(57)【要約】  本開示は、一般に、Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質、例えば、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５に特異的に結合する抗体、例えば、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、抗体断片などを含む組成物及びそれを必要とする個体の予防、リスクの低減、または処置におけるかかる組成物の使用を対象とする。【選択図】図４Ｃ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であって、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体がＳｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させ、前記抗体がＳｉｇｌｅｃ−１４に結合しない、前記単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項２】
単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であって、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体がＳｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させ、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体がＳｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用を阻害しない、前記単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項３】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用を阻害しない、請求項１に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項４】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを減少させるか、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞内レベルを減少させるか、Ｓｉｇｌｅｃ−５の総レベルを減少させるか、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項５】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓｉｇｌｅｃ−５の分解、Ｓｉｇｌｅｃ−５の切断、Ｓｉｇｌｅｃ−５の内部移行、Ｓｉｇｌｅｃ−５のシェディング、Ｓｉｇｌｅｃ−５の発現の下方調節、またはそれらの任意の組み合わせを引き起こす、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項６】
前記抗体が、インビボでＳｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項７】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、好中球における活性酸素種（ＲＯＳ）生成を引き起こす、請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項８】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、好中球における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成を引き起こす、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項９】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、マクロファージにおけるファゴサイトーシス活性を増加させる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項１０】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＤ８６の発現を増加させる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項１１】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４の発現を増加させる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項１２】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を阻害する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項１３】
Ｓｉｇｌｅｃ−５の前記細胞レベルが、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、マクロファージ、好中球、Ｂ細胞、及びＮＫ細胞からなる群から選択される初代細胞で、または細胞株で測定され、Ｓｉｇｌｅｃ−５の前記細胞レベルが、インビトロ細胞アッセイを利用して測定される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項１４】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓｉｇｌｅｃ５への結合についてＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１種以上の抗体と競合する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項１５】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、配列番号１のアミノ酸残基２６８〜２７８または配列番号１のアミノ酸残基２６８〜２７８に相当するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質のアミノ酸残基、配列番号１のアミノ酸残基２２６〜２４４または配列番号１のアミノ酸残基２２６〜２４４に相当するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質のアミノ酸残基、及び配列番号１のアミノ酸残基２２８〜２３８または配列番号１のアミノ酸残基２２８〜２３８に相当するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質のアミノ酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項１６】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、アミノ酸配列ＬＳＷＦＱＧＳＰＡＬＮ（配列番号２２１）、アミノ酸配列ＱＴＩＴＩＦＲＮＧＩＡＬＥＩＬＱＮＴＳ（配列番号２２０）、及びアミノ酸配列ＩＴＩＦＲＮＧＩＡＬＥ（配列番号２１９）からなる群から選択されるアミノ酸配列内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項１７】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメイン、前記重鎖可変ドメイン、または両方が、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９からなる群から選択されるモノクローナル抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項１８】
（ａ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０３〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、
（ｂ）前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７〜１３５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、
（ｃ）前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５３〜１６３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、
（ｄ）前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０〜２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、
（ｅ）前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３９〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または
（ｆ）前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０〜７９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１７に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項１９】
（ａ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０のアミノ酸配列を含むか、
（ｂ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７１のアミノ酸配列を含むか、
（ｃ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２９のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２２のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７２のアミノ酸配列を含むか、
（ｄ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５６のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３４２のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７３のアミノ酸配列を含むか、
（ｅ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７４のアミノ酸配列を含むか、
（ｆ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５８のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７５のアミノ酸配列を含むか、
（ｇ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０９のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５９のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０のアミノ酸配列を含むか、
（ｈ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７６のアミノ酸配列を含むか、
（ｉ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２６のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４６のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７７のアミノ酸配列を含むか、
（ｊ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６２のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７８のアミノ酸配列を含むか、
（ｋ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２８のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４８のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７９のアミノ酸配列を含むか、
（ｌ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４９のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０のアミノ酸配列を含むか、
（ｍ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号５０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７１のアミノ酸配列を含むか、または
（ｎ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２６のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号５１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７７のアミノ酸配列を含む、請求項１７または請求項１８に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項２０】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
（ａ）配列番号１０３〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号１０３〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、
（ｂ）配列番号１２７〜１３５からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号１２７〜１３５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、
（ｃ）配列番号１５３〜１６３からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号１５３〜１６３からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含み、
前記重鎖可変ドメインが、
（ａ）配列番号２０〜２８からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号２０〜２８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、
（ｂ）配列番号３９〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号３９〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、
（ｃ）配列番号７０〜７９からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号７０〜７９からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項２１】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、配列番号１９４〜２１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び／または配列番号１７４〜１９３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項２２】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９からなる群から選択されるモノクローナル抗体の軽鎖可変ドメイン、ならびに／またはＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９からなる群から選択されるモノクローナル抗体の重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項２３】
単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であって、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメイン、前記重鎖可変ドメイン、または両方が、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９からなる群から選択されるモノクローナル抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む、前記単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項２４】
（ａ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０３〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、
（ｂ）前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７〜１３５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、
（ｃ）前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５３〜１６３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、
（ｄ）前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０〜２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、
（ｅ）前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３９〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または
（ｆ）前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０〜７９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２３に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項２５】
（ａ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０のアミノ酸配列を含むか、
（ｂ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７１のアミノ酸配列を含むか、
（ｃ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２９のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２２のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７２のアミノ酸配列を含むか、
（ｄ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５６のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４２のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７３のアミノ酸配列を含むか、
（ｅ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７４のアミノ酸配列を含むか、
（ｆ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５８のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７５のアミノ酸配列を含むか、
（ｇ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０９のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５９のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０のアミノ酸配列を含むか、
（ｈ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７６のアミノ酸配列を含むか、
（ｉ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２６のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４６のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７７のアミノ酸配列を含むか、
（ｊ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６２のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７８のアミノ酸配列を含むか、
（ｋ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２８のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４８のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７９のアミノ酸配列を含むか、
（ｌ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４９のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０のアミノ酸配列を含むか、
（ｍ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号５０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７１のアミノ酸配列を含むか、または
（ｎ）前記ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２６のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号５１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７７のアミノ酸配列を含む、請求項２３または請求項２４に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項２６】
前記軽鎖可変ドメインが、
（ａ）配列番号１０３〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号１０３〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、
（ｂ）配列番号１２７〜１３５からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号１２７〜１３５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、
（ｃ）配列番号１５３〜１６３からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号１５３〜１６３からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含み、
前記重鎖可変ドメインが、
（ａ）配列番号２０〜２８からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号２０〜２８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、
（ｂ）配列番号３９〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号３９〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、
（ｃ）配列番号７０〜７９からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号７０〜７９からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、を含む、請求項２４または２５に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項２７】
単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であって、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、配列番号１９４〜２１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び／または配列番号１７４〜１９３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、前記単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項２８】
単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であって、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９からなる群から選択されるモノクローナル抗体の軽鎖可変ドメイン、ならびに／またはＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９からなる群から選択されるモノクローナル抗体の重鎖可変ドメインを含む、前記単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項２９】
単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であって、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓｉｇｌｅｃ−５への結合についてＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１種以上の抗体と競合する、前記単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項３０】
Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９からなる群から選択されるモノクローナル抗体と実質的に同一のＳｉｇｌｅｃ−５エピトープに結合する単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項３１】
単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であって、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、配列番号１のアミノ酸残基２６８〜２７８または配列番号１のアミノ酸残基２６８〜２７８に相当するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質のアミノ酸残基、配列番号１のアミノ酸残基２２６〜２４４または配列番号１のアミノ酸残基２２６〜２４４に相当するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質のアミノ酸残基、及び配列番号１のアミノ酸残基２２８〜２３８または配列番号１のアミノ酸残基２２８〜２３８に相当するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質のアミノ酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する、前記単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項３２】
単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であって、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、アミノ酸配列ＬＳＷＦＱＧＳＰＡＬＮ（配列番号２２１）、アミノ酸配列ＱＴＩＴＩＦＲＮＧＩＡＬＥＩＬＱＮＴＳ（配列番号２２０）、及びアミノ酸配列ＩＴＩＦＲＮＧＩＡＬＥ（配列番号２１９）からなる群から選択されるアミノ酸配列内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する、前記単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項３３】
単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であって、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
（ａ）配列番号１０３〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号１０３〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、
（ｂ）配列番号１２７〜１３５からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号１２７〜１３５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、
（ｃ）配列番号１５３〜１６３からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号１５３〜１６３からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含み、
前記重鎖可変ドメインが、
（ａ）配列番号２０〜２８からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号２０〜２８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、
（ｂ）配列番号３９〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号３９〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、
（ｃ）配列番号７０〜７９からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号７０〜７９からなる群から選択されるアミノ酸配列に対する少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、を含む、前記単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項３４】
前記抗体が、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項３５】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求項３４に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項３６】
前記抗体が抑制性Ｆｃ受容体に結合する、請求項３５に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項３７】
前記抑制性Ｆｃ受容体が抑制性Ｆｃγ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である、請求項３６に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項３８】
（ａ）前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、ヒトまたはマウスＩｇＧ１アイソタイプを有し、Ｎ２９７Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、Ａ３３０Ｒ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ｑ、Ｐ２３８Ｓ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｔ３９４Ｄ、Ｅ４３０Ｇ、Ｖ２６３Ｌ、Ｖ２６６Ｌ、Ｖ２７３Ｃ、Ｖ２７３Ｅ、Ｖ２７３Ｆ、Ｖ２７３Ｌ、Ｖ２７３Ｍ、Ｖ２７３Ｓ、Ｖ２７３Ｙ、Ｖ３０５Ｋ、Ｖ３０５Ｗ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置であって、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものである、前記残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含むか、もしくはグリシン２３６に相当する位置でのＦｃ領域のアミノ酸欠失を含むか、
（ｂ）前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプを有し、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含み、任意により、前記ＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１及び前記ヒンジ領域が、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号２１８）のアミノ酸配列を含み、任意により、抗体Ｆｃ領域が、Ｓ２６７Ｅアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆアミノ酸置換、もしくは両方、及び／またはＮ２９７ＡもしくはＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含み、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものであるか、
（ｃ）前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、ＩｇＧ２アイソタイプを有し、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２１４Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｈ２６８Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ａ３３０Ｌ、Ｃ１２７Ｓ、Ｅ４３０Ｇ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものであるか、
（ｄ）前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、ヒトまたはマウスＩｇＧ４アイソタイプを有し、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ、Ｔ３９４Ｄ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｌ２３５Ｅ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものであるか、または
（ｅ）前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有し、任意により、前記抗体が、ヒトＩｇＧ２のアミノ酸１１８〜２６０及びヒトＩｇＧ４のアミノ酸２６１〜４４７を含むアミノ酸配列を含み、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものである、請求項３７に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項３９】
（ａ）前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、ヒトまたはマウスＩｇＧ１アイソタイプを有し、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｄ２７０Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｐ２３８Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｔ３９４Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものであるか、
（ｂ）前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、ＩｇＧ２アイソタイプを有し、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｈ２６８Ｅ、Ｖ３０９Ｌ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｃ１２７Ｓ、Ｅ４３０Ｇ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものであるか、または
（ｃ）前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプを有し、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ、Ｔ３９４Ｄ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものである、請求項３８に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項４０】
（ａ）Ｆｃ領域が、Ａ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ；Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置での１つ以上の追加のアミノ酸置換を更に含み、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものであるか、
（ｂ）Ｆｃ領域が、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置での１つ以上の追加のアミノ酸置換を更に含み、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものであるか、または
（ｃ）Ｆｃ領域が、ＥＵ番号付けに従ってＳ２２８Ｐアミノ酸置換を更に含む、請求項３９に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項４１】
前記抗体がＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項４２】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、残基位置２２８でのＳ２２８Ｐアミノ酸置換、残基位置２３４でのＦ２３４Ａアミノ酸置換、及び残基位置２３５でのＬ２３５Ａアミノ酸置換を含み、残基位置の番号付けがＥＵ番号付けによるものである、請求項４１に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項４３】
前記Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質が、哺乳動物タンパク質またはヒトタンパク質である、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項４４】
前記Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質が、野生型タンパク質である、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項４５】
前記Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質が、天然に存在するバリアントである、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項４６】
前記Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質が、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト好中球、ヒトＮＫ細胞、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒトＴ細胞、ヒトヘルパーＴ細胞、ヒト細胞障害性Ｔ細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアからなる群から選択される１種以上の細胞上で発現される、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項４７】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質に特異的に結合する、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項４８】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項４９】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５の天然に存在するバリアント、及びヒトＳｉｇｌｅｃ−５の疾患バリアントからなる群から選択される１種以上のヒトタンパク質に結合する抗体断片である、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項５０】
前記抗体断片が、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５の天然に存在するバリアント、及びヒトＳｉｇｌｅｃ−５の疾患バリアントからなる群から選択される１種以上のヒトタンパク質に結合する第２の抗体断片に架橋される、請求項４８または請求項４９に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項５１】
前記断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖ断片である、請求項４８〜５０のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項５２】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体がマウス抗体である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項５３】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、ヒト化抗体、二重特異性抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、またはキメラ抗体である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項５４】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、第１の抗原及び第２の抗原を認識する二重特異性抗体である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項５５】
前記第１の抗原がＳｉｇｌｅｃ−５であり、前記第２の抗原が、
（ａ）血液脳関門を横切る輸送を促進する抗原、
（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ−１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ−Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンジオペプペプチド、ならびにＡＮＧ１００５からなる群から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
（ｃ）疾患原因ペプチドもしくはタンパク質または疾患原因核酸からなる群から選択される疾患原因物質であって、前記疾患原因核酸が、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）（配列番号２２５）リピート伸長ＲＮＡであり、前記疾患原因タンパク質が、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、αシヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドからなる群から選択される、前記疾患原因物質、
（ｄ）免疫細胞で発現されるリガンド及び／またはタンパク質であって、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３０、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ−３、ＤＲ−５、ＣＤ２、ＣＤ５、ＣＤ３９、ＣＤ７３、及びホスファチジルセリンからなる群から選択される、前記リガンド及び／または前記タンパク質、ならびに
（ｅ）１種以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である、請求項５４に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項５６】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、コンジュゲート抗体である、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項５７】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、検出可能なマーカー、毒素、または治療薬にコンジュゲートされる、請求項５６に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項５８】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、リシン、リシンＡ鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メイタンシノイド、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラセンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデッシンＡ鎖、αサルシン、ゲロニン、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レトストリクトシン（ｒｅｔｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン、エノマイシン、クリシン（ｃｕｒｉｃｉｎ）、クロチン、カリケアミシン、Ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ由来の阻害因子、糖質コルチコイド、アウリスタチン、オーレオマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレタスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ｃｃ１０６５、及びシスプラチンからなる群から選択される毒素にコンジュゲートされる、請求項５７に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項５９】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、αシヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）リピートペプチド、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される疾患原因タンパク質に特異的に結合する１種以上の抗体と、またはＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３０、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ−５、ＣＤ２、ＣＤ５、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＤ３３、Ｓｉｇｌｅｃ−６、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、Ｓｉｇｌｅｃ−１０、Ｓｉｇｌｅｃ−１１、ホスファチジルセリン、疾患原因核酸、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）（配列番号２２５）リピート伸長ＲＮＡ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される免疫調節性タンパク質に結合する１種以上の抗体と組み合わせて使用される、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項６０】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、約０．４２ｎＭ〜約７９ｎＭの範囲であるヒトＳｉｇｌｅｃ−５及び哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−５に対する解離定数（ＫＤ）を有し、前記ＫＤが約２５℃の温度で決定される、先行請求項のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項６１】
前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、約７９ｎＭ〜約６１ｎＭ、約１５ｎＭ〜約５．３ｎＭ、または約１．７ｎＭ〜約０．４２ｎＭの範囲であるヒトＳｉｇｌｅｃ−５に対する解離定数（ＫＤ）を有し、前記ＫＤが約２５℃の温度で決定される、先行請求項のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項６２】
先行請求項のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体をコードする核酸配列を含む単離核酸。
【請求項６３】
請求項６２に記載の核酸を含むベクター。
【請求項６４】
請求項６３に記載のベクターを含む単離宿主細胞。
【請求項６５】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を生成する方法であって、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が生成されるように請求項６４に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
【請求項６６】
前記宿主細胞により生成された前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を回収することを更に含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
請求項６５または請求項６６に記載の方法により生成された単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体。
【請求項６８】
請求項１〜６１のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６９】
認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんからなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防するか、それらのリスクを低減するか、またはそれらを処置する方法であって、治療上有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、それを必要とする個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項７０】
前記がんがＳｉｇｌｅｃ−５または１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドを発現する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記がんが、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項６９または請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
１種以上の免疫細胞の生存、成熟、機能、遊走、または増殖を、それらを必要とする個体において引き起こすか、または促進する方法であって、治療上有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項７３】
前記１種以上の免疫細胞が、樹状細胞、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、ミクログリア、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能、または生存を、減少させる必要がある個体において減少させる方法であって、治療上有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項７５】
１種以上の細胞のＳｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを、減少させる必要がある個体において減少させる方法であって、治療上有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項７６】
１種以上の好中球における活性酸素種（ＲＯＳ）生成を、それを必要とする個体において引き起こす方法であって、治療上有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項７７】
１種以上の好中球における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成を、それ必要とする個体において引き起こす方法であって、治療上有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項７８】
１種以上の好中球における好中球活性化を、それを必要とする個体において引き起こす方法であって、治療上有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項７９】
１種以上の好中球の免疫抑制を、軽減する必要がある個体において軽減する方法であって、治療上有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項８０】
マクロファージにおけるファゴサイトーシス活性を、増加させる必要がある個体において増加させる方法であって、治療上有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項８１】
前記個体に抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１種の抗体を投与すること、及び／または１つ以上の標準的もしくは試験的抗がん治療を施すことを更に含む、請求項６９〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する前記少なくとも１種の抗体が、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と組み合わせて投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する前記少なくとも１種の抗体が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）抗体、抗キラー細胞抑制受容体（ＫＩＲ）抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ−１抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＭ−４抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＣＤ３９抗体、抗ＣＤ７３抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＴＮＦａ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−６抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−７抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−１０抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−１１抗体、抗ＴＲＥＭ１アンタゴニスト抗体、抗ＴＲＥＭ２アンタゴニスト抗体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項８１または請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記１つ以上の標準的または試験的抗がん療法が、放射線療法、細胞障害性化学療法、標的療法、イマチニブ療法、トラスツズマブ療法、エタナーセプト療法、養子細胞移植（ＡＣＴ）療法、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ）移植療法、ワクチン療法、及びサイトカイン療法からなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１種の抗体を前記個体に投与することを更に含む、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
抑制性サイトカインに特異的に結合する前記少なくとも１種の抗体が、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と組み合わせて投与される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
抑制性サイトカインに特異的に結合する前記少なくとも１種の抗体が、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＣＳＦ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項８５または請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１種のアゴニスト抗体を前記個体に投与することを更に含む、請求項６９〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する前記少なくとも１種のアゴニスト抗体が、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と組み合わせて投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する前記少なくとも１種のアゴニスト抗体が、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体、抗ＣＤ２８アゴニスト抗体、抗ＴＲＥＭ１アゴニスト抗体、抗ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体、抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢアゴニスト抗体、抗ＣＤ２７アゴニスト抗体、抗糖質コルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）アゴニスト抗体、抗ＢＴＬＡアゴニスト抗体、ＨＶＥＭアゴニスト抗体、抗ＣＤ３０アゴニスト抗体、抗ＣＤ２アゴニスト抗体、抗ＣＤ５アゴニスト抗体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項８８または請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
少なくとも１種の刺激性サイトカインを前記個体に投与することを更に含む、請求項６９〜９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記少なくとも１種の刺激性サイトカインが、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と組み合わせて投与される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記少なくとも１種の刺激性サイトカインが、ＩＦＮ−α４、ＩＦＮ−β、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−γ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１−β、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項９１または請求項９２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月２７日に出願の米国仮出願第６２／７１１，４０５号の利益を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：７３５０２２００２７４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０１９年７月２５日、サイズ：１０６ＫＢ）。
【０００３】
本開示は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体及びかかる抗体の治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
シアル酸結合Ｉｇ様レクチン−５（Ｓｉｇｌｅｃ−５）は、単球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、及びミクログリア細胞などの成熟骨髄性細胞ならびにリンパ系細胞が含まれる免疫細胞及び造血細胞上に発現される１型免疫グロブリン様膜貫通タンパク質である（Ｃｒｏｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：２５５−２６６；Ｍａｃａｕｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍ．１４：６５３−６６６；Ｃｏｒｎｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｂｌｏｏｄ  ９２（６）：２１２３−２１３２；Ｙａｍａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ．１９：８４１−８４６）。Ｓｉｇｌｅｃ−５は、糖タンパク質及び糖脂質のシアル酸残基に結合するレクチンのＳｉｇｌｅｃファミリーに属するメンバーである。Ｓｉｇｌｅｃタンパク質の１つの結合標的候補は、ガングリオシドであり、すなわち、シアル酸付加グリカンに連結されたセラミドからなる糖脂質である。ほとんどのガングリオシドは、共通のラクト−セラミドコア及び１つ以上のシアル酸残基を共有する。分枝または末端のいずれかでの他の中性糖及びシアル酸の異なる連結での付加、ならびにシアル酸自体の修飾により、Ｓｉｇｌｅｃリガンドの多様性がもたらされる。
【０００５】
シアル酸結合部位を含有するアミノ末端Ｖセットドメインを含む２〜１７個の細胞外Ｉｇドメインから構成される、ヒトで１４個、マウスで９個のＳｉｇｌｅｃタンパク質が同定されている。シアル酸結合領域は、ＶセットＩｇ様ドメインに位置し、このドメインは、全てのＳｉｇｌｅｃにおいて高度に保存されている２つの芳香族残基と１つのアルギニンのモチーフを含有する（Ｃｒｏｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：２５５−２６６；ＭｃＭｉｌｌａｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｃｋｅｒ（２００８）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ．３４３：２０５０−２０５６；Ｖｏｎ  Ｇｕｎｔｅｎ  ａｎｄ  Ｂｏｃｈｎｅｒ（２００８）Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．１１４３：６１−８２；Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  １：７１９−７２８；Ｃｒｏｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．３４１：３５５−３６１；及びＣｒｏｃｋｅｒ  ａｎｄ  Ｖａｒｋｉ（２００１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：３３７−３４２）。シアル酸付加リガンドに対する結合部位は、リガンドが結合した状態及び結合していない状態の結晶構造によりマッピングされている（Ａｔｔｒｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１  ３２７７４−３２７８３；Ａｌｐｈｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：５  ３３７２−３３７７；Ｖａｒｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ，１６  ｐｐ．１Ｒ−２７Ｒ、Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  １：５：７１９−７２８、Ｚｈｕｒａｖｌｅｖａ  ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３７５：４３７−４４７）。細胞膜はシアル酸に富むため、Ｓｉｇｌｅｃによるリガンド結合は、シス及びトランスで起こり得、両方ともそれらの機能特性に影響を及ぼす。各Ｓｉｇｌｅｃは、哺乳動物細胞の表面上に見出される多様な種類のシアル酸付加グリカンへの結合に対する異なる選択性を有する（Ｃｒｏｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：２５５−２６６）。ほとんどのＳｉｇｌｅｃは、それらの細胞質尾部に１つ以上の免疫受容体抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）配列を含有し、これにより、ＳｉｇｌｅｃがチロシンホスファターゼＳＨＰ１及びＳＨＰ２の動員を介して抑制性受容体及び免疫機能の負の調節因子として機能することが可能となる（Ｃｒｏｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：２５５−２６６；ＭｃＭｉｌｌａｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｃｋｅｒ（２００８）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ．３４３：２０５０−２０５６；及びＶｏｎ  Ｇｕｎｔｅｎ  ａｎｄ  Ｂｏｃｈｎｅｒ（２００８）Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．１１４３：６１−８２）。ある種のＳｉｇｌｅｃは、それらの細胞質尾部に免疫受容体活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）配列を含有し、これにより、Ｓｉｇｌｅｃが脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）の予測される動員を介して活性化受容体及び免疫機能の正の調節因子として作用することが可能となる（Ｍａｃａｕｌｅｙ  ＳＭ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １４，６５３−６６６��。Ｓｉｇｌｅｃタンパク質ファミリーは、自己免疫、感染感受性、リンパ腫、白血病、及び急性骨髄性白血病が含まれる複数種類のがん、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、神経変性障害、喘息、アレルギー、敗血症、慢性閉塞性肺疾患、移植片対宿主病、好酸球増加症、ならびに骨粗鬆症が含まれる複数のヒト疾患と関連する（Ｍａｃａｕｌｅｙ  ＳＭ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １４，６５３−６６６）。
【０００６】
Ｓｉｇｌｅｃ−５は、細胞外Ｎ末端Ｉｇ様（免疫グロブリン様）Ｖ型ドメイン、Ｉｇ様Ｃ２セットドメインに加えて、その細胞質ドメイン内にコンセンサスＩＴＩＭモチーフを含有する。ＣＯＳ細胞におけるＳｉｇｌｅｃ−５の発現は、末端α２−３またはα２−６シアル酸結合により媒介される赤血球のシアル酸依存的結合を実証した（Ｃｏｒｎｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｌｏｏｄ  ９２（６）：２１２３−２１３２）。Ｓｉｇｌｅｃ−５のＮ末端ＶセットＩｇ様ドメイン内でのリガンド結合は、非常に可変的なＧＧ’リンカー及びＣＣ’ループ領域にマッピングされている。リガンド相互作用は、シアル酸リガンドが結合した状態及び結合していない状態のＩｇ−Ｖセットドメイン及び第１のＩｇ−Ｃセットドメインの結晶構造を用いて調査された（Ｚｈｕｒａｖｌｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３７５；４３７−４４７）。Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓが、細胞壁アンカー型βタンパク質により媒介されるシアル酸非依存的な様式でヒト好中球のＳｉｇｌｅｃ−５に結合することが示された（Ｃａｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ  （２００９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０６  （８）  １６９１−１６９９）。ＧＢＳβタンパク質のＳｉｇｌｅｃ−５への結合は、ＳＨＰホスファターゼの動員をもたらし、ファゴサイトーシス、酸化バースト、及び細胞外トラップの生成などの機能を阻害する（Ｃａｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ  （２００９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０６  （８）  １６９１−１６９９）。
【０００７】
Ｓｉｇｌｅｃ−５は、チロシンキナーゼによるＴｙｒ−５２０及びＴｙｒ−５４４のリン酸化を受け、これにより、抑制性受容体としての機能を媒介するチロシンホスファターゼＳＨＰ−１及びＳＨＰ−２が動員される（Ａｖｒｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：１９８４３−１９８５１）。ＩＴＩＭドメイン内の近位Ｔｙｒ−５２０のリン酸化後、Ｓｉｇｌｅｃ−５は、ＳＨＰ−２／ＰＴＰＮ１１及びＳＨＰ−１／ＰＴＰＮ６に結合する。Ｓｉｇｌｅｃ−５は、ラット好塩基球性白血病細胞においてＦｃεＲＩにより媒介される活性を阻害することが示され、このことは、以前に、ＫＩＲ（キラーＩｇ様受容体）と称される抑制性受容体クラスを特徴付けるために使用された（Ａｖｒｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：１９８４３−１９８５１）。ホスファターゼ活性は、細胞内カルシウム動員の減少、及び複数タンパク質のチロシンリン酸化の減少（Ｕｌｙａｎｏｖａ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９９）Ｅｕｒ  Ｊ  ｌｍｍｕｎｏｌ  ２９，３４４０−３４４９；Ｐａｕｌ，Ｓ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０００）．Ｂｌｏｏｄ  ９６，４８３−４９０）に加えて、ＩＴＡＭモチーフを含有するもの、パターン認識受容体、Ｔｏｌｌ様受容体、及びダメージ関連分子パターン（ｄＡＭＰ）受容体が含まれる隣接する活性化受容体上のシグナル伝達分子の脱リン酸化を部分的に介したシグナル伝達及び免疫反応の遮断と関連する。Ｓｉｇｌｅｃ−５の一部の抑制性機能は、チロシンリン酸化の非存在下で生じることが示されている。Ｓｉｇｌｅｃ−５は、ホスホチロシン非依存的様式でＳＨＰ−１またはＳＨＰ−２を活性化し得、これは、抑制性のシグナル伝達に十分であり得る（Ａｖｒｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：１９８４３−１９８５１）。
【０００８】
Ｓｉｇｌｅｃリガンドまたは抗体により媒介される受容体ライゲーションは、多数のＳｉｇｌｅｃファミリーメンバーのエンドサイトーシスを引き起こし、これがこのグループの受容体の一般的な生物学的特徴であること示唆する（Ｔａｔｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．２７（１６）：５６９９−５７１０，Ｍａｃａｕｌｅｙ  ＳＭ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １４，６５３−６６６）。リガンドにより引き起こされる受容体エンドサイトーシス及びその後の分解という同様のメカニズムが、チロシンキナーゼ受容体（Ｍｏｎｓｏｎｅｇｏ−Ｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｆｅｂｓ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ５２８，８３−８９；及びＦａｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｃｅｌｌ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ９．２５１−２６６）に加えてステロイド受容体（Ｃａｌｌｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２５．４３４９−４３５８；及びＰｏｌｌｅｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，（２００６）  Ｃｈｅｍｉｃｏ−Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．１６４．４９−５９）で報告されている。
【０００９】
Ｓｉｇｌｅｃ−５に対する抗体は、例えば、ＷＯ２００７１２０８１５、ＵＳ２００７０２４４０３８、ＷＯ２００２００８２５７、Ｅｒｉｃｋｓｏｎ−Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔ．３１：３８２−３８８、及びＣｏｒｎｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｂｌｏｏｄ  ９２（６）：２１２３−２１３２において記載されている。
【００１０】
従って、望ましくないＳｉｇｌｅｃ−５活性に関連する１つ以上の疾患、障害、及び状態を処置するために、Ｓｉｇｌｅｃ−５に特異的に結合し、細胞表面上のＳｉｇｌｅｃ−５発現を低減し、及び／または１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を低減する治療抗体が必要である。
【００１１】
特許、特許出願、及び刊行物が含まれる、本明細書において引用される全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【００１２】
本開示は、一般に抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体及びかかる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の使用方法を対象とする。本明細書において提供される方法は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー疾患、那須ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、色素性網膜炎、網膜変性、気道感染、敗血症、眼感染、全身感染、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨ページェット病、固形癌及び血液癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真正多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄繊維症、原発性または特発性脊髄硬化症、骨髄由来腫瘍、Ｓｉｇｌｅｃ−５及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５リガンドを発現する腫瘍、甲状腺癌、感染、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染、トリパノソーマ感染、Ｃｒｕｚｉ感染、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ感染、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅを予防するか、それらのリスクを低減するか、またはそれらを有する個体を処置するのに有用である。本明細書において提供される方法は、１種以上の免疫細胞の生存、成熟、機能、遊走、または増殖を、それらを必要とする個体において引き起こすか、または促進するのにも有用である。更に本明細書において提供される方法は、制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ、好中球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能、または生存を、減少させる必要がある個体において減少させるのに有用である。本明細書において提供される方法は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させるのにも有用である。
【００１３】
本開示のある種の態様は、ヒト初代免疫細胞及びＳｉｇｌｅｃ−５発現細胞株などの細胞上のＳｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを減少させることができ、Ｓｉｇｌｅｃ−５へのＳｉｇｌｅｃ−５リガンドの結合を阻害または遮断せず、Ｓｉｇｌｅｃ−１４と交差反応せず、活性酸素種（ＲＯＳ）生成を引き起こすことができ、好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成を引き起こすことができ、及び／またはマクロファージにおけるファゴサイトーシス活性を増加させる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の同定に少なくとも部分的に基づく。
【００１４】
従って、本開示のある種の態様は、単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であって、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体がＳｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる、当該単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。本開示の他の態様は、単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であって、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させ、Ｓｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用を阻害しない、当該単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。本開示の他の態様は、単離されたモノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であって、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させ、Ｓｉｇｌｅｃ−１４に結合しない、当該単離されたモノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。
【００１５】
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを減少させるか、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞内レベルを減少させるか、Ｓｉｇｌｅｃ−５の総レベルを減少させるか、またはそれらの任意の組み合わせである。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の分解、Ｓｉｇｌｅｃ−５の切断、Ｓｉｇｌｅｃ−５の内部移行、Ｓｉｇｌｅｃ−５のシェディング、Ｓｉｇｌｅｃ−５発現の下方調節、またはそれらの任意の組み合わせを引き起こす。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗体は、インビトロでのＳｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗体は、インビボでのＳｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、好中球における活性酸素種（ＲＯＳ）生成を引き起こす。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、好中球における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成を引き起こす。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、好中球における好中球活性化を引き起こす。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、マクロファージにおけるファゴサイトーシス活性を増加させる。
【００１６】
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＤ８６の発現を増加させる。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＤ８６の細胞表面レベルを上昇させる。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４の発現を増加させる。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４の細胞表面レベルを増加させる。
【００１７】
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５直鎖エピトープに結合する。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５不連続または立体構造エピトープに結合する。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５への結合についてＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１種以上の抗体と競合する。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５への結合について、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１種以上の抗体と同一のまたは重複するエピトープに結合する。
【００１８】
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、配列番号１のアミノ酸残基２６８〜２７８内の１つ以上のアミノ酸残基、または配列番号１のアミノ酸残基２６８〜２７８に相当するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質のアミノ酸残基に結合する。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、アミノ酸配列ＬＳＷＦＱＧＳＰＡＬＮ（配列番号２２１）内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、配列番号１のアミノ酸残基２２６〜２４４内の１つ以上のアミノ酸残基、または配列番号１のアミノ酸残基２２６〜２４４に相当するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質のアミノ酸残基に結合する。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、アミノ酸配列ＱＴＩＴＩＦＲＮＧＩＡＬＥＩＬＱＮＴＳ（配列番号２２０）内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、配列番号１のアミノ酸残基２２８〜２３８内の１つ以上のアミノ酸残基、または配列番号１のアミノ酸残基２２８〜２３８に相当するアミノ酸残基に結合する。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、アミノ酸配列ＩＴＩＦＲＮＧＩＡＬＥ（配列番号２１９）に結合する。
【００１９】
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、ここで、当該軽鎖可変ドメイン、当該重鎖可変ドメイン、または両方は、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９からなる群から選択されるモノクローナル抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では：（ａ）ＨＶＲ−Ｌ１は、配列番号１０３〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか；（ｂ）ＨＶＲ−Ｌ２は、配列番号１２７〜１３５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか；（ｃ）ＨＶＲ−Ｌ３は、配列番号１５３〜１６３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか；（ｄ）ＨＶＲ−Ｈ１は、配列番号２０〜２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか；（ｅ）ＨＶＲ−Ｈ２は、配列番号３９〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか；または（ｆ）ＨＶＲ−Ｈ３は、配列番号７０〜７９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、（ａ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；（ｂ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；（ｃ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５５のアミノ酸配列を含み；（ｄ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５６のアミノ酸配列を含み；（ｅ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５７のアミノ酸配列を含み；（ｆ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５８のアミノ酸配列を含み；（ｇ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５９のアミノ酸配列を含み；（ｈ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６０のアミノ酸配列を含み；（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６１のアミノ酸配列を含み；（ｊ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６２のアミノ酸配列を含み；（ｋ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６３のアミノ酸配列を含み；（ｌ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；（ｍ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；（ｎ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号５１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６１のアミノ酸配列を含む。
【００２０】
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、配列番号１９４〜２１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び／または配列番号１７４〜１９３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９からなる群から選択されるモノクローナル抗体の軽鎖可変ドメイン、ならびに／またはＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９からなる群から選択されるモノクローナル抗体の重鎖可変ドメインを含む。
【００２１】
本開示の他の態様は、単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であって、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、当該軽鎖可変ドメイン、当該重鎖可変ドメイン、または両方が、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９からなる群から選択されるモノクローナル抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む、当該単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。幾つかの実施形態では、（ａ）ＨＶＲ−Ｌ１が、配列番号１０３〜１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか；（ｂ）ＨＶＲ−Ｌ２が、配列番号１２７〜１３５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか；（ｃ）ＨＶＲ−Ｌ３が、配列番号１５３〜１６３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか；（ｄ）ＨＶＲ−Ｈ１が、配列番号２０〜２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか；（ｅ）ＨＶＲ−Ｈ２が、配列番号３９〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか；または（ｆ）ＨＶＲ−Ｈ３が、配列番号７０〜７９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、（ａ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；（ｂ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；（ｃ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５５のアミノ酸配列を含み；（ｄ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５６のアミノ酸配列を含み；（ｅ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５７のアミノ酸配列を含み；（ｆ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５８のアミノ酸配列を含み；（ｇ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５９のアミノ酸配列を含み；（ｈ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６０のアミノ酸配列を含み；（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６１のアミノ酸配列を含み；（ｊ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６２のアミノ酸配列を含み；（ｋ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６３のアミノ酸配列を含み；（ｌ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；（ｍ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；（ｎ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号５１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６１のアミノ酸配列を含む。
