(57)【要約】  本開示は、筋痙攣又は痙攣症候群に対して有効なトルペリゾンの毎日の処方計画によって対象を治療する方法を提供する。この処方計画は、認知機能を損なうことなく有効であり、様々な認知検査及び注意力検査によって測定される認知機能を改善し得る。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
筋痙攣又は痙攣症候群を有する患者を治療する方法であって、前記患者の日常的な毎日の活動に基づいて、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するためのトルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画が選択される、方法。
【請求項２】
前記患者の日常的な毎日の活動の１つが、運転である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者の認知機能が、シミュレーションによる運転検査によって特定される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
トルペリゾン投与後の前記シミュレーションによる運転検査からの前記患者の車体の側線からのずれの標準偏差（ＳＤＬＰ）スコアが、トルペリゾンを投与していない前記患者のＳＤＬＰスコアと実質的に同じである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
トルペリゾン投与後の前記シミュレーションによる運転検査からの前記患者の車線逸脱スコアが、トルペリゾンを投与していない前記患者の車線逸脱スコアと実質的に同じである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
認知機能が、カロリンスカ眠気尺度に対する前記患者のスコアによって特定される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の前記治療処方計画が、筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択され、患者のカロリンスカ眠気尺度スコアを約４以下とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
筋痙攣又は痙攣症候群を有する患者を治療する方法であって、（１）前記患者の日常的な毎日の活動を評価すること、（２）前記活動の１又は複数が、筋痙攣又は痙攣症候群を治療するのに有効であるが鎮静作用も有することが知られている薬物を投与することによって、損なわれる可能性がある、又は損なわれることになるかどうかを判断すること、並びに（３）前記薬物をトルペリゾン又はその医薬的に許容される塩に置き換え、前記患者の日常的な毎日の活動が損なわれることなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するのに有効である量でトルペリゾン又はその医薬的に許容される塩を投与すること、を含む方法。
【請求項９】
前記患者の日常的な毎日の活動の１つが、運転である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
投与されるトルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の前記量が、前記患者の認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するのに有効である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者の認知機能が、シミュレーションによる運転検査によって特定される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
トルペリゾン投与後の前記シミュレーションによる運転検査からの前記患者の車体の側線からのずれの標準偏差（ＳＤＬＰ）スコアが、トルペリゾンを投与していない前記患者のＳＤＬＰスコアと実質的に同じである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
トルペリゾン投与後の前記シミュレーションによる運転検査からの前記患者の車線逸脱スコアが、トルペリゾンを投与していない前記患者の車線逸脱スコアと実質的に同じである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
認知機能が、カロリンスカ眠気尺度に対する前記患者のスコアによって特定される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
投与されるトルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の前記量が、筋痙攣又は痙攣症候群を治療するのに有効であり、患者のカロリンスカ眠気尺度スコアを約４以下とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
筋痙攣又は痙攣症候群を有する患者を治療する方法であって、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を前記患者に投与すること、を含み、前記患者は、筋弛緩薬での治療を過去に受けたが、前記筋弛緩薬の鎮静作用のために治療が中止された、方法。
【請求項１７】
前記筋弛緩薬が、シクロベンザプリン塩酸塩である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
筋痙攣又は痙攣症候群を有する患者を治療する方法であって、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を前記患者に投与すること、を含み、前記患者の認知機能にも改善が見られる、方法。
【請求項１９】
前記患者が、注意力の改善を示す、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が、状況に対して反応する時間の改善を示す、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、運転中に反応する時間の改善を示す、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩が、１日に３回、合計一日用量約１５０ｍｇ〜約９００ｍｇまで投与される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
トルペリゾンが、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇの単位用量で、合計一日用量１５０ｍｇ〜６００ｍｇまで投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
トルペリゾンが、ラセミ体のトルペリゾン塩酸塩として投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者が、ラセミ体のトルペリゾン塩酸塩を投与され、１．５μｇ未満の２−メチル−１−（４−メチルフェニル）−プロペノン（４−ＭＭＰＰＯ）の合計一日曝露を受ける、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩が、背中又は首の有痛性筋痙攣を有する患者を治療するために投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者が、疼痛薬物も投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記疼痛薬物が、穏和な鎮痛薬である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記疼痛薬物が、オピオイド薬であり、前記オピオイド薬は、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩は一緒に投与されていない前記背中又は首の有痛性筋痙攣を有する患者を有効に治療するために必要とされる用量と比較して低減された用量で投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
筋痙攣又は痙攣症候群に罹患している患者を治療するための薬物の適切性を判断する方法であって、運転シミュレーション試験を行うこと、及び前記薬物の鎮静作用を筋痙攣又は前記痙攣症候群を治療するための標準的な治療法に対して比較すること、を含む方法。
【請求項３１】
筋痙攣又は前記痙攣症候群を治療するための前記標準的な治療法が、シクロベンザプリン塩酸塩による治療である、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全内容が参照により本明細書に援用される２０１７年１１月１７日出願の米国仮特許出願第６２／５８７，９５０号の優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
本開示は、トルペリゾンを投与する方法に関する。本開示は、さらに、対象の認知機能を損なうことなく、筋痙攣又は痙攣症候群に対して有効なトルペリゾンの毎日の処方計画によって対象を治療する方法にも関する。この処方計画はまた、対象の認知機能の改善を伴って、筋痙攣又は痙攣症候群を治療するのに有効でもあり得る。
【背景技術】
【０００３】
トルペリゾンは、痙攣及び筋痙攣の対症療法に用いられてきた中枢神経作用筋弛緩薬である（Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 30th ed., p. 1211）。トルペリゾンは、月経困難症、更年期愁訴、開口障害、及びニューロラチリズムを含む病状の治療にも用いられてきた。
【０００４】
トルペリゾンの化学構造を以下に示す。
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【０００５】
上記構造から分かるように、トルペリゾンは、キラル中心（星印で示される）を含有する。トルペリゾンをＲ（−）及びＳ（＋）エナンチオマーにキラル分割することが報告されている（例えば、特開昭５３−４０７７９（Ａ）参照）。
【０００６】
ラセミ体のトルペリゾンは、塩酸塩として市販されており、Ｍｙｄｅｔｏｎ（登録商標）、Ｍｙｄｏｃａｌｍ（登録商標）、Ｍｉｄｏｃａｌｍ（登録商標）、及びＭｕｓｃａｌｍ（登録商標）などの商品名で販売されている。
【０００７】
トルペリゾンは、中枢神経系及び末梢神経系において膜安定化効果を呈することが示されている（Ono, H., eta/., J. Pharmacobio. Dynam. 1984, 7, 171-178）。トルペリゾン塩酸塩は、痙性麻痺に関連する様々な症状を改善するだけでなく、頚肩腕症候群、関節の炎症、及び背部痛などの疾患又は病状に起因する筋緊張を改善するためにも用いられる。神経障害性疼痛及び様々な神経系障害に伴う疼痛を治療するためのトルペリゾンの使用も報告されている（例えば、米国特許出願公開第２００６／０００４０５０号参照）。
【０００８】
一般的に、中枢神経作用筋弛緩薬は、高まった筋緊張を低減し、使用時、典型的には鎮静作用を有する。例えば、医師は、シクロベンザプリン塩酸塩（ＦＬＥＸＥＲＩＬ（登録商標）及びＡＭＲＩＸ（登録商標）の名称で販売）などの骨格筋弛緩薬を処方する際に、最も一般的な懸念事項として眠気を挙げている。
【０００９】
したがって、患者の認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するのに最も効果的であるトルペリゾンの毎日の治療処方計画を医師が決定することができる治療方法が必要とされている。筋痙攣又は痙攣症候群の治療のための非常に効果的で、鎮静作用性ではない薬物であることに加えて、本発明者らは、ここで驚くべきことに、トルペリゾンが、この薬物の投与後の対象の注意力を測定する検査において、認知機能を改善することを見出した。本明細書で述べる注意力の１つの有用な尺度は、運転検査中に対象が注意力を維持する能力に対する薬物の効果である。
【発明の概要】
【００１０】
１つの態様では、本開示は、筋痙攣又は痙攣症候群を有する患者を治療する方法を提供し、患者の日常的な毎日の活動に基づいて、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するためのトルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画が選択される。
【００１１】
