(57)【要約】  本開示の主題は、ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症に対する感受性を決定する方法、並びにネコ科動物に関するＣＫＤのリスクを予防及び／又は低減する方法に関する。特定の実施形態では、上記バイオマーカーは、クレアチニン、尿比重、又は尿素を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症に対する感受性を同定するためのシステムであって、前記システムは：
プロセッサ；及び
コードを保存したメモリ
を備え、
前記コードは、前記プロセッサによって実行されると、前記コンピュータシステムに：
前記ネコ科動物からの１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベルと、任意に前記ネコ科動物の年齢の入力レベルとを受信することであって、前記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はこれらの組み合わせに関連する情報を含む、受信すること；
分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、前記１つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも１つの入力レベル、及び任意に前記年齢の前記入力レベルを、各前記入力レベルを編成及び／又は修正することによって分析及び変換することであって、前記分類アルゴリズムは、訓練データセットから開発されたコードを含み、前記訓練データセットは、サンプルネコ科動物の第１のセットからの第１の複数のバイオマーカー及び任意に年齢と、前記サンプルネコ科動物の第２のセットからの第２の複数のバイオマーカー及び任意に年齢との両方に関する医療情報を含み、前記分類アルゴリズムは、訓練アルゴリズムを用いて開発され、
ここで前記分類アルゴリズムは、前記ネコ科動物がＣＫＤを発症するリスクを有するかどうかの前記分類ラベルを決定するハード分類子、及び前記ネコ科動物がＣＫＤを発症する確率スコアを決定するソフト分類子のうちの一方である、分析及び変換すること；
前記分類ラベル又は前記確率スコアである出力を生成すること；
前記出力に基づいて、前記ネコ科動物がＣＫＤを発症するリスクを有するかどうかを決定又はカテゴライズすること；並びに
前記決定又はカテゴライズに基づいて、カスタマイズされた推奨事項を決定すること
を実施させる、システム。
【請求項２】
前記コードは更に、前記プロセッサによって実行されると、前記システムに、前記決定又はカテゴライズ及び前記カスタマイズされた推奨事項を、グラフィカルユーザインタフェース上に表示させる、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
情報を送信及び受信するための通信デバイスを更に備え；
前記少なくとも１つの入力レベルは、前記通信デバイスを介して、遠隔の第２のシステムから受信され；
前記コードは更に、前記プロセッサによって実行されると、前記システムに、前記決定又はカテゴライズ及び前記カスタマイズされた推奨事項を、前記通信デバイスを介して、遠隔の第２のシステムに送信させる、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症に対する感受性を同定するためのシステムであって、前記システムは：
プロセッサ；及び
コードを保存したメモリ
を備え、前記コードは、前記プロセッサによって実行されると、前記コンピュータシステムに：
前記ネコ科動物からの１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベルと、任意に前記ネコ科動物の年齢の入力レベルとを受信することであって、前記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はこれらの組み合わせに関連する情報を含む、受信すること；
分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、前記１つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも１つの入力レベル、及び任意に前記年齢の前記入力レベルを、各前記入力レベルを編成及び／又は修正することによって分析及び変換することであって、前記分類アルゴリズムは、訓練データセットから開発されたコードを含み、前記訓練データセットは、サンプルネコ科動物の第１のセットからの第１の複数のバイオマーカー及び任意に年齢と、前記サンプルネコ科動物の第２のセットからの第２の複数のバイオマーカー及び任意に年齢との両方に関する医療情報を含み、前記分類アルゴリズムは、訓練アルゴリズムを用いて開発され、
ここで前記分類アルゴリズムは、前記ネコ科動物がＣＫＤを発症するリスクを有するかどうかの前記分類ラベルを決定するハード分類子、及び前記ネコ科動物がＣＫＤを発症する確率スコアを決定するソフト分類子のうちの一方である、分析及び変換すること；
前記分類ラベル又は前記確率スコアである出力を生成すること；並びに
前記出力に基づいて、食事療法のカスタマイズされた推奨事項を決定すること、及び／又は前記１つ以上のバイオマーカーを更に監視すること
を実施させる、システム。
【請求項５】
前記コードは更に、前記プロセッサによって実行されると、前記システムに、前記出力及び前記カスタマイズされた推奨事項を、グラフィカルユーザインタフェース上に表示させる、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
情報を送信及び受信するための通信デバイスを更に備え；
前記少なくとも１つの入力レベルは、前記通信デバイスを介して、遠隔の第２のシステムから受信され；
前記コードは更に、前記プロセッサによって実行されると、前記システムに、前記グラフィカルユーザインタフェース上の前記出力及び前記カスタマイズされた推奨事項を、前記通信デバイスを介して、前記遠隔の第２のシステムに送信させる、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症に対する感受性を同定する方法であって、前記方法は：
前記ネコ科動物からの１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベルと、任意に前記ネコ科動物の年齢の入力レベルとを受信するステップであって、前記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はこれらの組み合わせに関連する情報を含む、ステップ；
分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、前記１つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも１つの入力レベル、及び任意に前記年齢の前記入力レベルを、各前記入力レベルを編成及び／又は修正することによって分析及び変換するステップであって、前記分類アルゴリズムは、訓練データセットから開発されたコードを含み、前記訓練データセットは、サンプルネコ科動物の第１のセットからの第１の複数のバイオマーカー及び任意に年齢と、前記サンプルネコ科動物の第２のセットからの第２の複数のバイオマーカー及び任意に年齢との両方に関する医療情報を含み、前記分類アルゴリズムは、訓練アルゴリズムを用いて開発され、
ここで前記分類アルゴリズムは、前記ネコ科動物がＣＫＤを発症するリスクを有するかどうかの前記分類ラベルを決定するハード分類子、及び前記ネコ科動物がＣＫＤを発症する確率スコアを決定するソフト分類子のうちの一方である、ステップ；
前記分類ラベル又は前記確率スコアである出力を生成するステップ；
前記出力に基づいて、前記ネコ科動物がＣＫＤを発症するリスクを有するかどうかを決定又はカテゴライズするステップ；並びに
前記決定又はカテゴライズに基づいて、カスタマイズされた推奨事項を決定するステップ
を含む、方法。
【請求項８】
前記決定又はカテゴライズ、及び前記カスタマイズされた推奨事項を、グラフィカルユーザインタフェース上に表示するステップを更に含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの入力レベルは、通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムから受信され；
前記方法は、前記決定又はカテゴライズ及び前記カスタマイズされた推奨事項を、前記通信デバイスを介して前記遠隔の第２のシステムに送信するステップを更に含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症のリスクを低減する方法であって、前記方法は：
前記ネコ科動物からの１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベルと、任意に前記ネコ科動物の年齢の入力レベルとを受信するステップであって、前記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はこれらの組み合わせに関連する情報を含む、ステップ；
分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、前記１つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも１つの入力レベル、及び任意に前記年齢の前記入力レベルを、各前記入力レベルを編成及び／又は修正することによって分析及び変換するステップであって、前記分類アルゴリズムは、訓練データセットから開発されたコードを含み、前記訓練データセットは、サンプルネコ科動物の第１のセットからの第１の複数のバイオマーカー及び任意に年齢と、前記サンプルネコ科動物の第２のセットからの第２の複数のバイオマーカー及び任意に年齢との両方に関する医療情報を含み、
ここで前記分類アルゴリズムは、訓練アルゴリズムを用いて開発され、前記分類アルゴリズムは、前記ネコ科動物がＣＫＤを発症するリスクを有するかどうかの前記分類ラベルを決定するハード分類子、及び前記ネコ科動物がＣＫＤを発症する確率スコアを決定するソフト分類子のうちの一方である、ステップ；
前記分類ラベル又は前記確率スコアである出力を生成するステップ；並びに
前記出力に基づいて、食事療法のカスタマイズされた推奨事項を決定する、及び／又は前記１つ以上のバイオマーカーを更に監視するステップ
を含む、方法。
【請求項１１】
前記出力及び前記カスタマイズされた推奨事項を、グラフィカルユーザインタフェース上に表示するステップを更に含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの入力レベルは、通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムから受信され；
前記方法は、前記グラフィカルユーザインタフェース上の前記出力及び前記カスタマイズされた推奨事項を、前記通信デバイスを介して前記遠隔の第２のシステムに送信するステップを更に含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
命令を保存する非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記命令は、プロセッサによって実行されると、コンピュータシステムに、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の方法のステップを実行させる、非一時的コンピュータ可読媒体。
【請求項１４】
前記分類アルゴリズムは、前記１つ以上のバイオマーカー及び任意に前記年齢の監視下で、教師あり訓練アルゴリズムを用いて開発される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項１５】
前記分類アルゴリズムは、教師なし訓練アルゴリズムを用いて開発される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの入力レベルは、異なる複数の時点で測定された前記１つ以上のバイオマーカーの連続測定値を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項１７】
前記サンプルネコ科動物の第１のセットはＣＫＤと診断されており、また前記サンプルネコ科動物の第２のセットはＣＫＤと診断されていない、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項１８】
前記訓練データセットは交差検証のために、２層以上に層化される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項１９】
前記訓練データセットは、包含及び／又は除外基準のセットによってフィルタリングされる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項２０】
前記訓練アルゴリズムは、ロジスティック回帰、人工ニューラルネットワーク（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋ：ＡＮＮ）、リカレントニューラルネットワーク（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋ：ＲＮＮ）、Ｋ最近傍法（Ｋ‐ｎｅａｒｅｓｔ  ｎｅｉｇｈｂｏｒ：ＫＮＮ）、単純ベイズ、サポートベクターマシン（ｓｕｐｐｏｒｔ  ｖｅｃｔｏｒ  ｍａｃｈｉｎｅ：ＳＶＭ）、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、及びこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択されるアルゴリズムを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項２１】
前記訓練アルゴリズムは、動的時間伸縮法（ｄｙｎａｍｉｃ  ｔｉｍｅ  ｗａｒｐｉｎｇ：ＤＴＷ）を伴うＫＮＮを含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項２２】
前記訓練アルゴリズムは、長・短期記憶（ｌｏｎｇ  ｓｈｏｒｔ‐ｔｅｒｍ  ｍｅｍｏｒｙ：ＬＳＴＭ）を伴うＲＮＮを含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項２３】
前記分類アルゴリズムは、過剰適合を防止するための５％以上のドロップアウトを含む正則化アルゴリズムを含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項２４】
前記食事療法は、低リン食、低タンパク質食、低ナトリウム食、カリウム補充食、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）補充食、抗酸化剤補充食、ビタミンＢ補充食、液状食、及びこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項２５】
ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症に対する感受性を同定するためのシステムであって、前記システムは：
プロセッサ；
ユーザインタフェース；
情報を送信及び受信するための通信デバイス；並びに
コードを保存したメモリ
を備え、
前記コードは、前記プロセッサによって実行されると、前記コンピュータシステムに：
前記ネコ科動物からの１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベルと、任意に前記ネコ科動物の年齢の入力レベルとを受信することであって、前記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、前記ユーザインタフェースを介したユーザによる入力に基づく、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はこれらの組み合わせに関連する情報を含む、受信すること；
前記１つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも１つの入力レベルと、任意に前記年齢の前記入力レベルとを、前記通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムに送信することであって、前記遠隔のシステムは、送信された前記１つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも１つの入力レベルと、任意に送信された前記年齢の前記入力レベルとに基づく、前記ネコ科動物がＣＫＤの発症のリスクを有するかどうかの決定又はカテゴライズに基づいて、カスタマイズされた推奨事項を決定する、送信すること；
前記決定又はカテゴライズ及び前記カスタマイズされた推奨事項を、前記遠隔の第２のシステムから、前記通信デバイスを介して受信すること；並びに
前記決定又はカテゴライズ及び前記カスタマイズされた推奨事項を、前記ユーザインタフェース上に表示すること 
を実施させる、システム。
【請求項２６】
ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症に対する感受性を同定するためのシステムであって、前記システムは：
プロセッサ；
ユーザインタフェース；
情報を送信及び受信するための通信デバイス；並びに
コードを保存したメモリ
を備え、
前記コードは、前記プロセッサによって実行されると、前記コンピュータシステムに：
前記ネコ科動物からの１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベルと、任意に前記ネコ科動物の年齢の入力レベルとを受信することであって、前記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、前記ユーザインタフェースを介したユーザによる入力に基づく、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はこれらの組み合わせを含む、受信すること；
前記１つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも１つの入力レベルと、任意に前記年齢の前記入力レベルとを、前記通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムに送信することであって、前記遠隔のシステムは、送信された前記１つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも１つの入力レベルと、任意に送信された前記年齢の前記入力レベルとに基づいて、前記ネコ科動物がＣＫＤの発症のリスクを有するかどうかの分類ラベル若しくは前記ネコ科動物がＣＫＤを発症する確率スコア、及び食事療法のカスタマイズされた推奨事項を決定する、並びに／又は前記１つ以上のバイオマーカーを更に監視する、送信すること；
前記通信デバイスを介して、前記遠隔の第２のシステムから、前記分類ラベル若しくは前記確率スコア、及び前記食事療法のカスタマイズされた推奨事項を受信する、並びに／又は前記１つ以上のバイオマーカーを更に監視すること；並びに
前記分類ラベル又は前記確率スコア、及び前記カスタマイズされた推奨事項を、前記ユーザインタフェース上に表示すること
を実施させる、システム。
【請求項２７】
前記１つ以上のバイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベルに関連する情報を含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項２８】
前記１つ以上のバイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、及び尿ｐＨに関連する情報を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項２９】
前記ネコ科動物からの１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル、及び前記ネコ科動物の年齢の入力レベルを受信するステップを含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項３０】
尿比重レベル、クレアチニンレベル、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベルに関連する情報を含むバイオマーカーの入力レベル；並びに
前記ネコ科動物の年齢の入力レベル
を受信するステップを含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項３１】
前記ネコ科動物の前記バイオマーカー及び前記年齢の前記入力レベルは、前記ネコ科動物の１回以上の訪問の医療記録に関連する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項３２】
前記ネコ科動物の前記バイオマーカー及び前記年齢の前記入力レベルは、前記ネコ科動物の少なくとも２回の訪問の医療記録に関連する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項３３】
前記分類ラベル又は前記確率スコアは、前記分類ラベル又は前記確率スコアの前記決定の時点における、前記ネコ科動物の、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の罹患の状態に関連する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項３４】
前記分類ラベル又は前記確率スコアは、前記分類ラベル又は前記確率スコアの前記決定後の、前記ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症のリスクに関連する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項３５】
前記分類ラベル又は前記確率スコアは、前記分類ラベル又は前記確率スコアの前記決定の約１年後の、前記ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症のリスクに関連する、請求項３４に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項３６】
前記分類ラベル又は前記確率スコアは、前記分類ラベル又は前記確率スコアの前記決定の約２年後の、前記ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症のリスクに関連する、請求項３４に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項３７】
ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症に対する感受性を同定する方法であって、前記方法は：
前記ネコ科動物の１つ以上のバイオマーカーの量に基づいてスコアを算出するステップ；及び
前記スコアを閾値と比較することによって、ＣＫＤの発症のリスクを決定するステップ
を含み、
前記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はこれらのいずれの組み合わせを含む、方法。
【請求項３８】
ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症のリスクを低減する方法であって、前記方法は：
前記ネコ科動物の１つ以上のバイオマーカーの量に基づいてスコアを算出するステップ；
前記スコアを閾値と比較することによって、ＣＫＤの発症のリスクを決定するステップ；並びに
前記リスクに基づいて、食事療法を推奨する、及び／又は前記１つ以上のバイオマーカーを更に監視するステップ
を含み、
前記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はこれらのいずれの組み合わせを含む、方法。
【請求項３９】
前記食事療法は、低リン食、低タンパク質食、低ナトリウム食、カリウム補充食、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）補充食、抗酸化剤補充食、ビタミンＢ補充食、液状食、及びこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記スコアは、各前記バイオマーカーと各前記バイオマーカーの係数との積を合計することによって算出される、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記１つ以上のバイオマーカーの前記係数は、複数のネコ科動物の医療記録を含むデータセットに線形判別分析（ｌｉｎｅａｒ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ：ＬＤＡ）を適用することによって決定され、前記医療記録は、前記１つ以上のバイオマーカーの測定値を含む、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記閾値は、複数のネコ科動物の医療記録を含むデータセットに線形判別分析（ｌｉｎｅａｒ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ：ＬＤＡ）を適用することによって決定され、前記医療記録は、前記１つ以上のバイオマーカーの測定値を含む、請求項３７〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記１つ以上のバイオマーカーは、クレアチニン、尿比重、及びＢＵＮ又は尿素レベルを含む、請求項３７〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
クレアチニン及びＢＵＮ又は尿素レベルの量は、ミリグラム／デシリットル（ｍｇ／ｄＬ）を単位として測定され、尿比重の量は、尿サンプルの密度の、水の密度に対する比率として測定され；
ここでクレアチニンの前記係数は約０．００４〜約０．０１であり、尿比重の前記係数は約−５〜約−８０であり、尿素レベルの前記係数は約０．０１〜約０．５であり、前記閾値は約−１０〜約−７０であり；
前記スコアが前記閾値より大きいことは、ＣＫＤのリスクを示す、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
クレアチニンの前記係数は約０．００５〜約０．００９であり、尿比重の前記係数は約−２０〜約−５０であり、尿素レベルの前記係数は約０．０６〜約０．１２である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記閾値は約−２０〜約−５０である、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１８年１月１９日出願の米国仮特許出願第６２／６１９，６８１号、及び２０１８年７月１４日出願の米国仮特許出願第６２／６９８，０４６号に対する優先権を主張するものであり、各仮特許出願の内容は、参照によりその全体が本出願に援用され、またこれらそれぞれに対して優先権が主張される。
【技術分野】
【０００２】
本開示の主題は、ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症に対する感受性を決定する方法、並びにネコ科動物に関するＣＫＤのリスクを予防及び／又は低減する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）は、慢性腎疾患又は慢性腎不全としても知られ、これは数ヶ月又は数年の期間にわたる腎機能の漸進的喪失である。ＣＫＤは、多様な条件及び機序によって引き起こされる可能性があり、ヒトにも他の哺乳類にも影響を与える。ＣＫＤは、加齢したネコ科動物の病気及び死の一般的な原因である。重大なダメージが発生する前に治療を開始するために、ＣＫＤを可能な限り早期に検出することが重要である。
【０００４】
腎疾患に罹患したネコについて、ネコ及びイヌのＣＫＤの病期分類のためのスキームが、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＲＩＳ）によって開発されている（非特許文献１も参照）。病期分類は、まず空腹時血中クレアチニン濃度に基づいており、これは安定したネコにおいて少なくとも２回評価される。ネコは続いて、タンパク尿及び血圧に基づいて更に病期分類される。しかしながら、ＣＫＤのリスクを予測、予防、及び／又は低減する方法に対する需要が、当該技術分野において存在し続けている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｅｔａｒｙ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｆｅｌｉｎｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｆｅｌｉｎｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０１５
【発明の概要】
【０００６】
特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症に対する感受性を同定するためのシステムを提供し、上記システムは：プロセッサ；及びコードを保存したメモリを備え、上記コードは、上記プロセッサによって実行されると、上記コンピュータシステムに以下を実施させる：ネコ科動物からの１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベルと、任意にネコ科動物の年齢の入力レベルとを受信することであって、上記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はこれらの組み合わせに関連する情報を含む、受信すること；分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、上記１つ以上のバイオマーカーの上記少なくとも１つの入力レベル、及び任意に上記年齢の上記入力レベルを、各上記入力レベルを編成及び／又は修正することによって分析及び変換することであって、上記分類アルゴリズムは、訓練データセットから開発されたコードを含み、上記訓練データセットは、サンプルネコ科動物の第１のセットからの第１の複数のバイオマーカー及び任意に年齢と、サンプルネコ科動物の第２のセットからの第２の複数のバイオマーカー及び任意に年齢との両方に関する医療情報を含み、上記分類アルゴリズムは、訓練アルゴリズムを用いて開発され、上記分類アルゴリズムは、ネコ科動物がＣＫＤを発症するリスクを有するかどうかの上記分類ラベルを決定するハード分類子、及びネコ科動物がＣＫＤを発症する確率スコアを決定するソフト分類子のうちの一方である、分析及び変換すること；上記分類ラベル又は上記確率スコアである出力を生成すること；上記出力に基づいて、ネコ科動物がＣＫＤを発症するリスクを有するかどうかを決定又はカテゴライズすること；並びに上記決定又はカテゴライズに基づいて、カスタマイズされた推奨事項を決定すること。
【０００７】
特定の実施形態では、上記コードは更に、上記プロセッサによって実行されると、上記システムに、上記決定又はカテゴライズ及び上記カスタマイズされた推奨事項を、グラフィカルユーザインタフェース上に表示させる。
【０００８】
特定の実施形態では：上記システムは、情報を送信及び受信するための通信デバイスを更に備え、上記少なくとも１つの入力レベルは、上記通信デバイスを介して、遠隔の第２のシステムから受信され；上記コードは更に、上記プロセッサによって実行されると、上記システムに、上記決定又はカテゴライズ及び上記カスタマイズされた推奨事項を、上記通信デバイスを介して、遠隔の第２のシステムに送信させる。
【０００９】
特定の実施形態では、上記システムは、上記出力に基づいて、食事計画のカスタマイズされた推奨事項を提供し、及び／又は上記１つ以上のバイオマーカーを更に監視する。
【００１０】
特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症に対する感受性を同定する方法を提供し、上記方法は：ネコ科動物からの１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベルと、任意にネコ科動物の年齢の入力レベルとを受信するステップであって、上記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はこれらの組み合わせに関連する情報を含む、ステップ；分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、上記１つ以上のバイオマーカーの上記少なくとも１つの入力レベル、及び任意に上記年齢の上記入力レベルを、各上記入力レベルを編成及び／又は修正することによって分析及び変換するステップであって、上記分類アルゴリズムは、訓練データセットから開発されたコードを含み、上記訓練データセットは、サンプルネコ科動物の第１のセットからの第１の複数のバイオマーカー及び任意に年齢と、サンプルネコ科動物の第２のセットからの第２の複数のバイオマーカー及び任意に年齢との両方に関する医療情報を含み、上記分類アルゴリズムは、訓練アルゴリズムを用いて開発され、上記分類アルゴリズムは、ネコ科動物がＣＫＤを発症するリスクを有するかどうかの上記分類ラベルを決定するハード分類子、及びネコ科動物がＣＫＤを発症する確率スコアを決定するソフト分類子のうちの一方である、ステップ；上記分類ラベル又は上記確率スコアである出力を生成するステップ；上記出力に基づいて、ネコ科動物がＣＫＤを発症するリスクを有するかどうかを決定又はカテゴライズするステップ；並びに上記決定又はカテゴライズに基づいて、カスタマイズされた推奨事項を決定するステップを実施することによるものである。
【００１１】
特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症のリスクを低減する方法を提供し、上記方法は：ネコ科動物からの１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベルと、任意にネコ科動物の年齢の入力レベルとを受信するステップであって、上記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はこれらの組み合わせに関連する情報を含む、ステップ；分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、上記１つ以上のバイオマーカーの上記少なくとも１つの入力レベル、及び任意に上記年齢の上記入力レベルを、各上記入力レベルを編成及び／又は修正することによって分析及び変換するステップであって、上記分類アルゴリズムは、訓練データセットから開発されたコードを含み、上記訓練データセットは、サンプルネコ科動物の第１のセットからの第１の複数のバイオマーカー及び任意に年齢と、サンプルネコ科動物の第２のセットからの第２の複数のバイオマーカー及び任意に年齢との両方に関する医療情報を含み、上記分類アルゴリズムは、訓練アルゴリズムを用いて開発され、上記分類アルゴリズムは、ネコ科動物がＣＫＤを発症するリスクを有するかどうかの上記分類ラベルを決定するハード分類子、及びネコ科動物がＣＫＤを発症する確率スコアを決定するソフト分類子のうちの一方である、ステップ；上記分類ラベル又は上記確率スコアである出力を生成するステップ；並びに上記出力に基づいて、食事計画のカスタマイズされた推奨事項を決定する、及び／又は上記１つ以上のバイオマーカーを更に監視するステップを含む。
【００１２】
特定の実施形態では、上記方法は、上記決定又はカテゴライズ、及び上記カスタマイズされた推奨事項を、グラフィカルユーザインタフェース上に表示するステップを更に含む。
【００１３】
特定の実施形態では：上記少なくとも１つの入力レベルは、通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムから受信され；上記方法は、上記決定又はカテゴライズ及び上記カスタマイズされた推奨事項を、上記通信デバイスを介して上記遠隔の第２のシステムに送信するステップを更に含む。
【００１４】
特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、命令を保存するコンピュータ可読媒体を提供し、上記命令は、プロセッサによって実行されると、コンピュータシステムに、本明細書で開示されている方法のうちのいずれのステップを実行させる。
