(57)【要約】  本開示は、式(I)のビグアニド誘導体及びそれらの転位生成物に関する。本開示は、がん、特に黒色腫を処置するための方法におけるこれらの化合物の使用にも関する。
2021508332.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2021508332.tif 000054
の化合物
(式中、
R1及びR2は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
又はR1及びR2は、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、6員から10員のアリール環又はヘテロアリール環を形成し、前記アリール及びヘテロアリールは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
Yは、-O-又は-S-であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及び-NR"R'''から独立して選択され;
各R"及びR'''は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択される)。
【請求項２】
式中、
R1及びR2が、H、C1〜C6アルキル、及び6個から10個の環原子を有するアリールから独立して選択され、前記アリールが、1つ又は複数の-NO2で任意選択により置換されており;
又はR1及びR2が、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている6員のアリール環を形成し、
Yが、-S-であり;
R3が、C1〜C6ハロアルキル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rが、C1〜C6アルキルから独立して選択される、
請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
【化２】
2021508332.tif 000055
2021508332.tif 000056
2021508332.tif 000057
から選択される、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
【化３】
2021508332.tif 000058
から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
式(II)又は(III)
【化４】
2021508332.tif 000059
の化合物
(式中、
Y'は、-SR4又は-OR5であり、
R4は、C1〜C6アルキル、並びにジスルフィド官能基によって連結される任意の基、チオエステル、アルキル、アルケニル及びアルキニルチオエーテル、ベンジルチオエーテル、アルキルアリールメチルチオエーテル及びトリアリールメチルチオエーテルから選択される保護基から選択され;
R5は、H、並びにエステル、アルケニル及びアルキニルエーテル、シリル化エーテル、アルコキシメチルエーテル、ベンジルエーテルテトラヒドロピラニルエーテル、ペントース及びヘキソースから選択される保護基から選択され;
各R'は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択され;
nは、0から4であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及び-NR"R'''から独立して選択され;
各R"及びR'''は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択される)。
【請求項６】
式中、
Y'が-SR4であり、R4がC1〜C6アルキルから選択され;
各R'が、ハロゲン及びC1〜C6アルコキシから独立して選択され;
nが、0から1であり;
R3が、C1〜C6ハロアルキル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ及び-CNから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている、
請求項5に記載の式(II)又は(III)の化合物。
【請求項７】
【化５】
2021508332.tif 000060
2021508332.tif 000061
2021508332.tif 000062
2021508332.tif 000063
である、請求項5又は6に記載の式(III)の化合物。
【請求項８】
【化６】
2021508332.tif 000064
から選択される、請求項5から7のいずれか一項に記載の式(III)の化合物。
【請求項９】
請求項1から4のいずれか一項に規定の式(I)の化合物又は請求項5から8のいずれか一項に規定の式(II)若しくは(III)の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
薬物としての使用のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は請求項5から8のいずれか一項に記載の式(II)又は(III)の化合物。
【請求項１１】
がんを処置するための方法における使用のための、請求項10に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
黒色腫を処置するための方法における使用のための、請求項10又は11に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
BRAF阻害剤耐性黒色腫を処置するための方法における使用のための、請求項10又は11に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ビグアニド誘導体及びそれらの転位生成物に関する。本開示は、がん、特に黒色腫を処置するための方法におけるこれらの化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、フランスにおける死亡の最も重要な原因の1つを表す。がんの中で、黒色腫は、フランスにおいて広く行き渡った皮膚がんであり、約8000の新たな症例が各年診断され、1000人超が死亡する。このがんは、そのため、主要な公衆衛生問題である。黒色腫は、光防護色素であるメラニンの合成に関与するメラノサイトから発達した悪性腫瘍である。黒色腫は、リンパ節、肝臓、肺、中枢神経系及び皮膚への高い転移能を有する極めて侵襲性の腫瘍である。転移が現れると直ちに、生命予後は、全ての現在の処置の不十分な効率のために好ましくないものになる。
【０００３】
近年、B-Raf突然変異体黒色腫のみ(転移性黒色腫のおよそ50%)を標的化するBRAF阻害剤(ベムラフェニブ(PLX4032)及びダブラフェニブ)を用いて、有望な結果が得られた。残念ながら、短期の寛解後、黒色腫は、ほとんど全ての症例において、これらの薬物に対する耐性を獲得し、転移が再び発達し、患者の平均余命を約2カ月増加させるのみである。免疫療法も近年開発された。それらは、免疫応答を再活性化させる抗CTLA4及び抗PD1抗体に基づく。しかしながら、免疫療法は、患者の15%から30%のみに客観的応答を与える。
【０００４】
糖尿病を処置するために通常使用される薬物メトホルミンは、黒色腫細胞の成長(Tomicら、Cell Death and Disease、1; 2: e199、2011)及び転移の発達(Cerezoら、Molecular Cancer Therapeutics、12 (8): 1605- 15、2013)を阻害できることが報告された。それでもなお、細胞死を誘発するために、高用量のメトホルミンが必要とされる可能性が高い(IC50=10mM、10ミリモル)。
【０００５】
したがって、特に、黒色腫を有する患者及び例えばBRAF阻害剤耐性黒色腫を有する患者を処置するために使用することができる抗増殖特性を有する化合物及び組成物の必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Tomicら、Cell Death and Disease、1; 2: e199、2011
【非特許文献２】Cerezoら、Molecular Cancer Therapeutics、12 (8): 1605- 15、2013
【非特許文献３】「Remington's Pharmaceutical Sciences」第15版、1035〜1038頁及び1570〜1580頁
【非特許文献４】Gozesら、J Mol Neurosci. 19(1〜2):167-70 (2002)
【非特許文献５】Nice Hospital Center and University of Nice Sophia Antipolis、210-2998号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、驚くべきことに、ヘテロアリール部分を含むビグアニド誘導体及びそれらの転位生成物が、BRAF阻害剤に耐性の黒色腫細胞株を含めた黒色腫細胞株等のがん株に対して高い生物学的活性を有することを見出した。
【０００８】
その結果として、第1の態様において、本開示は、式(I)
【０００９】
【化１】
2021508332.tif 000003
【００１０】
の化合物に関し、
式中、
R1及びR2は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
又はR1及びR2は、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、6員から10員のアリール環又はヘテロアリール環を形成し、前記アリール及びヘテロアリールは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
Yは、-O-又は-S-であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及び-NR"R'''から独立して選択され;
各R"及びR'''は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択される。
【００１１】
第2の態様において、本開示は、式(II)又は(III)
【００１２】
【化２】
2021508332.tif 000004
【００１３】
の化合物に関し、
式中、
Y'は、-SR4又は-OR5であり、
R4は、H、C1〜C6アルキル及び保護基から選択され;
R5は、H及び保護基から選択され;
各R'は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択され;
nは、0から4であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及び-NR"R'''から独立して選択され;
各R"及びR'''は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択される。
【００１４】
第3の態様において、本開示は、式(I)、(II)又は(III)の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
第4の態様において、本開示は、がんを処置するための方法における使用のための式(I)、(II)又は(III)の化合物に関する。
【００１６】
第5の態様において、本開示は、がんを処置するための方法に関し、前記方法は、治療上効果的な量の
(i)式(I)の化合物、
(ii)式(II)若しくは(III)の化合物、又は
(iii)本明細書に記載されている通りの医薬組成物
を対象に投与することを含む。
【００１７】
第6の態様において、本開示は、がんの処置のための医薬の製造のための、式(I)、(II)又は(III)の化合物の使用に関する。
【００１８】
第7の態様において、本開示は、薬物としての使用のための式(I)、(II)又は(III)の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義
本明細書で使用される場合、「C1〜C6アルキル」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、1個から6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐アルキル官能基を指す。適当なアルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル及びt-ブチル、ペンチル及びそれの異性体(例えばn-ペンチル、イソ-ペンチル)、並びにヘキシル及びそれの異性体(例えばn-ヘキシル、イソ-ヘキシル)が挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「C3〜C6シクロアルキル」という用語は、3個から6個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の環式基を指す。適当なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フルオロ(-F)基、クロロ(-Cl)基、ブロモ(-Br)基又はヨード(-I)基を指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「C1〜C6ハロアルキル」という用語は、本明細書において定義されている通りの1個又は複数のハロゲン基によって置換されている、本明細書において定義されている通りのC1〜C6アルキルを指す。適当なC1〜C6ハロアルキル基としては、トリフルオロメチル及びジクロロメチルが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「C2〜C6アルケニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分岐の炭化水素部分を指す。アルケニル基としては、例えば、エテニル(即ち、ビニル)、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル及びブタジエニルが挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「C2〜C6アルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分岐の炭化水素部分を指す。「アルキニル」の例としては、エチニル基、2-プロピニル(プロパルギル)基、1-プロピニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基及びアレニル基等が挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「C1〜C6アルコキシ」という用語は、-O-アルキル基を指し、ここで、アルキル基は、本明細書において定義されている通りのC1〜C6アルキルである。適当なC1〜C6アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシが挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「6個から10個の環原子を有するアリール」という用語は、6個から10個の環原子を含有する、一緒に縮合された単一環又は複数の芳香族環を有するポリ不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指し、ここで、少なくとも1個の環は芳香族である。芳香族環は、任意選択により、それに縮合された1個から2個の追加の環(本明細書において定義されている通りのシクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール)を含むことができる。適当なアリール基としては、フェニル、ナフチル、並びにベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル等のような、ヘテロシクリルに縮合されたフェニル環が挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「5個から10個の環原子を有するヘテロアリール」という用語は、5個から10個の原子を含有する、一緒に縮合された又は共有結合的に連結された単一環又は複数の芳香族環を有するポリ不飽和芳香族環系を指し、ここで、少なくとも1個の環は芳香族であり、少なくとも1個の環原子は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子である。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択により酸化することができ、窒素ヘテロ原子は、任意選択により四級化することができる。こうした環は、アリール環、シクロアルキル環又はヘテロシクリル環に縮合することができる。こうしたヘテロアリールの非限定的な例としては、以下が挙げられる:フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニル。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル」という用語は、5個から10個の環原子を有する飽和又は不飽和の環式基を指し、ここで、少なくとも1個の環原子は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子である。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択により酸化することができ、窒素ヘテロ原子は、任意選択により四級化することができる。複素環の例としては、以下に限定されないが、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペラジニル、1-アゼパニル、イミダゾリニル、1,4-ジオキサニル等が挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「C7〜C16アラルキル」という用語は、本明細書において定義されている通りの1個又は複数のアリール基によって置換されている、本明細書において定義されている通りのアルキル基を指す。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基が挙げられる。
【００３０】
本開示の各種実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態において特定されている特色は、他の特定されている特色と組み合わせられて、さらなる実施形態を提供することができると認識される。
【００３１】
本開示は、式(I)、(II)、(III)の化合物、それらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はその混合物、及びそれらの水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩を包含する。
【００３２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、この開示の化合物の生物学的有効性及び特性を保持するとともに典型的に生物学的に又はその他で望ましくないことがない塩を指す。
【００３３】
本明細書に与えられている任意の式は、該化合物の非標識化形態、並びに重水素標識化化合物又は14C標識化化合物のような同位体形態を表すとも意図される。
【００３４】
式(I)の化合物
本開示は、式(I)
【００３５】
【化３】
2021508332.tif 000005
【００３６】
の化合物に関し、
式中、
R1及びR2は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
又はR1及びR2は、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、6員から10員のアリール環又はヘテロアリール環を形成し、前記アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
Yは、-O-又は-S-であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及び-NR"R'''から独立して選択され;
各R"及びR'''は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択される。
【００３７】
一実施形態において、本開示は、式(I)の化合物に関し、式中、
R1及びR2は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
又はR1及びR2は、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、6員のアリール環又はヘテロアリール環を形成し、前記アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
Yは、-O-又は-S-であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、H、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから独立して選択される。
【００３８】
一実施形態において、R1は、H、C1〜C6アルキル、及び6個から10個の環原子を有するアリールから選択され、前記アルキル及びアリールは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及び-NO2から独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００３９】
別の実施形態において、R2は、H及びC1〜C6アルキルから選択され、前記アルキルは、ハロゲンから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００４０】
別の実施形態において、R1及びR2は、H、C1〜C6アルキル、及び6個から10個の環原子を有するアリールから独立して選択され、前記アリールは、1つ又は複数の-NO2で任意選択により置換されている。
【００４１】
別の実施形態において、R1及びR2は、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている6員のアリール環を形成し;各Rは、H、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから独立して選択される。
【００４２】
別の実施形態において、R3は、C1〜C6ハロアルキル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、及び5個から10個の環原子を有するヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;各Rは、C1〜C6アルキルから独立して選択される。
【００４３】
別の実施形態において、Yは-S-である。
【００４４】
別の実施形態において、本開示は、式(I)の化合物を提供し、式中、
R1及びR2は、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、6員のアリール環を形成し;
Yは、-O-であり;
R3は、6個から10個の環原子を有するアリールから選択され、前記アリールは、ハロゲンから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００４５】
別の実施形態において、本開示は、式(I)の化合物を提供し、式中、
R1及びR2は、H、C1〜C6アルキル、及び6個から10個の環原子を有するアリールから独立して選択され、前記アリールは、1つ又は複数の-NO2で任意選択により置換されており;
又はR1及びR2は、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている6員のアリール環を形成し、
Yは、-S-であり;
R3は、C1〜C6ハロアルキル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、C1〜C6アルキルから独立して選択される。
【００４６】
別の実施形態において、本開示は、式(I)の化合物を提供し、式中、
R1及びR2は、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、6員のアリール環を形成し、
Yは、-S-であり;
R3は、6個から10個の環原子を有するアリール、及び5個から10個の環原子を有するヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;各Rは、C1〜C6アルキルから独立して選択される。
【００４７】
別の実施形態において、式(I)の化合物は、
【００４８】
【化４】
2021508332.tif 000006
2021508332.tif 000007
2021508332.tif 000008
2021508332.tif 000009
2021508332.tif 000010
【００４９】
から選択される。
【００５０】
一実施形態によると、式(I)の化合物は、
【００５１】
【化５】
2021508332.tif 000011
2021508332.tif 000012
2021508332.tif 000013
【００５２】
から選択される。
【００５３】
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、
【００５４】
【化６】
2021508332.tif 000014
【００５５】
から選択される。
【００５６】
一部の実施形態において、本明細書に記載されている通りの式(I)の化合物は、黒色腫細胞株に対して抗増殖活性を有する。したがって、それらは、有利には、がん、特に黒色腫を処置するための方法において使用することができる。
【００５７】
この理論に結びつけられることなく、本発明者らは、一部の実施形態において、式(I)の化合物が、アポトーシスの調節に関与することによってがん細胞に細胞死を誘発するAMPKの活性化(AMP活性化タンパク質キナーゼ)を誘発すると仮定した。
【００５８】
式(II)又は(III)の化合物
R1及びR2が、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、任意選択により置換されている6員のアリール環を形成する式(I)の化合物は、自発的に、又はビグアニド構造に依存する特定の条件下で、ベンゾチアゾール又はベンゾオキサゾール部分の開口及びトリアジン環の形成によって式(II)の化合物を形成するように再転位することができる。例えば、一部の場合において、Yが-S-である式(I)の化合物が酸化的条件において処理される場合、式(II)の化合物への再転位が起こる。Y'が-SHである場合、式(II)の化合物は二量体化することで、S-S結合の形成によって式(III)の化合物を形成することができる。
【００５９】
そのため、本開示は、式(II)又は(III)
【００６０】
【化７】
2021508332.tif 000015
【００６１】
の化合物にも関し、
式中、
Y'は、-SR4又は-OR5であり、
R4は、H、C1〜C6アルキル及び保護基から選択され;
R5は、H及び保護基から選択され;
各R'は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択され;
nは、0から4であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及び-NR"R'''から独立して選択され;
各R"及びR'''は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択される。
【００６２】
