(57)【要約】  式(I):2021502356.tif 000133  [式中、XがCHまたはNであり;Yが、CR5またはNであり;およびR1、R2、R3、R4およびR5が、本明細書に規定される]の化合物あるいはその塩が開示されている:また、前記化合物および前記化合物を含む医薬組成物を、造血性前駆細胞キナーゼ1(HPK1)の酵素活性を調節または阻害するために使用する方法も開示されている。これらの化合物は、ウイルス感染および増殖性障害、例えば癌の治療において有用である。
2021502356.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2021502356.tif 000132
[式中、
Xは、CHまたはNであり；
Yは、CR5またはNであり；
R1は、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NHR1a、-NHC(O)R1a、-C(O)NHNH2、-C(O)NHNHC(O)R1b、-C(O)NHNHC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)、1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デセニルであるか、あるいはオキサジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびジヒドロオキサゾリルから選択された環状基であり、これらは各々0〜2個のR1cで置換されており；
R1aは、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(フェニル)または-(CH2)mRaであり；
Raは、C3-7シクロアルキル、C5-8-ビシクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜8員二環式窒素含有ヘテロシクリル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、これら各々は0〜4個のRxで置換されており；
各Rxは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、-CD3、-CF3、-OCH3、-CH2(モルホリニル)、フェニルおよびベンジルから選択され；
mは、0、1、2、3、4または5であり；
R1bは、-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、シクロプロピル、ピリジニルまたはピラジニルであり；
各R1cは、独立して、F、C1-4アルキル、C2-6ヒドロキシアルキル、C1-4フルオロアルキル、C2-4ヒドロキシ-フルオロアルキル、-(CH2)nRc、=O、-S(C1-2アルキル)、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、フルオロアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ジメチルアミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタニル、(メトキシカルボニル)アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたはC3-6シクロアルキル(F、-CN、-CF3、-CH2OHおよび-OC(O)(ジフルオロアゼチジニル)から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されている)；
Rcは、4〜7員ヘテロシクロまたは5〜8員二環式窒素含有ヘテロシクリルであり、これら各々は0〜4個のRxで置換されており；
nは、0、1、2、3、4または5であり；
R2は:
(i)F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、C3-6シクロアルキルおよび-NRyRyから独立して選択された0〜6個の置換基で置換されたC1-6アルキル；
(ii)-CHR2aR2b、-(CH2)1-3NRy(CH2)1-3NRyRy、-(CRyRy)1-2NRyC(O)OCH2(フェニル)、-CHR2bCH2R2aまたは-CH2CH2C(O)R2a；または
(iii)シクロプロピル、インダゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、オキセタニルおよびテトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジニルから選択された環状基であって、これら各々は、-CN、-CH3、-SCH3、ピリミジニルおよびフェニルから選択された0〜1個の置換基で置換されており；
R2aは、C3-6シクロアルキル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピラゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジニルまたはチアゾリルであり、これら各々は0〜2個のR2cで置換されており；
R2bは、H、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-CH2OCH3、-CH2OCF3、-CH2NRyRy、-CH2S(C1-2アルキル)または-CH2N3であり；
各R2cは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-2アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2 アミノアルキル、C1-2 アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-CH2O(C1-2アルキル)、-NRyC(O)(C1-2アルキル)、-S(C1-2アルキル)、-S(O)2(C1-4アルキル)、フェニル、メチルオキシラニルまたはピリミジニルであり；
各Ryは、独立して、Hまたは-CH3であり；
R3は、Hまたは-CH3であり；
R4は、Hまたは-CH3であるか；あるいは、
R3およびR4は、それらに結合している炭素原子と一体となって、C4-6シクロアルキル環を形成しており；および
各R5は、独立して、Hまたはハロである]
の化合物あるいはその塩。
【請求項２】
R2は:
(i)F、-OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、C3-6シクロアルキルおよび-NRyRyから独立して選択された0〜6個の置換基で置換されたC1-6アルキル；
(ii)-CHR2aR2b；または
(iii)シクロプロピル、インダゾリル、フェニル、ピペリジニルおよびピラゾリルから選択された環状基であって、これら各々は、-CNおよび-CH3から選択された0〜1個の置換基で置換されている、
請求項1記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
R1は、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NHR1a、-C(O)NHNH2、-C(O)NHNHC(O)R1b、-C(O)NHNHC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)、1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エニルであるか、あるいはオキサジアゾリルおよびピリミジニルから選択される環状基であり、これら各々は0〜2個のR1cで置換されており；
R1aは、C2-4アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(フェニル)、ベンジルで置換されたピロリジニル、-CH2(アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ヒドロキシアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ジフルオロシクロブチル)、-CH2(-CH2(モルホリニル)で置換されたシクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(フェニル)、-CH2(メチルフェニル)、-CH2(メチルピラジニル)、-CH2(ピリジニル)、-CH2CH2CH2(モルホリニル)、-CH2CH2CH2(イミダゾリル)、-NHC(O)(シクロプロピル)、-NHC(O)(ピラジニル)、-NHC(O)(ピリジニル)、またはフェニルで置換されたシクロプロピルであり；
各R1cは、独立して、C1-4アルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、=O、-CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、シアノシクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピル、-OC(O)(ジフルオロアゼチジニル)で置換されたシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、フルオロアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ジメチルアミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたは(メトキシカルボニル)アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニルであり；
R2は、-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH2CH2C(CH3)2NH2、-CH2(チアゾリル)、-CH2(ピリジニル)、-CH(シクロプロピル)CH2OH、-CH(フェニル)CH2OH、-CH(フルオロフェニル)CH2OH、-CH2(ヒドロキシプロピルフェニル)またはインダゾリルであり；および
各R5はHである]
請求項1記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Xが、Nであり；Yが、CHである、請求項1記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
R1aが、C2-4アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(フェニル)、ベンジルで置換されたピロリジニル、-CH2(アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ヒドロキシアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ジフルオロシクロブチル)、-CH2(-CH2(モルホリニル)で置換されたシクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(フェニル)、-CH2(メチルフェニル)、-CH2(メチルピラジニル)、-CH2(ピリジニル)、-CH2CH2CH2(モルホリニル)、-CH2CH2CH2(イミダゾリル)、-NHC(O)(シクロプロピル)、-NHC(O)(ピラジニル)、-NHC(O)(ピリジニル)またはフェニルで置換されたシクロプロピルであり；
R1cが、C1-4アルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、=O、-CH2(モルホリニル)、ジフルオロシクロブチル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ジメチルアミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタニル、(メトキシカルボニル)アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルまたは-OC(O)(ジフルオロアゼチジニル)で置換されたシクロプロピルであり；
R2が、-CH2CH2C(CH3)2NH2、-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH(フェニル)CH2OH、-CH2(ヒドロキシプロピルフェニル)またはインダゾリルであり；
R3が、-CH3であり；
R4が、-CH3であり；および
各R5が、Hである、
請求項4記載の化合物あるいはその塩。
【請求項６】
Xが、CHである、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R1が、R1cで置換されたオキサジアゾリルであり；
R1cが、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニルまたはフルオロアザビシクロ[2.2.2]オクタニルであり；
R2が、-CH(シクロプロピル)CH2OH、-CH(フェニル)CH2OH、-CH(フルオロフェニル)CH2OH、-CH2(チアゾリル)または-CH2(ピリジニル)であり；
R3が、-CH3であり；
R4が、-CH3であるか；あるいは、
R3およびR4が、それらに結合している炭素原子と一体となって、シクロペンチル環を形成しており；および
各R5が、Hである、
請求項6記載の化合物あるいはその塩。
【請求項８】
R1が、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NHR1a、-C(O)NHNH2、-C(O)NHNHC(O)R1b、-C(O)NHNHC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)、1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エニルであるか、あるいはオキサジアゾリルおよびピリミジニルから選択された環状基であり、これら各々は、0〜2個のR1cで置換されており；
R1aが、フェニルで置換されたシクロプロピル、-CH2(フェニル)で置換されたピロリジニル、-CH(CH3)(フェニル)、-CH2(アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ジフルオロシクロブチル)、-CH2(ヒドロキシアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(CH2(モルホリニル)で置換されたシクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(フェニル)、-CH2(メチルフェニル)、-CH2(メチルピラジニル)、-CH2(ピリジニル)、-CH2CH2CH2(モルホリニル)、-NHC(O)(シクロプロピル)、-NHC(O)(ピラジニル)または-NHC(O)(ピリジニル)であり；
R1bが、-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、シクロプロピル、ピリジニルまたはピラジニルであり；
各R1cが、独立して、C1-4アルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、=O、-CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、シアノシクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピル、-OC(O)(ジフルオロアゼチジニル)で置換されたシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、フルオロアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ジメチルアミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたは(メトキシカルボニル)アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニルであり；および
R2が、-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH2CH2C(CH3)2NH2、-CH2(チアゾリル)、-CH2(ピリジニル)、-CH(シクロプロピル)CH2OH、-CH(フェニル)CH2OH、-CH(フルオロフェニル)CH2OH、-CH2(ヒドロキシプロピルフェニル)またはインダゾリルであり；ならびに
各R5が、Hである、
請求項1記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
前記化合物が、5-[(4'-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-[2,5'-ビピリミジン]-2'-イル)アミノ]-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(1)；エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキシレート(2)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボン酸(3)；N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(4)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(5)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(ピリジン-2-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(6)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド(7)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(2-メトキシエチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(8)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(9)；N-ベンジル-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(10)；N-tert-ブチル-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(11)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(2-メチルプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド(12)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(プロパン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(13)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-プロピルピリミジン-5-カルボキサミド(14)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(1-フェニルエチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(15)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(2-メチルフェニル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(16)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド(17)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-エチル-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(18)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド(19)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(20)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(21)；N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(22)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(23)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-{[(3R)-3-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]メチル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(24)；N-({1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}メチル)-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(25)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-({1-[(モルホリン-4-イル)メチル]シクロプロピル}メチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(26)；5-[(5-{1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(27)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(28)；5-{[5-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(29)；5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(30)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(モルホリン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(31)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{3-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(32)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(33)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(34)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-プロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(35)；5-{[5-(3-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(36)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(6-ヒドロキシ-2-メチルヘキサン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(37)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{3-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(38)；5-{[5-(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(39)；5-({5-[3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(40)；(S)-5-((4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-5-(3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(41)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(42)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(43)；5-({5-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(44)；5-({5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(45)；5-{[5-(3-{3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(47)；5-[(5-{3-[3-(ジメチルアミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(48)；N-[3-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]アセトアミド(49)；メチル N-[3-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]カルバメート(50)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(51)；5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン(52)；5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン(53)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(54)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(55)；N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジド(56)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(57)；N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニ
ルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピラジン-2-カルボヒドラジド(58)；1-({2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}ホルモヒドラジド)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルメタンイミドアミド(59)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(60)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(61)；(S)-N'-(シクロプロパンカルボニル)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(62)；5-{[5-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(63)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(64)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(65)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(66)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(67)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{5-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(68)；(S)-5-((5-(5-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(69)；1-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロプロピル 3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキシレート(70)；エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(71)；5-{[4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(72)；5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(73)；5-({4-[(1H-インダゾール-5-イル)アミノ]-5-(3-メ��ル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(74)；5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-[(1H-インダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(75)；エチル 4-[(3-アミノ-3-メチルブチル)アミノ]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート(76)；5-({4-[(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-5-[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(77)；または5-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(80)、
である、請求項1記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
前記化合物が、5-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(46)；5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(78)；5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(79)；2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(81)；2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(82)；2-{[5-(3-{4-フルオロ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(83)；2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(84)；2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(ピリジン-3-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(85)；2-{[5-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(86)；2'-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-5'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-フロ[3,4-b]ピリジン]-5'-オン(87)；または1-{5-[6-({7,7-ジメチル-5-オキソ-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-2-イル}アミノ)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル(88)である、請求項1記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
請求項1〜10いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
癌またはウイルス感染症の治療のための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
癌が、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病および悪性黒色腫から選択される、請求項12記載の使用。
【請求項１４】
治療上有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物および／またはその医薬的に許容される塩を、患者に投与することを特徴とする、癌またはウイルス感染の治療のための方法。
【請求項１５】
治療上有効量の抗ウイルス剤、化学療法剤、放射線治療、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法および／またはチロシンキナーゼ阻害剤を、前記化合物を投与する前、同時または後に患者に投与することを更に特徴とする、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記造血性前駆細胞キナーゼ１を、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、造血性前駆細胞キナーゼ1(HPK1)の活性を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本願は米国仮特許出願第62/581,847号(2017年11月6日出願)の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、一般的に、造血前駆体キナーゼ１(HPK1)の酵素活性を調節または阻害するイソフラノン化合物に関する。本明細書で提供されるのは、イソフラノン化合物、該化合物を含む組成物およびそれらの使用方法である。本発明は更に、癌のような増殖性障害およびウイルス感染症の治療に有用な本発明の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
ヒトの癌は、多数の遺伝的およびエピジェネティックな変化を有しており、免疫系によって認識される可能性がある新生抗原を生成する(Sjoblom et. al(2006)Science 314：268-74)。Ｔリンパ球およびＢリンパ球からなる適応免疫系は、様々な腫瘍抗原への応答に対する幅広い能力と精巧な特異性を持つ、強力な抗がん剤としての可能性を有している。さらに、免疫系は、十分な可塑性および記憶の要素を有している。適応免疫系のこれら全ての特性を上手く利用することができれば、免疫療法は、全ての癌の治療様式の中で無比の療法となるだろう。しかし、癌に対する内因性免疫反応は、前臨床モデルや患者において観察されているが、この反応の効果は無く、定着した癌は「自己」と見なされ、免疫系には寛容な状態となっている。寛容状態へと至る際に、腫瘍は、抗腫瘍免疫を能動的に無効にするための幾つかの異なるメカニズムを利用している可能性がある。これらのメカニズムには、機能不全化T細胞シグナル伝達(Mizoguchi et al., (1992) Science 258：1795-98)、制御性調節細胞(Facciabene et al., (2012) Cancer Res. 72：2162-71)および内因性「免疫チェックポイント」の共同利用(Topalian et al., (2012a) Curr. Opin. Immunol. 24：1-6；Mellman et al., (2011) Nature 480：480-489)が挙げられ、これらは受動免疫応答の強度をダウンレギュレートして、正常組織を副次的損傷から守るように働き、腫瘍細胞は免疫攻撃を回避する。
【０００４】
HPK1は、AP-1、NFkB、NFAT、Erk2およびFos経路を介してT細胞およびB細胞機能のダウンレギュレーターとして作用するSTE20関連セリン・スレオニンキナーゼである。HPK1は、アダプタータンパク質SLP-76と誘導的に結合し、SLP-76をセリン376上で特異的にリン酸化することが示されている。セリン376のアラニンへの変異は、野生型に比してIL-2遺伝子の転写をもたらした(Di Bartoloet al., J Exp.Med. (2007)204：681-691)。HPK1欠乏は、TCR誘導性のSLP-76およびErkのリン酸化、Caフラックスの増加およびサイトカインおよび抗原特異的抗体の産生を増加させるため、HPK1がTCRシグナル伝達およびT細胞媒介免疫応答を負に制御することを示している(Shuiet al., Nature Immunology (2007)Vol 8：84-91)。さらに、HPK1(-／-)T細胞は、プロスタグランジンPGE２の抑制効果およびアポトーシス効果に対して耐性である(Sawasdikosolet al., Cancer Immunol. Immunother. (2010)59：419-429)。HPK1欠損マウス(HPK1-／-)の骨髄由来DCは、野生型マウス由来のDCよりも、イン・ビボおよびイン・ビトロのT細胞増殖の刺激において優れている。これらのBMDCは、LPS誘導アポトーシスに対して有意な耐性を示し、生体内では野生型マウスよりも効率的にs.c.ルイス肺癌を排除する(Alzabinet al., Journal of Immunology(2009), 182.6187-6194)。
【０００５】
従って、HPK1は、現在、がん免疫療法の新規の標的と考えられている(Sawasdikosolet al., Immunol Res. (2012)54：262-5)。HPK1が造血系以外の主要臓器に発現していないことを考えると、HPK1キナーゼ活性の阻害剤が、重篤な副作用を引き起こす可能性は非常に低い。T細胞におけるHPK1標的阻害により、T細胞が刺激されるため、T細胞の抑制をもたらすキナーゼ標的を超える十分なキナーゼ選択性が、T細胞を十分に活性化するためには必要である。
【０００６】
HPK1の阻害剤として有用な化合物に関する必要性は、依然として存在している。さらに、T細胞の抑制をもたらすIRAK-４のようなキナーゼ標的を超える選択性を有するHPK1の阻害剤として有用な化合物の必要性が存在する。
【０００７】
従って、HPK1の機能を阻害する際に、機能的なT細胞の活性化をもたらす安全かつ効果的な薬剤は、該酵素活性により影響を受ける疾患または病状を有する患者を治療するための重要な選択肢となるであろう。
【０００８】
本発明により、HPK1阻害剤としての活性を有する化合物が見出された。本発明は、HPK1阻害剤としての活性を有し、かつIRAK−4を超える選択性を有する化合物を見出したものである。これらの化合物は、薬剤適性に重要である、所望の安定性、バイオアベイラビリティー、治療指数および毒性値を示す医薬品として有用な化合物が提供される。
【０００９】
(発明の概要)
本発明は、式(I)のイソフラノン化合物(その塩も含む)を提供するもので、これはHPK1活性のモジュレーターとして有用である。
【００１０】
本発明は、式(I)の化合物および／またはその医薬的に許容される塩；ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００１１】
本発明は、HPK1活性に関連する疾患または障害を治療する方法も提供し、この方法は、哺乳類の患者に、式(I)の化合物および／またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。
【００１２】
本発明は、式(I)の化合物および／またはその塩を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１３】
本発明は、治療において使用するための、式(I)の化合物および／またはその医薬的に許容される塩も提供する。
【００１４】
本発明は、HPK1に関連する症状を治療するための医薬の製造のための、式(I)の化合物および／またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【００１５】
式(I)の化合物および式(I)の化合物を含む組成物は、ウイルス感染および癌などの様々な増殖性障害を、治療、予防または緩和する際に使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、様々な治療領域、例えばウイルス感染および癌における疾患または障害における治療、予防または進行遅延に有用である。
【００１６】
本発明のこれらの特徴および別の特徴は、開示内容が後続するに従い拡張される形式で示される。
【００１７】
本発明は、以下に記載される添付の図面を参照して説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図1は、マウスの結腸直腸腺癌モデルにおける抗PD-1治療による抗腫瘍効果を示す。
【発明の詳細な説明】
【００１９】
本発明の第一態様は、少なくとも一つの式(I)：
【化１】
2021502356.tif 000003
[式中、
Xは、CHまたはNであり；
Yは、CR5またはNであり；
R1は、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NHR1a、-NHC(O)R1a、-C(O)NHNH2、-C(O)NHNHC(O)R1b、-C(O)NHNHC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)、1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エニルであるか、あるいはオキサジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびジヒドロオキサゾリルから選択された環状基であり、これら各々は、0〜2個のR1cで置換されており；
R1aは、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(フェニル)または-(CH2)mRaであり；
Raは、C3-7シクロアルキル、C5-8-ビシクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜8員二環式窒素含有ヘテロシクリル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、これら各々は、0〜4個のRxで置換されており；
各々Rxは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、-CD3、-CF3、-OCH3、-CH2(モルホリニル)、フェニルおよびベンジルから選択され；
mは、0、1、2、3、4または5であり；
R1bは、-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、シクロプロピル、ピリジニルまたはピラジニルであり；
各R1cは、独立して、F、C1-4アルキル、C2-6ヒドロキシアルキル、C1-4フルオロアルキル、C2-4ヒドロキシ-フルオロアルキル、-(CH2)nRc、=O、-S(C1-2アルキル)、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、フルオロアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ジメチルアミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタニル、(メトキシカルボニル)アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたはC3-6シクロアルキル(F、-CN、-CF3、-CH2OHおよび-OC(O)(ジフルオロアゼチジニル)から独立して選択される0〜2個の置換基で置換される)；
