(57)【要約】ＩＡＰ阻害剤として有用なＳＭＡＣ模倣物である式（Ｉ）で表される化合物、その異性体及びその薬学的に許容される塩を開示する。前記ＩＡＰ阻害剤は癌、特に乳癌の治療薬である。【化１】2021502397.tif 000119
2021502397.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021502397.tif 000095
（式中、Ｘ１はＣ（Ｒ５）及びＮから選択され、Ｘ２はＣ（Ｒ６）、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
【化２】
2021502397.tif 000096
はそれぞれ独立して単結合及び二重結合から選択され、Ｌは単結合及び−Ｏ−から選択され、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ヘテロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール及び５〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ヘテロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール又は５〜６員のヘテロシクロアルキルは、所望により１、２又は３個のＲにより置換され、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４ヘテロアルキルは所望により１、２又は３個のＲにより置換され、Ｒ３及びＲ７はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから選択され、前記Ｃ１−４アルキルは所望により１、２又は３個のＲにより置換され、Ｒ４は、Ｈ、フェニル及び５〜６員のヘテロアリールから選択され、Ｒ５はＨ及びハロゲンから選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、前記Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４ヘテロアルキルは所望により１、２又は３個のＲにより置換され、Ｒは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＮＨ２から選択され、前記Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ１−５ヘテロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び、５〜６員のヘテロアリールはそれぞれ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選ばれた１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
【化３】
2021502397.tif 000097
（式中、
【化４】
2021502397.tif 000098
Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は請求項１の定義と同じである。）から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘ２はＣ（Ｒ６）及びＮから選択される請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ２は、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（ＣＨ３）及びＮから選択される請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−５アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−２アルキル）２−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル、
【化５】
2021502397.tif 000099
から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−５アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−２アルキル）２−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル、
【化６】
2021502397.tif 000100
は所望により１、２又は３個のＲにより置換されていてもよい請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１は
【化７】
2021502397.tif 000101
【化８】
2021502397.tif 000102
及び
【化９】
2021502397.tif 000103
から選択される請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルキル−Ｏ−から選択され、前記Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキル−Ｏ−は所望により１、２又は３個のハロゲンにより置換されていてもよい請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択される請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ及びＣｌから選択される請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４は、Ｈ及び
【化１０】
2021502397.tif 000104
から選択される請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５は、Ｈ及びＣｌから選択される請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ及びＣＨ３から選択される請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
構成単位
【化１１】
2021502397.tif 000105
は
【化１２】
2021502397.tif 000106
から選択される請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
構成単位
【化１３】
2021502397.tif 000107
は、
【化１４】
2021502397.tif 000108
から選択される請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
【化１５】
2021502397.tif 000109
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７は請求項１〜２、７〜９の定義と同じである。）から選択される請求項１、７〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
【化１６】
2021502397.tif 000110
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７は請求項２又は１５の定義と同じである。）から選択される請求項２又は１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
【化１７】
2021502397.tif 000111
【化１８】
2021502397.tif 000112
【化１９】
2021502397.tif 000113
【化２０】
2021502397.tif 000114
から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
【化２１】
2021502397.tif 000115
【化２２】
2021502397.tif 000116
【化２３】
2021502397.tif 000117
【化２４】
2021502397.tif 000118
から選択される請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
有効成分として治療上有効な量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
ＩＡＰ阻害剤を製造するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項１９に記載の組成物の使用。
【請求項２１】
ＩＡＰ阻害剤が癌治療薬である請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記癌が乳癌である請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年１１月１３日に中国国家知識産権局に出願された第２０１７１１１１７０７９．６号中国特許出願の優先権及び利益を主張し、前記出願の開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＩＡＰ（アポトーシス阻害タンパク質、ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）を阻害する化合物、その調製プロセス、及び様々な疾患の治療におけるその使用について説明する。本発明の化合物は、癌、自己免疫疾患、及び、アポトーシスの欠陥が関与する他の疾患を治療するために使用される。
【背景技術】
【０００３】
プログラム細胞死は、細胞数を調節し、ストレスまたは損傷細胞を正常組織から除去する重要な役割を果たす。実際に、多数の細胞型の本来のアポトーシスシグナル伝達ネットワークのメカニズムは、ヒト癌の発症及び進行に対する大きな障壁をもたらす。しかし、すべての癌細胞の共通性は、アポトーシスプログラムを実行することができないことであり、正常なアポトーシス機序の欠損により適当なアポトーシスが欠如する。化学療法剤、放射線療法及び免疫療法を含む現在の癌治療のほとんどは、癌細胞のアポトーシスを間接的に誘導することによって効を奏する。そのため、正常なアポトーシス機序の欠損により癌細胞がアポトーシスプログラムを実行することができないことは、化学療法、放射線療法または免疫療法により誘導されるアポトーシスに対する耐性の増加に関連することが多い。したがって、癌細胞のアポトーシスを直接阻害する重要な役割を果たしている決定的な負のレギュレーターを標的とすることが新規抗癌薬物設計の非常に有望な治療方法となる。
【０００４】
現在、アポトーシスの２つのクラスの重要な負のレギュレーターが同定されている。第１のクラスのレギュレーターは、２つの強力な抗アポトーシス分子、Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ＸＬタンパク質によって例示されるＢｃｌ−２ファミリーのタンパク質である。
【０００５】
アポトーシスの第２のクラスの重要な負のレギュレーターはアポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰｓ）である。ＩＡＰは、バキュロウイルス中でＰ３５  タンパク質の機能を置換する能力により最初に発見された。このようなタンパク質としては、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、ＩＬＰ−２、ＮＡＩＰ、Ａｐｏｌｌｏｎ及びＳｕｒｖｉｖｉｎが挙げられる。Ｘ染色体結合のアポトーシス阻害剤（ＸＩＡＰ）は、カスパーゼ−３，カスパーゼ−７及びカスパーゼ−９を直接阻害することによって、アポトーシス阻害物質として機能する。ｃＩＡＰｓは主に死受容体経路を遮断することによりアポトーシスを阻害する。ｃＩＡＰｓの分解に伴い、その基質であるＮＩＫ（ＮＦ−κＢ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ）が分解せずに蓄積する。蓄積したＮＩＫは、非典型的経路を通じてＮＦ−κＢを活性化し、ＮＦ−κＢの活性化によりＴＮＦαの分泌が促進される。ＴＮＦαとＴＮＦ−Ｒ１（ＴＮＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ１）の結合により、死受容体経路が始動する。ｃＩＡＰｓの分解により、ＲＩＰＫ１（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  １，受容体相互作用タンパク質キナーゼ１）の分泌も増加し、ＦＡＤＤ（Ｆａｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｄｅａｔｈ  ｄｏｍｉｎ，Ｆａｓ関連死ドメイン）及びｃａｓｐａｓｅ−８（カスパーゼ−８）とともにアポトーシス促進性ＲＩＰＫ１−ＦＡＤＤ−ｃａｓｐａｓｅ−８複合体を形成し、次にカスパーゼ−３が活性化されてアポトーシスを引き起こす。
【０００６】
１１ｑ２１−ｑ２３領域（２つの遺伝子をカバーするもの）の頻繁な染色体増幅によるｃＩＡＰ１及びｃＩＡＰ２の過剰発現は、神経芽細胞腫、腎細胞癌、結腸直腸癌及び胃癌などを含むさまざまな悪性疾患で観察されている。
【０００７】
現在、例えばＬＣＬ−１６１、Ｄｅｂｉｏ  １１４３、ＢＩ−８９１０６５及びＡＳＴＸ−６６０等のいくつかの薬物分子が臨床段階に入り、順調に進んでいる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2021502397.tif 000003
【００１０】
（式中、
Ｘ１はＣ（Ｒ５）及びＮから選択され、
Ｘ２はＣ（Ｒ６）、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
【００１１】
【化２】
2021502397.tif 000004
【００１２】
はそれぞれ独立して単結合及び二重結合から選択され、
Ｌは単結合及び−Ｏ−から選択され、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ヘテロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール及び５〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ヘテロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール又は５〜６員のヘテロシクロアルキルは所望により１、２又は３個のＲにより置換され、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４ヘテロアルキルは所望により１、２又は３個のＲにより置換され、
Ｒ３及びＲ７はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから選択され、前記Ｃ１−４アルキルは所望により１、２又は３個のＲにより置換され、
Ｒ４はＨ、フェニル及び５〜６員のヘテロアリールから選択され、
Ｒ５はＨ及びハロゲンから選択され、
Ｒ６はＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、前記Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４ヘテロアルキルは所望により１、２又は３個のＲにより置換され、
Ｒはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＮＨ２から選択され、前記Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ１−５ヘテロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び、５〜６員のヘテロアリールはそれぞれ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選ばれた１、２又は３個のヘテロ原子及びヘテロ原子団を含む。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
本発明のいくつかの形態において、上述化合物又はその薬学的に許容される塩は、
【００１４】
【化３】
2021502397.tif 000005
（式中、
【００１５】
【化４】
2021502397.tif 000006
【００１６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は上記定義と同じである。）から選択される。
【００１７】
本発明のいくつかの形態において、上記Ｘ２はＣ（Ｒ６）及びＮから選択される。
本発明のいくつかの形態において、上記Ｘ２はＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（ＣＨ３）及びＮから選択される。
【００１８】
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキルアミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５スルホニル、フェニル、Ｎ又はＯから独立して選ばれた１〜２個の原子を含み、所望により１個のオキソで置換された５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び、Ｎから独立して選ばれた１〜２個の原子を含む５〜６員のヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキルアミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５スルホニル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル又は５〜６員のヘテロアリールは所望により１、２又は３個のＲにより置換されていてもよい。
【００１９】
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−５アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−２アルキル）２−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル、
【００２０】
【化５】
2021502397.tif 000007
【００２１】
から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−５アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−２アルキル）２−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル、
【００２２】
【化６】
2021502397.tif 000008
【００２３】
は所望により１、２又は３個のＲにより置換されていてもよい。