一実施形態において、本開示は、式(II)又は(III)の化合物に関し、式中、
Y'は、-SR4又は-OR5であり、
R4は、H、C1〜C6アルキル及び保護基から選択され;
R5は、H及び保護基から選択され;
各R'は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択され;
nは、0から4であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、H、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから独立して選択される。
【００６３】
一実施形態において、nは1であり、R'は、ハロゲン及びC1〜C6アルコキシから選択される。別の実施形態において、nは1であり、R'は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及び-NO2から選択される。
【００６４】
別の実施形態において、nは0である。
【００６５】
別の実施形態において、Y'は-SR4であり、R4は、C1〜C6アルキル及び保護基から選択され、好ましくは、保護基は、ジスルフィド官能基によって連結される任意の基、チオエステル、アルキルチオエーテル、アルケニルチオエーテル及びアルキニルチオエーテル、ベンジルチオエーテル、アルキルアリールメチルチオエーテル、並びにトリアリールメチルチオエーテルから選択される。
【００６６】
別の実施形態において、Y'は-OR5であり、R5は、H及び保護基から選択され、好ましくは、保護基は、エステル、アルケニルエーテル及びアルキニルエーテル、シリル化エーテル、アルコキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ペントース、並びにヘキソースから選択される。
【００６７】
実施形態において、Y'は-OHであり、nは1であり、R'は、ハロゲン及び-NO2から選択される。
【００６８】
別の実施形態において、R3は、C1〜C6ハロアルキル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル及び-CNから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００６９】
別の実施形態において、本開示は、式(II)又は(III)の化合物を提供し、式中、
Y'は、-SR4であり、R4は、C1〜C6アルキルから選択され;
各R'は、ハロゲン及びC1〜C6アルコキシから独立して選択され;
nは、0から1であり;
R3は、C1〜C6ハロアルキル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ及び-CNから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００７０】
別の実施形態において、本開示は、式(II)の化合物を提供し、式中、
Y'は、-SR4であり、R4は、C1〜C6アルキルから選択され;
各R'は、ハロゲン及びC1〜C6アルコキシから独立して選択され;
nは、0から1であり;
R3は、C1〜C6ハロアルキル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ及び-CNから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００７１】
別の実施形態において、本開示は、式(II)の化合物を提供し、式中、
Y'は、-OR5であり、R5、はHであり;
各R'は、ハロゲン、C1〜C6アルキル及び-NO2から独立して選択され;
nは、0から1であり;
R3は、C1〜C6ハロアルキル、6個から10個の環原子を有するアリール、及び5個から10個の環原子を有するヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ及び-CNから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００７２】
別の実施形態において、本開示は、式(II)の化合物を提供し、式中、
各R'は、ハロゲン及びC1〜C6アルコキシから独立して選択され;
nは、0から1であり;
R3は、C1〜C6ハロアルキル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ及び-CNから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００７３】
別の実施形態において、本開示は、以下から選択される式(II)の化合物を提供する。
【００７４】
【化８】
2021508332.tif 000016
2021508332.tif 000017
【００７５】
別の実施形態において、本開示は、以下から選択される式(II)の化合物を提供する。
【００７６】
【化９】
2021508332.tif 000018
【００７７】
別の実施形態において、本開示は、式(III)の化合物を提供し、式中、
各R'は、ハロゲン及びC1〜C6アルコキシから独立して選択され;
nは、0から1であり;
R3は、C1〜C6ハロアルキル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、複素環及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、C1〜C6アルキルから独立して選択され;
R"及びR'''は、Hである。
【００７８】
別の実施形態において、本開示は、以下から選択される式(III)の化合物を提供する。
【００７９】
【化１０】
2021508332.tif 000019
2021508332.tif 000020
2021508332.tif 000021
2021508332.tif 000022
2021508332.tif 000023
2021508332.tif 000024
【００８０】
別の実施形態において、本開示は、以下から選択される式(III)の化合物を提供する。
【００８１】
【化１１】
2021508332.tif 000025
2021508332.tif 000026
2021508332.tif 000027
2021508332.tif 000028
【００８２】
好ましい実施形態において、本開示は、以下から選択される式(III)の化合物を提供する。
【００８３】
【化１２】
2021508332.tif 000029
【００８４】
式(II)の化合物において、ヒドロキシル又はチオール官能基は、保護基で保護することができる。本明細書で使用される場合、保護基は、特に血漿酵素又はバイオ有機求核試薬、例えばグルタチオンを介する加水分解又は除去によって、生物学的媒体中で開裂可能な任意の基を指す。ヒドロキシルのための適当な保護基としては、以下に限定されないが、エステル、アルキルエーテル、アルケニルエーテル及びアルキニルエーテル、シリル化エーテル、アルコキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ペントース、ヘキソースが挙げられる。チオール基のための適当な保護基としては、以下に限定されないが、ジスルフィド官能基によって連結される任意の基、チオエステル、アルキルチオエーテル、アルケニルチオエーテル及びアルキニルチオエーテル、ベンジルチオエーテル、アルキルアリールメチルチオエーテル、トリアリールメチルチオエーテルが挙げられる。
【００８５】
本明細書に記載されている通りの式(II)又は(III)の化合物は、BRAF阻害剤に耐性の黒色腫を含めた黒色腫に対して高い生物学的活性を有する。それらは、そのため、がん、特に黒色腫を処置するための方法において使用することができる。
【００８６】
この理論に結びつけられることなく、本発明者らは、式(II)及び(III)の化合物が、式(I)の化合物のプロドラッグであると仮定した。対象への投与後、式(II)及び(III)の化合物は、インビボ生理学的作用を介して、式(I)の化合物に修飾される。
【００８７】
医薬組成物
本開示は、式(I)、(II)又は(III)の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００８８】
「薬学的に」又は「薬学的に許容される」は、哺乳動物、殊に、適切な場合ヒトに投与された場合に、有害な、アレルギー性の又は他の不都合な反応を生成しない分子的実体及び組成物を指す。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、非毒性の固体、半固体若しくは液体の充填剤、希釈剤、任意の型のカプセル化材料又は製剤助剤を指す。
【００８９】
医薬組成物の形態、投与の経路、投与量及びレジメンは、当然、処置される状態、疾病の重症度、患者の年齢、体重及び性別等に依存する。
【００９０】
本開示の医薬組成物は、局所的、経口、鼻腔内、眼球内、静脈内、筋肉内又は皮下の投与等のために製剤化することができる。
【００９１】
該医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、エアロゾル、又は任意の他の適切な組成物の形態をとることができ;この開示による少なくとも1種の化合物を含む。
【００９２】
投与におけるそれらの容易さにより、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口投与量単位形態を表し、この場合において、固体医薬担体が明らかに用いられる。所望であれば、錠剤は、標準的技術によって糖コーティング又は腸溶コーティングすることができる。錠剤又は丸剤は、延長作用の利点を与える剤形を提供するためにコーティングすることができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内部投与成分及び外部投与成分を含むことができ、後者は、前者上のエンベロープの形態である。2種の成分は、胃における崩解を阻止する働きをするとともに内部成分が十二指腸に無傷で入る又は放出を遅延させるのを可能にする腸溶性層によって分離することができる。様々な材料が、こうした腸溶性層又はコーティングのために使用することができ、こうした材料として、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロース等の材料との多数のポリマー酸が挙げられる。
【００９３】
本開示の化合物及びさらなる薬剤は、小単層小胞、大単層小胞及び多層状小胞等のリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等、様々なリン脂質から形成することができる。
【００９４】
好ましくは、該医薬組成物は、注射され得る製剤のために薬学的に許容されるビヒクルを含有する。これらは、特に、等張性滅菌生理食塩溶液(リン酸一ナトリウム若しくはリン酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム若しくは塩化マグネシウム等、又はこうした塩の混合物)、又は場合に依存して滅菌水若しくは生理食塩水の添加で、注射可能な溶液の構成を可能にする乾燥、殊に凍結乾燥組成物であってよい。
【００９５】
注射可能な使用に適当な医薬形態としては、滅菌水溶液又は分散液;ゴマ油、落花生油又は水性プロピレングリコールを含めた製剤;及び滅菌注射可能な溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、該形態は滅菌でなければならず、注射容易性が存在する程度に流体でなければならない。それは製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌等の微生物体の汚染作用から保護されなければならない。遊離塩基としての活性化合物又は薬理学的に許容される塩の溶液は、適当にはヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と混合された水中で調製することができる。分散体は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、その混合物中で、及び油中で調製することもできる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物体の成長を防止するための保存料を含有する。
【００９６】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等)、その適当な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であってもよい。適正な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散体の場合において、必要とされる粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物体の作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の延長吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを該組成物に使用することによってもたらされ得る。
【００９７】
滅菌注射可能溶液は、上記に列挙されている通りの様々な他の成分とともに適切な溶媒中に所要量で活性化合物を組み込むことによって、必要とされる場合に続いて、濾過滅菌によって調製される。一般に、分散体は、塩基性分散媒及び上記に列挙されているものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに様々な滅菌活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合において、好ましい調製方法は、活性成分プラス任意の追加の所望の成分の粉末を、予め滅菌濾過されたその溶液から提供する真空乾燥及び凍結乾燥技法である。製剤化で、溶液は、投与製剤と適合性のある方式で、及び治療的に有効であるような量で投与される。製剤は、上に記載されている注射可能な溶液の型等、様々な剤形で容易に投与されるが、薬物放出カプセル等も用いられ得る。
【００９８】
水溶液における非経口投与のため、例えば、溶液は、適当に緩衝することができ、液体希釈剤は、最初に、十分な生理食塩水又はグルコースと等張性にすることができる。これらの特別な水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内の投与に殊に適当である。これに関連して、用いることができる滅菌水性媒体は、本開示に照らせば当業者には公知であろう。例えば、1つの投与量は、1mlの等張NaCl溶液中に溶解させること、及び1000mlの皮下注入流体に添加すること又は注入の提案部位で注射することのいずれかができる(例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」第15版、1035〜1038頁及び1570〜1580頁を参照されたい)。投与量における一部の変動は、処置されている対象の状態に依存して必然的に起こる。投与に関与する人間が、任意の事象において、個々の対象のための適切な用量を決定する。
【００９９】
エアロゾル投与のため、本開示の化合物及びさらなる薬剤は、好ましくは、界面活性剤及び噴霧剤と一緒に微粉化形態で供給される。界面活性剤は、当然、非毒性及び好ましくは噴霧剤に可溶性でなければならない。こうした薬剤の代表は、脂肪族多価アルコール又はそれの環状無水物との、カプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレステリン酸及びオレイン酸等、6個から22個の炭素原子を含有する脂肪酸のエステル又は部分エステルである。混合エステル、例えば混合された又は天然のグリセリドが用いられ得る。所望される場合、例えば、鼻腔内送達のためのレシチンと同様に、担体も含むことができる。例としては、各ミリリットルが、7.5mgのNaCl、1.7mgのクエン酸一水和物、3mgのリン酸二ナトリウム二水和物及び0.2mgの塩化ベンザルコニウム溶液(50%)を含む溶液が挙げられる(Gozesら、J Mol Neurosci. 19(1〜2):167-70 (2002))。
【０１００】
局所的適用のための適当な組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル又はスプレー可能な製剤、例えばエアロゾル投与が挙げられる。
【０１０１】
投与のために使用される用量は、様々なパラメータの関数として、特に、使用される投与モードの、関連の病態の、又は代替として所望の処置持続期間の関数として適応することができる。該化合物及び該化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者によって変動することができると理解されよう。最適な投与量を決定することは、一般に、本明細書に記載されている処置の任意のリスク又は有毒な副作用に対して治療的利益のレベルのバランスを取ることを伴う。選択された投与量レベルは、以下に限定されないが、特別な化合物の活性、投与の経路、投与の時間、化合物の排泄の速度、処置の持続期間、組合せにおいて使用される他の薬物、化合物及び/又は材料、並びに患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康及び前の医療歴を含めて、様々な因子に依存する。化合物の量及び投与の経路は、最終的に医師の裁量によるが、一般に投与量は、実質的な有害又は有毒な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する作用部位の局所濃度を達成するためである。
【０１０２】
実施形態によると、医薬組成物は、非イオン乳化剤、好ましくはKolliphor ELを含む。こうした非イオン乳化剤の存在は、組成物中のDMSOの最終濃度を軽減するのを可能にする。式(I)、(II)又は(III)の化合物は、Kolliphor ELのような非イオン乳化剤中に可溶化することができる。
【０１０３】
使用の方法
式(I)、(II)又は(III)の化合物は、実施例に提供されているインビトロ及びインビボ試験において示されている通りの貴重な薬学的特性を呈し、そのため治療に適応される。
【０１０４】
本開示は、医薬としての使用のための式(I)、(II)又は(III)の化合物にも関する。
【０１０５】
本開示は、がんを処置するための方法における使用のための式(I)、(II)又は(III)の化合物にも関する。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、当技術分野におけるそれの一般の意味を有し、急速に増殖する細胞成長を特徴とする異常な状況又は状態を含む。該用語は、侵襲性の病理組織的な型又は段階と関係なく、全ての型のがん成長又は発癌プロセス、転移性組織、又は悪性形質転換した細胞、組織若しくは器官を含むと意味される。がんという用語は、様々な器官系の悪性腫瘍、例えば皮膚、肺、乳房、甲状腺、リンパ系、胃腸管及び泌尿生殖路に罹患するもの、同様に最も多い結腸がん、腎細胞癌腫、前立腺がん及び/又は精巣腫瘍、肺の非小細胞癌腫、小腸のがん、並びに食道のがん等の悪性腫瘍を含む腺癌腫を含む。
【０１０７】
がんの例としては、以下に限定されないが、血液悪性腫瘍、例えばB細胞リンパ系新生物、T細胞リンパ系新生物、非ホジキンリンパ腫(NHL)、B-NHL、T-NHL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、NK-細胞リンパ系新生物及び骨髄細胞系譜新生物が挙げられる。非血液学的がんの例としては、以下に限定されないが、皮膚がん、結腸がん、乳がん、肺がん、脳がん、前立腺がん、頭頸部がん、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、骨がん、子宮頸がん、肝臓がん、口腔がん、食道がん、甲状腺がん、腎臓がん、胃がん及び精巣がんが挙げられる。
【０１０８】
特定の実施形態において、本開示は、黒色腫を処置するための方法における使用のための式(I)、(II)又は(III)の化合物に関する。特別な一実施形態において、本開示は、BRAF阻害剤耐性の黒色腫を処置するための方法における使用のための式(I)、(II)又は(III)の化合物にも関する。
【０１０９】
特定の実施形態において、式(I)、(II)又は(III)の化合物は、AMPKの活性化を誘発する。II型糖尿病を処置するために通常使用される薬物メトホルミンもAMPKの活性化を誘発し、メトホルミンも黒色腫細胞の成長を阻害することが示された。そのため、メトホルミンとの類推によって、特別な一実施形態において、本開示は、II型糖尿病を処置するための方法における使用のための式(I)、(II)又は(III)の化合物にも関する。
【０１１０】
本開示は、がんを処置するための方法に関し、前記方法は、
(i)式(I)の化合物、
(ii)式(II)若しくは(III)の化合物、又は
(iii)本明細書に記載されている通りの医薬組成物
の治療上効果的な量を対象に投与することを含む。
【０１１１】
化合物の「治療上効果的な量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答を導出する、例えば、症状を寛解させる、状態を軽減する、疾患進行を緩徐若しくは遅延させる、又は疾患を防止する化合物の量を指す。
【０１１２】
本開示は、がんの処置のための医薬の製造のための、式(I)、(II)又は(III)の化合物の使用にも関する。一実施形態において、がんは黒色腫である。一実施形態において、がんは、BRAF阻害剤耐性黒色腫である。
【０１１３】
全ての図において、棒線は、平均±SEM: *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001を示す。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
【図１Ａ】グラフ上に示されている時間にて5μMのCRO15又はPLX4032で処理されたA375 S細胞の細胞生存能を表す図である。
【図１Ｂ】異なる濃度のCRO15又は5μMのPLX4032で48時間の間処理されたA375 S細胞の細胞生存能を表す図である。
【図１Ｃ】5μMのCRO15で48時間の間処理された、様々な突然変異を有する異なる黒色腫細胞の生存能を表す図である。突然変異は、黒色腫細胞株の名前の隣に特定されている。突然変異したタンパク質は、「*」の記号が付されている。
【図１Ｄ】5μMのCRO15で48時間の間処理された患者黒色腫細胞の生存能を表す図である。突然変異したタンパク質は、「*」の記号が付されている。
【図１Ｅ】5μMのCRO15で48時間の間処理された正常細胞の生存能を表す図である。
【図２】ウエスタンブロットアッセイの結果を表す図である。
【図３Ａ】A375感受性黒色腫細胞を皮下に接種され、CRO15又はPLX4032で処置された異種移植片マウスの腫瘍体積の発達を表す図である。
【図３Ｂ】マウス安楽死後、A375感受性黒色腫細胞を皮下に接種され、CRO15又はPLX4032で処置された異種移植片マウスの腫瘍質量を表す図である。
【図４Ａ】CRO15又はPLX4032で処理された感受性及び耐性のA375黒色腫細胞の両方の生存能を表す図である。
【図４Ｂ】A375耐性黒色腫細胞を皮下に接種され、CRO15又はPLX4032で処置された異種移植片マウスの腫瘍体積の発達を表す図である。
【図４Ｃ】マウス安楽死後、A375耐性黒色腫細胞を皮下に接種され、CRO15又はPLX4032で処置された異種移植片マウスの腫瘍質量を表す図である。
【図５】異なる濃度のCRO15又は1μMのベムラフェニブ及び0.5μMのコビメチニブで24時間の間処理されたDR6細胞の細胞生存能を表す図である。
【図６Ａ】A375耐性黒色腫細胞を皮下に接種され、MTF319又はPLX4032で処置された異種移植片マウスの腫瘍体積の発達を表す図である。
【図６Ｂ】マウス安楽死後、A375耐性黒色腫細胞を皮下に接種され、MTF319又はPLX4032で処置された異種移植片マウスの腫瘍質量を表す図である。
【図７Ａ】マウス黒色腫細胞を皮下に接種され、CRO15で処置された同種移植片マウスの腫瘍体積の発達を表す図である。
【図７Ｂ】8週間PLX4032、CRO15又はMTF255での処置及び48時間の間10μMの各薬物での刺激の後、WM9細胞の細胞生存能を表す図である。
【実施例】
【０１１５】
実験手順
化学合成及び特徴付け
メタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル及びジクロロメタンをCarlo Erba社から購入し、受け取ったまま使用した。無水DMF(99.8%、隔膜下で貯蔵された)をSigma Aldrich社から購入し、受け取ったまま使用した。全ての化学薬品をAldrich社、Fisher社又はAlfa Aesar社から購入し、更に精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィー(TLC)を、予備コーティングされたMerck 60 GF254シリカゲルプレート上で行い、最初に、UV光(254nm及び360nm)下での可視化によって明らかにした。1H及び13C NMRスペクトルをBruker Advance 200MHz分光計又はBruker Advance 400MHz又はBruker Advance 500MHz上で記録した。質量スペクトル(ESI-MS)をBruker(Daltonics Esquire 3000+)上で記録した。HRMSスペクトルをThermoFisher Q Exactive(ESI-MS)上で140000の解像度にてm/z 200で記録した。化合物の純度をHPLC分析によってJASCO PU-2089器上でSupelco分析カラムAscentis Express C18、100mm×46mm、5μMを用いて更にアッセイした。溶離液A:水と1‰ギ酸。溶離液B: CH3CNと1‰ギ酸。方法1: 1分間30%B、5分かけて30%Bから100%B、2.5分間100%B、次いで、30秒かけて100%Bから30%B、7分間30%B(合計で16分)。方法2: 1分間30%B、5分かけて30%Bから100%B、20分間100%B、次いで1分かけて100%Bから30%B、4分間30%B(合計で31分)。方法3: 1分間30%B、5分かけて30%Bから100%B、2.5分間100%B、次いで30秒かけて100%Bから30%B(合計で9分)。方法4: 10分間10%B:8分かけて10%Bから95%B、2分間95%B、次いで4分かけて95%Bから10%B、1分間10%B(合計で25分)。
【０１１６】
合成手順及び特徴付け:
式Iのビグアニドの形成のための一般的手順(A)。N,N-ジメチルホルムアミド中の対応するグアニジン(1当量)の溶液(25mL/gのグアニジン)に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量)を添加し、混合物を30分間室温で撹拌した。この溶液に、対応するニトリル(1当量)を一度に添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応の完了後、混合物を水に注ぎ入れ(200mL/gのグアニジン)、沈殿物を回収し、水、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。
【０１１７】
式II及びIII(B)のN2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-アリール/ヘタリール-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)の形成のための一般的手順(B)。工業グレードエタノール中の対応するビグアニド(1当量)の溶液(およそ25mL/100mgのビグアニド)を還流温度で撹拌し、LCMSによってモニタリングした。完全な変換(およそ6〜7時間)後、形成された沈殿物を濾過し、工業グレードエタノールで洗浄した。