Rcは、4〜7員ヘテロシクリルまたは5〜8員二環式窒素含有ヘテロシクリルであり、これら各々は0〜4個のRxで置換されており；
nは、0、1、2、3、4または5であり；
R2は、以下の通りであり：
(i)F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、C3-6シクロアルキルおよび-NRyRyから独立して選択された0〜6個の置換基で置換されたC1-6アルキル；
(ii)-CHR2aR2b、-(CH2)1-3NRy(CH2)1-3NRyRy、-(CRyRy)1-2NRyC(O)OCH2(フェニル)、-CHR2bCH2R2aまたは-CH2CH2C(O)R2a；または
(iii)シクロプロピル、インダゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、オキセタニルおよびテトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジニルから選択された環状基、これら各々は、-CN、-CH3、-SCH3、ピリミジニルおよびフェニルから選択された0〜1個の置換基で置換されている；
R2aは、C3-6シクロアルキル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピラゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジニルまたはチアゾリルであり、これら各々は0〜2個のR2cで置換されており；
R2bは、H、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-CH2OCH3、-CH2OCF3、-CH2NRyRy、-CH2S(C1-2アルキル)または-CH2N3であり；
各R2cは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-2アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2 アミノアルキル、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-CH2O(C1-2アルキル)、-NRyC(O)(C1-2アルキル)、-S(C1-2アルキル)、-S(O)2(C1-4アルキル)、フェニル、メチルオキシラニルまたはピリミジニルであり；
各Ryは、独立して、Hまたは-CH3であり；
R3は、Hまたは-CH3であり；
R4は、Hまたは-CH3であるか；あるいは、
R3およびR4は、それらに結合している炭素原子と一体となって、C4-6シクロアルキル環を形成しており；および
各R5は、Hまたはハロである]
の化合物あるいはその塩を提供する。
【００２０】
一実施形態において、Xが、Nであり；Yが、CR5またはNであり；ならびにR1、R2、R3、R4およびR5が、第一態様に規定される式(I)の化合物またはその塩を提供する。本実施形態の化合物は、式(II)：
【化２】
2021502356.tif 000004
の構造を有している。
【００２１】
一実施形態において、Xが、Nであり；Yは、CR5であり；ならびにR1、R2、R3、R4およびR5が、第一態様に規定される式(I)の化合物またはその塩を提供する。本実施形態の化合物は、式(IIa)：
【化３】
2021502356.tif 000005
の構造を有している。
【００２２】
一実施形態において、XがNであり；YがNであり；ならびにR1、R2、R3、R4およびR5が、第一態様に規定される式(I)の化合物またはその塩を提供する。本実施形態の化合物は、式(IIb)：
【化４】
2021502356.tif 000006
の構造を有している。
【００２３】
一実施形態において、XがCHであり；YがCR5またはNであり；ならびにR1、R2、R3、R4およびR5が、第一態様に規定される式(I)の化合物またはその塩を提供する。本実施形態の化合物は、式(III)：
【化５】
2021502356.tif 000007
の構造を有している。
【００２４】
一実施形態において、XがCHであり；YがCR5であり；ならびにR1、R2、R3、R4およびR5が、第一態様に規定される式(I)の化合物またはその塩を提供する。本実施形態の化合物は、式(IIIa)：
【化６】
2021502356.tif 000008
の構造を有する。
【００２５】
一実施形態において、XがCHであり；YがNであり；ならびにR1、R2、R3、R4およびR5が、第一態様に規定される式(I)の化合物またはその塩を提供する。本実施形態の化合物は、式(IIIb)：
【化７】
2021502356.tif 000009
の構造を有している。
【００２６】
一実施形態は、R1が、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NHR1a、-NHC(O)R1a、-C(O)NHNH2、-C(O)NHNHC(O)R1bまたは-C(O)NHNHC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)であり；およびX、Y、R2、R3、R4、R5、R1aおよびR1bが、第一態様に規定される式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、R1aが、C2-4アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH2(フェニル)で置換されたピロリジニル、-CH(CH3)(フェニル)、-CH2(アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ヒドロキシアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ジフルオロシクロブチル)、-CH2(CH2(モルホリニル)で置換されたシクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(フェニル)、-CH2(メチルフェニル)、-CH2(メチルピラジニル)、-CH2(ピリジニル)、-CH2CH2CH2(モルホリニル)、-CH2CH2CH2(イミダゾリル)、-NHC(O)(シクロプロピル)、-NHC(O)(ピラジニル)、-NHC(O)(ピリジニル)またはフェニルで置換されたシクロプロピルである化合物である。またこの実施形態に含まれるものは、R1aが、フェニルで置換されたシクロプロピル、-CH2(フェニル)で置換されたピロリジニル、-CH(CH3)(フェニル)、-CH2(アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ヒドロキシアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ジフルオロシクロブチル)、-CH2(CH2(モルホリニル)で置換されたシクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(フェニル)、-CH2(メチルフェニル)、-CH2(メチルピラジニル)、-CH2(ピリジニル)、-CH2CH2CH2(モルホリニル)、-NHC(O)(シクロプロピル)、-NHC(O)(ピラジニル)または-NHC(O)(ピリジニル)である化合物である。
【００２７】
一実施形態は、R1が、-C(O)NHR1aまたは-NHC(O)R1aであり；ならびにX、Y、R2、R3、R4、R5およびR1aが、第一態様に規定される式(I)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、R1aが、C2-4アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH2(フェニル)で置換されたピロリジニル、-CH(CH3)(フェニル)、-CH2(アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ヒドロキシアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ジフルオロシクロブチル)、-CH2(CH2(モルホリニル)で置換されたシクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(フェニル)、-CH2(メチルフェニル)、-CH2(メチルピラジニル)、-CH2(ピリジニル)、-CH2CH2CH2(モルホリニル)、-CH2CH2CH2(イミダゾリル)、-NHC(O)(シクロプロピル)、-NHC(O)(ピラジニル)、-NHC(O)(ピリジニル)またはフェニルで置換されたシクロプロピルである化合物である。またこの実施形態に含まれるものは、R2が、-CH(フェニル)CH2OHである化合物である。
【００２８】
一実施形態は、R1が、-C(O)NHNHC(O)R1bであり；ならびにX、Y、R2、R3、R4、R5およびR1bが、第一態様に規定される式(I)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、R1bが、-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、シクロプロピル、ピリジニルまたはピラジニルである化合物を提供する。またこの実施形態に含まれるものは、R2が、-CH(フェニル)CH2OHである化合物である。
【００２９】
一実施形態は、R1が、1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エニルであり；ならびにX、Y、R2、R3、R4およびR5が、第一態様に規定される式(I)の化合物あるいはその塩を提供する。
【００３０】
一実施形態は、R1が、オキサジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびジヒドロオキサゾリルから選択される環状基であり、これら各々は0〜2個のR1cで置換されており；ならびにX、Y、R2、R3、R4、R5およびR1cは、第一態様に規定される式(I)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、各R1cが、独立して、C1-4アルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、=O、-CH2(モルホリニル)、ジフルオロシクロブチル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ジメチルアミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタニル、(メトキシカルボニル)アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルまたは-OC(O)(ジフルオロアゼチジニル)で置換されたシクロプロピルである化合物である。
【００３１】
またこの実施形態に含まれるものは、各R1cが、独立して、C1-4アルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、=O、-CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、シアノシクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピル、-OC(O)(ジフルオロアゼチジニル)で置換されたシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、フルオロアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ジメチルアミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたは(メトキシカルボニル)アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル；ならびにX、Y、R1、R2、R3、R4およびR5が第一態様に規定される化合物である。
【００３２】
一実施形態は、R1が、0〜2個のR1cで置換されたオキサジアゾリルであり；ならびにX、Y、R2、R3、R4、R5およびR1cが、第一態様に規定される式(I)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、各R1cが、独立して、C1-4アルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、=O、-CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、シアノシクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピル、-OC(O)(ジフルオロアゼチジニル)で置換されたシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、フルオロアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ジメチルアミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたは(メトキシカルボニル)アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニルである、化合物である。またこの実施形態に含まれるものは、各R1cが、独立して、C1-4アルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、=O、-CH2(モルホリニル)、ジフルオロシクロブチル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ジメチルアミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタニル、(メトキシカルボニル)アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルまたは-OC(O)(ジフルオロアゼチジニル)で置換されたシクロプロピルである化合物である。
【００３３】
一実施形態は、R2が、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、C3-6シクロアルキルおよび-NRyRyから独立して選択される0〜6個の置換基で置換されたC1-6アルキルであり；ならびにX、Y、R1、R3、R4、R5およびRyが第一態様に規定される式(I)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、R2が、-OHおよび-NRyRyから選択された0〜1個の置換基で置換されたC1-5アルキルである化合物である。またこの実施形態に含まれるものは、R2が、-CH2CH2C(CH3)2NH2または-CH2C(CH3)2CH2NH2である化合物である。
【００３４】
一実施形態は、R2が、-CHR2aR2b、-(CH2)1-3NRy(CH2)1-3NRyRy、-(CRyRy)1-2NRyC(O)OCH2(フェニル)、-CHR2bCH2R2aまたは-CH2CH2C(O)R2aであり；ならびにX、Y、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5およびRyが第一態様に規定される式(I)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、R2が-CHR2aR2bである化合物である。またこの実施形態に含まれるものは、R2が-CH2(チアゾリル)、-CH2(ピリジニル)、-CH(シクロプロピル)CH2OH、-CH(フェニル)CH2OH、-CH(フルオロフェニル)CH2OHまたは-CH2(ヒドロキシプロピルフェニル)である化合物である。
【００３５】
一実施形態は、R2が、シクロプロピル、インダゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、オキセタニルおよびテトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジニルから選択される環状基であり、これら各々は、-CN、-CH3、-SCH3、ピリミジニルおよびフェニルから選択される0〜1個の置換基で置換されており；ならびにX、Y、R1、R3、R4、R5およびRyが第一態様に規定される式(I)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、R2がインダゾリルである化合物である。
【００３６】
一実施形態は、R2がC3-6シクロアルキルであり；ならびにX、Y、R1、R3、R4およびR5が第一態様に規定される式(I)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、R2が、C3-4シクロアルキルである化合物である。またこの実施形態に含まれるものは、R2がシクロプロピルである化合物である。
【００３７】
一実施形態は、R2がピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニルおよびインダゾリルから選択される環状基であり、これら各々が0または1つの-CH3で置換されており；ならびにX、Y、R1、R3、R4およびR5が、第一態様に規定される式(I)の化合物あるいはその塩を提供する。
【００３８】
一実施形態は、R2が-CHR2aR2bであり；ならびにX、Y、R1、R3、R4、R5、R2aおよびR2bは、第一態様に規定される、式(I)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、R2bが、H、-CH3、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OCH3または-CH2OCF3であり；ならびにR2aが、C3-4シクロアルキル、-CH2NH2で置換されたオキセタニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはフェニルであり、これらはF、-CN、-OH、-OCH3、-OCHF2、-C(CH3)2OHおよび-NHC(O)CH3から独立して選択された0〜2個の置換基で置換されている化合物である。またこの実施形態に含まれるものは、R2が、-CH(シクロプロピル)CH2OH、-CH(フェニル)CH2OH、-CH2(チアゾリル)、-CH(フルオロフェニル)CH2OHまたは-CH2(ピリジニル)である化合物である。
【００３９】
一実施形態は、各R5が、H、FまたはClであり；ならびにX、Y、R1、R2、R3およびR4が第一態様に規定される式(I)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、各R5が、HまたはFである化合物；ならびに各R5がHである化合物である。またこの実施形態に含まれるものは、YがCFであり、もう一方のR5基がHである化合物である。
【００４０】
一実施形態は、XがNであり；YがCR5であり；R1が、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NHR1a、-NHC(O)R1a、-C(O)NHNH2、-C(O)NHNHC(O)R1b、-C(O)NHNHC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)、1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エニルであるか、またはオキサジアゾリルおよびピリミジニルから選択される環状基であり、これら各々が0〜2個のR1cで置換されており；R1aが、C2-4アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH2(フェニル)で置換されたピロリジニル、-CH(CH3)(フェニル)、-CH2(アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ヒドロキシアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ジフルオロシクロブチル)、-CH2(CH2(モルホリニル)で置換されたシクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(フェニル)、-CH2(メチルフェニル)、-CH2(メチルピラジニル)、-CH2(ピリジニル)、-CH2CH2CH2(モルホリニル)、-CH2CH2CH2(イミダゾリル)、-NHC(O)(シクロプロピル)、-NHC(O)(ピラジニル)、-NHC(O)(ピリジニル)またはフェニルで置換されたシクロプロピルであり；R1bが、-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、シクロプロピル、ピリジニルまたはピラジニルであり；R1cが、C1-4アルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、=O、-CH2(モルホリニル)、ジフルオロシクロブチル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ジメチルアミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタニル、(メトキシカルボニル)アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルまたは-OC(O)(ジフルオロアゼチジニル)で置換されたシクロプロピルであり；R2が、-CH2CH2C(CH3)2NH2、-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH(フェニル)CH2OH、-CH2(ヒドロキシプロピルフェニル)またはインダゾリルであり；R3が-CH3であり；R4が-CH3-であり；ならびに各R5が、独立してHまたはFである、式(I)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、各R5がHである化合物である。
【００４１】
一実施形態は、XがCHであり；Yが、CR5またはNであり；R1が、R1cで置換されたオキサジアゾリルであり；R1cが、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニルまたはフルオロアザビシクロ[2.2.2]オクタニルであり；R2が、-CH(シクロプロピル)CH2OH、-CH(フェニル)CH2OH、-CH(フルオロフェニル)CH2OH、-CH2(チアゾリル)または-CH2(ピリジニル)であり；R3が-CH3であり；R4が-CH3であるか；あるいは、R3およびR4が、それらに結合している炭素原子と一体となって、シクロペンチル環を形成しており；ならびに各R5が、独立して、HまたはFである、式(I)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、R5がHである化合物である。
【００４２】
一実施形態は、R1が、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NHR1a、-C(O)NHNH2、-C(O)NHNHC(O)R1b、-C(O)NHNHC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)、ピリミジニル、1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エニルであるか、または0〜2個のR1cで置換されたオキサジアゾリルから選択された環状基であり；R1aが、C2-4アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、=O、-CH2(フェニル)で置換されたピロリジニル、-CH(CH3)(フェニル)、-CH2(アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ヒドロキシアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ジフルオロシクロブチル)、-CH2(CH2(モルホリニル)で置換されたシクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(フェニル)、-CH2(メチルフェニル)、-CH2(メチルピラジニル)、-CH2(ピリジニル)、-CH2CH2CH2(モルホリニル)、-CH2CH2CH2(イミダゾリル)、-NHC(O)(シクロプロピル)、-NHC(O)(ピラジニル)、-NHC(O)(ピリジニル)またはフェニルで置換されたシクロプロピルであり；R1bが、-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、シクロプロピル、ピリジニルまたはピラジニルであり；R1cが、C1-4アルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、=O、-CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、シアノシクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピル、-OC(O)(ジフルオロアゼチジニル)で置換されたシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、フルオロアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ジメチルアミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたは(メトキシカルボニル)アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニルであり；R2が、-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH2CH2C(CH3)2NH2、-CH2(チアゾリル)、-CH2(ピリジニル)、-CH(シクロプロピル)CH2OH、-CH(フェニル)CH2OH、-CH(フルオロフェニル)CH2OH、-CH2(ヒドロキシプロピルフェニル)またはインダゾリルであり；ならびにR3、R4、R5、XおよびYが、第一態様に規定される式(I)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、XがNであり、YがCHまたはCFである化合物である。またこの実施形態に含まれるもの、R2が-CH(フェニル)CH2OHである化合物である。
【００４３】
一実施形態は、式(I)の化合物あるいはその塩を提供し、前記化合物は、以下のものである：5-[(4'-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-[2,5'-ビピリミジン]-2'-イル)アミノ]-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(1)；エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキシレート(2)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボン酸(3)；N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(4)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(5)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(ピリジン-2-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(6)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド(7)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(2-メトキシエチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(8)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(9)；N-ベンジル-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(10)；N-tert-ブチル-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(11)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(2-メチルプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド(12)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(プロパン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(13)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-プロピルピリミジン-5-カルボキサミド(14)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(1-フェニルエチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(15)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(2-メチルフェニル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(16)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド(17)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-エチル-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(18)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド(19)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(20)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(21)；N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(22)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(23)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-{[(3R)-3-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]メチル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(24)；N-({1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}メチル)-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(25)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-({1-[(モルホリン-4-イル)メチル]シクロプロピル}メチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(26)；5-[(5-{1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(27)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(28)；5-{[5-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(29)；5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(30)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(モルホリン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(31)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{3-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(32)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(33)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(34)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-プロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(35)；5-{[5-(3-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(36)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(6-ヒドロキシ-2-メチルヘキサン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(37)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{3-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(38)；5-{[5-(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(39)；5-({5-[3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(40)；(S)-5-((4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-5-(3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(41)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(42)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(43)；5-({5-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(44)；5-({5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(45)；5-{[5-(3-{3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(47)；5-[(5-{3-[3-(ジメチルアミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(48)；N-[3-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]アセトアミド(49)；メチル N-[3-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]カルバメート(50)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(51)；5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエ���ル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン(52)；5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン(53)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(54)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(55)；N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジド(56)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(57)；N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3
-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピラジン-2-カルボヒドラジド(58)；1-({2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}ホルモヒドラジド)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルメタンイミドアミド(59)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(60)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(61)；(S)-N'-(シクロプロパンカルボニル)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(62)；5-{[5-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(63)；2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(64)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(65)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(66)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(67)；5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{5-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(68)；(S)-5-((5-(5-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(69)；1-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロプロピル 3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキシレート(70)；エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(71)；5-{[4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(72)；5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-���ンゾフラン-1-オン(73)；5-({4-[(1H-インダゾール-5-イル)アミノ]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(74)；5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-[(1H-インダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(75)；エチル 4-[(3-アミノ-3-メチルブチル)アミノ]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート(76)；5-({4-[(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-5-[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(77)；または5-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(80)。
【００４４】
一実施形態は、式(I)の化合物あるいはその塩を提供し、前記化合物は、以下のものである：5-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(46)；5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(78)；5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(79)；2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(81)；2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(82)；2-{[5-(3-{4-フルオロ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(83)；2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(84)；2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(ピリジン-3-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(85)；2-{[5-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(86)；2'-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-5'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-フロ[3,4-b]ピリジン]-5'-オン(87)；または1-{5-[6-({7,7-ジメチル-5-オキソ-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-2-イル}アミノ)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル(88)。
【００４５】
本発明は、その精神または不可欠な特性から逸脱することなく、その他の特定の形態で実施されてもよい。本発明は、本明細書に記載の発明の態様および／または実施態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のあらゆる実施態様は、更なる実施態様を説明するために、いずれの他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解されよう。また、実施形態の個々の各要素は、更なる実施態様を説明するために、あらゆる実施態様からのあらゆる他の要素と組み合わされることを意味することが理解される。
【００４６】
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を組み合わせて、そのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
【００４７】
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含む。例えば、「a」および「an」は「1」、または「1以上」のどちらを参照してもよい。
【００４８】
