(57)【要約】  本開示は、抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、対象の腫瘍を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様において、腫瘍は、黒色腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮がん（ＵＣ）、乳がん、またはこれらのあらゆる組合せに由来する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストとの組合せにおける腫瘍に罹患している対象の処置における使用のための、プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）を含む組成物。
【請求項２】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、ポリマーに結合したインターロイキン−２（ＩＬ−２）タンパク質を含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
腫瘍が、黒色腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮がん（ＵＣ）、乳がん、またはそれらのあらゆる組合せに由来する、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストが：
（ａ）細胞表面上でインターロイキン−２受容体βγ（ＩＬ−２Ｒβγ）に相互作用する；
（ｂ）細胞表面上でＩＬ−２Ｒαβγに相互作用するよりも強く、細胞表面上でＩＬ−２Ｒβγに相互作用する；
（ｃ）ＮＫ細胞、ＣＤ８＋細胞、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞、またはそれらのあらゆる組合せのクローン増殖を促進する；
（ｄ）ＣＤ４＋ Ｔｒｅｇ細胞のクローン増殖を促進しない；または
（ｅ）（ａ）〜（ｄ）のあらゆる組合せである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項５】
細胞が、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される、請求項４に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストが以下の化学式を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の使用のための組成物：
【化１】
2021502344.tif 000013
式（Ｉ）。
【請求項７】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストの投与が：
（ａ）投与前の腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の増殖と比較して、腫瘍におけるＴＩＬの増殖を増加させる；
（ｂ）投与前のエフェクターＴ細胞上のＰＤ−１発現と比較して、対象におけるエフェクターＴ細胞上のＰＤ−１発現を増加させる；または
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項８】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブまたはペンブロリズマブである、請求項１〜７のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項９】
抗ＰＤ−１抗体が、約１、２、３または４週間ごとに１回、少なくとも約２００、少なくとも約２２０、少なくとも約２４０、少なくとも約２６０、少なくとも約２８０、少なくとも約３００、少なくとも約３２０、少なくとも約３４０、少なくとも約３６０、少なくとも約３８０、少なくとも約４００、少なくとも約４２０、少なくとも約４４０、少なくとも約４６０、少なくとも約４８０、少なくとも約５００、または少なくとも約５５０ｍｇの一定用量で投与される、請求項１〜８のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、約１、２、３または４週間ごとに１回、少なくとも約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される、請求項１〜９のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
抗ＰＤ−１抗体が３週間ごとに約３６０ｍｇの用量で投与され、ＣＤ１２２バイアスアゴニストが約３週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
（ａ）抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストが別個の組成物において同時に投与される、または
（ｂ）抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストが同時投与のために単一の組成物として混合されている、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
腫瘍が、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２またはその両方を発現する１以上の細胞を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
対象が以前に少なくとも１つの化学療法処置を受けている、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
以下を含む、がんに罹患している対象を処置するためのキット：
（ａ）約１０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の用量の抗ＰＤ−１抗体；
（ｂ）約０．０００１ｍｇ〜約０．１ｍｇの範囲の用量のＣＤ１２２バイアスアゴニスト；
（ｃ）抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与するための説明書。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、抗プログラム死−１（ＰＤ−１）抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、対象の腫瘍を処置する方法に関する。いくつかの実施態様において、腫瘍は、黒色腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮がん（ＵＣ）、乳がんまたはそれらのあらゆる組合せに由来する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトのがんは多くの遺伝的な変化およびエピジェネティックな変化を有し、免疫系によって潜在的に認識可能なネオアンチゲンを生成する（Sjoblom et al., (2006) Science 314:268-74）。Ｔリンパ球およびＢリンパ球で構成される適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する幅広い能力および優れた特異性を伴って強力な抗がん能を有する。さらに、免疫系は優れた可塑性および記憶要素を示す。適応免疫系のこれらすべての特性の利用が成功すれば、免疫療法はあらゆるがん処置様式の中で特有なものとなる。
【０００３】
免疫応答を調節する複数の非重複の分子経路の標的療法は、抗腫瘍免疫療法を増強し得る。しかしながら、あらゆる組合せが許容され得る安全性および／または有効性を有するわけではない。単独療法および他の免疫療法の組合せと比較して抗腫瘍免疫応答を増強し、許容され得る安全性プロファイルおよび高い有効性を有する併用療法が未だ必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
本開示のある態様は、（ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）；および（ｂ）ＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ポリマーに結合したインターロイキン−２（ＩＬ−２）タンパク質を含む。いくつかの実施態様において、腫瘍は、黒色腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮がん（ＵＣ）、乳がんまたはそれらのあらゆる組合せに由来する。いくつかの実施態様において、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。
【０００５】
本開示のいくつかの態様は、（ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）；および（ｂ）ＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、黒色腫に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。他の態様は、（ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）；および（ｂ）ＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、腎細胞がん（ＲＣＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。他の態様は、（ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）；および（ｂ）ＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。他の態様は、（ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）；および（ｂ）ＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、尿路上皮がん（ＵＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。他の態様は、（ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）；および（ｂ）ＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ポリマーに結合したインターロイキン−２タンパク質を含む。いくつかの実施態様において、ポリマーは水溶性ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーは水溶性ポリマーである。
【０００６】
いくつかの実施態様において、投与は腫瘍を処置する。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、細胞表面上でインターロイキン−２受容体βγ（ＩＬ−２Ｒβγ）に相互作用する。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、細胞表面上でＩＬ−２Ｒαβγに相互作用するよりも強く、細胞表面上でＩＬ−２Ｒβγに相互作用する。いくつかの実施態様において、細胞は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋細胞、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞、またはそれらのあらゆる組合せのクローン増殖を促進する。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞のクローン増殖を促進しない。
いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、以下の式を含む：
【化１】
2021502344.tif 000002
式（Ｉ）。
【０００７】
いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストの投与は、投与前の腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の増殖と比較して、腫瘍におけるＴＩＬの増殖を増加させる。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストの投与は、投与前のエフェクターＴ細胞上のＰＤ−１発現と比較して、対象におけるエフェクターＴ細胞上のＰＤ−１発現を増加させる。
【０００８】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１との結合についてニボルマブと交差競合する。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同一のエピトープに結合する。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、キメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はオプジーボ（登録商標）である。
【０００９】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約２００、少なくとも約２２０、少なくとも約２４０、少なくとも約２６０、少なくとも約２８０、少なくとも約３００、少なくとも約３２０、少なくとも約３４０、少なくとも約３６０、少なくとも約３８０、少なくとも約４００、少なくとも約４２０、少なくとも約４４０、少なくとも約４６０、少なくとも約４８０、少なくとも約５００、または少なくとも約５５０ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約２００ｍｇ〜少なくとも約６００ｍｇの範囲の一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、または約５６０ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約２４０ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約３６０ｍｇの一定用量で投与される。
【００１０】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約１、２、３または４週間ごとに１回投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２週間または３週間ごとに約１回、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、または約５６０ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２週間ごとに約１回、約２４０ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週間ごとに約１回、約３６０ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、臨床的有用性が観察される限り、または管理不能な毒性もしくは疾患の進行が生じるまで投与される。
【００１１】
いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、少なくとも約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、約０．００３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、約０．００６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、約１、２、３または４週間ごとに１回投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、約２週間ごとに約０．００３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、約２週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、約３週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は３週間ごとに約３６０ｍｇの用量で投与され、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは約３週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。
【００１２】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストは、静脈内投与のために製剤化される。
【００１３】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストは連続的に投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストは、互いに３０分以内に投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＣＤ１２２バイアスアゴニストの前に投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、抗ＰＤ−１抗体の前に投与される。
【００１４】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストは、別個の組成物において同時に投与される。
【００１５】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストは、同時投与のために単一の組成物として混合される。
【００１６】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、治療量以下の用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、治療量以下の用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストは、治療量以下の用量でそれぞれ投与される。
【００１７】
いくつかの実施態様において、腫瘍は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２またはその両方を発現する１以上の細胞を含む。
【００１８】
いくつかの実施態様において、対象は、最初の投与後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の無憎悪生存期間を示す。
【００１９】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストの投与は、投与前の腫瘍のサイズと比較して腫瘍のサイズを減少させる。いくつかの実施態様において、腫瘍のサイズは、投与前の腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％減少する。
【００２０】
いくつかの実施態様において、対象は、以前に少なくとも１つの化学療法処置を受けている。
【００２１】
本開示の他の態様は、以下を含む、がんに罹患している対象を処置するためのキットに関する：（ａ）約１０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の用量の抗ＰＤ−１抗体；（ｂ）約０．０００１ｍｇ〜約０．１ｍｇの範囲の用量のＣＤ１２２バイアスアゴニスト；（ｃ）本明細書に開示される任意の方法において抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストを使用するための説明書。
【００２２】
実施態様
Ｅ１．（ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）；および（ｂ）ＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、腫瘍に罹患している対象を処置する方法。
【００２３】
Ｅ２．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、ポリマーに結合したインターロイキン−２（ＩＬ−２）タンパク質を含む、Ｅ１に記載の方法。
【００２４】
Ｅ３．腫瘍が、黒色腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮がん（ＵＣ）、乳がんまたはそれらのあらゆる組合せに由来する、Ｅ１またはＥ２に記載の方法。
【００２５】
Ｅ４．乳がんがトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、Ｅ３に記載の方法。
【００２６】
Ｅ５．（ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）；および（ｂ）ＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、黒色腫に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法。
【００２７】
Ｅ６．（ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）；および（ｂ）ＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、腎細胞がん（ＲＣＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法。
【００２８】
Ｅ７．（ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）；および（ｂ）ＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法。
【００２９】
Ｅ８．（ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）；および（ｂ）ＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、尿路上皮がん（ＵＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法。
【００３０】
Ｅ９．（ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）；および（ｂ）ＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法。
【００３１】
Ｅ１０．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、ポリマーに結合したインターロイキン−２タンパク質を含む、Ｅ５〜Ｅ９のいずれかに記載の方法。
【００３２】
Ｅ１１．投与が腫瘍を処置する、Ｅ１〜Ｅ１０のいずれかに記載の方法。
【００３３】
Ｅ１２．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、細胞表面上でインターロイキン−２受容体βγ（ＩＬ−２Ｒβγ）に相互作用する、Ｅ１〜Ｅ１１のいずれかに記載の方法。
【００３４】
Ｅ１３．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、細胞表面上でＩＬ−２Ｒαβγに相互作用するよりも強く、細胞表面上でＩＬ−２Ｒβγに相互作用する、Ｅ１〜Ｅ１２のいずれかに記載の方法。
【００３５】
Ｅ１４．細胞が、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される、Ｅ１２またはＥ１３に記載の方法。
【００３６】
Ｅ１５．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋細胞、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞、またはそれらのあらゆる組合せのクローン増殖を促進する、Ｅ１〜Ｅ１４のいずれかに記載の方法。
【００３７】
Ｅ１６．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞のクローン増殖を促進しない、Ｅ１５に記載の方法。
【００３８】
Ｅ１７．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが以下の式を含む、Ｅ１〜Ｅ１６のいずれかに記載の方法：
【化２】
2021502344.tif 000003
式（Ｉ）。
【００３９】
Ｅ１８．ＣＤ１２２バイアスアゴニストの投与が、投与前の腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の増殖と比較して、腫瘍におけるＴＩＬの増殖を増加させる、Ｅ１〜Ｅ１７のいずれかに記載の方法。
【００４０】
Ｅ１９．ＣＤ１２２バイアスアゴニストの投与が、投与前のエフェクターＴ細胞上のＰＤ−１発現と比較して、対象におけるエフェクターＴ細胞上のＰＤ−１発現を増加させる、Ｅ１〜Ｅ１８のいずれかに記載の方法。
【００４１】
Ｅ２０．抗ＰＤ−１抗体が、ヒトＰＤ−１との結合についてニボルマブと交差競合する、Ｅ１〜Ｅ１９のいずれかに記載の方法。
【００４２】
Ｅ２１．抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブと同一のエピトープに結合する、Ｅ１〜Ｅ２０のいずれかに記載の方法。
【００４３】
Ｅ２２．抗ＰＤ−１抗体が、キメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれかに記載の方法。
【００４４】
Ｅ２３．抗ＰＤ−１抗体が、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む、Ｅ１〜Ｅ２２のいずれかに記載の方法。
【００４５】
Ｅ２４．抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、Ｅ１〜Ｅ２３のいずれかに記載の方法。
【００４６】
Ｅ２５．抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブである、Ｅ１〜Ｅ２４のいずれかに記載の方法。
【００４７】
Ｅ２６．抗ＰＤ−１抗体が一定用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ２５のいずれかに記載の方法。
【００４８】
Ｅ２７．抗ＰＤ−１抗体が、少なくとも約２００、少なくとも約２２０、少なくとも約２４０、少なくとも約２６０、少なくとも約２８０、少なくとも約３００、少なくとも約３２０、少なくとも約３４０、少なくとも約３６０、少なくとも約３８０、少なくとも約４００、少なくとも約４２０、少なくとも約４４０、少なくとも約４６０、少なくとも約４８０、少なくとも約５００、または少なくとも約５５０ｍｇの一定用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ２６のいずれかに記載の方法。
【００４９】
Ｅ２８．抗ＰＤ−１抗体が、少なくとも約２００ｍｇ〜少なくとも約６００ｍｇの範囲の一定用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ２７のいずれかに記載の方法。
【００５０】
Ｅ２９．抗ＰＤ−１抗体が、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、または約５６０ｍｇの一定用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれかに記載の方法。
【００５１】
Ｅ３０．抗ＰＤ−１抗体が、約２４０ｍｇの一定用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ２９のいずれかに記載の方法。
【００５２】
Ｅ３１．抗ＰＤ−１抗体が、約３６０ｍｇの一定用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ２９のいずれかに記載の方法。
【００５３】
Ｅ３２．抗ＰＤ−１抗体が、約１、２、３または４週間ごとに１回投与される、Ｅ１〜Ｅ３１のいずれかに記載の方法。
【００５４】
Ｅ３３．抗ＰＤ−１抗体が、２週間または３週間ごとに約１回、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、または約５６０ｍｇの一定用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ３２のいずれかに記載の方法。
