(57)【要約】  本発明は、GABA受容体活性化作用を介して機能する1つ又は複数の抗てんかん薬を同時に服用している、小児期発症てんかんを有する患者の処置におけるカンナビジオール(CBD)の使用に関する。AEDは、スチリペントールであることが好ましい。使用されるCBDは、CBDが総抽出物の98%(w/w)より多く存在するような、カンナビスの高度に精製された抽出物の形態であること、及び抽出物の他の成分がキャラクタリゼーションされていることが好ましい。詳細には、カンナビノイドテトラヒドロカンナビノール(THC)は、0.15%(w/w)以下のレベルまで実質的に除去され、CBDのプロピル類似体であるカンナビジバリン(CBDV)は、1%までの量で存在する。或いは、CBDは、合成により生成されたCBDであってもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
GABA受容体活性化作用を介して機能する抗てんかん薬(AED)と組み合わせて投与される、治療抵抗性てんかんの発作の低減における使用のためのカンナビジオール(CBD)。
【請求項２】
GABA受容体活性化作用を介して機能するAEDが、スチリペントールである、請求項1に記載の使用のためのCBD。
【請求項３】
スチリペントール及びクロバザムと組み合わせて投与される、請求項1又は2に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
【請求項４】
少なくとも98%(w/w)のCBDを含む、カンナビスの高度に精製された抽出物の形態である、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
【請求項５】
前記高度に精製された抽出物が、0.15%未満のTHCを含む、請求項4に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
【請求項６】
前記抽出物が、1%までのCBDVを更に含む、請求項4に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
【請求項７】
合成化合物として存在する、請求項1に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
【請求項８】
CBDの用量が、50mg/kg/日未満である、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
【請求項９】
CBDの用量が、10mg/kg/日より多い、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
【請求項１０】
CBDの用量が、20mg/kg/日より多い、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
【請求項１１】
前記治療抵抗性てんかんが、レノックス-ガストー症候群又はドラベ症候群である、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
【請求項１２】
CBDが、それを必要とする個体に、GABA受容体活性化作用を介して機能する抗てんかん薬(AED)と組み合わせて投与される、治療抵抗性てんかんを処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、GABA受容体活性化作用を介して機能する1つ又は複数の抗てんかん薬を同時に服用している、小児期発症てんかんを有する患者の処置におけるカンナビジオール(CBD)の使用に関する。AEDは、スチリペントールであることが好ましい。
【０００２】
使用されるCBDは、CBDが総抽出物の98%(w/w)より多く存在するような、カンナビスの高度に精製された抽出物の形態であること、及び抽出物の他の成分がキャラクタリゼーションされていることが好ましい。詳細には、カンナビノイドテトラヒドロカンナビノール(THC)は0.15%(w/w)以下のレベルまで実質的に除去され、且つCBDのプロピル類似体であるカンナビジバリン(CBDV)は1%までの量で存在する。或いは、CBDは、合成により生成されたCBDであってもよい。