【００１５】
特定の実施形態では、上記分類アルゴリズムは、上記１つ以上のバイオマーカー及び任意に上記年齢の監視下で、教師あり訓練アルゴリズムを用いて開発される。特定の実施形態では、上記分類アルゴリズムは教師なし訓練アルゴリズムを用いて開発される。
【００１６】
特定の実施形態では、上記少なくとも１つの入力レベルは、異なる複数の時点で測定された上記１つ以上のバイオマーカーの連続測定値を含む。
【００１７】
特定の実施形態では、上記サンプルネコ科動物の第１のセットはＣＫＤと診断されており、また上記サンプルネコ科動物の第２のセットはＣＫＤと診断されていない。特定の実施形態では、上記訓練データセットは交差検証のために、２層以上に層化される。特定の実施形態では、上記訓練データセットは、包含及び／又は除外基準のセットによってフィルタリングされる。
【００１８】
特定の実施形態では、上記訓練アルゴリズムは、ロジスティック回帰、人工ニューラルネットワーク（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋ：ＡＮＮ）、リカレントニューラルネットワーク（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋ：ＲＮＮ）、Ｋ最近傍法（Ｋ‐ｎｅａｒｅｓｔ  ｎｅｉｇｈｂｏｒ：ＫＮＮ）、単純ベイズ、サポートベクターマシン（ｓｕｐｐｏｒｔ  ｖｅｃｔｏｒ  ｍａｃｈｉｎｅ：ＳＶＭ）、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、及びこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択されるアルゴリズムを含む。特定の実施形態では、上記訓練アルゴリズムは、動的時間伸縮法（ｄｙｎａｍｉｃ  ｔｉｍｅ  ｗａｒｐｉｎｇ：ＤＴＷ）を伴うＫＮＮを含む。特定の実施形態では、上記訓練アルゴリズムは、長・短期記憶（ｌｏｎｇ  ｓｈｏｒｔ‐ｔｅｒｍ  ｍｅｍｏｒｙ：ＬＳＴＭ）を伴うＲＮＮを含む。
【００１９】
特定の実施形態では、上記分類アルゴリズムは、過剰適合を防止するための５％以上のドロップアウトを含む正則化アルゴリズムを含む。
【００２０】
特定の実施形態では、上記食事計画は、低リン食、低タンパク質食、低ナトリウム食、カリウム補充食、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）補充食、抗酸化剤補充食、ビタミンＢ補充食、液状食、及びこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択される。
【００２１】
特定の実施形態では、上記１つ以上のバイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベルに関連する情報を含む。特定の実施形態では、上記１つ以上のバイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、及び尿ｐＨに関連する情報を含む。特定の実施形態では、上記方法は、上記ネコ科動物からの１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル、及び上記ネコ科動物の年齢の入力レベルを受信するステップを含む。特定の実施形態では、上記方法は、尿比重レベル、クレアチニンレベル、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベルに関連する情報を含むバイオマーカーの入力レベルと、上記ネコ科動物の年齢の入力レベルとを受信するステップを含む。
【００２２】
特定の実施形態では、本明細書で開示される方法のうちのいずれにおいて、上記分類アルゴリズムは標準ＲＮＮアルゴリズムを含む。特定の実施形態では、上記ネコ科動物の上記バイオマーカー及び上記年齢の上記入力レベルは、上記ネコ科動物の１回以上の訪問の医療記録に関連する。特定の実施形態では、上記ネコ科動物の上記バイオマーカー及び上記年齢の上記入力レベルは、上記ネコ科動物の少なくとも２回の訪問の医療記録に関連する。特定の実施形態では、本明細書で開示される方法のうちのいずれにおいて、上記分類ラベル又は上記確率スコアは、複数の中間確率スコアの組み合わせから変換され、各上記中間確率スコアは、上記ネコ科動物の１回の訪問の医療記録に関連する上記ネコ科動物の上記バイオマーカー及び上記年齢の上記入力レベルに基づいて決定される。
【００２３】
特定の実施形態では、上記分類ラベル又は上記確率スコアは、上記分類ラベル又は上記確率スコアの上記決定の時点における、上記ネコ科動物の、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の罹患の状態に関連する。特定の実施形態では、上記分類ラベル又は上記確率スコアは、上記分類ラベル又は上記確率スコアの上記決定後の、上記ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症のリスクに関連する。特定の実施形態では、上記分類ラベル又は上記確率スコアは、上記分類ラベル又は上記確率スコアの上記決定の約１年後の、上記ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症のリスクに関連する。特定の実施形態では、上記分類ラベル又は上記確率スコアは、上記分類ラベル又は上記確率スコアの上記決定の約２年後の、上記ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症のリスクに関連する。
【００２４】
特定の実施形態では、本明細書で開示される方法のうちのいずれにおいて、上記カスタマイズされた推奨事項は、上記ネコ科動物における併存症の存在を診断することを含む。特定の実施形態では、上記併存症は、甲状腺機能亢進症、真性糖尿病、肝障害、体重不足、心雑音、関節炎、倦怠感、便秘、胃腸炎、嘔吐、炎症性腸疾患、結晶尿、腸炎、尿路感染、上気道疾患、尿路疾患、肥満、不適切な排泄、膀胱炎、大腸炎、及びこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、上記併存症は、甲状腺機能亢進症、真性糖尿病、肝障害、体重不足、心雑音、及びこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択される。
【００２５】
特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症に対する感受性を同定する方法を提供し、上記方法は：上記ネコ科動物の１つ以上のバイオマーカーの量に基づいてスコアを算出するステップ；及び上記スコアを閾値と比較することによって、ＣＫＤの発症のリスクを決定するステップを含み、上記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はこれらのいずれの組み合わせを含む。
【００２６】
特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症のリスクを低減する方法を提供し、上記方法は：上記ネコ科動物の１つ以上のバイオマーカーの量に基づいてスコアを算出するステップ；上記スコアを閾値と比較することによって、ＣＫＤの発症のリスクを決定するステップ；並びに上記リスクに基づいて、食事計画を推奨する、及び／又は上記１つ以上のバイオマーカーを更に監視するステップを含み、上記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はこれらのいずれの組み合わせを含む。
【００２７】
特定の実施形態では、上記食事計画は、低リン食、低タンパク質食、低ナトリウム食、カリウム補充食、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）補充食、抗酸化剤補充食、ビタミンＢ補充食、液状食、及びこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択される。
【００２８】
特定の実施形態では、上記スコアは、各上記バイオマーカーとその係数との積を合計することによって算出される。
【００２９】
特定の実施形態では、上記１つ以上のバイオマーカーの上記係数は、複数のネコ科動物の医療記録を含むデータセットに線形判別分析（ｌｉｎｅａｒ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ：ＬＤＡ）を適用することによって決定され、上記医療記録は、上記１つ以上のバイオマーカーの測定値を含む。
【００３０】
特定の実施形態では、上記閾値は、複数のネコ科動物の医療記録を含むデータセットに線形判別分析（ｌｉｎｅａｒ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ：ＬＤＡ）を適用することによって決定され、上記医療記録は、上記１つ以上のバイオマーカーの測定値を含む。
【００３１】
特定の実施形態では、上記１つ以上のバイオマーカーは、クレアチニン、尿比重、及びＢＵＮ（又は尿素）を含む。特定の実施形態では、クレアチニン及びＢＵＮ（又は尿素）の量は、ミリグラム／デシリットル（ｍｇ／ｄＬ）を単位として測定され、尿比重の量は、尿サンプルの密度の、水の密度に対する比率として測定され、ここでクレアチニンの上記係数は約０．００４〜約０．０１であり、尿比重の上記係数は約−５〜約−８０であり、上記尿素の係数は約０．０１〜約０．５であり、上記閾値は約−１０〜約−７０であり；上記スコアが上記閾値より大きいことは、ＣＫＤのリスクを示す。特定の実施形態では、クレアチニンの上記係数は約０．００５〜約０．００９であり、尿比重の上記係数は約−２０〜約−５０であり、尿素の上記係数は約０．０６〜約０．１２である。特定の実施形態では、上記閾値は約−２０〜約−５０である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】訪問時のネコの年齢に対する、訪問の分布
【図２Ａ−１】ｍｉｎ‐ｍａｘ正規化及び欠損値補完後のデータセットを含む６１，１６０の記録の階層的クラスタリング及びヒートマッププロット。図２Ａは、１２２３個の外れ値を削除した後のデータセットを示し、予測に使用されることになる６つの特徴が、赤色の長方形で囲まれて示されている。
【図２Ａ−２】図２Ａ−１の続き。
【図２Ｂ−１】ｍｉｎ‐ｍａｘ正規化及び欠損値補完後のデータセットを含む６１，１６０の記録の階層的クラスタリング及びヒートマッププロット。図２Ｂは、予測に使用されることになる６つの特徴のみのヒートマップを示す。
【図２Ｂ−２】図２Ｂ−１の続き。
【図２Ｃ−１】ｍｉｎ‐ｍａｘ正規化及び欠損値補完後のデータセットを含む６１，１６０の記録の階層的クラスタリング及びヒートマッププロット。図２Ｃは、１２２３個の外れ値を削除していないヒートマップを示す。
【図２Ｃ−２】図２Ｃ−１の続き。
【図３−１】最も有益な６つの変数の散布図行列。健康なネコ及びＣＫＤネコの訪問を、それぞれ緑色及び赤色のドットで示す。
【図３−２】図３−１の続き。
【図４Ａ】健康なネコ及びＣＫＤネコの訪問のＰＣＡ及びｔ‐ＳＮＥプロット。図４Ａは、健康なネコ及びＣＫＤネコの訪問のＰＣＡ  ２Ｄプロットを示す。
【図４Ｂ】健康なネコ及びＣＫＤネコの訪問のＰＣＡ及びｔ‐ＳＮＥプロット。図４Ｂは、健康なネコ及びＣＫＤネコの訪問のＰＣＡ  ３Ｄプロットを示す。
【図４Ｃ】健康なネコ及びＣＫＤネコの訪問のＰＣＡ及びｔ‐ＳＮＥプロット。図４Ｃは、健康なネコ及びＣＫＤネコの訪問のｔ‐ＳＮＥ  ２Ｄプロットを示す。
【図４Ｄ】健康なネコ及びＣＫＤネコの訪問のＰＣＡ及びｔ‐ＳＮＥプロット。図４Ｄは、健康なネコ及びＣＫＤネコの訪問のｔ‐ＳＮＥ  ３Ｄプロットを示す。
【図５】再帰的特徴消去トップダウンラッパー法による特徴の選択
【図６】全ての訓練データを使用した最適なＫパラメータ選択
【図７Ａ】サンプリングされたデータセットの、Ｋ＝３〜１７に関する受信者動作特性曲線（ＲＯＣ曲線）及び精度再現曲線（ＰＲ曲線）。図７Ａは、サンプリングされたデータセットの、Ｋ＝３〜１７に関するＰＲ曲線を示す。
【図７Ｂ】サンプリングされたデータセットの、Ｋ＝３〜１７に関する受信者動作特性曲線（ＲＯＣ曲線）及び精度再現曲線（ＰＲ曲線）。図７Ｂは、サンプリングされたデータセットの、Ｋ＝３〜１７に関するＲＯＣ曲線を示す。
【図８Ａ】個々の時間的予測因子及び混合エキスパート（Ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｔｓ：ＭＯＥ）に関するＲＯＣ曲線及びＰＲ曲線。図８Ａは、個々の時間的予測因子及び混合エキスパート（ＭＯＥ）に関するＰＲ曲線を示す。
【図８Ｂ】個々の時間的予測因子及び混合エキスパート（Ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｔｓ：ＭＯＥ）に関するＲＯＣ曲線及びＰＲ曲線。図８Ｂは、個々の時間的予測因子及び混合エキスパート（ＭＯＥ）に関するＲＯＣ曲線を示す。
【図９】リカレントニューラルネットワークアーキテクチャ
【図１０Ａ】機械学習プロセスの概略図。図１０Ａは、ＲＮＮアーキテクチャに対する訓練データセットの構造を示す。ＲＮＮタイムスライス毎に、一意のネコに関する６つの特徴のベクトルが読み込まれる。
【図１０Ｂ】機械学習プロセスの概略図。図１０Ｂは、単一出力ＲＮＮ（バニラ又はＬＳＴＭ）に関する訓練スキームを示す。各タイムスライスにおいて、単一の訪問／ネコが読み込まれ、フォワードアクティブ化関数が計算される。最後の訪問において、出力が計算され（二値予測に変換されるＣＫＤの確率）、実際のラベルと比較される。真のラベルと予測との間のいずれの差異を逆伝播することにより、重みを精密化する。この手順は、複数のエポックに対して繰り返され、ここで１つのエポックはデータセットの完全な使用である。
【図１１−１】ＬＳＴＭアーキテクチャ（上）及びバニラＲＮＮアーキテクチャ（下）を、これらの３つのメトリックと共に示す。各構成に関して、第１行はレイヤー毎のノード分布を示し、続く３行は、それぞれＦ１スコア値、ＡＵＣ  ＲＯＣ値、及びＡＵＣ  ＰＲ値を示す。パフォーマンスが最高のものが、濃い緑色で囲まれて強調されている。
【図１１−２】図１１−１の続き。
【図１２】ＬＳＴＭ（青色の丸）及びバニラＲＮＮ（橙色の丸）に関する、ノードの個数の関数としてのＦ１スコア
【図１３Ａ】ＲＮＮ‐ＬＳＴＭアルゴリズムに基づくモデルの特徴。図１３Ａは、最適な構成（３つのＬＳＴＭレイヤー７‐７‐７、及び最後の高密度フィードフォワードレイヤー）のＲＮＮ‐ＬＳＴＭアーキテクチャを示す。
【図１３Ｂ】ＲＮＮ‐ＬＳＴＭアルゴリズムに基づくモデルの特徴。図１３Ｂは、ＡＵＣが０．９３〜０．９６（全体で０．９４）での、５層ＣＶに関するＲＯＣ曲線を示す。
【図１３Ｃ】ＲＮＮ‐ＬＳＴＭアルゴリズムに基づくモデルの特徴。図１３Ｃは、エポックの個数に対する損失関数を示す。
【図１３Ｄ】ＲＮＮ‐ＬＳＴＭアルゴリズムに基づくモデルの特徴。図１３Ｄは、ＡＵＣが０．８９〜０．９４（全体で０．９１）での、５層ＣＶに関するＰＲ曲線を示す。ベースラインパフォーマンスは、ＣＫＤクラスのメンバーシップの事前確率（２６％であり、星（＊）で示されている。
【図１４Ａ】バニラＲＮＮアルゴリズムに基づくモデルの特徴。図１４Ａは、バニラＲＮＮアーキテクチャによる代替的な、最適に近い実装形態（３つのＲＮＮレイヤー３‐５‐３、及び最後の高密度フィードフォワードレイヤー）を示す。
【図１４Ｂ】バニラＲＮＮアルゴリズムに基づくモデルの特徴。図１４Ｂは、ＡＵＣが０．９３〜０．９５（全体で０．９４）での、５層ＣＶに関するＲＯＣ曲線を示す。
【図１４Ｃ】バニラＲＮＮアルゴリズムに基づくモデルの特徴。図１４Ｃは、エポックの個数に対する損失関数を示す。
【図１４Ｄ】バニラＲＮＮアルゴリズムに基づくモデルの特徴。図１４Ｄは、ＡＵＣが０．９０〜０．９３（全体で０．９１）での、５層ＣＶに関するＰＲ曲線を示す。
【図１５】リカレントニューラルネットワーク（ＲＮＮ）アプローチの概略図。標準ＲＮＮでは、全ての訪問における入力特徴データ（ここでは例示的な尿比重（尿ＳＧ）、年齢、クレアチニン及び血中尿素窒素（ＢＵＮ））を、それぞれ３個及び７個のノードを有する２つの隠しレイヤーを通して非線形に結合して、過去のＣＫＤ確率Ｐ（ＣＫＤ）とマージすることにより、更新されたＰ（ＣＫＤ）を得る。この非線形パターンを定義する重み及びアクティブ化関数は、全ての訪問に関して同一である。モデル出力は、最後の訪問におけるＰ（ＣＫＤ）である。ＬＳＴＭ（長・短期記憶）アプローチは概念的には類似しているものの、過去の訪問からの情報を現在の訪問情報と結合する際に、過去の訪問からの情報の一部を忘却するための追加の機構を有する。
【図１６】ＣＫＤステータスによって区別された研究データセットにおける、評価時（Ｔ０）の年齢、クレアチニン、血中尿素窒素、及び尿比重の分布
【図１７Ａ】クレアチニン、血中尿素窒素、及び尿比重に関する観察結果を診断（Ｔ０）前の時点の関数として示す、個々のネコの、ランダムに選択された電子健康記録（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ｒｅｃｏｒｄ：ＥＨＲ）。ＣＫＤ「ＣＫＤなし」。
【図１７Ｂ】クレアチニン、血中尿素窒素、及び尿比重に関する観察結果を診断（Ｔ０）前の時点の関数として示す、個々のネコの、ランダムに選択された電子健康記録（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ｒｅｃｏｒｄ：ＥＨＲ）。ＣＫＤ「ＣＫＤなし」。
【図１７Ｃ】クレアチニン、血中尿素窒素、及び尿比重に関する観察結果を診断（Ｔ０）前の時点の関数として示す、個々のネコの、ランダムに選択された電子健康記録（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ｒｅｃｏｒｄ：ＥＨＲ）。ＣＫＤステータス「恐らくＣＫＤ」。
【図１７Ｄ】クレアチニン、血中尿素窒素、及び尿比重に関する観察結果を診断（Ｔ０）前の時点の関数として示す、個々のネコの、ランダムに選択された電子健康記録（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ｒｅｃｏｒｄ：ＥＨＲ）。ＣＫＤステータス「恐らくＣＫＤ」。
【図１７Ｅ】クレアチニン、血中尿素窒素、及び尿比重に関する観察結果を診断（Ｔ０）前の時点の関数として示す、個々のネコの、ランダムに選択された電子健康記録（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ｒｅｃｏｒｄ：ＥＨＲ）。ＣＫＤステータス「ＣＫＤ」。
【図１７Ｆ】クレアチニン、血中尿素窒素、及び尿比重に関する観察結果を診断（Ｔ０）前の時点の関数として示す、個々のネコの、ランダムに選択された電子健康記録（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ｒｅｃｏｒｄ：ＥＨＲ）。ＣＫＤステータス「ＣＫＤ」。
【図１７Ｇ】クレアチニン、血中尿素窒素、及び尿比重に関する観察結果を診断（Ｔ０）前の時点の関数として示す、個々のネコの、ランダムに選択された電子健康記録（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ｒｅｃｏｒｄ：ＥＨＲ）。ＣＫＤステータス「ＣＫＤ」。
【図１７Ｈ】クレアチニン、血中尿素窒素、及び尿比重に関する観察結果を診断（Ｔ０）前の時点の関数として示す、個々のネコの、ランダムに選択された電子健康記録（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ｒｅｃｏｒｄ：ＥＨＲ）。ＣＫＤステータス「ＣＫＤ」。
【図１８】ＲＮＮ及びＬＳＴＭ予測モデルに関するモデルアーキテクチャの関数としてのＦ１スコア
【図１９】試験データセットにおける、評価時（Ｔ０）に予測された、３つの異なる群に関するモデル確率出力の分布。０．５を超える診断確率ｐ（ＣＫＤ）は、将来のＣＫＤのリスクの予測を示し、０．５未満の確率は、そのネコに関して将来のＣＫＤのリスクが低いことを予測する。
【図２０】診断の時点より前の訪問の回数の関数としての、９５％信頼区間を有するモデル感度。診断の時点より前の訪問の回数が多くＥＨＲが少ないほど、信頼区間が増大することに留意されたい。
【図２１】診断の時点より前の訪問の回数の関数としての、９５％信頼区間を有するモデル感度。予測はこの点までのデータしか用いずに実施された。
【図２２】診断時の年齢の関数としての、９５％信頼区間を有するモデル特異度
【発明を実施するための形態】
【００３３】
ＣＫＤを予測、治療、及び／又は予防する方法に対する需要は、現在まで存在し続けている。本出願は、ネコ科動物のバイオマーカー及び任意に年齢を用いた、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症に対するネコ科動物の感受性の決定、並びにネコ科動物に関するＣＫＤの発症のリスクを予防及び／又は低減する方法に関し、上記バイオマーカーは、尿比重、クレアチニン、尿タンパク質、血中尿素窒素（ＢＵＮ）（又は尿素）、白血球数（ＷＢＣ）、及び尿ｐＨを含むがこれらに限定されない。限定としてではなく分かりやすくするために、本開示の主題の詳細な説明を、以下のサブセクションに分割する：
１．定義；
２．バイオマーカー；
３．試験方法；
４．治療方法；並びに
５．デバイス及びシステム。
【００３４】
１．定義
本明細書中で使用される用語は一般に、当該技術分野内、本発明の文脈内、及び各用語が使用される特定の文脈内での、その通常の意味を有する。本発明の方法及び組成物の説明並びにこれらの作製及び使用方法の説明において、医療従事者に更なるガイダンスを提供するために、特定の用語について以下又は本明細書中の他の箇所で考察する。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、単語「ａ」又は「ａｎ」の使用は、請求項及び／又は明細書中の用語「・・・を含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と併用されているときには「１つの（ｏｎｅ）」を意味し得るが、「１つ以上（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」、「少なくとも１つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」、及び「１つ又は２つ以上（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ  ｏｎｅ）」の意味とも一致している。更に、用語「・・・を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「・・・を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「・・・を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」及び「・・・を含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は交換可能であり、当業者はこれらの用語が無制限的な用語であることを認識している。
【００３６】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」又は「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、当業者によって決定されるような、特定の値に関する許容可能な誤差範囲内であることを意味し、この誤差範囲は、該値の測定又は決定方法、即ち測定システムの限界に部分的に依存する。例えば「約」は、当該技術分野の慣例に従って、３又は３を超える標準偏差以内を意味することができる。あるいは、「約」は、所与の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、及び更に好ましくは１％までの範囲を意味することができる。あるいは、特に生物学的システム又はプロセスに関して、この用語は、ある値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味することができる。
【００３７】
用語「有効な治療（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は物質の「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、有益な又は所望の結果（臨床結果を含む）を実現するために十分な治療又は物質の量を意味し、従って「有効な治療」又は「有効量」は、適用される文脈に依存する。ＣＫＤのリスクを低減するための組成物の投与、及び／又はＣＫＤを治療する若しくはその進行を遅らせるための組成物の投与の文脈では、本明細書に記載の組成物の有効量は、ＣＫＤを治療及び／又は改善する、並びにＣＫＤの症状を低減する及び／又はＣＫＤの発症の可能性を低減するために十分な量である。本明細書に記載の有効な治療は、ＣＫＤを治療及び／又は改善する、並びにＣＫＤの症状を低減する及び／又はＣＫＤの発症の可能性を低減するために十分な治療である。上記低減は、ＣＫＤの症状の重篤度又はＣＫＤの可能性の、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、又は９９％の低減であってよい。有効量は、１回以上の投与で投与できる。本明細書に記載の有効な治療の可能性は、治療が有効である、即ちＣＫＤを治療及び／又は改善する、並びに症状を低減するために十分なものである確率である。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、及び当該技術分野において十分に理解されているように、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、有益な又は所望の結果（臨床結果を含む）を得るためのアプローチである。本発明の主題の目的のために、有益な又は所望の臨床結果は、１つ以上の症状の緩和若しくは改善、疾患の程度の低減、疾患の安定した（即ち悪化しない）状態、疾患の予防、疾患の発症の可能性の低減、疾患の進行の遅延、及び／又は疾患状態の改善若しくは緩和を含むがこれらに限定されない。上記低減は、合併症又は症状の重篤度の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、又は９９％の低減であってよい。「治療」は、治療を受けない場合に期待される生存に比べて生存が延長されることも意味することができる。
【００３９】
用語「ペットフード（ｐｅｔ  ｆｏｏｄ）」、又は「ペットフード組成物（ｐｅｔ  ｆｏｏｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」、又は「ペットフード製品（ｐｅｔ  ｆｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）」、又は「最終ペットフード製品（ｆｉｎａｌ  ｐｅｔ  ｆｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）」は、ネコ、イヌ、モルモット、ウサギ、鳥類、又はウマ等のコンパニオンアニマルによって消費されることを目的とし、かつこれらのコンパニオンアニマルに特定の栄養的利益を提供する、製品又は組成物を意味する。例えば限定するものではないが、コンパニオンアニマルは、「家庭の（ｄｏｍｅｓｔｉｃ）」イヌ、例えばＣａｎｉｓ  ｌｕｐｕｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓであってよい。特定の実施形態では、コンパニオンアニマルは、「家庭の（ｄｏｍｅｓｔｉｃ）」ネコ、例えばＦｅｌｉｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓであってよい。「ペットフード」、又は「ペットフード組成物」、又は「ペットフード製品」、又は「最終ペットフード製品」は、いずれの食品、飼料、スナック、食品サプリメント、液体、飲料、おやつ、おもちゃ（噛むことができる及び／若しくは消耗品であるおもちゃ）、食品代替品、又は食品置換品を含む。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「（ｐｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｖａｌｕｅ）」又は「基準値（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｖａｌｕｅ）」は、それとの比較によってＣＫＤの診断を実施できる、バイオマーカーの閾値レベルを指す。基準値は、閾値又は基準範囲とすることができる。特定の実施形態では、基準値はＲＯＣ曲線分析から導出でき、特異度をユーザ定義閾値より上に維持したまま感度を最大化するものとして選択される。受信者動作特性曲、即ちＲＯＣ曲線は、二値分類器システムの診断能力を示すグラフプロットである。特定の実施形態では、基準値は、感度をユーザ定義閾値より上に、例えば８０％の感度に維持したまま特異度を最大化するものとして選択できる。特定の実施形態では、ＣＫＤを有する被験者においてバイオマーカーが上昇する場合、即ち所定のアルゴリズムが正の論理である場合、基準値は、健康な被験者の集団から生成されるバイオマーカーレベルの範囲の上限とすることができる。反対に、ＣＫＤを有する被験者においてバイオマーカーが低下する場合、即ち所定のアルゴリズムが負の論理である場合、基準値は、健康な被験者の集団から生成されるバイオマーカーレベルの範囲の下限とすることができる。
【００４１】
用語「対照集団（ｃｏｎｔｒｏｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）」は、慢性腎臓疾患を有さず、かついずれの変数も操作されていない、ネコ科動物の対照群を意味する。対照群に含まれることになるネコ科動物の選択は、遺伝的背景、平均健康状態、年齢、栄養の履歴、ワクチン接種、及び／又は予防的治療に基づくものであってよい。特定の実施形態では、対照集団は、遺伝的背景、年齢、及び／又は平均健康状態が類似した少なくとも３、好ましくは少なくとも１０、又は更に好ましくは少なくとも５０頭のネコ科動物の群を含むことができる。
【００４２】
用語「訪問（ｖｉｓｉｔ）」は、医療従事者とネコ科動物との間の面会を意味する。特定の実施形態では、訪問中又は訪問後に医療記録が生成される。特定の実施形態では、訪問中に１つ以上のバイオマーカーの量が決定される。特定の実施形態では、訪問中にＣＫＤの診断が実施される。医療従事者は、病院及び／若しくは家、又は他の場所のネコ科動物を訪問できる。飼い主に連れられたネコ科動物は、医院又はオフィスの医療従事者を訪問できる。
【００４３】
用語「尿比重」（尿ＳＧ又はＵＳＧとしても公知）は、水の密度に対する尿の密度の比を測定する。これは、尿中の溶質の濃度の尺度であり、腎臓が尿を濃縮する能力に関する情報を提供する。
【００４４】
２．バイオマーカー
特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ＣＫＤの発症に対するネコ科動物の感受性を決定するための、バイオマーカー及びその使用方法を提供する。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、用語「バイオマーカー（ｂｉｏｍａｒｋｅｒ）」は、関心対象の疾患の発症に関連するいずれの生物学的測定値、パラメータ、又はこれらの組み合わせを指す。特に、ＣＫＤを予測するためのバイオマーカーは、ＣＫＤの発症に関連する１つ以上の生物学的パラメータである。腎臓疾患の予防及び／又は治療は、バイオマーカーが示すＣＫＤの発症のリスクに応じて調整できる。回復の予測も、バイオマーカーの監視によって決定できる。
【００４６】
特定の実施形態では、バイオマーカーは、少なくとも１つのクレアチニンレベル、少なくとも１つの尿比重レベル、少なくとも１つの血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素レベル、又はこれらのいずれの組み合わせを含む。特定の実施形態では、バイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はこれらの組み合わせを含む。
【００４７】
特定の実施形態では、ＢＵＮ及び尿素測定値は交換可能である。ＢＵＮは尿素の窒素含量（分子量２８）しか反映せず、尿素測定値は分子全体（分子量６０）を反映するため、尿素測定値はＢＵＮ測定値の２．１４（６０／２８）倍である。
【００４８】
特定の実施形態では、バイオマーカーは、ネコ科動物の尿サンプルの尿比重レベルを含む。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ネコ科動物の血中の総クレアチニンレベルを含む。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ネコ科動物の血清中のクレアチニンレベルを含む。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ネコ科動物の血漿中のクレアチニンレベルを含む。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ネコ科動物の尿サンプル中のクレアチニンレベルを含む。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ネコ科動物の尿サンプル中の尿タンパク質レベルを含む。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ネコ科動物の血中の総尿素レベルを含む。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ネコ科動物の血清中の尿素レベルを含む。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ネコ科動物の血漿中の尿素レベルを含む。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ネコ科動物の尿サンプル中の尿素レベルを含む。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ネコ科動物の血中の血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベルを含む。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ネコ科動物の血中の白血球数（ＷＢＣ）を含む。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ネコ科動物の尿サンプル中の尿ｐＨを含む。特定の実施形態では、バイオマーカーのレベルの変化は、ＣＫＤの発症のリスクの上昇に関連する。
【００４９】
各バイオマーカーを用いて、バイオマーカーのレベルの上昇又は低下により、その特定のバイオマーカーに応じた、ＣＫＤの発症に対するネコ科動物の感受性に関する情報を与えることができる。例えば、特定の実施形態では、尿比重のレベルの低下は、ＣＫＤの発症のリスクの上昇を示す。特定の実施形態では、尿比重のレベルの上昇は、ＣＫＤの発症のリスクの低下を示す。特定の実施形態では、対照集団の尿比重の平均レベルに基づく所定の基準値と比較して、尿比重のレベルが低いことは、ＣＫＤの発現のリスクの上昇を示す。特定の実施形態では、対照集団の尿比重の平均レベルに基づく所定の基準値と比較して、尿比重のレベルが高いことは、ＣＫＤの発現のリスクの低下を示す。特定の実施形態では、対照集団の尿比重の平均レベルは、約１．００〜約１．１、約１．０１〜約１．０９、約１．０２〜約１．０８、又は約１．０３〜約１．０７である。特定の実施形態では、対照集団の尿比重の平均レベルは、約１．００１〜約１．０８である。特定の実施形態では、尿比重の所定の基準値は、対照集団の尿比重の平均レベルの範囲の約１００％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８９％、約８８％、約８７％、約８６％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％若しくはそれ未満、又はいずれの中間のパーセンテージ若しくは範囲である。特定の実施形態では、尿比重の所定の基準値は、対照集団の尿比重の平均レベルの約９９．９％〜約９０％、約９５％〜約９０％、又は約９９％〜約９２％である。特定の実施形態では、尿比重の所定の基準値は、約１．００１〜約１．０８、約１．００１〜約１．０７、約１．００１〜約１．０６、約１．００１〜約１．０５、又は約１．００１〜約１．０４である。特定の実施形態では、ネコ科動物の水分補給状態が、尿比重レベルを調整すると考えられる。
【００５０】
