(57)【要約】本発明は、ビス第四級アンモニウム化合物及びその製造方法と使用であって、具体的には式（Ｉ）に示すビス第四級アンモニウム系化合物を提供する。式中、Ｌ１はＣ１〜Ｃ８のアルキレン基、Ｌ２はＣ１〜Ｃ８のアルキレン基、Ｚ１はニトロ基又はハロゲン又はメトキシ基、Ｚ２はニトロ基又はハロゲン又はメトキシ基、Ｚ３はニトロ基又はハロゲン又はメトキシ基、Ｒ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ａ、ｂ、ｃはそれぞれ０〜５の整数、Ｍは薬学的に許容可能なアニオン、例えば臭化物イオン、塩化物イオン、スルホン酸イオン等である。（Ｉ）に示す化合物の立体異性体もしくは立体異性体混合物又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物又は共晶と、薬学的に許容可能な担体とで形成される組成物、その他活性成分とで形成される薬剤は、筋弛緩薬物の分野に応用できる。2021532108.tif 000081          （Ｉ）
2021532108.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示す構造の、ビス第四級アンモニウム系化合物であって、
2021532108.tif 000055
（Ｉ）
式中、Ｌ１はＣ１〜Ｃ８のアルキレン基であり、Ｌ２はＣ１〜Ｃ８のアルキレン基であり、Ｚ１はニトロ基又はハロゲン又はメトキシ基であり、Ｚ２はニトロ基又はハロゲン又はメトキシ基であり、Ｚ３はニトロ基又はハロゲン又はメトキシ基であり、Ｒ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、ａ、ｂ、ｃはそれぞれ０〜５の整数であり、Ｍは薬学的に許容可能なアニオンであり、例えば臭化物イオン、塩化物イオン、スルホン酸イオン等であることを特徴とする、化合物。
【請求項２】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３はフッ素原子であり、ａ、ｂ、ｃはそれぞれ０〜５の整数であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は塩素原子であり、ａ、ｂ、ｃはそれぞれ０〜２の整数であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３はニトロ基であり、ａ、ｂ、ｃはそれぞれ０〜２の整数であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は臭素原子であり、ａ、ｂ、ｃはそれぞれ０〜２の整数であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３はメトキシ基であり、ａ、ｂ、ｃはそれぞれ０〜２の整数であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＲはＨ又はメチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が以下の化合物の１つであることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
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、
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、
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【請求項９】
請求項１から８のいずれか１項に記載のビス第四級アンモニウム系化合物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶等の、筋弛緩薬物の製造における使用。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載のビス第四級アンモニウム系化合物を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料を加えて製造される製剤であることを特徴とする、筋弛緩薬物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的に、ビス第四級アンモニウム化合物及びその製造方法と使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
神経筋遮断剤（筋弛緩薬物とも呼ばれる）は、外科手術の麻酔中に筋弛緩効果を生じさせることができ、外科手術及び気管挿管を行う間、骨格筋を弛緩させる。前記筋弛緩薬物は、その作用機序によって脱分極性と非脱分極性の２つに分類され、作用の持続時間によって超短時間作用型、短時間作用型、中時間作用型及び長時間作用型の４つに分類することができる（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，８２（１），３３ａ，１９９５）。
【０００３】
脱分極性筋弛緩薬物の中で現在も臨床で使用されているものは、スキサメトニウムのみであるが、作用機序が特殊であることから、例えば、血中カリウムの上昇、悪性高熱症、不整脈、眼圧の上昇及び胃の緊張といった深刻な副作用をもたらす。スキサメトニウムの利点は作用時間が短いことであり、例えば、人体では持続時間が１０分間で、且つ作用が迅速に発現するため、臨床では超短時間作用型筋弛緩薬物として使用される。この特徴は特に救急治療に適しているが、その理由としては、急病の場合に、作用時間がより長い筋弛緩薬物を使用すると、重篤な脳の損傷を招き、さらには死に至る可能性があるためである。脱分極性筋弛緩薬物であるスキサメトニウムは、目下のところ救急治療においては最も適切な筋弛緩薬物である。
【０００４】
非脱分極性筋弛緩薬物は、超短時間作用型ではない一方、より安全な筋弛緩薬物であると考えられている。臨床医は、かねてより超短時間作用型の非脱分極性筋弛緩薬物を求めているが（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｓｉａ，  ６１（９），７２１，１９８２；Ｃｕｅｅｒｎｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  ａｎａｅｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，８，３６２，１９９５）、現在臨床で使用されている非脱分極性筋弛緩薬物には、いずれも超短時間作用（単回投与の筋弛緩持続時間＜１０分を意味する）という特徴はない。例えば、単回使用での筋弛緩の持続時間は、ミバクリウムクロリドが１５〜２０分間、シスアトラクリウムとロクロニウムブロミドが４０〜６０分間であり、パンクロニウムブロミドは６０分間を超える。ＣＮ１０１５８８８０３Ａにおいて、非脱分極性筋弛緩薬物が開示されている。この筋弛緩薬物は、用量の２００倍のシステインを投与することで迅速に筋弛緩作用から回復させることが可能であり、筋弛緩を急速に解消することができるものの、多量のメルカプトアミノ酸（例えばシステイン）に頼らなければならず、そのため、医療行為が増え、また、多量のメルカプトアミノ酸によって、過剰なシステインが気管痙攣、嘔吐などを引き起こすといった、安全面での不確実性が高まることは明らかである。従って、回復剤を必要としない超短時間作用型の非脱分極性筋弛緩薬物が、臨床のニーズに合致するものであり、患者の経済的負担を軽減し、安全性を向上させるとともに、医療従事者の作業を減少させ、医療資源を節約することができる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的は、ビス第四級アンモニウム化合物及びその製造方法と使用を提供することである。
