(57)【要約】  本開示は多標的阻害剤の水性懸濁製剤に関する。こうした製剤は、眼、前立腺などの標的組織に、局所投与可能であり、（１）疾患組織の近傍への多標的阻害剤の直接送達を可能とする注射可能剤形を提供すること、（２）投与の部位の組織と適合性であること、（３）投与部位に薬物貯蔵部を形成し、疾患組織への薬物の長期的供給を可能とし、ひいては、投与頻度を減らすこと、（４）当該貯蔵部からの薬物の放出速度が疾患組織内で薬物の治療レベル超を達成可能であるようになっていること、（５）臨床用途に適した物理化学的性質を有していること、（６）微生物汚染による安全リスクを最小限にできるように最終滅菌可能であること、及び（７）長期貯蔵及び流通に適した安定性プロファイルを有することが、本開示によって解決され得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上許容可能なビークルと少なくとも１つの多標的阻害剤とを含む水性懸濁液を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬上許容可能なビークルは懸濁剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、又は複数のセルロースの混合物である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬上許容可能なビークルは湿潤剤を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬上許容可能なビークルはバッファー系を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬上許容可能なビークルは浸透圧剤を含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記多標的阻害剤は組成物総重量の約０．０１％から約２０％である、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記多標的阻害剤は組成物総重量の約０．０１％から約１０％である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記多標的阻害剤は組成物総重量の約０．０１％から約８％である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物は注射可能である、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記多標的阻害剤は、アキシチニブ、ニンテダニブ、ピルフェニドン、リオシグアト、ソラフェニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ及びパゾパニブ、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記多標的阻害剤はニンテダニブである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記多標的阻害剤はレンバチニブである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記多標的阻害剤はアキシチニブである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記多標的阻害剤はスニチニブである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記多標的阻害剤はレゴラフェニブである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
皮膚科学的障害、眼科的障害、又は泌尿生殖器障害を治療する方法であって、前記皮膚科学的障害、前記眼科的障害、又は前記泌尿生殖器障害に罹患している対象を治療するために、請求項１から１６のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
前記対象は前記皮膚科学的障害に罹患しており、前記皮膚科学的障害は、座瘡瘢痕、皮膚瘢痕、皺、セルライト及び皮膚腫瘍性線維症、瘢痕性脱毛症、脈管障害、脈管炎、過増殖性熱傷治癒、糖尿病性足症候群、強皮症、関節線維症、ペロニー病、デュピュイトラン拘縮、癒着性関節包炎、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象は前記眼科的障害に罹患しており、前記眼科的障害は、脈絡膜新生血管関連疾患、加齢黄斑変性、低下した角膜透明度、角膜瘢痕形成、翼状片、前部白内障形成、緑内障濾過手術、緑内障、光学的角膜切除術、レーシック手術、網膜前膜及び網膜上膜の収縮に関連する障害、増殖性硝子体網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、近視性脈絡膜新生血管に関連する障害、網膜静脈閉塞症、網膜下線維症、網膜下瘢痕化、くも膜関連障害、網膜神経膠症、網膜前膜関連障害、グリア瘢痕形成、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象は前記泌尿生殖器障害に罹患しており、前記泌尿生殖器障害は、前立腺肥大症、下部尿路症状、前立腺腫大、膀胱下尿道閉塞、過活動膀胱関連障害、前立腺炎、前立腺上皮内腫瘍、神経因性膀胱症候群、前立腺がん、尿失禁、前立腺がん、骨盤痛、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年１月１９日に出願した米国仮特許出願第６２／６１９，３５４号に基づく優先権を主張する。当該出願はその全体が参照により本願明細書で援用される。
【０００２】
（背景技術）
本開示は、多標的阻害剤の水性懸濁製剤に関連する。これらの製剤は、皮膚科学的な、眼科的な、泌尿生殖器系の疾患を治療するために、眼、前立腺、及び皮膚などの、対象組織に、局所投与され得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
いくつかの実施形態は、水性懸濁液をヒト又は動物に投与することにより、局所性疾患／障害を治療及び／又は予防するための、組成物（例えば、水性懸濁液）及び方法を含む。活性成分は、投与部位にたまり、局所作用のために経時的に放出されてもよい。本処方は、アキシチニブ、ニンテダニブ、ピルフェニドン、リオシグアト、ソラフェニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、及びパゾパニブなどの多標的阻害剤に適用される。
【０００４】
いくつかの実施形態は、医薬上許容可能なビークルと少なくとも１つの多標的阻害剤とを含む水性懸濁液を含む医薬組成物（本明細書では便宜上『対象製剤』と呼ぶ）を含む。いくつかの医薬上許容可能なビークルは、懸濁剤、湿潤剤、バッファー系、及び／又は、浸透圧剤を含む。
【０００５】
いくつかの実施形態は、皮膚科学的障害、眼科的障害、又は泌尿生殖器障害に罹患している対象を治療するために、対象製剤を、有効量まで投与することを含む、皮膚科学的障害、眼科的障害、又は泌尿生殖器障害を治療する方法を含む。
【０００６】
いくつかの実施形態は、皮膚科学的障害、眼科的障害、又は泌尿生殖器障害を治療するための医薬組成物の製造のための多標的阻害剤の使用を含む。いくつかの実施形態では、製造される医薬組成物は対象製剤である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ラット脈絡膜新生血管モデルでの新生血管病変の減少を示す。ＶＨ＝ビークル対照、ＮＴＤＮ＝ニンテダニブ、ＬＶＴＮ＝レンバチニブ。
【図２】ニンテダニブ及びその代謝物並びにレンバチニブの血漿濃度をｎｇ／ｍＬ単位で示す（平均値±標準誤差、ｎ＝６）。
【図３Ａ】２日目での両眼へのニンテダニブの単回硝子体内注射（ＩＶＴ）の後の眼組織でのニンテダニブ及びその代謝物の濃度をｎｇ／ｍＬ又はｎｇ／ｇで示す。
【図３Ｂ】３〜２１日目での毎日３回の１％ニンテダニブの１０μｌ点眼剤の後の眼組織でのニンテダニブ及びその代謝物の濃度をｎｇ／ｍＬ又はｎｇ／ｇで示す。
【図３Ｃ】２日目での両眼へのレンバチニブの単回硝子体内注射（ＩＶＴ）の後の眼組織でのレンバチニブの濃度をｎｇ／ｍＬ又はｎｇ／ｇで示す。
【図３Ｄ】３〜２１日目での毎日３回のレンバチニブの１０μｌ点眼剤の後の眼組織でのレンバチニブの濃度をｎｇ／ｍＬ又はｎｇ／ｇで示す。
【図４】ニンテダニブ懸濁液の単回硝子体内注射後のウサギの眼の代表写真を示す。
【図５】レンバチニブ懸濁液の単回硝子体内注射後のウサギの眼の代表写真を示す。
【図６】ウサギの眼組織でのアキシチニブの平均濃度（ｎｇ／ｇ）を示す。
【図７】ウサギの眼組織でのニンテダニブ及びその代謝物の平均濃度（ｎｇ／ｇ）を示す。
【図８】ウサギの眼組織でのレンバチニブの平均濃度（ｎｇ／ｇ）を示す。
【図９】ウサギの眼組織でのアキシチニブの平均濃度（ｎｇ／ｇ）を示す。
【図１０】ウサギの眼組織でのソラフェニブの平均濃度（ｎｇ／ｇ）を示す。
【図１１】ウサギの眼組織でのレンバチニブの平均濃度（ｎｇ／ｇ）を示す。
【図１２】ラットでの前立腺内注射後のニンテダニブ及びその代謝物の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【図１３】ラットでの前立腺内注射後のレンバチニブ及びその代謝物の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【図１４】ラットでの前立腺内注射後の背側葉及び腹葉でのニンテダニブ及びその代謝物の濃度（μｇ／ｇ）を示す。
【図１５】ラットでの前立腺内注射後の背側葉及び腹葉でのレンバチニブの濃度（μｇ／ｇ）を示す。
【図１６】アキシチニブ、ニンテダニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、及びビークルで治療した創傷での線維増殖（真皮及び皮下）、真皮フィブリン、及びαＳＭＡ染色の組織学的評価のまとめを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
局所組織への標的薬物送達が全身薬物投与よりも好ましいこともある。それは局所薬物暴露を改善し全身副作用を低減するために採用され得る。結果を改善し得る局所薬物送達についていくつか考えられることがある。例えば、それは局所組織への薬物送達法が患者又は医療従事者により十分な局所的忍容性及び安全性をもって容易に行われる場合に役立つ可能性がある。また、それは、用量（ｄｏｓｅ）及び用量体積（ｄｏｓｅ  ｖｏｌｕｍｅ）が標的組織の体積に相応しい場合に有用であり、有効な疾患管理をもたらす可能性もある。また、薬物が適切な期間にわたり放出されることが望ましい可能性もある。
【０００９】
驚くべきことに、いくつかの対象製剤は、局所適用を介して活性剤の十分量を標的組織に提供し、かつ、皮膚科学的、眼科的、及び泌尿生殖器系の障害の治療に有効である。
【００１０】
いくつかの対象製剤は、例えばおよそ１０ｍｇ／ｍｌ以下の、ある水溶性を有する多標的阻害剤の懸濁組成物を含む。
【００１１】
難溶性（ｌｏｗ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）多標的阻害剤は、医薬上許容可能な注射可能懸濁液に製剤化するには挑戦的であり得る。その理由のいくつかは以下の通りである。
（１）懸濁液は分散系だが、分散系は本質的に熱力学的に不安定である。医薬懸濁液は、通常、液体中に分散された固体である。固体粒子は沈殿し固まる可能性があり、使用前の再分散を難しくする。固体は、製剤化された多形体が最も熱力学的に安定な形態でなければ、貯蔵中に、多形変体をする可能性がある。さらに、粒子はオストヴァルト熟成現象によりサイズが大きくなる可能性がある。この現象は、粒度分布の顕著なずれを生み、溶解速度の変化を介して製品のバイオアベイラビリティが変化させるかもしれない。このように、許容可能な物理的安定性を有する懸濁液を得ることは挑戦的であり得る。
（２）非経口懸濁液のための医薬上許容可能な添加剤は限られている。熱力学的不安定性を減じるために、懸濁剤、湿潤剤、増粘剤、界面活性剤、凝集剤などを組み込むことが望ましい可能性がある。残念なことに、こうした機能的添加剤の多くは非経口医薬用途についての十分な来歴を有するものではない。
（３）商業及び規制上の基準を満たす無菌製品を作るために、非経口懸濁液の製造には、高度に専門的な施設、機器、及び製造工程が必要とされる可能性がある。
【００１２】
対象製剤はヒト又は動物の組織と生体適合性である。いくつかの製剤は、化学的且つ物理的に安定であってもよく、また、均一性を取り戻せるよう貯蔵の際に再懸濁可能であってもよい。いくつかの製剤は、それらの物理化学的一貫性を失うことなく最終滅菌できる。いくつかの製剤は、内毒素及び粒状物質汚染が少ない。いくつかの対象製剤は、医学的に通常に用いられるニードルゲージサイズを用いて局所組織内に注射できる。本明細書に記載のいくつかの製剤は、許容可能な安定性プロファイルを示し、かつ、長期貯蔵及び流通のために修正可能である。
【００１３】
いくつかの実施形態は、医薬上許容可能なビークルと少なくとも１つの多標的阻害剤とを含み得る医薬水性懸濁製剤組成物に関する。
【００１４】
特記のない限り、本明細書における、構造、名前、又はその他の手段による、多標的阻害剤などの化合物へのいずれの言及も、遊離塩基、遊離酸、医薬上許容可能な塩、代替固形（多形体、溶媒和物、水和物など）、エナンチオマー、互変異性体、プロドラッグ、又は、本願明細書に記載の化合物が本願明細書に記載のとおりに用いられる条件のもとで当該化合物へと迅速に変換され得る任意の他の化学種を含む。
【００１５】
本明細書に記載のこれらの懸濁液内の活性成分の物理的形態は固体でもよく、当該固体は非晶質又は多形体であり得る。固体活性成分は、約０．１〜１００μｍ、約１〜２０μｍ、又は約１〜１０μｍの間などの、任意の適切な粒度を有してもよい。
【００１６】
有用な多標的阻害剤及びそれらの物理化学的形態の非限定的な例を水溶性の情報とともに付表１に示す。
【００１７】
付表１：多標的阻害剤の例（構造、物理化学的形態、及び水溶性）
【表１】
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【００１８】
医薬上許容可能なビークルは、少なくとも１つの適切な懸濁剤、湿潤剤としての少なくとも１つの適切な界面活性剤、少なくとも１つの適切なバッファー系、及び／又は少なくとも１つの適切な浸透圧剤を含んでもよい。懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、又は複数のセルロースの混合物であってもよい。湿潤剤は、ポリソルベート８０などの医薬上許容可能な非イオン界面活性剤であってもよい。バッファー系は、非経口製剤がｐＨ値を生理的ｐＨ付近に制御するための医薬上許容可能な緩衝系であってもよい。バッファー系はリン酸バッファーでもよい。浸透圧剤は塩化ナトリウム及び／又はグリセリンを含んでもよい。
【００１９】
いくつかの対象製剤は、さらに、ベンジルアルコールなどの適切な保存料を含んでもよい。いくつかの実施形態は、さらに、増粘剤、安定剤、キレート剤、抗酸化剤、有機物、又は共溶媒などの追加の成分を含んでもよい。
【００２０】
多標的阻害剤は、組成物の総重量に基づき、約０．０１〜２０％、０．０１〜１０％、約０．０１〜８％、約０．１〜４％、約４〜８％、約０．０１〜３％、約０．０１〜２％、約２〜４％、約０．０１〜０．５％、約０．５〜１％、約１〜１．５％、約１．５〜２％、約０．０１〜１％、約１〜２％、約２〜３％、約３〜４％、約４〜５％、約５〜６％、約６〜７％、約７〜８％、約８〜９％、約９〜１０％、約０．０１〜３％、約３〜５％、約５〜１０％などの、任意の適切な濃度又は量で対象製剤中に存在してもよい。
【００２１】