特定の実施形態では、クレアチニンのレベルの上昇は、ＣＫＤの発症のリスクの上昇を示す。特定の実施形態では、クレアチニンのレベルの低下は、ＣＫＤの発症のリスクの低下を示す。特定の実施形態では、対照集団のクレアチニンの平均レベルに基づく所定の基準値と比較して、クレアチニンのレベルが高いことは、ＣＫＤの発症のリスクの上昇を示す。特定の実施形態では、対照集団のクレアチニンの平均レベルに基づく所定の基準値と比較して、クレアチニンのレベルが低いことは、ＣＫＤの発症のリスクの低下を示す。特定の実施形態では、対照集団のクレアチニンの平均レベルは、約０．５ｍｇ／ｄＬ〜約５ｍｇ／ｄＬ、約０．８ｍｇ／ｄＬ〜約３ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬ〜約２．８ｍｇ／ｄＬ、又は約１．２ｍｇ／ｄＬ〜約２．２ｍｇ／ｄＬである。特定の実施形態では、対照集団のクレアチニンの平均レベルは、約０．８ｍｇ／ｄＬ〜約２．４ｍｇ／ｄＬである。特定の実施形態では、クレアチニンの所定の基準値は、対照集団のクレアチニンの平均レベルの約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約２００％、約２５０％、約３００％、約４００％、約５００％、若しくはそれより高いパーセンテージ、又はいずれの中間パーセンテージ若しくは範囲である。特定の実施形態では、クレアチニンの所定の基準値は、対照集団のクレアチニンの平均レベルの約１００％〜約１２０％、約１２０％〜約１５０％、約１５０％〜約２００％、又は約２００％〜約５００％である。特定の実施形態では、クレアチニンの所定の基準値は、約０．５ｍｇ／ｄＬ〜約３ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬ〜約２．４ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬ〜約２ｍｇ／ｄＬ、又は約１．２ｍｇ／ｄＬ〜約１．８ｍｇ／ｄＬである。
【００５１】
特定の実施形態では、尿タンパク質のレベルの低下は、ＣＫＤの発症のリスクの上昇を示す。特定の実施形態では、尿タンパク質のレベルの上昇は、ＣＫＤの発症のリスクの低下を示す。特定の実施形態では、尿タンパク質のレベルの上昇は、ＣＫＤの発症のリスクの上昇を示す。特定の実施形態では、尿タンパク質のレベルの低下は、ＣＫＤの発症のリスクの低下を示す。特定の実施形態では、対照集団の尿タンパク質の平均レベルに基づく所定の基準値と比較して、尿タンパク質のレベルが低いことは、ＣＫＤの発症のリスクの上昇を示す。特定の実施形態では、対照集団の尿タンパク質の平均レベルに基づく所定の基準値と比較して、尿タンパク質のレベルが高いことは、ＣＫＤの発症のリスクの低下を示す。特定の実施形態では、尿タンパク質のレベルが高いことは、感染症又は腎臓の損傷を示す。特定の実施形態では、過去における尿タンパク質の上昇の発生は、過去の感染、及び／又は腎臓の損傷の高いリスクを示す。特定の実施形態では、現時点での尿タンパク質の上昇は、腎機能の低下及び／又はＣＫＤのリスクが高いことを示す。特定の実施形態では、ネコ科動物は、現在において、所定の基準値に比べて高い尿タンパク質のレベルを呈し、例えば、ネコ科動物の現時点のサンプルにおいて、又はネコ科動物の最近の医療記録（例えば本明細書で開示される方法のうちのいずれか１つを実施する約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約１０週、約３か月、若しくは約６か月前までに作成された記録）において、比較的高い尿タンパク質のレベルが見られる。特定の実施形態では、ネコ科動物は、過去において、所定の基準値に比べて高い尿タンパク質のレベルを呈し、例えば、ネコ科動物の過去のサンプルにおいて、又はネコ科動物の過去の医療記録（例えば本明細書で開示される方法のうちのいずれか１つを実施する約１週、約２週、約１か月、約２か月、約３か月、若しくは約６か月より前に作成された記録）において、比較的高い尿タンパク質のレベルが見られる。特定の実施形態では、対照集団の尿タンパク質の平均レベルは、約０ｍｇ／ｄＬ〜約５０ｍｇ／ｄＬ、約０ｍｇ／ｄＬ〜約２５ｍｇ／ｄＬ、約０ｍｇ／ｄＬ〜約１０ｍｇ／ｄＬ、又は約０ｍｇ／ｄＬ〜約５ｍｇ／ｄＬである。特定の実施形態では、対照集団の尿タンパク質の平均レベルは、約０ｍｇ／ｄＬ〜約２０ｍｇ／ｄＬである。特定の実施形態では、尿タンパク質の所定の基準値は、対照集団の尿タンパク質の平均レベルの、少なくとも約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２５０％、約３００％、約４００％、約５００％、約１０００％、約２０００％、約５０００％、約１００００％、若しくはそれより高いパーセンテージ、又はいずれの中間パーセンテージ若しくは範囲である。特定の実施形態では、尿タンパク質の所定の基準値は、対照集団の尿タンパク質の平均レベルの約１００％〜約２００％、約２００％〜約５００％、又は約２００％〜約１０００％である。特定の実施形態では、尿タンパク質の所定の基準値は、約０．００１ｍｇ／ｄＬ〜約１００ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬ〜約８０ｍｇ／ｄＬ、約５ｍｇ／ｄＬ〜約７０ｍｇ／ｄＬ、約１０ｍｇ／ｄＬ〜約６０ｍｇ／ｄＬ、又は約２０ｍｇ／ｄＬ〜約５０ｍｇ／ｄＬである。
【００５２】
特定の実施形態では、ＢＵＮ又は尿素のレベルの上昇は、ＣＫＤの発症のリスクの上昇を示す。特定の実施形態では、ＢＵＮ又は尿素のレベルの低下は、ＣＫＤの発症のリスクの低下を示す。特定の実施形態では、対照集団のＢＵＮ又は尿素の平均レベルに基づく所定の基準値と比較して、ＢＵＮ又は尿素のレベルが高いことは、ＣＫＤの発症のリスクの上昇を示す。特定の実施形態では、対照集団のＢＵＮ又は尿素の平均レベルに基づく所定の基準値と比較して、ＢＵＮ又は尿素のレベルが低いことは、ＣＫＤの発症のリスクの低下を示す。特定の実施形態では、対照集団のＢＵＮの平均レベルは、約５ｍｇ／ｄＬ〜約１００ｍｇ／ｄＬ、約１０ｍｇ／ｄＬ〜約５０ｍｇ／ｄＬ、約１５ｍｇ／ｄＬ〜約４０ｍｇ／ｄＬ、又は約２０ｍｇ／ｄＬ〜約３０ｍｇ／ｄＬである。特定の実施形態では、対照集団のＢＵＮの平均レベルは、約１６ｍｇ／ｄＬ〜約３６ｍｇ／ｄＬである。特定の実施形態では、対照集団の尿素の平均レベルは、約１０．７ｍｇ／ｄＬ〜約２１４ｍｇ／ｄＬ、約２１．４ｍｇ／ｄＬ〜約１０７ｍｇ／ｄＬ、約３２．１ｍｇ／ｄＬ〜約８５．６ｍｇ／ｄＬ、又は約４２．８ｍｇ／ｄＬ〜約６４．２ｍｇ／ｄＬである。特定の実施形態では、対照集団の尿素の平均レベルは、約３４．２４ｍｇ／ｄＬ〜約７７．０４ｍｇ／ｄＬである。特定の実施形態では、ＢＵＮ又は尿素の所定の基準値は、対照集団のＢＵＮ又は尿素の平均レベルの約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約２００％、約２５０％、約３００％、約４００％、約５００％、若しくはそれより高いパーセンテージ、又はいずれの中間パーセンテージ若しくは範囲である。特定の実施形態では、ＢＵＮ又は尿素の所定の基準値は、対照集団のＢＵＮ又は尿素の平均レベルの約１００％〜約１２０％、約１２０％〜約１５０％、約１５０％〜約２００％、又は約２００％〜約５００％である。特定の実施形態では、ＢＵＮの所定の基準値は、約１０ｍｇ／ｄＬ〜約１００ｍｇ／ｄＬ、約１５ｍｇ／ｄＬ〜約９０ｍｇ／ｄＬ、約２０ｍｇ／ｄＬ〜約８０ｍｇ／ｄＬ、約３０ｍｇ／ｄＬ〜約７０ｍｇ／ｄＬ、約４０ｍｇ／ｄＬ〜約７０ｍｇ／ｄＬ、又は約４０ｍｇ／ｄＬ〜約６０ｍｇ／ｄＬである。特定の実施形態では、尿素の所定の基準値は、約２１．４ｍｇ／ｄＬ〜約２１４ｍｇ／ｄＬ、約３２．１ｍｇ／ｄＬ〜約１９２．６ｍｇ／ｄＬ、約４２．８ｍｇ／ｄＬ〜約１７１．２ｍｇ／ｄＬ、約６４．２ｍｇ／ｄＬ〜約１４９．８ｍｇ／ｄＬ、約８５．６ｍｇ／ｄＬ〜約１４９．８ｍｇ／ｄＬ、又は約８５．６ｍｇ／ｄＬ〜約１２８．４ｍｇ／ｄＬである。
【００５３】
特定の実施形態では、ＷＢＣのレベルの低下は、ＣＫＤの発症のリスクの上昇を示す。特定の実施形態では、ＷＢＣのレベルの上昇は、ＣＫＤの発症のリスクの低下を示す。特定の実施形態では、ＷＢＣのレベルの上昇は、ＣＫＤの発症のリスクの上昇を示す。特定の実施形態では、ＷＢＣのレベルの低下は、ＣＫＤの発症のリスクの低下を示す。特定の実施形態では、ＷＢＣを予測モデルによって使用することにより、他の感染症を除外できる。特定の実施形態では、ＷＢＣを予測モデルによって使用することにより、過去の感染症を将来のリスクに関連付けることができる。特定の実施形態では、ＷＢＣを予測モデルによって使用することにより、脱水レベルを理解して、他のバイオマーカーの値を正規化できる。特定の実施形態では、機械学習プロセスによって生成される予測モデルは、訪問に応じたＷＢＣ数、他のバイオマーカーの現時点及び／又は過去の値を解釈できる。特定の実施形態では、対照集団のＷＢＣの平均レベルに基づく所定の基準値と比較して、ＷＢＣのレベルが高いことは、ＣＫＤの発症のリスクの上昇を示す。特定の実施形態では、ＷＢＣのレベルが高いことは、感染症又は腎臓の損傷を示す。特定の実施形態では、過去におけるＷＢＣの上昇の発生は、過去の感染、及び／又は腎臓の損傷の高いリスクを示す。特定の実施形態では、現時点でのＷＢＣの上昇は、腎機能の低下及び／又はＣＫＤのリスクが高いことを示す。特定の実施形態では、ネコ科動物は、現在において、所定の基準値に比べて高いＷＢＣのレベルを呈し、例えば、ネコ科動物の現時点のサンプルにおいて、又はネコ科動物の最近の医療記録（例えば本明細書で開示される方法のうちのいずれか１つを実施する約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約１０週、約３か月、若しくは約６か月前までに作成された記録）において、比較的高いＷＢＣのレベルが見られる。特定の実施形態では、ネコ科動物は、過去において、所定の基準値に比べて高いＷＢＣのレベルを呈し、例えば、ネコ科動物の過去のサンプルにおいて、又はネコ科動物の過去の医療記録（例えば本明細書で開示される方法のうちのいずれか１つを実施する約１週、約２週、約１か月、約２か月、約３か月、若しくは約６か月より前に作成された記録）において、比較的高いＷＢＣのレベルが見られる。特定の実施形態では、対照集団のＷＢＣの平均レベルは、約１×１０９／Ｌ〜約６０×１０９／Ｌ、約２×１０９／Ｌ〜約５０×１０９／Ｌ、約５×１０９／Ｌ〜約３０×１０９／Ｌ、約６×１０９／Ｌ〜約２０×１０９／Ｌ、又は約８×１０９／Ｌ〜約１６×１０９／Ｌである。特定の実施形態では、対照集団のＷＢＣの平均レベルは、約５．５×１０９／Ｌ〜約１９．５×１０９／Ｌである。特定の実施形態では、ＷＢＣの所定の基準値は、対照集団のＷＢＣの平均レベルの約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約２００％、約２５０％、約３００％、約４００％、約５００％、若しくはそれより高いパーセンテージ、又はいずれの中間パーセンテージ若しくは範囲である。特定の実施形態では、ＷＢＣの所定の基準値は、対照集団のＷＢＣの平均レベルの約１００％〜約１２０％、約１２０％〜約１５０％、約１５０％〜約２００％、又は約２００％〜約５００％である。特定の実施形態では、ＷＢＣの所定の基準値は、約２×１０９／Ｌ〜約１００×１０９／Ｌ、約５×１０９／Ｌ〜約８０×１０９／Ｌ、約１０×１０９／Ｌ〜約７０×１０９／Ｌ、約２０×１０９／Ｌ〜約６０×１０９／Ｌ、又は約３０×１０９／Ｌ〜約５０×１０９／Ｌである。特定の実施形態では、対照集団のＷＢＣの平均レベルに基づく所定の基準値と比較して、ＷＢＣのレベルが低いことは、ＣＫＤの発症のリスクの低下を示す。特定の実施形態では、ＷＢＣの所定の基準値は、対照集団のＷＢＣの平均レベルの約１００％、約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６０％、約５０％、若しくはそれ未満、又はいずれの中間パーセンテージ若しくは範囲である。特定の実施形態では、ＷＢＣの所定の基準値は、対照集団のＷＢＣの平均レベルの約１００％〜約９０％、約８０％〜約６０％、又は約６０％〜約４０％である。
【００５４】
ネコ科特定の実施形態では、尿ｐＨのレベルの低下は、ＣＫＤの発症のリスクの上昇を示す。特定の実施形態では、尿ｐＨのレベルの上昇は、ＣＫＤの発症のリスクの低下を示す。特定の実施形態では、対照集団の尿ｐＨの平均レベルに基づく所定の基準値と比較して、尿ｐＨのレベルが低いことは、ＣＫＤの発現のリスクの上昇を示す。特定の実施形態では、対照集団の尿ｐＨの平均レベルに基づく所定の基準値と比較して、尿ｐＨのレベルが高いことは、ＣＫＤの発現のリスクの低下を示す。特定の実施形態では、対照集団の尿ｐＨの平均レベルは、約４〜約８．５、約５〜約８、約５．２〜約７．５、又は約６〜約７である。特定の実施形態では、対照集団の尿ｐＨの平均レベルは、約５．５〜約７．５である。特定の実施形態では、尿ｐＨの所定の基準値は、対照集団の尿ｐＨの平均レベルの範囲の約１００％、約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６０％、約５０％若しくはそれ未満、又はいずれの中間のパーセンテージ若しくは範囲である。特定の実施形態では、尿ｐＨの所定の基準値は、対照集団の尿ｐＨの平均レベルの約１００％〜約８０％、約８０％〜約６０％、又は約６０％〜約４０％である。特定の実施形態では、尿ｐＨの所定の基準値は、約３〜約８、約４〜約７．５、約４．５〜約７、約４．５〜約６．５、約５〜約６．５、又は約５〜約６である。特定の実施形態では、ネコ科動物の食品及びネコ科動物の尿サンプルの取り扱いが、尿比重レベルを調整すると考えられる。
【００５５】
特定の実施形態では、バイオマーカーのレベルの上昇又は低下は、現時点で検出され、例えば、ネコ科動物の現時点のサンプルにおいて、又はネコ科動物の最近の医療記録（例えば本明細書で開示される方法のうちのいずれか１つを実施する約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約１０週、約３か月、若しくは約６か月前までに作成された記録）において、バイオマーカーのレベルの上昇又は低下が見られる。特定の実施形態では、ネコ科動物は、過去において、バイオマーカーのレベルの上昇又は低下を呈し、例えば、ネコ科動物の過去のサンプルにおいて、又はネコ科動物の過去の医療記録（例えば本明細書で開示される方法のうちのいずれか１つを実施する約１週、約２週、約１か月、約２か月、約３か月、若しくは約６か月より前に作成された記録）において、尿タンパク質のレベルの上昇又は低下が見られる。
【００５６】
一般に、バイオマーカーに関する平均レベルの範囲は、健康かつ正常な集団の８０〜９０％以上を占めることができる。従って、該集団の約５〜１０％は、平均／正常範囲の上端より高い値を有することができ、該集団の別の約５〜１０％は、平均／正常範囲の下端より低い値を有することができる。しかしながら、これらの値は、特定のネコ科動物については正常であり得る。特定の実施形態では、バイオマーカーの実際の範囲及び有効性は、各実験室又は試験によって、平均／正常範囲を決定するための機械、及び／又は平均／正常範囲を決定するために試験されるネコ科動物の集団に応じて決定できる。更に、実験室での試験は、サンプルの取り扱い及び機械の保守／較正の影響を受ける可能性がある。機械の更新によっても、正常範囲の変化が発生する可能性がある。これらの因子のいずれの１つを、各バイオマーカーの平均レベル及び／又は所定の基準値の調整に関して考慮できる。
【００５７】
特定の実施形態では、バイオマーカーは、少なくとも１つの更なるバイオマーカーを含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの更なるバイオマーカーは、実施例１の表１において同定されているバイオマーカーである。特定の実施形態では、少なくとも１つの更なるバイオマーカーは、リン酸及び副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ：ＰＴＨ）、対称ジメチルアルギニン（ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｄｉｍｅｔｈｙｌａｒｇｉｎｉｎｅ：ＳＤＭＡ）、収縮期血圧、カリウム、総カルシウム、ヒアルロン酸、細胞死受容体５、トランスフォーミング増殖因子β１、フェリチン、βグロビン、カタラーゼ、αグロビン、上皮成長因子受容体経路基質８、ムチンアイソフォーム前駆体、エズリン、δグロビン、モエシン、リンタンパク質アイソフォーム、アネキシンＡ２、ミオグロビン、ヘモペキシン、セリンプロテアーゼ阻害剤、セルピンペプチダーゼ阻害剤、ＣＤ１４抗原前駆体、フィブロネクチンアイソフォームプレタンパク質、アンジオテンシノーゲンプレタンパク質、補体成分前駆体、炭酸脱水酵素、ウロモジュリン前駆体、補体因子Ｈ、補体成分４ＢＰ、ヘパラン硫酸プロテオグリカン２、オルファクトメジン‐４、ロイシンリッチα２糖タンパク質、ＲＩＮＧフィンガータンパク質１６７、インターα（グロブリン）阻害剤Ｈ４、ヘパラン硫酸プロテオグリカン２、Ｎ‐アシルスフィンゴシンアミノヒドロラーゼ、セリンプロテアーゼ阻害剤クレードＡメンバー１、ムチン１、クラステリンアイソフォーム１、ｂｒａｉｎ  ａｂｕｎｄａｎｔ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｔｔａｃｈｅｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １、ジペプチダーゼ１、フィブロネクチン１アイソフォーム５プレタンパク質、アンジオテンシノーゲンプレタンパク質、炭酸脱水酵素、ウロモジュリン前駆体、メタロプロテイナーゼ阻害剤２、インスリン様成長因子結合タンパク質７、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＧ１、免疫グロブリンＧ２、α‐１アンチトリプシン、血清アミロイドＰ成分、肝細胞成長因子、細胞間接着分子１、β‐２糖タンパク質１、インターロイキン‐１β、好中球エラスターゼ、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１１Ｂ、インターロイキン‐１１、カテプシンＤ、Ｃ‐Ｃモチーフケモカイン２４、Ｃ‐Ｘ‐Ｃモチーフケモカイン６、Ｃ‐Ｃモチーフケモカイン１３、Ｃ‐Ｘ‐Ｃモチーフケモカイン‐１、‐２及び‐３、マトリリシン、インターロイキン‐２受容体α鎖、インスリン様成長因子結合タンパク質３、マクロファージコロニー刺激因子１、アポリポタンパク質Ｃ‐Ｉ、アポリポタンパク質Ｃ‐ＩＩ、フィブリノゲンα鎖、フィブリノゲンＡ‐α鎖、キニノゲン、インターα阻害剤Ｈ４（ＩＴＩＨ４）、ケラチンＩ型細胞骨格１０、シスタチンＡ、シスタチンＢ、並びにこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択される。例えば米国公開特許第２０１２／００７７６９０号明細書、米国公開特許第２０１３／０３２３７５１号明細書、欧州公開特許第３，１１２，８７１号明細書、欧州公開特許第２，４６２，４４５号明細書、及び欧州公開特許第３，０５４，３０１号明細書を参照。
【００５８】
特定の実施形態では、少なくとも１つの更なるバイオマーカーは、ネコ科動物の血中に存在する。特定の実施形態では、少なくとも１つの更なるバイオマーカーは、ネコ科動物の血清中に存在する。特定の実施形態では、少なくとも１つの更なるバイオマーカーは、ネコ科動物の血漿中に存在する。特定の実施形態では、少なくとも１つの更なるバイオマーカーは、ネコ科動物の尿中に存在する。
【００５９】
特定の実施形態では、バイオマーカーの所定の基準値は、対照集団の試験サンプルにおけるバイオマーカーの平均量に基づくものであってよい。対照集団は、遺伝的背景、年齢、及び平均健康状態が類似した、少なくとも３、好ましくは少なくとも１０、より好ましくは少なくとも５０頭のネコ科動物の群とすることができる。
【００６０】
特定の実施形態では、バイオマーカーの所定の基準値は、対照集団のバイオマーカーの平均レベルの約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、又は約１％未満とすることができる。特定の実施形態では、バイオマーカーの所定の基準値は、対照集団の血中のバイオマーカーの平均レベルの約１１０％超、約１２０％超、約１３０％超、約１４０％超、約１５０％超、約１６０％超、約１７０％超、約１８０％超、約１９０％超、約２００％超、約２５０％超、約３００％超、約４００％超、約５００％超、約６００％超、約７００％超、約８００％超、約９００％超、又はそれより高いパーセンテージとすることができる。
【００６１】
特定の実施形態では、ネコ科動物の体内のバイオマーカーの量は、当該技術分野で公知のいずれの手段によって検出及び定量できる。特定の実施形態では、クレアチニン、尿タンパク質、ＷＢＣ、尿素及び／又はＢＵＮのレベルは、蛍光法又はルミネッセンス法で決定される。特定の実施形態では、クレアチニン、尿タンパク質、ＷＢＣ、尿素及び／又はＢＵＮのレベルは、抗体ベースの検出法、例えば酵素結合免疫吸着法（ｅｎｚｙｍｅ‐ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ：ＥＬＩＳＡ）、例えばサンドイッチＥＬＩＳＡによって決定される。特定の実施形態では、尿タンパク質のレベルは、尿アルブミン抗体を用いて決定される。特定の実施形態では、尿比重のレベルは、屈折率測定、水分測定、及び試薬ストリップによって測定できる。特定の実施形態では、尿ｐＨのレベルは、ｐＨ試験ストリップ、又はｐＨメータ及びｐＨプローブによって測定できる。特定の実施形態では、ＷＢＣのレベルは、フローサイトメトリーによって測定できる。
【００６２】
特定の実施形態では、他の検出法、例えば他の分光法、クロマトグラフィ法、標識技法、又は定量化学法を使用できる。特定の実施形態では、ネコ科動物からのバイオマーカーのレベル、及び該バイオマーカーの所定の基準値は、同一の方法で決定される。
【００６３】
３．試験方法
本開示の主題は、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症に対するネコ科動物の感受性を決定するための試験方法、並びにネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症を予防する、及び／又は発症のリスクを低減する方法を提供する。
【００６４】
特定の非限定的な実施形態では、上記方法は：ネコ科動物の体内の１つ以上のバイオマーカーの量を取得するステップ；及び上記１つ以上のバイオマーカーそれぞれの上記量を、所定の基準値と比較するステップを含む。特定の実施形態では、上記所定の基準値は、対照集団のサンプルにおけるバイオマーカーの平均量に基づく。特定の実施形態では、上記１つ以上のバイオマーカーは、クレアチニン、尿比重、及びＢＵＮ又は尿素を含む。特定の実施形態では、第１の所定の基準値を超えるクレアチニンの量、第２の所定の基準値を超える尿比重の量、及び第３の所定の基準値を超えるＢＵＮ又は尿素の量は、ＣＫＤのリスクを示す。特定の実施形態では、上記第１の所定の基準値は、約０．５ｍｇ／ｄＬ〜約３ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬ〜約２．４ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬ〜約２ｍｇ／ｄＬ、又は約１．２ｍｇ／ｄＬ〜約１．８ｍｇ／ｄＬである。特定の実施形態では、上記第２の所定の基準値は、約１．００１〜約１．０８、約１．００１〜約１．０７、約１．００１〜約１．０６、約１．００１〜約１．０５、又は約１．００１〜約１．０４である。特定の実施形態では、ＢＵＮの測定値を使用する場合、上記第３の所定の基準値は、約１０ｍｇ／ｄＬ〜約１００ｍｇ／ｄＬ、約１５ｍｇ／ｄＬ〜約９０ｍｇ／ｄＬ、約２０ｍｇ／ｄＬ〜約８０ｍｇ／ｄＬ、約３０ｍｇ／ｄＬ〜約７０ｍｇ／ｄＬ、約４０ｍｇ／ｄＬ〜約７０ｍｇ／ｄＬ、又は約４０ｍｇ／ｄＬ〜約６０ｍｇ／ｄＬである。特定の実施形態では、尿素の測定値を使用する場合、上記第３の所定の基準値は、約２１．４ｍｇ／ｄＬ〜約２１４ｍｇ／ｄＬ、約３２．１ｍｇ／ｄＬ〜約１９２．６ｍｇ／ｄＬ、約４２．８ｍｇ／ｄＬ〜約１７１．２ｍｇ／ｄＬ、約６４．２ｍｇ／ｄＬ〜約１４９．８ｍｇ／ｄＬ、約８５．６ｍｇ／ｄＬ〜約１４９．８ｍｇ／ｄＬ、又は約８５．６ｍｇ／ｄＬ〜約１２８．４ｍｇ／ｄＬである。
【００６５】
特定の非限定的な実施形態では、上記１つ以上のバイオマーカーは、尿比重、クレアチニン、尿タンパク質、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素、白血球数（ＷＢＣ）、及び／又は尿ｐＨを含む。特定の実施形態では、第１の所定の基準値を超えるクレアチニンの量、第２の所定の基準値を超える尿比重の量、第３の所定の基準値を超えるＢＵＮ又は尿素の量、第４の所定の基準値を超える尿タンパク質の量、第５の所定の基準値を超えるＷＢＣの量、及び第６の所定の基準値未満の尿ｐＨの量は、ＣＫＤのリスクを示す。特定の実施形態では、上記第１の所定の基準値は、約０．５ｍｇ／ｄＬ〜約３ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬ〜約２．４ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬ〜約２ｍｇ／ｄＬ、又は約１．２ｍｇ／ｄＬ〜約１．８ｍｇ／ｄＬである。特定の実施形態では、上記第２の所定の基準値は、約１．００１〜約１．０８、約１．００１〜約１．０７、約１．００１〜約１．０６、約１．００１〜約１．０５、又は約１．００１〜約１．０４である。特定の実施形態では、ＢＵＮの測定値を使用する場合、上記第３の所定の基準値は、約１０ｍｇ／ｄＬ〜約１００ｍｇ／ｄＬ、約１５ｍｇ／ｄＬ〜約９０ｍｇ／ｄＬ、約２０ｍｇ／ｄＬ〜約８０ｍｇ／ｄＬ、約３０ｍｇ／ｄＬ〜約７０ｍｇ／ｄＬ、約４０ｍｇ／ｄＬ〜約７０ｍｇ／ｄＬ、又は約４０ｍｇ／ｄＬ〜約６０ｍｇ／ｄＬである。特定の実施形態では、尿素の測定値を使用する場合、上記第３の所定の基準値は、約２１．４ｍｇ／ｄＬ〜約２１４ｍｇ／ｄＬ、約３２．１ｍｇ／ｄＬ〜約１９２．６ｍｇ／ｄＬ、約４２．８ｍｇ／ｄＬ〜約１７１．２ｍｇ／ｄＬ、約６４．２ｍｇ／ｄＬ〜約１４９．８ｍｇ／ｄＬ、約８５．６ｍｇ／ｄＬ〜約１４９．８ｍｇ／ｄＬ、又は約８５．６ｍｇ／ｄＬ〜約１２８．４ｍｇ／ｄＬである。特定の実施形態では、上記第４の所定の基準値は、約０．００１ｍｇ／ｄＬ〜約１００ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬ〜約８０ｍｇ／ｄＬ、約５ｍｇ／ｄＬ〜約７０ｍｇ／ｄＬ、約１０ｍｇ／ｄＬ〜約６０ｍｇ／ｄＬ、又は約２０ｍｇ／ｄＬ〜約５０ｍｇ／ｄＬである。特定の実施形態では、上記第５の所定の基準値は、約２×１０９／Ｌ〜約１００×１０９／Ｌ、約５×１０９／Ｌ〜約８０×１０９／Ｌ、約１０×１０９／Ｌ〜約７０×１０９／Ｌ、約２０×１０９／Ｌ〜約６０×１０９／Ｌ、又は約３０×１０９／Ｌ〜約５０×１０９／Ｌである。特定の実施形態では、上記第６の所定の基準値は、約３〜約８、約４〜約７．５、約４．５〜約７、約４．５〜約６．５、約５〜約６．５、又は約５〜約６である。
【００６６】
特定の非限定的な実施形態では、ネコ科動物に関する慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）のリスクを予測する方法は：上記ネコ科動物から得られたサンプルからの１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベルを受信するステップ；分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、上記１つ以上のバイオマーカーの上記少なくとも１つの入力レベルを分析及び変換するステップ；並びに出力を生成するステップを含む。特定の実施形態では、ネコ科動物に関する慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）のリスクを予測する方法は：上記ネコ科動物から得られたサンプルからの１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル、及び上記ネコ科動物の年齢の入力レベルを受信するステップ；分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、上記１つ以上のバイオマーカーの上記少なくとも１つの入力レベル、及び上記年齢の上記入力レベルを分析及び変換するステップ；並びに出力を生成するステップを含む。特定の実施形態では、上記方法は更に、決定又はカテゴライズに基づいて、カスタマイズされた推奨事項を決定するステップを含む。特定の実施形態では、コードは、プロセッサによって実行されると、システムに、上記決定又はカテゴライズ及びカスタマイズされた推奨事項をグラフィカルユーザインタフェース上に表示することを、更に実施させる。特定の実施形態では、上記ネコ科動物の上記年齢は、本明細書で開示される方法を実施する際の年齢である。
【００６７】
特定の実施形態では、上記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はこれらの組み合わせに関連する情報を含む。特定の実施形態では、上記バイオマーカーは更に、実施例１の表１から選択される１つ以上のパラメータを含む。特定の実施形態では、上記１つ以上のバイオマーカーの上記少なくとも１つの入力レベル、及び任意に上記年齢の上記入力レベルを分析及び変換する上記ステップは、各上記入力レベルを編成及び修正するステップを含む。特定の実施形態では、上記少なくとも１つの入力レベルは正規化される。特定の実施形態では、上記少なくとも１つの入力レベルは、上記１つ以上のバイオマーカーの複合レベルへと変換される。特定の実施形態では、上記年齢の上記入力レベルは、上記年齢の複合レベルへと変換される。特定の実施形態では、上記少なくとも１つの入力レベルは、上記ネコ科動物の生物学的情報、例えば体重、年齢、身長、医療履歴、品種等に応じて変換及び／又は調整される。特定の実施形態では、上記少なくとも１つの入力レベルは、異なる複数の時点において測定された、上記１つ以上のバイオマーカーの連続した測定値を含む。
【００６８】
特定の実施形態では、上記分類アルゴリズムは、訓練データセットから開発されたコードを含む。特定の実施形態では、上記分類アルゴリズムは、機械学習技法、例えば訓練アルゴリズムを用いて開発される。
【００６９】
特定の実施形態では、上記分類アルゴリズムは、上記ネコ科動物がＣＫＤを発症するリスクを有するかどうかの分類ラベルを決定するハード分類子、又は上記ネコ科動物がＣＫＤを発症する確率スコアを決定するソフト分類子である。
【００７０】
特定の実施形態では、上記出力は、上記分類ラベル又は上記確率スコアである。
【００７１】
特定の実施形態では、データを取得する上記ステップは、上記ネコ科動物からのサンプルにおける上記１つ以上のバイオマーカーそれぞれの量を測定するステップを含む。特定の実施形態では、試験サンプルからデータを取得する上記ステップは、上記データを決定するために、上記ネコ科動物からのサンプルにおける上記１つ以上のバイオマーカーそれぞれの量を測定した第三者から、データを受信するステップを含む。特定の実施形態では、固体からのサンプルは、血液サンプル又は尿サンプルである。
【００７２】
特定の実施形態では、上記訓練データセットは、サンプルネコ科動物の第１のセットからの第１の複数のバイオマーカーと、サンプルネコ科動物の第２のセットからの第２の複数のバイオマーカーとの両方に関する医療情報を含む。特定の実施形態では、上記サンプルネコ科動物の第１のセットはＣＫＤと診断されており、また上記サンプルネコ科動物の第２のセットはＣＫＤと診断されていない。特定の実施形態では、上記訓練データセットは、ＣＫＤと診断されたネコ科動物及びＣＫＤと診断されていないネコ科動物からのバイオマーカーの量を含む。特定の実施形態では、上記第１の複数のバイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、及びこれらのいずれの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む。特定の実施形態では、上記第１の複数のバイオマーカーは、本出願で開示されているバイオマーカーのうちのいずれの１つを含む。特定の実施形態では、上記第２の複数のバイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、及びこれらのいずれの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む。特定の実施形態では、上記第２の複数のバイオマーカーは、本出願で開示されているバイオマーカーのうちのいずれの１つを含む。
【００７３】
特定の実施形態では、上記データが、ＣＫＤのリスクを意味するものとして分類される場合、上記ネコ科動物は、上記データが低いＣＫＤのリスクを意味するものとして分類される場合に比べて、ＣＫＤの発症の可能性が高いと予測される。
【００７４】
特定の非限定的な実施形態では、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症に対するネコ科動物の感受性を決定する上記方法は：上記ネコ科動物の複数のバイオマーカーの量、及び任意に上記ネコ科動物の年齢を含むデータを取得するステップ；並びに分析アルゴリズム、例えば分類アルゴリズム、即ち分類子によって、上記データに対する分析を実施するステップを含む。特定の実施形態では、上記分類アルゴリズムは、機械学習アルゴリズムによって開発される。特定の実施形態では、上記分類アルゴリズムは、訓練データセットから開発される。
【００７５】
特定の非限定的な実施形態では、動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症に対するネコ科動物の感受性を決定する方法は：
ネコ科動物からの１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベルを受信し、また任意にネコ科動物の年齢の入力レベルを受信するステップであって、上記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はこれらの組み合わせを含む、ステップ；
分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、上記１つ以上のバイオマーカーの上記少なくとも１つの入力レベル、及び任意に上記年齢の上記入力レベルを、各上記入力レベルを編成及び／又は修正することによって分析及び変換するステップであって、上記分類アルゴリズムは、訓練データセットから開発されたコードを含み、上記訓練データセットは、サンプルネコ科動物の第１のセットからの第１の複数のバイオマーカー及び任意に年齢と、サンプルネコ科動物の第２のセットからの第２の複数のバイオマーカー及び任意に年齢とに関する医療情報を含み、上記分類アルゴリズムは、訓練アルゴリズムを用いて開発され、
ここで上記分類アルゴリズムは、上記ネコ科動物がＣＫＤを発症するリスクを有するかどうかの分類ラベル、又は上記ネコ科動物がＣＫＤを発症する確率スコアを決定する、ステップ；
上記分類ラベル又は上記確率スコアである出力を生成するステップ；
上記出力に基づいて、カスタマイズされた推奨事項、例えば食事計画を決定する、及び／又は上記１つ以上のバイオマーカーを更に監視するステップ；並びに
上記出力及び／又は上記カスタマイズされた推奨事項を、グラフィカルユーザインタフェース上に表示するステップ
を含む。
【００７６】
特定の実施形態では、上記１つ以上のバイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベルに関連する情報を含む。特定の実施形態では、上記１つ以上のバイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、及び尿ｐＨに関連する情報を含む。
【００７７】
特定の実施形態では、上記方法は、上記ネコ科動物からの１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル、及び上記ネコ科動物の年齢の入力レベルを受信するステップを含む。
【００７８】
特定の実施形態では、上記方法は、上記ネコ科動物の：尿比重レベル、クレアチニンレベル、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベルに関連する情報を含むバイオマーカーの入力レベル；並びに年齢の入力レベルを受信するステップを含む。
【００７９】
