み合わせとコンジョイントで投与されてもよい。
【０１６６】
特定の実施形態において、本開示の異なる化合物は、本開示の１種または複数の他の化合物とコンジョイントで投与されてもよい。その上、そのような併用は、癌、免疫学的疾患または神経学的疾患の処置に適した他の剤など、上で同定された薬剤などの、他の治療剤とコンジョイントで投与されてもよい。特定の実施形態において、１種または複数の追加的化学療法剤を、本開示の式（Ｉ）の化合物および／または医薬組成物ならびに式（ＩＩ）の化合物および／または医薬組成物とコンジョイントで投与することは、相乗効果をもたらす。特定の実施形態において、１種または複数の追加的化学療法剤をコンジョイントで投与することは、相加効果をもたらす。
【０１６７】
医薬組成物
特定の実施形態において、本開示は、医薬的に許容できる担体または希釈剤と場合により混和された、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６８】
本開示はまた、医薬投与のための開示された式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を配合するための方法も提供する。
【０１６９】
本開示の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために用いられてよい。特定の実施形態において、個体は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物などの哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与される場合、組成物または化合物は、例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物と、医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物として場合により投与される。医薬的に許容できる担体は、当該技術分野で周知であり、例えば、水もしくは生理学的緩衝生理食塩水などの水性溶液、またはグリコール、グリセロールなどの他の溶媒もしくはビヒクル、オリーブ油などの油、または注射用有機エステルを含む。好ましい実施形態において、そのような医薬組成物がヒト用、特に侵襲性投与経路（即ち、上皮バリアを通る輸送または拡散を回避する注射または移植などの経路）用である場合、水性溶液は、パイロジェンフリーまたは実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出を実行するために、または１つもしくは複数の細胞、組織もしくは器官を選択的に標的にするために選択され得る。医薬組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成用の凍結乾燥剤、粉末剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射剤などの単位投与剤形であり得る。組成物はまた、経皮送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在し得る。組成物はまた、点眼剤などの局所投与に適した溶液中に存在し得る。
【０１７０】
医薬的に許容できる担体は、例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＩ）の化合物などの化合物の安定化のため、溶解度を上昇させるため、または吸収を増大させるために作用する、生理学的に許容できる薬剤を含有し得る。そのような生理学的に許容できる薬剤としては、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容できる薬剤を含む、医薬的に許容できる担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。医薬組成物の調製は、自己乳濁薬物送達系または自己微乳濁薬物送達系であり得る。医薬組成物（調製物）はまた、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであり得、それは、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＩ）の化合物を組み込み得る。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、作製および投与が比較的簡単である、無毒で生理学的に許容でき、かつ代謝可能な担体である。
【０１７１】
語句「医薬的に許容できる」は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に相応し、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物および／または投与剤形を指すために本明細書において用いられる。
【０１７２】
本明細書で用いられる語句「医薬的に許容できる担体」は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの、医薬的に許容できる材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性がありかつ患者に有害ではないという意味で「許容でき」なければならない。医薬的に許容できる担体として役立ち得る材料の幾つかの例としては：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）トラガカント粉末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤中で使用される他の非毒性適合性物質、が挙げられる。
【０１７３】
医薬組成物（調製物）は、例えば、経口的に（例えば、水性もしくは非水性の溶液または懸濁液などの飲薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、ボーラス剤、粉末、顆粒、舌に適用するペースト剤）；口腔粘膜を通しての吸収（例えば、舌下）；肛門、直腸または膣内（例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして）；非経口的（例えば、滅菌溶液または懸濁液として筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む）；鼻腔内；腹腔内；皮下；経皮的（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；および局所的（例えば、皮膚に塗布されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして、または点眼剤として）を含む、任意の多数の投与経路のいずれかにより対象に投与され得る。化合物はまた、吸入用に配合されてもよい。特定の実施形態において、化合物は、単に滅菌水に溶解または懸濁されてよい。適切な投与経路およびそれに適した組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号および同第４，１７２，８９６号、ならびにそれらに引用された特許に見出され得る。
【０１７４】