【０１１８】
式II及びIIIのN2,N2'-(ジスルファンジイルビス(4-アルキル/hal-2,1-フェニレン))ビス(6-(トリクロロメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)の形成のための一般的手順(C)。工業グレードエタノール中の対応するグアニジン(1当量)の溶液(およそ10mL/gのグアニジン)に、トリクロロアセトニトリル(2当量)を添加し、反応混合物を還流温度で撹拌し、LCMSによってモニタリングした。完全な変換(およそ6〜7時間)後、形成された沈殿物を濾過し、工業グレードエタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。
【０１１９】
2-((6-イミノ-4-(トリクロロメチル)-1,6-ジヒドロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェノールの形成のための一般的手順(D)。工業グレードエタノール中の対応するグアニジン(1当量)の溶液(25mL/gのグアニジン)に、トリクロロアセトニトリル(10当量)を添加し、反応混合物を密閉チューブ中でアルゴン雰囲気下にて60℃で撹拌した。完全な変換(およそ18時間)後、混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１２０】
2-((4-アミノ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェノールの形成のための一般的手順(E)。N,N-ジメチルホルムアミド中の対応するグアニジン(1当量)の溶液(25mL/gのグアニジン)に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.1当量)を添加し、反応混合物を密閉チューブ中でアルゴン雰囲気下にて撹拌した。ガス放出が止まった時、この溶液に、対応するニトリル(1当量)を添加し、チューブを密閉した。結果として得られた溶液を次いで80℃で撹拌した。完全な変換(およそ18時間)後、混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１２１】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(トリクロロメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(CRO15)。工業グレードエタノール(100mL)中の1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(10.0g、52mmol)及びトリクロロアセトニトリル(10.0mL、1.92mmol)の溶液を75℃で撹拌した。1時間後、白色の大量の沈殿物が黄色の溶液中に現れた。反応完了(TLCモニタリング、約3時間)後、懸濁液を室温に冷却し、濾過した。沈殿物を少量の冷エタノールで洗浄し、空気で乾燥させた。アセトン/ジエチルエーテルからの再結晶化で、所望の化合物が白色の固体として得られた(10.03g、57.5%)。TLC:Rf (Et2O/PE、1/1、v/v)=0.23。1H NMR (200 MHz, アセトン-d6): δ 8.54 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.22 - 6.93 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, アセトン-d6): δ 174.00, 168.98, 166.37, 139.05, 133.76, 130.58, 129.92, 126.33, 125.34, 97.43. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C20H15Cl6N10S2+の計算値, 668.90482; 実測値: 668.90497. HPLC (λ280): 純度97.4%; tR: 7.958分 (方法2).
【０１２２】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(4-メトキシ-2,1-フェニレン))ビス(6-(トリクロロメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-232)。一般的手順Cに従って、1-(6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(300mg、1.35mmol)を使用して合成することで、標題化合物が緑色の粉末として得られた(418mg、85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.28, 167.38, 166.07, 158.26, 135.44, 129.22, 128.28, 113.08, 112.20, 96.77, 55.48. HPLC (λ280): 純度100.0%; tR: 7.433分 (方法3).
【０１２３】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(4-クロロ-2,1-フェニレン))ビス(6-(トリクロロメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-233)。一般的手順Cに従って、1-(6-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(300mg、1.32mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(454mg、93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.39, 167.34, 165.59, 135.71, 134.89, 131.29, 129.12, 127.91, 127.52, 96.63. HPLC (λ280): 純度95.1%; tR: 13.767分 (方法1).
【０１２４】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(4-フルオロ-2,1-フェニレン))ビス(6-(トリクロロメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-234)。一般的手順Cに従って、1-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(300mg、1.42mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(457mg、91%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (br. s., 2H), 7.69 (br. s., 1H), 7.57 (br. s., 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 8.6 Hz, H1). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.42, 167.38, 165.94, 160.87 (d), 136.40, 131.93, 130.04, 114.76 (d), 113.61 (d), 96.69. HPLC (λ280): 純度98.7%; tR: 6.858分 (方法3).
【０１２５】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3-ブロモベンズイミドアミド(MTF-242)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び3-ブロモベンゾニトリル(0.95g、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白く黄色がかった粉末として得られた(708mg、36%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (br. s, 1H), 9.36 (br. s, 1H), 8.94 (br. s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.23, 161.94, 160.52, 151.47, 137.42, 134.08, 131.23, 130.43, 126.51, 125.66, 122.86, 121.70, 121.15, 119.78. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H12BrN5S+の計算値, 374.00696; 実測値: 374.00797. HPLC (λ280): 純度99.3%; tR: 6.775分 (方法1).
【０１２６】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3-クロロベンズイミドアミド(MTF-243)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び3-クロロベンゾニトリル(715mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(206mg、12%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (br. s, 1H), 9.37 (br. s, 1H), 8.90 (br. s, 1H), 8.12 (t, br. s, J = 1.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.22, 161.95, 160.57, 151.47, 137.26, 133.22, 131.23, 131.20, 130.20, 127.53, 126.14, 125.67, 122.87, 121.16, 119.79. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H12ClN5S+の計算値, 330,05747; 実測値: 330,05774.  HPLC (λ280): 純度99.2%; tR: 6.792分 (方法1).
【０１２７】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-2-クロロベンズイミドアミド(MTF-244)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び2-クロロベンゾニトリル(715mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(326mg、19%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (br. s, 1H), 9.30 (br. s, 1H), 8.81 (br. s, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (br. s, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.1 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.40, 162.90, 162.00, 151.45, 136.67, 131.23, 130.66, 130.29, 129.56, 129.46, 126.97, 125.63, 122.82, 121.16, 119.74. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H12ClN5S+の計算値, 330.05747; 実測値: 330.05783.  HPLC (λ280): 純度96.6%; tR: 6.500分 (方法1).
【０１２８】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-4-クロロベンズイミドアミド(MTF-245)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び4-クロロベンゾニトリル(715mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白く黄色がかった粉末として得られた(721mg、42%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (br. s, 1H), 9.36 (br. s, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.06 (d, br.s, J = 8.6 Hz, 3H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.22, 162.00, 160.95, 151.47, 136.28, 134.00, 131.21, 129.44, 128.36, 125.65, 122.83, 121.15, 119.74. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H12ClN5S+の計算値, 330.05747; 実測値: 330.05743. HPLC (λ280): 純度98.8%; tR: 6.800分 (方法1).
【０１２９】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-4-メチルベンズイミドアミド(MTF-246)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及びp-トルニトリル(609mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(145mg、9%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (br. s, 1H), 9.34 (br. s, 1H), 8.74 (br. s, 1H), 7.96 (d, br. s, J = 7.9 Hz, 3H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 18.6, 7.7 Hz, 3H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.21, 161.99, 161.33, 151.46, 137.15, 134.68, 131.21, 129.49, 125.64, 122.82, 121.13, 119.74, 99.13. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C16H15N5S+の計算値, 310.11209; 実測値: 310.11218. HPLC (λ280): 純度97.9%; tR: 6.592分 (方法1).
【０１３０】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-4-ヨードベンズイミドアミド(MTF-247)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び4-ヨードベンゾニトリル(1.19g、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(832mg、38%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (br. s, 1H), 9.34 (br. s, 1H), 8.82 (br. s, 1H), 8.03 (br. s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ 172.20, 161.97, 161.31, 151.45, 137.13 (2C), 134.68, 131.20, 129.47 (2C), 125.62, 122.79, 121.11, 119.72, 99.09. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H12IN5S+の計算値, 421.99309; 実測値: 421.99316. HPLC (λ280): 純度98.8%; tR: 6.900分 (方法1).
【０１３１】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-248)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及びベンゾニトリル(0.54mL、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(430mg、28%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (br. s, 1H), 9.35 (br. s, 1H), 8.80 (br. s, 1H), 8.03 (d, br. s, J = 7.3 Hz, 3H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.37, 162.29, 162.21, 151.57, 135.28, 131.44, 131.26, 128.28, 127.60, 125.67, 122.82, 121.15, 119.75. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H13N5S +の計算値, 296.09644; 実測値: 296.09659. HPLC (λ280): 純度97.9%; tR: 6.358分 (方法1).
【０１３２】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-2-フルオロベンズイミドアミド(MTF-249)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び2-フルオロベンゾニトリル(0.56mL、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が赤色の粉末として得られた(179mg、11%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 9.4, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 172.30 (s), 161.95 (s), 159.34 (d, J = 250.6 Hz), 160.01 (s), 151.43 (s), 132.26 (d, J = 8.6 Hz), 131.21 (s), 130.39 (d, J = 2.6 Hz), 125.62 (s), 124.59 (d, J = 13.0 Hz), 124.28 (d, J = 3.4 Hz), 122.82 (s), 121.14 (s), 119.73 (s), 116.09 (d, J = 21.9 Hz). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.77. HPLC (λ280): 純度97.4%; tR: 6.792分 (方法1).
【０１３３】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-2-ブロモベンズイミドアミド(MTF-250)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び2-ブロモベンゾニトリル(946mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(136mg、7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.26 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, br. s, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.04 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 173.15, 166.81, 165.00, 139.47, 136.49, 133.16, 132.85, 130.48, 130.28, 128.84, 127.32, 127.03, 126.48, 126.12, 120.08. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H12BrN5S+の計算値, 374.00696; 実測値: 374.00702. HPLC (λ280): 純度97.8%; tR: 4.158分 (方法1).
【０１３４】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ピコリンイミドアミド(MTF-251)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び2-ピリジンカルボニトリル(541mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白く黄色がかった粉末として得られた(955mg、62%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (br. s, 1H), 9.40 (br. s, 1H), 8.92 (br. s, 1H), 8.72 (ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 8.03 (br. s, td, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 7.35 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 170.26, 167.51, 165.72, 154.24, 149.29, 136.70, 133.47, 128.60, 127.35, 126.57, 126.22, 125.45, 123.31. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C14H12N6S+の計算値, 291.09169; 実測値: 291.09174. HPLC (λ280): 純度98.6%; tR: 6.075分 (方法1).
【０１３５】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ニコチンイミドアミド(MTF-252)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)、3-ピリジンカルボニトリル(541mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白く黄色がかった粉末として得られた(1.49g、97%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (br. s, 1H), 9.34 (br. s, 1H), 9.17 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.95 (br. s, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 1H), 8.11 (br. s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H).  13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 172.18, 161.92, 160.34, 151.88, 151.43, 148.75, 135.10, 131.24, 130.86, 125.61, 123.24, 122.82, 121.11, 19.75. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C14H12N6S+の計算値, 297.09169; 実測値: 297.09174. HPLC (λ280): 純度100.0%; tR: 5.592分 (方法1).
【０１３６】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)イソニコチンイミドアミド(MTF-253)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び4-ピリジンカルボニトリル(541mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白く黄色がかった粉末として得られた(1.12g、73%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (br. s, 1H), 9.35 (br. s, 1H), 8.96 (br. s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 8.15 (br. s, 1H), 7.91 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 1H).  13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 172.12, 161.90, 160.07, 151.38, 150.07, 142.53, 131.28, 125.64, 122.88, 121.43, 121.13, 119.81. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C14H12N6S+の計算値, 297.09169; 実測値: 297.09177. HPLC (λ280): 純度95.9%; tR: 5.308分 (方法1).
【０１３７】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-4-メトキシベンズイミドアミド(MTF-254)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び4-メトキシベンゾニトリル(692mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(135mg、8%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (br. s, 1H), 9.30 (br. s, 1H), 8.69 (br. s, 1H), 8.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.92 (br. s, 1H), 7.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.33, 162.14, 161.96, 161.71, 151.58, 131.16, 129.40, 127.19, 125.62, 122.72, 121.10, 119.64, 113.56, 55.41. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C16H15N5OS+の計算値, 326.10701; 実測値: 326.10718.  HPLC (λ280): 純度95.3%; tR: 6.592分 (方法1).