【００２２】
本開示の他の態様は、単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であって、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、配列番号１９４〜２１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び／または配列番号１７４〜１９３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、当該単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。本開示の他の態様は、単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であって、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９からなる群から選択されるモノクローナル抗体の軽鎖可変ドメイン、ならびに／またはＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９からなる群から選択されるモノクローナル抗体の重鎖可変ドメインを含む、当該単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。本開示の他の態様は、単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であって、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓｉｇｌｅｃ−５への結合について、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１種以上の抗体と競合する、当該単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。本開示の他の態様は、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９からなる群から選択されるモノクローナル抗体と実質的に同一のＳｉｇｌｅｃ−５エピトープに結合する単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。
【００２３】
本開示の他の態様は、配列番号１のアミノ酸残基２６８〜２７８または配列番号１のアミノ酸残基２６８〜２７８に相当するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質のアミノ酸残基、配列番号１のアミノ酸残基２２６〜２４４または配列番号１のアミノ酸残基２２６〜２４４に相当するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質のアミノ酸残基、及び配列番号１のアミノ酸残基２２８〜２３８または配列番号１のアミノ酸残基２２８〜２３８に相当するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質のアミノ酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。本開示の他の態様は、アミノ酸配列ＬＳＷＦＱＧＳＰＡＬＮ（配列番号２２１）、アミノ酸配列ＱＴＩＴＩＦＲＮＧＩＡＬＥＩＬＱＮＴＳ（配列番号２２０）、及びアミノ酸配列ＩＴＩＦＲＮＧＩＡＬＥ（配列番号２１９）からなる群から選択されるアミノ酸配列内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する単離モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。
【００２４】
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗体は、抑制性Ｆｃ受容体に結合する。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抑制性Ｆｃ受容体は、抑制性Ｆｃγ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では：（ａ）抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトもしくはマウスＩｇＧ１アイソタイプを有し、Ｎ２９７Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、Ａ３３０Ｒ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ｑ、Ｐ２３８Ｓ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｔ３９４Ｄ、Ｅ４３０Ｇ、Ｖ２６３Ｌ、Ｖ２６６Ｌ、Ｖ２７３Ｃ、Ｖ２７３Ｅ、Ｖ２７３Ｆ、Ｖ２７３Ｌ、Ｖ２７３Ｍ、Ｖ２７３Ｓ、Ｖ２７３Ｙ、Ｖ３０５Ｋ、Ｖ３０５Ｗ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置であって、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものである、当該残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含むか、もしくはグリシン２３６に相当する位置でのＦｃ領域におけるアミノ酸欠失を含むか；（ｂ）抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有し、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含み、ここで、任意により、当該ＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１及びヒンジ領域が、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ  ＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥ  ＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫ  ＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ  ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ  ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ  ＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴ  ＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ  ＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号２１８）のアミノ酸配列を含み、任意により、抗体Ｆｃ領域は、Ｓ２６７Ｅアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆアミノ酸置換、もしくは両方、及び／またはＮ２９７ＡもしくはＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けによるものであるか；（ｃ）抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有し、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２１４Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｈ２６８Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ａ３３０Ｌ、Ｃ１２７Ｓ、Ｅ４３０Ｇ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置であって、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものである、当該残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含むか；（ｄ）抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトもしくはマウスＩｇＧ４アイソタイプを有し、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７���、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ、Ｔ３９４Ｄ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｌ２３５Ｅ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置であって、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものである、当該残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含むか；または（ｅ）抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有し、ここで、任意により、当該抗体は、ヒトＩｇＧ２のアミノ酸１１８〜２６０及びヒトＩｇＧ４のアミノ酸２６１〜４４７を含むアミノ酸配列を含み、残基の番号付けはＥＵまたはＫａｂａｔ番号付けによるものである。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、（ａ）抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトもしくはマウスＩｇＧ１アイソタイプを有し、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｄ２７０Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｐ２３８Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｔ３９４Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置であって、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものである、当該残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含むか；（ｂ）抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有し、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｈ２６８Ｅ、Ｖ３０９Ｌ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｃ１２７Ｓ、Ｅ４３０Ｇ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置であって、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものである、当該残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含むか；または（ｃ）抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有し、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ、Ｔ３９４Ｄ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置であって、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものである、当該残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、（ａ）Ｆｃ領域は、Ａ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置であって、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものである、当該位置での１つ以上の追加のアミノ酸置換を更に含むか；（ｂ）Ｆｃ領域は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置であって、残基の番号付けがＥＵ番号付けによるものである、当該位置での１つ以上の追加のアミノ酸置換を更に含むか；または（ｃ）Ｆ���領域は、ＥＵ番号付けに従ってＳ２２８Ｐアミノ酸置換を更に含む。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、残基位置２２８でのＳ２２８Ｐアミノ酸置換、残基位置２３４でのＦ２３４Ａアミノ酸置換、及び残基位置２３５でのＬ２３５Ａアミノ酸置換を含み、ここで、残基位置の番号付けはＥＵ番号付けによるものである。
【００２５】
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質は、哺乳動物タンパク質またはヒトタンパク質である。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質は、野生型タンパク質である。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質は、天然に存在するバリアントである。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質は、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト好中球、ヒトＮＫ細胞、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒトＢ細胞、ヒトＴ細胞、ヒトヘルパーＴ細胞、ヒト細胞障害性Ｔ細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアからなる群から選択される１種以上の細胞で発現される。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質に特異的に結合する。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５の天然に存在するバリアント、及びヒトＳｉｇｌｅｃ−５の疾患バリアントからなる群から選択される１種以上のヒトタンパク質に結合する抗体断片である。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗体断片は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５の天然に存在するバリアント、及びヒトＳｉｇｌｅｃ−５の疾患バリアントからなる群から選択される１種以上のヒトタンパク質に結合する第２の抗体断片に架橋される。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖ断片である。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、マウス抗体である。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒト化抗体、二重特異性抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、またはキメラ抗体である。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、第１の抗原及び第２の抗原を認識する二重特異性抗体である。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、第１の抗原はＳｉｇｌｅｃ−５であり、第２の抗原は、（ａ）血液脳関門を横切る輸送を促進する抗原；（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ−１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ−Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンジオペプペプチド、及びＡＮＧ１００５からなる群から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原；（ｃ）疾患原因ペプチドもしくはタンパク質または疾患原因核酸からなる群から選択される疾患原因物質であって、当該疾患原因核酸が、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）（配列番号２２５）リピート伸長ＲＮＡであり、当該疾患原因タンパク質が、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、αシヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドからなる群から選択される、当該疾患原因物質；（ｄ）免疫細胞で発現されるリガンド及び／またはタンパク質であって、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３０、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ−３、ＤＲ−５、ＣＤ２、ＣＤ５、ＣＤ３９、ＣＤ７３、及びホスファチジルセリンからなる群から選択される、当該リガンド及び／またはタンパク質；ならびに（ｅ）１種以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、コンジュゲート抗体である。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、検出可能なマーカー、毒素、または治療薬にコンジュゲートされる。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、リシン、リシンＡ鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メイタンシノイド、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラセンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデッシンＡ鎖、αサルシン、ゲロニン、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レトストリクトシン（ｒｅｔｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン、エノマイシン、クリシン（ｃｕｒｉｃｉｎ）、クロチン、カリケアミシン、Ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ由来の阻害因子、糖質コルチコイド、アウリスタチン、オーレオマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレタスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ｃｃ１０６５、及びシスプラチンからなる群から選択される毒素にコンジュゲートされる。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、αシヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）リピートペプチド、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される疾患原因タンパク質に特異的に結合する１種以上の抗体と；またはＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３０、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ−５、ＣＤ２、ＣＤ５、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＤ３３、Ｓｉｇｌｅｃ−６、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、Ｓｉｇｌｅｃ−１０、Ｓｉｇｌｅｃ−１１、ホスファチジルセリン、疾患原因核酸、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）（配列番号２２５）リピート伸長ＲＮＡ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される免疫調節性タンパク質に結合する１種以上の抗体と組み合わせて使用される。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、約０．４２ｎＭ〜約７９ｎＭ、約７９ｎＭ〜約６１ｎＭ、約１５ｎＭ〜約５．３ｎＭ、または約１．７ｎＭ〜約０．４２ｎＭの範囲であるヒトＳｉｇｌｅｃ−５に対する解離定数（ＫＤ）を有し、ここで、当該ＫＤは、約２５℃の温度で決定される。
【００２６】
本開示の他の態様は、先行実施形態のいずれかの抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体をコードする核酸配列を含む単離核酸に関する。本開示の他の態様は、先行実施形態のいずれかの核酸を含むベクターに関する。本開示の他の態様は、先行実施形態のいずれかのベクターを含む単離宿主細胞に関する。本開示の他の態様は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を作製する方法であって、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が生成されるように先行実施形態のいずれかの宿主細胞を培養することを含む、当該作製する方法に関する。幾つかの実施形態では、本方法は、宿主細胞により生成される抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を回収することを更に含む。本開示の他の態様は、先行実施形態のいずれかの方法により作製された単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。本開示の他の態様は、先行実施形態のいずれかの抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２７】
本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー疾患、那須ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、色素性網膜炎、網膜変性、気道感染、敗血症、眼感染、全身感染、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨ページェット病、及びがん、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真正多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄繊維症、原発性または特発性脊髄硬化症、骨髄由来腫瘍、Ｓｉｇｌｅｃ−５を発現する腫瘍、１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドを発現する腫瘍、甲状腺癌、感染、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染、トリパノソーマ感染、Ｃｒｕｚｉ感染、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ感染、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅからなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防するか、それらのリスクを低減するか、またはそれらを処置する方法であって、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の治療上有効量をその必要がある個体に投与することを含む、当該方法に関する。本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー疾患、那須ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、色素性網膜炎、網膜変性、気道感染、敗血症、眼感染、全身感染、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨ページェット病、及びがん、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白��病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真正多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄繊維症、原発性または特発性脊髄硬化症、骨髄由来腫瘍、Ｓｉｇｌｅｃ−５を発現する腫瘍、１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドを発現する腫瘍、甲状腺癌、感染、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染、トリパノソーマ感染、Ｃｒｕｚｉ感染、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ感染、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅからなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防するか、それらのリスクを低減するか、またはそれらを処置するのに使用するための、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー疾患、那須ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、色素性網膜炎、網膜変性、気道感染、敗血症、眼感染、全身感染、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨ページェット病、及びがん、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真正多血症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄繊維症、原発性または特発性脊髄硬化症、骨髄由来腫瘍、Ｓｉｇｌｅｃ−５を発現する腫瘍、１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドを発現する腫瘍、甲状腺癌、感染、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染、トリパノソーマ感染、Ｃｒｕｚｉ感染、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ感染、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅからなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防するか、それらのリスクを低減するか、またはそれらを処置するための薬剤の製造における、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の使用に関する。本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんからなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防するか、それらのリスクを低減するか、またはそれらを処置する方法であって、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる薬剤の治療上有効量をその必要がある個体に投与することを含む、当該方法に関する。本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんからなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防するか、それらのリスクを低減するか、またはそれらを処置するのに使用するための、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。本開示の他の態様は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんからなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防するか、それらのリスクを低減するか、または処置するための薬剤の製造におけるＳｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の使用に関する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、先行実施形態のいずれかの抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体である。
【００２８】
本開示の他の態様は、１種以上の細胞のＳｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを、減少させる必要がある個体において減少させる方法であって、治療上有効量の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を当該個体に投与することを含む、当該方法に関する。本開示の他の態様は、１種以上の細胞のＳｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを、減少させる必要がある個体において減少させるのに使用するための単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。本開示の他の態様は、１種以上の細胞のＳｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを、減少させる必要がある個体において減少させるための薬剤の製造における単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の使用に関する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、先行実施形態のいずれかの抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体である。
【００２９】
本開示の他の態様は、１種以上の好中球における活性酸素種（ＲＯＳ）生成を、それを必要とする個体において引き起こす方法であって、治療上有効量の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を当該個体に投与することを含む、当該方法に関する。本開示の他の態様は、１種以上の好中球における活性酸素種（ＲＯＳ）生成を、それを必要とする個体において引き起こすのに使用するための単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。本開示の他の態様は、１種以上の好中球における活性酸素種（ＲＯＳ）生成を、それを必要とする個体において引き起こすための薬剤の製造における単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の使用に関する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、先行実施形態のいずれかの抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体である。
【００３０】
本開示の他の態様は、１種以上の好中球における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成を、それを必要とする個体において引き起こす方法であって、治療上有効量の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を当該個体に投与することを含む、当該方法に関する。本開示の他の態様は、１種以上の好中球における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成を、それを必要とする個体において引き起こすのに使用するための単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。本開示の他の態様は、１種以上の好中球における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成を、その必要がある個体において引き起こすための薬剤の製造における単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の使用に関する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、先行実施形態のいずれかの抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体である。
【００３１】
本開示の他の態様は、１種以上の好中球における好中球活性化を、その必要がある個体において引き起こす方法であって、治療上有効量の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を当該個体に投与することを含む、当該方法に関する。本開示の他の態様は、１種以上の好中球における好中球活性化を、その必要がある個体において引き起こすのに使用するための単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。本開示の他の態様は、１種以上の好中球における好中球活性化を、その必要がある個体において引き起こすための薬剤の製造における単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の使用に関する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、先行実施形態のいずれかの抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体である。
【００３２】
本開示の他の態様は、１種以上の好中球の免疫抑制を、軽減する必要がある個体において軽減する方法であって、治療上有効量の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を当該個体に投与することを含む、当該方法に関する。本開示の他の態様は、１種以上の好中球の免疫抑制を、軽減する必要がある個体において軽減するのに使用するための単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。本開示の他の態様は、１種以上の好中球の免疫抑制を、軽減する必要がある個体において軽減するための薬剤の製造における単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の使用に関する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、先行実施形態のいずれかの抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体である。
【００３３】
本開示の他の態様は、マクロファージのファゴサイトーシス活性を、増加させる必要がある個体において増加させる方法であって、治療上有効量の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を当該個体に投与することを含む、当該方法に関する。
【００３４】
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、本方法は、個体に抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１種の抗体を投与すること、及び／または１つ以上の標準的もしくは試験的抗がん治療を施すことを更に含む。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１種の抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と組み合わせて投与される。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１種の抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）抗体、抗キラー細胞抑制受容体（ＫＩＲ）抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ−１抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＭ−４抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＣＤ３９抗体、抗ＣＤ７３抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＴＮＦａ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−６抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−７抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−１０抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−１１抗体、抗ＴＲＥＭ１アンタゴニスト抗体、抗ＴＲＥＭ２アンタゴニスト抗体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、１つ以上の標準的または試験的抗がん療法は、放射線療法、細胞障害性化学療法、標的療法、イマチニブ療法、トラスツズマブ療法、エタナーセプト療法、養子細胞移植（ＡＣＴ）療法、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ）移植療法、ワクチン療法、及びサイトカイン療法からなる群から選択される。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、本方法は、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１種の抗体を個体に投与することを更に含む。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１種の抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と組み合わせて投与される。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１種の抗体は、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＣＳＦ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、本方法は、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１種のアゴニスト抗体を個体に投与することを更に含む。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１種のアゴニスト抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と組み合わせて投与される。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１種のアゴニスト抗体は、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体、抗ＣＤ２８アゴニスト抗体、抗ＴＲＥＭ１アゴニスト抗体、抗ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体、抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢアゴニスト抗体、抗ＣＤ２７アゴニスト抗体、抗糖質コルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）アゴニスト抗体、抗ＢＴＬＡアゴニスト抗体、ＨＶＥＭアゴニスト抗体、抗ＣＤ３０アゴニスト抗体、抗ＣＤ２アゴニスト抗体、抗ＣＤ５アゴニスト抗体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、本方法は、少なくとも１種の刺激性サイトカインを個体に投与することを更に含む。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、少なくとも１種の刺激性サイトカインは、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と組み合わせて投与される。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、少なくとも１種の刺激性サイトカインは、ＩＦＮ−α４、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−γ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１−β、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１Ａ】ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）とカニクイザルＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号２）との間のアミノ酸配列比較を示す。アスタリスク（「＊」）は、単一の完全に保存された残基を有する位置を示し、コロン（「：」）は、特性の類似性が強い群間の保存（Ｇｏｎｎｅｔ  ＰＡＭ  ２５０行列において０．５超のスコア）を示し、ピリオド（「．」）は、特性の類似性が弱い群間の保存（Ｇｏｎｎｅｔ  ＰＡＭ  ２５０行列において０．５以下のスコア）を示す。
【図１Ｂ】ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）とヒトＳｉｇｌｅｃ−１４（配列番号３）との間のアミノ酸配列比較を示す。アスタリスク（「＊」）は、単一の完全に保存された残基を有する位置を示し、コロン（「：」）は、特性の類似性が強い群間の保存（Ｇｏｎｎｅｔ  ＰＡＭ  ２５０行列において超０．５のスコア）を示し、ピリオド（「．」）は、特性の類似性が弱い群間の保存（Ｇｏｎｎｅｔ  ＰＡＭ  ２５０行列において０．５以下のスコア）を示す。
【図２Ａ】抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の組換えヒトＳｉｇｌｅｃ−５または組換えヒトＳｉｇｌｅｃ−１４を発現するＣＨＯ細胞への結合のＦＡＣＳ解析の結果を示す。
【図２Ｂ】アイソタイプ対照と比較した抗Ｓｉｇｌｅｃ−５特異的抗体の初代ヒト好中球への結合のＦＡＣＳ解析の結果を示す。図２Ａ及び図２Ｂにおいて、抗体１Ａ５は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５及びヒトＳｉｇｌｅｃ−１４の両方を認識する。
【図３】本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、固定化Ｓｉｇｌｅｃ−５−Ｆｃタンパク質と赤血球上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用を遮断しないことを実証する結果を示す。
【図４Ａ】ＣＨＯ−Ｓ５形質移入細胞の細胞表面Ｓｉｇｌｅｃ−５受容体の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体依存的下方調節を示す。
【図４Ｂ】Ｓｉｇｌｅｃ−１４ヌルドナーからのヒト初代Ｂ細胞の細胞表面Ｓｉｇｌｅｃ−５受容体のＳｉｇｌｅｃ−５抗体依存的下方調節を示す。
【図４Ｃ】抗Ｓｉｇｌｅｃ−５特異的抗体の存在下での分化したヒトマクロファージＭ０、Ｍ１、及びＭ２ａにおけるＳｉｇｌｅｃ−５の下方調節を示す。
【図５】抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の存在下でのヒト初代好中球における活性酸素種（ＲＯＳ）生成の誘発を示す。
【図６】抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体とインキュベートされたヒト初代好中球による好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）の形成を示す。
【図７】抗Ｓｉｇｌｅｃ−５特異的抗体の存在下でのインビトロで分化したヒトマクロファージによる標的細胞のファゴサイトーシスを示す。
【図８】ヒトＳｉｇｌｅｃ−５遺伝子導入マウスから単離された血液及び腫瘍中の免疫細胞上のＳｉｇｌｅｃ−５の発現を示す。
【図９】本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、組換えヒトＳｉｇｌｅｃ−５を発現するＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−Ｓ  ｈＳｉｇｌｅｃ−５）に結合するが、Ｓｉｇｌｅｃ−５（元のＣＨＯ−Ｓ）を発現しない元のＣＨＯ細胞または組換えヒトＳｉｇｌｅｃ−１４（ＣＨＯ−Ｓ  ｈＳｉｇｌｅｃ−１４）を発現するＣＨＯ細胞に結合しないことを示す。ＣＨＯ細胞を、各プロットのｘ軸に示すように漸増する濃度の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体とインキュベートした。次いで、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のＣＨＯ細胞の表面への結合を、ＦＡＣＳにより測定した。ｙ軸は、示される各抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体と比較したＣＨＯ細胞の表面への結合を提供する。Ｓ５−１７４−Ｈ２Ｌ１は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ３を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ３Ｌ１は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ５を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ３Ｌ２は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ６を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ４Ｌ１は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ７を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ４Ｌ２は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ８を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ２Ｌ１は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ２Ｌ２は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ３Ｌ１は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ３Ｌ２は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ３Ｌ３は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ９を指す。
【図１０】本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、インビトロでＳｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを下方調節することを示す。Ｓｉｇｌｅｃ−５（ＣＨＯ−Ｓ５）を発現するＣＨＯ細胞を、各プロットのｘ軸に示すように、漸増する濃度の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と１６〜２４時間インキュベートした。次いで、細胞表面のＳｉｇｌｅｃ−５発現をＦＡＣＳ解析により測定した。残存するＳｉｇｌｅｃ−５のパーセント細胞表面発現を、プロットのｙ軸（対照からの％ｈＳｉｇｌｅｃ−５）に提供する。残存するＳｉｇｌｅｃ−５のパーセント細胞表面発現を、以下の式により計算した：（試験抗体の存在下での１Ａ５−ＰＥのＭＦＩ）／（試験抗体の非存在下での１Ａ５−ＰＥのＭＦＩ）＊１００％（式中、ＭＦＩは平均蛍光強度である）。１Ａ５−ＰＥは抗Ｓｉｇｌｅｃ−５−ＰＥ（クローン１Ａ５、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を指し、試験抗体は試験された本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を指す。ｈＩｇＧ１はアイソタイプ対照抗体を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ２Ｌ１は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ３を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ３Ｌ１は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ５を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ３Ｌ２は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ６を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ４Ｌ１は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ７を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ４Ｌ２は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ８を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ２Ｌ１は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ２Ｌ２は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ３Ｌ１は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ３Ｌ２は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ３Ｌ３は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ９を指す。
【図１１】本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、初代ヒト骨髄由来抑制性細胞におけるＣＤ８６発現を増加させることを示す。２人のヒト血液ドナー（ドナー８４９及びドナー８５１）から得られたヒト骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）を、プロットのｘ軸（最高１０μｇ／ｍＬ）に示すように、漸増する濃度の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で４８時間処理した。次いで、ＭＤＳＣ上のＣＤ８６の発現を、抗ＣＤ８６（ＩＴ２．２）抗体を使用してＦＡＣＳにより定量した。ＣＤ８６平均蛍光強度（ＭＦＩ）中央値を、プロットのｙ軸に提供する。ｍＩｇＧ１及びｈＩｇＧ１はアイソタイプ対照抗体を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ３Ｌ２は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ６を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ３Ｌ１は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７を指し、Ｓ５−７Ａ５．３及びＳ５−８Ａ１．３はそれぞれ抗体７Ａ５及び８Ａ１を指す。
【図１２】本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、初代ヒト骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４発現を増加させることを示す。２人のヒト血液ドナー（ドナー８４９及びドナー８５１）から得られたヒト骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）を、プロットのｘ軸（最高１０μｇ／ｍＬ）に示すように漸増する濃度の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理した。抗体処理の４８時間後の馴化培地を、ＣＣＬ４の発現の変化について評価した。ＣＣＬ４の発現レベルを、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、またはＨｕｍａｎ  Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ｌｅｇｅｎｄｐｌｅｘ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）により製造者のプロトコールに従って測定した。ＣＣＬ４の発現レベルをｙ軸（ｐｇ／ｍｌ）に提供する。ｍＩｇＧ１及びｈＩｇＧ１はアイソタイプ対照抗体を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ３Ｌ２は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ６を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ３Ｌ１は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７を指し、Ｓ５−７Ａ５．３及びＳ５−８Ａ１．３はそれぞれ抗体７Ａ５及び８Ａ１を指す。
【図１３】本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、初代ヒト骨髄由来抑制性細胞におけるＣＤ８６発現を増加させることを示す。２人のヒト血液ドナー（ドナー９１０及びドナー９１１）から得られたヒト骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）を、ｘ軸に示す抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体（１０μｇ／ｍＬ）で４８時間処理した。抗体処理なしの対照も、ドナー９１０からのＭＤＳＣを用いて実施した（「処理なし」）。次いで、ＭＤＳＣ上のＣＤ８６の発現を、抗ＣＤ８６（ＩＴ２．２）抗体を使用してＦＡＣＳにより定量した。ＣＤ８６平均蛍光強度（ＭＦＩ）中央値を、プロットのｙ軸に提供する。ｍＩｇＧ１、ｍＩｇＧ２ａ、及びｈＩｇＧ１は、アイソタイプ対照抗体を指し、Ｓ５−７Ａ５．３及びＳ５−８Ａ１．３は、それぞれ抗体７Ａ５及び８Ａ１を指し、Ｓ５−１Ａ５は、Ｓｉｇｌｅｃ−５及びＳｉｇｌｅｃ−１４の両方に結合する抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）である。
【図１４】本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、初代ヒト骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４発現を増加させることを示す。２人のヒト血液ドナー（ドナー９１０及びドナー９１１）から得られたヒト骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）を、ｘ軸に示す抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体（１０μｇ／ｍＬ）で４８時間処理した。抗体処理なしの対照も実施した（「処理なし」）。抗体処理の４８時間後の馴化培地を、ＣＣＬ４の発現の変化について評価した。ＣＣＬ４の発現レベルを、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、またはＨｕｍａｎ  Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ｌｅｇｅｎｄｐｌｅｘ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）により製造者のプロトコールに従って測定した。ＣＣＬ４の発現レベルをｙ軸（ｐｇ／ｍｌ）に提供する。ｍＩｇＧ１、ｍＩｇＧ２ａ、及びｈＩｇＧ１は、アイソタイプ対照抗体を指し、Ｓ５−７Ａ５．３及びＳ５−８Ａ１．３は、それぞれ抗体７Ａ５及び８Ａ１を指し、Ｓ５−１Ａ５は、Ｓｉｇｌｅｃ−５及びＳｉｇｌｅｃ−１４の両方に結合する抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
一般的な技術
本明細書において記載または参照される技術及び手順は、一般的に周知であり、一般に、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ３ｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  （Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））；ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ  ２：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ  ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  （Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ  Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３−８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ  ａｎｄ  Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８−１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅ��ｄ  ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）；及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）に記載される幅広く利用される方法などの従来の方法を使用して当業者により用いられる。
【００３７】
定義
本明細書で使用する場合、用語「予防」は、個体における特定の疾患、障害、または状態の発症または再発に対する予防を提供することを含む。個体は、特定の疾患、障害、もしくは状態の素因を有してもよく、それらに罹りやすくてもよく、またはかかる疾患、障害、もしくは状態を発症するリスクがあってもよいが、まだ当該疾患、障害、または状態と診断されていない。
【００３８】
本明細書で使用する場合、特定の疾患、障害、または状態を発症する「リスクがある」個体は、検出可能な疾患または疾患の症状を有していても有していなくてもよく、本明細書に記載される処置方法の前に検出可能な疾患または疾患の症状を示していても示していなくてもよい。「リスクがある」とは、個体が、当該技術分野において知られている特定の疾患、障害、または状態の発症と相関する測定可能なパラメータである１つ以上のリスク因子を有することを意味する。これらのリスク因子のうちの１つ以上を有する個体は、これらのリスク因子のうちの１つ以上を有さない個体より、特定の疾患、障害、または状態を発症する確率が高い。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「処置」は、臨床病態の経過中に、処置されている個体の自然経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。処置の望ましい効果としては、進行速度の減少、病的状態の改善または緩和、及び特定の疾患、障害、または状態の寛解または予後の改善が挙げられる。例えば、特定の疾患、障害、または状態に関連する１つ以上の症状が軽減または除去される場合に個体は成功裡に「処置される」。
【００４０】
「有効量」は、少なくとも所望の治療結果または予防結果を達成するために必要な用量及び期間での有効な量を指す。有効量は、１回以上の投与で提供され得る。本明細書における有効量は、個体の病状、年齢、性別、及び体重などの因子、ならびに個体における所望の反応を誘発する処置の能力によって異なり得る。また有効量は、治療上有益な効果が処置の任意の毒性または有害作用を上回るものである。予防的使用については、有益な、または所望の結果としては、疾患の生化学的症状、組織学的症状、及び／または行動症状、その合併症、及び疾患の発症の過程で見られる中間的な病理学的表現型が含まれる疾患のリスクの除去もしくは低減、重症度の軽減、または発症の遅延などの結果が挙げられる。治療的使用については、有益な、または所望の結果としては、臨床結果、例えば、疾患に起因する１つ以上の症状の軽減、疾患の罹患者の生活の質の向上、疾患の処置に必要な他の薬物の投与量の減少、例えば、標的化を介した別の薬物の効果増強、疾患進行の遅延、及び／または生存の延長が挙げられる。薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、直接的または間接的に予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床状況において理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併用して達成されてもされなくてもよい。従って、「有効量」は、１種以上の治療薬の投与との関連において検討され得、単一の薬剤は、１種以上の他の薬剤と併用して所望の結果が達成され得るまたは達成される場合に、有効量で投与されると見なされ得る。
【００４１】
「治療上有効量」は、少なくとも特定の疾患、障害、または状態の測定可能な改善を達成するのに必要とされる最低濃度である。本明細書における治療上有効量は、患者の病状、年齢、性別、及び体重などの因子、ならびに個体における所望の反応を誘発するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質アンタゴニストの能力に応じて異なり得る。また治療上有効量は、治療上有益な効果がＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質アンタゴニストの任意の毒性または有害作用を上回るものである。
【００４２】
本明細書で使用する場合、別の化合物または組成物と「併用した」投与には、同時投与及び／または異なる時点での投与が含まれる。併用した投与は、異なる投与頻度または投与間隔、及び同じ投与経路または異なる投与経路の使用が含まれる、共製剤としての投与または別個の組成物としての投与も包含する。
【００４３】
処置、予防、またはリスクの低減の目的上の「個体」は、ヒト、飼育動物及び家畜、ならびに動物園の動物、競技用動物、または愛玩動物、例えば、イヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、スナネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコなどが含まれる哺乳動物として分類される任意の動物を指す。好ましくは、個体はヒトである。
【００４４】
用語「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書において「抗体」と互換的に使用される。用語「抗体」は、本明細書において最も広い意味で使用され、具体的にはモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を、それらが所望の生物活性を示す限り包含する。
【００４５】
基本的な４本鎖の抗体単位は、２本の同一の軽（Ｌ）鎖及び２本の同一の重（Ｈ）鎖から構成されるヘテロ４量体の糖タンパク質である。ＶＨ及びＶＬの組合せが、共に単一の抗原結合部位を形成する。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｄａｎｉｅｌ  Ｐ．Ｓｔｉｔｅｓ，Ａｂｂａ  Ｉ．Ｔｅｒｒ  ａｎｄ  Ｔｒｉｓｔｒａｍ  Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐａｇｅ  ７１  ａｎｄ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ６を参照のこと。
【００４６】
任意の脊椎動物種由来のＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と称される２つの明らかに異なる種類のうちの１つに割り当てられ得る。それらの重鎖定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てられ得る。それぞれ、アルファ（「α」）、デルタ（「δ」）、イプシロン（「ε」）、ガンマ（「γ」）、及びミュー（「μ」）と称される重鎖を有する５つのクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在する。γ及びαクラスは、ＣＨ配列及び機能における比較的小さな差異に基づいて更にサブクラス（アイソタイプ）に分けられ、例えば、ヒトは以下のサブクラスを発現する：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元形状は周知であり、例えば、一般に、Ａｂｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，２０００）に記載されている。
【００４７】
「天然抗体」は、通常、２本の同一の軽（Ｌ）鎖及び２本の同一の重（Ｈ）鎖から構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合により重鎖に連結されているが、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間では、ジスルフィド結合の数が異なる。各重鎖及び軽鎖は、規則的間隔の鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、複数の定常ドメインがそれに続く。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）及び軽鎖の他端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと揃えられ、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと揃えられている。特定のアミノ酸残基が、軽鎖及び重鎖の可変ドメイン間の界面を形成すると考えられている。
【００４８】
「単離」抗体、例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、その生成環境（例えば、天然または組換え）の成分から同定、分離、及び／または回収されたものである。好ましくは、単離ポリペプチドは、その生成環境由来の全ての他の混入成分と会合していない。その生成環境由来の混入成分、例えば、組換え遺伝子導入細胞に起因するものは、通常、抗体の研究使用、診断的使用、または治療的使用を妨げる物質であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク性または非タンパク性の溶質が含まれ得る。好ましい実施形態では、ポリペプチドは、（１）例えば、ローリー法により決定して抗体の９５重量％超まで、及び幾つかの実施形態では、９９重量％超まで、（２）スピニングカップシークエネーターを使用して少なくとも１５残基のＮ末端または内部アミノ酸配列を得るのに十分な程度まで、または（３）クマシー・ブルー、もしくは好ましくは銀染色を使用する非還元もしくは還元条件下でのＳＤＳ−ＰＡＧＥによる均一性まで精製される。単離抗体には、組換えＴ細胞内の生体内原位置の抗体が含まれるが、これは、当該抗体の天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないためである。しかしながら、通常、単離ポリペプチドまたは抗体は、少なくとも１つの精製ステップにより調製される。
【００４９】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、当該抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「ＶＨ」及び「ＶＬ」と称され得る。これらのドメインは、通常、（同じクラスの他の抗体と比較して）抗体の最も可変的な部分であり、抗原結合部位を含む。
【００５０】
用語「可変的」は、可変ドメインの特定のセグメントの配列が、抗体、例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体間で広範囲に異なるという事実を指す。Ｖドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体のその特定の抗原に対する特異性を決める。しかしながら、可変性は、可変ドメインの全範囲にわたって均一に分布しているわけではない。むしろ、これは軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方における超可変領域（ＨＶＲ）と称される３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、主としてβシート構造をとり、３つのＨＶＲにより連結されている４つのＦＲ領域を含み、当該３つのＨＶＲは当該βシート構造を連結し、場合によってはその一部を形成するループを形成している。各鎖のＨＶＲは、ＦＲ領域により互いに近接して保持され、他方の鎖からのＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照のこと）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、様々なエフェクター機能、例えば、抗体の抗体依存性細胞傷害における関与を示す。
【００５１】
本明細書で使用する場合、用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な天然に生じる変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化など）を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、１つ以上の抗原部位に対して向けられる。幾つかの実施形態では、本開示のモノクローナル抗体は、二重特異性抗体であり得る。通常、異なる決定基（エピトープ）に対して向けられる異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、１つ以上の抗原部位上の単一の決定基に対して向けられる。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる場合の抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の生成を必要とすると解釈されない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）；Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１（３４）：１２４６７−４７２（２００４）；及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）を参照のこと）、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５−９７（１９７５）；Ｈｏｎｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４  （３）：２５３−２６０（１９９５），Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，２ｄ  ｅｄ．１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ５６３−６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）、ならびにヒト免疫グロブリン遺伝子座またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部または全体を有する動物においてヒトまたはヒト様抗体を生成する技術（例えば、ＷＯ１９９８／２４８９３；ＷＯ１９９６／３４０９６；ＷＯ１９９６／３３７３５；ＷＯ１９９１／１０７４１；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：２５５−２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）；米国特許第５，５４５，８０７号；同５，５４５，８０６号；同５，５６９，８２５号；同５，６２５，１２６号；同５，６３３，４２５号；及び同５，６６１，０１６号；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８１２−８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５−８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）；ならびにＬｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３（１９９５）を参照のこと）が含まれる種々の技術により作製され得る。
【００５２】
用語「全長抗体」、「インタクトな抗体」、または「全抗体」は、互換的に使用され、抗体断片の対語として、実質的にインタクトな形態での抗体、例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を指す。具体的には、全抗体には、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものが含まれる。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒトの天然配列の定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであり得る。場合によっては、インタクトな抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有し得る。
【００５３】
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部、好ましくは、インタクトな抗体の抗原結合領域及び／または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２  、及びＦｖ断片；ダイアボディ；直線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号、実施例２；Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２（１９９５）を参照のこと）；一本鎖抗体分子、ならびに抗体断片から形成される多重特異抗体が挙げられる。
【００５４】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片と称される２つの同一の抗原結合断片、及び容易に結晶化する能力を反映した呼称である残りの「Ｆｃ」断片を生成する。Ｆａｂ断片は、Ｌ鎖全体に加えて、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）、及び１本の重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関しては一価であり、すなわち、それは単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理によって、異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合されたＦａｂ断片におおむね相当し、依然として抗原を架橋することができる単一の大きなＦ（ａｂ’）２  断片が得られる。Ｆａｂ’断片は、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に、抗体のヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含む幾つかの追加の残基を有する点でＦａｂ断片と異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、本明細書において、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離のチオール基を有するＦａｂ’の呼称である。Ｆ（ａｂ’）２  抗体断片は、元々、Ｆａｂ’断片の間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として生成された。抗体断片のその他の化学的結合も公知である。
【００５５】
Ｆｃ断片は、ジスルフィド結合により互いに保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域の配列によって決まり、この領域は、特定の種類の細胞上に見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によっても認識される。
【００５６】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小の抗体断片である。この断片は、１つの重鎖可変領域ドメイン及び１つの軽鎖可変領域ドメインが緊密に非共有結合的に会合した二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みにより、抗原結合のためのアミノ酸残基を提供し、抗体に抗原結合特異性を付与する、６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖からそれぞれ３つのループ）が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）でさえも、結合部位全体よりも低い親和性であるが、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。
【００５７】
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略される「一本鎖Ｆｖ」は、単一ポリペプチド鎖に連結されたＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することを可能にする、ＶＨ及びＶＬドメイン間のポリペプチドリンカーを更に含む。ｓＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照のこと。
【００５８】
抗体、例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の「機能断片」は、通常、インタクトな抗体の抗原結合領域もしくは可変領域、またはＦｃＲ結合能を保持するか、もしくは改変されたＦｃＲ結合能を有する抗体のＦｃ領域を含む当該インタクトな抗体の一部を含む。抗体断片の例としては、直線状抗体、一本鎖抗体分子、及び抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。
【００５９】
用語「ダイアボディ」は、ＶＨ及びＶＬドメイン間の短いリンカー（約５〜１０）残基）により、Ｖドメインの鎖内ではなく鎖間の対形成が達成され、これにより、二価の断片、すなわち、２つの抗原結合部位を有する断片が得られるようにｓＦｖ断片（前の段落を参照のこと）を構築することによって調製される小さな抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する、２つの「交差」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−４８（１９９３）に詳細に記載されている。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「キメラ抗体」は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの抗体（免疫グロブリン）であって、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の相当する配列と同一または相同であり、一方で、その鎖（複数可）の残りが、別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の相当する配列と同一または相同である抗体、及びかかる抗体の断片（それらが所望の生物活性を示す限り）を指す（米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−５５（１９８４））。本明細書における関心対象のキメラ抗体としては、抗体の抗原結合領域が、例えば、関心対象の抗原でマカクサルを免疫することにより生成される抗体に由来するＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が挙げられる。本明細書で使用する場合、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。
【００６１】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、最小限の非ヒト免疫グロブリン由来の配列を含むキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ由来の残基が、非ヒト種、例えば、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類のＨＶＲ由来の所望の特異性、親和性、及び／または能力を有する残基（ドナー抗体）で置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。幾つかの例では、ヒト免疫グロブリンのＦＲ残基が、相当する非ヒト残基で置き換えられる。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体において見出されない残基を含み得る。これらの改変は、結合親和性などの抗体性能を更に改良するために実行され得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、通常は２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、当該可変ドメインにおいて超可変ループの全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン配列のものに相当し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のものであるが、ＦＲ領域は、抗体性能、例えば、結合親和性、異性化、免疫原性などを改善する１つ以上の個々のＦＲ残基の置換を含み得る。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、通常、Ｈ鎖で６以下、Ｌ鎖で３以下である。ヒト化抗体は、任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、通常はヒト免疫グロブリンの少なくとも一部も含む。更なる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照のこと。例えば、Ｖａｓｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ  ＆  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５−１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２３：１０３５−１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８−４３３（１９９４）；ならびに米国特許第６，９８２，３２１号及び第７，０８７，４０９号も参照のこと。
【００６２】
「ヒト抗体」は、ヒトによって生成された、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの抗体のアミノ酸配列に相当するアミノ酸配列を有するもの、及び／または本明細書において開示されるヒト抗体の作製技術のいずれかを使用して作製されたものである。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特定的に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーが含まれる当該技術分野において公知の様々な技術を使用して生成され得る。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６−９５（１９９１）に記載の方法もヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８−７４（２００１）も参照のこと。ヒト抗体は、抗原曝露に反応してかかる抗体を生成するように改変されている一方で、その内因性遺伝子座は無効にされたトランスジェニック動物、例えば、免疫化ゼノマウスに抗原を投与することによって調製され得る（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び第６，１５０，５８４号参照）。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体に関するＬｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）も参照のこと。
【００６３】
本明細書で使用する場合、用語「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」は、配列が超可変的であり、及び／または構造的に明確なループを形成する抗体可変ドメインの領域、例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のものを指す。一般に、抗体は６つのＨＶＲ：ＶＨにおける３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬにおける３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。天然抗体では、Ｈ３及びＬ３が、６つのＨＶＲの中で最も多様性を示し、特にＨ３は、抗体への微細特異性の付与において固有の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：３７−４５（２０００）；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗｕ  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２４８：１−２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３））を参照のこと。実際、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ科動物抗体は、軽鎖の非存在下で機能的かつ安定である。例えば、Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：４４６−４４８（１９９３）及びＳｈｅｒｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３−７３６（１９９６）を参照のこと。
【００６４】
複数のＨＶＲの記述が本明細書において使用され、本明細書に包含される。ＥＵまたはＫａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＨＶＲは、配列多様性に基づいており、最も一般的に使用される（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．、前出）。Ｃｈｏｔｈｉａは、その代わりに構造的ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。ＡｂＭ  ＨＶＲは、ＥＵまたはＫａｂａｔ  ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造的ループとの間の折衷案を示し、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアにより使用されている。「接触（ｃｏｎｔａｃｔ）」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の解析に基づいている。これらのＨＶＲの各々に由来する残基を以下に示す。
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【００６５】
ＨＶＲは、以下の「延長したＨＶＲ」を含み得る：ＶＬにおける２４〜３６または２４〜３４（Ｌ１）、４６〜５６または５０〜５６（Ｌ２）、及び８９〜９７または８９〜９６（Ｌ３）、ならびにＶＨにおける２６〜３５（Ｈ１）、５０〜６５または４９〜６５（好ましい実施形態）（Ｈ２）、及び９３〜１０２、９４〜１０２、または９５〜１０２（Ｈ３）。これらの延長したＨＶＲの定義の各々の可変ドメイン残基は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（前出）に従って番号付けされる。
【００６６】
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書において定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメインの残基である。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「アクセプターヒトフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク由来のＶＬまたはＶＨフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「由来の」アクセプターヒトフレームワークは、それらと同じアミノ酸配列を含むか、または既存のアミノ酸配列変化を含み得る。幾つかの実施形態では、既存のアミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。既存のアミノ酸変化がＶＨに存在する場合、好ましいそれらの変化は、７１Ｈ、７３Ｈ、及び７８Ｈのうちの３つ、２つ、または１つの位置のみで生じ、例えば、それらの位置でのアミノ酸残基は、７１Ａ、７３Ｔ、及び／または７８Ａであり得る。一実施形態では、ＶＬのアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。
【００６８】
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に考えつくアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列は、可変ドメイン配列のサブグループから選択される。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）におけるようなサブグループである。例として、ＶＬについて、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（前出）におけるようなサブグループカッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩ、またはカッパＩＶであり得るサブグループが挙げられる。更に、ＶＨについて、サブグループは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（前出）におけるようなサブグループＩ、サブグループＩＩ、またはサブグループＩＩＩであり得る。
