(57)【要約】  本発明は、少なくとも１種の抗コリン性化合物、油相、水相、および乳化剤を含む局所用エマルションであって、多汗症疾患の重症度スケール（ＨＤＳＳ）で１または２、好ましくは２と評価される多汗症に罹患している患者の治療における使用のための局所用エマルションに関する。さらに、本発明は、通常の発汗および／または過度の発汗を起こしている対象者における発汗を低減するための、そのような局所用エマルションの非治療的使用であって、対象者は、多汗症疾患の重症度スケール（ＨＤＳＳ）で１または２、好ましくは２と評価される発汗を患っている、非治療的使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の抗コリン性化合物、油相、水相、および乳化剤を含む、局所用エマルションであって、
多汗症疾患の重症度スケール（ＨＤＳＳ）で１または２、好ましくは２と評価される多汗症に罹患している患者の治療における使用のための、局所用エマルション。
【請求項２】
ａ）分散／内部油相；
ｂ）抗コリン性化合物を含有する連続／外部水相；および
ｃ）乳化剤
を含む水中油型エマルションの形態の請求項１に記載される使用のための局所用エマルション。
【請求項３】
抗コリン性化合物が、グリコピロニウム（ＧＰ）塩、ウメクリジニウム塩、およびソフピロニウム塩の群から選択される、好ましくはグリコピロニウム（ＧＰ）、ウメクリジニウム、およびソフピロニウムそれぞれの臭化物、酢酸塩、およびトシル酸塩からなる群から選択される、請求項１および／または請求項２に記載される使用のための局所用エマルション。
【請求項４】
ＧＰ塩が、（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドと（３Ｓ）−３−［（２Ｒ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドのラセミ混合物、または（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムトシレートと（３Ｓ）−３−［（２Ｒ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムトシレートのラセミ混合物である、請求項３に記載される使用のための局所用エマルション。
【請求項５】
ＧＰ塩が、全エマルションの重量を基準として０．０５〜５重量％、好ましくは０．１〜３重量％、より好ましくは０．２〜２重量％、さらにより好ましくは０．５〜１．５重量％の量で含有される、請求項３および／または４に記載される使用のための局所用エマルション。
【請求項６】
乳化剤が、
少なくとも１種のマクロゴールグリセロール脂肪酸エステル、
少なくとも１種のグリセロール脂肪酸エステル、および
少なくとも１種の脂肪アルコール
を含む乳化剤系である、請求項１〜５のいずれか一項に記載される使用のための局所用エマルション。
【請求項７】
乳化剤系として、
マクロゴールグリセロールモノステアレート、
グリセロールモノステアレート、ならびに
セチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物
の組合せを含む、請求項６に記載される使用のための局所用エマルション。
【請求項８】
乳化剤系として、
マクロゴール２０グリセロールモノステアレート、
グリセロールモノステアレート４０−５５、および
セトステアリルアルコール
の組合せを含む、請求項６および／または７に記載される使用のための局所用エマルション。
【請求項９】
それぞれ全エマルションの重量を基準として、
４．０〜１０．０重量％、好ましくは５．０〜９．０重量％、より好ましくは６．０〜８．０重量％、さらにより好ましくは６．５〜７．５重量％の量のマクロゴールグリセロール脂肪酸エステル、
１．５〜７．５重量％、好ましくは２．５〜６．５重量％、より好ましくは３．５〜５．５重量％、さらにより好ましくは４．０〜５．０重量％の量のグリセロール脂肪酸エステル、および
５．０〜１１．０重量％、好ましくは６．０〜１０．０重量％、より好ましくは７．０〜９．０重量％、さらにより好ましくは７．５〜８．５重量％の量の脂肪アルコール
を含む、請求項６〜８のいずれか一項に記載される使用のための局所用エマルション。
【請求項１０】
乳化剤系が、乳化剤系の重量を基準として、
