(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１（ｍＡＣｈＲ  Ｍ１）のアンタゴニストとして有用な化合物；化合物を製造するための合成方法；化合物を含む医薬組成物；ならびに化合物および組成物を使用して、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全に関連する神経学的および精神医学的な障害を治療する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）の化合物であって：
【化１】
2021536505.tif 000231
式中、
Ｅは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、結合、
【化２】
2021536505.tif 000232
−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−  −ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｒ１は、
【化３】
2021536505.tif 000233
であり、ここで、環Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環、または４員、５員、もしくは６員のシクロアルキル環であり、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、または  Ｃ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されており、
各Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、
【化４】
2021536505.tif 000234
であり、
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択され、
各Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択され、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１２は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
ａは、１、２、３、４、または５であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、かつ
各ｑは、独立して、０、１、２、３、または４である、
式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｅは、−ＣＨ２−であり、
Ｘは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｒ１は
【化５】
2021536505.tif 000235
であり、ここで、環Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環、または４員、５員、もしくは６員のシクロアルキル環であり、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されており、
各Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、
【化６】
2021536505.tif 000236
であり、
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択され、
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉａ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【化７】
2021536505.tif 000237
【請求項４】
式（Ｉｂ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【化８】
2021536505.tif 000238
【請求項５】
式（Ｉｃ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【化９】
2021536505.tif 000239
【請求項６】
式（Ｉｄ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【化１０】
2021536505.tif 000240
【請求項７】
式（Ｉｅ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【化１１】
2021536505.tif 000241
【請求項８】
Ｒ１が
【化１２】
2021536505.tif 000242
である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
環Ａが、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換された４員、５員もしくは６員のシクロアルキル環である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
環Ａが、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換された５員もしくは６員のヘテロアリール環である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
【化１３】
2021536505.tif 000243
である、請求項１から８または１０のうちのいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１が
【化１４】
2021536505.tif 000244
である、請求項１から８または１０のうちのいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
環Ａが、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換された５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環、または４員、５員もしくは６員のシクロアルキル環である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
【化１５】
2021536505.tif 000245
である、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ１が
【化１６】
2021536505.tif 000246
である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１が、
【化１７】
2021536505.tif 000247
である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１が、
【化１８】
2021536505.tif 000248
である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
ｍが０である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
ｑが０である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｘが結合であり、Ｙが結合である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｘが結合であり、Ｙが−Ｏ−である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｘが結合であり、Ｙが−Ｎ（Ｈ）−である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｘが−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−であり、Ｙが結合である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２であり、Ｙが結合である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
各Ｒ２および各Ｒ３がＨである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
ｎが１、２、または３である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
ｎが３である、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
ｎが２である、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
ｎが１である、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ４が
【化１９】
2021536505.tif 000249
である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ４が
【化２０】
2021536505.tif 000250
である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ４が
【化２１】
2021536505.tif 000251
である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ４が
【化２２】
2021536505.tif 000252
である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
各Ｒ６が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、および−Ｓ（Ｏ）  ２Ｒ１１から独立して選択される、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
各Ｒ６が、ハロゲンおよび−ＣＮから独立して選択される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
ｐが１または２である、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
ｐが２である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
ｐが１である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
ｐが０である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化２３】
2021536505.tif 000253
2021536505.tif 000254
。
【請求項４１】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化２４】
2021536505.tif 000255
2021536505.tif 000256
。
【請求項４２】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化２５】
2021536505.tif 000257
。
【請求項４３】
請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容される医薬品添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項４４】
神経変性障害の治療を必要とする対象において神経変性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項４５】
脱髄性疾患の治療を必要とする対象において脱髄性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項４６】
前記脱髄性疾患が中枢神経系の脱髄性疾患である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記疾患が多発性硬化症である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
ニューロパシック疾患の治療を必要とする対象においてニューロパシック疾患、任意選択的に末梢神経性ニューロパシーを治療する方法であって、治療有効量の請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５０】
前記ニューロパシック疾患が糖尿病性ニューロパシーである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
１種以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、請求項４４から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記１種以上の免疫調節剤が、ＩＦＮ−β１分子；コルチコステロイド；グルタミン酸、リジン、アラニンおよびチロシンのポリマーまたはグラチラマー；α−４インテグリンまたはナタリズマブに対する抗体またはその断片；アントラセンジオン分子またはミトキサントロン；フィンゴリモドまたはＦＴＹ７２０または他のＳＩＰｌ機能モジュレーター；フマル酸ジメチル；Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のαサブユニット（ＣＤ２５）またはダクリズマブに対する抗体；ＣＤ５２またはアレムツズマブに対する抗体；ＣＤ２０に対する抗体；およびジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼまたはテリフルノミドの阻害剤から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
対象におけるムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１活性を調節する方法であって、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
【請求項５４】
前記化合物が選択的Ｍ１アンタゴニストとして作用する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ４が、
【化２６】
2021536505.tif 000258
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒトムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１（ｍＡＣｈＲ  Ｍ１）は、ＣＨＲＭ１遺伝子によってコードされた４７９個のアミノ酸のタンパク質である。ｍＡＣｈＲ  Ｍ１は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（Ｍ１〜Ｍ５）ファミリーの５つのメンバーのうちの１つであって、当該受容体は、全身に広く発現し、そこで認知、感覚、運動、および自律神経機能に様々な役割を果たす。Ｍ１  ｍＡＣｈＲは、中枢神経系と末梢神経系の両方、特に大脳皮質と交感神経節に見られる。発作活動および運動制御におけるｍＡＣｈＲ  Ｍ１の潜在的な役割に基づいて、高度に選択的なｍＡＣｈＲ  Ｍ１アンタゴニストは、パーキンソン病、ジストニア、および脆弱Ｘ症候群を含む特定の運動障害だけでなく、一部のてんかん性障害の治療にも潜在的有用性を有している可能性がある。
【発明の概要】
【０００２】
本開示は、例えば、ムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体（ｍＡＣｈＲ  Ｍ１）のアンタゴニストである化合物および組成物、ならびにそれらの薬剤としての使用、それらの調製方法、および開示された化合物を少なくとも１種の有効成分として含む医薬組成物を提供する。本開示はまた、患者におけるムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体活性の阻害のための医薬品としての、かつ／または医薬品の製造における、開示された化合物の使用を提供する。
【０００３】
一態様では、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化１】
2021536505.tif 000002
式中、Ｅは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｘは、結合、
【化２】
2021536505.tif 000003
−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−であり、Ｙは、結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ１は、
【化３】
2021536505.tif 000004
であり、ここで、環Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環、または４、５、もしくは６員のシクロアルキル環であって、当該環Ａは、ハロゲン、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されており、各Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、各Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、各Ｒ４は、
【化４】
2021536505.tif 000005
であり、各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択され、各Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１  から独立して選択され、Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ９は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒ１２は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、各Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、ａは、１、２、３、４、または５であり、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎは、１、２、３、４、または５であり、ｐは、０、１、２、または３であり、各ｑは、独立して０、１、２、３、または４である。
【０００４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、
【化５】
2021536505.tif 000006
である式（ＩＡ）の化合物が提供される。
【０００５】
一態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化６】
2021536505.tif 000007
式中、
Ｘは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｒ１は、
【化７】
2021536505.tif 000008
であり、ここで、環Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環、または４員、５員、もしくは６員のシクロアルキル環であり、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されており、
各Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、
【化８】
2021536505.tif 000009
であり、
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択され、
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択され、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、かつ
ｑは、０、１、２、３、または４である。
【０００６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【化９】
2021536505.tif 000010
【０００７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【化１０】
2021536505.tif 000011
【０００８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【化１１】
2021536505.tif 000012
【０００９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【化１２】
2021536505.tif 000013
【００１０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１３】
2021536505.tif 000014
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１４】
2021536505.tif 000015
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１５】
2021536505.tif 000016
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環、または４員、５員、もしくは６員のシクロアルキル環である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１６】
2021536505.tif 000017
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１７】
2021536505.tif 000018
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１８】
2021536505.tif 000019
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１９】
2021536505.tif 000020
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｍは０である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｑは０である。
【００１１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘは結合であり、Ｙは結合である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘは結合であり、Ｙは−Ｏ−である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘは結合であり、Ｙは−Ｎ（Ｈ）−である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−であり、Ｙは結合である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙは結合である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ２および各Ｒ３はＨである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の実施形態では、ｎは１、２、または３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化２０】
2021536505.tif 000021
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化２１】
2021536505.tif 000022
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化２２】
2021536505.tif 000023
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化２３】
2021536505.tif 000024
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロゲンおよび−ＣＮから独立して選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｐは１または２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｐは２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｐは１である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｐは０である。
【００１２】
様々な可変部について上記または下記に記載されたグループの任意の組み合わせが、本明細書において企図されている。本明細書全体を通して、それらの基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するために、当業者によって選択される。
【００１３】
別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１４】
別の態様では、神経変性障害の治療を必要とする対象において神経変性障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００１５】
別の態様では、ニューロパシーの治療を必要とする対象においてニューロパシーを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ニューロパシーの治療を必要とする対象においてニューロパシーを治療する方法であって、ニューロパシーが末梢神経ニューロパシーである、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ニューロパシーの治療を必要とする対象においてニューロパシーを治療する方法であって、ニューロパシーが糖尿病性ニューロパシーである、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００１６】
別の態様では、脱髄性疾患の治療を必要とする対象において脱髄性疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、脱髄性疾患の治療を必要とする対象において脱髄性疾患を治療する方法であって、脱髄性疾患が中枢神経系の脱髄性疾患である、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、脱髄性疾患の治療を必要とする対象において脱髄性疾患を治療する方法であって、脱髄性疾患が多発性硬化症である、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、脱髄性疾患の治療を必要とする対象において脱髄性疾患を治療する方法であって、脱髄性疾患が末梢神経系の脱髄性疾患である、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００１７】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、方法はさらに、１種以上の免疫調節剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、１種以上の免疫調節剤は、ＩＦＮ−β１分子；コルチコステロイド；グルタミン酸、リジン、アラニンおよびチロシンのポリマーまたはグラチラマー；α−４インテグリンまたはナタリズマブに対する抗体またはその断片；アントラセンジオン分子またはミトキサントロン；フィンゴリモドまたはＦＴＹ７２０または他のＳＩＰｌ機能モジュレーター；フマル酸ジメチル；Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のαサブユニット（ＣＤ２５）またはダクリズマブに対する抗体；ＣＤ５２またはアレムツズマブに対する抗体；ＣＤ２０に対する抗体；およびジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼまたはテリフルノミドの阻害剤から選択される。
【００１８】
別の態様では、対象におけるムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１活性を調節する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、選択的Ｍ１アンタゴニストとして作用する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本開示は、少なくとも部分的に、ムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体を阻害することができる化合物を対象とする。
【００２０】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上特に明記されていない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１つ以上の細胞（または複数の細胞）およびその等価物への言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性についての範囲が本明細書で使用される場合、範囲のすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ、ならびにその中の特定の実施形態が含まれることが意図されている。数値または数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及された数値または数値範囲が実験的ばらつき内（または統計的実験誤差内）の近似値であり、ひいては、数値または数値範囲が、記載された数値または数値範囲の１％〜１５％で変動することを意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態、例えば、本明細書に記載の任意の物質組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」または記載された特徴「から本質的になる」ことを排除することを意図していない。
【００２１】
定義
明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、異なる規定が存在しない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
【００２２】
本明細書で使用される場合、Ｃ１〜Ｃｘは、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３．．．Ｃ１〜Ｃｘを含む。Ｃ１〜Ｃｘとは、それが指定する部分を構成する炭素原子の数を指す（任意の置換基を除く）。
【００２３】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
【００２４】
「シアノ」とは、−ＣＮ基を指す。
【００２５】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を指す。
【００２６】
「オキサ」とは、−Ｏ−基を指す。
【００２７】
「オキソ」とは、＝Ｏ基を指す。
【００２８】
「チオキソ」とは、＝Ｓ基を指す。
【００２９】
「イミノ」とは、＝Ｎ−Ｈ基を指す。
【００３０】
「オキシモ」とは、＝Ｎ−ＯＨ基を指す。
【００３１】
「アルキル」または「アルキレン」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。特定の実施形態では、アルキルは１〜１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態では、アルキルは１〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１〜６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１〜３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１〜２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ２アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５〜１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、および１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは単結合によって分子の残りの部分に結合している。本明細書で特に明記されていない限り、アルキル基は、以下の置換基のうちの１つ以上で任意選択的に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）であって、式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、かつ各Ｒｆは、独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３２】
「アルコキシ」とは、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合した基を指し、ここで、アルキルは、上記で定義されたアルキル鎖である。
【００３３】
「アルケニル」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、かつ２〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２〜４個の炭素原子を含む。アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどの単結合によって分子の残りの部分に結合している。本明細書で特に明記されていない限り、アルケニル基は、以下の置換基うちの１つ以上で任意選択的に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）であって、式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、かつ各Ｒｆは、独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３４】
「アルキニル」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、かつ２〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基を指す。特定の実施形態では、アルキニルは２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどによって分子の残りの部分に結合している。本明細書で特に明記されていない限り、アルキニル基は、以下の置換基のうちの１つ以上で任意選択的に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）であって、式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、かつ各Ｒｆは、独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３５】
「アリール」とは、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系から誘導される基を指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と６〜１８個の炭素原子からの炭素のみを含み、ここで、環系の環のうちの少なくとも１つが完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従った環状の非局在化（４ｎ＋２）個のπ電子系を含む。アリール基が由来する環系としては、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で特に明記されていない限り、「アリール」という用語または接頭辞「ａｒ−」（例えば「アラルキル」）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロー、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）であって、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で任意選択的に置換された）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、かつＲｃは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であるものから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されたアリール基を含むことを意味する。
【００３６】
「アリールオキシ」とは、式−Ｏ−アリールの酸素原子を介して結合した基を指し、ここで、アリールは、上記で定義されたとおりである。
【００３７】
「アラルキル」とは、式−Ｒｃ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｃは、上記で定義されたアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記で記載されたように任意選択的に置換されている。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上記で記載されたように任意選択的に置換されている。