【００６９】
例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の特定の位置での「アミノ酸改変」は、指定された残基の置換もしくは欠失、または指定された残基に隣接する少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入を指す。指定された残基に「隣接」する挿入とは、その１〜２残基以内での挿入を意味する。挿入は、指定された残基のＮ末端またはＣ末端であり得る。本明細書において好ましいアミノ酸の改変は、置換である。
【００７０】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの「親和性成熟」抗体とは、その１つ以上のＨＶＲにおける１つ以上の改変であって、それらの改変（複数可）を有さない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性に改善をもたらす当該１つ以上の改変を有するものである。一実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対するナノモルまたは更にはピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当該技術分野において公知の手順により生成される。例えば、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）は、ＶＨ及びＶＬドメインシャフリングによる親和性成熟を記載している。ＨＶＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異誘発は、例えば、Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３（１９９４）；Ｓｃｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  １６９：１４７−１５５（１９９５）；Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４（１９９５）；Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９（１９９５）；及びＨａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６（１９９２）により記載されている。
【００７１】
本明細書で使用する場合、用語「特異的に認識する」または「特異的に結合する」は、標的と抗体、例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体との間の親和性または結合などの測定可能かつ再現可能な相互作用であって、生体分子が含まれる分子の不均一集団の存在下での当該標的の存在を判定する、当該相互作用を指す。例えば、標的またはエピトープに特異的または優先的に結合する抗体、例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、この標的またはエピトープに対して、他の標的または当該標的の他のエピトープに結合するよりも大きな親和性、結合活性で、より容易に、及び／またはより長い時間結合する抗体である。この定義を読むことにより、例えば、第１の標的に特異的または優先的に結合する抗体（または部分）が、第２の標的に特異的または優先的に結合してもしなくてもよいことも理解されよう。従って、「特異的結合」または「優先的結合」は、排他的結合を（含み得るが）必ずしも必要としない。標的に特異的に結合する抗体は、少なくとも約１０３Ｍ−１もしくは１０４Ｍ−１、場合により、約１０５Ｍ−１もしくは１０６Ｍ−１、他の例では約１０６Ｍ−１もしくは１０７Ｍ−１、約１０８Ｍ−１〜１０９Ｍ−１、または約１０１０Ｍ−１〜１０１１Ｍ−１以上の結合定数を有し得る。種々の免疫アッセイフォーマットが、特定のタンパク質と特異的に免疫反応する抗体を選択するために使用され得る。例えば、固相ＥＬＩＳＡ免疫アッセイは、タンパク質と特異的に免疫反応するモノクローナル抗体を選択するために定型的に使用される。例えば、特異的な免疫反応を測定するために使用され得る免疫アッセイフォーマット及び条件の説明については、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと。
【００７２】
本明細書で使用する場合、Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質と第２のタンパク質との間の「相互作用」は、限定されるものではないが、タンパク質−タンパク質相互作用、物理的相互作用、化学的相互作用、結合、共有結合、及びイオン結合を包含する。本明細書で使用される場合、抗体が２つのタンパク質間の相互作用を妨害、低減、または完全に除去する場合、抗体は、当該２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。本開示の抗体またはその断片が、２つのタンパク質のうちの１つに結合する場合、当該抗体またはその断片は、２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。
【００７３】
「アゴニスト」抗体または「活性化」抗体は、抗体であって、当該抗体が抗原に結合した後に当該抗原の１つ以上の活性または機能を引き起こす（例えば、増加させる）当該抗体、例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アゴニスト抗体である。
【００７４】
「遮断」抗体、「アンタゴニスト」抗体、または「抑制性」抗体は、抗体であって、当該抗体が抗原に結合した後に当該抗原の１種以上のリガンドへの結合を阻害もしくは低減し（例えば、減少させ）、及び／または当該抗体が当該抗原に結合した後、当該抗原の１つ以上の活性もしくは機能を阻害もしくは低減する（例えば、減少させる）当該抗体、例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体である。幾つかの実施形態では、遮断抗体、アンタゴニスト抗体、または阻害抗体は、抗原の１種以上のリガンドへの結合、及び／または当該抗原の１つ以上の活性もしくは機能を実質的もしくは完全に阻害する。
【００７５】
抗体の「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因する生物活性を指し、抗体アイソタイプにより異なる。
【００７６】
本明細書において、用語「Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域が含まれる免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は異なり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、Ｃｙｓ２２６の位置のアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端までの区間と定義される。Ｆｃ領域のＣ末端のリジン（ＥＵ番号付けシステムに従って残基４４７）は、例えば、抗体の生成もしくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を遺伝子組換え操作することによって除去され得る。従って、インタクトな抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、ならびにＫ４４７残基を有する抗体及び有さない抗体の混合物を有する抗体集団を含み得る。本開示の抗体における使用に好適な天然配列Ｆｃ領域としては、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４が挙げられる。
【００７７】
「天然配列Ｆｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域には、天然配列ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）、天然配列ヒトＩｇＧ２  Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３  Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域、ならびに天然に存在するそれらのバリアントが含まれる。
【００７８】
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸の改変、好ましくは１つ以上のアミノ酸置換（複数可）を有するために天然配列Ｆｃ領域とは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、約１〜約１０のアミノ酸置換、好ましくは、約１〜約５のアミノ酸置換を天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域に有する。本明細書におけるバリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域及び／または親ポリペプチドのＦｃ領域との、好ましくは少なくとも約８０％の相同性、最も好ましくはそれとの少なくとも約９０％の相同性、より好ましくはそれとの少なくとも約９５％の相同性を有する。
【００７９】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。更に、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体に結合するもの（γ受容体）であり、これには、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体（これらの受容体の対立遺伝子バリアント及び選択的にスプライシングされた形態が含まれる）が含まれる。ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害性受容体」）が含まれ、これらは主にそれらの細胞質ドメインにおいて異なる同様のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、免疫受容体活性化チロシンモチーフ（「ＩＴＡＭ」）をその細胞質ドメインに含む。抑制性受容体ＦｃγＲＩＩＢは、免疫受容抑制性チロシンモチーフ（「ＩＴＩＭ」）をその細胞質ドメインに含む（例えば、Ｍ．Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３−２３４（１９９７）を参照のこと）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：２５−３４（１９９４）；及びｄｅ  Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０−４１（１９９５）に概説されている。今後同定されるものを含め、他のＦｃＲは、本明細書において「ＦｃＲ」に包含される。ＦｃＲは、抗体の血清半減期を増加させることもできる。
【００８０】
インビボでのＦｃＲｎへの結合及びヒトＦｃＲｎ高親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、例えば、ヒトＦｃＲｎを発現するトランスジェニックマウスもしくは形質移入細胞株、またはバリアントＦｃ領域を有するポリペプチドが投与された霊長類において分析され得る。ＷＯ２００４／４２０７２（Ｐｒｅｓｔａ）は、ＦｃＲへの結合が改善または減弱された抗体バリアントを記載している。例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）も参照のこと。
【００８１】
本明細書で使用する場合、ペプチド、ポリペプチド、または抗体配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」及び「相同性」は、配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入して最大限の配列同一性パーセントを達成した後の、特定のペプチドまたはポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の百分率（％）を指し、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮しない。アミノ酸配列同一性パーセントを決定することを目的としたアラインメントは、当該技術分野における技術の範囲内である様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公開されているコンピュータソフトウェアを使用して達成され得る。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大限のアラインメントを得るのに必要な当該技術分野において公知の任意のアルゴリズムを含む、アラインメントの評価のための適切なパラメータを決定することができる。
【００８２】
「単離」細胞は、その細胞が生成された環境において通常会合している少なくとも１つの夾雑細胞から同定及び分離された分子または細胞である。幾つかの実施形態では、単離細胞は、生成環境に付随する全ての成分と会合していない。単離細胞は、それが天然に見出される形態または状況以外の形態で存在する。単離細胞は、組織、器官、または個体内に天然に存在する細胞とは区別される。幾つかの実施形態では、単離細胞は、本開示の宿主細胞である。
【００８３】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの抗体をコードする「単離」核酸分子は、それが生成された環境において通常会合している少なくとも１つの夾雑核酸分子から同定及び分離された核酸分子である。好ましくは、単離核酸は、生成環境に付随する全ての成分と会合していない。本明細書におけるポリペプチド及び抗体をコードする単離核酸分子は、それが天然に見出される形態または状況以外の形態で存在する。従って、単離核酸分子は、細胞内に天然に存在する本明細書におけるポリペプチド及び抗体をコードする核酸とは区別される。
【００８４】
本明細書で使用する場合、用語「ベクター」は、核酸分子であって、それが連結されている別の核酸を輸送することができる当該核酸分子を指すことを意図する。ベクターの一種は「プラスミド」であり、これは、追加のＤＮＡ断片がライゲーションされ得る環状二本鎖ＤＮＡを指す。別の種類のベクターはファージベクターである。別の種類のベクターは、追加のＤＮＡ断片がウイルスゲノムにライゲーションされ得るウイルスベクターである。ある種のベクターは、それらが導入された宿主細胞内で自己複製が可能である（例えば、細菌の複製開始点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞への導入の際に宿主細胞のゲノムに組み込まれ得、これにより、宿主ゲノムと共に複製される。更に、ある種のベクターは、それらが作動可能に連結された遺伝子の発現を誘導することができる。かかるベクターは、本明細書において「組換え発現ベクター」、または単に「発現ベクター」と称される。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、多くの場合プラスミドの形態である。プラスミドが最も一般的に用いられるベクターの形態であるため、本明細書では、「プラスミド」及び「ベクター」は互換的に使用され得る。
【００８５】
本明細書において互換的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、これにはＤＮＡ及びＲＮＡが含まれる。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、もしくは塩基、及び／またはそれらの類似体、またはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによって、もしくは合成反応によってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド、例えば、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体を含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造への修飾はポリマーの構築の前または後に付与され得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、合成後になされる修飾（複数可）、例えば、標識へのコンジュゲーションを含み得る。他の種類の修飾としては、例えば、「キャップ」、１つ以上の天然に存在するヌクレオチドの類似体との置換、ヌクレオチド間の修飾、例えば、非荷電結合によるもの（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）及び荷電結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）によるもの、懸垂部分を含むもの、例えば、タンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−Ｌ−リジンなど）、挿入剤（例えば、アクリジン、ソラレンなど）によるもの、キレート剤（例えば、金属、放射性金属、ボロン、酸化金属など）を含むもの、アルキル化剤を含むもの、修飾された結合によるもの（例えば、αアノマー核酸など）、ならびにポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態が挙げられる。更に、糖に通常存在するヒドロキシル基のいずれかが、例えば、ホスホネート基、ホスフェート基で置き換えられ得るか、標準的な保護基で保護され得るか、もしくは追加のヌクレオチドへの追加の結合を準備するために活性化され得るか、または固体もしくは半固体の支持体にコンジュゲートされ得る。５’及び３’末端のＯＨは、リン酸化され得るか、またはアミンで、もしくは１〜２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換され得る。他のヒドロキシルも標準的な保護基に誘導体化され得る。ポリヌクレオチドは、例えば、２’−Ｏ−メチルリボース、２’−Ｏ−アリルリボース、２’−フルオロリボースまたは２’−アジドリボース、炭素環式糖類似体、α−アノマー糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロースまたはリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式類似体、及び塩基性ヌクレオシド類似体、例えば、メチルリボシドが含まれる、当該技術分野において一般的に公知であるリボースまたはデオキシリボース糖の類似形態も含み得る。１つ以上のホスホジエステル結合が代替的な連結基で置き換えられ得る。これらの代替的な連結基としては、限定されるものではないが、ホスフェートがＰ（Ｏ）Ｓ（［チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ、またはＣＨ２（「ホルムアセタール」）で置き換えられており、式中、各ＲまたはＲ’が独立して、Ｈ、または任意にエーテル（−Ｏ−）結合を含む置換もし��は非置換アルキル（１〜２０Ｃ）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアラルキルである実施形態が挙げられる。ポリヌクレオチドにおける全ての結合が同一である必要はない。上記の説明は、ＲＮＡ及びＤＮＡが含まれる本明細書において言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。
【００８６】
「宿主細胞」には、ポリヌクレオチド挿入断片の組み込みのためのベクター（複数可）のレシピエントとなり得るか、またはレシピエントである個々の細胞または細胞培養物が含まれる。宿主細胞には、単一の宿主細胞の子孫が含まれ、当該子孫は、自然、偶発的変異、または意図的な変異のために、必ずしも元の親細胞と完全に同一でなくてもよい（形態またはゲノムＤＮＡ相補体において）。宿主細胞には、インビボにおいて本開示のポリヌクレオチド（複数可）で形質移入された細胞が含まれる。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「担体」には、用いられる用量及び濃度で曝露される細胞または哺乳動物に対して無毒性である、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤が含まれる。多くの場合、生理学的に許容される担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容される担体の例としては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸が含まれる酸化予防剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンが含まれる単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールもしくはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成性対イオン；及び／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００８８】
本明細書で使用する場合、用語「アポトーシス」は、遺伝子依存的な細胞内での細胞破壊のプロセスを指す。アポトーシスは、ネクローシスとは異なる。アポトーシスには、細胞骨格の破壊、細胞質の収縮及び凝縮、細胞膜の外表面におけるホスファチジルセリンの発現、ならびに小疱形成が含まれ、膜結合小胞またはアポトーシス小体の形成をもたらす。このプロセスは、「プログラム細胞死」とも称される。アポトーシスの間に、特徴的な現象、例えば、湾曲した細胞表面、核クロマチンの凝縮、染色体ＤＮＡの断片化、及びミトコンドリア機能の喪失が観察される。様々な公知の技術、例えば、アネキシンＶ、ヨウ化プロピジウム、ＤＮＡ断片化アッセイ、及びＹＯ−ＰＲＯ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）での細胞染色が、アポトーシスを検出するために使用され得る。幾つかの実施形態では、アネキシンＶ及びヨウ化プロピジウムでの染色が使用され得、アネキシンＶ＋／ＰＩ＋、アネキシンＶ＋／ＰＩ−、及びアネキシンＶ−／ＰＩ＋集団を合わせた百分率（％）が死細胞と見なされる。
【００８９】
本明細書で使用する場合、用語「Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させるか、Ｓｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用を阻害するか、または両方である薬剤」とは、インビトロ、生体内原位置、及び／またはインビボにおいて、Ｓｉｇｌｅｃ−５（哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−５、例えば、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５）の生物活性を低減する（顕著な低減を含む）か、減少させるか、遮断するか、阻害するか、または妨害する分子を指す。用語「薬剤」は、生物作用のいかなる特定のメカニズムを意味するものでもなく、直接的または間接的にかかわらず、Ｓｉｇｌｅｃ−５との相互作用、そのリガンドのうちの１種以上との相互作用、または別のメカニズムを介した相互作用であるかにかかわらず、Ｓｉｇｌｅｃ−５との全ての可能な薬理学的、生理学的、及び生化学的相互作用、ならびに様々な異なる組成物及び化学的に異なる組成物によって達成され得る当該相互作用の結果を明示的に含み、かつ包含する。例示的な薬剤としては、限定されるものではないが、Ｓｉｇｌｅｃ−５に特異的に結合する抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ−５受容体タンパク質、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ−５−Ｆｃ融合タンパク質（例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−５イムノアドヘシン）、Ｓｉｇｌｅｃ−５リガンドに結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−５リガンドに結合するＳｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質（例えば、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン）、Ｓｉｇｌｅｃ−５をコードする核酸に対して向けられたアンチセンス分子、Ｓｉｇｌｅｃ−５をコードする核酸に対して向けられた低分子干渉ＲＮＡ（「ｓｉＲＮＡ」）分子、Ｓｉｇｌｅｃ−５抑制化合物、Ｓｉｇｌｅｃ−５に結合するＲＮＡまたはＤＮＡアプタマー、及びＳｉｇｌｅｃ−５の構造類似体が挙げられる。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５阻害剤（例えば、抗体）は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させるか、Ｓｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用を阻害するか、または両方である薬剤に結合し（物理的に相互作用し）、Ｓｉｇｌｅｃ−５リガンドに結合し、及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５の合成もしくは生成を阻害する（低減する）。他の実施形態では、本開示の阻害剤の薬剤は、Ｓｉｇｌｅｃ−５に結合し、そのリガンドのうちの１種以上へのその結合を防ぐ。更なる他の実施形態では、本開示の薬剤は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の発現（すなわち、転写または翻訳）を低減または排除する。Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させるか、Ｓｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用を阻害するか、または両方である薬剤の種類の例を本明細書に提供する。
【００９０】
本明細書で使用する場合、用語「Ｓｉｇｌｅｃ−５に結合するか、またはこれと相互作用する薬剤」は、直接的にまたは間接的にのいずれかでＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質と相互作用する分子を指す。用語「薬剤」は、生物作用のいかなる特定のメカニズムを意味するものでもなく、直接的または間接的にかかわらず、Ｓｉｇｌｅｃ−５との相互作用または別のメカニズムを介した相互作用であるかにかかわらず、Ｓｉｇｌｅｃ−５との全ての可能な薬理学的、生理学的、及び生化学的相互作用、ならびに様々な異なる組成物及び化学的に異なる組成物によって達成され得る当該相互作用の結果を明示的に含み、かつ包含する。例示的な薬剤としては、限定されるものではないが、Ｓｉｇｌｅｃ−５に特異的に結合する抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用する場合、用語「ＲＮＡ干渉」または「ＲＮＡｉ」は、一般に、二本鎖ＲＮＡ分子もしくは短鎖ヘアピンＲＮＡ分子が、当該二本鎖もしくは短鎖ヘアピンＲＮＡ分子が実質的または完全な相同性を共有する核酸配列の発現を低減または阻害するプロセスを指す。用語「低分子干渉ＲＮＡ］もしくは「ｓｉＲＮＡ」または「ＲＮＡｉ薬剤」は、ＲＮＡ干渉を誘発するＲＮＡ配列を指す。Ｋｒｅｕｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ００／４４８９５；Ｚｅｒｎｉｃｋａ−Ｇｏｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ０１／３６６４６；Ｆｉｒｅ，ＷＯ９９／３２６１９；Ｍｅｌｌｏ  ａｎｄ  Ｆｉｒｅ，ＷＯ０１／２９０５８を参照のこと。本明細書で使用する場合、ｓｉＲＮＡ分子としては、化学修飾ヌクレオチド及び非ヌクレオチドを包含するＲＮＡ分子が挙げられる。用語「ｄｄＲＮＡｉ薬剤」は、外因性ベクターから転写されるＤＮＡ依存性ＲＮＡｉ薬剤を指す。用語「短鎖ヘアピンＲＮＡ」または「ｓｈＲＮＡ」は、二本鎖領域及びループ領域を有するＲＮＡ構造を指す。ある種の実施形態では、ｄｄＲＮＡｉ薬剤は、最初にｓｈＲＮＡとして発現される。
【００９２】
本明細書で使用する場合、用語「アプタマー」は、所望の分子標的、例えば、一般的な代謝補因子（例えば、補酵素Ａ、Ｓ−アデノシルメチオニンなど）、タンパク質（例えば、補体タンパク質Ｃ５、抗体など）、または核酸分子における保存された構造要素（例えば、転写因子の結合に重要な構造など）などに緊密かつ特異的に結合することができる異種オリゴヌクレオチドを指す。アプタマーは、通常、約１０〜約１００ヌクレオチド長、約１０〜約７５ヌクレオチド長、約１０〜約５０ヌクレオチド長、約１０〜約３５ヌクレオチド長、及び約１０〜約２５ヌクレオチド長の範囲のＤＮＡまたはＲＮＡヌクレオチド配列を含む。合成ＤＮＡまたはＲＮＡオリゴヌクレオチドは、標準的な固相ホスホラミダイト法及び機器を使用して、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）から入手可能な３９００  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ＤＮＡ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を使用して作製され得る。アプタマーには、しばしば、骨格または結合の修飾（例えば、ペプチド核酸（ＰＮＡ）もしくはホスホロチオエート結合）を含む、ＤＮＡ及びＲＮＡに見出される通常存在するヌクレオチド（例えば、Ａ、Ｇ、Ｃ、及びＴ／Ｕ）の誘導体または類似体が組み込まれ、ヌクレアーゼに対する耐性、結合親和力が増加するか、またはそうでなければそれらの薬物動態特性が変化する。例示的な修飾は、米国特許第６，４５５，３０８号、同第４，４６９，８６３号、同第５，５３６，８２１号、同第５，５４１，３０６号、同第５，６３７，６８３号、同第５，６３７，６８４号、同第５，７００，９２２号、同第５，７１７，０８３号、同第５，７１９，２６２号、同第５，７３９，３０８号、同第５，７７３，６０１号、同第５，８８６，１６５号、同第５，９２９，２２６号、同第５，９７７，２９６号、同第６，１４０，４８２号、ならびにＷＩＰＯ公開ＷＯ００／５６７４６号及び第ＷＯ０１／１４３９８号に記載されている。かかる類似体または誘導体を含むオリゴヌクレオチドの合成方法は、例えば、上記で引用した特許公報、ならびに米国特許第６，４５５，３０８号、同第５，６１４，６２２号、同第５，７３９，３１４号、同第５，９５５，５９９号、同第５，９６２，６７４号、同第６，１１７，９９２号、及びＷＯ００／７５３７２に開示されている。
【００９３】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、本技術分野の当業者に良く知られているそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における、「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（及び記載している）。
【００９４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈で明確に指示されない限り、複数形の参照を含む。例えば、「抗体」への言及は、１つから多数の抗体、例えば、モル量への言及であり、当業者に公知のその等価物などが含まれる。
【００９５】
本明細書に記載される本開示の態様及び実施形態には、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」態様及び実施形態、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」態様及び実施形態、ならびに「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」態様及び実施形態が含まれることが理解されよう。
【００９６】
概観
本開示は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させ、好中球における活性酸素種（ＲＯＳ）生成を引き起こすか、もしくは増加させ、好中球における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成を引き起こすか、もしくは増加させ、及び／またはマクロファージにおけるファゴサイトーシス活性を増加させる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体；かかる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を作製及び使用する方法；かかる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を含有する医薬組成物；かかる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体をコードする核酸；ならびにかかる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体をコードする核酸を含有する宿主細胞に関する。
【００９７】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の分解、下方調節、切断、受容体脱感作、及び／またはリソソーム標的化を引き起こすことによる当該抗体のＳｉｇｌｅｃ−５の細胞発現（例えば、細胞表面発現）を低減する能力に少なくとも部分的に起因する１つ以上のアンタゴニスト活性を有し得る。
【００９８】
幾つかの実施形態では、抗体誘導性のＳｉｇｌｅｃ−５活性は、限定されるものではないが、Ｓｉｇｌｅｃ−５に曝露される抗体の密度を増加させるための完全長抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のプレート結合の試験、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の二次抗体との架橋、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の１種以上のＦｃｇ受容体（例えば、ＦｃｇＲＩＩＢ）を発現する細胞との架橋、溶液中でのＳｉｇｌｅｃ−５抗体の使用、及びＳｉｇｌｅｃ−５抗体のＦａｂ断片の使用が挙げられる、本明細書において開示される技術のいずれかによりインビトロで決定または試験され得る。
【００９９】
本開示のある種の態様は、細胞のＳｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを減少させ、１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性の低減、中和、予防、または抑制をもたらす能力を示す抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の同定に少なくとも部分的に基づく。例示的なＳｉｇｌｅｃ−５活性としては、限定されるものではないが、Ｓｙｋ、ＬＣＫ、ＦＹＭ、及び／またはＺＡＰ７０などのＳｒｃファミリーチロシンキナーゼによるＴｙｒ−５２０及びＴｙｒ−５４４のリン酸化；チロシン特異的タンパク質ホスファターゼＳＨＰ１及びＳＨＰ２の動員及びそれらへの結合；Ｄｙｎａｍｉｎｉ−１に対するグアニンヌクレオチド交換因子として作用するＰＬＣ−γ１の動員及びそれへの結合；ＳＨ２ドメイン含有タンパク質（例えば、Ｃｒｋｌ）の動員及びそれへの結合；脾臓チロシンキナーゼＳｙｋの動員及びそれへの結合；ＳＨ３−ＳＨ２−ＳＨ３増殖因子受容体結合タンパク質２（Ｇｒｂ２）の動員及びそれへの結合；複数のＳＨ２含有タンパク質の動員及びそれへの結合；ＩＦＮ−α４、ＩＦＮ−β、ＩＬ−１β、ＩＬ−１α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−γ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＣＲＰ、ＭＣＰ−１、及びＭＩＰ−１−βなどの１種以上の炎症促進性サイトカインの発現の調節；マクロファージ、好中球、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、及びミクログリア細胞から選択される１種以上の細胞における１種以上の炎症促進性サイトカインの発現の調節；ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−３５、ＩＬ−１６、ＴＧＦβ、ＩＬ−１Ｒａ、Ｇ−ＣＳＦ、及びＴＮＦ、ＩＦＮ−β１ａ、ＩＦＮ−β１ｂ、またはＩＬ−６に対する可溶性受容体などの１種以上の抗炎症性サイトカインの発現の増加；マクロファージ、好中球、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、及びミクログリア細胞から選択される１種以上の細胞における１種以上の抗炎症性サイトカインの発現の調節；Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、及びＰＹＣＡＲＤから選択される１種以上のタンパク質の発現の調節；細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化の阻害；１種以上の細胞タンパク質のチロシンリン酸化であって、任意により、当該１種以上の細胞のタンパク質がＺＡＰ−７０を含み、当該チロシンリン酸化がＺＡＰ−７０のＴｙｒ−３１９で起こる、当該１種以上の細胞タンパク質のチロシンリン酸化の減少；Ｃ−Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現の調節；ミクログリア細胞のＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１発現細胞への走化性の阻害；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、Ｍ２ミクログリア、マクロファージ、好中球��ＮＫ細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、及びＭ２  ＮＫ細胞から選択される１種以上の細胞により引き起こされるＴ細胞増殖の減少；破骨細胞生成の阻害、破骨細胞形成速度の減少、または両方；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、Ｍ２  ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアから選択される１種以上の細胞の生存の減少；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、Ｍ２  ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアから選択される１種以上の細胞の増殖の減少；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、Ｍ２  ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアから選択される１種以上の細胞の遊走の阻害；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、Ｍ２  ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアから選択される１種以上の細胞の１つ以上の機能の阻害；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、Ｍ２  ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアから選択される１種以上の細胞の成熟の阻害；アポトーシス神経細胞の除去、神経組織破片の除去、機能不全シナプスの除去、非神経組織破片の除去、細菌除去、他の異物の除去、疾患原因タンパク質の除去、疾患原因ペプチドの除去、及び腫瘍細胞の除去から選��される１つ以上の種類の除去の阻害であって、任意により、当該疾患原因タンパク質が、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、αシヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドから選択され、当該腫瘍細胞が、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌から選択されるがん由来である、当該阻害；アポトーシス神経細胞、神経組織破片、機能不全シナプス、非神経組織破片、細菌、他の異物、疾患原因タンパク質、疾患原因ペプチド、疾患原因核酸、または腫瘍細胞のうちの１種以上のファゴサイトーシスの阻害であって、任意により、当該疾患原因核酸が、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）（配列番号２２５）リピート伸長ＲＮＡであり、当該疾患原因タンパク質が、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、αシヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドから選択され、当該腫瘍細胞が、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、または甲状腺癌から選択されるがん由来である、当該阻害；腫瘍細胞上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドへの結合；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、マクロファージ、及びＮＫ細胞から選択される細胞上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドへの結合；ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞障害性Ｔ細胞のうちの１種以上による腫瘍細胞殺傷の阻害；ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞障害性Ｔ細胞のうちの１種以上の抗腫瘍細胞増殖活性の阻害；ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞障害性Ｔ細胞のうちの１種以上の抗腫瘍細胞転移活性の阻害；１種以上のＩＴＡＭモチーフ含有受容体であって、任意により、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＳＩＲＰＢ１、ＦｃｇＲ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２から選択される、当該１種以上のＩＴＡＭモチーフ含有受容体の阻害；１種以上のパターン認識受容体（ＰＲＲ）によるシグナル伝達の阻害であって、任意により、当該１種以上のＰＲＲが、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を識別する受容体、ダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を識別する受容体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、当該阻害；モチーフＤ／Ｅｘ０〜２ＹｘｘＬ／ＩＸ６〜８ＹｘｘＬ／Ｉ（配列番号４）を含む１種以上の受容体の阻害；１種以上のＴｏｌｌ様受容体によるシグナル伝達の阻害；ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害；活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦκＢ）の阻害；
ＩＴＡＭモチーフ含有受容体の脱リン酸化；１種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び／または免疫細胞上で発現される受容体の発現の調節であって、任意により、当該１種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び／または免疫細胞上で発現される受容体が、ＣＤ８６、Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、及び／またはＰＹＣＡＲＤを含み、１種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び／または免疫細胞に発現される受容体が、ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞障害性Ｔ細胞のうちの１種以上で発現される、当該調節；１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５依存性遺伝子の発現の増加；破壊されたＳｉｇｌｅｃ−５依存的遺伝子発現の正常化；１種以上のＩＴＡＭ依存性遺伝子の発現の減少であって、任意により、当該１種以上のＩＴＡＭ依存性遺伝子が、活性化Ｔ細胞核因子（ＮＦＡＴ）転写因子により活性化される、当該減少；免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、免疫抑制性ＮＫ細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連ＮＫ細胞、制御性Ｂ細胞、及び制御性Ｔ細胞のうちの１種以上の機能の促進またはレスキュー；免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、免疫抑制性ＮＫ細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連ＮＫ細胞、制御性Ｂ細胞、及び制御性Ｔ細胞のうちの１種以上の腫瘍への浸潤の増加；腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性免疫抑制性骨髄／顆粒球細胞の数の増加；骨髄由来抑制性細胞の腫瘍促進作用の増強；腫瘍または末梢血における腫瘍促進性サイトカインの発現の増加であって、任意により、当該腫瘍促進性サイトカインが、ＶＥＧＦ、ＴＧＦβ、またはＩＬ−１０である、当該増加；腫瘍促進性ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔリンパ球の腫瘍浸潤の増加；骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の腫瘍促進作用の増強；制御性Ｂ細胞の腫瘍促進作用の増強；免疫抑制性好中球の腫瘍促進作用の増強；腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化の減少；腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的ＮＫ細胞の浸潤の減少；ＮＫ細胞の腫瘍殺傷能の減少；免疫反応を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の浸潤の減少；腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の浸潤の減少；腫瘍容積の増加；腫瘍成長速度の増加；転移の増加；腫瘍再発率の増加；抗腫瘍Ｔ細胞反応を調節する１つ以上の免疫療法であって、任意により、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３０、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ���、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ−５、ＣＤ２、ＣＤ５、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上のタンパク質を標的とする免疫療法である、当該１つ以上の免疫療法、または１種以上のがんワクチンの有効性の減少；ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害；ならびにＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害が挙げられる。
【０１００】
幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体によるがんの処置は、（ｉ）がん患者の腫瘍、末梢血、及びリンパ器官に蓄積する腫瘍促進性免疫抑制性骨髄／顆粒球細胞の生存、増殖、成熟、分化、及び／または機能を直接または間接的に減少させ；（ｉｉ）がん患者の腫瘍、末梢血、及びその他のリンパ器官における腫瘍促進性免疫抑制性骨髄／顆粒球細胞の数を減少させ；（ｉｉｉ）骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の腫瘍促進性作用を遮断し；（ｉｖ）がん患者の腫瘍、末梢血、及びその他のリンパ器官における腫瘍促進性制御性Ｂ細胞の数を減少させ；（ｉｖ）がん患者の腫瘍及び末梢血における腫瘍促進性サイトカイン、例えば、ＴＧＦβ及びＩＬ−１０の発現を減少させ；（ｖ）腫瘍促進性ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔリンパ球の腫瘍浸潤を減少させ；（ｖｉｉ）腫瘍殺傷能を有するＴリンパ球の浸潤及び活性化を増加させ；（ｖｉｉｉ）腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的ＮＫ細胞の浸潤を増加させ；（ｉｘ）ＮＫ細胞の腫瘍殺傷能を増加させ；（ｘ）免疫反応を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の浸潤を増加させ；（ｘｉ）腫瘍容積を減少させ；（ｘｉｉ）腫瘍成長速度を低減し；（ｘｉｉｉ）転移を低減及び／または阻害し；（ｘｉｖ）腫瘍再発率を低減し；（ｘｖ）抗腫瘍Ｔ細胞反応、例えば、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＣＤ２、ＣＤ５、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＣＤ３０、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４を調節する免疫療法及びがんワクチンの有効性を増加させ；（ｘｖｉ）ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員を引き起こすか、活性化するか、またはそうでなければ増加させ；（ｘｖｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達を引き起こすか、活性化するか、またはそうでなければ増加させる。
【０１０１】
免疫抑制性細胞は、骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）とも称されることがある。ヒトにおいて、ＭＤＳＣは、以下のマーカーの組合せのうちの１つにより定義され得る：（１）ＣＤ１４＋  ＨＬＡ−ＤＲｌｏｗ／−、（２）ＣＤ１４＋  ＩＬ４Ｒα＋、（３）ＣＤ１４＋  ＨＬＡ−ＤＲ−  ＩＬ４Ｒα＋、（４）ＣＤ３４＋  ＣＤ１４＋  ＣＤ１１ｂ＋  Ｓｉｇｌｅｃ−５＋、（５）ＣＤ１１ｂ＋  ＣＤ１４＋  Ｓｉｇｌｅｃ−５＋、（６）Ｓｉｇｌｅｃ−５＋  ＨＬＡ−ＤＲ−、（７）Ｌｉｎ−  ＨＬＡ−ＤＲ−、（８）Ｌｉｎ−  ＨＬＡ−ＤＲ−  Ｓｉｇｌｅｃ−５＋、（９）Ｌｉｎ−  ＨＬＡ−ＤＲ−  Ｓｉｇｌｅｃ−５＋  ＣＤ１１ｂ＋、（１０）Ｌｉｎ−  Ｓｉｇｌｅｃ−５＋  ＣＤ１１ｂ＋  ＣＤ１５＋、（１１）Ｌｉｎ−  ＨＬＡ−ＤＲ−  Ｓｉｇｌｅｃ−５＋  ＣＤ１１ｂ＋  ＣＤ１４−  ＣＤ１５＋、（１２）ＣＤ１１ｂ＋  ＣＤ１４−  Ｓｉｇｌｅｃ−５＋、（１３）ＣＤ１１ｂ＋  ＣＤ１４−  ＨＬＡ−ＤＲ−  Ｓｉｇｌｅｃ−５＋  ＣＤ１５＋、（１４）Ｓｉｇｌｅｃ−５＋  ＨＬＡ−ＤＲ−  ＣＤ１５＋、（１５）ＣＤ１５＋  ＩＬ４Ｒα＋、（１６）ＣＤ１１ｂ＋  ＣＤ１５＋  ＣＤ６６ｂ＋、（１７）ＣＤ１５＋  ＦＳＣｌｏｗ  ＳＳＣｈｉｇｈ、（１８）ＣＤ１５ｈｉｇｈ  Ｓｉｇｌｅｃ−５＋、（１９）ＣＤ１１ｂ＋  ＣＤ１４−  ＣＤ１５＋、（２０）ＣＤ６６ｂ＋  ＳＳＣｈｉｇｈ、及び（２１）ＣＤ１１ｂ＋  ＣＤ１５＋（Ｓｏｌｉｔｏ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＹ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１４も参照のこと）。マウスでは、ＭＤＳＣは、表面マーカーの発現であるＣＤ４５＋、ＣＤ１１ｂ＋、Ｇｒ１＋、及び／またはＩｌ４Ｒａ＋により定義され得る。更なる例示的な免疫抑制性単球系列は、ＣＤ４５＋、ＣＤ１１ｂ＋、Ｇｒ１ｌｏｗ；及びＣＤ４５＋、ＣＤ１１ｃ＋である。
【０１０２】
更に本開示は、Ｓｉｇｌｅｃ−５と結合または相互作用する抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。ある種の実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを減少させ、及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用を阻害しない。ある種の実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｅｌｃ−５に結合するが、ヒトＳｉｇｌｅｃ−１４に結合しない。ある種の実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５に結合するが、カニクイザルＳｉｇｌｅｃ−５に結合しない。
【０１０３】
Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質
一態様では、本開示は、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質内のエピトープなどの領域と相互作用するか、またはそうでなければそれに結合する（例えば、モノクローナル）単離抗体などの抗体を提供する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質に結合し、当該Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質への結合後に１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性、例えば、細胞におけるＳｉｇｌｅｃ−５発現に関連する活性を調節する。本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質としては、限定されるものではないが、哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質、マウスＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質、及びラットＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質が挙げられる。
【０１０４】
Ｓｉｇｌｅｃ−５は、Ｓｉｇｌｅｃ−５分子、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン５、ＣＤ１７０抗原、ＣＤ１７０、ＯＢＢＰ２、ＣＤ３３Ｌ２、及びＯＢ−ＢＰ２と様々に称される。
【０１０５】
Ｓｉｇｌｅｃ−５は、限定されるものではないが、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、破骨細胞、単球、及びミクログリアが含まれる、免疫細胞上で主に発現される免疫グロブリン様受容体である。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５は、ＣＤ６４と受容体シグナル伝達複合体を形成する。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５シグナル伝達は、ＰＩ３Ｋまたは他の細胞内シグナルの下流阻害をもたらす。骨髄性細胞では、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナルが、例えば、感染反応の文脈において、Ｓｉｇｌｅｃ−５活性の阻害に重要である。ＴＬＲ、例えば、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、及び樹状細胞で発現されるＴＬＲは、病的炎症反応においても重要な役割を果たす。
【０１０６】
限定されるものではないが、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５、カニクイザルＳｉｇｌｅｃ−５、及びマウスＳｉｇｌｅｃ−５が含まれる様々なＳｉｇｌｅｃ−５ホモログが公知である。ヒトＳｉｇｌｅｃ−５のアミノ酸配列を、配列番号１として以下に記載する。
2021531027.tif 000004
【０１０７】
幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５は、シグナル配列を含む前駆体タンパク質である。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５は、成熟タンパク質である。幾つかの実施形態では、成熟Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質は、シグナル配列を含まない。幾つかの実施形態では、成熟Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質は、細胞上で発現される。幾つかの実施形態では、成熟Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質は、限定されるものではないが、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトＢ細胞、ヒトＴ細胞、ヒトヘルパーＴ細胞、ヒト細胞障害性Ｔ細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアが含まれる細胞の表面などの細胞上で発現される。本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの本開示の薬剤は、本明細書において開示される任意の細胞上で発現される本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質のいずれかに結合し得る。
【０１０８】
ヒトＳｉｇｌｅｃ−５などの本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質は、限定されるものではないが、配列番号１のアミノ酸残基１〜１６に位置するシグナル配列、配列番号１のアミノ酸残基１９〜１３６に位置する細胞外免疫グロブリン様可変型（ＩｇＶ）ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基１４６〜２２９及び２３６〜３３０に位置する２つのＩｇ様Ｃ２型ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基４４２〜４６２に位置する膜貫通ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基５１８〜５２３に位置するＩＴＩＭモチーフ１、及び配列番号１のアミノ酸残基５４２〜５４７に位置するＳＬＡＭ様モチーフが含まれる幾つかのドメインを含有する。当業者が理解するように、本開示のドメインの最初及び最後の残基は、使用されるコンピュータモデリングプログラムまたはドメインを決定するために使用される方法によって異なり得る。
【０１０９】
本開示のある種の態様は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５に結合する抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を提供する。本開示のある種の態様は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５に結合するが、カニクイザルＳｉｇｌｅｃ−５に結合しない抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を提供する。
【０１１０】
従って、本明細書で使用する場合、本開示の「Ｓｉｇｌｅｃ−５」タンパク質としては、限定されるものではないが、哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質、及び霊長類Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質が挙げられる。加えて、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質、及び霊長類Ｓｉｇｌｅｃ−５のうちの１種以上の内部のエピトープに結合し得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質に特異的に結合し得る。
【０１１１】
幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ｐＨ依存的様式でＳｉｇｌｅｃ−５に結合し得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、中性ｐＨでＳｉｇｌｅｃ−５に結合し得、Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質から分離せずに内部移行され得る。あるいは、酸性ｐＨにおいて、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、それらが内部移行され、次いで、エンドソーム／リソソーム経路により分解されるとＳｉｇｌｅｃ−５から分離し得る。ある種の実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、５．５〜８．０、５．５〜７．５、５．５〜７．０、５．５〜６．５、５．５〜６．０、６．０〜８．０、６．５〜８．０、７．０〜８．０、７．５〜８．０、６．０〜７．５、６．０〜７．０、６．５〜７．５の範囲であるｐＨでＳｉｇｌｅｃ−５に結合する。ある種の実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、６．０未満、５．５未満、５．０未満、４．５未満、４．０未満、３．５未満、３．０未満、２．５未満、または２．０未満のｐＨでＳｉｇｌｅｃ−５から分離する。
【０１１２】
幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体、またはＳｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させ、及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用を阻害しない本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体、またはＳｉｇｌｅｃ−５と結合もしくは相互作用する本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体、例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、本開示の野生型Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質、その天然に存在するバリアント、及び／またはその疾患バリアントに結合する。
【０１１３】
幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させ、及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用を阻害しない本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５のバリアントに結合する。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させ、及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用を阻害しない本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−１４に結合しない。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させ、及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用を阻害しない本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、カニクイザルＳｉｇｌｅｃ−５に結合しない。
【０１１４】
幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、限定されるものではないが、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒトＮＫ細胞、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトＢ細胞、ヒトＴ細胞、ヒトヘルパーＴ細胞、ヒト細胞障害性Ｔ細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアが含まれる細胞の表面に発現されるＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質に結合する。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞の表面に発現されるＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質に結合し、表面に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質への結合後に、本開示の少なくとも１つのＳｉｇｌｅｃ−５活性を調節する（例えば、引き起こすか、または阻害する）。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質に特異的に結合する。
【０１１５】
Ｓｉｇｌｅｃ−５リガンド
例示的なＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとしては、限定されるものではないが、シアル酸、シアル酸含有糖脂質、シアル酸含有糖タンパク質、α−２，８−ジシアリル含有糖脂質、分枝α−２，６結合シアル酸含有糖タンパク質、末端α−２，６結合シアル酸含有糖脂質、末端α−２，３結合シアル酸含有糖タンパク質、ジシアロガングリオシド（例えば、シアル酸付加グリカンに連結されたセラミドを含有するガングリオシドまたは糖脂質）、分泌型ムチン、赤血球上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、細菌細胞上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、アポトーシス細胞上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、神経細胞上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、グリア細胞上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、ミクログリア上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、アストロサイト上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、腫瘍細胞上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、ウイルス上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、樹状細胞上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、βアミロイド斑に結合したＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、タウ濃縮体に結合したＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、疾患原因タンパク質上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、疾患原因ペプチド上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、マクロファージ上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、好中球上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、ナチュラルキラー細胞上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、単球上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、Ｔ細胞上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、ヘルパーＴ細胞上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、細胞障害性Ｔ細胞上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、Ｂ細胞上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、骨髄由来抑制性細胞上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、制御性Ｔ細胞上に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５リガンドが挙げられる。幾つかの実施形態では、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドは、ガングリオシド（例えば、ジシアロガングリオシド）である。ジシアロガングリオシドは、一般に、共通のラクト−セラミドコア及び１つ以上のシアル酸残基を共有する。
【０１１６】
好適なガングリオシド（例えば、ジシアロガングリオシド）リガンドの更なる例を、表Ａに列挙する。一般に、ガングリオシド（例えば、ジシアロガングリオシド）は、糖鎖に連結された１つ以上のシアル酸（例えば、ｎ−アセチルノイラミン酸、ＮＡＮＡ）を有するスフィンゴ糖脂質から構成される。
2021531027.tif 000005
2021531027.tif 000006
【０１１７】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体
本開示のある種の態様は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の分解、下方調節、切断、受容体脱感作、及び／またはリソソーム標的化を引き起こすことによるＳｉｇｌｅｃ−５の細胞発現（例えば、細胞表面発現）を低減する抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の能力に少なくとも部分的に起因する１つ以上の活性を有し得る。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、インビトロでＳｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを減少させるか、または低減する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、インビボでＳｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを減少させるか、または低減する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、組換えヒトＳｉｇｌｅｃ−５を発現する細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）においてＳｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを減少させるか、または低減する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、例えば、初代免疫細胞（例えば、Ｂ細胞）が含まれる、免疫細胞におけるＳｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを減少させるか、または低減する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、マクロファージにおける（例えば、ヒトマクロファージにおける）Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを減少させるか、または低減する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、分極化マクロファージ（例えば、分極化ヒトマクロファージ）におけるＳｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを減少させるか、または低減する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｍ０マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、及び／またはＭ２ａマクロファージにおけるＳｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを減少させるか、または低減する。
【０１１８】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害しない。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させ、Ｓｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害しない。本開示の他の態様は、好中球における活性酸素種（ＲＯＳ）生成を引き起こし、及び／または好中球における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成を引き起こす抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。本開示の他の態様は、好中球における活性酸素種（ＲＯＳ）生成を減少させるか、もしくは低減し、及び／または好中球における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成を減少させるか、もしくは低減する抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。
【０１１９】
本明細書で開示される通り、Ｓｉｇｌｅｃ−５は、細胞において恒常的にリサイクルされ得、従って、細胞表面上のＳｉｇｌｅｃ−５に結合する任意の薬剤（例えば、抗体）を細胞内にリサイクルし得る（例えば、エンドサイトーシス）。しかしながら、かかるエンドサイトーシスは、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）の減少をもたらさなくてもよい。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞が、表面に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５に結合した抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のエンドサイトーシスを媒介し得ることが示されているが、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルの減少は実証されなかった。従って、本開示のある種の態様は、細胞表面に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５に結合するだけでなく、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルも減少させる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体に関する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞表面に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５に結合し、更に細胞内にエンドサイトーシスされる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞内にエンドサイトーシスされることなく細胞表面に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５に結合する。
【０１２０】
Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルは、限定されるものではないが、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベル、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞内レベル、及びＳｉｇｌｅｃ−５の総レベルを指し得る。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルの減少は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルの減少を含む。本明細書で使用する場合、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、それが、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを測定するための、例えば、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）などのフローサイトメトリーを利用する、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において公知の任意の細胞ベースのインビトロアッセイまたは好適なインビボモデルにより測定した際に、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルの２０％以上の減少を引き起こす場合、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを減少させる。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルの減少は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞内レベルの減少を含む。本明細書で使用する場合、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、それが、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において公知の任意の細胞ベースのインビトロアッセイまたは好適なインビボモデル、例えば、免疫染色、ウェスタンブロット分析、共免疫沈降法、及びセルサイトメトリーにより測定した際に、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞内レベルの２０％以上の減少を引き起こす場合、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞内レベルを減少させる。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルの減少は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の総レベルの減少を含む。本明細書で使用する場合、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、それが、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において公知の任意の細胞ベースのインビトロアッセイまたは好適なインビボモデル、例えば、免疫染色、ウェスタンブロット分析、共免疫沈降法、及びセルサイトメトリーにより測定した際に、Ｓｉｇｌｅｃ−５の総レベルの２０％以上の減少を引き起こす場合、Ｓｉｇｌｅｃ−５の総レベルを減少させる。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の分解、Ｓｉｇｌｅｃ−５の切断、Ｓｉｇｌｅｃ−５の内部移行、Ｓｉｇｌｅｃ−５のシェディング、及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５の発現の下方調節を引き起こす。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルは、インビトロ細胞アッセイを利用して初代細胞（例えば、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、及びマクロファージ）または細胞株で測定される。
【０１２１】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の非存在下でのＳｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルと比較して少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％以上Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる。
【０１２２】
本明細書に記載されるか、または当該技術分野において公知の任意の細胞ベースのインビトロアッセイまたは好適なインビボモデルが、Ｓｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）の阻害を測定するために使用され得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５に結合し、Ｓｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害しない。
【０１２３】
本明細書で使用する場合、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、それが、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において公知の任意のインビトロアッセイまたは細胞ベースの培養物アッセイを利用して、飽和抗体濃度でリガンドのＳｉｇｌｅｃ−５への結合を２０％未満減少させる場合、Ｓｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害しない。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において公知の任意のインビトロアッセイまたは細胞ベースの培養物アッセイを利用すると、飽和抗体濃度でＳｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満阻害する。
【０１２４】
本明細書で使用する場合、Ｓｉｇｌｅｃ−５のレベルは、Ｓｉｇｌｅｃ−５をコードする遺伝子の発現レベル；Ｓｉｇｌｅｃ−５をコードする１種以上の転写物の発現レベル；Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質の発現レベル；及び／または細胞内及び／または細胞表面に存在するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質の量を指し得る。遺伝子発現、転写、翻訳、及び／またはタンパク質存在量もしくは局在のレベルを測定するための任意の当該技術分野において公知の方法が、Ｓｉｇｌｅｃ−５のレベルを決定するために使用され得る。
【０１２５】
加えて、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及び／またはがんを予防するか、それらのリスクを低減するか、またはそれらを処置するために使用され得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、１種以上の免疫細胞の生存、成熟、機能、遊走、もしくは増殖を、それらを必要とする個体において引き起こすか、もしくは促進するために、または制御性Ｂ細胞、制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、及び／または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能、もしくは生存を、減少させる必要がある個体において減少させるために使用され得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、モノクローナル抗体である。
【０１２６】
幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベル（例えば、細胞表面レベル、細胞内レベル、及び／または総レベル）を減少させる。幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の下方調節を引き起こす。幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の切断を引き起こす。幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の内部移行を引き起こす。幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５のシェディングを引き起こす。幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の分解を引き起こす。幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の脱感作を引き起こす。幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５を一過性に活性化するリガンド模倣物として作用する。幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、リガンド模倣物として作用し、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルの減少を引き起こす前にＳｉｇｌｅｃ−５を一過性に活性化する。幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、リガンド模倣物として作用し、Ｓｉｇｌｅｃ−５の分解を引き起こす前にＳｉｇｌｅｃ−５を一過性に活性化する。幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、リガンド模倣物として作用し、Ｓｉｇｌｅｃ−５の切断を引き起こす前にＳｉｇｌｅｃ−５を一過性に活性化する。幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、リガンド模倣物として作用し、Ｓｉｇｌｅｃ−５の内部移行を引き起こす前にＳｉｇｌｅｃ−５を一過性に活性化する。幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、リガンド模倣物として作用し、Ｓｉｇｌｅｃ−５のシェディングを引き起こす前にＳｉｇｌｅｃ−５を一過性に活性化する。幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、リガンド模倣物として作用し、Ｓｉｇｌｅｃ−５の発現の下方調節を引き起こす前にＳｉｇｌｅｃ−５を一過性に活性化する。幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、リガンド模倣物として作用し、Ｓｉｇｌｅｃ−５の脱感作を引き起こす前にＳｉｇｌｅｃ−５を一過性に活性化する。
【０１２７】
ある種の実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させ、及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用を阻害しない抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５と結合するか、または物理的に相互作用する抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体である。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、標的抗原（例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−５）に対するナノモルまたは更にはピコモルの親和性を有し得る。ある種の実施形態では、抗体のＫｄは、約１０ｐＭ〜約１００ｎＭである。例えば、抗体のＫｄは、約１００ｎＭ、約５０ｎＭ、約１０ｎＭ、約１ｎＭ、約９００ｐＭ、約８００ｐＭ、約７９０ｐＭ、約７８０ｐＭ、約７７０ｐＭ、約７６０ｐＭ、約７５０ｐＭ、約７４０ｐＭ、約７３０ｐＭ、約７２０ｐＭ、約７１０ｐＭ、約７００ｐＭ、約６５０ｐＭ、約６００ｐＭ、約５９０ｐＭ、約５８０ｐＭ、約５７０ｐＭ、約５６０ｐＭ、約５５０ｐＭ、約５４０ｐＭ、約５３０ｐＭ、約５２０ｐＭ、約５１０ｐＭ、約５００ｐＭ、約４５０ｐＭ、約４００ｐＭ、約３５０ｐＭ約３００ｐＭ、約２９０ｐＭ、約２８０ｐＭ、約２７０ｐＭ、約２６０ｐＭ、約２５０ｐＭ、約２４０ｐＭ、約２３０ｐＭ、約２２０ｐＭ、約２１０ｐＭ、約２００ｐＭ、約１５０ｐＭ、約１００ｐＭ、約５０ｐＭ、約４０ｐＭ、約３０ｐＭ、または約２０ｐＭ、または約１５ｐＭのうちのいずれかから約１ｐＭ、約２ｐＭ、約３ｐＭ、約４ｐＭ、約５ｐＭ、約６ｐＭ、約７ｐＭ、約８ｐＭ、約９ｐＭ、約１０ｐＭ、約１１ｐＭ、約１２ｐＭ、約１３ｐＭ、または約１４ｐＭのうちのいずれかまでである。Ｓｉｇｌｅｃ−５と特異的に相互作用及び／または結合する抗体の調製及び選択のための方法が本明細書に記載される。
【０１２８】
幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、マウス抗体である。幾つかの実施形態では、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、またはキメラ抗体である。かかる抗体の例示的な説明は、本開示を通して見出される。
【０１２９】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５に結合する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５に特異的に結合する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５に結合するが、Ｓｉｇｌｅｃ−１４に結合しない。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５に結合するが、ヒトＳｉｇｌｅｃ−１４に結合しない。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５に結合するが、カニクイザルＳｉｇｌｅｃ−５に結合しない。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、リガンドのＳｉｇｌｅｃ−５への結合を遮断しない。
【０１３０】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞における活性酸素種（ＲＯＳ）の生成を引き起こすか、または増加させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、インビトロで細胞における活性酸素種（ＲＯＳ）の生成を引き起こすか、または増加させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、インビボで細胞における活性酸素種（ＲＯＳ）の生成を引き起こすか、または増加させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、好中球、初代好中球、ヒト好中球、及び／または初代ヒト好中球における活性酸素種（ＲＯＳ）の生成を引き起こすか、または増加させる。
【０１３１】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞における活性酸素種（ＲＯＳ）の生成を減少させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、インビトロで細胞における活性酸素種（ＲＯＳ）の生成を減少させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、インビボで細胞における活性酸素種（ＲＯＳ）の生成を減少させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、好中球、初代好中球、ヒト好中球、及び／または初代ヒト好中球における活性酸素種（ＲＯＳ）の生成を減少させる。
