(57)【要約】  本明細書では、ヒトＢ細胞ＣＬＬ／リンパ腫９（ＢＣＬ９）タンパク質のＨＤ２ドメインに由来するポリペプチドおよびそのバリアント、ならびに疾患または障害の診断、予防、および／または治療におけるそれらの使用が開示される。また、そのようなポリペプチドおよびそのバリアントを生成する方法も開示される。【選択図】図１
2021502375.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、
【表１】
2021502375.tif 000308
式中、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５は、Ｒ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、ＮＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択され、
前記ポリペプチドは、６〜３０アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘａａ７が、ＣＢＡである、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
Ｘａａ７が、ＣｈａおよびＣｐａから選択される、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項４】
Ｘａａ７が、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、およびアリルＧｌｙから選択される、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項５】
Ｘａａ７が、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、およびＴｌｅから選択される、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項６】
Ｘａａ７が、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、４−ＦＰｈ、３，４−ｄｉＣｌＰｈ、およびＣｈａから選択される、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項７】
Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５が、ＩＱＲを含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項８】
Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５が、Ｉ（Ｎ−メチルＱ）Ｒを含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項９】
Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５が、ＩＱ（Ｎ−メチルＲ）を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５が、（ＣＢＡ）ＱＲを含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１１】
Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５が、ＩＱ（ホモＲ）を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５が、（Ｎ−メチルＩ）ＱＲを含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５が、ＩＱＱ、ＩＱＥ、ＩＱ（ＮＭｅＡｒｇ）、（Ｎｌｅ）ＱＲ、ＩＱ（Ｎａｒ）、またはＩＱＣｉｔを含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１４】
前記ポリペプチドが、以下を含み、
【表２】
2021502375.tif 000309
式中、
Ｘａａ１およびＸａａ２は、各々独立して、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
Ｘａａ９は、Ｑ、Ｅ、Ｎ−メチルＱ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、およびペプトイドＱから選択され、
Ｘａａ１０は、Ｔ、Ｎ−メチルＴ、およびＤＴｈｒから選択され、
Ｘａａ１１は、Ｒ、Ｎ−メチルＲ、Ｅ、Ｋ、ホモＲ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１が、ＬＱＴＬＲを含む、請求項１４に記載のポリペプチド。
【請求項１６】
Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１が、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）ＴＬＲを含む、請求項１４に記載のポリペプチド。
【請求項１７】
Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１が、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）ＴＬ（ホモＲ）を含む、請求項１４に記載のポリペプチド。
【請求項１８】
Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１が、Ｌ（ＮＭｅＧｌｎ）Ｔ（ＮＭｅＬｅｕ）Ｒを含む、請求項１４に記載のポリペプチド。
【請求項１９】
Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１が、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）ＴＬ（Ｎ−メチルＲ）を含む、請求項１４に記載のポリペプチド。
【請求項２０】
Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１が、ＬＮ−メチルＱＴＬＲ、ＬＥＴＬＲ、（ＣＢＡ）ＱＴＬＲ、（ＣＢＡ）（Ｎ−メチルＱ）ＴＬＲ、ＬＱＴ（ＣＢＡ）Ｒ、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）（Ｎ−メチルＴ）ＬＲ、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）Ｔ（Ｃｈａ）Ｒ、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）Ｔ（α−メチルＬ）Ｒ、またはＬ（Ｎ−メチルＱ）（ＤＴｈｒ）ＬＲを含む、請求項１４に記載のポリペプチド。
【請求項２１】
前記ポリペプチドが、以下を含み、
【表３】
2021502375.tif 000310
式中、
Ｘａａ１２は、Ｈ、Ｎ−ＭｅＨｉｓ、Ｃｙｓ、Ｎ−ＭｅＣｙｓ、ホモＨｉｓ、およびＮＨｉｓから選択され、
Ｘａａ１３は、Ｒ、Ｎ−メチルＲ、ホモＡｒｇ、Ｃｉｔ、Ｎａｒ、およびＰｈｅ（４−グアニジノ）から選択され、
Ｘａａ１４は、Ｅ、Ｑ、Ｎ−メチルＥ、Ｎ−メチルＱ、Ｎ−メチルＤ、およびＮＭｅＧｌｎから選択され、
Ｘａａ１５は、Ｒ、ホモＲ、およびＮ−メチルＲから選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２２】
Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５が、ＨＲＥＲを含む、請求項２１に記載のポリペプチド。
【請求項２３】
Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５が、ＨＲＱＲを含む、請求項２１に記載のポリペプチド。
【請求項２４】
Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５が、ＨＲ（Ｎ−メチルＥ）Ｒ、ＨＲ（Ｎ−メチルＥ）Ｒ、ＨＲ（Ｎ−メチルＱ）Ｒ、ＨＲ（Ｎ−メチルＤ）Ｒ、Ｈ（Ｎ−メチルＲ）ＱＲ、ＨＲＱ（ホモＲ）、ＨＲＱ（Ｎ−メチルＲ）、Ｈ（ホモＡｒｇ）ＱＲ、ＨＲＱ（ＮＭｅＡｒｇ）、ＨＲ（ＮＭｅＧｌｎ）Ｒ、（Ｎ−ＭｅＨｉｓ）ＲＱＲ、（Ｃｙｓ）ＲＱＲ、（ＮＭｅＣｙｓ）ＲＱＲ、（ホモＨｉｓ）ＲＱＲ、（ＮＨｉｓ）ＲＱＲ、Ｈ（Ｃｉｔ）（Ｎ−メチルＱ）Ｒ、Ｈ（Ｎａｒ）（Ｎ−メチルＱ）Ｒ、またはＨ（４−グアニジノ−Ｐｈｅ）（Ｎ−メチルＱ）Ｒを含む、請求項２１に記載のポリペプチド。
【請求項２５】
前記ポリペプチドのＮ末端が、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、３−フェニルプロパノイル、２−シクロヘキシルアセチル、ジフェニルアセチル、３，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−（トリフルオロメチル）安息香酸、５−フェニル吉草酸、４−ビフェニル酢酸、ジメチル、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、およびパルミトイル−ＰＥＧ４から選択される部分で修飾されている、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２６】
前記ポリペプチドのＣ末端が、ＮＨ２、（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）、（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）ＮＨ２、ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＱＫ（ＰＥＧ４−パルミトイル）ＮＨ２、ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＱＮＨ２、Ｋ（ＰＥＧ４−パルミトイル）ＮＨ２、および１−（２−アミノエチル）−４−メチルピペラジンから選択される部分で修飾されている、請求項１〜２５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２７】
前記ポリペプチドのＣ末端が、ＮＨ２で修飾されている、請求項２６に記載のポリペプチド。
【請求項２８】
前記ポリペプチドのＣ末端が、（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）で修飾されている、請求項２６に記載のポリペプチド。
【請求項２９】
前記ポリペプチドのＮ末端がアセチルで修飾され、前記ポリペプチドのＣ末端がＮＨ２で修飾されている、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項３０】
前記ポリペプチドが以下から選択される、請求項１に記載のポリペプチド。
【表４】
2021502375.tif 000311
2021502375.tif 000312
2021502375.tif 000313
2021502375.tif 000314
2021502375.tif 000315
【請求項３１】
前記α，α−二置換アミノ酸が、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項３２】
Ｘａａ３およびＸａａ６が各々独立して、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンから選択される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項３３】
Ｘａａ３およびＸａａ６が、各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである、請求項３２に記載のポリペプチド。
【請求項３４】
前記α，α−二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α，α−二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項３５】
前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
【化１】
2021502375.tif 000316
式中、一方の
【化２】
2021502375.tif 000317
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化３】
2021502375.tif 000318
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す、請求項３４に記載のポリペプチド。
【請求項３６】
前記炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項３５に記載のポリペプチド。
【化４】
2021502375.tif 000319
【請求項３７】
ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、以下のアミノ酸配列と、
【表５】
2021502375.tif 000320
以下から選択されるアミノ酸配列と、を含み、
【表６】
2021502375.tif 000321
式中、
Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ１６、およびＸａａ１０が各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ１は、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
Ｘａａ９は、Ｑ、Ｎ−メチルＱ、Ｅ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、およびペプトイドＱから選択され、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
前記ポリペプチドは、９〜３０アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｘａａ１が、ＬおよびＣｐａから選択される、請求項３７に記載のポリペプチド。
【請求項３９】
Ｘａａ９が、ＱおよびＮ−メチルＱから選択される、請求項３７に記載のポリペプチド。
【請求項４０】
Ｘａａ４が、Ｉである、請求項３７に記載のポリペプチド。
【請求項４１】
Ｘａａ８が、Ｑである、請求項３７に記載のポリペプチド。
【請求項４２】
Ｘａａ５が、Ｒである、請求項３７に記載のポリペプチド。
【請求項４３】
Ｘａａ１Ｘａａ９が、ＬＱ、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）、または（Ｃｐａ）（Ｎ−メチルＱ）を含む、請求項３７に記載のポリペプチド。
【請求項４４】
Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５が、ＩＱＲを含む、請求項３７に記載のポリペプチド。
【請求項４５】
前記ポリペプチドが、前記配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つのＲを含む、請求項３７〜４４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項４６】
前記ポリペプチドが、前記配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つのＬを含む、請求項３７〜４４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項４７】
前記ポリペプチドが、前記配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＣＢＡ、Ｃｐａ、およびＣｈａから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項３７〜４４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項４８】
前記ポリペプチドが、前記配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（２−Ｎａｌ）を含む、請求項３７〜４４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項４９】
前記ポリペプチドが、前記配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（β−Ａｌａ）を含む、請求項３７〜４４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項５０】
前記ポリペプチドが、前記配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＨＲＱＲまたはＨＲＥＲを含む、請求項３７〜４９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項５１】
前記ポリペプチドが、前記配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＬＲ、（Ｃｐａ）Ｒ、または（Ｃｈａ）Ｒを含む、請求項３７〜５０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項５２】
前記ポリペプチドが、前記配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）、（Ｃｐａ）（２−Ｎａｌ）、または（Ｃｈａ）（２−Ｎａｌ）を含む、請求項３７〜５１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項５３】
前記ポリペプチドが以下から選択される、請求項３７に記載のポリペプチド。
ＲＸａａ１６Ｌ（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ１０ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号８８）、
ＲＸａａ１６（Ｃｐａ）（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ１０（Ｃｐａ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（Ｃｐａ）（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号８９）、
ＨＲＱＲＸａａ１６ＬＱＸａａ１０ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９０）、
ＨＲＱＲＸａａ１６ＬＱＸａａ１０（Ｃｐａ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（Ｃｐａ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９１）、
ＨＲＱＲＸａａ１６ＬＱＸａａ１０（Ｃｈａ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（Ｃｈａ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９２）、および
ＬＥＨＲＥＲＸａａ１６ＬＱＸａａ１０ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（配列番号９３）。
【請求項５４】
前記α，α−二置換アミノ酸が、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である、請求項３７〜５３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項５５】
Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ１０、およびＸａａ１６が各々独立して、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンから選択される、請求項３７〜５４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項５６】
Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ１０、およびＸａａ１６が、各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである、請求項５５に記載のポリペプチド。
【請求項５７】
前記α，α−二置換アミノＸａａ３酸中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が第１の炭化水素リンカーであり、前記α，α−二置換アミノ酸Ｘａａ６中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が前記第１の炭化水素リンカーであり、
前記α，α−二置換アミノＸａａ１０酸中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が第２の炭化水素リンカーであり、前記α，α−二置換アミノ酸Ｘａａ１６中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が前記第２の炭化水素リンカーである、請求項３７〜５３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項５８】
前記第１の炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
【化５】
2021502375.tif 000322
式中、一方の
【化６】
2021502375.tif 000323
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化７】
2021502375.tif 000324
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示し、
前記第２の炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
【化８】
2021502375.tif 000325
式中、一方の
【化９】
2021502375.tif 000326
は、前記第２の炭化水素リンカーのＸａａ１０のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１０】
2021502375.tif 000327
は、前記第２の炭化水素リンカーのＸａａ１６のα炭素原子への結合点を示す、請求項５７に記載のポリペプチド。
【請求項５９】
前記第１の炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有し、
【化１１】
2021502375.tif 000328
前記第２の炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項５８に記載のポリペプチド。
【化１２】
2021502375.tif 000329
【請求項６０】
ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、以下のアミノ酸配列と、
【表７】
2021502375.tif 000330
以下から選択されるアミノ酸配列と、を含み、
【表８】
2021502375.tif 000331
式中、
Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ９、およびＸａａ１４は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ１５は、Ｒ、ホモＲ、およびＮ−メチルＲから選択され、
Ｘａａ１６は、ＳおよびＴから選択され、
Ｘａａ１は、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
前記ポリペプチドは、９〜３０アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
Ｘａａ１５が、Ｒである、請求項６０に記載のポリペプチド。
【請求項６２】
Ｘａａ１６が、Ｓである、請求項６０に記載のポリペプチド。
【請求項６３】
Ｘａａ１が、Ｌである、請求項６０に記載のポリペプチド。
【請求項６４】
Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１が、ＲＳＬを含む、請求項６０に記載のポリペプチド。
【請求項６５】
Ｘａａ４が、Ｉである、請求項６０〜６４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項６６】
Ｘａａ８が、Ｑである、請求項６０〜６４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項６７】
Ｘａａ５が、Ｒである、請求項６０〜６４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項６８】
Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５が、ＩＱＲを含む、請求項６０〜６４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項６９】
前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９および前記アミノ酸配列Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つのＲを含む、請求項６０〜６８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項７０】
前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９および前記アミノ酸配列Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（２−Ｎａｌ）を含む、請求項６０〜６８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項７１】
前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９および前記アミノ酸配列Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＨＲを含む、請求項６０〜７０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項７２】
前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９および前記アミノ酸配列Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＴＬＲを含む、請求項６０〜７０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項７３】
前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９および前記アミノ酸配列Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）または（４−ＣｌＰｈ）（２−Ｎａｌ）を含む、請求項６０〜７０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項７４】
前記ポリペプチドが以下から選択され：
ＨＲＸａａ１４ＲＳＬＸａａ９ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９４）、
ＨＲＸａａ１４ＲＳＬＸａａ９ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９５）、
ＨＲＸａａ１４ＲＳＬＸａａ９ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（４−ＣｌＰｈ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９６）、および
ＨＲＸａａ１４ＲＳＬＸａａ９ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（４−Ｃｌ−Ｐｈ）（２−Ｎａｌ）（配列番号１９８）、
式中、配列番号９５および配列番号９６のＮ末端は、パルミトイル−ＰＥＧ４で修飾されている、請求項６０に記載のポリペプチド。
【請求項７５】
前記α，α−二置換アミノ酸が、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である、請求項６０〜７４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項７６】
Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ９、およびＸａａ１４が各々独立して、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンから選択される、請求項６０〜７５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項７７】
Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ９、およびＸａａ１４が、各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである、請求項７６に記載のポリペプチド。
【請求項７８】
前記α，α−二置換アミノＸａａ３酸中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が第１の炭化水素リンカーであり、前記α，α−二置換アミノ酸Ｘａａ６中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が前記第１の炭化水素リンカーであり、
前記α，α−二置換アミノＸａａ９酸中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基が第２の炭化水素リンカーであり、前記α，α−二置換アミノ酸Ｘａａ１４中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が前記第２の炭化水素リンカーである、請求項６０〜７４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項７９】
前記第１の炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
【化１３】
2021502375.tif 000332
式中、一方の
【化１４】
2021502375.tif 000333
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１５】
2021502375.tif 000334
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示し、
前記第２の炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
【化１６】
2021502375.tif 000335
式中、一方の
【化１７】
2021502375.tif 000336
は、前記第２の炭化水素リンカーのＸａａ９のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１８】
2021502375.tif 000337
は、前記第２の炭化水素リンカーのＸａａ１４のα炭素原子への結合点を示す、
請求項７８に記載のポリペプチド。
【請求項８０】
前記第１の炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有し、
【化１９】
2021502375.tif 000338
前記第２の炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項７９に記載のポリペプチド。
【化２０】
2021502375.tif 000339
【請求項８１】
以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、
【表９】
2021502375.tif 000340
Ｘａａ１０およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ２は、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
Ｘａａ１１は、Ｒ、Ｎ−メチルＲ、Ｅ、Ｋ、ホモＲ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ３は、ＤおよびＮｌｅから選択され、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、ＮメチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
前記ポリペプチドは、８〜３０アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８２】
Ｘａａ２が、Ｌである、請求項８１に記載のポリペプチド。
【請求項８３】
Ｘａａ１１が、Ｒである、請求項８１に記載のポリペプチド。
【請求項８４】
Ｘａａ３が、Ｄである、請求項８１に記載のポリペプチド。
【請求項８５】
Ｘａａ４が、Ｉである、請求項８１に記載のポリペプチド。
【請求項８６】
Ｘａａ８が、Ｑである、請求項８１に記載のポリペプチド。
【請求項８７】
Ｘａａ５が、Ｒである、請求項８１に記載のポリペプチド。
【請求項８８】
Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５が、ＬＲＤＩＱＲを含む、請求項８１に記載のポリペプチド。
【請求項８９】
前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つのＬを含む、請求項８１〜８８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項９０】
前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（２−Ｎａｌ）を含む、請求項８１〜８９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項９１】
前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（β−Ａｌａ）を含む、請求項８１〜９０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項９２】
前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＬＱを含む、請求項８１〜９１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項９３】
前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、Ｌ（２−Ｎａｌ）を含む、請求項８１〜９２のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項９４】
前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（β−Ａｌａ）を含む、請求項８１〜９３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項９５】
前記ポリペプチドが、前記アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＨＲＥＲＳまたはＨＲＱＲＳを含む、請求項８１〜９４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項９６】
前記ポリペプチドが、
ＬＱＸａａ１０ＬＲＤＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号９７）である、請求項８１に記載のポリペプチド。
【請求項９７】
前記α，α−二置換アミノ酸が、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である、請求項８１〜９６のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項９８】
Ｘａａ６およびＸａａ１０が各々独立して、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンから選択される、請求項８１〜９７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項９９】
Ｘａａ６およびＸａａ１０が、各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである、請求項９８に記載のポリペプチド。
【請求項１００】
前記α，α−二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α，α−二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項８１〜９６のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１０１】
前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
【化２１】
2021502375.tif 000341
式中、一方の
【化２２】
2021502375.tif 000342
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化２３】
2021502375.tif 000343
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ１０のα炭素原子への結合点を示す、請求項１００に記載のポリペプチド。
【請求項１０２】
前記炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項１０１に記載のポリペプチド。
【化２４】
2021502375.tif 000344
【請求項１０３】
以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、
ＳＸａａ１ＱＴＸａａ２ＲＸａａ３Ｘａａ４ＱＸａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７（２−Ｎａｌ）（配列番号１）、
式中、
Ｘａａ１およびＸａａ２は各々独立して、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、ＣＢＡ、（Ｄ−Ｌ）、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択され、
前記ポリペプチドが、１３〜３０アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０４】
Ｘａａ１およびＸａａ２は各々独立して、ＬまたはＡであり、
Ｘａａ４は、ＩまたはＡであり、
Ｘａａ５は、ＲまたはＡであり、
Ｘａａ７はＬ、Ａ、またはＣＢＡである、請求項１０３に記載のポリペプチド。
【請求項１０５】
Ｘａａ１およびＸａａ２が、各々、Ｌである、請求項１０３に記載のポリペプチド。
【請求項１０６】
Ｘａａ１およびＸａａ２が、各々、Ａである、請求項１０３に記載のポリペプチド。
【請求項１０７】
Ｘａａ１がＬであり、Ｘａａ２がＡである、請求項１０３に記載のポリペプチド。
【請求項１０８】
Ｘａａ１およびＸａａ２が、各々、Ｃｈａである、請求項１０３に記載のポリペプチド。
【請求項１０９】
Ｘａａ１およびＸａａ２が、各々、Ｃｐａである、請求項１０３に記載のポリペプチド。
【請求項１１０】
Ｘａａ４がＩであり、Ｘａａ５がＲである、請求項１０３〜１０９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１１１】
Ｘａａ４がＩであり、Ｘａａ５がＡである、請求項１０３〜１０９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１１２】
Ｘａａ４がＡであり、Ｘａａ５がＲである、請求項１０３〜１０９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１１３】
Ｘａａ７が、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択される、請求項１０３〜１１２のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１１４】
Ｘａａ７が、Ｌである、請求項１０３〜１１２のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１１５】
Ｘａａ７が、Ａである、請求項１０３〜１１２のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１１６】
Ｘａａ７が、ＣＢＡである、請求項１０３〜１１２のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１１７】
前記アミノ酸配列配列番号１が以下から選択される：
ＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２）、および
ＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号３）、請求項１０３に記載のポリペプチド。
【請求項１１８】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列ＲＥＲを含む、請求項１０３〜１１７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１１９】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列ＱＥＲを含む、請求項１０３〜１１７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１２０】
前記ポリペプチドが、１３〜２０アミノ酸長を有する、請求項１０３〜１１９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１２１】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号１に加えて、Ｑ、Ｌ、Ｅ、Ｈ、およびＲから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項１０３〜１２０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１２２】
前記ポリペプチドが、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
【表１０】
2021502375.tif 000345
請求項１０３に記載のポリペプチド。
【請求項１２３】
前記α，α−二置換アミノ酸が、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である、請求項１０３〜１２２のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１２４】
Ｘａａ３およびＸａａ６が各々独立して、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンから選択される、請求項１０３〜１２３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１２５】
Ｘａａ３およびＸａａ６が、各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである、請求項１２４に記載のポリペプチド。
【請求項１２６】
前記α，α−二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α，α−二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項１０３〜１２３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１２７】
前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
【化２５】
2021502375.tif 000346
式中、一方の
【化２６】
2021502375.tif 000347
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化２７】
2021502375.tif 000348
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す、請求項１２６に記載のポリペプチド。
【請求項１２８】
前記炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項１２７に記載のポリペプチド。
【化２８】
2021502375.tif 000349
【請求項１２９】
以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、
Ｘａａ１ＱＴＸａａ２ＲＸａａ３Ｘａａ４ＱＸａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７（２−Ｎａｌ）（配列番号１５）、
式中、
Ｘａａ１およびＸａａ２は各々独立して、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙであり、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択され、
前記ポリペプチドは少なくとも１つのＡを含み、
前記ポリペプチドは、１２〜３０アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３０】
Ｘａａ１およびＸａａ２は各々独立して、ＬまたはＡであり、
Ｘａａ４は、ＩまたはＡであり、
Ｘａａ５は、ＲまたはＡであり、
Ｘａａ７はＬ、Ａ、またはＣＢＡである、請求項１２９に記載のポリペプチド。
【請求項１３１】
Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ４、Ｘａａ５、およびＸａａ７のうちの少なくとも１つは、Ａである、請求項１２９に記載のポリペプチド。
【請求項１３２】
Ｘａａ１およびＸａａ２が、各々、Ａである、請求項１２９に記載のポリペプチド。
【請求項１３３】
Ｘａａ１がＬであり、Ｘａａ２がＡである、請求項１２９に記載のポリペプチド。
【請求項１３４】
Ｘａａ１およびＸａａ２が、各々、Ｌである、請求項１２９に記載のポリペプチド。
【請求項１３５】
Ｘａａ２およびＸａａ４が、各々、Ａである、請求項１２９〜１３４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１３６】
Ｘａａ２がＬであり、Ｘａａ４がＡである、請求項１２９〜１３１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１３７】
Ｘａａ２がＬであり、Ｘａａ４がＩである、請求項１２９〜１３１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１３８】
Ｘａａ２がＡであり、Ｘａａ４がＩである、請求項１２９〜１３１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１３９】
Ｘａａ４がＩであり、Ｘａａ７がＡである、請求項１２９〜１３１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１４０】
Ｘａａ５がＲであり、Ｘａａ７がＬである、請求項１２９〜１３９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１４１】
Ｘａａ５がＲであり、Ｘａａ７がＡである、請求項１２９〜１３９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１４２】
Ｘａａ５がＡであり、Ｘａａ７がＬである、請求項１２９〜１３９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１４３】
Ｘａａ５がＲであり、Ｘａａ７がＣＢＡである、請求項１２９〜１３９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１４４】
Ｘａａ５がＡであり、Ｘａａ７がＣＢＡである、請求項１２９〜１３９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１４５】
前記アミノ酸配列配列番号１５が以下から選択される：
ＡＱＴＡＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１６）、
ＬＱＴＡＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１７）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ａ（２−Ｎａｌ）（配列番号１８）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１９）、および
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号２０）、請求項１２９に記載のポリペプチド。
【請求項１４６】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列ＥＲＳを含む、請求項１２９〜１４５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１４７】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）を含む、請求項１２９〜１４６のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１４８】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列ＡＡを含む、請求項１２９〜１４７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１４９】
前記ポリペプチドが、１２〜２０アミノ酸長を有する、請求項１２９〜１４８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１５０】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号１５に加えて、Ｑ、Ｌ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、およびＳから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項１２９〜１４９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１５１】
前記ポリペプチドが、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
ＡＱＴＡＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２１）、
ＬＱＴＡＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２２）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ａ（２−Ｎａｌ）（配列番号２３）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２４）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号２５）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号２６）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）ＡＡ（配列番号２７）、
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２８）、
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号２９）、
ＬＱＴＡＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号７５）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号７６）、および
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ａ（２−Ｎａｌ）（配列番号７７）、
請求項１２９に記載のポリペプチド。
【請求項１５２】
前記ポリペプチドが、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
ＡＱＴＡＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２１）、
ＬＱＴＡＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２２）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ａ（２−Ｎａｌ）（配列番号２３）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２４）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号２５）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号２６）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）ＡＡ（配列番号２７）、
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２８）、および
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号２９）、
請求項１２９に記載のポリペプチド。
【請求項１５３】
前記α，α−二置換アミノ酸が、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である、請求項１２９〜１５２のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１５４】
Ｘａａ３およびＸａａ６が各々独立して、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンから選択される、請求項１２９〜１５３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１５５】
Ｘａａ３およびＸａａ６が、各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである、請求項１５４に記載のポリペプチド。
【請求項１５６】
前記α，α−二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α，α−二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項１２９〜１５２のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１５７】
前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
【化２９】
2021502375.tif 000350
式中、一方の
【化３０】
2021502375.tif 000351
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化３１】
2021502375.tif 000352
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す、請求項１５６に記載のポリペプチド。
【請求項１５８】
前記炭化水素リンカーが、以下の式を有する、請求項１５７に記載のポリペプチド。
【化３２】
2021502375.tif 000353
【請求項１５９】
以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、
Ｘａａ１ＱＴＸａａ２ＲＸａａ３Ｘａａ４ＱＸａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７（２−Ｎａｌ）（配列番号３０）、
式中、
Ｘａａ１およびＸａａ２は各々独立して、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙであり、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択され、
前記ポリペプチドが、１３〜２２アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６０】
Ｘａａ１およびＸａａ２は各々独立して、ＬまたはＡであり、
Ｘａａ４は、ＩまたはＡであり、
Ｘａａ５は、ＲまたはＡであり、
Ｘａａ７はＬ、Ａ、またはＣＢＡである、請求項１５９に記載のポリペプチド。
【請求項１６１】
Ｘａａ１およびＸａａ２が、各々Ｌである、請求項１５９に記載のポリペプチド。
【請求項１６２】
Ｘａａ４がＩであり、Ｘａａ５がＲである、請求項１５９に記載のポリペプチド。
【請求項１６３】
Ｘａａ７が、Ｌである、請求項１５９〜１６２のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１６４】
前記アミノ酸配列配列番号３０が、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号３１）である、請求項１５９に記載のポリペプチド。
【請求項１６５】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号３０に加えて、Ｐ、Ｄ、およびβ−Ａｌａから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項１５９〜１６４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１６６】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号３０に加えて、Ｑ、Ｌ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、およびＳから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項１５９〜１６５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１６７】
前記ポリペプチドが、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）ＰＤ（配列番号３２）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）Ｐ（配列番号３３）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号３４）、および
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号３４ａ）、
式中、配列番号３４ａのＣ末端は、ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＱＫ（ＰＥＧ４−パルミトイル）ＮＨ２で修飾されている、請求項１５９に記載のポリペプチド。
【請求項１６８】
前記ポリペプチドが、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）ＰＤ（配列番号３２）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）Ｐ（配列番号３３）、および
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号３４）、
請求項１５９に記載のポリペプチド。
【請求項１６９】
前記α，α−二置換アミノ酸が、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である、請求項１５９〜１６８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１７０】
Ｘａａ３およびＸａａ６が各々独立して、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンから選択される、請求項１５９〜１６９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１７１】
Ｘａａ３およびＸａａ６が、各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである、請求項１７０に記載のポリペプチド。
【請求項１７２】
前記α，α−二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α，α−二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項１５９〜１６８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１７３】
前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
【化３３】
2021502375.tif 000354
式中、一方の
【化３４】
2021502375.tif 000355
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化３５】
2021502375.tif 000356
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す、請求項１７２に記載のポリペプチド。
【請求項１７４】
前記炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項１７３に記載のポリペプチド。
【化３６】
2021502375.tif 000357
【請求項１７５】
以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、
Ｘａａ１ＴＸａａ２ＲＸａａ３（配列番号３５）、
式中、
Ｘａａ１およびＸａａ３は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ２は、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
前記ポリペプチドは少なくとも１つの２−Ｎａｌを含み、
前記ポリペプチドは、６〜３０アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７６】
Ｘａａ２がＬまたはＡである、請求項１７５のポリペプチド。
【請求項１７７】
Ｘａａ２が、Ｌである、請求項１７５に記載のポリペプチド。
【請求項１７８】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、Ｑ、Ｌ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｓ、Ｍ、およびＲから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項１７５〜１７７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１７９】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、少なくとも２つのＲを含む、請求項１７５に記載のポリペプチド。
【請求項１８０】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、３つのＲを含む、請求項１７５に記載のポリペプチド。
