(57)【要約】  メトホルミン、及びＰＩ３Ｋ阻害剤であるＧＤＣ−００７７を投与することによる、ＰＩＫ３ＣＡ変異体癌患者の治療方法を、本明細書で記載する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における癌の治療方法であって、治療有効量のＧＤＣ−００７７、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記患者が以前にメトホルミンで治療されており、ＧＤＣ−００７７が以下の構造：
2021532139.tif 000011
を有する、方法。
【請求項２】
ＧＤＣ−００７７が前記患者に１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＧＤＣ−００７７の前記治療有効量が、１日１回投与される約１ｍｇ〜約１５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＧＤＣ−００７７の前記治療有効量が約６ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＧＤＣ−００７７の前記治療有効量が約９ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異充実性腫瘍を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、及び子宮癌からなる群から選択される癌を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記患者が乳癌を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、局所進行性、又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異ホルモン受容体陽性乳癌を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記乳癌がＨＥＲ２陰性である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者がパルボシクリブを更に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者がフルベストラントを更に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者がレトロゾールを更に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者がパルボシクリブ及びフルベストラントを更に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が肥満又は前糖尿病性である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
メトホルミンの用量又はレジメンが、ＧＤＣ−００７７の投与前の前記患者において、高血糖症を緩和、安定化、又は消滅するように調整される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者の血糖濃度が、メトホルミンによる治療の間に監視される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者は１日５００ｍｇ以上のメトホルミンが投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者は、ＧＤＣ−００７７の投与前に約１５日間、１日５００ｍｇ〜２０００ｍｇのメトホルミンが投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者は、ＧＤＣ−００７７の最初の用量投与で開始して、１日５００ｍｇ〜２０００ｍｇのメトホルミンが投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者は、ＧＤＣ−００７７の投与後、パルボシクリブ及びフルベストラントの投与前の約１５日間、１日５００ｍｇ〜２０００ｍｇのメトホルミンが投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者は、ＧＤＣ−００７７の投与前の約１５日間、メトホルミン、パルボシクリブ、及びフルベストラントが毎日投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者が更に、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス向上剤、向神経因子、心臓血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び、免疫不全疾患治療剤からなる群から選択される追加の治療薬を投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記追加の治療薬が、パクリタキセル、アナストロゾール、エクセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、パルボシクリブ、ゲムシタビン、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、ラパチニブ、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、及びイキサベピロンからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記追加の治療薬が、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）又は選択的エストロゲン受容体分解因子（ＳＥＲＤ）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記追加の治療薬がＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記追加の治療薬が、エベロリムス、テムシロリムス、ＢＥＺ２３５（ダクトリシブ）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＧＤＣ００３２（タセリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパリシブ）、ＢＧＴ２２６、ＧＤＣ００６８（イパタセルチブ）、ＧＤＣ−０９８０（アピトリシブ）、ＧＤＣ０９４１（ピクチリシブ）、ＩＮＫ１２８（ＭＬＮ０１２８）、ＩＮＫ１１１７、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１（イデラリシブ）、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵ−９０６、ＡＺＤ−２０１４、及びＣＵＤＣ−９０７からなる群から選択されるホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
癌の治療のための薬剤の製造における、治療有効量のＧＤＣ−００７７、又はその薬学的に許容される塩の使用であって、ＧＤＣ−００７７が以下の構造：
2021532139.tif 000012
を有し、前記治療が、メトホルミンによる治療を以前に含んでいる、使用。
【請求項３０】
癌の治療で使用するための、治療有効量のＧＤＣ−００７７、又はその薬学的に許容される塩であって、ＧＤＣ−００７７が構造：
2021532139.tif 000013
を有し、前記治療が、メトホルミンによる治療を以前に含んでいる、ＧＤＣ−００７７、又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１８年７月２３日に出願された、米国仮出願シリアル番号６２／７０２，１９７号、及び、２０１８年１０月８日に出願された、同シリアル番号６２／７４２，６３６の優先権の利益を主張し、それら全体が本明細書に組み込まれている。
【技術分野】
【０００２】
本発明は概して、メトホルミンと、ＰＩ３Ｋ阻害剤であるＧＤＣ−００７７とを投与することによる、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌患者の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、成長因子受容体及びインテグリンによる活性化の際に、細胞増殖、生残、及び移動を制御する脂質キナーゼである。ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ２）のリン酸化を触媒して、ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路において、ＡＫＴ及びその他の成分のリン酸化に関与するセカンドメッセンジャーである、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩＰ３）を生成する（Ｃａｎｔｌｅｙ  ＬＣＳｃｉｅｎｃｅ（２００２）２９６（５５７３）：１６５５−１６５７；Ｇｕｅｒｔｉｎ  ＤＡ，ｅｔ  ａｌ（２００７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ１２：９−２２）。ＰＩ３Ｋ、並びにその下流エフェクターであるＡＫＴ及びｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路における主要なノードであり、細胞周期制御、細胞増殖、代謝、運動性、及び生残に重要である（Ｒａｍｅｈ，ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７４：８３４７−８３５０；Ｃａｎｔｒｅｌｌ  ＤＡ（２００１）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ１１４：１４３９−１４４５；Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ（２０１１）Ｃｅｌｌ１４４：６４６−６７４；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ（２０１２）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ１３：１９５−２０３）。
【０００４】
ＰＩ３Ｋは、ｐ８５及びｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体である（Ｏｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｃｅｌｌ  ６５：９１−１０４；Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｃｅｌｌ  ７０：４１９−４２９）。４種類の異なるＩ級  ＰＩ３Ｋが識別されており、それぞれ、異なる１１０ｋＤａの触媒サブユニット、及び制御サブユニットｐ８５からなる、ＰＩ３Ｋα（アルファ）、β（ベータ）、δ（デルタ）、及びγ（ガンマ）と命名されている。これら４種類のアイソフォームは、４種類の遺伝子：ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、及びＰＩＫ３ＣＧの生成物である。触媒サブユニットのうちの３つ、即ち、ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δはそれぞれ、同じ制御サブユニットのｐ８５と相互作用するが、ｐ１１０γは、異なる制御サブユニットであるｐ１０１と相互作用する。ヒト細胞及び組織における、３種類のＰＩ３Ｋそれぞれの発現パターンは異なっている。ＰＩ３Ｋα、β、及びδサブタイプのそれぞれにおいて、ｐ８５サブユニットは、標的タンパク質における、リン酸化チロシン残基を有するそのＳＨ２ドメインとの相互作用により、ＰＩ３Ｋを原形質膜に局在化させるように作用する（Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ（１９９５）Ｃｅｌｌ，８３：８２１−３０；Ｖｏｌｉｎｉａ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：７８９−９３）。
【０００５】
ＰＩ３Ｋのｐ１１０αサブユニットをコードするＰＩＫ３ＣＡの活性化、変異の変換、及び増幅を含む、複数の異なるメカニズムを通しての、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の調節不全が、充実性腫瘍にて説明されてきた（Ｇｕｓｔｉｎ  Ｊ，Ｐ  ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｃｕｒｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ８：７３３−７４０；Ｙｕａｎ  ＴＬ，（２００８）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７：５４９７−５５１０；Ｃｏｕｒｔｎｅｙ  ＫＤ，ｅｔ  ａｌ（２０１０）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２８：１０７５−１０８３）。ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における変異の活性化は主に、ＰＩ３Ｋαタンパク質のヘリックス及びキナーゼドメインをコードする、エクソン９及び２０（「ホットスポット」領域）で生じる（Ｂａｃｈｍａｎ  ＫＥ，ｅｔ  ａｌ（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ  ３：７７２−５；Ｓａｍｕｅｌｓ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４：５５４）。
【０００６】
乳癌の最大７０％が、いくつかの形態のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の分子異常を有する（Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ２０１２）。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の超活性化は、ＥＲ＋乳癌細胞株及び異種移植片モデルにおける、内分泌腺療法に対する新規及び獲得耐性の両方（Ｓａｂｎｉｓ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ（２００７）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １３：２７５１−２７５７）を促進することが示され、かつ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の同時遮断が抗腫瘍活性を向上させ（Ｂｏｕｌａｙ  Ａ，ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：５３１９−５３２８）、これらは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路シグナル伝達の遮断が、ＥＲ＋乳癌を有する患者において治療的効果を有し得ることを示している。
