(57)【要約】  【解決手段】  本開示は、Ｒ−ファソラセタムの結晶形およびその混合物を対象とする。そのような結晶形態には、形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタムおよびＲ−ファソラセタムの無水物形態が含まれる。本開示は、Ｒ−ファソラセタムの無水物形態と、１またはそれ以上の形態Ｉ一水和物Ｒ−ファソラセタムおよび形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタムとの混合物をさらに含む。  【選択図】    図４
2021511336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
形態Ｉ、形態ＩＩ、および無水物Ｒ−ファソラセタムの混合物。
【請求項２】
無水物Ｒ−ファソラセタムおよびＲ−ファソラセタム形態Ｉまたは形態ＩＩの混合物。
【請求項３】
請求項１記載の混合物において、Ｒ−ファソラセタム形態Ｉを溶融することおよび再結晶することによって調製される、混合物。
【請求項４】
請求項３記載の混合物において、前記溶融が部分真空下で行われる、混合物。
【請求項５】
請求項１または３〜４いずれか１項記載の混合物において、前記混合物は、約５．７°２θ、約７．２°２θ、および約１２．９°２θのピークから選択される１またはそれ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、混合物。
【請求項６】
請求項１または３〜４いずれか１項記載の混合物において、前記混合物は、約５．７°２θまたは約１１．３°２θまたは両方、および約７．２°２θ、および１またはそれ以上のピークが約８．９°２θ、約１２．３°２θ、および約１３．１°２θのピークから選択される１またはそれ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、混合物。
【請求項７】
請求項１〜６いずれか１項記載の混合物において、少なくとも２つの融解事象を有する、混合物。
【請求項８】
請求項７記載の混合物において、１つの開始溶融温度は、約９３．５℃である、混合物。
【請求項９】
請求項７または８記載の混合物において、前記溶融は、ＤＳＣによって測定される、混合物。
【請求項１０】
形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項１１】
請求項１０記載の形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記形態ＩＩは、約５．７°２θ、約１１．３°２θ、および約１９．４°２θのピークから選択される１またはそれ以上のＸＲＰＤピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項１２】
請求項１１の形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記形態ＩＩは、約５．７°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項１３】
請求項１１の形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記形態ＩＩは、約１１．３°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項１４】
請求項１１の形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記形態ＩＩが、約１９．４°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項１５】
請求項１１〜１４いずれか１項記載の形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記形態ＩＩは、約１６．７°２θおよび約２３．３°２θのピークから選択される１またはそれ以上のピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する、形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項１６】
請求項１０〜１５いずれか１項記載の形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記形態ＩＩは、約４９℃の開始融解温度を有する、形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項１７】
図１１と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する形態ＩＩ一水和物。
【請求項１８】
図５と実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する形態ＩＩ一水和物。
【請求項１９】
無水物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項２０】
請求項１９記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約８．９°２θ、約１３．１°２θ、約１５．２°２θ、約１７．８°２θ、約１８．７°２θ、約２０．３°２θ、および約２２．７°２θのピークから選択される１またはそれ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項２１】
請求項１９記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約８．９°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項２２】
請求項１９記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約１３．１°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項２３】
請求項１９記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約１５．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項２４】
請求項１９記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約１７．８°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項２５】
請求項１９記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約１８．７°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項２６】
請求項１９記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約２０．３°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項２７】
請求項１９記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約２２．７°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項２８】