【００３８】
「アラルキルオキシ」とは、式−Ｏ−アラルキルの酸素原子を介して結合した基を指し、ここで、アラルキルは、上記で定義されたとおりである。
【００３９】
「アラルケニル」とは、式−Ｒｄ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｄは、上記で定義されたアルケニレン鎖である。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基について上記で記載されたように任意選択的に置換されている。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上記で定義されたように任意選択的に置換されている。
【００４０】
「アラルキニル」とは、式−Ｒｅ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｅは、上記で定義されたアルキニレン鎖である。アラルキニル基のアリール部分は、アリール基について上記で記載されたように任意選択的に置換されている。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、アルキニレン基について上記で定義されたように任意選択的に置換されている。
【００４１】
「シクロアルキル」とは、炭素原子と水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式の炭化水素基を指し、これには、３〜１５個の炭素原子を有する縮合環系または架橋環系が含まれる。特定の実施形態では、シクロアルキルは３〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは５〜７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合している。シクロアルキルは、飽和（すなわち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）または部分的に不飽和（すなわち、１つ以上の二重結合もしくは三重結合を含む）である。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。特定の実施形態では、シクロアルキルは３〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜７個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは、３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは、３〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）。部分的に不飽和のシクロアルキルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。多環式シクロアルキル基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書で特に明記されていない限り、「シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）であって、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で任意選択的に置換された）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、かつＲｃは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であるものから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されたシクロアルキル基を含むことを意味する。
【００４２】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨード置換基を指す。
【００４３】
「ハロアルキル」とは、上記で定義されているように１つ以上のハロ基によって置換されている、上記で定義されたアルキル基を指す。
【００４４】
「フルオロアルキル」とは、上記で定義されているように１つ以上のフルオロ基によって置換されている、上記で定義されたアルキル基を指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上記で定義されたように任意選択的に置換されている。
【００４５】
「ハロアルコキシ」とは、上で定義されているように１つ以上のハロ基によって置換されている、上記で定義されたアルコキシ基を指す。
【００４６】
「ヘテロシクロアルキル」とは、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む、安定した３〜１８員の非芳香族環基を指す。本明細書で特に明記されていない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり、これには、縮合環系、スピロ環系、または架橋環系が含まれる。ヘテロシクロアルキル基中のヘテロ原子は、任意選択的に酸化されている。存在する場合、１個以上の窒素原子は任意選択的に四級化されている。ヘテロシクロアルキル基は、部分的または完全に飽和している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。そのようなヘテロシクロアルキル基の例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニルキヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフルリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる、これらに限定されない。本明細書で特に明記されていない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）であって、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、かつＲｃは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であるものから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されている上記で定義されたヘテロシクロアルキル基を含むことを意味する。
【００４７】
「ヘテロアリール」とは、１〜１７個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む、５〜１８員の芳香族環基に由来する基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であって、環系の環のうちの少なくとも１つが完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従った環状の非局在化（４ｎ＋２）個のπ電子系を含む。ヘテロアリールには、縮合環系または架橋環系が含まれる。ヘテロアリール基中のヘテロ原子は、任意選択的に酸化されている。存在する場合、１個以上の窒素原子は任意選択的に四級化されている。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。本明細書で特に明記されていない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）であって、Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、かつＲｃは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であるものから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されている上記で定義されたヘテロアリール基を含むことを意味する。
【００４８】
「Ｎヘテロアリール」とは、少なくとも１個の窒素を含む上記で定義されたヘテロアリール基であって、分子の残りの部分へのヘテロアリール基の結合点が、ヘテロアリール基中の窒素原子を介したものを指す。Ｎ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上記で記載されたように任意選択的に置換されている。
【００４９】
「Ｃ−ヘテロアリール」とは、上記で定義されたヘテロアリール基であって、分子の残りの部分へのヘテロアリール基の結合点が、ヘテロアリール基中の炭素原子を介したものを指す。Ｃ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上記で記載されているように任意選択的に置換されている。
【００５０】
「ヘテロアリールオキシ」とは、式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合した基を指し、ここで、ヘテロアリールは、上記で定義されたとおりである。
【００５１】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−Ｒｃヘテロアリールの基を指し、ここで、Ｒｃは、上記で定義されたアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子でアルキル基に任意選択的に結合している。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記で定義されたように任意選択的に置換されている。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記で定義されたように任意選択的に置換されている。
【００５２】
「ヘテロアリールアルコキシ」とは、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合された基を指し、ここで、Ｒｃは、上記で定義されたアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子でアルキル基に任意選択的に結合している。ヘテロアリールアルコキシ基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記で定義されたように任意選択的に置換されている。ヘテロアリールアルコキシ基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記で定義されたように任意選択的に置換されている。
【００５３】
「任意」または「任意選択的に」とは、続けて記載された事象または状況が発生する可能性と発生しない可能性があり、この記載は、事象または状況が発生する場合と発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」とは、アリール基が置換されているか、または置換されていないことと、この記載は、置換されたアリール基と置換基を有しないアリール基の両方を含むことを意味する。
【００５４】
「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能な分子を指す。特定の実施形態では、本明細書に提示される化合物は、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例として、以下のものが挙げられる：
【化２４】
2021536505.tif 000025
【００５５】
「薬学的に許容される塩」には、酸および塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書に記載のピラゾール化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することが意図されている。本明細書に記載の化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩である。
【００５６】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩であって、生物学的に望ましくないものであったり、その他の望ましくないものではなく、かつ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸で形成されている塩を指す。脂肪族モノ・ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸で形成されている塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）を参照のこと）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させて塩を生成することによって調製される。
【００５７】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、生物学的に望ましくないものであったり、その他の望ましくないものではない、遊離酸の生物学的効果および特性を保持する塩を指す。これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を添加して調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンで形成される。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられるが、これらに限定されない。上記Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，を参照のこと。
【００５８】
「プロドラッグ」とは、いくつかの実施形態では、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって、本明細書に記載の生物学的に活性な化合物に変換される化合物を示すことを意味する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、典型的には、対象に投与されたときには不活性であるが、インビボで、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳類生物における溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。
【００５９】
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４および  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供される。
【００６０】
「プロドラッグ」という用語はまた、かかるプロドラッグが哺乳類対象に投与されたときにインビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むことを意味する。本明細書に記載されているように、活性化合物のプロドラッグは、活性化合物に存在する官能基を修飾するにあたり、その修飾が所定の操作またはインビボのいずれかで親活性化合物に切断される仕方で調製される。プロドラッグには、活性化合物のプロドラッグを哺乳類対象に投与したときに、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合して、それぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基を形成するように切断する化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、活性化合物中のアルコールまたはアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体などが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
「薬学的に許容される溶媒和物」とは、溶媒添加形態である物質組成物を指す。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いて製造する過程で形成される。溶媒が水の場合に「水和物」が形成され、または溶媒がアルコール和物の場合にアルコール酸塩が形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に適宜調製または形成される。本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態のいずれかで任意選択的に存在する。
【００６２】
「アロステリック部位」および「アロステリック結合部位」という用語は、オルソステリック結合部位とは局所的に異なるリガンド結合部位を指す。
【００６３】
「リガンド」という用語は、受容体に結合または会合して複合体を形成し、生物学的効果を媒介、予防、または改変することができる天然または合成の分子を指す。「リガンド」という用語は、アロステリックモジュレーター、インヒビター、アクチベーター、アゴニスト、アンタゴニスト、天然基質、および天然基質のアナログを包含することを意味する。
【００６４】
「天然リガンド」および「内因性リガンド」という用語は、受容体に結合する天然に存在するリガンドを指す。
【００６５】
「オルソステリック部位」および「オルソステリック結合部位」という用語は、受容体の内因性リガンドまたはアゴニストによって認識される受容体の一次結合部位を指す。例えば、ムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体のオルソステリック部位は、アセチルコリンが結合する部位である。
【００６６】
「ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体アンタゴニスト」という用語は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体に対するアゴニスト（例えば、アセチルコリン）の効果を部分的にもしくは完全に阻害するか、または逆転させることができる任意の外因的に投与される化合物または薬剤を指す。この用語は、アンタゴニスト、部分的アンタゴニスト、および負のアロステリックモジュレーターとして特徴付けられるか、または記載されている化合物または薬剤を含む。例えば、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体アンタゴニストは、オルソステリック部位またはアロステリック部位に結合することによってそれらの効果を媒介することができるか、または受容体の活性の生物学的調節に通常は関与しないユニークな結合部位で相互作用することができる。したがって、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体アンタゴニストは、動物、特に哺乳類、例えばヒトにおいて、アセチルコリン、または別のアゴニストの存在下または非存在下で、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体の活性を直接的または間接的に阻害する。様々な態様では、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体アンタゴニストは、細胞外アセチルコリンの存在下で細胞内のｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体の活性を低下させる。いくつかの実施形態では、「ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体アンタゴニスト」である化合物は、「ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体競合的アンタゴニスト」、「ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体非競合的アンタゴニスト」、「ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体部分的アンタゴニスト」、または「ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体の負のアロステリックモジュレーター」である化合物を含む。
【００６７】
「ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体競合的アンタゴニスト」という用語は、受容体を活性化することなくｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体のオルソステリック部位に結合することができる任意の外因的に投与される化合物または薬剤を指す。したがって、競合的アンタゴニストは、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体と相互作用し、受容体への結合のために内因性リガンドであるアセチルコリンと競合し、内因性リガンドの結合に応答して細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を低下させることができる。
【００６８】
「ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体非競合的アンタゴニスト」という用語は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体のオルトステリック結合部位ではない部位に結合する任意の外因的に投与される化合物または薬剤を指し、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体に対するアゴニスト（例えば、アセチルコリン）の効果を部分的または完全に阻害するか、または逆転させることができる。したがって、非競合的アンタゴニストは、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体と相互作用し、内因性リガンドであるアセチルコリンの受容体への結合を低下させ、かつ／または内因性リガンドの結合に応答して細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を低下させることができる。
【００６９】
「ｍＡＣｈＲ  Ｍ１部分的アンタゴニスト」という用語は、オルソステリックまたはアロステリック部位に結合することができるが、結合の効果は、アゴニスト、例えばアセチルコリンに対するｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体応答の効果を部分的にしかブロックしない任意の外因的に投与される化合物または薬剤を指す。したがって、部分的アンタゴニストは、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体と相互作用し得るが、アゴニスト、例えばアセチルコリンに対するｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体の応答を完全に阻害することはできない。
【００７０】
「ｍＡＣｈＲ  Ｍ１の負のアロステリックモジュレーター」という用語は、動物、特に哺乳類、例えばヒトにおいて、アセチルコリン、または別のアゴニストの存在下で、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体の活性を直接的または間接的に阻害するアロステリック部位に結合する任意の外因的に投与される化合物または薬剤を指す。例えば、本開示に限定することを意図するものではないが、選択的ムスカリン性Ｍ１の負のアロステリックモジュレーターは、ムスカリン性Ｍ１受容体に優先的に結合し、非競合的アンタゴニストとして作用することによってムスカリン性Ｍ１シグナル伝達を低下させることができる。一態様では、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体の負のアロステリックモジュレーターは、細胞外アセチルコリンの存在下で細胞内のｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体の活性を低下させる。
【００７１】
「対象」または「患者」という用語は、哺乳類を包含する。哺乳類の例としては、哺乳類クラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、ならびに他の類人猿および猿類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの農用動物；ウサギ、イヌ、およびネコなどの家畜；ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、対象はヒトである。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」または「緩和」または「改善」は、本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、治療上の利益および／または予防上の利益を含むがこれらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。「治療上の利益」とは、治療されている基礎疾患の根絶または改善を意味する。また、治療上の利益は、患者が依然として基礎疾患に悩まされているにもかかわらず、患者に改善が観察されるように、基礎疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶または緩和によって達成される。予防上の利益のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある患者、またはこの疾患の診断がなされていなくても、疾患の１つ以上の生理学的症状を報告する患者に投与される。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「ＥＣ５０」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質などを含むプロセスの構成要素を５０％活性化または増強するために必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図されている。例えば、ＥＣ５０は、インビトロアッセイにおいて、ベースラインと最大応答との間の中間の応答を誘発するアゴニストの濃度を指すことができる。いくつかの実施形態では、インビトロアッセイシステムは、目的の標的を内因的に発現するか、または標的の組換え型の発現を指示する適切な発現ベクターでトランスフェクトされた細胞株を利用する。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「ＩＣ５０」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質などを含むプロセスの構成要素を５０％阻害するために必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図されている。例えば、ＩＣ５０は、適切なアッセイで決定される物質の最大値の半分（５０％）の阻害濃度（ＩＣ）を指す。例えば、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１受容体のＩＣ５０は、インビトロアッセイシステムで決定することができる。
【００７５】
化合物
この開示は、ムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体（ｍＡＣｈＲ  Ｍ１）のアンタゴニストである化合物を提供する。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、神経障害の治療または予防に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、パーキンソン病を治療するのに有用である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化２５】
2021536505.tif 000026
式中、
Ｘは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｒ１は、
【化２６】
2021536505.tif 000027
であり、ここで、環Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環、または４員、５員、もしくは６員のシクロアルキル環であり、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されており、
各Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、
【化２７】
2021536505.tif 000028
であり、
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択され、
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択され、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、かつ
ｑは、０、１、２、３、または４である。
【００７７】
本明細書において、いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化２８】
2021536505.tif 000029
式中、
Ｘは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｒ１は、
【化２９】
2021536505.tif 000030
であり、ここで、環Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環、または４員、５員、もしくは６員のシクロアルキル環であり、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されており、
各Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、
【化３０】
2021536505.tif 000031
であり、
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択され、
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択され、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、かつ
ｑは、０、１、２、３、または４である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化３１】
2021536505.tif 000032
式中、
Ｘは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｒ１は、
【化３２】
2021536505.tif 000033
であり、ここで、環Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環、または４員、５員、もしくは６員のシクロアルキル環であり、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されており、
各Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、
【化３３】
2021536505.tif 000034
であり、
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択され、
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択され、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、かつ
ｑは、０、１、２、３、または４である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化３４】
2021536505.tif 000035
式中、
Ｘは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｒ１は、
【化３５】
2021536505.tif 000036
であり、ここで、環Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環、または４員、５員、もしくは６員のシクロアルキル環であり、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されており、
各Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、
【化３６】
2021536505.tif 000037
であり、
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択され、
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択され、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、かつ
ｑは、０、１、２、３、または４である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化３７】
2021536505.tif 000038
式中、
Ｘは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｒ１は、
【化３８】
2021536505.tif 000039
であり、ここで、環Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環、または４員、５員、もしくは６員のシクロアルキル環であり、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されており、
各Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、
【化３９】
2021536505.tif 000040
であり、
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択され、
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択され、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、かつ
ｑは、０、１、２、３、または４である。
【００８１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４０】
2021536505.tif 000041
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４１】
2021536505.tif 000042
である。
【００８２】
（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換された５員または６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換された５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換された６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されたヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されたヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されたヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されたイミダゾリル環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されたオキサゾリル環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されたチアゾリル環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されたヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されたヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されたピリジル環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されたピリミジニル環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、またはＣ１〜６アルコキシで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、環Ａは、−ＮＨ２、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、またはメトキシで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、環Ａは非置換である。
【００８３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４２】
2021536505.tif 000043
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４３】
2021536505.tif 000044
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４４】
2021536505.tif 000045
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４５】
2021536505.tif 000046
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４６】
