(57)【要約】  多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法、多発性骨髄腫を有する対象において微小残存病変陰性状態を達成する方法、及び多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／若しくは疾患進行の可能性を予測する、又はそのリスクを低下させる方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性骨髄腫を有する対象において微小残存病変陰性状態を達成する方法であって、前記対象に、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を、微小残存病変陰性状態を達成するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記コルチコステロイドが、デキサメタゾンである、請求項１〜２に記載の方法。
【請求項４】
前記非コルチコステロイド化学療法剤が、グルタミン酸誘導体又はプロテアソーム阻害剤である、請求項１〜３に記載の方法。
【請求項５】
前記グルタミン酸誘導体が、レナリドミドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ａ）前記抗ＣＤ３８抗体が、２８日サイクルで週１回、サイクル１及び２の１、８、１５、及び２２日目に、２８日サイクルで２週間に１回、サイクル３〜６の間１日目及び１５日目に、その後、４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与され、
ｂ）レナリドミドが、２８日サイクルの１〜２１日目に約１０ｍｇ〜約２５ｍｇの間の用量で経口投与され、
ｃ）デキサメタゾンが、週１回、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの間の用量で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ａ）前記抗ＣＤ３８抗体が、２１日サイクルで週１回、サイクル１〜３の１、８、及び１５日目に、２１日サイクルで３週間に１回、サイクル４〜８の１日目に、その後、４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与され、
ｂ）ボルテゾミブが、２１日サイクルでサイクル１〜８の１、４、８、及び１１日目に、約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で皮下（ＳＣ）投与され、
ｃ）デキサメタゾンが、週１回、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの間の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
デキサメタゾンが、１、２、４、５、８、９、１１、及び１２日目に２０ｍｇ、１サイクル当たり１６０ｍｇの総用量でＩＶ又はＰＯ投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
デキサメタゾンが、１、２、４、５、８、９、１１、及び１２日目に２０ｍｇ、１サイクル当たり１６０ｍｇの総用量でＩＶ又はＰＯ投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する、請求項１〜１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、高リスク多発性骨髄腫を有する、請求項１〜１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、
ａ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、
ｂ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｃ）ｄｅｌ１７ｐ、
ｄ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｅ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｆ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｇ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐ
を含む１つ以上の染色体異常を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記微小残存病変陰性状態が、０．０１％、０．００１％、０．０００１％、又はそれらの組み合わせの感度で決定される、請求項１〜１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号２を含むヒトＣＤ３８の領域及び配列番号３を含むヒトＣＤ３８の領域に結合する、請求項１〜１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１〜１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｃ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ、又は
ｄ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬの、
重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１〜１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｃ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ、又は
ｄ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン又はプレドニゾンである、請求項１〜２に記載の方法。
【請求項２１】
前記陰性の微小残存病変が、前記対象由来の骨髄穿刺液試料中の骨髄腫細胞の量を評価することによって検出される、請求項１〜２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法が、無増悪生存事象も減少させる、請求項１〜２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記グルタミン酸誘導体が、レナリドミド、サリドマイド、又はポマリドミドである、請求項４に記載の方法。
【請求項２４】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、又はイキサゾミブである、請求項４に記載の方法。
【請求項２５】
高リスク多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法であって、前記患者に、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を、前記高リスク多発性骨髄腫を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記コルチコステロイドが、デキサメタゾンである、請求項２５〜２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記非コルチコステロイド化学療法剤が、グルタミン酸誘導体又はプロテアソーム阻害剤である、請求項２５〜２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記グルタミン酸誘導体が、レナリドミドである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
ａ）前記抗ＣＤ３８抗体が、２８日サイクルで週１回、サイクル１及び２の１、８、１５、及び２２日目に、２８日サイクルで２週間に１回、サイクル３〜６の間１日目及び１５日目に、その後、４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与され、
ｂ）レナリドミドが、２８日サイクルの１〜２１日目に約１０ｍｇ〜約２５ｍｇの間の用量で経口投与され、
ｃ）デキサメタゾンが、週１回、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの間の用量で投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
ａ）前記抗ＣＤ３８抗体が、２１日サイクルで週１回、サイクル１〜３の１、８、及び１５日目に、２１日サイクルで３週間に１回、サイクル４〜８の１日目に、その後、４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与され、
ｂ）ボルテゾミブが、２１日サイクルでサイクル１〜８の１、４、８、及び１１日目に、約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で皮下（ＳＣ）投与され、
ｃ）デキサメタゾンが、週１回、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの間の用量で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
デキサメタゾンが、１、２、４、５、８、９、１１、及び１２日目に２０ｍｇ、１サイクル当たり１６０ｍｇの総用量でＩＶ又はＰＯ投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
デキサメタゾンが、１、２、４、５、８、９、１１、及び１２日目に２０ｍｇ、１サイクル当たり１６０ｍｇの総用量でＩＶ又はＰＯ投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号２を含むヒトＣＤ３８の領域及び配列番号３を含むヒトＣＤ３８の領域に結合する、請求項２５〜３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２５〜３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２５〜３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｃ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ、又は
ｄ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬの、
重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｃ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ、又は
ｄ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン又はプレドニゾンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項４１】
前記コルチコステロイドが、デキサメタゾンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項４２】
前記非コルチコステロイド化学療法剤が、グルタミン酸誘導体又はプロテアソーム阻害剤である、請求項２５に記載の方法。
【請求項４３】
前記グルタミン酸誘導体が、レナリドミド、サリドマイド、又はポマリドミドである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記グルタミン酸誘導体が、レナリドミドである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、又はイキサゾミブである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、
ａ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、
ｂ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｃ）ｄｅｌ１７ｐ、
ｄ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｅ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｆ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｇ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐ
を含む１つ以上の染色体異常を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項４８】
前記対象が、高リスク難治性又は再発性多発性骨髄腫を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項４９】
前記方法が、前記コルチコステロイド及び前記非コルチコステロイド化学療法剤を受けている対象と比較して、前記対象の１つ以上の評価項目を改善する、請求項２５に記載の方法。
【請求項５０】
前記１つ以上の評価項目が、無増悪生存期間、全奏効率、非常に良好な部分奏効若しくはそれ以上、完全奏効若しくはそれ以上、又はこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記方法が、前記対象において微小残存病変陰性を達成する、請求項２５に記載の方法。
【請求項５２】
多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／又は疾患進行のリスクを低下させる方法であって、
前記対象に、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を投与して、微小残存病変陰性状態を達成することを含み、前記残存病変陰性状態が、再発及び／又は疾患進行のリスクの低下を示す、方法。
【請求項５３】
多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／又は疾患進行の可能性を予測する方法であって、
前記対象における微小残存病変状態を測定することを含み、前記対象が、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を受けており、
微小残存病変陽性状態が、再発及び／又は疾患進行の可能性を示す、方法。
【請求項５４】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
前記コルチコステロイドが、デキサメタゾンである、請求項５２〜５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記非コルチコステロイド化学療法剤が、グルタミン酸誘導体又はプロテアソーム阻害剤である、請求項５２〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
前記グルタミン酸誘導体が、レナリドミドである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
ａ）前記抗ＣＤ３８抗体が、２８日サイクルで週１回、サイクル１及び２の１、８、１５、及び２２日目に、２８日サイクルで２週間に１回、サイクル３〜６の間１日目及び１５日目に、その後、４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与され、
ｂ）レナリドミドが、２８日サイクルの１〜２１日目に約１０ｍｇ〜約２５ｍｇの間の用量で経口投与され、
ｃ）デキサメタゾンが、週１回、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの間の用量で投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
ａ）前記抗ＣＤ３８抗体が、２１日サイクルで週１回、サイクル１〜３の１、８、及び１５日目に、２１日サイクルで３週間に１回、サイクル４〜８の１日目に、その後、４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与され、
ｂ）ボルテゾミブが、２１日サイクルでサイクル１〜８の１、４、８、及び１１日目に、約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で皮下（ＳＣ）投与され、
ｃ）デキサメタゾンが、週１回、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの間の用量で投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
デキサメタゾンが、１、２、４、５、８、９、１１、及び１２日目に２０ｍｇ、１サイクル当たり１６０ｍｇの総用量でＩＶ又はＰＯ投与される、請求項５５〜６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記対象が、再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する、請求項５２〜６１のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
前記対象が、高リスク多発性骨髄腫を有する、請求項５２〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、
ａ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、
ｂ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｃ）ｄｅｌ１７ｐ、
ｄ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｅ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｆ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｇ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐ
を含む１つ以上の染色体異常を有する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号２を含むヒトＣＤ３８の領域及び配列番号３を含むヒトＣＤ３８の領域に結合する、請求項５２〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５２〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項５２〜６６のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
前記抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｃ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ、又は
ｄ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬの、
重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項５２〜６４のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
前記抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｃ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ、又は
ｄ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン又はプレドニゾンである、請求項５２〜５４のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
前記グルタミン酸誘導体が、レナリドミド、サリドマイド、又はポマリドミドである、請求項５６に記載の方法。
【請求項７２】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、又はイキサゾミブである、請求項５６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０１７年１０月３１日に出願された米国仮出願第６２／５７９，２３４号の利益を主張するものである。
【０００２】
（ＡＳＣＩＩテキストファイルでの資料の参照による組み込み）
本出願は、本出願と同時に提出された以下のＡＳＣＩＩテキストファイルに含まれる配列表を参照により組み込む。
ａ）ファイル名：０１４８２０２４００２＿ＳＥＱＵＥＮＣＥＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔ、２０１８年１０月３１日に作成、２０ＫＢのサイズ。
【０００３】
（発明の分野）
高リスク多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法、多発性骨髄腫を有する対象において微小残存病変陰性状態（negative minimal residual disease status）を達成する方法、及び多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／若しくは疾患進行の可能性を予測する、又はそのリスクを低下させる方法が開示される。
【背景技術】
【０００４】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、低い増殖指数及び延長された寿命を有する、骨髄中の分泌形質細胞の潜在的蓄積を特徴とするＢ細胞悪性疾患である。この疾患は、最終的に骨及び骨髄を攻撃し、骨格系の至るところで多数の腫瘍及び病変を生じる。全てのがんのおよそ１％及び全ての血液悪性疾患の１０％強が、ＭＭに起因し得る。ＭＭの発生率は高齢人口において増加し、診断時の年齢中央値は約６１歳である。
【０００５】
現在ＭＭに利用可能な療法としては、化学療法レジメン、幹細胞移植、ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）（サリドマイド）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）（ポマリドミド）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標）（イキサゾミブ）、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、ＦＡＲＡＤＹＫ（登録商標）（パノビノスタット）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロネート）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）、及びＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）が挙げられる。ビンクリスチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、及びプレドニゾン若しくはデキサメタゾンなどの化学療法剤の組み合わせを含む現在の治療プロトコルは、わずか約５％の完全寛解率しかもたらさず、生存期間中央値は、診断時からおよそ３６〜４８ヶ月である。高用量の化学療法を用いた後、骨髄又は末梢血単核球の自家移植を行う最近の進歩によって、完全寛解率及び寛解期間の増大がもたらされた。それにもかかわらず、全生存期間はわずかにしか延長されておらず、治癒の証拠は未だ得られていない。最終的には、インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）単独で又はステロイドとの併用での維持療法下でさえも、全てのＭＭ患者が再発するであろうと考えられる。
【０００６】
