(57)【要約】  本発明は、式（２）の化合物を調製するためのプロセスであって、式（１）の化合物、塩基、及びアルキル化剤Ｒ４−Ｘをニトリル含有極性非プロトン性溶媒中で反応させて、式（２）の化合物を形成することを含み、６０℃を超える温度で実施される、プロセスを提供する［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、本明細書において定義されるとおりである］。    【化１】2021502963.tif 000038
2021502963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）の化合物を調製するためのプロセスであって：
【化１】
2021502963.tif 000029
式（１）の化合物、塩基、及びアルキル化剤Ｒ４−Ｘをニトリル含有極性非プロトン性溶媒中で反応させて、前記式（２）の化合物を形成することを含み、
６０℃を超える温度で実施される、プロセス
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、及びアルコール保護基からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（ＯＨ）又は保護された−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ１２）であり；
Ｒ４は、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、非置換−Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル、置換−Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル、非置換アリル、及び置換アリルからなる群から選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、及び置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキルからなる群から独立して選択され；
【化２】
2021502963.tif 000030
は、二重結合又は単結合であり；
Ｘはハロ基である］。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、−Ｈ、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、及び非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、−Ｈ又は−Ｍｅなど、−Ｈ及び非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキルからなる群から独立して選択される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（ＯＨ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記式（１）の化合物が、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、又はｖｉｉｉ）からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【表１】
2021502963.tif 000031
【請求項６】
前記式（２）の化合物が、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、又はｖｉｉｉ）からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【表２】
2021502963.tif 000032
【請求項７】
前記塩基が、有機塩基又は無機塩基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記無機塩基が、炭酸塩及び重炭酸塩からなる群から選択される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記ニトリル含有非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、プロピオニトリル、及びブチロニトリルからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
Ｒ４が、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、非置換−Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル、及び非置換アリルからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
Ｒ４が、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、及びアリルからなる群から選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
Ｒ４−ＸがＲ４−Ｃｌ又はＲ４−Ｂｒである場合、アルカリ金属ヨウ化物を更に含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
式（４）の化合物を調製するためのプロセスであって：
【化３】
2021502963.tif 000033
式（３）の化合物、塩基、及びアルキル化剤Ｒ４−Ｘをニトリル含有極性非プロトン性溶媒中で反応させて、前記式（４）の化合物を形成することを含み、
６０℃を超える温度で実施される、プロセス
［式中、
Ｙは、
【化４】
2021502963.tif 000034
であり；
Ｒ２０及びＲ２１は、−Ｈ、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、及びアルコール保護基からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、非置換−Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル、置換−Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル、非置換アリル、及び置換アリルからなる群から選択され；
【化５】
2021502963.tif 000035
は、二重結合又は単結合であり；
Ｘはハロ基である］。
【請求項１４】
Ｒ２０及びＲ２１が、−Ｈ、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、及び非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
Ｒ２０及びＲ２１が、−Ｈ又は−Ｍｅなど、−Ｈ及び非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記式（３）の化合物が、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、又はｖｉｉｉ）からなる群から選択される、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【表３】