【０００６】
本発明は、まず、式（Ｉ）に示す構造のビス第四級アンモニウム系化合物を提供し、
2021532108.tif 000003
（Ｉ）
式中、Ｌ１はＣ１〜Ｃ８のアルキレン基であり、Ｌ２はＣ１〜Ｃ８のアルキレン基であり、Ｚ１はニトロ基又はハロゲン又はメトキシ基であり、Ｚ２はニトロ基又はハロゲン又はメトキシ基であり、Ｚ３はニトロ基又はハロゲン又はメトキシ基であり、Ｒ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、ａ、ｂ、ｃはそれぞれ０〜５の整数であり、Ｍは薬学的に許容可能なアニオンであり、例えば臭化物イオン、塩化物イオン、スルホン酸イオン等である。
【０００７】
さらに、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３はフッ素原子であり、ａ、ｂ、ｃはそれぞれ０〜５の整数である。
【０００８】
さらに、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は塩素原子であり、ａ、ｂ、ｃはそれぞれ０〜２の整数である。
【０００９】
さらに、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３はニトロ基であり、ａ、ｂ、ｃはそれぞれ０〜２の整数である。
【００１０】
さらに、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は臭素原子であり、ａ、ｂ、ｃはそれぞれ０〜２の整数である。
【００１１】
さらに、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３はメトキシ基であり、ａ、ｂ、ｃはそれぞれ０〜２の整数である。
【００１２】
さらに、ＲはＨ又はメチル基である。
【００１３】
さらに、前記化合物は以下の化合物の１つである。
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、
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。
【００１４】
本発明はまた、前記のビス第四級アンモニウム系化合物の、筋弛緩薬物の製造における使用を提供する。
【００１５】
本発明はまた、請求項１から８のいずれか１項に記載のビス第四級アンモニウム系化合物を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料を加えて製造される製剤である筋弛緩薬物を提供する。
【００１６】
式（Ｉ）に示す化合物は、単回投与において作用の発現が速く、かつ２〜１０分間の確実な筋弛緩作用をもたらす。これら化合物は、投与対象者自身の代謝だけに頼って超短時間の非脱分極性筋弛緩作用を実現することができ、超短時間の筋弛緩作用を発揮した後に、自ら迅速に消滅する。
【００１７】
上記の特徴に鑑み、式（Ｉ）の構造を有する化合物、その立体異性体もしくは立体異性体混合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物又は共晶及びその組成物、及びそれらと薬学的に許容可能な担体とで形成される組成物は、筋弛緩薬物の製造分野に応用することができ、臨床のニーズに合致した迅速且つ超短時間の非脱分極性筋弛緩作用を提供する。
【００１８】
本発明において使用する用語の定義は以下のとおりである。特に説明がない限り、本文中の基（ｇｒｏｕｐ、ｒａｄｉｃａｌ）又は用語によって提供される最初の定義は、明細書全編にわたって当該の基又は用語に適用され、また、本文中で具体的に定義されていない用語については、開示内容及び文脈に基づいて、当業者が考え得る意味を表すものとする。
【００１９】
炭化水素基中の炭素原子含有量の最小値および最大値は、接頭辞によって表される。例えば、接頭辞（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル基は、任意の「ａ」から「ｂ」個の炭素原子を含むアルキル基を表す。従って、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
【００２０】
前記Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６のアルキル基、すなわち、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００２１】
前記Ｃ１〜Ｃ８のアルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基等を指す。
【００２２】
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換又は変更を行うことができる。
【００２３】
以下、実施例という形の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
実施例１  化合物１の製造
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【００２５】
１．８１グラムの４−ブロモ酪酸メチルを３０ミリリットルのアセトニトリルに溶解させ、０．８５グラムのピペリジン及び１．３８グラムの無水炭酸カリウムを加え、５０℃で１０時間撹拌した。次に１．９５グラムの２，４−ジクロロベンジルクロリドを加え、７５℃で６時間撹拌し、濾過し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させた。残留物に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４０ミリリットルを加え、室温で２時間撹拌し、２Ｎ希塩酸でｐＨ値を９に調節し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させた。残留物に５０ミリリットルのジクロロメタンを加え、わずかに沸騰するまで加熱し、熱いうちに濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、明るい黄色の中間体（１−１）である粗生成物２．６７グラムを得た。
【００２６】
