(57)【要約】  芳香族炭化水素受容体アンタゴニスト活性を有し、血小板の産生を促進するために有用な、一般式［Ｉ］：2021536482.tif 000085〔式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＸは上記で定義されるとおりである〕により表される新規なヘテロ環式化合物またはその塩が提供される。
2021536482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化１】
2021536482.tif 000083
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、またはＲ３およびＲ４は一体となって結合してＣ２−５アルキレンを形成し；
ＸはＯ、ＳまたはＳ(Ｏ)を表し；
ｎは１、２または３を表し；そして
環Ａおよび環Ｂは、同一または異なり、それぞれ独立して、場合により置換されていてよい炭化水素環または場合により置換されていてよいヘテロ環式環を表し、該炭化水素環および該ヘテロ環式環は、場合により置換されていてよい炭化水素環および／または場合により置換されていてよいヘテロ環式環がさらに結合していてもよい〕
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ａが、ベンゼン、ピリジン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、チオフェン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジンまたはキノリンであり、これらの各々は、１〜４個の同一または異なる、それぞれ独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ５または−ＮＲ５Ｒ６(Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、それぞれ独立して水素または場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルを表す)である置換基で、環上で場合により置換されていてよいものである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ａが、ベンゼンまたはピリジンであり、これらの各々は、１〜４個の同一または異なる、それぞれ独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルまたは−ＣＮである置換基で、環上で場合により置換されていてよいものである、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
環Ｂが、ベンゼン、ビフェニル、ピリジニルベンゼン、チエニルベンゼン、ベンゾチエニルベンゼン、インドールまたは３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンであり、これらの各々は、１〜４個の同一または異なる、それぞれ独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ５または−ＮＲ５Ｒ６(Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、それぞれ独立して水素または場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルを表す)である置換基で、環上で場合により置換されていてよいものである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
環Ｂが、ベンゼン、ビフェニル、ピリジニルベンゼン、チエニルベンゼン、ベンゾチエニルベンゼンまたはインドールであり、これらの各々は、１〜４個の同一または異なる、それぞれ独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ５または−ＳＯ２Ｒ５(Ｒ５は、水素または場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルを表す)である置換基で、環上で場合により置換されていてよいものである、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なり、それぞれ独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素であり；
ＸがＯまたはＳであり；そして
ｎが１である、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
環Ｂが、次の式：
【化２】
2021536482.tif 000084
〔式中、
Ｒ７は、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ５または−ＳＯ２Ｒ５(Ｒ５は、水素または場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルを表す)であり；
ｍは０、１または２であり、ｍが２であるとき、Ｒ７はそれぞれ独立して、同一または異なる置換基を表す〕
により表されるものである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ環式化合物に関する。より具体的には、本発明は、芳香族炭化水素受容体(ＡｈＲ)アンタゴニスト活性を有し、インビトロにおいて巨核球のような血小板前駆細胞からの血小板の産生を促進する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板製剤は、手術時または傷害時に大量出血を有する、または抗がん剤治療後の血小板減少により出血する傾向がある患者に対し、その症状の治療および予期せぬ出血に対する予防のために投与される。
現在、血小板製剤は献血に依存しており、その保存期間は約４日であり、極めて短期間である。さらに、血小板製剤を献血のみにより供給する限り、献血者数の減少により、近い将来、血小板製剤が不足し得ると予測される。
これらのニーズに応えるために、インビトロで血小板を産生する方法が研究されている。
インビトロで血小板を産生する方法として、種々の幹細胞を分化させることにより巨核球を得て、これらを培養して血小板を培地に放出させる方法が開発されている。例えば、タカヤマらが、ヒトＥＳ細胞の巨核球および血小板への分化を誘発させることに成功している(非特許文献１)
さらに、インビトロで造血前駆細胞から血小板を産生する方法として、芳香族炭化水素受容体アンタゴニストおよびトロンボポエチン(ＴＰＯ)またはＲｈｏ関連コイルドコイル形成キナーゼ(ＲＯＣＫ)阻害剤の存在下で造血前駆細胞を培養する方法が提案されている(特許文献１、２および３ならびに非特許文献２、３および４)
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１３８４８５号
【特許文献２】国際公開第２０１６／２０４２５６号
【特許文献３】国際公開第２０１０／０５９４０１号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Takayama et al., Blood, 111, 5298 (2008)
【非特許文献２】Boitano et al., Science, 329, 1345 (2010)
【非特許文献３】Strassel et al., Blood, 127, 2231 (2016)
【非特許文献４】Ito et al., Cell, 174, 636 (2018)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、芳香族炭化水素受容体アンタゴニスト活性を有し、血小板産生の促進に有用な新規なヘテロ環式化合物またはその塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するために幅広い研究を実施した結果、本発明の発明者らは、下記の式で表される化合物が優れた芳香族炭化水素受容体アンタゴニスト活性を有し、血小板産生を促進する効果を有することを見いだし、それにより、本発明の完成に至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、次の態様を含む。
［１］一般式［Ｉ］：
【化１】
2021536482.tif 000003
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し、またはＲ３およびＲ４は一体となって結合してＣ２−５アルキレンを形成し；
ＸはＯ、ＳまたはＳ(Ｏ)を表し；
ｎは１、２または３を表し；および
環Ａおよび環Ｂは、同一または異なり、それぞれ独立して、場合により置換されていてよい炭化水素環または場合により置換されていてよいヘテロ環式環を表し、該炭化水素環および該ヘテロ環式環は、場合により置換されていてよい炭化水素環および／または場合により置換されていてよいヘテロ環式環と、場合によりさらに結合していてよい〕
で表される化合物またはその塩。
［２］環Ａが、ベンゼン、ピリジン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、チオフェン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジンまたはキノリンであり、これらの各々は、１〜４個の同一または異なる、それぞれ独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ５または−ＮＲ５Ｒ６(Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、それぞれ独立して水素またはハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルを表す)である置換基で、環上で場合により置換されていてよいものである、［１］に記載の化合物またはその塩。
［３］環Ａが、ベンゼンまたはピリジンであり、これらの各々は、１〜４個の同一または異なる、それぞれ独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルまたは−ＣＮである置換基で、環上で場合により置換されていてよいものである、［２］に記載の化合物またはその塩。
［４］環Ｂが、ベンゼン、ビフェニル、ピリジニルベンゼン、チエニルベンゼン、ベンゾチエニルベンゼン、インドールまたは３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンであり、これらの各々は１〜４個の同一または異なる、それぞれ独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ５または−ＮＲ５Ｒ６(Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、それぞれ独立して水素または場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルを表す)である置換基で、環上で場合により置換されていてよいものである、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［５］環Ｂが、ベンゼン、ビフェニル、ピリジニルベンゼン、チエニルベンゼン、ベンゾチエニルベンゼンまたはインドールであり、これらの各々は、１〜４個の同一または異なる、それぞれ独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ５または−ＳＯ２Ｒ５(Ｒ５は水素または場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルを表す)である置換基で、環上で場合により置換されていてよいものである、［４］に記載の化合物またはその塩。
［６］Ｒ１およびＲ２が、同一または異なり、それぞれ独立して、水素またはメチルを表し；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素を表し；
ＸがＯまたはＳであり；
ｎが１である、
［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［７］環Ｂが、次の式：
【化２】
2021536482.tif 000004
〔式中、
Ｒ７は、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ５または−ＳＯ２Ｒ５(Ｒ５は、水素または場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルを表す)であり；そして
ｍは０、１、または２であり、ｍが２であるとき、Ｒ７はそれぞれ独立して、同一または異なる置換基を表す〕
により表されるものである、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の化合物またはその塩は、優れた芳香族炭化水素受容体アンタゴニスト活性を有する。さらに、本発明の化合物またはその塩は、血小板前駆細胞から血小板の産生を促進する効力を有する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書において使用される用語および語句を、以下に詳述する。
【００１０】
本明細書において、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、より好ましくはフッ素または塩素である。
【００１１】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子(Ｃ１−６)を有する直鎖または分枝鎖状アルキルであり、その具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチルなどを含む。
さらに、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜７個の水素原子が重水素原子に置換されたＣ１−６アルキルを含む。
【００１２】
本明細書において、「場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル」は、１〜４個、好ましくは１〜３個のハロゲンで場合により置換されていてよい１〜６個の炭素原子(Ｃ１−６)を有する直鎖または分枝鎖状アルキルであり、その具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２,２,２−トリクロロエチル、１,１,２,２−テトラフルオロエチル、３−クロロプロピル、２,３−ジクロロプロピル、４,４,４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘキシル、５,６−ジブロモヘキシルなどを含む。
【００１３】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子(Ｃ１−６)を有する直鎖または分枝鎖状アルキレンであり、その具体例は、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、２,２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、ジメチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどを含む。
【００１４】
本明細書において、「Ｃ２−５アルキレン」は、２〜５個の炭素原子(Ｃ２−５)を有する直鎖または分枝鎖状アルキレンであり、その具体例は、エチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、２,２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、ジメチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどを含む。
【００１５】
本明細書において、「炭化水素環」は、飽和または不飽和の単環式または多環式である炭化水素環であり、例えば、飽和または不飽和の３〜１５員の単環式、二環式または三環式炭化水素環を含む。「不飽和」の環とは、芳香環、または芳香環の環原子間結合が部分的に水素化された環をいう。炭化水素環の環原子はオキソで置換されてオキシドまたはジオキシドを形成し得る。「炭化水素環」の具体例は、次のものを含む：
(ａ)飽和または不飽和の３員〜８員(好ましくは５員または６員)の単環式炭化水素環；具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、ベンゼンならびにこれらのオキシドおよびジオキシドを含む；ならびに
(ｂ)飽和または不飽和の７〜１５員の二環式または三環式炭化水素環、好ましくは飽和または不飽和の７〜１２員の二環式炭化水素環；具体的には、インデン、ジヒドロインデン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アントラセン、フェナントレンならびにこれらのオキシドおよびジオキシドを含む。
【００１６】
本明細書において、「ヘテロ環式環」は、環構成ヘテロ原子として窒素、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の単環式または多環式のヘテロ環式環であり、例えば、飽和または不飽和の３〜１５員単環式、二環式または三環式ヘテロ環式環を含む。「不飽和」の環とは、芳香環、または芳香環の環原子間結合が部分的に水素化された環をいう。「含窒素ヘテロ環式環」とは、環構成ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素を含有するヘテロ環式環をいう。ヘテロ環式環の環原子はオキソで置換されてオキシドまたはジオキシドを形成し得る。「ヘテロ環式環」の具体例は、次のものを含む：
(ａ)環構成ヘテロ原子として１個〜４個の窒素原子のみを含有する飽和または不飽和の３員〜８員、好ましくは３員〜６員、より好ましくは５員または６員単環式ヘテロ環式環；具体的には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアゾール、テトラゾール、ジヒドロトリアジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、アゼパン、１,４−ジアゼパンならびにこれらのオキシドおよびジオキシドを含む；