2021502963.tif 000036
【請求項１７】
前記式（４）の化合物が、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、ｖｉｉｉ）、ｉｘ）、又はｘ）からなる群から選択される、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【表４】
2021502963.tif 000037
からなる群から選択される、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記塩基が、有機塩基又は無機塩基である、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記無機塩基が、炭酸塩及び重炭酸塩からなる群から選択される、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記ニトリル含有非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、プロピオニトリル、及びブチロニトリルからなる群から選択される、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２１】
Ｒ４が、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル、及び非置換アリルからなる群から選択される、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２２】
Ｒ４が、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、又はアリルから選択される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
Ｒ４−ＸがＲ４−Ｃｌ又はＲ４−Ｂｒである場合、アルカリ金属ヨウ化物を更に含む、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モルフィナンアルカロイドの製造プロセスを提供する。特に、本発明は、Ｎ−１７におけるメチル以外の基で置換されたモルフィナンアルカロイドを製造するための改善されたプロセスを提供する。
【０００２】
定義
部分又は置換基の結合点は、「−」によって表される。例えば、−ＯＨは、酸素原子を介して結合される。
【０００３】
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素基を指す。特定の実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子、特定の実施形態では１〜１５個の炭素原子、特定の実施形態では１〜８個の炭素原子を有してもよい。アルキル基は非置換であってもよい。あるいは、アルキル基は置換されていてもよい。特に断らない限り、アルキル基は、任意の好適な炭素原子において結合されてもよく、置換される場合、任意の好適な原子において置換されてもよい。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００４】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環式炭化水素基を表すために使用される。シクロアルキル基は、単一の環又は複数の縮合環を有してもよい。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜１５個の炭素原子、特定の実施形態では３〜１０個の炭素原子、特定の実施形態では３〜８個の炭素原子を有してもよい。シクロアルキル基は、非置換であってもよい。あるいは、シクロアルキル基は置換されていてもよい。特に断らない限り、シクロアルキル基は、任意の好適な炭素原子において結合されてもよく、置換される場合、任意の好適な原子において置換されてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００５】
「アリール」とは、芳香族炭素環式基を指す。アリール基は、単一の環又は複数の縮合環を有してもよい。特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、特定の実施形態では６〜１５個の炭素原子、特定の実施形態では６〜１２個の炭素原子を有してもよい。アリール基は、非置換であっても置換されていてもよい。特に断らない限り、アリール基は、任意の好適な炭素原子において結合されてもよく、置換される場合、任意の好適な原子において置換されてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００６】
「アリールアルキル」とは、式アリール−アルキル−［式中、アリール及びアルキルは、上に定義したとおりである］の所望により置換された基を指す。
【０００７】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉ、例えば−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉを指す。
【０００８】
「モルフィナン」とは、次のコア構造を含む化合物を指す：
【０００９】
【化１】
2021502963.tif 000003
【００１０】
「置換された」とは、１個以上（例えば、１、２、３、４、又は５個）の水素原子が、それぞれ独立して、同じであっても異なっていてもよい置換基で置換されている基を指す。置換基は、アルキル化反応条件に耐える任意の基であってもよい。置換基の例としては、−Ｒａ、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、及び−ＮＨＲａが挙げられるが、これらに限定されず；Ｒａ及びＲｂは、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選択される。Ｒａ及びＲｂは、本明細書で定義されるように、非置換であっても、更に置換されていてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、式（２）の化合物を調製するためのプロセスであって：
【００１２】
【化２】
2021502963.tif 000004
【００１３】
式（１）の化合物、塩基、及びアルキル化剤Ｒ４−Ｘをニトリル含有極性非プロトン性溶媒中で反応させて、式（２）の化合物を形成することを含み、
６０℃を超える温度で実施される、プロセスを提供する
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、及びアルコール保護基からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（ＯＨ）又は保護された−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ１２）であり、
