(57)【要約】デジタル化された心臓信号を受信し、デジタル化された心臓信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）またはマルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）を計算し、ＰＳＤまたはＭＳＥに基づいて心臓機能を評価することを含む、心臓機能を評価する方法が提供される。同じことを行うためのシステムおよびコンピュータプログラム製品もまた提供される。【選択図】１９Ｂ
2021508574.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓機能を評価するための方法であって、
前記心臓からデジタル化された心臓信号を受信することと；
前記デジタル化された心臓信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）またはマルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）を計算することと；
ａ）０．００３〜０．１ヘルツ（Ｈｚ）の周波数範囲内の前記ＰＳＤに基づく前記心臓の洞房結節（ＳＡＮ）機能であって、所定の閾値を下回る０．００３〜０．１Ｈｚの前記周波数範囲内のＰＳＤは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｂ）１０〜２０のスケール範囲内の前記ＭＳＥに基づく前記心臓のＳＡＮ機能であって、所定の閾値を下回る前記１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｃ）０．１Ｈｚを超える周波数内の前記ＰＳＤに基づく前記心臓への自律神経系（ＡＮＳ）入力であって、所定の閾値を下回る前記０．１Ｈｚを超える周波数範囲内のＰＳＤは、前記心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力；および
ｄ）１〜１０のスケール範囲内の前記ＭＳＥに基づく前記心臓へのＡＮＳ入力であって、所定の閾値を下回る前記１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥは、前記心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力のうちの少なくとも１つを評価することと；
それにより心臓機能を評価することとを含む方法。
【請求項２】
前記デジタル化された心臓信号が、２つ以上の心拍の時間的データを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記デジタル化された心臓信号が、心電図（ＥＣＧ）信号である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記心臓が、心臓疾患を発症する、またはそれに罹患するリスクのある対象からのものである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記０．１Ｈｚを超える周波数が、０．１〜０．４Ｈｚである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＰＳＤまたはＭＳＥを計算することが、前記デジタル化された心臓信号における心拍変動（ＨＲＶ）を計算することを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＨＲＶを計算することは、異所性心拍をフィルタリングすることを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記心臓機能が、ＳＡＮ機能であり、前記方法が、（ａ）、（ｂ）またはその両方を評価することを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記心臓機能が、前記心臓へのＡＮＳ入力であり、前記方法が、（ｃ）、（ｄ）またはその両方を評価することを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記評価がＳＡＮ機能の障害を示す場合、前記対象にＳＡＮ薬物を投与すること、および
前記評価がＡＮＳ機能の障害を示す場合、前記対象にＡＮＳ薬物を投与することのうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項４から９のいずれか一項に記載の方法
【請求項１１】
前記ＳＡＮ薬物が、ホスホジエステラーゼ阻害剤およびカルシウム遮断薬から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ホスホジエステラーゼ阻害剤が、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）およびシルデナフィルから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＡＮＳ薬がベータ遮断薬である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
デジタル化された心臓信号を取得し；
前記デジタル化された心臓信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）またはマルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）を計算し；
ａ）０．００３〜０．１ヘルツ（Ｈｚ）の周波数範囲内の前記ＰＳＤに基づく前記心臓の洞房結節（ＳＡＮ）機能であって、所定の閾値を下回る０．００３〜０．１Ｈｚの前記周波数範囲内のＰＳＤは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｂ）１０〜２０のスケール範囲内の前記ＭＳＥに基づく前記心臓のＳＡＮ機能であって、所定の閾値を下回る前記１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｃ）０．１Ｈｚを超える周波数内の前記ＰＳＤに基づく前記心臓への自律神経系（ＡＮＳ）入力であって、所定の閾値を下回る前記０．１Ｈｚを超える周波数範囲内のＰＳＤは、前記心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力；および
ｄ）１〜１０のスケール範囲内の前記ＭＳＥに基づく前記心臓へのＡＮＳ入力であって、所定の閾値を下回る前記１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥは、前記心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力のうちの少なくとも１つを評価するように構成されたシステム。
【請求項１５】
デジタル化された心臓信号を取得するように構成された心電計または心拍数モニタを備える、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記デジタル化された心臓信号が、時間的な拍動間心臓データを含む、請求項１４または１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記ＰＳＤまたはＭＳＥを計算することが、前記デジタル化された心臓信号における心拍変動（ＨＲＶ）を計算することを含む、請求項１４から１６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１８】
前記ＨＲＶを計算することは、異所性心拍をフィルタリングすることを含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
健康な心臓機能、ＳＡＮ機能の障害、心臓へのＡＮＳ入力の障害、ならびにＳＡＮ機能の障害および心臓へのＡＮＳ入力の障害から選択される診断を出力するようにさらに構成される、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２０】
心臓機能を評価するためのコンピュータプログラム製品であって、前記コンピュータプログラム製品は、それにより具現化されるプログラムコードを有する非一時的コンピュータ可読記憶媒体を備え、前記プログラムコードは、少なくとも１つのハードウェアプロセッサによって、
前記心臓からデジタル化された心臓信号を受信し；
前記デジタル化された心臓信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）またはマルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）を計算し；
ａ）０．００３〜０．１ヘルツ（Ｈｚ）の周波数範囲内の前記ＰＳＤに基づく前記心臓の洞房結節（ＳＡＮ）機能であって、所定の閾値を下回る０．００３〜０．１Ｈｚの前記周波数範囲内のＰＳＤは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｂ）１０〜２０のスケール範囲内の前記ＭＳＥに基づく前記心臓のＳＡＮ機能であって、所定の閾値を下回る前記１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｃ）０．１Ｈｚを超える周波数内の前記ＰＳＤに基づく前記心臓への自律神経系（ＡＮＳ）入力であって、所定の閾値を下回る前記０．１Ｈｚを超える周波数範囲内のＰＳＤは、前記心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力；および
ｄ）１〜１０のスケール範囲内の前記ＭＳＥに基づく前記心臓へのＡＮＳ入力であって、所定の閾値を下回る前記１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥは、前記心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力のうちの少なくとも１つを評価するように実行可能である、コンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／５８６４０６号、名称「ＮＯＮ−ＩＮＶＡＳＩＶＥ  ＡＮＡＬＹＳＩＳ  ＯＦ  ＳＩＮＯＡＴＲＩＡＬ  ＮＯＤＥ  ＦＵＮＣＴＩＯＮ」の優先権の利益を主張し、その内容は全て、参照により全体的に本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、自動化された心臓診断の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
多数の複雑なプロセスが心拍数（ＨＲ）およびその拍動の変化を制御する。したがって、心拍変動（ＨＲＶ）信号は、本質的に自律神経系（ＡＮＳ）による神経刺激および洞房結節細胞（ＳＡＮＣ）固有の結合クロックシステムの両方の非線形関数である。このため、現時点では、ＨＲまたはＨＲＶの生体内変化が、固有のＳＡＮＣメカニズムの機能変化によるものか、ＡＮＳ刺激の変化によるものかを判断することはできない。以前に、単一の孤立したＳＡＮＣの場合でも、これらの細胞の心拍数変動（生体内心臓のＨＲＶではなくＢＲＶ）に複雑なフラクタルダイナミクスが存在することが示された。これは、ＨＲＶの起源が実際にこれらの単一のＳＡＮ細胞のＢＲＶ内にあるかどうかについての推測につながる。これが事実であり、ＨＲＶが次の３つの生物学的「レベル」の統合で形成および影響されることを示す証拠が示されている：外部刺激なしで複雑なＢＲＶを生成する単一のＳＡＮ細胞、細胞内結合相互作用によりＢＲＶを変更するＳＡＮ組織レベル、そして最後にＡＮＳを介して心外変調を追加する生体内心臓のレベル（Ｂｉｎａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ｂｅａｔ  ｒａｔｅ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ：Ｆｒｏｍ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｈｅａｒｔｓ，Ｈｅａｒｔ  Ｒｈｙｔｈｍ，２０１３）。
【０００４】
ＳＡＮＣおよび組織レベルでＨＲＶの起源を研究するには、これらの細胞を自律神経系から分離する必要がある。ＳＡＮＣ固有の効果を心拍数に対するＡＮＳ効果から分離するための有用なアプローチは、ＳＡＮＣのアドレナリン作動性およびコリン作動性受容体の拮抗薬として作用する薬物を投与し、（それぞれ）これらの細胞への交感神経および副交感神経の影響を効果的に廃止することにより、薬理学的除神経時のＨＲ／ＨＲＶを研究することである。そのような薬物の例は、プロプラノロール、ベータ遮断薬、およびムスカリン受容体を遮断するアトロピンである。これらの両方の薬剤を一緒に投与して、二重遮断とも呼ばれる心臓の完全な薬理学的除神経を達成することができる。さらに、それらはＦＤＡにより人間への使用が承認されており、特に心臓の固有機能に関連して、効果が持続する期間が限られ、これによりＨＲＶを研究するための非常に貴重な臨床ツールとなる。
【０００５】
薬理学的除神経下で測定される瞬間心拍数は「内因性心拍数」（ＩＨＲ）と呼ばれている。ＩＨＲは動的であり、体温や運動等の外部の身体条件に通常の心拍数と同様に応答することが示されている。様々な年齢の子供たちのＩＨＲの研究は、ＨＲおよびＩＨＲの両方が年齢と強く相関していることを示しており、加齢によるＨＲの減少は、異なる年齢での自律神経機能のレベルの違いだけではないことを示唆している（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ａｎｄ  Ｍｉｒ，  Ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ  ａｎｄ  ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｆｔｅｒ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  ｉｎｆａｎｔｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１９７０）。これらの研究は薬理学的除神経を臨床ツールとして使用しており、心拍数を決定するＡＮＳを超えた調節メカニズムが存在するはずであることを示している。
【０００６】
薬理学的除神経は、動物モデルにおいてＳＡＮＣを研究するためにも使用されている。Ｙａｎｉｖら（Ｙａｎｉｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｎｏａｔｒｉａｌ  ｎｏｄｅ  ｐａｃｅｍａｋｅｒ  ｃｅｌｌ  ｃｌｏｃｋｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｉｍｐａｒｔ  ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ  ｔｏ  ｈｅａｒｔ  ｂｅａｔｉｎｇ  ｉｎｔｅｒａｌｓ，Ｈｅａｒｔ  Ｒｈｙｔｈｍ，２０１４）は、以下の様々な統合レベルでのウサギの心拍数および拍動数の変動の特性を研究した：生体内心臓（基礎状態）、二重遮断（固有状態）中の生体内心臓、分離ＳＡＮ組織および単一ＳＡＮ細胞。図８Ａ−Ｂは、完全な拍動している心臓から単一の細胞までの、異なる統合レベルでのウサギＳＡＮＣの拍動間隔の持続時間（図８Ａ）および分布（図８Ｂ）を示す。この研究は、固有状態および分離ＳＡＮ組織を比較すると、ＨＲＶ信号のフラクタル特性の類似性を示している。
【０００７】
より最近の研究では、加齢に伴うＨＲＶ減少の原因をよりよく理解するために、マウスＳＡＮが最初の３つの統合レベルで研究された（Ｙａｎｉｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｔｏ  ｈｅａｒｔ  ｐａｃｅｍａｋｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ａｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，Ａｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ，２０１６）。そこでも、固有の場合および分離された場合においてＨＲＶ／ＢＲＶのダイナミクスを比較すると、顕著な類似性が観察され得る。関連する研究では、心拍数自体がＨＲＶに及ぼす影響を見つけるためにイヌのペースメーカー機能が調査され、自律神経調節がない場合のＨＲＶの研究に薬理学的除神経が使用された（Ｂｉｌｌｍａｎ，Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ，Ｆｒｏｎ．Ｉｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１３）。これらの研究は様々な問題に焦点を当てたものであるが、全てが固有のペースメーカーメカニズムの分析のための臨床ツールとしての二重遮断の使用をサポートするデータを提供している。
【０００８】
ＳＡＮＣおよびＡＮＳからの心拍数への寄与はまだ不明である。しかしながら、心拍数の複雑な非線形特性により、高度な信号処理技術を使用して心臓データ（ＥＣＧ等）を注意深く分析すると、ＨＲＶの背後にある複雑なメカニズムに関する「隠れた」情報が明らかになり、おそらくはこれらの寄与因子の理解と定量化につながる可能性がある。心臓の健康に関連するＳＡＮＣ入力およびＡＮＳ入力を別々に監視する能力は、心臓の問題の根本原因を診断および治療する能力を大幅に向上させるであろう。
【０００９】
関連技術の前述の例およびそれに関連する制限は、例示的であり、排他的ではないことが意図される。関連技術の他の制限は、明細書を読み、図を検討すれば、当業者には明らかになるであろう。
【発明の概要】
【００１０】