別の態様では、本開示は、筋痙攣又は痙攣症候群を有する患者を治療する方法であって、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与すること、を含む方法を提供し、患者の認知機能にも改善が見られる。
【００１２】
さらなる態様では、本開示は、筋痙攣又は痙攣症候群を有する患者を治療する方法であって、（１）患者の日常的な毎日の活動を評価すること、（２）前記活動の１又は複数が、筋痙攣又は痙攣症候群を治療するのに有効であるが鎮静作用も有することが知られている薬物を投与することによって、損なわれる可能性がある、又は損なわれることになるかどうかを判断すること、並びに（３）前記薬物をトルペリゾン又はその医薬的に許容される塩に置き換え、患者の日常的な毎日の活動が損なわれることなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するのに有効である量でトルペリゾン又はその医薬的に許容される塩を投与すること、を含む方法を提供する。
【００１３】
ある特定の実施形態では、患者の評価の結果、医師は、鎮静作用を有する筋弛緩薬（例：シクロベンザプリン）による治療を中止し、代わりに、筋痙攣又は痙攣症候群を治療するためにトルペリゾンを処方する。
【００１４】
ある特定の実施形態では、筋痙攣又は痙攣症候群は、卒中後痙攣である。
【００１５】
ある特定の実施形態では、筋痙攣又は痙攣症候群は、１又は複数の急性筋骨格病状である。
【００１６】
ある特定のさらなる実施形態では、筋痙攣又は痙攣症候群は、首及び／又は背中の急性筋痙攣である。
【００１７】
ある特定のさらなる実施形態では、トルペリゾンは、急性発症の筋痙攣に起因する首及び／又は背中の疼痛の緩和を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、主要評価項目が、車体の側線からのずれの標準偏差（ＳＤＬＰ）である運転シミュレーションの結果を表す。この検査では、トルペリゾン及びプラセボが同等の結果を示しており、トルペリゾンが鎮静作用性ではないことが確認された。しかし、シクロベンザプリンの投与では、著しい障害性の作用が誘導された。
【図２】図２は、運転シミュレーションからのさらなるデータを示し、トルペリゾン及びシクロベンザプリンに対するプラセボとの効果の平均差が提供される。
【図３】図３は、３日間にわたる投与後のトルペリゾン及びシクロベンザプリンの平均血漿中濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
上記及び下記に関わらず本明細書で引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、その全内容があらゆる点で参照により本明細書に援用される。
【００２０】
定義
本明細書で用いられる場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」が、文脈からそうでないことが明らかに示されない限り、複数の指示対象も含むことには留意されたい。
【００２１】
本発明を記載し、請求するにあたって、以下の専門用語が、以下で述べる定義に従って用いられる。
【００２２】
「トルペリゾン」の用語、さらには本明細書における他の化学化合物に対する言及は、その医薬的に許容されるいずれの形態の化合物も含み、該当する場合、本明細書で述べる化合物のジアステレオマー及びエナンチオマーなどの異性体、塩、溶媒和物、及び多形、特定の結晶形態、さらにはラセミ混合物及び純異性体を含む。
【００２３】
「医薬的に許容される賦形剤又はキャリア」は、本発明の組成物中に所望に応じて含まれてよく、投与後の患者に対して著しい有害な毒性効果を引き起こすことのない賦形剤を意味する。
【００２４】
「医薬的に許容される塩」としては、限定されないが、アミノ酸塩、無機酸を用いて調製された塩、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化物、及び硝酸塩など、若しくは前述のいずれかの対応する無機酸の形態から調製された塩、例えば塩酸塩など、又は有機酸を用いて調製された塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、サリチル酸塩、及びステアリン酸塩、さらにはエストレート、グルセプト酸塩、及びラクトビオン酸塩など、が挙げられる。同様に、医薬的に許容されるカチオンを含有する塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウム（置換アンモニウムを含む）が挙げられる。
【００２５】
「所望に応じた」又は「所望に応じて」とは、続いて記載される状況が、発生しても又は発生しなくてもよく、それによって、その記述が、その状況が発生する場合とその状況が発生しない場合とを含むことを意味する。
【００２６】
ある特定の特徴又は実体について「実質的に存在しない」又は「実質的に含まない」とは、その特徴又は実体がほぼ完全に又は完全に存在しないことを意味する。本明細書で用いられる場合、４−ＭＭＰＰＯについて実質的に存在しない又は実質的に含まないトルペリゾン製剤が含有する４−ＭＭＰＰＯは、約１０ｐｐｍ未満である。
【００２７】
「乾燥条件」下で保存されたトルペリゾン組成物とは、制御された湿度条件（相対湿度５〜２５パーセント）及び約１８〜２５℃の範囲内の温度で保存されたトルペリゾン組成物である。トルペリゾン組成物は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）であってよく、又はトルペリゾン及び１若しくは複数の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物（粉末など）、又はカプセル、錠剤などを例とする最終製品であってよい。組成物は、ボトル、ブリスター、パウチ、又はこれらの組み合わせなどの密封容器中に含有される。組成物はまた、典型的には水蒸気の吸収に適するパック中に包まれたシリカなどの乾燥剤の存在下で保存されてもよい。
【００２８】
「無水」とは、実質的に水が存在していない物質を意味する。
【００２９】
「対象」、「個体」、又は「患者」の用語は、本明細書において交換可能に用いられ、脊椎動物、好ましくは哺乳類を意味する。哺乳類としては、限定されないが、ヒトが挙げられる。
【００３０】
さらなる定義は、以下のセクション中に見出され得る。
【００３１】
トルペリゾン
本開示の一部として用いられるトルペリゾンは、市販のものが入手されてよく、又は本技術分野において公知の様々な方法によって合成されてもよい。例えば、各々の全内容が参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第２００６／００４１１４１号；Ｄｉｔｒｉｅｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，４２：１１２５−１１３４；特開平０４−００５２８３  １９９２年１月９日；特開昭５４−０３２４８０  １９７９年３月９日；特開昭５４−０３６２７４  １９７９年３月１６日；特開昭５４−０３０１７８  １９７９年３月６日；特開昭５４−０２７５７１  １９７９年３月１日；Ｋａｚｕｈａｒｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ４２（８）１６７６；日本特許第２０，３９０号（１９６５）；及びハンガリー特許第１４４，９９７号（１９５６）を参照されたい。
【００３２】
Ｍｙｄｅｔｏｎ（登録商標）及びＭｙｄｏｃａｌｍ（登録商標）などのトルペリゾンの市販の製剤、並びにほとんどの公知の合成方法に従って調製されたトルペリゾンは、１００ｐｐｍを超えるレベルの２−メチル−１−（４−メチルフェニル）プロペノン（４−ＭＭＰＰＯ）を含有する。４−ＭＭＰＰＯに伴う遺伝毒性の副作用のために、トルペリゾンは、本発明で用いるために、好ましくは、以降で参照し、記載する他の方法に従って調製し、製剤される。そのような方法は、実質的に４−ＭＭＰＰＯを含まないトルペリゾンを生成する。
【００３３】
米国特許第９，６７５，５９８号（その全内容があらゆる点で参照により本明細書に援用される）には、約０．００１重量％（１０ｐｐｍ）未満の４−ＭＭＰＰＯのレベルを検出する方法が開示されている。この方法では、下は少なくとも０．５ｐｐｍまでの４−ＭＭＰＰＯのレベルを検出することができるものと考えられる。
【００３４】
米国特許第９，６７５，５９８号には、実質的に４−ＭＭＰＰＯを含まないトルペリゾン製剤を調製する方法が開示されている。したがって、約１０ｐｐｍ未満の４−ＭＭＰＰＯを含有するトルペリゾン製剤を、例えば、再結晶及び酸処理（以降の例１〜５を参照）によって調製することができる。
【００３５】
好ましくは、本明細書で述べるトルペリゾン及びトルペリゾン組成物は、乾燥条件下で保存される。本明細書で用いられる場合の乾燥条件とは、約１８〜２３℃の範囲内の温度、及び５〜２５％の相対湿度を意味する。組成物はまた、典型的には水蒸気の吸収に適するパック中に包まれたシリカなどの乾燥剤の存在下で保存されてもよい。
【００３６】
好ましい実施形態では、本明細書におけるトルペリゾン組成物は、酸付加塩の形態でトルペリゾンを含む（例：ラセミ体トルペリゾン塩酸塩）。別の好ましい実施形態では、本明細書におけるトルペリゾン組成物は、酸付加塩の形態のトルペリゾンによって得られるよりも酸性の環境を確立するために、追加量の酸性添加剤又は賦形剤も含む。そのような添加剤としては、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、クエン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。好ましい酸は、２つ以上の酸性プロトンを有する二価酸以上の酸である（例：二価酸、三価酸など）。好ましくは、トルペリゾンの組成物のための安定化剤として用いられる酸は、約３未満のｐＫａを有する。好ましくは、酸は、無水酸である。特に好ましい酸としては、クエン酸及びコハク酸が挙げられる。
【００３７】
トルペリゾンはまた、ガラス質マトリックス中に混合されてもよく、ガラス形成剤は、本技術分野において公知であり、それは、トルペリゾンの化学分解を防止するのに、特に、４−ＭＭＰＰＯの形成をもたらす分解を防止するのに有効であり得る。
【００３８】
トルペリゾンの使用及び治療処方計画
トルペリゾンは、中枢神経系に対して作用する中枢神経作用筋弛緩薬であり、高まった筋緊張及び筋張力の治療のために、さらには、四肢におけるある特定の循環障害に対して主として用いられる。トルペリゾンは、皮質機能に影響を及ぼすことなく、実験的筋緊張亢進及び除脳硬直を低減すること、さらには網様体脊髄反射促通を阻害することが見出されている。トリペリゾンはまた、末梢血流も改善する（Ｔｏｐｅｒｉｎ（登録商標）添付文書）。
【００３９】
トルペリゾンは、数多くの病状の治療に有用である。例えば、トルペリゾンは、筋痙攣、痙攣症候群、筋痛、筋緊張症、月経困難症、更年期愁訴、開口障害、ニューロラチリズム、骨関節炎又は関節リウマチ（非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせて投与された場合）、リウマチ性疾患、線維筋痛症候群、職業及びスポーツ関連ストレス、背部痛、神経疾患に起因する痙攣、多発性硬化症、脊髄症、脳脊髄炎、脳卒中、筋肉過緊張、筋肉拘縮、脊髄自動反射、閉塞性血管疾患（例：閉塞性動脈硬化症、糖尿病性血管障害、閉塞性血栓血管炎、レイノー病、汎発性強皮症）、血管の神経支配損傷に起因する障害（先端チアノーゼ、間欠性血管神経性歩行障害（intermittent angioneurotic dysbasis））、神経因性疼痛、並びに個々のケースにおいて、血栓後の静脈及びリンパ循環障害、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、及び下腿潰瘍（Ｍｙｏｌａｘ（登録商標）添付文書）を含む病状のうちの１又は複数を罹患している対象に投与され得る。
【００４０】
トルペリゾンが投与され得る対象としては、小児（３ヶ月齢から１８歳の年齢）及び成人（１８歳以上）の両方が挙げられる。
【００４１】
筋痙攣又は痙攣症候群を治療する場合、本発明者らは、ここで、トルペリゾンの最適な毎日の治療処方計画を、対象の日常的な毎日の活動を理解し、対象の認知機能に関連するパラメータを測定することに基づいて正確に算出することができることを見出した。例えば、認知機能は、数字符号置換検査（ＤＳＳＴ）などの機能検査を用いて評価することができる。測定される日常的な毎日の活動の例としては、運転能力、育児能力、及び日常的な毎日の機能が挙げられる。
【００４２】