【請求項１８１】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、少なくとも２つのＥを含む、請求項１７５〜１８０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１８２】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、少なくとも２つのＬを含む、請求項１７５〜１８１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１８３】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、３つのＬを含む、請求項１８２に記載のポリペプチド。
【請求項１８４】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、少なくとも２つのＱを含む、請求項１７５〜１８３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１８５】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、Ｈ、Ｓ、Ｉ、およびＭから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項１７５〜１８４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１８６】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列ＩＱＲを含む、請求項１７５〜１８５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１８７】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列ＭＬ（２−Ｎａｌ）を含む、請求項１７５〜１８６のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１８８】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列（２−Ａｂｕ）Ｌ（２−Ｎａ１）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）を含む、請求項１７５〜１８７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１８９】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列ＲＥＲＳＬを含む、請求項１７５〜１８８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１９０】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列ＱＬＥＨを含む、請求項１７５〜１８９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１９１】
前記ポリペプチドが以下から選択される：
ＱＬＥＨＲＥＲＳＬＸａａ１ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＭＬ（２−Ｎａｌ）（配列番号３６）、および
ＱＬＥＨＲＥＲＳＬＸａａ１ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲ（２−Ａｂｕ）Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号７８）、請求項１７５に記載のポリペプチド。
【請求項１９２】
前記ポリペプチドが、
ＱＬＥＨＲＥＲＳＬＸａａ１ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＭＬ（２−Ｎａｌ）（配列番号３６）である、請求項１７５に記載のポリペプチド。
【請求項１９３】
前記α，α−二置換アミノ酸が、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である、請求項１７５〜１９２のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１９４】
Ｘａａ１およびＸａａ３が各々独立して、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンから選択される、請求項１７５〜１９３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１９５】
Ｘａａ１およびＸａａ３が、各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである、請求項１９４に記載のポリペプチド。
【請求項１９６】
前記α，α−二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α，α−二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項１７５〜１９２のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１９７】
前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
【化３７】
2021502375.tif 000358
式中、一方の
【化３８】
2021502375.tif 000359
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ１のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化３９】
2021502375.tif 000360
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示す、請求項１９６に記載のポリペプチド。
【請求項１９８】
前記炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項１９７に記載のポリペプチド。
【化４０】
2021502375.tif 000361
【請求項１９９】
ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、以下から選択されるアミノ酸配列：
Ｘａａ１ＳＬＱＸａａ２（配列番号３７ａ）および
Ｘａａ１Ｓ（Ｃｈａ）（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ２（配列番号３７ｂ）と、
以下から選択されるアミノ酸配列：
Ｘａａ３ＩＱＲＸａａ４（配列番号３８ａ）および
Ｘａａ３ＩＱＱＸａａ４（配列番号３８ｂ）と、を含み、
式中、
Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、およびＸａａ４が各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
前記ポリペプチドは、１０〜３０アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２００】
アミノ酸配列：
Ｘａａ１ＳＬＱＸａａ２（配列番号３７）、および
アミノ酸配列：
Ｘａａ３ＩＱＲＸａａ４（配列番号３８）
を含む、請求項１９９に記載のポリペプチド。
【請求項２０１】
前記ポリペプチドが、少なくとも１つの２−Ｎａｌを含む、請求項１９９に記載のポリペプチド。
【請求項２０２】
前記ポリペプチドが、少なくとも１つのＣＢＡを含む、請求項１９９に記載のポリペプチド。
【請求項２０３】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号３７ａまたはアミノ酸配列配列番号３７ｂ、およびアミノ酸配列配列番号３８ａまたはアミノ酸配列配列番号３８ｂに加えて、Ｌ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｑ、ＣＢＡ、Ｎ−メチルＱ、Ｎ−メチルＥ、Ｎ−メチルＲ、Ｎ−メチルＤ、Ｎ−メチルＴ、Ｎ−メチルＩ、Ｃｐａ、Ｃｈａ、Ｎ−ＭｅＨｉｓ、Ｎ−ＭｅＣｙｓ、ホモＨｉｓ、ＮＨｉｓ、ホモＲ、Ｃｉｔ、Ｎａｒ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、ＮＭｅＧｌｎ、Ｎｌｅ、２−Ａｂｕ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、３，４−ｄｉＣｌＰｈ、４−ＦＰｈ、ＮｐｔＧｌｙ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、α−メチルＬ、アリルＧｌｙ、Ａｌｇ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、ペプトイドＱ、ＤＴｈｒ、およびＮＭｅＬｅｕから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項１９９に記載のポリペプチド。
【請求項２０４】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号３７ａまたはアミノ酸配列配列番号３７ｂ、およびアミノ酸配列配列番号３８ａまたはアミノ酸配列配列番号３８ｂに加えて、Ｌ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｑ、Ｎ−メチルＥ、ＣＢＡ、Ｎ−メチルＱ、Ｃｈａ、およびＮ−メチルＲから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項１９９に記載のポリペプチド。
【請求項２０５】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号３７およびアミノ酸配列配列番号３８に加えて、Ｌ、Ｅ、およびＲから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項１９９〜２０４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２０６】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列ＲＥを含む、請求項１９９〜２０５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２０７】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列ＬＲを含む、請求項１９９〜２０６のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２０８】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列Ｌ（２−Ｎａｌ）を含む、請求項１９９〜２０６のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２０９】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）を含む、請求項１９９〜２０８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２１０】
前記ポリペプチドが、ＨＲＥ、ＨＲ（Ｎ−メチルＥ）、ＨＲ（Ｎ−メチルＱ）、ＨＲＱ、ＬＲ、Ｌ（Ｎ−メチルＲ）、（Ｃｈａ）Ｒ、Ｌ（２−Ｎａｌ）、および（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１９９〜２０９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２１１】
前記ポリペプチドが、少なくとも１つのβ−Ａｌａを含む、請求項１９９〜２１０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２１２】
前記ポリペプチドが、１０〜２０アミノ酸長を有する、請求項１９９〜２１１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２１３】
前記ポリペプチドが、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
ＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号３９）、
ＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号４０）、
ＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号７９）、
ＨＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８２）、
ＨＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＱＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８３）、
ＨＲ（Ｎ−メチルＥ）Ｘａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８４）、
ＨＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２Ｌ（Ｎ−メチルＲ）Ｘａａ３ＩＱＲＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８５）、
ＨＲ（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ１Ｓ（Ｃｈａ）（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ２（Ｃｈａ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４（Ｃｈａ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８６）、および
ＨＲＱＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８７）、
請求項１９９に記載のポリペプチド。
【請求項２１４】
前記ポリペプチドが、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
ＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号３９）、および
ＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号４０）、
請求項１９９に記載のポリペプチド。
【請求項２１５】
前記α，α−二置換アミノ酸が、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である、請求項１９９〜２１４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２１６】
Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、およびＸａａ４が各々独立して、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンから選択される、請求項１９９〜２１５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２１７】
Ｘａａ１およびＸａａ２が、各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである、請求項２１６に記載のポリペプチド。
【請求項２１８】
Ｘａａ３およびＸａａ４が、各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである、請求項２１６または請求項２１７に記載のポリペプチド。
【請求項２１９】
前記α，α−二置換アミノ酸Ｘａａ１中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が第１の炭化水素リンカーであり、前記α，α−二置換アミノ酸Ｘａａ２中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が前記第１の炭化水素リンカーである、請求項１９９〜２１８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２２０】
前記第１の炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
【化４１】
2021502375.tif 000362
式中、一方の
【化４２】
2021502375.tif 000363
は、前記第１の炭化水素リンカーのＸａａ１のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化４３】
2021502375.tif 000364
は、前記第１の炭化水素リンカーのＸａａ２のα炭素原子への結合点を示す、請求項２１９に記載のポリペプチド。
【請求項２２１】
前記第１の炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項２２０に記載のポリペプチド。
【化４４】
2021502375.tif 000365
【請求項２２２】
前記α，α−二置換アミノ酸Ｘａａ３中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が第２の炭化水素リンカーであり、前記α，α−二置換アミノ酸Ｘａａ４中の一方のα置換基がメチルであり、他方のα置換基が前記第２の炭化水素リンカーである、請求項１９９〜２２１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２２３】
前記第２の炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
【化４５】
2021502375.tif 000366
式中、一方の
【化４６】
2021502375.tif 000367
は、前記第２の炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化４７】
2021502375.tif 000368
は、前記第２の炭化水素リンカーのＸａａ４のα炭素原子への結合点を示す、請求項２２２に記載のポリペプチド。
【請求項２２４】
前記第２の炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項２２３に記載のポリペプチド。
【化４８】
2021502375.tif 000369
【請求項２２５】
以下のアミノ酸配列配列番号３７を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、
【表１１】
2021502375.tif 000370
式中、
Ｘａａ１５およびＸａａ１０は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
前記ポリペプチドは少なくとも２つのＮｌｅを含み、
前記ポリペプチドは、７〜３０アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２６】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号３７に加えて、Ｌ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｑ、Ｉ、ＣＢＡ、Ｎ−メチルＱ、Ｎ−メチルＥ、Ｎ−メチルＲ、Ｎ−メチルＤ、Ｎ−メチルＴ、Ｎ−メチルＩ、Ｃｐａ、Ｃｈａ、Ｎ−ＭｅＨｉｓ、Ｎ−ＭｅＣｙｓ、ホモＨｉｓ、ＮＨｉｓ、ホモＲ、Ｃｉｔ、Ｎａｒ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、ＮＭｅＧｌｎ、Ｎｌｅ、２−Ａｂｕ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、３，４−ｄｉＣｌＰｈ、４−ＦＰｈ、ＮｐｔＧｌｙ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、α−メチルＬ、アリルＧｌｙ、Ａｌｇ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、ペプトイドＱ、ＤＴｈｒ、およびＮＭｅＬｅｕから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項２２５に記載のポリペプチド。
【請求項２２７】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号３７に加えて、Ｈ、Ｒ、Ｅ、Ｓ、Ｌ、Ｑ、Ｉ、ＣＢＡ、および（２−Ｎａｌ）から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項２２６に記載のポリペプチド。
【請求項２２８】
前記ポリペプチドが、ＩＱＲを含む、請求項２２５〜２２７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２２９】
前記ポリペプチドが、（Ｎｌｅ）ＩＱＲ（Ｎｌｅ）を含む、請求項２２８に記載のポリペプチド。
【請求項２３０】
前記ポリペプチドが、ＨＲＥおよびＬＲを含む、請求項２２５〜２２９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２３１】
前記ポリペプチドが、Ｌ（２−Ｎａｌ）を含む、請求項２２５〜２３０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２３２】
前記ポリペプチドが、（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）を含む、請求項２２５〜２３０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２３３】
前記ポリペプチドが、
ＨＲＥＸａａ１５ＳＬＱＸａａ１０ＬＲ（Ｎｌｅ）ＩＱＲ（Ｎｌｅ）Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号８０）、および
ＨＲＥＸａａ１５ＳＬＱＸａａ１０ＬＲ（Ｎｌｅ）ＩＱＲ（Ｎｌｅ）（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８１）から選択される、請求項２２５に記載のポリペプチド。
【請求項２３４】
前記α，α−二置換アミノ酸が、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である、請求項２２５〜２３３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２３５】
Ｘａａ１５およびＸａａ１０が各々独立して、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンから選択される、請求項２２５〜２３４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２３６】
Ｘａａ１５およびＸａａ１０が、各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである、請求項２３５に記載のポリペプチド。
【請求項２３７】
前記α，α−二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α，α−二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項２２５〜２３３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２３８】
前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
【化４９】
2021502375.tif 000371
式中、一方の
【化５０】
2021502375.tif 000372
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ１５のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化５１】
2021502375.tif 000373
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ１０のα炭素原子への結合点を示す、請求項２３７に記載のポリペプチド。
【請求項２３９】
前記炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項１９７に記載のポリペプチド。
【化５２】
2021502375.tif 000374
【請求項２４０】
以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、
【表１２】
2021502375.tif 000375
式中、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、ＮＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択され、
Ｘａａ１１は、Ｒ、Ｎ−メチルＲ、Ｅ、Ｋ、ホモＲ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、式中
Ｘａａ１１およびＸａａ５のうちの少なくとも１つがＥまたはＫを含み、
前記ポリペプチドが、８〜３０アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４１】
Ｘａａ１１がＥであり、Ｘａａ５がＲである、請求項２４０に記載のポリペプチド。
【請求項２４２】
Ｘａａ１１がＲであり、Ｘａａ５がＥである、請求項２４０に記載のポリペプチド。
【請求項２４３】
Ｘａａ１１がＫであり、Ｘａａ５がＲである、請求項２４０に記載のポリペプチド。
【請求項２４４】
Ｘａａ１１がＲであり、Ｘａａ５がＫである、請求項２４０に記載のポリペプチド。
【請求項２４５】
前記ポリペプチドが、Ｌ（２−Ｎａｌ）を含む、請求項２４０〜２４４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２４６】
前記ポリペプチドが、ＩＱＲ、ＩＱＥ、またはＩＱＫを含む、請求項２４０〜２４５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２４７】
前記ポリペプチドが、ＬＱＴＬＥ、ＬＱＴＬＲ、またはＬＱＲＬＫを含む、請求項２４０〜２４６のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２４８】
前記ポリペプチドが以下から選択される：
ＬＱＴＬＥＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号９８）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＥＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号９９）、
ＬＱＴＬＫＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１００）、および
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＫＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０１）、請求２４０に記載のポリペプチド。
【請求項２４９】
前記α，α−二置換アミノ酸が、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である、請求項２４０〜２４８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２５０】
Ｘａａ３およびＸａａ６が各々独立して、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンから選択される、請求項２４０〜２４９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２５１】
Ｘａａ３およびＸａａ６が、各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである、請求項２５０に記載のポリペプチド。
【請求項２５２】
前記α，α−二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α，α−二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項２４０〜２４８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２５３】
前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
【化５３】
2021502375.tif 000376
式中、一方の
【化５４】
2021502375.tif 000377
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化５５】
2021502375.tif 000378
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す、請求項２５２に記載のポリペプチド。
【請求項２５４】
前記炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項２５３に記載のポリペプチド。
【化５６】
2021502375.tif 000379
【請求項２５５】
以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩であって、
【表１３】
2021502375.tif 000380
式中、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、ＮＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択され、式中、
前記ポリペプチドは少なくとも１つの（Ｄ−Ｉ）または（Ｄ−Ｌ）を含み、
前記ポリペプチドは、７〜３０アミノ酸長を有する、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５６】
Ｘａａ４が、（Ｄ−Ｉ）である、請求項２５５に記載のポリペプチド。
【請求項２５７】
Ｘａａ７が、（Ｄ−Ｌ）である、請求項２５５に記載のポリペプチド。
【請求項２５８】
前記ポリペプチドが、（Ｄ−Ｌ）ＱＴＩＲを含む、請求項２５５〜２５７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２５９】
前記ポリペプチドが、ＬＱＴ（Ｄ−Ｌ）Ｒを含む、請求項２５５〜２５７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２６０】
前記ポリペプチドが以下から選択される：
（Ｄ−Ｌ）ＱＴＩＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０２）、
ＬＱＴ（Ｄ−Ｌ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０３）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３（Ｄ−Ｉ）ＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０４）、および
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（Ｄ−Ｌ）（２−Ｎａｌ）（配列番号１０５）、請求２５５に記載のポリペプチド。
【請求項２６１】
前記α，α−二置換アミノ酸が、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である、請求項２５５〜２６０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２６２】
Ｘａａ３およびＸａａ６が各々独立して、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンから選択される、請求項２５５〜２６０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２６３】
Ｘａａ３およびＸａａ６が、各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである、請求項２６２に記載のポリペプチド。
【請求項２６４】
前記α，α−二置換アミノ酸中の一方のα置換基が、メチルであり、前記α，α−二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、炭化水素リンカーである、請求項２５５〜２６０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２６５】
前記炭化水素リンカーが、以下の式を有し、
【化５７】
2021502375.tif 000381
式中、一方の
【化５８】
2021502375.tif 000382
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化５９】
2021502375.tif 000383
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す、請求項２６４に記載のポリペプチド。
【請求項２６６】
前記炭化水素クロスリンカーが、以下の式を有する、請求項２６５に記載のポリペプチド。
【化６０】
2021502375.tif 000384
【請求項２６７】
６〜３０アミノ酸長を有するポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩であって、前記ポリペプチドは、ヒトＢ細胞ＣＬＬ／リンパ腫９（ＢＣＬ９）の野生型ＨＤ２ドメインの対応するフラグメントと少なくとも６０％の相同性を有し、少なくとも１つのα−一置換非天然アミノ酸を含む、ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６８】
前記ヒトＢ細胞ＣＬＬ／リンパ腫９（ＢＣＬ９）の野生型ＨＤ２ドメインのフラグメントは、前記ＢＣＬ９内の３５５位と３７７位との間の任意のフラグメントである、請求項２６７に記載のポリペプチド。
【請求項２６９】
前記α−一置換非天然アミノ酸が、Ｎｌｅ、β−Ａｌａ、２−Ｎａｌ、β−Ｌ、およびＣＢＡから選択される、請求項２６７または請求項２６８に記載のポリペプチド。
【請求項２７０】
前記ポリペプチドが、少なくとも１つの２−Ｎａｌを含む、請求項２６９に記載のポリペプチド。
【請求項２７１】
前記ポリペプチドが、少なくとも１つのＣＢＡを含む、請求項２７０に記載のポリペプチド。
【請求項２７２】
前記ポリペプチドが、少なくとも１つのＮｌｅを含む、請求項２７０または請求項２７１に記載のポリペプチド。
【請求項２７３】
前記ポリペプチドが、２つのＮｌｅを含む、請求項２７２に記載のポリペプチド。
【請求項２７４】
前記ポリペプチドが、少なくとも１つのβ−Ｌを含む、請求項２６７〜２７３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２７５】
前記ポリペプチドが、少なくとも１つのβ−Ａｌａを含む、請求項２６７〜２７４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２７６】
前記ポリペプチドが、２つのβ−Ａｌａを含む、請求項２７５に記載のポリペプチド。
【請求項２７７】
前記ポリペプチドが、以下から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列を含む：
【表１４】
2021502375.tif 000385
請求項２６７〜２７６のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２７８】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列ＲＳＬを含む、請求項２６７〜２７７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２７９】
前記ポリペプチドが、ＨＲＥおよびＨＱＥから選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２６７〜２７８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２８０】
前記ポリペプチドが、アミノ酸配列ＱＬＥを含む、請求項２６７〜２７９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項２８１】
前記ポリペプチドが、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
【表１５】
2021502375.tif 000386
請求項２６７に記載のポリペプチド。
【請求項２８２】
請求項１〜２８１のいずれか１項に記載のポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項２８３】
以下の方法であって：
●対象におけるβ−カテニンへのＢＣＬ９の結合を阻害する方法、および／または
●対象における古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を阻害する方法、および／または
●対象における制御性Ｔ細胞の生存期間を減少させる方法、および／または
●対象における腫瘍内のＶＥＧＦの発現を減少させる方法、および／または
●対象における腫瘍へのＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を増加させる方法、および／または
●対象における腫瘍へのＴヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞を増加させる方法、および／または
●対象における腫瘍内の樹状細胞を減少させる方法、および／または
●対象に投与されたときに少なくとも２時間超の半減期（Ｔ１／２）を有する方法、および／または
●対象における免疫反応に好ましい腫瘍微小環境を誘導する方法、および／または、
●対象における腫瘍成長を阻害する方法、および／または
●対象におけるがん幹細胞増殖を阻害する方法、および／または
●対象における腫瘍転移を阻害する方法、および／または
●対象におけるがんを治療する方法；
請求項１〜２８１のいずれか１項に記載のポリペプチドまたは請求項２８２に記載の医薬組成物の治療に有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２８４】
前記がんが、家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis、ＦＡＰ）、眼癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、口腔癌、良性腫瘍および悪性腫瘍、胃の癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、子宮体、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、腎癌、脳／ＣＮＳ癌、咽喉癌、多発性骨髄腫、皮膚黒色腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、基底細胞癌および扁平上皮癌、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、血管肉腫、血管内皮腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、口／咽頭癌、食道癌、喉頭癌、リンパ腫、神経線維腫症、結節性硬化症、血管腫、胃癌、卵巣癌、肝細胞癌、またはリンパ脈管新生である、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８５】
前記がんが結腸直腸癌である、請求項２８４に記載の方法。
【請求項２８６】
前記がんが胃癌である、請求項２８４に記載の方法。
【請求項２８７】
前記がんが卵巣癌である、請求項２８４に記載の方法。
【請求項２８８】
前記がんが肝細胞癌である、請求項２８４に記載の方法。
【請求項２８９】
前記がんが乳癌である、請求項２８４に記載の方法。
【請求項２９０】
前記がんが前立腺癌である、請求項２８４に記載の方法。
【請求項２９１】
前記がんが皮膚黒色腫である、請求項２８４に記載の方法。
【請求項２９２】
前記がんが肺癌である、請求項２８４に記載の方法。
【請求項２９３】
少なくとも１つの追加の薬剤を投与することをさらに含む、請求項２８４に記載の方法。
【請求項２９４】
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、チェックポイント阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、化学療法剤、およびＶＥＧＦＲ阻害剤からなる群から選択される、請求項２９３に記載の方法。
【請求項２９５】
前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項２９４に記載の方法。
【請求項２９６】
前記チェックポイント阻害剤が、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、およびＣＤ１３７からなる群から選択される刺激性チェックポイント分子を標的とする、請求項２９４に記載の方法。
【請求項２９７】
前記チェックポイント阻害剤が、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂリンパ球およびＴリンパ球のアテニュエーター（ＢＴＬＡ）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ−３）、ＶＩＳＴＡ（Ｃ１０ｏｒｆ５４）、およびＴ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制因子からなる群から選択される阻害性チェックポイント分子を標的とする、請求項２９４に記載の方法。
【請求項２９８】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、またはセツキシマブである、請求項２９４に記載の方法。
【請求項２９９】
前記ＶＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦＲ阻害剤が、パゾパニブ、ベバシズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、またはｚｉｖ−アフリベルセプトである、請求項２９４に記載の方法。
【請求項３００】
前記化学療法剤が、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドキソルビシン、ムスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ダカルバジン、ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、カペシタビン、フォリン酸、アクチノマイシン、全トランス型レチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、クロランブシル、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、またはオキサリプラチンである、請求項２９４に記載の方法。
【請求項３０１】
前記対象を放射線療法および／または化学療法に曝露することをさらに含む、請求項２８３に記載の方法。
【請求項３０２】
治療／阻害有効性をモニターするためおよび／または治療のための対象を選択するために、少なくとも１つのバイオマーカーを測定することをさらに含む、請求項２８３に記載の方法。
【請求項３０３】
前記バイオマーカーが、ＢＣＬ９、ＣＤ４４、Ａｘｉｎ２、ｃＭｙｃ、ＬＧＲ５、ＶＥＧＦＡ、Ｓｏｘ２、Ｏｃｔ４、Ｎａｎｏｇ、および／または活性β−カテニンのうちの１つ以上である、請求項３０２に記載の方法。
【請求項３０４】
ＣＤ４４、Ａｘｉｎ２、ｃＭｙｃ、ＬＧＲ５、ＶＥＧＦＡ、Ｓｏｘ２、Ｏｃｔ４、Ｎａｎｏｇ、および／もしくは活性β−カテニンの遺伝子発現レベルおよび／もしくはタンパク質レベルの低下が治療／阻害有効性を示し、かつ／または、ＣＤ４４、Ａｘｉｎ２、ｃＭｙｃ、ＬＧＲ５、ＶＥＧＦＡ、Ｓｏｘ２、Ｏｃｔ４、Ｎａｎｏｇ、および／もしくは活性β−カテニンの遺伝子発現レベルおよび／もしくはタンパク質レベルが上昇している場合に対象が治療のために選択される、請求項３０２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
この出願は、２０１７年１１月９日に出願された米国特許出願連続番号６２／５８３，８２０の優先権を主張し、その全ての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＢＣＬ９ペプチドに関し、特に、ＢＣＬ９ペプチド内のＨＤ２ドメインのバリアントに関する。
【背景技術】
【０００３】
β−カテニンは、細胞恒常性、ならびに胚形成、上皮細胞増殖、および臓器再生などのプロセスに非常に重要な多機能性タンパク質である。しかしながら、異常なβ−カテニンのシグナル伝達は、腫瘍の成長および発達を可能にし得る転写活性化の変化をもたらし得る。β−カテニンは、通常はリン酸化され、ａｘｉｎ複合体による分解の標的となるが、Ｗｎｔシグナル伝達経路の刺激がある場合、リン酸化されていないβ−カテニンが蓄積し得る。Ｗｎｔシグナル伝達経路が活性化された条件下では、β−カテニンはリンパ系エンハンサー因子／Ｔ細胞因子（ＬＥＦ／ＴＣＦ）に結合し、核に移行して、腫瘍発生に関与するｃ−ｍｙｃおよびＣＤ４４などのＷｎｔ標的遺伝子の転写を刺激する（Ｃｌｅｖｅｒｓ  ａｎｄ  Ｎｕｓｓｅ，Ｃｅｌｌ  １４９：１１９２−１２０５（２０１２）を参照されたい）。
【発明の概要】
【０００４】
一般的な一態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【表１】
2021502375.tif 000003
式中、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、ＮＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択され、
ポリペプチドは、６〜３０アミノ酸長を有する。
【０００５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、ＣＢＡである。
【０００６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、ＣｈａおよびＣｐａから選択される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、およびアリルＧｌｙから選択される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、およびＴｌｅから選択される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、４−ＦＰｈ、３，４−ｄｉＣｌＰｈ、およびＣｈａから選択される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱＲを含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、Ｉ（Ｎ−メチルＱ）Ｒを含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱ（Ｎ−メチルＲ）を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、（ＣＢＡ）ＱＲを含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱ（ホモＲ）を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、（Ｎ−メチルＩ）ＱＲを含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱＱ、ＩＱＥ、ＩＱ（ＮＭｅＡｒｇ）、（Ｎｌｅ）ＱＲ、ＩＱ（Ｎａｒ）、またはＩＱＣを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下を含む：
【表２】
2021502375.tif 000004
式中、
Ｘａａ１およびＸａａ２は、各々独立して、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
Ｘａａ９は、Ｑ、Ｅ、Ｎ−メチルＱ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、およびペプトイドＱから選択され、
Ｘａａ１０は、Ｔ、Ｎ−メチルＴ、およびＤＴｈｒから選択され、
Ｘａａ１１は、Ｒ、Ｎ−メチルＲ、Ｅ、Ｋ、ホモＲ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、ＬＱＴＬＲを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）ＴＬＲを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）ＴＬ（ホモＲ）を含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、Ｌ（ＮＭｅＧｌｎ）Ｔ（ＮＭｅＬｅｕ）Ｒを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）ＴＬ（Ｎ−メチルＲ）を含む。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、ＬＮ−メチルＱＴＬＲ、ＬＥＴＬＲ、（ＣＢＡ）ＱＴＬＲ、（ＣＢＡ）（Ｎ−メチルＱ）ＴＬＲ、ＬＱＴ（ＣＢＡ）Ｒ、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）（Ｎ−メチルＴ）ＬＲ、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）Ｔ（Ｃｈａ）Ｒ、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）Ｔ（α−メチルＬ）Ｒ、またはＬ（Ｎ−メチルＱ）（ＤＴｈｒ）ＬＲを含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下を含む：
【表３】
2021502375.tif 000005
式中、
Ｘａａ１２は、Ｈ、Ｎ−ＭｅＨｉｓ、Ｃｙｓ、Ｎ−ＭｅＣｙｓ、ホモＨｉｓ、およびＮＨｉｓから選択され、
Ｘａａ１３はＲ、Ｎ−メチルＲ、ホモＡｒｇ、Ｃｉｔ、Ｎａｒ、およびＰｈｅ（４−グアニジノ）から選択され、
Ｘａａ１４は、Ｅ、Ｑ、Ｎ−メチルＥ、Ｎ−メチルＱ、Ｎ−メチルＤ、およびＮＭｅＧｌｎから選択され、
Ｘａａ１５は、Ｒ、ホモＲ、およびＮ−メチルＲから選択される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、ＨＲＥＲを含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、ＨＲＱＲを含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、ＨＲ（Ｎ−メチルＥ）Ｒ、ＨＲ（Ｎ−メチルＥ）Ｒ、ＨＲ（Ｎ−メチルＱ）Ｒ、ＨＲ（Ｎ−メチルＤ）Ｒ、Ｈ（Ｎ−メチルＲ）ＱＲ、ＨＲＱ（ホモＲ）、ＨＲＱ（Ｎ−メチルＲ）、Ｈ（ホモＡｒｇ）ＱＲ、ＨＲＱ（ＮＭｅＡｒｇ）、ＨＲ（ＮＭｅＧｌｎ）Ｒ、（Ｎ−ＭｅＨｉｓ）ＲＱＲ、（Ｃｙｓ）ＲＱＲ、（ＮＭｅＣｙｓ）ＲＱＲ、（ホモＨｉｓ）ＲＱＲ、（ＮＨｉｓ）ＲＱＲ、Ｈ（Ｃｉｔ）（Ｎ−メチルＱ）Ｒ、Ｈ（Ｎａｒ）（Ｎ−メチルＱ）Ｒ、またはＨ（４−グアニジノ−Ｐｈｅ）（Ｎ−メチルＱ）Ｒを含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのＮ末端は、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、３−フェニルプロパノイル、２−シクロヘキシルアセチル、ジフェニルアセチル、３，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−（トリフルオロメチル）安息香酸、５−フェニル吉草酸、４−ビフェニル酢酸、ジメチル、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、およびパルミトイル−ＰＥＧ４から選択される部分で修飾されている。
【００２９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのＣ末端は、ＮＨ２、（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）、（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）ＮＨ２、ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＱＫ（ＰＥＧ４−パルミトイル）ＮＨ２、Ｋ（ＰＥＧ４−パルミトイル）ＮＨ２、ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＱＮＨ２、および１−（２−アミノエチル）−４−メチルピペラジンから選択される部分で修飾されている。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのＣ末端は、ＮＨ２で修飾されている。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのＣ末端は、（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）で修飾されている。
【００３２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのＮ末端はアセチルで修飾されており、ポリペプチドのＣ末端はＮＨ２で修飾されている。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下から選択される：
【表４】
2021502375.tif 000006
2021502375.tif 000007
2021502375.tif 000008
2021502375.tif 000009
2021502375.tif 000010
【００３４】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸は、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して以下から選択される：（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニン。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸中の１つのα置換基はメチルであり、α，α−二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
【化１】
2021502375.tif 000011
式中、一方の
【化２】
2021502375.tif 000012
は、炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化３】
2021502375.tif 000013
は、炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す。
【００３９】
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化４】
2021502375.tif 000014
【００４０】
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列
【表５】
2021502375.tif 000015
および以下から選択されるアミノ酸配列
【表６】
2021502375.tif 000016
式中、
Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ１６、およびＸａａ１０は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ１は、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
Ｘａａ９は、Ｑ、Ｎ−メチルＱ、Ｅ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、およびペプトイドＱから選択され、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択される、
を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供し、該ポリペプチドは、９〜３０アミノ酸長を有する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、ＬおよびＣｐａから選択される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は、Ｉである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ８はＱである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５は、Ｒである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９は、ＬＱ、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）、または（Ｃｐａ）（Ｎ−メチルＱ）を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱＲを含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つのＲを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つのＬを含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＣＢＡ、Ｃｐａ、およびＣｈａから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（２−Ｎａｌ）を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（β−Ａｌａ）を含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＨＲＱＲまたはＨＲＥＲを含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＬＲ、（Ｃｐａ）Ｒ、または（Ｃｈａ）Ｒを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）、（Ｃｐａ）（２−Ｎａｌ）、または（Ｃｈａ）（２−Ｎａｌ）を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下から選択される：
ＲＸａａ１６Ｌ（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ１０ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号８８）、
ＲＸａａ１６（Ｃｐａ）（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ１０（Ｃｐａ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（Ｃｐａ）（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号８９）、
ＨＲＱＲＸａａ１６ＬＱＸａａ１０ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９０）、
ＨＲＱＲＸａａ１６ＬＱＸａａ１０（Ｃｐａ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（Ｃｐａ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９１）、
ＨＲＱＲＸａａ１６ＬＱＸａａ１０（Ｃｈａ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（Ｃｈａ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９２）、および
ＬＥＨＲＥＲＸａａ１６ＬＱＸａａ１０ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（配列番号９３）。
【００５７】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸は、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ１０、およびＸａａ１６は各々独立して以下から選択される：（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニン。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ１０、およびＸａａ１６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、
α，α−二置換アミノＸａａ３酸中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第１の炭化水素リンカーであり、α，α−二置換アミノＸａａ６中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第１の炭化水素リンカーであり、
α，α−二置換アミノＸａａ１０酸中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第２の炭化水素リンカーであり、α，α−二置換アミノＸａａ１６中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第２の炭化水素リンカーである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、第１の炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
【化５】
2021502375.tif 000017
式中、一方の
【化６】
2021502375.tif 000018
は、炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化７】
2021502375.tif 000019
は、炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示し、
第２の炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
【化８】
2021502375.tif 000020
式中、一方の
【化９】
2021502375.tif 000021
は、第２の炭化水素リンカーのＸａａ１０のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１０】
2021502375.tif 000022
は、第２の炭化水素リンカーのＸａａ１６のα炭素原子への結合点を示す。
【００６２】
いくつかの実施形態では、第１の炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有し、
【化１１】
2021502375.tif 000023
第２の炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化１２】
2021502375.tif 000024
【００６３】
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列
【表７】
2021502375.tif 000025
および以下から選択されるアミノ酸配列
【表８】
2021502375.tif 000026