いくつかの実施形態では、対象製剤中の多標的阻害剤は、組成物の総重量に基づき、約０．０１〜１０％、０．０１〜８％、約０．１〜４％、約４〜８％、約０．０１〜３％、約０．０１〜２％、約２〜４％、約０．０１〜０．５％、約０．５〜１％、約１〜１．５％、約１．５〜２％、約０．０１〜１％、約１〜２％、約２〜３％、約３〜４％、約４〜５％、約５〜６％、約６〜７％、又は約７〜８％の量又は濃度で存在する、アキシチニブである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、対象製剤中の多標的阻害剤は、組成物の総重量に基づき、約０．０１〜１０％、０．０１〜８％、約０．１〜４％、約４〜８％、約０．０１〜３％、約０．０１〜２％、約２〜４％、約０．０１〜０．５％、約０．５〜１％、約１〜１．５％、約１．５〜２％、約０．０１〜１％、約１〜２％、約２〜３％、約３〜４％、約４〜５％、約５〜６％、約６〜７％、又は約７〜８％の量又は濃度で存在する、ニンテダニブである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、対象製剤中の多標的阻害剤は、組成物の総重量に基づき、約０．０１〜１０％、０．０１〜８％、約０．１〜４％、約４〜８％、約０．０１〜３％、約０．０１〜２％、約２〜４％、約０．０１〜０．５％、約０．５〜１％、約１〜１．５％、約１．５〜２％、約０．０１〜１％、約１〜２％、約２〜３％、約３〜４％、約４〜５％、約５〜６％、約６〜７％、又は約７〜８％の量又は濃度で存在する、ピルフェニドンである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、対象製剤中の多標的阻害剤は、組成物の総重量に基づき、約０．０１〜１０％、０．０１〜８％、約０．１〜４％、約４〜８％、約０．０１〜３％、約０．０１〜２％、約２〜４％、約０．０１〜０．５％、約０．５〜１％、約１〜１．５％、約１．５〜２％、約０．０１〜１％、約１〜２％、約２〜３％、約３〜４％、約４〜５％、約５〜６％、約６〜７％、又は約７〜８％の量又は濃度で存在する、リオシグアトである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、対象製剤中の多標的阻害剤は、組成物の総重量に基づき、約０．０１〜１０％、０．０１〜８％、約０．１〜４％、約４〜８％、約０．０１〜３％、約０．０１〜２％、約２〜４％、約０．０１〜０．５％、約０．５〜１％、約１〜１．５％、約１．５〜２％、約０．０１〜１％、約１〜２％、約２〜３％、約３〜４％、約４〜５％、約５〜６％、約６〜７％、又は約７〜８％の量又は濃度で存在する、ソラフェニブである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、対象製剤中の多標的阻害剤は、組成物の総重量に基づき、約０．０１〜１０％、０．０１〜８％、約０．１〜４％、約４〜８％、約０．０１〜３％、約０．０１〜２％、約２〜４％、約０．０１〜０．５％、約０．５〜１％、約１〜１．５％、約１．５〜２％、約０．０１〜１％、約１〜２％、約２〜３％、約３〜４％、約４〜５％、約５〜６％、約６〜７％、又は約７〜８％の量又は濃度で存在する、スニチニブである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、対象製剤中の多標的阻害剤は、組成物の総重量に基づき、約０．０１〜１０％、０．０１〜８％、約０．１〜４％、約４〜８％、約０．０１〜３％、約０．０１〜２％、約２〜４％、約０．０１〜０．５％、約０．５〜１％、約１〜１．５％、約１．５〜２％、約０．０１〜１％、約１〜２％、約２〜３％、約３〜４％、約４〜５％、約５〜６％、約６〜７％、又は約７〜８％の量又は濃度で存在する、レンバチニブである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、対象製剤中の多標的阻害剤は、組成物の総重量に基づき、約０．０１〜１０％、０．０１〜８％、約０．１〜４％、約４〜８％、約０．０１〜３％、約０．０１〜２％、約２〜４％、約０．０１〜０．５％、約０．５〜１％、約１〜１．５％、約１．５〜２％、約０．０１〜１％、約１〜２％、約２〜３％、約３〜４％、約４〜５％、約５〜６％、約６〜７％、又は約７〜８％の量又は濃度で存在する、レゴラフェニブである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、対象製剤中の多標的阻害剤は、組成物の総重量に基づき、約０．０１〜１０％、０．０１〜８％、約０．１〜４％、約４〜８％、約０．０１〜３％、約０．０１〜２％、約２〜４％、約０．０１〜０．５％、約０．５〜１％、約１〜１．５％、約１．５〜２％、約０．０１〜１％、約１〜２％、約２〜３％、約３〜４％、約４〜５％、約５〜６％、約６〜７％、又は約７〜８％の量又は濃度で存在する、ポナチニブである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、対象製剤中の多標的阻害剤は、組成物の総重量に基づき、約０．０１〜１０％、０．０１〜８％、約０．１〜４％、約４〜８％、約０．０１〜３％、約０．０１〜２％、約２〜４％、約０．０１〜０．５％、約０．５〜１％、約１〜１．５％、約１．５〜２％、約０．０１〜１％、約１〜２％、約２〜３％、約３〜４％、約４〜５％、約５〜６％、約６〜７％、又は約７〜８％の量又は濃度で存在する、パゾパニブである。
【００３１】
多標的阻害剤（アキシチニブ、ニンテダニブ、ピルフェニドン、リオシグアト、ソラフェニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、又はパゾパニブなど）は、（前述の段落に記載の量などでの）注射により、必要に応じて、又は、およそ毎週からおよそ２年ごとのインターバル（約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約９週、約１０週、約１１週、約１２週、約１３週、約１４週、約１５週、約１６週、約１７週、約１８週、約１９週、約２０週、約２１週、約２２週、約２３週、約２４週、約２５週、約２６週、約２７週、約２８週、約２９週、約３０週、約３１週、約３２週、約３３週、約３４週、約３５週、約３６週、約３７週、約３８週、約３９週、約４０週、約４１週、約４２週、約４３週、約４４週、約４５週、約４６週、約４７週、約４８週、約４９週、約５０週、約５１週、約５２週、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１８ヶ月、約２４ヶ月のインターバルなど）で、投与されてもよい。
【００３２】
前述の段落の処理（上に記載された量及びインターバルで投与される多標的阻害剤（アキシチニブ、ニンテダニブ、ピルフェニドン、リオシグアト、ソラフェニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、又はパゾパニブなど））は、必要とされる間（１回のみなど）、又は、少なくとも約２週、少なくとも約３週、少なくとも約４週、少なくとも約５週、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約１０年、又は少なくとも約２０年にわたり、続けられてもよい。
【００３３】
対象製剤は、任意で、懸濁剤、又は、固体粒子などの粒子を水性溶媒に懸濁させるのを助けるために添加される剤を含んでもよい。懸濁剤は、バイオポリマー又はその誘導体をはじめとするポリマー、又は鉱物であってもよい。適切な懸濁剤の例として、アルギネート、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、アカシアゴム、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カルボマー、カラギーナン、粉末化セルロース、ゼラチンなどが挙げられる。
【００３４】
懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、セルロース、セルロースの混合物など）は、組成物の総重量に基づき、約０．１〜１０％、約０．２〜３％、約３〜６％、約６〜１０％、約０．１〜１％、約１〜２％、約２〜３％、約３〜４％、約４〜５％、約５〜６％、約６〜７％、約７〜８％、約８〜９％、約９〜１０％などの、任意の適切な濃度又は量で対象製剤中に存在してもよい。いくつかの実施形態では、懸濁剤はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、懸濁剤はセルロースである。いくつかの実施形態では、懸濁剤は複数のセルロースの混合物である。
【００３５】
対象製剤は、任意で、水溶液による難溶性多標的阻害剤の濡れの改善を助ける湿潤剤を含んでもよい。適切な湿潤剤は、共溶媒、ヒドロトロープ、界面活性剤などを含み得る。いくつかの実施形態では、湿潤剤は、非イオン界面活性剤（例えば、アルキレンオキシド系界面活性剤（エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー、脂肪酸ポリエチレンオキシド、糖質系ポリエチレンオキシド（ポリソルベートなど）など）、両性界面活性剤（アミンオキシド又はベタインなど）、陰イオン界面活性剤（アルキルサルフェート、アルキルベンゼンスルホネート、アルキルエーテルサルフェートなど）、又は陽イオン界面活性剤（第四級アミン化合物など）などの、医薬上許容可能な界面活性剤である。いくつかの実施形態では、湿潤剤は医薬上許容可能な非イオン界面活性剤である。いくつかの実施形態では、湿潤剤はポリソルベート８０などのポリソルベートである。
【００３６】
対象製剤は、任意で、対象製剤の総重量の、約０．０２〜５％、約０．０２〜３％、約３〜５％、約０．２〜１％、約１〜２％、約２〜３％、約０．２〜１％、約１〜１．５％、約１．５〜２％、約２〜２．５％、又は約２．５〜３％などの、任意の適切な量の界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）を含んでもよい。
【００３７】
対象製剤は任意でバッファー系を含んでもよい。適切なバッファーとして、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ホウ酸塩などが挙げられる。対象製剤の総重量の、約０．０１〜５％、約０．１〜２％、約０．１〜０．２％、約０．２〜０．４％、約０．４〜０．６％、約０．６〜０．８％、約０．８〜１％、約０．０１〜０．５％、約０．５〜１％、約０．０１〜１％、約１〜２％、約２〜３％、約３〜４％、又は約４〜５％などの、任意の適切な濃度のバッファー（リン酸バッファーなど）が用いられてもよい。
【００３８】
対象製剤は、それが送達される組織のｐＨに近いｐＨ又は当該ｐＨ近辺のｐＨなどの、例えば、約５〜９、約６〜８、約５〜７、約７〜９、約５〜６、約６〜７、約７〜８、約８〜９、約７〜７．２、約７．２〜７．４、約７．４〜７．６、約７．６〜７．８、約７．８〜８などの、任意の適切なｐＨを有してもよい。
【００３９】
対象製剤は、任意で、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化ナトリウムなどの、浸透圧剤を含んでもよい。対象製剤の総重量の、約０．０１〜２％、約０．１〜１％、約０．１〜０．５％、約０．５〜１％、約０．０１〜０．２％、約０．２〜０．４％、約０．４〜０．６％、約０．６〜０．８％、約０．８〜１％、約０．５％、又は約０．７５％などの、任意の適切な量の浸透圧剤（塩化ナトリウム又はグリセリンなど）が用いられてもよい。
【００４０】
対象製剤は、任意で、フェノール、ｍ−クレゾール、パラベン（メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンなど）、ミリスチル−γ−塩化ピコリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、２−ペノキシエタノール（２−ｐｅｎｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）、クロロブタノール、チメロサール、フェニ水銀塩（ｐｈｅｎｙｍｅｒｃｕｒｉｃ  ｓａｌｔ）などの、保存料を含んでもよい。対象製剤の総重量の、約０．０１〜２％、約０．５〜２％、約０．０１〜０．２％、約０．２〜０．４％、約０．４〜０．６％、約０．６〜０．８％、約０．８〜１％、約１〜１．２％、約１．２〜１．４％、約１．４〜１．６％、約１．６〜１．８％、約１．８〜２％、約０．０１〜０．５％、約０．５〜１％、約１〜１．５％、約１．５〜２％、又は約０．９％などの、任意の適切な量の保存料（ベンジルアルコールなど）が用いられてもよい。
【００４１】
対象製剤は、ウサギ又はヒトなどの哺乳類の前立腺に注射される際に、前立腺組織中の多標的阻害剤（アキシチニブ、ニンテダニブ、ピルフェニドン、リオシグアト、ソラフェニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、又はパゾパニブなど）の濃度が、約７日、１０日、１５日、２０日、３０日、４０日、５０日、６０日、又はそれ以上後に、少なくとも約０．１μｇ／ｇ、少なくとも０．５μｇ／ｇ、少なくとも約１μｇ／ｇ、少なくとも約５μｇ／ｇ、又は少なくとも約１０μｇ／ｇであるという性質を有してもよい。
【００４２】
対象製剤は、ウサギ又はヒトなどの哺乳類に眼内注射される際に、硝子体液、網膜、脈絡膜などの、後眼部組織中の多標的阻害剤（アキシチニブ、ニンテダニブ、ピルフェニドン、リオシグアト、ソラフェニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、又はパゾパニブなど）の濃度が、約７日、１０日、１５日、２０日、３０日、４０日、５０日、６０日、又はそれ以上後に、少なくとも約０．１μｇ／ｇ、少なくとも０．５μｇ／ｇ、少なくとも約１μｇ／ｇ、少なくとも約５μｇ／ｇ、又は少なくとも約１０μｇ／ｇであるという性質を有してもよい。
【００４３】
いくつかの実施形態では、皮膚科学的障害として、これらに限定されるわけではないものの、座瘡瘢痕、皮膚瘢痕、皺、セルライト及び皮膚腫瘍性線維症、瘢痕性脱毛症、脈管障害、脈管炎、創傷治癒、過増殖性熱傷治癒、糖尿病性足症候群、強皮症、関節線維症、ペロニー病、デュピュイトラン拘縮、及び癒着性関節包炎が挙げられる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、眼科的障害として、これらに限定されるわけではないものの、脈絡膜新生血管関連疾患、加齢黄斑変性、低下した角膜透明度、角膜瘢痕形成、翼状片、前部白内障形成、緑内障濾過手術に関連する病状、緑内障、光学的角膜切除術に関連する病状、レーシック手術に関連する病状、網膜前膜及び網膜上膜の収縮に関連する障害、増殖性硝子体網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、近視性脈絡膜新生血管に関連する障害、網膜静脈閉塞症、網膜下線維症、網膜下瘢痕化、脈絡膜関連障害、網膜神経膠症、網膜上膜関連障害、及びグリア瘢痕形成が挙げられる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、泌尿生殖器障害として、これらに限定されるわけではないものの、前立腺肥大症、下部尿路症状、前立腺腫大、膀胱下尿道閉塞、過活動膀胱関連障害、前立腺炎、前立腺上皮内腫瘍、神経因性膀胱症候群、前立腺がん、尿失禁、前立腺がん、及び骨盤痛が挙げられる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は座瘡瘢痕を治療するために用いられる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は座瘡瘢痕を治療するために用いられる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は座瘡瘢痕を治療するために用いられる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は座瘡瘢痕を治療するために用いられる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は座瘡瘢痕を治療するために用いられる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は座瘡瘢痕を治療するために用いられる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は座瘡瘢痕を治療するために用いられる。
【００５３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は座瘡瘢痕を治療するために用いられる。
【００５４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は座瘡瘢痕を治療するために用いられる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は座瘡瘢痕を治療するために用いられる。
【００５６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は皮膚瘢痕を治療するために用いられる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は皮膚瘢痕を治療するために用いられる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は皮膚瘢痕を治療するために用いられる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は皮膚瘢痕を治療するために用いられる。
【００６０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は皮膚瘢痕を治療するために用いられる。
【００６１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は皮膚瘢痕を治療するために用いられる。
【００６２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は皮膚瘢痕を治療するために用いられる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は皮膚瘢痕を治療するために用いられる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は皮膚瘢痕を治療するために用いられる。
【００６５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は皮膚瘢痕を治療するために用いられる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は皺を治療するために用いられる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は皺を治療するために用いられる。
【００６８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は皺を治療するために用いられる。
【００６９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は皺を治療するために用いられる。