【０００７】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ経路は、抗癌剤開発の魅力的な標的であり、なぜなら、そのような剤は、細胞増殖を阻害し、癌細胞の生残及び化学耐性を付与するストローマ細胞からのシグナルを抑制し、アポトーシスの抑制を逆転させ、細胞毒性剤に対する癌細胞の固有の耐性を克服すると予想されるためである。癌治療に有用なＰＩ３Ｋα（アルファアイソフォーム）の更なる調節物質、特に、非変異ＰＩ３Ｋα発現細胞と比較して、変異ＰＩ３Ｋαを発現する腫瘍に対して選択的な、ＰＩ３Ｋαの阻害剤が、必要とされている。特に、治療ウィンドウの向上をもたらすと予想され得る、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、及びＰＩ３Ｋγアイソフォームと比較して、ＰＩ３Ｋαアイソフォームを選択的に阻害する剤が必要とされている。
【０００８】
高血糖症は、ＰＩ３Ｋα阻害剤による治療と関連する、用量限定性の毒性である（Ｊｕｒｉｃ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  １０４ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；２０１３  Ａｐｒ  ６−１０；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（ＰＡ）：ＡＡＣＲ；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１３ｂ；７３（８  Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｒ  ＬＢ−６４）。ＰＩ３Ｋ経路阻害剤による、高血糖症の管理ガイドラインは、第一選択治療としてメトホルミンを推奨している（Ｈｏｓｔａｌｅｋ  Ｕ，ｅｔ  ａｌ（２０１５）Ｄｒｕｇｓ  ７５：１０７１−１０９４；Ｂｕｓａｉｄｙ  ｅｔ  ａｌ（２０１２）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３０：２９１９−２８）。高血糖効果の緩和又は管理は、ＰＩ３Ｋα阻害剤による癌治療の、更なる機会を提供し得る。治療に関連する毒性を最小限にしながら、治療効果を最大化することは、治療時間が長くなり得るＨＲ＋／ＨＥＲ２陰性乳癌において特に重要である。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、抗高血糖投薬メトホルミンによる治療で、高血糖症を緩和又は管理した後での、ＰＩ３Ｋ阻害剤であるＧＤＣ−００７７による、癌を患う患者の治療方法を提供する。
【００１０】
本発明の一態様は、患者における癌の治療方法であって、治療有効量のＧＤＣ−００７７、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、患者が以前にメトホルミンで治療されており、ＧＤＣ−００７７が以下の構造：
2021532139.tif 000002
を有する、方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
これより本発明のある特定の実施形態を詳細に参照するが、それらの例は、添付の構造及び式に例示されている。本発明は、列挙される実施形態と併せて説明されるが、それらは、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、修正、及び均等物を網羅することを意図するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載されるものに類似又は同等である多数の方法及び材料を理解するであろう。本発明は、決して記載される方法及び材料に限定されるものではない。組み込まれる文献、特許、及び同様の資料のうちの１つ以上が、本出願（定義される用語、用語の用法、記載される技法等を含むがそれらに限定されない）と異なるか、又は矛盾する場合は、本出願が優先される。
【００１２】
定義
「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含むこと）」、「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含むこと）」、及び「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」という語は、本明細書及び特許請求の範囲内で使用される場合、述べられる特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定することを意図するものであるが、それらは、１つ以上の他の特徴、整数、成分、工程、又はそれらの群の存在又は追加を排除するものではない。
【００１３】
「治療する」及び「治療」という用語は、治療的処置及び予防的又は防止的処置の両方を指し、その目的は、所望されない生理学的変化又は疾患（癌の増殖、発症又は伝播など）を予防又は減速（緩和）することである。本発明の目的のために、有益又は所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、症状の軽減、疾患の程度の縮小、疾患の病態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延又は減速、疾患病態の寛解又は緩和、及び（部分的か完全かに関わらず）緩解が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合の予想生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とする者としては、病態若しくは疾患を既に有する者、及び病態若しくは疾患を有する傾向にある者、又は病態若しくは疾患を予防する必要がある者が挙げられる。
【００１４】
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の病気、状態若しくは疾患を治療する、（ｉｉ）特定の病気、状態若しくは疾患のうちの１つ以上の症状を減弱させる、改善する、若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の病気、状態若しくは疾患のうちの１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、治療有効量の薬剤は、癌細胞の数を減少させる、腫瘍サイズを低下させる、癌細胞の、末梢性臓器への湿潤を阻害する（即ち、ある低度遅くする、かつ、好ましくは停止させる）、腫瘍転移を阻害する（即ち、ある低度遅くする、かつ、好ましくは停止させる）、腫瘍増殖をある低度阻害する、又は、癌と関連する１つ以上の症状をある低度軽減することができる。薬物が既存の癌細胞の成長を予防し、かつ／又はそれらを死滅させることができる程度まで、この薬物は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性であり得る。癌療法に関しては、有効性は、例えば、疾患の進行に対する時間（ＴＴＰ）の評価及び／又は応答速度（ＲＲ）の判定によって測定され得る。
【００１５】
「検出」という用語は、直接的及び間接的検出を含む、任意の検出手段を含む。
【００１６】
用語「予後」とは本明細書で、例えば、癌などの腫瘍性疾患の、再発、転移性拡散、及び薬剤耐性を含む、癌に起因し得る死又は進行の可能性の予測を意味するように用いられる。
【００１７】
用語「予測」（及び、「予測する」などの変形）は、本明細書において、患者が、ある薬剤、又はひとまとまりの薬剤に、好ましく、又は好ましくなくのいずれかで応答する可能性を意味するように用いられる。一実施形態において、予測は、これらの応答の程度に関係する。別の実施形態において、予測は、患者が、治療、例えば、特定の治療薬、及び／若しくは原発腫瘍の手術による除去、並びに／又は、癌の再発を伴わない、特定の期間の化学療法による治療の後で生残するか否か、及び／又はその確率に関係する。本発明の予測方法は、任意の特定の患者に対する、最も適切な治療様式を選択することにより、臨床的に治療決定を行うために使用することができる。本発明の予測方法は、患者が、例えば、所与の治療薬、若しくは併用、外科的介入、化学療法などの投与を含む、所与の治療レジメンなどの治療レジメンに好ましく応答する可能性があるか否か、又は、治療レジメンに続く、患者の長期生残の可能性があるか否かの、予測における有益な手段である。
【００１８】
本発明で使用されるとき、特定の治療薬又は治療オプションに対する、用語「耐性の増加」とは、標準用量の薬剤、又は標準的な治療手順に対する応答の低下を意味する。
【００１９】
「患者の応答」は、限定されるものではないが、（１）増殖の減速若しくは完全な増殖停止を含む、腫瘍増殖の、ある程度の阻害；（２）腫瘍細胞数の減少；（３）腫瘍サイズの低下；（４）隣接した末梢臓器及び／若しくは組織中への腫瘍細胞の湿潤阻害（例えば、低減、減速又は完全停止）；（５）転移阻害（例えば、低減、減速若しくは完全停止）；（６）腫瘍の退縮又は排除をもたらし得るが、必ずしももたらす必要のない、抗腫瘍免疫応答の増強；（７）腫瘍に関連する１つ以上の症状のある程度の回復；（８）治療後の生残期間の増加；並びに／又は（９）治療後のある時点での死亡率の低下を含む、患者に対する効果を示す任意のエンドポイントを使用して評価することができる。
【００２０】
「バイオマーカー」とは、通常の生物学的プロセス、病原性プロセス、又は治療的介入に対する薬理学的応答の指標として、客観的に測定及び評価される特徴である。バイオマーカーは、いくつかの種類：予測性、予後性、又は薬力学（ＰＤ）であることができる。予想性バイオマーカーは、どの患者が、特定の治療法に応答しやすい、又はその効果を受けやすいかを予測する。予後性バイオマーカーは、患者の病気の経過の可能性を予測し、かつ、治療を誘導し得る。薬力学的バイオマーカーは薬剤活性を確認し、用量及び投与スケジュールの最適化を可能にする。
【００２１】
ＰＩＫ３ＣＡ変異、又はひとまとまりのＰＩＫ３ＣＡ変異を含む、バイオマーカーの状態の「変化」又は「制御」とは、それがインビトロ又はインビボで発生する場合、薬力学（ＰＤ）の確立に一般的に用いられる１つ以上の方法（以下を含む）を用いる、生体サンプルの分析により検出される：（１）生体サンプルの、ゲノムＤＮＡ又は逆転写ＰＣＲ産物の配列決定により、１つ以上の変異を検出すること；（２）コピー数のメッセージレベル又は評価の定量化により、遺伝子発現レベルを評価すること；並びに、（３）免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫細胞化学、ＥＬＩＳＡ、又は質量分析によるタンパク質の分析により、リン酸化及びユビキチン化などの、タンパク質の分解、安定化、又は翻訳後修飾を検出すること。
【００２２】
「癌」及び「癌性」という用語は、一般的に無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理的状態を指す、又は記述する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病、又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）又は胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）（消化管癌を含む）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）又は腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が挙げられる。本明細書で使用する場合、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）は、胃の任意の部分で進行し得る胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）を含み、胃及びその他の臓器；特に食道、肺、リンパ節、及び肝臓の至るところに拡大し得る。
【００２３】
「化学療法剤」とは、作用機序に関係なく、癌治療で有用な、生物学的（多分子）又は化学的（低分子）化合物である。
【００２４】
用語「哺乳動物」とは、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
「添付文書」という用語は、そのような治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、及び／又はその使用に関する警告を含有する、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる指示書を指すように使用される。
【００２６】
本明細書で使用する場合、語句「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機又は無機塩を意味する。代表的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオン等の、別の分子が含まれてもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機又は無機部位であってよい。更に、薬学的に許容される塩は、その構造に２つ以上の荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部となっている例においては、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１個以上の荷電原子及び／又は１個以上の対イオンを有することができる。
【００２７】
