(57)【要約】  本発明は、肝炎ワクチン、即ち抗原ＨＢｓＡｇの皮内適用のためのマイクロニードルシステム（略称はＭＮＳ）に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のための、ポリビニルピロリドンとＨＢｓＡｇとの製剤を含むマイクロニードルアレイ。
【請求項２】
ＨＢｓＡｇの含量は、０．１μｇ〜１００μｇ／マイクロニードルアレイである、請求項１に記載の使用のためのポリビニルピロリドンとＨＢｓＡｇとの製剤を含むマイクロニードルアレイ。
【請求項３】
製剤は、二糖、非イオン性界面活性剤および多価アルコールを含む、請求項１または２に記載の使用のためのポリビニルピロリドンとＨＢｓＡｇとの製剤を含むマイクロニードルアレイ。
【請求項４】
製剤は、トレハロースおよび／またはポリソルベートおよび／またはグリセロールを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のためのポリビニルピロリドンとＨＢｓＡｇとの製剤を含むマイクロニードルアレイ。
【請求項５】
肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリビニルピロリドンとＨＢｓＡｇとの製剤を含むマイクロニードルアレイを有する、製品、特に医薬製品。
【請求項６】
製剤は、９５重量％までのポリビニルピロリドンならびにさらなる助剤および添加剤を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のためのマイクロニードルアレイまたは薬剤。
【請求項７】
製剤は、９５重量％までのポリビニルピロリドンおよび０．１重量％〜５０重量％のトレハロースを含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項８】
製剤は、９５重量％までのポリビニルピロリドンおよび０．０１重量％〜１０重量％のポリソルベートを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項９】
製剤は、９５重量％までのポリビニルピロリドンおよび０．１重量％〜１０重量％のグリセロールを含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項１０】
アプリケーターが使用されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリビニルピロリドンとＨＢｓＡｇとの製剤を含むマイクロニードルアレイを有する、ＨＢｓＡｇ抗原のワクチン接種の皮内適用を実行する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝炎ワクチン、即ち抗原ＨＢｓＡｇの皮内適用のためのマイクロニードルシステム（略称はＭＮＳ）に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝炎ワクチンは、ＨＢｓＡｇを含む場合がある。ＨＢｓＡｇは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ、２２６ＡＡ、２５．４ｋＤａ、データベースＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７７３Ｓ４を参照）のウイルスエンベロープの表面タンパク質である。加えて、ＨＢｓＡｇは、承認済みＢ型肝炎ワクチン（例えば、Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＨＢＶＡＸＰＲＯおよび他多数）において最も有効な成分である。ＨＢｓＡＧは、５回の膜通過、および膜の外側に３つのジスルフィド架橋を有する膜貫通タンパク質である。同時に、ＨＢｓＡＧは、肝炎感染中に、または肝炎ワクチン接種後に、それ自身に対して中和抗体が形成される抗原である。ＨＢｓＡＧはまた、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）の形態でも使用され、核酸を含まない（非特許文献１）。
【０００３】
皮膚はいくつかの層からなる。最外部の皮膚層である角質層は、既知のバリア性を有し、異物が身体に入るのを防ぎ、固有の物質が身体から出て行くのを防いでいる。角質層は、厚さがおよそ１０〜３０マイクロメートルの、密に詰まった角化細胞残渣の複合体構造であり、身体を保護するための耐水性の膜を形成する。角質層の天然の不透過性は、ほとんどの医薬剤および他の物質が皮内適用により皮膚を介して適用されることを妨げる。ランゲルハンス細胞は、上皮の基底顆粒層の至る所に発見されており、侵入生物に対する免疫系の初期防御において重要な役割を果たしている。皮膚のこの層が、肝炎抗原ＨＢｓＡｇのようなある種のワクチンにとって好適な標的ゾーンとなる。
【０００４】