対象の注意力のレベルは、対象の運転実行能力を評価することによって、都合良く測定することができる。１つの態様では、対象の注意力は、トルペリゾンの投与前及び投与後に運転パラメータを測定することによって評価することができる。運転実行能力は、路上運転検査を用いて、又はより都合良くは、例えばＣＲＤＤＳ−ＭｉｎｉＳｉｍ上の運転シナリオ（例：カントリービジランス−分割的注意（Country Vigilance-Divided Attention）運転シナリオ；ＣＶＤＡ）を用いるなど、コンピュータシミュレーションを用いて測定することができる。注意力の別の尺度（眠気の主観的レベルに関する）は、特定の時間点における注意力／眠気の評価を提供するカロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）である。ＫＳＳは、脳波及び行動的変数と相関することが見出されている。
【００４３】
本発明者らはまた、驚くべきことに、トルペリゾンの投与が、認知機能に対してプラスの効果を有することを、特に、運転実行能力が検査された場合及び反応時間が測定された場合などの検査時の対象の注意力を改善することを見出した。例えば、例８の表８によると、コンピュータシミュレーションによる運転検査においてトルペリゾンとプラセボとを比較した場合、副次的運転評価項目測定値の大部分において、統計的な有意差はなかった。このことから、シクロベンザプリンなどの他の筋弛緩薬とは異なり、トルペリゾンが対象に対して有意な鎮静作用を有さず、眠くならないことが確認される。しかし、検査した１つのパラメータ、すなわち反応時間では、トルペリゾンは、プラセボ又はシクロベンザプリンによる治療と比較して、統計的に有意な改善を示した。反応時間は、対象の注意力のこの検査における特に有用な尺度である。トルペリゾン投与後の反応時間は、シクロベンザプリン投与後の反応時間よりも優れていると予測されるかもしれない。しかし、まったく予想外なことに、トルペリゾンは、プラセボによる治療よりも優れた反応時間の結果を示した。
【００４４】
したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、筋痙攣又は痙攣症候群を有する患者を治療する方法を提供し、患者の日常的な毎日の活動に基づいて、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するためのトルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画が選択される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画は、治療前と比較してカロリンスカ眠気尺度スコアが上昇しないことによって特徴付けられるように、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択される。いくつかの実施形態では、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画は、治療前と比較してカロリンスカ眠気尺度スコアの上昇が１ポイント以下であることによって特徴付けられるように、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択される。いくつかの実施形態では、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画は、治療前と比較してカロリンスカ眠気尺度スコアの上昇が２ポイント以下であることによって特徴付けられるように、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択される。いくつかの実施形態では、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画は、治療前と比較してカロリンスカ眠気尺度スコアの上昇が３ポイント以下であることによって特徴付けられるように、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画は、治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおける車体の側線からのずれの標準偏差（ＳＤＬＰ）の増加が約１０％未満であることによって特徴付けられるように、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択される。いくつかの実施形態では、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画は、治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおけるＳＤＬＰの増加が約５％未満であることによって特徴付けられるように、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択される。いくつかの実施形態では、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画は、治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおけるＳＤＬＰの有意な増加が見られないことによって特徴付けられるように、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択される。いくつかの実施形態では、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画は、プラセボ治療患者と比較してコンピュータシミュレーションにおけるＳＤＬＰの有意な増加が見られないことによって特徴付けられるように、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画は、治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおける車線逸脱の増加が約１０％未満であることによって特徴付けられるように、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択される。いくつかの実施形態では、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画は、治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおける車線逸脱の増加が約５％未満であることによって特徴付けられるように、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択される。いくつかの実施形態では、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画は、治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおける車線逸脱の有意な増加が見られないことによって特徴付けられるように、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択される。いくつかの実施形態では、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画は、プラセボ治療患者と比較してコンピュータシミュレーションにおける車線逸脱の有意な増加が見られないことによって特徴付けられるように、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画は、治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおける全衝突数の増加が約１０％未満であることによって特徴付けられるように、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択される。いくつかの実施形態では、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画は、治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおける全衝突数の増加が約５％未満であることによって特徴付けられるように、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択される。いくつかの実施形態では、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画は、治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおける全衝突数の有意な増加が見られないことによって特徴付けられるように、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択される。いくつかの実施形態では、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の最適な毎日の治療処方計画は、プラセボ治療患者と比較してコンピュータシミュレーションにおける全衝突数の有意な増加が見られないことによって特徴付けられるように、認知機能を損なうことなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するために選択される。
【００４９】
他の実施形態では、本開示は、筋痙攣又は痙攣症候群を有する患者を治療する方法であって、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与すること、を含む方法を提供し、患者の認知機能にも改善が見られる（例：注意力の改善）。
【００５０】
いくつかの実施形態では、患者の認知機能の改善は、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩による治療の前に測定した反応時間と比較して、少なくとも約２０％の反応時間（すなわち、刺激に対して応答する時間）の改善によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、患者の認知機能の改善は、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩による治療の前に測定した反応時間と比較して、少なくとも約１０％の反応時間の改善によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、患者の認知機能の改善は、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩による治療の前に測定した反応時間と比較して、少なくとも約５％の反応時間の改善によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、患者の認知機能の改善は、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩で治療された患者をプラセボで治療された同じ患者と比較した場合の反応時間の有意な改善によって特徴付けられる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、反応時間は、衝突を回避するために自動車の方向を変更し始める時間の測定、速度を低下させるためにブレーキを掛け始める時間の測定、及び／又は車線逸脱後に正しい車線に戻り始める時間の測定を例とする自動車運転刺激を用いて測定される。測定は、都合良くは、コンピュータシミュレーションによる運転検査中に行われてよい。
【００５２】
さらに、本発明者らは、治療有効用量でのトルペリゾンの投与は、夜間投与の翌朝に二日酔い状の作用（hangover effect）を起こさないことを見出した。このことは、鎮静作用性である筋弛緩薬での確立された治療処方計画（例えば、シクロベンザプリンが対象に投与された場合）と比較して、筋痙攣又は痙攣症候群を有する対象の治療において著しい利点を提供するものである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、トルペリゾンでの治療後の患者は、定常状態血漿中濃度において、治療前と比較して有意な鎮静作用を受けない。他の実施形態では、トルペリゾンでの治療後の患者は、Ｔｍａｘ血漿中濃度において、治療前と比較して有意な鎮静作用を受けない。
【００５４】