Ｒ４は、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、非置換−Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル、置換−Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル、非置換アリル、及び置換アリルからなる群から選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、及び置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキルからなる群から独立して選択され；
【００１４】
【化３】
2021502963.tif 000005
【００１５】
は二重結合又は単結合であり；
Ｘはハロ基である］。
【００１６】
本明細書に記載の化合物は、モルフィナン構造のＣ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−９、Ｃ−１３及びＣ−１４位にキラル中心を有してもよい。炭素原子Ｃ−６とＣ−１４との間のエタノ／エタノ架橋は、化合物のアルファ面又はベータ面上のいずれかにある。式（１）及び（２）の化合物は、以下に示す立体化学を有してもよい：
【００１７】
【化４】
2021502963.tif 000006
【００１８】
Ｒ１及び／又はＲ２がＨである場合、Ｃ−３−及び／又はＣ−６に存在するヒドロキシ基はアルキル化されやすい場合がある。したがって、アルキル化が完了した後に所望により除去され得る好適な保護基で、ヒドロキシ基の一方又は両方を最初に保護することが望ましい場合がある。保護基は、当該技術分野において既知であり、それらの導入及び除去のための方法は、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙなどの標準的な参考文献に記載されている。
【００１９】
Ｒ１は、−Ｈ、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、及びアルコール保護基からなる群から選択される。Ｒ１は、−Ｈ、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、及び非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキルからなる群から選択されてもよい。Ｒ１は、−Ｈ又は−Ｍｅなど、−Ｈ及び非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキルからなる群から選択されてもよい。一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈであってもよい。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｍｅであってもよい。
【００２０】
Ｒ２は、−Ｈ、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、及びアルコール保護基からなる群から選択される。Ｒ２は、−Ｈ、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、及び非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキルからなる群から選択されてもよい。Ｒ２は、−Ｈ又は−Ｍｅなど、−Ｈ及び非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキルからなる群から選択されてもよい。一実施形態では、Ｒ２は、−Ｈであってもよい。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｍｅであってもよい。
【００２１】
Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈ基から選択されてもよく、Ｒ１及びＲ２の他方は、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキルであってもよい。例えば、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであってもよく、Ｒ１及びＲ２の他方は、−Ｍｅであってもよい。Ｒ１は−Ｈ又は−Ｍｅであってもよく、Ｒ２は−Ｍｅであってもよい。
【００２２】
Ｒ３は、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（ＯＨ）であってもよく、Ｒ１０及びＲ１１は、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、及び置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキルからなる群から独立して選択される。
【００２３】
Ｒ１０は、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、及び非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキルからなる群から選択されてもよい。例えば、Ｒ１０は、ブチル（ｉ−、ｐ−又はｂ−）基及びメチル基から選択されてもよい。Ｒ１０は、ｔｅｒｔ−ブチル基又はメチル基であってもよい。
【００２４】
Ｒ１１は、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、及び非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキルからなる群から選択されてもよい。例えば、Ｒ１１は、プロピル（ｎ−又はｉ−）基、ブチル（ｎ−、ｉ−、ｐ−又はｔ−）基、又はメチル基から選択されてもよい。Ｒ１１は、ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はメチル基であってもよい。
【００２５】
一実施形態では、Ｒ３は、
【００２６】
【化５】
2021502963.tif 000007
【００２７】
である。別の実施形態では、Ｒ３は、
【００２８】
【化６】
2021502963.tif 000008
【００２９】
である。別の実施形態では、Ｒ３は、
【００３０】
【化７】
2021502963.tif 000009
【００３１】
である。
【００３２】
