(57)【要約】  カテーテルなどの医療機器を血管内に固定するために、固体接着剤をその場で生成する流体複合コアセルベートの使用が本明細書に記載される。固定された機器は、生物活性剤の標的化された送達を可能にする。固定された機器は、血管内の血流を低減又は防止することによって、塞栓剤として機能し得る。さらに、その場で生成される固体接着剤から生成される塞栓は、制御された形で放出され得る１つ以上の生物活性剤も含み得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の血管内にカテーテルを固定するための方法であって、
（ａ）対象の血管中に、第１のカテーテル及び第２のカテーテルを挿入する工程であって、前記第２のカテーテルが、前記第１のカテーテルより前記血管中にさらに伸長される工程と；
（ｂ）前記第１のカテーテル中に、その場凝固複合コアセルベートを注入して、前記第２のカテーテルを前記血管の内壁に付着させる接着剤を前記血管内に生成する工程とを含み、
前記その場凝固複合コアセルベートが、少なくとも１つのポリカチオン、少なくとも１つのポリアニオン、及び水中でイオンを生成する塩を含み、
前記複合コアセルベート中のイオンの濃度が、前記血管中のイオンの濃度より高い、
方法。
【請求項２】
前記第１のカテーテル及び第２のカテーテルが、同軸カテーテルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２のカテーテルが、オクルージョンバルーンカテーテルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第１のカテーテル及び第２のカテーテルが、互いに姉妹である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第１のカテーテルの直径が、前記第２のカテーテルの直径より大きい、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第２のカテーテルの先端が、前記第１のカテーテルの先端を越えて伸長する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記接着剤が、前記血管を完全にシールする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第１のカテーテルが、前記血管から取り外される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記第２のカテーテルが、取り外され、生じた孔には、さらなるその場凝固複合コアセルベートが充填されて、塞栓を生じさせる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２のカテーテル中に生物活性剤を注入することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
対象の血管内にカテーテルを固定するための方法であって、
（ａ）対象の血管中に、カテーテルを挿入する工程であって、前記カテーテルが、第１の内腔及び第２の内腔を含み、前記カテーテルが、前記第１の内腔からの外側の第１の開口部を含む、工程と；
（ｂ）前記カテーテルの前記第１の内腔中に、その場凝固複合コアセルベートを注入して、前記カテーテルを前記血管の内壁に付着させる接着剤を前記血管内に生成する工程とを含み、
前記その場凝固複合コアセルベートが、少なくとも１つのポリカチオン、少なくとも１つのポリアニオン、及び水中でイオンを生成する塩を含み、
前記複合コアセルベート中のイオンの濃度が、前記血管中のイオンの濃度より高い、
方法。
【請求項１２】
前記接着剤が、前記血管を完全にシールする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記カテーテルが、取り外され、生じた孔には、さらなるその場凝固複合コアセルベートが充填されて、塞栓を生じさせる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記カテーテルの前記第２の内腔中に生物活性剤を注入することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記複合コアセルベート中のイオンの濃度が、前記血管内の血液中に存在するイオンの濃度より１．５〜１０倍高い、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項１６】
イオンを生成する前記塩が、一価塩を含む、請求項１、１１、又は１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記一価塩が、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記一価塩が、塩化ナトリウムである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩が、両性イオンを生成する、請求項１、１１、又は１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記塩が、アミノ酸又はその塩を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
イオンを生成する前記塩が、多価塩を含む、請求項１、１１、又は１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ポリカチオン溶液対前記ポリアニオンの総正／負電荷比が、４〜０．２５であり、前記複合コアセルベート中のイオンの濃度が、０．５Ｍ〜２．０Ｍである、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項２３】
前記複合コアセルベートが、７〜７．５のｐＨを有する、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリカチオンが、２つ以上のアミン基を有する化合物を含む、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項２５】
前記ポリカチオンが、生分解性ポリアミンを含む、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項２６】
前記生分解性ポリアミンが、多糖、タンパク質、組み換えタンパク質、又は合成ポリアミンを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記生分解性ポリアミンが、アミン修飾天然ポリマーを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記ポリカチオンが、２つ以上のペンダントアミノ基を含むポリアクリレートを含む、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項２９】
前記アミノ基が、アルキルアミノ基、（２）ヘテロアリール基、グアニジニル基、イミダゾール、又は１つ以上のアミノ基、第一級アミノ基、第二級アミノ基、第三級アミノ基、若しくは第四級アミンで置換される芳香族基を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ポリカチオンが、プロタミンである、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項３１】
前記ポリカチオンが、サルミン又はクルペインである、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項３２】
前記ポリカチオンが、２つ以上のグアニジニル側鎖を含有する天然ポリマー又は合成ポリマーである、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ポリカチオンが、アクリレート又はメタクリレート骨格及び２つ以上のグアニジニル側鎖を含む合成ポリグアニジニルポリマーである、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ポリアニオンが、２つ以上のカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、ボレート、ボロネート、ホスホネート、又はホスフェート基を含む、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項３５】
前記ポリアニオンが、ポリホスフェートを含む、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項３６】
前記ポリホスフェートが、天然ポリマー又は合成ポリマーを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ポリホスフェートが、ポリホスホセリンを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記ポリホスフェートが、２つ以上のペンダントホスフェート基を含むポリアクリレートを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記ポリホスフェートが、ホスフェートアクリレート及び／又はホスフェートメタクリレートと、１つ以上のさらなる重合性モノマーとの間の共重合生成物である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記ポリホスフェートが、３〜１０個のホスフェート基を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記ポリホスフェートが、無機ポリホスフェート又はリン酸化糖である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
前記ポリホスフェートが、イノシトール６リン酸である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
前記ポリホスフェートが、ヘキサメタリン酸塩である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
前記ポリホスフェートが、ヘキサメタリン酸ナトリウムである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４５】
前記ポリカチオン及び／又はポリアニオンが、少なくとも１つの架橋性基を含む、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項４６】
前記複合コアセルベートが、造影剤又は可視化剤をさらに含む、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項４７】
前記造影剤が、タンタル粒子、金粒子、又はヨウ素を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記複合コアセルベートが、強化成分をさらに含む、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項４９】
前記強化成分が、天然若しくは合成繊維、重合性モノマー、不水溶性充填剤、ナノ構造、ミセル、又はリポソームを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記強化成分が、充填剤を含み、前記充填剤が、金属酸化物、セラミック粒子、又は不水溶性無機塩を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記コアセルベートが、前記コアセルベート内に封入された１つ以上の生物活性剤をさらに含む、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項５２】
前記生物活性剤が、核酸、抗生物質、鎮痛剤、抗炎症剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞シグナル伝達分子、受容体アゴニスト、腫瘍溶解剤、化学療法剤、受容体アンタゴニスト、ＭＡＢ断片、モノクローナル抗体、血管新生阻害剤、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記生物活性剤が、血管新生阻害剤である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記血管新生阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブリンゴ酸塩、パゾパニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、バンデタニブ、カボザンチニブ、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記血管新生阻害剤が、抗ＶＥＧＦ抗体を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
血管新生阻害剤の量が、前記その場凝固液体複合コアセルベートの１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
前記生物活性剤が、水溶性化学療法剤を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項６０】
前記生物活性剤が、ドキソルビシンである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記生物活性剤が、抗炎症剤を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗炎症剤が、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイド、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記ポリカチオンが、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択されるモノマーと、式ＸＸ
【化１】
2021511934.tif 000009
（式中、Ｒ１が、水素又はアルキル基であり、Ｘが、酸素又はＮＲ５であり、ここで、Ｒ５が、水素又はアルキル基であり、ｍが、１〜１０である）の化合物、又はその薬学的に許容される塩との間の重合生成物を含むポリグアニジニルコポリマーであり、
前記モノマーに対する式Ｉの化合物のモル比が、１：１〜１０：１であり、
前記ポリグアニジニルコポリマーが、５ｋｇ／ｍｏｌ〜８０ｋｇ／ｍｏｌのモル質量を有し、
ポリグアニジニルコポリマー対ポリホスフェートの電荷比が、０．５：１〜１．５：１である、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ１がメチルであり、ＸがＮＨであり、ｍが３である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記モノマーが、メタクリルアミドである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記モノマーに対する前記式Ｉの化合物のモル比が、３：１〜５：１である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記ポリグアニジニルコポリマーの分子量分布が、５ｋＤａ〜１００ｋＤａの平均分子量前後で分布している、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
前記ポリグアニジニルコポリマーが、５〜１００ｋＤａのモードで、ポリグアニジニルコポリマー分子量の多峰性分布を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
前記ポリアニオンが、ヘキサメタリン酸塩を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項７０】
前記ポリアニオンが、ヘキサメタリン酸ナトリウムである、請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
前記ポリアニオンが、イノシトール６リン酸である、請求項６３に記載の方法。
【請求項７２】
前記複合コアセルベート中の前記塩が、前記対象中の一価イオンの濃度より１．５〜１０倍高い濃度でＮａＣｌである、請求項６３に記載の方法。
【請求項７３】
ポリグアニジニルコポリマー対ポリアニオンの電荷比が、０．９５：１〜１．０５：１である、請求項６３に記載の方法。
【請求項７４】
前記コアセルベートが、前記コアセルベート内に封入された１つ以上の生物活性剤をさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項７５】
前記生物活性剤が、核酸、抗生物質、鎮痛剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞シグナル伝達分子、受容体アゴニスト、腫瘍溶解剤、化学療法剤、受容体アンタゴニスト、ＭＡＢ断片、モノクローナル抗体、血管新生阻害剤、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記生物活性剤が、血管新生阻害剤である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記血管新生阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブリンゴ酸塩、パゾパニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、バンデタニブ、カボザンチニブ、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記血管新生阻害剤が、抗ＶＥＧＦ抗体を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
血管新生阻害剤の量が、前記その場凝固液体複合コアセルベートの１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬである、請求項７６に記載の方法。
【請求項８２】
前記生物活性剤が、水溶性化学療法剤を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項８３】
前記生物活性剤が、ドキソルビシンである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記生物活性剤が、抗炎症剤を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項８５】
前記抗炎症剤が、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイド、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記その場凝固液体複合コアセルベートが、７〜７．５のｐＨを有する、請求項６３に記載の方法。
【請求項８７】
前記その場凝固液体複合コアセルベートが、造影剤又は可視化剤をさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項８８】
前記造影剤が、タンタル粒子、金粒子、又はヨウ素を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記その場凝固液体複合コアセルベートが、強化成分をさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項９０】
前記強化成分が、コイル又は繊維を含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記強化成分が、天然若しくは合成繊維、重合性モノマー、不水溶性充填剤、ナノ構造、ミセル、又はリポソームを含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
前記強化成分が、充填剤を含み、前記充填剤が、金属酸化物、セラミック粒子、又は不水溶性無機塩を含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
イオンを生成する前記塩が、一価塩を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項９４】
前記一価塩が、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記一価塩が、塩化ナトリウムである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
前記固定されたカテーテルが、動脈瘤、静脈瘤、又は動静脈奇形への血流を低減又は阻害する、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項９７】
前記対象が哺乳動物である、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項９８】
前記対象が腫瘍を有する、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項９９】
（ａ）第１のカテーテル及び第２のカテーテル；
（ｂ）少なくとも１つのポリカチオン及び少なくとも１つのポリアニオン（ここで、前記ポリカチオン対前記ポリアニオンの正／負電荷比が０．５〜１．５である）；及び
（ｃ）０．５Ｍ〜２．０Ｍの濃度の、水中でイオンを生成する塩
を含むキット。
【請求項１００】
前記第１のカテーテル及び第２のカテーテルが、同軸カテーテルである、請求項９９に記載のキット。
【請求項１０１】
前記第２のカテーテルが、オクルージョンバルーンカテーテルを含む、請求項９９に記載のキット。
【請求項１０２】
前記第１のカテーテル及び第２のカテーテルが、互いに姉妹である、請求項９９に記載のキット。
【請求項１０３】
前記第１のカテーテルの直径が、前記第２のカテーテルの直径より大きい、請求項１０２に記載のキット。
【請求項１０４】
（ａ）第１の内腔及び第２の内腔を含むカテーテルであって、前記第１の内腔からの外側の第１の開口部を含むカテーテル；
（ｂ）少なくとも１つのポリカチオン及び少なくとも１つのポリアニオン（ここで、前記ポリカチオン対前記ポリアニオンの正／負電荷比が０．５〜１．５である）；及び
（ｃ）０．５Ｍ〜２．０Ｍの濃度の、水中でイオンを生成する塩
を含むキット。
【請求項１０５】
イオンを生成する前記塩が、一価塩を含む、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１０６】
前記一価塩が、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項１０５に記載のキット。
【請求項１０７】
前記一価塩が、塩化ナトリウムである、請求項１０５に記載のキット。
【請求項１０８】
前記塩が、両性イオンを生成する、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１０９】
前記塩が、アミノ酸又はその塩を含む、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１１０】
イオンを生成する前記塩が、多価塩を含む、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１１１】
前記ポリカチオンが、２つ以上のアミン基を有する化合物を含む、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１１２】
前記ポリカチオンが、生分解性ポリアミンを含む、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１１３】
前記生分解性ポリアミンが、多糖、タンパク質、組み換えタンパク質、又は合成ポリアミンを含む、請求項１１２に記載のキット。
【請求項１１４】
前記生分解性ポリアミンが、アミン修飾天然ポリマーを含む、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
前記ポリカチオンが、２つ以上のペンダントアミノ基を含むポリアクリレートを含む、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１１６】
前記アミノ基が、アルキルアミノ基、（２）ヘテロアリール基、グアニジニル基、イミダゾール、又は１つ以上のアミノ基、第一級アミノ基、第二級アミノ基、第三級アミノ基、若しくは第四級アミンで置換される芳香族基を含む、請求項１１５に記載のキット。
【請求項１１７】