本明細書で使用されるフレーズ「化合物および/またはその塩」とは、少なくとも1つの化合物、少なくとも1つの化合物の塩またはその組み合わせをいう。例えば、式(I)の化合物および／またはその塩には、1つの式(I)の化合物；2つの式(I)の化合物；1つの式(I)の化合物の塩；式(I)の化合物および1つ以上の式(I)の化合物の塩；ならびに2つ以上の式(I)の化合物の塩が包含される。
【００４９】
特に断りが無い限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子にも、原子価を満たすために十分な水素原子が含まれると見なされる。
【００５０】
本明細書に記載の定義は、引用により本願明細書に組み込まれたあらゆる特許、特許出願および／または特許出願公報に記載の定義にも優先する。
【００５１】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に挙げられる。これらの定義は、(特定の場合に限定されない限り)個々にまたはより大きな基の一部として、明細書全体を通して使用される用語に適用される。
【００５２】
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００５３】
当該分野にて使用される慣習に従って、
【化８】
2021502356.tif 000010
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を表すために、本願明細書の構造式に使用される。
【００５４】
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、F、Cl、BrおよびIをいう。
【００５５】
用語「シアノ」とは基−CNをいう。
【００５６】
用語「アミノ」とは基−NH２をいう。
【００５７】
用語「オキソ」とは基＝Oをいう。
【００５８】
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、例えば、1〜12個の炭素原子、1〜6個の炭素原子および1〜4個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチルおよび4-メチルペンチルが含まれる。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「C1-4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００５９】
本明細書で使用される用語「フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれることを示す。例えば、「C1-4フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、C１、C２、C３およびC４アルキル基が含まれることを意味する。フルオロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、-CF3および-CH2CF3が含まれる。
【００６０】
用語「アミノアルキル」には、1つ以上のアミノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「アミノアルキル」は、-CH2NH2、-CH2CH2NH2およびC1-4アミノアルキルが含まれる。
【００６１】
用語「ヒドロキシアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、-CH2OH、-CH2CH2OHおよびC1-4ヒドロキシアルキルが含まれる。
【００６２】
用語「ヒドロキシ-フルオロアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基および1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシ−フルオロアルキル」は、-CHFCH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OHおよびC1-4ヒドロキシ−フルオロアルキルが含まれる。
【００６３】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」とは、飽和環炭素原子より1個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族単環式炭化水素分子から得られる基をいう。シクロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は、特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に規定している。例えば、「C3-C6シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００６４】
本明細書で使用される用語「ビシクロアルキル」とは、飽和環炭素原子より1個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族二環式炭化水素分子から得られる基をいう。ビシクロアルキル基の代表的な例は、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよびビシクロ[2.2.2]オクタニルを包含するが、これに限定するものではない。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に規定している。例えば、「C5-8ビシクロアルキル」は、5〜8個の炭素原子を有するビシクロアルキル基を示す。
【００６５】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子の一部に結合するアルキル基であり、例えば、メトキシ基(-OCH3)をいう。例えば、「C1-3アルコキシ」は、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００６６】
用語「フルオロアルコキシ」および「-O(フルオロアルキル)」は、上記に定義された通り、酸素結合(-O-)を介して結合されたフルオロアルキル基を示す。例えば、「C1-4フルオロアルコキシ」は、C1、C2、C3およびC4フルオロアルコキシ基を包含されることが意図される。
【００６７】
本明細書で使用される用語「ベンジル」は、水素原子の1つがフェニル基により置換されているメチル基を示す。該フェニル環は、置換されていなくてもよく、または原子価が許容されれば1以上の置換基を含んでいてもよい。
【００６８】
用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、硫黄(S)および窒素(N)をいう。
【００６９】
用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」は、互換的に使用されてよく、少なくとも一つの飽和または部分飽和の非芳香族性環を有する環式基を指し、1以上の該環は、少なくとも1つのヘテロ原子(O、SまたはN)を有し、前記ヘテロ原子を含有する環は、好ましくは、O、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する。そのようなヘテロ原子含有基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子および／または1〜4個の窒素原子を含むことができるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は4以下であり、さらに環は少なくとも1つの炭素原子を含んでいるものとする。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素原子は、所望により4級化されてもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子にて結合されうる。ヘテロシクロ環は、非置換であってもよく、または原子価が許せは1以上の置換基を含有してもよい。
【００７０】
4〜7員単環式ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニルおよびチアモルホリニルを包含する。
【００７１】
用語「二環式窒素含有ヘテロシクリル」とは、飽和環炭素原子より1個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族二環式窒素含有ヘテロシクリル分子から得られる基をいう。二環式窒素含有ヘテロシクリルは、１以上の窒素ヘテロ原子を包含する。二環式窒素含有ヘテロシクリル基の代表的例は、アザビシクロ[1.1.1]ペンタン、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよびアザビシクロ[2.2.2]オクタニルを包含するが、これに限定するものではない。
【００７２】
用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも1つにおいて、少なくとも1つのヘテロ原子(O、SまたはN)を有する、置換および非置換の芳香族の5または6員単環式基および9または10員二環式基をいい、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、O、SおよびNから独立して選択される、1、2または3個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、1または2個の酸素または硫黄原子および／または1〜4個の窒素原子を含むことができるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は4以下であり、それぞれの環は少なくとも1個の炭素原子を有する。二環式基を完成させる縮合環は、芳香族基であって、かつ炭素原子のみを含んでもよい。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素原子は、所望により４級化されていてもよい。二環式ヘテロアリール基は、芳香環のみを含むべきである。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子に結合してもよい。ヘテロアリール環系は、置換されていなくても、または１以上の置換基を含んでいてもよい。
【００７３】
単環式ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが包含される。
【００７４】
二環式ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリルおよびピロロピリジルが包含される。
【００７５】
本明細書で使用されるフレーズ「医薬的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは厄介な問題がなく、合理的な利益／リスク比に見合っており、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適した、化合物、物質、組成物および／または投与剤形のことを示す。
【００７６】
式(I)で示される化合物は、本発明の範囲内である塩も形成することができる。特に言及されない限り、本発明の化合物についての言及は、その１以上の塩についての言及を含むと理解される。用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基と形成される、酸性および／または塩基性の塩を表す。さらに、例えば、式(I)の化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性基およびカルボン酸などの酸性基の両方を含む場合、用語「塩」は、双性イオン(分子内塩)を含みうる。医薬的に許容される(すなわち、非毒性の生理学的に許容可能な)塩は、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に大きく関与しない、許容可能な金属およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、合成中に用いられうる単離または精製工程において有用であるため、本発明の範囲内であると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物を、塩が沈殿するものなどの溶媒または水性溶媒において、当量などの分量の酸または塩基と反応させて、その後凍結乾燥させることによって形成され得る。
【００７７】
酸付加塩の例としては、酢酸塩(酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるものなど)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、２-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、２-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(硫酸と形成されるものなど)、スルホン酸塩(本明細書において記載されるものなど)、酒石酸塩、チオシアネート、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００７８】
塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-ベンジル-β-フェネチルアミン、１-エフェナミン、Ｎ,Ｎ’-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、または同様の医薬的に許容されるアミンなどの有機酸との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、ジアルキルサルフェート(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェート)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド)など、ならびに他の薬剤によって４級化されうる。好ましい塩としては、モノ塩酸塩、硫酸水素酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。
【００７９】
式(I)の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式(I)の化合物を非晶質固体として提供することができる。
【００８０】
さらに、式(I)の化合物の溶媒和物(例、水和物)も本発明の範囲であると考えられるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と1つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。場合によっては、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、溶媒和物を単離することが可能である。「溶媒和物」は溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を含む。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物の方法は当該分野にて公知である。
【００８１】
プロドラッグの様々な形態は当該分野にて公知であり：
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996)；
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)；
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991)；および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
【００８２】
加えて、式(I)の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式(I)の化合物を99重量％以上の量で含有する(「実質的に純粋な」)組成物を得た後に、それを本明細書に記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式(I)の化合物はまた、本発明の一部であるとも考えられる。
【００８３】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離しても、効果的な治療剤に製剤化しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
【００８４】
「治療上の有効量」とは、HPK1の阻害剤として作用するのに効果的な、またはウイルス感染または増殖性障害、例えば癌の治療または予防に効果的な、本発明の化合物単体の量、または特許請求の範囲の化合物を組み合わせた量、あるいは本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせた量が含まれることを意図する。
【００８５】
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；(b)病態を阻害すること、即ち、病態の進行を阻むこと；および／または(c)病態を緩和すること、即ち、病態の退行を生じさせることを包含する。
【００８６】
本発明の化合物は、本発明の化合物に存在する原子のあらゆる同位体を含有することを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、またはそれらに記載の類似の方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体−標識試薬を用いて製造することが出来る。
【００８７】
式(I)で示される化合物および/またはその医薬的に許容される塩は、治療されるべき症状に適するあらゆる手段により投与され得、それは部位特異的治療の必要性または送達されるべき式(I)の化合物の量に依存しうる。
【００８８】
また、本発明には、式(I)の化合物および／またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の毒性のない医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント(本明細書で「担体」と総称される物質)および、所望により他の活性成分とを含む、医薬組成物の類が含まれる。式(I)の化合物は、いずれかの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態、および予定される治療に効果的な投薬量で投与されてもよい。式(I)の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、または血管内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的および胸骨内的を含む非経口的に、医薬的に許容される従来の担体、アジュバントおよびビークルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体には、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を包含してもよい。該混合物は、例えば滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)などの添加成分を包含してもよい。担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填されてもよいか、または錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば経口剤形または点滴として投与されてもよい。
【００８９】
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1から1000 mg、好ましくは約0.25から250 mg、より好ましくは約0.5から100 mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
【００９０】
本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に送達され得る。経口製剤の典型例として、以下に限らないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップおよびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物を製造する分野で公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に飲みやすい製剤を提供するために、本発明に記載の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤および防腐剤から選択される少なくとも1つの物質を包含し得る。
【００９１】
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの毒性がなく医薬的に許容される、錠剤の製造に適切な添加剤を混合することで製造され得る。典型的な添加剤には、以下に限らないが、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチおよびアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアラビアガム)および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク)が挙げられる。さらに、錠剤は被膜されていないか、または不快な薬物の嫌な味をマスキングするため、またはその消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、より長期間にわたって活性成分の効果を持続させるために、公知の技術で被膜され得る。水可溶性味マスキング材料の典型例として、以下に限らないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延材料典型例として、以下に限らないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【００９２】
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/またはその少なくとも一つの塩を、少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリン)と混合することにより製造され得る。
【００９３】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/またはその少なくとも一つの医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの水可溶性担体(例えば、ポリエチレングリコール)、および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ピーナツ油、液体パラフィンおよびオリーブ油)と混合することにより製造され得る。
【００９４】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/またはその少なくとも一つの医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの水性懸濁液の製造に適切な添加剤を混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適切な添加剤の典型例としては、以下に限らないが、例えば、懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガム)、分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するフォスファチド(例えばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。また、水性懸濁液は、少なくとも1つの防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸)、少なくとも1つの着色剤、少なくとも1つの風味剤および／または少なくとも1つの甘味剤(以下に限らないが、例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテーム)を包含し得る。
【００９５】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも一つのその医薬的に許容される塩を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油およびココナッツ油)、または鉱油(例えば、液体パラフィン))のいずれかに懸濁することにより製造され得る。また、油性懸濁液は、少なくとも1つの濃化剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィンおよびセチルアルコール)を包含し得る。飲みやすい油性懸濁液を提供するために、少なくとも1つの既に上記に記載の甘味剤、および／または少なくとも1つの風味剤が油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液は、さらに少なくとも1つの防腐剤(以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソールおよびα−トコフェロール))を包含し得る。
【００９６】
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも一つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの分散剤および／または湿潤剤、少なくとも1つの懸濁化剤、および／または少なくとも1つの防腐剤を混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記に記載されている。防腐剤の典型例として以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒は、少なくとも1つの賦形剤(以下に限らないが、例えば、甘味剤、風味剤および着色剤)も包含し得る。
【００９７】
式(I)のその少なくとも1つの化合物および/またはその少なくとも一つの医薬的に許容される塩のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式(I)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてもよい。該油相は以下に限らないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油および落花生油)、鉱油(例えば液体パラフィン)、およびその混合物により提供され得る。油相は乳化剤のみを包含するものであってもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、または脂肪および油の両方の混合物を包含してもよい。適切な乳化剤には、以下に限らないが、例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば、大豆レシチン)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、および部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を包含することも好ましい。併せて、乳化剤は、安定化剤と共に、または安定化剤無しで、いわゆる乳化ワックスを造り出し、そのワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を造り出す。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤および／または抗酸化剤を包含し得る。本発明の製剤中での使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、単体またはワックスと一緒になったTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該分野に公知の他の物質が挙げられる。
【００９８】
式(I)の化合物および/またはその少なくとも一つの医薬的に許容される塩は、例えば、いずれの医薬的に許容され、かつ適切な注射形態を介して静脈内、皮下内および／または筋肉内に送達され得る。注射形態の典型例として、以下に限らないが、例えば、許容されるビークルおよび溶媒(例えば、水、リンゲル液および塩化ナトリウム等張液)を含む無菌水溶液、無菌水中油型マイクロエマルジョンおよび水性または油性懸濁液が挙げられる。
【００９９】
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中での使用について記載される1つ以上の担体または希釈剤を用いるか、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、無菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム溶液、トラガカントガム、および／または様々な緩衝液に溶解させてもよい。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において公知であり、広く知られている。また、その活性成分は適切な担体(例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水)、またはシクロデキストリン(即ち、Captisol)、可溶化共溶媒(即ち、プロピレングリコール)、または可溶化ミセル(即ち、Tween 80)との組成物として、注射により投与されてもよい。
【０１００】
また、無菌注射製剤とは、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液(例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒のうち、使用されてもよいものは、水、リンゲル液および塩化ナトリウム液である。さらに、無菌不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられている。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌不揮発油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤として使用される。
【０１０１】
無菌注射水中油型マイクロエマルジョンは、例えば以下によって製造され得る：1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油相(例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物)に溶解し、2)式(I)の化合物を含有する油相を、水およびグリセロールの混合物と組み合わせて、3)その組み合わせ物を、マイクロエマルジョンを形成するよう処理する。
【０１０２】
無菌水性懸濁液または無菌油性懸濁液は、当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌水溶液または無菌水性懸濁液は、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール)を用いて調製され得、無菌油性懸濁液は、無菌の毒性のない許容される溶媒または懸濁媒体(例えば、無菌不揮発油(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)、および脂肪酸(例えばオレイン酸))を用いて製造され得る。
【０１０３】
本発明の医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビークルには、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、自己乳化ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えば、d-アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に用いられる界面活性剤(例えば、Tween、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えばCREMOPHOR界面活性剤(BASF)、またはその他の類似するポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝液物質(例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂)が挙げられる。また、シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体)も、本明細書に記載の式の化合物の運搬を増進するために有利に使用されてもよい。
【０１０４】
本発明の医薬的に活性な化合物は、患者(例えば、ヒトおよびその他の哺乳類)に投与する薬剤を調製するために、従来の薬学の方法に従って処理され得る。医薬組成物は、従来の製薬操作(例えば、滅菌処理)に供されてもよく、および／または従来のアジュバント(例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など)を包含してもよい。錠剤および丸剤は、加えて腸溶性被覆剤を用いて調製され得る。また、そのような組成物は、アジュバント(例えば、湿潤剤、甘味剤、風味剤および芳香剤)も包含し得る。
【０１０５】
本発明の化合物および／または組成物を用いて病状を治療するために投与される化合物の量、および投与計画は、様々な要因(例えば、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の危篤度、投与経路および投与頻度、および利用される特定の化合物)に依存する。それ故、投与計画は大幅に変更されてもよいが、標準的方法を用いて規定通りに決定され得る。1日用量は、約0.001から100 mg/体重kg、好ましくは約0.0025から約50 mg/体重kgの間、および最も好ましくは約0.005から10 mg/体重kgの間が適切であり得る。1日用量は、1日に1から4回投与され得る。その他の投与計画として、週に1回および2日に1回サイクルが挙げられる。
【０１０６】
治療目的のために、本発明の活性な化合物は、通常意図された投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで簡便な投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は、放出制御製剤を包含してもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性な化合物を分散して提供されてもよい。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物、およびいずれの医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビークルから適宜選択される添加剤を包含する。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを包含する。
【０１０８】
有用性
式(I)の化合物は、癌の治療に有用である。
別の実施形態において、本発明は、T細胞におけるHPK1標的阻害と関連がある複数の疾患または障害の治療および／または予防において同時、別個または連続的に使用するための、式(I)の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体ならびに追加の治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
【０１０９】
別の態様において、T細胞においてHPK1標的阻害と関連する医学的症状に罹患または罹患している疑いのある患者を治療する方法も提供する。多くの医学的症状が治療され得る。本方法は、患者に、治療有効量の式(I)の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を含む組成物を投与することを包含する。例えば、本明細書に記載した化合物は、ウイルス感染および増殖性疾患、例えばがんの治療および予防に使用されてもよい。
【０１１０】
式(I)の化合物および少なくとも一つの式(I)の化合物を含む医薬組成物は、T細胞におけるHPK1標的阻害と関連がある任意の疾患または障害の治療および／または予防に有用である。これらには、ウイルスおよび他の感染症(例えば、皮膚感染、GI感染、尿路感染、泌尿生殖器感染、全身性感染)および増殖性疾患(例えば、癌)を包含する。式(I)の化合物および少なくとも一つの式(I)の化合物を含む医薬組成物は、動物、好ましくは哺乳類(例えば、家畜、ネコ、イヌ、マウス、ラット)、より好ましくはヒトに投与され得る。投与に関するあらゆる方法を使用して、化合物または医薬組成物を患者に送達してもよい。ある実施態様において、式(I)の化合物または少なくとも式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、経口投与される。他の実施態様において、式(I)の化合物または少なくとも式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、非経口投与される。
【０１１１】
式(I)の化合物は、造血性前駆細胞キナーゼ1(HPK1)の活性を阻害できる。例えば、式(I)の化合物を、阻害量の式(I)の化合物またはその塩を投与することにより、HPK1の調節が必要な細胞または個体におけるHPK1の活性を阻害するために使用できる。
【０１１２】
本発明は、治療上有効な量または用量の式(I)の化合物またはその医薬組成物を、かかる処置が必要な個人(例えば、患者)に投与することにより、HPK1の活性または発現(例えば、異常活性および／または過剰発現)に関連がある疾患の治療方法をさらに提供するものである。疾患の例には、直接または間接的に、HPK1酵素の発現または活性(例えば、過剰発現または異常活性)に関連があるあらゆる疾患、障害または症状が含まれ得る。HPK1関連疾患は、HPK1酵素活性を調節することにより、予防、緩和または治癒され得るあらゆる疾患、障害または症状も包含し得る。HPK1関連疾患の例には、癌およびウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染、肝炎Ｂおよび肝炎Ｃを包含する。
【０１１３】
一態様において、式(I)の化合物は、がん免疫療法剤の投与前に逐次投与される。別の態様において、式(I)の化合物は、がん免疫療法剤と共に同時に投与される。また別の態様において、式(I)の化合物は、がん免疫療法剤の投与後に逐次投与される。
【０１１４】
別の態様において、式(I)の化合物は、がん免疫療法剤と共に製剤化されてもよい。
【０１１５】
がん免疫療法剤には、例えば、低分子薬、抗体または別の生物製剤または低分子製剤が挙げられる。生物学的ながん免疫療法剤の例には、癌ワクチン、抗体およびサイトカインが挙げられるが、これに限定するものではない。一態様において、抗体は、モノクローナル抗体である。別の態様において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
【０１１６】
一態様において、がん免疫療法剤は、(i)刺激因子のアゴニスト(例えば、共刺激因子)受容体または(ii)T細胞に対する抑制シグナルのアンタゴニスト(例えば、共抑制因子)であり、これら双方は、抗原-特異的T細胞応答(免疫チェックポイント調節剤としても呼ばれることが多い)の増幅をもたらす。
【０１１７】
特定の刺激分子および阻害分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)に属する。共刺激性受容体または共抑制性受容体に結合する膜結合リガンドのある重要なファミリーは、B7ファミリーである。B7ファミリーには、B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)およびB7-H6が含まれる。共刺激性受容体または共抑制性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーとは、同種ＴＮＦ受容体ファミリーに結合するＴＮＦファミリー分子であり：CD40およびCD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、Lymphotoxin α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、Lymphotoxin α 1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFRが含まれる。
【０１１８】
ある態様において、T細胞応答は、式(I)の化合物および1つ以上の下記のものと組み合わせて刺激され得る。
(ｉ)T細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)：例えば、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、Galectin-9、CEACAM-1、BTLA、CD69、Galectin-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1およびTIM-4
(ｉｉ)T細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト：例えば、B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD28H。
【０１１９】
がん治療のために式(I)の化合物と組み合わせられ得る別の薬剤には、NK細胞上の抑制性受容体のアンタゴニスト、またはNK細胞上の活性化受容体のアゴニストが含まれ得る。例えば、式(I)の化合物は、例えばリリルマブといったKIRのアンタゴニストと組み合わされ得る。
【０１２０】
組み合わせ治療に用いる、さらに別の薬剤には、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる薬剤を含み、以下に限定されないが、CSF-1Rアンタゴニスト、例えばCSF-1Rアンタゴニスト抗体(RG7155(WO11/70024, WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)またはFPA-008(WO11/140249；WO13/169264；WO14/036357)を含む)が挙げられる。
【０１２１】
別の態様において、式(I)の化合物は、ポジティブな共刺激受容体を結合させるアゴニスティック薬剤、抑制性受容体を介したシグナル伝達を減衰させるブロッキング剤、アンタゴニストおよび抗腫瘍T細胞の頻度を全身的に増加させる1つ以上の薬剤、腫瘍微小環境において、異なる免疫抑制経路を克服する薬剤(例えば、抑制性受容体の関与(例えば、PD-L1／PD-1相互作用)のブロック、Tregs細胞の枯渇または阻害(例えば、抗CD25モノクローナル抗体(例えば、ダクリズマブ)の使用、または体外での抗ＣＤ２５ビーズの枯渇による)、IDOのような代謝酵素の阻害、または不応答化(anergy)またはT細胞の枯渇の回復／阻止)、および自然免疫活性化および／または腫瘍部分の炎症を引き起こさせる薬剤の1つ以上を用いて使用され得る。
【０１２２】
一態様において、がん免疫療法剤は、CTLA-4アンタゴニスト、例えば、アンタゴニスト性CTLA-4抗体である。適切なCTLA-4抗体には、例えば、YERVOY(登録商標)(イピリムマブ)またはトレメリムマブが含まれる。
【０１２３】
別の態様において、がん免疫療法剤は、PD-1アンタゴニスト、例えば、アンタゴニスト性PD-1抗体である。適切なPD-1抗体には、例えば、OPDIVO(登録商標)(nivolumab)、KEYTRUDA(登録商標)(pembrolizumab)またはMEDI-0680(AMP-514；WO 2012/145493)が含まれる。がん免疫療法剤はまた、ピディリズマブ(CT-011)(PD-1結合に対するその特異性については疑問が残るが)も含み得る。PD-1受容体を標的とする別のアプローチは、IgG1のFc部分に融合したPD-L2(B7-DC)の細胞外ドメインから構成された組み換えタンパク質、いわゆるAMP-224である。