【０１３２】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）の生成または形成を引き起こすか、または増加させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、インビトロで細胞における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）の生成または形成を引き起こすか、または増加させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、インビボで細胞における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）の生成または形成を引き起こすか、または増加させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体、好中球、初代好中球、ヒト好中球、及び／または初代ヒト好中球における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）の生成または形成を引き起こすか、または増加させる。
【０１３３】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）の生成または形成を減少させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、インビトロで細胞における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）の生成または形成を減少させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、インビボで細胞における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）の生成または形成を減少させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、好中球、初代好中球、ヒト好中球、及び／または初代ヒト好中球における好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）の生成または形成を減少させる。
【０１３４】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＤ８６の発現を増加させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４の発現を増加させる。
【０１３５】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、マクロファージにおけるファゴサイトーシス活性を引き起こすか、または増強する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトマクロファージにおけるファゴサイトーシス活性を引き起こすか、または増強する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、初代ヒトマクロファージにおけるファゴサイトーシス活性を引き起こすか、または増強する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｍ０マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、及び／またはＭ２ａマクロファージにおけるファゴサイトーシス活性を引き起こすか、または増強する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、インビトロでマクロファージにおけるファゴサイトーシス活性を引き起こすか、または増強する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、インビボでマクロファージのファゴサイトーシス活性を引き起こすか、または増強する。
【０１３６】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞の表面に発現される本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質に結合し、表面に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質に結合した後に本開示の１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を調節する（例えば、引き起こすか、または阻害する）アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体である。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、不活性抗体である。
【０１３７】
アッセイ
Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、当該技術分野において周知の方法、例えば、放射標識阻害剤アッセイ、光学アッセイ、タンパク質結合アッセイ、生化学的スクリーニングアッセイ、免疫アッセイ、質量シフト測定アッセイ、蛍光アッセイ、及び／または発蛍光性ペプチド切断アッセイなどを使用して同定及び／または特徴付けされ得る。
【０１３８】
結合アッセイ及び他のアッセイ
ある種の実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５に結合し、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる抗Ｓｉｇｅｌｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体候補のＳｉｇｌｅｃ−５との相互作用及び／または結合親和性の存在を検出するための当該技術分野において周知の技術により同定され得る。
【０１３９】
ある種の実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５と相互作用する抗Ｓｉｇｅｌｃ−５抗体は、放射標識阻害剤アッセイを使用して同定され得る。例えば、既知量の放射標識された薬剤候補が、既知量の固定化Ｓｉｇｌｅｃ−５及び緩衝液と共にインキュベートされ得る。その後、固定化Ｓｉｇｌｅｃ−５が緩衝液で洗浄され得、固定化Ｓｉｇｌｅｃ−５が、残存する放射標識抗Ｓｉｇｅｌｃ−５抗体候補の存在について、当該技術分野において公知の技術、例えば、ガンマカウンターなどを使用して測定され得る。放射標識物質の存在を示す測定値は、放射標識抗体候補がＳｉｇｌｅｃ−５と相互作用し、及び／またはそれに結合することができることを示し得る。
【０１４０】
ある種の実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５と相互作用する抗体は、光学技術を使用して同定され得る。Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を検出するための例示的な光学技術は、例えば、比色共鳴グラフト表面にＳｉｇｌｅｃ−５を結合させ、これにより、光が取るべき光路の変化により反射光の波長をシフトさせ、その後、候補薬剤をＳｉｇｌｅｃ−５と相互作用させた場合の更なる反射光の波長変化を測定することを含み得る。例えば、薬剤がＳｉｇｌｅｃ−５と共にインキュベートされる場合に、測定された反射光の波長に変化がないことは、薬剤候補がＳｉｇｌｅｃ−５と相互作用できないことを示し得る。薬剤候補がＳｉｇｌｅｃ−５と共にインキュベートされる場合に、測定された反射光の波長に変化があることは、抗体候補がＳｉｇｌｅｃ−５と結合及び／または相互作用できることを示し得る。
【０１４１】
ある種の実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５と相互作用する抗体は、タンパク質結合アッセイを使用して同定され得る。Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を検出するための例示的なタンパク質結合アッセイとしては、例えば、抗体候補の存在下でのＳｉｇｌｅｃ−５の共免疫沈降法が挙げられ得る。例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−５が緩衝液中で抗体候補と共にインキュベートされ得、その後、Ｓｉｇｌｅｃ−５を捕捉するための特異的な固定化分子、例えば、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などが、抗体候補の存在下でＳｉｇｌｅｃ−５を捕捉するために使用され得、当該技術分野において公知の洗浄手順の間、相互作用している抗体候補を潜在的に伴ってＳｉｇｌｅｃ−５と結合する。その後、相互作用している抗体候補を潜在的に伴ってＳｉｇｌｅｃ−５が遊離され得、抗体候補の特徴に基づいて、例えば、質量分析及び／またはウェスタンブロットなどの技術により抗体候補の存在が検出され得る。
【０１４２】
ある種の実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５と相互作用する抗体は、当該技術分野において周知の生化学アッセイ及び／または免疫アッセイを使用して同定され得る。例示的な技術としては、例えば、ウェスタンブロット、免疫染色、及び共免疫沈降法などの技術を使用して、例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−５濃度及び／またはタンパク質半減期の変化を定量的に測定するアッセイが挙げられ得る。例えば、抗体候補が、Ｓｉｇｌｅｃ−５を含有する試料、例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−５を発現する細胞と共にインキュベートされ得、その後、Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質の量及び／または細胞レベルが経時的研究の間の複数時点で測定され得る。対照処理と比較したタンパク質の量、細胞レベル、及び／またはタンパク質半減期の変化は、Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体候補がＳｉｇｌｅｃ−５の半減期及び／または活性を変化させることができ得ることを示し得る。
【０１４３】
ある種の実施形態では、質量シフト測定アッセイが、Ｓｉｇｌｅｃ−５と相互作用する抗体を同定するために使用され得る。例示的な質量シフト測定アッセイは、例えば、限定されるものではないが、質量分析計などの機器を使用して、抗体候補がＳｉｇｌｅｃ−５と相互作用した際のＳｉｇｌｅｃ−５の質量変化を測定することにより、強く結合した及び／または共有結合したＳｉｇｌｅｃ−５抗体の存在を検出することを含み得る。例えば、質量シフトアッセイは、抗体候補の相互作用の性質に応じて、タンパク質全体及び／またはペプチドベースの解析で行われ得る。Ｓｉｇｌｅｃ−５への上記抗体候補の添加と相関する質量シフトが検出されることは、抗体候補がＳｉｇｌｅｃ−５と相互作用するか、またはそうでなければそれを阻害することができ得ることを示し得る。加えて、例示的な質量シフト測定アッセイは、例えば、抗体候補がＳｉｇｌｅｃ−５と相互作用した際のそれぞれの抗体候補の質量と相関するＳｉｇｌｅｃ−５への質量付加を、例えば、表面プラズモン共鳴などの技術を使用して検出することを含み得る。例えば、光の屈折率の変化が測定され得、センサー表面に結合されたＳｉｇｌｅｃ−５の質量変化と相関され得る。
【０１４４】
ある種の実施形態では、化学的架橋アッセイが、Ｓｉｇｌｅｃ−５と相互作用するＳｉｇｌｅｃ−５抗体を同定するために使用され得る。例えば、抗体候補が、Ｓｉｇｌｅｃ−５と、Ｓｉｇｌｅｃ−５と相互作用している抗体候補を当該Ｓｉｇｌｅｃ−５分子に共有結合的に連結することができる分子架橋剤と共にインビボまたはインビトロでインキュベートされ得る。その後、限定されるものではないが、質量分析及び／またはウェスタンブロットなどの技術が、Ｓｉｇｌｅｃ−５と相互作用するか、またはそうでなければそれを阻害することができ得る抗体候補を同定するために使用され得る。例えば、抗体候補と共有結合的に架橋されたＳｉｇｌｅｃ−５の検出は、抗体候補がＳｉｇｌｅｃ−５と相互作用するか、またはそうでなければそれを阻害することができ得ることを示し得る。
【０１４５】
ある種の実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５と相互作用する抗体は、蛍光アッセイを使用して同定され得る。例えば、既知量の蛍光性抗体候補が、既知量の固定化Ｓｉｇｌｅｃ−５及び緩衝液と共にインキュベートされ得る。その後、固定化Ｓｉｇｌｅｃ−５が緩衝液で洗浄され得、固定化Ｓｉｇｌｅｃ−５が残存する蛍光性Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体候補の存在について、限定されるものではないが、蛍光検出などの当該技術分野において公知の技術を使用して測定され得る。蛍光物質の存在を示す測定値は、蛍光性抗体候補がＳｉｇｌｅｃ−５と相互作用し、及び／またはそれに結合することができることを示し得る。
【０１４６】
Ｓｉｇｌｅｃ−５と相互作用するか、またはそれに結合する本開示の抗体を同定するための上記のアッセイは、Ｓｉｇｌｅｃ−１４と相互作用しないか、またはそれに結合しない抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を同定するためにも使用され得る。
【０１４７】
活性アッセイ
本開示のＳｉｇｌｅｃ−５抗体の生物活性を同定及び試験するために、当技術分野において公知のアッセイ及び／または本明細書に記載されるアッセイが使用され得る。幾つかの実施形態では、１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を調節するＳｉｇｌｅｃ−５抗体の能力を試験するためのアッセイが提供される。
【０１４８】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体結合領域
本開示のある種の態様は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基１７〜４４１、１９〜３６０、１９〜３３０、１９〜２２９、１９〜１３６、１４６〜２２９、もしくは２３６〜３３０の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基１７〜４４１、１９〜３６０、１９〜３３０、１９〜２２９、１９〜１３６、１４６〜２２９、もしくは２３６〜３３０に相当するＳｉｇｌｅｃ−５ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を提供する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基６３〜７１の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基６３〜７１に相当するＳｉｇｌｅｃ−５ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基６３〜７１、８３〜９２、及び１２５〜１３２の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基６３〜７１、８３〜９２、及び１２５〜１３２に相当するＳｉｇｌｅｃ−５ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基６５〜７１の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基６５〜７１に相当するＳｉｇｌｅｃ−５ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基６５〜７１及び８１〜８７の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基６５〜７１及び８１〜８７に相当するＳｉｇｌｅｃ−５ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基６５〜７１、７７〜８４、及び１１９〜１２７の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基６５〜７１、７７〜８４、及び１１９〜１２７に相当するＳｉｇｌｅｃ−５ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基６５〜７３の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基６５〜７３に相当するＳｉｇｌｅｃ−５ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基７７〜８４の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基７７〜８４に相当するＳｉｇｌｅｃ−５ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基８１〜８７の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基８１〜８７に相当するＳｉｇｌｅｃ−５ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基８３〜９２の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基８３〜９２に相当するＳｉｇｌｅｃ−５ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基１１９〜１２７の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基１１９〜１２７に相当するＳｉｇｌｅｃ−５ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基１２５〜１３２の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基１２５〜１３２に相当するＳｉｇｌｅｃ−５ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基３５２〜３５８の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基３５２〜３５８に相当するＳｉｇｌｅｃ−５ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する。
【０１４９】
幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基２６８〜２７８、２２６−２４４、もしくは２２８〜２３８の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基２６８〜２７８、２２６−２４４、もしくは２２８〜２３８に相当するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基２６８〜２７８の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基２６８〜２７８に相当するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、アミノ酸配列ＬＳＷＦＱＧＳＰＡＬＮ（配列番号２２１）内の１つ以上の残基に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基２２６〜２４４の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基２２６〜２４４に相当するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、アミノ酸配列ＱＴＩＴＩＦＲＮＧＩＡＬＥＩＬＱＮＴＳ（配列番号２２０）内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のアミノ酸残基２２８〜２３８の範囲内の、または配列番号１のアミノ酸残基２２８〜２３８に相当するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の１つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、アミノ酸配列ＩＴＩＦＲＮＧＩＡＬＥ（配列番号２１９）内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する。
【０１５０】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、立体構造エピトープに結合し得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の不連続エピトープに結合し得る。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の不連続エピトープは、２つ以上のペプチド、３つ以上のペプチド、４つ以上のペプチド、５つ以上のペプチド、６つ以上のペプチド、７つ以上のペプチド、８つ以上のペプチド、９つ以上のペプチド、または１０以上のペプチドを有し得る。本明細書で開示される通り、Ｓｉｇｌｅｃ−５エピトープは、配列番号１のアミノ酸配列の５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、もしくは２０以上のアミノ酸残基、または配列番号１のアミノ酸配列に相当する哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質の５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、もしくは２０以上のアミノ酸残基を含む１つ以上のペプチドを含み得る。
【０１５１】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、表２、３、６、及び７に列挙する抗体のいずれかから選択される少なくとも１種の抗体の結合を競合阻害する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される少なくとも１種の抗体の結合を競合阻害する。
【０１５２】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、表２、３、６、及び７に列挙する抗体のいずれかから選択される少なくとも１種の抗体により結合されるＳｉｇｌｅｃ−５エピトープと同一であるか、またはそれと重複するヒトＳｉｇｌｅｃ−５のエピトープに結合する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される少なくとも１種の抗体により結合されるＳｉｇｌｅｃ−５エピトープと同一であるか、またはそれと重複するヒトＳｉｇｌｅｃ−５のエピトープに結合する。
【０１５３】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、表２、３、６、及び７に列挙する抗体のいずれかから選択される少なくとも１種の抗体により結合されるのと実質的に同一のＳｉｇｌｅｃ−５エピトープに結合する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される少なくとも１種の抗体により結合されるのと実質的に同一のＳｉｇｌｅｃ−５エピトープに結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的方法は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）において提供される。
【０１５４】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上の抗体のＳｉｇｌｅｃ−５への結合を、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の非存在下でのＳｉｇｌｅｃ−５への結合と比較して約５０％〜１００％の範囲の量で低減する場合、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上の抗体とＳｉｇｌｅｃ−５への結合について競合する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓｉｇｌｅｃ−５にＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上の抗体の結合を、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の非存在下でのＳｉｇｌｅｃ−５への結合と比較して少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％低減する場合、Ｓｉｇｌｅｃ−５への結合についてＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上の抗体と競合する。幾つかの実施形態では、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上の抗体のＳｉｇｌｅｃ−５への結合を１００％低減する本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上の抗体のＳｉｇｌｅｃ−５への結合をほぼ完全に遮断することを示す。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体ならびにＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上の抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体対Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上の抗体の１０：１の比率、９：１の比率、８：１の比率、７：１の比率、６：１の比率、５：１の比率、４：１の比率、３：１の比率、２：１の比率、１：１の比率、０．７５：１の比率、０．５：１の比率、０．２５：１の比率、０．１：１の比率、０．０７５：１の比率、０．０５０：１の比率、０．０２５：１の比率、０．０１：１の比率、０．００７５：１の比率、０．００５０：１の比率、０．００２５：１の比率、０．００１：１の比率、０．０００７５：１の比率、０．０００５０：１の比率、０．０００２５：１の比率、０．０００１：１の比率、１：１０の比率、１：９の比率、１：８の比率、１：７の比率、１：６の比率、１：５の比率、１：４の比率、１：３の比率、１：２の比率、１：０．７５の比率、１：０．５の比率、１：０．２５の比率、１：０．１の比率、１：０．０７５の比率、１：０．０５０の比率、１：０．０２５の比率、１：０．０１の比率、１：０．００７５の比率、１：０．００５０の比率、１：０．００２５の比率、１：０．００１の比率、１：０．０００７５の比率、１：０．０００５０の比率、１：０．０００２５の比率、または１：０．０００１の比率に相当する量で存在する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上の抗体の量と比較して約１．５倍〜１００倍の範囲または１００倍超の量で過剰に存在する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上の抗体の量と比較して約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、１００倍過剰の量で存在する。
【０１５５】
当該技術分野において公知の任意の好適な競合アッセイまたはＳｉｇｌｅｃ−５結合アッセイ、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ解析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリーが、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体がＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上の抗体とＳｉｇｌｅｃ−５への結合について競合するかどうかを決定するために利用され得る。例示的な競合アッセイでは、固定化Ｓｉｇｌｅｃ−５または細胞表面にＳｉｇｌｅｃ−５を発現する細胞が、Ｓｉｇｌｅｃ−５（例えば、ヒトまたは非ヒト霊長類）に結合する第１の標識抗体、及びＳｉｇｌｅｃ−５への結合について当該第１の抗体と競合する能力が試験されている第２の非標識抗体を含む溶液中でインキュベートされる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上澄み中に存在し得る。対照として、固定化Ｓｉｇｌｅｃ−５またはＳｉｇｌｅｃ−５を発現する細胞が、第１の標識抗体を含むが、第２の非標識抗体を含まない溶液中でインキュベートされる。第１の抗体のＳｉｇｌｅｃ−５への結合を許容する条件下でのインキュベーション後、余剰な結合していない抗体が除去され、固定化Ｓｉｇｌｅｃ−５またはＳｉｇｌｅｃ−５を発現する細胞に会合した標識の量が測定される。固定化Ｓｉｇｌｅｃ−５またはＳｉｇｌｅｃ−５を発現する細胞に会合した標識の量が、試験試料において対照試料と比較して実質的に減少する場合、第２の抗体がＳｉｇｌｅｃ−５への結合について第１の抗体と競合していることを示す。Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照のこと。
【０１５６】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体軽鎖及び重鎖可変領域
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、（ａ）Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ９、及びそれらの任意の組み合わせから選択される抗体のいずれかのＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む軽鎖可変領域；及び／または（ｂ）Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ９、及びそれらの任意の組み合わせから選択される抗体のいずれかのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む重鎖可変領域を含む。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、（ｉ）Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される抗体由来のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｉｉ）Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される抗体由来のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；（ｉｉｉ）Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される抗体由来のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；（ｉｖ）Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される抗体由来のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｖ）Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される抗体由来のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；ならびに（ｖｉ）Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される抗体由来のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。幾つかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３は、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９、及びそれらの任意の組み合わせから選択される抗体由来のＥＵもしくはＫａｂａｔ  ＣＤＲ配列、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ配列、または接触ＣＤＲ配列を含む。
【０１５７】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、ここで、当該軽鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号１０３〜１１５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号１２７〜１３５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号１５３〜１６３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３のうちの１つ以上を含み、及び／または重鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号２０〜２８から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号３９〜５１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列番号７０〜７９から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３のうちの１つ以上を含む。
【０１５８】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで、（ａ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；（ｂ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；（ｃ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５５のアミノ酸配列を含み；（ｄ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５６のアミノ酸配列を含み；（ｅ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５７のアミノ酸配列を含み；（ｆ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５８のアミノ酸配列を含み；（ｇ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１０９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５９のアミノ酸配列を含み；（ｈ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６０のアミノ酸配列を含み；（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６１のアミノ酸配列を含み；（ｊ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６２のアミノ酸配列を含み；（ｋ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６３のアミノ酸配列を含み；（ｌ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号４９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；（ｍ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号５０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；（ｎ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号５１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号７７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号１３３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号１６１のアミノ酸配列を含む。
【０１５９】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される抗体のいずれかの軽鎖可変領域；及び／またはＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される抗体のいずれかの重鎖可変領域を含む。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、表２、３、６、及び７に列挙されるか、もしくはＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される抗体のいずれかの軽鎖可変領域；及び／または表２、３、６、及び７に列挙されるか、もしくはＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される抗体のいずれかの重鎖可変領域を含む。
【０１６０】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、配列番号１９４〜２１１のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び／または配列番号１７４〜１９３のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号１９４のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号１９５のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１７５のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号１９６のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１７６のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号１９７のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１７７のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号１９８のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１７８のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号１９９のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１７９のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２００のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０１のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０２のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１８１のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０３のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１８２のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０４のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１８３のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０５のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１８４のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０６のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１８４のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０５のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１８５のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０６のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１８５のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０５のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１８６のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０６のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１８６のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０７のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１８７のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０８のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１８７のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０７のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１８８のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０８のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１８８のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０７のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１８９のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０８のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１８９のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０７のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１９０のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０８のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１９０のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０９のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１９１のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２１０のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１９１のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２１１のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１９１のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０９のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１９２のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２１０のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１９２のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２１１のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１９２のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２０９のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１９３のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２１０のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１９３のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２１１のアミノ酸配列を含み；重鎖可変ドメインは、配列番号１９３のアミノ酸配列を含む。
【０１６１】
幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が提供され、ここで、当該抗体は上記で提供される実施形態のいずれかにおけるようなＶＨ及び上記で提供される実施形態のいずれかにおけるようなＶＬを含む。一実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、配列番号１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、及び１９３から選択されるＶＨ配列；ならびに配列番号１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、及び２１１から選択されるＶＬ配列（それらの配列の翻訳後修飾を含む）を含む。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される抗体のＶＨ配列及びＶＬ配列を含む。
【０１６２】
別の態様では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、配列番号１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、または１９３のアミノ酸配列に対する少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある種の実施形態では、配列番号１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、または１９３のアミノ酸配列に対する少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、当該ＶＨ配列を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５に結合する能力を保持する。ある種の実施形態では、配列番号１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、または１９３における合計１〜１０のアミノ酸が、置換、挿入、及び／または欠失されている。ある種の実施形態では、配列番号１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、または１９３における合計１〜５のアミノ酸が、置換、挿入、及び／または欠失されている。ある種の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意により、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、配列番号１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、または１９３のＶＨ配列（その配列の翻訳後修飾を含む）を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）表２及び／または表６に示すＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）表２及び／または表６に示すＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）表２及び／または表６に示すＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
【０１６３】
別の態様では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、配列番号１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、または２１１のアミノ酸配列に対する少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。ある種の実施形態では、配列番号１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、または２１１のアミノ酸配列に対する少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、当該ＶＬ配列を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５に結合する能力を保持する。幾つかの実施形態では、配列番号１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、または２１１における合計１〜１０のアミノ酸が、置換、挿入、及び／または欠失されている。ある種の実施形態では、配列番号１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、または２１１における合計１〜５のアミノ酸が、置換、挿入、及び／または欠失されている。ある種の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意により、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、配列番号１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、または２１１のＶＬ配列（その配列の翻訳後修飾を含む）を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）表３及び／または表７に示すＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）表３及び／または表７に示すＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；ならびに（ｃ）表３及び／または表７に示すＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
【０１６４】
幾つかの実施形態では、（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体であるＳ５−１７２である。
【０１６５】
幾つかの実施形態では、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体であるＳ５−１７４である。
【０１６６】
幾つかの実施形態では、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体であるＳ５−１７５である。
【０１６７】
幾つかの実施形態では、（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体であるＳ５−１７６である。
【０１６８】
幾つかの実施形態では、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体であるＳ５−１８２である。
【０１６９】
幾つかの実施形態では、（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体であるＳ５−１８３である。
【０１７０】
幾つかの実施形態では、（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体であるＳ５−１９０である。
【０１７１】
幾つかの実施形態では、（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体であるＳ５−２０２である。
【０１７２】
幾つかの実施形態では、（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体であるＳ５−Ｇ−０３である。
【０１７３】
幾つかの実施形態では、（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号１３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体であるＳ５−Ｇ−０７である。
【０１７４】
幾つかの実施形態では、（ａ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体であるＳ５−Ｇ−１０である。
【０１７５】
幾つかの実施形態では、（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−１７２−Ｈ１である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−１７２−Ｈ２である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−１７２−Ｈ３である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−１７２−Ｈ４である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−１７２−Ｈ５である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−１７２−Ｈ６である。
【０１７６】
幾つかの実施形態では、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−１７４−Ｈ１である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−１７４−Ｈ２である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−１７４−Ｈ３である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−１７４−Ｈ４である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−１７４−Ｈ５である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−１７４−Ｈ６である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−１７４−Ｈ７である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−１７４−Ｈ８である。
【０１７７】
幾つかの実施形態では、（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８である。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ９である。
【０１７８】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、配列番号１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、及び１９３から選択されるＶＨ配列；ならびに配列番号１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、及び２１１から選択されるＶＬ配列を含む抗体とヒトＳｉｇｌｅｃ−５への結合について競合する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される抗体と結合について競合する。
【０１７９】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及び／またはＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン、ならびにＨＶＲ−Ｌ１、及びＨＶＲ−Ｌ２、及び／またはＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変ドメインを含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体とヒトＳｉｇｌｅｃ−５への結合について競合し、ここで、（ａ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号３９のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；（ｂ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；（ｃ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２２のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７２のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１２９のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５５のアミノ酸配列を含み；（ｄ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２３のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４２のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７３のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５６のアミノ酸配列を含み；（ｅ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４３のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７４のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５７のアミノ酸配列を含み；（ｆ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４４のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７５のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１３１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５８のアミノ酸配列を含み；（ｇ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号３９のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０９のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５９のアミノ酸配列を含み；（ｈ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４５のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７６のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１６０のアミノ酸配列を含み；（ｉ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２６のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４６のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１３３のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１６１のアミノ酸配列を含み；（ｊ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７８のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１３４のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１６２のアミノ酸配列を含み；（ｋ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４８のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７９のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１３のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１３５のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１６３のアミノ酸配列を含み；（ｌ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４９のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；（ｍ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号５０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１５のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；（ｎ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２６のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号５１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１３３のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１６１のアミノ酸配列を含む。
【０１８０】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、配列番号１９４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１７４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号１９５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１７５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号１９６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号１９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１７７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号１９８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号１９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１７４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；及び／または配列番号２１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む抗体とヒトＳｉｇｌｅｃ−５への結合について競合する。
【０１８１】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、配列番号１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、及び１９３から選択されるＶＨ配列；ならびに配列番号１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、及び２１１から選択されるＶＬ配列を含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体により結合されるエピトープと同一であるか、またはそれと重複するヒトＳｉｇｌｅｃ−５のエピトープに結合する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体により結合されるエピトープと同一であるか、またはそれと重複するヒトＳｉｇｌｅｃ−５のエピトープに結合する。
【０１８２】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及び／またはＨＶＲ−Ｈ２を含む可変重鎖ドメイン、ならびにＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及び／またはＨＶＲ−Ｌ３を含む可変軽鎖ドメインを含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体により結合されるエピトープと同一であるか、またはそれと重複するヒトＳｉｇｌｅｃ−５のエピトープに結合し、ここで、（ａ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号３９のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；（ｂ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；（ｃ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２２のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７２のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１２９のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５５のアミノ酸配列を含み；（ｄ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２３のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４２のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７３のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５６のアミノ酸配列を含み；（ｅ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２４のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４３のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７４のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５７のアミノ酸配列を含み；（ｆ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４４のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７５のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１３１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５８のアミノ酸配列を含み；（ｇ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号３９のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１０９のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５９のアミノ酸配列を含み；（ｈ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４５のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７６のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１６０のアミノ酸配列を含み；（ｉ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２６のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４６のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１３３のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１６１のアミノ酸配列を含み；（ｊ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７８のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１３４のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１６２のアミノ酸配列を含み；（ｋ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４８のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７９のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１３のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１３５のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１６３のアミノ酸配列を含み；（ｌ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号４９のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；（ｍ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号５０のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１５のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；（ｎ）当該ＨＶＲ−Ｈ１は配列番号２６のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ２は配列番号５１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｈ３は配列番号７７のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ１は配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ２は配列番号１３３のアミノ酸配列を含み、当該ＨＶＲ−Ｌ３は配列番号１６１のアミノ酸配列を含む。
【０１８３】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、配列番号１９４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１７４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号１９５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１７５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号１９６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号１９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１７７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号１９８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号１９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１７４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；配列番号２１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；及び／または配列番号２１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体により結合されるエピトープと同一であるか、またはそれと重複するヒトＳｉｇｌｅｃ−５のエピトープに結合する。
【０１８４】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のいずれかは、細胞株により生成され得る。幾つかの実施形態では、細胞株は、哺乳動物細胞株であり得る。ある種の実施形態では、細胞株は、ハイブリドーマ細胞株であり得る。他の実施形態では、細胞株は、酵母細胞株であり得る。抗体生成に好適な当該技術分野において公知の任意の細胞株が、本開示の抗体を生成するために使用され得る。抗体生成のための例示的な細胞株は、本開示を通して説明される。
【０１８５】
幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体である。ある種の実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、アンタゴニスト抗体である。ある種の実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、アゴニスト抗体または不活性抗体である。
【０１８６】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の結合親和性
ヒトＳｉｇｌｅｃ−５、哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−５、または両方に対する抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の解離定数（ＫＤ）は、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、９ｎＭ未満、８ｎＭ未満、７ｎＭ未満、６ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．９５ｎＭ未満、０．９ｎＭ未満、０．８５ｎＭ未満、０．８ｎＭ未満、０．７５ｎＭ未満、０．７０ｎＭ未満、０．６９ｎＭ未満、０．６８ｎＭ未満、０．６７ｎＭ未満、０．６６ｎＭ未満、０．６５ｎＭ未満、０．６４ｎＭ未満、０．６３ｎＭ未満、０．６２ｎＭ未満、０．６１ｎＭ未満、０．６ｎＭ未満、０．５９ｎＭ未満、０．５８ｎＭ未満、０．５７ｎＭ未満、０．５６ｎＭ未満、０．５５ｎＭ未満、０．５４ｎＭ未満、０．５３ｎＭ未満、０．５２ｎＭ未満、０．５１ｎＭ未満、０．５０ｎＭ未満、０．４９ｎＭ未満、０．４８ｎＭ未満、０．４７ｎＭ未満、０．４６ｎＭ未満、０．４５ｎＭ未満、０．４４ｎＭ未満、０．４３ｎＭ未満、０．４２ｎＭ未満、０．４１ｎＭ未満、０．４ｎＭ未満、０．３９ｎＭ未満、０．３８ｎＭ未満、０．３７ｎＭ未満、０．３６ｎＭ未満、０．３５ｎＭ未満、０．３４ｎＭ未満、０．３３ｎＭ未満、０．３２ｎＭ未満、０．３１ｎＭ未満、０．３ｎＭ未満、０．２９ｎＭ未満、０．２８ｎＭ未満、０．２７ｎＭ未満、０．２６ｎＭ未満、０．２５ｎＭ未満、０．２４ｎＭ未満、０．２３ｎＭ未満、０．２２ｎＭ未満、０．２１ｎＭ未満、０．２ｎＭ未満、０．１９ｎＭ未満、０．１８ｎＭ未満、０．１７ｎＭ未満、０．１６ｎＭ未満、０．１５ｎＭ未満、０．１４ｎＭ未満、０．１３ｎＭ未満、０．１２ｎＭ未満、０．１１ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０９ｎＭ未満、０．０８ｎＭ未満、０．０７ｎＭ未満、０．０６ｎＭ未満、０．０５ｎＭ未満、０．０４ｎＭ未満、０．０３ｎＭ未満、０．０２ｎＭ未満、または０．０１ｎＭ（すなわち、１０ｐＭ）未満であり得る。幾つかの実施形態では、抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５、哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−５、または両方に対する８０ｎＭ未満〜０．４ｎＭ未満の範囲の解離定数（ＫＤ）を有する。幾つかの実施形態では、抗体は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５に対する約４００ｐｍ〜約８０ｎＭの範囲の解離定数（ＫＤ）を有する。幾つかの実施形態では、抗体は、約０．４２ｎＭ、約０．８５ｎＭ、約１．１ｎＭ、約１．５ｎＭ、約１．７ｎＭ、約５．３ｎＭ、約７．１ｎＭ、約１５ｎＭ、約３１ｎＭ、約６１ｎＭ、または約７９ｎＭのヒトＳｉｇｌｅｃ−５に対する解離定数（ＫＤ）を有する。
【０１８７】
本明細書において提供される抗体のいずれかの幾つかの実施形態では、抗体は、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、または０．００１ｎＭ未満（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。解離定数は、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（例えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏによるＯｃｔｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍを参照のこと）、等温滴定カロリメトリー（ＩＴＣ）、示差走査型カロリメトリー（ＤＳＣ）、円二色性（ＣＤ）、ストップトフロー解析、及び比色または蛍光タンパク質融解解析などの任意の生化学的または生物物理学的技術が含まれる任意の解析技術により決定され得る。一実施形態では、ＫＤは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）により測定される。幾つかの実施形態では、ＲＩＡは、例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）に記載のように関心対象の抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて実行される。幾つかの実施形態では、ＫＤは、ＢＩＡＣＯＲＥ表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定され、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ−２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ−３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用したアッセイは、抗原固定化ＣＭ５チップを用いて２５℃にて約１０レスポンスユニット（ＲＵ）で実行される。幾つかの実施形態では、ＫＤは、例えば、本明細書における実施例で述べるようにＦｏｒｔｅＢｉｏ  Ｏｃｔｅｔ（登録商標）  Ｒｅｄ３８４システム（ＦｏｒｔｅＢｉｏ、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、ＣＡ）を使用して測定される。幾つかの実施形態では、ＫＤは、約２５℃の温度で決定される。
【０１８８】
更なる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体、例えば、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質に特異的に結合する抗体は、その物理的／化学的性質及び／または生物活性について、当該技術分野において公知の様々なアッセイにより同定、スクリーニング、及び／または特徴付けされ得る。
【０１８９】
Ｆｃγ受容体に結合することができる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｆｃγ受容体に結合する能力を保持する。幾つかの実施形態では、かかる抗体は、受容体活性化に適合可能な正確なエピトープ特異性を有する場合、それらがクラスター化するのを可能にし、例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−５受容体を一過性に刺激する特徴を有し得る。幾つかの実施形態では、かかる抗体は、その後、Ｓｉｇｌｅｃ−５の分解、Ｓｉｇｌｅｃ−５の脱感作、Ｓｉｇｌｅｃ−５の切断、Ｓｉｇｌｅｃ−５の内部移行、Ｓｉｇｌｅｃ−５のシェディング、Ｓｉｇｌｅｃ−５発現の下方調節、及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５のリソソーム分解を引き起こすことにより、Ｓｉｇｌｅｃ−５発現及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質の１つ以上の活性の長期持続性阻害剤として作用し得る。
【０１９０】
インビボにおいて、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、可能性のある複数のメカニズムのうちの任意の１つ以上により、受容体をクラスター化し、Ｓｉｇｌｅｃ−５を一過性に活性化し得る。ＩｇＧ２などのヒト抗体の幾つかのアイソタイプは、それらに特有の構造に起因する受容体をクラスター化するか、または受容体をクラスター化構造に保持する内在能力を有し、これにより、Ｆｃ受容体に結合することなく、Ｓｉｇｌｅｃ−５などの受容体を一過性に活性化する（例えば、Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，１３８−１４８）。
【０１９１】
幾つかの実施形態では、他の抗体は、隣接する細胞上のＦｃｇ受容体に結合することにより、受容体（例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−５）をクラスター化し得る。幾つかの実施形態では、抗体のＩｇＧ  Ｆｃ定常領域のＦｃｇ受容体への結合は、抗体の凝集を引き起こし得、次に、抗体がその可変領域を介して結合する受容体を凝集させ得る（Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，４５：３９２６−３９３３；及びＷｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １９，１０１−１１３）。幾つかの実施形態では、サイトカイン分泌、酸化バースト、ファゴサイトーシスの増加、及び抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の増強を誘発しない抑制性Ｆｃｇ受容体ＦｃｇＲ（ＦｃｇＲＩＩＢ）への結合が、ＦｃｇＲＩＩＢへの結合が有害な免疫反応効果を伴わないため、インビボで抗体をクラスター化するのに好ましい方法である。
【０１９２】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が受容体をクラスター化することができる他のメカニズムが存在する。例えば、互いに架橋されている抗体断片（例えば、Ｆａｂ断片）が、上記のようにＦｃｇ受容体に結合するＦｃ領域を有する抗体と同様の様式で受容体（例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−５）をクラスター化するために使用され得る。幾つかの実施形態では、架橋された抗体断片（例えば、Ｆａｂ断片）は、それらが細胞表面上で受容体クラスター化を引き起こし、標的（例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−５）上の適切なエピトープに結合する場合、アゴニスト抗体として一過性に機能し得る。
【０１９３】
従って、幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質に結合する本開示の抗体には、エピトープ特異性に起因して、Ｓｉｇｌｅｃ−５に結合し、１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を一過性に活性化した後、例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させ、１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を阻害し（例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルの減少により）、及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する（例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルの減少により）、アゴニスト抗体が含まれ得る。幾つかの実施形態では、かかる抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５上のリガンド結合部位に結合し得、天然リガンドの作用を一過性に模倣し得る。あるいは、かかる抗体は、リガンド結合部位でない１つ以上のドメインに結合することにより標的抗原を刺激してシグナルを伝達させ得る。幾つかの実施形態では、かかる抗体は、リガンド結合に干渉しない。幾つかの実施形態では、抗体がＳｉｇｌｅｃ−５上のリガンド結合部位に結合するかしないかにかかわらず、当該抗体は、その後、Ｓｉｇｌｅｃ−５の分解、Ｓｉｇｌｅｃ−５の脱感作、Ｓｉｇｌｅｃ−５の切断、Ｓｉｇｌｅｃ−５の内部移行、Ｓｉｇｌｅｃ−５のシェディング、Ｓｉｇｌｅｃ−５発現の下方調節、及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５のリソソーム分解を引き起こすことにより、Ｓｉｇｌｅｃ−５発現及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質の１つ以上の活性の長期持続性阻害剤として作用し得る。
【０１９４】
例示的な抗体のＦｃアイソタイプ及び改変を、以下の表Ｂに提供する。幾つかの実施形態では、Ｆｃγ受容体に結合することができる本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、以下の表Ｂに列挙するＦｃアイソタイプを有する。
2021531027.tif 000007
2021531027.tif 000008
2021531027.tif 000009
【０１９５】
理論に拘束されるものではないが、表Ｂに記載されるアイソタイプに加えて、ヒトのＦｃｇ受容体Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＣ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ及び／またはマウスのＦｃｇ受容体Ｉ、ＩＩＩ、及びＩＶに結合するヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ３アイソタイプ及びそれらの変異体を有する抗体（例えば、Ｓｔｒｏｈｌ（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２００９，２０：６８５−６９１）も、一過性のアゴニスト抗体として作用し得ると考えられる。
【０１９６】
幾つかの実施形態では、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。幾つかの実施形態では、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。
【０１９７】
ある種の実施形態では、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。幾つかの実施形態では、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含有する。幾つかの実施形態では、ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。幾つかの実施形態では、Ｆｃγ受容体結合抗体は、抑制性Ｆｃ受容体に結合する。ある種の実施形態では、抑制性Ｆｃ受容体は、抑制性Ｆｃγ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。幾つかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上の改変を含有する。例えば、幾つかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同一アイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）を含有する。幾つかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｖ２３４Ａ（Ａｌｅｇｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ５７：１５３７−１５４３．３１；Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６−２６）、Ｇ２３７Ａ（Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６８：５６３−５７１）、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ（ＵＳ２００７／０１４８１６７；Ａｒｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２９：２６１３−２６２４；Ａｒｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｔｈｅ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７；Ａｒｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｔｈｅ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７）、Ｃ２３２Ｓ及び／またはＣ２３３Ｓ（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，１３８−１４８）、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ（Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，４５：３９２６−３９３３）、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、ここで、アミノ酸位はＥＵ番号付け規則に従う。
【０１９８】
幾つかの実施形態では、Ｆｃγ受容体結合抗体は、Ｃ１２７Ｓアミノ酸置換を含有する重鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有し、ここで、アミノ酸位はＥＵ番号付け規則に従う（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，１３８−１４８；Ｌｉｇｈｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）ＰＲＯＴＥＩＮ  ＳＣＩＥＮＣＥ  １９：７５３−７６２；及びＷＯ２００８０７９２４６）。
【０１９９】
幾つかの実施形態では、Ｆｃγ受容体結合抗体は、Ｃ２１４Ｓアミノ酸置換を含有するカッパ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有し、ここで、アミノ酸位はＥＵ番号付け規則に従う（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，１３８−１４８；Ｌｉｇｈｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）ＰＲＯＴＥＩＮ  ＳＣＩＥＮＣＥ  １９：７５３−７６２；及びＷＯ２００８０７９２４６）。