所望の薬学的に許容される塩を当該技術分野において入手可能な任意の好適な方法により調製することができる。例えば、遊離塩基を無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）、又は、有機酸（例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸若しくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸）など）で処理すること。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１  １９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１  ２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，（１９９５）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ；及び、Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（そのウェブサイト上でのＦｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）により、塩基性薬学的化合物由来の、薬学的に有用又は許容される塩の形成に好適であると一般的に考えられる酸が、論じられている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれている。
【００２８】
「薬学的に許容される」という語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合しなければならないことを示す。
【００２９】
用語「相乗的な」とは、本明細書で使用する場合、２つ以上の単剤の相加効果よりも効果的な、治療上の組み合わせを意味する。ＧＤＣ−００７７の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種以上の化学療法剤との相乗的相互作用の測定は、本明細書で記載されるアッセイから入手される結果に基づくことができる。これらのアッセイの結果は、組み合わせ指数を入手するために、ＣａｌｃｕＳｙｎ（登録商標）ソフトウェアによる、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙの併用法、及び用量効果分析を用いて、分析することができる（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５）。本発明により提供される組み合わせは、いくつかのアッセイ系で評価されており、データは、”Ｎｅｗ  Ａｖｅｎｕｅｓ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２において、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙにより説明されている、抗癌剤間での相乗作用、相加作用、及び拮抗を定量化するための標準プログラムを利用して分析することができる。０．８未満の組み合わせ指数は相乗性を示し、１．２より大きい値は拮抗を示し、０．８〜１．２の値は相加効果を示す。併用療法は「相乗作用」を提供し、「相乗的な」、すなわち、共に使用される活性成分が化合物を別個に使用することからもたらされる効果の合計より大きい場合に達成される効果を証明し得る。相乗効果は、活性成分が、（１）複合単位用量製剤中で同時製剤化され、同時に投与又は送達されるか、（２）別個の製剤として交互に又は並行して送達されるか、あるいは（３）何らかの他のレジメンによるときに獲得され得る。交互療法で送達される場合、相乗効果は、例えば、別個のシリンジ、又は個別の丸薬若しくは錠剤中の異なる注射によって逐次的に投与又は送達されるときに獲得され得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効な投薬量は、逐次的に、すなわち、連続的に投与され、一方、併用療法においては、２つ以上の活性成分の有効な投薬量は、一緒に投与される。併用効果は、ＢＬＩＳＳ独立モデル及び最高単剤（ＨＳＡ）モデルの両方を用いて評価した（Ｌｅｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．２００７，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３：８０）。ＢＬＩＳＳスコアは、単剤の増強度を定量化し、０を超えるＢＬＩＳＳスコアは、単純な相加性を上回ることを示唆する。０を上回るＨＳＡは、対応する濃度における、最大の単剤応答を上回る併用効果を示唆する。
【００３０】
臨床治験薬
この試験で使用する、５種類の治験中の薬用製品（ＩＭＰ）が存在する：ＧＤＣ−００７７、パルボシクリブ（ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ  Ｃｏ．）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、及びメトホルミン。
【００３１】
ＧＤＣ−００７７：
ＧＤＣ−００７７は、Ｉ級ＰＩ３Ｋαアイソフォームの、強力で経口投与可能な、臨床段階の選択的阻害剤であり、その他のＩ級ＰＩ３Ｋβ、δ、及びγアイソフォームよりも＞３００倍低い強力な生化学的阻害、並びに、野生型（ＷＴ）ＰＩ３Ｋ細胞に対して変異体ＰＩ３Ｋを有する腫瘍細胞における、潜在能の増加を有する（Ｂｒａｕｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ  “Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ＧＤＣ−００７７：Ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＰＩ３Ｋ−ａｌｐｈａ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ−ｐ１１０  ａｌｐｈａ  ｐｒｏｔｅｉｎ”Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ，２５４ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ＆Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，ＵＳＡ，Ａｕｇｕｓｔ  ２０−２４，２０１７，ＭＥＤＩ−２２；Ｇａｒｌａｎｄ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ  “Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｌｐｈａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＩ３Ｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ，２５４ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ＆Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，ＵＳＡ，Ａｕｇｕｓｔ  ２０−２４，２０１７，ＭＥＤＩ−１０３；Ｈｏｎｇ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ  “ＧＤＣ−００７７  ｉｓ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＩ３Ｋ  ａｌｐｈａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈａｔ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ  ｒｏｂｕｓｔ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｍｕｔａｎｔ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌｓ  ａｓ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｇｅｎｔ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｏｆ  ｃａｒｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ”２０１７  Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｄｅｃ．５−９  ２０１７，Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ，ＴＸ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ：ＰＤ４−１４；Ｅｄｇａｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ“Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＤＣ−００７７，ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＰＩ３Ｋ  ａｌｐｈａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ“  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７７（１３  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ  １５６・Ｊｕｌｙ  ２０１７）。
ＧＤＣ−００７７（ＣＡＳ登録番号２０６０５７１−０２−８，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，米国特許第９６５０３９３号；名称（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−）イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロパンアミドは、以下の構造を有する：
2021532139.tif 000003
【００３２】
ＧＤＣ−００７７はその活性を、ＰＩ３ＫのＡＴＰ結合部位に結合することで発揮し、これにより、膜結合４，５−ホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）の、３，４，５−ホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）へのリン酸化を阻害する。ＰＩＰ２のＰＩＰ３へのリン酸化を阻害することにより、ＡＫＴ及びｐＳ６の下流活性化が低下し、細胞増殖、代謝、及び血管新生の低減がもたらされる。ＧＤＣ−００７７は変異体ｐ１１０αを特異的に分解し、ＰＩＫ３ＣＡ−変異体乳癌細胞株の増殖を阻害してアポトーシスを誘導し、ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するヒトの乳異種移植片モデルにおける腫瘍増殖を阻害し、ｐＡＫＴ（ＡＫＴのリン酸化形態）、ｐＰＲＡＳ４０、ｐＳ６を含む、下流ＰＩ３Ｋ経路マーカーを減少させることを、非臨床的研究は示している。
【００３３】
フルベストラント：
フルベストラントは、比較的よく耐容性のあるＨＲ＋乳癌を有する閉経後患者に対する、ＥＲアンタゴニスト及び効果的な治療である。ＧＤＣ−００７７及びフルベストラントに対する予想される毒性は、重なり合わない。これらの内分泌腺療法は、異なる作用機序、異なるＰＫ性質、及び、ＧＤＣ−００７７による薬剤−薬剤相互作用（ＤＤＩ）に対する異なる潜在力を有するため、レトロゾール及びフルベストラントの両方と組み合わせてＧＤＣ−００７７を試験するのが重要である。
【００３４】
フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＣＡＳ登録番号．１２９４５３−６１−８）は、抗エストロゲン療法の後に病気が進行する閉経後女性における、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）転移性乳癌の治療に関して、ＦＤＡにより認可されている（Ｋａｎｓｒａ（２００５）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２３９（１−２）：２７−３６；Ｆｌｅｍｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ．Ｍａｙ；１１５（２）：２５５−６８；Ｖａｌａｃｈｉｓ  ｅｔ  ａｌ（２０１０）Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｍａｒ；７３（３）：２２０−７）。フルベストラントは、アゴニスト効果を有しないエストロゲン受容体（ＥＲ）アゴニストであり、エストロゲン受容体を下方制御、及び分解する両方により作用する（Ｃｒｏｘｔａｌｌ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ  ７１（３）：３６３−３８０）。フルベストラントは、選択的エストロゲン受容体下方制御因子（ＳＥＲＤ）でもある。
【００３５】
フルベストラントは、（７α，１７β）−７−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオールという名前であり、以下の構造を有する：
2021532139.tif 000004
【００３６】