特定の実施形態では、上記分類アルゴリズムは、ロジスティック回帰アルゴリズム、人工ニューラルネットワークアルゴリズム（ＡＮＮ）、リカレントニューラルネットワークアルゴリズム（ＲＮＮ）、Ｋ最近傍法アルゴリズム（ＫＮＮ）、単純ベイズアルゴリズム、サポートベクターマシンアルゴリズム（ＳＶＭ）、ランダムフォレストアルゴリズム、ＡｄａＢｏｏｓｔアルゴリズム、及びこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択されるアルゴリズムを含む。特定の実施形態では、上記分類アルゴリズムは、正則化アルゴリズムを含む。特定の実施形態では、正則化アルゴリズムは過剰適合を防止する。
【００８０】
特定の実施形態では、上記分類アルゴリズムは、入力レイヤー、出力レイヤー、及び隠しレイヤーを備える、標準ＲＮＮアルゴリズムを含む。特定の実施形態では、ＲＮＮは、バニラノード及び／又はレイヤーを含む。特定の実施形態では、ＲＮＮは、長・短期記憶（ＬＳＴＭ）ノード及び／又はレイヤーを含む。特定の実施形態では、ＲＮＮは、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、又はそれより多数の隠しレイヤーを備える。特定の実施形態では、ＲＮＮは、約１〜約３、約２〜約４、約３〜約５、約５〜約１０、約１〜約４、約１〜約５、又は約２〜約６の隠しレイヤーを備える。
【００８１】
特定の実施形態では、各レイヤーは、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約３０、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１５０、少なくとも約２００、少なくとも約２５０、少なくとも約３００、少なくとも約４００、少なくとも約５００のノード、又はいずれの中間の個数若しくは範囲のノードを備える。特定の実施形態では、各レイヤーは、約２〜約１０、約２〜約２０、約３〜約３０、約２〜約５０、約３〜約１００、約４〜約２００、約５〜約３００、約１０〜約５００、約２〜約１０００、約４〜約５００のノードを備える。特定の実施形態では、各レイヤーは、約５〜約３００のノードを備える。特定の実施形態では、各レイヤーは、約６〜約２５０のノードを備える。特定の実施形態では、各レイヤーは、約７〜約２００のノードを備える。特定の実施形態では、隠しレイヤーは、ｔａｎｈ活性化関数を備える。
【００８２】
特定の実施形態では、上記ネコ科動物の上記バイオマーカー及び上記年齢の上記入力レベルは、上記ネコ科動物の１回以上の訪問の医療記録に関連する。特定の実施形態では、上記ネコ科動物の上記バイオマーカー及び上記年齢の上記入力レベルは、上記ネコ科動物の少なくとも約２回の訪問、少なくとも約３回の訪問、少なくとも約４回の訪問、少なくとも約５回の訪問、少なくとも約６回の訪問、少なくとも約７回の訪問、少なくとも約８回の訪問、少なくとも約９回の訪問、少なくとも約１０回の訪問、又はそれより多数の訪問の医療記録に関連する。特定の実施形態では、上記ネコ科動物の上記バイオマーカー及び上記年齢の上記入力レベルは、上記ネコ科動物の約１回の訪問〜約１０回の訪問、約２回の訪問〜約１０回の訪問、約３回の訪問〜約１０回の訪問、約１回の訪問〜約５回の訪問、約１回の訪問〜約３回の訪問、約２回の訪問〜約５回の訪問、約３回の訪問〜約５回の訪問の医療記録に関連する。
【００８３】
特定の実施形態では、上記分類ラベル又は上記確率スコアは、複数の中間確率スコアの組み合わせから変換され、各上記中間確率スコアは、上記ネコ科動物の１回の訪問の医療記録に関連する上記ネコ科動物の上記バイオマーカー及び上記年齢の上記入力レベルに基づいて決定される。
【００８４】
特定の実施形態では、上記分類ラベル又は上記確率スコアは、上記分類ラベル又は上記確率スコアの上記決定の時点における、上記ネコ科動物の、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の罹患の状態に関連する。特定の実施形態では、上記分類ラベル又は上記確率スコアは、上記分類ラベル又は上記確率スコアの上記決定後の、上記ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症のリスクに関連する。
【００８５】
特定の実施形態では、上記分類ラベル又は上記確率スコアは、上記分類ラベル又は上記確率スコアの上記決定の約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、又はそれより長期間後の、上記ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症のリスクに関連する。特定の実施形態では、上記分類ラベル又は上記確率スコアは、上記分類ラベル又は上記確率スコアの上記決定の約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、又はそれより長期間後の、上記ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症のリスクに関連する。
【００８６】
特定の実施形態では、上記分類ラベル又は上記確率スコアは、上記分類ラベル又は上記確率スコアの上記決定の約１か月〜約１２か月、約１か月〜約６か月、約１か月〜約３か月、約３か月〜約１２か月、約６か月〜約１２か月、約３か月〜約６か月後の、上記ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症のリスクに関連する。特定の実施形態では、上記分類ラベル又は上記確率スコアは、上記分類ラベル又は上記確率スコアの上記決定の約１年〜約５年、約１年〜約３年、約１年〜約２年、約２年〜約５年、約２年〜約３年、約３年〜約５年後の、上記ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の発症のリスクに関連する。
【００８７】
特定の実施形態では、上記カスタマイズされた推奨事項は、上記ネコ科動物における併存症の存在を診断することを含む。特定の実施形態では、上記併存症は、甲状腺機能亢進症、真性糖尿病、肝障害、体重不足、心雑音、関節炎、倦怠感、便秘、胃腸炎、嘔吐、炎症性腸疾患、結晶尿、腸炎、尿路感染、上気道疾患、尿路疾患、肥満、不適切な排泄、膀胱炎、大腸炎、及びこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、上記併存症は、甲状腺機能亢進症、真性糖尿病、肝障害、体重不足、心雑音、及びこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択される
特定の実施形態では、上記ネコ科動物はイエネコである。
【００８８】
訓練データセット
本開示の主題においては、訓練データセットは、複数のネコ科動物の医療記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、ネコ科動物の、本明細書で開示されているバイオマーカーの量、及び任意に年齢を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、あるネコ科動物の１回以上の訪問の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、あるネコ科動物の少なくとも２回の訪問の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、あるネコ科動物の、異なる時点における少なくとも３回の訪問の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、あるネコ科動物の、異なる時点における少なくとも４回の訪問の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、あるネコ科動物の、異なる時点における直近の２回の訪問の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、あるネコ科動物の、異なる時点における直近の３回の訪問の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、あるネコ科動物の、異なる時点における直近の４回の訪問の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、あるネコ科動物の、異なる時点における最初の訪問及び最後の訪問の記録を含む。
【００８９】
特定の実施形態では、上記医療記録は、ＣＫＤと診断された少なくとも約１００頭の異なるネコ科動物、及びＣＫＤと診断されていない少なくとも約１００頭の異なるネコ科動物の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、ＣＫＤと診断された少なくとも約２００頭の異なるネコ科動物、及びＣＫＤと診断されていない少なくとも約２００頭の異なるネコ科動物の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、ＣＫＤと診断された少なくとも約５００頭の異なるネコ科動物、及びＣＫＤと診断されていない少なくとも約５００頭の異なるネコ科動物の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、ＣＫＤと診断された少なくとも約１０００頭の異なるネコ科動物、及びＣＫＤと診断されていない少なくとも約１０００頭の異なるネコ科動物の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、ＣＫＤと診断された少なくとも約２０００頭の異なるネコ科動物、及びＣＫＤと診断されていない少なくとも約２０００頭の異なるネコ科動物の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、ＣＫＤと診断された少なくとも約５０００頭の異なるネコ科動物、及びＣＫＤと診断されていない少なくとも約５０００頭の異なるネコ科動物の記録を含む。
【００９０】
特定の実施形態では、上記訓練データセットは、交差検証のために層化される。交差検証は、どのようにして訓練アルゴリズムの結果（例えば分類アルゴリズム）を独立したデータセットに一般化できるかを評価するプロセスである。訓練データセットは、２重以上に分割又は層化でき、ここで１つ以上のサブセットを用いて、１つ以上の異なるサブセットによって訓練された分類アルゴリズムを検証する。特定の実施形態では、訓練データセットは約２層に層化される。特定の実施形態では、訓練データセットは約３層に層化される。特定の実施形態では、訓練データセットは約４層に層化される。特定の実施形態では、訓練データセットは約５層に層化される。特定の実施形態では、訓練データセットは約６層、約７層、約８層、約９層、約１０層、約１５層、約２０層、約３０層、約４０層、約５０層、又はそれより多数に層化される。
【００９１】
特定の実施形態では、上記訓練データセットは、異なる複数の予測モデルのためのサブセットに分割される。特定の実施形態では、あるサブセットは、所与の訪問中に既にＣＫＤと診断されている個体に対応する測定値を含む。特定の実施形態では、あるサブセットは、所与の訪問後３か月以内にＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。特定の実施形態では、あるサブセットは、所与の訪問後６か月以内にＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。特定の実施形態では、あるサブセットは、所与の訪問後９か月以内にＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。特定の実施形態では、あるサブセットは、所与の訪問後１２か月以内にＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。特定の実施形態では、あるサブセットは、所与の訪問後２年以内にＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。特定の実施形態では、あるサブセットは、所与の訪問後３年以内にＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。特定の実施形態では、あるサブセットは、所与の訪問後４年以内にＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。特定の実施形態では、あるサブセットは、所与の訪問後５年以上以内にＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。特定の実施形態では、訓練データセットは、上で開示されている１つ以上のサブセットを含むサブセットに分割される。
【００９２】
特定の実施形態では、あるネコ科動物の記録が、１つ以上のバイオマーカーの量若しくはレベルを含まない、及び／又は年齢を含まない場合、上記１つ以上のバイオマーカーの量若しくはレベル及び／又は年齢は補完される。特定の実施形態では、この補完は、ランダムフォレスト実装を用いて実施される。
【００９３】
特定の実施形態では、訓練データセットは、包含及び除外基準のセットによってフィルタリングされる。特定の実施形態では、あるネコ科動物の訪問回数は、２回以上、３回以上、４回以上、又は５回以上である（例えば血液又は尿のデータを必ずしも伴わない）。特定の実施形態では、訪問の医療履歴は、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、又はそれより長い期間をカバーする。特定の実施形態では、ネコ科動物の訪問年齢は、約１〜約２５年、約１．５〜約２２年、約２〜約２０年（例えば全ての訪問を平均して１９．５年未満）である。
【００９４】
特定の実施形態では、ネコ科動物の品種は所定の品種である。ネコに関しては、品種は、ドメスティックショートヘア（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ｓｈｏｒｔ  ｈａｉｒ：ＤＳＨ）、ドメスティックミディアムヘア（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ｍｅｄｉｕｍ‐ｈａｉｒｅｄ：ＤＭＨ）、ドメスティックロングヘア（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ｌｏｎｇ‐ｈａｉｒｅｄ：ＤＬＨ）、又は一般的な雑種ネコとすることができる。
【００９５】
特定の実施形態では、ネコ科動物の記録は、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、又はそれより長期間にわたる、少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ以上のクレアチニン測定値を含む。特定の実施形態では、ネコ科動物の記録は、ＣＫＤの診断前の約３年、約３．５年、約４年、約４．５年、約５年、約５．５年、約６年、約６．５年、約７年、約７．５年、約８年、約８．５年、約９年、又はそれより長期間以内の、少なくとも１つのクレアチニン測定値を含む。特定の実施形態では、診断されていない状態で２年以上経過した、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年、約５年、約５．５年、約６年、約６．５年、約７年、約７．５年、約８年、約８．５年、約９年、又はそれより長期間以内の、少なくとも１つのクレアチニン測定値を含む。
【００９６】
機械学習アルゴリズム
特定の実施形態では、機械学習アルゴリズムは：（例えばロジスティック回帰を用いた、バックプロパゲーションニューラルネットワークを用いた）教師あり学習；（例えばＡｐｒｉｏｒｉアルゴリズムを用いた、Ｋ−ｍｅａｎｓクラスタリングを用いた）教師なし学習；半教師あり学習、（例えばＱ学習アルゴリズムを用いた、時間差学習を用いた）強化学習；及び他のいずれの好適な学習スタイルのうちのいずれの１つ以上の学習スタイルを有する、アルゴリズムを含む。
【００９７】
特定の実施形態では、機械学習アルゴリズムは：回帰アルゴリズム（例えば通常の最小二乗法、ロジスティック回帰、段階的回帰、多変量適応回帰スプライン、局所推定散布図平滑化等）；インスタンスベースの方法（例えばＫ最近傍法、学習ベクター量子化、自己組織化マップ等）；正則化法（例えばリッジ回帰、最小絶対収縮及び選択演算子、エラスティックネット等）；決定木学習法（例えば分類及び回帰木、Ｉｔｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｃｈｏｔｏｍｉｓｅｒ  ３、Ｃ４．５、カイ二乗自動相互作用決定、決定株、ランダムフォレスト、多変量適応回帰スプライン、勾配ブースティングマシン等）；ベイジアン法（例えば単純ベイズ、平均化１依存推定器、ベイジアンビリーフネットワーク（Ｂａｙｅｓｉａｎ  ｂｅｌｉｅｆ  ｎｅｔｗｏｒｋ）等）；カーネル法（例えばサポートベクターマシン、放射基底関数、線形判別分析等）；クラスタリング法（例えばＫ平均法、期待値最大化等）；関連規則学習アルゴリズム（例えばＡｐｒｉｏｒｉアルゴリズム、Ｅｃｌａｔアルゴリズム等）；人工ニューラルネットワークモデル（例えばパーセプトロン法、逆伝播法、ホップフィールドネットワーク法、自己組織化マップ法、学習ベクター量子化法等）；深層学習アルゴリズム（例えば制限付きボルツマンマシン、ディープビリーフネットワーク（Ｄｅｅｐ  Ｂｅｌｉｅｆ  Ｎｅｔｗｏｒｋ）法、畳み込みネットワーク法、積層自己符号化器法等）；次元削減法（例えば主成分分析、部分的最小二乗回帰、サモンマッピング、多次元尺度構成、射影追跡等）；アンサンブル法（例えばブースティング、ブートストラップアグリゲーティング、ＡｄａＢｏｏｓｔ、スタッキング、勾配ブースティングマシン法、ランダムフォレスト法等）；条件付き確率場アルゴリズム；及びいずれの好適な形式のアルゴリズムのうちのいずれの１つ以上を含む。
【００９８】
特定の実施形態では、分類アルゴリズムは、教師あり学習アルゴリズムを用いて訓練される。特定の実施形態では、分類アルゴリズムは、ロジスティック回帰アルゴリズム、人工ニューラルネットワークアルゴリズム（ＡＮＮ）、リカレントニューラルネットワークアルゴリズム（ＲＮＮ）、Ｋ最近傍法アルゴリズム（ＫＮＮ）、単純ベイズアルゴリズム、サポートベクターマシンアルゴリズム（ＳＶＭ）、ランダムフォレストアルゴリズム、ＡｄａＢｏｏｓｔアルゴリズム、及びこれらの組み合わせから選択されるアルゴリズムを用いて訓練される。特定の実施形態では、分類アルゴリズムは正則化アルゴリズムである。特定の実施形態では、正則化アルゴリズムは過剰適合を防止する。
【００９９】
特定の実施形態では、分類アルゴリズムは、ＫＮＮ‐動的時間伸縮法（ＤＴＷ）を用いて訓練される。特定の実施形態では、１つ以上のバイオマーカー及び／又は年齢は、例えばピアソンの相関係数を用いて、フィルタリング法によって選択される。特定の実施形態では、１つ以上のバイオマーカー及び／又は年齢トップダウンラッパー法ＫＮＮ‐ＤＴＷによって選択される。特定の実施形態では、Ｋは７であり、例えば７個の近傍を用いる。特定の実施形態では、１つ以上のバイオマーカー及び／又は年齢はボトムアップラッパー法によって選択される。特定の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、尿比重、クレアチニン、尿タンパク質、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素、白血球数（ＷＢＣ）及び／又は尿ｐＨを含む。特定の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、表１及び９の１つ以上のパラメータを含む。特定の実施形態では、分類アルゴリズムを、訓練データセットの層化されたサブセットを用いて訓練することにより、予測因子が生成され、この予測因子は、ある訪問（この訪問中に１つ以上のバイオマーカーの量を決定する）から様々な期間だけ後におけるＣＫＤの発症のリスクを予測する。特定の実施形態では、予測因子は、バイオマーカーの量の決定の約０か月、約３か月、約６か月、約９か月、又は約１２か月後のＣＫＤの発症のリスクを予測するように生成される。特定の実施形態では、予測因子は、バイオマーカーの量の決定の約０年、約０．５年、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、又はそれより長期間だけ後のＣＫＤの発症のリスクを予測するように生成される。特定の実施形態では、混合エキスパート（ＭＯＥ）アプローチを採用して分類アルゴリズムを訓練する。ここでは、複数の予測因子のアンサンブルを、例えば単純な投票又は重み付き投票によって組み合わせる。特定の実施形態では、分類アルゴリズムはＫＮＮアルゴリズムを用いて訓練され、ここでＫは少なくとも約７である。特定の実施形態では、分類アルゴリズムはＫＮＮアルゴリズムを用いて訓練され、ここでＫは少なくとも約１３である。特定の実施形態では、分類アルゴリズムはＫＮＮアルゴリズムを用いて訓練され、ここでＫは約１５である。特定の実施形態では、分類アルゴリズムはＫＮＮアルゴリズムを用いて訓練され、ここでＫは約１７である。
【０１００】
特定の実施形態では、上記分類アルゴリズムは、入力レイヤー、出力レイヤー、及び隠しレイヤーを備えるＲＮＮアルゴリズムを用いて訓練される。特定の実施形態では、ＲＮＮは、バニラノード及び／又はレイヤーを含む。特定の実施形態では、ＲＮＮは、長・短期記憶（ＬＳＴＭ）ノード及び／又はレイヤーを含む。特定の実施形態では、ＲＮＮは、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、又はそれより多数の隠しレイヤーを備える。特定の実施形態では、ＲＮＮは、約１〜約３、約２〜約４、約３〜約５、約５〜約１０、約１〜約４、約１〜約５、又は約２〜約６の隠しレイヤーを備える。特定の実施形態では、各レイヤーは、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約３０、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１５０、少なくとも約２００、少なくとも約２５０、少なくとも約３００、少なくとも約４００、少なくとも約５００のノード、又はいずれの中間の個数若しくは範囲のノードを備える。特定の実施形態では、各レイヤーは、約２〜約５０、約３〜約１００、約４〜約２００、約５〜約３００、約１０〜約５００、約２〜約１０００、約４〜約５００のノードを備える。特定の実施形態では、各レイヤーは、約５〜約３００のノードを備える。特定の実施形態では、各レイヤーは、約６〜約２５０のノードを備える。特定の実施形態では、各レイヤーは、約７〜約２００のノードを備える。特定の実施形態では、隠しレイヤーは、ｔａｎｈ活性化関数を備える。特定の実施形態では、出力レイヤーはソフトマックス関数を含む。特定の実施形態では、損失の算出のために二値交差エントロピーを使用できる。特定の実施形態では、分類アルゴリズムは、過剰適合を防止するための正則化アルゴリズムを含む。特定の実施形態では、正則化アルゴリズムは、過剰適合を回避するために、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％又はいずれの中間のパーセンテージ若しくは範囲のドロップアウトを発生させる。特定の実施形態では、正則化アルゴリズムは、過剰適合を回避するために、約５％〜約１０％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、又は約３０％〜約４０％のドロップアウトを発生させる。
【０１０１】
特定の実施形態では、後続のステップは、機械学習アルゴリズムを評価又は検証するステップを含むことができる。例えばこの評価／検証に基づいて、機械学習アルゴリズムを更新できる。特定の実施形態では、訓練データセットは、交差検証のために、約２層、約３層、約４層、約５層、約６層、約７層、約８層、約９層、約１０層、約２０、約３０層、約４０層、約５０層若しくはそれより多数、又はいずれの中間の個数へと層化される。
【０１０２】
特定の実施形態では、分類アルゴリズムのパフォーマンスは、約０．５０〜約０．９９の曲線下面積（ＡＵＣ）を特徴とする。特定の実施形態では、分類アルゴリズムのパフォーマンスは、約０．６０〜約０．９９の曲線下面積（ＡＵＣ）を特徴とする。特定の実施形態では、分類アルゴリズムのパフォーマンスは、約０．７０〜約０．９９の曲線下面積（ＡＵＣ）を特徴とする。特定の実施形態では、分類アルゴリズムのパフォーマンスは、約０．８０〜約０．９９の曲線下面積（ＡＵＣ）を特徴とする。特定の実施形態では、分類アルゴリズムのパフォーマンスは、約０．８０〜約０．９５の曲線下面積（ＡＵＣ）を特徴とする。
【０１０３】
線形法
特定の非限定的な実施形態では、ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）のリスクを予測する方法は：上記ネコ科動物の１つ以上のバイオマーカーの量に基づいてスコアを算出するステップ；及び上記スコアを閾値と比較するステップを含む。特定の実施形態では、上記スコアは、各上記バイオマーカーとその係数との積を合計することによって算出される。特定の実施形態では、上記１つ以上のバイオマーカーの上記係数は、複数のネコ科動物の医療記録を含むデータセットに線形判別分析（ＬＤＡ）を適用することによって決定され、上記医療記録は、上記１つ以上のバイオマーカーの測定値を含む。特定の実施形態では、上記閾値は、複数のネコ科動物の医療記録を含むデータセットに線形判別分析（ＬＤＡ）を適用することによって決定され、上記医療記録は、上記１つ以上のバイオマーカーの測定値を含む。特定の実施形態では、上記スコアが上記閾値より大きいことは、ＣＫＤのリスクを示す。特定の実施形態では、上記スコアが上記閾値より小さいことは、ＣＫＤのリスクを示す。
【０１０４】
特定の実施形態では、上記１つ以上のバイオマーカーは、クレアチニン、尿比重、及び／又はＢＵＮ若しくは尿素を含む。特定の実施形態では、クレアチニンの量は、ミリグラム／デシリットル（ｍｇ／ｄＬ）を単位として測定される。特定の実施形態では、尿比重の量は、尿サンプルの密度の、水の密度に対する比率として測定される。特定の実施形態では、ＢＵＮ又は尿素の測定値は、ミリグラム／デシリットル（ｍｇ／ｄＬ）を単位として測定される。 
【０１０５】
特定の実施形態では、クレアチニンの係数は、約０．０００００１〜約１０、約０．００００１〜約１、約０．００００５〜約０．５、約０．０００１〜約０．１０、又は約０．０００５〜約０．０５である。特定の実施形態では、クレアチニンの係数は、約０．００１〜約０．０２、約０．００２〜約０．０１５、約０．００３〜約０．０１２、約０．００４〜約０．０１、約０．００５〜約０．００９、約０．００５５〜約０．００８５、約０．００５７〜約０．００８３、又は約０．００６〜約０．００７である。特定の実施形態では、クレアチニンの係数は、約０．００５７、約０．００５８、約０．００６１、約０．００６８、約０．００６９、又は約０．００８３である。
【０１０６】
特定の実施形態では、尿比重の係数は、約−０．０１〜約−１０００、約−０．０５〜約−５００、約−０．１〜約−３００、又は約−０．５〜約−２００である。特定の実施形態では、尿比重の係数は、約−１〜約−１００、約−５〜約−８０、約−１０〜約−７０、約−１５〜約−６０、約−２０〜約−５０、約−２５〜約−４５、又は約−３０〜約−４０である。特定の実施形態では、クレアチニンの係数は、約−２５．７３４３、約−３６．９８９７、約−４０．０５６３、約−４４．３３６９、約−４７．０４２、又は約−４９．９１８６である。
【０１０７】
特定の実施形態では、尿素の係数は、約０．００００１〜約１００、約０．０００１〜約１０、約０．０００５〜約５、約０．００１〜約１、又は約０．００５〜約０．８である。特定の実施形態では、尿素の係数は、約０．０１〜約０．５、約０．０２〜約０．４、約０．０３〜約０．３、約０．０４〜約０．２、約０．０５〜約０．１５、約０．０６〜約０．１２、約０．０７〜約０．１１、又は約０．０８〜約０．１である。特定の実施形態では、尿素の係数は、約０．０６５９、約０．１０４４、約０．１０７７、約０．１０８５、約０．１１３７、又は約０．１１８２である。特定の実施形態では、ＢＵＮの測定値を使用する場合、尿素の係数を２．１４倍する。
【０１０８】
特定の実施形態では、上記スコアは、以下の式によって算出される：
スコア＝クレアチニンの測定値×クレアチニンの係数＋尿比重の測定値×尿比重の係数＋ＢＵＮ又は尿素の測定値×ＢＵＮ又は尿素の係数
特定の実施形態では、閾値は、約−０．０１〜約−１０００、約−０．０５〜約−５００、約−０．１〜約−３００、又は約−０．５〜約−２００である。特定の実施形態では、閾値は、約−１〜約−１００、約−５〜約−８０、約−１０〜約−７０、約−１５〜約−６０、約−２０〜約−５０、約−２５〜約−４５、又は約−３０〜約−４０である。特定の実施形態では、閾値は、約−３８．７１２８、約−２２．６０３、約−３４．８０５１、約−４２．７７０９、約−４５．６２５、又は約−４８．７９６６である。
【０１０９】
特定の実施形態では、上記閾値、並びにクレアチニン、尿比重、及び尿素の係数は、実施例４の表１９に従って選択される。特定の実施形態では、ＢＵＮの測定値を使用する場合、尿素の係数を２．１４倍する。
【０１１０】
特定の実施形態では、上記スコアが上記閾値より大きいことは、ＣＫＤのリスクを示す。特定の実施形態では、上記スコアが上記閾値より小さいことは、ＣＫＤのリスクがないことを示す。
【０１１１】
特定の実施形態では、上記方法は、バイオマーカーの量の決定の約０か月、約３か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月及び／又は約２４か月後のＣＫＤのリスクを予測する。特定の実施形態では、上記方法は、バイオマーカーの量の決定の約０年、約０．５年、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、及び／又はそれより長期間だけ後のＣＫＤの発症のリスクを予測する。
【０１１２】
４．治療方法
特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を治療する、予防する、又はＣＫＤの発症のリスクを低減する方法を提供する。特定の実施形態では、上記方法は、ネコ科動物の飼い主に、ネコ科動物に関するＣＫＤを治療又は予防するための食事計画を提供するステップを含む。
【０１１３】
本開示の主題の組成物及び方法は、多様なネコ科動物、例えばイエネコに対して有用であり得る。
【０１１４】
特定の非限定的な実施形態では、ネコ科動物は慢性腎臓疾患のリスクを有する。
【０１１５】
特定の非限定的な実施形態では、ネコ科動物は、慢性腎臓疾患のリスクを有することが知られていない。
【０１１６】
特定の非限定的な実施形態では、ネコ科動物は慢性腎臓疾患と診断されている。
【０１１７】
特定の非限定的な実施形態では、ネコ科動物は、慢性腎臓疾患を有することが知られていない。
【０１１８】
本開示の主題は、ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を治療する、予防する、又はＣＫＤの発症のリスクを低減する方法を提供し、上記方法は、本明細書で開示されている予測方法のいずれを用いて、上記ネコ科動物がＣＫＤの発症のリスクを有するかどうかを決定するステップを含み、上記ネコ科動物がＣＫＤの発症のリスクを有する場合、上記方法は、本出願で開示されている１つ以上のバイオマーカーの更なる分析を含む。特定の実施形態では、上記１つ以上のバイオマーカーの上記更なる分析は、上記ネコ科動物からのサンプル中の上記１つ以上のバイオマーカーの量を決定するステップを含む。特定の実施形態では、上記１つ以上のバイオマーカーは、尿比重、クレアチニン、尿タンパク質、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素、白血球数（ＷＢＣ）及び／又は尿ｐＨを含む。特定の実施形態では、上記方法は更に、本出願で開示されている予測方法のいずれを用い、また上記ネコ科動物の上記バイオマーカーの新たに得られた測定値と、任意に年齢とを用いた、ＣＫＤの発症のリスクの再分析を含む。
【０１１９】
特定の実施形態では、上記１つ以上のバイオマーカーは、対称ジメチルアルギニン（ＳＤＭＡ）、尿比重及び／又はクレアチニンを含む。特定の実施形態では、上記方法は更に、上記ネコ科動物がＣＫＤを有するかどうかを診断するステップを含む。いずれの標準的なＣＫＤ診断方法、例えばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＲＩＳ）によって開発された病期分類方法を使用できる（ｗｗｗ．ｉｒｉｓ-ｋｉｄｎｅｙ．ｃｏｍ；Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｅｔａｒｙ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｆｅｌｉｎｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｆｅｌｉｎｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０１５も参照）。特定の実施形態では、上記診断方法は、以下の実施例３及び／又は表１７に記載の病期分類基準に従ったものである。
【０１２０】
特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ネコ科動物の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を治療又は予防する方法を提供し、上記方法は、本明細書で開示されている予測方法のいずれを用いて、上記ネコ科動物がＣＫＤの発症のリスクを有するかどうかを決定するステップを含み、上記ネコ科動物がＣＫＤの発症のリスクを有すると決定された場合、上記方法は更に、上記ネコ科動物に対して治療計画を処方するステップを含む。
【０１２１】
特定の実施形態では、上記治療計画は、食事療法、血液透析、腎代替療法、腎臓損傷性化合物の回収、腎臓移植、腎臓損傷性の手順の遅延又は回避、利尿剤投与の修正、及びこれらの組み合わせから選択される、少なくとも１つの治療計画を含む。特定の実施形態では、上記治療計画は、リン酸塩摂取量の低減、タンパク質摂取量の低減、多価不飽和脂肪酸の投与、リン酸結合剤療法の投与、カリウムの投与、食事性ナトリウム摂取量の低減、アルカリサプリメントの投与、及びこれらの組み合わせから選択される、少なくとも１つの治療計画を含む。例えば、  Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ｄ．  Ｆｏｓｔｅｒ，  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  Ｍｉｎｅｒａｌ  ａｎｄ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｖｅｔ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  Ｓｍａｌｌ  Ａｎｉｍ  Ｐｒａｃｔ．  ２０１６  Ｎｏｖ；４６（６）：１１３１‐４９を参照。
【０１２２】
特定の実施形態では、上記治療計画は食事療法である。特定の実施形態では、上記食事療法は：低リン食；低タンパク質食；低ナトリウム食；カリウム補充食；ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ、例えば長鎖オメガ３脂肪酸）補充食；抗酸化剤補充食；ビタミンＢ補充食；液状食；及びこれらの組み合わせから選択される食事を含む。
【０１２３】