式中、
Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ９、およびＸａａ１４は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ１５は、Ｒ、ホモＲ、およびＮ−メチルＲから選択され、
Ｘａａ１６は、ＳおよびＴから選択され、
Ｘａａ１は、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択される、
を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供し、該ポリペプチドは、９〜３０アミノ酸長を有する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１５は、Ｒである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１６は、Ｓである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、Ｌである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１は、ＲＳＬを含む。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は、Ｉである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は、Ｑである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５は、Ｒである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱＲを含む。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９およびアミノ酸配列Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つのＲを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９およびアミノ酸配列Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（２−Ｎａｌ）を含む。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９およびアミノ酸配列Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＨＲを含む。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９およびアミノ酸配列Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＴＬＲを含む。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９およびアミノ酸配列Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）または（４−ＣｌＰｈ）（２−Ｎａｌ）を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下から選択される：
ＨＲＸａａ１４ＲＳＬＸａａ９ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９４）、
ＨＲＸａａ１４ＲＳＬＸａａ９ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９５）、
ＨＲＸａａ１４ＲＳＬＸａａ９ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（４−ＣｌＰｈ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９６）、および
ＨＲＸａａ１４ＲＳＬＸａａ９ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（４−Ｃｌ−Ｐｈ）（２−Ｎａｌ）（配列番号１９８）、
式中、配列番号９５および配列番号９６のＮ末端は、パルミトイル−ＰＥＧ４で修飾されている。
【００７８】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸は、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ９、およびＸａａ１４は各々独立して以下から選択される：（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニン。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ９、およびＸａａ１４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、
α，α−二置換アミノＸａａ３酸中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第１の炭化水素リンカーであり、α，α−二置換アミノ酸Ｘａａ６中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第１の炭化水素リンカーであり、
α，α−二置換アミノＸａａ９酸中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第２の炭化水素リンカーであり、α，α−二置換アミノ酸Ｘａａ１４中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第２の炭化水素リンカーである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、第１の炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
【化１３】
2021502375.tif 000027
式中、一方の
【化１４】
2021502375.tif 000028
は、炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１５】
2021502375.tif 000029
は、炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示し、
第２の炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
【化１６】
2021502375.tif 000030
式中、一方の
【化１７】
2021502375.tif 000031
は、第２の炭化水素リンカーのＸａａ９のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１８】
2021502375.tif 000032
は、第２の炭化水素リンカーのＸａａ１４のα炭素原子への結合点を示す。
【００８３】
いくつかの実施形態では、第１の炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有し、
【化１９】
2021502375.tif 000033
第２の炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化２０】
2021502375.tif 000034
【００８４】
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【表９】
2021502375.tif 000035
Ｘａａ１０およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ２は、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
Ｘａａ１１は、Ｒ、Ｎ−メチルＲ、Ｅ、Ｋ、ホモＲ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ３は、ＤおよびＮｌｅから選択され、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、ＮメチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
ポリペプチドは、８〜３０アミノ酸長を有する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、Ｌである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｒである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３は、Ｄである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は、Ｉである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は、Ｑである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５は、Ｒである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＬＲＤＩＱＲを含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つのＬを含む。
【００９３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（２−Ｎａｌ）を含む。
【００９４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（β−Ａｌａ）を含む。
【００９５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＬＱを含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、Ｌ（２−Ｎａｌ）を含む。
【００９７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（β−Ａｌａ）を含む。
【００９８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＨＲＥＲＳまたはＨＲＱＲＳを含む。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下のものである：
ＬＱＸａａ１０ＬＲＤＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号９７）
【０１００】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸は、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ６およびＸａａ１０は各々独立して以下から選択される：（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニン。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ６およびＸａａ１０は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸中の１つのα置換基はメチルであり、α，α−二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
【化２１】
2021502375.tif 000036
式中、一方の
【化２２】
2021502375.tif 000037
は、炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化２３】
2021502375.tif 000038
は、炭化水素リンカーのＸａａ１０のα炭素原子への結合点を示す。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化２４】
2021502375.tif 000039
【０１０６】
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ＳＸａａ１ＱＴＸａａ２ＲＸａａ３Ｘａａ４ＱＸａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７（２−Ｎａｌ）（配列番号１）、
式中、
Ｘａａ１およびＸａａ２は、各々独立して、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、ＣＢＡ、（Ｄ−Ｌ）、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択され、
ポリペプチドは、１３〜３０アミノ酸長を有する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、
Ｘａａ１およびＸａａ２は各々独立してＬまたはＡであり、
Ｘａａ４は、ＩまたはＡであり、
Ｘａａ５は、ＲまたはＡであり、
Ｘａａ７はＬ、Ａ、またはＣＢＡである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、Ｌである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、Ａである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１はＬであり、Ｘａａ２はＡである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、Ｃｈａである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、Ｃｐａである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４はＩであり、Ｘａａ５はＲである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４はＩであり、Ｘａａ５はＡである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４はＡであり、Ｘａａ５はＲである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ｌである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ａである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、ＣＢＡである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号１は以下から選択される：
ＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２）、および
ＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号３）。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列ＲＥＲを含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列ＱＥＲを含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、１３〜２０アミノ酸長を有する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号１に加えて、Ｑ、Ｌ、Ｅ、Ｈ、およびＲから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
ＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号４）、
ＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号５）、
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号６）、
ＥＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号７）、
ＱＬＥＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号８）、
ＥＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９）、
ＱＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０）、
ＨＱＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１１）、
ＥＨＱＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１２）、
ＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号１３）、および
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号１４）。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸は、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して以下から選択される：（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニン。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸中の１つのα置換基はメチルであり、α，α−二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
【化２５】
2021502375.tif 000040
式中、一方の
【化２６】
2021502375.tif 000041
は、炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化２７】
2021502375.tif 000042
は、炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化２８】
2021502375.tif 000043
【０１３２】
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｘａａ１ＱＴＸａａ２ＲＸａａ３Ｘａａ４ＱＸａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７（２−Ｎａｌ）（配列番号１５）、
式中、
Ｘａａ１およびＸａａ２は各々独立して、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙであり、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択され、
ポリペプチドは少なくとも１つのＡを含み、
ポリペプチドは、１２〜３０アミノ酸長を有する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、
Ｘａａ１およびＸａａ２は各々独立して、ＬまたはＡであり、
Ｘａａ４は、ＩまたはＡであり、
Ｘａａ５は、ＲまたはＡであり、
Ｘａａ７はＬ、Ａ、またはＣＢＡである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ４、Ｘａａ５、およびＸａａ７のうちの少なくとも１つは、Ａである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、Ａである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１はＬであり、Ｘａａ２はＡである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、Ｌである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２およびＸａａ４は各々、Ａである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２はＬであり、Ｘａａ４はＡである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２はＬであり、Ｘａａ４はＩである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２はＡであり、Ｘａａ４はＩである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４はＩであり、Ｘａａ７はＡである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＲであり、Ｘａａ７はＬである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＲであり、Ｘａａ７はＡである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＡであり、Ｘａａ７はＬである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＲであり、Ｘａａ７はＣＢＡである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＡであり、Ｘａａ７はＣＢＡである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号１５は以下から選択される：
ＡＱＴＡＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１６）、
ＬＱＴＡＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１７）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ａ（２−Ｎａｌ）（配列番号１８）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１９）、および
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号２０）。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列ＥＲＳを含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）を含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列ＡＡを含む。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、１２〜２０アミノ酸長を有する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号１５に加えて、Ｑ、Ｌ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、およびＳから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
ＡＱＴＡＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２１）、
ＬＱＴＡＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２２）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ａ（２−Ｎａｌ）（配列番号２３）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２４）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号２５）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号２６）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）ＡＡ（配列番号２７）、
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２８）、
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号２９）、
ＬＱＴＡＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号７５）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号７６）、および
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ａ（２−Ｎａｌ）（配列番号７７）。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
ＡＱＴＡＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２１）、
ＬＱＴＡＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２２）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ａ（２−Ｎａｌ）（配列番号２３）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２４）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号２５）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号２６）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）ＡＡ（配列番号２７）、
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２８）、および
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号２９）。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸は、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して以下から選択される：（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニン。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸中の１つのα置換基はメチルであり、α，α−二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
【化２９】
2021502375.tif 000044
式中、一方の
【化３０】
2021502375.tif 000045
は、炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化３１】
2021502375.tif 000046
は、炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有する。
【化３２】
2021502375.tif 000047
【０１６２】
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｘａａ１ＱＴＸａａ２ＲＸａａ３Ｘａａ４ＱＸａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７（２−Ｎａｌ）（配列番号３０）、
式中、
Ｘａａ１およびＸａａ２は各々独立して、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙであり、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択され、
ポリペプチドは、１３〜２２アミノ酸長を有する。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、
Ｘａａ１およびＸａａ２は各々独立して、ＬまたはＡであり、
Ｘａａ４は、ＩまたはＡであり、
Ｘａａ５は、ＲまたはＡであり、
Ｘａａ７はＬ、Ａ、またはＣＢＡである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、Ｌである。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４はＩであり、Ｘａａ５はＲである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ｌである。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号３０は、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号３１）である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３０に加えて、Ｐ、Ｄ、およびβ−Ａｌａから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３０に加えて、Ｑ、Ｌ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、およびＳから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）ＰＤ（配列番号３２）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）Ｐ（配列番号３３）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号３４）、および
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号３４ａ）、
式中、配列番号３４ａのＣ末端は、ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＱＫ（ＰＥＧ４−パルミトイル）ＮＨ２で修飾されている。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）ＰＤ（配列番号３２）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）Ｐ（配列番号３３）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号３４）。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸は、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して以下から選択される：（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニン。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸中の１つのα置換基はメチルであり、α，α−二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
【化３３】
2021502375.tif 000048
式中、一方の
【化３４】
2021502375.tif 000049
は、炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化３５】
2021502375.tif 000050
は、炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化３６】
2021502375.tif 000051
【０１７８】
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｘａａ１ＴＸａａ２ＲＸａａ３（配列番号３５）、
式中、
Ｘａａ１およびＸａａ３は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ２は、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
ポリペプチドは少なくとも１つの２−Ｎａｌを含み、
ポリペプチドは、６〜３０アミノ酸長を有する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、
Ｘａａ２はＬまたはＡである。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、Ｌである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、Ｑ、Ｌ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｓ、Ｍ、およびＲから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、少なくとも２つのＲを含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、３つのＲを含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、少なくとも２つのＥを含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、少なくとも２つのＬを含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、３つのＬを含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、少なくとも２つのＱを含む。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、Ｈ、Ｓ、Ｉ、およびＭから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列ＩＱＲを含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列ＭＬ（２−Ｎａｌ）を含む。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列（２−Ａｂｕ）Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）を含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列ＲＥＲＳＬを含む。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列ＱＬＥＨを含む。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下から選択される：
ＱＬＥＨＲＥＲＳＬＸａａ１ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＭＬ（２−Ｎａｌ）（配列番号３６）、および
ＱＬＥＨＲＥＲＳＬＸａａ１ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲ（２−Ａｂｕ）Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号７８）。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、
ＱＬＥＨＲＥＲＳＬＸａａ１ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＭＬ（２−Ｎａｌ）（配列番号３６）である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸は、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ３は各々独立して以下から選択される：（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニン。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ３は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸中の１つのα置換基はメチルであり、α，α−二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
【０２００】
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
【化３７】
2021502375.tif 000052
式中、一方の
【化３８】
2021502375.tif 000053
は、炭化水素リンカーのＸａａ１のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化３９】
2021502375.tif 000054
は、炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示す。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化４０】
2021502375.tif 000055
【０２０２】
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下から選択されるアミノ酸配列：
Ｘａａ１ＳＬＱＸａａ２（配列番号３７ａ）および
Ｘａａ１Ｓ（Ｃｈａ）（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ２（配列番号３７ｂ）、
ならびに以下から選択されるアミノ酸配列：
Ｘａａ３ＩＱＲＸａａ４（配列番号３８ａ）および
Ｘａａ３ＩＱＱＸａａ４（配列番号３８ｂ）、
を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、およびＸａａ４が各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
ポリペプチドは、１０〜３０アミノ酸長を有する。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列：
Ｘａａ１ＳＬＱＸａａ２（配列番号３７）、および
アミノ酸配列：
Ｘａａ３ＩＱＲＸａａ４（配列番号３８）を含む。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも１つの２−Ｎａｌを含む。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも１つのＣＢＡを含む。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３７ａまたはアミノ酸配列配列番号３７ｂ、およびアミノ酸配列配列番号３８ａまたはアミノ酸配列配列番号３８ｂに加えて、Ｌ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｑ、ＣＢＡ、Ｎ−メチルＱ、Ｎ−メチルＥ、Ｎ−メチルＲ、Ｎ−メチルＤ、Ｎ−メチルＴ、Ｎ−メチルＩ、Ｃｐａ、Ｃｈａ、Ｎ−ＭｅＨｉｓ、Ｎ−ＭｅＣｙｓ、ホモＨｉｓ、ＮＨｉｓ、ホモＲ、Ｃｉｔ、Ｎａｒ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、ＮＭｅＧｌｎ、Ｎｌｅ、２−Ａｂｕ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、３，４−ｄｉＣｌＰｈ、４−ＦＰｈ、ＮｐｔＧｌｙ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、α−メチルＬ、アリルＧｌｙ、Ａｌｇ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、ペプトイドＱ、ＤＴｈｒ、およびＮＭｅＬｅｕから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３７ａまたはアミノ酸配列配列番号３７ｂ、およびアミノ酸配列配列番号３８ａまたはアミノ酸配列配列番号３８ｂに加えて、Ｌ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｑ、Ｎ−メチルＥ、ＣＢＡ、Ｎ−メチルＱ、Ｃｈａ、およびＮ−メチルＲから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３７およびアミノ酸配列配列番号３８に加えて、Ｌ、Ｅ、およびＲから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列ＲＥを含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列ＬＲを含む。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｌ（２−Ｎａｌ）を含む。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）を含む。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、ＨＲＥ、ＨＲ（Ｎ−メチルＥ）、ＨＲ（Ｎ−メチルＱ）、ＨＲＱ、ＬＲ、Ｌ（Ｎ−メチルＲ）、（Ｃｈａ）Ｒ、Ｌ（２−Ｎａｌ）、および（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）から選択されるアミノ酸配列を含む。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも１つのβ−Ａｌａを含む。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、１０〜２０アミノ酸長を有する。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
ＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号３９）、
ＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号４０）、
ＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号７９）、
ＨＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８２）、
ＨＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＱＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８３）、
ＨＲ（Ｎ−メチルＥ）Ｘａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８４）、
ＨＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２Ｌ（Ｎ−メチルＲ）Ｘａａ３ＩＱＲＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８５）、
ＨＲ（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ１Ｓ（Ｃｈａ）（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ２（Ｃｈａ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４（Ｃｈａ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８６）、および
ＨＲＱＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８７）。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
ＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号３９）、
ＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号４０）。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸は、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、およびＸａａ４は各々独立して以下から選択される：（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニン。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸Ｘａａ１中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第１の炭化水素リンカーであり、α，α−二置換アミノ酸Ｘａａ２中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第１の炭化水素リンカーである。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、第１の炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
【化４１】
2021502375.tif 000056
式中、一方の
【化４２】
2021502375.tif 000057
は、第１の炭化水素リンカーのＸａａ１のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化４３】
2021502375.tif 000058
は、第１の炭化水素リンカーのＸａａ２のα炭素原子への結合点を示す。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、第１の炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化４４】
2021502375.tif 000059
【０２２５】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸Ｘａａ３中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第２の炭化水素リンカーであり、α，α−二置換アミノ酸Ｘａａ４中の一方のα置換基はメチルであり、他方のα置換基は第２の炭化水素リンカーである。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、第２の炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
【化４５】
2021502375.tif 000060
式中、一方の
【化４６】
2021502375.tif 000061
は、第２の炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化４７】
2021502375.tif 000062
は、第２の炭化水素リンカーのＸａａ４のα炭素原子への結合点を示す。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、第２の炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化４８】
2021502375.tif 000063
【０２２８】
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列配列番号３７を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【表１０】
2021502375.tif 000064
式中、
Ｘａａ１５およびＸａａ１０は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
ポリペプチドは少なくとも２つのＮｌｅを含み、
ポリペプチドは、７〜３０アミノ酸長を有する。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３７に加えて、Ｌ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｑ、Ｉ、ＣＢＡ、Ｎ−メチルＱ、Ｎ−メチルＥ、Ｎ−メチルＲ、Ｎ−メチルＤ、Ｎ−メチルＴ、Ｎ−メチルＩ、Ｃｐａ、Ｃｈａ、Ｎ−ＭｅＨｉｓ、Ｎ−ＭｅＣｙｓ、ホモＨｉｓ、ＮＨｉｓ、ホモＲ、Ｃｉｔ、Ｎａｒ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、ＮＭｅＧｌｎ、Ｎｌｅ、２−Ａｂｕ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、３，４−ｄｉＣｌＰｈ、４−ＦＰｈ、ＮｐｔＧｌｙ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、α−メチルＬ、アリルＧｌｙ、Ａｌｇ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、ペプトイドＱ、ＤＴｈｒ、およびＮＭｅＬｅｕから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３７に加えて、以下から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む：Ｈ、Ｒ、Ｅ、Ｓ、Ｌ、Ｑ、Ｉ、ＣＢＡ、および（２−Ｎａｌ）。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドはＩＱＲを含む。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、（Ｎｌｅ）ＩＱＲ（Ｎｌｅ）を含む。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＨＲＥおよびＬＲを含む。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｌ（２−Ｎａｌ）を含む。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）を含む。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下から選択される：
ＨＲＥＸａａ１５ＳＬＱＸａａ１０ＬＲ（Ｎｌｅ）ＩＱＲ（Ｎｌｅ）Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号８０）、および
ＨＲＥＸａａ１５ＳＬＱＸａａ１０ＬＲ（Ｎｌｅ）ＩＱＲ（Ｎｌｅ）（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８１）。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸は、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１５およびＸａａ１０は各々独立して以下から選択される：（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニン。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１５およびＸａａ１０は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸中の１つのα置換基はメチルであり、α，α−二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
【化４９】
2021502375.tif 000065
式中、一方の
【化５０】
2021502375.tif 000066
は、炭化水素リンカーのＸａａ１５のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化５１】
2021502375.tif 000067
は、炭化水素リンカーのＸａａ１０のα炭素原子への結合点を示す。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化５２】
2021502375.tif 000068
【０２４３】
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【表１１】
2021502375.tif 000069
式中、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、ＮＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択され、
Ｘａａ１１は、Ｒ、Ｎ−メチルＲ、Ｅ、Ｋ、ホモＲ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、式中
Ｘａａ１１およびＸａａ５のうちの少なくとも１つがＥまたはＫを含み、
ポリペプチドは、８〜３０アミノ酸長を有する。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＥであり、Ｘａａ５はＲである。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＲであり、Ｘａａ５はＥである。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＫであり、Ｘａａ５はＲである。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＲであり、Ｘａａ５はＫである。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｌ（２−Ｎａｌ）を含む。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドはＩＱＲ、ＩＱＥ、またはＩＱＫを含む。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＬＱＴＬＥ、ＬＱＴＬＲ、またはＬＱＲＬＫを含む。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、以下から選択される：
ＬＱＴＬＥＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号９８）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＥＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号９９）、
ＬＱＴＬＫＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１００）、および
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＫＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０１）。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸は、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して以下から選択される：（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニン。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸中の１つのα置換基はメチルであり、α，α−二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
【化５３】
2021502375.tif 000070
式中、一方の
【化５４】
2021502375.tif 000071
は、炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化５５】
2021502375.tif 000072
は、炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化５６】
2021502375.tif 000073
【０２５８】
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【表１２】
2021502375.tif 000074
式中、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、ＮＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択され、式中、
ポリペプチドは少なくとも１つの（Ｄ−Ｉ）または（Ｄ−Ｌ）を含み、
ポリペプチドは、７〜３０アミノ酸長を有する。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は、（Ｄ−Ｉ）である。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、（Ｄ−Ｌ）である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは（Ｄ−Ｌ）ＱＴＩＲを含む。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドはＬＱＴ（Ｄ−Ｌ）Ｒを含む。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下から選択される：
（Ｄ−Ｌ）ＱＴＩＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０２）、
ＬＱＴ（Ｄ−Ｌ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０３）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３（Ｄ−Ｉ）ＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０４）、および
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（Ｄ−Ｌ）（２−Ｎａｌ）（配列番号１０５）。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸は、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して以下から選択される：（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニン、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニン、および（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニン。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸中の１つのα置換基はメチルであり、α，α−二置換アミノ酸中の他のα置換基は炭化水素リンカーである。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
【化５７】
2021502375.tif 000075
式中、一方の
【化５８】
2021502375.tif 000076
は、炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化５９】
2021502375.tif 000077
は、炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化６０】
2021502375.tif 000078
【０２７０】
さらに別の一般的な態様では、本開示は、６〜３０アミノ酸長を有するポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を提供し、ポリペプチドは、ヒトＢ細胞ＣＬＬ／リンパ腫９（ＢＣＬ９）の野生型ＨＤ２ドメインの対応するフラグメントと少なくとも６０％の相同性を有し、ポリペプチドは、少なくとも１つのα−一置換非天然アミノ酸を含む。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、ヒトＢ細胞ＣＬＬ／リンパ腫９（ＢＣＬ９）の野生型ＨＤ２ドメインのフラグメントは、ＢＣＬ９内の３５５位と３７７位との間の任意のフラグメントである。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、α−一置換非天然アミノ酸は、Ｎｌｅ、β−Ａｌａ、２−Ｎａｌ、β−Ｌ、およびＣＢＡから選択される。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも１つの２−Ｎａｌを含む。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも１つのＣＢＡを含む。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも１つのＮｌｅを含む。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、２つのＮｌｅを含む。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも１つのβ−Ｌを含む。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも１つのβ−Ａｌａを含む。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、２つのβ−Ａｌａを含む。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列を含む：
ＤＩＱＲＭＬ（２−Ｎａｌ）（配列番号４１）、
（Ｎｌｅ）ＩＱＲ（Ｎｌｅ）Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号４２）、
（Ｎｌｅ）ＩＱＲ（Ｎｌｅ）（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号４３）、
（Ｎｌｅ）ＩＱＡ（Ｎｌｅ）Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号４４）、
（Ｎｌｅ）ＩＱＡ（Ｎｌｅ）（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号４５）、
（Ｎｌｅ）ＴＬＲ（Ｎｌｅ）（配列番号４６）、
ＱＴＬＲ（Ｎｌｅ）（配列番号４７）、および
ＱＴ（β−Ｌ）Ｒ（Ｎｌｅ）（配列番号４８）。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列ＲＳＬを含む。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＨＲＥおよびＨＱＥから選択されるアミノ酸配列を含む。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列ＱＬＥを含む。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
【表１３】
2021502375.tif 000079
【０２８５】
さらに別の一般的な態様では、本開示は、本明細書に開示されるポリペプチドのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物を提供する。
【０２８６】
さらに別の一般的な態様では、本開示は、以下の方法であって：
●対象におけるβ−カテニンへのＢＣＬ９の結合を阻害する方法、および／または
●対象における古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を阻害する方法、および／または
●対象における制御性Ｔ細胞の生存期間を減少させる方法、および／または
●対象における腫瘍内のＶＥＧＦの発現を減少させる方法、および／または
●対象における腫瘍へのＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を増加させる方法、および／または
●対象における腫瘍へのＴヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞を増加させる方法、および／または
●対象における腫瘍内の樹状細胞を減少させる方法、および／または