請求項１９〜２７いずれか１項記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約９４℃の開始融解温度を有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【請求項２９】
図１３と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する無水物Ｒ−ファソラセタム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１８年１月１８日に提出された米国仮出願第６２／６１９，０３１号、２０１８年５月７日に提出された米国仮出願第６２／６６８，１０８号、および２０１８年６月１１日に提出された米国仮出願第６２／６８３，４１９号の優先権の利益を主張し、それらのすべては、その全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
近年、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）ネットワーク遺伝子に少なくとも１つの遺伝的変化を有する対象における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の成功した治療を報告する精密医療ベースの臨床試験が完了した。その研究では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子に遺伝的変化がある被験者は、ファソラセタム（ＮＦＣ−１）で正常に治療され、これは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏですべてのクラスのｍＧｌｕＲに対する非選択的活性化因子であることが示される（Ｈｉｒｏｕｃｈｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８７：９−１７；ＷＯ２０１７／０４４４９１も参照）。ファソラセタムは、ＡＤＨＤおよび２２ｑ１１．２削除症候群（ＷＯ２０１７／０４４４９１参照）、不安症（ＷＯ２０１７／０４４５０３参照）、行動障害（ＷＯ２０１７／０４４５０２参照）、トゥレット症候群（例えば、ＷＯ２０１７／０４４４９７参照）、および拒食症（例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０５０２２８参照）の治療のために提案、治療にも成功している。ファソラセタムは経口投与が可能で、現在までのところ一水和物として提供される。ファソラセタムには１つのキラル中心があり、Ｒ−エナンチオマーは臨床的にＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの形で開発された。安定した水和物形態（水和物Ｉ）、および水和物の２番目の多形（水和物ＩＩ）も確認した。特定の条件を使用して、無水物形態も単離することができた。
【０００３】
本明細書に開示されるすべての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【０００４】
ファソラセタムの固体形態が本明細書に開示される。様々な分光学的および結晶学的技法を使用し、例えば、多形、水和物、水和物の多形、または無水物のような化合物の固体形態を特徴付けることができる。これらには、ＸＲＰＤ、単結晶Ｘ線、ラマン分光法、赤外分光法、および固体ＮＭＲ分光法などが含まれる。同じ化合物の異なる固体形態も、しばしば異なる熱挙動を示す。熱挙動は、いくつか例を挙げると、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの手法で分析できる。これらの技術を使用して、そのような固体形状を識別し、特徴付けることができる。
【０００５】
技術からのデータは、固体形態を特徴付けるために複数の方法で使用され得る。例えば、回折計からのＸＲＰＤパターン出力全体を使用し、例えば、多形、水和物、水和物の多形、または無水物のような固体形態を特徴付けることができる。化合物の結晶構造が２つ以上ある場合、各結晶構造が化合物の多形である場合、化合物は多形である。しかしながら、そのようなデータのより小さなサブセットもまた、そのような特徴付けに適する可能性があり、通常、そのような特徴付けに適する。例えば、そのようなパターンからの１つまたは複数のピークの集まりをそのように使用することができる。実際、多くの場合、このような特徴付けには単一のＸＲＰＤピークを使用することもできる。固体形態、例えば、多形、水和物、水和物の多形、または無水物、またはそれらの混合物のような本明細書の固体形態または本明細書の固体形態の混合物がＸＲＰＤパターンの「１つまたは複数のピーク」によって特徴付けられ、そのようなピークがリストされている場合、リストされるピークの任意の組み合わせを使用する。さらに、ＸＲＰＤパターンに他のピークが存在するという事実は、特性評価を無効にしたり制限したりすることはない。
【０００６】
同様に、他の技法のスペクトルのサブセットは、特徴付けの目的で、単独で、または他の分析データと組み合わせて使用することができる。ＤＳＣ測定は、このような特性評価の目的でも使用できる。
【０００７】
ＸＲＰＤパターンは、ｘ軸に°２θ（回折角）およびｙ軸に強度を伴うｘ−ｙグラフである。パターンには、固体形態を特徴付けるために使用できるピークが含まれる。ピーク強度はサンプルの向きに特に敏感であるため、ピークは通常、ｙ軸上のピークの強度ではなく、ｘ軸上の位置によって表され、参照される（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｌｅｅ&Ｗｅｂ、ｐｐ．２５５−２５７（２００３）参照）。したがって、強度は、固体形態を特徴付けるために製薬業界の当業者によって通常使用されない。
【０００８】
あらゆるデータ測定と同様に、粉末Ｘ線回折には変動性がある。ピーク強度の変動に加えて、ｘ軸上のピークの位置にも変動がある。ただし、この変動性は通常、特性評価の目的でピークの位置を報告するときに考慮することができる。ｘ軸に沿ったピークの位置のこのような変動は、いくつかの原因に由来する。１つはサンプル前処理から得られる。異なる条件下で準備された同じ結晶性材料のサンプルは、わずかに異なるディフラクトグラムを生成する場合がある。粒子サイズ、含水率、溶媒含有量、配向などの要因はすべて、サンプルがＸ線を回折する方法に影響を与える可能性がある。変動のもう１つの原因は、機器のパラメータである。異なるＸ線装置は異なるパラメーターを使用して動作し、これらは同じ結晶材料からのわずかに異なる回折パターンにつながる可能性がある。同様に、ソフトウェアパッケージによってＸ線データの処理方法が異なり、これもばらつきをもたらす。これらおよび他の変動の原因は、製薬業界の当業者に知られる。
【０００９】
そのような変動の原因のため、データを提示されたピーク値の０．１または０．２°２θ以内に示す、°２θのピーク値の前に状況に応じて「約」という語を使用してＸ線回折ピークを列挙することが一般的である。本明細書で引用されたすべてのＸ線粉末回折ピークは、０．２度°２θのオーダーの変動性で報告され、「約」という単語が存在するかどうかにかかわらず、本明細書で開示されるときはいつでも、そのような変動性で報告されるものとする。
【００１０】