以下の実施形態およびその態様は、範囲を限定するのではなく、例示および実例であることを意図するシステム、ツール、および方法に関連して説明および例示される。
【００１１】
第１の態様によれば、心臓機能を評価するための方法であって、
心臓からデジタル化された心臓信号を受信することと；
デジタル化された心臓信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）またはマルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）を計算することと；
ａ）０．００３〜０．１ヘルツ（Ｈｚ）の周波数範囲内のＰＳＤに基づく心臓の洞房結節（ＳＡＮ）機能であって、所定の閾値を下回る０．００３〜０．１Ｈｚの周波数範囲内のＰＳＤは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｂ）１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥに基づく心臓のＳＡＮ機能であって、所定の閾値を下回る１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｃ）０．１Ｈｚを超える周波数内のＰＳＤに基づく心臓への自律神経系（ＡＮＳ）入力であって、所定の閾値を下回る０．１Ｈｚを超える周波数範囲内のＰＳＤは、心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力；および
ｄ）１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥに基づく心臓へのＡＮＳ入力であって、所定の閾値を下回る１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥは、心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力のうちの少なくとも１つを評価することと；
それにより心臓機能を評価することとを含む方法が提供される。
【００１２】
別の態様によれば、
デジタル化された心臓信号を取得し；
デジタル化された心臓信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）またはマルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）を計算し；
ａ）０．００３〜０．１ヘルツ（Ｈｚ）の周波数範囲内のＰＳＤに基づく心臓の洞房結節（ＳＡＮ）機能であって、所定の閾値を下回る０．００３〜０．１Ｈｚの周波数範囲内のＰＳＤは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｂ）１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥに基づく心臓のＳＡＮ機能であって、所定の閾値を下回る１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｃ）０．１Ｈｚを超える周波数内のＰＳＤに基づく心臓への自律神経系（ＡＮＳ）入力であって、所定の閾値を下回る０．１Ｈｚを超える周波数範囲内のＰＳＤは、心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力；および
ｄ）１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥに基づく心臓へのＡＮＳ入力であって、所定の閾値を下回る１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥは、心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力のうちの少なくとも１つを評価するように構成されたシステムが提供される。
【００１３】
別の態様によれば、心臓機能を評価するためのコンピュータプログラム製品が提供され、コンピュータプログラム製品は、それにより具現化されるプログラムコードを有する非一時的コンピュータ可読記憶媒体を備え、プログラムコードは、少なくとも１つのハードウェアプロセッサによって、
心臓からデジタル化された心臓信号を受信し；
デジタル化された心臓信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）またはマルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）を計算し；
ａ）０．００３〜０．１ヘルツ（Ｈｚ）の周波数範囲内のＰＳＤに基づく心臓の洞房結節（ＳＡＮ）機能であって、所定の閾値を下回る０．００３〜０．１Ｈｚの周波数範囲内のＰＳＤは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｂ）１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥに基づく心臓のＳＡＮ機能であって、所定の閾値を下回る１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｃ）０．１Ｈｚを超える周波数内のＰＳＤに基づく心臓への自律神経系（ＡＮＳ）入力であって、所定の閾値を下回る０．１Ｈｚを超える周波数範囲内のＰＳＤは、心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力；および
ｄ）１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥに基づく心臓へのＡＮＳ入力であって、所定の閾値を下回る１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥは、心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力のうちの少なくとも１つを評価するように実行可能である。
【００１４】
いくつかの実施形態によれば、デジタル化された心臓信号は、２つ以上の心拍の時間的データを含む。
【００１５】
いくつかの実施形態によれば、デジタル化された心臓信号は、心電図（ＥＣＧ）信号である。
【００１６】
いくつかの実施形態によれば、心臓は、心臓疾患を発症する、またはそれに罹患するリスクのある対象からのものである。
【００１７】
いくつかの実施形態によれば、０．１Ｈｚを超える周波数は、０．１〜０．４Ｈｚである。
【００１８】
いくつかの実施形態によれば、ＰＳＤまたはＭＳＥを計算することは、デジタル化された心臓信号における心拍変動性（ＨＲＶ）を計算することを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態によれば、ＨＲＶを計算することは、異所性心拍をフィルタリングすることを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態によれば、心臓機能は、ＳＡＮ機能であり、方法は、（ａ）、（ｂ）またはその両方を評価することを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態によれば、心臓機能は、心臓へのＡＮＳ入力であり、方法は（ｃ）、（ｄ）またはその両方を評価することを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態によれば、方法は、
評価がＳＡＮ機能の障害を示す場合、対象にＳＡＮ薬物を投与すること、および
評価がＡＮＳ機能の障害を示す場合、対象にＡＮＳ薬物を投与することのうちの少なくとも１つをさらに含む。
【００２３】
いくつかの実施形態によれば、ＳＡＮ薬物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤およびカルシウム遮断薬から選択される。いくつかの実施形態によれば、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）およびシルデナフィルから選択される。
【００２４】
いくつかの実施形態によれば、ＡＮＳ薬は、ベータ遮断薬である。
【００２５】
いくつかの実施形態によれば、システムは、デジタル化された心臓信号を取得するように構成された心電計または心拍数モニタを備える。
【００２６】
いくつかの実施形態によれば、システムは、健康な心臓機能、ＳＡＮ機能の障害、心臓へのＡＮＳ入力の障害、ならびにＳＡＮ機能の障害および心臓へのＡＮＳ入力の障害から選択される診断を出力するようにさらに構成される。
【００２７】
上記の例示的な態様および実施形態に加えて、さらなる態様および実施形態は、図を参照することによって、および以下の詳細な説明を検討することによって明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
例示的な実施形態は、参照図に示されている。図に示されているコンポーネントおよび機能の寸法は、一般に、表示の利便性と明確さのために選択されており、必ずしも縮尺どおりに示されていない。図は以下のとおりである。
【図１】心臓の解剖学的構造を示し、洞房結節（ＳＡＮ）、ＡＶ結節（ＡＶＮ）、プルキンエ線維（ＰＦＮ）の位置を示す図である。
【図２】ＳＡＮＣの活動電位の概略を示し、対応するイオン電流によるＡＰの発達を示す図である。
【図３】同じ時間軸上に示されている、ＳＡＮＣ（バックグラウンド）でのＣａ２＋サイクリングの共焦点ラインスキャンおよび膜電位の同時記録（オーバーレイ）を示す図である。
【図４】ＳＡＮＣ  ＡＰ発射速度に影響を与える様々なメカニズムおよびそれらの間の相互作用の概略図である。
【図５】各心拍に存在する最も顕著な電気的イベントおよびそれらのＥＣＧ表示を示す図である。
【図６Ａ】健康な対象および重度の鬱血性心不全（ＣＨＦ）の患者の心拍数の時系列を示す図である。
【図６Ｂ】図６Ａの時系列の両方の平均（各ボックスの上部）および標準偏差（各ボックスの上の線）を示す図である。
【図７Ａ】空間、時間、周波数領域における自己相似性の例を示す図である。
【図７Ｂ】２４時間の心拍数信号の対数スケールでプロットしたスペクトル分析を示す図である。
【図８Ａ−Ｂ】完全な拍動する心臓から単一の細胞までの、様々な統合レベルでのウサギＳＡＮＣの拍動間隔の持続時間（８Ａ）および分布（８Ｂ）を示す図である。
【図９Ａ】３つのセグメントを示す、イヌの例示的データ記録の図である。
【図９Ｂ】過渡現象の除去過程を視覚化した図である。
【図１０】ＰｒｅＥｘ−ＢＳＬ群の平均心拍数を示す図である。
【図１１Ａ】Ｒピークを示す短いＥＣＧセグメントを示す図である。
【図１１Ｂ】フィルタリング前後のＲＲ間隔の時系列を示し、削除のフラグが付けられた間隔と、どのフィルタによってフラグが付けられたかを示す図である。
【図１２】標準指標ＳＤ１およびＳＤ２の視覚的表示を示すポアンカレプロットである。
【図１３】ＰｈｙｓｉｏＮｅｔからのＥＣＧデータに適用されるスペクトル推定の方法、および周波数領域メトリクスの計算に使用される周波数範囲を示す図である。
【図１４】心拍数のフラクタルダイナミクスの分解を通じて、病理が多かれ少なかれ複雑な間隔の時系列として出現し得る様子の例を示す図である。
【図１５Ａ】ボックス化プロセスおよび各ボックスで差し引かれた局所的トレンドを示す図である。
【図１５Ｂ】自己類似度パラメータαを推定するための対数−対数プロットおよび線形回帰を示す図である。
【図１６】ｍ＝２のサンプルエントロピーアルゴリズムによって実行されるテンプレートマッチングの例を示す図である。
【図１７Ａ】ホワイトノイズおよび１／ｆノイズのＭＳＥ曲線を示し、コンピュータで生成された信号の理論値および経験値の両方を示す図である。
【図１７Ｂ】様々な病態のＭＳＥ曲線を示す図である。
【図１８Ａ】自律神経除神経前（ＢＳＬ）および後（ＤＢＫ）のイヌにおける拍動間隔シリーズの代表的な例を示す図である。
【図１８Ｂ】訓練されていないイヌ（上のヒストグラム）および訓練されたイヌ（下のヒストグラム）の自律神経除神経前後の拍動間隔ヒストグラムの代表的な例を示す図である。
【図１８Ｃ】自律神経除神経前後のポアンカレプロットを示し、各拍動周期の長さがその前の長さに対してプロットされており、訓練されていないイヌ（上のグラフ）および訓練されたイヌ（下のグラフ）の連続した心拍間隔の間の相関が定量化されている図である。
【図１９Ａ】自律神経除神経前後の正規化されたＰＳＤを周波数の関数として示す図である。
【図１９Ｂ】訓練されたイヌの自律神経除神経前後の、周波数帯域の関数としての正規化されたＰＳＤを示す図である。
【図１９Ｃ】自律神経除神経前後の周波数ビンの関数としてのビンの対数正規化パワーを示す図である。
【図２０Ａ】自律神経除神経後、低スケールエントロピーがより低いことを示す図である。
【図２０Ｂ】対数周波数を対数パワースペクトル密度に関連付ける線形関数の傾きがフラクタルスケーリング指数βであることを示す図である。
【図２０Ｃ】生体内条件下およびペースメーカーレベルで自己相似性が存在することを示す図である。
【図２１Ａ】生体内データから低域通過周波数をフィルタリングすることで、ペースメーカー系と同様のＭＳＥ挙動が得られることを示す図である。
【図２１Ｂ】低周波をフィルタリングすることで、ポアンカレプロットの散乱が減少し、ペースメーカー系と同様の挙動に到達することを示す図である。
【図２２Ａ】自律神経除神経信号にホワイトノイズを加えると、除神経前の生体内データと同様のＭＳＥパターンが得られたことを示す図である。
【図２２Ｂ】自律神経除神経信号にホワイトノイズを加えると、ポアンカレプロットが生体内のプロットに戻ることを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本明細書では、心臓機能、具体的には洞房結節（ＳＡＮ）機能および心臓への自律神経系（ＡＮＳ）入力を評価するための方法、システム、およびコンピュータプログラム製品が開示される。評価は、デジタル化された心臓信号に基づいて実行され、デジタル化された心臓信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）またはマルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）を評価することを含む。
【００３０】
第１の態様によれば、心臓からデジタル化された心臓信号を受信することと；デジタル化された心臓信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）またはマルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）を計算することと；
ａ）０．００３〜０．１ヘルツ（Ｈｚ）の周波数範囲内のＰＳＤに基づく心臓の洞房結節（ＳＡＮ）機能であって、所定の閾値を下回る０．００３〜０．１Ｈｚの周波数範囲内のＰＳＤは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｂ）１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥに基づく心臓のＳＡＮ機能であって、所定の閾値を下回る１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｃ）０．１Ｈｚを超える周波数内のＰＳＤに基づく心臓への自律神経系（ＡＮＳ）入力であって、所定の閾値を下回る０．１Ｈｚを超える周波数範囲内のＰＳＤは、心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力；
ｄ）１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥに基づく心臓へのＡＮＳ入力であって、所定の閾値を下回る１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥは、心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力のうちの少なくとも１つを評価することとを含む方法が提供される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、方法は、心臓機能を評価するためのものである。いくつかの実施形態において、方法は、ＳＡＮ機能を評価するためのものである。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＮＳ機能を評価するためのものである。いくつかの実施形態において、方法は、心臓へのＡＮＳ入力を評価するためのものである。いくつかの実施形態において、方法は、心臓の状態を引き起こす要因を区別するためのものであり、その要因は、ＳＡＮ機能および心臓へのＡＮＳ入力から選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、方法は、ＳＡＮ機能を評価するためのものであり、心臓からデジタル化された心臓信号を受信することと；デジタル化された心臓信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）またはマルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）を計算することと；
ａ）０．００３〜０．１ヘルツ（Ｈｚ）の周波数範囲内のＰＳＤに基づく心臓の洞房結節（ＳＡＮ）機能であって、所定の閾値を下回る０．００３〜０．１Ｈｚの周波数範囲内のＰＳＤは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；および