いくつかの実施形態では、トルペリゾンでの治療後の患者は、治療前と比較して有意な鎮静作用を受けず、これは、カロリンスカ眠気尺度スコアが上昇しないことによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、トルペリゾンでの治療後の患者は、治療前と比較して有意な鎮静作用を受けず、これは、カロリンスカ眠気尺度スコアの上昇が１ポイント以下であることによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、トルペリゾンでの治療後の患者は、治療前と比較して有意な鎮静作用を受けず、これは、カロリンスカ眠気尺度スコアの上昇が２ポイント以下であることによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、トルペリゾンでの治療後の患者は、治療前と比較して有意な鎮静作用を受けず、これは、カロリンスカ眠気尺度スコアの上昇が３ポイント以下であることによって特徴付けられる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本開示は、筋痙攣又は痙攣症候群を有する患者を治療する方法であって、（１）患者の日常的な毎日の活動を評価すること、（２）前記活動の１又は複数が、筋痙攣又は痙攣症候群を治療するのに有効であるが鎮静作用も有することが知られている薬物（例：シクロベンザプリン）を投与することによって、損なわれる可能性がある、又は損なわれることになるかどうかを判断すること、並びに（３）前記薬物をトルペリゾン又はその医薬的に許容される塩に置き換え、患者の日常的な毎日の活動が損なわれることなく筋痙攣又は痙攣症候群を治療するのに有効である量でトルペリゾン又はその医薬的に許容される塩を投与すること、を含む方法を提供する。
【００５６】
他の実施形態では、本開示は、筋痙攣又は痙攣症候群を有する患者を治療する方法であって、トルペリゾン又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与すること、を含む方法を提供し、患者は、筋弛緩薬（例：シクロベンザプリン）での治療を過去に受けたが、筋弛緩薬の鎮静作用のために治療は中止された。
【００５７】
患者の日常的な毎日の活動の例は、好ましくは、運転を含み得る。本開示の特定の実施形態では、筋弛緩薬の運転実行能力に対する効果は、コンピュータシミュレーションによる運転検査を用いて特定される。
【００５８】
１つの実施形態では、本開示は、治療有効量のトルペリゾン又は医薬的に許容されるその塩若しくは水和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、本明細書で述べる筋肉病状の１又は複数を治療する方法を提供し、前記治療後に、患者は、前記治療前と比較して運転実行能力の有意な変化を受けない。
【００５９】
運転実行能力は、当業者に公知の適切ないかなる方法を用いて測定されてもよい。ある特定の実施形態では、運転実行能力は、コンピュータシミュレーションにおける車体の側線からのずれの標準偏差、コンピュータシミュレーションにおける車線逸脱、又はコンピュータシミュレーションにおける全衝突数によって測定される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、患者は、定常状態血漿中濃度において、治療前後での運転実行能力の有意な変化を受けない。さらに他の実施形態では、患者は、Ｔｍａｘ血漿中濃度において、治療前後での運転実行能力の有意な変化を受けない。
【００６１】
いくつかの実施形態では、患者は、治療の前後で運転実行能力に有意な変化を受けず、これは、前記治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおける車体の側線からのずれの標準偏差（ＳＤＬＰ）の増加が約１０％未満であることによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、患者は、治療の前後で運転実行能力に有意な変化を受けず、これは、前記治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおけるＳＤＬＰの増加が約５％未満であることによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、患者は、治療の前後で運転実行能力に有意な変化を受けず、これは、前記治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおけるＳＤＬＰに有意な増加が見られないことによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、患者は、治療の前後で運転実行能力に有意な変化を受けず、これは、プラセボ治療患者と比較してコンピュータシミュレーションにおけるＳＤＬＰに有意な増加が見られないことによって特徴付けられる。
【００６２】
いくつかの実施形態では、患者は、治療の前後で運転実行能力に有意な変化を受けず、これは、前記治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおける車線逸脱の増加が約１０％未満であることによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、患者は、治療の前後で運転実行能力に有意な変化を受けず、これは、前記治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおける車線逸脱の増加が約５％未満であることによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、患者は、治療の前後で運転実行能力に有意な変化を受けず、これは、前記治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおける車線逸脱に有意な増加が見られないことによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、患者は、治療の前後で運転実行能力に有意な変化を受けず、これは、プラセボ治療患者と比較してコンピュータシミュレーションにおける車線逸脱に有意な増加が見られないことによって特徴付けられる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、患者は、治療の前後で運転実行能力に有意な変化を受けず、これは、前記治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおける全衝突数の増加が約１０％未満であることによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、患者は、治療の前後で運転実行能力に有意な変化を受けず、これは、前記治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおける全衝突数の増加が約５％未満であることによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、患者は、治療の前後で運転実行能力に有意な変化を受けず、これは、前記治療前と比較してコンピュータシミュレーションにおける全衝突数に有意な増加が見られないことによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、患者は、治療の前後で運転実行能力に有意な変化を受けず、これは、プラセボ治療患者と比較してコンピュータシミュレーションにおける全衝突数に有意な増加が見られないことによって特徴付けられる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、治療を受けた患者は、翌日に残留する作用（すなわち、二日酔い状の作用）を受けない。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本明細書で述べる筋肉病状の１又は複数は、筋痙攣又は痙攣症候群である。ある特定のさらなる実施形態では、筋痙攣又は痙攣症候群は、卒中後痙攣である。
【００６６】
他の実施形態では、筋痙攣又は痙攣症候群は、１又は複数の急性筋骨格病状である。ある特定のさらなる実施形態では、１又は複数の急性筋骨格病状は、首及び／又は背中の急性筋痙攣である。
【００６７】
さらなる実施形態では、トルペリゾンは、急性発症の筋痙攣に起因する首及び／又は背中の疼痛の緩和を提供する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、トルペリゾンは、筋痙攣に起因する首及び／又は背中の疼痛を治療するための鎮痛薬と共に共投与される。適切な鎮痛薬は、本技術分野において公知であり、ＮＳＡＩＤ（例：アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、トルメチン、及びナプロキセン）などの抗炎症薬及びオピオイド（例：オキシコドン又はヒドロコドン）が挙げられる。トルペリゾン及び鎮痛薬は、単一剤形として投与されてよく、又は好ましくは、別個の剤形として、同時に、若しくは投与間の都合の良いいずれかの時間間隔で別々に投与されてもよい。
【００６９】
いくつかの実施形態では、トルペリゾンは、鎮痛薬との付加的又は相乗的効果を呈し得る。これは、鎮痛薬がオピオイドである場合に特に有利である可能性があり、オピオイドを節約する効果に繋がり得る。したがって、本開示の特定の実施形態は、治療有効量のトルペリゾンを、疼痛薬物（例：オピオイド薬）との併用療法で対象に投与することによって、筋痙攣に起因する首及び／又は背中の疼痛を治療する方法を提供し、疼痛薬物（例：オピオイド薬）は、トルペリゾンは一緒に投与されていない背中又は首の有痛性筋痙攣を有する患者を有効に治療するために必要とされる用量と比較して低減された用量で投与される。
【００７０】
本明細書で述べる運転試験（例：コンピュータシミュレーションによる運転試験）は、開発中の薬物を販売承認に向けて進めるのに適しているかどうかを、筋痙攣又は痙攣症候群を治療するためのその有効性と運転試験によって測定されるその鎮静作用との組み合わせに基づいて規制当局が判断可能となるのに特に有用な検査である。この試験は、既知の鎮静作用を有する実薬対照と共に用いられる場合に、非常に有効なモデルである。
【００７１】
したがって、１つの実施形態は、筋痙攣又は痙攣症候群に罹患している患者を治療するための薬物の適切性を判断する方法を提供し、運転シミュレーション試験を行うこと、及び薬物の鎮静作用を筋痙攣又は痙攣症候群を治療するための標準的な治療法（例：シクロベンザプリン）に対して比較することを含む。
【００７２】
トルペリゾンの用量
一般的に、成人に対するトルペリゾンの治療有効量は、約１０〜約３０００ｍｇ／日の合計一日用量の範囲内であり、好ましくは２５〜２０００ｍｇ／日の量、より好ましくは約５０〜約１８００ｍｇ／日の量である。成人に対する典型的な用量範囲としては、約１５０〜約１２００ｍｇ／日、好ましくは、痙攣の治療には約４５０〜約９００ｍｇ／日、筋痙攣の治療には約１５０〜約４５０ｍｇ／日の合計一日用量範囲が挙げられる。ある特定の実施形態では、１日の間で用量が分割されることが好ましく、例えば、推奨される一日用量が、５回投与分、又は４回投与分、又は３回投与分、又は２回投与分に分割される。好ましい投与量としては、１日あたり３回投与される約５０ｍｇ〜４５０ｍｇの用量が挙げられる。投与量は、都合良くは、５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、又はそれ以上から選択されてよい。
【００７３】
投与量及び治療されるべき厳密な病状に応じて、投与は、１日から数日間、数週間、数ヶ月間、又はそれ以上の期間にわたって行われてよい。例示的な投与処方計画は、少なくとも約１日、１週間、約１〜４週間、１〜３ヶ月間、１〜６ヶ月間、１〜５０週間、１〜１２ヶ月間、又はそれ以上の期間継続する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、トルペリゾンは、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約２４週間、又は約５０週間の期間にわたって投与される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、トルペリゾンは、１日あたり１回、１日あたり２回、１日あたり３回、又は１日あたり４回、特に、１日あたり３回投与される。
【００７６】
年齢が３ヶ月齢から１８歳である年齢範囲の小児の場合の投与量は、約２〜４回投与分に、好ましくは３回投与分に分割された、約１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約２〜１５ｍｇ／日の範囲内である。小児の場合の例示的な推奨用量範囲としては、２〜３回投与分に分割された、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、及び２〜４ｍｇ／ｋｇ／日が挙げられる。
