(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）に示されるβ−ラクタマーゼ阻害剤又はそのエステル、立体異性体及び薬学的に許容される塩、並びにその調製方法に関する。本発明は、さらに、式（Ｉ）に示されるβ−ラクタマーゼ阻害剤又はそのエステル、立体異性体及び薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、式（Ｉ）に示されるβ−ラクタマーゼ阻害剤又はそのエステル、立体異性体及び薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者又は適用者に投薬することを含む、細菌感染により引き起こされる疾患の治療方法に関する。2021511351.tif 000179
2021511351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2021511351.tif 000155
［式中、
Ｗ１は任意に置換されてもよくＯ、Ｎ及び／又はＳを含む５員又は６員ヘテロ芳香環又は−Ｃ（Ｏ）−から選ばれ、且つ、
（ｉ）Ｗ１が任意に置換されてもよくＯ、Ｎ及び／又はＳを含む５員又は６員ヘテロ芳香環から選ばれる場合、
Ｗ１はＣ１−Ｃ１２アルキル基により任意に置換されてもよく、
Ｗ２は下記のものから選ばれ、
ａ）Ｈ
ｂ）
【化２】
2021511351.tif 000156
［式中、
Ｒ１は
【化３】
2021511351.tif 000157
から選ばれ、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５又はＲ６はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、アミノ基Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミン基Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、
【化４】
2021511351.tif 000158
から選ばれ、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ８ナフテン基、ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＯ３Ｈから選ばれ、
Ｒ７及びＲ７’はそれぞれ独立して−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、
Ｒ８及びＲ８’はそれぞれ独立してＮＨ、−ＮＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｏ、Ｓから選ばれ、
Ｒ９及びＲ９’はそれぞれ独立して−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）−、−Ｏ−、−Ｓ−から選ばれ、
Ｚ１はＣＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１２から選ばれ、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、ＮＨ２、
【化５】
2021511351.tif 000159
から選ばれ、
Ｒ１３及びＲ１５はそれぞれ独立して−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、
Ｒ１４及びＲ１６はそれぞれ独立してＮＨ、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｏ、Ｓから選ばれ、
Ｒ１７は−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）−、−Ｏ−、−Ｓ−から選ばれ、
ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、５又は６から選ばれ、
条件はｑ及びｒが同時に０ではならないことであり、
Ｒ１’はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ８ナフテン基、ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＯ３Ｈから選ばれる。］
ｃ）
【化６】
2021511351.tif 000160
［式中、
Ｚ２はＣＲ１８Ｒ１９又はＮＲ２０から選ばれ、
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ独立してＨ、ＮＨ２又は
【化７】
2021511351.tif 000161
から選ばれ、
Ｒ２１は−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、
Ｒ２２はＮＨ、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｏ、Ｓから選ばれ、
ｔ、ｕ及びｗはそれぞれ独立して１、２、３、４、５又は６から選ばれ、
条件はｔ及びｕが同時に０ではならないことである。］
ｄ）
【化８】
2021511351.tif 000162
［式中、
Ｚ３及びＺ４はそれぞれ独立して−ＮＲ２５−、−Ｏ−から選ばれ、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、又は
Ｒ２３及びＲ２４は一緒に＝Ｏ又は＝ＮＨを形成し、
Ｒ２５はＨ、アミノ基Ｃ１−Ｃ１２アルキル基又はＣ１−Ｃ１２アルキルアミン基Ｃ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれる。］
（ｉｉ）Ｗ１が−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる場合、
Ｗ２は−ＯＲ２６、−ＮＨＲ２７から選ばれ、
Ｒ２６及びＲ２７はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基又は
【化９】
2021511351.tif 000163
から選ばれ、
Ｚ５はＣＲ２８Ｒ２９又はＮＲ３０から選ばれ、
Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０はそれぞれ独立してＨ、ＮＨ２又は
【化１０】
2021511351.tif 000164
から選ばれ、
Ｒ３１は−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、
Ｒ３２はＮＨ、ＮＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｏ、Ｓから選ばれ、
ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立して１、２、３、４、５又は６から選ばれ、
条件はｘ及びｙが同時に０ではならないことであり、
Ｗ３は−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ２ＮＨ２、−ＯＰＯ３Ｍ、−ＯＣＲ３３Ｒ３４ＣＯ２Ｍ、−ＯＣＲ３５Ｒ３６ＳＯ３Ｍ、−ＯＣＲ３７Ｒ３８ＰＯ３Ｍから選ばれ、
ＭはＨ又は薬学的に許容される陽イオンから選ばれ、
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７及びＲ３８はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、ハロゲンから選ばれる。］
に示される化合物又はそのエステル、立体異性体及び薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）に示される化合物が
【化１１】
2021511351.tif 000165
［式中、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は式（Ｉ）と同義である。］
である、請求項１に記載の化合物又はそのエステル、立体異性体及び薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｗ１は任意に置換されてもよくＯ、Ｎ及び／又はＳを含む５員又は６員ヘテロ芳香環から選ばれ、
Ｗ２は下記のもの：
ａ）Ｈ
ｂ）
【化１２】
2021511351.tif 000166
［式中、
Ｒ１は
【化１３】
2021511351.tif 000167