【背景技術】
【０００３】
てんかんは、世界中の人口のおよそ1%に生じ(Thurmanら、2011年)、その70%は、入手可能な既存の抗てんかん薬(AED)を用いてそれらの症状を十分に制御することができる。しかしながら、この患者群の30%は(Eadieら、2012年)、入手可能なAEDからは、発作からの解放を得ることができず、したがって、難治性又は「治療抵抗性てんかん」(TRE)を患っていると称される。
【０００４】
難治性又は治療抵抗性のてんかんは、「発作からの持続的な解放を達成するための、許容的で適切に選択され使用された2つのAEDスケジュール(単独療法として又は組み合わせのいずれか)の十分な試行の失敗」と、2009年に国際抗てんかん連盟(ILAE)により定義された(Kwanら、2009年)。
【０００５】
生命の最初の数年間にてんかんを発生する個体は、処置することが困難であることが多く、したがって、治療抵抗性と称されることが多い。小児期に頻繁な発作を経験する小児は、認知、行動及び運動に関する遅延を引き起こし得る神経損傷が残ることが多い。
【０００６】
小児期発症てんかんは、100,000人当たりおよそ700人の有病率を伴う、小児及び若年成人において比較的よく見られる神経障害である。これは、人口当たりの成人のてんかん患者数の2倍である。
【０００７】
小児又は若年成人が発作を呈している時、原因を調査するために、通常は調査が行われる。小児期てんかんは、多くの異なる症候群及び遺伝的変異により引き起こされる可能性があり、したがって、これらの小児の診断は時間がかかることがある。
【０００８】
てんかんの主要な症状は、頻回の発作である。患者が患っているてんかんのタイプ又はてんかんの症候群を決定するために、患者が経験している発作の種類に対する調査が行われる。臨床的観察及び脳波記録(EEG)試験が実行され、発作のタイプが、以下に記載のILAE分類に基づいて分類される。
【０００９】
ILAEにより提案された発作タイプの国際的分類は1981年に採択され、改訂案がILAEにより2010年に公表され、まだ1981年の分類に取って代わってはいない。改訂専門用語に関する2010年の提案には、部分(partial)という専門用語を焦点(focal)と置き換える変更提案が含まれている。加えて、用語「単純部分発作」は、用語「意識/応答性が障害されていない焦点発作」により置き換えられ、用語「複雑部分発作」は、用語「意識(awareness/意識(consciousness)が障害されている焦点発作」により置き換えられている。
【００１０】
全般発作は、発作が両側的に分布したネットワーク内で起こり且つ該ネットワークに迅速に関与する場合、6つの下位タイプ:強直間代(大発作)発作;欠神(小発作)発作;間代発作;強直発作;脱力発作及びミオクロニー発作に分けることができる。
【００１１】
発作が1つの半球のみに限定されているネットワーク内に起源をもつ焦点(部分)発作もまた、下位区分に分けられる。ここで、発作は、前兆、運動、自律神経性及び意識/応答性を含む、発作の1つ又は複数の特色に基づいて特徴付けられる。発作が局所的な発作として始まり、迅速に進展して両側的ネットワーク内に分布する場合、この発作は両側的痙攣発作として知られ、両側的痙攣発作は、二次性全般発作(焦点発作から進展し、もはや局所性のままではない全般発作)と置き換えるように提案された専門用語である。
【００１２】
てんかん症候群は、多くの異なるタイプの発作を呈することが多く、標準的なAEDの多くは、所与の発作のタイプ/下位タイプを処置することを目標としているか又は所与の発作のタイプ/下位タイプに対してのみ効果的であるため、患者が患っている発作のタイプを同定することは重要である。
【００１３】
そのような小児期てんかん症候群の1つは、レノックス-ガストー症候群(LGS)である。LGSは、重度の形態のてんかんであり、通例、発作は4歳前に始まる。発作タイプは患者間で異なり、強直(身体の硬直、眼の上方偏位、瞳孔の散大、及び呼吸パターンの変化)、脱力(不意の転倒を起こす、筋緊張及び意識の短時間の損失)、非定型欠神(凝視発作(spell))、及びミオクロニー(突然の筋単収縮)を含む。相対的に発作のない短い期間が混在した、頻繁な発作の期間があり得る。