１．９９グラムのヒドロキシエチル−４−クロロベンジル−メチルアミンを３０ミリリットルのアセトニトリルに溶解させ、１．９５グラムの３，４−ジクロロベンジルクロリドを加えて７５℃で８時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、黄色の固体を析出させた。該固体を５０ミリリットルのジクロロメタンに溶解させ、１．６グラムのピリジンを加え、５℃まで冷却し、クロロギ酸クロロメチル１．３グラムを滴下し、滴下終了後に室温で３時間撹拌した。減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物からカラムクロマトグラフィーにより中間体（１−２）２．７２グラムを得た。
【００２７】
１．９４グラムの中間体１−１と２．４４グラムの中間体１−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、０．９３グラムの白色の粉末、すなわち化合物１を得た。収率は２２．７％であった。
【００２８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１〜１．４７（１Ｈ，ｍ），１．６１〜１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７８〜１．８９（４Ｈ，ｍ），２．０３〜２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５４〜２．５９（２Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．１５〜３．２６（４Ｈ，ｍ），３．４２〜３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６５〜３．７４（２Ｈ，ｍ），４．６６〜４．７５（６Ｈ，ｍ），４．８７〜４．９８（２Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｓ），７．４３〜７．５２（８Ｈ，ｍ），７．６２〜７．７３（２Ｈ，ｍ）．
【００２９】
実施例２  化合物２の製造
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【００３０】
中間体２−１及び２−２の調製は実施例１の中間体の調製方法を参照。１．９９グラムの中間体２−１と２．４４グラムの中間体２−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、１．０２グラムの白色の粉末、すなわち化合物２を得た。収率は２３．７％であった。
【００３１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４２〜１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６３〜１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７８〜１．８９（４Ｈ，ｍ），２．０４〜２．１４（２Ｈ，ｍ），２．５６〜２．６１（２Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．１５〜３．２６（４Ｈ，ｍ），３．４１〜３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６４〜３．７５（２Ｈ，ｍ），４．６５〜４．７７（６Ｈ，ｍ），４．８６〜４．９５（２Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），７．４０〜７．４９（６Ｈ，ｍ），７．５２〜７．８３（４Ｈ，ｍ）．
【００３２】
実施例３  化合物３の製造
2021532108.tif 000031
【００３３】
中間体３−１及び３−２の調製は実施例１の中間体の調製方法を参照。アニオンを臭化物イオンとするために、中間体３−１及び３−２を調製する際、実施例１における塩化ベンジル系試薬及び希塩酸の代わりに、臭化ベンジル系試薬及び臭化水素酸を使用した。２．６１グラムの中間体３−１と２．８８グラムの中間体３−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、１．０７グラムの白色の粉末、すなわち化合物３を得た。収率は２４．３％であった。
【００３４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１〜１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６２〜１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７８〜１．８９（４Ｈ，ｍ），２．０３〜２．１３（２Ｈ，ｍ），２．５６〜２．６１（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１５〜３．２６（４Ｈ，ｍ），３．４１〜３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６４〜３．７５（２Ｈ，ｍ），４．６５〜４．７７（６Ｈ，ｍ），４．８６〜４．９５（２Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），７．３９〜７．４８（６Ｈ，ｍ），７．５３〜７．８２（４Ｈ，ｍ）．
【００３５】
実施例４  化合物４の製造
2021532108.tif 000032
【００３６】
中間体４−１及び４−２の調製は実施例１の中間体の調製方法を参照。アニオンを臭化物イオンとするために、中間体４−１及び４−２を調製する際、実施例１における塩化ベンジル系試薬及び希塩酸の代わりに、臭化ベンジル系試薬及び臭化水素酸を使用した。２．０９グラムの中間体４−１と２．５１グラムの中間体４−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、１．３１グラムの白色の粉末、すなわち化合物４を得た。収率は３０．５％であった。
【００３７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０〜１．４３（１Ｈ，ｍ），１．６２〜１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７７〜１．８８（４Ｈ，ｍ），２．０５〜２．１５（２Ｈ，ｍ），２．５５〜２．６０（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．１５〜３．２６（４Ｈ，ｍ），３．４２〜３．４６（２Ｈ，ｍ），３．６３〜３．７５（２Ｈ，ｍ），４．６４〜４．７７（６Ｈ，ｍ），４．８５〜４．９５（２Ｈ，ｍ），５．７４（２Ｈ，ｓ），７．２６〜７．３７（４Ｈ，ｍ），７．４２〜７．４９（４Ｈ，ｍ）．
【００３８】
実施例５  化合物５の製造
2021532108.tif 000033
【００３９】
中間体５−１及び５−２の調製は実施例１の中間体の調製方法を参照。アニオンを臭化物イオンとするために、中間体５−１及び５−２を調製する際、実施例１における塩化ベンジル系試薬及び希塩酸の代わりに、臭化ベンジル系試薬及び臭化水素酸を使用した。２．２７グラムの中間体５−１と２．５９グラムの中間体５−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、１．２８グラムの白色の粉末、すなわち化合物５を得た。収率は２８．０％であった。