【００７７】
本開示の１つの特定の実施形態では、トルペリゾンは、１日に３回（ＴＩＤ）、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇの単位用量で、合計一日用量１５０〜６００ｍｇ／日まで投与される。
【００７８】
加えて、対象に投与されるトルペリゾン組成物の用量は、４−ＭＭＰＰＯに対する対象の過剰曝露を防止するために制限され得る。したがって、別の特定の実施形態では、合計一日用量は、患者に対する４−ＭＭＰＰＯの１日の曝露が、約２０μｇ未満、好ましくは約１０μｇ未満、より好ましくは約１．５μｇ未満の結果となる。
【００７９】
トルペリゾン製剤
トルペリゾンを含むことに加えて、本発明の製剤は、所望に応じて、１又は複数の追加の成分を含有してよい。
【００８０】
本発明の組成物は、トルペリゾンに加えて、１又は複数の医薬的に許容される賦形剤又はキャリアを含んでよい。例示的な賦形剤としては、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、硬化ヒマシ油（ＨＣＯ）、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｓ（ポリエトキシル化ヒマシ油）、炭水化物、デンプン（例：トウモロコシデンプン）、無機塩、抗微生物剤、抗酸化剤、結合剤／充填剤、界面活性剤、滑沢剤（例：ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウム）、タルクなどの流動促進剤、崩壊剤（例：デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、希釈剤、緩衝剤、酸、塩基、フィルムコート、これらの組み合わせなどが挙げられる。
【００８１】
本発明の組成物は、糖、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖、及び／又は糖ポリマーなどの誘導体化糖などの１又は複数の炭水化物を含んでよい。具体的な炭水化物賦形剤としては、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどのモノサッカリド；ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどのジサッカリド；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどのポリサッカリド；及びマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。
【００８２】
デンプングリコール酸ナトリウム及び直接圧縮性修飾デンプンなどのジャガイモ及びトウモロコシベースのデンプンも、本発明の組成物での使用に適する。
【００８３】
さらなる代表的な賦形剤としては、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、及びこれらの組み合わせなどの無機塩又は緩衝剤が挙げられる。
【００８４】
トルペリゾン組成物はまた、例えば微生物の増殖を防止又は阻止するために、抗微生物剤を含んでもよい。本発明に適する抗微生物剤の限定されない例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメルソール（thimersol）、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００８５】
本明細書で提供される組成物は、１又は複数の抗酸化剤を含有していてもよい。抗酸化剤は、酸化を防止するために用いられ、それによって、調製物のトルペリゾン又は他の成分の劣化が防止される。本発明での使用に適する抗酸化剤としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００８６】
さらなる賦形剤としては、「Ｔｗｅｅｎ２０」及び「Ｔｗｅｅｎ８０」を例とするポリソルベート並びにＦ６８及びＦ８８などのプルロニック（いずれも、ＢＡＳＦ，Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）、ソルビタンエステル、脂質（例：レシチン及び他のホスファチジルコリン、並びにホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質）、脂肪酸及び脂肪エステル、コレステロールなどのステロイド、並びにＥＤＴＡなどのキレート化剤、亜鉛及び他のそのような適切なカチオンなどの界面活性剤が挙げられる。
【００８７】
さらに、既に述べたように、本発明の組成物は、所望に応じて、１又は複数の酸を含んでよい。用いられてよい酸の限定されない例としては、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される酸が挙げられる。
【００８８】
好ましい実施形態では、本明細書で提供される組成物は、塩基性成分を含んでいない。
【００８９】
組成物中の個々の賦形剤の量は、賦形剤の役割、活性剤（すなわちトルペリゾン）の必要用量、及び組成物の特定の必要性に応じて様々となる。典型的には、個々のいずれの賦形剤についても、最適量は、通常手順の実験によって決定されるものであり、すなわち、様々な量の賦形剤を含有する組成物（低含有量から高含有量の範囲）を調製すること、安定性及び他のパラメータを調べること、並びに続いて著しい有害な影響なしに最適な性能が達成される範囲を決定すること、による。
【００９０】
しかし、一般的に、賦形剤は、約１重量％〜約９９重量％、好ましくは約５重量％〜約９８重量％、より好ましくは約１５重量％〜約９５重量％の賦形剤で組成物中に存在する。一般的に、本発明のトルペリゾン組成物中に存在する賦形剤の量は、少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重国際特許公開量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、又はさらには９５重量％から選択される。
【００９１】
投与のための例示的な製剤としては、Ｍｙｄｅｔｏｎ（登録商標）、Ｍｙｄｏｃａｌｍ（登録商標）、Ｍｉｄｏｃａｌｍ（登録商標）、及びＭｕｓｃａｌｍ（登録商標）を例とする現在市販されているもの、並びにそのような製剤に類似のものが挙げられる。
【００９２】
トルペリゾンは、徐放性製剤として提供されてよい。例えば、例９及び国際特許公開番号ＷＯ２００５／０９４８２５を参照されたい。放出制御又は徐放性製剤は、典型的には、トルペリゾンを、リポソーム、エチレン酢酸ビニルコポリマー及びＨｙｔｒｅｌ（登録商標）コポリマーなどの非吸収性不透過性ポリマー、ヒドロゲルなどの膨潤性ポリマー、又はコラーゲン及び吸収性縫合糸の製造に用いられるものなどのある特定のポリ酸若しくはポリエステルなどの吸収性ポリマーなどであるキャリア又は媒体中に組み込むことによって調製される。
【００９３】
１つの例示的な放出制御製剤は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓなどのアニオン性及びカチオン性ポリマーの混合物を含む。加えて、トルペリゾンは、粒子状キャリアでカプセル化されてよく、粒子状キャリアに吸着されてよく、又は粒子状キャリアと会合されていてよい。粒子状キャリアの例としては、ポリメチルメタクリレートポリマーから誘導されるキャリア、さらにはポリ（ラクチド）及びＰＬＧとして知られるポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）から誘導されるマイクロ粒子が挙げられる。例えば、Jeffery et al., Pharm. Res. (1993) 10:362-368；及びMcGee et al., J. Microencap. (1996)を参照されたい。錠剤又はカプセル剤は、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）を例とする水不溶性ポリマーでコーティングされていてもよい。
【００９４】
上述の医薬賦形剤は、他の賦形剤と共に、"Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995)、the "Physician's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998)、及びKibbe, A.H., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., 2000に記載されている。
【００９５】
トルペリゾン剤形
本明細書で述べるトルペリゾンは、投与に適するいかなる形態に製剤されてもよい。経口剤形としては、錠剤、ロゼンジ、カプセル剤、シロップ、経口懸濁液、エマルジョン、顆粒、及びペレットが挙げられる。別の選択肢としての製剤としては、エアロゾル、経皮パッチ、ゲル、クリーム、軟膏、坐薬、再溶解可能な粉末又は凍結乾燥物、さらには液体が挙げられる。液体医薬組成物に関しては、溶液及び懸濁液が想定される。好ましくは、トルペリゾンは、経口投与に適する形態で提供される。
【００９６】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって、所望に応じて１若しくは複数の補助原材料又は添加剤と共に製造されてよい。圧縮錠剤は、例えば、粉末又は顆粒などの流動性形態の活性原材料を、所望に応じて結合剤（例：ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例：デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、及び／又は界面活性剤若しくは分散剤と共に混合して、適切な打錠機で圧縮することによって調製される。
【００９７】
成形錠剤は、例えば、適切な打錠機で、粉末状化合物を不活性液体希釈剤で湿潤した混合物を成形することによって製造される。錠剤は、所望に応じて、コーティング又は割線が施されてよく、及び所望される放出プロファイルを得るために、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で用いて、活性原材料のゆっくりした又は制御された放出が得られるように製剤されてよい。錠剤は、所望に応じて、薄膜、糖コーティング、又は胃以外の消化器官の部分で放出させるための腸溶コーティングなどのコーティングを備えていてよい。錠剤及びカプセル剤製造のためのプロセス、設備、及び委託製造業者は、本技術分野において公知である。
【００９８】
本発明の組成物は、獣医学的用途に適する形態に調製されてもよい。
【００９９】
トルペリゾンの投与
トルペリゾンの治療製剤を投与する方法としては、限定されないが、経口、非経口（動脈内、脊髄内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、及び皮内を含む）、直腸内、経鼻、局所（経皮、エアロゾル、頬側、及び舌下を含む）、膣内、くも膜下腔内、及び吸入経路が挙げられる。好ましい経路は、レシピエントの病状及び年齢、治療される特定の病状、並びにトルペリゾンが鎮痛薬と組み合わせて用いられる場合は、用いられる薬物の具体的な組み合わせによって変動することになる。
【０１００】
好ましい投与経路は、筋肉内、静脈内、及び経口である。特に好ましい実施形態では、トルペリゾンは経口投与される。
【実施例】
【０１０１】
以下の例は、本発明のある特定の態様及び利点を例証するものであるが、本発明は、以下で述べる特定の実施形態に限定されると見なされるものではまったくない。
【０１０２】
本発明の実践では、特に断りのない限り、当業者の技能の範囲内である医薬製剤、分離、薬理学などの技術が、本明細書で提供される手引きに基づいて用いられる。例えば、Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, S. K. Niazi (ed.), CRC Press, 2004；Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, Hardman, J.G., Gilman, A.G., Limbird, L.E. (eds.), McGraw-Hill, New York, 1995；Basic and Clinical Pharmacology, 18th Edition, Katzung, B. G. (ed.), Appleton & Lange, Norwalk, CN, 2001を参照されたい。.