●対象に投与されたときに少なくとも２時間超の半減期（Ｔ１／２）を有する方法、および／または
●対象における免疫反応に好ましい腫瘍微小環境を誘導する方法、および／または、
●対象における腫瘍成長を阻害する方法、および／または
●対象におけるがん幹細胞増殖を阻害する方法、および／または
●対象における腫瘍転移を阻害する方法、および／または
●対象におけるがんを治療する方法；
治療有効量の本明細書に開示されるポリペプチドのいずれか１つ、またはポリペプチドのいずれか１つを含む薬学的組成物の治療に有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、がんは、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、眼癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、口腔癌、良性腫瘍および悪性腫瘍、胃の癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、子宮体、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、腎癌、脳／ＣＮＳ癌、咽喉癌、多発性骨髄腫、皮膚黒色腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、基底細胞癌および扁平上皮癌、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、血管肉腫、血管内皮腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、口／咽頭癌、食道癌、喉頭癌、リンパ腫、神経線維腫症、結節性硬化症、血管腫、胃癌、卵巣癌、肝細胞癌、またはリンパ脈管新生である。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、がんは、胃癌である。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、がんは、卵巣癌である。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、がんは、肝細胞癌である。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、がんは、乳癌である。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌である。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、がんは、皮膚黒色腫である。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、がんは、肺癌である。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つの追加の治療薬を対象に投与することをさらに含む。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤は、チェックポイント阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、化学療法剤、およびＶＥＧＦＲ阻害剤からなる群から選択される。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ４抗体である。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、およびＣＤ１３７からなる群から選択される刺激性チェックポイント分子を標的とする。
【０３００】
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂリンパ球およびＴリンパ球のアテニュエーター（ＢＴＬＡ）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ−３）、ＶＩＳＴＡ（Ｃ１０ｏｒｆ５４）、およびＴ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制因子からなる群から選択される阻害性チェックポイント分子を標的とする。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、またはセツキシマブである。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦＲ阻害剤は、パゾパニブ、ベバシズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、またはｚｉｖ−アフリベルセプトである。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドキソルビシン、ムスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ダカルバジン、ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、カペシタビン、フォリン酸、アクチノマイシン、全トランス型レチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、クロランブシル、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、またはオキサリプラチンである。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、方法は、対象を放射線療法および／または化学療法に曝露させることをさらに含む。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、方法は、治療／阻害有効性をモニターするため、および／または治療のための対象を選択するために、少なくとも１つのバイオマーカーを測定することをさらに含む。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＢＣＬ９、ＣＤ４４、Ａｘｉｎ２、ｃＭｙｃ、ＬＧＲ５、ＶＥＧＦＡ、Ｓｏｘ２、Ｏｃｔ４、Ｎａｎｏｇ、および／または活性β−カテニンのうちの１つ以上である。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４４、Ａｘｉｎ２、ｃＭｙｃ、ＬＧＲ５、ＶＥＧＦＡ、Ｓｏｘ２、Ｏｃｔ４、Ｎａｎｏｇ、および／もしくは活性β−カテニンの遺伝子発現レベルおよび／もしくはタンパク質レベルの低下が治療／阻害有効性を示し、かつ／または、ＣＤ４４、Ａｘｉｎ２、ｃＭｙｃ、ＬＧＲ５、ＶＥＧＦＡ、Ｓｏｘ２、Ｏｃｔ４、Ｎａｎｏｇ、および／もしくは活性β−カテニンの遺伝子発現レベルおよび／もしくはタンパク質レベルが上昇している場合に対象が治療のために選択される。
【０３０８】
別途定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語は、本出願の所属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。方法および材料が本出願における使用のために本明細書に記載されている；当該技術分野で公知の他の適切な方法および材料を使用することもできる。物質、方法、および例は、例示にすぎず、限定を意図しない。本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、および他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優位となるであろう。
【０３０９】
他の特徴および本出願の利点は、以下の発明を実施するための形態、および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０３１０】
【図１】ステープルペプチドまたは配列番号１４７のβ−カテニン結合を評価するためのｂｉａｃｏｒｅアッセイを示す。
【図２】ステープルペプチド配列番号７９の薬物動態プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【０３１１】
ＢＣＬ−９、β−カテニン、およびＷｎｔシグナル伝達
Ｗｎｔシグナル伝達の異常活性化は様々な癌に関与しているが、これは、腫瘍が増殖および生存のためにＷｎｔシグナル伝達に依存するようになる場合があるためである（例えば、Ｇｒｏｓｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ．１０９（４４）：１７９４２−１７９４７（２０１２）を参照されたい）。散発性大腸癌の全症例のうち最大９０％が、Ｗｎｔシグナル伝達の恒常的活性化と関連している。
【０３１２】
β−カテニンは、腫瘍の成長および発達を可能にし得る転写活性化の変化をもたらすＷｎｔシグナル伝達を刺激するタンパク質−タンパク質の相互作用に関与し得るタンパク質である。β−カテニンは、通常はリン酸化され、Ａｘｉｎ複合体による分解の標的となる。Ｗｎｔシグナル伝達経路の刺激がある場合、リン酸化されていないβ−カテニンが蓄積し、リンパ系エンハンサー因子／Ｔ細胞因子（ＬＥＦ／ＴＣＦ）に結合し、核に移行して、Ｗｎｔ標的遺伝子の転写を刺激する（例えば、Ｔｈａｋｕｒ  ａｎｄ  Ｍｉｓｈｒａ，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  １７（４）：４４９−４５６（２０１３）を参照されたい）。Ｗｎｔ標的遺伝子としては、腫瘍モデルにおいて上方制御されている遺伝子であるｃ−ｍｙｃおよびＣＤ４４が挙げられる。ＢＣＬ９は、哺乳動物細胞において効率的なβ−カテニン媒介性転写に必要とされるタンパク質である（例えば、ｄｅ  ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  ８：１９９（２００８）を参照されたい）。
【０３１３】
「古典的」Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達は、細胞表面受容体のＦｒｉｚｚｌｅｄファミリーに結合するＷｎｔリガンドによって活性化される経路であり、細胞表面受容体は次いで、β−カテニンの発現および細胞内局在化を制御する。Ｗｎｔリガンドの非存在下において、β−カテニンは、大腸ポリポーシス（ＡＰＣ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）、カゼインキナーゼ１（ＣＫ１）、およびＡｘｉｎから構成された破壊複合体（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ）内でリン酸化およびユビキチン化され、プロテアソーム依存様式における分解の標的とされる。Ｗｎｔリガンドの存在下では、この複合体におけるβ−カテニンのユビキチン化が抑制され、リン酸化β−カテニンを飽和させ、これは次いで安定化して核に移行する。核内で、リン酸化β−カテニンは、リンパ系エンハンサー因子／３（ＬＥＦ／ＴＣＦ）などの核Ｔ細胞因子（ＴＣＦ）転写因子を動員して、細胞の増殖、遊走、および生存を促進するｃ−Ｍｙｃ２８およびサイクリンＤを含む遺伝子の発現を誘導する。
【０３１４】
ＢＣＬ９およびその相同体であるＢ細胞リンパ腫９様（Ｂ９Ｌ）を含むいくつかの分子は、Ｗｎｔ／β−カテニン転写のためのコアクチベーターであることが示されている。ＴＣＦ、β−カテニン、およびＢＣＬ９（またはＢ９Ｌ）からなる複合体の形成は、β−カテニン依存性Ｗｎｔ転写活性を向上させる。正常細胞においては、この転写経路は、Ｗｎｔリガンドがそれらの受容体から離れると遮断される。しかしながら、ＡＰＣおよびＡｘｉｎにおける様々な機能欠損変異、ならびにβ−カテニン自体における活性化変異は、β−カテニンが破壊複合体を回避し、核内に蓄積することを可能にする。このような不適切なβ−カテニンの残留は、肝細胞、乳房、結腸直腸、および血液の悪性腫瘍、例えば多発性骨髄腫を含む、幅広い一般的なヒト上皮癌の発癌を促進する。加えて、活性なβ−カテニンシグナル伝達は、Ｔ細胞、特にＣＤ８＋Ｔ細胞の排除をもたらし、これは、治療抵抗性および患者の生存期間の短縮につながる。したがって、β−カテニン（β−ｃａｔ）を標的とすることによるＷｎｔシグナル伝達の遮断は、腫瘍の開始と転移との両方を防止する可能性のある強力なＣＲＣ治療法を提示し得る。例えば、Ｓｐｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ５２３：２３１−２３５（２０１５）を参照されたい。
【０３１５】
他の転写因子と同様に、選択的な非毒性β−カテニン阻害剤の開発、およびそれらの臨床への移行は、β−カテニンがそのタンパク質パートナーの大部分と同じ結合表面を介して相互作用することから、相当な難題であることが証明されている。したがって、この共通の結合表面を標的とするＷｎｔ経路阻害剤は、動物試験および臨床治験において著しい有害作用を呈している。臨床治験においてβ−カテニンを標的とする薬物は、ＰＲＩ−７２４（Ｅｉｓａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；第ＩＩ相）、ＬＧＫ９７４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；第Ｉ相）、ならびにＯＭＰ−５４Ｆ２８およびＯＭＰ−１８Ｒ５（ＯｎｃｏＭｅｄ／Ｂａｙｅｒ；第Ｉ相）を含め少数しか存在しない。加えて、β−ｃａｔの小分子およびペプチド阻害剤によるＬＥＦ／ＴＣＦ相互作用の妨害は、おそらく正常な造血性および腸管の幹細胞における恒常性Ｗｎｔシグナル伝達の妨害の結果である、処置マウスの重度の骨髄低形成、貧血、および全身性消耗を含む深刻な副作用を及ぼし得る。そのような治療的な制限は、β−カテニンとＴＣＦおよびβ−カテニンとＥ−カドヘリンの相互作用の妨害に由来し得、これは上皮組織の完全性に影響を及ぼし得る。さらに、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体を標的とする生物学的薬剤（ＯＭＰ−５４Ｆ２８およびＯＭＰ−１８Ｒ５）は、臨床治験中に著しい骨髄毒性を示している。ＷｎｔリガンドはＷｎｔ／β−ｃａｔ活性化に必須であるが、癌細胞におけるＡＰＣおよびβ−カテニンの変異は、Ｗｎｔリガンドの活性化なしに下流転写を誘導し得るため、Ｗｎｔ分泌を遮断しても、ＡＰＣおよびβ−カテニンの変異により誘導された下流遺伝子転写に起因して、内因的な発癌性Ｗｎｔ活性を阻害することができない。ＬＧＫ９７４は、ある特定のバイオマーカーによって特定されるように、小さな患者集団しか標的としない。小分子阻害剤であるＰＲＩ−７２４は、毎日の注入を用いた第ＩＩ相治験下にあるが、１週間に１回より多くの静脈内（ＩＶ）投薬は、臨床開発には望ましくなく支持されない特徴を呈する。
【０３１６】
従来、Ｗｎｔシグナル伝達経路は、Ｗｎｔがβ−カテニン依存様式により様々な転写標的遺伝子を制御する古典的Ｗｎｔシグナル伝達経路、Ｗｎｔがβ−カテニンから独立して機能し得る平面細胞極性に主に関与する非古典的Ｗｎｔシグナル伝達経路、および細胞内カルシウムレベルを制御する非古典的Ｗｎｔ／カルシウム経路という、３つの異なる種類のシグナル伝達を含む。本出願において、「古典的Ｗｎｔシグナル伝達」は、互換的に「古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達」または「Ｗｎｔシグナル伝達」と称される。本明細書に記載されるように、古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達は、例えばβ−カテニンの安定性を調節することによって患者または試料におけるβ−カテニンの量を制御する経路成分を指す場合がある。いくつかの実施形態では、古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達は、ｃ−ｍｙｃ、ｃｃｎｄ１、ｃｄ４４、ＬＧＲ５、ＶＥＧＦＡ、ＡＸＩＮ２、およびＬＥＦ１などの１つ以上の遺伝子を転写的に調節する経路成分を含む。いくつかの実施形態では、古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達は、β−カテニンとＢＣＬ９との相互作用によって調節される経路成分を含む。いくつかの実施形態では、古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達は、β−カテニンとＢＣＬ９との相互作用によって転写的に制御される１つ以上の遺伝子を含む。β−カテニンとＢＣＬ９との相互作用によって制御される１つ以上の遺伝子は、ｃ−ｍｙｃ、ｃｃｎｄ１、ｃｄ４４、ＬＧＲ５、ＶＥＧＦＡ、ＡＸＩＮ２、およびＬＥＦ１を含み得る。いくつかの実施形態では、古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達は、β−カテニンとＢＣＬ９との相互作用によって転写発現が調節される１つ以上のタンパク質を含む。これらの成分は、例えば、ｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、ＣＤ４４、ＬＧＲ５、ＶＥＧＦＡ、ＡＸＩＮ２、およびＬＥＦ１を含み得る。
【０３１７】
ＢＣＬ９  ＨＤ２ドメインに由来するポリペプチド
ＢＣＬ９タンパク質のＨＤ２ドメインは、β−カテニンへのＢＣＬ９の結合を媒介し、今までのところ、ＨＤ２ドメインは、ＢＬＣ９のうち細胞内のβ−カテニンに結合することが示されている唯一のドメインである（例えば、ｄｅ  ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ２００８を参照されたい）。ヒトＢＣＬ９タンパク質は、約１４２６個のアミノ酸のアミノ酸鎖を有する（ＧｅｎｅＩＤ６０７）。いくつかの実施形態では、本出願は、ＢＣＬ９の野生型ＨＤ２ドメインの少なくとも１つのフラグメントを含むポリペプチドを提供する。ＢＣＬ９の完全長ＨＤ２ドメインは、ＢＣＬ９タンパク質内の３４８〜３７７位に対応する３０個のアミノ酸の配列を含む。ヒトＢＣＬ９タンパク質の完全長ＨＤ２ドメインの配列（配列番号Ｘ）は、ＢＣＬ９タンパク質内のアミノ酸の対応する位置を数値で参照して、表１に示されている。
【表１４】
2021502375.tif 000080
【０３１８】
表１を参照すると、３４８位のＰはＮ末端アミノ酸であり、３７７位のＥはＣ末端アミノ酸である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドは、ヒトＢＣＬ９タンパク質の完全長ＨＤ２ドメインを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ヒトＢＣＬ９タンパク質のＨＤ２ドメインのフラグメント、またはそのバリアントを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＢＣＬ９タンパク質のＨＤ２ドメインのフラグメント、またはそのバリアントは、６〜３０アミノ酸長を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、７〜１４アミノ酸、９〜１４アミノ酸、７〜１２アミノ酸、１０〜１４アミノ酸、６〜２０アミノ酸、７〜２０アミノ酸、９〜２０アミノ酸、１０〜２０アミノ酸、１１〜２０アミノ酸、１２〜２０アミノ酸、１２〜３０アミノ酸、１３〜２０アミノ酸、１３〜２２アミノ酸、または１４〜１９アミノ酸長を有する。例えば、ポリペプチドは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個のアミノ酸を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＢＣＬ９タンパク質内の、両端を含む３５５位と３７７位との間のＢＣＬ９タンパク質の野生型ＨＤ２ドメインの任意のフラグメントを含む（またはそれからなる）。例えば、ポリペプチドは、ＢＣＬ９タンパク質内の、両端を含む、３６３位と３７６位との間の１４個のアミノ酸の配列、または３６１位と３７４位との間の１４個のアミノ酸の配列、または３５９位と３７４位との間の１６個のアミノ酸の配列、または３５８位と３７４位との間の１７個のアミノ酸の配列、または３５７位と３７４位との間の１８個のアミノ酸の配列、または３５５位と３７４位との間の２０個のアミノ酸の配列、またはそれらのバリアントを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＢＣＬ９タンパク質内の３５５〜３７６位のアミノ酸の配列に対応するＨＤ２ドメインのフラグメント、またはそのバリアントを含む（またはそれからなる）。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＢＣＬ９タンパク質内の３６６〜３７６位、３６６〜３７４位、３６３〜３７４位、３６３〜３７６位、３６３〜３７５位、３６１〜３７４位、３５９〜３７４位、３５８〜３７４位、３５７〜３７４位、または３５８〜３７６位のアミノ酸配列に対応するＨＤ２ドメインのフラグメント、またはそのバリアントを含む（またはそれからなる）。
【０３１９】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のバリアントは、ヒトＢＣＬ９タンパク質のＨＤ２ドメインに由来するポリペプチドであり、１つ以上のアミノ酸を他の天然に存在するアミノ酸または天然に存在しないアミノ酸で置換することによってさらに修飾されている、ヒトＢＣＬ９タンパク質のＨＤ２ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、ＢＣＬ９タンパク質のＨＤ２ドメイン、またはそのフラグメントの１つ以上のアミノ酸の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＨＤ２ドメインまたはそのフラグメントの少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、または少なくとも７個のアミノ酸は、異なるアミノ酸で置換される。アミノ酸の保存的置換、すなわち、あるアミノ酸を特性（例えば親水性ならびに荷電領域の程度および分布）が同様の異なるアミノ酸で置き換えることは、通常は、それに伴う変化が軽微であるため、ポリペプチドの生物学的活性を著しく変更しない。こうした軽微な変化は、アミノ酸の疎水性および電荷の考慮に基づいてアミノ酸の疎水性親水性指標を考慮することによって特定され得る。疎水性親水性指標および親水性値が同様のアミノ酸は、置換されてもタンパク質機能を保持することができる。アミノ酸の疎水性指数および親水性値の両方は、そのアミノ酸の特定の側鎖によって影響される。この観察に則せば、生物学的機能と適合性のあるアミノ酸置換は、疎水性、親水性、電荷、サイズ、および他の特性によって明らかになる、アミノ酸の相対的類似性、そして特にこれらのアミノ酸の側鎖に左右される。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のバリアントポリペプチドは、ＢＣＬ９タンパク質の野生型ＨＤ２ドメインの対応するフラグメントと少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の相同性を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＢＣＬ９タンパク質内の、両端を含む、３６３位〜３７４位のアミノ酸配列に対応するＨＤ２ドメインのフラグメントに少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の相同性を有するバリアントである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＢＣＬ９タンパク質内の、両端を含む、３６３位〜３７６位のアミノ酸配列に対応するＨＤ２ドメインのフラグメントに少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の相同性を有するバリアントである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＢＣＬ９タンパク質内の、両端を含む、３６３位〜３７５位のアミノ酸配列に対応するＨＤ２ドメインのフラグメントに少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の相同性を有するバリアントである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＢＣＬ９タンパク質内の、両端を含む、３６１位〜３７４位のアミノ酸配列に対応するＨＤ２ドメインのフラグメントに少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の相同性を有するバリアントである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＢＣＬ９タンパク質内の、両端を含む、３５９位〜３７４位のアミノ酸配列に対応するＨＤ２ドメインのフラグメントに少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の相同性を有するバリアントである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＢＣＬ９タンパク質内の、両端を含む、３５８位〜３７４位のアミノ酸配列に対応するＨＤ２ドメインのフラグメントに少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の相同性を有するバリアントである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＢＣＬ９タンパク質内の、両端を含む、３５７位〜３７４位のアミノ酸配列に対応するＨＤ２ドメインのフラグメントに少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の相同性を有するバリアントである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＢＣＬ９タンパク質内の、両端を含む、３５５位〜３７４位のアミノ酸配列に対応するＨＤ２ドメインのフラグメントに少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の相同性を有するバリアントである。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、バリアントは、（例えば、ＢＣＬ９タンパク質の３７３位に対応する位置の）ＡによるＬの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、（例えば、ＢＣＬ９タンパク質の３６３位または３６６位に対応する位置の）ＡによるＬの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、（例えば、ＢＣＬ９タンパク質の３６９位に対応する位置の）ＡによるＩの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、（例えば、ＢＣＬ９タンパク質の３７５位に対応する位置の）ＡによるＰの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、（例えば、ＢＣＬ９タンパク質の３７６位に対応する位置の）ＡによるＤの置換を含む。アミノ酸炭化水素側鎖のそのような微妙な変化は、ポリペプチドの全体的な親油性を修飾する（例えば、低減する）。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、バリアントは、（例えば、ＢＣＬ９タンパク質の３７１位に対応する位置の）ＡによるＲの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、（例えば、ＢＣＬ９タンパク質の３５９位に対応する位置の）ＱによるＲの置換を含む。荷電されたグアニジニウム部分を有する少なくとも１つのＲを除去すると、ポリペプチドの正味正電荷が低減する（例えば、正味正電荷は、Ｒ、Ｈ、および／またはＬを含むポリペプチドの総電荷が＋２または＋３であるように、−１、−２、または−３低減され得る）。
【０３２３】
α−一置換非天然アミノ酸を含むポリペプチド
いくつかの実施形態では、バリアントは、ＢＣＬ９タンパク質のＨＤ２ドメインまたはその対応するフラグメントの１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、または４個のアミノ酸）の、天然に存在しないアミノ酸による置換を含む。いくつかの実施形態では、天然に存在しないアミノ酸は、α−一置換非天然アミノ酸である。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、α−一置換非天然アミノ酸は、Ｎｌｅ、β−Ａｌａ、２−Ｎａｌ、β−Ｌ、またはＣＢＡである。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも１つのＮｌｅを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも１つの２−Ｎａｌを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも１つのβ−Ａｌａを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも１つのβ−Ｌを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも１つのＣＢＡを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、２つのＮｌｅを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、２つのβ−Ａｌａを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、２つのＮｌｅおよび１つの２−Ｎａｌを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、２つのＮｌｅ、２つのβ−Ａｌａ、および１つの２−Ｎａｌを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、２つのＮｌｅ、１つのＣＢＡ、および１つの２−Ｎａｌを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、２つのＮｌｅ、１つのβ−Ｌ、および１つの２−Ｎａｌを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、１つのＣＢＡおよび１つの２−Ｎａｌを含む。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、バリアントは、（例えば、ＢＣＬ９タンパク質の３７４位に対応する位置の）２−ＮａｌによるＦの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、（例えば、ＢＣＬ９タンパク質の３７３位に対応する位置の）ＣＢＡによるＬの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、（例えば、ＢＣＬ９タンパク質の３６６位に対応する位置の）β−ＬによるＬの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、（例えば、ＢＣＬ９タンパク質の３６４位に対応する位置の）ＮｌｅによるＱの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、（例えば、ＢＣＬ９タンパク質の３６８位に対応する位置の）ＮｌｅによるＤの置換を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、（例えば、ＢＣＬ９タンパク質の３７２位に対応する位置の）ＮｌｅによるＭの置換を含む。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、バリアントは、Ｎｌｅで置換される１つのＤ、Ｎｌｅで置換される１つのＭ、ＣＢＡで置換される１つのＬ、および２−Ｎａｌで置換される１つのＦを含む。これらの実施形態のいくつかの態様では、バリアントは、Ａで置換された１つのＲも含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、Ｑで置換された１つのＲ、Ｎｌｅで置換された１つのＤ、Ｎｌｅで置換された１つのＭ、および２−Ｎａｌで置換された１つのＦを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、Ａで置換された１つのＲ、Ｎｌｅで置換された１つのＤ、Ｎｌｅで置換された１つのＭ、および２−Ｎａｌで置換された１つのＦを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、２−Ｎａｌで置換された１つのＦ、β−Ａｌａで置換された１つのＰ、およびβ−Ａｌａで置換された１つのＤを含む。これらの実施形態のいくつかの態様では、バリアントは、Ａで置換された１つのＲ、Ｎｌｅで置換された１つのＤ、およびＮｌｅで置換された１つのＭも含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、β−Ｌで置換された１つのＬ、Ｎｌｅで置換された１つのＤ、Ｎｌｅで置換された１つのＭ、および２−Ｎａｌで置換された１つのＦを含む。これらの実施形態のいくつかの態様では、バリアントは、Ｑで置換された１つのＲも含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、Ａで置換された１つのＬ、および２−Ｎａｌで置換された１つのＦを含む。これらの実施形態のいくつかの態様では、バリアントは、Ａによって置換された１つのＩを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、Ａによって置換された１つのＩ、および２−Ｎａｌで置換された１つのＦを含む。これらの実施形態のいくつかの態様では、バリアントは、Ａによって置換された１つのＬを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、Ａによってそれぞれ置換された２つのＬ、および２−Ｎａｌで置換された１つのＦを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、Ａで置換された１つのＲ、および２−Ｎａｌで置換された１つのＦを含む。これらの実施形態のいくつかの態様では、バリアントは、Ａによって置換された１つのＰ、およびＡによって置換された１つのＤも含む。これらの実施形態の他の態様では、バリアントは、ＣＢＡによって置換された１つのＬを含む。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドは、表２に列挙される少なくとも１つのアミノ酸配列を含む。
【表１５】
2021502375.tif 000081
【０３２８】
いくつかの実施形態では、本出願に開示されるポリペプチドのいずれも、表３に列挙される少なくとも１つのアミノ酸配列を含む。
【表１６】
2021502375.tif 000082
【０３２９】
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、表４に列挙されるポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される。
【表１７】
2021502375.tif 000083
【０３３０】
α，α−二置換アミノ酸を含む非ステープルポリペプチド
いくつかの実施形態では、ヒトＢＣＬ９タンパク質のＨＤ２ドメインに由来するポリペプチドは、ポリペプチドの骨格内の２つのアミノ酸間に炭化水素リンカーを形成する反応を受けることができる。本明細書で使用されるとき、１つ以上の炭化水素リンカーを形成する反応を受けることのできるポリペプチドは、「非ステープルポリペプチド」と称し得る。これらの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも２つのα，α−二置換アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド骨格内の各々のα，α−二置換アミノ酸内の少なくとも１つのα−置換基は、二重結合を含む。したがって、少なくとも２つのα，α−二置換アミノ酸を含むポリペプチドは、ペプチド骨格内の２つのα，α−二置換アミノ酸間に炭化水素リンカーを形成するメタセシス反応を受けることができる。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、天然に存在しないα，α−二置換アミノ酸は、α−メチル，α−アルケニルアミノ酸である。ある実施形態では、天然に存在しないアミノ酸は、Ｓ構成またはＲ構成のいずれかを有するキラル中心を含むキラル分子である。いくつかの実施形態では、天然に存在しないアミノ酸は、以下から選択される：
【化６１】
2021502375.tif 000084
【化６２】
2021502375.tif 000085
【化６３】
2021502375.tif 000086
【化６４】
2021502375.tif 000087
。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、以下に示されるアミノ酸配列を含む：
【表１８】
2021502375.tif 000088
【０３３３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１−Ｘａａ１６のうちのいずれか１つは、独立して、α，α−二置換アミノ酸（例えば、本明細書に記載のα−メチル，α−アルケニルアミノ酸）、Ｑ、Ｌ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、Ｅ、Ｒ、Ｓ、Ｌ、Ｑ、Ｔ、Ｌ、Ｒ、Ｄ、Ｉ、Ｑ、Ｒ、Ｍ、Ｌ、Ｆ、Ｐ、Ｄ、Ｅ、２−Ｎａｌ、Ｎｌｅ、β−Ａｌａ、Ｎ−メチルＱ、Ｎ−メチルＥ、Ｎ−メチルＲ、Ｎ−メチルＤ、Ｎ−メチルＴ、ＮメチルＩ、Ｎ−メチルＬ、Ｃｐａ、Ｃｈａ、Ｎ−ＭｅＨｉｓ、Ｎ−ＭｅＣｙｓ、ホモＨｉｓ、ＮＨｉｓ、ホモＲ、Ｃｉｔ、Ｎａｒ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、ＮＭｅＧｌｎ、Ｎｌｅ、２−Ａｂｕ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、３，４−ｄｉＣｌＰｈ、４−ＦＰｈ、ＮｐｔＧｌｙ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、α−メチルＬ、アリルＧｌｙ、Ａｌｇ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、（β−ｔ−Ｂｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、ペプトイドＱ、ＤＴｈｒ、ＮＭｅＬｅｕ、ベータホモＴｒｐ、ホモＣｈａ、Ｌｙｓ（Ｍｅ）２、Ｎａｒｇ、Ａｂｇ、Ｎａｒ、Ｈｙｐ、およびＮｇｌｎから選択され得る。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１−Ｘａａ１６のうちのいずれか１つは、独立して、α，α−二置換アミノ酸（例えば、本明細書に記載のα−メチル，α−アルケニルアミノ酸）、Ｑ、Ｌ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、Ｅ、Ｒ、Ｓ、Ｌ、Ｑ、Ｔ、Ｌ、Ｒ、Ｄ、Ｉ、Ｑ、Ｒ、Ｍ、Ｌ、Ｆ、Ｐ、Ｄ、Ｅ、２−Ｎａｌ、Ｎｌｅ、β−Ａｌａ、Ｎ−メチルＱ、Ｎ−メチルＥ、Ｎ−メチルＲ、Ｎ−メチルＤ、Ｎ−メチルＴ、Ｎ−メチルＩ、Ｎ−メチルＬ、Ｃｐａ、Ｃｈａ、Ｎ−ＭｅＨｉｓ、Ｎ−ＭｅＣｙｓ、ホモＨｉｓ、ＮＨｉｓ、ホモＲ、Ｃｉｔ、Ｎａｒ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、ＮＭｅＧｌｎ、Ｎｌｅ、２−Ａｂｕ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、３，４−ｄｉＣｌＰｈ、４−ＦＰｈ、ＮｐｔＧｌｙ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、α−メチルＬ、アリルＧｌｙ、Ａｌｇ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、ペプトイドＱ、ＤＴｈｒ、およびＮＭｅＬｅｕから選択され得る。
【０３３５】
Ｘａａ１
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、Ｌ、ＭｅＬ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｃｐａ、Ｃｈａ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、ＮＭｅＬｅｕ、ベータホモＴｒｐ、ホモＣｈａ、４−ＣｌＰｈ、４−ＦＰｈ、３，４−ｄｉＣｌＰｈ、およびＮｐｔＧｌｙから選択される。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択される。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１はＬである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１はＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１はＣｈａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、Ｃｐａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、（Ｄ−Ｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、ＣＢＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、ＭｅＬである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、ＮＭｅＣｈａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、Ｄｃｈａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、ＮｐｔＧｌｙである。
【０３３８】
Ｘａａ２
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、Ｌ、ＭｅＬ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｃｐａ、Ｃｈａ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、ＮＭｅＬｅｕ、ベータホモＴｒｐ、ホモＣｈａ、４−ＣｌＰｈ、４−ＦＰｈ、３，４−ｄｉＣｌＰｈ、およびＮｐｔＧｌｙから選択される。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択される。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２はＬである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２はＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２はＣｈａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、Ｃｐａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、（Ｄ−Ｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、ＣＢＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、ＭｅＬである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、ＮＭｅＣｈａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、Ｄｃｈａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、ＮｐｔＧｌｙである。
【０３４１】
Ｘａａ３
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３は、α，α−二置換アミノ酸である。
【０３４２】
Ｘａａ４
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は、Ｉ、Ｎｌｅ、ＭｅＬ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｃｐａ、Ｃｈａ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、ＮＭｅＬｅｕ、ベータホモＴｒｐ、ホモＣｈａ、４−ＣｌＰｈ、４−ＦＰｈ、３，４−ｄｉＣｌＰｈ、およびＮｐｔＧｌｙから選択される。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘａａ４はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ４はＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ４はＮｌｅである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は、Ｎ−メチルＩである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は、ＣＢＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は、（Ｄ−Ｉ）である。
【０３４４】
Ｘａａ５
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５は、Ｒ、Ｒ（Ｍｅ）、ホモＲ、ＮメチルＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｌｙｓ（Ｍｅ）２、Ｎａｒｇ、Ａｂｇ、Ｃｉｔ、Ｎａｒ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）から選択される。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５は、Ｒ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択される。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＱである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＥである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＫである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＮ−メチルＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５は、ホモＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５は、ＮＭｅＡｒｇである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５は、Ｎａｒである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５は、Ｃｉｔである。
【０３４７】
Ｘａａ６
いくつかの実施形態では、Ｘａａ６は、α，α−二置換アミノ酸である。
【０３４８】
Ｘａａ７
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、ＭｅＬ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｃｐａ、Ｃｈａ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、ＮＭｅＬｅｕ、ベータホモＴｒｐ、ホモＣｈａ、４−ＣｌＰｈ、４−ＦＰｈ、３，４−ｄｉＣｌＰｈ、およびＮｐｔＧｌｙから選択される。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択される。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７はＬである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ７はＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ７はＣＢＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ｃｈａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ｃｐａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、（Ｄ−Ｌ）であり、いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、α−メチルＬであり、いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、ＤＣｈａであり、いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ｎ−メチルＣｈａであり、いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、アリルＧｌｙであり、いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、ＡＣ４Ｃであり、いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ａ６Ｃであり、いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｚｅであり、いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ｎ−ＭｅＣｈａであり、いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）であり、いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ｔｌｅであり、いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、４−ＦＰｈであり、いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、３，４−ｄｉＣｌＰｈである。
【０３５１】
Ｘａａ８
いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は、Ｑ、Ｎ−メチルＱ、ＮＭｅＧｌｎ、ペプトイドＱ、およびＮｇｌｎから選択される。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択される。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ８はＱである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ８はＮ−メチルＱである。
【０３５４】
Ｘａａ９
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は、α，α−二置換アミノ酸、Ｑ、Ｎ−メチルＱ、ＮＭｅＧｌｎ、ペプトイドＱ、およびＮｇｌｎから選択される。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は、Ｑ、Ｅ、Ｎ−メチルＱ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、およびペプトイドＱから選択される。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９はＱである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ９はＥである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ９はＮ−メチルＱである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は、Ｎ−ＭｅＧｌｎである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は、ペプトイドＱである。
【０３５７】
Ｘａａ１０
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１０は、α，α−二置換アミノ酸、Ｔ、Ｎ−メチルＴ、およびＤＴｈｒから選択される。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｔ、Ｎ−メチルＴ、およびＤＴｈｒから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１０はＴである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１０はＮ−メチルＴである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１０は、ＤＴｈｒである。
【０３５９】
Ｘａａ１１
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｒ、Ｒ（Ｍｅ）、ホモＲ、ＮメチルＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｌｙｓ（Ｍｅ）２、Ｎａｒｇ、Ａｂｇ、Ｃｉｔ、Ｎａｒ、およびＰｈｅ（４−グアニジノ）から選択される。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｒ、Ｎ−メチルＲ、Ｅ、Ｋ、ホモＲ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択される。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＮ−メチルＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＥである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＫである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はホモＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｎａｒである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｃｉｔである。
【０３６２】
Ｘａａ１２
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２は、Ｈ、Ｎ−ＭｅＨｉｓ、Ｃｙｓ、ＮＭｅＣｙｓ、ホモＨｉｓ、およびＮＨｉｓから選択される。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２は、Ｈ、Ｎ−ＭｅＨｉｓ、Ｃｙｓ、Ｎ−ＭｅＣｙｓ、ホモＨｉｓ、およびＮＨｉｓから選択される。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２はＮ−ＭｅＨｉｓである。いくつかの実施形態ではＸａａ１２は、Ｃｙｓである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２は、Ｎ−ＭｅＣｙｓである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２は、ホモＨｉｓである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２は、ＮＨｉｓである。
【０３６５】
Ｘａａ１３
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１３は、Ｒ、Ｒ（Ｍｅ）、ホモＲ、ＮメチルＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｌｙｓ（Ｍｅ）２、Ｎａｒｇ、Ａｂｇ、Ｃｉｔ、Ｎａｒ、およびＰｈｅ（４−グアニジノ）から選択される。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１３はＲ、Ｎ−メチルＲ、ホモＡｒｇ、Ｃｉｔ、Ｎａｒ、およびＰｈｅ（４−グアニジノ）から選択される。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１３はＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１３はＮ−メチルＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１３は、ホモＡｒｇである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１３は、Ｃｉｔである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１３は、Ｎａｒである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１３は、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）である。
【０３６８】
Ｘａａ１４
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１４は、α，α−二置換アミノ酸、Ｑ、Ｅ、Ｎ−メチルＥ、Ｎ−メチルＱ、およびＮｇｌｎから選択される。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｅ、Ｑ、Ｎ−メチルＥ、Ｎ−メチルＱ、Ｎ−メチルＤ、およびＮＭｅＧｌｎから選択される。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１４はＱである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１４はＥである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１４はＮ−メチルＥである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｎ−メチルＱである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｎ−メチルＤである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１４は、ＮＭｅＧｌｎである。
【０３７１】
Ｘａａ１５
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１５は、α，α−二置換アミノ酸、Ｒ、Ｒ（Ｍｅ）、ホモＲ、Ｎ−メチルＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｌｙｓ（Ｍｅ）２、Ｎａｒｇ、Ａｂｇ、Ｃｉｔ、Ｎａｒ、およびＰｈｅ（４−グアニジノ）から選択される。
【０３７２】
Ｘａａ１６
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１６は、α，α−二置換アミノ酸、Ｓ、Ｔ、およびＨｙｐから選択される。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１６はＳおよびＴから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１６はＳである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１６はＴである。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
【表１９】
2021502375.tif 000089
式中、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、ＮＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択される。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、６〜３０アミノ酸（例えば、６〜１２、８〜２４、１０〜２０、または１０〜２０アミノ酸）長を有する。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、ＣＢＡである。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、ＣｈａおよびＣｐａから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、およびアリルＧｌｙから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、およびＴｌｅから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、４−ＦＰｈ、３，４−ｄｉＣｌＰｈ、およびＣｈａから選択される。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ｃｈａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ｃｐａである。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱＲを含む。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、Ｉ（Ｎ−メチルＱ）Ｒを含む。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱ（Ｎ−メチルＲ）を含む。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、（ＣＢＡ）ＱＲを含む。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱ（ホモＲ）を含む。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、（Ｎ−メチルＩ）ＱＲを含む。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱＱを含む。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱＥを含む。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱ（ＮＭｅＡｒｇ）を含む。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱ（Ｎａｒ）を含む。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱ（Ｃｉｔ）を含む。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱＱ、ＩＱＥ、ＩＱ（ＮＭｅＡｒｇ）、（Ｎｌｅ）ＱＲ、ＩＱ（Ｎａｒ）、またはＩＱ（Ｃｉｔ）を含む。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下を含む：
【表２０】
2021502375.tif 000090
式中、
Ｘａａ１およびＸａａ２は、各々独立して、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
Ｘａａ９は、Ｑ、Ｅ、Ｎ−メチルＱ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、およびペプトイドＱから選択され、
Ｘａａ１０は、Ｔ、Ｎ−メチルＴ、およびＤＴｈｒから選択され、