【００４０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１〜１．４３（１Ｈ，ｍ），１．６２〜１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７７〜１．８８（４Ｈ，ｍ），２．０４〜２．１５（２Ｈ，ｍ），２．５４〜２．６０（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．１４〜３．２６（４Ｈ，ｍ），３．４１〜３．４６（２Ｈ，ｍ），３．６３〜３．７６（２Ｈ，ｍ），４．６３〜４．７７（６Ｈ，ｍ），４．８５〜４．９５（２Ｈ，ｍ），５．７６（２Ｈ，ｓ），７．６５〜７．９７（５Ｈ，ｍ），８．３７〜８．８６（６Ｈ，ｍ）．
【００４１】
実施例６  化合物６の製造
2021532108.tif 000034
【００４２】
中間体６−１及び６−２の調製は実施例１の中間体の調製方法を参照。アニオンを臭化物イオンとするために、中間体６−１及び６−２を調製する際、実施例１における塩化ベンジル系試薬及び希塩酸の代わりに、臭化ベンジル系試薬及び臭化水素酸を使用した。２．２７グラムの中間体６−１と３．０４グラムの中間体６−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、１．５６グラムの白色の粉末、すなわち化合物６を得た。収率は３１．１％であった。
【００４３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０〜１．４５（１Ｈ，ｍ），１．６１〜１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７５〜１．８６（４Ｈ，ｍ），２．０５〜２．１６（２Ｈ，ｍ），２．５３〜２．５９（２Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．１３〜３．２５（４Ｈ，ｍ），３．４０〜３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６２〜３．７７（２Ｈ，ｍ），４．６２〜４．７７（６Ｈ，ｍ），４．８５〜４．９５（２Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｓ）．
【００４４】
実施例７  化合物７の製造
2021532108.tif 000035
【００４５】
中間体７−１及び７−２の調製は実施例１の中間体の調製方法を参照。アニオンを臭化物イオンとするために、中間体７−１及び７−２を調製する際、実施例１における塩化ベンジル系試薬及び希塩酸の代わりに、臭化ベンジル系試薬及び臭化水素酸を使用した。２．２２グラムの中間体７−１と２．９３グラムの中間体７−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、１．１６グラムの白色の粉末、すなわち化合物７を得た。収率は２３．９％であった。
【００４６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１〜１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６２〜１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７８〜１．８９（４Ｈ，ｍ），２．０５〜２．１６（２Ｈ，ｍ），２．５５〜２．６１（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．１５〜３．２６（４Ｈ，ｍ），３．４１〜３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６４〜３．７５（２Ｈ，ｍ），４．６５〜４．７７（６Ｈ，ｍ），４．８６〜４．９５（２Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），７．４３〜７．４９（６Ｈ，ｍ），７．５４〜７．８８（６Ｈ，ｍ）．
【００４７】
実施例８  化合物８の製造
2021532108.tif 000036
【００４８】
中間体８−１及び８−２の調製は実施例１の中間体の調製方法を参照。アニオンを臭化物イオンとするために、中間体８−１及び８−２を調製する際、実施例１における塩化ベンジル系試薬及び希塩酸の代わりに、臭化ベンジル系試薬及び臭化水素酸を使用した。２．２２グラムの中間体８−１と２．９３グラムの中間体８−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、０．８５グラムの白色の粉末、すなわち化合物８を得た。収率は１７．５％であった。
【００４９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０〜１．４４（１Ｈ，ｍ），１．６２〜１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７８〜１．８９（４Ｈ，ｍ），２．０３〜２．１３（２Ｈ，ｍ），２．５６〜２．６１（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１５〜３．２６（４Ｈ，ｍ），３．４１〜３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６４〜３．７５（２Ｈ，ｍ），４．６５〜４．７７（６Ｈ，ｍ），４．８６〜４．９５（２Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），７．３９〜７．４８（６Ｈ，ｍ），７．５３〜７．８２（６Ｈ，ｍ）．
【００５０】
実施例９  化合物９の製造
2021532108.tif 000037
【００５１】
中間体１−１及び９−２の調製は実施例１の中間体の調製方法を参照。３．８８グラムの中間体１−１と４．９９グラムの中間体９−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、１．８５グラムの白色の粉末を得て、４０ミリリットルのＤＭＦと２０ミリリットルの水を加え、６グラムのトルエンスルホン酸銀を加え、室温で２時間撹拌して銀塩を沈殿させ、濾過し、濾液を減圧し蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、白色粉末０．８７グラム、すなわち化合物９を得た。収率は７．９％であった。
【００５２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：１．５４〜１．６５（４Ｈ，ｍ），１．７８〜１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９８〜２．１０（４Ｈ，ｍ），２．２２〜２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５９〜２．６０（２Ｈ，ｍ），３．１２〜３．３２（４Ｈ，ｍ），３．３７〜３．６１（６Ｈ，ｍ），３．７６〜３．８１（３Ｈ，ｍ），４．６７〜４．９９（６Ｈ，ｍ），６．８１〜６．８４（１Ｈ，ｍ），７．４３〜７．５２（８Ｈ，ｍ），７．６２〜７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７５〜７．８１（１０Ｈ，ｍ）．