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ１は、
【００２４】
【化７】
2021502397.tif 000009
【００２５】
【化８】
2021502397.tif 000010
【００２６】
から選択される。
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルキル−Ｏ−から選択され、前記Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキル−Ｏ−は所望により１、２又は３個のハロゲンにより置換されていてもよい。
【００２７】
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択される。
【００２８】
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ３及びＲ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ及びＣｌから選択される。
【００２９】
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ４はＨ及び
【００３０】
【化９】
2021502397.tif 000011
【００３１】
から選択される。
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ５はＨ及びＣｌから選択される。
【００３２】
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ６はＨ、Ｃｌ及びＣＨ３から選択される。
本発明のいくつかの形態において、上記構成単位
【００３３】
【化１０】
2021502397.tif 000012
は
【００３４】
【化１１】
2021502397.tif 000013
及び
【００３５】
【化１２】
2021502397.tif 000014
【００３６】
から選択される。
本発明のいくつかの形態において、上記構成単位
【００３７】
【化１３】
2021502397.tif 000015
は
【００３８】
【化１４】
2021502397.tif 000016
【００３９】
から選択される。
本発明のいくつかの形態において、上記Ｘ２は、Ｃ（Ｒ６）及びＮから選択され、これ以外のものは上記定義と同じである。
【００４０】
本発明のいくつかの形態において、上記Ｘ２は、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（ＣＨ３）及びＮから選択され、これ以外のものは上記定義と同じである。
【００４１】
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキルアミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５スルホニル、フェニル、Ｎ又はＯから独立して選ばれた１〜２個の原子を含み、所望により１個のオキソで置換された５〜６員のヘテロシクロアルキル及びＮから独立して選ばれた１〜２個の原子を含む５〜６員のヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキルアミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５スルホニル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル又は５〜６員のヘテロアリールは所望により１、２又は３個のＲにより置換されていてもよく、これら以外のものは上記定義と同じである。
【００４２】
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−５アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−２アルキル）２−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル、
【００４３】
【化１５】
2021502397.tif 000017
【００４４】
から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、Ｃ１−５アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−５アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−２アルキル）２−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル、
【００４５】
【化１６】
2021502397.tif 000018
【００４６】
は所望により１、２又は３個のＲにより置換されていてもよく、これら以外のものは上記定義と同じである。
【００４７】
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルキル−Ｏ−から選択され、前記Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキル−Ｏ−は所望により１、２又は３個のハロゲンにより置換されていてもよく、これら以外のものは上記定義と同じである。
【００４８】
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択され、これ以外のものは上記定義と同じである。
【００４９】
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ３及びＲ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ及びＣｌから選択され、これら以外のものは上記定義と同じである。
【００５０】
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ４は、Ｈ及び
【００５１】
【化１７】
2021502397.tif 000019
【００５２】
から選択され、これ以外のものは上記定義と同じである。
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ５は、Ｈ及びＣｌから選択され、これ以外のものは上記定義と同じである。
【００５３】
本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ及びＣＨ３から選択され、これ以外のものは上記定義と同じである。
【００５４】
本発明のいくつかの形態において、上記構成単位
【００５５】
【化１８】
2021502397.tif 000020
は、
【００５６】
【化１９】
2021502397.tif 000021
及び
【００５７】
【化２０】
2021502397.tif 000022
【００５８】
から選択され、これ以外のものは上記定義と同じである。
本発明のいくつかの形態において、上記構成単位
【００５９】
【化２１】
2021502397.tif 000023
は、
【００６０】
【化２２】
2021502397.tif 000024
【００６１】
【化２３】
2021502397.tif 000025
【００６２】
から選択され、これ以外のものは上記定義と同じである。
本発明の別の形態は、上記各要素を任意に組み合わせたものである。
【００６３】
本発明のいくつかの形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
【００６４】
【化２４】
2021502397.tif 000026
【００６５】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７は上記定義と同じである。）から選択される。
本発明のいくつかの形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
【００６６】
【化２５】
2021502397.tif 000027
【００６７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７は上記定義と同じである。）から選択される。
本発明はさらに、
【００６８】
【化２６】
2021502397.tif 000028
【００６９】
【化２７】
2021502397.tif 000029
【００７０】
【化２８】
2021502397.tif 000030
【００７１】
【化２９】
2021502397.tif 000031
【００７２】
から選ばれた化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のいくつかの形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
【００７３】
【化３０】
2021502397.tif 000032
【００７４】
【化３１】
2021502397.tif 000033
【００７５】
【化３２】
2021502397.tif 000034
【００７６】
【化３３】
2021502397.tif 000035
【００７７】
から選択される。
本発明はさらに、有効成分として治療上有効な量の上記化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
本発明はさらに、ＩＡＰ阻害剤を製造するための上記化合物又はその薬学的に許容される塩又は上記医薬組成物の使用を提供する。
【００７９】
別の側面では、本発明はさらに、治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、治療上有効な量の的上記化合物又はその薬学的に許容される塩又は上記医薬組成物を投与する、ＩＡＰ阻害が効く疾患の治療方法を提供する。
【００８０】
別の側面では、本発明はさらに、ＩＡＰ阻害が効く疾患の治療における上記化合物又はその薬学的に許容される塩又は上記医薬組成物の使用を提供する。
【００８１】
別の側面では、本発明はさらに、医薬として使用される上記化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。本発明のいくつかの実施形態において、前記「医薬として使用される」とは、ＩＡＰ阻害が効く疾患の治療薬として使用されることを意味する。
【００８２】
本発明のいくつかの形態において、上記ＩＡＰ阻害剤とはｃＩＡＰ１阻害剤を意味する。
【００８３】
本発明のいくつかの形態において、上記ＩＡＰ阻害剤又はｃＩＡＰ１阻害剤は癌治療薬である。
【００８４】
本発明のいくつかの形態において、上記癌は乳癌である。
【発明の効果】
【００８５】
本発明の化合物はＳＭＡＣ模倣物であり、ｃＩＡＰ１に対する拮抗作用を有し、ｃＩＡＰ１及びＸＩＡＰに対する選択性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
（定義及び説明）
特に断りのない限り、本明細書で使用される下記の用語やフレーズは、次の意味を有する。特定の用語やフレーズは、特に定義されていなくても、意味不明又は不明確なものとして解されるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に記載の商品名は、それに対応する商品またはその有効成分を指すものである。本明細書において、「薬学的に許容される」という用語は、化合物、材料、組成物及び／又は剤形が、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症がなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な効果／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために用いられる。
【００８７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の塩を意味し、本発明で認められた特定の置換基を有する化合物と、比較的無毒な酸又は塩基とを用いて調製されたものを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含むときには、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において、かかる化合物の中性型を十分な量の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含むときには、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において、かかる化合物の中性型を十分な量の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、無機酸塩が挙げられる。本発明のいくつかの特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含むことで、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに転化することができる。
【００８８】
本発明的薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩の調製方法は、水または有機溶媒またはこれらの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と、遊離酸または塩基形態にあるこれらの化合物とを反応させることによって調製するという方法である。
【００８９】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体形態または立体異性体形態で存在し得る。シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物、ならびに例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーに富む混合物のような他の混合物を含む本発明で想定されるすべての化合物は、本発明の範囲内である。他の不斉炭素原子がアルキル基などのような置換基に存在してもよい。これらの全ての異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００９０】
特に断りがない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。
【００９１】
特に断りがない限り、「シス−トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、自由に回転できない二重結合又は環形成炭素原子の単結合によって生じるものを指す。
【００９２】
特に断りがない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が２つ以上のキラル中心と分子間の非鏡像関係を有する立体異性体を指す。
【００９３】
特に断りがない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（−）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミを意味する。
【００９４】
特に断りがない限り、くさび形の実線の結合
【化３４】
2021502397.tif 000036
及びくさび形の破線の結合
【化３５】
2021502397.tif 000037
で、立体中心の絶対配置を示し、直線形の実線の結合
【化３６】
2021502397.tif 000038
及び直線形の破線の結合
【化３７】
2021502397.tif 000039
で立体中心の相対配置を示し、波線
【化３８】
2021502397.tif 000040
でくさび形の実線の結合
【化３９】
2021502397.tif 000041
もしくはくさび形の破線の結合
【化４０】
2021502397.tif 000042
を示し、又は波線
【化４１】
2021502397.tif 000043
で直線形の実線の結合
【化４２】
2021502397.tif 000044
及び直線形の破線の結合
【化４３】
2021502397.tif 000045
を示す。
【００９５】
本発明の化合物は、特異的に存在し得る。特に断りがない限り、「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、室温で、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、迅速に互いに変換できることを意味する。互変異性体が可能な場合（例えば溶液中）、互変異性体の化学平衡を達成できる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトン移動互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、ケト−エノール異性化及びイミン−エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換を含む。原子価結合異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、結合形成電子の一部の再配列による相互変換を含む。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オンの２つの互変異性体間の相互変換である。
【００９６】
特に断りがない限り、本発明の化合物が異性体である場合、「１つの異性体に富む」、「異性体がリッチである」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーがリッチである」ことがある。前記「１つの異性体に富む」、「異性体がリッチである」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーがリッチである」という用語は、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、かつ、当該異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上であり、又は７０％以上であり、又は８０％以上であり、又は９０％以上であり、又は９５％以上であり、又は９６％以上であり、又は９７％以上であり、又は９８％以上であり、又は９９％以上であり、又は９９．５％以上であり、又は９９．６％以上であり、又は９９．７％以上であり、又は９９．８％以上であり、又は９９．９％以上であることを意味する。
【００９７】
特に断りがない限り、本発明の化合物が異性体である場合、「異性体の過剰」又は「エナンチオマーの過剰」がある。「異性体の過剰」又は「エナンチオマーの過剰」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の差を意味する。例えば、そのうちの一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰（ｅｅ値）は８０％である。
