(57)【要約】  少なくとも１つのシェル（３）によってカプセル化され、かつ少なくとも１つの医薬品有効成分（４）を含むコア（２）を有する医薬製剤剤形（１）であって、前記少なくとも１つの医薬品有効成分（４）が、前記医薬製剤剤形（１）の前記コア（２）に埋め込まれており、好ましくは、前記コア（２）は、前記医薬品有効成分（４）を含むキシログルカン（５）ベースのマトリックスによって形成され、前記シェル（３）が、ｐＨ応答性コーティングである、医薬製剤剤形。
2021536491.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのシェル（３）によってカプセル化され、かつ少なくとも１つの医薬品有効成分（４）を含むコア（２）を有する医薬製剤剤形（１）であって、
前記少なくとも１つの医薬品有効成分（４）は、前記医薬製剤剤形（１）の前記コア（２）に埋め込まれているか、又は、前記医薬製剤剤形（１）の前記コア（２）を形成しており、
前記シェル（３）は、ｐＨ応答性コーティングを含み、
前記コア（２）及び前記シェル（３）の少なくとも１つは、キシログルカンを基材にしている、前記医薬製剤剤形。
【請求項２】
前記少なくとも１つの医薬品有効成分（４）が、前記医薬製剤剤形（１）の前記コア（２）に埋め込まれており、前記コア（２）は、前記医薬品有効成分（４）を含有するキシログルカン（５）を基材とするのマトリックスによって形成され、
及び／又は、前記コアは、少なくとも０．７、好ましくは少なくとも０．７５若しくは少なくとも０．８の相対密度を有する単一の固体圧縮成形コアであり；
及び／又は、前記コア及び／又は前記医薬製剤剤形全体の、最小直径の方向での平均直径が、少なくとも３ｍｍ、好ましくは少なくとも４ｍｍ、より好ましくは少なくとも４．５ｍｍ又は５ｍｍであり、；
及び／又は、前記コア及び／又は前記医薬製剤剤形全体は、少なくとも２５Ｎ、好ましくは少なくとも４０Ｎ、より好ましくは少なくとも１００Ｎの破砕力を有する、請求項１に記載の医薬製剤剤形（１）。
【請求項３】
前記シェル（３）が、キシログルカン（５）を基材にしているか又はキシログルカン（５）を含まない、ｐＨ応答性コーティングの形態の少なくとも１つの外層と、並びに、前記外層がキシログルカン（５）を含まない場合は、キシログルカン（５）を基材とする少なくとも１つの内層とを含む、請求項１又は２に記載の医薬製剤剤形（１）。
【請求項４】
前記医薬製剤剤形が、経口投与及び結腸における前記医薬品有効成分の標的放出に適合され、前記シェル（３）が、６．５を超えるｐＨ、好ましくは少なくとも６．７のｐＨ、より好ましくは少なくとも６．８のｐＨでのみ溶解するｐＨ応答性コーティングを少なくとも１つ含むか、又は、当該ｐＨ応答性コーティングからなる、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬製剤剤形（１）。
【請求項５】
前記シェル（３）、特にその前記少なくとも１つのｐＨ応答性コーティングが、合成ポリマー及び／又は生体高分子、又はそれらの混合物を基材にしており、好ましくはアニオン性アクリレートコポリマーを基材にしており、好ましくはアクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、及びメタクリル酸を基材とするアニオン性コポリマーを基材にしており、好ましくは、遊離カルボキシル基のエステル基に対する比率が１：５〜１：１０であり、好ましくは前記比率が１：１０であり、好ましくは、前記アニオン性アクリレートコポリマーの重量平均モル質量（Ｍｗ）が２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２５０，０００〜３００，０００ｇ／ｍｏｌである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬製剤剤形（１）。
【請求項６】
前記シェル（３）、特にその前記少なくとも１つのｐＨ応答性コーティングが、アニオン性アクリレートコポリマーの混合物、好ましくはアクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、及びメタクリル酸を基材とするアニオン性コポリマーの混合物からなり、好ましくは、遊離カルボキシル基のエステル基に対する比率が１：５〜１：１０であり、好ましくは前記比率が１：１０であり、好ましくは、前記アニオン性アクリレートコポリマーの重量平均モル質量（Ｍｗ）が、２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２５０，０００〜３００，０００ｇ／ｍｏｌであり、２５％未満の割合のさらなる添加剤を含み、前記さらなる添加剤が、好ましくは、ポリオキシエチレン及びその誘導体、アニオン性界面活性剤、特にラウリル硫酸ナトリウム、タルク、染料、特に酸化鉄（ＩＩＩ）、安定剤、特にクエン酸トリエチルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤剤形（１）。
【請求項７】
前記少なくとも１つのｐＨ応答性コーティング又は前記シェル（３）全体の乾燥コーティングの量が、１〜１０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは２．５〜６ｍｇ／ｃｍ２である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤剤形（１）。
【請求項８】
前記シェル（３）を形成する１つだけの単一のカプセル化ｐＨ応答性コーティング（３）が供される、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬製剤剤形（１）。
【請求項９】
前記コア（２）の前記マトリックスが、本質的又は完全にキシログルカン（５）からなり、好ましくは、前記キシログルカン（５）が、タマリンドゥス・インディカ種子から得られ、及び／又は、冷水可溶性であり、及び／又は、非晶質であり、
及び／又は、出発物質として使用される前記キシログルカンが、少なくとも７０μｍ、好ましくは７０〜１５０μｍ、より好ましくは８０〜１１０μｍの粒径（ｄ５０％）を有し、
及び／又は、前記キシログルカンが、４００，０００〜５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均モル質量（Ｍｗ）を有し、
及び／又は、前記キシログルカンが、脱ガラクトシル化されていない及び／又は、天然であり、好ましくは、前記キシログルカンが、天然の高度に精製されたキシログルカンであり、より好ましくは、冷水可溶性型のものである、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬製剤剤形（１）。
【請求項１０】
前記コア（２）が、下記（Ａ）〜（Ｃ）： 
（Ａ）キシログルカン  ２５〜９０重量％、好ましくは４０〜９０重量％；
（Ｂ）少なくとも１つの医薬品有効成分  １０〜６０重量％；
（Ｃ）希釈剤、結合剤、付着防止剤、潤滑剤、流動促進剤、及びそれらの組合せからなる群から選択される、１種以上の薬学的に許容される賦形剤であって、好ましくは、結合剤又は結合剤及び付着防止剤、特に、ＰＶＰとして選択される結合剤及びステアリン酸マグネシウムとしての付着防止剤から本質的になる、薬学的に許容される賦形剤  ０〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％；からなり、
又は、前記コア（２）が、下記（Ａ）〜（Ｃ）：
（Ａ）キシログルカン  ２５〜９０重量％、好ましくは４０〜９０重量％；
（Ｂ）少なくとも１つの医薬品有効成分  １０〜６０重量％；
（Ｃ）希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、及びそれらの組合せからなる群から選択される、１種以上の薬学的に許容される賦形剤であって、好ましくは、結合剤、特にＰＶＰとして選択される結合剤から本質的になる、薬学的に許容される賦形剤  ０〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％；からなる顆粒からなり、
前記顆粒は、前記シェルを適用する前に圧縮されてコア（２）を形成し、好ましくは、圧縮する前に、前記顆粒は、付着防止剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムの形態での付着防止剤と混合される、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬製剤剤形（１）。
【請求項１１】
前記コア（２）の前記マトリックスの、前記少なくとも１つの医薬品有効成分に対する重量比が、少なくとも１：２、好ましくは少なくとも１：１、より好ましくは少なくとも２：１である、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製剤剤形（１）。