２１〜５１重量％、好ましくは２６〜４６重量％、より好ましくは３１〜４１重量％、さらにより好ましくは３３〜３８重量％の量のマクロゴールグリセロール脂肪酸エステル、
８〜３８重量％、好ましくは１３〜３３重量％、より好ましくは１８〜２８重量％、さらにより好ましくは２１〜２６重量％の量のグリセロール脂肪酸エステル、および
２６〜５６重量％、好ましくは３１〜５１重量％、より好ましくは３６〜４６重量％、さらにより好ましくは３８〜４４重量％の量の脂肪アルコール
を含む、請求項６〜９のいずれか一項に記載される使用のための局所用エマルション。
【請求項１１】
治療される多汗症が、原発性および続発性多汗症、フライ症候群に関連する味覚性発汗、糖尿病性自律神経ニューロパシーに関連する味覚性発汗、ならびに過度の発汗からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載される使用のための局所用エマルション。
【請求項１２】
好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日１〜２回、さらにより好ましくは１日１回就寝前に、最も好ましくは１週間に２〜３回、哺乳動物の皮膚に局所的に塗布される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載される使用のための局所用エマルション。
【請求項１３】
４週間の誘導期間内は１日１回、好ましくは就寝前に、その後は１週間に２〜３回局所的に塗布される、請求項１２に記載される使用のための局所用エマルション。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の局所用エマルションおよび１種または複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
通常の発汗および／または過度の発汗を起こしている対象者における発汗を低減するための、少なくとも１種の抗コリン性化合物、油相、水相、および乳化剤を含む局所用エマルションの非治療的使用であって、対象者は、多汗症疾患の重症度スケール（ＨＤＳＳ）で１または２、好ましくは２と評価される発汗を患っている、非治療的使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の抗コリン性化合物、油相、水相、および乳化剤を含む局所用エマルションであって、多汗症疾患の重症度スケール（Ｈｙｐｅｒｈｉｄｒｏｓｉｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ、ＨＤＳＳ）で１または２、好ましくは２と評価される多汗症に罹患している患者の治療における使用のための局所用エマルションに関する。さらに、本発明は、通常の発汗および／または過度の発汗を起こしている対象者における発汗を低減するための、そのような局所用エマルションの非治療的（化粧品としての）使用に関し、対象者は、多汗症疾患の重症度スケール（ＨＤＳＳ）で１または２、好ましくは２と評価される発汗を患っている。換言すれば、本発明はまた、量に関してＨＤＳＳを用いて上述されたような患者に匹敵する過度の発汗を起こしている健常な対象者における発汗を低減するための、そのような局所用エマルションの非治療的（化粧品としての）使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
過度の発汗または多汗症は、人体の通常の熱調節を維持するために生理学的に必要とされる量を超えた状態である。したがって、多汗症は、それに罹患している者の日々の生活に悪影響を及ぼす極めて不都合な状態である。多汗症は、限局的および全身的な原発性多汗症に分類され得る。限局的なものは、手、足、腋窩部または鼠径部等、左右対称である。顔／頭部からの限局的多汗も生じ得るが、全身的な形態の一部であることが多い。全身的発汗は、通常、頭部および胴体の両方を含み、重度の場合には四肢および鼠径部／臀部も含む。罹患患者の大半は遺伝的な原発性形態を有するが、しばしば基礎疾患に関連する続発性形態もある。
【０００３】