製剤は、簡便に単位投与剤形で提供されてもよく、薬品の技術分野で周知の任意の方法により調製されてもよい。単一投与剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る有効成分の量は、処置される宿主、特定の投与方法に応じて変動するであろう。単一投与剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る有効成分の量は一般に、治療効果を生じる化合物の量であろう。一般に、１００パーセントのうち、この量は、有効成分の約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲であろう。
【０１７５】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本開示の式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物などの活性化合物を担体、および場合により１つまたは複数の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、本開示の化合物を液体担体もしくは微粉化固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、その後、必要に応じて生成物を成形することにより調製される。
【０１７６】
経口投与に適した本開示の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（香味のある基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥剤、粉末、顆粒の形態であってよく、または水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチとして（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤を使用）、および／あるいは洗口剤としてなどであってよく、それぞれは有効成分として本開示の化合物の所定量を含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
【０１７７】
経口投与用の固体投与剤形（カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）を調製するために、有効成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１種もしくは複数の医薬的に許容できる担体、および／または以下のもの：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／もしくはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（７）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑沢剤；（１０）修飾および非修飾シクロデキストリンなどの錯化剤；ならびに（１１）着色剤、のいずれかと混和される。カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。類似のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として用いられてよい。
【０１７８】
錠剤は、場合により１種または複数の副成分と共に圧縮または成形することにより作製されてよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製されてよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で保湿された粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより作製されてよい。
【０１７９】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、丸薬および顆粒などの医薬組成物の他の固体投与剤形は、場合により刻み目を入れられてよく、または製剤学の技術分野で周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製されてよい。それらはまた、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを提供するために、様々な割合で、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の有効成分の徐放または制御放出を提供するように配合されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水もしくは幾つかの他の滅菌注射用媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより、滅菌されてよい。これらの組成物はまた、場合により乳白剤を含有してよく、それらが有効成分（複数可）のみを、または優先的に、胃腸管の特定の部分において、場合により、遅延した様式で、放出する組成のものであってよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分は、適宜、１種または複数の上記賦形剤を含む、マイクロカプセル化形態であり得る。
【０１８０】
経口投与に有用な液体投与剤形としては、医薬的に許容できるエマルジョン、再構成用の凍結乾燥剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体投与剤形は、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびそれらの誘導体などの当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、ならびに乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。
【０１８１】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤などのアジュバントを含み得る。
【０１８２】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などを含有してもよい。
【０１８３】
直腸投与、膣投与、または尿道投与用の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供されてよく、坐剤は、１種または複数の活性化合物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスもしくはサリチル酸塩を含む１種または複数の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製され得、室温では固体であるが体温では液体であり、そのため直腸または膣腔中で融解し活性化合物を放出する。
【０１８４】
口に投与するための医薬組成物の製剤は、洗口剤、または経口スプレー剤、または経口軟膏として提供されてよい。
【０１８５】
代わりにまたは追加として組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の管腔内デバイスを介する送達用に配合され得る。そのようなデバイスによる送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用であり得る。
【０１８６】
膣内投与に適した製剤としてはまた、適切であることが当該技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤が挙げられる。