【請求項１２】
結腸内のマイクロバイオーム集団の均衡若しくは下部消化管の生理機能を確立、再確立、及び／又は、改変させる目的のための、又は免疫調節若しくは免疫抑制のための、又は以下の状態、すなわち炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病、クロストリジウム・ディフィシル感染症、結腸がん、結腸外科処置後のうちの少なくとも１つの状態の処置のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬製剤剤形（１）。
【請求項１３】
前記医薬品有効成分が、メサラジン、ブデソニド、カペシタビン、フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン、ＵＦＴ、セツキシマブ、パニツムマブ、免疫調節性若しくは免疫抑制性成分であって、免疫抑制性グルココルチコイド、免疫抑制性細胞増殖抑制剤、免疫抑制性（ポリ又はモノクローナル）抗体、イムノフィリンに作用する免疫抑制剤、インターロイキン、サイトカイン、ケモカイン、若しくは免疫調節性イミド薬を含み、特にタクロリムス、シクロスポリンを含むもの、又は結腸内のマイクロバイオーム集団の平衡を確立、再確立、及び／又は、改変することを目的とする材料、又は下部消化管の生理機能に有益な効果をもたらす化合物又はそれらの組合せ、からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬製剤剤形（１）。
【請求項１４】
少なくとも１週間、好ましくは少なくとも２週間、又は少なくとも２か月若しくは少なくとも１年、又はさらには生涯の期間にわたって、少なくとも１日１回、好ましくは１日２回、経口投与される、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬製剤剤形（１）。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬製剤剤形を製造する方法であって、第１のステップでは、キシログルカン、少なくとも１つの医薬品有効成分、及び必要に応じて１種以上の薬学的に許容される賦形剤を、混合しその後圧縮して前記コアを形成するか、又は、これらを混合し処理して顆粒を形成し、好ましくは圧縮成形して、少なくとも０．７、好ましくは少なくとも０．７５若しくは少なくとも０．８の相対密度を有し、及び／又は、最小直径の方向での平均直径が、少なくとも３ｍｍ、好ましくは少なくとも４ｍｍ、より好ましくは少なくとも４．５ｍｍ又は５ｍｍである単一のコアを形成し、続いて、必要に応じて最初に前記顆粒をさらなる処理剤と混合し、圧縮して前記コアを形成し、ここで、両方の場合における混合は、好ましくは流動床造粒機又は高剪断ミキサーを使用して行うことができ、
その後、第２のステップで、前記コアを、シェルを形成する少なくとも１つのコーティングによりコーティングし、ここで好ましくは、前記コーティングの形成には、分散液が供され、さらに好ましくはドラム塗工機内で施される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に結腸に選択的に送達される医薬品有効成分の経口投与のための医薬製剤剤形、並びにそのような医薬製剤剤形を製造するための方法及び対応する剤形に好適な投薬レジメンに関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、腸障害の処置に有用である、キシログルカンと植物タンパク質又は動物タンパク質との相乗的組合せを含む組成物を開示している。下痢の処置のための錠剤が、キシログルカン、エンドウ豆タンパク質又はゼラチンをベースにして提案されている。
【０００３】
特許文献２は、旅行者の下痢、過敏性腸症候群、及び肝性脳症の処置に使用される抗生物質であるリファキシミンτを調製する方法、前記リファキシミン形態、並びに微結晶性セルロース、ＨＰＭＣ、ステアリン酸グリセリル、デンプングリコール酸ナトリウムなどの典型的な製剤成分を含む医薬組成物、並びに炎症及び感染症を処置するためのその使用について記載している。
【０００４】
特許文献３は、デンプン；アミロース；アミロペクチン；キトサン；コンドロイチン硫酸；シクロデキストリン；デキストラン；プルラン；カラギーナン；スクレログルカン；キチン；カードラン、及びレバン、から選択される第１の材料と、約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有する第２の材料との混合物を含む遅延放出コーティングを使用してコアからの薬剤の放出を腸、特に結腸に標的化することを開示している。
【０００５】
特許文献４は、経口投与後に医薬化合物を結腸内に放出する医薬微粒子を開示している。粒子は、医薬化合物を含むコア、コアを取り囲む内側コーティングを含み、内側コーティングは、結腸ミクロフローラに存在する１種以上の酵素による酵素消化を受けやすい薬学的に許容される多糖、及び内側コーティングを取り囲む外側コーティングを含み、外側コーティングは、上部消化管ｐＨで安定であるが、ｐＨ＞６で溶解することができるポリマーを含む。微粒子であるコアは、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、又はそれらの組合せなどの賦形剤をさらに含むことができる。微粒子は、クロストリジウム・ディフィシル感染症、潰瘍性大腸炎、結腸がん、及びクローン病などの結腸疾患を処置するための医薬化合物を含むことができる。
【０００６】
非特許文献１において、中空マイクロカプセルを、セルロースナノフィブリル及びキシログルカン−アミロイド、又はセルロースナノフィブリル、キシログルカン−アミロイド及びリンゴペクチンを個々の層の材料として使用して、層ごとのプロセスで構築する、という研究が示されている。対応する壁構造は、電解質濃度に応じて、デキストランなどの系に対して選択的に透過性であることが見出され、製薬目的のための対応するマイクロカプセルの使用が将来の用途として想定されている。
【０００７】
非特許文献２には、錠剤マトリックスとしてのタマリンドシード多糖の使用について記載されており、インビトロ試験でイブプロフェンの放出が検討されている。イブプロフェンの放出は、ラット盲腸内容物の存在下で加速される。
【０００８】
非特許文献３において、ジイソシアネートによって架橋されたラムノガラクツロナン−Ｉベースのマイクロカプセルを製造する方法が開示されており、対応するマイクロカプセルがモデルシステムを取り込むことができるという証拠、及びマイクロカプセルが対応する酵素条件下で放出されるという証拠を提供する。
【０００９】
非特許文献４には、インドメタシンの持続放出のための脱ガラクトシル化キシログルカンの使用について記載されている。キシログルカンをベータガラクトシダーゼで処理することにより、末端のガラクトース残基が除去され、これによりポリマーのレオロジー特性及びコロイド特性が変化する。脱ガラクトシル化キシログルカンは、未修飾キシログルカンでは観察されない特性、すなわち熱可逆性ゾル−ゲル転移を呈する（非特許文献５）。脱ガラクトシル化キシログルカンをインドメタシンと混合し、ヒドロゲルを形成させた。ヒドロゲルビーズを乾燥させ、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００でコーティングした。得られた製剤は、胃の通過をシミュレートするインビトロ実験によって示されたように、主に小腸でインドメタシンを放出した。
【００１０】
特許文献５は、１．５〜４．０の間のｐＨ値でリファキシミンの放出を阻害し、５．０〜７．５の間のｐＨ値での放出が可能になることを特徴とする胃耐性微小顆粒によって得られる、リファキシミンを含む胃耐性錠剤、それらの取得するための方法、並びに炎症性腸疾患に直接又は間接的に由来する疾患の処置及び予防におけるそれらの使用を開示している。医薬品有効成分は、シリカ、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、タルク、二酸化チタン、酸化鉄、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムなどを含む種々の成分のマトリックスに埋め込まれている。錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び二酸化チタンがベースのフィルムコーティングを備えている場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０１５／１５８７７１号
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１７／０８８５５７号明細書
【特許文献３】国際公開第２００７／１２２３７４号