(ｂ)環構成ヘテロ原子として１個〜５個の窒素原子のみを含有する飽和または不飽和の７員〜１５員二環式または三環式ヘテロ環式環、好ましくは環構成ヘテロ原子として１個〜３個の窒素原子のみを含有する飽和または不飽和の７〜１２員二環式または三環式ヘテロ環式環；具体的には、インドール、インドリン(ジヒドロインドール)、イソインドール、イソインドリン(ジヒドロイソインドール)、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、インダゾール、インダゾリン(ジヒドロインダゾール)、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾトリアゾール、テトラゾロピリジン、テトラゾロピリダジン、ジヒドロトリアゾロピリダジン、イミダゾピリジン、ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ヘキサヒドロナフチリジン、シンノリン、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ピラゾロピリジン、テトラヒドロピリドインドール、ベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、カルバゾール、フェナントリジン、ジヒドロフェナントリジンならびにこれらのオキシドおよびジオキシドを含む；
(ｃ)環構成ヘテロ原子として１個または２個の酸素原子のみを含有する飽和または不飽和の３員〜８員(好ましくは５員または６員)単環式ヘテロ環式環；具体的には、フラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサンならびにこれらのオキシドおよびジオキシドを含む；
(ｄ)環構成ヘテロ原子として１個〜３個の酸素原子のみを含有する飽和または不飽和の７員〜１２員二環式ヘテロ環式環；具体的には、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、クロマン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキサンならびにこれらのオキシドおよびジオキシドを含む；
(ｅ)環構成ヘテロ原子として１個の硫黄原子のみを含有する飽和または不飽和の３員〜８員(好ましくは５員または６員)単環式ヘテロ環式環；具体的には、チオフェンならびにこれらのオキシドおよびジオキシドを含む；
(ｆ)環構成ヘテロ原子として１個〜３個の硫黄原子のみを含有する飽和または不飽和の７員〜１２員二環式ヘテロ環式環；具体的には、ベンゾチオフェンならびにこれらのオキシドおよびジオキシドを含む；
(ｇ)環構成ヘテロ原子として１個または２個の酸素原子と１個〜３個の窒素原子を含有する飽和または不飽和の３員〜８員(好ましくは５員または６員)単環式ヘテロ環式環；具体的には、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、モルホリンならびにこれらのオキシドおよびジオキシドを含む；
(ｈ)環構成ヘテロ原子として１個または２個の酸素原子と１個〜３個の窒素原子を含有する飽和または不飽和の７員〜１２員二環式ヘテロ環式環；具体的には、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、フロピリジン、フロピロール、ベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピンならびにこれらのオキシドおよびジオキシドを含む；
(ｉ)環構成ヘテロ原子として１個または２個の硫黄原子と１個〜３個の窒素原子を含有する飽和または不飽和の３員〜８員(好ましくは５員または６員)単環式ヘテロ環式環；具体的には、チアゾール、チアゾリン(ジヒドロチアゾール)、チアジアゾール、イソチアゾール、チアゾリジンならびにこれらのオキシドおよびジオキシドを含む；
(ｊ)環構成ヘテロ原子として１個または２個の硫黄原子と１個〜３個の窒素原子を含有する飽和または不飽和の７員〜１２員二環式ヘテロ環式環；具体的には、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、チエノピリジン、イミダゾチアゾール、ジヒドロイミダゾチアゾール、チエノピラジン、ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン、ベンゾチアゼピン、テトラヒドロベンゾチアゼピンならびにこれらのオキシドおよびジオキシドを含む；ならびに
(ｋ)環構成ヘテロ原子として１個または２個の酸素原子と１個〜３個の硫黄原子とを含有する飽和または不飽和の７員〜１２員二環式ヘテロ環式環；具体的には、ベンゾオキサチインならびにそのオキシドおよびジオキシドを含む。
【００１７】
一般式［Ｉ］により表される本発明の化合物(以下、「本発明の化合物［Ｉ］」と称する)における各置換基について、以下に説明する。
【００１８】
本発明の化合物［Ｉ］における環Ａは、場合により置換されていてよい炭化水素環または場合により置換されていてよいヘテロ環式環であり、該炭化水素環および該ヘテロ環式環は、場合により置換されていてよい炭化水素環および／または場合により置換されていてよいヘテロ環式環が場合によりさらに結合していてよく、環Ａは、例えば、ベンゼン、ピリジン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、チオフェン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジンまたはキノリンであり、好ましくは、ベンゼンまたはピリジンである。
【００１９】
本発明の化合物［Ｉ］における環Ｂは、場合により置換されていてよい炭化水素環または場合により置換されていてよいヘテロ環式環であり、該炭化水素環および該ヘテロ環式環は、場合により置換されていてよい炭化水素環および／または場合により置換されていてよいヘテロ環式環が場合によりさらに結合していてよく、環Ｂは、例えば、ベンゼン、ビフェニル、ピリジニルベンゼン、チエニルベンゼン、ベンゾチエニルベンゼン、インドールまたは３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンであり、好ましくはベンゼン、ビフェニル、ピリジニルベンゼンまたはインドールである。
【００２０】
本明細書において、環Ａおよび環Ｂ上の一部または全ての水素は、場合により重水素に置換されていてよい。
【００２１】
本発明の化合物［Ｉ］における環Ａおよび環Ｂは、１〜４個の同一または異なる、それぞれ独立した置換基で、環上で場合により置換されていてよい。該置換基は、例えば、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ５または−ＮＲ５Ｒ６である。
環Ａ上の置換基は、好ましくは、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルまたは−ＣＮである。
環Ｂ上の置換基は、好ましくは、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、−ＯＲ５または−ＣＮである。
ここで、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素または場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルである。
【００２２】
本発明の化合物［Ｉ］におけるＲ１およびＲ２は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
【００２３】
本発明の化合物［Ｉ］におけるＲ３およびＲ４は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキル、またはＲ３とＲ４が結合したＣ２−５アルキレンであり、好ましくはＲ３およびＲ４はそれぞれ、水素またはＲ３とＲ４が結合したエチレンであり、さらに好ましくは、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素である。
【００２４】
本発明の化合物［Ｉ］におけるＸはＯ、ＳまたはＳ(Ｏ)であり、好ましくはＯまたはＳである。
【００２５】
本発明の化合物［Ｉ］におけるｎは１、２または３であり、好ましくは１である。
【００２６】
本発明の化合物［Ｉ］の好ましい態様を下記に示す。
(１)式［Ｉ］中、環Ａはベンゼンまたはピリジンであり、該ベンゼンまたは該ピリジンの環上の水素は、場合によりフッ素、メチルまたは−ＣＮで置換されていてよく；
(２)式［Ｉ］中、環Ｂは次の式：
【化３】
2021536482.tif 000005
〔式中、
Ｒ７は、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ５または−ＮＲ５Ｒ６(Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、それぞれ独立して水素または場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルを表す)であり、
ｍは０、１、または２であり、ｍが２であるとき、Ｒ７はそれぞれ独立して、同一または異なる置換基であり、
例えば、(Ｒ７)ｍは、フッ素、２個のフッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、−ＣＮ、−ＣＯＮ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＯＮ(ＣＨ３)２、メチルスルホニルまたは各々１個のフッ素と−ＣＮ置換を表す〕
により表され；
(３)式［Ｉ］中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素またはメチルであり；
(４)式［Ｉ］中、Ｒ３およびＲ４の各々は水素であり；
(５)式［Ｉ］中、ＸはＯまたはＳであり；そして
(６)式［Ｉ］中、ｎは１である。
【００２７】
本発明の化合物［Ｉ］のさらに好ましい態様を以下に示す。
(１)式［Ｉ］中、環Ａはベンゼンまたはピリジンであり、該ベンゼンまたは該ピリジンの環上で、同一または異なる、それぞれ独立した１または２個のフッ素、メチルまたは−ＣＮで場合により置換されていてよく；
(２)式［Ｉ］中、環Ｂは次の式
【化４】
2021536482.tif 000006
〔式中、
Ｒ７は、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ５または−ＳＯ２Ｒ５(Ｒ５は、水素または場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルを表す)であり、
ｍは０、１、または２であり、ｍが２であるとき、Ｒ７はそれぞれ独立して、同一または異なる置換基であり、
例えば、(Ｒ７)ｍは、フッ素、２個のフッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、−ＣＮ、メチルスルホニルまたは、各々１個のフッ素および−ＣＮ置換を表す〕
により表され；
(３)式［Ｉ］中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素またはメチルであり；
(４)式［Ｉ］中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素であり
(５)式［Ｉ］中、ＸはＯまたはＳであり
(６)式［Ｉ］中、ｎは１である。
【００２８】
本発明の別の好ましい態様を以下に示す。
次の化合物から成る群から選択される化合物またはその塩。
【化５】
2021536482.tif 000007
【化６】
2021536482.tif 000008
【化７】
2021536482.tif 000009
【００２９】
本明細書において、本発明の化合物、方法および組成物の種々の特徴は組合せることが可能であり、これらの本質と矛盾しない限り、種々の特徴についての好ましい態様および選択肢の組合せの提示もまた、含まれる。
【００３０】
以下、本発明の化合物［Ｉ］の製造方法について記載する。本発明の化合物［Ｉ］は、例えば下記に示す製造方法に基づき製造され得る。下記に示す製造方法は例示であり、化合物［Ｉ］の製造方法はこれらに限定されない。
【００３１】
下記の反応式において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エーテル化反応、求核置換反応、付加反応、酸化反応、還元反応などを行う場合、これらの反応は、自体既知の方法に従って行われる。このような方法の例は、実験化学講座(第５版、日本化学会編、丸善株式会社)、Organic Functional Group Preparations, 2nd edition, Academic Press, Inc. (1989)；Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc. (1989)；Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, (2006)、P.G.M. WutsおよびT.W. Greene著；などに記載の方法を含む。
【００３２】
化合物［Ｉ］の一般的な合成経路
【化８】
2021536482.tif 000010
〔式中、
環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＸは上記で定義されるとおりであり、
Ｙは脱離基を表す〕
上記合成経路で示される反応により、本発明の化合物［Ｉ］が製造され得る。具体的には、脱離基(Ｙ)を有する化合物［II］は、パラジウム化合物の存在下で化合物［III］と鈴木クロスカップリングに供され、化合物［Ｉ］が製造され得る。
【００３３】
上記反応において使用される「脱離基」の具体例は、ハロゲン、Ｃ１−１８アルカンスルホニル、低級アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシ、ペルハロアルカンスルホニルオキシ、スルホニオ、トルエンスルホキシなどを含む。本反応における好ましい脱離基は、ハロゲンである。
【００３４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００３５】
「Ｃ１−１８アルカンスルホニル」の例は、１〜１８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルカンスルホニルを含み、その具体例は、メタンスルホニル、１−プロパンスルホニル、２−プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、シクロヘキサンスルホニル、ドデカンスルホニル、オクタデカンスルホニルなどを含む。
【００３６】
「低級アルカンスルホニルオキシ」の例は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルカンスルホニルオキシを含み、その具体例は、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、１−プロパンスルホニルオキシ、２−プロパンスルホニルオキシ、１−ブタンスルホニルオキシ、３−ブタンスルホニルオキシ、１−ペンタンスルホニルオキシ、１−ヘキサンスルホニルオキシなどを含む。
【００３７】
「アリールスルホニルオキシ」の例は、フェニル環上の置換基として１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ、ニトロおよびハロゲンから成る群から選択される１〜３個の基を場合により有していてよいフェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシなどを含む。「場合により置換基を有していてよいフェニルスルホニルオキシ」の具体例は、フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、２−ニトロフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシなどを含む。「ナフチルスルホニルオキシ」の具体例は、α−ナフチルスルホニルオキシ、β−ナフチルスルホニルオキシなどを含む。
【００３８】
「アラルキルスルホニルオキシ」の例は、フェニル環上の置換基として１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ、ニトロおよびハロゲンから成る群から選択される１〜３個の基を場合により有していてよいフェニルで置換された、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルカンスルホニルオキシ；および、ナフチルで置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルカンスルホニルオキシなどを含む。「フェニルで置換されたアルカンスルホニルオキシ」の具体例は、ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシなどを含む。「ナフチルで置換されたアルカンスルホニルオキシ」の具体例は、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ、β−ナフチルメチルスルホニルオキシなどを含む。
【００３９】
「ペルハロアルカンスルホニルオキシ」の具体例は、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどを含む。
【００４０】
「スルホニオ」の具体例は、ジメチルスルホニオ、ジエチルスルホニオ、ジプロピルスルホニオ、ジ(２−シアノエチル)スルホニオ、ジ(２−ニトロエチル)スルホニオ、ジ−(アミノエチル)スルホニオ、ジ(２−メチルアミノエチル)スルホニオ、ジ−(２−ジメチルアミノエチル)スルホニオ、ジ−(２−ヒドロキシエチル)スルホニオ、ジ−(３−ヒドロキシプロピル)スルホニオ、ジ−(２−メトキシエチル)スルホニオ、ジ−(２−カルバモイルエチル)スルホニオ、ジ−(２−カルバモイルエチル)スルホニオ、ジ−(２−カルボキシエチル)スルホニオ、ジ−(２−メトキシカルボニルエチル)スルホニオまたはジフェニルスルホニオなどを含む。