【００１４】
LGSにおける発作は、「転倒(drop)発作」と表されることが多い。そのような転倒発作は、転倒、損傷、イスに崩れ落ちるか又は患者の頭部を地表に打ち付けることを引き起こしたか又は引き起こし得た、全身、体幹又は頭部に関連する攻撃又は発作(脱力、強直又は強直間代)と定義される。
【００１５】
LGSを有する患者の大部分は、発育遅延及び行動障害と共に、ある程度の知的機能又は情報処理の減弱を経験する。
【００１６】
LGSは、脳奇形、周産期窒息、重度の頭部損傷、中枢神経系感染症、及び遺伝性の変性状態又は代謝状態により引き起こされ得る。30〜35%の症例では、原因を見出すことができない。
【００１７】
LGSを有する患者における転倒発作の処置を含めた、転倒発作に対する第一の選択の治療は、通例、ルフィナミド又はラモトリギンと組み合わせることが多いバルプロ酸ナトリウム等の広域性AEDを含む。考慮され得る他のAEDには、フェルバメート、クロバザム及びトピラメートが含まれる。
【００１８】
別の小児期てんかん症候群は、ドラベ症候群である。ドラベ症候群の発症は、ほとんど常に、生命の最初の1年の間に、それまで健康で且つ発達的に正常な幼児に、間代及び強直間代発作を伴って起こる(Dravet、2011年)。症状は、約5月齢にピークとなる。遷延性の焦点認知不良発作及び短時間の欠神発作等の他の発作は、1〜4歳の間に発症する。
【００１９】
ドラベ症候群の診断では、焦点発作及び全般発作の両方が必須であると考えられ、ドラベ患者はまた、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作、脱力発作及び非痙攣性てんかん重積状態も経験し得る。
【００２０】
発作は頻繁で且つ治療抵抗性に進行し、発作が処置に対して良好に応答していないことを意味している。発作はまた延長され、5分より長く続く傾向もある。延長した発作はてんかん重積状態に至ることがあり、これは30分より長く続く発作であるか、又は次から次へとクラスター化して起きる発作である。
【００２１】
予後は不良であり、感染のために、又は原因不明で突然に、しばしば過酷な神経的減退のために、およそ14%の小児が発作中に死亡する。患者は、知的障害及び終生進行する発作になる。知的機能障害は、50%の患者において重度から、それぞれの場合が25%を占める中等度及び軽度の知的障害まで、変動がある。
【００２２】
現在のところ、特にドラベ症候群の適応がある、FDAに承認された処置はない。通例、標準的ケアは以下の抗痙攣剤の組み合わせ:クロバザム、クロナゼパム、レベチラセタム、トピラメート及びバルプロ酸を含む。
【００２３】
スチリペントールは、クロバザム及びバルプロ酸と組み合わせて、ドラベ症候群の処置用にヨーロッパで承認されている。米国では、スチリペントールは、2008年にドラベ症候群の処置用に希少疾患指定(Orphan Designation)を認められたが、この薬物はFDAに承認されていない。
【００２４】
てんかんを処置するために使用される強力なナトリウムチャネル遮断薬は、実際、ドラベ症候群を有する患者では発作頻度を増加させる。最も一般的なのは、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン及びルフィナミドである。
【００２５】
管理には、ケトン食療法、並びに物理刺激及び迷走神経刺激が含まれる場合がある。抗痙攣薬に加えて、ドラベ症候群を有する多くの患者は、抗精神病薬、刺激薬、及び不眠を処置する薬物で処置される。
【００２６】
作用機序により定義される一般的なAEDを、以下の表に記載する。
【００２７】
【表１】
2021511350.tif 000002
【００２８】
【表２Ａ】
2021511350.tif 000003
【００２９】
【表２Ｂ】
2021511350.tif 000004
【００３０】
【表３】
2021511350.tif 000005
【００３１】