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１８／０００７４０号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１２／０３８８９８号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｐａｕｌｒａｊら「Ｂｉｏｉｎｓｐｉｒｅｄ  ｃａｐｓｕｌｅｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｎａｎｏ−ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，  ｘｙｌｏｇｌｕｃａｎ  ａｎｄ  ｐｅｃｔｉｎ  −  Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃａｐｓｕｌｅ  ｗａｌｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｎ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」（ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ  ６９（２０１８）１９６〜２０５頁）
【非特許文献２】Ｍｉｓｈｒａら（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、３（１）、１３９〜１４２頁）
【非特許文献３】Ｓｖａｇａｎら「Ｒｈａｍｎｏｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｎ−Ｉ  Ｂａｓｅｄ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ」（ＰＬＯＳ  ＯＮＥ、２０１６年１２月１９日）
【非特許文献４】Ｙｏｏら（Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  Ｖｏｌ  ２８、６、ｐ７３６〜７４２）
【非特許文献５】Ｂｒｕｎ−Ｇｒａｅｐｐｉ、Ａｍａｎｄａ  Ｋ．Ａｎｄｒｉｏｌａ  Ｓｉｌｖａら、２０１０年「Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｏｌ−Ｇｅｌ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｘｙｌｏｇｌｕｃａｎ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ．」Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ８０（２）：５５５〜６２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、免疫調節若しくは免疫抑制、或いは結腸内のマイクロバイオーム集団の平衡又は下部消化管の生理機能の確立、再確立、及び／若しくは改変を目的とする状況を含んで、特に結腸において、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の標的放出を可能にする、（経）口投与用の新しい医薬製剤剤形を提供及び提案することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
提案された医薬製剤剤形は、少なくとも１つのシェルによってカプセル化されたコア及び少なくとも１つの医薬品有効成分を含むコアシェル型錠剤であり、前述した少なくとも１つの医薬品有効成分は、医薬製剤剤形の前記コアに埋め込まれている。
【００１５】
本発明によれば、前記コア及び前記シェルの少なくとも１つは、少なくとも部分的に、キシログルカンを基材にしている。好ましくは、前記コアは、キシログルカンを基材にした、又はキシログルカンから本質的になる、前記医薬品有効成分を含むマトリックスによって形成される。その結果、キシログルカンは、経口（ｏｒａｌ）／経口（ｐｅｒ−ｏｒａｌ）投与用の固体医薬剤形において、結腸を含む消化管における局所治療作用のための医薬品有効成分の送達を制御及び標的化するための、賦形剤及び／又は添加剤として作用しており、前記固体医薬剤形としては、錠剤、例えば、圧縮成形錠剤又はモールド成形錠剤を包含し、これらは非コーティングであってもよく、フィルムコーティングされていてもよく、又は糖コーティングされていてもよい。
【００１６】
さらに、前記シェルはｐＨ応答性コーティングであり、好ましくは、キシログルカンは、シェルのみに存在する場合、ｐＨ応答性コーティングを形成する層内に存在するか、又はｐＨ応答性コーティングの内側に存在するコーティング層内に存在するはずである。
【００１７】
したがって、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）が物理的に埋め込まれている錠剤などの固体剤形を製造するためのマトリックス形成材料としてのキシログルカンの使用を必然的に伴う。腸液と接触すると、キシログルカンマトリックス又はコーティングは崩壊せず、代わりに、ＡＰＩの放出を妨げる、高い粘性を有するゲル状の溶液又は粘着性の塊をゆっくりと形成する。剤形が結腸に到着すると、キシログルカンはミクロフローラによって消化され、これによってＡＰＩの放出が引き起こされる。このようにして、ＡＰＩ又は薬剤の結腸への特異的な送達が達成され、効率的なＡＰＩ標的化を誘発する。
【００１８】
キシログルカンは、植物の細胞壁由来の多糖である。タマリンドゥス・インディカ（Ｔａｍａｒｉｎｄｕｓ  ｉｎｄｉｃａ）種子から精製されたキシログルカン品質が使用されるが、他の植物源の材料が適用されることもある。キシログルカンは、腸内マイクロバイオームにおいて最も豊富な属であるいくつかのバクテロイデス種によって消化されることが示された。
【００１９】
キシログルカンが結腸に到達する前に腸液と接触するのを最小限に抑え、ＡＰＩの早期放出をさらに減少させるために、剤形を、少なくともｐＨ６．８のｐＨで溶解するｐＨ応答性フィルムでコーティングする。
【００２０】
ＡＰＩ用の埋め込みマトリックス材料として使用されるキシログルカンとｐＨ感受性フィルムコーティングとの組合せにより、ＡＰＩの治療指数を最適化することを目的とする放出制御機構の冗長性が生じる。コーティングは、小腸におけるあらゆる環境下で発生する、わずかに酸性のｐＨ〜中性のｐＨで溶解するように設計されており、剤形が結腸に到達する前に、確実にフィルムが除去されることを保証する。コーティングが溶解した後、以下の特性を有するキシログルカンを用いていなければ小腸で時期尚早に起こるであろうＡＰＩの放出は、キシログルカンの特性、すなわち、崩壊せず、その代わりに高い粘着性を有する塊を形成するというキシログルカンの特性によって妨げられる。結腸マイクロバイオータによるキシログルカンの消化のみがＡＰＩの放出を引き起こし、これにより、非常に効率的な、活性成分又は薬剤の標的化が提供される。
【００２１】
ｐＨ感受性コーティングのみに依存する消化管内での制御放出は、非常にばらつきのある結果をもたらす。これは、腸内ｐＨの個体内及び個体間のばらつき、食物の摂取に対するｐＨの依存性などによるものである。その結果として、大腸に剤形が到着する前にコーティングが早期に溶解すると、活性成分が全身に吸収され、したがってその結腸への特異的送達及び局所治療効果が失われ、全身的な副作用が発生し、つまり治療指数が悪化する。他方、コーティングが小腸内で溶解しないと、糞便中に無損傷の剤形が排泄される。
【００２２】
小腸内での活性成分又は原薬の放出を防ぐ手段としてマトリックスの形成材料を使用するには、小腸の水性環境でのこれらの材料による効果的なバリア形成及び結腸のマイクロバイオームによるそれらの効率的な分解が求められる。
【００２３】
従来技術は、胃での放出を防ぎ、腸での放出を向上させるために腸溶性コーティングのみ及びキシログルカンのみを使用したが、腸溶性コーティングとキシログルカンの二重での使用の組合せが結腸送達に有用であることを実証することはできなかった。提案された二重放出機構は、解決策がまだ提案されていない、消化管の状態の個体内及び個体間のばらつきにも具体的に対処する。
【００２４】
経口投与による、結腸への効率的な活性成分又は薬剤の標的化がこのようにして、小腸における活性成分又は薬剤の最小の放出、それ故に全身循環への最小の吸収及び局所治療効果のための結腸への最大のＡＰＩ送達を伴って達成される。これは、炎症性腸疾患、結腸がん、クロストリジウム・ディフィシル感染症、及びさらには、全身というよりはむしろ局所的な活性成分又は薬剤の適用から利益を得る大腸の状態についての治療的処置に必要かつ有利であるだけでなく、免疫調節若しくは免疫抑制のために、又は結腸内のマイクロバイオーム集団の平衡若しくは下部消化管の生理機能を確立、再確立、及び／又は改変させる目的のために必要かつ有利である。
【００２５】