【０１８７】
局所または経皮投与のための投与剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で医薬的に許容できる担体と、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合されてよい。
【０１８８】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石ならびに酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してよい。
【０１８９】
粉末およびスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有してよい。加えてスプレーは、クロロフルオロヒドロカーボンなどの慣用の噴射剤、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素を含有し得る。
【０１９０】
経皮パッチは、身体への本開示の化合物の制御送達を提供するという追加的利点を有する。そのような投与剤形は、活性化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより作製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚を横切る化合物の流動を増大させるために使用され得る。そのような流動の速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることにより制御され得る。
【０１９１】
眼科用製剤、眼軟膏、粉末、液剤などもまた、本開示の範囲内であることが企図される。例示的な眼科用製剤は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号および同第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、それらの内容は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。所望なら、液体眼科用製剤は、涙液、房水もしくは硝子体液と類似の特性を有するか、またはそのような液体と適合性がある。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、点眼剤またはインプラントを介する投与などの、局所投与）である。
【０１９２】
坐剤もまた、本開示の範囲内であることが企図される。
【０１９３】
本明細書で用いられる語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、通常は注射による、経腸および局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内注射および輸液を含むが、これらに限定されない。
【０１９４】
非経口投与に適した医薬組成物は、１種または複数の医薬的に許容できる滅菌等張水性溶液もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせた１種または複数の活性化合物を含み、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図するレシピエントの血液と等張にさせる溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有してもよい。
【０１９５】
本開示の医薬組成物で使用され得る適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性が、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。
【０１９６】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることにより確実にされ得る。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることも望ましい場合がある。加えて、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤を含めることにより、注射用医薬形態の長期吸収が得られてもよい。
【０１９７】
場合により、薬物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶性のまたは非晶質の材料の懸濁液の使用により達成されてよい。その場合、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それはまた結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。
【０１９８】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に表題化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の比率、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度が、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することにより調製される。
【０１９９】
本開示の方法で使用するために、活性化合物は、それ自体で、または例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）の有効成分を医薬的に許容できる担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えられ得る。
【０２００】
導入方法はまた、再充填性または生分解性のデバイスにより提供されてもよい。タンパク質性バイオ医薬品を含む、薬物の制御送達のために近年、様々な徐放性ポリマーデバイスが開発されインビボで試験されてきた。生分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーの両方を含む、種々の生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位で化合物を持続放出するためのインプラントを形成できる。
【０２０１】
医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、患者に有毒でなく、特定の患者、組成物、および投与様式に対して所望の治療応答を実現するのに効果的である有効成分量を得るように変動されてよい。
【０２０２】
選択される投与量レベルは、使用される特定の化合物もしくは化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用されている特定の化合物（複数可）の排泄速度、処置期間、使用される特定の化合物（複数可）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、処置されている患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態および過去の病歴、ならびに医療分野で周知の類似の因子を含む種々の因子に依存するであろう。
【０２０３】