2021536505.tif 000047
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４７】
2021536505.tif 000048
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４８】
2021536505.tif 000049
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４９】
2021536505.tif 000050
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化５０】
2021536505.tif 000051
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化５１】
2021536505.tif 000052
である。
【００８４】
（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環である。（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換された５員のヘテロシクロアルキル環である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換された６員のヘテロシクロアルキル環である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【化５２】
2021536505.tif 000053
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキル環である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、非置換の５員のヘテロシクロアルキル環である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、非置換の６員のヘテロシクロアルキル環である。
【００８５】
（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換された４員、５員または６員のシクロアルキル環である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換された４員のシクロアルキル環である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換された５員のシクロアルキル環である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換された６員のシクロアルキル環である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、非置換の４員、５員または６員のシクロアルキル環である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【化５３】
2021536505.tif 000054
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、非置換の４員、５員または６員のシクロアルキル環である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【化５４】
2021536505.tif 000055
である。
【００８６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される。
【００８７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｍは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、０〜１、０〜２、０〜３、１〜２、１〜３、または２〜３である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。
【００８８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化５５】
2021536505.tif 000056
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化５６】
2021536505.tif 000057
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化５７】
2021536505.tif 000058
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化５８】
2021536505.tif 000059
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化５９】
2021536505.tif 000060
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化６０】
2021536505.tif 000061
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化６１】
2021536505.tif 000062
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化６２】
2021536505.tif 000063
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化６３】
2021536505.tif 000064
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化６４】
2021536505.tif 000065
である。
【００８９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【化６５】
2021536505.tif 000066
である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化６６】
2021536505.tif 000067
Ｘは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、
【化６７】
2021536505.tif 000068
であり、
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択され、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、かつ
ｐは、０、１、２、または３である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化６８】
2021536505.tif 000069
Ｘは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、
【化６９】
2021536505.tif 000070
であり、
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択され、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、かつ
ｐは、０、１、２、または３である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化７０】
2021536505.tif 000071
Ｘは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、
【化７１】
2021536505.tif 000072
であり、
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択され、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、かつ
ｐは、０、１、２、または３である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化７２】
2021536505.tif 000073
Ｘは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、
【化７３】
2021536505.tif 000074
であり、
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択され、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、かつ
ｐは、０、１、２、または３である。
【００９４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化７４】
2021536505.tif 000075
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化７５】
2021536505.tif 000076
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化７６】
2021536505.tif 000077
である。
【００９５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化７７】
2021536505.tif 000078
である。
【００９６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、−Ｆである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、−Ｃｌである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、−ＮＨ２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【００９７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは、０〜１、０〜２、０〜３、１〜２、１〜３、または２〜３である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。
【００９８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化７８】
2021536505.tif 000079
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化７９】
2021536505.tif 000080
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化８０】
2021536505.tif 000081
である。
【００９９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、
【化８１】
2021536505.tif 000082
であり、ｐは１であり、かつＲ６は、ハロゲン、−ＣＮ，−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化８２】
2021536505.tif 000083
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化８３】
2021536505.tif 000084
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化８４】
2021536505.tif 000085
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化８５】
2021536505.tif 000086
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化８６】
2021536505.tif 000087
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化８７】
2021536505.tif 000088
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化８８】
2021536505.tif 000089
であり、ｐは１であり、かつＲ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化８９】
2021536505.tif 000090
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化９０】
2021536505.tif 000091
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化９１】
2021536505.tif 000092
であり、かつ各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化９２】
2021536505.tif 000093
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化９３】
2021536505.tif 000094
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化９４】
2021536505.tif 000095
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化９５】
2021536505.tif 000096
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化９６】
2021536505.tif 000097
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化９７】
2021536505.tif 000098
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化９８】
2021536505.tif 000099
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化９９】
2021536505.tif 000100
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１００】
2021536505.tif 000101
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１０１】
2021536505.tif 000102
である。
【０１００】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１０２】
2021536505.tif 000103
であり、ｐは２であり、かつ各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１０３】
2021536505.tif 000104
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１０４】
2021536505.tif 000105
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１０５】
2021536505.tif 000106
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１０６】
2021536505.tif 000107
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１０７】
2021536505.tif 000108
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１０８】
2021536505.tif 000109
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１０９】
2021536505.tif 000110
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１１０】
2021536505.tif 000111
であり、ｐは２であり、かつ各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１１１】
2021536505.tif 000112
であり、ｐは２であり、かつ各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択される。
【０１０１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１１２】
2021536505.tif 000113
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１１３】
2021536505.tif 000114
であり、ｐは１であり、かつ各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１１４】
2021536505.tif 000115
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１１５】
2021536505.tif 000116
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１１６】
2021536505.tif 000117
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１１７】
2021536505.tif 000118
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１１８】
2021536505.tif 000119
であり、ｐは２であり、かつ各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１１９】
2021536505.tif 000120
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１２０】
2021536505.tif 000121
である。
【０１０２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、Ｈおよびメチルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２はメチルである。
【０１０３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、Ｈおよびメチルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３はメチルである。
【０１０４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、各Ｒ２およびＲ３はＨである。
【０１０５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘは結合である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ７）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｓ（Ｏ）２である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０１０６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｙは結合である。いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−である。いくつかの実施形態では、Ｙは、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０１０７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｐは、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態では、ｎは、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４、３〜５、または４〜５である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。
【０１０８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘは結合であり、かつＹは結合である。
【０１０９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘは結合であり、かつＹは−Ｏ−である。
【０１１０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘは結合であり、かつＹは−Ｎ（Ｈ）−である。
【０１１１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２Ｏ−であり、かつＹは結合である。
【０１１２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−であり、かつＹは結合である。
【０１１３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−であり、かつＹは結合である。
【０１１４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、ＸはＳ（Ｏ）２であり、かつＹは結合である。
【０１１５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、
【化１２１】
2021536505.tif 000122
である。いくつかの実施形態では、
【化１２２】
2021536505.tif 000123
である。いくつかの実施形態では、
【化１２３】
2021536505.tif 000124
である。いくつかの実施形態では、
【化１２４】
2021536505.tif 000125
である。いくつかの実施形態では、
【化１２５】
2021536505.tif 000126
である。いくつかの実施形態では、
【化１２６】
2021536505.tif 000127
である。いくつかの実施形態では、
【化１２７】
2021536505.tif 000128
である。いくつかの実施形態では、
【化１２８】
2021536505.tif 000129
である。いくつかの実施形態では、
【化１２９】
2021536505.tif 000130
である。いくつかの実施形態では、
【化１３０】
2021536505.tif 000131
である。いくつかの実施形態では、
【化１３１】
2021536505.tif 000132
である。いくつかの実施形態では、
【化１３２】
2021536505.tif 000133
である。いくつかの実施形態では、
【化１３３】
2021536505.tif 000134
である。いくつかの実施形態では、
【化１３４】
2021536505.tif 000135
である。いくつかの実施形態では、
【化１３５】
2021536505.tif 000136
である。いくつかの実施形態では、
【化１３６】
2021536505.tif 000137
である。
【０１１６】
様々な可変部について上記に記載されたグループの任意の組み合わせが，本明細書において企図されている。本明細書全体を通して、その基および置換基を選択して、安定な部分および化合物を提供することができる。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化１３７】
2021536505.tif 000138
【０１１８】
いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化１３８】
2021536505.tif 000139
。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化１３９】
2021536505.tif 000140
。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化１４０】
2021536505.tif 000141
。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化１４１】
2021536505.tif 000142
。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化１４２】
2021536505.tif 000143
。
【０１２３】
化合物の調製
本明細書に記載の反応で使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学文献に記載された化合物から出発して、既知の有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ベルギー、ヘール）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ウィスコンシン州、ミルウォーキー、Ｓｉｇｍａ  ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（英国、ミルトンパーク）、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（イリノイ州、リバティービル）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（英国、ランカシャー）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（カナダ、トロント）、Ｂｉｏｎｅｔ（英国、コーンウォール）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（ペンシルベニア州、ウエストチェスター）、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ（カリフォルニア州、サンディエゴ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ニューヨーク州、ホーポージ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（カリフォルニア州、サンディエゴ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（ペンシルベニア州、ピッツバーグ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（英国、レスターシャー）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ユタ州、ローガン）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州、コスタメサ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（英国、コーンウォール）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ニューハンプシャー州、ウィンダム）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（サウスカロライナ州、コロンビア）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（英国、コーンウォール）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ユタ州、オレム）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（コネチカット州、ウォーターベリー、）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（テキサス州、ヒューストン）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（イリノイ州、ロックフォード）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（ドイツ、ハノーバー）、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（サウスカロライナ州、マウントプレザント）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（カリフォルニア州、ガーデナ）、Ｓｕｎｄｉａ  Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（中国、上海）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（オレゴン州、ポートランド）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（メリーランド州、ロックビル）、およびＷｕＸｉ（上海、中国）を含む、標準的な市販の供給元から得られる。
【０１２４】
本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述している、または調製について記載している記事への参照を提供している適切な参考書および論文としては、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２が挙げられる。本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述している、または調製について記載している記事への参照を提供している追加の適切な参考書および論文としては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ，ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；および  “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓが挙げられる。
【０１２５】
また、特定の反応物および類似の反応物は、アメリカ化学会の化学情報検索サービスによって作成された既知の化学物質のインデックス（これは、ほとんどの公共図書館および大学図書館で利用可能である）、ならびにオンラインデータベースにより同定される（詳細については、アメリカ化学会（ワシントンＤ．Ｃ．）まで問い合わせされたい）。既知ではあるがカタログでは知られていない化学物質は、カスタム化学合成会社によって任意選択的に調製され、標準的な化学供給会社の多く（例えば、上記にリストされている会社）がカスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載の化合物の医薬塩の調製および選択に関する参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
【０１２６】
化合物の更なる形態
異性体
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の式の範囲内で可能なすべての互変異性体を含む。
【０１２７】
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に提示される化合物は、すべてのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、ならびにそれらの対応する混合物を含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。
【０１２８】
いくつかの状況では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は、（Ｒ）配置、または（Ｓ）配置で存在する。本明細書に記載の化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、ならびにそれらの対応する混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法の追加の実施形態では、単一の分取ステップ、組み合わせ、または相互変換から生じるエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載の用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分解により、光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの非類似性を利用して分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の違いに基づく分離／分解技術により分離される。いくつかの実施形態では、次いで、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段により、分割剤と共に回収される。
【０１２９】
「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺ幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を指す。「位置異性体」という用語は、中心環の周りの構造異性体、例えば、ベンゼン環の周りのオルト−、メタ−、およびパラ異性体を指す。
【０１３０】
標識化合物
本明細書に開示された化合物は、いくつかの実施形態では、異なる濃縮同位体形態、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有量で濃縮された形態で使用される。１つの特定の実施形態では、化合物は、少なくとも１つの位置で重水素化される。そのような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号明細書および同第６，３３４，９９７号明細書に記載されている手順により作製することができる。米国特許第５，８４６，５１４号明細書および同第６，３３４，９９７号明細書に記載されているように、重水素化は、代謝安定性および／または有効性を改善し、したがって薬物の作用の持続時間を増加させることができる。
【０１３１】
特に明記されていない限り、本明細書に示された構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在の点でのみ異なる化合物を含むことが意図されている。例えば、本構造を有する化合物は、水素を重水素もしくは三重水素で置換すること、または炭素を１３Ｃ−もしくは１４Ｃ濃縮炭素で置換することを除き、本開示の範囲内である。
【０１３２】
本開示の化合物は、かかる化合物を構成する１個以上の原子における原子同位体の不自然な割合を任意選択的に含む。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの同位体で標識され得る。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉでの同位体置換が、すべてが企図される。本発明の化合物のすべての同位体変種は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。
【０１３３】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１Ｈ原子の一部または全部が２Ｈ原子で置き換えられている。重水素含有化合物の合成方法は、当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、重水素置換化合物は、以下に記載されるような様々な方法を使用して合成される：Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ  Ｃ．；Ｅｄｉｔｏｒ．Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｉｎ：Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）］  ２０００，１１０  ｐｐ；Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｓ．Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（２１），６６０１−２１；およびＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１−２），９−３２。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない他の手段によって標識される。
【０１３５】
薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性基または塩基性基を有し、したがって、いくつかの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中に、または精製された化合物をその遊離形態で適切な酸もしくは塩基と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって、その場で調製される。
【０１３７】
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明はさらに、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
【０１３８】