【００５５】
Ｅ３４．抗ＰＤ−１抗体が、２週間ごとに約１回、約２４０ｍｇの一定用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ３３のいずれかに記載の方法。
【００５６】
Ｅ３５．抗ＰＤ−１抗体が、３週間ごとに約１回、約３６０ｍｇの一定用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ３３のいずれかに記載の方法。
【００５７】
Ｅ３６．抗ＰＤ−１抗体が、臨床的有用性が観察される限り、または管理不能な毒性もしくは疾患の進行が生じるまで投与される、Ｅ１〜Ｅ３５のいずれかに記載の方法。
【００５８】
Ｅ３７．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、少なくとも約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ３６のいずれかに記載の方法。
【００５９】
Ｅ３８．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ３７のいずれかに記載の方法。
【００６０】
Ｅ３９．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ３８のいずれかに記載の方法。
【００６１】
Ｅ４０．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、約０．００３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ３９のいずれかに記載の方法。
【００６２】
Ｅ４１．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、約０．００６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ４０のいずれかに記載の方法。
【００６３】
Ｅ４２．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、約１、２、３または４週間ごとに１回投与される、Ｅ１〜Ｅ４１のいずれかに記載の方法。
【００６４】
Ｅ４３．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、約２週間ごとに約０．００３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ４２のいずれかに記載の方法。
【００６５】
Ｅ４４．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、約２週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ４３のいずれかに記載の方法。
【００６６】
Ｅ４５．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、約３週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ４４のいずれかに記載の方法。
【００６７】
Ｅ４６．抗ＰＤ−１抗体が３週間ごとに約３６０ｍｇの用量で投与され、ＣＤ１２２バイアスアゴニストが約３週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ４５のいずれかに記載の方法。
【００６８】
Ｅ４７．抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストが、静脈内投与のために製剤化されている、Ｅ１〜Ｅ４６のいずれかに記載の方法。
【００６９】
Ｅ４８．抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストが連続的に投与される、Ｅ１〜Ｅ４７のいずれかに記載の方法。
【００７０】
Ｅ４９．抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストが、互いに３０分以内に投与される、Ｅ１〜Ｅ４８のいずれかに記載の方法。
【００７１】
Ｅ５０．抗ＰＤ−１抗体が、ＣＤ１２２バイアスアゴニストの前に投与される、Ｅ１〜Ｅ４９のいずれかに記載の方法。
【００７２】
Ｅ５１．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、抗ＰＤ−１抗体の前に投与される、Ｅ１〜Ｅ５０のいずれかに記載の方法。
【００７３】
Ｅ５２．抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストが、別個の組成物において同時に投与される、Ｅ１〜Ｅ５１のいずれかに記載の方法。
【００７４】
Ｅ５３．抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストが、同時投与のために単一の組成物として混合されている、Ｅ１〜Ｅ５１のいずれかに記載の方法。
【００７５】
Ｅ５４．抗ＰＤ−１抗体が、治療量以下の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ５２のいずれかに記載の方法。
【００７６】
Ｅ５５．ＣＤ１２２バイアスアゴニストが、治療量以下の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ５３のいずれかに記載の方法。
【００７７】
Ｅ５６．抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストが、治療量以下の用量でそれぞれ投与される、Ｅ１〜Ｅ５５のいずれかに記載の方法。
【００７８】
Ｅ５７．腫瘍が、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２またはその両方を発現する１以上の細胞を含む、Ｅ１〜Ｅ５６のいずれかに記載の方法。
【００７９】
Ｅ５８．対象が、最初の投与後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の無憎悪生存期間を示す、Ｅ１〜Ｅ５７のいずれかに記載の方法。
【００８０】
Ｅ５９．抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストの投与が、投与前の腫瘍のサイズと比較して腫瘍のサイズを減少させる、Ｅ１〜Ｅ５８のいずれかに記載の方法。
【００８１】
Ｅ６０．腫瘍のサイズが、投与前の腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％減少する、Ｅ５９に記載の方法。
【００８２】
Ｅ６１．抗ＰＤ−１抗体がオプジーボ（登録商標）である、Ｅ１〜Ｅ６０のいずれかに記載の方法。
【００８３】
Ｅ６２．対象が、以前に少なくとも１つの化学療法処置を受けている、Ｅ１〜Ｅ６１のいずれかに記載の方法。
【００８４】
Ｅ６３．以下を含む、がんに罹患している対象を処置するためのキット：（ａ）約１０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の用量の抗ＰＤ−１抗体；（ｂ）約０．０００１ｍｇ〜約０．１ｍｇの範囲の用量のＣＤ１２２バイアスアゴニスト；（ｃ）Ｅ１〜Ｅ６１のいずれかに記載の方法において抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストを使用するための説明書。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１Ａ】図１Ａは、平均腫瘍サイズに対する様々な治療法（抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト、抗ＣＴＬＡ−４＋抗ＰＤ−１抗体、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト＋抗ＰＤ−１抗体、および溶媒対照を含む）の効果を示す前臨床データのグラフ表示である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト単独療法による処置後の患者の血液中のＰＤ−１＋／ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖のレベルのグラフ表示である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト単独療法による処置後の腫瘍組織中に存在するＣＤ８＋Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞のベースラインからの倍率変化のグラフ表示である。
【００８６】
【図２】図２は、第１ｂ相の用量漸増および拡大試験の概略図である。
【００８７】
【図３】図３は、第１ｂ相試験における３６人の対象の腫瘍の種類および用量による標的病変の最良の変化率を示すグラフ表示である。患者に、図に示されるようにＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブを含む併用療法を投与した。＊最良総合効果はＰＤ（標的病変についてＳＤ、非標的病変ごとにＰＤ）である；＃最良総合効果はＳＤ（標的病変についてＰＲ、確認スキャンにおける新たな病変ごとにＰＤ）である。＋最良総合効果はＰＲ（標的病変についてＣＲ、非標的病変が未だ存在する）である。標的病変の評価を含むベースライン後のスキャンを伴う患者のデータを示す。２人の患者は図に含まれなかった：１人の患者はベースライン後の最初の腫瘍評価の前に臨床的進行のために試験を中止し、処置中の１人の患者はベースライン後のスキャンを有していなかった。
【００８８】
【図４Ａ】図４Ａは、ステージＩＶの未処置の黒色腫患者（ｎ＝１１）についての経時的な標的病変における変化率のグラフ表示である。水平方向の点線は、ＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）基準によるＰＤおよび応答の閾値を示す。＃最良総合効果はＳＤ（標的病変についてＰＲ、確認スキャンにおける新たな病変ごとにＰＤ）である；＋最良総合効果はＰＲ（標的病変についてＣＲ、非標的病変が未だ存在する）である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、ステージＩＶの未処置の黒色腫患者（ｎ＝１１）についての標的病変におけるベースラインからの変化率のグラフ表示である。水平方向の点線は、ＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）基準によるＰＤおよび応答の閾値を示す。＃最良総合効果はＳＤ（標的病変についてＰＲ、確認スキャンにおける新たな病変ごとにＰＤ）である；＋最良総合効果はＰＲ（標的病変についてＣＲ、非標的病変が未だ存在する）である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、ステージＩＶの未処置の黒色腫患者（ｎ＝１１）についての応答までの時間および応答の持続時間のグラフ表示である。＋最良総合効果はＰＲ（標的病変についてＣＲ、非標的病変が未だ存在する）である。
【００８９】
【図５Ａ】図５Ａは、ステージＩＶの未処置の一次腎細胞がん（ＲＣＣ １Ｌ）患者（ｎ＝１３）についての経時的な標的病変における変化率のグラフ表示である。有効性は、２以上または３以上のベースライン後のスキャンを伴う患者について評価可能であった。水平方向の点線は、ＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）基準によるＰＤおよび応答の閾値を示す。＃最良総合効果はＳＤ（標的病変についてＰＲ、確認スキャンにおける新たな病変ごとにＰＤ）である；＋最良総合効果はＰＲ（標的病変についてＣＲ、非標的病変が未だ存在する）である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ステージＩＶの未処置の一次腎細胞がん（ＲＣＣ １Ｌ）患者（ｎ＝１３）についての標的病変におけるベースラインからの変化率のグラフ表示である。有効性は、２以上または３以上のベースライン後のスキャンを伴う患者について評価可能であった。水平方向の点線は、ＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）基準によるＰＤおよび応答の閾値を示す。＃最良総合効果はＳＤ（標的病変についてＰＲ、確認スキャンにおける新たな病変ごとにＰＤ）である；＋最良総合効果はＰＲ（標的病変についてＣＲ、非標的病変が未だ存在する）である。
【図５Ｃ】図５Ｃは、ステージＩＶの未処置の一次腎細胞がん（ＲＣＣ １Ｌ）患者（ｎ＝１３）についての応答までの時間および応答の持続時間のグラフ表示である。有効性は、２以上または３以上のベースライン後のスキャンを伴う患者について評価可能であった。
【００９０】
【図６Ａ】図６Ａは、ステージＩＶの未処置のＰＤ−Ｌ１陰性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者（一次および二次；ｎ＝４）についての経時的な標的病変における変化率のグラフ表示である。水平方向の点線は、ＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）基準によるＰＤおよび応答の閾値を示す。＃最良総合効果はＳＤ（標的病変についてＰＲ、確認スキャンにおける新たな病変ごとにＰＤ）である；＋最良総合効果はＰＲ（標的病変についてＣＲ、非標的病変が未だ存在する）である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、ステージＩＶの未処置のＰＤ−Ｌ１陰性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者（一次および二次；ｎ＝４）についての標的病変におけるベースラインからの変化率のグラフ表示である。水平方向の点線は、ＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）基準によるＰＤおよび応答の閾値を示す。＃最良総合効果はＳＤ（標的病変についてＰＲ、確認スキャンにおける新たな病変ごとにＰＤ）である；＋最良総合効果はＰＲ（標的病変についてＣＲ、非標的病変が未だ存在する）である。
【図６Ｃ】図６Ｃは、ステージＩＶの未処置のＰＤ−Ｌ１陰性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者（一次および二次；ｎ＝４）についての応答までの時間および応答の持続時間のグラフ表示である。
【００９１】
【図７】図７は、ＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブの組合せを含む一次治療を投与した３８人の黒色腫患者についてのベースラインと比較した腫瘍サイズの変化のグラフ表示である。プロトコルごとに、評価可能な有効性は≧１のベースライン後のスキャンを伴う患者として規定される。最初のスキャンの前に３人の患者が（ＴＥＡＥ［ｎ＝１］および医師の決定［ｎ＝２］により）中止した。†１１の評価可能なＬＤＨ＞ＵＬＮ。プロットに示されていない１人の患者は、研究者の評価によるプロトコルごとの標的病変を有していたが、ＢＩＣＲによるベースラインにおける標的病変を有していなかった。試験中、患者は非標的病変に基づいてＳＤを達成した。＃：最良総合効果はＰＤである。＊：最良総合効果はＳＤである。＋：最良総合効果は標的病変の−１００％の減少を伴うＰＲである。§：ＣＲの最良総合効果は確認されていない；ＰＲは確認されている。
【００９２】
【図８】図８は、ＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブの併用療法の投与後の処置の持続時間に対してプロットされた、３８人の黒色腫患者についてのベースラインと比較した腫瘍サイズの変化のグラフ表示である。プロトコルごとに、評価可能な有効性は≧１のベースライン後のスキャンを伴う患者として規定される。最初のスキャンの前に３人の患者が（ＴＥＡＥ［ｎ＝１］および医師の決定［ｎ＝２］により）中止した。６ヶ月の応答後に３人の応答者が進行した。３人の患者全員が標的病変の腫瘍制御（−１００％、−１００％、−５０％）を維持しており、新たな病変が進行をもたらしていた。プロットに示されていない１人の患者は、研究者の評価によるプロトコルごとの標的病変を有していたが、ＢＩＣＲによるベースラインにおける標的病変を有していなかった。研究中、患者は非標的病変に基づいて安定（ＳＤ）を達成した。
【００９３】
【図９】図９は、ＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブの組合せを含む一次治療を投与した黒色腫患者についてのバイオマーカー方法論の略図である。Ｃ＝サイクル；Ｄ＝日数（例えば、Ｃ１Ｄ１＝サイクル１、１日目）。
【００９４】
【図１０Ａ】図１０Ａは、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト単独療法を含む一次治療の投与後の経時的な黒色腫患者に存在するリンパ球の数に重ね合わせたＣＤ１２２バイアスアゴニスト活性サイトカインのレベルのグラフ表示である。リンパ球レベルを標準的な血液分析から得た（Ｎ＝１７ ＥＸＣＥＬおよびＮ＝３２８ ＰＩＶＯＴ−０２）。ＣＤ１２２バイアスアゴニストＡＣ（ＣＤ１２２バイアスアゴニスト活性サイトカイン、２−ＰＥＧおよび１−ＰＥＧ ＩＬ−２）を適格な方法によって測定した（Ｎ＝１７ ＥＸＣＥＬおよびＮ＝４８ ＰＩＶＯＴ−０２）。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、ＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブの組合せを含む一次治療の投与後の経時的な黒色腫患者に存在するリンパ球の数に重ね合わせたＣＤ１２２バイアスアゴニスト活性サイトカインのレベルのグラフ表示である。リンパ球レベルを標準的な血液分析から得た（Ｎ＝１７ ＥＸＣＥＬおよびＮ＝３２８ ＰＩＶＯＴ−０２）。ＣＤ１２２バイアスアゴニストＡＣ（ＣＤ１２２バイアスアゴニスト活性サイトカイン、２−ＰＥＧおよび１−ＰＥＧ ＩＬ−２）を適格な方法によって測定した（Ｎ＝１７ ＥＸＣＥＬおよびＮ＝４８ ＰＩＶＯＴ−０２）。
【００９５】
【図１１Ａ】図１１Ａは、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト単独療法を含む一次治療の反復投与後の黒色腫患者の血液中のリンパ球の数のグラフ表示である。リンパ球レベルを標準的な血液分析から得た。単独療法試験ＥＸＣＥＬ（Ｎ＝１７）からのデータを有するすべての患者、およびＰＩＶＯＴ−０２に登録された併用療法におけるすべての一次黒色腫患者（Ｎ＝４１、平均値±ＳＥ）がこの分析に含まれていた。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、ＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブの組合せを含む一次治療の反復投与後の黒色腫患者の血液中のリンパ球の数のグラフ表示である。リンパ球レベルを標準的な血液分析から得た。単独療法試験ＥＸＣＥＬ（Ｎ＝１７）からのデータを有するすべての患者、およびＰＩＶＯＴ−０２に登録された併用療法におけるすべての一次黒色腫患者（Ｎ＝４１、平均値±ＳＥ）がこの分析に含まれた。
【００９６】
【図１２Ａ】図１２Ａは、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞について、ベースラインと比較したサイクル１における（ＨＬＡ ＤＲ＋細胞によって表される）抗原経験のあるＴ細胞の割合のグラフ表示である。ＨＬＡ−ＤＲ陽性Ｔ細胞をフローサイトメトリーを用いて計数し、各親細胞集団の割合（％）として示した。適合したＤ１およびＤ８のサイクル１の試料を有するすべての患者がこの分析に含まれ（Ｎ＝９；バーは各集団の中央値を示す）、Ｄ８／Ｄ１からの倍率変化を与えた。＊Ｄ８対Ｄ１について、ｐ＜０．０５。ＩＣＯＳ陽性Ｔ細胞をフローサイトメトリーを用いて計数し、ＩＣＯＳの細胞表面発現を相当染色蛍光分子数（Molecules of Equivalent Staining Fluorochrome；ＭＥＳＦ）の参照曲線から計算した。適合したＤ１およびＤ８のサイクル１の試料を有するすべての患者がこの分析に含まれ（Ｎ＝９；バーは各集団の中央値を示す）、Ｄ８／Ｄ１からの倍率変化を与えた。＊Ｄ８対Ｄ１について、ｐ＜０．０５。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞について、ベースラインと比較したサイクル１におけるＴ細胞上のＩＣＯＳの細胞表面発現のレベルのグラフ表示である。ＨＬＡ−ＤＲ陽性Ｔ細胞をフローサイトメトリーを用いて計数し、各親細胞集団の割合（％）として示した。適合したＤ１およびＤ８のサイクル１の試料を有するすべての患者がこの分析に含まれ（Ｎ＝９；バーは各集団の中央値を示す）、Ｄ８／Ｄ１からの倍率変化を与えた。＊Ｄ８対Ｄ１について、ｐ＜０．０５。ＩＣＯＳ陽性Ｔ細胞をフローサイトメトリーを用いて計数し、ＩＣＯＳの細胞表面発現を相当染色蛍光分子数（Molecules of Equivalent Staining Fluorochrome；ＭＥＳＦ）の参照曲線から計算した。適合したＤ１およびＤ８のサイクル１の試料を有するすべての患者がこの分析に含まれ（Ｎ＝９；バーは各集団の中央値を示す）、Ｄ８／Ｄ１からの倍率変化を与えた。＊Ｄ８対Ｄ１について、ｐ＜０．０５。
【００９７】
【図１３Ａ】図１３Ａは、ベースラインにおいてＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブの組合せで処置された代表的な黒色腫患者から採取された腫瘍生検の免疫蛍光染色の画像である。免疫蛍光染色を、図に示す染色試薬およびＶｅｃｔｒａを用いて行った。示されている画像は２０Ｘの倍率で得られた。ＤＡＰＩはＤＮＡを染色し、ＳＯＸ−１０は黒色腫腫瘍抗原であり、ＣＤ３／ＣＤ８はＴ細胞を染色し、ＣＤ６８はマクロファージを染色する。ＣＤ８のＩＨＣを標準的な方法で得た。適合したベースラインおよび３週目の生検（Ｎ＝８）を有するすべての一次黒色腫患者がこの分析に含まれた。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、処置後３週目においてＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブの組合せで処置された代表的な黒色腫患者から採取された腫瘍生検の免疫蛍光染色の画像である。免疫蛍光染色を、図に示す染色試薬およびＶｅｃｔｒａを用いて行った。示されている画像は２０Ｘの倍率で得られた。ＤＡＰＩはＤＮＡを染色し、ＳＯＸ−１０は黒色腫腫瘍抗原であり、ＣＤ３／ＣＤ８はＴ細胞を染色し、ＣＤ６８はマクロファージを染色する。ＣＤ８のＩＨＣを標準的な方法で得た。適合したベースラインおよび３週目の生検（Ｎ＝８）を有するすべての一次黒色腫患者がこの分析に含まれた。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、ベースラインおよび処置後３週目においてＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブの組合せで処置された黒色腫患者から採取された腫瘍生検におけるＣＤ８浸潤物のＩＨＣ染色の変化のグラフ表示である。図１３Ａ〜１３Ｂに用いた代表的な患者（「患者Ａ」）を図１３に示す。
【００９８】
【図１４Ａ】図１４Ａは、処置前と比較した処置中の差次的な発現のボルケーノプロットである。ＥｄｇｅＳｅｑを、すべての利用可能な試料、Ｎ＝１１のベースライン（ＢＬ）およびＮ＝５の３週目（Ｗ３）に対して行った。２人の患者のみが適合したＢＬおよびＷ３の試料を有していた。ボルケーノプロット：Ｑ１およびＱ３の点はともに統計的に有意であり（ｐ値≦０．０５）、（線形空間において）２倍よりも大きい。垂直方向の破線は２倍の増加／減少を示し、水平方向の破線は統計的有意性の閾値を示す。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、ベースラインと比較した３週目における細胞活性化および共抑制受容体（４−１ＢＢ、ＣＤ８６、ＰＤ−１およびＬＡＧ３）をコードする遺伝子の発現を示す棒グラフである。星印は統計的に有意な遺伝子を示す（ｐ値≦０．０５）。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、ベースラインと比較した３週目における細胞毒性エフェクター機能を有するタンパク質（パーフォリン、グランザイムおよびＩＦＮｇ）をコードする遺伝子の発現を示す棒グラフである。星印は統計的に有意な遺伝子を示す（ｐ値≦０．０５）。
【図１４Ｄ】図１４Ｄは、ベースラインと比較した３週目における黒色腫腫瘍抗原ＳＬＣ７Ａ５をコードする遺伝子の発現を示す棒グラフである。星印は統計的に有意な遺伝子を示す（ｐ値≦０．０５）。
【図１４Ｅ】図１４Ｅは、ベースラインと比較した３週目におけるＴｈ２／ＴＨ１７および抑制性サイトカイン（ＩＬ１７Ａ、ＲＯＲＣ、ＩＬ４、ＧＡＴＡ３およびＴＧＦＢ１）をコードする遺伝子の発現を示す棒グラフである。星印は統計的に有意な遺伝子を示す（ｐ値≦０．０５）。
【００９９】
【図１５】図１５は、ＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブの組合せによる一次処置後の選択された黒色腫患者についてのベースラインおよび３週目のＴＣＲクローンの分布のグラフ表示である。３週目のＴＩＬの割合を４．４±１％（Ｎ＝７）であると見出した。腫瘍生検を核酸に処理し、ｉｍｍｕｎｏＳＥＱを用いたＴＣＲレパートリー分析のために使用した。適合したベースラインおよび３週目の試料を有するすべての一次黒色腫患者（Ｎ＝７）を％産生頻度として報告する。ベースラインにおいてより豊富であるＴＣＲクローンを赤色で示し、３週目においてより豊富であるクローンを青色で示す。濃い灰色の点は時点間において有意でなく、薄い灰色の点は存在量が少ないため除外されている。灰色の破線は等しい頻度を示し、赤色の破線は統計比較に使用される集団を特定している。新たなＴ細胞浸潤物を楕円形で示し、上部のボックスにおいてＮ＝７について要約している。
【０１００】
【図１６】図１６は、ＣＤ１２２バイアスアゴニストを含む併用療法による一次処置後の黒色腫患者の最良総合効果におけるベースラインのＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球とＰＤ−Ｌ１発現との間の相関を示すグラフ表示である。円形は完全奏効（ＣＲ）を示し、四角形は部分奏効（ＰＲ）を示し、三角形は安定（ＳＤ）を示し、アスタリスクは進行（ＰＤ）を示す。ベースラインの腫瘍生検を、ＣＤ８細胞数（Ｎ＝２６）、および２８−８法を用いたＰＤ−Ｌ１発現（Ｎ＝２６）、またはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ ＴＭＢ法を用いた腫瘍変異量（ＴＭＢ、Ｎ＝１２）について免疫組織化学によって評価した。適合したベースラインのＣＤ８および％ＰＤ−Ｌ１を有する各患者をｘ／ｙ座標としてプロットし、ＢＯＲと相関させた。各記号は個々の患者を示す（ＣＲ：Ｎ＝７、ＰＲ：Ｎ＝９、ＳＤ：Ｎ＝４、およびＰＤ：Ｎ＝６）。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
本開示は、抗プログラム死−１（ＰＤ−１）抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、対象の腫瘍を処置する方法に関する。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ポリマー（水溶性ポリマーなど）に結合したインターロイキン−２タンパク質を含む。ある実施態様において、腫瘍は、黒色腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮がん（ＵＣ）、乳がんまたはそれらのあらゆる組合せに由来する。
【０１０２】
用語
本開示をより容易に理解できるように、特定の用語を最初に定義する。本願において使用される場合、本明細書で明示的な別段の定めがない限り、以下の各用語は以下に記述される意味を有する。さらなる定義が本願のあらゆる箇所で記述される。
【０１０３】
本明細書における用語「および／または」は、他を含むか、または含まない特定された２つの特徴または構成要素のそれぞれの具体的な開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書において「Ａおよび／またはＢ」などの語句で使用される用語「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」などの語句において使用される用語「および／または」は、以下の各態様を包含することが意図される：Ａ、ＢおよびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。