【００５３】
実施例１０  化合物１０の製造
2021532108.tif 000038
【００５４】
実施例９を参考にして、銀塩を沈殿させる段階でｐ−トルエンスルホン酸銀を用いて化合物１０を製造した。
【００５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：１．５３〜１．６５（４Ｈ，ｍ），１．７７〜１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９７〜２．１０（４Ｈ，ｍ），２．２１〜２．２４（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．５９〜２．６０（２Ｈ，ｍ），３．１１〜３．３２（４Ｈ，ｍ），３．３８〜３．６１（６Ｈ，ｍ），３．７５〜３．８１（３Ｈ，ｍ），４．６８〜４．９９（６Ｈ，ｍ），６．８０〜６．８４（１Ｈ，ｍ），７．４１〜７．５２（１２Ｈ，ｍ），７．６１〜７．７３（６Ｈ，ｍ）．
【００５６】
実施例１１  化合物１１の製造
2021532108.tif 000039
【００５７】
実施例９を参考にして、銀塩を沈殿させる段階でメタンスルホン酸銀を用いて化合物１１を製造した。
【００５８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：１．５０〜１．６５（４Ｈ，ｍ），１．７４〜１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９５〜２．１０（４Ｈ，ｍ），２．２０〜２．２４（２Ｈ，ｍ），２．５６〜２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．１１〜３．３２（４Ｈ，ｍ），３．３８〜３．６１（６Ｈ，ｍ），３．７４〜３．８１（３Ｈ，ｍ），４．６７〜４．９９（６Ｈ，ｍ），６．８０〜６．８５（１Ｈ，ｍ），７．４１〜７．５３（８Ｈ，ｍ），７．６１〜７．７４（２Ｈ，ｍ）．
【００５９】
実施例１２  化合物１２の製造
2021532108.tif 000040
【００６０】
中間体１２−１及び５−２の調製は実施例１の中間体の調製方法を参照。アニオンを臭化物イオンとするために、中間体１２−１及び５−２を調製する際、実施例１における塩化ベンジル系試薬及び希塩酸の代わりに、臭化ベンジル系試薬及び臭化水素酸を使用した。２．０４グラムの中間体１２−１と２．５９グラムの中間体５−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、１．０８グラムの白色の粉末、すなわち化合物１２を得た。収率は２４．８％であった。
【００６１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１〜１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５９〜１．６１（１Ｈ，ｍ），１．８４（４Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），２．０８〜２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５７〜２．６０（２Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．２５〜３．４９（６Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．７２〜４．７７（６Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．７８（２Ｈ，ｓ），７．８５〜７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９４〜７．９５（４Ｈ，ｍ），８．３２〜８．３８（６Ｈ，ｍ）．
【００６２】
実施例１３  化合物１３の製造
2021532108.tif 000041
【００６３】
中間体１２−１及び１３−２の調製は実施例１の中間体の調製方法を参照。アニオンを臭化物イオンとするために、中間体１２−１及び１３−２を調製する際、実施例１における塩化ベンジル系試薬及び希塩酸の代わりに、臭化ベンジル系試薬及び臭化水素酸を使用した。２．０４グラムの中間体１２−１と２．３６グラムの中間体１３−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、１．０８グラムの白色の粉末、すなわち化合物１３を得た。収率は２４．８％であった。
【００６４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０〜１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６０〜１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７９〜１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０４〜２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５５〜２．５９（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．１６〜３．２７（４Ｈ，ｍ），３．４１〜３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６６〜３．７５（２Ｈ，ｍ），４．６７〜４．７６（６Ｈ，ｍ），４．８６〜４．９７（２Ｈ，ｍ），５．７７（２Ｈ，ｓ），７．５０〜７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６０〜７．６２（２Ｈ，ｍ），７．８３〜７．９５（４Ｈ，ｍ），８．３１〜８．３７（４Ｈ，ｍ）．
【００６５】
実施例１４  化合物１４の製造
2021532108.tif 000042
【００６６】
中間体１２−１及び１４−２の調製は実施例１の中間体の調製方法を参照。アニオンを臭化物イオンとするために、中間体１２−１及び１４−２を調製する際、実施例１における塩化ベンジル系試薬及び希塩酸の代わりに、臭化ベンジル系試薬及び臭化水素酸を使用した。２．０４グラムの中間体１２−１と２．４３グラムの中間体１４−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、０．６８グラムの白色の粉末、すなわち化合物１４を得た。収率は１６．２％であった。
【００６７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：１．５２〜１．６４（４Ｈ，ｍ），１．７７〜１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９７〜２．０９（４Ｈ，ｍ），２．２１〜２．２４（２Ｈ，ｍ），２．５８〜２．６０（２Ｈ，ｍ），３．１１〜３．３２（４Ｈ，ｍ），３．３５〜３．６１（６Ｈ，ｍ），３．７５〜３．８１（３Ｈ，ｍ），４．６７〜４．９８（６Ｈ，ｍ），６．８０〜６．８４（１Ｈ，ｍ），７．５５〜７．６２（５Ｈ，ｍ），７．８２〜７．９５（４Ｈ，ｍ），８．３３〜８．３９（４Ｈ，ｍ）．
