(57)【要約】  本開示は、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−エチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル及び関連化合物の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021502991.tif 000039
の化合物を調製するための方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2021502991.tif 000040
の化合物を、式Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１を有するジスルフィド、並びに塩化スルフリル、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−ヨードスクシンイミドからなる群から選択されるハロゲン化剤と、ニトリル溶媒の存在下で反応させるステップを含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びベンジルから選択され、
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、及び非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルから選択され、
ｎは、１〜５の整数である、方法。
【請求項２】
ニトリル溶媒が、アセトニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、プロピオニトリル、イソバレロニトリル、バレロニトリル、２−メチルブチロニトリル、ヘキサンニトリル及びイソヘキサンニトリル並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶媒が、アセトニトリルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１種の非ニトリル溶媒をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
非ニトリル溶媒が、モノクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メチルシクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、塩化エチレン及びトリフルオロトルエンからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ハロゲン化剤が、塩化スルフリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、エチル基であり、Ｒ２が、シアノ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、トリフルオロメチルであり、Ｒ２が、シアノ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１を有するジスルフィドが、対応するチオールの酸化から生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、
【化３】
2021502991.tif 000041
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、
【化４】
2021502991.tif 000042
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ジスルフィドと式（ＩＩ）の化合物との間のモル比が、約１：３〜約３：１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ジスルフィドとハロゲン化剤との間のモル比が、約１：１０〜約１０：１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
（ｉ）ジスルフィドをハロゲン化剤と反応させ、得られた混合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させる、又は
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物をジスルフィドと混合し、得られた混合物をハロゲン化剤と反応させる、
請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
反応温度が、約（−５０）℃〜約５０℃である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
反応温度が、０℃〜１０℃である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
反応温度が、０℃である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法に従って、式（ＩＩ）の化合物を反応させることを含む、式（Ｉ）の化合物を得るための方法。
【請求項１９】
式：
【化５】
2021502991.tif 000043
を有する化合物を調製するための方法であって、
請求項１〜１８のいずれか一項に従って調製された式（Ｉ）の化合物を、酸化剤と反応させることを含む方法。
【請求項２０】
式：
【化６】
2021502991.tif 000044
を有する化合物を調製するための方法であって、
請求項１〜１８のいずれか一項に従って調製された式（Ｉ）の化合物を、酸化剤と反応させることを含む方法。
【請求項２１】
式（ＩＶ）
【化７】
2021502991.tif 000045
を有する化合物を調製するための方法であって、式（Ｉ）
【化８】
2021502991.tif 000046
を有する化合物を酸化剤で酸化するステップを含み
酸化は、酸化ステップの前に、式（Ｉ）の化合物を単離することなく行われ、
式中、Ｒ１〜Ｒ３及びｎは、請求項１〜２０のいずれか一項で定義された通りである、方法。
【請求項２２】
酸化が、酸化ステップの前に、式（Ｉ）の化合物を沈殿させることなく行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
酸化が、酸化ステップの前に、式（Ｉ）の化合物を結晶化させることなく行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
酸化が、式（Ｉ）の化合物が溶解している同じ溶媒中で直接行われる、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
酸化ステップの前に、式（Ｉ）の化合物が溶解している溶媒に追加の溶媒が添加される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物が溶解している溶媒に追加の溶媒が添加され、元の溶媒が酸化ステップの前に除去される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
式（ＩＶ）の化合物が、エチプロールである、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
式（ＩＶ）の化合物が、フィプロニルである、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
式（ＩＩＩ）
【化９】
2021502991.tif 000047
の化合物であって、式中、Ｒ１〜Ｒ３及びｎは、請求項１〜２８のいずれか一項で定義された通りであり、
Ｒ４は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意に置換されたフェニルである、化合物。
【請求項３０】
以下の式：
【化１０】
2021502991.tif 000048
を有する、請求項２９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年１１月１５日に提出された米国仮出願第６２／５８６，３４２号の優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願全体で、様々な出版物が参照されている。本発明が関係する最新技術をより完全に説明するために、これらの文書の開示全体が参照により本出願に組み込まれる。
【０００３】
本開示は、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−エチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル及び関連化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
エチプロール、５−アミノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（エチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（ＣＡＳ登録番号１８１５８７−０１−９）は、次の構造式により表される。