当業者である医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を即座に決定および処方し得る。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を実現するために必要なレベルより低いレベルで医薬組成物または化合物の投与を開始し、所望の効果が実現されるまで投与量を徐々に増加することができる。「治療有効量」は、所望の治療効果を誘起するのに充分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、および病歴により変動するであろうと一般に理解されている。有効量に影響を与える他の因子としては、患者の状態の重症度、処置されている障害、化合物の安定性、そして所望なら本開示の式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物と共に投与される別の種類の治療剤を挙げることができるが、これらに限定されない。より大きな総用量が、薬剤の反復投与により送達され得る。有効性および投与量を決定する方法は、当業者に公知である（参照により本明細書に組み入れられる、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ｅｄ．，１８１４−１８８２）。
【０２０４】
一般に、本開示の組成物および方法で使用される活性化合物の適切な日用量は、治療効果を生じるのに効果的な最低用量である化合物量であろう。そのような効果的用量は、一般に上記の因子に依存するであろう。
【０２０５】
所望なら、活性化合物の効果的日用量は、場合により単位投与剤形で、１日を通して適切な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、６またはより多い分割用量として投与されてよい。本開示の特定の実施形態において、活性化合物は、１日に２回または３回投与されてよい。好ましい実施形態において、活性化合物は、１日１回投与されるであろう。
【０２０６】
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、および他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジ；ならびに一般に家禽およびペットを含む、必要とする任意の動物である。
【０２０７】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤もまた、組成物中に存在してよい。
【０２０８】
医薬的に許容できる抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの脂溶性抗酸化剤；ならびに（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤、が挙げられる。
【０２０９】
他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本明細書の主題が属する技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で用いられる場合、本開示の理解を容易にするために、以下の定義が提供される。
【０２１０】
用語「アシル」は、当該技術分野において認識されており、一般式のヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−により表される基を指す。アシル基としては、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【０２１１】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和されている直鎖状または分枝状非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖状または分枝状アルキル基は、他に定義されない限り、１〜約２０個、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖状および分枝状アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分枝状アルキル基はまた、「低級アルキル」基とも称される。アルキル基は、原子価により許容される１つまたは複数の位置で場合により置換されてよい。そのような任意選択による置換基としては、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどが挙げられる。
【０２１２】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、環の各原子が炭素である、置換または非置換の単環式芳香族基を包含する。好ましくは、環は、５〜７員環、より好ましくは６員環である。用語「アリール」は、２個以上の環状化合物を有する多環系を包含し、その中の２個以上の炭素が隣接する２個の環に共通であり、少なくとも１個の環が芳香族であり、例えば、他の環状化合物は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
【０２１３】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環状炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式および二環式環を包含する。典型的には、単環式シクロアルキル基は、他に定義されない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第二の環は、飽和、不飽和および芳香族環から選択されてよい。シクロアルキルは、１個、２個もしくは３個、またはより多くの原子が２つの環の間で共有される二環式分子を包含する。用語「縮合シクロアルキル」は、環のそれぞれが他の環と２個の隣接原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第二の環は、飽和、不飽和および芳香環から選択されてよい。「シクロアルケニル」基は、１個または複数の二重結合を含有する環状炭化水素である。シクロアルキル基は、本明細書に記載のいずれかの任意選択による置換基により、原子価により許容される１つまたは複数の位置で置換されてよい。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１４】
本明細書で用いられる用語「カルボキシ」または「カルボン酸」は、式−ＣＯ２Ｈにより表される基を指す。用語「カルボキシラート」は、式−（ＣＯ２）−により表される基を指す。
【０２１５】
本明細書で用いられる用語「グアニジノ」は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ２基を指す。
【０２１６】
用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」は、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を包含し、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」はまた、２個以上の環状化合物を有する多環系を含み、その中の２個以上の炭素が隣接する２個の環に共通であり、この環の少なくとも１個がヘテロ芳香族であり、例えば、他の環状化合物は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジンなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されるいずれかの任意選択による置換基により、原子価により許容される１つまたは複数の位置で置換されてよい。