【００４１】
本反応において使用される「パラジウム化合物」は、特に限定されないが、その例は、ヘキサクロロパラジウム(IV)酸ナトリウム四水和物、ヘキサクロロパラジウム(IV)酸カリウムのような４価パラジウム触媒；［１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］パラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン付加物(Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２)、(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル)［２−(２’−アミノ−１,１’−ビフェニル)］パラジウム(II)  メタンスルホネート(ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、パラジウムアセチルアセトナート(II)、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロテトラアンミンパラジウム(II)、ジクロロ(シクロオクタ−１,５−ジエン)パラジウム(II)、トリフルオ酢酸パラジウム(II)のような２価パラジウム触媒；トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(０)(Ｐｄ２(ｄｂａ)３)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウムクロロホルム錯体(０)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(Ｐｄ(ＰＰｈ３)４)のような０価パラジウム触媒を含む。これらのパラジウム化合物は、単独でまたは２以上の混合物として使用される。
【００４２】
本反応において、使用されるパラジウム化合物の量は、特に限定されないが、通常は１モルの化合物［II］につき、パラジウムの単位で０.０００００１〜２０モルの範囲である。より好ましくは、使用されるパラジウム化合物の量は、１モルの化合物［II］につき、パラジウムの単位で０.０００１〜５モルの範囲である。
【００４３】
本反応において使用される「塩基」の例は、無機塩基、有機塩基などを含む。「無機塩基」の例は、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム)、アルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム)、アルカリ金属炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム)、アルカリ金属リン酸塩(例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム)、アルカリ土類金属リン酸塩(例えば、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム)を含む。「有機塩基」の例は、トリアルキルアミン(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン)、ピコリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンおよび１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンなどを含む。
【００４４】
本反応において使用される「ボロン酸」または「ボロン酸エステル」は別個に製造され、単離および精製され得る。例えば、パラジウム化合物存在下、ビスピナコールジボランを前駆体としてのハロゲン化化合物と反応させ、得られた化合物を単離精製することなく鈴木クロスカップリングさせる。
【００４５】
本反応において使用される「溶媒」は、反応に不活性な溶媒であり得て、その例は、水、エーテル(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびエチレングリコールジメチルエーテル)、ハロ炭化水素(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンおよび四塩化炭素)、芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレン)、低級アルコール(例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール)、および極性溶剤(例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、ヘキサメチルリン酸トリアミドおよびアセトニトリル)を含む。これらの溶媒は、単独でまたは２以上の混合物として使用される。
【００４６】
他の反応条件(反応温度、反応時間など)は、既知の鈴木クロスカップリング反応に基づいて適宜決定され得る。
【００４７】
アミン側鎖−三環系付加反応
【化９】
2021536482.tif 000011
〔式中、
環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ＸおよびＹは上記で定義されるとおりであり、
Ｙ’は脱離基を表す〕
上記合成経路で示される反応により、本発明の化合物［Ｉ］が製造され得る。具体的には、塩基存在下、化合物［IV］を化合物［Ｖ］と付加反応させることにより、中間体［II］が製造され得る。
【００４８】
脱離基(Ｙ’)は、上記脱離基(Ｙ)と類似の基を含む。ＹとＹ’は、上記反応が進行する限り、同一であっても異なっていてもよい。
【００４９】
本反応において使用される「塩基」の例は、例えば、無機塩基、有機塩基などを含む。「無機塩基」の例は、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム)、アルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム)、アルカリ金属炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム)、アルカリ金属リン酸塩(例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム)、アルカリ土類金属リン酸塩(例えば、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム)を含む。「有機塩基」の例は、トリアルキルアミン(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)、ピコリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンおよび１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンを含む。
【００５０】
本反応において使用される「溶媒」は、反応に不活性な溶媒であり得て、例えば、水、エーテル(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびエチレングリコールジメチルエーテル)、ハロ炭化水素(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンおよび四塩化炭素)、芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレン)、低級アルコール(例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール)、極性溶剤(例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、ヘキサメチルリン酸トリアミドおよびアセトニトリル)を含む。これらの溶媒は、単独でまたは２以上の混合物として使用される。
【００５１】
他の反応条件(反応温度、反応時間など)は、既知の付加反応に基づいて適宜決定され得る。
【００５２】
三環式系の一般的な合成経路１(Ｘ＝Ｏ)
【化１０】
2021536482.tif 000012
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびｎは上記で定義されるとおりであり、
Ｈａｌはハロゲンを表す〕
上記合成経路で示される反応により、本発明の化合物［Ｉ］の中間体化合物［IVa］が製造され得る。具体的には、塩基存在下または非存在下、目的の化合物を製造するのに適したアルカノールアミンを２,５−ジアミノ−４,６−ジクロロピリミジンと置換させ、その後、１,１’−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)との反応により塩基処理する。その後、得られた生成物をトリフェニルホスフィン存在下、アゾジカルボン酸ジエステルを用いて光延反応により閉環させる。さらに、ザンドマイヤー反応によりアミンを亜硝酸化合物でジアゾ化し、得られた生成物をその後ハロゲン化銅との反応によりハロゲン化し、それにより合成が達成される。
上記の光延反応による閉環反応と、上記のザンドマイヤー反応によるハロゲン化は、順序を入れ替えてもよいことに留意するべきである。すなわち、閉環反応の前にハロゲン化を行ってもよい。
【００５３】
本反応において使用される「アルカノールアミン」は、所望の骨格を構成するものであり、その例は、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノエタノール、３−アミノ−１−プロパノール、３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール、(２Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシプロパン、(２Ｓ)−２−アミノ−１−ヒドロキシプロパン、４−アミノ−１−ブタノールを含む。
【００５４】
本反応の塩基存在下で使用される「塩基」の例は、無機塩基、有機塩基を含む。「無機塩基」の例は、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム)、アルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム)、アルカリ金属炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム)、アルカリ金属リン酸塩(例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム)、アルカリ土類金属リン酸塩(例えば、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム)を含む。「有機塩基」の例は、トリアルキルアミン(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)、ピコリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンおよび１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンを含む。
【００５５】
本反応において使用される「アゾジカルボン酸ジエステル」の例は、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−２−メトキシエチルを含む。
【００５６】
本反応における「溶媒」は、反応に不活性な溶媒であり得て、例えば、水、エーテル(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびエチレングリコールジメチルエーテル)、ハロ炭化水素(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンおよび四塩化炭素)、芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレン)、低級アルコール(例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール)、極性溶剤(例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、ヘキサメチルリン酸トリアミドおよびアセトニトリル)を含む。これらの溶媒は、単独でまたは２以上の混合物として使用される。あるいは、反応は無溶媒で実施され得る。
【００５７】
ザンドマイヤー反応に使用される「亜硝酸化合物」の例は、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸ｎ−プロピル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸ｎ−ペンチルおよび亜硝酸イソアミルを含む。
【００５８】
ザンドマイヤー反応に使用される「ハロゲン化銅」は、フッ化銅、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅を含む。
【００５９】
他の反応条件(反応温度、反応時間など)は、既知の反応に基づいて適宜決定され得る。
【００６０】
三環式系の一般的な合成経路２(Ｘ＝Ｓ)
【化１１】
2021536482.tif 000013
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびｎは上記で定義されるとおりであり、
Ｈａｌはハロゲンを表す〕
上記合成経路で示される反応により、本発明の化合物［Ｉ］の中間体化合物［ＩＶｂ］が製造され得る。具体的には、目的の化合物を製造するのに適したアルカノールアミンを２,５−ジアミノ−４,６−ジクロロピリミジンと置換させ、その後、１,１’−チオカルボニルジイミダゾール(ＴＣＤＩ)と反応させる。閉環が達成されないならば、得られた生成物を塩基と反応させるか、塩基処理後、トリフェニルホスフィン存在下、アゾジカルボン酸ジエステルを用いて光延反応により閉環させる。さらに、ザンドマイヤー反応により亜硝酸化合物を用いてアミンをジアゾ化し、得られた化合物をその後ハロゲン化銅と反応させハロゲン化し、それにより合成が達成される。
上記の光延反応による閉環反応と、上記のザンドマイヤー反応によるハロゲン化は、順序を入れ替えてもよいことに留意するべきである。
【００６１】
本反応において使用される「アルカノールアミン」は、所望の骨格を構成するものであり、その例は、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノエタノール、３−アミノ−１−プロパノール、３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール、(２Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシプロパン、(２Ｓ)−２−アミノ−１−ヒドロキシプロパン、４−アミノ−１−ブタノールを含む。
【００６２】
本反応の塩基存在下で使用される「塩基」の例は、無機塩基、有機塩基などを含む。「無機塩基」の例は、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム)、アルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム)、アルカリ金属炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム)、アルカリ金属リン酸塩(例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム)、アルカリ土類金属リン酸塩(例えば、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム)を含む。「有機塩基」の例は、トリアルキルアミン(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)、ピコリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンおよび１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンを含む。
【００６３】
本反応において使用される「アゾジカルボン酸ジエステル」の例は、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−２−メトキシエチルを含む。
【００６４】
本反応における「溶媒」は、反応に不活性な溶媒であり得て、その例は、水、エーテル(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびエチレングリコールジメチルエーテル)、ハロ炭化水素(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンおよび四塩化炭素)、芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレン)、低級アルコール(例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール)、極性溶剤(例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、ヘキサメチルリン酸トリアミドおよびアセトニトリル)を含む。これらの溶媒は、単独でまたは２以上の混合物として使用される。あるいは、反応は無溶媒で実施され得る。
【００６５】
ザンドマイヤー反応において使用される「亜硝酸化合物」は、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸ｎ−プロピル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸ｎ−ペンチルおよび亜硝酸イソアミルを含む。
【００６６】