【００９８】
光学的活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成またはキラル試薬または他の一般的な技術によって調製することができる。本発明のある化合物の特定のエナンチオマーを所望する場合、不斉合成により、または、キラル補助剤の誘導により調製することができ、ここで得られたジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子が塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えばカルボキシル基）を含む場合、適切な光学的活性な酸または塩基とジアステレオマー塩を形成し、続いてこの分野で周知された通常の方法によりジアステレオマーの分割を行って、純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は通常、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーを使用することによって行うが、所望により化学的誘導体化（例えば、アミンからのカルバメート形成）を併用してもよい。本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ以上に非天然の割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物を放射性同位体、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）で標識することができる。また、例えば、水素を重水素に置き換えて重水素化薬物を形成することができる。重水素と炭素によって形成される結合は、通常の水素と炭素によって形成される結合よりも強固である。非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は毒性と副作用が軽減され、薬物の安定性が向上し、有効性が改善され、薬物の生物学的半減期が長くなるといった利点を有する。本発明の化合物のすべての同位体による変換は、放射性を問わず、本発明の範囲内に含まれる。「薬学的に許容される担体」という用語は、活性物質の生物活性を妨害することなく、かつ宿主または患者に対する毒性や副作用なしに、有効な量の本発明の活性物質を送達できる任意の製剤または担体媒体を指す。代表的な担体としては、水、油、野菜及びミネラル、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが挙げられる。これらの基剤には、懸濁剤、粘着付与剤、浸透促進剤などが含まれる。これらの製剤は、化粧品分野または局所医薬分野の当業者によく知られている。
【００９９】
「賦形剤」という用語は通常、有効な医薬組成物を調製するのに必要な担体、希釈剤及び／又は媒体を指す。
【０１００】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、およびその英語の変化形（例えばｃｏｍｐｒｉｓｅｓやｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）は、「含むが、これに限定されない」というオープンで非排他的な意味として理解されるべきである。
【０１０１】
「治療」という用語は、本発明に記載の化合物または製剤を投与して疾患又は前記疾患に関連する１つ以上の症状を予防したり、緩和したり、解消したりすることを意味し、かつ、
（ｉ）哺乳類における疾患または疾患状態の発生を予防すること（特に、そのような哺乳動物がこの疾患状態を患いやすくなっているが、未だそれに罹患していると診断されていない場合）、
（ｉｉ）疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を停止させること、
（ｉｉｉ）疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させること、を含む。
【０１０２】
薬学的または薬理学的に活性な薬剤に関する「有効量」又は「治療上有効な量」という用語は、無毒でありながら、薬物または薬剤の所望の効果を達成するには十分な量を指す。本発明の経口剤形について、組成物における特定の活性物質の「有効量」は、組成物における別の活性物質と併用する場合に所望の効果を達成するのに必要な量を指す。有効量は、投与対象の年齢や一般状態、具体的な活性物質に応じて決定され、人によって異なるが、具体的な場合における適切な有効量は、当業者が通常の試験により決定することができる。
【０１０３】
「有効成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」という用語は、標的である障害、疾患または疾患状態の治療に有効な化学実体を指す。
【０１０４】
「所望の」又は「所望により」とは、後述する事情や状況が発生する可能性も、発生しない可能性もあることを意味し、かかる事情や状況が発生した場合も、発生していない場合も含む。
【０１０５】
「置換された」という用語は、特定の原子の原子価が正常でありかつ置換された化合物が安定である限り、特定の原子上のいずれか１つ以上の水素原子が重水素及び水素の変種を含む置換基によって置換されていることを意味する。置換基が酸素（つまり＝Ｏ）である場合は、２つの水素原子が置換されていることを意味する。酸素置換は芳香族基では起こらない。「所望により置換された」という用語は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを意味する。別に指定のない限り、化学上達成可能であれば、置換基の種類及び数は限定されず、任意のものであってもよい。
【０１０６】
いずれかの要素（例えばＲ、
【０１０７】
【化４４】
2021502397.tif 000046
【０１０８】
）が化合物の組成または構造中に２回以上現れた場合、それぞれの場合におけるその定義は独立している。したがって、例えば、０〜２個のＲで置換されている基の場合、その基は、所望により多くとも２個のＲで置換されていてもよく、かつ、それぞれの場合において、Ｒは、独立する選択肢を有する。さらに、いずれかの要素及び／又はその変種の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１０９】
結合基の数が０である場合、例えば、−（ＣＲＲ）０−の場合、当該結合基が単結合であることを意味する。
【０１１０】
要素が単結合から選択される場合、それがつないだ２つの基が直接結合していることを意味する。例えば、Ａ−Ｌ−Ｚにおいて、Ｌが単結合を表す場合、その構造は実際にはＡ−Ｚである。
【０１１１】
置換基が空の場合、当該置換基が存在しないことを意味する。例えば、Ａ−ＸにおけるＸが空の場合、その構造は実際にはＡである。環上の１つ以上の原子に結合できる置換基の場合、このような置換基は当該環上の任意の原子に結合することができる。例えば、構成単位
【０１１２】
【化４５】
2021502397.tif 000047
【０１１３】
は、置換基Ｒがシクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンの任意の位置で置換され得ることを意味する。リストされた置換基がどの原子を介して、置換される基に結合するかが明示されていない場合、そのような置換基は任意の原子を介して結合してもよい。例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環上の任意の炭素原子を介して、置換される基に結合することができる。リストされた結合基の結合方向が明示されていない場合、その結合方向は任意であり、例えば、
【０１１４】
【化４６】
2021502397.tif 000048
【０１１５】
における結合基Ｌが−Ｍ−Ｗ−である場合、このときの−Ｍ−Ｗ−は、左から読む順番と同じ方向で環Ａと環Ｂをつないで
【０１１６】
【化４７】
2021502397.tif 000049
【０１１７】
を形成してもよく、左から読む順番と逆の方向で環Ａと環Ｂをつないで
【０１１８】
【化４８】
2021502397.tif 000050
【０１１９】
を形成してもよい。前記結合基、置換基及び／又はその変種の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１２０】
特に指定のない限り、「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含む原子団）を指し、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子及びこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び、所望により置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−が挙げられる。
【０１２１】
特に指定のない限り、「環」は、置換又は非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール又はヘテロアリールを意味する。いわゆる環には、単環、連結環、スピロ環、縮合環や架橋環などがある。環の原子数は通常、環員数として定義され、例えば、「５〜７員の環」とは、５〜７個の原子が環状に配置されていることを意味する。特に指定のない限り、このような環は所望により１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員の環」には、例えば、フェニル、ピリジル及びピペリジニルが含まれる。一方、「５〜７員のヘテロシクロアルキル環」には、ピリジル及びピペリジニルは含まれるが、フェニルは含まれない。「環」という用語は、少なくとも１つの環を有する環系をさらに含み、その各環は独立して上記定義に適合する。
【０１２２】
特に指定のない限り、「複素環」又は「複素環基」という用語は、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）であってもよい、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む安定な単環、二環又は三環を意味し、それらは炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子とを含み、ここで、上記いずれかの複素環はフェニル環に縮合して二環を形成してもよい。窒素や硫黄であるヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい（つまりＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。窒素原子は、置換されても置換されなくてもよい（つまりＮ又はＮＲであり、Ｒは、Ｈ又は本明細書に定義された他の置換基である）。このような複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子である側基に結合して安定な構造を形成することができる。得られる化合物が安定である場合、本明細書に記載の複素環は、炭素又は窒素部位で置換されてもよい。複素環における窒素原子は、所望により四級化されてもよい。好ましい一形態として、複素環におけるＳ及びＯ原子の合計が１を超えた場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。別の好ましい形態として、複素環におけるＳ及びＯ原子の合計は１以下である。本明細書で使用される「芳香族複素環基」又は「ヘテロアリール」という用語は、安定な５、６、７員の単環又は二環、又は７、８、９もしくは１０員の二環式複素環基である芳香環を意味し、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換されても置換されなくてもよい（つまりＮ又はＮＲであり、Ｒは、Ｈ又は本明細書に定義された他の置換基である）。窒素や硫黄であるヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい（つまりＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。なお、芳香族複素環におけるＳ及びＯ原子の合計は１以下である。架橋環も複素環の定義に含まれる。１つ以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が、隣接しない２つの炭素原子又は窒素原子をつないだ場合、架橋環が形成される。好ましい架橋環には、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、及び１個の炭素−窒素基が含まれるが、これらに限定されない。なお、ブリッジにより、単環が三環に変わるのが一般的である。架橋環において、環上の置換基はブリッジに存在してもよい。
【０１２３】
複素環式化合物の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾメルカプトフラニル、ベンゾメルカプトフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、  ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、ベンゾジヒドロピラニル、クロメン、シンノリンデカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、ジヒドロインドリル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソジヒドロインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドン、４−ピペリドン、ピペロニル、プテリジル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キナジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリルチエニル、チエノキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、縮合環及びスピロ化合物も含まれる。
【０１２４】
特に指定のない限り、「炭化水素基」という用語又はその下位概念（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールなど）は、これ自体又は別の置換基の一部分として、直鎖状、分枝状又は環状の炭化水素原子団又はこれらの組み合わせを意味し、完全飽和（例えば、アルキル）であってもよく、一価又は多価不飽和（例えば、アルケニル、アルキニル、アリールなど）であってもよく、一置換又は多置換されていてもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）又は多価（例えば、メチン）であってもよく、二価又は多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（例えばＣ１−Ｃ１２は１〜１２個の炭素原子を表し、Ｃ１−１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択され、Ｃ３−１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択される）。「炭化水素基」としては、脂肪族炭化水素基や芳香族炭化水素基が挙げられるが、これらに限定されない。前記脂肪族炭化水素基としては、鎖状や環状のものが挙げられ、具体的にはアルキル、アルケニル、アルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。前記芳香族炭化水素基としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン等の６〜１２員の芳香族炭化水素基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、「炭化水素基」という用語は、完全飽和、一価又は多価不飽和であってもよく、二価及び多価の原子団を含んでもよい直鎖状又は分枝状の原子団又はこれらの組み合わせを意味する。飽和炭化水素原子団の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの原子団の同族体又は異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有するものであり、その例としては、例えば、ビニル、２−プロペニル、ブテニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高次の同族体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
特に指定のない限り、「ヘテロ炭化水素基」という用語又はその下位概念（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールなど）は、これ自体又は別の用語との組み合わせで、一定の数の炭素原子と、少なくとも１個のヘテロ原子とにより構成される安定な直鎖状、分枝状又は環状の炭化水素原子団又はこれらの組み合わせを意味する。いくつかの実施例において、「ヘテロアルキル」という用語は、これ自体又は別の用語との組み合わせで、一定の数の炭素原子と、少なくとも１個のヘテロ原子とにより構成される安定な直鎖状又は分枝状のアルキル原子団又はこれらの組み合わせを意味する。典型的な一実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、そのうち、窒素及び硫黄原子は所望により酸化されており、窒素であるヘテロ原子は所望により四級化されている。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、炭化水素基と分子の残りの部分との結合部位を含むヘテロ炭化水素基の任意の内部位置に位置してもよいが、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は慣用表現として、それぞれ、１個の酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキルを意味する。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、多くとも２個のヘテロ原子だけ連続できる。
【０１２６】
特に指定のない限り、「環式炭化水素基」、「複素環式炭化水素基」という用語又はその下位概念（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルなど）は、これ自体又は別の用語との組み合わせで、環化された「炭化水素基」又は「ヘテロ炭化水素基」をそれぞれ意味する。さらに、ヘテロ炭化水素基又は複素環式炭化水素基（例えば、ヘテロアルキル又はヘテロシクロアルキル）の場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合する位置を占めてもよい。環式炭化水素基の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。複素環基の非限定的な例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフランインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニル及び２−ピペラジニルが挙げられる。