ＭＭに対する利用可能な薬剤治療レジメンの有効性は、低い細胞増殖速度及び９０％に及ぶ患者での薬剤耐性の獲得によって限定されている。染色体転座、がん遺伝子変異、抗アポトーシス経路及び生存経路などのシグナル伝達経路の調節障害、並びに骨髄（ＢＭ）ニッチが、ＭＭにおける薬剤耐性に寄与することが示唆されている（概説については、Ａｂｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ４：２１８６−２２０７，２０１３を参照のこと）。ＢＭニッチは、悪性形質細胞の増殖、生存、分化、遊走、及び薬物耐性に関与する（Ｍａｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２０１２、２０１２年１０月３日にオンラインで公開されたもの、ｄｏｉ：＿１０．１１５５／＿２０１２／＿１５７４９６）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
高リスク多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法であって、その患者に、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を、高リスク多発性骨髄腫を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法が本明細書に開示される。
【０００８】
多発性骨髄腫を有する対象において微小残存病変陰性状態を達成する方法であって、その対象に、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を、微小残存病変陰性状態を達成するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法も提供される。
【０００９】
多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／又は疾患進行の可能性を予測する方法であって、その対象における微小残存病変状態を測定することを含み、その対象が、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を受けており、微小残存病変陽性状態（positive minimal residual disease status）が、再発及び／又は疾患進行の可能性を示す、方法も提供される。
【００１０】
多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／又は疾患進行のリスクを低下させる方法であって、その対象に、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を投与して、微小残存病変陰性状態を達成することを含み、残存病変陰性状態が、再発及び／又は疾患進行のリスクを低下させる、方法が更に開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
発明の概要、並びに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むことで、更に理解される。開示の方法を説明する目的で、図面には、本開示の例示的実施形態が示されている。ただし、本方法は、ここに開示されている特定の実施形態に限定されるものではない。図面は、必ずしも縮尺どおりではなく、代わりに、実施形態を例示することが重視されている。図面は、以下のとおりである。
【図１】ＰＯＬＬＵＸ（ＭＭＹ３００３）試験における細胞遺伝学的リスク状態による無増悪で生存している多発性骨髄腫対象の割合（％）を示すグラフを示す。ＤＲｄ：ダラツムマブとレナリノミド及びデキサメタゾンとの組み合わせ。Ｒｄ：レナリノミド及びデキサメタゾン。高リスク：対象が、以下の染色体異常：ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、又はｄｅｌ１７ｐのうちの少なくとも１つを有する。標準リスク：対象が、前述の染色体異常のうちのいずれもの確認された不在を有する。
【図２】ＣＡＳＴＯＲ（ＭＭＹ３００４）試験における細胞遺伝学的リスク状態による無増悪で生存している多発性骨髄腫対象の割合（％）を示すグラフを示す。ＤＶｄ：ダラツムマブとボルテゾミブ及びデキサメタゾンとの組み合わせ、Ｖｄ：ボルテゾミブ及びデキサメタゾン。高リスク：対象が、以下の染色体異常：ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、又はｄｅｌ１７ｐのうちの少なくとも１つを有する。標準リスク：対象が、前述の染色体異常のうちのいずれかの確認された不在を有する。
【図３】ＰＯＬＬＵＸ試験（ＭＭＹ３００３、上）及びＣＡＳＴＯＲ試験（ＭＭＹ３００４、下）における指示ＭＲＤ陰性閾値でＭＲＤ陰性状態に達したｓＣＲ／ＣＲ患者の数を示す。
【図４Ａ】ＤＲｄ及びＲｄ治療アームにおける１０−４閾値でのＭＲＤ陰性によるＰＯＬＬＵＸ（ＭＭＹ３００３）試験の場合の無増悪で生存している多発性骨髄腫対象の割合（％）を経時的（日数）に示すグラフを示す。
【図４Ｂ】ＤＲｄ及びＲｄ治療アームにおける１０−５閾値でのＭＲＤ陰性によるＰＯＬＬＵＸ（ＭＭＹ３００３）試験の場合の無増悪で生存している多発性骨髄腫対象の割合（％）を経時的（日数）に示すグラフを示す。
【図４Ｃ】ＤＲｄ及びＲｄ治療アームにおける１０−６閾値でのＭＲＤ陰性によるＰＯＬＬＵＸ（ＭＭＹ３００３）試験の場合の無増悪で生存している多発性骨髄腫対象の割合（％）を経時的（日数）に示すグラフを示す。
【図５Ａ】ＤＶｄ及びＶｄ治療アームにおける１０−４閾値でのＭＲＤ陰性によるＣＡＳＴＯＲ（ＭＭＹ３００４）試験の場合の無増悪で生存している多発性骨髄腫対象の割合（％）を経時的（日数）に示すグラフを示す。
【図５Ｂ】ＤＶｄ及びＶｄ治療アームにおける１０−５閾値でのＭＲＤ陰性によるＣＡＳＴＯＲ（ＭＭＹ３００４）試験の場合の無増悪で生存している多発性骨髄腫対象の割合（％）を経時的（日数）に示すグラフを示す。
【図５Ｃ】ＤＶｄ及びＶｄ治療アームにおける１０−６閾値でのＭＲＤ陰性によるＣＡＳＴＯＲ（ＭＭＹ３００４）試験の場合の無増悪で生存している多発性骨髄腫対象の割合（％）を経時的（日数）に示すグラフを示す。
【図６Ａ】疑わしいＣＲ時にＭＲＤ陰性状態（閾値１０−５）であり、ＣＲ後にＭＲＤ陰性のままであったレスポンダーのＭＲＤプロファイルを示す。ベースライン（ｘ＝０）時及び経時的な悪性クローン頻度を示す。ＭＲＤ試料毎に黒色で印字された垂直方向の数は、ＭＲＤクローンカウントを示す。垂直点線は、その対象の臨床応答コールを示し、ラベルを下に印字している。この患者において２つのはっきりと異なる悪性クローン（三角形及び円形）が特定された。この対象は、ベースライン時にＭＲＤ陽性であり、疑わしいＣＲ時及び疑わしいＣＲ後にＭＲＤ陰性であった。
【図６Ｂ】疑わしいｓＣＲ時にＭＲＤ陰性状態（閾値１０−５）であり、ｓＣＲ後にＭＲＤ陰性のままであったレスポンダーのＭＲＤプロファイルを示す。ベースライン（ｘ＝０）時及び経時的な悪性クローン頻度を示す。ＭＲＤ試料毎に黒色で印字された垂直方向の数は、ＭＲＤクローンカウントを示す。垂直点線は、その対象の臨床応答コールを示し、ラベルを下に印字している。この患者において２つのはっきりと異なる腫瘍クローン（実線及び破線）が特定された。この対象は、ベースライン時にＭＲＤ陽性であり、疑わしいｓＣＲ時及び疑わしいｓＣＲ後にＭＲＤ陰性であった。
【図７Ａ】非レスポンダーの経時的なＭＲＤプロファイルを示す。ベースライン（ｘ＝０）時及び経時的な悪性クローン頻度を示す。垂直点線は、その対象の臨床応答コールを示し、ラベルを下に印字している。この患者において２つのはっきりと異なる腫瘍クローン（実線及び破線）が特定された。この対象は、各評価時点でＭＲＤ陽性であった（閾値１０−５）。
【図７Ｂ】非レスポンダーの経時的なＭＲＤプロファイルを示す。ベースライン（ｘ＝０）時及び経時的な悪性クローン頻度を示す。垂直点線は、その対象の臨床応答コールを示し、ラベルを下に印字している。この患者において２つのはっきりと異なる腫瘍クローン（実線及び破線）が特定された。この対象は、各評価時点でＭＲＤ陽性であった（閾値１０−５）。
【図７Ｃ】非レスポンダーの経時的なＭＲＤプロファイルを示す。ベースライン（ｘ＝０）時及び経時的な悪性クローン頻度を示す。垂直点線は、その対象の臨床応答コールを示し、ラベルを下に印字している。この患者において２つのはっきりと異なる腫瘍クローン（実線及び破線）が特定された。この対象は、各評価時点でＭＲＤ陽性であった（閾値１０−５）。
【図７Ｄ】非レスポンダーの経時的なＭＲＤプロファイルを示す。ベースライン（ｘ＝０）時及び経時的な悪性クローン頻度を示す。垂直点線は、その対象の臨床応答コールを示し、ラベルを下に印字している。この患者において２つのはっきりと異なる腫瘍クローン（実線及び破線）が特定された。この対象は、各評価時点でＭＲＤ陽性であった（閾値１０−５）。
【図８Ａ】最初に臨床応答を示し、その後、進行性疾患を経験した対象のＭＲＤプロファイルを示す。ベースライン（ｘ＝０）時及び経時的な悪性クローン頻度を示す。垂直点線は、その対象の臨床応答コールを示し、ラベルを下に印字している。この患者において３つのはっきりと異なる腫瘍クローン（実践、破線、及び点線）が特定された。この対象は、各評価時点でＭＲＤ陽性であった（閾値１０−５）。
【図８Ｂ】最初に臨床応答を示し、その後、進行性疾患を経験した対象のＭＲＤプロファイルを示す。ベースライン（ｘ＝０）時及び経時的な悪性クローン頻度を示す。垂直点線は、その対象の臨床応答コールを示し、ラベルを下に印字している。この患者において２つのはっきりと異なる腫瘍クローン（実線及び破線）が特定された。この対象は、各評価時点でＭＲＤ陽性であった（閾値１０−５）。
【図９Ａ】迅速な臨床応答を示したが、疑わしいＣＲ後に初めてＭＲＤ陰性に達した対象のＭＲＤプロファイルを示す。ベースライン（ｘ＝０）時及び経時的な悪性クローン頻度を示す。垂直点線は、その対象の臨床応答コールを示し、ラベルを下に印字している。この患者において２つのはっきりと異なる腫瘍クローン（実線及び破線）が特定された。この対象は、ベースライン時及び疑わしいＣＲ時にＭＲＤ陽性であり、治療開始後およそ３４０日時点でＭＲＤ陰性であった（閾値１０−５）。
【図９Ｂ】迅速な臨床応答を示したが、疑わしいＣＲ後に初めてＭＲＤ陰性に達した対象のＭＲＤプロファイルを示す。ベースライン（ｘ＝０）時及び経時的な悪性クローン頻度を示す。垂直点線は、その対象の臨床応答コールを示し、ラベルを下に印字している。この患者において２つのはっきりと異なる腫瘍クローン（実線及び破線）が特定された。この対象は、ベースライン時、疑わしいＣＲ時、治療開始後およそ１７０日及び２６０日時点でＭＲＤ陽性であり、治療開始後およそ３６０日時点でＭＲＤ陰性であった（閾値１０−５）。
【図１０Ａ】緩徐な臨床応答を示し、疑わしいＣＲ後にＭＲＤ陽性のままであった対象のＭＲＤプロファイルを示す。ベースライン（ｘ＝０）時及び経時的な悪性クローン頻度を示す。垂直点線は、その対象の臨床応答コールを示し、ラベルを下に印字している。この患者において２つのはっきりと異なる腫瘍クローン（実線及び破線）が特定された。この対象は、各評価時点でＭＲＤ陽性であった（閾値１０−５）。
【図１０Ｂ】緩徐な臨床応答を示し、疑わしいＣＲ後にＭＲＤ陽性のままであった対象のＭＲＤプロファイルを示す。ベースライン（ｘ＝０）時及び経時的な悪性クローン頻度を示す。垂直点線は、その対象の臨床応答コールを示し、ラベルを下に印字している。この患者において２つのはっきりと異なる腫瘍クローン（実線及び破線）が特定された。この対象は、各評価時点でＭＲＤ陽性であった（閾値１０−５）。
【図１０Ｃ】緩徐な臨床応答を示し、疑わしいＣＲ後にＭＲＤ陽性のままであった対象のＭＲＤプロファイルを示す。ベースライン（ｘ＝０）時及び経時的な悪性クローン頻度を示す。垂直点線は、その対象の臨床応答コールを示し、ラベルを下に印字している。この患者において２つのはっきりと異なる腫瘍クローン（実線及び破線）が特定された。この対象は、各評価時点でＭＲＤ陽性であった（閾値１０−５）。
【図１０Ｄ】緩徐な臨床応答を示し、疑わしいＣＲ後にＭＲＤ陽性のままであった対象のＭＲＤプロファイルを示す。ベースライン（ｘ＝０）時及び経時的な悪性クローン頻度を示す。垂直点線は、その対象の臨床応答コールを示し、ラベルを下に印字している。この患者において２つのはっきりと異なる腫瘍クローン（実線及び破線）が特定された。この対象は、各評価時点でＭＲＤ陽性であった（閾値１０−５）。
【図１１Ａ】ＰＯＬＬＵＸ（ＭＭＹ３００３）試験からの標準リスク患者における指示ＭＲＤ陰性閾値（１０−４、１０−５、又は１０−６）でのＭＲＤ陰性対象の割合（％）を示す。淡色バー：レナリノミド及びデキサメタゾンのみ（Ｒｄ）を受けた患者、暗色バー：ダラツムマブ、レナリノミド、及びデキサメタゾン（ＤＲｄ）を受けた患者。＊＊ｐ＜０．００５、＊＊＊ｐ＜０．０００１（指示ＤＲｄ対象群と指示Ｒｄ対象群との間）。
【図１１Ｂ】ＰＯＬＬＵＸ（ＭＭＹ３００３）試験からの高リスク患者における指示ＭＲＤ陰性閾値（１０−４、１０−５、又は１０−６）でのＭＲＤ陰性対象の割合（％）を示す。淡色バー：レナリノミド及びデキサメタゾンのみ（Ｒｄ）を受けた患者、暗色バー：ダラツムマブ、レナリノミド、及びデキサメタゾン（ＤＲｄ）を受けた患者。＊ｐ＜０．０５（指示ＤＲｄ対象群と指示Ｒｄ対象群との間）。
【図１２Ａ】ＣＡＳＴＯＲ（ＭＭＹ３００４）試験からの標準リスク患者における指示ＭＲＤ陰性閾値（１０−４、１０−５、又は１０−６）でのＭＲＤ陰性対象の割合（％）を示す。淡色バー：ボルテゾミブ及びデキサメタゾン（Ｖｄ）を受けた患者、暗色バー：ダラツムマブ、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン（ＤＶｄ）を受けた患者。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．００５（指示ＤＶｄ対象群と指示Ｖｄ対象群との間）。
【図１２Ｂ】ＣＡＳＴＯＲ（ＭＭＹ３００４）試験からの高リスク患者における指示ＭＲＤ陰性閾値（１０−４、１０−５、又は１０−６）でのＭＲＤ陰性対象の割合（％）を示す。淡色バー：ボルテゾミブ及びデキサメタゾン（Ｖｄ）を受けた患者、暗色バー：ダラツムマブ、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン（ＤＶｄ）を受けた患者。＊ｐ＜０．０５（ＤＶｄ対象群対Ｖｄ対象群）。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
開示される方法は、本開示の一部を形成する、添付の図面に関連してなされる以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。開示される方法は、本明細書に記載及び／又は図示の特定の方法に限定されないこと、更に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を例によって説明することのみを目的とし、請求項に記載の方法に限定することを意図しないことを理解されたい。
【００１３】
特別な記述がない限り、動作に関する可能なメカニズム又は形態、あるいは改善の理由についての説明は、説明のみを意図したものである。本開示の方法は、提案されている動作に関するメカニズム又は形態、あるいは改善の理由の是非によって制限されない。
【００１４】
数値の範囲が本明細書で列挙又は確立される場合、この範囲は、その端点、並びにその範囲内の全ての個々の整数及び有理数を含み、更に、これらの端点及び内部整数及び有理数の全ての様々な可能な組み合わせによって形成される、その中のより狭い範囲のそれぞれを含み、それらのより狭い範囲のそれぞれが明示的に列挙されたかのように、記載の範囲内の値のより大きい群の小群を形成する。数値の範囲が、本明細書において記載される値よりも大きいと本明細書に記載される場合、その範囲は有限であり、本明細書に記載される本発明の文脈内で動作可能である値によって、その上限が画定される。数値の範囲が、本明細書において記載される値よりも小さいと本明細書に記載される場合、その範囲は、それにもかかわらず、ゼロでない値によって、その下限が画定される。本発明の範囲が、範囲を定義する際に列挙される特定の値に限定されることを意図しない。範囲はいずれも包括的であり、組み合わせが可能である。
【００１５】
値が、先行詞「約」を用いて近似値として表現される場合、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。特定の数値に関する言及は、文脈上他に明記されない限り、少なくともその特定の値を含むものとする。
【００１６】
本明細書において、明確性のために、別々の実施形態の文脈において記載される、開示された方法の複数の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。逆に、簡潔のために単一の実施形態として記載された開示される方法の様々な特徴はまた、別個に、又は任意の下位の組み合わせで提供されてもよい。
【００１７】
本明細書で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数を含むものとする。
【００１８】
本明細書及び特許請求の範囲をとおして本明細書の諸態様に関する様々な用語が使用される。別途記載のない限り、そのような用語には、当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられるものとする。その他の具体的に定義される用語は、本明細書に提供される定義と一致する様式で解釈されるものとする。
【００１９】
本明細書で使用される「約」とは、数値範囲、カットオフ、又は特定の値に関連して使用される場合、列記された値が、列挙された値から最大１０％変動し得ることを示すために使用される。本明細書で使用される数値の多くが実験的に決定されるため、当業者であれば、かかる決定が、異なる実験間で異なる場合があり、多くの場合、異なるであろうことを理解するはずである。本明細書で使用される値は、この固有の変動によって過度に制限されるとみなされるべきではない。したがって、「約」という用語は、規定値からの±１０％以下の変動、±５％以下の変動、±１％以下の変動、±０．５％以下の変動、又は±０．１％以下の変動を包含するために使用する。
【００２０】
同様に、「を含む」という用語は、「から本質的になる」という用語及び「からなる」という用語によって包含される例を含むことを意図する。同様に、用語「から本質的になる」は、用語「からなる」によって包含される例を含むことを意図する。
【００２１】
「ＣＤ３８」とは、ヒトＣＤ３８タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ２８９０７）（同義語：ＡＤＰ−リボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、環状ＡＤＰ−リボースヒドロラーゼ１）を指す。ヒトＣＤ３８は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する。ＣＤ３８は、アミノ酸残基１〜２１が細胞質ドメインを表し、アミノ酸残基２２〜４２が膜貫通ドメインを表し、残基４３〜３００が細胞外ドメインを表す、シングルパスＩＩ型膜貫通タンパク質である。抗ＣＤ３８抗体は、例えば、国際公開第２００８／０３７２５７号、国際公開第２００８／０４７２４２号、及び国際公開第２００７／０４２３０９号に記載されている。
【００２２】
「抗体」という用語及び同様の用語は、広義に意図されており、モノクローナル抗体（マウス、ヒト、ヒト適合化、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体など）、抗体フラグメント、二重特異性又は多重特異性抗体、二量体、四量体、又は多量体抗体、及び一本鎖抗体を含む、免疫グロブリン分子を含む。
【００２３】
免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて５つの主要なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４として更に細かく分類される。いずれの脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて２つの明確に異なるタイプ、すなわちカッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に割り当てることができる。
【００２４】
「抗体フラグメント」とは、親完全長抗体の抗原結合特性を保持する免疫グロブリン分子の一部分を指す。例示的な抗体フラグメントは、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、２、及び／若しくは３、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、２、及び／若しくは３、重鎖可変領域（ＶＨ）、又は軽鎖可変領域（ＶＬ）である。抗体フラグメントには、ＶＬ、ＶＨ、定常軽鎖（ＣＬ）、及び（定常重鎖１）ＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメントと、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価のフラグメントであるＦ（ａｂ）２フラグメントと、ＶＨ及びＣＨＩドメインからなるＦｄフラグメントと、抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメントと、ＶＨドメイン又はＶＬドメインからなるドメイン抗体（ｄＡｂ）フラグメント（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６，１９８９）とが含まれる。ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、操作され、合成リンカーを介して一緒に連結して様々な種類の一本鎖抗体設計を形成することができ、ここでＶＨ／ＶＬドメインは、分子内で対合するか、又はＶＨドメイン及びＶＬドメインが別々の一本鎖抗体構築物によって発現される場合には分子間で対合して、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）又はダイアボディなどの一価の抗原結合部位を形成する。例えば、国際公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、同第１９９４／１３８０４号、及び同第１９９２／０１０４７号に記載されている。これらの抗体フラグメントは、当業者に既知の技法を使用して得られ、これらのフラグメントは、完全長抗体の場合と同じ方法で、有用性についてスクリーニングされる。
【００２５】
「単離された抗体」という語句は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体又は抗体フラグメントを指す（例えば、単離された抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、単離された抗ＣＤ３８抗体は、カニクイザル（Macaca fascicularis）（カニクイザル（cynomolgus））ＣＤ３８などのヒトＣＤ３８のオルソログなどの他の抗原に対して交差反応性を有し得る。更に、単離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まない場合がある。
【００２６】
抗体可変領域は、３つの「抗原結合部位」によって中断された「フレームワーク」領域からなる。抗原結合部位は、様々な用語を使用して定義される：（ｉ）相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＶＨ内に３つ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）及びＶＬ内に３つ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３））は、配列可変性に基づく（Ｗｕ  ａｎｄ  Ｋａｂａｔ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １３２：２１１−５０，１９７０、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１）、（ｉｉ）「超可変領域」（「ＨＶＲ」又は「ＨＶ」）（ＶＨ内に３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬ内に３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３））は、Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６：９０１−１７，１９８７）によって定義された構造において超可変性である抗体可変ドメインの領域を指す。他の用語は、「ＩＭＧＴ−ＣＤＲ」（Ｌｅｆｒａｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ  Ｃｏｍｐａｒａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：５５−７７，２００３）及び「特異性決定残基使用（ＳＤＲＵ）（Ａｌｍａｇｒｏ  Ｍｏｌ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔ，１７：１３２−４３，２００４）を含む。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇ）は、抗原結合部位についての標準的番号及び定義を提供する。ＣＤＲ、ＨＶ、及びＩＭＧＴの表記の間の対応については、Ｌｅｆｒａｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐａｒａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５−７７，２００３に記載されている。