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水の場合に水和物が形成され、または溶媒がアルコールの場合にアルコール酸塩が形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に適宜調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを含むがこれらに限定されない有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することによって適宜調製される。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和されていない形態だけでなく、溶媒和された形態で存在する。一般に、溶媒和された形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、溶媒和されていない形態と同等であると見なされる。
【０１３９】
プロドラッグ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグの形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明はさらに、そのようなプロドラッグを医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２個、３個または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合またはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基としては、天然に存在する２０種類のアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されず、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる。他の実施形態では、プロドラッグは、核酸残基、または２個以上（例えば、２個、３個または４個）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが本発明の化合物に共有結合している化合物を含む。
【０１４１】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグとしては、エステル、炭酸エステル、チオ炭酸エステル、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルも挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基を有する化合物がプロドラッグに変換される。例えば、遊離カルボキシル基が、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化される。特定の例では、これらのプロドラッグ部分のすべては、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基を組み込んでいる。
【０１４２】
ヒドロキシプロドラッグとしては、エステル、例えば、以下のものに限定されないが、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステルおよびジスルフィド含有エステル；エーテル、アミド、カルバマート、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが挙げられ、これらは、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，１９，１１５．に概説されている。
【０１４３】
アミン由来のプロドラッグとしては、以下の群およびその組み合わせ：
【化１４３】
2021536505.tif 000144
ならびにスルホンアミドおよびホスホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
特定の例では、芳香族環部分の部位は様々な代謝反応の影響を受けやすく、したがって、芳香族環構造に適切な置換基を組み込むとで、この代謝経路は減少、最小化、または排除される。
【０１４５】
医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物は、純粋な化学物質として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物は、選択された投与経路および標準的な薬務に基づいて選択された薬学的に適切なもしくは許容される担体（本明細書では、薬学的に適切な（もしくは許容される）医薬品添加剤、生理学的に適切な（もしくは許容される）医薬品添加剤、または生理学的に適切な（もしくは許容される）担体とも呼ばれる）と組み合わされ、これは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されている。
【０１４６】
したがって、本明細書で提供されるのは、１種以上の薬学的に許容される担体を併せた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。担体（または医薬品添加剤）は、担体が組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち、対象）に有害ではない場合、許容されるか、または適切である。
【０１４７】
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。
【０１４８】
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。
【０１４９】
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５０】
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５１】
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５２】
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５３】
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５４】
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５５】
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物は、それが、約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満の他の有機低分子、例えば合成方法の１つ以上のステップで生成される汚染中間体または副生成物を含むという点で、実質的に純粋である。
【０１５７】
これらの医薬組成物には、経口投与、経直腸投与、局所投与、口腔内投与、非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与、もしくは静脈内投与）、経膣投与、点眼投与、またはエアロゾル投与に適したものが含まれる。
【０１５８】
例示的な医薬組成物は、例えば、固体、半固体もしくは液体の形態で、外用、経腸用もしくは非経口用に適した有機もしくは無機の担体または医薬品添加剤との混合物中に、開示される化合物の１種以上を有効成分として含む医薬製剤の形態で使用される。いくつかの実施形態では、有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶剤、エマルション、懸濁剤、および使用に適した他の任意の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容される担体を用いて配合される。対象の有効化合物は、疾患のプロセスまたは状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物に含まれている。
【０１５９】
錠剤などの固体組成物を調製するためのいくつかの実施形態では、主要な有効成分は、開示される化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩の均一な混合物を含む固体のプレフォーミュレーション組成物を形成するために、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの従来の錠剤成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合される。これらのプレフォーミュレーション組成物が均質であると言及される場合、組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分されるように、有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。
【０１６０】
経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、粉末、顆粒など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１種以上の薬学的に許容される担体、および／または以下のうちのいずれかのものと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、セルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、ドクサートナトリウム、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えばカオリン粘土およびベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、いくつかの実施形態では、組成物は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの医薬品添加剤を使用した軟質・硬質ゼラチンカプセルの充填剤として用いられる。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、錠剤は、任意選択的に１種以上の副成分を用いて、圧縮または成形により作製される。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製される。いくつかの実施形態では、成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成形することにより作製される。いくつかの実施形態では、錠剤、ならびに他の固形剤、例えば糖衣剤、カプセル剤、丸剤および顆粒は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび他のコーティングでスコアリングまたは調製される。
【０１６２】
吸入または気送用の組成物としては、薬学的に許容される水性または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはそれらの混合物、ならびに粉末が挙げられる。経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。対象組成物に加えて、いくつかの実施形態では、液体剤形は、不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンならびにそれらの混合物を含む。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物としての懸濁剤を含む。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、経直腸または経膣投与用の製剤は、坐剤として提示され、これは、対象組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む１種以上の適切な非刺激性の医薬品添加剤または担体と混合することによって調製され、かつ室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、体腔内で溶けて活性薬剤を放出する。
【０１６５】
対象組成物の経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体と、必要に応じて任意の防腐剤、緩衝剤、または推進剤と混合される。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象組成物に加えて、医薬品添加剤、例えば動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、粉末およびスプレーは、対象組成物に加えて、医薬品添加剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含む。いくつかの実施形態では、スプレーはさらに、慣用の推進剤、例えばクロロフルオロ炭化水素ならびに揮発性の非置換の炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、点眼投与用の目薬として製剤化される。
【０１６９】
あるいは、本明細書に開示される組成物および化合物は、エアロゾルによって投与される。これは、化合物を含む水性エアロゾル、リポソーム製剤または固体粒子を調製することによって達成される。いくつかの実施形態では、非水性（例えば、フルオロカーボン推進剤）懸濁液が使用される。いくつかの実施形態では、音波ネブライザーが使用されるが、それらは、薬剤が剪断に曝され、その結果、対象組成物に含まれる化合物の分解がもたらされることを最小限に抑えるからである。通常、水性エアロゾルは、対象組成物の水溶液または懸濁液を、従来の薬学的に許容される担体および安定剤と共に製剤化することにより作製される。担体および安定剤は、特定の対象組成物の要件に応じて異なるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸のような無害のタンパク質、緩衝剤、塩、糖類または糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般的に等張液から調製される。
【０１７０】
非経口投与に適した医薬組成物は、使用直前に滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成される１種以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または滅菌粉末と組み合わせた対象組成物を含み、これらは、いくつかの実施形態では、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液で等張性にする溶質または懸濁剤または増粘剤を含む。
【０１７１】
医薬組成物に用いられる適切な水性および非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルおよびシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合は必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持される。
【０１７２】
開示される化合物および腸内物質を含む経腸医薬製剤；ならびにその薬学的に許容される担体または医薬品添加剤も企図されている。腸溶性材料とは、胃の酸性環境に実質的に不溶性であり、特定のｐＨで腸液に主に可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管（腸）の一部であり、これには、十二指腸、空腸、および回腸が含まれる。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位回腸のｐＨは約７．５である。したがって、腸溶性材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０のｐＨまでは可溶性でない。例示的な腸溶性材料としては、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレートとメチルメタクリレートとメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルとマレイン酸無水物のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、エチルメチルアクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂、例えばゼイン、シェラックおよびコーパルコロホリウム、ならびにいくつかの市販の腸溶性分散システム（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記の各材料の溶解度は、既知であるか、またはインビトロで容易に決定可能である。
【０１７３】
本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の少なくとも１種の化合物を含む組成物の用量は、患者の（例えば、ヒト）の状態、すなわち、疾患の病期、一般的な健康状態、年齢、および他の要因に応じて異なる。
【０１７４】
医薬組成物は、治療（または予防）される疾患に適した方法で投与される。適切な用量および適切な投与期間および頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類および重症度、有効成分の特定の形態、ならびに投与方法などの要因によって決定される。一般に、適切な用量および治療レジメンは、治療上および／または予防上の利益（例えば、より頻繁な完全もしくは部分的な寛解、またはより長い無病生存期間および／もしくは全生存期間、または症状の重症度の軽減などの改善された臨床転帰）を提供するのに十分な量の組成物を提供する。最適な用量は、一般的に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。いくつかの実施形態では、最適な用量は、患者のボディマス、体重、または血液量に依存する。
【０１７５】
経口投与量は、典型的には、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、１日あたり１回〜４回、またはそれ以上である。
【０１７６】
開示される化合物は、最適な薬効を提供する用量で、そのような治療を必要とする対象または患者（動物およびヒト）に投与される。任意の特定の用途での使用に必要な用量は、選択された特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、患者の年齢および状態、併用薬物治療または特別食とそれに続く患者の遵守、ならびに他の要因によっても、患者ごとに異なることが理解され、最終的に適切な容量は、主治医の裁量に委ねられる。上述の臨床状態および疾患を治療するために、本明細書に開示される企図された化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび賦形剤を含む投薬単位製剤中で、経口的、皮下的、局所的、非経口的に、吸入スプレーによって、経直腸的に投与される。非経口投与には、皮下注射、静脈内注射または筋肉内注射または注入法が含まれる。
【０１７７】
化合物および組成物を使用する方法
ＭＡＣｈＲ  Ｍ１のアンタゴニスト
ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１（ｍＡＣｈＲ  Ｍ１）は、中枢神経系と末梢神経系の両方、特に大脳皮質と交感神経節に見られる。特に、Ｍ１は中枢神経系のオリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）に発現する。時間の経過とともに、ＯＰＣはミエリン産生オリゴデンドロサイトに分化する。ミエリンは軸索に沿った活動電位伝導に不可欠であり、その損失は神経変性障害、特に多発性硬化症に起因している。いくつかの実施形態では、非選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストは、オリゴデンドロサイトへのＯＰＣ分化を促進する。いくつかの実施形態では、選択的ｍＡＣｈＲ  Ｍ１アンタゴニストは、多発性硬化症などの脱髄性障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、Ｍ１アンタゴニストは、てんかん性障害、ならびにパーキンソン病、ジストニア、および脆弱Ｘ症候群を含む特定の運動障害を治療するのに有用である。一態様では、本明細書に開示される化合物は、ムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体（ｍＡＣｈＲ  Ｍ１）のアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ムスカリン性アセチルコリンＭ２受容体（ｍＡＣｈＲ  Ｍ２）のアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ムスカリン性アセチルコリンＭ３受容体（ｍＡＣｈＲ  Ｍ３）のアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ムスカリン性アセチルコリンＭ４受容体（ｍＡＣｈＲ  Ｍ４）のアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ムスカリン性アセチルコリンＭ５受容体（ｍＡＣｈＲ  Ｍ５）のアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１、ｍＡＣｈＲ  Ｍ２、ｍＡＣｈＲ  Ｍ３、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４、またはｍＡＣｈＲ  Ｍ５のうちの１種以上のアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１種以上のｍＡＣｈＲ  Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、またはＭ５受容体に対するムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体（ｍＡＣｈＲ  Ｍ１）の選択的アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１応答のＩＣ５０を示し、これは、ｍＡＣｈＲ  Ｍ２のものよりも約５分の１、約１０分の１、約２０分の１、約３０分の１、約５０分の１、約１００分の１、または約１００分の１以上である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１応答のＩＣ５０を示し、これは、ｍＡＣｈＲ  Ｍ３のものよりも約５分の１、約１０分の１、約２０分の１、約３０分の１、約５０分の１、約１００分の１、または約１００分の１以上である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１応答のＩＣ５０を示し、これは、ｍＡＣｈＲ  Ｍ４のものよりも約５分の１、約１０分の１、約２０分の１、約３０分の１、約５０分の１、約１００分の１、または約１００分の１以上である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１応答のＩＣ５０を示し、これは、ｍＡＣｈＲ  Ｍ５のものよりも約５分の１、約１０分の１、約２０分の１、約３０分の１、約５０分の１、約１００���の１、または約１００分の１以上である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ｍＡＣｈＲ  Ｍ１応答のＩＣ５０を示し、これは、ｍＡＣｈＲ  Ｍ２、Ｍ３，Ｍ４、もしくはＭ５、またはそれらの組み合わせのものよりも約５分の１、約１０分の１、約２０分の１、約３０分の１、約５０分の１、約１００分の１、または約１００分の１以上である。
【０１７８】
治療法
本明細書に開示される化合物は、様々な障害の治療、予防、改善、制御またはリスクの低減に有用であり、ここで、患者または対象は、ムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体の拮抗作用から利益を得るであろう。
【０１７９】
一態様では、治療は、コリン作用に影響を及ぼすのに有効な程度まで選択的Ｍ１受容体拮抗作用を含み得る。したがって、本明細書に開示される化合物が有用である障害は、コリン作用、例えばコリン機能亢進と関連し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、対象の障害を治療するのに有効な用量および量で、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の障害を治療または予防する方法である。
【０１８０】
本明細書で提供されるのは、対象において、ムスカリン性アセチルコリン受容体の阻害が有益であると予測される１つ以上の障害を治療するための方法であって、対象の障害を治療するのに有効な用量および量で、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、神経変性障害の治療を必要とする対象において神経変性障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。
【０１８２】
本明細書において、いくつかの実施形態では、ニューロパシーの治療を必要とする対象においてニューロパシーを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ニューロパシーの治療を必要とする対象においてニューロパシーを治療する方法であって、ニューロパシーが末梢神経ニューロパシーである、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ニューロパシーの治療を必要とする対象においてニューロパシーを治療する方法であって、ニューロパシーが糖尿病性ニューロパシーである、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、脱髄性疾患の治療を必要とする対象において脱髄性疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、脱髄性疾患の治療を必要とする対象において脱髄性疾患を治療する方法であって、脱髄性疾患が中枢神経系の脱髄性疾患である、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、脱髄性疾患の治療を必要とする対象において脱髄性疾患を治療する方法であって、脱髄性疾患が多発性硬化症である、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、脱髄性疾患の治療を必要とする対象において脱髄性疾患を治療する方法であって、脱髄性疾患が末梢神経系の脱髄性疾患である、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、対象におけるムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１活性を調節する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、選択的Ｍ１アンタゴニストとして作用する。
【０１８５】
併用療法
また、本明細書では、これらの治療剤の相互作用から有益な効果を提供することを目的とした特定の治療レジメンの一部として、例えば、開示される化合物および追加の活性薬剤を同時投与する併用療法も企図されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１種以上の免疫調節剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１種以上の免疫調節剤と組み合わせて投与され、ここで、免疫調節剤は、ＩＦＮ−β１分子；コルチコステロイド；グルタミン酸、リジン、アラニンおよびチロシンのポリマーまたはグラチラマー；α−４インテグリンまたはナタリズマブに対する抗体またはその断片；アントラセンジオン分子またはミトキサントロン；フィンゴリモドまたはＦＴＹ７２０または他のＳＩＰｌ機能モジュレーター；フマル酸ジメチル；Ｔ細胞のＩＬ−２受容体（ＣＤ２５）のαサブユニットまたはダクリズマブに対する抗体；ＣＤ５２またはアレムツズマブに対する抗体；ＣＤ２０に対する抗体；およびジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼまたはテリフルノミドの阻害剤から選択される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＩＦＮ−β１分子である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、コルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、グルタミン酸、リジン、アラニン、およびチロシンのポリマーまたはグラチラマーである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、α−４インテグリンまたはナタリズマブに対する抗体またはその断片である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、アントラセンジオン分子またはミトキサントロンである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、フィンゴリモドまたはＦＴＹ７２０または他のＳＩＰｌ機能モジュレーターである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、フマル酸ジメチルである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のαサブユニット（ＣＤ２５）またはダクリズマブに対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＣＤ５２またはアレムツズマブに対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＣＤ２０に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼまたはテリフルノミドの阻害剤である。
【０１８６】
組み合わせの有益な効果には、治療剤の組み合わせから生じる薬物動態学的または薬力学的な相互作用が含まれるが、これに限定されない。これらの治療剤の組み合わせによる投与は、典型的には、所定の期間（通常、選択された組み合わせに応じて数週間、数ヶ月または数年）にわたって行われる。併用療法は、複数の治療剤を連続して投与すること、すなわち、各治療剤を異なる時間に投与することだけでなく、これらの治療剤、または治療剤のうちの少なくとも２種を実質的に同時に投与することを包含することが意図されている。
【０１８７】
実質的に同時の投与は、例えば、単一の製剤または組成物（例えば、各治療剤の固定比率を有する錠剤もしくはカプセル剤）、または各治療剤の複数の単一の製剤（例えば、カプセル剤）を対象に投与することによって達成される。各治療剤の連続したまたは実質的に同時の投与は、経口投与経路、静脈内投与経路、筋肉内投与経路、および粘膜組織を介した直接吸収経路を含むがこれらに限定されない任意の適切な経路によって行われる。治療剤は、同じ経路または異なる経路で投与される。例えば、選択された組み合わせの第１の治療剤は静脈内注射によって投与され、一方で、組み合わせの他の治療剤は経口投与される。あるいは、例えば、すべての治療剤が経口投与されるか、またはすべての治療剤が静脈内注射によって投与される。
【０１８８】
併用療法はまた、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法との更なる組み合わせにおいて、上記のような治療剤の投与を包含する。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治療剤と非薬物治療の組み合わせの相互作用からの有益な効果が達成される限り、任意の適切な時期に行われる。例えば、適切な場合には、非薬物治療が治療剤の投与から一時的に、おそらく数日または数週間の間に取り除かれたときにも、有益な効果が達成される。
【０１８９】
組み合わせの成分は、同時にまたは連続して患者に投与される。成分は、同じ薬学的に許容される担体中に存在し、したがって、同時に投与されることが理解されるであろう。あるいは、有効成分は、同時にまたは連続して投与される従来の経口剤形などの別個の医薬担体中に存在する。
【０１９０】
以下の例は、単に様々な実施形態の例示として提供されており、本発明をいかなる意味でも限定するものと解釈されるべきではない。
【０１９１】
例
略語のリスト
上記および本発明の説明全体を通して使用されるように、以下の略語は、特に明記されていない限り、以下の意味を有するものと理解されるべきである。
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ            アセトニトリル
Ｂｎ                            ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＤＩ                          １，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｙ                            シクロヘキシル
ＤＣＥ                          ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２  ＣＨ  ２Ｃｌ）
ＤＣＭ                          ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                        ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ                          ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ                          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ                        ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ                      当量
Ｅｔ                            エチル
ＥｔＯＨ                        エタノール
ＥｔＯＡｃ                      酢酸エチル
ＨＡＴＵ                        １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＦＩＰ                        １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
ＨＰＬＣ                        高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ                          水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ                        液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ                            メチル
ＭｅＯＨ                        メタノール
ＭＳ                            質量分析
ＮＭＭ                          Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ                          核磁気共鳴
ＰＭＢ                          パラ−メトキシベンジル
ｒｔ                            室温
ＴＥＡ                          トリエチルアミン
ＴＦＡ                          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                          薄層クロマトグラフィー
【０１９２】
Ｉ．化学合成
別段の定めがない限り、試薬および溶媒は、商業的供給元から受け取ったまま使用した。水分および／または酸素に敏感な合成変換のために、無水溶媒およびとオーブン乾燥ガラス品を使用した。収率は最適化されていなかった反応時間はおおよそのものであり、最適化されていなかった。別段の定めがない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で行った。
【０１９３】
例１および２：（７Ｒ，８ａＳ）−７−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）プロピル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（例１）および（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）プロピル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（例２）の合成
【化１４４】
2021536505.tif 000145
【０１９４】