ザンドマイヤー反応に使用される「ハロゲン化銅」は、フッ化銅、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅を含む。
【００６７】
他の反応条件(反応温度、反応時間など)は、既知の反応に基づいて適宜決定され得る。
【００６８】
三環式系の一般的な合成経路３(Ｘ＝ＳＯ)
【化１２】
2021536482.tif 000014
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびｎは上記で定義されるとおりであり、
Ｈａｌはハロゲンを表す〕
上記合成経路で示される反応により、過酸化物を用いて化合物［IVb］を酸化させることにより、本発明の化合物［Ｉ］の中間体化合物［IVc］が製造され得る。
【００６９】
本反応において使用される「過酸化物」は、Ｓオキシドが形成され得る限り特に限定されないが、その例は、ペルオキシ一硫酸カリウム(Ｏｘｏｎｅ(登録商標))、ｍ−クロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ)、過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、３,３−ジメチルジオキシラン、Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−３−フェニルオキサジリジン、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、臭素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、二酸化セレン、三酸化クロム、過ホウ酸ナトリウム、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどを含む。
【００７０】
本反応における「溶媒」は、反応に不活性な溶媒であり得て、その例は、水、エーテル(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびエチレングリコールジメチルエーテル)、ハロ炭化水素(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンおよび四塩化炭素)、芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレン)、低級アルコール(例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール)、極性溶剤(例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、ヘキサメチルリン酸トリアミドおよびアセトニトリル)を含む。これらの溶媒は、単独でまたは２以上の混合物として使用される。
【００７１】
他の反応条件(反応温度、反応時間など)は、既知の酸化反応に基づいて適宜決定され得る。
【００７２】
アミン側鎖の一般的な合成経路
【化１３】
2021536482.tif 000015
〔式中、Ｒ７、Ｙおよびｍは上記と同義である。環Ｂ１は、環Ｂの炭化水素環またはヘテロ環式環に場合によりさらに結合していてもよい炭化水素環またはヘテロ環式環を表す〕
上記合成経路で示される反応により、本発明の化合物［Ｉ］の中間体化合物［Va］が製造され得る。具体的には、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−(３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル)エチル］カルバメートのヒドロキシを適切な保護基を用いて保護し、その後、目的の置換基が導入された化合物［VIII］をパラジウム化合物存在下、鈴木クロスカップリングさせる。その後、得られた生成物を脱保護し、目的の化合物［Va］が合成され得る。
化合物［Va］は、酸付加塩を含む。「酸」の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など)；および有機酸(例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸など)などを含む。
【００７３】
本反応において使用される「パラジウム化合物」は、特に限定されないが、その例は、ヘキサクロロパラジウム(IV)酸ナトリウム四水和物、ヘキサクロロパラジウム(IV)酸カリウムのような４価パラジウム触媒；［１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］パラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン付加物(Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２)、(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル)［２−(２’−アミノ−１,１’−ビフェニル)］パラジウム(II)  メタンスルホネート(ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、パラジウムアセチルアセトナート(II)、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロテトラアンミンパラジウム(II)、ジクロロ(シクロオクタ−１,５−ジエン)パラジウム(II)、トリフルオ酢酸パラジウム(II)のような２価パラジウム触媒；トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(０)(Ｐｄ２(ｄｂａ)３)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウムクロロホルム錯体(０)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(Ｐｄ(ＰＰｈ３)４)のような０価パラジウム触媒を含む。これらのパラジウム化合物は、単独でまたは２以上の混合物として使用される。
【００７４】
本反応の塩基存在下で使用される「塩基」の例は、無機塩基、有機塩基を含む。「無機塩基」の例は、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム)、アルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム)、アルカリ金属炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム)、アルカリ金属リン酸塩(例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム)、アルカリ土類金属リン酸塩(例えば、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム)を含む。「有機塩基」の例は、トリアルキルアミン(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)、ピコリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンおよび１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンを含む。
【００７５】
本反応において使用される「保護基」は、保護基として機能する限り特に限定されないが、その例は、アルキル基(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アセチルメチル)；アルキル(アルケニル)カルボニル基(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、(Ｅ)−２−メチル−２−ブテノイル)；アリールカルボニル基(例えば、ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２,４,６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイル、４−アニソイル、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイル、２−(メトキシカルボニル)ベンゾイル、４−フェニルベンゾイル)；テトラヒドロ(チオ)ピラニル(フラニル)基(例えば、テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル)；シリル基(例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジｔｅｒｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリル)；アルコキシメチル基(例えば、メトキシメチル、１,１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、ビス(２−クロロエトキシ)メチル)；アラルキル基(例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチル、４−メチルベンジル、２,４,６−トリメチルベンジル、３,４,５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル)などを含む。
【００７６】
上記反応において使用される化合物［VIII］は、場合により置換されていてよいアリールボロン酸および場合により置換されていてよいヘテロアリールボロン酸を含む。
「場合により置換されていてよいアリールボロン酸」の例は、フェニルボロン酸、２−フルオロフェニルボロン酸、３−フルオロフェニルボロン酸、４−フルオロフェニルボロン酸、２,３−ジフルオロフェニルボロン酸、２,４−ジフルオロフェニルボロン酸、２,５−ジフルオロフェニルボロン酸、２,６−ジフルオロフェニルボロン酸、３,４−ジフルオロフェニルボロン酸、３,５−ジフルオロフェニルボロン酸、３−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸、５−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸、３−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸、２−クロロフェニルボロン酸、３−クロロフェニルボロン酸、４−クロロフェニルボロン酸、２−メチルフェニルボロン酸、３−メチルフェニルボロン酸、４−メチルフェニルボロン酸、２−エチルフェニルボロン酸、３−エチルフェニルボロン酸、４−エチルフェニルボロン酸、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、２−ヒドロキシフェニルボロン酸、３−ヒドロキシフェニルボロン酸、４−ヒドロキシフェニルボロン酸、２−メトキシフェニルボロン酸、３−メトキシフェニルボロン酸、４−メトキシフェニルボロン酸、２−シアノフェニルボロン酸、３−シアノフェニルボロン酸、４−シアノフェニルボロン酸、３−メチルスルホニルフェニルボロン酸、３−(２−ジメチルアミノ)−２−オキソエチル)フェニルボロン酸、３−(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸などを含む。
「場合により置換されていてよいヘテロアリールボロン酸」の例は、例えば、３−ピリジルボロン酸、５−フルオロ−３−ピリジルボロン酸、５−メチル−３−ピリジルボロン酸、５−エチル−３−ピリジルボロン酸、５−シアノ−３−ピリジルボロン酸、２−チエニルボロン酸、３−チエニルボロン酸、３−ベンゾチエニルボロン酸などを含む。
【００７７】
上記反応において使用される「溶媒」は、反応に不活性な溶媒である限り特に限定されないが、その例は、水、エーテル(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびエチレングリコールジメチルエーテル)、ハロ炭化水素(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンおよび四塩化炭素)、芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレン)、Ｃ１−６アルコール(例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール)、極性溶剤(例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、ヘキサメチルリン酸トリアミドおよびアセトニトリル)を含む。これらの溶媒は、単独でまたは２以上の混合物として使用される。
【００７８】
他の反応条件(反応温度、反応時間など)は、既知の保護、脱保護および鈴木クロスカップリング反応に基づいて適宜決定され得る。
【００７９】
三環式部分との縮合後、炭化水素環またはヘテロ環式環は、本反応を用いて伸長され得る。
【００８０】
上記反応式の各反応において、生成物はその反応液として、またはその粗生成物として次反応に用いられ得る。しかしながら、生成物は従来の方法に従って反応混合物から単離され得るか、通常の分離手段により容易に精製され得る。通常の分離手段の例は、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーを含む。
【００８１】
上記工程における出発原料化合物、中間体化合物および目的化合物ならびに本発明の化合物［Ｉ］は、幾何異性体、立体異性体、光学異性体および互変異性体を含む。種々の異性体は一般的な光学分割法により分離され得る。また、適切な光学活性な原料化合物により製造され得る。
【００８２】
本発明の化合物［Ｉ］は、上記の反応式により示された合成方法またはそれに類似する方法により製造され得る。
【００８３】
本発明の化合物［Ｉ］の製造において使用される原料化合物を製造するための具体的な製造方法が記載されないとき、原料化合物は市販で入手可能な製品であり得るか、自体既知の方法またはそれに類似する方法により製造されたものであり得る。
【００８４】
上記工程における出発原料化合物および目的化合物は、適切な塩形態で使用され得る。このような塩の例は、本発明の化合物［Ｉ］の塩として次に例示されるものと同様の塩を含む。
【００８５】
本発明の化合物［Ｉ］は、酸付加塩を含むその塩の形態を含むか、置換基の種類により、塩基との塩が形成され得る。「酸」の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など)；および有機酸(例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸など)などを含む。「塩基」の例は、無機塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)；および有機塩基(例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリンなど)；およびアンモニウム塩などを含む。さらに、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのようなアミノ酸との塩が形成され得る。
【００８６】
本発明はまた、化合物［Ｉ］およびその塩の種々の水和物または溶媒和物、ならびにそれらの結晶多形の物質を包含する。
【００８７】
本発明の化合物［Ｉ］は、１個または複数の原子を１個または複数の同位体原子で置換された化合物を含む。同位体原子の例は、重水素(２Ｈ)、三重水素(３Ｈ)、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏなどを含む。
【００８８】
本発明の化合物［Ｉ］はまた、薬学的に許容されるプロドラッグを含む。プロドラッグを形成するために修飾される置換基の例は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノなどのような反応性官能基を含む。これらの官能基の修飾基は、本明細書における「置換基」から適宜選択され得る。
【００８９】
本発明の化合物［Ｉ］またはその塩は、共結晶または共結晶塩であり得る。共結晶または共結晶塩は、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱など)を有する、室温で２つ以上の固有の固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶および共結晶塩は、既知の共結晶化法を適用することにより製造され得る。
【００９０】
本発明の化合物［Ｉ］またはその塩は、芳香族炭化水素受容体アンタゴニスト活性を有し、血小板前駆細胞から血小板の産生を促進する機能を有する。
本発明の化合物［Ｉ］またはその塩は、造血幹細胞の増殖促進活性、ＥＳ細胞からＮＫ細胞への分化促進活性、Ｔ細胞の分化制御活性、関節リウマチの増悪抑制作用、抗腫瘍活性、抗ウィルス活性、抗炎症活性(例えば、アトピー性皮膚炎など)および神経保護活性を有する。
【００９１】
本発明の化合物［Ｉ］またはその塩を用いて血小板前駆細胞から血小板を産生する方法について、以下に記載する。
【００９２】
血小板は、１種または２種以上の本発明の化合物またはその塩を用いて、これに／これらに巨核球(血小板前駆細胞の一種)またはその前駆細胞を接触させることにより生成され得る。本発明の化合物またはその塩の濃度は特に限定されず、化合物に応じて当業者により適宜決定され得る。例えば、その濃度は１ｎＭ〜１０μＭ、好ましくは１０ｎＭ〜１μＭ、さらに好ましくは１００ｎＭの範囲であるが、所望の効果を奏する限り、この範囲外であってもよい。
【００９３】
さらに、本発明の化合物またはその塩は、巨核球からの血小板産生量を増大させ得る。本発明の化合物またはその塩は、限定されないが、例えば、対照と比較して２００％以上、好ましくは３００％以上、さらに好ましくは５００％以上まで血小板数を増大させ得る。
【００９４】