多汗症疾患の重症度スケール（ＨＤＳＳ；詳細は、例えば、Ｈａｉｄｅｒ  Ａ、Ｓｏｌｉｓｈ  Ｎ．  Ｆｏｃａｌ  ｈｙｐｅｒｈｉｄｒｏｓｉｓ：  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．  ＣＭＡＪ  ２００５；１７２：６９−７５；Ｓｏｌｉｓｈ  Ｎ、Ｂｅｒｔｕｃｃｉ  Ｖ、Ｄａｎｓｅｒｅａｕ  Ａ、Ｈｏｎｇ  ＨＣ、Ｌｙｎｄｅ  Ｃ、Ｌｕｐｉｎ  Ｍら、Ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，  ａｎｄ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ−ｂａｓｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｆｏｃａｌ  ｈｙｐｅｒｈｉｄｒｏｓｉｓ：  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｈｙｐｅｒｈｉｄｒｏｓｉｓ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｕｒｇ  ２００７；３３（８）：９０８−２３を参照されたい）は、日常的な臨床現場での多汗症の重症度、および多汗症の治療の有効性を評価するために設計された、４点スケールである。これは、日々の活動に及ぼす影響に基づく患者の状態の重症度の極めて信頼できる定性的目安を提供する、疾患特有の診断ツールである。３または４のスコアは、重度の多汗症を示す。１および２のスコアは、それぞれ軽度および中等度の多汗症を示す。１  ＨＤＳＳスコアの改善は、汗の生成の５０％の低減に対応し、２  ＨＤＳＳスコアの改善は、８０％の低減に対応する。
【０００４】
過度の発汗／多汗症を治療するための様々な治療が提案されており、これにはアルミニウム含有制汗剤、汗腺の外科的除去、および抗コリン性化合物による全身または局所治療が含まれる。しかしながら、これらの治療はいずれも、深刻な不利益を伴う。アルミニウム含有制汗剤は、特に継続的に使用すると、制汗剤に接触する生地に染みを付ける、またはそれを変色させる。さらに、近年、廃水中のアルミニウム量の増加が環境に対する懸念も増大させている。一方、汗腺の除去は、少なくとも不都合な、またはさらには重度の副作用を伴い得る手術となる。
【０００５】
上述の治療の代替として、グリコピロニウム塩（グリコピロレート；ＧＰ塩とも呼ばれる）等の抗コリン性化合物が過度の発汗および多汗症の治療に提案されている。ＷＯ２００６／０６９９９８は、過度の発汗の治療のためにグリコピロニウムブロミドと他の様々な活性成分を一緒に使用することを開示している。ＷＯ２０１４／１３４５１０は、過度の発汗および多汗症の治療のための特定のグリコピロニウムトシル酸塩に関する。
【０００６】
しかしながら、これらの知られている組成物は全て、組成物の不安定性、不適当な化粧品としての許容性およびスキンケア特性、全身の副作用、ならびに／または限定された効能から選択される少なくとも１つの不十分な点を基本的に有する。
【０００７】
この点を鑑みて、従来技術では、多汗症の治療において改善された新たな組成物が依然として必要とされている。
【発明の開示】
【０００８】
したがって、本発明の根底にある目的は、過度の発汗（多汗症）、特に原発性多汗症の改善された治療のための新規組成物を提供することである。
【０００９】
この目的は、少なくとも１種の抗コリン性化合物の他に、油相、水相および乳化剤を含む本発明の局所用エマルションであって、多汗症疾患の重症度スケール（ＨＤＳＳ）で１または２と評価される多汗症に罹患している患者の治療における使用のための局所用エマルションを提供することにより達成される。実際に、驚くべきことに、本発明による局所用エマルションは、ＨＤＳＳで１または２、特に２と評価される多汗症（軽度または中等度の多汗症）に罹患している患者であっても多汗症の治療に極めて効果的であることが分かっており、一方で従来技術の組成物は全て、ＨＤＳＳで３または４と評価される多汗症に罹患している患者の治療のみに効果的であることが報告されている。さらに、極めて予想外にも、本発明は、特にゲルベース製剤と比較して、エマルションからの抗コリン性化合物の放出の改善を可能にする。これは、予想外に迅速な作用開始を可能にし、塗布の開始から１日後という早期に既に統計的に有意な効果を示し、一方で従来技術の組成物は全て、治療から１週間後またはさらには数週間後にのみ作用を開始することが報告されている。さらに、本発明のエマルションは、安定性の増加（すなわち経時的に相分離を生じない安定なエマルション）および化粧品としての許容性の両方を提供し、有利なスキンケア特性を有する、バランスの良い好都合に塗布可能な製品をもたらす。これらの効果、特に安定性の増加は、エマルションの一部としてグリセロールを使用した場合には達成することができない。同じく驚くべきことに、抗コリン性化合物の放出の増加にかかわらず、エマルションは、一般的な組成物において典型的である副作用（すなわち、例えばグリコピロニウム塩含有組成物から知られている局所および全身の副作用、例えば塗布部位における皮膚刺激またはさらには炎症、塗布部位における痛み、口内乾燥、皮膚乾燥、ドライアイ、目のかすみ、散瞳、便秘、排尿躊躇、尿閉、および鼻腔乾燥）を有さない。従来技術において、これらの特性の全てを同時に十分に満たすことは不可能であった。