変動性はまた、ＤＳＣなどの熱測定にも存在し、サンプルの純度を示す場合もある。融点、ＤＳＣ、およびホットステージ顕微鏡法を、単独で、またはＸ線粉末回折、ラマン分光法、赤外線分光法、またはそれらのいくつかの組み合わせなどの技術と組み合わせて、共結晶の特性評価に使用できる。ＤＳＣに関しては、一般的な測定のばらつきは１℃程度である。ただし、ファソラセタムに関しては、溶融挙動が低く、水との相互作用のため、ファソラセタムを含む材料のＤＳＣ測定が３℃以内で報告される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示の一態様では、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩが提供される。
【００１２】
本開示の別の態様では、無水物Ｒ−ファソラセタムが提供される。
【００１３】
本開示のさらなる態様では、Ｒ−ファソラセタム形態の混合物が提供される。
【００１４】
定義
本明細書で使用される「ファソラセタム」は、特に明記しない限り、Ｒ−ファソラセタムを意味する：
【化１】
2021511336.tif 000003
【００１５】
「Ｒ−ファソラセタム形態混合物」は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩ、およびＲ−ファソラセタム無水物の混合物を意味する。このファソラセタム形態の混合物は、例えば実施例２に従って調製することができる。
【００１６】
「形態Ｉ」は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉを意味する。
【００１７】
「形態ＩＩ」は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩを意味する。
【００１８】
「無水物形態」は、Ｒ−ファソラセタムの無水物形態を意味する。
【００１９】
「一致する」とは、当業者にとって、２つの分析応答、典型的にはＸＲＰＤパターンが、予想される通常の変動範囲内で同じであることを意味する。マッチング分析に関して、ＸＲＰＤパターンでは、結晶と粒子の統計の優先方向が原因で、ｘ軸の配置がｙ軸の配置よりもはるかに重要である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＤＳＣサーモグラムである。
【図３】図３は、周囲条件と比較してより乾燥した条件下で保存されたＲ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＤＳＣサーモグラムである。
【図４】図４は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図５】図５は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムである。
【図６】図６は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイ：（１）シミュレートされたＲ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩ、（２）シミュレートされたＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ、（３）シミュレートされた無水Ｒ−ファソラセタム、（４）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩ、および無水物Ｒ−ファソラセタムの混合物である。
【図７】図７は、Ｒ−ファソラセタム無水物のＸＲＰＤパターンである。
【図８】図８は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩ、およびＲ−ファソラセタム無水物の混合物のＤＳＣサーモグラムである。
【図９】図９は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイ：（１）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのシミュレートされたＸＲＰＤパターン、（２）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図１０】図１０は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのＯＲＴＥＰ図である。
【図１１】図１１は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。
【図１２】図１２は、Ｒ−ファソラセタム無水和物のＯＲＴＥＰ図である。
【図１３】図１３は、Ｒ−ファソラセタム無水物のシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。
【図１４】図１４は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイ：（１）Ｒ−ファソラセタム無水物のシミュレートされたＸＲＰＤパターン、（２）Ｒ−ファソラセタム無水物のＸＲＰＤパターンである。
【図１５】図１５は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＯＲＴＥＰ図面である。
【図１６】図１６は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのシミュレーションされたＸＲＰＤパターンである。
【図１７】図１７は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイ：（１）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＸＲＰＤパターン、（２）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのシミュレーションされたＸＲＰＤパターンである。
【図１８】図１８は、無水物の水素結合パターンである。
【図１９】図１９は、形態Ｉの水素結合パターンである。
【図２０】図２０は、形態ＩＩの水素結合パターンである。
【図２１】図２１は、ＴＧＡ測定のオーバーレイである。
【図２２】図２２は、ＤＳＣ測定のオーバーレイである。
【図２３】図２３は、ファソラセタム水和物形態Ｉのホットステージ顕微鏡写真である。
【図２４】図２４は、ファソラセタム水和物形態ＩＩのホットステージ顕微鏡写真である。
【図２５】図２５は、１０℃／分のＲ−ファソラセタム無水物のＤＳＣサーモグラムである。
【００２１】
本開示の様々な実施形態では、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩが提供される。この形態ＩＩは、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの多形で、化学組成は同じであるが、結晶構造が異なる。図４は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのＸＲＰＤパターンであり、図１は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＸＲＰＤパターンである。図６は、形態Ｉ、形態ＩＩ、Ｒ−ファソラセタム、およびそれらの混合物からの無水物形態のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示すオーバーレイＸＲＰＤパターンである。これらの図からわかるように、形態ＩＩは形態Ｉおよび無水物と明確に区別できる。これは、これら３つの固体形態のそれぞれが異なる単結晶構造を有するという理由で確認される。