から選ばれ、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５又はＲ６はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、アミノ基Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミン基Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、
【化１４】
2021511351.tif 000168
から選ばれ、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＯ３Ｈから選ばれ、
Ｒ７及びＲ７’はそれぞれ独立して−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、
Ｒ８及びＲ８’はそれぞれ独立してＮＨ、−ＮＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｏ、Ｓから選ばれ、
Ｒ９及びＲ９’はそれぞれ独立して−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）−、−Ｏ−、−Ｓ−から選ばれ、
Ｚ１はＣＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１２から選ばれ、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、ＮＨ２、
【化１５】
2021511351.tif 000169
から選ばれ、
Ｒ１３及びＲ１５はそれぞれ独立して−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、
Ｒ１４及びＲ１６はそれぞれ独立してＮＨ、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｏ、Ｓから選ばれ、
Ｒ１７は−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）−、−Ｏ−、−Ｓ−から選ばれ、
ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、５又は６から選ばれ、
条件はｑ及びｒが同時に０ではならないことであり、
Ｒ１’はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ８ナフテン基、ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＯ３Ｈから選ばれる。］
ｃ）
【化１６】
2021511351.tif 000170
［式中、
Ｚ２はＣＲ１８Ｒ１９又はＮＲ２０から選ばれ、
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ独立してＨ、ＮＨ２又は
【化１７】
2021511351.tif 000171
から選ばれ、
Ｒ２１は−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、
Ｒ２２はＮＨ、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｏ、Ｓから選ばれ、
ｔ、ｕ及びｗはそれぞれ独立して１、２、３、４、５又は６から選ばれ、
条件はｔ及びｕが同時に０ではならないことである。］
ｄ）
【化１８】
2021511351.tif 000172
［式中、
Ｚ３及びＺ４はそれぞれ独立して−ＮＲ２５−、−Ｏ−から選ばれ、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、又はＲ２３及びＲ２４は一緒に＝Ｏ又は＝ＮＨを形成し、
Ｒ２５はＨ、アミノ基Ｃ１−Ｃ１２アルキル基又はＣ１−Ｃ１２アルキルアミン基Ｃ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれる。］
から選ばれる、請求項２に記載の化合物又はそのエステル、立体異性体及び薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｗ１は−Ｃ（Ｏ）−から選ばれ、
Ｗ２は−ＯＲ２６、−ＮＨＲ２７から選ばれ、Ｒ２６及びＲ２７はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基又は
【化１９】
2021511351.tif 000173
から選ばれ、
Ｚ５はＣＲ２８Ｒ２９又はＮＲ３０、Ｒ２８から選ばれ、
Ｒ２９及びＲ３０はそれぞれ独立してＨ、ＮＨ２又は
【化２０】
2021511351.tif 000174
から選ばれ、
Ｒ３１は−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、
Ｒ３２はＮＨ、ＮＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｏ、Ｓから選ばれ、
ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立して１、２、３、４、５又は６から選ばれ、
条件はｘ及びｙが同時に０ではならないことである、請求項２に記載の化合物又はそのエステル、立体異性体及び薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｗ１が下記のもの：
【化２１】
2021511351.tif 000175
［式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨから選ばれ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＣＨ又はＮから選ばれ、且つＷ１はＣ１−Ｃ１２アルキル基により任意に置換されてもよい。］
から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はそのエステル、立体異性体及び薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｗ１はフラン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、チオフェン環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環；ピリジン環、ピリミジニル基、トリアジン環、ピラジン環、テトラゾール環、ピリダジン環、チアジアゾール環から選ばれ、
ＭはＨ、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ＮＨ４＋、Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）４＋から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はそのエステル、立体異性体及び薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｗ１がオキサゾール環、イソオキサゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環から選ばれる、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｗ１が
【化２２】
2021511351.tif 000176
から選ばれる、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
以下：