【００７０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は皺を治療するために用いられる。
【００７１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は皺を治療するために用いられる。
【００７２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は皺を治療するために用いられる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は皺を治療するために用いられる。
【００７４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は皺を治療するために用いられる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は皺を治療するために用いられる。
【００７６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤はセルライトを治療するために用いられる。
【００７７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤はセルライトを治療するために用いられる。
【００７８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤はセルライトを治療するために用いられる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤はセルライトを治療するために用いられる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤はセルライトを治療するために用いられる。
【００８１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤はセルライトを治療するために用いられる。
【００８２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤はセルライトを治療するために用いられる。
【００８３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤はセルライトを治療するために用いられる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤はセルライトを治療するために用いられる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤はセルライトを治療するために用いられる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は皮膚腫瘍性線維症を治療するために用いられる。
【００８７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は皮膚腫瘍性線維症を治療するために用いられる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は皮膚腫瘍性線維症を治療するために用いられる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は皮膚腫瘍性線維症を治療するために用いられる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は皮膚腫瘍性線維症を治療するために用いられる。
【００９１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は皮膚腫瘍性線維症を治療するために用いられる。
【００９２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は皮膚腫瘍性線維症を治療するために用いられる。
【００９３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は皮膚腫瘍性線維症を治療するために用いられる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は皮膚腫瘍性線維症を治療するために用いられる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は皮膚腫瘍性線維症を治療するために用いられる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は瘢痕性脱毛症を治療するために用いられる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は瘢痕性脱毛症を治療するために用いられる。
【００９８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は瘢痕性脱毛症を治療するために用いられる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は瘢痕性脱毛症を治療するために用いられる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は瘢痕性脱毛症を治療するために用いられる。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は瘢痕性脱毛症を治療するために用いられる。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は瘢痕性脱毛症を治療するために用いられる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は瘢痕性脱毛症を治療するために用いられる。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は瘢痕性脱毛症を治療するために用いられる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は瘢痕性脱毛症を治療するために用いられる。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は脈管障害を治療するために用いられる。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は脈管障害を治療するために用いられる。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は脈管障害を治療するために用いられる。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は脈管障害を治療するために用いられる。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は脈管障害を治療するために用いられる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は脈管障害を治療するために用いられる。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は脈管障害を治療するために用いられる。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は脈管障害を治療するために用いられる。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は脈管障害を治療するために用いられる。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は脈管障害を治療するために用いられる。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は脈管炎を治療するために用いられる。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は脈管炎を治療するために用いられる。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は脈管炎を治療するために用いられる。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は脈管炎を治療するために用いられる。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は脈管炎を治療するために用いられる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は脈管炎を治療するために用いられる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は脈管炎を治療するために用いられる。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は脈管炎を治療するために用いられる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は脈管炎を治療するために用いられる。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は脈管炎を治療するために用いられる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は創傷を治療するために用いられる。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は創傷を治療するために用いられる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は創傷を治療するために用いられる。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は創傷を治療するために用いられる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は創傷を治療するために用いられる。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は創傷を治療するために用いられる。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は創傷を治療するために用いられる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は創傷を治療するために用いられる。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は創傷を治療するために用いられる。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は創傷を治療するために用いられる。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は過増殖性熱傷を治療するために用いられる。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は過増殖性熱傷を治療するために用いられる。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は過増殖性熱傷を治療するために用いられる。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は過増殖性熱傷を治療するために用いられる。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は過増殖性熱傷を治療するために用いられる。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は過増殖性熱傷を治療するために用いられる。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は過増殖性熱傷を治療するために用いられる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は過増殖性熱傷を治療するために用いられる。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は過増殖性熱傷を治療するために用いられる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は過増殖性熱傷を治療するために用いられる。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は糖尿病性足症候群を治療するために用いられる。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は糖尿病性足症候群を治療するために用いられる。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は糖尿病性足症候群を治療するために用いられる。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は糖尿病性足症候群を治療するために用いられる。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は糖尿病性足症候群を治療するために用いられる。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は糖尿病性足症候群を治療するために用いられる。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は糖尿病性足症候群を治療するために用いられる。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は糖尿病性足症候群を治療するために用いられる。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は糖尿病性足症候群を治療するために用いられる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は糖尿病性足症候群を治療するために用いられる。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は強皮症を治療するために用いられる。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は強皮症を治療するために用いられる。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は強皮症を治療するために用いられる。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は強皮症を治療するために用いられる。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は強皮症を治療するために用いられる。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は強皮症を治療するために用いられる。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は強皮症を治療するために用いられる。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は強皮症を治療するために用いられる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は強皮症を治療するために用いられる。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は強皮症を治療するために用いられる。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は関節線維症を治療するために用いられる。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は関節線維症を治療するために用いられる。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は関節線維症を治療するために用いられる。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は関節線維症を治療するために用いられる。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は関節線維症を治療するために用いられる。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は関節線維症を治療するために用いられる。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は関節線維症を治療するために用いられる。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は関節線維症を治療するために用いられる。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は関節線維症を治療するために用いられる。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は関節線維症を治療するために用いられる。