Ｒ３は、保護された−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ１２）であってもよい。アルキル化段階が完了した後に所望により除去され得る好適な保護基でケト基を最初に保護することが望ましい場合がある。保護基は、当該技術分野において既知であり、それらの導入及び除去のための方法は、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙなどの標準的な参考文献に記載されている。好適なケト保護基としては、アセタール及びケタールが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、置換若しくは非置換の直鎖状若しくは分枝状Ｃ１−Ｃ２０アルカノール、置換若しくは非置換の直鎖状若しくは分枝状１，２−（Ｃ１−Ｃ２０）−アルキル−ジオール（例えば、エチレングリコール又は１，２−プロパンジオール）、又は置換若しくは非置換の直鎖状若しくは分枝状１，３−（Ｃ１−Ｃ２０）−アルキルジオールは、好適なアセタール又はケタールを形成するために都合よく利用され得る。ジオールは反応して環を形成し、この場合、ケタールは、置換若しくは非置換のキラル又はアキラル架橋を含み、該架橋は、例えば、骨格−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝２、３又は４）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＭｅ２−、−ＣＨＭｅ−から誘導されるが、この列挙によって制限が暗に示されることはない。保護基は、当該技術分野において既知の方法によって除去されて、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ１２）を形成してもよい。
【００３３】
Ｒ１２は、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、及び非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキルからなる群から選択されてもよい。例えば、Ｒ１２はメチル基であってもよい。
【００３４】
【化８】
2021502963.tif 000010
【００３５】
は、二重結合又は単結合である。一実施形態では、
【００３６】
【化９】
2021502963.tif 000011
【００３７】
は、−Ｃ＝Ｃ−二重結合である。別の実施形態では、
【００３８】
【化１０】
2021502963.tif 000012
【００３９】
は、−Ｃ−Ｃ−単結合である。
【００４０】
式（１）の化合物は、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、又はｖｉｉｉ）であってもよい。
【００４１】
【表１】
2021502963.tif 000013
【００４２】
式（２）の化合物は、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、又はｖｉｉｉ）であってもよい。
【００４３】
【表２】
2021502963.tif 000014
【００４４】
塩基は、有機塩基又は無機塩基であってもよい。塩基が有機塩基である場合、ピリジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのアミン塩基を含むが、これらに限定されない群から選択されてもよい。
【００４５】
塩基が無機塩基である場合、それは、ホウ酸塩、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、及び重炭酸塩（すなわち、炭酸水素塩）を含むが、これらに限定されない群から選択されてもよい。好適なホウ酸塩としては、アルカリ金属ホウ酸塩（例えばホウ酸リチウム、ホウ酸ナトリウム又はホウ酸カリウム）が挙げられる。好適なリン酸塩としては、アルカリ金属リン酸塩（例えばリン酸リチウム、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム）が挙げられる。好適な酢酸塩としては、アルカリ金属酢酸塩（例えば、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム）が挙げられる。好適な炭酸塩としては、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）及びアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム）が挙げられるが、これらに限定されない。好適な重炭酸塩としては、アルカリ金属重炭酸塩（例えば、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
強塩基、例えば、水酸化物又はアルコキシドは、式（１）の化合物のＣ−３及び／又はＣ−６に存在するヒドロキシ基（すなわち、Ｒ１及びＲ２が−Ｈである場合）が予め好適なアルコール保護基で保護されるという条件で、本発明のプロセスにおいて使用してもよい。水酸化物の例としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）又は水酸化テトラアルキルアンモニウムが挙げられる。アルコキシドの例としては、アルカリ金属アルコキシド（例えば、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、又はカリウムアルコキシド）又はテトラアルキルアンモニウムアルコキシドが挙げられる。
【００４７】
化合物（１）：塩基のモル比は、約１：１〜約１：２．０であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：塩基のモル比は、約１：１であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：塩基のモル比は、約１：１．１であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：塩基のモル比は、約１：１．２であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：塩基のモル比は、約１：１．３であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：塩基のモル比は、約１：１．４であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：塩基のモル比は、約１：１．５であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：塩基のモル比は、約１：１．６であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：塩基のモル比は、約１：１．７であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：塩基のモル比は、約１：１．８であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：塩基のモル比は、約１：１．９であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：塩基のモル比は、約１：２．０であってもよい。
【００４８】