【０２１７】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。
【０２１８】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、および「複素環式」は、置換または非置換の非芳香族環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、その環構造は少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。用語「ヘテロシクリル」および「複素環式」はまた、２個以上の環状化合物を有する多環系も含み、この中で２個以上の炭素が隣接する２個の環に共通であり、この環の少なくとも１個が複素環であり、例えば、他の環状化合物は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、アゼパン、アゼチジン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。ヘテロシクリル基は、原子価により許容される通り、場合により置換されてよい。
【０２１９】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【０２２０】
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学的部分と共に使用される場合の用語「低級」は、置換基中に１０個以下の、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を包含することを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下の、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態において、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、ヒドロキシアルキルおよびアラルキル（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子を数える場合にアリール基内の原子はカウントされない）の列挙のように、それらが単独でまたは他の置換基と組み合わせで出現するか否かにかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【０２２１】
用語「置換された」は、骨格の１個または複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容原子価に従うという、およびその置換が、例えば転位、環化、排除などによる転換を自発的に受けない、安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが、理解されよう。本明細書で用いられる用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基を包含することが企図される。広い態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分枝状および非分枝状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つまたは複数であり、同じであるかまたは異なっていてよい。本開示の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の水素置換基および／または有機化合物の任意の許容される置換基を有してよい。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセタート、またはチオホルマートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルファート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含んでよい。置換基自体は適宜、置換され得ることが、当業者に理解されるであろう。「非置換」として具体的に述べられていない限り、本明細書における化学的部分の参照は、置換された変異体を包含すると理解される。例えば、「アリール」基または部分の参照は、置換および非置換の両方の変異体を暗黙のうちに包含する。
【０２２２】
本明細書で使用される場合、障害または病気を「予防する」治療剤は、統計標本において、未処置の対照試料と比較して処置試料において障害もしくは病気の発生を減少させるか、または未処置の対照試料と比較して障害もしくは病気の１つもしくは複数の症状の発症を遅らせる、もしくは重症度を低減する化合物を指す。
【０２２３】
用語「処置すること」は、予防的および／または治療的処置を包含する。用語「予防的または治療的」処置は、当該技術分野において認識されており、表題の組成物の１つまたは複数の宿主への投与を包含する。組成物が、望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床症状発現の前に投与される場合、その処置は、予防的であり（即ち、それは望ましくない状態の発症に対して宿主を防御する）、一方でそれが、望ましくない状態の症状発現後に投与される場合、その処置は、治療的である（即ち、既存の望ましくない状態またはその副作用を軽減、改善、または安定化することを意図する）。
【０２２４】
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本開示の治療的に活性な薬剤に変換される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物）を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を現す、１つまたは複数の選択された部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカルボナート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカルボナート）は、本開示の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態において、先に表された製剤中の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の幾つかまたは全ては、対応する適切なプロドラッグで置き換えられてよく、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルとして存在するか、または親化合物中に存在するカルボナートトもしくはカルボン酸は、エステルとして存在する。
【０２２５】
本明細書で用いられる用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は一般に、「包含する」という意味で使用され、即ち１つまたは複数の追加の（指定されていない）特色または構成要素の存在を可能にする。
【０２２６】
本明細書で用いられる用語「包含している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含する、（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「包含された（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態は、限定的ではない。