【００２２】
Ｒ−ファソラセタム一水和物の形態ＩＩは、約５．７°２θ、約１１．３°２θ、および約１９．４°２での１つ以上のＸＲＰＤピークによって特徴付けることができる。形態ＩのＸＲＰＤパターンには、予想される変動範囲内で、このような角度のピークはありません。さらに、上記の１つ以上のピークは、約１６．７°２θ、および約２３．３°２θの１つ以上のピークと一緒に特徴付けられる。
【００２３】
Ｒ−ファソラセタム一水和物の形態ＩＩは、約５．７°２θ、約１１．３°２θ、および約１９．４°２θに１つ以上のＸＲＰＤピークを伴うまたは伴わない約４９℃の開始融点温度によってさらに特徴付けられる。約１６．７°２θおよび約２３．３°２θのピークなどの追加のピークを使用して、形態ＩＩを特徴付けることができる。形態ＩＩは、図１１のものと実質的に同じ回折パターンおよび／または図５のものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ得る。
【００２４】
本開示のさらなる実施形態では、Ｒ−ファソラセタム無水物が提供される。無水物は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩおよびＩＩとは異なり、図１２のＯＲＴＥＰ単結晶表現に見られるように、結晶水が不足する。この結晶水が不足することは、Ｒ−ファソラセタムの無水物の特徴である。形態Ｉまたは形態ＩＩに関し、図１３は、無水物のＸＲＰＤパターンであり、そのＸＲＰＤパターンにおける任意の１つ以上のピークを使用し、無水物を特徴付けることができる。したがって、約８．９°２θ、約１３．１°２θ、約１５．２°２θ、約１７．８°２θ、約１８．７°２θ、約２０．３°２θ、および約２２．７°２θの１つ以上のピークを使用して、無水物形態を特徴付けることができる。Ｒ−ファソラセタム無水物は、約９４℃で融解開始温度を有する。したがって、別の実施形態では、約８．９°２θ、約１３．１°２θ、約１５．２°２θ、約１７．８°２θ、約１８．７°２θ、約２０．３°２θの１つ以上のピークと共に、約９４℃の開始融点、および約２２．７°２θを使用して、Ｒ−ファソラセタム無水物を特徴付けることができる。Ｒ−ファソラセタム無水和物は、図１３と実質的に同じ回折パターンによってさらに特徴付けることができる。Ｒ−ファソラセタム無水和物のＤＳＣサーモグラムは、図２５に表示される。昇温速度は１０℃／分だった。Ｒ−ファソラセタム無水和物は吸湿性であり、図２５のサンプルは、６５℃の温度で長期間、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉを真空下に保つことによって得られた。
【００２５】
追加の実施形態では、形態Ｉ、形態ＩＩ、および無水物Ｒ−ファソラセタムの混合物が提供される。例えば、ファソラセタム形態の混合物は、実施例２で調製された。混合物は、例えば、形態Ｉを溶融し、次いで冷却により再結晶化することにより調製され得る。この混合物には、Ｒ−ファソラセタムの形態Ｉ、形態ＩＩ、および無水物形態が含まれる。図６は、その混合物のＸＲＰＤパターンを、構成部品のシミュレーションパターンと比較したものである。単結晶Ｘ線溶液では、当技術分野で周知の技法を使用して、いわゆる「シミュレート」Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを計算することもできる。
【００２６】
混合物のＸＲＰＤパターンは、実際に混合物が存在することを確認する（変化する強度を有する）純粋なシミュレートされたパターンの線形結合である。例えば、混合物の回折パターンの最初の７つのピークを考えると、これらのピークはそれぞれ、シミュレーションパターンの１つのピークに対応する。約５．７°２θおよび約１１．３°２θのピークは形態ＩＩに対応する。約７．２°２θのピークは形態Ｉに対応し、約８．９°２θ、約１２．３°２θ、および約１３．１°２θのピークは無水物に対応する。約１２．９°２θのピークは形態Ｉに対応するが、無水物中の１３．１°２θにも近い。それにもかかわらず、約１２．９°２θと約１３．１°２θの間のこれらの２つのピークは、形態Ｉと無水物によって説明される。約１４°２θ未満の角度での形態Ｉピークの一般的な強度は、形態ＩＩおよび無水物形態よりもはるかに弱いことも注目に値する。シミュレートされたＸＲＰＤパターンは、図１６（Ｒ−ファソラセタム形態Ｉ）、１１（Ｒ−ファソラセタム形態ＩＩ）、および１３（無水物Ｒ−ファソラセタム）にある。したがって、例えば、ファソラセタム形態の混合物は、約５．７°２θ、約７．２°２θ、および約１２．９°２θのピークを特徴とする場合がある。形態は、約５．７°２θまたは約１１．３°２θまたはその両方、および約７．２°２θのピークと、約８．９°２θ、約１２．３°２θ、および約１３．１°２θによって特徴づけられる。
【００２７】
Ｒ−ファソラセタム形態混合物はまた、存在する無水物の溶融におそらく対応する、約９３．５℃などの開始溶融温度によって特徴付けられても良い。吸熱は約５４．５℃で溶融する。形態Ｉに対応する可能性がある。形態混合物に加えて、例の一般的な手順に従って、無水物Ｒ−ファソラセタムとＲ−ファソラセタム形態ＩまたはＲ−ファソラセタム形態ＩＩの混合物を調製する。したがって、Ｒ−ファソラセタムの一水和物多形形態の１つのみおよび無水物を有する混合物を調製することができる。
【００２８】
ファソラセタム形態の混合物は、使用される水の量を制限することが望ましい共結晶を作製するための結晶化実験などにおいて、ファソラセタムを出発物質として送達するのに有用である。純粋な無水物ファソラセタムは混合物より乾燥しているが、少なくとも一水和物に変換せずに純粋な無水物ファソラセタムを調製して維持することは困難である。
【００２９】
この開示はまた、本明細書に開示されるファソラセタムの固体形態または結晶性化合物を含む医薬組成物に関する。そのような医薬組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤および本開示の固体形態または結晶性材料から構成される。そのような医薬組成物は、経口投与するか、または即時、徐放および時限放出経口製剤、非経口、局所、経鼻、眼科、光学的、舌下、直腸、経膣などを含む有効な従来の投薬単位形態として送達されるように構成することができる。
【００３０】
本開示はさらに、ＡＤＨＤ、２２ｑ１１．２欠失症候群、不安症、行動障害、トゥレット症候群、および食欲不振などのヒトの疾患を治療するための方法および使用を含み、有効量の共結晶、結晶性化合物、および／または本開示のファソラセタムの共結晶および／または結晶性化合物を含む医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＨＤ、２２ｑ１１．２欠失症候群、不安症、行動障害、トゥレット症候群、または食欲不振の対象は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）ネットワーク遺伝子に少なくとも１つのコピー数変動（ＣＮＶ）を持つ（例えば、ＷＯ２０１７／０４４４９１の図１〜３を参照）。いくつかの実施形態では、ＧＲＭ５、ＧＲＭ８、ＧＲＭ７、ＧＲＭ１、ＮＥＧＲ１、ＳＧＴＢ／ＮＬＮ、ＵＳＰ２４、ＣＮＴＮ４、ＣＴＮＮＡ２、ＬＡＲＰ７、ＭＣ４Ｒ、ＳＮＣＡ、ＣＡ８から選択されるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子である。