特定の実施形態では、低リン食は、ペットフードの重量を基準とした重量で、約０．０１％〜約５％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、又は約０．５％〜約１．５％のリンを含む。特定の実施形態では、低リン食は、ペットフードの重量を基準とした重量で、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約３％、約４％、約５％のリン酸塩、又はいずれの中間のパーセンテージ若しくは範囲のリン酸塩を含む。特定の実施形態では、低リン食は、約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．３ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．４ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．６ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．７ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．８ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．９ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．３ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．４ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．６ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．７ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．８ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．９ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．８ｇ／１０００ｋｃａｌ、約３．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約３．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約４ｇ／１０００ｋｃａｌ、約５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２０ｇ／１０００ｋｃａｌ、又はいずれの中間の量若しくは範囲のリン酸塩を含む。特定の実施形態では、低リン食は、約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌ〜約０．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．５ｇ／１０００ｋｃａｌ〜約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌ〜約２．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．０ｇ／１０００ｋｃａｌ〜約５．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．０１ｇ／１０００ｋｃａｌ〜約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．０５ｇ／１０００ｋｃａｌ〜約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌ〜約１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌ〜約２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１ｇ／１０００ｋｃａｌ〜２ｇ／１０００ｋｃａｌのリン酸塩を含む。特定の実施形態では、低リン食は、ペットフードの重量を基準とした重量で、約０．５％（例えば乾燥腎臓病食に関して約１．２ｇ／１０００ｋｃａｌ、又は湿潤腎臓病食に関して約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌ）のリン酸塩を含む。特定の実施形態では、低リン食は、ペットフードの重量を基準とした重量で、約０．９又は１％（例えば乾燥腎臓病食に関して約１．８ｇ／１０００ｋｃａｌ、又は湿潤腎臓病食に関して約２．３ｇ／１０００ｋｃａｌ）のリン酸塩を含む。
【０１２４】
特定の実施形態では、低ナトリウム食は、ペットフードの重量を基準とした重量で、約０．００００１％〜約５％、約０．０００１％〜約１％、約０．００１％〜約０．１％、又は約０．００１％〜約０．０５％のナトリウムを含む。特定の実施形態では、低ナトリウム食は、ペットフードの重量を基準とした重量で、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約３％、約４％、約５％のナトリウム、又はいずれの中間のパーセンテージ若しくは範囲のナトリウムを含む。特定の実施形態では、低ナトリウム食は、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日、約７ｍｇ／ｋｇ／日、約８ｍｇ／ｋｇ／日、約９ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約６０ｍｇ／ｋｇ／日、約７０ｍｇ／ｋｇ／日、約８０ｍｇ／ｋｇ／日、約９０ｍｇ／ｋｇ／日、約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約１２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、又はいずれの中間の量若しくは範囲のナトリウムを含む。特定の実施形態では、低ナトリウム食は、約１ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜約５０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約２ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜約２０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約５ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜約５０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約１ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜約１０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜約５ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜約１０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜約２０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜約４０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約１０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜２０ｍｇ／１０００ｋｃａｌのナトリウムを含む。特定の実施形態では、低ナトリウム食は、約０．４〜約０．９ｍｍｏｌ／ｋｇ／日、又は約９．２〜約２０．７ｍｇ／ｋｇ／日のナトリウムを含む。特定の実施形態では、低ナトリウム食は、約２ｍｍｏｌ／ｋｇ／日、又は約４６ｍｇ／ｋｇ／日のナトリウムを含む。
【０１２５】
特定の実施形態では、カリウム補充食は、ペットフードの重量を基準とした重量で、ペットフード中に存在するカリウムに加えて、約０．００００１％〜約５％、約０．０００１％〜約１％、約０．００１％〜約０．１％、又は約０．００１％〜約０．０５％のカリウムサプリメントを含む。特定の実施形態では、カリウム補充食は、ペットフードの重量を基準とした重量で、ペットフード中に存在するカリウムに加えて、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約３％、約４％、約５％、若しくはそれより多量のカリウムサプリメント、又はペットフード中に存在するカリウムに加えて、いずれの中間のパーセンテージ若しくは範囲のカリウムサプリメントを含む。特定の実施形態では、カリウム補充食は、ペットフード中に存在するカリウムに加えて、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日、約７ｍｇ／ｋｇ／日、約８ｍｇ／ｋｇ／日、約９ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約６０ｍｇ／ｋｇ／日、約７０ｍｇ／ｋｇ／日、約８０ｍｇ／ｋｇ／日、約９０ｍｇ／ｋｇ／日、約１００ｍｇ／ｋｇ／日、若しくはそれより多量、又はいずれの中間の量若しくは範囲のカリウムサプリメントを含む。特定の実施形態では、カリウム補充食は、ペットフード中に存在するカリウムに加えて、約１ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜約１０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約２ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜約２０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約５ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜約５０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約１ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜約１０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜約５ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜約１０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜約２０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜約４０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約１０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ〜２０ｍｇ／１０００ｋｃａｌのカリウムサプリメントを含む。
【０１２６】
特定の実施形態では、低タンパク質食は、ペットフードの重量を基準とした重量で、約０．０００１％〜約２０％、約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０５％〜約２％、又は約０．０１％〜約１％のタンパク質を含む。特定の実施形態では、低タンパク質食は、ペットフードの重量を基準とした重量で、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％のタンパク質、又はいずれの中間のパーセンテージ若しくは範囲のタンパク質を含む。特定の実施形態では、低タンパク質食は、約１ｇ／ｋｇ／日、約２ｇ／ｋｇ／日、約３ｇ／ｋｇ／日、約４ｇ／ｋｇ／日、約５ｇ／ｋｇ／日、約６ｇ／ｋｇ／日、約７ｇ／ｋｇ／日、約８ｇ／ｋｇ／日、約９ｇ／ｋｇ／日、約１０ｇ／ｋｇ／日、約１５ｇ／ｋｇ／日、約２０ｇ／ｋｇ／日、又はいずれの中間の量若しくは範囲のタンパク質を含む。特定の実施形態では、低タンパク質食は、約１ｇ／ｋｇ／日〜約２０ｇ／ｋｇ／日、約１ｇ／ｋｇ／日〜約５０ｇ／ｋｇ／日、約２ｇ／ｋｇ／日〜約３０ｇ／ｋｇ／日、約２ｇ／ｋｇ／日〜約１０ｇ／ｋｇ／日、約２ｇ／ｋｇ／日〜約８ｇ／ｋｇ／日、約５ｇ／ｋｇ／日〜約２０ｇ／ｋｇ／日、又はいずれの中間の量若しくは範囲のタンパク質を含む。特定の実施形態では、低タンパク質食は、約４〜約６ｇ／ｋｇ／日、又は約５〜約５．５ｇ／ｋｇ／日のタンパク質を含む。
【０１２７】
特定の実施形態では、ＰＵＦＡ補充食は、ペットフードの重量を基準とした重量で、ペットフード中に存在するＰＵＦＡに加えて、約０．０１％〜約３０％、約０．１％〜約２０％、約１％〜約１０％、約０．１％〜約５％、又は約１％〜約１０％のＰＵＦＡサプリメントを含む。特定の実施形態では、ＰＵＦＡ補充食は、ペットフードの重量を基準とした重量で、ペットフード中に存在するＰＵＦＡに加えて、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、若しくはそれより多量のＰＵＦＡサプリメント、又はペットフード中に存在するＰＵＦＡに加えて、いずれの中間のパーセンテージ若しくは範囲のＰＵＦＡサプリメントを含む。特定の実施形態では、ＰＵＦＡ補充食は、ペットフード中に存在するＰＵＦＡに加えて、約０．１ｇ／ｋｇ／日、約０．５ｇ／ｋｇ／日、約１ｇ／ｋｇ／日約１ｇ／ｋｇ／日、約２ｇ／ｋｇ／日、約３ｇ／ｋｇ／日、約４ｇ／ｋｇ／日、約５ｇ／ｋｇ／日、約６ｇ／ｋｇ／日、約７ｇ／ｋｇ／日、約８ｇ／ｋｇ／日、約９ｇ／ｋｇ／日、約１０ｇ／ｋｇ／日、約１５ｇ／ｋｇ／日、約２０ｇ／ｋｇ／日、約３０ｇ／ｋｇ／日、約４０ｇ／ｋｇ／日、約５０ｇ／ｋｇ／日、約６０ｇ／ｋｇ／日、約７０ｇ／ｋｇ／日、約８０ｇ／ｋｇ／日、約９０ｇ／ｋｇ／日、約１００ｇ／ｋｇ／日、又はいずれの中間の量若しくは範囲のＰＵＦＡサプリメントを含む。特定の実施形態では、ＰＵＦＡ補充食は、ペットフード中に存在するＰＵＦＡに加えて、約０．１ｇ／ｋｇ／日〜約２０ｇ／ｋｇ／日、約１ｇ／ｋｇ／日〜約１００ｇ／ｋｇ／日、約２ｇ／ｋｇ／日〜約２００ｇ／ｋｇ／日、約５ｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｇ／ｋｇ／日、約１０ｇ／ｋｇ／日〜約１００ｇ／ｋｇ／日、約５ｇ／ｋｇ／日〜約５０ｇ／ｋｇ／日、又はいずれの中間の量若しくは範囲のＰＵＦＡサプリメントを含む。特定の実施形態では、ＰＵＦＡ補充食は、ｎ‐６  ＰＵＦＡ（例えば植物油）を含む。特定の実施形態では、ＰＵＦＡ補充食は、ｎ‐３  ＰＵＦＡ（例えば魚油）を含む。特定の実施形態では、ＰＵＦＡ補充食は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び／又はドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む。
【０１２８】
特定の実施形態では、抗酸化剤補充食は、ペットフードの重量を基準とした重量で、ペットフード中に存在する抗酸化剤に加えて、約０．００１％〜約５％、約０．０１％〜約１％、約０．０１％〜約２％、約０．１％〜約１％、又は約１％〜約５％の抗酸化剤サプリメントを含む。特定の実施形態では、抗酸化剤補充食は、ペットフードの重量を基準とした重量で、ペットフード中に存在する抗酸化剤に加えて、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約３％、約４％、約５％、若しくはそれより多量の抗酸化剤サプリメント、又はいずれの中間のパーセンテージ若しくは範囲の抗酸化剤サプリメントを含む。特定の実施形態では、抗酸化剤補充食は、ペットフード中に存在する抗酸化剤に加えて、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日、約７ｍｇ／ｋｇ／日、約８ｍｇ／ｋｇ／日、約９ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約６０ｍｇ／ｋｇ／日、約７０ｍｇ／ｋｇ／日、約８０ｍｇ／ｋｇ／日、約９０ｍｇ／ｋｇ／日、約１００ｍｇ／ｋｇ／日若しくはそれより多量、又はいずれの中間の量若しくは範囲の抗酸化剤サプリメントを含む。特定の実施形態では、抗酸化剤補充食は、ペットフード中に存在する抗酸化剤に加えて、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、又はいずれの中間の量若しくは範囲の抗酸化剤サプリメントを含む。特定の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミンＥ、ビタミンＣ、タウリン、カロテノイド、フラバノール、及びこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、フラバノールは、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキンガレート、プロシアニジン、タンニン、又はこれらのいずれの組み合わせであってよい。特定の実施形態では、抗酸化剤補充食は、高いフラバノール濃度を有する植物、例えばココア、ブドウ、及び緑茶を含む。
【０１２９】
特定の実施形態では、ビタミンＢ補充食は、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン若しくはニコチンアミドリボシド）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキサール、若しくはピリドキサミン）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ９（葉酸）、ビタミンＢ１２（コバラミン、例えばシアノコバラミン若しくはメチルコバラミン）、又はこれらのいずれの組み合わせを含む。特定の実施形態では、ビタミンＢ補充食は、ペットフードの重量を基準とした重量で、ペットフード中に存在するビタミンＢに加えて、約０．００１％〜約２％、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約１％、約０．００１％〜約０．１％、又は約０．０１％〜約０．２％のビタミンＢを含む。特定の実施形態では、ビタミンＢ補充食は、ペットフードの重量を基準とした重量で、ペットフード中に存在するビタミンＢに加えて、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、若しくはそれより多量のビタミンＢ、又は中間のパーセンテージ若しくは範囲のビタミンＢを含む。特定の実施形態では、ビタミンＢ補充食は、ペットフード中に存在するビタミンＢに加えて、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日、約７ｍｇ／ｋｇ／日、約８ｍｇ／ｋｇ／日、約９ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約６０ｍｇ／ｋｇ／日、約７０ｍｇ／ｋｇ／日、約８０ｍｇ／ｋｇ／日、約９０ｍｇ／ｋｇ／日、約１００ｍｇ／ｋｇ／日、若しくはそれより多量、又は中間の量若しくは範囲のビタミンＢサプリメントを含む。特定の実施形態では、ビタミンＢ補充食は、ペットフード中に存在するビタミンＢに加えて、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は中間の量若しくは範囲のビタミンＢサプリメントを含む。
【０１３０】
特定の実施形態では、食事療法は、当該技術分野におけるいずれの食事療法であってよい。例えば、Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｅｔａｒｙ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｆｅｌｉｎｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｆｅｌｉｎｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０１５、及びＥｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｔｈｅ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｆｅｌｉｎｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０１５を参照。
【０１３１】
５．デバイス、システム、及びアプリケーション
特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題はまた、例えばネコ科動物のＣＫＤの発症に対する感受性を決定するため又はＣＫＤの発症のリスクを低減するための、本出願で開示されている１つ以上の方法のためのデバイス、システム、及びアプリケーションを提供する。上記デバイス、システム、及び／又はアプリケーションにより、世話人又は飼い主等のユーザは、自力でＣＫＤの発症のリスクを評価して行動を起こすことができ、又は医療専門家／獣医師の助けを借りて、ネコ科動物のＣＫＤの発症のリスクを評価し、必要に応じてネコ科動物に好適な治療を投与できる。
【０１３２】
特定の実施形態では、あるデバイスを用いて、本出願で開示されている１つ以上の方法を実施する。特定の実施形態では、上記デバイスは、ユーザ入力を受け取るよう構成される。特定の実施形態では、上記ユーザ入力は、本出願で開示されている方法の入力情報、例えば１つ以上のバイオマーカーのレベルを受信するステップによる、ネコ科動物の複数のバイオマーカーのレベルと、任意にネコ科動物の年齢の入力レベルとを含む。特定の実施形態では、上記複数のバイオマーカーは、尿比重、クレアチニン、尿タンパク質、血中尿素窒素（ＢＵＮ）若しくは尿素、白血球数（ＷＢＣ）、又は尿ｐＨを含む。特定の実施形態では、上記デバイスは、本出願で開示されている方法の分析及び変換ステップ、例えば確率スコア又は分類ラベルを導出するために、１つ以上のバイオマーカーの入力情報と、任意に年齢の入力レベルとを、分析及び変換するステップを、自動的に（又要求に応じて）実施する。特定の実施形態では、上記分析及び変換ステップは、本出願で開示されているいずれの方法に従って開発される分類アルゴリズムを用いて実施される。この分析は、ネコ科動物におけるＣＫＤの発症のリスクの分類を提供して、出力情報を提供する。
【０１３３】
特定の実施形態では、上記デバイスは、ステップ（ｂ）の出力を伴うメッセージを提供する。特定の実施形態では、上記メッセージは警告を含み、この場合、上記ネコ科動物はＣＫＤの発症のリスクを有すると判断されている。特定の実施形態では、１つ以上の上記方法の結果を上記デバイスによってユーザインタフェースに提供する。特定の実施形態では、デバイスは、本出願で開示されている治療／予防方法に従った治療／予防の提案の推奨事項、例えば食事及び／又は食事計画を提供する。
【０１３４】
特定の実施形態では、上記デバイスは、要求される目的のために特別に構築されていてよく、又はコンピュータに保存されたコンピュータプログラム／アプリケーションによって選択的に起動若しくは再構成される汎用コンピュータを含んでよい。特定の実施形態では、上記コンピュータプログラム／アプリケーションは、本明細書で開示されている方法のうちのいずれの１つを実施するためのコードを含む。このようなコンピュータプログラム／アプリケーションは、コンピュータ可読記憶媒体に保存でき、このコンピュータ可読記憶媒体は例えば：読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）；ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）；ＥＰＲＯＭ；ＥＥＰＲＯＭ；フラッシュメモリ；磁気若しくは光カード；フロッピーディスク、光ディスク、ＣＤ‐ＲＯＭ、及び光磁気ディスクを含むいずれのタイプのディスク；又は電子的な命令の保存に好適な、コンピュータシステムの相互接続子にそれぞれ連結された、いずれのタイプの媒体であるが、これらに限定されない。
【０１３５】
特定の実施形態では、上記デバイスは、アプリケーションを実行するプロセッサを備え、上記アプリケーションは、上記デバイスに、入力情報を受信するステップ並びに分析及び変換ステップに関連するユーザ入力のエントリのためのデータフィードを提供させる。特定の実施形態では、上記アプリケーションは、上記プロセッサを用いて、バイオマーカーの測定後の特定の期間におけるネコ科動物のＣＫＤの発症のリスクを評価する。特定の実施形態では、上記アプリケーションは、本出願で開示されているいずれの１つ以上の方法を実施するために、例えばオンラインで、簡単にナビゲートできるアプリケーションである。
【０１３６】
特定の実施形態では、上記デバイスは、タブレット、スマートフォン、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、又はパーソナルデジタルアシスタントである。特定の実施形態では、上記デバイスは、スマートフォン及びタブレット等の移動体デバイスである。
【０１３７】
特定の実施形態では、本出願で開示されている、ネコ科動物がＣＫＤの発症のリスクを有するかどうかを決定する１つ以上の方法のためのシステムも提供される。特定の実施形態では、上記システムは、本出願で開示されている遠隔地のデバイスに接続されたデータベースを備える。特定の実施形態では、上記デバイスは、本出願で開示されている１つ以上の方法による決定を評価する分析を実行する、プロセッサを備える。特定の実施形態では、上記システム及び／又は上記デバイスは更に、情報を送信及び受信するための通信デバイスを備える。特定の実施形態では、バイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル、及び任意に年齢の入力レベルは、上記通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムから受信される。特定の実施形態では、上記システム及び／又は上記デバイスは、上記決定又はカテゴライズ、及びカスタマイズされた推奨事項を、上記通信デバイスを介して上記遠隔の第２のシステムへと送信する。
【０１３８】
以下の記述から明らかなように、特段の記載がない限り、本記載全体を通して、「処理する（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）」、又は「計算する（ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ）」、又は「算出する（ｃａｌｃｕｌａｔｉｎｇ）」、又は「決定する（ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ）」、又は「表示する（ｄｉｓｐｌａｙｉｎｇ）」、又は「分析する（ａｎａｌｙｚｉｎｇ）」等の用語を用いた記述は、コンピュータシステム又は類似の電子計算デバイスの動作及びプロセスであって、上記動作及びプロセスは、コンピュータシステムのレジスタ及びメモリ内の、物理（電子）量として表現されるデータを操作して、コンピュータシステムのメモリ若しくはレジスタ、又は他の上述のような情報記憶、送信、若しくは表示デバイス内の物理量として同様に表現される他のデータへと変換する、動作及びプロセスを指すことを理解されたい。
【０１３９】
本明細書中で提示されているアルゴリズム及びディスプレイは、いずれの特定のコンピュータ又は他のデバイスに本質的に関連付けられたものではない。様々な汎用のシステムを、本明細書中の教示によるアプリケーションと共に使用してよく、又は要求された方法の動作を実施するために更に特化されたデバイスを構成すると便利であることが分かっている場合もある。これらの多様なシステムの構造は、これ以前の説明から明らかであろう。更に、本発明の実施形態は、いずれの特定のプログラミング言語を参照して説明されてはおらず、従って多様なプログラミング言語を用いて様々な実施例を実装できる。本出願で開示されている方法及び食事／食事計画の全ての好ましい特徴及び／又は実施形態が、上記デバイス、上記システム、及び上記アプリケーションに適用される。
【実施例】
【０１４０】
限定としてではなく本発明の例示として提供される以下の実施例を参照することにより、本開示の主題はよりよく理解されるだろう。
【０１４１】
実施例１
獣医データベースの７０，０００頭を超えるネコからの６００，０００を超えるデータポイントを用いて、予測モデルを構築及び検証した。慣用の方法で測定された血液及び尿パラメータからの情報を使用した。上記モデルは、数千のコンピュータコアを数百時間にわたって使用して、健康なままのネコ及びＣＫＤを発症したネコの血液及び尿の化学的性質のパターンを学習した。続いてこの知見を、上記モデルによる観察の対象である新たなネコそれぞれに適用し、そのネコがＣＫＤの発症のリスクを有するかどうかを、過去の症例又は対照と類似しているかどうかに基づいて予測する。
【０１４２】
方法
包含／除外基準
データに関する基本的な包含基準は、以下の通りである：
１．データベース中の訪問回数が、あるネコに関して３回以上である（いずれの血液又は尿データを必ずしも伴わない）こと；
２．訪問期間が２年以上であること、即ちあるネコが少なくとも２年間観察されている（いずれの血液又は尿データを必ずしも伴わない）こと；
３．訪問年齢が１．５〜２２歳である（年齢が、全ての訪問の平均で１９．５年未満である）こと；
４．品種が、ドメスティックショートヘア（ＤＳＨ）、ドメスティックミディアムヘア（ＤＭＨ）、又はドメスティックロングヘア（ＤＬＨ）、即ち一般的な雑種ネコであること；
５．少なくとも２年にわたって少なくとも３回のクレアチニン測定（これらの測定の一部は、最後の２年において「健康な」ネコに関するものである場合、又はＣＫＤ症例としての診断後、データセット中にない場合がある）；及び
６．診断前６．５年以内、又は診断されていない年を２年以上有する６．５年以内の、少なくとも１つのクレアチニン測定。これにより、上記モデルが少なくとも１つのクレアチニンデータポイントを観察したことが保証される。
【０１４３】
更なる基準は、以下の通りである：
１．特定のモデルでは、訪問が少なくとも３回のネコだけが３．５年の診断ウィンドウ内のクレアチニン値を含むようにする、又は健康なデータのカットオフを可能とするために、データをフィルタリングした。更にフェーズ３により、１回及び２回の訪問でモデルが更に良好な予測を行うのを支援するために、１又は２回の訪問をデータセットに入れた。
【０１４４】
２．特定のモデルのデータは、データベースのネコのうちのランダムな半分を使用し、訓練と試験とのためにこれらを再びランダムに半分に分割した。
【０１４５】
３．特定のモデルのネコは、そのペットＩＤによって順次、即ち時間経過に沿った３つの連続する番号毎に２つが訓練データとなるように、訓練セット又は盲検セットへとランダムに割り当てられた。残りは盲検に使用された。特定のモデルは、データベース中の全ての適切なネコを使用した。
【０１４６】
４．特定のモデルに関して、約１８，５００頭のネコが、医療ノートの採点と、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、及び尿比重（尿ＳＧ又はＵＳＧ）値のヒューリスティックな分析との組み合わせから、「リスクあり」として同定されたため、対照から分離された。これについては以下で詳述する。次に訓練データを、０〜３．５年における＞０のクレアチニンデータポイントと、＞０のＵＳＧデータポイントとに関してフィルタリングした。
【０１４７】
症例（Ｃａｓｅ）は、獣医データベースに記録されている履歴中のいくつかの時点において、以下の表２に列挙されている診断のうちの１つを有するものとして定義される。医療ノートにおいて１回しか診断を受けていないネコは、現在のところ症例としては含まれない。というのは、医療ノートが一貫して使用されておらず、また手動で分類するにはネコの数が多すぎるためである。急性腎不全は、血液の化学的性質が類似している場合があるため、含まれなかった。本発明者らは、データセットからＡＲＦを除去してＣＲＦだけを訓練／試験する必要があるかどうかを確認するために、これを試験する。
【０１４８】
対照（Ｃｏｎｔｒｏｌ）は、生涯のいずれの時点においても、列挙されている腎臓疾患として診断されていないネコとして定義される。対照は他のいずれの疾患を有する場合がある。（訓練／試験中のみにおいて）このモデルに関する対照のデータのうちの最後の丸２年を除去し、これにより対照を、モデルに指定された最後のデータポイントから２年にわたってＣＫＤを有しない状態とした。これは、対照が、血液の化学的性質が変化している場合があるもののまだ診断されていないＣＫＤを発症している可能性があるためである。続いて対照は、以下で説明するヒューリスティックなアプローチによって更にクリーンアップされる。
【０１４９】
モデル化中に試験された血液及び尿の検体
太字のパラメータを、本モデルに関して選択した。モデルのパフォーマンスが改善されるかどうかを観察するために、更なるパラメータ、例えば尿中グルコースを検査できる。
【０１５０】
【表１】
2021511489.tif 000003
【０１５１】
包含／除外される診断
特定のモデルの目的のために、表２の太字の病気を、その一部が急性のものである可能性はあるものの、ＣＫＤ診断として分類した。「腎不全、慢性」は、これらの診断の中で最も一般的なものである。表２で太字ではない病気は、記載されてはいるものの、ネコの生涯のうちのいずれかの時点において赤色のカテゴリからの診断が存在しなかった場合には、対照としてモデルに含めた。
【０１５２】
特定のモデルの最終試験中に、これらの診断全てにわたって予測が行われ、また「健康な」ネコ、及び「腎不全、慢性」と診断されたネコのみを用いて（即ち症例及び対照から、以下の表中の他のいずれの疾患を有する全てのネコを除外して）予測の第２のセットが実施された。これらの予測は、他の疾患を除去した場合に更に正確になることが分かった。
【０１５３】
全ての訓練中、診断ステータスは調査されず、太字のカテゴリの「病気ＩＤ］を有する全てのネコは、獣医師によって少なくともＣＫＤの疑いがあると想定され、症例に含めた。試験の最終段階は、診断が更に「確認済み（ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ）」である（即ち診断が後で「解決済み（ｒｅｓｏｌｖｅｄ）」、「変更済み（ｃｈａｎｇｅｄ）」、又は無効としてマークされない）、精密化されたネコのサブセットを使用した。
【０１５４】
【表２】
2021511489.tif 000004
【０１５５】
データセット
データセットを生成し、盲検を実施した。データセットは、獣医データベースの、クリーンアップされ拡張されたコピーから生成され、ペットの訪問の日付は１９９５年まで遡る。データセット及びモデルの複数の反復が構築された。訓練のためのデータセットのサイズを表３にまとめる。
【０１５６】
【表３】
2021511489.tif 000005
【０１５７】
対照群のクリーンアップのためのヒューリスティクス
ＣＫＤとして正式に診断されず、対照として分類されたネコを、腎臓の問題のエビデンスのために分析した。ネコの生涯にわたる尿比重、クレアチニン、及びＢＵＮのレベルを、以下のアルゴリズムで分析した。更に、特定のキーワード、例えば「腎臓（ｒｅｎａｌ）」、「Ｋ／Ｄ」、「高窒素血症（ａｚｏｔｅｍｉａ）」、「ＣＫＤ」を、医療ノートから参照した。医療ノートはまた、症例及び対照の医療ノートで訓練されたテキスト分析アルゴリズムによって採点された。これらの因子の組み合わせを用いて、ＣＫＤに向かうリスクを有するか又は既にＣＫＤを有するものの医療ノートにしか記録されていないネコを、対照からフィルタリングした。以下で「３」又は「４」として分類されたネコは、訓練及び試験セットから除去され、別個に評価される。
【０１５８】
このアルゴリズムは、略確実に対照であるネコ、又は調査中のパラメータを上昇させる可能性がある他の疾患を有するネコを対照から除外することがあるという点で、極めて保守的である。しかしながら、モデルを訓練及び試験するために、クリーンアップされた症例及び対照を用いることが、更に重要であると考えられた。また、併存症、及びＣＫＤと間違われる可能性がある他の疾患の分析にも有用となり得る。
【０１５９】
例示的なヒューリスティックアルゴリズム：
max (case when ail_k.Diag_Age_First is not null then '0 Diagnosed CKD' else 
case when (URINE_SG_MIN < 1.025 and (CREATININE_MAX > 2.4 or BUN_MAX >= 36 or PREDICTION_MAX > 0.4 or RENAL_NOTES_TOT > 1) )
or (CREATININE_MAX > 3 and BUN_MAX >= 40 ) 
then '3 CKD' 
else case when (URINE_SG_MIN <= 1.035 and (CREATININE_MAX > 1.8 or BUN_MAX >= 32) )
or (CREATININE_MAX > 2.4 and BUN_MAX > 36 )
or (CREATININE_MAX > 1.8 and BUN_MAX >= 32 and ( PREDICTION_COUNT > 1 or RENAL_NOTES_TOT > 1 ) )
then '2 CKD Risk' 
else '1 Normal' end 
end        end) OVER (partition by enc.pet_id) Renal_Filter, -- 医療ノート及び血液の化学的性質に基づくフィルタ- select only '0 Diagnosed CKD' or '1 Normal' for modelling datasets.