したがって、新しい医薬品は、経口投与による特異的な結腸活性成分として又は薬剤送達のために利用可能になる。治療用領域としては、炎症性腸疾患及び結腸がんが挙げられるが、免疫調節又は免疫抑制も挙げられる。これらの症状に対する既存の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を主に使用してもよいが、新しい化学物質の利用も可能である。
【００２６】
本出願において示される医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、従来の医薬化合物を含み、それは低分子でも高分子でもよく、例えば抗体に基づいた医薬品であり、特に錠剤による処置のための、又は免疫調節若しくは免疫抑制のためのものである。
【００２７】
また一方、本出願における医薬品有効成分はまた、結腸内のマイクロバイオーム集団の平衡を確立、再確立、及び／又は改変させる目的のためのあらゆる種類の材料を含む。これらとしては、
１）胞子及び／又は菌株混合物を含む選択された細菌株；
２）発酵基質、窒素源、微量元素（Ｆｅ）などの結腸微生物のための栄養素；
３）ビタミン、ホルモン、抗生物質、毒素などを含む細菌増殖の修飾物質；
４）選択された菌株の増殖、生存、又はコロニー形成に有利に及び／又は不利に働くことにより、マイクロバイオームの組成に影響を与える化合物、
が挙げられる。
【００２８】
したがって、ＡＰＩという用語には、一般に、下部消化管の生理機能に有益な効果を与える化合物も含まれる。
【００２９】
現在の送達様式は、治療効果の最大化又は免疫調節若しくは免疫抑制又はマイクロバイオーム集団の平衡の再確立及び／又は改変、並びに副作用の最小化を含む、活性成分又は薬剤の最良の治療指数に必要とされる結腸標的化の水準を達成しない。
【００３０】
以下でさらに見られるように、錠剤の気孔率に応じて、短いバーストの後、ＡＰＩ（５−ＡＳＡ）がその後ゼロ次速度で放出される。錠剤がコーティングされているかどうかに関係なく、同じ放出速度が観測される。非コーティング錠剤は直ちに５−ＡＳＡを放出する。コーティング錠剤は、腸溶性コーティングが溶解するとすぐに放出する（ｐＨ、並びに使用する特定のコーティングの種類及び厚さに応じて）。
【００３１】
腸溶性コーティングを有する錠剤は、コーティングを使用して錠剤を保護し、胃の通過中の崩壊及びＡＰＩ放出を防ぐ。市販の５−ＡＳＡ錠は主にポリ（アクリレート−メタクリレート）コーティングが施されている。コーティングは組成が異なり、コーティングの溶解が開始されるｐＨに応じて、ある特定の時点で放出が特異的に引き起こされる。したがって、放出の時点は、ｐＨに決定的に依存している。換言すれば、錠剤が意図する遅延は、腸内のｐＨに大きく影響を受け、腸内のｐＨはさらに複数の生理学的要因に影響を受ける。結果として、そのような製剤による確かな遅延放出は、特にクローン病及びＩＢＤに罹患している患者では達成可能ではない。
【００３２】
対照的に、本明細書で提案されている錠剤は、弱酸性からほぼ中性の条件下での放出を可能な限り防ぐように処方されている。これにより、原則として、錠剤が結腸内で崩壊せず、多かれ少なかれ無損傷で排泄されるリスクを負う。しかし、錠剤マトリックスとしてキシログルカンを含めると、植物細胞壁物質を特異的に消化するマイクロバイオームの作用により、結腸内で錠剤コアが不安定になる。したがって、本発明者らの技術の腸溶性コーティングの目的はまた、小腸に沿って錠剤を安定させることである。胃及び小腸通過中に、マトリックスコアが湿り、これにより常在する結腸マイクロバイオームによる結腸内のキシログルカンの消化が加速する可能性がある。
【００３３】
腸溶性コーティングとキシログルカンとの組合せは、単純な相加効果を超えるものである。驚くべきことに、ＡＰＩ（例えば、５−ＡＳＡ）の放出に対して相乗効果がある。コーティング錠剤及び非コーティング錠剤は、微生物酵素の非存在下で、１時間あたりＡＰＩ（例えば５−ＡＳＡ）の重さの３〜４％を放出する（図４（非コーティング）、図３、トレース０Ｕ／ｍＬ、及び図５、トレース８及び９（コーティング））。対照的に、非コーティング錠剤は、同じ実験条件下であるが微生物酵素の存在下では、１時間あたりＡＰＩ（５−ＡＳＡ）の７．５％を放出し、及びコーティング錠剤は、１時間あたり１５％を放出する（図３、トレース１Ｕ／ｍＬ）。コーティング錠剤において観察されるこのより迅速な放出によって、より効率的な結腸送達が可能になる。
【００３４】
医薬製剤剤形、典型的には錠剤は、好ましくは、経口投与及び結腸内での医薬品有効成分の標的放出に適合している。この目的のために、好ましくは、前記シェルは、６．５を超える、好ましくは少なくとも６．７、より好ましくは少なくとも６．８のｐＨでのみ溶解するｐＨ応答性コーティングである。
【００３５】
第１の好ましい実施形態によれば、前記少なくとも１つの医薬品有効成分は、医薬製剤剤形の前記コアに埋め込まれており、前記コアは、前記医薬品有効成分を含むキシログルカンを基材とするマトリックスによって形成される。そのため、シェルにはキシログルカンが含まれていないことがあり、その場合、ＡＰＩは、キシログルカンを基材にしているか又は本質的にキシログルカンからなるマトリックスのコアに埋め込まれている。
【００３６】
前記シェルは、代替的又は追加的に、キシログルカンを基材とする少なくとも１つの層を有して、ｐＨ応答性コーティングの形態の少なくとも１つの外層を含んでもよい。シェルが、キシログルカンを基材とする層を含む場合、典型的には、これは、コアのマトリックス成分としてキシログルカンを有する代わりになる。その場合、コアは、好ましくは、ＡＰＩのみによって形成されるか、又はコアは、キシログルカンを含まないマトリックス中にＡＰＩを含む。しかし、キシログルカンを基材とするシェル層とキシログルカンを基材とするコアマトリックスとを使用することもできる。
【００３７】
キシログルカンを基材とするシェル層の場合、キシログルカンを基材とする前記シェル層又はさらなる追加のシェル層は、ｐＨ応答性を提供するためのさらなる成分を含む。特に、シェルのｐＨ応答性の外側コーティングがキシログルカンを基材にしていない場合、例えば、コア内にＡＰＩのマトリックスを形成するキシログルカンが存在しない場合、キシログルカンを基材とする少なくとも１つの内側シェル層が存在する可能性がある。
【００３８】
医薬製剤剤形は、経口投与及び結腸内での医薬品有効成分の標的放出に適合させることができ、前記シェルは、６．５を超えるｐＨ、好ましくは少なくとも６．７のｐＨ、より好ましくは少なくとも６．８のｐＨでのみ溶解する、少なくとも１つのｐＨ応答性コーティングを含み得るか、又は、１つのｐＨ応答性コーティングからなり得る。
【００３９】
前記シェル、特にその少なくとも１つのｐＨ応答性コーティングは、アニオン性アクリレートコポリマー、好ましくはアクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、及びメタクリル酸を基材にしたアニオン性コポリマーなどの合成ポリマーを基材とすることができ、好ましくは、遊離カルボキシル基のエステル基に対する比は、１：５〜１：１０、好ましくは１：１０であり、好ましくは、アニオン性アクリレートコポリマーの重量平均モル質量（Ｍｗ）は、２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２５０，０００〜３００，０００ｇ／ｍｏｌであり、以下の系、すなわち、遊離及びエステル化脂肪族ヒドロキシ酸及び／又は芳香族ヒドロキシ酸の混合物を含む、生体高分子、特に、非水溶性生体高分子、例えば、植物及び／又は動物由来の生体高分子の１つ又はそれらの混合物を有する。
【００４０】
前記シェル、特にその少なくとも１つのｐＨ応答性コーティングは、アニオン性アクリレートコポリマー、好ましくはアクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、及びメタクリル酸を基材にしたアニオン性コポリマーの混合物からなり得、好ましくは、遊離カルボキシル基のエステル基に対する比は、１：５〜１：１０、好ましくは１：１０であり、好ましくは、アニオン性アクリレートコポリマーの重量平均モル質量（Ｍｗ）は、２００，０００〜４００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２５０，０００〜３００，０００ｇ／ｍｏｌであり、２５％未満の割合のさらなる添加剤を含み、前記さらなる添加剤が、好ましくは、ポリオキシエチレン及びその誘導体、アニオン性界面活性剤、特にラウリル硫酸ナトリウム、タルク、染料、特に酸化鉄（ＩＩＩ）、安定剤、特にクエン酸トリエチルからなる群から選択される。
【００４１】