【０１２７】
特に指定のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、これ自体又は別の用語との組み合わせで、環化された「ヘテロアルキル」をそれぞれ意味する。また、このような「ヘテロシクロアルキル」の場合、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキルが分子の残りの部分に結合する位置を占めてもよい。いくつかの実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、別の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは５〜６員のヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル又はオキサシクロヘプチル、
【０１２８】
【化４９】
2021502397.tif 000051
【０１２９】
が挙げられる。
特に指定のない限り、「アルキル」という用語は、一置換（例えば、−ＣＨ２Ｆ）又は多置換（例えば−ＣＦ３）されていてもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えばメチレン）又は多価（例えばメチン）であってもよい直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素基を表す。アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。
【０１３０】
特に指定のない限り、シクロアルキルは、いずれの安定な環式又は多環式の炭化水素基を含み、炭素原子がいずれも飽和であり、一置換又は多置換されていてもよく、一価、二価又は多価であってもよい。このようなシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、ノルボルニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
特に指定のない限り、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、これ自体又は別の置換基の一部分として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。さらに、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルの両方を含むことが意図される。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことが意図される。特に指定のない限り、ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル及びペンタクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
特に指定のない限り、「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合した特定の数の炭素原子数を有する上記アルキルを表す。特に指定のない限り，Ｃ１−６アルコキシにはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシが含まれる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ及びＳ−ペンチルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
特に指定のない限り、「アルキルアミノ」という用語は−ＮＨ−アルキルを指す。
特に指定のない限り、「アルキルチオ」という用語は−Ｓ−アルキルを指す。
【０１３４】
特に指定のない限り、「アシル」という用語はアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。
特に指定のない限り、「アルキルスルホニル」という用語はアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−を指す。
【０１３５】
特に指定のない限り、「アリール」という用語は、一置換又は多置換されていてもよく、一価、二価又は多価であってもよい多価不飽和芳香族炭化水素置換基を表し、単環式又は多環式（例えば、１〜３個の環、そのうちの少なく一つが芳香族環である）であってもよく、これらが一緒に縮合しているか又は共有結合している。
【０１３６】
特に指定のない限り、「ヘテロアリール」という用語は１〜４個のヘテロ原子を含むアリール（又は環）を指す。例示的な一例では、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、そのうち、窒素及び硫黄原子は所望により酸化されており、窒素原子は所望により四級化されている。ヘテロアリールは、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリール又はヘテロアリールの非限定的な実施例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニル−オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、キノキサリニル、キノリニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリニル、５−イソキノリニル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリニル及び６−キノリニルが挙げられる。上記いずれかのアリール及びヘテロアリール環系の置換基は、下記の許容可能な置換基から選択される。
【０１３７】
特に指定のない限り、アリールは、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキルの場合）、上記のように定義されたアリール及びヘテロアリール環を含む。したがって、「アラルキル」という用語は、アリールがアルキル基に結合している原子団（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味し、炭素原子（例えば、メチレン）が例えば酸素原子で置換されたアルキル、例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなどを含む。
【０１３８】
特に指定のない限り、Ｃｎ−ｎ＋ｍ又はＣｎ−Ｃｎ＋ｍは、例えば、Ｃ１−１２がＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含むように、ｎからｎ＋ｍ個の炭素のうちのいずれかを含むとともに、例えば、Ｃ１−１２がＣ１−３、Ｃ１−６、Ｃ１−９、Ｃ３−６、Ｃ３−９、Ｃ３−１２、Ｃ６−９、Ｃ６−１２及びＣ９−１２などを含むように、ｎからｎ＋ｍのうちのいずれかの範囲も含む。同様に、ｎ員からｎ＋ｍ員は、例えば、３〜１２員の環が、３元環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環及び１２員環を含むように、環の原子数がｎからｎ＋ｍ個であることを意味するとともに、例えば３〜１２員の環が、３〜６員の環、３〜９員の環、５〜６員の環、５〜７員の環、６〜７員の環、６〜８員の環、及び６〜１０員の環などを含むように、ｎからｎ＋ｍのうちのいずれかの範囲も含む。
【０１３９】
「脱離基」という用語は、置換反応（例えば、求核置換反応）によって別の官能基又は原子で置換され得る官能基又は原子を意味する。例えば、代表的な脱離基としては、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メシレート、トシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートなどのようなスルホネート；アセトキシ、トリフルオロアセトキシ等のようなアシルオキシなどが挙げられる。
【０１４０】
「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシル保護基」や「スルフヒドリル保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノの窒素での副反応を阻止するのに好適に用いられる保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）のようなアシル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）や９−フルオレンメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１−ビス−（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）やｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシルの副反応を阻止するのに好適に用いられる保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基としては、メチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル；アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ジフェニルメチル基、ＤＰＭ）のようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）やｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
本発明の化合物は、下記に記載の具体的な実施形態、これとその他の化学合成方法とを組み合わせた実施形態、ならびに当業者によく知られている均等な代替形態を含む、当業者によく知られている種々の合成方法により調製することができる。好ましい実施形態には、本発明の実施例は含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
本発明に使用される溶媒は、市販により入手することができる。
本発明では、下記の略語を使用する。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを表し、ＴＥＡはトリエチルアミンを表し、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを表し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライドを表し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表し、ＤＰＰＦは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを表し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを表し、ＰＯＣｌ３はオキシ塩化リンを表し、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、ＨＡＴＵは２−（７−オキシベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートを表し、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ＤＩＡＤはアゾジギ酸ジイソプロピルを表し、Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表し、ＯＤＰＨはＯ−ジフェニルホスフィンヒドロキシルアミンを表す。
【０１４３】
化合物は、手動で、又はソフトウェアＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）で命名し、市販の化合物は販売元のカタログ名を採用する。
【０１４４】
＜実施例＞
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明に対する何らかの限定を意味するものではない。本明細書において本発明を詳細に説明し、具体的な実施形態も開示しているので、本発明の趣旨及び範囲から逸脱しない限り、本発明の具体的な実施形態に対する様々な変更や修正を行えることは当業者には明白である。
反応経路１において、式Ｉで表される化合物を調製する。
【０１４５】
【化５０】
2021502397.tif 000052
【０１４６】
反応経路１に示す反応において、化合物（Ａ）を酸性条件下（例えば塩化水素／酢酸エチル溶液）で脱保護して、化合物（Ｂ）を得る。化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ）との酸−アミン縮合反応により、化合物（Ｄ）を得る。反応経路１によれば、反応には適切な縮合剤（例えばＨＯＢｔ）、適切な脱水剤（例えばＥＤＣＩ）及び適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）が必要である。次に、化合物（Ｄ）を酸性条件下（例えば塩化水素／酢酸エチル溶液）で脱保護して、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【０１４７】
反応経路２において、Ｘ２がＣＣｌではない化合物（Ａ）を調製する。
【０１４８】
【化５１】
2021502397.tif 000053
【０１４９】
反応経路２に示す反応において、化合物（Ｇ）は化合物（Ｅ）と化合物（Ｆ）との置換反応により調製でき、この反応には適切な塩基（例えば炭酸カリウム）が必要である。反応経路２によれば、この反応を高温下で行わせることが好ましい。化合物（Ｇ）を酸性条件下（例えば塩化水素／酢酸エチル溶液）で脱保護して、化合物（Ｈ）を得る。化合物（Ａ）は化合物（Ｈ）と化合物（Ｉ）との酸−アミン縮合反応により調製でき、この反応には適切な縮合剤（例えばＨＯＢｔ）、適切な脱水剤（例えばＥＤＣＩ）、適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）が必要である。
【０１５０】
反応経路３において、Ｘ１がＮで、Ｘ２がＣＣｌである化合物（Ａ）を調製する。
【０１５１】
【化５２】
2021502397.tif 000054
【０１５２】
反応経路３に示す反応において、化合物（Ｋ）は化合物（Ｊ）と化合物（Ｉ）との酸−アミン縮合により調製でき、この反応には適切な縮合剤（例えばＨＡＴＵ）及び適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）が必要である。化合物（Ｋ）を塩基性条件下（例えばＴＥＡ）でｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させて、化合物（Ｌ）を得る。化合物（Ａ）は化合物（Ｌ）と化合物（Ｅ）を塩基性条件下（例えば炭酸カリウム）で置換反応させることにより調製でき、反応経路２によれば、この反応を高温下で行わせることが好ましい。
【０１５３】
反応経路４において、Ｘ１がＮで、Ｘ２がＣである化合物（Ｅ）を調製する。
【０１５４】
【化５３】
2021502397.tif 000055
【０１５５】
反応経路４に示す反応において、Ｒ１がＣＨ３ＣＯ−又はＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ−である場合、化合物（Ｅ）は、化合物（Ｖ）と、それ相応の酸ハロゲン化物又は酸無水物とのＦ−Ｃアシル化反応により調製でき、この反応には適切な触媒（例えば三塩化アルミニウム）が必要である。
【０１５６】
Ｒ１が−ＣＮである場合、化合物（Ｅ）は化合物（Ｖ）とシアン化試薬との反応により調製でき、この反応には適切なシアン化試薬（例えばクロロスルホニルイソシアネート）が必要である。反応経路４によれば、この反応を低温下で行わせることが好ましい。
【０１５７】
Ｒ１が−ＣＯＮＨ２である場合、化合物（Ｖ）とシアン化試薬との反応により、化合物（Ｗ）を得、この反応には適切なシアン化試薬（例えばクロロスルホニルイソシアネート）が必要である。反応経路４によれば、この反応を低温下で行わせることが好ましい。化合物（Ｅ）は化合物（Ｗ）を塩基性条件下で加水分解反応させることにより調製でき、この反応には適切な塩基（例えば炭酸カリウム）、適切な溶媒（例えばエタノール／過酸化水素混合溶媒）が必要である。
【０１５８】
Ｒ１がＣＨ３ＳＯ２−である場合、化合物（Ｅ）は化合物（Ｖ）とメタンスルホニルクロリドを塩基性条件下でスルホニル化反応させることにより調製でき、この反応には適切な塩基（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、適切な触媒（例えばトリエチルボランのテトラヒドロフラン溶液）が必要である。反応経路４によれば、この反応を低温下で行わせることが好ましい。
【０１５９】
Ｒ１がＣＨ３Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ−である場合、化合物（Ｖ）とＰＯＣｌ３とＤＭＦとのビルスマイヤー・ハック反応により、化合物（Ｘ）を得る。化合物（Ｅ）は化合物（Ｘ）とジメチルアミンとの反応により調製でき、この反応には適切な触媒（例えばシアン化ナトリウム）、適切な酸化剤（例えば二酸化マンガン）が必要である。
【０１６０】
Ｒ１が
【化５４】
2021502397.tif 000056
【０１６１】
である場合、化合物（Ｖ）と臭素化試薬とのハロゲン化反応により化合物（Ｙ）を得、この反応には適切な臭素化試薬（例えばＮＢＳ）が必要である。化合物（Ｅ）は、化合物（Ｙ）と、それ相応のホウ酸又はボロネートとの鈴木カップリング反応により調製でき、この反応には適切な触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、適切な塩基（例えばリン酸カリウム）が必要である。反応経路４によれば、この反応を高温下で行わせることが好ましい。
【０１６２】
Ｒ１が
【化５５】
2021502397.tif 000057
又は
【化５６】
2021502397.tif 000058
【０１６３】
である場合、化合物（Ｖ）とヨウ素化試薬とのハロゲン化反応により中間体化合物を得、この反応には適切なヨウ素化試薬（例えばヨウ素の単体）が必要である。次に、当該中間体化合物とＢｏｃ２Ｏとの反応により化合物（Ｚ）を得、この反応には適切な触媒（例えばＤＭＡＰ）、適切な塩基（例えばＴＥＡ）が必要である。化合物（Ｅ）は、化合物（Ｚ）と、それ相応の飽和アザ五員環化合物とのウルマンカップリング反応により調製でき、この反応には適切な触媒（例えばヨウ化第一銅）、適切な配位子（例えばＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン）、適切な塩基（例えば炭酸セシウム）が必要である。反応経路４によれば、この反応を高温下で行わせることが好ましい。