【０１０４】
本明細書において本態様が用語「含む」とともに記述されている場合は常に、「からなる」および／または「本質的にからなる」に関して記述される他の類似の態様も提供されていることが理解される。
【０１０５】
他に定義されていない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、本開示が関連する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。例えば、the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; およびthe Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、本開示において使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
【０１０６】
単位、接頭辞および記号は、国際単位系（ＳＩ）に承認されている形式で示される。数値範囲は、その範囲を規定する数値を包含する。本明細書における見出しは、本明細書全体を参照することにより得られ得る本開示の様々な態様を制限しない。したがって、以下で定義される用語は、本明細書全体を参照することによってより完全に定義される。
【０１０７】
「投与すること」は、当業者に公知の様々な方法および送達システムのいずれかを用いて対象に治療物質を物理的に導入することを指す。（例えば、抗ＰＤ−１抗体および／またはＣＤ１２２バイアスアゴニストの）例示的な投与経路には、例えば注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口投与経路が含まれる。本明細書における語句「非経口投与」は、通常は注射による、経腸投与および局所投与以外の投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内の注射および注入、ならびにインビボでのエレクトロポレーションを含む。治療物質は、非経口的でない経路を介して、または経口的に投与され得る。他の非経口的でない経路には、局所、表皮または粘膜投与経路（例えば、鼻腔内、経膣、直腸、舌下または局所）が含まれる。投与はまた、例えば、１回、複数回、および／または１以上の長期間にわたって実施され得る。
【０１０８】
本明細書における「有害事象」（ＡＥ）は、医学的処置の使用に伴う、好ましくなく、一般的に意図されないか、または望ましくないあらゆる徴候（異常な検査所見を含む）、症状または疾患である。医学的処置は１以上の関連するＡＥを有し得、各ＡＥは同一または異なるレベルの重症度を有し得る。「有害事象を変化させる」ことができる方法への言及は、種々の処置計画の使用に伴う１以上のＡＥの発生率および／または重症度を減少させる処置計画を意味する。
【０１０９】
「抗体」（Ａｂ）は、限定されないが、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖またはそれらの抗原結合部分を含む糖タンパク質免疫グロブリンを含む。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、少なくとも３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメイン（ＣＬ）を含む。ＶＨ領域およびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在している相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２，ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫グロブリンと宿主組織または因子（免疫系の様々な細胞（例えばエフェクター細胞）および古典的補体系の第一の成分（Ｃ１ｑ）を含む）との結合を媒介し得る。
【０１１０】
免疫グロブリンは一般的に知られているいずれかのアイソタイプに由来し得、これは限定されないが、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含む。ＩｇＧサブクラスは当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体のクラスまたはサブクラス（例えばＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。例として、用語「抗体」は、天然に存在する抗体および天然に存在しない抗体の両方；モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体；キメラ抗体およびヒト化抗体；ヒト抗体または非ヒト抗体；完全に合成された抗体；ならびに単鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおける免疫原性を低下させるために組換え法によりヒト化され得る。明示的に記載されていない場合、および文脈から他の指示がない限り、用語「抗体」には上記のいずれかの免疫グロブリンの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分が含まれ、一価および二価のフラグメントまたは部分ならびに単鎖抗体が含まれる。
【０１１１】
「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体はＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、他の抗原（異なる種由来のＰＤ−１分子など）との交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。ある実施態様において、抗体には、別の物質（例えば小分子薬物）に結合した複合体が含まれる。
【０１１２】
用語「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）は、単一の分子組成の抗体分子（すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示す抗体分子）の天然に存在しない調製物を指す。モノクローナル抗体は単離抗体の一例である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術、組換え技術、トランスジェニック技術または当業者に公知の他の技術によって産生され得る。
【０１１３】
「ヒト抗体」（ＨｕＭＡｂ）は、ＦＲおよびＣＤＲがともにヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来している可変領域を有する抗体を指す。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域もまた、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム変異もしくは部位特異的変異によって、またはインビボでの体細胞変異によって導入された変異）を含み得る。しかしながら、本明細書において用語「ヒト抗体」は、別の哺乳類種（マウスなど）の生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植されている抗体を含むことを意図しない。用語「ヒト抗体」および「完全ヒト抗体」は同意語として使用される。
【０１１４】
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲ以外のいくつか、ほとんどまたは全てのアミノ酸がヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸に置換されている抗体を指す。ヒト化型抗体のある実施態様において、ＣＤＲ以外のいくつか、ほとんどまたは全てのアミノ酸はヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸に置換されているが、１以上のＣＤＲ中のいくつか、ほとんどまたは全てのアミノ酸は変化していない。抗体が特定の抗原に結合する能力を抑制しない限り、アミノ酸の少数の付加、欠失、挿入、置換または改変が許容される。「ヒト化抗体」は、元の抗体に類似した抗原特異性を保持する。いくつかの実施態様において、ヒト化抗体のＣＤＲは、非ヒト哺乳類抗体由来のＣＤＲを含む。他の実施態様において、ヒト化抗体のＣＤＲは、設計された合成抗体由来のＣＤＲを含む。
【０１１５】
「キメラ抗体」は、可変領域がある種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体（可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来する抗体など）を指す。
【０１１６】
「抗抗原抗体」は抗原に特異的に結合する抗体を指す。例えば、抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１に特異的に結合する。
【０１１７】
抗体の「抗原結合部分」（「抗原結合フラグメント」とも呼ばれる）は、抗体全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持している抗体の１以上のフラグメントを指す。
【０１１８】
「がん」は、体内の異常細胞の制御されない増殖を特徴とする様々な疾患の広範な群を指す。「がん」または「がん組織」は腫瘍を含み得る。無秩序な細胞分裂および増殖は、隣接組織に浸潤し、リンパ系または血流を通って身体の遠隔部位に転移し得る悪性腫瘍の形成をもたらす。転移後において遠位の腫瘍は転移前の腫瘍に「由来する」と述べられ得る。例えば、黒色腫に「由来する腫瘍」は、転移した黒色腫の結果である腫瘍を指す。遠位の腫瘍は転移前の腫瘍に由来するため、「由来する」腫瘍は転移前の腫瘍を含み得る（例えば、黒色腫に由来する腫瘍は黒色腫を含み得る）。
【０１１９】
「ＣＤ１２２」、「インターロイキン−２受容体β」、「ＩＬ−２Ｒβ」または「ＩＬ２ＲＢ」は、インターロイキン２（ＩＬ−２）の受容体のベータサブユニットを指す。ＣＤ１２２はＩＬ−２Ｒアルファサブユニットと二量体化し、免疫細胞の表面上でＩＬ−２Ｒガンマサブユニットとさらに相互作用してＩＬ−２受容体を形成する。ＩＬ−２とＩＬ−２Ｒαβγ複合体の結合は、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞の増殖を促進する。逆に、ＣＤ１２２はまた、γサブユニットのみと二量体化してＩＬ−２Ｒβγ複合体を形成する。ＩＬ−２とＩＬ−２Ｒβγ複合体の結合は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞の増殖を駆動する。したがって、ＩＬ−２Ｒβγ複合体の優先的な活性化は免疫応答を促進し、ＩＬ−２Ｒαβγ複合体の活性化は免疫抑制応答を促進する。
【０１２０】
本明細書において、「ＣＤ１２２アゴニスト」、「ＣＤ１２２バイアスアゴニスト」、「ＩＬ−２Ｒβバイアスアゴニスト」または「ＩＬ−２Ｒβアゴニスト」は、ＣＤ１２２またはＩＬ−２Ｒβを活性化または刺激できるあらゆる分子を指す。アゴニストは、小分子、ポリマー、ポリペプチドまたはそれらのあらゆる組合せを含み得る。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ポリマーに結合したＩＬ−２タンパク質またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＩＬ−２ＲαβγよりもＩＬ−２Ｒβγに結合して活性化する。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＩＬ−２ＲαβγよりもＩＬ−２Ｒβγに選択的に結合して活性化する。ある実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストはＩＬ−２Ｒαβγに結合しない。特定の実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは式Ｉを含む：
【化３】
2021502344.tif 000004
式Ｉ、これは（２，７−（ビス−メトキシＰＥＧ−カルボキシアミド）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルＮ−カルバメート）４−６インターロイキン−２とも呼ばれる。
【０１２１】
本明細書において、「ポリマー」は、複数の反復サブユニットを含む非ペプチド分子を指す。ポリマーは天然に存在し得るか、または合成であり得る。いくつかの実施態様において、ポリマーは水溶性ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーは水溶性ポリマーである。いくつかの実施態様において、ポリマーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施態様において、ポリマーは、以下の式（ＩＩ）で構成される：
【０１２２】
結合分子（例えばＣＤ１２２バイアスアゴニスト）は、他の物質（例えばＩＬ−２Ｒαβγ）に結合するよりも高い親和性、結合活性で、より容易に、かつ／またはより長い持続時間で結合する場合に、受容体（例えばＩＬ−２Ｒβγ）に「優先的に結合」する。例えば、ＩＬ−２Ｒβγに優先的に結合するＣＤ１２２バイアスアゴニストは、他のＩＬ−２Ｒ（特にＩＬ−２Ｒαβγ）に結合するよりも高い親和性、結合活性で、より容易に、かつ／またはより長い持続時間でＩＬ−２Ｒβγに結合する分子である。例えば、細胞表面上にＩＬ−２ＲβγおよびＩＬ−２Ｒαβγの両方が存在する場合において、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％よりも多くのＣＤ１２２バイアスアゴニストがＩＬ−２Ｒβγに結合する場合、ＣＤ１２２バイアスアゴニストはＩＬ−２Ｒβγに優先的に結合する。この定義を読むことにより、例えば、第１の標的（例えばＩＬ−２Ｒβγ）に優先的に結合するＣＤ１２２バイアスアゴニスト（または部分またはエピトープ）が第２の標的（例えばＩＬ−２Ｒαβγ）に優先的に結合してもよく、またはしなくてもよいことが理解される。そのようなものとして、「優先的な結合」は排他的な結合を（含み得るが）必ずしも必要としない。したがって、いくつかの態様において、「優先的な結合」は「排他的な結合」であり得る。これらの概念を例証すると、ＣＤ１２２バイアスアゴニストの５０％がＩＬ−２Ｒβγに特異的に結合し、５０％がＩＬ−２Ｒαβγに特異的に結合する場合、そのような結合は「非選択的」または「非優先的」である。５０％未満のＣＤ１２２バイアスアゴニストがＩＬ−２Ｒαβγに結合し、５０％よりも多くのＣＤ１２２バイアスアゴニストがＩＬ−２Ｒβγに結合する場合、ＣＤ１２２バイアスアゴニストはＩＬ−２Ｒβγに「優先的に結合」する。ＣＤ１２２バイアスアゴニストがＩＬ−２Ｒαβγに結合せず、ＩＬ−２Ｒβγのみに結合する場合、ＣＤ１２２バイアスアゴニストはＩＬ−２Ｒβγに「排他的に結合」する。
【０１２３】
用語「免疫療法」は、免疫応答の誘導、増強、抑制または他の改変を含む方法による疾患に罹患している対象、または疾患の再発に罹患し、もしくは苦しむリスクがある対象の処置を指す。
【０１２４】
対象の「処置」または「治療」は、疾患に関連する症状、合併症、状態または生化学的兆候の発生、進行、発達、重症度または再発を回復、緩和、改善、阻害、減速または予防する目的で対象に対して実施されるあらゆる種類の介入もしくはプロセスまたは対象への活性物質の投与を指す。
【０１２５】
「プログラム死−１」（ＰＤ−１）はＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制受容体を指す。ＰＤ−１はインビボで既に活性化されているＴ細胞上に主に発現し、２つのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。本明細書における用語「ＰＤ−１」は、ヒトＰＤ−１（ｈＰＤ−１）、ｈＰＤ−１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログ(species homolog)、ならびにｈＰＤ−１と少なくとも１つの共通のエピトープを有する類似体を含む。完全ｈＰＤ−１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ６４８６３に見出され得る。
【０１２６】
「プログラム死リガンド−１」（ＰＤ−Ｌ１）は、ＰＤ−１との結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御するＰＤ−１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの１つ（他方はＰＤ−Ｌ２である）である。本明細書における用語「ＰＤ−Ｌ１」は、ヒトＰＤ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）、ｈＰＤ−Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通のエピトープを有する類似体を含む。完全ｈＰＤ−Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｑ９ＮＺＱ７に見出され得る。
【０１２７】
「対象」は任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌおよびげっ歯類（マウス、ラットおよびモルモットなど）などの脊椎動物を含むが、これに限定されない。いくつかの実施態様において、対象はヒトである。用語「対象」および「患者」は本明細書において互換的に使用される。
【０１２８】
薬物または治療物質の「治療有効量」または「治療有効用量」は、単独または別の治療物質と組み合わせて使用される場合に、疾患の発生から対象を保護するか、または疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度および持続時間の増加もしくは疾患の苦痛による機能障害もしくは身体障害の予防により証明される疾患の退縮を促進する薬物の任意の量である。治療物質が疾患の退縮を促進する能力は、技術を持つ実行者に公知の多様な方法を用いて（例えば、臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系において、またはインビトロアッセイで物質の活性をアッセイすることによって）評価され得る。
【０１２９】
本明細書において、「治療量以下の用量」は、過剰増殖性疾患（例えば、がん）の処置のために単独で投与される場合の治療化合物（例えば、抗体および／またはアゴニスト）の通常の用量または典型的な用量よりも低い治療化合物の用量を意味する。
【０１３０】
例として、「抗がん物質」は対象のがんの退縮を促進する。いくつかの実施態様において、治療有効量の薬物はがんを除去するまでがんの退縮を促進する。「がんの退縮を促進すること」は、有効量の薬物を単独または抗がん物質と組み合わせて投与することが、腫瘍の増殖もしくはサイズの減少、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度および持続時間の増加、または疾患の苦痛による機能障害もしくは身体障害の予防をもたらすことを意味する。さらに、処置に関する用語「有効」および「有効性」は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は薬物が患者のがんの退縮を促進する能力を指す。生理学的安全性は、薬物の投与に起因する細胞、臓器および／または生物のレベルでの毒性または他の有害な生理学的効果（有害効果）のレベルを指す。
【０１３１】
腫瘍の処置の例として、治療有効量の抗がん物質は、未処置の対象と比較して細胞増殖または腫瘍増殖を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％阻害する。
【０１３２】
本開示の他の実施態様において、腫瘍の退縮は、少なくとも約２０日間、少なくとも約３０日間、少なくとも約４０日間、少なくとも約５０日間、または少なくとも約６０日間観察され得、継続し得る。治療有効性のこれらの基本的な測定にもかかわらず、免疫療法薬の評価は「免疫に関連する応答パターン」も考慮しなければならない。
【０１３３】
「免疫に関連した応答パターン」は、がん特異的な免疫応答を誘導することにより、または天然の免疫プロセスを改変することにより抗腫瘍効果を引き起こす免疫治療物質で処置されたがん患者においてよく観察される臨床応答パターンを指す。この応答パターンは腫瘍量の初期の増加または新たな病変の出現に続く有利な治療効果によって特徴付けられ、これは従来の化学療法物質の評価では疾患の進行として分類され、薬物の失敗と同義である。したがって、免疫療法物質の適切な評価には、標的疾患に対するこれらの物質の効果の長期のモニタリングが必要とされ得る。
【０１３４】
薬物の治療有効量は「予防有効量」を含み、これはがんが発生するリスクがある対象（例えば前悪性状態を有する対象）またはがんの再発が起こるリスクがある対象に単独または抗がん物質と組み合わせて投与した場合に、がんの発生または再発を阻害する薬物の任意の量である。いくつかの実施態様において、予防有効量はがんの発生または再発を完全に予防する。がんの発生または再発を「阻害すること」は、がんの発生または再発の可能性を減少させるか、またはがんの発生または再発を完全に予防するかのいずれかを意味する。
【０１３５】
本開示の方法および用量に関する用語「一定用量」の使用は、患者の体重または体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量を意味する。したがって、一定用量はｍｇ／ｋｇの用量（すなわち体重に基づく用量）としてではなく、物質（例えばＣＤ１２２バイアスアゴニストおよび／または抗ＰＤ−１抗体）の絶対量として提供される。例えば、６０ｋｇのヒトと１００ｋｇのヒトが同一用量の抗体（例えば、３６０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体）を受ける。
【０１３６】
本明細書における用語「体重に基づく用量」は、患者に投与する用量が患者の体重に基づいて計算されることを意味する。例えば、体重６０ｋｇの患者が３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体を必要とする場合、投与に適切な量の抗ＰＤ−１抗体（すなわち１８０ｍｇ）が計算および使用され得る。
【０１３７】
本開示の方法に関する用語「固定用量」の使用は、単一組成物中の２以上の異なる抗がん物質（例えば、抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニスト）が互いに特定の（固定された）比率で組成物中に存在することを意味する。いくつかの実施態様において、固定用量は抗がん物質の重量（例えばｍｇ）に基づく。ある実施態様において、固定用量は抗がん物質の濃度（例えばｍｇ／ｍｌ）に基づく。
【０１３８】
選択肢の使用（例えば「または」）は、選択肢の一方、両方またはそれらの任意の組合せを意味することが理解されるはずである。本明細書において、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、記載または列挙された任意の構成要素の「１つ以上」を指すことが理解されるはずである。
【０１３９】
用語「約」または「本質的に含む」は、当業者によって決定される特定の値または組成の許容誤差範囲内にある値または組成を指し、これは値または組成がどのように測定または決定されるか（すなわち測定系の限界）に部分的に依存する。例えば、「約」または「本質的に含む」は、当分野における実施あたり１以下または１より大きな標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」または「本質的に含む」は最大２０％の範囲を意味し得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、これらの用語は最大１桁分または最大５倍の値を意味し得る。本願および特許請求の範囲において特定の値または組成が与えられた場合、特に明記しない限り、「約」または「本質的に含む」の意味はその特定の値または組成の許容誤差範囲内であると想定されるべきである。
【０１４０】
用語「約１週間ごとに１回」、「約２週間ごとに１回」または本明細書で使用されるあらゆる他の類似の投与間隔の用語は、おおよその数を意味する。「約１週間ごとに１回」には、７日±１日ごと（すなわち６日ごと〜８日ごと）が含まれ得る。「約２週間ごとに１回」には、１４日±３日ごと（すなわち１１日ごと〜１７日ごと）が含まれ得る。同様の近似が、例えば、約３週間ごとに１回、約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、および約１２週間ごとに１回に適用される。いくつかの実施態様において、約６週間ごとに１回または約１２週間ごとに１回の投与間隔は、最初の投与が最初の週の任意の日に投与され得、次の投与がそれぞれ６週目または１２週目の任意の日に投与され得ることを意味する。他の実施態様において、約６週間ごとに１回または約１２週間ごとに１回の投与間隔は、最初の投与が最初の週の特定の日（例えば月曜日）に投与され、次の投与がそれぞれ６週目または１２週目の同じ日（すなわち月曜日）に投与されることを意味する。
【０１４１】
他の指示がない限り、本明細書において、あらゆる濃度範囲、割合の範囲、比率の範囲または整数の範囲は、記載された範囲内のあらゆる整数の値、および適切な場合にはその小数（整数の１０分の１および１００分の１など）を含むことが理解されるはずである。
【０１４２】
本開示の様々な態様が以下の節においてさらに詳細に記述される。
【０１４３】
本開示の方法
本開示は、プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）またはプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−Ｌ１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」）もしくはその抗原結合部分およびＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、腫瘍または腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ポリマーに結合したＩＬ−２タンパク質を含む。いくつかの実施態様において、ポリマーは水溶性ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーは水溶性ポリマーである。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、腫瘍は、黒色腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮がん（ＵＣ）、乳がんまたはそれらのあらゆる組合せに由来する。いくつかの実施態様において、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。ある実施態様において、投与は腫瘍を処置する。
【０１４５】
他の実施態様において、現在記述されている併用療法は、本方法により治療または予防され得る任意の状態に罹患している患者を処置するために使用され得る。例示的な状態は、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、膵がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支がん、腎細胞がん、肝がん、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胚性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣がん、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫および白血病などのがんである。