マイクロニードルシステム（ＭＮＳ）は、マイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）および場合によりさらなる構成要素からなり、圧縮力を使用して、アレイ（ＭＮＡ）のマイクロニードル（皮膚貫入要素とも呼ぶ）を皮膚の適用部位に対して押しつけて角質層に貫入させ、このようにして流体チャネルを作製することができ、それにより、肝炎ワクチンを皮内に適用することができる。マイクロニードルシステム（ＭＮＳ）中のこのようなマイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）およびその製造は、従来技術に記載されており、マイクロ（ニードル）アレイパッチ（ＭＡＰ、または「マイクロアレイパッチ（Ｍｉｃｒｏ  Ａｒｒａｙ  Ｐａｔｃｈ）」）とも呼ばれる。
【０００５】
マイクロニードルによって肝炎ワクチンを投与することができることも公知である（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＤＥ６０１３１６８８Ｔ２
【特許文献２】ＷＯ２００１８９６２２Ａ１
【特許文献３】ＷＯ２００２１９９８５Ａ２
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｅ．Ｖ．ＧｒｇａｃｉｃおよびＤ．Ａ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ：Ｖｉｒｕｓ−ｌｉｋｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ｐａｓｓｐｏｒｔ  ｔｏ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．Ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００６年９月；４０（１）：６０−５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の目的は、好適な製剤を主剤とするＭＮＡを含むＭＮＳによるワクチン接種の皮内適用を可能にすることである。
【０００９】
驚くべきことに、ポリビニルピロリドン（略称はＰＶＰ）は、肝炎ワクチン接種のためのＭＮＡ用製剤の製造に特に好適である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的は、本発明によれば、肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のための、ポリビニルピロリドンとＨＢｓＡｇとの製剤を含む、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）によって実現される。
【００１１】
したがって、本発明はまた、肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のための、ポリビニルピロリドンとＨＢｓＡｇとの製剤を含むＭＮＡを含む、マイクロニードルシステムにも関する。
【００１２】
したがって、本発明は、実質的にポリビニルピロリドンとＨＢｓＡｇとの製剤を含む、または当該製剤からなるマイクロニードルアレイを有する製品を含む。
【００１３】
そのような製品は、例えば、肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のための、突出したマイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）を含む医薬製品、特にワクチンである。
【００１４】
Ｂ型肝炎に対する免疫化を成功させるための基本的要件は、ワクチン接種をした人々の身体中または血液（血漿）中の抗体濃度（力価）を十分に高くすることである。血清学的な目標値として、抗ＨＢｓＡｇ力価が＞１０［ｍＬＵ／ｍＬ］であることが、ＷＨＯにより、臨床的に防御する値として認識されている（図１を参照）。
【００１５】
特に好ましいのは、ＨＢｓＡｇの含量が０．１μｇ〜１００μｇ／マイクロニードルアレイである、本発明によるマイクロニードルアレイである。
【００１６】
「皮内適用（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」という用語（同義語：「皮内適用（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」）は、ワクチン、本明細書では：ＨＢｓＡｇの、ＭＮＡから皮膚内への投与を表し、マイクロニードルの皮膚内への挿入を必要とする。
【００１７】
本発明は、同様に、肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のための、皮内適用を実行する方法であって、
ａ）本発明によるマイクロニードルシステムを皮膚に固定する工程、
ｂ）ＰＶＰとＨＢｓＡｇとの製剤を含むマイクロニードルアレイを皮膚内に貫入させる工程