【実施例１】
【０１６４】
【化５７】
2021502397.tif 000059
【０１６５】
（ステップ１）
１５℃において、塩化アンモニウム（７．９２ｇ、１４８ｍｍｏｌ、５．１７ｍＬ、４．０当量）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）懸濁液に、無水酢酸（７．５５ｇ、７４ｍｍｏｌ、６．９３ｍＬ、２．０当量）を滴下し、混合物を１５℃で３０分間撹拌し，混合物に化合物１−１（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応液に三塩化アルミニウム（９．８７ｇ、７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応液が非均質相から均質相へと変わり、反応液にさらに無水酢酸（３．７８ｇ、３７ｍｍｏｌ、３．４７ｍＬ、１．０当量）を加え、反応液を１５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料の反応が完全に進行したことを示した。反応液を氷水（２００ｍＬ）に徐々に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合体した有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗ってから分液し、減圧濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）で精製することで、化合物１−２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８．１（Ｍ＋１）．
（ステップ２）
化合物１−２（１．３６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に化合物１−３（７．１１ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ、３．０当量）及び炭酸カリウム（４．６１ｇ、３３．３５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、窒素雰囲気下で、得られた混合物を１００℃まで加熱し、１５時間反応させた。ＬＣＭＳは原料の反応が完全でないことを示し、反応液を１２０℃まで加熱し、２時間反応させ、ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合体した有機相を食塩水（３０ｍＬ）で洗ってから濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製することで、化合物１−４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．１（Ｍ＋１）．
（ステップ３）
０℃において、化合物１−４（２．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に塩化水素／酢酸エチル溶液（４．０モル／Ｌ、２０ｍＬ、２１．５７当量）を加え、得られた反応液を１５℃で１時間撹拌した結果、固体が多く析出し、ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示した。反応液をろ過し、ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗ってから乾燥させることで、化合物１−５を得、粗生成物を次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１．１（Ｍ＋１）．
（ステップ４）
化合物１−５（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に化合物１−６（１．３０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（５００．８５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（７１０．５６ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１．３１ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ、１．７６ｍＬ、３当量）を加え、得られた混合物を１５℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示した。反応液を水（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合体した有機相を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）で精製することで、化合物１−７を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．２（Ｍ＋１）．
（ステップ５）
０℃において、化合物１−７（１．７５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に塩化水素／酢酸エチル（４．０モル／Ｌ、２０ｍＬ、２３．６１当量）を加え、混合物を１５℃で１時間反応させ、ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示した。反応液を濃縮し、化合物１−８を得、粗生成物を次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．１（Ｍ＋１）．
（ステップ６）
化合物１−８（１．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に化合物１−９（１．０５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（５１１．４１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（７２５．５４ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１．３３ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ、３当量）を加え、得られた反応液を１５℃で１４時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示した。反応液を水（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合体した有機相を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：４）で精製することで、化合物１−１０を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５．３（Ｍ＋１）．
（ステップ７）
０℃において、化合物１−１０（１．３０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に塩化水素／酢酸エチル（４．０モル／Ｌ、１８．５７ｍＬ、３３．４１当量）を加え、得られた混合物を１５℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示した。反応液を濃縮し、得られた残留物を、準備されたＨＰＬＣ（塩酸系：移動相：水（０．０５％塩酸）−アセトニトリル、グラジエント勾配：アセトニトリル１５％−２５％）で精製することで、実施例１の塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４２（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６４（ｍ，９Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．０１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．２（Ｍ＋１）．
【実施例２】
【０１６６】
【化５８】
2021502397.tif 000060
【０１６７】
（ステップ１）
１５℃において、塩化アンモニウム（３．５３ｇ、６５．９７ｍｍｏｌ、２．３１ｍＬ、２．０当量）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）懸濁液に無水酢酸（６．７３ｇ、６５．９７ｍｍｏｌ、６．１８ｍＬ、２．０当量）を滴下し、混合物を１５℃で１５分間撹拌し、混合物に化合物２−１（５．０ｇ、３２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応液に三塩化アルミニウム（８．８０ｇ、６５．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応液を１５℃で３０分間撹拌して、反応液にさらに無水酢酸（３．３７ｇ、３２．９８ｍｍｏｌ、３．０９ｍＬ、１．０当量）を加え、反応液を１５℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料の反応が完全に進行したことを示した。反応液を氷水に徐々に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製することで、化合物２−２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４．１（Ｍ＋１）．
（ステップ２）
化合物１−３（７．５４ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に化合物２−２（２．００ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸カリウム（７．１４ｇ、５１．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、混合物を加熱し、１００℃で１２時間撹拌した。反応液に水（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮させることで、化合物２−３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．０（Ｍ＋１）．
（ステップ３）
化合物２−３（２．４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に塩化水素／ジオキサン溶液（４．０モル／Ｌ、２０ｍＬ、２６．０４当量）を加え、得られた反応液を１５℃で撹拌１０時間，ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示した。反応液をろ過し、ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で洗ってから乾燥させることで、化合物２−４を得、粗生成物を次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．１（Ｍ＋１）．
（ステップ４）
化合物１−６（６２５．８１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液にＤＩＰＥＡ（８５７．２０ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ、３当量）及びＨＡＴＵ（１．０１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を１５℃で３０分間撹拌して、化合物２−４（７００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．０当量、塩酸塩）を反応液に加え、反応混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、有機相をクエン酸（２０ｍＬ、１０％水溶液）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮することで、化合物２−５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．２（Ｍ＋１）．
（ステップ５）
化合物２−５（１．１０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に塩化水素／ジオキサン（４．０モル／Ｌ、１８．３３ｍＬ、３４．４０当量）を加え、混合物を１５℃で１．５時間反応させた。反応液をろ過し、ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗ってから乾燥させることで、化合物２−６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．２（Ｍ＋１）．
（ステップ６）
化合物１−９（１８８．５０ｍｇ、９２７．４８μｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３２６．９１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、４４０．５８μＬ、３当量）、ＨＡＴＵ（３８４．７１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）及び化合物２−６（５００ｍｇ、８４３．１６μｍｏｌ、１．０当量、塩酸塩）を加え、反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機相をクエン酸（２０ｍＬ、１０％水溶液）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮することで、化合物２−７を得、粗生成物を次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１．１（Ｍ＋１）．
（ステップ７）
０℃において、化合物２−７（５００ｍｇ、７８７．２８μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ），得られた混合物を０℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示した。反応液を濃縮し、得られた残留物を、準備されたＨＰＬＣ（塩酸）で精製することで、実施例２の塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．４（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５２（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−０．８７（ｍ，６Ｈ）．
【実施例３】
【０１６８】
【化５９】
2021502397.tif 000061
【０１６９】
実施例３の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．５９（ｍ，９Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−０．９７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．２（Ｍ＋１）．
【実施例４】
【０１７０】
【化６０】
2021502397.tif 000062
【０１７１】
実施例４の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３６（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．５６（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−０．９５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．４（Ｍ＋１）．
【実施例５】
【０１７２】
【化６１】
2021502397.tif 000063
【０１７３】
実施例５の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９６−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５７（ｍ，９Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−０．９５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．４（Ｍ＋１）．
【実施例６】
【０１７４】
【化６２】
2021502397.tif 000064
【０１７５】
実施例６の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．８７−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４３（ｂｒｓ，７Ｈ），２．１６−１．２３（ｍ，１３Ｈ），１．２１−０．７３（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．３（Ｍ＋１）．
【実施例７】
【０１７６】
【化６３】
2021502397.tif 000065
【０１７７】
実施例７の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０−９．４４（ｍ，１Ｈ），８．９７−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．１８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．５２（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−０．９８（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．２（Ｍ＋１）．
【実施例８】
【０１７８】
【化６４】
2021502397.tif 000066
【０１７９】
実施例８の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０−９．４８（ｍ，１Ｈ），８．９６−８．８３（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．３２（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−０．８６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．３（Ｍ＋１）．
【実施例９】