【０００５】
【化１】
2021502991.tif 000002
【０００６】
エチプロールは、フェニルピラゾール化学ファミリーに属する。これは、ＧＡＢＡにより制御される塩化物チャネルのブロッカーとして機能し、昆虫の防除に使用される。
【０００７】
構造
【０００８】
【化２】
2021502991.tif 000003
の５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−エチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルは、エチプロールの調製における重要な中間体であり、対応するフェニルピラゾールのチオール化により得ることができる。
【０００９】
「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ」，２０１２，４２，３４７２−３４８１は、触媒としてＦｅＢｒ３／Ｉ２錯体を使用したＭｅＣＮ中８０℃でのフェニルピラゾールのジスルフィドとのチオール化方法を開示している。この反応にはいくつかの欠点がある。この触媒反応は空気雰囲気中で行われるため、酸素が必要であり；反応温度により、ジスルフィドは高沸点の芳香族官能基を必要とし；また非常に長い反応時間を必要とする。これらの要件は、反応を工業工程に適さないものにしている。第一に、反応時間が非常に長いため、反応は不利になる。第二に、工業的反応は通常不活性条件で行われ、これは非常に爆発性の高い反応に酸素を加えることを必要とする。
【００１０】
２０１４年１月３０日に提出されたインド出願番号３３１／ＭＵＭ／２０１４は、アルキルチオピラゾールを合成する方法を開示している。反応は、アルキルスルフェニルハライド、アミノピラゾール、アミン塩、並びに塩化エチレン及び塩化メチレンから選択される溶媒を、（−２０）〜５０℃の温度範囲内の不活性雰囲気中で反応させることを含む。
【００１１】
インド出願番号３３１／ＭＵＭ／２０１４に開示されている溶媒は揮発性が高く、汚染度が高く、発がん性があり、使用に非常に問題があると考えられており、アミンを強酸で錯化して形成されるアミン塩は腐食性が高く、反応時間が長い。
【００１２】
上記方法の欠点に基づいて、産業用途に適した、シンプルで、低コストで、高効率で、短い反応時間で、環境にやさしい５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−エチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルの生成のための改善された方法を有し、それにより先行技術の欠点を克服することが極めて望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】インド国特許出願第３３１／ＭＵＭ／２０１４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）
【００１５】
【化３】
2021502991.tif 000004
の化合物を調製するための方法を提供し、方法は、式（ＩＩ）
【００１６】
【化４】
2021502991.tif 000005
の化合物を、式Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１の構造を有するジスルフィド、並びに塩化スルフリル、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−ヨードスクシンイミドから選択されるハロゲン化剤と、ニトリル溶媒の存在下で反応させるステップを含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びベンジルから選択され、
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、及び非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルから選択され、
ｎは、１〜５の整数である。
【００１７】
本発明はまた、式（Ｉ）
【００１８】
【化５】
2021502991.tif 000006
の化合物を調製するための方法を提供し、方法は、式（ＩＩ）
【００１９】
【化６】
2021502991.tif 000007
の化合物を、式Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１の構造を有するジスルフィド、並びに塩化スルフリル、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−ヨードスクシンイミドから選択されるハロゲン化剤の混合物と、ニトリル溶媒の存在下で反応させるステップを含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びベンジルから選択され、
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、及び非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルから選択され、
ｎは、１〜５の整数である。
【００２０】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）
【００２１】
【化７】
2021502991.tif 000008
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、及び非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルから選択され；
Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル又は任意に置換されたフェニルであり、
ｎは１〜５の整数である。
【００２２】
本発明はさらに、構造
【００２３】
【化８】
2021502991.tif 000009
を有するエチプロールを調製するための方法を提供し、方法は、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップを含み、式（Ｉ）の化合物は、本発明の任意の実施形態に従って調製される。
【００２４】
本発明はさらに、構造
【００２５】
【化９】
2021502991.tif 000010
を有するフィプロニルを調製するための方法を提供し、方法は、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップを含み、式（Ｉ）の化合物は、本発明の任意の実施形態に従って調製される。
【００２６】
本発明はさらに、式（ＩＶ）
【００２７】
【化１０】
2021502991.tif 000011
を有する化合物を調製するための方法を提供し、方法は、式（Ｉ）を有する化合物を酸化剤で酸化するステップを含み、酸化は、酸化ステップの前に式（Ｉ）の化合物を単離することなく行われ、
式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びベンジルから選択され；
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、及び非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルから選択され；
ｎは、１〜５の整数である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
定義
本主題を詳細に説明する前に、本明細書で使用される特定の用語の定義を提供することが役立ち得る。特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本主題が関係する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。以下の定義は、明確性のために提供されている。
【００２９】
本明細書で使用される「ａ」又は「ａｎ」という用語は、別段の定めがない限り、単数形及び複数形を含む。したがって、「ａ」、「ａｎ」、又は「少なくとも１つ」という用語は、本出願では互換的に使用することができる。
【００３０】
本明細書で使用される場合、数値に関連して使用される場合の「約」という用語は、示された値から±１０％を含む。さらに、本明細書における同じ構成要素又は特性を対象とするすべての範囲は、端点を含み、独立して組み合わせ可能であり、すべての中間点及び範囲を含む。パラメータの範囲が提供される場合、その範囲内のすべての整数、及びその１０分の１も本発明によって提供されることが理解される。
【００３１】
本出願を通して、様々な実施形態の説明は、「含む」という用語を使用するが、一部の特定の例では、実施形態は、「〜から本質的になる」又は「〜からなる」という言語を使用して代替的に説明され得ることが当業者には理解されよう。そのようなそれぞれの場合において、「含む」、「〜から本質的になる」、及び「〜からなる」という用語は、特許請求項の移行句として使用される場合にそのような各用語が有するのと同じ意味を有することを意図している。