【０１３８】
3-アセチル-N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-255)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び3-アセチルベンゾニトリル(755mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が赤色の粉末として得られた(228mg、13%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (br. s, 1H), 9.33 (br. s, 1H), 8.98 (br. s, 1H), 8.58 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 8.20 - 7.97 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 197.59, 172.28, 162.07, 161.35, 151.50, 136.86, 135.70, 132.04, 131.24, 131.07, 128.79, 127.31, 125.67, 122.85, 121.16, 119.77, 26.89. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C17H15N5OS +の計算値, 338.10701; 実測値: 338.10701.  HPLC (λ280): 純度95.2%; tR: 6.283分 (方法1).
【０１３９】
3-ブロモ-N-(N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-256)。一般的手順Aに従って、1-(4-フェニルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、4.58mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、275mg、6.87mmol)及び3-ブロモベンゾニトリル(833mg、4.58mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(715mg、39%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (br. s, 1H), 9.15 (br. s, 1H), 8.79 (br. s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, br. s, J = 7.3 Hz, 3H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H).  13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 173.11, 160.69, 160.04, 149.88, 137.62, 134.52, 133.94, 130.38, 128.71, 127.61, 126.46, 125.61, 121.73, 106.53. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C17H14BrN5S+の計算値, 400.02261; 実測値: 400.02213.  HPLC (λ280): 純度98.7%; tR: 7.033分 (方法1).
【０１４０】
3-ブロモ-N-(N-(4-(3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-257)。一般的手順Aに従って、1-(4-(3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、3.80mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、228mg、5.70mmol)及び3-ブロモベンゾニトリル(692mg、3.80mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(711mg、42%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (br. s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 173.32, 160.75, 159.98, 148.31, 147.48, 137.51, 136.01, 133.95, 131.81, 130.37, 130.20, 126.47, 121.99, 121.66, 119.77, 109.28. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C17H13BrN6O2S+の計算値, 445.00768; 実測値: 445.00806.  HPLC (λ280): 純度99.1%; tR: 7.100分 (方法1).
【０１４１】
N-(N-(4-(3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ピコリンイミドアミド(MTF-259)。一般的手順Aに従って、1-(4-(3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、3.80mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、228mg、5.70mmol)及び2-ピリジンカルボニトリル(366mL、3.80mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(796mg、57%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (br. s, 1H), 9.08 (br. s, 1H), 8.78 (br. s, 1H), 8.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.66 - 8.61 (m, 1H), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.0 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 173.49, 161.02, 158.37, 150.67, 148.58, 148.29, 147.51, 137.39, 135.99, 131.78, 130.16, 126.39, 122.10, 121.99, 119.78, 109.31. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C16H13N7O2S+の計算値, 368.09242; 実測値: 368.09274. HPLC (λ280): 純度99.2%; tR: 6.850分 (方法1).
【０１４２】
N-(N-(4-(3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ニコチンイミドアミド(MTF-260)。一般的手順Aに従って、1-(4-(3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、3.80mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、228mg、5.70mmol)及び3-ピリジンカルボニトリル(395mg、3.80mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(656mg、47%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (br s, 1H), 8.84 (br. s, 2H), 8.75 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.86 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 173.23, 160.74, 159.55, 150.07, 148.33, 147.49, 142.64, 136.00, 131.80, 130.20, 122.01, 121.49, 119.79, 109.48. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C16H13N7O2S+の計算値, 368.09242; 実測値: 368.09283.  HPLC (λ280): 純度95.1%; tR: 6.350分 (方法1).
【０１４３】
N-(N-(4-(3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)イソニコチンイミドアミド(MTF-261)。一般的手順Aに従って、1-(4-(3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、3.80mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、228mg、5.70mmol)及び4-ピリジンカルボニトリル(395mg、3.80mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(544mg、39%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (br. s, 1H), 9.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.81 (br. s, 2H), 8.73 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.33 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 173.30, 160.78, 159.84, 151.81, 148.78, 148.32, 147.48, 136.02, 135.13, 131.79, 130.97, 130.19, 123.25, 121.99, 119.79, 109.31. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C16H13N7O2S+の計算値, 368.09242; 実測値: 368.09283. HPLC (λ280): 純度96.8%; tR: 6.367分 (方法1).
【０１４４】
4-メトキシ-N-(N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-262)。一般的手順Aに従って、1-(4-フェニルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、4.58mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、275mg、6.87mmol)及び4-メトキシベンゾニトリル(610mg、4.58mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(32mg、2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (br. s, 1H), 9.05 (br. s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.68 (br. s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 173.16, 161.77, 161.07, 160.84, 149.72, 134.54, 129.21, 128.64, 127.50, 127.36, 125.51, 113.46, 106.11, 55.37, 38.89. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C18H17N5OS+の計算値, 352.12266; 実測値: 352.12268. HPLC (λ280): 純度95.1%; tR: 6.842分 (方法1).
【０１４５】
N-(N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ピコリンイミドアミド(MTF-263)。一般的手順Aに従って、1-(4-フェニルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、4.58mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、275mg、6.87mmol)及び2-ピリジンカルボニトリル(441mL、4.58mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(369mg、25%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (br. s, 1H), 9.19 (br. s, 1H), 8.79 (br. s, 1H), 8.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.19 - 7.70 (m, 4H), 7.88 (d, br. s, J = 7.4 Hz, 4H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.0 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 173.20, 160.91, 158.35, 150.73, 149.86, 148.61, 137.40, 134.50, 128.70, 127.61, 126.38, 125.59, 122.04, 106.61. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C16H14N6S+の計算値, 323.10734; 実測値: 323.10770. HPLC (λ280): 純度98.0%; tR: 6.692分 (方法1).
【０１４６】
3-ブロモ-N-(N-(6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-264)。一般的手順Aに従って、1-(6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、4.50mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、270mg、6.75mmol)及び3-ブロモベンゾニトリル(819mg、4.50mmol)を使用して合成することで、標題化合物が暗灰色の粉末として得られた(146mg、8%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (br. s, 1H), 9.24 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, br. s, J = 7.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 170.29, 161.45, 160.30, 155.69, 145.55, 137.47, 134.03, 132.39, 130.45, 130.36, 126.46, 121.68, 120.37, 113.92, 104.89, 55.55. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C16H14BrN5OS+の計算値, 404.01752; 実測値: 404.01733.  HPLC (λ280): 純度95.2%; tR: 6.825分 (方法1).
【０１４７】
3-ブロモ-N-(N-(6-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-265)。一般的手順Aに従って、1-(6-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、4.85mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、291mg、7.28mmol)及び3-ブロモベンゾニトリル(883mg、4.85mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(207mg、11%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (br. s, 1H), 9.32 (br. s, 1H), 8.87 (br. s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (d, br. s, J = 7.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 171.42, 161.76, 160.43, 149.40, 137.44, 134.05, 132.22, 131.30, 130.41, 126.86, 126.47, 121.69, 120.95, 119.45, 20.93. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C16H14BrN5S+の計算値, 388.02261; 実測値: 388.02313. HPLC (λ280): 純度98.3%; tR: 6.992分 (方法1).
【０１４８】
3-クロロ-N-(N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-267)。一般的手順Aに従って、1-(4-フェニルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、4.58mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、275mg、6.87mmol)及び3-クロロベンゾニトリル(630mg、4.58mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白く黄色がかった粉末として得られた(749mg、46%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (br. s, 1H), 9.15 (br. s, 1H), 8.78 (br. s, 1H), 8.10 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, br. s, J = 7.2 Hz, 3H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 173.05, 160.66, 160.04, 149.85, 137.43, 134.51, 133.20, 131.03, 130.14, 128.69, 127.59, 127.46, 126.08, 125.58, 106.53. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C17H14ClN5S+の計算値, 356.07312; 実測値: 356.07321.  HPLC (λ280): 純度98.0%; tR: 7.008分 (方法1).
【０１４９】
4-クロロ-N-(N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-268)。一般的手順Aに従って、1-(4-フェニルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、4.58mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、275mg、6.87mmol)及び4-クロロベンゾニトリル(630mg、4.58mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(717mg、44%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (br. s, 1H), 9.14 (br. s, 1H), 8.73 (br. s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.73 (br. s, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H).  13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 173.07, 160.72, 160.43, 149.82, 136.13, 134.52, 134.17, 129.37, 128.69, 128.31, 127.58, 125.57, 106.47. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C17H14ClN5S+の計算値, 356.07312; 実測値: 356.07318.  HPLC (λ280): 純度99.1%; tR: 6.925分 (方法1).
【０１５０】
N-(N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-272)。一般的手順Aに従って、1-(4-フェニルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、4.58mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、275mg、6.87mmol)及びベンゾニトリル(0.471mL、4.58mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(486mg、33%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (br. s, 1H), 9.13 (br. s, 1H), 8.67 (br. s, 1H),  8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.72 (br. s, 1H) 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 14.9, 7.7 Hz, 3H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 173.16, 161.66, 160.90, 149.80, 135.41, 134.54, 131.26, 128.71 (2C), 128.22 (2C), 127.57, 127.50 (2C), 125.57 (2C), 106.37. HPLC (λ280): 純度82.0%; tR: 6.850分 (方法1).
【０１５１】
N-(N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ニコチンイミドアミド(MTF-273)。一般的手順Aに従って、1-(4-フェニルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、4.58mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、275mg、6.87mmol)及び3-シアノピリジン(477mg、4.58mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色がかった粉末として得られた(694mg、47%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (br. s, 1H), 9.17 (d, br. s, J = 1.6 Hz, 2H), 8.82 (br. s, 1H), 8.73 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, br. s, J = 7.3 Hz, 3H), 7.54 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 173.07, 160.68, 159.88, 151.80, 149.86, 148.77, 135.10, 134.52, 131.05, 128.71, 127.60, 125.59, 123.25, 106.58. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C16H14N6S+の計算値, 323.10734; 実測値: 323.10764.  HPLC (λ280): 純度96.9%; tR: 6.075分 (方法1).
【０１５２】
N-(N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)イソニコチンイミドアミド(MTF-274)。一般的手順Aに従って、1-(4-フェニルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、4.58mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、275mg、6.87mmol)及び4-ピリジンカルボニトリル(477mg、4.58mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色がかった粉末として得られた(871mg、59%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (br. s, 1H), 9.20 (br. s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.88 (d, br. s, J = 7.2 Hz, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 173.00, 160.64, 159.63, 150.09, 149.90, 142.74, 134.50, 128.72, 127.63, 125.61, 121.49, 106.75. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C16H14N6S+の計算値, 323.10734; 実測値: 323.10757.  HPLC (λ280): 純度95.2%; tR: 6.058分 (方法1).
【０１５３】
2-クロロ-N-(N-(4-(3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-276)。一般的手順Aに従って、1-(4-(3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、3.80mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、228mg、5.70mmol)及び2-クロロベンゾニトリル(523mg、3.80mmol)を使用して合成することで、標題化合物が茶色の粉末として得られた(30mg、2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.08 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 1H), 8.70 (br. s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.03-7.64 (br. s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 173.55, 162.25, 160.72, 148.36, 147.36, 136.69, 136.00, 131.76, 130.52, 130.25 (2C), 129.51, 129.39, 126.87, 121.95, 119.70, 109.25. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C17H13ClN6O2S+の計算値, 401.05820; 実測値: 401.05820. HPLC (λ280): 純度95.2%; tR: 6.858分 (方法1).
【０１５４】
3-クロロ-N-(N-(4-(3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-277)。一般的手順Aに従って、1-(4-(3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、3.80mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、228mg、5.70mmol)及び3-クロロベンゾニトリル(523mg、3.80mmol)を使用して合成することで、標題化合物が茶色の粉末として得られた(457mg、30%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (br. s, 1H), 8.77 (br. s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H),8.23-7.91 (br. s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 173.31, 160.75, 160.02, 148.34, 147.48, 137.34, 136.02, 133.17, 131.83, 131.05, 130.24, 130.17, 127.45, 126.11, 122.02, 119.78, 109.32. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C17H13ClN6O2S+の計算値, 401.05820; 実測値: 401.05835. HPLC (λ280): 純度95.5%; tR: 7.025分 (方法1).
【０１５５】
4-クロロ-N-(N-(4-(3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-281)。一般的手順Aに従って、1-(4-(3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、3.80mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、228mg、5.70mmol)及び4-クロロベンゾニトリル(523mg、3.80mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(640mg、42%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (br. s, 1H), 8.74 (br. s, 2H), 8.68 - 8.60 (m, 1H), 8.55-7.90 (br. s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 2H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 173.37, 160.84, 160.46, 148.30, 147.47, 136.17, 136.04, 134.10, 131.77, 130.16, 129.40 (2C), 128.29 (2C), 121.96, 119.77, 109.19. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C17H13ClN6O2S+の計算値, 401.05820; 実測値: 401.05820. HPLC (λ280): 純度96.7%; tR: 7.033分 (方法1).
【０１５６】
N-(N-(4-メチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-283)。一般的手順Aに従って、1-(4-メチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、6.41mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、384mg、9.61mmol)及びベンゾニトリル(0.66mL、6.41mmol)を使用して合成することで、標題化合物が茶色の粉末として得られた(382mg、23%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (br. s, 1H), 9.11 (br. s, 1H), 8.61 (br. s, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.85 - 7.39 (br. s, 4H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 6.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 0.9 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.99, 161.63, 160.69, 147.64, 135.50, 131.20, 128.21, 127.45, 105.64, 17.56. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C12H13N5S+の計算値, 260.09644; 実測値: 260.09653. HPLC (λ280): 純度95.7%; tR: 5.167分 (方法1).
【０１５７】
2-クロロ-N-(N-(4-メチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-284)。一般的手順Aに従って、1-(4-メチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、6.41mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、384mg、9.61mmol)及び2-クロロベンゾニトリル(881mg、6.41mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(132mg、7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (br. s, 1H), 9.06 (br. s, 1H), 8.63 (br. s, 1H), 7.63 (br. s, 1H), 7.46 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 172.87, 162.18, 160.47, 147.49, 136.79, 130.49, 130.27, 129.55, 129.40, 126.88, 105.69, 17.46. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C12H12ClN5S+の計算値, 294.05747; 実測値: 294.05747. HPLC (λ280): 純度95.0%; tR: 5.500分 (方法1).
【０１５８】
3-クロロ-N-(N-(4-メチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-285)。一般的手順Aに従って、1-(4-メチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、6.41mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、384mg、9.61mmol)及び3-クロロベンゾニトリル(881mg、6.41mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白く黄色がかったものとして得られた(1.24g、66%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (br. s, 1H), 9.13 (br. s, 1H), 8.71 (br. s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.58 (br.s, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 0.5 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.82, 160.44, 159.91, 147.64, 137.47, 133.18, 130.97, 130.15, 127.39, 126.00, 105.82, 17.53. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C12H12ClN5S+の計算値, 294.05747; 実測値: 294.05768. HPLC (λ280): 純度95.0%; tR: 5.933分 (方法1).
【０１５９】
4-クロロ-N-(N-(4-メチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-286)。一般的手順Aに従って、1-(4-メチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、6.41mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、384mg、9.61mmol)及び4-クロロベンゾニトリル(881mg、6.41mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白く黄色がかったものとして得られた(923mg、49%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (br. s, 1H), 9.13 (br. s, 1H), 8.67 (br. s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, br. s J = 8.6 Hz, 3H), 6.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 0.7 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.87, 160.50, 160.37, 147.63, 136.08, 134.23, 129.30, 128.29, 105.74, 17.53. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C12H12ClN5S+の計算値, 294.05747; 実測値: 294.05762. HPLC (λ280): 純度95.3%; tR: 5.958分 (方法1).
【０１６０】
2-ブロモ-N-(N-(4-メチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-287)。一般的手順Aに従って、1-(4-メチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、6.41mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、384mg、9.61mmol)及び2-ブロモベンゾニトリル(1.17g、6.41mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白く黄色がかったものとして得られた(499mg、23%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (br. s, 1H), 9.07 (br. s, 1H), 8.63 (br. s, 1H), 7.67 (d, br. s, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (ddd, J = 8.1, 6.0, 3.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 172.89, 163.29, 160.49, 147.50, 138.85, 132.49, 130.57, 129.44, 127.37, 119.62, 105.68, 17.46. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C12H12BrN5S+の計算値, 338.00696; 実測値: 338.00705. HPLC (λ280): 純度95.8%; tR: 5.192分 (方法1).