ｂ）１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥに基づく心臓のＳＡＮ機能であって、所定の閾値を下回る１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能のうちの少なくとも１つを評価することとを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態において、方法は、心臓へのＭＳＥ入力を評価するためのものであり、心臓からデジタル化された心臓信号を受信することと；デジタル化された心臓信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）またはマルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）を計算することと；
ａ）０．１Ｈｚを超える周波数内のＰＳＤに基づく心臓へのＡＮＳ入力であって、所定の閾値を下回る０．１Ｈｚを超える周波数範囲内のＰＳＤは、心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力；および
ｂ）１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥに基づく心臓へのＡＮＳ入力であって、所定の閾値を下回る１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥは、心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力のうちの少なくとも１つを評価することとを含む。
【００３４】
別の態様によれば、本発明の方法を実行するように構成されたシステムが提供される。
【００３５】
別の態様によれば、本発明の方法を実行するためのコンピュータプログラム製品が提供され、コンピュータプログラム製品は、それにより具現化されるプログラムコードを有する非一時的コンピュータ可読記憶媒体を備え、プログラムコードは、少なくとも１つのハードウェアプロセッサによって、本発明の方法を実行するように実行可能である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、デジタル化された心臓信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）が計算される。いくつかの実施形態において、洞房結節機能は、０．００３〜０．１ヘルツの周波数範囲内のＰＳＤに基づいて評価される。この範囲は、洞房結節が超低周波数（ＶＬＦ）帯域、具体的には０．００３〜０．１ヘルツでのパワーに寄与するため、予想外に有利であることが発明者らによって発見された。いくつかの実施形態において、心臓への自律神経系入力は、０．１Ｈｚより高い周波数範囲内のＰＳＤに基づいて評価される。この範囲は、ＡＮＳが低周波数および高周波数（ＬＦおよびＨＦ）帯域におけるパワーに寄与するため、予想外に有利であることが発明者らによって発見された。
【００３７】
いくつかの実施形態において、デジタル化された心臓信号のマルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）が計算される。いくつかの実施形態において、洞房結節機能は、１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥに基づいて評価される。この範囲は、洞房結節が主にＭＳＥのより低いスケールで観察され得る疑似ランダムノイズに寄与するため、予想外に有利であることが発明者らによって発見された。いくつかの実施形態において、心臓への自律神経系入力は、１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥに基づいて評価される。この範囲は、ＡＮＳが主にＭＳＥの最低スケールで観察され得る疑似ランダムノイズに寄与するため、予想外に有利であることが発見された。
【００３８】
本明細書において以下に示される結果は、心臓信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）が、ＶＬＦ範囲における洞房結節機能を示すことを裏付けている。いくつかの実施形態において、ＳＡＮ機能は、ＶＬＦ範囲で評価される。いくつかの実施形態において、ＶＬＦ範囲は、０．００３〜０．１ヘルツの間である。いくつかの実施形態において、ＶＬＦ範囲は、０．００３〜０．０３、０．００３〜０．０５、０．００３〜０．０７、０．００３〜０．０９、０．００３〜０．１、０．００３〜０．１１、０．００３〜０．１２、０．００３〜０．１３、０．００３〜０．１４、０．００３〜０．１５、０．００５〜０．０３、０．００５〜０．０５、０．００５〜０．０７、０．００５〜０．０９、０．００５〜０．１、０．００５〜０．１１、０．００５〜０．１２、０．００５〜０．１３、０．００５〜０．１４、０．００５〜０．１５、０．００７〜０．０３、０．００７〜０．０５、０．００７〜０．０７、０．００７〜０．０９、０．００７〜０．１、０．００７〜０．１１、０．００７〜０．１２、０．００７〜０．１３、０．００７〜０．１４、０．００７〜０．１５、０．００９〜０．０３、０．００９〜０．０５、０．００９〜０．０７、０．００９〜０．０９、０．００９〜０．１、０．００９〜０．１１、０．００９〜０．１２、０．００９〜０．１３、０．００９〜０．１４、０．００９〜０．１５、０．０１１〜０．０３、０．００１１〜０．０５、０．０１１〜０．０７、０．００１１〜０．０９、０．０１１〜０．１、０．０１１〜０．１１、０．０１１〜０．１２、０．０１〜０．１３、０．０１１〜０．１４、０．０１１〜０．１５、０．０１３〜０．０３、０．０１３〜０．０５、０．０１３〜０．０７、０．０１３〜０．０９、０．０１３〜０．１、０．０１３〜０．１１、０．０１３〜０．１２、０．０１３〜０．１３、０．０１３〜０．１４、０．０１３〜０．１５、０．０１５〜０．０３、０．００１５〜０．０５、０．０１５〜０．０７、０．０１５〜０．０９、０．０１５〜０．１、０．０１５〜０．１１、０．０１５〜０．１２、０．０１５〜０．１３、０．０１５〜０．１４、または０．０１５〜０．１５の間である。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
【００３９】
いくつかの実施形態において、心臓へのＡＮＳ入力は、ＬＦおよび／またはＨＦ範囲で評価される。いくつかの実施形態において、ＬＦおよび／またはＨＦは、０．１ヘルツ以上の範囲である。いくつかの実施形態において、心臓へのＡＮＳ入力は、０．１Ｈｚで評価される。いくつかの実施形態において、心臓へのＡＮＳ入力は、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、または０．２以上の範囲で評価される。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態において、心臓へのＡＮＳ入力は、０．１〜０．４Ｈｚの範囲で評価される。いくつかの実施形態において、心臓へのＡＮＳ入力は、０．１〜０．２、０．１〜０．３、０．１〜０．４、０．１〜０．５、０．１１〜０．２、０．１１〜０．３、０．１１〜０．４、０．１１〜０．５、０．１２〜０．２、０．１２〜０．３、０．１２〜０．４、０．１２〜０．５、０．１３〜０．２、０．１３〜０．３、０．１３〜０．４、０．１３〜０．５、０．１４〜０．２、０．１４〜０．３、０．１４〜０．４、０．１４〜０．５、０．１５〜０．２、０．１５〜０．３、０．１５〜０．４、または０．１５〜０．５Ｈｚの範囲で評価される。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
【００４０】
上記の周波数範囲では、ＳＡＮの機能不全に罹患している患者は、健康な対象よりも低いＰＳＤ、またはさらにはゼロのＰＳＤを示す。例えば、図１９Ａを参照すると、ＰＳＤ値がＢＳＬグラフ（ＢＳＬ）で示される値よりも低い場合、ＳＡＮの機能不全が診断され得る。いくつかの実施形態において、周波数範囲内のＰＳＤ値が所定の閾値を下回る場合、ＳＡＮの機能不全または欠陥が診断される。いくつかの実施形態において、適切な周波数範囲内のＰＳＤ値が所定の閾値を下回る場合、心臓の機能不全または欠陥へのＡＮＳ入力が診断される。いくつかの実施形態において、周波数範囲のＰＤＳ値は、所定の閾値よりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％または１００％低い。いくつかの実施形態において、ＳＡＮの機能不全は心臓疾患である。いくつかの実施形態において、ＳＡＮの機能不全は、心臓疾患を示す。心臓疾患の例には、心房細動、心不全、および洞不全症候群が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
さらに、本ＰＳＤ技術はまた、ＬＦおよび／またはＨＦにおけるＰＳＤが健康な対象について予め定められた閾値よりも低い場合に、ＡＮＳ病状を診断するために使用され得る。いくつかの実施形態において、所定の閾値は、健康な対象で決定される。いくつかの実施形態において、所定の閾値は、健康な対象からのデジタル化された心臓信号から決定される。いくつかの実施形態において、所定の閾値は、安静時の対象において決定される。いくつかの実施形態において、所定の閾値は、運動時の対象において決定される。
【００４２】
本明細書において示される結果は、心臓信号のマルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）が８〜２０、９〜２０、１０〜２０、１１〜２０、１２〜２０、１３〜２０、１４〜２０、８〜１９、９〜１９、１０〜１９、１１〜１９、１２〜１９、１３〜１９、１４〜１９、８〜１８、９〜１８、１０〜１８、１１〜１８、１２〜１８、１３〜１８、１４〜１８、８〜１７、９〜１７、１０〜１７、１１〜１７、１２〜１７、１４〜１７、８〜１６、９〜１６、１０〜１６、１１〜１６、１２〜１６、１３〜１６、１４〜１６、８〜１５、９〜１５、１０〜１５、１１〜１５、１２〜１５、１３〜１５または１４〜１５のスケール範囲内の洞房結節機能を示すことをさらに裏付けている。それぞれの可能性は、本発明の個別の実施形態を表し、１９、１８、１７、１６、または１５のスケールで終了する。いくつかの実施形態において、ＭＳＥのより低いスケール範囲が、洞房結節機能を示す。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本ＭＳＥ技術は、ＡＮＳ病変および／または心臓へのＡＮＳ入力を診断するためにも使用され得、より低いスケールのＭＳＥは、健康な対象についての所定の閾値よりも低い。いくつかの実施形態において、より低いスケールは、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、２〜１０、２〜９、２〜８、２〜７、２〜６、２〜５、３〜１０、３〜９、３〜８、３〜７、３〜６、３〜５、４〜１０、４〜９、４〜８、４〜７、４〜６または４〜５の間である。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
【００４４】
いくつかの実施形態において、ＭＳＥ曲線がホワイトノイズに類似する場合に、心房細動が診断され得る。これは、心房細動の間、電気的活動がＳＡＮで生成されないため、理にかなっている。いくつかの実施形態において、心臓の欠陥または機能不全へのＡＮＳ入力は、心房細動である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、低スケール（１０未満の任意の範囲）および高スケール（１０を超える任意の範囲）の両方のＭＳＥエントロピーが健康な対象よりも低い場合、鬱血性心不全が診断され得る。いくつかの実施形態において、所定の閾値よりも低い、より低いスケール範囲のＭＳＥが、鬱血性心不全を示す。いくつかの実施形態において、所定の閾値よりも高い、より高い範囲（１０〜２０の範囲またはその間の範囲）のＭＳＥが、鬱血性心不全を示す。いくつかの実施形態において、所定の閾値よりも低い任意の範囲にわたるＭＳＥが、鬱血性心不全を示す。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ＰＳＤおよび／またはＭＳＥを計算することは、デジタル化された心臓信号におけるＨＲＶを計算することを含む。いくつかの実施形態において、ＨＲＶを計算することは、異所性心拍をフィルタリングすることを含む。いくつかの実施形態において、ＨＲＶを計算することは、偽拍動を除去することを含む。いくつかの実施形態において、異所性拍動は異所性ピークである。いくつかの実施形態において、ＨＲＶは、ピーク間隔、ＮＮ間隔、ＲＲ間隔またはそれらの組み合わせから計算される。いくつかの実施形態において、ＨＲＶは、ＮＮ間隔から計算される。いくつかの実施形態において、ピークは、「ｇｑｒｓ」アルゴリズムまたは検出器を使用して決定される。いくつかの実施形態において、「ｇｑｒｓ」アルゴリズムまたは検出器は、修正された「ｇｑｒｓ」アルゴリズムまたは検出器である。いくつかの実施形態において、修正された「ｇｑｒｓ」アルゴリズムまたは検出器は、「ｒｑｒｓ」アルゴリズムまたは検出器である。
【００４７】
ピーク検出および間隔決定の方法は本明細書に記載されており、当技術分野において周知である。当技術分野において知られているＨＲＶを決定する任意の方法を使用して、本発明を実施することができる。ＰＳＤおよびＭＳＥを計算する方法は本明細書に記載されており、当技術分野において周知である。当技術分野において知られているＰＳＤおよび／またはＭＳＥを計算する任意の方法を使用して、本発明を実施することができる。
【００４８】
いくつかの実施形態において、ＰＳＤまたはＭＳＥを計算する前に、異所性拍動がデジタル化された心臓信号から除去される。本明細書で使用される場合、「異所性拍動」は、心臓の電気伝導系に頻繁に関連する心調律の乱れであり、拍動は、ＳＡＮの外側の線維または線維群から生じる。したがって、これらの拍動を評価心臓機能から除外すると、精度が大幅に向上する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、心臓は、対象からのものである。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象は、イヌである。いくつかの実施形態において、心臓は、心臓機能評価を必要とする対象からのものである。いくつかの実施形態において、対象は、心臓疾患または状態を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、対象は、心臓疾患または状態に罹患している。心臓疾患については数多くのリスク因子が知られており、そのような疾患のリスクのある対象は、それらのリスク因子のいずれかを呈することがある。リスク因子には、喫煙、太りすぎ、心臓疾患の遺伝的家族歴、糖尿病、および既存の心臓状態が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
いくつかの実施形態において、方法は、評価された心臓機能障害用の薬物を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、薬物は、ＳＡＮ薬物であり、評価指標はＳＡＮ機能の障害である。いくつかの実施形態において、薬物は、ＡＮＳ薬物であり、評価はＡＮＳ機能の障害を示す。いくつかの実施形態において、方法は、示された障害に基づいて治療することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、評価および治療する方法である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ＳＡＮ薬物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤およびカルシウム遮断薬から選択される。いくつかの実施形態において、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）およびシルデナフィル（バイアグラ）から選択される。ＳＡＮまたはペースメーカー細胞に対する薬物は当技術分野において周知であり、そのような任意の薬物を使用することができる。いくつかの実施形態において、ＡＮＳ薬物は、ベータアドレナリン作動性遮断薬（ベータ遮断薬）である。ベータ遮断薬は当技術分野において周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、プロプラノロールが含まれる。
【００５２】
いくつかの実施形態において、システムは、心電図システムである。いくつかの実施形態において、システムは、
デジタル化された心臓信号を取得し；
デジタル化された心臓信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）またはマルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）を計算し；
ａ）０．００３〜０．１ヘルツ（Ｈｚ）の周波数範囲内のＰＳＤに基づく心臓の洞房結節（ＳＡＮ）機能であって、所定の閾値を下回る０．００３〜０．１Ｈｚの周波数範囲内のＰＳＤは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｂ）１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥに基づく心臓のＳＡＮ機能であって、所定の閾値を下回る１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｃ）０．１Ｈｚを超える周波数内のＰＳＤに基づく心臓への自律神経系（ＡＮＳ）入力であって、所定の閾値を下回る０．１Ｈｚを超える周波数範囲内のＰＳＤは、心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力；および