を含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】全てのＭＮＡ群および注射群において、ワクチン接種の成功の評価に対して血清学的に適切な、十分に強力な（＞赤線）抗ＨＢｓＡｇ抗体の形成が実現したことを示している図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の内容において、マイクロニードルシステムは、ワクチンを投与するためのマイクロニードルアレイを皮膚にあてがい、皮内に適用させるデバイスを含むシステムである。
【００２０】
マイクロニードルシステムは、トリガーデバイスのようなアプリケーターを含んでいてもよく、好ましい実施形態では、アプリケーターは、電気的にまたは機械的に制御される。例えば、アプリケーターは、マイクロニードルアレイを皮膚に／へ置き、または適用し、その結果、マイクロニードルを皮膚に貫入させるピストンを有していてもよい。
【００２１】
トリガーデバイスは、十分なエネルギーを伴うプランジャーの衝撃が実行されるように、例えば、ポンプ、シリンジまたはばねを含んでいてもよい。プランジャーは、いずれの形状および性質のものでもよく、皮膚でのワクチンの投与のために、マイクロニードルアレイを第１の位置から第２の位置へもたらすことを主に目的としている。アプリケーターはまた、押しボタンまたは糸を含んでいてもよい。
【００２２】
マイクロニードルアレイは、患者の皮膚を通してまたは患者の皮膚内にワクチンを送達するための複数のマイクロニードルを有していてもよく、マイクロニードルアレイは、患者の皮膚に適用される。マイクロニードルアレイのマイクロニードルの各々は、好ましくは２つの端部を備える細長い軸を有し、軸の一方の端部はマイクロニードルのベースであり、それによってマイクロニードルは平坦な担体に取り付けられているか、またはそれによってマイクロニードルは平坦な担体に組み込まれている。軸のベースと反対側の端部は、マイクロニードルが可能な限り容易に皮膚に貫入することができるように、好ましくは先細りになっている。各中空のマイクロニードルは、少なくとも１つの通路もしくはチャネルまたは少なくとも１つの空洞を有し、それらは、マイクロニードルのベースから、マイクロニードルの先端部まで、またはマイクロニードルのほぼ先端部まで延びている。通路は、好ましくは円形の径を有する。
【００２３】
マイクロニードルは、円形の断面または非円形の断面、例えば、三角形、四角形もしくは多角形の断面をもつ軸を有していてもよい。軸は、ニードルのベースからニードルの先端部まで、またはニードルのほぼ先端部まで通じる１つまたはそれ以上の通路を有していてもよい。マイクロニードルは、（逆とげ（ｂａｒｂ））鉤として設計してもよく、１つまたはそれ以上のこれらのマイクロニードルは、１つまたはそれ以上のそのような鉤を有する。さらに、マイクロニードルは、らせん状の形状にして回転可能に配置してもよく、それにより、回転運動が加えられたとき、皮膚内への貫入が促進され、特に表皮の所望の貫入深さで、皮膚内に固定される（ＤＥ１０３５３６２９Ａ１）。
【００２４】
マイクロニードルの直径は、通常、１μｍ〜１０００μｍ、好ましくは１０μｍ〜１００μｍである。通路の直径は、通常、３μｍ〜８０μｍであり、好ましくは液体物質、溶液および物質調剤の通路に適している。マイクロニードルの長さは、通常、５μｍ〜６，０００μｍ、特に１００μｍ〜７００μｍである。
【００２５】
マイクロニードルは、そのベースを利用して、平坦な担体に取り付けられているか、または平坦な担体に組み込まれている。マイクロニードルは、好ましくは、担体の表面に対して略垂直に配置される。マイクロニードルは、規則的なパターンでも不規則なパターンでも配置することができる。複数のマイクロニードルの配置は、様々な断面形状、様々な直径および／または様々な長さのマイクロニードルを含むことができる。例えば、複数のマイクロニードルの配置は、中空のマイクロニードルのみを含んでいてもよい。
【００２６】
マイクロニードルアレイは、平坦な担体を有することができ、その担体は、実質的に円盤様、板様またはフイルム様の基本形状を有する。担体は、円形、卵円形、三角形、四角形または多角形のベース領域を有していてもよい。担体は、金属、セラミック材料、半導体、有機材料、ポリマーまたは複合材のような様々な材料で作られてもよい。
【００２７】
別の好ましい実施形態では、マイクロニードルの製造のための製剤中のＰＶＰに加えて、以下からなる、またはこれらを含む以下の物質：二糖、好ましくはトレハロース、非イオン性界面活性剤、好ましくはポリソルベート（Ｔｗｅｅｎのようなエトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル）、多価アルコール、特にグリセロール（グリセリン）ｇｌｙｃｅｒｏｌ（ｇｌｙｃｅｒｉｎ））が好ましい。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
液体製剤を乾燥した後に、例えば１〜２０％（ｍ／ｍ）の残留含水量でマイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）を形成すると、ＭＮＡの組成は、水損失により、それに応じて変化する。
【００３０】