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤はペロニー病を治療するために用いられる。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤はペロニー病を治療するために用いられる。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤はペロニー病を治療するために用いられる。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤はペロニー病を治療するために用いられる。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤はペロニー病を治療するために用いられる。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤はペロニー病を治療するために用いられる。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤はペロニー病を治療するために用いられる。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤はペロニー病を治療するために用いられる。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤はペロニー病を治療するために用いられる。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤はペロニー病を治療するために用いられる。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤はデュピュイトラン拘縮を治療するために用いられる。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤はデュピュイトラン拘縮を治療するために用いられる。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤はデュピュイトラン拘縮を治療するために用いられる。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤はデュピュイトラン拘縮を治療するために用いられる。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤はデュピュイトラン拘縮を治療するために用いられる。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤はデュピュイトラン拘縮を治療するために用いられる。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤はデュピュイトラン拘縮を治療するために用いられる。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤はデュピュイトラン拘縮を治療するために用いられる。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤はデュピュイトラン拘縮を治療するために用いられる。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤はデュピュイトラン拘縮を治療するために用いられる。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は癒着性関節包炎を治療するために用いられる。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は癒着性関節包炎を治療するために用いられる。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は癒着性関節包炎を治療するために用いられる。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は癒着性関節包炎を治療するために用いられる。
【０２００】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は癒着性関節包炎を治療するために用いられる。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は癒着性関節包炎を治療するために用いられる。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は癒着性関節包炎を治療するために用いられる。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は癒着性関節包炎を治療するために用いられる。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は癒着性関節包炎を治療するために用いられる。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は癒着性関節包炎を治療するために用いられる。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は脈絡膜新生血管関連疾患を治療するために用いられる。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は脈絡膜新生血管関連疾患を治療するために用いられる。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は脈絡膜新生血管関連疾患を治療するために用いられる。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は脈絡膜新生血管関連疾患を治療するために用いられる。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は脈絡膜新生血管関連疾患を治療するために用いられる。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は脈絡膜新生血管関連疾患を治療するために用いられる。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は脈絡膜新生血管関連疾患を治療するために用いられる。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は脈絡膜新生血管関連疾患を治療するために用いられる。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は脈絡膜新生血管関連疾患を治療するために用いられる。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は脈絡膜新生血管関連疾患を治療するために用いられる。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は加齢黄斑変性を治療するために用いられる。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は加齢黄斑変性を治療するために用いられる。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は加齢黄斑変性を治療するために用いられる。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は加齢黄斑変性を治療するために用いられる。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は加齢黄斑変性を治療するために用いられる。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は加齢黄斑変性を治療するために用いられる。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は加齢黄斑変性を治療するために用いられる。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は加齢黄斑変性を治療するために用いられる。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は加齢黄斑変性を治療するために用いられる。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は加齢黄斑変性を治療するために用いられる。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は低下した角膜透明度を治療するために用いられる。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は低下した角膜透明度を治療するために用いられる。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は低下した角膜透明度を治療するために用いられる。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は低下した角膜透明度を治療するために用いられる。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は低下した角膜透明度を治療するために用いられる。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は低下した角膜透明度を治療するために用いられる。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は低下した角膜透明度を治療するために用いられる。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は低下した角膜透明度を治療するために用いられる。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は低下した角膜透明度を治療するために用いられる。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は低下した角膜透明度を治療するために用いられる。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は角膜瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は角膜瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は角膜瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は角膜瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は角膜瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は角膜瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は角膜瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は角膜瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は角膜瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は角膜瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は翼状片を治療するために用いられる。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は翼状片を治療するために用いられる。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は翼状片を治療するために用いられる。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は翼状片を治療するために用いられる。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は翼状片を治療するために用いられる。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は翼状片を治療するために用いられる。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は翼状片を治療するために用いられる。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は翼状片を治療するために用いられる。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は翼状片を治療するために用いられる。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は翼状片を治療するために用いられる。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は前部白内障形成を治療するために用いられる。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は前部白内障形成を治療するために用いられる。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は前部白内障形成を治療するために用いられる。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は前部白内障形成を治療するために用いられる。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は前部白内障形成を治療するために用いられる。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は前部白内障形成を治療するために用いられる。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は前部白内障形成を治療するために用いられる。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は前部白内障形成を治療するために用いられる。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は前部白内障形成を治療するために用いられる。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は前部白内障形成を治療するために用いられる。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は緑内障濾過手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は緑内障濾過手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は緑内障濾過手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は緑内障濾過手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は緑内障濾過手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は緑内障濾過手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は緑内障濾過手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は緑内障濾過手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は緑内障濾過手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は緑内障濾過手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は緑内障を治療するために用いられる。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は緑内障を治療するために用いられる。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は緑内障を治療するために用いられる。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は緑内障を治療するために用いられる。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は緑内障を治療するために用いられる。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は緑内障を治療するために用いられる。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は緑内障を治療するために用いられる。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は緑内障を治療するために用いられる。