【００３２】
本発明の文脈において、一般的に使用される用語は、以下のように定義される：
「ハロゲン」という用語は、いずれの場合にも、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素を表す。
【００３３】
「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含む任意に置換された直鎖又は分岐アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ブチル、１−メチル−プロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソブチル）又は１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）を表す。
【００３４】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む任意に置換された直鎖又は分岐アルキル基を意味する。その例は、Ｃ１−４アルキルに関して指定された基、フェニル及びヘキシルである。
【００３５】
「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖又は分岐アルキル基を表し、これらの基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置き換えられている。その例は、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、３，３，３−トリクロロプロパ−１−イル、ヘプタフルオロ−イソ−プロピル、１−クロロブチル、２−クロロブチル、３−クロロブチル、４−クロロブチル、１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチル等である。
【００３６】
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖又は分岐アルキル基を表し、これらの基の水素原子の一部又はすべてがハロゲン原子で置き換えられている。
【００３７】
「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、１〜４個の炭素原子を含む任意に置換された直鎖又は分岐飽和アルキル基を表す。Ｃ１−４アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、１−メチルプロポキシ（ｓｅｃ−ブトキシ）、２−メチルプロポキシ（イソブトキシ）及び１，１−ジメチルエトキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）である。
【００３８】
「Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１〜４個の炭素原子を含む任意に置換された直鎖又は分岐飽和ハロアルキル基を表す。その例は、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、１−ブロモエトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２−フルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジクロロ−２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１−クロロ−１，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロ−エトキシ、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−オキシ、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−オキシ、３，３，３−トリクロロプロパ−１−オキシ、１−クロロブトキシ、２−クロロブトキシ、３−クロロブトキシ、４−クロロブトキシ、１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ等である。
【００３９】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１４個の炭素原子を有する任意に置換された単環式又は二環式飽和又は不飽和非芳香族炭化水素基を意味する。
【００４０】
「ヘテロシクリル」という用語は、３〜６個の環原子を含み、そのうちの１〜４個が酸素、窒素及び硫黄からなる群からのものである、任意に置換された飽和、部分飽和又は完全不飽和環式基を表す。その例は、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル及びオキセタニルを含む。
【００４１】
「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を有する任意に置換された炭素環式芳香族基を意味する。その例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントラセニル及びフェナントレニルを含む。
【００４２】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している１〜６個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖又は分岐飽和アルキル基を表す。Ｃ１−Ｃ６アルキルチオの例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオ及び１，１−ジメチルエチルチオを含む。
【００４３】
「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリール基を指す。
【００４４】
「アシルオキシ」という用語は、−Ｏ−アシル基を指す。
【００４５】
「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ−アルキル基を指す。
【００４６】
「アルキルアミド」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルを指す。
【００４７】
「アリールアミノ」という用語は、−ＮＨ−アリール基を指す。
【００４８】
「アリールチオ」という用語は、−Ｓ−アリール基を指す。
【００４９】
「アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２−アルキル基を指す。
【００５０】
「アルキルスルフィニル」という用語は、−ＳＯ−アルキル基を指す。
【００５１】
「アリールスルホニル」という用語は、−ＳＯ２−アリール基を指す。
【００５２】
「アリールスルフィニル」という用語は、−ＳＯ−アリール基を指す。
【００５３】
「任意に置換された」という用語は、基が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、チオ、アミノ、シアノ、オキソ、ニトロ、アシル、アミド、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１−８アルキルアミド及びカルボキシル等の１つ以上の基でさらに置換されてもされなくてもよいことを意味する。
【００５４】
本発明は、式（Ｉ）
【００５５】
【化１１】
2021502991.tif 000012
の化合物を調製するための方法を提供し、方法は、式（ＩＩ）
【００５６】
【化１２】
2021502991.tif 000013
の化合物を、式Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１の構造を有するジスルフィド、並びに塩化スルフリル、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−ヨードスクシンイミドから選択されるハロゲン化剤と、ニトリル溶媒の存在下で反応させるステップを含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びベンジルから選択され、
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、及び非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルから選択され、
ｎは、１〜５の整数である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｂｒ２又はＣｌ２又はＩ２は、任意に、化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）への反応の間又は反応の前に生成される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１の構造を有するジスルフィドは、任意に、対応するチオール基の酸化から生成される。ジスルフィドを調製するための方法は、例えば、ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ２００８，Ｎｏ．１６，ｐｐ  ２４９１−２５０９に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１の構造を有するジスルフィドは、任意に、化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）への反応の間又はその前に生成される。