【００３１】
以下の番号が付けられた実施形態が企図され、非限定的である：
【００３２】
請求項１．形態Ｉ、形態ＩＩ、および無水物Ｒ−ファソラセタムの混合物。
【００３３】
請求項２．無水物Ｒ−ファソラセタムおよびＲ−ファソラセタム形態Ｉまたは形態ＩＩの混合物。
【００３４】
請求項３．請求項１記載の混合物において、Ｒ−ファソラセタム形態Ｉを溶融することおよび再結晶することによって調製される、混合物。
【００３５】
請求項４．請求項３記載の混合物において、前記溶融が部分真空下で行われる、混合物。
【００３６】
請求項５．請求項３〜４のいずれか１項記載の混合物において、前記混合物は、約５．７°２θ、約７．２°２θ、および約１２．９°２θのピークから選択される１またはそれ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、混合物。。
【００３７】
請求項６．請求項３〜４いずれか１項記載の混合物において、前記混合物が、約５．７°２θまたは約１１．３°２θまたは両方、および約７．２°２θ、および１またはそれ以上のピークが約８．９°２θ、約１２．３°２θ、および約１３．１°２θのピークから選択される１またはそれ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、混合物。
【００３８】
請求項７．請求項１〜６いずれか１項記載の混合物において、少なくとも２つの融解事象を有する、混合物。
【００３９】
請求項８．請求項７記載の混合物において、１つの開始溶融温度が約９３．５℃である、混合物。
【００４０】
請求項９．請求項７または８記載の混合物において、前記溶融がＤＳＣによって測定される、混合物。
【００４１】
請求項１０．形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタム。
【００４２】
請求項１１．請求項１０記載の形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記形態ＩＩは、約５．７°２θ、約１１．３°２θ、および約１９．４°２θのピークから選択される１またはそれ以上のＸＲＰＤピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタム。
【００４３】
請求項１２．請求項１１の形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記形態ＩＩは、約５．７°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタム。
【００４４】
請求項１３．請求項１１の形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記形態ＩＩは、約１１．３°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタム。
【００４５】
請求項１４．請求項１１の形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記形態ＩＩは、約１９．４°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタム。
【００４６】
請求項１５．請求項１１〜１４いずれか１項記載の形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記形態ＩＩは、約１６．７°２θおよび約２３．３°２θのピークから選択される１またはそれ以上のピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する、形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタム。
【００４７】
請求項１６．請求項１０〜１５いずれか１項記載の形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記形態ＩＩは、約４９℃の開始融解温度を有する、形態ＩＩ一水和物Ｒ−ファソラセタム。
【００４８】
請求項１７．図１１と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する形態ＩＩ一水和物。
【００４９】
請求項１８．図５と実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する形態ＩＩ一水和物。
【００５０】
請求項１９．無水物Ｒ−ファソラセタム。
【００５１】
請求項２０．請求項１９記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約８．９°２θ、約１３．１°２θ、約１５．２°２θ、約１７．８°２θ、約１８．７°２θ、約２０．３°２θ、および約２２．７°２θのピークから選択される１またはそれ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【００５２】
請求項２１．請求項１９記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約８．９°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【００５３】
請求項２２．請求項１９記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約１３．１°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【００５４】
請求項２３．請求項１９記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約１５．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【００５５】
請求項２４．請求項１９記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約１７．８°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【００５６】
請求項２５．請求項１９記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約１８．７°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【００５７】
請求項２６．請求項１９記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約２０．３°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【００５８】
請求項２７．請求項１９記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約２２．７°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【００５９】
請求項２８．請求項１９〜２７いずれか１項記載の無水物Ｒ−ファソラセタムにおいて、前記無水物は、約９４℃の開始融解温度を有する、無水物Ｒ−ファソラセタム。
【００６０】