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は緑内障を治療するために用いられる。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は緑内障を治療するために用いられる。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は光学的角膜切除術に関連する病状を治療するために用いられる。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は光学的角膜切除術に関連する病状を治療するために用いられる。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は光学的角膜切除術に関連する病状を治療するために用いられる。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は光学的角膜切除術に関連する病状を治療するために用いられる。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は光学的角膜切除術に関連する病状を治療するために用いられる。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は光学的角膜切除術に関連する病状を治療するために用いられる。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は光学的角膜切除術に関連する病状を治療するために用いられる。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は光学的角膜切除術に関連する病状を治療するために用いられる。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は光学的角膜切除術に関連する病状を治療するために用いられる。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は光学的角膜切除術に関連する病状を治療するために用いられる。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤はレーシック手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤はレーシック手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤はレーシック手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤はレーシック手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３００】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤はレーシック手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤はレーシック手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤はレーシック手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤はレーシック手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤はレーシック手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤はレーシック手術に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜前膜及び／又は網膜上膜の収縮に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は網膜前膜及び／又は網膜上膜の収縮に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は網膜前膜及び／又は網膜上膜の収縮に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は網膜前膜及び／又は網膜上膜の収縮に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は網膜前膜及び／又は網膜上膜の収縮に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜前膜及び／又は網膜上膜の収縮に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜前膜及び／又は網膜上膜の収縮に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は網膜前膜及び／又は網膜上膜の収縮に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜前膜及び／又は網膜上膜の収縮に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は網膜前膜及び／又は網膜上膜の収縮に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は増殖性硝子体網膜症を治療するために用いられる。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は増殖性硝子体網膜症を治療するために用いられる。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は増殖性硝子体網膜症を治療するために用いられる。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は増殖性硝子体網膜症を治療するために用いられる。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は増殖性硝子体網膜症を治療するために用いられる。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は増殖性硝子体網膜症を治療するために用いられる。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は増殖性硝子体網膜症を治療するために用いられる。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は増殖性硝子体網膜症を治療するために用いられる。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は増殖性硝子体網膜症を治療するために用いられる。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は増殖性硝子体網膜症を治療するために用いられる。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は増殖性糖尿病性網膜症を治療するために用いられる。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は増殖性糖尿病性網膜症を治療するために用いられる。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は増殖性糖尿病性網膜症を治療するために用いられる。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は増殖性糖尿病性網膜症を治療するために用いられる。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は増殖性糖尿病性網膜症を治療するために用いられる。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は増殖性糖尿病性網膜症を治療するために用いられる。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は増殖性糖尿病性網膜症を治療するために用いられる。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は増殖性糖尿病性網膜症を治療するために用いられる。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は増殖性糖尿病性網膜症を治療するために用いられる。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は増殖性糖尿病性網膜症を治療するために用いられる。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は糖尿病黄斑浮腫を治療するために用いられる。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は糖尿病黄斑浮腫を治療するために用いられる。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は糖尿病黄斑浮腫を治療するために用いられる。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は糖尿病黄斑浮腫を治療するために用いられる。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は糖尿病黄斑浮腫を治療するために用いられる。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は糖尿病黄斑浮腫を治療するために用いられる。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は糖尿病黄斑浮腫を治療するために用いられる。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は糖尿病黄斑浮腫を治療するために用いられる。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は糖尿病黄斑浮腫を治療するために用いられる。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は糖尿病黄斑浮腫を治療するために用いられる。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、近視性脈絡膜新生血管に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、近視性脈絡膜新生血管に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、近視性脈絡膜新生血管に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、近視性脈絡膜新生血管に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、近視性脈絡膜新生血管に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、近視性脈絡膜新生血管に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、近視性脈絡膜新生血管に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、近視性脈絡膜新生血管に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、近視性脈絡膜新生血管に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、近視性脈絡膜新生血管に関連する障害を治療するために用いられる。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜静脈閉塞症を治療するために用いられる。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は網膜静脈閉塞症を治療するために用いられる。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は網膜静脈閉塞症を治療するために用いられる。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は網膜静脈閉塞症を治療するために用いられる。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は網膜静脈閉塞症を治療するために用いられる。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜静脈閉塞症を治療するために用いられる。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜静脈閉塞症を治療するために用いられる。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は網膜静脈閉塞症を治療するために用いられる。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜静脈閉塞症を治療するために用いられる。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は網膜静脈閉塞症を治療するために用いられる。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜下線維症を治療するために用いられる。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は網膜下線維症を治療するために用いられる。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は網膜下線維症を治療するために用いられる。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は網膜下線維症を治療するために用いられる。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は網膜下線維症を治療するために用いられる。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜下線維症を治療するために用いられる。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜下線維症を治療するために用いられる。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は網膜下線維症を治療するために用いられる。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜下線維症を治療するために用いられる。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は網膜下線維症を治療するために用いられる。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜下瘢痕化を治療するために用いられる。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は網膜下瘢痕化を治療するために用いられる。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は網膜下瘢痕化を治療するために用いられる。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は網膜下瘢痕化を治療するために用いられる。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は網膜下瘢痕化を治療するために用いられる。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜下瘢痕化を治療するために用いられる。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜下瘢痕化を治療するために用いられる。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は網膜下瘢痕化を治療するために用いられる。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜下瘢痕化を治療するために用いられる。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は網膜下瘢痕化を治療するために用いられる。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、くも膜関連障害を治療するために用いられる。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、くも膜関連障害を治療するために用いられる。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、くも膜関連障害を治療するために用いられる。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、くも膜関連障害を治療するために用いられる。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、くも膜関連障害を治療するために用いられる。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、くも膜関連障害を治療するために用いられる。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、くも膜関連障害を治療するために用いられる。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、くも膜関連障害を治療するために用いられる。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、くも膜関連障害を治療するために用いられる。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、くも膜関連障害を治療するために用いられる。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜神経膠症を治療するために用いられる。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は網膜神経膠症を治療するために用いられる。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は網膜神経膠症を治療するために用いられる。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は網膜神経膠症を治療するために用いられる。