フルベストラントは、ＥＲ結合に関してエストロゲンと直接競合し、タモキシフェンの部分的作動薬性を欠いている、可逆的ステロイド性ＥＲアンタゴニストのクラスに属している。ＥＲに結合すると、フルベストラントはエストロゲンシグナル伝達を遮断し、ＥＲタンパク質の分解を増加させる。ＥＲに対するフルベストラントの親和性は、タモキシフェンの親和性より約１００倍大きい（Ｈｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃａｎｃｅｒ  ８９：８１７−２５）。フルベストラント（毎月１回２５０ｍｇ）は、２００２年にＦＤＡにより、及び２００４年にＥＭＡにより、抗エストロゲン治療後に病気が進行する閉経後女性における、ＨＲ陽性ＭＢＣの治療に関して認可された。多施設第三相試験において、フルベストラントは、第二選択設定において、アナストロゾール（非ステロイド性ＡＩ）に少なくとも等価であることが発見された（Ｈｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０：３３９６−３４０３；Ｏｓｂｏｒｎｅ  ＣＫ，ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０：３３８６−９５）。フルベストラントは、進行した乳癌の第一選択治療のためのタモキシフェンとしてもまた活性であり（Ｈｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２２：１６０５−１６１３）、ＡＩ後転移性疾患設定において、非ステロイド性ＡＩエクセメスタンの活性レベルと同様の、患者の活性レベルを示す（Ｃｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２６：１６６４−１６７０）。多用量のフルベストラント（毎月１回５００ｍｇ）は、臨床効果率（ＣＢＲ）及び全体の奏効率の観点で、少なくともアナストロゾールと同様に効果的であることが示されており、また、進行したＨＲ陽性乳癌を有する女性の第一選択治療に関して、進行に対する、有意に長い時間と関連していることが示されている（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２７：４５３０−４５３５）。５００ｍｇで治療した、ＥＲ陽性の進行性乳癌を有する女性と、２５０ｍｇで治療した患者における、優れた無増悪生存期間（ＰＦＳ）を、多用量のフルベストラントは最近示した（Ｄｉ  Ｌｅｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２８：４５９４−４６００）。フルベストラント（２５０ｍｇ及び５００ｍｇ）は、これらの研究において十分な耐容性を有し、タモキシフェンよりも低いエストロゲン効果を生み出し、ＡＩアナストロゾールより少ない関節痛をもたらした（Ｏｓｂｏｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０：３３８６−３３９５）。これらの結果により、病気がＡＩによる治療後に拡大した閉経後女性に対して、（２０１０年に）米国及び欧州連合で現在認可された推奨用量として、月に１回の、５００ｍｇのフルベストラント投与の認可がもたらされた。フルベストラントは、進行性乳癌を有する患者に対する重要な治療オプションであり、そのために、本研究における適切な対照療法と考えられることを、これらの研究は示す。
【００３７】
パルボシクリブ：
パルボシクリブは、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４及びＣＤＫ６の選択的阻害剤である（Ｆｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ：ＢＣＲ  １１（５）：Ｒ７７；Ｒｏｃｃａ  ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  １５（３）：４０７−２０；米国特許第６９３６６１２号；米国特許第７８６３２７８号；米国特許第７２０８４８９号；米国特許第７４５６１６８号）。パルボシクリブは、米国特許第７３４５１７１号に記載のとおりに調製及び特性決定することができる。ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）は、乳癌治療に関して認可されている。
【００３８】
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの名前の、パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１，ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．，ＣＡＳ登録番号５７１１９０−３０−２）は、以下の構造を有する。
2021532139.tif 000005
【００３９】
パルボシクリブはＣＤＫ４／６阻害剤であり、レトロゾール又はフルベストラントと組み合わせて、ＨＲ（陽性）＋／ＨＥＲ２−（陰性）乳癌を有する閉経後患者に対する効果的な治療である。レトロゾール又はフルベストラントと組み合わせての、パルボシクリブの主たる毒性は好中球減少症である（Ｆｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ（２０１５）Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ  １６：２５−３５；Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ（２０１５）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３７３：２０９−１９）。レトロゾールと組み合わせると、患者の３６％は、パルボシクリブの≧１用量の減少を必要とし、用量保持及びサイクル遅延は、それぞれ患者の７０％及び６８％と報告された（Ｆｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ（２０１６）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３４（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ５０７））。フルベストラントと組み合わせると、患者の３４％は、パルボシクリブの≧１用量の減少を必要とし、用量保持及びサイクル遅延は、それぞれ患者の５４％及び３６％と報告された（Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｉｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ  １７：４２５−３９）。骨髄抑制は、ＧＤＣ−００７７の潜在毒性である。研究の一実施形態において、患者は、パルボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせて、又は、パルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせて、ＧＤＣ−００７７の用量漸増及び用量コホート拡大が記録され、研究治療を通して頻繁に観察された分化を伴うＣＢＣを有する。
【００４０】
レトロゾール：
レトロゾールは、比較的よく耐容性のあるＨＲ＋乳癌を有する閉経後患者に対する、効果的な治療である。ＧＤＣ−００７７及びレトロゾールに対する予想される毒性は、重なり合わない。レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍ．）は、手術後のホルモン応答性乳癌の処置のための、経口の非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である（Ｂｈａｔｎａｇａｒ  ｅｔ  ａｌ（１９９０）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３７：１０２１；Ｌｉｐｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９５）Ｃａｎｃｅｒ  ７５：２１３２；Ｇｏｓｓ，Ｐ．Ｅ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｅ．（２００２）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２：２４９−２６０；Ｌａｎｇ  ｅｔ  ａｌ（１９９３）Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４４（４−６）：４２１−８；欧州特許第２３６９４０号；米国特許第４９７８６７２号）。ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）は、閉経後女性においてホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）である、又は、未知の受容体状態を有する、局所又は転移性乳癌の治療に対してＦＤＡにより認可されている。
【００４１】
レトロゾールは、４，４’−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン）ジベンゾニトリル（ＣＡＳ登録番号１１２８０９−５１−５）という名前であり、以下の構造を有する。
2021532139.tif 000006
【００４２】
メトホルミン：
ビグアニド薬であるメトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）は、腎機能障害又はその他の禁忌の証拠がない限り、全ての新しく診断された患者における、２型糖尿病の治療のための、第一選択経口投与型処方薬剤である。（Ｄｕｎｎｉｎｇ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．（２０１４）１０３，５３８−５４０）。ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（メトホルミン塩酸塩）錠、及びＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲ（メトホルミン塩酸塩、Ｍｅｔ  ＨＣｌ，ＣＡＳ登録番号１１１５−７０−４）徐放性錠は、２型糖尿病の管理で用いられる、経口の抗高血糖性薬剤である。ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（登録商標）（グリブリド及びメトホルミンＨＣｌ，Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）錠は、２型糖尿病の管理で用いられる、２種類の経口抗高血糖性薬剤の、グリブリド及びメトホルミン塩酸塩を含有する。
【００４３】
抗高血糖性薬物のメトホルミンは、２型糖尿病に対する確立された標準ケア治療であり、肥満又は前糖尿病性の患者における糖尿病予防のために、かつ、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤と関連する高血糖症の第一選択治療として推奨されている（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２０１５；Ｈｏｓｔａｌｅｋ  Ｕ，ｅｔ  ａｌ（２０１５）Ｄｒｕｇｓ  ７５：１０７１−１０９４；Ｂｕｓａｉｄｙ  ＮＬ，ｅｔ  ａｌ（２０１２）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３０：２９１９−２９２８）。
【００４４】
Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミドジアミド及び１，１−ジメチルビグアニドとしても知られているメトホルミン（ｐＫａ＝１２．４，ＣＡＳ登録番号６５７−２４−９）は、Ｗｅｒｎｅｒ，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（１９２２）１２１：１７９０−１７９４に開示されている。化合物とその調製物及び使用もまた、例えば米国特許第３１７４９０１号に開示されている。
【００４５】
メトホルミンは肝臓グルコース産生を減少させて、末梢グルコース取り込み及び利用を増加させることによりインスリン感受性を改善すると仮定される。メトホルミンは、肝臓グルコース産生を効果的に阻害し、末梢組織の、インスリンに対する感受性を、優れた安全性を伴って増加させることができる。メトホルミンは肥満、多嚢胞性卵巣症候群、１型糖尿病、及び、インスリン耐性を有する青年性肥満に使用することができることもまた、臨床研究は示した。（Ｎｅｓｔｌｅｒ，Ｊ．Ｅ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．（２００８）３５８：４７−５４；Ｐａｒｋ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（２００９）３２：１７４３−１７４５；Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ａａ，Ｍ．．ｅｔ  ａｌ，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２０１６）６，ｅ２２８）。
【００４６】
臨床治験
多施設国際オープンラベル第一相治験は、乳癌を含む、局所進行、又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異体充実性腫瘍を有する患者における、単剤として、並びに、局所進行又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異体ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）／ヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）２陰性（ＨＥＲ２−）乳癌の治療のための、標準ケア内分泌腺及び標的療法と組み合わせて、経口投与されるＧＤＣ−００７７の安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するために設計されている。
【００４７】
研究の一実施形態において、標的集団の包含及び除外基準は、以下のとおりである：
・ＰＩＫ３ＣＡ変異体腫瘍状態の測定は、記録又は新鮮な腫瘍組織又はｃｔＤＮＡから得られる結果に基づき得る。患者は、ＰＩＫ３ＣＡ変異を示す局所又は中心試験結果に基づき、登録することができる。ＰＩＫ３ＣＡ変異は、以下のとおりに定義される：Ｈ１０４７Ｒ／Ｙ／Ｌ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ／Ｄ／Ｇ／Ａ、Ｑ５４６Ｋ／Ｒ／Ｅ／Ｌ、Ｎ３４５Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｇ１０４９Ｒ、Ｒ８８Ｑ、Ｍ１０４３Ｉ。ＰＩＫ３ＣＡ変異の検出の確認は、臨床検査室改善法（ＣＬＩＡ）が認証する、又はこれに等価な実験室で測定されなければならない。
・ＨＲ＋（ホルモン受容体陽性）は、地方実験室、又は地域的な定義により、細胞又はＨＲ＋の≧１％において、エストロゲン受容体（ＥＲ）が発現することとして定義される。
・ＨＥＲ２−（陰性）は、ＨＥＲ２遺伝子増幅の不存在、又は＜２．０のＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比率、又は局所臨床ガイドラインを示す、陰性蛍光、色素体、又は銀ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション試験により付随する、０若しくは１＋のＨＥＲ２免疫組織化学（ＩＨＣ）スコア、又は２＋のＩＨＣスコアとして定義される。
・２つ以上の試験結果が、ホルモン受容体又はＨＥＲ２に関して入手可能であり、全ての結果が包含基準の定義を満たすとは限らない場合、全結果は、メディカルモニターと共に論じて、患者の適格性を確立するようにしなければならない。