ＵＲＩＮＥ＿ＳＧ＿ＭＩＮは、全ての訪問にわたってそのネコについて観察されたＵＳＧの最小値である。
【０１６０】
ＣＲＥＡＴＩＮＩＮＥ＿ＭＡＸは、全ての訪問にわたってそのネコについて観察されたクレアチニンの最大値である。
【０１６１】
ＢＵＮ＿ＭＡＸは、全ての訪問にわたってそのネコについて観察されたＢＵＮの最大値である。
【０１６２】
ＰＲＥＤＩＣＴＩＯＮ＿ＭＡＸは、ＣＫＤ関連の単語がノート内にあるかどうかを見るために使用される採点アルゴリズムからの、いずれの医療ノートに関する最高スコアである。
【０１６３】
ＰＲＥＤＩＣＴＩＯＮ＿ＣＯＵＮＴは、ＣＫＤに関連するとして採点される医療ノートの数である。
【０１６４】
ＲＥＮＡＬ＿ＮＯＴＥＳ＿ＴＯＴは、上述の単語（「腎臓（ｒｅｎａｌ）」、「Ｋ／Ｄ」、「高窒素血症（ａｚｏｔｅｍｉａ）」、「ＣＫＤ」、「ＣＲＦ」）のうちのいずれを含む医療ノートの数である。
【０１６５】
結果
予測モデルのまとめ
上記モデルは、診断機能ではなく予測機能のために選択された６つの因子を使用する。これらは：尿比重、クレアチニン、尿タンパク質、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨである。尿比重、クレアチニン、及びＢＵＮは、ＣＫＤの診断に役立つことが知られており、この疾患のＩＲＩＳ病期分類に使用される。尿タンパク質、ＷＢＣ、及び尿ｐＨは比較的新規のものであり、上記モデルによる更なる疾患の予測を支援する。ＷＢＣは、場合によっては他の感染症を除外するために上記モデルによって使用でき、また脱水レベルを理解して他の値を正規化するために使用できる。
【０１６６】
上記モデルは、これらのパラメータの変化を経時的に調べる。例えば上記モデルは、尿比重、尿ｐＨ及びＷＢＣ数の低下を、これらの因子のいずれもが正常範囲外でない場合であっても、腎機能の低下の指標として経時的にピックアップできる。これにより、獣医師はネコの医療履歴を更に詳細に調べることができ、また早期の治療を開始でき、又は必要に応じて更なる試験を用意できる。
【０１６７】
モデルの正解率
獣医データベースからの数万頭のネコの履歴データを用いて、上記モデルを検証した。これらのネコにおいて、多数の偽陽性を得ることなく更なるＣＫＤを予測するにあたって、上記モデルが有効であることが示された。上記モデルは、血液及び尿のデータを伴う複数回（２回以上）の訪問を用いると最も良好に機能し、３回以上の訪問を用いると更に正確になった。ある期間にわたるウェルネス計画に供されていたペットは、このモデルから最大の利益を得ることができる。
【０１６８】
上記モデルは、理想的なデータを用いて９５％超の正解率を有することが示された。これは即ち、獣医データベースの過去のネコに対する上記モデルの予測が、１０回中９回以上正確であったことを意味する。上記モデルの感度（疾患を有するネコの疾患を予測する能力）は、診断の０．５〜１年前において最高であり、全体として、将来診断されることになるネコのうち７９％超をピックアップした。しかしながら、上記モデルは、診断前の更に早期において良好な予測能力を有し、ネコが最終的に診断を受ける３年も前のデータを観察した場合であっても、将来のＣＫＤの診断を５０％超も正確に予測できた。正式な診断の４年前までのパフォーマンスもまた、驚くほど良好であるようである。リスクを有するネコを、その一部であっても極めて早期にハイライトできる能力と、低い偽陽性率との組み合わせにより、獣医師は、問題が深刻化して治療が困難になるまで発見されなかった可能性があるこれらのネコを調査するにあたって自信を得ることができる。これにより、多数のネコに対して、極めて早期に介入を開始する機会を与えることができ、これにより、より深刻化する前に状態を安定させることができ、ネコの健康寿命を潜在的に延長できる。また、このような疾患の初期段階のために特別に調整された食事を開発する機会も得られ、これにより、他の介入を必要とすることなく、ネコを安定させることができる。
【０１６９】
表４は、獣医データベースからの盲検縦断データ（複数回の訪問にわたって過去に観察されなかったデータ）に対して実施された６バイオマーカーモデルに関する結果を示す。ネコは、その診断に基づいて、またＩＲＩＳステージ０又はステージ３＋と一致する血液及び尿データを有していたため、症例及び対照に分けられた。これにより、多数の曖昧なネコが除去され、モデルはその残りに対して極めて良好な予測を行った。このネコのサブセットに関する偽陽性率は１％未満であった。診断の３．５年前における予測は、高い正解率を示す。４年以上の縦断データを有するネコの数は不十分であった。
【０１７０】
【表４】
2021511489.tif 000006
【０１７１】
表５は、１回の訪問しか観察していない（即ち横断的な）モデルを用いた同一の分析を示す。１回の訪問が比較的多かったため、予測はネコが診断を受ける４年も前に示されている。このモデルは、１回の訪問のデータに対して極めて良好な予測を行い、その正解率は複数回の訪問と略同等に良好であった。これは一部には、１回の訪問のデータが、クレアチニン及びＵＳＧ両方の測定値を伴う訪問に限られており、一方で上記縦断モデルは極めて多数の欠落に対する予測を行っていたためである。上記縦断モデルの予測は、データが完全であるほど（ペットあたりのウェルネス訪問数が多いほど）改善される。
【０１７２】
参考として、ランダムでは約２０％の感度が期待されるため、４年で４７％という感度はランダムよりもはるかに良好であり、これらのクリーンアップされたデータの特異度は極めて高かった（偽陽性が約１％）。
【０１７３】
【表５】
2021511489.tif 000007
【０１７４】
完全を期すために、全データセット（即ち妥当な品質のデータを有するものの、データベースにキャプチャされた獣医診断のみに基づいており、血液の化学的性質による病期分類によってクリーンアップされていない、ネコ）に対する同一の予測を表６及び７に含めた。これらの個々のネコの一部は、血液の化学的性質の値が非常に高く、また尿比重が低い場合があった。医師は、発生し得る腎臓疾患に関する医療ノートにコメントを記載することが多かったが、エビデンスが不十分であるため、これらのネコ全てに対して正式な診断を必ずしも下さなかった。従って上記モデルは、これらの追加のネコにおいてＣＫＤを予測する場合もあったが、ＣＫＤの公式の診断は存在しなかった。これにより、偽陽性が若干増加し、クリーンアップされていないデータ全体にわたる見かけの正解率が低下した。これらの一部には甲状腺機能亢進症のような併存症も存在する場合があり、これにより診断が困難となり得る。
【０１７５】
縦断予測の結果を表６に示し、これはクレアチニンが少ない症例と、クレアチニンが多い対照とを含む、全てのデータを伴う。このデータセットの対照は、クレアチニン＞１．６ｍｇ／ｄＬ（１４０μｍｏｌ／Ｌ）である大きなパーセンテージを含んでいた。
【０１７６】
より曖昧なデータが導入されると、全体として感度は高いままであったが、偽陽性率が上昇するため、特異度及び正解率は降下した。しかしながら結果は極めて良好かつ堅牢なままであった。
【０１７７】
【表６】
2021511489.tif 000008
【０１７８】
表７は、横断（１回訪問）予測の結果を示し、これはクレアチニンが少ない症例と、クレアチニンが多い対照とを含む、全てのデータを伴う。このデータセットの対照は、クレアチニン＞１．６ｍｇ／ｄＬ（１４０μｍｏｌ／Ｌ）である大きなパーセンテージを含んでいた。
【０１７９】
【表７】
2021511489.tif 000009
【０１８０】
モデルの構築
データセット
１．生データ
獣医データベースからの８，８０６頭のユニークなネコ（６，７１１頭の健康な対照、及び２，０９５頭のＣＫＤを有する／発症したネコ）に関する６１，１５９回のネコ科動物の訪問の訓練データセットを使用した。対象者属性、血液の化学的性質、血液学、及び尿レベルに由来する３５の特徴が存在する（表８）。健康な対照は、最後の（診断されていない）訪問から２年前までに訪問のエントリを有し、ＣＫＤネコは、ＣＫＤ診断をもたらした訪問から１ヶ月後までに訪問を有している。
【０１８１】
【表８】
2021511489.tif 000010
【０１８２】
２．前処理
欠損値は、ランダムフォレストの実装を用いて補完した［１］。全ての訪問から尿ＳＧ値が欠損したネコ科動物は削除した（記録の１０．１％）。各特徴に関するｍｉｎ‐ｍａｘ正規化を適用した［２］。
【０１８３】
３．データの概要
図１は、ＣＫＤネコの年齢分布を示し、最初の診断時の年齢（赤色）、及び健康なネコの年齢分布（緑色）の両方を示す。健康なネコ及びＣＫＤネコの訪問の中央値は、それぞれ５．８±４．１７及び１３．５±３．８０である。
【０１８４】
図２は、ｍｉｎ‐ｍａｘ正規化及び欠損値補完後の階層的クラスタリング（データセット全体）の結果を示す。少数の外れ値が存在すると、データ範囲の変動性がマスクされる（図２Ｃ）ため、これらの極値は視覚化のために除去された（１２２３個の値）。得られたヒートマップ及び階層的クラスタリング（凝集型）を図２Ａに示す。特徴の選択肢の中で最も有益であることが分かった６つの特徴（尿ＳＧ、尿タンパク質、尿ｐＨ、ＷＢＣ、クレアチニン、ＢＵＮ）は、赤色で強調され、図２Ｂにも示されている。階層的クラスタリングにより、クレアチニンとＢＵＮ、及び尿ＳＧと尿ｐＨがまとめられ、各サンプルにおけるこれらの値の高い相関が主張される。尿タンパク質及びＷＢＣは、クレアチニン／ＢＵＮクラスタに近い。
【０１８５】
図３は、６つの最も有益な特徴の散布図行列及びヒストグラムを示す。各変数の範囲が大きいことは、外れ値、健康なネコ（緑色）の訪問とＣＫＤネコ（赤色）の訪問との間の変数値の重複が大きいことに起因している可能性があり、これにより、予測タスクが不明瞭なものとなる可能性がある。
【０１８６】
図４Ａ及び４Ｂは、それぞれＰＣＡ（線形）及びｔ‐ＳＮＥ（非線形）次元削減を実施することによって、データセットを特徴空間に投影する。表９は、ＰＣＡ及びｔ‐ＳＮＥの結果に基づいてランク付けされた特徴を列挙しており、これらを、特徴選択方法（フィルタ、ラッパー）に基づくランク付けと比較する。
【０１８７】
教師あり学習
１．データセットの訓練及び試験
予測因子によって回答されるべき質問は、「あるネコの記録が与えられた場合に、そのネコは次の２年以内にＣＫＤを有することになるか？」である。訓練及び試験のための準備のために、データセットを更に処理する必要があった。可能な限り全ての訪問の軌跡のスーパーセットである汎ネコデータセットを構成し、これを置換してサンプリングすることにより、サンプリング済みのデータセットを生成した。
【０１８８】
訪問がＮ回であるネコに関して、その軌跡は、時間順に並べられた訪問のリストとして定義された。減少した軌跡は、最後のＫ回の訪問が削除された、訪問のいずれの順序のサブセットとして定義され、ここでＫは１〜Ｎの数である。換言すれば、ネコの訪問履歴を文字列とみなすことができ、文字列中の各要素が１回の訪問に対応している場合、減少した軌跡は文字列のいずれの接頭辞となり、最大Ｎ−１個の可能な接頭辞（軌跡）が存在し得る。診断の２年前までの訪問が削除されたＣＫＤネコに関する全ての可能な減少した軌跡を含むように、元のデータセットを拡張すると、汎ネコデータセットと呼ばれる拡張データセットが生成された。
【０１８９】
サンプリング済みのデータセットは、各ＣＫＤネコに関する単一の軌跡がランダムに選択された、汎ネコデータセットのサブセットとして定義される。なお、健康なネコの記録は初期データセットと同一である。乱数生成器を様々なシードで使用して、多数のサンプリング済みのデータセットを生成することにより、各ペットｉｄに対して異なる軌跡（異なる訪問数）を選択した（置換によるサンプリング）。
【０１９０】
予測因子の訓練及び試験にサンプリング済みのデータが必要となる理由は、以下の通りであった：ＣＫＤを有するネコそれぞれに関して、初期データセットは、該ペットの履歴の始点から診断の１か月後までのデータを含む。このデータセットを用いて予測因子を訓練すると、予測因子は、診断されていないネコが１か月前にＣＫＤ診断されたかどうかを同定することを学習することになるが、これにはほとんど価値がなかった。しかしながら、サンプリング済みのデータセットを使用すると、予測因子は、次の２年の間のいずれの時点においてＣＫＤのと診断されることになるネコに関するパターンを学習する。
【０１９１】
２．特徴の選択
特徴は、Ｋ＝７の近傍、訓練データの２５％、３重の交差検証、及びＦ１測定値を選択基準として用いた、フィルタリング法（ピアソンの相関係数；ＰＣＣ）及びトップダウンラッパー法ＫＮＮ‐ＤＴＷを用いて選択された（図４）。その結果には、最初の６つの特徴に関するボトムアップラッパー法も一致した［３］。表９に示すように、これらの上位の特徴は、尿比重、クレアチニン、尿タンパク質、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、ＷＢＣ、及び尿ｐＨである。興味深いことに、訪問年齢は出力ラベルと高い相関を有していたが、いずれの（トップダウン又はボトムアップ）ラッパー法も、訪問年齢を重要な特徴としてピックアップしなかった。データを詳細に考察することにより、この特徴は、クレアチニンと同様の情報（ただし程度が幾分低い）を有していたことが示され、従って、後者が包含されることにより、前者の価値は低くなった。
【０１９２】
【表９】
2021511489.tif 000011
【０１９３】
表９は、特徴の分析及び選択を示す。データセット中の３５個の特徴を、ラッパーのトップダウン削除に基づいてランク付けした（１＝最も有益である；３５＝最も有益でない）。また表９は、ＣＫＤの出力、Ｐ値、及びＰＣ１の特徴の重みを伴う、各特徴のピアソンの相関係数も示す。
【０１９４】
３．時系列予測
ユークリッド距離をメトリクスとして、動的時間伸縮法（ＤＴＷ）を用いたＫ最近傍法（ＫＮＮ）：ＫＮＮ‐ＤＴＷを使用した［４］［５］。５重の交差検証を用いて最適なＫを見出した。これを実施するために、（訓練及び試験の両方が行われた）ＣＫＤネコの履歴の最後の｛０，３，６，９，１２，１８、２４｝か月を除去して、「私のネコは今からＸか月以内にＣＫＤに罹るか？」という質問に答える予測因子を生成した。また、予測因子を、「サンプリング済みのデータセット（ｓａｍｐｌｅｄ  ｄａｔａｓｅｔ）」に基づいて訓練及び評価した。この「サンプリング済みのデータセットは、最後の｛０，３，６，９，１２，１８、２４｝か月を除去することによって各ネコに関するランダムな軌跡を含み、予測因子を、元の質問（「私のネコは次の２年以内にＣＫＤに罹るか？」）に答えるように訓練する。図６に示すように、Ｋ＝７の後、このメトリクスはわずかしか上昇せず、パフォーマンスはＫ＝１３まで漸近的に上昇した。サンプリング済みのデータセットの場合、Ｋ＝１５及びＫ＝１７に関して実施を継続し、極めてわずかな差異を観察した（ＡＵＣ  ＲＯＣがそれぞれ９１．０％及び９１．１％）。従って、最終的な予測因子は、Ｋ＝１７のサンプリング済みのデータセットに基づくものであり、その混同表を表１０に、ＲＯＣ／ＰＲを図７に示す。
【０１９５】
【表１０】
2021511489.tif 000012
【０１９６】
混合エキスパート（ＭＯＥ）：次に、個々のＫＮＮ‐ＤＴＷ予測因子がそれぞれ｛０、３、６、９、１２、１８、２４｝か月にわたるＣＫＤを予測するよう訓練される、アンサンブル学習技法を検討した。ＭＯＥメタ予測因子を、単純な投票又は重み付け投票によって検討した。全ての予測因子に関するＲＯＣ／ＰＲの結果を図８に示す。ＡＵＣは個々の予測因子より大幅に低かったが、Ｆ１測定値は最も高かった。
【０１９７】
長・短期記憶を用いたリカレントニューラルネットワーク（ＲＮＮ‐ＬＳＴＭ）：図９に示されているアーキテクチャを、リカレントニューラルネットワーク（ＲＮＮ）の訓練のために使用した。１〜４個の隠しレイヤー、及び１レイヤーあたり６〜２５０個のノードという異なる複数の構成を実施した。隠しレイヤーの活性化関数としてＴａｎｈを使用し、出力レイヤーではｓｏｆｔｍａｘ（ここでは二値分類であるためシグモイド）を使用した。二値クロスエントロピーを用いて損失を算出し、過剰適合の回避のために２０％のドロップアウトを考慮した［６］。ＲＭＳｐｒｏｐ勾配降下最適化アルゴリズムでの訓練のために、経時的な逆伝播を使用した。バニラＲＮＮ構造に加えて、またこれと並行して、消失する勾配に対処するために長・短期記憶（ＬＳＴＭ）セル構造を検討した。
【０１９８】
図１０は、データセットをＲＮＮへの入力として構成する方法（図１０Ａ）、及びＲＮＮを経時的に訓練する方法（図１０Ｂ）を示す。レイヤーあたりのノードの数、及びレイヤーの数に対して、ランダム化されたパラメータスイープを実施することにより、異なる複数の構成を検討した（図１１）。図１２は、Ｆ１測定値がノードの総数の関数としてどのように変化するかを示している。５重の交差検証後の最良の２つの構成は、３レイヤーＲＮＮ‐ＬＳＴＭ（図１３）及び３レイヤーバニラＲＮＮ（図１４）であった。これら２つの実装に関する混同表を、表１１及び１２に示す。損失は最初の５エポック内で指数関数的に降下し、その後迅速に飽和する（図１３Ｃ、１４Ｃ）。異なる複数の分割の交差検証にわたって様々なメトリクスを算出することによって、アーキテクチャの堅牢性を試験した全てのパラメータの考察後、推奨されるのは、７‐７‐７ＲＮＮ‐ＬＳＴＭアーキテクチャを用いて続行することである。
【０１９９】
【表１１】
2021511489.tif 000013
【０２００】
【表１２】
2021511489.tif 000014
【０２０１】
モデル構築のまとめ
２つの縦断分析の方法：Ｋ最近傍法‐動的時間伸縮法（ＫＮＮ‐ＤＴＷ）、及びバニラセルを用いたリカレントニューラルネットワーク（ＲＮＮ）又は長・短期記憶セルを用いたリカレントニューラルネットワーク（ＲＮＮ‐ＬＳＴＭ）を使用した。データセットは、獣医データベースからの８，８０６頭のユニークなネコ（６，７１１頭の健康な対照、及び２，０９５頭のＣＫＤを有する／発症したネコ）に関する６１，１５９回のネコ科動物の訪問記録を有していた。対象者属性、血液の化学的性質、血液学、及び尿レベルに由来する３５の特徴が存在していた。
【０２０２】
構築された数百の予測因子から、最良の２つは、（ａ）Ｋ＝１７の近傍を用いたＫＮＮ‐ＤＴＷ（ＡＵＣ  ＲＯＣ＝０．９１；ＡＵＣ  ＰＲ＝０．８７；Ｆ１＝０．７９５）、並びに（ｂ）３つのＬＳＴＭレイヤー（７‐７‐７）及び１つの高密度レイヤーを用いたＲＮＮ‐ＬＳＴＭ（ＡＵＣ  ＲＯＣ＝０．９４；ＡＵＣ  ＰＲ＝０．９１；Ｆ１＝０．８４２）であった。混合エキスパート構成により、パフォーマンスがわずかに低くなったが、より良好な安定性が得られた。（非）線形次元削減の後、３Ｄ空間において明確なデータの分離が存在した。分類には上位の６つの特徴で十分であった。体重は良好な予測因子ではなく、また（絶対的又は相対的な）体重変化がなかった。興味深いことに、訪問年齢はＣＫＤの発症と高い相関を有していたが、分類には使用しなかった。
【０２０３】
データが予測を提供できる全ての情報を得るために必要な特徴は、以下の６つだけであった：尿ＳＧ、クレアチニン、尿タンパク質、ＢＵＮ、ＷＢＣ、尿ｐＨ（情報内容に基づく順序）。最終的なＫＮＮ‐ＩＤＴ及びＲＮＮ‐ＬＳＴＭ予測因子を提供した。事前訓練済みのＲＮＮ予測因子は、ＫＮＮ予測因子よりも算出が迅速であり、良好に機能する。これらの予測因子は、正解率、精度、再現率、特異度の全てが高い数値で、０．９４ＡＵＣ  ＲＯＣ、０．９１ＡＵＣ  ＰＲ及び０．８４２Ｆ１を達成した。このパフォーマンスは、ネコが次の２年以内のランダムな層化された時点においてＣＫＤを有する場合の現実的なシナリオにおいて測定された。ＣＫＤを既に有するネコをある固定された時間範囲内で試験すると、パフォーマンスは、現時点から０〜３か月以内、２１〜２４か月以内にＣＫＤを有するネコに関して、それぞれ〜０．９５、〜０．８３の正解率であった。更なる最適化によって、このプロジェクトサイクル内でパフォーマンスが５％を超えるとは予想されなかった。データの量／品質が高いほど、将来のパフォーマンスが向上する。
【０２０４】
参考文献
［１］  Ｓｔｅｋｈｏｖｅｎ，  Ｄａｎｉｅｌ  Ｊ．  “ＭｉｓｓＦｏｒｅｓｔ  −  ｎｏｎｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｖａｌｕｅ  ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｍｉｘｅｄ−  ｔｙｐｅ  ｄａｔａ．”  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ’ｓ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２８．１  （２０１２）  ２０１２，  １１２−１１８
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［３］  Ｇｒａｎｉｔｔｏ，  Ｐａｂｌｏ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  ｆｅａｔｕｒｅ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｒａｎｄｏｍ  ｆｏｒｅｓｔ  ｆｏｒ  ＰＴＲ−  ＭＳ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａｇｒｏｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ．”  Ｃｈｅｍｏｍｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ８３．２  （２００６）：  ８３−９０．
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［５］  Ｔａｎ，  Ｓｏｎｇｂｏ．  “Ｎｅｉｇｈｂｏｒ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｋ−ｎｅａｒｅｓｔ  ｎｅｉｇｈｂｏｒ  ｆｏｒ  ｕｎｂａｌａｎｃｅｄ  ｔｅｘｔ  ｃｏｒｐｕｓ．”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｗｉｔｈ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ２８．４  （２００５）：  ６６７−６７１．
［６］  Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，  Ｎｉｔｉｓｈ，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｄｒｏｐｏｕｔ：  ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ｗａｙ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｆｒｏｍ  ｏｖｅｒｆｉｔｔｉｎｇ．”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １５．１  （２０１４）：  １９２９−１９５８．
実施例２
この実施例は、尿の測定に基づくネコの高窒素血症（ＡＺＯ）の予測モデリングシステムを開発する、及び上記システムを、獣医が使用するためのソフトウェアに実装するためのものであった。上記予測モデリングシステムは５つの独立した数学モデルを備え、これらはそれぞれ、測定から０、９０、１８０、２７０、及び３６０二値後の高窒素血症の確率を予測する。これらのモデルは、クレアチニン、尿比重、及び尿素という３つの血液パラメータから所与の期間内にネコ科動物が高窒素血症になる確率を予測する、ロジスティック方程式に基づいている。これらのモデルはそれぞれ、それを超えると個体が陽性と予測されることになる確率に対応する決定閾値に関連付けられている。この限界は、各モデルのＲＯＣ曲線及びヨーデン法によって決定された。上記予測モデリングシステムは、各ネコの測定値の履歴を考慮して、測定値の個数を増大させることによって予測を精密化できる、ベイジアン評価システムを組み込んでいる。
【０２０５】
この例では、初期モデルの構築に使用されるデータとは独立したデータを用いて：１）初期モデルの検証；２）初期モデルの改良；及び３）ロジスティック方程式アプローチの代替としての教師ありニューラルネットワーク（ＡＮＮ）アプローチの試験を行った。
【０２０６】
方法
１．データ
新たなデータは、獣医データベースからのものである。生ファイルは５８，２９２行を有し、これは、等間隔で追跡された８４２２頭の個々の個体に対応する。クレアチニン、尿比重、及び尿素の３つの変数を測定する。しかしながら、全ての個体がこれら３つの変数それぞれの値を常に表示したわけではない。モデルはこれら３つの変数全ての同時使用に基づいているため、欠損値を有する個体は研究から除外した。このプロセスの後、７０５１頭の個体に関する１８，９７６行が残った。
【０２０７】
以下の表１３は、不完全な個体を除外する前及び後の、訪問年齢及び診断年齢の値を示す。
【０２０８】
【表１３】
2021511489.tif 000015
【０２０９】
不完全な個体の除外は、年齢分布特性、特に疾患の診断の年齢に関する年齢分布特性にほとんど影響しなかった。全体として、選択された７０５１頭の個体（１８，９７６個の測定値）のうち、５３４８頭はＡＺＯと診断されず、１７０３頭がＡＺＯと診断された。１８，９７６個の測定値のうち、１，３０２個は陰性であり、５９３３個は、フォローアップ中に陽性と診断された個体に関連していた。
【０２１０】
データセットをランダムな描画によって２つの部分に分割し、以下を生成した：
１．９，４６９個の測定値（そのうち６，５２１個は陰性であり、２，９４８個は、フォローアップ中に陽性と診断された個体に関連していた）からなる、検証データセット。このデータセットを用いて、初期モデルの検証、並びに更新されたモデル及びＡＮＮの検証を行った。
【０２１１】
２．９５０６個の測定値（そのうち６５２１個は陰性であり、２９８５個は、フォローアップ中に陽性と診断された個体に関連していた）からなる、学習データのセット。このデータセットを用いて、新しい学習フェーズにおける初期モデルの更新だけでなく、ＡＮＮの調整も行った。この目的のために、４５９個の陰性の測定値（１７０頭のユニークな個体）及び２４４個のフォローアップ中に陽性と診断された個体に関連する測定値（５６頭のユニークな個体）を伴う、初期研究からのデータを、この学習ゲームに加えた。
【０２１２】
特定の個体は、検証フェーズと学習フェーズとの間で共有される測定値を有していた。
【０２１３】
その後、学習データセットを、５つのモデルに適合するように構築された複数のサブセットに分割する：
１．所与の訪問中に既にＡＺＯと診断された個体に対応する測定値；
２．所与の訪問後３か月以内にＡＺＯと診断される個体に対応する測定値；
３．所与の訪問後６か月以内にＡＺＯと診断される個体に対応する測定値；
４．所与の訪問後９か月以内にＡＺＯと診断される個体に対応する測定値；
５．所与の訪問後１２か月以内にＡＺＯと診断される個体に対応する測定値。
【０２１４】
これらのサブセットそれぞれに対して、（このモデルに関して陰性を提供する）ＡＺＯと診断されていない全ての個体に対応する測定値を加える。
【０２１５】
２．初期モデルの検証
第１のフェーズでは、全ての新しい測定値を初期モデルに投影する。各測定値（訪問）に関して、各モデル（ｔ０、ｔ３、ｔ６、ｔ９、ｔ１２）によって予測を実施し、対応する個体のデータに対する探索を実施して、モデルの予測期間（０か月、３か月、６か月、９か月、１２か月）において該個体がＡＺＯと診断されるかどうかを把握した。これにより、予測の品質を測定できる。
【０２１６】
例えば、１月１日に測定を実施し、この測定は陰性であった（１月１日においてＣＫＤではない）。モデルＴ０は陰性を予測し、一方でモデルＴ３はＣＫＤを予測する。モデルＴ３に関して、ネコが病気にならない場合、又はネコが病気になるもののそれが３月１日以降である場合、エラーが発生し、１月１日の測定値ではネコが陰性である場合であってもネコが３月１日以前に病気になる場合、誤りは発生しない。
【０２１７】
そして検証中のモデルの感度及び特異度を、真の陽性及び陰性、並びに偽陽性及び偽陰性の個数に基づいて算出した。
【０２１８】
３．初期モデルの更新
第２のフェーズでは、学習データセットを用いて初期モデルを再調整した（オリジナルの研究報告を参照）。モデルを調整した後、ある個体を予測された患者又は病気を有しない患者を分類する決定閾値を、ヨーデン指数を用いて算出した。検証データセットをこの更新済みモデルに投影して、検証中のモデルの感度及び特異度の算出によって予測のマッチングを検証した。
【０２１９】
４．ニューラルネットワークアプローチ
全体的なアプローチは上記と同様であり、学習データセットを用いてモデルを調整し、検証データを投影し、検証の感度及び特異度を算出した。ニューラルネットワークの調整フェーズは、ネットワークのパラメータに対する要因計画と、１０分割の交差検証によるアプローチとの結合に基づくものであった。
【０２２０】
手順は以下の通りである：
１．以下を用いて、パターン調整を５回繰り返した：
・学習データサブセット；
・全ての入力変数；
・各モデルに対する（ニューラルネットワークに固有の）パラメータの最良のセットを設定するための完全な要因デザイン（モデル微調整）；
・各描画においてランダムに生成される、データセットの１０分割パーティション：ｋ分割交差検証の技法は、１０個のスコアのうちの９個に基づいて訓練を実施するステップ、１０番目のパーティションを検証するステップ、並びに全てのパーティションが学習及び検証に使用されるまで検証スコアを学習パーティションと交換することによって、このプロセスを繰り返すステップからなる。こうして、上記モデルが学習／検証データのある特定の構成によって訓練されたものではないことが保証された。従って、１０個の重み調整が得られ、これらをアセンブルすることで、ニューラルネットワークの最良のパラメータを用いた全体的なモデルが形成される。
【０２２１】
２．各繰り返し時の、上述のようにして確立されたモデルの検証のためのヨーデン指数の算出。
【０２２２】
３．各繰り返しに対する最良のモデルの選択。