ｄ）１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥに基づく心臓へのＡＮＳ入力であって、所定の閾値を下回る１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥは、心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力のうちの少なくとも１つを評価するように構成される。
【００５３】
システムは、当技術分野において知られているように、ＳＡＮ機能を評価するための本技術を実行するためのソフトウェアを加えた、心電図を取得するための電極、回路、及びプロセッサを含む心電図（ＥＣＧ）システムで具現化することができる。ソフトウェアは、ＥＣＧシステム独自のプロセッサ、またはそれに動作可能に結合された別個のプロセッサで実行され得る。いくつかの実施形態において、システムは、心電計を含む。
【００５４】
システムは、当技術分野において知られているように、とりわけ心拍数監視機能を含む、ブレスレットまたは腕時計等の心拍数モニタで具体化することができる。ＳＡＮ機能を評価するための本技術は、心拍数モニタのプロセッサで実行されるソフトウェアプログラムであってもよい。あるいは、ソフトウェアプログラムは、パーソナルコンピュータ、ハンドヘルドコンピュータ、またはネットワークアクセス可能なリモートサーバ等の心拍数モニタから心拍数データを受信する別個のコンピュータ化されたデバイス上で実行することができる。いくつかの実施形態において、システムは心拍数モニタを含む。いくつかの実施形態において、心拍数モニタは、デジタル化された心臓信号を取得するように構成される。いくつかの実施形態において、心拍数モニタは、心臓信号を取得してそれをデジタル化するように構成される。
【００５５】
「デジタル化された心臓信号」という用語は、本明細書において言及される場合、デジタルで表される任意の心臓信号を包含することを意図する。いくつかの実施形態において、デジタル化された心臓信号は、２つ以上の心拍の時間情報を含む。例えば、デジタル化された心臓信号は、拍動間間隔データ、検出された心拍の時系列、心電図等であってもよい。いくつかの実施形態において、デジタル化された心臓信号は、拍動間心臓データを含む。いくつかの実施形態において、拍動間心臓データは、拍動間間隔データである。いくつかの実施形態において、デジタル化された心臓信号は、心電図（ＥＣＧ）信号である。いくつかの実施形態において、デジタル化された心臓信号は、ＥＣＧである。いくつかの実施形態において、デジタル化された心臓信号は、心拍数モニタからのデータである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、デジタル化された心臓信号は、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０または５００の拍動である。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態において、デジタル化された心臓信号は、少なくとも０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９または１０分の心臓信号を含む。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態において、心臓信号は、連続信号である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、システムは、診断を出力するようにさらに構成される。いくつかの実施形態において、診断は、健康な心臓機能、ＳＡＮ機能の障害、心臓へのＡＮＳ入力の障害、ならびにＳＡＮ機能の障害および心臓へのＡＮＳ入力の障害から選択される。
【００５８】
本発明は、システム、方法、および／またはコンピュータプログラム製品であってよい。コンピュータプログラム製品は、プロセッサに本発明の態様を実行させるためのコンピュータ可読プログラム命令を有するコンピュータ可読記憶媒体（複数可）を含み得る。
【００５９】
いくつかの実施形態において、コンピュータプログラム製品は、心臓機能を評価するためのものである。いくつかの実施形態において、コンピュータプログラム製品は、それにより具現化されるプログラムコードを有する非一時的コンピュータ可読記憶媒体を備え、プログラムコードは、少なくとも１つのハードウェアプロセッサによって、
心臓からデジタル化された心臓信号を受信し；
デジタル化された心臓信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）またはマルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）を計算し；
ａ）０．００３〜０．１ヘルツ（Ｈｚ）の周波数範囲内のＰＳＤに基づく心臓の洞房結節（ＳＡＮ）機能であって、所定の閾値を下回る０．００３〜０．１Ｈｚの周波数範囲内のＰＳＤは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｂ）１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥに基づく心臓のＳＡＮ機能であって、所定の閾値を下回る１０〜２０のスケール範囲内のＭＳＥは、ＳＡＮ機能の障害を示す、ＳＡＮ機能；
ｃ）０．１Ｈｚを超える周波数内のＰＳＤに基づく心臓への自律神経系（ＡＮＳ）入力であって、所定の閾値を下回る０．１Ｈｚを超える周波数範囲内のＰＳＤは、心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力；および
ｄ）１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥに基づく心臓へのＡＮＳ入力であって、所定の閾値を下回る１〜１０のスケール範囲内のＭＳＥは、心臓へのＡＮＳ入力の障害を示す、ＡＮＳ入力のうちの少なくとも１つを評価するように実行可能である。
【００６０】
コンピュータ可読記憶媒体は、命令実行デバイスによる使用のために命令を保持および格納することができる有形デバイスであってもよい。コンピュータ可読記憶媒体は、例えば、電子記憶装置、磁気記憶装置、光学記憶装置、電磁記憶装置、半導体記憶装置、または上記の任意の適切な組み合わせであってもよいが、これらに限定されない。コンピュータ可読記憶媒体のより具体的な例の非網羅的なリストには、以下が含まれる：ポータブルコンピュータディスケット、ハードディスク、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能なプログラマブル読み取り専用メモリ（ＥＰＲＯＭまたはフラッシュメモリ）、スタティックランダムアクセスメモリ（ＳＲＡＭ）、ポータブルコンパクトディスク読み取り専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、メモリスティック、フロッピーディスク、パンチカードまたは命令が記録された溝の隆起構造等の機械的にコード化されたデバイス、および上記の任意の適切な組み合わせ。コンピュータ可読記憶媒体は、本明細書で使用される場合、ラジオ波もしくは他の自由に伝搬する電磁波、導波路もしくは他の伝達媒体を介して伝搬する電磁波（例えば光ファイバーケーブルを通る光パルス）、またはワイヤーを介して送信される電気信号等、それ自体が一時的な信号であると解釈されるべきではない。
【００６１】
本明細書に記載のコンピュータ可読プログラム命令は、コンピュータ可読記憶媒体からそれぞれのコンピューティング／処理デバイスに、またはネットワーク、例えばインターネット、ローカルエリアネットワーク、ワイドエリアネットワークおよび／もしくはワイヤレスネットワークを介して外部コンピュータもしくは外部記憶デバイスにダウンロードされ得る。ネットワークは、銅伝送ケーブル、光伝送ファイバー、無線伝送、ルーター、ファイアウォール、スイッチ、ゲートウェイコンピュータ、および／またはエッジサーバを含み得る。各コンピューティング／処理デバイスのネットワークアダプタカードまたはネットワークインターフェースは、ネットワークからコンピュータ可読プログラム命令を受信し、それぞれのコンピューティング／処理デバイス内のコンピュータ可読記憶媒体に格納するためにコンピュータ可読プログラム命令を転送する。
【００６２】
本発明の動作を実行するためのコンピュータ可読プログラム命令は、アセンブラ命令、命令セットアーキテクチャ（ＩＳＡ）命令、機械命令、機械依存命令、マイクロコード、ファームウェア命令、状態設定データ、またはＪａｖａ、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、Ｃ＋＋等のオブジェクト指向プログラミング言語、および「Ｃ」プログラミング言語等の従来の手続き型プログラミング言語、もしくは同様のプログラミング言語を含む１つ以上のプログラミング言語の任意の組み合わせで記述されたソースコードもしくはオブジェクトコードのいずれかであってもよい。コンピュータ可読プログラム命令は、完全にユーザのコンピュータで、一部はユーザのコンピュータで、スタンドアロンのソフトウェアパッケージとして、一部はユーザのコンピュータおよび一部はリモートコンピュータで、または完全にリモートコンピュータもしくはサーバで実行され得る。後者のシナリオでは、リモートコンピュータは、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）もしくはワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）を含む任意のタイプのネットワークを介してユーザのコンピュータに接続されてもよく、または、外部コンピュータに（例えば、インターネットサービスプロバイダを使用したインターネット経由で）接続がなされてもよい。いくつかの実施形態において、例えば、プログラマブルロジック回路、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、またはプログラマブルロジックアレイ（ＰＬＡ）を含む電子回路は、本発明の態様を実行するために、コンピュータ可読プログラム命令の状態情報を利用して電子回路をパーソナライズすることによってコンピュータ可読プログラム命令を実行することができる。
【００６３】
本発明の態様は、本明細書において、本発明の実施形態による方法、装置（システム）、およびコンピュータプログラム製品のフローチャート図および／またはブロック図を参照して説明される。フローチャート図および／またはブロック図の各ブロック、ならびにフローチャート図および／またはブロック図内のブロックの組み合わせは、コンピュータ可読プログラム命令によって実装され得ることが理解されよう。
【００６４】
これらのコンピュータ可読プログラム命令は、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、または他のプログラム可能なデータ処理装置のプロセッサに提供されて、命令がコンピュータまたは他のプログラム可能なデータ処理装置のプロセッサを介して実行されるように機械を生成し、フローチャートおよび／またはブロック図のブロック（複数可）で指定された機能／動作を実装するための手段を形成する。これらのコンピュータ可読プログラム命令はまた、コンピュータ、プログラム可能なデータ処理装置、および／または他のデバイスが特定の方法で機能するように命令することができるコンピュータ可読記憶媒体に格納され、したがってその中に命令を格納しているコンピュータ可読記憶媒体は、フローチャートおよび／またはブロック図のブロック（複数可）で指定された機能／動作の態様を実装する命令を含む製造品を含む。
【００６５】
コンピュータ可読プログラム命令はまた、コンピュータ、他のプログラム可能なデータ処理装置、または他のデバイスにロードされ、コンピュータ、他のプログラム可能な装置または他のデバイス上で一連の動作ステップを実行させて、コンピュータ実装プロセスを生成することができ、したがってコンピュータ、他のプログラム可能な装置、または他のデバイス上で実行される命令は、フローチャートおよび／またはブロック図のブロック（複数可）で指定された機能／動作を実装する。
【００６６】
本発明をさらに説明する前に、本発明は、記載された特定の実施形態に限定されず、したがって、当然のことながら変化し得ることを理解されたい。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定を意図するものではないことも理解されたい。
【００６７】
値の範囲が示されている場合、文脈により別の意味が明示されない限り、その範囲の上限と下限との間、およびその述べられた範囲内の任意の他の述べられた値または介在値の間の、下限の単位の１０分の１までの各介在値が、本発明の範囲内に包含されることが理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して、より小さな範囲に含めることができ、また本発明内に包含され、指定された範囲内の具体的に除外された限界値に従う。述べられた範囲が限界値の一方または両方を含む場合、それらの含まれた限界値のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００６８】
本明細書において、ある特定の範囲は、数値の前に「約」という用語を付けて提示されている。本明細書において、「約」という用語は、それが先行する正確な数、ならびにその用語が先行する数に近い数またはその近似値を文字通りサポートするために使用される。数が具体的に列挙された数に近い数または近似値であるかを決定する際に、列挙されていない近い数または近似値は、それが提示される状況において具体的に列挙された数の実質的な同等物を提供する数であり得る。
【００６９】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００７０】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈により別の意味が明示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「ポリヌクレオチド」への言及は、複数のそのようなポリヌクレオチドを含み、「ポリペプチド」への言及は、１つまたは複数のポリペプチドおよび当業者に知られているその同等物への言及を含む。さらに、特許請求の範囲は、任意の要素を除外するように起草されてもよいことに留意されたい。したがって、この記述は、請求要素の引用、または「否定的な」制限の使用に関連して、「単独」、「唯一」等の排他的な用語を使用するための先行基準として機能することを意図する。
【００７１】
明確性のために別個の実施形態に関連して説明されている本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態に組み合わせて提供することもできることが理解される。逆に、簡潔性のために単一の実施形態に関連して説明されている本発明の様々な特徴は、別個に、または任意の適切な部分的組み合わせで提供することもできる。本発明に関連する実施形態の全ての組み合わせは、本発明によって具体的に包含され、ありとあらゆる組み合わせが個別に、かつ明示的に開示されたかのように、本明細書において開示される。さらに、様々な実施形態およびその要素の全ての部分的組み合わせもまた、本発明によって具体的に包含され、全てのそのような部分的組み合わせが本明細書で個別に、かつ明示的に開示されたかのように、本明細書において開示される。
【００７２】
本発明のさらなる目的、利点、および新規な特徴は、限定することを意図しない以下の実施例を検討すると、当業者には明らかになるであろう。さらに、本明細書中上記で説明され、以下の特許請求の範囲の項で請求される本発明の様々な実施形態および態様はそれぞれ、以下の実施例において実験的に裏付けられる。
【００７３】
本発明の様々な実施形態の説明は、例示を目的として提示されているが、網羅的であること、または開示された実施形態に限定されることは意図されていない。説明された実施形態の範囲および趣旨から逸脱することなく、多くの修正および変形が当業者には明らかであろう。本明細書で使用される用語は、実施形態の原理、市場で見られる技術に対する実際の応用もしくは技術的改善を最もよく説明するか、または当業者が本明細書で開示される実施形態を理解できるようにするために選択された。
【実施例】
【００７４】
以下の実施例は、請求される発明を説明することを意図し、決して限定することを意味しない。以下の実施例は、請求される発明の実施形態を表す。
【００７５】
材料および方法
洞房結節
洞房（ＳＡ）結節は心臓の主要な「ペースメーカー」である。ＳＡ結節は、右心房に位置する領域であり、特殊な心臓細胞（ＳＡ結節細胞、またはＳＡＮＣ）で構成され、これはほぼ定期的な間隔で活動電位（ＡＰ）を自発的に生成し、心臓を収縮させる。図１は、心臓の解剖学的構造を示し、心房結節（ＳＡＮ）、ＡＶ結節（ＡＶＮ）およびプルキンエ線維（ＰＦＮ）の位置を示している。
【００７６】
ＡＶＮ細胞およびプルキンエ線維等の他の心臓細胞も自発的なＡＰを生成することが知られているが、ＳＡＮＣは他の心臓線維のペースメーキングを抑制するより速い固有の拍動速度を有するため、心臓リズムの主要な原因と考えられている。
【００７７】
非ペースメーキング心筋細胞とは対照的に、ＳＡＮＣは拡張期脱分極（ＤＤ）を示し、拡張期に膜電位が常に徐々に増加し、膜興奮閾値電位に達したときに最高潮に達し、ＡＰが発射される。ＡＰに続いて、細胞膜が再分極し、再び一定の拡張期脱分極により、次のＡＰが最終的に誘引される。ＳＡＮＣペースメーキングの背後にあるメカニズムは長い間研究されており、どの細胞内メカニズムがより重要な役割を果たすかについて、様々な理論が提案されている。
【００７８】