【００２７】
「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」は、抗原結合部位として定義されたものを除く、可変領域の残りの配列である。抗原結合部位は上述のような様々な用語によって定義され得るため、フレームワークの正確なアミノ酸配列は抗原結合部位がどのように定義されたかによる。
【００２８】
「ヒト化抗体」とは、抗原結合部位が非ヒト種に由来し、フレームワーク領域がヒト免疫グロブリン配列に由来する、抗体を指す。ヒト化抗体はフレームワーク領域内に置換を含む可能性があることから、かかるフレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又は生殖細胞系列遺伝子配列の完全な複製物でなくてもよい。抗体が定常領域を有する場合、その定常領域もヒト起源の配列に由来する。ヒト化抗体との関連で使用される「に由来する」とは、問題の領域の配列が、それが基づく種由来の免疫グロブリンの対応する領域の配列と少なくとも８０％相同であることを意味する。
【００２９】
「ヒト適応」抗体又は「ヒトフレームワーク適応（ＨＦＡ）」抗体は、米国特許出願公開第２００９／０１１８１２７号に記載される方法に準じて適応されたヒト化抗体を指す。ヒト適応抗体は、ＣＤＲ１及びＣＤＲ２ループ並びに軽鎖ＣＤＲ３ループの一部の、最大のＣＤＲ及びＦＲ類似性、長さ適合性、及び配列類似性に基づいて、アクセプターヒトフレームワークを選択することによってヒト化される。
【００３０】
「ヒト抗体」とは、フレームワーク及び抗原結合部位の両方がヒト起源の配列に由来する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗体を指す。抗体が定常領域を含有する場合、定常領域もヒト起源の配列に由来する。ヒト抗体は、抗体の可変領域がヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合のヒト起源の配列に「由来する」重鎖可変領域又は軽鎖可変領域を含む。そのような系は、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及び本明細書に記載されるヒト免疫グロブリン遺伝子座を保有するマウスなど、トランスジェニックの非ヒト動物を含む。「ヒト抗体」は、例えば、フレームワーク又は抗原結合部位内に天然に存在する体細胞変異又は置換の意図的な導入により、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン配列と比較したアミノ酸相違を含み得る。典型的には、「ヒト抗体」のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一である。いくつかの例では、「ヒト抗体」は、例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２９６：５７−８６，２０００）に記載される、ヒトフレームワーク配列分析から得られたコンセンサスフレームワーク配列、又は例えば、Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３９７：３８５−９６，２０１０及び国際公開第２００９／０８５４６２号に記載される、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた合成ＨＣＤＲ３を含み得る。抗原結合部位が非ヒト種に由来する抗体は、「ヒト抗体」の定義には含まれない。
【００３１】
単離されたヒト化抗体は合成であり得る。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来するものであるが、合成ＣＤＲ及び／若しくは合成フレームワークを組み込んだファージディスプレイなどの系を用いて生成するか、又はインビトロ変異誘発を行って抗体の特性を向上させることができ、インビボのヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しない抗体を得ることができる。
【００３２】
「組換え抗体」には、組換え手段によって調製、発現、作製、又は単離された全ての抗体、例えば、ヒト免疫グロブリン遺伝子又はそれから調製されたハイブリドーマのトランスジェニック又はトランス染色体である動物（例えば、マウス）から単離された抗体（以下に更に記載される）、抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から単離された抗体、組換えコンビナトリアル抗体ライブラリから単離された抗体、並びにヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライスすることを含む任意の他の手段によって調製、発現、作製、又は単離された抗体、又はＦａｂアーム交換を使用してインビトロで生成された抗体が含まれる。
【００３３】
「モノクローナル抗体」とは、単一分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示し、又は二重特異性モノクローナル抗体の場合には、２つの別個のエピトープに対する二重結合特異性を示す。したがって、モノクローナル抗体とは、抗体重鎖からのＣ末端リシンの除去などの可能な周知の改変を除いて、各重鎖及び各軽鎖のアミノ酸組成が単一である抗体集団のことを指す。モノクローナル抗体は、抗体集団内で不均一なグリコシル化を有し得る。モノクローナル抗体は、単一特異性若しくは多重特異性、又は一価、二価、若しくは多価であり得る。二重特異性抗体は、モノクローナル抗体という用語に含まれる。
【００３４】
「エピトープ」とは、抗体が特異的に結合する抗原の一部分を指す。エピトープは、通常、アミノ酸又は多糖類側鎖などの部位の化学的に活性な（極性、非極性、又は疎水性など）表面基からなり、特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を有し得る。エピトープは、立体配座的な空間単位を形成する連続的な、かつ／又は不連続的なアミノ酸で構成されうる。不連続なエピトープでは、抗原の直鎖配列の異なる部分にあるアミノ酸が、タンパク質分子の折り畳みにより三次元空間でごく近接するようになる。
【００３５】
「変異体」とは、例えば、置換、挿入、又は欠失などの１つ以上の改変が参照ポリペプチド又は参照ポリヌクレオチドとは異なるポリペプチド又はポリヌクレオチドを指す。
【００３６】
「と組み合わせて」とは、２つ以上の治療薬が、対象に、混合物中に一緒に、又は単独の薬剤として同時に、又は単独の薬剤として任意の順序で順次に投与され得ることを意味する。
【００３７】
「治療する」、「治療」、及び同様の用語は、治療的治療及び予防的（prophylactic）又は予防的（preventative）措置の両方を指し、症状の重症度及び／又は頻度の低減、症状及び／又は症状の根本原因の排除、症状の頻度若しくは可能性及び／又は症状の根本原因の低減、多発性骨髄腫によって直接又は間接的に引き起こされる損傷の改善又は修復を含む。「治療」は、治療を受けていない対象の予想生存期間と比較して、生存期間を延長させることも含む。治療される対象には、状態若しくは疾患を有する対象、並びに状態若しくは疾患を有しやすい対象、又は状態若しくは疾患が予防される対象が含まれる。
【００３８】
「治療有効量」とは、必要な投与量で必要な期間にわたって所望の治療を達成するのに有効な開示される併用療法の量を指す。治療有効量は、対象の病状、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに対象に所望の応答を誘発する併用療法の能力によって異なり得る。治療有効量の例示的な指標としては、例えば、患者の健康状態の改善、腫瘍量の減少、腫瘍の成長の停止若しくは遅延、及び／又は体内の他の場所へのがん細胞の転移の不在が挙げられる。
【００３９】
「成長を阻害する」（例えば、腫瘍細胞などの細胞を指す場合）とは、併用療法の不在下で同じ細胞の成長と比較した、併用療法との接触時のインビトロ又はインビボ細胞成長における測定可能な減少を指す。インビトロ又はインビボでの細胞成長の阻害は、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９９％、又は約１００％であり得る。細胞成長の阻害は、様々な機構、例えば、抗体媒介ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、及び／若しくはＣＤＣ、アポトーシス、壊死によって、又は細胞増殖の阻害によって生じ得る。
【００４０】
「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」としては、あらゆる脊椎動物、例えば哺乳類及び非哺乳類、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類が挙げられる。用語「対象」及び「患者」は、本明細書で同じ意味で用いることができる。
【００４１】
以下の略語は、本開示全体をとおして使用される：骨髄穿刺液（ＢＭＡ）、完全奏効（ＣＲ）、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン（ＤＶｄ）、ダラツムマブ、レナリノミド、及びデキサメタゾン（ＤＲｄ）、国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）、国際病期分類システム（ＩＳＳ）、微小残存病変（ＭＲＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、部分奏効（ＰＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全奏効率（ＯＲＲ）、全生存期間（ＯＳ）、レナリノミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ）、厳密な完全奏効（ｓＣＲ）、疾患進行までの期間（ＴＴＰ）、ボルテゾミブ及びデキサメタゾン（Ｖｄ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、相補性決定領域（ＣＤＲ）、定常軽鎖（ＣＬ）、（定常重鎖１）ＣＨ１ドメイン、ダラツムマブ（ＤＡＲＡ）、重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ）、重鎖可変領域（ＶＨ）、レナリドミド（ＬＥＮ）、軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ）、軽鎖可変領域（ＶＬ）、患者（ｐｔｓ）。
【００４２】
高リスク多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法
高リスク多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法であって、その患者に、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を、高リスク多発性骨髄腫を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法が本明細書に開示される。
【００４３】
任意の抗ＣＤ３８抗体が開示される方法で使用され得る。例えば、抗ＣＤ３８抗体の可変領域は、既存の抗ＣＤ３８抗体から得られ、任意に、標準の方法を使用して完全長抗体としてクローニングされ得る。使用され得るＣＤ３８に結合する例示的な抗体可変領域は、国際公開第２００５／１０３０８３号、同第２００６／１２５６４０号、同第２００７／０４２３０９号、同第２００８／０４７２４２号、同第２０１２／０９２６１２号、同第２００６／０９９８７５号、及び同第２０１１／１５４４５３（Ａ１）号に記載されている。
【００４４】
抗ＣＤ３８抗体は、ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）を含むヒトＣＤ３８の領域及びＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）を含むヒトＣＤ３８の領域に結合し得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号２を含むヒトＣＤ３８の領域及び配列番号３を含むヒトＣＤ３８の領域に結合し、その抗体が、配列番号２内の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の残基、及び配列番号３内の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の残基に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号２を含むヒトＣＤ３８の領域内の少なくとも１つのアミノ酸及び配列番号３を含むヒトＣＤ３８の領域内の少なくとも１つのアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号２を含むヒトＣＤ３８の領域内の少なくとも２つのアミノ酸及び配列番号３を含むヒトＣＤ３８の領域内の少なくとも２つのアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号２を含むヒトＣＤ３８の領域内の少なくとも３つのアミノ酸及び配列番号３を含むヒトＣＤ３８の領域内の少なくとも３つのアミノ酸に結合する。配列番号２を含むヒトＣＤ３８の領域及び配列番号３を含むヒトＣＤ３８の領域に結合する抗体は、例えば、標準の方法を使用して、かつ本明細書に記載されるように、マウスを配列番号２及び３を含むアミノ酸配列を有するペプチドで免疫化し、例えば、ＥＬＩＳＡ又は変異誘発試験を使用して、得られた抗体をペプチドへの結合について特徴付けることによって生成され得る。
【００４５】
配列番号２を含むヒトＣＤ３８の領域及び配列番号３を含むヒトＣＤ３８の領域に結合する例示的な抗ＣＤ３８抗体は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）であり、これは、
・配列番号１２の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列、
・配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに／又は
・それぞれ、配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びにそれぞれ、配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【００４６】
抗ＣＤ３８抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号５のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み得る。
【００４７】
抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨの重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬの軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１５のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、例えば、抗ＣＤ３８抗体は、ｍＡｂ００３（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，８２９，６９３号に記載される）を含み得る。
【００４８】
抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨの重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬの軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１７のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、例えば、抗ＣＤ３８抗体は、ｍＡｂ０２４（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，８２９，６９３号に記載される）を含み得る。
【００４９】
抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨの重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬの軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１９のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、例えば、抗ＣＤ３８抗体は、ＭＯＲ−２０２（ＭＯＲ−０３０８７）（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，０８８，８９６号に記載される）を含み得る。
【００５０】
抗ＣＤ３８抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨの重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬの軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２１のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、例えば、抗ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブ（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１５３，７６５号に記載される）を含み得る。いくつかの態様では、イサツキシマブのＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表され得る。
【００５１】
本明細書に開示される抗体と実質的に同一の抗体が、開示される方法で使用され得る。「実質的に同一」という用語は、本明細書に開示される抗体と比較して、抗体重鎖又は軽鎖アミノ酸配列が同一であるか、又は「ごくわずかな相違」を有することを意味する。ごくわずかな相違とは、抗体の特性に悪影響を及ぼさない抗体重鎖又は軽鎖における１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個のアミノ酸の置換である。抗体配列は、例えば、Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ  ｖ．９．０．０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）のＡｌｉｇｎＸモジュールの初期設定を使用してペアワイズアライメントによって比較され得る。開示される抗体のタンパク質配列を問い合わせ配列として使用して、例えば、関連配列を確認するための公開データベース又は特許データベースに対して検索を行うことができる。かかる検索を実行するために使用される例示的なプログラムは、初期設定を使用する、ＸＢＬＡＳＴ若しくはＢＬＡＳＴＰプログラム（ｈｔｔｐ＿／／ｗｗｗ＿ｎｃｂｉ＿ｎｌｍ／ｎｉｈ＿ｇｏｖ）、又はＧｅｎｏｍｅＱｕｅｓｔ（商標）（ＧｅｎｏｍｅＱｕｅｓｔ（Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ））スイートである。開示される抗体と実質的に同一の抗体は、例えば、開示される抗体のアミノ酸配列に保存的修飾を行うことによって生成され得る。「保存的修飾」とは、アミノ酸配列を含有する抗体の結合特性に有意に影響する又はこれを変えることのないアミノ酸の修飾のことを指す。保存的修飾には、アミノ酸置換、付加、及び欠失が含まれる。「保存的置換」とは、アミノ酸が類似の側鎖を有するアミノ酸残基に置き換えられる置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは十分に定義されており、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン）、芳香族側鎖（例えば、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、チロシン）、脂肪族側鎖（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン）、アミド（例えば、アスパラギン、グルタミン）、β分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、及び含硫黄側鎖（システイン、メチオニン）を有するアミノ酸を含む。更に、アラニンスキャニング変異誘発について以前に説明されているように（ＭａｃＬｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  Ｓｕｐｐｌ  ６４３：５５−６７、Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ａｄｖ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  ３５：１−２４）、ポリペプチド内のいずれの天然残基もアラニンで置換され得る。開示される方法で使用される抗ＣＤ３８抗体に行われ得る例示的な置換には、例えば、類似の電荷、疎水性、又は化学両論的特性を有するアミノ酸での保存的置換が含まれる。保存的置換は、例えば、安定性若しくは親和性を含む抗体の特性を改善するために、又は抗���エフェクター機能を改善するためにも行われ得る。１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個のアミノ酸置換が、例えば、抗ＣＤ３８抗体の重鎖及び／又は軽鎖に行われ得る。更に、アラニンスキャニング変異誘発について以前に説明されているように（ＭａｃＬｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  Ｓｕｐｐｌ  ６４３：５５−６７，１９９８、Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  ３５：１−２４，１９９８）、重鎖及び／又は軽鎖内のいずれの天然残基もアラニンで置換され得る。好適なアミノ酸置換は、かかる置換が所望された時点で当業者によって決定され得る。アミノ酸置換は、例えば、ＰＣＲ変異誘発（米国特許第４，６８３，１９５号に開示される）によって行われ得る。変異体のライブラリは、周知の方法を使用して、例えば、１１個のアミノ酸（Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ）をコードするランダム（ＮＮＫ）コドン又は非ランダムコドン（例えば、ＤＶＫコドン）を使用し、所望の特性を有する変異体についてライブラリをスクリーニングすることによって生成され得る。生成された変異体は、本明細書に記載の方法を用いて、そのＣＤ３８への結合及びＡＤＣＣを誘発する能力について試験することができる。
【００５２】
抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプのものであり得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプのものである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプのものである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ３アイソタイプのものである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプのものである。
【００５３】
開示される方法で使用される抗ＣＤ３８抗体は、例えば、ファージがヒト免疫グロブリン又はその一部分、例えば、Ｆａｂ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、又は非対合若しくは対合抗体可変領域を発現するように操作されたファージディスプレイライブラリから新たに選択される場合もある（Ｋｎａｐｐｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２９６：５７−８６，２０００、Ｋｒｅｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈ  ２５４：６７−８４，２００１、Ｖａｕｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：３０９−３１４，１９９６、Ｓｈｅｅｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＩＴＡＳ（ＵＳＡ）９５：６１５７−６１６２，１９９８、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２２７：３８１，１９９１、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２２２：５８１，１９９１）。ＣＤ３８結合可変ドメインは、例えば、Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ（２０１０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３９７：３８５−９６及び国際公開第２００９／０８５４６２号に記載されるバクテリオファージｐＩＸコートタンパク質との融合タンパク質として抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を発現するファージディスプレイライブラリから単離され得る。抗体ライブラリをヒトＣＤ３８細胞外ドメインへの結合に関してスクリーニングし、得られた陽性クローンを更に特徴付け、クローンライセートからＦａｂを単離した後、完全長抗体としてクローニングすることができる。ヒト抗体を単離するためのそのようなファージディスプレイ法は、当技術分野にて確立されている。例えば、米国特許第５，２２３，４０９号、米国特許第５，４０３，４８４号、米国特許第５，５７１，６９８号、米国特許第５，４２７，９０８号、米国特許第５，５８０，７１７号、米国特許第５，９６９，１０８号、米国特許第６，１７２，１９７号、米国特許第５，８８５，７９３号、米国特許第６，５２１，４０４号、米国特許第６，５４４，７３１号、米国特許第６，５５５，３１３号、米国特許第６，５８２，９１５号、及び米国特許第６，５９３，０８１号を参照されたい。
【００５４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８への結合について参照抗体と競合し、この参照抗体は、
ａ）配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、
ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｃ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｄ）ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）、
ｅ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨの重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬの軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３、
ｆ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｇ）ｍＡｂ００３、
ｈ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨの重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬの軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３、
ｉ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｊ）ｍＡｂ０２４、
ｋ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨの重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬの軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３、
ｌ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｍ）ＭＯＲ−２０２（ＭＯＲ−０３０８７）、
ｎ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨの重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬの軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３、
ｏ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｐ）イサツキシマブ、又は
ｑ）ａ）〜ｐ）の任意の組み合わせを含む。
【００５５】
抗体は、周知のインビトロ方法を使用して、ＣＤ３８への結合についての参照抗体（上記のａ）〜ｑ）の参照抗体など）との競合について評価され得る。例示的な方法では、ＣＤ３８を組換えにより発現するＣＨＯ細胞を非標識参照抗体と４℃で１５分インキュベートした後、過剰量の蛍光標識した試験抗体と４℃で４５分インキュベートすることができる。ＰＢＳ／ＢＳＡ中での洗浄後、常法を用いてフローサイトメトリーにより蛍光を測定することができる。別の例示的な方法では、ヒトＣＤ３８の細胞外部分が、ＥＬＩＳＡプレートの表面上に被覆され得る。過度の非標識参照抗体が約１５分間にわたって添加され、その後、ビオチン化試験抗体が添加され得る。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中で洗浄後、試験ビオチン化抗体の結合を、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ストレプトアビジンと、標準的な方法を用いて検出されたシグナルとを用いて検出し得る。この競合アッセイでは、参照抗体が標識されていてもよく、試験抗体が標識されていなくてもよい。参照抗体が試験抗体の結合を阻害するか、又は試験抗体が参照抗体の結合を少なくとも約９０％、９５％、又は１００％阻害する場合、試験抗体は参照抗体と競合する。試験抗体のエピトープは、例えば、既知の方法を使用したペプチドマッピング又は水素／重水素保護アッセイによって、又は結晶構造決定によって更に定義され得る。
【００５６】
抗ＣＤ３８抗体は、抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞性食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、又はアポトーシスによってＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＡＤＣＣによってＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＡＤＣＰによってＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤＣによってＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、アポトーシスによってＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、ＣＤＣ、及びアポトーシスの任意の組み合わせによってＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する。
【００５７】
「抗体依存性細胞傷害」、「抗体依存性細胞媒介細胞傷害」、又は「ＡＤＣＣ」は、エフェクター細胞に発現されるＦｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）による、抗体被覆標的細胞の、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、マクロファージ、及び好中球などの溶解活性を有するエフェクター細胞との相互作用に依存する、細胞死を誘導する機構である。例えば、ＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩａを発現し、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩａを発現する。ＣＤ３８発現ＭＭ細胞などの抗体被覆標的細胞の死滅は、膜孔形成タンパク質及びプロテアーゼの分泌を通してのエフェクター細胞活性の結果として生じる。抗ＣＤ３８抗体のＡＤＣＣ活性を評価するために、この抗体は、免疫エフェクター細胞と組み合わせてＣＤ３８発現細胞に添加され得、これらが抗原／抗体複合体によって活性化されて、標的細胞の細胞溶解がもたらされ得る。細胞溶解は、溶解した細胞からの標識（例えば、放射性基質、蛍光染料、又は天然の細胞内タンパク質）の放出によって検出され得る。そのようなアッセイの例示的なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びＮＫ細胞が挙げられる。ＣＤ３８を発現する多発性骨髄腫細胞株又は初代ＭＭ細胞を標的細胞として用いることができる。例示的なアッセイでは、ルシフェラーゼを発現するように操作したＭＭ細胞株を抗ＣＤ３８抗体とインキュベートする。新たに単離されたＰＢＭＣエフェクター細胞が４０：１の標的：エフェクター細胞比で標的に添加される。ＰＢＭＣの添加の４時間後、ルシフェリンが添加され、生存ＭＭ細胞から放出される結果として生じた生物発光シグナルがルミノメータ（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して２０分以内に決定され得、ＭＭ細胞のＡＤＣＣ割合が、式：ＡＤＣＣ％＝１−（ＰＢＭＣの不在下での平均生物発光シグナル／ＰＢＭＣの存在下での平均生物発光シグナル）×１００％を使用して計算され得る。開示される方法で使用される抗ＣＤ３８抗体は、ＡＤＣＣを約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％、９０％、又は１００％誘導し得る。
【００５８】
「補体依存性細胞傷害」又は「ＣＤＣ」とは、標的結合抗体のＦｃエフェクタードメインが補体成分Ｃ１ｑに結合してそれを活性化し、次いで、補体カスケードを活性化して標的細胞死をもたらす、細胞死を誘導するための機構を指す。補体の活性化はまた、標的細胞表面に対する補体成分の沈着を生じさせ得、白血球への補体受容体（例えば、ＣＲ３）の結合によって、ＡＤＣＣを促進する。例示的なアッセイでは、Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者から単離された初代ＢＭ−ＭＮＣ細胞が、抗ＣＤ３８抗体及び１０％プールヒト血清に由来する補体で、０．３〜１０μｇ／ｍＬの濃度で１時間処理され、初代ＣＤ３８＋  ＭＭ細胞の生存が、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ９６：２８４−２９０，２０１１、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  １（１０）：ｅ４１，２０１１に記載される技法を使用してフローサイトメトリーによって決定され得る。ＭＭ細胞溶解の割合は、本明細書に記載されるアイソタイプ対照に対して決定することができる。開示される方法で使用される抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤＣを約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％誘導し得る。
【００５９】
「抗体依存性細胞食作用」又は「ＡＤＣＰ」とは、マクロファージ又は樹状細胞などの食細胞による取り込みによって抗体被覆標的細胞を排除する機構を指す。ＡＤＣＰは、エフェクター細胞として単球由来マクロファージを使用し、かつＧＦＰ又は他の標識分子を発現するように操作された標的細胞としてＣＤ３８を発現するＤａｕｄｉ細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２１３（商標））、Ｂ細胞白血病、又はリンパ腫瘍細胞を使用することによって評価され得る。エフェクター：標的細胞比は、例えば、４：１であり得る。エフェクター細胞は、標的細胞と共に４時間にわたり、抗ＣＤ３８抗体と共に又はそれなしでインキュベートされ得る。インキュベーション後、細胞は、アクターゼを用いて剥離できる。マクロファージは、蛍光標識に結合した抗ＣＤ１１ｂ抗体及び抗ＣＤ１４抗体により識別され得るが、貪食作用の割合は、標準的な方法を用いて、ＣＤ１１＋及びＣＤ１４＋マクロファージにおけるＧＦＰ蛍光の割合（％）に基づいて決定され得る。開示される方法で使用される抗ＣＤ３８抗体は、ＡＤＣＰを約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％誘導し得る。
【００６０】
抗ＣＤ３８抗体のＦｃ部分は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）などの抗体エフェクター機能を媒介することができる。かかる機能は、Ｆｃエフェクタードメイン（複数可）の食作用活性若しくは溶解活性を有する免疫細胞上のＦｃ受容体への結合によって、又はＦｃエフェクタードメイン（複数可）の補体系の成分への結合によって媒介され得る。典型的には、Ｆｃ結合細胞又は補体成分によって媒介される作用（複数可）は、標的細胞、例えばＣＤ３８発現細胞の阻害及び／又は枯渇をもたらす。ヒトＩｇＧアイソタイプ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４は、エフェクター機能について異なる能力を呈する。ＡＤＣＣは、ＩｇＧ１及びＩｇＧ３によって媒介され得、ＡＤＣＰは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４によって媒介され得、ＣＤＣは、ＩｇＧ１及びＩｇＧ３によって媒介され得る。
【００６１】
抗ＣＤ３８抗体によって誘発されるＡＤＣＣは、抗体Ｆｃ内のある特定の置換によって増強され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、アミノ酸２５６、２９０、２９８、３１２、３５６、３３０、３３３、３３４、３６０、３７８、４３０位、又はそれらの任意の組み合わせでのＦｃ領域内の置換を含み、この残基番号付けは、ＥＵインデックスに従う（米国特許第６，７３７，０５６号に記載の置換）。
【００６２】
抗ＣＤ３８抗体によって誘発されるＡＤＣＣは、抗体オリゴ糖成分を操作することによっても増強され得る。ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ３は、Ａｓｎ２９７でＮ−グリコシル化されており、グリカンの大部分は、二分岐Ｇ０、Ｇ０Ｆ、Ｇ１、Ｇ１Ｆ、Ｇ２、又はＧ２Ｆ形態である。操作されていないＣＨＯ細胞によって産生された抗体は、典型的には、少なくとも約８５％のグリカンフコース含有量（すなわち、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコース単糖の量）を有する。Ｆｃ領域に付加された二分岐の複合体型オリゴ糖からのコアフコースの除去は、抗原結合又はＣＤＣ活性を変更することなく、ＦｃγＲＩＩＩａ結合の改善によって抗体のＡＤＣＣを増強する。かかる修飾抗体は、培養物の浸透圧の制御（Ｋｏｎｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６４：２４９−６５，２０１２）；かかる改変抗体は、培養物の浸透圧の制御（Ｋｏｎｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６４：２４９−６５，２０１２）、変異体ＣＨＯ株Ｌｅｃ１３の宿主細胞株としての適用（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：２６７３３−２６７４０，２００２）、変異体ＣＨＯ株ＥＢ６６の宿主細胞株としての適用（Ｏｌｉｖｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＭＡｂｓ  ２（４），２０１０；印刷に先立つ電子公開、ＰＭＩＤ：２０５６２５８２）、ラットハイブリドーマ細胞株ＹＢ２／０の宿主細胞株としての適用（Ｓｈｉｎｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：３４６６−３４７３，２００３）、特にα１，６−フコシルトランスフェラーゼ（ＦＵＴ８）遺伝子に対する低分子干渉ＲＮＡの導入（Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｅｎｇ  ８８：９０１−９０８，２００４）、又はβ−１，４−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ及びゴルジα−マンノシダーゼＩＩ又は強力なアルファ−マンノシダーゼＩ阻害剤、例えば、キフネンシン（Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８１：５０３２−５０３６，２００６、Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｅｎｇ  ９３：８５１−８６１，２００６、Ｘｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｅｎｇ  ９９：６５２−６５，２００８）などの、二分岐複合型のＦｃオリゴ糖を有する比較的高度に脱フコシル化された抗体の発現を成功させることが報告されている様々な方法を使用して得られ得る。
【００６３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約０％〜約１５％間の、例えば、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又は０％のフコース含有量を有する二分岐グリカン構造を有し得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又は０％のフコース含有量を有する二分岐グリカン構造を含む。Ｆｃ領域内の置換及び減少したフコース含有量は、抗ＣＤ３８抗体のＡＤＣＣ活性を増強することができる。
【００６４】
フコース含有量は、複数の方法、例えば、１）国際公開第２００８／０７７５４６２号に記載される、Ｎ−グリコシダーゼＦ処理試料（例えば、複合体、ハイブリッド、並びにオリゴマンノース構造及び高マンノース構造）のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦの使用、２）Ａｓｎ２９７グリカンの酵素放出、その後の誘導体化、並びに蛍光検出でのＨＰＬＣ（ＵＰＬＣ）及び／又はＨＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）による検出／定量化、３）第１のＧｌｃＮＡｃ単糖類と第２のＧｌｃＮＡｃ単糖類との間を切断し、フコースを第１のＧｌｃＮＡｃに付加されたままにさせる、Ｅｎｄｏ  Ｓ又は他の酵素によるＡｓｎ２９７グリカンの処理を伴うか又はこの処理なしでの、天然又は還元ｍＡｂのインタクトプロテイン分析、４）酵素消化（例えば、トリプシン又はエンドペプチダーゼＬｙｓ−Ｃ）による抗体の構成ペプチドへの消化、その後のＨＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）による分離、検出、及び定量、５）Ａｓｎ２９７でのＰＮＧａｓｅ  Ｆを用いた特異的酵素脱グリコシル化による抗体タンパク質からの抗体オリゴ糖の分離によって、特徴付け及び定量化され得る。このようにして放出されたオリゴ糖は、フルオロフォアで標識化され、実験的質量と理論的質量との比較によるマトリックス支援型レーザー脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ）質量分析によるグリカン構造の微細な特徴付け、イオン交換ＨＰＬＣ（ＧｌｙｃｏＳｅｐ  Ｃ）によるシアリル化度の決定、順相ＨＰＬＣ（ＧｌｙｃｏＳｅｐ  Ｎ）による親水性基準に従うオリゴ糖形態の分離及び定量化、並びに高性能キャピラリー電気泳動レーザー誘導蛍光（ＨＰＣＥ−ＬＩＦ）によるオリゴ糖の分離及び定量化を可能にする様々な相補的技法によって分離及び特定され得る。
【００６５】
抗ＣＤ３８抗体は、ある範囲の親和性（ＫＤ）でヒトＣＤ３８に結合し得る。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、当業者によって実行される表面プラズモン共鳴又はＫｉｎｅｘａ法によって決定される、約１×１０−８Ｍ以下、例えば、５×１０−９Ｍ、１×１０−９Ｍ、５×１０−１０Ｍ、１×１０−１０Ｍ、５×１０−１１Ｍ、１×１０−１１Ｍ、５×１０−１２Ｍ、１×１０−１２Ｍ、５×１０−１３Ｍ、１×１０−１３Ｍ、５×１０−１４Ｍ、１×１０−１４Ｍ、５×１０−１５Ｍ、又はそれらの任意の範囲若しくは値のＫＤでＣＤ３８に結合し得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、１×１０−８Ｍ以下の親和性でＣＤ３８に結合し得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、１×１０−９Ｍ以下の親和性でＣＤ３８に結合し得る。
【００６６】
抗体親和性は、当業者に既知のＫｉｎＥｘＡ器具、ＥＬＩＳＡ、又は競合的結合アッセイを使用して測定され得る。特定の抗体／ＣＤ３８相互作用の測定された親和性は、異なる条件下（例えば、浸透圧、ｐＨ）で測定された場合に異なり得る。したがって、親和性及び他の結合パラメータ（例えば、ＫＤ、Ｋｏｎ、Ｋｏｆｆ）の測定は、典型的には、標準化条件及び標準化緩衝液を用いて行われる。当業者であれば、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ  ３０００又はＰｒｏｔｅＯｎを使用した親和性測定の内部誤差（標準偏差（ＳＤ）として測定される）が、典型的には、典型的な検出限界内の測定結果の５〜３３％の範囲内であり得ることを理解するであろう。したがって、ＫＤとの関連での「約」という用語は、アッセイにおける典型的な標準偏差を反映する。例えば、ＫＤが１×１０−９Ｍの場合の典型的なＳＤは、±０．３３×１０−９Ｍ以下である。
【００６７】
多発性骨髄腫を有する対象に投与される抗ＣＤ３８抗体の用量は、治療される疾患を緩和するか、又はそれを少なくとも部分的に阻止するのに十分な量（「治療有効量」）であり、約０．００５ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５ｍｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ若しくは約５ｍｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、又は約４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、若しくは約２４ｍｇ／ｋｇを含む。好適な用量としては、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ｍｇ／ｋｇが挙げられる。