本発明の化合物［Ｉ］またはその塩を添加するタイミングは、所望の効果を奏する限り、特に限定されない。例えば、本発明の化合物［Ｉ］またはその塩は、巨核球またはその前駆細胞に添加される。巨核球は、多核性のものまたは多核化したものであり得て、多核化した巨核球は、血小板産生中のものであり得る。後に記載するとおり、巨核球より未分化な細胞において、癌遺伝子、ポリコーム遺伝子およびアポトーシス抑制遺伝子から成る群から選択される少なくとも１つの遺伝子を強制的に発現させることにより不死化巨核球を調製し、その後強制発現を終了して不死化巨核球の多核化を進める場合、強制発現の終了後(終了と同時を含む)に、培地に本発明の化合物またはその塩を添加することが好ましい。
【００９５】
本発明に使用可能な巨核球として既知の細胞が使用され得て、例えば、国際公開第２０１６／２０４２５６号で開示された方法を用いて、不死化巨核球が調製され得る。
【００９６】
巨核球またはその前駆細胞の由来は、血小板を産生する能力を有する限り特に限定されず、その例は、多能性幹細胞、特に誘導多能性幹細胞(ｉＰＳ細胞)または胚性幹細胞(ＥＳ細胞)を含む。ｉＰＳ細胞およびＥＳ細胞の由来は特に限定されず、その例は、ヒト由来細胞を含む。
【００９７】
本発明の化合物またはその塩は、１種または２種類以上のトロンボポエチン(ＴＰＯ)またはＴＰＯ受容体アゴニスト、１種または２種類以上のＲｈｏ関連コイルドコイル形成キナーゼ(ＲＯＣＫ)阻害剤、および／または１種または２種類以上のディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ(ＡＤＡＭ)阻害剤などと組み合わせて、血小板産生促進剤として使用され得る。これらの組み合わせに加えて、既知の芳香族炭化水素受容体アンタゴニストもまた組み合わせられ、血小板産生促進剤として使用され得る。
【００９８】
ＲＯＣＫ阻害剤の例は、限定されないが、Ｙ２７６３２、Ｙ３９９８３、ファスジル塩酸塩、リパスジル、ＳＬＸ−２１１９、ＲＫＩ−１４４７、Ａｚａｉｎｄｏｌｅ  １、ＳＲ−３６７７、スタウロスポリン、Ｈ１１５２二塩酸塩、ＡＲ−１  ２２８６、ＩＮＳ−１１７５４８などを含む。ＲＯＣＫ阻害剤の濃度は特に限定されず、化合物に応じて当業者により適宜決定され得る。その濃度は、例えば、１.０ｎＭ〜１.０ｍＭ、１０ｎＭ〜０.１ｍＭ、１００ｎＭ〜０.１ｍＭまたは１００ｎＭ〜０.０１ｍＭの範囲であるが、所望の効果を奏する限り、この範囲外であってよい。
【００９９】
トロンボポエチンは、トロンボポエチン(ＴＰＯ)およびヒトリコンビナントトロンボポエチンを含む。ＴＰＯ受容体アゴニストの例は、限定されないが、ＴＡ−３１６などを含む。ＴＰＯおよびヒトリコンビナントＴＰＯの濃度は特に限定されず、当業者により適宜決定され得る。ＴＰＯおよびヒトリコンビナントＴＰＯの濃度は、例えば、０.５ｎｇ／ｍＬ〜５μｇ／ｍＬ、好ましくは５〜５００ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは５０ｎｇ／ｍＬとすることができるが、所望の効果を奏する限り、この範囲外の量であってよい。ＴＰＯ受容体アゴニストの濃度は特に限定されず、化合物に応じて当業者により適宜決定され得る。ＴＰＯ受容体アゴニストの濃度は、例えば、０.１ｎｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１ｎｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬ、さらに好ましくは１０ｎｇ／ｍＬ〜１０μｇ／ｍＬの範囲であるが、所望の効果を奏する限り、この範囲外であってよい。
【０１００】
ＡＤＡＭ阻害剤の例は、限定されないが、ＫＰ−４５７などを含む。ＡＤＡＭ阻害剤の濃度は特に限定されず、化合物に応じて当業者により適宜決定され得る。その濃度は、例えば、１.０ｎＭ〜１.０ｍＭ、好ましくは１０ｎＭ〜０.１ｍＭ、さらに好ましくは１００ｎＭ〜０.１ｍＭの範囲であるが、所望の効果を奏する限り、この範囲外であってもよい。
【０１０１】
芳香族炭化水素受容体アンタゴニストの例は、限定されないが、ＳＲ−１、ＧＮＦ３５１、ＣＨ−２２３１９１、６,２’,４’−トリメトキシフラボン(ＴＭＦ)、３’,４’−ジメトキシフラボン(ＤＭＦ)などを含む。
【０１０２】
本発明の化合物またはその塩は、１種または２種類以上のＴＰＯまたはＴＰＯ受容体アゴニスト、１種または２種類以上のＲＯＣＫ阻害剤、および／または１種または２種類以上のＡＤＡＭ阻害剤などと組み合わせたキットに製造され得る。これらの組み合わせに加えて、既知の芳香族炭化水素受容体アンタゴニストもまた、キットに製造され得る。
【０１０３】
組み合わせて使用される化合物を添加するタイミングは、所望の効果を奏する限り特に限定されない。組み合わせて使用される化合物は、本発明の化合物またはその塩の培地への添加前、添加後、または添加と同時に、培地に添加され得る。巨核球より未分化な細胞において、癌遺伝子、ポリコーム遺伝子、およびアポトーシス抑制遺伝子から成る群から選択される少なくとも１つの遺伝子を強制的に発現させて不死化巨核球を作製し、その後強制発現を終了して不死化巨核球の多核化を進める場合には、強制発現の終了後(終了と同時を含む)に、培地に添加することが好ましい。
【０１０４】
上記強制発現の期間は特に限定されず、当業者により適宜決定され得る。さらに、強制発現後に、細胞を継代培養してよく、最後の継代から強制発現を終了する日までの期間は特に限定されないが、その期間は、例えば、１日間、２日間または３日間以上であり得る。
【０１０５】
強制発現の終了後に本発明の化合物またはその塩を培地に添加するとき、強制発現終了後から本発明の化合物またはその塩を培地に添加する日までの期間は特に限定されないが、例えば、１日、２日、または３日以内に本発明の化合物またはその塩存在下で、培養が開始され得る。本発明の化合物またはその塩の存在下で細胞を培養する期間もまた、特に限定されない。通常、本発明の化合物またはその塩を培地に添加後約３日目に、機能的な血小板が徐々に放出され、血小板数は培養日数とともに増大する。本発明の化合物またはその塩の存在下で細胞を培養する期間は、例えば、５〜１０日間であるが、培養期間は短縮されても延長されてもよい。本発明の化合物またはその塩は、培養期間中、１回以上追加で培地に添加され得る。
【０１０６】
細胞の培養条件は、通常の培養期間中に使用される条件であり得る。例えば、温度は約３５℃〜約４２℃、好ましくは約３６℃〜約４０℃、さらに好ましくは約３７℃〜約３９℃であり得て、培養は、５％  ＣＯ２および／または２０％  Ｏ２の存在下で実施され得る。培養は、静置培養で実施されても、振とう培養で実施されてもよい。振とう培養の場合の振とう速度は特に限定されず、例えば、１０ｒｐｍ〜２００ｒｐｍ、好ましくは３０ｒｐｍ〜１５０ｒｐｍが使用され得る。
【０１０７】
巨核球および／またはその前駆細胞を本発明の化合物またはその塩と接触させて、その後培養すると、成熟した巨核球が得られ、その細胞質から血小板が産生される。ここで、巨核球の成熟とは、巨核球が多核化し、血小板を放出できるようになることをいう。
【０１０８】
巨核球を培養するときの培地は特に限定されず、巨核球からの血小板が産生に適切な既知の培地やそれに類似する培地が適宜使用され得る。例えば、動物細胞の培養に使用される培地が基礎培地として調製され得る。基礎培地の例は、例えばＩＭＤＭ培地、１９９培地、イーグル最小必須培地(ＥＭＥＭ)、αＭＥＭ培地、ダルベッコ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ)、ハムＦ１２培地、ＲＰＭＩ１６４０培地、フィッシャー培地、Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地(ライフテクノロジーズ株式会社)およびこれらの混合培地を含む。
【０１０９】
培地は、血清でも血漿でもよく、あるいは無血清でもよい。血清を用いる場合、ウシ胎児血清(ＦＢＳ)、ヒト血清が使用され得る。必要に応じて、培地は、アルブミン、インスリン、トランスフェリン、セレン、脂肪酸、微量元素、２−メルカプトエタノール、チオールグリセロール、モノチオグリセロール(ＭＴＧ)、脂質、アミノ酸(例えば、Ｌ−グルタミン)、アスコルビン酸、ヘパリン、非必須アミノ酸、ビタミン、増殖因子、低分子化合物、抗生物質、抗酸化剤、ピルビン酸、緩衝剤、無機塩類、サイトカインのような１つ以上の物質を含み得る。サイトカインは、血球分化を促進するタンパク質であり、その例は、ＶＥＧＦ、ＴＰＯ、ＴＰＯ受容体アゴニスト、ＳＣＦ、インスリン−トランスフェリン−セレナイト(ＩＴＳ)サプリメント、ＡＤＡＭ阻害剤などを含む。
【０１１０】
本明細書において引用されるすべての特許文献および非特許文献の開示は、参照により全体を本明細書に包含させる。
【実施例】
【０１１１】
本発明は、次の試験例、参考例および実施例により詳細に説明されるが、これらは限定的なものと解釈されるべきではなく、本発明の範囲内で変化し得る。
【０１１２】
本明細書において、次の略語が使用され得る。
【表１−１】
2021536482.tif 000016
【表１−２】
2021536482.tif 000017
【０１１３】
以下の実施例における「室温」は、一般に、約１０℃〜約３５℃を示す。混合溶媒について示された比は、特に断らない限り、体積比を示す。％は、特に断らない限り、重量％を示す。
１ＨＮＭＲ(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型ＮＭＲ(Bruker AVANCE III 400 (400 MHz)およびBruker AVANCE III HD (500 MHz)のいずれか)で測定した。
質量スペクトル(ＭＳ)は、LC/MS (ACQUITY UPLC H-Class)により測定した。イオン化法として、ＥＳＩ法を使用した。データは実測値(ｆｏｕｎｄ)を示す。一般に、分子イオンピーク(［Ｍ＋Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］−など)が観測される。塩の場合、一般に、遊離形態の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
シリカゲルカラムクロマ卜グラフィーにおいて、塩基性と示すとき、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを使用した。
化合物の絶対配置は、既知のＸ線結晶構造解析法(例えば、大場茂および矢野重信著、「化学者のための基礎講座１２  Ｘ線結晶構造解析」(第１版、１９９９年))により決定、またはempirical rule of Shi asymmetric epoxidation (Waldemar Adam, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller and Cong-Gui Zhao: Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 397-401; Yuanming Zhu, Yong Tu, Hongwu Yu, Yian Shi: Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2437-2440)から推定した。
【０１１４】
参考例
参考例１
２−アミノ−６−クロロ−９−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−７Ｈ−プリン−８−オンの合成
２,５−ジアミノ−４,６−ジクロロピリミジン(１０.０ｇ)および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール(１１.７ｍｌ)のＮＭＰ(１０ｍｌ)溶液を１４０℃で終夜撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ)により精製した。生成物のＴＨＦ(１５０ｍｌ)溶液に、０℃でＣＤＩ(１９.９ｇ)を添加し、混合物を１時間撹拌した。５０％ＭｅＯＨ水溶液(３００ｍｌ)、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(４４.７ｍｌ)を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、その後析出固体をろ過により回収し、目的物(１０.９ｇ)を得た。
【０１１５】
参考例２
２−アミノ−６−クロロ−９−(３−ヒドロキシプロピル)−７Ｈ−プリン−８−オンの合成
２,５−ジアミノ−４,６−ジクロロピリミジン(１.００ｇ)、３−アミノ−１−プロパノール(０.８６ｍｌ)およびＤＩＰＥＡ(２.４４ｍｌ)のＮＭＰ(１０ｍｌ)溶液を１５０℃で終夜撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ)により精製した。生成物のＴＨＦ(１５ｍｌ)溶液に、ＣＤＩ(２.７２ｇ)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物に５０％ＭｅＯＨ水溶液(５ｍｌ)、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(４.４７ｍｌ)を添加し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、析出固体をろ過により回収し、目的化合物(１.１１ｇ)を得た。
【０１１６】
参考例３
２−アミノ−６−クロロ−９−(４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル)−７Ｈ−プリン−８−オンの合成
２,５−ジアミノ−４,６−ジクロロピリミジン(１.２０ｇ)、３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール塩酸塩(１.０３ｇ)およびＤＩＰＥＡ(２.９３ｍｌ)のＮＭＰ(６ｍｌ)溶液を１５０℃で終夜撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ)により精製した。生成物のＴＨＦ(１５ｍｌ)溶液に、ＣＤＩ(２.１７ｇ)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。５０％ＭｅＯＨ水溶液(２０ｍｌ)、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(５.３６ｍｌ)を添加し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ)により精製し、目的化合物(３４５ｍｇ)を得た。
【０１１７】
参考例７
４−クロロ−２−ヨード−９,９−ジメチル−７,８−ジヒドロプリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサジンの合成
窒素雰囲気下、０℃で、６−クロロ−９−(４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル)−２−ヨード−７Ｈ−プリン−８−オン(１８０ｍｇ)のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１６３ｍｇ)およびトリフェニルホスフィン(１８５ｍｇ)を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(１６３ｍｇ)を得た。
【０１１８】
参考例８
４−クロロ−２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾールの合成
窒素雰囲気下、０℃で、２−アミノ−６−クロロ−９−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−７Ｈ−プリン−８−オン(１０.９０ｇ)およびトリフェニルホスフィン(１３.３１ｇ)のＴＨＦ(２００ｍｌ)懸濁溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(４０％トルエン溶液)(２６.７ｍｌ)を滴下添加し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製した。生成物のＴＨＦ(２００ｍｌ)溶液にヨウ化銅(Ｉ)(８.０６ｇ)、ジヨードメタン(１０.２４ｍｌ)および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(７.５５ｍｌ)を添加し、混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(９.２９ｇ)を得た。
【０１１９】
参考例１０
(８Ｒ)−４−クロロ−８−メチル−７,８−ジヒドロプリノ［８,９−ｂ］［１,３］チアゾール−２−アミンの合成
２,５−ジアミノ−４,６−ジクロロピリミジン(２.００ｇ)および(２Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシプロパン(１.９１ｍｌ)のＮＭＰ(３ｍｌ)溶液を１４０℃で終夜撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ)により精製した。生成物のＴＨＦ(３０ｍｌ)溶液に、０℃でＴＣＤＩ(５.５８ｇ)を徐々に添加し、混合物を３０分間撹拌し、その後室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮後、０℃で水を添加し、析出固体をろ過により回収し、目的化合物(１.５３ｇ)を得た。
【０１２０】
参考例１３
４−クロロ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］チアジン−２−アミンの合成
２,５−ジアミノ−４,６−ジクロロピリミジン(１.００ｇ)および３−アミノ−１−プロパノール(０.９４０ｍｌ)を１４０℃で４時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ)により精製した。生成物のＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液に、０℃でＴＣＤＩ(２.４９ｇ)を徐々に添加し、混合物を３０分間撹拌した。撹拌した混合物を室温まで昇温し、そこへＤＭＦ(１５ｍｌ)を添加し、終夜撹拌した。そこへＫ２ＣＯ３(０.９３ｇ)を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そこに水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた固体をＩＰＥで分散洗浄し、目的化合物(６４６ｍｇ)を得た。