前記ポリカチオンが、プロタミンである、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１１８】
前記ポリカチオンが、サルミン又はクルペインである、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１１９】
前記ポリカチオンが、２つ以上のグアニジニル側鎖を含有する天然ポリマー又は合成ポリマーである、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１２０】
前記ポリカチオンが、アクリレート又はメタクリレート骨格及び２つ以上のグアニジニル側鎖を含む合成ポリグアニジニルポリマーである、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１２１】
前記ポリアニオンが、２つ以上のカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、ボレート、ボロネート、ホスホネート、又はホスフェート基を含む、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１２２】
前記ポリアニオンが、ポリホスフェートを含む、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１２３】
前記ポリホスフェートが、天然ポリマー又は合成ポリマーを含む、請求項１２２に記載のキット。
【請求項１２４】
前記ポリホスフェートが、ポリホスホセリンを含む、請求項１２２に記載のキット。
【請求項１２５】
前記ポリホスフェートが、２つ以上のペンダントホスフェート基を含むポリアクリレートを含む、請求項１２２に記載のキット。
【請求項１２６】
前記ポリホスフェートが、ホスフェートアクリレート及び／又はホスフェートメタクリレートと、１つ以上のさらなる重合性モノマーとの間の共重合生成物である、請求項１２２に記載のキット。
【請求項１２７】
前記ポリホスフェートが、３〜１０個のホスフェート基を有する、請求項１２２に記載のキット。
【請求項１２８】
前記ポリホスフェートが、無機ポリホスフェート又はリン酸化糖である、請求項１２２に記載のキット。
【請求項１２９】
前記ポリホスフェートが、イノシトール６リン酸である、請求項１２２に記載のキット。
【請求項１３０】
前記ポリホスフェートが、ヘキサメタリン酸塩である、請求項１２２に記載のキット。
【請求項１３１】
前記ポリホスフェートが、ヘキサメタリン酸ナトリウムである、請求項１２２に記載のキット。
【請求項１３２】
前記ポリカチオン及び／又はポリアニオンが、少なくとも１つの架橋性基を含む、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１３３】
前記キットが、造影剤又は可視化剤をさらに含む、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１３４】
前記造影剤が、タンタル粒子、金粒子、又はヨウ素を含む、請求項１３３に記載のキット。
【請求項１３５】
前記キットが、強化成分をさらに含む、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１３６】
前記強化成分が、天然若しくは合成繊維、重合性モノマー、不水溶性充填剤、ナノ構造、ミセル、又はリポソームを含む、請求項１３５に記載のキット。
【請求項１３７】
前記強化成分が、充填剤を含み、前記充填剤が、金属酸化物、セラミック粒子、又は不水溶性無機塩を含む、請求項１３５に記載のキット。
【請求項１３８】
前記キットが、１つ以上の生物活性剤をさらに含む、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１３９】
前記生物活性剤が、核酸、抗生物質、鎮痛剤、抗炎症剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞シグナル伝達分子、受容体アゴニスト、腫瘍溶解剤、化学療法剤、受容体アンタゴニスト、ＭＡＢ断片、モノクローナル抗体、血管新生阻害剤、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項１３８に記載のキット。
【請求項１４０】
前記生物活性剤が、血管新生阻害剤である、請求項１３８に記載のキット。
【請求項１４１】
前記血管新生阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤を含む、請求項１４０に記載のキット。
【請求項１４２】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブリンゴ酸塩、パゾパニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、バンデタニブ、カボザンチニブ、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項１４１に記載のキット。
【請求項１４３】
前記血管新生阻害剤が、抗ＶＥＧＦ抗体を含む、請求項１４０に記載のキット。
【請求項１４４】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項１４３に記載のキット。
【請求項１４５】
前記生物活性剤が、水溶性化学療法剤を含む、請求項１３８に記載のキット。
【請求項１４６】
前記生物活性剤が、ドキソルビシンである、請求項１４５に記載のキット。
【請求項１４７】
前記生物活性剤が、抗炎症剤を含む、請求項１３８に記載のキット。
【請求項１４８】
前記抗炎症剤が、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイド、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項１４７に記載のキット。
【請求項１４９】
前記ポリカチオンが、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択されるモノマーと、式ＸＸ
【化２】
2021511934.tif 000010
（式中、Ｒ１が、水素又はアルキル基であり、Ｘが、酸素又はＮＲ５であり、ここで、Ｒ５が、水素又はアルキル基であり、ｍが、１〜１０である）の化合物、又はその薬学的に許容される塩との間の重合生成物を含むポリグアニジニルコポリマーであり、
前記モノマーに対する式Ｉの化合物のモル比が、１：１〜１０：１であり、
前記ポリグアニジニルコポリマーが、５ｋｇ／ｍｏｌ〜８０ｋｇ／ｍｏｌのモル質量を有し、
ポリグアニジニルコポリマー対ポリホスフェートの電荷比が、０．５：１〜１．５：１である、請求項９９又は１０４に記載のキット。
【請求項１５０】
Ｒ１がメチルであり、ＸがＮＨであり、ｍが３である、請求項１４９に記載のキット。
【請求項１５１】
前記モノマーが、メタクリルアミドである、請求項１４９に記載のキット。
【請求項１５２】
前記モノマーに対する前記式Ｉの化合物のモル比が、３：１〜５：１である、請求項１４９に記載のキット。
【請求項１５３】
前記ポリグアニジニルコポリマーの分子量分布が、５ｋＤａ〜１００ｋＤａの平均分子量前後で分布している、請求項１４９に記載のキット。
【請求項１５４】
前記ポリグアニジニルコポリマーが、５〜１００ｋＤａのモードで、ポリグアニジニルコポリマー分子量の多峰性分布を含む、請求項１４９に記載のキット。
【請求項１５５】
前記ポリアニオンが、ヘキサメタリン酸塩を含む、請求項１４９に記載のキット。
【請求項１５６】
前記ポリアニオンが、ヘキサメタリン酸ナトリウムである、請求項１４９に記載のキット。
【請求項１５７】
前記ポリアニオンが、イノシトール６リン酸である、請求項１４９に記載のキット。
【請求項１５８】
ポリグアニジニルコポリマー対ポリアニオンの電荷比が、０．９５：１〜１．０５：１である、請求項１４９に記載のキット。
【請求項１５９】
前記キットが、１つ以上の生物活性剤をさらに含む、請求項１４９に記載のキット。
【請求項１６０】
前記生物活性剤が、核酸、抗生物質、鎮痛剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞シグナル伝達分子、受容体アゴニスト、腫瘍溶解剤、化学療法剤、受容体アンタゴニスト、ＭＡＢ断片、モノクローナル抗体、血管新生阻害剤、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項１５９に記載のキット。
【請求項１６１】
前記生物活性剤が、血管新生阻害剤である、請求項１５９に記載のキット。
【請求項１６２】
前記血管新生阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤を含む、請求項１６１に記載のキット。
【請求項１６３】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブリンゴ酸塩、パゾパニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、バンデタニブ、カボザンチニブ、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項１６２に記載のキット。
【請求項１６４】
前記血管新生阻害剤が、抗ＶＥＧＦ抗体を含む、請求項１６１に記載のキット。
【請求項１６５】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項１６４に記載のキット。
【請求項１６６】
前記生物活性剤が、水溶性化学療法剤を含む、請求項１５９に記載のキット。
【請求項１６７】
前記生物活性剤が、ドキソルビシンである、請求項１６６に記載のキット。
【請求項１６８】
前記生物活性剤が、抗炎症剤を含む、請求項１５９に記載のキット。
【請求項１６９】
前記抗炎症剤が、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイド、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項１６８に記載のキット。
【請求項１７０】
前記キットが、造影剤又は可視化剤をさらに含む、請求項１４９に記載のキット。
【請求項１７１】
前記造影剤が、タンタル粒子、金粒子、又はヨウ素を含む、請求項１７０に記載のキット。
【請求項１７２】
前記キットが、強化成分をさらに含む、請求項１４９に記載のキット。
【請求項１７３】
前記強化成分が、コイル又は繊維を含む、請求項１７２に記載のキット。
【請求項１７４】
前記強化成分が、天然若しくは合成繊維、重合性モノマー、不水溶性充填剤、ナノ構造、ミセル、又はリポソームを含む、請求項１７２に記載のキット。
【請求項１７５】
前記強化成分が、充填剤を含み、前記充填剤が、金属酸化物、セラミック粒子、又は不水溶性無機塩を含む、請求項１７２に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／６２２，１９５号に対する優先権を主張するものである。この仮特許出願は、全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
配列表の相互参照
本明細書に記載されるタンパク質は、配列識別子番号（配列番号）によって参照される。配列番号は、配列識別子＜４００＞１、＜４００＞２などに数値的に対応する。書面によるコンピュータ可読フォーマット（ＣＦＲ）の配列表は、全体が参照により援用される。
【背景技術】
【０００３】
その場ゲル化系の潜在的な臨床的用途としては、経動脈的及び経静脈的塞栓術が挙げられる。経動脈的塞栓術は、マイクロカテーテルが、臨床医によって動脈内に挿入され、次に、標的治療領域に誘導されて、次に、典型的に送達される塞栓剤の遠位の血流を選択的に遮断するように塞栓剤を送達する手術である。経動脈的塞栓術は、例えば、肝臓、腎臓、頭部、頸部、結腸を含むがこれらに限定されない腫瘍の血管を切除する（ｄｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚｅ）；動脈瘤を閉塞する、ステントグラフトと天然の血管系との間のエンドリークを閉塞する；動静脈奇形を閉塞する；消化管出血を含むがこれに限定されない遠位微小血管出血を閉塞する；筋腫に栄養供給する血流を治療的に閉塞若しくは減速する；良性前立腺過形成（ＢＰＨ）及び勃起障害の治療のために前立腺への血流を閉塞若しくは減速する；及び他の同様の使用など、異常な血管系を治療するのに使用される。
【０００４】
現在の塞栓剤には、重大な欠点がある。シアノアクリレート（ＣＡ）接着剤が、ある場合には、塞栓剤として使用される。シアノアクリレートモノマーは、血管内で水と接触すると、急速に重合して硬質樹脂になった。ＣＡは、制御するのが困難であり、急速に重合し、カテーテルの末端を血管に接着させて、カテーテルの取り外しを困難にし得る。ＣＡはまた、臨床医が注入したり、ＣＡを設置したりすることが可能でなく、次に、臨床医が、新たに注入されたＣＡがカテーテル先端に粘着するリスクなしに、カテーテル先端を用いて、最近注入されたＣＡを血管内にドッタリング（ｄｏｔｔｅｒ）又は圧縮（ｃｏｍｐａｃｔ）することが可能でない。Ｏｎｙｘ（登録商標）は、エチレンビニルアルコールの注入可能なジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液である。それが水様性の生理環境に注入されると、ＤＭＳＯ溶媒は、材料から拡散して、水に不溶性のエチレンビニルアルコールを沈殿させる。Ｏｎｙｘ（登録商標）の欠点は、ＤＭＳＯ溶媒の毒性のため、少量でしか使用できないことである。Ｏｎｙｘ（登録商標）の注入速度は限定されるため、前方流及び遠位への浸透を制御することが困難になり得る。ＤＭＳＯは、典型的に、注入の際に凝集して、凝固及び目的とする制御の予測可能性を低下させる。ＤＭＳＯは、ＣＡと同様の他の送達問題を有する。
【０００５】
粒子などの他の塞栓剤は、予測不可能な送達及び制御につながる傾向があり、最適でない血管標的化をもたらす。粒子はまた、遠位に流れ、カテーテルの遠位の血管系に完全に充満して、栓の遠位に塞栓を含まずに血液を停滞した状態に保ちながら個別の長さについて塞栓が血管をシールする栓を臨床医が形成する能力を低下させるか又は形成できなくする。液体の塞栓剤は、より良好な遠位への浸透を提供するが、カテーテルを、所定の位置又は塞栓部位に潜在的に接着させるリスクを有する。
【０００６】
血管系内の正確な位置への、薬物、流体、及び他の物質の標的化され且つ集中した送達は、臨床上の課題である。血流は、薬剤を、目的とする標的血管及び／又は部位から離れて下流に運んで、より少ない量の薬物、又は材料が、標的に注入され得る。さらに、血管中に放出され、標的から離れて下流に流れるいずれかの材料が、身体の健康な非標的化部位に意図しない結果をもたらし得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
カテーテルなどの医療機器を血管内に固定するために、固体接着剤をその場で生成する流体複合コアセルベートの使用が本明細書に記載される。固定された機器は、生物活性剤の標的化された送達を可能にする。固定された機器は、血管内の血流を低減又は防止することによって、塞栓剤として機能し得る。さらに、その場で生成される固体接着剤から生成される塞栓は、制御された形で放出され得る１つ以上の生物活性剤も含み得る。
【０００８】
本発明の利点は、一部が以下の説明において記載され、一部がその説明から明らかになり、又は以下に記載される態様の実施によって分かるであろう。以下に記載される利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素及び組合せによって実現及び達成されるであろう。上記の一般的な説明及び以下の詳細な説明はいずれも例示的及び説明的なものであるに過ぎず、限定的なものではないことが理解されるべきである。
【０００９】
本明細書に組み込まれて、その一部を構成する添付の図面は、以下に記載されるいくつかの態様を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】様々な濃度のＮａＣｌ中で混合されたプロタミン及びヘキサメタホスフェートの水溶液を示す。１１００〜１２００ｍＭのＮａＣｌに、複合コアセルベートが非流動性のゲルになる臨界イオン強度（Ｉ）が存在する。コアセルベートの粘度は、Ｉｃｒｉｔを超えると、Ｉの増大と共に低下する。ゲルの硬さは、Ｉｃｒｉｔを下回ると増大する。形態は、イオン強度を変化させることによって相互転換可能である。
【図２Ａ】３７℃におけるある範囲のＮａＣｌ濃度にわたるＰＲＴ／ＩＰ６高分子電解質混合物の状態図を示す。
【図２Ｂ】２１℃におけるある範囲のＮａＣｌ濃度にわたるＰＲＴ／ＩＰ６高分子電解質の状態図を示す。
【図３−６】シングル及びデュアルカテーテルを血管内に固定するためのその場凝固複合コアセルベートの使用を示す。
【図７】デュアルカテーテル用途におけるその場凝固複合コアセルベートの使用を示す。
【図８】その場凝固複合コアセルベートの使用が、血管からのカテーテルの取り外し時にカテーテルに付着しないことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本化合物、組成物、物品、デバイス、及び／又は方法が開示及び記載される前に、以下に記載される態様が、特定の化合物、合成方法、又は使用に限定されず、したがって、当然ながら異なり得ることが理解されるべきである。本明細書において使用される専門用語が、特定の態様を説明することを目的としているに過ぎず、限定的であることは意図されていないことも理解されるべきである。
【００１２】
本明細書及び以下の特許請求の範囲において、以下の意味を有すると定義されるものとするいくつかの用語が言及される。
【００１３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、文脈上特に明記されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」が、複数の指示対象を含むことが留意されなければならない。したがって、例えば、「医薬担体（ａ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒ）」への言及は、２つ以上のこのような担体の混合物などを含む。
【００１４】
「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、後に記載される事象又は状況が起こっても又は起こらなくてもよく、この記載が、事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意に置換される低級アルキル」という語句は、低級アルキル基が、置換されても又は置換されなくてもよく、この記載が、非置換の低級アルキル及び置換がある低級アルキルの両方を含むことを意味する。
【００１５】
範囲は、本明細書において、「約」１つの特定の値から、及び／又は「約」別の特定の値までとして表され得る。このような範囲が表される場合、別の態様は、１つの特定の値から及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、値が、先行する「約」の使用によって近似値として表される場合、特定の値が別の態様を形成することが理解されるであろう。範囲のそれぞれの終点は、他の終点に関連して、及び他の終点と関係なく、有意であることがさらに理解されるであろう。
【００１６】
本明細書及び最後の特許請求の範囲における、組成物又は物品中の特定の要素又は成分の重量部への言及は、重量部が表される組成物又は物品中のその要素又は成分と任意の他の要素又は成分との間の重量関係を示す。したがって、２重量部の成分Ｘ及び５重量部の成分Ｙを含有する化合物において、Ｘ及びＹは、２：５の重量比で存在し、さらなる成分が化合物に含まれるかどうかに関係なくこのような比率で存在する。
【００１７】
成分の重量パーセントは、相反することが特に記載されない限り、成分が含まれる配合物又は組成物の総重量を基準にする。
【００１８】
本明細書において使用される際の「アルキル基」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどの、１〜２５個の炭素原子の分枝鎖状又は非分枝鎖状飽和炭化水素基である。より長鎖のアルキル基の例としては、限定はされないが、パルミテート基が挙げられる。「低級アルキル」基は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基である。
【００１９】
本明細書において使用される際の「シクロアルキル基」という用語は、少なくとも３つの炭素原子から構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、限定はされないが、環の炭素原子の少なくとも１つが、窒素、酸素、硫黄、又はリンなどのヘテロ原子で置換された、上記で定義されるシクロアルキル基である。
【００２０】
本明細書において使用される際の「アリール基」という用語は、限定はされないが、ベンゼン、ナフタレンなどを含む任意の炭素系芳香族基である。「アリール基」という用語は、「ヘテロアリール基」も含み、これは、芳香族基の環内に少なくとも１つのヘテロ原子が組み込まれた芳香族基として定義される。ヘテロ原子の例としては、限定はされないが、窒素、酸素、硫黄、及びリンが挙げられる。一態様において、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。アリール基は、置換されているか又は非置換であり得る。アリール基は、限定はされないが、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハロゲン化物、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸、又はアルコキシを含む１つ以上の基で置換され得る。
【００２１】
「求核基」という用語は、活性化エステルと反応することが可能な任意の基を含む。例としては、アミノ基、チオール基、ヒドロキシル基、及びそれらの対応するアニオンが挙げられる。
【００２２】
「カルボキシル基」という用語は、カルボン酸及びその対応する塩を含む。
【００２３】
本明細書において使用される際の「アミノ基」という用語は、式−ＮＨＲＲ’として表され、式中、Ｒ及びＲ’が、アルキル、アリール、カルボニル、ヘテロシクロアルキルなどを含む任意の有機基であり得、ここで、Ｒ及びＲ’が、別個の基又は環の一部であり得る。例えば、ピリジンは、Ｒ及びＲ’が芳香環の一部であるヘテロアリール基である。
【００２４】
本明細書において使用される際の「治療する」という用語は、既存の病態の症状を保持又は低減することであると定義される。本明細書において使用される際の「予防する」という用語は、疾患又は障害の１つ以上の症状の発生の可能性をなくす又は低減することであると定義される。本明細書において使用される際の「低減する」という用語は、本明細書に記載されるその場凝固複合コアセルベートが、活性を完全になくす、又は複合コアセルベートの非存在下における同じ活性と比較した際に活性を低減する能力である。
【００２５】
「対象」は、限定はされないが、ヒト、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、げっ歯類（例えば、マウス、ラットなど）、モルモット、ネコ、ウサギ、ウシを含む哺乳動物、並びにニワトリ、両生類、及びは虫類を含む非哺乳動物を指す。
【００２６】
「生理的条件」は、対象内のｐＨ、温度などの条件を指す。例えば、ヒトの生理的ｐＨ及び温度はそれぞれ、７．２及び３７℃である。
【００２７】
その場凝固複合コアセルベート
水溶液中で反対の正味電荷を有する高分子電解質は、溶液の条件及び電荷比に応じて、いくつかのより高次のモルフォロジーに結合し得る。それらは、正味の表面電荷を有する高分子電解質複合体の安定したコロイド懸濁液を形成し得る。同様の表面電荷の間の反発は、懸濁液をさらなる結合から安定化させる。高分子電解質の電荷比が、平衡しているか、又はほぼ平衡している場合、最初の複合体は、さらに凝集し、高密度の流体相中に沈降することができ、ここで、反対のマクロイオンは、ほぼ等しい。このプロセスは、複合コアセルベーションと呼ばれ、高密度の流体モルフォロジーは、複合コアセルベートと呼ばれる。さらに記述的には、このプロセスは、２つの反対に帯電した高分子電解質の水溶液から、２つの液相、高分子電解質枯渇相と平衡にある高密度の濃縮高分子電解質相への結合マクロ相分離である。水性コアセルベート相は、水性枯渇相中に分散され得るが、水中の油滴のように、急速に再び沈降する。高分子電解質対の間の引力が反発力より強い場合、対になった高分子電解質から複合コアセルベート中への自然な脱混合が起こる。熱力学的には、複合コアセルベーションを駆動する自由エネルギーの正味の負電荷は、主に、完全に溶媒和された高分子電解質の配位エントロピーの損失を上回る、マクロイオンが結合するときに放出される小さい対イオンのエントロピーの利得に由来する。