極性非プロトン性溶媒は、ニトリル（−Ｃ≡Ｎ）基を有する。ニトリル含有非プロトン性溶媒は、大気圧（すなわち、１．０１３５×１０５Ｐａ）で６０℃より高く２５０℃を下回る沸点を有してもよい。ニトリル含有非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、又はブチロニトリルであってもよい。一実施形態では、ニトリル含有非プロトン性溶媒は、アセトニトリルである。化合物（１）又は化合物（２）のいずれかが溶媒に部分的に可溶性である、すなわち、化合物（１）又は化合物（２）が部分的に固体として存在するとともに、溶媒に部分的に溶解するように、溶媒を選択することが望ましい。この場合、化合物（１）又は（２）の他方は、望ましくは溶媒に実質的に可溶性である。例えば、化合物（１）は溶媒に部分的に可溶性であってもよく、一方、生成物である化合物（２）は、溶媒に実質的に可溶性であってもよい。あるいは、化合物（１）は溶媒に実質的に可溶性であってもよく、一方、生成物である化合物（２）は、溶媒に部分的に可溶性であってもよい。理論に束縛されるものではないが、出発原料と生成物との間の可溶性におけるこの違いにより、アルキル化反応が完了に向けて促進されると考えられる。
【００４９】
化合物（１）：極性非プロトン性溶媒の比は、約０．０１：０．５ｇ／ｍＬの範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：溶媒の比は、約≧０．０１ｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：溶媒の比は、約≧０．０２ｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：溶媒の比は、約≧０．０３ｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：溶媒の比は、約≧０．０４ｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：溶媒の比は、約≧０．０５ｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：溶媒の比は、約≧０．０６ｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：溶媒の比は、約≧０．０７ｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：溶媒の比は、約≦０．５ｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：溶媒の比は、約≦０．４５ｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：溶媒の比は、約≦０．４０ｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：溶媒の比は、約≦０．３５ｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：溶媒の比は、約≦０．２０ｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：溶媒の比は、約≦０．１５ｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：溶媒の比は、約≦０．１０ｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：溶媒の比は、約≧０．０１〜≦０．２ｇ／ｍＬ、例えば、約≧０．０６〜≦０．１０ｇ／ｍＬの範囲、例えば、約０．０８ｇ／ｍＬであってもよい。
【００５０】
式（１）の化合物、塩基、及びアルキル化剤Ｒ４−Ｘは、極性非プロトン性溶媒中で６０℃を超える内部温度まで加熱される。温度は、６０℃を超え、反応混合物の沸点までであってもよい。反応混合物の沸点は、アルキル化反応が行われる圧力に応じて変化し得る。温度は、＞６０℃〜約≦２５０℃の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≧６１℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≧６２℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≧６３℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≧６４℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦２５０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦２４０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦２３０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦２２０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦２１０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦２００℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦１９０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦１８０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦１７０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦１６０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦１５０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦１４０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦１３０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦１２０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦１１０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦１００℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦９０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦８０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は約≦７０℃であってもよい。いくつかの実施形態では、温度は、約≧６０℃〜≦７０℃、例えば、約≧６３℃〜≦６７℃の範囲、例えば、約６５℃であってもよい。
【００５１】
理論に束縛されるものではないが、１７Ｎ−Ｈの窒素孤立対は求核試薬として作用し、アルキル化剤Ｒ４−Ｘと反応して四級基を形成すると考えられる。次いで、四級基は、塩基で脱プロトン化されて、化合物（２）を形成する。
【００５２】