【０４００】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は網膜神経膠症を治療するために用いられる。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜神経膠症を治療するために用いられる。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜神経膠症を治療するために用いられる。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は網膜神経膠症を治療するために用いられる。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜神経膠症を治療するために用いられる。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は網膜神経膠症を治療するために用いられる。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜上膜関連障害を治療するために用いられる。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は網膜上膜関連障害を治療するために用いられる。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は網膜上膜関連障害を治療するために用いられる。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は網膜上膜関連障害を治療するために用いられる。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は網膜上膜関連障害を治療するために用いられる。
【０４１１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜上膜関連障害を治療するために用いられる。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜上膜関連障害を治療するために用いられる。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は網膜上膜関連障害を治療するために用いられる。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は網膜上膜関連障害を治療するために用いられる。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は網膜上膜関連障害を治療するために用いられる。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤はグリア瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤はグリア瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤はグリア瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤はグリア瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤はグリア瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤はグリア瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤はグリア瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤はグリア瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤はグリア瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤はグリア瘢痕形成を治療するために用いられる。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺肥大症を治療するために用いられる。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺肥大症を治療するために用いられる。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は前立腺肥大症を治療するために用いられる。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は前立腺肥大症を治療するために用いられる。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺肥大症を治療するために用いられる。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺肥大症を治療するために用いられる。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺肥大症を治療するために用いられる。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺肥大症を治療するために用いられる。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺肥大症を治療するために用いられる。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺肥大症を治療するために用いられる。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は下部尿路症状を治療するために用いられる。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は下部尿路症状を治療するために用いられる。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は下部尿路症状を治療するために用いられる。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は下部尿路症状を治療するために用いられる。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は下部尿路症状を治療するために用いられる。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は下部尿路症状を治療するために用いられる。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は下部尿路症状を治療するために用いられる。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は下部尿路症状を治療するために用いられる。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は下部尿路症状を治療するために用いられる。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は下部尿路症状を治療するために用いられる。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺腫大を治療するために用いられる。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺腫大を治療するために用いられる。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は前立腺腫大を治療するために用いられる。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は前立腺腫大を治療するために用いられる。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺腫大を治療するために用いられる。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺腫大を治療するために用いられる。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺腫大を治療するために用いられる。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺腫大を治療するために用いられる。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺腫大を治療するために用いられる。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺腫大を治療するために用いられる。
【０４５６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は膀胱下尿道閉塞を治療するために用いられる。
【０４５７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は膀胱下尿道閉塞を治療するために用いられる。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は膀胱下尿道閉塞を治療するために用いられる。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は膀胱下尿道閉塞を治療するために用いられる。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は膀胱下尿道閉塞を治療するために用いられる。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は膀胱下尿道閉塞を治療するために用いられる。
【０４６２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は膀胱下尿道閉塞を治療するために用いられる。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は膀胱下尿道閉塞を治療するために用いられる。
【０４６４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は膀胱下尿道閉塞を治療するために用いられる。
【０４６５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は膀胱下尿道閉塞を治療するために用いられる。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、過活動膀胱関連障害を治療するために用いられる。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、過活動膀胱関連障害を治療するために用いられる。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、過活動膀胱関連障害を治療するために用いられる。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、過活動膀胱関連障害を治療するために用いられる。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、過活動膀胱関連障害を治療するために用いられる。
【０４７１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、過活動膀胱関連障害を治療するために用いられる。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、過活動膀胱関連障害を治療するために用いられる。
【０４７３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、過活動膀胱関連障害を治療するために用いられる。
【０４７４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、過活動膀胱関連障害を治療するために用いられる。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、過活動膀胱関連障害を治療するために用いられる。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺炎を治療するために用いられる。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺炎を治療するために用いられる。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は前立腺炎を治療するために用いられる。
【０４７９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は前立腺炎を治療するために用いられる。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺炎を治療するために用いられる。
【０４８１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺炎を治療するために用いられる。
【０４８２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺炎を治療するために用いられる。
【０４８３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺炎を治療するために用いられる。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺炎を治療するために用いられる。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺炎を治療するために用いられる。
【０４８６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺上皮内腫瘍を治療するために用いられる。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺上皮内腫瘍を治療するために用いられる。
【０４８８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は前立腺上皮内腫瘍を治療するために用いられる。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は前立腺上皮内腫瘍を治療するために用いられる。
【０４９０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺上皮内腫瘍を治療するために用いられる。
【０４９１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺上皮内腫瘍を治療するために用いられる。
【０４９２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺上皮内腫瘍を治療するために用いられる。
【０４９３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺上皮内腫瘍を治療するために用いられる。
【０４９４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺上皮内腫瘍を治療するために用いられる。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺上皮内腫瘍を治療するために用いられる。