【００２８】
反対の正味電荷を有する高分子電解質から生成され得る異なるモルフォロジーの非限定的な例が、図１及び２に示される。図２Ａ及び２Ｂの状態図に示されるように、高分子電解質の電荷比、温度、塩濃度、及びｐＨなどの可変のパラメータが、ゲル、複合コアセルベート、又は透明な均一な溶液（すなわち、相分離なし）の形成をもたらし得る（図１）。高分子電解質を、流体複合コアセルベートが形成される状態図の領域で混合することによって、本明細書に記載されるその場凝固複合コアセルベートは、流体形態で調製され得る。流体形態が、状態図のゲル領域（図２）に相当する環境に導入される場合、その場凝固複合コアセルベートが新たな溶液条件と平衡するにつれて、流体形態は、固化して固体ゲルになるであろう。「ゲル」という用語は、本明細書において、流体によってその全体積にわたって拡大される非流体コロイドネットワーク又はポリマーネットワークとして定義される。ＩＵＰＡＣ．Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  ｅｄ．（ｔｈｅ  “Ｇｏｌｄ  Ｂｏｏｋ”）．Ｃｏｍｐｉｌｅｄ  ｂｙ  Ａ．Ｄ．ＭｃＮａｕｇｈｔ  ａｎｄ  Ａ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｏｘｆｏｒｄ（１９９７）。逆に、本明細書に記載される流体複合コアセルベートは、液体である。したがって、本明細書に記載される流体複合コアセルベートは、流体複合コアセルベート及びゲル中のポリカチオン及びポリアニオンが同一であることにもかかわらず、その場で生成される対応するゲルと比較して、完全に異なるモルフォロジーを有する。
【００２９】
以下の態様が、本明細書に記載され、以下により詳細に説明される。
【００３０】
固定されるカテーテル及びその用途
上記で説明されるように、その場凝固複合コアセルベートは、低い粘度を有する流体であり、容易に注入可能である。その場凝固複合コアセルベートは、水性であり、例えば、ＤＭＳＯなどの潜在的に毒性の溶媒の必要がない。
【００３１】
本明細書に記載されるその場凝固複合コアセルベートは、適用部位のイオン強度より高いイオン強度で流体であるが、対象の血管内に導入されるときのイオン強度で不溶性のイオン性ヒドロゲルである。流体の、高いイオン強度の複合コアセルベートが、より低いイオン強度の適用部位に導入される場合、複合コアセルベートは、複合コアセルベート中の塩濃度が血管中の塩濃度と平衡するにつれて、血管内で、その場で固体又はゲル（すなわち、塞栓）を形成する。その後形成される固体又はゲルは、接着剤として働く血管内の非流体の不水溶性材料である。接着剤は、血管を通る血流を部分的に又は完全に妨げる塞栓として機能し得る。
【００３２】
その場凝固複合コアセルベートは、生理的条件下で、その場で固体又はゲルを形成し得る。生理的イオン強度は、約３００ｍＯｓｍ／Ｌである。したがって、３００ｍＯｓｍ／Ｌを超えるイオン強度を有するその場凝固複合コアセルベートが、対象の血管内に導入される場合、流体複合コアセルベートは、適用部位において接着性固体又はゲルに変換される。一態様において、血管内に存在する血液は、１つ以上の一価塩を有し、ここで、一価塩の濃度は、５００ｍＭ未満、又は１５０ｍＭ〜５００ｍＭ未満である。別の態様において、血液中の一価塩のイオン濃度は、１５０ｍＭ〜６００ｍＭであり、複合コアセルベート組成物の一価塩の濃度は、６００ｍＭ超〜２Ｍである。
【００３３】
本明細書に記載される流体複合コアセルベートが接着性固体又はゲルに変換される能力により、医療機器が血管内に固定されるのが可能になる。一実施形態において、カテーテルは、血管の内壁に固定され得る。別の態様において、２つのカテーテルが、血管内に挿入され、その後、その場凝固複合コアセルベートを用いて血管の内壁に固定され得る。この態様において、カテーテルは、血管内に固定され、長期間にわたって１つ以上の生物活性剤のための送達デバイスとして使用され得る。
【００３４】
図３〜６は、カテーテルを血管内に固定するために、その場凝固複合コアセルベートを使用するためのいくつかの実施形態を示す。一態様において、第１のカテーテル及び第２のカテーテルが、対象の血管内に挿入され得、ここで、第２のカテーテルは、第１のカテーテル（近位）より血管（遠位）中にさらに伸長される。
【００３５】
一態様において、第１のカテーテル及び第２のカテーテルは、同軸カテーテルの一部である。この特徴は、同軸カテーテル３０として図３に示され、ここで、第２のカテーテル３１は、第１のカテーテル３２に挿入される。同軸カテーテル３０は、血管３３内に挿入され、相応に位置決めされる。血管内に入ると、第２のカテーテル３１は、第１のカテーテル３２から伸長され得る。この時点で、その場凝固複合コアセルベートは、開口部３４ａのみを介して第１のカテーテル３２に注入される。流体複合コアセルベートが、第１のカテーテルの開口部３４ｂを出るとき、固体塞栓又は栓３５が形成される。さらに、塞栓又は栓は、第２のカテーテル３１を、血管の内壁に付着させる。第１のカテーテル３２は、取り外すことができ、第２のカテーテル３１は、血管内に固定されたままである。図３中の実施形態の変形が、図４に示される。この実施形態において、第２のカテーテルは、オクルージョンバルーンカテーテル４０である。血管内に固定されると、１つ以上の生物活性剤が、第２のカテーテル３１に注入され、標的化部位に送達され得る。
【００３６】
２つのカテーテルシステムの別の態様が、図５に示される。この実施形態において、第１のカテーテル５０及び第２のカテーテル５１は、互いに姉妹である（ｓｉｓｔｅｒｅｄ  ｔｏ  ｏｎｅ  ａｎｏｔｈｅｒ）。一態様において、第２のカテーテルが血管に固定された後、第１のカテーテルを血管から取り外すことができるように、第１及び第２のカテーテルは、互いに物理的に結合されない。図５に示されるように、第２のカテーテル５１は、第１のカテーテル５０に対して血管中にさらに伸長される。この時点で、その場凝固複合コアセルベートは、開口部５２ａを介して第１のカテーテル５０に注入される。流体複合コアセルベートが、第１のカテーテルの開口部５２ｂを出るとき、固体塞栓又は栓５３が形成される。さらに、塞栓又は栓は、第２のカテーテル５１を、血管の内壁に付着させる。第１のカテーテル５０は、取り外すことができ、第２のカテーテル５１は、血管内に固定されたままである。血管内に固定されると、１つ以上の生物活性剤は、第２のカテーテル５１に注入され、標的化部位に送達され得る。
【００３７】
他の態様において、単一のカテーテルが、血管内に固定され得る。この実施形態の一例が、図６Ａ及び６Ｂに示される。図６Ａ及び６Ｂを参照すると、カテーテル６０は、第１の内腔６１及び第２の内腔６２を有する。カテーテル６０は、第１の内腔６１にアクセスする外側開口部６３も有する。カテーテル６０は、血管６４に挿入され、相応して位置決めされる。この時点で、その場凝固複合コアセルベートは、第１の内腔６１中で、カテーテル６０中に注入される。流体複合コアセルベートが、カテーテル６０の開口部６３を出るとき、固体塞栓又は栓６５が形成される。さらに、塞栓又は栓は、カテーテル６０を、血管の内壁に付着させる。血管内に固定されると、１つ以上の生物活性剤は、第２の内腔６２に注入され、標的化部位に送達され得る。
【００３８】
上述される実施形態のいずれにおいても、カテーテルは、塞栓及び血管から取り外すことができる。塞栓中に生じた孔には、その後、さらなるその場凝固複合コアセルベートが充填されて、孔が封じられ、塞栓が保存され得る。
【００３９】
カテーテルなどの送達デバイスを血管内に固定するためのその場凝固複合コアセルベートの使用は、選択肢及び多くの潜在的利益を臨床医に提供する。生物活性剤及び他の材料の、血管系内の正確な位置への標的化された及び集中した送達は、臨床上の難題である。血流は、薬剤を、意図される標的血管及び／又は部位から離れて下流に運んで、より少ない量の生物活性剤又は材料が、標的中に注入され得る。さらに、血管中に放出され、標的から離れて下流に流れるいずれかの材料が、身体の健康な非標的化部位における意図しない結果をもたらし得る。
【００４０】
生物活性剤又は他の材料の特異的及び制御送達は、固定されたカテーテルを通して、標的化部位中に直接送達され得る。標的化された注入は、生物活性剤の有効性を高めることができ、血管系中の流れによる生物活性剤の損失を最小限に抑えることができる。さらに、血管内に固定されるカテーテルは、他の材料及び／又はデバイスの、特定の標的血管及び／又は部位への送達のための入り口として働き得る。
【００４１】
本明細書に記載される方法を用いて対象に投与され得る生物活性剤は、限定はされないが、抗生物質、鎮痛剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞シグナル伝達分子、受容体アゴニスト、腫瘍溶解剤、化学療法剤、受容体アンタゴニスト、診断媒体、放射性同位体、他の流体（ガスないし液体）を含む任意の薬物であり得る。薬剤はまた、自己若しくは同種（同種異系）細胞、多血小板血漿（ＰＲＰ）、又は他の同様の組織であり得る。
【００４２】
別の態様において、生物活性剤は、核酸であり得る。核酸は、オリゴヌクレオチド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、又はペプチド核酸（ＰＮＡ）であり得る。対象とする核酸は、天然に存在する細胞から得られる核酸、組み換えにより産生された核酸、又は化学的に合成された核酸などの、任意の源からの核酸であり得る。例えば、核酸は、ｃＤＮＡ若しくはゲノムＤＮＡ、又は天然ＤＮＡのものに相当するヌクレオチド配列を有するように合成されたＤＮＡであり得る。核酸はまた、核酸の突然変異又は改変された形態（例えば、少なくとも１つの核酸残基の改変、欠失、置換又は付加によって天然ＤＮＡと異なるＤＮＡ）又は天然に存在しない核酸であり得る。
【００４３】
別の態様において、生物活性剤は、血管新生阻害剤であり得る。血管新生阻害剤は、一般に、疎水性分子であり、その場凝固液体複合コアセルベートは、水性環境におけるこれらの分子の送達を可能にする。一態様において、本明細書に開示されるコアセルベートは、高い局所濃度の血管新生阻害剤の送達のための有効なビヒクルである。
【００４４】
一態様において、血管新生阻害剤は、その場凝固液体複合コアセルベートの０．１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。さらにこの態様において、血管新生阻害剤は、その場凝固液体複合コアセルベートの約０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４．、４．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００ｍｇ／ｍＬで存在し、ここで、任意の値は、ある範囲（例えば、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬなど）の下端点及び上端点であり得る。
【００４５】
一態様において、血管新生阻害剤は、ＦＤＡに認可された血管新生阻害剤である。一態様において、血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。理論に制約されるのを望むものではないが、血管新生は、大部分が、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介した細胞シグナル伝達によって開始及び維持される。一態様において、ＲＴＫは、内皮細胞の血管透過性、増殖、及び移動を刺激するＶＥＧＦ；出芽内皮を支持する周皮細胞及び平滑筋細胞を動員するＰＤＧＦ；並びに内皮細胞、平滑筋細胞、及び線維芽細胞の増殖を刺激するＦＧＦを含む、いくつかの血管新生プロモーターのための受容体を含む。
【００４６】
一態様において、血管新生阻害剤は、スニチニブリンゴ酸塩（ＳＵＮ）、パゾパニブ塩酸塩（ＰＡＺ）、ソラフェニブトシル酸塩（ＳＯＲ）、バンデタニブ（ＶＡＮ）、カボザンチニブ、又はそれらの任意の組合せなどのＴＫＩである。
【００４７】
一態様において、ＴＫＩなどの血管新生阻害剤を含むことは、その場凝固液体複合コアセルベートの材料特性又は硬化反応に影響を与えない。別の態様において、経口投与されるときのＴＫＩの有効血漿濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ程度である。さらにこの態様において、本明細書に記載されるコアセルベートは、高い濃度のＴＫＩを、血管増生腫瘍（ｈｙｐｅｒｖａｓｃｕｌａｒ  ｔｕｍｏｒ）中に直接送達することを可能にすると同時に、腫瘍への血液供給を遮断する。
【００４８】
代替的な態様において、ヒト化抗ＶＥＧＦ及び抗ＶＥＧＦＲ  Ｆａｂ’断片が、その場凝固液体複合コアセルベートに組み込まれ得る。この態様において、静電相互作用は、放出速度を制御し得る。一態様において、Ｆａｂ’断片の天然電荷が、コアセルベートの高分子電解質成分と相互作用するのに十分である。別の態様において、Ｆａｂ’断片の天然電荷が、コアセルベートの高分子電解質成分と相互作用するのに不十分であり、Ｆａｂ’断片は、マレアミドコンジュゲーション化学を用いて、短い高分子電解質を反応性スルフヒドリル基に結合することによって、電荷密度を増加させるように修飾される。
【００４９】
一態様において、血管新生阻害剤は、抗ＶＥＧＦ抗体である。さらに他の態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブであるか、又はバイオシミラー抗ＶＥＧＦ抗体であるか、又は例えば、ラニビズマブなどの抗ＶＥＧＦ抗体誘導体である。
【００５０】
一態様において、固定されたカテーテルは、対象の血管内の血流を低減又は阻害するのに使用され得る。その場凝固液体複合コアセルベートは、カテーテルの周りにシールを形成し、ここで、カテーテル及び固体接着剤は一緒に、血流が血管を通るのを防ぐための塞栓剤として働く。塞栓としての固定されたカテーテルの使用は、腫瘍、動脈瘤、静脈瘤、動静脈奇形、又は他の血管障害への血流を阻害するための、止血又は人工塞栓の生成を含む多くの用途を有する。
【００５１】
別の態様において、その場凝固液体複合コアセルベートは、１つ以上の生物活性剤を含み得る。したがって、一態様において、カテーテルの周りに形成される塞栓は、生物活性剤を持続的に送達することができる。したがって、一態様において、第１の生物活性剤が、固定されたカテーテルを通して投与され得る一方、第２の生物活性剤は、塞栓から時間とともに放出され得る。この態様において、第１及び第２の生物活性剤は、同じか又は異なる薬剤であり得る。本明細書に記載される生物活性剤のいずれも、本出願において使用され得る。
【００５２】
別の態様において、コアセルベートは、例えば、ドキソルビシンなどの水溶性化学療法剤を含む。一態様において、化学療法剤は、その場凝固液体複合コアセルベートの０．００１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。さらにこの態様において、血管新生阻害剤は、その場凝固液体複合コアセルベートの約０．００１、０．０５、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４．、４．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００ｍｇ／ｍＬで存在し、ここで、任意の値は、ある範囲（例えば、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬなど）の下端点及び上端点であり得る。
【００５３】
別の態様において、本明細書に記載されるその場凝固液体複合コアセルベートは、複合コアセルベートが対象に投与される部位における炎症を軽減又は防止するために、抗炎症剤と組み合わせて１つ以上の生物活性剤を含み得る。一態様において、抗炎症剤は、限定はされないが、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキセン、インドメタシン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、オキサプロジン、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、又は他の非選択的非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含むＮＳＡＩＤである。別の態様において、抗炎症剤は、限定はされないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７、及びＮＳ３９８）を含むＣＯＸ−２阻害剤である。別の態様において、抗炎症剤は、限定はされないが、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、及び酢酸デオキシコルチコステロンを含むコルチコステロイドである。
【００５４】
本明細書に記載されるその場凝固複合コアセルベートを生成するのに使用される成分並びにそれらの用途が以下に示される。全体が参照により援用される国際公開出願番号国際公開第２０１６／０１１０２８号パンフレットに開示される成分が、本明細書に記載されるその場凝固複合コアセルベートを生成するのに使用され得る。
【００５５】
Ｉ．ポリカチオン
ポリカチオンは、一般に、特定のｐＨにおいて複数のカチオン性基を有するポリマー主鎖から構成される。カチオン性基は、ポリマー主鎖のペンダントであり得、及び／又はポリマー主鎖内に組み込まれ得る。特定の態様において、（例えば、生物医学的用途）、ポリカチオンは、カチオン性基又はｐＨを調整することによってカチオン性基に容易に変換され得る基を有する任意の生体適合性ポリマーである。一態様において、ポリカチオンは、ポリアミン化合物である。ポリアミンのアミノ基は、分枝鎖状又はポリマー主鎖の一部であり得る。アミノ基は、選択されたｐＨでプロトン化されて、カチオン性アンモニウム基を生成することができる、第一級、第二級、又は第三級アミノ基であり得る。一般に、ポリアミンは、その等電点（ｐＩ）（ポリマーが正味の中性電荷を有するｐＨである）に反映されるように、関連するｐＨにおいて負電荷に対して非常に過剰な正電荷を有するポリマーである。ポリカチオン上に存在するアミノ基の数は、最終的に、特定のｐＨにおけるポリカチオンの電荷密度を決定する。例えば、ポリカチオンは、１０〜９０モル％、１０〜８０モル％、１０〜７０モル％、１０〜６０モル％、１０〜５０モル％、１０〜４０モル％、１０〜３０モル％、又は１０〜２０モル％のアミノ基を有し得る。一態様において、ポリアミンは、約７のｐＨで過剰な正電荷を有し、ｐＩは、７より大幅に高い。以下に説明されるように、さらなるアミノ基が、ｐＩ値を増大するために、ポリマーに組み込まれ得る。
【００５６】
一態様において、アミノ基は、ポリカチオンに結合されたリジン、ヒスチジン、又はアルギニンの残基から誘導され得る。例えば、アルギニンは、グアニジニル基を有し、ここで、グアニジニル基は、本明細書において有用な好適なアミノ基である。任意のアニオン性対イオンが、カチオン性ポリマーとともに使用され得る。対イオンは、組成物の必須成分と物理的及び化学的に適合性であるべきであり、その他の点では、生成物の性能、安定性又は審美性を過度に損なわない。このような対イオンの非限定的な例としては、ハロゲン化物（例えば、塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物）、サルフェート、メチルサルフェート、アセテート及び他の一価カルボン酸が挙げられる。
【００５７】
一態様において、ポリカチオンは、天然の生物から産生される正に帯電したタンパク質であり得る。例えば、組み換えＰ．カリフォルニカ（Ｐ．ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）タンパク質が、ポリカチオンとして使用され得る。一態様において、Ｐｃ１、Ｐｃ２、Ｐｃ４〜Ｐｃ１８（配列番号１〜１７）が、ポリカチオンとして使用され得る。タンパク質中に存在するアミノ酸のタイプ及び数は、所望の溶液特性を得るために変化し得る。例えば、Ｐｃ１は、リジンが豊富である一方（１３．５モル％）、Ｐｃ４及びＰｃ５は、ヒスチジンが豊富である（それぞれ、１２．６及び１１．３モル％）。
【００５８】
別の態様において、ポリカチオンは、例えば、細菌、酵母、ウシ、ヤギ、タバコなどの異種宿主において、遺伝子又は改変遺伝子又はいくつかの遺伝子からの部分を含有する複合遺伝子の人工的な発現によって産生される組み換えタンパク質である。
【００５９】
別の態様において、ポリカチオンは、生分解性ポリアミンであり得る。生分解性ポリアミンは、合成ポリマー又は天然ポリマーであり得る。ポリアミンが分解し得る機構は、使用されるポリアミンに応じて異なるであろう。天然ポリマーの場合、ポリマー鎖を加水分解し得る酵素が存在するため、それらは生分解性である。例えば、プロテアーゼは、ゼラチンのような天然タンパク質を加水分解し得る。合成生分解性ポリアミンの場合、それらは、化学的に不安定な結合も有する。例えば、β−アミノエステルは、加水分解可能なエステル基を有する。ポリアミンの性質に加えて、ポリアミンの分子量及び接着剤の架橋密度などの他の考慮事項が、生分解性の速度を調節するために変化され得る。
【００６０】
一態様において、生分解性ポリアミンは、多糖、タンパク質、又は合成ポリアミンを含む。１つ以上のアミノ基を有する多糖が、本明細書において使用され得る。一態様において、多糖は、キトサン又は化学修飾キトサンなどの天然多糖である。同様に、タンパク質は、合成又は天然化合物であり得る。別の態様において、生分解性ポリアミンは、ポリ（β−アミノエステル）、ポリエステルアミン、ポリ（ジスルフィドアミン）、混合ポリ（エステル及びアミドアミン）、及びペプチド架橋ポリアミンなどの合成ポリアミンである。
【００６１】
ポリカチオンが合成ポリマーである場合、様々な異なるポリマーが使用され得るが；例えば、生物医学的用途などの特定の用途において、ポリマーが生体適合性であり、細胞及び組織に対して非毒性であることが望ましい。一態様において、生分解性ポリアミンは、アミン修飾天然ポリマーであり得る。例えば、アミン修飾天然ポリマーは、１つ以上のアルキルアミノ基、ヘテロアリール基、又は１つ以上のアミノ基で置換された芳香族基で修飾されたゼラチンであり得る。アルキルアミノ基の例が、式ＩＶ〜ＶＩに示される。
【化１】
2021511934.tif 000003
式中、Ｒ１３〜Ｒ２２が、独立して、水素、アルキル基、又は窒素含有置換基であり；
ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘが、１〜１０の整数であり；
Ａが、１〜５０の整数であり、
ここで、アルキルアミノ基は、天然ポリマーに共有結合される。一態様において、天然ポリマーが、カルボキシル基（例えば、酸又はエステル）を有する場合、カルボキシル基は、アルキルジアミノ化合物と反応されて、アミド結合を生成し、アルキルアミノ基をポリマーに組み込むことができる。したがって、式ＩＶ〜ＶＩを参照すると、アミノ基ＮＲ１３は、天然ポリマーのカルボニル基に共有結合される。
【００６２】
式ＩＶ〜ＶＩに示されるように、アミノ基の数は異なり得る。一態様において、アルキルアミノ基は、−ＮＨＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、又は−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｄＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、ここで、ｄが、０〜５０である。
【００６３】
一態様において、アミン修飾天然ポリマーは、芳香族基に直接又は間接的に結合された１つ以上のアミノ基を有するアリール基を含み得る。或いは、アミノ基は、芳香環に組み込まれ得る。例えば、芳香族アミノ基は、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、又はインドールである。別の態様において、芳香族アミノ基は、ヒスチジン中に存在するイソイミダゾール基を含む。別の態様において、生分解性ポリアミンは、エチレンジアミンで修飾されたゼラチンであり得る。
【００６４】
別の態様において、ポリカチオンは、カチオン性界面活性剤を用いて形成されるポリカチオン性ミセル又は混合ミセルであり得る。カチオン性界面活性剤は、非イオン性界面活性剤と混合されて、様々な電荷密度を有するミセルを形成することができる。ミセルは、多価ミセルを形成する疎水性相互作用のため、ポリカチオン性である。一態様において、ミセルは、ポリアニオン上に存在する活性化エステル基と反応することが可能な複数のアミノ基を有する。