閉経後とは、以下の１つとして定義される：
・年齢≧６０歳
・年齢＜６０歳、及び１２ヶ月の無月経＋経口避妊薬ピル、ホルモン補充療法、又はゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト若しくはアンタゴニストの不存在下で、局所実験評価による閉経後範囲内の、卵胞刺激ホルモン及び血漿エストラジオール
・以前の両側卵巣摘出
患者は、研究に登録するために、以下の包含基準を満たさなければならない：
・署名したインフォームドコンセントフォーム
・年齢≧１８歳。
・充実性腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）（バージョン１．１）あたりの、評価可能又は測定可能な病気
・０又は１の、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）性能ステータス
・≧１２週の平均余命
・以下により定義される、研究治療開始前の、１４日以内の、十分な血液学的及び臓器機能：
・絶対好中球計数≧１２００／μＬ（群Ｂ、Ｅ、及びＦを除く、以下参照）
・ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ未満
・血小板計数≧１００，０００／μＬ
・空腹時血糖≦１４０ｍｇ／ｄＬ及びグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）＜７％
・全ビリルビン≦１．５×通常の上限値（ＵＬＮ）
・血清アルブミン≧２．５ｇ／ｄＬ
・ＡＳＴ及びＡＬＴ≦２．５×ＵＬＮ、但し以下の例外を有する：
・肝臓転移が記録された患者は、ＡＳＴ及び／又はＡＬＴ≦５．０×ＵＬＮを有し得る。
・血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ又はクレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ糸球体濾過量の推定に基づく）：
（１４０−年齢）×（体重・ｋｇ）×（女性の場合０．８５）
７２×（血清クレアチニン・ｍｇ／ｄＬ）
・ＩＮＲ＜１．５×ＵＬＮ及びａＰＴＴ＜１．５×ＵＬＮ
・ワルファリンによる抗凝固治療法が必要な患者については、２−３の安定したＩＮＲが必要である。抗凝固が人工心臓弁に必要な場合、２．５−３．５の安定したＩＮＲが許可される。
・十分な腫瘍組織サンプルの確認（は、以下のステージ特異的基準、及び、説明のための実験室用マニュアルを参照）。
・懐胎の可能性のある女性に関して（ステージＩ、群Ａ並びにステージＩＩ、群Ｅ及びＦのみ）：禁欲を保つ（異性との性交の我慢）、又は、１年当たりで＜１％の失敗率を有する、非ホルモン性避妊法の使用に同意、並びに、治療期間、及び、研究治療の最後の投与後、少なくとも６０日間は、卵の摂取を我慢することに同意（フルベストラントの局所処方情報に基づき、患者は、フルベストラントの最後の投与後、最大１年間は、効果的な避妊方法を用いるよう勧告を受ける場合がある）。
・女性は、初経後であり、閉経後状態に到達しておらず（閉経以外の原因が同定されていない、連続≧１２ヶ月の無月経）、かつ、外科的不妊（卵巣及び／又は子宮の切除）を受けていない場合に、懐胎の可能性があるとみなされる。
・１年当たり＜１％の失敗率を有する、非ホルモン性避妊方法の例としては、両側卵管結紮術、男性の不妊、及び、銅子宮内装置が挙げられる。
・性的禁欲の信頼性は、臨床治験の期間、並びに、患者の好ましい、及び通常のライフスタイルに関連して評価されるべきである。周期性禁欲（例えば暦、排卵、症候体温法、又は排卵後法）及び禁断は、許容される避妊方法ではない。
研究の一実施形態において、ステージＩＩ、群Ｅに登録されている患者に特異的な包含基準は、以下のとおりである：
・組織学的に記録された、局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌を有する女性患者
・閉経期前後の患者は、サイクル１の１日目の少なくとも４週間前に開始し、研究治療の間継続する、ＧｎＲＨ又はＬＨＲＨアゴニスト治療法で治療されなければならない。
・絶対好中球数≧１５００／μＬ
研究の一実施形態において、ステージＩＩ、群Ｆに登録されている患者に特異的な包含基準は、以下のとおりである：
・組織学的に記録された、局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌を有する女性患者
・閉経期前後の患者は、サイクル１の１日目の少なくとも４週間前に開始し、研究治療の間継続する、ＧｎＲＨ又はＬＨＲＨアゴニスト治療法で治療されなければならない。
・絶対好中球数≧１５００／μＬ
・ベースラインにおいて、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上、又はＨｂＡ１ｃが５．７％以上、かつ＜７％の患者。
一実施形態において、ＨＲ＋／ＨＥＲ２−局所進行／転移性乳癌を有する女性患者は、以下の基準を満たす：
・腫瘍組織又はｃｔＤＮＡにおけるＰＩＫ３ＣＡ変異
・ＬＨＲＨアゴニストにおける、閉経後又は閉経期前後
・アジュバント内分泌腺療法の完了後、１２ヶ月の間、又はそれ以内の進行
・転移性疾患に対する、全身性治療が以前になし
・以前のフルベストラント、ＳＥＲＤ、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、又はｍＴＯＲ阻害剤治療なし
研究の一実施形態において、以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外される：
・炎症性又は化生乳癌
・あらゆる軟髄膜病の病歴
・抗高血糖性投薬を必要とする１又は２型糖尿病
・ピルの嚥下ができない、又は嚥下をしたくない
・経腸吸収を干渉するであろう、吸収不良症候群又はその他の状態
・既知かつ未治療、又は活性の中枢神経系（ＣＮＳ）転移（症候性調節のために、抗痙攣薬又はコルチコステロイドの進行又は必要）。
・ＣＮＳ転移の治療歴を有する患者は適格であるが、但し、以下の基準の全てを満たすことを条件とする：
・ＣＮＳ外の、測定可能又は評価可能な病気
・登録の≧２週間前にコルチコステロイドが途切れ、ＣＮＳ転移の治療法として、コルチコステロイドが現在必要なく、ＣＮＳ転移に寄与した進行中の症状がない
・ＣＮＳに向けられる治療法の完了時に、Ｘ線写真により改善が示され、ＣＮＳに向けられる治療法の完了と、スクリーニングＸ線写真研究との間に、暫定的な進行の証拠がない
・スクリーニングＣＮＳ  Ｘ線写真研究は、放射線治療の完了から≧４週間である。
・頭蓋内出血又は脊髄出血の病歴なし
・再発性ドレナージ操作を隔週又はより頻繁に必要とする、非制御性胸膜滲出又は腹水。患者が操作から十分に回復しており、血流力学的に安定して症候的に改善しており、医学的監視から事前の認可を受けている場合、留置胸膜又は腹部カテーテルが可能となる。
・サイクル１の１日目の７日前以内に、ＩＶ抗生物質が必要な深刻な感染症
・調査者及び／又は研究眼科医の意見により、その状態から生じ得る失明を予防又は治療するための研究期間の間に、医学的又は外科的介入を必要とする、あらゆる、同時発生の眼又は眼内状態（例えば、白内障又は糖尿病性網膜症）
・いずれかの目における、活性炎症性（例えばぶどう膜炎若しくは硝子体炎）若しくは感染性（例えば結膜炎、角膜炎、強膜炎、若しくは眼内炎）状態、又は、いずれかの目における特発性若しくは自己免疫関連ぶどう膜炎の病歴
・何らかの、毎日の補充酸素が必要な患者
・活性炎症性病（例えばクローン病若しくは潰瘍性大腸炎）又は何らかの活性腸炎症（憩室炎を含む）の病歴
・現在免疫抑制剤（例えばスルファサラジン）を受けている患者は活性病を有するとみなされるが故に、不適格である。
・ビスホスホネート又はデノスマブ治療法の継続使用を必要とする、症候性高カルシウム血症
・骨転移又は骨減少症／骨粗鬆症のための、ビスホスホネート及びデノスマブ治療法が許可されている。
・ウイルス性又はその他の肝炎、現在のアルコール依存症、若しくは硬変を含む、臨床的に顕著な肝疾患の病歴
・既知のＨＩＶ感染症
・治験薬の使用に禁忌を示す疾患若しくは状態の合理的な疑いを与えるか、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、又は患者を治療合併症に対して高リスクにする可能性がある任意の他の病気、又は非制御の肺機能障害、代謝機能障害、健康診断所見、若しくは臨床研究所見。
・ＧＤＣ−００７７の開始前４週間以内の、著しい外傷性損傷又は主要な外科処理。
・研究治療の開始前３週間以内の、抗癌治療法としての化学療法、免疫療法、若しくは生物学的療法、又は、研究治療の開始前２週間以内の、内分泌腺療法（例えばタモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エクセメスタン、フルベストラント）による治療（ただし、以下を除く：
・ステージＩ、群Ａ：乳癌を患う閉経前患者は、サイクル１の１日目の≧４週間前に開始する限り、ＧｎＲＨアゴニスト療法を継続し得る。
・規制当局により認可されたキナーゼ阻害剤を、研究治療の開始前に、最大２週間使用してよい（ただし、あらゆる薬剤関連毒性が完全に解決しており、以前の認可がメディカルモニターから入手されているものとする）。
・３週間以内、又は、研究治療の開始前の、５回の半減期以内の、どちらか短いほうによる、治験中剤による治療。
・患者が既に、あらゆる臨床関連毒性から十分に回復しており、メディカルモニターからの認可を以前に受けている場合、より短いウォッシュアウト期間が可能となり得る。
・研究治療開始前の４週間以内に、癌治療としての放射線治療（骨転移への姑息的照射以外）
・ＧＤＣ−００７７の開始前２週間以内の、骨転移への姑息的照射
・脱毛症及びグレード≦２末梢神経炎を除く、療法前から未解決の毒性
・研究及びフォローアップ手順に応じることができないこと
・適切に治療された、子宮頸のｉｎ  ｓｉｔｕ癌、非黒色腫皮膚癌、又はステージＩ子宮癌を除く、スクリーニング前の５年以内の、その他の悪性腫瘍の病歴
・投薬を必要とする活性心室不整脈若しくはうっ血性心不全、又は症候性である冠状動脈性心疾患の病歴、
・臨床的に著しい電解質異常（例えば低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）
・先天性ＱＴ延長症候群、又は、３０分離れた少なくとも２つのＥＣＧ＞、若しくは、突然の原因不明な死若しくはＱＴ延長症候群の家族歴により示される、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴｃＦ）＞４７０ｍｓを使用して修正された、ＱＴ間隔
・ＱＴ間隔を延ばすことが十分に知られた投薬による現在の治療
・ＧＤＣ−００７７製剤、パルボシクリブ（ステージＩ及びステージＩＩ、群Ｂ）、レトロゾール（ステージＩ及びステージＩＩ、アームＢ及びＣ）、又はフルベストラント（ステージＩＩ、群Ｄ）の成分に対するアレルギー又は過敏症。
【００４８】
ステージＩＩ、群Ｅ及びＦ：パルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせたＧＤＣ−００７７：
ステージＩＩ、群Ｅ及びＦは、パルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせた、ＧＤＣ−００７７の安全性、忍容性、及び薬物動態について知らせる。ＨＲ＋／ＨＥＲ２−転移性乳癌を患う患者におけるフルベストラント＋プラセーボと比較して、パルボシクリブとフルベストラントの組み合わせは、無増悪生存期間における有意な改善と関連しており（Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｉｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）、故に、患者にとって重要な標準ケア治療である。
【００４９】
ステージＩＩ、群Ｆ：肥満又は前糖尿病性患者へのメトホルミンの追加：
ステージＩＩ、群Ｆは、肥満度指数が≧３０ｋｇ／ｍ２、又はスクリーニングＨｂＡ１ｃ≧５．７％の患者として定義される、肥満又は前糖尿病性であり、ＧＤＣ−００７７の追加の後、パルボシクリブ及びフルベストラントと共にメトホルミンを受ける患者を登録する。メトホルミンを早く投与することは、忍容的な方法で、メトホルミンを有効用量まで用量を上げるのに十分な時間を付与し、故に、メトホルミンのみで効果的に管理され得る穏やかな事象に、高血糖症の発生を制限することで、ＧＤＣ−００７７の用量減少又は中断を制限することを意図している。抗高血糖性投薬を必要とする１又は２型糖尿病を患う患者、及び、ベースラインにて増加した空腹時血糖（＞１４０ｍｇ／ｄＬ）又はＨｂＡ１ｃ≧７％を有する患者は引き続き、調査から除外されなければならない。ステージＩＩ、群Ｆにおいて、患者は、サイクル１の１日目に開始する、合計の日用量が５００ｍｇのメトホルミンを受け、３日ごと（＋２日）に徐々に５００ｍｇのメトホルミンが増加し、ＧＤＣ−００７７投与が開始されるサイクル１の１５日目までに、最大２０００ｍｇの合計の日用量まで忍容される。空腹時血糖はベースラインで評価され、空腹時血糖及びインスリン濃度は研究の間、監視される。高血糖症と関連する症状としては、多飲症、多尿症、大食症、不鮮明な視界、又はアシドーシスが上げられる。
【００５０】
ステージＩＩ、群Ｅ（パルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせたＧＤＣ−００７７）：研究の本部分には、局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌を有する患者が関与する。パルボシクリブとフルベストラントの組み合わせは、以前の内分泌腺療法にて進行した、ＨＲ＋／ＨＥＲ２−転移性乳癌を有する患者における、パルボシクリブのフルベストラントへの追加による、ＰＦＳにおける有意な改善を示したＰＡＬＯＭＡ−３研究の結果に基づき、標準ケア治療として現れている（Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｉｌｌｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ（２０１６）Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ  １７：４２５−４３９）。
【００５１】