【００１０】
本発明によれば、局所用エマルションは、油中水型エマルション（Ｗ／Ｏ型エマルションとも呼ばれる）または水中油型エマルション（Ｏ／Ｗ型エマルションとも呼ばれる）であってもよい。好ましい実施形態において、本発明の局所用エマルションは、活性成分として１種または複数の抗コリン性化合物を含む水中油型エマルション（Ｏ／Ｗ型エマルション）であり、エマルションは、分散（内部）油相、抗コリン性化合物を含有する連続（外部）水相、および乳化剤を含有する。すなわち、抗コリン性化合物は、その親水性および水溶性に起因して、主に水相自体に含有され、特にエマルションの水相と油相との界面に含有される。
【００１１】
本発明の局所用エマルション、好ましくはＯ／Ｗ型エマルションの油相は、従来技術において知られているエマルションの典型的な油相であってもよい。しかしながら、油相の主要な（基本的）油成分として好ましいのは、６〜３６個の炭素原子を有する、好ましくは６〜２２個の炭素原子を有する直線または分岐状長鎖脂肪アルコールである。より好ましくは、本発明によれば、油相はオクチルドデカノールを含有するが、これは、オクチルドデカノールが皮膚を滑らかにし保湿する効果を有するため、および酸性条件下（例えばｐＨ４）であっても酸化に対し安定であるためである。オクチルドデカノールは、さらに、本発明のエマルションの浸透挙動を改善する。したがって、オクチルドデカノールを含有する油相は、患者または使用者による化粧品としての許容性の改善に対応する、改善されたスキンケア（例えば滑らかにし保湿する）効果を提供するため好ましい。
【００１２】
水相は、溶媒として主に水を、また多汗症を治療するための活性成分として抗コリン性化合物を含む。水相はまた、水溶性／混和性化合物（例えばエタノールまたはイソプロパノール等の低級アルコール）、保存剤（例えばベンジルアルコールまたはフェノキシエタノール）、ｐＨ調整剤または緩衝剤（例えばクエン酸／シトレート）、および保湿剤（例えばプロピレングリコール）、ならびに他の典型的な親水性薬学的／化粧品賦形剤を含んでもよい。しかしながら、グリセロールはエマルションの安定性に有害作用を与えることが示されているため、グリセロール自体を本発明のエマルションに組み込むことは好ましくない。
【００１３】
本発明の局所用エマルション、好ましくはＯ／Ｗ型エマルションは、水相と比較して少量の油相を含有する。好ましくは、油層は、エマルションの総重量の１０〜２５％の範囲であり、水相は、６５〜８０重量％の範囲である。油相の比較的低い比率にもかかわらず、本発明のエマルションは、驚くべきことに、既に上述したようにより良好な安定性（相分離なし）および改善されたスキンケア特性の両方を提供する。同時に、より多量の水相からの抗コリン性化合物の放出速度が増加することは、予想外であった。実際には反対のこと、すなわちより多量の水相ならびに抗コリン性化合物の高い水溶性および親水性に起因する放出速度の減少が予測された。これにより、抗コリン性化合物の量のさらなる低減が可能となり、効能を低減させることなくより良好な副作用プロファイルがもたらされる。
【００１４】
本発明により使用され得る抗コリン性化合物は特に限定されず、任意の抗コリン性化合物が使用され得る。好ましい抗コリン性化合物は、グリコピロニウム（ＧＰ）塩、ウメクリジニウム塩、およびソフピロニウム塩の群から選択されるが、ＧＰ塩が特に好ましい。ＧＰ塩は、化学的には（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウム塩を意味する。ウメクリジニウム塩は、化学的にはジフェニル−［１−（２−フェニルメトキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル］メタノールの塩を意味する。