１つの長年の理論は、ＳＡＮＣ自動性の背後にある主なメカニズムが、過分極活性化（「特異な」）電流Ｉｆであるということである。これは、ｆ−チャネルとしても知られている電位依存性イオンチャネルを介して媒介されるＮａ＋およびＫ＋の遅い内向き電流である。ｆ−チャネルは、膜の過分極によって活性化されるという点で独特である。したがって、拡張期の間、ｆ−チャネルがＳＡＮＣへの脱分極イオンの安定した流れを誘導する。次いで、この脱分極により、電圧依存性カルシウムチャネル（ＬタイプおよびＴタイプ）が活性化される。これらのチャネルの活性化は、Ｃａ２＋（ＩＣａ２＋，Ｌ、ＩＣａ２＋，Ｔ）の急速な流入を引き起こし、これが脱分極閾値の交差、ひいてはＡＰ発射につながる。図２は、ＳＡＮＣにおけるＡＰの概略図であり、対応するイオン電流によるＡＰの発達を示している。「４」とマークされた領域は、拡張期脱分極相に対応する。
【００７９】
ＳＡＮＣ自動性に関するより最近の理論は、筋線維膜（筋細胞膜）イオンチャネルおよびＳＡＮＣ筋小胞体（ＳＲ）の両方が連携して、Ｃａ２＋シグナル伝達が定期的なＡＰ発射（詳細は下記）を生成するというものである。筋細胞において、ＳＲはＣａ２＋ストアとして機能する細胞領域である。Ｃａ２＋は、ＳＲにあるリアノジンチャネルを介してＳＲから放出され、ＳＥＲＣＡポンプ（筋小胞体／小胞体Ｃａ２＋−ＡＴＰａｓｅ）として知られる能動輸送を使用して拍出により戻される。最近の証拠は、ＳＡＮＣ拡張期脱分極中に、ＳＲから限局性の自発的Ｃａ２＋放出（ＬＣＲ）があることを示している。発見されたこれらのＬＣＲはリズミカルであり、心拍周期の長さに非常に密接に対応し、（例えば、Ｉｆによる）膜の脱分極に依存しない。さらに、証拠がＮａ＋／Ｃａ２＋交換体（ＮＣＸ）がより顕著な寄与因子である可能性があることを示唆しているため、ＤＤへの主要な寄与因子としてのＩｆの役割には異議が唱えられている。ＮＣＸは、１つのＣａ２＋イオン（流出）を３つのＮａ＋イオン（流入）と交換することにより、正味の内向き電流を生成する。拡張後期、ＬＣＲにより細胞内Ｃａ２＋濃度が上昇している場合、ＮＣＸは内向き電流を生成することにより細胞の脱分極に寄与する。次いで、この脱分極により、Ｌ型チャネルおよびＴ型チャネル等の電圧依存性Ｃａ２＋チャネルが活性化され、ＡＰ閾値にわたり脱分極が駆動される。ＮＣＸは、ＡＰの直前および最中の高い膜電位でも、内向き電流を生成し続ける。対照的に、「特異電流」チャネルは、ＤＤ中にはるかに低い振幅で内向き電流を生成し、ＡＰに従って方向を反転する。
【００８０】
図３は、同じ時間軸上に示された、ＳＡＮＣ（バックグラウンド）での￥［Ｃａ２＋］の共焦点ラインスキャンおよび膜電位の同時記録（オーバーレイ）を示す。これは、ＡＰ発射が発生する直前にＬＣＲが定期的に発生する様子を示している。
【００８１】
心拍数およびリズムの制御は、古典的に自律神経系（ＡＮＳ）に起因するとされてきた。βアドレナリン受容体の交感神経刺激は心拍数を増加させるが、コリン作動性受容体の副交感神経刺激は心拍数を減少させることが広く受け入れられている。両方の受容体は、ＳＡＮにおけるペースメーカー細胞の膜上にある。
【００８２】
ＡＮＳ交感神経枝から放出される神経伝達物質であるノルエピネフリンによるβ受容体の刺激は、結合したＧタンパク質の活性化を引き起こし、細胞のＡＴＰから環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）への変換を触媒する膜酵素であるアデニルシクラーゼ（ＡＣ）に結合して活性化する。次に、環状ＡＭＰには以下の２つの主な効果がある。
【００８３】
まず、ペースメーカー細胞膜にある「特異電流」チャネルの活性化を直接高める。この増加した活性化は、脱分極中のより急な電圧曲線に現れ、したがってＡＰ発射速度が増加する。
【００８４】
第二に、他のタンパク質のリン酸化を引き起こす主要な酵素であるタンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）を活性化し、そのうちのいくつかは以下の通りである。
−通常ＳＥＲＣＡポンプの機能を阻害するタンパク質であるホスホランバン（ＰＬＢ）。ＰＬＢのリン酸化はその阻害能力を低下させ、それによりＳＥＲＣＡ活性を増加させるため、より多くのＣａ２＋が拍出によりＳＲに戻される。したがって、増加したＳＥＲＣＡ活性化は、ＡＰ後の回復時間を短縮し、心拍数の増加を示す。
−リアノジン受容体（ＲｙＲ）Ｃａ２＋チャネル。これらのチャネルは、膜下空間のＳＲに存在する。それらの機能は、ＳＲからＣａ２＋を放出することである。ＲｙＲチャネルのリン酸化は、それらの活性化を増加させ、ＳＲから細胞内へのＣａ２＋放出を増加させる。ＳＲからのＣａ２＋放出は、ＮＣＸ媒介脱分極を誘導するため、ＲｙＲのリン酸化もまた心拍数を増加させる。
−Ｌ型Ｃａ２＋チャネル。これらの電圧依存性Ｃａ２＋は、リン酸化されると増加した内向きＣａ２＋電流を生成する。Ｌ型Ｃａ２＋チャネルはＤＤ曲線の傾きに寄与するため、これも心拍数の増加に寄与する。
【００８５】
したがって、ＡＮＳによるβ受容体刺激は、主にリン酸化を介して様々な細胞メカニズムに影響を与えるだけでなく、Ｉｆの直接的な影響を介して心拍数を増加させる（図４も参照されたい）。対照的に、副交感神経系によるムスカリン受容体のアセチルコリン（ＡＣＨ）での刺激は、反対の効果を有し、ｃＡＭＰの減少は、次にＩｆおよびＰＫＡ依存性リン酸化を減少させる。しかしながら、ＡＮＳの２つのブランチは心拍数に反対の影響を及ぼすものの、通常は両方が異なる活性化状態にある。この同時の相互作用により、ＳＡＮＣで複雑な非相加的相互作用が発生し、心拍数に対するＡＮＳの影響を予測することが困難になる。
【００８６】
最近の研究では、自律神経刺激と熱速度との間に非線形の関係があることが示されている。したがって、ペースメーカー系活性はＡＮＳ入力の関数であるだけでなく、ＳＡＮＣ自体の固有特性も心拍数の決定に重要な役割を果たす。心拍数の決定要因を理解するには、まず、本質的なクロック様メカニズムがＳＡＮＣのＡＰを生成する様式を理解する必要がある。
【００８７】
ＳＡＮＣ活性化の「結合クロック理論」によれば、ＳＡＮＣ細胞でのＡＰ発射は、Ｃａ２＋シグナル伝達およびリン酸化カスケードを介して互いに影響する２つの固有の細胞間メカニズム（「クロック」）で構成される複雑なシステムによって制御される。１つ目はＣａ２＋クロックであり、ＳＲによって制御され、リアノジンチャネルから定期的にＬＣＲを生成する。２つ目は膜クロックであり、筋細胞膜の起電分子で構成され、最も顕著なのはＮＣＸ、Ｌ型カルシウムチャネルおよび特異電流チャネルである。２つのクロックが連携して、ＳＡＮＣ細胞で定期的なＡＰ発射をもたらす（図４）。ＬＣＲはＮＣＸを活性化し、内向き電流ＩＮＣＸを増加させることにより細胞の脱分極を行う。脱分極により膜電位がＬ型のチャネル電圧閾値に達すると、これらのチャネルが活性化され、強力なＣａ２＋流入を引き起こす。これにより、ＳＲからのＣａ２＋誘発性Ｃａ２＋放出が強化される。Ｃａ２＋レベルの増加は、カルモジュリンを介してＰＫＡおよびＣａ２＋／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（ＣａＭＫＩＩ）の活性化を誘導する。ＰＫＡおよびＣａＭＫＩＩシグナル伝達カスケードはリン酸化し、したがってリアノジンチャネル、Ｌ型チャネルおよびホスホランバンの活性化を増加させる。ホスホランバンのリン酸化はＳＥＲＣＡ活性を増加させ、ＡＰが発射された後にＳＲにＣａ２＋を補充させる。したがって、ＳＲはリセットされ、プロセスを繰り返すことができる。
【００８８】
そうでなければ発生するであろうＣａ２＋放出の正のフィードバックループを防止するために、高いＣａ２＋レベルによっても引き起こされるいくつかの減衰因子がＳＡＮＣに存在する。１つ目は、ｃＡＭＰ生成を低下させるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性である。別の減衰因子は、リンタンパク質ホスファターゼ（ＰＰＴ）であり、これは、前に説明した主要タンパク質のリン酸化を直接制限する。結合クロックシステムを抑制する別の因子は、カリウムチャネル等のイオンチャネルによって引き起こされる電圧依存性の負のフィードバックであり、再分極電流（Ｉｋ）を生成して、ＩＣａ２＋，Ｌを介してＣａ２＋流入を制限する。
【００８９】
図４は、ＳＡＮＣ  ＡＰの発射速度とそれらの間の相互作用に影響を与える様々なメカニズムの概略図である。神経伝達物質受容体を介したＡＮＳ入力；リン酸化カスケード；ＬＣＲによるＣａ２＋の循環が全て示されている。破線は悪影響を示す。
【００９０】
このプロセスは、ＳＡＮＣの交感神経および副交感神経刺激を介して間接的に心拍数を制御する自律神経系によってさらに影響を受ける。上記で詳述したように、β−アドレナリン受容体を介した交感神経刺激はＰＫＡを活性化し、上記と同じリン酸化カスケードを引き起こし、より高いＬＣＲ率をもたらし、したがって心拍数を増加させる。コリン作動性受容体刺激は、Ｃａ２＋サイクリングタンパク質のＰＫＡ依存性リン酸化の減少を通じて、Ｃａ２＋バランスを減少させるという反対の効果を有する。したがって、ペースメーカー細胞のＡＮＳ刺激は、本質的にＣａ２＋サイクリングおよびタンパク質リン酸化の程度を制御する、固有のペースメーカー機能を支配する同じ細胞メカニズムに影響を与えることによって機能する。
【００９１】
心拍数および心拍変動
心拍数は、単位時間あたりの対象の心拍の回数として定義され、通常、毎分拍数（ＢＰＭ）として測定される。心拍数を得るための１つの手法は、心電図（ＥＣＧ）を使用することによるものであり、これは、対象の皮膚に配置された電極を使用して心臓の電気的活動を記録する方法である。ＥＣＧは、心臓の全電気的活動（通常はボルト単位）の大きさおよび方向を時間の関数として示す。全ての心拍について、ＥＣＧトレースは心臓の電気的活動の特徴的な進行を示す。図５は、以下の各心拍に存在する最も顕著な電気的イベントおよびそのＥＣＧ表示を示している。
−心房脱分極（Ｐ波）。ＳＡＮから発生し、ＡＶＮに向かう電流による、心房の収縮に対応する。
−心室脱分極（ＱＲＳ群）。心室の収縮に対応する。視覚的には、心室の筋肉量が大きく、Ｈｉｓ／プルキンエ線維の伝導速度が速いため、ＱＲＳ群はより顕著であり、「スパイク状」である。
−心室の再分極および回復に対応する心室再分極（Ｔ波）。
【００９２】
ＥＣＧトレースから、単位時間あたりのＲピークの数を測定することで心拍数を計算することができる。隣接する２つのＲピーク間の時間差は、ＲＲ間隔と呼ばれる。ＥＣＧトレースから得られたＮ個のＲＲ間隔の時系列を考えると、 
【数１】
2021508574.tif 000003
式中、ＲＲｉは時間ｔｉで記録された秒単位の間隔の長さであり、次のようにＢＰＭ単位で瞬間心拍数信号を得ることができる。
【数２】
2021508574.tif 000004
（図６Ａの例を参照されたい）。これらの信号は両方とも、様々なメトリクスおよび手法を使用して分析され得る。
【００９３】
驚くべきことに、健康な哺乳類の安静条件下でも、ＥＣＧはＲＲ間隔の持続時間の複雑な拍動間変動を示す。実際、ホメオスタシスを達成しようとする他のほとんどの生理系とは対照的に、心拍数は、それを制御するプロセスの動的な性質（上述）のため、定常状態に達することはない。拍動毎のこの一定の心拍数の変動は、心拍変動（ＨＲＶ、無傷の生体内心臓の場合）または拍動変動（ＢＲＶ、ＳＡＮ組織または細胞の場合）として知られ、様々なメトリクスを使用して広く研究、分析および定量化されている。心拍変動（ＨＲＶ）の喪失は、罹患率および死亡率の増加に関連していることが知られており、疾患および加齢により引き起こされる可能性がある。図６Ａは、健康な対象および重度の鬱血性心不全（ＣＨＦ）の患者からのこの現象−心拍数時系列の例を示す。健康な対象は不規則なダイナミクスを示すため、ＨＲＶがはるかに高くなる。非常に類似した平均および分散にもかかわらず、大きく異なるダイナミクスが見られる。図６Ｂは、図６Ａの時系列の両方の平均（各ボックスの上部）および標準偏差（各ボックスの上の線）を示す。直感に反して、ある程度、無秩序で不規則な信号は健全なものである。しかしながら、不健康な心臓におけるこの減少を引き起こすメカニズムは明らかではなく、ＨＲＶ損失の寄与因子は病理学によって異なり、ＡＮＳ機能、固有のペースメーカーメカニズム、またはその両方にある可能性がある。
【００９４】
心拍変動の興味深い重要な特性は、非線形のフラクタルダイナミクスを示すことである。「フラクタル」という用語は通常、海岸線、樹枝、雪片等の様々な自然の形成物が示す空間的および幾何学的な自己相似性に関連する。しかしながら、この概念は時間依存的プロセスに容易に拡張することができる。空間軸に沿った幾何学的自己相似性の代わりに、フラクタル時間プロセスは、その時間軸および値軸に沿って統計的自己相似性を示す。したがって、そのようなプロセスは、スケーリングまたは「ズームイン」するときにその特性を（確率分布に関して）維持する。図７Ａは、空間、時間、および周波数領域における自己相似性の例を示す。空間的自己相似性を示すツリー状構造が左側に示され、統計的自己相似性を示す心拍時間プロセスが右側に示されている。
【００９５】
心拍変動の自己相似またはフラクタルの性質は、タイムラグとともにゆっくりと減衰する信号内の強い自己相関に現れる。周波数領域では、健康な個人のＨＲＶはべき乗則形式従い、長い高周波「テイル」を持つ広帯域スペクトルとなる。対数−対数プロットにＨＲＶスペクトルの低周波数範囲をプロットすると、対数周波数と対数振幅の間にほぼ線形の関係を見出すことができる。この特性は、図７Ｂに示されるように、べき乗則または１／ｆ分布として知られ、この図は、対数スケールでプロットされた２４時間心拍数信号のスペクトル分析を示している。極低周波数および超低周波数範囲（ＵＬＦおよびＶＬＦ）では、スペクトルはほぼ線形であり、べき乗則分布に対応する。
【００９６】
計算手法および実験結果
次の説明では、ＳＡＮおよび自律神経系の入力機能の評価に使用され得る計算手法、およびイヌモデルの実験結果について詳しく説明する。本明細書に記載される実験で使用されるあらゆる技術が、本発明の実施形態の一部である。
【００９７】
１．データ取得
実験で使用されたデータセットは、イヌで記録された。２つのデータセット、安静状態（セットのｎ＝２７ＥＣＧ記録）および運動後（ｎ＝２０）を取得した。安静状態のセットには、運動管理を受けていない健康なイヌのデータが含まれており、運動後のデータは、データ収集前に１０〜１２週間の運動管理を受けたイヌで記録された。運動管理は、ＳＡＮではなく、心臓の自律神経調節のみに影響を与えた。したがって、このデータセットは、ＳＡＮのＨＲＶ機能が運動により変更されないためである。
【００９８】
２．ＥＣＧセグメンテーション
取得されたデータ記録はそれぞれ、１つの連続ＥＣＧおよび１つの連続心拍数の記録を含んでいた。各記録は、通常は互いに少なくとも５分の間隔を置いて薬物が投与された時に、手作業によるアノテーションを含んでいた。これらのアノテーションは、概念的に記録を複数のセグメントに分割する。この研究のデータを得るには、各記録から、基礎セグメント（薬物を投与する前）ならびに二重遮断セグメント（アトロピンおよびプロプラノロールの両方を投与した後）の２つのＥＣＧセグメントを抽出する必要があった。各記録から最初のセグメントを抽出し、次いで３番目のセグメント（両方の薬剤が投与された後）を抽出することにより、各記録から基礎および二重遮断セグメントを得た。図９Ａは、３つのセグメントを示すデータ記録の例を示す。
【００９９】
図１４は、除神経された（最後の）セグメントの過渡的な除去を示している。ローパスフィルタ処理された心拍数、５％の信頼区間を有する閾値、および最終的にトリミングされたセグメントの範囲が表示されている。
【０１００】
記録のデータを目視で検査したところ、各薬剤の投与後、ＨＲが再び定常状態に達するまでの短い（最大２０秒）過渡期間があった。これらの過渡期間は、セグメントのデータを取得する前に、セグメントから除去された。
【０１０１】
過渡期間を除去するために、１０秒のスライディングウィンドウローパスフィルタの値を、セグメントの開始後３０秒から開始するセグメントの平均値と見なされる閾値と比較した（セグメントのこの部分は過渡期間なしと見なされた）。スライディングウィンドウの平均が閾値の５％以内である場合、過渡期間は終了したと見なされ、残りのセグメントが使用された。過渡期間の除去後、各セグメントは最後にトリミングされ、セグメントの継続時間がより長い場合は５分間に標準化された。図９Ｂはこのプロセスを視覚化したものである。ここにはＨＲチャネルのみが表示されているが、記録にはＥＣＧチャネルも含まれている。
【０１０２】
セグメンテーションプロセスにより、この研究で使用される次の４つの群のＥＣＧ記録が生成された。
・安静時基礎（ＰｒｅＥｘ−ＢＳＬ；ｎ＝２７）
・安静時除神経（ＰｒｅＥｘ−ＤＢＫ；ｎ＝２７）
・運動後基礎（ＰｏｓｔＥｘ−ＢＳＬ；ｎ＝２０）
・運動後除神経（ＰｏｓｔＥｘ−ＤＢＫ；ｎ＝２０）
【０１０３】
３．Ｒピーク検出
ＥＣＧ信号から心拍数変動指数を計算するには、まず信号に存在するＱＲＳ群のＲピークを特定しなければならない。次いで、ＨＲＶは、各２つのピーク間の拍動間間隔から計算され得る。
【０１０４】