【０１２４】
別の態様において、がん免疫療法剤は、PD-L1アンタゴニスト、例えばアンタゴニスティックPD-L1抗体が含まれる。適切なPD-L1抗体は、例えば、MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、デュルバルマブ(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)およびMSB0010718C(WO2013/79174)を包含する。
【０１２５】
別の態様において、がん免疫療法剤は、LAG-3アンタゴニスト、例えばアンタゴニスティックLAG-3抗体である。適切なLAG3抗体には、例えばBMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)あるいはIMP-731またはIMP-321(WO08/132601、WO09/44273)が含まれる。
【０１２６】
別の態様において、がん免疫療法剤は、CD137(4-1BB)アゴニスト、例えばアゴニスティックCD137抗体である。適切なCD137抗体には、例えばウレルマブおよびPF-05082566(WO12/32433)が含まれる。
【０１２７】
別の態様において、がん免疫療法剤は、GITRアゴニスト、例えばアゴニスティックGITR抗体である。適切なGITR抗体には、例えば、BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)およびMK-4166(WO11/028683)が含まれる。
【０１２８】
別の態様において、がん免疫療法剤は、IDOアンタゴニストである。適切なIDOアンタゴニストには、例えばINCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、インドキシモドまたはNLG-919(WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)が含まれる。
【０１２９】
別の態様において、がん免疫療法剤は、OX40アゴニスト、例えばアゴニスティックOX40抗体である。適切なOX40抗体には、例えばMEDI-6383またはMEDI-6469が含まれる。
【０１３０】
別の態様において、がん免疫療法剤は、OX40Lアンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックOX40抗体が挙げられる。適切なOX40Lアンタゴニストには、例えばRG-7888(WO06/029879)が含まれる。
【０１３１】
別の態様において、がん免疫療法剤は、CD40アゴニスト、例えばアゴニスティックCD40抗体である。さらに別の実施態様において、がん免疫療法剤はCD40アンタゴニスト、例えばアンタゴニスティックCD40抗体である。適切なCD40抗体には、例えばルカツムマブまたはダセツズマブが含まれる。
【０１３２】
別の態様において、がん免疫療法剤は、CD27アゴニストであり、例えば、アンタゴニスティックCD27抗体である。適当なCD27抗体には、例えばバルリルマブが含まれる。
【０１３３】
別の態様において、がん免疫療法剤は、MGA271(B7H3に対する)(WO11/109400)である
【０１３４】
組み合わせ治療は、逐次的方法でこれらの治療薬の投与を含むことが意図される、即ち各治療薬は種々の異なる時点で投与され、ならびにこれらの治療薬または少なくとも2つの治療薬が、実質的に同時的手法で投与される。実質的な同時投与とは、例えば、各治療薬の固定比にて単一投与剤形、または治療薬各々についての複数の単一投与剤形で患者に投与することにより達成され得る。各治療薬の連続的または実質的な同時投与とは、例えば、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜の膜組織を介する直接吸収などの任意の適切な経路により実施され得るが、これらに限定されるものではない。治療薬は、同一経路または異なる経路により投与され得る。例えば、選択された組み合わせにおける第１治療薬は静脈内注射により投与され得るが、この組み合わせの内の別の治療薬は、経口投与されてもよい。別法として、例えば、全ての治療薬が経口投与されても、または全ての治療薬が静脈注射により投与されてもよい。組み合わせ治療には、他の生物学的活性成分および非薬物療法(例えば、手術または放射線治療)を更に組み合わせて、上記した治療薬の投与を行なうこともできる。この組み合わせ治療が更に非薬剤処置を含む場合、治療薬および非薬剤治療の組み合わせに関する共同作用から生じる有用な効果が達成される限り、非薬剤処置はいずれの適切な時点でも行なうことができる。例えば、好適な症例では、この有用な効果は、非薬物処置が、治療薬の投与から一時的に、おそらく数日または数週間、休止される場合であっても達成される。
【０１３５】
本明細書において使用されるとおり、用語「細胞」とは、インビトロ、エクソビボまたはインビボである細胞を指す。幾つかの実施態様において、エクソビボの細胞は、生物体、例えば哺乳類から切除された組織サンプルの一部であってもよい。幾つかの実施態様において、インビトロの細胞は、細胞培養中の細胞であってもよい。幾つかの実施態様において、インビボの細胞は、生物体内、例えば哺乳類において生存している細胞である。
【０１３６】
本明細書において使用されるとおり、用語「接触する」とは、インビトロ系またはインビボ系において所定成分を一緒にすることをいう。例えば、HPK1酵素と本発明の化合物を「接触させる」とは、本発明の化合物を、HPK1を有する個体または患者、例えばヒトに投与すること、ならびに例えば、本発明の化合物(Ｉ)の固体形体を、細胞を含むサンプルまたはHPK1酵素を含有する精製済調製物に導入することが挙げられる。
【０１３７】
用語「HPK1阻害剤」とは、T細胞において造血性前駆細胞キナーゼ1(HPK1)の活性を阻害し、それによりT細胞刺激をもたらすことができる薬剤をいう。HPK1阻害剤は、可逆的または不可逆的HPK1阻害剤であってもよい。「可逆的HPK1阻害剤」は、触媒部位または非触媒部位でHPK1酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり、「不可逆的HPK1阻害剤」とは、HPK1酵素活性を、酵素との共有結合を形成することにより付加逆的に失活させる化合物である。
【０１３８】
本発明の化合物1の固体形体を用いて治療され得る癌の種には、脳腫瘍、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、大腸癌、血液癌、肺癌および骨癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。かかる癌の型の例示には、神経芽細胞腫、腸癌、例えば直腸癌、結腸癌、家族性大腸ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス、結腸直腸癌、食道癌、唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、悪性腺腫、延髄甲状腺癌、乳頭の甲状腺癌、腎臓癌、腎臓実質性癌、卵巣癌、頚部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、膵臓癌、前立腺癌、睾丸癌、乳癌、泌尿器癌、悪性黒色腫、脳腫瘍、例えばグリア芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病、リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜悪性黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
１以上の別の医薬的薬剤または治療方法、例えば、抗ウイルス剤、化学治療剤または他の抗癌剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療薬(例えば、IL2およびGM-CSF)および/またはチロシンキナーゼ阻害剤は、所望により、HPK1-関連疾患、障害または症状の治療のために、式(I)の化合物と組み合わせて使用され得る。薬剤は、単一の投薬形体にて本願化合物と組み合わせるか、または該薬剤を、同時、または逐次的に、別個の投与剤形として投与され得る。
【０１４０】
適切な化学療法剤またはその他の抗癌剤は、例えば、アルキル化剤(例えば、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンであるが、これに限定するものではない)、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(シトキサン(登録商標))、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロマイドを包含するが、これに限定するものではない。
【０１４１】
悪性黒色腫の処置において、式(I)の化合物と組み合わせて使用するための適切な薬剤には、ダカルバジン(DTIC)、所望により、他の化学療法剤、例えばカルムスチン(BCNU)およびシスプラチン；DTIC、BCNU、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる"Dartmouth regimen"；シスプラチン、ビンブラスチンおよびDTIC、テモゾロマイドまたはYERVOY(登録商標)との組み合わせが挙げられる。式(I)の化合物は、悪性黒色腫の処置において、免疫治療剤、例えばサイトカイン類、例えば、インターフェロンα、インターロイキン2および腫瘍壊死因子(TNF)と組み合わされてもよい。
【０１４２】
式(I)の化合物は、悪性黒色腫の治療においてワクチン治療と組み合わせて使用されてもよい。抗悪性黒色腫ワクチンは、幾つかの点で、ウイルス類、例えば、ポリオ、ミズルズおよびムンプスを原因とする疾患を予防するために使用され得る抗ウイルスワクチンと類似している。脆弱化した悪性黒色腫細胞または悪性黒色腫細胞(いわゆる抗原)を、投与して、身体の免疫系を刺激して、悪性黒色腫細胞を破壊することもできる。
【０１４３】
腕や脚に限られる悪性黒色腫は、体温上昇患肢灌流技術を用いる１以上の式(I)の化合物を含む薬剤の組み合わせを用いて治療されてもよい。この治療プロトコールは、関連がある四肢の血液循環を身体の残りの部分と一時的に分けて、高用量の化学療法剤を四肢動脈血流中へ注射により与えることで、内部臓器に深刻な副作用をもたらし得るような投薬量に暴露することなく高い投薬量が腫瘍領域に提供される。通常、この液体は38.9℃〜40℃に温められる。メルファランは、この化学療法において最も頻繁に使用される薬剤である。これは、腫瘍壊死因子(TNF)と呼ばれる別の薬剤と共に投与され得る。
【０１４４】
適切な化学療法または他の抗癌剤は、例えば、代謝拮抗剤(例えば、葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤など)、例えば、メトトレキセート、5-フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定しない。
【０１４５】
適切な化学療法または他の抗癌剤には、例えば、ある天然の生成物およびその誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍剤、抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン)、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara-C、パクリタキセル(タキソール)、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にIFN-a)、エトポシドおよびテニポシドが更に挙げられる。
【０１４６】
他の細胞毒性剤には、ナベルビン(Navelbine)、CPT-11、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサファイン(reloxafine)およびドロロキサファイン(droloxafine)が挙げられる。
【０１４７】
また適切な細胞毒性剤は、例えば、エピドフィロ(epidophyllo)毒素；抗悪性腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；生体応答調節物質；成長阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；および造血成長因子である。
【０１４８】
他の抗癌剤には、抗体治療剤(例えば、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標)))、共刺激分子(例えば、CTLA-4、4-1BBおよびPD-1)に対する抗体、またはサイトカイン類(IL-1OまたはTGF-β)に対する抗体が挙げられる。
【０１４９】
他の抗癌剤は、ケモカイン受容体(例えば、CCR2およびCCR4)への免疫細胞の移動を阻止するもの、例えばアンタゴニスト類も含む。
【０１５０】
他の抗癌剤には、免疫系を増強するもの(例えば、アジュバンドまたは養子T細胞移入)が挙げられる。
【０１５１】
抗癌ワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチンおよび組換えウイルスが挙げられる。
【０１５２】
本発明の医薬組成物は、所望により、少なくとも1つのシグナル伝達阻害剤(STI)を包含してもよい。「シグナル伝達阻害剤」とは、癌細胞の正常機能におけるシグナル伝達経路にて１以上の必須工程を選択的に阻害し、それによりアポトーシスをもたらす剤である。適切なSTI類には、次のものが挙げられるが、これに限定するものではない：(i) bcr/abl キナーゼ阻害剤、例えばSTI 571(GLEEVEC(登録商標))；(ii) 上皮細胞成長因子(EGF)受容体阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤(IRESSA(登録商標)、SSI-774)および抗体(Imclone：C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1：1311-1318(1995)]およびAbgenix：ABX-EGF)；(iii) her-2/neu 受容体阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)、例えば、L-744,832(Kohl et al., Nat. Med., 1(8)：792-797(1995))；(iv) AktファミリーキナーゼまたはAkt経路の阻害剤、例えば、ラパマイシン(例えば、Sekulic et al.，Cancer Res., 60：3504-3513(2000)を参照されたい)；(v) 細胞周期キナーゼ阻害剤、例えばフラボピリドールおよびUCN-O1(例えば、Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3：47-56(2003)を参照されたい)；および(vi) フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤、例えばLY294002(例えば、Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269：5241-5248(1994)を参照されたい)。別法として、少なくとも1つのSTIおよび少なくとも1つの式(I)の化合物は、別々の医薬組成物中に存在していてよい。本発明の特定の実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つのSTIは、患者へ同時または逐次投与され得る。言い換えると、少なくとも1つの式(I)の化合物が、最初に投与されるか、少なくとも1つのSTIが最初に投与されるか、または少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つのSTIが同時に投与され得る。さらに、１以上の式(I)の化合物および/またはSTIが使用される場合、この化合物はいずれの順序で投与されてもよい。
【０１５３】
本発明は、患者における慢性のウイルス感染の治療のために、医薬的に許容される担体中に、少なくとも1つの式(I)の化合物、所望により少なくとも1つの化学療法剤、所望により少なくとも1つの抗ウイルス剤を含む医薬組成物を更に提供する。
【０１５４】
また、有効量の上記医薬組成物を投与することにより患者における慢性ウイルス感染の治療方法が提供される。
【０１５５】
本発明の特定の実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つの化学療法剤は、患者に同時または逐次的に投与される。言い換えれば、少なくとも1つの式(I)の化合物が最初に投与されるか、少なくとも1つの化学療法剤が最初に投与されるか、または少なくとも1つの式(I)の化合物と少なくとも1つのSTIが同時に投与され得る。加えて、１以上の式(I)の化合物および/または化学療法剤が使用される場合、化合物は、いずれの順序で投与されてもよい。同様に、あらゆる抗ウイルス剤またはSTIは、式(I)の化合物の投与と比べて、いずれの時点でも投与され得る。
【０１５６】
本発明のコンビナトリアル治療を用いて治療され得る慢性ウイルス感染は、肝炎C型ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、ヘルペス単純ウイルス(HSV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、水痘・帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)を原因とする疾患であるが、これに限定するものではない。注目すべきは、寄生虫感染症(例えば、マラリア)が上記の方法にて治療され得ることである。寄生虫感染性の症状を治療することが知られる化合物を、適宜、抗ウイルス剤の代りに加えてもよい。
【０１５７】
式(I)の化合物と組み合わせて使用するために考え得る適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス剤を含み得る。
【０１５８】
適切なNRTIの例示は、ジドブジン(AZT)；ジダノシン(ddl)；ザルシタビン(ddC)；スタブジン(d4T)；ラミブジン(3TC)；アバカビル(1592U89)；アデフォビル・ジピボキシル[bis(POM)-PMEA]；ロブカビル(BMS-180194)；BCH-I0652；エムトリシタビン[(-)-FTC]；β-L-FD4(β-L-D4Cとも呼ばれており、β-L-2',3'-ジクレオキシ-5-フルオロ-シチデンの名称である)；DAPD,((-)-β-D-2,6-ジアミノ-プリンジオキソラン)；およびロデノシン(FddA)。代表的かつ適切なNNRTIには、ネビラピン(BI-RG-587)；デラビラジン(BHAP、U-90152)；エファビレンツ(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(エトキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-(2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン)；および(+)-カラノリド A(NSC-675451)およびBが挙げられる。代表的かつ適切なプロテアーゼ阻害剤は、サキナビル(Ro 31-8959)；リトナビル(ABT-538)；インジナビル(MK-639)；ナルフェナビル(AG-1343)；アンプレナビル(141W94)；ラシナビル(lasinavir)(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；およびAG-1549が挙げられる。他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシウレア、リバビリン、IL-2、IL-12、ペンタフシドおよびイッサムプロジェクト(Yissum Project)番号11607が挙げられる。
【０１５９】
本発明は、例えば、HPK1-関連疾患または障害および本明細書に言及された他の疾患の処置または予防において有用な医薬キットも包含し、これには治療上有効な量の式(I)の化合物を含む医薬組成物を入れた１以上の容器が含まれる。そのようなキットは、必要であれば、１以上の様々な従来の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬的に許容し有る担体を入れた容器、追加の容器をさらに含むことができることは、当業者には容易に理解されよう。投与されるべき成分量、投与のためのガイドラインおよび/または成分を混合するためのガイドラインを示すインサートまたはラベルのような指示書を、そのキットに含んでもよい。
【０１６０】
組み合わせ治療は、逐次的様式でこれらの治療薬の投与を含むことが意図される、即ち各治療薬は種々の異なる時点で投与され、ならびにこれらの治療薬または少なくとも2つの治療薬が、実質的に同時的様式で投与される。実質的な同時投与とは、例えば、各治療薬の固定比にて1つの単一投与剤形、または治療薬各々についての複数の単一投与剤形で患者に投与することにより達成され得る。各治療薬の連続的または実質的な同時投与とは、例えば、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜の膜組織を介する直接吸収などのあらゆる適切な経路により実施され得るが、これらに限定されるものではない。治療薬は、同一経路または異なる経路により投与され得る。例えば、選択された組み合わせにおける第1治療薬は静脈内注射により投与され得るが、この組み合わせの内の別の治療薬は経口投与されてもよい。別法として、例えば、全ての治療薬が経口投与されても、または全ての治療薬が静脈注射により投与されてもよい。組み合わせ治療には、他の生物学的活性成分および非薬物療法(例えば、手術または放射線治療)を更に組み合わせて、上記した治療薬の投与を行なうこともできる。この組み合わせ治療が更に非薬剤処置を含む場合、治療薬および非薬剤治療の組み合わせに関する共同作用から生じる有用な効果が達成される限り、非薬剤処置はいずれの適切な時点でも行なうことができる。例えば、好適な症例では、この有用な効果は、非薬物処置が、治療薬の投与から一時的に、おそらく数日または数週間、休止される場合であっても達成される。
【０１６１】
本発明は、治療上有効な量の１以上の式(I)の化合物を含み、１以上の医薬的に許容し有る担体(添加物)および/または希釈剤と共に、所望により上記した１以上の別の治療薬と共に製剤される医薬的に許容される組成物も提供する。
【０１６２】
式(I)の化合物は、本明細書中に記載されるあらゆる用途のために、いずれかの適切な手段により、例えば、経口により、例えば、錠剤、カプセル剤(それらの各々には、徐放性または持続放出製剤が含まれる)、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁剤、ミクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散剤)、シロップおよびエマルジョンなど；舌下により；口腔内により；非経口により［例えば、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射または点滴技術(例えば、注射可能な滅菌された水性または非水性溶液または懸濁液)]；鼻腔内により、例えば、吸入スプレーにより鼻粘膜に；局所的に、例えば、クリーム剤または軟膏により；または直腸的に(例えば、坐剤の剤形で)投与されてもよい。それらは単独で投与することができるが、一般的には投与経路および標準的な製薬基準に基づいて選択される医薬用担体と共に投与されるであろう。
【０１６３】
本明細書において使用される用語「医薬的に許容される担体」とは、医薬的に許容される物質、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固形増量剤、希釈剤、賦形剤、助剤(例えば、滑沢剤、タルクマグネシウム、カルシウムまたはステアリン酸亜鉛またはステアリン酸)、または目的の化合物を、1つの臓器または身体の一部分から、別の臓器または身体の別の部分へと運搬または送達することに関与する溶媒カプセル化材を意味する。各担体は、製剤中、例えば、即ち、アジュバント、賦形剤または媒体(例えば、希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤補助剤(dispensing agent)など)の他の成分と相溶し得るという意味において、かつ患者にとって有害でないという意味において「許容され得る」ものである。
【０１６４】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも1つの更なる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。
【０１６５】
医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの要因に従って製剤化される。これらは、例えば、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；意図される組成物の投与経路；ならびに、標的とする治療指標が挙げられるが、これらに限定するものではない。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は、活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含むことが可能であり、かかる追加成分は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる要因に関する記述は、多くの容易に入手可能な情報源、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)などに見られる。
【０１６６】
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的性質、ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；併用する治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果に依って異なる。
【０１６７】
一般的なガイダンスとして、各活性成分の1日当たりの投与量は、望ましい効果を得るために用いる場合、約0.001から約5000 mg/日、好ましくは約0.01から約1000 mg/日、もっとも好ましくは約0.1から約250 mg/日の範囲である。静脈内投与で最も好ましい投与量は、持続点滴において約0.01から約10 mg/kg/分の範囲である。式(I)の化合物は、1日単回投与でもよく、1日あたりの総用量を1日に2、3、または4回に分割した投与量にて投与されてもよい。
【０１６８】
化合物は、一般的には、適切な医薬希釈剤、賦形剤または担体(医薬担体として本明細書中において総称される)と共に前混合物にて投与される。目的の投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤およびシロップならびに従来の医薬実施との調和に関して適切に選択される。
【０１６９】
投与のための適切な投薬形態(医薬組成物)は、約1 mg〜約2000 mg活性成分/投薬単位を含有してもよい。これらの医薬粗成物において、活性成分は、組成物の全重量に基づいて、約0.1〜95重量％の量で通常存在する。
【０１７０】
経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも1つの式(I)の化合物(250 mg)、乳糖(75 mg)およびステアリン酸マグネシウム(15 mg)を含む。該混合物を、60メッシュの篩に通して、No.1ゼラチンカプセルに詰める。
【０１７１】
典型的な注射用製剤は、少なくとも1つの式(I)の化合物(250 mg)を、無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥して密閉することにより製造される。使用する際には、バイアルの内容物を、2ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を調製する。
【０１７２】
本発明は、治療上の有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物を、活性成分として、単独で、または医薬用担体と組み合わせて含む医薬組成物をその範囲に包含する。適宜、式(I)の化合物は、単独で用いることができ、あるいは他の式(I)の化合物または1つまたはそれ以上の別の治療薬、例えば抗癌剤もしくは別の薬理学的活性物質と組み合わせて用いることができる。
【０１７３】
選択される投与経路に拘わらず、式(I)の化合物(適切な水和形体および／または本発明の医薬組成物に用いられてもよい)は、当業者には既知の従来方法により医薬的に許容される投薬形体にて製剤される。
【０１７４】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、患者に対して毒性ではなく、特定の患者、組成物および投与様式について目的とする治療応答を達成するために有効な活性成分の量を得ることができるように変更されてもよい。
【０１７５】
選択された投薬レベルは、用いられる特定の式(I)の化合物の活性、該化合物の投与経路、投与時間、排泄または代謝の速度、吸収の速度および程度、治療期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物および/または材料、年齢、性別、体重、症状、健康状態および治療される患者の既往歴および医学分野では既知の因子を含めた様々なファクターに依存する。
【０１７６】
当分野における通常技術常識を有する医師または獣医は、必要な有効量の医薬組成物を容易に決定でき、かつ処方することができる。例えば、医師または獣医は、目的の治療効果を達成し、かつ目的の効果が達成されるまで徐々に投薬量を増大させるために、医薬組成物中で用いる式(I)の化合物の投薬量を、必要量よりもより低いレベルにて開始することができる。
【０１７７】
一般的に、式(I)の化合物の適切な一日用量は、化合物の量が治療効果をもたらす最低投薬効果である。そのような有効量は、一般的に、上記したファクターに依存している。一般的には、患者に対する式(I)の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下的投薬量は、約0.01〜約50 mg/kg体重/日の範囲である。
【０１７８】
必要であれば、化合物の有効な一日用量を、1日を通して、適切な間隔で、適宜、単一投薬形体にて、2、3、4、5、6またはそれ以上に分割した用量で別々に投与してもよい。発明のある態様において、投薬は、1回投与/日である。
【０１７９】
本発明の化合物を単独で投与されることが可能である一方、医薬製剤(組成物)として化合物を投与することが好ましい。
【０１８０】
式(I)の化合物と組み合わせて用いられる場合に、上記した他の治療剤は、例えば、the Physicians’ Desk Reference(PDR)に示されるそれらの量で使用されてもよく、あるいは別に当業者により決定されてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物を投与する前に、同時に、または後に投与されてもよい。
【０１８１】
製造方法
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者に利用できる多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームが、以下に述べられる。これらのスキームは、実例に過ぎず、当分野の技術者の可能な技術を制限することを意図せず、本明細書に開示された化合物を製造するために使用し得る。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者には明らかであろう。一般的なスキームに記述された方法により製造された本発明の化合物の例示は、後記の実施例の部に説明される。ホモキラルの例の製造は、当業者には既知の技術により行われる。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相の分取HPLCによりラセミ化合物またはジアステレオマーの分離により製造され得る。あるいは、実施例化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーが多い生成物を提供することが知られる方法により製造され得る。
【０１８２】
この章に述べた反応および技術は、実施される変換に適切である用いられる試薬および生成物にとって適切な溶媒中で行われる。また、下記に示した合成方法の記述において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験および後処理方法の持続時間を含めた全ての提案された反応条件は、当業者により容易に認識される反応のための標準的条件であるよう選択されていると理解される。分子の様々な部分に存在する官能基が、提案された試薬および反応と適合可能でなければならないということは、合成分野の当業者には理解されるであろう。反応条件と適合可能である置換基に対するこのような制限は、当業者には容易に明らかであろうし、適合しない置換基が存在する場合には別法が必要である。このことは、合成ステップの順序を改変するという判断や、本発明の目的化合物を得るために別の方法から、ある特定の方法スキームを選択するという判断が必要な場合もある。この分野のあらゆる合成経路計画における、もう1つの重要な検討事項は、本発明に記述された化合物に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の賢明な選択であることが認識される。熟練の研究者に対して多くの代替法を記述している信頼できる説明書は、Wuts and Greene、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons(2007)である。
【実施例】
【０１８３】
実施例
下記の実施例は、本発明の特定の実施態様を説明するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。化学的略語および記号、並びに科学的略語および記号は、特に断りが無いない限りその一般的および慣用的意味をもつ。実施例および本明細書の各所に用いられる、さらなる略語は上記に定義される。共通する中間体は、一般に1つ以上の実施例の製造に有用である。実施例の化合物は、それらが製造される実施例およびステップにより特定され(例えば、「1-A」は、実施例1のステップAを表す)、または化合物が実施例の表題化合物である場合のみ、実施例により特定される(例えば、「1」は実施例1の表題化合物を表す)。ある場合には、中間体または実施例の代替製造方法が記載される。合成分野の熟練の化学者は頻繁に、1つ以上の検討事項(例えば、反応時間の短縮、より安価な出発物質、操作および精製の容易性、より高い収率、触媒の扱い易さ、毒性試薬の回避、特殊な機器での利用可能性およびステップ数の削減など)に基づいて、望ましい代替製造方法を考案しうる。代替製造方法を記載する意図は、本発明の実施例をさらに製造し易くするためである。ある場合には、概略した実施例および請求項におけるいくつかの官能基は、当業者に公知の生物学的等比体積置換(例えば、カルボン酸基がテトラゾールまたはホスフェート部分と置換)により置換されてもよい。
【０１８４】
略語
2021502356.tif 000011
【０１８５】
LC/MS条件：
LC/MS条件1：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.75分間保持；流量：1.0 mL/min；検出器：220nmでUV。
LC/MS条件2：カラム：Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.75分間保持；流量：1.0 mL/min；検出器：220nmでMSおよびUV。
LC/MS条件3：カラム：Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで0.75分間100%Bで保持；流量：1.0 mL/min；検出器：220nmでMSおよびUV。
LC/MS条件4：カラム：Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：70℃；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで2分間100%Bで保持；流量：0.75 mL/min；検出器：220nmでMSおよびUV。
LC/MS条件5：カラム：Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；温度：70℃；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで2分間100%Bで保持；流量：0.75 mL/min；検出器：220nmでMSおよびUV。
【０１８６】
実施例1
5-[(4'-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-[2,5'-ビピリミジン]-2'-イル)アミノ]-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化９】
2021502356.tif 000012
製造例1A：(S)-N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)-2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-アミン
【化１０】
2021502356.tif 000013
2,4-ジクロロ-5-ヨードピリミジン(1.00 g, 3.64 mmol)/2-プロパノール(20 mL)の溶液に、(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエタンアミン(0.915 g, 3.64 mmol)、次いでDIPEA(1.27 mL, 7.28 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で48時間攪拌した。揮発物質を、減圧下で除去して、次いで残留物を、DCMに溶解して、水、ブラインで洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させた。次いで有機層を、濾過して、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これを0〜15%のEtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)-N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)-2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-アミン(1.51 g, 3.08 mmol, 85%収率)を白色固体として得た。ES [MS]m/z：490.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.38-8.11 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 5H), 6.64-6.46 (m, 1H), 5.36-5.23 (m, 1H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 1H), 0.91 (s, 10H), 0.11--0.13 (m, 6H).
【０１８７】
製造例1B：(S)-N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)-2'-クロロ-[2,5'-ビピリミジン]-4'-アミン
【化１１】
2021502356.tif 000014
(S)-N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)-2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-アミン(500 mg, 1.021 mmol)、ヨウ化銅(I)(38.9 mg, 0.204 mmol)およびPd(Ph3P)4(118 mg, 0.102 mmol)を入れたオーブンで乾燥させたマイクロウェーブバイアルを、窒素(g)でパージした。1,4-ジオキサン(10 mL)および2-(トリブチルスタンニル)ピリミジン(500 mg, 1.35 mmol)を加えて、バイアルを再度窒素でパージした。反応混合物を、130℃で0.5時間、マイクロウェーブ反応器内で加熱して、次いで油浴中で加熱して、100℃で1時間、反応混合物を、室温で冷却して、次いでEtOAcで希釈して、水で洗った。これらの層を分離して、水相を、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。粗製生成物を、0〜25%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。(S)-N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)-2'-クロロ-[2,5'-ビピリミジン]-4'-アミン(375 mg, 0.848 mmol)を、シロップとして得た。ES [MS]m/z：442.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 10.64 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 9.48-9.21 (m, 1H), 8.87-8.75 (m, 2H), 7.52-7.18 (m, 7H), 5.68-5.51 (m, 1H), 4.17-4.01 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 0.92-0.81 (m, 9H), 0.05-0.18 (m, 6H).
【０１８８】
実施例1：
CSA(18.92 mg, 0.081 mmol)を、1ドラムバイアル内でN-メチル-2-ピロリジノン(0.2 mL)中の(S)-N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)-2'-クロロ-[2,5'-ビピリミジン]-4'-アミン(24 mg, 0.054 mmol)および5-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(8.10 mg, 0.054 mmol)の混合物に加えた。バイアルのフタを閉めて密封して、110℃終夜加熱した。反応混合物を、DMFで希釈して、濾過した後に、以下の条件を用いる分取LC/MSにより粗製物質を精製した：Column：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて22〜62%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：20分かけて15〜55%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。HPLC tR：1.61 min；LC/MS条件1. ES [MS]m/z：441.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.78 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.92 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.26-7.20 (m, 1H), 5.44 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.36 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 5.27 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=10.8, 5.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H).