【０１２１】
参考例１４
４−クロロ−２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］チアゾールの合成
４−クロロ−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］チアゾール−２−アミン(１.９３ｇ)、ヨウ化銅(Ｉ)(１.４４ｇ)、ジヨードメタン(２.４４ｍｌ)および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.３５ｍｌ)のＴＨＦ(３０ｍｌ)懸濁液を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(１.６３ｇ)を得た。
【０１２２】
参考例１９
４−クロロ−２−ヨード−７,８,９,１０−テトラヒドロプリノ［８,９−ｂ］［１,３］チアゼピンの合成
２,５−ジアミノ−４,６−ジクロロピリミジン(１.００ｇ)および４−アミノ−１−ブタノール(１.１３ｍｌ)のＮＭＰ(１.５ｍｌ)溶液を１４０℃で終夜撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ)により精製した。生成物のＴＨＦ(１５ｍｌ)溶液に、０℃でＴＣＤＩ(２.４９ｇ)を徐々に添加し、混合物を３０分間撹拌し、その後室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮後、そこへ水を添加し、析出固体をろ過により回収した。これをＴＨＦ／ＭｅＯＨ(３／１)(２０ｍｌ)に懸濁し、そこへ０℃で５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(２.２４ｍｌ)を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、０℃で残渣に５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加した。析出固体をろ過により回収した。生成物のＴＨＦ(２０ｍｌ)溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン(１.４７ｇ)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(４０％トルエン溶液)(２.９４ｍｌ)を滴下添加し、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製した。生成物のＴＨＦ(２０ｍｌ)溶液にヨウ化銅(Ｉ)(１.０６ｇ)、ジヨードメタン(１.３５ｍｌ)および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.００ｍｌ)を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(１９６ｍｇ)を得た。
【０１２３】
参考例２０
４−クロロ−２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］チアゾール６−オキシドの合成
４−クロロ−２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］チアゾール(１００ｍｇ)のＴＨＦ／水(２／１)(３ｍｌ)溶液に、Ｏｘｏｎｅ(登録商標)(１８４ｍｇ)を添加し、混合物を２時間撹拌した。６０℃で１時間撹拌し、その後反応混合物に水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(７０ｍｇ)を得た。
【０１２４】
参考例２１
(８Ｒ)−４−クロロ−２−ヨード−８−メチル−７,８−ジヒドロプリノ［８,９−ｂ］［１,３］チアゾール  ６−オキシドの合成
(８Ｒ)−４−クロロ−２−ヨード−８−メチル−７,８−ジヒドロプリノ［８,９−ｂ］［１,３］チアゾール(２００ｍｇ)のＤＣＭ(４ｍｌ)溶液に、ＭＣＰＢＡ(１８０ｍｇ)を添加し、混合物を終夜撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、目的化合物(１５０ｍｇ)を得た。
【０１２５】
参考例２２
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−ブロモ−４−(メトキシメトキシ)フェニル］エチル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−(３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル)エチル］カルバメート(９.４０ｇ)のＤＣＭ(１５０ｍｌ)溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ(７.７９ｍｌ)およびクロロメチルメチルエーテル(２.９４ｍｌ)を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(１０.９ｇ)を得た。
【０１２６】
参考例２３
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［４−(メトキシメトキシ)−３−フェニルフェニル］エチル］カルバメートの合成
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−ブロモ−４−(メトキシメトキシ)フェニル］エチル］カルバメート(５００ｍｇ)、フェニルボロン酸(２５４ｍｇ)、Ｋ３ＰＯ４(５８９ｍｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(１１３ｍｇ)およびＤＭＥ／水(４／１)(５ｍｌ)の混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、その後残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(４５５ｍｇ)を得た。
【０１２７】
参考例２７
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−(５−シアノ−２−フルオロフェニル)−４−(メトキシメトキシ)フェニル］エチル］カルバメートの合成
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−ブロモ−４−(メトキシメトキシ)フェニル］エチル］カルバメート(５０ｍｇ)、５−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸(２９.８ｍｇ)、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３(１１.７５ｍｇ)、Ｋ３ＰＯ４(５８.９ｍｇ)およびＴＨＦ／水(４／１)(２ｍｌ)の混合物を還流下で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、その後残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(３７ｍｇ)を得た。
【０１２８】
参考例３７
２−(２−フルオロフェニル)−４−［２−［(２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル)アミノ］エチル］フェノールの合成
４−クロロ−２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール(１５０ｍｇ)、４−(２−アミノエチル)−２−(２−フルオロフェニル)フェノール塩酸塩(１７２ｍｇ)およびＤＩＰＥＡ(０.２２ｍｌ)のＤＭＳＯ(１ｍｌ)溶液を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(１３５ｍｇ)を得た。
【０１２９】
参考例４６
２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−［２−［(２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］チアゾール−４−イル)アミノ］エチル］フェノールの合成
４−クロロ−２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］チアゾール(１００ｍｇ)、４−(２−アミノエチル)−２−(５−フルオロピリジン−３−イル)フェノール二塩酸塩(１０８ｍｇ)およびＤＩＰＥＡ(０.１４ｍｌ)のＩＰＡ(２ｍｌ)懸濁液を８０℃で終夜撹拌した。混合物に水を添加し、析出固体をろ過により回収し、目的化合物(１５４ｍｇ)を得た。
【０１３０】
参考例６０
Ｎ−［２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル］−２−ヨード−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサジン−４−アミンの合成
４−クロロ−２−ヨード−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサジン(２４４ｍｇ)、トリプタミン塩酸塩(２１４ｍｇ)およびＤＩＰＥＡ(０.２５ｍｌ)のＩＰＡ／ＤＭＳＯ(５／１)(６ｍｌ)溶液を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(１３３ｍｇ)を得た。
【０１３１】
参考例７８
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［１−［［(２−メチルプロパン−２−イル)オキシカルボニルアミノ］メチル］シクロプロピル］インドール−１−カルボキシレートの合成
窒素雰囲気下、−５℃で、ＬＡＨ(０.１４ｇ)のＴＨＦ(１０ｍｌ)懸濁液に濃硫酸(０.１０ｍｌ)を滴下添加し、混合物を３０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−(１−シアノシクロプロピル)インドール−１−カルボキシレート(０.６７ｇ)のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液を滴下添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。そこへ５０％ＴＨＦ水溶液、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、混合物をセライトでろ過した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣のＥｔＯＨ(１０ｍｌ)溶液にＤＩＢＯＣ(０.６６ｍｌ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(０.３０ｇ)を得た。
【０１３２】
参考例７９
［１−(１Ｈ−インドール−３−イル)シクロプロピル］メタンアミン塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［１−［［(２−メチルプロパン−２−イル)オキシカルボニルアミノ］メチル］シクロプロピル］インドール−１−カルボキシレート(０.３０ｇ)のＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ(１／１)(１０ｍｌ)溶液に４Ｎ  ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ(６ｍｌ)を添加し、混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、目的化合物(０.１８ｇ)を得た。
【０１３３】
参考例８０
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−(２−フルオロフェニル)−４−(メトキシメトキシ)フェニル］エチル］カルバメートの合成
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−ブロモ−４−(メトキシメトキシ)フェニル］エチル］カルバメート(１.００ｇ)、２−フルオロフェニルボロン酸(６２１ｍｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１６０ｍｇ)、Ｎａ２ＣＯ３(８８３ｍｇ)および１,４−ジオキサン／水(４／１)(１０ｍｌ)の混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を濃縮し、その後残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(１.１４ｇ)を得た。
【０１３４】
参考例８１
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−(２−クロロフェニル)−４−(メトキシメトキシ)フェニル］エチル］カルバメートの合成
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−ブロモ−４−(メトキシメトキシ)フェニル］エチル］カルバメート(５００ｍｇ)、２−クロロフェニルボロン酸(２３９ｍｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(５６.７ｍｇ)、Ｋ３ＰＯ４(５８９ｍｇ)および１,４−ジオキサン／水(４／１)(５ｍｌ)の混合物を９０℃で２時間撹拌した。そこへ２−クロロフェニルボロン酸(１９５ｍｇ)を添加し、混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製した。窒素雰囲気下、生成物、２−クロロフェニルボロン酸(４３４ｍｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(５６.７ｍｇ)、Ｋ３ＰＯ４(５８９ｍｇ)および１,４−ジオキサン／水(４／１)(５ｍｌ)の混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(４８７ｍｇ)を得た。
【０１３５】
参考例９０
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−(３−シアノフェニル)−４−(メトキシメトキシ)フェニル］エチル］カルバメートの合成
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−ブロモ−４−(メトキシメトキシ)フェニル］エチル］カルバメート(３５０ｍｇ)、３−シアノフェニルボロン酸(１８６ｍｇ)、Ｋ３ＰＯ４(４１２ｍｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(３９.７ｍｇ)および１,４−ジオキサン／水(４／１)(５ｍｌ)の混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(３６６ｍｇ)を得た。
【０１３６】
参考例１００
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−(メトキシメトキシ)フェニル］エチル］カルバメートの合成
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−ブロモ−４−(メトキシメトキシ)フェニル］エチル］カルバメート(６００ｍｇ)、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸(３５２ｍｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(９６ｍｇ)、Ｎａ２ＣＯ３(５３０ｍｇ)および１,４−ジオキサン／水(４／１)(１０ｍｌ)の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(６４３ｍｇ)を得た。
【０１３７】
参考例１０６
４−(２−アミノエチル)−２−(２−フルオロフェニル)フェノール塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−(２−フルオロフェニル)−４−(メトキシメトキシ)フェニル］エチル］カルバメート(１.１４ｇ)のＥｔＯＨ(５ｍｌ)溶液に４Ｎ  ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ(５ｍｌ)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後残渣をＨｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔで分散させ、洗浄し、目的化合物(６８６ｍｇ)を得た。
【０１３８】
参考例１０９
４−(２−アミノエチル)−２−(３−クロロフェニル)フェノール塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−(３−クロロフェニル)−４−(メトキシメトキシ)フェニル］エチル］カルバメート(５３４ｍｇ)のＥｔＯＨ(３ｍｌ)溶液に４Ｎ  ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ(３ｍｌ)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、目的化合物(４０８ｍｇ)を得た。
【０１３９】
参考例１１７
３−［５−(２−アミノエチル)−２−ヒドロキシフェニル］ベンゾニトリル塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−(３−シアノフェニル)−４−(メトキシメトキシ)フェニル］エチル］カルバメート(３６４ｍｇ)のＥｔＯＨ(２ｍｌ)溶液に４Ｎ  ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ(２ｍｌ)を添加し、混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、目的化合物(２４２ｍｇ)を得た。
【０１４０】
参考例１２７