【０１６１】
3-ブロモ-N-(N-(4-メチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-288)。一般的手順Aに従って、1-(4-メチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、6.41mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、384mg、9.61mmol)及び3-ブロモベンゾニトリル(1.17g、6.41mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白く黄色がかったものとして得られた(1.11g、51%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.21 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, br. s, J = 8.0, 1.1 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 0.8 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.80, 160.42, 159.83, 147.63, 137.63, 133.86, 130.38, 130.27, 126.35, 121.66, 105.81, 17.53. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C12H12BrN5S+の計算値, 338.00696; 実測値: 338.00760. HPLC (λ280): 純度95.1%; tR: 6.042分 (方法1).
【０１６２】
N-(N-(4-メチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ピコリンイミドアミド(MTF-289)。一般的手順Aに従って、1-(4-メチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、6.41mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、384mg、9.61mmol)及び2-ピリジンカルボニトリル(0.617mL、6.41mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(1.05g、63%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.1 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H).  13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 172.90, 160.61, 158.17, 150.75, 148.52, 147.60, 137.32, 126.26, 121.87, 105.82, 17.46. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C11H12N6S+の計算値, 261.09169; 実測値: 261.09174. HPLC (λ280): 純度95.7%; tR: 5.708分 (方法1).
【０１６３】
N-(N-(4-メチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ニコチンイミドアミド(MTF-290)。一般的手順Aに従って、1-(4-メチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、6.41mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、384mg、9.61mmol)及び3-ピリジンカルボニトリル(0.667mg、6.41mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(751mg、45%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (br. s, 1H), 9.15 (d, br. s, J = 1.7 Hz, 2H), 8.77 (br. s, 1H), 8.71 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.84, 160.46, 159.79, 151.75, 148.72, 147.67, 135.03, 131.09, 123.24, 105.89, 17.54. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C11H12N6S+の計算値, 261.09169; 実測値: 261.09171. HPLC (λ280): 純度97.1%; tR: 5.508分 (方法1).
【０１６４】
N-(N-(4-メチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)イソニコチンイミドアミド(MTF-291)。一般的手順Aに従って、1-(4-メチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、6.41mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、384mg、9.61mmol)及び4-ピリジンカルボニトリル(0.667mg、6.41mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(985mg、59%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (br. s, 1H), 9.15 (br. s, 1H), 8.80 (br. s, 1H), 8.74 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.68 (br. s, 1H), 6.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 0.8 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.77, 160.43, 159.58, 150.08, 147.74, 142.81, 121.45, 106.08, 17.54. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C11H12N6S+の計算値, 261.09169; 実測値: 261.09174.  HPLC (λ280): 純度99.5%; tR: 4.525分 (方法1).
【０１６５】
4-メトキシ-N-(N-(4-メチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-292)。一般的手順Aに従って、1-(4-メチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、6.41mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、384mg、9.61mmol)及び4-メトキシベンゾニトリル(0.853mg、6.41mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(167mg、9%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (br. s, 1H), 9.06 (br. s, 1H), 8.50 (br. s, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (br. s, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).  13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 172.97, 161.71, 160.99, 160.62, 147.51, 129.13, 127.43, 113.43, 105.33, 55.34, 17.48. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C13H15N5OS+の計算値, 290.10701; 実測値: 290.10709. HPLC (λ280): 純度100.0%; tR: 5.308分 (方法1).
【０１６６】
2-ブロモ-N-(N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-295)。一般的手順Aに従って、1-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.88mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、353mg、8.82mmol)及び2-ブロモベンゾニトリル(1.07g、5.88mmol)を使用して合成することで、標題化合物が茶色の粉末として得られた(746mg、36%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (br. s, 1H), 9.01 (br. s, 1H), 8.58 (br. s, 1H), 7.70-7.30 (br. s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 169.26, 163.14, 160.22, 142.62, 138.85, 132.48, 130.54, 129.44, 127.36, 119.64, 116.98, 14.58, 10.71. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C13H14BrN5S+の計算値, 352.02261; 実測値: 352.02289. HPLC (λ280): 純度97.8%; tR: 5.717分 (方法1).
【０１６７】
2-ブロモ-N-(N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-296)。一般的手順Aに従って、1-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.88mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、353mg、8.82mmol)及び3-ブロモベンゾニトリル(1.07g、5.88mmol)を使用して合成することで、標題化合物が茶色の粉末として得られた(746mg、36%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (br. s, 1H), 9.01 (br. s, 1H), 8.70 (br. s, 1H), 8.20 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06-7.28 (br. s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 7.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 169.14, 160.12, 159.63, 142.74, 137.65, 133.81, 130.41, 130.18, 126.29, 121.61, 117.13, 14.63, 10.76. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C13H15BrN5S+の計算値, 352.02261; 実測値: 352.02377. HPLC (λ280): 純度97.3%; tR: 5.767分 (方法1).
【０１６８】
N-(N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ピコリンイミドアミド(MTF-297)。一般的手順Aに従って、1-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.88mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、353mg、8.82mmol)及び2-ピリジンカルボニトリル(0.566mL、5.88mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(726mg、45%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (br. s, 1H), 9.09 (br. s, 1H), 8.68 (d, br. s. J = 4.1 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, br. s, J = 6.5, 5.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 169.29, 160.32, 158.01, 150.80, 148.50, 142.71, 137.28, 126.19, 121.80, 117.16, 14.56, 10.69. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C12H14N6S+の計算値, 275.10734; 実測値: 275.10742. HPLC (λ280): 純度100.0%; tR: 5.475分 (方法1).
【０１６９】
N-(N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ニコチンイミドアミド(MTF-298)。一般的手順Aに従って、1-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.88mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、353mg、8.82mmol)及び3-ピリジンカルボニトリル(612mg、5.88mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(742mg、46%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (br. s, 1H), 9.04 (br. s, 1H), 8.67 (br. s, 1H), 8.20 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.88 - 7.29 (br. s, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 169.13, 160.11, 159.55, 151.63, 148.60, 142.72, 134.89, 131.06, 123.17, 117.16, 14.57, 10.69. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C12H14N6S+の計算値, 275.10734; 実測値: 275.10736. HPLC (λ280): 純度97.0%; tR: 5.458分 (方法1).
【０１７０】
N-(N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)イソニコチンイミドアミド(MTF-299)。一般的手順Aに従って、1-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.88mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、353mg、8.82mmol)及び4-ピリジンカルボニトリル(612mg、5.88mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(548mg、34%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (br. s, 1H), 9.09 (br. s, 1H), 8.73 (d, br. s., J = 5.7 Hz, 3H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.61 (br. s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 169.05, 160.06, 159.33, 149.98, 142.78, 121.31, 117.38, 14.55, 10.68. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C12H14N6S+の計算値, 275.10734; 実測値: 275.10739. HPLC (λ280): 純度99.5%; tR: 5.108分 (方法1).
【０１７１】
2-クロロ-N-(N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-300)。一般的手順Aに従って、1-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.88mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、353mg、8.82mmol)及び2-クロロベンゾニトリル(809mg、5.88mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(109mg、6%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (br. s, 1H), 9.01 (br. s, 1H), 8.59 (br. s, 1H), 7.46 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 169.26, 162.01, 160.22, 142.63, 136.82, 130.47, 130.28, 129.56, 129.39, 126.88, 117.00, 14.58, 10.71. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C13H14ClN5S+の計算値, 308.07312; 実測値: 308.07318. HPLC (λ280): 純度95.4%; tR: 5.425分 (方法1).
【０１７２】
3-クロロ-N-(N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-301)。一般的手順Aに従って、1-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.88mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、353mg、8.82mmol)及び3-クロロベンゾニトリル(809mg、5.88mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(416mg、23%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.44 (br. s, 1H), 9.04 (br. s, 1H), 8.68 (br. s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.39 (br. s, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 169.15, 160.14, 159.71, 142.73, 137.49, 133.13, 130.91, 130.15, 127.31, 125.93, 117.14, 14.62, 10.75. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C13H14ClN5S+の計算値, 308.07312; 実測値: 308.07321. HPLC (λ280): 純度95.2%; tR: 6.075分 (方法1).
【０１７３】
4-クロロ-N-(N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-302)。一般的手順Aに従って、1-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.88mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、353mg、8.82mmol)4-クロロベンゾニトリル(809mg、5.88mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(90mg、5%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.44 (br. s, 1H), 9.04 (br. s, 1H), 8.64 (br. s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, br. s, J = 8.6 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 169.15, 160.16, 160.11, 142.66, 135.93, 134.23, 129.19 (2C), 128.22 (2C), 117.02, 14.57, 10.70. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C13H14ClN5S+の計算値, 308.07312; 実測値: 308.07315. HPLC (λ280): 純度98.0%; tR: 6.267分 (方法1).
【０１７４】
N-(N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(MTF-303)。一般的手順Aに従って、1-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.88mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、353mg、8.82mmol)及びベンゾニトリル(0.605mL、5.88mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(113mg、7%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.84 - 7.31 (m, 4H), 2.21 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 169.26, 161.31, 160.33, 142.65, 135.47, 131.06, 128.12, 127.30, 116.88, 14.58, 10.70. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C13H15N5S+の計算値, 274.11209; 実測値: 274.11212. HPLC (λ280): 純度97.5%; tR: 5.408分 (方法1).
【０１７５】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-2,2,2-トリクロロアセトイミドアミド(MTF-305)。工業グレードエタノール(5mL)中の1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(500mg、2.6mmol)及びトリクロロアセトニトリル(260μL、2.6mmol)の溶液を、室温でアルゴン雰囲気下にて22時間の間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、少量の冷エタノールで、次いで非常に少量のジエチルエーテルで洗浄し、空気で速やかに乾燥させ(化合物は、空気で時間をかけて酸化した)、アルゴン下で貯蔵した。黄色の固体(100mg、11%)。TLC:Rf(CHCl3/MeOH、95/5、v/v)=0.90。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 10.71 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.2, 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, アセトン-d6): δ 206.12, 126.63, 124.28, 121.93, 121.33. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C10H9Cl3N5S+の計算値, 335.96388; 実測値: 335.96420. HPLC (λ254): 純度99.7%; tR: 7.983分 (方法1).
【０１７６】
N2-(2-(メチルチオ)フェニル)-6-(トリクロロメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(MTF-316)。メタノール(10mL)中のN2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(トリクロロメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)CRO15 (150mg、0.225mmol)の懸濁液に、メルカプトエタノール(350μL、4.5mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。10分の撹拌後、総溶解度に達した。TLC及びLCMSは、還元チオフェノールへの総変換を示した。室温で20時間の撹拌後、K2CO3 (62.1mg、0.45mmol)を添加し、混合物を総可溶化まで超音波処理した。次いで、MeI (28μL、0.45mmol)を添加し、溶液を5時間の間室温で撹拌した(反応時間は最適化していない)。TLC及びLCMSは、2種の新たな化合物(比2/1)への総変換を示した。混合物をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc、10/0から7/3、v/v)による精製で、所望の化合物が白色の結晶として得られた(27.0mg、2つのステップにわたって34%)。1H NMR (200 MHz, アセトン-d6): δ 8.04 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.57 (m, 4H), 2.05 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, アセトン-d6): δ 174.04, 168.91, 166.25, 138.04, 131.38, 130.32, 128.05, 125.84, 124.21, 97.43. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C11H11Cl3N5S+の計算値, 349.97953; 実測値: 349.97983. HPLC (λ254): 純度97.6%; tR: 10.483分 (方法2).
【０１７７】
6-(ジクロロメチル)-N2-(2-(メチルチオ)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(MTF-317)。メタノール(10mL)中のN2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(トリクロロメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)CRO15 (150mg、0.225mmol)の懸濁液に、メルカプトエタノール(350μL、4.5mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。10分の撹拌後、総溶解度に達した。TLC及びLCMSは、還元チオフェノールへの総変換を示した。室温で20時間の撹拌後、K2CO3 (62.1mg、0.45mmol)を添加し、混合物を総可溶化まで超音波処理した。次いで、MeI (28μL、0.45mmol)を添加し、溶液を5時間の間室温で撹拌した(反応時間は最適化していない)。TLC及びLCMSは、2種の新たな化合物(比2/1)への総変換を示した。混合物をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc、10/0から7/3、v/v)による精製で、標題化合物が白色の結晶として得られた(12.7mg、2つのステップにわたって18%)。1H NMR (200 MHz, アセトン-d6): δ 8.27 (s, 1H), 8.19 - 8.07 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 2.43 (s, 3H).13C NMR (50 MHz, アセトン-d6): δ 173.85, 168.61, 166.05, 138.23, 131.54, 130.28, 128.11, 125.67, 124.06, 71.59, 17.73.HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C11H12Cl2N5S+の計算値, 316.01850; 実測値: 316.01892. HPLC (λ254): 純度97.3%; tR: 10.658分 (方法2).
【０１７８】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(3-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(MTF-318)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3-メトキシベンズイミドアミド(325mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(272mg、84%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 4H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 4H), 7.27 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 2H), 7.22 - 6.97 (m, 8H), 3.78 (s, 6H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 169.95, 167.28, 165.48, 159.19, 138.15, 136.69, 133.74, 129.31, 128.36, 127.63, 126.62, 126.32, 120.25, 117.26, 112.78, 55.10. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H12BrN5S+の計算値, 374.00696; 実測値: 374.00797. HPLC (λ280): 純度100.0%; tR: 11.458分 (方法2).
【０１７９】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(3-エトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-319)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3-エトキシベンズイミドアミド(339mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(291mg、86%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.62 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 6.98 (m, 6H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 6H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 169.98, 167.28, 165.48, 158.46, 138.12, 136.73, 133.68, 129.30, 128.39, 127.64, 126.61, 126.29, 120.13, 117.81, 113.27, 63.06, 14.68. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C34H33N10O2S2+の計算値, 677.22239; 実測値: 677.22253. HPLC (λ280): 純度100.0%; tR: 13.058分 (方法2).
【０１８０】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(3-フルオロフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(MTF-320)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3-フルオロベンズイミドアミド(313mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(237mg、76%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (s, 2H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.06 (m, 12H). 19F NMR (188 MHz, DMSO-d6): δ -113.29. 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 168.98, 167.26, 165.51, 164.58, 159.75, 139.31 (d, J = 7.7 Hz), 136.52, 133.76, 130.39 (d, J = 7.8 Hz), 128.22, 127.66, 126.62 (d, J = 16.1 Hz), 123.79, 118.23 (d, J = 20.5 Hz), 114.11 (d, J = 22.6 Hz). HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C30H23F2N10S2+の計算値, 625.15112; 実測値: 625.15125. HPLC (λ280): 純度97.5%; tR: 12.817分 (方法2).
【０１８１】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(ピリジン-2-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-321)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ピコリンイミドアミド(296mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(266mg、90%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.74 - 8.64 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.08 (m, 4H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 170.30, 167.53, 165.79, 154.32, 149.29, 136.74, 136.57, 133.61, 128.25, 127.64, 126.88, 126.47, 125.48, 123.33. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C28H23N12S2+の計算値, 591.16048; 実測値: 591.16048. HPLC (λ280): 純度95.3%; tR: 6.483分 (方法2).
【０１８２】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(3-クロロフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-322)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3-クロロベンズイミドアミド(329mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(260mg、79%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.33 (s, 2H), 8.24 (s, 2H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (ddd, J = 20.7, 9.4, 4.5 Hz, 6H), 7.44 - 7.08 (m, 10H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 168.82, 167.23, 165.50, 138.80, 136.49, 133.81, 133.18, 131.14, 130.31, 128.22, 127.66, 127.45, 126.79, 126.51, 126.27. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C30H23Cl2N10S2+の計算値, 657.09201; 実測値: 657.09222. HPLC (λ280): 純度96.9%; tR: 12.867分 (方法2).
【０１８３】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(3-ブロモフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-323)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3-ブロモベンズイミドアミド(374mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(339mg、91%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 2H), 8.40 (s, 2H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 - 7.13 (m, 10H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 168.73, 167.22, 165.49, 138.97, 136.48, 134.02, 133.83, 130.60, 130.43, 128.22, 127.66, 126.81, 126.63, 126.55, 121.69. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C30H23Br2N10S2+の計算値, 744.99098; 実測値: 744.99098. HPLC (λ280): 純度100.0%; tR: 17.600分 (方法2).