【００６０】
ニトリル溶媒の存在は、極めて速い反応を可能にする高反応性中間体の形成を提供する。
【００６１】
ニトリル溶媒の存在は、化合物（ＩＩ）からの化合物（Ｉ）の形成の工程を促進する。
【００６２】
ニトリル溶媒の存在下での化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）への変換率は、少なくとも９５％である。
【００６３】
ニトリル溶媒の存在下で化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応の収率は、少なくとも７０％、８０％又は９０％である。いくつかの実施形態において、ニトリル溶媒の存在下で化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応の収率は、少なくとも９０％である。
【００６４】
ニトリル溶媒は、アセトニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、プロピオニトリル、イソバレロニトリル、バレロニトリル、２−メチルブチロニトリル、ヘキサンニトリル、イソヘキサンニトリル又はそれらの任意の組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ニトリル溶媒は、アセトニトリルである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、方法は、非ニトリル溶媒をさらに含む。非ニトリル溶媒は、モノクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メチルシクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、塩化エチレン及びトリフルオロトルエンを含み得るが、これらに限定されない。
【００６６】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、少なくとも１種の溶媒の存在下で行われる。
【００６７】
いくつかの実施形態において、反応は、ニトリル溶媒中で行われる。
【００６８】
いくつかの実施形態において、反応は、少なくとも２種のニトリル溶媒中で行われる。
【００６９】
いくつかの実施形態において、反応は、ニトリル溶媒及び少なくとも１種の非ニトリル溶媒の混合物中で行われる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、溶媒の総量の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％のニトリル溶媒の存在下で行われる。
【００７１】
ニトリル溶媒の存在下での化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、極めて急速に生じる。ニトリル溶媒の量が増加するにつれて、化合物（Ｉ）を得るための反応はより速くなる。
【００７２】
ニトリル溶媒の存在下での化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、約６０、５０、４０、３０、２０、１０、５又は１分未満で生じる。いくつかの実施形態において、反応は、約５分未満で生じる。いくつかの実施形態において、反応は、約１分未満で生じる。いくつかの実施形態において、反応は、約０．５分未満で生じる。
【００７３】
いくつかの実施形態において、ハロゲン化剤は、塩化スルフリルである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、反応は、不活性雰囲気中で行われる。
【００７５】
いくつかの実施形態において、反応は、Ｎ２雰囲気下で行われる。
【００７６】
いくつかの実施形態において、反応は、Ｏ２の外部添加なしで行われる。
【００７７】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドは、ジエチルジスルフィドである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドは、ビス（トリフルオロメチル）ジスルフィドである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【００８０】
【化１３】
2021502991.tif 000014
である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【００８２】
【化１４】
2021502991.tif 000015
である。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物を得るための方法は、ｉｎ  ｓｉｔｕで実行され、化合物（ＩＩ）がジスルフィドと混合され、ハロゲン化剤が添加されてもよく；又は、連続的に実行され、ジスルフィドがハロゲン化剤と反応し、得られた混合物が化合物（ＩＩ）と反応してもよい。
【００８４】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドＲ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１は、ハロゲン化剤及び式（ＩＩ）の化合物と反応する。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドＲ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１は、化合物（ＩＩ）との反応の前にハロゲン化剤と反応する。
【００８６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物はジスルフィドと混合され、得られた混合物がハロゲン化剤と反応する。
【００８７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、ハロゲン化剤との反応の前に、ジスルフィドと混合される。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドと化合物（ＩＩ）との間のモル比は、約１：３〜約３：１である。いくつかの実施形態において、ジスルフィドと化合物（ＩＩ）との間のモル比は、約１：２である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドとハロゲン化剤との間のモル比は、約１：１０〜約１０：１である。いくつかの実施形態において、ジスルフィドとハロゲン化剤との間のモル比は、約１：１である。いくつかの実施形態において、ジスルフィドとハロゲン化剤との間のモル比は、約１：２である。
【００９０】
いくつかの実施形態において、反応温度は、約（−５０）℃〜約５０℃である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約（−３０）℃〜約１０℃である。いくつかの実施形態において、反応温度は、０℃である。
【００９１】
本発明は、式（Ｉ）
【００９２】
【化１５】
2021502991.tif 000016
の化合物を調製するための方法を提供し、方法は、式（ＩＩ）
【００９３】
【化１６】
2021502991.tif 000017
の化合物を、式Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１の構造を有するジスルフィド、並びに塩化スルフリル、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−ヨードスクシンイミドから選択されるハロゲン化剤の混合物と、ニトリル溶媒の存在下で反応させるステップを含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びベンジルから選択され、
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、及び非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルから選択され、