前述した少なくとも１つのｐＨ応答性コーティング又はシェル全体の乾燥コーティング量は、１〜１０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは２．５〜６ｍｇ／ｃｍ２であり得る。特に、シェル又はシェルの少なくとも１つの層がキシログルカンを基材にしている場合、乾燥コーティング量はまた、はるかに高くなる可能性がある。例えば、コアがＡＰＩ単独で構成されている場合、キシログルカンのシェル層は、最大でコアと同じ重量、例えば、コアの３０〜５０重量％になる可能性がある。
【００４２】
前記シェルを形成する１つだけの単一のカプセル化ｐＨ応答性コーティングを提供することができる。
【００４３】
コアの前記マトリックスは、本質的又は完全にキシログルカンからなり得、好ましくは、前記キシログルカンは、タマリンドゥス・インディカ種子から得られ、及び／又は冷水溶性であり、及び／又は非晶質である。
【００４４】
出発物質として使用されるキシログルカンは、少なくとも７０μｍ、好ましくは７０〜１５０μｍ、より好ましくは８０〜１１０μｍの粒径（ｄ５０％）を有することができる。
【００４５】
キシログルカンは、４００，０００〜５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均モル質量（Ｍｗ）を有することができる。
【００４６】
好ましくは、前記キシログルカンは完全に冷水可溶性であり、これは、出発物質を室温にて蒸留水中、少なくとも１％  ｗ／ｖ、好ましくは少なくとも１．５又は２％  ｗ／ｖの濃度で冷混合すると完全に溶解することを意味する。好ましくは、このタイプの前記キシログルカンは、さらに完全に非晶質であり、不純物を本質的に含まず、特にグルコース及び／又はデキストランを含まない、すなわち、出発物質の純度は、少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％又は少なくとも９９重量％である。そのようなタイプの前記キシログルカンが選択された場合、錠剤は崩壊の傾向が減少し、したがってより安定であり、結腸内におけるより一貫して制御された信頼性の高いＡＰＩ放出を提供する。特に、水中で室温にて４時間又は６時間放置した後でも崩壊しない錠剤を作製することができる（Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って測定）。
【００４７】
驚くべきことに、キシログルカンの種類は、その効果及び適合性に大きな影響を及ぼす。本発明者らは、高度に精製されているが他の点では天然キシログルカンであるグリロイド２Ａ（温水可溶性）及び３Ｓ（冷水可溶性）の２種類を使用した。温水可溶性品種のグリロイド２Ａを、錠剤コアの製造用に処理した。錠剤コアは、迅速に崩壊した。温水可溶性キシログルカンは、室温又は体温でＡＰＩをあまり効率的に放出しないと予想されたため、本発明者らは、温水可溶性キシログルカンは、冷水可溶性キシログルカンよりも好適であると予想した。したがって、温水可溶性品種は、生理学的ｐＨで溶解せず、薬剤放出を妨げる固体マトリックスを形成するので、好ましいマトリックスであると予想されるが、冷水可溶性品種は、マトリックスが腸内で急速に溶解しきって、遅延又は結腸送達が不可能になるというかなりのリスクを伴う、ということが予想されるであろう。驚くべきことに、本発明者らは、温水可溶性タイプから製造された錠剤は、水中で比較的速く（１時間未満で）崩壊して小さな固体粒子になり、高表面積であるために、次いでＡＰＩをかなり速く放出するが、対照的に、冷水可溶性キシログルカン錠剤は、薬剤放出を妨げる、粘性を有する粘着性の塊を周囲に形成し、その間、錠剤は少なくとも２４時間無損傷のままであったことを見出した。
【００４８】
したがって、好ましくは、キシログルカンは、脱ガラクトシル化されていない及び／又は天然である。好ましくは、キシログルカンは、天然の高度に精製されたキシログルカンであり、より好ましくは、冷水可溶性タイプのものである。
【００４９】
前記コアは、下記（Ａ）〜（Ｃ）からなり得る。
（Ａ）キシログルカン  ２５〜９０重量％、好ましくは４０〜９０重量％；
（Ｂ）少なくとも１つの医薬品有効成分  １０〜６０重量％；
（Ｃ）希釈剤、結合剤、付着防止剤、潤滑剤、流動促進剤、及びそれらの組合せからなる群から選択される、１種以上の薬学的に許容される賦形剤であって、好ましくは、結合剤又は結合剤及び付着防止剤、特に、ＰＶＰとして選択される結合剤及びステアリン酸マグネシウムとしての付着防止剤から本質的になる、薬学的に許容される賦形剤  ０〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％
【００５０】
コアはまた、下記（Ａ）〜（Ｃ）からなる顆粒からなり得る。
（Ａ）キシログルカン  ２５〜９０重量％、好ましくは４０〜９０重量％；
（Ｂ）少なくとも１つの医薬品有効成分  １０〜６０重量％；
（Ｃ）希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、及びそれらの組合せからなる群から選択される、１種以上の薬学的に許容される賦形剤であって、好ましくは、結合剤、特にＰＶＰとして選択される結合剤から本質的になる、薬学的に許容される賦形剤  ０〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％
その顆粒は、前記シェルを適用する前に圧縮されてコアを形成し、好ましくは、圧縮する前に、前記顆粒は、付着防止剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムの形態での付着防止剤と混合される。
【００５１】
好ましくは、コアは、少なくとも０．７（７０％）、好ましくは少なくとも０．７５（７５％）又は少なくとも０．８（８０％）の相対密度を有する単一の固体圧縮成形コアである。
【００５２】
見掛け密度は、錠剤の重量（室温、２３℃、ｒ．Ｈ．６５％での秤量による）及び、幾何学的形状から幾何学的公式によって計算された錠剤の体積に基づいて決定される。
【００５３】
相対密度（ρｒ）又は気孔率は、以下の式により算出される。
【００５４】
【数１】
2021536491.tif 000003
［式中、見掛け密度（ρｓｃｈ）は、重量と体積から（上記のように）決定され、固体密度（ρｓｏｌｉｄ）は、ガスピクノメーター（ここで使用されるモデルはＱｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから入手可能なマルチピクノメーター）によって測定する。］
ガスピクノメーターを使用する方法は、例えば、欧州薬局方Ｐｈ．Ｅｕｒ．８（２．９．２３、ｐ３２４）に記載されている。
【００５５】
好ましくは、コア及び／又は医薬製剤剤形全体は、少なくとも３ｍｍ、好ましくは少なくとも４ｍｍ、より好ましくは少なくとも４．５ｍｍ又は５ｍｍの最小直径の方向での平均伸長を有する。好ましくは、コア及び／又は医薬製剤剤形全体は、少なくとも８ｍｍ、好ましくは少なくとも１０ｍｍ、より好ましくは１０〜１４ｍｍ又は１２ｍｍの最大直径の方向での平均伸長を有する。錠剤は、好ましくは圧縮成形又はモールド成形された錠剤であり、それらは円形、楕円形又は多角形であってもよく、特により大きな伸長の方向において隅丸形状（ｒｏｕｎｄｅｄ  ｅｄｇｅｓ  ｓｈａｐｅ）を有する長方形でもよく、それらは、単純平面（ｆｌａｔ  ｆａｃｅｄ  ｐｌａｉｎ）、放射状縁を有する平面（ｆｌａｔ  ｆａｃｅｄ  ｒａｄｉｕｓ  ｅｄｇｅｄ）、縁傾斜平面（ｆｌａｔ  ｆａｃｅｄ  ｂｅｖｅｌ  ｅｄｇｅｄ）、標準凸面（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｃｏｎｖｅｘ  ｆａｃｅ）、又はコンパウンドカット（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｃｕｔ）であってもよい。とりわけ、サイズに関してだけは、放出の遅延がある。半径１、活性成分含有量５７０（任意単位）の球状マトリックスからの放出は、１４０時間後に到達した総放出量を示す。半分のサイズの半径０．５のマトリックスは、活性成分の含有量が７０であり（密度やその他のパラメーターが同一で、体積がより小さいため）、４０時間で活性成分の総量を放出する。半径０．２のマトリックスは、活性成分の含有量が４．５であり、６時間で完全な放出を示す。これらは、拡散方程式に基づいてシミュレート（計算）された結果であり、活性成分が同じ総量に標準化されると、剤形（錠剤、ビーズなど）が（幾何学的に）大きくなるほど、放出プロセスが遅くなることを示している。
【００５６】
好ましくは、コア及び／又は医薬製剤剤形全体は、 少なくとも２５Ｎ、好ましくは少なくとも４０Ｎ、より好ましくは少なくとも１００Ｎの破砕力を有する。錠剤の破砕力を決定するための方法はまた、欧州薬局方Ｐｈ．Ｅｕｒ．８（２．９．８．  ｐ２９９）に記載されている。
【００５７】
キシログルカンを基材とするのコアマトリックスのマトリックスの、少なくとも１つの医薬品有効成分に対する重量比は、好ましくは少なくとも１：２、好ましくは少なくとも１：１、より好ましくは少なくとも２：１である。