ステップ１：２５ｍＬの丸底フラスコに（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩（１０００ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で撹拌した。これに続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（２４７１ｍｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃にて３分で撹拌しながら滴加した。これにＴＥＡ（１７１８ｍｇ、１６．９８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃にて３分で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を２×３５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付して、（８ａＳ）−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ、６２％）を黄色の半固体として得た。
【０１９５】
ステップ２：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコにＴＨＦ（４０ｍＬ）を入れた。この溶液を液体窒素浴中で−７０℃にて５分で撹拌した。これに続いて、ＬＤＡ（５６８ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７０℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を液体窒素浴中で窒素雰囲気下に−７０℃にて１０分で撹拌した。これにＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（８ａＳ）−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を−７０℃にて１５分で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を液体窒素浴中で窒素雰囲気下にて−７０℃で１時間撹拌した。混合物に３−ブロモプロパ−１−イン（５４７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を−７０℃にて２５分で滴加した。得られた溶液を液体窒素浴中で窒素雰囲気下にて−４０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることにより反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付して、（８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５０ｍｇ、６６％）を黄色の半固体として得た。
【０１９６】
ステップ３：２０ｍＬの密閉チューブに、（８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（３２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）、７−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール（２９５．３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６６．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＤＥＡ（８５７．８ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、５当量）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＰＰｈ３（６０．３ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、０．２当量ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付して、（８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロパ−２−イン−１−イル］−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、８０％）を黄色の半固体として得た。
【０１９７】
ステップ４：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、（８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロパ−２−イン−１−イル］−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］  ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、５．０９当量）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を水素下に室温で３時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付して、（７Ｒ，８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロピル］−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、７８％）を褐色の半固形物として得た。
【０１９８】
ステップ５：２５ｍＬの丸底フラスコに、（７Ｒ，８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロピル］−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で撹拌した。これに続いて、ＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温にて４０分で撹拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値を、ＮＨ３−ＭｅＯＨ（７Ｍ）で８〜９に調整した。得られた溶液を室温にて６０分で撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、（８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロピル］−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（１３５ｍｇ、５９％）を黄色の半固形物として得た。
【０１９９】
ステップ６：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２０ｍＬの密閉チューブに、（８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロピル］−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（１３５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、３−フルオロ−４−ヨードピリジン（１１５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．４５当量）、キサントホス（１９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．８０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．９０当量）、ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中で１１０℃にて２時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、８０ｍｇのラセミ体が白色の固形物として得られた。ラセミ体はキラル分取ＨＰＬＣにより分離した。これにより、３２．８ｍｇの例１および１９．４ｍｇの例２が得られた。
【０２００】
例１：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．８［Ｍ＋１］＋，１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．８５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．７５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．２，７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，Ｊ＝８．２，５．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ  １Ｈ），３．９２−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．２０−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０２０１】
例２：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．８［Ｍ＋１］＋，１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．８５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．７５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．２，７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，Ｊ＝８．２，５．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ  ２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．１５  Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．３５  Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．８０（ｍ，４  Ｈ），２．７９−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２０２】
例３：（７Ｓ，８ａＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１４５】
2021536505.tif 000146
【０２０３】
ステップ１：３０ｍＬの密閉チューブに、（８ａＳ）−６−ｏｘｏ−７−（ｐプロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２８８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＤＥＡ（９１１．４ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、５当量）、ＣｕＩ（１１．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＰＰｈ３（６４．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で８０℃にて２時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた溶液をエトキシエタンで抽出した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付して、（８ａＳ）−７−（３−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］プロパ−２−イン−１−イル）−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、６２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ステップ２：２５ｍＬの丸底フラスコに、（８ａＳ）−７−（３−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］プロパ−２−イン−１−イル）−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２８０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、３．７１当量）を入れた。得られた溶液をＨ２下に室温で３時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付して、（７Ｒ，８ａＳ）−７−（３−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］プロピル）−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、８１％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
ステップ３：２５ｍＬの丸底フラスコに、（７Ｒ，８ａＳ）−７−（３−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］プロピル）−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、ＴＦＡ（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、（８ａＳ）−７−（３−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］プロピル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（１５０ｍｇ、９２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ステップ４：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された１０ｍＬの密閉チューブに、（８ａＳ）−７−（３−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］プロピル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（７０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（２ｍＬ）、３−フルオロ−４−ヨードピリジン（６２．７７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．２当量）、キサントホス（５４．３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、０．４当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２９ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で１１０℃にて２時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（８ａＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−（３−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］プロピル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（３６ｍｇ、２１％）を白色の固形物として得た。生成物をキラル分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（例３）（６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｍ，Ｊ＝９．０，７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，Ｊ＝１２．１，７．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，１Ｈ），１．５５−１．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０２０７】
例４：６−（（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリルの合成
【化１４６】
2021536505.tif 000147
【０２０８】
ステップ１：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＬｉＨＭＤＳ（２Ｎ）（５．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃で加えた。これに、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した（Ｓ）−ジメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート（２ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）を−７８℃にて１０分で加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。混合物に３−ブロモプロパ−１−イン（１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を１０分で加えた。得られた溶液を、−６５℃に温度を維持しながら、さらに２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｓ）−ジメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（プロパ−２−イニル）ペンタンジオエート（１．２ｇ、５３％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
ステップ２：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−ジメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（プロパ−２−イニル）ペンタンジオエート（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、この溶液を、極微量の出発材料も残らなくなるまで室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮した後、得られた油状物をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、還流下で１．５時間加熱した。溶液を真空下で濃縮して、１．１ｇの対応する粗ラクタムを得た。粗生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル５−オキソ−４−（プロパ−２−イニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．７ｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ステップ３：無水エタノール１５ｍＬ中の（２Ｓ，４Ｓ）−メチル５−オキソ−４−（プロパ−２−イニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２８９ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間後、酢酸（２ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を３０分間撹拌した。水（１．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。２Ｎ  ＮａＯＨを加えることによりｐＨ値を７に調整し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を高温の酢酸エチル（５×３０ｍＬ）で抽出し、蒸発後、無色の固形物を得て、これをシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（プロパ−２−イニル）ピロリジン−２−オン（０．４２ｇ、７２％）を無色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
ステップ４：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（プロパ−２−イニル）ピロリジン−２−オン（０．４２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（０．５５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、２当量）およびＭｓＣｌ（０．４７ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでそれをＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×３０ｍＬ）水溶液で洗浄した。乾燥後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水／ＣＨ３ＣＮ（４０％）中のＮＨ４ＨＣＯ３で逆相精製して、（（２Ｓ、４Ｓ）−５−オキソ−４−（プロパ−２−イニル）ピロリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（０．４３ｇ、６８％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ステップ５：（（２Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−４−（プロパ−２−イニル）ピロリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（４３０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）と２−（ベンジルアミノ）エタノール（１．１２ｇ、７．４ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を電子レンジ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社製Ｅｍｒｙｓ（登録商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で１３０℃にて４０分間加熱した。残渣を水とＤＣＭとの間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−３−（プロパ−２−イニル）ピロリジン−２−オンを黄色の油状物（３２０ｍｇ、６０％収率）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ステップ６：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−３−（プロパ−２−イニル）ピロリジン−２−オン（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２当量）およびＭｓＣｌ（１９０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を室温に温め、２０時間撹拌し、次いてそれをＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×３０ｍＬ）水溶液で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および溶媒の除去後、粗生成物（０．３１ｇ）を次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
ステップ７：ステップ６の粗生成物（０．３１ｇ）をＣＨ３ＣＮ／  ＴＨＦ（１／１、１０ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで６０％のＮａＨ（６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下に室温で部分的に加えた。１６時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を水に取り、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、水／ＣＨ３ＣＮ（４５％）中のＮＨ４ＨＣＯ３で逆相精製して、（７Ｓ，８ａＳ）−２−ベンジル−７−（プロパ−２−イニル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（９０ｍｇ、３０％収率）を無色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８．−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０２１５】
ステップ８：１−クロロエチルカルボキシロクロリデート（６．４ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ、８当量）を、トルエン（４０ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−２−ベンジル−７−（プロパ−２−イニル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１０．４ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ、８当量）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、６５℃で３０分間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解した。６−フルオロニコチノニトリル（９１０ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸セシウム（７．３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ  ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付して、６−（（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリル（１．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ステップ９：ＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ、５当量）、ＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、およびＰＰｈ３（１６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．２当量）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリル（８５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、１当量）および５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７２ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を含む密閉チューブに加えた。得られた混合物に窒素を噴霧した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加えた。容器に蓋をし、８０℃で２３時間加熱した。反応混合物を、水／アセトニトリル（５〜１００％勾配）中の０．１％ギ酸で溶出する分取ＨＰＬＣカラム上に直接ロードした。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、６−（（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリル（６７ｍｇ）を得た。材料をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５重量％、５０ｍｇ）を加えた。反応物をＨ２の雰囲気下で２時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリル（３５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
例５：６−（（７Ｒ，８ａＳ）−７−（（（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ）メチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリルの合成
【化１４７】
2021536505.tif 000148
【０２１８】
ステップ１：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−（（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリル（８１９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を含む密閉チューブに、フェニルヨウ素ビス（トリフルオロアセテート）（ＰＩＦＡ、４．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。容器に蓋をし、６０℃に５６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いでシリカゲルで精製して、メチル２−（（７Ｒ，８ａＳ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イルアセテート（１７３ｍｇ、１９％収率）を得た。材料をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（１．７ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌ（１．８ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（（７Ｒ，８ａＳ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）酢酸（１３５ｍｇ、８２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ステップ２：ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の２−（（７Ｒ，８ａＳ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）酢酸（１３５ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を含む密閉チューブに、ＮａＮ３（１０２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３．５当量）、Ｂｕ４ＮＢｒ（２２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１５  ｍｏｌ％）、およびＢｏｃ２Ｏ（１０８ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。容器に蓋をし、８０℃に４５時間加熱した。反応を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、次いで酢酸エチルとＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルで精製して、（（（７Ｒ，８ａＳ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、１３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ステップ３：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（（（７Ｒ，８ａＳ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジオキサン（１５０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１０当量）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応物を３０分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＮａＯＡｃ（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（（７Ｒ，８ａＳ）−７−（（（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ）メチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリルをギ酸塩（１５ｍｇ、５４％収率）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
例６〜９は、例１〜５について記載したのと同様の方法で調製した
【０２２２】
例６：７−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）プロピル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１４８】
2021536505.tif 000149
表題化合物は、例１および２について記載したのと同様の方法で、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートからジアステレオマーのラセミ混合物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
例７および８：（７Ｓ，８ａＲ）−７−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）プロピル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（例７）および（７Ｒ，８ａＲ）−７−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）プロピル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（例８）の合成
【化１４９】
2021536505.tif 000150
【０２２４】
表題化合物は、例１および２について記載したのと同様の方法で、（Ｒ）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。ＬＣＭＳ  例７：ｍ／ｚ＝４１０．８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ  例８：ｍ／ｚ＝４１０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
例９：（８ａＳ）−７−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）プロピル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１５０】
2021536505.tif 000151
表題化合物を、例１および２、ステップ６で実施されるキラルＨＰＬＣ分離の前に、ジアステレオマーの混合物として単離した。
【０２２６】
例１０：６−（（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）プロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリルの合成
【化１５１】
2021536505.tif 000152
【０２２７】
ステップ１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＥｔ３Ｎ（２８３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、水／ＣＨ３ＣＮ（４５％）中のＮＨ４ＨＣＯ３で逆相ＨＰＬＣ精製し、これにより、（７Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−７−（プロパ−２−イニル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートが白色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ステップ２：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された３０ｍＬの密閉チューブに、（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、７−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール（１０１ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＣｕＩ（３．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＰＰｈ３（２１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＤＩＥＡ（２９４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で８０℃にて２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより、（７Ｓ，８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロパ−２−イン−１−イル］−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ステップ３：１００ｍＬの丸底フラスコに、（７Ｓ，８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロパ−２−イン−１−イル］−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（７３ｍｇ）を入れた。混合物をＨ２雰囲気下に室温で３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロピル］−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが淡黄色の油状物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