ｎは、１〜５の整数である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｂｒ２又はＣｌ２又はＩ２は、任意に、化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）への反応の間又は反応の前に生成される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１の構造を有するジスルフィドは、任意に、対応するチオール基の酸化から生成される。ジスルフィドを調製するための方法は、例えば、ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ２００８，Ｎｏ．１６，ｐｐ  ２４９１−２５０９に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１の構造を有するジスルフィドは、任意に、化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）への反応の間又はその前に生成される。
【００９７】
ニトリル溶媒の存在は、極めて速い反応を可能にする高反応性中間体の形成を提供する。
【００９８】
ニトリル溶媒の存在は、化合物（ＩＩ）からの化合物（Ｉ）の形成の工程を促進する。
【００９９】
ニトリル溶媒の存在下での化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）への変換率は、少なくとも９５％である。
【０１００】
ニトリル溶媒の存在下で化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応の収率は、少なくとも９０％である。
【０１０１】
ニトリル溶媒は、アセトニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、プロピオニトリル、イソバレロニトリル、バレロニトリル、２−メチルブチロニトリル、ヘキサンニトリル、イソヘキサンニトリル又はそれらの任意の組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ニトリル溶媒は、アセトニトリルである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、方法は、非ニトリル溶媒をさらに含む。非ニトリル溶媒は、モノクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メチルシクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、塩化エチレン及びトリフルオロトルエンを含み得るが、これらに限定されない。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、少なくとも１種の溶媒の存在下で行われる。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、反応は、ニトリル溶媒中で行われる。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、反応は、少なくとも２種のニトリル溶媒中で行われる。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、反応は、ニトリル溶媒及び少なくとも１種の非ニトリル溶媒の混合物中で行われる。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、溶媒の総量の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％のニトリル溶媒の存在下で行われる。
【０１０８】
ニトリル溶媒の存在下での化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、極めて急速に生じる。ニトリル溶媒の量が増加するにつれて、化合物（Ｉ）を得るための反応はより速くなる。
【０１０９】
ニトリル溶媒の存在下での化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、約６０、５０、４０、３０、２０、１０、５又は１分未満で生じる。いくつかの実施形態において、反応は、約５分未満で生じる。いくつかの実施形態において、反応は、約１分以内に生じる。いくつかの実施形態において、反応は、約０．５分未満で生じる。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、ハロゲン化剤は、塩化スルフリルである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、反応は、不活性雰囲気中で行われる。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、反応は、Ｎ２雰囲気下で行われる。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、反応は、Ｏ２の外部添加なしで行われる。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドは、ジエチルジスルフィドである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドは、ビス（トリフルオロメチル）ジスルフィドである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１１７】
【化１７】
2021502991.tif 000018
である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１１９】
【化１８】
2021502991.tif 000019
である。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物を得るための方法は、ｉｎ  ｓｉｔｕで実行され、化合物（ＩＩ）がジスルフィドと混合され、ハロゲン化剤が添加されてもよく；又は、連続的に実行され、ジスルフィドがハロゲン化剤と反応し、得られた混合物が化合物（ＩＩ）と反応してもよい。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドＲ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１は、ハロゲン化剤及び式（ＩＩ）の化合物と反応する。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドＲ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１は、化合物（ＩＩ）との反応の前にハロゲン化剤と反応する。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物はジスルフィドと混合され、得られた混合物がハロゲン化剤と反応する。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、ハロゲン化剤との反応の前に、ジスルフィドと混合される。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドと化合物（ＩＩ）との間のモル比は、約１：３〜約３：１である。いくつかの実施形態において、ジスルフィドと化合物（ＩＩ）との間のモル比は、約１：２である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドとハロゲン化剤との間のモル比は、約１：１０〜約１０：１である。いくつかの実施形態において、ジスルフィドとハロゲン化剤との間のモル比は、約１：１である。いくつかの実施形態において、ジスルフィドとハロゲン化剤との間のモル比は、約１：２である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、反応温度は、約（−５０）℃〜約５０℃である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約（−３０）℃〜約１０℃である。いくつかの実施形態において、反応温度は、０℃である。
【０１２８】
本発明は、式（Ｉ）
【０１２９】
【化１９】
2021502991.tif 000020
の化合物を調製するための方法を提供し、方法は、式（ＩＩ）
【０１３０】
【化２０】
2021502991.tif 000021
の化合物を、式Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１の構造を有するジスルフィド、並びに塩化スルフリル、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−ヨードスクシンイミドから選択されるハロゲン化剤と、ニトリル溶媒中で反応させるステップを含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びベンジルから選択され、
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、及び非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルから選択され、