【０１８９】
実施例2
エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１２】
2021502356.tif 000015
製造例2A：(S)-エチル 2-クロロ-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１３】
2021502356.tif 000016
エチル 2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート(6.00 g, 27.1 mmol)/アセトニトリル(80 mL)の溶液を入れた200 mLの攪拌棒を備えた丸底フラスコに、ヒューニッヒ塩基(9.46 mL, 54.3 mmol)、次いで(S)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(3.91 g, 28.5 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、0〜50%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、(S)-エチル 2-クロロ-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(8.57 g, 26.6 mmol, 98 %収率)を白色固体として得た。ES [MS]m/z：321.9[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.18 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 1H), 5.51 (dt, J=8.0, 4.9 Hz, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 2H), 2.06 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０１９０】
製造例2B：4-アミノ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリル
【化１４】
2021502356.tif 000017
500 mL丸底フラスコに、4-アミノ-2-ブロモベンゾニトリル(7.00 g, 35.5 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(6.87 g, 40.9 mmol)、炭酸カリウム(9.82 g, 71.1 mmol)、次いで1,4-ジオキサン(90 mL)、水(45 mL)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.087 g, 0.107 mmol)を加えた。アルゴンを、懸濁液に通してバブリングし、フラスコを密封して、80℃で終夜加熱した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、ブラインで洗い、有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、0〜50%の10%溶液 2Nアンモニア/メタノール/酢酸エチル/DCMのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-アミノ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリル(5.23 g, 33.1 mmol, 93%収率)を得た。ES [MS]m/z：159.12 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.47-7.42 (m, 1H), 6.58 (dq, J=4.5, 2.4 Hz, 2H), 5.33 (quin, J=1.4 Hz, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 2.17 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3H), 1.31-1.29 (m, 2H).
【０１９１】
製造例2C：4-アミノ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゾニトリル
【化１５】
2021502356.tif 000018
500 mLの丸底フラスコに、4-アミノ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリル(5.00 g, 31.6 mmol)、DCM(10 mL)、2-プロパノール(200 mL)、フェニルシラン(6.84 g, 63.2 mmol)およびトリス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)マンガネーゼ(III)(1.91 g, 3.16 mmol)を加えた。反応用フラスコを、氷浴にて0℃に冷却した。フラスコを脱気して、反応混合物を、酸素雰囲気下(バルーン)で攪拌した。2時間後に、反応を、20%ナトリウムチオ硫酸水溶液を用いてクエンチして、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。ES [MS]m/z：177.0 [M+H]+.
【０１９２】
製造例2D：5-アミノ-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン
【化１６】
2021502356.tif 000019
200 mLの丸底フラスコに、4-アミノ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゾニトリル(5.57 g, 31.6 mmol)、DMF(60 mL)および水(60 mL)を加えて、次いで固体NaHCO3(10.6 g, 126 mmol)を添加した。反応フラスコを、80℃に加熱した。24時間後に、反応混合物をセライトパットに通して濾過して、これをEtOAcでリンスした。混合物を、EtOAcで更に希釈して、3回ブラインで洗った。有機層を分離して、MgSO4上で乾燥して、濾過して、濃縮した。粗製物質を、0〜50%の10%溶液 2Nアンモニア/メタノール/酢酸エチル/DCMのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5-アミノ-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(4.77 g, 26.9 mmol, 85 %収率)を得た。ES [MS]m/z：178.1 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.28 (br. s., 2H), 1.62 (s, 6H).
【０１９３】
実施例2：
(S)-エチル 2-クロロ-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(23.01mg, 0.072 mmol)および4-アミノ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゾニトリル(12.0mg, 0.068 mmol)を、耐圧1ドラムバイアル内でN-メチル-2-ピロリジノン(1 mL)に溶解した。これに、4M HCl/ジオキサン(0.102 mL, 0.102 mmol)溶液を加えて、得られる混合物を、終夜80℃に加熱した。LC/MSにより、目的化合物の形成が確認された。濾過した反応混合物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて25〜67%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキシレート(2.1mg, 6%収率)を得た。HPLC tR：1.88 min；LC/MS条件2。ES[MS]+ m/z：463 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.14 (s, 1H), 8.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.07 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.34 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０１９４】
実施例3
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボン酸
【化１７】
2021502356.tif 000020
THF(6 mL)および水(3 mL)に溶解した(S)-エチル 2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(19.0mg, 0.041 mmol)の溶液を入れたバイアルに、水酸化リチウム(2.0mg, 0.082 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で2時間攪拌した。更なる4当量の水酸化リチウムを加えて、終夜攪拌し続けた。LCMS分析により、出発物質の消費が示された。該溶液を、2N HCl溶液を用いてpH〜6に中和した。生成物を、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出して、有機相を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、実施例3を得た。この生成物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：18分かけて12〜52%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボン酸(6.9 mg, 27.6%収率)を得た。HPLC tR：1.29 min.  LC/MS条件3。ES[MS]m/z：435.1 [M +H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.67 (br. s., 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 3.86 (dd, J=11.0, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=10.6, 5.9 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). 
【０１９５】
実施例4
N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１８】
2021502356.tif 000021
HATU(11.2mg, 0.029 mmol)を、0℃で、窒素(g)下において、DMF(196μL)中の(S)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(8.5mg, 0.020 mmol)、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミン(4.74mg, 0.039 mmol)およびヒューニッヒ塩基(13.67μL, 0.078 mmol)の攪拌溶液に加えた。次いで反応混合物を、冷却浴から外して、室温まで昇温させた。16時間後に、反応混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：12分かけて40〜80%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(5.6mg, 53.2%収率)を得た。HPLC tR：1.89 min；LC/MS条件3. ES [MS]m/z：538.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.19-9.97 (m, 1H), 9.80-9.61 (m, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.73-7.54 (m, 2H), 7.37 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.29 (dt, J=7.9, 5.0 Hz, 1H), 5.15 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 2H), 2.75-2.59 (m, 2H), 2.47-2.33 (m, 3H), 1.61-1.50 (m, 6H). 
【０１９６】
実施例5
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１９】
2021502356.tif 000022
実施例5を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンに代えてN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンを用いて、N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般的製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(3.6 mg, 38.6%率)を得た：カラム：XBridge C18、19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて10〜50%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：0.96 min；LC/MS条件3. ES [MS]m/z：519.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.87-9.70 (m, 1H), 8.66-8.54 (m, 1H), 8.52-8.43 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 1H), 7.73-7.55 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 5.35-5.22 (m, 1H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.33-3.19 (m, 1H), 2.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.23-2.12 (m, 6H), 1.95-1.88 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 6H). 
【０１９７】
実施例6
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(ピリジン-2-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２０】
2021502356.tif 000023
実施例6を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに、2-(アミノメチル)ピリジンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製して：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて20〜60%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(ピリジン-2-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(7.9 mg, 83.7%収率)を得た。HPLC tR：1.93 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：525.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.83-9.66 (m, 1H), 9.16-8.98 (m, 1H), 8.84-8.68 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 1H), 7.73-7.57 (m, 2H), 7.42 (br d, J=5.9 Hz, 5H), 7.31-7.21 (m, 2H), 5.33-5.25 (m, 1H), 4.61-4.53 (m, 2H), 3.87-3.70 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 6H). 
【０１９８】
実施例7
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２１】
2021502356.tif 000024
実施例7を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにN-(3-アミノプロピル)モルホリンを用いて、N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製して：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて15〜55%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド(5.2 mg, 51.5%収率)を得た。HPLC tR：1.82 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：561.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.79 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.67-8.55 (m, 1H), 8.52-8.37 (m, 1H), 8.10-7.97 (m, 1H), 7.76-7.54 (m, 2H), 7.48-7.31 (m, 4H), 7.30-7.22 (m, 1H), 5.32-5.25 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.44-2.30 (m, 5H), 1.64 (s, 2H), 1.61-1.50 (m, 6H). 
【０１９９】
実施例8
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(2-メトキシエチル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２２】
2021502356.tif 000025
実施例8を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに2-メトキシエチルアミンを用いて、N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製して2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(2-メトキシエチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.5 mg, 39.6%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：18分かけて15〜55%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：0.99 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：492.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.89-9.68 (m, 1H), 8.68-8.55 (m, 1H), 8.53-8.41 (m, 1H), 8.05-7.84 (m, 1H), 7.77-7.58 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 4H), 7.30-7.19 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 4H), 1.63-1.47 (m, 6H). 
【０２００】
実施例9
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２３】
2021502356.tif 000026
実施例9を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにN,N-ジメチルエチレンジアミンを用いて、N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて12〜52%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(4.1 mg, 45.1%収率)を得た。HPLC tR：1.53 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：505.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.88 (s, 1H), 8.66-8.54 (m, 1H), 8.40-8.32 (m, 1H), 8.05-7.92 (m, 1H), 7.74-7.55 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 1H), 5.32-5.12 (m, 1H), 3.89-3.67 (m, 2H), 2.43 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.25-2.16 (m, 6H), 1.96-1.88 (m, 3H), 1.65-1.48 (m, 6H). 
【０２０１】
実施例10
N-ベンジル-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２４】
2021502356.tif 000027
実施例10を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにベンジルアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、N-ベンジル-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(3.6 mg, 38.2%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：18分かけて35〜75％B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：2.22 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：524.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.18-10.07 (m, 1H), 9.86-9.69 (m, 1H), 9.11-8.92 (m, 1H), 8.74-8.66 (m, 1H), 8.09-7.93 (m, 1H), 7.80-7.55 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 8H), 7.31-7.21 (m, 2H), 5.37-5.22 (m, 1H), 4.58-4.38 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.64-1.46 (m, 6H).
【０２０２】
実施例11
N-tert-ブチル-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２５】
2021502356.tif 000028
実施例11を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにtert-ブチルアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、N-tert-ブチル-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(8.7 mg, 98.7%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：19分かけて35〜75%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.05 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：490.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.58 (s, 1H), 8.53 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09-7.97 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.70-7.56 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.30-7.20 (m, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 6H), 1.44-1.35 (m, 9H). 
【０２０３】
実施例12
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(2-メチルプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２６】
2021502356.tif 000029
実施例12を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにイソブチルアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(2-メチルプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド(5.7 mg, 64.7%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：18分かけて35〜75％B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：0.99 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：490.3 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.88-9.66 (m, 1H), 8.66 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 8.52-8.38 (m, 1H), 8.11-7.95 (m, 1H), 7.73-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.30-7.19 (m, 1H), 5.32-5.17 (m, 1H), 3.89-3.68 (m, 2H), 3.14-3.00 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 6H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 6H).
【０２０４】
実施例13
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(プロパン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２７】
2021502356.tif 000030
実施例13を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにイソプロピルアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(プロパン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(5.7 mg, 66.6%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：19分かけて28〜68%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：2.06 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：476.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.89-9.75 (m, 1H), 8.72-8.56 (m, 1H), 8.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72-7.57 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.06 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.62-1.50 (m, 6H), 1.23-1.14 (m, 6H). 
【０２０５】
実施例14
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-プロピルピリミジン-5-カルボキサミド
【化２８】
2021502356.tif 000031
実施例14を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにn-プロピルアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-プロピルピリミジン-5-カルボキサミド(4.8 mg, 56.1%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：18分かけて32〜72%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：0.98 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：476.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.93-9.66 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51-8.36 (m, 1H), 8.04-7.92 (m, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.40 (s, 4H), 7.29-7.19 (m, 1H), 5.37-5.16 (m, 1H), 3.88-3.66 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 8H), 0.98-0.85 (m, 3H). 
【０２０６】
実施例15
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(1-フェニルエチル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２９】
2021502356.tif 000032
実施例15を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにDL-α-メチルベンジルアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(1-フェニルエチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.9 mg, 40.3%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：19分かけて40〜80%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：0.99 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：538.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.22-10.05 (m, 1H), 9.82-9.59 (m, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.08 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 7.77-7.55 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 1H), 7.46-7.16 (m, 1H), 5.32-5.22 (m, 1H), 5.22-5.08 (m, 1H), 3.88-3.66 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 3H), 1.54-1.51 (m, 3H), 1.51-1.44 (m, 3H).
【０２０７】
実施例16
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(2-メチルフェニル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３０】
2021502356.tif 000033
実施例16を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに2-メチルベンジルアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(2-メチルフェニル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(3.9 mg, 40.3%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて40〜80%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：2.07 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：538.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.74-9.58 (m, 1H), 8.78-8.71 (m, 1H), 8.70-8.65 (m, 1H), 8.03 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78-7.55 (m, 2H), 7.40 (s, 4H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 5.39-5.27 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 2H), 3.70 (br d, J=1.5 Hz, 2H), 2.40-2.30 (m, 3H), 1.57 (d, J=17.2 Hz, 6H). 
【０２０８】
実施例17
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３１】
2021502356.tif 000034
実施例17を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにtrans-2-フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩を用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド(3.4 mg, 34.4%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて40〜80%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：2.12 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：550.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.78-9.59 (m, 1H), 8.68-8.55 (m, 1H), 8.54-8.45 (m, 1H), 8.04-7.92 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 1H), 7.42-7.12 (m, 10H), 5.38-5.24 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 6H), 1.44-1.30 (m, 1H), 1.16 (s, 1H). 
【０２０９】
実施例18
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-エチル-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３２】
2021502356.tif 000035
実施例18を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに、エチルアミン塩酸塩を用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-エチル-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(7.2 mg, 86.7%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：19分かけて20〜60%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.75 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：462.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.66 (s, 1H), 8.63-8.47 (m, 1H), 8.44-8.13 (m, 1H), 8.08-7.89 (m, 1H), 7.77-7.50 (m, 2H), 7.46-7.19 (m, 6H), 5.38-5.21 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 6H), 1.21-1.09 (m, 3H).  
【０２１０】
実施例19
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３３】
2021502356.tif 000036
実施例19を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに1-(3-アミノプロピル)イミダゾールを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド(8.7 mg, 89.2%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて14〜54%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.54 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：542.3 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.69-9.55 (m, 1H), 8.66-8.50 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02-7.86 (m, 1H), 7.75-7.57 (m, 3H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.02-6.80 (m, 1H), 5.37-5.26 (m, 1H), 4.06 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.72 (br d, J=2.2 Hz, 2H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 3H), 1.62-1.50 (m, 6H).  
【０２１１】
実施例20
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３４】
2021502356.tif 000037
実施例20を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに2-(アミノメチル)-5-メチルピラジンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(6.2 mg, 63.8%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：19分かけて15〜55%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.48 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：540.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.69-9.57 (m, 1H), 9.02-8.86 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58-8.37 (m, 2H), 7.97 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.84-7.54 (m, 2H), 7.45-7.29 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 1H), 5.39-5.21 (m, 1H), 4.75-4.46 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.66-1.40 (m, 7H). 
【０２１２】
実施例21
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３５】
2021502356.tif 000038
実施例21を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにプロパルギルアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.9 mg, 46.0%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：19分かけて20〜60%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.75 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：472.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.74-9.59 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66-8.51 (m, 1H), 7.96 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.15-3.98 (m, 2H), 3.89-3.73 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 6H).  
【０２１３】
実施例22
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３６】
2021502356.tif 000039
実施例22を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに1-ベンジル-3-アミノピロリジンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(7.1 mg, 66.6%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて28〜68%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.62 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：593.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.64-9.44 (m, 1H), 8.67-8.52 (m, 1H), 8.37-8.17 (m, 1H), 7.93-7.83 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37-7.14 (m, 12H), 5.33-5.19 (m, 1H), 4.46-4.28 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.59-3.45 (m, 3H), 2.97-2.79 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.28-2.09 (m, 1H), 1.63-1.45 (m, 6H).  
【０２１４】
実施例23
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３７】
2021502356.tif 000040
実施例23を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに(3-メチルオキセタン-3-イル)メタンアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(12.6 mg, 88.0%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて15〜55%B, 次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.57 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：518.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.48 (br d, J=19.1 Hz, 1H), 8.69-8.31 (m, 2H), 8.05-7.83 (m, 1H), 7.78-7.55 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.37-5.25 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 2H), 4.24 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.87-3.70 (m, 2H), 1.56 (br d, J=16.1 Hz, 6H), 1.35-1.25 (m, 3H).  
【０２１５】
実施例24
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-{[(3R)-3-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]メチル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３８】
2021502356.tif 000041
実施例24を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに(1S,3R,4S)-3-(アミノメチル)キヌクリジン-3-オール二塩酸塩を用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-{[(3R)-3-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]メチル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(17 mg, 100%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて10〜50%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.3 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：573.3 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.60-9.40 (m, 1H), 8.65-8.52 (m, 1H), 8.09-7.84 (m, 2H), 7.77 (br dd, J=16.3, 3.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44-7.29 (m, 5H), 7.29-7.13 (m, 1H), 5.35-5.18 (m, 1H), 3.87-3.66 (m, 2H), 2.89-2.59 (m, 6H), 2.08-1.68 (m, 10H), 1.63-1.44 (m, 7H), 1.36-1.22 (m, 1H).  
【０２１６】
実施例25
N-({1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}メチル)-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３９】
2021502356.tif 000042
実施例25を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに(1S,4S)-キヌクリジン-3-イルメタンアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、N-({1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}メチル)-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(17.9 mg, 82%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて10〜50％B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.33 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：557.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.71-9.55 (m, 1H), 8.67-8.49 (m, 1H), 8.41-8.26 (m, 1H), 8.09-7.86 (m, 1H), 7.71 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.49-3.23 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.56 (br d, J=16.5 Hz, 6H), 1.49-1.36 (m, 1H).  
【０２１７】
実施例26
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-({1-[(モルホリン-4-イル)メチル]シクロプロピル}メチル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４０】
2021502356.tif 000043
実施例26を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに((1-(モルホリノメチル)シクロプロピル)メタンアミン二塩酸塩を用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-({1-[(モルホリン-4-イル)メチル]シクロプロピル}メチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(17.7 mg, 100%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて25〜65%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.24 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：587.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.66-9.47 (m, 1H), 8.62-8.49 (m, 1H), 8.04-7.87 (m, 1H), 7.80-7.67 (m, 1H), 7.63-7.49 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 4H), 7.27-7.17 (m, 1H), 5.37-5.22 (m, 1H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 3H), 2.45-2.38 (m, 3H), 2.35-2.23 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.67-0.45 (m, 2H), 0.43-0.19 (m, 2H).  
【０２１８】
実施例27
5-[(5-{1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化４１】
2021502356.tif 000044
HATU(42.5 mg, 0.112 mmol)を、0℃で窒素(g)下において、DMF(559 μL)中の(S)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(24.3 mg, 0.056 mmol)、4-(アミノメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(14.67 mg, 0.112 mmol)およびヒューニッヒ塩基(39.1 μL, 0.224 mmol)の攪拌溶液に加えた。次いで反応混合物を、冷却浴から外して、室温に昇温させた。16時間後に、LC/MSにより、アミド中間体、即ち(S)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-N-((4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリミジン-5-カルボキサミドへの変換が示された。揮発物質を、陽圧窒素(g)下において除去した。濃縮されたH2SO4水溶液(0.3 mL)を、反応フラスコに加えて、環化誘導を行い、反応混合物を、1時間攪拌した。揮発物質を減圧下において除去して、固体をメタノールに溶解して、該混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-[(5-{1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(4 mg, 13.1%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて32〜72%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.50 min；LC/MS条件3. ES [MS]m/z：530.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.79-9.60 (m, 1H), 8.60-8.36 (m, 1H), 8.14-7.93 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.32-7.21 (m, 1H), 5.45-5.32 (m, 1H), 3.89-3.76 (m, 6H), 3.74-3.61 (m, 2H), 1.91-1.74 (m, 4H), 1.57 (d, J=18.7 Hz, 6H).  
【０２１９】
実施例28
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化４２】
2021502356.tif 000045
(S)-エチル 2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(実施例2, 23.0 mg, 0.050 mmol)を入れたバイアルに、N-ヒドロキシアセトイミドアミド(18.4 mg, 0.249 mmol)およびモレキュラー・シーブ(3Å, 新に活性化された100 mg)を加えた。バイアルを、窒素でフラッシュして、EtOH(2 mL)で処理した。5分間攪拌した後に、混合物を、ナトリウムエタノレート(13.5 mg, 0.199 mmol)で処理した。得られる混合物を密封して、70℃で終夜加熱した。反応混合物を、室温まで冷却して、EtOAcで希釈して、水で洗った。反応混合物を、減圧濃縮して、粗製物質をメタノール再溶解した後に、以下の条件を用いる分取LC/MSによる精製して、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(4.8 mg, 18.4%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて30〜70%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.92 min；LC/MS条件3. ES [MS]m/z：473.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.24 (s, 1H), 8.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 5.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=10.8, 4.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).
【０２２０】
実施例29
5-{[5-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化４３】
2021502356.tif 000046
実施例29を、N-ヒドロキシプロピオンイミドアミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-{[5-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(10.5 mg, 32.2%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて30〜70%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.87 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：487.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.26 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.85 (dt, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 2.83 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).  
【０２２１】
実施例30
5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化４４】
2021502356.tif 000047
実施例30を、N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン のための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(10.3 mg, 38.2%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：23分かけて33〜73%B、次いで2分間 100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.99 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：499.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.41 (s, 1H), 9.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 5.24 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.91 (dt, J=10.6, 5.0 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.19-1.07 (m, 4H), 1.02-0.97 (m, 1H).  
【０２２２】
実施例31
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(モルホリン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化４５】
2021502356.tif 000048
実施例31を、N-ヒドロキシモルホリン-4-カルボキシイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。粗製反応混合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(モルホリン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(9.8 mg. 26.7%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分かけて25〜65%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：2.52 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：544.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.40 (br. s., 1H), 9.24 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.28 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.74 (t, J=4.6 Hz, 3H), 3.47-3.36 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).  
【０２２３】
実施例32
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{3-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化４６】
2021502356.tif 000049
実施例32を、N-ヒドロキシ-2-モルホリノアセトイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{3-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(15.5 mg, 48.9%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて25〜65%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.29 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：558.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.46 (br. s., 1H), 9.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 5.42 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.22 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.92 (dt, J=10.5, 5.0 Hz, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (t, J=4.4 Hz, 3H), 2.61 (br. s., 4H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).
【０２２４】
実施例33
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化４７】
2021502356.tif 000050
実施例33を、N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(6.7 mg, 19.4%)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて32〜70%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.79 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：543.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.25 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.27 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 3H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 1.98 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).  
【０２２５】
実施例34
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化４８】
2021502356.tif 000051
実施例34を、N-ヒドロキシイソブチルイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(27.8 mg, 89%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて35〜75%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.93 min；LC/MS条件4。ES[MS]m/z：501.3 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.43 (br. s., 1H), 9.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.39 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.24 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.18 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.36 (dd, J=6.8, 4.6 Hz, 6H). 
【０２２６】
実施例35
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-プロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化４９】
2021502356.tif 000052
実施例35を、N-ヒドロキシブチルイミドアミドを用いて、140℃で0.25時間マイクロウェーブにより加熱しながら、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：22分かけて38〜78%B。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.42 (br. s., 1H), 9.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 5.24 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.79 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H). 
【０２２７】
実施例36
5-{[5-(3-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化５０】
2021502356.tif 000053
実施例36を、N-ヒドロキシペンタイミドアミドを用いて、140℃で0.25時間マイクロウェーブにより加熱しながら、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-{[5-(3-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(6.7 mg, 24.1%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて45〜85%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：2.00 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：515.2 [M +H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.43 (br. s., 1H), 9.17 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 5.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.76 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.41 (sxt, J=7.6 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H).  