ステージＩＩ、群Ｆ（パルボシクリブ、フルベストラント、及びメトホルミンと組み合わせたＧＤＣ−００７７）：抗高血糖性薬物のメトホルミンは、合格した安全性及び忍容性プロファイルを備えた、２型糖尿病の管理に対する確立された標準ケア治療である。更に、臨床試験からのデータは、米国糖尿病学会がメトホルミンを、肥満及び前糖尿病性の人を含むリスクのある患者における、糖尿病予防のためのものであるというような、糖尿病予防におけるメトホルミンの利益を示す。一般的なメトホルミンの副作用は、事実上胃腸におけるものであり、即座放出製剤、少ない開始用量、及び、１−２週にわたる、有効用量への低速滴定の代わりに、徐放を用いることで最小限に抑えることができる。重要なことに、カロリー摂取不足、又は、十分なカロリー摂取を伴わない激しい運動がない場合、メトホルミンは、その作用機序及び高インスリン血症欠如に基づき、２型糖尿病を有する、又は有しない患者において、低血糖症を引き起こさない（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）  Ｕ．Ｓ．Ｐａｃｋａｇｅ  Ｉｎｓｅｒｔ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２０１５；Ｈｏｓｔａｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ  Ｄｒｕｇｓ（２０１５）７５：１０７１−９４）。
【００５２】
したがって、研究の本部分において、肥満度指数（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ２又はスクリーニングＨｂＡ１ｃ≧５．７％として定義される、肥満又は前糖尿病性の人は、ＧＤＣ−００７７の追加の後、パルボシクリブ及びフルベストラントと共にメトホルミンを受ける。メトホルミンを早く投与することは、忍容的な方法で、メトホルミンを有効用量まで用量を上げるのに十分な時間を付与し、故に、研究中に、メトホルミンのみで効果的に管理され得る穏やかな事象に、高血糖症の発生を制限することで、ＧＤＣ−００７７の用量減少又は中断を制限することを意図している。患者は、サイクル１の１日目に開始する、合計の日用量が５００ｍｇのメトホルミンを受け、３日ごと（＋２日）に徐々に５００ｍｇのメトホルミンが増加し、ＧＤＣ−００７７投与が開始されるサイクル１の１５日目までに、最大２０００ｍｇの合計の日用量まで忍容される。
研究目的
【００５３】
本研究は、乳癌を含む、局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異充実性腫瘍を有する患者、及び、局所進行性又転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）／ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳癌の治療のための、標準ケア内分泌腺及び標的療法と組み合わせにおける、ＧＤＣ−００７７の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学（ＰＤ）効果、及び予備活性を評価する。
【００５４】
研究の一実施形態において、本研究の具体的な目標及び対応するエンドポイントは、表１に概略される。
【表１】
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2021532139.tif 000008
2021532139.tif 000009
【００５５】
評価及び分析
臨床毒性は、ＧＤＣ−００７７による標的制御の、信頼できるサロゲートではなり得ない。それ故、ＰＤバイオマーカーを組織中で測定して、臨床的に達成可能な暴露が、意図した分子標的にて所望の効果を生み出すのに十分であるか否かを測定することができる。
【００５６】
乳癌は不均質な病気であり、ＰＩＫ３ＣＡ変異状態は、患者によって変化することが示されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ２０１２）。研究の一実施形態において、及び、ＰＩＫ３ＣＡ変異状態に加えて、ＧＤＣ−００７７による治療の安全性及び有効性と相関し得る因子を同定するために、患者サンプルを、更なるバイオマーカーに対して評価する。投与前に、予想されるバイオマーカーサンプルを収集し、最もＧＤＣ−００７７に応答する可能性が高い、ＰＩＫ３ＣＡ由来の病因を有する患者を同定することができる。ＰＤバイオマーカーを評価して、患者におけるＧＤＣ−００７７の生物学的活性の証拠を示し、推奨される用量及び用量レジメンの選択を補助し、ＰＫサンプル収集スケジュールの改正の可能性を知らせる。
【００５７】
血液サンプルをベースラインにて、研究時に、及び病気の進行時に収集する。腫瘍組織はベースラインで収集され、臨床的に実施可能であるとみなされる場合には、研究時、及び／又は病気の進行時に収集される。ＤＮＡ抽出により、次世代配列決定（ＮＧＳ）による分析で、研究薬剤に対する応答を予想する、より深刻な病状への進行と関連する、研究薬剤に対する獲得耐性と関連する、進行する有害事象に対する感受性と関連する、又は、病気の生物学についての知識及び理解を増加させることができる、生殖細胞系変異及び／又は体細胞突然変異を同定することが可能となる。
【００５８】
その他の実施形態では、バイオマーカー及び患者サンプル評価は、以下を含むことができる：組織及び循環バイオマーカー評価、ＰＩＫ３ＣＡ変異状態；薬力学的経路制御；ホスファターゼテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）発現分析；エストロゲン受容体及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）分析；ＰＩ３Ｋ阻害剤に対する耐性に関連する遺伝子の配列決定；ＲＮＡ及びＤＮＡ分析；体節腫瘍変異分析のための血漿サンプル；病気の進行時における腫瘍生検サンプル；ＱＴ／ＱＴｃ心毒性評価；及び、ＦＤＧ−ＰＥＴ評価。
ＧＤＣ−００７７による治療方法
【００５９】
臨床治験及び研究設計は、まずメトホルミンを、次いでＧＤＣ−００７７を投与することによる、癌を有する患者の治療方法について記載している。追加の治療薬は、治療レジメンの一部であることができる。
【００６０】
本発明は、患者における癌の治療方法であって、治療有効量のＧＤＣ−００７７、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、患者が以前にメトホルミンで治療されており、ＧＤＣ−００７７が以下の構造を有する、方法を提供する。
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【００６１】
例示的実施形態において、ＧＤＣ−００７７は患者に１日１回投与される。
【００６２】
例示的実施形態において、ＧＤＣ−００７７の治療有効量は約１ｍｇ〜約１５ｍｇであり、１日１回投与される。
【００６３】
例示的実施形態において、ＧＤＣ−００７７の治療有効量は約６ｍｇである。
【００６４】
例示的実施形態において、ＧＤＣ−００７７の治療有効量は約９ｍｇである。
【００６５】
例示的実施形態において、患者は局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異充実性腫瘍を有する。
【００６６】
例示的実施形態において、患者は、乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、及び子宮癌からなる群から選択される癌を有する。
【００６７】
例示的実施形態において、患者は乳癌を有する。
【００６８】
例示的実施形態において、患者は、局所進行性、又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異ホルモン受容体陽性乳癌を有する。
【００６９】
例示的実施形態において、乳癌はＨＥＲ２陰性である。
【００７０】
例示的実施形態において、患者はパルボシクリブが更に投与される。
【００７１】
例示的実施形態において、患者はフルベストラントが更に投与される。
【００７２】
例示的実施形態において、患者はレトロゾールが更に投与される。
【００７３】
例示的実施形態において、患者はパルボシクリブ及びフルベストラントが更に投与される。
【００７４】
例示的実施形態において、患者は肥満又は前糖尿病性である。
【００７５】
例示的実施形態において、メトホルミンの用量又はレジメンは、ＧＤＣ−００７７の投与前の患者において、高血糖症を緩和、安定化、又は消滅するように調整される。
【００７６】
例示的実施形態において、患者の血糖濃度は、メトホルミンによる治療の間に監視される。
【００７７】
例示的実施形態において、患者は１日５００ｍｇ以上のメトホルミンが投与される。
【００７８】
例示的実施形態において、患者は、ＧＤＣ−００７７の投与前に約１５日間、１日５００ｍｇ〜２０００ｍｇのメトホルミンが投与される。
【００７９】
例示的実施形態において、患者は、ＧＤＣ−００７７の最初の用量投与で開始して、１日５００ｍｇ〜２０００ｍｇのメトホルミンが投与される。
【００８０】
例示的実施形態において、患者は、ＧＤＣ−００７７の投与後、パルボシクリブ及びフルベストラントの投与前の約１５日間、１日５００ｍｇ〜２０００ｍｇのメトホルミンが投与される。
【００８１】
例示的実施形態において、患者は、ＧＤＣ−００７７の投与前の約１５日間、メトホルミン、パルボシクリブ、及びフルベストラントが投与される。
【００８２】
例示的実施形態において、患者は更に、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス向上剤、向神経因子、心臓血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び、免疫不全疾患治療剤からなる群から選択される追加の治療薬が投与される。
【００８３】
例示的実施形態において、追加の治療薬は、パクリタキセル、アナストロゾール、エクセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、パルボシクリブ、ゲムシタビン、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、ラパチニブ、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、及びイキサベピロンからなる群から選択される。
【００８４】
例示的実施形態において、追加の治療薬は、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）又は選択的エストロゲン受容体分解因子（ＳＥＲＤ）である。
【００８５】
例示的実施形態において、追加の治療薬はＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００８６】
例示的実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブ（ＬＹ２８３５１９，ＶＥＲＺＥＮＩＯ（登録商標），Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）から選択される。
【００８７】
例示的実施形態において、追加の治療薬は、エベロリムス、テムシロリムス、ＢＥＺ２３５（ダクトリシブ）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＧＤＣ００３２（タセリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパリシブ）、ＢＧＴ２２６、ＧＤＣ００６８（イパタセルチブ）、ＧＤＣ−０９８０（アピトリシブ）、ＧＤＣ０９４１（ピクチリシブ）、ＩＮＫ１２８（ＭＬＮ０１２８）、ＩＮＫ１１１７、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１（イデラリシブ）、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵ−９０６、ＡＺＤ−２０１４、及びＣＵＤＣ−９０７から選択されるホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤からなる群から選択される。
【００８８】
本発明は、本明細書に記載の方法の例示的実施形態の特徴の、あらゆる合理的な組み合わせ及び順列を含む。
【実施例】
【００８９】
実施例１
製剤化、包装、及び取扱い
ＧＤＣ−００７７（ＣＡＳ登録番号２０６０５７１−０２−８）の薬剤を、２つの錠剤強度：１ｍｇ及び５ｍｇにて、１つの錠剤として提供する。１ｍｇの錠剤は、白色〜オフホワイトの、無地又は小斑点入りの、三角形又は丸形錠剤であり、５ｍｇの錠剤は、白色〜ピンクの、無地又は小斑点入りの丸形錠剤である。ＧＤＣ−００７７薬剤中の賦形剤としては、微結晶セルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、及びグリコール酸ナトリウムデンプンが挙げられる。
【００９０】
本研究の単剤・用量漸増部分で評価されるＧＤＣ−００７７の開始用量は、経口（ＰＯ）で毎日投与される、約６ｍｇ〜９ｍｇである。患者は、割り当てられた用量濃度及びスケジュールに従い、服用する錠剤の数及び強度に関して指示を受ける場合がある。研究の一実施形態において、ＧＤＣ−００７７は空の胃（即ち、食事の約１時間前、又は食事の約２時間後）に、かつ、それぞれの日にほぼ同じ時間±２時間で服用される。
【００９１】
ＧＤＣ−００７７は、単剤として（ステージＩ、群Ａ）、及び以下の、ＨＲ＋乳癌の標準ケア療法と共に、投与されることができる：パルボシクリブ及びレトロゾール（ステージＩ及びＩＩ、群Ｂ）、レトロゾール（ステージＩ及びＩＩ、群Ｃ）、フルベストラント（ステージＩＩ、群Ｄ）、並びに、パルボシクリブ及びフルベストラント（ステージＩＩ、群Ｅ及び群Ｆ）。更に、ステージＩＩ、群Ｆに登録される患者は、研究治療の一部として、メトホルミンもまた受ける。
【００９２】
パルボシクリブは、７５ｍｇ、１００ｍｇ、及び１２５ｍｇカプセルとして使用することができる。研究の一実施形態において、パルボシクリブは、各２８日サイクルの１日目−２１日目に毎日、１２５ｍｇ・ＰＯの用量で開始する、ラベルで推奨されるとおりに投与される。患者は、別様に指示されない限り、食事と共に、かつ、各日のおよそ同時間±２時間に、パルボシクリブを服用するよう指示を受ける。
【００９３】
レトロゾールは、ボトル又はブリスターパック中の２．５ｍｇ錠剤として入手可能である。研究の一実施形態において、レトロゾールは毎日２．５ｍｇ、ＰＯ投与される。別途の指示がない限り、患者はレトロゾール用量を、空の胃（即ち、食事の約１時間前、又は食事の約２時間後）に、かつ、それぞれの日にほぼ同じ時間±２時間で服用する。
【００９４】
フルベストラントは、カートンで５ｍＬ注射として、５０ｍｇ／ｍＬのフルベストラントを含有する滅菌単回患者用予充填シリンジとして利用可能である。研究の一実施形態において、フルベストラント５００ｍｇは、サイクル１の１日目及び１５日目に、クリニックにて臀部に筋肉内投与される。後のサイクルのために、患者は、各サイクルの１日目、又はおよそ４週間毎に、クリニックでフルベストラントを受ける。