本発明は、治療抵抗性の小児期発症てんかんを有する患者が、抗てんかん薬スチリペントールを用いて処置された時に、発作低減の奏効率が劣ることを実証している。更に、スチリペントールを用いた処置の効力は、抗てんかん薬クロバザムと組み合わせた時に、更に低減することが見出されている。しかしながら、驚くべきことに、カンナビノイドカンナビジオール(CBD)を、スチリペントール、又はスチリペントール及びクロバザムのいずれかと組み合わせて提供した時に、発作を低減する薬物の能力における奏効率に、有意で且つ有益な増加がある。
【００３２】
CBDを加えることによる効力のこのような増加は、特に、スチリペントールをクロバザムと組み合わせた時の効力における減少を実証するデータを考えると、予期されないものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明の第1の態様により、GABA受容体活性化作用を介して機能する抗てんかん薬(AED)と組み合わせて投与される、治療抵抗性てんかんの発作の低減における使用のためのカンナビジオール(CBD)を提供する。
【００３４】
GABA受容体活性化作用を介して機能するAEDは、スチリペントールであることが好ましい。
【００３５】
更なる実施形態では、CBDは、スチリペントール及びクロバザムと組み合わせて投与される。
【００３６】
CBDは、少なくとも98%(w/w)のCBDを含み且つ0.15%未満のTHC及び1%までのCBDVを含む、カンナビスの高度に精製された抽出物の形態であることが好ましい。
【００３７】
或いは、CBDは、合成化合物として存在する。
【００３８】
CBDの用量は、50mg/kg/日未満であることが好ましい。CBDの用量は10mg/kg/日より多いことがより好ましく、CBDの用量は20mg/kg/日より多いことがより好ましい。
【００３９】
治療抵抗性てんかんは、レノックス-ガストー症候群又はドラベ症候群であることが好ましい。
【００４０】
本発明の第2の態様により、CBDが、それを必要とする個体に、スチリペントール(STP)と組み合わせて投与される、治療抵抗性てんかんを処置する方法を提供する。
【００４１】
個体はヒトであることが好ましい。
【００４２】
定義
本発明を説明するために使用される一部の用語の定義を以下に詳細に記載する。
【００４３】
本出願に記載されるカンナビノイドを、その標準的な略語と共に以下に列挙する。
【００４４】
【表４】
2021511350.tif 000006
【００４５】
上の表は網羅的なものではなく、参照用に、本出願において同定されるカンナビノイドを単に詳細に記載したものである。これまでのところ、60を超える異なるカンナビノイドが同定されており、これらのカンナビノイドは以下の異なる群:植物カンナビノイド;内在性カンナビノイド及び合成カンナビノイド(これらは新規なカンナビノイド又は合成により生成された植物カンナビノイド若しくは内在性カンナビノイドであり得る)に分けることができる。
【００４６】
「植物カンナビノイド」は、天然由来のカンナビノイドであり、カンナビス植物中に見出すことができる。植物カンナビノイドは、植物から単離されて高度に精製された抽出物を生成することができ、又は合成により再現することができる。
【００４７】
「高度に精製されたカンナビノイド抽出物」は、カンナビス植物から抽出され、且つ、カンナビノイドと共に抽出された他のカンナビノイド及び非カンナビノイド成分が実質的に除去されて、高度に精製されたカンナビノイドが純度98%(w/w)以上であるような程度まで精製されたカンナビノイドと定義される。
【００４８】
「合成カンナビノイド」は、カンナビノイド又はカンナビノイド様の構造を有し、且つ植物によるのではなく化学的手段を使用して製造される化合物である。
【００４９】
植物カンナビノイドは、カンナビノイドを抽出するために使用される方法に応じて、中性(脱炭酸形態)又はカルボン酸形態のいずれかとして得ることができる。例えば、カルボン酸形態を加熱することにより、大部分のカルボン酸形態が脱炭酸化されて中性形態になることは公知である。
【００５０】
「治療抵抗性てんかん」(TRE)又は「難治性てんかん」は、2009年のILAEガイダンスに従って、1つ又は複数のAEDの試行により十分に制御されないてんかんと定義されている。ドラベ症候群又はレノックス-ガストー症候群等の治療抵抗性てんかんは、処置することが困難な小児てんかんである。これらの症候群を有する患者における発作の処置は、例えば、2つ以上の抗てんかん薬を同時に用いる処置のような補助的療法の使用を含むことが多い。