【０２２８】
実施例37
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(6-ヒドロキシ-2-メチルヘキサン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化５１】
2021502356.tif 000054
実施例37を、N,6-ジヒドロキシ-2,2-ジメチルヘキサンイミドアミドを用いて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(6-ヒドロキシ-2-メチルヘキサン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(23.1 mg, 70.1%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：19分かけて38〜78%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.86 min；LC/MS条件3. ES [MS]m/z：573.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.37 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.38 (br. s., 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 1H), 1.72 (br. s., 2H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.38 (d, J=2.6 Hz, 8H), 1.21 (d, J=7.3 Hz, 2H).  
【０２２９】
実施例38
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{3-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化５２】
2021502356.tif 000055
実施例38を、N-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキシイミドアミドを用いて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{3-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(15.5 mg, 47%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：16分かけて28〜68%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.69 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：529.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.25 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.91 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.84 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.29-1.22 (m, 1H), 1.18-1.11 (m, 3H).  
【０２３０】
実施例39
5-{[5-(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化５３】
2021502356.tif 000056
実施例39を、N-ヒドロキシピバルイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-{[5-(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(15.2 mg. 54.6%)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：19分かけて42〜82%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：2.15 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：515.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.28 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.37 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 5.23 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=10.8, 5.7 Hz, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).  
【０２３１】
実施例40
5-({5-[3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化５４】
2021502356.tif 000057
(40)
実施例40を、(Z)-3,3-ジフルオロ-N'-ヒドロキシシクロブタンカルボキシイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-({5-[3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(6 mg, 16.9%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて40〜80%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：2.14 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：549.03 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.46 (br s, 1H), 9.15 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 1H), 5.38 (br s, 1H), 5.23 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.36 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 3.34 - 2.88 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
【０２３２】
実施例41
(S)-5-((4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-5-(3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン
【化５５】
2021502356.tif 000058
製造例41A：(S)-エチル 4-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
【化５６】
2021502356.tif 000059
DCM(20 mL)中の(S)-エチル 2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(200.0 mg, 0.432 mmol)およびtert-ブチルクロロジメチルシラン(71.7 mg, 0.476 mmol)の氷冷溶液を入れた攪拌棒を備えた100 mLの丸底フラスコに、1H-イミダゾール(88 mg, 1.297 mmol)を加えた。得られる混合物を、5分間攪拌して、氷水浴を外して、室温で攪拌を続けた。18時間後に、この反応が完了していなかったため、2.0当量のtert-ブチルクロロジメチルシラン(143.4 mg, 0.952 mmol)と共に追加の1H-イミダゾール(88 mg, 1.297 mmol)を加えた。室温にて1時間後に、反応混合物をDCMおよび水で希釈した後に、激しく攪拌した。有機層を分離して、水層をDCMで1回抽出した。有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、薄層シリカゲルパッド(約 2 cm)を通して濾過して、濃縮した。粗製物質を、10〜70%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)-エチル 4-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(221.0 mg, 0.383 mmol, 89%収率)を淡黄色固体として得た。ES [MS]m/z：577.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.21 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 5H), 5.39-5.33 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.04 (dd, J=4.5, 10.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=5.1, 10.2 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.69-1.57 (m, 6H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.96-0.81 (m, 9H), -0.10 (s, 3H).
【０２３３】
製造例41B：(S)-5-((4-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)アミノ)-5-(3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン
【化５７】
2021502356.tif 000060
バイアルに、(S)-エチル 4-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(70.0 mg, 0.121 mmol)、3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパンイミドアミド(120 mg, 0.485 mmol)およびモレキュラー・シーブ(3Å, 新たに活性化済の80 mg)を加えた。バイアルを、窒素でフラッシュして、無水EtOH(3 mL)を加えた。5分間攪拌した後に、混合物を、ナトリウムエタノレート(0.291 mL, 0.728 mmol)を用いて処理して、バイアルを密封して、70℃の浴に置いた。20時間後に、反応混合物を、室温に冷却して、EtOAcで希釈して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。
【０２３４】
実施例41：
(S)-5-((4-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)アミノ)-5-(3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(74.0 mg, 0.097 mmol)/THFの攪拌溶液に、0℃で、TBAF(0.49 mL, 0.49 mmol, THF中の1M溶液)を加えた。10分後に、氷浴を外して、室温で攪拌を続けた。2時間後に、この反応を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで希釈した。有機層を分離して、濾過して、濃縮した後に、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、(S)-5-((4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-5-(3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(19.5 mg, 37.7%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分かけて25〜65%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.61 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：531.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.71 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.71 (br d, J=8.44 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.35-7.41 (m, 4 H), 7.27 (t, J=6.45 Hz, 1 H), 5.30-5.36 (m, 1 H), 4.04 (s, 1 H), 3.86 (br dd, J=9.90, 5.14 Hz, 1 H), 3.78 (dt, J=10.73, 5.46 Hz, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 1.31 (br d, J=4.03 Hz, 6 H).
【０２３５】
実施例42
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化５８】
2021502356.tif 000061
実施例42を、N-ヒドロキシピコリンイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：19分かけて34〜74%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(2.1 mg, 7.3%収率)を得た。HPLC tR：1.80 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：536.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.48 (br. s., 1H), 9.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.83 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.43 (br. s., 1H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).  
【０２３６】
実施例43
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化５９】
2021502356.tif 000062
実施例43を、N-ヒドロキシニコチンイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて30〜70%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(10.4 mg, 34.5%収率)を得た。HPLC tR；1.55 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：536.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.49 (br. s., 1H), 9.43 (d, J=7.7 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.48 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).  
【０２３７】
実施例44
5-({5-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化６０】
2021502356.tif 000063
実施例44を、4-フルオロ-N-ヒドロキシベンズイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-({5-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(7.7 mg, 31.9%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分かけて45〜85%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：2.1 min；LC/MS条件5。ES[MS]m/z：553.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.44 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.21 (dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 4H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.43-5.38 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).  
【０２３８】
実施例45
5-({5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化６１】
2021502356.tif 000064
実施例45を、3-フルオロ-N-ヒドロキシベンズイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-({5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(11.2 mg, 36.4%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：19分かけて48〜88%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：2.09 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：553.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.49 (br. s., 1H), 9.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75-7.64 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.45-5.37 (m, 2H), 4.06-3.93 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).  
【０２３９】
実施例46
5-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化６２】
2021502356.tif 000065
実施例46を、(Z)-N'-ヒドロキシキヌクリジン-4-カルボキシイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(6.4 mg, 23.1%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：22分かけて14〜54%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.20 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：567.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.81-8.70 (m, 1H), 8.68-8.53 (m, 1H), 7.83-7.68 (m, 1H), 7.49 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.04-5.99 (m, 1H), 4.70-4.57 (m, 1H), 3.85 (dd, J=10.6, 4.4 Hz, 1H), 3.05-2.87 (m, 6H), 1.98-1.88 (m, 6H), 1.82 (br s, 2H), 1.47 (br d, J=7.0 Hz, 6H).  
【０２４０】
実施例47
5-{[5-(3-{3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化６３】
2021502356.tif 000066
実施例47を、tert-ブチル(3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバメートを用いて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。中間体(S)-tert-ブチル(3-(5-(2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバメート(30.0 mg, 0.047 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の攪拌溶液に、0℃で、4M HCl/ジオキサン溶液(0.117 mL, 0.469 mmol)を加えた。2時間後に、反応混合物を、濃縮乾固させて、5mLのメタノールに溶解した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて20〜60%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{[5-(3-{3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(7.7 mg, 29.5%収率)を得た。HPLC tR：1.29 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：540.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (q, J=8.2 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 1H), 5.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=11.0, 4.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 5H), 1.92 (s, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).  
【０２４１】
実施例48
5-[(5-{3-[3-(ジメチルアミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化６４】
2021502356.tif 000067
5-{[5-(3-{3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(30.0 mg, 0.056 mmol)/アセトニトリル(5 mL)の攪拌溶液に、室温で、ホルムアルデヒド(66.8 mg, 2.224 mmol)およびナトリウムシアノボロヒドリド(10.5 mg, 0.167 mmol)、次いで酢酸(0.15 mL)を加えた。反応混合物を、3時間攪拌した後、炭酸水素カリウム塩の飽和水溶液を用いてクエンチした。反応混合物を、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出して、有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分かけて25〜65%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：20分かけて10〜50%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(5-{3-[3-(ジメチルアミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(13.8 mg. 43.3%収率)を得た。HPLC tR：1.42 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：568.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.49 (br. s., 1H), 9.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.38 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=10.8, 4.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=10.8, 5.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 6H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).  
【０２４２】
実施例49
N-[3-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]アセトアミド
【化６５】
2021502356.tif 000068
1,4-ジオキサン(1 mL)およびDCM(0.5 mL)中の5-{[5-(3-{3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(8.0 mg, 0.015 mmol)の攪拌溶液に、0℃で、DCM(0.5 mL)に溶解した塩化アセチル(1.2 mg, 0.015 mmol)を加えた。5分後に氷浴を外して、反応混合物を、攪拌しながら室温まで温めた。75分後に、反応混合物を、濃縮乾固させて、メタノール(2 mL)に溶解して濾過し、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：19分かけて25〜65%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、N-[3-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]アセトアミド(7.2 mg, 79%収率)を得た。HPLC tR：1.57 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z ：582.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.13 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 5.39 (dt, J=7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=10.8, 5.0 Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 6H), 1.89 (s, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).  
【０２４３】
実施例50
メチル N-[3-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]カルバメート
【化６６】
2021502356.tif 000069
5-{[5-(3-{3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(5.0 mg, 9.27μmol)/1,4-ジオキサン(1 mL)およびDCM(0.5 mL)の攪拌溶液に、0℃で、DCM(0.5 mL)に溶解したメチルカルボノクロリデート(0.88 mg, 9.27μmol)を加えた。5分後に氷浴を外して、反応混合物を、攪拌しながら室温まで温めた。45分後に、反応混合物を、濃縮乾固させて、メタノール(2mL)に溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて30〜70%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、メチル N-[3-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ [1.1.1]ペンタン-1-イル]カルバメート(1.2 mg, 21.7%収率)を得た。HPLC tR：1.87 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：598.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.83-8.78 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.74 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.39 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 5.41-5.36 (m, 1H), 5.09 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 3H), 2.40 (s, 6H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).  
【０２４４】
実施例51
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド
【化６７】
2021502356.tif 000070
(S)-エチル 2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(100.0 mg, 0.216 mmol)/エタノール(5 mL)の溶液に、室温にて、ヒドラジン(70.7 mg, 2.162 mmol)をゆっくりと加えた。得られる混合物を、70℃で攪拌した。3日後に、反応混合物を濃縮して、粗製生成物を得て、これを以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて10〜50%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(97 mg, 100%収率)を得た。HPLC tR：1.35 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：449.0 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.05 (s, 1H), 9.66 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 1H), 5.28 (br s, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.77 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).  
【０２４５】
実施例52
5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン
【化６８】
2021502356.tif 000071
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(93.0 mg, 0.207 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、室温で、窒素下において、1,1'-カルボニルジイミダゾール(50.4 mg, 0.311 mmol)、次いでトリエチルアミン(0.207 mL, 0.829 mmol)を加えた。1時間後に、反応混合物を、濃縮して、THFに再溶解して、次いで1N NaOH水溶液(0.5 mL)を加えた。更に0.5時間攪拌した後に、反応混合物を、EtOAcで希釈して、ブラインで洗った。有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製残留物を得て、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて15〜55%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン(6.0 mg, 6.15収率)を得た。HPLC tR：1.43 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：475.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.05 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 1H), 5.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).
【０２４６】
実施例53
5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン
【化６９】
2021502356.tif 000072
20 mLのバイアルに、5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン(25.0 mg, 0.053 mmol)、ヨードエタン(9.86 mg, 0.063 mmol)およびDMF(3 mL)、次いで炭酸カリウム(21.8 mg, 0.158 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、室温で攪拌した。1時間後に、LCMSにより生成物の形成が示された。粗製物質を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて20〜60%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン(5.5 mg, 20.8%収率)を得た。HPLC tR：1.56 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：503.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.10 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 5.44-5.36 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H).  
【０２４７】
実施例54
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化７０】
2021502356.tif 000073
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(25.0 mg, 0.056 mmol)/酢酸(1 mL)の攪拌溶液に、室温にて、トリエトキシメタン(83 mg, 0.557 mmol)を加えた。得られる混合物を、100℃で終夜攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却して、濃縮乾固させて、10%EtOH/EtOAc溶液(15 mL)に溶解して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、濃縮乾固させて、次いでメタノール(2 mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：22分かけて15〜55%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(2 mg, 7.2%収率)を得た。HPLC tR：1.89 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：459.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.32 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.93 (br d, J=7.34 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.74 (br d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.36-7.44 (m, 4 H), 7.26-7.30 (m, 1 H), 5.42-5.47 (m, 1 H), 5.29 (t, J=4.95 Hz, 1 H), 3.93 (br dd, J=10.64, 5.87 Hz, 1 H), 3.83-3.88 (m, 1 H), 3.41 (br d, J=2.93 Hz, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H).  
【０２４８】
実施例55
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化７１】
2021502356.tif 000074
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(30.0 mg, 0.067 mmol)/EtOH(1 mL)の溶液に、室温にて、1,1,1-トリメトキシエタン(161 mg, 1.34 mmol)、次いでNH4Cl(0.716 mg, 0.013 mmol)を加えた。得られる混合物を、78℃(還流して)で攪拌した。18時間後に、反応混合物を、室温に冷却して、濃縮乾固させて、次いでメタノール(2mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：22分かけて12〜52%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(5.7 mg, 19.9%)を得た。HPLC tR：1.64 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：473.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.11 (s, 1H), 8.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.27 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.85 (dt, J=10.5, 5.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.58-1.54 (m, 3H).
【０２４９】
実施例56
N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジド
【化７２】
2021502356.tif 000075
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(40.0 mg, 0.089 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、室温にて、ニコチン酸(16.5 mg, 0.134 mmol)、次いでEDC(25.6 mg, 0.134 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで40℃に加熱した。18時間後に、反応混合物を、室温に冷却して、濃縮乾固させて、得られる残留物を、10%EtOH/EtOAc溶液に再溶解して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分かけて12〜52%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジド(49 mg, 99%収率)を得た。HPLC tR：1.66 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：554.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.70-9.55 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.81-8.78 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.26 (td, J=5.8, 3.1 Hz, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.77 (dt, J=10.3, 5.1 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
【０２５０】
実施例57
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化７３】
2021502356.tif 000076
N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジド(35.0 mg, 0.063 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、室温にて、p-トルエンスルホニルクロリド(24.1 mg, 0.126 mmol)、次いでトリエチルアミン(0.026 mL, 0.190 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで55℃に加熱した。64時間後に、反応混合物を、室温に冷却して、濃縮乾固させて、10%EtOH/EtOAc溶液(15 mL)に溶解した。溶液を、ブラインで洗い、有機層を分離して、濃縮して、次いでメタノール(2 mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：23分かけて28〜68%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。この物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：20分かけて32〜72%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(3.1 mg, 9.2%収率)を得た。HPLC tR：2.04 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：536.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.16 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.88-8.80 (m, 2H), 8.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 5.51-5.45 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.88 (dt, J=10.7, 5.1 Hz, 1H), 3.43-3.22 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).  
【０２５１】
実施例58
N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピラジン-2-カルボヒドラジド
【化７４】
2021502356.tif 000077
実施例58を、ピラジン-2-カルボン酸を用いてN'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジドのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピラジン-2-カルボヒドラジド(25 mg, 44.9%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分かけて10〜50%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：1.72 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：555.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.98 (s, 1H), 9.50-9.40 (m, 1H), 9.23-9.21 (m, 1H), 8.92 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 4H), 7.25 (br t, J=6.6 Hz, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.77 (dt, J=10.6, 5.3 Hz, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).  
【０２５２】
実施例59
1-({2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}ホルモヒドラジド)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルメタンイミドアミド
【化７５】
2021502356.tif 000078
20 mLシンチレーションバイアルに、(2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(40.0 mg, 0.089 mmol)、ナトリウムピリミジン-2-カルボキシレート(15.6 mg, 0.107 mmol)、N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン, HCl(25.6 mg, 0.134 mmol)およびDCM(10 mL)を加えた。反応混合物を攪拌して、40℃まで加熱した。3時間後に、混合物を、濃縮乾固させて、EtOAcで希釈して、ブラインで洗った。層を分離して、有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製残留物をメタノール(2mL)に溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分かけて5〜45%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント： 25分かけて0〜40%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、1-({2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}ホルモヒドラジド)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルメタンイミドアミド(19.8 mg, 36.8%)を得た。HPLC tR：1.22 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：604.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.07 (s, 1H), 9.33 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.07-7.98 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 6H), 2.55-2.52 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 6H), 1.19 (br s, 3H).  
【０２５３】
実施例60
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド
【化７６】
2021502356.tif 000079
2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(9.98 mg, 0.096 mmol)/DCM(6 mL)およびDMA(2 mL) の攪拌溶液に、室温にて、DCC(19.7 mg, 0.096 mmol)およびHOBt(0.020 mL, 0.096 mmol)を加えた。1時間攪拌した後に、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(43 mg, 0.096 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、次いで濃縮乾固させて、10% EtOH/EtOAc溶液に再溶解して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：30分かけて0〜40%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：25分かけて5〜45%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(32 mg, 50%収率)を得た。HPLC tR：1.26 min；LC/MC条件3。ES[MS]m/z：535.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.94 (br d, J=1.1 Hz, 1H), 9.42 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.73 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.25 (br t, J=6.2 Hz, 1H), 7.22-7.06 (m, 2H), 5.35-5.29 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.77 (br dd, J=10.6, 5.9 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).  
【０２５４】
実施例61
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化７７】
2021502356.tif 000080
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(15.0 mg, 0.028 mmol)/DCM(8 mL)の溶液に、室温にて、p-トルエンスルホニルクロリド(10.7 mg, 0.056 mmol)、次いでトリエチルアミン(0.012 mL, 0.084 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌した。18時間後に、反応混合物を、濃縮乾固させて、メタノール(2mL)に再溶解し、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分かけて20〜60%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(4.5 mg, 29.8%収率)を得た。HPLC tR：1.43 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：517.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.18-10.13 (m, 1H), 8.84 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.49-5.43 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.85 (dt, J=10.5, 5.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.3 Hz, 1H). 
【０２５５】
実施例62
(S)-N'-(シクロプロパンカルボニル)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボヒドラジド
【化７８】
2021502356.tif 000081
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(50.0 mg, 0.111 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、室温にて、シクロプロパンカルボン酸(14.4 mg, 0.167 mmol)、次いでEDC(32.1 mg, 0.167 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで40℃に加熱した。1時間後に、反応混合物を、DCMで希釈して、水で洗った。有機層を、分離して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製残留物を得て、これを以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分かけて10〜50%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-N'-(シクロプロパンカルボニル)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(11.5 mg, 20%収率)を得た。HPLC tR：1.47 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：517.0 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.16 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.31 (br s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 1.70 (br s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 0.85-0.74 (m, 4H).  
【０２５６】
実施例63
5-{[5-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化７９】
2021502356.tif 000082
(S)-N'-(シクロプロパンカルボニル)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(30.0 mg, 0.058 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、室温にて、p-トルエンスルホニルクロリド(22.1 mg, 0.116 mmol)、次いでトリエチルアミン(17.6 mg, 0.174 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで55℃に加熱した。18時間後に、反応混合物を、室温に冷却して、濃縮乾固させて、10%EtOH/EtOAc溶液(15 mL)に溶解して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、濃縮乾固させて、次いで1,4-ジオキサン(2 mL)に再溶解して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：23分かけて28〜68%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{[5-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(6.5 mg, 22.2%収率)を得た。HPLC tR：2.07 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z [M+H]+：499.0.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.30 (s, 1H), 8.85 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.27 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.43 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 5.26 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.23-1.14 (m, 4H).  
【０２５７】
実施例64
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド
【化８０】
2021502356.tif 000083
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(60.0 mg, 0.134 mmol)/DCM(10 mL)の攪拌溶液に、室温にて、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(31.7 mg, 0.201 mmol)、次いでEDC(38.5 mg, 0.201 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで40℃に加熱した。6時間後に、反応混合物を、室温に冷却して、濃縮乾固させて、10%EtOH/EtOAc溶液に再溶解して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗製残留物を得て、これを以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：23分かけて15〜55%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(62 mg, 79%収率)を得た。HPLC tR：1.84 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：589.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.63 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.67 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.40-7.44 (m, 2 H), 7.36 (t, J=7.70 Hz, 2 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 5.25-5.32 (m, 1 H), 3.83 (br dd, J=10.82, 4.22 Hz, 1 H), 3.77 (br dd, J=10.64, 5.87 Hz, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.55 (br d, J=10.27 Hz, 6 H). 
【０２５８】
実施例65
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化８１】
2021502356.tif 000084
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(50.0 mg, 0.085 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、室温で、p-トルエンスルホニルクロリド(32.4 mg, 0.170 mmol)、次いでトリエチルアミン(0.035 mL, 0.255 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで55℃に加熱した。5日後に、LCMS分析により、2つの異性体の生成物への完全な変換が示された。反応混合物を、濃縮乾固させて、次いで10%EtOH/EtOAc溶液(15 mL)に溶解して、これを塩水(3x20 mL)で洗った。有機層を、分離して、濃縮乾固させて、次いでメタノール(2 mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：30分かけて20〜60%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(6.3 mg, 12.5%収率)を得た。HPLC tR：1.96 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：571.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ 8.83 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.39 (t, J=7.1 Hz, 2H), 7.28 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.42-5.48 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.85 (dd, J=10.6, 5.1 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).  
【０２５９】
実施例66
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化８２】
2021502356.tif 000085
(S)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-N'-ピコリノイルピリミジン-5-カルボヒドラジドを、ピコリン酸を用いてN'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジドのための一般方法に従って製造した。
(S)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-N'-ピコリノイルピリミジン-5-カルボヒドラジド(33.0 mg, 0.060 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、室温にて、p-トルエンスルホニルクロリド(22.7 mg, 0.119 mmol)、次いでトリエチルアミン(0.025 mL, 0.179 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで55℃に加熱した。反応混合物を、室温まで冷却して、濃縮乾固させて、10%EtOH/EtOAc溶液(15 mL)に溶解した。溶液を、ブラインで洗い、有機層を分離して、濃縮して、次いでメタノール(2 mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：27分かけて20〜60%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：30分かけて20〜60%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(3.2 mg, 9.6%収率)を得た。HPLC tR：1.77 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：536.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.20 (s, 1H), 8.90 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.84-8.81 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.09 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.52-5.46 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.89 (dt, J=10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).  
【０２６０】
実施例67
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化８３】
2021502356.tif 000086
(S)-N'-(2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニル)ピリダジン-3-カルボヒドラジドを、ピリダジン-3-カルボン酸を用いてN'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジドの一般方法に従って製造した。
【０２６１】
(S)-N'-(2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド(30.0 mg, 0.054 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、室温で、p-トルエンスルホニルクロリド(20.6 mg, 0.108 mmol)、次いでトリエチルアミン(0.023 mL, 0.162 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで55℃に加熱した。18時間後に、反応混合物を、濃縮乾固させて、10%EtOH/EtOAc溶液(15 mL)に溶解して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、MgSO4上で乾燥させて、濃縮乾固させて、次いでDMSO(2mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分かけて15〜55%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：25分かけて10〜50%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(1.7 mg, 5%収率)を得た。HPLC tR：1.43 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：537.1 [M+H]+. 