４−(２−アミノエチル)−２−(５−フルオロピリジン−３−イル)フェノール二塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−(メトキシメトキシ)フェニル］エチル］カルバメート(６４１ｍｇ)のＥｔＯＨ(４ｍｌ)溶液に４Ｎ  ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ(４ｍｌ)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後残渣をＨｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔで分散させ、洗浄し、目的化合物(４７７ｍｇ)を得た。
【０１４１】
参考例１３２
３−［５−(２−アミノエチル)−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩の合成
エチル  ３−［２−(メトキシメトキシ)−５−［２−［(２−メチルプロパン−２−イル)オキシカルボニルアミノ］エチル］フェニル］ベンゾエート(７５８ｍｇ)のＥｔＯＨ(７ｍｌ)溶液に５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(０.６４２ｍｌ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。そこへ５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(０.６４２ｍｌ)を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ  ＨＣｌ水溶液(１.３ｍｌ)および水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を濃縮し、その後残渣をＤＭＦ(７ｍｌ)に溶解し、そこへＷＳＣ塩酸塩(４６２ｍｇ)、ＨＯＢｔ(３２６ｍｇ)および５０％ジメチルアミン水溶液(０.４８８ｍｌ)を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、その後濃縮した。残渣をＥｔＯＨ(４ｍｌ)に溶解し、そこへ４Ｎ  ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ(４ｍｌ)を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、目的化合物(５８９ｍｇ)を得た。
【０１４２】
参考例１４２
３−［２−ヒドロキシ−５−［２−［(２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル)アミノ］エチル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
４−クロロ−２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール(１５０ｍｇ)、３−［５−(２−アミノエチル)−２−ヒドロキシフェニル］ベンゾニトリル塩酸塩(１５３ｍｇ)、ＤＩＰＥＡ(０.２２ｍｌ)のＩＰＡ(２ｍｌ)懸濁液を８０℃で終夜撹拌した。水を添加し、析出固体をろ過により回収し、目的化合物(２１１ｍｇ)を得た。
【０１４３】
参考例１４６
４−［２−［(２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル)アミノ］エチル］−２−チオフェン−２−イルフェノールの合成
４−クロロ−２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール(２００ｍｇ)、４−(２−アミノエチル)−２−チオフェン−２−イルフェノール塩酸塩(２０７ｍｇ)およびＩＰＡ(２ｍｌ)を混合し、そこへＤＩＰＥＡ(０.２９８ｍｌ)を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後析出固体をろ過により回収し、目的化合物(２２３ｍｇ)を得た。
【０１４４】
参考例１５２
２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−［２−［(２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル)アミノ］エチル］フェノール合成
４−クロロ−２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール(２００ｍｇ)、４−(２−アミノエチル)−２−(５−フルオロピリジン−３−イル)フェノール二塩酸塩(２２６ｍｇ)、ＤＩＰＥＡ(０.３０ｍｌ)のＩＰＡ(３ｍｌ)溶液を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(２１２ｍｇ)を得た。
【０１４５】
参考例１５９
Ｎ−［２−(３−ブロモ−４−フェニルメトキシフェニル)エチル］−２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−アミンの合成
２−ブロモ−４−［２−［［２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル］アミノ］エチル］フェノール(１０７ｍｇ)のＤＭＦ(１ｍｌ)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３８.５ｍｇ)および臭化ベンジル(０.０２８ｍｌ)を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水およびＩＰＥを添加し、析出固体をろ過により回収し、目的化合物(１１１ｍｇ)を得た。
【０１４６】
参考例１６０
２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−Ｎ−［２−［３−(３−メトキシフェニル)−４−フェニルメトキシフェニル］エチル］−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−アミンの合成
窒素雰囲気下、Ｎ−［２−(３−ブロモ−４−フェニルメトキシフェニル)エチル］−２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−アミン(１０９ｍｇ)、３−メトキシフェニルボロン酸(３０.９ｍｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(７.６ｍｇ)、Ｋ３ＰＯ４(７９.０ｍｇ)および１,４−ジオキサン／水(４／１)(１ｍｌ)の混合物を９０℃で３時間撹拌した。そこへ３−メトキシフェニルボロン酸(２５.３ｍｇ)を添加し、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(１０４ｍｇ)を得た。
【０１４７】
参考例１〜３、７、８、１０、１３、１４、１９〜２３、２７、３７、４６、６０、７８〜８１、９０、１００、１０６、１０９、１１７、１２７、１３２、１４２、１４６、１５２、１５９および１６０と同様の方法で、参考例４〜６、９、１１、１２、１５〜１８、２４〜２６、２８〜３６、３８〜４５、４７〜５９、６１〜７７、８２〜８９、９１〜９９、１０１〜１０５、１０７、１０８、１１０〜１１６、１１８〜１２６、１２８〜１３１、１３３〜１４１、１４３〜１４５、１４７〜１５１、１５３〜１５８および１６１〜１６７の化合物を製造した。参考例１〜１６７の化合物の構造式および物理化学的データを表１−１〜１−２９に示す。
【０１４８】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【表２−２６】
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【表２−２７】
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【表２−２８】
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【表２−２９】
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【０１４９】
実施例１
４−［２−［［２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル］アミノ］エチル］−２−フェニルフェノールの合成
窒素雰囲気下、４−［２−［(２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル)アミノ］エチル］−２−フェニルフェノール(６０.０ｍｇ)、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸(２４.１ｍｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(９.３ｍｇ)、Ｋ３ＰＯ４(４８.３ｍｇ)およびＤＭＥ／水(４／１)(２ｍｌ)の混合物を加熱還流下で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製した。生成物をＨｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔで洗浄し、目的化合物(３９.０ｍｇ)を得た。
【０１５０】
実施例２
２−(２−フルオロフェニル)−４−［２−［［２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル］アミノ］エチル］フェノールの合成
窒素雰囲気下、２−(２−フルオロフェニル)−４−［２−［(２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル)アミノ］エチル］フェノール(６０.０ｍｇ)、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸(２３.３ｍｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(９.０ｍｇ)、Ｋ３ＰＯ４(４６.７ｍｇ)およびＤＭＥ／水(４／１)(２ｍｌ)の混合物を加熱還流下で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製した。生成物をＨｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔで洗浄し、目的化合物(３６.０ｍｇ)を得た。
【０１５１】
実施例１３
４−［２−［［２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル］アミノ］エチル］−２−(３−メトキシフェニル)フェノールの合成
水素雰囲気下、２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−Ｎ−［２−［３−(３−メトキシフェニル)−４−フェニルメトキシフェニル］エチル］−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−アミン(１０２ｍｇ)のＴＨＦ／ＥｔＯＨ(２ｍｌ)溶液に水酸化パラジウム担持炭素(１０２ｍｇ)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。そこへＡｃＯＨ(０.５ｍｌ)を添加し、さらに３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、その後残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製した。生成物をＥｔＯＨ／水で結晶化し、目的化合物(５２.１ｍｇ)を得た。
【０１５２】
実施例１７
３−［５−［２−［［２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル］アミノ］エチル］−２−ヒドロキシフェニル］ベンゾニトリルの合成
窒素雰囲気下、３−［２−ヒドロキシ−５−［２−［(２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル)アミノ］エチル］フェニル］ベンゾニトリル(２４４ｍｇ)、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸(９３ｍｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(１８.０ｍｇ)、Ｋ３ＰＯ４(１８８ｍｇ)および１,４−ジオキサン／水(４／１)(１ｍｌ)の混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製した。生成物をＨｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔで洗浄し、目的化合物(１９７ｍｇ)を得た。
【０１５３】
実施例１９
４−［２−［［２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル］アミノ］エチル］−２−(４−ヒドロキシフェニル)フェノールの合成
窒素雰囲気下、２−(４−ヒドロキシフェニル)−４−［２−［(２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル)アミノ］エチル］フェノール(７０.０ｍｇ)、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸(２７.２ｍｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(５.３ｍｇ)、Ｋ３ＰＯ４(５４.７ｍｇ)および１,４−ジオキサン／水(４／１)(１ｍｌ)の混合物を９０℃で２時間撹拌した。そこへ水、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン(２１.０ｍｇ)を添加し、混合物を室温まで冷却し、析出固体をろ過により回収し、目的化合物(５８.２ｍｇ)を得た。
【０１５４】
実施例３２
４−［２−［［２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル］アミノ］エチル］−２−ピリジン−３−イルフェノールの合成
窒素雰囲気下、４−［２−［(２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル)アミノ］エチル］−２−ピリジン−３−イルフェノール(８８.８ｍｇ)、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸(３５.５ｍｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(６.９ｍｇ)、Ｋ３ＰＯ４(７１.４ｍｇ)および１,４−ジオキサン／水(４／１)(１ｍｌ)の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ)により精製した。生成物をＥｔＯＨ／水で洗浄し、ＤＭＥに溶解し、そこへ２,４,６−メルカプトトリアジン担持シリカゲルを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。不溶物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残渣をＨｅｘａｎｅで洗浄し、目的化合物(２.２ｍｇ)を得た。
【０１５５】
実施例４３
２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−［２−［［２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル］アミノ］エチル］フェノールの合成
窒素雰囲気下、２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−［２−［(２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル)アミノ］エチル］フェノール(８２.６ｍｇ)、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸(３２.０ｍｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(６.２ｍｇ)、Ｋ３ＰＯ４(６４.２ｍｇ)および１,４−ジオキサン／水(４／１)(１.５ｍｌ)の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製した。生成物をＨｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔで洗浄し、目的化合物(６２.９ｍｇ)を得た。
【０１５６】
実施例４６
５−［４−［２−(４−ヒドロキシ−３−フェニルフェニル)エチルアミノ］−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
窒素雰囲気下、４−［２−［(２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル)アミノ］エチル］−２−フェニルフェノール(８４.０ｍｇ)、５−シアノピリジン−３−ボロン酸(３５.３ｍｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(１３.０ｍｇ)、Ｋ３ＰＯ４(６７.６ｍｇ)およびＤＭＥ／水(４／１)(３ｍｌ)の混合物を加熱還流下で５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。これをＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔで洗浄し、目的化合物(４４.６ｍｇ)を得た。
【０１５７】
実施例６２
３−［５−［２−［［２−［５−(ジフルオロメチル)ピリジン−３−イル］−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル］アミノ］エチル］−２−ヒドロキシフェニル］ベンゾニトリルの合成