【０１０３】
以下の例では、用いた数値（例：量、温度など）に関して、正確性を担保するように注力してきたが、実験上の誤差及び偏差は考慮されるべきである。以下の例の各々は、本明細書で述べる実施形態の１又は複数を実施するための当業者に対する教示的内容であるものと見なされる。
【０１０４】
例１：トルペリゾンの標準的再結晶
４−ＭＭＰＰＯを０．５重量％超のレベルで含有するトルペリゾン（以降、「粗トルペリゾン」と称する）を、以降の再結晶実験のための出発物質として用いた。粗トルペリゾンを、２−ブタノン（メチルエチルケトン）とイソプロパノールとの８５：１５（体積／体積）混合物中に、３０分間の還流下で溶解した。得られた溶液を、８０℃に冷却し、この溶液を熱い状態でろ過した。ろ過した溶液を、次に５℃に冷却し、さらに７時間撹拌した。得られた結晶析出物を、ろ過によって分離し、続いてメチルエチルケトンで洗浄した。再結晶した物質を、４５〜８５℃で真空乾燥した。ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に基づいて、再結晶したトルペリゾンは、０．１４重量％の４−ＭＭＰＰＯを含有していた。
【０１０５】
例２：トルペリゾンの多段階再結晶
多段階（繰り返し）再結晶を行った以外は、上記の例１で用いて手法を繰り返した。
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【０１０６】
表１の結果から分かるように、メチルエチルケトン及びイソプロパノールなどの溶媒／溶媒系からの複数回の再結晶は、実質的に４−ＭＭＰＰＯを含まないトルペリゾンを得るのに有効であり得る。
【０１０７】
例３：酸洗浄後のトルペリゾンの再結晶
粗トルペリゾンを、２−ブタノン（ＭＥＫ）とイソプロパノールとの８５：１５混合物中に、１２時間の還流下で溶解した。温度を８０℃に下げ、この溶液を熱い状態でろ過した。ろ過した溶液を、５℃に冷却し、５℃で７時間撹拌した。結晶析出物をろ過によって分離し、１％塩酸／イソプロパノール混合物で洗浄し、続いて４５〜８５℃で真空乾燥した。ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に基づいて、再結晶生成物中には、１．５〜１０ｐｐｍの範囲内の４−ＭＭＰＰＯ含有量が検出された。
【０１０８】
例４：酸性化溶媒系を用いたトルペリゾンの再結晶
粗トルペリゾンを、１％塩酸の添加を伴った２−ブタノン（ＭＥＫ）とイソプロパノールとの８５：１５（体積／体積）混合物中に、１２時間の還流下で溶解した。温度を８０℃に下げ、この溶液を熱い状態でろ過した。この溶液を、５℃に冷却し、５℃で７時間撹拌した。結晶析出物をろ過によって分離し、イソプロパノールで洗浄し、続いて４５〜８５℃であるが低い方が好ましい乾燥温度で真空乾燥した。トルペリゾンは、酸の存在下での再結晶時に、安定性の増加を示した。１％（体積／体積）の濃塩酸水溶液を再結晶混合物に添加した場合、最終再結晶トルペリゾン生成物中の４−ＭＭＰＰＯレベルは、６．６ｐｐｍ未満に低下した。
【０１０９】
例５：酸性化溶媒系を用いたトルペリゾンの多段階再結晶
粗トルペリゾンを、１％塩酸の添加を伴った２−ブタノン（ＭＥＫ）とイソプロパノールとの８５：１５（体積／体積）混合物中に、１２時間の還流下で溶解した。温度を８０℃に下げ、この溶液を熱い状態でろ過した。この溶液を、５℃に冷却し、５℃で７時間撹拌した。結晶析出物をろ過によって分離し、イソプロパノールで洗浄し、続いて４５〜８５℃であるが低い方が好ましい温度で真空乾燥した。上記の再結晶プロセスを４回繰り返した。
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【０１１０】
表２の結果から分かるように、酸性化条件下での１回目の再結晶において、４−ＭＭＰＰＯの最も著しい除去及びトルペリゾンの精製が見られた。
【０１１１】
例６：即放性カプレット製剤
無水クエン酸、２−ブタノン、及びイソプロピルアルコールの溶液を調製する。本明細書で述べる１０ｐｐｍ未満の４−ＭＭＰＰＯを含有するトルペリゾン塩酸塩を造粒機に移し、そこへ既に調製しておいた溶液を入れる。この混合物をホモジナイズし、続いて乾燥機中、６０℃で、より好ましくは４０℃で乾燥する。形成した顆粒を、１．８ｍｍスクリーンでふるいに掛ける。二酸化ケイ素及びタルカムを添加し、同様に混合する。続いて、この混合物を、ステアリン酸マグネシウムとさらに混合する。直径８ｍｍ、重さ１５５．８〜１７２．２ｇの錠剤を製造する。最終顆粒を、コーティング槽中、エタノール／水中のヒプロメロース／ヒプロメロースフタレート、染料、及び添加剤の懸濁液により、５５〜６０℃の温度でコーティングする。このコート錠を、続いて室温で乾燥する。
【０１１２】
例７：放出制御製剤
本明細書で述べる１０ｐｐｍ未満の４−ＭＭＰＰＯを含有するトルペリゾンを、無水クエン酸を添加したブタノン中のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳから成る溶液を入れたミキサー中、塩酸塩として造粒する。続いて、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌを均一に混合し、この混合物を乾燥し、ふるいに掛ける。ふるいに掛けた顆粒に、打錠補助剤を添加し、この顆粒を打錠する。直径８ｍｍ、重さ１９０ｍｇの錠剤をプレス成形する。続いて、錠剤を、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ、染料、及び様々な補助剤から成り、ブタノールに溶解したフィルム剤でコーティングする（「フィルム被覆する」）。
【０１１３】
放出制御錠剤の例は、以下の表３ａであり、コート即放性錠剤の例は、以下の表３ｂである。
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【０１１４】
例８：運転シミュレーション試験及び認知機能検査
方法：これは、３１人の男女の健常志願者に対する１５０ｍｇトルペリゾンフィルムコート錠（本明細書で記載し言及する方法に従って調製）を１日に３回（ＴＩＤ）投与する反復投与における安全性及び認知効果の無作為プラセボ対照反復投与３期クロスオーバー試験であった。治療群は、４５０ｍｇトルペリゾン（すなわち、１５０ｍｇ錠をＴＩＤで投与）、３０ｍｇシクロベンザプリン（すなわち、１０ｍｇ錠をＴＩＤで投与）、及びプラセボとした。シクロベンザプリンの１０ｍｇ錠は、個々の試験施設が入手した（ロット番号３０７５７４及びＭｃＫｅｓｓｏｎ品番５５４９０７／製造番号００３７８０７５１０１をこの試験で用いた）。被験者は、３つの治療期間にわたって各治療を３日間受けた。被験者の参加は、外来患者としておよそ３週間であり、入院参加者として各週に３日間であった。被験者は、試験参加の適格性のために、治療期間１（来院２）の前の２８日以内にスクリーニングを受けた。すべての選択／除外基準を満たした被験者は、第１日に来院が認められ、継続的な適格性のための評価を受けた。被験者は、運転シミュレータでの練習トライアル及び認知機能検査を行った。被験者は、第１日の朝に投与を受けた。第１日の２回目の投与のおよそ１時間後に、被験者は、認知検査を受け、続いて運転シミュレータ検査を受けた。第２日の朝の投与前に、被験者は、認知試験及び運転検査を再度受け、翌日に残留する作用を評価した。被験者は、第３日の朝にも、ＡＭ試験薬の投与後に認知検査及び運転検査を再度行い、３日間の投与による累積作用を評価した。被験者は、第７日及び第１４日に再度来院して第二及び第三の治療による上記手順を繰り返すという指示を受けて、第３日に退院した。電話によるフォローアップを、第１７日に退院した後の１週間（±３日間）行って、継続的な安全性を評価した。試験参加の合計期間は、スクリーニング及びフォローアップを含めておよそ４週間（４〜８週間の範囲）であった。
【０１１５】