【０１８０】
【化６５】
2021502397.tif 000067
【０１８１】
実施例９の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９−１．２７（ｍ，６Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４７（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．４６（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．３（Ｍ＋１）．
【実施例１０】
【０１８２】
【化６６】
2021502397.tif 000068
【０１８３】
実施例１０の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３−９．３５（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，５Ｈ），２．２１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．４６（ｍ，９Ｈ），１．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−０．９１（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．３（Ｍ＋１）．
【実施例１１】
【０１８４】
【化６７】
2021502397.tif 000069
【０１８５】
実施例１１の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６−１．１９（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．８２（ｍ，７Ｈ），１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，６Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１．３（Ｍ＋１）．
【実施例１２】
【０１８６】
【化６８】
2021502397.tif 000070
【０１８７】
（ステップ１）
化合物１２−１（１．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、０．９６ｍＬ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に化合物１−６（２．５４ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（３．７６ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（３．８３ｇ、２９．６６ｍｍｏｌ、５．１７ｍＬ、３．０当量）を加えた。混合物を３０℃で２．０時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で原料の反応が完全に進行したと確認された。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合体した有機相を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精製することで、化合物１２−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２１（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２２−０．９７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１．２（Ｍ＋１）．
（ステップ２）
化合物１２−２（１．８０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１．６０ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ、３．０当量）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．２１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で２．０時間反応させた。ＬＣＭＳで原料の反応が完全でないと示され、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、分液し、得られた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗い、有機相を濃縮することで、化合物１２−３を得た。粗生成物を次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．３（Ｍ＋１）．
（ステップ３）
化合物１２−５の製造方法は化合物１−４を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０．２（Ｍ＋１）．
（ステップ４）
化合物１２−６の製造方法は化合物１−８を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０．２（Ｍ＋１）．
（ステップ５）
化合物１２−７の製造方法は化合物１−１０を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３５．３（Ｍ＋１）．
（ステップ６）
実施例１２の塩酸塩の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．２８−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．５１（ｍ，８Ｈ），１．４４−０．９０（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．２（Ｍ＋１）．
【実施例１３】
【０１８８】
【化６９】
2021502397.tif 000071
【０１８９】
実施例１３の塩酸塩の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９２−１．１６（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．６８（ｍ，８Ｈ），１．９１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．５５，６．７９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．４５（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．２（Ｍ＋１）．
【実施例１４】
【０１９０】
【化７０】
2021502397.tif 000072
【０１９１】
（ステップ１）
０℃において、化合物１４−１（４ｇ、２６．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（１００ｍＬ）溶液にヨウ素（１３．３１ｇ、５２．４３ｍｍｏｌ、１０．５６ｍＬ、２．０当量）、水酸化カリウム（５．８８ｇ、１０４．８６ｍｍｏｌ、４当量）  を加えた。得られた混合物を２０℃で１２時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合体した有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗ってから濃縮した。得られた残留物を石油エーテル（５ｍＬ）で懸濁させることで、化合物１４−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ）．
（ステップ２）
化合物１４−３の製造方法は化合物１−４を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），  ７．５４−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｂｒｓ，５Ｈ），１．１１（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．１（Ｍ＋２３）．
（ステップ３）
窒素雰囲気下で、化合物１４−３（４．８０ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にシアン化亜鉛（０．７２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、０．３８８ｍＬ、０．６当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．９３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）、亜鉛粉（１．３３ｇ、２０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＰＰＦ（１．１３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、得られた混合物を１００℃まで加熱し、２時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示した。反応液を冷却してからろ過し、ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗い、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製することで、化合物１４−４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３．２（Ｍ＋２３）．
（ステップ４）
０℃において、化合物１４−４（０．８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（３モル／Ｌ、１．４８ｍＬ、２当量）を加え、得られた混合物を２０℃で２時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示した。反応液を水（１００ｍＬ）に徐々に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合体した有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗ってから分液し、有機相を濃縮することで、化合物１４−５を得た。粗生成物を次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．１（Ｍ＋１）．
（ステップ５）
化合物１４−６の製造方法は化合物１−５を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８．１（Ｍ＋１）．
（ステップ６）
化合物１４−７の製造方法は化合物１−７を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．４（Ｍ＋２３）．
（ステップ７）
化合物１４−８の製造方法は化合物１−８を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ＋１）．
（ステップ８）
化合物１４−９の製造方法は化合物１−１０を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２４．３（Ｍ＋２３）．
（ステップ９）
実施例１４の製造方法は実施例１を参照する．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６−８．７９（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．７２−１．４９（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，４Ｈ），１．０４−０．９１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．１（Ｍ＋１）．
【実施例１５】
【０１９２】
【化７１】
2021502397.tif 000073
【０１９３】
実施例１５の製造方法は実施例１４を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．１４−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．３０（ｍ，４Ｈ），３．９６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．５２（ｍ，１１Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．２４−０．８７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．３（Ｍ＋１）．
【実施例１６】
【０１９４】
【化７２】
2021502397.tif 000074
【０１９５】
（ステップ１）
化合物１６−２の製造方法は化合物１−４を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．２（Ｍ＋１）．
（ステップ２）
−２０℃において、化合物１６−２のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に化合物１６−３（９９７．８６ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ、６１２．１８μＬ、１．５当量）を加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは原料の反応が完全に進行したことを示した。−２０℃において、上記反応液に１．５ｍＬの化合物１６−３（２．４４ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、３．６８当量）を追加し、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、原料の反応が完全に進行したことを示した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をろ過し、ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗ってから真空乾燥させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１至１０：１）で精製することで、化合物１６−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（ｂｒｓ，５Ｈ），１．１４−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．８５Ｈｚ，４Ｈ），３．１７−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．４４（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．５７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．１（Ｍ＋１）．
（ステップ３）
化合物１６−５の製造方法は化合物１４−５を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．２（Ｍ＋１）．
（ステップ４）
化合物１６−６の製造方法は化合物１−５を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８．０（Ｍ＋１）．
（ステップ５）
化合物１６−７の製造方法は化合物１−７を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．４（Ｍ＋２３）．
（ステップ６）
化合物１６−８の製造方法は化合物１−８を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．３（Ｍ＋１）．
（ステップ７）
化合物１６−９の製造方法は化合物１−１０を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２４．１（Ｍ＋２３）．
（ステップ８）
実施例１６の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０２−１．１４（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｂｒｓ，４Ｈ），１．６６−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５７，６．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．５１，７．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．６６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．１（Ｍ＋１）．
【実施例１７】
【０１９６】
【化７３】
2021502397.tif 000075
【０１９７】
実施例１７の製造方法は実施例１６及び実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３−１．０２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．２（Ｍ＋１）．
【実施例１８】
【０１９８】
【化７４】
2021502397.tif 000076
【０１９９】
実施例１８の製造方法は実施例１６及び実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０−９．４１（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．５２（ｍ，８Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．．４（Ｍ＋１）．
【実施例１９】
【０２００】
【化７５】
2021502397.tif 000077
【０２０１】
実施例１９の製造方法は実施例１４を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．６６（ｍ，７Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．００（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．１（Ｍ＋１）．
【実施例２０】
【０２０２】
【化７６】
2021502397.tif 000078
【０２０３】
（ステップ１）