【００９５】
メトホルミン（ＦＯＲＴＡＭＥＴ（登録商標）、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ  ＸＲ（登録商標）、ＧＬＵＭＥＴＺＡ（登録商標）、ＲＩＯＭＥＴ（登録商標））は、ボトル内の５００ｍｇ徐放性錠剤として、又は、研究部位により供給される。研究の一実施形態において、メトホルミンは、サイクル１の１日目に始まり、５００ｍｇ・ＰＯの合計の日用量にて開始して投与され、３日ごと（＋２日）に５００ｍｇ増加し、サイクル１の１５日目までに、最大２０００ｍｇ・ＰＯの合計の日用量まで忍容される。
【００９６】
実施例２
用量、投与、及びコンプライアンス
ステージＩ、群Ａにおいて、ＧＤＣ−００７７の開始用量は６ｍｇ・ＰＯ・ＱＤである。サイクル１の１日目に、監視用量を投与してから最大４８時間後の期間にわたって、頻繁な採血に対応可能な臨床設定において、単回用量のＧＤＣ−００７７を患者に投与する。ＧＤＣ−００７７のＱＤ投与は、サイクル１の８日目に開始する。サイクル１の長さは３５日であり、全ての後続サイクル（サイクル≧２）の長さは２８日である。
【００９７】
ステージＩの群Ａ、バックフィルコホート、群Ｂ及びＣ、並びにステージＩＩ、群Ｂ、Ｃ及びＤにおいて、ＧＤＣ−００７７のＱＤ投与は、サイクル１の１日目に開始し、各サイクル（サイクル≧１）の長さは２８日である。
【００９８】
別様に指示されない限り、患者はＧＤＣ−００７７を、同じ時刻±２時間で服用する。患者は、割り当てられた用量濃度及びスケジュールに従い、服用する錠剤の数及び強度に関して指示を受ける。患者は、投薬日記に、自身が各用量を服用した時間及び日付を記録するように求められる。
【００９９】
別様に指示されない限り、投与が絶食条件下となる、包括的ＰＫサンプリング（サイクル１の１日目及び１５日目）の日を除いて、ＧＤＣ−００７７は、空の胃（即ち、食事の約１時間前、又は食事の約２時間後）に服用されなければならない。絶食条件下での投与のために、患者は、少なくとも投与前の８時間、及び投与後の３時間は一晩絶食をし、投与の１時間前から１時間後まで、飲水を禁じられるが、錠剤を２４０ｍＬ（８液量オンス）の水で一気に嚥下する（噛まない）ときの、ＧＤＣ−００７７投与は例外である。
【０１００】
絶食脂質パネルを含む、他の血液試験が実施されるのと同時に、ＰＫサンプルが収集される。患者は、ＰＫ血液サンプルが入手されるまで、朝の用量のＧＤＣ−００７７を保持するよう指示される。
【０１０１】
用量漸増コホートに登録される患者に関して、ステージＩ、群Ａのサイクル１は３５日の長さであり、ＰＫ評価から始まり、この間に、患者は全員、割り当てられた用量濃度にて、１日目にＧＤＣ−００７７の単回絶食用量を受ける。初回用量の後に、７日間のウォッシュアウト、そして最大４８時間の頻繁なＰＫサンプリングが続き、ヒトにおけるＧＤＣ−００７７の単回用量ＰＫ特性を測定する。尿サンプルを、最初の用量の最大８時間後に収集し、ＧＤＣ−００７７の泌尿器からの消失を測定する。サイクル１において、ＧＤＣ−００７７の連続ＱＤ投与は８日目に始まり、４週間継続する（８−３５日目）。後続サイクル（サイクル≧２）の長さは２８日である（４週間の、ＧＤＣ−００７７のＱＤ投与）。バックフィルコホートに登録される患者に関して、ＧＤＣ−００７７の毎日投与はサイクル１の１日目に開始し、全サイクルの長さは２８日である。
【０１０２】
ステージＩ及びＩＩ、群Ｂ（パルボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせた、ＧＤＣ−００７７用量漸増、及び用量−コホート拡大）のサイクル１から始まり、全サイクルの長さは２８日である。患者は、各２８日サイクルの、１−２１日目のパルボシクリブ・ＰＯ・ＱＤ、及び、１−２８日目のレトロゾール・ＰＯ・ＱＤと共に、１−２８日目に、割り当てられた用量濃度でＧＤＣ−００７７を受ける。患者はＧＤＣ−００７７、レトロゾール、及びパルボシクリブを、パルボシクリブに関する局所処方情報の通りに、食事と共に服用する。研究訪問日に、ＧＤＣ−００７７、パルボシクリブ、及びレトロゾールがクリニックで投与され、患者は、投与前の採血の前に絶食（一晩≧８時間）する指示を受けなければならない。ＣＢＣ、化学パネル、及びグルコースを含む地方実験室の結果は投与前に確認することができる。
【０１０３】
所与のサイクルでの有害事象により、パルボシクリブ投与が一時停止される場合、次回の投与サイクルは、パルボシクリブ投与が再開可能になるまで開始してはならない。そのため、現在のサイクルを過ぎた２８日間延ばすことができ、患者はＧＤＣ−００７７及びレトロゾールを受け続けることができる。次回サイクルの１日目は、パルボシクリブの投与が再開される時点に対応しなければならない。その時に、パルボシクリブはＧＤＣ−００７７及びレトロゾールと共に投与されることができる。
【０１０４】
ステージＩ及びＩＩ、群Ｃ（レトロゾールと組み合わせた、ＧＤＣ−００７７用量漸増、及び用量−コホート拡大）のサイクル１から始まり、全サイクルの長さは２８日である。患者は、各２８日サイクルの、１−２８日目のレトロゾール２．５ｍｇ・ＰＯ・ＱＤと共に、１−２８日目に、割り当てられた用量濃度でＧＤＣ−００７７を受ける。患者が絶食状態で用量を受けるサイクル１及び２の１日目を除いて、患者は空の胃に、ＧＤＣ−００７７及びレトロゾール投与を受ける（即ち、食後の１時間前、又は食後の２時間後）。研究訪問日に、ＧＤＣ−００７７及びレトロゾールがクリニックで投与される。
【０１０５】
ステージＩＩ、群Ｄ（フルベストラントと組み合わせたＧＤＣ−００７７用量コホート拡大）のサイクル１の開始時に、患者は、ステージＩ、群Ｃで測定したＭＴＤ又はＭＡＤの、又はこれ以下のＧＤＣ−００７７を受ける。フルベストラントと組み合わせたＧＤＣ−００７７用量が、６名の患者の治療の第１サイクルで許容される（安全稼働）と判断されると、更なる患者が登録される。サイクル１の間、患者には、食事効果評価のために、１日目（奇数番号の患者）又は８日目（偶数番号の患者）のいずれかに、代替様式が割り当てられる。１日目（奇数番号の患者）又は８日目（偶数番号の患者）に、ＧＤＣ−００７７は給餌条件下で投与される。給餌条件下での投与のために、患者は、研究部位に提供される、標準的な高脂肪性食事の前の≧８時間、一晩絶食をする（実験室マニュアルを参照のこと）。患者は、ＧＤＣ−００７７投与の３０分前に、標準的な高脂肪性食事を開始しなければならない。患者は≦３０分で、食事全てを消費しなければならない。ＧＤＣ−００７７は、食事開始の３０分後に、２４０ｍＬ（８オンス）の水と共に投与されなければならない。投与から３時間以上経過するまで、食事は許可されてはならない。ＧＤＣ−００７７の投与に必要な、２４０ｍＬ（８液量オンス）の水分摂取を除き、水は、薬剤投与の前後１時間は許可されない。１日目（偶数番号の患者）又は８日目（奇数番号の患者）、及び１５日目に、ＧＤＣ−００７７を、絶食条件下で投与する。患者は、投与前の少なくとも８時間、及び投与後の３時間は一晩絶食をし、患者は、投与の前後１時間、飲水を控えるが、錠剤を２４０ｍＬ（８液量オンス）の水で一気に嚥下するときの、ＧＤＣ−００７７投与は例外である。クリニックでのＧＤＣ−００７７の投与日に、患者は投与後３時間の時点で、標準的な低脂肪性食事を受ける。別様に指示されない限り、他の全ての用量は、空の胃（食事の約１時間前、又は食事の約２時間後）に摂取されなければならない。
【０１０６】
患者はフルベストラント５００ｍｇを受け、これは、サイクル１の１及び１５日目にクリニックで、２つの５ｍＬ注射（各臀部に１つ）として、臀部にゆっくり（注射当たり１−２分）と筋肉内投与される。後のサイクル（サイクル≧２）の間、患者は、各サイクルの１日目におけるクリニックにて前述のとおり、筋肉注射によりフルベストラントを受ける。研究治療の開始４週以内にフルベストラントを受けた患者は、サイクル１で開始する各サイクルの１日目に、フルベストラント５００ｍｇを受ける。
【０１０７】
ステージＩＩ、群Ｅ（パルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせた、ＧＤＣ−００７７用量−コホート拡大）のサイクル１から開始し、サイクルは約２８日の長さである。患者は、１−２８日目に、１−２１日目におけるパルボシクリブ・ＰＯ（経口）・ＱＤ（毎日）、並びに、サイクル１の１及び１５日目におけるクリニックでの筋肉注射によるフルベストラントと共に、割り当てられた用量濃度でＧＤＣ−００７７を受ける。後のサイクル（サイクル≧２）の間、患者は、およそ４週間毎に、クリニックで筋肉注射によりフルベストラントを受ける。研究治療の開始４週以内にフルベストラントを受けた患者は、サイクル１の１日目、及び、その後およそ４週間毎に、フルベストラントを受ける。
【０１０８】
患者はＧＤＣ−００７７及びパルボシクリブを、パルボシクリブに関する局所処方情報の通りに、食事と共に服用する。研究訪問日に、ＧＤＣ−００７７及びパルボシクリブがクリニックで投与され、患者は、投与前の採血の前に絶食（一晩≧８時間）する指示を受けなければならない。所与のサイクルでの有害事象により、パルボシクリブ投与が一時停止される場合、次回の投与サイクルは、パルボシクリブ投与が再開可能になるまで開始してはならない。そのため、現在のサイクルを過ぎた２８日間延ばすことができ、患者はＧＤＣ−００７７を受け続けることができる。次回サイクルの１日目は、パルボシクリブの投与が再開される時点に対応しなければならない。その時に、パルボシクリブはＧＤＣ−００７７と共に投与されることができる。フルベストラントは、サイクルの開始とは独立して、およそ４週間毎に投与され続ける。
【０１０９】
ステージＩＩ、群Ｆ（パルボシクリブ、フルベストラント、及びメトホルミンと組み合わせた、ＧＤＣ−００７７用量−コホート拡大）のサイクル１から開始し、サイクルは約２８日の長さである。患者は、サイクル１で開始する１−２１日目において、パルボシクリブ・ＰＯ・ＱＤ、並びに、サイクル１の１及び１５日目にクリニックで、筋肉注射によりフルベストラントを受ける。後のサイクル（サイクル≧２）の間、患者は、およそ４週間毎に、クリニックで筋肉注射によりフルベストラントを受ける。研究治療の開始４週以内にフルベストラントを受けた患者は、サイクル１の１日目、及び、その後およそ４週間毎に、フルベストラントを受ける。更に、患者はまた、サイクル１、１日目に始まる５００ｍｇの合計の日用量でメトホルミンを受け、およそ３日毎（＋２日）に５００ｍｇ増加し、サイクル１、１５日目に２０００ｍｇの合計の日用量まで忍容される。患者は、サイクル１の１５日目に始まる割り当てられた用量濃度でＧＤＣ−００７７を受ける。後のサイクル（サイクル≧２）の間、患者は１−２８日目にＧＤＣ−００７７を受ける。
【０１１０】
患者はＧＤＣ−００７７、パルボシクリブ、及びメトホルミンを、パルボシクリブ及びメトホルミンに関する局所処方情報の通りに、食事と共に服用する。研究訪問日に、ＧＤＣ−００７７及びパルボシクリブがクリニックで投与され、患者は、投与前の採血の前に絶食（一晩≧８時間）する指示をうけなければならない。所与のサイクルでの有害事象により、パルボシクリブ投与が一時停止される場合、次回の投与サイクルは、パルボシクリブ投与が再開可能になるまで開始してはならない。そのため、現在のサイクルを過ぎた２８日間延ばすことができ、患者はＧＤＣ−００７７及びメトホルミンを受け続けることができる。次回サイクルの１日目は、パルボシクリブの投与が再開される時点に対応しなければならない。その時に、パルボシクリブはＧＤＣ−００７７及びメトホルミンと共に投与されることができる。フルベストラントは、サイクルの開始とは独立して、およそ４週間毎に投与され続ける。
【０１１１】
実施例３
試験デザイン
この臨床治験は、乳癌を含む、局所進行、又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異体充実性腫瘍を有する患者における、単剤として、並びに、局所進行又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異体ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）／ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳癌の治療のための、標準ケア内分泌腺及び標的療法と組み合わせて、経口投与されるＧＤＣ−００７７の安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するために設計されたオープンラベル・多施設第一相試験である。
【０１１２】
患者は２つのステージで登録される：用量漸増ステージ（ステージＩ）及び拡大ステージ（ステージＩＩ）。患者は６つのレジメンのうちの１つに割り当てられる：単剤としてのＧＤＣ−００７７（群Ａ）、パルボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせたＧＤＣ−００７７（群Ｂ）、レトロゾールと組み合わせたＧＤＣ−００７７（群Ｃ）、フルベストラントと組み合わせたＧＤＣ−００７７（群Ｄ）、パルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせたＧＤＣ−００７７（群Ｅ）、並びに、パルボシクリブ、フルベストラント、及びメトホルミンと組み合わせたＧＤＣ−００７７（群Ｆ）。群Ａの用量漸増コホートにおけるサイクル１は３５日の長さであり、他のサイクルは全て２８日の長さである。
【０１１３】
ステージＩは、乳癌を含む、局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異充実性腫瘍に単剤として投与される、ＧＤＣ−００７７の安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するための３＋３用量漸増設計を用いる。単剤用量漸増におけるＧＤＣ−００７７の開始用量は、６ｍｇである。単剤ＧＤＣ−００７７の少なくとも２つの用量濃度の、用量限定毒性（ＤＬＴ）評価が群Ａで完了し、全ての関連する単剤安定性及び薬物動態学（ＰＫ）データが、調査者により完全に確認された後、パルボシクリブ及びレトロゾール（群Ｂ）、又はレトロゾールのみ（群Ｃ）の標準ケアレジメンと組み合わせて投与される、ＧＤＣ−００７７の安全性、忍容性、及び薬物動態は、局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌を有する患者において、同じ３＋３用量漸増設計を用いて評価される。パルボシクリブ及びレトロゾール（群Ｂ）と組み合わせたＧＤＣ−００７７の開始用量は３ｍｇであり、ＧＤＣ−００７７単剤用量漸増（群Ａ）における開始用量よりも一用量濃度低い。レトロゾール（群Ｃ）と組み合わせたＧＤＣ−００７７の開始用量は、ＧＤＣ−００７７単剤用量漸増（群Ａ）における６ｍｇの開始用量を超えず、入手可能なＰＫ及び安全性データに基づき、群Ａの開始用量を下回り得ない。用量漸増ステージの間、コホートの各３−６名の患者は、漸増用量濃度のＧＤＣ−００７７にて評価され、単剤として、並びに、パルボシクリブ及びレトロゾール、又はレトロゾールと組み合わせた、ＧＤＣ−００７７に対する最大耐量（ＭＴＤ）又は最大投与用量（ＭＡＤ）を測定する。