【０１４６】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストとの組合せにおける抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、新たなＴ細胞クローンを腫瘍の微小環境に導き、新たな細胞のプライミングを促進し、Ｔ細胞の輸送を促進し、またはそれらのあらゆる組合せを可能にする。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、細胞表面上でＩＬ−２Ｒβγに相互作用する。ある実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＩＬ−２Ｒαβγの存在下において細胞表面上でＩＬ−２Ｒβγに優先的に相互作用する。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、細胞表面上でＩＬ−２Ｒαβγに相互作用するよりも強く、細胞表面上でＩＬ−２Ｒβγに相互作用する。ある実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、細胞表面上におけるＩＬ−２Ｒαβγよりも細胞表面上におけるＩＬ−２Ｒβγに対してより高い親和性を有する。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストの親和性は、細胞表面上におけるＩＬ−２Ｒαβγよりも細胞表面上におけるＩＬ−２Ｒβγについて少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、または少なくとも約１０倍高い。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２は細胞表面上でＩＬ−２Ｒβγと排他的に相互作用する。ある実施態様において、ＣＤ１２２は細胞表面上でＩＬ−２Ｒαβγと相互作用しない。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは細胞表面上でＩＬ−２Ｒβγと相互作用し、ここで細胞は免疫細胞である。いくつかの実施態様において、細胞は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＮＫ細胞のクローン増殖を促進する。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞のクローン増殖を促進する。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＣＤ８＋Ｔ細胞のクローン増殖を促進する。いくつかの実施態様において、細胞表面上におけるＣＤ１２２バイアスアゴニストとＩＬ−２Ｒβγとの結合は、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞のクローン増殖を抑制する。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞のクローン増殖を促進しない。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＮＫ細胞、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞および／またはＣＤ８＋細胞の数を増加させることにより、抗腫瘍免疫応答を促進する。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞の増殖を抑制することにより免疫抑制応答を抑制することによって、抗腫瘍免疫応答を促進する。
【０１４９】
ある実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストの投与は、投与前の腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の増殖と比較して、腫瘍におけるＴＩＬの増殖を増加させる。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストの投与は、投与前の腫瘍におけるＴＩＬの増殖と比較して、腫瘍におけるＴＩＬの増殖を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、少なくとも約６００％、少なくとも約７００％、少なくとも約８００％、少なくとも約９００％、または少なくとも約１０００％増加させる。ある実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストの投与は、投与前の腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の数と比較して、腫瘍におけるＴＩＬの数を増加させる。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストの投与は、投与前の腫瘍におけるＴＩＬの数と比較して、腫瘍におけるＴＩＬの数を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、少なくとも約６００％、少なくとも約７００％、少なくとも約８００％、少なくとも約９００％、または少なくとも約１０００％増加させる。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストの投与は、投与前のエフェクターＴ細胞上のＰＤ−１発現と比較して、対象におけるエフェクターＴ細胞上のＰＤ−１発現を増加させる。ある実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストの投与は、投与前のエフェクターＴ細胞上のＰＤ−１発現と比較して、対象におけるエフェクターＴ細胞上のＰＤ−１発現を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、少なくとも約６００％、少なくとも約７００％、少なくとも約８００％、少なくとも約９００％、または少なくとも約１０００％増加させる。
【０１５１】
ある実施態様において、対象は、以前に１、２、３、４、５またはそれ以上のがん処置受けている。他の実施態様において、対象は未処置である。いくつかの実施態様において、対象は他のがん処置に対して進行している。ある実施態様において、以前のがん処置は免疫療法を含んでいた。他の実施態様において、以前のがん処置は化学療法を含んでいた。いくつかの実施態様において、腫瘍は再発している。いくつかの実施態様において、腫瘍は転移性である。他の実施態様において、腫瘍は転移性ではない。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、対象は腫瘍を処置するために以前の治療を受けており、腫瘍は再発性または難治性である。いくつかの実施態様において、対象は腫瘍を処置するために以前の免疫腫瘍学（Ｉ−Ｏ）療法を受けており、腫瘍は再発性または難治性である。いくつかの実施態様において、対象は腫瘍を処置するために２以上の以前の治療を受けており、対象は再発性または難治性である。他の実施態様において、対象は、抗ＰＤ−１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体単独療法またはＣＤ１２２バイアスアゴニスト単独療法のいずれかを受けている。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、以前の治療法は化学療法を含む。いくつかの実施態様において、化学療法は白金を用いた治療を含む。いくつかの実施態様において、白金を用いた治療は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン(phenanthriplatin)、ピコプラチン、サトラプラチン、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される白金を用いた抗腫瘍物質を含む。ある実施態様において、白金を用いた治療はシスプラチンを含む。ある特定の実施態様において、白金を用いた治療はカルボプラチンを含む。
【０１５４】
ある実施態様において、本開示の治療（例えば、抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストの投与）は、対象の生存期間を効果的に増加させる。例えば、対象の生存期間は、別の治療または併用療法もしくは代替の併用療法の２つのメンバーのうち１つのみ（例えば抗ＰＤ−１抗体単独）のいずれかで処置した別の対象と比較して、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年またはそれ以上増加する。さらなる他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブ）およびＣＤ１２２バイアスアゴニストの併用療法は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａまたはアテゾリズマブ）およびＣＤ１２２バイアスアゴニストの併用療法を用いた対象の生存期間よりも高いレベルで（約１ヶ月長く、約２ヶ月長く、約３ヶ月長く、約４ヶ月長く、約５ヶ月長く、約６ヶ月長く、約７ヶ月長く、約８ヶ月長く、約９ヶ月長く、約１０ヶ月長く、約１１ヶ月長く、または約１年長く）対象の生存期間を増加させる。
【０１５５】
ある実施態様において、本開示の治療は、対象の無憎悪生存期間を効果的に増加させる。例えば、対象の無憎悪生存期間は、別の治療または併用療法もしくは代替の併用療法の２つのメンバーのうち１つのみ（例えば、抗ＰＤ−１抗体単独またはＣＤ１２２バイアスアゴニスト単独）のいずれかで処置した別の対象と比較して、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、または少なくとも約１年増加する。
【０１５６】
ある実施態様において、本開示の治療は、対象の群における奏効率を効果的に増加させる。例えば、対象の群における奏効率は、別の治療または併用療法もしくは代替の併用療法の２つのメンバーのうち１つのみ（例えば、抗ＰＤ−１抗体単独またはＣＤ１２２バイアスアゴニスト単独）のいずれかで処置した別の対象の群と比較して、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または少なくとも約１００％増加する。
【０１５７】
本開示に有用な抗ＰＤ−１抗体
当分野で公知の抗ＰＤ−１抗体が本明細書に記載の方法において使用され得、本明細書で提供される抗ＰＤ−１抗体は非限定的な例である。ＰＤ−１に高い親和性で特異的に結合する様々なヒトモノクローナル抗体が米国特許第８，００８，４４９号に開示されている。米国特許第８，００８，４４９号に開示されている抗ＰＤ−１ヒト抗体は、以下の特徴のうち１つ以上を示すことが実証されている：（ａ）ビアコアバイオセンサーシステムを用いて表面プラズモン共鳴により決定される１ｘ１０−７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ−１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロンγ産生を増加させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；（ｆ）ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；（ｇ）ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的メモリー応答を刺激する；（ｉ）抗体応答を刺激する；および（ｊ）インビボでの腫瘍細胞増殖を阻害する。本開示に使用可能な抗ＰＤ−１抗体には、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、上記の特徴のうち少なくとも１つ（いくつかの実施態様において少なくとも５つ）を示すモノクローナル抗体が含まれる。
【０１５８】
他の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、例えば米国特許第６，８０８，７１０号、第７，４８８，８０２号、第８，１６８，７５７号および第８，３５４，５０９号、米国特許出願公開第２０１６／０２７２７０８号、ならびにＰＣＴ出願ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２０１５／１１２９００、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１４／２０６１０７、ＷＯ２０１５／３５６０６、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１７／０２４５１５、ＷＯ２０１７／０２５０５１、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１７／０４０７９０、ＷＯ２０１７／１３３５４０、ＷＯ２０１７／１３２８２７、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１０６０６１、ＷＯ２０１７／１９８４６、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０に記載されており、これらはそれぞれ参照によってその全体が組み込まれる。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標）、５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６およびＯＮＯ−４５３８としても知られている）、ペンブロリズマブ（Merck；キイトルーダ（登録商標）、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られている；ＷＯ２００８／１５６７１２参照）、スパルタリズマブ（Novartis、ＰＤＲ００１としても知られている；ＷＯ２０１５／１１２９００参照）、ＭＥＤＩ−０６８０（AstraZeneca；ＡＭＰ−５１４としても知られている；ＷＯ２０１２／１４５４９３参照）、セミプリマブ（Regeneron；ＲＥＧＮ−２８１０としても知られている；ＷＯ２０１５／１１２８００参照）、ＪＳ００１（TAIZHOU JUNSHI PHARMA；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照）、チスレリズマブ（Beigene、ＢＧＢ−Ａ３１７としても知られている；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９参照）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Jiangsu Hengrui Medicine、ＳＨＲ−１２１０としても知られている；ＷＯ２０１５／０８５８４７参照；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)）、ＴＳＲ−０４２（Tesaro Biopharmaceutical；ＡＮＢ０１１としても知られている；ＷＯ２０１４／１７９６６４参照）、ＧＬＳ−０１０（Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；ＷＢＰ３０５５としても知られている；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照）、ＡＭ−０００１（Armo）、ＳＴＩ−１１１０（Sorrento Therapeutics；ＷＯ２０１４／１９４３０２参照）、ＡＧＥＮ２０３４（Agenus；ＷＯ２０１７／０４０７９０参照）、ＭＧＡ０１２（Macrogenics；ＷＯ２０１７／１９８４６参照）、ＩＢＩ３０８（Innovent；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５、およびＷＯ２０１７／１３３５４０参照）、およびＢＣＤ−１００（Biocad）からなる群から選択される。
【０１６０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブは、ＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）との相互作用を選択的に妨げ、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害抗体である（米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56）。
【０１６１】
別の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１（プログラム死−１またはプログラム細胞死−１）に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）抗体である。ペンブロリズマブは、例えば米国特許第８，３５４，５０９号および第８，９００，５８７号に記載されている。
【０１６２】
本開示の方法に使用可能な抗ＰＤ−１抗体には、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１との結合について本明細書に開示される任意の抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ、例えば米国特許第８，００８，４４９号および第８，７７９，１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照）と交差競合する単離抗体が含まれる。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体のいずれか（例えばニボルマブ）と同一のエピトープに結合する。抗体が抗原との結合について交差競合する能力は、これらのモノクローナル抗体が抗原の同一のエピトープ領域に結合し、他の交差競合する抗体とその特定のエピトープ領域との結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合する抗体はＰＤ−１の同一のエピトープ領域に結合するため、基準抗体（例えばニボルマブ）と非常に類似した機能的性質を有することが予想される。交差競合する抗体は、標準的なＰＤ−１結合アッセイ（ビアコア分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなど）においてニボルマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定され得る（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照）。
【０１６３】
ある実施態様において、ヒトＰＤ−１との結合についてヒトＰＤ−１抗体（ニボルマブ）と交差競合する抗体、またはヒトＰＤ−１抗体（ニボルマブ）と同一のエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、改変抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、改変、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により調製および単離され得る。
【０１６４】
本開示の方法に使用可能な抗ＰＤ−１抗体には、上記抗体の抗原結合部分が含まれる。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより発揮され得ることが十分に実証されている。
【０１６５】
本開示の方法または組成物における使用に適した抗ＰＤ−１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ−１のシグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ−１「抗体」には、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合の阻害および免疫系の上方制御において抗体全体と類似の機能的性質を示す抗原結合部分またはフラグメントが含まれる。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１との結合についてニボルマブと交差競合する。
【０１６６】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２、３、４、５、６、７または８週間ごとに１回、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０．０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、２、３または４週間ごとに１回、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２週間ごとに１回、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週間ごとに１回、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週間ごとに約１回、約５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。別の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）は、２週間ごとに約１回、約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（例えばペンブロリズマブ）は、３週間ごとに約１回、約２ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。
【０１６７】
本開示に有用な抗ＰＤ−１抗体は、一定用量で投与され得る。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約１００〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４８０ｍｇ、または約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０週間の投与間隔で、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５２０ｍｇ、少なくとも約５４０ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約５８０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６２０ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約６６０ｍｇ、少なくとも約６８０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、または少なくとも約７２０ｍｇの一定用量で投与される。別の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約１、２、３または４週間の投与間隔で、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇの一定用量で投与される。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週間ごとに約１回、約２００ｍｇの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２週間ごとに約１回、約２００ｍｇの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２週間ごとに約１回、約２４０ｍｇの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週間ごとに約１回、約３６０ｍｇの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、４週間ごとに約１回、約４８０ｍｇの一定用量で投与される。
【０１６９】
本開示に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体
抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１は同じシグナル伝達経路を標的とし、多様ながん（腎細胞がんを含む）において類似のレベルの有効性を示すことが臨床試験において示されているため（Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; ＷＯ２０１３／１７３２２３参照）、本明細書に開示されるいずれかの治療方法において抗ＰＤ−Ｌ１抗体は抗ＰＤ−１抗体に代替し得る。当分野で公知の抗ＰＤ−Ｌ１抗体が本開示の方法に使用され得る。本開示の方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例には、米国特許第９，５８０，５０７号に開示される抗体が含まれる。米国特許第９，５８０，５０７号に開示されている抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴のうち１つ以上を示すことが実証されている：（ａ）ビアコアバイオセンサーシステムを用いて表面プラズモン共鳴により決定される１ｘ１０−７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ−Ｌ１に結合する；（ｂ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｃ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロンγ産生を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；（ｅ）抗体応答を刺激する；および（ｆ）Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞に対する制御性Ｔ細胞の効果を逆転させる。本開示に使用可能な抗ＰＤ−Ｌ１抗体には、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、上記の特徴のうち少なくとも１つ（いくつかの実施態様において、少なくとも５つ）を示すモノクローナル抗体が含まれる。
【０１７０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（１２Ａ４、ＭＤＸ−１１０５としても知られている；例えば、米国特許第７，９４３，７４３号およびＷＯ２０１３／１７３２２３参照）、アテゾリズマブ（Roche；テセントリク（登録商標）；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても知られている；ＵＳ８，２１７，１４９参照；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000も参照）、デュルバルマブ（AstraZeneca；イミフィンジ（商標）、ＭＥＤＩ−４７３６としても知られている；ＷＯ２０１１／０６６３８９参照）、アベルマブ（Pfizer；バベンチオ（登録商標）、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃとしても知られている；ＷＯ２０１３／０７９１７４参照）、ＳＴＩ−１０１４（Sorrento；ＷＯ２０１３／１８１６３４参照）、ＣＸ−０７２（Cytomx；ＷＯ２０１６／１４９２０１参照）、ＫＮ０３５（3D Med/Alphamab；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)参照）、ＬＹ３３０００５４（Eli Lilly Co；例えばＷＯ２０１７／０３４９１６参照）、およびＣＫ−３０１（Checkpoint Therapeutics；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)参照）からなる群から選択される。
【０１７１】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標））である。アテゾリズマブは、完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１７２】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（イミフィンジ（商標））である。デュルバルマブは、ヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１７３】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブ（バベンチオ（登録商標））である。アベルマブは、ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１７４】
他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８、５Ｈ１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
【０１７５】