Ｘａａ１１は、Ｒ、Ｎ−メチルＲ、Ｅ、Ｋ、ホモＲ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択される。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、Ｌである。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、ＣＢＡである。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、Ｌである。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、ＣＢＡである。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、Ｌである。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９はＱである。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は、Ｎ−メチルＱである。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は、Ｎ−ＭｅＧｌｎである。
【０４００】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、Ｌであり、Ｘａａ９はＱである。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、Ｌであり、Ｘａａ９はＮ−メチルＱである。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、Ｌであり、Ｘａａ９はＮ−ＭｅＧｌｎである。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｔである。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｒ、Ｎ−メチルＲ、およびホモＲから選択される。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＮ−メチルＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１は、ホモＲである。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、ＬＱＴＬＲを含む。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）ＴＬＲを含む。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）ＴＬ（ホモＲ）を含む。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、Ｌ（ＮＭｅＧｌｎ）Ｔ（ＮＭｅＬｅｕ）Ｒを含む。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）ＴＬ（Ｎ−メチルＲ）を含む。
【０４１１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、ＬＮ−メチルＱＴＬＲを含む。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、ＬＥＴＬＲを含む。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、（ＣＢＡ）ＱＴＬＲを含む。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、（ＣＢＡ）（Ｎ−メチルＱ）ＴＬＲを含む。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、ＬＱＴ（ＣＢＡ）Ｒを含む。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）（Ｎ−メチルＴ）ＬＲを含む。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）Ｔ（Ｃｈａ）Ｒを含む。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）Ｔ（α−メチルＬ）Ｒを含む。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１は、Ｌ（Ｎ−メチルＱ）（ＤＴｈｒ）ＬＲを含む。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下を含む：
【表２１】
2021502375.tif 000091
式中、
Ｘａａ１２は、Ｈ、Ｎ−ＭｅＨｉｓ、Ｃｙｓ、Ｎ−ＭｅＣｙｓ、ホモＨｉｓ、およびＮＨｉｓから選択され、
Ｘａａ１３はＲ、Ｎ−メチルＲ、ホモＡｒｇ、Ｃｉｔ、Ｎａｒ、およびＰｈｅ（４−グアニジノ）から選択され、
Ｘａａ１４は、Ｅ、Ｑ、Ｎ−メチルＥ、Ｎ−メチルＱ、Ｎ−メチルＤ、およびＮＭｅＧｌｎから選択され、
Ｘａａ１５は、Ｒ、ホモＲ、およびＮ−メチルＲから選択される。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２は、Ｈから選択される。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１３は、Ｒである。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１３は、Ｎ−メチルＲである。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｅである。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｑである。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｎ−メチルＥである。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｎ−メチルＱである。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、ＨＲＥＲを含む。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、ＨＲＱＲを含む。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、ＨＲ（Ｎ−メチルＥ）Ｒを含む。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、ＨＲ（Ｎ−メチルＥ）Ｒを含む。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、ＨＲ（Ｎ−メチルＱ）Ｒを含む。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、ＨＲ（Ｎ−メチルＤ）Ｒを含む。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、Ｈ（Ｎ−メチルＲ）ＱＲを含む。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、ＨＲＱ（ホモＲ）を含む。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、ＨＲＱ（Ｎ−メチルＲ）を含む。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、Ｈ（ホモＡｒｇ）ＱＲを含む。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、ＨＲＱ（ＮＭｅＡｒｇ）を含む。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、ＨＲ（ＮＭｅＧｌｎ）Ｒを含む。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、（Ｎ−ＭｅＨｉｓ）ＲＱＲを含む。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、（Ｃｙｓ）ＲＱＲを含む。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、（ＮＭｅＣｙｓ）ＲＱＲを含む。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、（ホモＨｉｓ）ＲＱＲを含む。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、（ＮＨｉｓ）ＲＱＲを含む。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、Ｈ（Ｃｉｔ）（Ｎ−メチルＱ）Ｒを含む。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、Ｈ（Ｎａｒ）（Ｎ−メチルＱ）Ｒを含む。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５は、Ｈ（４−グアニジノ−Ｐｈｅ）（Ｎ−メチルＱ）Ｒを含む。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３とＸａａ６は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３とＸａａ６は、異なるα，α−二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは以下から選択される：
【表２２】
2021502375.tif 000092
2021502375.tif 000093
2021502375.tif 000094
2021502375.tif 000095
2021502375.tif 000096
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、本出願は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチドを提供する：
【表２３】
2021502375.tif 000097
および以下から選択されるアミノ酸配列
【表２４】
2021502375.tif 000098
式中、
Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ１６、およびＸａａ１０が各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ１は、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
Ｘａａ９は、Ｑ、Ｎ−メチルＱ、Ｅ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、およびペプトイドＱから選択され、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択される。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、９〜３０アミノ酸（例えば、１０〜３０、１０〜２０、１２〜３０、または１２〜２０アミノ酸）長を有する。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、ＬおよびＣｐａから選択される。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１はＬである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１はＣｐａである。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択される。
【０４５６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は、Ｑである。
【０４５７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は、Ｉである。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は、Ｑである。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５は、Ｒである。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９は、ＬＱである。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９はＬ（Ｎ−メチルＱ）である。
【０４６２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ９は、（Ｃｐａ）（Ｎ−メチルＱ）である。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱＲである。
【０４６４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つのＲ（例えば、１つのＲ、２つのＲ、または３つのＲ）を含む。
【０４６５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つのＬ（例えば、１つのＬ、２つのＬ、または３つのＬ）を含む。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＣＢＡ、Ｃｐａ、およびＣｈａから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドはＣＢＡを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドはＣｐａを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドはＣｈａを含む。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（２−Ｎａｌ）（例えば、１つ、２つ、または３つの２−Ｎａｌ）を含む。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（β−Ａｌａ）を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）を含む。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＨＲＱＲを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＨＲＥＲを含む。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＬＲを含む。
【０４７１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、（Ｃｐａ）Ｒを含む。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、（Ｃｈａ）Ｒを含む。
【０４７３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）を含む。
【０４７４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、（Ｃｐａ）（２−Ｎａｌ）を含む。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９Ｘａａ１０およびＸａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、（Ｃｈａ）（２−Ｎａｌ）を含む。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３とＸａａ６は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３とＸａａ６は、異なるα，α−二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１６とＸａａ１０は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ１６およびＸａａ１０は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ１６およびＸａａ１０は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１６およびＸａａ１０は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１６およびＸａａ１０は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。
【０４７９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１６とＸａａ１０は、異なるα，α−二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ１６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ１６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ１０は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ１０は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１６は、（Ｒ）−２−（７’
−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３と、Ｘａａ６と、Ｘａａ１６と、Ｘａａ１０とは、全て同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ１６、およびＸａａ１０は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ１６、およびＸａａ１０は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ１６、およびＸａａ１０は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ１６、およびＸａａ１０は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。
【０４８１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、Ｘａａ１６およびＸａａ１０は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、Ｘａａ１６およびＸａａ１０は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１６およびＸａａ１０は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、Ｘａａ１６およびＸａａ１０は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、Ｘａａ１６およびＸａａ１０は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、Ｘａａ１６およびＸａａ１０は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１６およびＸａａ１０は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１６およびＸａａ１０は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０４８２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する：
ＲＸａａ１６Ｌ（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ１０ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号８８）、
式中、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ１６、およびＸａａ１０は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０４８３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する：
ＲＸａａ１６（Ｃｐａ）（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ１０（Ｃｐａ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（Ｃｐａ）（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号８９）、
式中、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ１６、およびＸａａ１０は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、本出願は、以下のアミノ酸配列：
【表２５】
2021502375.tif 000099
および以下から選択されるアミノ酸配列
【表２６】
2021502375.tif 000100
式中、
Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ９、およびＸａａ１４は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ１５は、Ｒ、ホモＲ、およびＮ−メチルＲから選択され、
Ｘａａ１６は、ＳおよびＴから選択され、
Ｘａａ１は、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択される
を有するポリペプチドを提供する。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、９〜３０アミノ酸（例えば、１０〜３０、１０〜２０、１２〜２０、または１２〜３０アミノ酸）長を有する。
【０４８６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１５は、Ｒである。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１６は、Ｓである。
【０４８８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、Ｌである。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１は、ＲＳＬを含む。
【０４９０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は、Ｉである。
【０４９１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は、Ｑである。
【０４９２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５は、Ｒである。
【０４９３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＩＱＲを含む。
【０４９４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９およびアミノ酸配列Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つのＲを含む。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９およびアミノ酸配列Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（２−Ｎａｌ）を含む。
【０４９６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９およびアミノ酸配列Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＨＲを含む。
【０４９７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９およびアミノ酸配列Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＴＬＲを含む。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６Ｘａａ１Ｘａａ９およびアミノ酸配列Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）または（４−ＣｌＰｈ）（２−Ｎａｌ）を含む。
【０４９９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３とＸａａ６は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。
【０５００】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３とＸａａ６は、異なるα，α−二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５０１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９とＸａａ１４は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ９およびＸａａ１４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ９およびＸａａ１４は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ９およびＸａａ１４は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ９およびＸａａ１４は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。
【０５０２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９とＸａａ１４は、異なるα，α−二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ１６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ９は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１４は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ９は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１４は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１４は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ９は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ９は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１４は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ９は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１４は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ９は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ１４は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ９は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ１４は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ９は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１４は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ９は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１４は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ９は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１４は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ９は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１４は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３と、Ｘａａ６と、Ｘａａ９と、Ｘａａ１４とは、全て同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ９、およびＸａａ１４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ９、およびＸａａ１４は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ９、およびＸａａ１４は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ９、およびＸａａ１４は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。
【０５０４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、Ｘａａ９およびＸａａ１４は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、Ｘａａ９およびＸａａ１４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ９およびＸａａ１４は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、Ｘａａ９およびＸａａ１４は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、Ｘａａ９およびＸａａ１４は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、Ｘａａ９およびＸａａ１４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ９およびＸａａ１４は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ９およびＸａａ１４は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する：
ＨＲＸａａ１４ＲＳＬＸａａ９ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９４）、
式中、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ９、およびＸａａ１４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する：
ＨＲＸａａ１４ＲＳＬＸａａ９ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９５）、
式中、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ９、およびＸａａ１４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、
式中、Ｎ末端は、パルミトイル−ＰＥＧ４で修飾されている。
【０５０７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する：
ＨＲＸａａ１４ＲＳＬＸａａ９ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（４−ＣｌＰｈ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９６）、
式中、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ９、およびＸａａ１４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、
式中、Ｎ末端は、パルミトイル−ＰＥＧ４で修飾されている。
【０５０８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する：
ＨＲＸａａ１４ＲＳＬＸａａ９ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（４−Ｃｌ−Ｐｈ）（２−Ｎａｌ）（配列番号１９８）、
式中、Ｘａａ３、Ｘａａ６、Ｘａａ９、およびＸａａ１４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５０９】
いくつかの実施形態では、本出願は、以下のアミノ酸配列を有するポリペプチドを提供する：
【表２７】
2021502375.tif 000101
式中、
Ｘａａ１０およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ２は、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
Ｘａａ１１は、Ｒ、Ｎ−メチルＲ、Ｅ、Ｋ、ホモＲ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ３は、ＤおよびＮｌｅから選択され、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、ＮメチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択される。
【０５１０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、８〜３０アミノ酸（例えば、１０〜３０、１０〜２０、１２〜３０、および１２〜２０アミノ酸）長を有する。
【０５１１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、Ｌである。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｒである。
【０５１３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３は、Ｄである。
【０５１４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は、Ｉである。
【０５１５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は、Ｑである。
【０５１６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５は、Ｒである。
【０５１７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５は、ＬＲＤＩＱＲを含む。
【０５１８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つのＬを含む。
【０５１９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（２−Ｎａｌ）を含む。
【０５２０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（β−Ａｌａ）を含む。
【０５２１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＬＱを含む。
【０５２２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、Ｌ（２−Ｎａｌ）を含む。
【０５２３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、少なくとも１つの（β−Ａｌａ）を含む。
【０５２４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列Ｘａａ１０Ｘａａ２Ｘａａ１１Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ８Ｘａａ５Ｘａａ６に加えて、ＨＲＥＲＳまたはＨＲＱＲＳを含む。
【０５２５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１０とＸａａ６は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ１０およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ１０およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１０およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１０およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。
【０５２６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１０とＸａａ６は、異なるα，α−二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ１０は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ１０は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１０は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１０は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１０は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１０は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１０は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１０は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１０は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１０は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１０は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１０は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５２７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する：
ＬＱＸａａ１０ＬＲＤＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号９７）
式中、Ｘａａ６およびＸａａ１０は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５２８】
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、以下に示されるアミノ酸配列配列番号１を含む：
【表２８】
2021502375.tif 000102
【０５２９】
アミノ酸配列配列番号１を含むポリペプチドを参照して、
Ｘａａ１およびＸａａ２は、各々独立して、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、ＣＢＡ、（Ｄ−Ｌ）、ＭｅＬ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択され、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択される。
【０５３０】
いくつかの実施形態では、
Ｘａａ１およびＸａａ２は各々独立して、ＬまたはＡであり、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、ＩまたはＡであり、
Ｘａａ５は、ＲまたはＡであり、
Ｘａａ７はＬ、Ａ、またはＣＢＡである。
【０５３１】
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号１を含むポリペプチドは、１３〜３０アミノ酸（例えば、１３〜２２、１４〜３０、１６〜３０、１８〜３０、１４〜２２、または１４〜２０アミノ酸）長を有する。
【０５３２】
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、以下に示されるアミノ酸配列配列番号１５を含む：
【表２９】
2021502375.tif 000103
【０５３３】
アミノ酸配列配列番号１５を含むポリペプチドを参照して、
Ｘａａ１およびＸａａ２は各々独立して、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙであり、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択される。
【０５３４】
いくつかの実施形態では、
Ｘａａ１およびＸａａ２は各々独立して、ＬまたはＡであり、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、ＩまたはＡであり、
Ｘａａ５は、ＲまたはＡであり、
Ｘａａ７はＬ、Ａ、またはＣＢＡである。
【０５３５】
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号１５を含むポリペプチドは、少なくとも１つのＡ（例えば、２つ以上のＡ）も含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号１５を含むポリペプチドは、１２〜３０アミノ酸（例えば、１２〜２２、１２〜２２、１４〜２２、１２〜２０、または１２〜１８アミノ酸）長を有する。
【０５３６】
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、以下に示されるアミノ酸配列配列番号３０を含む：
【表３０】
2021502375.tif 000104
【０５３７】
アミノ酸配列配列番号３０を含むポリペプチドを参照して、
Ｘａａ１およびＸａａ２は各々独立して、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙであり、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択される。
【０５３８】
いくつかの実施形態では、
Ｘａａ１およびＸａａ２は各々独立して、ＬまたはＡであり、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、ＩまたはＡであり、
Ｘａａ５は、ＲまたはＡであり、
Ｘａａ７はＬ、Ａ、またはＣＢＡである。
【０５３９】
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号３０を含むポリペプチドは、少なくとも１つのＡも含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号３０を含むポリペプチドは、１２〜３０アミノ酸長を有する。
【０５４０】
アミノ酸配列、配列番号１、配列番号１５、および配列番号３０を含むポリペプチドの特定の実施態様は、以下に記載される。
【０５４１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は、各々、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は、各々、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、Ｌであり、Ｘａａ２は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、Ａであり、Ｘａａ２は、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は、各々、Ｃｈａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、Ｃｐａである。
【０５４２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４はＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ４はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２およびＸａａ４は、各々、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２はＬであり、Ｘａａ４はＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２はＬであり、Ｘａａ４はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２はＡであり、Ｘａａ４はＩである。
【０５４３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ４はＩであり、Ｘａａ５はＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ４はＩであり、Ｘａａ５はＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ４はＡであり、Ｘａａ５はＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ４およびＸａａ５は両方ともＡである。
【０５４４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７はＬである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ７はＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ７はＣＢＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択される。
【０５４５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＲであり、Ｘａａ７はＬである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＲであり、Ｘａａ７はＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＡであり、Ｘａａ７はＬである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＲであり、Ｘａａ７はＣＢＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＡであり、Ｘａａ７はＣＢＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ４はＩであり、Ｘａａ７はＡである。
【０５４６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ４、Ｘａａ５、およびＸａａ７のうちの少なくとも１つはＡである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ４、Ｘａａ５、およびＸａａ７のうちの少なくとも２つはＡである。これらの実施形態の他の態様では、少なくともＸａａ１はＡである。これらの実施形態のさらに他の態様では、少なくともＸａａ２はＡである。これらの実施形態のさらなる他の態様では、少なくともＸａａ４はＡである。これらの実施形態のさらなる他の態様では、少なくともＸａａ５はＡである。これらの実施形態のさらなる他の態様では、少なくともＸａａ７はＡである。
【０５４７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は、各々、Ａであり、Ｘ４はＩであり、Ｘ５はＲであり、Ｘ７はＬである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１はＬであり、Ｘａａ２はＡであり、Ｘ４はＡであり、Ｘ５はＲであり、Ｘ７はＬである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は、各々、Ｌであり、Ｘ４はＩであり、Ｘ５はＲであり、Ｘ７はＬである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は、各々、Ｌであり、Ｘ４はＩであり、Ｘ５はＡであり、Ｘ７はＬである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は、各々、Ｌであり、Ｘ４はＩであり、Ｘ５はＲであり、Ｘ７はＣＢＡである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、Ｌであり、Ｘ４は、Ｉであり、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ７は、ＣＢＡである。
【０５４８】
いくつかの実施形態では、本出願のポリペプチドは、アミノ酸配列、配列番号１、配列番号１５、または配列番号３０に加えて、Ｑ、Ｌ、Ｅ、Ｈ、およびＲから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、本出願のポリペプチドは、アミノ酸配列、配列配列番号１、配列番号１５、または配列番号３０に加えて、Ｑ、Ｌ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、およびＳから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、本出願のポリペプチドは、アミノ酸配列、配列番号１、配列番号１５、または配列番号３０に加えて、Ｐ、Ｄ、およびβ−Ａｌａから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも２つのＱを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも３つのＱを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも２つのＬを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも３つのＬを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも４つのＬを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも２つのＲを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも３つのＲを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも４つのＲを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも２つのＥを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも１つのＨおよび少なくとも１つのＩを含む。いくつかの実施形態では、本出願のポリペプチドは、アミノ酸配列、配列番号１、配列番号１５、または配列番号３０に加えて、表３に列挙されるアミノ酸配列のいずれか、またはそれらの組み合わせを含む。
【０５４９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３とＸａａ６は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。
【０５５０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３とＸａａ６は、異なるα，α−二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５５１】
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号１は以下から選択される：
ＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２）、および
ＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号３）。
【０５５２】
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号１５は以下から選択される：
ＡＱＴＡＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１６）、
ＬＱＴＡＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１７）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ａ（２−Ｎａｌ）（配列番号１８）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１９）、および
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号２０）。
【０５５３】
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号３０は、以下のものである。
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号３１）。
【０５５４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号４）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５５５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号５）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５５６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号６）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５５７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＥＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号７）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５５８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＱＬＥＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号８）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５５９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＥＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５６０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＱＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５６１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＨＱＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１１）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５６２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＥＨＱＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１２）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５６３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号１３）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５６４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号１４）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５６５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＡＱＴＡＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２１）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５６６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＡＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２２）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５６７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ａ（２−Ｎａｌ）（配列番号２３）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５６８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２４）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５６９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号２５）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５７０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号２６）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５７１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）ＡＡ（配列番号２７）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５７２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２８）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５７３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号２９）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５７４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＡＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号７５）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５７５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号７６）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５７６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ａ（２−Ｎａｌ）（配列番号７７）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５７７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）ＰＤ（配列番号３２）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５７８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）Ｐ（配列番号３３）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５７９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号３４）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５８０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号３４ａ）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、
式中、配列番号３４ａのＣ末端は、ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＱＫ（ＰＥＧ４−パルミトイル）ＮＨ２で修飾されている。
【０５８１】
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、以下に示されるアミノ酸配列配列番号３５を含む：
【表３１】
2021502375.tif 000105
【０５８２】
アミノ酸配列配列番号３５を含むポリペプチドを参照して、
Ｘａａ１およびＸａａ３は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ２は、Ｌ、Ａ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、（Ｄ−Ｌ）、ＣＢＡ、ＭｅＬ、Ｎ−ＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、およびＮｐｔＧｌｙから選択される。
【０５８３】
いくつかの実施形態では、
Ｘａａ１およびＸａａ３は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ２はＬまたはＡである。
【０５８４】
いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号３５を含むポリペプチドは、少なくとも１つの２−Ｎａｌ（例えば、２つ以上の２−ＮＡｌ）も含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、６〜３０アミノ酸（例えば、６〜２２、７〜２２、９〜２２、１２〜２２、６〜２０、７〜２０、９〜２０、または１２〜２０アミノ酸）長を有する。
【０５８５】
アミノ酸配列配列番号３５を含むポリペプチドの特定の実施態様は、以下に記載される。
【０５８６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２はＬである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２はＡである。
【０５８７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１とＸａａ３は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ１およびＸａａ３は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ１およびＸａａ３は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１およびＸａａ３は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１およびＸａａ３は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。