ソフピロニウム塩は、化学的には［（３Ｒ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−メチルピロリジン−１−イウム−３−イル］（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートの塩を意味する。本発明により使用され得るこれらの化合物の塩は特に限定されず、実際には任意の塩が使用され得る。これらには、グリコピロニウム（ＧＰ）、ウメクリジニウム、およびソフピロニウムそれぞれの塩化物、臭化物、フッ化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、およびリン酸塩が含まれる。また、グリコピロニウム（ＧＰ）、ウメクリジニウム、およびソフピロニウムそれぞれの酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびサリチル酸塩も好適である。特に好ましくは、塩は、グリコピロニウム（ＧＰ）、ウメクリジニウム、およびソフピロニウムそれぞれの臭化物、酢酸塩、およびトシル酸塩からなる群から選択される。最も好ましくは、塩は、グリコピロニウム（ＧＰ）の臭化物、酢酸塩、およびトシル酸塩からなる群から選択される。本発明のエマルションは、グリコピロニウム（ＧＰ）、ウメクリジニウム、およびソフピロニウムそれぞれの１種、２種、３種またはそれ以上の異なる塩を含有してもよい。しかしながら、好ましくはただ１種の塩、より好ましくはただ１種のＧＰ塩、例えばグリコピロニウム（ＧＰ）の臭化物、酢酸塩、およびトシル酸塩を含有する。最も好ましくは、抗コリン性化合物は、ＧＰ臭化物である。
【００１５】
本発明のグリコピロニウム（ＧＰ）塩およびソフピロニウム塩は、それらのラセミ混合物を含む（ウメクリジニウム塩はキラル中心を有さない）。例えば、本発明によるＧＰ塩は、（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウム塩と（３Ｓ）−３−［（２Ｒ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウム塩のラセミ混合物であってもよい。好ましくは、（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドと（３Ｓ）−３−［（２Ｒ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドのラセミ混合物、または（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムトシレートと（３Ｓ）−３−［（２Ｒ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムトシレートのラセミ混合物が使用される。本発明により使用されるソフピロニウム塩は、ＷＯ２０１４／１４４０７５Ａ１に定義されているものである。
【００１６】
本発明による水中油型エマルションは、全エマルションの重量を基準として０．０５〜５重量％、好ましくは０．１〜３重量％、より好ましくは０．２〜２重量％、さらにより好ましくは０．５〜１．５重量％の量の抗コリン性化合物、特にＧＰ塩、例えば臭化物（ＧＰＢ）を含有してもよい。抗コリン性化合物、特にＧＰ塩、例えば臭化物（ＧＰＢ）がこれらの範囲内の量で含有される場合、多汗症疾患の重症度スケール（ＨＤＳＳ）で１または２、好ましくは２と評価される多汗症に罹患している患者において過度の発汗を低減する高い効能が達成されると同時に、ＧＰ塩の潜在的な望ましくない副作用が回避され得る。さらに、驚くべきことに、多量のＧＰ塩（すなわち２〜５重量％、特に２〜３重量％）であっても、安定なエマルションを得ることができる。概して、約１．０重量％のＧＰ塩（特にＧＰＢまたはＧＰトシル酸塩、最も好ましくはＧＰＢ）の量が、特に費用、効能および副作用（安全性）の点から最も好ましい。
【００１７】
局所用エマルションの乳化剤は、Ｗ／Ｏ型またはＯ／Ｗ型エマルションを提供するのに好適な任意の乳化剤であってもよい。好ましくは、乳化剤は、Ｏ／Ｗ型エマルションを提供する。
【００１８】