【０２２７】
本明細書で用いられる用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する分子を意味し、その塩、エステル、その種々の塩の組み合わせ、ならびに互変異性形態を包含する。溶液において、中性ｐＨで、アミノ酸のアミノ基および酸性基はプロトンを交換して、全体的に中性の、双性イオンとして同定される物質を通して、二重イオン化物を形成し得る。幾つかの実施形態において、アミノ酸は、それらの立体異性体およびラセミ体を含む、α−、β−、γ−またはδ−アミノ酸である。本明細書で用いられる用語「Ｌ−アミノ酸」は、α−炭素の周りに左旋性配置を有するα−アミノ酸、即ち、Ｌ−配置を有する一般式ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）−（側鎖）のカルボン酸を表す。用語「Ｄ−アミノ酸」は同様に、α−炭素の周りに右旋性配置を有する、一般式ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）−（側鎖）のカルボン酸を表す。Ｌ−アミノ酸の側鎖は、天然由来のおよび非天然由来の部分を含み得る。非天然由来の（即ち、非天然の）アミノ酸側鎖は、例えば、アミノ酸類似体において天然由来アミノ酸側鎖の代わりに使用される部分である。
【０２２８】
本明細書で用いられる「アミノ酸残基」は、親アミノ酸と構造的類似性を共有する部分を意味する。アミノ酸残基は、その残基のアミノ基または残基のカルボキシラート基を介して別の化学的部分に共有結合されてよい（即ち、−ＮＨ２または−ＯＨの水素原子は、別の化学的部分への結合により置き換えられる）。
【０２２９】
アミノ酸は、タンパク質合成においてほとんどの生物体により使用される２０の標準アミノ酸を含む。非天然アミノ酸残基は、非限定的に、アルファおよびアルファ二置換アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、ならびに低級アルキル、アラルキル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアシルで置換された天然アミノ酸から選択されてよい。
【０２３０】
例えば、リジンは、例えば、その側鎖の炭素原子で、あるいはその末端ＮＨ２基のモノ−またはジアルキル化により、非天然アミノ酸を形成するように置換され得る（例えば、リジン側鎖のアミノ基は、その置換基と一緒になって、ピペリジンまたはピロリジンなどの複素環式化合物を形成する）。別の例において、リジン側鎖の末端アミノ基は、カプレオマイシジンでのように、アミノ酸骨格を有する環を形成し得る。リジンのさらなる非天然誘導体としては、ホモリジンおよびノルリジンが挙げられる。あるいはリジンの側鎖は、第二のアミノ基で置換され得る。別の例において、リジン側鎖のアルキル部分は、炭素環構造に組み込まれて、例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチルなどの完全に強固ではない類似体を形成し得る。
【０２３１】
特定の実施形態において、非天然アミノ酸は、１つまたは複数の二重結合を有する天然アミノ酸の誘導体であり得る。
【０２３２】
他の例示的実施形態において、トレオニンにおいて、ベータ−メチル基がエチル、フェニル、または他の高級アルキル基で置き換えられ得る。ヒスチジンにおいて、イミダゾール部分が置換され得るか、あるいは側鎖のアルキレン骨格が置換され得る。
【０２３３】
非天然アミノ酸のさらなる例としては、ホモセリン、および天然アミノ酸のホモログが挙げられる。
【０２３４】
さらなる例示的実施形態において、非天然アミノ酸は、アルファ位でアルキル化（例えば、メチル化）され得る。
【０２３５】
非天然アミノ酸のさらなる例としては、アルファ、ベータ−およびベータ、ガンマ−デヒドロアミノアミノ酸類似体が挙げられる。
【０２３６】
さらなる例示的なアミノ酸としては、ペニシラミンおよびベータメトキシバリンが挙げられる。
【０２３７】
非天然アミノ酸のさらなる例としては、側鎖がアミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、−ＣＯＯ−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルを含む、アミノ酸が挙げられる。
【０２３８】
「修飾Ｎ末端アミノ基」および「修飾Ｃ末端カルボキシル基」は、アミノ基またはカルボキシル基が改変されていることを意味する。
【０２３９】
Ｎ末端アミノ基の修飾は、好ましくは一般式−ＮＲｘＲｙを有し、式中、Ｒｘは水素またはアルキルであり、Ｒｙはアルキル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、アルキニルまたはアシルである。
【０２４０】
Ｎ末端修飾の例としては、アセチル化、ホルミル化またはグアニル化Ｎ末端が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４１】
Ｃ末端カルボキシル基の修飾は、好ましくは一般式ＣＯＲｚ（Ｒｚは最後のアミノ酸のヒドロキシル基を置き換える）を有し；式中、Ｒｚは−ＮＲｂＲｃ、アルコキシ、アミノまたはイミドである。例えば、Ｃ末端は、エステル化またはアミド化されていてよい。
【０２４２】
本開示は、本開示の化合物の医薬的に許容できる塩、ならびに本開示の組成物および方法におけるそれらの使用を含む。特定の実施形態において、本開示の企図される塩としては、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本開示の企図される塩としては、Ｌ−アルギニン、ベネンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リジン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本開示の企図される塩としては、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４３】
医薬的に許容できる酸付加塩はまた、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドとなどの、様々な溶媒和物として存在し得る。そのような溶媒和物の混合物もまた、調製され得る。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来し、調製もしくは結晶化の溶媒に固有であるかそのような溶媒に対し付随的であり得る。
【０２４４】
「医薬的に許容できる」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも不適切ではない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医学的用途およびヒトの医薬用途に許容されるものを包含する。
【０２４５】