ＥＣＧ信号でＱＲＳ群を見つけるための様々な異なるアルゴリズムが存在し、それらの性能が研究されている。ＰｈｙｓｉｏＮｅｔ  ＷＦＤＢツールキットの一部である「ｇｑｒｓ」検出器は、いくつかのＥＣＧ波形データベースで最善の検出器であることが示されている。さらに、パラメータを設定して、人間以外のＥＣＧに簡単に適合させることができる。しかしながら、「ｇｑｒｓ」アルゴリズムは実際にはＱＲＳ群全体（Ｒピークではなく）の開始を検出するため、ＨＲＶ計算には理想的ではなく、したがって拍動間の分析ではＲピークはおそらくＱＲＳ開始よりもより安定した基準点である。拍動間間隔はＱＲＳ群の開始から計算され得るが、様々な既存のＨＲＶ指数を計算するための標準的な方法は、Ｒピーク検出に依存している。さらに、ＱＲＳ群間の間隔を使用すると、Ｒピークを使用する場合よりもロバスト性が低くなる可能性があるが、これは、信号においてＲピークがはるかに顕著な特徴であるためである。したがって、本書では、カスタム検出器「ｒｑｒｓ」を作成した。「ｒｑｒｓ」検出器は「ｇｑｒｓ」に基づいているが、「ｇｑｒｓ」で検出されたＱＲＳ群に対し、検出の開始時から小さなウィンドウで前方検索を行うというさらなるステップを有する。次いで、ウィンドウ内の最大値は、Ｒピーク検出として報告される。ウィンドウの持続時間は、１つのＱＲＳ群の平均持続時間の約８０％になるように選択された（種に依存する）。
【０１０５】
ピーク検出アルゴリズムをイヌのデータセットに適合させるために、いくつかのパラメータ変更が必要であった。表１は、人間およびイヌの両方のＥＣＧのピーク検出に使用されたｇｑｒｓ／ｒｑｒｓアルゴリズムのパラメータ値を列挙している。ＰｒｅＥｘ−ＢＳＬ群の平均心拍数（図１０に示す）は、ピーク検出アルゴリズムを構成するためのベースラインとして使用された。
【０１０６】
表１：ＰｈｙｓｉｏＮｅｔのヒトのデータおよび本研究で使用されたイヌのデータのｇｑｒｓおよびｒｑｒｓを構成するために使用されたピーク検出パラメータ。ここで指定されていない他のｇｑｒｓパラメータは、デフォルト値のままであった。
【表１】
2021508574.tif 000005
【０１０７】
「ｒｑｒｓ」が少なくとも「ｇｑｒｓ」と同程度に正確なロバストなピーク検出を提供することを確認するために、アルゴリズムは２０１４  ＰｈｙｓｉｏＮｅｔチャレンジ更新トレーニングセットに対して試験された。このセットには２００のＥＣＧ記録が含まれていますが、ノイズおよびアーチファクトに起因して、検出アルゴリズムにとって非常に困難な記録もある。このセットは、以前は「ｇｑｒｓ」を含む様々な検出アルゴリズムを評価するために使用されていたため、このセットでの性能は既知である。セット内の全てのＥＣＧ記録には完全なアノテーションが付けられ（すなわち、参照の正しいＲピーク位置が提供されている）、アノテーションは性能を自動的に評価するために使用された。
【０１０８】
検出品質を評価するために、以下の周知の統計的尺度が使用された。
−  感度、Ｓｅ。これは、検出されたイベント（Ｒピーク）の割合である。
【数３】
2021508574.tif 000006
−  ポジティブ予測値、ＰＰＶ。これは、イベント（Ｒピーク）であった検出の割合である。
【数４】
2021508574.tif 000007
式中、
−  ＴＰ（真陽性）：一致する参照アノテーションがある検出の数。
−  ＦＰ（偽陽性）：参照アノテーションに一致する検出がない検出（不正検出）の数。
−  ＦＮ（偽陰性）：検出と一致しなかった参照アノテーションの数（イベントの欠落）。
【０１０９】
全体的な検出品質の尺度として、Ｆ１を使用して、このデータセットに関する以前の研究と比較することもできた。Ｆ１尺度は、（我々の場合には）次のように定義される。
【数５】
2021508574.tif 000008
【０１１０】
この尺度は、調和平均を使用して、単純な平均よりも複数の分数尺度を組み合わせることができるため、ピーク検出アルゴリズムを比較するために提案された。この場合、それは、感度および正の予測値の調和平均である。
【０１１１】
検出器の性能を評価するために、検出された拍動の位置が、その記録の参照アノテーション（実際の拍動の位置を含む）と比較された。検出時間は、各検出の周りに１５０ｍｓのウィンドウを使用して参照アノテーションと比較された（ＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ、１９９８によって標準化）。検出ごとに、最も近い参照アノテーションが見つかった。最も近いアノテーションが検出の周囲の前述のウィンドウ内にあった場合、それは正しい検出と見なされ、ＴＰ、ＦＮ、およびＦＰの値がそれに応じて更新された。
【０１１２】
ＰｈｙｓｉｏＮｅｔ  ２０１４チャレンジデータベースでの「ｇｑｒｓ」および「ｒｑｒｓ」の結果の比較を表２に示す。「ｇｑｒｓ」の場合、予想される結果を確認できる（以前に報告された結果とほぼ同一）。「ｒｑｒｓ」アルゴリズムは「ｇｑｒｓ」と同様に機能するが、おそらくＲピーク自体を検出するという事実により、全体的なスコアがわずかに向上し、これにより、参照アノテーションが検出の周囲の比較ウィンドウ内にある可能性が高くなる。
【０１１３】
表２：ＰｈｙｓｉｏＮｅｔ  ２０１４チャレンジデータベースでのｇｑｒｓおよびｒｑｒｓの性能比較。総計値は、各記録を個別に平均化することなく、セット内の全ての検出およびアノテーションについて計算された。
【表２】
2021508574.tif 000009
【０１１４】
この研究で使用されたイヌのデータに対する「ｒｑｒｓ」の性能を評価するために、ＰｒｅＥｘ−ＢＳＬデータセットに手作業でアノテーションを付け、検出器をこれらのアノテーションと比較しました。ヒトのデータについて説明したのと同じ方法を使用して性能を評価したが、ただし、イヌの場合、アノテーションと比較するときに、各検出の周りに長さ９０ｍｓの短いウィンドウが使用された。このウィンドウサイズは、ヒトのデータ用に定義された標準ウィンドウサイズの約６０％に相当します。これが選択されたのは、ＰｒｅＥｘ−ＢＳＬセットの平均心拍数が約１２０ＢＰＭであり、ヒトの平均心拍数７５ＢＰＭよりも約６０％高いことが観察されたためである。結果を表３に報告する。このセットにおけるほぼ完璧な検出性能は、検出器パラメータがイヌのデータに対して適切に構成されたことを裏付けている（表１を参照されたい）。
【０１１５】
【表３】
2021508574.tif 000010
【０１１６】
４．ＨＲＶ解析手法
拍動間間隔の長さの変動を調べることにより心拍数の変動を定量化する多くの方法が存在する。基本的な間隔の長さは、ＥＣＧ記録（ＲＲ間隔）のＱＲＳ群のＲピーク間の時間差を測定することによって得ることができる。しかしながら、当然、ＨＲＶメトリクスの計算には、通常のＳＡＮから生じる拍動（すなわち、不整脈、ペーシング、心室等ではない）のみが使用されるべきである。そのような通常の拍動の間隔は、ＮＮ間隔と呼ばれる。
【０１１７】
拒否したい特定の種類の拍動は、異所性拍動として知られている場違いな時期尚早の拍動である。これらはＥＣＧ信号では非常に一般的であり、多くの場合、ＳＡＮからの脱分極信号が遮断されていることにより、ＡＶＮまたは心室のペースメーカーに起因する。したがって、ＨＲＶへのＳＡＮの寄与を分離するためには、異所性拍動の拒否が重要である。異所性拍動に加えて、ＥＣＧ信号には通常、例えば対象の動きまたは記録機器によって引き起こされる様々なアーチファクトが含まれる。そのようなアーチファクトもまた、理想的にはＨＲＶ分析の前に除去されるべきである。
【０１１８】
一般に、ＮＮ間隔を得るためには、ＥＣＧピーク検出アルゴリズムを使用してＲＲ間隔を見つけ、次いで前処理ステップ（手動または自動）を実行して、疑わしい異所性拍動およびアーチファクトを除外する。この場合、ピーク検出に「ｒｑｒｓ」を適用し、異所性拍動の可能性を減らすために自動前処理ステップを行った。
【０１１９】
文献およびそれぞれの研究で説明されているように、ＥＣＧおよびＨＲＶ分析方法は、通常、ヒトのＥＣＧデータで使用するように設計されている。イヌのデータを得たため、関連があると思われる箇所で、使用されている各特定のアルゴリズムまたはデータ分析方法をイヌモデルに適合させる試みが行われた。これらの適合については、次のセクションで各方法対して説明する。
【０１２０】
４．１  ＲＲ間隔前処理
ＲＲ間隔は、ＥＣＧ信号における隣接する２つのＲピーク間の時間差である。より具体的には、一連のＮ個のＲピーク検出時間ｔ０、…、ｔＮ−１を仮定すると、対応するＲＲ間隔の時系列は次のように定義される。
【数６】
2021508574.tif 000011
【０１２１】
一連のＲＲ間隔はＲピークの検出時間でのみ定義され、特定のピーク時間の各間隔はそのピークから次のピークまでの時間であることに留意されたい。
【０１２２】
間隔を構成する両方の拍動が正常な洞拍動であるこれらの間隔のサブセットを見つけたい。ＥＣＧピークがＳＡＮで発生したかどうかを確実に知る方法はないため、前処理されたデータに非ＮＮ間隔が含まれる可能性を少なくとも大幅に減らすだけで十分である。これを行うための１つの手法は、最初により少ない非ＳＡＮピークを検出するようにＥＣＧピーク検出器を改善することである。別のアプローチは、ＲＲ間隔の時系列を分析し、いくつかの基準に基づいて疑わしい間隔を破棄することである。おそらく、時系列の間隔を見ると、ＮＮ間隔である可能性が高いかどうかを判断するための詳細情報が得られるが、これは、隣接するピークに対するピーク位置が、ＮＮと異所性拍動との間で大きく、典型的に２０％超変化するためである。
【０１２３】
上記のセクション３で説明したように、ピーク検出器は「ｇｑｒｓ」に基づいている。その主な制限は、検出を時間に関してシフトし得るのみあり、新しい検出が追加されたり、既存の検出が破棄されたりすることはない。「ｇｑｒｓ」は、堅牢で性能の高いアルゴリズムであることが示されているため、我々ば、これをさらに改善しようとするのではなく、代わりにＲＲ間隔を分析してＮＮでないと疑われる間隔を除去しようとする２番目のアプローチに焦点を当てた。疑わしい間隔を除去するために、複数の異なる前処理ステップを実行した。
【０１２４】
ステップ１：範囲ベースのフィルタリング。ＲＲ間隔の持続時間は、瞬間心拍数に反比例する。
【数７】
2021508574.tif 000012
ここで、ＲＲ（ｔ）は、時間ｔで測定された秒単位のＲＲ間隔であり、ＩＨＲ（ｔ）は、時間ｔでのＢＰＭの瞬間心拍数である。これは、心拍数の生理学的限界から得ることができるＲＲ間隔に上限および下限があることを意味する。例えば、瞬間心拍数が４０〜１８７．５ＢＰＭの範囲にあると仮定すると、ＲＲ間隔値の範囲は０．３２〜１．５秒でなければならず、したがってこの範囲内にない間隔は非ＮＮとして破棄され得る。イヌのデータセットでは、０．３〜１．２秒の範囲外のＲＲ間隔を拒否したが、これは、５０〜２００ＢＰＭの範囲外の心拍数に対応する。
【０１２５】
ステップ２：スライディングウィンドウ平均化フィルタ。いくつかの場合において、ＲＲ間隔の時系列に、隣接する間隔と比較して非常に短いまたは非常に長い間隔が含まれることがあるが、これは、ＲＲ間隔をプロットすると、「スパイク」のように見えることがある。我々が求めているのは拍動間の変動性であるが、これらのスパイクは、隣接する間隔間の、または隣接する間隔値と比較したＲＲ間隔期間の大きな変化を示している。これは一方で、間隔内の拍動の少なくとも１つが異所性であるか、またはおそらく誤った検出であったことを示している可能性がある。そのような間隔を除去するには、スライディングウィンドウフィルタをＲＲ間隔の時系列に通す。ウィンドウの平均は、ウィンドウの中央のサンプルなしで計算される。中央のサンプルの値がウィンドウの平均を（絶対的に）一定の割合だけ超える場合、そのサンプルは除去される。２１サンプル（中央のサンプルの両側に１０サンプル）のウィンドウサイズを使用することを決定し、その値がウィンドウの平均の２０％を超える場合はサンプルをフィルタリングした。閾値およびウィンドウサイズは、ＰｈｙｓｉｏＮｅｔ  ＨＲＶツールキットで使用される値と同じになるように選択された。
【０１２６】
ステップ３：商フィルタ。このフィルタは、次の間隔または前の間隔のいずれかから、一定のパーセンテージｑを超えて変化する間隔を除去する。概念的にはスライディングウィンドウ平均フィルタに類似しているが、それよりはるかに局所的である。フィルタは、間隔ごとに、前の間隔と次の間隔との間の比率を調べる。この比率がｑパーセントの変化を超えると、間隔は破棄される。より具体的には、ｒ＝ｑ／１００を定義する（０＜ｒ＜１）。次のいずれかの条件に該当する場合、フィルタは時間ｔｉでの間隔ＲＲ（ｔｉ）を拒否する。
【数８】
2021508574.tif 000013
【数９】
2021508574.tif 000014
【０１２７】
ヒトのデータの場合、ｑ＝２０％の値は、心不全患者のデータからデータの非生理的間隔を除去するのに適していることが示された。このフィルタは、アグレッシブであるために強い局所的ノイズ（非常に短いまたは長い間隔）を除去するのに有用である。我々のイヌのデータには、ｑ＝８０の値を使用したが、これにより実際にはごくわずかな間隔が除去される。しかしながら、除去されるものは明らかに異常であり、元のＥＣＧ信号を目視検査すると、そのような間隔は、Ｒピークの欠落（非常に長い間隔をもたらす）またはＲアーチファクトとして検出されたノイズアーチファクト（非常に短い間隔をもたらす）のいずれかによって発生した。
【０１２８】
図１１Ａおよび１１Ｂは、ノイズの多い領域を含むＥＣＧの短いセグメント、非ＮＮ間隔が疑われるそのセグメント内の対応するＲＲ間隔時系列、および結果として生じるフィルタリングされた間隔を示す。使用されたＥＣＧ信号は、ＰｈｙｓｉｏＮｅｔ  Ｆａｎｔａｓｉａデータベースのｆａｎｔａｓｉａ／ｆ１ｙ０６であった。図１１Ａは、Ｒピークを示す短いＥＣＧセグメントである。目視検査では、４３１１秒から開始する比較的長い間隔があり、４３１３〜４３１６秒のノイズの多い領域があることが示されている。図１１Ｂは、フィルタリング前後のＲＲ間隔の時系列を示し、除去およびどのフィルタによるものかのフラグが付けられた間隔を示す。ノイズの多い領域に対応する、４３１３秒から開始する一連の４つの非常に短い間隔が確認され得る。さらに、次の間隔に比べて変化が大きいため、４３１２で間隔の商フィルタの拒否が確認され得る。また、４３１１での間隔のスライディングウィンドウフィルタの拒否は、その近傍の平均よりも２０％超長いために確認され得る。
【０１２９】
４．２  時間領域メトリクス
最も簡単なＨＲＶ分析方法は、線形時間領域統計に依存している。ｉ＝０、…、Ｎ−１に対し、ｔｉを拍動時間として指定し、ＮＮ（ｔｉ）を時間ｔｉで始まるＮＮ間隔として指定する。以下の周知のメトリクスを使用した。
−  ＳＤＮＮ：全てのＮＮ区間の標準偏差。
【数１０】
2021508574.tif 000015
−  ＲＭＳＳＤ：ＮＮ間隔の連続差（ＳＤ）の二乗平均平方根。
【数１１】
2021508574.tif 000016
−  ｐＮＮ５０：前の間隔と少なくとも５０ｍｓ異なるＮＮ間隔のパーセンテージ：
【数１２】
2021508574.tif 000017
【数１３】
2021508574.tif 000018
【０１３０】
イヌのデータへの適合。
ＳＤＮＮおよびＲＭＳＳＤメトリクスは、純粋に統計的なものであるため、イヌのＥＣＧデータで使用するための変更は必要ない。対照的に、ｐＮＮ５０尺度は、ヒトのＥＣＧデータ（５０ｍｓ）に対して良好に機能することがわかった閾値に基づいて、変動性の固定基準を使用する。しかしながら、この尺度は、イヌの平均心拍数の方が高いため、イヌのデータのＨＲＶの測定には適していない。平均心拍数が高いほどＲＲ間隔が短くなるため、ＨＲＶが比較的高いイヌの信号でも、ｐＮＮ５０が低くなることが予想される。ｐＮＮ５０尺度を適合させるために、我々はそれをｐＮＮαに一般化するが、αは、２つの隣接するＮＮ間隔の間の種依存性閾値差である（したがってヒトではαＨ＝５０￥［ｍｓ］）。我々は、ヒトにおける平均ＮＮ間隔長さに対するαＨの比率に注目することから始める。
【数１４】
2021508574.tif 000019
これは、１秒あたりの拍動数の逆数である。したがって、平均心拍数を
【数１５】
2021508574.tif 000020
とすると、ヒトの平均ＮＮ間隔長さは
【数１６】
2021508574.tif 000021
であり、我々のイヌのデータに対しては
【数１７】
2021508574.tif 000022
であり、したがって
【数１８】
2021508574.tif 000023
である。ここで、平均ＮＮ間隔長さに対する閾値間隔差（α）の比率は以下の通りである。
【数１９】
2021508574.tif 000024
【０１３１】
最後に、イヌのデータの比較可能な閾値の違いを見つけるには、同じ比率を保持する必要がある。
【数２０】
2021508574.tif 000025
【０１３２】
４．３  ポアンカレプロット
ポアンカレプロットは、ＲＲｎ＋１がＲＲｎの関数として散布図化される、連続間隔間の関係を視覚化する方法である。これにより、発生した連続間隔の全ての状態（値の組み合わせ）を示すＲＲ間隔信号の状態空間表現となる。通常、ＲＲ間隔信号のポアンカレプロットは、同一性の線（ｌｉｎｅ  ｏｆ  ｉｄｅｎｔｉｔｙ）の周りの点群として存在する。ポアンカレプロットを分析するために使用される最も一般的なメトリクスは、同一性の線（ＬＯＩ）に垂直な線に沿った点の標準偏差であるＳＤ１、およびＬＯＩに沿った点の標準偏差であるＳＤ２である。視覚的には、ＳＤ１は、点群の幅の尺度であり、ＳＤ２は、その長さの尺度である。これらの尺度を使用すると、通常、楕円が点にフィッティングされ、視覚的な定性検査および異所性拍動の検出が可能になる（楕円の外側の間隔は異所性として疑われる）。ＳＤ１およびＳＤ２は（それぞれ）ＲＲ間隔の短期および長期の変動性の尺度であり、またプロットの形状は低および高周波数範囲のスペクトルパワーに関連することが以前に示されている。
【０１３３】
図１２は、標準メトリクスＳＤ１およびＳＤ２の視覚的表現を示すポアンカレプロットである。さらに、異所性であると疑われる間隔を示すために、楕円はこれらのメトリクスを使用して２つの標準偏差にフィッティングされた。
【０１３４】
４．４  周波数領域メトリクス
別のＨＲＶ分析アプローチは、周波数領域でＮＮ間隔を視覚化することである。これにより、ＮＮ間隔の周波数成分、すなわち信号のパワーに対する各周波数成分の寄与を推定することができる。これを行うには、ＮＮ間隔の時系列のパワースペクトル密度を推定する必要がある。