【０２６２】
実施例68
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{5-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化８４】
2021502356.tif 000087
(S)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-N'-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピリミジン-5-カルボヒドラジドを、1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸を用いて、N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジドの一般方法に従って製造した。
(S)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-N'-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(25.0 mg, 0.043 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、室温で、p-トルエンスルホニルクロリド(16.3 mg, 0.086 mmol)、次いでトリエチルアミン(13.0 mg, 0.128 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで55℃に4日間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させて、10%EtOH/EtOAc溶液(15 mL)に溶解して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、濃縮乾固させて、次いでメタノール(2 mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分かけて36〜76%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{5-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(10.3 mg, 43.7%収率)を得た。HPLC tR：2.14 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：567.0 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.37 (br s, 1 H), 8.83 (br d, J=7.70 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.27 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.36-7.45 (m, 4 H), 7.24-7.32 (m, 1 H), 5.41-5.47 (m, 1 H), 5.28 (t, J=4.77 Hz, 1 H), 3.82-3.95 (m, 2 H), 2.56 (s, 2 H), 1.69-1.81 (m, 4 H), 1.51-1.62 (m, 6 H).
【０２６３】
実施例69
(S)-5-((5-(5-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン
【化８５】
2021502356.tif 000088
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(30.0 mg, 0.067 mmol)/DCM(6 mL)の溶液に、室温で、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸 1,1-ジオキシド(17.9 mg, 0.100 mmol)、次いでEDC(19.2 mg, 0.100 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで55℃に加熱した。1時間後に、LCMSにより、中間体(S)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-N'-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボニル)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボヒドラジドの形成が示された。反応混合物を、室温まで冷却して、p-トルエンスルホニルクロリド(25.5 mg, 0.134 mmol)およびトリエチルアミン(0.047 mL, 0.334 mmol)を添加した。得られる混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、次いで濃縮して、メタノール(2mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて15〜55%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-5-((5-(5-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(18 mg, 44.2%収率)を得た。HPLC tR：1.46 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：591.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.19-9.97 (m, 1H), 8.88-8.72 (m, 1H), 8.69-8.56 (m, 1H), 7.89 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.46-7.33 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.39-3.25 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 3H), 1.56-1.53 (m, 3H).  
【０２６４】
実施例70
1-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロプロピル 3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキシレート
【化８６】
2021502356.tif 000089
(S)-1-(2-(2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニル)ヒドラジンカルボニル)シクロプロピル 3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキシレートを、1-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸を用いてN'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジドと同様の方法で製造した。
【０２６５】
(S)-1-(2-(2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニル)ヒドラジンカルボニル)シクロプロピル 3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキシレート(30.0 mg, 0.046 mmol)/THF(8 mL)の攪拌溶液に、室温で、p-トルエンスルホニルクロリド(17.6 mg, 0.092 mmol)、次いでトリエチルアミン(14.0 mg, 0.138 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで55℃に加熱した。2日後に、反応混合物を、室温に冷却して、濃縮乾固した。残留物を、次いで10%EtOH/EtOAc溶液(15 mL)に溶解して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、濃縮乾固させて、次いでメタノール(2 mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて35〜75%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：20分かけて38〜78%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、1-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロプロピル 3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキシレート(7.9 mg, 27 %収率)を得た。HPLC tR：2.16 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：634.2 [M+H]+.  1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)： δ 10.35 (br s, 1H), 8.83 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.34-7.44 (m, 4H), 7.28 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 5.40-5.47 (m, 1H), 4.35-4.59 (m, 4H), 3.89-3.95 (m, 1H), 3.84 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).
【０２６６】
実施例71
エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
【化８７】
2021502356.tif 000090
製造例71A：エチル 2-クロロ-4-((2-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
【化８８】
2021502356.tif 000091
エチル 2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート(760 mg, 3.44 mmol)/アセトニトリル(15 mL)の溶液を入れた攪拌棒を備えた200 mLの丸底フラスコに、DIPEA(1.19 mL, 6.88 mmol)、次いで(2-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩(632 mg, 3.44 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、0〜20%EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 2-クロロ-4-((2-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(0.75 g, 2.26 mmol, 66%収率)を明るい褐色固体として得た。ES [MS]m/z：332.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.69 (s, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.77 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).  
【０２６７】
製造例71B：エチル 2-クロロ-4-((2-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
【化８９】
2021502356.tif 000092
2-プロパノール(36 mL)およびDCM(7.2 mL)中のエチル 2-クロロ-4-((2-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(750 mg, 2.260 mmol)の溶液を入れたフラスコを、酸素を用いてパージして、氷水浴中で冷却した。トリス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)マンガネーゼ(III)(137 mg, 0.226 mmol)を、一度に固体として加えて、次いでフェニルシラン(0.56 mL, 4.52 mmol)を水不含液体として加えた。反応混合物を、酸素バルーン大気下にて4時間激しく攪拌して、次いで30分間攪拌しながら20%チオ硫酸ナトリウムの水溶液(10 mL)を用いてクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出して、有機物質を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0〜40%EtOAc/ヘキサンで溶出して、エチル 2-クロロ-4-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(800 mg, 2.29 mmol, ＞98%収率)を得た。ES [MS]m/z：350.25 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 9.20-9.05 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.08 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２６８】
実施例71：
エチル 2-クロロ-4-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(147 mg, 0.420 mmol)、5-アミノ-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(74.5 mg, 0.420 mmol)、XantPhos(24.31 mg, 0.042 mmol)、Pd2(dba)3(38.5 mg, 0.042 mmol)、リン酸三カリウム塩(268 mg, 1.26 mmol)を入れた攪拌棒を備えたマイクロウェーブバイアルに、1,4-ジオキサン(8 mL)を加えた。このバイアルを、アルゴン大気を用いてパージし、密封して、油浴中において100℃で9時間攪拌した。粗製物質を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：16分かけて40〜80%B、次いで100%Bで7分間保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(63 mg, 30.6%収率)を得た。HPLC tR：2.32 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：491.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.39 (br s, 1H), 8.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.38 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25-7.15 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.12 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０２６９】
実施例72
5-{[4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化９０】
2021502356.tif 000093
エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(15 mg, 0.031 mmol)、N-ヒドロキシアセトイミドアミド(13.59 mg, 0.183 mmol)およびモレキュラー・シーブ(3Å, 新たに活性化済の40 mg)を入れた攪拌棒を備えたバイアルに、窒素により通気して、EtOH(0.5 mL)で洗った。5分間攪拌した後に、混合物を、ナトリウムエタノレート(エタノール中で21重量%)(0.049 mL, 0.122 mmol)を用いて処理した。バイアルを密封して、終夜80℃の浴に置いた。反応混合物を室温に冷却して、固体塩化アンモニウム(0.22 mmol)の添加によりクエンチして、窒素流下で濃縮した。残留物を、DMFに再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：水s Xbridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：19分かけて38〜78%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{[4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(9.4 mg, 61.4%収率)を得た。HPLC tR：2.33 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：501 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.48 (br s, 1H), 8.94 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.16 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.23 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 3H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.49 (s, 6H).
【０２７０】
実施例73
5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化９１】
2021502356.tif 000094
実施例73を、5-{[4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(25.6 mg, 59.6%収率)を得た：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて45〜85%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。HPLC tR：2.52 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：527.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.45 (br s, 1H), 8.78 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.23 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.17 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.53 (s, 6H), 1.03 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 0.96 (br s, 2H).  
【０２７１】
実施例74
5-({4-[(1H-インダゾール-5-イル)アミノ]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化９２】
2021502356.tif 000095
製造例74A：エチル 4-((1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート
【化９３】
2021502356.tif 000096
アセトニトリル(3.6 mL)中のエチル 2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート(200 mg, 0.905 mmol)および1H-インダゾール-5-アミン(120 mg, 0.905 mmol)の溶液を入れたフラスコに、ヒューニッヒ塩基(474 μl, 2.71 mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度でN2(g)下で16時間攪拌した。粗製物質を、0〜100%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、エチル 4-((1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(208.2 mg, 0.655 mmol, 72.4 %収率)を黄色固体として得た。ES[MS]m/z：317.9. [M+H]+.
【０２７２】
製造例74B：エチル 4-((1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
【化９４】
2021502356.tif 000097
エチル 4-((1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(100 mg, 0.315 mmol)を、5-アミノ-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(53.1 mg, 0.300 mmol)および4M HCl/ジオキサン溶液(112 μL, 0.450 mmol)と共にバイアルに入れた。NMP(1.5 mL)を加えて、混合物を、80℃で16時間N2(g)下で攪拌した。反応混合物を、次いで室温に冷却して、16時間攪拌した後に、これを減圧濃縮して、0〜100%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。エチル 4-((1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(17.5 mg, 0.035 mmol, 11.8%収率)を、白色固体として得た。HPLC tR：1.51 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：459.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.30-10.15 (m, 1H), 10.10-9.93 (m, 1H), 8.81-8.68 (m, 1H), 8.11-7.99 (m, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.41-1.36 (m, 3H), 1.22-1.12 (m, 6H).  
【０２７３】
実施例74：
(Z)-N'-ヒドロキシアセトイミドアミド (9.0 mg, 0.122 mmol)およびエチル 4-((1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(14 mg, 0.031 mmol)/無水エタノール(0.61 mL)の溶液に、21重量%ナトリウムエトキシド/エタノール(68.4 μL, 0.183 mmol)溶液および4Åモレキュラー・シーブ(100 mg)を加えた。反応容器の蓋を閉めて、90℃で窒素(g)下において16時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応物質をメタノールに希釈して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：19分かけて25〜65%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-({4-[(1H-インダゾール-5-イル)アミノ]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(3.2 mg, 3.2%収率)を得た。HPLC tR：1.66 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：469.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.96-8.80 (m, 1H), 8.12-7.93 (m, 2H), 7.89-7.75 (m, 1H), 7.73-7.56 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 2.48-2.44 (m, 3H), 1.24-1.13 (m, 6H).
【０２７４】
実施例75
5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-[(1H-インダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化９５】
2021502356.tif 000098
実施例75を、5-({4-[(1H-インダゾール-5-イル)アミノ]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンの一般的な製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：19分かけて38〜78%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-[(1H-インダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(2.8 mg, 18.5%収率)を得た。HPLC tR：1.85 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：495.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.96-8.76 (m, 1H), 8.11 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.87-7.74 (m, 1H), 7.74-7.57 (m, 2H), 7.54-7.38 (m, 2H), 2.31-2.15 (m, 1H), 1.26-1.17 (m, 6H), 1.16-1.09 (m, 2H), 1.09-1.04 (m, 2H).
【０２７５】
実施例76
エチル 4-[(3-アミノ-3-メチルブチル)アミノ]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート
【化９６】
2021502356.tif 000099
【０２７６】
製造例76A：エチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート
【化９７】
2021502356.tif 000100
エチル 2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート(200 mg, 0.905 mmol)およびtert-ブチル(4-アミノ-2-メチルブタン-2-イル)カルバメート, HCl(216 mg, 0.905 mmol)/アセトニトリル(3.6 mL)の溶液を入れたフラスコに、ヒューニッヒ塩基(474 μl, 2.71 mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度でN2(g)下において1時間攪拌した。粗製物質を、0〜25% 酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、エチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(248 mg, 0.641 mmol, 71%収率)を黄色油状物として得た。ES[MS]m/z：387.05 [M+H]+.
【０２７７】
実施例76：
エチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(100 mg, 0.258 mmol)を入れた耐圧容器に、次いで5-アミノ-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン,HCl(55.2 mg, 0.258 mmol)、Pd2(dba)3(23.7 mg, 0.026 mmol)、Xantphos(29.9 mg, 0.052 mmol)およびリン酸三カリウム塩(219 mg, 1.034 mmol)を加えた。1,4-ジオキサン(646 μL)を加えて、混合物を、窒素(g)を用いて3分間脱気して、その後密封して、90℃に16時間加熱した。粗製反応物質を、水およびDMFで希釈した。粗製物質を、0〜100%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。エチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(71.1 mg, 0.135 mmol, 52%収率)を、無色油状物として得た。遊離アミンを、副生成物として得て、これを以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて12〜52%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、エチル 4-[(3-アミノ-3-メチルブチル)アミノ]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート(1.3 mg, 1.1%収率)を得た。HPLC tR：1.60 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：428.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ 8.76-8.62 (m, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.80-7.68 (m, 1H), 4.71-4.45 (m, 1H), 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.75 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.02 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 1.92 (s, 5H), 1.71-1.66 (m, 6H), 1.47-1.34 (m, 9H).
【０２７８】
実施例77
5-({4-[(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-5-[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化９８】
2021502356.tif 000101
(77)
製造例77A：エチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート
【化９９】
2021502356.tif 000102
アセトニトリル(13 mL)中のエチル 2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート(750 mg, 3.39 mmol)およびtert-ブチル(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート(686 mg, 3.39 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(1778 μL, 10.18 mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度でN2(g)下において1時間攪拌した。粗製物質を、0〜25%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(1.22 g, 3.17 mmol, 93%収率)を黄色固体として得た。ES[MS]m/z：528.2 [M+H]+.
【０２７９】
製造例77B：エチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１００】
2021502356.tif 000103
耐圧容器内において1,4-ジオキサン(2.6 mL)中のエチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(400 mg, 1.034 mmol)、5-アミノ-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン, HCl(221 mg, 1.034 mmol)、Pd2(dba)3(95 mg, 0.103 mmol)、Xantphos(120 mg, 0.207 mmol)およびリン酸三カリウム塩(878 mg, 4.14 mmol)の溶液を、N2(g)を用いて3分間脱気した後、それを90℃で16時間加熱した。粗製反応物質を、水およびDMFで希釈した。粗製物質を、0〜100%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、エチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(276 mg, 0.523 mmol, 51%収率)を無色油状物として得た。ES[MS]m/z：387.1 [M+H]+.
【０２８０】
実施例77：
(Z)-N'-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシイミドアミド(24.6 mg, 0.171 mmol)、エチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(30 mg, 0.057 mmol)、ナトリウムエトキシド(106 μL, 0.284 mmol)および4Åモレキュラー・シーブ(100 mg)を、無水エタノール(1.2 mL)中で90℃にて窒素(g)下において5時間攪拌した。反応混合物を、更に90℃で16時間攪拌した。全ての揮発物質をエバポレートして、遊離アミンに変換して完了した。メタノールおよびDMF(各々1 mL)を加えて、反応混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：18分かけて10〜90%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-({4-[(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-5-[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(9.2 mg, 30.6%収率)を得た。HPLC tR：1.67 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：508.3 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.88-8.68 (m, 1H), 8.54-8.41 (m, 1H), 7.82-7.57 (m, 2H), 4.01-3.85 (m, 2H), 3.60-3.42 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 5H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 7H), 1.03-0.93 (m, 6H).
【０２８１】
実施例78
5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化１０１】
2021502356.tif 000104
製造例78A：(S)-メチル 6-クロロ-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチネート
【化１０２】
2021502356.tif 000105
アセトニトリル(8 mL)中のメチル 4,6-ジクロロニコチネート(1.5 g, 7.3 mmol)、(S)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(1.0 g, 7.3 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.65 mL, 9.46 mmol)の溶液を、50℃でN2(g)下において72時間攪拌した。粗製反応物質を、シリカゲルカラム上に直接重層し、0〜80% 酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントを用いる溶出により精製して、(S)-メチル 6-クロロ-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチネート(1.85 g, 6.03 mmol, 83%収率)を白色固体として得た。ES [MS]m/z：306.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.86-9.10 (1 H, m), 8.58-8.75 (1 H, m), 7.29-7.43 (5 H, m), 6.32-6.39 (1 H, m), 4.55-4.65 (1 H, m), 3.96-4.06 (1 H, m), 3.86-3.95 (4 H, m), 1.99 (1 H, br. s.).
【０２８２】
製造例78B：(S)-メチル 6-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチネート
【化１０３】
2021502356.tif 000106
耐圧容器内で1,4-ジオキサン(1.2 mL)中の(S)-メチル 6-クロロ-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチネート(145 mg, 0.473 mmol)、5-アミノ-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(101 mg, 0.567 mmol)、Pd2(dba)3(43.3 mg, 0.047 mmol)、Xantphos(54.7 mg, 0.095 mmol)およびリン酸三カリウム塩(401 mg, 1.891 mmol)の溶液を、N2(g)を用いて3分間脱気した後に、それを90℃に16時間加熱した。反応混合物を、水およびDMFで希釈して、シリカゲルカラムにロードして、0〜100%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント、次いで0〜40%の10：90溶液のグラジエントの水酸化アンモニウム/メタノール：酢酸エチルを用いて溶出して精製した。(S)-メチル 6-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチネート(43.3 mg, 0.097 mmol, 20%収率)を白色固体として得た。ES[MS]m/z：448.05 [M+H]+. 
【０２８３】
実施例78：
(Z)-N'-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド(18.8 mg, 0.188 mmol)、(S)-メチル 6-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチネート(21 mg, 0.047 mmol)、ナトリウムエトキシド(105 μL, 0.282 mmol)、無水エタノール(1.0 mL)および4Åモレキュラー・シーブ(100 mg)を、圧力開放バイアル内で加えた。バイアルの蓋を閉めて、反応混合物を、90℃で窒素(g)下において3時間攪拌した。粗製反応混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：23分かけて36〜76%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(5.7 mg, 23.2%収率)を得た。HPLC tR：1.58 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z ：498.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.62-9.49 (m, 1H), 8.72-8.58 (m, 2H), 7.98-7.76 (m, 1H), 7.67-7.50 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.33-7.24 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.58 (d, J=5.1 Hz, 6H), 1.17-1.02 (m, 4H).  
【０２８４】
実施例79
5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化１０４】
2021502356.tif 000107
実施例79を、(S)-フェニルグリシノールの代りに(S)-2-アミノ-2-シクロプロピルエタン-1-オールを用いて5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンの製造のために記載した変換に関する一般手順に従って製造した。最終化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて30〜70%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(8.3 mg, 24.2%収率)を得た。HPLC tR：1.64 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：462.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.78 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.02 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.20 (br s, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.19 (br t, J=4.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.12 (br d, J=8.4 Hz, 3H), 1.05 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 0.98 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 0.53-0.44 (m, 2H), 0.40 (br s, 1H), 0.25 (br d, J=5.1 Hz, 1H).
【０２８５】
実施例80
5-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
【化１０５】
2021502356.tif 000108
5 mLバイアルに、(S)-エチル 2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(40.0 mg, 0.086 mmol)、N-ヒドロキシキヌクリジン-4-カルボキシイミドアミド(43.9 mg, 0.259 mmol)およびEtOH (1.5 mL)を入れた。バイアルを、窒素でフラッシュして、40 mg モレキュラー・シーブ(3Å, 新しく活性化済)で処理した。5分間攪拌した後、ナトリウムエタノレート(0.126 mL, 0.346 mmol)を、反応混合物に加えた。バイアルを、窒素下で密封して、攪拌しながら80℃に終夜加熱した。LCMSにより、反応の完了が示された。反応混合物を、室温まで冷却して、5% EtOH/EtOAcおよびブラインで希釈した。有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濃縮して、粗製試料を得た。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて12〜52%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(19 mg, 36%収率)を得た。HPLC tR：1.73 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：568.2 [M + H]+.  1H NMR (DMSO-d6, 500MHz)：δ (ppm)10.44 (br s, 1H), 9.29 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64-7.73 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 4H), 7.27-7.33 (m, 1H), 5.34-5.39 (m, 1H), 3.84-3.96 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.08 (br t, J=7.7 Hz, 4H), 2.53-2.56 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 6H), 1.57-1.62 (m, 3H), 1.54 (s, 3H).
【０２８６】
実施例81
2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
【化１０６】
2021502356.tif 000109
製造例81A：6-アミノ-2-クロロニコチノニトリル
【化１０７】
2021502356.tif 000110
2,6-ジクロロニコチノニトリル(6.500 g, 37.6 mmol)の溶液に、室温にて、(4-メトキシフェニル)メタンアミン(5.15 g, 37.6 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(13.09 mL, 75 mmol)を加えた。反応混合物を、90℃で6時間加熱した。LC/MS分析から観察される通り、中間体2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ニコチノニトリルが形成された：ES [MS]m/z：273.9 [M+H]+。混合物を冷却して、EtOAcで希釈して、ブラインで洗った。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、DCMで懸濁して(10 mL)、次いでゆっくりとTFA(28.8 mL, 376 mmol)を添加した。混合物を、5時間攪拌しながら50℃に加熱した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。大部分の溶媒を、減圧除去して、残っている淡褐色溶液をDCMで希釈して、次いで飽和NaHCO3溶液をゆっくりと添加して、pHを〜7に調整した。NaHCO3水溶液を添加している間に、沈殿が形成され、これを濾過により回収して、水でリンスした。物質を、終夜風乾させて、6-アミノ-2-クロロニコチノニトリル(4.83 g, 31.5 mmol, 84%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 2H).
【０２８７】
製造例81B：6-アミノ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ニコチノニトリル
【化１０８】
2021502356.tif 000111
40 mLの耐圧バイアルに、6-アミノ-2-クロロニコチノニトリル(1.000 g, 6.51 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.423 g, 8.47 mmol)、K2CO3(1.350 g, 9.77 mmol)、次いで1,2-ジメトキシエタン(16 mL)、水(8 mL)およびPd(PPh3)4(0.226 g, 0.195 mmol)を加えた。アルゴンを、混合物に通してバブリングした。反応混合物を、熱ブロック内において80℃で終夜攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却して、EtOAcで希釈して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、濃縮した。物質を、13分かけて0〜80% B/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した[B=10% 2N NH3/MeOH/EtOAc]。適切な画分を濃縮して、6-アミノ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ニコチノニトリル(0.878 g, 5.52 mmol, 85%収率)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01 (br. s., 2H), 6.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.49-5.43 (m, 2H), 2.07 (t, J=1.1 Hz, 3H).  
【０２８８】
製造例81C：6-アミノ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ニコチノニトリル
【化１０９】
2021502356.tif 000112
200 mLの丸底フラスコに、6-アミノ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ニコチノニトリル(875.00 mg, 5.50 mmol)、DCM(2 mL)、2-プロパノール(40 mL)、フェニルシラン(1190 mg, 10.99 mmol)およびトリス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)マンガネーゼ(III)(332 mg, 0.550 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃に冷却した。フラスコを脱気した。反応混合物を、氷水浴中の酸素大気下(バルーン)で攪拌した。約2時間後に、LC/MSにより、反応が完了したことが示された。ES [MS]m/z：178.1 [M+H]+. 反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、濃縮した。
【０２８９】
製造例81D：2-アミノ-7,7-ジメチルフロ[3,4-b]ピリジン-5(7H)-オン
【化１１０】
2021502356.tif 000113
500 mLの丸底フラスコに、6-アミノ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ニコチノニトリル(6.76 g, 38.1 mmol)、DMF(50 mL)、水(50 mL)およびNaHCO3(12.82 g, 153 mmol)を加えた。反応混合物を攪拌して、75℃に加熱した。5日後に、LC/MSにより、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を、室温まで冷却して、10%EtOH/EtOAcで希釈して、ブラインで洗った。有機層を分離して、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。物質を、0〜20% B/DCM[B=1：1 THFおよびアセトニトリル溶液]で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、2-アミノ-7,7-ジメチルフロ[3,4-b]ピリジン-5(7H)-オン(5.21 g, 29.2 mmol, 77%収率)をオフホワイトの固体として得た。ES[MS]m/z：179.1 [M+H]+.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm)7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 6H).