【０１８４】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(4-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-324)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-4-メトキシベンズイミドアミド(325mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(263mg、81%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 2H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 8H), 3.82 (s, 6H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 169.77, 167.19, 165.36, 161.99, 136.91, 133.33, 129.62 (2C), 128.90, 128.61, 127.72, 126.36, 126.10, 113.57 (2C), 55.30. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C32H29N10O2S2+の計算値, 649.19109; 実測値: 649.19116. HPLC (λ280): 純度100.0%; tR: 10.800分 (方法2).
【０１８５】
3,3'-(((ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(6-アミノ-1,3,5-トリアジン-4,2-ジイル))ジベンゾニトリル(MTF-325)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3-シアノベンズイミドアミド(320mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(291mg、91%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 2H), 8.49 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.42 - 7.15 (m, 10H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 168.32, 167.24, 165.49, 137.79, 136.48, 134.74, 133.71, 132.16, 131.22, 129.88, 128.38, 127.79, 126.80, 126.59, 118.56, 111.54. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C32H23N12S2+の計算値, 639.16046; 実測値: 639.16064. HPLC (λ280): 純度96.1%; tR: 11.858分 (方法2).
【０１８６】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-326)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(295mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(218mg、74%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.57 - 7.34 (m, 8H), 7.33 - 7.01 (m, 8H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 170.16, 167.29, 165.51, 136.71, 136.61, 133.59, 131.41, 128.37, 128.24 (2C), 127.82 (2C), 127.66, 126.61, 126.31. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C30H25N10S2+の計算値, 589.16996; 実測値: 589.16992. HPLC (λ280): 純度100.0%; tR: 11.792分 (方法2).
【０１８７】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(4-クロロフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-327)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-4-クロロベンズイミドアミド(329mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(283mg、86%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (s, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.66 - 7.50 (m, 6H), 7.38 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.05 (m, 8H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 169.18, 167.22, 165.46, 136.62, 136.20, 135.47, 133.52, 129.53 (2C), 128.42 (3C), 127.73, 126.65, 126.37. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C30H23Cl2N10S2+の計算値, 657.09201; 実測値: 657.09210. HPLC (λ280): 純度100.0%; tR: 15.633分 (方法2).
【０１８８】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(4-ヨードフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-328)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-4-ヨードベンズイミドアミド(421mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(387mg、92%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (s, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 - 6.99 (m, 8H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 169.58, 167.21, 165.45, 137.24 (2C), 136.63, 136.19, 133.49, 129.70 (2C), 128.47, 127.73, 126.61, 126.34, 99.15. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C30H23I2N10S2+の計算値, 840.96324; 実測値: 840.96289. HPLC (λ280): 純度100.0%; tR: 17.833分 (方法2).
【０１８９】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(ピリジン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-329)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)イソニコチンイミドアミド(296mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(266mg、90%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 2H), 8.73 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 4H), 8.05 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 7.62 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.08 (m, 10H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 168.77, 167.33, 165.59, 150.23 (2C), 144.04, 136.41, 133.74, 128.33, 127.75, 126.86, 126.61, 121.55 (2C). HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C28H23N12S2+の計算値, 591.16046; 実測値: 591.16089. HPLC (λ280): 純度99.2%; tR: 7.742分 (方法2).
【０１９０】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(ピリジン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-330)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ニコチンイミドアミド(296mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(266mg、90%)。(277mg、94%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (s, 4H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.33 - 7.06 (m, 8H13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 168.81, 167.12, 165.37, 151.99, 149.09, 136.50, 135.09, 133.66, 132.00, 128.31, 127.69, 126.77, 126.49, 123.51 HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C28H23N12S2+の計算値, 591.16046; 実測値: 591.16052. HPLC (λ280): 純度100.0%; tR: 7.700分 (方法2).
【０１９１】
2-((4-アミノ-6-(3-ブロモフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェノール(MTF-331)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.68mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、341mg、8.52mmol)及び3-ブロモベンゾニトリル(1.034g、5.68mmol)を使用して合成することで、標題化合物が茶色の粉末として得られた(1.46g、72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.97 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.1 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 168.84, 167.06, 164.48, 148.30, 138.75, 133.26, 131.22, 130.38, 127.46, 126.84, 126.29, 124.12, 122.65, 118.99, 115.77. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H13BrN5O+の計算値, 358.02980 実測値: 358.03094. HPLC (λ280): 純度97.1%; tR: 9.808分 (方法1).
【０１９２】
2-((4-アミノ-6-(3-クロロフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェノール(MTF-332)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.68mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、341mg、8.52mmol)及び3-クロロベンゾニトリル(781mg、5.68mmol)を使用して合成することで、標題化合物が茶色の粉末として得られた(1.45g、82%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.1 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 168.74, 167.02, 164.48, 148.21, 138.90, 134.11, 130.67, 130.40, 126.66 (2C), 124.17, 122.79, 121.73, 119.10, 115.78.  HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H13ClN5O+の計算値, 314.08031; 実測値: 314.08066.  HPLC (λ280): 純度97.3%; tR: 9.625分 (方法1).
【０１９３】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-ベンジル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(MTF-333)。マイクロ波管において、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(100mg、0.52mmol)をNMP(2mL)中にアルゴン雰囲気下で可溶化した。チューブを引き続いて0℃に冷却した後に、NaH(油中60%の懸濁、23mg、0.57mmol)を添加した。ガス放出が止まった後、チューブを密閉し、混合物を最大110℃までマイクロ波照射下で15分間加温した。結果として得られたスラリーをEt2O中に入れ、濾過した。沈殿物を次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH、10/0から9/1)によって精製することで、所望の生成物が白色の粉末として得られた(50mg、31%)。TLC:Rf (ジクロロメタン/MeOH、9/1、v/v)=0.83。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 7H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 176.6, 166.9, 165.3, 151.5, 139.2, 137.9, 136.6, 129.1, 128.2, 128.0, 127.6, 126.3, 124.9, 30.4. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C32H29N10S2+の計算値617.20126, 実測値617.20154. HPLC (λ254): 純度96.2%; tR: 10.742分 (方法2).
【０１９４】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3-メトキシベンズイミドアミド(MTF-342)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び3-メトキシベンゾニトリル(0.635mL、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(914mg、54%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.52 (m, 3H), 7.48 - 7.29 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).この化合物は分析中に転位し、化合物MTF−318に二量化するので、13CNMRスペクトルは適切に記録できなかった。HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C16H16N5OS+の計算値, 326.10701; 実測値: 326.10706.  HPLC (λ280): 純度100.0%; tR: 6.558分 (方法1).
【０１９５】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズイミドアミド(MTF-343)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(890mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(435mg、23%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (br. s, 1H), 9.36 (br. s, 1H), 8.93 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : δ -61.04.この化合物は分析中に転位し、二量化するので、13CNMRスペクトルは適切に記録できなかった。HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C16H13F3N5S+の計算値, 364.08383; 実測値: 364.08408. HPLC (λ280): 純度97.9%; tR: 6.533分 (方法1).
【０１９６】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3-エトキシベンズイミドアミド(MTF-344)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び3-エトキシベンゾニトリル(765mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(830mg、47%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (br. s, 1H), 9.30 (br. s, 1H), 8.78 (br. s, 1H), 8.03 (br. s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.07 (m, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.24, 162.07, 161.82, 158.40, 151.49, 136.56, 131.16, 129.36, 125.63, 122.78, 121.13, 119.68, 119.65, 117.34, 113.64, 63.24, 14.63. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C17H18N5OS+の計算値, 340.12266; 実測値: 340.12296. HPLC (λ280): 純度100.0%; tR: 6.733分 (方法1).
【０１９７】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ピラジン-2-カルボキシミドアミド(MTF-345)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及びピラジンカルボニトリル(0.465mL、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(959mg、62%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (br. s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.44 (br. s, 1H), 8.99 (br. s, 1H), 8.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 8.26 (br. s, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.18, 161.92, 157.68, 151.39, 147.21, 145.85, 143.84, 143.44, 131.22, 125.73, 123.01, 121.22, 119.90. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C13H12N7S+の計算値, 298.08694; 実測値: 298.08707.  HPLC (λ280): 純度95.7%; tR: 5.508分 (方法1).
【０１９８】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3-フルオロベンズイミドアミド(MTF-346)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び3-フルオロベンゾニトリル(0.56mL、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(895mg、55%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 - 7.76 (m, 3H), 7.70 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -112.99.この化合物は分析中に転位し、化合物MTF−320に二量化するので、13CNMRスペクトルは適切に記録できなかった。HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H13FN5S+の計算値, 314.08702; 実測値: 314.08722.  HPLC (λ280): 純度98.7%; tR: 6.442分 (方法1).
【０１９９】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3-シアノベンズイミドアミド(MTF-347)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び1,3-ジシアノベンゼン(667mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白く黄色がかった粉末として得られた(1.23g、74%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (br. s, 1H), 9.37 (br. s, 1H), 8.97 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.15 (br. s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.62 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.17, 161.83, 159.93, 151.42, 136.30, 134.69, 132.15, 131.40, 131.24, 129.67, 125.67, 122.89, 121.17, 119.81, 118.39, 111.50. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C16H13N6S+の計算値, 321.09169; 実測値: 321.09167.  HPLC (λ280): 純度96.4%; tR: 6.342分 (方法1).
【０２００】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(ピラジン-2-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-348)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ピラジン-2-カルボキシミドアミド(297mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色がかった粉末として得られた(279mg、94%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (br. s, 1H), 9.33 (br. s, 1H), 8.77 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.23 (m, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 168.83, 167.37, 165.65, 149.51, 146.27, 144.58, 144.38, 136.35, 133.76, 128.18, 127.66, 127.06, 126.68. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C28H23N12S2+の計算値, 591.16046; 実測値: 591.16052. HPLC (λ280): 純度99.2%; tR: 8.875分 (方法2).
【０２０１】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-6-クロロニコチンイミドアミド(MTF-379)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び6-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル(720mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(1.48g、86%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.01 (d及びbr. s, J = 2.1 Hz, 2H), 8.38 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 172.16, 161.79, 159.12, 152.70, 151.42, 149.28, 138.70, 131.29, 130.36, 125.68, 123.98, 122.91, 121.17, 119.83. HPLC (λ280): 純度97.2%; tR: 7.033分 (方法1).
【０２０２】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-2-クロロイソニコチンイミドアミド(MTF-380)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び2-クロロ-4-ピリジンカルボニトリル(720mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(327mg、19%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (br. s, 1H), 9.39 (br. s, 1H), 9.04 (br. s, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (br. s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 172.08, 161.68, 158.50, 151.36, 150.84, 150.52, 146.10, 131.31, 125.70, 122.99, 122.27, 121.20, 120.99, 119.90. HPLC (λ280): 純度97.8%; tR: 7.108分 (方法1).
【０２０３】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(MTF-381)。一般的手順に従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び2-チオフェンカルボニトリル(0.48mL、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色がかった粉末として得られた(815mg、52%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (br. s, 1H), 9.34 (br. s, 1H), 8.88 (br. s, 1H), 7.94 (dd, J = 3.7, 0.9 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 172.22, 161.71, 157.31, 151.46, 140.40, 131.89, 131.13, 128.97, 128.11, 125.65, 122.79, 121.12, 119.68. HPLC (λ280): 純度99.2%; tR: 6.975分 (方法1).
【０２０４】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3,4,5-トリメトキシベンズイミドアミド(MTF-382)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び3,4,5-トリメトキシベンゾニトリル(1g、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(441mg、22%)。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (br. s, 1H), 9.29 (br. s, 1H), 8.77 (br. s, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.74 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.28, 161.97, 161.53, 152.51 (2C), 151.54, 140.27, 131.19, 130.33, 125.63, 122.75, 121.12, 119.66, 105.29 (2C), 60.14, 56.06 (2C). HPLC (λ280): 純度96.1%; tR: 7.175分 (方法1).
【０２０５】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキシミドアミド(MTF-383)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及びピペロニロニトリル(765mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(600mg、34%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.25, 161.95, 161.27, 151.52, 150.06, 147.38, 131.13, 128.99, 125.62, 122.74, 122.56, 121.11, 119.65, 107.85, 107.61, 101.80. HPLC (λ280): 純度96.0%; tR: 7.133分 (方法1).
【０２０６】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-2-ナフトイミドアミド(MTF-384)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及びナフタレン-2-カルボニトリル(796mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(1.04g、58%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (br. s, 1H), 9.42 (br. s, 1H), 8.99 (br. s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.16 (br. s及びdd, J = 8.6, 1.4 Hz, 2H), 8.08 - 7.96 (m, 3H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.34, 162.16 (2C), 151.53, 134.30, 132.66, 132.15, 131.22, 128.83, 127.84, 127.75 (2C), 127.66, 126.80, 125.65, 124.55, 122.81, 121.14, 119.73. HPLC (λ280): 純度95.7%; tR: 7.392分 (方法1).
【０２０７】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズイミドアミド(MTF-385)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(889mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(1.38g、73%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (br. s, 1H), 9.38 (br. s, 1H), 8.97 (br. s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.11 (br. s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -61.28. 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.11, 161.89, 160.69, 151.37, 139.09, 131.19, 131.40 (q, J = 31.8 Hz), 128.36 (2C), 125.57, 125.16 (q, J = 3.8 Hz, 2C), 123.91 (q, J = 67.7 Hz), 122.79, 121.07, 119.72. HPLC (λ280): 純度96.4%; tR: 7.442分 (方法1).
【０２０８】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-2-ブロモイソニコチンイミドアミド(MTF-386)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び2-ブロモ-4-シアノピリジン(952mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(859mg、44%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (br. s, 1H), 9.38 (br. s, 1H), 9.04 (br. s, 1H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s及びbr. s, 2H), 7.96 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.08, 161.67, 158.42, 151.36, 151.00, 145.67, 141.81, 131.32, 125.94, 125.71, 123.00, 121.25, 121.21, 119.91. HPLC (λ280): 純度97.0%; tR: 7.192分 (方法1).
【０２０９】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-4-ブロモチオフェン-3-カルボキシミドアミド(MTF-387)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び4-ブロモチオフェン-3-カルボニトリル(978mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が茶色の粉末として得られた(969mg、49%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (br. s, 1H), 9.30 (br. s, 1H), 8.60 (br. s, 1H), 7.98 (br.s及びd, J = 3.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.41, 161.84, 159.08, 151.48, 137.36, 131.24, 129.06, 125.66, 125.44, 122.85, 121.16, 119.75, 108.70. HPLC (λ280): 純度96.6%; tR: 6.967分 (方法1).
【０２１０】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-2,2-ジメチル-2H-クロメン-6-カルボキシミドアミド(MTF-388)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び2,2-ジメチル-2H-1-ベンゾピラン-6-カルボニトリル(963mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(118mg、6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (br. s, 1H), 9.29 (br. s, 1H), 8.66 (br. s, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 169.68, 167.16, 165.32, 155.42, 136.88, 133.37, 131.25, 129.27, 129.18, 128.53, 127.69, 126.40, 126.16, 126.10, 121.61, 120.27, 115.66, 76.97, 27.93 (2C). HPLC (λ280): 純度98.4%; tR: 7.492分 (方法1).
【０２１１】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3,5-ジクロロピコリンイミドアミド(MTF-389)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び3,5-ジクロロピリジン-2-カルボニトリル(900mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が茶色の粉末として得られた(779mg、41%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (br. s, 1H), 9.29 (br. s, 1H), 8.73 (br. s, 1H), 8.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (br. s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.48, 161.60, 160.60, 151.43, 150.95, 145.79, 137.15, 131.46, 131.19, 129.02, 125.59, 122.77, 121.12, 119.67. HPLC (λ280): 純度95.3%; tR: 7.192分 (方法1).
【０２１２】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-394)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズイミドアミド(363mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(239mg、66%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 34.2, 11.4, 4.1 Hz, 4H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -61.24. 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 168.98, 167.28, 165.53, 140.54, 136.56, 133.57, 131.18, 128.46 (2C), 127.76, 126.75, 126.48, 125.50, 125.30 (2C), 122.80. HPLC (λ254): 純度97.0%; tR: 16.125分 (方法2).
【０２１３】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(チオフェン-2-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-396)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(301mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(250mg、83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (d, J = 15.2 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 166.91, 166.58, 165.13, 142.40, 136.55, 133.67, 131.03, 129.34, 128.37, 128.08, 127.60, 126.68, 126.35. HPLC (λ280): 純度97.1%; tR: 11.817分 (方法2).