４．最終的なモデルは、アセンブルされたニューロンの１０個のネットワークで構成された５つの最良のモデルの全体的なモデルであった。その結果、最終的な予測モデルは合計５０個のネットワークを含み、これらをアセンブルして最終的な予測が得られた。このアセンブリの結果に基づいてヨーデン指数を算出して、検証データセット（この調整フェーズで使用されないサブセット）の投影中に決定閾値を形成した。
【０２２３】
結果
初期モデル中の全ての新しいデータの投影の結果を表１４に示す。
【０２２４】
【表１４】
2021511489.tif 000016
【０２２５】
モデルの初期訓練が、２２６頭の個体をカバーする７０３個以下の測定値に基づいて実施されたという事実を考慮すると、モデルの構築に使用されなかった１８，９７６個の新たな測定値（７０５１頭の異なる個体）の投影の結果は、極めて良好であると考えることができる。特異度は、１８０日まで９０％以上であり、Ｔ９及びＴ１２においてそれぞれ８８％及び８７％であった。Ｔ０、Ｔ９、及びＴ１２における特異度は低いものの、７０％を超えたままであった。Ｔ６では特異度は６９％であった。モデルＴ３の検証特異度だけが大幅に低かった（５８％）。結果の品質を評価するためには、重要なのは感度又は特異度単独の値ではなく、感度‐特異度カップルであることにも留意しなければならない。というのは、これら２つのパラメータは相互依存性であり、一方が低下すると一方が上昇するものであるためである。
【０２２６】
新しい検証データを含む更新済みの初期モデル中の新しい検証データの投影の結果を表１５に示す。全てのモデルが、この新しいデータの追加によって改善された。全ての「感度＋特異度」の合計が改善され、特に全ての特異度の値が上昇した。
【０２２７】
【表１５】
2021511489.tif 000017
【０２２８】
新しい学習データによって更新されたニューラルネットワークのモデル中の新しい検証データの投影の結果を表１６に示す。
【０２２９】
【表１６】
2021511489.tif 000018
【０２３０】
ＡＮＮの結果もまた、十分に満足できるものであった。というのは、全てのモデルが、ロジスティック回帰によるこれらのモデルよりも１つずつ優れた「感度＋特異度」の合計を提示するためである。全てのモデルにおいて大幅に改善されたのは特異度であったことに留意されたい。
【０２３１】
議論
データの更新により、モデルの品質を大幅に改善できた。この改善は、新しいデータの追加による感度／特異度カップルの改善による量的改善でありながら、同時に、訓練に使用された新しいデータの数の重要性によってモデルが統合及び安定化されることを考慮すると、質的改善でもあると考えることができる。
【０２３２】
ロジスティック回帰（訓練／検証データセットのランダム化）に基づくモデルの方法論的改善と、ニューラルネットワークアプローチとロジスティック回帰に基づくアプローチとを組み合わせることによってこれら２つのアプローチの長所（ニューラルネットワークはより良好な特異度を提供し、ロジスティックモデルはより良好な感度を有する）を組み合わせた包括的なモデルの構築とを探ることが推奨される。
【０２３３】
実施例３
この実施例は、ネコに関するベースライン血清クレアチニンレベルを、実験室の基準範囲内のクレアチニンレベルと共に使用して、ＣＫＤを診断する方法に関する。
【０２３４】
あるネコが血液検査（＋／尿検査）を伴う過去の訪問を有する場合、そのネコに関する血清クレアチニンのベースラインを確立できる。ベースラインの確立のためには、以下の基準を満たさなければならない：
ａ．現在の訪問の時点で、ネコが過去２年以内に得られた少なくとも２つのクレアチニン結果を有する。利用可能であれば、基準（ｂ）〜（ｄ）を満たす期間中に入手可能な全てのクレアチニン結果を使用することが推奨される；
ｂ．ネコは、クレアチニン結果を伴う各訪問中に１歳以上である；
ｃ．ベースラインで使用されることになる第１のクレアチニン結果の少なくとも２か月前にネコを卵巣除去／去勢する；及び
ｄ．ネコは他の点では健康であり、いずれの併存疾患（甲状腺機能亢進症、糖尿病等）を有しないものでなければならない。
【０２３５】
試験前の絶食は、血清クレアチニンの評価には必須ではない。
【０２３６】
上述の基準を満たす過去のクレアチニン結果を用いて、平均クレアチニン値を算出することによってベースラインクレアチニンレベルを確立できる。
【０２３７】
従って、表１７を用いてＣＫＤの診断を行うことができる。
【０２３８】
【表１７】
2021511489.tif 000019
【０２３９】
実施例４
この実施例は、実施例２において機械学習によって構築された予測モデリングシステムに加えて、高窒素血症（ＡＺＯ）に罹患した／罹患していないネコの類型を確立するための、単純化された規則に関する。
【０２４０】
本発明の予測モデリングシステムは、ネコの高窒素血症を予測するための６つのモデルからなる。各モデルは、疾患が引き起こされる可能性がある最初の時点から経過した期間に関連付けられている：０か月（ｔ０）、３か月（ｔ３）、６か月（ｔ６）、９か月（ｔ９）、１２か月（ｔ１２）、及び２４か月（ｔ２４）。
【０２４１】
実施例２のニューラルネットワークによってＡＺＯ予測モデルを較正及び検証するために役立つデータを用いて、上記規則を開発した。提案された様々な規則のパフォーマンスを、これらのＡＵＣ、感度、及び特異度を算出することによって試験した。実施例２とは対照的に、交差検証は実施せず、即ち全てのデータを規則の確立及びモデルのパフォーマンスの算出に使用した。
【０２４２】
表１８は、機械学習プロセスによって構築された最適化済みＡＺＯ予測モデルのパフォーマンスを示す。
【０２４３】
【表１８】
2021511489.tif 000020
【０２４４】
単純化された予測規則
この単純化された予測規則は、線形判別分析（ＬＤＡ）の適用に基づくものであり、これは、この疾患の予測を可能とする値を有する、ＳＣ１と呼ばれるスコアを算出する線形モデルを提供する。
【０２４５】
ある訪問中に測定された３つの変数、即ちクレアチニン濃度（Ｃｒｅａｔ；ｇｍ／ｄＬを単位として測定）、尿比重（ＵｒｉｎｅＳＧ）、及び尿素（Ｕｒｅａ；ｇｍ／ｄＬを単位として測定）、並びにこれらの係数、即ちａ（Ｃｒｅａｔ）、ｂ（ＵｒｉｎｅＳＧ）、及びｃ（Ｕｒｅａ）を、この単純化された予測規則において使用した。これらの係数は、全ての予測時点（ｔ０、ｔ３、ｔ６、ｔ９、ｔ１２、ｔ２４）それぞれに関するデータに対するＬＤＡの適用の結果であった。上記係数の値を、以下の表１９に示す。
【０２４６】
閾値係数を用いて、ＳＣ１値に基づいて、ネコが病気になるかどうかを決定した。閾値はＬＤＡの適用の結果であり、全ての予測時点それぞれに関する値が表３に示されている。
【０２４７】
上記単純化された予測規則は、以下のようにまとめられる：
１．ＳＣ１＝ａ（Ｃｒｅａｔ）×Ｃｒｅａｔ＋ｂ（ＵｒｉｎｅＳＧ）×ＵｒｉｎｅｓＳＧ＋ｃ（Ｕｒｅａ）×Ｕｒｅａ
２．  ＳＣ１＞閾値である場合、ネコは病気であると予測され、ＳＣ１≦閾値である場合、ネコは病気ではないと予測される。
【０２４８】
【表１９】
2021511489.tif 000021
【０２４９】
上記パフォーマンスは、表１８に示されている機械学習プロセスによって構築された最適化済みＡＺＯ予測モデルのパフォーマンスに匹敵するものであった。
【０２５０】
実施例５
実施例１に従って６つのバイオマーカーに基づいて開発された予測モデルを、更に改良した。選択基準を、異なる複数の時点において（即ち異なる複数のデータ量を削除して）ネコに対して実施された数万の予測に関して精密化した。
【０２５１】
表２０は、獣医データベースからの盲検データに対して縦断モードで実施された、この改良されたモデルに関する結果を示し、ここでネコは、その診断に基づいて症例と対照とに分けられ、ＩＲＩＳステージ０又はステージ３＋に一致する血液及び尿データを有していた。これにより、多数の曖昧なネコが削除され、上記モデルは残りのネコに対して良好な予測を行った。このネコのサブセットに関する偽陽性率は１％未満であった。３年までの予測が高い正解率を有していた。
【０２５２】
【表２０】
2021511489.tif 000022
【０２５３】
表２１は、上記モデルが１回の訪問しか観察しないことを除いて上記と同一の分析の結果を示す。１回の訪問は比較的多数であったため、４年までの予測が示されている。上記モデルは、１回の訪問のデータに対して良好に実施され、その正解率は複数回の訪問に匹敵するものであった。その１つの理由は、１回の訪問のデータがクレアチニン及びＵＳＧ測定値を有するものに限定されているのに対して、縦断モデルは相当な量の欠落データに対して予測を行っているためであった。従って縦断モデルは、より完全なデータ（ペットあたりのより多くのウェルネス訪問数）を用いると改善される。参考として、ランダムでは約２０％の感度が期待されるため、４年で４７％という感度はランダムよりも大幅に優れており、また特異度は高かった（偽陽性約１％）。
【０２５４】
【表２１】
2021511489.tif 000023
【０２５５】
全データセット（即ち妥当な品質のデータを有するものの、データベースにキャプチャされた獣医診断のみに基づいており、血液の化学的性質による感知検査（ｓｅｎｓｅ‐ｃｈｅｃｋｉｎｇ）によってクリーンアップされていない、ネコ）に対する同一の予測のパフォーマンスを以下に示す。特定のの個々のネコは、血液の化学的性質の値が非常に高く、また尿ｐＨが低い場合があった。獣医師は、発生し得る腎臓疾患に関する特定の医療ノートにコメントを記載していたが、正式な診断を必ずしも下さなかった。従って上記モデルは、これらの追加のネコにおいて、ＣＫＤと診断されていない場合にＣＫＤを予測する場合もあった。これにより、偽陽性が若干増加し、クリーンアップされていないデータ全体にわたる見かけの正解率が低下した。特定のボーダーラインとなるケースは、臨床医がより迅速な決定を行うのをモデルが支援できる場合であると考えられた。特定のケースにおいては甲状腺機能亢進症のような併存症も存在する場合があり、これにより診断が困難となり得る。
【０２５６】
縦断モデルのパフォーマンスを表２２に示し、これはクレアチニンが少ない症例と、クレアチニンが多い対照とを含む、全てのデータを伴う。このデータセットの対照は、クレアチニン＞１．６ｍｇ／ｄｌ（１４０μｍｏｌ／ｌ）である大きなパーセンテージを含んでいた。
【０２５７】
より曖昧なデータが導入されると、全体として感度は高いままであったが、偽陽性率が上昇するため、特異度及び正解率は降下した。しかしながら結果は堅牢なままであった。
【０２５８】
【表２２】
2021511489.tif 000024
【０２５９】
横断（１回訪問）モデルのパフォーマンスを表２３に示し、これはクレアチニンが少ない症例と、クレアチニンが多い対照とを含む、全てのデータを伴う。このデータセットの対照は、クレアチニン＞１．６ｍｇ／ｄｌ（１４０μｍｏｌ／ｌ）である大きなパーセンテージを含んでいた。
【０２６０】
【表２３】
2021511489.tif 000025
【０２６１】
実施例６
第２の獣医データベースからのデータ（６３，５００頭のネコ、１７７，５００回の訪問）を用いて、予測モデルを更に試験及び改善した。データを処理して、最後の訪問がＩＲＩＳステージ３であり、過去の訪問がＩＲＩＳステージ３未満であるか、又は全ての訪問にわたってＩＲＩＳステージ０のままであるかに基づいて、クリーンアップされた「症例」及び「対照」を生成した。ネコは、第２の獣医データベースにおけるこれらのネコに関する２年以上の結果にわたる）以下の生涯腎臓ＩＲＩＳステージを有するものとして定義された：
１．３日の期間内においてクレアチニン＞２．８及び尿ＳＧ≦１．０３５である場合、ステージ３
２．全ての記録された訪問にわたってクレアチニン＜１．６及び尿ＳＧ＿ｍｉｎ≧１．０３５である場合、ステージ０
他の全てのレベルの組み合わせが病期分類されたが、この予測セットには含まれなかった。他の臨床兆候を用いないＩＲＩＳ病期分類は、ＣＫＤの診断に関して、高いレベルの相関関係があるものの不完全であることが分かっていた。しかしながら、第２の獣医データベースのネコの大半に関して、他の臨床情報は得られなかった。
【０２６２】
（ネコが３未満に病期分類されている場合）ステージ３に到達する前までの訪問がモデルに与えられ、モデルは、次の訪問がステージ３に分類される可能性を予測した。これにより、リスクが高いと思われた場合に介入する機会が臨床医に与えられる。
【０２６３】
パフォーマンスの例を以下に示す。まず、表２４に示すように、このモデルは、全ての主要なネコの品種にわたって良好に機能した。
【０２６４】
【表２４】
2021511489.tif 000026
【０２６５】
２つ以上の過去のクレアチニン及びＵＳＧ値が存在する場合、上記モデルは、９８％を超える正解率で将来の状態を（６か月の平均で）予測した。
【０２６６】
正解率は、過去のクレアチニン値が１つしかない場合に若干低下したが、それでも９６％を超えていた。
【０２６７】
【表２５】
2021511489.tif 000027
【０２６８】
【表２６】
2021511489.tif 000028
【０２６９】
表２７に示すように、将来の訪問におけるステージ３への進行を予測する際に、予測の時点までにネコが到達した最高のステージを算出した。予測の時点においてステージ０にしか到達していなかったネコ３０８０頭のうち８頭が、（次の訪問においてステージ３に到達することによって定義されるように）ＣＫＤに罹患した。このモデルは、これらの８頭のうち１頭しか予測しなかった。特定の症例は急性不全であり、ステージ０から３へと６〜９か月で進行したと考えられた。上記モデルは、ステージ０のうちの３０４９頭についてステージ３未満のままであると正確に予測し、２３頭しか予測を誤らなかった。従って開始時にステージ０であったネコに対して正解率は９９％であった。ステージ３に到達する前の訪問時にステージ０．５であったネコに関して、上記モデルは、１６頭のうちの４頭を正確に予測した。ここでもまた、これはＣＫＤの急速な進行である可能性がある。前回（又は以前）の訪問時にステージ１以上であったネコに関して、上記モデルは、過去の訪問におけるステージが上昇するにつれて、症例を８６％〜１００％の正解率で予測した。
【０２７０】
ステージ０とステージ３との間の中間ステージは、クレアチニンの増大及びＵＳＧの減少に基づくアルゴリズムを用いて定義されたが、ＩＲＩＳステージ３として分類するには重篤度が低すぎた。これらの大半は正常範囲内であるか、又は１つの分析物だけが超過しており、例えばステージ２．５ではＵＳＧが低いものの、クレアチニンは２．６〜２．８の正常範囲内で高い。ステージ２に関しては、クレアチニンは２〜２．６であり、ＵＳＧが低い。
【０２７１】
【表２７】
2021511489.tif 000029
【０２７２】
表２８は、ステージ３の訪問の前に１つのクレアチニン測定値しか有しないネコに対して行われた（即ち、ただ１つのクレアチニン測定値＋他の分析物に対して予測した）ことを除いて、同一の分析を示す。
【０２７３】
【表２８】
2021511489.tif 000030
【０２７４】
、明確には上記データは、ステージ２の全てのネコが９か月以内にステージ３へと進行することを必ずしも意味しなかった。この検証に関して、ネコは、ステージ３に到達することが分かっているものとして選択され、その後、ステージ３に到達する前の訪問に関して選択された。従ってこれらの症例全てに関して、ネコは次の訪問でステージ３に到達することが予想されており、これらのネコを用いて、上記モデルが正確に予測を行うか、又は偽陰性を予測するかを試験した。対照に関しては、上記モデルが偽陽性を予測するかどうかを試験した。
【０２７５】
ステージ２のデータポイントを有するネコを、次のデータポイントがステージ３となることを指定せずにランダムに選択した場合、定常状態又は進行を予測する同様の能力が観察される。従って、ステージ２のネコ全てが短時間でステージ３に必ずしも進行するわけではない（ただし数千頭のネコの観察からは、進行は予想より頻繁であった）が、上記モデルは中期から後期へと進行するネコ（及びしないネコ）を発見するのに有効であった。しかし、当然のことながら、迅速にステージ３に進行するステージ０又は０．５のネコを発見するのは容易ではない場合がある。というのは、これらのネコにおける疾患の性質は恐らく異なるためである。
【０２７６】
実施例７
実施例１、５及び６に記載の、６つのバイオマーカーに基づく予測モデルを、データ品質レベルがより高い更に多数のネコを用いて、更に改善した。獣医データベース中の純血種のネコに対する予測能力を検証した。獣医データベースからの盲検データに対するモデルのパフォーマンス（例えば正解率）は、約１％上昇した。この１％の正解率の上昇は、ほとんどの場合、偽陽性率の大幅な低下、例えば２．６％の偽陰性から１．５％の偽陰性への４０％の低下を表している。
【０２７７】
訓練のためのネコの総数は５３，５９０頭、化学的性質のデータを伴う訪問が３００，０００回以上であった。盲検のためのネコの総数は１５０，０００頭、化学的性質のデータを伴う訪問が７００，０００回以上であった。
【０２７８】
表２９は、比較的クリーンアップされていない、データを用いて、獣医データベース中の雑種及び全ての一般的な品種に関する、診断１年前における予測正解率を示す。正解率の若干の変動は、特定のグループのネコが少なかった（例えば２５，２４８頭のＤＳＨに対して８６頭のレッドタビー）ことによるランダムな変動によって発生した。シャム及びヒマラヤンに関する見かけの正解率は、これらの品種におけるＣＫＤの有病率が比較的高いため、わずかに低かった。しかしながら感度及び特異度はいずれも高かった。
【０２７９】
【表２９】
2021511489.tif 000031
【０２８０】
実施例８
予測モデル作成のための適切な変数を選択する新しい方法論を用いて、ＣＫＤ４と呼ばれる、比較的単純な新規のネコＣＫＤモデルを開発した。獣医データベースからのデータに基づいて開発されたＣＫＤ４は、クレアチニン、ＢＵＮ、尿比重、及び年齢を使用し、また複数回の訪問にわたる縦断データを使用するが、１回の訪問を使用することもできる。比較として、実施例２及び４で開示されているＣＫＤ３モデルは、クレアチニン、ＢＵＮ、及び尿比重、並びに１回の訪問からのデータを使用し、また実施例１及び５〜７で開示されているＣＫＤ６モデルは、クレアチニン、ＢＵＮ、尿比重、尿ｐＨ、尿タンパク質、及びＷＢＣ数を使用し、また複数回の訪問にわたる縦断データを使用するが、１回の訪問を使用することもできる。
【０２８１】
ＣＫＤ４の利点は、血球数データ、尿ｐＨ、又は尿タンパク質の必要に関して要求が少ない点である。従ってこれは、これらのデータが回収されていない比較的多数の医院及び訪問において適用可能である。
【０２８２】
ＣＫＤ６と、より単純なＣＫＤ４との、縦断盲検データ（獣医データベース中の１５０，０００頭のネコ）に対するパフォーマンスを比較すると、これらのモデルが一致しないのは、予測のうちの約４％だけであった。これらの予測のうち、ＣＫＤ４は対照の予測において比較的良好であった（ＣＫＤ６の３３％に対して、８３％の正解）。ＣＫＤ６は症例の予測において比較的良好であった（ＣＫＤ４の２０％に対して、７７％）。縦断データでは、正解率に関してＣＫＤ４はＣＫＤ６より１％未満だけ悪化した。しかしながら、ＣＫＤ４は、診断から１年における陽性予測値（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｖａｌｕｅ：ＰＰＶ）が、ＣＫＤ６の９２％に対して、より良好な９４．９％であった。これは、ＣＫＤ４の感度がわずかに低いものの特異度が高いことを示している（表３０）。ＣＫＤ６は、診断前のより遠い時点、例えば２．５年以上前において、わずかに良好に機能した。
【０２８３】
１回の訪問データに対しては、パフォーマンスは逆転した。これらのモデルが一致しないのは予測のうちの４．９％だけであった。全体として、ＣＫＤ４はＣＫＤ６よりも２〜３％だけ正解率が高かった。ＢＵＮ、クレアチニン、及びＵＳＧのデータを１回の訪問から入手できる診断の１年前において、ＣＫＤ４は、正解率が９２％、ＰＰＶが８９％であった（表３１）。ＣＫＤ４は、診断前のより遠い時点、例えば２．５年以上前において、わずかに良好に機能した。
【０２８４】
以下の表では、「タイムスプリット（Ｔｉｍｅ  Ｓｐｌｉｔ）」は、獣医データベースに入っている公式の診断の何年前かを表す。例えば、タイムスプリット２は、公式の診断の２年前にリスクを予測することを示す。これら２つのモデルは、各時点における盲検データで比較した。
【０２８５】
【表３０】
2021511489.tif 000032
【０２８６】
【表３１】
2021511489.tif 000033
【０２８７】
実施例９
慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）は、糸球体濾過率（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ：ＧＦＲ）の低下をもたらす、腎臓の機能障害又は構造的損傷のエビデンスとして定義される。ＣＫＤは、５歳以上のネコの主な死亡原因として記述されており（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１５）、老ネコでは８〜３１％の有病率が報告されている（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１４；Ｌｕｌｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  １９９２；Ｍａｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１４）。多くのネコ科動物のＣＫＤの症例の病因は不明のままであり、組織学的調査では、毒性発作、低酸素症、慢性糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、上部尿路閉塞、及びウイルス感染を含む、様々な根本的な原因から生じた可能性がある腎炎及び腎線維症が強調されている（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１６）。ＣＫＤを有するネコの予後は、診断時点での疾患の重篤度に依存し、ＩＲＩＳステージ４で同定されたネコの寿命は、ＩＲＩＳステージ２で診断を受けたネコに比べて９〜２５倍短いことが報告されている（Ｂｏｙｄ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８；Ｇｅｄｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３；Ｓｙｍｅ  ｅｔ  ａｌ．  ２００６）。ＣＫＤの早期検出により、疾患の進行を遅らせることができ、臨床的な見通し及び生活の質を改善でき、また腎機能の悪化及び急性腎障害を引き起こし得る状況を回避できる、治療経路の実装が可能となる（例えばＮＳＡＩＤの投与；Ｌｅｖｉｎ  ａｎｄ  Ｓｔｅｖｅｎｓ、２０１１）。
【０２８８】
臨床診療で腎機能を評価するための単一の正確なバイオマーカーは、現時点では存在しない（Ｓｐａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１６）。ＧＦＲの測定は腎機能の直接評価を提供するものの、承認された方法は、臨床現場における実装が技術的に困難である。その結果、血清クレアチニンは、初期診断の一部として、及び認識されている基準（例えばＩＲＩＳ）を用いた疾患の病期分類において、ＧＦＲの標準的な代用物であり続けている（Ｆｉｎｃｈ  ２０１４）。尿素、タンパク尿（尿タンパク質対クレアチニン比、ＵＰ／Ｃの上昇）、血圧、及び尿比重を含む更なる従来の臨床バイオマーカーもまた、診断の一部として参照される場合があり、ＵＰ／Ｃ及び血圧は、適切な治療経路の決定に際してネコを更に病期分類するために使用される。より最近では、血清対称ジメチルアルギニン（ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｄｉｍｅｔｈｙｌａｒｇｉｎｉｎｅ：ＳＤＭＡ）が臨床現場で一般的になっている。これは、ＳＤＭＡが血清クレアチニンよりも腎機能の変化に迅速に反応し、高窒素血症でないネコのＣＫＤの早期検出を可能にするというエビデンスのためである（Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１４）。更に、リン酸塩及びビタミンＤの代謝の調節における重要な因子である線維芽細胞増殖因子２３（ＦＧＦ２３）が、ＧＦＲが低下するに従って、高窒素血症の発症前に循環中で増加することが示されている（Ｆｉｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３）。これらの比較的最近のＣＫＤバイオマーカーは、ネコ科動物のＣＫＤを高感度で又はより早期に検出するための診断試験の開発における進歩を表しているが、この疾患の複雑な性質のため、これらのアプローチの臨床的価値を完全に理解するためには更なる研究が必要である。
【０２８９】
人間の健康管理では、機械学習モデルを用いて、リスクを評価して診療管理への通知を行い（Ｐａｒｉｋｈ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１６）、個々の結果を予測し（Ｐｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１２；Ｐｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３）、入院期間を予測し（Ｇｕｌｔｅｐｅ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３）、治療を推奨し（Ｔｓｏｕｋａｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１５）、医薬を個人に合わせて処方する（Ｃａｌｌａｈａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１８；Ｐｅｎｃｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１６）。
【０２９０】
この研究では、一般的な獣医診療から得られる１０６，２５１頭の個々のネコの電子健康記録（ＥＨＲ）のデータセットを用いて、ネコが高窒素血症ＣＫＤを発症するリスクを高い特異度で予測するアルゴリズムを訓練及び検証した。早期診断のためのこのアルゴリズムの臨床使用、及び新たな臨床治療経路をもたらすオプションについて議論した。
【０２９１】
方法
１．データソース及び初期のクリーンアップ
Ｂａｎｆｉｅｌｄ  Ｐｅｔ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（米国ワシントン州バンクーバー）を１９９５年１月１日から２０１７年１２月３１日までに訪問したネコの電子健康記録（ＥＨＲ）から、データを抽出した。この期間の終了時には、米国の４２の州にわたって１０００を超えるＢａｎｆｉｅｌｄ病院が稼働していた。１．５歳未満のネコ及び２２歳を超えるネコから収集されたデータを除外した。ネコ１頭あたり少なくとも３回の臨床訪問という更なる包含基準により、９１０，７８６頭のネコのサンプルが得られた。上記サンプルには、短毛、中毛及び長毛のイエネコ、並びに５０を超える血統品種が含まれていた。血液及び尿の試験に関する極端な外れ値、即ち正常範囲の最大値を６標準偏差以上超えるものを、欠落データに設定した。
【０２９２】
個々のＥＨＲはそれぞれ、患畜の対象者属性データ（年齢、品種、体重、及び生殖状態）、血液及び尿の試験結果、並びに臨床情報（正式な診断、及び構造化されていない医療ノート）を含んでいた。合計３５タイプの情報を、ＣＫＤ予測モデルのための特徴として選択した。データポイントは、病院の訪問中又はその前後に主に収集され、個々の訪問にはタイムスタンプが付けられた。これは、このデータが本質的に縦断的なものであることを意味している。
【０２９３】
２．ＣＫＤステータス及び評価時Ｔ０における年齢
研究データセットのＥＨＲを、３つのＣＫＤステータス群に分類した。第１の群は、正式に記録されたＣＫＤ診断を有するＥＨＲからなる（「ＣＫＤ」）。第１のＣＫＤ診断の年齢を、評価時（Ｔ０）における年齢として使用した。この群に関しては、診断から３０日を超えて収集されたデータは除外された（診断の訪問直後に返される血清、血液、又は尿の試験データをキャプチャするために、追加の３０日のウィンドウを含めた）。
【０２９４】
正式なＣＫＤ診断を有しないものの、正常値を上回る血中クレアチニン、正常値を下回る尿比重、及び医療ノート中の「ＣＫＤ」、「高窒素血症」、「ロイヤルカナン獣医用腎臓療法食」又は「ヒルズ・プリスクリプション・ダイエットｋ／ｄ」から選択される、ＣＫＤを示唆する少なくとも２つのデータポイントを有するＥＨＲは、「ＣＫＤの疑いあり」として分類した。これらのＥＨＲに関して、正式な診断が欠けている正確な理由は不明のままであるが、獣医師が診断に関して革新を持てなかったか、又は正式な診断を記入しなかった可能性がある。この群に関しては、評価時（Ｔ０）における年齢は、利用可能な最後の訪問時の年齢に設定され、ＥＨＲ全体を使用した。
【０２９５】
上記２つの群に含まれず、またＣＫＤの不在を検証するためにＥＨＲの終了時に少なくとも２年のデータ（記録された訪問）を有する、全てのＥＨＲには、「ＣＫＤなし」ステータスが割り当てられた。これらのＥＨＲに関しては、評価時（Ｔ０）における年齢は、最後の訪問時の年齢から２年を引いたものとして設定され、データの最後の２年はＥＨＲから削除された。
【０２９６】
３．モデル構築及び試験のためのデータセット
切り捨てを経たＥＨＲを、ＥＨＲが血中クレアチニンデータを伴う少なくとも２回の訪問を含んでいなければならないという条件を課すことによって、その情報コンテンツに基づいて更にフィルタリングした。その結果、１０６，２５１個の個々のネコのＥＨＲを伴うデータセットが得られた。このデータセットをランダムに２つの部分に分割した。合計７０，６８７個のＥＨＲ、即ちデータのおよそ６７％を用いて、ＣＫＤ予測モデルを構築した。残りの３５，５６４個のＥＨＲ、即ちおよそ３３％を、モデルのパフォーマンスを評価するための試験セットとして使用した。これら両方のデータセットは、試験段階におけるいかなるバイアスも排除するために、分析全体を通して分割されたままであった。使用前、血液及び尿の試験データの欠落情報を、ＣＫＤステータス情報を用いずに補完した。これを、モデル構築データセット及び試験データセットに関して別個に実施することにより、これら２つのデータセットの間でのいかなる情報の流れも回避した。