【数２１】
2021508574.tif 000026
これは本質的にランダムプロセスの有限の実現である。ランダムプロセスのスペクトル推定には、パラメトリックおよびノンパラメトリックに大別できる様々な方法がある。パラメトリック法は、サンプルを生成するプロセスの所定のモデル、通常は自己回帰移動平均（ＡＲＭＡ）モデルに依存する。サンプリングされたデータからモデルパラメータが推定され、モデルに基づいてスペクトルが任意の精度で計算され得る。ノンパラメトリック法は、通常、データ自体のフーリエベースの分析を使用して直接スペクトルを計算し、データの量および質によってさらに厳しく制限される。
【０１３５】
主なノンパラメトリックスペクトル分析技法は、ピリオドグラムを使用してランダムプロセスのスペクトルを推定することである。
【数２２】
2021508574.tif 000027
式中、ｋは、対応する物理周波数（Ｈｚ）が以下であるような離散周波数指数である。
【数２３】
2021508574.tif 000028
【０１３６】
実数値の入力信号を扱っているため、ｋのＮ／２値のみを考慮している。ピリオドグラムは、シンプルながら、ＰＳＤの一貫した推定因子ではなく、サンプルの数が増加するにつれて実際のＰＳＤに収束しない。さらに、時間領域での長方形のウィンドウ処理によるスペクトル漏れが発生し、これは、ｓｉｎｃ関数を使用した周波数領域のたたみ込みに相当する。これらの欠点が少ないピリオドグラムのより堅牢なバージョンは、次のように定義されるＷｅｌｃｈピリオドグラムである。
【数２４】
2021508574.tif 000029
【０１３７】
Ｗｅｌｃｈのピリオドグラムを計算するには、入力信号を長さＮのＬ個のオーバーラップするセグメントに分割する。各セグメントにウィンドウ関数ｗ￥［ｎ］を乗じて、ＤＦＴを計算する。次いで、全てのセグメントのＤＦＴを平均化する。0.5lN項は、セグメント間に５０％のオーバーラップを形成することに留意されたい。Ｗｅｌｃｈの方法は、複数のより短いＤＦＴを平均化することによって得られる滑らかさのためにスペクトル分解能を犠牲にし、非矩形ウィンドウ関数を使用してスペクトル漏れを低減する。
【０１３８】
パラメトリックスペクトル推定は、ランダムプロセスのモデリングに基づいている。その考えは、信号が、分散［１］のホワイトノイズ入力プロセスｖ￥［ｎ］によって駆動される因果的で安定した線形デジタルフィルタＢ（ｚ）の出力であると仮定することである。すると、ランダムプロセスは、フィルタパラメータおよびホワイトノイズの分散によって表現され得る。最も一般的に使用されるパラメトリックモデルは、自己回帰（ＡＲ）モデルであるが、これは、データシーケンス自体のサンプル自己相関（Ｙｕｌｅ−Ｗａｌｋｅｒ法）に直接基づいてモデルパラメータが比較的簡単に計算され得るためである。ＡＲモデルは、ＲＲ間隔の時系列のスペクトル推定に一般的に使用される。ＡＲモデルは、信号がその前の値のｐの線形結合、すなわち次の形式であることを前提とする。
【数２５】
2021508574.tif 000030
これは、以下の伝達関数を有するｐ次の全極デジタルフィルタ（ａｌｌ−ｐｏｌｅ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｆｉｌｔｅｒ）に対応する差分方程式である。
【数２６】
2021508574.tif 000031
【０１３９】
そのようなフィルタの場合、ＰＳＤは伝達関数から直接計算され得る。
【数２７】
2021508574.tif 000032
これにより、任意の精度でＰＳＤを分析計算することができる。
【０１４０】
ランダムプロセスのスペクトル推定技法の重要な仮定は、プロセスの定常性である。これは、信号の統計的特性（平均、分散、および高次モーメント）が時間不変であることを意味する。実際には、平均と分散のみが時間に対して一定である広義の定常信号を考慮することで十分である。これは、広義の定常性がその自己相関のフーリエ変換から確率的プロセスｘ（ｔ）のパワースペクトル密度ＳＸ（ｆ）を計算するための十分な要件であると述べているＷｉｅｎｅｒ−Ｋｉｎｃｈｉｎｅ定理に従う
【数２８】
2021508574.tif 000033
【０１４１】
したがって、間隔の時系列の統計的特性はこれらの短いセグメントで十分に定常的であると想定されるため、安静時に記録された５分のデータセグメントの使用は、周波数領域でのＨＲＶ分析の標準となっている。しかしながら、より長いまたはより短い記録もまた、本実施形態の範囲内である。例えば、１〜２分、２〜３分、３〜４分、４〜５分、５〜６分、６〜７分、７〜８分、８〜９分、９〜１０分、またはそれ以上の長さを有する記録が使用されてもよい。
【０１４２】
定常性の仮定に加えて、ほとんどのスペクトル推定手法は、一様にサンプリングされた時系列入力を仮定する。我々の場合では、一連のＮＮ間隔は、当然ながら均一にサンプリングされていない。再サンプリングを必要とせずにＮＮ間隔の時系列のノンパラメトリックスペクトル推定を得るために、以前はＬｏｍｂ−Ｓｃａｒｇｌｅピリオドグラムが使用されていた。この方法は周知であり、一連の正弦波を与えられたデータにフィッティングさせる最小二乗最適化問題を解くことによって得られる。Ｌｏｍｂ−Ｓｃａｒｇｌｅピリオドグラムは、ＮＮ間隔データに好ましい結果を提供することが示された。他のスペクトル推定技法では、一定のサンプリング周波数への再サンプリングが必要である。３次スプライン補間は、以前にＮＮ間隔データの再サンプリングに適していることが示された。
【０１４３】
ＮＮ間隔のスペクトル分析により、心拍数を下回る周波数での一連の間隔に周期的な成分が存在することが分かる。健康な個人では、５分間の記録における間隔の長さの周波数成分は、典型的には、以下の３つの主要な周波数帯域（範囲）で分析される。
−  高周波数（ＨＦ）帯域、０．１５〜０．４Ｈｚ。特徴として、ＨＦピークはこのバンドの０．２５〜０．３Ｈｚ付近に見られる。ＨＦ帯域のパワーは、心臓の迷走神経（副交感神経）刺激に起因し、ＨＦピークは、呼吸速度と同期する周波数での副交感神経変調に対応することが示されており、これは、呼吸性洞性不整脈（ＲＳＡ）として知られている現象である。
−  低周波数（ＬＦ）帯域、０．０４〜０．１５Ｈｚ。通常、０．１Ｈｚに特徴的なピークが見られる。この帯域のパワーの生理学的相関については、幅広いコンセンサスにまだ達していない。一部の著者は、この帯域が主に心臓の交感神経刺激に影響されていると主張しているが、これは頻繁に議論されてきた。この帯域のもう１つの生理学的解釈は、圧受容器反射周波数応答を反映しているというものである。
−  超低周波（ＶＬＦ）帯域、０．００３３〜０．０４Ｈｚ。この帯域はスペクトルパワーのほとんどを占めるが、まだ完全には理解されておらず、ＨＲＶ尺度を引用する場合、ＶＬＦパワーの損失が多くの死亡原因に関連付けられ、ＬＦおよびＨＦパワー損失よりもそうであるにもかかわらず、通常無視される。一部の研究者は、この帯域が体温調節およびレニン−アンギオテンシン系等のホルモン因子に関連していると推測しているが、心臓の求心性ニューロンを調査する最近の研究では、ＶＬＦパワーが実際には心臓自体の固有の特性であるという証拠が示されている。
【０１４４】
ＨＲＶの測定に使用される実際の周波数ベースのメトリクスは、前述の周波数帯域のそれぞれ（ｍｓ２で測定）のスペクトルに存在する絶対パワー、これらのそれぞれの全範囲における合計パワーに対する比率、およびＬＦ／ＨＦパワー比である。
【０１４５】
あらゆるタイプの周波数分析と同様に、ある特定の因子によって、対象の周波数範囲のパワースペクトルを正しく正確に推定する能力が制限されることに留意されたい。１つ目は時系列のサンプリング周波数であり、これは、正しく分解できる最大周波数を制限する。Ｎｙｑｕｉｓｔ−Ｓｈａｎｎｏｎのサンプリング定理によれば、ｆｓ  Ｈｚのサンプリング周波数により、ｆｓ／２  Ｈｚ以下の周波数でパワーを正しく測定できる。この周波数はＮｙｑｕｉｓｔレートとして知られ、より低いレートでサンプリングすると、より高い周波数で歪みが発生し、これはエイリアシングと呼ばれる現象である。ＲＲ間隔の時系列の場合、不規則にサンプリングされた信号がある。（少なくとも）ＨＦ帯域の終わりを分解できる周波数で再サンプリングするか、または代わりにＬｏｍｂ法を使用することができる。後者の場合、有効なサンプリング間隔は平均であり、これは記録における拍動の総数（Ｎ拍動ごとにＮ−１の間隔）Ｎに依存する：
【数２９】
2021508574.tif 000034
式中、Ｔは、記録の期間である。サンプリング定理を適用することにより、記録における拍動の数が最大の分解可能な周波数を決定付けることが分かる。
【数３０】
2021508574.tif 000035
【０１４６】
通常、対象となる最大周波数および各セグメントの期間は事前に分かっている。したがって、Ｎに下限を与えることができる。
【数３１】
2021508574.tif 000036
【０１４７】
結果として、Ｌｏｍｂ法は再サンプリングの必要性を排除し、それに関連するアーチファクトを防ぐが、エイリアシングなしで分解できる最大周波数は記録の平均心拍数に大きく依存するため、この方法ではエイリアシングのリスクがより高い。したがって、分析された各セグメントでＮｙｑｕｉｓｔ基準が確実に満たされるように、特別な注意を払わなければならない。
【０１４８】
スペクトル推定の精度に影響を与える別の因子は、周波数分解能であり、これは、分解可能な最小周波数に影響を与える。式１６から、ＤＦＴの場合、周波数分解能Δfは以下の通りであることが分かる。
【数３２】
2021508574.tif 000037
【０１４９】
したがって、最小分解可能周波数は、分析されているデータセグメントの合計期間に反比例する。パラメトリックスペクトル推定は、データセグメントの長さに直接依存しないため、短いセグメントの周波数分解能を向上させることができる。しかしながら、パラメトリック法の場合、モデルの次数ｐは、低周波数を分解するために、サンプリング周波数とともに増加する必要がある。これは研究されているが、サンプリング周波数が増加するにつれて、同じ数のサンプルｐがより短い期間に対応するため、直感的に理解することもできる。
【０１５０】
この開示では、自己回帰モデリング、Ｗｅｌｃｈのピリオドグラム、およびＬｏｍｂ−Ｓｃａｒｇｌｅピリオドグラムの３つのスペクトル推定方法を使用した。ＡＲおよびＷｅｌｃｈ法の場合、３次スプラインがデータにフィッティングされ、Ｎｙｑｕｉｓｔ基準に準拠するために、ＨＦ帯域の終わりより２．２５倍高い周波数で再サンプリングされた。イヌのデータの全てのスペクトル分析は、過渡事象を除去して定常性を改善するためにセグメント化された約５分の長さのセグメントで実行された（上記の「ＥＣＧセグメンテーション」のセクションを参照されたい）。パラメトリックスペクトル推定を得るために、Ｙｕｌｅ−Ｗａｌｋｅｒ法を使用して２４次のＡＲモデルをセグメントにフィッティングした。Ｗｅｌｃｈ法は、５０％のオーバーラップがある５分のセグメントに対して構成された（ただし、実際には各イヌデータ記録には１つのセグメントしかない）。図１３は、ＰｈｙｓｉｏＮｅｔからのＥＣＧデータに適用される前述のスペクトル推定方法、および周波数領域メトリクスの計算に使用される周波数範囲を示す。実行の正確性を検証するために、ＰｈｙｓｉｏＮｅｔ  ＨＲＶツールキットを使用して同じメトリクスを個別に計算し、結果を比較した。この図では、０．１Ｈｚおよび０．２５Ｈｚで推定されるスペクトルピークが３つの方法全てで表示されているが、ＡＲ法は、よりスムーズで、したがってより簡単なスペクトルの推定を提供する。
【０１５１】
イヌのデータへの適合。
周波数領域法は、イヌのデータセットにそのまま使用され得る。しかしながら、イヌ科動物では心拍数が著しく高いため、周波数帯域を適合させなければならない。使用した適合方法については、周波数領域メトリクスのセクションを参照されたい。以下の周波数帯域がイヌのデータセットに対して計算された：ＶＬＦ  ０．００４８〜０．０６４Ｈｚ；ＬＦ  ０．０６４〜０．２４Ｈｚ；ＨＦ  ０．２４〜０．６４Ｈｚ。
【０１５２】
４．５  フラクタル方法
一般的な時間および周波数領域の方法の主な欠点は、データの定常性を仮定していることである（すなわち、その統計的特性は時間とともに変化しない）。しかしながら、これはまれに、（特に）健康な個人の場合を含め、一見不規則で無秩序な変動で構成されることが知られている心臓のＲＲ間隔の場合である。心拍数および心拍変動のセクションで説明したように、健康な対象のＲＲ間隔の時系列は自己相似の特性を示す。「自己相似」という用語は通常、フラクタル現象を説明するために使用され、実際、ＲＲ間隔の時系列は、疾患および加齢の条件下で分解するフラクタル特性を示す。この分解は、次数が増える（信号が無秩序でなくなり、予測可能になる）、または次数が少なくなる（信号が無秩序になり、非相関ノイズのように挙動する）のいずれかで現れ得る。
【０１５３】
図１４に、そのような例の１つを示す。上：複数の視覚的に異なるセグメントを有する、非定常的な複雑性を特徴とする健康な個人のＲＲ間隔の時系列。中：異常に過剰な規則性と周期性を示す、重度の鬱血性心不全の対象。下：相関のないノイズに似た非常に不規則な間隔で現れる、心房細動を有する対象。これらの例は、心拍数のフラクタルダイナミクスの分解を通じて、病理が多かれ少なかれ複雑な間隔の時系列として現れる様子を示している。
【０１５４】
フラクタルオブジェクトの２つの主な特性は、それらが全体に似た複数のサブユニットで構成されていること（自己相似性）、および整数以外の（小数）次元を有することである。フラクタルオブジェクトは、べき乗則と極めて関連している。これの有名な例は、海岸線の長さの測定に関してＢ．Ｂ．Ｍａｎｄｅｌｂｒｏｔにより示された。海岸線の測定は、通常、単位「定規」の長さＧの倍数で実行される：Ｌ（Ｇ）＝ＮＧ。式中、Ｇは、意味のある特徴が短くならないように十分に小さく選択される。驚くべきことに、定規の長さの関数として海岸の測定された長さＬ（Ｇ）をプロットすると、定規の長さが短いほど海岸が長くなり、さらにべき乗則の関係が現れることが経験的に発見された：１Ｌ（Ｇ）＝ｆＧ１−ｄ、ｄ≧１。この関係を両対数スケールでプロットすると、傾きが１−ｄの線形トレンドが存在する。定数ｄは、オブジェクトの「フラクタル次元」と呼ばれる。自然界の他の多くの形状と同様に、海岸線の特徴には不規則性があり、定量化するのが難しい場合がある。Ｍａｎｄｅｌｂｒｏｔは、これらのオブジェクトがフラクタル次元の観点から測定および分類され得ることを示した。べき法則の興味深い重要な特性は、スケール不変性である。関数ｆ（ｘ）＝ａｘ−ｋを考える。定数ｃによって引数をスケーリングする場合、関数の値もまた、その定数に比例してスケーリングされる
【数３３】
2021508574.tif 000038
。すなわち、異なるスケールのべき乗則は、一定の因子まで全て同等である。このスケール不変性が、フラクタルオブジェクトに自己相似の特性を与えるものである。
【０１５５】
時間に依存性のプロセスの場合、自己相似性とは、異なる時間スケールに再スケーリングするときに、プロセスがその統計的特性を保持することを意味し、これが統計的スケール不変性である。数学的には、プロセスｙ（ｔ）は、それが、ｘ軸上のｒ倍およびｙ軸上のｒαのリスケーリング後、それ自体と同一の確率分布を有する場合、スケーリング指数αと自己相似であると言われる。
【数３４】
2021508574.tif 000039
式中、≡は、両側の確率分布が同じであることを示す。空間の場合とは逆に、ｘ軸およびｙ軸は異なる物理変数に対応するため、ここでは２つの異なるスケーリング係数が必要であることに留意されたい。例えば、ｒ＞１である場合、このスケールはズーム・インと考えることができ、ｙ軸はｒαで拡大しながら、ｘ軸はｒで拡大される。
【０１５６】
パラメータαは、フラクタル次元の概念と同様に、時系列の複雑性の１つの可能な尺度である。課題は、所与の時系列から推定することである。時系列データから直接αを推定する１つの方法は、トレンド除去変動分析（ＤＦＡ）と呼ばれる。この方法は、以前はＲＲ間隔の時系列で使用され、病理データの分類に大きな可能性を示していた。実際には、実際の信号を取り扱う場合、スケール係数ｒには上限および下限があり（信号が有界であるため）、統計的特性を正確に推定する能力は限られている。第１の問題を克服するためには、実際のデータを最初に統合して、境界のない信号を得る。第２の問題を克服するためには、統合された信号を次いでｎサンプルのウィンドウに分割し、信号の統計的特性を、いくつかのメトリクスを使用して各ウィンドウで個別に推定し、次いで平均化する。このメトリクスを平均変動Ｆ（ｎ）として指定する。長さＮの信号ｙ￥［ｋ］を仮定すると、ＤＦＡアルゴリズムはＦ（ｎ）を各サンプルｙ￥［ｋ］間のＲＭＳ差として定義し、そのサンプルのボックスｙｎ￥［ｋ］の線形トレンドを定義する。
【数３５】
2021508574.tif 000040
【０１５７】
図１５Ａは、ボックス化プロセス、および各ボックスで差し引かれた局所的トレンドを示す。図は、長さｎ＝１００の１０個のボックスに分割された信号ｙ￥［ｋ］の例を示している。区分的に連続した線は、ボックスの局所的線形トレンドｙｎ￥［ｋ］である。信号を長さｎのボックスに分割し、Ｆ（ｎ）を計算するプロセスは、ｎの全ての可能な値（１〜Ｎ）に対して繰り返される。このプロセスの結果、ｘ軸スケールパラメータｒが、それを通して信号が観察されるウィンドウのサイズにマッピングされ、ｙ軸スケールパラメータｒαが、そのウィンドウサイズでの平均変動にマッピングされる。したがって、ｎの関数としてのＦ（ｎ）のプロットは、ｒα対ｒのプロット−べき乗則のグラフと考えることができる。したがって、自己類似性パラメータαは、Ｆ（ｎ）対ｎの対数−対数プロットの傾きの線形回帰によって推定される￥［１８］。これは、αの推定の対数−対数プロットおよび線形回帰である図１５Ｂに見ることができる。