【０２１４】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF-397)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-4-ブロモチオフェン-3-カルボキシミドアミド(380mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(167mg、44%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.14 (s, 1H), 8.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 167.68, 166.88, 165.20, 137.92, 136.60, 133.26, 130.88, 128.44, 127.69, 126.98, 126.29, 126.03, 109.03. HPLC (λ254): 純度97.1%; tR: 12.483分 (方法2).
【０２１５】
N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-4-ニトロベンズイミドアミド(MTF-398)。一般的手順Aに従って、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)グアニジン(1.00g、5.20mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量、312mg、7.81mmol)及び4-ニトロベンゾニトリル(770mg、5.20mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(212mg、12%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (br. s, 1H), 9.37 (br. s, 1H), 8.90 (br. s, 1H), 8.12 (t, br. s, J = 1.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 172.22, 161.95, 160.57, 151.47, 137.26, 133.22, 131.23, 131.20, 130.20, 127.53, 126.14, 125.67, 122.87, 121.16, 119.79. HPLC (λ280): 純度99.2%; tR: 6.792分 (方法1).
【０２１６】
2-((4-アミノ-6-(トリクロロメチル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェノール(MTF373)。一般的手順Dに従って、1-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)グアニジン(100mg、0.6mmol)及びトリクロロアセトニトリル(600μL、6mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(61mg、32%)。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 9.10 (s, 1H), 8.38 (br. s, 1H), 7.99 (br. s, 1H), 7.28 (br. s, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 6.87 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, アセトン-d6): δ 174.0, 168.9, 165.8, 148.6, 127.6, 125.6, 123.2, 120.8, 117.2, 97.4. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C10H9ON5Cl3+の計算値319.98672; 実測値319.98709. HPLC (λ254): 97.9%; tR: 9.108分 (方法4).
【０２１７】
2-((4-アミノ-6-(トリクロロメチル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-4-クロロフェノール(MTF374)。一般的手順Dに従って、2-(5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)グアニジン(100mg、0.48mmol)及びトリクロロアセトニトリル(450μL、4.8mmol)を使用して合成することで、標題化合物が薄桃色の粉末として得られた(55mg、32%)。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 9.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, アセトン-d6): δ 174.0, 168.9, 165.6, 146.6, 128.8, 124.9, 124.3, 121.9, 117.3, 97.3. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C10H8ON5Cl4+の計算値353.94775; 実測値353.94830. HPLC (λ254): 97.1%; tR: 10.504分 (方法4).
【０２１８】
2-((4-アミノ-6-(トリクロロメチル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-5-クロロフェノール(MTF375)。一般的手順Dに従って、2-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)グアニジン(100mg、0.48mmol)及びトリクロロアセトニトリル(480μL、4.8mmol)を使用して合成することで、標題化合物が薄緑色の粉末として得られた(59mg、35%)。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 9.66 (br. s, 1H), 8.32 (br. s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.29 (br. s, 1H), 7.18 (br. s, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, アセトン-d6): δ 174.0, 168.9, 165.7, 149.5, 129.5, 126.7, 124.1, 120.4, 116.8, 97.3. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C10H8ON5Cl4+の計算値353.94775; 実測値353.94837. HPLC (λ254): 95.3%; tR: 10.615分 (方法4).
【０２１９】
2-((4-アミノ-6-(トリクロロメチル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-5-ニトロフェノール(MTF376)。一般的手順Dに従って、2-(6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)グアニジン(100mg、0.45mmol)及びトリクロロアセトニトリル(450μL、4.5mmol)を使用して合成することで、標題化合物が薄黄色の粉末として得られた(50mg、30%)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, アセトン-d6): δ 174.3, 169.1, 165.7, 147.1, 143.7, 134.5, 120.3, 116.6, 110.4, 97.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C10H8O3N6Cl3+の計算値364.97180; 実測値364.97208. HPLC (λ254): 95.1%; tR: 10.623分 (方法4).
【０２２０】
2-((4-アミノ-6-(トリクロロメチル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-4-ニトロフェノール(MTF377)。一般的手順Dに従って、2-(5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)グアニジン(100mg、0.45mmol)及びトリクロロアセトニトリル(450μL、4.5mmol)を使用して合成することで、標題化合物が薄橙色の粉末として得られた(117mg、71%)。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 9.29 (br. s, 1H), 8.32 (br. s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (br. s, 1H), 7.23 (br. s, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.61 (br. s, 1H). 13C NMR (101 MHz, アセトン-d6): δ 174.3, 168.9, 165.6, 146.9, 143.6, 134.3, 120.3, 116.7, 110.3, 97.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C10H8O3N6Cl3+の計算値364.97180; 実測値364.97229. HPLC (λ254): 97.7%; tR: 9.434分 (方法4).
【０２２１】
2-((4-アミノ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-4-クロロフェノール(MTF409)。一般的手順Eに従って、1-(5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)グアニジン(500mg、2.4mmol)、水素化ナトリウム(60%油懸濁、104mg、2.6mmol)及びベンゾニトリル(0.25mL、2.4mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(210mg、28%)。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 9.88 (br. s, 1H), 8.41 - 8.37 (m, 2H), 8.16 (s, 2H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.81 (br. s, 2H). 13C NMR (101 MHz, アセトン-d6): δ 172.1, 168.6, 165.7, 147.0, 137.3, 132.6, 129.9, 129.1 (2C), 129.0 (2C), 124.8, 124.1, 121.9, 118.4. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H13OClN5+の計算値314.08031; 実測値314.08044. HPLC (λ254): 98.1%; tR: 9.916分 (方法4).
【０２２２】
2-((6-イミノ-4-(トリクロロメチル)-1,6-ジヒドロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-5-メチルフェノール(MTF410)。一般的手順Dに従って、1-(6-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)グアニジン(500mg、2.6mmol)及びトリクロロアセトニトリル(2.6mL、26mmol)を使用して合成することで、標題化合物が薄灰色の粉末として得られた(480mg、55%)。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 9.01 (br. s, 1H), 8.31 (br. d, J = 75.1 Hz, 1H), 7.79 (br. d, J = 51.9 Hz, 1H), 7.25 (br. s, 1H), 7.14 (br. s, 1H), 6.79 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, アセトン-d6): δ 173.8, 168.7, 165.6, 149.0, 135.8, 124.7, 123.6, 121.3, 118.0, 97.3, 20.9. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C11H11OCl3N5+の計算値334.00237; 実測値334.00250. HPLC (λ254): 100%; tR: 9.948分 (方法4).
【０２２３】
2-((4-アミノ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-5-メチルフェノール(MTF411)。一般的手順Eに従って、1-(6-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)グアニジン(500mg、2.6mmol)、水素化ナトリウム(60%油懸濁、114mg、2.9mmol)及びベンゾニトリル(0.27mL、2.6mmol)を使用して合成することで、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた(410mg、54%)。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 9.75 (br. s, 1H), 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.30 (br. s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (br. s, 2H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, アセトン-d6): δ 171.9, 168.4, 165.6, 149.1, 137.4, 135.4, 132.5, 129.1, 129.0 (2C), 125.9, 123.3, 121.3 (2C), 119.2, 20.9. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C16H16ON5+の計算値294.13494; 実測値294.13495. HPLC (λ254): 99.7%; tR: 8.456分 (方法4).
【０２２４】
2-((4-アミノ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェノール(MTF412)。一般的手順Eに従って、1-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)グアニジン(500mg、2.8mmol)、水素化ナトリウム(油中60%の懸濁、123mg、3.1mmol)及びベンゾニトリル(0.29mL、2.8mmol)を使用して合成することで、標題化合物が薄茶色の粉末として得られた(53mg、7%)。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 9.82 (br. s, 1H), 8.39 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.31 (br. s, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.77 (br. s, 2H). 13C NMR (101 MHz, アセトン-d6): δ 172.0, 168.5, 165.7, 148.9, 137.4, 132.6, 129.1 (2C), 129.0 (2C), 128.5, 125.3, 123.1, 120.7, 118.3. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H14ON5+の計算値280.11929; 実測値280.11929. HPLC (λ254): 98.9%; tR: 8.100分 (方法4).
【０２２５】
2-((6-イミノ-4-フェニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-4-ニトロフェノール(MTF413)。一般的手順Eに従って、1-(6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)グアニジン(500mg、2.3mmol)、水素化ナトリウム(油中60%の懸濁、100mg、2.5mmol)及びベンゾニトリル(0.24mL、2.3mmol)を使用して合成することで、標題化合物が薄黄色の粉末として得られた(62mg、8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (br. s, 1H), 8.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 2H), 7.45 (br. s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 170.7, 167.2, 164.2, 146.4, 141.5, 136.1, 134.5, 131.9, 128.5 (2C), 128.0 (2C), 118.9, 115.4, 108.9. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H13O3N6+の計算値325.10436; 実測値325.10446. HPLC (λ254): 99.1%; tR: 10.242分 (方法4).
【０２２６】
2-((6-イミノ-4-(ピラジン-2-イル)-1,6-ジヒドロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェノール(MTF439)。一般的手順Eに従って、1-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)グアニジン(500mg、2.8mmol)、水素化ナトリウム(60%油懸濁、123mg、3.08mmol)及びピラジンカルボニトリル(250μL、2.8mmol)を使用して合成することで、標題化合物が明黄色の粉末として得られた(510mg、65%)。ビグアニドを次いでDMSO中に溶解させ、8時間の間室温で撹拌することで、所望の生成物が明黄色の粉末として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (br. s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.53 (br. s, 1H), 7.41 (br. s, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 168.7, 167.2, 164.6, 149.4, 148.4, 146.4, 144.6, 144.5, 126.8, 124.4, 123.0, 119.2, 116.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C13H12ON7+の計算値282.10978; 実測値282.10977. HPLC (λ254): 98.8%; tR: 4.209分 (方法4).
【０２２７】
N-(N-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)カルバミミドイル)ピラジン-2-カルボキシミドアミド(MTF440)。一般的手順Eに従って、1-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)グアニジン(500mg、2.8mmol)、水素化ナトリウム(60%油懸濁、123mg、3.08mmol)及び3-ピリジンカルボニトリル(292mg、2.8mmol)を使用して合成することで、標題化合物が明黄色の粉末として得られた(510mg、65%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 9.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 168.8, 167.0, 164.4, 152.1, 149.1, 148.1, 135.2, 132.0, 126.8, 124.1, 123.6, 122.7, 119.1, 115.7. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C14H13ON6+の計算値281.11454; 実測値281.11450. HPLC (λ254): 99.7%; tR: 4.165分 (方法4).
【０２２８】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(ナフタレン-2-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF443)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-2-ナフトイミドアミド(345mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(299mg、87%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 19.5, 10.4 Hz, 3H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 170.19, 167.33, 165.53, 136.81, 134.58, 134.17, 133.57, 132.40, 128.98, 128.66, 128.16, 127.74, 127.65 (2C), 127.51, 126.55 (2C), 126.26, 124.75. HPLC (λ280): 純度97.3%; tR: 15.642分 (方法2).
【０２２９】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(2,2-ジメチル-2H-クロメン-6-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF444)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-2,2-ジメチル-2H-クロメン-6-カルボキシミドアミド(377mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(241mg、64%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 169.67, 167.15, 165.33, 155.42, 136.86, 133.39, 131.25, 129.26, 129.18, 128.51, 127.69, 126.41, 126.16 (2C), 121.61, 120.26, 115.65, 76.97, 27.93 (2C). HPLC (λ280): 純度95.2%; tR: 15.767分 (方法2).
【０２３０】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(3-ニトロフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF445)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3-ニトロベンズイミドアミド(340mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(265mg、78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 168.16, 167.23, 165.49, 147.97, 138.33, 136.42, 133.75 (2C), 130.10, 128.35, 127.72, 126.82, 126.57, 125.93, 122.27. HPLC (λ280): 純度95.3%; tR: 13.550分 (方法2).
【０２３１】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF446)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3,4,5-トリメトキシベンズイミドアミド(385mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(358mg、93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 7.59 (s, 3H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 23.2, 15.8 Hz, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.73 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 169.55, 167.26, 165.29, 152.58 (2C), 140.36, 136.92, 133.81, 131.90, 128.71, 127.66, 126.37, 126.11, 105.08 (2C), 60.11, 55.74 (2C). HPLC (λ280): 純度96.6%; tR: 10.367分 (方法2).
【０２３２】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF449)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキシミドアミド(340mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(247mg、73%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 3H), 6.10 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 169.41, 167.15, 165.34, 150.10, 147.37, 136.77, 133.53, 130.76, 128.41, 127.66, 126.47, 126.21, 122.88, 107.97, 107.44, 101.60. HPLC (λ280): 純度95.1%; tR: 10.767分 (方法2).
【０２３３】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(2-クロロフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF450)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-2-クロロベンズイミドアミド(329mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(273mg、83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 9.4, 4.8 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 172.24, 166.83, 165.19, 137.48, 136.34, 133.55, 130.93, 130.50, 130.47, 129.82, 128.16, 127.59, 127.08, 126.87, 126.52. HPLC (λ280): 純度95.1%; tR: 10.517分 (方法2).
【０２３４】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(p-トリル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF451)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-4-メチルベンズイミドアミド(309mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(179mg、58%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 3H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 2.36 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 170.14, 167.25, 165.46, 141.31, 136.80, 133.90, 133.44, 128.86 (2C), 128.52, 127.86 (2C), 127.71, 126.51, 126.21, 21.09. HPLC (λ280): 純度96.7%; tR: 12.958分 (方法2).
【０２３５】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(2-フルオロフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF452)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-2-フルオロベンズイミドアミド(313mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(191mg、61%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (s, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 169.77 (d), 166.97, 165.31, 160.33 (d), 136.49, 133.54, 132.19 (d), 131.13 (d), 128.26, 127.65, 126.92, 126.46, 125.89 (d), 124.09 (d), 116.50 (d). HPLC (λ280): 純度95.4%; tR: 10.333分 (方法2).
【０２３６】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(2,6-ジクロロフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF455)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-2,6-ジクロロベンズイミドアミド(364mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(320mg、88%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 13.4, 7.9 Hz, 3H), 7.45 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 170.75, 166.93, 165.40, 136.69, 135.98, 133.90, 132.08 (2C), 130.63, 128.12 (2C), 127.88, 127.50, 127.25, 126.83. HPLC (λ280): 純度95.8%; tR: 10.150分 (方法2).
【０２３７】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(3,5-ジブロモピリジン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF456)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-3,5-ジブロモイソニコチンイミドアミド(454mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(412mg、91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 170.93, 166.78, 165.27, 150.32 (2C), 146.43, 135.71, 133.98, 127.70, 127.49, 127.35, 127.02, 119.05 (2C). HPLC (λ280): 純度95.1%; tR: 9.700分 (方法2).
【０２３８】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF458)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキシミドアミド(418mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(300mg、72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.31 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 6.12 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 172.43, 166.50, 165.08, 148.68, 146.86, 136.29, 133.50, 132.49, 128.17, 127.63, 127.08, 126.58, 112.81, 111.49, 109.98, 102.31. HPLC (λ280): 純度96.1%; tR: 10.475分 (方法12).
【０２３９】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(3-アミノフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF460)。一般的手順Bに従って、3-アミノ-N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(310mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が黄色の粉末として得られた(241mg、78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 170.95, 167.23, 165.44, 148.52, 137.33, 136.87, 133.20, 128.59, 128.55, 127.72, 126.43, 126.12, 116.94, 115.86, 113.34. HPLC (λ280): 純度97.8%; tR: 7.167分 (方法2).
【０２４０】
1,1'-((((ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(6-アミノ-1,3,5-トリアジン-4,2-ジイル))ビス(3,1-フェニレン))ビス(エタン-1-オン)(MTF462)。一般的手順Bに従って、3-アセチル-N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)ベンズイミドアミド(337mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(225mg、67%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 15.3, 8.0 Hz, 4H), 2.61 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 197.57, 169.41, 167.28, 165.49, 137.06, 136.86, 136.62, 133.74, 132.14, 131.24, 128.80, 128.46, 127.69, 127.32, 126.67, 126.40, 26.77. HPLC (λ280): 純度96.9%; tR: 10.908分 (方法2).