したがって、本発明は、肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のためのマイクロニードルアレイまたは製品、特に医薬製品に関し、製剤は、９５重量％までのポリビニルピロリドン、特に０．１重量％〜５０重量％のトレハロース、特に０．０１重量％〜１０重量％のポリソルベート、特に０．１重量％〜１０重量％のグリセロールを含む。
【００３１】
さらに、本発明によるＭＮＡは、アジュバントなしで済ませることができることが特に有利である（図１を参照）。
【実施例】
【００３２】
実施例および図面：
本発明によるマイクロニードルの製造については、ＭｃＣｒｕｄｄｅｎ  ＭＴ、Ａｌｋｉｌａｎｉ  ＡＺ、ＭｃＣｒｕｄｄｅｎ  ＣＭ、ＭｃＡｌｉｓｔｅｒ  Ｅ、ＭｃＣａｒｔｈｙ  ＨＯ、Ｗｏｏｌｆｓｏｎ  ＡＤら、Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ  ａｒｒａｙｓ  ｆｏｒ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｄｏｓｅ，ｌｏｗ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｄｒｕｇｓ．Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ．２０１４年；１８０巻：７１〜８０頁のような既知の方法を適用することができる。
【００３３】
前臨床ｉｎ−ｖｉｖｏ試験（モルモット）において、上記の製剤は、マイクロ（ニードル）アレイパッチ（ＭＡＰ）の適用後に、ワクチン接種をした動物の血液中に得られた抗体力価について優れた結果を示した；図１を参照。
【００３４】
この試験デザインには、４群×１２匹の動物におけるプライム／ブースト／ブースト（０／１／３カ月）が含まれ、このうち３群はＭＡＰ群（２０／４０／６０μｇ  ＨＢｓＡｇ／ＭＮＡ）であり、１群は筋肉内注射（ｉ．ｍ．）（２０μｇ  ＨＢｓＡｇ／ｉ．ｍ．）の参照群であった。主要評価項目は、４カ月、ならびに６カ月後および１２カ月後の追跡調査の力価とした。
【００３５】
試験の結果は、全てのＭＮＡ群および注射群において、ワクチン接種の成功の評価に対して血清学的に適切な、十分に強力な（＞赤線）抗ＨＢｓＡｇ抗体の形成が実現したことを示している。
【００３６】
さらに、実験群には、アジュバント製剤（図１を参照、線影部）と非アジュバント製剤（図１を参照、非線影部）との間に、およびマイクロアレイによる抗原の皮内投与と注射針による従来の適用との間に、関連性のある差違は何ら見られなかった。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年1月13日(2020.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のための、ポリビニルピロリドンとＨＢｓＡｇとの製剤を含むマイクロニードルアレイであって、該製剤は、二糖、非イオン性界面活性剤および多価アルコールを、
ポリビニルピロリドン１〜９５重量％，
トレハロース０．１〜５０重量％
ポリソルベート０．０１〜１０重量％，
グリセロール０．１〜１０重量％
で含む、前記マイクロニードルアレイ。
【請求項２】
ＨＢｓＡｇの含量は、０．１μｇ〜１００μｇ／マイクロニードルアレイである、請求項１に記載の使用のためのポリビニルピロリドンとＨＢｓＡｇとの製剤を含むマイクロニードルアレイ。
【請求項３】
肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のための、請求項１または２に記載のポリビニルピロリドンとＨＢｓＡｇとの製剤を含むマイクロニードルアレイを有する、製品、特に医薬製品。
【請求項４】
製剤は、９５重量％までのポリビニルピロリドンならびにさらなる助剤および添加剤を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のためのマイクロニードルアレイまたは薬剤。
【請求項５】
マイクロニードルアレイはアジュバントを含まないことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項６】
マイクロニードルアレイはアプリケーターを含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項７】
マイクロニードルアレイはアプリケーターをトリガーデバイスとともに含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の肝炎ワクチン接種の皮内適用における使用のためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のポリビニルピロリドンとＨＢｓＡｇとの製剤を含むマイクロニードルアレイを有する、ＨＢｓＡｇ抗原のワクチン接種の皮内適用を実行する方法。
【国際調査報告】
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