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（グアニジノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−グアニジノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（３−アミノプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸ナトリウム；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（４−アミノブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−イミノイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−グアニジノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−グアニジノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−グアニジノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−（グアニジノメチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（アゼチジン−３−イルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（グアニジノメチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１−メチルグアニジノ）メチル）イソオキサゾール−３−ｙｌ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アミノメチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（メチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−グアニジノエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（１−メチルグアニジノ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−グアニジノ−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−グアニジノ−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−グアニジノ−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−アミノエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（メチルアミノ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（ピペリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（ピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（（１−アミジノピペリジン−４−イル）アミノ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロブチル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（（１ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１−アミノシクロプロピル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アゼチジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（メチルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（アゼチジン−３−イルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アゼチジン−３−イルメチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（アゼチジン−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（（１−アミジノアゼチジン−３−イル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（３−アミノシクロブチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロブチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（（２−グアニジノエチル）アミノ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（ピペリジン−４−イルアミノホルミル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（ピロリジン−３−イルアミノホルミル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（アゼチジン−３−イルアミノホルミル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−イミノイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−イミノイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）酢酸；
２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）酢酸；
２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸；
２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１ｓ，３Ｒ）−３−グアニジノシクロブチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−ｙｌ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（（２−グアニジノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−（（２−グアニジノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−（（２−グアニジノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（（２−グアニジノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−（（２−グアニジノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−（（２−グアニジノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（ヒドロキシ（ピロリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−ｙｌ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−（５−（（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−７−（スルホキシ）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタン−１−アンモニウム；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−アミジノピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（ピペラジン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（２−オキソピペラジン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（Ｌ−プロリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
２−（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（５−（（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−７−（スルホキシ）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アンモニウム；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（２−オキソイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（２−オキソオキサゾリジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−イミノ−１−（（メチルアミノ）メチル）イミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イミノイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