【０２４１】
N2,N2'-(ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-(2-ニトロフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン)(MTF463)。一般的手順Bに従って、N-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバミミドイル)-2-ニトロベンズイミドアミド(340mg、1mmol)を使用して合成することで、標題化合物が白色の粉末として得られた(278mg、82%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.07 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 170.32, 166.77, 165.14, 149.12, 136.11, 133.49, 132.58, 132.34, 130.89, 130.51, 128.06, 127.58, 127.11, 126.63, 123.88. HPLC (λ280): 純度98.9%; tR: 10.350分 (方法2).
【０２４２】
細胞培養
Nice CHU病院で転移性黒色腫と診断された患者からの外科的廃棄物から、新鮮な滅菌組織を得た。表皮細胞懸濁液をコーカサス人子供の包皮から、0.5%ディスパーゼグレードIIを含有するホスフェート緩衝生理食塩水中にて4℃で終夜の温浸、続いて、ホスフェート緩衝生理食塩水(V/V)中の0.05%トリプシン-0.02% EDTAを用いて37℃で20分の温浸によって得た。2% FCS、0.4μg/mlのヒドロコルチゾン、5μg/mlのインスリン、16nMのホルボール-12ミリステート13-アセテート、1ng/mlの塩基性線維芽細胞成長因子、10μg/mlのウシ下垂体抽出物及びペニシリン/ストレプトマイシン(100U/ml/50μg/ml)が補充されたMCDB153培地中で、ヒト初代メラノサイトを成長させた。0.1ng/mlの上皮成長因子、15μg/mlのウシ下垂体抽出物及びペニシリン/ストレプトマイシン(100U/ml/50μg/ml)を添加したKSFM培地中で、ヒト初代ケラチノサイトを培養した。7%胎児仔ウシ血清(FCS)及びペニシリン/ストレプトマイシン(100U/ml/50μg/ml)を有するDMEM中で、対応する真皮から誘導されたヒト初代線維芽細胞及び黒色腫細胞を成長させた。この研究に含まれた各患者から書面インフォームドコンセントが得られ、研究は病院倫理委員会によって承認された(Nice Hospital Center and University of Nice Sophia Antipolis、210-2998号)。
【０２４３】
異なる黒色腫細胞株をAmerican Tissue Culture Collection社から購入し: A375及びWM9細胞はB-Raf、CDKN2A及びPTENタンパク質で突然変異させ; SKmel28細胞はB-Raf及びP53タンパク質で突然変異させ; 1205Lu細胞は、B-Raf及びPTENタンパク質で突然変異させ; G-361細胞はB-Raf及びCDKN2Aタンパク質で突然変異させ; C8161細胞は、B-Raf及びK-Rasタンパク質で突然変異させ; WM3912細胞はB-Raf及びCDKN2Aタンパク質で突然変異させ; MeWo細胞はP53及びCDKN2Aタンパク質で突然変異させ; WM3918は特徴的タンパク質で突然変異を表していない。
【０２４４】
耐性黒色腫細胞株A375及びSKMel28は、P. Marchetti教授からの贈与であり、Corazao-Rozasら(2013)に記載された。RPMI 1640中にて又は10%の胎児仔ウシ血清(FCS)及びペニシリン/ストレプトマイシン(100U/ml/50mg/ml)が補充されたDMEM中にて、37℃及び5%のCO2で、細胞を成長させた。
【０２４５】
トリパンブルー排除アッセイ
トリパンブルー染色のため、200mLの細胞(黒色腫及び正常ヒト細胞)を、1.5mLの透明なエッペンドルフチューブに無菌的に移し、3分間室温で等体積の0.4%トリパンブルー溶液を用いてインキュベートした。生細胞をカウントし、結果は対照細胞の値の百分率として表されている。全ての実験は、3回の三連で行われる。
【０２４６】
生存能試験
A375感受性細胞を異なる濃度の合成分子(5.0μM又は10μM)で異なる時間(24時間又は48時間)の間又はDMSO(対照)で12時間若しくは48時間の間処理した。刺激の終わりに、トリパンブルー染料排除方法を使用して、生細胞をカウントした。結果は、対照と比較した百分率として正規化される。結果はTable 1(表1)に示されている。それらは、式(I)、(II)及び(III)の化合物が黒色腫細胞の生存能の減少を誘発することを示している。
【０２４７】
CRO15の動態
A375感受性細胞を5μMのCRO15で異なる時間(2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、24時間又は48時間)の間、又は5μMのPLX4032(B-Raf阻害剤)で48時間の間、又はDMSO(対照)で48時間の間で処理した。刺激の終わりに、トリパンブルー染料排除方法を使用して、生細胞をカウントした。結果は、対照と比較した百分率及び三連で行われた3つの独立した実験のデータ平均±SEM、*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001として正規化される。結果は図1Aに示されている。それらは、CRO15が黒色腫細胞の生存能の減少を誘発すること、及び48時間後の生存能の減少がPLX4032よりもCRO15を用いるほうが重要であることを示している。
【０２４８】
CRO15のIC50
A375感受性細胞を異なる濃度のCRO15(0.5μM、2.5μM、5.0μM、7.5μM、50μM)で48時間の間、又は5μMのPLX4032(B-Raf阻害剤)で48時間の間、又はDMSO(対照)で48時間の間処理した。刺激の終わりに、トリパンブルー染料排除方法を使用して、生細胞をカウントした。結果は、対照と比較した百分率及び三連で行われた3つの独立した実験のデータ平均±SEM、*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001として正規化される。CRO15のIC50は3.75μMにて48時間で決定されている。結果は図1Bに示されている。それらは、黒色腫細胞生存能に対してCRO15の用量応答関係があることを示している。
【０２４９】
CRO15を用いる生存能試験
様々な突然変異を有する異なる黒色腫細胞株、様々な突然変異を有する患者細胞及び正常ヒト細胞を、5μMのCRO15で48時間の間又はDMSO(対照)で48時間の間処理した。刺激の終わりに、トリパンブルー染料排除方法を使用して、生細胞をカウントした。結果は、対照と比較した百分率及び三連で行われた3つの独立した実験のデータ平均±SEM、*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001として正規化される。結果は、図1C(様々な突然変異を有する黒色腫細胞株)及び図1D(様々な突然変異を有する患者細胞)及び図1E(正常ヒト細胞)に示されている。それらは、CRO15が、様々な突然変異を有する異なる黒色腫細胞株及び様々な突然変異を有する異なる患者細胞の生存能の減少を誘発する一方で、CRO15が正常細胞にとって毒性でないことを示している。
【０２５０】
耐性黒色腫細胞についてCRO15の生存能試験
A375感受性及び耐性の黒色腫細胞を5μMのCRO15で48時間の間、又は5μMのPLX4032で48時間の間、又はDMSO(対照)で処理した。48時間で、トリパンブルー染料排除方法を使用して、生細胞をカウントした。結果は、対照と比較した百分率及び三連で行われた3つの独立した実験のデータ平均±SEM、*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001として正規化される。結果は図4Aに示されている。それらは、CRO15が感受性及び耐性の黒色腫細胞の両方において細胞生存能の減少を誘発すること、及び生存能の減少がPLX4032を用いるよりもCRO15を用いるほうが重要であることを示している。
【０２５１】
BRAF及びMEK阻害剤に対する二重耐性細胞についてCRO15の生存能試験
B-Raf阻害剤(ベムラフェニブ=PLX4032)に対する及びMEK阻害剤(コビメチニブ)に対する黒色腫細胞株DR6耐性細胞を、DMSO(対照)で、5μM又は10μMのCRO15で、又は1μMのベムラフェニブ及び0.5μMのコビメチニブの組合せで処理した。刺激の24時間後に、トリパンブルー染料排除方法を使用して、生細胞をカウントした。結果は、対照と比較した百分率として正規化される。エラーバーは三連の±SEMを表す。
【０２５２】
結果は図5に示されている。それらは、CRO15が、B-Raf阻害剤(PLX4032)及びMEK阻害剤(コビメチニブ)に耐性の黒色腫細胞株の細胞生存能の減少を誘発することを示している。
【０２５３】
ウエスタンブロットアッセイ
ウエスタンブロット分析を記載されている通りに行った(Lehraikiら、2014)。50mmol/lのトリス-HCl(pH7.5)、15mmol/l、NaCl、1%トリトンX-100、及び1Xプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含有する緩衝液中に、タンパク質を抽出した。簡潔には、細胞可溶化物(30mg)をSDS-PAGEによって分離させ、ポリフッ化ビニリデン膜(Millipore社)上に移し、次いで、適切な抗体に曝露した。タンパク質をAmersham社からのECL Systemで可視化した。示されたウエスタンブロット分析は、少なくとも3つの独立した実験の代表である。
【０２５４】
ウエスタンブロット分析: A375感受性細胞を、5μMのCRO15で異なる時間(6時間、12時間又は24時間)の間、又はDMSO(対照)で24時間の間処理した。
【０２５５】
結果は図2に示されている。それらは、CRO15がAMPKの活性化を誘発することを示している。
【０２５６】
インビボマウスがんモデル
動物実験をヘルシンキ宣言に従って実施し、地方倫理委員会CIEPAL(Comite Institutionnel d'Ethique Pour l'Animal de Laboratoire-Azur)によって承認された。雌性免疫欠損BALB/c nu/nu(nude)マウスをEnvigo Laboratory社(Gannat、フランス)から5週齢で得た。ヌードマウスにA375感受性又は耐性の黒色腫細胞(1.0×106細胞/マウス)を皮下に接種した。腫瘍出現(±5日)後、動物はラブラフィル(対照)、PLX4032(0.7mg/マウス/日)、又はラブラフィル中に溶解させたCRO15(0.7mg/マウス/日)の腹腔内注射を受けた。腫瘍体積を測定することによって、等式V=(L*W2)/2(V=腫瘍体積、W=腫瘍幅、L=腫瘍長さ)を使用して、成長腫瘍曲線を決定した。実験の終わりに、マウスを頸椎脱臼によって安楽死させ、腫瘍をウエスタンブロット及び免疫蛍光実験(LC3、切断カスパーゼ3)のために採取した。In Situ Cell Death Detection Kit(Roche社、Meylan、フランス)を使用して、TUNELアッセイを行った。結果は、図3A及び図3B(A375感受性黒色腫細胞)、並びに図4B及び図4C(A375耐性黒色腫細胞)に示されている。それらは、CRO15が、感受性及び耐性の黒色腫細胞の両方を接種されたマウスの腫瘍体積及び腫瘍質量の両方を低減することを示している。
【０２５７】
異種移植片-A375耐性細胞(Riv)
インビボマウスがんモデル動物実験をヘルシンキ宣言に従って実施し、地方倫理委員会CIEPAL(Comite Institutionnel d'Ethique Pour l'Animal de Laboratoire-Azur)によって承認された。雌性免疫欠損BALB/c nu/nu(nude)マウスをEnvigo Laboratory社(Gannat、フランス)から5週齢で得た。ヌードマウスにA375耐性黒色腫細胞(1.0×106細胞/マウス)を皮下に接種した。腫瘍出現(±5日)後、動物は、ラブラフィル(対照)、PLX4032(0.7mg/マウス/日)、又はラブラフィル中に溶解させたMTF319(0.7mg/マウス/日)の腹腔内注射を受けた。腫瘍体積を測定することによって、等式V=(L*W2)/2(V=腫瘍体積、W=腫瘍幅、L=腫瘍長さ)を使用して、成長腫瘍曲線を決定した。実験の終わりに、マウスを頸椎脱臼によって安楽死させた。
【０２５８】
結果は図6A及び図6Bに示されている。それらは、マウスがMTF319を注射された場合に腫瘍体積の減少を示している。腫瘍質量は、MTF319が腫瘍成長に対する効果を有していたことも示している。
【０２５９】
CRO15は、C57BL6マウスに同種移植されたマウス黒色腫BP細胞の腫瘍成長を阻害する
インビボマウスがんモデル動物実験をヘルシンキ宣言に従って実施し、地方倫理委員会CIEPAL(Comite Institutionnel d'Ethique Pour l'Animal de Laboratoire-Azur)によって承認された。雌性C57BL6/JマウスをEnvigo Laboratory社(Gannat、フランス)から5週齢で得た。マウスにBP黒色腫細胞(1×106細胞/マウス)を皮下に接種した。腫瘍出現(±5日)後、動物は、ラブラフィル(ビヒクル)又はCRO15(0.7mg/マウス/日)の腹腔内注射を受けた。腫瘍体積を測定することによって、等式V=(L*W2)/2、(V=腫瘍体積、W=腫瘍幅、L=腫瘍長さ)を使用して、成長腫瘍曲線を決定した。実験の終わりに、マウスを頸椎脱臼によって安楽死させた。
【０２６０】
結果は図7Aに示されている。棒線は平均±SEMを示している。*p<0.05; **p<0.01。それらは、皮下にマウス黒色腫細胞(BP細胞)を注射された免疫適格マウス(C57BL/6)が、ビヒクルで処置されたものと比較して、CRO15で毎日処置された場合に腫瘍成長を示さなかったことを示している。
【０２６１】
黒色腫細胞WM9がCRO15に対する耐性を発達させるかどうかを研究するため、これらの細胞を培地中にて8週の間で、増加する濃度のDMSO(対照)、PLX4032、CRO15又はMTF255のいずれかの存在において保持した。出発濃度は0.2μMであった。図7Bにおいて観察される通りに10μMで負荷した場合にPLX4032に対する耐性に達するまで、2継代毎に薬物濃度をわずかに増加させた(+0.2μM)。
【０２６２】
非処理WM9S(ナイーブ細胞)と一緒に、薬物処理WM9Sを次いで10μMの各薬物にて48時間の間で刺激した。トリパンブルー染料排除方法を使用して、生細胞をカウントした。結果は、対照(DMSO)と比較した百分率として正規化される。エラーバーは三連の±SEMを表している。
【０２６３】
結果は図7Bに示されている。それらは、PLX処理WM9がPLX4032に対して耐性になった一方で、CRO15が依然としてCRO15処理WM9において細胞死を誘発できることを示している。
【０２６４】
【表１Ａ】
2021508332.tif 000030
【０２６５】
【表１Ｂ】
2021508332.tif 000031
【０２６６】
【表１Ｃ】
2021508332.tif 000032
【０２６７】
【表１Ｄ】
2021508332.tif 000033
【０２６８】
【表１Ｅ】
2021508332.tif 000034
【０２６９】
【表１Ｆ】
2021508332.tif 000035
【０２７０】
【表１Ｇ】
2021508332.tif 000036
【０２７１】
【表１Ｈ】
2021508332.tif 000037
【０２７２】
【表１Ｉ】
2021508332.tif 000038
【０２７３】
【表１Ｊ】
2021508332.tif 000039
【０２７４】
【表１Ｋ】
2021508332.tif 000040
【０２７５】
【表１Ｌ】
2021508332.tif 000041
【０２７６】
【表１Ｍ】
2021508332.tif 000042
【０２７７】
【表１Ｎ】
2021508332.tif 000043
【０２７８】
【表１Ｏ】
2021508332.tif 000044
【０２７９】
【表１Ｐ】
2021508332.tif 000045
【０２８０】
【表１Ｑ】
2021508332.tif 000046
【０２８１】
【表１Ｒ】
2021508332.tif 000047
【０２８２】
【表１Ｓ】
2021508332.tif 000048
【０２８３】
【表１Ｔ】
2021508332.tif 000049
【０２８４】
【表１Ｕ】
2021508332.tif 000050
【０２８５】
【表１Ｖ】
2021508332.tif 000051
【０２８６】
【表１Ｗ】
2021508332.tif 000052
【０２８７】
【表１Ｘ】
2021508332.tif 000053
【図１Ａ】
2021508332.tif 000065
【図１Ｂ】
2021508332.tif 000066
【図１Ｃ】
2021508332.tif 000067
【図１Ｄ】
2021508332.tif 000068
【図１Ｅ】
2021508332.tif 000069
【図２】
2021508332.tif 000070
【図３Ａ】
2021508332.tif 000071
【図３Ｂ】
2021508332.tif 000072
【図４Ａ】
2021508332.tif 000073
【図４Ｂ】
2021508332.tif 000074
【図４Ｃ】
2021508332.tif 000075
【図５】
2021508332.tif 000076
【図６Ａ】
2021508332.tif 000077
【図６Ｂ】
2021508332.tif 000078
【図７Ａ】
2021508332.tif 000079
【図７Ｂ】
2021508332.tif 000080
【国際調査報告】
2021508332.tif 000081
2021508332.tif 000082
2021508332.tif 000083