【００６８】
抗ＣＤ３８抗体の固定単位用量、例えば、５０、１００、２００、５００、若しくは１０００ｍｇが投与される場合もあり、又はこの用量は、患者の表面積に基づいて、例えば、５００、４００、３００、２５０、２００、若しくは１００ｍｇ／ｍ２であり得る。通常、ＭＭを治療するために１〜８回の間の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８回）が投与され得るが、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、又はそれ以上の用量が投与される場合がある。
【００６９】
抗ＣＤ３８抗体の投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、又はそれ以上後に繰り返され得る。治療コースを繰り返してもよく、長期にわたる投与も同様に可能である。繰り返し投与は、同一用量であっても異なる用量であってもよい。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、静脈内注入により、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで１週間間隔で８週間にわたって投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで２週間毎に更に１６週間にわたって投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで４週間毎に投与され得る。
【００７０】
抗ＣＤ３８抗体は、例えば、６ヶ月又はそれ以上の期間にわたって週１回などの維持療法によって投与され得る。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、２４、１２、８、６、４、又は２時間毎の単回投与又は分割投与を用いて、若しくはこれらの併用を用いて、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの量の１日投薬量として、例えば、１日当たり０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇで、治療開始後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０日目のうちの少なくとも１日に、あるいは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０週目のうちの少なくとも１週に、あるいはこれらの組み合わせで提供されてもよい。
【００７１】
抗ＣＤ３８抗体は、多発性骨髄腫の発症のリスクを低下させ、多発性骨髄腫進行における事象の発生の開始を遅延させ、かつ／又は多発性骨髄腫が寛解期に入ったときに再発のリスクを低下させるために、予防的に投与される場合もある。
【００７２】
例示的なコルチコステロイドとしては、例えば、グルココルチコイド（例えば、コルチソール）、プレドニゾン、又はデキサメタゾンが挙げられる。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドトはデキサメタゾンである。したがって、これらの方法は、対象に、抗ＣＤ３８抗体、デキサメタゾン、及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を、高リスク多発性骨髄腫を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含み得る。
【００７３】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、約８０ｍｇで週１回投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、約４０ｍｇで週１回投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、週２回投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、週４回投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、週１回投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、経口投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドトは、デキサメタゾンである。
【００７４】
例示的な非コルチコステロイド化学療法剤としては、グルタミン酸誘導体又はプロテアソーム阻害剤が挙げられる。例示的なグルタミン酸誘導体としては、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））又はサリドマイド類似体、例えば、ＣＣ−５０１３（レナリドミド、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、ポマリドミド、又はＣＣ４０４７（Ａｃｔｉｍｉｄ（商標））が挙げられる。いくつかの実施形態では、グルタミン酸誘導体は、レナリドミドである。したがって、これらの方法は、対象に、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及びレナリドミドの治療有効量を、高リスク多発性骨髄腫を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含み得る。
【００７５】
いくつかの実施形態では、レナリノミドは、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇの間で１日１回投与される。いくつかの実施形態では、レナリノミドは、約２５ｍｇで１日１回投与される。
【００７６】
例示的なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、カルフィルゾミブ、又はイキサゾミブが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。したがって、これらの方法は、対象に、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及びボルテゾミブの治療有効量を、高リスク多発性骨髄腫を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含み得る。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ボルテゾミブは、約１．５ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。いくつかの実施形態では、ボルテゾミブは、約１．３ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。いくつかの実施形態では、ボルテゾミブは、約１．３ｍｇ／ｍ２〜約１．５ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。いくつかの実施形態では、ボルテゾミブは、約１．３ｍｇ／ｍ２で週２回投与される。いくつかの実施形態では、ボルテゾミブは、皮下注射によって投与される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、対象に、抗ＣＤ３８抗体、デキサメタゾン、及びレナリドミドの治療有効量を、高リスク多発性骨髄腫を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、対象に、抗ＣＤ３８抗体、デキサメタゾン、及びボルテゾミブの治療有効量を、高リスク多発性骨髄腫を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、対象に、抗ＣＤ３８抗体、デキサメタゾン、レナリドミド、及びボルテゾミブの治療有効量を、高リスク多発性骨髄腫を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含み得る。
【００７９】
対象は、以下の細胞遺伝学的異常：ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３、又はｄｅｌ１７ｐのうちの１つ以上を有する場合、「高リスク」として分類され得る。したがって、高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、
ａ．ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、
ｂ．ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｃ．ｄｅｌ１７ｐ、
ｄ．ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｅ．ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｆ．ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｇ．ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐを含む１つ以上の染色体異常を有し得る。
【００８０】
対象は、以下の細胞遺伝学的異常：ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３、又はｄｅｌ１７ｐのいずれも有さない場合、「標準リスク」として分類され得る。
【００８１】
細胞遺伝学的異常は、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって検出され得る。両方の染色体転座において、がん遺伝子は、染色体１４ｑ３２上のＩｇＨ領域に転座され、これらの遺伝子の調節障害がもたらされる。ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）は、線維芽細胞成長因子受容体３（ＦＧＦＲ３）及び多発性骨髄腫ＳＥＴドメイン含有タンパク質（ＭＭＳＥＴ）（別名、ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２）の転座を伴い、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）は、ＭＡＦ転写因子Ｃ−ＭＡＦの転座を伴う。１７ｐ欠失（ｄｅｌ１７ｐ）は、ｐ５３遺伝子座の喪失を伴う。
【００８２】
対象は、未処置の多発性骨髄腫、再発性多発性骨髄腫、又は難治性多発性骨髄腫を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は、高リスク難治性及び／又は再発性多発性骨髄腫を有する。
【００８３】
治療方法は、コルチコステロイド及び非コルチコステロイド化学療法剤を受けている対象と比較して、対象の１つ以上の評価項目（outcome measurement）を改善することができる。例示的な評価項目は、無増悪生存期間、全奏効率、非常に良好な部分奏効若しくはそれ以上（very good partial response or better）、完全奏効若しくはそれ以上（complete response or better）、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【００８４】
これらの方法は、それらの対象において微小残存病変陰性（minimal residual disease-negativity）を達成することができる。微小残存病変陰性状態は、０．０１％（１０−４）、０．００１％（１０−５）、０．０００１％（１０−６）、又はそれらの組み合わせの感度で決定され得る。陰性の微小残存病変（negative minimal residual disease）は、対象由来の骨髄穿刺液試料中の骨髄腫細胞の量を評価することによって検出され得る。
【００８５】
抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤は、任意の好都合な時間枠にわたって投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤は、任意の順序で順次に投与される。例示的な投与スケジュールとしては、以下が挙げられる。
・ダラツムマブは、サイクル１〜３の場合、週１回（１、８、及び１５日目）、サイクル４〜８の間、４週間に１回（１日目）、その後、４週間に１回、１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与され得る。ボルテゾミブは、サイクル１〜８の１、４、８、及び１１日目に、１．３ｍｇ／ｍ２の用量で皮下（ＳＣ）投与され得る。デキサメタゾンは、１、２、４、５、８、９、１１、及び１２日目に２０ｍｇ、１サイクル当たり１６０ｍｇの総用量で経口投与され得る。
・ダラツムマブは、サイクル１及び２の間、８週間にわたって週１回（１、８、１５、及び２２日目）、１６週間にわたって２週間に１回（１及び１５日目）（サイクル３〜６）、その後、４週間に１回、１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与され得る。レナリドミドは、クレアチニンクリアランスが６０ｍＬ／分を超える場合、各サイクルの１〜２１日目に２５ｍｇの用量で（又はクレアチニンクリアランスが３０〜６０ｍＬ／分である場合、１日１０ｍｇの用量で）経口投与され得、デキサメタゾンは、４０ｍｇの用量で週１回投与され得る。ダラツムマブ群について、デキサメタゾンの用量が分割されてもよく、デキサメタゾンは、注入関連反応の予防薬として注入前に２０ｍｇの用量で投与されてもよく、２０ｍｇが翌日に投与されてもよい。
【００８６】
抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤は、任意の形態の放射線療法、例えば、外照射療法、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、及び任意の形態の放射線手術、例えば、ガンマナイフ、サイバーナイフ、Ｌｉｎａｃ、及び組織内照射（例えば、放射性シードの埋め込み、ＧｌｉａＳｉｔｅバルーン）、並びに／又は外科手術と一緒に投与され得る。
【００８７】
抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤は、自家造血幹細胞移植（ＡＨＳＣ）と一緒に投与され得る。
【００８８】
対象において微小残存病変陰性状態を達成する方法
多発性骨髄腫を有する対象において微小残存病変陰性状態を達成する方法であって、その対象に、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を、微小残存病変陰性状態を達成するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法も提供される。
【００８９】
微小残存病変陰性状態は、０．０１％（１０−４）、０．００１％（１０−５）、０．０００１％（１０−６）、又はそれらの組み合わせの感度で決定され得る。いくつかの実施形態では、微小残存病変陰性は、対象由来の骨髄穿刺液試料中の骨髄腫細胞の量を評価することによって検出される。
【００９０】
微小残存病変陰性状態を達成することに加えて、この方法は、無増悪生存事象も減少させる。
【００９１】
対象は、未処置の多発性骨髄腫、再発性多発性骨髄腫、又は難治性多発性骨髄腫を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は、高リスク難治性及び／又は再発性多発性骨髄腫を有する。高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、早期に再発し、不良予後及び転帰を有することが知られている。
【００９２】
いくつかの実施形態では、対象は、高リスク多発性骨髄腫を有する。対象は、以下の細胞遺伝学的異常：ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３、又はｄｅｌ１７ｐのうちの１つ以上を有する場合、「高リスク」として分類され得る。したがって、高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、
ａ．ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、
ｂ．ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｃ．ｄｅｌ１７ｐ、
ｄ．ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｅ．ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｆ．ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｇ．ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐを含む１つ以上の染色体異常を有し得る。
【００９３】
治療方法について上で開示される抗ＣＤ３８抗体のいずれも、多発性骨髄腫を有する対象において微小残存病変陰性状態を達成する方法で使用され得る。
【００９４】
抗ＣＤ３８抗体は、ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）を含むヒトＣＤ３８の領域及びＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）を含むヒトＣＤ３８の領域に結合し得る。
【００９５】
抗ＣＤ３８抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号５のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み得る。
【００９６】
抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨの重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬの軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１５のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、例えば、抗ＣＤ３８抗体は、ｍＡｂ００３（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，８２９，６９３号に記載される）を含み得る。
【００９７】
抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨの重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬの軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１７のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、例えば、抗ＣＤ３８抗体は、ｍＡｂ０２４（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，８２９，６９３号に記載される）を含み得る。
【００９８】
抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨの重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬの軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１９のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、例えば、抗ＣＤ３８抗体は、ＭＯＲ−２０２（ＭＯＲ−０３０８７）（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，０８８，８９６号に記載される）を含み得る。
【００９９】
抗ＣＤ３８抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨの重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬの軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２１のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、例えば、抗ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブ（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１５３，７６５号に記載される）を含み得る。いくつかの態様では、イサツキシマブのＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表され得る。
【０１００】
治療方法について上で開示されるコルチコステロイド及び非コルチコステロイド化学療法剤のいずれも、多発性骨髄腫を有する対象において微小残存病変陰性状態を達成する方法で使用され得る。好適なコルチコステロイドとしては、例えば、グルココルチコイド（例えば、コルチソール）、プレドニゾン、又はデキサメタゾンが挙げられる。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドトはデキサメタゾンである。好適な非コルチコステロイド化学療法剤としては、グルタミン酸誘導体又はプロテアソーム阻害剤が挙げられる。例示的なグルタミン酸誘導体としては、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））又はサリドマイド類似体、例えば、ＣＣ−５０１３（レナリドミド、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、ポマリドミド、又はＣＣ４０４７（Ａｃｔｉｍｉｄ（商標））が挙げられる。いくつかの実施形態では、グルタミン酸誘導体は、レナリドミドである。好適なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、カルフィルゾミブ、又はイキサゾミブが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。
【０１０１】
再発及び／若しくは疾患進行の可能性を予測する、又はそのリスクを低下させる方法
多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／又は疾患進行の可能性を予測する方法、並びに多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／又は疾患進行のリスクを低下させる方法が提供される。
【０１０２】
多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／又は疾患進行の可能性を予測する方法は、
対象における微小残存病変状態を測定することを含み、対象が、抗ＣＤ３８抗体の治療有効量を受けており、
微小残存病変陽性状態が、再発及び／又は疾患進行の可能性を示す。
【０１０３】
多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／又は疾患進行の可能性を予測する方法は、
対象における微小残存病変状態を測定することを含み、対象が、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を受けており、
微小残存病変陽性状態が、再発及び／又は疾患進行の可能性を示す。
【０１０４】
多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／又は疾患進行のリスクを低下させる方法は、
対象に、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を投与して、微小残存病変陰性状態を達成することを含み、残存病変陰性状態が、再発及び／又は疾患進行のリスクの低下を示す。
【０１０５】