請求項２９．図１３と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する無水物Ｒ−ファソラセタム。
【００６１】
［実施例］
材料および方法
ファソラセタムはＪｉｎａｎ  ＨａｏＨｕａ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手し、そのまま使用した。Ｘ線粉末回折により、水和物（水和物Ｉ）の最も安定した形態であることが確認された。
【００６２】
使用したすべての溶媒は、ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓ．Ａ．Ｓ．から入手し、さらに精製せずに使用した。
【００６３】
機器設定
２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）デバイスを使用して、本明細書で報告されるサンプルを分析した。一部のサンプルは、４０ｋＶおよび４０ｍＡで動作するＣｕ  Ｘ線源と、ＣｕのＫα放射（λ＝１．５４１８Å）を選択できる二次分光器を備えたＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００回折計で測定された。２°〜５０°までの２θ値のスキャン範囲。
【００６４】
他のサンプルは、４０ｋＶおよび４０ｍＡでＸ'Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いてＮｉフィルターされたＣｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４１７９Å）を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ−幾何学回折計で分析された。この機器では、サンプルは２θで４〜５０°で分析された。
【００６５】
ピーク選択は、「ＦｕｌｌＰｒｏｆ  Ｓｕｉｔｅ」として知られる市販の結晶学的ツールソフトウェアで入手可能なＷｉｎＰＬＯＴＲツールを使用して行われた。ほとんどのピーク選択は、事前定義されたデフォルトの自動ピーク検索オプションを使用して実行されたが、一部のピークは手動で選択された。
【００６６】
ＤＳＣ測定は、連続的な窒素流の下でＤＳＣ  ８２１  ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯで行われた。穴あきアルミニウムるつぼを分析に使用した。開始は、ピークの接線とベースラインの延長を手動で作成することによって決定された。合計エンタルピーは、積分の初期温度と最終温度の間の線形補間を使用した手動ピーク積分によって計算された。正規化されたエンタルピーを得るために、合計エンタルピーを合計サンプル質量で割った。通常、ランプレートは５℃／分で行われた。
【００６７】
ＴＧＡ測定は、ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ  ＴＧＡ／ＳＤＴＡ  ８５１ｅ．で行われた。試料を開放型酸化アルミニウムるつぼに入れた。すべての実験は窒素気流下で行われた。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ−３００で記録された。１Ｈ−ＮＭＲ化学シフトは、（ＣＤ３）２ＳＯ（２．５ｐｐｍ）またはＣＤ３ＯＤ（３．３ｐｐｍ）に関連して報告される。
【００６９】
単結晶Ｘ線回折は、Ｒｉｇａｋｕ  ＵｌｔｒａＸ  １８ジェネレータによって生成された単色化Ｍｏ  Ｋα放射（λ＝０．７１０７３Å）（Ｘｅｎｏｃｓ  Ｆｏｘ３Ｄミラー）を使用して、ＭＡＲ３４５検出器で行われた。データ画像はＣｒｙｓＡｌｉｓＰＲＯによって統合され、実装されたマルチスキャン吸収が適用された。場合によっては、分析的な数値吸収補正も適用された。構造はＳＨＥＬＸＴで解決され、｜Ｆ２｜で修正されたＳＨＥＬＸＬ−２０１４／７またはＳＨＥＬＸＬ−２０１８／１を使用する。非水素原子は異方的に精製された。水素原子は通常、親原子のＵ（ｅｑ）の１．２倍（メチル基の場合は１．５倍）に等方性の温度係数が固定されたライディングモードに置かれた。シミュレートされたＸＲＰＤパターンは、Ｍｅｒｃｕｒｙ３．３プログラムを使用して単結晶構造から計算された。無水物構造の場合、ピペリジン環は１０％未満の小さな割合で無秩序であることがわかった。マイナーパーツは、メインフラクションと同様（結合と角度）に抑えられた。
【００７０】
ＳＣ−ＸＲＤ分析のために得られた単結晶は、異なる方法を介して成長された。最初に、ファソラセタム（受け取った状態で、水和物形態Ｉ）は、溶媒蒸発を使用して水から再結晶化された。２番目の水和物、形態ＩＩは安定性が低く、メタノール蒸発から得られたため、十分に大きな単結晶が得られた。無水物形態は、使用した溶媒のいずれからも結晶化できなかった。この形態を得るために、融液からの再結晶を真空下で行い、６０℃で１週間保持した。これらの条件により、溶融物から水を除去することができた。１週間後、真空状態を維持しながら温度を下げた。その結果、ＳＣ−ＸＲＤ分析に適した結晶を含む、異なる固体形態の無水物が得られた。水和物ＩおよびＩＩから出発して、どちらも上記の方法を使用して同じ無水物形態に変換する。
【実施例１】
【００７１】
実施例１−Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩの調製
Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩは、完全な溶解が生じるまで、５０．６９ｍｇのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ（Ａｅｖｉ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓから）に水を加えることによって得られた。次に、溶液を室温で２１日間放置して蒸発させた後、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩと少量の形態Ｉを含む粉末パターンが図４に示される結晶性粉末が得られた。図５少量の形態Ｉを含むＲ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムである。
【実施例２】
【００７２】
実施例２−Ｒ−ファソラセタム形態混合物および無水物の調製
Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉは、Ｊｉｎａｎ  Ｈａｏｈｕａ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から供給され、丸底フラスコに入れられ、６５℃で３０分間回転破砕された。この手順は複数回実行される。場合によっては、融解が観察され、その後６５℃で再結晶化した。この場合、再結晶化した物質は無水物Ｒ−ファソラセタムである。他のものでは、６５℃での再結晶はなく、温度が下がったときにのみ再結晶が起こった。それらの場合、溶融物がそれらの形態の融点より下になると、形態Ｉおよび／または形態ＩＩも結晶化することがある。得られる固体のＸ線粉末回折パターンは、典型的には、形態Ｉおよび形態ＩＩの両方のファソラセタム形態混合物、ならびにＲ−ファソラセタムの無水物形態を示す。図６は、ファソラセタム形態混合物の実験的回折パターンと比較した、成分Ｒ−ファソラセタム形態の単結晶溶液からのシミュレーションパターンの回折パターンのオーバーレイを示す。