【００５１】
「小児てんかん」は、小児期にてんかんの原因となることが起こり得る多くの異なる症候群及び遺伝的変異を指す。これらのいくつかの例は以下の通りである:ドラベ症候群;ミオクロニー欠神てんかん;レノックス-ガストー症候群;原因不明の全般てんかん;CDKL5変異;アイカルディ症候群;結節性硬化症;両側性多小脳回;Dup15q;SNAP25;及び熱性感染症に関連するてんかん症候群(FIRES);良性ローランドてんかん;若年性ミオクロニーてんかん;点頭てんかん(ウエスト症候群);及びランドウ-クレフナー症候群。上のリストは、多くの異なる小児てんかんが存在するため、非網羅的である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
高度に精製されたCBD抽出物の調製
公知で一定の組成を有する、高度に精製された(98%w/w超)カンナビジオール抽出物の生成を以下の実施例で使用したことを、以下に説明する。
【００５３】
要約すると、使用される原薬は、CBDを得るために溶媒結晶化法により更に精製された、高CBD含有化学種のカンナビスサティバ  L.(Cannabis sativa L.)の液体二酸化炭素抽出物である。結晶化プロセスでは、他のカンナビノイド及び植物成分を特異的に除去して、98%を超えるCBDを得る。CBDは、合成ではなくカンナビス植物から生成されるため、高度に精製されているけれども、CBDと共に生成され且つ共に抽出された少数の他のカンナビノイドがある。これらのカンナビノイドの詳細及びそれらが医薬品中に存在する量を、以下のTable 5(表5)に記載する。
【００５４】
【表５】
2021511350.tif 000007
【実施例１】
【００５５】
臨床試験におけるカンナビジオール(CBD)とスチリペントール(STP)の間の薬物-薬物相互作用
ドラベ症候群に関連する発作の補助的処置のためのCBDの効力を、2〜18歳の患者における単一試験で実証した。4週間のベースライン期間の終了に続いて、患者を、20mg/kg/日のCBD(n=61)又はプラセボ(n=59)のいずれかを受けるように無作為化した。研究の処置期間にわたり安定に保つ、患者らの現行の抗てんかん処置に、CBD又はプラセボを加えた。
【００５６】
全ての患者は、治療抵抗性ドラベ症候群の診断を受けており、且つ迷走神経刺激又はケトン食療法を伴うか又は伴わない1つ又は複数の併用抗てんかん薬(AED)で、発作の制御は不十分であった。
【００５７】
発作数は、対話型音声応答システムを介して毎日報告された。痙攣発作は、全ての計数可能な脱力、強直、間代及び強直間代発作と定義された。主要な効力評価項目は、痙攣発作におけるベースラインからのパーセント変化であった。
【００５８】
ベースラインにおいて、疾患状態特徴は群間で同等であり、72.5%は以前の処置で発作頻度の増加を報告し、15%はこれまでの医薬品で発作頻度の低減を一度も経験しなかった。
【００５９】
4週間のベースライン期間中に、患者は、安定なAED治療期間に少なくとも4回の痙攣発作(強直間代、間代、強直又は脱力)を有することが要された。患者は、以前のAEDではこれまでに中央値4とならず、且つ93%は試験中に2つ以上の併用AEDを受けていた。最も一般的に使用された併用AED(患者の25%超)は、クロバザム、バルプロエート、スチリペントール、レベチラセタム及びトピラメートであった。
【００６０】
ドラベ症候群におけるCBDの20mg/kg/日群に対する痙攣発作の低減におけるベースラインからの中央値パーセント変化は、プラセボより統計的に優れていた(p=0.0123)。
【００６１】
試験に続いて、統計解析を様々な患者群に実施して、患者が受けていた併用AEDのいずれかの間に相互作用があるかどうかを決定した。CBDとスチリペントール(STP)の間の相互作用に関するデータを以下に記載する。
【００６２】
結果
以下のTable 6(表6)は、処置期間にわたり、50%の痙攣発作低減を記録した患者のパーセントを記載している。
【００６３】
【表６】