【０４９６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は神経因性膀胱症候群を治療するために用いられる。
【０４９７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は神経因性膀胱症候群を治療するために用いられる。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は神経因性膀胱症候群を治療するために用いられる。
【０４９９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は神経因性膀胱症候群を治療するために用いられる。
【０５００】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は神経因性膀胱症候群を治療するために用いられる。
【０５０１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は神経因性膀胱症候群を治療するために用いられる。
【０５０２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は神経因性膀胱症候群を治療するために用いられる。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は神経因性膀胱症候群を治療するために用いられる。
【０５０４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は神経因性膀胱症候群を治療するために用いられる。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は神経因性膀胱症候群を治療するために用いられる。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺がんを治療するために用いられる。
【０５０７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺がんを治療するために用いられる。
【０５０８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は前立腺がんを治療するために用いられる。
【０５０９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は前立腺がんを治療するために用いられる。
【０５１０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺がんを治療するために用いられる。
【０５１１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺がんを治療するために用いられる。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺がんを治療するために用いられる。
【０５１３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺がんを治療するために用いられる。
【０５１４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺がんを治療するために用いられる。
【０５１５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は前立腺がんを治療するために用いられる。
【０５１６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は尿失禁を治療するために用いられる。
【０５１７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は尿失禁を治療するために用いられる。
【０５１８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は尿失禁を治療するために用いられる。
【０５１９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は尿失禁を治療するために用いられる。
【０５２０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は尿失禁を治療するために用いられる。
【０５２１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は尿失禁を治療するために用いられる。
【０５２２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は尿失禁を治療するために用いられる。
【０５２３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は尿失禁を治療するために用いられる。
【０５２４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は尿失禁を治療するために用いられる。
【０５２５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は尿失禁を治療するために用いられる。
【０５２６】
いくつかの実施形態では、対象製剤はアキシチニブを含み、かつ、対象製剤は骨盤痛を治療するために用いられる。
【０５２７】
いくつかの実施形態では、対象製剤はニンテダニブを含み、かつ、対象製剤は骨盤痛を治療するために用いられる。
【０５２８】
いくつかの実施形態では、対象製剤はピルフェニドンを含み、かつ、対象製剤は骨盤痛を治療するために用いられる。
【０５２９】
いくつかの実施形態では、対象製剤はリオシグアトを含み、かつ、対象製剤は骨盤痛を治療するために用いられる。
【０５３０】
いくつかの実施形態では、対象製剤はソラフェニブを含み、かつ、対象製剤は骨盤痛を治療するために用いられる。
【０５３１】
いくつかの実施形態では、対象製剤はスニチニブを含み、かつ、対象製剤は骨盤痛を治療するために用いられる。
【０５３２】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレンバチニブを含み、かつ、対象製剤は骨盤痛を治療するために用いられる。
【０５３３】
いくつかの実施形態では、対象製剤はレゴラフェニブを含み、かつ、対象製剤は骨盤痛を治療するために用いられる。
【０５３４】
いくつかの実施形態では、対象製剤はポナチニブを含み、かつ、対象製剤は骨盤痛を治療するために用いられる。
【０５３５】
いくつかの実施形態では、対象製剤はパゾパニブを含み、かつ、対象製剤は骨盤痛を治療するために用いられる。
【０５３６】
付表２〜４はいくつかの対象製剤の非限定的な例である。
付表２：多標的阻害剤のための懸濁組成物
【表２】
2021511323.tif 000003
【０５３７】
付表３：多標的阻害剤のための懸濁組成物
【表３】
2021511323.tif 000004
【０５３８】
付表４：多標的阻害剤のための懸濁組成物
【表４】
2021511323.tif 000005
【０５３９】
付表５：多標的阻害剤のための懸濁組成物
【表５】
2021511323.tif 000006
【０５４０】
実施例１〜３は、いくつかの対象製剤の物理的試験の結果を示す。
【０５４１】
（実施例１）
多標的阻害剤懸濁液：粒度、ｐＨ、重量モル浸透圧濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）、及び注射針通過性
【表６】
2021511323.tif 000007
＊ＰＳＤ：粒度分布。Ｄ９０はサンプルの質量の９０％がそれよりも小さいことになる粒子の直径。Ｄ５０はサンプルの質量の５０％がそれよりも小さいことになる粒子の直径。
【０５４２】
（実施例２）
多標的阻害剤懸濁液：最終滅菌法及び安定性
【表７】
2021511323.tif 000008
＃：４ヶ月ではなく３ヶ月で試験された。
【０５４３】
本明細書に記載のいくつかの医薬組成物が局所組織内に治療有効濃度を送達することが示された。この濃度は長期間に渡り維持される。これらの活性成分の全身半減期及びクリアランス速度に基づけばこうした長期組織暴露は不可能であったはずである。例えば、男性での血漿終末相半減期は、アキシチニブの場合に２〜５時間（Ｒｕｇｏ等、２００５）、ニンテダニブの場合に９．５時間（米国ラベル）、レンバチニブの場合に３０時間（Ｙａｍａｄａ、２０１１）、レゴラフェニブの場合に２８時間（米国ラベル）である。
【０５４４】
（実施例３）
ラットでのレーザー誘導脈絡膜新生血管モデルにおいて忍容性、効力、及び眼分布を評価した。良好な効力及び高い組織濃度が、ラットの眼への１日３回の点眼剤滴下又は１回の硝子体内注射の後の、２２日目にラット後眼部でみられた。
【０５４５】
この２２日研究では、多標的（例えば、多標的キナーゼ）阻害剤であるニンテダニブ及びレンバチニブの局所投与の効果を新しい血管の発達について調べた。本研究にはビークル群及び陽性対照群が含まれた。メスのブラウンノルウェーラットを７つの独立した処理群に分けた。１日目に、全ての動物に５２０ｎｍ熱レーザーを用いてレーザー処理を行い、眼毎に合計で３つの病変を形成した。ビークル、１％ニンテダニブ、又は１％レンバチニブの両眼局所投与を、毎日３回、２〜２１日目に行った。ビークル、５μｇ／ラットの眼（ｅｙｅ  ｏｆ  ｒａｔ）の抗ＶＥＧＦ抗体、５０μｇ／眼のニンテダニブ、又は５０μｇ／眼のレンバチニブの両眼硝子体内注射を、３日目に行った。
【０５４６】
２２日目に、全ての動物にフルオレセイン蛍光眼底造影を行い、病変サイズ／面積を画像分析ソフト（Ｉｍａｇｅ  Ｊ）を用いて求めた。図１に示すように、硝子体内注射を介して送達された場合、ニンテダニブ処理及びレンバチニブ処理は、ビークル処理眼のものと比較して、顕著に病変サイズを減少させた。さらに、レンバチニブの硝子体内注射は、陽性対照であるラット抗ＶＥＧＦのものと比較しても、顕著に病変サイズを減少させた。
【０５４７】
眼組織及び血漿内の試験化合物の濃度は、ラットでの硝子体内又は点眼剤投与後に、ＬＣＭＳ−ＭＳにより測定された。ニンテダニブ及びその代謝物並びにレンバチニブの血漿濃度を図２に示す。ニンテダニブ及びその代謝物並びにレンバチニブの眼内濃度を図３に示す。これらの結果は、単回硝子体内注射が２１日にわたる毎日３回の点眼剤によるものと同程度又はそれよりも高い眼底内組織濃度を生じさせることができたことを示している。点眼剤投与は結膜などの眼表面内で硝子体内注射よりも高い薬物濃度を生じさせた。毎日３回の点眼投与は血漿内で単回硝子体内注射よりも高い濃度を維持した。
【０５４８】
研究結果は、ニンテダニブ及びレンバチニブの単回硝子体内注射又は毎日３回の点眼が、２０日超にわたり脈絡膜血管新生作用を阻害することができ、かつ、眼組織内で治療有効濃度を維持したことを示した。
【０５４９】
（実施例４）
本研究では後眼部における４２日にわたるニンテダニブ及びレンバチニブ製剤の忍容性及び分散を評価した。１％懸濁液の単回５０μＬ硝子体内投与をダッチベルテッドラビットに施した。臨床検査、ドレイズ検査、眼科検査、及び眼底撮影を、研究中定期的に行った。投与後及び最終時点の直前に全ての動物で網膜電図（ＥＲＧ）を記録した。
【０５５０】
顕著な製剤関連副作用（例えば、視覚刺激、眼内圧の変化）もＥＲＧでの悪影響もなかった。
【０５５１】
ニンテダニブ又はレンバチニブの懸濁液で処理した眼底の画像は、単回硝子体内注射が投与日のうちに中部硝子体液内の大きな球状のデポ（ｄｅｐｏｔ）を生じさせることを示した。注射後２日以内にこの塊が収縮することが観察され場合によっては中部硝子体内で筋のようにみえた。デポ及び筋は、時間とともに大きさが小さくなり続けたが、投与後４２日目まで存在し続けた（図４及び５）。
【０５５２】
ニンテダニブの場合、網膜及び脈絡膜内の組織濃度は投与後２９及び４２日目で極めて高い値を維持し、１μｇ／ｇよりも高かった。前眼部組織（例えば、虹彩毛様体及び房水）は後眼部組織（例えば、硝子体液、網膜、及び脈絡膜）よりもずっと低いニンテダニブ濃度を有していた。結膜組織内の濃度はほぼ定量下限未満であった。４２日目には硝子体内投与量のおよそ４〜７％が硝子体液内に残存していた。ニンテダニブの全身血漿濃度は日数をまたいで比較的安定であり、例えば、２９日目及び４２日目ではそれぞれ０．２５２（０．２８６）及び０．３４８（０．２３５）ｎｇ／ｍＬであった。
【０５５３】
レンバチニブの場合、網膜及び脈絡膜内の組織濃度は投与後２９及び４２日目で極めて高い値を維持し、およそ１μｇ／ｇ超であった。房水濃度は後眼部組織（例えば、硝子体液、網膜、及び脈絡膜）内のものよりずっと低い濃度を有していた。２９日目及び４２日目には硝子体投与量のおよそ９〜１７％及び３〜９％が硝子体液内に残存していた。レンバチニブの全身血漿濃度は日数をまたいで比較的安定であり、例えば、２９日目及び４２日目にはそれぞれ４．９４及び３．９１ｎｇ／ｍＬであった。
【０５５４】
（実施例５）
本研究では、１０日にわたり眼に毎日３回局所点眼により投与した場合の、アキシチニブ、ニンテダニブ、ピルフェニドン、リオシグアト、ソラフェニブ、及びレンバチニブ（０．３％ｗ／ｗ）の局所刺激性（ｌｏｃａｌ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）及び眼分布を評価した。処理群毎に５から７匹のオスのニュージーランドホワイトラビットが用いられた。それぞれの眼にビークル又は各薬物（０．３％）の３５μＬ点眼剤を１０日にわたり毎日３回与えた。１１日目の最後の投与の後に、動物を屠殺し、眼を抜き出し、血漿及び眼組織を集めた。これらの化合物の組織濃度及び血漿濃度はＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定された。
【０５５５】
さまざまな組織でのこれらの化合物の眼組織濃度を図６〜８に示す。各薬物の０．３％ｗ／ｗの局所滴下は、高薬物濃度を結膜及び角膜の前部組織に送達し、ウサギの脈絡膜及び網膜内に顕著な濃度を送達した。薬物暴露のこのレベルが眼で維持されたため、極めて微小な程度から中程度の結膜充血及び腫脹が観察された。こうした充血及び腫脹の程度は１０日間の観察期間の過程にわたり（ビークル対照をはじめとする）群をまたいで同様であった。
【０５５６】
１１日目の血漿濃度（平均（±ＳＤ））は、アキシチニブ及びニンテダニブについては定量下限未満であり、ニンテダニブの代謝物については１．０９（±０．１４）ｎｇ／ｍＬであり、レンバチニブについては９８．５（±１１）ｎｇ／ｍＬであった。
【０５５７】
研究結果は、１０日間の毎日３回の０．３％ｗ／ｗでの各薬剤の局所滴下は、眼での良好な局所忍容性及び安全性を伴う低血漿濃度及び眼組織での治療有効濃度を達成した。
【０５５８】
（実施例６）
本研究では、ニュージーランドホワイトラビット（各群でｎ＝６）の眼に局所点眼により投与された場合の、ビークル、アキシチニブ、ピルフェニドン、ソラフェニブ、及びレンバチニブの局所刺激性、並びに、アキシチニブ、ソラフェニブ、及びレンバチニブ（０．３％ｗ／ｗ）の眼分布を評価した。それぞれの右目にビークル又は各活性薬物（０．３％ｗ／ｗ）の３５μＬ点眼剤を５日間毎日３回与えた。５日目の投与日に、動物を屠殺し、眼を抜き出した。選択化合物の眼濃度及び血漿濃度はＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定された。
【０５５９】
研究群内の動物は本研究過程にわたり正常な体重増加を示した。右目の眼科検査は顕著な所見はみられなかった。全ての群の全ての動物の平均全体検査スコアは本研究期間中ベースラインの値に近かった。眼内圧（ＩＯＰ）はトノベットプローブを用いて測定された。６回の連続した測定値が測定され、ディスプレイ上に表示された平均ＩＯＰが記録された。右目のＩＯＰは全ての群において実験期間中ベースラインの値に近い値から僅かに高い値で残存していた。
【０５６０】
前述の薬剤の眼組織濃度を図９〜１１に列記する。０．３％ｗ／ｗのアキシチニブ、ソラフェニブ、及びレンバチニブの局所滴下は、高薬物濃度を結膜、強膜、及び角膜の前部組織に送達し、ウサギの脈絡膜及び網膜内に顕著な濃度を送達した。
【０５６１】
５日目の投与日の血漿濃度（平均（±ＳＤ））は、アキシチニブ、ソラフェニブ、及びレンバチニブについて、０．２９（０．１５）、５．０９（±１．２７）ｎｇ／ｍＬ、及び１３１（±２４）ｎｇ／ｍＬであった。
【０５６２】
上述の実施例は、本明細書で同定した化合物の眼適用が良好な眼の忍容性及び安全性を維持しつつ治療効果をもたらすのに十分な濃度を達成できることを示している。
【０５６３】
（実施例７）
アキシチニブ及びニンテダニブの薬物動態を、ユカタンミニブタの背への０．１％及び１％懸濁液の単回皮内注射の後に、調べた。投与体積（ｄｏｓｉｎｇ  ｖｏｌｕｍｅ）は各注射につき０．１ｍＬであった。注射部位及び注射部位から２ｃｍ離れた場所での２８日にわたる表皮及び真皮内の薬物の濃度がＬＣＭＳ／ＭＳ法を用いて測定された。
【０５６４】
アキシチニブ及びニンテダニブの両方について、注射後２８日にわたり皮膚の表皮及び真皮内で顕著な薬物濃度があった。これらの濃度は０．１％及び１％の用量の間で用量依存的であった。注射部位での薬物濃度は２ｃｍ離れた場所でのものよりも顕著に高かったが、このことは、薬物デポが焦点皮内注射時に形成されること、及び、注射部位からの経時的な長期間の薬物拡散を示す。
【０５６５】