【００６８】
実施例１５  化合物１５の製造
2021532108.tif 000043
【００６９】
中間体１２−１及び１５−２の調製は実施例１の中間体の調整方法を参照。アニオンを臭化物イオンとするために、中間体１２−１及び１５−２を調製する際、実施例１における塩化ベンジル系試薬及び希塩酸の代わりに、臭化ベンジル系試薬及び臭化水素酸を使用した。２．０４グラムの中間体１２−１と２．７６グラムの中間体１５−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、０．９８グラムの白色の粉末、すなわち化合物１５を得た。収率は２１．３％であった。
【００７０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４３（１Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），１．６０（１Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），１．８４（４Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．３９〜３．４２（４Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．５０〜４．８３（８Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｓ），７．５５〜７．５７（２Ｈ，ｍ），７．７４〜７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８３〜７．８５（２Ｈ，ｍ），７．９０〜７．９２（２Ｈ，ｍ），８．３３〜８．３８（４Ｈ，ｍ）．
【００７１】
実施例１６  化合物１６の製造
2021532108.tif 000044
【００７２】
中間体１２−１及び１６−２の調製は実施例１の中間体の調製方法を参照。アニオンを臭化物イオンとするために、中間体１２−１及び１６−２を調製する際、実施例１における塩化ベンジル系試薬及び希塩酸の代わりに、臭化ベンジル系試薬及び臭化水素酸を使用した。２．０４グラムの中間体１２−１と２．７１グラムの中間体１６−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、１．１８グラムの白色の粉末、すなわち化合物１６を得た。収率は２６．４％であった。
【００７３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５（１Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），１．６１〜１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８４（４Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），２．１０（２Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），２．５８〜２．６１（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２５〜３．４４（６Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），４．５６〜４．７７（６Ｈ，ｍ），４．９０〜５．０４（２Ｈ，ｍ），５．７９（２Ｈ，ｓ），７．６５〜７．９６（７Ｈ，ｍ），８．３３〜８．３９（４Ｈ，ｍ）．
【００７４】
実施例１７  化合物１７の製造
2021532108.tif 000045
【００７５】
中間体１２−１及び１７−２の調製は実施例１の中間体の調製方法を参照。アニオンを臭化物イオンとするために、中間体１２−１及び１７−２を調製する際、実施例１における塩化ベンジル系試薬及び希塩酸の代わりに、臭化ベンジル系試薬及び臭化水素酸を使用した。２．０４グラムの中間体１２−１と２．５５グラムの中間体１７−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、１．０２グラムの白色の粉末、すなわち化合物１７を得た。収率は２３．７％であった。
【００７６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４２（１Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），１．５９（１Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），１．８３（４Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），２．０８（２Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），２．５６〜２．５９（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．２３〜３．３１（４Ｈ，ｍ），３．４０〜３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６３〜３．７９（２Ｈ，ｍ），４．５１〜４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．７６〜４．７９（５Ｈ，ｍ），４．８９〜４．９９（２Ｈ，ｍ），５．７７（２Ｈ，ｓ），７．２９〜７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４８〜７．５１（１Ｈ，ｍ），７．７８〜７．８６（３Ｈ，ｍ），７．９４〜７．９６（２Ｈ，ｍ），８．３２〜８．３８（４Ｈ，ｍ）．
【００７７】
実施例１８  化合物１８の製造
2021532108.tif 000046
【００７８】
中間体１８−１及び１３−２の調製は実施例１の中間体の調製方法を参照。アニオンを臭化物イオンとするために、中間体１８−１及び１３−２を調製する際、実施例１における塩化ベンジル系試薬及び希塩酸の代わりに、臭化ベンジル系試薬及び臭化水素酸を使用した。１．８２グラムの中間体１８−１と２．３７グラムの中間体１３−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、０．８７グラムの白色の粉末、すなわち化合物１８を得た。収率は２２．３％であった。