窒素雰囲気下、５−ジフルオロメチルピリジン−３−ブロミド(５６.５ｍｇ)、ビスピナコールジボラン(８３.０ｍｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(２９.６ｍｇ)、ＡｃＯＫ(７１.１ｍｇ)および１,４−ジオキサン(４ｍｌ)の混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、そこへ３−［２−ヒドロキシ−５−［２−［(２−ヨード−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル)アミノ］エチル］フェニル］ベンゾニトリル(１００ｍｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(１４.８ｍｇ)、Ｋ３ＰＯ４(７７.０ｍｇ)および水(１ｍｌ)を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。セライトろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製した。これをＤＣＭ／ｈｅｘａｎｅで洗浄し、目的化合物(６３.２ｍｇ)を得た。
【０１５８】
実施例１２１
２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル］−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−アミンの合成
２−(シクロヘキセン−１−イル)−Ｎ−［２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル］−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−アミン(３０ｍｇ)のＴＨＦ／ＥｔＯＨ(１／１)(２ｍｌ)溶液に、水酸化パラジウム担持炭素(１５ｍｇ)を添加し、水素雰囲気下、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、その後残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製した。生成物をＨｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔで洗浄し、目的化合物(２１ｍｇ)を得た。
【０１５９】
実施例１２７
２−ブロモ−４−［２−［［２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル］アミノ］エチル］フェノールの合成
０℃で、４−［２−［［２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−イル］アミノ］エチル］フェノール(３８８ｍｇ)のＤＭＦ(１０ｍｌ)溶液にＮＢＳ(１８１ｍｇ)を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、そこへＮＢＳ(５７ｍｇ)を分割して添加し、混合物を終夜撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製し、目的化合物(１５５ｍｇ)を得た。
【０１６０】
実施例１３９
Ｎ−［２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル］−８,８−ジメチル−２−［５−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル］−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−４−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−［２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチルアミノ］−８,８−ジメチル−７Ｈ−プリノ［８,９−ｂ］［１,３］オキサゾール−２−イル］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート(５５ｍｇ)のＭｅＣＮ(３ｍｌ)懸濁液にヨウ化ナトリウム(７４.３ｍｇ)とトリメチルシリルクロリド(０.０５１ｍｌ)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にＭｅＣＮ(３ｍｌ)を添加し、そこへ０℃で、炭酸銀(５４.７ｍｇ)を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮し、その後残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ)により精製した。得られた固体をＤＣＭ／Ｈｅｘａｎｅで洗浄し、目的化合物(１３.７ｍｇ)を得た。
【０１６１】
実施例１、２、１３、１７、１９、３２、４３、４６、６２、１２１、１２７および１３９と同様の方法で、実施例３〜１２、１４〜１６、１８、２０〜３１、３３〜４２、４４〜４５、４７〜６１、６３〜１２０、１２２〜１２６、１２８〜１３８および１４０〜１４６の化合物を製造した。実施例１〜１４６の化合物の構造式および物理化学的データを表２−１〜２−３４に示す。
【０１６２】
【表３−１】
2021536482.tif 000047
【表３−２】
2021536482.tif 000048
【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【表３−８】
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【表３−９】
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【表３−１０】
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【表３−１１】
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【表３−１２】
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【表３−１３】
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【表３−１４】
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【表３−１５】
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【表３−１６】
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【表３−１７】
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【表３−１８】
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【表３−１９】
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【表３−２０】
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【表３−２１】
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【表３−２２】
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【表３−２３】
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【表３−２４】
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【表３−２５】
2021536482.tif 000071
【表３−２６】
2021536482.tif 000072
【表３−２７】
2021536482.tif 000073
【表３−２８】
2021536482.tif 000074
【表３−２９】
2021536482.tif 000075
【表３−３０】
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【表３−３１】
2021536482.tif 000077
【表３−３２】
2021536482.tif 000078
【表３−３３】
2021536482.tif 000079
【表３−３４】
2021536482.tif 000080
【０１６３】
試験例
下記に本発明の代表的化合物についての薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理的効果を記載するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０１６４】
試験例１(芳香族炭化水素受容体アンタゴニスト活性)
１.ＡｈＲレポーター細胞の調製
Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ  ３０００(＃１０００２２０５０(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ))を用いて、６ウェルプレート(＃３８１０−００６(イワキ))に１.２×１０６細胞／ウェルで播種したＨｅｐＧ２(Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ／ＡＴＣＣ由来)に発現ベクターｈＣＹＰ１Ａ１／ｐＧＬ４.２７を導入した。Garrion PMら、Fundam Appl Toxicol, 30, 194(1996)を参照し、ベクターｈＣＹＰ１Ａ１／ｐＧＬ４.２７はＡｈＲ結合領域であるダイオキシン応答配列(ＤＲＥ)領域を含むヒトＣＹＰ１Ａ１プロモーター領域をｐＧＬ４.２７(＃Ｅ８４５１(Ｐｒｏｍｅｇａ))のＸｈｏＩ−ＢｇｌII制限酵素サイトに組み入れた。２４時間後に培地−１を交換し、４８時間後にハイグロマイシンＢ(２００〜１０００μｇ／ｍＬ)を含む培地−１を薬物処理した。ハイグロマイシンＢを含む培地を用いた培養を約１か月間継続し、薬物耐性を示す２４のクローンをクローニングした。ＡｈＲアゴニストである２,３,７,８−テトラクロロジベンゾ−ｐ−ジオキシン／ＴＣＤＤ(＃ＥＤ−９０１−Ｂ、ＣＩＬ)に対するルシフェラーゼ活性(Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  ルシフェラーゼ物質、＃Ｅ２９７Ａ(Ｐｒｏｍｅｇａ))を指標として用いて、高いレポーター活性を示す細胞株(ＤＲＥ−Ｌｕｃ  ＨｅｐＧ２)を選択した。
２.ＡｈＲレポーター遺伝子アッセイ
２２５ｃｍ２のフラスコ(＃１１−０００５(イワキ))中で継代したＤＲＥ−Ｌｕｃ  ＨｅｐＧ２細胞をＰＢＳ(＃１４１９−１４４(Ｇｉｂｃｏ)、ロット：１８９６２０７)で洗浄し、そこへトリプシン−ＥＤＴＡ(０.０５％)(＃２５３００−０５４(Ｇｉｂｃｏ))８ｍＬを添加した。その後、過剰の液体を混合物から除去し、細胞を室温で５分静置した。そこへ１０ｍＬの培地−２を添加し、セルストレーナー(＃３５２３５０(Ｆａｌｃｏｎ)、７０μｍ)により細胞を回収し、血球計算盤を用いて細胞数を計測した。３×１０５細胞／ｍＬの細胞懸濁液を調製し、１００μＬ／ウェルの細胞懸濁液を９６ウェルホワイトプレート(＃１３６１０１、Ｆ９６  Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ(Ｎｕｎｃ))に播種し、その後ＣＯ２インキュベーター(５％ＣＯ２、３７℃)で細胞を培養した。
２４時間後、培地を吸引し、そこへ本発明の化合物を含むアッセイ培地溶液を１００μＬ添加し、ＣＯ２インキュベーター(５％ＣＯ２、３７℃)で細胞を培養した。２４時間後、そこへ５×１０−１０ＭのＴＣＤＤ(＃ＥＤ−９０１−Ｂ(ＣＩＬ))を含むアッセイ培地溶液を１１μＬ添加し、ＣＯ２インキュベーターで(５％ＣＯ２、３７℃)細胞を培養した。２４時間後、ホタルルシフェラーゼ酵素反応用の反応基質(＃Ｅ２５３Ｂ、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼ物質(Ｐｒｏｍｅｇａ))を５０μＬ、各ウェルに添加し、５分間振とう後、Ｗａｌｌａｃ  ＡＲＶＯ  １４２０ｓｘ(ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ)を用いて発光強度を計測した。
ルシフェラーゼの酵素反応阻害率に関する濃度反応曲線に基づいて、本発明の化合物のＩＣ５０値および９５％信頼区間を統計解析ソフトＳＡＳ(リリース８.１(ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｊａｐａｎ))の４パラメータ・ロジスティック・モデルにより計算した。
【０１６５】
培地
培地−１
・ＭＥＭ培地(ナカライテスク、＃２１４４３−１５、ロット：Ｌ８Ａ４３１０)  ５００ｍＬ
・ＦＢＳ(Ｇｉｂｃｏ、＃２６１４０−０７９、ＦＢＳ  ＵＳ  ｏｒｉｇｉｎ、ロット：１８７６８５１)  ５５ｍＬ
・ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(１００×)(和光、＃１６８−２３１９１、ロット：ＡＰＲ７００５)  ５ｍＬ
・ピルビン酸ナトリウム溶液(１００×)(ナカライテスク、＃０６９７７−３４、ロット：Ｌ７Ｎ２９５９)  ５ｍＬ
培地−２
・ＭＥＭ培地(ナカライテスク、＃２１４４３−１５、ロット：Ｌ８Ａ４３１０)  ５００ｍＬ
・ＦＢＳ(Ｇｉｂｃｏ、＃２６１４０−０７９、ＦＢＳ  ＵＳ  ｏｒｉｇｉｎ、ロット：１８７６８５１)  ５５ｍＬ
・ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(１００×)(和光、＃１６８−２３１９１、ロット：ＡＰＲ７００５)  ５ｍＬ
・ピルビン酸ナトリウム溶液(１００×)(ナカライテスク、＃０６９７７−３４、ロット：Ｌ７Ｎ２９５９)  ５ｍＬ
・ハイグロマイシンＢ(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１０６８７−０１０、ロット：Ｈ０４４−０６ＵＳ)  ２ｍＬ
アッセイ培地
・ＭＥＭ培地(ナカライテスク、＃２１４４３−１５、ロット：Ｌ８Ａ４３１０)  ５００ｍＬ
・ＦＢＳ(Ｇｉｂｃｏ、＃１２６７６−０２９、Ｃｈａｒｃｏｌ  Ｓｔｒｉｐｐｅｄ  ＦＢＳ、ロット：１８４−１０９４)  ５５ｍＬ
・ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(１００×)(和光、＃１６８−２３１９１、ロット：ＡＰＲ７００５)  ５ｍＬ
・ピルビン酸ナトリウム溶液(１００×)(ナカライテスク、＃０６９７７−３４、ロット：Ｌ７Ｎ２９５９)  ５ｍＬ
【０１６６】
結果を次の表３に示す。
【表４】
2021536482.tif 000081
【０１６７】
試験例２(血小板産生：静置培養)
国際公開第２０１６／２０４２５６号に記載の方法に従って得られた不死化巨核球株(ＳｅＶ２−ＭＫＣＬ)を、Ｄ−ＰＢＳ(−)で２回洗浄し、その後ドキシサイクリンを含まない培地中で培養し、強制発現を終了させた。培養は、２４ウェルプレート(＃６６２１６０(Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ))に１×１０５細胞／ｍＬの播種密度で、１ｍＬ／ウェルで播種し、下記に示す培地中で静置培養することにより実施した。
【０１６８】
培地は、基本培地として機能するＩＭＤＭに次の成分を添加することにより得た(濃度は最終濃度を表す)。
ＦＢＳ  １５％
Ｌ−グルタミン  ２ｍＭ
ＩＴＳ  １００倍希釈
ＭＴＧ  ４５０μＭ
アスコルビン酸  ５０μｇ／ｍＬ
ＳＣＦ  ５０ｎｇ／ｍＬ
ＴＰＯ  ５０ｎｇ／ｍＬ
ＡＤＡＭ阻害剤  １５μΜ
Ｙ−２７６３２  １０μΜ(＃０３４−２４０２４(和光純薬工業株式会社))
【０１６９】
培養は、３７℃、５％  ＣＯ２の条件下で実施した。同時に、本発明の化合物(最終濃度０.１μΜ)またはＤＭＳＯ(対照)を添加し、６〜７日間培養した。その後、血小板(ＣＤ４１、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２ａ陽性細胞)の数を測定した。測定方法を下記に示す。対照を用いて同様の方法を実施した。
【０１７０】
遺伝子発現を終了する培養６〜７日後に培養物上清の一部を回収し、次の抗体と懸濁して染色した。
抗ＣＤ４２ａ抗体  ｅＦｌｕｏｒ  ４５０標識(＃４８−０４２８−４２(ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ))
ＰＥ標識抗ＣＤ４２ｂ抗体(＃３０３９０６(ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ))
ＡＰＣ標識抗ＣＤ４１抗体(＃３０３７１０(ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ))
【０１７１】
染色反応３０分後、ＢＤ社製のＦＡＣＳＶｅｒｓｅを用いて血小板数を計測した。なお、血小板数の測定においてはＦｌｏｗ−ｃｏｕｎｔビーズ(＃７５４７０５３(Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ))を用いて細胞数を補正した。
ＦＡＣＳ測定によって得られたサンプル中の血小板数に基づいて、１つの巨核球細胞から産生された血小板数を計算し、これを血小板産生効率(ＰＬＴ／ＭＫ)と定義して化合物の薬効評価に使用した。また、対照の血小板産生効率を１としたときの比活性を増加倍率として示した。
その結果を、次の表４に示す。
【表５】
2021536482.tif 000082
【０１７２】
試験例３(血小板産生：振とう培養)
２４ウェルプレートに代えてＥ１２５フラスコ(＃４３１１４３(Ｃｏｒｎｉｎｇ))に、２５ｍＬ／フラスコおよび１×１０５細胞／ｍＬの播種密度で細胞を播種した後に１００ｒｐｍで振とう培養したことを除いて、試験例２と同様の方法で実験を実施し、本発明の化合物(最終濃度０.１μΜ)において産生された血小板数を計算した。
【産業上の利用可能性】
【０１７３】
本発明の化合物またはその塩は、優れた芳香族炭化水素受容体アンタゴニスト活性を有するため、血小板前駆細胞からの血小板の産生を促進し得る。
【国際調査報告】
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