評価基準：薬物動力学尺度としては、Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｓｉｍｕｌａｔｏｒ−ＭｉｎｉＳｉｍ（ＣＲＣＤＳ−ＭｉｎｉＳｉｍ）を用いたＳＤＬＰによって測定されるシミュレーションによる運転実行能力、カロリンスカ眠気尺度、ＣｏｇＳｃｒｅｅｎ  Ｓｙｍｂｏｌ  Ｄｉｇｉｔ  Ｃｏｄｉｎｇ（ＳＤＣ）検査、安全運転の自己認識に関する質問（self-perceived safety to drive question）、運転実行能力に対する被験者の動機付け及び自己評価を評価するための視覚的評価スケール（ＶＡＳ）、並びに１回投与の血漿中薬物レベルと運転実行能力との間の関係の評価、を含めた。血漿中トルペリゾン濃度を特定するための血液サンプルは、第１日〜３日、８日〜１０日、１５日〜１７日の各ＡＭ投与の前、並びに第１日、８日、及び１５日の運転検査後（運転の１５〜３０分後）に採取した。第３日、１０日、及び１７日の運転検査後に採取した血液サンプルは、運転開始の１．５〜２時間後に採取した（およそＡＭ１０：３０〜ＡＭ１１：００）。安全性は、有害事象、バイタルサイン測定値、臨床検査値異常、脳波（ＥＣＧ）、妊娠検査、及び身体検査のモニタリング及び記録によって評価した。
【０１１６】
薬物動力学分析：主要評価項目、ＳＤＬＰは、順番、期間、及び治療に対する固定効果による反復測定を行い、被験者を繰り返し観察する混合モデルを用いて分析した。無構造共分散構造及びケンワード−ロジャー自由度を用いた。無構造共分散構造が収束しなかった場合は、分散成分の共分散構造を仮定した。加えて、絶対値で４．４ｃｍよりも大きいＳＤＬＰにおけるペアワイズ被験者内差（ＣＲＣＤＳにおいてプラセボと０．０５％血中アルコール濃度（ＢＡＣ）との間でこれまでに見出された差に等しい）を、マクネマー検定を用いて比較した。ＳＤＬＰにおけるペアワイズ被験者内差の検定は、最大選択マクネマー検定を用いて、トルペリゾンに関する対称性についても行った。期間及び順番の効果に対する有意差検定のＰ値も得られる。最小二乗平均の差のペアワイズ比較（仮説検定）及び差の９５％信頼区間が得られることになる。
【０１１７】
初期投与作用は、以下の時間点で測定した：
第１日ＰＭ投与後のシクロベンザプリン対プラセボ、
第１日ＰＭ投与後のトルペリゾン対プラセボ、及び
第１日ＰＭ投与後のトルペリゾン対シクロベンザプリン。
【０１１８】
翌日に残留する投与作用は、以下の時間点で測定した：
第２日ＡＭ投与前のシクロベンザプリン対プラセボ、
第２日ＡＭ投与後のトルペリゾン対プラセボ、及び
第２日ＡＭ投与後のトルペリゾン対シクロベンザプリン。
【０１１９】
定常状態の投与作用は、以下の時間点で測定した：
第３日ＡＭ投与後のシクロベンザプリン対プラセボ、
第３日ＡＭ投与後のトルペリゾン対プラセボ、及び
第３日ＡＭ投与後のトルペリゾン対シクロベンザプリン。
【０１２０】
各時間点及び治療群におけるＳＤＬＰに対する統計の概要を得た（平均、ＳＤ、メジアン、最小、最大）。運転シミュレータのデータに対するデータのリストも得た。
【０１２１】
薬物動態分析：血漿中トルペリゾン濃度及びシクロベンザプリン濃度を特定するための血液サンプルは、第１日〜３日の各ＡＭ投与の前、並びに第１日及び３日の運転検査後（運転の１５〜３０分後）に採取した。初期投与作用、翌日に残留する投与作用、及び定常状態の投与作用の血漿中薬物レベルと運転実行能力（すなわち、主要評価項目のＳＤＬＰ）との間の関係を、相関によって評価した。スピアマン相関及びピアソン相関の両方を報告した。
【０１２２】
安全性データ：安全性分析は、安全性解析対象集団に基づいた。安全性測定値を、記述統計を用いてまとめ、各被験者について列挙した。ＭｅｄＤＲＡシソーラスを用いて、有害事象を、逐語的に基本語及び身体系統にマッピングした。ＷＨＯｄｒｕｇシソーラス（２０１６年９月１日）を用いて、前治療薬及び併用薬を、逐語的に基本語及びＡＴＣクラスにマッピングした。
【０１２３】
検査詳細：
ＣＲＣＤＳ−ＭｉｎｉＳｉｍ上でのＣＲＣＤＳカントリービジランス−分割的注意（ＣＶＤＡ）運転シナリオ
二次視覚的ビジランスタスク（ＤＡ）を含む６２．１マイル（１００ｋｍ）の単調な２車線ハイウェイ運転タスク。単調なカントリービジランスシナリオは、疲労又は眠気の運転実行能力に対する影響の検出に対して感受性が高いことが実証されている。このシナリオは、睡眠遮断、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性原発性不眠症の影響の測定に有用であり、ＣＮＳ抑制薬（例：アルコール及び鎮静性抗ヒスタミン薬）に対する感受性が高い。この方法を用いて得られる結果は、路上運転検査を用いて得られる結果と同等である。運転実行能力の評価項目としては、以下が挙げられる：
−  車線逸脱；回数、最大、及び継続時間を含む；
−  平均速度、速度偏差、速度超過回数、速度超過率；
−  過剰なＡｙ（コーナリング速度閾値を超過）；
−  全衝突数（すなわち、車線逸脱＞４フィート）；及び
−  分割的注意尺度：正反応、オミッションエラー、コミッションエラー、反応時間、反応時間の標準偏差。
【０１２４】
数字符号置換検査（ＣｏｇＳｃｒｅｅｎ  Ｓｙｍｂｏｌ  Ｄｉｇｉｔ  Ｃｏｄｉｎｇ）
この検査は、注意、視覚的探索、作業記憶、及び情報処理速度を測定するために用いられる。ＳＤＣは、ＷＡＩＳ−Ｒ数字符号サブ検査及び符号数字モダリティー検査に見出される従来の符号置換タスクのコンピュータ版である。ＳＤＣの使用に関する詳細は、CogScreen（登録商標）Examiner Manual, CogScreen LLC, 2016に提供されている。ＣｏｇＳｃｒｅｅｎ  ＳＤＣの評価項目としては、以下が挙げられる：
−  正反応の数；
−  反応の正確性；及び
−  反応時間の標準偏差。
【０１２５】
カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）検査
カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）は、眠気の主観的レベルを評価するために用いた。これは、状況に応じた眠気を被験者自身が報告する尺度であり、特定の時間点における注意力／眠気を評価するものである。ＫＳＳは、脳波及び行動的変数と相関することが見出されている。被験者は、眠気に対する自身の注意力レベルを、以下のスケールに従って示した。
（１）「非常にはっきり目覚めている」
（２）
（３）「目覚めている」
（４）
（５）「どちらでもない」
（６）
（７）「眠い」
（８）
（９）「とても眠い（眠気と戦っている）」
【０１２６】
ＫＳＳ評価は、シミュレーションによる運転検査の直前及び直後に行った。被験者は、ＫＳＳ評価を自己報告し、スコアは症例報告書に記録した。
【０１２７】
安全対策
試験責任医師は、被験者の安全性をモニタリングし、有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）を報告する責任を有するものとした。試験担当者は、主観的な不満足点に関して被験者が自発的に申し出た情報を調査し、すべての臨床検査所見を調査し、被験者に対して具体的に、入院を必要とする診察、手順、臨床検査フォローアップ、又は担当医に診てもらうための予定外の診察について質問した。各被験者は、試験薬での治療中にＡＥについての質問を受けた。すべてのＡＥは、被験者の原資料、さらには適切な症例報告書（ＣＲＦ）に記載した。試験医師は、ＡＥ  ＣＲＦページ上でいずれのＡＥについても、事象の内容、発生日時、重篤度、時間経過、継続期間及びアウトカム、ＡＥと試験薬との関係、並びに試験薬とは「恐らく」関係していないと見なされる事象に対する別の原因及び講じた何らかの処置を含めて詳細に評価、報告した。
【０１２８】
結果：
以下の表では、＞０．０５のｐ値は、プラセボに対する薬物の作用において、統計的に有意な差がないことを示す。
【０１２９】
図１は、トルペリゾン、シクロベンザプリン、及びプラセボに対するＳＤＬＰデータを含む棒グラフである。棒グラフ作成のために用いたデータを、以下の表４に示す。
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【０１３０】
図２は、プラセボからのトルペリゾン及びシクロベンザプリンのＳＤＬＰ平均差を比較している。
【０１３１】