ステップ４：２５ｍＬの丸底フラスコに、（７Ｓ，８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロピル］−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、およびＴＦＡ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、続いて真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロピル］−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンを淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ステップ５：３０ｍＬの密閉チューブに、（７Ｓ，８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロピル］−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡＣＮ（３ｍＬ）、６−フルオロピリジン−３−カルボニトリル（６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で８０℃にて２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製とそれに続く逆相ＨＰＬＣによる更なる精製により、表題化合物の６−［（７Ｓ，８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロピル］−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリルがオフホワイトの固形物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
以下の例は、例１０のステップ５について記載したのと同様の手順を用いて、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンおよび適切な対応するハロゲン化ヘテロアリールから調製した。
【表１】
2021536505.tif 000153
【０２３３】
以下の例は、例４のステップ９について記載したのと同様の手順を用いて、６−（（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリルおよび適切な対応する臭化アリールから調製した。
【表２】
2021536505.tif 000154
【０２３４】
例２６：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）プロピル）−２−（ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１５２】
2021536505.tif 000155
【０２３５】
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された３０ｍＬの密閉チューブに、（７Ｓ，８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロピル］−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジオキサン（２ｍＬ）、３−ブロモピリジン（３０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２当量）、キサントホス（２９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．４当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で１１０℃にて３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製とそれに続く逆相ＨＰＬＣによる更なる精製により、表題化合物の（７Ｓ，８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロピル］−２−（ピリジン−３−イル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
以下の例は、例２６について記載したのと同様の手順を用いて、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンおよび適切な対応する臭化ヘテロアリールから調製した。
【表３】
2021536505.tif 000156
【０２３７】
例３０：（７Ｓ，８ａＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１５３】
2021536505.tif 000157
【０２３８】
ステップ１：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された１０ｍＬの密閉チューブに、（７Ｓ，８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロピル］−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジオキサン（２ｍＬ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．２当量）、ブレットホス（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。混合物を油浴中で９０℃にて３時間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製し、これにより、Ｎ−［４−［（７Ｓ，８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロピル］−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ブチルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ステップ２：８ｍＬのバイアルに、Ｎ−［４−［（７Ｓ，８ａＳ）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロピル］−６−オキソ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物の（７Ｓ，８ａＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）プロピル］−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
例３１：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロピル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１５４】
2021536505.tif 000158
【０２４１】
ステップ１：窒素でパージおよび維持された３０ｍＬの密閉チューブに、５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、（７Ｓ，８ａＳ）−２−ベンジル−７−（プロパ−２−イン−１−イル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（１．３６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＰＰｈ３（２６５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＤＥＡ（３．７７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。混合物を、油浴中で９０℃にて２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−２−ベンジル−７−（３−［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパ−２−イン−１−イル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ステップ２：１００ｍＬの丸底フラスコに、（７Ｓ，８ａＳ）−２−ベンジル−７−（３−［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパ−２−イン−１−イル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（７００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（１９３ｍｇ）を入れた。混合物をＨ２雰囲気下に油浴中で５０℃にて一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロピル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
ステップ３：１０ｍＬの密閉チューブに、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロピル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中で１００℃にて２時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、これにより、表題化合物の（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロピル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
以下の例は、例３１のステップ３について記載したのと同様の手順を用いて、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンおよび適切な対応するハロゲン化ヘテロアリールから調製した。
【表４】
2021536505.tif 000159
【０２４５】
例３７：（７Ｓ，８ａＳ）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−（３−｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝プロピル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンの合成
【化１５５】
2021536505.tif 000160
【０２４６】
窒素でパージおよび維持された１０ｍＬの密閉チューブに、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロピル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｈＭｅ（２ｍＬ）、４−ブロモ−２−メトキシピリジン（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１２当量）、ＢＩＮＡＰ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｔ−ＢｕＯＫ（４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で１００℃にて２時間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物の（７Ｓ，８ａＳ）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−（３−［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロピル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンを黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
以下の例は、例３７について記載したのと同様の手順を用いて、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンおよび適切な対応する臭化アリールまたはヘテロアリールから調製した。例４１、４２、４３、４４、および４６を、ジアステレオマーの混合物として得た。
【表５】
2021536505.tif 000161
【０２４８】
例５０および５１：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロピル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンおよび（７Ｒ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロピル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１５６】
2021536505.tif 000162
【０２４９】
例４１をキラルクロマトグラフィー（キラルパックＩＦ−３）により精製して、例５１、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．４［Ｍ＋Ｎａ］＋；、続いて５０、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０２５０】
例５２：５−（（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−フルオロベンゾニトリルの合成
【化１５７】
2021536505.tif 000163
【０２５１】
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された１０ｍＬの密閉チューブに、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロピル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（３０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジオキサン（２ｍＬ）、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）、キサントホス（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．４当量）、Ｃｓ２ＣＯ  ３（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で１１０℃にて２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。逆相ＨＰＬＣによる追加の精製により、表題化合物の５−（（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
例５３：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロピル）−２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１５８】
2021536505.tif 000164
【０２５３】
ステップ１：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロピル）−２−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを、例３７の合成について記載したように（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ）［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−ブロモ−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ステップ２：２５ｍＬの丸底フラスコに、（７Ｓ，８ａＳ）−２−（５−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］ピリジン−２−イル）−７−（３−［  ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロピル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＴＢＡＦ（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーとそれに続く逆相ＨＰＬＣにより精製し、これにより、（７Ｓ，８ａＳ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−７−（３−［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロピル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
例５４：６−（（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）プロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリルの合成
【化１５９】
2021536505.tif 000165
【０２５６】
ＡＣＮ（１．０ｍＬ）中の６−（（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリル（１３２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）、７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０７ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄ（アムホス）Ｃｌ２（４．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をＮ２でパージされた密閉バイアル中で８０℃にて６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。層を分離した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料をＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。反応物をＨ２の囲気下に２３時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％ＭｅＯＨからＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製し、これにより表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＳＭＯ）：δ  ８．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，２．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔｄ，Ｊ＝９．６，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０２５７】
以下の例は、例５４について記載したのと同様の手順を用いて、６−（（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリルおよび適切な対応する臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールから調製した。
【表６】
2021536505.tif 000166
【０２５８】
例６１：６−（（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリルの合成
【化１６０】
2021536505.tif 000167
【０２５９】
表題化合物は、例６０の合成から副生成物として単離した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
例６２：（７Ｓ，８ａＳ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−（３−｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝プロピル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンの合成
【化１６１】
2021536505.tif 000168
【０２６１】
ステップ１：機械式撹拌器、ＪＫｅｍサーモカプラー、および還流冷却器を備えた３０００ｍＬの３つ口ＲＢＦに、（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２９．０ｇの９５重量％純度および９０％ジアステレオマー過剰率、４３９ｍｍｏｌ、１．０当量）および８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８６．８ｇ、４３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を装入した。固形物をトリエチルアミン／ＴＨＦ（１２００ｍＬ）の１：１ｖｏｌ／ｖｏｌ混合物に溶解した。ヨウ化銅（２．７８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、０．０２当量）とそれに続けてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６．１６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。混合物を７０℃に加熱（加熱マントル）し、５分間機械的に撹拌し、その時、加熱マントルはオフにした。反応物が冷却されると、茶色がかった沈殿物が現れた。冷却を続けると、沈殿物は大きくなり、最終的に混合物は固体の黄褐色のスラッジに変わった。スラッジを水（１Ｌ）で希釈し、撹拌棒で穏やかに撹拌した。液体をデカントし、濾過した。このプロセスをさらに５００ｍＬの水で繰り返した。残りの固形物は取っておいた。濾過した液体を濃縮して揮発性物質（トリエチルアミンおよびＴＨＦ）を除去した。得られた水性褐色スラッジをブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。沈殿物を入れた反応フラスコをＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。層を分離し、すべてのＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２回）およびブラインで順次洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ（１０：１、７５０ｍＬ）で処理し、ヒートガンで穏やかに加熱して不純物の溶解を促進した。暗褐色の液体を粗いフィルターで濾過し、残りのすべての固形物をＭＴＢＥ（２回）で洗浄した。残りの固形物を真空オーブンで一晩乾燥させ、これにより、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを薄茶色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
ステップ２：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４：１、８００ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６３ｇの９５重量％純度材料、３９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２：１、５００ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０重量％Ｈ２Ｏ、３０ｇ）のスラリーを加えた。水素ガスをバルーンを介して反応混合物中にバブリングし、必要に応じてバルーンを補充した。２６時間後、追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０重量％Ｈ２Ｏ、２５ｇ）を添加し、水素バブリング処理を継続した。追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０重量％Ｈ  ２）を、１６８時間のＬＣＭＳで反応が完了したと決定されるまで、７４時間（２５ｇ）および１２６時間（１０ｇ）で加えた。窒素ガスを反応混合物中に２０分間バブリングし、混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空濃縮して、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色の粘性油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。濃縮された油をＭｅＯＨ／ジオキサン（１：１、５００ｍＬ）に溶解し、２０００ｍＬのＲＢＦに移した。フラスコを氷浴に入れ、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３００ｍＬ）を添加漏斗を介して２時間かけて加えた。添加が完了した後、冷却浴を除去し、混合物を合計２２時間撹拌した。オフホワイトの沈殿物を含む混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで洗浄し、すべての濾液を取っておいた。固形物を皿に入れ、真空下にオーブン乾燥して、１１５．４ｇのオフホワイトの粉末を得た。乾燥した固体を６００ｍＬの水および６００ｍＬのＤＣＭに溶解／懸濁した。３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）を加え（ｐＨ＞１１）、続いてブライン（２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水相を追加のＤＣＭ（５×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを薄橙色の油状物として得た。
【０２６３】
ステップ３：ジオキサン（２５ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（３．２７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．８８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（５０５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．０６当量）、および炭酸セシウム（７．１１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、厚肉密閉容器内で８０℃にて２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、真空濃縮した。濃縮物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機物を、追加の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０％ＭｅＯＨからＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨへの勾配）による精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−（３−［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロピル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ），３．０１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０２６４】
例６３：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１６２】
2021536505.tif 000169
【０２６５】
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された１０ｍＬの密閉チューブに、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロピル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＭＰ（１ｍＬ）、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中で１３０℃にて２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いて逆相ＨＰＬＣによる追加の精製を行い、これにより、（７Ｓ，８ａＳ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７−（３−［［１，２、４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロピル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンをオフホワイトの固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．４４（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０２６６】
以下の例は、例６３について記載したのと同様の手順を用いて、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンおよび適切な対応するハロゲン化ヘテロアリールから調製した。
【表７】
2021536505.tif 000170
【０２６７】
例７０：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−｛７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝プロピル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンの合成
【化１６３】
2021536505.tif 000171
【０２６８】
ステップ１：窒素でパージおよび維持された１０ｍＬの密閉チューブに、２−ブロモ−５−ヨードピリジン（１８０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、１当量）、トルエン（３．００ｍＬ）、トリフルオロ（３，３，３−トリフルオロプロピル）ボラヌイド（１２６ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５１７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２−ブロモ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジンを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ステップ２：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された１０ｍＬの密閉チューブに、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロピル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｈＭｅ（１ｍＬ）、２−ブロモ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＢＩＮＡＰ（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．４当量）、ｔ−ＢｕＯＫ（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。混合物を油浴中で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロピル）−２−［５−（３、３，３−トリフルオロプロイル）ピリジン−２−イル］−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンをオフホワイトの固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
以下の例は、例７０のステップ２について記載したのと同様の手順を用いて、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンおよび適切な対応する臭化アリールまたはヘテロアリールから調製した。例７２、７３、および７４を、ジアステレオマーの混合物として得た。
【表８】
2021536505.tif 000172
【０２７１】
例７７：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）−２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１６４】
2021536505.tif 000173
【０２７２】
ステップ１：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）−２−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを、例３７の合成について記載したように（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ）［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−ブロモ−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
ステップ２：表題化合物を、例５３のステップ２について記載したように（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）−２−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
例７８：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−｛７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝プロピル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンの合成
【化１６５】
2021536505.tif 000174
ステップ１：窒素でパージおよび維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、３−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン（９００ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＩＰＡ（１５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７３０ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で８５℃にて２時間撹拌し、それから混合物を５０℃に冷却し、ＮＨ２  ＯＨ・ＨＣｌ（４２６ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた溶液を油浴中で５０℃にてさらに２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより、（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミドアミドをオフホワイトの固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
ステップ２：１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミドアミド（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を入れた。この溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（２．６９ｇ、１３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、溶液のｐＨ値をｐＨ約７に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより、８−ブロモ−７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