【００７３】
Ｒ−ファソラセタム無水物のＸ線粉末ディフラクトグラムを測定するために、混合物を８０℃に置いた。その温度では、図７に示すように、無水物のパターンのみが残る。図８は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩ、およびＲ−ファソラセタム無水物の混合物のＤＳＣサーモグラムである。サーモグラムは約９３．５℃の開始温度を示し、存在する無水物の溶融に対応する可能性がある。約４６℃の肩から始まる吸熱は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉおよび／またはＲ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩの存在が原因である可能性がある。
【実施例３】
【００７４】
実施例３：Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩの単結晶調製
Ｊｉｎａｎ  Ｈａｏｈｕａ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．からのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉをメタノールに溶解した。次に、溶液を室温でゆっくりと蒸発させ、結晶性物質を得た。シミュレーションされたＸ線粉末パターンが単結晶データソリューションから作成され、実験で得られた例１の粉末パターンと比較され（図４）、図９に示される。ＯＲＴＥＰ図面は図１０にあり、表１は単結晶データパラメータのリストである。図１１は、シミュレートされたＸＲＰＤパターンである。
【００７５】
表１−Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩの結晶データおよび構造精密化
【表１】
2021511336.tif 000004
【実施例４】
【００７６】
実施例４−単結晶ファソラセタム無水物
Ｊｉｎａｎ  Ｈａｏｈｕａ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．からのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉを６０℃で真空下に置き、融解が観察された。１週間後、真空状態を維持しながら温度を下げた。結晶性物質が現れ、Ｒ−ファソラセタム無水物であることが判明した。ＯＲＴＥＰ図面は図１２にあり、表２は単結晶データパラメータのリストである。図１３はシミュレーションされたＸＲＰＤパターンであり、図１４はシミュレーションされたパターンのオーバーレイとＲ−ファソラセタム無水物のオーバーレイである。
【００７７】
表２−ファソラセタム無水物の結晶データおよび構造精密化
【表２】
2021511336.tif 000005
【実施例５】
【００７８】
実施例５−Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの単結晶
Ｊｉｎａｎ  Ｈａｏｈｕａ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．からのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉを水に溶解する。次に、溶液を室温でゆっくりと蒸発させて結晶性物質を得て分析したところ、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉであることがわかった。ＯＲＴＥＰ図面は図１５にあり、表３は単結晶データパラメーターのリストである。図１６はシミュレートされたＸＲＰＤパターンであり、図１７はシミュレーションされたパターンとＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉのオーバーレイを示しており、一致を示す。
【００７９】
表３：Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの結晶データおよび構造精密化
【表３】
2021511336.tif 000006
【実施例６】
【００８０】
実施例６−Ｒ−ファソラセタムスクリーン
３つの固体形態：形態Ｉ、ＩＩ、および無水物は、Ｒ−ファソラセタムのスクリーニングで見出された。最初に、最初のスクリーニングは溶媒蒸発原理に基づいて行われた。購入した化合物を調査した溶媒に溶解し、溶液を完全に蒸発させた。溶液が完全に蒸発したら、溶媒スクリーンから得られた粉末をＸＲＰＤを使用して直接分析し、それらが本明細書に記載の形態Ｉおよび形態ＩＩであることを確認した。得られた結果を表４に示す。
【００８１】
表４ファソラセタムの溶媒ベースの固形形態スクリーン
【表４】
2021511336.tif 000007
【００８２】
溶媒の蒸発は、Ｒ−ファソラセタム無水物の形成につながらなかった。各溶媒（形態Ｉまたは形態ＩＩ）から得られた水和物の形態はランダムであるように見える。これは、蒸発速度、吸湿性、および極性の間に相関関係が見つからなかったためである。水とメタノールの蒸発によって得られた結晶は、ＳＣ−ＸＲＤ分析に適していることがわかった。これは、両方の場合（形態Ｉと形態ＩＩ）で１：１の化学量論的水和物形態を示した。
【００８３】
図１８は、無水物相の水素結合パターンを示す。この結合ネットワークは、２番目の分子のピロリドンカルボニルと水素結合を形成する最初の分子のピロリドンリングのＮ−Ｈ基で構成される
2021511336.tif 000008
シントン（Ｅｔｔｅｒのグラフセット表記）に対応する。２番目の水素結合は、１番目の分子の架橋カルボニルを２番目の分子のピロリドン環のＮ−Ｈ基に結合する。この水素結合パターンは、結晶構造に存在する唯一のパターンである。
【００８４】
ファソラセタムの水和物形態Ｉ（図１９）は、ファソラセタム分子あたり１つの水分子を含む化学量論的水和物である。存在する水素ドナーとアクセプターの数が多いと、複雑な水素結合ネットワークが形成される。水分子は、両方の水素が２つの異なるピロリドン環のカルボニル基と結合を形成するファソラセタム分子間のブリッジとして機能する。最初のピロリドン環のＮ−Ｈ基から２番目のカルボニルへの２番目の水素結合により、閉環
2021511336.tif 000009
パターンが生じ、これは図１９の中央下部に見られる。
【００８５】
図１９に示すように、ダブルドナーとして機能する水分子は、ファソラセタム分子の両方のピロリドン部分と面内で平らになっていることに注意することが重要である。上記のように、この相互作用は、ボールとスティックの表現によって強調されるように、水とファソラセタム分子のリング状の配置をすべて同じ平面内に作成する。興味深いことに、リング配置で二重水素ドナーとして機能する水分子は、前述の平面に垂直な陽子を持つ２番目の水分子のアクセプターとしても機能する。この水素結合は、拡張された観点から、異なるリング状の配置を階段状のパターンで接続する。ここで説明する水素結合は、
2021511336.tif 000010
として説明する。したがって、水分子は、異なる平面を接続する分子と見なすこともできる。
【００８６】