【０２９７】
４．モデル構築
最も良好に特性決定されたＥＨＲだけが学習に使用されることを更に確実にするために、モデル構築データセットを使用前にフィルタリングした。「ＣＫＤの疑いあり」のステータスを有するＥＨＲは削除され、また同様に、７，５４９個の、併存症として「急性腎障害」又は「尿路感染」を伴う「ＣＫＤ」及び「ＣＫＤなし」のＥＨＲが削除された。これにより、５３，５９０個のＥＨＲが残り、そのうち９，５８６個が「ＣＫＤ」であり、４４，００４個が「ＣＫＤなし」であった。モデルをＣＫＤの早期検出のために機能できるようにするために、オリジナルのＥＨＲの切り捨てを行ったバージョン（最後のｋ回の訪問を削除したもの（ここでｋは、１から、訪問の総数−１までである））を追加することによって、このデータセットを拡張した（Ｐｅｒｅｚ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ，  ２０１７）。これにより、データセットが充実したものとなり、ＥＨＲが、モデルによって観察された最後の訪問と診断の時点との間に最大２年の間隔を有するようになった。
【０２９８】
ＣＫＤ予測モデルへの第１のステップは、含むべき特徴の限定的なセットを選択することであった。特徴の選択は、３‐５‐３隠しレイヤー構造を有する標準的なリカレントニューラルネットワーク（ＲＮＮ、（Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１６）図１５）を用いたトップダウン及びボトムアップラッパー法（Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）によって実施した。このＲＮＮモデルは探査的研究（その結果は示されていない）に基づいて選択され、ここで上記ＲＮＮモデルは、Ｋ最近傍法‐動的時間伸縮法（ＫＮＮ‐ＤＴＷ）（Ｓａｌｖａｄｏｒ  ａｎｄ  Ｓｔａｎ，  ２００７）及び長・短期記憶ＲＮＮ（ＬＳＴＭ、（Ｇｕｌｌｉ  ａｎｄ  Ｐａｌ  ２０１７）、図１５）といった代替手段よりも優れていた。ＲＮＮは、隠しレイヤーのｔａｎｈ活性化関数、及び出力レイヤーをＣＫＤ確率スコアに変換するためのｓｏｆｔｍａｘによって実装された。ＲＭＳｐｒｏｐ勾配最適化アルゴリズムによる訓練のために、経時的逆伝播を用いた。モデルのパフォーマンスは、３分割交差検証セットアップでのＦ１クロスエントロピーに基づいて評価された。Ｆ１クロスエントロピーは、ＣＫＤの発生率とは無関係に感度と特異度とをバランスさせるため、メトリックとして使用された。
【０２９９】
次に、上述のＲＮＮ構造及びＬＳＴＭ代替手段に関して選択された機能を用いて、完全なモデルアーキテクチャスクリーンを実施した。いずれの構造に関しても、１〜５の隠しレイヤーという異なる構成を、１レイヤーあたり３〜２００個のノードで試験した。このセットアップは、過剰適合を回避するために２０％のドロップアウトを追加した（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）ことを除いて、上記と同一であった。評価は、１０分割交差検証セットアップのＦ１スコアに基づくものであった（Ｐｏｗｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１１）。最後に、同一の交差検証セットアップにおいて、最良のモデル構成について、訓練時間に関する微調整を実施した。
【０３００】
５．モデルの試験
選択された予測モデルを試験データセットに適用することによって、バイアスのないモデルのパフォーマンスを評価した。「ＣＫＤ」、「ＣＫＤの疑いあり」、及び「ＣＫＤなし」群の全てのＥＨＲに関して予測を実施した。結果を、大まかなモデル出力のレベル（ＣＫＤ診断の確率ｐ）において、及びｐ＝０．５をカットオフポイントとして用いた「ＣＫＤなし」及び「ＣＫＤ」への分類後に、解釈した。「ＣＫＤ」群及び「ＣＫＤなし」群に関する分類結果を用いて、感度（真の陽性、即ちＣＫＤとして予測される「ＣＫＤ」ステータスの割合）及び特異度（真の陰性、即ちＣＫＤではないものとして予測される「ＣＫＤなし」の割合）の推定値を算出した。感度及び特異度の推定値の信頼区間を、通常の近似を用いて算出した。併存症分析に関するオッズ比検定（表３５）を、標準的なカイ２乗検定で実施した。
【０３０１】
上記モデルの、確定診断に先立ってＣＫＤを予測する能力を、「ＣＫＤ」群に関する診断時の年齢より前の様々な時点にＥＨＲを切り捨てることによって、評価した。
【０３０２】
５．ソフトウェア
全体的なデータ管理、統計分析、及びプロットは、Ｒバージョン３．４．３（Ｒ  Ｃｏｒｅ  Ｔｅａｍ，  ２０１７）を用いて実施され、補完は、ＭｉｓｓＦｏｒｅｓｔパッケージバージョン１．４（Ｓｔｅｋｈｏｖｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２）で実施された。機械学習作業は、Ｔｅｎｓｏｒｆｌｏｗバージョン１．３（ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ）で実施され、また、５００コア、４ＧＢメモリ／コアの、デュアルＩｎｔｅｌ  Ｅ５‐２６９０ｖ３ＣＰＵを搭載したＤｅｌｌ  ＰｏｗｅｒＥｄｇｅ  Ｒ７３０ｘｄクラスタ上で実行されるＫｅｒａｓ深層学習ライブラリバージョン２．０．８（ｆａｒｏｉｔ．ｇｉｔｈｕｂ．ｉｏ）を用いて、Ｐｙｔｈｏｎ内からインタフェースされた。
【０３０３】
結果
１．研究データセット及び臨床ＣＫＤ診断
この研究は、Ｂａｎｆｉｅｌｄ  Ｐｅｔ  Ｈｏｓｐｉｔａｌを１９９５年から２０１７年までの間に訪問した１０６，２５１頭の個々のネコのＥＨＲの抜粋に対して実施された。ＣＫＤステータスによって区別されたこのサンプルの対象者属性、並びに診断時点の血液及び尿の試験データの概要を表３３に示す。このサンプルにおけるＣＫＤ有病率は、「ＣＫＤ」ステータスの群のみに基づくと１７％であり、「ＣＫＤの疑いあり」のネコを追加で含めると４２％であった。「ＣＫＤ」ステータスを有するネコは、「ＣＫＤなし」のネコよりも老齢であった。欠落データの有病率は、大半の血液の化学的性質の測定値に関しておよそ９％であり、尿の試験結果に関して最高６２％であった（これらは全ての訪問において日常的に測定されるわけではない）。モデル構築及び試験データセット（表３２）の分類後も、結果は極めて類似しており、これは、これらを同一の集団の独立したサンプルとして使用できることを示している。
【０３０４】
【表３２】
2021511489.tif 000034
【０３０５】
【表３３】
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【０３０６】
ＣＫＤの診断のためのガイドラインは複数存在し、またこれらはこの研究でキャプチャした期間中に進化したため、この研究で使用されるＣＫＤステータスが、ＣＫＤ診断を行う際に通常評価される様々な診断パラメータにどのように関連するのかを調査した。ステータス「ＣＫＤ」を有するネコは、「ＣＫＤなし」ステータスのネコに比べて、一般に老齢であり、クレアチニンレベルが高く、ＵＳＧが低かった。これらの結果は、承認されている診断基準に対する、Ｂａｎｆｉｅｌｄデータベース内のＣＫＤ診断の品質を裏付け、モデルの構築に使用したバックグラウンドデータに信頼性を提供する。評価された全ての基準に関して、ＣＫＤステータス群間で分布の大幅な重複が存在したため、いずれの単一のパラメータだけでは、診断に十分な区別能力がない。このようなネコ科動物のＣＫＤの本質的に多元的な性質は、予測モデルに臨床的価値を付加するための理想的な条件である。
【０３０７】
獣医師は診断の実施時に履歴（縦断）データを参照し、ＥＨＲ内のこれらの診断パラメータの更なる分析により、ネコのステータスに基づく様々な変動だけでなくステータス群内での様々な変動も強調された（図１７）。これは、予測モデルが診断の時点での多数の因子を考慮するだけでなく、診断前の異なる複数の時点でのこれらの因子に関する情報も含む必要があることを示している。
【０３０８】
２．ＣＫＤの予測モデルの構築
３‐５‐３隠しレイヤー構造を有する標準ＲＮＮを、ＣＫＤ診断の多元的及び時間的側面の両方を認識するＣＫＤの予測モデルのための開始点として使用した。３５の候補因子又は特徴を有するこのタイプのモデルの使用は、モデルの訓練のためにも、またこのモデルを後で実際に使用するためにも非現実的であった。従って、訓練データセットに対するトップダウン及びボトムアップ特徴選択戦略を用いて、最も重要な特徴を最初に選択した。このアプローチは、モデルのパフォーマンスがクロスエントロピースコアに関して、４つまでの特徴を追加することによって改善され、それ以降は安定した（データは示されていない）ことを示した。結果として、以下の特徴：クレアチニン、血中尿素窒素、尿比重、及び訪問年齢を用いた予測モデルが構築された。
【０３０９】
これらの４つの特徴を用いて、標準ＲＮＮ及びＬＳＴＭ変形例のための、隠しレイヤーに関する最良の構造、即ちレイヤーの数及び１レイヤーあたりのノードの数を決定した。クロスエントロピースコアに関する結果（図１８）、及びクロスエントロピースコアが高いほど良好であるという概念は、ＲＮＮモデルがＬＳＴＭモデルよりもわずかに優れていることを実証した。ＲＮＮに関して、ノードの個数が少ない単純なモデルほど、複雑なモデルよりも良好であった。３‐７構造を有する２レイヤーＲＮＮが最良であった。様々な個数のエポックを試験することによって、これを訓練時間に関して最適化することにより、１６個のエポックで訓練された３‐７構造を有する最終的なＲＮＮモデルが得られた。
【０３１０】
３．診断の時点におけるＣＫＤの検出
ＣＫＤモデルの臨床的価値を理解するために、ＣＫＤモデルを、モデルの構築に使用されなかった４０，２０５頭のネコのＥＨＲの試験データセットに適用した。モデル（表３４）は、ステータス「ＣＫＤ」に基づいて９０．７％（６，４１８／６，９４３）の感度、及びステータス「ＣＫＤなし」に基づいて９８．９％（２２，１６６／２３，４３２）の特異度を示した。「ＣＫＤの疑いあり」の群に関する予測は、「ＣＫＤ」及び「ＣＫＤなし」の予測に分かれている。
【０３１１】
【表３４】
2021511489.tif 000036
【０３１２】
生のＣＫＤ予測モデル出力の分布（図１９）は、「ＣＫＤなし」及び「ＣＫＤ」ステータス群に関して同様に明確な画像を示す：「ＣＫＤなし」に関しては０に近い位置であり、「ＣＫＤ」に関しては１に近い位置である。「ＣＫＤの疑いあり」ステータス群は、１に近い約３０％と、０．５付近に広がった残部とが混ざり合っており、これは恐らく、診断が曖昧であったか、又は早期の症例であったことを示唆している。
【０３１３】
また、「ＣＫＤなし」のネコに関する誤った分類が特定の併存症に関連するかどうかを、正しく分類された「ＣＫＤなし」のネコと誤って分類された「ＣＫＤなし」のネコとの間の併存症発症率を比較することによって、評価した。甲状腺機能亢進症及び真性糖尿病は、肝障害及び体重不足と同様に、偽陽性に分類されたネコにおいて明らかに過剰に表れていることが分かった（表３５）。
【０３１４】
【表３５】
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【０３１５】
予測感度に対する過去の情報の量（訪問の回数）の影響は、このようなアプローチの臨床的実装を評価する際に重要な考慮事項である。一般的なモデルパフォーマンスデータは、１回から１５回までの訪問を含むＥＨＲの完全なサンプルに基づくため、このような考慮事項に対処できない。従って次に、モデル感度を、診断が実施された訪問の前のＥＨＲ内の訪問の回数によって検査した。感度は過去の情報から明らかな便益を得ることが分かった。というのは、診断前の少なくとも２回の訪問を用いると、感度がおよそ９０％まで上昇するためである（図２０）。これは、履歴情報が、平均２年間での２回の訪問という範囲までのＣＫＤの診断に寄与することを示している。
【０３１６】
４．早期検出のためのモデルの使用
上記モデルは診断の約２年前のＣＫＤシグナルを検出するため、将来の疾患リスクの早期予測のための上記モデルの使用を評価した。これを達成するために、ＥＨＲを診断前の様々な時点で切り捨て（例えば１年の早期予測に関しては、診断と１年前との間の全ての情報を削除し）、その後、上記モデルの、ＣＫＤの将来の発症を予測する能力を評価した。予想されたように、予測と診断との間の時間が増大すると感度（図２１）は低下したが、ＣＫＤを発症することになったネコのうち、６３％は診断の１年前に、また４４．２％は診断の２年前に正しく予測された。
【０３１７】
この文脈において特異度を評価するためには、ＥＨＲの切り捨ては無意味である。というのは、ネコは病院への全ての過去の訪問において「ＣＫＤなし」のままであるためである。従って、その代わりに、特異度を評価時の年齢の関数として算出した（図２２）。特異度は１１歳までは一貫して９８％を超え、その後低下して、１５歳で８０％に達した。
【０３１８】
議論
計算モデル化アプローチを、日常的な獣医の診療からの電子健康記録（ＥＨＲ）の大規模で豊富なデータセットに対して適用して、ＣＫＤを診断するアルゴリズムを導出して検証し、ネコが高窒素血症ＣＫＤを将来発症するリスクを予測した。候補である３５の特徴の初期セットから、上記モデルを４つ（クレアチニン、血中尿素窒素、尿比重、及び訪問年齢）にまで絞り込んだ。診断の時点付近でＣＫＤを予測すると、上記モデルは９０．７％の感度及び９８．９％の特異度を示した。興味深いことに、ＣＫＤリスクの予測は、診断の１年前及び２年前において、それぞれ６３．０％及び４４．２％の感度で可能であった。これらの先行した時点の両方において、特異度は９９％を超えていた。
【０３１９】
高窒素血症ＣＫＤの発症の予測を可能とする、選択されたモデルの特徴は、ＣＫＤが疑われる場合に獣医師が日常的に参照されており、従って病因に機構的に関係付けられる。クレアチニン及び血中尿素窒素濃度はろ過マーカーであり、循環中でのこれらの滞留は、機能している腎臓の質量の減少を示す場合がある。尿素はクレアチニンよりも容易に脂質膜を通過し、また集合尿細管の尿素透過性は抗利尿ホルモンによって選択的に上昇させられるため、尿素は、機能している腎臓の質量が減少した場合だけでなく、身体が水の不足に応答して水を節約する機序を活性化している場合に、血中に保持される。このモデルにクレアチニン及び尿素の両方を含めることにより、システムが、急性的に体積が減少したネコ科動物を、誤ってＣＫＤと同定してしまうのを回避するのを支援できる（これらの状況下では、尿素は血漿クレアチニンよりもはるかに大きく変化する）。クレアチニンの産生は腎臓以外の因子（例えば筋肉量；Ｓｐａｒｋｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１６）に影響される場合があるため、クレアチニンの連続監視は、１回限りの測定よりも高い感度で、腎臓の質量の喪失を同定する。しかしながら、本明細書に記載のアプローチの強みは、アルゴリズムが、腎機能の漸進的悪化を共に示す様々な診断パラメータの変化を経時的に同定することである。これらは多くの場合経時的にわずかしか変化せず、特に実験室での値が正常範囲から外れていない場合には、獣医師によって見落とされる場合がある。
【０３２０】
ＵＳＧは、腎臓の、溶質（大半は老廃物）を過剰な水分の中に排出する能力の指標であるが、機能している腎臓の質量が減少するに従ってＵＳＧも減少する。正常で健康な腎臓を有するあるネコ科動物からの単一の尿サンプルは、このネコ科動物が水分を節約する必要があるか、又は過剰な水分を排泄する必要があるかに応じて、変動するＵＳＧを有する可能性があるため、単一の評価の解釈は困難である。ネコは多くの場合、ＩＲＩＳステージ２及び３のＣＫＤにおいてある程度の濃縮能力を保持し、尿は、ネコがＩＲＩＳステージ４のＣＫＤに近づいた場合にのみ、等張尿範囲に近づく（Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  ２００３）。ＵＳＧに関する直列データを血漿クレアチニン及び血中尿素窒素と共に解釈することにより、上記モデルが、機能している腎臓の質量の低下を予測するパターンを同定して、これらのパターンを脱水の正常又は急性エピソード付近の自然変動から区別するのが支援される可能性がある。
【０３２１】
最後に、ＣＫＤは主に加齢による疾患であるため、ネコの年齢を最終的なモデルにおける特徴として選択したことは、驚くべきことではない。表３３で強調されているように、「ＣＫＤなし」及び「ＣＫＤ」群の年齢プロファイルは異なっていたが、上記モデルを若齢のネコ及び老齢のネコに対して試行するために十分な重複は存在していた。この比率及び年齢分布は、Ｂａｎｆｉｅｌｄ病院によって過去２０年間に観察されたネコの実際の分布を表す。加齢は様々な慢性状態に関連しており、ＣＫＤは一般に、高血圧、甲状腺機能亢進症、及び真性糖尿病の前、又はこれらと同時に診断される（Ｃｏｎｒｏｙ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１８）。ＥＨＲ中に複数の診断が存在する状況で上記モデルがどのように機能したかを理解するために、上記モデルによる「ＣＫＤなし」又は「ＣＫＤ」に関する誤った分類が、特定の併存症に関連しているかどうかについても評価した（表３５）。甲状腺機能亢進症及び真性糖尿病は、偽陽性に分類されたネコにおいて過剰発現したが、これは、これらの状態にわたる診断の通知のために日常的に採用される臨床パラメータの非特異的な性質が原因である。上記モデルの相対的なパフォーマンスに対するこれらのケースの影響は穏やかなものであったものの、これは獣医師もまた臨床診療で遭遇する課題であることに留意されたい。
【０３２２】
このモデルて提示されるバイオマーカーの選択は、ほとんどの臨床状況下で高い予測正解率を提供するパラメータの組み合わせを表している。（本文書の範囲を超えた）更なる研究は、他のバイオマーカーが、より複雑なモデルの組み合わせを用いて適用されれば、将来のＣＫＤの予測に有用となり得ることを強調している。これらは例えば、極めて老齢のネコを予測する際の特異度の損失を低減することによって機能でき（図２２）、又は他の併存症（表３５）をより正確に分離するのを支援できる。同定されている他の予測バイオマーカーとしては、尿タンパク質、尿ｐＨ、及び白血球数が挙げられる。履歴データ中のこれらのパラメータに関連する欠落値（これは、これらが全ての訪問では測定されていないことによる）の量は、これらがシグナルを強化するだけでなく、モデルに更なるノイズをもたらすことを意味する。より完全なデータを用いて更試験を行うと、これらのバイオマーカー及び他のバイオマーカーの予測能力が高まる可能性がある。
【０３２３】
現在、血清ＳＤＭＡ濃度は、ＧＦＲの代替となるマーカーとして提案されている。というのは、これがネコの血漿クレアチニン（Ｊｅｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）及び血漿イオヘキソールクリアランス（Ｂａｒｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）と密接に相関することが示されているためである。栄養研究に使用されたネコのコロニーの管理の一部として収集された保存済みの縦断サンプルの遡及的分析により、ＳＤＭＡの血清濃度が、血漿クレアチニンの増加の検出前に、高窒素血症を発症した２１頭のネコのうちの１７頭において、実験室基準範囲外まで上昇したことが示された。平均では、ＳＤＭＡの上昇はクレアチニンの上昇の１７か月（１．５〜４８か月）前に検出された（Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）。ネコの群が小さいこと、及び本研究の遡及的性質により、ＳＤＭＡの感度及び特異度が、高窒素血症ＣＫＤの発症の予測因子として過大評価されている可能性がある。ＳＤＭＡは、本研究で使用されるデータの収集期間のほとんどにおいて利用不可能であった。興味深いことに、極めて多数のネコを様々な異なる疾患による獣医師の診療に供することを伴う、これらの巨大な縦断データセットから導出されるアルゴリズムは、高窒素血症ＣＫＤの発症を、獣医師の診療で日常的に収集されるデータを用いて、その発症の３年も前から予測できたことに留意されたい。ＳＤＭＡの縦断的測定によって、本研究で開発されたアルゴリズムの予測値が改善されるかどうかについては、更なる研究が必要である。
【０３２４】
ＥＨＲデータは間違いなく臨床的に関連があるが、これを科学的環境で使用するのは困難であった。従って、ＣＫＤの診断の正解率の確認は重要な最初のステップであった。このモデルの構築及び検証に使用されたデータは、２０年を超える期間にわたって、極めて多数の病院及び獣医師から得られたものであり、正式なＣＫＤ診断を受けたネコは、現在承認されているガイドラインに一致する血液及び尿のパターンを示した（図１６）。これ自体は、モデルの開発のための基準点としてこれらのデータを使用することの信頼性を提供する。正式なＣＫＤ診断を受けていないネコの相補的なセットの健康状態の定義は、更に問題であった。これらのうち、「ＣＫＤの疑いあり」として分類されたサブセットには、血液及び／若しくは尿の試験結果中のＣＫＤの明らかな兆候、又は医療ノート中のＣＫＤを示唆する言及があった。このネコの群は、獣医師が（恐らく情報の矛盾を原因として）診断に確信が持てなかった場合、又はネコが疾患の早期であった場合、又はネコを形式上の理由で診断できなかった場合を含む。ただしこの群は、感度を計算する際には含まれななかった。予測がより困難なケースを含んでいる場合があるため、この群は推定にバイアスを付与する可能性がある。正式なＣＫＤ診断を受けていない他のネコに関しては、観察を伴い、かつＣＫＤがない、２年間のウィンドウ（これはこれらのネコの「ＣＫＤなし」のステータスの確証となる）を課した。これもまた、一部のネコが極めて早期のＣＫＤを有していた可能性があるため、特異度の推定にバイアスを付与した可能性がある。
【０３２５】
ＣＫＤを有するネコの予後は、診断時点での疾患の重篤度に依存し、ＩＲＩＳステージ４で同定されたネコの寿命は、早期に診断を受けたネコに比べて大幅に短いことが報告されている（Ｂｏｙｄ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８；Ｇｅｄｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３；Ｓｙｍｅ  ｅｔ  ａｌ．  ２００６）。ＣＫＤの早期検出により、疾患の進行を遅らせることができ、臨床的な見通し及び生活の質を改善でき、また腎機能の悪化及び急性腎障害を引き起こし得る状況を回避できる、治療経路の早期実装が可能となる（Ｌｅｖｉｎ  ａｎｄ  Ｓｔｅｖｅｎｓ、２０１１）。その結果、ＣＫＤの早期診断において臨床医をサポートし、また現在の獣医師の診療で日常的に適用されている臨床尺度（例えば血漿クレアチニン、ＵＳＧ）（その限界は十分に認識されている）の改善を表す、新規の診断ツールの開発及び検証が継続されている。ここでは、ＣＫＤ診断を有するネコと有しないネコとの間の、日常的に適用される様々な診断基準の分布の有意な重複が実証された（図１６）。これは、ＣＫＤの本質的に多元的な性質を強調しており、即ち、単一の既存の臨床パラメータだけでは、診断を通知するための十分な区別能力がないことを意味する。
【０３２６】
本研究で開発されたＣＫＤ予測モデルは、獣医師の診療に複数の利点をもたらす。第１の利点は、ある特定のケースに関して現在利用可能な血液及び尿の試験データに基づいて適切な診断を実施するにあたり、獣医師をサポートすることである。診断はＣＫＤの多元的な性質によって複雑なものとなり、個々のネコは多くの場合、これらのパラメータの展開が異なる（図１７）。これは恐らく、疾患の病因及び進行のわずかな違いによるものである。可能性のある全てのパターンを人間が学習できるかどうかについてさえ議論になるかも知れない。というのは、バターンは個々のネコで大きく異なる場合があるためである（例えば図１７Ｅ及び図１７ＨのＣＫＤネコを比較されたい）。従って、ＣＫＤのリスクを強調するアルゴリズムが得られれば、診療を行う獣医師のツールキットに対する極めて有用な追加物となり得る。第２の利点は、上記アルゴリズムが、従来の診断戦略よりも良好に、診断の２年前に４４．２％、診断の１年前に６３％の成功率（感度）でＣＫＤのリスクを予測できる点である。しかしながら、この早期検出を実現するためには、ネコが定期的に（２年又は１年に１回）獣医師を訪問するだけでなく、各訪問時に尿及び血液サンプルを採取することが重要である。データベースから判断すると、これは現在一般的に行われていることではない（表３３）。このようなアプローチは予防ケアの価値を強調し、スクリーニングの頻度を増加させると、ＣＫＤのより早期の検出がサポートされるだけでなく、日常的な臨床尺度によって診断される広範な状態を予防的に監視する機会も適宜提示される。最後に、ＣＫＤの早期予測に基づいて、治療経路（例えば疾患の進行を遅延又は停止させるために特別に処方された療法食の開始）を開発及び検証することが重要である
結論として、診断の２年前までにＣＫＤの発症のリスクを有するネコを予測するアルゴリズムを構築するための機械学習の使用に関するエビデンスが、ここに提示された。このアルゴリズムの高い特異度（＞９９％）と６３％の感度との組み合わせは、有病率が１５％のネコ１００頭のうち９０例が、次の１２か月以内に高窒素血症を発症しない又は高窒素血症を発症するものとして正確に予測されることを意味している。このアプローチの特定の強みは、日常的な獣医師の診療の一部として収集された健康スクリーニングデータを使用する点であり、即ちこのモデルは、獣医師による臨床決定の実施を直接サポートするために、病院での診療、及び／又は実験室用診断ソフトウェアに迅速に実装できる。
【０３２７】
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本開示の主題及びその利点について詳細に説明したが、添付の請求項によって定義される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書において様々な変更、置換、及び改変を実施できることを理解されたい。更に、本出願の範囲が、明細書中に記載されているプロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、又はステップの特定の実施形態に限定されることは意図されていない。当業者であれば本開示の主題の開示から容易に理解するだろうが、本明細書に記載の対応する実施形態と実質的に同一の機能を果たす、又は実質的に同一の結果を達成する、現時点で存在する又は将来開発されるプロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、及びステップを、本発明の主題に従って利用できる。従って、添付の請求項は、このようなプロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、又はステップをその範囲内に含むことを意図している。
【０３２８】
本出願全体を通して、特許、特許出願、公報、製品説明、及びプロトコルが引用されているが、これらの開示は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本出願に援用される。
【図１】
2021511489.tif 000038
【図２Ａ−１】
2021511489.tif 000039
【図２Ａ−２】
2021511489.tif 000040
【図２Ｂ−１】
2021511489.tif 000041
【図２Ｂ−２】
2021511489.tif 000042
【図２Ｃ−１】
2021511489.tif 000043
【図２Ｃ−２】
2021511489.tif 000044
【図３−１】
2021511489.tif 000045
【図３−２】
2021511489.tif 000046
【図４Ａ】
2021511489.tif 000047
【図４Ｂ】
2021511489.tif 000048
【図４Ｃ】
2021511489.tif 000049
【図４Ｄ】
2021511489.tif 000050
【図５】
2021511489.tif 000051
【図６】
2021511489.tif 000052
【図７Ａ】
2021511489.tif 000053
【図７Ｂ】
2021511489.tif 000054
【図８Ａ】
2021511489.tif 000055
【図８Ｂ】
2021511489.tif 000056
【図９】
2021511489.tif 000057
【図１０Ａ】
2021511489.tif 000058
【図１０Ｂ】
2021511489.tif 000059
【図１１−１】
2021511489.tif 000060
【図１１−２】
2021511489.tif 000061
【図１２】
2021511489.tif 000062
【図１３Ａ】
2021511489.tif 000063
【図１３Ｂ】
2021511489.tif 000064
【図１３Ｃ】
2021511489.tif 000065
【図１３Ｄ】
2021511489.tif 000066
【図１４Ａ】
2021511489.tif 000067
【図１４Ｂ】
2021511489.tif 000068
【図１４Ｃ】
2021511489.tif 000069
【図１４Ｄ】
2021511489.tif 000070
【図１５】
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【図１６】
2021511489.tif 000072
【図１７Ａ】
2021511489.tif 000073
【図１７Ｂ】
2021511489.tif 000074
【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
2021511489.tif 000076
【図１７Ｅ】
2021511489.tif 000077
【図１７Ｆ】
2021511489.tif 000078
【図１７Ｇ】
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【図１７Ｈ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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