ｎは、１〜５の整数である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｂｒ２又はＣｌ２又はＩ２は、任意に、化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）への反応の間又は反応の前に生成される。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１の構造を有するジスルフィドは、任意に、対応するチオール基の酸化から生成される。ジスルフィドを調製するための方法は、例えば、ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ２００８，Ｎｏ．１６，ｐｐ  ２４９１−２５０９に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１の構造を有するジスルフィドは、任意に、化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）への反応の間又はその前に生成される。
【０１３４】
ニトリル溶媒の存在は、極めて速い反応を可能にする高反応性中間体の形成を提供する。
【０１３５】
ニトリル溶媒の存在は、化合物（ＩＩ）からの化合物（Ｉ）の形成の工程を促進する。
【０１３６】
ニトリル溶媒の存在下での化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）への変換率は、少なくとも９５％である。
【０１３７】
ニトリル溶媒の存在下で化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応の収率は、少なくとも９０％である。
【０１３８】
ニトリル溶媒は、アセトニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、プロピオニトリル、イソバレロニトリル、バレロニトリル、２−メチルブチロニトリル、ヘキサンニトリル、イソヘキサンニトリル又はそれらの任意の組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ニトリル溶媒は、アセトニトリルである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、方法は、非ニトリル溶媒をさらに含む。非ニトリル溶媒は、モノクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メチルシクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、塩化エチレン及びトリフルオロトルエンを含み得るが、これらに限定されない。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、少なくとも１種の溶媒の存在下で行われる。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、反応は、ニトリル溶媒中で行われる。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、反応は、少なくとも２種のニトリル溶媒中で行われる。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、反応は、ニトリル溶媒及び少なくとも１種の非ニトリル溶媒の混合物中で行われる。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、溶媒の総量の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％のニトリル溶媒の存在下で行われる。
【０１４５】
ニトリル溶媒の存在下での化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、極めて急速に生じる。ニトリル溶媒の量が増加するにつれて、化合物（Ｉ）を得るための反応はより速くなる。
【０１４６】
ニトリル溶媒の存在下での化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、約６０、５０、４０、３０、２０、１０、５又は１分未満で生じる。いくつかの実施形態において、反応は、約５分未満で生じる。いくつかの実施形態において、反応は、約１分以内に生じる。いくつかの実施形態において、反応は、約０．５分未満で生じる。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、ハロゲン化剤は、塩化スルフリルである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、反応は、不活性雰囲気中で行われる。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、反応は、Ｎ２雰囲気下で行われる。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、反応は、Ｏ２の外部添加なしで行われる。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドは、ジエチルジスルフィドである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドは、ビス（トリフルオロメチル）ジスルフィドである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１５４】
【化２１】
2021502991.tif 000022
である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１５６】
【化２２】
2021502991.tif 000023
である。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物を得るための方法は、ｉｎ  ｓｉｔｕで実行され、化合物（ＩＩ）がジスルフィドと混合され、ハロゲン化剤が添加されてもよく；又は、連続的に実行され、ジスルフィドがハロゲン化剤と反応し、得られた混合物が化合物（ＩＩ）と反応してもよい。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドＲ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１は、ハロゲン化剤及び式（ＩＩ）の化合物と反応する。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドＲ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１は、化合物（ＩＩ）との反応の前にハロゲン化剤と反応する。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物はジスルフィドと混合され、得られた混合物がハロゲン化剤と反応する。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、ハロゲン化剤との反応の前に、ジスルフィドと混合される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドと化合物（ＩＩ）との間のモル比は、約１：３〜約３：１である。いくつかの実施形態において、ジスルフィドと化合物（ＩＩ）との間のモル比は、約１：２である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドとハロゲン化剤との間のモル比は、約１：１０〜約１０：１である。いくつかの実施形態において、ジスルフィドとハロゲン化剤との間のモル比は、約１：１である。いくつかの実施形態において、ジスルフィドとハロゲン化剤との間のモル比は、約１：２である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、反応温度は、約（−５０）℃〜約５０℃である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約（−３０）℃〜約１０℃である。いくつかの実施形態において、反応温度は、０℃である。
【０１６５】
本発明はまた、式（Ｉ）
【０１６６】
【化２３】
2021502991.tif 000024
の化合物を調製するための方法を提供し、方法は、式（ＩＩ）
【０１６７】
【化２４】
2021502991.tif 000025
の化合物を、式Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１の構造を有するジスルフィド、並びに塩化スルフリル、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−ヨードスクシンイミドから選択されるハロゲン化剤の混合物と、ニトリル溶媒中で反応させるステップを含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びベンジルから選択され、
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、及び非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルから選択され、