【００５８】
マトリックスとしてキシログルカンを使用したコアの気孔率は、１０〜３５％（空隙容量パーセント）であり得、気孔率の度合いを用いてＡＰＩの放出特性を制御することができる。
【００５９】
提案された医薬製剤剤形は、結腸内のマイクロバイオーム集団の平衡若しくは下部消化管の生理機能を確立、再確立、及び／又は改変させる目的で、免疫調節若しくは免疫抑制のために、又は以下の状態、すなわち炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病、クロストリジウム・ディフィシル感染症、結腸がん、結腸外科処置後、のうちの少なくとも１つの状態の処置のために、使用することができる。
【００６０】
医薬品有効成分は、メサラジン、ブデソニド、カペシタビン、フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン、ＵＦＴ、セツキシマブ、パニツムマブからなる群から選択することができる。ＵＦＴは、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害性フルオロピリミジン薬であり、ＤＰＤの競合阻害剤であるウラシルと５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）プロドラッグであるテガフールを、４：１のモル比で組み合わせている。
【００６１】
さらに可能であるのは、免疫抑制性グルココルチコイド、免疫抑制性細胞増殖抑制剤、免疫抑制性（ポリ又はモノクローナル）抗体、イムノフィリンに作用する免疫抑制剤、インターロイキン、サイトカイン、ケモカイン、免疫調節性イミド薬を含む免疫調節性又は免疫抑制性成分である。例えば、特に、タクロリムス、シクロスポリンが可能である。
【００６２】
また、可能な医薬品有効成分は、結腸内のマイクロバイオーム集団の平衡を確立、再確立、及び／又は改変することを目的とする材料、又は下部消化管の生理機能に有益な効果をもたらす化合物、又はそれらの組合せである。
【００６３】
医薬製剤剤形は、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも２週間、又は少なくとも２か月若しくは少なくとも１年、又はさらには生涯の期間にわたって、少なくとも１日１回、好ましくは１日２回、経口投与することができる。
【００６４】
さらに、本発明は、上記の医薬製剤剤形を作製するための方法であって、第１のステップでは、キシログルカン、少なくとも１つの医薬品有効成分、及び必要に応じて１種以上の薬学的に許容される賦形剤を混合し、その後圧縮して前記コアを形成するか、又はこれらを混合し処理して顆粒を形成し、その後、必要に応じて、最初に前記顆粒をさらなる処理剤と混合し、圧縮して前記コアを形成し、ここで、両方の場合における混合は、好ましくは流動床造粒機又は高剪断ミキサーを使用して行うことができ、その後、第２のステップで、前記コアを、シェルを形成する少なくとも１つのコーティングによりコーティングし、ここで好ましくは、前記コーティングの形成には、分散液が提供され、さらに好ましくはドラム塗工機内で、又は別の方法を使用して施される、方法に関する。
【００６５】
本発明のさらなる実施形態は、従属請求項に記載されている。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態は、図面を参照して以下に記載され、図面は、本発明の好ましい本実施形態を説明することを目的とするものであり、それを限定することを目的とするものではない。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】作用機序の概略図を示す。
【図２】メサラジンをＡＰＩ（５−ＡＳＡ）として使用した状態での、マトリックス中のさまざまな濃度のＡＰＩの放出プロファイルを経時的に示す。
【図３】メサラジンをＡＰＩ（５−ＡＳＡ）として使用した状態での、最終段階における溶液中のさまざまな濃度のキシログルカナーゼの存在下でのＡＰＩの放出プロファイルを経時的に示す。
【図４】非コーティング錠剤の気孔率に応じて、活性成分又は薬剤放出を遅らせるキシログルカンの特性を示す。
【図５】メサラジンをＡＰＩ（５−ＡＳＡ）として使用して、経時的に消化管を通過する状態をシミュレートする、コーティングの厚さ（量）が異なる溶液中のさまざまなタイプの錠剤の存在下でのＡＰＩの放出プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
図１は、提案された医薬剤形１の作用原理を概略的に示している。
剤形１は、シェル３内にカプセル化されたコア２を含む。コアは、マトリックス５、この特定の場合にはキシログルカンを含み、その中に医薬品有効成分４（ＡＰＩ）が埋め込まれている。
【００６９】
コア、特にそのマトリックスの材料、並びにシェルの材料は、結腸内におけるＡＰＩの選択的放出に適合している。この点で、胃内では通常、ｐＨが１．２であり、胃内における平均滞留時間は約２時間であることに注意すべきである。次に、近位小腸が続き、ここでも通常の滞留時間は２時間であり、ｐＨは６．５に上昇する。これに遠位小腸が続き、ここでも通常の平均滞留時間は２時間であり、ｐＨは６．８である。ここでようやく、結腸が続き、まず上行結腸、次に下行結腸が続き、ここでの滞留時間は種々の要因に依存し、ｐＨは依然として６．８の範囲にある。
【００７０】
提案された製剤剤形のシェル３は、ｐＨが６．５を超えて上昇する場合、通常、少なくとも６．８の値に達する場合にのみ有意に溶解するように適合されている。それに対応して、錠剤のコア部分は小腸内でのみ溶解し始める。しかし、小腸は、まだＡＰＩが放出されるべき場所ではない。この目的のために、キシログルカンはコアのマトリックスを形成している。小腸の生理学的条件下において、ここで本質的にコーティングされていないコア部分は膨潤し、高粘度の塊を形成するが、活性成分を有意な程度までは放出しない。まだＡＰＩを含んでいるこの膨潤したマトリックスが、キシログルカンを消化する酵素を含むさまざまな微生物を含む結腸に入ると、その場合にのみマトリックスは消化されて崩壊し、次に、ＡＰＩはまた、その効果を発揮する場所に標的化された形式で放出される。
【００７１】
これは、図２に示されている放出プロファイルによって証明されている。インビトロ実験（詳細についてはさらに以下を参照のこと）では、最初の２時間、対応する錠剤を、胃の状態をシミュレートする１．２のｐＨにさらす。ＡＰＩの放出を検出することはできない。次に、さらに２時間、近位小腸の状態をｐＨ６．５によりシミュレートする。この場合も、ＡＰＩの放出を検出することはできない。次に、さらに２時間、ｐＨ値を６．８に上昇させて遠位小腸の状態をシミュレートするが、酵素的環境は依然として変化していない。この時点で、まず、ＡＰＩのごく一部が放出されていることがわかり、これは、ｐＨ依存性コーティングの溶解に関連している。その期間の後、開始から数えて６時間後、酵素的状態も結腸に存在する状態に適応し、特にキシログルカナーゼが培地に導入される。この時点から、ＡＰＩの急激な標的放出が始まる。実際のところ、放出は、キシログルカンマトリックス中のＡＰＩの濃度とはほとんど無関係である。
【００７２】
材料及び方法
錠剤の製造
３工程プロセスを用いた。
１．造粒
造粒を、流動床造粒機又は高剪断ミキサーのいずれかで実施した。組成は、以下の通りであった：
グリロイド３Ｓ  （９３−Ｘ）％
５−ＡＳＡ（ＡＰＩ）  Ｘ％
ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０）  ７％
Ｘが以下の値である３つの異なる組成、すなわち、３３．３％；５０％；６６．７％、を使用した。
【００７３】
６００ｇのバッチサイズの流動床造粒では、最初の２つの成分をまずＴｕｒｂｕｌａミキサーで３２ｒｐｍにて７分間混合し、３番目の成分を１０％  ｗ／ｗの濃度で精製水中に溶解した。この溶液を、最初は１４ｇ／分の速度で流動床に噴霧し、速度を７．３ｇ／分、次に９．７ｇ／分に減速した。噴霧圧力は、１．３〜１．５バールであった。空気流量は、最初は４０ｍ３／ｈであったが、８０ｍ３／ｈに増加した。入口温度は５０℃であり、製品温度は、（造粒）液体の添加中はおよそ２５℃であり、乾燥中は２９℃に上昇した。総処理時間はおよそ６５分であり、残留水分は６．８％であった。顆粒を１ｍｍメッシュスクリーンに通した。
【００７４】
３００ｇのバッチサイズの高剪断造粒では、最初に、３つの成分すべてをＴｕｒｂｕｌａミキサーで３２ｒｐｍにて７分間混合した。精製水を、６．５ｇ／分の速度及び０．１２バールの噴霧圧力でミキサー内に噴霧した。主インペラの回転速度は２２０ｒｐｍであり、チョッパの回転数は２２００ｒｐｍであった。１１０〜１７０ｇの水を加えると、主インペラの消費電力が８２ワットから９１〜９３ワットに増加した。顆粒を１ｍｍメッシュスクリーンに通し、５０℃のトレイ乾燥機内で乾燥させて、残留水分を５％未満まで減少させ、０．８５ｍｍメッシュスクリーンに再度通した。