Ｒ４は、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、非置換−Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル、置換−Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル、非置換アリル、及び置換アリルからなる群から選択される。Ｒ４は、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、非置換−Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル、及び非置換アリルからなる群から選択されてもよい。例えば、Ｒ４は、シクロプロピルメチル基（すなわち、
【００５３】
【化１１】
2021502963.tif 000015
【００５４】
）、シクロブチルメチル基（すなわち、
【００５５】
【化１２】
2021502963.tif 000016
【００５６】
）、又はアリル基（すなわち、
【００５７】
【化１３】
2021502963.tif 000017
【００５８】
）であってもよい。一実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルメチル基である。
【００５９】
Ｘは、−Ｃｌ、Ｂｒ−又は−Ｉから選択され得るハロ基である。
【００６０】
化合物（１）：Ｒ４−Ｘのモル比は、約１：１〜約１：２．０であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：Ｒ４−Ｘのモル比は、約１：１であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：Ｒ４−Ｘのモル比は、約１：１．１であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：Ｒ４−Ｘのモル比は、約１：１．２であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：Ｒ４−Ｘのモル比は、約１：１．３であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：Ｒ４−Ｘのモル比は、約１：１．４であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：Ｒ４−Ｘのモル比は、約１：１．５であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：Ｒ４−Ｘのモル比は、約１：１．６であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：Ｒ４−Ｘのモル比は、約１：１．７であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：Ｒ４−Ｘのモル比は、約１：１．８であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：Ｒ４−Ｘのモル比は、約１：１．９であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：Ｒ４−Ｘのモル比は、約１：２．０であってもよい。
【００６１】
アルキル化剤Ｒ４−Ｘは、反応の内部温度が＞６０℃に達する前に、化合物（１）及び塩基に極性非プロトン性溶媒中で添加されてもよい。この場合、アルキル化剤Ｒ４−Ｘは、化合物（１）、塩基、及びアルキル化剤Ｒ４−Ｘが溶媒中で組み合わされるときに、プロセスの開始時に添加されてもよい。あるいは、化合物（１）、塩基及び溶媒を適正温度（すなわち、＞６０℃）まで加熱し、反応混合物が所望の温度になってから、アルキル化剤Ｒ４−Ｘを添加してもよい。アルキル化剤Ｒ４−Ｘは、１７Ｎ位でのアルキル化を制御するために、一定の速度（例えば、３０分間以上にわたって）で添加されてもよい。Ｒ１が−Ｈである場合、添加速度を一定にすることで、Ｃ−３でのフェノール基における過剰なアルキル化も最小限に抑えられる。
【００６２】
Ｘが−Ｂｒ又は−Ｃｌである場合、プロセスは、アルカリ金属ヨウ化物（例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム）を更に含んでもよい。理論に束縛されるものではないが、Ｒ４−Ｃｌ又はＲ４−Ｂｒは、アルカリ金属ヨウ化物とのハロゲン化物交換を受けて、対応するＲ４−Ｉをｉｎ  ｓｉｔｕで形成し得る。したがって、初期反応混合物は、化合物（１）、塩基、溶媒、アルカリ金属ヨウ化物、及びＲ４−Ｃｌ又はＲ４−Ｂｒのいずれかを含んでもよい。アルカリ金属ヨウ化物は、化合物（１）と比較して、化学量論よりも少ないモル比、化学量論のモル比、又は化学量論よりも多いモル比で存在し得る。化合物（１）：アルカリ金属ヨウ化物のモル比は、約１：１〜約１：２．０であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：アルカリ金属ヨウ化物のモル比は、約１：１であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：アルカリ金属ヨウ化物のモル比は、約１：１．１であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：アルカリ金属ヨウ化物のモル比は、約１：１．２であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：アルカリ金属ヨウ化物のモル比は、約１：１．３であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：アルカリ金属ヨウ化物のモル比は、約１：１．４であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：アルカリ金属ヨウ化物のモル比は、約１：１．５であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：アルカリ金属ヨウ化物のモル比は、約１：１．６であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：アルカリ金属ヨウ化物のモル比は、約１：１．７であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：アルカリ金属ヨウ化物のモル比は、約１：１．８であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：アルカリ金属ヨウ化物のモル比は、約１：１．９であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物（１）：アルカリ金属ヨウ化物のモル比は、約１：２．０であってもよい。
【００６３】
Ｒ４−Ｘの例としては、塩化シクロプロピルメチル、臭化シクロプロピルメチル、ヨウ化シクロプロピルメチル、塩化シクロブチルメチル、臭化シクロブチルメチル、ヨウ化シクロブチルメチル、塩化アリル、臭化アリル、及びヨウ化アリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