用語「立体異性体」は、本開示の化合物などの、任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、または幾何異性体を指す。本開示の化合物がキラルである場合、それらは、ラセミ体型でまたは光学活性型で存在し得る。本開示による化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性は異なり得るため、一方の鏡像異性体が高濃度である化合物を使用することが望ましい場合がある。これらの場合、最終生成物またはさらに中間体は、当業者に公知である化学的もしくは物理的手段により鏡像異性体化合物へと分離され得、または合成でそのまま使用され得る。ラセミ体アミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応により混合物から形成される。適切な分割剤の例は、ＲおよびＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なＮ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学活性カンファースルホン酸などの光学活性酸である。また有利であるのは、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは他の炭水化物誘導体、またはシリカゲル上に固定化されたキラル誘導体化メタクリラートポリマー）を用いるクロマトグラフィー鏡像異性体分割である。
【０２４６】
特定の実施形態において、本開示の化合物は、ラセミ体であってよい。特定の実施形態において、本開示の化合物は、１つの鏡像異性体に富んでいてよい。例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＩ）の化合物は、３０％ｅｅ、４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅもしくは９５％ｅｅを超える、またはより大きなｅｅを有してよい。特定の実施形態において、本開示の化合物は、１つを超える立体中心を有してよい。そのような特定の実施形態において、本開示の化合物は、１つまたは複数のジアステレオマーに富んでいてよい。例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＩ）の化合物は、３０％ｄｅ、４０％ｄｅ、５０％ｄｅ、６０％ｄｅ、７０％ｄｅ、８０％ｄｅ、９０％ｄｅもしくは９５％ｄｅを超える、またはそれより大きなｄｅを有してよい。
【０２４７】
用語「対象」は、哺乳動物（特にヒト）および他の動物、例えば、家畜（例えば、ネコおよびイヌを含む家庭用ペット）および非家畜（野生生物など）などを包含する。
【０２４８】
天然由来アミノ酸（Ｌ型）は、以下の表に示される従来の３文字略語により明細書および特許請求の範囲を通して同定される。
【表９】
2021503446.tif 000043
【０２４９】
本明細書全体で用いられる略語は、本明細書の以下で、特定の意味と共に要約され得る。
【０２５０】
℃（摂氏度）；％（パーセンテージ）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ｇまたはｇｒ（グラム）；ｈまたはｈｒ（時間）；Ｍ（モル）；μｌ（マイクロリットル）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍｉｎ（分）；Ｎａ（ナトリウム）；ＰＤ−１／ＰＤ１（プログラム細胞死１）；ＰＤ−Ｌ１（プログラム細胞死リガンド１）；ＰＤ−Ｌ２（プログラム細胞死１リガンド２）；
【０２５１】
実施例
本発明は、ここに概ね記載されており、それは以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろうが、実施例は、単に本発明の特定の態様および実施形態の例示の目的で含まれ、本発明を限定する意図はない。
【０２５２】
実施例１：例示的化合物の調製
例示的阻害剤の調製のための合成手順が、全体として参照により本明細書に組み入れられるＷＯ２０１６１４２８３３ Ａ１およびＷＯ２０１５０３３２９９ Ａ１に記載された。
【０２５３】
実施例２：ＣＴ−２６同系（Ｂａｌｂ／ｃ雌）マウス腫瘍モデルにおけるＣｍｄ１およびＣｍｄ３２の影響の免疫有効性試験
この試験の目的は、単一剤としてまたは組み合わせで強制経口投与により１日１回投与された場合のＣＴ−２６腫瘍担持マウスにおける成長阻害（有効性）に及ぼすＣｍｄ１およびＣｍｄ３２の影響を決定することである。Ｃｍｄ１およびＣｍｄ３２は、癌の処置のための小分子免疫調節剤である。
【０２５４】
試験動物
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｒａｔｏｒｉｅｓからの２０〜２５グラムの雌Ｂａｌｂ／ｃマウス；９〜１０週齢；系統コード０２８。
【０２５５】
投与および材料
【表１０】
2021503446.tif 000044
【表１１】
2021503446.tif 000045
【０２５６】
ＣＴ−２６腫瘍細胞培養、細胞継代および細胞回収
ＣＴ−２６細胞を、Ｔ２２５組織培養処置フラスコにおいて、１０％ＦＢＳ（完全ＤＭＥＭ培地）を補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地中で増殖させ、加湿された細胞培養インキュベーターにおいて３７℃（５％ＣＯ２）で培養した。細胞を３〜４日ごとに、１×トリプシン／ＥＤＴＡで剥離することにより継代した。細胞を、完全ＲＰＭＩ−１６４０培地中でフラスコ５個に再度播種した。
【０２５７】
接種による投与
移植当日に、リン酸緩衝溶液で洗浄されトリプシン／ＥＤＴＡで剥離されたフラスコから細胞を回収し、添加剤を含まないリン酸緩衝溶液で１回洗浄した。細胞を無血清ＤＭＥＭ中に最終濃度１×１０６細胞／ｍＬにて再懸濁し、マウスに投与するまで氷上に保持した。細胞を、マウスへの投与前に１時間程度氷上で保持した。移植前日に、動物の右脇腹を剃毛した。移植当日に、動物をアルコールワイプで拭き、右脇腹に媒体１００μＬ中の細胞１×１０５細胞を注射した。動物を、およそ１００〜２００ｍｍ３の充分に触知ができる程の生育能力のある腫瘍を有することが見出されたら、およそ７〜１５日目に群分けした。動物を腫瘍体積により無作為化し、翌日に処置をＣｍｄ１で開始した。ＬａｂＣａｔソフトウエア（Ｉｎ−Ｌｉｆｅ ＆ Ｔｕｍｏｒ）の利用により腫瘍が触知可能になったら、腫瘍体積を収集した。キャリパーを使用して長さおよび幅の測定値を収集し、腫瘍長×腫瘍幅×腫瘍幅×０．５の計算により腫瘍体積を計算するために利用した。
【０２５８】
群分け
【表１２】
2021503446.tif 000046
【０２５９】
試験計画および分析
動物を、腫瘍が触知可能になるまでモニタリングし、その後、腫瘍体積が１００〜２００ｍｍ３になるまで測定した。動物をその後、ＬａｂＣａｔソフトウエアを用いて群に無作為化し、翌日に投与を開始した。血液をＥＤＴＡ試験管に採取し、氷上で保持した。腫瘍を、氷上で１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０を含む１５ｍＬ試験管に採取した。腫瘍を、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃマウス腫瘍溶解キットに進めた。腫瘍細胞を、生存／死亡の識別のためにヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を用いてＭＡＣＳＱｕａｎｔ Ａｎａｌｙｚｅｒでカウントした。２０日目の腫瘍成長阻害率（％）を、以下に表にする（表１１）。２０日目の個々の動物の腫瘍体積および試験過程での腫瘍成長を、それぞれ図１Ａおよび１Ｂに表す。細胞表面マーカーアッセイを用いて、腫瘍内Ｔ細胞集団を同定し、ＣＤ８＋（ＣＴＬ；細胞傷害性Ｔ細胞）：Ｔｒｅｇ（調節Ｔ細胞）比を計算した。Ｃｍｄ１およびＣｍｄ３２での併用処置（即ち、群５）は、図２Ａに表される通り、ＰＤ−１遮断（陽性対照、抗ＰＤ−１）と同程度に効果的に抗腫瘍活性を促進した（即ち、ＣＤ８＋：Ｔｒｅｇを上昇させた）。Ｃｍｄ３２は、グランザイム−Ｂ＋／ＰＤ−１＋／Ｔｉｍ−３＋Ｔ細胞の増加およびグランザイム−Ｂ＋／ＰＤ−１＋／Ｔｉｍ−３−Ｔ細胞の同時減少により観察される通り、ＴＩＭ−３経路を効果的に遮断し活性ＣＤ８＋腫瘍内Ｔ細胞の生存を可能にする。その上、組み合わせでのＣｍｄ１およびＣｍｄ３２の投与は、活性な腫瘍内ＣＤ８＋ＣＴＬを相乗的に促進する（図２Ｂおよび２Ｃ参照）。