図３は、トルペリゾン及びシクロベンザプリンの経時での平均血漿中濃度を比較している。相関分析では、全体として、トルペリゾンの血漿中濃度と運転実行能力、認知機能の尺度との間にも、又は自己報告の尺度に対しても関係性が示されなかった。トルペリゾンに対する１つの例外は、Ｓｙｍｂｏｌ  Ｄｉｇｉｔ  Ｃｏｄｉｎｇ検査の成績と血漿中濃度との間の有意な関係性であり、より高い濃度が、検査でのより良好な成績を伴っていた。シクロベンザプリンの場合、第２日の血漿中レベルと全衝突数との間、及び血漿中レベルと自己報告の眠気との間に有意な関係性が見られ、両方共に、強い翌日に残留する作用を示した。
【０１３２】
以下の表５は、数字符号置換検査（ＣｏｇＳｃｒｅｅｎ  Ｓｙｍｂｏｌ  Ｄｉｇｉｔ  Ｃｏｄｉｎｇ）の比較データを示す。
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【０１３３】
表６及び７は、ＣＲＣＤＳ−ＭｉｎｉＳｉｍ上でのＣＶＤＡ運転シナリオからのデータ出力である。
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【０１３４】
追加の副次的運転評価項目も測定した。表８は、副次的運転評価項目における治療の比較に対するｐ値を示す。
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【０１３５】
車線逸脱
車線逸脱の主要な尺度は、車線位置制御の指標（すなわち、運転者の自身の車線内に留まる能力）である車線逸脱の回数であり、車両の左又は右の前輪が車線の右側又は左側の境界線を越えた回数によって測定される。プラセボと比較して、シクロベンザプリン（Ｃｙｃ）治療後に、車線逸脱の有意に高い回数が見られた（第１日及び２日はｐ＜０．００１、第３日はｐ＝００２４）。トルペリゾン（Ｔｏｌ）とプラセボとの間には、車線逸脱の回数に有意差はなかった（第１日、２日、及び３日について、それぞれｐ＝．８１８、ｐ＝．８４９、ｐ＝．５２４）。車線逸脱の回数に関するＴｏｌとＣｙｃとの間の差は、３つすべての時間点で有意であった（第１日及び２日はｐ＜．００１；第３日はｐ＝．０２４）。車線逸脱の重篤度は、最大車線逸脱（すなわち、車両が車線の中心からずれた横方向への最大偏差）及び逸脱継続時間（すなわち、走行車線に車両を戻すように運転者が修正するのに要した時間の量）を含む関連する尺度によって評価する。これら２つの尺度に関して、Ｃｙｃの場合、第１日及び２日においてプラセボと比較した成績が有意に悪かった。対照的に、Ｔｏｌの場合は、いずれの時間点においても、プラセボと比較した最大車線逸脱及び逸脱継続時間での有意な増加は見られなかった。
【０１３６】
速度関連尺度（平均速度、速度偏差、速度超過回数、及び速度超過率）
鎮静性の薬物作用に対する感受性が高い速度の尺度である速度偏差は、Ｃｙｃの場合、第１日及び２日においてプラセボと比較して有意に高い速度変動を示した（それぞれ、ｐ＜．００１及びｐ＝．００１５）。速度変動に対するＴｏｌの影響は、プラセボと比較した場合、３つすべての検査日において有意ではなかった（ｐ＞．１５３）。さらなる速度制御尺度は、高速運転挙動の傾向を主として評価するが、典型的には、鎮静性に対する感受性はより低い。平均速度については、Ｔｏｌ又はＣｙｃにおいて、プラセボとの有意差はなかった。他方、速度超過回数（すなわち、運転者が、標識に示された５５ｍｐｈの制限速度を７ｍｐｈ超過した回数）は、プラセボと比較して、Ｔｏｌによっては有意な影響はなかったが、Ｃｙｃの場合は有意であった（第１日、２日、及び３日において、それぞれ、ｐ＝０．０２１、ｐ＝０．０２９、ｐ＝０．０３３）。制限速度遵守のさらなる尺度、速度超過率は、総運転時間に対して制限速度を５．５ｍｐｈを超えて超過して運転した時間のパーセントを算出することによって得られる。Ｔｏｌは、プラセボと比較して、速度超過率に対して有意な影響を有していなかった。対照的に、Ｃｙｃの場合、第１日に限り、速度超過率に対する有意な影響が見られた（ｐ＝．０２７）。第２日及び３日については、速度超過率に対するＣｙｃの有意な影響はなかった。
【０１３７】
他の運転安全性尺度：過剰なＡｙ及び衝突数
横ｇ力によって測定されるコーナリング時の過剰な速度（過剰なＡｙ）（すなわち、０．２５ｇ超）を、一般的運転安全性の尺度として運転実験に含める。Ｔｏｌの以下の投与量の場合、プラセボと比較して過剰なＡｙに有意な増加はなかった。対照的に、Ｃｙｃの場合、第１日には過剰なＡｙに対する有意な影響が見られ（ｐ＝０．０１５）、第２日にはその傾向が見られた（ｐ＝．０．０９８）。車両が車線の外側に完全にずれてしまった状態として定義される全衝突数は、他の車両との衝突及び路外での事故、さらには車線からの偏差が４フィートを超えた回数（すなわち、事故様事象）の合計を表す。全衝突数において、プラセボと比較したＴｏｌ又はＣｙｃによる有意な増加はなかったが、プラセボと比較した全衝突数増加の傾向が、第１日のＣｙｃの場合に見られた（ｐ＝０．０９４）。
【０１３８】
分割的注意（正反応、オミッションエラー、コミッションエラー、反応時間、及び反応時間の標準偏差）：
ＣＲＣＤＳ運転シナリオには、マルチタスク又は分割的注意の測定が埋め込まれている。分割的注意タスクでは、正確性の尺度（すなわち、正反応、オミッションエラー、コミッションエラー、正確性パーセント）、及び反応速度の尺度（すなわち、反応時間及び反応時間の変動）が得られる。Ｔｏｌ及びＣｙｃにおいて、プラセボと比較した正反応の数に対する治療の有意な影響はなかった。オミッションエラー（すなわち、注意喪失）の回数の分析から、Ｔｏｌ又はＣｙｃによる治療後のこれらのエラーの増加は示されなかった。コミッションエラー（すなわち、反応抑制失敗）の回数の分析も、プラセボと比較したＴｏｌ及びＣｙｃの場合の治療群の有意差は示されていない。
【０１３９】
分割的注意検査における反応時間は、分割的注意標的刺激の出現から被験者が反応するまでの経過時間の尺度である。反応時間のこの尺度について、被験者は、Ｔｏｌで治療した場合、プラセボと比較して第１日に有意に速く反応した（ｐ＝．０１５５）。Ｔｏｌ又はＣｙｃにおいて、他の治療比較のいずれの場合も有意ではないが、しかし、ＴｏｌとＣｙｃとの間の差は、第１日には有意であり（ｐ＜．００１）、第２日には有意に近かった（ｐ＝．０９９）。反応時間の変動（すなわち、反応時間の標準偏差）では、本質的に治療による影響は同じであり、第１日のＴｏｌ後に有意な変動の低下を示したが（ｐ＝０．０３４）、他の治療群に差はなかった。
【０１４０】
カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）検査
ＫＳＳ検査では、被験者は、第１日のシクロベンザプリンの投与後に有意により強い主観的眠気を報告した（ｐ＜．００１）。第２日又は第３日には、被験者から、シクロベンザプリンによってより強い眠気を感じたとの報告はなかった。トルペリゾンの投与後、いずれの時間点においても、自己報告の眠気に有意な増加はなかった。第１日には、トルペリゾン後よりもシクロベンザプリン後の方が有意により強い眠気が報告され（ｐ＜．００１）、同じ傾向は第３日にも観察された。詳細なＫＳＳの結果を以下の表９に示す。
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【０１４１】
安全性
試験中、２１人の被験者から、合計で４９の治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が報告された。報告されたＴＥＡＥの数が最も多かった治療は、シクロベンザプリンであり（ｎ＝２１）、続いてトルペリゾン（ｎ＝１５）、そしてプラセボ（ｎ＝１３）であった。ＴＥＡＥの大部分は、軽度から中程度の重篤度であった。シクロベンザプリン治療アームの被験者から、１つの重篤なＡＥ、めまいが報告された。全体として、トルペリゾン治療アームでの１日目の投与後に中程度のＡＥであるクローン病を急に発症したことによる１人の被験者、及び承諾を取り下げた３人の被験者を含む４人の被験者が終了前に試験を中止した。この試験中に報告されたＳＡＥはなかった。以下の表１０は、記録された治療関連有害事象のリストである。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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