【０２００】
ある種の実施形態では、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。幾つかの実施形態では、Ｆｃγ受容体結合抗体は、マウスＩｇＧ１定常領域を含有する。幾つかの実施形態では、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含有する。幾つかの実施形態では、ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む。幾つかの実施形態では、Ｆｃγ受容体結合抗体は、抑制性Ｆｃ受容体に結合する。ある種の実施形態では、抑制性Ｆｃ受容体は、抑制性Ｆｃγ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。幾つかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上の改変を含有する。例えば、幾つかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同一アイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）を含有する。幾つかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｎ２９７Ａ（Ｂｏｌｔ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２３：４０３−４１１）、Ｄ２６５Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，６５９１−６６０４）、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９２：１１９８０−１１９８４；Ａｌｅｇｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ５７：１５３７−１５４３．３１；Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６−２６）、Ｇ２３７Ａ（Ａｌｅｇｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ５７：１５３７−１５４３．３１；Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６−２６）、Ｐ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、Ａ３３０Ｒ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）  Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５−１１９２）、Ｐ３３１Ｓ（Ｓａｚｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００８，１０５：２０１６７−２０１７２）、Ｃ１２７Ｓ、Ｖ２６３Ｌ、Ｖ２６６Ｌ、Ｓ２６７Ｅ、Ｖ２７３Ｃ、Ｖ２７３Ｅ、Ｖ２７３Ｆ、Ｖ２７３Ｌ、Ｖ２７３Ｍ、Ｖ２７３Ｓ、Ｖ２７３Ｙ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ｑ、Ｐ２３８Ｓ、Ｐ２３８Ａ、Ｖ３０５Ｋ、Ｖ３０５Ｗ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｔ３９４Ｄ、及び／またはＥ４３０Ｇから選択され、ここで、アミノ酸位はＥＵ番号付け規則に従う。
【０２０１】
幾つかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含む（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，１３８−１４８）。ある種の実施形態では、ＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１及びヒンジ領域は、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号２１８）のアミノ酸配列を含有する。幾つかの実施形態では、抗体Ｆｃ領域は、Ｓ２６７Ｅアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆアミノ酸置換、もしくは両方、及び／またはＮ２９７ＡもしくはＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含有し、ここで、アミノ酸位はＥＵ番号付け規則に従う。
【０２０２】
ある種の実施形態では、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。幾つかの実施形態では、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含有する。幾つかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。幾つかの実施形態では、Ｆｃγ受容体結合抗体は、抑制性Ｆｃ受容体に結合する。ある種の実施形態では、抑制性Ｆｃ受容体は、抑制性Ｆｃγ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。幾つかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上の改変を含有する。例えば、幾つかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同一アイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）を含有する。幾つかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ（Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６４：１９２５−１９３３）、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、ここで、アミノ酸位はＥＵ番号付け規則に従う。幾つかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａから選択され、ここで、アミノ酸位はＥＵ番号付け規則に従う。幾つかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｆｃの残基位置２２８でのＳ２２８Ｐ、Ｆｃの残基位置２３４でのＦ２３４Ａ、及びＦｃの残基位置２３５でのＬ２３５Ａから選択され、ここで、アミノ酸位はＥＵ番号付け規則に従う。
【０２０３】
ある種の実施形態では、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有する。幾つかの実施形態では、Ｆｃγ受容体結合抗体は、ＥＵまたはＫａｂａｔ番号付けに従うヒトＩｇＧ２のアミノ酸１１８〜２６０及びＥＵまたはＫａｂａｔ番号付けに従うヒトＩｇＧ４のアミノ酸２６１〜４４７を含有するアミノ酸配列を含む（ＷＯ１９９７／１１９７１；ＷＯ２００７／１０６５８５）。
【０２０４】
ある種の実施形態では、抗体は、マウスＩｇＧ４定常領域を含有する（Ｂａｒｔｈｏｌｏｍａｅｕｓ，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９２，２０９１−２０９８）。
【０２０５】
幾つかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ＥＵまたはＫａｂａｔ番号付けに従うＡ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、またはＰ３３１Ｓ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の追加のアミノ酸置換を更に含有する。
【０２０６】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体
第３のクラスの本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体には、アンタゴニスト抗体が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質に結合する抗体には、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを低減し、及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質の１つ以上の活性を阻害するアンタゴニスト抗体が含まれ得る。かかる抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５と１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を（例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−５細胞レベルを低減することなどによって間接的に）予防すること、または１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドの存在下でのＳｉｇｌｅｃ−５の細胞外ドメインから細胞質へのシグナル伝達を予防することのいずれかによってＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質の１つ以上の活性を阻害する。アンタゴニスト抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の分解、Ｓｉｇｌｅｃ−５の脱感作、Ｓｉｇｌｅｃ−５の切断、Ｓｉｇｌｅｃ−５の内部移行、Ｓｉｇｌｅｃ−５のシェディング、Ｓｉｇｌｅｃ−５発現の下方調節、及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５のリソソーム分解を引き起こすことによってＳｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを減少させることによりＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質の１つ以上の活性を阻害し得る。幾つかの実施形態では、かかる抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５を一過性に活性化しなくてもよい。
【０２０７】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体は、本開示の一過性抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アゴニスト抗体のエピトープ特異性を有し得るが、Ｆｃｇ受容体に結合することができないＦｃドメインを有し得、従って、例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−５を一過性にクラスター化し、活性化することができない。
【０２０８】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体は、限定されるものではないが、以下の活性のうちの１つ以上を有する：サイトカインシグナル抑制因子（ＳＯＣＳ）タンパク質（例えば、ＳＯＣＳ３タンパク質）のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質への結合を減少させる能力、Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質のプロテアソーム分解を増加させる能力、循環樹状細胞、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの表面でのＳｉｇｌｅｃ−５の機能的発現を低減する能力、Ｓｙｋ、ＬＣＫ、ＦＹＭ、及び／またはＺＡＰ７０などのＳｒｃファミリーチロシンキナーゼによるＴｙｒ−５２０及びＴｙｒ−５４４のリン酸化を減少させるか、または阻害する能力；チロシン特異的タンパク質ホスファターゼＳＨＰ１及びＳＨＰ２の動員及びそれらへの結合を阻害する能力；Ｄｙｎａｍｉｎｉ−１に対するグアニンヌクレオチド交換因子として作用するＰＬＣ−γ１の動員及びそれへの結合を阻害する能力；ＳＨ２ドメイン含有タンパク質（例えば、Ｃｒｋｌ）の動員及びそれへの結合を阻害する能力；脾臓チロシンキナーゼＳｙｋの動員及びそれへの結合を阻害する能力；ＳＨ３−ＳＨ２−ＳＨ３増殖因子受容体結合タンパク質２（Ｇｒｂ２）の動員及びそれへの結合を阻害する能力；複数のＳＨ２含有タンパク質の動員及びそれへの結合を阻害する能力；１種以上の炎症促進性サイトカインであって、任意により、ＩＦＮ−α４、ＩＦＮ−β、ＩＬ−１β、ＩＬ−１α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−γ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、及びＭＩＰ−１−βから選択される、当該１種以上の炎症促進性サイトカインの発現を調節する能力；マクロファージ、好中球、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、及びミクログリア細胞から選択される１種以上の細胞における１種以上の炎症促進性サイトカインの発現を調節する能力；１種以上の抗炎症性サイトカインであって、任意により、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−３５、ＩＬ−１６、ＴＧＦβ、ＩＬ−１Ｒａ、Ｇ−ＣＳＦ、及びＴＮＦ、ＩＦＮ−β１ａ、ＩＦＮ−β１ｂ、またはＩＬ−６に対する可溶性受容体から選択される、当該１種以上の抗炎症性サイトカインの発現を調節する能力；マクロファージ、好中球、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、及びミクログリア細胞から選択される１種以上の細胞における１種以上の抗炎症性サイトカインの発現を調節する能力；Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、及びＰＹＣＡＲＤから選択される１種以上のタンパク質の発現を調節する能力；細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）リン酸化の阻害を相殺する能力；１種以上の細胞タンパク��のチロシンリン酸化であって、任意により、当該１種以上の細胞タンパク質がＺＡＰ−７０を含み、当該チロシンリン酸化がＺＡＰ−７０のＴｙｒ−３１９で起こる、当該１種以上の細胞タンパク質のチロシンリン酸化の減少を予防する能力；Ｃ−Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現を調節する能力；ミクログリア細胞のＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１発現細胞への走化性の阻害を予防する能力；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、Ｍ２ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、及びＭ２  ＮＫ細胞から選択される１種以上の細胞により引き起こされるＴ細胞増殖の減少を予防する能力；破骨細胞生成の阻害を予防する能力、破骨細胞形成速度の減少を予防する能力、または両方；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、Ｍ２  ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアから選択される１種以上の細胞の生存の減少を予防する能力；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、Ｍ２  ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアから選択される１種以上の細胞の増殖の減少を予防する能力；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、Ｍ２  ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアから選択される１種以上の細胞の遊走を増強する能力；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、Ｍ２  ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアから選択される１種以上の細胞の１つ以上の機能の減少を予防する能力；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞��マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、Ｍ２  ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアから選択される１種以上の細胞の成熟を増強する能力；アポトーシス神経細胞の除去、神経組織破片の除去、機能不全シナプスの除去、非神経組織破片の除去、細菌除去、他の異物の除去、疾患原因タンパク質の除去、疾患原因ペプチドの除去、及び腫瘍細胞の除去から選択される１つ以上の種類の除去を増強する能力であって、任意により、当該疾患原因タンパク質が、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、αシヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドから選択され、当該腫瘍細胞が、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌から選択されるがん由来である、当該能力；アポトーシス神経細胞、神経組織破片、機能不全シナプス、非神経組織破片、細菌、他の異物、疾患原因タンパク質、疾患原因ペプチド、疾患原因核酸、または腫瘍細胞のうちの１種以上のファゴサイトーシスの阻害であって、任意により、当該疾患原因核酸が、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）（配列番号２２５）リピート伸長ＲＮＡであり、当該疾患原因タンパク質が、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、αシヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、ア��キシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドから選択され、当該腫瘍細胞が、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、または甲状腺癌から選択されるがん由来である、当該阻害；腫瘍細胞上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドへの結合；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、マクロファージ、及びＮＫ細胞から選択される細胞上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドへの結合；ミクログリア、マクロファージ、
好中球、ＮＫ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞障害性Ｔ細胞のうちの１種以上による腫瘍細胞殺傷の阻害；ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞障害性Ｔ細胞のうちの１種以上の抗腫瘍細胞増殖活性の活性化；ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞障害性Ｔ細胞のうちの１種以上の抗腫瘍細胞転移活性を増強する能力；１種以上のＩＴＡＭモチーフ含有受容体であって、任意により、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＳＩＲＰＢ１、ＦｃｇＲ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２から選択される、当該１種以上のＩＴＡＭモチーフ含有受容体の活性を増強する能力；１種以上のパターン認識受容体（ＰＲＲ）であって、任意により、当該１種以上のＰＲＲが、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を識別する受容体、ダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を識別する受容体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、当該１種以上のパターン認識受容体（ＰＲＲ）によるシグナル伝達を増強する能力；モチーフＤ／Ｅｘ０〜２ＹｘｘＬ／ＩＸ６〜８ＹｘｘＬ／Ｉ（配列番号４）を含む１種以上の受容体の活性を増強する能力；１種以上のＴｏｌｌ様受容体によるシグナル伝達を増強する能力；ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路を増強する能力；活性化Ｂ細胞（ＮＦκＢ）の核因子カッパ軽鎖エンハンサーの活性を増強する能力；ＩＴＡＭモチーフ含有受容体のリン酸化を増加させる能力；１種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び／または免疫細胞上で発現される受容体の発現を増加させる能力であって、任意により、当該１種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び／または免疫細胞上で発現される受容体が、ＣＤ８６、Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、及び／またはＰＹＣＡＲＤを含み、当該１種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び／または免疫細胞に発現される受容体が、ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞障害性Ｔ細胞のうちの１種以上で発現される、当該能力；１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５依存性遺伝子の発現を減少させる能力；１種以上のＩＴＡＭ依存性遺伝子の発現の発現を増強する能力であって、任意により、当該１種以上のＩＴＡＭ依存性遺伝子が、活性化Ｔ細胞核因子（ＮＦＡＴ）転写因子により活性化される、当該能力；免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、免疫抑制性ＮＫ細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連ＮＫ細胞、制御性Ｂ細胞、及び制御性Ｔ細胞のうちの１種以上の分化を減少させるか、またはそうでなければ阻害する能力；免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑���性好中球、免疫抑制性ＮＫ細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連ＮＫ細胞、制御性Ｂ細胞、及び制御性Ｔ細胞のうちの１種以上の機能を減少させるか、またはそうでなければ阻害する能力；免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、免疫抑制性ＮＫ細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連ＮＫ細胞、制御性Ｂ細胞、及び制御性Ｔ細胞のうちの１種以上の腫瘍への浸潤を減少させるか、またはそうでなければ阻害する能力；腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性免疫抑制性骨髄／顆粒球細胞の数を減少させるか、またはそうでなければ抑制する能力；制御性Ｂ細胞の腫瘍促進作用を減少させるか、またはそうでなければ阻害する能力；腫瘍または末梢血における腫瘍促進性サイトカイン、例えば、ＴＧＦβまたはＩＬ−１０の発現を減少させるか、またはそうでなければ阻害する能力；腫瘍促進性ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔリンパ球の腫瘍浸潤を減少させるか、またはそうでなければ阻害する能力；骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の腫瘍促進作用を減少させるか、またはそうでなければ阻害する能力；腫瘍殺傷能を有するマクロファージの活性を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力；腫瘍殺傷能を有する抗腫瘍マクロファージの腫瘍浸潤を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力；腫瘍殺傷能を有する好中球の活性を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力；腫瘍殺傷能を有する抗腫瘍好中球の腫瘍浸潤を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力；腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異性Ｔリンパ球を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力；腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異性ＮＫ細胞の浸潤を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力；ＮＫ細胞の腫瘍殺傷能を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力；免疫反応を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の活性を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力；免疫反応を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の浸潤を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力；腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の浸潤を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力；腫瘍容積を減少させる能力；腫瘍成長速度を減少させる能力；転移を減少させるか、またはそうでなければ阻害する能力；腫瘍再発率を減少させる能力；抗腫瘍Ｔ細胞反応を調節する１つ以上の免疫療法であって、任意により、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３０、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ−５、ＣＤ２、ＣＤ５、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上のタンパク質を標的とする免疫療法である、当該１つ以上の免疫療法、または１種以上のがんワクチンの有効性を増加させるか、またはそうでなければ増強する能��；ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員を増加またはそうでなければ増強する能力；ならびにＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達を増加またはそうでなければ増強する能力。
【０２０９】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体は、１種以上のＦｃγ受容体への結合の低減を示すＦｃ領域を有する。かかるＦｃ領域及び改変の例を、以下の表Ｃに提供する。幾つかの実施形態では、抗体は、以下の表Ｃに列挙するＦｃアイソタイプを有する。
【０２１０】
Ｆｃγ受容体への結合が低減された抗体Ｆｃアイソタイプ
幾つかの実施形態では、Ｆｃγ受容体への結合が低減された抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、以下の表Ｃに列挙するＦｃアイソタイプを有する。
2021531027.tif 000010
2021531027.tif 000011
【０２１１】
ある種の実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。幾つかの実施形態では、抗体は、マウスＩｇＧ１定常領域を含有する。幾つかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含有する。幾つかの実施形態では、ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む。幾つかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上の改変を含有する。例えば、幾つかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同一アイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）を含有する。
【０２１２】
幾つかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ（Ｂｏｌｔ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２３：４０３−４１１）、Ｄ２７０Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５−１１９２）、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５−１１９２）、Ｐ２３８Ｓ（Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，３４：２２０４−２２１０）、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５−１１９２）、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ＲＬ．ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７６（９）：６５９１−６０４）、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（Ｈｅｚａｒｅｈ，ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７５，１２１６１−１２１６８；Ｏｇａｎｅｓｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ  ６４，７００−７０４）、Ｐ３３１Ｓ（Ｏｇａｎｅｓｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ  ６４，７００−７０４）、Ｔ３９４Ｄ（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）ＭＡｂｓ  ５（３）：４０６−４１７）、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、ここで、アミノ酸位はＥＵ番号付け規則に従う。ある種の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＥＵ番号付け規則に従うグリシン２３６に相当する位置でのアミノ酸欠失を更に含む。
【０２１３】
幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ＥＵ番号付け規則に従うＣ２２０Ｓアミノ酸置換を含有する重鎖定常領域を有するＩｇＧ１アイソタイプを有する。幾つかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ＥＵ番号付け規則に従うＡ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ；Ｌ２３５Ｅ及び／またはＰ３３１Ｓから選択される１つ以上の追加のアミノ酸置換を更に含有する。ある種の実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含有する。幾つかの実施形態では、ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。幾つかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上の改変を含有する。例えば、幾つかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同一アイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）を含有する。幾つかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｈ２６８Ｅ、Ｖ３０９Ｌ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、ここで、アミノ酸位はＥＵ番号付け規則に従う（Ｖａｆａ  Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６５：１１４−１２６）。
【０２１４】
ある種の実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含有する。幾つかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。幾つかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上の改変を含有する。例えば、幾つかの実施形態では、Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同一アイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）を含有する。幾つかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９２：１１９８０−１１９８４）、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ（Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６４：１９２５−１９３３；Ａｎｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（１）：１０５−８；ＵＳ８６１４２９９Ｂ２；Ｖａｆａ  Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６５：１１４−１２６）、Ｔ３９４Ｄ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ａ、及び／またはＮ２９７Ｑから選択され、ここで、アミノ酸位はＥＵ番号付け規則に従う。
【０２１５】
幾つかの実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択される１つ以上の追加のアミノ酸置換を更に含有し、ここで、アミノ酸位はＥＵ番号付け規則に従う。
【０２１６】
更なるＩｇＧ変異
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＩｇＧ１バリアントのうちの１つ以上は、補体活性化を排除するために、Ａ３３０Ｌ変異（Ｌａｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１０３：４００５−４０１０）、またはＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓ変異（Ｓａｚｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１０５：２０１６７−２０１７２）のうちの１つ以上と組み合わされ得、ここで、アミノ酸位はＥＵ番号付け規則に従う。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＩｇＧバリアントは、ヒト血清における抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体半減期を増強するために、１つ以上の変異と組み合わされ得る（例えば、ＥＵ番号付け規則に従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ変異）（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２８１：２３５１４−２３５２４；及びＳｔｒｏｈｌ  ｅ  ａｌ．，（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０：６８５−６９１）。
【０２１７】
幾つかの実施形態では、本開示のＩｇＧ４バリアントは、抗体の安定化を増強するために、ＥＵ番号付け規則に従うＳ２２８Ｐ変異（Ａｎｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，３０：１０５−１０８）及び／またはＰｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１３；２８７（２９）：２４５２５−３３に記載されている１つ以上の変異と組み合わされ得る。
【０２１８】
二重特異性抗体
本開示のある種の態様は、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質上の１つ以上のドメイン及び第２の抗原に結合する二重特異性抗体に関する。二重特異性抗体を生成する方法は、当該技術分野において周知であり、本明細書に記載されている。幾つかの実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質の１つ以上のアミノ酸残基、例えば、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）の１つ以上のアミノ酸残基、または配列番号１のアミノ酸残基に相当するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質上のアミノ酸残基に結合する。幾つかの実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、第１の抗原及び第２の抗原を認識する。幾つかの実施形態では、第１の抗原は、Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質または天然に存在するそのバリアントである。幾つかの実施形態では、第２の抗原も、Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質または天然に存在するそのバリアントである。幾つかの実施形態では、第２の抗原は、血液脳関門を横切る輸送を促進する抗原である（例えば、Ｇａｂａｔｈｕｌｅｒ  Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．３７  （２０１０）４８−５７を参照のこと）。かかる第２の抗原としては、限定されるものではないが、トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ−１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ３０（Ａ）、タンパク質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ−Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、ＡＮＧ１００５（例えば、Ｇａｂａｔｈｕｌｅｒ，２０１０  を参照のこと）などのアンジオペプペプチド、ならびに血液脳関門内皮細胞上に豊富に存在する他の細胞表面タンパク質（例えば、Ｄａｎｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１０  Ｏｃｔ  ２９；５（１０）：ｅ１３７４１を参照のこと）が挙げられる。幾つかの実施形態では、第２の抗原は、限定されるものではないが、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、αシヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）リピートペプ���ドが含まれる、疾患原因タンパク質である。幾つかの実施形態では、第２の抗原は、限定されるものではないが、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３０、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ−５、ＣＤ２、ＣＤ５、ＣＤ３９、ＣＤ７３、及びホスファチジルセリンが含まれる、免疫細胞で発現される１種以上のリガンド及び／またはタンパク質である。幾つかの実施形態では、第２の抗原は、１種以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖類、または糖脂質である。
【０２１９】
抗体断片
本開示のある種の態様は、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃ−５タンパク質の天然に存在するバリアント、及びＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質の疾患バリアントのうちの１種以上に結合する抗体断片に関する。幾つかの実施形態では、抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖ断片である。
【０２２０】
幾つかの実施形態では、抗体断片は、第２のＳｉｇｌｅｃ−５抗体と、及び／またはアミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、αシヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドから選択される疾患原因タンパク質に特異的に結合する１種以上の抗体と、もしくはＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３０、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ−５、ＣＤ２、ＣＤ５、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ホスファチジルセリン、及びそれらの任意の組み合わせから選択される免疫調節性タンパク質に結合する１種以上の抗体と組み合わせて使用される。
【０２２１】
幾つかの実施形態では、本開示の抗体断片は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のいずれかと同一のエピトープに結合する機能断片であり得る。幾つかの実施形態では、抗体断片は、対応する全長抗体と同一のエピトープを有するが、非常に小さい分子量を有する、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体または抗体断片の小型化バージョンである。かかる小型化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体断片は、イメージング及び診断的有用性に有利な、より良好な脳透過能力及びより短い半減期を有し得る（例えば、Ｌｕｔｊｅ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ．２０１４  Ｆｅｂ  １９；２５（２）：３３５−４１；Ｔａｖａｒｅ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１４  Ｊａｎ  ２１；１１１（３）：１１０８−１３；及びＷｉｅｈｒ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ．２０１４  Ｍａｙ；７４（７）：７４３−５５を参照のこと）。従って、幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体断片は、それらの対応する全長抗体と比較してより良好な脳透過性を有し、及び／またはそれらの対応する全長抗体と比較してより短い半減期を有する。
【０２２２】
抗体フレームワーク
本明細書に記載される抗体のいずれかは、フレームワークを更に含む。幾つかの実施形態では、フレームワークは、ヒト免疫グロブリンフレームワークである。例えば、幾つかの実施形態では、抗体（例えば、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体）は、上記実施形態のいずれかにおけるようなＨＶＲを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを更に含む。ヒト免疫グロブリンフレームワークは、ヒト抗体の一部であり得、または非ヒト抗体は、１つ以上の内因性のフレームワークを、ヒトフレームワーク領域（複数可）と置き換えることによりヒト化され得る。ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域としては、限定されるものではないが、「ベストフィット」法（例えば、Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照のこと）を使用して選択されるフレームワーク領域；ヒト抗体の軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照のこと）；ヒト成熟（体細胞成熟）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系列フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）を参照のこと）；ならびにスクリーニングＦＲライブラリーに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１−２２６１８（１９９６）を参照のこと）が挙げられる。
【０２２３】
幾つかの実施形態では、抗体は、本開示のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびに表５に示すような軽鎖フレームワーク領域のうちの１つ、２つ、３つ、または４つを含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施形態では、抗体は、本開示のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３、ならびに表４に示すような重鎖フレームワーク領域のうちの１つ、２つ、３つ、または４つを含む重鎖可変領域を含む。幾つかの実施形態では、抗体は、本開示のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびに表５に示すような軽鎖フレームワーク領域のうちの１つ、２つ、３つ、または４つを含む軽鎖可変領域を含み、本開示のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３、ならびに表４に示すような重鎖フレームワーク領域のうちの１つ、２つ、３つまたは４つを含む重鎖可変領域を更に含む。
【０２２４】
抗体の調製
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化及びキメラ抗体、ヒト抗体、抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及びＦ（ａｂ’）２）、二重特異性及び多特異性抗体、多価抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、コンジュゲート抗体、ライブラリー由来抗体、改変されたエフェクター機能を有する抗体、抗体部分を含有する融合タンパク質、ならびに抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント、及び共有結合的に改変された抗体が含まれる、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質のアミノ酸残基を有するエピトープなどの、抗原認識部位を含む任意の他の改変された立体構造の免疫グロブリン分子を包含し得る。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒト、マウス、ラット、または（キメラまたはヒト化抗体が含まれる）他の任意の起源のものであり得る。
【０２２５】
（１）ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などのポリクローナル抗体は、一般に、関連抗原及びアジュバントの複数回の皮下（ｓｃ）または腹腔内（ｉｐ）注射により動物中で産生される。関連抗原（例えば、本開示の精製または組換えＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質）を、免疫される種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、血清アルブミン、ウシチログロブリン、または大豆トリプシン阻害因子に、二官能性物質または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システイン残基を介したコンジュゲート）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（リシン残基を介する）、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ２  、またはＲ１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ（式中、Ｒ及びＲ１は、独立して低級アルキル基である）を使用してコンジュゲートすることが有用であり得る。用いられ得るアジュバントの例としては、フロイント完全アジュバント及びＭＰＬ−ＴＤＭアジュバント（モノホスホリルリピドＡ、合成トレハロースジコリノミコレート）が挙げられる。免疫化プロトコールは、過度な実験をすることなく、当業者により選択され得る。
【０２２６】
動物は、例えば、１００μｇ（ウサギの場合）または５μｇ（マウスの場合）のタンパク質またはコンジュゲートを、３倍量のフロイント完全アジュバントと組み合わせ、溶液を複数部位に皮内注射することにより、所望の抗原、免疫原性コンジュゲート、または誘導体に対し免疫される。１ヶ月後、動物は、フロイント完全アジュバント中の元の量の１／５〜１／１０のペプチドまたはコンジュゲートを用いた複数部位の皮下注射により追加免疫される。７〜１４日後、動物は採血され、血清が抗体価について分析される。動物は、力価がプラトーに達するまで追加免疫される。またコンジュゲートは、タンパク質融合物として組換え細胞培養で作製され得る。またミョウバンなどの凝集剤は、免疫反応を増強するのに好適である。
【０２２７】
（２）モノクローナル抗体
モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などのモノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体の集団から取得され、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な天然に生じる変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除いて同一である。従って、修飾語「モノクローナル」は、別々の抗体の混合物ではないような抗体の特徴を指す。
【０２２８】
例えば、モノクローナル抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）により最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して作製され得、または組換えＤＮＡ法（米国特許第４，８１６，５６７号）により作製され得る。
【０２２９】
ハイブリドーマ法では、免疫化のために使用されるタンパク質（例えば、本開示の精製または組換えＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質）に特異的に結合する抗体を生成するか、または生成することができるリンパ球を誘発するために、マウスまたはハムスターなどの他の適切な宿主動物が上記のように免疫される。あるいは、リンパ球がインビトロで免疫され得る。次いで、リンパ球は、ポリエチレングリコールなどの好適な融合剤を使用して骨髄腫細胞と融合されて、ハイブリドーマ細胞を形成する（Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９−１０３（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６））。
【０２３０】
免疫化剤は、通常、抗原タンパク質（例えば、本開示の精製または組換えＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質）またはその融合バリアントを含む。一般に、ヒト起源の細胞が所望される場合は末梢血リンパ球（「ＰＢＬ」）が使用されるが、非ヒト哺乳動物供給源が所望される場合は脾臓またはリンパ節細胞が使用される。次いで、リンパ球は、ハイブリドーマ細胞を形成するために、ポリエチレングリコールなどの好適な融合剤を使用して不死化細胞株と融合される。Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８６），ｐｐ．５９−１０３。
【０２３１】
不死化細胞株は、通常、形質転換された哺乳動物細胞、特に、げっ歯動物、ウシ、またはヒト起源の骨髄腫細胞である。通常、ラットまたはマウス骨髄腫細胞株が用いられる。このように調製されたハイブリドーマ細胞は、融合していない元の骨髄腫細胞の増殖または生存を阻害する１種以上の物質を好ましくは含有する好適な培養培地に播種され、増殖する。例えば、元の骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠く場合、ハイブリドーマのための培養培地は、通常、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の増殖を防止する物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを含む（ＨＡＴ培地）。
【０２３２】
好ましい不死化骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体生成細胞による抗体の安定した高レベルの生成を補助し、ＨＡＴ培地などの培地に感受性を示すものである。これらの中でも、ＭＯＰＣ−２１及びＭＰＣ−１１マウス腫瘍（Ｓａｌｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ＵＳＡから入手可能）に由来するものなどのマウス骨髄腫株、ならびにＳＰ−２細胞及びその派生株（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ  ＵＳＡから入手可能）が好ましい。ヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株も、ヒトモノクローナル抗体の生成について記載されている（Ｋｏｚｂｏｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１−６３（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７））。
【０２３３】
ハイブリドーマ細胞が増殖している培養培地は、抗原（例えば、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質）に対して向けられたモノクローナル抗体の生成について分析される。好ましくは、ハイブリドーマ細胞により生成されたモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降またはインビトロ結合アッセイ、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）または酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）により決定される。
【０２３４】
ハイブリドーマ細胞が培養される培養培地は、所望の抗原（例えば、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質）に対して向けられたモノクローナル抗体の存在について分析され得る。好ましくは、モノクローナル抗体の結合親和性及び特異性は、免疫沈降またはインビトロ結合アッセイ、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）または酵素結合アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により決定され得る。かかる技術及びアッセイは、当該技術分野において公知である。例えば、結合親和性は、Ｍｕｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７：２２０（１９８０）のスキャッチャード解析により決定され得る。
【０２３５】
所望の特異性、親和性、及び／または活性の抗体を生成するハイブリドーマ細胞が同定された後に、クローンは、限界希釈法によりサブクローニングされ得、標準的な方法（Ｇｏｄｉｎｇ、前出）により増殖され得る。この目的に好適な培養培地としては、例えば、Ｄ−ＭＥＭまたはＲＰＭＩ−１６４０培地が挙げられる。加えて、ハイブリドーマ細胞は、哺乳動物の腫瘍としてインビボで増殖され得る。
【０２３６】
サブクローンにより分泌されたモノクローナル抗体は、例えば、プロテインＡ−セファロースクロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、アフィニティークロマトグラフィー、及び上記のような他の方法などの従来の免疫グロブリン精製手順により、培養培地、腹水液、または血清から適切に分離される。
【０２３７】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体は、米国特許第４，８１６，５６７号に開示されるもの及び上記のようなものなどの組換えＤＮＡ法によっても作製され得る。モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、容易に単離され、従来の手順を使用して配列決定される（例えば、マウス抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合するオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより）。ハイブリドーマ細胞は、かかるＤＮＡの好ましい供給源として役立つ。単離されると、ＤＮＡは、発現ベクターに配置され得、次いで、これらはＥ．ｃｏｌｉ細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または骨髄腫細胞などの、形質移入されなければ免疫グロブリンタンパク質を生成しない宿主細胞に、かかる組換え宿主細胞でモノクローナル抗体を合成するために形質移入される。抗体をコードするＤＮＡの、細菌における組換え発現に関する総説としては、Ｓｋｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５：２５６−２６２（１９９３）及びＰｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１３０：１５１−１８８（１９９２）が挙げられる。
【０２３８】
ある種の実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２−５５４（１９９０）に記載されている技術を使用して生成された抗体ファージライブラリから単離され得る。Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７（１９９１）は、それぞれマウス及びヒト抗体のファージライブラリからの単離を記載している。後続の刊行物は、鎖シャッフリングによる高親和性（ナノモル（「ｎＭ」）範囲）ヒト抗体の生成（Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：７７９−７８３（１９９２））、ならびに非常に大きなファージライブラリを構築するための戦略としての感染及びインビボ組換えの組み合わせ（Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２１：２２６５−２２６６（１９９３））について記載している。従って、これらの技術は、所望の特異性のモノクローナル抗体（例えば、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質に結合するもの）を単離するための従来のモノクローナル抗体ハイブリドーマ技術の実行可能な代替例である。
【０２３９】
また抗体またはその断片をコードするＤＮＡは、例えば、ヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード配列で相同なマウス配列を置換することにより（米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１（１９８４））、または非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全てもしくは一部を、免疫グロブリンコード配列に共有結合的に連結させることにより改変され得る。典型的には、かかる非免疫グロブリンポリペプチドは、抗体の定常ドメインと置換されるか、またはそれらは、抗原に対する特異性を有する１つの抗原結合部位及び異なる抗原に対する特異性を有する別の抗原結合部位を含むキメラ二価抗体を作成するために、抗体の１つの抗原結合部位の可変ドメインと置換される。
【０２４０】
本明細書に記載されるモノクローナル抗体（例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体またはその断片）は、一価であり得、その調製は当該技術分野において周知である。例えば、１つの方法は、免疫グロブリン軽鎖及び改変された重鎖の組換え発現を伴う。重鎖は、一般に、重鎖架橋を予防するために、Ｆｃ領域の任意の点で切断される。あるいは、関連するシステイン残基が、架橋を予防するために、別のアミノ酸残基で置換され得るか、または除去される。インビトロの方法も、一価抗体を調製するのに好適である。抗体の断片、特に、Ｆａｂ断片を生成するため抗体の消化は、当該技術分野において公知の定型的な技術を使用して達成され得る。
【０２４１】
キメラまたはハイブリッド抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体も、架橋剤を必要とするものが含まれる、合成タンパク質化学の公知の方法を使用してインビトロで調製され得る。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を使用して、またはチオエーテル結合を形成することにより構築され得る。この目的に好適な試薬の例としては、イミノチオレート及びメチル−４−メルカプトブチルイミデートが挙げられる。
【０２４２】
（３）ヒト化抗体
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体またはその抗体断片には、ヒト化またはヒト抗体が更に含まれ得る。ヒト化型の非ヒト（例えば、マウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有するキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはそれらの断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２  または抗体の他の抗原結合配列）である。ヒト化抗体には、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、マウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）の所望の特異性、親和性、及び能力を有するＣＤＲ由来の残基で置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）が含まれる。一部の例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられる。ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入されたＣＤＲまたはフレームワーク配列にも見出されない残基も含み得る。一般に、ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域の全てまたはほぼ全てが、非ヒト免疫グロブリンのものに相当し、ＦＲ領域の全てまたはほぼ全てが、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである、少なくとも１つの及び通常２つの可変ドメインのほぼ全てを含む。ヒト化抗体は、最適には、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、通常は、ヒト免疫グロブリンのものも含む。Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）。
【０２４３】
非ヒト抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体をヒト化するための方法は、当該技術分野において周知である。一般に、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源から導入された１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合、通常は「移入」可変ドメインから得られる「移入」残基と称される。ヒト化は、基本的には、Ｗｉｎｔｅｒ及び共同研究者の方法（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−１５３６（１９８８））に従って、またはげっ歯動物のＣＤＲもしくはＣＤＲ配列をヒト抗体の対応する配列で置換することにより実施され得る。従って、かかる「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインよりも実質的に少ない部分が、非ヒト種由来の対応する配列で置換されているキメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７号）である。実際には、ヒト化抗体は、通常、幾つかのＣＤＲ残基及びおそらく幾つかのＦＲ残基が、げっ歯動物抗体の類似部位由来の残基で置換されているヒト抗体である。
【０２４４】
ヒト化抗体の作製に使用されるヒト可変ドメインの選択は、軽鎖及び重鎖の双方ともに、抗原性を低減するために非常に重要である。いわゆる「ベストフィット」法によれば、げっ歯動物抗体の可変ドメインの配列は、既知のヒト可変ドメイン配列の全ライブラリーに対してスクリーニングされる。次いで、げっ歯動物のものに最も近いヒト配列が、ヒト化抗体のためのヒトフレームワーク（ＦＲ）として受け入れられる。Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２２９６（１９９３）；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１（１９８７）。別の方法は、全てのヒト抗体の軽鎖または重鎖の特定のサブグループのコンセンサス配列に由来する特定のフレームワークを使用する。同一のフレームワークが、幾つかの異なるヒト化抗体に使用され得る。Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：４２８５（１９９２）；Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）。
【０２４５】
更に、抗体が、抗原に対する高い親和性及び他の好ましい生物学的性質を保持してヒト化されることが重要である。この目的を達成するために、好ましい方法に従い、親配列及びヒト化配列の三次元モデルを使用して、親配列及び様々な概念的ヒト化産物を解析するプロセスによりヒト化抗体が調製される。三次元免疫グロブリンモデルは、一般に使用されており、当業者によく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の予想される立体配座構造を例示及び表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらの表示の検査により、候補免疫グロブリン配列の機能における残基の予想される役割の解析、すなわち、候補免疫グロブリンのその抗原に結合する能力に影響を与える残基の解析が可能となる。このようにして、標的抗原または複数の標的抗原（例えば、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質）に対する増加した親和性などの所望の抗体特性が達成されるように、ＦＲ残基がレシピエント及びインポート配列から選択され得、組み合わされ得る。一般に、ＣＤＲ残基は、抗原結合に影響を及ぼすことに直接的に、かつ最も実質的に関与する。
【０２４６】
様々な形態のヒト化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が意図される。例えば、ヒト化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、免疫複合体を生成するために、任意に１種以上の細胞毒性剤（複数可）とコンジュゲートされる、Ｆａｂなどの抗体断片であり得る。あるいは、ヒト化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、インタクトなＩｇＧ１抗体などのインタクトな抗体であり得る。
【０２４７】
（４）ヒト抗体
あるいは、ヒト抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が生成され得る。例えば、内因性免疫グロブリン生成がない状態で全レパートリーのヒト抗体を免疫化時に生成することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス）を作製することが現在可能である。キメラマウス及び生殖系列変異体マウスにおける抗体重鎖連結領域（ＪＨ）遺伝子のホモ接合性欠失は、内因性抗体生成の完全な阻害をもたらす。かかる生殖系列変異体マウスにおけるヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子配列の導入は、抗原曝露時にヒト抗体の生成をもたらす。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：２５５−２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７：３３（１９９３）；米国特許第５，５９１，６６９号及びＷＯ９７／１７８５２を参照のこと。
【０２４８】
あるいは、免疫されていないドナー由来の免疫グロブリン可変（Ｖ）ドメイン遺伝子レパートリーからインビトロでヒト抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体及び抗体断片を生成するために、ファージディスプレイ技術が使用され得る。ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５３（１９９０）；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１（１９９１）。この技術に従って、抗体Ｖドメイン遺伝子は、Ｍ１３またはｆｄなどの糸状バクテリオファージの主要またはマイナーコートタンパク質遺伝子のいずれかにインフレームでクローニングされ、ファージ粒子の表面上に機能的抗体断片として提示される。糸状粒子はファージゲノムの一本鎖ＤＮＡコピーを含有するため、機能特性に基づく抗体の選択は、それらの特性を示す抗体をコードする遺伝子の選択ももたらす。従って、ファージは、Ｂ細胞の幾つかの性質を模倣する。ファージディスプレイは、種々のフォーマットで実施され得、例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋｅｖｉｎ  Ｓ．ａｎｄ  Ｃｈｉｓｗｅｌｌ，Ｄａｖｉｄ  Ｊ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：５６４−５７１（１９９３）に概説される。Ｖ遺伝子セグメントの幾つかの供給源が、ファージディスプレイに使用され得る。Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８（１９９１）では、免疫されたマウスの脾臓に由来するＶ遺伝子の小さなランダムライブラリーの組み合わせから抗オキサゾロン抗体の多様な配列が単離された。免疫されていないヒトドナー由来のＶ遺伝子のレパートリーが構築され得、多種多様な抗原（自己抗原が含まれる）に対する抗体が、基本的にＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９１）またはＧｒｉｆｆｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１２：７２５−７３４（１９９３）により記載されている技術に従って単離され得る。米国特許第５，５６５，３３２号及び同第５，５７３，９０５号を参照のこと。更に、酵母ディスプレイ技術が、インビトロでヒト抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体及び抗体断片を生成するために使用され得る（例えば、ＷＯ２００９／０３６３７９；ＷＯ２０１０／１０５２５６；ＷＯ２０１２／００９５６８；ＵＳ２００９／０１８１８５５；ＵＳ２０１０／００５６３８６；及びＦｅｌｄｈａｕｓ  ａｎｄ  Ｓｉｅｇｅｌ（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２９０：６９−８０）。他の実施形態では、リボソームディスプレイ技術が、インビトロでヒト抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体及び抗体断片を生成するために使用され得る（例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓ  ａｎｄ  Ｓｚｏｓｔａｋ（１９９７）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９４：１２２９７−１２３０２；Ｓｃｈａｆｆｉｔｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２３１：１１９−１３５；Ｌｉｐｏｖｓｅｋ  ａｎｄ  Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２９０：５１−６７）。
【０２４９】
Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．及びＢｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．の技術も、ヒト抗Ｓｉｇｌｅｃ−５モノクローナル抗体の調製に利用可能である（Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）及びＢｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７（１）：８６−９５（１９９１））。同様に、ヒト抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座をトランスジェニック動物、例えば、内因性免疫グロブリン遺伝子が部分的または完全に不活性化されているマウスに導入することにより作製され得る。曝露すると、遺伝子再構成、アセンブリ、及び抗体レパートリーが含まれる、あらゆる点でヒトにおいて観察されるものに酷似しているヒト抗体生成が観察される。このアプローチは、例えば、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号、ならびに以下の科学刊行物：Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８１２−１３（１９９４），Ｆｉｓｈｗｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：８４５−５１（１９９６），Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：８２６（１９９６）；及びＬｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３（１９９５）に記載されている。
【０２５０】
最後に、ヒト抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、活性化Ｂ細胞によりインビトロでも生成され得る（米国特許第５，５６７，６１０号及び同第５，２２９，２７５号を参照のこと）。
【０２５１】
（５）抗体断片
ある種の実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体全体ではなく、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体断片を使用することに利点がある。より小さい断片サイズは、迅速な排除及びより良好な脳透過性を可能にする。
【０２５２】
抗体断片の生成のための様々な技術が開発されている。元来、これらの断片は、インタクトな抗体のタンパク質消化により得られた（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈｏｄ．２４：１０７−１１７（１９９２）；及びＢｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：８１（１９８５）を参照のこと）。しかしながら、これらの断片は現在、例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体をコードする核酸を使用して、組換え宿主細胞により直接生成され得る。Ｆａｂ、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ抗体断片は全て、Ｅ．ｃｏｌｉで発現され、それから分泌され得、これにより、大量のこれらの断片の直接的な生成が可能となる。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体断片は、上記のように抗体ファージライブラリからも単離され得る。あるいは、Ｆａｂ’−ＳＨ断片は、Ｅ．ｃｏｌｉから直接回収され、Ｆ（ａｂ’）２断片を形成するために化学的に結合され得る（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：１６３−１６７（１９９２））。Ｆ（ａｂ’）２断片は、別のアプローチに従って、組換え宿主細胞培養物から直接単離され得る。インビボ半減期が増加したＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２抗体断片の生成は、米国特許第５，８６９，０４６号に記載されている。他の実施形態では、選択される抗体は、一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。ＷＯ９３／１６１８５、米国特許第５，５７１，８９４号、及び米国特許第５，５８７，４５８号を参照のこと。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体断片は、例えば、米国特許第５，６４１，８７０号に記載されているような「直鎖状抗体」であり得る。かかる直鎖状抗体断片は、単一特異性または二重特異性であり得る。
【０２５３】
（６）二重特異性及び多特異性抗体
二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）は、同一のまたは別のタンパク質（例えば、本開示の１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質）上のものが含まれる、少なくとも２つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。あるいは、ＢｓＡｂの一部が、標的Ｓｉｇｌｅｃ−５抗原に結合するアームを有し得、他の一部が、第２のタンパク質に結合するアームと組み合わされ得る。かかる抗体は、全長抗体または抗体断片（例えば、Ｆ（ａｂ’）２二重特異性抗体）に由来し得る。
【０２５４】
二重特異性抗体を作製するための方法は、当該技術分野で公知である。全長二重特異性抗体の従来の生成は、２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対であって、当該２つの鎖が異なる特異性を有する、当該２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の同時発現に基づく。Ｍｉｌｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３０５：５３７−５３９（１９８３）。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖のランダムな組み合わせのために、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は、考え得る１０種の異なる抗体分子の混合物を生成し、これらのうちの１種のみが正しい二重特異性構造を有する。アフィニティークロマトグラフィーステップにより通常行われる、正しい分子の精製は、むしろ扱いにくく、生成物収率が低い。類似の手順は、ＷＯ９３／０８８２９及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１０：３６５５−３６５９（１９９１）に開示されている。
【０２５５】
異なるアプローチによれば、所望の結合特異性（抗体抗原結合部位）を有する抗体可変ドメインが、免疫グロブリン定常ドメイン配列と融合される。融合は、好ましくは、ヒンジ領域、ＣＨ２領域、及びＣＨ３領域のうちの少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとのものである。融合物のうちの少なくとも１種に存在する、軽鎖結合に必要な部位を含有する第１の重鎖定常領域（ＣＨ１）を有することが好ましい。免疫グロブリン重鎖融合物、及び必要に応じて、免疫グロブリン軽鎖をコードするＤＮＡが、別個の発現ベクターに挿入され、適切な宿主生物に同時形質移入される。これは、構築に使用される３種のペプチド鎖の不均等な比率が最適収率を提供する実施形態において、３種のポリペプチド断片の相互比率の調整に大きな柔軟性を提供する。しかしながら、少なくとも２種のポリペプチド鎖の等しい比率での発現が、高収率をもたらす場合、または比率が特に重要でない場合、２種または３種全てのポリペプチド鎖のコード配列を１つの発現ベクターに挿入することが可能である。
【０２５６】
このアプローチの好ましい実施形態では、二重特異性抗体は、一方のアームの第１の結合特異性を有するハイブリッド免疫グロブリン重鎖、及び他方のアームのハイブリッド免疫グロブリン重鎖−軽鎖対（第２の結合特異性を提供する）から構成される。免疫グロブリン軽鎖が二重特異性分子の半分のみに存在することにより、分離の簡単な手段が提供されるため、この非対称構造は、所望の二重特異性複合体の、不必要な免疫グロブリン鎖の混合物からの分離を容易することが判明した。このアプローチは、ＷＯ９４／０４６９０に開示されている。二重特異性抗体の生成に関する更なる詳細については、例えば、Ｓｕｒｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １２１：２１０（１９８６）を参照のこと。
【０２５７】
ＷＯ９６／２７０１１または米国特許第５，７３１，１６８号に記載されている別のアプローチによれば、組換え細胞培養物から回収されるヘテロ二量体の百分率を最大にするように、一対の抗体分子間の界面が遺伝子操作される。好ましい界面は、抗体定常ドメインのＣＨ３領域の少なくとも一部を含む。この方法では、第１の抗体分子の界面の１つ以上の小さいアミノ酸側鎖が、より大きな側鎖（例えば、チロシンまたはトリプトファン）と置き換えられる。大きな側鎖（複数可）と同一または同様のサイズの代償的「空洞」が、大きなアミノ酸側鎖をより小さなもの（例えば、アラニンまたはトレオニン）と置き換えることにより、第２の抗体分子の界面に作成される。これは、ホモ二量体などの他の不必要な最終生成物と比較したヘテロ二量体の収率を増加させるメカニズムを提供する。
【０２５８】
抗体断片から二重特異性抗体を生成するための技術は、文献に記載されている。例えば、二重特異性抗体は、化学結合を使用して調製され得る。Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：８１（１９８５）は、Ｆ（ａｂ’）２断片を生成するために、インタクトな抗体がタンパク質分解的に切断される手順について記載している。これらの断片は、近接ジチオールを安定化させ、分子間ジスルフィド形成を予防するために、ジチオール錯化剤である亜ヒ酸ナトリウムの存在下で還元される。次いで、生成されたＦａｂ’断片は、チオニトロベンゾエート（ＴＮＢ）誘導体に変換される。次いで、Ｆａｂ’−ＴＮＢ誘導体の一方は、二重特異性抗体を形成するためにＦａｂ’−ＴＮＢ誘導体に再変換される。生成された二重特異性抗体は、酵素の選択的固定化のための薬剤として使用され得る。
【０２５９】
Ｆａｂ’断片は、Ｅ．ｃｏｌｉから直接回収され、二重特異性抗体を形成するために、化学的に結合され得る。Ｓｈａｌａｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７５：２１７−２２５（１９９２）は、完全ヒト化二重特異性抗体であるＦ（ａｂ’）２分子の生成について記載している。各Ｆａｂ’断片は、Ｅ．ｃｏｌｉから別々に分泌され、二重特異性抗体を形成するために、インビトロでの指向性化学的結合に供された。このようにして形成された二重特異性抗体は、ＥｒｂＢ２受容体を過剰発現する細胞及び正常ヒトＴ細胞に結合し、ヒト乳房腫瘍標的に対するヒト細胞傷害性リンパ球の溶解活性を誘発することができた。
【０２６０】
組換え細胞培養物から直接的に二価抗体断片を作製及び単離するための様々な技術も記載されている。例えば、二価ヘテロ二量体が、ロイシンジッパーを使用して生成されている。Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７−１５５３（１９９２）。Ｆｏｓ及びＪｕｎタンパク質由来のロイシンジッパーペプチドが、遺伝子融合により、２種の異なる抗体のＦａｂ’部分に連結された。単量体を形成するために抗体ホモ二量体がヒンジ領域で還元され、次いで、抗体ヘテロ二量体を形成するために再酸化された。Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８（１９９３）により記載されている「ダイアボディ」技術は、二重特異性／二価抗体断片を作製するための、代替的メカニズムを提供している。断片は、同じ鎖上の２つのドメイン間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーにより軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。従って、１つの断片のＶＨ及びＶＬドメインは、別の断片の相補的なＶＬ及びＶＨドメインと対形成させられ、これにより、２つの抗原結合部位を形成する。一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体の使用による二重特異性／二価抗体断片を作製する別の戦略も報告されている。Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照のこと。
【０２６１】
２超の結合価を有する抗体も意図される。例えば、三重特異性抗体が調製され得る。Ｔｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）。
【０２６２】
例示的な二重特異性抗体は、所与の分子（例えば、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質）上の２つの異なるエピトープに結合し得る。あるいは、Ｓｉｇｌｅｃ−５シグナル伝達成分を標的とするアームが、特定のタンパク質を発現する細胞に対する細胞の防衛機構に着目するために、白血球上のトリガー分子、例えば、Ｔ細胞受容体分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ２８、またはＢ７）、またはＩｇＧ（ＦｃγＲ）に対するＦｃ受容体、例えば、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）に結合するアームと組み合わされ得る。二重特異性抗体は、特定のタンパク質を発現する細胞に対する細胞毒性剤を局在化するためにも使用され得る。かかる抗体は、タンパク質結合アーム及び細胞毒性剤または放射性核種キレート剤、例えば、ＥＯＴＵＢＥ、ＤＰＴＡ、ＤＯＴＡ、またはＴＥＴＡに結合するアームを有する。別の関心対象の二重特異性抗体は、関心対象のタンパク質に結合し、組織因子（ＴＦ）に更に結合する。
【０２６３】
（７）多価抗体
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも速く内部移行（及び／または異化）され得る。本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体またはその抗体断片は、３つ以上の抗原結合部位を有する（ＩｇＭクラス以外のものである）多価抗体（例えば、四価抗体）であり得、これらは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に生成され得る。多価抗体は、二量体化ドメイン及び３つ以上の抗原結合部位を含み得る。好ましい二量体化ドメインは、Ｆｃ領域またはヒンジ領域を含む。この筋書きでは、抗体は、Ｆｃ領域及び当該Ｆｃ領域のアミノ末端の３つ以上の抗原結合部位を含む。本明細書における好ましい多価抗体は、３つ〜約８つ、好ましくは４つの抗原結合部位を含有する。多価抗体は、少なくとも１つのポリペプチド鎖（好ましくは、２つのポリペプチド鎖）を含有し、ここで、当該ポリペプチド鎖または複数のポリペプチド鎖は、２つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖または複数のポリペプチド鎖は、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−（Ｘ２）ｎ−Ｆｃを含み得、ここで、ＶＤ１は第１の可変ドメインであり、ＶＤ２は第２の可変ドメインであり、Ｆｃは１つのＦｃ領域のポリペプチド鎖であり、Ｘ１及びＸ２はアミノ酸またはポリペプチドを表し、ｎは０または１である。同様に、ポリペプチド鎖または複数のポリペプチド鎖は、ＶＨ−ＣＨ１−可動性リンカー−ＶＨ−ＣＨ１−Ｆｃ領域鎖；またはＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１−Ｆｃ領域鎖を含み得る。本明細書における多価抗体は、好ましくは、少なくとも２つの（好ましくは、４つの）軽鎖可変ドメインポリペプチドを更に含む。本明細書における多価抗体は、例えば、約２つ〜約８つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。本明細書において意図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意に、ＣＬドメインを更に含む。多価抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５抗原に加えて、限定されるものではないが、追加の抗原であるＡベータペプチド抗原またはαシヌクレインタンパク質抗原；またはタウタンパク質抗原；またはＴＤＰ−４３タンパク質抗原；またはプリオンタンパク質抗原；またはハンチンチンタンパク質抗原；またはＲＡＮ；グリシン−アラニン（ＧＡ）、グリシン−プロリン（ＧＰ）、グリシン−アルギニン（ＧＲ）、プロリン−アラニン（ＰＡ）、もしくはプロリン−アルギニン（ＰＲ）から構成されるジペプチドリピート（ＤＰＲペプチド）が含まれる翻訳産物抗原；インスリン受容体；インスリン様増殖因子受容体、トランスフェリン受容体；または血液脳関門を横切る抗体移入を促進する任意の他の抗原を認識し得る。
【０２６４】
（８）ヘテロコンジュゲート抗体
ヘテロコンジュゲート抗体も本開示の範囲内である。ヘテロコンジュゲート抗体は、２つの共有結合した抗体（例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体またはその抗体断片）から構成される。例えば、ヘテロコンジュゲートにおける抗体の一方はアビジンに結合され得、他方はビオチンに結合され得る。かかる抗体は、例えば、免疫系細胞を望ましくない細胞に標的化することが提唱されており（米国特許第４，６７６，９８０号）、ＨＩＶ感染を処置するために使用されている。国際公開ＷＯ９１／００３６０、ＷＯ９２／２００３７３、及びＥＰ０３０８９３６。抗体が、架橋剤を必要とするものが含まれるタンパク質合成化学の公知の方法を使用してインビトロで調製され得ることも意図される。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を使用して、またはチオエーテル結合を形成することにより構築され得る。この目的に好適な試薬の例としては、イミノチオレート及びメチル−４−メルカプトブチルイミデート、ならびに例えば、米国特許第４，６７６，９８０号に開示されているものが挙げられる。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の便利な架橋法を使用して作製され得る。好適な架橋剤は、当該技術分野において周知であり、米国特許第４，６７６，９８０号に多数の架橋技術と共に開示されている。