【表１３】
2021503446.tif 000047
2021503446.tif 000048
【０２６０】
実施例３：ＭＣ３８シンジェニックモデルにおけるＣｍｄ１と組み合わせたＣｍｄ３２の有効性
試験材料
Ｃｍｄ３２およびＣｍｄ１は、製剤調製まで−１６〜−２０℃で貯蔵した。新鮮な製剤を、投与前に毎日調製した。
【０２６１】
施設内で飼育された雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ＭＣ３８モデルにおけるこの有効性試験で使用した。動物は、６〜８週齢であり、体重１３〜２１ｇであった。動物を、尾の印字により個別にマーキングし、試験コード、実験日、動物の性別および数を示したケージカードにより同定されたケージ中で飼育した。実験の間、動物を毎日計量した。
【０２６２】
腫瘍細胞を、文献で説明された手順に従って培養した（米国特許第９，３３３，２５６号; Ａ. Ｆｉｌａｔｅｎｋｏｖ ｅｔ ａｌ., Ｊ. Ｉｍｍｕｎｏｌ., ２００９. １８３（１１）： ７１９６−７２０３）。腫瘍細胞について、製造業者の使用説明書に従いＭＹＣＯＡＬＥＲＴ（登録商標） Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｌｏｎｚａ）でマイコプラズマ検出を実施することにより、マイコプラズマ不含であることを確認した。ＭＹＣＯＡＬＥＲＴ（登録商標） Ａｓｓａｙは、マイコプラズマ酵素の活性を利用する選択的な生化学試験である。生存可能なマイコプラズマが溶解され、酵素がＭＹＣＯＡＬＥＲＴ（登録商標）基質と反応し、ＡＤＰからＡＴＰへの変換を触媒する。ＭＹＣＯＡＬＥＲＴ（登録商標）基質の添加前および添加後の両方の試料中のＡＴＰレベルを測定することにより、マイコプラズマの有無を示す比率を得ることができる。マイコプラズマ試験を、細胞株の培養上清から二重測定でアッセイし、陰性および陽性対照（ＭＹＣＯＡＬＥＲＴ（登録商標） Ａｓｓａｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｓｅｔ）と比較した。米国特許第９，３３３，２５６号は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【０２６３】
動物の死亡率／罹患率、体重減少および臨床症状を、モニタリングした。試験期間の間、全ての罹患動物を殺処分し、体重の２０％より多くを失った動物も殺処分した。体重を毎日記録し、毒性の臨床兆候を１日１回記録した。生存率を毎日記録した。体重の１５〜２０％減少および／または動物の死亡を、毒性の基準と見なした。臨床兆候に関する行動、営巣および肉眼的観察を、試験過程で１日に少なくとも１回行った。
【０２６４】
低エンドトキシンの水性ＰＢＳ緩衝液（アジド不含）中の機能的グレード抗マウスＰＤ−１抗体（Ｊ４３クローン）を、ＢｉｏＸｃｅｌｌ（カタログ番号: ＢＥ００３３−２、ロット番号５７２９／０９１５）から入手した。低エンドトキシンの水性ＰＢＳ緩衝液（アジド不含）中の機能的グレード抗ＴＩＭ３抗体（ＲＭＴ．３．２３クローン）を、ＢｉｏＸｃｅｌｌ（カタログ番号: ＢＥ０１１５、ロット番号５９５６−１／１２１５）から入手した。
【０２６５】
実験手順
ＭＣ３８細胞を、発行された文献の情報に従って培養した(Ａ. Ｆｉｌａｔｅｎｋｏｖ ｅｔ ａｌ., Ｊ. Ｉｍｍｕｎｏｌ., ２００９. １８３（１１）： ７１９６−７２０３；Ｓ． Ｆ． Ｎｇｉｏｗ ｅｔ ａｌ., Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ., ２０１１. ７１（１０）： ３５４０−３５５１）。ＭＣ３８細胞を生育させ、０日目に、０．５×１０６細胞を完全培地中で、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右脇腹の位置に注射した。動物１０匹が、各処置群に含まれた。全群について投与容量は、１０ｍｌ／ｋｇ体重であった。細胞を−４日目に注射し、投与を１日目に開始し１５日目まで継続した。腫瘍体積を週３回測定し、体重および臨床兆候を毎日モニタリングした。１％ Ｔｗｅｅｎ８０＋１０％ Ｃａｐｍｕｌ＋８９％の５％ＨＰＣＤ＋０．１ Ｍ クエン酸＋０．１％ ＥＤＴＡを、経口経路（ＰＯ）による投与のＣｍｄ３２についてビヒクルとして使用した。水を、経口経路による投与のＣｍｄ１についてビヒクルとして使用した。低エンドトキシンの水性ＰＢＳ緩衝液（アジド不含）中の機能的グレード抗ＴＩＭ３抗体（ＲＭＴ．３．２３クローン）を、１０ｍｇ／ｋｇで週２回（１、４、８および１１日目に）腹腔内投与した。
【表１４】
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【０２６６】
試験終了時に（最終投与の３０分後）、動物を可能性のある異常について体外的に検査し、計量し、ＣＯ２窒息により殺処分した。
【０２６７】
データ解析
全ての統計解析を、ＧＲＡＰＨＰＡＤ ＰＲＩＳＭ（登録商標）７を用いて実施した。平均体重、転移数の統計解析を、ダネット検定（ＡＮＯＶＡ比較）およびスチューデントｔ検定を用いて実施した。全群を互いに比較した。０．０５未満のｐ値を、有意と見なした。
【０２６８】
結果
動物は、投与時に処置関連の体重変動を示さなかった。処置関連の臨床兆候は、群のいずれでも観察されなかった。動物２匹（ビヒクル対照中の１匹、Ｃｍｄ３２の１０ｍｇ／ｋｇ群中のもう１匹）は、死亡が見出された。肉眼での病理所見は剖検時に認められず、このため死亡が処置に起因すると信頼性をもって考えることはできなかった。腫瘍成長阻害率（％）を、以下の表（表１３）で作表し、個々の動物の腫瘍体積を、図３に表している。
【表１５】
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【０２６９】
参照による組み入れ
本明細書で言及された全ての発行物および特許は、個々の発行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み入れられるかのごとく、全体として参照により本明細書に組み入れられる。矛盾がある場合、本明細書における任意の定義を含む本出願が、支配する。
【０２７０】
均等物
表題の発明の具体的実施形態を議論したが、上記明細書は例示であり、限定ではない。本発明の多くの変更が、この明細書および以下の特許請求の範囲を見ることにより当業者に明白となろう。本発明の全範囲は、均等物の全範囲と共に特許明細書を参照し、そしてそのような変更と共に本明細書を参照することにより、決定されなければならない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【国際調査報告】
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