【００７９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４３〜１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６１〜１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７８〜１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０３〜２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５３〜２．５９（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．１５〜３．２７（４Ｈ，ｍ），３．４２〜３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６５〜３．７５（２Ｈ，ｍ），４．６８〜４．７６（６Ｈ，ｍ），４．８４〜４．９７（２Ｈ，ｍ），５．７１（２Ｈ，ｓ），７．５０〜７．６２（１０Ｈ，ｍ），７．８３〜７．９５（２Ｈ，ｍ），８．３１〜８．３７（２Ｈ，ｍ）．
【００８０】
実施例１９  化合物１９の製造
2021532108.tif 000047
【００８１】
中間体１２−１及び１９−２の調製は実施例１の中間体の調製方法を参照。アニオンを臭化物イオンとするために、中間体１２−１及び１９−２を調製する際、実施例１における塩化ベンジル系試薬及び希塩酸の代わりに、臭化ベンジル系試薬及び臭化水素酸を使用した。２．０４グラムの中間体１２−１と２．１４グラムの中間体１９−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、０．７９グラムの白色の粉末、すなわち化合物１９を得た。収率は２０．２％であった。
【００８２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４２〜１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６１〜１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７８〜１．９１（４Ｈ，ｍ），２．０３〜２．１１（２Ｈ，ｍ），２．５２〜２．５８（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．１５〜３．２７（４Ｈ，ｍ），３．４１〜３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６４〜３．７６（２Ｈ，ｍ），４．６７〜４．７５（６Ｈ，ｍ），４．８３〜４．９６（２Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），７．５１〜７．６３（１０Ｈ，ｍ），７．８２〜７．９５（２Ｈ，ｍ），８．３３〜８．３５（２Ｈ，ｍ）．
【００８３】
実施例２０  化合物２０の製造
2021532108.tif 000048
【００８４】
中間体１８−１及び１９−２の調製は実施例１の中間体の調製方法を参照。アニオンを臭化物イオンとするために、中間体１８−１及び１９−２を調製する際、実施例１における塩化ベンジル系試薬及び希塩酸の代わりに、臭化ベンジル系試薬及び臭化水素酸を使用した。１．８２グラムの中間体１８−１と２．１４グラムの中間体１９−２を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィーによって分離し、０．５８グラムの白色の粉末、すなわち化合物２０を得た。収率は２０．１％であった。
【００８５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１〜１．４５（１Ｈ，ｍ），１．６０〜１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７７〜１．９１（４Ｈ，ｍ），２．０２〜２．１１（２Ｈ，ｍ），２．５１〜２．５８（２Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．１７〜３．２７（４Ｈ，ｍ），３．４０〜３．４６（２Ｈ，ｍ），３．６３〜３．７８（２Ｈ，ｍ），４．６６〜４．７５（６Ｈ，ｍ），４．８２〜４．９６（２Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｓ），７．５１〜７．６３（６Ｈ，ｍ），７．６８〜７．７３（９Ｈ，ｍ）．
【００８６】
実施例２１  化合物２１の製造
2021532108.tif 000049
【００８７】
第四級アンモニウム塩中間体２１−１及び２１−２の調製は実施例１を参照。２．０５グラムの中間体２１−１と２．７５グラムの中間体２１−２を５０ミリリットルのアセトニトリルに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を分取クロマトグラフィーによって分離して、１．１６グラムの白色の粉末、すなわち化合物２１を得た。収率は２５．１％であった。
【００８８】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．４３〜１．５９（４Ｈ，ｍ），１．６７〜１．９９（６Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．３４〜３．３９（２Ｈ，ｍ），３．５６〜３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７９〜３．８２（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．６６〜４．７８（３Ｈ，ｍ），４．８３〜５．００（３Ｈ，ｍ），５．８５（２Ｈ，ｓ），７．６１〜７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７７〜７．８５（４Ｈ，ｍ），７．９５〜７．９９（２Ｈ，ｍ），８．３０〜８．３６（４Ｈ，ｍ）．
【００８９】
実施例２２  化合物２２の製造
2021532108.tif 000050
【００９０】
第四級アンモニウム塩中間体１２−１及び２２−２の調製は実施例１を参照。２．０５グラムの中間体２１−１と２．３０グラムの中間体２２−２を５０ミリリットルのアセトニトリルに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を分取クロマトグラフィーによって分離して、１．２５グラムの白色の粉末、すなわち化合物２２を得た。収率は２９．８％であった。
【００９１】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．３０〜１．４２（４Ｈ，ｍ），１．５９〜１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８３（４Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），２．０８（２Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．３（４Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），３．４１〜３．７３（４Ｈ，ｍ），４．６０〜４．６２（１Ｈ，ｓ），４．８（３Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），４．９（１Ｈ，ｓ），４．９９〜５．０２（１Ｈ，ｍ），５．２６〜５．３８（１Ｈ，ｍ），５．７２〜５．８０（２Ｈ，ｍ），７．５２〜７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６５〜７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８６〜７．８８（２Ｈ，ｍ），７．９９〜８．００（２Ｈ，ｍ），８．３２〜８．３８（４Ｈ，ｍ）．