【０２６５】
（９）エフェクター機能の遺伝子操作
エフェクター機能を改変するため、及び／または抗体の血清半減期を増加させるために、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を改変することも望ましい場合がある。例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及び／またはＦｃγＲＩＩＩなどの特定のＦｃ受容体に対する結合親和性を除去または低減するために定常領域のＦｃ受容体結合部位が、改変または変異され得る。幾つかの実施形態では、エフェクター機能は、抗体の（例えば、ＩｇＧのＣＨ２ドメインの）Ｆｃ領域のＮ−グリコシル化を除去することにより損なわれる。幾つかの実施形態では、エフェクター機能は、ＰＣＴ  ＷＯ９９／５８５７２及びＡｒｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ４０：５８５−５９３（２００３）；Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６４：１９２５−１９３３（２０００）に記載されているように、ヒトＩｇＧの２３３〜２３６、２９７、及び／または３２７〜３３１などの領域を改変することにより損なわれる。
【０２６６】
抗体の血清半減期を増加させるために、例えば、米国特許第５，７３９，２７７号に記載されるように、サルベージ受容体に結合するエピトープが抗体（特に、抗体断片）に組み込まれ得る。本明細書で使用する場合、用語「サルベージ受容体に結合するエピトープ」は、ＩｇＧ分子のインビボ血清半減期の増加を担う、ＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ１  、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）のＦｃ領域のエピトープを指す。
【０２６７】
（１０）他のアミノ酸配列改変
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体またはその抗体断片のアミノ酸配列改変も意図される。例えば、抗体または抗体断片の結合親和性及び／または他の生物学的性質を改善することが望ましい場合がある。抗体または抗体断片のアミノ酸配列バリアントは、当該抗体または抗体断片をコードする核酸に、適切なヌクレオチド変化を導入することにより、またはペプチド合成により調製される。かかる改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、及び／またはそれらへの挿入、及び／またはそれらの置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせは、最終構築物に到達するために行われ、但し、最終構築物は、所望の特性（すなわち、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質と結合するか、または物理的に相互作用する能力）を有する。アミノ酸変化は、グリコシル化部位の数または位置の変化など、抗体の翻訳後プロセスも変化させ得る。
【０２６８】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の変異誘発に好ましい位置である特定の残基または領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ  ｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５（１９８９）により記載されているような「アラニンスキャニング変異誘発」と称される。この方法では、残基または標的残基群（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕなどの荷電残基）が同定され、アミノ酸の標的抗原との相互作用に影響を与えるために、中性または負に荷電したアミノ酸（最も好ましくは、アラニンまたはポリアラニン）で置き換えられる。次いで、機能が置換に対する感受性を示すアミノ酸位置が、置換部位に、またはそれらに対し、更なるまたは他のバリアントを導入することにより改良される。従って、アミノ酸配列変異を導入するための部位が予め決定されているが、変異それ自体の性質を予め決定する必要はない。例えば、所与の部位での変異の性能を解析するために、アラニンスキャニングまたはランダム変異誘発が標的コドンまたは領域で実施され、発現された抗体バリアントが所望の活性についてスクリーニングされる。
【０２６９】
アミノ酸配列挿入には、長さが１残基〜１００以上の残基を含有するポリペプチドの範囲のアミノ（「Ｎ」）末端融合及び／またはカルボキシ（「Ｃ」）末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体または細胞毒性ポリペプチドに融合された抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入バリアントとしては、抗体のＮ末端またはＣ末端の、酵素または抗体の血清半減期を増加させるポリペプチドへの融合が挙げられる。
【０２７０】
別の種類のバリアントは、アミノ酸置換バリアントである。これらのバリアントは、異なる残基で置き換えられた少なくとも１つのアミノ酸残基を抗体分子内に有する。置換変異誘発において最も関心を引く部位としては超可変領域が挙げられるが、ＦＲ改変も意図される。保存的置換を、以下の表Ｄ内の「好ましい置換」という見出しの下に示す。かかる置換が生物学的活性の変化をもたらす場合、表Ｄの「例示的置換」と呼ばれる、またはアミノ酸クラスに関して以下に更に記載されるような、より実質的な変化が導入され得、生成物がスクリーニングされ得る。
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【０２７１】
抗体の生物学的性質の実質的な改変は、（ａ）置換領域におけるポリペプチド骨格の構造、例えば、シートもしくはらせん形構造、（ｂ）標的部位での分子の電荷もしくは疎水性、または（ｃ）側鎖のかさ高さ、の維持への置換の影響が顕著に異なる置換を選択することにより達成される。天然に存在する残基は、共通する側鎖特性に基づいて以下のグループに分類される：
（１）疎水性：ノルロイシン、ｍｅｔ、ａｌａ、ｖａｌ、ｌｅｕ、ｉｌｅ；
（２）中性親水性：ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｈｒ；
（３）酸性：ａｓｐ、ｇｌｕ；
（４）塩基性：ａｓｎ、ｇｌｎ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、ａｒｇ；
（５）鎖の方向に影響を与える残基：ｇｌｙ、ｐｒｏ；及び
（６）芳香族：ｔｒｐ、ｔｙｒ、ｐｈｅ。
【０２７２】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを、別のクラスに交換することを伴う。
【０２７３】
抗体の適切な立体構造を維持することに関与しない任意のシステイン残基も、分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋を予防するために、一般にセリンで置換され得る。逆に、システイン結合（複数可）は、抗体の安定性を改善するために抗体に追加され得る（特に抗体がＦｖ断片などの抗体断片である場合）。
【０２７４】
特に好ましい種類の置換バリアントは、親抗体（例えばヒト化またはヒト抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体）の１つ以上の超可変領域残基の置換を含む。一般に、更なる開発のために選択される、得られたバリアント（複数可）は、それらが生成される親抗体と比較して改善された生物学的特性を有する。かかる置換バリアントを生成するための便利な方法は、ファージディスプレイを使用した親和性成熟を伴う。要約すると、幾つかの超可変領域部位（例えば、６〜７部位）が、各部位での全ての可能なアミノ酸置換を生成するために変異される。このようにして生成された抗体バリアントは、各粒子内にパッケージングされたＭ１３の遺伝子ＩＩＩ生成物との融合物として、繊維状ファージ粒子から一価様式で提示される。次いで、ファージディスプレイされたバリアントは、本明細書において開示されるように、それらの生物活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。改変の超可変領域部位候補を同定するために、抗原結合に顕著に寄与する超可変領域残基を同定するためのアラニンスキャニング変異誘発が実施され得る。あるいは、または加えて、抗体と抗原（例えば、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質）との間の接触点を同定するために、抗原抗体複合体の結晶構造を解析することが有益であり得る。かかる接触残基及び隣接残基は、本明細書において詳述される技術による置換の候補である。かかるバリアントが生成されると、バリアントのパネルが、本明細書に記載されるようにスクリーニングに供され、１つ以上の関連するアッセイにおいて優れた特性を有する抗体が、更なる開発のために選択され得る。
【０２７５】
抗体の別の種類のアミノ酸バリアントは、抗体の元のグリコシル化パターンを変化させる。変化とは、抗体に見出される１つ以上の炭水化物部分を欠失させること、及び／または抗体に存在しない１つ以上のグリコシル化部位を付加することを意味する。
【０２７６】
抗体のグリコシル化は、通常、Ｎ結合型またはＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型は、アスパラギン残基の側鎖への炭化水素部分の付加を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−トレオニン（ここで、Ｘはプロリンを除く任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的付加のための認識配列である。従って、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在は、潜在的なグリコシル化部位をもたらす。Ｏ結合型グリコシル化は、糖であるＮ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはトレオニンへの付加を指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリシンも使用され得る。
【０２７７】
抗体へのグリコシル化部位の付加は、抗体が上述の（Ｎ結合型グリコシル化部位のための）トリペプチド配列のうちの１つ以上を含有するように、アミノ酸配列を変化させることにより、簡便に達成される。変化は、元の抗体の配列に、（Ｏ結合型グリコシル化部位のために）１つ以上のセリンまたはトレオニン残基を付加することにより、またはこれらにより置換することによってもなされ得る。
【０２７８】
抗ＩｇＥ抗体のアミノ酸配列バリアントをコードする核酸分子は、当該技術分野で公知の種々の方法により調製される。これらの方法としては、限定されるものではないが、天然の供給源からの単離（天然に存在するアミノ酸配列バリアントの場合）またはオリゴヌクレオチド媒介性（または部位特異的）変異誘発による調製、ＰＣＲ変異誘発、及び抗体の前もって調製されたバリアントもしくは非バリアントバージョン（例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体）または抗体断片のカセット式変異誘発が挙げられる。
【０２７９】
（１１）抗体コンジュゲート
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体またはその抗体断片は、検出可能なマーカー、毒素、または治療薬にコンジュゲートされ得る。検出可能なマーカー、毒素、または治療薬などの分子を抗体にコンジュゲートするための当該技術分野において公知の任意の好適な方法が使用され得る。
【０２８０】
薬物コンジュゲーションは、生物学的に活性な細胞傷害性（抗がん）ペイロードまたは薬物の、特定の腫瘍マーカー（例えば、理想的には、腫瘍細胞内または腫瘍細胞上にのみ見出されるタンパク質）を特異的に標的とする抗体への結合を伴う。抗体は、体内でこれらのタンパク質を探知し、それら自身をがん細胞の表面に付着させる。抗体と標的タンパク質（抗原）との間の生化学反応は、腫瘍細胞内でシグナルを誘発し、次いで、腫瘍細胞は、抗体を細胞毒素と共に吸収または内部移行する。ＡＤＣが内部移行された後、細胞傷害性薬物が放出され、がんを死滅させる。この標的化のために、理想的には、薬物は、より小さい副作用を有し、他の化学療法薬より広い治療域を与える。抗体をコンジュゲートする技術は、当該技術分野で公知である（例えば、Ｊａｎｅ  ｄｅ  Ｌａｒｔｉｇｕｅ，ＯｎｃＬｉｖｅ  Ｊｕｌｙ  ５，２０１２；ＡＤＣ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ；及びＤｕｃｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２１（１）：５−１３を参照のこと）。
【０２８１】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、リシン、リシンＡ鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メイタンシノイド、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラセンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデッシンＡ鎖、αサルシン、ゲロニン、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レトストリクトシン（ｒｅｔｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン、エノマイシン、クリシン（ｃｕｒｉｃｉｎ）、クロチン、カリケアミシン、Ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ由来の阻害因子、糖質コルチコイド、アウリスタチン、オーレオマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレタスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ｃｃ１０６５、及びシスプラチンから選択される毒素にコンジュゲートされ得る。
【０２８２】
（１２）他の抗体改変
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体またはその抗体断片は、当該技術分野で公知であり、容易に入手可能である追加の非タンパク質部分を含有するように更に改変され得る。好ましくは、抗体の誘導体化に好適な部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因する製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであり得、分枝状または非分枝状であり得る。抗体に付着されるポリマーの数は異なり得、２つ以上のポリマーが付着される場合、それらは同一の分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、限定されるものではないが、抗体の改善される特定の特性または機能、抗体誘導体が既定の条件下での治療に使用されるかどうか、などが含まれる考慮点に基づいて決定され得る。かかる技術及び他の好適な製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）に開示されている。
【０２８３】
結合アッセイ及び他のアッセイ
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、例えば、公知の方法、例えば、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、ウェスタンブロットなどにより抗原結合活性について試験され得る。
【０２８４】
幾つかの実施形態では、表２、３、６、及び７に列挙する抗体、またはＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８、及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される抗体のいずれかと競合する抗体を同定するために競合アッセイが使用され得る。ある種の実施形態では、かかる競合する抗体は、表２、３、６、及び７に列挙する抗体、またはＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−１７２−Ｈ１、Ｓ５−１７２−Ｈ２、Ｓ５−１７２−Ｈ３、Ｓ５−１７２−Ｈ４、Ｓ５−１７２−Ｈ５、Ｓ５−１７２−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ１、Ｓ５−１７４−Ｈ２、Ｓ５−１７４−Ｈ３、Ｓ５−１７４−Ｈ４、Ｓ５−１７４−Ｈ５、Ｓ５−１７４−Ｈ６、Ｓ５−１７４−Ｈ７、Ｓ５−１７４−Ｈ８、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ２、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ３、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ６、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７、Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８及びＳ５−Ｇ−０３−Ｈ９から選択される抗体のいずれかによって結合されるのと同一のエピトープ（例えば、直鎖または立体構造エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的方法は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）において提供される。
【０２８５】
例示的な競合アッセイでは、固定化Ｓｉｇｌｅｃ−５または細胞表面にＳｉｇｌｅｃ−５を発現する細胞が、Ｓｉｇｌｅｃ−５（例えば、ヒトまたは非ヒト霊長類）に結合する第１の標識抗体及びＳｉｇｌｅｃ−５への結合について当該第１の抗体と競合する能力について試験されている第２の非標識抗体を含む溶液中でインキュベートされる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上澄み中に存在し得る。対照として、固定化Ｓｉｇｌｅｃ−５またはＳｉｇｌｅｃ−５を発現する細胞が、第１の標識抗体を含むが、第２の非標識抗体を含まない溶液中でインキュベートされる。第１の抗体のＳｉｇｌｅｃ−５への結合を許容する条件下でのインキュベーション後、余剰な結合していない抗体が除去され、固定化Ｓｉｇｌｅｃ−５またはＳｉｇｌｅｃ−５を発現する細胞に会合した標識の量が測定される。固定化Ｓｉｇｌｅｃ−５またはＳｉｇｌｅｃ−５を発現する細胞に会合した標識の量が、試験試料において対照試料と比較して実質的に減少する場合、第２の抗体がＳｉｇｌｅｃ−５への結合について第１の抗体と競合していることを示す。Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照のこと。
【０２８６】
核酸、ベクター、及び宿主細胞
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているような組換え方法及び組成物を使用して生成され得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離核酸が提供される。かかる核酸は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のＶＬを含有するアミノ酸配列及び／またはＶＨを含有するアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードし得る。幾つかの実施形態では、かかる核酸を含有する１種以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。幾つかの実施形態では、かかる核酸を含有する宿主細胞も提供される。幾つかの実施形態では、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含有するアミノ酸配列及び抗体のＶＨを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有するベクター、または（２）抗体のＶＬを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第１のベクター及び抗体のＶＨを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第２のベクターを含有する（例えば、それらで形質導入されている）。幾つかの実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。
【０２８７】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を作製する方法が提供される。幾つかの実施形態では、本方法は、抗体の発現に好適な条件下で抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体をコードする核酸を含有する本開示の宿主細胞を培養することを含む。幾つかの実施形態では、抗体は、その後に宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収される。
【０２８８】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の組換え生成のために、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体をコードする核酸が、単離され、宿主細胞での更なるクローニング及び／または発現のために１種以上のベクターに挿入される。かかる核酸は、容易に単離され得、従来の手順を使用して、（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより）配列決定され得る。
【０２８９】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のいずれかまたは本明細書に記載されるそのポリペプチド断片（抗体が含まれる）をコードする核酸配列を含有する好適なベクターとしては、限定されるものではないが、クローニングベクター及び発現ベクターが挙げられる。好適なクローニングベクターは、標準的な技術により構築され得、または当該技術分野における入手可能な多数のクローニングベクターから選択され得る。選択されたクローニングベクターは、使用されることが意図される宿主細胞に応じて異なり得るが、有用なクローニングベクターは一般に、自己複製する能力を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼのための単一の標的を有し得、及び／またはベクターを含有するクローンを選択するのに使用することができるマーカーの遺伝子を保有し得る。好適な例としては、プラスミド及び細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳ  ＳＫ＋）及びその派生物、ｍｐｌ８、ｍｐｌ９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、ならびにｐＳＡ３及びｐＡＴ２８などのシャトルベクターが挙げられる。これら及び多数の他のクローニングベクターが、ＢｉｏＲａｄ、Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ、及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎなどの商業的販売業者から入手可能である。
【０２９０】
発現ベクターは一般に、本開示の核酸を含有する複製可能なポリヌクレオチド構築物である。発現ベクターは、エピソームまたは染色体ＤＮＡの不可欠な部分のいずれかとして、宿主細胞において複製可能であり得る。好適な発現ベクターとしては、限定されるものではないが、プラスミド、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルスが含まれるウイルスベクター、コスミド、及びＰＣＴ公開第ＷＯ８７／０４４６２号に開示されている発現ベクター（複数可）が挙げられる。ベクター構成要素としては一般に、限定されるものではないが、以下のうちの１つ以上が挙げられる：シグナル配列；複製開始点；１種以上のマーカー遺伝子；好適な転写調節エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、及びターミネーター）。発現（すなわち、翻訳）のためには、リボソーム結合部位、翻訳開始部位、及び終止コドンなどの１つ以上の翻訳調節エレメントも通常必要とされる。
【０２９１】
関心対象の核酸を含有するベクターは、電気穿孔法；塩化カルシウム、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥ−デキストラン、または他の物質を用いる形質移入；微粒子銃；リポフェクション；及び感染（例えば、ベクターは、Ｖａｃｃｉｎｉａ  ｖｉｒｕｓなどの感染因子である）が含まれる多数の適切な手段のいずれかにより宿主細胞内に導入され得る。ベクターまたはポリヌクレオチドを導入する選択は、多くの場合、宿主細胞の特徴に依存するであろう。幾つかの実施形態では、ベクターは、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体をコードする１つ以上のアミノ酸配列を含有する核酸を含有する。
【０２９２】
抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞としては、原核細胞または真核細胞が挙げられる。例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、特に、グリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要でない場合、細菌において生成され得る。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体断片の発現を記載している、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号；ならびにＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５−２５４を参照のこと。発現後、抗体は、可溶性画分中の細菌細胞ペーストから単離され得、更に精製され得る。
【０２９３】
原核生物に加えて、グルコシル化経路が「ヒト化」されており、これにより、部分的または完全なヒトグルコシル化パターンを有する抗体の生成がもたらされる真菌及び酵母菌株が含まれる、糸状菌または酵母などの真核微生物も、抗体をコードするベクターに好適なクローニングまたは発現宿主である（例えば、Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９−１４１４（２００４）；及びＬｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０−２１５（２００６））。
【０２９４】
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）にも由来し得る。無脊椎動物細胞の例としては、植物及び昆虫細胞が挙げられる。特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞の形質移入のために、昆虫細胞と併用して使用され得る多数のバキュロウイルス株が同定されている。植物細胞培養物も宿主として利用され得る（例えば、トランスジェニック植物において抗体を生成するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載している米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号）。
【０２９５】
脊椎動物細胞も宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で増殖させるのに適している哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例としては、ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（例えば、Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載されている２９３または２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３−２５１（１９８０）に記載されているＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）；バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ  ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ  Ｇ２）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ  ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４−６８（１９８２）に記載されているようなＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞が含まれるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｕｒｌａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６（１９８０））；ならびにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体生成に好適な特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５−２６８（２００３）を参照のこと。
【０２９６】
Ｓｉｇｌｅｃ−５の活性
ＰＩ３Ｋ活性化
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤は、細胞で発現されたＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質への結合後にＰＩ３Ｋ活性化を引き起こし得る。
【０２９７】
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）のイノシトール環の３位ヒドロキシル基をリン酸化することができる近縁の細胞内シグナル伝達物質キナーゼのファミリーである。ＰＩ３Ｋファミリーは、一次構造、調節、及びインビトロでの脂質基質特異性に基づいて３つの異なるクラス（クラスＩ、クラスＩＩ、及びクラスＩＩＩ）に分けられる。
【０２９８】
活性化ＰＩ３Ｋは、限定されるものではないが、ＰｔｄＩｎｓ３Ｐ、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２、ＰｔｄＩｎｓ（３，５）Ｐ２、及びＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３が含まれる様々な３−リン酸化ホスホイノシチドを生成する。これらの３−リン酸化ホスホイノシチドは、シグナル伝達タンパク質が様々な細胞膜に動員されるメカニズムにおいて機能する。これらのシグナル伝達タンパク質は、限定されるものではないが、ＰＸドメイン、プレクストリン相同ドメイン（ＰＨドメイン）、及びＦＹＶＥドメインが含まれるホスホイノシチド結合ドメインを含有する。ＰＩ３Ｋ活性化を決定するための当該技術分野において公知の任意の方法が使用され得る。
【０２９９】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤は、限定されるものではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんが含まれるＰＩ３Ｋ活性のレベルの減少に関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
【０３００】
サイトカインの発現の調節
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞表面に発現されたＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質への結合後に脳において炎症促進性メディエーターを調節し得る（例えば、増加または減少させ得る）。ある種の実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞で発現されたＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質への結合後にサイトカイン（例えば、炎症促進性メディエーター）の発現を調節し、及び／または抗炎症性メディエーターの発現を低減する。
【０３０１】
炎症は、血管組織の、病原体、損傷細胞、及び刺激物などの有害な刺激に対する複雑な生物学的反応の一部である。急性炎症の典型的な徴候は、疼痛、熱、発赤、及び腫脹である。炎症は、損傷の部位を限定すること、または免疫系の細胞を動員し、活性化することによって感染を除去することによる生物を保護する免疫反応である。炎症反応は、厳密に調節され、生物に傷害を引き起こすのを回避するためにその持続時間及び程度は制限されている。炎症は、急性または慢性のいずれかに分類され得る。急性炎症は、最初に有害な刺激を認識し、白血球を血液から損傷組織に動員する自然免疫応答により駆動される。サイトカイン及びケモカインの放出が含む生化学的事象のカスケードは、局所血管系、免疫系、及び損傷組織内の様々な細胞を巻き込んで炎症反応を伝播する。慢性炎症は、長期的かつ持続性であり、炎症反応に関与する免疫細胞の種類の漸進的な変化をもたらす。慢性炎症は、炎症プロセスの結果としての組織の漸進的な破壊及び線維形成を特徴とする。
【０３０２】
本明細書で使用する場合、抗炎症性メディエーターは、炎症反応を低減、阻害、または不活性化するメカニズムに、直接的にまたは間接的にのいずれかで（例えば、抗炎症性シグナル伝達経路を介して）関与するタンパク質である。抗炎症性メディエーターを同定及び特徴付けるための当該技術分野において公知の任意の方法が使用され得る。抗炎症性メディエーターの例としては、限定されるものではないが、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−３５、ＩＬ−１６、ＩＦＮ−α、ＴＧＦ−β、ＩＬ−１Ｒａ、Ｇ−ＣＳＦなどのサイトカイン、及びＴＮＦ−αまたはＩＬ−６に対する可溶性受容体が挙げられる。炎症促進性のメディエーターの例としては、限定されるものではないが、ＩＦＮ−α４、ＩＦＮ−β、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−γ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、及びＭＩＰ−１−βなどのサイトカインが挙げられる。
【０３０３】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−８、及びＴＮＦ−ａなどのサイトカインの発現を調節（例えば、増加または減少）し得る。ある種の実施形態では、サイトカインの発現の調節は、マクロファージ、好中球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリア細胞で生じる。発現の調節としては、限定されるものではないが、遺伝子発現の増加、転写発現の増加、またはタンパク質発現の増加が挙げられ得る。遺伝子、転写物（例えば、ｍＲＮＡ）、及び／またはタンパク質の発現を決定するための当該技術分野において公知の任意の方法が使用され得る。例えば、ノーザンブロット分析は、サイトカイン遺伝子発現レベルを決定するために使用され得、ＲＴ−ＰＣＲは、サイトカインの転写レベルを決定するために使用され得、ウェスタンブロット分析は、サイトカインタンパク質レベルを決定するために使用され得る。
【０３０４】
本明細書で使用する場合、サイトカインは、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理された対象の１種以上の細胞におけるその発現が、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象の１種以上の細胞において発現された同一のサイトカインの発現と比較して調節される場合、調節された発現を有し得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、対象の１種以上の細胞におけるサイトカイン発現を、例えば、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象の１種以上の細胞におけるサイトカイン発現と比較して少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％調節し得る。他の実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、対象の１種以上の細胞におけるサイトカイン発現を、例えば、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象の１種以上の細胞におけるサイトカイン発現と比較して少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍によって、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍に調節する。
【０３０５】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤は、限定されるものではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんが含まれる１種以上の炎症促進性メディエーターの異常レベルに関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有用である。
【０３０６】
炎症促進性のメディエーターの発現の調節
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞で発現されたＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質への結合後に炎症促進性メディエーターの発現を調節し得る（例えば、増加または減少させる）。
【０３０７】
本明細書で使用する場合、炎症促進性のメディエーターは、炎症反応を引き起こすか、活性化するか、促進するか、または増加させるメカニズムにおいて直接的にまたは間接的にのいずれかで（例えば、炎症促進性シグナル伝達経路を介して）関与するタンパク質である。炎症促進性メディエーターを同定及び特徴付けるための当該技術分野において公知の任意の方法が使用され得る。
【０３０８】
炎症促進性メディエーターの例としては、限定されるものではないが、Ｉ及びＩＩ型インターフェロン、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＩＬ−３３、ＬＩＦ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ならびにＣＲＰなどのサイトカインが挙げられる。
【０３０９】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｉ及びＩＩ型インターフェロン、ＩＦＮ−α４、ＩＦＮ−β、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−γ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、及びＭＩＰ−１−βなどの炎症促進性メディエーターの機能的発現及び／または分泌を調節し得る。ある種の実施形態では、炎症促進性メディエーターの発現の調節は、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、樹状細胞、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリア細胞で生じる。発現の調節としては、限定されるものではないが、遺伝子発現の調節、転写発現の調節、またはタンパク質発現の調節が挙げられ得る。遺伝子、転写物（例えば、ｍＲＮＡ）、及び／またはタンパク質の発現を決定するための当該技術分野において公知の任意の方法が使用され得る。例えば、ノーザンブロット分析は、炎症促進性メディエーター遺伝子発現レベルを決定するために使用され得、ＲＴ−ＰＣＲは、炎症促進性メディエーターの転写レベルを決定するために使用され得、ウェスタンブロット分析は、炎症促進性メディエータータンパク質レベルを決定するために使用され得る。
【０３１０】
ある種の実施形態では、炎症促進性メディエーターには、炎症性サイトカインが含まれる。従って、ある種の実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、１種以上の炎症性サイトカインの分泌を調節し得る。分泌が本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体により調節され得る炎症性サイトカインの例としては、限定されるものではないが、例えば、Ｉ及びＩＩ型インターフェロン、ＩＦＮ−α４、ＩＦＮ−β、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−γ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、及びＭＩＰ−１−βが挙げられる。
【０３１１】
ある種の実施形態では、炎症促進性メディエーターには、炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び／または免疫細胞で発現される受容体が含まれる。従って、ある種の実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、１種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び／または免疫細胞で発現される受容体の発現を調節し得る。発現が本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体により調節され得る、炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び／または免疫細胞で発現される受容体の例としては、限定されるものではないが、ＣＤ８６、ＣＤ８０、ＣＤ８３、Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、及びＰＹＣＡＲＤが挙げられる。
【０３１２】
本明細書で使用する場合、炎症促進性メディエーターは、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アゴニスト抗体などのＳｉｇｌｅｃ−５薬剤で処理された対象の１種以上の細胞におけるその発現が、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アゴニスト抗体で処理されていない対応する対象の１種以上の細胞において発現された同一の炎症促進性メディエーターの発現と比較して調節（例えば、増加または減少）される場合、調節された発現を有し得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、対象の１種以上の細胞における炎症促進性メディエーターの発現を、例えば、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象の１種以上の細胞における炎症促進性メディエーターの発現と比較して少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％調節し得る。他の実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、対象の１種以上の細胞における炎症促進性メディエーターの発現を、例えば、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象の１種以上の細胞における炎症促進性メディエーターの発現と比較して少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍に調節し得る。
【０３１３】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＤ８６の発現を増加させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＤ８６の発現を、例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない骨髄性細胞におけるＣＤ８６の発現と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、少なくとも２００％、少なくとも２１０％、少なくとも２２０％、少なくとも２３０％、少なくとも２４０％、少なくとも２５０％、少なくとも２６０％、少なくとも２７０％、少なくとも２８０％、少なくとも２９０％、少なくとも３００％、または少なくとも３１０％増加させる。
【０３１４】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＤ８６の発現を増加させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＤ８６の発現を、例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されてない骨髄性細胞におけるＣＤ８６の発現と比較して少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．６倍、少なくとも２．８倍、少なくとも３倍、少なくとも３．２倍、少なくとも３．４倍、少なくとも３．６倍、少なくとも３．８倍、少なくとも４倍、または少なくとも４．２倍増加させる。
【０３１５】
幾つかの実施形態では、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＤ８６の発現は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体での処理の約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、または約７２時間後に決定される。幾つかの実施形態では、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＤ８６の発現は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体での処理の約４８時間後に決定される。
【０３１６】
幾つかの実施形態では、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＤ８６の発現は、タンパク質の発現レベルを測定するための当該技術分野において公知の任意の方法を使用して決定される。タンパク質の発現レベルを測定するための方法の例としては、限定されるものではないが、フローサイトメトリーまたは蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）、ウェスタンブロット、及び顕微鏡法（例えば、蛍光顕微鏡法）が挙げられる。ある種の実施形態では、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＤ８６の発現は、ＦＡＣＳにより決定される。
【０３１７】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４の発現を増加させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４の発現を、例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない骨髄性細胞におけるＣＣＬ４の発現と比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、少なくとも２００％、少なくとも２１０％、少なくとも２２０％、少なくとも２３０％、少なくとも２４０％、少なくとも２５０％、少なくとも２６０％、少なくとも２７０％、少なくとも２８０％、少なくとも２９０％、少なくとも３００％、少なくとも３１０％以上増加させる。
【０３１８】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４の発現を増加させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４の発現を、例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない骨髄性細胞におけるＣＣＬ４の発現と比較して少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．６倍、少なくとも２．８倍、少なくとも３倍、少なくとも３．２倍、少なくとも３．４倍、少なくとも３．６倍、少なくとも３．８倍、少なくとも４倍、少なくとも４．２倍以上増加させる。
【０３１９】
幾つかの実施形態では、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４の発現は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体での処理の約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、または約７２時間後に決定される。幾つかの実施形態では、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４の発現は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体での処理の約４８時間後に決定される。
【０３２０】
幾つかの実施形態では、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４の発現は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体での処理の約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、または約７２時間後に細胞増殖培地におけるＣＣＬ４の発現を測定することにより決定される。幾つかの実施形態では、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４の発現は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体での処理の約４８時間後に細胞増殖培地におけるＣＣＬ４の発現を測定することにより決定される。
【０３２１】
幾つかの実施形態では、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４の発現は、タンパク質の発現レベルを測定するための当該技術分野において任意の公知の方法を使用して決定される。タンパク質の発現レベルを測定するための方法の例としては、限定されるものではないが、フローサイトメトリーまたは蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）またはＨｕｍａｎ  Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ｌｅｇｅｎｄｐｌｅｘ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）などの市販のキット、及び顕微鏡法（例えば、蛍光顕微鏡法）が挙げられる。幾つかの実施形態では、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４の発現は、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、またはＨｕｍａｎ  Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ｌｅｇｅｎｄｐｌｅｘ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）により決定される。ある種の実施形態では、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４の発現は、ＥＬＩＳＡを使用して、例えば、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して決定される。幾つかの実施形態では、骨髄由来抑制性細胞におけるＣＣＬ４の発現は、フローサイトメトリーにより、例えば、Ｈｕｍａｎ  Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ｌｅｇｅｎｄｐｌｅｘ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を使用して決定される。
【０３２２】
幾つかの実施形態では、本開示の幾つかの抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、限定されるものではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんが含まれる１種以上の炎症促進性メディエーターの異常レベルに関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有用であり得る。
【０３２３】
ＥＲＫリン酸化
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞で発現されたＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質への結合後に細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化を引き起こし得る。
【０３２４】
細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）は、例えば、分化細胞における減数分裂、有糸分裂、及び有糸分裂後の機能の調節に関与する、幅広く発現されるタンパク質キナーゼ（細胞内シグナル伝達キナーゼ）である。増殖因子、サイトカイン、ウイルス感染、ヘテロ三量体Ｇタンパク質共役受容体のリガンド、形質変換薬、及び発がん物質などの様々な刺激が、ＥＲＫ経路を活性化する。ＥＲＫのリン酸化は、それらのキナーゼ活性の活性化をもたらす。
【０３２５】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、限定されるものではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんが含まれるＥＲＫリン酸化のレベルの減少に関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
【０３２６】
Ｓｙｋリン酸化
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞で発現されたＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質への結合後に脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）リン酸化を引き起こし得る。
【０３２７】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、幾つかの基質をリン酸化し、これにより、細胞活性化及び炎症プロセスをもたらすシグナル伝達複合体の形成を促進することにより、Ｓｉｇｌｅｃ−５の下流で機能する細胞内シグナル伝達分子である。
【０３２８】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、限定されるものではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんが含まれるＥＲＫリン酸化のレベルの減少に関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
【０３２９】
Ｓｉｇｌｅｃ−５リン酸化
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞で発現されたＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質への結合後に、Ｓｒｃ、Ｓｙｋ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ、Ｌｙｎ、及びＦｒｋなどのＳｒｃファミリーチロシンキナーゼによるＴｙｒ−５２０及びＴｙｒ−５４４のＳｉｇｌｅｃ−５リン酸化を一過性に引き起こし得る。
【０３３０】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、限定されるものではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんが含まれる、Ｓｉｇｌｅｃ−５リン酸化のレベルの減少に関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
【０３３１】
ＩＴＡＭモチーフ含有受容体のリン酸化
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞で発現されたＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質への結合後に、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＳＩＲＰＢ１、ＦｃｇＲ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２などのＩＴＡＭモチーフ含有受容体のリン酸化を引き起こし得る。
【０３３２】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、限定されるものではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんが含まれる、ＩＴＡＭモチーフ含有受容体のリン酸化レベルの減少に関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
【０３３３】
Ｃ−Ｃケモカイン受容体７の発現の調節
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞で発現されたＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質への結合後にＣ−Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現を調節し得る。発現の調節（例えば、増加または減少）としては、限定されるものではないが、遺伝子発現の調節、転写発現の調節、またはタンパク質発現の調節が挙げられる。遺伝子、転写物（例えば、ｍＲＮＡ）、及び／またはタンパク質の発現を決定するための当該技術分野において公知の任意の方法が使用され得る。例えば、ノーザンブロット分析は、抗炎症性メディエーター遺伝子発現レベルを決定するために使用され得、ＲＴ−ＰＣＲは、抗炎症性メディエーターの転写レベルを決定するために使用され得、ウェスタンブロット分析は、抗炎症性メディエータータンパク質レベルを決定するために使用され得る。
【０３３４】
Ｃ−Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）は、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである。ＣＣＲ７は、様々なリンパ系組織で発現され、Ｂ細胞及びＴ細胞を活性化することができる。幾つかの実施形態では、ＣＣＲ７は、記憶Ｔ細胞の、リンパ節などの二次リンパ器官への遊走を調節し得る。他の実施形態では、ＣＣＲ７は、樹状細胞の成熟を刺激し得る。ＣＣＲ７は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンドＣＣＬ１９／ＥＬＣ及びＣＣＬ２１に結合することができる受容体タンパク質である。
【０３３５】
本明細書で使用する場合、ＣＣＲ７は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理された対象の１種以上の細胞におけるその発現が、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象の１種以上の細胞において発現されたＣＣＲ７の発現と比較して調節（例えば、増加または減少）される場合、調節された発現を有し得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、対象の１種以上の細胞におけるＣＣＲ７発現を、例えば、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象の１種以上の細胞におけるＣＣＲ７発現と比較して少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％調節し得る。他の実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、対象の１種以上の細胞におけるＣＣＲ７発現を、例えば、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象の１種以上の細胞におけるＣＣＲ７発現と比較して少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍に調節する。
【０３３６】
幾つかの実施形態では、ＣＣＲ７の発現の増加は、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、樹状細胞、及び／またはミクログリア細胞において生じる。ＣＣＲ７の発現の増加は、ミクログリア細胞のケモカインＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１を発現する細胞への走化性を引き起こし得る。従って、ある種の実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ミクログリア細胞のＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１発現細胞への走化性を引き起こし得る。
【０３３７】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、限定されるものではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんが含まれる、ＣＣＲ７の異常レベルに関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有用である。
【０３３８】
骨髄由来樹状細胞の抗原特異的Ｔ細胞増殖を引き起こす能力の増強または正常化
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞で発現されたＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質への結合後に、骨髄由来樹状細胞の抗原特異的Ｔ細胞増殖を引き起こす能力を増強及び／または正常化し得る。
【０３３９】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体は、対象の１種以上の骨髄由来樹状細胞における骨髄由来樹状細胞の抗原特異的Ｔ細胞増殖を引き起こす能力を、例えば、抗体で処理されていない対応する対象の１種以上の骨髄由来樹状細胞における骨髄由来樹状細胞の抗原特異的Ｔ細胞増殖を引き起こす能力と比較して少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増強及び／または正常化し得る。他の実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体は、対象の１種以上の骨髄由来樹状細胞における骨髄由来樹状細胞の抗原特異的Ｔ細胞増殖を引き起こす能力を、例えば、抗体で処理されていない対応する対象の１種以上の骨髄由来樹状細胞における骨髄由来樹状細胞の抗原特異的Ｔ細胞増殖を引き起こす能力と比較して少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍で、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍に増強及び／または正常化し得る。
【０３４０】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、限定されるものではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんが含まれる、骨髄由来樹状細胞の抗原特異的Ｔ細胞増殖を引き起こす能力の減少または調節不全に関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
【０３４１】
破骨細胞生成
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞で発現されたＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質への結合後に破骨細胞生成を引き起こし得、及び／または破骨細胞形成速度を増加させ得る。
【０３４２】
本明細書で使用する場合、破骨細胞は、骨組織の石灰化した基質を除去し、生体骨を分解すること（例えば、骨吸収）により骨組織を除去することができる骨細胞の１種である。破骨細胞は、骨髄細胞系列の細胞の融合により形成され得る。幾つかの実施形態では、破骨細胞は、酒石酸耐性酸性ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）及びカテプシンＫの高発現により特徴付けられ得る。
【０３４３】
本明細書で使用する場合、破骨細胞形成速度は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体で処理された対象における破骨細胞形成速度が、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象における破骨細胞形成速度よりも大きい場合に増加し得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体は、対象における破骨細胞形成速度を、例えば、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象における破骨細胞形成速度と比較して少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増加させ得る。他の実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体は、対象における破骨細胞形成速度を、例えば、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象における破骨細胞形成速度と比較して少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍で、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍に増加させ得る。
【０３４４】
本明細書で使用する場合、破骨細胞形成速度は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体で処理された対象における破骨細胞形成速度が、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象における破骨細胞形成速度よりも小さい場合に減少し得る。幾つかの実施形態では、本開示のアゴニスト抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、対象における破骨細胞形成速度を、例えば、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象における破骨細胞形成速度と比較して少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％減少させ得る。他の実施形態では、本開示のアゴニスト抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、対象における破骨細胞形成速度を、例えば、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象における破骨細胞形成速度と比較して少なくとも１．５分の１、少なくとも１．６分の１、少なくとも１．７分の１、少なくとも１．８分の１、少なくとも１．９分の１、少なくとも２．０分の１、少なくとも２．１分の１、少なくとも２．１５分の１、少なくとも２．２分の１、少なくとも２．２５分の１、少なくとも２．３分の１、少なくとも２．３５分の１、少なくとも２．４分の１、少なくとも２．４５分の１、少なくとも２．５分の１、少なくとも２．５５分の１、少なくとも３．０分の１、少なくとも３．５分の１、少なくとも４．０分の１、少なくとも４．５分の１、少なくとも５．０分の１、少なくとも５．５分の１、少なくとも６．０分の１、少なくとも６．５分の１、少なくとも７．０分の１、少なくとも７．５分の１、少なくとも８．０分の１、少なくとも８．５分の１、少なくとも９．０分の１、少なくとも９．５分の１、または少なくとも１０分の１に減少させ得る。
【０３４５】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、骨密度の病的減少に関連する骨粗鬆症及び骨密度の病的増加に関連する骨多孔症が含まれる、骨形成及び維持の異常に関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
【０３４６】
Ｓｉｇｌｅｃ−５を発現する細胞の増殖及び生存
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞で発現されたＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質への結合後に樹状細胞、マクロファージ、好中球、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及びミクログリア細胞の増殖、生存、及び／または機能を向上させ得る。
【０３４７】
本明細書で使用する場合、本開示のマクロファージとしては、限定されるものではないが、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及びＭ２マクロファージ（例えば、Ｍ２ａマクロファージ）が挙げられる。本明細書で使用する場合、本開示の好中球としては、限定されるものではないが、Ｍ１好中球、活性化Ｍ１好中球、及びＭ２好中球が挙げられる。本明細書で使用する場合、本開示のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞としては、限定されるものではないが、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、及びＭ２  ＮＫ細胞が挙げられる。本明細書で使用する場合、本開示のミクログリア細胞としては、限定されるものではないが、Ｍ１ミクログリア細胞、活性化Ｍ１ミクログリア細胞、及びＭ２ミクログリア細胞が挙げられる。
【０３４８】
ミクログリア細胞は、脳及び脊髄の常在マクロファージであるグリア細胞の１種であり、従って、中枢神経系（ＣＮＳ）における最初のかつ主要な形態の能動免疫防御として作用する。ミクログリア細胞は、脳内の全グリア細胞集団の２０％を構成する。ミクログリア細胞は、常にＣＮＳからプラーク、損傷した神経細胞、及び感染因子を除去している。脳及び脊髄は、それらが、ほとんどの病原体が脆弱な神経組織に到達するのを防止する血液脳関門として公知の一連の内皮細胞により身体の残部から分離されているという点で「免疫特権」器官と考えられる。感染因子が脳に直接導入されるか、または血液脳関門を横切る場合、ミクログリア細胞は、炎症を抑えるために迅速に反応し、感染因子が敏感な神経組織に損傷を与える前にそれらを破壊しなければならない。身体の残部から抗体を利用できない（血液脳関門を横切るほど十分に小さい抗体はほとんどない）ために、ミクログリアは、異物を認識し、それらを飲み込み、Ｔ細胞を活性化する抗原提示細胞として作用することができなければならない。このプロセスは、潜在的に致命的な損傷を防止するために迅速に行われなければならないため、ミクログリア細胞は、ＣＮＳの小さな病的変化にさえ極めて高い感受性を示す。それらは、細胞外カリウムの小さな変化にさえ反応する独特なカリウムチャネルを有することによって、この感受性を部分的に達成する。
【０３４９】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、樹状細胞、単球、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、及び／またはミクログリアでのＣＤ８０、ＣＤ８３、及び／またはＣＤ８６の発現を増加させ得る。
【０３５０】
本明細書で使用する場合、マクロファージ、好中球、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞、単球、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存性、及び／または機能は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理された対象の樹状細胞、マクロファージ、好中球、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存性、及び／または機能が、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象の樹状細胞、マクロファージ、好中球、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存性、及び／または機能より高い場合、発現の増加を含み得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、対象の樹状細胞、マクロファージ、好中球、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能を、例えば、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象の樹状細胞、マクロファージ、好中球、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％向上させ得る。他の実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、対象の樹状細胞、マクロファージ、好中球、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能を、例えば、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で処理されていない対応する対象の樹状細胞、マクロファージ、好中球、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖速度、生存、及び／または機能と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍向上させ得る。
【０３５１】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、限定されるものではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんが含まれる、樹状細胞、好中球、マクロファージ、好中球、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖の減少、生存の減少、アポトーシスの増加、及び／または機能に関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
【０３５２】
除去及びファゴサイトーシス
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、アポトーシス神経細胞、神経系の神経組織破片、神経系の非神経組織破片、機能不全シナプス、細菌、他の異物、疾患原因タンパク質、疾患原因ペプチド、疾患原因核酸、または腫瘍細胞のうちの１種以上の細胞で発現されたＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質への結合後に除去及び／またはファゴサイトーシスを引き起こし得る。ある種の実施形態では、疾患原因タンパク質としては、限定されるものではないが、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、αシヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）リピートが挙げられる。ある種の実施形態では、疾患原因核酸としては、限定されるものではないが、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）（配列番号２２５）リピート伸長ＲＮＡが挙げられる。
【０３５３】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、限定されるものではないが、アポトーシス神経細胞の除去、神経組織破片の除去、機能不全シナプスの除去、非神経組織破片の除去、細菌除去または他の異物の除去、疾患原因タンパク質の除去、疾患原因ペプチドの除去、疾患原因核酸の除去、及び腫瘍細胞の除去が含まれる１つ以上の種類の除去を引き起こし得る。
【０３５４】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、アポトーシス神経細胞、神経組織破片、機能不全シナプス、非神経組織破片、細菌、他の異物、疾患原因タンパク質、疾患原因ペプチド、疾患原因核酸、及び／または腫瘍細胞のうちの１種以上のファゴサイトーシスを引き起こし得る。
【０３５５】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）のレベルが減少した条件下での好中球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、単球、及び／またはミクログリアによるファゴサイトーシスを増加させ得る。
【０３５６】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、限定されるものではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー疾患、那須ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、色素性網膜炎、網膜変性、気道感染、敗血症、眼感染、全身感染、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨ページェット病、ならびに膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫が含まれるがん、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄繊維症、原発性または特発性脊髄硬化症、骨髄由来腫瘍、Ｓｉｇｌｅｃ−５を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染、トリパノソーマ感染、Ｃｒｕｚｉ感染、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ感染、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅが含まれる、アポトーシス神経細胞、神経系の神経組織破片、神経系の非神経組織破片、細菌、他の異物、疾患原因タンパク質に関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、限定されるものではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんが含まれる、アポトーシス神経細胞、神経系の神経組織破片、神経系の非神経組織破片、細菌、他の異物、疾患原因タンパク質に関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
【０３５７】
Ｓｉｇｌｅｃ−５依存性遺伝子の発現
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５依存性遺伝子の活性及び／または発現を減少させ得、それにより、免疫系を活性化するシグナル伝達カスケードに関連する遺伝子発現、例えば、ＩＴＡＭ含有受容体、パターン認識受容体、Ｔｏｌｌ様受容体、ダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）受容体に関連する遺伝子発現、例えば、転写因子の活性化Ｔ細胞核因子（ＮＦＡＴ）ファミリーの１種以上の転写因子を増加させる。
【０３５８】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体は、限定されるものではないが、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんが含まれる、高レベルのＳｉｇｌｅｃ−５依存性遺伝子に関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
【０３５９】
Ｔ細胞のＳｉｇｌｅｃ−５依存的活性化
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体は、細胞障害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または両方の活性を増加させ得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体などの本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤は、限定されるものではないが、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌などの固形腫瘍が含まれる腫瘍が含まれる、細胞障害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または両方の活性の減少に関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
【０３６０】
好中球のＳｉｇｌｅｃ−５依存的阻害
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アゴニスト抗体は、好中球の活性を減少させ得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アゴニスト抗体は、限定されるものではないが、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌などの固形腫瘍が含まれる腫瘍が含まれる、ナチュラルキラー細胞、好中球、または両方の活性の減少に関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
【０３６１】
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞による細胞殺傷のＳｉｇｌｅｃ−５依存的増強
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体は、ＮＫ細胞の殺傷活性を増加させ得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体は、限定されるものではないが、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌などの固形腫瘍が含まれる腫瘍が含まれる、ナチュラルキラー細胞、好中球、または両方の活性の減少に関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
【０３６２】
腫瘍関連免疫細胞のＳｉｇｌｅｃ−５依存的阻害
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アゴニスト抗体は、制御性Ｔ細胞、または抑制性腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞、または腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連ＮＫ細胞、腫瘍関連制御性Ｂ細胞、または骨髄由来抑制性細胞の活性を減少させ得、増殖を減少させ得、生存を減少させ得、機能性を減少させ得、腫瘍またはリンパ器官（例えば、脾臓及びリンパ節）への浸潤を減少させ得、及び／またはアポトーシスを促進し得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アゴニスト抗体は、限定されるものではないが、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、甲状腺癌などのＳｉｇｌｅｃ−５を発現しない固形腫瘍及び白血病細胞などのＳｉｇｌｅｃ−５を発現する血液腫瘍が含まれる腫瘍が含まれる、１つ以上の種類の免疫抑制性細胞の活性に関連する状態及び／または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
【０３６３】
医薬組成物
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、薬剤を適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることにより、治療投与のための種々の製剤に組み込まれ得、固体形態、半固体形態、液体形態、または気体形態の調製物に製剤化され得る。かかる製剤の例としては、限定されるものではないが、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、マイクロスフェア、及びエアロゾルが挙げられる。医薬組成物は、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルである、薬学的に許容される非毒性担体または希釈剤を含み得る。希釈剤は、生物活性の組み合わせに影響を与えないように選択される。かかる希釈剤の例としては、限定されるものではないが、蒸留水、緩衝水、生理食塩水、ＰＢＳ、リンガー液、デキストロース溶液、及びハンクス溶液が挙げられる。本開示の医薬組成物または製剤は、他の担体、アジュバント、または非毒性、非治療的、非免疫原性安定剤、賦形剤などを更に含み得る。組成物は、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤、湿潤剤、ならびに界面活性剤などの生理学的条件に近づけるための追加の物質も含み得る。
【０３６４】
本開示の医薬組成物は、種々の安定化剤のいずれか、例えば、抗酸化物質なども含み得る。医薬組成物がポリペプチドを含む場合、当該ポリペプチドは、当該ポリペプチドのインビボ安定性を増強するか、またはそうでなければその薬理学的性質を増強する（例えば、当該ポリペプチドの半減期を増加させ、その毒性を低減し、溶解性または取り込みを増強する）様々な周知の化合物と複合体化され得る。かかる修飾剤または複合化剤の例としては、限定されるものではないが、スルフェート、グルコネート、シトレート、及びホスフェートが挙げられる。組成物のポリペプチドは、それらのインビボ特性を増強する分子と複合体化され得る。かかる分子としては、限定されるものではないが、炭化水素、ポリアミン、アミノ酸、他のペプチド、イオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン）、及び脂質が挙げられる。
【０３６５】
様々な種類の投与に好適な製剤の更なる例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７ｔｈ  ｅｄ．（１９８５）に見出され得る。薬物送達の方法の簡潔な概説については、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）を参照のこと。
【０３６６】
経口投与の場合、活性成分は、カプセル、錠剤、及び散剤などの固体剤形で、またはエリキシル剤、シロップ剤、及び懸濁液などの液体剤形で投与され得る。活性成分（複数可）は、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、デンプン、セルロースまたはセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ナトリウムサッカリン、タルク、炭酸マグネシウムなどの不活性な成分及び粉末状担体と共にゼラチンカプセルにカプセル化され得る。所望の色、味、安定性、緩衝能、分散、または他の公知の望ましい特徴を提供するために添加され得る追加の不活性な成分の例は、ベンガラ、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、及び食用白色インクである。類似の希釈剤が、圧縮錠剤を作製するために使用され得る。錠剤及びカプセルの両方が、数時間にわたり薬物の連続的放出を提供するための持続放出製品として製造され得る。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクし、錠剤を空気から保護するためにシュガーコーティングもしくはフィルムコーティングされ得るか、または消化管における選択的崩壊のために腸溶コーティングされ得る。経口投与のための液体剤形は、患者による受け入れを向上するための着色剤及び香味料を含有し得る。
【０３６７】
非経口投与に好適な製剤には、抗酸化物質、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張無菌注射液、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁液が含まれる。
【０３６８】
医薬組成物を製剤化するために使用される成分は、好ましくは高純度のものであり、潜在的に有害な夾雑物を実質的に含まない（例えば、少なくとも米国食品（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｏｄ）（ＮＦ）グレード、一般に少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬品グレード）。更に、インビボでの使用が意図される組成物は通常、無菌である。所与の化合物が使用前に合成されなければならない場合、得られる生成物は、通常、合成または精製プロセス中に存在し得る任意の潜在的な毒物、特に任意のエンドトキシンを実質的に含まない。非経口投与のための組成物は、無菌でもあり、実質的に等張性でもあり、ＧＭＰ条件下で作製される。
【０３６９】
製剤は、脳または中枢神経系での保持及び安定化のために最適化され得る。薬剤が頭蓋区画内に投与される場合、薬剤がその区画に保持され、血液脳関門に拡散しないか、またはそうでなければこれを横切らないことが望ましい。安定化技術は、分子量の増加を達成するための、架橋、多量体化、またはポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、中性タンパク質担体などの基への連結を含む。
【０３７０】
保持を増加させるための他の戦略は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの本開示の薬剤の、生分解性または生体内崩壊性インプラント剤への封入を含む。治療効果のある薬剤の放出速度は、ポリマーマトリックスを通した輸送速度及びインプラント剤の生分解速度により制御される。薬剤のポリマーバリアを通した輸送は、化合物の溶解性、ポリマーの親水性、ポリマー架橋の程度、ポリマーバリアを当該薬物に対してより透過性にするための吸水時のポリマーの膨張、インプラント剤の形状などによる影響も受ける。インプラント剤は、移植部位として選択された領域のサイズ及び形状に相応する寸法のものである。インプラント剤は、粒子、シート、パッチ、プラーク、繊維、マイクロカプセルなどであり得、選択された挿入部位に適合可能な任意のサイズまたは形状のものであり得る。
【０３７１】
インプラント剤は、一体化していてもよく、すなわち、活性薬剤が、ポリマーマトリックス中に均一に分布しているか、またはカプセル化されており、ここで、活性薬剤のリザーバーは、ポリマーマトリックスによりカプセル化されている。用いられるポリマー組成物の選択は、投与部位、所望の処置期間、患者の耐性、処置される疾患の性質などにより異なる。ポリマーの特性としては、移植部位での生分解性、関心対象の薬剤との適合性、カプセル化の容易さ、生理学的環境における半減期が挙げられる。
【０３７２】