対象は、未処置の多発性骨髄腫、再発性多発性骨髄腫、難治性多発性骨髄腫、又は再発性及び難治性多発性骨髄腫を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は、高リスク難治性、再発性、又は再発性及び難治性多発性骨髄腫を有する。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、対象は、高リスク多発性骨髄腫を有する。対象は、以下の細胞遺伝学的異常：ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３、又はｄｅｌ１７ｐのうちの１つ以上を有する場合、「高リスク」として分類され得る。したがって、高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、
ａ．ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、
ｂ．ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｃ．ｄｅｌ１７ｐ、
ｄ．ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｅ．ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｆ．ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｇ．ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐを含む１つ以上の染色体異常を有し得る。
【０１０７】
治療方法について上で開示される抗ＣＤ３８抗体のいずれも、多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／又は疾患進行の可能性を予測する方法、並びに多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／又は疾患進行のリスクを低下させる方法で使用され得る。
【０１０８】
抗ＣＤ３８抗体は、ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）を含むヒトＣＤ３８の領域及びＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）を含むヒトＣＤ３８の領域に結合し得る。
【０１０９】
抗ＣＤ３８抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号５のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み得る。
【０１１０】
抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨの重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬの軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１５のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、例えば、抗ＣＤ３８抗体は、ｍＡｂ００３（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，８２９，６９３号に記載される）を含み得る。
【０１１１】
抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨの重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬの軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１７のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、例えば、抗ＣＤ３８抗体は、ｍＡｂ０２４（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，８２９，６９３号に記載される）を含み得る。
【０１１２】
抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨの重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬの軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１９のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、例えば、抗ＣＤ３８抗体は、ＭＯＲ−２０２（ＭＯＲ−０３０８７）（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，０８８，８９６号に記載される）を含み得る。
【０１１３】
抗ＣＤ３８抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨの重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬの軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＣＤ３８抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２１のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、例えば、抗ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブ（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１５３，７６５号に記載される）を含み得る。いくつかの態様では、イサツキシマブのＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表され得る。
【０１１４】
治療方法について上で開示されるコルチコステロイド及び非コルチコステロイド化学療法剤のいずれも、多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／又は疾患進行の可能性を予測する方法、並びに多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／又は疾患進行のリスクを低下させる方法で使用され得る。好適なコルチコステロイドとしては、例えば、グルココルチコイド（例えば、コルチソール）、プレドニゾン、又はデキサメタゾンが挙げられる。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドトはデキサメタゾンである。好適な非コルチコステロイド化学療法剤としては、グルタミン酸誘導体又はプロテアソーム阻害剤が挙げられる。例示的なグルタミン酸誘導体としては、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））又はサリドマイド類似体、例えば、ＣＣ−５０１３（レナリドミド、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、ポマリドミド、又はＣＣ４０４７（Ａｃｔｉｍｉｄ（商標））が挙げられる。いくつかの実施形態では、グルタミン酸誘導体は、レナリドミドである。好適なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、カルフィルゾミブ、又はイキサゾミブが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。
【０１１５】
実施形態の例の記述が以下に続く。
【０１１６】
実施形態１．多発性骨髄腫を有する対象において微小残存病変陰性状態を達成する方法であって、対象に、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を、微小残存病変陰性状態を達成するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法。
【０１１７】
実施形態２．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、実施形態１に記載の方法。
【０１１８】
実施形態３．コルチコステロイドが、デキサメタゾンである、実施形態１〜２に記載の方法。
【０１１９】
実施形態４．非コルチコステロイド化学療法剤が、グルタミン酸誘導体又はプロテアソーム阻害剤である、実施形態１〜３に記載の方法。
【０１２０】
実施形態５．グルタミン酸誘導体が、レナリドミドである、実施形態４に記載の方法。
【０１２１】
実施形態６．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、実施形態４に記載の方法。
【０１２２】
実施形態７．
抗ＣＤ３８抗体が、２８日サイクルで週１回、サイクル１及び２の１、８、１５、及び２２日目に、２８日サイクルで２週間に１回、サイクル３〜６の間１日目及び１５日目に、その後、４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与され、
レナリドミドが、２８日サイクルの１〜２１日目に約１０ｍｇ〜約２５ｍｇの間の用量で経口投与され、
デキサメタゾンが、週１回、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの間の用量で投与される、実施形態５に記載の方法。
【０１２３】
実施形態８．
抗ＣＤ３８抗体が、２１日サイクルで週１回、サイクル１〜３の１、８、及び１５日目に、２１日サイクルで３週間に１回、サイクル４〜８の１日目に、その後、４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与され、
ボルテゾミブが、２１日サイクルでサイクル１〜８の１、４、８、及び１１日目に、約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で皮下（ＳＣ）投与され、
デキサメタゾンが、週１回、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの間の用量で投与される、実施形態６に記載の方法。
【０１２４】
実施形態９．デキサメタゾンが、１、２、４、５、８、９、１１、及び１２日目に２０ｍｇ、１サイクル当たり１６０ｍｇの総用量でＩＶ又はＰＯ投与される、実施形態７に記載の方法。
【０１２５】
実施形態１０．デキサメタゾンが、１、２、４、５、８、９、１１、及び１２日目に２０ｍｇ、１サイクル当たり１６０ｍｇの総用量でＩＶ又はＰＯ投与される、実施形態８に記載の方法。
【０１２６】
実施形態１１．対象が、再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する、実施形態１〜１０に記載の方法。
【０１２７】
実施形態１２．対象が、高リスク多発性骨髄腫を有する、実施形態１〜１１に記載の方法。
【０１２８】
実施形態１３．高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐを含む１つ以上の染色体異常を有する、実施形態１２に記載の方法。
【０１２９】
実施形態１４．微小残存病変陰性状態が、０．０１％、０．００１％、０．０００１％、又はそれらの組み合わせの感度で決定される、実施形態１〜１３に記載の方法。
【０１３０】
実施形態１５．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号２を含むヒトＣＤ３８の領域及び配列番号３を含むヒトＣＤ３８の領域に結合する、実施形態１〜１４に記載の方法。
【０１３１】
実施形態１６．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１〜１５に記載の方法。
【０１３２】
実施形態１７．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施形態１〜１６に記載の方法。
【０１３３】
実施形態１８．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ、又は
配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬの、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含む、実施形態１〜１３に記載の方法。
【０１３４】
実施形態１９．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ、又は
配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、実施形態１８に記載の方法。
【０１３５】
実施形態２０．コルチコステロイドが、デキサメタゾン又はプレドニゾンである、実施形態１〜２に記載の方法。
【０１３６】
実施形態２１．微小残存病変陰性が、対象由来の骨髄穿刺液試料中の骨髄腫細胞の量を評価することによって検出される、実施形態１〜２０に記載の方法。
【０１３７】
実施形態２２．方法が、無増悪生存事象も減少させる、実施形態１〜２１に記載の方法。
【０１３８】
実施形態２３．グルタミン酸誘導体が、レナリドミド、サリドマイド、又はポマリドミドである、実施形態４に記載の方法。
【０１３９】
実施形態２４．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、又はイキサゾミブである、実施形態４に記載の方法。
【０１４０】
実施形態２５．高リスク多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法であって、患者に、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を、高リスク多発性骨髄腫を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法。
【０１４１】
実施形態２６．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、実施形態２５に記載の方法。
【０１４２】
実施形態２７．コルチコステロイドが、デキサメタゾンである、実施形態２５〜２６に記載の方法。
【０１４３】
実施形態２８．非コルチコステロイド化学療法剤が、グルタミン酸誘導体又はプロテアソーム阻害剤である、実施形態２５〜２７に記載の方法。
【０１４４】
実施形態２９．グルタミン酸誘導体が、レナリドミドである、実施形態２８に記載の方法。
【０１４５】
実施形態３０．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、実施形態２８に記載の方法。
【０１４６】
実施形態３１．
抗ＣＤ３８抗体が、２８日サイクルで週１回、サイクル１及び２の１、８、１５、及び２２日目に、２８日サイクルで２週間に１回、サイクル３〜６の間１日目及び１５日目に、その後、４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与され、
レナリドミドが、２８日サイクルの１〜２１日目に約１０ｍｇ〜約２５ｍｇの間の用量で経口投与され、
デキサメタゾンが、週１回、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの間の用量で投与される、実施形態２９に記載の方法。
【０１４７】
実施形態３２．
抗ＣＤ３８抗体が、２１日サイクルで週１回、サイクル１〜３の１、８、及び１５日目に、２１日サイクルで３週間に１回、サイクル４〜８の１日目に、その後、４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与され、
ボルテゾミブが、２１日サイクルでサイクル１〜８の１、４、８、及び１１日目に、約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で皮下（ＳＣ）投与され、
デキサメタゾンが、週１回、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの間の用量で投与される、実施形態３０に記載の方法。
【０１４８】
実施形態３３．デキサメタゾンが、１、２、４、５、８、９、１１、及び１２日目に２０ｍｇ、１サイクル当たり１６０ｍｇの総用量でＩＶ又はＰＯ投与される、実施形態３１に記載の方法。
【０１４９】
実施形態３４．デキサメタゾンが、１、２、４、５、８、９、１１、及び１２日目に２０ｍｇ、１サイクル当たり１６０ｍｇの総用量でＩＶ又はＰＯ投与される、実施形態３２に記載の方法。
【０１５０】
実施形態３５．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号２を含むヒトＣＤ３８の領域及び配列番号３を含むヒトＣＤ３８の領域に結合する、実施形態２５〜３４に記載の方法。
【０１５１】
実施形態３６．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態２５〜３５に記載の方法。
【０１５２】
実施形態３７．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施形態２５〜３６に記載の方法。
【０１５３】
実施形態３８．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ、又は配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬの、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含む、実施形態２５に記載の方法。
【０１５４】
実施形態３９．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ、又は
配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、実施形態３８に記載の方法。
【０１５５】
実施形態４０．コルチコステロイドが、デキサメタゾン又はプレドニゾンである、実施形態２５に記載の方法。
【０１５６】
実施形態４１．コルチコステロイドが、デキサメタゾンである、実施形態２５に記載の方法。
【０１５７】
実施形態４２．非コルチコステロイド化学療法剤が、グルタミン酸誘導体又はプロテアソーム阻害剤である、実施形態２５に記載の方法。
【０１５８】
実施形態４３．グルタミン酸誘導体が、レナリドミド、サリドマイド、又はポマリドミドである、実施形態４２に記載の方法。
【０１５９】
実施形態４４．グルタミン酸誘導体が、レナリドミドである、実施形態４２に記載の方法。
【０１６０】
実施形態４５．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、又はイキサゾミブである、実施形態４２に記載の方法。
【０１６１】
実施形態４６．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、実施形態４２に記載の方法。
【０１６２】
実施形態４７．高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐを含む１つ以上の染色体異常を有する、実施形態２５に記載の方法。
【０１６３】
実施形態４８．対象が、高リスク難治性又は再発性多発性骨髄腫を有する、実施形態２５に記載の方法。
【０１６４】
実施形態４９．方法が、コルチコステロイド及び非コルチコステロイド化学療法剤を受けている対象と比較して、対象の１つ以上の評価項目を改善する、実施形態２５に記載の方法。
【０１６５】
実施形態５０．１つ以上の評価項目が、無増悪生存期間、全奏効率、非常に良好な部分奏効若しくはそれ以上、完全奏効若しくはそれ以上、又はこれらの任意の組み合わせを含む、実施形態４９に記載の方法。
【０１６６】
実施形態５１．方法が、対象において微小残存病変陰性を達成する、実施形態２５に記載の方法。
【０１６７】
実施形態５２．多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／又は疾患進行のリスクを低下させる方法であって、
対象に、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を投与して、微小残存病変陰性状態を達成することを含み、残存病変陰性状態が、再発及び／又は疾患進行のリスクの低下を示す、方法。
【０１６８】
実施形態５３．多発性骨髄腫を有する対象における再発及び／又は疾患進行の可能性を予測する方法であって、
対象における微小残存病変状態を測定することを含み、対象が、抗ＣＤ３８抗体、コルチコステロイド、及び非コルチコステロイド化学療法剤の治療有効量を受けており、
微小残存病変陽性状態が、再発及び／又は疾患進行の可能性を示す、方法。
【０１６９】
実施形態５４．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、実施形態５２〜５３のいずれかに記載の方法。
【０１７０】
実施形態５５．コルチコステロイドが、デキサメタゾンである、実施形態５２〜５４に記載の方法。
【０１７１】
実施形態５６．非コルチコステロイド化学療法剤が、グルタミン酸誘導体又はプロテアソーム阻害剤である、実施形態５２〜５５に記載の方法。
【０１７２】
実施形態５７．グルタミン酸誘導体が、レナリドミドである、実施形態５６に記載の方法。
【０１７３】
実施形態５８．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、実施形態５６に記載の方法。
【０１７４】
実施形態５９．
抗ＣＤ３８抗体が、２８日サイクルで週１回、サイクル１及び２の１、８、１５、及び２２日目に、２８日サイクルで２週間に１回、サイクル３〜６の間１日目及び１５日目に、その後、４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与され、
レナリドミドが、２８日サイクルの１〜２１日目に約１０ｍｇ〜約２５ｍｇの間の用量で経口投与され、
デキサメタゾンが、週１回、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの間の用量で投与される、実施形態５７に記載の方法。
【０１７５】
実施形態６０．
抗ＣＤ３８抗体が、２１日サイクルで週１回、サイクル１〜３の１、８、及び１５日目に、２１日サイクルで３週間に１回、サイクル４〜８の１日目に、その後、４週間に１回、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与され、
ボルテゾミブが、２１日サイクルでサイクル１〜８の１、４、８、及び１１日目に、約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で皮下（ＳＣ）投与され、
デキサメタゾンが、週１回、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの間の用量で投与される、実施形態５８に記載の方法。
【０１７６】
実施形態６１．デキサメタゾンが、１、２、４、５、８、９、１１、及び１２日目に２０ｍｇ、１サイクル当たり１６０ｍｇの総用量でＩＶ又はＰＯ投与される、実施形態５５〜６０に記載の方法。
【０１７７】
実施形態６２．対象が、再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する、実施形態５２〜６１に記載の方法。
【０１７８】
実施形態６３．対象が、高リスク多発性骨髄腫を有する、実施形態５２〜６２に記載の方法。
【０１７９】
実施形態６４．高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐを含む１つ以上の染色体異常を有する、実施形態６３に記載の方法。
【０１８０】
実施形態６５．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号２を含むヒトＣＤ３８の領域及び配列番号３を含むヒトＣＤ３８の領域に結合する、実施形態５２〜６４に記載の方法。
【０１８１】
実施形態６６．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態５２〜６５に記載の方法。
【０１８２】
実施形態６７．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施形態５２〜６６に記載の方法。