１−（２−イミノ−４−（５−（（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−７−（スルホキシ）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアンモニウム；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−イミノ−１−（（メチルアミノ）メチル）−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（５−ヒドロキシ−２−イミノ−１−（（メチルアミノ）メチル）イミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（３−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−（アミノメチル）−２−イミノイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（５−アミノ−２−イミノイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−イミノ−５−（メチルアミノ）イミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（５−（ジメチルアミノ）−２−イミノイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）酢酸；
２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）酢酸；
２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸；
２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸
から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
式（Ｉ）の化合物中のＷ１はイソオキサゾール環から選ばれ、
前記調製方法は、
【化２３】
2021511351.tif 000177
中間体１とアルキンをアルカリ性条件下で環化反応させて中間体２を得るステップ１と、
中間体２から保護基Ｐを選択酸化させて中間体３を得るステップ２と、
中間体３をアルカリ性条件下でＳＯ３と反応させて中間体４を得るステップ３と、
中間体４の保護基Ｐ’を除去して産物５を得るステップ４と、を含み、
Ｐは水酸基保護基、Ｐ’は水酸基又はアミノ保護基であり、
Ｗ２は式（Ｉ）と同義である、前記調製方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
式（Ｉ）の化合物中のＷ１は１，３，４−オキサジアゾール環から選ばれ、
前記調製方法は、
【化２４】
2021511351.tif 000178
中間体１とヒドラジドをアルカリ性条件下で縮合反応させて中間体２を得るステップ１と、
中間体２を環化反応させて中間体３を得るステップ２と、
中間体３から保護基Ｐを選択酸化させて中間体４を得るステップ３と、
中間体４をアルカリ性条件下でＳＯ３と反応させて中間体５を得るステップ４と、
中間体５の保護基Ｐ’を除去して産物６を得るステップ５と、を含み、
Ｐは水酸基保護基、Ｐ’は水酸基又はアミノ保護基であり、
Ｗ２は式（Ｉ）と同義である、前記調製方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
１種又は複数種のβラクタム系抗生物質をさらに含む請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記βラクタム系抗生物質はペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、モノラクタム環系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、ペネム系酵素阻害剤から選ばれる請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
細菌感染により引き起こされる疾患を治療する医薬品の調製における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記医薬品はβラクタム系抗生物質をさらに含む、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記細菌は、シトロバクター、シトロバクター・フロインディ、エンテロバクター・クロアカ、クレブシエラ・ニューモニエ、大腸菌、プロテウス・ブルガリス、サルモネラ、セラチア・マルセセンス、志賀杆菌、緑膿菌、モラクセラ・カタラーリス、ナイセリア・ゴノレア、髄膜炎菌、アシネトバクター、バークホルデリア、カンピロバクター、ヘリコバクター・ピロリ、コレラ菌、クレブシエラ・ニューモニエ、インフルエンザ菌、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシ、マイコバクテリウム・ウルセランス、クラミドフィラ・ニューモニエ、クラミジア・トラコマチス、β−溶血性連鎖球菌、アシネトバクター・バウマンニー、シュードモナス・エルジノーサ、シュードモナス・エルギノーサ、バクテロイデス・フラジリス、セレウス菌及びステノトロホモナス・マルトフィリから選ばれる１種又は複数種である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患は、気道感染、尿路感染、中枢神経系感染、耳の感染、胸膜肺や気管支感染、腹腔内感染、心臓血管感染、皮膚又は軟組織感染、骨や関節の感染、性器感染、眼の感染、咽部感染、口腔感染から選ばれる１種又は複数種である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患は、上気道感染、下気道感染、気管炎、気管支炎、肺炎、結核、咽頭炎、複雑性尿路感染症、合併性尿路感染、非合併性尿路感染、膀胱炎、腎盂腎炎、脳炎、髄膜炎、脳膿瘍、外耳炎、中耳炎、血液感染たとえば敗血症又は菌血症、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、関節炎、骨髄炎、性器潰瘍、膣炎、子宮頸炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、咽頭炎、歯肉炎から選ばれる１種又は複数種である、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はβ−ラクタマーゼ阻害剤及びその調製方法に関する。本発明はさらにβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む医薬組成物及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
β−ラクタム系抗生物質は最初に臨床的に使用された抗生物質である。ペニシリンＧが最初のβ−ラクタム系抗生物質として臨床への適用に成功して以来、β−ラクタム系抗生物質は急速な発展を遂げた。さまざまな構造タイプのβ−ラクタム系抗生物質は開発されて臨床的に広く適用されており、好ましい効果を実現する。しかしながら、細菌の細胞がβ−ラクタマーゼを生成して、抗生物質を不活性化させることができるため、細菌のβ−ラクタム系抗生物質に対する薬剤耐性を発生させる。β−ラクタマーゼはβ−ラクタム環の加水分解を触媒する酵素であり、β−ラクタム抗生物質の抗菌活性を不活性化させて、細菌がβ−ラクタム抗生物質に対する薬剤耐性を有することを可能にする。β−ラクタマーゼは分子構造中のアミノ酸配列の差異によりＡクラス、Ｂクラス、ＣクラスやＤクラスなどに分類できる。Ａクラスのβ−ラクタマーゼは、好ましくはペニシリン系抗生物質を加水分解し、Ｂクラスのβ−ラクタマーゼはカルバペネム系抗生物質を含む各種のβ−ラクタム系抗生物質を加水分解することができ、Ｃクラスのβ−ラクタマーゼはセファロスポリン系抗生物質をより効果的に加水分解することができ、Ｄクラスのβ−ラクタマーゼはオキサシリン及びクロキサシリンを加水分解する傾向がある。β−ラクタム系抗生物質に対する細菌、特にグラム陰性菌の薬剤耐性は通常β−ラクタマーゼを介して仲介したものである。