用いられ得る生分解性ポリマー組成物は、分解された時に、単量体を含む生理学的に許容される分解生成物をもたらす有機エステルまたはエーテルであり得る。単独のまたは他の単量体と組み合わせた無水物、アミド、オルトエステルなどが有用であり得る。ポリマーは、縮合ポリマーであろう。ポリマーは、架橋されていても、または架橋されていなくてもよい。特に関心対象となるのは、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー、ホモポリマーまたはコポリマーのいずれか、及び多糖類である。関心対象のポリエステルの中には、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、及びそれらの組み合わせのポリマーが含まれる。Ｌ−ラクテートまたはＤ−ラクテートを用いることにより、ポリマーの緩徐な生分解が達成される一方で、ラセミ体により分解は実質的に増強される。グリコール酸及び乳酸のコポリマーは、特に関心対象となるものであり、生分解速度はグリコール酸の乳酸との比率により制御される。最も急速に分解されるコポリマーは、おおよそ等量のグリコール酸及び乳酸を有し、ここで、いずれのホモポリマーも分解に対してより耐性を示す。グリコール酸の乳酸との比率は、インプラント剤の脆性にも影響を与え、より柔軟なインプラント剤が、より大きな形状にとって望ましい。関心対象の多糖類の中には、アルギン酸カルシウム、及び官能化セルロース、特に、水不溶性であり、約５ｋＤ〜５００ｋＤの分子量であることを特徴とするカルボキシメチルセルロースエステルなどがある。生分解性ヒドロゲルも、本発明のインプラント剤に用いられ得る。ヒドロゲルは、通常、液体を吸収する能力を特徴とするコポリマー材料である。用いられ得る例示的な生分解性ヒドロゲルは、Ｈｅｌｌｅｒ  ｉｎ：Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎ．Ａ．Ｐｅｐｐｅｓ  ｅｄ．，Ｖｏｌ．ＩＩＩ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，１９８７，ｐｐ１３７−１４９に記載されている。
【０３７３】
薬学的用量
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤を含有する本開示の医薬組成物は、ボーラスとしての、または一定期間にわたる連続注入による静脈内投与などの公知の方法に従って、Ｓｉｇｌｅｃ−５薬剤による処置を必要とする個体、好ましくはヒトに、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、頭蓋内、脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、クモ膜下腔内、経口、局所、または吸入経路により投与され得る。
【０３７４】
本開示の医薬組成物の用量及び所望の薬物濃度は、想定される特定の使用に応じて異なり得る。適切な投与量または投与経路の決定は、十分に当業者の技術の範囲内である。動物実験は、ヒトの治療に有効な投与量を決定するための信頼できる指針を提供する。有効用量の種間スケーリングは、Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｊ．ａｎｄ  Ｃｈａｐｐｅｌｌ，Ｗ．“Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ  Ｓｃａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，”  Ｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｙａｃｏｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８９，ｐｐ．４２−４６に記載されている原理に従って実行され得る。
【０３７５】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のいずれかなどの本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤のいずれかのインビボ投与の場合、標準的用量は、投与の経路に応じて、１日当たり、個体の体重の１ｋｇ当たり約１０ｎｇ〜約１００ｍｇまたはそれ以上、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の間で変化し得る。治療される疾患、障害、または状態の重症度に応じて、数日間またはそれ以上にわたる反復投与の場合、処置は、症状の所望の抑制が達成されるまで持続される。
【０３７６】
例示的な投与計画は、約２ｍｇ／ｋｇの抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤の初期投与量を投与すること、その後、約１ｍｇ／ｋｇの週１回の維持投与量を隔週で投与することを含み得る。他の投与計画は、医師が達成したい薬物動態学的減衰パターンに応じて有用であり得る。例えば、個体に１週間に１回〜２１回投与することが本明細書において意図される。ある種の実施形態では、約３μｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、及び約２／ｍｇ／ｋｇ）の範囲の投与が使用され得る。ある種の実施形態では、投与頻度は１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、１週間に１回、２週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、もしくは１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、またはより長い期間に１回である。治療の経過は、従来の技術及びアッセイにより容易にモニタリングされる。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの投与されるＳｉｇｌｅｃ−５薬剤を含む投与計画は、使用される投与量とは関係なく、時間の経過に伴い変化し得る。
【０３７７】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などのＳｉｇｌｅｃ−５薬剤の１回以上の投与が与えられている個体において、特定の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などの特定のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤の用量は、経験的に決定され得る。個体は、漸増する投与量の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などのＳｉｇｌｅｃ−５薬剤が投与される。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などのＳｉｇｌｅｃ−５薬剤の有効性を評価するために、本開示の疾患、障害、または状態（例えば、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷、長期抑圧、アテローム硬化性血管疾患、及び正常な老化の望ましくない症状）のいずれかの臨床症状がモニタリングされ得る。
【０３７８】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などのＳｉｇｌｅｃ−５薬剤の投与は、例えば、投与の目的が治療であるか、または予防であるかを問わないレシピエントの生理的状態、及び当業者に公知の他の因子に応じて連続的または断続的であり得る。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などのＳｉｇｌｅｃ−５薬剤の投与は、予め選択された期間にわたりほぼ連続的であり得、または間隔を置いた一連の投与であり得る。
【０３７９】
特定の用量及び送達方法に関する指針は、文献において提供されている。例えば、米国特許第４，６５７，７６０号、同第５，２０６，３４４号、または同第５，２２５，２１２号を参照のこと。異なる製剤が、異なる処置及び異なる障害に有効であること、ならびに特定の器官または組織を処置することを意図する投与が、別の器官または組織に対する処置とは異なる様式での送達を必要とし得ることは、本開示の範囲内である。更に、用量は、１回以上の別々の投与より、または連続注入により投与され得る。状態に応じた数日間またはそれ以上にわたる反復投与の場合、処置は、疾患の症状の所望される抑制が生じるまで持続される。しかしながら、他の投与計画が有用であり得る。この治療の経過は、従来の技術及びアッセイにより容易にモニタリングされる。
【０３８０】
治療使用
更なる本開示の態様は、限定されるが、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質の調節（例えば、活性化または阻害）、Ｓｙｋ、ＬＣＫ、ＦＹＭ、及び／またはＺＡＰ７０などのＳｒｃファミリーチロシンキナーゼによるＴｙｒ−５２０及びＴｙｒ−５４４のうちの１つ以上のリン酸化の防止；チロシン特異的タンパク質ホスファターゼＳＨＰ１及びＳＨＰ２の動員及びそれらへの結合；Ｄｙｎａｍｉｎｉ−１に対するグアニンヌクレオチド交換因子として作用するＰＬＣ−γ１の動員及びそれへの結合；ＳＨ２ドメイン含有タンパク質（例えば、Ｃｒｋｌ）の動員及びそれへの結合；脾臓チロシンキナーゼＳｙｋの動員及びそれへの結合；ＳＨ３−ＳＨ２−ＳＨ３増殖因子受容体結合タンパク質２（Ｇｒｂ２）の動員及びそれへの結合；複数のＳＨ２含有タンパク質の動員及びそれへの結合；１種以上の炎症促進性サイトカインの発現の調節（例えば、活性化または阻害）であって、任意により、当該１種以上の炎症促進性サイトカインが、ＩＦＮ−α４、ＩＦＮ−β、ＩＬ−１β、ＩＬ−１α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−γ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、及びＭＩＰ−１−βから選択される、当該調節；マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、及びミクログリア細胞から選択される１種以上の細胞における１種以上の炎症促進性サイトカインの発現の調節（例えば、活性化または阻害）；１種以上の抗炎症性サイトカインの発現の調節（例えば、活性化または阻害）であって、任意により、当該１種以上の抗炎症性サイトカインが、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−３５、ＩＬ−１６、ＴＧＦβ、ＩＬ−１Ｒａ、Ｇ−ＣＳＦ、及びＴＮＦ、ＩＦＮ−β１ａ、ＩＦＮ−β１ｂ、またはＩＬ−６に対する可溶性受容体から選択される、当該調節；マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、及びミクログリア細胞から選択される１種以上の細胞における１種以上の抗炎症性サイトカインの発現の調節（例えば、活性化または阻害）；Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、及びＰＹＣＡＲＤから選択される１種以上のタンパク質の発現の調節（例えば、活性化または阻害）；細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）リン酸化の活性化；１種以上の細胞タンパク質のチロシンリン酸化の調節（例えば、活性化または阻害）であって、任意により、当該１種以上の細胞タンパク質がＺＡＰ−７０を含み、当該チロシンリン酸化がＺＡＰ−７０のＴｙｒ−３１９で起こる、当該調節；Ｃ−Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現の調節（例えば、活性化または阻害）；ミクログリア細胞のＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１発現細胞への走化��の活性化；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、Ｍ２ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、及びＭ２  ＮＫ細胞から選択される１種以上の細胞により引き起こされるＴ細胞増殖の調節（例えば、活性化または阻害）；破骨細胞生成の調節（例えば、活性化または阻害）、破骨細胞形成速度の調節（例えば、活性化または阻害）、または両方；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、Ｍ２  ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアから選択される１種以上の細胞の生存の調節（例えば、活性化または阻害）；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、Ｍ２  ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアから選択される１種以上の細胞の増殖の調節（例えば、活性化または阻害）；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、Ｍ２  ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアから選択される１種以上の細胞の遊走の調節（例えば、活性化または阻害）；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、Ｍ２  ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアから選択される１種以上の細胞の１つ以上の機能の調節（例えば、活性化または阻害）；樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、制御性Ｂ細胞、形質細胞、Ｍ１マクロファージ、Ｍ１好中球、Ｍ１  ＮＫ細胞、活性化Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１好中球、活性化Ｍ１  ＮＫ細胞、Ｍ２マクロファージ、Ｍ２好中球、Ｍ２  ＮＫ細胞、単球、破骨細胞、��細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリアから選択される１種以上の細胞の成熟の調節（例えば、活性化または阻害）；アポトーシス神経細胞の除去、神経組織破片の除去、機能不全シナプスの除去、非神経組織破片の除去、細菌除去、他の異物の除去、疾患原因タンパク質の除去、疾患原因ペプチドの除去、及び腫瘍細胞の除去から選択される１つ以上の種類の除去の活性化であって、任意により、当該疾患原因タンパク質が、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、αシヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドから選択され、当該腫瘍細胞が、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌から選択されるがん由来である、当該活性化；アポトーシス神経細胞、神経組織破片、機能不全シナプス、非神経組織破片、細菌、他の異物、疾患原因タンパク質、疾患原因ペプチド、疾患原因核酸、または腫瘍細胞のうちの１種以上のファゴサイトーシスの活性化であって、任意により、当該疾患原因核酸が、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）（配列番号２２５）リピート伸長ＲＮＡであり、当該疾患原因タンパク質が、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、αシヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（９番染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドから選択され、当該腫瘍細胞が、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、または甲状腺癌から選択されるがん由来である、当該活性化；腫瘍細胞上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドへの結合の阻害；好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、マクロファージ、及びＮＫ細胞から選択される細胞上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドへの結合の調節（例えば、活性化または阻害）；ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞障害性Ｔ細胞のうちの１種以上による腫瘍細胞殺傷の活性化；ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞障害性Ｔ細胞のうちの１種以上の抗腫瘍細胞増殖活性の活性化；ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞障害性Ｔ細胞のうちの１種以上の抗腫瘍細胞増殖活性の活性化；１種以上のＩＴＡＭモチーフ含有受容体の調節（例えば、活性化または阻害）であって、任意により、当該１種以上のＩＴＡＭモチーフ含有受容体が、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＳＩＲＰＢ１、ＦｃｇＲ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２から選択される、当該調節；１種以上のパターン認識受容体（ＰＲＲ）によるシグナル伝達の調節（例えば、活性化または阻害）であって、任意により、当該１種以上のＰＲＲが、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を識別する受容体、ダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を識別する受容体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、当該調節；モチーフＤ／
Ｅｘ０〜２ＹｘｘＬ／ＩＸ６〜８ＹｘｘＬ／Ｉ（配列番号４）を含む１種以上の受容体の調節（例えば、活性化または阻害）；１種以上のＴｏｌｌ様受容体によるシグナル伝達の調節（例えば、活性化または阻害）；ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の調節（例えば、活性化または阻害）；活性化Ｂ細胞（ＮＦκＢ）の核因子カッパ軽鎖エンハンサーの調節（例えば、活性化または阻害）；ＩＴＡＭモチーフ含有受容体のリン酸化；１種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び／または受容体の発現の調節（例えば、活性化または阻害）であって、任意により、当該１種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び／または受容体が、ＣＤ８６、Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、及び／またはＰＹＣＡＲＤを含み、当該１種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び／または受容体が、ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、または細胞障害性Ｔ細胞のうちの１種以上で発現される、当該調節；１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５依存性遺伝子の発現の調節（例えば、活性化または阻害）；破壊されたＳｉｇｌｅｃ−５依存的遺伝子発現の正常化；１種以上のＩＴＡＭ依存性遺伝子の発現の調節（例えば、活性化または阻害）であって、任意により、当該１種以上のＩＴＡＭ依存性遺伝子が、活性化Ｔ細胞核因子（ＮＦＡＴ）転写因子により活性化される、当該調節；免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、免疫抑制性ＮＫ細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連ＮＫ細胞、制御性Ｂ細胞、及び制御性Ｔ細胞のうちの１種以上の機能のレスキュー；免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、免疫抑制性ＮＫ細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連ＮＫ細胞、制御性Ｂ細胞、及び制御性Ｔ細胞のうちの１種以上の腫瘍への浸潤の低減；腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性免疫抑制性骨髄／顆粒球細胞の数の増加；腫瘍または末梢血における腫瘍促進性サイトカインの発現の増加であって、任意により、当該腫瘍促進性サイトカインが、ＴＧＦβまたはＩＬ−１０である、当該増加；腫瘍促進性ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔリンパ球の腫瘍浸潤の増加；骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の腫瘍促進作用の増強；腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化の減少；腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的ＮＫ細胞の浸潤の減少；ＮＫ細胞の腫瘍殺傷能の減少；制御性Ｂ細胞の腫瘍促進作用の増強；制御性Ｂ細胞の腫瘍浸潤の増加；免疫反応を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の腫瘍浸潤の減少；腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の腫瘍浸潤の減少；腫瘍容積の増加；腫瘍成長速度の増加；転移の増加；腫瘍再発率の増加；抗腫瘍Ｔ細胞反応を調節する１つ以上の免疫療法であって、任意に��り、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３０、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ−５、ＣＤ２、ＣＤ５、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上のタンパク質を標的とする免疫療法である、当該１つ以上の免疫療法、または１種以上のがんワクチンの有効性の減少；ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害；及び／またはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害が含まれる１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を、調節する必要がある個体において、治療上有効量の本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤、例えば、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を当該個体に投与に投与して、当該個体におけるＳｉｇｌｅｃ−５活性のうちの１つ以上を調節（例えば、活性化または阻害）することにより、調節（例えば、活性化または阻害）する方法を提供する。
【０３８１】
本明細書で開示される通り、Ｓｉｇｌｅｃ−５に結合し、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及び／またはがんを予防するか、それらのリスクを低減するか、またはそれらを処置するために使用され得る。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、抗体、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ−５受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−５−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃ−５イムノアドヘシン、１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドに結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、低分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドから選択される。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、アゴニスト抗体である。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、不活性抗体である。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、アンタゴニスト抗体である。
【０３８２】
幾つかの実施形態では、本開示は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる治療上有効量の本開示の薬剤をそれを必要とする個体に投与することにより、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及び／またはがんを予防するか、それらのリスクを低減するか、またはそれらを処置する方法を提供する。幾つかの実施形態では、薬剤は、抗体、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ−５受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−５−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃ−５イムノアドヘシン、１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドに結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、低分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドから選択される。幾つかの実施形態では、薬剤は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体である。
【０３８３】
幾つかの実施形態では、本開示は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる治療上有効量の本開示の薬剤をそれを必要とする個体に投与することによる、がんを予防するか、そのリスクを低減するか、または、それを処置する方法を提供する。幾つかの実施形態では、薬剤は、抗体、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ−５受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−５−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃ−５イムノアドヘシン、１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドに結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、低分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドから選択される。ある種の実施形態では、薬剤は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体である。幾つかの実施形態では、薬剤は、以下から選択される１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を阻害する：（ａ）免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、免疫抑制性ＮＫ細胞、Ｂ細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連抑制性好中球、腫瘍関連抑制性ＮＫ細胞、及び制御性Ｔ細胞のうちの１種以上の増殖、成熟、遊走、分化、及び／または機能の促進；（ｂ）免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、免疫抑制性ＮＫ細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連抑制性好中球、腫瘍関連抑制性ＮＫ細胞、制御性Ｂ細胞、及び制御性Ｔ細胞のうちの１種以上の腫瘍への浸潤の増強；（ｃ）腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性免疫抑制性骨髄／顆粒球細胞の数の増加；（ｄ）骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の腫瘍促進作用の増強；（ｅ）腫瘍または末梢血における腫瘍促進性サイトカインの発現の増加であって、任意により、当該腫瘍促進性サイトカインが、ＴＧＦβまたはＩＬ−１０である、当該増加；（ｆ）腫瘍促進性ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔリンパ球の腫瘍浸潤の増加；（ｇ）腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化の減少；（ｈ）腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の浸潤の減少；（ｉ）腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的ＮＫ細胞の浸潤の減少；（ｊ）ＮＫ細胞の腫瘍殺傷能の減少；（ｋ）免疫反応を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の浸潤の減少；（ｌ）免疫反応を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の活性化の減少；（ｍ）腫瘍容積の増加；（ｎ）腫瘍成長速度の増加；（ｏ）転移の増加；（ｐ）腫瘍再発率の増加；（ｑ）抗腫瘍Ｔ細胞反応を調節する１つ以上の免疫療法であって、任意により、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３０、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ−５、ＣＤ２、ＣＤ５、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上のタンパク質を標的とする免疫療法である、当該１つ以上の免疫療法、またはがんワクチンの有効性の減少；（ｒ）ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害��ならびに（ｓ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害。幾つかの実施形態では、薬剤は、以下から選択される１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を阻害する：（ａ）免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄性細胞、制御性Ｂ細胞、及び制御性Ｔ細胞のうちの１種以上の増殖、成熟、遊走、分化、及び／または機能の促進；（ｂ）免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、制御性Ｂ細胞、及び制御性Ｔ細胞のうちの１種以上の腫瘍への浸潤の増強；（ｃ）腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性免疫抑制性骨髄／顆粒球細胞及び／または非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄性細胞の数の増加；（ｄ）非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞及び／または非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄性細胞の腫瘍促進作用の増強；（ｅ）腫瘍または末梢血における腫瘍促進性サイトカインの発現の増加であって、任意により、当該腫瘍促進性サイトカインが、ＴＧＦβまたはＩＬ−１０である、当該増加；（ｆ）腫瘍促進性ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔリンパ球の腫瘍浸潤の増加；（ｇ）腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化の減少；（ｈ）腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の浸潤の減少；（ｉ）腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的ＮＫ細胞の浸潤の減少；（ｊ）ＮＫ細胞の腫瘍殺傷能の減少；（ｋ）免疫反応を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の浸潤の減少；（ｌ）免疫反応を増強する能力を有する腫瘍特異的Ｂリンパ球の活性化の減少；（ｍ）腫瘍容積の増加；（ｎ）腫瘍成長速度の増加；（ｏ）転移の増加；（ｐ）腫瘍再発率の増加；（ｑ）１種以上のＰＤ−１リガンドの発現の増加；（ｒ）抗腫瘍Ｔ細胞反応を調節する１つ以上の免疫療法であって、任意により、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３０、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ−５、ＣＤ２、ＣＤ５、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上のタンパク質を標的とする免疫療法である、当該１つ以上の免疫療法、または１種以上のがんワクチンの有効性の減少；（ｓ）ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害；（ｔ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害；ならびに（ｕ）１種以上の化学療法剤の有効性の減少であって、任意により、当該１種以上の化学療法剤が、ゲムシタビン、カペシタビン、アンスラサイクリン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、タキサン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、カルボプラチン（���ａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、及びそれらの任意の組み合わせである、当該減少。幾つかの実施形態では、薬剤は、以下から選択される１つ以上の活性を示す：（ａ）腫瘍浸潤ＣＤ３＋Ｔ細胞の数の増加；（ｂ）Ｓｉｇｌｅｃ−５の１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドへの結合の阻害；（ｃ）末梢免疫細胞におけるＳｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルの減少；（ｄ）非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄性細胞の数の低減であって、任意により、当該非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄性細胞が腫瘍浸潤細胞であるか、または任意により、当該非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄性細胞が血液中に存在する、当該低減；（ｅ）非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄性細胞の数の低減であって、任意により、当該非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄性細胞が腫瘍浸潤細胞であるか、または任意により、当該非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄性細胞が腫瘍内に存在する、当該低減；（ｆ）１種以上の細胞におけるＰＤ−Ｌ１レベルの低減であって、任意により、当該１種以上の細胞が、非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）である、当該低減；（ｇ）１種以上の細胞におけるＰＤ−Ｌ２レベルの低減であって、任意により、当該１種以上の細胞が、非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）である、当該低減；（ｈ）１種以上の細胞におけるＣＤ１１ｂレベルの低減であって、任意により、当該１種以上の細胞が、非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）である、当該低減；（ｉ）１種以上の細胞におけるＢ７−Ｈ３レベルの低減であって、任意により、当該１種以上の細胞が、非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）である、当該低減；（ｊ）１種以上の細胞におけるＣＤ２００Ｒレベルの低減であって、任意により、当該１種以上の細胞が、非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）である、当該低減；（ｋ）１種以上の細胞におけるＣＤ１６３レベルの低減であって、任意により、当該１種以上の細胞が、非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）である、当該低減；（ｌ）１種以上の細胞におけるＣＤ２０６レベルの低減であって、任意により、当該１種以上の細胞が、非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）である、当該低減；（ｍ）固形腫瘍の腫瘍成長速度の減少；（ｎ）腫瘍容積の低減；（ｏ）１種以上のＰＤ−１阻害剤の有効性の増加；（ｐ）１つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び／または免疫調節療法の有効性の増加であって、任意により、１つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び／または免疫調節療法が、ＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、またはそれらの任意の組み合わせのうちの１種以上を標的とする、当該増加；（ｑ）非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能の阻害；（ｒ）１種以上の骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の細胞死の誘発；ならびに（ｓ）非腫瘍形成性骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の存在下でのＴ細胞の増殖の増加。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、疾患、障害、または損傷は、がんである。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、疾患、障害、または損傷はがんであり、当該がんはＳｉｇｌｅｃ−５また���１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドを発現する。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、薬剤は、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び／または多発性骨髄腫を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
【０３８４】
本明細書で開示される通り、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、１種以上の免疫細胞（例えば、自然免疫細胞または適応免疫細胞）の生存、成熟、機能、遊走、または増殖を引き起こし、及び／または促進するためにも使用され得る。幾つかの実施形態では、本開示は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させる治療上有効量の本開示の薬剤を個体に投与することによる、１種以上の免疫細胞の生存、成熟、機能、遊走、または増殖を、それを必要とする当該個体において引き起こすか、または促進する方法を提供する。幾つかの実施形態では、薬剤は、抗体、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ−５受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−５−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃ−５イムノアドヘシン、１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドに結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、低分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドから選択される。幾つかの実施形態では、薬剤は、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体である。幾つかの実施形態では、１種以上の免疫細胞は、樹状細胞、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、ミクログリア、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
【０３８５】
本開示の他の態様は、反応性を評価する必要がある対象の、Ｓｉｇｌｅｃ−５と結合または相互作用する薬剤に対する反応性を評価する方法であって、ａ．当該対象に抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を投与する前に当該対象から得られた血液試料中の非腫瘍形成性骨髄性細胞のＣＤ４５＋及びＣＤ１４＋の発現レベルを測定すること；ｂ．当該対象に治療上有効量の当該薬剤を投与すること；及びｃ．当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与後に、当該対象から得られた血液試料中の非腫瘍形成性骨髄性細胞のＣＤ４５＋及びＣＤ１４＋の発現レベルを測定することを含み、当該抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与後における非腫瘍形成性骨髄性細胞上のＣＤ４５＋、ＣＤ１４＋のレベルの低減が、当該対象が当該薬剤に反応することを示す、当該方法に関する。幾つかの実施形態では、反応性を評価する方法は、治療上有効量の１種以上の追加の薬剤を投与することを更に含む。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る幾つかの実施形態では、薬剤は、抗体、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ−５受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−５−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃ−５イムノアドヘシン、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、低分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドから選択される。血液試料などの試料を取得するための任意の好適な方法が使用され得る。幾つかの実施形態では、反応性を評価する方法は、治療上有効量の１種以上の追加の薬剤を投与することを更に含む。幾つかの実施形態では、薬剤は、抗体、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ−５受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−５−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃ−５イムノアドヘシン、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、Ｓｉｇｌｅｃイムノアドヘシン、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、低分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドから選択される。幾つかの実施形態では、薬剤は、単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体または抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体コンジュゲートである。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体である。幾つかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【０３８６】
幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベル（例えば、細胞表面レベル、細胞内レベル、または総レベル）を低減する。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の分解を引き起こす。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の切断を引き起こす。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の内部移行を引き起こす。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５のシェディングを引き起こす。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５発現の下方調節を引き起こす。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５を一過性に活性化し、次いで、その分解を引き起こす。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５を一過性に活性化し、次いで、その切断を引き起こす。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５を一過性に活性化し、次いで、その内部移行を引き起こす。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５を一過性に活性化し、次いで、そのシェディングを引き起こす。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５発現を一過性に活性化して、次いで、その下方調節を引き起こす。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５を一過性に活性化し、次いで、その発現の減少を引き起こす。ある種の実施形態では、個体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５バリアントアレルを有する。
【０３８７】
更に本明細書で開示される通り、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、制御性Ｔ細胞、制御性Ｂ細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ、腫瘍埋没型免疫抑制性好中球、腫瘍埋没型免疫抑制性ＮＫ細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連ＮＫ細胞、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、及び／または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能、または生存を減少させるために使用され得る。幾つかの実施形態では、本開示は、治療上有効量の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を個体に投与することによる、制御性Ｔ細胞、制御性Ｂ細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ、腫瘍埋没型免疫抑制性好中球、腫瘍埋没型免疫抑制性ＮＫ細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連ＮＫ細胞、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能、または生存を、減少させる必要がある当該個体において減少させる方法を提供する。幾つかの実施形態では、抗体は、アンタゴニスト抗体、不活性抗体、及びアゴニスト抗体から選択される。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体または抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体コンジュゲートである。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体コンジュゲートは、検出可能なマーカー、毒素、または治療薬にコンジュゲートされた抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を含む。
【０３８８】
本明細書で開示される通り、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、限定されるものではないが、赤血球、細菌細胞、アポトーシス細胞、神経細胞、グリア細胞、ミクログリア、アストロサイト、腫瘍細胞、ウイルス、樹状細胞、βアミロイド斑に結合したＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、タウ濃縮体に結合したＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、疾患原因タンパク質上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、疾患原因ペプチド上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、マクロファージ、好中球、ナチュラルキラー細胞、単球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、Ｂ細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ、骨髄由来抑制性細胞、及び／または制御性Ｔ細胞が含まれる、インビトロまたはインビボにおける１種以上の細胞のＳｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを減少させるために使用され得る。幾つかの実施形態では、本開示は、Ｓｉｇｌｅｃ−５と結合または相互作用する治療上有効量の薬剤を個体に投与することによる、１種以上の細胞のＳｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを、減少させる必要がある当該個体において減少させる方法を提供する。幾つかの実施形態では、薬剤は、抗体、アンタゴニスト抗体、不活性抗体、アゴニスト抗体、Ｓｉｇｌｅｃ−５リガンド、Ｓｉｇｌｅｃ−５リガンド（アゴニスト）断片、Ｓｉｇｌｅｃ−５イムノアドヘシン、Ｓｉｇｌｅｃ−５リガンド模倣物、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ−５受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−５−Ｆｃ融合タンパク質、１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドに結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドに結合するＳｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、及び低分子化合物から選択される。幾つかの実施形態では、薬剤は、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体または抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体コンジュゲートである。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体コンジュゲートは、検出可能なマーカー、毒素、または治療薬にコンジュゲートされた抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を含む。幾つかの実施形態では、１種以上の細胞は、赤血球、細菌細胞、アポトーシス細胞、神経細胞、グリア細胞、ミクログリア、アストロサイト、腫瘍細胞、ウイルス、樹状細胞、βアミロイド斑に結合したＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、タウ濃縮体に結合したＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、疾患原因タンパク質上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、疾患原因ペプチド上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、マクロファージ、好中球、ナチュラルキラー細胞、単球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、Ｂ細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ、骨髄由来抑制性細胞、制御性Ｔ細胞、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
【０３８９】
Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルは、限定されるものではないが、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベル、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞内レベル、及びＳｉｇｌｅｃ−５の総レベルを指し得る。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルの減少は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルの減少を含む。本明細書で使用する場合、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、それが、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において公知の任意の細胞ベースのインビトロアッセイまたは好適なインビボモデルにより測定した際に、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルの２１％以上の減少を引き起こす場合、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを減少させる。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルの減少は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞内レベルの減少を含む。本明細書で使用する場合、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、それが、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において公知の任意の細胞ベースのインビトロアッセイまたは好適なインビボモデルにより測定した際に、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞内レベルの２１％以上の減少を引き起こす場合、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞内レベルを減少させる。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルの減少は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の総レベルの減少を含む。本明細書で使用する場合、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、それが、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において公知の任意の細胞ベースのインビトロアッセイまたは好適なインビボモデルにより測定した際に、Ｓｉｇｌｅｃ−５の総レベルの２０％以上の減少を引き起こす場合、Ｓｉｇｌｅｃ−５の総レベルを減少させる。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の分解、Ｓｉｇｌｅｃ−５の切断、Ｓｉｇｌｅｃ−５の内部移行、Ｓｉｇｌｅｃ−５のシェディング、及び／またはＳｉｇｌｅｃ−５の発現の下方調節を引き起こす。幾つかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルは、インビトロ細胞アッセイを利用して初代細胞（例えば、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、Ｂ細胞、単球、ミクログリア、及びマクロファージ）または細胞株で測定される。
【０３９０】
本明細書で開示される通り、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、例えば、インビトロまたはインビボにおける１種以上の好中球において活性酸素種（ＲＯＳ）生成及び／または細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成を引き起こすことによる、好中球の活性化の誘発及び／または好中球の免疫抑制の軽減のために使用され得る。幾つかの実施形態では、本開示は、Ｓｉｇｌｅｃ−５と結合または相互作用する治療上有効量の薬剤を個体に投与することによる、１種以上の好中球における活性酸素種（ＲＯＳ）生成を、それを必要とする当該個体において引き起こす方法を提供する。幾つかの実施形態では、本開示は、Ｓｉｇｌｅｃ−５と結合または相互作用する治療上有効量の薬剤を個体に投与することによる、１種以上の好中球における細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成を、それを必要とする当該個体において引き起こす方法を提供する。幾つかの実施形態では、本開示は、Ｓｉｇｌｅｃ−５と結合または相互作用する治療上有効量の薬剤を個体に投与することによる、１種以上の好中球における好中球活性化を、それを必要とする当該個体において引き起こす方法を提供する。幾つかの実施形態では、本開示は、Ｓｉｇｌｅｃ−５と結合または相互作用する治療上有効量の薬剤を個体に投与することによる、１種以上の好中球の免疫抑制を、軽減する必要がある当該個体において軽減する方法を提供する。幾つかの実施形態では、薬剤は、抗体、アンタゴニスト抗体、不活性抗体、アゴニスト抗体、Ｓｉｇｌｅｃ−５リガンド、Ｓｉｇｌｅｃ−５リガンド（アゴニスト）断片、Ｓｉｇｌｅｃ−５イムノアドヘシン、Ｓｉｇｌｅｃ−５リガンド模倣物、可溶性Ｓｉｇｌｅｃ−５受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−５−Ｆｃ融合タンパク質、１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドに結合する可溶性Ｓｉｇｌｅｃ受容体、１種以上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンドに結合するＳｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質、及び低分子化合物から選択される。幾つかの実施形態では、薬剤は、本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体または抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体コンジュゲートである。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体コンジュゲートは、検出可能なマーカー、毒素、または治療薬にコンジュゲートされた抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を含む。幾つかの実施形態では、１種以上の細胞は、赤血球、細菌細胞、アポトーシス細胞、神経細胞、グリア細胞、ミクログリア、アストロサイト、腫瘍細胞、ウイルス、樹状細胞、βアミロイド斑に結合したＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、タウ濃縮体に結合したＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、疾患原因タンパク質上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、疾患原因ペプチド上のＳｉｇｌｅｃ−５リガンド、マクロファージ、好中球、ナチュラルキラー細胞、単球、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、Ｂ細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ、骨髄由来抑制性細胞、制御性Ｔ細胞、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
【０３９１】
幾つかの実施形態では、個体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５のヘテロ接合性バリアントを有する。
【０３９２】
幾つかの実施形態では、本開示の方法は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体または二重特異性抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の、パターン認識受容体に結合する抗体、Ｔｏｌｌ様受容体に結合する抗体、ダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）受容体に結合する抗体、及び／またはサイトカインに結合する抗体もしくはインターロイキンに対する抗体との同時投与を更に含み得る。
【０３９３】
幾つかの実施形態では、本開示の方法は、個体に抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１種の抗体を投与すること、及び／または１つ以上の標準的もしくは試験的抗がん治療を施すことを更に含み得る。幾つかの実施形態では、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１種の抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１種の抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）抗体、抗キラー細胞抑制受容体（ＫＩＲ）抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ−１抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＭ−４抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＣＤ３９抗体、抗ＣＤ７３抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＴＮＦａ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−６抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−７抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−１０抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−１１抗体、抗ＴＲＥＭ１アンタゴニスト抗体、抗ＴＲＥＭ２アンタゴニスト抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ５抗体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。幾つかの実施形態では、１つ以上の標準的または試験的抗がん療法は、放射線療法、細胞障害性化学療法、標的療法、イマチニブ療法、トラスツズマブ療法、エタナーセプト療法、養子細胞移植（ＡＣＴ）療法、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ）移植療法、ワクチン療法、及びサイトカイン療法から選択される。
【０３９４】
幾つかの実施形態では、本開示の方法は、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１種の抗体を個体に投与することを更に含み得る。幾つかの実施形態では、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１種の抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などのＳｉｇｌｅｃ−５薬剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１種の抗体は、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＣＳＦ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
【０３９５】
幾つかの実施形態では、本開示の方法は、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１種のアゴニスト抗体を個体に投与することを更に含み得る。幾つかの実施形態では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１種のアゴニスト抗体は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などのＳｉｇｌｅｃ−５薬剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１種のアゴニスト抗体は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体、抗ＣＤ２８アゴニスト抗体、抗ＴＲＥＭ１アゴニスト抗体、抗ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体、抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢアゴニスト抗体、抗ＣＤ２７アゴニスト抗体、抗糖質コルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）アゴニスト抗体、抗ＢＴＬＡアゴニスト抗体、ＨＶＥＭアゴニスト抗体、抗ＣＤ３０アゴニスト抗体、抗ＣＤ２アゴニスト抗体、抗ＣＤ５アゴニスト抗体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
【０３９６】
幾つかの実施形態では、本開示の方法は、少なくとも１種の刺激性サイトカインを個体に投与することを更に含み得る。幾つかの実施形態では、少なくとも１種の刺激性サイトカインは、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体などのＳｉｇｌｅｃ−５薬剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、少なくとも１種の刺激性サイトカインは、ＩＦＮ−α４、ＩＦＮ−β、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−γ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１−β、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
【０３９７】
認知症
認知症は、正常な老化から予測され得るものを超える、それ以前に損なわれていないヒトの全体的な認知能力の重大な喪失として現れる非特異的な症候群（すなわち、一連の徴候及び症状）である。全体的な脳損傷のみの結果としての認知症は、変化しない場合がある。あるいは、認知症は、進行性であり得、身体の損傷または疾患に起因する長期的な衰退をもたらすことがある。認知症は、高齢者集団において非常に一般的であるが、６５歳以前に発症する可能性もある。認知症の影響を受ける認知領域としては、限定されるものではないが、記憶、注意持続、言語、及び問題解決が挙げられる。一般に、個体が認知症と診断される前に、症状は、少なくとも６ヶ月間存在しなければならない。
【０３９８】
認知症の例示的な型としては、限定されるものではないが、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、意味性認知症、及びレビー小体型認知症が挙げられる。
【０３９９】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与は、認知症を予防し得るか、そのリスクを低減し得るか、及び／またはそれを処置し得る。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与は、認知症を有する個体における１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を調節し得る。
【０４００】
前頭側頭型認知症
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、脳の前頭葉の進行性の変性から生じる状態である。変性は、経時的に側頭葉に進行し得る。有病率はアルツハイマー病（ＡＤ）に次いで２番目であり、ＦＴＤは初老期認知症症例の２０％を占める。ＦＴＤの臨床的特徴としては、記憶障害、行動異常、人格変化、及び言語障害が挙げられる（Ｃｒｕｔｓ，Ｍ．＆  Ｖａｎ  Ｂｒｏｅｃｋｈｏｖｅｎ，Ｃ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．２４：１８６−１９４（２００８）；Ｎｅａｒｙ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５１：１５４６−１５５４（１９９８）；Ｒａｔｎａｖａｌｌｉ，Ｅ．，Ｂｒａｙｎｅ，Ｃ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｋ．＆  Ｈｏｄｇｅｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５８：１６１５−１６２１（２００２））。
【０４０１】
ＦＴＤ症例のかなりの部分は、常染色体優性様式で遺伝するが、１つの家族内であっても、症状は、行動障害を伴うＦＴＤから原発性進行性失語症、大脳皮質基底核神経節変性症までの範囲に及び得る。大部分の神経変性疾患と同様に、ＦＴＤは、罹患した脳における特定のタンパク質凝集体の病理学的存在を特徴とし得る。歴史的に、ＦＴＤの最初の記載は、神経原線維変化またはピック体における高リン酸化型タウタンパク質の神経細胞内蓄積の存在を認めた。微小管関連タンパク質タウの因果的役割は、幾つかの家族におけるタウタンパク質をコードする遺伝子の変異の同定により支持された（Ｈｕｔｔｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３９３：７０２−７０５（１９９８）。しかしながら、大多数のＦＴＤ脳は、高リン酸化型Ｔａｕの蓄積を示さないが、ユビキチン（Ｕｂ）及びＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ４３）に対する免疫反応性を示す（Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６４：１３８８−１３９４（２００７））。それらのＵｂ封入対を伴うＦＴＤ症例（ＦＴＤ−Ｕ）の大多数は、プログラニュリン遺伝子に変異を保有することが示された。
【０４０２】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与は、ＦＴＤを予防し得るか、そのリスクを低減し得るか、及び／またはそれを処置し得る。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与は、ＦＴＤを有する個体における１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を調節し得る。
【０４０３】
アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な型である。この疾患に対する治療法はなく、この疾患は、進行するにつれて悪化し、最終的に死をもたらす。多くの場合、ＡＤは、６５歳を超える人々において診断される。しかしながら、より有病率の低い早期発症型アルツハイマー病は、かなり早い時期に発症し得る。
【０４０４】
アルツハイマー病の一般的な症状としては、最近の出来事を記憶することが困難、認知症状、錯乱、過敏性及び攻撃性、気分変動、言語障害、ならびに長期記憶喪失などの行動症状が挙げられる。疾患が進行するにつれて、身体機能は失われ、最終的には死をもたらす。アルツハイマー病は、完全に明らかになる前の不明かつ可変的な期間の間に発症し、何年もの間、診断未確定で進行し得る。
【０４０５】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与は、アルツハイマー病を予防し得るか、そのリスクを低減し得るか、及び／またはそれを処置し得る。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与は、アルツハイマー病を有する個体における１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を調節し得る。
【０４０６】
パーキンソン病
特発性もしくは原発性パーキンソン症候群、低運動性硬直症候群（ＨＲＳ）、または振戦麻痺と称され得るパーキンソン病は、運動系制御に影響を及ぼす神経変性脳障害である。脳におけるドーパミン産生細胞の進行性の死により、パーキンソン病の主要な症状がもたらされる。多くの場合、パーキンソン病は、５０歳以上の人々において診断される。パーキンソン病は、ほとんどの人々において特発性（既知の原因を有さない）である。しかしながら、遺伝的要因もこの疾患に関与する。
【０４０７】
パーキンソン病の症状としては、限定されるものではないが、手、腕、脚、顎、及び顔面の振戦、四肢及び胴体の筋硬直、動作緩慢（運動緩慢）、姿勢不安定性、歩行困難、精神神経障害、発語または行動の変化、うつ病、不安、疼痛、精神病、認知症、幻覚、ならびに睡眠障害が挙げられる。
【０４０８】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与は、パーキンソン病を予防し得るか、そのリスクを低減し得るか、及び／またはそれを処置し得る。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与は、パーキンソン病を有する個体における１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を調節し得る。
【０４０９】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
本明細書で使用する場合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または運動ニューロン疾患、またはルー・ゲーリック病は、互換的に使用され、急速な進行性脱力、筋萎縮及び線維束性収縮、筋痙縮、発話困難（構音障害）、嚥下困難（嚥下障害）、ならびに呼吸困難（呼吸窮迫症）を特徴とする様々な病因を有する消耗性疾患を指す。
【０４１０】
プログラニュリンが、ＡＬＳに関与し（Ｓｃｈｙｍｉｃｋ，ＪＣ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．；７８：７５４−６）、ＴＤＰ−４３などのＡＬＳの原因となるタンパク質により引き起こされる損傷を防ぐことが示されている（Ｌａｉｒｄ，ＡＳ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）．ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ５：ｅ１３３６８）。またｐｒｏ−ＮＧＦが、脊髄損傷後のオリゴデンドロサイト及び皮質脊髄神経細胞のｐ７５により媒介される死を引き起こすことも実証された（Ｂｅａｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２００２），３６，ｐｐ．３７５−３８６；Ｇｉｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ（２００４），１０１，ｐｐ  ６２２６−３０）。
【０４１１】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与は、ＡＬＳを予防し得るか、そのリスクを低減し得るか、及び／またはそれを処置し得る。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与は、筋萎縮性側索硬化症を有する個体における１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を調節し得る。
【０４１２】
ハンチントン病
ハンチントン病（ＨＤ）は、ハンチンチン遺伝子（ＨＴＴ）の常染色体優性変異により引き起こされる遺伝性の神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子内のサイトカイン−アデニン−グアニン（ＣＡＧ）トリプレットリピートの伸長は、この遺伝子によりコードされるハンチンチンタンパク質（Ｈｔｔ）の変異型の生成をもたらす。この変異型ハンチンチンタンパク質（ｍＨｔｔ）は、有毒であり、神経細胞死に寄与する。ハンチントン病の症状は、任意の年齢で現れ得るが、３５歳及び４４歳の間で最も一般的に現れる。
【０４１３】
ハンチントン病の症状としては、限定されるものではないが、運動制御障害、痙攣、不規則運動（舞踏病）、異常な眼球運動、平衡障害、発作、咀嚼困難、嚥下困難、認知障害、発語変化、記憶障害、思考困難、不眠、疲労、認知症、人格変化、うつ病、不安、及び強迫行動が挙げられる。
【０４１４】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与は、ハンチントン病（ＨＤ）を予防し得るか、そのリスクを低減し得るか、及び／またはそれを処置し得る。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与は、ハンチントン病を有する個体における１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を調節し得る。
【０４１５】
タウオパチー疾患
タウオパチー疾患またはタウオパチーは、脳内での微小管関連タンパク質タウの凝集により引き起こされる神経変性疾患の１種である。アルツハイマー病（ＡＤ）は、最もよく知られているタウオパチー疾患であり、不溶性の神経原線維変化（ＮＦＴ）という形態での神経細胞内でのタウタンパク質の蓄積を伴う。他のタウオパチー疾患または障害としては、進行性核上性麻痺、ボクサー認知症（慢性外傷性脳症）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、リティコ・ボディグ疾患（グアムのパーキンソン認知症複合）、神経原線維変化型老年期認知症、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、リポフスチン沈着症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）、ハンチントン病、及び前頭側頭葉変性症が挙げられる。
【０４１６】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与は、タウオパチー疾患を予防し得るか、そのリスクを低減し得るか、及び／またはそれを処置し得る。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与は、タウオパチー疾患を有する個体における１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を調節し得る。
【０４１７】
多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、散在性硬化症または散在性脳脊髄炎とも称され得る。ＭＳは、脳及び脊髄の軸索周囲の脂肪ミエリン鞘が損傷し、脱髄及び瘢痕化ならびに広範囲の徴候及び症状をもたらす炎症性疾患である。ＭＳは、脳及び脊髄内の神経細胞の、相互に効果的に伝達する能力に影響を及ぼす。神経細胞は、ミエリンと称される絶縁物質内に囲まれている軸索と称される長い繊維に活動電位と称される電気信号を送ることにより伝達する。ＭＳでは、身体自身の免疫系がミエリンを攻撃し、損傷を与える。ミエリンが失われると、軸索は、もはや効果的にシグナルを伝導することができない。ＭＳ発症は通常、若年成人で生じ、女性においてより一般的である。
【０４１８】
ＭＳの症状としては、限定されるものではないが、感度の減少または刺痛感などの感覚の変化；感覚減退及び感覚異常などの刺痛感またはしびれ；筋力低下；クローヌス；筋痙攣；移動困難；運動失調などの協調運動及び平衡障害；構音障害などの発語困難または嚥下障害などの嚥下困難；眼振などの視覚障害；閃光感覚及び複視が含まれる視神経炎；疲労；急性または慢性疼痛；ならびに膀胱直腸障害；様々な程度の認知障害；うつ病または情緒不安定の情動性症状；通常の周囲温度よりも高い温度への曝露に起因する現存の症状の増悪であるウートホフ現象；ならびに首を曲げる時に背中に走る電気的感覚であるレルミット徴候が挙げられる。
【０４１９】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与は、多発性硬化症を予防し得るか、そのリスクを低減し得るか、及び／またはそれを処置し得る。幾つかの実施形態では、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の投与は、多発性硬化症を有する個体における１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−５活性を調節し得る。
【０４２０】
がん
本開示の更なる態様は、治療上有効量の本開示の単離抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、それを必要とする個体に投与することによる、がんを予防するか、そのリスクを低減するか、またはそれを処置するための方法を提供する。本開示の単離抗体のいずれかは、これらの方法において使用され得る。幾つかの実施形態では、単離抗体は、本開示のアゴニスト抗体である。他の実施形態では、単離抗体は、本開示のアンタゴニスト抗体である。他の実施形態では、単離抗体は、本開示の不活性抗体である。他の実施形態では、単離抗体は、本開示の抗体コンジュゲートである。
【０４２１】
本明細書で開示されるように、腫瘍微小環境は、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、及び骨髄／顆粒球系列の細胞を含む不均一免疫浸潤物を含有することが知られている。腫瘍における制御性Ｔ細胞、制御性Ｂ細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性骨髄細胞、及び／またはＭ２マクロファージ、Ｍ２好中球、及び／またはＭ２  ＮＫ細胞の存在及び活性は、予後不良と関連する。対照的に、細胞障害性Ｔ細胞の存在及び活性は、がん治療に有益である。細胞障害性Ｔ細胞の活性を直接または間接的に増強し、様々な免疫抑制性細胞の数及び活性を低減する治療法は、顕著な治療的有用性を提供すると予想される。有望な前臨床研究は、免疫抑制性細胞を標的とする薬物（例えば、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ遮断抗体）と細胞障害性Ｔ細胞を活性化する免疫チェックポイント遮断抗体との間の相乗効果を示しており、両方の細胞型の操作が個々の治療法の効果が十分でない腫瘍モデルにおいて有効性を示すことを意味している（Ｚｈｕ  Ｙ；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４  Ｓｅｐ  １５；７４（１８）：５０５７−６９）。従って、幾つかの実施形態では、骨髄性細胞、好中球、Ｂ細胞、Ｔ細胞のサブセット、及び腫瘍関連免疫細胞上に発現されるＳｉｇｌｅｃ−５の遮断は、有益な抗腫瘍免疫反応を刺激し得、治療的抗腫瘍免疫反応をもたらす。
【０４２２】
幾つかの実施形態では、がんを予防するか、そのリスクを低減するか、またはそれを有する個体を処置するための方法は、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１種の抗体を当該個体に投与することを更に含む。抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する抗体の例としては、限定されるものではないが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）抗体、抗キラー細胞抑制受容体（ＫＩＲ）抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ−１抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＭ−４抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＣＤ３９抗体、抗ＣＤ７３抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＴＮＦａ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−６抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−７抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−１０抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−１１抗体、抗ＴＲＥＭ１アンタゴニスト抗体、抗ＴＲＥＭ２アンタゴニスト抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ５抗体、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。幾つかの実施形態では、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１種の抗体は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５アンタゴニスト抗体などの本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤と組み合わせて投与される。
【０４２３】
幾つかの実施形態では、本開示の方法により予防または処置されるがんとしては、限定されるものではないが、扁平上皮癌（例えば、上皮性扁平上皮癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、ならびに肺の扁平上皮癌が含まれる肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌及び消化管間質癌が含まれる胃癌または胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｏｒ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、膵癌、グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、表在性拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端黒子型黒色腫、結節性黒色腫、多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；毛様細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；ならびに移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症に付随する異常血管増殖、浮腫（例えば、脳腫瘍に付随するもの）、メーグス症候群、脳及び頭頸部癌、ならびに付随する転移が挙げられる。幾つかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。幾つかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、腎細胞癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、乳癌、胃癌、及び肝細胞癌から選択される。幾つかの実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳癌である。幾つかの実施形態では、がんは、初期がんまたは末期がんであり得る。幾つかの実施形態では、がんは、原発性腫瘍であり得る。幾つかの実施形態では、がんは、上記の種類のがんのいずれかに由来する第２の部位での転移性腫瘍であり得る。
【０４２４】
幾つかの実施形態では、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、限定されるものではないが、膀胱癌、乳癌、結腸及び直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、ならびに甲状腺癌が含まれるがんを予防するか、そのリスクを低減するか、またはそれを処置するために使用され得る。
【０４２５】
幾つかの実施形態では、本開示は、治療上有効量の本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を個体に投与することによる、がんを予防するか、そのリスクを低減するか、またはそれを有する当該個体を処置する方法を提供する。
【０４２６】
幾つかの実施形態では、本方法は、個体に抑制性免疫チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１種の抗体を投与すること、及び／または別の標準的または試験的抗がん療法を施すことを更に含む。幾つかの実施形態では、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１種の抗体は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１種の抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）抗体、抗キラー細胞抑制受容体（ＫＩＲ）抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ−１抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＭ−４抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＣＤ３９抗体、抗ＣＤ７３抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＴＮＦａ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−６抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−７抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−１０抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−１１抗体、抗ＴＲＥＭ１アンタゴニスト抗体、抗ＴＲＥＭ２アンタゴニスト抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ５抗体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。幾つかの実施形態では、標準的または試験的抗がん療法は、放射線療法、細胞傷害性化学療法、標的療法、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、養子細胞移植（ＡＣＴ）、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ）移植、ワクチン療法、及びサイトカイン療法から選択される１つ以上の治療法である。