【００６５】
非イオン性界面活性剤の例としては、直鎖状又は分枝鎖状配置の、約８〜約２０個の炭素原子を含有する、脂肪アルコールなどの高級脂肪族アルコールを、約３〜約１００モル、好ましくは、約５〜約４０モル、最も好ましくは、約５〜約２０モルのエチレンオキシドと縮合させた縮合生成物が挙げられる。このような非イオン性のエトキシ化脂肪アルコール界面活性剤の例は、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ製のＴｅｒｇｉｔｏｌ（商標）１５−Ｓシリーズ及びＩＣＩ製のＢｒｉｊ（商標）界面活性剤である。Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（商標）１５−Ｓ界面活性剤は、Ｃ１１〜Ｃ１５第二級アルコールポリエチレングリコールエーテルを含む。Ｂｒｉｊ（商標）９７界面活性剤は、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテルであり；Ｂｒｉｊ（商標）５８界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテルであり；Ｂｒｉｊ（商標）７６界面活性剤は、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテルである。
【００６６】
非イオン性界面活性剤の別の有用な種類としては、直鎖状又は分枝鎖状配置の、約６〜１２個の炭素原子を含有する１モルのアルキルフェノールと、エチレンオキシドとのポリエチレンオキシド縮合物が挙げられる。非反応性の非イオン性界面活性剤の例は、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ製のＩｇｅｐａｌ（商標）ＣＯ及びＣＡシリーズである。Ｉｇｅｐａｌ（商標）ＣＯ界面活性剤は、ノニルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノールを含む。Ｉｇｅｐａｌ（商標）ＣＡ界面活性剤は、オクチルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノールを含む。
【００６７】
炭化水素非イオン性界面活性剤の別の有用な種類としては、エチレンオキシド及びプロピレンオキシド又はブチレンオキシドのブロックコポリマーが挙げられる。このような非イオン性ブロックコポリマー界面活性剤の例は、ＢＡＳＦ製のＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）及びＴｅｔｒｏｎｉｃ（商標）シリーズの界面活性剤である。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）界面活性剤は、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマーを含む。Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（商標）界面活性剤は、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマーを含む。
【００６８】
他の態様において、非イオン性界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びステアリン酸ポリオキシエチレンを含む。このような脂肪酸エステル非イオン性界面活性剤の例は、ＩＣＩ製のＳｐａｎ（商標）、Ｔｗｅｅｎ（商標）、及びＭｙｊ（商標）界面活性剤である。Ｓｐａｎ（商標）界面活性剤は、Ｃ１２〜Ｃ１８ソルビタンモノエステルを含む。Ｔｗｅｅｎ（商標）界面活性剤は、ポリ（エチレンオキシド）Ｃ１２〜Ｃ１８ソルビタンモノエステルを含む。Ｍｙｊ（商標）界面活性剤は、ステアリン酸ポリ（エチレンオキシド）を含む。
【００６９】
一態様において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル−フェニルエーテル、ポリオキシエチレンアシルエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルアミド、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ラウリン酸ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、オレイン酸ポリエチレングリコール、オキシエチレン−オキシプロピレンブロックコポリマー、ラウリン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ジステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンラウリルアミン、ポリオキシエチレンラウリルアミド、ラウリルアミン酢酸塩、硬質牛脂プロピレンジアミンジオレイン酸塩、エトキシ化テトラメチルデシンジオール、フルオロ脂肪族ポリマーエステル、ポリエーテル−ポリシロキサンコポリマーなどを含み得る。
【００７０】
カチオン性ミセルを作製するのに有用なカチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。カチオン性界面活性剤の非限定的な例としては、２６個までの炭素原子を有し得る第四級アンモニウム界面活性剤が挙げられ、これらとしては、米国特許第６，１３６，７６９号明細書に記載されるようなアルコキシレート第四級アンモニウム（ＡＱＡ）界面活性剤；米国特許第６，００４，９２２号明細書に記載されるようなジメチルヒドロキシエチル第四級アンモニウム；ジメチルヒドロキシエチルラウリルアンモニウムクロリド；国際公開第９８／３５００２号パンフレット、国際公開第９８／３５００３号パンフレット、国際公開第９８／３５００４号パンフレット、国際公開第９８／３５００５号パンフレット、及び国際公開第９８／３５００６号パンフレットに記載されるようなポリアミンカチオン性界面活性剤；米国特許第４，２２８，０４２号明細書、同第４，２３９，６６０号明細書、同第４，２６０，５２９号明細書及び米国特許第６，０２２，８４４号明細書に記載されるようなカチオン性エステル界面活性剤；並びに米国特許第６，２２１，８２５号明細書及び国際公開第００／４７７０８号パンフレットに記載されるようなアミノ界面活性剤、特に、アミドプロピルジメチルアミン（ＡＰＡ）が挙げられる。
【００７１】
一態様において、ポリカチオンは、１つ以上のペンダントアミノ基を有するポリアクリレートを含む。例えば、ポリカチオンの骨格は、限定はされないが、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミドなどを含むアクリレートモノマーの重合から誘導され得る。一態様において、ポリカチオン骨格は、ポリアクリルアミドから誘導される。他の態様において、ポリカチオンは、ブロックコポリマーであり、ここで、コポリマーのセグメント又は部分は、コポリマーを生成するのに使用されるモノマーの選択に応じて、カチオン性基又は中性基を有する。
【００７２】
他の態様において、ポリカチオンは、デンドリマーであり得る。デンドリマーは、分枝鎖状ポリマー、マルチアーム型（ｍｕｌｔｉ−ａｒｍｅｄ）ポリマー、星形ポリマーなどであり得る。一態様において、デンドリマーは、ポリアルキルイミンデンドリマー、混合アミノ／エーテルデンドリマー、混合アミノ／アミドデンドリマー、又はアミノ酸デンドリマーである。別の態様において、デンドリマーは、ポリ（アミドアミン）、又はＰＡＭＡＭである。一態様において、デンドリマーは、３〜２０個のアームを有し、ここで、各アームは、アミノ基を含む。
【００７３】
一態様において、ポリカチオンは、ポリアミノ化合物である。別の態様において、ポリアミノ化合物は、１０〜９０モル％の第一級アミノ基を有する。さらなる態様において、ポリカチオンポリマーは、式Ｉ
【化２】
2021511934.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、独立して、水素又はアルキル基であり、Ｘが、酸素又はＮＲ５であり、ここで、Ｒ５が、水素又はアルキル基であり、ｍが、１〜１０である）の少なくとも１つの断片、又はその薬学的に許容される塩を有する。別の態様において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がメチルであり、ｍが２である。式Ｉを参照すると、ポリマー主鎖は、ペンダント−Ｃ（Ｏ）Ｘ（ＣＨ２）ｍＮＲ２Ｒ３単位を有するＣＨ２−ＣＲ１単位から構成される。一態様において、ポリカチオンは、カチオン性第一級アミンモノマー（３−アミノ−プロピルメタクリレート）及びアクリルアミドのラジカル重合生成物であり、ここで、分子量は、１０〜２００ｋｄであり、５〜９０ｍｏｌ％の第一級モノマー濃度を有する。
【００７４】
別の態様において、ポリカチオンは、プロタミンである。プロタミンは、精子形成の際のクロマチンの精子頭部への凝縮において役割を果たす、アルギニンが豊富なポリカチオン性タンパク質である。水産業の副産物として、魚の精子から精製される市販のプロタミンは、容易に大量に入手可能であり、比較的安価である。本明細書において有用なプロタミンの非限定的な例は、サルミンである。サケの精子から単離されるプロタミンであるサルミンのアミノ酸配列は、配列番号１８である。３２のアミノ酸のうち、２１は、アルギニン（Ｒ）である。Ｒの側鎖におけるグアニジニル基は、約１２．５のｐＫａを有するため、サルミンは、生理的に適切なｐＨで高密度に帯電したポリカチオンになる。サルミンは、約４，５００ｇ／ｍｏｌの分子量及びカルボキシ末端における単一の負電荷を有する。別の態様において、プロタミンは、クルペインである。
【００７５】
一態様において、プロタミンは、本明細書に記載される１つ以上の架橋性基により誘導体化され得る。例えば、サルミンは、１つ以上のアクリレート又はメタクリレート基を含むように誘導体化され得る。この態様において、サルミンは、架橋性ポリカチオンを形成するために、Ｃ末端カルボキシレートにおいて単一のメタクリルアミド基により誘導体化されている。
【００７６】
一態様において、ポリカチオンは、天然ポリマーに存在する１つ以上のアミンがグアニジン基で修飾された天然ポリマーである。別の態様において、ポリカチオンは、１つ以上のグアニジニル側鎖を含有する合成ポリマーである。例えば、ポリカチオンは、アクリレート又はメタクリレート骨格及び１つ以上のグアニジニル側鎖を有する合成ポリグアニジニルポリマーであり得る。別の態様において、ポリカチオンポリマーは、式ＸＸ
【化３】
2021511934.tif 000005
（式中、Ｒ１が、水素又はアルキル基であり、Ｘが、酸素又はＮＲ５であり、ここで、Ｒ５が、水素又はアルキル基であり、ｍが、１〜１０である）の少なくとも１つの断片、又はその薬学的に許容できる塩を有する。一態様において、式Ｉの化合物において、Ｒ１がメチルであり、ＸがＮＨであり、ｍが３である。別の態様において、モノマーは、メタクリルアミドである。
【００７７】
さらなる態様において、モノマーに対する式Ｉのグアニジニルモノマーのモル比が、１：１〜１０：１であるか、又は１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、若しくは１０：１であり、ここで、任意の比率が、ある範囲（例えば、２：１〜５：１など）の下端点及び上端点であり得る。一態様において、モノマーに対する式Ｉのグアニジニルモノマーのモル比が、３：１〜４：１である。
【００７８】
ポリグアニジニルコポリマーは、例えば、ＲＡＦＴ重合（すなわち、可逆的付加開裂連鎖移動重合）又はラジカル重合などの他の方法などの、文献において公知の重合技術を使用することによって合成され得る。さらなる態様において、この重合反応は、水性環境中で行われ得る。
【００７９】
一態様において、ポリグアニジニルコポリマーの分子量分布が、５ｋＤａ〜１００ｋＤａの平均分子量前後で分布しているか、又は約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、若しくは１００ｋＤａであり得、ここで、任意の値が、ある範囲（例えば、１０〜３０ｋＤａなど）の下端点及び上端点であり得る。
【００８０】
別の態様において、制御されたＭｍ及び狭い多分散性指数（ＰＤＩ）を有する複数のコポリマーが、ＲＡＦＴ重合によって合成され得る。一態様において、コポリマーは、約２ｋｇ／ｍｏｌ〜約８０ｋｇ／ｍｏｌの平均分子量（Ｍｍ）を有するか、又は約２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、若しくは８０ｋｇ／ｍｏｌであり得、ここで、任意の値が、ある範囲（例えば、１０〜２５ｋｇ／ｍｏｌなど）の下端点及び上端点であり得る。
【００８１】
別の態様において、ポリグアニジニルコポリマーは、多峰性（ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌ）ポリグアニジニルコポリマーである。「多峰性ポリグアニジニルコポリマー」という用語は、分布曲線が、少なくとも２つ以上の分子量単峰性分布曲線の総和である、ポリグアニジニルコポリマーである。一態様において、ポリグアニジニルコポリマーは、５〜１００ｋＤａのモードでポリグアニジニルコポリマー分子量の多峰性分布を有するか、又は約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、若しくは１００ｋＤａであり得、ここで、任意の値が、ある範囲（例えば、１０〜３０ｋＤａなど）の下端点及び上端点であり得る。
【００８２】
別の態様において、グアニジニル側基の数は、約５０〜約１００ｍｏｌ％で変化し得るか、又は約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、若しくは１００ｍｏｌ％であり得、ここで、任意の値が、ある範囲（例えば、６０〜９０ｍｏｌ％など）の下端点及び上端点であり得る。一態様において、グアニジニル側基は、ポリグアニジニルコポリマーの約７０〜約８０ｍｏｌ％である。逆に、コモノマー濃度は、約５０〜約０ｍｏｌ％で変化し得るか、又は約５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、若しくは０ｍｏｌ％であり得、ここで、任意の値が、ある範囲（例えば、１０〜４０ｍｏｌ％など）の下端点及び上端点であり得る。一態様において、コポリマーのＭｎ、ＰＤＩ、及び構造が、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、１Ｈ  ＮＭＲ、及び１３Ｃ  ＮＭＲ又は他の一般的な技術によって確認され得る。本明細書において有用なコポリマーを調製及び特性評価するための例示的な手順が、以下の実施例に示される。
【００８３】
ＩＩ．ポリアニオン
ポリカチオンと同様に、ポリアニオンは、合成ポリマーであるか又は天然に存在し得る。天然ポリアニオンの例としては、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、及びヒアルロン酸などのグリコサミノグリカンが挙げられる。他の態様において、中性ｐＨにおいて正味の負電荷を有する酸性タンパク質又は低いｐＩを有するタンパク質が、本明細書に記載される天然ポリアニオンとして使用され得る。アニオン性基は、ポリマー主鎖のペンダントであり得、及び／又はポリマー主鎖内に組み込まれ得る。
【００８４】
ポリアニオンが合成ポリマーである場合、それは、一般に、アニオン性基又はｐＨを調整することによってアニオン性基に容易に変換され得る基を有する任意のポリマーである。アニオン性基に変換され得る基の例としては、限定はされないが、カルボキシレート、スルホネート、ボロネート、サルフェート、ボレート、ホスホネート、又はホスフェートが挙げられる。上述される考慮事項が満たされる場合、任意のカチオン性対イオンが、アニオン性ポリマーとともに使用され得る。
【００８５】
一態様において、ポリアニオンは、ポリホスフェートである。別の態様において、ポリアニオンは、５〜９０モル％のホスフェート基を有するポリホスフェート化合物である。例えば、ポリホスフェートは、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はホスビチン（卵タンパク質）、象牙質（天然歯のリンタンパク質）、カゼイン（リン酸化乳タンパク質）、若しくは骨タンパク質（例えばオステオポンチン）のような高度にリン酸化されたタンパク質などの天然化合物であり得る。
【００８６】
或いは、ポリホスホセリンは、アミノ酸セリンを重合させ、次に、ポリペプチドを化学的にリン酸化することによって作製される合成ポリペプチドであり得る。別の態様において、ポリホスホセリンは、ホスホセリンの重合によって生成され得る。一態様において、ポリホスフェートは、タンパク質（例えば、天然のセリン又はトレオニンが豊富なタンパク質）を化学的又は酵素的にリン酸化することによって生成され得る。さらなる態様において、ポリホスフェートは、限定はされないが、セルロース又はデキストランなどの多糖を含む多価アルコールを化学的にリン酸化することによって生成され得る。
【００８７】
別の態様において、ポリホスフェートは、合成化合物であり得る。例えば、ポリホスフェートは、ペンダントホスフェート基がポリマー主鎖に結合されるか及び／又はポリマー主鎖（例えば、ホスホジエステル骨格）中に存在するポリマーであり得る。
【００８８】
別の態様において、ポリアニオンは、アニオン性界面活性剤を用いて形成されるミセル又は混合ミセルであり得る。アニオン性界面活性剤は、上述される非イオン性界面活性剤のいずれかと混合されて、様々な電荷密度を有するミセルを形成することができる。ミセルは、多価ミセルを形成する疎水性相互作用のため、ポリアニオン性である。
【００８９】
他の有用なアニオン性界面活性剤としては、限定はされないが、以下のアルカリ金属及び（アルキル）アンモニウム塩が挙げられる：１）ドデシル硫酸ナトリウム、２−エチルヘキシル硫酸ナトリウム、及びドデカンスルホン酸カリウムなどの、アルキル硫酸塩及びアルキルスルホン酸塩；２）直鎖状又は分枝鎖状脂肪族アルコール及びカルボン酸のポリエトキシ化誘導体の硫酸塩；３）ラウリルベンゼン−４−スルホン酸ナトリウムなどのアルキルベンゼン又はアルキルナフタレンスルホン酸塩及び硫酸塩、並びにエトキシ化及びポリエトキシ化アルキル及びアラルキルアルコールカルボン酸塩；５）アルキルサルコシネート及びアルキルグリシネートなどのグリシネート；６）ジアルキルスルホコハク酸塩を含むスルホコハク酸塩；７）イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）誘導体；８）Ｎメチル−Ｎ−オレイルタウリンナトリウムなどのＮ−アシルタウリン誘導体）；９）アルキル及びアルキルアミドアルキルジアルキルアミンオキシドを含むアミンオキシド；及び１０）エトキシ化ドデシルアルコールリン酸エステルなどのアルキルリン酸モノ又はジエステル、ナトリウム塩。
【００９０】
好適なアニオン性スルホネート界面活性剤の代表的な市販の例としては、例えば、Ｈｅｎｋｅｌ  Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）からＴＥＸＡＰＯＮ（商標）Ｌ−１００として、又はＳｔｅｐａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ（Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌ．）からＰＯＬＹＳＴＥＰ（商標）Ｂ−３として入手可能なラウリル硫酸ナトリウム；Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌ．）からＰＯＬＹＳＴＥＰ（商標）Ｂ−１２として入手可能な２５ラウリルエーテル硫酸ナトリウム；Ｈｅｎｋｅｌ  Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）からＳＴＡＮＤＡＰＯＬ．ＴＭ．Ａとして入手可能なラウリル硫酸アンモニウム；及びＲｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ，Ｉｎｃ．（Ｃｒａｎｂｅｒｒｙ，Ｎ．Ｊ．）からＳＩＰＯＮＡＴＥ（商標）ＤＳ−１０として入手可能なドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、Ｃｙｔｅｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（Ｗｅｓｔ  Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）から市販されている商標ＡＥＲＯＳＯＬ（商標）ＯＴを有するジアルキルスルホスクシネート；メチルタウリンナトリウム（日光ケミカルズ株式会社（Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．）（東京、日本）から商品名ＮＩＫＫＯＬ（商標）ＣＭＴ３０で入手可能）；Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能なナトリウム（Ｃ１４〜Ｃ１７）第二級アルカンスルホネート（α−オレフィンスルホネート）であるＨｏｓｔａｐｕｒ（商標）ＳＡＳなどの第二級アルカンスルホネート；Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙから商品名ＡＬＰＨＡＳＴＥ（商標）ＰＣ４８で入手可能なナトリウムメチル−２−スルホ（Ｃ１２〜１６）エステル及び二ナトリウム２−スルホ（Ｃ１２〜Ｃ１６）脂肪酸などのメチル−２−スルホアルキルエステル；ラウリルスルホ酢酸ナトリウム（商品名ＬＡＮＴＨＡＮＯＬ（商標）ＬＡＬ）及びラウレススルホコハク酸二ナトリウム（ＳＴＥＰＡＮＭＩＬＤ（商標）ＳＬ３）として、いずれもＳｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なアルキルスルホ酢酸塩及びアルキルスルホコハク酸塩；Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙから商品名ＳＴＥＰＡＮＯＬ（商標）ＡＭで市販されているラウリル硫酸アンモニウムなどのアルキル硫酸塩、及び又はＳｔｅｐａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．からＢＩＯ−ＳＯＦＴ（登録商標）ＡＳ−１００で販売されているドデシルベンゼンスルホン酸が挙げられる。一態様において、界面活性剤は、Ｃ１２〜Ｃ１６スルホネートの混合物を含有するα−オレフィンスルホン酸二ナトリウムであり得る。一態様において、Ｐｉｌｏｔ  Ｃｏｒｐ．によって製造されるＣＡＬＳＯＦＴ（商標）ＡＯＳ−４０は、本明細書において界面活性剤として使用され得る。別の態様において、界面活性剤は、アルキルジフェニルオキシドジスルホネートである、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌによって製造されるＤＯＷＦＡＸ  ２Ａ１又は２Ｇである。
【００９１】
好適なアニオン性ホスフェート界面活性剤の代表的な市販の例としては、Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．から商品名ＨＯＳＴＡＰＨＡＴ（商標）３４０ＫＬで市販されている一般にトリラウレス−４−リン酸と呼ばれるモノ−、ジ−及びトリ−（アルキルテトラグリコールエーテル）−ｏ−リン酸エステルの混合物、並びにＣｒｏｄａ  Ｉｎｃ．（Ｐａｒｓｉｐａｎｎｙ，Ｎ．Ｊ．）から商品名ＣＲＯＤＡＰＨＯＳ（商標）ＳＧで入手可能なＰＰＧ−５セチル１０リン酸が挙げられる。
【００９２】
好適なアニオン性アミンオキシド界面活性剤の代表的な市販の例としては、商品名ＡＭＭＯＮＹＸ（商標）ＬＯ、ＬＭＤＯ、及びＣＯ（ラウリルジメチルアミンオキシド、ラウリルアミドプロピルジメチルアミンオキシド、及びセチルアミンオキシドである）で、全てＳｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているものが挙げられる。
【００９３】
一態様において、ポリアニオンは、１つ以上のペンダントホスフェート基を有するポリアクリレートを含む。例えば、ポリアニオンは、限定はされないが、アクリレート、メタクリレートなどを含むアクリレートモノマーの重合から誘導され得る。他の態様において、ポリアニオンは、ブロックコポリマーであり、ここで、コポリマーのセグメント又は部分は、コポリマーを生成するのに使用されるモノマーの選択に応じて、アニオン性基及び中性基を有する。
【００９４】
一態様において、ポリアニオンは、２つ以上のカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、ボレート、ボロネート、ホスホネート、又はホスフェート基を含む。