【０１１４】
更なるＰＫ及び安全性データ、並びに、ＧＤＣ−００７７の作用機序と関連する腫瘍薬力学（ＰＤ）データを取得するために、局所進行性若しくは転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異体乳癌（群Ａ）、又はＰＩＫ３ＣＡ変異体ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌（群Ｃ）を有する患者は、後述の用量漸増基準に基づき、ＭＴＤを超過していないことが示されている用量濃度において、バックフィルコホート（ステージＩ、群Ａ又はＣ）に登録され得る。バックフィルコホートに登録された患者には、治療前に始まる腫瘍生検、及び、約２週間の１日１回（ＱＤ）研究治療投与が必要である。特定の用量濃度において、バックフィルコホートを開けるというスポンサーの決定は、入手可能なＰＫ及び安全性データに基づく。バックフィルコホートは、評価される用量濃度当たり、最大約３−６名の患者を登録し、用量漸増にて評価される全ての用量濃度にて開けられ得ない。更なる患者が登録され、治療前又は治療中生検が、不十分な腫瘍組織を有する患者を置き換え得る。用量漸増決定のために、バックフィルコホートに登録された患者は、ＤＬＴ評価可能な集団の一部に含まれない。
【０１１５】
パルボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせたＧＤＣ−００７７に関するＭＴＤ又はＭＡＤが確立される（ステージＩ、群Ｂ）と、約２０名の追加の患者が用量コホート拡大（ステージＩＩ、群Ｂ）に登録され、局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異体ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌における、ステージＩからの、パルボシクリブ及びレトロゾールを組み合わせた、ＭＴＤ若しくはＭＡＤにおいて、又はこれを下回って投与されるＧＤＣ−００７７の、安全性、忍容性、薬物動態、及び予備的な抗腫瘍活性が更に評価され得る。
【０１１６】
レトロゾールと組み合わせたＧＤＣ−００７７に関するＭＴＤ又はＭＡＤが確立される（ステージＩ、群Ｃ）と、追加の患者が用量コホート拡大（ステージＩＩ、群Ｃ）に登録され、局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異体ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌における、ステージＩからの、レトロゾールを組み合わせた、ＭＴＤ若しくはＭＡＤにおいて、又はこれを下回って投与されるＧＤＣ−００７７の、安全性、忍容性、薬物動態、及び予備的な抗腫瘍活性が更に評価され得る。
【０１１７】
ＧＤＣ−００７７に関するＭＴＤ又はＭＡＤが確立される（ステージＩ、群Ｃ）と、患者が用量コホート拡大（ステージＩＩ、群Ｄ）に登録され、局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異体ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌における、フルベストラントを組み合わせた、ステージＩ、群Ｃにおいて測定したＭＴＤ若しくはＭＡＤにおいて、又はこれを下回って投与されるＧＤＣ−００７７の、安全性、忍容性、薬物動態、及び予備的な抗腫瘍活性が更に評価され得る。ステージＩＩ、群Ｄにおいて、登録された最初の６名の患者（安全稼働）は、更なる患者を登録する前に、治療の第１サイクル（１−２８日目）の間の安全性及び忍容性を評価される。
【０１１８】
更に、ＧＤＣ−００７７に関するＭＴＤ又はＭＡＤがステージＩ、群Ｂで確立されると、約２０名の患者がそれぞれ用量コホート拡大（ステージＩＩ、群Ｅ及び群Ｆ）に登録され、局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異体ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌における、パルボシクリブ及びフルベストラントを組み合わせた、（ステージＩ、群Ｂにて測定され、ＭＴＤ若しくはＭＡＤにおいて、又はこれを下回って投与される）ＧＤＣ−００７７の、安全性、忍容性、薬物動態、及び予備的な抗腫瘍活性が評価され得る。群Ｆには肥満及び前糖尿病性患者が登録され、これらの患者は、サイクル１、１日目に開始する、抗高血糖性投薬のメトホルミン、及び、サイクル１、１５日目に開始するＧＤＣ−００７７を受ける。肥満及び前糖尿病性患者は、ベースラインで、肥満度指数（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ２、又はスクリーニングＨｂＡ１ｃ≧５．７％を有する患者として定義される。ステージＩＩ、群Ｅ及び群Ｆにおいて、合計で６名の患者の各コホート（安全稼働）における、最初の３名の患者は、いずれかの群に更なる患者を登録する前に、治療の第１サイクル（１−２８日目）の間の安全性及び忍容性を評価される。
【０１１９】
研究は、最大２８日のスクリーニング期間、治療期間、及び、３０日、又は、別の抗癌治療の開始までの、いずれか先に生じる安全性フォローアップ期間からなる。患者は全員、研究を通して、及び、研究治療の最後の投与後の少なくとも３０日間、又は、別の抗癌治療が開始するまでの、いずれか先に生じるまでの間、有害事象を緊密に監視される。有害事象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ），Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０に従い格付けされる。
【０１２０】
ＧＤＣ−００７７のＰＫ特性を特性決定するために、血液サンプルを、投与前後の様々な時点に採取する。
【０１２１】
調査者により測定される、許容されない毒性、及び明確な病気の進行がない場合、患者は、研究終了まで、ＧＤＣ−００７７による治療を継続する。
【０１２２】
用量漸増段階：患者は、３つの群にまたがり、用量漸増段階（ステージＩ）に登録される。少なくとも３名の患者のコホートはそれぞれ、単剤としての、又は、後述の用量漸増規則に従った併用レジメンの一部としての、漸増用量のＧＤＣ−００７７にて治療される。全ての用量漸増コホートにおける、最初の２名の患者の登録は、少なくとも２４時間の間隔が空く。患者は、ＤＬＴ評価ウィンドウの間、有害事象を緊密に監視される。ステージＩ、群Ａ（ＧＤＣ−００７７単剤）のＤＬＴ評価ウィンドウは、サイクル１の１−３５日目と定義される。ステージＩ、群Ｂ（パルボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせたＧＤＣ−００７７）、又は群Ｃ（レトロゾールと組み合わせたＧＤＣ−００７７）のＤＬＴ評価ウィンドウは、サイクル１の１−２８日目と定義される。後述するようにＤＬＴと同定される有害事象は、スポンサーに２４時間以内に報告される。
【０１２３】
ＤＬＴ以外の理由で、ＤＬＴ評価ウィンドウの完了前に研究を中止する患者は、用量漸増決定、及びＭＴＤ又はＭＡＤ評価を評価不可能とみなされ、同じ用量濃度における更なる患者により置き換えられる。ステージＩ、群Ａにおいて、ＤＬＴ以外の理由で、ＤＬＴ評価ウィンドウの間に４用量以上のＧＤＣ−００７７を受けない患者もまた、置き換えられる。ＤＬＴ以外の理由で、ＤＬＴ評価ウィンドウの間に４用量以上のＧＤＣ−００７７若しくはレトロゾール（ステージＩ、Ｂ若しくはＣ）、又は８用量以上のパルボシクリブ（ステージＩ、群Ｂ）を受けない患者もまた、置き換えられる。ＤＬＴ評価ウィンドウ中に、ＤＬＴの評価を混乱させる支持療法（以下にＤＬＴ定義の一部として記載される支持療法は含まない）を受ける患者は、医学的監視者の裁量で交換される場合がある。パルボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせたＧＤＣ−００７７に関するＤＬＴを定義するために、患者には、ＤＬＴ評価ウィンドウの間に、成長因子の支持を予防的処方してはならない。
【０１２４】
拡大段階：多数の患者が拡大段階（ステージＩＩ）に登録される。ステージＩＩ、群Ｂにおいて、局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌を有する患者は、ステージＩ、群Ｂで測定された、パルボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせたＧＤＣ−００７７  ＭＴＤ若しくはＭＡＤにて、又はこれを下回って治療され、更なる安全性、忍容性、及びＰＫデータ、並びに臨床的活性の予備的証拠を得る。ステージＩＩ、群Ｃにおいて、局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌を有する患者は、レトロゾールと組み合わせた、ステージＩ、群Ｃで測定されるＧＤＣ−００７７  ＭＴＤ若しくはＭＡＤにて、又はこれを下回って治療され、更なる安全性、忍容性、及びＰＫデータ、並びに臨床的活性の予備的証拠を得る。
【０１２５】
ステージＩＩ、群Ｄにおいて、局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌を有する患者は、フルベストラントと組み合わせた、ステージＩ、群Ｃで測定されるＧＤＣ−００７７  ＭＴＤ若しくはＭＡＤにて、又はこれを下回って治療され、更なる安全性、忍容性、及びＰＫデータ、並びに臨床的活性の予備的証拠を得る。ステージＩＩ、群Ｄにおいて、登録された最初の６名の患者（安全稼働）は、更なる患者を登録する前に、治療の第１サイクル（１−２８日目）の間の安全性及び忍容性を評価される。
【０１２６】
ステージＩＩ、群Ｅにおいて、局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌を有する患者は、パルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせた、（ステージＩ、群Ｂで測定されるＧＤＣ−００７７  ＭＴＤ若しくはＭＡＤにて、又はこれを下回る）ＧＤＣ−００７７により治療され、更なる安全性、忍容性、及びＰＫデータ、並びに臨床的活性の予備的証拠を得る。群ＥとＦとの間の合計６名の患者のうち、登録された最初の３名の患者（安全稼働）は、更なる患者を登録する前に、治療の第１サイクル（１−２８日目）の間の安全性及び忍容性を評価される。
【０１２７】
ステージＩＩ、群Ｆにおいて、局所進行性又は転移性ＰＩＫ３ＣＡ変異ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌を有する肥満又は前糖尿病性患者は、パルボシクリブ、フルベストラント、及びメトホルミンと組み合わせて（ステージＩ、群Ｂで測定したＧＤＣ−００７７  ＭＴＤ若しくはＭＡＤにて、又はこれを下回る）ＧＤＣ−００７７で治療され、更なる安全性、忍容性、及びＰＫデータ、並びに臨床的活性の予備的証拠を得る。肥満及び前糖尿病性患者は、ベースラインで、ＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２、又はスクリーニングＨｂＡ１ｃ≧５．７％を有する患者として定義される。パルボシクリブ、フルベストラント、及びメトホルミンは、サイクル１、１日目に開始し、ＧＤＣ−００７７はサイクル１、１５日目に開始する。群ＥとＦとの間の合計６名の患者のうち、登録された最初の３名の患者（安全稼働）は、更なる患者を登録する前に、治療の第１サイクル（１−２８日目）の間の安全性及び忍容性を評価される。
【０１２８】
初期拡大段階用量濃度における、グレード３若しくは４の毒性、又はその他の、許容されない毒性の頻度が、併用レジメンにおいて選択されたＧＤＣ−００７７の安全性又は忍容性が許容されないことを示唆している場合、その用量濃度における自然増加は中止され、研究治療を継続する患者は、ＧＤＣ−００７７用量を減らすことが許可される。その後、より低い用量濃度における拡大コホートに登録している患者に考察がもたらされる。
【０１２９】
実施例４
検定方法
一次分析：安全性は、有害事象、実験室での試験結果の変化、及び生命徴候の変化をまとめることで評価され得る。任意量の研究治療を受ける患者は全員、安全性分析に含められる。
【０１３０】
用量変更を伴う患者の割合を含む、ＧＤＣ−００７７暴露は、割り当てられた用量濃度及びコホートによりまとめられる。
【０１３１】
収集した有害事象データは全て、研究部位、患者数、及びサイクルにより一覧にされる。１日目に発生する、又は１日目の治療後における有害事象は全て、マッピングした用語、適切なシソーラスレベル、及びＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０の毒性等級によりまとめられる。更に、死を含む全ての深刻な有害事象は、別に列挙してまとめられる。
【０１３２】
ＱＴ／ＱＴｃデータはＥ１４ガイドラインを用いて分析され、中心傾向の分析、カテゴリー分析、薬剤曝露とＱＴ／ＱＴｃ間隔変化との関係の分析、及び、ＥＣＧ波形のモルホロジー分析を含むことができる。
【０１３３】
サンプルサイズの決定：最終分析は、患者の中止、又は研究の中止のいずれか先に生じるものにより収集した、患者データに基づく。一般に、データは証明されたとおりにまとめられ、一覧は、サンプルサイズが小さいときに、表の代わりに用いられる。連続変数は平均値、標準偏差、中央値、及び範囲を用いてまとめられ、カテゴリー変数は計算及び百分率を用いてまとめられる。
【０１３４】
本研究は、安全性を評価可能な集団における、予備的な安全性、ＰＫ、ＰＤ、及び活性データを入手することを目的としている。サンプルサイズは、あらゆる明示的な力、及びＩ型エラーの考慮を反映しない。
【０１３５】
上述の発明を、理解を明確にする目的で、説明及び実施例によってある程度詳細に記載してきたが、その記載及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、その全体が参考として明示的に組み込まれる。
【国際調査報告】
2021532139.tif 000014
2021532139.tif 000015