【０４２７】
幾つかの実施形態では、本方法は、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１種の抗体を個体に投与することを更に含む。幾つかの実施形態では、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１種の抗体は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１種の抗体は、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＣＳＦ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
【０４２８】
幾つかの実施形態では、本方法は、刺激性免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１種のアゴニスト抗体を個体に投与することを更に含む。幾つかの実施形態では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１種のアゴニスト抗体は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１種のアゴニスト抗体は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体、抗ＣＤ２８アゴニスト抗体、抗ＴＲＥＭ１アゴニスト抗体、抗ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体、抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢアゴニスト抗体、抗ＣＤ２７アゴニスト抗体、抗糖質コルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）アゴニスト抗体、抗ＢＴＬＡアゴニスト抗体、ＨＶＥＭアゴニスト抗体、抗ＣＤ３０アゴニスト抗体、抗ＣＤ２アゴニスト抗体、抗ＣＤ５アゴニスト抗体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
【０４２９】
幾つかの実施形態では、本方法は、少なくとも１種の刺激性サイトカインを個体に投与することを更に含む。幾つかの実施形態では、少なくとも１種の刺激性サイトカインは、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、少なくとも１種の刺激性サイトカインは、ＩＦＮ−α４、ＩＦＮ−β、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−γ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１−β、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
【０４３０】
キット／製造物品
本開示は、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤（例えば、本明細書に記載される抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体）またはその機能断片を含有するキット及び／または製造物品も提供する。本開示のキット及び／または製造物品は、本開示の精製抗体を含む１つ以上の容器を含み得る。幾つかの実施形態では、キット及び／または製造物品は、本開示の方法に従った使用説明書を更に含む。幾つかの実施形態では、これらの使用説明書は、本開示の任意の方法により、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんから選択される疾患、障害、または損傷を予防するか、それらのリスクを低減するか、またはそれらを有する個体を処置するための、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤（例えば、本明細書に記載される抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体）の投与の記載を含む。
【０４３１】
幾つかの実施形態では、使用説明書は、例えば、個体、組織試料、または細胞においてＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質を検出する方法の記載を含む。キット及び／または製造物品は、処置に適した個体を、その個体が疾患及び疾患の段階を有するかどうかを識別することに基づいて選択することの記載を更に含み得る。
【０４３２】
幾つかの実施形態では、キット及び／または製造物品は、本開示の別の抗体（例えば、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１種の抗体、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１種の抗体、及び／または刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１種のアゴニスト抗体）及び／または少なくとも１種の刺激性サイトカインを更に含み得る。幾つかの実施形態では、キット及び／または製造物品は、本開示の任意の方法に従って、抗体及び／または刺激性サイトカインを本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤（例えば、本明細書に記載される抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体）と組み合わせて使用するための使用説明書、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤（例えば、本明細書に記載される抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体）を抗体及び／または刺激性サイトカインと組み合わせて使用するための使用説明書、または本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤（例えば、本明細書に記載される抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体）ならびに抗体及び／または刺激性サイトカインを使用するための使用説明書を更に含み得る。
【０４３３】
使用説明書は、一般に、意図した処置のための用量、投与スケジュール、及び投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数用量パッケージ）、または分割単位用量であっても良い。本開示のキット及び／または製造物品において供給される使用説明書は、通常、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる紙シート）に書かれた使用説明書であるが、機械で読み取ることができる使用説明書（例えば、磁気または光記憶ディスクに移された使用説明書）も許容される。
【０４３４】
ラベルまたは添付文書は、組成物が、例えば、本開示の疾患を処置するために使用されることを示す。使用説明書は、本明細書に記載される方法のいずれかを実施するために提供され得る。
【０４３５】
本開示のキット及び／または製造物品は、好適な包装内に存在する。好適な包装としては、限定されるものではないが、バイアル、ボトル、ジャー、軟包装（例えば、密封マイラーまたはプラスチック袋）などが挙げられる。吸入器、経鼻投与デバイス（例えば、噴霧器）、またはミニポンプなどの注入デバイスなどの特定のデバイスと組み合わせて使用するための包装も意図される。キット及び／または製造物品は、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針により貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであり得る）。容器も無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針により貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１種の活性薬剤は、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤（例えば、本明細書に記載される抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体）である。容器は、第２の薬学的活性薬剤を更に含み得る。
【０４３６】
キット及び／または製造物品は、任意に緩衝剤及び説明情報などの追加の構成要素を提供し得る。通常、キットは、容器及び当該容器上のまたは当該容器に付随するラベルまたは添付文書（複数可）を含む。
【０４３７】
診断的使用
本開示の単離抗体などの本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤（例えば、本明細書に記載される抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体）は、診断的有用性も有する。従って、本開示は、本開示の抗体またはその機能断片の、個体または個体に由来する組織試料におけるＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質の検出などの診断目的での使用方法を提供する。
【０４３８】
幾つかの実施形態では、個体は、ヒトである。幾つかの実施形態では、個体は、本開示の疾患、障害、または損傷に罹患しているか、またはそれらを発症するリスクがあるヒト患者である。幾つかの実施形態では、診断方法は、生体試料、例えば、生検材料、組織、または細胞におけるＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質を検出することを伴う。本開示のＳｉｇｌｅｃ−５薬剤（例えば、本明細書に記載される抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体）は、生体試料と接触され、抗原に結合した抗体が検出される。例えば、生検材料は、疾患関連細胞を検出及び／または定量化するために本明細書に記載される抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で染色され得る。検出方法は、抗原に結合した抗体の定量化を伴い得る。生体試料における抗体検出は、免疫蛍光顕微鏡検査、免疫細胞染色、免疫組織染色、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ解析、免疫沈降、またはマイクロ陽電子放出断層撮影が含まれる当該技術分野において公知の任意の方法により行われ得る。ある種の実施形態では、抗体は、例えば、１８Ｆで放射標識され、その後、マイクロ陽電子放出断層撮影解析を利用して検出される。患者における抗体結合は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、Ｘ線コンピュータ断層撮影、単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、及びコンピュータ体軸断層撮影（ＣＡＴ）などの非侵襲技術によっても定量化され得る。
【０４３９】
他の実施形態では、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載される抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体）は、例えば、前臨床疾患モデル（例えば、非ヒト疾患モデル）から得られる脳検体におけるミクログリアを検出及び／または定量化するために使用され得る。従って、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載される抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体）は、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、アテローム硬化性血管疾患、那須ハコラ病、または多発性硬化症などの神経系疾患または損傷のモデルにおける処置後に、対照と比較した治療反応を評価するのに有用であり得る。
【０４４０】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本開示の全体にわたる全ての引用は、参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０４４１】
実施例１：Ｓｉｇｌｅｃ−５に特異的な抗体の作製
本開示は、Ｓｉｇｌｅｃ−５に結合する抗体を提供する。一部の態様では、本開示は、Ｓｉｇｌｅｃ−５に結合するが、Ｓｉｇｌｅｃ−５と相同性の高いタンパク質であるＳｉｇｌｅｃ−１４に結合しない抗体を提供する。
【０４４２】
ヒトＳｉｇｌｅｃ−５のアミノ酸配列を、以下に記載する（配列番号１）。ヒトＳｉｇｌｅｃ−５は、配列番号１のアミノ酸残基１〜１６に位置するシグナル配列、アミノ酸残基１７〜４４１に位置する細胞外ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基１９〜１３６に位置する細胞外免疫グロブリン様可変型（ＩｇＶ）ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基１４６〜２２９及び２３６〜３３０に位置する２つのＩｇ様Ｃ２型ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基４４２〜４６２に位置する膜貫通ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基５１８〜５２３に位置するＩＴＩＭモチーフ１、ならびに配列番号１のアミノ酸残基５４２〜５４７に位置するＳＬＡＭ様モチーフを含有する。ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）のカニクイザルＳｉｇｌｅｃ−５ホモログ（配列番号２）とのアミノ酸配列の配列比較を、図１Ａに示す。ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）及びヒトＳｉｇｌｅｃ−１４（配列番号４）のアミノ酸配列の配列比較を、図１Ｂに示す。
【０４４３】
Ｓｉｇｌｅｃ−５のアミノ酸配列（配列番号１）：
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【０４４４】
図１Ｂに示すように、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５及びヒトＳｉｇｌｅｃ−１４は、それらの細胞外ドメインにおいて相同性が高く、それらの細胞外ドメインの全体にわたって８０％の同一性を共有するが、それらの細胞外ドメインの最初の２３７アミノ酸では９９％超の同一性を共有する。
【０４４５】
Ｓｉｇｌｅｃ−５に特異的な抗体を、Ａｄｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．ｍＡｂｓ．２０１７  “Ｒａｒｅ，ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｍｏｕｓｅ  ａｎｔｉ−ＰＤ−１  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｔｈａｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｂｌｏｃｋａｄｅ，ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ  ｕｓｉｎｇ  ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｇｅｎｏｍｉｃｓ”に記載のように分子ゲノミクスアプローチを使用して作製した。１０匹のマウス（５匹のＳＪ／Ｌマウス及び５匹のＢａｌｂ／ｃマウス）を、３週間の複数部位反復免疫化（ＲＩＭＭＳ）プロトコールを使用して、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５の細胞外ドメインを含むＨｉｓタグ付けされたＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質で免疫化した。１０匹の動物のうちの９匹が、免疫原に対して高い力価を生じた。リンパ節及び脾臓をこれらのマウスから収集し、そこからＢ細胞を負の選択により単離した。
【０４４６】
各動物からのリンパ節及び脾臓のＢ細胞をプールし、各動物から１０６個のＢ細胞を１０％のＯｐｔｉｐｒｅｐ（Ｓｉｇｍａ）を含有するＰＢＳ中に再懸濁して、単一細胞エマルション液滴を生成し、その後、重鎖及び軽鎖を、Ａｄｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．に記載のようにガラスマイクロ流体チップ上でＲＴ−ＰＣＲにより増幅した。要約すると、特別に設計された並行流エマルション液滴ガラスマイクロ流体チップを使用して、単一細胞懸濁液及び細胞溶解緩衝液中のポリ（Ａ）＋ｍＲＮＡを捕捉するためのオリゴｄＴビーズを含有する直径約４５μｍのエマルション液滴を作製した。次いで、ｍＲＮＡが結合したビーズを、２ｘワンステップＲＴ−ＰＣＲ緩衝液、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩＩ逆転写酵素、Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｔａｑ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、ならびにＩｇＫ  Ｃ領域、ＩｇＧ  Ｃ領域、及び全てのＶ領域に対して向けられたプライマーの混合物を含有するオーバーラップ伸長ＲＴ−ＰＣＲミックス中に再懸濁した。重複領域は、ｓｃＦｖのＧｌｙ−Ｓｅｒリッチ配列をコードするＤＮＡ配列であった。ビーズ混合物を、鉱油ベースの界面活性剤混合物と共にＴｅｌｏｓエマルション液滴ガラスマイクロ流体チップに注入し、２７μｍの液滴を作製した。このプロセスにより、単一細胞由来の重鎖及び軽鎖可変ドメイン配列が増幅及び連結されて、連結されたｓｃＦｖの配列が形成された。
【０４４７】
ＲＴ−ＰＣＲ反応の後、ＲＴ−ＰＣＲ生成物をアガロースゲルで精製し、ネステッドＰＣＲ反応を実行して、ディープシークエンシングまたは酵母ディスプレイのためのアダプターを付加した。ネステッドＰＣＲ生成物を、シークエンシングまたは酵母でのクローニングの前にゲル精製した。酵母クローニングベクター（ｐＹＤ）は、ＧＡＬ１／１０プロモーター、Ａｇａ２細胞壁テザー、及びＣ末端ｃ−Ｍｙｃタグを含有した。Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅを、ゲル精製されたＰＣＲ産物及び相同組換えのための直鎖化ｐＹＤベクターと共に電気穿孔した。
【０４４８】
酵母ベース抗体プラットフォームを使用して、Ｓｉｇｌｅｃ−５に結合するが、Ｓｉｇｌｅｃ−１４に結合しない抗体を選択した。Ｓｉｇｌｅｃ−５に結合するｓｃＦｖを発現する細胞を同定するために、酵母細胞を、ビオチン化され、Ｈｉｓタグ付けされたＳｉｇｌｅｃ−５−Ｆｃタンパク質（７０ｎＭ）を用いて染色し、次いで、ＰＥ−ストレプトアビジンを用いて染色した。Ｓｉｇｌｅｃ−１４に結合するｓｃＦｖ細胞を同定するために、酵母細胞を、Ｓｉｇｌｅｃ−１４−Ｆｃ（７０ｎＭ、Ｒ＆Ｄ）を用いて染色し、次いで、ＡＰＣコンジュゲート抗ヒトＩｇＧを用いて染色した。細胞表面でのｓｃＦｖ発現を確認するために酵母を、抗ｃ−Ｍｙｃ抗体を用いて、続いて、ＡＦ−４８８コンジュゲート二次抗体を用いて染色した。Ｓｉｇｌｅｃ−５に結合するが、Ｓｉｇｌｅｃ−１４に結合しないｓｃＦｖを発現する酵母細胞を、ＡＦ４８８＋／ＰＥ＋／ＡＰＣ−集団を選別することにより選択した。
【０４４９】
プラスミドミニプレップを、ＦＡＣＳ選別により回収された酵母から調製した。末端テール化ＰＣＲを使用して、抗体ディープシークエンシングのためのプラスミドライブラリーにＩｌｌｕｍｉｎａアダプターを付加した。シークエンシングライブラリーを、ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ＰＣＲ  Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｌｉｂｒａｒｙ  Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｋｉｔ（ＫＡＰＡ）を使用して定量した。ライブラリーを、５００  ｃｙｃｌｅ  ＭｉＳｅｑ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｋｉｔ  ｖ２を製造者の使用説明書に従って使用して、ＭｉＳｅｑ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）で配列決定した。約１００，０００〜１５０，０００の配列リードが、各ライブラリーから取得された。ライブラリー内でのｓｃＦｖの選別前及び選別後の頻度を比較することにより、選別後でのその特定の抗体の濃縮倍率を得た。少なくとも４の濃縮倍率を有する１１種の抗体を、完全な抗体として哺乳動物細胞で発現させ、インビトロで特徴付けした（表１）。
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【０４５０】
実施例２：抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のヒト化
以下の研究の目的は、マウス抗ヒトＳｉｇｌｅｃ−５抗体：Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、及びＳ５−Ｇ−０３のヒト化バリアントを作製することであった。
【０４５１】
マウス抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、各マウス親抗体のＣＤＲを、配列がマウス抗体に最も近いヒト生殖細胞系列フレームワークに移植することによってヒト化した。１つ以上のフレームワーク復帰突然変異を有する抗体も作製した。合計で、Ｓ５−１７２の６種のヒト化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体（Ｓ５−１７２−Ｈ１〜Ｓ５−１７２−Ｈ６）を作製した。Ｓ５−１７４の８種のヒト化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体（Ｓ５−１７４−Ｈ１〜Ｓ５−１７４−Ｈ８）を作製した。Ｓ５−Ｇ−０３の９種のヒト化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体（Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ１〜Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ９）を作製した。
【０４５２】
抗体の重鎖可変領域ＨＶＲ配列を、以下の表２に示す。抗体の軽鎖可変領域ＨＶＲ配列を、以下の表３に示す。抗体の重鎖フレームワーク領域の配列を、以下の表４に示す。抗体の軽鎖フレームワーク領域の配列を、以下の表５に示す。抗体の重鎖可変領域配列を、以下の表６に示す（ＨＶＲ配列に下線が引かれている）。抗体の軽鎖可変領域配列を、以下の表７に示す（ＨＶＲ配列に下線が引かれている）。
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【０４５３】
実施例３：抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体結合の特徴付け
以下の研究の目的は、上記のように作製された抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の結合親和性を測定すること、及びそれらのＳｉｇｌｅｃ−５を発現する細胞への結合を評価することであった。
【０４５４】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の見かけの結合親和性を、標準的な技術による表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アレイにより測定した（Ａｂｄｉｃｈｅ，ｅｔ  ａｌ．（２０１６）ＭＡｂｓ  ８：２６４−２７７）。要約すると、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、４つの異なる密度で（１０μｇ／ｍＬ、２．５μｇ／ｍＬ、０．６３μｇ／ｍＬ、及び０．１６μｇ／ｍＬの抗体濃度で）ＨＣ  ３０Ｍチップ上に固定化した。次いで、異なる濃度（０〜５００ｎＭ）のヒスチジンタグ付けされたヒトＳｉｇｌｅｃ−５またはカニクイザルＳｉｇｌｅｃ−５（ＮｏｖｏＰｒｏｔｅｉｎ）を、ＨＢＳ−ＥＰ＋／１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡランニング緩衝液中で抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が捕捉された表面に結合させた（５分の注入時間、１５分の解離時間）。Ｃａｒｔｅｒｒａソフトウェアを使用して動態解析を実行し、各抗体について会合及び解離速度定数（それぞれｋａ及びｋｄ）を得た。見かけの親和定数（ＫＤ）は、ｋｄ／ｋａ比から計算した。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のヒトＳｉｇｌｅｃ−５への結合の親和性測定結果を、以下の表８に示す。いずれの抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体も、カニクイザルＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質に結合しなかった。
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【０４５５】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（ＣＨＯ−Ｓ５）またはヒトＳｉｇｌｅｃ−１４（ＣＨＯ−Ｓ１４）で安定的に形質移入されたＣＨＯ細胞に結合するそれらの能力について評価した。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、初代ヒト好中球に結合するそれらの能力についても評価した。細胞を、暗下にて氷上で抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の様々な希釈物と３０分間インキュベートし、続いて、蛍光コンジュゲート抗ヒトＩｇＧ二次抗体と３０分インキュベートした。細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％のＦＢＳ、２ｍＭのＥＤＴＡ）で２回洗浄し、フローサイトメトリーをＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏで実行した。データをＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ａｓｈｌａｎｄ、ＯＲ）を使用して解析した。結果を図２Ａ及び図２Ｂに示す。図において、「ｈＩｇＧ１」及び「ｍＩｇＧ１」は、アイソタイプ対照抗体を指し、「Ｓ５／１４  １Ａ５」は、Ｓｉｇｌｅｃ−５及びＳｉｇｌｅｃ−１４の両方に結合する市販の抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、クローン１Ａ５）を指す。
【０４５６】
全ての抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ＣＨＯ−Ｓ５細胞及び好中球に結合したが、市販の抗体である１Ａ５のみが実質的にＣＨＯ−Ｓ１４への結合を示した。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体であるＳ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、及びＳ５−Ｇ−１０は、ＣＨＯ−Ｓ１４への結合を実質的に示さなかった。これらの結果は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓｉｇｌｅｃ−５に結合するが、Ｓｉｇｌｅｃ−１４を結合しないことを示した。総合すると、これらの結果は、本開示の抗Ｓｉｇｅｌｃ−５抗体が、Ｓｉｇｌｅｃ−５に特異的であり、Ｓｉｇｌｅｃ−１４を認識しないことを示した。
【０４５７】
実施例４：抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のエピトープビニング
以下の研究の目的は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５特異的抗体及びＳｉｇｌｅｃ−５及びＳｉｇｌｅｃ−１４の両方に結合する抗体をエピトープビニングすることであった。
【０４５８】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のエピトープビンを、標準的な技術によるＳＰＲアレイによって決定した（Ａｂｄｉｃｈｅ，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ９２４５１）。要約すると、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、抗原への強い結合をもたらすように、以前に決定された密度でＨＣ  ３０Ｍチップ上に固定化した。Ｈｉｓタグ付けされたヒトＳｉｇｌｅｃ−５（５０ｎＭ）を、競合抗体（２００ｎＭ）と予め混合し、その後、ＨＢＳ−ＥＰ＋／１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡランニング緩衝液中のそれらをアレイ上に５分間注入した。抗原：競合抗体の固定化抗体への結合は、固定化抗体及び競合抗体が２つの異なるエピトープビンに分類されることを示す。抗原：競合抗体の結合の欠如は、固定化抗体及び競合抗体が、同一のエピトープビンに分類されることを示す。
【０４５９】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のエピトープビニングの結果を、以下の表９に示す。表９において、「７Ａ５」及び「８Ａ１」は、Ｓｉｇｌｅｃ−５及びＳｉｇｌｅｃ−１４の両方に結合する抗体を指す。抗体７Ａ５は、配列番号２１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有する。抗体８Ａ１は、配列番号２１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有する。「１Ａ５」、「１９４１２８」、「ＲＥＡ３９３」、「Ｃ２」、及び「Ｅ１」は、Ｓｉｇｌｅｃ−５及びＳｉｇｌｅｃ−１４の両方に結合する市販の抗体を指す（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、クローン１Ａ５；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、クローン１９４１２８；Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、クローンＲＥＡ３９３；Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、クローンＣ−２及びＥ−１）。本明細書に記載される抗Ｓｉｇｌｅｃ−５特異的抗体は、エピトープビン３、４、及び５に分類される。Ｓｉｇｌｅｃ−５及びＳｉｇｌｅｃ−１４の両方に結合する抗体は、異なるエピトープビンである１及び２に分類される。
2021531027.tif 000034
【０４６０】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、リガンドのＳｉｇｌｅｃ−５受容体への結合と競合するそれらの能力について更に評価した。Ｓｉｇｌｅｃ−５のリガンド結合ドメインは、Ｓｉｇｌｅｃ−５及びＳｉｇｌｅｃ−１４のアミノ酸配列がほぼ同一である領域である、Ｓｉｇｌｅｃ−５の最初の２つのＩｇ様ドメイン内に含まれる（Ａｎｇａｔａ，ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００６）。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のＳｉｇｌｅｃ−５へのリガンド結合との競合を測定するために、固相赤血球（ＲＢＣ）付着アッセイを、標準的なプロトコールに従って実施した（Ｋｅｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９４）。赤血球（ＲＢＣ）が、シアル酸を含有する糖タンパク質で高度に修飾され、これにより、ＲＢＣの固定化Ｓｉｇｌｅｃ−５への結合を遮断する抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の能力が、リガンドへの干渉を決定するために使用され得る。要約すると、５μｇ／ｍｌのＳｉｇｌｅｃ−５−Ｆｃを、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｎの９６ウェルプレートに室温にて一晩コーティングし、ＰＢＳで洗浄し、次いで、結合緩衝液（０．２５％のＢＳＡ、１ｍＭのＣａＣｌ２を含有するＰＢＳ）で１時間ブロッキングした。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体（０．５μｇ／ｍｌまたは１．０μｇ／ｍｌ）を、室温にて１時間穏やかに振動させながら結合させた。結合していない抗体の除去後、赤血球を１ｍｌ当たり３．０×１０６個細胞の濃度で各ウェルに添加し、１時間室温でインキュベートした。次いで、結合していないＲＢＣをＰＢＳで３回慎重に洗浄し、結合したＲＢＣの低浸透圧溶解のために水を各ウェルに添加した。プレートを−８０℃に１０分間移し、続いて、３７℃に１５分間移した。結合したＲＢＣをペルオキシダーゼ活性により検出し、続いて、２Ｎ硫酸で反応を停止させた。シグナルを４５０ｎｍで検出した。データを、抗体非存在下でのプレートに結合されたＳｉｇｌｅｃ−５−ＦｃへのＲＢＣの結合に対するパーセントとして計算した。
【０４６１】
リガンド競合アッセイの結果を、図３に示す。図３において、「ＲＢＣのみ」は、抗体とインキュベートされなかった赤血球を指し、「ｍＩｇＧ１」及び「ｈＩｇＧ１」は、アイソタイプ対照抗体を指し、Ｓ５／１４  １Ａ５は、Ｓｉｇｌｅｃ−５及びＳｉｇｌｅｃ−１４の両方に結合する市販の抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、クローン１Ａ５）を指す。「抗体２Ｇ５」は、Ｓｉｇｌｅｃ−５及びＳｉｇｌｅｃ−１４の両方に結合する抗体を指す。抗体２Ｇ５は、配列番号２１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する。
【０４６２】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５特異的抗体（Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、Ｓ５−２０２、Ｓ５−Ｇ−０３、Ｓ５−Ｇ−０７、及びＳ５−Ｇ−１０）は、試験されたいずれの抗体濃度でもＳｉｇｌｅｃ−５へのリガンドの結合を遮断しなかった。対照的に、両方のＳｉｇｌｅｃ−５及びＳｉｇｌｅｃ−１４に結合する抗体は、試験されたいずれの抗体濃度でもリガンド結合を遮断した。これらの結果は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体がＳｉｇｌｅｃ−５へのリガンドの結合を遮断しないことを示した。
【０４６３】
実施例５：抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体により引き起こされたインビトロでのＳｉｇｌｅｃ−５細胞表面レベルの減少
以下の研究の目的は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体がインビトロにおいて細胞のＳｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを低減するかどうかを試験することであった。
【０４６４】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、Ｓｉｇｌｅｃ−５で安定的に形質移入されたＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−Ｓ５）の表面Ｓｉｇｌｅｃ−５レベルを低減するそれらの能力について試験した。ＣＨＯ−Ｓ５細胞を、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体（０．２５μｇ／ｍＬ）と共に５％のＣＯ２下、３７℃にて１６〜２４時間インキュベートし、その後、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞表面発現をＦＡＣＳ分析により検出した。細胞を、検出用抗体である抗Ｓｉｇｌｅｃ−５−ＰＥ（クローン１Ａ５、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）と共に暗下にて氷上で３０分間インキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ、２ｍＭのＥＤＴＡ）中で２回洗浄し、フローサイトメトリーをＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏで実行した。データを、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して解析した。残存するＳｉｇｌｅｃ−５のパーセント細胞表面発現を、以下の式を使用して計算した：（試験抗体の存在下での１Ａ５−ＰＥのＭＦＩ）／（試験抗体の非存在下での１Ａ５−ＰＥのＭＦＩ）＊１００％。これらの研究の結果を図４Ａに示す。図４Ａに示すように、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、組換えＳｉｇｌｅｃ−５で安定的に形質移入されたＣＨＯ細胞の表面Ｓｉｇｌｅｃ−５レベルを低減した。
【０４６５】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、ヒト初代免疫細胞の表面上のＳｉｇｌｅｃ−５を低減するそれらの能力について更に評価した。Ｂ細胞を、Ｙａｍａｎａｋａ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  １９：８４１−６に記載のようにＳｉｇｌｅｃ−１４ヌル多型についてホモ接合と同定された健常なヒトドナーから単離した。細胞を、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体（０．０１６μｇ／ｍＬ）と共に１６〜２４時間インキュベートし、その後、細胞表面上に残存するＳｉｇｌｅｃ−５の量を上記のようにフローサイトメトリーにより定量化した。これらの研究の結果を図４Ｂに示す。図４Ｂに示すように、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、インビトロでヒトＢ細胞の表面Ｓｉｇｌｅｃ−５レベルを低減した。
【０４６６】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、Ｍ０様、Ｍ１様、Ｍ２ａ様として分極化された初代ヒトマクロファージの表面上のＳｉｇｌｅｃ−５レベルを低減するそれらの能力について更に評価した。要約すると、単球を、健常なヒトドナーから取得された新鮮血から単離し、０．１μｇ／ｍＬのｒＨｕＭ−ＣＳＦでマクロファージに７日間分化させた。７日目にマクロファージを、０．１μｇ／ｍＬのｒＨｕＭ−ＣＳＦ中で培養するか、またはＭ１（１０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ＋２０ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγの存在下で）もしくはＭ２ａ（５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４の存在下で）に２日間分極化させた。分極化マクロファージを、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体（１０μｇ／ｍＬ）で１８時間処理し、その後、細胞表面上に残存するＳｉｇｌｅｃ−５の量を、上記のようにフローサイトメトリーにより定量した。これらの研究の結果を図４Ｃに示す。図４Ｃに示すように、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、インビトロでヒトマクロファージの表面Ｓｉｇｌｅｃ−５レベルを低減した。更に結果は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｍ０マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、及びＭ２ａマクロファージの表面Ｓｉｇｌｅｃ−５レベルを低減したことを示した。
【０４６７】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５のレベルを低減する異なる能力を示した。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１９０、及びＳ５−Ｇ−０３は、ＣＨＯ−Ｓ５形質移入体上及び初代免疫Ｂ細胞上の両方のＳｉｇｌｅｃ−５レベルを低減し、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体Ｓ５−Ｇ−０３は、試験された他の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体で観察されたものと比較してＢ細胞上のＳｉｇｌｅｃ−５の最大の減少を示した。Ｓ５−１７５及びＳ５−２０２などの他の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベル低減の程度がより小さかった。Ｓ５−１８２及びＳ５−１８３などの幾つかの抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、細胞表面レベルのＳｉｇｌｅｃ−５のわずかな減少を示した。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、及びＳ５−Ｇ−０３は、３つ全てのマクロファージサブセット：Ｍ０、Ｍ１、及びＭ２ａのＳｉｇｌｅｃ−５細胞表面レベルを低減する同程度の能力を示した。まとめると、これらの結果は、Ｓｉｇｌｅｃ−５及びＳｉｇｌｅｃ−１４の両方を認識し、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを低減するか、または減少させ、Ｓｉｇｌｅｃ−５へのリガンドの結合を遮断する抗体と異なり、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞レベルを低減するか、または減少させるが、Ｓｉｇｌｅｃ−５へのリガンドの結合を遮断しないことを示した。
【０４６８】
実施例６：インビトロにおける抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の存在下でのＲＯＳ生成の特徴付け
以下の研究の目的は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のヒト初代好中球による活性酸素種（ＲＯＳ）生成に対する効果を評価することであった。
【０４６９】
ＲＯＳ生成を評価するために、好中球を、ＥａｓｙＳｅｐ（商標）  ｄｉｒｅｃｔ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｋｉｔ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）での単離の２〜４時間前に収集されたヒト血液試料から単離した。好中球を、０．５％のＨｙｃｌｏｎｅウシ胎仔血清（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を補足したＲＰＭＩ  １６４０（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）を含有する９６ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中に１００，０００個の細胞／ウェルで蒔いた。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、１μｇ／ｍＬで添加し、５％のＣＯ２下、３７℃で１０分間インキュベートした。ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、ＤＭＳＯを用いて１ｍＭで再構成し、ＰＢＳ中に１０μＭまで希釈した。検出溶液を、２μＭのＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡの最終濃度で培地中の好中球に添加した。３７℃での１時間のインキュベーション後、励起波長：４９５ｎｍ及び発光波長：５３０ｎｍでの蛍光強度を、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ１マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）またはＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｉ３ｘマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。全ての二重反復試料について蛍光強度値を平均した。抗体が添加されなかった試料の蛍光強度値を、全ての試料から減算した。
【０４７０】
ＲＯＳ生成アッセイの結果を図５に示す。図５において、「ｈＩｇＧ１」は、アイソタイプ対照抗体を指す。
【０４７１】
図５の結果は、本開示のある種の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体、例えば、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、及びＳ５−１７６が好中球により生成されるＲＯＳのレベルを増加させたことを示す。他の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体、例えば、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１８２、Ｓ５−１８３、Ｓ５−１９０、及びＳ５−２０２は、アイソタイプ対照抗体で観察されたものと比較して好中球により生成されるＲＯＳのレベルの減少を示した。
【０４７２】
実施例７：インビトロでの抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の存在下でのＮＥＴ形成の特徴付け
以下の研究の目的は、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の存在下でのヒト初代好中球による好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成を評価することであった。
【０４７３】
ＮＥＴ形成を評価するために、好中球を、ＥａｓｙＳｅｐ（商標）  ｄｉｒｅｃｔ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｋｉｔ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）での単離の２〜４時間前に収集されたヒト血液から単離した。好中球を、０．５％のＨｙｃｌｏｎｅウシ胎仔血清（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を補足したＲＰＭＩ  １６４０（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）を含有する９６ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中に１００，０００個の細胞／ウェルで蒔いた。Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を１μｇ／ｍＬで添加し、５％のＣＯ２下、３７℃で一晩インキュベートした。ＳＹＴＯＸ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｓｔａｉｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をＰＢＳ中に２５μＭまで希釈した。検出溶液を、５μＭのＳＹＴＯＸ（登録商標）  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｓｔａｉｎの最終濃度で培地中の好中球に添加した。３７℃での５分間のインキュベーション後、励起波長：４９５ｎｍ及び発光波長：５３０ｎｍでの蛍光強度を、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ１マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）またはＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｉ３ｘマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。全ての二重反復試料について蛍光強度値を平均した。抗体が添加されなかった試料の蛍光強度値を、全ての試料から減算した。
【０４７４】
ＮＥＴ形成アッセイの結果を図６に示す。図６において、「ｈＩｇＧ１」は、アイソタイプ対照抗体を指す。
【０４７５】
図６の結果は、Ｓ５−１７２、Ｓ５−１７４、Ｓ５−１７５、Ｓ５−１８２、及びＳ５−１８３が含まれる本開示のある種の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、アイソタイプ対照抗体で観察されたものと比較して好中球細胞外トラップの形成を増加させたことを示す。本開示の他の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体、例えば、Ｓ５−１７６、Ｓ５−１９０、及びＳ５−２０２は、好中球細胞外トラップの形成の減少をもたらした。
【０４７６】
実施例８：インビトロでの抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体によるファゴサイトーシスの刺激
以下の研究の目的は、インビトロで初代ヒトマクロファージにおけるファゴサイトーシスを刺激または引き起こす抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の能力を評価することであった。
【０４７７】
上記のように得た初代ヒトマクロファージを、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と共に一晩インキュベートし、続いて、抗ＣＤ２０抗体によりオプソニン化されたＣＦＳＥ標識ラージ細胞を３：１のマクロファージ：ラージ細胞の比率で添加した。２４時間後、ラージ細胞をファゴサイトーシスしたマクロファージを示すＣＤ１４＋  ＦＩＴＣ＋細胞を、フローサイトメトリーにより定量した。
【０４７８】
ファゴサイトーシスアッセイの結果を図７に示す。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体Ｓ５−Ｇ−０３で処理されたＭ０マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、及びＭ２ａマクロファージは、アイソタイプ対照抗体で処理された場合より有意に強いファゴサイトーシスを示した。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体Ｓ５−１７４は、Ｍ０マクロファージ及びＭ１マクロファージにおける増強されたファゴサイトーシスを示した。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体Ｓ５−１７２は、Ｍ０マクロファージ及びＭ２ａマクロファージにおいてファゴサイトーシスの中程度の増強をもたらした。これらの結果は、本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５特異的抗体が、マクロファージによる標的細胞のファゴサイトーシスを増強することができることを示した。
【０４７９】
実施例９：ヒトＳｉｇｌｅｃ−５遺伝子導入マウスにおけるＳｉｇｌｅｃ−５発現の特徴付け
以下の研究の目的は、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５遺伝子導入マウスの免疫細胞上でのＳｉｇｌｅｃ−５の発現を評価すること、及び循環免疫細胞及び腫瘍浸潤性免疫細胞上のＳｉｇｌｅｃ−５の発現を比較することであった。
【０４８０】
以下の研究において、Ｓｉｇｌｅｃ−５をコードするヒトゲノム遺伝子座を導入したマウスを使用した。Ｓｉｇｌｅｃ−５トランスジェニックマウス及び対照野生型マウスの右後側腹部に、同系のＭＣ３８腫瘍株を接種した。腫瘍が約２００〜２５０ｍｍ３に到達した時に、血液及び腫瘍を収集し、Ｓｉｇｌｅｃ−５の発現を解析した。要約すると、腫瘍をＭｉｌｔｅｎｙｉ腫瘍解離キットを使用して解離させ、その後、細胞を７０μｍセルストレーナーに通し、ＰＢＳ＋２％のＦＢＳで洗浄した。血液細胞及び解離した腫瘍細胞を、マウスＣＤ１１ｂ、マウスＧｒ１、マウスＣＤ１１ｃ、マウスＮＫ１．１、マウスＣＤ３、マウスＣＤ８、マウスＣＤ１９、及びＳｉｇｌｅｃ−５特異的抗体（Ｓ５−１９０）を用いて暗下にて氷上で３０分間染色した。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％のＦＢＳ、２ｍＭのＥＤＴＡ）中で２回洗浄し、フローサイトメトリーをＢＤ  Ｆｏｒｔｅｓｓａで実行した。データを、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して解析した。
【０４８１】
これらの研究の結果を図８に示す。トランスジェニックマウス（ＴＧ）からの細胞上の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を、野生型マウス（ＷＴ）からの細胞上のＭＦＩにより規定されたバックグラウンドと比較した。
【０４８２】
循環血液細胞のうち、ＣＤ１１ｂｈｉ  Ｇｒ１ｈｉ（好中球及び顆粒球）細胞集団が、かなり高いレベルのＳｉｇｌｅｃ−５を発現した。循環ＣＤ１１ｂｈｉ  Ｇｒ１ｍｉｄ（単球）、ＣＤ１１ｃ＋樹状細胞、またはＮＫ１．１＋ＮＫ細胞では、Ｓｉｇｌｅｃ−５発現は、ほとんど観察されなかった。対照的に、腫瘍浸潤性免疫細胞は、かなりより多くのＳｉｇｌｅｃ−５発現を示した。腫瘍浸潤性ＣＤ１１ｂｈｉ  Ｇｒ１ｈｉ（ＭＤＳＣ）、ＣＤ１１ｂｈｉ  Ｇｒ１ｍｉｄ（単球、マクロファージ）、ＣＤ１１ｂｍｉｄ  Ｇｒ１ｈｉ、及びＣＤ１１ｃ＋樹状細胞も、バックグラウンドと比較して有意なＳｉｇｌｅｃ−５発現を示した。対照的に、腫瘍浸潤性ＮＫ細胞は、有意なレベルのＳｉｇｌｅｃ−５を発現しなかった。これらの結果は、Ｓｉｇｌｅｃ−５が、腫瘍微小環境において上方調節され、おそらくがん病態に寄与することを示した。
【０４８３】
実施例１０：Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のエピトープマッピング
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５アミノ酸配列全体にわたる１５アミノ酸長または２５アミノ酸長ペプチドに結合するそれらの能力について試験する。また抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、それらのＳｉｇｌｅｃ−５結合領域を決定することにより参照Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と比較する。
【０４８４】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のエピトープビニングは、例えば、ＢｉａＣｏｒｅ  Ｔ２００機器で実行する。データ解析は、ＢｉａＣｏｒｅ  Ｔ２００  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン２．０）を使用して実行する。ＨＢＳ−ＥＰ＋（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％ｖ／ｖのＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｐ２０、ｐＨ７．４）を、ランニング緩衝液として、及び試薬を調製するために使用する。ヒトＳｉｇｌｅｃ−５−Ｆｃキメラ（１０ｎＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、抗ヒトＦｃ  ＩｇＧが固定化されたＣＭ５センサーチップ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上に捕捉する（６０秒の接触時間、３０μＬ／分の流速、０秒の安定化時間）。次いで、試料のマウス抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体（１００ｎＭ）を、捕捉されたＳｉｇｌｅｃ−５の面上に流し（６０秒の接触時間、３０μＬ／分の流速、０秒の解離時間）、続いて、参照マウス抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を流す（１００ｎＭ、６０秒の接触時間、３０μＬ／分の流速、３０秒の解離時間）。サイクルの間でチップ表面を１０ｍＭのグリシン−ＨＣｌ（ｐＨ１．７）を使用して再生させる（６０秒の接触時間、３０μＬ／分の流速、６０秒の安定化時間）。得られるＳＰＲシグナルは、ブランクのフローセルで実行される測定からの反応の差として取得される。リガンドなし対照（０ｎＭの抗原＋１００ｎＭのＩｇＧ）は、センサーチップ表面への抗体の有意な非特異的結合を示さない。
【０４８５】
１４残基の重複を有する直鎖１５アミノ酸長ペプチドは、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）の配列に基づいて合成される。加えて、１残基シフトした直鎖２５アミノ酸長ペプチドは、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）の配列に基づいて合成される。合成されたペプチドの各々への抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の結合を、ＥＬＩＳＡベースの方法を使用して試験する。このアッセイにおいて、ペプチドアレイは、一次抗体溶液とインキュベートされる（４℃で一晩）。洗浄後、ペプチドアレイを、抗体−ペルオキシダーゼコンジュゲート（ＳＢＡ、カタログ番号２０１０−０５）の１／１０００希釈物と２５℃で１時間インキュベートする。洗浄後、ペルオキシダーゼ基質である２，２’−アジノ−ジ−３−エチルベンズチアゾリンスルホン酸（ＡＢＴＳ）及び２μｌ／ｍｌの３％Ｈ２Ｏ２を添加する。１時間後、発色を測定する。発色は、電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラ及び画像処理システムにより定量される。
【０４８６】
代替的に、標的分子のエピトープを再現するために、環状ペプチド及び組み合わせのペプチドのライブラリーが合成される。アミノ官能基化ポリプロピレン支持体は、商標登録された親水性ポリマー製剤でグラフト化し、続いて、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と共に使用してｔ−ブチロキシカルボニル−ヘキサメチレンジアミン（ＢｏｃＨＭＤＡ）と反応させ、その後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用してＢｏｃ基を切断することにより取得される。標準的なＦｍｏｃ−ペプチド合成を使用して、特別に改造したＪＡＮＵＳ液体ハンドリングステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）によりアミノ官能化固体支持体上にペプチドを合成する。
【０４８７】
Ｐｅｐｓｃａｎの登録商標されたＣｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｌｉｎｋｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｏｎ  Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ（ＣＬＩＰＳ）技術を使用して、構造模倣物を合成する。ＣＬＩＰＳ技術は、ペプチドを、単一ループ及び二重ループ構造にすることを可能にする。ＣＬＩＰＳテンプレートをシステイン残基に結合させる。ペプチド内の複数のシステインの側鎖を、１つまたは２つのＣＬＩＰＳテンプレートに結合させる。例えば、ｍＰ２  ＣＬＩＰＳ（２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン）の０．５ｍＭ溶液を、炭酸水素アンモニウム（２０ｍＭ、ｐＨ７．８）／アセトニトリル（１：３（ｖ／ｖ））中に溶解させる。この溶液をペプチドアレイ上に添加する。ＣＬＩＰＳテンプレートは、ペプチドアレイ（３μｌウェルの４５５ウェルプレート）の固相結合ペプチド内に存在する２つのシステインの側鎖に結合する。ペプチドアレイを完全に溶液で覆い、溶液中で３０〜６０分間、穏やかに振盪させる。最後に、ペプチドアレイを過剰のＨ２Ｏで十分に洗浄し、ＰＢＳ（ｐＨ７．２）中１％のＳＤＳ／０．１％のβ−メルカプトエタノールを含有する破壊緩衝液中で７０℃にて３０分間超音波処理し、続いて、Ｈ２Ｏ中で更に４５分超音波処理した。Ｔ３  ＣＬＩＰＳ（２，４，６−トリス（ブロモメチル）ピリジン）保有ペプチドを、上記と同様の方法で、しかし、３つのシステインを使用して作製する。
【０４８８】
環状ペプチド：１７アミノ酸長の固定されたペプチド。２〜１６位は、標的配列由来の１５アミノ酸である。天然のシステイン残基は、アセトアミドメチル基（ＡＣＭ）により保護されている。１及び１７位は、ｍＰ２  ＣＬＩＰＳ部分により連結されているシステインである。組み合わせのペプチド（不連続模倣物）：３３アミノ酸長の固定されたペプチド。２〜１６位及び１８〜３２位は、標的配列由来の１５アミノ酸長ペプチドであり、天然のシステイン残基はＡＣＭにより保護されている。１、１７、及び３３位は、Ｔ３  ＣＬＩＰＳ部分により連結されているシステインである。
【０４８９】
合成されたペプチドの各々への抗体の結合を、ＰＥＰＳＣＡＮベースのＥＬＩＳＡで試験する。ペプチドアレイを、実験に基づいて最適化された濃度の試験抗体及びブロッキング溶液（例えば、ＰＢＳ／１％のＴｗｅｅｎ８０中の４％のウマ血清、５％の卵白アルブミン（ｗ／ｖ））から構成される試験抗体溶液とインキュベートする。ペプチドアレイを、試験抗体溶液と４℃で一晩インキュベートする。洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ８０）での十分な洗浄後、ペプチドアレイを、適切な抗体−ペルオキシダーゼコンジュゲートの１／１０００希釈物と２５℃で１時間インキュベートする。洗浄緩衝液での洗浄後、ペルオキシダーゼ基質である２，２’−アジノ−ジ−３−エチルベンズチアゾリンスルホン酸（ＡＢＴＳ）及び２μｌ／ｍｌの３％Ｈ２Ｏ２を添加する。１時間後、発色を測定する。発色は、電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラ及び画像処理システムにより定量される。
【０４９０】
あるいは、質量分析法が立体構造エピトープを同定するために使用される。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が結合するＳｉｇｌｅｃ−５タンパク質上の立体構造エピトープの重要な残基を高分解能で決定するために、抗体／抗原複合体を重水素化架橋剤とインキュベートし、複数酵素によるタンパク質分解切断に供した。架橋したペプチドの濃縮後、試料を高分解能質量分析（ｎＬＣ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＭＳ）により解析し、生成されたデータを、ＸＱｕｅｓｔソフトウェアを使用して解析する。具体的には、Ｓｉｇｌｅｃ−５及び抗体の等モル溶液（各５μｌ中４μＭ）を混合することによって、Ｓｉｇｌｅｃ−５  ＥＣＤ／抗体複合体を作製する。得られる１μｌの混合物を、アセトニトリル／水（１：１、ｖ／ｖ）、ＴＦＡ０．１％中の再結晶化シナピン酸マトリックス（１０ｍｇ／ｍｌ）（Ｋ２００  ＭＡＬＤＩ  Ｋｉｔ）から構成される１μｌのマトリックスと混合する。混合後、１μｌの各試料をＭＡＬＤＩプレート（ＳＣＯＵＴ  ３８４）上にスポットする。室温で結晶化した後、プレートをＭＡＬＤＩ質量分析計に導入し、直ちに解析する。解析は３重反復で行う。単量体抗体、抗原、及び抗体、ならびに抗原／抗体複合体を表すピークを予想分子量で検出する。
【０４９１】
次いで、立体構造的結合においてエピトープが、タンパク質分解により生成された非構造化Ｃ１ｑペプチドと競合するかどうかを決定する。具体的には、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５細胞外ドメイン（ＥＣＤ）／抗体複合体が直鎖ペプチドと競合することができるかどうかを決定するために、Ｓｉｇｌｅｃ−５  ＥＣＤ抗原を固定化ペプシンで消化する。１０μＭの濃度を有する２５μｌの抗原を、５μＭの固定化ペプシンと混合し、室温で３０分間インキュベートする。インキュベーション時間後、試料を遠心分離し、上澄みをピペットで採取する。タンパク質分解の完了は、リニアモードのＨｉｇｈ−Ｍａｓｓ  ＭＡＬＤＩ質量分析により制御される。ペプシンタンパク質分解は、１０００〜３５００Ｄａの範囲のペプチドを多量に得られるように最適化される。次に、タンパク質分解により生成された５μｌの抗原ペプチドを、５μｌの抗体（８μＭ）と混合し、３７℃で６時間インキュベートする。抗体のＳｉｇｌｅｃ−５抗原ペプチドとのインキュベーション後、最終混合物が２μＭ／２μＭ／２．５μＭのＳｉｇｌｅｃ−５／抗体／Ｓｉｇｌｅｃ−５抗原ペプチドを含有するように、５μｌの混合物を５μｌのインタクトなＳｉｇｌｅｃ−５抗原（４μＭ）と混合する。標準的な窒素レーザーを備えるＣｏｖａｌＸのＨＭ３相互作用モジュールを使用し、０〜２０００ｋＤａの異なる質量範囲に焦点を置いて、ＭＡＬＤＩ  ＴｏＦ  ＭＳ解析を実行する。
【０４９２】
解析では、以下のパラメータを質量分析計に適用する：リニア・ポジティブモード；イオン源１：２０ｋＶ；イオン源２：１７ｋＶ；パルスイオン抽出：４００ｎｓ；ＨＭ３について：ゲイン電圧：３．１４ｋＶ；ゲイン電圧：３．１４ｋＶ；加速電圧：２０ｋＶ。機器を較正するために、インスリン、ＢＳＡ、及びＩｇＧのクラスターでの外部較正を適用する。各試料について、３つのスポットを解析する（１スポット当たり３００のレーザーショット数）。示されるスペクトルは、合計３００のレーザーショット数に対応する。Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｔｒａｃｋｅｒ解析ソフトウェア（バージョン２．０、ＣｏｖａｌＸ  Ｉｎｃ）を使用してＭＳデータを解析する。Ｓｉｇｌｅｃ−５の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体への結合について立体構造エピトープを同定するために、化学的架橋、Ｈｉｇｈ−Ｍａｓｓ  ＭＡＬＤＩ質量分析、及びＬＣ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析を使用して、抗原と抗体との間の相互作用界面を以下の手順に従って調べる。最終濃度が２μＭ／２μＭの抗体／抗原混合物を得るために、５μｌの抗原試料（濃度４μＭ）を５μｌの抗体試料（濃度４μＭ）と混合する。混合物を３７℃で１８０分間インキュベートする。第１のステップにおいて、１ｍｇのスベリン酸ジスクシンイミジルＨ１２（ＤＳＳ−Ｈ１２）架橋剤を１ｍｇのスベリン酸ジスクシンイミジルＤ１２（ＤＳＳ−Ｄ１２）架橋剤と混合する。調製した２ｍｇを、ＤＳＳ  Ｈ１２／Ｄ１２の２ｍｇ／ｍｌ溶液を得るために、１ｍｌのＤＭＦと混合した。先に調製した１０μｌの抗体／抗原混合物を、調製した架橋剤ｄ０／ｄ１２（２ｍｇ／ｍｌ）の１μｌ溶液と混合した。架橋反応を達成するために、溶液を室温で１８０分間インキュベートする。
【０４９３】
タンパク質分解を促進するために、タンパク質中に存在するジスルフィド結合を還元する必要があり得る。架橋済み試料を２０μｌの炭酸水素アンモニウム（２５ｍＭ、ｐＨ８．３）と混合する。混合後、２．５μｌのＤＴＴ（５００ｍＭ）を溶液に添加する。次いで、混合物を５５℃で１時間インキュベートする。インキュベーション後、暗室にて室温で１時間インキュベートする前に２．５μｌのヨードアセトアミド（１Ｍ）を添加する。インキュベーション後、１２０μｌのタンパク質分解に使用する緩衝液を添加することによって、溶液を１／５に希釈する。１４５μｌの還元／アルキル化架橋済み試料を２μｌのトリプシン（Ｓｉｇｍａ、Ｔ６５６７）と混合する。タンパク質分解混合物を３７℃で一晩インキュベートする。ａ−キモトリプシンタンパク質分解の場合、タンパク質分解の緩衝液は、１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ７．８である。１４５μｌの還元／アルキル化架橋済み複合体を２μｌのα−キモトリプシン２００μＭと混合し、３０℃で一晩インキュベートする。この解析では、ＬＣをＯｒｂｉｔｒａｐ質量分析と組み合わせて使用する。Ｘｑｕｅｓｔ（バージョン２．０）及びｓｔａｖｒｏｘソフトウェアを使用して架橋ペプチドを解析する。次いで、ペプチド及び架橋アミノ酸を同定する。
【０４９４】
実施例１１：ヒト化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、組換えＳｉｇｌｅｃ−５を発現するＣＨＯ細胞に結合する
以下の研究により、本開示のヒト化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の、組換えＳｉｇｌｅｃ−５または組換えＳｉｇｌｅｃ−１４を発現するＣＨＯ細胞に対する結合動態を調査した。
【０４９５】
本開示の様々な抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（ＣＨＯ−Ｓ５）またはヒトＳｉｇｌｅｃ−１４（ＣＨＯ−Ｓ１４）で安定的に形質移入されたＣＨＯ細胞に結合するそれらの能力について評価した。細胞を抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体の様々な希釈物と暗下にて氷上で３０分間インキュベートし、続いて、蛍光コンジュゲート抗ヒトＩｇＧ二次抗体と３０分インキュベートした。次いで、細胞をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％のＦＢＳ、２ｍＭのＥＤＴＡ）で２回洗浄し、フローサイトメトリーをＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏで実行した。データをＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ａｓｈｌａｎｄ、ＯＲ）を使用して解析した。これらの研究の結果を図９に示す。図９において、ｈＩｇＧ１はアイソタイプ対照抗体を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ２Ｌ１は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ３を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ３Ｌ１は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ５を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ３Ｌ２は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ６を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ４Ｌ１は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ７を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ４Ｌ２は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ８を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ２Ｌ１は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ２Ｌ２は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ３Ｌ１は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ３Ｌ２は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ３Ｌ３は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ９を指す。
【０４９６】
図９に示すように、全ての試験されたヒト化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ＣＨＯ−Ｓ５細胞に結合した。試験されたヒト化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のいずれも、ＣＨＯ−Ｓ１４または対照ＣＨＯ細胞に結合しなかった。ヒト化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、親（非ヒト化）抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を使用して観察されたのと同程度にＣＨＯ−Ｓ５細胞に結合した。これらの結果は、本開示のヒト化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体がヒトＳｉｇｌｅｃ−５に結合するが、ヒトＳｉｇｌｅｃ−１４に結合しないことを示した。総合すると、これらの結果は、本開示のヒト化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体がＳｉｇｌｅｃ−５に対する結合特異性を維持していることを示した。
【０４９７】
実施例１２：ヒト化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、Ｓｉｇｌｅｃ−５細胞表面レベルを下方調節する
以下の研究により、本開示のヒト化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体がインビトロで細胞のＳｉｇｌｅｃ−５の細胞表面レベルを低減するかどうかを調査した。
【０４９８】
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、Ｓｉｇｌｅｃ−５で安定的に形質移入されたＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−Ｓ５）の表面Ｓｉｇｌｅｃ−５レベルを低減するそれらの能力について試験した。ＣＨＯ−Ｓ５細胞を、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と共に５％のＣＯ２下、３７℃にて１６〜２４時間インキュベートし、その後、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞表面発現をＦＡＣＳ分析により検出した。細胞を、異なるビンの検出用抗体である抗Ｓｉｇｌｅｃ−５−ＰＥ（クローン１Ａ５、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）と共に暗下にて氷上で３０分間インキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ、２ｍＭのＥＤＴＡ）中で２回洗浄し、フローサイトメトリーをＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏで実行した。データを、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して解析した。残存するＳｉｇｌｅｃ−５のパーセント細胞表面発現を、以下の式を使用して計算した：（試験抗体の存在下での１Ａ５−ＰＥのＭＦＩ）／（試験抗体の非存在下での１Ａ５−ＰＥのＭＦＩ）＊１００％。
【０４９９】
これらの研究の結果を図１０に示す。図１０において、ｈＩｇＧ１はアイソタイプ対照抗体を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ２Ｌ１は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ３を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ３Ｌ１は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ５を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ３Ｌ２は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ６を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ４Ｌ１は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ７を指し、Ｓ５−１７４−Ｈ４Ｌ２は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ８を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ２Ｌ１は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ４を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ２Ｌ２は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ５を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ３Ｌ１は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ３Ｌ２は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ８を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ３Ｌ３は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ９を指す。図１０に示すように、本開示のヒト化抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、元の親抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と比較して同程度にＣＨＯ  Ｓｉｇｌｅｃ−５細胞の表面Ｓｉｇｌｅｃ−５レベルを低減した。
【０５００】
実施例１３：抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体は、ＣＤ８６及びＣＣＬ４発現を引き起こす。
本開示の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、初代ヒト骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）の表面ＣＤ８６レベルを増加させるそれらの能力について更に評価した。要約すると、単球を、２人の健常なヒトドナーから取得された新鮮血から単離し、０．１μｇ／ｍＬのｒＨｕＧＭ−ＣＳＦ及びｒＨｕＩＬ−６でマクロファージに７日間分化させた。７日目に、ＭＤＳＣを抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体（様々な濃度、最高１０μｇ／ｍＬ）で４８時間処理し、その後、ＭＤＳＣ上のＣＤ８６（炎症促進性マーカー）の発現を、抗ＣＤ８６（ＩＴ２．２）抗体を使用して定量化した。
【０５０１】
これらの研究の結果を、図１１（ＣＤ８６）及び図１２（ＣＣＬ４）に示す。図１１及び図１２において、Ｓ５−１７４−Ｈ３Ｌ２は抗体Ｓ５−１７４−Ｈ６を指し、Ｓ５−Ｇ０３−Ｈ３Ｌ１は抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７を指し、Ｓ５−７Ａ５．３及びＳ５−８Ａ１．３は、それぞれ、Ｓｉｇｌｅｃ−５及びＳｉｇｌｅｃ−１４の両方に結合する抗体７Ａ５及び８Ａ１を指す。
【０５０２】
図１１に示すように、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７は、ＭＤＳＣでＣＤ８６の発現を引き起こした。加えて、４８時間の抗体処理後の馴化培地を、ＮＫ細胞、単球、及び他の免疫細胞の化学誘引物質であるＣＣＬ４の発現の変化について評価した。ＣＣＬ４発現を、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、またはＨｕｍａｎ  Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ｌｅｇｅｎｄｐｌｅｘ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）により製造者のプロトコールに従って測定した。これらの研究の結果を図１２に示す。図１２に示すように、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体Ｓ５−Ｇ−０３−Ｈ７は、これらの細胞におけるＣＣＬ４発現も引き起こした。
【０５０３】
別の一連の実験で、追加の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、上記と同様のプロトコールを使用してＭＤＳＣに対するそれらの活性について試験した。これらの研究の結果を図１３及び図１４に示す。図１３及び図１４において、Ｓ５−７Ａ５．３及びＳ５−８Ａ１．３は、それぞれ、Ｓｉｇｌｅｃ−５及びＳｉｇｌｅｃ−１４の両方に結合する抗体７Ａ５及び８Ａ１を指し、Ｓ５−１Ａ５は、Ｓｉｇｌｅｃ−５及びＳｉｇｌｅｃ−１４の両方に結合する抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）である。
【０５０４】
図１３及び図１４に示すように、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体Ｓ５−Ｇ１０は、それぞれ、ＣＤ８６及びＣＣＬ４の発現を引き起こした。一方、他の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体または他の抗Ｓｉｇｌｅｃ−５／１４抗体は、効果を有さなかった。ＣＤ８６及びＣＣＬ４発現に対するＳ５−Ｇ１０の効果は、Ｓ５−Ｇ１０のエピトープビンに関連する特有の性質に起因するものであり得る。
【０５０５】
実施例１４：抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体のエピトープ
本開示のＳｉｇｌｅｃ−５抗体を、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５細胞外ドメインの全体にわたる１５アミノ酸長または２５アミノ酸長ペプチドに結合するそれらの能力について試験した。また抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体を、それらのＳｉｇｌｅｃ−５結合領域を決定することにより参照Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体と比較した。
【０５０６】
抗体のエピトープビニングを、ＢｉａＣｏｒｅ  Ｔ２００機器で実行した。データ解析を、ＢｉａＣｏｒｅ  Ｔ２００  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン２．０）を使用して実行した。ＨＢＳ−ＥＰ＋（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％ｖ／ｖのＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｐ２０、ｐＨ７．４）を、ランニング緩衝液として、及び試薬を調製するために使用した。ヒトＳｉｇｌｅｃ−５−Ｆｃキメラ（１０ｎＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、抗ヒトＦｃ  ＩｇＧが固定化されたＣＭ５センサーチップ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上に捕捉した（６０秒の接触時間、３０μＬ／分の流速、０秒の安定化時間）。次いで、試料のマウス抗Ｓｉｇｌｅｃ５抗体（１００ｎＭ）を、捕捉されたＳｉｇｌｅｃ５の面上に流し（６０秒の接触時間、３０μＬ／分の流速、０秒の解離時間）、続いて、参照マウス抗Ｓｉｇｌｅｃ５抗体を流した（１００ｎＭ、６０秒の接触時間、３０μＬ／分の流速、３０秒の解離時間）。サイクルの間でチップ表面を１０ｍＭのグリシン−ＨＣｌ（ｐＨ１．７）を使用して再生させた（６０秒の接触時間、３０μＬ／分の流速、６０秒の安定化時間）。得られたＳＰＲシグナルは、ブランクのフローセルで実行される測定からの反応の差として取得された。リガンドなし対照（０ｎＭの抗原＋１００ｎＭのＩｇＧ）は、センサーチップ表面への抗体の有意な非特異的結合を示さなかった。
【０５０７】
１４残基の重複を有する直鎖１５アミノ酸長ペプチドを、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）の配列に基づいて合成した。加えて、１残基シフトした直鎖２５アミノ酸長ペプチドを、ヒトＳｉｇｌｅｃ−５（配列番号１）の配列に基づいて合成した。合成されたペプチドの各々へのＳｉｇｌｅｃ−５抗体の結合を、ＥＬＩＳＡベースの方法で試験した。このアッセイにおいて、ペプチドアレイを、一次抗体溶液とインキュベートした（４℃で一晩）。洗浄後、ペプチドアレイを、抗体−ペルオキシダーゼコンジュゲート（ＳＢＡ、カタログ番号２０１０−０５）の１／１０００希釈物と２５℃で１時間インキュベートした。洗浄後、ペルオキシダーゼ基質である２，２’−アジノ−ジ−３−エチルベンズチアゾリンスルホン酸（ＡＢＴＳ）及び２μｌ／ｍｌの３％Ｈ２Ｏ２を添加した。１時間後、発色を測定した。発色を、電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラ及び画像処理システムにより定量した。
【０５０８】
代替的に、標的分子のエピトープを再現するために、環状ペプチド及び組み合わせのペプチドのライブラリーを合成した。アミノ官能基化ポリプロピレン支持体を、商標登録された親水性ポリマー製剤でグラフト化し、続いて、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と共に使用してｔ−ブチロキシカルボニル−ヘキサメチレンジアミン（ＢｏｃＨＭＤＡ）と反応させ、その後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用してＢｏｃ基を切断することにより取得した。標準的なＦｍｏｃ−ペプチド合成を使用して、特別に改造したＪＡＮＵＳ液体ハンドリングステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）によりアミノ官能化固体支持体上にペプチドを合成した。
【０５０９】
Ｐｅｐｓｃａｎの登録商標されたＣｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｌｉｎｋｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｏｎ  Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ（ＣＬＩＰＳ）技術を使用して、構造模倣物を合成した。ＣＬＩＰＳ技術は、ペプチドを、単一ループ及び二重ループ構造にすることを可能にする。ＣＬＩＰＳテンプレートをシステイン残基に結合させる。ペプチド内の複数のシステインの側鎖を、１つまたは２つのＣＬＩＰＳテンプレートに結合させる。例えば、ｍＰ２  ＣＬＩＰＳ（２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン）の０．５ｍＭ溶液を、炭酸水素アンモニウム（２０ｍＭ、ｐＨ７．８）／アセトニトリル（１：３（ｖ／ｖ））中に溶解させる。この溶液をペプチドアレイ上に添加する。ＣＬＩＰＳテンプレートは、ペプチドアレイ（３μｌウェルの４５５ウェルプレート）の固相結合ペプチド内に存在する２つのシステインの側鎖に結合する。ペプチドアレイを完全に溶液で覆い、溶液中で３０〜６０分間、穏やかに振盪させる。最後に、ペプチドアレイを過剰のＨ２Ｏで十分に洗浄し、ＰＢＳ（ｐＨ７．２）中１％のＳＤＳ／０．１％のβ−メルカプトエタノールを含有する破壊緩衝液中で７０℃にて３０分間超音波処理し、続いて、Ｈ２Ｏ中で更に４５分超音波処理した。Ｔ３  ＣＬＩＰＳ（２，４，６−トリス（ブロモメチル）ピリジン）保有ペプチドを、同様の方法で、しかし、今度は３つのシステインを用いて作製した。
【０５１０】
環状ペプチド：１７アミノ酸長の固定されたペプチド。２〜１６位は、標的配列由来の１５アミノ酸である。天然のシステイン残基は、アセトアミドメチル基（ＡＣＭ）により保護されている。１及び１７位は、ｍＰ２  ＣＬＩＰＳ部分により連結されているシステインである。組み合わせのペプチド（不連続模倣物）：３３アミノ酸長の固定されたペプチド。２〜１６位及び１８〜３２位は、標的配列由来の１５アミノ酸長ペプチドであり、天然のシステイン残基はＡＣＭにより保護されている。１、１７、及び３３位は、Ｔ３  ＣＬＩＰＳ部分により連結されているシステインである。
【０５１１】
合成されたペプチドの各々への抗体の結合を、ＰＥＰＳＣＡＮベースのＥＬＩＳＡで試験する。ペプチドアレイを、実験に基づいて最適化された濃度の試験抗体及びブロッキング溶液（例えば、ＰＢＳ／１％のＴｗｅｅｎ８０中の４％のウマ血清、５％の卵白アルブミン（ｗ／ｖ））から構成される試験抗体溶液とインキュベートする。ペプチドアレイを、試験抗体溶液と４℃で一晩インキュベートする。洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ８０）での十分な洗浄後、ペプチドアレイを、適切な抗体−ペルオキシダーゼコンジュゲートの１／１０００希釈物と２５℃で１時間インキュベートする。洗浄緩衝液での洗浄後、ペルオキシダーゼ基質である２，２’−アジノ−ジ−３−エチルベンズチアゾリンスルホン酸（ＡＢＴＳ）及び２μｌ／ｍｌの３％Ｈ２Ｏ２を添加する。１時間後、発色を測定する。発色は、電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラ及び画像処理システムにより定量される。
【０５１２】
下記の表１０に示す通り、抗体Ｓ５−Ｇ−１０、Ｓ５−Ｇ−０７、Ｓ５−ＰＮ２０２、Ｓ５／１４  Ｃ２、Ｓ５／１４−８Ａ１．３、Ｓ５／１４−ＲＥＡ３８３は、Ｓｉｇｌｅｃ−５の細胞外ドメイン（ＩｇＶドメイン及び第２のＩｇ様Ｃ２型ドメイン近位を含む）内の直鎖ペプチドに対する強い結合を示した。表１０に示す通り、抗体Ｓ５／１４−ＲＥＡ３８３により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基７３〜８８に相当し、アミノ酸配列：ＰＥＴＱＧＲＦ（配列番号２２４）を有する。抗体Ｓ５／１４−８Ａ１．３により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基２８〜４２に相当し、アミノ酸配列ＰＣＳＦＳＹＰＷＲＳＷＹＳＳ（配列番号２２３）を有する。抗体Ｓ５／１４−Ｃ２により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基１３６〜１４２に相当し、アミノ酸配列ＤＩＨＦＬＥＰ（配列番号２２２）を有する。
【０５１３】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体Ｓ５−ＰＮ  ２０２により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基２６８〜２７８に相当し、アミノ酸配列ＬＳＷＦＱＧＳＰＡＬＮ（配列番号２２１）を有する。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体Ｓ５−Ｇ−０７により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基２２６〜２４４に相当し、アミノ酸配列ＱＴＩＴＩＦＲＮＧＩＡＬＥＩＬＱＮＴＳ（配列番号２２０）を有する。抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体Ｓ５−Ｇ−１０により認識されるペプチドは、配列番号１のアミノ酸残基２２８〜２３８に相当し、アミノ酸配列ＩＴＩＦＲＮＧＩＡＬＥ（配列番号２１９）を有する。まとめると、これらの結果は、本開示のＳｉｇｌｅｃ−５特異的な抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体が、Ｓｉｇｌｅｃ−５及びＳｉｇｌｅｃ−１４の両方に結合する抗体のＳｉｇｌｅｃ−５内の領域とは異なるＳｉｇｌｅｃ−５内の領域に結合することを示した。
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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