窒素雰囲気下で、化合物１−１（１．０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９１ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を１５℃で０．５時間反応させた後、反応液にトリエチルボランのテトラヒドロフラン溶液（１モル／Ｌ、８．１４ｍＬ、１．１当量）を徐々に加えた。反応液を引き続き１５℃で０．５時間反応させてから、さらに反応液にメタンスルホニルクロリド（０．９３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、０．６３ｍＬ、１．１当量）を加えた。反応液をを−１５℃で１０時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合体した有機相を濃縮することで、化合物２０−１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４．０（Ｍ＋１）．
（ステップ２）
化合物２０−２の製造方法は化合物１−４を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋１）．
（ステップ３）
化合物２０−３の製造方法は化合物１−５を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７．１（Ｍ＋１）．
（ステップ４）
化合物２０−４の製造方法は化合物１−７を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．１（Ｍ＋２３）．
（ステップ５）
化合物２０−５の製造方法は化合物１−８を参照する。
【０２０４】
（ステップ６）
化合物２０−６の製造方法は化合物１−１０を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４３．４（Ｍ＋２３）．
（ステップ７）
実施例２０の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１−９．３７（ｍ，１Ｈ），８．９６−８．８３（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．３２（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．４９（ｍ，９Ｈ），１．３７−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２６−０．９１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．３（Ｍ＋１）．
【実施例２１】
【０２０５】
【化７７】
2021502397.tif 000079
【０２０６】
実施例２１の製造方法は実施例２０を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．０１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．１（Ｍ＋１）．
【実施例２２】
【０２０７】
【化７８】
2021502397.tif 000080
【０２０８】
（ステップ１）
化合物１７−８（１７５ｍｇ、３０８．２７μｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（８ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８５．２１ｍｇ、６１６．５３μｍｏｌ、２．０当量）、過酸化水素（９．４４ｇ、８３．２６ｍｍｏｌ、８ｍＬ、濃度為３０％，２７０．０９当量）を加え、得られた反応液を５０℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、合体した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてからろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物２２−２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６．６（Ｍ＋１）．
（ステップ２）
実施例２２の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７７−１．５８（ｍ，９Ｈ），１．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−０．９９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．５（Ｍ＋１）．
【実施例２３】
【０２０９】
【化７９】
2021502397.tif 000081
【０２１０】
（ステップ１）
０℃において、３０分間内でＤＭＦ（８．５５ｇ、１１６．９７ｍｍｏｌ、９ｍＬ、５．９１当量）溶液にＰＯＣｌ３（３．９６ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ、２．４０ｍＬ、１．３１当量）を徐々に滴下した。混合液に化合物２３−１（３．０ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）及びＬＣ−ＭＳは、原料の反応が完全に進行したことを示した。反応液を水（１５０ｍＬ）に徐々に注ぎ、１０％ＮａＯＨ溶液で混合液のｐＨが９となるように調整してから、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×２）。合体した有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮することで、化合物２３−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８０．１（Ｍ＋１）．
（ステップ２）
化合物２３−２（３ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びシアン化ナトリウム（１６３．７２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、０．２当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に化合物２３−３（２モル／Ｌ、３３．４１ｍＬ、４．０当量）を加え、得られた混合物を３０℃で１０分間撹拌した。混合物に二酸化マンガン（３６．３０ｇ、４１７．５９ｍｍｏｌ、２５．０当量）を数回に分けて加え、得られた混合物を３０℃下継続撹拌１４時間。ＬＣＭＳは、原料の反応が完全に進行したことを示した。反応混合物をろ過し、ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗った。合体した有機相を飽和硫酸第一鉄溶液（５０ｍＬ×２）、食塩水（１００ｍＬ）を用いてこの順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮することで、化合物２３−４を得、粗生成物を次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３．２（Ｍ＋１）．
（ステップ３）
化合物２３−５の製造方法は化合物１−４を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．０（Ｍ＋１）．
（ステップ４）
化合物２３−６の製造方法は化合物１−５を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１５（ｍ，６Ｈ）３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１４．８７，５．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．６９−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６．１（Ｍ＋１）．
（ステップ５）
化合物２３−７の製造方法は化合物１−７を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．４（Ｍ＋１）
（ステップ６）
化合物２３−８の製造方法は化合物１−８を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．０（Ｍ＋１）．
（ステップ７）
化合物２３−９の製造方法は化合物１−１０を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３０．３（Ｍ＋１）．
（ステップ８）
実施例２３の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．００−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．８７（ｍ，７Ｈ），１．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０６−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，３Ｈ），３．１−３．３０（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．６２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．３（Ｍ＋１）．
【実施例２４】
【０２１１】
【化８０】
2021502397.tif 000082
【０２１２】
実施例２４の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｑｄ，Ｊ＝１０．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．０５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１．３（Ｍ＋２３）．
【実施例２５】
【０２１３】
【化８１】
2021502397.tif 000083
【０２１４】
（ステップ１）
化合物１−１（０．２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２７６．５８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を数回に分けて加え、得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、原料の反応が完全に進行したことを示し、ＬＣＭＳは生成物があったことを示した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｍＬ×３）で抽出した。合体した有機相を濃縮することで、化合物２５−１を得、粗生成物を次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１．９（Ｍ−１）．
（ステップ２）
窒素雰囲気下で、化合物２５−１（１．５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）の混合溶液に、化合物２５−２（１．９１ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、リン酸カリウム（２．９８ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１２．８０ｍｇ、７００．８２μｍｏｌ、０．１当量）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料の反応が完全に進行したことを示した。反応液を無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０到５：１）で精製することで、化合物２５−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．３，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４．０（Ｍ−１）．
（ステップ３）
化合物２５−４の製造方法は化合物１−４を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，１１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．３（Ｍ＋２３）．
（ステップ４）
化合物２５−５の製造方法は化合物１−５を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０９．２（Ｍ＋１）．
（ステップ５）
化合物２５−６の製造方法は化合物１−７を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．１（Ｍ＋１）．
（ステップ６）
化合物２５−７の製造方法は化合物１−８を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．２（Ｍ＋１）．
（ステップ７）
化合物２５−８の製造方法は化合物１−１０を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３３（Ｍ＋１）．
（ステップ８）
実施例２５の製造方法は化合物の実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．５７（ｍ，１１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．０２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３．２（Ｍ＋１）．
【実施例２６】
【０２１５】
【化８２】
2021502397.tif 000084
【０２１６】
実施例２６の製造方法は実施例２５を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２３−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．０８（ｍ，４Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．０１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．３（Ｍ＋１）．
【実施例２７】
【０２１７】
【化８３】
2021502397.tif 000085
【０２１８】
実施例２７の製造方法は実施例２５を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．５３（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０５，８．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．７７（ｍ，９Ｈ），１．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，４Ｈ），０．８９−１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．３（Ｍ＋１）．
【実施例２８】
【０２１９】
【化８４】
2021502397.tif 000086
【０２２０】
（ステップ１）
２０℃において、化合物２３−１（１．０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にヨウ素（１．６７ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液及び水酸化カリウム（０．９２ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌して反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で原料の反応が完全に進行したと確認された。反応液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に徐々に注いだ後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合体した有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗ってから濃縮することで、化合物２８−１を得た。粗生成物を次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．９（Ｍ＋１）．
（ステップ２）
化合物２８−１（１．５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（１．４２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ、１．２当量）、ＴＥＡ（１．６４ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＡＰ（６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を２０℃で１０時間撹拌して反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で原料の反応が完全に進行したと確認された。反応を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精製することで、化合物２８−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．０（Ｍ＋１）．
（ステップ３）
窒素雰囲気下で、化合物２８−２（１．５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に化合物２８−３（１．０１ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ、０．９１ｍＬ、３．０当量）、ヨウ化第一銅（０．３７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、０．５当量）、炭酸セシウム（３．８８ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．３５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応液を８０℃まで加熱し、２．０時間反応させた。ＬＣＭＳは、原料の反応が完全に進行したことを示した。反応液を２０℃に冷却してろ過し、ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗い、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精製することで、化合物２８−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０１（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４．１（Ｍ＋１）．