【０１５８】
興味深いことに、信号から推定されたαの値を使用して、その自己相関関数およびそのパワースペクトルを分類することができる。各サンプルが他のサンプルと完全に非相関であるホワイトノイズプロセスの場合、αは０．５の値を有する。したがって、アルファが０．５に非常に近いプロセスは、ランダムな非相関ノイズとして挙動し、非ゼロのラグでは自己相関関数はほぼゼロであり、パワースペクトル密度はほぼフラットであると推定され得る。０．５＜α≦１である信号は、べき乗則の挙動に従う自己相関関数を有する：
【数３６】
2021508574.tif 000041
。パワースペクトルは自己相関のフーリエ変換をとることによって与えられるため、スペクトルはまた、べき乗則のスケーリングを示し、実際には
【数３７】
2021508574.tif 000042
であり、式中、β＝２α−１である。さらに２つの重要な場合として、しばしば生理学的プロセスの特性である１／ｆまたはピンクノイズに対応するα＝β＝１、およびホワイトノイズの積分であるブラウンノイズに対応するα＝３／２、β＝２がある。
【０１５９】
健康な心拍間隔のパワースペクトルは、１／ｆ型の分布（β＝１）のべき乗則形式に従うことが分かっている。この型のパワー分布は、生理学的および自然のデータに関しては、以前から最も遍在することが知られていた。１／ｆ分布は、ホワイトノイズの非相関ランダム性（β＝０）およびブラウンノイズのより規則的で滑らかな特徴（β＝２）の中間点と考えることができる。しかしながら、信号の複雑性や情報の内容を検討する際、１／ｆノイズが最も複雑であることが以前に示されていた。βスケーリング指数は、時系列のパワースペクトル密度から推定され得る。ここでは、２４次のＡＲモデルから導出されたＰＳＤに基づいて、ＶＬＦ周波数帯域にわたる対数−対数ＰＳＤへの線形回帰でフィッティングされた直線の傾きを取ることにより、それを推定した。ＤＦＡアルゴリズムは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＣｈｕｎｇ−Ｋａｎｇ  Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｓａｉｃ  ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９９４、およびＰｈｙｓｉｏＮｅｔの実装に基づいて実装された。βを直接推定することの主な欠点は、スペクトル推定が入力の定常性を仮定しているのに対して、ＤＦＡ法はそのような仮定を必要としないことであることに留意されたい。
【０１６０】
イヌのデータへの適合。
フラクタル法は適合を必要としない。ただし、βのＰＳＤベースの推定を使用する場合は、イヌのデータに適切なＶＬＦ周波数帯域を選択する必要がある。
【０１６１】
４．６  エントロピーに基づく方法
確率的信号のエントロピーは、信号に含まれる情報の平均量の尺度である。確率測度Ｐ（Ｘ）を有する離散確率変数Ｘの場合、エントロピーは次のように定義される。
【数３８】
2021508574.tif 000043
式中、ｘｉ、ｉ＝１、…、Ｎは、Ｘが取り得るＮ個の離散値である。確率的プロセスは、一連のランダム変数Ｘ１、…、Ｘｎであり、連続した時点でサンプリングされる。デジタル信号の場合、Ｘｉは離散的であり、全て同じセットの可能な値（例えば、０〜２５５）をとる。一般に、各サンプルの値は前の全てのサンプルに依存するため、結合確率Ｐ（Ｘ１、…、Ｘｎ）が使用される。したがって、ｎ個の時間サンプルを有する確率過程のエントロピーは次のようになる。
【数３９】
2021508574.tif 000044
【０１６２】
エントロピーは、信号の不規則性の量とともに増加し、予測可能な信号（周期的な波形等）は非常に低いエントロピーを有し、ホワイトノイズ等の完全にランダムな信号は高いエントロピーを有する。確率が低いイベントでは、エントロピーの値が高くなるため、これは定義から直接導出される。可能な限り最大のエントロピーが、均一に分布したランダム変数に対して発生し、確率的プロセスの場合、各時点で均一に分布した値をとる非相関ランダムプロセスに対して発生することが示され得る。
【０１６３】
上記のフラクタル法のセクションで説明したように、心臓の病状は通常、心拍数に存在するフラクタルダイナミクスを低減し、したがって健康な心拍数に見られる複雑な長距離相関を減少させる。病理学の影響を受ける信号の複雑性とその不規則性（エントロピーによって測定される）との間には関係があるため、生体信号の複雑性を研究するためにエントロピーの概念に基づく様々な方法が提案されている。著名なエントロピーに基づく複雑性の尺度は、サンプルエントロピーであり、これは、信号内の２つの類似した長さｍのシーケンスが長さｍ＋１でも類似している確率を調べることにより、信号の不規則性を測定する。より正式には、時系列ｕ￥［ｎ］を仮定すると、ｎ＝１、…、Ｎは、各サンプルで始まる長さｍのベクトルのシーケンスを定義し、
【数４０】
2021508574.tif 000045
また以下を指定する。
【数４１】
2021508574.tif 000046
これは、以下の距離測度に関するｕｍ（ｉ）の距離ｒ内のベクトルの数であり、
【数４２】
2021508574.tif 000047
これは１ノルムである。これらのベクトルは、長さｍのテンプレートマッチである。ｉはＮ−ｍまでしか上昇しないため、長さｍ＋１のテンプレートも各開始指数ｉで定義され得、
【数４３】
2021508574.tif 000048
の要件ｉ≠ｊは、テンプレートをそれ自体の一致としてカウントしないようにする。ｒパラメータは通常、信号の標準偏差の小さいパーセンテージとして選択される。指数ｉで始まるテンプレートに存在する一致の確率は、以下により推定され得る。
【数４４】
2021508574.tif 000049
これは、自己一致（ｉ≠ｊ）を除外すると、Ｎ−ｍ−１の全ての可能な一致があるためである。したがって、信号内の長さｍの２つのシーケンスが一致する全確率は以下の通りである。
【数４５】
2021508574.tif 000050
これは、Ｎ−ｍのテンプレート開始点があるためである。上記の定義を仮定すると、ｕ￥［ｔ］のサンプルエントロピーは次のように定義される。
【数４６】
2021508574.tif 000051
【０１６４】
したがって、サンプルエントロピー尺度は、最初のｍ個のサンプルが一致する場合、長さｍ＋１の信号内のシーケンスがテンプレートに一致する条件付き確率の推定値である。他のエントロピー尺度と同様に、非相関ランダムノイズの場合、サンプルエントロピーが最大になるが、これは、そのような場合、ｍ個の一致サンプルはサンプルｍ＋１に関する情報を提供しないためである。逆に、極めて予測可能で相関性のある信号（遅い振動等）の場合、サンプルエントロピーは低くなる。
【０１６５】
図１６は、ｍ＋２のサンプルエントロピーアルゴリズムによって実行されるテンプレートマッチングの例を示す。最初のｍ＋１サンプルはテンプレートとして使用され、破線は各テンプレートサンプルの周りの幅ｒのエラー間隔を表す。我々は、長さｍの部分一致がサンプル１３〜１４に存在すること、および長さｍ＋１の完全な一致が試料４３〜４５に存在することを確認することができる。マッチングプロセスは、信号内の可能なテンプレートごとに実行され、ｍ長およびｍ＋１長の一致の総数がカウントされる。
【０１６６】
エントロピーに基づく方法の主な欠点は、複雑性ではなく不規則性を測定することです。複雑性は、信号の情報内容の程度に依存する。複雑な信号は非常に不規則となり得るが、不規則な信号は必ずしも複雑ではない（非相関ノイズ等）。前述のように（例えば、図１４を参照されたい）、病理学および加齢状態はフラクタルの複雑性の損失を引き起こし、ランダム性がより低いまたはより高い時系列で現れる可能性があるため、これはエントロピー法を生理学的データの複雑性尺度として使用することの主な制限を示す。この制限の考えられる理由は、これらの尺度は信号（２つの隣接するサンプル）に存在する最短の時間スケールのみを分析する一方で、生理学的信号の複雑性はフラクタルダイナミクスに起因し、これが複数の時間スケールで長距離の相関を生成することである。生理学的データの複雑性を定量化するには、理想的には、複雑性の損失の両方の場合で低く、複数の時間スケールを考慮に入れた尺度が必要である。
【０１６７】
マルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）は、サンプルエントロピーに基づく複雑性尺度であり、生理学的データの複雑性尺度としてのサンプルエントロピーの制限を克服することを目的としている。
【数４７】
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【数４８】
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【０１６８】
この信号は、元の信号のオーバーラップしていないウィンドウ内の［１］隣接サンプルの平均である。複数のスケールのため
【数４９】
2021508574.tif 000054
を生成した後、それらのそれぞれに対してサンプルエントロピーが計算され、スケール［２］の関数としてプロットされ、ＭＳＥ曲線が生成される。この曲線は、複雑性尺度として単一の値だけを生成するのではなく、信号の複雑性を決定するために調べられる。
【数５０】
2021508574.tif 000055
を与えるため、最初のスケールのＭＳＥ値はｘ￥［ｎ］のサンプルエントロピーに等しいことに留意されたい。
【０１６９】
図１７Ａおよび１７Ｂは、マルチスケールエントロピー曲線を示す。ほとんどの時間スケールでエントロピーがより高い場合、信号は別の信号よりも複雑であると見なされる。スケールに伴うエントロピーの単調減少は、信号が最小スケールの情報しか含まないことを示す。
【０１７０】
図１７Ａは、ホワイトノイズおよび１／ｆノイズのＭＳＥ曲線を示し、コンピュータで生成された信号の理論値および経験値の両方を示している。これらの曲線は、ホワイトノイズがより不規則である（スケール１のエントロピー値がはるかに高い）にもかかわらず、予想どおり、１／ｆプロセスがより大きな複雑性を有することを示す。
【０１７１】
図１７Ｂは、様々な病理状態のＭＳＥ曲線を示している。ＡＦが極めて不規則な心拍数を引き起こし、ＣＨＦの効果が反対であるにもかかわらず、心房細動および鬱血性心不全の両方の状態がどのように複雑性の低減を示すかが確認され得る。これはまた、図１４でも確認され得る。
【０１７２】
結果
自律神経除神経前後のＨＲＶ移行。
図１８Ａは、自律神経除神経の前（ＢＳＬ）および後（ＤＢＫ）のイヌにおける一連の拍動間隔の代表的な例を示す。自律神経除神経後、平均拍動間隔は５４１．６±２０ｍｓから６２８．２±１７ｍｓに増加する。図１８Ｂは、運動していないイヌと運動したイヌの自律神経除神経前後の拍動間隔ヒストグラムの代表的な例を示す（それぞれ上と下のグラフ）。自律神経除神経後、拍動間隔の変動性が低減することに留意されたい。自律神経除神経後のＨＲＶの低減は、ポアンカレプロットにおいて容易に理解され、各拍動サイクル長は、連続心臓拍動間隔（図１８Ｃ）との相関関係を定量化するために、その前身に対してプロットされている。除神経は、ポアンカレプロットの点の散乱パターンを減少させる。平均して、ＳＤ１およびＳＤ２は、除神経の前後でそれぞれ５３±７および８９±７から５±１および２９±３に減少した。
【０１７３】
運動したイヌの場合、平均拍動間隔は、自律神経除神経の前後で５６６．６±１５ｍｓから５９８±１７ｍｓに増加する。ＨＲＶの同様のトレンドは、運動イヌおよび対称イヌで見られた（図１８Ｂ）。
【０１７４】
ペースメーカーおよび神経系は、周波数レジームに異なる形で寄与する。
次に、除神経モードでペースメーカー信号のみが支配的である場合に周波数領域にシフトがあるか、またペースメーカー系または神経系のみが支配的である場合にある特定の周波数があるかを調査した。図１９Ａの代表的な例は、生体内での心臓の除神経により高周波（ＨＦ）／総パワーが減少する傾向があり（除神経の前後でそれぞれ６１±２から２９±４）、したがってＨＦ（除神経の前後でそれぞれ０．７±０．１から４．５±１０．８）に対して低周波（ＬＦ）の増加が見られたことを示唆している。さらに、除神経モードでは、超低周波（ＶＬＦ）／総パワーが増加する。運動イヌについても、同様のトレンドが記録された。
【０１７５】
図１９Ｂは、超低周波数（ＶＬＦ）、低周波数（ＬＦ）、および高周波数（ＨＦ）帯域の正規化パワーのグラフを示す。ＳＡＮはＶＬＦに寄与し、ＡＮＳはＬＦおよびＨＦに寄与する。
【０１７６】
図１９Ｃは、スペクトル全体にわたる異なるビンの正規化パワーのグラフを示す。ＳＡＮは、ＶＬＦ、特に０．００３〜０．１Ｈｚの帯域に影響することに留意されたい。
【０１７７】
ペースメーカー系は、擬似ブラウンノイズとして挙動する。
系のエントロピーの測定は、拍動間隔間の次数を定義する。さらに、系のエントロピーのトレンドは、系の挙動を特徴付けるのに役立つ。図２０Ａは、自律神経除神経後、最初のスケールエントロピー（ＡｐＥｎ）がより低いことを示している。したがって、系の次数は除神経後に減少し、これは、線形ＨＲＶ分析に関してここで見られるトレンドと同様である。図２０Ａは、生体内条件下で、系が「１／ｆノイズ」（例えばピンクノイズ）として挙動することを示している。ペースメーカー系のみがＨＲＶに影響を与える場合、系は「１／ｆ２ノイズ」（例えばブラウンノイズ）として挙動する。
【０１７８】
ペースメーカー系が疑似ブラウンノイズとして挙動するという結論を確認するために、べき乗則分析とトレンド除去変動分析（ＤＦＡ）を行った。対数周波数を対数パワースペクトル密度に関連付ける線形関数の傾きは、フラクタルスケーリング指数βである（図２０Ｂ）。心臓の拍動間隔のフラクタル様の複雑性は、生体内条件下でペースメーカーレベルで存在する（図２０Ｂ）。βは、自律神経除神経後に−０．８±０．１から−１．２±０．１に増加する。ＤＦＡは、心臓の拍動間隔に埋め込まれたタイムスケール間の相関の度合いを特徴付ける。自己相似性は、生体内条件下およびペースメーカーレベルで存在する（図２０Ｃ）。α１およびα２の両方が自律神経除神経後に増加する。べき乗則およびＤＦＡの両方の分析は、生体内条件下では系が「１／ｆノイズ」として挙動し、ペースメーカー系が「１／ｆ２ノイズ」として挙動することを示している。運動イヌについても、３つの方法全てで同様のトレンドが記録された。
【０１７９】
最後に、ペースメーカー系が「１／ｆ２ノイズ」として挙動し、したがってより低い周波数で寄与するという証拠をさらに提供するために、ローパスフィルタで生体内データをフィルタリングした。図２１Ａは、生体内データからローパス周波数をフィルタリングすると、ペースメーカー系と同様のＭＳＥ挙動が得られることを示している。図２１Ｂは、低周波数をフィルタリングすることで、ポアンカレプロットの散乱が減少し、ペースメーカー系と同様の挙動に到達することを示している。
【０１８０】
自律神経系は、疑似ホワイトノイズとして挙動する。
生体内系は「１／ｆノイズ」として挙動し、ペースメーカー系と神経系の両方の影響を含み、ペースメーカー系は「１／ｆ２ノイズ」として挙動するため、ＭＳＥパターンから、生体内レベルへのシステムの寄与は、疑似ホワイトノイズとして挙動することが推測され得る。この概念を証明するために、自律神経除神経信号にホワイトノイズを追加した。図２２Ａは、自律神経除神経信号にホワイトノイズを追加すると、除神経前の生体内データと同様のＭＳＥパターンが得られたことを示している。図２２Ｂは、自律神経除神経信号にホワイトノイズを追加すると、衰弱生体内データまでポアンカレプロットが回復することを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2021508574.tif 000059
【図５】
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【図６Ａ】
2021508574.tif 000061
【図６Ｂ】
2021508574.tif 000062
【図７Ａ】
2021508574.tif 000063
【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
2021508574.tif 000067
【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
2021508574.tif 000074
【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
2021508574.tif 000079
【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
2021508574.tif 000082
【図１９Ａ】
2021508574.tif 000083
【図１９Ｂ】
2021508574.tif 000084
【図１９Ｃ】
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【図２０Ａ】
2021508574.tif 000086
【図２０Ｂ】
2021508574.tif 000087
【図２０Ｃ】
2021508574.tif 000088
【図２１Ａ】
2021508574.tif 000089
【図２１Ｂ】
2021508574.tif 000090
【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【国際調査報告】
2021508574.tif 000093
2021508574.tif 000094
2021508574.tif 000095