本開示の方法に使用可能な抗ＰＤ−Ｌ１抗体には、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−Ｌ１との結合について本明細書に開示される任意の抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブ）と交差競合する単離抗体が含まれる。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体のいずれか（例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブ）と同一のエピトープに結合する。抗体が抗原との結合について交差競合する能力は、これらの抗体が抗原の同一のエピトープ領域に結合し、他の交差競合する抗体とその特定のエピトープ領域との結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合する抗体はＰＤ−Ｌ１の同一のエピトープ領域に結合するため、基準抗体（例えばアテゾリズマブおよび／またはアベルマブ）と非常に類似した機能的性質を有することが予想される。交差競合する抗体は、標準的なＰＤ−Ｌ１結合アッセイ（ビアコア分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなど）においてアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定され得る（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照）。
【０１７６】
ある実施態様において、ヒトＰＤ−Ｌ１との結合についてヒトＰＤ−Ｌ１抗体（アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブなど）と交差競合する抗体、またはヒトＰＤ−Ｌ１抗体（アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブなど）と同一のエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、改変抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、改変、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により調製および単離され得る。
【０１７７】
本開示の方法に使用可能な抗ＰＤ−Ｌ１抗体には、上記の抗体の抗原結合部分が含まれる。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより発揮され得ることが十分に実証されている。
【０１７８】
本開示の方法または組成物における使用に適した抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ−Ｌ１に結合し、ＰＤ−１の結合を遮断し、ＰＤ−１のシグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ−Ｌ１「抗体」には、ＰＤ−Ｌ１に結合し、リガンド結合の阻害および免疫系の上方制御において抗体全体と類似の機能的性質を示す抗原結合部分またはフラグメントが含まれる。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−Ｌ１との結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する。
【０１７９】
本開示に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するあらゆるＰＤ−Ｌ１抗体（例えばヒトＰＤ−１との結合についてデュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと交差競合する抗体、例えばデュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと同一のエピトープに結合する抗体）であり得る。特定の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はデュルバルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブである。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。
【０１８０】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、２、３、４、５、６、７または８週間ごとに約１回、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０．０ｍｇ／ｋｇ体重、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１８１】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、３週間ごとに約１回、約１５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、２週間ごとに約１回、約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。
【０１８２】
他の実施態様において、本開示に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は一定用量である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約２００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９００ｍｇ、または約１１００ｍｇ〜約１３００ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約１、２、３または４週間の投与間隔で、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも７２０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８８０ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも９６０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１０４０ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１１２０ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１２８０ｍｇ、少なくとも約１３００ｍｇ、少なくとも約１３６０ｍｇ、または少なくとも約１４００ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約１０００ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約１１００ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約１２００ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約１３００ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約１４００ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約１５００ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、３週間ごとに約１回、約１２００ｍｇの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、２週間ごとに約１回、約８００ｍｇの一定用量で投与される。
【０１８３】
ＣＤ１２２バイアスアゴニスト
本明細書において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＩＬ−２Ｒβ（特にＩＬ−２Ｒβγ複合体）を刺激できる分子である。ある実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ポリマー（例えば水溶性ポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー）に結合したＩＬ−２タンパク質またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはＰＥＧを含む。他の実施態様において、ＰＥＧポリマーは分岐ポリマーである。
【０１８４】
他の実施態様において、ポリマーは水溶性ポリマー（すなわち、非ペプチド性の水溶性ポリマー）である。「水溶性非ペプチド性ポリマー」は、室温で水に少なくとも３５％（重量）溶解するか、７０％（重量）または９５％（重量）より多く溶解するポリマーを指す。典型的には、「水溶性」ポリマーの濾過されていない水性調製物は、濾過後の同一の溶液によって透過される光の量の少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％を透過する。いくつかの実施態様において、水溶性ポリマーは、水に少なくとも９５％（重量）溶解するか、または水に完全に溶解する。「非ペプチド性」であることに関して、ポリマーは３５％（重量）未満のアミノ酸残基を有する場合、非ペプチド性である。
【０１８５】
本明細書における「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」は、任意の水溶性ポリ（エチレンオキシド）を包含することを意味する。他の指示がない限り、「ＰＥＧポリマー」またはポリエチレングリコールは実質的にすべて（好ましくはすべて）の単量体サブユニットがエチレンオキシドサブユニットであるが、ポリマーは（例えば結合のために）異なるエンドキャッピング部分または官能基を含み得る。本発明における使用のためのＰＥＧポリマーは、以下の２つの構造のうちの１つを含む：「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ｎ」または「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−１ＣＨ２ＣＨ２−」、これは末端の酸素が（例えば合成変換中に）置換されているか否かに依存する。上記のように、ＰＥＧポリマーについて、変数（ｎ）は約３〜４０００の範囲であり、末端基およびＰＥＧ全体の構造は様々であり得る。ポリマーの形状または全体構造に関して、「分岐」は、分岐点または中心部分から伸びる２つ以上のポリマー「アーム」を有するポリマーを指す。
【０１８６】
典型的には、複合体中の水溶性ポリマーの重量平均分子量は、約１００ダルトン〜約１５０，０００ダルトンである。しかしながら、例示的な範囲には、５，０００ダルトンよりも大きく約１００，０００ダルトンまでの範囲、約６，０００ダルトン〜約９０，０００ダルトンの範囲、約１０，０００ダルトン〜約８５，０００ダルトンの範囲、１０，０００ダルトンよりも大きく約８５，０００ダルトンまでの範囲、約２０，０００ダルトン〜約８５，０００ダルトンの範囲、約５３，０００ダルトン〜約８５，０００ダルトンの範囲、約２５，０００ダルトン〜約１２０，０００ダルトンの範囲、約２９，０００ダルトン〜約１２０，０００ダルトンの範囲、約３５，０００ダルトン〜約１２０，０００ダルトンの範囲、および約４０，０００ダルトン〜約１２０，０００ダルトンの範囲の重量平均分子量が含まれる。
【０１８７】
水溶性ポリマーの例示的な重量平均分子量には、約１００ダルトン、約２００ダルトン、約３００ダルトン、約４００ダルトン、約５００ダルトン、約６００ダルトン、約７００ダルトン、約７５０ダルトン、約８００ダルトン、約９００ダルトン、約１，０００ダルトン、約１，５００ダルトン、約２，０００ダルトン、約２，２００ダルトン、約２，５００ダルトン、約３，０００ダルトン、約４，０００ダルトン、約４，４００ダルトン、約４，５００ダルトン、約５，０００ダルトン、約５，５００ダルトン、約６，０００ダルトン、約７，０００ダルトン、約７，５００ダルトン、約８，０００ダルトン、約９，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約１１，０００ダルトン、約１２，０００ダルトン、約１３，０００ダルトン、約１４，０００ダルトン、約１５，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約２２，５００ダルトン、約２５，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約３５，０００ダルトン、約４０，０００ダルトン、約４５，０００ダルトン、約５０，０００ダルトン、約５５，０００ダルトン、約６０，０００ダルトン、約６５，０００ダルトン、約７０，０００ダルトン、および約７５，０００ダルトンが含まれる。上記のいずれかの全分子量を有する水溶性ポリマーの分岐型（例えば、２つの１０，０００ダルトンのポリマー鎖から構成される２０，０００ダルトンの水溶性分岐ポリマー）も使用され得る。いくつかの実施態様において、各分岐ＰＥＧ分子の重量平均は約２０，０００ダルトンである。
【０１８８】
水溶性ポリマー（ＰＥＧなど）の文脈における分子量は、数平均分子量または重量平均分子量のいずれかとして表され得る。他の指示がない限り、本明細書における分子量に対するあらゆる言及は、重量平均分子量を指す。数平均および重量平均の両方の分子量測定は、ゲル浸透クロマトグラフィーまたは他の液体クロマトグラフィー技術を用いて測定され得る。分子量の値を測定する他の方法（数平均分子量を測定するための末端基分析もしくは束一的性質（例えば、凝固点降下、沸点上昇または浸透圧）の測定の使用、または重量平均分子量を測定するための光散乱技術、超遠心分離もしくは粘度測定の使用など）も使用され得る。本明細書に記載されるポリマーは典型的には多分散系であり（すなわち、ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量が等しくない）、好ましくは約１．２未満、より好ましくは約１．１５未満、さらにより好ましくは約１．１０未満、さらになお好ましくは約１．０５未満、最も好ましくは約１．０３未満の低い多分散値を有する。
【０１８９】
いくつかの実施態様において、ポリマー部分は以下の式（ＩＩ）で構成され、これはインターロイキン−２部分（「ＩＬ−２」）のアミノ基へのカルバメート結合を含み、カルバメート結合の「ＮＨ」−部分は、インターロイキン−２部分のアミノ基を表す：
【化４】
2021502344.tif 000005
ここで（括弧の外側の）（ｎ）の平均値は約６であり、（２，７−（ビス−メトキシＰＥＧ−カルボキシアミド）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルＮ−カルバメート）６ａｖｇインターロイキン−２とも呼ばれる。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、以下の式（Ｉ）に記載の複合体を含む：
【化５】
2021502344.tif 000006
式（Ｉ）、
これは、その薬学的に許容され得る塩を含み、各「ｎ」は独立した約３〜約１０００の整数である。各「ｎ」の代表的な範囲には、例えば約４０〜約５５０の整数、または約６０〜約５００の整数、または約１１３〜約４００の整数、または２００〜３００が含まれる。ある実施態様において、各ポリエチレングリコール鎖の「ｎ」は約２２７であり（すなわち、分岐ＰＥＧ部分全体の重量平均分子量が約２０，０００ダルトンとなるように、中心のフルオレニルコアから伸びる各ポリエチレングリコール鎖が約１０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する）、すなわち本明細書ではマルチ（２，７−（ビス−メトキシＰＥＧ１０ｋＤ−カルボキシアミド）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルＮ−カルバメート）インターロイキン−２、または（２，７−（ビス−メトキシＰＥＧ１０ｋＤ−カルボキシアミド）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルＮ−カルバメート）４−６インターロイキン−２と呼ばれる。いくつかの実施態様において、組成物の平均のＰＥＧ化の程度は、インターロイキン−２部分あたり約６ＰＥＧ分子である。式（Ｉ）に記載されるようなポリマー複合体組成物の平均のＰＥＧ化の程度を決定するために、通常、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）アッセイなどの方法またはＵＶ分析によってタンパク質を定量化し、試料中のタンパク質のモル数を決定する。次に、試料をＰＥＧ部分が放出される条件に曝露することによってＰＥＧ部分を放出させ、放出したＰＥＧを（例えばＢＣＡまたはＵＶによって）定量化し、タンパク質のモル数と相関させ、平均のＰＥＧ化の程度を決定する。
【０１９０】
１つ以上の実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト組成物は、以下の式に包含される化合物を１０％以上（モル量に基づく）、好ましくは５％以上（モル量に基づく）含まない：
【化６】
2021502344.tif 000007
ここで、ＩＬ−２はインターロイキン−２であり、（括弧の外側の）（ｎ）は、１、２、３、７および＞７からなる群から選択される整数であり、その薬学的に許容され得る塩を含む。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、ポリマーはＩＬ−２に結合している。いくつかの実施態様において、ＩＬ２は組換えＩＬ−２である。いくつかの実施態様において、ＩＬ−２はＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（すなわちアルデスロイキン）である。
【０１９２】
いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＩＬ−２ＲαβγよりもＩＬ−２Ｒβγにバイアスされている。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＩＬ−２Ｒαβγよりも高い親和性でＩＬ−２Ｒβγに結合する。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＩＬ−２Ｒαβγに対する親和性よりも少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約７倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、または少なくとも約５０倍高い親和性でＩＬ−２Ｒβγに結合する。ある実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＩＬ−２Ｒαβγよりも少なくとも約５倍高い親和性でＩＬ−２Ｒβγに結合する。ある実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＩＬ−２Ｒαβγよりも少なくとも約１０倍高い親和性でＩＬ−２Ｒβγに結合する。ある実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストはＩＬ−２Ｒαβγに結合しない。ある実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＩＬ−２Ｒαβγに結合するが、活性化または刺激しない。
【０１９３】
いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは長時間作用型である。長時間作用型のＩＬ−２ＲＰ選択的アゴニストの限定されない例が、ＷＯ２０１２／０６５０８６およびＷＯ２０１５／１２５１５９に記載されている。ある実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＩＬ−２のインビボでの半減期よりも長いインビボでの半減期を有する。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストのインビボでの半減期は、ＩＬ−２のインビボでの半減期よりも少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、または少なくとも約５０倍長い。ある実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＩＬ−２のインビボでの半減期よりも少なくとも約５倍長いインビボでの半減期を有する。ある実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＩＬ−２のインビボでの半減期よりも少なくとも約１０倍長いインビボでの半減期を有する。
【０１９４】
投与
ある実施態様において、本方法は、有効量の抗ＰＤ−１抗体および有効量のＣＤ１２２バイアスアゴニストを投与することを含む。有効量の抗ＰＤ−１抗体および／またはＣＤ１２２バイアスアゴニストは、一定用量、重量に基づく用量、またはその両方であり得る。投与計画は、最適な所望の応答（例えば、最大の治療応答および／または最小の有害作用）を与えるように調整される。
【０１９５】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）は一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約２００ｍｇ〜少なくとも約６００ｍｇの範囲の一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２１０ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２３０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２７０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約２９０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３１０ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３３０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３５０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３７０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約３９０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４１０ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４３０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４５０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４７０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約４９０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５１０ｍｇ、少なくとも約５２０ｍｇ、少なくとも約５３０ｍｇ、少なくとも約５４０ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約５７０ｍｇ、少なくとも約５８０ｍｇ、少なくとも約５９０ｍｇ、または少なくとも約６００ｍｇの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、または約５６０ｍｇの一定用量で投与される。ある特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）は、約３６０ｍｇの一定用量で投与される。別の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）は、約２４０ｍｇの一定用量で投与される。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、重量に基づく用量で投与される。抗ＰＤ−１抗体の投与について、用量は、対象の体重の少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ〜少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ〜約１２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。例えば、用量は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の用量は、３ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１９７】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の投与計画は、静脈内投与を介した約０．３〜１ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重、約１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、または約１〜３ｍｇ／ｋｇ体重を含み、抗体は完全奏効または進行が確認されるまで最大約６週間または約１２週間のサイクルで約１４〜２１日ごとに与えられる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される抗体処置または任意の併用処置は、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２４ヶ月間、少なくとも約３年間、少なくとも約５年間、または少なくとも約１０年間継続される。
【０１９８】
投与スケジュールは通常、抗体の典型的な薬物動態特性に基づいて持続的な受容体占有率（ＲＯ）をもたらす曝露を達成するように設計される。例示的な処置計画は、週に１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、月に１回、３〜６ヶ月またはそれ以上ごとに１回の投与を伴う。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（ニボルマブなど）は、２週間ごとに１回、対象に投与される。他の実施態様において、抗体は３週間ごとに１回投与される。用量およびスケジュールは、処置の経過中に変更され得る。抗ＰＤ−１抗体は少なくとも２回の投与で投与され得、各投与は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ（例えば約３ｍｇ／ｋｇ）の量であり、２回の投与間において２週間ごとの投与間隔である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は少なくとも３、４、５、６または７回の投与（すなわち複数回投与）で投与され、各投与は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ（例えば約３ｍｇ／ｋｇ）の量であり、隣接して与えられる２つの投与間において２週間ごとの投与間隔である。用量およびスケジュールは、処置の経過中に変更され得る。例えば、抗ＰＤ−１単独療法の投与スケジュールは、（ｉ）６週間のサイクルにおいて２週間ごと；（ｉｉ）６回の投与について４週間ごと、その後３ヶ月ごと；（ｉｉｉ）３週間ごと；または（ｉｖ）３〜１０ｍｇ／ｋｇで１回、その後２〜３週間ごとに１ｍｇ／ｋｇで、抗体を投与することを含み得る。ＩｇＧ４抗体が通常２〜３週間の半減期を有することを考慮すると、本開示の抗ＰＤ−１抗体の投与計画は、０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、例えば静脈内投与による１〜３ｍｇ／ｋｇ体重）を含み、抗体は完全奏効または進行が確認されるまで最大で６週間または１２週間のサイクルで１４〜２１日ごとに与えられる。
【０１９９】
特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約１、２または３週間ごとに１回、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ〜少なくとも約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）は、約２週間ごとに１回、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（例えばペンブロリズマブ）は、３週間ごとに少なくとも約２００ｍｇの用量または３週間ごとに２ｍｇ／ｋｇ（最大２００ｍｇ）の用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（例えばアベルマブ）は、２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０２００】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＣＤ１２２バイアスアゴニストとともに固定用量で投与される。