【０５８８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１とＸａａ３は、異なるα，α−二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ１は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５８９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、Ｑ、Ｌ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｓ、Ｍ、およびＲから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、Ｈ、Ｓ、Ｉ、およびＭから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも２つのＱを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも２つのＬを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも３つのＬを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも４つのＬを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも２つのＲを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも３つのＲを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも４つのＲを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも２つのＥを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも１つのＨ、および少なくとも１つのＩを含む。いくつかの実施形態では、本出願のポリペプチドは、配列番号３５のアミノ酸に加えて、表３に列挙されるアミノ酸配列のうちのいずれか、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３５に加えて、アミノ酸配列ＭＬ（２−Ｎａｌ）を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号３５を含むポリペプチドは、以下のアミノ酸配列も含む：ＩＱＲ、ＲＥＲＳＬ、ＱＬＥＨ、およびＭＬ（２−Ｎａｌ）。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列配列番号３５を含むポリペプチドは、以下のアミノ酸配列も含む：（２−Ａｂｕ）Ｌ（２−Ｎａ１）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）．
【０５９０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＱＬＥＨＲＥＲＳＬＸａａ１ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＭＬ（２−Ｎａｌ）（配列番号３６）、
式中、Ｘａａ１およびＸａａ３は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５９１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＱＬＥＨＲＥＲＳＬＸａａ１ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲ（２−Ａｂｕ）Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号７８）、式中、Ｘａａ１およびＸａａ３は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０５９２】
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列：
Ｘａａ１ＳＬＱＸａａ２（配列番号３７ａ）および
Ｘａａ１Ｓ（Ｃｈａ）（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ２（配列番号３７ｂ）、
ならびに以下から選択されるアミノ酸配列
Ｘａａ３ＩＱＲＸａａ４（配列番号３８ａ）および
Ｘａａ３ＩＱＱＸａａ４（配列番号３８ｂ）を含み、
式中、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、およびＸａａ４が各々独立して、α，α−二置換アミノ酸である。
【０５９３】
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、以下に示されるアミノ酸配列、配列番号３７および配列番号３８を含む：
【表３２】
2021502375.tif 000106
【０５９４】
アミノ酸配列、配列番号３７および配列番号３８を含むポリペプチドを参照して、
Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、およびＸａａ４が各々独立して、α，α−二置換アミノ酸である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、１０〜３０アミノ酸（例えば、１０〜２０、１０〜２２、１２〜２２、１２〜２０、１４〜２２、または１４〜２０アミノ酸）長を有する。
【０５９５】
アミノ酸配列配列番号３７および配列番号３８を含むポリペプチドの特定の実施態様は、以下に記載される。
【０５９６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも１つの２−Ｎａｌを含む。
【０５９７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも１つのＣＢＡを含む。
【０５９８】
いくつかの実施形態では、本出願のポリペプチドは、アミノ酸配列、配列番号３７および配列番号３８に加えて、表３に列挙されるアミノ酸配列のいずれか、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列、配列番号３７および配列番号３８に加えて、Ｌ、Ｅ、およびＲから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも２つのＬを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも３つのＬを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも２つのＲを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも３つのＲを含む。いくつかの実施形態では、本出願のポリペプチドは、配列番号３７および配列番号３８のアミノ酸配列に加えて、表３に列挙されるアミノ酸配列のいずれか、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列、配列番号３７および配列番号３８を含むポリペプチドは、ＲＥ、ＬＲ、およびＬ（２−Ｎａｌ）から選択される少なくとも１つのアミノ酸も含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：Ｘａａ２ＬＲＸａａ３。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも１つのβ−Ａｌａを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｌ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｑ、ＣＢＡ、Ｎ−メチルＱ、Ｎ−メチルＥ、Ｎ−メチルＲ、Ｎ−メチルＤ、Ｎ−メチルＴ、Ｎ−メチルＩ、Ｃｐａ、Ｃｈａ、Ｎ−ＭｅＨｉｓ、Ｎ−ＭｅＣｙｓ、ホモＨｉｓ、ＮＨｉｓ、ホモＲ、Ｃｉｔ、Ｎａｒ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、ＮＭｅＧｌｎ、Ｎｌｅ、２−Ａｂｕ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、３，４−ｄｉＣｌＰｈ、４−ＦＰｈ、ＮｐｔＧｌｙ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、α−メチルＬ、アリルＧｌｙ、Ａｌｇ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、ペプトイドＱ、ＤＴｈｒ、およびＮＭｅＬｅｕから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｌ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｑ、Ｎ−メチルＥ、ＣＢＡ、Ｎ−メチルＱ、Ｃｈａ、およびＮ−メチルＲから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０５９９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）を含む。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、ＨＲＥ、ＨＲ（Ｎ−メチルＥ）、ＨＲ（Ｎ−メチルＱ）、ＨＲＱ、ＬＲ、Ｌ（Ｎ−メチルＲ）、（Ｃｈａ）Ｒ、Ｌ（２−Ｎａｌ）、および（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）から選択されるアミノ酸配列を含む。
【０６００】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１とＸａａ２は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。
【０６０１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１とＸａａ２は、異なるα，α−二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ１は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ２は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ２は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ２は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ２は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ２は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ２は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ２は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ２は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ２は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ２は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ２は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ２は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６０２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３とＸａａ４は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ３およびＸａａ４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ４は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ４は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ４は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。
【０６０３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３とＸａａ４は、異なるα，α−二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ４は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ４は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ４は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ４は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ４は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ４は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ４は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ４は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ４は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ４は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ４は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ４は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６０４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１と、Ｘａａ２と、Ｘａａ３と、Ｘａａ４とは、全て同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、およびＸａａ４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、およびＸａａ４は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、およびＸａａ４は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、およびＸａａ４は、各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。
【０６０５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、Ｘａａ３およびＸａａ４は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、Ｘａａ３およびＸａａ４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ３およびＸａａ４は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ３およびＸａａ４は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、Ｘａａ３およびＸａａ４は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、Ｘａａ３およびＸａａ４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ３およびＸａａ４は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ３およびＸａａ４は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６０６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号３９）、
式中、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、およびＸａａ４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６０７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号４０）、
式中、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、およびＸａａ４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６０８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のポリペプチドのうちのいずれか１つから選択される：
ＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号３９）、
ＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号４０）、
ＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号７９）、
ＨＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８２）、
ＨＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＱＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８３）、
ＨＲ（Ｎ−メチルＥ）Ｘａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８４）、
ＨＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２Ｌ（Ｎ−メチルＲ）Ｘａａ３ＩＱＲＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８５）、
ＨＲ（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ１Ｓ（Ｃｈａ）（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ２（Ｃｈａ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４（Ｃｈａ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８６）、および
ＨＲＱＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８７）、
式中、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、およびＸａａ４は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６０９】
いくつかの実施形態では、本出願は、以下のアミノ酸配列配列番号３７を提供する：
【表３３】
2021502375.tif 000107
式中、
Ｘａａ１５およびＸａａ１０は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸である。
【０６１０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも２つのＮｌｅを含む。
【０６１１】
いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、７〜３０アミノ酸（例えば、７〜２０、８〜２５、１０〜３０、１２〜３０、または９〜２４アミノ酸）長を有する。
【０６１２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３７に加えて、Ｌ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｑ、Ｉ、ＣＢＡ、Ｎ−メチルＱ、Ｎ−メチルＥ、Ｎ−メチルＲ、Ｎ−メチルＤ、Ｎ−メチルＴ、Ｎ−メチルＩ、Ｃｐａ、Ｃｈａ、Ｎ−ＭｅＨｉｓ、Ｎ−ＭｅＣｙｓ、ホモＨｉｓ、ＮＨｉｓ、ホモＲ、Ｃｉｔ、Ｎａｒ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、ＮＭｅＧｌｎ、Ｎｌｅ、２−Ａｂｕ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、３，４−ｄｉＣｌＰｈ、４−ＦＰｈ、ＮｐｔＧｌｙ、ＮＭｅＣｈａ、Ｄｃｈａ、α−メチルＬ、アリルＧｌｙ、Ａｌｇ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、ペプトイドＱ、ＤＴｈｒ、およびＮＭｅＬｅｕから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０６１３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、アミノ酸配列配列番号３７に加えて、Ｈ、Ｒ、Ｅ、Ｓ、Ｌ、Ｑ、Ｉ、ＣＢＡ、および（２−Ｎａｌ）から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【０６１４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＩＱＲを含む。
【０６１５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、（Ｎｌｅ）ＩＱＲ（Ｎｌｅ）を含む。
【０６１６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＨＲＥおよびＬＲを含む。
【０６１７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｌ（２−Ｎａｌ）を含む。
【０６１８】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）を含む。
【０６１９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１５とＸａａ１０は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ１５およびＸａａ１０は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ１５およびＸａａ１０は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１５およびＸａａ１０は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１５およびＸａａ１０は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。
【０６２０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１５とＸａａ１０は、異なるα，α−二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ１５は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ１５は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１５は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１５は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１５は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１５は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１５は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ１０は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１５は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１５は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１５は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１５は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ１５は、（Ｒ）−２−（７’
−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ１０は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６２１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＨＲＥＸａａ１５ＳＬＱＸａａ１０ＬＲ（Ｎｌｅ）ＩＱＲ（Ｎｌｅ）Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号８０）、
式中、Ｘａａ１５およびＸａａ１０は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６２２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＨＲＥＸａａ１５ＳＬＱＸａａ１０ＬＲ（Ｎｌｅ）ＩＱＲ（Ｎｌｅ）（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８１）、
式中、Ｘａａ１５およびＸａａ１０は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６２３】
いくつかの実施形態では、本開示は、以下のアミノ酸配列を有するポリペプチドを提供する：
【表３４】
2021502375.tif 000108
式中、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、ＮＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択され、
Ｘａａ１１は、Ｒ、Ｎ−メチルＲ、Ｅ、Ｋ、ホモＲ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択される。
【０６２４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１およびＸａａ５のうちの少なくとも１つは、ＥまたはＫを含む。
【０６２５】
いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、８〜３０アミノ酸（例えば、１０〜２５、１２〜２４、９〜３０、１０〜３０、または１２〜３０アミノ酸）長を有する。
【０６２６】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＥである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＫである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＥである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５はＫである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＥであり、Ｘａａ５はＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＲであり、Ｘａａ５はＥである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＫであり、Ｘａａ５はＲである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１１はＲであり、Ｘａａ５はＫである。
【０６２７】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｌ（２−Ｎａｌ）を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＩＱＲ、ＩＱＥ、またはＩＱＫを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＬＱＴＬＥ、ＬＱＴＬＲ、またはＬＱＲＬＫを含む。
【０６２８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３とＸａａ６は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。
【０６２９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３とＸａａ６は、異なるα，α−二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６３０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＥＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号９８）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６３１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＥＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号９９）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６３２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＫＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１００）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６３３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＫＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０１）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６３４】
いくつかの実施形態では、本出願は、以下の配列を有するポリペプチドを提供する：
【表３５】
2021502375.tif 000109
式中、
Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｉ、Ａ、Ｎｌｅ、Ｎ−メチルＩ、ＣＢＡ、および（Ｄ−Ｉ）から選択され、
Ｘａａ８は、ＱおよびＮ−メチルＱから選択され、
Ｘａａ５はＲ、Ａ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｎ−メチルＲ、ホモＲ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｎａｒ、およびＣｉｔから選択され、
Ｘａａ７は、Ｌ、Ａ、ＣＢＡ、Ｃｈａ、Ｃｐａ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、（Ｄ−Ｌ）、α−メチルＬ、ＤＣｈａ、Ｎ−メチルＣｈａ、アリルＧｌｙ、ＡＣ４Ｃ、Ａ６Ｃ、Ａｚｅ、ＮＭｅＣｈａ、（β−ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ｔｌｅ、４−ＦＰｈ、および３，４−ｄｉＣｌＰｈから選択される。
【０６３５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも１つの（Ｄ−Ｉ）または（Ｄ−Ｌ）を含む。
【０６３６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、７〜３０アミノ酸（例えば、７〜１２、８〜３０、８〜２５、１０〜３０、１２〜２４、または１２〜２０アミノ酸）長を有する。
【０６３７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は、（Ｄ−Ｉ）である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は、（Ｄ−Ｌ）である。
【０６３８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、（Ｄ−Ｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は、（Ｄ−Ｉ）である。
【０６３９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは（Ｄ−Ｌ）ＱＴＩＲを含む。
【０６４０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドはＬＱＴ（Ｄ−Ｌ）Ｒを含む。
【０６４１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３とＸａａ６は同一である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。
【０６４２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ３とＸａａ６は、異なるα，α−二置換アミノ酸である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態の他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ６は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンであり、一方、Ｘａａ６は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｓ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｒ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。これらの実施形態のさらに他の態様では、Ｘａａ３は、（Ｒ）−２−（７’−オクテニル）アラニンであり、一方でＸａａ６は、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６４３】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
（Ｄ−Ｌ）ＱＴＩＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０２）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６４４】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴ（Ｄ−Ｌ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０３）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６４５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３（Ｄ−Ｉ）ＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０４）、
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６４６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（Ｄ−Ｌ）（２−Ｎａｌ）（配列番号１０５）。
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンである。
【０６４７】
ＢＣＬ９のＨＤ２ドメインに由来するステープルポリペプチド
安定化ペプチドは、増加したヘリックス含量、タンパク質分解安定性、および標的受容体に対する増加した結合親和性などの利点をもたらすことが示されている（Ｋｉｍ  ２０１１を参照されたい）。特に、α−ヘリックスドメインは安定化しやすいことで知られている。
【０６４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドは、１つ以上の炭化水素リンカーを形成する反応（例えば、メタセシス反応）を受け、したがって、ポリペプチドが１つ以上の炭化水素リンカーを含むポリペプチドを包含する。炭化水素リンカーは、ポリペプチド（例えば、本明細書に記載のＢＣＬ９のＨＤ２ドメインの任意のバリアント）のα−ヘリックスの構造的制約（複数可）をもたらし得る。一実施形態では、ポリペプチドのα−ヘリックスは、ポリペプチドのアミノ酸間に１つ以上の炭化水素リンカーを有することによって安定化される。
【０６４９】
炭化水素クロスリンカーは、１つ以上のα−ヘリックスターンの長さにわたって延びることができる。１つのα−ヘリックスターンが約３〜４個のアミノ酸を含むことが一般に理解されているためである。したがって、炭化水素リンカーによって化学的に結合している任意の２つのアミノ酸は、互いにｉ位およびｉ位＋４位にある。
【０６５０】
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される炭化水素クロスリンカーは、単一のポリペプチドに組み込まれた２つのα，α−二置換アミノ酸を接続することによって生成される。いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、２つのα，α−二置換アミノ酸を接続する閉環メタセシス反応によって生成される。閉環メタセシス（別称、閉環オレフィンメタセシス）は、当該技術分野において公知である（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ６：７６１−７７１（２０１１））。
【０６５１】
本明細書に記載される炭化水素クロスリンカーの長さは、α，α−二置換アミノ酸の置換基の長さに応じて様々であり得る。例えば、好適なα，α−二置換アミノ酸を使用することにより、閉環メタセシス反応によって生成される炭化水素リンカーは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５の炭素長を有し得る。いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、８〜１２の炭素長を有する。いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、８または１１の炭素長を有する。ある特定の実施形態では、炭化水素リンカーは、８炭素長である。ある特定の実施形態では、炭化水素リンカーは、１１炭素長である。いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、２〜１５の炭素長を有する。いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、５〜１１の炭素長を有する。いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、７〜１１の炭素長を有する。いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、７〜１５の炭素長を有する。いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、８〜１１の炭素長を有する。いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、７もしくは８もしくは９もしくは１０もしくは１１またはそれ以上の炭素長を有する。いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、少なくとも１つの二重結合を含む。いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、アルケニルクロスリンカーである。
【０６５２】
いくつかの実施形態では、安定化ポリペプチドは、本明細書に記載のα，α−二置換アミノ酸を含む非ステープルポリペプチドのいずれかから形成され得る。いくつかの実施形態では、安定化ポリペプチド中の炭化水素リンカーは、ポリペプチドの構造内で少なくとも２つのα−アルキル，α−アルケニルアミノ酸のα−アルケニル基を反応させることによって生成される。すなわち、炭化水素リンカーは、一方のアミノ酸のα−アルケニル基を他方のアミノ酸のα−アルケニル基と反応させて、アルケニル炭化水素リンカーを形成することによって形成される。いくつかの実施形態では、２つのα−アルケニル基間の反応は、メタセシス反応である。いくつかの実施形態では、α−アルケニル基は、４−ペンテニル基または７−オクテニル基である。いくつかの実施形態では、安定化ポリペプチドにおいて、α，α−二置換アミノ酸中の一方のα置換基はメチルであり、α，α−二置換アミノ酸中の他方のα置換基は炭化水素リンカーである。このような安定化ポリペプチドにおいて、ポリペプチドの骨格内には、それぞれα置換基として炭化水素リンカーを有する少なくとも２つのアミノ酸が存在する。
【０６５３】
いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーは、以下の式を有し、
【化６５】
2021502375.tif 000110
式中、各々の
【化６６】
2021502375.tif 000111
は、炭化水素リンカーの、α，α−二置換アミノ酸のα炭素原子への結合点を示す。これらの実施形態のいくつかの態様では、α炭素原子はまた、メチル基によって置換される（例えば、α，α−二置換アミノ酸は、アラニンのα−置換誘導体である）。いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーによって接続される各々のα，α−二置換アミノ酸のα炭素は、Ｓ構成を有する。いくつかの実施形態では、炭化水素リンカーによって接続される各々のα，α−二置換アミノ酸のα炭素は、Ｒ構成を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチド内の２つのα，α−二置換アミノ酸が炭化水素リンカーによって結合されると、一方のアミノ酸のα炭素はＳ−構成を有し、他方のアミノ酸のα炭素はＲ−構成を有する。
【０６５４】
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化６７】
2021502375.tif 000112
【０６５５】
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化６８】
2021502375.tif 000113
【０６５６】
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化６９】
2021502375.tif 000114
【０６５７】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列を含む：
【表３６】
2021502375.tif 000115
2021502375.tif 000116
2021502375.tif 000117
2021502375.tif 000118
2021502375.tif 000119
式中、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、α，α−二置換アミノ酸中の一方のα置換基がメチルであり、α，α−二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
【化７０】
2021502375.tif 000120
式中、一方の
【化７１】
2021502375.tif 000121
は、炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化７２】
2021502375.tif 000122
は、炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す。（例えば、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、アラニンのα置換誘導体である）。いくつかの実施形態では、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６５８】
いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化７３】
2021502375.tif 000123
【０６５９】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列を含む：
ＲＸａａ１６Ｌ（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ１０ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号８８）、
ＲＸａａ１６（Ｃｐａ）（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ１０（Ｃｐａ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（Ｃｐａ）（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号８９）、
ＨＲＱＲＸａａ１６ＬＱＸａａ１０ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９０）、
ＨＲＱＲＸａａ１６ＬＱＸａａ１０（Ｃｐａ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（Ｃｐａ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９１）、
ＨＲＱＲＸａａ１６ＬＱＸａａ１０（Ｃｈａ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（Ｃｈａ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９２）、および
ＬＥＨＲＥＲＸａａ１６ＬＱＸａａ１０ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（配列番号９３）。
式中、Ｘａａ１６、Ｘａａ１０、Ｘａａ３、およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、α，α−二置換アミノ酸中の一方のα置換基がメチルであり、α，α−二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
【化７４】
2021502375.tif 000124
式中、各々の
【化７５】
2021502375.tif 000125
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ１６、Ｘａａ１０、Ｘａａ３、またはＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す（１つの炭化水素リンカーは、Ｘａａ１６〜Ｘａａ１０の間であり、別の炭化水素リンカーは、Ｘａａ３〜Ｘａａ６の間である）。いくつかの実施形態では、各々の炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化７６】
2021502375.tif 000126
【０６６０】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列を含む：
ＨＲＸａａ１４ＲＳＬＸａａ９ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９４）、
ＨＲＸａａ１４ＲＳＬＸａａ９ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９５）、
ＨＲＸａａ１４ＲＳＬＸａａ９ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（４−ＣｌＰｈ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９６）、および
ＨＲＸａａ１４ＲＳＬＸａａ９ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（４−Ｃｌ−Ｐｈ）（２−Ｎａｌ）（配列番号１９８）、
式中、配列番号９５および配列番号９６のＮ末端は、パルミトイル−ＰＥＧ４で修飾され、
式中、Ｘａａ１４、Ｘａａ９、Ｘａａ３、およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、α，α−二置換アミノ酸中の一方のα置換基がメチルであり、α，α−二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
【化７７】
2021502375.tif 000127
式中、各々の
【化７８】
2021502375.tif 000128
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ１４、Ｘａａ９、Ｘａａ３、またはＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す（１つの炭化水素リンカーは、Ｘａａ１４〜Ｘａａ９の間であり、別の炭化水素リンカーは、Ｘａａ３〜Ｘａａ６の間である）。いくつかの実施形態では、各々の炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化７９】
2021502375.tif 000129
【０６６１】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む：
ＬＱＸａａ１０ＬＲＤＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号９７）
式中、Ｘａａ１０およびＸａａ６は各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、α，α−二置換アミノ酸中の一方のα置換基がメチルであり、α，α−二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
【化８０】
2021502375.tif 000130
式中、各々の
【化８１】
2021502375.tif 000131
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ１０またはＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態では、炭化水素クロスリンカーは、以下の式を有する。
【化８２】
2021502375.tif 000132
【０６６２】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列を含む：
【表３７】
2021502375.tif 000133
式中、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ４、Ｘａａ５、およびＸａａ７は、本明細書に記載される通りであり、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々独立して、α，α−二置換アミノ酸であり、α，α−二置換アミノ酸中の一方のα置換基がメチルであり、α，α−二置換アミノ酸中の他方のα置換基が、以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
【化８３】
2021502375.tif 000134
式中、一方の
【化８４】
2021502375.tif 000135
は、炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化８５】
2021502375.tif 000136
は、炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す。（例えば、Ｘａａ３およびＸａａ６は各々、アラニンのα置換誘導体である）。いくつかの実施形態では、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。いくつかの実施形態では、配列番号１、配列番号１５、配列番号３０、配列番号２、配列番号３、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、または配列番号３１を含むステープルポリペプチドは、同じ配列番号を含む非ステープルポリペプチドについて本明細書に記載されるような、任意の追加のアミノ酸もしくはアミノ酸配列、またはこれらの組み合わせをさらに含んでもよい。例えば、ステープルペプチドは、表３に開示される配列のいずれか、またはこれらの組み合わせを含んでもよい。
【０６６３】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号４）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化８６】
2021502375.tif 000137
式中、一方の
【化８７】
2021502375.tif 000138
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化８８】
2021502375.tif 000139
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６６４】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号５）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化８９】
2021502375.tif 000140
式中、一方の
【化９０】
2021502375.tif 000141
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化９１】
2021502375.tif 000142
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６６５】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号６）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化９２】
2021502375.tif 000143
式中、一方の
【化９３】
2021502375.tif 000144
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化９４】
2021502375.tif 000145
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６６６】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＥＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号７）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化９５】
2021502375.tif 000146
式中、一方の
【化９６】
2021502375.tif 000147
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化９７】
2021502375.tif 000148
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６６７】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＱＬＥＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号８）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化９８】
2021502375.tif 000149
式中、一方の
【化９９】
2021502375.tif 000150
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１００】
2021502375.tif 000151
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６６８】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＥＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号９）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１０１】
2021502375.tif 000152
式中、一方の
【化１０２】
2021502375.tif 000153
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１０３】
2021502375.tif 000154
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６６９】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＱＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１０４】
2021502375.tif 000155
式中、一方の
【化１０５】
2021502375.tif 000156
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１０６】
2021502375.tif 000157
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６７０】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＨＱＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１１）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１０７】
2021502375.tif 000158
式中、一方の
【化１０８】
2021502375.tif 000159
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１０９】
2021502375.tif 000160
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６７１】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＥＨＱＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１２）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１１０】
2021502375.tif 000161
式中、一方の
【化１１１】
2021502375.tif 000162
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１１２】
2021502375.tif 000163
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６７２】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号１３）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１１３】
2021502375.tif 000164
式中、一方の
【化１１４】
2021502375.tif 000165
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１１５】
2021502375.tif 000166
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６７３】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号１４）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１１６】
2021502375.tif 000167
式中、一方の
【化１１７】
2021502375.tif 000168
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１１８】
2021502375.tif 000169
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６７４】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＡＱＴＡＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２１）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１１９】
2021502375.tif 000170
式中、一方の
【化１２０】
2021502375.tif 000171
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１２１】
2021502375.tif 000172
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６７５】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＡＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２２）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１２２】
2021502375.tif 000173
式中、一方の
【化１２３】
2021502375.tif 000174
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１２４】
2021502375.tif 000175
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６７６】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ａ（２−Ｎａｌ）（配列番号２３）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１２５】
2021502375.tif 000176
式中、一方の
【化１２６】
2021502375.tif 000177
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１２７】
2021502375.tif 000178