注射部位から２ｃｍ離れた場所から集めた皮膚サンプルでは、平均アキシチニブ濃度は、０．１％及び１％の皮内注射後の２８日にわたり、表皮内で４．５〜５５．２及び４２．３〜７２３ｎｇ／ｇ、真皮内で１．２〜８及び２．９〜１５０ｎｇ／ｇの範囲であった。
【０５６６】
注射部位から２ｃｍ離れた場所から集めた皮膚サンプルでは、平均ニンテダニブ濃度は、０．１％及び１％の皮内注射後の２８日にわたり、表皮内で２．３〜２６．３及び１１．６〜６８７ｎｇ／ｇ、真皮内で０．５〜５及び１．８〜４０．３ｎｇ／ｇの範囲であった。
【０５６７】
まとめると、アキシチニブ又はニンテダニブの０．１％又は１％の懸濁液の単回皮内注射は注射した部位に顕著な薬物デポを達成できた。各薬物は、この焦点デポから外側に近接皮膚区域に拡散したはずであり、２８日の期間にわたり顕著に高く且つ治療上意味のある濃度を維持した。
【０５６８】
（実施例８）
本研究では、ウィスターラット（処理群毎にｎ＝６〜７）での前立腺内注射後の、アキシチニブ、ソラフェニブ、ピルフェニドン、及びリオシグアトの薬物動態及び分布を調べた。アキシチニブ、ソラフェニブ、及びリオシグアトは１％ｗ／ｗ懸濁液として、ピルフェニドンは２．５％懸濁液として、４２日間の本研究の１５日目及び２９日目に単回前立腺内注射（合計０．２ｍＬ）で投与された。血漿及び前立腺内の試験化合物の濃度は、ＬＣＭＳ／ＭＳ法を用いて測定され、付表５及び付表６に示される。
【０５６９】
付表５：ラットでの前立腺内注射後の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）
【表８】
2021511323.tif 000009
（訳注：ＢＬＱ＝定量下限未満）
【０５７０】
付表６：ラットでの前立腺内注射後の前立腺濃度（ｎｇ／ｇ）
【表９】
2021511323.tif 000010
【０５７１】
研究結果は、アキシチニブ、リオシグアト、及びソラフェニブについて、単回前立腺内注射後に、前立腺から体循環への長期的な薬物放出があったことを示している。前立腺内の薬物濃度は、アキシチニブ、リオシグアト、及びソラフェニブの２回目の隔週前立腺内投与の２週後に高い値で残存していた。
【０５７２】
（実施例９）
本研究では、ウィスターラット（処理群毎にｎ＝５〜７）での前立腺内注射後の、ニンテダニブ、スニチニブ、及びレンバチニブの薬物動態及び分布を調べた。各化合物は１％ｗ／ｗ懸濁液として３２日間の本研究の１日目及び１８日目に単回前立腺内注射（合計０．４ｍＬ）で投与された。血漿及び前立腺内の試験化合物の濃度は、ＬＣＭＳ／ＭＳ法を用いて測定され、図１２〜１５に示される。
【０５７３】
研究結果は前立腺の背側葉及び腹葉での顕著な薬物濃度を示した。２回目の前立腺内注射の約２週後の３２日目に、顕著な量の試験化合物が前立腺内に残存していたが、このことは長期的な薬物滞留を示す。主に前立腺デポから体循環への薬物のゆっくりとした拡散のために、各薬物の血漿濃度はその前立腺濃度よりもずっと低かった。
【０５７４】
（実施例１０）
本研究の目的は、ミニブタの直線切開部に沿って背側皮膚にアキシチニブ、ニンテダニブ、ソラフェニブ、及びレンバチニブを伴って皮内注射を介して投与された場合の懸濁製剤を評価することであった。
【０５７５】
４匹のオスのミニブタが投与を受けた。動物は、各動物につき１０箇所の創傷部位それぞれの縁に沿って皮内注射を介して１回の投与を受けた（背の側面毎に５箇所の創傷（脊椎に垂直）、およそ長さ３ｃｍ且つ脊椎からの距離３ｃｍ）。アキシチニブ、ニンテダニブ、レンバチニブ、及びビークル対照物質が、対応する創傷部位のそれぞれの周囲への８回の０．１ｍＬ皮内注射を介して（創傷の両側に１ｃｍ当たり１回の注射で）創傷部位当たり０．８ｍＬの合計体積で投与された。ソラフェニブは、同様の方法で、注射当たりでは０．２ｍＬの体積で、創傷部位当たりでは１．６ｍＬの合計体積で投与された。ビークル対照物質は、試験物質であるアキシチニブ、ニンテダニブ、レンバチニブ、及びソラフェニブについてのビークルであった。
【０５７６】
炎症性細胞浸潤、フィブリン沈着、線維増殖、上皮過形成、及び組織壊死面積をはじめとする炎症の一般化尺度が顕微鏡下で評価された。対照創傷部位での炎症の重症度は経時的に（創傷後４、７、９、及び２９日目に）軽度（ｓｌｉｇｈｔ）から中程度（ｍｏｄｅｒａｔｅ）であった。試験剤処理創傷については、４日目には全てが軽度に等級付けられ、対照群と比較して経時的な一貫した違いはなかった。
【０５７７】
結果を図１６にまとめる。２９日目に、ビークル処理創傷部位は、顕微鏡下で、最小（ｍｉｎｉｍａｌ）から中程度の炎症、中程度から皆無の真皮暫定マトリックス、最小から軽度の真皮線維増殖、顕著（ｍａｒｋｅｄ）から最小の皮下線維増殖、軽度から顕著の皮下混合細胞浸潤、最小から皆無の表皮過形成、最小から皆無の真皮フィブリン、及び中程度から最小のＳＭＡ染色を示した。アキシチニブは、軽度から中程度の炎症、顕著から中程度の真皮暫定マトリックス、皆無から軽度の真皮線維増殖、皆無から中程度の皮下線維増殖、中程度から最小の皮下混合細胞浸潤、最小から軽度の表皮過形成、軽度から中程度の真皮フィブリン、及び最小から中程度のＳＭＡ染色を示した。ニンテダニブは、軽度から中程度の炎症、顕著な真皮暫定マトリックス、皆無から軽度の真皮線維増殖、皆無から中程度の皮下線維増殖、軽度から顕著の皮下混合細胞浸潤、最小から中程度の表皮過形成、軽度から中程度の真皮フィブリン、及び皆無から中程度のＳＭＡ染色を示した。ソラフェニブは、中程度から最小の炎症、軽度から皆無の真皮暫定マトリックス、最小から軽度の真皮線維増殖、最小から中程度の皮下線維増殖、軽度から顕著の皮下混合細胞浸潤、皆無の表皮過形成、最小から皆無の真皮フィブリン、及び軽度から最小のＳＭＡ染色を示した。レンバチニブは、軽度から顕著の炎症、顕著から最小の真皮暫定マトリックス、最小から軽度の真皮線維増殖、中程度から最小の皮下線維増殖、軽度から重度（ｓｅｖｅｒｅ）の皮下混合細胞浸潤、軽度から皆無の表皮過形成、最小から軽度の真皮フィブリン、及び軽度のＳＭＡ染色を示した。
【０５７８】
結論として、これらの結果は、アキシチニブ（２％懸濁液）、ニンテダニブ（２％懸濁液）、ソラフェニブ（１％懸濁液）、及びレンバチニブ（２％懸濁液）により処理した創傷がビークル処理対照創傷と比較して肉芽組織形成の遅延及び筋線維芽細胞の長期存在を示すことを示唆している。懸濁製剤は長期間（例えば、少なくとも１ヶ月の間）顕著に高く且つ治療上意味のある濃度を維持できた。
【０５７９】
いくつかの実施形態を限られた数の実施例で示したが、当業者であれば、本開示の範囲を逸脱することなく他の修正例及び変形例が可能であることを理解できるだろう。従って、保護範囲は特定の実施例又は実施形態のいずれにも制限されるべきではない。
【０５８０】
［付記］
［付記１］
医薬上許容可能なビークルと少なくとも１つの多標的阻害剤とを含む水性懸濁液を含む医薬組成物。
【０５８１】
［付記２］
前記医薬上許容可能なビークルは懸濁剤を含む、付記１に記載の医薬組成物。
【０５８２】
［付記３］
前記懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、又は複数のセルロースの混合物である、付記２に記載の医薬組成物。
【０５８３】
［付記４］
前記医薬上許容可能なビークルは湿潤剤を含む、付記１から３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５８４】
［付記５］
前記医薬上許容可能なビークルはバッファー系を含む、付記１から４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５８５】
［付記６］
前記医薬上許容可能なビークルは浸透圧剤を含む、付記１から５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５８６】
［付記７］
前記多標的阻害剤は組成物総重量の約０．０１％から約２０％である、付記１から６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５８７】
［付記８］
前記多標的阻害剤は組成物総重量の約０．０１％から約１０％である、付記７に記載の医薬組成物。
【０５８８】
［付記９］
前記多標的阻害剤は組成物総重量の約０．０１％から約８％である、付記８に記載の医薬組成物。
【０５８９】
［付記１０］
前記組成物は注射可能である、付記１から９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５９０】
［付記１１］
前記多標的阻害剤は、アキシチニブ、ニンテダニブ、ピルフェニドン、リオシグアト、ソラフェニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ及びパゾパニブ、又はこれらの組み合わせを含む、付記１から１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５９１】
［付記１２］
前記多標的阻害剤はニンテダニブである、付記１１に記載の医薬組成物。
【０５９２】
［付記１３］
前記多標的阻害剤はレンバチニブである、付記１１に記載の医薬組成物。
【０５９３】
［付記１４］
前記多標的阻害剤はアキシチニブである、付記１１に記載の医薬組成物。
【０５９４】
［付記１５］
前記多標的阻害剤はスニチニブである、付記１１に記載の医薬組成物。
【０５９５】
［付記１６］
前記多標的阻害剤はレゴラフェニブである、付記１１に記載の医薬組成物。
【０５９６】
［付記１７］
皮膚科学的障害、眼科的障害、又は泌尿生殖器障害を治療する方法であって、前記皮膚科学的障害、前記眼科的障害、又は前記泌尿生殖器障害に罹患している対象を治療するために、付記１から１６のいずれか１つに記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【０５９７】
［付記１８］
前記対象は前記皮膚科学的障害に罹患しており、前記皮膚科学的障害は、座瘡瘢痕、皮膚瘢痕、皺、セルライト及び皮膚腫瘍性線維症、瘢痕性脱毛症、脈管障害、脈管炎、過増殖性熱傷治癒、糖尿病性足症候群、強皮症、関節線維症、ペロニー病、デュピュイトラン拘縮、癒着性関節包炎、又はこれらの組み合わせを含む、付記１７に記載の方法。
【０５９８】
［付記１９］
前記対象は前記眼科的障害に罹患しており、前記眼科的障害は、脈絡膜新生血管関連疾患、加齢黄斑変性、低下した角膜透明度、角膜瘢痕形成、翼状片、前部白内障形成、緑内障濾過手術、緑内障、光学的角膜切除術、レーシック手術、網膜前膜及び網膜上膜の収縮に関連する障害、増殖性硝子体網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、近視性脈絡膜新生血管に関連する障害、網膜静脈閉塞症、網膜下線維症、網膜下瘢痕化、くも膜関連障害、網膜神経膠症、網膜前膜関連障害、グリア瘢痕形成、又はこれらの組み合わせを含む、付記１７に記載の方法。
【０５９９】
［付記２０］
前記対象は前記泌尿生殖器障害に罹患しており、前記泌尿生殖器障害は、前立腺肥大症、下部尿路症状、前立腺腫大、膀胱下尿道閉塞、過活動膀胱関連障害、前立腺炎、前立腺上皮内腫瘍、神経因性膀胱症候群、前立腺がん、尿失禁、前立腺がん、骨盤痛、又はこれらの組み合わせを含む、付記１７に記載の方法。
【図１】
2021511323.tif 000011
【図２】
2021511323.tif 000012
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
2021511323.tif 000015
【図３Ｄ】
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【図４】
2021511323.tif 000017
【図５】
2021511323.tif 000018
【図６】
2021511323.tif 000019
【図７】
2021511323.tif 000020
【図８】
2021511323.tif 000021
【図９】
2021511323.tif 000022
【図１０】
2021511323.tif 000023
【図１１】
2021511323.tif 000024
【図１２】
2021511323.tif 000025
【図１３】
2021511323.tif 000026
【図１４】
2021511323.tif 000027
【図１５】
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【図１６】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年9月11日(2020.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上許容可能なビークルと少なくとも１つの多標的阻害剤とを含む水性懸濁液を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬上許容可能なビークルは懸濁剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、又は複数のセルロースの混合物である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬上許容可能なビークルは湿潤剤を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬上許容可能なビークルはバッファー系を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬上許容可能なビークルは浸透圧剤を含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記多標的阻害剤は組成物総重量の約０．０１％から約２０％である、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記多標的阻害剤は組成物総重量の約０．０１％から約１０％である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記多標的阻害剤は組成物総重量の約０．０１％から約８％である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物は注射可能である、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記多標的阻害剤は、アキシチニブ、ニンテダニブ、ピルフェニドン、リオシグアト、ソラフェニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ及びパゾパニブ、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記多標的阻害剤はニンテダニブである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記多標的阻害剤はレンバチニブである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記多標的阻害剤はアキシチニブである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記多標的阻害剤はスニチニブである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記多標的阻害剤はレゴラフェニブである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
皮膚科学的障害、眼科的障害、又は泌尿生殖器障害に罹患している対象において前記皮膚科学的障害、前記眼科的障害、又は前記泌尿生殖器障害を治療するための医薬であって、請求項１から１６のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を含む、医薬。
【請求項１８】
前記対象は前記皮膚科学的障害に罹患しており、前記皮膚科学的障害は、座瘡瘢痕、皮膚瘢痕、皺、セルライト及び皮膚腫瘍性線維症、瘢痕性脱毛症、脈管障害、脈管炎、過増殖性熱傷治癒、糖尿病性足症候群、強皮症、関節線維症、ペロニー病、デュピュイトラン拘縮、癒着性関節包炎、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
前記対象は前記眼科的障害に罹患しており、前記眼科的障害は、脈絡膜新生血管関連疾患、加齢黄斑変性、低下した角膜透明度、角膜瘢痕形成、翼状片、前部白内障形成、緑内障濾過手術、緑内障、光学的角膜切除術、レーシック手術、網膜前膜及び網膜上膜の収縮に関連する障害、増殖性硝子体網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、近視性脈絡膜新生血管に関連する障害、網膜静脈閉塞症、網膜下線維症、網膜下瘢痕化、くも膜関連障害、網膜神経膠症、網膜前膜関連障害、グリア瘢痕形成、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１７に記載の医薬。
【請求項２０】
前記対象は前記泌尿生殖器障害に罹患しており、前記泌尿生殖器障害は、前立腺肥大症、下部尿路症状、前立腺腫大、膀胱下尿道閉塞、過活動膀胱関連障害、前立腺炎、前立腺上皮内腫瘍、神経因性膀胱症候群、前立腺がん、尿失禁、前立腺がん、骨盤痛、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１７に記載の医薬。
【国際調査報告】
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