【００９５】
別の態様において、ポリアニオンは、式ＸＩ
【化４】
2021511934.tif 000006
（式中、Ｒ４が、水素又はアルキル基であり；
ｎが、１〜１０であり；
Ｙが、酸素、硫黄、又はＮＲ３０であり、ここで、Ｒ３０が、水素、アルキル基、又はアリール基であり；
Ｚ’が、アニオン性基又はアニオン性基に変換され得る基である）で表される少なくとも１つの断片、又はその薬学的に許容される塩を有するポリマーである。
【００９６】
一態様において、式ＸＩ中のＺ’は、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、ボレート、ボロネート、置換若しくは非置換ホスフェート、又はホスホネートである。別の態様において、式ＸＩ中のＺ’は、サルフェート、スルホネート、ボレート、ボロネート、置換若しくは非置換ホスフェート、又はホスホネートであり、式ＸＩ中のｎは２である。
【００９７】
一態様において、ポリアニオンは、複数のホスフェート基を有する無機ポリホスフェートである（例えば、ＮａＰＯ３）ｎ、ここで、ｎが、３〜１０であるか、又は３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０である）。無機ホスフェートの例としては、限定はされないが、グラハム塩、ヘキサメタリン酸塩、及びトリリン酸塩が挙げられる。これらの塩の対イオンは、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋、又はそれらの組合せなどの一価カチオンであり得る。一態様において、ポリアニオンは、ヘキサメタリン酸ナトリウムである。
【００９８】
別の態様において、ポリアニオンは、リン酸化糖である。糖は、ヘキソース又はペントース糖であり得る。さらに、糖は、部分的に又は完全にリン酸化され得る。一態様において、リン酸化糖は、イノシトール６リン酸（ＩＰ６）である。
【００９９】
ＩＩＩ．イオンを生成する塩
水中でイオンを生成する任意の塩が、本明細書に記載される複合コアセルベートにおいて使用され得る。塩の濃度及び属性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は、その場液体複合コアセルベートが使用される用途及び条件（例えば、塩のｐＨ、価数など）に応じて異なり得る。
【０１００】
一態様において、塩は、一価塩である。一価塩は、水中で一価イオンを生成する任意の塩であり得る。一態様において、一価塩は、例えば、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はそれらの任意の組合せなどの生体適合性塩であり得る。
【０１０１】
別の態様において、塩は、水中で両性イオンを生成する。例えば、塩は、溶液のｐＨを変化させることによって、両性イオンを生成し得る。一態様において、アミノ酸塩が、本明細書に記載される複合コアセルベート中で両性イオンを生成し得る。
【０１０２】
別の態様において、化合物は、２以上の正又は負電荷を有するイオンを生成する多価塩であり得る。一態様において、多価塩は、２つ以上のカルボン酸基を有する化合物の塩（例えば、酒石酸塩、クエン酸塩など）であり得る。別の態様において、多価塩は、リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム）であり得る。
【０１０３】
別の態様において、イオンを生成する塩は、対象の投与部位におけるイオンの濃度より１．５〜１０倍高い濃度で存在する。対象中に存在するイオンの濃度は、対象中で変化し得るため；複合コアセルベート中でイオンを生成する塩の濃度は、特定の用途に合わせることができる。一態様において、複合コアセルベート中の塩濃度は、対象の投与部位におけるイオンの濃度より１．５、２、２．５、３、３．４、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０倍高く、ここで、任意の値が、ある範囲（例えば、２．５〜７．５など）の下端点及び上端点であり得る。別の態様において、塩濃度は、約１５０〜約１５００ｍＭであり得るか、又は約１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１４００、若しくは１５００ｍＭであり得、ここで、任意の値が、ある範囲（例えば、１，０００〜１，４００ｍＭなど）の下端点及び上端点であり得る。一態様において、塩はＮａＣｌであり、濃度は約１２００ｍＭ（１．２Ｍ）である。
【０１０４】
一態様において、その場凝固液体複合コアセルベートは、非経口若しくは静脈内投与に使用され得る高張生理食塩溶液中で又は対象への注入によって配合され得る。一態様において、その場凝固液体複合コアセルベートは、リンゲルデキストロース（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ  ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液、又は対象に安全に投与され得る他の緩衝生理食塩溶液中で配合され得、ここで、生理食塩水濃度は、それが生理的条件における生理食塩水濃度より高くなるように調整されている。
【０１０５】
ＩＶ．生物活性剤
本明細書に記載されるその場凝固複合コアセルベートは、１つ以上の生物活性剤を含み得る。生物活性剤は、限定はされないが、抗生物質、鎮痛剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞シグナル伝達分子、受容体アゴニスト、腫瘍溶解剤、化学療法剤、受容体アンタゴニスト、診断媒体、放射性同位体、他の流体（ガスないし液体）を含む任意の薬物であり得る。薬剤はまた、自己又は同種（同種異系）細胞、多血小板血漿（ＰＲＰ）、又は他の同様の組織であり得る。
【０１０６】
別の態様において、生物活性剤は、核酸であり得る。核酸は、オリゴヌクレオチド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、又はペプチド核酸（ＰＮＡ）であり得る。対象とする核酸は、天然に存在する細胞から得られる核酸、組み換えにより産生された核酸、又は化学的に合成された核酸などの、任意の源からの核酸であり得る。例えば、核酸は、ｃＤＮＡ若しくはゲノムＤＮＡ、又は天然ＤＮＡのものに相当するヌクレオチド配列を有するように合成されたＤＮＡであり得る。核酸はまた、核酸の突然変異又は改変された形態（例えば、少なくとも１つの核酸残基の改変、欠失、置換又は付加によって天然ＤＮＡと異なるＤＮＡ）又は天然に存在しない核酸であり得る。
【０１０７】
別の態様において、生物活性剤は、血管新生阻害剤であり得る。血管新生阻害剤は、一般に、疎水性分子であり、その場凝固液体複合コアセルベートは、水性環境におけるこれらの分子の送達を可能にする。一態様において、本明細書に開示されるコアセルベートは、高い局所濃度の血管新生阻害剤の送達のための有効なビヒクルである。
【０１０８】
一態様において、血管新生阻害剤は、その場凝固液体複合コアセルベートの０．１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。さらにこの態様において、血管新生阻害剤は、その場凝固液体複合コアセルベートの約０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４．、４．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００ｍｇ／ｍＬで存在し、ここで、任意の値は、範囲（例えば、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬなど）の下端点及び上端点であり得る。
【０１０９】
一態様において、血管新生阻害剤は、ＦＤＡに認可された血管新生阻害剤である。一態様において、血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。理論に制約されるのを望むものではないが、血管新生は、大部分が、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介した細胞シグナル伝達によって開始及び維持される。一態様において、ＲＴＫは、内皮細胞の血管透過性、増殖、及び移動を刺激するＶＥＧＦ；出芽内皮を支持する周皮細胞及び平滑筋細胞を動員するＰＤＧＦ；並びに内皮細胞、平滑筋細胞、及び線維芽細胞の増殖を刺激するＦＧＦを含む、いくつかの血管新生プロモーターのための受容体を含む。
【０１１０】
一態様において、血管新生阻害剤は、スニチニブリンゴ酸塩（ＳＵＮ）、パゾパニブ塩酸塩（ＰＡＺ）、ソラフェニブトシル酸塩（ＳＯＲ）、バンデタニブ（ＶＡＮ）、カボザンチニブ、又はそれらの任意の組合せなどのＴＫＩである。
【０１１１】
一態様において、ＴＫＩなどの血管新生阻害剤を含むことは、その場凝固液体複合コアセルベートの材料特性又は硬化反応に影響を与えない。別の態様において、経口投与されるときのＴＫＩの有効血漿濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ程度である。さらにこの態様において、本明細書に記載されるコアセルベートは、高い濃度のＴＫＩを、血管増生腫瘍中に直接送達することを可能にすると同時に、腫瘍への血液供給を遮断する。
【０１１２】
代替的な態様において、ヒト化抗ＶＥＧＦ及び抗ＶＥＧＦＲ  Ｆａｂ’断片が、その場凝固液体複合コアセルベートに組み込まれ得る。この態様において、静電相互作用は、放出速度を制御し得る。一態様において、Ｆａｂ’断片の天然電荷が、コアセルベートの高分子電解質成分と相互作用するのに十分である。別の態様において、Ｆａｂ’断片の天然電荷が、コアセルベートの高分子電解質成分と相互作用するのに不十分であり、Ｆａｂ’断片は、マレアミドコンジュゲーション化学を用いて、短い高分子電解質を反応性スルフヒドリル基に結合することによって、電荷密度を増加させるように修飾される。
【０１１３】
一態様において、血管新生阻害剤は、抗ＶＥＧＦ抗体である。さらに他の態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブであるか、又はバイオシミラー抗ＶＥＧＦ抗体であるか、又は例えば、ラニビズマブなどの抗ＶＥＧＦ抗体誘導体である。
【０１１４】
Ｖ．造影剤
一態様において、本明細書に開示されるその場凝固液体複合コアセルベートは、造影剤とともに配合される。さらなる態様において、造影剤は、Ｘ線造影剤である。さらにこの態様において、Ｘ線造影剤は、タンタル金属粒子（Ｔａ）、金粒子、又はヨウ化物塩（例えば、ヨウ化ナトリウム）であり得る。一態様において、３０％（ｗ／ｗ）までのＴａが、配合物に含まれ得る。一態様において、Ｔａを含むことは、手術室中の介入放射線医にとって有益であり得る。別の態様において、造影剤は、蛍光透視造影剤であり得る。さらにこの態様において、蛍光透視造影剤は、酸化タンタル（ＴａＯ２、Ｔａ２Ｏ５）粒子であり得る。一態様において、造影剤は、０．５μｍ〜５０μｍ、１μｍ〜２５μｍ、１μｍ〜１０μｍ、又は１μｍ〜５μｍの粒度を有するタンタル粒子であり得る。別の態様において、造影剤は、１０％〜６０％、２０％〜５０％、又は２０％〜４０％の量のタンタル粒子である。
【０１１５】
ＶＩ．架橋性基
特定の態様において、ポリカチオン及びポリアニオンは、硬化の際に２つのポリマー間の架橋が新たな共有結合を生じるのを可能にする基を含有し得る。架橋の機構は、架橋基の選択に応じて異なり得る。一態様において、架橋基は、求電子基及び求核基であり得る。例えば、ポリアニオンは、１つ以上の求電子基を有することができ、ポリカチオンは、求電子基と反応して、新たな共有結合を生じることが可能な１つ以上の求核基を有し得る。求電子基の例としては、限定はされないが、無水物基、エステル、ケトン、ラクタム（例えば、マレイミド及びスクシンイミド）、ラクトン、エポキシド基、イソシアネート基、及びアルデヒドが挙げられる。求核基の例は、以下に示される。一態様において、ポリカチオン及びポリアニオンは、マイケル付加によって互いに架橋することができる。例えば、ポリカチオンは、例えば、ポリアニオン上に存在するオレフィン基と反応し得るヒドロキシル又はチオール基などの１つ以上の求核基を有し得る。
【０１１６】
一態様において、ポリアニオン上の架橋基は、オレフィン基を含み、ポリカチオン上の架橋基は、オレフィン基と反応して、新たな共有結合を生じる求核基を含む。別の態様において、ポリカチオン上の架橋基は、オレフィン基を含み、ポリアニオン上の架橋基は、オレフィン基と反応して、新たな共有結合を生じる求核基を含む。
【０１１７】
別の態様において、ポリカチオン及びポリアニオンはそれぞれ、化学線架橋性基を有する。本明細書において使用される際、硬化又は重合に関連する「化学線架橋性基」は、ポリカチオンとポリアニオンとの間の架橋が、例えば、ＵＶ照射、可視光照射、電離放射線（例えば、ガンマ線又はＸ線照射）、マイクロ波照射などの化学線照射によって行われることを意味する。化学線硬化法は、当業者に周知である。化学線架橋性基は、例えば、オレフィン基などの不飽和有機基であり得る。本明細書において有用なオレフィン基の例としては、限定はされないが、アクリレート基、メタクリレート基、アクリルアミド基、メタクリルアミド基、アリル基、ビニル基、ビニルエステル基、又はスチレニル基が挙げられる。別の態様において、化学線架橋性基は、アジド基であり得る。例えば、アジド基を介した光活性化架橋によって、ポリカチオンとポリアニオンとの間の架橋が生じ得る。
【０１１８】
ポリカチオン及びポリアニオンとして使用され得る上述されるポリマー（合成又は天然）のいずれも、化学線架橋性基を含むように修飾され得る。
【０１１９】
別の態様において、架橋性基は、酸化剤の存在下で酸化を起こすことが可能なジヒドロキシ置換芳香族基を含む。一態様において、ジヒドロキシ置換芳香族基は、酸化されて対応するキノンになることが可能なオルト−ジヒドロキシ芳香族基である。別の態様において、ジヒドロキシル置換芳香族基は、例えば、ＤＯＰＡ及びカテコール（３，４ジヒドロキシフェノール）などの、ジヒドロキシフェノール又はハロゲン化ジヒドロキシフェノール基である。例えば、ＤＯＰＡの場合、それは、酸化されて、ドーパキノンになり得る。ドーパキノンは、隣接するＤＯＰＡ基又は別の求核基のいずれかと反応することが可能である。酸素又は限定はされないが、過酸化物、過ヨウ素酸塩（例えば、ＮａＩＯ４）、過硫酸塩、過マンガン酸塩、二クロム酸塩、遷移金属酸化剤（例えば、Ｆｅ＋３化合物、四酸化オスミウム）、若しくは酵素（例えば、カテコールオキシダーゼ）を含む他の添加剤などの酸化剤の存在下で、ジヒドロキシル置換芳香族基は、酸化され得る。
【０１２０】
一態様において、ポリアニオンは、２つ以上のモノマーの間の重合生成物であり、ここで、モノマーの１つが、モノマーに共有結合されたジヒドロキシ芳香族基を有する。例えば、ポリアニオンは、（１）ホスフェートアクリレート及び／又はホスフェートメタクリレートと、（２）第２のアクリレート又は第２のメタクリレートに共有結合されたジヒドロキシ芳香族基を有する第２のアクリレート及び／又は第２のメタクリレートとの間の重合生成物であり得る。別の態様において、ポリアニオンは、メタクリルオキシエチルホスフェートとドーパミンメタクリルアミドとの間の重合生成物である。これらのポリマーのそれぞれにおいて、ペンダントオルト−ジヒドロキシフェニル残基を含有するアクリレートが、適切なモノマーと重合されて、ペンダントオルト−ジヒドロキシフェニル残基を有するポリアニオンを生成する。オルト−ジヒドロキシフェニル基の酸化は、反応性中間体であるオルトキノン基をもたらし、マイケル型付加によって、例えば、アミノ、ヒドロキシル、又はチオール基などの求核基と架橋（すなわち、反応）して、新たな共有結合を形成することができる。例えば、ポリカチオン上のリシル基は、ポリアニオン上のオルトキノン残基と反応して、新たな共有結合を生じることができる。例えば、チロシン又はアルキルフェノール基などの他の基が、本明細書において使用され得る。アルキルフェノール基は、Ｈ２Ｏ２の存在下で、ペルオキシダーゼ酵素、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼと架橋され得る。本明細書に記載される接着性複合コアセルベートの使用に関する架橋の重要性は、以下に説明される。
【０１２１】
特定の態様において、上記で使用される酸化剤は、安定化され得る。例えば、酸化還元活性でない、過ヨウ素酸塩との複合体を形成する化合物が、安定化された酸化剤をもたらし得る。言い換えると、過ヨウ素酸塩は、非酸化形態で安定化され、複合体である間、オルト−ジヒドロキシ置換芳香族基を酸化させることができない。複合体は、可逆的であり、非常に高い安定性定数を有するとしても、少量の非複合体化過ヨウ素酸塩が形成される。オルト−ジヒドロキシル置換芳香族基が、少量の遊離過ヨウ素酸塩に対して化合物と競合する。遊離過ヨウ素酸塩が酸化されるにつれて、平衡複合体からさらに放出される。一態様において、六員環上にシス，シス−１，２，３−トリオール群を有する糖は、競合的な過ヨウ素酸塩複合体を形成し得る。安定した過ヨウ素酸塩複合体を形成する特定の化合物の一例は、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（Ａ．Ｓ．Ｐｅｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ｅ．ＶＯＮ  Ｒｕｄｌｏｆｆ，Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｖｏｌｕｍｅ  ４３（１９６５））である。安定化された酸化剤は、架橋の速度を制御することができる。理論に制約されるのを望むものではないが、安定化された酸化剤は、酸化の速度を遅くして、接着剤が不可逆的に硬化する前に酸化剤を加え、基材を位置決めする時間を提供する。
【０１２２】
他の態様において、ポリカチオン及び／又はポリアニオン上に存在する架橋剤は、遷移金属イオンと配位錯体を形成することができる。一態様において、ポリカチオン及び／又はポリアニオンは、遷移金属イオンに配位することが可能な基を含み得る。配位する側鎖の例は、カテコール、イミダゾール、ホスフェート、カルボン酸、及び組合せである。配位及び解離の速度は、配位基の選択、遷移金属イオン、及びｐＨによって制御され得る。したがって、上述される共有結合による架橋に加えて、架橋は、静電結合、イオン結合、配位結合、又は他の非共有結合によって起こり得る。例えば、鉄、銅、バナジウム、亜鉛、及びニッケルなどの遷移金属イオンが、本明細書において使用され得る。一態様において、遷移金属は、適用部位において水性環境中に存在する。
【０１２３】
特定の態様において、その場凝固複合コアセルベートは、多価架橋剤も含み得る。一態様において、多価架橋剤は、マイケル付加反応によって、ポリカチオン及びポリアニオン上に存在する架橋性基（例えば、オレフィン基）と反応して、新たな共有結合を生じる２つ以上の求核基（例えば、ヒドロキシル、チオールなど）を有する。一態様において、多価架橋剤は、ジ−チオール又はトリ−チオール化合物である。
【０１２４】
ＶＩＩ．強化成分
本明細書に記載されるその場凝固複合コアセルベートは、任意に、強化成分を含み得る。「強化成分」という用語は、本明細書において、強化成分を含まない同じコアセルベートと比較したときに、コアセルベートの硬化前又は硬化後のその場凝固複合コアセルベートの、本明細書に記載される流体複合コアセルベートの１つ以上の特性（例えば、凝集性、破壊靱性、弾性率、硬化後の寸法安定性、粘度など）を強化又は調節する任意の成分として定義される。強化成分がコアセルベートの機械的特性を強化し得るモードは、様々であり得、コアセルベートの意図される用途並びにポリカチオン、ポリアニオン、及び強化成分の選択に依存するであろう。例えば、コアセルベートを硬化すると、コアセルベート中に存在するポリカチオン及び／又はポリアニオンは、強化成分と共有結合により架橋することができる。他の態様において、強化成分は、コアセルベート内の空間又は「相」を占有することができ、これは、最終的に、コアセルベートの機械的特性を増大させる。本明細書において有用な強化成分の例が、以下に示される。
【０１２５】
一態様において、強化成分は、重合性モノマーである。複合コアセルベート内に捕捉された重合性モノマーは、相互侵入（ｉｎｔｅｒｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ）ポリマーネットワークを生成するために重合を起こすことが可能な任意の水溶性モノマーであり得る。特定の態様において、相互侵入ネットワークは、ポリアニオン上に存在する活性化エステル基と反応（すなわち、架橋）し得る求核基（例えば、アミノ基）を有し得る。重合性モノマーの選択は、用途に応じて異なり得る。分子量などの要因が、水中の重合性モノマーの溶解特性並びに得られるコアセルベートの機械的特性を調節するために変更され得る。
【０１２６】
重合性モノマー上の官能基の選択により、重合のモードが決定される。例えば、重合性モノマーは、例えば、ラジカル重合及びマイケル付加反応などの機構による重合を起こし得る重合性オレフィンモノマーであり得る。一態様において、重合性モノマーは、２つ以上のオレフィン基を有する。一態様において、モノマーは、上記で定義される１つ又は２つの化学線架橋性基を含む。
【０１２７】
水溶性重合性モノマーの例としては、限定はされないが、ヒドロキシアルキルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシアルキルアクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−メチル−３−メチリデン−ピロリドン、アリルアルコール、Ｎ−ビニルアルキルアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−アルキルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド、（低級アルキル）アクリルアミド及びメタクリルアミド、並びにヒドロキシル置換（低級アルキル）アクリルアミド及びメタクリルアミドが挙げられる。一態様において、重合性モノマーは、ジアクリレート化合物又はジメタクリレート化合物である。別の態様において、重合性モノマーは、ポリアルキレンオキシドグリコールジアクリレート又はジメタクリレートである。例えば、ポリアルキレンは、エチレングリコールのポリマー、プロピレングリコールのポリマー、又はそれらのブロックコポリマーであり得る。一態様において、重合性モノマーは、ポリエチレングリコールジアクリレート又はポリエチレングリコールジメタクリレートである。一態様において、ポリエチレングリコールジアクリレート又はポリエチレングリコールジメタクリレートは、２００〜２，０００、４００〜１，５００、５００〜１，０００、５００〜７５０、又は５００〜６００のＭｎを有する。
【０１２８】
特定の態様において、相互侵入ポリマーネットワークは、医療用途のために生分解性及び生体適合性である。したがって、重合性モノマーは、重合の際に生分解性及び生体適合性相互侵入ポリマーネットワークが生成されるように選択される。例えば、重合性モノマーは、切断可能なエステル結合を有し得る。一態様において、重合性モノマーは、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）であり、これは、生体適合性相互侵入ネットワークを生成するであろう。他の態様において、生分解性架橋剤は、例えば、アルキルメタクリルアミドなどの生体適合性水溶性モノマーを重合させるのに使用され得る。架橋剤は、ペプチドのように酵素的に分解可能であり得、又はエステル若しくはジスルフィド結合を有することによって化学的に分解可能であり得る。別の態様において、強化成分は、天然若しくは合成繊維であり得る。
【０１２９】
他の態様において、強化成分は、不水溶性充填剤であり得る。充填剤は、粒子（マイクロ及びナノ）から繊維材料まで、様々な異なるサイズ及び形状を有し得る。充填剤の選択は、その場凝固複合コアセルベートの用途に応じて異なり得る。
【０１３０】
本明細書において有用な充填剤は、有機及び／又は無機材料から構成され得る。一態様において、ナノ構造は、炭素のような有機材料、又は限定はされないが、ホウ素、モリブデン、タングステン、ケイ素、チタン、銅、ビスマス、炭化タングステン、酸化アルミニウム、二酸化チタン、二硫化モリブデン、炭化ケイ素、二ホウ化チタン、窒化ホウ素、酸化ジスプロシウム、酸化水酸化鉄（ＩＩＩ）、酸化鉄、酸化マンガン、二酸化チタン、炭化ホウ素、窒化アルミニウム、又はそれらの任意の組合せを含む無機材料から構成され得る。
【０１３１】