【０２９０】
実施例81：
(S)-メチル 6-((7,7-ジメチル-5-オキソ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチネート(45.0 mg, 0.100 mmol)、N-ヒドロキシキヌクリジン-4-カルボキシイミドアミド(50.9 mg, 0.301 mmol)およびモレキュラー・シーブ(3Å, 新たに活性化した40 mg)を入れたバイアルに、窒素を流して、EtOH(3 mL)で処理した。5分間攪拌した後に、混合物を、ナトリウムエタノレート(0.146 mL, 0.401 mmol)を用いて処理した。バイアルを密封して、終夜80℃浴に置いた。室温に冷却した後に、反応混合物を濃縮して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて8〜48%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(10.6mg, 18%収率)を得た。HPLC tR：1.23 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：568.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.93 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 4H), 7.28 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 4.75 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 3.95 (br dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.80 (br dd, J=10.3, 5.1 Hz, 1H), 3.01 (br t, J=7.5 Hz, 4H), 1.98 - 1.92 (m, 6H), 1.91 (s, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
【０２９１】
実施例82
2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
【化１１１】
2021502356.tif 000114
(S)-メチル 6-((7,7-ジメチル-5-オキソ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)ニコチネート(17 mg, 0.036 mmol)/無水エタノール(1 mL)の溶液に、室温で、窒素雰囲気下において、N-ヒドロキシキヌクリジン-4-カルボキシイミドアミド(24.67 mg, 0.146 mmol)およびモレキュラー・シーブ(3A, 新たに活性化済の50 mg)を加え、次いでナトリウムエタノレート(0.082 mL, 0.219 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で5分間攪拌して、次いで80℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて16〜56%B、次いで6分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-2-((4-((1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5-(3-(キヌクリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-7,7-ジメチルフロ[3,4-b]ピリジン-5(7H)-オン(2.5 mg, 10.2%収率)を得た。HPLC tR：1.45 min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z：586.2 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.48 (s, 1H), 8.91 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.80 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 3.10 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 2.54-2.47 (m, 4H), 2.00 (br dd, J=8.4, 6.2 Hz, 6H), 1.92 (s, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
【０２９２】
実施例83
2-{[5-(3-{4-フルオロ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
【化１１２】
2021502356.tif 000115
製造例83A：Rac-(1r,4r)-4-フルオロキヌクリジン-3-カルボニトリル
【化１１３】
2021502356.tif 000116
1-((イソシアノメチル)スルホニル)-4-メチルベンゼン(235 mg, 1.21 mmol)/EtOH(107 μL)を、周囲温度で(1r,4r)-4-フルオロキヌクリジン-3-オン(138 mg, 0.964 mmol)/DME(3,75 mL)の攪拌溶液に加えた。反応混合物を、0℃に冷却して、カリウムtert-ブトキシド/THF(1M, 3130μL, 3.13 mmol)を、5分かけて二回に分けて加えた。次いで反応混合物を、冷却浴から外して、周囲温度まで昇温させた。反応混合物を、16時間攪拌した。固体を濾取して、陽圧N2(g)下において揮発物質を除去して、(1r,4r)-4-フルオロキヌクリジン-3-カルボニトリルを得た。
【０２９３】
製造例83B：Rac-(1r,4r,Z)-4-フルオロ-N'-ヒドロキシキヌクリジン-3-カルボキシイミドアミド
【化１１４】
2021502356.tif 000117
rac-(1r,4r)-4-フルオロキヌクリジン-3-カルボニトリル(149 mg, 0.966 mmol)およびヒドロキシルアミン(592 μL, 9.66 mmol)の溶液を、N2(g)下において、80℃で16時間、エタノール(1.61 mL)中で攪拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却して、揮発物質を、陽圧N2(g)下において除去した。固体を、水(2 mL)およびDCM(2 mL)に溶解した。層を分離して、水層を追加のDCM(2 mL)で洗った。水層を、次いで1：1のイソプロパノール：クロロホルム(3 x 10 mL)の混合液で抽出した。有機物質を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、固体を濾取して、揮発物質を減圧除去した。Rac-(1r,4r,Z)-4-フルオロ-N'-ヒドロキシキヌクリジン-3-カルボキシイミドアミド(106 mg, 0.564 mmol, 58.3 %収率)を、淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ 3.59-3.52 (m, 1H), 3.20-2.91 (m, 5H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 1H).
【０２９４】
実施例83：
実施例83を、rac-(1r,4r,Z)-4-フルオロ-N'-ヒドロキシキヌクリジン-3-カルボキシイミドアミドを用いる2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オンに対する一般方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：26分かけて25〜60%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-{[5-(3-{4-フルオロ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(3.6 mg, 6%収率)を得た。HPLC tR：0.840 min；LC/MS条件1。
ES[MS]m/z：586.10 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.49 (s, 1H), 8.77-8.70 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.30-7.22 (m, 1H), 5.17 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.74 (dt, J=10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.46 (s, 3H). 
【０２９５】
実施例84
2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
【化１１５】
2021502356.tif 000118
製造例84A：メチル 6-クロロ-4-((チアゾール-2-イルメチル)アミノ)ニコチネート
【化１１６】
2021502356.tif 000119
メチル 4,6-ジクロロニコチネート(632 mg, 3.07 mmol)、チアゾール-2-イルメタンアミン(291 μL, 3.07 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1610 μL, 9.20 mmol)を、50℃でN2(g)下において16時間攪拌した。周囲温度まで冷却して、結晶性固体が溶液より沈殿した。この固体を反応混合物から濾過して、水(20 mL)および最小量のメタノール(5 mL)で洗った。メチル 6-クロロ-4-((チアゾール-2-イルメチル)アミノ)ニコチネート(521 mg, 1.84 mmol, 60 %収率)を、淡黄色固体として得た。HPLC tR：0.94 min；LC/MS条件1. ES [MS]m/z：284.0 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.88-8.79 (m, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 3H), 3.33-3.30 (m, 3H). 
【０２９６】
製造例84B：メチル 6-((7,7-ジメチル-5-オキソ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((チアゾール-2-イルメチル)アミノ)ニコチネート
【化１１７】
2021502356.tif 000120
耐圧容器内において1,4-ジオキサン(2.20 mL)中のメチル 6-クロロ-4-((チアゾール-2-イルメチル)アミノ)ニコチネート(250 mg, 0.881 mmol)、2-アミノ-7,7-ジメチルフロ[3,4-b]ピリジン-5(7H)-オン(188 mg, 1.06 mmol)、Pd2(dba)3(81.0 mg, 0.088 mmol)、Xantphos(102 mg, 0.176 mmol)およびリン酸三カリウム塩(748 mg, 3.52 mmol)の溶液に、3分間N2を通して脱気した後に、90℃に16時間加熱した。粗製反応物質を、シリカゲルカラムに重層して、酢酸エチル/ヘキサン(0〜100%)、次いでメタノール(10%水酸化アンモニウム/酢酸エチル(0〜40%)を含む)を用いて精製した。メチル 6-((7,7-ジメチル-5-オキソ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((チアゾール-2-イルメチル)アミノ)ニコチネート(356 mg, 0.836 mmol, 95 %収率)を、白色固体として単離した。HPLC tR：1.222 min；ESI [M + H]m/z：426.25  (LC/MS条件6). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.46 (s, 1H), 8.70 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.64-8.62 (m, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.58 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).
【０２９７】
実施例84：
(Z)-N'-ヒドロキシキヌクリジン-4-カルボキシイミドアミド (23.9 mg, 0.141 mmol), メチル 6-((7,7-ジメチル-5-オキソ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((チアゾール-2-イルメチル)アミノ)ニコチネート(20.0 mg, 0.047 mmol)、ナトリウムエトキシド(88.0 μL, 0.235 mmol)および4Åモレキュラー・シーブ(100 mg)の溶液を、90℃でN2下において16時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応物質を、メタノールに希釈して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：19分かけて13〜53%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(6.3 mg, 25%収率)を得た。HPLC tR：0.767 min；LC/MS条件1. ES [MS]m/z：545.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.78-8.72 (m, 2H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 4H), 2.02-1.93 (m, 6H), 1.92 (s, 2H), 1.55 (s, 6H).
【０２９８】
実施例85
2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(ピリジン-3-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
【化１１８】
2021502356.tif 000121
実施例85を、2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オンの一般方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて5〜45%B、次いで4分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(6.1 mg, 17%収率)を得た。HPLC tR：0.730 min；LC/MS条件1. ES [MS]m/z：539.15 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.59 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.52 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.45 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.01-2.90 (m, 4H), 1.90-1.83 (m, 6H), 1.46 (s, 7H), 1.26 (s, 2H). 
【０２９９】
実施例86
2-{[5-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
【化１１９】
2021502356.tif 000122
(S)-N'-(シクロプロパンカルボニル)-6-((7,7-ジメチル-5-オキソ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチノヒドラジド(50.0 mg, 0.097 mmol)/DCM(8 mL)の溶液に、室温で、p-トルエンスルホニルクロリド(36.9 mg, 0.194 mmol)、次いでトリエチルアミン(0.040 mL, 0.290 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで濃縮乾固させて、2 mLメタノールに再溶解させて、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて25〜65%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：25分かけて8〜48%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-{[5-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(48.3 mg, 36%)を得た。HPLC tR：1.49 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：499.2 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.75 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 3.93 (dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=11.0, 5.9 Hz, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.23 (dt, J=8.2, 2.9 Hz, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H).
【０３００】
実施例87
(S)-2'-((5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-フロ[3,4-b]ピリジン]-5'-オン
【化１２０】
2021502356.tif 000123
製造例87A：6-アミノ-2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ニコチノニトリル
【化１２１】
2021502356.tif 000124
40mLの耐圧バイアルに、6-アミノ-2-クロロニコチノニトリル(0.20 g, 1.30 mmol)、2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.329 g, 1.69 mmol)、K2CO3(0.270 g, 1.95 mmol)、次いで1,2-ジメトキシエタン(4 mL)、水(2 mL)、次いでPd(PPh3)4(0.030 g, 0.026 mmol)を加えた。アルゴンを、混合物に通してバブリングした。反応混合物を、ヒートブロック内で80℃で終夜加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、EtOAcで希釈して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、濃縮して、残留物を、0〜70% EtOAc/ヘキサングラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮して、6-アミノ-2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ニコチノニトリル(0.168 g, 0.91 mmol, 70%収率)をオフホワイトの固体として得た。
【０３０１】
製造例87B：6-アミノ-2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)ニコチノニトリル
【化１２２】
2021502356.tif 000125
丸底フラスコに、6-アミノ-2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ニコチノニトリル(168 mg, 0.91 mmol)、DCM(2 mL)、2-プロパノール(40 mL)、フェニルシラン(196 mg, 1.81 mmol)およびトリス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)マンガネーゼ(III)(41 mg, 0.068 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃に冷却した。空気をフラスコから除去した。反応混合物を、氷浴中で冷却しながら酸素大気下(balloon pressure)において除去した。6時間後に、反応を完了して、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、濃縮した。この物質を更なる精製をせずに用い、この収量は理論的であると見なされた。
【０３０２】
製造例87C：2'-アミノ-5'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-フロ[3,4-b]ピリジン]-5'-オン
【化１２３】
2021502356.tif 000126
丸底フラスコに、6-アミノ-2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)ニコチノニトリル(0.184 g, 0.905 mmol)、DMF(4 mL)、水(4 mL)およびNaHCO3(0.304 g, 3.62 mmol)を加えた。反応混合物を攪拌して、75℃に終夜加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、10% EtOH/EtOAcで希釈して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。物質を、0〜20%アセトン/ジクロロメタンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。必要な画分を合わせて、濃縮して、2'-アミノ-5'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-フロ[3,4-b]ピリジン]-5'-オン(0.129 g, 0.632 mmol, 70%収率)をオフホワイトの固体として得た。ES[MS]m/z：205.1 [M+H]+.  
【０３０３】
製造例87D：メチル(S)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-6-((5'-オキソ-5'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-フロ[3,4-b]ピリジン]-2'-イル)アミノ)ニコチネート
【化１２４】
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1,4-ジオキサン(5 mL)中の(S)-メチル 6-クロロ-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチネート(50 mg, 0.163 mmol)、2'-アミノ-5'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-フロ[3,4-b]ピリジン]-5'-オン(33 mg, 0.163 mmol)、Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol)、Xantphos(11 mg, 0.020 mmol)およびリン酸三カリウム塩(104 mg, 0.489 mmol)の溶液を、アルゴンを用いて3分間脱気した後に、それを90℃に16時間加熱した。反応混合物を、DCMで希釈して、水およびブラインで洗った。有機層を、分離して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られる残留物を、0〜80%アセトン/ジクロロメタンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を濃縮して、メチル(S)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-6-((5'-オキソ-5'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-フロ[3,4-b]ピリジン]-2'-イル)アミノ)ニコチネート(49 mg, 0.103 mmol, 63%収率)を得た。ES[MS]m/z：474 [M + H]+. HPLC tR：1.77 min；LC/MS条件1. 
【０３０４】
実施例87：
圧力開放バイアルに、メチル(S)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-6-((5'-オキソ-5'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-フロ[3,4-b]ピリジン]-2'-イル)アミノ)ニコチネート(49 mg, 0.103 mmol)、(Z)-N'-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド(52 mg, 0.516 mmol)、ナトリウムエトキシド(134 mg, 0.413 mmol)、無水エタノール(4.0 mL)および4Åモレキュラー・シーブ(100 mg)を加えた。バイアルの蓋を閉めて、反応混合物を、80℃で窒素下において3時間攪拌した。粗製反応混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて20〜100%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、1-{5-[6-({7,7-ジメチル-5-オキソ-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-2-イル}アミノ)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル(27.7 mg, 50%収率)を得た。HPLC tR：1.78 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：525 [M + H]+.  1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ 8.82 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.97 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 6H), 5.27 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.22 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 1.98 (br s, 6H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.13 (br d, J=8.1 Hz, 3H). 
【０３０５】
実施例88
1-{5-[6-({7,7-ジメチル-5-オキソ-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-2-イル}アミノ)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル
【化１２５】
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(S)-N'-(1-シアノシクロプロパンカルボニル)-6-((7,7-ジメチル-5-オキソ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチノヒドラジド(30.0 mg, 0.055 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、室温にて、p-トルエンスルホニルクロリド(21.1 mg, 0.111 mmol)、次いでトリエチルアミン(0.023 mL, 0.166 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで55℃に48時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を、濃縮乾固させて、10%EtOH/EtOAc溶液(15 mL)に溶解して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、濃縮乾固させて、次いでメタノール(2 mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：23分かけて18〜58%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：25分かけて8〜48%B、次いで5分間100%Bで保持；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、1-{5-[6-({7,7-ジメチル-5-オキソ-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-2-イル}アミノ)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル(7.2 mg, 25%収率)を得た。HPLC tR：1.46 min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z：524.2 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.63 (s, 1H), 8.56 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.79 (q, J=5.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=10.8, 5.7 Hz, 1H), 2.12-2.07 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
【０３０６】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの生物学的アッセイにより確認され得る。以下の例示の生物学的アッセイは、本発明の化合物を用いて実施された。
【０３０７】
HPK1阻害アッセイ：
HPK1阻害効力を、20 mM Hepes(pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.015 % Brij-15および2 mM DTT(0.625 nM HPK1 (SingalChem M23-11G)含有)、3 μM 蛍光標識したペプチド基質(NH2-フルオレセイン-RFARKGSLRQKNV-COOH, CPC Scientific)、22 μM ATPおよび様々な濃度の各化合物において行うキナーゼ反応において決定した。これらの反応物質を、3時間インキュベートして、1mM EDTA溶液でクエンチした。この反応のインキュベーション時間および酵素濃度を至適化して、最大20〜30%のペプチド基質変換を得た。反応混合物を、Caliper LabChip EZ Readerでのキャピラリー電気泳動により分析して、リン酸化ペプチドおよび非リン酸化ペプチドを分けて、ペプチド基質変換を決定した。％阻害を、100％阻害として酵素不含のコントロール反応および0％阻害としてビヒクルのみの反応により生じた基質の変換から計算した。化合物を、DMSOに溶解して、11の濃度にて評価して、IC50値を決定した。
【０３０８】
IRAK4阻害アッセイ：
IRAK4：1nM IRAK4(160-460)、1.5μM 蛍光標識ペプチド基質、500μM ATP、6時間インキュベーション。
IRAK4阻害剤効力を、20 mM Hepes(pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.015% Brij-15および2 mM DTT(2 nM IRAK4(SignalChem M24016)含有)、1.5 μM蛍光標識ペプチド基質、500 μM ATPおよび種々濃度の各化合物において行うキナーゼ反応において決定した。これらの反応物質を、3時間インキュベートして、1 mM EDTA溶液でクエンチした。反応インキュベーション時間および酵素濃度を至適化して、最大20〜30%のペプチド基質変換を得た。反応混合物を、Caliper LabChip EZ Readerでキャピラリー電気泳動により分析して、リン酸化ペプチドおよび非リン酸化ペプチドを分けて、ペプチド基質の変換を決定した。％阻害を、100％阻害として酵素不含のコントロール反応および0％阻害としてビヒクルのみの反応により生じた基質の変換から計算した。化合物を、DMSOに溶解して、11の濃度にて評価して、IC50値を決定した。
【０３０９】
表Aは、HPK1阻害剤アッセイおよびIRAK4阻害剤アッセイ各々において実施例1〜88の評価から得たHPK1 IC50値およびIRAK4 IC50値を示す。HPK1およびIRAK4アッセイの範囲は次の通りである：A＝IC50＜50 nM；B＝IC50＞50 nM〜250 nM；C＝IC50＞250 nM〜1 μM；およびD＝IC50＞1 μM。IRAK4/HPK1比に対する範囲は：Ａ＝＜10；B＝10〜50；およびC＝＞50。
【表１】
2021502356.tif 000129
【表２】
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【表３】
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【０３１０】
T細胞におけるHPK1の標的阻害は、T細胞刺激を促進することができるが、一方でオフターゲットのIRAK4阻害は、T細胞抑制をもたらし得る。従って、IRAK4阻害よりもHPK1阻害に対する選択性が十分なT細胞活性化を達成するためには有利である。
【０３１１】
表Aにおいて、IRAK4IC50値とHPK1IC50値との比が大きいほど、IRAK4活性の阻害よりもHPK1活性の阻害に対する選択性が高いことを示す。
【０３１２】
実施例1〜88に例示される本発明の化合物は、IRAK4阻害よりも高い選択性を有するHPK1阻害剤としての驚くべき利点を示す。表Aに報告された本発明の例示化合物は、IRAK4に対するHPK1阻害に対して少なくとも10倍以上の選択性の比を有していた。
【０３１３】
本発明の化合物は、HPK1の阻害剤としての活性を有し、かつIRAK4を超える選択性を有するため、T細胞刺激によって利益を得る症状、例えばウイルス感染症および増殖性障害(例えば、癌)の治療、予防または治癒に使用すことができる。
【０３１４】
HKP1キナーゼ-デッドマウスにおける抗腫瘍免疫応答
HPK1キナーゼ-デッドマウス(HPK1KD)を作製し、同種同系腫瘍モデルおよびエク・ソビボ試験を用いて広範囲に特徴付けを行った。
K46M変異を有するHPK1KDマウスを作製し、蛍光活性化セルソーティング(FACS)分析による末梢血および二次リンパ系臓器の免疫細胞の表現型により特徴付けを行った。抗CD3抗体および抗CD28モノクローナル抗体(mAbs)を用いてイン・ビトロ刺激したマウスの脾臓細胞(合計CD8+およびCD4+)における、T細胞増殖(3H-チミジンの取り込みによる)およびサイトカイン分泌(インターロイキン-2[IL-2]およびインターフェロン-γ[IFN-γ])を評価した。HPK1野生型(WT)およびKDマウスを、HPK1欠損により免疫応答が増強されるかどうかを決定するために、同種同系1956マウスの肉腫モデルおよびMC38結腸直腸腺癌モデルにおいてさらに評価した。両方のモデルにて、抗腫瘍活性をモニターした：結腸直腸腺癌モデルでは、マウスを、抗PD-1mAbまたはコントロールのアイソタイプ適合mAbで処理した。肉腫モデルでは、流入領域リンパ節、腫瘍組織およびエクス・ビボ試験(再刺激および細胞分解活性)における免疫表現型解析を行った。
【０３１５】
結果から、以下のことが示された：
−HPK1WTマウスとKDマウスでは、白血球レベルと様々な免疫細胞型のレベルが類似していた。
−HPK1KDマウスは、WTマウスと比較して、T細胞増殖ならびにIL-2およびIFN-γの分泌が増加していた。
−HPK1KDマウスの結腸直腸腺癌モデルにおいて、抗PD-1処置によって観察される抗腫瘍効果が増強された(図１)。
−肉腫モデルにおいて、WTマウスに対しHPK1KDマウスにて抗腫瘍効果は高かった；
−HPK1KDマウスにおいて、同種同系肉腫腫瘍細胞に対して、T細胞活性化(CD8+およびCD4+)および細胞分解活性が増強された。
−HPK1KDマウスの腫瘍微小環境と流入領域リンパ節において、抗腫瘍免疫細胞の表現型特徴が増強された。特に、腫瘍内では、CD8+T細胞／CD4+FOXP3+Treg細胞の割合が、約2倍に増加していた。腫瘍流入領域リンパ節では、CD45+LIVE単細胞のCD45+FoxP3+T細胞(Treg細胞)の割合が、WTマウスと比べてHPK1KDマウスにおいて低かった；CD45+LIVE単細胞のCD8+Ki67＋細胞の割合は、WTマウスに比べてHPK1KDマウスでは少なくとも2倍以上高く、CD45+LIVE単細胞のCD4+Ki67+細胞の割合は、WTマウスに比べてHPK1KDマウスにおいて高かった。
【０３１６】
これらの結果から、HPK1KDマウスは極めて正常であって、免疫表現型解析からWTマウスと比較して末梢免疫細胞の割合に差がないことが明らかとなった。HPK1の不活化は、CD4+およびCD8+T細胞の増殖ならびにIL-2およびIFN-γ分泌の増加をもたらした。HPK1KDのCD8+T細胞では、同種同系腫瘍細胞に対する細胞分解活性が増強された。HPK1KDマウスは、肉腫モデルにおいて、腫瘍微小環境および腫瘍流入領域リンパ節における免疫細胞の表現型解析の特徴の改善と共に、抗腫瘍効果の増加を示した。
【０３１７】
これらのデータは、HPK1を遺伝子的に不活化することで免疫応答が増強され、抗腫瘍効果が増強することを示しており、抗腫瘍免疫応答を媒介するHPK1の重要な役割を示している。これらのデータは、HPK1阻害剤をPD-1阻害剤と組み合わせて使用することに整合している。
【図１】
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【配列表】
2021502356000001.app
【国際調査報告】
2021502356.tif 000135
2021502356.tif 000136
2021502356.tif 000137