【０２０１】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、または約８週間ごとに１回投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約２週間ごとに１回投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約３週間ごとに１回投与される。
【０２０２】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２週間ごとまたは３週間ごとに約１回、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇまたは約５６０ｍｇの一定用量で投与される。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、３週間ごとに約１回、約３６０ｍｇの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、２週間ごとに約１回、約２４０ｍｇの一定用量で投与される。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、臨床的有用性が観察される限り、または管理不能な毒性もしくは疾患の進行が生じるまで投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約１サイクル、少なくとも約２サイクル、少なくとも約３サイクル、少なくとも約４サイクル、少なくとも約５サイクル、少なくとも約７サイクル、少なくとも約１０サイクル、少なくとも約１５サイクル、少なくとも約２０サイクル、または少なくとも約２５サイクル投与される。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は重量に基づく用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は、少なくとも約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は、少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇ〜少なくとも約０．００９ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重のタンパク質当量の用量で投与される。ある実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。他の実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は、約０．００６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。他の実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は、約０．００９ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。
【０２０５】
いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は、約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、または約８週間ごとに１回投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は、約２週間ごとに１回投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は、約３週間ごとに１回投与される。
【０２０６】
いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は、約２週間ごとに約０．００３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は、約２週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は、約３週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は、約３週間ごとに約０．００９ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。
【０２０７】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）は３週間ごとに約３６０ｍｇの用量で投与され、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は約３週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）は２週間ごとに約２４０ｍｇの用量で投与され、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は約３週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）は２週間ごとに約２４０ｍｇの用量で投与され、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は約３週間ごとに約０．００３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）は２週間ごとに約２４０ｍｇの用量で投与され、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は約２週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）は３週間ごとに約３６０ｍｇの用量で投与され、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は約３週間ごとに約０．００９ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。
【０２０８】
いくつかの実施態様において、治療量以下の用量のＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））が本明細書に記載の方法において使用される。いくつかの実施態様において、治療量以下の用量の抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）が本明細書に記載の方法において使用される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）およびＣＤ１２２バイアスアゴニスト（例えば、式（Ｉ））は治療量以下の用量でそれぞれ投与される。
【０２０９】
いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストは、静脈内投与のために製剤化される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストは、連続的に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストは、互いに３０分以内に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＣＤ１２２バイアスアゴニストの前に投与される。別の実施態様において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、抗ＰＤ−１抗体の前に投与される。別の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストは、別個の組成物において同時に投与される。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストは、同時投与のために単一の組成物として混合される。
【０２１０】
黒色腫
本開示のある態様は、（ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）；および（ｂ）ＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、黒色腫に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。黒色腫（ＭＥＬ）は、主に皮膚において見出されるメラニン産生細胞であるメラニン細胞の悪性腫瘍である。他の皮膚がんほど一般的ではないが、ＭＥＬは早期に診断されなければ皮膚がんの中で最も危険であり、皮膚がんによる死亡の過半数（７５％）を占めている。ＭＥＬの発生率は、（特に、皮膚色素沈着の量が少ない人々が太陽からの過剰な紫外線曝露を受けている）白人集団において世界中で増加している。発生率は、欧州では１００，０００人あたり＜１０〜２０人である；米国では１００，０００人あたり２０〜３０人である；最も高い発生率が観察されているオーストラリアでは１００，０００人あたり５０〜６０人である（Garbe et al., Eur. J. Cancer. 48(15):2375-90 (2012)）。ＭＥＬは、米国（Ｕ．Ｓ．）においてすべての新たながん症例の約５％を占めており、発生率は毎年約３％増加し続けている。これは、２０１３年の米国における９，４８０人の関連する死亡を伴う推定７６，６９０件の新たな症例に換算される（Siegel et al., CA Cancer J. Clin. 63(1):11-30 (2013)）。
【０２１１】
インサイチュ（ステージ０）または初期ＭＥＬ（ステージＩ〜ＩＩ）では、外科的切除が一次処置である。一般に、限局性疾患および腫瘍の厚さが１．０ｍｍ以下である患者の予後は良好であり、５年生存率は９０％を超える（NCCN GUIDELINES（登録商標）、２０１３−黒色腫）。併存疾患または美容的に敏感な腫瘍の位置のためにインサイチュの黒色腫に対して外科的切除が実現不可能である場合、局所イミキモド（ＩＮＮ）および放射線療法が（特に悪性黒子の）処置として現れる。ＭＥＬを処置するための化学療法物質には、ｃ−ＫＩＴ変異を伴う黒色腫についてダカルバジン、テモゾロミドおよびイマチニブ、カルボプラチンを伴う、または伴わない高用量のインターロイキン−２ならびにパクリタキセルが含まれる。しかしながら、これらの処置は中程度の成功であり、一次（１Ｌ）および二次（２Ｌ）の状況において奏効率は２０％未満である。
【０２１２】
厚さが１．０ｍｍを超える限局性黒色腫の患者について、生存率は５０〜９０％である。腫瘍の厚さが増大するにつれて、局所リンパ節転移の可能性が増加する。ステージＩＩＩのＭＥＬ（臨床的に陽性の結節および／または進行中(in- transit)の疾患）では、５年生存率は２０〜７０％である。最も致命的なのはステージＩＶのＭＥＬであり、遠隔転移性黒色腫患者の長期生存率は１０％未満である（NCCN GUIDELINES（登録商標）、２０１３−黒色腫）。
【０２１３】
本方法で処置され得る黒色腫の種類には、限定されないが、悪性黒子、悪性黒子由来黒色腫、表在拡大型黒色腫、末端黒子型黒色腫、粘膜黒色腫、結節性黒色腫、ポリープ状黒色腫、線維形成性黒色腫、無色素性黒色腫、軟部組織黒色腫、小母斑様細胞を伴う黒色腫、スピッツ母斑の特徴を伴う黒色腫、またはブドウ膜黒色腫が含まれる。本方法で処置され得る黒色腫のステージには、限定されないが、以下が含まれる：（ｉ）ステージＩ／ＩＩ（浸潤性黒色腫）：原発腫瘍の厚さが１．０ｍｍ未満であり、潰瘍を伴わず、有糸分裂が＜１／ｍｍ２であることを特徴とするＴ１ａ；原発腫瘍の厚さが１．０ｍｍ未満であり、潰瘍を伴うか、または有糸分裂が≧１／ｍｍ２であることを特徴とするＴ１ｂ；原発腫瘍の厚さが１．０１〜２．０ｍｍであり、潰瘍を伴わないことを特徴とするＴ２ａ；（ｉｉ）ステージＩＩ（高リスクの黒色腫）：原発腫瘍の厚さが１．０１〜２．０ｍｍであり、潰瘍を伴うことを特徴とするＴ２ｂ；原発腫瘍の厚さが２．０１〜４．０ｍｍであり、潰瘍を伴わないことを特徴とするＴ３ａ；原発腫瘍の厚さが２．０１〜４．０ｍｍであり、潰瘍を伴うことを特徴とするＴ３ｂ；原発腫瘍の厚さが４．０ｍｍよりも大きく、潰瘍を伴わないことを特徴とするＴ４ａ；または原発腫瘍の厚さが４．０ｍｍよりも大きく、潰瘍を伴うことを特徴とするＴ４ｂ；（ｉｉｉ）ステージＩＩＩ（局所転移）：単一の陽性のリンパ節を特徴とするＮ１；２〜３の陽性のリンパ節または局所皮膚／進行中の転移を特徴とするＮ２；または、４つの陽性リンパ節または１つのリンパ節および局所皮膚／進行中の転移を特徴とするＮ３；および（ｉｖ）ステージＩＶ（遠隔転移）：遠隔皮膚転移、正常なＬＤＨを特徴とするＭ１ａ；肺転移、正常なＬＤＨを特徴とするＭ１ｂ；または、他の遠隔転移もしくはＬＤＨの上昇を伴う任意の遠隔転移を特徴とするＭ１ｃ。
【０２１４】
腎細胞がん（ＲＣＣ）
本開示のある態様は、（ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）；および（ｂ）ＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、腎細胞がん（ＲＣＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。ＲＣＣは、自然退縮を示す最も一般的な腫瘍の１つであるが（Elhilali et al. (2000) BJU Int 86:613-8; Inman et al. (2013) Eur Urol 63:881-9）、従来の化学療法および放射線療法は期待外れであることが分かっている。ステージＩのＲＣＣは７センチメートル以下の腫瘍を特徴とし、腎臓にのみ見出される。しかし、ステージＩＩでは腫瘍は７センチメートルよりも大きい場合があり、腎臓にのみ見出される。ステージＩＩＩでは、腫瘍のサイズは任意であり得、がんは腎臓および１つ以上の付近のリンパ節にのみ見出される；または、がんは腎臓の主要血管もしくは腎臓周囲の脂肪組織の層に見出される。がんはまた、１つ以上の付近のリンパ節に見出され得る。ステージＩＶでは、がんは腎臓周囲の脂肪組織の層を超えて広がっており、がんを有する腎臓の上の副腎、もしくは付近のリンパ節、または他の臓器（肺、肝臓、骨または脳など）に見出され得、リンパ節に広がってい得る。他の実施態様において、本方法により処置可能なＲＣＣは再発性ＲＣＣである。
【０２１５】
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）
本開示のある態様は、（ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）；および（ｂ）ＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。ＮＳＣＬＣは米国および世界中のがんによる死亡の主な原因であり、乳がん、結腸がんおよび前立腺がんの合計を上回っている。米国では、肺および気管支の推定２２８，１９０件の新たな症例が診断されており、約１５９，４８０人の死亡がその疾患により生じる（Siegel et al. (2014) CA Cancer J Clin 64(1):9-29）。患者の大部分（約７８％）は進行性／再発性または転移性疾患と診断される。肺がんから副腎への転移は一般的に起こり、約３３％の患者がそのような転移を有する。ＮＳＣＬＣ療法はＯＳを徐々に改善しているが、恩恵はプラトーに達している（後期段階の患者のＯＳの中央値はわずか１年である）。１Ｌ治療後の進行はこれらの対象のほぼ全てにおいて生じ、５年生存率は難治性の状況ではわずか３．６％である。２００５年から２００９年まで、米国の肺がんの全体の５年間の相対生存率は１５．９％であった（２０１４年５月１４日に最後に確認した、www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdfで入手可能なNCCN GUIDELINES（登録商標）、バージョン３．２０１４−非小細胞肺がん）。
【０２１６】
本方法は、任意のステージにおいて腫瘍を処置し得る。ある実施態様において、腫瘍は、任意のステージのＮＳＣＬＣに由来する。ＮＳＣＬＣには少なくとも７つのステージが使用される：潜在性の（隠された）ステージ、ステージ０（上皮内がん）、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、およびステージＩＶ。潜在性のステージにおいて、がんはイメージングまたは気管支鏡検査によって確認されない場合がある。ステージ０では、がん細胞は気道の内部に見出される。
【０２１７】
ある実施態様において、本方法は、ステージＩの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを処置する。ステージＩのＮＳＣＬＣはステージＩＡおよびステージＩＢに分けられる。ステージＩＡでは、腫瘍は肺にのみ存在し、３センチメートル以下である。ステージＩＢでは、がんはリンパ節に広がっておらず、以下のうち１つ以上が当てはまる：１）腫瘍が３センチメートルより大きいが、５センチメートル未満である；２）がんが主気管支に広がっており、気管が気管支に接続する場所の少なくとも２センチメートル下に存在する；３）がんが肺を覆う膜の最内層に広がっている；または４）気管が気管支に接続する領域において、肺の一部が虚脱もしくは肺炎（肺の炎症）を発症している。
【０２１８】
別の実施態様において、本開示の方法は、ステージＩＩの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを処置する。ステージＩＩのＮＳＣＬＣは、ステージＩＩＡおよびＩＩＢに分けられる。ステージＩＩＡでは、がんはリンパ節に広がっているか、または広がっていないかのいずれかである。がんがリンパ節に広がっている場合、がんは、腫瘍と同じ側の胸部のリンパ節、がんを伴うリンパ節、肺内または気管支の付近にのみ広がってい得、以下のうち１つ以上が当てはまる：１）腫瘍が５センチメートル未満である；２）がんが主気管支に広がっており、気管が気管支に接続する場所の少なくとも２センチメートル下に存在する；３）がんが肺を覆う膜の最内層に広がっている；または４）気管が気管支に接続する領域において、肺の一部が虚脱もしくは肺炎（肺の炎症）を発症している。がんがリンパ節に広がっておらず、以下のうち１つ以上が当てはまる場合、腫瘍はステージＩＩＡであるとみなされる：１）腫瘍が５センチメートルより大きいが、７センチメートル未満である；２）がんが主気管支に広がっており、気管が気管支に接続する場所の少なくとも２センチメートル下に存在する；３）がんが肺を覆う膜の最内層に広がっている；または４）気管が気管支に接続する領域において、肺の一部が虚脱もしくは肺炎（肺の炎症）を発症している。ステージＩＩＢでは、がんはリンパ節に広がっているか、または広がっていないかのいずれかである。がんがリンパ節に広がっている場合、がんは腫瘍と同じ側の胸部のリンパ節にのみ広がってい得、がんを伴うリンパ節は肺内または気管支の付近に存在し、以下のうち１つ以上が当てはまる：１）腫瘍が５センチメートルより大きいが、７センチメートル未満である；２）がんが主気管支に広がっており、気管が気管支に接続する場所の少なくとも２センチメートル下に存在する；３）がんが肺を覆う膜の最内層に広がっている；または４）気管が気管支に接続する領域において、肺の一部が虚脱もしくは肺炎（肺の炎症）を発症している。がんがリンパ節に広がっておらず、以下のうち１つ以上が当てはまる場合、腫瘍はステージＩＩＢであるとみなされる：１）腫瘍が７センチメートルより大きい；２）がんが、主気管支（かつ、気管が気管支に接続する場所の少なくとも２センチメートル下に存在する）、胸壁、横隔膜、または横隔膜を制御する神経に広がっている；３）がんが、心臓周囲の膜または胸壁の内部に広がっている；４）肺全体が虚脱もしくは肺炎（肺の炎症）を発症している；または５）同じ肺葉に１つ以上の別個の腫瘍が存在する。
【０２１９】
他の実施態様において、本開示の任意の方法は、ステージＩＩＩの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを処置する。ステージＩＩＩＡは、３つの区分に分けられる。これら３つの区分は、１）腫瘍のサイズ；２）腫瘍が見出された場所；および３）（存在する場合）どのリンパ節ががんを有するかに基づいている。ステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣの第１の種類において、がんは腫瘍と同じ側の胸部のリンパ節に広がっており、がんを伴うリンパ節は胸骨付近または気管支が肺に入る場所に存在する。さらに；１）腫瘍は任意のサイズであり得る；２）肺の一部（気管が気管支に接続している場所）または肺全体が虚脱または肺炎（肺の炎症）を発症してい得る；３）同じ肺葉に１つ以上の別個の腫瘍が存在し得る；および４）がんが以下のいずれかに広がってい得る：ａ）主気管支、ただし気管が気管支に接続している領域ではない、ｂ）胸壁、ｃ）横隔膜および横隔膜を制御する神経、ｄ）肺周囲の膜または胸壁の内部、ｅ）心臓周囲の膜。ステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣの第２の種類において、がんは腫瘍と同じ側の胸部のリンパ節に広がっており、がんを伴うリンパ節は肺内または気管支の付近に存在する。さらに：１）腫瘍は任意のサイズであり得る；２）肺全体が虚脱または肺炎（肺の炎症）を発症してい得る；３）がんを有する肺葉のいずれかにおいて１つ以上の別個の腫瘍が存在し得る；および４）がんが以下のいずれかに広がってい得る：ａ）主気管支、ただし気管が気管支に接続している領域ではない、ｂ）胸壁、ｃ）横隔膜および横隔膜を制御する神経、ｄ）肺周囲の膜または胸壁の内部、ｅ）心臓または心臓周囲の膜、ｆ）心臓に、もしくは心臓からつながる主要な血管、ｇ）気管、ｈ）食道、ｉ）喉頭（発声器）を制御する神経、ｊ）胸骨（胸部の骨）もしくは背骨、またはｋ）気管分岐部（気管が気管支に接続している場所）。ステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣの第３の種類において、がんはリンパ節に広がっておらず、腫瘍は任意のサイズであり得、がんは以下のいずれかに広がっている：ａ）心臓、ｂ）心臓に、もしくは心臓からつながる主要な血管、ｃ）気管、ｄ）食道、ｅ）喉頭（発声器）を制御する神経、ｆ）胸骨（胸部の骨）もしくは背骨、またはｇ）気管分岐部（気管が気管支に接続している場所）。ステージＩＩＩＢは、１）腫瘍のサイズ、２）腫瘍が見出された場所、および３）どのリンパ節ががんを有するかに応じて２つの区分に分けられる。ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣの第１の種類において、がんは腫瘍と反対側の胸部のリンパ節に広がっている。さらに；１）腫瘍は任意のサイズであり得る；２）肺の一部（気管が気管支に接続している場所）または肺全体が虚脱または肺炎（肺の炎症）を発症してい得る；３）がんを有する肺葉のいずれかにおいて１つ以上の別個の腫瘍が存在し得る；および４）がんが以下のいずれかに広がってい得る：ａ）主気管支、ｂ）胸壁、ｃ）横隔膜および横隔膜を制御する神経、ｄ）肺周囲の膜もしくは胸壁の内部、ｅ）心臓もしくは心臓周囲の膜、ｆ）心臓に、もしくは心臓からつながる主要な血管、ｇ）気管、ｈ）食道、ｉ）喉頭（発声器）を制御する神経、ｊ）胸骨（胸部の骨）もしくは背骨、またはｋ）気管分岐部（気管が気管支に接続している場所）。ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣの第２の種類において、がんは腫瘍と同じ側の胸部のリンパ節に広がっている。がんを伴うリンパ節は胸骨（胸部の骨）付近または気管支が肺に入る場所に存在する。さらに；１）腫瘍は任意のサイズであり得る；２）同じ肺の異なる肺葉に別個の腫瘍が存在し得る；および３）がんが以下のいずれかに広がっている：ａ）心臓、ｂ）心臓に、もしくは心臓からつながる主要な血管、ｃ）気管、ｄ）食道、ｅ）喉頭（発声器）を制御する神経、ｆ）胸骨（胸部の骨）もしくは背骨、またはｇ）気管分岐部（気管が気管支に接続している場所）。
【０２２０】
いくつかの実施態様において、本開示の方法は、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを処置する。ステージＩＶのＮＳＣＬＣにおいて、腫瘍は任意のサイズであり得、がんはリンパ節に広がってい得る。ステージＩＶのＮＳＣＬＣにおいて、以下のうち１つ以上が当てはまる：１）両方の肺に１つ以上の腫瘍が存在する；２）肺または心臓の周囲の体液にがんが見出される；および３）がんが身体の他の部位（脳、肝臓、副腎、腎臓、または骨など）に広がっている。
【０２２１】
いくつかの実施態様において、対象は喫煙したことがない。ある実施態様において、対象は以前に喫煙していた。ある実施態様において、対象は現在喫煙している。ある実施態様において、対象は扁平上皮がん細胞を有する。ある実施態様において、対象は非扁平上皮がん細胞を有する。
【０２２２】
尿路上皮がん（ＵＣ）
本開示のある態様は、（ａ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体（「抗ＰＤ−１抗体」）；および（ｂ）ＣＤ１２２バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、尿路上皮がん（ＵＣ）に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。ある実施態様において、ＵＣは膀胱がんを含む。他の実施態様において、ＵＣは尿管がんを含む。さらなる他の実施態様において、ＵＣは腎盂がんを含む。ある実施態様において、ＵＣは、膀胱、尿管および腎盂のいずれか１つ以上のがんを含む。
【０２２３】
いくつかの実施態様において、ＵＣは移行上皮がんを含む。移行上皮がんは、膀胱、尿管および腎盂の内側を覆う尿路上皮細胞から生じる。
【０２２４】
いくつかの実施態様において、ＵＣは扁平上皮がんを含む。（例えば膀胱の）扁平上皮がんは、純粋な扁平上皮の表現型を有する膀胱の尿路上皮から生じる。
【０２２５】
いくつかの実施態様において、ＵＣは腺がんを含む。（例えば膀胱の）腺がんは、全体的に悪性の腺上皮から構成されている腫瘍として定義される。
【０２２６】
ある実施態様において、ＵＣまたはＵＣに由来するがんは、膀胱がん、尿路がん、腎盂がん、移行上皮がん、扁平上皮がん、腺がん、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０２２７】
ＰＤ−Ｌ１発現状態
対象の腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は、任意の組成物を投与する前、または本明細書に開示される任意の方法を用いる前に測定され得る。ＰＤ−Ｌ１発現は、当分野で公知の任意の方法により決定され得る。
【０２２８】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現を評価するために検査用組織試料が治療を必要とする患者から取得され得る。別の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の評価は、検査用組織試料を取得することなく達成され得る。いくつかの実施態様において、適切な患者を選択することは、（ｉ）任意で組織のがんを有する患者から得た検査用組織試料を提供すること、ここで検査用組織試料は腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤炎症細胞を含む；および（ｉｉ）細胞表面上にＰＤ−Ｌ１を発現する検査用組織試料中の細胞の割合が所定の閾値よりも高いという評価に基づいて、細胞表面上にＰＤ−Ｌ１を発現する検査用組織試料中の細胞の割合を評価することを含む。
【０２２９】