本発明による特に好ましい乳化剤は、少なくとも３種の異なる成分、すなわち少なくとも１種のマクロゴールグリセロール脂肪酸エステル、少なくとも１種のグリセロール脂肪酸エステル、および少なくとも１種の脂肪アルコールを含有する乳化剤系である。本出願において、製薬分野において一般的な「マクロゴール」という用語は、「ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）」の同義語として使用される。これはまた、当業者の一般的知識によって裏付けられる。好ましくは、乳化剤系は、マクロゴールグリセロール脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、および脂肪アルコールの組合せを含む。脂肪アルコールとして、２種の脂肪アルコールの混合物を使用することが好ましい。本発明の局所用（Ｏ／Ｗ型）エマルションにおいて特定の乳化剤系を使用することにより、上述の効果（すなわち安定性の改善、多汗症疾患の重症度スケール（ＨＤＳＳ）で１または２と評価される多汗症に罹患している患者での放出速度および効能の増加、副作用プロファイルおよび化粧品としての許容性／スキンケア特性の改善）が達成され得る。
【００１９】
より好ましくは、上記の効果に関して、乳化剤系は、マクロゴールグリセロールモノステアレート、グリセロールモノステアレート、ならびにセチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物（例えば最低４０．０重量％のステアリルアルコールを含む）の組合せを含む。さらにより好ましくは、乳化剤系は、マクロゴール２０グリセロールモノステアレート、グリセロールモノステアレート４０−５５、およびセトステアリルアルコールの組合せを含む。セトステアリルアルコールは、脂肪酸アルコールの混合物、特にセチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物である。最も好ましくは、乳化剤系は、これらの示された組合せから（本質的に）なる。
【００２０】
本発明による局所用（Ｏ／Ｗ型）エマルションは、乳化剤系の各成分を以下の量で含有し得る：それぞれ全エマルションの重量を基準として、４．０〜１０．０重量％、好ましくは５．０〜９．０重量％、より好ましくは６．０〜８．０重量％、さらにより好ましくは６．５〜７．５重量％のマクロゴールグリセロール脂肪酸エステル；１．５〜７．５重量％、好ましくは２．５〜６．５重量％、より好ましくは３．５〜５．５重量％、さらにより好ましくは４．０〜５．０重量％のグリセロール脂肪酸エステル；５．０〜１１．０重量％、好ましくは６．０〜１０．０重量％、より好ましくは７．０〜９．０重量％、さらにより好ましくは７．５〜８．５重量％の脂肪アルコール。これらの好ましい範囲を適用することにより、安定性、化粧品としての許容性および効能がさらに改善される。
【００２１】
本発明による局所用（Ｗ／Ｏ型）エマルションの乳化剤系は、各成分を以下の比率で含有し得る：それぞれ乳化剤系の重量を基準として、２１〜５１重量％、好ましくは２６〜４６重量％、より好ましくは３１〜４１重量％、さらにより好ましくは３３〜３８重量％のマクロゴールグリセロール脂肪酸エステル；８〜３８重量％、好ましくは１３〜３３重量％、より好ましくは１８〜２８重量％、さらにより好ましくは２１〜２６重量％のグリセロール脂肪酸エステル；２６〜５６重量％、好ましくは３１〜５１重量％、より好ましくは３６〜４６重量％、さらにより好ましくは３８〜４４重量％の脂肪アルコール（または脂肪アルコール混合物）。これらの好ましい比率を適用することにより、安定性、化粧品としての許容性および効能がさらに改善される。
【００２２】
本発明の局所用エマルションは、治療される適応症およびそれぞれの規制要件に依存して、医薬組成物／医薬として、または化粧品組成物として使用され得る。
【００２３】
本発明による組成物は、当業者に知られている、化粧品として、および薬学的／皮膚科学的に許容可能な賦形剤を含有してもよい。これらは、既に上述されたものの他に、例えば有機溶媒等のさらなる溶媒、ゲル化剤、緩衝剤、洗浄剤、乳化剤、可溶化剤、保水剤、充填剤、生体接着剤、皮膚軟化剤、保存剤、殺菌剤、界面活性剤、香水、増粘剤、柔軟剤、保湿剤、油、脂肪、ワックス、水、アルコール、ポリオール、ポリマー、泡安定剤、発泡剤、消泡剤、毛髪コーティング剤、または医薬もしくは化粧品調製物の他の好適な成分を含む。
【００２４】