特定の態様において、充填剤は、ポリカチオン及び／又はポリアニオンと反応（すなわち、架橋）するために官能化され得る。例えば、充填剤は、アミノ基又は活性化エステル基により官能化され得る。他の態様において、２つ以上の異なるタイプの充填剤を使用することが望ましい。例えば、炭素ナノ構造が、１つ以上の無機ナノ構造と組み合わせて使用され得る。
【０１３２】
一態様において、充填剤は、金属酸化物、セラミック粒子、又は不水溶性無機塩を含む。本明細書において有用な充填剤の例としては、以下に列挙される、ＳｋｙＳｐｒｉｎｇ  Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．によって製造されるものが挙げられる。
【０１３３】
金属及び非金属元素
Ａｇ、９９．９５％、１００ｎｍ
Ａｇ、９９．９５％、２０〜３０ｎｍ
Ａｇ、９９．９５％、２０〜３０ｎｍ、ＰＶＰ被覆
Ａｇ、９９．９％、５０〜６０ｎｍ
Ａｇ、９９．９９％、３０〜５０ｎｍ、オレイン酸被覆
Ａｇ、９９．９９％、１５ｎｍ、１０重量％、自己分散性
Ａｇ、９９．９９％、１５ｎｍ、２５重量％、自己分散性
Ａｌ、９９．９％、１８ｎｍ
Ａｌ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ａｌ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ａｌ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ、低酸素
Ａｕ、９９．９％、１００ｎｍ
Ａｕ、９９．９９％、１５ｎｍ、１０重量％、自己分散性
Ｂ、９９．９９９９％
Ｂ、９９．９９９％
Ｂ、９９．９９％
Ｂ、９９．９％
Ｂ、９９．９％、８０ｎｍ
ダイヤモンド、９５％、３〜４ｎｍ
ダイヤモンド、９３％、３〜４ｎｍ
ダイヤモンド、５５〜７５％、４〜１５ｎｍ
黒鉛、９３％、３〜４ｎｍ
スーパー活性炭、１００ｎｍ
Ｃｏ、９９．８％、２５〜３０ｎｍ
Ｃｒ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ｃｕ、９９．５％、３００ｎｍ
Ｃｕ、９９．５％、５００ｎｍ
Ｃｕ、９９．９％、２５ｎｍ
Ｃｕ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｃｕ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ｃｕ、５〜７ｎｍ、分散体、油溶性
Ｆｅ、９９．９％、２０ｎｍ
Ｆｅ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｆｅ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
カルボニル−Ｆｅ、マイクロサイズ
Ｍｏ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ｍｏ、９９．９％、０．５〜０．８μｍ
Ｎｉ、９９．９％、５００ｎｍ（調整可能）
Ｎｉ、９９．９％、２０ｎｍ
炭素で被覆されたＮｉ、９９．９％、２０ｎｍ
Ｎｉ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｎｉ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
カルボニル−Ｎｉ、２〜３μｍ
カルボニル−Ｎｉ、４〜７μｍ
カルボニル−Ｎｉ−Ａｌ（Ｎｉシェル、Ａｌコア）
カルボニル−Ｎｉ−Ｆｅ合金
Ｐｔ、９９．９５％、５ｎｍ、１０重量％、自己分散性
Ｓｉ、立方晶、９９％、５０ｎｍ
Ｓｉ、多結晶、９９．９９９９５％、塊
Ｓｎ、９９．９％、＜１００ｎｍ
Ｔａ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ｔｉ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｔｉ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ｗ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｗ、９９．９％、８０〜１００ｎｍ
Ｚｎ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｚｎ、９９．９％、８０〜１００ｎｍ
【０１３４】
金属酸化物
ＡｌＯＯＨ、１０〜２０ｎｍ、９９．９９％
Ａｌ２Ｏ３α、９８＋％、４０ｎｍ
Ａｌ２Ｏ３α、９９．９９９％、０．５〜１０μｍ
Ａｌ２Ｏ３α、９９．９９％、５０ｎｍ
Ａｌ２Ｏ３α、９９．９９％、０．３〜０．８μｍ
Ａｌ２Ｏ３α、９９．９９％、０．８〜１．５μｍ
Ａｌ２Ｏ３α、９９．９９％、１．５〜３．５μｍ
Ａｌ２Ｏ３α、９９．９９％、３．５〜１５μｍ
Ａｌ２Ｏ３γ、９９．９％、５ｎｍ
Ａｌ２Ｏ３γ、９９．９９％、２０ｎｍ
Ａｌ２Ｏ３γ、９９．９９％、０．４〜１．５μｍ
Ａｌ２Ｏ３γ、９９．９９％、３〜１０μｍ
Ａｌ２Ｏ３γ、押出物
Ａｌ２Ｏ３γ、押出物
Ａｌ（ＯＨ）３、９９．９９％、３０〜１００ｎｍ
Ａｌ（ＯＨ）３、９９．９９％、２〜１０μｍ
アルミニウムイソプロポキシド（ＡＩＰ）、Ｃ９Ｈ２１Ｏ３Ａｌ、９９．９％
ＡｌＮ、９９％、４０ｎｍ
ＢａＴｉＯ３、９９．９％、１００ｎｍ
ＢＢｒ３、９９．９％
Ｂ２Ｏ３、９９．５％、８０ｎｍ
ＢＮ、９９．９９％、３〜４μｍ
ＢＮ、９９．９％、３〜４μｍ
Ｂ４Ｃ、９９％、５０ｎｍ
Ｂｉ２Ｏ３、９９．９％、＜２００ｎｍ
ＣａＣＯ３、９７．５％、１５〜４０ｎｍ
ＣａＣＯ３、１５〜４０ｎｍ
Ｃａ３（ＰＯ４）２、２０〜４０ｎｍ
Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２、９８．５％、４０ｎｍ
ＣｅＯ２、９９．９％、１０〜３０ｎｍ
ＣｏＯ、＜１００ｎｍ
Ｃｏ２Ｏ３、＜１００ｎｍ
Ｃｏ３Ｏ４、５０ｎｍ
ＣｕＯ、９９＋％、４０ｎｍ
Ｅｒ２Ｏ３、９９．９％、４０〜５０ｎｍ
Ｆｅ２Ｏ３α、９９％、２０〜４０ｎｍ
Ｆｅ２Ｏ３γ、９９％、２０〜４０ｎｍ
Ｆｅ３Ｏ４、９８＋％、２０〜３０ｎｍ
Ｆｅ３Ｏ４、９８＋％、１０〜２０ｎｍ
Ｇｄ２Ｏ３、９９．９％＜１００ｎｍ
ＨｆＯ２、９９．９％、１００ｎｍ
Ｉｎ２Ｏ３：ＳｎＯ２＝９０：１０、２０〜７０ｎｍ
Ｉｎ２Ｏ３、９９．９９％、２０〜７０ｎｍ
Ｉｎ（ＯＨ）３、９９．９９％、２０〜７０ｎｍ
ＬａＢ６、９９．０％、５０〜８０ｎｍ
Ｌａ２Ｏ３、９９．９９％、１００ｎｍ
ＬｉＦｅＰＯ４、４０ｎｍ
ＭｇＯ、９９．９％、１０〜３０ｎｍ
ＭｇＯ、９９％、２０ｎｍ
ＭｇＯ、９９．９％、１０〜３０ｎｍ
Ｍｇ（ＯＨ）２、９９．８％、５０ｎｍ
Ｍｎ２Ｏ３、９８＋％、４０〜６０ｎｍ
ＭｏＣｌ５、９９．０％
Ｎｄ２Ｏ３、９９．９％、＜１００ｎｍ
ＮｉＯ、＜１００ｎｍ
Ｎｉ２Ｏ３、＜１００ｎｍ
Ｓｂ２Ｏ３、９９．９％、１５０ｎｍ
ＳｉＯ２、９９．９％、２０〜６０ｎｍ
ＳｉＯ２、９９％、１０〜３０ｎｍ、シランカップリング剤で処理される
ＳｉＯ２、９９％、１０〜３０ｎｍ、ヘキサメチルジシラザンで処理される
ＳｉＯ２、９９％、１０〜３０ｎｍ、チタンエステルで処理される
ＳｉＯ２、９９％、１０〜３０ｎｍ、シランで処理される
ＳｉＯ２、１０〜２０ｎｍ、アミノ基で修飾される、分散性
ＳｉＯ２、１０〜２０ｎｍ、エポキシ基で修飾される、分散性
ＳｉＯ２、１０〜２０ｎｍ、二重結合で修飾される、分散性
ＳｉＯ２、１０〜２０ｎｍ、二重層で表面修飾される、分散性
ＳｉＯ２、１０〜２０ｎｍ、表面修飾される、超疎水性及び親油性、分散性
ＳｉＯ２、９９．８％、５〜１５ｎｍ、表面修飾される、疎水性及び親油性、分散性
ＳｉＯ２、９９．８％、１０〜２５ｎｍ、表面修飾される、超疎水性、分散性
ＳｉＣ、β、９９％、４０ｎｍ
ＳｉＣ、β、ウイスカー、９９．９％
Ｓｉ３Ｎ４、非晶質、９９％、２０ｎｍ
Ｓｉ３Ｎ４α、９７．５〜９９％、繊維、１００ｎｍ×８００ｎｍ
ＳｎＯ２、９９．９％、５０〜７０ｎｍ
ＡＴＯ、ＳｎＯ２：Ｓｂ２Ｏ３＝９０：１０、４０ｎｍ
ＴｉＯ２アナターゼ、９９．５％、５〜１０ｎｍ
ＴｉＯ２ルチル、９９．５％、１０〜３０ｎｍ
ＴｉＯ２ルチル、９９％、２０〜４０ｎｍ、ＳｉＯ２で被覆される、高疎水性
ＴｉＯ２ルチル、９９％、２０〜４０ｎｍ、ＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３で被覆される
ＴｉＯ２ルチル、９９％、２０〜４０ｎｍ、Ａｌ２Ｏ３で被覆される、親水性
ＴｉＯ２ルチル、９９％、２０〜４０ｎｍ、ＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３／ステアリン酸で被覆される
ＴｉＯ２ルチル、９９％、２０〜４０ｎｍ、シリコーン油で被覆される、疎水性
ＴｉＣ、９９％、４０ｎｍ
ＴｉＮ、９７＋％、２０ｎｍ
ＷＯ３、９９．５％、＜１００ｎｍ
ＷＳ２、９９．９％、０．８μｍ
ＷＣｌ６、９９．０％
Ｙ２Ｏ３、９９．９９５％、３０〜５０ｎｍ
ＺｎＯ、９９．８％、１０〜３０ｎｍ
ＺｎＯ、９９％、１０〜３０ｎｍ、シランカップリング剤で処理される
ＺｎＯ、９９％、１０〜３０ｎｍ、ステアリン酸で処理される
ＺｎＯ、９９％、１０〜３０ｎｍ、シリコーン油で処理される
ＺｎＯ、９９．８％、２００ｎｍ
ＺｒＯ２、９９．９％、１００ｎｍ
ＺｒＯ２、９９．９％、２０〜３０ｎｍ
ＺｒＯ２−３Ｙ、９９．９％、０．３〜０．５ｕｍ
ＺｒＯ２−３Ｙ、２５ｎｍ
ＺｒＯ２−５Ｙ、２０〜３０ｎｍ
ＺｒＯ２−８Ｙ、９９．９％、０．３〜０．５μｍ
ＺｒＯ２−８Ｙ、２０ｎｍ
ＺｒＣ、９７＋％、６０ｎｍ
【０１３５】
一態様において、充填剤は、ナノシリカである。ナノシリカは、幅広いサイズ範囲で複数の供給源から市販されている。例えば、水性のＮｅｘｓｉｌコロイドシリカは、Ｎｙａｃｏｌ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から６〜８５ｎｍの直径で入手可能である。アミノ修飾ナノシリカはまた、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから市販されているが、非修飾シリカより直径の範囲が狭い。ナノシリカは、コアセルベートの不透明度に寄与せず、これは、コアセルベートから製造される接着剤及び糊の重要な属性である。
【０１３６】
別の態様において、充填剤は、リン酸カルシウムから構成され得る。一態様において、充填剤は、式Ｃａ５（ＰＯ４）３ＯＨで表されるヒドロキシアパタイトであり得る。別の態様において、充填剤は、置換ヒドロキシアパタイトであり得る。置換ヒドロキシアパタイトは、１つ以上の原子が別の原子で置換されたヒドロキシアパタイトである。置換ヒドロキシアパタイトは、式Ｍ５Ｘ３Ｙによって示され、ここで、Ｍが、Ｃａ、Ｍｇ、Ｎａであり；Ｘが、ＰＯ４又はＣＯ３であり；Ｙが、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＯ３である。ヒドロキシアパタイト構造中の少量の不純物がまた、以下のイオン：Ｚｎ、Ｓｒ、Ａｌ、Ｐｂ、Ｂａから存在し得る。別の態様において、リン酸カルシウムは、オルトリン酸カルシウムを含む。オルトリン酸カルシウムの例としては、限定はされないが、無水リン酸一カルシウム、リン酸一カルシウム一水和物、リン酸二カルシウム二水和物、無水リン酸二カルシウム、リン酸八カルシウム、βリン酸三カルシウム、αリン酸三カルシウム、スーパーαリン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、非晶質リン酸三カルシウム、又はそれらの任意の組合せが挙げられる。他の態様において、リン酸カルシウムは、骨基質タンパク質を優先的に吸収することができるカルシウム欠損ヒドロキシアパタイトも含み得る。
【０１３７】
特定の態様において、充填剤は、１つ以上のアミノ又は活性化エステル基により官能化され得る。この態様において、充填剤は、ポリカチオン又はポリアニオンに共有結合され得る。例えば、アミノ化シリカは、活性化エステル基を有するポリアニオンと反応されて、新たな共有結合を形成することができる。
【０１３８】
他の態様において、充填剤がコアセルベートと静電結合を形成することができるように、充填剤は、帯電基を生成するように修飾され得る。例えば、アミノ基がプロトン化され、静電結合に利用できるように、アミノ化シリカが溶液に加えられ、ｐＨが調整され得る。
【０１３９】
一態様において、強化成分は、ミセル又はリポソームであり得る。一般に、この態様において使用されるミセル及びリポソームは、コアセルベートを調製するためにポリカチオン及びポリアニオンとして使用されるミセル又はリポソームと異なる。ミセル及びリポソームは、上述される非イオン性、カチオン性、又はアニオン性界面活性剤から調製され得る。ミセル及びリポソームの電荷は、ポリカチオン又はポリアニオンの選択並びにコアセルベートの意図される使用に応じて異なり得る。一態様において、ミセル及びリポソームは、医薬品化合物などの疎水性化合物を可溶化するのに使用され得る。したがって、接着剤としての使用に加えて、本明細書に記載される接着性複合コアセルベートは、生物活性剤送達デバイスとして有効であり得る。
【０１４０】
ＶＩＩＩ．開始剤
特定の態様において、その場凝固複合コアセルベートは、コアセルベート内に捕捉された１つ以上の開始剤も含む。本明細書において有用な開始剤の例としては、複合コアセルベート組成物中の異なる成分間の架橋を促進するための、熱開始剤、化学開始剤、又は光開始剤が挙げられる。
【０１４１】
光開始剤の例としては、限定はされないが、ホスフィンオキシド、過酸化物、過酸、アジド化合物、α−ヒドロキシケトン、又はα−アミノケトンが挙げられる。一態様において、光開始剤としては、限定はされないが、カンファーキノン、ベンゾインメチルエーテル、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、又はＤａｒｏｃｕｒｅ（登録商標）若しくはＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）タイプ、例えばＤａｒｏｃｕｒｅ（登録商標）１１７３若しくはＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９が挙げられる。参照により援用される欧州特許第０６３２３２９号明細書に開示される光開始剤が、本明細書において使用され得る。他の態様において、光開始剤は、限定はされないが、リボフラビン、エオシン、エオシンｙ、及びローズベンガルを含む水溶性光開始剤である。
【０１４２】
一態様において、開始剤は、正帯電官能基を有する。例としては、２，２’−アゾビス［２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］−二塩酸塩；２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二塩酸塩；２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二硫酸塩脱水物（ｄｉｓｕｌｆａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）；２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩；２，２’−アゾビス［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）プロパン］二塩酸塩；アゾビス｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリン−２−イル］プロパン｝二塩酸塩；２，２’−アゾビス（１−イミノ−１−ピロリジノ−２−エチルプロパン）二塩酸塩及びそれらの組合せが挙げられる。
【０１４３】
別の態様において、開始剤は、油溶性開始剤である。一態様において、油溶性開始剤としては、有機過酸化物又はアゾ化合物が挙げられる。有機過酸化物の例としては、ケトン過酸化物、ペルオキシケタール、ヒドロペルオキシド、過酸化ジアルキル、過酸化ジアシル、ペルオキシジカーボネート、ペルオキシエステルなどが挙げられる。油溶性開始剤として使用され得る有機過酸化物のいくつかの特定の非限定的な例としては、過酸化ラウロイル、１，１−ビス（ｔ−ヘキシルペルオキシ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、１，１−ビス（ｔ−ブチルペルオキシ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルペルオキシラウレート、ｔ−ブチルペルオキシイソプロピルモノカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキシルカーボネート、ジ−ｔ−ブチルペルオキシヘキサヒドロ−テレフタレート、過酸化ジクミル、２，５−ジメチル−２，５−ジ（ｔ−ブチルペルオキシ）ヘキサン、過酸化ジ−ｔ−ブチル、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ビス（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジ−カーボネート、ｔ−アミルペルオキシ−３，５，５−トリメチルヘキサノエート、１，１−ジ（ｔ−アミルペルオキシ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、過酸化ベンゾイル、過酢酸ｔ−ブチルなどが挙げられる。
【０１４４】
油溶性開始剤として使用され得るアゾ化合物のいくつかの特定の非限定的な例としては、２，２’−アゾビス−イソブチロニトリル、２，２’−アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル、１，１’−アゾビス−１−シクロヘキサン−カルボニトリル、ジメチル−２，２’−アゾビスイソブチレート、１，１’−アゾビス−（１−アセトキシ−１−フェニルエタン）、４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）及びその可溶性塩（例えば、ナトリウム、カリウム）などが挙げられる。
【０１４５】
一態様において、開始剤は、限定はされないが、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物を含む水溶性開始剤である。別の態様において、開始剤は、上記の過硫酸塩と還元剤、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム及び重亜硫酸ナトリウムとの反応生成物；並びに４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）及びその可溶性塩（例えば、ナトリウム、カリウム）などの酸化還元開始剤である。
【０１４６】
特定の態様において、複数の開始剤を用いて、開始速度を高めるために開始剤系の吸収プロファイルを拡大することができる。例えば、異なる波長の光で活性化される２つの異なる光開始剤が用いられ得る。別の態様において、共開始剤が、本明細書に記載される開始剤のいずれかと組み合わせて使用され得る。一態様において、共開始剤は、２−（ジエチルアミノ）エチルアクリレート、２−（ジメチルアミノ）エチルアクリレート、２−（ジメチルアミノ）エチルベンゾエート、２−（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート、２−エチルヘキシル４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート、３−（ジメチルアミノ）プロピルアクリレート、４，４’−ビス（ジエチルアミノ）ベンゾフェノン、又は４−（ジエチルアミノ）ベンゾフェノンである。
【０１４７】
特定の態様において、開始剤及び／又は共開始剤は、ポリカチオン及び／又はポリアニオンに共有結合される。例えば、開始剤及び／又は共開始剤は、ポリカチオン及び／又はポリアニオンを作製するのに使用されるモノマーと共重合され得る。一態様において、開始剤及び共開始剤は、ポリカチオン及びポリアニオンを作製するのに使用される上述されるモノマーと共重合され得るアクリレート及びメタクリレート基（例えば、上記の共開始剤の例を参照）などの重合性オレフィン基を有する。別の態様において、開始剤は、ポリカチオン及びポリアニオンの骨格に化学的にグラフトされ得る。したがって、これらの態様において、光開始剤及び／又は共開始剤は、ポリマーに共有結合され、ポリマー主鎖のペンダントである。この手法は、配合を簡単にし、おそらく貯蔵性及び安定性を高めるであろう。
【０１４８】
他の態様において、開始剤及び／又は共開始剤は、流体複合コアセルベート内に静電結合される。
【０１４９】
ＩＸ．多価カチオン
その場凝固複合コアセルベートは、任意に、１つ以上の多価カチオン（すなわち、＋２以上の電荷を有するカチオン）を含有し得る。一態様において、多価カチオンは、１つ以上のアルカリ土類金属から構成される二価カチオンであり得る。例えば、二価カチオンは、Ｃａ＋２及びＭｇ＋２の混合物であり得る。他の態様において、＋２以上の電荷を有する遷移金属イオンが、多価カチオンとして使用され得る。多価カチオンの濃度により、コアセルベート形成の速度及び程度が決定され得る。理論に制約されるのを望むものではないが、流体中の粒子間の弱い凝集力が、過剰な表面負電荷を架橋する多価カチオンによって媒介され得る。本明細書において使用される多価カチオンの量は、変化し得る。一態様において、この量は、ポリアニオン及びポリカチオン中に存在するアニオン性基及びカチオン性基の数に基づく。
【０１５０】
Ｘ．塞栓剤
上述されるように、流体複合コアセルベートは、合成塞栓剤として使用され得る。しかしながら、他の態様において、本明細書に記載される流体複合コアセルベートは、１つ以上のさらなる塞栓剤を含み得る。市販の塞栓剤は、血管の塞栓のために使用される微粒子である。微粒子のサイズ及び形状は、変化し得る。一態様において、微粒子は、ポリマー材料から構成され得る。この一例は、Ｍｅｒｉｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．によって製造されるＢｅａｒｉｎ（商標）ｎｓＰＶＡ粒子であり、これは、４５μｍ〜１，１８０μｍのサイズ範囲のポリビニルアルコールから構成される。別の態様において、塞栓剤は、ポリマー材料から構成されるミクロスフェアであり得る。このような塞栓剤の例としては、４０μｍ〜１，２００μｍのサイズ範囲のゼラチンと架橋されたトリスアクリルから作製されたＥｍｂｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ；３０μｍ〜２００μｍのサイズ範囲のＨｅｐａＳｐｈｅｒｅ（商標）Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ（酢酸ビニル及びメチルアクリレートから作製された、球状の親水性ミクロスフェア）；及び３０μｍ〜２００μｍのサイズ範囲のＱｕａｄｒａＳｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ（酢酸ビニル及びメチルアクリレートから作製された、球状の親水性ミクロスフェア）（これらは全て、Ｍｅｒｉｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．によって製造される）が挙げられる。別の態様において、ミクロスフェアには、造影剤として使用され得る１つ以上の金属が含浸され得る。この一例は、Ｍｅｒｉｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．によって製造されるＥｍｂｏＧｏｌｄ（登録商標）Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓであり、これは、４０μｍ〜１，２００μｍのサイズ範囲の、２％の金元素が含侵されたゼラチンと架橋されたトリスアクリルから作製される。
【０１５１】
その場凝固複合コアセルベートの調製
本明細書に記載されるその場凝固複合コアセルベートの合成は、いくつかの技術及び手順を用いて行われ得る。コアセルベートを製造するための例示的な技術が、全体が参照により援用される国際公開出願番号国際公開第２０１６／０１１０２８号パンフレットにおいて提供される。一態様において、ポリカチオン及びポリアニオンは、希釈溶液として混合される。混合されると、ポリカチオン及びポリアニオンが結合するときに、混合チャンバ（例えば、チューブ）の底で凝集して流体／液相になり、凝縮相を生じる。凝縮相（すなわち、流体複合コアセルベート）は分離され、その場凝固複合コアセルベートとして使用される。
【０１５２】
一態様において、ポリカチオンの水溶液は、ポリカチオン対ポリアニオンの正／負電荷比が、４〜０．２５、３〜０．２５、２〜０．２５、１．５〜０．５、１．１０〜０．９５、１〜１であるように、ポリアニオンの水溶液と混合される。ポリカチオン及びポリアニオン上の帯電基の数に応じて、ポリカチオン及びポリアニオンの量は、特定の正／負電荷比を得るために変化され得る。その場凝固複合コアセルベートは、水を含有し、水の量は、組成物の２０重量％〜８０重量％である。