ステップ３：窒素でパージおよび維持された３０ｍＬの密閉チューブに、８−ブロモ−７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５８ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＰＰｈ３（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＤＩＥＡ（６９１ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で６０℃にて２時間撹拌した。得られた溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、有機物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにり精製し、これにより、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−［７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパ−２−イン−１−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
ステップ４：２５ｍＬの丸底フラスコに、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−［７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロパ−２−イン−１−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（９３ｍｇ）を入れた。混合物をＨ２雰囲気下に室温で一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−［７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ  ］ピリジン−８−イル］プロピル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
ステップ５：２５ｍＬの丸底フラスコに、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−［７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロピル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、およびＴＦＡ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値を７に調整した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−［７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロピル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
ステップ６：窒素でパージおよび維持された１０ｍＬの密閉チューブに、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−［７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロピル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｈＭｅ（３ｍＬ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＢＩＮＡＰ（３９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびｔ−ＢｕＯＫ（５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。混合物を油浴中で１００℃にて２時間撹拌した。固体を濾過し、得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いて逆相ＨＰＬＣによる更なる精製を行い、これにより、表題化合物の（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−［７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］プロピル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンを白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
例７９：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル−５−ｄ）プロピル−２，２，３，３−ｄ４）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１６６】
2021536505.tif 000175
【０２８１】
ステップ１：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル−５−ｄ）プロピル−２，２，３，３−ｄ４）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを、例７８のステップ４および５の合成について記載したのと同様の方法（ただし、ステップ４でＤ２ガスをＨ２ガスの代わりに使用したことを除く）で（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１．０当量）から調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：表題化合物を、例６２のステップ３の合成について記載したのと同様の方法（ただし、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ４を触媒として使用したことを除く）で（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル−５−ｄ）プロピル−２，２，３，３−ｄ４）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）から調製した。ＬＣＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝  ３９９．２  ［Ｍ］＋。
【０２８２】
例８０：７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１６７】
2021536505.tif 000176
【０２８３】
ステップ１：６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、例１および２のステップ１および２における（８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成について記載したのと同様の方法で２つのステップでヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（１．５９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）から調製した。
ステップ２：７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを、例３１のステップ１〜２の合成について記載したように６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、および８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
ステップ３：７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを、例７８のステップ６の合成について記載したように７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンカルボキシレート（１５８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−ブロモ−５−フルオロピリジンから立体異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
例８１、８２、および８３：（７Ｓ，８ａＲ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、（７Ｒ，８ａＲ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、および（７Ｒ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１６８】
2021536505.tif 000177
【０２８６】
表題化合物は、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＩＦ−３）を介した７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（例８０）から純粋な立体異性体として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．２；３９５．２；  ３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
例８４：６−（７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）−６−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）ニコチノニトリルの合成
【化１６９】
2021536505.tif 000178
【０２８８】
ステップ１：７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンを、例８０のステップ１および２の合成について記載したのと同様の方法でオクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（４０４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）から５つのステップで立体異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
ステップ２：表題化合物を、例６３の合成について記載したのと同様の方法で７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および６−フルオロニコチノニトリルから立体異性体の混合物として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
例８５：６−（３−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）−４−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］  ［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリルの合成
【化１７０】
2021536505.tif 000179
【０２９１】
ステップ１：２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ  ｍｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＤＩＥＡ（７．４７ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。フラスコを０℃に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のクロロアセチルクロリド（３．１４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴加した。得られた溶液を１時間かけて室温に温めながら撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した（３回）。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（２−クロロアセチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
ステップ２：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−（２−クロロアセチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．００ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１．４８ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。氷浴を取り除き、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた溶液を５００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機物を水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨ）による精製により、４−オキソ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
ステップ３：３−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オンを、例８０のステップ２の合成について記載したのと同様の方法で４−オキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、１．０当量）および８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから立体異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：表題化合物を、例６３の合成について記載したのと同様の方法で３−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロピル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および６−フルオロニコチノニトリルから立体異性体の混合物として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
例８６：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（（Ｚ）−３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アリル）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１７１】
2021536505.tif 000180
【０２９５】
ステップ１：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３：１、６ｍＬ）中のブチル（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびキノリン（１２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、０．１５当量）の溶液に５重量％のリンドラー触媒（５０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下に１６時間撹拌し、セライトで濾過した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（（Ｚ）−３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アリル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
ステップ２：ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−７−（（Ｚ）−３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アリル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、真空濃縮して、アミンの（７Ｓ，８ａＳ）−７−（（Ｚ）−３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アリル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンをＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
ステップ３：ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−７−（（Ｚ）−３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アリル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンＨＣｌ塩（上記から）、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、マイクロ波照射により１３０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。層を分離し、水相をｗ／ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０％ＭｅＯＨ〜ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨへの勾配）による精製により、表題化合物を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
例８７：（７Ｓ，８ａＳ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−（３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１７２】
2021536505.tif 000181
【０２９９】
ステップ１：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを、例３１のステップ１〜２の合成について記載したように（７Ｓ，８ａＳ）−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（９９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：表題化合物を、例７８のステップ６の合成について記載したように（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−ブロモ−５−フルオロピリジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
例８８：（７Ｓ，８ａＳ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７−（３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ  ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン
【化１７３】
2021536505.tif 000182
【０３０１】
表題化合物を、例６３について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−クロロ−５−フルオロピリミジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
例８９：（８ａＳ）−７−（３−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）プロピル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１７４】
2021536505.tif 000183
【０３０３】
ステップ１：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを、例７８のステップ３〜５の合成について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３６ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ  、１．０当量）および５−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：表題化合物を、例７８のステップ６の合成について記載したように（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−ブロモ−５−フルオロピリジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
例９０：（７Ｓ，８ａＳ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−（３−（ピリダジン−３−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１７５】
2021536505.tif 000184
【０３０５】
ステップ１：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（ピリダジン−３−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを、例７８のステップ３〜５の合成について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）および３，６−ジブロモピリダジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：表題化合物を、例６２のステップ３の合成について記載したように（ただし、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ４を触媒として使用したことを除く）（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（ピリダジン−３−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−ブロモ−５−フルオロピリジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
例９１：（７Ｓ，８ａＳ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−（３−（ピリダジン−３−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１７６】
2021536505.tif 000185
【０３０７】
表題化合物を、例９０の合成について記載したように（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（ピリダジン−３−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−ブロモ−５−メチルピリジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
例９２：（７Ｓ，８ａＳ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７−（３−（キノキサリン−５−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１７７】
2021536505.tif 000186
【０３０９】
ステップ１：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（キノキサリン−５−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを、例７７のステップ３〜５の合成について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、および５−ブロモキノキサリンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：表題化合物を、例６３について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（キノキサリン−５−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−クロロ−５−フルオロピリミジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
例９３：（７Ｓ，８ａＳ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−（３−（キノキサリン−５−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１７８】
2021536505.tif 000187
【０３１１】
表題化合物を、例７８のステップ６の合成について記載したように（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（キノキサリン−５−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（３８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−ブロモ−５−フルオロピリジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
例９４：（７Ｓ，８ａＳ）−２−（６−メチルピリダジン−３−イル）−７−（３−（キノキサリン−５−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１７９】
2021536505.tif 000188
【０３１３】
表題化合物を、例７８のステップ６の合成について記載したように（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（キノキサリン−５−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−ブロモ−６−メチルピリダジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
例９５：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（２−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）プロピル）−２−（６−メチルピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１８０】
2021536505.tif 000189
【０３１５】
ステップ１：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（２−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを、例７８のステップ３〜５の合成について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−ブロモ−２−シクロプロピル−３−フルオロベンゼンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
ステップ２：表題化合物を、例７８のステップ６について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（２−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−ブロモ−６−メチルピリダジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
例９６：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）プロピル）−２−（６−メチルピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１８１】
2021536505.tif 000190
【０３１８】
ステップ１：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを、例７８のステップ３〜５の合成について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，  ８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルベンゼンから調製した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
ステップ２：表題化合物を、例７８のステップ６について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−ブロモ−６−メチルピリダジンから調製した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
例９７：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）プロピル）−２−（６−メチルピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１８２】
2021536505.tif 000191
【０３２１】
ステップ１：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを、例７８のステップ３〜５の合成について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：表題化合物を、例７８のステップ６について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−ブロモ−６−メチルピリダジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
例９８：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）プロピル）−２−（６−メチルピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１８３】
2021536505.tif 000192
【０３２３】
ステップ１：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを、例７８のステップ３〜５の合成について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシベンゼンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：表題化合物を、例７８のステップ６について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−ブロモ−６−メチルピリダジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
例９９：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アリル）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１８４】
2021536505.tif 000193
【０３２５】
ステップ１：キノリン（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．２当量）を含むＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に５重量％のリンドラー触媒を加えた。混合物をＨ２雰囲気下に置き、室温で２．５撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の８５％ＥｔＯＡｃへの勾配）による精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−７−アリル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
ステップ２：ＤＣＥ（２．５ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−７−アリル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１、２−ジフルオロ−４−ビニルベンゼン（１５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２．０当量）、および第２世代グラブス−ホベイダ触媒（１６．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、密閉バイアル中で７０℃にて４時間撹拌し、それから追加の触媒（１６．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。撹拌をさらに１４時間継続し、混合物を室温に温め、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の９０％ＥｔＯＡｃへの勾配）による精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アリル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを暗赤色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
ステップ３：ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−７−（（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アリル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、真空濃縮した。得られた固形物をＭｅＯＨに溶解し、強カチオン交換樹脂を含むカラムをロードした。カラムをＭｅＯＨ（２カラム容量）で溶出し、溶出液を廃棄した。ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３での溶出により、生成物の（７Ｓ，８ａＳ）−７−（（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アリル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを濃縮後の遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
ステップ４：表題化合物を、例６３について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−７−（（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アリル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−クロロ−５−フルオロピリミジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
例１００：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１８５】
2021536505.tif 000194
【０３３０】
ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−７−（（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アリル）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下に室温で１．５時間撹拌し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の７５％ＥｔＯＡｃへの勾配）による精製により、表題化合物を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
例１０１：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（（２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）メチル）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１８６】
2021536505.tif 000195
【０３３２】
氷／塩冷したＥｔ２Ｚｎ溶液（ＰｈＭｅ中１５重量％、４１７μＬ、０．４６ｍｍｏｌ、５．０当量）をさらにＮ２雰囲気下にＤＣＥ（０．７５ｍＬ）で希釈した溶液に、ＤＣＥ（０．７５ｍＬ）中のＴＦＡ（３５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴加した。２０分間撹拌した後、ＤＣＥ（０．７５ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（３７μＬ、０．４６ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を加えた。さらに２０分後、ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−７−（（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アリル）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（３６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に加えた。混合物を室温に温め、７２時間撹拌し、それから反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチした。２０分間撹拌した後、混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した相を分離し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の８０％ＥｔＯＡｃへの勾配）による精製とそれに続く逆相ＨＰＬＣによる精製を行うことにより、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（（２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）メチル）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを立体異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