【００７５】
２．打錠
造粒組成物を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで３２ｒｐｍにて２分間、０．５％ステアリン酸マグネシウムと混合した。１２ｍｍの直径、９ｍｍの曲率半径、及び５０Ｎの直径方向破砕力を有する錠剤を、単発式偏心打錠機で毎分２０錠の速度で製造した。錠剤重量を、造粒後に決定された組成物のＡＰＩ含有量に基づいて６００〜６３０ｍｇの間に調整し、ＡＰＩ含有量は１錠あたり２００、３００及び４００ｍｇに達した。上部パンチの圧縮力は１０〜１３ｋＮの間であった。
【００７６】
３．コーティング
錠剤を、６００ｇのバッチサイズのドラム塗工機にてＥｕｄｒａｇｉｔＦＳ−３０−Ｄでコーティングした。コーティング分散液の組成は以下の通りであった：
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ−３０−Ｄ  ４３％
クエン酸トリエチル  ０．６５％
タルク  ６．４５％
染料（酸化鉄ＩＩＩ）  ０．２％
精製水  ４９．７％
【００７７】
ドラム回転速度は２０ｒｐｍ、入口空気温度は５０℃、製品温度は３０〜３５℃、及び空気流量は２５〜３０ｍ３／ｈであった。コーティング分散液を、４ｇ／分の速度及び１．３バールの噴霧圧力で噴霧した。公称乾燥コーティング量はＬ＝５ｍｇ／ｃｍ２であり、実際の値はＬ＝３．５〜４ｍｇ／ｃｍ２の間の値であった。
【００７８】
材料特性
キシログルカン：
商標名：グリロイド３Ｓ及びグリロイド２Ａ
（ＤＳＰ  ＧＯＫＹＯ  ＦＯＯＤ  ＆  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）
一般名：タマリンド種子多糖又はタマリンドシードガム
化学物質：キシログルカン
ＦＤＡによるＧｒａｓステータス申告：ＧＲＮ  Ｎｏ．５０３；物質：タマリンド種子多糖；使用目的：ある特定の食品カテゴリーにおいて、増粘剤、安定剤、乳化剤、及びゲル化剤として使用する；通知人；ＤＳＰ  ＧＯＫＹＯ  ＦＯＯＤ  ＆  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．；ＨＥＲＢＩＳ  ＯＳＡＫＡ  ２０ｔｈ  Ｆｌｏｏｒ  ２−５−２５  Ｕｍｅｄａ  Ｋｉｔａ−ｋｕ、Ｏｓａｋａ、５３０−０００１  Ｊａｐａｎ；出願日：２０１４年３月５日
ＧＲＡＳ通知（開示可能な情報）：５０３；終了日：２０１４年８月１２日
【００７９】
【表１】
2021536491.tif 000004
【００８０】
【表２】
2021536491.tif 000005
【００８１】
５−ＡＳＡ：メサラミン又は５−アミノサリチル酸としても知られているメサラジンは、潰瘍性大腸炎又は炎症を起こした肛門若しくは直腸を含む炎症性腸疾患を処置し、クローン病の寛解を維持するために使用されるアミノサリチル酸抗炎症薬である。
【００８２】
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０：ポリビニルピロリドン、平均分子量は、ヨーロッパ、アメリカ、及び日本の薬局方における検証と同様に、２７．０〜３２．４の範囲の水中における相対粘度から計算されるＫ値で表される。
【００８３】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ−３０−Ｄ：アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸を基材にしたアニオン性コポリマーの水性分散液である。遊離カルボキシル基のエステル基に対する比は、およそ１：１０である。それは、３０％の乾燥物質を含む水性分散液として提供される。分散液は、固体物質に対して０．３％のラウリル硫酸ナトリウムＰｈ．Ｅｕｒ．／ＮＦ及び１．２％のポリソルベート８０Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＮＦを乳化剤として含む。ＳＥＣ法に基づいて、重量平均モル質量（Ｍｗ）はおよそ２８０，０００ｇ／ｍｏｌである。
【００８４】
タルク  粒径：９９．５％  ＜７５マイクロメートル、中央値１９．３マイクロメートル、Ｐｈ．Ｅｕｒ．比表面積（ＢＥＴ）  ３．５ｍ２／ｇ、製造者：Ｉｍｅｒｙｓ  Ｔａｌｃ，Ｉｔａｌｙ  ＳｐＡ／Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｐｈａｒｍａ。
【００８５】
実験方法：
薬剤放出は、ＵＳＰ２装置において３７℃、パドル回転速度１００ｒｐｍで測定した。容器ごとに１錠を使用した。以下の培地組成を用いて４段階試験を実施した。
【００８６】
最初の２時間においては精製水を用いた、ｐＨ１．２の０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液９００ｍＬで構成される培地を用いた。
【００８７】
次の２時間においては、ＮａＯＨでｐＨ６．５に調整された、９００ｍＬの１００ｍＭリン酸二水素カリウムで構成される培地を用いた。
【００８８】
次の２時間において、培地のｐＨを、ＮａＯＨにより６．８に調整した。
【００８９】
最終段階で、培地を、異なる濃度のキシログルカナーゼを含む、同じｐＨ６．８のリン酸緩衝液２００ｍＬと交換した。キシログルカナーゼは、キシログルカンの消化に特異的であるパエニバシラス属（Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．）の微生物酵素であった。単位力価は、タマリンドキシログルカンで較正されている。
【００９０】
第１の試験段階（ｐＨ１．２）では胃の環境をシミュレートし、第２の試験段階（ｐＨ６．５）では上部小腸の通過をシミュレートする。ｐＨ６．８の段階は、錠剤の下部小腸への移動に対応し、液量を減少させて、微生物酵素を存在させた最後の段階では、放出が行われる結腸内の環境に対応する。
【００９１】
結果及び考察
典型的な結果を図３の図に示す。胃及び上部小腸を反映した状態では薬剤は放出されず、これはポリマーコーティングによるものである。これらの環境のそれぞれにおける２時間の滞留時間は、シンチグラフィー及び他の方法によって見出された、軽食後の胃腸管内の固体剤形の通過時間を表すものである。
【００９２】
コーティングフィルムは、ｐＨ６．８で溶解して錠剤の表面から除去されるように設計された。これにより、２時間で１０％を超えないＡＰＩの適度な放出がもたらされる。
薬剤放出の速度は、微生物酵素の存在下で濃度依存的に著しく加速し、これにより、開発された送達システムによる、制御された位置誘発薬剤放出の原理が証明された。
【００９３】
ポリマーコーティングの溶解後、放出はキシログルカンによって阻害され、錠剤は崩壊することができず、代わりに拡散バリアとして機能する高い粘性を有するゲル又は粘着性の塊を形成する。遠位小腸では７．２という高いｐＨ値が報告されているが、コーティングはより低いｐＨで溶解するように意図的に設計されており、その理由は、腸内のｐＨ値及び滞留時間が変動し、個体間でばらつきを呈する場合があり、上行結腸内のｐＨは再び７未満になる場合があるからである。したがって、フィルムコーティングが小腸内で適時に溶解しない場合、他の実験システムですでに観察されているように、錠剤は無損傷で排便されることがある。
【００９４】
本発明の送達システムでは、早期の、すなわち低ｐＨでのコーティングの除去によっては、小腸内での薬剤の過剰放出は起こらず、したがって、結腸で局所作用するＡＰＩの、このような望ましくない喪失は、キシログルカンマトリックスによって妨げられる。結腸に入ると、局在化したマイクロバイオームの特異的酵素の作用により、迅速な薬剤放出が保証される。したがって、２つの制御機構の相乗的な重なり合いによって、結腸への高度な標的送達が行われる。用いられた酵素濃度は、公表され、ヒトの大腸で見られると合理的に予想される濃度に対応している。
【００９５】
薬剤放出を遅らせるキシログルカンの特性を図４に示す。ＡＰＩの放出は、放出プロセスがほぼゼロ次速度に従う一方で、非コーティング錠剤の多孔度に応じて、２４時間よりもはるかに長くかかるように適合させることができる。キシログルカンの酵素分解が薬剤放出に及ぼす促進効果を、図３に示す。
【００９６】
図５は、コーティングを含まない（６）状況、及びコーティングを含む（７−１０）状況での錠剤からの薬剤放出を、時間及びｐＨを種々の変更したときの関数としてを示す。錠剤のすべてのコアは、５０Ｎの破砕力を有していた。錠剤表面の１平方センチメートルあたりのコーティング質量として定義されるコーティング厚さは、曲線７〜１０の場合、それぞれ２ｍｇ／ｃｍ２から３．４ｍｇ／ｃｍ２まで、２ｍｇ／ｃｍ２から４．９ｍｇ／ｃｍ２まで、２ｍｇ／ｃｍ２から６．８ｍｇ／ｃｍ２まで増加した。結果は、効果的な腸溶性コーティング及びコーティングの適時の溶解のための最適なコーティング厚さを示している。結果はまた、図４に示すような、同じｐＨ（ｐＨ７）でコーティングを含まないものとは対照的に、コーティングがｐＨ６．８で溶解した後、バースト放出がなく、したがってより良好な放出制御が行われることを示しており、コーティングとキシログルカンとの間の相乗効果を強調している。