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６７７】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２４）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１２８】
2021502375.tif 000179
式中、一方の
【化１２９】
2021502375.tif 000180
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１３０】
2021502375.tif 000181
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６７８】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号２５）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１３１】
2021502375.tif 000182
式中、一方の
【化１３２】
2021502375.tif 000183
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１３３】
2021502375.tif 000184
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６７９】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号２６）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１３４】
2021502375.tif 000185
式中、一方の
【化１３５】
2021502375.tif 000186
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１３６】
2021502375.tif 000187
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６８０】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）ＡＡ（配列番号２７）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１３７】
2021502375.tif 000188
式中、一方の
【化１３８】
2021502375.tif 000189
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１３９】
2021502375.tif 000190
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６８１】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号２８）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１４０】
2021502375.tif 000191
式中、一方の
【化１４１】
2021502375.tif 000192
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１４２】
2021502375.tif 000193
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６８２】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＨＲＥＲＳＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＡＸａａ６（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号２９）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１４３】
2021502375.tif 000194
式中、一方の
【化１４４】
2021502375.tif 000195
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１４５】
2021502375.tif 000196
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６８３】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＡＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号７５）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＡＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号７６）、または
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ａ（２−Ｎａｌ）（配列番号７７）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１４６】
2021502375.tif 000197
式中、一方の
【化１４７】
2021502375.tif 000198
は、炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１４８】
2021502375.tif 000199
は、炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す。
【０６８４】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）ＰＤ（配列番号３２）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１４９】
2021502375.tif 000200
式中、一方の
【化１５０】
2021502375.tif 000201
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１５１】
2021502375.tif 000202
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６８５】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）Ｐ（配列番号３３）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１５２】
2021502375.tif 000203
式中、一方の
【化１５３】
2021502375.tif 000204
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１５４】
2021502375.tif 000205
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６８６】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号３４）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１５５】
2021502375.tif 000206
式中、一方の
【化１５６】
2021502375.tif 000207
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１５７】
2021502375.tif 000208
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ６のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ６の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ６は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ６のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６８７】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号３４ａ）、
式中、配列番号３４ａのＣ末端は、ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＱＫ（ＰＥＧ４−パルミトイル）ＮＨ２で修飾され、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１５８】
2021502375.tif 000209
式中、一方の
【化１５９】
2021502375.tif 000210
は、炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１６０】
2021502375.tif 000211
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す。
【０６８８】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＱＬＥＨＲＥＲＳＬＸａａ１ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＭＬ（２−Ｎａｌ）（配列番号３６）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１６１】
2021502375.tif 000212
式中、一方の
【化１６２】
2021502375.tif 000213
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ１のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１６３】
2021502375.tif 000214
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ１およびＸａａ３の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ１およびＸａａ３は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ１のα炭素およびＸａａ３のα炭素は、Ｓ−構成である。
【０６８９】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＱＬＥＨＲＥＲＳＬＸａａ１ＴＬＲＸａａ３ＩＱＲ（２−Ａｂｕ）Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号７８）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１６４】
2021502375.tif 000215
式中、一方の
【化１６５】
2021502375.tif 000216
は、炭化水素リンカーのＸａａ１のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１６６】
2021502375.tif 000217
は、炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示す。
【０６９０】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号３９）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１６７】
2021502375.tif 000218
式中、一方の
【化１６８】
2021502375.tif 000219
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ１のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１６９】
2021502375.tif 000220
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ２のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ１およびＸａａ２の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ１およびＸａａ２は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ１のα炭素およびＸａａ２のα炭素は、Ｓ−構成である炭化水素リンカー、ならびに以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
式：
【化１７０】
2021502375.tif 000221
式中、一方の
【化１７１】
2021502375.tif 000222
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１７２】
2021502375.tif 000223
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ４のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ４の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ３は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ４のα炭素は、Ｓ−構成である、炭化水素リンカーを含む。
【０６９１】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる：
ＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号４０）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１７３】
2021502375.tif 000224
式中、一方の
【化１７４】
2021502375.tif 000225
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ１のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１７５】
2021502375.tif 000226
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ２のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ１およびＸａａ２の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ１およびＸａａ２は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ１のα炭素およびＸａａ２のα炭素は、Ｓ−構成である炭化水素リンカー、ならびに以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
式：
【化１７６】
2021502375.tif 000227
式中、一方の
【化１７７】
2021502375.tif 000228
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１７８】
2021502375.tif 000229
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ４のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ４の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ３は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ４のα炭素は、Ｓ−構成である、炭化水素リンカーを含む。
【０６９２】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列からなる：
ＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４Ｌ（２−Ｎａｌ）（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）（配列番号７９）、
ＨＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８２）、
ＨＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＱＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８３）、
ＨＲ（Ｎ−メチルＥ）Ｘａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８４）、
ＨＲＥＸａａ１ＳＬＱＸａａ２Ｌ（Ｎ−メチルＲ）Ｘａａ３ＩＱＲＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８５）、
ＨＲ（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ１Ｓ（Ｃｈａ）（Ｎ−メチルＱ）Ｘａａ２（Ｃｈａ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４（Ｃｈａ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８６）、および
ＨＲＱＸａａ１ＳＬＱＸａａ２ＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ４（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８７）、
式中、一方の
【化１７９】
2021502375.tif 000230
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ１のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１８０】
2021502375.tif 000231
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ２のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ１およびＸａａ２の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ１およびＸａａ２は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ１のα炭素およびＸａａ２のα炭素は、Ｓ−構成であり、ならびに以下の式を有する炭化水素リンカーであり、
式：
【化１８１】
2021502375.tif 000232
式中、一方の
【化１８２】
2021502375.tif 000233
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１８３】
2021502375.tif 000234
は、炭化水素リンカーの、Ｘａａ４のα炭素原子への結合点を示し、Ｘａａ３およびＸａａ４の１つのα置換基は、メチルであり（すなわち、Ｘａａ３およびＸａａ３は、各々、α位で炭化水素リンカーで置換されているアラニンである）、Ｘａａ３のα炭素およびＸａａ４のα炭素は、Ｓ−構成である、炭化水素リンカー。
【０６９３】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列からなる：
ＨＲＥＸａａ１５ＳＬＱＸａａ１０ＬＲ（Ｎｌｅ）ＩＱＲ（Ｎｌｅ）Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号８０）、および
ＨＲＥＸａａ１５ＳＬＱＸａａ１０ＬＲ（Ｎｌｅ）ＩＱＲ（Ｎｌｅ）（ＣＢＡ）（２−Ｎａｌ）（配列番号８１）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１８４】
2021502375.tif 000235
式中、一方の
【化１８５】
2021502375.tif 000236
は、炭化水素リンカーのＸａａ１５のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１８６】
2021502375.tif 000237
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ１０のα炭素原子への結合点を示す。
【０６９４】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列からなる：
ＬＱＴＬＥＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号９８）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＥＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号９９）、
ＬＱＴＬＫＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１００）、および
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＫＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０１）、
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１８７】
2021502375.tif 000238
式中、一方の
【化１８８】
2021502375.tif 000239
は、炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１８９】
2021502375.tif 000240
は、前記炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す。
【０６９５】
いくつかの実施形態では、ステープルポリペプチドは、以下から選択されるアミノ酸配列からなる：
（Ｄ−Ｌ）ＱＴＩＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０２）、
ＬＱＴ（Ｄ−Ｌ）ＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０３）、
ＬＱＴＬＲＸａａ３（Ｄ−Ｉ）ＱＲＸａａ６Ｌ（２−Ｎａｌ）（配列番号１０４）、および
ＬＱＴＬＲＸａａ３ＩＱＲＸａａ６（Ｄ−Ｌ）（２−Ｎａｌ）（配列番号１０５）。
ステープルポリペプチドは、以下の式を有する炭化水素リンカーを含み、
【化１９０】
2021502375.tif 000241
式中、一方の
【化１９１】
2021502375.tif 000242
は、炭化水素リンカーのＸａａ３のα炭素原子への結合点を示し、他方の
【化１９２】
2021502375.tif 000243
は、炭化水素リンカーのＸａａ６のα炭素原子への結合点を示す。
【０６９６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドのうちのいずれか１つは、Ｎ末端またはＣ末端の化学修飾を有し得る。例えば、ポリペプチドのＮ末端は、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、３−フェニルプロパノイル、２−シクロヘキシルアセチル、ジフェニルアセチル、３，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−（トリフルオロメチル）安息香酸、５−フェニル吉草酸、４−ビフェニル酢酸、ジメチル、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、およびパルミトイル−ＰＥＧ４から選択される部分で修飾されていてもよい。
【０６９７】
いくつかの実施形態では、Ｎ末端は、Ａｃで修飾されている。
【０６９８】
いくつかの実施形態では、Ｎ末端は、パルミトイル−ＰＥＧ４で修飾されている。
【０６９９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのＣ末端は、ＮＨ２、（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）、（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）ＮＨ２、ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＱＫ（ＰＥＧ４−パルミトイル）ＮＨ２、ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＱＮＨ２、および１−（２−アミノエチル）−４−メチルピペラジンから選択される部分で修飾されていてもよい。
【０７００】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのＣ末端は、ＮＨ２で修飾されている。
【０７０１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのＣ末端は、（β−Ａｌａ）（β−Ａｌａ）で修飾されている。
【０７０２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのＮ末端はアセチルで修飾されており、ポリペプチドのＣ末端はＮＨ２で修飾されている。
【０７０３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドのいずれかの塩は、酸とポリペプチドの塩基、例えばアミノ官能基、または塩基とポリペプチドの酸性基、例えばカルボキシル官能基との間に形成される。別の実施形態によれば、ポリペプチドは、薬学的に許容される酸付加塩である。
【０７０４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドのうちのいずれかの薬学的に許容される塩を形成するために一般的に用いられる酸としては、無機酸、例えば、ビスルフィド水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、ビタル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、オキサリン酸、パラブロフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸、ならびに関連する無機酸および有機酸が挙げられる。このような薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カペン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオ酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酸塩、クエン酸塩、β−ヒドロキシブチン酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩および他の塩が挙げられる。一実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸等のミネラル酸で形成されるもの、特にマレイン酸等の有機酸で形成されるものが挙げられる。
【０７０５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドのうちのいずれかの薬学的に許容される塩を形成するために一般的に用いられる塩基としては、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを含むアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛等の他の金属の水酸化物；アンモニア、非置換またはヒドロキシル置換モノ、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス（２−ＯＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン）、例えばＮ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；ｎ−メチル−ｄ−グルカミン；モルホリン；チオモルホリン；ピペリジン等の有機アミン；ならびにアルギニン等のアミノ酸が挙げられる。
【０７０６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドの塩はトリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、または塩酸塩である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩は、実質的に単離されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩は、２〜８℃で少なくとも１か月にわたって安定である。
【０７０７】
ペプチドの調製および精製
本開示はまた、本明細書に記載されるポリペプチドを製造する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドを製造するための方法は、当業者に公知であり本明細書に記載される１つ以上の化学合成法を行うことを含む。例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ，ｅｄ．  Ｇｒａｎｔ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９２，ｐ．７７のＦｉｒｄｓ  ｅｔ  ａｌの第３章；およびＢｉｒｄ，Ｇ．  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ４４６，３６９−８６（２００８）を参照されたい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドを製造するための方法は、固相合成を使用してポリペプチドを生成することを含む。例えば、本明細書に記載されるポリペプチドは、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓのペプチドシンセサイザーモデル４３０Ａもしくは４３１またはＡＡＰＰＴＥＣのマルチチャネルシンセサイザーＡＰＥＸ３９６で、側鎖保護アミノ酸を使用し、ｔ−ＢｏｃまたはＦｍｏｃのいずれかの化学によって保護されたアルファ−ＮＨ２を用いた、固相合成の自動化されたＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ技術によって製造することができる。
【０７０８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、高スループットのコンビナトリアル様式で、例えば高スループットのマルチチャネルコンビナトリアルシンセサイザーを使用して製造され得る。当該技術分野では、ペプチドを合成する他の方法も公知である。
【０７０９】
本明細書に記載されるポリペプチドを製造する方法は、１つ以上の炭化水素リンカーを形成することをさらに含み得る。１つ以上の炭化水素リンカーは、本明細書に記載の少なくとも２つのα，α−二置換アミノ酸（例えば、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘａａ４、またはＸａａ５）を含むポリペプチドを金属媒介閉環オレフィンメタシスに供することによって形成されてもよい。例えば、修飾されたＡｌａ残基（α−メチル，α−アルケニルアミノ酸）に基づいて炭化水素リンカーを生成するための合成方針は、当業者には公知であろう。炭化水素リンカーは、各末端にα−メチル基が位置しているα−ヘリックスの隣接するターンを接続する。この炭化水素リンカーを生成する化学の基礎は、ペプチドの合成中の２つのα−メチル，α−アルケニルアミノ酸の組み込みである（Ｋｉｍ  ２０１１を参照されたい）。次いで、ルテニウム媒介性閉環オレフィンメタセシスの使用により、これらの修飾アミノ酸間に炭化水素リンカーが生成される。閉環後、ポリペプチドは脱保護され、かかる反応から解放され、１つ以上の炭化水素リンカーを含むポリペプチドがもたらされ得る。
【０７１０】
本開示は、本明細書に記載される方法に従って製造されたポリペプチドを精製する方法も包含する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、高性能液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）によって精製される。いくつかの実施形態では、精製されたポリペプチドは、金属を実質的に含まない。本明細書で使用される場合、「金属を実質的に含まない」という用語は、本明細書に記載されるポリペプチドおよび金属を約０．５、１、２．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００ｐｐｍ未満の濃度で含む組成物を指す。いくつかの実施形態では、精製されたポリペプチドは、金属を実質的に含まず、約０．５ｐｐｍ未満の金属を含む。いくつかの実施形態では、精製されたポリペプチドは、約５ｐｐｍ未満の金属を含む。いくつかの実施形態では、精製されたポリペプチドは、約２０ｐｐｍ未満の金属を含む。
【０７１１】
使用方法
いくつかの実施形態では、対象へのポリペプチド（例えば、ステープルポリペプチド）の投与は、対象におけるＷｎｔシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態では、安定化ＢＣＬ９ペプチドの投与は、β−カテニンへのＢＣＬ９の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、安定化ＢＣＬ９ペプチドの投与は、古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態では、安定化ＢＣＬ９ペプチドの投与は、対象の疾患を処置する。
【０７１２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチド（例えば、ステープルポリペプチド）は、インビトロおよび／またはインビボでβ−カテニンへのＢＣＬ９の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、ヒトＢＣＬ９タンパク質のＨＤ２ドメインに由来するポリペプチドは、ヒトＢＣＬ９タンパク質の非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインと比較した場合、または非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインの断片と比較した場合に、改善された１つ以上の生物学的機能を有する。１つ以上の生物学的機能は、以下のうちの１つ以上から選択することができる：（１）β−カテニンへのＢＣＬ９の結合を阻害すること、（２）古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を阻害すること、（３）制御性Ｔ細胞の生存期間を減少させること、（４）腫瘍内のＶＥＧＦの発現を減少させること、（５）腫瘍へのＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を増加させること、（６）腫瘍内のＴヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞を増加させること、（７）腫瘍内の樹状細胞を減少させること、（８）対象に投与されたときに少なくとも２時間超の半減期（Ｔ１／２）を有すること、（９）免疫反応に好ましい腫瘍微小環境を誘導すること、ならびに、（１０）腫瘍成長、癌幹細胞増殖、および／または腫瘍転移を阻害すること。
【０７１３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、上記に列記した分類のうちのいくつかまたは各々における好ましい生物学的機能、例えば、細胞ベースのＷｎｔおよび／またはβ−カテニン転写アッセイを含む様々な生化学アッセイおよび細胞バイオアッセイにおける効力を呈する。
【０７１４】
例えば、いずれの理論にも束縛されるものではないが、本明細書に記載されるポリペプチドは、様々なインビトロアッセイで評価した場合に、例えば、アルファアッセイまたはＷｎｔレポーターアッセイにおいて、対照ポリペプチド、例えば非ステープル野生型ヒトＢＣＬ９のＨＤ２ドメインと比較した場合に、β−カテニンへのＢＣＬ９の結合を阻害することにおいて改善された生物学的機能を有し得る。この文脈において、本明細書に記載されるポリペプチドは、対照ポリペプチドのものと比較して改善されたＫＤ値を有し得るか、または、本明細書に記載されるポリペプチドは、対照ポリペプチドの存在下でβ−カテニンに結合し得、これは、本明細書に記載されるポリペプチドが、対照ポリペプチドと比較して改善された、β−カテニンへのＢＣＬ９の結合を阻害する能力を有することを示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドの生物学的機能を評価するために使用されるアッセイは、定量的計測値（複数可）を提供し、開示されるポリペプチドで観察される計測値は、ビヒクル対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ヒトＢＣＬ９のＨＤ２ドメイン）で観察されるものと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、またはそれ以上変化／改善したものである。
【０７１５】
β−カテニンへのＢＣＬ９の結合
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドまたはバリアントは、インビトロおよび／またはインビボでβ−カテニンへのＢＣＬ９の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドまたはバリアントは、ＰｙｇｏとＢＣＬ９との相互作用またはＰｙｇｏ／ＢＣＬ９／β−カテニン複合体の形成を阻害する。Ｐｙｇｏｐｕｓ（Ｐｙｇｏ）およびＬｅｇｌｅｓｓ（Ｌｇｓ）は、正常な発達中のＡｒｍａｄｉｌｌｏ媒介性転写に必須である新たなＷｎｔシグナル伝達成分としてショウジョウバエにおいて発見された（例えば、Ｂｅｌｅｎｋａｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００２）１２９（１７）：４０８９−４１０１を参照されたい）。ＰｙｇｏおよびＢＣＬ９／Ｌｅｇｌｅｓｓは、正常細胞および悪性細胞におけるベータ−カテニン／Ａｒｍａｄｉｌｌｏの転写活性を促進することにより、Ｗｎｔシグナルを伝達する。β−カテニンへのＢＣＬ９の結合を阻害するポリペプチドの能力は、当該技術分野において公知の様々なアッセイで評価され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイで評価したとき、β−カテニンへのＢＣＬ９の結合を阻害する。このアッセイでは、ポリペプチドが、その標的タンパク質（すなわちβ−カテニン）に結合した別のタグを認識することのできるタグにコンジュゲートされる。ポリペプチドが標的タンパク質に結合し、したがって２つのタグが近接しているとき、シグナルが生成され、これを定量的に読み取ると、ポリペプチドの結合親和性を計算することができる。いくつかの実施形態では、このアッセイにおけるポリペプチドの結合親和性を、対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）の結合親和性と比較することで、対照ポリペプチドの結合親和性と比較して改善された結合親和性が検出され、これは、このポリペプチドがβ−カテニンへのＢＣＬ９の結合を対照ポリペプチドよりも効率的に阻害する可能性が高いことを示す。このアッセイは、タグなしの対照ポリペプチドの存在下または非存在下で行われてもよい。このアッセイは、本明細書に記載されるタグなしポリペプチドの存在下または非存在下で、対照ポリペプチド（例えば、非ステープル野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）をタグ付けすることによって行われてもよい。
【０７１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ａｓｓａｙ、ＡＬＰＨＡ）で評価したとき、β−カテニンへのＢＣＬ９の結合を阻害する。このアッセイでは、ポリペプチドをドナービーズにコンジュゲートし、その標的タンパク質（すなわちβ−カテニン）をアクセプタービーズに結合させる。ポリペプチドが標的タンパク質に結合することにより２種のビーズが近接するとシグナルが生成され、ポリペプチドの結合親和性を定量的に計算することができる。いくつかの実施形態では、このアッセイにおけるポリペプチドの結合親和性を、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）の結合親和性と比較することで、ビヒクルまたは対照ポリペプチドの結合親和性と比較して改善された結合親和性が検出され、これは、このポリペプチドがβ−カテニンへのＢＣＬ９の結合を対照ポリペプチドよりも効率的に阻害する可能性が高いことを示す。このアッセイは、コンジュゲートされていない対照ポリペプチドの存在下または非存在下で行われてもよい。このアッセイは、本明細書に記載されるコンジュゲートされていないポリペプチドの存在下または非存在下で、対照ポリペプチドをコンジュゲートすることによって行われてもよい。
【０７１７】
様々な実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、Ｗｎｔ転写アッセイで評価したとき、β−カテニンへのＢＣＬ９の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、Ｗｎｔ転写アッセイは、細胞ベースのアッセイである。いくつかの実施形態では、細胞ベースのＷｎｔ転写アッセイは、ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ（登録商標）ベータ−ラクタマーゼ（ｂｌａ）レポーターアッセイである。様々な細胞株、形質転換細胞株、または健常な対象もしくは疾患を患う対象に由来する初代細胞をこのアッセイで使用することができる。生存のために古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達に依存することで知られる細胞株を使用してもよい。いくつかの実施形態では、ＣｅｌｌＳｅｎｓｏｒ（商標）ＬＥＦ／ＴＣＦ−ｂｌａ  ＨＣＴ−１１６細胞がこのレポーターアッセイで使用される。これらの細胞は、ＨＣＴ−１１６細胞に安定に組み込まれたβ−カテニン／ＬＥＦ／ＴＣＦ応答エレメントの制御下にあるベータ−ラクタマーゼ（ＢＬＡ）レポーター遺伝子を含有する。これらの細胞は恒常的にベータ−ラクタマーゼを発現するため、このアッセイにおいてβ−カテニンへのＢＣＬ９の結合を阻害するポリペプチドを付加することは、ベータ−ラクタマーゼの産生の低減につながる。したがって、ポリペプチドがＷｎｔ転写を抑制する効率は、このアッセイにおいて定量的に計算され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ（登録商標）ベータ−ラクタマーゼ（ｂｌａ）レポーターアッセイで測定した場合にＷｎｔ転写を抑制し、これは、β−カテニンへのＢＣＬ９の結合を阻害するポリペプチドの能力を示す。いくつかの実施形態では、このアッセイで試験されたポリペプチドは、Ｗｎｔ転写の抑制において、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）のものと比較して改善されたＩＣ５０を示し、これは、開示されるポリペプチドがβ−カテニンへのＢＣＬ９の結合をビヒクルまたは対照ポリペプチドよりも効率的に阻害する可能性が高いことを示す。
【０７１８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、細胞生存率アッセイで評価したとき、β−カテニンへのＢＬＣ９の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、細胞生存率アッセイは、細胞の生存率が定量的に測定されるＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ発光アッセイである。様々な細胞株、形質転換細胞株、または健常な対象もしくは疾患を患う対象に由来する初代細胞をこのアッセイで使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、このアッセイにおいてビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）よりも効率的に細胞増殖を抑制し、これは、開示されるポリペプチドがβ−カテニンへのＢＣＬ９の結合をビヒクルまたは対照ポリペプチドよりも効率的に阻害する可能性が高いことを示す。
【０７１９】
古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を阻害することができる。古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達は、インビトロアッセイおよび／またはインビボアッセイで評価することができる。いくつかの実施形態では、古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達に対する本明細書に記載のポリペプチドの効果は、細胞ベースのＷｎｔ転写アッセイ、例えばＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ（登録商標）ベータ−ラクタマーゼ（ｂｌａ）レポーターアッセイにおいて評価される。ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ（登録商標）ベータ−ラクタマーゼ（ｂｌａ）レポーターアッセイは、古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達の強度を、β−カテニン／ＬＥＦ／ＴＣＦ応答エレメントを制御するその能力によって測定するものであり、したがって、試験薬剤がその転写標的の古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達制御の強度を減衰または増加させることができるかどうかを評価するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ（登録商標）ベータ−ラクタマーゼ（ｂｌａ）レポーターアッセイで測定した場合にＷｎｔ転写を抑制し、これは、このポリペプチドが古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を阻害し得ることを示す。いくつかの実施形態では、このアッセイにおけるポリペプチドは、Ｗｎｔ転写の抑制において、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）のものと比較して改善されたＩＣ５０を示し、これは、本明細書に記載のポリペプチドが、ビヒクルまたは対照ポリペプチドと比較して改善された、古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を阻害する能力を有することを示す。
【０７２０】
本明細書に記載されるポリペプチドが古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を阻害する能力は、古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達によって転写的に制御される標的遺伝子の遺伝子発現および／またはタンパク質発現を測定することによって評価することもできる。標的遺伝子の発現は、本明細書に記載されるポリペプチドと接触した形質転換細胞またはそのようなポリペプチドを投与された対象において評価され得る。標的遺伝子としては、例えば、ｃ−ｍｙｃ、ｃｃｎｄ１、ｃｄ４４、ＬＧＲ５、ＶＥＧＦＡ、ＡＸＩＮ２、およびＬＥＦ１が挙げられる。古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達に関連する１つ以上の標的遺伝子の発現レベルは、当該技術分野において公知の方法、例えば、細胞染色、フローサイトメトリ、ウエスタンブロッティング、および／またはリアルタイム定量ＰＣＲ（ｒｔ−ｑＰＣＲ）分析を使用して分析することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、細胞における１つ以上の標的遺伝子の発現を低減させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）よりも効率的に１つ以上の標的遺伝子の発現を低減させる。
【０７２１】
制御性Ｔ細胞の生存
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、制御性Ｔ細胞の生存期間を減少させる。いくつかの実施形態では、対象に投与されると、本ポリペプチドは、制御性Ｔ細胞の生存期間を局所的に（例えば腫瘍内で）かつ／または全身的に（例えば血液中で）減少させる。いくつかの実施形態では、対象に投与されると、本ポリペプチドは、制御性Ｔ細胞の生存期間を対照ポリペプチドと比較して減少させる。様々なマーカー、例えばＣＤ４、ＦＯＸＰ３、およびＣＤ２５が、制御性Ｔ細胞で発現することで知られている。本明細書に開示されるポリペプチドが制御性Ｔ細胞の生存期間を減少させる能力は、血液および／または腫瘍などの特定の組織において存在する制御性Ｔ細胞の総数を計数することによって評価され得る。例えば、本明細書に記載されるポリペプチドと接触した対象から得られた試料を、制御性Ｔ細胞に関連するマーカーを検出する抗体で染色してもよい。そのようなマーカーを検出する抗体で試料を処理および標識し、フローサイトメトリによって分析してもよい。そのようなマーカーの遺伝子および／またはタンパク質の発現は、試料中で判定し、ウエスタンブロッティングおよび／またはｒｔ−ｑＰＣＲによって分析することができる。
【０７２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、対象に投与されると、血液および／または腫瘍における制御性Ｔ細胞の数を低減させる。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、本ポリペプチドを投与された対象から得られた１つ以上の試料中で、制御性Ｔ細胞に関連する１つ以上のマーカーの発現を低減させる。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、インビボで評価したとき、１つ以上のマーカーの発現をビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）と比較してさらに低減させる。
【０７２３】
腫瘍内のＶＥＧＦ発現
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍内のＶＥＧＦの発現を減少させる。腫瘍試料中のＶＥＧＦの遺伝子発現および／またはタンパク質発現を測定するためには様々なアッセイを用いることができる。例えば、対象を本ポリペプチドに接触させた後、腫瘍細胞を収集し、抗ＶＥＧＦ抗体で染色してＶＥＧＦタンパク質を検出してもよい。また、例えばｒｔ−ｑＰＣＲによって細胞を分析して、ＶＥＧＦの遺伝子発現を判定してもよい。ＶＥＧＦ発現の変化を示す他のアッセイを用いてもよい。例えば、本明細書に記載されるポリペプチドと接触した対象からの腫瘍試料を分析して、ＶＥＧＦによって制御される様々な血管新生マーカーを検出してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）よりも効果的にＶＥＧＦの発現を減少させる。
【０７２４】
腫瘍へのＣＤ４＋Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍へのＣＤ４＋Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を増加させる。腫瘍へのＣＤ４＋Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤は、腫瘍または腫瘍からの試料（例えば生検）中に存在するＣＤ４＋Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の総数を計数することによって評価することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍へのＣＤ４＋Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）よりも効果的に増加させる。様々なマーカー、例えばＣＤ４およびＣＤ４５が、ＣＤ４＋Ｔ細胞（別称、ヘルパーＴ細胞）で発現することで知られている。様々なマーカー、例えばＣＤ８およびＣＤ４５が、ＣＤ８＋Ｔ細胞（別称、細胞傷害性Ｔ細胞）で発現することで知られている。腫瘍へのＣＤ４＋Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を増加させるポリペプチドの能力は、腫瘍を有する対象にポリペプチドを投与することによって、インビボで評価することができる。対象から腫瘍試料を収集し、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋Ｔ細胞に関連するマーカーを検出する抗体で染色してもよい。例えばそのようなマーカーを検出する抗体で試料を処理および標識し、例えばフローサイトメトリによって分析してもよい。そのようなマーカーの遺伝子および／またはタンパク質の発現は、試料中で判定し、ウエスタンブロッティングおよび／またはｒｔ−ｑＰＣＲによって分析することもできる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）と比較して、腫瘍内のＣＤ４＋Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の総量を増加させる。
【０７２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、対象に投与されると、血液中のＣＤ４＋Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の総数を増加させる。ＣＤ４＋Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の全身的な増加は、特定の組織、例えば腫瘍へのＣＤ４＋Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤の増加も示し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）と比較して、インビボでの循環ＣＤ４＋Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の量を増加させる。
【０７２６】
腫瘍へのＴヘルパー１７細胞の浸潤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍へのＴヘルパー１７細胞の浸潤を増加させる。腫瘍へのＴヘルパー１７細胞の浸潤は、腫瘍内に存在するＴヘルパー１７細胞の総数を計数することによって評価することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍へのＴヘルパー１７細胞の浸潤を、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）と比較して増加させる。様々なマーカー、例えばＩＬ−１７が、Ｔヘルパー１７細胞で発現することで知られている。腫瘍へのＴヘルパー１７細胞の浸潤を増加させるポリペプチドの能力は、腫瘍を有する対象にポリペプチドを投与することによって、インビボで評価することができる。対象から腫瘍試料を収集し、例えば、Ｔヘルパー１７細胞に関連するマーカーを検出する抗体で染色してもよい。そのようなマーカーを検出する抗体で試料を処理および標識し、フローサイトメトリによって分析してもよい。そのようなマーカーの遺伝子および／またはタンパク質の発現は、試料中で判定し、ウエスタンブロッティングおよび／またはｒｔ−ｑＰＣＲによって分析することもできる。試料を分析して、試料中に存在するＩＬ−１７の量を検出してもよい。
【０７２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、対象に投与されると、血液中のＴヘルパー１７細胞の総量を増加させる。Ｔヘルパー１７細胞の全身的な増加は、特定の組織、例えば腫瘍へのＴヘルパー１７細胞の浸潤の増加を示し得る。Ｔヘルパー１７細胞の全身的な増加は、対象から収集された血液試料中に存在するＩＬ−１７の量を測定することによって評価することができる。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）と比較して、対象の循環Ｔヘルパー１７細胞の量を増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、対照ポリペプチドと比較して、対象の循環ＩＬ−１７の量を増加させる。
【０７２８】
腫瘍内の樹状細胞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍内に存在する樹状細胞を調節する。腫瘍内に存在する樹状細胞の数は、例えば、樹状細胞に関連する１つ以上のマーカーを認識する抗体で腫瘍を染色することによって評価することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍内に存在する樹状細胞を、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）よりも効果的に減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍内に存在する樹状細胞を、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）よりも効果的に増加させる。様々なマーカー、例えばＣＤ１１ｃが、樹状細胞で発現することで知られている。腫瘍内の樹状細胞を減少させるポリペプチドの能力は、対象にポリペプチドを投与することによって、インビボで評価することができる。対象から腫瘍試料を収集し、樹状細胞に関連するマーカーを検出する抗体で染色してもよい。例えばそのようなマーカーを検出する抗体で試料を処理および標識し、例えばフローサイトメトリによって分析してもよい。そのようなマーカーの遺伝子および／またはタンパク質の発現は、例えばウエスタンブロッティングおよびｒｔ−ｑＰＣＲによって分析される。
【０７２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、対象に投与されると、血液中の樹状細胞の総量を減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、対象に投与されると、血液中の樹状細胞の総量を増加させる。樹状細胞の全身的な減少は、特定の組織、例えば腫瘍内の樹状細胞の量も減少していることを示し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）と比較して、対象の循環樹状細胞の量を減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）と比較して、対象の循環樹状細胞の量を増加させる。
【０７３０】
バイオマーカー
本開示はまた、本明細書に記載されるポリペプチドもしくは薬学的組成物の処置有効性を監視するため、またはそのようなポリペプチドもしくは薬学的組成物を用いた処置のための対象を選択するために、少なくとも１つのバイオマーカーを測定する方法を包含する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＢＣＬ９、ＣＤ４４、Ａｘｉｎ２、ｃＭｙｃ、ＬＧＲ５、ＶＥＧＦＡ、Ｓｏｘ２、Ｏｃｔ４、Ｎａｎｏｇ、および／または活性β−カテニンのうちの１つ以上である。本明細書で使用される場合、活性β−カテニンは、リン酸化されていない形態のβ−カテニンを指す。
【０７３１】
様々な公知の方法を使用して、そのようなバイオマーカーの遺伝子発現レベルおよび／またはタンパク質レベルを測定することができる。例えば、本ポリペプチドまたは薬学的組成物で処置された対象から、腫瘍の生検、血液、血漿、血清、尿、羊膜液、滑液、内皮細胞、白血球、単球、他の細胞、臓器、組織、骨髄、リンパ節、または脾臓などの試料を得ることができる。いくつかの実施形態では、試料は、対象における腫瘍の生検である。対象から得られた試料は、そのようなバイオマーカーを検出する１つ以上の抗体または他の検出剤で染色され得る。試料はまた、または代替的に、バイオマーカーをコードするｍＲＮＡなどの核酸の存在を、例えばｒｔ−ｑＰＣＲ法によって検出するために処理されてもよい。
【０７３２】
いくつかの実施形態では、ＢＣＬ９、ＣＤ４４、Ａｘｉｎ２、ｃＭｙｃ、ＬＧＲ５、ＶＥＧＦＡ、Ｓｏｘ２、Ｏｃｔ４、Ｎａｎｏｇ、および／または活性β−カテニンの遺伝子発現レベルおよび／またはタンパク質レベルの低減は、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物の処置有効性を示す。そのようなバイオマーカーの発現レベルは、例えば、ポリペプチドまたは薬学的組成物の、１日、２日、３日、４日、５日、１週間、もしくは２週間、またはこれらの間の任意の期間の投与の後に測定され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物の１回以上の投与の後にバイオマーカーのうちの１つ以上のレベルを測定することを含む方法が開示される。いくつかの実施形態では、方法は、バイオマーカーレベルが低減した場合にはポリペプチドまたは薬学的組成物の投与を継続することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、バイオマーカーレベルが低減しない場合には本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物を増加した投与量で投与すること、またはその後の投与の頻度を増加させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーレベルが初期投与後に低減しない場合、処置が中止される。様々な実施形態では、バイオマーカーレベルはまた、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物の第１の投与前に測定され、１回以上の投与後のレベルと比較され、投与前のレベル（複数可）からのバイオマーカーレベル（複数可）の変化に基づいて、処置有効性および継続処置ステップが決定される。
【０７３３】
いくつかの実施形態では、ＢＣＬ９、ＣＤ４４、Ａｘｉｎ２、ｃＭｙｃ、ＬＧＲ５、ＶＥＧＦＡ、Ｓｏｘ２、Ｏｃｔ４、Ｎａｎｏｇ、および／または活性β−カテニンの遺伝子発現レベルおよび／またはタンパク質レベルの上昇は、対象が、遺伝子発現レベルおよび／またはタンパク質レベルが上昇していない対象よりも、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物での処置から利益を受けるであろうことを示す。いくつかの実施形態では、上昇したバイオマーカーレベルを有する患者を選択し、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物を投与することを含む、処置の方法が開示される。
【０７３４】
ある特定の実施形態では、ＢＣＬ９、ＣＤ４４、Ａｘｉｎ２、ｃＭｙｃ、ＬＧＲ５、ＶＥＧＦＡ、Ｓｏｘ２、Ｏｃｔ４、Ｎａｎｏｇ、および／または活性β−カテニンの遺伝子および／またはタンパク質の発現レベルの上昇した対象が、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物での処置のために選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍を患う対象は、対象から腫瘍試料を取得し、ＢＣＬ９、ＣＤ４４、Ａｘｉｎ２、ｃＭｙｃ、ＬＧＲ５、ＶＥＧＦＡ、Ｓｏｘ２、Ｏｃｔ４、Ｎａｎｏｇ、および／または活性β−カテニンの遺伝子および／またはタンパク質の発現の上昇を特定した後に、処置のために選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍を患う対象は、対象から腫瘍試料を取得し、ＢＣＬ９の遺伝子および／またはタンパク質レベルの上昇を特定した後に、処置のために選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍を患う対象は、対象から腫瘍試料を取得し、ＣＤ４４の遺伝子および／またはタンパク質レベルの上昇を特定した後に、処置のために選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍を患う対象は、対象から腫瘍試料を取得し、活性β−カテニンの遺伝子および／またはタンパク質レベルの上昇を特定した後に、処置のために選択される。