例１０２：６−（（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリルの合成
【化１８７】
2021536505.tif 000196
【０３３４】
ステップ１：ジオキサン（２．５ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（プロパ−２−イン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジイソプロピルアミン（３６５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、臭化銅（Ｉ）（９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．３５当量）、およびパラホルムアルデヒド（１０８ｍｇ、モノマーに関して２．０当量）の溶液を、密閉チューブ内で１００℃にて１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。層を分離し、有機物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで順次洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の４５％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の８５％ＥｔＯＡｃへの勾配）による精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３λ５−ブタ−２，３−ジエン−１−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３．１［Ｍ＋１］＋。
【０３３５】
ステップ２：Ｈ２Ｏ（０．１２５ｍＬ）を含むジオキサン（２．５ｍＬ）中のアレン（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（９２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｔＯＨ２（ＰＰｈ３）２［ＢＦ４］２（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＫＯＨ（８２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、密閉バイアル内で１００℃にて１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４を加えた。混合物を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の７５％ＥｔＯＡｃへの勾配）による精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタ−２−エン−１−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋１］＋。
【０３３６】
ステップ３：ステップ２からのアルケン異性体のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：１、４ｍＬ）中の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を加えた。不均質な混合物をＨ２バルーン下で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。濃縮物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン（１．０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して、結果生じるアミンの（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン塩酸塩を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．２［Ｍ＋１］＋。
【０３３７】
ステップ４：ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン塩酸塩（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、６−フルオロニコチノニトリル（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＩＥＡ（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、４．０当量）を、密閉バイアル中で１２０℃にて７２時間撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の８５％ＥｔＯＡｃ）による更なる精製により、６−（（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋１］＋。
【０３３８】
例１０３：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１８８】
2021536505.tif 000197
【０３３９】
表題化合物を、例１０２のステップ４について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−クロロ−５−フルオロピリミジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
例１０４：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ブチル）−２−（５−フルオロピリジン−２−の合成イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンの合成
【化１８９】
2021536505.tif 000198
【０３４１】
ステップ１：ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．６０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．２５当量）、酢酸カリウム（９９１ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（２０６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を１００℃に２０時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して塞ぎ、８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを濃縮後の黒色のスラッジとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４．１［Ｍ＋Ｈ−８６］＋。
【０３４２】
ステップ２：（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ブチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを、例１０２のステップ２および３の合成について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３ｌ５−ブタ−２，３−ジエン−１−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、１．０当量）および８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５３ｍｇの異性体混合物、０．６２３ｍｍｏｌ、１．４０当量）から調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：表題化合物を、例６２のステップ３の合成について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ブチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（１．７ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−ブロモ−５−フルオロピリジンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
例１０５：６−（（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリルの合成
【化１９０】
2021536505.tif 000199
【０３４４】
ステップ１：ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−７−アリル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８７ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ２下で、９−ＢＢＮ溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を加え、それに続けて３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１．５ｍＬ）を滴加した。混合物をゆっくりと室温に温めながら撹拌を１時間継続した。混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで順次抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０％ＭｅＯＨからＥｔＯＡｃ中の１５％ＭｅＯＨへの勾配）による精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
ステップ２：ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の得られた（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびデス・マーチンペルヨージナン（６８２ｍｇ、１．６１ｍｏｌ、１．２当量）の混合物を室温で３．５時間撹拌し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（３−オキソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
ステップ３：Ｎ２下で−７８℃に冷却されたＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼン（１１１ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ｎ−Ｂｕｌｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．３５９ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を加えた。混合物を２０分間撹拌し、それからＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（３−オキソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の８０％ＥｔＯＡｃへの勾配）による精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
ステップ４：ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空濃縮した。濃縮物をＮＭＰ（１．０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、５．０当量）および６−フルオロニコチノニトリル（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３．５当量）を加え、混合物を密閉バイアル中で１２０℃にて７２時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
例１０６：６−（（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３，３−ジフルオロ−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリルの合成
【化１９１】
2021536505.tif 000200
【０３４９】
ステップ１：−１５℃に冷却したＮ２下のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の４−ヨード−２−メトキシピリジン（１７４ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ、０．５６８ｍＬ、０．７３９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−６−オキソ−７−（３−オキソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９９ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。混合物を室温に温めながら１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨへの勾配）による精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
ステップ２：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にデス・マーチンペルヨージナン（１６４ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）による精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
ステップ３：ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＤＡＳＴ（９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。ＥｔＯＨ（５．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、混合物を室温で２６時間撹拌し、それからＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（ＰｈＭｅ中２．７Ｍ、０．１６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を加え、撹拌を９６時間継続した。追加のＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（ＰｈＭｅ中２．７Ｍ、０．２０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、２．５当量）。混合物を６０℃に加熱して撹拌し、２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％ＭｅＯＨからヘキサン中の５％ＭｅＯＨへの勾配）による精製により、（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３，３−ジフルオロ−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
ステップ４：表題化合物を、例１０のステップ５の合成について記載したのと同様の方法で（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３，３−ジフルオロ−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロピル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１．０当量）および６−フルオロニコチノニトリルから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
例１０７〜１１０：例１０７〜１１０を、例１〜５に記載されているのと同様の方法で調製する。
【表９】
2021536505.tif 000201
【０３５４】
ＩＩ．生物学的評価
【０３５５】
例１１１：ムスカリン性アセチルコリン受容体活性のインビトロ機能アッセイ
エクオリン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を含むヒトＭ１受容体を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、Ｆ１２培地、０．４ｍｇ／ｍＬのジェネテシンおよび０．２５ｍｇ／ｍＬを含む１０％ＦＢＳ中で増殖させた。細胞をコンフルエントになるまで増殖させ、凍結して後日アッセイした。実験当日、細胞を３７℃の水浴で解凍し、ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）＋０．１％プロテアーゼフリーＢＳＡ（アッセイバッファー）を含むＤＭＥＭ／ＨＡＭのＦ１２に再懸濁し、スピンダウンして凍結培地を除去した。遠心分離後、上清を除去し、アッセイバッファー１２ｍＬを加えた。セレンテラジン  ｈ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を最終濃度５μＭで細胞に加え、暗所で室温にて４時間インキュベートした。化合物マスタープレート９６ディープウェル（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）を、６０μＭ（２×）の開始濃度で０．２％ＤＭＳＯを含むアッセイバッファー中に８ポイントＤＲＣ（８−ｐｏｉｎｔ  ＤＲＣ）でフォーマットした。４時間のインキュベーション後、細胞を、９６ウェルの白壁の組織培養処理された透明ボトムプレート（ＶＷＲ）中で５×１０５細胞／ウェルの濃度にてプレーティングした。化合物をドータープレートに加え、細胞と化合物を暗所で室温にて３０分間インキュベートした。
【０３５６】
カルシウムフラックスは、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を使用して測定した。アンタゴニストの用量反応を測定するために、Ｆｌｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎの自動式化合物送達機能を使用してアセチルコリンのＥＣ８０をドータープレートに注入し、発光量の増加を経時的に測定した。アンタゴニスト活性は、ＥＣ８０アセチルコリン応答の濃度依存的な減少として分析した。用量応答曲線は、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して生成した。化合物のＩＣ５０は、用量応答曲線から計算した。結果を表１に示す。
【表１０】
2021536505.tif 000202
【０３５７】
Ａ＝１００ｎＭ未満のＩＣ５０；Ｂ＝１μＭ（１０００ｎＭ）未満であるが、１００ｎＭ以上のＩＣ５０；Ｃ＝１０μＭ（１００００ｎＭ）未満であるが、１μＭ（１０００ｎＭ）以上のＩＣ５０；Ｄ＝１０μＭ（１００００ｎＭ）超のＩＣ５０；ＮＴ＝未検。
【０３５８】
例示的な化合物、医薬組成物、および方法
化合物１：式（ＩＡ）の化合物であって；
【化１９２】
2021536505.tif 000203
式中、Ｅは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｘは、結合、
【化１９３】
2021536505.tif 000204
−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−であり、Ｙは、結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ１は、
【化１９４】
2021536505.tif 000205
であり、ここで、環Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環、または４、５、もしくは６員のシクロアルキル環であって、当該環Ａは、ハロゲン、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されており、各Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、各Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、各Ｒ４は、
【化１９５】
2021536505.tif 000206
であり、各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択され、各Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ，−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）および
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択され、Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ９は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒ１２は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、各Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、ａは、１、２、３、４、または５であり、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎは、１、２、３、４、または５であり、ｐは、０、１、２、または３であり、各ｑは、独立して０、１、２、３、または４である、
式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３５９】
化合物２：化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；式中、Ｅは、−ＣＨ２−であり、Ｘは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−であり、Ｙは、結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ１は、
【化１９６】
2021536505.tif 000207
であり、環Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環、または４、５、もしくは６員のシクロアルキル環であって、当該環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換されており、各Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、Ｒ４は、
【化１９７】
2021536505.tif 000208
であり、各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択され、各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択され、かつＲ９は、Ｃ１〜６アルキルである。
【０３６０】
化合物２：式（Ｉａ）の構造を有する化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１９８】
2021536505.tif 000209
【０３６１】
化合物４：式（Ｉｂ）の構造を有する化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１９９】
2021536505.tif 000210
【０３６２】
化合物５：式（Ｉｃ）の構造を有する化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化２００】
2021536505.tif 000211
【０３６３】
化合物６：式（Ｉｄ）の構造を有する化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化２０１】
2021536505.tif 000212
【０３６４】
化合物７：式（Ｉｅ）の構造を有する化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化２０２】
2021536505.tif 000213
【０３６５】
化合物８：Ｒ１が
【化２０３】
2021536505.tif 000214
である、化合物１から７のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３６６】
化合物９：環Ａが、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換された４員、５員または６員のシクロアルキル環である、化合物１から８のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３６７】
化合物１０：環Ａが、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換された５員または６員のヘテロアリール環である、化合物１から８のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３６８】
化合物１１：Ｒ１が、
【化２０４】
2021536505.tif 000215
である、合物１から８または１０のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３６９】
化合物１２：Ｒ１が
【化２０５】
2021536505.tif 000216
である、化合物１から８または１０のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３７０】
化合物１３：環Ａが、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシで任意選択的に置換された５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環または４員、５員もしくは６員のシクロアルキル環である、化合物１から８のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３７１】
化合物１４：Ｒ１が、
【化２０６】
2021536505.tif 000217
である、化合物１３、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３７２】
化合物１５：Ｒ１が
【化２０７】
2021536505.tif 000218
である、化合物１から７のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３７３】
化合物１６：Ｒ１が、
【化２０８】
2021536505.tif 000219
である、化合物１５、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３７４】
化合物１７：Ｒ１が、
【化２０９】
2021536505.tif 000220
である、化合物１５、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３７５】
化合物１８：ｍが０である、化合物１から１７のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３７６】
化合物１９：ｑが０である、化合物１から１８のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３７７】
化合物２０：Ｘが結合であり、Ｙが結合である、化合物１から１９のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３７８】
化合物２１：Ｘが結合であり、Ｙが−Ｏ−である、化合物１から１９のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３７９】
化合物２２：Ｘが結合であり、Ｙが−Ｎ（Ｈ）−である、化合物１から１６のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３８０】
化合物２３：Ｘが−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−であり、Ｙが結合である、化合物１から２０のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３８１】
化合物２４：Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙが結合である、化合物１から２０のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３８２】
化合物２５：各Ｒ２および各Ｒ３がＨである、化合物１から２４のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３８３】
化合物２６：ｎが１、２、または３である、化合物１から２５のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３８４】
化合物２７：ｎが３である、化合物２６、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３８５】
化合物２８：ｎが２である、化合物２６、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３８６】
化合物２９：ｎが１である、化合物２６、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３８７】
化合物３０：Ｒ４が
【化２１０】
2021536505.tif 000221
である、化合物１から２９のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３８８】
化合物３１：Ｒ４が
【化２１１】
2021536505.tif 000222
である、化合物１から２９のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３８９】
化合物３２：Ｒ４が
【化２１２】
2021536505.tif 000223
である、化合物１から２９のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３９０】
化合物３３：Ｒ４が
【化２１３】
2021536505.tif 000224
である、化合物１から２９のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３９１】
化合物３４：各Ｒ６が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から独立して選択される、化合物１から３３のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３９２】
化合物３５：各Ｒ６がハロゲンおよび−ＣＮから独立して選択される、化合物１から３４のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３９３】
化合物３６：ｐが１または２である、化合物１から３５のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３９４】
化合物３７：ｐが２である、化合物３６、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３９５】
化合物３８：ｐが１である、化合物３６、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３９６】
化合物３９：ｐが０である、化合物１から３３のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３９７】
化合物４０：以下から選択される化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
【化２１４】
2021536505.tif 000225
2021536505.tif 000226
【０３９８】
化合物４１：以下から選択される化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
【化２１５】
2021536505.tif 000227
2021536505.tif 000228
。
【０３９９】
化合物４２：以下から選択される化合物１、またはその薬学的に許容される塩；
【化２１６】
2021536505.tif 000229
。
【０４００】
医薬組成物４３：化合物１から４２のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容される医薬品添加剤とを含む医薬組成物。
【０４０１】
方法４４：神経変性障害の治療を必要とする対象において神経変性障害を治療する方法であって、治療有効量の化合物１から４２のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
【０４０２】
方法４５：脱髄性疾患の治療を必要とする対象において脱髄性疾患を治療する方法であって、治療有効量の化合物１から４２のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
【０４０３】
方法４６：脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、方法４５。
【０４０４】
方法４７：疾患が多発性硬化症である、方法４６。
【０４０５】
方法４８：脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、方法４５。
【０４０６】
方法４９：ニューロパシック疾患の治療を必要とする対象においてニューロパシック疾患、任意選択的に末梢神経性ニューロパシーを治療する方法であって、治療有効量の化合物１から４１のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
【０４０７】
方法５０：ニューロパシック疾患が糖尿病性ニューロパシーである、方法４９。
【０４０８】
方法５１：１種以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、方法４４から５０のいずれか１つ。
【０４０９】
方法５２：１種以上の免疫調節剤が、ＩＦＮ−β１分子；コルチコステロイド；グルタミン酸、リジン、アラニンおよびチロシンのポリマーまたはグラチラマー；α−４インテグリンまたはナタリズマブに対する抗体またはその断片；アントラセンジオン分子またはミトキサントロン；フィンゴリモドまたはＦＴＹ７２０または他のＳＩＰｌ機能モジュレーター；フマル酸ジメチル；Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のαサブユニット（ＣＤ２５）またはダクリズマブに対する抗体；ＣＤ５２またはアレムツズマブに対する抗体；ＣＤ２０に対する抗体；およびジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼまたはテリフルノミドの阻害剤から選択される、方法５１。
【０４１０】
方法５３：対象におけるムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１活性を調節する方法であって、化合物１から４１のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
【０４１１】
方法５４：化合物が選択的Ｍ１アンタゴニストとして作用する、方法５３。
【０４１２】
化合物５５：Ｒ４が、
【化２１７】
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である、化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０４１３】
例示的な化合物、医薬組成物、または方法のいずれかの特徴のいずれも、本明細書で特定される他の化合物、医薬組成物、または方法のいずれかまたはすべてに適用可能である。さらに、例示的な化合物、医薬組成物、または方法の特徴のいずれも、任意の方法で、本明細書に記載された他の化合物、医薬組成物、または方法と部分的または全体的に独立して組み合わせ可能であり、例えば、１つ、２つ、または３つ以上の例示的な化合物、医薬組成物、または方法の特徴を、全体的または部分的に組み合わせ可能である。さらに、例示的な化合物、医薬組成物、または方法の特徴のいずれも任意のものとすることができる。本明細書に記載の任意の方法は、本明細書に記載の任意の化合物または組成物を使用して実施することができ、本明細書に記載の任意の化合物または医薬組成物は、本明細書に記載の方法を実施するために使用することができる。
【国際調査報告】
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