【０１５３】
ポリカチオン、ポリアニオン、及び一価塩を含有する溶液のｐＨは、複合コアセルベートの形成を最適化するために変化し得る。一態様において、その場凝固複合コアセルベートを含有する組成物のｐＨは、６〜９、６．５〜８．５、７〜８、又は７〜７．５である。別の態様において、組成物のｐＨは、７．２（すなわち、生理的ｐＨ）である。
【０１５４】
その場凝固複合コアセルベート中に存在する一価塩の量は、その場凝固複合コアセルベートが導入される環境中の一価塩の濃度に応じて異なり得る。一般に、複合コアセルベート中の一価塩の濃度が、環境中の一価塩の濃度より高い。例えば、生理的条件下でのＮａ及びＫＣｌの濃度は、約１５０ｍＭである。したがって、その場凝固複合コアセルベートが、ヒト対象に投与される予定である場合、その場凝固複合コアセルベート中に存在する一価塩の濃度は、１５０ｍＭより高いであろう。一態様において、その場凝固複合コアセルベート中に存在する一価塩は、０．５Ｍ〜２．０Ｍの濃度である。別の態様において、一価塩の濃度は、０．５〜１．８、０．５〜１．６、０．５〜１．４、又は０．５〜１．２である。別の態様において、複合コアセルベート中の一価塩の濃度は、水性環境中の一価塩の濃度より１．５〜２、１．５〜３、１．５〜４、１．５〜５、１．５〜６、１．５〜７、１．５〜８、１．５〜９又は１．５〜１０倍高い。
【０１５５】
キット
本明細書に記載されるポリカチオン及びポリアニオンは、長期間にわたって乾燥粉末として貯蔵され得る。この特徴は、コアセルベートの調製、及び最終的には接着剤の調製（必要に応じて）に非常に有用である。
【０１５６】
一態様において、キットは、
（ａ）第１のカテーテル及び第２のカテーテル；
（ｂ）少なくとも１つのポリカチオン及び少なくとも１つのポリアニオン（ここで、ポリカチオン対ポリアニオンの正／負電荷比が０．５〜１．５である）；及び
（ｃ）０．５Ｍ〜２．０Ｍの濃度の、水中でイオンを生成する塩
を含む。
【０１５７】
別の態様において、キットは、
（ａ）第１の内腔及び第２の内腔を含むカテーテルであって、第１の内腔からの外側の第１の開口部を含むカテーテル；
（ｂ）少なくとも１つのポリカチオン及び少なくとも１つのポリアニオン（ここで、ポリカチオン対ポリアニオンの正／負電荷比が０．５〜１．５である）；及び
（ｃ）０．５Ｍ〜２．０Ｍの濃度の、水中でイオンを生成する塩
を含む。
【０１５８】
乾燥粉末として貯蔵される場合、水が、ポリカチオン及び／又はポリアニオンに加えられて、コアセルベートを生成することができる。ポリアニオン、ポリカチオン、及び水中でイオンを生成する塩のいずれも、キットにおいて使用され得る。一態様において、乾燥粉末を生成するために、ポリカチオン及びポリアニオンを凍結乾燥させる前に、ポリカチオン及びポリアニオンのｐＨは、それらが水中で混合されるとき、酸又は塩基を添加せずに所望のｐＨが生じるように調整され得る。例えば、水の添加時にそれに応じてｐＨを調整するポリカチオン粉末中に、過剰な塩基が存在し得る。
【０１５９】
キットは、本明細書に記載されるさらなる成分（例えば、強化成分、開始剤、生物活性剤、造影剤など）も含み得る。
【０１６０】
例示的な態様
態様（１）は、対象の血管内にカテーテルを固定するための方法であって、
（ａ）対象の血管中に、第１のカテーテル及び第２のカテーテルを挿入する工程であって、第２のカテーテルが、第１のカテーテルより血管中にさらに伸長される工程と；
（ｂ）第１のカテーテル中に、その場凝固複合コアセルベートを注入して、第２のカテーテルを血管の内壁に付着させる接着剤を血管内に生成する工程とを含み、その場凝固複合コアセルベートが、少なくとも１つのポリカチオン、少なくとも１つのポリアニオン、及び水中でイオンを生成する塩を含み、複合コアセルベート中のイオンの濃度が、血管中のイオンの濃度より高い、方法を含む。
【０１６１】
態様（２）は、第１のカテーテル及び第２のカテーテルが、同軸カテーテルである、態様（１）に記載の方法に関する。
【０１６２】
態様（３）は、第２のカテーテルが、オクルージョンバルーンカテーテルを含む、態様（１）に記載の方法に関する。
【０１６３】
態様（４）は、第１のカテーテル及び第２のカテーテルが、互いに姉妹である、態様（１）に記載の方法に関する。
【０１６４】
態様（５）は、第１のカテーテルの直径が、第２のカテーテルの直径より大きい、態様（４）に記載の方法に関する。
【０１６５】
態様（６）は、第２のカテーテルの先端が、第１のカテーテルの先端を越えて伸長する、態様（５）に記載の方法に関する。
【０１６６】
態様（７）は、接着剤が、血管を完全にシールする、態様（１）に記載の方法に関する。
【０１６７】
態様（８）は、第１のカテーテルが、血管から取り外される、態様（１）に記載の方法に関する。
【０１６８】
態様（９）は、第２のカテーテルが、取り外され、生じた孔には、さらなるその場凝固複合コアセルベートが充填されて、塞栓を生じさせる、態様（１）に記載の方法に関する。
【０１６９】
態様（１０）は、第２のカテーテル中に生物活性剤を注入することをさらに含む、態様（１）に記載の方法に関する。
【０１７０】
態様（１１）は、対象の血管内にカテーテルを固定するための方法であって、
（ａ）対象の血管中に、カテーテルを挿入する工程であって、カテーテルが、第１の内腔及び第２の内腔を含み、カテーテルが、第１の内腔からの外側の第１の開口部を含む、工程と；
（ｂ）カテーテルの第１の内腔中に、その場凝固複合コアセルベートを注入して、カテーテルを血管の内壁に付着させる接着剤を血管内に生成する工程とを含み、その場凝固複合コアセルベートが、少なくとも１つのポリカチオン、少なくとも１つのポリアニオン、及び水中でイオンを生成する塩を含み、複合コアセルベート中のイオンの濃度が、血管中のイオンの濃度より高い、方法に関する。
【０１７１】
態様（１２）は、接着剤が、血管を完全にシールする、態様（１１）に記載の方法に関する。
【０１７２】
態様（１３）は、カテーテルが、取り外され、生じた孔には、さらなるその場凝固複合コアセルベートが充填されて、塞栓を生じさせる、態様（１１）に記載の方法に関する。
【０１７３】
態様（１４）は、カテーテルの第２の内腔中に生物活性剤を注入することをさらに含む、態様（１１）に記載の方法に関する。
【０１７４】
態様（１５）は、複合コアセルベート中のイオンの濃度が、血管内の血液中に存在するイオンの濃度より１．５〜１０倍高い、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０１７５】
態様（１６）は、イオンを生成する塩が、一価塩を含む、態様（１）、（１１）、又は（１５）に記載の方法に関する。
【０１７６】
態様（１７）は、一価塩が、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はそれらの任意の組合せを含む、態様（１６）に記載の方法に関する。
【０１７７】
態様（１８）は、一価塩が、塩化ナトリウムである、態様（１６）に記載の方法に関する。
【０１７８】
態様（１９）は、塩が、両性イオンを生成する、態様（１）、（１１）、又は（１５）に記載の方法に関する。
【０１７９】
態様（２０）は、塩が、アミノ酸又はその塩を含む、態様（１９）に記載の方法に関する。
【０１８０】
態様（２１）は、イオンを生成する塩が、多価塩を含む、態様（１）、（１１）、又は（１５）に記載の方法に関する。
【０１８１】
態様（２２）は、ポリカチオン溶液対ポリアニオンの総正／負電荷比が、４〜０．２５であり、複合コアセルベート中のイオンの濃度が、０．５Ｍ〜２．０Ｍである、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０１８２】
態様（２３）は、複合コアセルベートが、７〜７．５のｐＨを有する、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０１８３】
態様（２４）は、ポリカチオンが、２つ以上のアミン基を有する化合物を含む、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０１８４】
態様（２５）は、ポリカチオンが、生分解性ポリアミンを含む、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０１８５】
態様（２６）は、生分解性ポリアミンが、多糖、タンパク質、組み換えタンパク質、又は合成ポリアミンを含む、態様（２５）に記載の方法に関する。
【０１８６】
態様（２７）は、生分解性ポリアミンが、アミン修飾天然ポリマーを含む、態様（２５）に記載の方法に関する。
【０１８７】
態様（２８）は、ポリカチオンが、２つ以上のペンダントアミノ基を含むポリアクリレートを含む、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０１８８】
態様（２９）は、アミノ基が、アルキルアミノ基、（２）ヘテロアリール基、グアニジニル基、イミダゾール、又は１つ以上のアミノ基、第一級アミノ基、第二級アミノ基、第三級アミノ基、若しくは第四級アミンで置換される芳香族基を含む、態様（２８）に記載の方法に関する。
【０１８９】
態様（３０）は、ポリカチオンが、プロタミンである、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０１９０】
態様（３１）は、ポリカチオンが、サルミン又はクルペインである、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０１９１】
態様（３２）は、ポリカチオンが、２つ以上のグアニジニル側鎖を含有する天然ポリマー又は合成ポリマーである、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０１９２】
態様（３３）は、ポリカチオンが、アクリレート又はメタクリレート骨格及び２つ以上のグアニジニル側鎖を含む合成ポリグアニジニルポリマーである、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０１９３】
態様（３４）は、ポリアニオンが、２つ以上のカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、ボレート、ボロネート、ホスホネート、又はホスフェート基を含む、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０１９４】
態様（３５）は、ポリアニオンが、ポリホスフェートを含む、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０１９５】
態様（３６）は、ポリホスフェートが、天然ポリマー又は合成ポリマーを含む、態様（３５）に記載の方法に関する。
【０１９６】
態様（３７）は、ポリホスフェートが、ポリホスホセリンを含む、態様（３５）に記載の方法に関する。
【０１９７】
態様（３８）は、ポリホスフェートが、２つ以上のペンダントホスフェート基を含むポリアクリレートを含む、態様（３５）に記載の方法に関する。
【０１９８】
態様（３９）は、ポリホスフェートが、ホスフェートアクリレート及び／又はホスフェートメタクリレートと、１つ以上のさらなる重合性モノマーとの間の共重合生成物である、態様（３５）に記載の方法に関する。
【０１９９】
態様（４０）は、ポリホスフェートが、３〜１０個のホスフェート基を有する、態様（３５）に記載の方法に関する。
【０２００】
態様（４１）は、ポリホスフェートが、無機ポリホスフェート又はリン酸化糖である、態様（３５）に記載の方法に関する。
【０２０１】
態様（４２）は、ポリホスフェートが、イノシトール６リン酸である、態様（３５）に記載の方法に関する。
【０２０２】
態様（４３）は、ポリホスフェートが、ヘキサメタリン酸塩である、態様（３５）に記載の方法に関する。
【０２０３】
態様（４４）は、ポリホスフェートが、ヘキサメタリン酸ナトリウムである、態様（３５）に記載の方法に関する。
【０２０４】
態様（４５）は、ポリカチオン及び／又はポリアニオンが、少なくとも１つの架橋性基を含む、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０２０５】
態様（４６）は、複合コアセルベートが、造影剤又は可視化剤をさらに含む、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０２０６】
態様（４７）は、造影剤が、タンタル粒子、金粒子、又はヨウ素を含む、態様（４６）に記載の方法に関する。
【０２０７】
態様（４８）は、複合コアセルベートが、強化成分をさらに含む、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０２０８】
態様（４９）は、強化成分が、天然若しくは合成繊維、重合性モノマー、不水溶性充填剤、ナノ構造、ミセル、又はリポソームを含む、態様（４８）に記載の方法に関する。
【０２０９】
態様（５０）は、強化成分が、充填剤を含み、充填剤が、金属酸化物、セラミック粒子、又は不水溶性無機塩を含む、態様（４９）に記載の方法に関する。
【０２１０】
態様（５１）は、コアセルベートが、コアセルベート内に封入された１つ以上の生物活性剤をさらに含む、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０２１１】
態様（５２）は、生物活性剤が、核酸、抗生物質、鎮痛剤、抗炎症剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞シグナル伝達分子、受容体アゴニスト、腫瘍溶解剤、化学療法剤、受容体アンタゴニスト、ＭＡＢ断片、モノクローナル抗体、血管新生阻害剤、又はそれらの任意の組合せを含む、態様（５０）に記載の方法に関する。
【０２１２】
態様（５３）は、生物活性剤が、血管新生阻害剤である、態様（５１）に記載の方法に関する。
【０２１３】
態様（５４）は、血管新生阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤を含む、態様（５３）に記載の方法に関する。
【０２１４】
態様（５５）は、チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブリンゴ酸塩、パゾパニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、バンデタニブ、カボザンチニブ、又はそれらの任意の組合せを含む、態様（５４）に記載の方法に関する。
【０２１５】
態様（５６）は、血管新生阻害剤が、抗ＶＥＧＦ抗体を含む、態様（５３）に記載の方法に関する。
【０２１６】
態様（５７）は、抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、態様（５６）に記載の方法に関する。
【０２１７】
態様（５８）は、血管新生阻害剤の量が、その場凝固液体複合コアセルベートの１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬである、態様（５３）に記載の方法に関する。
【０２１８】
態様（５９）は、生物活性剤が、水溶性化学療法剤を含む、態様（５１）に記載の方法に関する。
【０２１９】
態様（６０）は、生物活性剤が、ドキソルビシンである、態様（５９）に記載の方法に関する。
【０２２０】
態様（６１）は、生物活性剤が、抗炎症剤を含む、態様（５１）に記載の方法に関する。
【０２２１】
態様（６２）は、抗炎症剤が、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイド、又はそれらの任意の組合せを含む、態様（６１）に記載の方法に関する。
【０２２２】
態様（６３）は、ポリカチオンが、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択されるモノマーと、式ＸＸ
【化５】
2021511934.tif 000007
（式中、Ｒ１が、水素又はアルキル基であり、Ｘが、酸素又はＮＲ５であり、ここで、Ｒ５が、水素又はアルキル基であり、ｍが、１〜１０である）の化合物、又はその薬学的に許容される塩との間の重合生成物を含むポリグアニジニルコポリマーであり、
モノマーに対する式Ｉの化合物のモル比が、１：１〜１０：１であり、
ポリグアニジニルコポリマーが、５ｋｇ／ｍｏｌ〜８０ｋｇ／ｍｏｌのモル質量を有し、
ポリグアニジニルコポリマー対ポリホスフェートの電荷比が、０．５：１〜１．５：１である、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０２２３】
態様（６４）は、Ｒ１がメチルであり、ＸがＮＨであり、ｍが３である、態様（６３）に記載の方法に関する。
【０２２４】
態様（６５）は、モノマーが、メタクリルアミドである、態様（６３）に記載の方法に関する。
【０２２５】
態様（６６）は、モノマーに対する式Ｉの化合物のモル比が、３：１〜５：１である、態様（６３）に記載の方法に関する。
【０２２６】
態様（６７）は、ポリグアニジニルコポリマーの分子量分布が、５ｋＤａ〜１００ｋＤａの平均分子量前後で分布している、態様（６３）に記載の方法に関する。
【０２２７】
態様（６８）は、ポリグアニジニルコポリマーが、５〜１００ｋＤａのモードで、ポリグアニジニルコポリマー分子量の多峰性分布を含む、態様（６３）に記載の方法に関する。
【０２２８】
態様（６９）は、ポリアニオンが、ヘキサメタリン酸塩を含む、態様（６３）に記載の方法に関する。
【０２２９】
態様（７０）は、ポリアニオンが、ヘキサメタリン酸ナトリウムである、態様（６３）に記載の方法に関する。
【０２３０】
態様（７１）は、ポリアニオンが、イノシトール６リン酸である、態様（６３）に記載の方法に関する。
【０２３１】
態様（７２）は、複合コアセルベート中の塩が、対象中の一価イオンの濃度より１．５〜１０倍高い濃度でＮａＣｌである、態様（６３）に記載の方法に関する。
【０２３２】
態様（７３）は、ポリグアニジニルコポリマー対ポリアニオンの電荷比が、０．９５：１〜１．０５：１である、態様（６３）に記載の方法に関する。
【０２３３】
態様（７４）は、コアセルベートが、コアセルベート内に封入された１つ以上の生物活性剤をさらに含む、態様（６３）に記載の方法に関する。
【０２３４】
態様（７５）は、生物活性剤が、核酸、抗生物質、鎮痛剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞シグナル伝達分子、受容体アゴニスト、腫瘍溶解剤、化学療法剤、受容体アンタゴニスト、ＭＡＢ断片、モノクローナル抗体、血管新生阻害剤、又はそれらの任意の組合せを含む、態様（７４）に記載の方法に関する。
【０２３５】
態様（７６）は、生物活性剤が、血管新生阻害剤である、態様（７４）に記載の方法に関する。
【０２３６】
態様（７７）は、血管新生阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤を含む、態様（７６）に記載の方法に関する。
【０２３７】
態様（７８）は、チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブリンゴ酸塩、パゾパニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、バンデタニブ、カボザンチニブ、又はそれらの任意の組合せを含む、態様（７７）に記載の方法に関する。
【０２３８】
態様（７９）は、血管新生阻害剤が、抗ＶＥＧＦ抗体を含む、態様（７６）に記載の方法に関する。
【０２３９】
態様（８０）は、抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、態様（７９）に記載の方法に関する。
【０２４０】
態様（８１）は、血管新生阻害剤の量が、その場凝固液体複合コアセルベートの１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬである、態様（７６）に記載の方法に関する。
【０２４１】
態様（８２）は、生物活性剤が、水溶性化学療法剤を含む、態様（７４）に記載の方法に関する。
【０２４２】
態様（８３）は、生物活性剤が、ドキソルビシンである、態様（８２）に記載の方法に関する。
【０２４３】
態様（８４）は、生物活性剤が、抗炎症剤を含む、態様（７４）に記載の方法に関する。
【０２４４】
態様（８５）は、抗炎症剤が、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイド、又はそれらの任意の組合せを含む、態様（８４）に記載の方法に関する。
【０２４５】
態様（８６）は、その場凝固液体複合コアセルベートが、７〜７．５のｐＨを有する、態様（６３）に記載の方法に関する。
【０２４６】
態様（８７）は、その場凝固液体複合コアセルベートが、造影剤又は可視化剤をさらに含む、態様（６３）に記載の方法に関する。
【０２４７】
態様（８８）は、造影剤が、タンタル粒子、金粒子、又はヨウ素を含む、態様（８７）に記載の方法に関する。
【０２４８】
態様（８９）は、その場凝固液体複合コアセルベートが、強化成分をさらに含む、態様（６３）に記載の方法に関する。
【０２４９】
態様（９０）は、強化成分が、コイル又は繊維を含む、態様（８９）に記載の方法に関する。
【０２５０】
態様（９１）は、強化成分が、天然若しくは合成繊維、重合性モノマー、不水溶性充填剤、ナノ構造、ミセル、又はリポソームを含む、態様（８９）に記載の方法に関する。
【０２５１】
態様（９２）は、強化成分が、充填剤を含み、充填剤が、金属酸化物、セラミック粒子、又は不水溶性無機塩を含む、態様（８９）に記載の方法に関する。
【０２５２】
態様（９３）は、イオンを生成する塩が、一価塩を含む、態様（６３）に記載の方法に関する。
【０２５３】
態様（９４）は、一価塩が、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はそれらの任意の組合せを含む、態様（９３）に記載の方法に関する。
【０２５４】
態様（９５）は、一価塩が、塩化ナトリウムである、態様（９３）に記載の方法に関する。
【０２５５】
態様（９６）は、固定されたカテーテルが、動脈瘤、静脈瘤、又は動静脈奇形への血流を低減又は阻害する、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０２５６】
態様（９７）は、対象が哺乳動物である、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０２５７】
態様（９８）は、対象が腫瘍を有する、態様（１）又は（１１）に記載の方法に関する。
【０２５８】
態様（９９）は、
（ａ）第１のカテーテル及び第２のカテーテル；
（ｂ）少なくとも１つのポリカチオン及び少なくとも１つのポリアニオン（ここで、ポリカチオン対ポリアニオンの正／負電荷比が０．５〜１．５である）；及び
（ｃ）０．５Ｍ〜２．０Ｍの濃度の、水中でイオンを生成する塩
を含むキットに関する。
【０２５９】
態様（１００）は、第１のカテーテル及び第２のカテーテルが、同軸カテーテルである、態様（９９）に記載のキットに関する。
【０２６０】
態様（１０１）は、第２のカテーテルが、オクルージョンバルーンカテーテルを含む、態様（９９）に記載のキットに関する。
【０２６１】
態様（１０２）は、第１のカテーテル及び第２のカテーテルが、互いに姉妹である、態様（９９）に記載のキットに関する。
【０２６２】
態様（１０３）は、第１のカテーテルの直径が、第２のカテーテルの直径より大きい、態様（１０２）に記載のキットに関する。
【０２６３】
態様（１０４）は、
（ａ）第１の内腔及び第２の内腔を含むカテーテルであって、第１の内腔からの外側の第１の開口部を含むカテーテル；
（ｂ）少なくとも１つのポリカチオン及び少なくとも１つのポリアニオン（ここで、ポリカチオン対ポリアニオンの正／負電荷比が０．５〜１．５である）；及び
（ｃ）０．５Ｍ〜２．０Ｍの濃度の、水中でイオンを生成する塩
を含むキットに関する。
【０２６４】
態様（１０５）は、イオンを生成する塩が、一価塩を含む、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０２６５】
態様（１０６）は、一価塩が、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はそれらの任意の組合せを含む、態様（１０５）に記載のキットに関する。
【０２６６】
態様（１０７）は、一価塩が、塩化ナトリウムである、態様（１０５）に記載のキットに関する。
【０２６７】
態様（１０８）は、塩が、両性イオンを生成する、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０２６８】
態様（１０９）は、塩が、アミノ酸又はその塩を含む、態様（１０８）に記載のキットに関する。