【０１８３】
実施形態６８．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ、又は
配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬの、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３を含む、実施形態５２〜６４に記載の方法。
【０１８４】
実施形態６９．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬ、又は
配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、実施形態６８に記載の方法。
【０１８５】
実施形態７０．コルチコステロイドが、デキサメタゾン又はプレドニゾンである、実施形態５２〜５４に記載の方法。
【０１８６】
実施形態７１．グルタミン酸誘導体が、レナリドミド、サリドマイド、又はポマリドミドである、実施形態５６に記載の方法。
【０１８７】
実施形態７２．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、又はイキサゾミブである、実施形態５６に記載の方法。
【実施例】
【０１８８】
本明細書に開示した実施形態のいくつかを更に説明するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例示を目的とするものであって、本開示の実施形態を制限するものではない。
【０１８９】
実施例１．研究デザインＮＣＴ０２１３６１３４（ＣＡＳＴＯＲ）
本研究の目的は、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）及びデキサメタゾンのみと比較して、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）及びデキサメタゾンと組み合わせたときのダラツムマブの投与の、再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する参加者への効果を評価することである。本研究は、多施設無作為化非盲検実薬対照第３相試験であった。事前特定中間分析については、Ｐａｌｕｍｐｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＮＥＪＭ  ３７５：７５４−６６，２０１６に記載されている。本研究の臨床試験番号は、ＮＣＴ０２１３６１３４である。
【０１９０】
適格性
多発性骨髄腫の少なくとも１つの前治療を受けたことがあり、かつその少なくとも１つの前治療に少なくとも部分奏効を示した、確認された進行性多発性骨髄腫（国際骨髄腫ワーキンググループＩＭＷＧ基準に従う）を有する患者が適格であった。
【０１９１】
除外基準
ダラツムマブ又は他の抗ＣＤ３８療法を以前に受けていた患者、ボルテゾミブに不応性であるか、又はボルテゾミブの許容できない副作用を有した患者、１０００細胞／ｍｍ３未満の好中球数、７．５ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン、７５，０００／ｍｍ３未満の血小板数、１．７３ｍ２体表面積当たり２０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス、正常範囲の上限の２．５倍又はそれ以上のアラニンアミノトランスフェラーゼ又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル、及び正常範囲の上限の１．５倍又はそれ以上のビリルビンレベルを有した患者、別のプロテアソーム阻害剤に不応性の疾患を有した患者、又はグレード２又はそれ以上の末梢神経障害若しくは神経障害性疼痛を有した患者を本研究から除外した。
【０１９２】
試験治療
４９８名の患者を１：１の比率で無作為に割り当て、ダラツムマブ、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン（ＤＶｄ、「ダラツムマブ群」）又はボルテゾミブ及びデキサメタゾン（Ｖｄ、「対照群」）を与えた。無作為化を、国際病期分類システム（ＩＳＳ）、前治療プログラムの数（１対２又は３対３超）、及び以前のＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）治療（「いいえ」対「はい」）によって層別した。
【０１９３】
ダラツムマブを、サイクル１〜３の場合、週１回（１、８、及び１５日目）、サイクル４〜８の間、３週間に１回（１日目）、その後、４週間に１回、１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与した。ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）を、サイクル１〜８の１、４、８、及び１１日目に、１．３ｍｇ／ｍ２の用量で皮下（ＳＣ）投与した。デキサメタゾンを、１、２、４、５、８、９、１１、及び１２日目に２０ｍｇ、１サイクル当たり１６０ｍｇの総用量で経口投与した。
【０１９４】
一次評価項目
無作為化を行った日から疾患進行又は死（いずれか先に起こった方）が発生した日までの期間として定義する、無増悪生存期間（ＰＦＳ）。
【０１９５】
二次評価項目
疾患進行までの期間（ＴＴＰ）、全奏効率（ＯＲＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）又はそれ以上を示す患者の割合、奏効持続期間、奏効までの期間、及び全生存期間（ＯＳ）。ＴＴＰを、国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）基準に定義される、無作為化を行った日から進行の兆候を最初に確認した日までの期間として定義する。全奏効率を、ＩＭＷＧ基準による、厳密な完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）、又は部分奏効（ＰＲ）として定義する。奏効持続期間を、ＩＭＷＧ基準に定義される、奏効を最初に確認した日から進行性疾患の兆候を最初に確認した日までとして計算する。奏効までの期間を、研究治療の最初の投与日から奏効の観察を最初に確認した日までとして定義する。ＶＧＰＲを、２４時間当たり１００ｍｇ未満で血中骨髄腫タンパク質（Ｍ−タンパク質）及び尿中骨髄腫タンパク質の９０％超の減少として定義する。ＯＳを、無作為化を行った日から参加者の死が発生した日までとして測定する。
【０１９６】
加えて、ＶＧＰＲ以上を達成する参加者における微小残存病変（ＭＲＤ）を有する参加者の割合を、骨髄穿刺検体の分析によって評価する。
【０１９７】
安全性評価
安全性評価には、有害事象、臨床検査室検査、バイタルサイン、及び心電図記録の評価が含まれる。有害事象を米国国立がん研究所有害事象共通用語規準バージョン４．０３に従ってグレード分類した。
【０１９８】
統計データ
１つの事前特定中間分析を用いた群逐次デザインを使用して、プライマリーエンドポイントを評価した。プライマリーエンドポイントの中間分析時のＯ’Ｂｒｉｅｎ−Ｆｌｅｍｉｎｇ中止境界値を、データカットオフ日に観察された事象の数に基づいて、Ｌａｎ−ＤｅＭｅｔｓアルファ消費関数を使用して計算した。有効性分析は、無作為化を受けた全ての患者を含む、治療企図集団に基づいた。セカンダリーエンドポイントを、層別ｌｏｒａｎｋ検定を使用して、ＤＶｄとＶｄとの間で比較した。ハザード比及び対応する９５％信頼区間を、層別Ｃｏｘ回帰モデルを使用して推定し、唯一の説明変数として扱った。カプラン・マイヤー法を使用して、分布を推定した。層別Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌカイ二乗検定を使用して、群間差を試験した。
【０１９９】
２０１６年１月１１日のデータカットオフ日の中間結果
データカットオフ日の時点で、ＤＶｄ群の２４３名の患者及びＶｄ群の２３７名の患者が少なくとも１用量の試験治療を受けていた。ＤＶｄ群の７４名の患者及びＶｄ群の１０４名の患者が、進行性疾患又は有害事象のため、治療を中断していた。これらの２つの群の治療企図患者における患者の人口動態、疾患、及び臨床的特徴を表１に示す。国際病期分類システム（ＩＳＳ）病期分類は、血清β２−マイクログロブリンとアルブミンとの組み合わせに基づいて導き出されたものである。ＩＳＳは、３つのステージ、すなわち、ステージＩ（１リットル当たり３．５ｍｇ（１リットル当たり３００ｎｍｏｌ）未満の血清β２−マイクログロブリンレベル及び１デシリットル当たり３．５ｇ又はそれ以上のアルブミンレベル）、ステージＩＩ（ステージＩでもステージＩＩＩでもない）、及びステージＩＩＩ（１リットル当たり５．５ｍｇ（１リットル当たり４７０ｎｍｏｌ）又はそれ以上の血清β２−マイクログロブリン）からなる。より高いステージは、より重度の疾患を示す。
【０２００】
有効性
全奏効率は、ＤＶｄ群では８２．９％であり、Ｖｄでは６３．２％であった（ｐ＜０．００１）。表２は、奏効について評価することができた患者間の奏効の要約を示す。
【０２０１】
【表１】
2021502961.tif 000002
【０２０２】
【表２】
2021502961.tif 000003
【０２０３】
安全性
ＤＶｄ群及びＶｄ群の大半の患者は、治療開始後に少なくとも１つの有害事象を有した（それぞれ、９８．８％及び９５．４％）。グレード３又は４有害事象がＤＶｄ群においてＶｄ群よりも高率で観察された（７６．１％対６２．４％）。ＤＶｄ群及びＶｄ群で報告された最も一般的なグレード３又は４有害事象のうちの３つは、血小板減少症（それぞれ、４５．３％及び３２．９％）、貧血症（それぞれ、１４．４％及び１６．０％）、及び好中球減少症（それぞれ、１２．８％及び４．２％）であった。
【０２０４】
少なくとも１つの有害事象のため治療を中断した患者の割合は、ＤＶｄ群及びＶｄ群で同様であった（それぞれ、７．４％及び９．３％）。治療中断に至った最も一般的な有害事象（いずれかの群の患者の少なくとも１％に生じる）は、末梢感覚神経障害（それぞれ、０．４％及び２．５％）及び肺炎（それぞれ、１．２％及び０．４％）であった。死に至った有害事象は、ＤＶｄ群では１３名の患者（５．３％）、Ｖｄ群では１４名の患者（５．９％）に報告され、これらの事象は、主に患者の身体健康の一般的な悪化の結果であった（それぞれ、０．４％及び１．３％）。いずれかの治療群の２名又は３名以上の患者に報告された死に至った他の有害事象は、肺炎（ＤＶｄ群では１名の患者、Ｖｄ群では２名の患者）、虚血性脳卒中（それぞれ、２名の患者及び０名の患者）、及び呼吸不全（それぞれ、２名の患者及び０名の患者）であった。免疫原性の症例はＤＶｄ群では報告されず、溶血の症例はいずれの治療群にも報告されなかった。ダラツムマブに関連したいずれかのグレードの注入関連反応が患者の４５．３％に報告され、これらの患者の９８．２％では、事象は最初の注入中に生じた。注入関連反応は主にグレード１又は２事象に限定され、少なくとも１つのグレード３事象が２１名の患者（８．６％）に報告され、グレード４事象は報告されなかった。注入関連反応として治験責任医師によって確認された最も一般的な有害事象項は、呼吸困難（１０．７％）、気管支痙攣（９．１％）、及び咳（７．０％）であった。２名の患者が注入関連反応のため治療を中断され、一方の患者には気管支痙攣が生じ、他方の患者には気管支痙攣、喉頭水腫、及び発疹が生じた。
【０２０５】
実施例２．研究デザインＮＣＴ０２０７６００９（ＰＯＬＬＵＸ）
本研究の目的は、レナリノミド及びデキサメタゾンのみと比較して、レナリノミド及びデキサメタゾンと組み合わせたときのダラツムマブの投与の、再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する参加者への効果を評価することであった。本研究は、多施設無作為化非盲検実薬対照第３相試験であった。事前特定中間分析については、Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＮＥＪＭ  ３７５：１３１９−３１２０１６に記載されている。本研究の臨床試験番号は、ＮＣＴ０２０７６００９である。
【０２０６】
適格性
多発性骨髄腫の少なくとも１つの前治療を受けたことがあり、かつその少なくとも１つの前治療に少なくとも部分奏効を示した、確認された進行性多発性骨髄腫（国際骨髄腫ワーキンググループＩＭＷＧ基準に従う）を有する患者が適格であった。
【０２０７】
除外基準
ダラツムマブ又は他の抗ＣＤ３８療法を以前に受けていた患者、レナリノミドに不応性であるか、又はレナリノミドの許容できない副作用を有した患者、１０００細胞／ｍｍ３未満の好中球数、７．５ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン、７５，０００／ｍｍ３未満の血小板数、１．７３ｍ２体表面積当たり２０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス、正常範囲の上限の２．５倍又はそれ以上のアラニンアミノトランスフェラーゼ又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル、及び正常範囲の上限の１．５倍又はそれ以上のビリルビンレベル、又は３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有した患者を除外した。
【０２０８】
試験治療
患者を１：１の比率で無作為に割り当て、ダラツムマブ、レナリノミド、及びデキサメタゾン（ＤＲｄ、「ダラツムマブ群」）又はレナリノミド及びデキサメタゾン（Ｒｄ、「対照群」）を与えた。無作為化を、国際病期分類システム（ＩＳＳ）、前治療プログラムの数（１対２又は３対３超）、及び以前のレナリノミド治療（「いいえ」対「はい」）によって層別した。
【０２０９】
ダラツムマブを、サイクル１及び２の間、８週間にわたって週１回（１、８、１５、及び２２日目）、１６週間にわたって２週間に１回（１及び１５日目）（サイクル３〜６）、その後、４週間に１回、１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与した。両群に、クレアチニンクリアランスが６０ｍＬ／分を超える場合、レナリドミドを各サイクルの１〜２１日目に２５ｍｇの用量で（又はクレアチニンクリアランスが３０〜６０ｍＬ／分である場合、１日１０ｍｇの用量で）経口投与し、デキサメタゾンを４０ｍｇの用量で週１回投与した。ＤＲｄ群について、デキサメタゾンの用量を分割し、デキサメタゾンを注入関連反応の予防薬として注入前に２０ｍｇの用量で投与し、２０ｍｇを翌日に投与した。
【０２１０】
一次評価項目
無作為化を行った日から疾患進行又は死（いずれか先に起こった方）が発生した日までの期間として定義する、無増悪生存期間（ＰＦＳ）。
【０２１１】
二次評価項目
疾患進行までの期間（ＴＴＰ）、全奏効率（ＯＲＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）又はそれ以上を示す患者の割合、奏効持続期間、奏効までの期間、及び全生存期間（ＯＳ）。ＴＴＰを、国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）基準に定義される、無作為化を行った日から進行の兆候を最初に確認した日までの期間として定義する。全奏効率を、ＩＭＷＧ基準による、厳密な完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）、又は部分奏効（ＰＲ）として定義する。奏効持続期間を、ＩＭＷＧ基準に定義される、奏効を最初に確認した日から進行性疾患の兆候を最初に確認した日までとして計算する。奏効までの期間を、研究治療の最初の投与日から奏効の観察を最初に確認した日までとして定義する。ＶＧＰＲを、２４時間当たり１００ｍｇ未満で血中骨髄腫タンパク質（Ｍ−タンパク質）及び尿中骨髄腫タンパク質の９０％超の減少として定義する。ＯＳを、無作為化を行った日から参加者の死が発生した日までとして測定する。
【０２１２】
加えて、ＶＧＰＲ以上を達成する参加者における微小残存病変（ＭＲＤ）を有する参加者の割合を、骨髄穿刺検体の分析によって評価する。
【０２１３】
統計データ
１つの事前特定中間分析を用いた群逐次デザインを使用して、プライマリーエンドポイントを評価した。プライマリーエンドポイントの中間分析時のＯ’Ｂｒｉｅｎ−Ｆｌｅｍｉｎｇ中止境界値を、データカットオフ日に観察された事象の数に基づき、Ｌａｎ−ＤｅＭｅｔｓアルファ消費関数を使用して計算した。有効性分析は、無作為化を受けた全ての患者を含む、治療企図集団に基づいた。セカンダリーエンドポイントを、層別ｌｏｒａｎｋ検定を使用して、ＤＲｄとＲｄとの間で比較した。ハザード比及び対応する９５％信頼区間を、層別Ｃｏｘ回帰モデルを使用して推定し、唯一の説明変数として扱った。カプラン・マイヤー法を使用して、分布を推定した。層別Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌカイ二乗検定を使用して、群間差を試験した。
【０２１４】
２０１６年３月７日のデータカットオフ日の中間結果
データカットオフ日の時点で、ＤＲｄ群の２８６名の患者及びＲｄ群の２８３名の患者が少なくとも１用量の試験治療を受けていた。ＤＲｄ群の６６名の患者及びＲｄ群の１３２名の患者が、主に進行性疾患又は有害事象のため、治療を中断していた。これらの２つの群の治療企図患者における患者の人口動態、疾患、及び臨床的特徴を表３に示す。国際病期分類システム（ＩＳＳ）病期分類は、血清β２−マイクログロブリンとアルブミンとの組み合わせに基づいて導き出されたものである。ＩＳＳは、３つのステージ、すなわち、ステージＩ（１リットル当たり３．５ｍｇ（１リットル当たり３００ｎｍｏｌ）未満の血清β２−マイクログロブリンレベル及び１デシリットル当たり３．５ｇ又はそれ以上のアルブミンレベル）、ステージＩＩ（ステージＩでもステージＩＩＩでもない）、及びステージＩＩＩ（１リットル当たり５．５ｍｇ（１リットル当たり４７０ｎｍｏｌ）又はそれ以上の血清β２−マイクログロブリン）からなる。より高いステージは、より重度の疾患を示す。
【０２１５】
【表３】
2021502961.tif 000004
【０２１６】
有効性
フォローアップ中央値１３．５ヶ月時点で、疾患進行又は死の合計１６９の事象が（ＤＲｄ群では５３名の患者［１８．５％］に対して、Ｒｄ群では１１６名の患者［４１．０％］に）報告された。ＤＲｄ群対Ｒｄ群の疾患進行又は死のハザード比は、０．３７であった（９５％信頼区間［ＣＩ］、０．２７〜０．５２、Ｐ＜０．００１（層別ログランク検定による））。１２ヶ月時点でのカプラン・マイヤー無増悪生存率は、ＤＲｄ群では８３．２％（９５％ＣＩ、７８．３〜８７．２）、Ｒｄ群では６０．１％（９５％ＣＩ、５４．０〜６５．７）であった。無増悪生存期間中央値は、Ｒｄ群の１８．４ヶ月（９５％ＣＩ、１３．９〜推定不能）と比較して、ＤＲｄ群では達成されなかった（９５％ＣＩ、推定不能）。同様に、疾患進行事象までの期間分析では、合計１４８の事象が（ＤＲｄ群では４４名の患者［１５．４％］に対して、Ｒｄ群では１０４名の患者［３６．７％］に）観察された（ハザード比：０．３４、９５％ＣＩ、０．２３〜０．４８、Ｐ＜０．００１）。１２ヶ月時点での無増悪生存率は、Ｒｄ群の６３．２％（９５％ＣＩ、５７．１〜６８．８）と比較して、ＤＲｄ群では８５．７％（９５％ＣＩ、８０．９〜８９．４）であった。表４は、奏効について評価することができた患者間の奏効の要約を示す。
【０２１７】
【表４】
2021502961.tif 000005
【０２１８】
安全性
安全性集団について治療中のいずれかのグレードの最も一般的な有害事象（いずれかの群の患者の１５％超）及びグレード３又は４の有害事象（いずれかの群の患者の５％超）は、好中球減少症、貧血症、血小板減少症、発熱性好中球減少症、リンパ球減少症、下痢、疲労、上気道感染症、便秘、咳、筋痙攣、鼻咽頭炎、嘔気、発熱、不眠症、呼吸困難、背痛、嘔吐、無力症、末梢浮腫、及び肺炎であった。ＤＲｄ群対Ｒｄ群において１０％又はそれ以上の頻度で生じた有害事象は、好中球減少症、下痢、上気道感染症、及び咳であり、これらの大半は、ＤＲｄ群の治療へのより長期の曝露に起因した。深部静脈血栓症がＤＲｄ群の患者の１．８％及びＲｄ群の患者の３．９％に報告された。Ｒｄ群の３７．０％と比較して、ＤＲｄ群では、患者の５１．９％が、グレード３又は４の好中球減少症を有した。グレード３又は４の血小板減少症が、それぞれ、患者の１２．７％及び１３．５％に生じた。治療中断に至った有害事象を有した患者の割合は、これらの２つの群で同様であり、ＤＲｄ群では６．７％であり、Ｒｄ群では７．８％であった。死に至った有害事象が、ＤＲｄ群では１１名の患者（３．９％）、Ｒｄ群では１５名の患者（５．３％）に生じた。死に至った最も一般的な有害事象は、急性腎損傷（ＤＲｄ群では患者の０．４％、Ｒｄ群では患者の１．１％）、敗血性ショック（それぞれ、１．１％及び０．４％）、及び肺炎（各群０．７％）であった。
【０２１９】
いずれかのグレードのダラツムマブ注入関連反応の発生率は４７．７％であり、この反応の９２％が最初の注入中に生じた。これらの反応は、主にグレード１又は２のものであり、合計１５名の患者（５．３％）がグレード３の注入反応を有し、グレード４又は５の事象を有した患者はいなかった。最も一般的な注入関連反応は、咳（患者の８．５％）、呼吸困難（８．５％）、及び嘔吐（５．７％）であった。１名の患者がグレード３の注入関連事象のためダラツムマブを中断したが、回復し、レナリドミド及びデキサメタゾン治療を受け続けた。
【０２２０】
実施例３．高リスク患者における再発性又は難治性多発性骨髄腫患者（ＲＲＭＭ）におけるレナリドミド及びデキサメタゾン又はボルテゾミブ及びデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブの有効性
方法
分析セットは、１〜３ラインの前治療（１〜３ＰＬ亜群）を受けたＰＯＬＬＵＸ試験（実施例２）及びＣＡＳＴＯＲ試験（実施例１）からの患者の亜群分析を含んだ。細胞遺伝学的異常を、無作為化前のスクリーニング来院時に、現地検査室評価に基づいて、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって決定した。高リスク細胞遺伝学的異常を有する患者には、以下の異常：ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３、又はｄｅｌ１７ｐのうちの１つ以上を有した患者が含まれた。標準リスク患者を、細胞遺伝学的検査を受け、高リスク基準を満たさなかった者として定義した。
【０２２１】
結果：ＰＯＬＬＵＸ
１〜３ＰＬ亜群（ＤＲｄ：ｎ＝２７２、Ｒｄ：ｎ＝２６４）において、ＰＦＳがＲｄよりもＤＲｄで有意に改善され（中央値：未到達［ＮＲ］対１８．４ヶ月、ＨＲ、０．３６、９５％ＣＩ、０．２５〜０．５０、Ｐ＜０．０００１）、１２ヶ月ＰＦＳ率は、それぞれ、８３．２％対６０．４％と推定された。進行までの期間も、ＤＲｄでＲｄよりも有意に長く（中央値：ＮＲ対１８．４ヶ月、ＨＲ：０．３２、９５％ＣＩ、０．２２〜０．４６、Ｐ＜０．０００１）。ＯＲＲ（９４％対７７％）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）又はそれ以上の率（７６％対４５％）、及び完全奏効（ＣＲ）又はそれ以上の率（４４％対２０％）も、それぞれ、ＤＲｄでＲｄよりも有意に高かった（全てＰ＜０．０００１）。レスポンダー間で、ＶＧＰＲ又はそれ以上までの期間中央値は、ＤＲｄ群では２．８ヶ月、これに対してＲｄ群では２．９ヶ月であり、ＣＲ又はそれ以上までの期間中央値は、それぞれ、６．７ヶ月対７．５ヶ月であった。
【０２２２】
高リスク細胞遺伝学的異常を有する１〜３ＰＬ亜群における患者について（各治療群ｎ＝３３）、ＤＲｄでＲｄよりも有意に長いＰＦＳが観察された（中央値：ＮＲ対８．３ヶ月、ＨＲ：０．３０、９５％ＣＩ、０．１４〜０．６７、Ｐ＝０．００１９）。有意に高いＯＲＲ（９１％対６９％、Ｐ＝０．０２６７）、ＶＧＰＲ又はそれ以上の率（７３％対２８％、Ｐ＝０．０００４）、及びＣＲ又はそれ以上の率（３６％対９％、Ｐ＝０．０１０４）が、それぞれ、ＤＲｄで治療した高リスク細胞遺伝学的状態を有した患者でＲｄの場合に対して達成された。
【０２２３】
図１は、各亜群における無増悪で生存している対象の割合を経時的に示す。
【０２２４】
結果：ＣＡＳＴＯＲ