殺菌剤の例は、ギ酸、ソルビン酸および安息香酸等の有機酸である。さらに、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、ホルムアルデヒド放出剤、例えばＤＭＤＭヒダントイン、イミダゾリジニルウレアまたはメチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン、ジブロモジシアノブタン、ヨードプロピニルブチルカルバメート、フェノキシエタノールまたはベンジルアルコールが、殺菌剤として使用され得る。
【００２５】
さらに、本発明による薬学的／皮膚科学的に許容可能な賦形剤は、局所投与用の無機または有機物質であってもよい。製剤のｐＨ値は、ポリ酸およびその塩からなる緩衝剤系を使用して安定化され得る。そのようなポリ酸の例は、クエン酸、酒石酸およびリンゴ酸である。
【００２６】
本発明において、エマルションは、好ましくは、哺乳動物の皮膚への局所塗布に好適な皮膚科学的組成物である。組成物の形態は、特に限定されない。好ましい実施形態において、組成物は、ローション、クリーム、スプレー、シャンプー、フォーム、または飽和パッド（ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｐａｄ）の形態である。好ましくは、それらはディスペンサを使用して塗布され得る。
【００２７】
本発明により治療される患者は、多汗症疾患の重症度スケール（ＨＤＳＳ）で１または２、好ましくは２と評価される多汗症に罹患している患者として定義される。本明細書において、「多汗症」は、発汗、特に過度の発汗に関連する全ての臨床的障害／適応症を含むことを意図されている。これらには、原発性および続発性多汗症、フライ症候群に関連する味覚性発汗、糖尿病性自律神経ニューロパシーに関連する味覚性発汗、ならびに一般的に過度の発汗が含まれる。特に、次の適応症が本発明により治療され得るが、それらは皮膚科学に関連する（例えば、エクリン母斑、特発性片側限局性多汗症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  ｆｏｃａｌ  ｈｙｐｅｒｈｉｄｒｏｓｉｓ）、血管変形、前脛骨粘液水腫）；婦人科に関連する（例えば、閉経後の多汗症）；医原性の、例えば薬に関連する、すなわちメタドンまたは他のアヘン剤、コリン作動薬、例えばガランタミン、ＳＳＲＩに関連する；感染に関連する（例えば、ブルセラ症、ＨＩＶ、慢性マラリア、ＴＢＣ、心内膜炎）；手術に関連する（例えば、交感神経切除後の代償性多汗症）；薬に関連する（例えば糖尿病（神経障害または低血糖に起因する多汗症）、内分泌疾患（末端肥大症、褐色細胞腫、甲状腺機能亢進症、性腺機能低下症、インスリノーマ、心不全、肥満症））；神経学に関連する（例えば、中枢または末梢病変、ハーレクイン症候群、ホルネル症候群、代償性多汗症、ロス症候群、パーキンソン病、多発性神経障害）；腫瘍学に関連する（例えば、カルチノイド、リンパ腫、いくつかの悪性腫瘍を伴う）；整形外科学に関連する（例えば切断断端からの多汗）；精神医学に関連する（例えば、不安障害、向精神薬、対人恐怖症）。
【００２８】
本発明の局所用エマルションの非治療的（化粧品としての）使用は、多汗症疾患の重症度スケール（ＨＤＳＳ）で１もしくは２、好ましくは２と評価される（または少なくともその状態に匹敵する）、すなわち通常の発汗および／または過度の発汗の両方を含み、好ましくは過度の発汗のみを含む不都合な発汗を起こしている個体における、哺乳動物の皮膚へのエマルションの局所塗布を含む。
【００２９】
本発明のエマルションまたは組成物は、好ましくは、哺乳動物の皮膚に局所的に塗布される。典型的な塗布部位は、顔（例えば、額、顎、首および頭皮）、腋窩、腋の下、手のひら、足の裏、膝の裏側、胴体および鼠径部を含む。
【００３０】
本発明の局所用エマルションは、好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日１〜２回、さらにより好ましくは１日１回、最も好ましくは１週間に２〜３回哺乳動物の皮膚に局所的に塗布される。局所用エマルションを上述の投与計画で就寝前にそれぞれ塗布することが特に好ましい。本発明の最も好ましい実施形態において、局所用エマルションは、４週間の誘導期間内は１日１回、好ましくは就寝前に、その後は１週間に２〜３回局所的に塗布される。
【００３１】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示す。
【実施例】
【００３２】