しかしながら、検査用組織試料中のＰＤ−Ｌ１発現の測定を含む任意の方法において、患者から得た検査用組織試料の提供を含む工程は任意の工程であることが理解されるはずである。ある実施態様において、細胞表面上にＰＤ−Ｌ１を発現する検査用組織試料中の細胞を同定するか、または該細胞の数もしくは割合を決定するために「測定する」または「評価する」工程は、ＰＤ−Ｌ１発現をアッセイする形質転換による方法(transformative method)により（例えば、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイまたはＩＨＣアッセイを実施することにより）実施されることが理解されるはずである。ある他の実施態様において、形質転換による工程は含まれず、ＰＤ−Ｌ１発現は、例えば実験室からの検査結果の報告を検討することにより評価される。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の評価までの方法およびＰＤ−Ｌ１発現の評価を含む方法の工程は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の治療に適した候補を選択するのに使用するために医師または他の医療提供者に提供され得る中間結果を提供する。ある実施態様において、中間結果を提供する工程は、医師または医師の指示下で行動する人によって実施される。他の実施態様において、これらの工程は、独立研究所または独立している人（検査技師など）により実施される。
【０２３０】
本方法のいずれかのある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１ ＲＮＡの存在を決定するアッセイを実施することにより評価される。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１ ＲＮＡの存在は、ＲＴ−ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅプロテクションにより決定される。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するアッセイを実施することにより評価される。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、インビボイメージングまたはフローサイトメトリーにより決定される。いくつかの実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現はＩＨＣによりアッセイされる。これらのあらゆる方法の他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現は、例えばＩＨＣまたはインビボイメージングを用いてアッセイされる。Chen et al., (2013) Clin Cancer Res 19(13): 3462-3473。
【０２３１】
イメージング技術は、がんの研究および処置に重要な手段を提供している。分子イメージングシステムの最近の発展（ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、蛍光反射イメージング（fluorescence reflectance imaging；ＦＲＩ）、蛍光媒介断層撮影（fluorescence-mediated tomography；ＦＭＴ）、生物発光イメージング（ＢＬＩ）、レーザー走査型共焦点顕微鏡（ＬＳＣＭ）および多光子顕微鏡（ＭＰＭ）を含む）により、がん研究におけるこれらの技術のさらに多くの使用が想定され得る。これらの分子イメージングシステムのいくつかにより、臨床医は腫瘍が体内のどこに位置しているかを見るだけでなく、腫瘍の挙動および／または治療薬に対する応答性に影響を与える特定の分子、細胞および生物学的プロセスの発現および活性を可視化することが可能になる(Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010))。抗体の特異性は、ＰＥＴの感度および分解能と関連して、ｉｍｍｕｎｏＰＥＴイメージングを組織試料中の抗原の発現をモニタリングおよびアッセイするために特に魅力的なものとする(McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET−not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010))。本方法のいずれかのある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は、ｉｍｍｕｎｏＰＥＴイメージングによりアッセイされる。本方法のいずれかのある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する検査用組織試料中の細胞の割合は、検査用組織試料中の細胞の表面上のＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するアッセイを実施することにより評価される。ある実施態様において、検査用組織試料はＦＦＰＥ組織試料である。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在はＩＨＣアッセイにより決定される。さらなる実施態様において、ＩＨＣアッセイは自動化されたプロセスを用いて実施される。いくつかの実施態様において、ＩＨＣアッセイは、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに結合する抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体を用いて実施される。
【０２３２】
本方法のある実施態様において、自動化されたＩＨＣ法を用いてＦＦＰＥ組織標本中の細胞表面上のＰＤ−Ｌ１発現をアッセイする。本開示は、検査用組織試料中のヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在を検出する方法、またはヒトＰＤ−Ｌ１抗原のレベルもしくは抗原を発現する試料中の細胞の割合を定量化する方法を提供し、該方法は、抗体またはその部分とヒトＰＤ−Ｌ１との複合体の形成を可能にする条件下において検査用試料および陰性対照試料をヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体に接触させることを含む。ある実施態様において、検査用組織試料および対照組織試料はＦＦＰＥ試料である。次に、複合体の形成が検出され、検査用試料と陰性対照試料との間の複合体形成の差異は試料中のヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在を示す。様々な方法がＰＤ−Ｌ１発現を定量化するために使用される。
【０２３３】
特定の実施態様において、自動化されたＩＨＣ法は以下を含む：（ａ）オートステイナー中にマウントされた組織切片を脱パラフィンおよび再水和する；（ｂ）１１０℃まで１０分間加熱されたデクローキングチャンバー(decloaking chamber)およびｐＨ６緩衝液を用いて抗原を回収する；（ｃ）オートステイナー上に試薬をセットする；ならびに（ｄ）組織標本中の内在性ペルオキシダーゼを中和する工程；スライド上の非特異的なタンパク質結合部位をブロックする工程；スライドを一次抗体とともにインキュベートする工程；一次後のブロッキング物質（post primary blocking agent）とともにインキュベートする工程；NovoLink Polymerとともにインキュベートする工程；発色物質を添加し、展開する工程；および、ヘマトキシリンを用いて対比染色する工程を含むようにオートステイナーを実行する。
【０２３４】
腫瘍組織試料中のＰＤ−Ｌ１発現を評価するために、病理学者は顕微鏡下で各視野における膜ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍細胞の数を調べ、陽性の細胞の割合を胸算用し、それらを平均して最終的な割合とする。種々の染色強度は、０／陰性、ｌ＋／弱い、２＋／中程度、および３＋／強いと定義される。通常、割合の値は最初に０および３＋のバケット(bucket)に割り当てられ、次に中間の１＋および２＋の強度が考慮される。非常に不均一な組織の場合、標本はゾーンに分割され、各ゾーンは別々にスコア化され、割合の値の単一のセットに統合される。種々の染色強度の陰性細胞および陽性細胞の割合を各領域から決定し、中央値を各ゾーンに与える。最終的な割合の値が、各染色強度のカテゴリー（陰性、１＋、２＋および３＋）のために組織に与えられる。全ての染色強度の合計は１００％となる必要がある。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性である必要がある細胞数の閾値は、少なくとも約１００、少なくとも約１２５、少なくとも約１５０、少なくとも約１７５、または少なくとも約２００細胞である。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性である必要がある細胞数の閾値は、少なくとも約１００細胞である。
【０２３５】
染色はまた、腫瘍浸潤炎症細胞（マクロファージおよびリンパ球など）においても評価される。ほとんどの場合、大部分のマクロファージにおいて染色が観察されるため、マクロファージは内部陽性対照として役立つ。３＋の強度で染色する必要はないが、マクロファージが染色しないことはあらゆる技術的失敗を除外するために考慮されるべきである。マクロファージおよびリンパ球は細胞膜染色について評価され、各細胞のカテゴリーの陽性または陰性としてのみ全ての試料について記録される。染色はまた、外部／内部腫瘍免疫細胞の指定に従って特徴付けられる。「内部」とは、免疫細胞が腫瘍組織内および／または腫瘍細胞の間に物理的にインターカレートされることなく腫瘍領域の境界上にあることを意味する。「外部」とは、腫瘍との物理的な関連がないことを意味し、免疫細胞は結合組織または関連する任意の隣接組織に関連する末梢において見出される。
【０２３６】
これらのスコア化法のある実施態様において、試料は独立して実施している２人の病理学者によってスコア化され、次いでスコアが統合される。ある他の実施態様において、陽性細胞および陰性細胞の同定は適切なソフトウェアを用いてスコア化される。
【０２３７】
ヒストスコア(histoscore)は、ＩＨＣデータのより定量的な尺度として使用される。ヒストスコアは以下のように計算される：
ヒストスコア＝［（％腫瘍ｘ１（低い強度））＋（％腫瘍ｘ２（中程度の強度））＋（％腫瘍ｘ３（高い強度））］
【０２３８】
ヒストスコアを決定するために、病理学者は標本内の各強度カテゴリーにおける染色細胞の割合を概算する。ほとんどのバイオマーカーの発現は不均一であるため、ヒストスコアは発現全体をより正確に表す。最終的なヒストスコアの範囲は０（発現なし）〜３００（最大の発現）である。
【０２３９】
検査用組織試料ＩＨＣ中のＰＤ−Ｌ１発現を定量化する代替手段は、炎症の密度に腫瘍浸潤炎症細胞によるＰＤ−Ｌ１発現の割合を乗じたものとして定義される修正炎症スコア（adjusted inflammation score；ＡＩＳ）を決定することである（Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012)）。
【０２４０】
ある実施態様において、腫瘍（例えば、ＮＨＬおよび／またはＨＬに由来する腫瘍）のＰＤ−Ｌ１発現レベルは、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。別の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約１％である。他の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約５％である。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約１０％である。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約２５％である。特定の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約５０％である。
【０２４１】
いくつかの実施態様において、本明細書における「ＰＤ−Ｌ１陽性」は、少なくとも約１％のＰＤ−Ｌ１発現を指す。他の実施態様において、本明細書における「ＰＤ−Ｌ１陽性」は、少なくとも約５％のＰＤ−Ｌ１発現を指す。したがって、ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍は、自動化されたＩＨＣによって測定される、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞を有し得る。ある実施態様において、「ＰＤ−Ｌ１陽性」は、細胞表面上にＰＤ−Ｌ１を発現する少なくとも１００個の細胞が存在することを意味する。
【０２４２】
医薬組成物
本開示の治療物質は組成物（例えば、抗体および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物）中に構成され得る。本明細書において、「薬学的に許容され得る担体」には、生理的に適合したあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌物質および抗真菌物質、ならびに等張物質および吸収遅延物質などが含まれる。いくつかの実施態様において、抗体を含む組成物の担体は、（例えば、注射または注入による）静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または表皮投与に適している。いくつかの実施態様において、皮下注射は、Halozyme TherapeuticsのＥＮＨＡＮＺＥ（登録商標）薬物送達技術に基づく（米国特許第７，７６７，４２９号参照、これは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）。ＥＮＨＡＮＺＥ（登録商標）はＡｂと組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素（ｒＨｕＰＨ２０）の共製剤(co-formulation)を使用し、これは細胞外マトリックスにより皮下に送達され得る生物製剤および薬物の量に対する従来の制限を取り除く（米国特許第７，７６７，４２９号参照）。本開示の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容され得る塩、抗酸化剤、水性および非水性担体、および／またはアジュバント（保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤など）を含み得る。
【０２４３】
キット
治療的使用のための抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストを含むキットもまた、本開示の範囲内である。キットは通常、キットの内容物の使用目的および使用のための説明書を示すラベルを含む。ラベルという用語には、キット上またはキットとともに供給されるか、またはキットに付属しているあらゆる書面または記録物質が含まれる。したがって、本開示はがんに罹患している対象を処置するためのキットを提供し、該キットは以下を含む：（ａ）約１０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の用量の抗ＰＤ−１抗体；（ｂ）約０．０００１ｍｇ〜約０．１ｍｇの範囲の用量のＣＤ１２２バイアスアゴニスト；および（ｃ）本明細書に開示されるいずれかの併用療法の方法において抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストを使用するための説明書。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体およびＣＤ１２２バイアスアゴニストは、単位剤形においてともにパッケージ化され得る。ヒト患者を処置するためのある実施態様において、キットは、本明細書に開示される抗ヒトＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０（以前のＡＭＰ−５１４）、ＡＭＰ−２２４またはＢＧＢ−Ａ３１７）を含む。他の実施態様において、キットは、本明細書に開示されるＣＤ１２２バイアスアゴニストを含む。
【０２４４】
本開示は以下の実施例によってさらに説明され、この実施例はさらなる限定として解釈されるべきではない。本願のあらゆる箇所で引用されているすべての引用文献の内容は、参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。
【実施例】
【０２４５】
実施例１
様々な種類の腫瘍の処置のための抗ＰＤ−１抗体（ニボルマブ）およびＣＤ１２２バイアスアゴニストを含む併用療法の安全性および有効性を評価するために、第１ｂ相の臨床試験を行った。
【０２４６】
前臨床データは、ＣＤ１２２バイアスアゴニストおよび抗ＰＤ−１抗体の組合せでの処置後に腫瘍サイズが減少することを示した（図１Ａ）。この腫瘍サイズの減少は、抗ＰＤ−１単独療法、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト単独療法、抗ＣＴＬＡ−４単独療法、ならびに抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の併用療法の後に観察された腫瘍サイズに対する効果よりも顕著であり、持続的である（図１Ａ）。
【０２４７】
ＣＤ１２２バイアスアゴニスト単独療法の効果を調べる以前の臨床試験により、ＣＤ１２２バイアスアゴニストでの処置は、処置の８日目までに患者の血液中のＣＤ８＋／ＰＤ−１＋細胞の増殖の増加をもたらすことが明らかとなった（図１Ｂ）。ＣＤ１２２バイアスアゴニスト単独療法はまた、腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞の数をベースラインと比較して約３０倍増加させるが、免疫抑制性Ｔｒｅｇ細胞の数は同様に増加させないことが見出された（図１Ｃ）。
【０２４８】
試験計画
【０２４９】
試験の主要な評価項目は、ニボルマブおよびＣＤ１２２バイアスアゴニストの併用療法の安全性および忍容性を決定すること；最大耐容量（ＭＴＤ）および／または推奨される第２相での用量（ＲＰ２Ｄ）を規定すること；および、ＲＰ２Ｄでの客観的奏効率（ＯＲＲ）によって有効性を評価することであった。第二の評価項目には、全生存期間（ＯＳ）および無増悪生存期間（ＰＦＳ）が含まれていた。予備的な目的には、ＲＰ２Ｄでの有効性の決定；免疫学的効果の評価；および疾患特異的な薬力学的マーカーの提供；ＣＤ１２２バイアスアゴニスト、ニボルマブおよび代謝物の薬物動態（ＰＫ）の測定；抗薬物抗体の開発の評価；および腫瘍における有効性の尺度とＰＤ−Ｌ１発現との間の関連性の評価が含まれていた。
【０２５０】
試験に登録されたＮＳＣＬＣ患者は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を感作する変異および／または未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）転座を有しないステージＩＶのＮＳＣＬＣの組織学的または細胞学的に確認された診断を有していた。患者は、進行性または転移性疾患に対する以前の白金を用いた化学療法を含むレジメンの間または後に、疾患の再発または進行を経験してい得るか、または患者は標準治療を拒否している。局所進行性疾患に対して与えられる白金を含むアジュバント、ネオアジュバントまたは根治的化学放射線療法を受け、治療完了後６ヶ月以内に再発性（局所性または転移性）疾患を発症した患者が対象となる。
【０２５１】
ＮＳＣＬＣ患者を、亜集団Ａ（免疫腫瘍学（「Ｉ−Ｏ」）未処置）および亜集団Ｂ（Ｉ−Ｏ再発／抵抗性）に分けた。亜集団Ａにおいて、一次および二次の患者は、あらゆる以前のＩ−Ｏレジメン（限定されないが、チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＣＤ１３７または抗ＣＴＬＡ−４抗体など）、またはＴ細胞共刺激もしくはチェックポイント経路を特異的に標的とするあらゆる他の抗体もしくは薬物、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ経路阻害剤、がんワクチン、養子細胞療法、または他のサイトカイン療法を含む）を受けていてはいけない。亜集団Ｂにおいて、二次および三次の患者は、チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１）単独または化学療法との組合せによる以前の１つのみの治療を受けていなければならず、これは最新の抗がん処置でなければならない。患者は、チェックポイント阻害剤での処置中または処置の完了から２４ヶ月以内において疾患の進行を記録しなければならない。
【０２５２】
残りの対象は、局所進行性または転移性腎細胞がん、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱、またはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）の組織学的に確認された診断を有していなければならない。黒色腫患者は、既知のＢＲＡＦ状態を有していなければならない。Ｉ−Ｏ再発／抵抗性の患者は、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１での以前の１つの治療による処置の間または処置後において疾患の進行を記録していなければならない。以前にＩＬ−２療法を有していた患者を除外した。
【０２５３】
合計３８人の患者が登録され、そのうち１１人は以前に黒色腫と診断され、２２人は以前にＲＣＣと診断され、５人は以前にＮＳＣＬＣと診断された（図２；表１）。
表１：患者の人口統計および疾患の特徴
【表１】
2021502344.tif 000008
【０２５４】
複数の漸増用量（ＭＡＤ）相において、４人の患者に、３週間ごとの０．００６ｍｇ／ｋｇ体重のＣＤ１２２バイアスアゴニスト（上記の式Ｉ）および２週間ごとの２４０ｍｇのニボルマブの組合せを投与した；３人の患者に、２週間ごとの０．００３ｍｇ／ｋｇ体重のＣＤ１２２バイアスアゴニストおよび２週間ごとの２４０ｍｇのニボルマブの組合せを投与した；３人の患者に、２週間ごとの０．００６ｍｇ／ｋｇ体重のＣＤ１２２バイアスアゴニストおよび２週間ごとの２４０ｍｇのニボルマブの組合せを投与した；３人の患者に、３週間ごとの０．００６ｍｇ／ｋｇ体重のＣＤ１２２バイアスアゴニストおよび３週間ごとの３６０ｍｇのニボルマブの組合せを投与した；および、３人の患者に、３週間ごとの０．００９ｍｇ／ｋｇ体重のＣＤ１２２バイアスアゴニストおよび３週間ごとの３６０ｍｇのニボルマブの組合せを投与した。残りの２２人の患者は、３週間ごとの０．００６ｍｇ／ｋｇ体重のＣＤ１２２バイアスアゴニストおよび３週間ごとの３６０ｍｇのニボルマブの組合せを受けた。計画された第２相試験では、黒色腫、ＲＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＵＣ（例えば膀胱がん）およびＴＮＢＣの処置のための、３週間ごとの０．００６ｍｇ／ｋｇ体重のＣＤ１２２バイアスアゴニストおよび３週間ごとの３６０ｍｇのニボルマブを含む併用療法の有効性を調べる。
【０２５５】
有効性を、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１および免疫関連ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）ごとに８（±１）週間ごとに評価した。プロトコルごとの有効性評価には、≧１のベースライン後のスキャンを有する患者が含まれる。有害事象を、有害事象共通用語規準（Common Terminology Criteria for Adverse Events、ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３によって評価した。安全性評価には、データカットオフ時点における≧１の投与の試験処置が含まれる。腫瘍の種類によるベースラインのＰＤＬ１状態を同定することを含む、バイオマーカーの予備的分析を行った。
【０２５６】
１１人の黒色腫対象のうち、６人（５４％）は変異体Ｖ６００Ｅ ＢＲＡＦ状態を有しており、５人（４５．５％）は陽性（＞５％）のＰＤ−Ｌ１状態を有していた（表２）。２２人のＲＣＣ対象のうち、１４人が１Ｌ ＲＣＣとして分類され、そのうち４人（２８．６％）が陽性（＞１％）のＰＤ−Ｌ１状態を有していると同定された（表２）。８人のＲＣＣ対象は２Ｌ ＲＣＣとして分類され、そのうち５人（６２．５％）が陽性（＞１％）のＰＤ−Ｌ１状態を有していると同定された（表２）。５人のＮＳＣＬＣ対象はいずれもＰＤ−Ｌ１陽性（＞１％）であると同定されなかった（表２）。
表２：疾患の特徴
【表２】
2021502344.tif 000009
* 投与前の最大値に基づく
** 特定のカットオフを伴う２８−８または２２Ｃ３アッセイのいずれかを用いた新鮮な腫瘍またはアーカイブ腫瘍に対する測定。
【０２５７】
結果
【０２５８】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブの組合せで処置された３６人の患者全員のうち、２６人（７２％）が標的病変のサイズの減少を示した（図３）。３週間ごとに１回の０．００６ｍｇ／ｋｇのＣＤ１２２バイアスアゴニストの投与および３週間ごとに１回の３６０ｍｇのニボルマブの投与をＲＰ２Ｄとして選択した（図２〜３）。
【０２５９】
３週間ごとに１回の０．００６ｍｇ／ｋｇのＣＤ１２２バイアスアゴニストおよび３週間ごとに１回の３６０ｍｇのニボルマブの投与の併用療法による黒色腫患者の処置は、７／１１の患者（６４％）の最良総合効果（ＯＲＲ）をもたらし、ＲＥＣＩＳＴによる１０／１１の病勢コントロール率（ＤＣＲ；完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）または安定（ＳＤ）の最良総合効果）を伴っていた。ｉＲＥＣＩＳＴにより、黒色腫患者のＯＲＲは８／１１（７３％）であった。応答までの期間の中央値は１．７ヶ月であった。ＰＤ−Ｌ１状態に関係なく、１１人の黒色腫患者のうち９人が腫瘍サイズの減少を経験した（図４Ａ〜４Ｂ）。最良総合効果を有していた７人の患者のうち、２人の患者は完全奏効を示し、５人の患者は部分奏効を示した（図４Ｃ）。
【０２６０】
類似の結果が一次腎細胞がん（ＲＣＣ １Ｌ）患者において観察され、ここでＲＥＣＩＳＴによる最良総合効果は６／１３（４６％）の患者で観察され、１１／１３（８５％）はＤＣＲを経験した（図５Ａ〜５Ｂ）。応答までの期間の中央値は１．９ヶ月であった。ＰＤ−Ｌ１状態に関係なく、１３人のＲＣＣ １Ｌ患者のうち１０人が腫瘍サイズの減少を経験した（図５Ａ〜５Ｂ）。ＤＣＲを示した１１人の患者のうち、１人の患者は完全奏効を示し、５人の患者は部分奏効を示し、５人の患者は安定を示した（図５Ｃ）。
【０２６１】
ＮＳＣＬＣの二次（２Ｌ）患者について、ＲＥＣＩＳＴによる最良総合効果が３／４（７５％）の患者で観察され、３／４（７５％）がＤＣＲを経験した（図６Ａ〜６Ｂ）。応答までの期間の中央値は１．７ヶ月であった。１人のＮＳＣＬＣ １Ｌ患者のみが本試験に登録されており、この患者は安定を経験した（図６Ａ）。すべてのＮＳＣＬＣ患者はＰＤ−Ｌ１陰性であった。ＤＣＲを示した４人のＮＳＣＬＣ １Ｌ／２Ｌ患者のうち、１人の患者は完全奏効を示し、２人の患者は部分奏効を示し、１人の患者は安定を示した（図６Ｃ）。
【０２６２】
各条件の最良総合効果を表３に要約する。
表３：ＲＥＣＩＳＴ １．１による最良総合効果
【表３】
2021502344.tif 000010
ＣＲ、完全奏効；ＤＣＲ、病勢コントロール率；ＯＲＲ、客観的奏効率；ＰＲ、部分奏効；ＰＤ、進行；ＳＤ、安定；＋２人のＣＲの患者のうち、１人は確認中である；＃ＰＲの患者は確認されている。ＣＲは確認中である；＊＊少なくとも２回のベースライン後のスキャンを有する患者、または１回目のベースライン後のスキャンに対して進行している患者。
【０２６３】
処置に関連した有害事象（ＡＥ）による試験の中止はなく、処置に関連した死亡もなかった。処置に関連したＡＥを表４に要約する。
表４：処置に関連した有害事象。
【表４】
2021502344.tif 000011
［１］患者は、最も高いグレードを用いた各基本語において１回のみカウントされる；＊発疹には、以下のＭｅｄＤＲＡの基本語が含まれる：発疹、紅斑性発疹、斑状発疹および斑点状丘疹；＊＊インフルエンザ様症状には、以下のＭｅｄＤＲＡの基本語が含まれる：インフルエンザ様疾患、発熱および悪寒。◇ＡＥは同じ患者で発生し、患者はＣＤ１２２バイアスアゴニスト０．００３ｍｇ／ｋｇ＋ｎｉｖｏ ３６０ｍｇ ｑ３ｗに用量を減少させ、進行中の確認されたＰＲとともに処置を継続した。
【０２６４】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストプラスニボルマブは、免疫活性化の区別される補完的な機構を有する免疫腫瘍学の物質の新たな組合せである。有効性の結果は、ＰＤ−Ｌ１陰性患者およびＰＤ−Ｌ１陽性患者の両方において重要な臨床活性を示している。応答を有するすべての患者は処置を継続している。処置に対して急速な進行を経験した患者はほとんどいなかった：一次黒色腫：ＯＲＲ ６４％（２ ＣＲ、５ ＰＲ）、ＤＣＲ ９１％、ｍＴＴＲ １．７ヶ月；一次ＲＣＣ：ＯＲＲ ４６％（１ ＣＲ、５ ＰＲ）、ＤＣＲ ８５％、ｍＴＴＲ １．９ヶ月；二次ＮＳＣＬＣ（ＰＤ−Ｌ１陰性）：ＯＲＲ ７５％（１ ＣＲ、２ ＰＲ）、ＤＣＲ ７５％、ｍＴＴＲ １．７ヶ月。