【０２６９】
態様（１１０）は、イオンを生成する塩が、多価塩を含む、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０２７０】
態様（１１１）は、ポリカチオンが、２つ以上のアミン基を有する化合物を含む、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０２７１】
態様（１１２）は、ポリカチオンが、生分解性ポリアミンを含む、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０２７２】
態様（１１３）は、生分解性ポリアミンが、多糖、タンパク質、組み換えタンパク質、又は合成ポリアミンを含む、態様（１１２）に記載のキットに関する。
【０２７３】
態様（１１４）は、生分解性ポリアミンが、アミン修飾天然ポリマーを含む、態様（１１２）に記載のキットに関する。
【０２７４】
態様（１１５）は、ポリカチオンが、２つ以上のペンダントアミノ基を含むポリアクリレートを含む、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０２７５】
態様（１１６）は、アミノ基が、アルキルアミノ基、（２）ヘテロアリール基、グアニジニル基、イミダゾール、又は１つ以上のアミノ基、第一級アミノ基、第二級アミノ基、第三級アミノ基、若しくは第四級アミンで置換される芳香族基を含む、態様（１１５）に記載のキットに関する。
【０２７６】
態様（１１７）は、ポリカチオンが、プロタミンである、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０２７７】
態様（１１８）は、ポリカチオンが、サルミン又はクルペインである、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０２７８】
態様（１１９）は、ポリカチオンが、２つ以上のグアニジニル側鎖を含有する天然ポリマー又は合成ポリマーである、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０２７９】
態様（１２０）は、ポリカチオンが、アクリレート又はメタクリレート骨格及び２つ以上のグアニジニル側鎖を含む合成ポリグアニジニルポリマーである、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０２８０】
態様（１２１）は、ポリアニオンが、２つ以上のカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、ボレート、ボロネート、ホスホネート、又はホスフェート基を含む、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０２８１】
態様（１２２）は、ポリアニオンが、ポリホスフェートを含む、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０２８２】
態様（１２３）は、ポリホスフェートが、天然ポリマー又は合成ポリマーを含む、態様（１２２）に記載のキットに関する。
【０２８３】
態様（１２４）は、ポリホスフェートが、ポリホスホセリンを含む、態様（１２２）に記載のキットに関する。
【０２８４】
態様（１２５）は、ポリホスフェートが、２つ以上のペンダントホスフェート基を含むポリアクリレートを含む、態様（１２２）に記載のキットに関する。
【０２８５】
態様（１２６）は、ポリホスフェートが、ホスフェートアクリレート及び／又はホスフェートメタクリレートと、１つ以上のさらなる重合性モノマーとの間の共重合生成物である、態様（１２２）に記載のキットに関する。
【０２８６】
態様（１２７）は、ポリホスフェートが、３〜１０個のホスフェート基を有する、態様（１２２）に記載のキットに関する。
【０２８７】
態様（１２８）は、ポリホスフェートが、無機ポリホスフェート又はリン酸化糖である、態様（１２２）に記載のキットに関する。
【０２８８】
態様（１２９）は、ポリホスフェートが、イノシトール６リン酸である、態様（１２２）に記載のキットに関する。
【０２８９】
態様（１３０）は、ポリホスフェートが、ヘキサメタリン酸塩である、態様（１２２）に記載のキットに関する。
【０２９０】
態様（１３１）は、ポリホスフェートが、ヘキサメタリン酸ナトリウムである、態様（１２２）に記載のキットに関する。
【０２９１】
態様（１３２）は、ポリカチオン及び／又はポリアニオンが、少なくとも１つの架橋性基を含む、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０２９２】
態様（１３３）は、キットが、造影剤又は可視化剤をさらに含む、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０２９３】
態様（１３４）は、造影剤が、タンタル粒子、金粒子、又はヨウ素を含む、態様（１３３）に記載のキットに関する。
【０２９４】
態様（１３５）は、キットが、強化成分をさらに含む、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０２９５】
態様（１３６）は、強化成分が、天然若しくは合成繊維、重合性モノマー、不水溶性充填剤、ナノ構造、ミセル、又はリポソームを含む、態様（１３５）に記載のキットに関する。
【０２９６】
態様（１３７）は、強化成分が、充填剤を含み、充填剤が、金属酸化物、セラミック粒子、又は不水溶性無機塩を含む、態様（１３５）に記載のキットに関する。
【０２９７】
態様（１３８）は、キットが、１つ以上の生物活性剤をさらに含む、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０２９８】
態様（１３９）は、生物活性剤が、核酸、抗生物質、鎮痛剤、抗炎症剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞シグナル伝達分子、受容体アゴニスト、腫瘍溶解剤、化学療法剤、受容体アンタゴニスト、ＭＡＢ断片、モノクローナル抗体、血管新生阻害剤、又はそれらの任意の組合せを含む、態様（１３８）に記載のキットに関する。
【０２９９】
態様（１４０）は、生物活性剤が、血管新生阻害剤である、態様（１３８）に記載のキットに関する。
【０３００】
態様（１４１）は、血管新生阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤を含む、態様（１４０）に記載のキットに関する。
【０３０１】
態様（１４２）は、チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブリンゴ酸塩、パゾパニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、バンデタニブ、カボザンチニブ、又はそれらの任意の組合せを含む、態様（１４１）に記載のキットに関する。
【０３０２】
態様（１４３）は、血管新生阻害剤が、抗ＶＥＧＦ抗体を含む、態様（１４０）に記載のキットに関する。
【０３０３】
態様（１４４）は、抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、態様（１４３）に記載のキットに関する。
【０３０４】
態様（１４５）は、生物活性剤が、水溶性化学療法剤を含む、態様（１３８）に記載のキットに関する。
【０３０５】
態様（１４６）は、生物活性剤が、ドキソルビシンである、態様（１４５）に記載のキットに関する。
【０３０６】
態様（１４７）は、生物活性剤が、抗炎症剤を含む、態様（１３８）に記載のキットに関する。
【０３０７】
態様（１４８）は、抗炎症剤が、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイド、又はそれらの任意の組合せを含む、態様（１４７）に記載のキットに関する。
【０３０８】
態様（１４９）は、ポリカチオンが、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択されるモノマーと、式ＸＸ
【化６】
2021511934.tif 000008
（式中、Ｒ１が、水素又はアルキル基であり、Ｘが、酸素又はＮＲ５であり、ここで、Ｒ５が、水素又はアルキル基であり、ｍが、１〜１０である）の化合物、又はその薬学的に許容される塩との間の重合生成物を含むポリグアニジニルコポリマーであり、
モノマーに対する式Ｉの化合物のモル比が、１：１〜１０：１であり、
ポリグアニジニルコポリマーが、５ｋｇ／ｍｏｌ〜８０ｋｇ／ｍｏｌのモル質量を有し、
ポリグアニジニルコポリマー対ポリホスフェートの電荷比が、０．５：１〜１．５：１である、態様（９９）又は（１０４）に記載のキットに関する。
【０３０９】
態様（１５０）は、Ｒ１がメチルであり、ＸがＮＨであり、ｍが３である、態様（１４９）に記載のキットに関する。
【０３１０】
態様（１５１）は、モノマーが、メタクリルアミドである、態様（１４９）に記載のキットに関する。
【０３１１】
態様（１５２）は、モノマーに対する式Ｉの化合物のモル比が、３：１〜５：１である、態様（１４９）に記載のキットに関する。
【０３１２】
態様（１５３）は、ポリグアニジニルコポリマーの分子量分布が、５ｋＤａ〜１００ｋＤａの平均分子量前後で分布している、態様（１４９）に記載のキットに関する。
【０３１３】
態様（１５４）は、ポリグアニジニルコポリマーが、５〜１００ｋＤａのモードで、ポリグアニジニルコポリマー分子量の多峰性分布を含む、態様（１４９）に記載のキットに関する。
【０３１４】
態様（１５５）は、ポリアニオンが、ヘキサメタリン酸塩を含む、態様（１４９）に記載のキットに関する。
【０３１５】
態様（１５６）は、ポリアニオンが、ヘキサメタリン酸ナトリウムである、態様（１４９）に記載のキットに関する。
【０３１６】
態様（１５７）は、ポリアニオンが、イノシトール６リン酸である、態様（１４９）に記載のキットに関する。
【０３１７】
態様（１５８）は、ポリグアニジニルコポリマー対ポリアニオンの電荷比が、０．９５：１〜１．０５：１である、態様（１４９）に記載のキットに関する。
【０３１８】
態様（１５９）は、キットが、１つ以上の生物活性剤をさらに含む、態様（１４９）に記載のキットに関する。
【０３１９】
態様（１６０）は、生物活性剤が、核酸、抗生物質、鎮痛剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞シグナル伝達分子、受容体アゴニスト、腫瘍溶解剤、化学療法剤、受容体アンタゴニスト、ＭＡＢ断片、モノクローナル抗体、血管新生阻害剤、又はそれらの任意の組合せを含む、態様（１５９）に記載のキットに関する。
【０３２０】
態様（１６１）は、生物活性剤が、血管新生阻害剤である、態様（１５９）に記載のキットに関する。
【０３２１】
態様（１６２）は、血管新生阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤を含む、態様（１６１）に記載のキットに関する。
【０３２２】
態様（１６３）は、チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブリンゴ酸塩、パゾパニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、バンデタニブ、カボザンチニブ、又はそれらの任意の組合せを含む、態様（１６２）に記載のキットに関する。
【０３２３】
態様（１６４）は、血管新生阻害剤が、抗ＶＥＧＦ抗体を含む、態様（１６１）に記載のキットに関する。
【０３２４】
態様（１６５）は、抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、態様（１６４）に記載のキットに関する。
【０３２５】
態様（１６６）は、生物活性剤が、水溶性化学療法剤を含む、態様（１５９）に記載のキットに関する。
【０３２６】
態様（１６７）は、生物活性剤が、ドキソルビシンである、態様（１６６）に記載のキットに関する。
【０３２７】
態様（１６８）は、生物活性剤が、抗炎症剤を含む、態様（１５９）に記載のキットに関する。
【０３２８】
態様（１６９）は、抗炎症剤が、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイド、又はそれらの任意の組合せを含む、態様（１６７）に記載のキットに関する。
【０３２９】
態様（１７０）は、キットが、造影剤又は可視化剤をさらに含む、態様（１４９）に記載のキットに関する。
【０３３０】
態様（１７１）は、造影剤が、タンタル粒子、金粒子、又はヨウ素を含む、態様（１７０）に記載のキットに関する。
【０３３１】
態様（１７２）は、キットが、強化成分をさらに含む、態様（１４９）に記載のキットに関する。
【０３３２】
態様（１７３）は、強化成分が、コイル又は繊維を含む、態様（１７２）に記載のキットに関する。
【０３３３】
態様（１７４）は、強化成分が、天然若しくは合成繊維、重合性モノマー、不水溶性充填剤、ナノ構造、ミセル、又はリポソームを含む、態様（１７２）に記載のキットに関する。
【０３３４】
態様（１７５）は、強化成分が、充填剤を含み、充填剤が、金属酸化物、セラミック粒子、又は不水溶性無機塩を含む、態様（１７２）に記載のキットに関する。
【実施例】
【０３３５】
以下の実施例は、本明細書に記載される化合物、組成物、及び方法を作製及び評価する方法の完全な開示及び説明を当業者に提供するように提示され、単に例示的であることが意図され、本発明者らが本発明であると見なすものの範囲を限定することは意図されない。数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保する努力がなされているが、いくらかの誤差及び偏差が考慮されるべきである。特に示されない限り、部は重量部であり、温度は℃で示されるか又は周囲温度であり、圧力は、大気圧又はほぼ大気圧である。反応条件、例えば、成分濃度、所望の溶媒、溶媒混合物、温度、圧力、並びに他の反応範囲及び条件の多くの変化及び組合せが、記載されるプロセスから得られる生成物の純度及び収率を最適化するのに使用され得る。合理的及び日常的な実験のみが、このようなプロセス条件を最適化するために必要とされるであろう。
【０３３６】
試薬
Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド塩酸塩（ＡＰＭＡ）を、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（カタログ番号２１２００）から入手した。１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩を、Ｃｈｅｍ−Ｉｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（カタログ番号２１６７８）から購入した。メタクリルアミド（ＭＡ；Ｌ１５０１３）及び氷酢酸（カタログ番号３６２８９）を、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手した。４−メトキシフェノールを、ＴＣＩ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（カタログ番号Ｍ０１２３）から購入した。４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）（Ｖ５０１；カタログ番号１１５９０）及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ；カタログ番号４４１０９０）を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。４−シアノ−４−（チオベンゾイルチオ）ペンタン酸を、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（カタログ番号１６−０４２２）から購入した。酢酸ナトリウムを、ＶＷＲ（カタログ番号０６０２）から入手した。ＵＳＰグレード塩化ナトリウム（ＮａＣｌ；カタログ番号１０２８９２）を、ＭＰ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。トリエチルアミン（ＴＥＡ）を、Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（カタログ番号ＢＰ６１６−５００）から入手した。タンタル金属粉末（１〜５μｍの粒度）を、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ，Ｉｎｃ．（カタログ番号ＴＡ−１０１）から購入した。溶液を、超高純度ダブル脱イオン水中で作製した。
【０３３７】
Ｎ−（３−メタクリルアミドプロピル）グアニジウムクロリド（ＧＰＭＡ）の合成
フラスコに、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド塩酸塩（ＡＰＭＡ）（２０ｇ；１１２ｍｍｏｌ）及び阻害剤４−メトキシフェノール（０．２ｇ；１．６ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＭＦ（１１２ｍＬ）を加えて、１Ｍの濃度でＡＰＭＡを溶解させた。ＴＥＡ（１８．７ｍＬ；１３４ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、混合物を、Ｎ２下で５分間撹拌した。次に、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（１６．４ｇ；１１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下で、２０℃で反応させた。１６時間後、ＴＥＡ・ＨＣｌ塩を、ブフナー漏斗を用いて、真空ろ過によって反応混合物から分離した。モノマーを、ジエチルエーテルで３回抽出したところ、高密度の油が形成された。最後に、モノマーを収集し、減圧下で乾燥させた。生成物をプロトン及び炭素ＮＭＲによって確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．６８（ｑ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）、１．７７（ｓ，ＣＨ３）、３．０８（ｍ，ＣＨ２−Ｎ）、３．１８（ｍ，ＣＨ２−Ｎ）、５．３０（ｓ，＝ＣＨ２）、５．５５（ｓ，＝ＣＨ２）。１３Ｃ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）１７．７４（ＣＨ３）、２７．６２（ＣＨ２）、３６．６２（ＣＨ２−Ｎ）、３８．７１（ＣＨ２−Ｎ）、１２１．１３（Ｃ＝ＣＨ２）、１３８．８３（ＣＨ２＝Ｃ）、１５６．６  ２（Ｃ）、１７１．５５（Ｃ＝Ｏ）．ＧＰＭＡの形成も、ＥＳＩ質量分析（１８５．１Ｄａ）によって確認した。
【０３３８】
ＧＰＭＡ及びメタクリルアミド（ＭＡ）のＲＡＦＴ重合
連鎖移動剤（ＣＴＡ）として４−シアノ−４−（チオベンゾイルチオ）ペンタン酸及び開始剤としてＶ−５０１を５：１モル比で使用して、ＲＡＦＴ重合を用いた。８０：２０（ＧＰＭＡ：ＭＡ）の一定のモル比及び２０ｋＤの分子量を目標とした。ＧＰＭＡ（９．１２ｇ、４１ｍｍｏｌ）、ＭＡ（０．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−シアノ−４−（チオベンゾイルチオ）ペンタン酸（１１２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、及びＶ−５０１（２２．４ｍｇ；０．０８０ｍｍｏｌ）を、１Ｍ（ｐＨ５．３）の酢酸緩衝液（５２ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を、Ｎ２で２時間にわたってバブリングすることによって脱気してから、隔壁を密閉した。反応を、１６時間にわたって７０℃で進行させながら、Ｎ２下に保った。得られたポリマーを冷却し、空気に曝し、アセトン中で沈殿させた。末端基の修飾のために、ポリマーを、メタノール（約１００ｍＬ）に再溶解させ、ＡＩＢＮ（１．３ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を脱気し、６０℃で４時間にわたってＮ２下で反応させた。生成物をアセトン中で沈殿させ、ろ過によって収集し、減圧下で乾燥させた。Ｐｅｌｌｉｃｏｎ  ２  Ｍｉｎｉｃａｓｓｅｔｔｅ（Ｂｉｏｍａｘ（登録商標）５ｋＤａ）を備えたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ限外ろ過システムを用いて、最終生成物を精製した。ポリマーを塩酸塩に変換するために、それを脱イオン水に溶解させ、ｐＨ３（ＨＣｌで調整される）で２０×体積の１５０ｍＭのＮａＣｌで洗浄した。次に、さらなる２０×体積交換を、脱イオン水を用いて行った。最後に、精製された保持液（ｒｅｔｅｎｔａｔｅ）を凍結乾燥させた。
【０３３９】
その場凝固複合コアセルベートの生成
特に断りのない限り、ｐ（ＧＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ）（ＰＧ）及びヘキサメタリン酸ナトリウム（ＭＰ）のコアセルベートを、Ｘ線造影剤として１〜５μｍのＴａ粉末（最終コアセルベートの３０重量％）を加えて調製した。ＰＧ及びＭＰのストック水溶液はそれぞれ、１００ｍｇ／ｍＬ及び２００ｍｇ／ｍＬであった。両方の溶液のｐＨを、７．２に調整した。脱イオン水、５ＭのＮａＣｌ、ＭＰ溶液、Ｔａ粉末、及びＰＧ溶液を、オーバーヘッドミキサーで混合しながら、連続して添加することによって、コアセルベーションを行った。この最終混合物において、ＰＧ濃度は、５０ｍｇ／ｍＬで一定であり；ＭＰ濃度は、計算された電荷密度及び１：２の電荷比に基づいて４２ｍｇ／ｍＬであった。脱イオン水及び５Ｍの塩の量を、８００ｍＭのＮａＣｌ濃度を形成するように調整した。ＰＧの添加の直後に相分離が起こり、コアセルベートを、１２時間にわたって沈降させた。その後、上清を取り出し、５ＭのＮａＣｌを、研和を用いて凝縮相へと混合して、コアセルベート中の全体的なＮａＣｌ濃度をその最終濃度（特に断りのない限り、１４００ｍＭ）にした。
【０３４０】
カテーテル捕捉試験
カテーテル捕捉（ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ）は、多くの臨床用塞栓剤で起こる深刻な問題である。上記で生成されたその場凝固複合コアセルベートを、カテーテル捕捉のリスクを決定するために評価した。２分及び２４時間後にコアセルベートに埋め込まれたカテーテルを取り外すのに必要な力を、Ｉｎｓｔｒｏｎ  ３３４２材料試験装置（Ｉｎｓｔｒｏｎ，Ｉｎｃ）を用いて測定した。カテーテルは、最小の力で、破砕又はコアセルベートの付着を伴わずに、２分及び２４時間の時点でコアセルベートからきれいに取り外された。
【０３４１】
デュアルカテーテル試験
マイクロカテーテルの周りにその場凝固コアセルベートを配備するための「バディカテーテル（ｂｕｄｄｙ−ｃａｔｈ）」技術であるデュアルカテーテルを、（１）栓の遠位へのアクセスを保ちながら、コアセルベートにより血管を閉塞し、（２）カテーテルの取り外し時のコアセルベートの付着を観察するために調べた。
【０３４２】
５０ｋｇのブタモデルにおいて、コアセルベートを、右腎の下葉へのマイクロカテーテル（２．４Ｆ  ＢＳＣ  Ｄｉｒｅｘｉｏｎ）にわたってカテーテル（４Ｆ  Ｔｅｒｕｍｏ  Ｇｌｉｄｅｃａｔｈ）を通して配備した。コアセルベートが、マイクロカテーテルの周りに栓を形成し、閉塞を生じる（図７）。マイクロカテーテルを、２分間にわたって留置し、次に、マイクロカテーテルへのコアセルベートの付着の証拠を伴わずに取り外した（図８）。コアセルベートは、マイクロカテーテルの抜き出し後にマイクロカテーテルの経路／内腔をセルフシールした。
【０３４３】
本出願全体を通して、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、本明細書に記載される化合物、組成物及び方法をより十分に説明するために、全体が参照により本出願に援用される。
【０３４４】
本明細書に記載される化合物、組成物及び方法に対して、様々な変更及び変形を加えることができる。本明細書に記載される化合物、組成物及び方法の他の態様が、本明細書の検討並びに本明細書に開示される化合物、組成物及び方法の実施から明らかであろう。本明細書は例示的であると考えられることが意図される。
【図１】
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【図２Ａ−２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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