以下の実施例は、従来のミキサー（例えばＢｅｃｏｍｉｘ  ＲＷ３２０）を使用して、示された成分を配合することにより調製した。全ての成分は、市販のものである。マクロゴール２０グリセロールモノステアレートは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−２０グリセリルステアレートとしても知られる。グリセロールモノステアレート４０−５５は、グリセロールモノステアレート４０−５５％（ＩＩ型）としても知られる。セトステアリルアルコールは、セチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物である。
【００３３】
調製例１：
【表１】
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【００３４】
調製例２：
【表２】
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【００３５】
調製例３：
【表３】
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【００３６】
全ての調製例は、安定性試験の間３６カ月にわたりＯ／Ｗ型エマルションの良好な安定性を示した（相分離の点および原薬（ＡＰＩ）の安定性の点でのエマルションの安定性）。
【００３７】
実施例−多汗症疾患の重症度スケール（ＨＤＳＳ）で２と評価される患者における多汗症の治療
【００３８】
腋窩多汗症の対象者でのプラセボ対照二重盲検試験における局所製剤中のグリコピロニウム臭化物（ＧＰＢ）濃度の漸増の、薬物動態、局所的および全身的な忍容性ならびに局所的効能を評価する臨床試験において、本発明による調製試料を試験した。本発明により、多汗症疾患の重症度スケール（ＨＤＳＳ）で２と評価される多汗症に罹患している患者のみを評価した。
【００３９】
図１は、プールされたプラセボ対プールされたＧＰＢ、コホート１〜３（２のＨＤＳＳで開始した患者のみ）における、２日目〜２１日目までのベースラインからの汗の低減パーセンテージを示す。
【００４０】
図２は、プールされたプラセボ対プールされたＧＰＢ、コホート１〜３（２のＨＤＳＳで開始した患者のみ）における、２日目〜２１日目までのベースラインからのＨＤＳＳの１点改善を示した患者のパーセンテージを示す。
【００４１】
０．５〜２．０重量％のＧＰＢを含有する上記調製例１〜３を、多汗症疾患の重症度スケール（ＨＤＳＳ）で２と評価される多汗症に罹患している患者に対する多汗症の治療におけるその効能について評価した。それらを１日１回１４日間、多汗症に罹患している患者の皮膚に局所的に塗布した。
【００４２】
調製例１〜３の結果は、以下のとおりである。１回の塗布後の汗の生成は、最大７５％低減され、１４日目における１３日間の治療後の汗の生成の低減は、最大９０％超であった（図１）。４点ＨＤＳＳ（多汗症疾患の重症度スケール）では、１回の塗布後の患者の４０％、および１３日間の治療後の１４日目の患者の６０％に、１点の改善が観察された（図２）。
【００４３】
上述の結果は、本発明による局所用エマルションが、ＨＤＳＳでわずか１または２、特に２と評価される多汗症に罹患している患者においても、多汗症の治療に極めて効果的であることを明確に示している。したがって、本発明による局所用エマルションは、軽度または中等度の多汗症の治療であっても極めて効果的である。
【００４４】
効能の他に、本発明のエマルションは、局所の優れた忍容性および主として局所的効果を示した。さらに、Ｏ／Ｗ型エマルションの化粧品としての許容性は高かった。エマルションは、滑らかにし保湿する効果を含む改善されたスキンケア特性を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】プールされたプラセボ対プールされたＧＰＢ、コホート１〜３（２のＨＤＳＳで開始した患者のみ）における、２日目〜２１日目までのベースラインからの汗の低減パーセンテージを示す。
【図２】プールされたプラセボ対プールされたＧＰＢ、コホート１〜３（２のＨＤＳＳで開始した患者のみ）における、２日目〜２１日目までのベースラインからのＨＤＳＳの１点改善を示した患者のパーセンテージを示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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