ｎは、１〜５の整数である。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、Ｂｒ２又はＣｌ２又はＩ２は、任意に、化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）への反応の間又は反応の前に生成される。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１の構造を有するジスルフィドは、任意に、対応するチオール基の酸化から生成される。ジスルフィドを調製するための方法は、例えば、ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ２００８，Ｎｏ．１６，ｐｐ  ２４９１−２５０９に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１の構造を有するジスルフィドは、任意に、化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）への反応の間又はその前に生成される。
【０１７１】
ニトリル溶媒の存在は、極めて速い反応を可能にする高反応性中間体の形成を提供する。
【０１７２】
ニトリル溶媒の存在は、化合物（ＩＩ）からの化合物（Ｉ）の形成の工程を促進する。
【０１７３】
ニトリル溶媒の存在下での化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）への変換率は、少なくとも９５％である。
【０１７４】
ニトリル溶媒の存在下で化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応の収率は、少なくとも９０％である。
【０１７５】
ニトリル溶媒は、アセトニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、プロピオニトリル、イソバレロニトリル、バレロニトリル、２−メチルブチロニトリル、ヘキサンニトリル、イソヘキサンニトリル又はそれらの任意の組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ニトリル溶媒は、アセトニトリルである。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、方法は、非ニトリル溶媒をさらに含む。非ニトリル溶媒は、モノクロロベンゼン、トルエン、キシレン、メチルシクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、塩化エチレン及びトリフルオロトルエンを含み得るが、これらに限定されない。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、少なくとも１種の溶媒の存在下で行われる。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、反応は、ニトリル溶媒中で行われる。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、反応は、少なくとも２種のニトリル溶媒中で行われる。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、反応は、ニトリル溶媒及び少なくとも１種の非ニトリル溶媒の混合物中で行われる。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、溶媒の総量の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％のニトリル溶媒の存在下で行われる。
【０１８２】
ニトリル溶媒の存在下での化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、極めて急速に生じる。ニトリル溶媒の量が増加するにつれて、化合物（Ｉ）を得るための反応はより速くなる。
【０１８３】
ニトリル溶媒の存在下での化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、約６０、５０、４０、３０、２０、１０、５又は１分未満で生じる。いくつかの実施形態において、反応は、約５分未満で生じる。いくつかの実施形態において、反応は、約１分以内に生じる。いくつかの実施形態において、反応は、約０．５分未満で生じる。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、ハロゲン化剤は、塩化スルフリルである。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、反応は、不活性雰囲気中で行われる。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、反応は、Ｎ２雰囲気下で行われる。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、反応は、Ｏ２の外部添加なしで行われる。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドは、ジエチルジスルフィドである。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドは、ビス（トリフルオロメチル）ジスルフィドである。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１９１】
【化２５】
2021502991.tif 000026
である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１９３】
【化２６】
2021502991.tif 000027
である。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物を得るための方法は、ｉｎ  ｓｉｔｕで実行され、化合物（ＩＩ）がジスルフィドと混合され、ハロゲン化剤が添加されてもよく；又は、連続的に実行され、ジスルフィドがハロゲン化剤と反応し、得られた混合物が化合物（ＩＩ）と反応してもよい。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドＲ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１は、ハロゲン化剤及び式（ＩＩ）の化合物と反応する。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドＲ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１は、化合物（ＩＩ）との反応の前にハロゲン化剤と反応する。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物はジスルフィドと混合され、得られた混合物がハロゲン化剤と反応する。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、ハロゲン化剤との反応の前に、ジスルフィドと混合される。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドと化合物（ＩＩ）との間のモル比は、約１：３〜約３：１である。いくつかの実施形態において、ジスルフィドと化合物（ＩＩ）との間のモル比は、約１：２である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、ジスルフィドとハロゲン化剤との間のモル比は、約１：１０〜約１０：１である。いくつかの実施形態において、ジスルフィドとハロゲン化剤との間のモル比は、約１：１である。いくつかの実施形態において、ジスルフィドとハロゲン化剤との間のモル比は、約１：２である。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、反応温度は、約（−５０）℃〜約５０℃である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約（−３０）℃〜約１０℃である。いくつかの実施形態において、反応温度は、０℃である。
【０２０２】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）
【０２０３】
【化２７】
2021502991.tif 000028
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、及び非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルから独立して選択され；
ｎは、１〜５の整数であり；
Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル又は任意に置換されたフェニルである。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、
【０２０５】
【化２８】
2021502991.tif 000029
である。
【０２０６】
本発明はまた、構造
【０２０７】
【化２９】