プロセスは、窒素又はアルゴンガスなどの不活性雰囲気下で実施されてもよい。
【００６５】
プロセスは、プロセスが完了したと判断されるまでの期間実行される。プロセスの完了は、インプロセス分析又は他の好適な方法によって判断され得る。典型的には、プロセスは、約２４時間以内に完了する。
【００６６】
完了すると、反応容器及びその内容物を周囲温度まで冷却し、溶媒を除去してもよい（例えば、蒸留又はストリッピング法によって）。
【００６７】
別の態様では、本発明は、式（４）の化合物を調製するためのプロセスであって：
【００６８】
【化１４】
2021502963.tif 000018
【００６９】
式（３）の化合物、塩基、及びアルキル化剤Ｒ４−Ｘをニトリル含有極性非プロトン性溶媒中で反応させて、式（４）の化合物を形成することを含み、
６０℃を超える温度で実施される、プロセスを提供する
［式中、
Ｙは、
【００７０】
【化１５】
2021502963.tif 000019
【００７１】
であり；
Ｒ２０及びＲ２１は、−Ｈ、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、及びアルコール保護基からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル、非置換アリル、及び置換アリルからなる群から選択され；
【００７２】
【化１６】
2021502963.tif 000020
【００７３】
は、二重結合又は単結合であり；
Ｘはハロ基である］。
【００７４】
本発明の第１の態様について上述した、アルキル化条件、塩基、アルキル化剤Ｒ４−Ｘ、ニトリル含有極性非プロトン性溶媒、温度、
【００７５】
【化１７】
2021502963.tif 000021
【００７６】
アルカリ金属ヨウ化物（存在する場合）、出発原料：塩基のモル比、出発原料：Ｒ４−Ｘのモル比、出発原料：アルカリ金属ヨウ化物のモル比は、本発明のこの態様にも概ね同様に適用される。
【００７７】
本明細書に記載の化合物は、モルフィナン構造のＣ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３及びＣ−１４位にキラル中心を有してもよい。式（３）及び（４）の化合物は、以下に示す立体化学を有してもよい。
【００７８】
【化１８】
2021502963.tif 000022
【００７９】
Ｒ２０は、−Ｈ、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、及びアルコール保護基からなる群から選択される。Ｒ２０は、−Ｈ、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、及び非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキルからなる群から選択されてもよい。Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｍｅなど、−Ｈ及び非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキルからなる群から選択されてもよい。一実施形態では、Ｒ２０は、−Ｈであってもよい。別の実施形態では、Ｒ２０は、−Ｍｅであってもよい。
【００８０】
Ｒ２１は、−Ｈ、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキル、及びアルコール保護基からなる群から選択される。Ｒ２１は、−Ｈ、非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、非置換分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、及び非置換環状Ｃ３−Ｃ２０−アルキルからなる群から選択されてもよい。Ｒ２１は、−Ｈ又は−Ｍｅなど、−Ｈ及び非置換直鎖状Ｃ１−Ｃ２０−アルキルからなる群から選択されてもよい。一実施形態では、Ｒ２１は、−Ｈであってもよい。別の実施形態では、Ｒ２１は、−Ｍｅであってもよい。
【００８１】
Ｙは、Ｃ−６において炭素原子とカルボニル基を形成する
【００８２】
【化１９】
2021502963.tif 000023
【００８３】
基であってもよい。あるいは、Ｙは、Ｃ−６において炭素原子とアルケニル基を形成する
【００８４】
【化２０】
2021502963.tif 000024
【００８５】
基であってもよい。
【００８６】
式（３）の化合物は、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、又はｖｉｉｉ）であってもよい。
【００８７】
【表３】
2021502963.tif 000025
【００８８】
式（４）の化合物は、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、ｖｉｉｉ）、ｉｘ）、又はｘ）であってもよい。
【００８９】
【表４】
2021502963.tif 000026
【００９０】
Ｙ基として
【００９１】
【化２１】
2021502963.tif 000027
【００９２】
を含む化合物（４）は、当該技術分野において既知の方法によって
【００９３】
【化２２】
2021502963.tif 000028
【００９４】
基に変換されてもよい。例えば、ナルメフェンは、メチレントリフェニルホスホランを使用してナルトレキソンから調製されてもよい（Ｈａｈｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１８，２５９（１９７５））。
【００９５】
本発明の実施形態及び／又は所望による特徴は、上記で説明されている。本発明のいずれの態様も、文脈による別途の要求がない限り、本発明のいずれの他の態様とも組み合わせることができる。いずれの態様の実施形態又は所望による特徴のいずれも、文脈による別途の要求がない限り、本発明のいずれの態様とも、単一又は組み合わせで、組み合わせることができる。
【００９６】
これから、以下の非限定的な実施例を用いて本発明を説明する。
【実施例１】
【００９７】
このプロセスは、窒素雰囲気下で実施される。
【００９８】
ノルジプレノルフィン（１．３ｇ）を反応容器に入れる。重炭酸カリウム（０．５２４ｇ）、ヨウ化カリウム（０．８７ｇ）及びアセトニトリル（１５．６ｍＬ）を添加する。反応混合物を撹拌しながら６５℃まで加熱する。臭化シクロプロパンメチル（０．４７４ｍＬ）を、３０分間にわたって一定の添加速度でゆっくり添加する。６５℃での加熱を１３．５時間継続する。撹拌を停止し、沈殿物を沈殿させる。
【００９９】
懸濁液を周囲温度まで放冷し、ロータリーエバポレータのフラスコに移す。アセトニトリルを使用して、移動を補助することができる。ロータリーエバポレータを使用して懸濁液を濃縮乾固させる。
【国際調査報告】
2021502963.tif 000039
2021502963.tif 000040
2021502963.tif 000041
2021502963.tif 000042
2021502963.tif 000043