（ステップ４）
化合物２８−５の製造方法は化合物１−４を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｒｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋１）．
（ステップ５）
化合物２８−６の製造方法は化合物１−５を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．１（Ｍ＋１）．
（ステップ６）
化合物２８−７の製造方法は化合物１−７を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７．３（Ｍ＋１）．
（ステップ７）
化合物２８−８の製造方法は化合物１−８を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．２（Ｍ＋１）．
（ステップ８）
化合物２８−９の製造方法は化合物１−１０を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４２．３（Ｍ＋１）．
（ステップ９）
実施例２８の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０８−８．７２（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１０−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｂｒｓ，６Ｈ），２．１４（ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９０−１．５４（ｍ，９Ｈ），１．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−０．９４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２．３（Ｍ＋１）．
【実施例２９】
【０２２１】
【化８５】
2021502397.tif 000087
【０２２２】
実施例２９の製造方法は実施例２８を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．３８（ｍ，４Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，９Ｈ），１．５２−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．０８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７．３（Ｍ＋１）．
【実施例３０】
【０２２３】
【化８６】
2021502397.tif 000088
【０２２４】
実施例３０の製造方法は実施例２８を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｄｔ，Ｊ＝８．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．０６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４．３（Ｍ＋１）．
【実施例３１】
【０２２５】
【化８７】
2021502397.tif 000089
【０２２６】
（ステップ１）
化合物３１−１（１０ｇ、４３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１７．９３ｇ、１２９．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びヨウ化メチル（９．２１ｇ、６４．８７ｍｍｏｌ、４．０４ｍＬ、１．５当量）を加え、得られた混合物を１５℃で５時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完全に進行したことを示した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合体した有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗ってから濃縮することで、化合物３１−２を得た。粗生成物を次のステップにおいて直接使用した。
【０２２７】
（ステップ２）
窒素雰囲気下で、化合物３１−２（９．０ｇ、３６．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液にフェノール（３．８ｇ、４０．３６ｍｍｏｌ、３．５５ｍＬ、１．１当量）、トリフェニルホスフィン（１０．５９ｇ、４０．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＡＤ（８．１６ｇ、４０．３６ｍｍｏｌ、７．８５ｍＬ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示した。反応液を濃縮し、得られた残留物に水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて、分液した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗ってから濃縮することで、化合物３１−３を得た。粗生成物を次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２．２（Ｍ＋１）．
（ステップ３）
０℃において、化合物３１−３（９ｇ、２８．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（１．５９ｇ、４２．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を１５℃で２時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示した。反応液に水（３ｍＬ）、３０％水酸化ナトリウム溶液（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）をこの順で滴下して反応を止めた。得られた混合物をろ過し、ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗い、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：〜２：１）で精製することで、化合物３１−４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．２（Ｍ＋２３）．
（ステップ４）
０℃において、化合物３１−４（５ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液にピリジン（４．０４ｇ、５１．１３ｍｍｏｌ、４．１３ｍＬ、３．０当量）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．５０ｇ、３４．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた混合物を１５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示した。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜３：１）で精製することで、化合物３１−５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０．２（Ｍ＋２３）．
（ステップ５）
化合物３１−７の製造方法は化合物１−４を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．１（Ｍ＋１）．
（ステップ６）
化合物３１−８の製造方法は化合物１−５を参照する。
【０２２８】
（ステップ７）
化合物３１−９の製造方法は化合物１−７を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２．１（Ｍ＋１）．
（ステップ８）
化合物３１−１０の製造方法は化合物１−８を参照する。
【０２２９】
（ステップ９）
化合物３１−１１の製造方法は化合物１−１０を参照する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７７．２（Ｍ＋１）．
（ステップ１０）
実施例３１の製造方法は実施例１を参照する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０−９．３４（ｍ，１Ｈ），８．９８−８．８３（ｍ，  １Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７３−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−０．９２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７．２（Ｍ＋１）．
本発明に係る化合物はＩＡＰ阻害剤である。以下の実験結果は、本特許出願に記載の化合物がＩＡＰ阻害剤であり、潜在的な抗癌剤として使用できることを示す。本明細書で使用されるＩＣ５０とは、最大阻害の５０％をを引き起こす試薬の濃度を意味する。
［実験例一：ｃＩＡＰ１  ＢＩＲ３及びＸＩＡＰ  ＢＩＲ３との結合実験］
（実験材料）
試験のバッファ系（ｃＩＡＰ１  ＢＩＲ３又はＸＩＡＰ  ＢＩＲ３のバッファ）：１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ  ７．５、０．１％ＢＳＡ、０．００５％トリトンＸ−１００及び１％ジメチルスルホキシド。
プローブ：ＡＲＰＦＡＱ−Ｋ（５−ＦＡＭ）−ＮＨ２。
【０２３０】
標的：
ｃＩＡＰ１−ＢＩＲ３−ｈｉｓ：ＲＢＣ  Ｃａｔ＃ＡＰＴ−１１−３７０、ヒトｃＩＡＰ１のＢＩＲ３ドメイン（アミノ酸２５８〜３６３を含む；ｃＩＡＰ１  ＢＩＲ３）をＧＳＴ融合タンパク質として大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現させて精製したもの。
【０２３１】
ＸＩＡＰ−ＢＩＲ３−ｈｉｓ：ＲＢＣ  Ｃａｔ＃ＡＰＴ−１１−３７４、ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメイン（アミノ酸２５５〜３５６を含む；ＸＩＡＰ  ＢＩＲ３）をＧＳＴ融合タンパク質として大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現させて精製したもの。
【０２３２】
反応条件：
５ｎＭ  ＡＲＰＦＡＱ−Ｋ（５−ＦＡＭ）−ＮＨ２，２０ｎＭ  ｃＩＡＰ１  ＢＩＲ３及び３０ｎＭ  ＸＩＡＰ  ＢＩＲ３。
【０２３３】
（実験手順）
まず、ｃＩＡＰ１  ＢＩＲ３又はＸＩＡＰ  ＢＩＲ３の新鮮なバッファを調製し、そして２倍量のｃＩＡＰ１  ＢＩＲ３又はＸＩＡＰ  ＢＩＲ３の溶液を加え、さらに、１００％ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を音響技術によりｃＩＡＰ１  ＢＩＲ３又はＸＩＡＰ  ＢＩＲ３のバッファ溶液に加えた後、２倍量のプローブを添加し、室温下で暗所において混合して６０分間インキュベートし、蛍光偏光を測定してｍＰ値を算出し、最後にＩＣ５０値を求める。
【０２３４】
（実験結果）
表１に示す。
【０２３５】
（実験の結論）
本発明の化合物はｃＩＡＰ１  ＢＩＲ３結合活性を示し、ｃＩＡＰ１  及びＸＩＡＰに対する選択性を有する。
［実験例二：インビトロ細胞生存率試験］
（実験材料）
ＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−２２４０００８９）、ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−１００９９１４１）、Ｔｒｙｐｓｉｎ、０．０５％（１Ｘ）ｗｉｔｈ  ＥＤＴＡ  ４Ｎａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−２５３０００６２）、発光法細胞生存率検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｇ７５７３）、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＨｙＣｌｏｎｅ−ＳＨ３００２８．０１Ｂ）、３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ−６００７６８０）。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチマークアナライザー。
【０２３６】
（実験方法）
（１）３８４ウェルプレートのウェルに、２５０個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を含む３０μＬのＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞懸濁液を加えた。
【０２３７】
（２）２０μＬの試験化合物（１０μＭの高濃度とした試験化合物の５倍希釈の連続した１０段階の濃度勾配を形成したもの）を加えた後、細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れて７日間インキュベートした。
【０２３８】
（３）細胞プレートを室温下で３０分間水平に静置した。
（４）細胞プレートにＰｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を１ウェルにつき２０μＬで加えた。
【０２３９】
（５）１０分後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチマークアナライザーにより分析した。
（実験結果）
表１に示す。
【０２４０】
（実験の結論）
本発明の化合物はＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞増殖抑制作用を有する。
【０２４１】
【表１】
2021502397.tif 000090
【０２４２】
［実験例三：インビボ有効性試験１］
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１トリプルネガティブ乳癌患者由来のヒト腫瘍細胞系の異種移植を皮下で行った（ＣＤＸ）ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスによるインビボ有効性試験
（実験の操作）
メス、６〜８週齢、体重約１８〜２２ｇのＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを、病原菌を含まない特別な環境において維持し、単一換気ケージ（ケージ当たり３匹のマウス）で飼育した。すべてのケージ、寝具、水は使用前に消毒された。すべての動物に市販の規格認証実験食を自由に摂食させた。上海シプルビック実験動物有限公司（Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＢＫ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．，ＬＴＤ）から購入した合計４８匹のマウスを試験に用いた。腫瘍成長のために、各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍細胞（リン酸バッファ中の１０×１０６個）を移植した。平均腫瘍体積が約１４７ｍｍ３に達したとき、薬物を投与し始めた。試験化合物を３０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与した。腫瘍体積を３日毎に二次元キャリパーで測定し、体積をｍｍ３単位で下記の式により求めた。
【０２４３】
【数１】
2021502397.tif 000091
【０２４４】
式中、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径である。
抗腫瘍効果は、化合物で処理された動物の平均腫瘍増加量を未処理動物の平均腫瘍増加量で割ることにより確認した。
【０２４５】
（実験結果）
表２に示す。
【０２４６】
（実験の結論）
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１トリプルネガティブ乳癌ＣＤＸインビボ有効性モデルにおいて、本発明の化合物は有効性を示した。
【０２４７】
【表２】
2021502397.tif 000092
【０２４８】
［実験例四：インビボ有効性試験２］
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１トリプルネガティブ乳癌患者由来のヒト腫瘍細胞系の異種移植を皮下で行った（ＣＤＸ）ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスによるインビボ有効性試験。
【０２４９】
（実験の操作）
メス、６〜８週齢、体重約１８〜２２ｇのＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを、病原菌を含まない特別な環境において維持し、単一換気ケージ（ケージ当たり３匹のマウス）で飼育した。すべてのケージ、寝具、水は使用前に消毒された。すべての動物に市販の規格認証実験食を自由に摂食させた。上海シプルビック実験動物有限公司（Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＢＫ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．，ＬＴＤ）から購入した合計４８匹のマウスを試験に用いた。腫瘍成長のために、各マウスの右脇腹の皮下に腫瘍細胞（リン酸バッファ中の１０×１０６個）を移植した。平均腫瘍体積が約１１０立方ミリメートルに達したとき、薬物を投与し始めた。試験化合物を３０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与した。腫瘍体積を３日毎に二次元キャリパーで測定し、体積をｍｍ３単位で下記の式により求めた。
【０２５０】
【数２】
2021502397.tif 000093
【０２５１】
式中、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径である。
抗腫瘍効果は、化合物で処理された動物の平均腫瘍増加量を未処理動物の平均腫瘍増加量で割ることにより確認した。
【０２５２】
（実験の結論）
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１トリプルネガティブ乳癌ＣＤＸインビボ有効性モデルにおいて、本発明の化合物は良好な有効性を示した。
【０２５３】
【表３】
2021502397.tif 000094
【国際調査報告】
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