フォローアップ中央値は７．４ヶ月であった。１〜３ラインの前治療（１〜３ＰＬ）亜群（ＤＶｄ：ｎ＝２２９、Ｖｄ：ｎ＝２１９）において、ＤＶｄでＰＦＳがＶｄよりも有意に長く（中央値：未到達［ＮＲ］対７．３ヶ月、ＨＲ：０．３９、９５％ＣＩ、０．２８〜０．５５、Ｐ＜０．０００１）、１２ヶ月ＰＦＳ率は、それぞれ、６２．２％対２９．３％と推定された。１〜３ＰＬ患者間の進行までの期間（ＴＴＰ）中央値は、それぞれ、ＮＲ対７．４ヶ月であった（ＨＲ：０．２９、９５％ＣＩ、０．２０〜０．４３、Ｐ＜０．０００１）。全奏効率（ＯＲＲ）は、ＤＶｄでＶｄよりも有意に高く（８４％対６７％、Ｐ＜０．０００１）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）又はそれ以上のより高い率に関連した（６２％対３２％、Ｐ＜０．０００１）。
【０２２５】
標準リスク細胞遺伝学的状態を有した１〜３ＰＬ患者間で、ＰＦＳがＤＶｄでＶｄよりも有意に長く（ＨＲ：０．３８、９５％ＣＩ、０．２５〜０．５８、Ｐ＜０．０００１）、１２ヶ月ＰＦＳ率は、それぞれ、５８．７％対２７．０％と推定された。ＰＦＳも、ＤＶｄを受けた高リスク細胞遺伝学的異常を有する患者においてＶｄの場合よりも有意に長く（ＨＲ：０．４６、９５％ＣＩ、０．２２〜０．９７、Ｐ＝０．０３６７）、１２ヶ月ＰＦＳ率は、それぞれ、６３．２％対２６．７％と推定された。最後に、ＭＲＤ陰性患者の率は、１〜３ＰＬ亜群間で、全ての評価閾値（１０−４、１０−５、及び１０−６）で有意に高かった（４倍又はそれ以上）。
【０２２６】
図２は、各亜群における無増悪で生存している対象の割合を経時的に示す。
【０２２７】
結論
ＤＡＲＡのＲｄへの追加により、高リスク細胞遺伝学的異常を有したＲＲＭＭ患者における転帰が有意に改善され、ＤＡＲＡのＶｄへの追加は、これらの患者におけるＰＦＳ及び奏効率の改善への有望な傾向を示した。注目すべきことに、ＤＲｄで治療した高リスク患者におけるＰＦＳの転帰は、Ｒｄのみで治療した標準リスク患者におけるＰＦＳの転帰に少なくとも匹敵した。これらの結果は、Ｒｄと組み合わせてＣＤ３８を標的とすることが、高リスク細胞遺伝学的状態に関連した不良転帰の打開の助けとなり得ることを示唆する。
【０２２８】
実施例４．ＭＲＤ分析
ＭＲＤ試料収集及び処理
ＰＯＬＬＵＸ研究では、ＭＲＤ状態を、この奏効を維持した対象について、疑わしいＣＲの時点で、並びに疑わしいＣＲ後３ヶ月及び６ヶ月時点で評価した（治療コホートに対して盲検）。ＣＡＳＴＯＲ研究では、ＭＲＤを、疑わしいＣＲの時点で評価し（治療コホートに対して盲検）、ＭＲＤ陰性に達した対象の場合、追加の分析をＶｄバックグラウンド療法終了時（研究療法開始の６ヶ月後）に、及び最後にＶｄバックグラウンド療法終了の６ヶ月後（研究療法開始の開始の１２ヶ月後）に行った。ＭＲＤアッセイを、骨髄穿刺液（ＢＭＡ）を使用して行い、ＣｌｏｎｏＳＥＱ（商標）アッセイ（Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ，ＵＳＡ）によって評価した。簡潔には、骨髄単核細胞を、収集の４８時間以内に、Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，Ｕ．Ｓ．Ａ、Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）で、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（Ｆｉｃｏｌｌ）分離によって２〜３ｍＬのＢＭＡから単離した。細胞を乾燥ペレットとして−７０℃で保管した。Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ単離が典型的には試料中の顆粒球の９５％超を除去するが、この試料を赤血球（ＲＢＣ）溶解によって処理した場合にこれらの細胞が保持されることに留意されたい。正常な骨髄では、顆粒球は細胞画分の２５〜５０％を占め、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ分離は、分析する試料中の総細胞数を不釣合に減少させる。これは、ＲＢＣ溶解を使用する他の研究が、２倍高い共通項を有し、ＰＯＬＬＵＸ研究及びＣＡＳＴＯＲ研究におけるＭＲＤ決定よりも厳密ではないため、これらの研究においてＭＲＤ陰性率の差につながり得る。
【０２２９】
ゲノムＤＮＡを単離し、ＩＧＨ完全（ＩＧＨ−ＶＤＪＨ）、ＩＧＨ不完全（ＩＧＨ−ＤＪＨ）、及び免疫グロブリンκ遺伝子座（ＩＧＫ）の一組の多重化遺伝子座特異的プライマーセットを使用して増幅した。増幅産物を配列決定に供し、試料中の異なるクローン型の配列及び頻度を得た。診断時に得た試料中の遺伝子再編成のための骨髄腫クローンを定義するために、５％の頻度閾値（すなわち、５％超の頻度で存在したいずれのクローン型も骨髄腫クローンに由来するとみなした）を適用した。高頻度骨髄腫クローンを有する臨床試料におけるＭＲＤを、ＩＧＨ−ＶＤＪＨ、ＩＧＨ−ＤＪＨ、及び／又は以前に説明されているＩＧＫアッセイ（Ｖｉｊ  Ｒ，Ｍａｚｕｍｄｅｒ  Ａ，Ｋｌｉｎｇｅｒ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｅｐ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｉｎ  ｍａｊｏｒｉｔｙ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃｌｉｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｌｅｕｋ．２０１４；１４：１３１−１３９）を使用して評価した。診断時に特定された骨髄腫由来の配列を、分析した対象毎のフォローアップ試料におけるＭＲＤの存在を評価するための標的として使用した。ＭＲＤ定量化のために、複数の配列決定リードを反応物中の再編成されたＢ細胞毎に評価した。試料中の総がん由来分子の絶対量を決定した時点で、最終ＭＲＤ測定値を計算し、１００万細胞当量当たりのがん由来の分子の数を得た。２つ以上の腫瘍クローンが存在した場合、最も高いＭＲＤ値を有するクローンを報告した。
【０２３０】
データ分析法
臨床データ
ＰＯＬＬＵＸ研究及びＣＡＳＴＯＲ研究の臨床カットオフ日からの入力データセットをこの分析に使用した。全てのデータ分析及び関連グラフの生成を、Ｒソフトウェアのみを使用して行った。分析集団は、全ての無作為化対象を含んだＩＴＴ集団であった。この分析で報告された最良奏効は、ＩＭＷＧ奏効及び疾患進行基準に従うコンピュータアルゴリズムによる最良確認奏効であった。
【０２３１】
ＭＲＤデータ
ＭＲＤデータの技術的側面
各対象由来のベースライン診断用試料を使用して、５％超の頻度で存在した骨髄腫クローンを特徴付けた。高頻度の骨髄腫クローンを特定することができなかった場合、試料は較正失敗であった。ＰＯＬＬＵＸ研究及びＣＡＳＴＯＲ研究において、それぞれ、７５％及び７７％の較正率が、これらのＭＭ対象におけるスクリーニング時に収集したＢＭＡ試料を使用したＭＲＤアッセイで観察された（表５）。これらの試料が再発性又は難治性ＭＭ対象由来であるという事実が、新たに診断されたＭＭ対象試料で観察された較正率よりも高い較正率に寄与することができた。加えて、これらの研究が、再発性又は難治性ＭＭ対象の世界的研究におけるＭＲＤの最初の前向き評価に相当するため、この較正率は、学術研究状況下に対して現実世界での技術適用の反映であり得る。
【０２３２】
【表５】
2021502961.tif 000006
【０２３３】
ＭＲＤ状態を１０−４、１０−５、及び１０−６の感度閾値で決定した。重要なことには、それぞれ、少なくとも１０，０００、１００，０００、及び１，０００，０００の細胞インプット当量の厳密な基準が、各閾値でのＭＲＤ状態の決定に必要である。ＰＯＬＬＵＸ研究及びＣＡＳＴＯＲ研究の両方における試料のサブセットについて、インプット細胞数は、１０−５又は１０−６の必要な閾値に達せず、それ故に、ＭＲＤコールは、「ＭＲＤ曖昧性」として定義され、評価した閾値での試料においてＭＲＤ陽性としてカウントした（表６）。
【０２３４】
ＭＲＤデータ処理
ＭＲＤ状態コール、総インプット細胞当量、及びクローンカウントデータを臨床データカットオフ日から得た。総インプット細胞当量、クローンカウントデータ、並びにクローン頻度を含む個々の受容体についてのＭＲＤデータは、供給業者（Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から提供されたものであり、これをＣｙｂｅｒｌａｂデータレポジトリに保存した。
【０２３５】
供給業者によって提供されたクローンカウント及び頻度を以下のように計算した。
【０２３６】
【数１】
2021502961.tif 000007
（式中、分子は、がんＢ細胞数を表し、分母は、総細胞数（＝がんＢ細胞＋Ｂ細胞＋非Ｂ細胞）を表す）
【０２３７】
【数２】
2021502961.tif 000008
（式中、分子は、がんＢ細胞数を表し、分母は、総Ｂ細胞数（＝がんＢ細胞＋Ｂ細胞）を表す）
【０２３８】
再試験した試料のデータを、供給業者による説明書に従って、頻度を平均化し、クローンカウントを合計することによって要約した。
【０２３９】
各ＭＲＤ評価試料について、ＭＲＤ状態コールが、３つの異なる試料の検出限界閾値（１０−４、１０−５、又は１０−６）毎に、「ＭＲＤ陰性」、「ＭＲＤ陽性」、又は「ＭＲＤ曖昧性」のいずれかであると決定した。検出したクローン数が１未満であり、かつインプット細胞数が検出限界閾値（１０−４、１０−５、又は１０−６のうちのいずれか）以上であった場合、「ＭＲＤ陰性」の試験結果を得た。検出したクローン数が１以上であるか、又はＩＴＴ集団においてＭＲＤ評価なしであった場合、「ＭＲＤ陽性」の試験結果を得た。検出したクローン数が１未満であったが、総インプット細胞当量が（１０−４、１０−５、又は１０−６のいずれかの）必要な感度レベルに達しなかった場合、「ＭＲＤ曖昧性」の試験結果を得た。
【０２４０】
亜群間でＭＲＤ陰性カウントを比較した場合、ＭＲＤコールをＭＲＤ陰性又はＭＲＤ陽性に二分し、ＭＲＤ陽性には、試験され、かつ全ての時点で陽性であるか、又は曖昧性と認められた対象、又は試験されなかった対照を含めた。
【０２４１】
【表６】
2021502961.tif 000009
【０２４２】
結果
一次ＭＲＤ結果
簡潔には、ＩＴＴ集団について、ＤＲｄ群は、Ｒｄ群と比較してより高いＭＲＤ陰性発生率を示した。ＤＲｄ群の対象の２９パーセント（２９％）が１０−４の閾値でＭＲＤ陰性状態を達成したのに対して、Ｒｄ群では７．８％であった（Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌオッズ比＝４．８８、９５％ＣＩ：２．９４、８．０８、ｐ＝＜０．０００１）。同様に、ＣＡＳＴＯＲ研究の場合、ＤＶｄで治療した対象は、Ｖｄで治療した対象（３％）と比較して、より高いＭＲＤ陰性発生率（１４％）を示した（Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌオッズ比推定値＝５．５６、９５％ＣＩ：２．３７、１３．０４、ｐ＝＜０．０００１）。探索的分析として、ＭＲＤ率を２つのより厳密な閾値、１０−５及び１０−６でも評価した。ＰＯＬＬＵＸ研究では、ＭＲＤ陰性率は、両方のより低い閾値でＲｄ群の対照と比較してＤｒｄ群の対象において有意に高かった。ＣＡＳＴＯＲ研究では、ＤＶｄは、両方のより低い閾値でＶｄと比較してＭＲＤ陰性率の増加を有したが、１０−５閾値でのみ有意であった。
【０２４３】
全最良確認奏効コール及びＭＲＤ状態
ＰＯＬＬＵＸ研究の場合、Ｒｄで治療した対象と比較してＤＲｄで治療した対象に、ＣＡＳＴＯＲ研究の場合、Ｖｄで治療した対象と比較してＤＶｄで治療した対象に、奏効に統計的に有意な改善が観察された。
【０２４４】
ＰＯＬＬＵＸ研究及びＣＡＳＴＯＲ研究におけるダラツムマブ組み合わせ群でのより高いＯＲＲ（データ示さず）に加えて、より高いＭＲＤ陰性状態発生率が両研究におけるダラツムマブ組み合わせ群で検出された（図３）。ＰＯＬＬＵＸ研究では、ＤＲｄで治療した場合、ｓＣＲ又はＣＲの最良確認臨床応答を示した７５名の対象（ＩＴＴの２６％）（それぞれ、３８名及び３７名の対象）が、１０−４の閾値でＭＲＤ陰性状態に達した。Ｒｄ治療群において、ｓＣＲ又はＣＲの最良確認臨床応答を示した２０名の対象（ＩＴＴの７％）（各々１０名の対象）が、１０−４でＭＲＤ陰性に達した（表７）。
【０２４５】
ＣＡＳＴＯＲ研究では、ＤＶｄで治療した場合、ｓＣＲ又はＣＲの最良確認臨床応答を示した２５名の対象（ＩＴＴの１０％）（それぞれ、５名及び２０名）が、１０−４でＭＲＤ陰性状態に達した。Ｖｄで治療した場合、１０−４閾値でのＭＲＤ陰性が、ｓＣＲ又はＣＲの最良確認臨床応答を示した７名の対象（ＩＴＴの３％）（それぞれ、３名及び４名の対象）に観察された（表７）。両研究において１０−５及び１０−６感度閾値で、ＭＲＤ陰性カウントが減少した。ダラツムマブを含むレジメンは、バックグラウンド療法にかかわらず、対照群と比較してＭＲＤ陰性率の３倍又はそれ以上の増加を一貫して示した。
【０２４６】
【表７】
2021502961.tif 000010
【０２４７】
経時的な微小残存病変
ＰＯＬＬＵＸ研究では、ＭＲＤ評価を、この奏効を維持した対象について、疑わしいＣＲの時点で、並びに疑わしいＣＲ後３ヶ月及び６ヶ月時点で行った（治療コホートに対して盲検）。ＣＡＳＴＯＲ研究では、ＩＴＴ集団における対象のＭＲＤを、疑わしいＣＲの時点で（治療コホートに対して盲検）、Ｖｄバックグラウンド療法終了時（研究開始の６ヶ月後）に、及びＶｄバックグラウンド療法の６ヶ月後（研究開始の１２ヶ月後）に評価した。経時的なＭＲＤ評価により、臨床応答に関してＭＲＤ奏効の深さ及び持続期間の治験が可能になった（データ示さず）。
【０２４８】
両研究に見られるように、疑わしいＣＲを示した対象におけるＭＲＤを評価し、これらの治療群においてＭＲＤ陰性状態が、ＣＲ又はｓＣＲへの臨床応答変化と同時に対象の過半数に観察された。部分奏効（ＰＲ）、安定した疾患（ＳＤ）、又は最小奏効（ＭＲ）の臨床応答を示した限られた数の対象由来の骨髄試料を、不注意にも、ＶＧＰＲ以上の奏効を示した対象を対象としたＭＲＤ分析のために発送した。予想したとおり、これらの対象はＭＲＤ陽性を示したが、ダラツムマブ組み合わせ群（ＤＲｄ及びＤＶｄ）の各々で１名の対象由来の１つの試料は例外であった。
【０２４９】
ＭＲＤ陰性状態を示したが、最良臨床応答がＶＧＰＲ未満であったＰＯＬＬＵＸ研究におけるこの１名の対象は、ベースライン形質細胞腫に罹患しており、３６％の最大減少を達成した。ＶＧＰＲ奏効が治験責任医師によって評価されたにもかかわらず（データ示さず）、中心アルゴリズムによる最良奏効はＭＲであった。ＭＲＤ陰性のより低い閾値（１０−５及び１０−６）では、この対象は、ＭＲＤ陽性であった（データ示さず）。
【０２５０】
ＭＲＤ陰性状態を達成したＣＡＳＴＯＲ研究におけるこの１名の対象の更なる評価により、スクリーニング時に特定されたインデックスクローンがＭＲＤ陰性状態に低下した（骨髄細胞の８１．９％から０．４％まで）が、スクリーニング時に低レベルで存在した非関連骨髄腫クローンが検査時に優性になった（７％）ことが明らかになった。これは、この対象が治験責任医師及び中心アルゴリズムによる現在の奏効として進行性疾患を有したが、１０−４の階層的閾値でＭＲＤ陰性としてカウントされる理由を説明する（データ示さず）。ＭＲＤ陰性のより低い閾値（１０−５及び１０−６）では、この対象は、ＭＲＤ陽性であった（データ示さず）。
【０２５１】
ＭＲＤ状態及び無増悪生存期間
治療群のいずれかでＭＲＤ陰性状態を達成した対象は、試験した３つ全ての閾値でＭＲＤ陽性対象と比較してより少ないＰＦＳ事象を経験した（ＰＯＬＬＵＸの場合、図４Ａ、図４Ｂ、及び図４Ｃ、ＣＡＳＴＯＲの場合、図５Ａ、図５Ｂ、及び図５Ｃ）。ＭＲＤ陽性のままであった対象のうち、両研究において、標準治療レジメン、Ｒｄ、及びＶｄと比較してダラツムマブ組み合わせ群のＰＦＳの改善が観察された。
【０２５２】
ＭＲＤ状態及び前治療のライン
ＰＯＬＬＵＸ研究において、最大４ラインの前治療を受けたＤＲｄで治療した対象が、１０−４でＭＲＤ陰性状態に達し、１ラインの前治療を受けた対象が最も高い率であった（ｎ＝４１、１４．３％ＩＴＴ、表８）。Ｒｄで治療した場合、前治療のラインの各々においてより低い率でＭＲＤ陰性状態に達し、対象は１又は２ラインの前治療を受け、２名のみの対象（ＩＴＴの０．７％）が４＋ラインの前治療を受けた。３ラインの前治療を受けた対象は、ＭＲＤ陰性状態に達しなかった。検出閾値１０−５及び１０−６で同様のパターンが観察された。
【０２５３】
ＣＡＳＴＯＲ研究では、ＤＶｄで治療した場合、１０−４で最も高いＭＲＤ陰性率に達した（ｎ＝２０、８％）。２又は３ラインの前治療を受けた対象は、より低いＭＲＤ陰性率を示した（それぞれ、ｎ＝１０、ＩＴＴの４％、及びｎ＝４、ＩＴＴの１．６％）。Ｖｄ治療群では、１又は２ラインの前治療を受けた対象のみがＭＲＤ陰性状態に達した（それぞれ、ｎ＝４、１．６％、及びｎ＝３、１．２％）。同様の傾向が１０−５で観察された。１０−６で、ＤＶｄ治療群における３＋ラインの前治療を受けた対象及びＶｄ治療群における２＋ラインの前治療を受けた対象は、ＭＲＤ陰性状態に達しなかった。
【０２５４】
【表８】
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【０２５５】
ＭＲＤ事例研究例
これらの研究から、多くのＭＲＤ事例研究例を特定し、個々の腫瘍クローン配列が個々の対象における治療時にどのように挙動するかを治験するためにＣｌｏｎｏＳＥＱ（商標）アッセイを使用することができることを示した。
【０２５６】
ＭＲＤ陰性状態を維持したＭＲＤ陰性レスポンダー
ＰＯＬＬＵＸ研究では、ＭＲＤを、この奏効を維持した対象について、治療時の複数の時点で、すなわち、疑わしいＣＲの時点で、並びに疑わしいＣＲ後３ヶ月及び６ヶ月時点で評価した。多数の対象（その過半数がＤＲｄ群であった）が疑わしい完全奏効の時点でＭＲＤ陰性状態に達し、それを経時的に維持した。図６Ａ及び図６Ｂは、２つのかかる対象のＭＲＤプロファイルを示す。
【０２５７】
部分及び非レスポンダーにおけるＭＲＤ陽性
ＰＲ、ＳＤ、又はＭＲの臨床応答を示した対象の限られた数の試料を、不注意にも、ＶＧＰＲ以上の奏効を示した対象のみを対象としたＭＲＤ分析のために発送した。臨床的に予想したとおり、これらの対象、並びに特定することができた他の対象は、ＭＲＤ陰性状態に達せず、それらのクローン受容体頻度は高いままであった。図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、及び図７Ｄは、４名のかかる対象のＭＲＤプロファイルを示す。
【０２５８】
再発治療時のＭＲＤ
クローン応答、その後の増殖が、最初に臨床応答を示し、その後、進行性疾患を経験した一部の対象に観察された。図８Ａ及び図８Ｂは、２名のかかる対象のＭＲＤプロファイルを示す。これらの対象において、ＭＲＤ診断用クローンがＣＲの時点で減少し、その後、クローン頻度が増加し、進行性疾患が後に臨床的に検出された。これらの事例は、ＭＲＤ検査を、再発及び進行の初期兆候を含む疾患奏効の高感度尺度として使用することができたことを示唆する。
【０２５９】
奏効の深さの増加
一部の対象は、迅速な臨床応答、並びにクローン頻度の大幅低下を示したが、疑わしいＣＲの時点で最初の評価時にＭＲＤ陰性に達しなかった。これらの対象はＭＲＤ陰性に達するのにより多くの時間を要したが、最終的にはその後の時点でＭＲＤ陰性になった。図９Ａ及び図９Ｂは、２名のかかる対象のＭＲＤプロファイルを示す。
【０２６０】
緩徐なレスポンダー
個々のＭＲＤクローン受容体が明らかに減少し、興味深いことに、いくつかは異なる率で減少したＣＲ又はｓＣＲの臨床応答状態に達したが、ＭＲＤ陽性のままであった多くの対象を特定した。図１０Ａ、図１０Ｂ、図１０Ｃ、及び図１０Ｄは、４名のかかる対象のＭＲＤプロファイルを示す。
【０２６１】
高リスク及び標準リスク対象におけるＭＲＤ陰性
分析セットは、本明細書に記載されるように細胞遺伝学的異常状態に基づいて高リスク対象又は標準リスク対象と分類されたＰＯＬＬＵＸ試験（実施例２）及びＣＡＳＴＯＲ試験（実施例１）からの対象の亜群分析を含んだ。ＭＲＤ陰性を閾値１０−４、１０−５、及び１０−６で別個に評価した。
【０２６２】
ＰＯＬＬＵＸでは、有意に高い割合の標準リスク対象が、１０−４ＭＲＤ閾値（ｐ＜０．０００１、４８名の患者（ＤＲｄ）対１４名の患者（Ｒｄ））及び１０−５ＭＲＤ閾値（ｐ＜０．００５、３４名の患者（ＤＲｄ）対８名の患者（Ｒｄ））でＭＲＤ陰性に達した（図１１Ａ）。標準リスク対象において１０−６ＭＲＤ閾値では統計的有意性には達しなかった（１５名の患者（ＤＲｄ）対５名の患者（Ｒｄ））。有意に高い割合の高リスク対象が、１０−４ＭＲＤ閾値（ｐ＜０．０５、６名の患者（ＤＲｄ）対０名の患者（Ｒｄ））及び１０−５ＭＲＤ閾値（ｐ＜０．０５、５名の患者（ＤＲｄ）対０名の患者（Ｒｄ））でＭＲＤ陰性に達した（図１１Ｂ）。標準リスク対象において１０−６ＭＲＤ閾値では統計的有意性には達しなかった（４名の患者（ＤＲｄ）対０名の患者（Ｒｄ））。
【０２６３】
ＣＡＳＴＯＲでは、有意に高い割合の標準リスク対象が、１０−４ＭＲＤ閾値（ｐ＜０．００５、２０名の患者（ＤＶｄ）に対して４名の患者（Ｒｄ））及び１０−５ＭＲＤ閾値（ｐ＜０．０５、１１名の患者（ＤＶｄ）に対して３名の患者（Ｒｄ））でＭＲＤ陰性に達した（図１２Ａ）。標準リスク対象において１０−６ＭＲＤ閾値では統計的有意性には達しなかった（４名の患者（ＤＶｄ）に対して１名の患者（Ｒｄ））。有意に高い割合の高リスク対象が、１０−５ＭＲＤ閾値（ｐ＜０．０５、５名の患者（ＤＶｄ）対０名の患者（Ｒｄ））でＭＲＤ陰性に達した（図１２Ｂ）。高リスク対象（４名の患者（ＤＲｄ）対０名の患者（Ｒｄ））において１０−４ＭＲＤ閾値（５名の患者（ＤＶｄ）対１名の患者（Ｒｄ））又は１０−６ＭＲＤ閾値（４名の患者（ＤＶｄ）対０名の患者（Ｒｄ））では統計的有意性には達しなかった。
【０２６４】
ＭＲＤ事例タイプ：結論
これらのプロットは、奏効を更にカテゴリー化し、表現型を回避するための縦断的ＭＲＤ分析の潜在的有用性を強調する。加えて、どの患者が治療中に増悪するかに関して患者を特定することができ、次の治療のより早期の治療介入を可能にし得る。
【０２６５】
結論
バックグラウンド療法又は閾値にかかわらず、微小残存病変陰性率は、所定の階層的閾値１０−４で、対照群と比較してダラツムマブを含むレジメンにおいて有意に高く（ＰＯＬＬＵＸ研究ではＤＲｄ：２９％対Ｒｄ：７．８％、ＣＡＳＴＯＲ研究ではＤＶｄ：１４％対Ｖｄ：３．０％）、ＭＲＤ陰性率は少なくとも３倍高かった。また、より厳密な閾値１０−５での追加の評価により、対照群と比較してダラツムマブを含むレジメンが有意に高いＭＲＤ陰性率に達することが示された。更に、これらのＭＲＤデータは、この困難な患者集団における奏効の深さを促進するダラツムマブを含むレジメンの能力を強調する。また、１０−６で、ＤＶｄは、Ｖｄと比較して、ＭＲＤ陰性率の増加を引き起こしたが、統計的有意性には達しなかった。
【０２６６】
要約すると、これらの２つの研究は、再発性又は難治性ＭＭ第３相臨床研究状況におけるＭＲＤの最初の無作為化対照予測評価に相当し、ダラツムマブを含む療法がＭＭ対象における深いレベルの臨床応答を顕著に引き起こすことができることを示した。バックグラウンド療法にかかわらず、ダラツムマブを含むレジメンは、対照群と比較して、全ての評価閾値でＭＲＤ陰性率の３倍又はそれ以上の増加を一貫して示した。重要なことには、ＭＲＤ陰性状態に達した対象が低いＰＦＳ事象率を示したため、ダラツムマブの追加によって引き起こされた深い臨床応答が、長期転帰の改善をもたらす可能性がある。
【０２６７】
当業者であれば、本発明の好ましい実施形態に対して、多数の変更及び修正を加えることができ、そのような変更及び修正を、本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行うことができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨及び範囲に含まれる、そのような等価的な変形の全てを網羅することが意図されている。
【０２６８】
本明細書に引用又は記載されている各特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全文において本明細書に参考として組み込まれる。
【０２６９】
【表９−１】
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【０２７０】
【表９−２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【国際調査報告】
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