2021511350.tif 000008
【００６４】
示されるように、スチリペントール及びプラセボを受けていた患者の14%は、4週間のベースライン記録期間中に記録された数から、50%を超える発作数低減を経験した。
【００６５】
驚くべきことに、スチリペントール及びクロバザムを受けていた患者において効力の低減があり、これらの患者の8%のみが、ベースライン率から発作において50%を超える低減を経験した。
【００６６】
試験化合物CBDを受けていた群では、両方の群において効力の増加があった。スチリペントール及びCBDを受けていた患者の43%が、50%を超える痙攣発作低減を獲得し、一方、スチリペントール、クロバザム及びCBDを受けていた患者の26%が、50%を超える発作低減を獲得したことが分かった。
【００６７】
結論
AEDスチリペントールにCBDを加えたことによりもたらされた効力の増加により、有用な治療の組み合わせが提供される。効力のこのような増加は、スチリペントールを  と組み合わせた時のようには予期されなかった。
【００６８】
更に、スチリペントール及びクロバザムの組み合わせを既に受けているこれらの患者は、補助療法としてのCBDの包含が発作数を低減したことが分かったことから、そのような包含から利益を得ることができる。
【００６９】
Table 3(表3)から分かるように、スチリペントール及びクロバザムの両方は、小児期てんかん症候群において一般的に使用されるAEDであり、更にこれらは両方とも、ガンマアミノ酪酸(GABA)A-受容体活性化作用の強化を介して機能する。
【００７０】
スチリペントールは、ベンゾジアゼピン結合部位とは異なる部位に結合することによりチャネルの開放持続時間を増強する、脳におけるGABA-A受容体の正のアロステリック調節剤である。GABAのシナプトソームの取り込み低減及び/又はGABAトランスアミナーゼの阻害もまた、発作の低減におけるスチリペントールの役割を説明し得る。
【００７１】
クロバザムは、異なる結合部位でシナプス後GABA受容体に結合する。これらのGABA受容体は、CNS(辺縁系、網様体)中の様々な位置にあり、クロバザムは、受容体が開放している持続時間を増加させる。結果として、GABAのシナプス後阻害効果が強化されるため、膜の過分極及び安定化が起きる。
【００７２】
CBDと、GABA受容体活性化剤として機能するAEDとの組み合わせは、したがって、小児期てんかん症候群の処置において特別に有益であることが証明され得る。
【実施例２】
【００７３】
健康な志願者におけるカンナビジオール(CBD)とスチリペントール(STP)の間の薬物-薬物相互作用
非盲検、固定順序、健康な志願者の試験の一部として、第1の目的は、スチリペントール(STP)(750mg)の定常状態の薬物動態に対するCBD(750mgを1日2回)の影響、並びにCBD、7-ヒドロキシ-カンナビジオール(7-OH-CBD)及び7-カルボキシ-カンナビジオール(7-COOH-CBD)に対する相互効果を調査することであった。
【００７４】
分析種血漿濃度を、認定済みの生化学分析方法を使用して決定した。第2の目的は、STPと同時投与した時の、CBDの安全性及び認容性を評価することであった。
【００７５】
CBDをSTPと組み合わせた時(12対象)、曝露(Cmax及びAUCtau)に1.28倍〜1.55倍の増加があった。STPとCBDとの同時投与は、CBD曝露に影響がなかった。しかしながら、STPは、7-OH-CBD及び7-COOH-CBDの曝露をそれぞれ29%及び13%低減した。
【００７６】
最も一般的な有害事象(AE)は下痢であり、観察された分析種曝露に対する影響はどれも、臨床的意義がある又はAEの発生率若しくは重症度と相関しているとは考えられなかった。
【００７７】
結論
上記データは、CBDとSTPとの組み合わせが、安全且つ効果的な組み合わせ処置の選択肢を提供することを実証している。
【国際調査報告】
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2021511350.tif 000010
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