2021502991.tif 000030
を有するエチプロールを調製するための方法を提供し、方法は、式（ＩＩ）の化合物を、本発明の任意の実施形態に従って調製された式（Ｉ）の化合物に変換するステップを含む。
【０２０８】
本発明はまた、構造
【０２０９】
【化３０】
2021502991.tif 000031
を有するフィプロニルを調製するための方法を提供し、方法は、式（ＩＩ）の化合物を、本発明の任意の実施形態に従って調製された式（Ｉ）の化合物に変換するステップを含む。
【０２１０】
過酸化水素等の酸化剤を使用して式（Ｉ）の化合物を変換することによりフィプロニル又はエチプロールを調製するための方法は、米国特許出願公開第２０１４０１５５６２０号明細書及び米国特許第５，８１４，６５２号明細書に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１１】
本発明はまた、式（ＩＶ）
【０２１２】
【化３１】
2021502991.tif 000032
の化合物を調製するための方法を提供し、方法は、式（Ｉ）
【０２１３】
【化３２】
2021502991.tif 000033
を有する化合物を酸化剤で酸化するステップを含み、酸化は、酸化ステップの前に式（Ｉ）の化合物を単離することなくテレスコーピング合成において行われ、
式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びベンジルから選択され；
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、及び非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルから選択され；
ｎは、１〜５の整数である。
【０２１４】
本発明はまた、式（ＩＶ）
【０２１５】
【化３３】
2021502991.tif 000034
の化合物を調製するための方法を提供し、方法は、式（Ｉ）
【０２１６】
【化３４】
2021502991.tif 000035
を有する化合物を酸化剤で酸化するステップを含み、酸化は、酸化ステップの前に式（Ｉ）の化合物を単離することなく行われ、
式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びベンジルから選択され；
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、及び非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルから選択され；
ｎは、１〜５の整数である。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、酸化は、酸化ステップの前に式（Ｉ）の化合物を沈殿させることなく行われる。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、酸化は、酸化ステップの前に式（Ｉ）の化合物を結晶化させることなしに行われる。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、酸化は、式（Ｉ）の化合物が溶解している同じ溶媒中で直接行われる。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、酸化は、式（Ｉ）の化合物が溶解している同じ溶媒中で行われる。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、酸化は、式（Ｉ）の化合物が溶解している溶媒、及び少なくとも１種の追加の溶媒の混合物中で行われる。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、酸化は、式（Ｉ）の化合物が溶解している溶媒とは異なる溶媒中で行われる。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）を調製するための方法及び化合物（ＩＶ）を調製するための酸化ステップは、テレスコーピング合成において行われる。
【０２２４】
本発明はまた、式（ＩＶ）
【０２２５】
【化３５】
2021502991.tif 000036
の化合物を調製するための方法を提供し、方法は、
（ａ）式（ＩＩ）を有する化合物を硫化物源と反応させて、式（Ｉ）
【０２２６】
【化３６】
2021502991.tif 000037
を有する化合物を得るステップと、
（ｂ）式（Ｉ）
【０２２７】
【化３７】
2021502991.tif 000038
を有する化合物を酸化剤で酸化するステップとを含み、酸化は、酸化ステップの前に式（Ｉ）の化合物を単離することなく行われ、
式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びベンジルから選択され；
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、及び非置換又は１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルから選択され；
ｎは、１〜５の整数である。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、酸化は、酸化ステップの前に式（Ｉ）の化合物を沈殿させることなく行われる。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、酸化は、酸化ステップの前に式（Ｉ）の化合物を結晶化させることなしに行われる。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、酸化は、式（Ｉ）の化合物が溶解している同じ溶媒中で直接行われる。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、酸化は、式（Ｉ）の化合物が溶解している同じ溶媒中で行われる。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、酸化は、式（Ｉ）の化合物が溶解している溶媒、及び少なくとも１種の追加の溶媒の混合物中で行われる。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、酸化は、式（Ｉ）の化合物が溶解している溶媒とは異なる溶媒中で行われる。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）を調製するための方法及び化合物（ＩＶ）を調製するための酸化ステップは、テレスコーピング合成において行われる。
【０２３５】
パラメータの範囲が提供される場合、その範囲内のすべての整数、及びその１０分の１も本発明によって提供されることが理解される。
【０２３６】
本明細書に開示される各実施形態は、他の開示される実施形態のそれぞれに適用可能であることが企図される。したがって、本明細書に記載されている様々な要素のすべての組み合わせが、本発明の範囲内である。
【０２３７】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによってよりよく理解されるであろうが、当業者は、詳細な特定の実験が、それに続く特許請求の範囲においてより十分に記載される本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。
【０２３８】
本発明は、以下の実施例によって限定されることなく、それによって例示される。
【実施例】
【０２３９】
［実施例１］：
１Ｌの撹拌反応器に、アセトニトリル（２２０ｍｌ）中の化合物（ＩＩ）（３５ｇ）の溶液を入れ、溶液を−５℃に冷却した。ＡＣＮ（４８ｍｌ）中の塩化スルフリル（８ｇ）の溶液、及びＡＣＮ（４８ｍｌ）中のジスルフィドジエチル（１４．６ｇ）を、シリンジポンプを使用して冷たい０℃のＦＲ（フローリアクター）に（並行して）追加した。ＦＲの出力を、上記の１Ｌ反応器に直接追加した。ＦＲからの溶液の添加後、反応混合物を同じ温度でさらに１０分間撹拌した。
【０２４０】
後処理：反応混合物に約５％の重炭酸ナトリウム溶液１４０ｍｌを添加した。固体が完全に沈殿した後（必要に応じて、追加量の重炭酸ナトリウム溶液又は水を添加して完全に沈殿させる）、水を濾別し、固体をヘキサンで洗浄し、炉内で乾燥させて、純粋な生成物を得た（収率９１％）。
【０２４１】
［実施例２］：
反応器に、アセトニトリル中の化合物（ＩＩ）（３．９５ｇ）及び二硫化ジエチル（１．４８ｇ）の溶液を入れ、溶液を０℃に冷却した。ＡＣＮ（１０ｍｌ）中の塩化スルフリル（０．８３ｇ）の溶液を、シリンジポンプを使用してこの溶液に添加し、反応混合物を同じ温度でさらに１０分間撹拌した。
【０２４２】
後処理：反応混合物に約５％の重炭酸ナトリウム溶液１５ｍｌを添加した。固体が完全に沈殿した後（必要に応じて、追加量の重炭酸ナトリウム溶液又は水を添加して完全に沈殿させる）、水を濾別し、固体をヘキサンで洗浄し、炉内で乾燥させて、純粋な生成物を得た（収率９０．５％）。
【国際調査報告】
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