【０２６５】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストプラスニボルマブは安全で忍容性があり、便利な外来のレジメンとして投与され得る。ＴＲＡＥによる試験の中止はなく、処置に関連した死亡もなかった。ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ニボルマブに関連するｉｒＡＥのリスクを増加させなかった。
【０２６６】
ＲＰ２Ｄを、静脈内に送達される３週間ごとに１回のＣＤ１２２バイアスアゴニスト０．００６ｍｇ／ｋｇプラスニボルマブ３６０ｍｇとして確立した。
【０２６７】
実施例２
非盲検第１／２相試験が進行中であり、これは進行がん（黒色腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）および尿路上皮がん（ＵＣ）を含む）を有する患者においてニボルマブと組み合わせたＣＤ１２２バイアスアゴニストを調べる。ＣＤ１２２バイアスアゴニスト単独療法は、腫瘍において新たな増殖性ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させ、細胞表面ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１発現を増加させ、これは抗ＰＤ−１療法との潜在的な相乗的機構を示す。
【０２６８】
Ｐ１の用量漸増において、患者は、２４０ｍｇまたは３６０ｍｇのニボルマブと組み合わせた０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇまたは０．００９ｍｇ／ｋｇのＣＤ１２２バイアスアゴニストを受け、これは外来として２週間または３週間ごとに１回静脈内投与された。Ｐ２の拡張において、３６０ｍｇのニボルマブと組み合わせた０．００６ｍｇ／ｋｇのＣＤ１２２バイアスアゴニストのＲＰ２Ｄを、３週間ごとに１回同時投与した。応答を、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によって８週間ごとに評価した。適合した腫瘍試料を、免疫細胞集団、遺伝子発現およびＴ細胞受容体レパートリーのベースラインからの変化について評価した。腫瘍のベースラインのＰＤ−Ｌ１タンパク質発現を、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（２８−８）を用いたＩＨＣアッセイにより評価した。
【０２６９】
１６２人の患者（Ｐ１、ｎ＝３８；Ｐ２、ｎ＝１２４）を安全性について評価した。患者におけるＲＰ２Ｄでの全グレードの最も一般的な（＞２５％）処置に関連した有害事象（ＴＲＡＥ）は、インフルエンザ様症状（６３％）、疲労（３９％）、発疹（３８％）およびそう痒（３０％）であった。ＲＰ２Ｄでのグレード３＋のＴＲＡＥは１１％であった。ＴＲＡＥにより処置を中止した患者はいなかった；いずれの用量においても処置に関連した死亡は発生しなかった。
【０２７０】
合計６０人の免疫腫瘍学（ＩＯ）未処置のステージＩＶの患者（Ｐ１、ｎ＝３０；Ｐ２、ｎ＝３０）が、有効性評価可能であった（≧１スキャン）（２３人の黒色腫、２４人のＲＣＣ、６人のＮＳＣＬＣ、４人のＵＣ、および３人のＴＮＢＣ患者）。３０人のＰ２患者のうち２２人は１回のスキャンのみを有していた。
【０２７１】
２３人の黒色腫（１Ｌ）患者における奏効率（ＣＲ＋ＰＲ）およびＤＣＲ（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）は、５２％および７８％であった。２３人のＭＥＬ患者のうち１８人が既知のＰＤ−Ｌ１状態を有していた。奏効率は、ＰＤ−Ｌ１（＋）患者について５／９（５６％）であり、ＰＤ−Ｌ１（−）ベースライン患者について４／９（４４／％）であった。２４人のＲＣＣ（１Ｌ）患者の奏効率およびＤＣＲは、それぞれ５４％および７９％であった。２４人のＲＣＣ患者のうち２０人が既知のＰＤ−Ｌ１状態を有していた。奏効率は、ＰＤ−Ｌ１（＋）患者について４／７（５７％）であり、ＰＤ−Ｌ１（−）患者について７／１３（５４％）であった。６人のＮＳＣＬＣ（１−２Ｌ）患者における奏効率およびＤＣＲは、それぞれ５０％および６７％であった。６人の患者のうち５人が既知のＰＤ−Ｌ１状態を有していた。奏効率は、ＰＤ−Ｌ１（−）患者において３／５（６０％）であった。４人のＵＣ（１Ｌ）における奏効率およびＤＣＲは、それぞれ７５％および１００％であった。３人のＴＮＢＣ（１−２Ｌ）患者における奏効率およびＤＣＲは３３％であった。
【０２７２】
６０人の評価可能な患者において、３２人の応答が進行中であり（０．３＋〜１２．０＋ヶ月）、６０人の患者のうち４５人が未だ処置中である。
【０２７３】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブの併用療法は忍容性が良好であり、処置に関連した有害事象（ＴＲＡＥ）による中止はなかった。予備的な有効性は、処置された５種類の腫瘍のうち５種類において観察された応答を伴う有望なＯＲＲ／ＤＣＲを示す。
【０２７４】
実施例３
黒色腫患者において、低いレベルの腫瘍浸潤リンパ球および低い／非存在のＰＤ−Ｌ１発現は、抗ＰＤ−１／抗ＰＤ−Ｌ１療法に対する応答を制限する。ＣＤ１２２バイアスアゴニスト（ＩＬ−２Ｒβγバイアスサイトカイン）を用いた単独療法は、血液中および腫瘍中のリンパ球の増殖および上昇を刺激し、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１発現を増加させる。本実施例は、ＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブの全身免疫系および局所腫瘍微小環境に対する影響についてのデータを示す。
【０２７５】
試験計画
【０２７６】
進行中の臨床試験において、４１人の患者が登録されており、局所進行性または転移性固形黒色腫（既知のＢＲＡＦ状態を伴う）を有し、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１により測定可能な疾患、ＰＳ０−１のＥＣＯＧスコア、適切な臓器機能、ならびに新鮮な生検およびアーカイブ組織を有していた。対象に、３週間ごとに１回の０．００６ｍｇ／ｋｇ体重のＣＤ１２２バイアスアゴニストプラス３週間ごとに１回の一定用量の３６０ｍｇのニボルマブを一次治療として投与した。
【０２７７】
主要エンドポイントには、ＣＴＣＡＥｖ４．０３による安全性および忍容性；約８週間ごとに１回評価される、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による客観的奏効率（ＯＲＲ）；および、少なくとも１回のベースライン後のスキャンを有する患者として規定される有効性が含まれる。二次エンドポイントには、ＢＯＲ、奏効期間（ＤＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、臨床的有用率、ｍＴＴＲ、全生存期間（ＯＳ）、および薬物動態（ＰＫ）データが含まれていた。さらに、バイオマーカーのエンドポイントには、リンパ球絶対数、好酸球、および血液の免疫表現型検査がさらに含まれていた。臨床的に実行可能な場合、ベースラインおよび処置中の生検（３週目）を患者において収集した。
表５：患者の人口統計および疾患の特徴
【表５】
2021502344.tif 000012
バイオマーカーのサブグループの人口統計は、全体集団の代表である；＊新鮮な腫瘍もしくはアーカイブ腫瘍に対する２８−８診断によって決定されたか、または研究者により報告されたＰＤ−Ｌ１状態；‡投与前の最大値に基づく；＃８人の患者が＞２Ｘ ＵＬＮを有し、４人の患者が＞３Ｘ ＵＬＮを有していた。
【０２７８】
すべての患者は血球分析について評価可能であり、３８人の患者は有効性について評価可能であった（≧１の経過観察のスキャン）。腫瘍生検を、マルチスペクトルのＩＨＣ、遺伝子発現およびＴＣＲシーケンシングを用いて分析した。フローサイトメトリーおよび血液学を用いて血液細胞を評価した。ＰＤ−Ｌ１発現を、ＤＡＫＯ ２８−８ ＰｈａｒｍＤｘアッセイを用いて評価した。
【０２７９】
結果
【０２８０】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブの組合せで処置された３８人の評価可能な患者のうち、１２人の対象（３２％）が標的病変の１００％の減少を経験し、９人の対象（２４％）が完全奏効を経験した（図７）。病勢コントロール率（ＤＣＲ；完全奏効（ＣＲ）＋部分奏効（ＰＲ）＋安定（ＳＤ））は７６％（２９／３８）であった。ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍を有する対象は、少なくとも４３％（６／１４）の部分奏効率を経験した；ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍を有する対象の６８％（１３／１９）は、少なくとも部分奏効を経験した（未知のＰＤ−Ｌ１状態の腫瘍を有する対象の２０％（１／５）は、標的病変のサイズの１００％の減少を経験した）。さらに、ＵＬＮの２倍以上のＬＤＨレベルを有する対象の４５％（５／１１）は、肝転移を有する対象の５０％（５／１０）と同様に、少なくとも部分奏効を有していた。盲検独立中央判定（ＢＩＣＲ）（５０％（１９／３８）のＯＲＲ）と研究者により評価された放射線学的評価（５３％（２０／３８）のＯＲＲ）との間において高いレベルの一致が観察された。
【０２８１】
応答までの期間の中央値は２ヶ月であり、観察期間の中央値は７．２ヶ月であった（図８）。奏効期間の中央値には達しておらず（２．６、１６．６＋）、未だ応答している患者の割合は１７人（８５％）であった。ベースラインからの減少の割合の中央値は−５０％であった。
【０２８２】
ニボルマブおよびＣＤ１２２バイアスアゴニストの組合せは忍容性が良好であり、外来の状況において投与され得る。黒色腫のコホートにおける忍容性プロファイルは、試験における集団全体と一致している。グレード３以上のサイトカインに関連したＡＥはなく、継続的な投与に伴って観察されたＡＥの頻度は減少した。サイトカインに関連したＡＥはその後の処置のサイクルとともに減少し、これらはすべて低いグレードであった。ＡＥは、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および市販薬（ＯＴＣ）を用いて容易に管理された。投与の遅延または投与量の減少は必要とされず、サイトカインに関連したＡＥのために試験を中止した対象はいなかった。水分補給のガイドラインは有効であり、グレード３以上の低血圧を経験した対象はいなかった。ＣＤ１２２バイアスアゴニストのプロドラッグの設計は、高用量のＩＬ−２と比較してより低い頻度のサイトカインに関連したＡＥを与える。
【０２８３】
バイオマーカー
【０２８４】
ＩＬ−２受容体経路の活性化を様々な手段によって実証した：血中のリンパ球分析、血中のリンパ球のフローサイトメトリーによる免疫表現型分析、免疫蛍光法およびＩＨＣを用いた腫瘍生検の細胞分析、ＥｄｇｅＳｅｑを用いた腫瘍生検の遺伝子発現、ならびにｉｍｍｕｎｏＳＥＱを用いたＴＣＲレパートリー分析。バイオマーカーの方法論の概略を図９に示す。すべての患者を、すべてのサイクルにおいてリンパ球絶対数について評価した。フローサイトメトリーのための血液および腫瘍生検を、サイクル１において腫瘍の種類ごとに約１０人の患者から採取した。
【０２８５】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストのプロドラッグの活性薬物への移行は、血液中のリンパ球の数と相関している（図１０Ａ〜１０Ｂ）。ＣＤ１２２バイアスアゴニストのプロドラッグは、時間の経過とともに活性なサイトカイン（ＡＣ）を放出する。投与後２〜４日目において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストＡＣのピークのレベルが一過性リンパ球減少症と同時に生じる（図１０Ａ〜１０Ｂ）。８〜１０日目では、ＣＤ１２２バイアスアゴニストＡＣが循環を除去(clear)するため、一過性リンパ球増加症および増殖性（Ｋｉ６７＋）細胞の存在（図に示さず）が観察される（図１０Ａ〜１０Ｂ）。リンパ球の効果は、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト単独療法によって観察されており（図１０Ａ）、ニボルマブからの寄与はほとんどないため（図１０Ｂ）、ＣＤ１２２バイアスアゴニストによって引き起こされている。
【０２８６】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストを、単独療法（図１１Ａ）およびニボルマブとの組合せ（図１１Ｂ）の両方として、すべてのサイクル後にリンパ球の継続的な動員を引き起こすためにさらに観察した。ＣＤ１２２バイアスアゴニストは免疫系の急速な活性化を与える。リンパ球の動員の効果は、連続的な処置サイクルで一貫および維持されている。これらのリンパ球の効果は、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト単独療法によって観察されており（図１１Ａ）、ニボルマブからの寄与はほとんどないため（図１１Ｂ）、ＣＤ１２２バイアスアゴニストによって引き起こされている。
【０２８７】
血液の免疫モニタリングは、ＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブの投与後におけるＩＬ−２経路の明確な活性化を明らかにした。リンパ球の数は最下点から９倍（Ｎ＝４１）増加し、投与後７日でピークに達した。リンパ球数は、各サイクル後にその増加の程度を維持していた。増殖性（Ｋｉ６７＋、Ｎ＝１２）ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、およびＮＫ細胞の割合は、ベースラインに対してそれぞれ１３倍、２０倍および６倍増加した。類似の免疫活性化が、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト単剤により報告された（ベースラインに対してそれぞれ８倍、８倍および７倍）。免疫細胞は、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、およびＮＫ細胞上のＨＬＡ−ＤＲ発現の割合のベースラインに対するそれぞれ３倍、２倍および６倍の増加を伴って、抗原経験のある表現型を示した（図１２Ａ；ＮＫ細胞のデータは示さず）。ＩＣＯＳレベルは、ＣＤ４＋Ｔ細胞では３倍、ＣＤ８＋Ｔ細胞では２倍増加した（図１２Ｂ）。ＩＣＯＳの増加は、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト単独療法後にも観察された（データ示さず）。
【０２８８】
連続腫瘍生検（ｎ＝１１２）は、腫瘍微小環境に対する局所効果（腫瘍上のＰＤ−Ｌ１発現の上昇（ＰＤ−Ｌ１陰性から陽性に転換した患者）（図１３Ａ〜１３Ｂ）、ＣＤ８浸潤物の総数の増加（図１３Ｃ）、およびベースラインに対する６〜１７倍の範囲の増殖性細胞の割合の増加（データ示さず）を含む）を示した。免疫蛍光法とＩＨＣ法との間の一致は良好であった。
【０２８９】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブの組合せは、腫瘍における有利な抗腫瘍遺伝子発現の変化および抗原の減少を促進する。図１４Ａは、処置前に対する処置中の差次的な発現のボルケーノプロットを提供する。処置後において、腫瘍内遺伝子発現分析は、ＣＤ−１２２バイアスアゴニストの作用機構に関連するネットワークにおける上昇（ＩＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーの誘導を含む）を示した。細胞活性化および共抑制受容体をコードする遺伝子（図１４Ｂ；４−１ＢＢ、ＣＤ８６、ＰＤ−１およびＬＡＧ３）ならびに細胞毒性エフェクター機能を有するタンパク質をコードする遺伝子（図１４Ｃ；パーフォリン、グランザイムおよびＩＦＮγ）は、ベースラインと比較して３週目に発現が増加することが見出された。さらに、黒色腫腫瘍抗原ＳＬＣ７Ａ５の発現は、ベースラインと比較して３週目に減少することが見出された（図１４Ｄ）。３週目のＴｈ２／ＴＨ１７および抑制性サイトカイン（ＩＬ１７Ａ、ＲＯＲＣ、ＩＬ４、ＧＡＴＡ３およびＴＧＦＢ１）の発現は、ベースラインと比較してほとんどまたは全く差異が観察されなかった（図１４Ｅ）。
【０２９０】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブの組合せは、新たなＴ細胞クローンを腫瘍微小環境に導く。図１５は、選択された患者のベースラインおよび３週目のＴＣＲクローンの分布を示す。すべての患者は、３週目においてベースラインに存在しなかった新たなクローンを示した。これらの結果は、併用療法が新たな細胞のプライミングおよびＴ細胞の輸送を促進することを示す。さらに、最良総合効果におけるベースラインのＣＤ−８腫瘍浸潤リンパ球とＰＤ−Ｌ１発現との間に相関が観察された。
【０２９１】
図１６は、ＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブを含む併用療法による一次処置後の黒色腫患者の最良総合効果におけるベースラインのＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球とＰＤ−Ｌ１発現との間の相関を示す。円形は完全奏効（ＣＲ）を示し、四角形は部分奏効（ＰＲ）を示し、三角形は安定（ＳＤ）を示し、アスタリスクは進行（ＰＤ）を示す。ベースラインの腫瘍生検を、ＣＤ８細胞数（Ｎ＝２６）、および２８−８法を用いたＰＤ−Ｌ１発現（Ｎ＝２６）、またはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ ＴＭＢ法を用いた腫瘍変異量（ＴＭＢ、Ｎ＝１２）について免疫組織化学によって評価した。ベースラインのＴＩＬが低い患者の４２％（５／１３）はＯＲＲ（ＣＲまたはＰＲ）を有しており、ベースラインのＴＩＬが低い対象の５４％（７／１３）はＤＣＲ（ＣＲ、ＰＲまたはＳＤ）を有していた。ＴＭＢを１２人の患者について評価し、ＴＭＢと腫瘍の減少との間に明らかな相関はなかった（データ示さず）。
【０２９２】
ＩＬ−２経路の明確な活性化が、血液中の活性化および増殖性ＣＤ４、ＣＤ８およびＮＫ細胞を伴うリンパ球絶対数の増加によって示された。連続腫瘍生検は、腫瘍微小環境に対する有益な効果（ＰＤ−Ｌ１発現の上昇、ＣＤ８浸潤物の総数の増加および増殖、ならびにＴ細胞浸潤物および腫瘍の死滅に関連する遺伝子発現ネットワークの増加を含む）を示した。ＴＣＲレパートリー分析は、ＣＤ１２２バイアスアゴニストプラスニボルマブによる処置後に新たに輸送されたクローン浸潤物の存在を示す。これらのデータに基づいて、ＣＤ１２２バイアスアゴニストはＩＬ−２経路の頑強なアゴニストであり、ニボルマブとともに重要な臨床活性のために全身および局所免疫活性化を促進する。未処置の進行黒色腫患者におけるＣＤ１２２バイアスアゴニストプラスニボルマブ対ニボルマブ（１：１）の包括的な第３相試験が実施される。
【０２９３】
実施例４
未処置の切除不能または転移性ＭＥＬの標準治療は、チェックポイント免疫療法（ニボルマブを含む）からなる。しかしながら、最大で５５％の患者はニボルマブに応答しない。ＩＬ−２はがん療法として検証されているサイトカインであり、免疫系に多面的な効果を示す。ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、ＩＬ−２βγ受容体を介して持続的なシグナル伝達を与え、制御性Ｔ細胞と比較してエフェクターＣＤ８＋ＴおよびＮＫ細胞を優先的に活性化および増殖させるように設計された（Hurwitz ME et al. ASCO GU 2017）。第１相試験において、ＣＤ１２２バイアスアゴニスト単独療法は忍容性が良好であった（Hurwitz ME et al. ASCO GU 2017）。第１／２相のＰＩＶＯＴ−０２試験の用量拡大相において、ＣＤ１２２バイアスアゴニストプラスニボルマブは、推奨される第２相での用量（ＲＰ２Ｄ；ＩＶでの３週間ごとに１回のＣＤ１２２バイアスアゴニスト０．００６ｍｇ／ｋｇプラスＩＶでの３週間ごとに１回のニボルマブ３６０ｍｇ）で忍容性が良好であり、ＲＰ２Ｄでの一次ＣＤ１２２バイアスアゴニストプラスニボルマブにおける多くの黒色腫患者が、８５％の奏効率（ＯＲＲ）および７１％の病勢コントロール率を達成した（Diab A et al. ASCO 2018）。ここで、本発明者らは、ＣＤ１２２バイアスアゴニストプラスニボルマブ開発プログラムにおける最初の第３相試験の計画を示す。
【０２９４】
方法
この第３相のランダム化された非盲検試験は、ＣＤ１２２バイアスアゴニストプラスニボルマブの有効性、安全性および忍容性を評価することを目的とする。適格な対象は少なくとも１２歳であり、組織学的に確認されたステージＩＩＩまたはステージＩＶの黒色腫を有しており、ＥＣＯＧ一般状態（ＰＳ）≦１またはＬａｎｓｋｙ ＰＳ≧８０％である。活性な脳もしくは軟髄膜転移、ブドウ膜黒色腫、またはアジュバント処置の完了から６ヶ月以内の再発を有している場合、対象は不適格である。対象は、ＰＤ−Ｌ１状態、ＢＲＡＦ変異状態、および任意のＭ０／Ｍ１（０）対任意のＭ１（１）によって層別化される。対象はランダム化され、２４ヶ月、ＲＥＣＩＳＴ １．１の進行または容認できない毒性まで、ＣＤ１２２バイアスアゴニストプラスニボルマブＲＰ２Ｄ、またはＩＶでの３週間ごとに１回のニボルマブ３６０ｍｇを受ける（推定されるＮ＝７６４）。主要エンドポイントは、盲検独立中央判定（ＢＩＣＲ）によるＯＲＲおよび無増悪生存期間（ＰＦＳ）ならびに全生存期間（ＯＳ）である。二次エンドポイントには、研究者およびバイオマーカー集団におけるＢＩＣＲによるＯＲＲおよびＰＦＳ、バイオマーカー集団におけるＯＳ、ならびに安全性が含まれる。さらなるエンドポイントには、薬物動態および生活の質の評価が含まれる。
【０２９５】
実施例５
進行中の試験において、進行性および／または転移性尿路上皮がん（ＵＣ）を有する対象に、一次治療として０．００６ｍｇ／ｋｇのＣＤ１２２バイアスアゴニストプラス３６０ｍｇのニボルマブを３週間ごとに１回静脈内投与した。対象は、シスプラチンを用いた一次治療に不適格であったか、または標準治療を拒否した。応答を８週間ごとに評価した。適合した血液および腫瘍生検を、（Ｄａｋｏ ２８−８ ＰｈａｒｍａＤｘ ＩＨＣによって評価される）ＰＤ−Ｌ１発現を含むバイオマーカーについて評価し、ここでＰＤ−Ｌ１陽性を≧１％の腫瘍細胞染色として規定する。
【０２９６】
３４人の対象が処置の１以上の投与を受けている（シスプラチン不適格［ｎ＝２２］；ＳＯＣ拒否［ｎ＝１２］）。対象の年齢の中央値は７０歳である。３４人の対象のうち、２３人は有効性が評価可能であり（プロトコルごとに１以上の処置後のスキャンを有すると規定される）、７人は最初のスキャンを保留中であり、１人の対象は不適格（標的病変なし）のために除外され、３人の対象は最初のスキャンの前に中止した。事前に指定されたフレミングの客観的奏効率（ＯＲＲ）分析において、すべての一次進行性／転移性ＵＣコホートで有効性の閾値を超えた。有効性評価可能な集団において、全体的なＯＲＲは４８％（１１／２３；９５％ＣＩ ２７〜６９％）であり、１７％のＣＲ率（４／２３）および７０％（１６／２３）のＤＣＲであった。ＯＲＲは、ＰＤ−Ｌ１陰性対象において５０％（５／１０；９５％ＣＩ １９〜８１％）であり、ＰＤ−Ｌ１陽性対象において５６％（５／９；９５％ＣＩ ２１〜８６％）であった。ＰＤ−Ｌ１状態は、有効性評価可能な４人の対象において不明であった。最も一般的な処置に関連した有害事象（ＴＲＡＥ；＞３０％）は、疲労（５９％）、発熱（３８％）、悪寒（３２％）、およびインフルエンザ様症状（３２％）であった。グレード３以上のＴＲＡＥは１８％の対象において生じ、８．８％の対象はＴＲＡＥのために中止した。グレード４またはグレード５のＴＲＡＥは生じなかった。２２人の対象は利用可能なベースラインのＰＤ−Ｌ１の結果を有していた（ＰＤ−Ｌ１陽性［ｎ＝１１］；ＰＤ−Ｌ１陰性［ｎ＝１１］）。１１種のＰＤ−Ｌ１陰性ベースライン試料のうち１０種は、適合した３週目の生検を有していた。これらのうち、６／１０（６０％）は３週目にＰＤ−Ｌ１陽性に転換した。
【０２９７】
ＣＤ１２２バイアスアゴニストおよびニボルマブによる併用療法は、進行性／転移性ＵＣを有する対象において有望な臨床活性（完全奏効を含む）および許容され得る予備的な安全性プロファイルを示した。有効性はＰＤ−Ｌ１状態とは独立していると考えられ、ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍およびＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍においてＯＲＲは類似している。
【０２９８】
具体的な実施態様の上記の説明は本発明の一般的な性質を完全に明らかにするため、当分野の技術に含まれる知識を適用することにより、過度の実験をすることなく、本発明の一般的な概念を逸脱せずに、そのような具体的な実施態様を様々な応用のために容易に改変および／または適合させることができる。したがって、そのような適合および改変は、本明細書に提示される教示および指針に基づいて、開示される実施態様の均等物の意味および範囲内であることが意図される。本明細書の表現または専門用語は教示および指針に照らして当業者によって解釈されるはずであり、本明細書における表現または専門用語は限定ではなく説明を目的とすることが理解されるはずである。
【０２９９】
本発明の他の実施態様は、本明細書および本明細書に開示される本発明の実施を考慮することにより当業者には明らかである。本明細書および本実施例は例示としてのみ考慮されることが意図され、本発明の真の範囲および精神は以下の特許請求の範囲によって示される。
【０３００】
本明細書に開示されるあらゆる出版物、特許および特許出願は、個々の出版物、特許または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度で参照により組み込まれる。
【０３０１】
本願は、２０１７年１１月６日に提出された米国仮出願第６２／５８２，１７４号、２０１８年２月１２日に提出された第６２／６２９，４８１号、および２０１８年７月３１日に提出された第６２／７１２，８１４号の利益を主張し、これらは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
2021502344.tif 000014
【図１Ｂ】
2021502344.tif 000015
【図１Ｃ】
2021502344.tif 000016
【図２】
2021502344.tif 000017
【図３】
2021502344.tif 000018
【図４Ａ】
2021502344.tif 000019
【図４Ｂ】
2021502344.tif 000020
【図４Ｃ】
2021502344.tif 000021
【図５Ａ】
2021502344.tif 000022
【図５Ｂ】
2021502344.tif 000023
【図５Ｃ】
2021502344.tif 000024
【図６Ａ】
2021502344.tif 000025
【図６Ｂ】
2021502344.tif 000026
【図６Ｃ】
2021502344.tif 000027
【図７】
2021502344.tif 000028
【図８】
2021502344.tif 000029
【図９】
2021502344.tif 000030
【図１０Ａ】
2021502344.tif 000031
【図１０Ｂ】
2021502344.tif 000032
【図１１Ａ】
2021502344.tif 000033
【図１１Ｂ】
2021502344.tif 000034
【図１２Ａ】
2021502344.tif 000035
【図１２Ｂ】
2021502344.tif 000036
【図１３Ａ】
2021502344.tif 000037
【図１３Ｂ】
2021502344.tif 000038
【図１３Ｃ】
2021502344.tif 000039
【図１４Ａ】
2021502344.tif 000040
【図１４Ｂ】
2021502344.tif 000041
【図１４Ｃ】
2021502344.tif 000042
【図１４Ｄ】
2021502344.tif 000043
【図１４Ｅ】
2021502344.tif 000044
【図１５】
2021502344.tif 000045
【図１６】
2021502344.tif 000046
【国際調査報告】
2021502344.tif 000047
2021502344.tif 000048
2021502344.tif 000049
2021502344.tif 000050