図２０に、水和物形態ＩＩの水素結合パターンを示す。これと以前の水和物の形の主な違いは、水分子の位置である。すべての水素結合は同じ平面内にあり、シートを形成する。水和物形態Ｉとは異なり、平面外の水素結合はなく、シートを結合する。さらに、形態Ｉでファソラセタム分子が互いに水素結合を直接形成する場合、これは水和物形態ＩＩでは観察されず、すべての水素結合は水分子を経由する。したがって、シートは水素結合以外の相互作用によって結合される。これは、後で示すように、この水和物の形態が安定性が低い理由を説明している可能性がある。各水分子は二重水素ドナーとして機能し、２つの異なるファソラセタム分子のピロリドンカルボニルグループと水素結合を形成する。同時に、同じ水分子が受容体としても機能し、３番目のファソラセタム分子のピロリドンＮ−Ｈ基と水素結合を形成する。これらの相互作用はシート全体を結び付け、
2021511336.tif 000011
として説明できる。結晶構造データの表を以下の表５にさらに示す（一部のデータは表１、２、および３にすでに存在する）。
【００８７】
表５すべてのファソラセタム形態の結晶構造データ
【表５】
2021511336.tif 000012
【００８８】
この表によって示されるように、水和物ＩＩのＺ値が１つの処方単位に調整される時、その体積は２８６．７４Å３になる。これは、水和物形態Ｉの体積２８２．９６Å３よりも少し大きい。水和物Ｉの水分子の１つを再配向すると、全体としてわずかに圧縮された構造になり、分子がより接近するため、より強い（より短い）水素結合または新しい水素結合の形成が生じる可能性がある。ただし、データはさまざまな温度（形態ＩＩでは１５０Ｋ、形態Ｉでは２９７Ｋ）で収集されているため、その差はごくわずかである。両方の水和物形態を水素結合の数と組成について比較すると、形態Ｉの安定性の向上が明らかになる。形態ＩＩには合計５つの固有の水素結合があり、それらすべてが水分子と結合している。より安定した形態Ｉには１０個の固有の水素結合があり、これらは形態ＩＩのように水分子との水素結合で構成されるが、ファソラセタム分子間の水素結合も存在する。異なる水素結合の種類とともにユニークな水素結合の量が増加したことが、形態Ｉの安定性が高くなる理由と考えられる。
【００８９】
ファソラセタム形態を特徴付け、異なる形態の安定性を同定するために、すべての形態の熱分析が行われた。ＴＧＡ測定（図２１）は、水和形態と非水和形態の違いを明確に示す。無水物は、分解まで、特に２６０℃で起こる特定の減量を明らかに示さない。一方、形態Ｉ（青い線）は、４１℃で最初に減量が始まることを示す。体重減少は１８５℃まで続く。さらに温度を上げると、２６０℃前後から劣化が起こる。１：１の化学量論的水和物で予想されるように、初期損失は１．１等量の水に相当する。理想的な化学量論比からのわずかなずれは、結晶化条件に起因する可能性がある（バルク材料は水溶液から得られ、結晶表面に残る、または結晶間に閉じ込められた水が、観察されたずれを引き起こす可能性がある）。形態ＩＩは、４１℃で最初に体重減少が始まり、１８３℃まで続く。形態Ｉと同様に、約２６８℃で分解が始まる。ここで観測された水分損失は０．９相当であり、これは化学量論的水和物で予想される。
【００９０】
ＤＳＣ測定（図２２）は、鋭い吸熱ピークによって示されるように、すべての形態について明確な単一の融解事象を示す。ファソラセタム形態ＩＩの場合、融点の開始は４７．８℃で測定された。ファソラセタム形態Ｉの場合、融点の開始は５７．２℃で決定された。これは、４１℃（ＴＧＡ測定）で始まる質量の予想損失は、おそらく地表水が原因であると説明する。質量損失の継続は、サンプルの溶解時に発生する。溶解後も継続的なエネルギー入力（融解ピークに続く延長された肩）は、水が蒸発していることを示唆する。この発見は、同じ挙動を示す他の水和物である形態ＩＩによってサポートされる。蒸発は１８５℃前後まで続くが、これはＴＧＡから得られたデータと一致する。形態Ｉおよび形態ＩＩの融点は、水分損失の前に発生する。これは、融解後に水が失われることを示し、水和物を脱水してアモルファスまたは他の無水結晶形を生成することはない。さらに、サンプルを６０℃に加熱すると、目視で確認できる。予想通り、無水物形態は単一の融点を示し、９２．６℃で開始する。２つの水和形態間の融点の比較的小さな違いは、固−固相変換が発生する可能性があることを示唆する可能性がある。構造データを考慮すると、２次元のシート状の水素結合ネットワーク（形態ＩＩ）から３次元の接続されたシートの水素結合ネットワークへの変換で構成される可能性が高い。水和物と無水物形態の間の融点の大きな違いは、水和物から無水物への変換が周囲条件では起こりそうにないことを示唆する。無水物の調査では、安定した水和物への変換が周囲条件で１週間にわたって発生することを示す（変換はＸＲＰＤを介して毎日追跡された）。
【００９１】
両方の水和形態（表６）についてバーガーの融解熱則を使用すると、それらは単向性に関連するはずである。両方の水和物は異なる溶媒から得られたため（形態Ｉと形態ＩＩではそれぞれ水とメタノール）、両方のバイアルに反対の水和物を播種するスラリー化実験を行い、これらの条件下で１週間放置した。ＸＲＰＤで両方のバイアルを分析したところ、どちらも形態Ｉが含まれており、形態ＩＩから形態Ｉへの完全な溶液媒介多形転移を示唆することがわかった。
【００９２】
表６ファソラセタム形態の融合のエンタルピー
【表６】
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【００９３】
結晶形態の溶媒を含有する有機分子の場合、脱水または脱溶媒和は、融解の前または後に起こり得る。ファソラセタムの特定のケースでは、脱水の前に融解が起こる。これを確認するために、両方の水和形態をホットステージ顕微鏡の下に置き、決定された融点での溶融を証明する写真を撮った。形態ＩとＩＩの写真は、それぞれ図２３と２４にある。これらの画像の唯一の目的は、（ＤＳＣを介して示されるように）溶融が発生し、他の相転移が起こらないことを確認することである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2021511336.tif 000019
【図７】
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【図８】
2021511336.tif 000021
【図９】
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【図１０】
2021511336.tif 000023
【図１１】
2021511336.tif 000024
【図１２】
2021511336.tif 000025
【図１３】
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【図１４】
2021511336.tif 000027
【図１５】
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【図１６】
2021511336.tif 000029
【図１７】
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【図１８】
2021511336.tif 000031
【図１９】
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【図２０】
2021511336.tif 000033
【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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