【００９２】
実施例２３  化合物２３の製造
2021532108.tif 000051
【００９３】
第四級アンモニウム塩中間体２３−１及び２３−２の調製は実施例１を参照。２．１２グラムの中間体２３−１と２．８８グラムの中間体２３−２を５０ミリリットルのアセトニトリルに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を分取クロマトグラフィーによって分離して、０．９１グラムの白色の粉末、すなわち化合物２３を得た。収率は１９．３％であった。
【００９４】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．３１（ｄ，Ｊ＝０．８，５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３５〜１．４２（ｍ，１Ｈ），１．５５〜１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），２．５６〜２．５８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ），３．４１〜３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６６〜３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７９〜３．８２（ｍ，１８Ｈ），４．６０〜４．６１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，ｂｒｏａｄ，３Ｈ），４．９０〜５．０２（ｍ，２Ｈ），５．２６〜５．３８（ｍ，１Ｈ），５．７２〜５．８０（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．２６（ｍ，９Ｈ）．
【００９５】
実施例２４  化合物２４の製造
2021532108.tif 000052
【００９６】
第四級アンモニウム塩中間体２４−１及び２４−２の調製は実施例１を参照。２．００グラムの中間体２４−１と２．９５グラムの中間体２４−２を５０ミリリットルのアセトニトリルに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を分取クロマトグラフィーによって分離して、０．９６グラムの白色の粉末、すなわち化合物２４を得た。収率は２０．７％であった。
【００９７】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．４２〜１．６０（ｍ，５Ｈ），１．６２〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８９〜２．０５（ｍ，６Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．５３〜３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７９〜３．８２（ｍ，２０Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），４．６６〜５．００（ｍ，８Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），７．０９〜７．２７（ｍ，９Ｈ）．
【００９８】
実施例２５  化合物２５の製造
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【００９９】
第四級アンモニウム塩中間体２４−１及び２５−２の調製は実施例１を参照。２．００グラムの中間体２４−１と３．０２グラムの中間体２５−２を５０ミリリットルのアセトニトリルに溶解させ、４０℃で１２時間撹拌し、減圧し溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を分取クロマトグラフィーによって分離して、１．０７グラムの白色の粉末、すなわち化合物２５を得た。収率は２２．７％であった。
【０１００】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４３〜１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６１〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８７〜２．０４（ｍ，６Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．５２〜３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７９〜３．８２（ｍ，２０Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），４．６４〜５．０３（ｍ，７Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），７．０４〜７．２５（ｍ，９Ｈ）．
【０１０１】
以下、本発明の有益な効果を、試験例によって説明する。
【０１０２】
試験例１
体重２〜３．５キログラムである雄のニュージーランドホワイト種のウサギを実験動物とし、筋弛緩実験を行った。具体的には、プロポフォール乳剤を用いて、静脈経由で動物の全身麻酔の導入、維持を行った（導入用量：１０ｍｇ／ｋｇ、維持用量：１０５ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ）。気管挿管し、呼吸補助を行った。ＥＤ９５の２倍の等価用量の対照薬物及び本特許に記載の各化合物を静脈注射し、筋弛緩検出機（ＴＯＦ）を用いて、薬物の作用発現（ＴＯＦ＝０）時間及び筋弛緩作用からの回復（ＴＯＦ＝９０％）時間を観察した。結果を表１に示す。
【０１０３】
【表１】
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【０１０４】
上記結果は、本発明に記載の化合物が動物の体内で筋弛緩作用を迅速に発現させることができ（＜４０秒）、且つ筋弛緩の維持時間がシスアトラクリウムより明らかに短く、さらには、スキサメトニウムよりも短いことを示している。これらの特徴から、本発明に記載の化合物は、作用発現と回復の迅速さが顕著であるという特徴を有することがわかる。また、本発明に記載の化合物を投与後、被験動物のＴＯＦ１〜４は順に、徐々に減少したが、等比例的には減少しなかった。このようなＴＯＦの変化の特徴から、本発明の化合物は典型的な非脱分極性筋弛緩薬物に属することがわかる。
【国際調査報告】
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