【０７３５】
対象における半減期
様々な実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）と比較して改善された１つ以上の薬物動態パラメータを有する。そのような薬物動態パラメータとしては、例えば、最大観察濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、終末相半減期（Ｔ１／２）、全身クリアランス（ＣＬ）、分布容積（Ｖｚ）、投薬時間から最後の観察可能な濃度までの曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）、投薬時間から無限大まで外挿した曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、および生物学的利用率を挙げることができる。
【０７３６】
薬物動態を評価するための方法は、当該技術分野において公知である。例えば、本明細書に記載されるポリペプチドを投与された対象からの血液試料は、投与後、５分、１、２、４、６、８、１２、および２４時間の時点で得ることができる。血液試料中のポリペプチドの濃度は、様々な分析ツール、例えばＬＣ／ＭＳによって分析することができる。各時点でのポリペプチドの濃度に基づいて、薬物動態パラメータが計算される。本明細書で使用される場合、「最大観察濃度（Ｃｍａｘ）」という用語は、ポリペプチドが投与後に達成する最大の血清濃度を指す。Ｃｍａｘの概念に関連して、最大濃度到達時間（Ｔｍａｘ）は、ポリペプチドが最大血清濃度に達するまでにかかる時間である。「終末相半減期（Ｔ１／２）」および「半減期（Ｔ１／２）」という用語は互換的に使用され、ポリペプチドがその血清濃度の半分を喪失するまでにかかる時間を指す。全身クリアランス（ＣＬ）とは、ポリペプチドが完全に排除された血液の単位時間当たりの体積を表す。「分布容積」という用語は、血液中で観察されるものと同じ濃度で対象に投与されるポリペプチドの総量を含有するために必要とされる、理論的に計算される容積を指す。「生物学的利用率」という用語は、薬物が生体系に吸収される程度および速度または生理学的活性部位で利用可能になる程度および速度を指す。生物学的利用率は、安定性、溶解性、免疫原性、および薬物動態を含む上述の特性のうちのいくつかの機能であり得、当業者に公知の方法を使用して評価することができる。
【０７３７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、対照ポリペプチドと比較して改善された対象の半減期を有する。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、対象に投与されると、少なくとも０．５、１、２、３、５、もしくは８時間超の、またはこれらの間の任意の期間の半減期を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、対象に投与されると、少なくとも２時間超の半減期を有する。ポリペプチドの薬物動態パラメータは、例えばマウス、ラット、またはヒトを含む哺乳動物において評価することができる。このパラメータは、様々な投与経路、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、および筋肉内の投与経路を使用して評価することもできる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドの薬物動態パラメータは、マウスにおいて評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドの薬物動態パラメータは、本ポリペプチドを皮下投与したマウスにおいて評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドの薬物動態パラメータは、ヒトにおいて評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドの薬物動態パラメータは、ヒトにおいて皮下投与後に評価される。
【０７３８】
免疫反応に好ましい腫瘍微小環境
様々な実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、免疫反応に好ましい腫瘍微小環境を誘導する。様々な実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）よりも免疫反応に好ましい腫瘍微小環境を誘導する。
【０７３９】
腫瘍微小環境を評価するためには様々なパラメータを使用することができる。例えば、腫瘍組織内および／またはその周囲の細胞傷害性Ｔ細胞と制御性Ｔ細胞との比の増加は、腫瘍微小環境が免疫反応に好ましいことを示し得る。腫瘍組織内および／またはその周囲の樹状細胞および／または制御性Ｔ細胞の量の減少も、腫瘍微小環境が免疫反応に好ましいことを示し得る。他のパラメータには、末梢血中の循環Ｔ細胞の増加、ならびに腫瘍組織内および／またはその周囲のＴヘルパー１７細胞と制御性Ｔ細胞との比の増加が含まれる。これらのパラメータは、腫瘍微小環境が免疫反応に好ましいことを示し得る。
【０７４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍微小環境における細胞傷害性Ｔ細胞の量と制御性Ｔ細胞の量との比を増加させることができる。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドによって引き起こされる比の変化は、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）によって引き起こされるものを上回る。
【０７４１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍微小環境におけるＴヘルパー１７細胞と制御性Ｔ細胞との比を増加させることができる。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドによって引き起こされる比の変化は、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）によって引き起こされるものを上回る。
【０７４２】
腫瘍成長、がん幹細胞増殖、および／または腫瘍転移
Ｗｎｔシグナル伝達は腫瘍成長の制御因子であるため、β−カテニンへのＢＣＬ９の結合に影響を及ぼす処置、例えば本明細書に記載のＢＣＬ９ペプチドのＨＤ２ドメインの安定化ペプチドなどの有効性は、動物モデルにおいて評価することができる。
【０７４３】
安定化ＢＣＬ９ペプチドのインビボでの有効性は、例えばＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用したヒト癌モデルにおいて評価することができ、これは、ヒト癌細胞の異種移植片がこのマウスにおいて増殖して腫瘍になるためである。例えば、ヒト結腸癌組織に由来する市販の細胞株であるＣｏｌｏ３２０ＤＭ腫瘍細胞の皮下接種を使用して、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおいて腫瘍を形成することができる。本明細書に開示されるポリペプチドのインビボでの有効性を評価するためには、さらなるインビボモデルも利用可能である。例えば、ヒトＤＬＤ−１結腸癌細胞をヌードマウスに移植して腫瘍成長を評価することができる。結腸癌のＣＴ２６同系マウスモデルは、インタクトな免疫系の背景における腫瘍成長の評価を可能にするため、これを使用することもできる。他の種類の癌細胞、例えばＢ１６黒色腫、４Ｔ１乳癌、Ｒｅｎｃａ腎癌、およびＬｅｗｉｓ肺細胞肺癌細胞をこれらの公知の動物モデルで使用して、本明細書に開示されるポリペプチドのインビボでの有効性を評価することもできる。
【０７４４】
本明細書に記載されるポリペプチドを１つ以上の動物モデルに投与することにより、腫瘍成長をインビボで減少させることにおける本ポリペプチドの効果を評価することができる。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）よりも効果的にインビボでの腫瘍成長を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドを投与された対象の腫瘍量／体積は、対照ポリペプチドを投与された対象のものより、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％小さい。安定化ＢＣＬ９ペプチドでの処置に関する動物データから、例えば、Ｗｎｔシグナル伝達のマーカーを有する組織試料の染色によって、このペプチドがＷｎｔシグナル伝達を阻害する能力を評価することができる。こうしたＷｎｔシグナル伝達の下流マーカーとしては、例えば、Ａｘｉｎ２およびＣＤ４４が挙げられる。
【０７４５】
同所性マウスモデルを使用して、本明細書に記載されるポリペプチドが腫瘍転移に及ぼす影響を評価してもよい。例えば、ルシフェラーゼ構築物を保有する細胞を同所性動物モデルに注射し、次いでそれに割り当てられた処置を施してもよい。注射された細胞の存在は、処置された動物それぞれにルシフェリン基質を投与することによって検出され得る。生物発光シグナルの強度を定量的に測定し、細胞増殖の指標として使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、同所性マウスモデルで評価したとき、対照ポリペプチドよりも効果的に腫瘍転移を抑制する。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ＨＤ２ドメインヒトＢＣＬ９）と比較して、同所性マウスモデルにおける腫瘍成長を、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％低減させる。
【０７４６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドが癌幹細胞の増殖に及ぼす影響は、様々な癌幹細胞のバイオマーカーを測定することによって評価され得る。例えば、ＣＤ４４および／またはＬＧＲ５の発現レベルは、試料中に存在する癌幹細胞の量を示し得る。対象から腫瘍試料を収集し、癌幹細胞に関連するマーカーを検出する抗体で染色してもよい。例えばそのようなマーカーを検出する抗体で試料を処理および標識し、例えばフローサイトメトリによって分析してもよい。そのようなマーカーの遺伝子および／またはタンパク質の発現は、例えばウエスタンブロッティングおよびｒｔ−ｑＰＣＲによって検出および分析することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍を有する対象に投与されると、腫瘍内のＣＤ４４および／またはＬＧＲ５の発現レベルを低減させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ＣＤ４４および／またはＬＧＲ５の発現レベルを、ビヒクルまたは対照ポリペプチド（例えば、ヒトＢＣＬ９タンパク質の非ステープルド野生型ＨＤ２ドメイン）のものよりも効果的に低減させる。
【０７４７】
異常Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を伴う疾患
異常Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達は、正常細胞の癌性細胞への悪性形質転換に関係付けられてきた（Ｔｈａｋｕｒ  ２０１３を参照されたい）。Ｗｎｔシグナル伝達の活性化およびβ−カテニンの核局在化は、複数のモデルにおいて腫瘍表現型に結び付けられている。
【０７４８】
本開示は、本明細書に開示されるステープルポリペプチドまたはポリペプチドを含む薬学的組成物を対象に投与することによって対象におけるβ−カテニンへのＢＣＬ９の結合を阻害するために使用するための組成物、およびその使用方法を包含する。本開示は、本明細書に開示されるポリペプチドまたは薬学的組成物を投与することによって対象における古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を阻害することも包含する。本開示は、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物を対象に投与することによって対象の疾患を処置する方法をさらに包含する。この疾患は、がん、または異常な古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達に関連する他の腫瘍性疾患であり得る。
【０７４９】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または病態は、古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達の阻害から利益を受けることのある疾患であり得る。いくつかの実施形態では、そのような疾患、障害、または病態は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＢＣＬ９および／またはβ−カテニンが高度に発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＢＣＬ９およびβ−カテニンが癌細胞の核内に共局在化する癌である。いくつかの実施形態では、がんは以下から選択される：家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、眼癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、口腔癌、良性腫瘍および悪性腫瘍、胃の癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、子宮体、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、腎癌、脳／ＣＮＳ癌、咽喉癌、多発性骨髄腫、皮膚黒色腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、基底細胞癌および扁平上皮癌、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、血管肉腫、血管内皮腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、口／咽頭癌、食道癌、喉頭癌、リンパ腫、神経線維腫症、結節性硬化症、血管腫、胃癌、卵巣癌、肝細胞癌、およびリンパ脈管新生。いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、胃癌である。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは、肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、皮膚黒色腫である。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌である。
【０７５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドもしくはバリアント、またはそのようなポリペプチドを含む薬学的組成物のいずれも、疾患、例えば上に列記した癌の処置のために使用され得る。
【０７５１】
いくつかの実施形態では、対象における腫瘍体積は、本明細書に記載されるポリペプチドまたはポリペプチドを含む薬学的組成物の１つ以上の投与量の投与の後に、ビヒクルまたは非ステープルペプチドで処置された対象のものと比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％超（またはこれらの間の任意の割合）低減する。ある特定の実施形態では、この低減は、１週間、２週間、３週間、またはそれ以上（またはこれらの間の任意の期間）の投与の後に達成される。いくつかの実施形態では、対象の腫瘍体積は、２週間の投与後に、ビヒクルまたは非ステープルドペプチドで処置された対象のものと比較して、５０％超低減する。様々な投与方法に必要な材料および技術が当該技術分野で利用可能かつ公知であるため、対象に投与するための薬学的組成物の好適な投与量および／または処方は、当業者によって決定され得る。例えば、Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＡＣＳ，ｐｐ．２２−４５およびＰｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．２４７−３０１を参照されたい。ある実施形態では、ポリペプチドまたはポリペプチドを含む薬学的組成物を投与された対象の腫瘍体積は、２週間の投与後に、ビヒクルまたは野生型ポリペプチドで治療された対象のものと比較して、５０％超低減する。ある実施形態では、ポリペプチドまたはポリペプチドを含む薬学的組成物を投与された対象の腫瘍体積は、２週間の投与後に、ビヒクルまたは野生型ポリペプチドで治療された対象のものと比較して、１０％〜５０％超低減する。
【０７５２】
治療および治療の測定パラメータは、本ポリペプチドもしくは薬学的組成物の単独投与、または１つ以上の追加の治療剤との併用投与、例えば単一のボーラスまたは別々の連続投与の後に評価され得る。追加の薬剤は、本明細書で言及されているかまたは当業者に公知である追加の治療剤のうちのいずれであってもよい。本ポリペプチドおよび／または本ポリペプチドを含む薬学的組成物、および／または追加の薬剤は、選択されたレジメンに応じて、１回または複数回投与されてもよい。
【０７５３】
本開示はまた、対象の疾患の処置に使用するための、本明細書に開示されるポリペプチドまたは薬学的組成物を包含する。ある実施形態では、この疾患は、古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達の抑制から利益を受ける場合がある。いくつかの実施形態では、この疾患は癌である。
【０７５４】
本開示は、対象の疾患を処置するための医薬の製造における、本明細書に開示されるポリペプチドまたは薬学的組成物の使用をさらに包含する。ある実施形態では、この疾患は、古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達の抑制から利益を受ける場合がある。ある実施形態では、この疾患は癌である。
【０７５５】
別の実施形態では、治療される疾患はがん以外の疾患である。ある特定の実施形態では、この疾患は、骨密度異常、眼の血管障害、家族性滲出性硝子体網膜症、早期冠疾患、アルツハイマー病、常染色体優性部分的無歯症、網膜血管新生、骨形成不全症、Ｔｅｔｒａ−Ａｍｅｌｉａ症候群、ミュラー管退縮および男性化、ＳＥＲＫＡＬ症候群、糖尿病ＩＩ型、Ｆｕｈｒｍａｎｎ症候群、歯・爪・皮膚異形成（ｏｄｏｎｔｏ−ｏｎｙｃｈｏ−ｄｅｒｍａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ）、肥満、裂手／足形成異常、尾部重複（ｃａｕｄａｌ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、歯非形成、骨格形成異常、部分皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、または硬結性骨化症およびＶａｎ  Ｂｕｃｈｅｍ病である。
【０７５６】
医薬組成物、製剤、投与量、および投与経路
様々な実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドのうちの１つ以上を、単独で、あるいは他の予防薬、治療剤、および／または薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、本明細書に記載される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上のポリペプチドを含み得る。本明細書に提供されるポリペプチドを含む薬学的組成物は、限定されないが、障害の診断、検出、もしくは監視、障害もしくはその１つ以上の症状の防止、処置、もしくは寛解、および／または研究において使用するためのものである。
【０７５７】
「薬学的に許容される担体」とは、例えば、対象への投与に好適な「薬学的組成物」を構成するために本明細書に記載されるポリペプチドと併用される、ありとあらゆる溶媒、固体、半固体、液体充填剤、希釈剤、被包材料、製剤化補助剤、媒体、等張剤、および吸収遅延剤を指す。薬学的に活性な物質にそのような媒体および薬剤を使用することは、当該技術分野において周知である。補足的な活性化合物を組成物に組み込むこともできる。薬学的に許容される担体は、組成物の使用および／または投与経路に基づいて選択され得る。
【０７５８】
本薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ゲルカプセル、粉末、または顆粒などの、多くの可能な剤形のうちのいずれに製剤化されてもよい。本薬学的組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、または混合媒体として製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、例えば、注射または注入による投与に適した、凍結乾燥製剤または水溶液として製剤化されてもよい。
【０７５９】
いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、溶液として製剤化されてもよい。例えば、本明細書に記載されるポリペプチドは、非緩衝溶液中、例えば、食塩水中、水中、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドは、好適な緩衝溶液中で投与されてもよい。例えば、緩衝溶液は、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、またはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。いくつかの実施形態では、緩衝溶液は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）であってもよい。本ポリペプチドを含有する緩衝溶液のｐＨおよび重量オスモル濃度は、対象への投与に好適となるように調整され得る。
【０７６０】
いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、水性媒体、非水性媒体、または混合媒体中の懸濁液として製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、水およびＤＭＳＯを含む混合媒体で製剤化される。水性懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランといった、懸濁液の粘度を増加させる物質をさらに含有してもよい。懸濁液は、安定剤を含有してもよい。
【０７６１】
いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、インビボ投与のために使用され、無菌であってもよい。無菌性は、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成され得る。
【０７６２】
様々な実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドを含む薬学的組成物は、少なくとも１つの追加の薬剤をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤は、チェックポイント阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、および抗がん剤のうちの１つ以上から選択される。
【０７６３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、チェックポイント阻害剤を含む。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ４抗体である。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、例えば、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、またはＣＤ１３８などの刺激性チェックポイント分子を標的とする。さらに別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、例えば、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂリンパ球およびＴリンパ球のアテニュエーター（ＢＴＬＡ）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ−３）、ＶＩＳＴＡ（Ｃ１０ｏｒｆ５４）、またはＴ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制因子などの阻害性チェックポイント分子を標的とする。
【０７６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、ＥＧＦＲ阻害剤を含む。一実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、またはセツキシマブである。
【０７６５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲ阻害剤を含む。一実施形態では、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲ阻害剤は、パゾパニブ、ベバシズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、またはｚｉｖ−アフリベルセプトである。
【０７６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、抗癌薬を含む。抗癌薬は、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドキソルビシン、ムスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ダカルバジン、ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、カペシタビン、フォリン酸、アクチノマイシン、全トランス型レチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、クロランブシル、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびオキサリプラチンから選択され得る。
【０７６７】
本開示のポリペプチドは、局所（眼部ならびに膣および直腸送達を含む粘膜を含む）、肺（例えば、ネブライザー、気管内、鼻腔内を含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹込によるもの）、上皮、経皮、経口、または非経口の経路によって患者に投与し得る。非経口投与には、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射もしくは注入、または頭蓋内、例えばくも膜下腔内または脳室内の投与が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物は、腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドまたは薬学的組成物は、毎日、毎週、毎月、または対象の疾患を処置するために使用され得る任意の好適な間隔で投与される。
【０７６８】
本出願の医薬組成物において、ポリペプチドは、有効量（例えば、治療有効量）で存在する。有効量は、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、対象の性別、年齢、および全体的な健康状態、賦形剤の使用、他の薬剤の使用等の他の治療療法との併用の可能性、ならびに治療医師の判断に応じて異なり得る。いくつかの実施形態では、有効量のポリペプチドは、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。投与量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療的または予防的な応答）をもたらすように調整され得る。例えば、単一のボーラスを投与してもよいし、いくつかの分割用量を経時的に投与してもよいし、または治療状況の必要性により示される場合に用量を比例的に低減もしくは増加させてもよい。投与しやすさおよび投与量の均一性のために、単位剤形の非経口組成物を処方することが特に有利である。本明細書に提供される結合タンパク質の治療有効量または予防有効量の例示的な非限定的な範囲は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【０７６９】
組み合わせ療法
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドまたは薬学的組成物は、少なくとも１つの追加の薬剤と共に投与される。すなわち、患者に投与され得る本開示のポリペプチドおよび追加の薬剤は、連続的または同時のいずれかで、本明細書に記載の別個の剤形である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤は、チェックポイント阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、抗がん剤（例えば、本明細書に記載の追加の治療薬のいずれか）から選択される。ステープルペプチドおよび追加の薬剤は、治療有効量で投与され得る。
【０７７０】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドまたは薬学的組成物を投与された対象は、ポリペプチドまたは薬学的組成物の投与の前、その後、またはそれと同時に、放射線療法および／または化学療法でも治療される。
【０７７１】
キット
本発明はまた、例えば、本明細書に言及される障害、疾患、および状態の治療に有用な、本開示の治療有効量のポリペプチドを含む医薬組成物を含む１つ以上の容器を含む薬学的キットを含む。そのようなキットは、必要に応じて、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器等の様々な従来の薬学的キット構成要素のうちの１つ以上をさらに含むことができる。挿入物またはラベルのいずれかとして、投与される成分の量、投与のガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す取扱説明書も、キットに含めることができる。
【０７７２】
本明細書では、本明細書に記載の方法を行うためのキットも開示される。様々な実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドを製造するためのキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の炭化水素リンカーを形成する反応を受けることのできるポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本キットは、金属媒介性閉環オレフィンメタセシスを行うための金属触媒を含む。
【０７７３】
いくつかの実施形態では、キットは、ＢＣＬ９、ＣＤ４４、Ａｘｉｎ２、ｃＭｙｃ、ＬＧＲ５、ＶＥＧＦＡ、Ｓｏｘ２、Ｏｃｔ４、Ｎａｎｏｇ、および／または活性β−カテニンの遺伝子および／またはタンパク質の発現を検出するための薬剤を含む。
【０７７４】
定義
「ｃｏｎｔａｉｎ（含有する）」、「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｈａｖｅ（有する）」という用語、またはそのような用語の文法上の変化形が、本開示または特許請求の範囲のいずれかにおいて使用される場合は、そのような用語は、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」という用語が請求項において移行語として用いられるときの「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」の解釈と同様に包括的なものである。
【０７７５】
「約」という用語は、基準の分量、レベル、値、数、頻度、割合、寸法、サイズ、量、重量、または長さに対して３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１％だけ異なる分量、レベル、値、数、頻度、割合、寸法、サイズ、量、重量、または長さを意味する。「約」という用語が数値範囲と併せて使用されるとき、この用語は、規定される数値の上下に両境界を広げることにより、その範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、記載される値から上下に≦１０％異なる数値を修飾するよう意図される。
【０７７６】
本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、概して、各アミノ酸に特異的な側鎖（Ｒ基）と共に、アミン（−ＮＨ２）およびカルボキシル（−ＣＯＯＨ）官能基を含む有機化合物を指す。側鎖は、疎水性または親水性、荷電性または中性、ならびに脂肪族または芳香族であり得る。天然アミノ酸では、アミンおよびカルボキシル官能基は同じ炭素原子に結合し、すなわち、アミノ基は、カルボキシル基に対してα位で炭素に結合される。本明細書に記載のアミノ酸のいずれかは、Ｌ構成であってもＤ構成であってもよい。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、Ｌ構成である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、Ｄ構成である。２０個の天然アミノ酸は、表Ａに示されるように、本明細書で略される。
【表３８】
2021502375.tif 000244
【０７７７】
非天然アミノ酸は、本明細書において以下のように称される。
【０７７８】
ノルロイシン（本明細書ではＮｌｅと略される）は、以下の化学構造を有する（２Ｓ）−２−アミノヘキサン酸である：
【化１９３】
2021502375.tif 000245
。
【０７７９】
β−アラニン（またはベータ−アラニン、本明細書ではβ−Ａｌａと略される）は、以下の化学構造を有する３−アミノプロパン酸である：
【化１９４】
2021502375.tif 000246
。
【０７８０】
２−ナフチルアラニン（本明細書では２−Ｎａｌと略される）は、以下の化学構造を有する（Ｓ）−２−アミノ−３−（ナフタレン−１−イル）プロパン酸である：
【化１９５】
2021502375.tif 000247
。
【０７８１】
Ｄ−２−ナフチルアラニン（本明細書では２−Ｄｎａｌと略される）は、以下の化学構造を有する（Ｒ）−２−アミノ−３−（ナフタレン−１−イル）プロパン酸である：
【化１９６】
2021502375.tif 000248
。
【０７８２】
β−ロイシン（本明細書ではβ−Ｌと略される）は、以下の化学構造を有する（Ｒ）−３−アミノ−４−メチルペンタン酸である：
【化１９７】
2021502375.tif 000249
。
【０７８３】
β−シクロブチルアラニン（本明細書ではＣＢＡと略される）は、以下の化学構造を有する（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロブチルプロパン酸である：
【化１９８】
2021502375.tif 000250
。
【０７８４】
Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン（本明細書ではＮ−メチルＱまたはＮＭｅＧｌｎと略される）は、以下の化学構造を有するメチル−Ｌ−グルタミンである：
【化１９９】
2021502375.tif 000251
。
【０７８５】
Ｎ−メチルアルギニン（本明細書ではＮ−メチルＲ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＲ（Ｍｅ）と略される）は、以下の式の化合物である：
【化２００】
2021502375.tif 000252
。
【０７８６】
シクロヘキシルＬ−アラニン（本明細書ではＣｈａと略される）は、以下の式の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸である：
【化２０１】
2021502375.tif 000253
。
【０７８７】
シクロヘキシルＤ−アラニン（本明細書ではＤｃｈａと略される）は、以下の式の（Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸である：
【化２０２】
2021502375.tif 000254
。
【０７８８】
Ｎ−メチルシクロヘキシルアラニン（本明細書ではＮＭｅＣｈａと略される）は、以下の式の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸である：
【化２０３】
2021502375.tif 000255
。
【０７８９】
Ｎ−メチルロイシン（本明細書ではＭｅＬ、ＮＭｅＬｅｕ、またはＮ−メチルＬと略される）は、以下の式のメチル−Ｌ−ロイシン化合物である：
【化２０４】
2021502375.tif 000256
。
【０７９０】
Ｎ−メチルヒスチジン（本明細書ではＮ−メチルＨまたはＮ−ＭｅＨｉｓと略される）は、以下の式のメチル−Ｌ−ヒスチジン化合物である：
【化２０５】
2021502375.tif 000257
。
【０７９１】
シクロプロピル−Ｌ−アラニン（本明細書ではＣｐａと略される）は、以下の式の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパン酸化合物である：
【化２０６】
2021502375.tif 000258
。
【０７９２】
Ｎ−メチルｌ−グルタミン酸（本明細書ではＮ−メチルＥと略される）は、以下の式のメチル−Ｌ−グルタミン酸化合物である：
【化２０７】
2021502375.tif 000259
。
【０７９３】
Ｎ−メチルアスパラギン酸（本明細書ではＮ−メチルＤと略される）は、以下の式の化合物である：
【化２０８】
2021502375.tif 000260
。
【０７９４】
Ｎ−メチルｌ−トレオニン（本明細書ではＮ−メチルＴと略される）は、以下の式の化合物である：
【化２０９】
2021502375.tif 000261
。
【０７９５】
Ｄ−トレオニン（本明細書ではＤＴｈｒと略される）は、以下の式の化合物である：
【化２１０】
2021502375.tif 000262
。
【０７９６】
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシン（本明細書ではＮ−メチルＩと略される）は、以下の式の化合物である：
【化２１１】
2021502375.tif 000263
。
【０７９７】
Ｎ−メチル−Ｌ−システイン（本明細書ではＮ−ＭｅＣｙｓと略される）は、以下の式の化合物である：
【化２１２】
2021502375.tif 000264
。
【０７９８】
グアニジノ−Ｌ−フェニルアラニン（本明細書ではＰｈｅ（４−グアニジノ）と略される）は、以下の式の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（ジアミノメチレン）アミノ）フェニル）プロパン酸化合物である：
【化２１３】
2021502375.tif 000265
。
【０７９９】
ホモアルギニン（本明細書ではホモＲまたはホモＡｒｇと略される）は、以下の式の化合物である：
【化２１４】
2021502375.tif 000266
。
【０８００】
ホモヒスチジン（本明細書ではホモＨまたはホモＨｉｓと略される）は、以下の式の化合物である：
【化２１５】
2021502375.tif 000267
。
【０８０１】
シトルリン（本明細書ではＣｉｔと略される）は、以下の式の非天然アミノ酸である：
【化２１６】
2021502375.tif 000268
。
【０８０２】
２−アミノ酪酸（本明細書では２Ａｂｕまたは２−Ａｂｕと略される）は、以下の式の（Ｓ）−２−アミノブタン酸化合物である：
【化２１７】
2021502375.tif 000269
。
【０８０３】
テルトルシン（本明細書でＴｌｅと略される）は、以下の式の（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸化合物である：
【化２１８】
2021502375.tif 000270
。
【０８０４】
４−クロロフェニルアラニン（本明細書では４−ＣｌＰｈまたはＰｈｅ（４−Ｃｌ）と略される）は、以下の式の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸化合物である：
【化２１９】
2021502375.tif 000271
。
【０８０５】
３，４−クロロフェニルアラニン（本明細書では３，４−ｄｉＣｌＰｈと略される）は、以下の式の（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸化合物化合物である：
【化２２０】
2021502375.tif 000272
。
【０８０６】
４−フルオロフェニルアラニン（本明細書では４−ＦＰｈまたはＰｈｅ（４−Ｆ）と略される）は、以下の式の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸化合物である：
【化２２１】
2021502375.tif 000273
。
【０８０７】
Ｌ−α−ネオペンチルグリシン（本明細書ではＮｐｔＧｌｙと略される）、またはｔ−ブチルアラニン（本明細書ではβ−ｔＢｕ−ＡｌａまたはｔＢｕａと略される）は、以下の式の化合物である：
【化２２２】
2021502375.tif 000274
。
【０８０８】
α−メチルロイシン（本明細書ではα−メチルＬと略される）は、以下の式の（Ｓ）−２−アミノ−２，４−ジメチルペンタン酸化合物である：
【化２２３】
2021502375.tif 000275
。
【０８０９】
ｔ−ブチルグリシン（本明細書ではｔ−Ｂｕｇと略される）は、以下の式の化合物である：
【化２２４】
2021502375.tif 000276
。
【０８１０】
アゼチジン−３−カルボン酸（本明細書ではＡｚｅと略される）は、以下の式の化合物である：
【化２２５】
2021502375.tif 000277
。
【０８１１】
アリルグリシン（本明細書ではＡｌｇまたはアリルＧｌｙと略される）は、以下の式の化合物である：
【化２２６】
2021502375.tif 000278
。
【０８１２】
５，５，５−トリフルオロロイシン（本明細書ではＴｆｌと略される）は、以下の式の化合物である：
【化２２７】
2021502375.tif 000279
。
【０８１３】
１−アミノシクロブタン−１−カルボン酸（本明細書でＡＣ４Ｃと略される）は、以下の式の化合物である：
【化２２８】
2021502375.tif 000280
。
【０８１４】
１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸（本明細書ではＡ６Ｃと略される）は、以下の式の化合物である：
【化２２９】
2021502375.tif 000281
。
【０８１５】
ノルアルギニン（本明細書ではＮａｒと略される）は、以下の式の化合物（Ｓ）−２−アミノ−４−（（ジアミノメチレン）アミノ）ブタン酸である：
【化２３０】
2021502375.tif 000282
。
【０８１６】
Ｌ−β−ホモトリプトファン（本明細書ではβホモＴｒｐと略される）は、以下の式の化合物である：
【化２３１】
2021502375.tif 000283
。
【０８１７】
シクロヘキシルメチルアラニン（本明細書ではホモＣｈａと略される）は、以下の式の化合物（Ｓ）−２−アミノ−４−シクロヘキシルブタン酸である：
【化２３２】
2021502375.tif 000284
。
【０８１８】
ヒドロキシプロリン（本明細書ではＨｙｐと略される）は、以下の式の化合物である：
【化２３３】
2021502375.tif 000285
。
【０８１９】
（５−アミノ−５−オキソペンチル）グリシン（本明細書ではペプトイドＱと略される）は、以下の式を有する化合物である：
【化２３４】
2021502375.tif 000286
。
【０８２０】
Ｈｉｓペプトイド（本明細書ではＮＨｉｓと略される）は、以下の式の化合物（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）グリシンである：
【化２３５】
2021502375.tif 000287
。
【０８２１】
本明細書に記載されるポリペプチドとの関連で使用される「バリアント」とは、アミノ酸配列および／または化学構造において所与のポリペプチドと異なるが、所与のポリペプチド（すなわち、本明細書に記載されるポリペプチド）の１つ以上の生物学的機能を保持するポリペプチドを指す。例えば、バリアントは、ヒトＢＣＬ９タンパク質のＨＤ２ドメインに由来するポリペプチドの１つ以上の生物学的機能、例えば、β−カテニンに結合する能力、古典的Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達の阻害、および／またはβ−カテニンへのＢＣＬ９の結合の阻害などを保持することができる。本明細書に記載されるバリアントポリペプチドは、上で言及した機能的特性を保持する限り、所与のポリペプチドと比べて１つ以上のアミノ酸の付加（例えば挿入）、欠失、および／または置換を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバリアントポリペプチドは、野生型ポリペプチドと比べて１〜３０、１〜２０、１〜１０、１〜８、１〜５、１〜４、１〜３、もしくは１〜２、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、もしくは３０個（これらの範囲間の全ての整数を含む）のアミノ酸の付加（例えば挿入）、欠失、および／または置換を有し得る。
【０８２２】
「バリアント」という用語には、野生型ポリペプチドまたは断片に対して、例えば少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％（またはこれらの間の任意の割合）などのある特定の相同率を有するポリペプチドが含まれる。本明細書で使用される場合、相同率（％）という用語は、バリアントおよび所与のポリペプチドのアミノ酸配列において、例えばＢＬＡＳＴアライメントソフトウェアを使用して配列および他の空間配置をアラインした後に同一である残基の割合を定義する。いくつかの実施形態では、バリアントには、野生型ポリペプチドまたはフラグメントと異なる様式で化学的および／または翻訳後に修飾されているが上述の１つ以上の生物学的機能を保持するポリペプチドが含まれる。例えば、バリアントは、例えばリン酸化、アセチル化、メチル化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化、または当該技術分野で知られる他の翻訳後修飾によって移行後（ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌｌｙ）に修飾されている１つ以上のアミノ酸を含み得る。バリアントは、１つ以上の化学修飾、例えば、異なる化学部分で修飾または置換されている１つ以上のアミノ酸側鎖を含んでもよい。
【０８２３】
本明細書で使用される場合、「炭化水素クロスリンカー」および「クロスリンカー」（炭化水素ステープル、炭化水素リンカー、またはメタセシスしたクロスリンカー（ｍｅｔａｔｈｅｓｉｚｅｄ  ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｒ）としても知られる）という用語は、互換的に使用され、所与のポリペプチドの二次構造を著しく増強および／または強化する２つのアミノ酸間の化学リンカーを指す。本明細書に記載される炭化水素クロスリンカーは、ポリペプチドの構造的可撓性を野生型の（すなわち、架橋していない）ペプチドと比較して制限する天然または非天然のアミノ酸の組み込みに基づいていてもよい。
【０８２４】
本明細書で使用されるとき、「ポリペプチド」という用語は、共有ペプチド（アミド）結合によって化学的に接続される配列アミノ酸を指す。すなわち、あるアミノ酸のアミノ基は、別のアミノ酸のカルボキシル基と反応して、アミノ酸間にアミド結合（ペプチド結合）を形成した。典型的には、ポリペプチドは、Ｎ末端アミノ酸およびＣ末端アミノ酸を含む５〜５０個のアミノ酸モノマーからなる。いくつかの実施形態では、末端アミノ酸残基は修飾されない、すなわち、ポリペプチドは一方の末端にアミノ基を含み、他方の末端にカルボキシル基を含む。いくつかの実施形態では、本ポリペプチドまたはバリアントのＮ末端および／もしくはＣ末端はさらに修飾されている。いくつかの実施形態では、Ｎ末端は、アセチル基で修飾されている。いくつかの実施形態では、Ｃ末端は、ＮＨ２基で修飾されている。いくつかの実施形態では、Ｎ末端および／またはＣ末端の修飾は、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基をさらに含む。
【０８２５】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「アルキル」および「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する直鎖（直鎖）または分枝鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどのより高級な相同体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含む。
【０８２６】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」および「Ｃｎ−ｍアルキレン」という用語は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ｓｅｃ−ペンチレン、およびネオペンチレン等の炭素原子および水素原子のみを含有する二価飽和分枝または直鎖（直鎖）化学基を意味する。アルキレン基は、非置換または１つ以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、１〜９個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子）を含む。
【０８２７】
「薬学的」および「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症もなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で使用される。
【０８２８】
本明細書で使用される場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボである細胞を指すことを意味する。いくつかの実施形態では、エクスビボ細胞は、哺乳動物などの生物から切除された組織試料の一部であり得る。いくつかの実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養における細胞であり得る。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、哺乳動物等の生物内に生存する細胞である。
【０８２９】
本明細書で使用されるとき、「個体」、「患者」、または「対象」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、および最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。
【０８３０】
本明細書で使用されるとき、「有効量」または「治療有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められる組織、システム、動物、個体、またはヒトにおける生物学的応答または薬物応答を誘発する活性化合物または薬学的薬剤の量を指す。
【０８３１】
本明細書で使用されるとき、「治療すること」または「治療」という用語は、１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態もしくは障害の病態もしくは症状を経験もしくは示している個体における疾患、状態もしくは障害を阻害すること（すなわち、病態もしくは症状のさらなる進行を阻止すること）、または２）疾患を改善すること、例えば、疾患、状態もしくは障害の病態もしくは症状を経験もしくは示している個体における疾患、状態もしくは障害を改善すること（すなわち、病態もしくは症状を逆転すること）を指す。
【０８３２】
本明細書で使用されるとき、疾患、状態または障害の「予防すること」または「予防」という用語は、対象または対象群（例えば、疾患、状態または障害の傾向があるか、またはその影響を受けやすい対象または対象群）における疾患、状態または障害の発生リスクを低減することを指す。いくつかの実施形態では、疾患、状態または障害を予防することは、疾患、状態または障害および／またはその関連する症状を獲得する可能性を低減させることを指す。いくつかの実施形態では、疾患、状態、または障害の予防は、疾患、状態、または障害の発生を完全に、またはほぼ完全に停止することを指す。
【０８３３】
本明細書で使用される場合、１つ以上の生物学的機能を「改善する」、「増加させる」、「向上させる」、「上昇させる」、「上方制御する」、および「促進する」という用語は、全て互換的に使用され、１つ以上の生物学的機能のレベルもしくは活性、またはインビトロおよび／もしくはインビボアッセイでのこれらの機能の計測値が、本明細書に記載されるポリペプチドの非存在下で観察されるレベルもしくは活性を超えて増加すること、ならびに／あるいは、ビヒクルもしくは対照ポリペプチド（例えば、非ステープルド野生型ヒトＢＣＬ９のＨＤ２ドメイン、ＢＣＬ９とβ−カテニンとの相互作用を媒介するコア機能ドメインを含まないポリペプチド、またはヒトＢＣＬ９のＨＤ２ドメインに由来しない配列を含む対照ポリペプチドなど）よりも高いことを意味する。
【０８３４】
本明細書で使用される場合、「腫瘍微小環境」という用語は、腫瘍、血管、免疫細胞、シグナル伝達分子、および細胞外マトリックスに動員される様々な細胞を含む、腫瘍内および／またはその周囲の細胞微小環境を意味する。例えば、Ｂａｌｋｗｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ（２０１２）１２５：５５９１−５５９６を参照されたい。本明細書に記載されるポリペプチドは、腫瘍内および／またはその周囲の免疫細胞および／またはシグナル伝達分子の組成を変化させ、それによって腫瘍周囲の微小環境における免疫反応を誘発し得る。
【実施例】
【０８３５】
材料および方法
以下の実施例で使用した各ポリペプチド（安定化ポリペプチドを含む）は、１つの樹脂上（ｏｎ−ｒｅｓｉｎ）合成法によって生成した。樹脂上でペプチド伸長を行って各ポリペプチドを生成した。ステープルポリペプチドの場合、ペプチド骨格合成に続いて閉環メタセシス反応を行って炭化水素リンカーを生成した。
【０８３６】
修飾されたＡｌａ残基（α−メチル，α−アルケニルアミノ酸などのα，α−二置換アミノ酸）を使用して炭化水素リンカーを合成する方法は、当該技術分野において公知である。例えば、ＵＳ２０１４／０１１３８５７およびＫｉｍ  ２０１１を参照されたい。
【０８３７】
炭素数８のクロスリンカーおよび炭素数１１のクロスリンカーなど、長さの異なる炭化水素リンカーは、好適な長さのアルケニル鎖を有するα−メチル，α−アルケニルアミノ酸を使用して生成することができる。例えば、（Ｓ）２−（４’ペンテニル）Ａｌａをポリペプチドに組み込んで、両方の末端にＳ構成をもつ炭素数８のクロスリンカーを有する安定化ポリペプチドを構築した。（Ｒ）２−（４’−ペンテニル）Ａｌａをポリペプチドに組み込んで、両方の末端にＲ構成をもつ炭素数８のクロスリンカーを有する安定化ポリペプチドを構築した。一方の末端にＳ構成をもち他方の末端にＲ構成をもつ、炭素数８のクロスリンカーを有する安定化ポリペプチドのためには、それぞれ、（Ｓ）２−（４’−ペンテニル）Ａｌａおよび（Ｒ）２−（４’−ペンテニル）Ａｌａを使用した。一方の末端にＳ構成をもち他方の末端にＲ構成をもつ、炭素数１１のクロスリンカーを有する安定化ポリペプチドを構築するためには、それぞれ、（Ｒ）２−（７’−オクテニル）Ａｌａおよび（Ｓ）２−（４’−ペンテニル）Ａｌａを使用した。
【０８３８】
各ポリペプチドは、標準的な高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）プロトコルを使用して精製した。Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８逆相カラム、９．４×２５０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ、孔径８０Å、粒径３．５μｍ）を使用した。使用した溶媒は、Ａ：水、０．１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル、０．１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ＴＦＡであった。流速は４ｍｌ／分であった。勾配は、３０分間にわたり１０−１００％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）Ｂ、５分間にわたり１００％  Ｂ、４分間にわたり１００−１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）Ｂ、１分間にわたり１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）Ｂであった。注入量は１００〜４００μｌであった。波長（ｎｍ）は、２８０（Ｆｍｏｃ含有ペプチド、Ｔｒｐ含有ペプチド、またはＴｙｒ含有ペプチドの場合）、または２２０（その他の場合）であった。
【０８３９】
実施例１−α−一置換非天然アミノ酸を含む非ステープルポリペプチド
以下のペプチドは、「材料および方法の項」に記載のものと同様の方法および手順に従って調製した。
【表３９】
2021502375.tif 000288
【０８４０】
実施例２−α，α−二置換アミノ酸を含む非ステープルポリペプチド
以下のペプチドは、「材料および方法の項」に記載のものと同様の方法および手順に従って調製し、（Ｓ）−２−（４’−ペンテニル）アラニンは、各々の
【化２３６】
2021502375.tif 000289
および
【化２３７】
2021502375.tif 000290
の位置である。
【表４０】
2021502375.tif 000291
【０８４１】
実施例３−ステープルポリペプチド
以下のペプチドは、以下の式の炭化水素リンカーを形成するメタセシス反応によって、「材料および方法の項」に記載のものと同様の方法および手順に従って調製した。
【化２３８】
2021502375.tif 000292
【化２３９】
2021502375.tif 000293
のそれぞれの対の間で、それぞれの
【化２４０】
2021502375.tif 000294
が炭化水素リンカーの、
【化２４１】
2021502375.tif 000295
のα炭素原子への結合点を示し、それぞれの
【化２４２】
2021502375.tif 000296
のα炭素はＳ構成である。
【表４１】
2021502375.tif 000297
2021502375.tif 000298
2021502375.tif 000299
2021502375.tif 000300
2021502375.tif 000301
2021502375.tif 000302
１特に指定がない限り、ペプチドのＮ末端はＡｃ基で修飾されており、Ｃ末端はＮＨ２で修飾されている。
２Ｃ末端は、ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＱＫ（ＰＥＧ４−パルミトイル）ＮＨ２で修飾される。
３Ｎ末端は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−で修飾されている。
４Ｎ末端は、プロピオニルで修飾されている。
５Ｎ末端は、ヘキサノイルで修飾されている。
６Ｎ末端は、３−フェニルプロパノイルで修飾されている。
７Ｎ末端は、２−シクロヘキシルアセチルで修飾されている。
８Ｎ末端は、ジフェニルアセチルで修飾されている。
９Ｎ末端は、３，５−ジヒドロキシ安息香酸で修飾されている。
１０Ｎ末端は、４−（トリフルオロメチル）安息香酸で修飾されている。
１１Ｎ末端は、５−フェニル吉草酸で修飾されている。
１２Ｎ末端は、４−ビフェニル酢酸で修飾されている。
１３Ｎ末端は、ジメチルで修飾されている。
１４Ｎ末端およびｃ末端は非修飾である。
１５Ｃ末端は非修飾である。
１６Ｎ末端は、パルミトイル−ＰＥＧ４で修飾されている。
１７Ｃ末端は、ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＱ−ＮＨ２で修飾されている。
１８Ｃ末端は、１−（２−アミノエチル）−４−メチルピペラジンで修飾されている。
１９Ｃ末端は、Ｋ（ＰＥＧ４−パルミトイル）ＮＨ２で修飾されている。
【０８４２】
実施例４−アルファアッセイ
β−カテニンへのＢＣＬ９の結合の阻害は、増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ａｓｓａｙ、ＡＬＰＨＡ）で評価された。このアッセイでは、ポリペプチドをドナービーズにコンジュゲートし、その標的タンパク質（すなわちβ−カテニン）をアクセプタービーズに結合させる。ポリペプチドが標的タンパク質に結合することにより２種のビーズが近接するとシグナルが生成され、ポリペプチドの結合親和性を定量的に計算することができる。このアッセイは、コンジュゲートされていない対照ポリペプチドの存在下または非存在下で行われてもよい。アルファアッセイの結果を表４ａに示す。
【表４２】
2021502375.tif 000303
2021502375.tif 000304
2021502375.tif 000305
2021502375.tif 000306
１Ｃｏｌｏ３２０ＤＭ細胞生存率
２アルファスクリーン
【０８４３】
実施例５−Ｗｎｔレポーターアッセイ
Ｗｎｔ／ベータ−カテニン−ＬＥＦ−ＴＣＦ−ｂｌａ  ＨＣＴ１１６−阻害剤スクリーン、構成的に活性化された。ＬＥＦ−ＴＣＦ−ｂｌａ  ＨＣＴ１１６細胞を解凍し、活性化剤スクリーンについて上述のように調製する。３２μＬの細胞懸濁液を３８４ウェルポリ−Ｄ−リジンアッセイプレートの各ウェルに加える。アッセイメディア中の細胞を、加湿インキュベーターの３７℃／５％Ｃｏ２でプレート中で１６〜２４時間インキュベートする。１０倍連続希釈ＩＣＧ−００１（対照阻害剤、開始濃度２５，０００ｎＭ）または化合物４μＬをプレートの適切なウェルに加える。４μＬのアッセイメディアを全てのウェルに加えて、最終アッセイ体積を４０μＬにする。プレートを加湿インキュベーターで３７℃／５％Ｃｏ２で５時間インキュベートする。１μＭ基質ローディング溶液８μＬを各ウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートする。プレートは蛍光プレートリーダーで読み取る。
【表４３】
2021502375.tif 000307
【０８４４】
他の実施形態
本出願は、それらの詳細な説明と共に記載されてきたが、上述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本出願の範囲を例示することを意図し、それを限定することを意図しないことを理解されたい。他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
【図１】
2021502375.tif 000387
【図２】
2021502375.tif 000388
【配列表】
2021502375000001.app
【国際調査報告】
2021502375.tif 000389
2021502375.tif 000390
2021502375.tif 000391
2021502375.tif 000392