【００９７】
先行技術との区別：
上述のＹｏｏの刊行物との違いについては、以下の点に注意すべきである：Ｙｏｏの刊行物における結果は、製造品（ビーズ）が本明細書で提案された錠剤のように作用しないことを証明している。Ｙｏｏの図５では、活性物質の放出は、ｐＨ１．２の人工胃培地内で最初に測定され、次にｐＨ７．４の人工腸培地内で測定されている。Ｙｏｏのコーティングビーズは、ｐＨ１．２での最初の２時間で約１０％、ｐＨ７．４での次の２時間で約５０％の放出を示す。本明細書に記載の製剤は、ｐＨ１．２で２時間後に０％の放出、ｐＨ６．５で２時間後に０％の放出、及びｐＨ６．８でさらに２時間後に約５％の放出を示す。目的は腸の状態下での放出をできるだけ少なくすることであるため、Ｙｏｏの製品は本発明者らの要求を満たすには遠く及ばない。
【００９８】
さらに、Ｙｏｏの脱ガラクトシル化タイプの代わりに、本明細書で使用しているような、天然キシログルカンを使用して、Ｙｏｏからの再現実験を以下のようにして行った。
−  ２％キシログルカン水溶液（本明細書での試験におけるような３Ｓ品質）を、４℃の温度下で、プロペラ撹拌機で２４時間撹拌して調製した。
−  植物油を、磁気撹拌下で４０℃にて、及び８０℃にて加熱した。
−  １ｍＬのキシログルカン溶液を、注射針付き注射器（２２Ｇに対応するＩＤ  ０．７１ｍｍ）から油に滴下した。
【００９９】
結果を、写真により記録した。
どちらの温度でも、最初は約２ｍｍ〜２．５ｍｍの大きさの滴が形成される。４０℃では、数分後に滴が共にウォームに流れる。８０℃では、液滴内に気泡が形成され、液滴は表面に上昇し、ろ過中に一緒に流れた。
【０１００】
これに基づいて、以下の解釈を引き出される：天然キシログルカン（脱ガラクトシル化されていない）はゲル化しない。脱ガラクトシル化キシログルカンは、ゲルを形成する。ゲル形成の温度は、脱ガラクトシル化（ｄｅ  ｇａｌａｃｔｏｌｙｓｉｓ）の程度に依存する。これは、独立した研究によって確認されている（例えば、上述のＢｒｕｎ−Ｇｒａｅｐｐｉの刊行物）。Ｙｏｏのキシログルカンには４４％のガラクトース除去があり、４０℃でゲル化する。天然キシログルカンは６０℃まで何も示さない（Ｂｒｕｎ−Ｇｒａｅｐｐｉの図３）。本発明者らの場合、８０℃まで上昇させたが、ここでもゲル化は見られなかった。ゲル化とは、滴が固化することを意味する。これにより、液滴が一緒に流れるのを防ぐ。Ｙｏｏでは、液滴を４０℃で３０分間硬化させ、ろ過し、アセトンで洗浄し、続いて水とエタノールとの混合物で脱水する。このような処理は、天然キシログルカンを使用した滴では、一緒に流れて合着したため、不可能であった。違いは明らかに脱ガラクトシル化及びそれに伴うゲル化にあり、天然キシログルカンを使用した場合、Ｙｏｏの方法は不可能である。
【０１０１】
Ｙｏｏの小さなビーズは、少なくとも以下の理由のため、本明細書で与えられる圧縮成形錠剤とは根本的に異なる：コーティングを有しない、２７．７７％の薬剤担持のＹｏｏのビーズ（ＸＧＩＤ１００を充填、表１）は、ｐＨ７．４にて２時間で上記の７０％の薬剤放出を示す（図２ａ）。薬剤担持が３０％の本発明者らの錠剤（ビーズと比較できる）は、圧縮の強さに応じて、ｐＨ７で２時間以内に１０〜３５％の間の値の薬剤放出を示す（こちらもビーズと比較できる、本明細書では図４に示されている）。高強度（１３４Ｎの破砕力）で強く圧縮成形された錠剤は、１４．８％の気孔率、つまり０．８５２の相対密度（８５．２％の空間充填）を有し、２時間でほぼ１０％の放出を示す。わずかに圧縮成形された錠剤（破砕力＝３０Ｎ、相対密度＝０．７１３）は、２時間で約３５％の放出を示す。結果は、錠剤の体積及び／又は密度、並びに圧縮成形プロセスが、放出（コーティングを有しない）に大きな影響を与えることを明確に実証している。ビーズの密度は、その製造方法（上記の注射器法）により、７０％を大幅に下回るはずである。２％キシログルカン溶液から始め、それに最大で２％の活性成分を加える。これにより、最後にビーズの固形分が７０体積％に達することはあり得ない。これは、一般的に、ビーズと錠剤の間で放出量が非常に異なっていることから明らかである。
【０１０２】
コーティングを有する場合の放出も、Ｙｏｏのビーズと本発明者らの錠剤とでは異なって作用する。Ｙｏｏの図５は、コーティングを有する場合、ｐＨ１．２（胃の状態）で２時間後に、ほぼ１０％の放出を示し、ｐＨ７．４（小腸の状態）でさらに２時間後に、合計５０％の放出を示している。コーティングを有しない場合、同じ条件下で同じ期間において、ビーズからの放出は約６５％である。これは、第１に、コーティングが比較的小さな差（５０％対６５％）をもたらすこと、及び第２に、小腸内で可能な限り少ない活性物質を放出するという目的が達成されないことを意味する。本発明者らの錠剤（本明細書では図３に示す）では、ｐＨ１．２で２時間後に０％の放出、ｐＨ６．５（小腸の上部の状態）で２時間後に０％の放出、ｐＨ６．８（小腸の状態）でさらに２時間後に約５％の放出がある。同じ状態下でコーティングを有しない場合、約３２％の放出がある（本明細書では図５に示す）。これは、第１に、コーティングが重要である（５％対３２％）こと、及び第２に、小腸で可能な限り少ない放出を行うという目的が達成されることを意味する（合計６時間の間）。
【０１０３】
さらに、コーティングの存在は、コーティングが溶解し、除去された後の放出、すなわちｐＨ６．８での放出に影響を与える。図４のｐＨ７での放出とさらに図５のｐＨ６．８での放出とを比較すると、コーティングを有する場合、初めにバースト効果（急激な増加）が除外され、一方その後は、コーティングを有する場合、（コーティングを有しない場合よりも）放出速度がいくらか高くなることがわかる。後者は、微生物酵素の存在下でも見出される。これは、コーティングを有している間は、最初の４〜６時間では錠剤の内部がまだ無損傷であり、水分を吸収し、キシログルカンが膨潤し始め、このことがその後の放出に影響を与えるという事実と関係がある。したがって、キシログルカンコアとコーティングとの間に相乗効果があり、このことが放出に影響を与える。
【０１０４】
対照的に、本明細書で与えられる処方を使用して、コア及びＡＰＩを有する錠剤（直径、数ｍｍ）を調製し、後で腸溶性フィルムによりコアをコーティングする。ＡＰＩの放出は、以下の通りである：低ｐＨ（胃通過）では、放出は予想されず、観察されず、又は微量の放出のみが予想され、観察される。中和する（小腸へ入る）と、腸溶性コーティングが溶解する。ここで水が錠剤を湿らせ、水が錠剤内に拡散する。錠剤コアの外表面では、キシログルカン（固体、空気を含まない）が高粘性の塊を形成し、ＡＰＩの放出を妨げ、水の侵入を遅らせる。したがって、数時間にわたり、ＡＰＩは微量しか放出されない（「遅延放出」）。
【０１０５】
多糖キシログルカンは、ヒトの消化酵素によって分解されない。その代わりに、キシログルカン及び他の植物細胞壁由来の多糖は、結腸のマイクロバイオームによって分解及び代謝される。キシログルカナーゼ（キシログルカンの分解を開始する酵素）の存在下で、ＡＰＩ放出が加速することを実際に示すことができ、このＡＰＩ放出の加速は、おそらく酵素分解によるキシログルカンマトリックスの侵食の加速によってもたらされる。結腸マイクロバイオームによるキシログルカンの特異的分解は、本発明者らの技術の第２の制御機構を構成する。
【符号の説明】
【０１０６】
１  医薬製剤剤形、錠剤
２  コア
３  シェル
４  医薬品有効成分
５  マトリックス、キシログルカン
６  Ｓ−２０−５０Ｎ、総質量６３１ｍｇ、コーティングを含まない
７  Ｓ−２０−５０Ｎ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０、Ｌ＝２、総質量６３９ｍｇ、コーティングを有する
８  Ｓ−２０−５０Ｎ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０、Ｌ＝３．５、総質量６５１ｍｇ、コーティングを有する
９  Ｓ−１９−５０Ｎ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０、Ｌ＝４．９、総質量６７１ｍｇ、コーティングを有する
１０  Ｓ−２０−５０Ｎ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０、Ｌ＝６．８、総質量６６１ｍｇ、コーティングを有する
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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