【０００３】
β−ラクタマーゼに対する阻害は、β−ラクタム系抗生物質の分解を遅延又は阻害し、β−ラクタム系抗生物質に対する薬剤耐性を発生させた細菌のβ−ラクタム系抗生物質に対する感度を回復させることができる。現在、臨床的には、β−ラクタマーゼとβ−ラクタム系抗生物質を併用することにより、β−ラクタム系抗生物質に対するβ−ラクタマーゼの加水分解活性を不活性化させ、β−ラクタム系抗生物質に対する細菌の感度を高め、薬剤耐性の問題を減少又は解決することができる。従来技術では、複数種の細菌に対するβ−ラクタマーゼ阻害剤、たとえばＷＯ２０１３１４９１２１Ａ１、ＷＯ２０１４１４１１３２Ａ１、ＵＳ２０１３０２９６２９０Ａ１、ＷＯ２０１３０３０７３５Ａ１、ＷＯ２０１５１１０９６３Ａ１、ＷＯ２０１５１５０８９０Ａ１、ＷＯ２０１５１５９２６５Ａ１、ＷＯ２０１５１７３６６３、ＷＯ２０１５１７３６６５Ａ１、ＷＯ２０１７０５５９２２Ａ１で開示されたジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン系化合物が開示されている。そして、たとえばクラブラン酸、タゾバクタム、アビバクタムナトリウム、Ｒｅｌｅｂａｃｔａｍなど、複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤が市販されている。しかしながら、上記β−ラクタマーゼ阻害剤のβ−ラクタマーゼへの阻害効果が十分ではない。したがって、現在、新規β−ラクタマーゼ阻害剤に対するニーズが高く、β−ラクタム抗生物質と組み合わせてβ−ラクタム抗生物質に対する耐性を有する細菌により引き起こされる感染を治療することが期待される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2021511351.tif 000003
［式中、
Ｗ１は任意に置換されてもよくＯ、Ｎ及び／又はＳを含む５員又は６員ヘテロ芳香環又は−Ｃ（Ｏ）−から選ばれ、且つ、
（ｉ）Ｗ１が任意に置換されてもよくＯ、Ｎ及び／又はＳを含む５員又は６員ヘテロ芳香環から選ばれる場合、
Ｗ１はＣ１−Ｃ１２アルキル基により任意に置換されてもよく、
Ｗ２は下記のものから選ばれ、
ａ）Ｈ
ｂ）
【化２】
2021511351.tif 000004
［式中、
Ｒ１は
【化３】
2021511351.tif 000005
から選ばれ、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５又はＲ６はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、アミノ基Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミン基Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、
【化４】
2021511351.tif 000006
から選ばれ、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＯ３Ｈから選ばれ、
Ｒ７及びＲ７’はそれぞれ独立して−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、
Ｒ８及びＲ８’はそれぞれ独立してＮＨ、−ＮＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｏ、Ｓから選ばれ、
Ｒ９及びＲ９’はそれぞれ独立して−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）−、−Ｏ−、−Ｓ−から選ばれ、
Ｚ１はＣＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１２から選ばれ、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、ＮＨ２、
【化５】
2021511351.tif 000007
から選ばれ、
Ｒ１３及びＲ１５はそれぞれ独立して−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、
Ｒ１４及びＲ１６はそれぞれ独立してＮＨ、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｏ、Ｓから選ばれ、Ｒ１７は−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）−、−Ｏ−、−Ｓ−から選ばれ、
ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、５又は６から選ばれ、
条件はｑ及びｒが同時に０ではならないことであり、
Ｒ１’はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ８ナフテン基、ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＯ３Ｈから選ばれる。］
ｃ）
【化６】
2021511351.tif 000008
［式中、
Ｚ２はＣＲ１８Ｒ１９又はＮＲ２０から選ばれ、
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ独立してＨ、ＮＨ２又は
【化７】
2021511351.tif 000009
から選ばれ、
Ｒ２１は−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、
Ｒ２２はＮＨ、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｏ、Ｓから選ばれ、
ｔ、ｕ及びｗはそれぞれ独立して１、２、３、４、５又は６から選ばれ、
条件はｔ及びｕが同時に０ではならないことである。］
ｄ）
【化８】
2021511351.tif 000010
［式中、
Ｚ３及びＺ４はそれぞれ独立して−ＮＲ２５−、−Ｏ−から選ばれ、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、又はＲ２３及びＲ２４は一緒に＝Ｏ又は＝ＮＨを形成し、
Ｒ２５はＨ、アミノ基Ｃ１−Ｃ１２アルキル基又はＣ１−Ｃ１２アルキルアミン基Ｃ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれる。］
（ｉｉ）Ｗ１が−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる場合、
Ｗ２は−ＯＲ２６、−ＮＨＲ２７から選ばれ、
Ｒ２６及びＲ２７はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基又は
【化９】
2021511351.tif 000011
から選ばれ、
Ｚ５はＣＲ２８Ｒ２９又はＮＲ３０から選ばれ、
Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０はそれぞれ独立してＨ、ＮＨ２又は
【化１０】
2021511351.tif 000012
から選ばれ、
Ｒ３１は−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、
Ｒ３２はＮＨ、ＮＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｏ、Ｓから選ばれ、
ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立して１、２、３、４、５又は６から選ばれ、
条件はｘ及びｙが同時に０ではならないことであり
Ｗ３は−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ２ＮＨ２、−ＯＰＯ３Ｍ、−ＯＣＲ３３Ｒ３４ＣＯ２Ｍ、−ＯＣＲ３５Ｒ３６ＳＯ３Ｍ、−ＯＣＲ３７Ｒ３８ＰＯ３Ｍから選ばれ、
ＭはＨ又は薬学的に許容される陽イオンから選ばれ、
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７及びＲ３８はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、ハロゲンから選ばれる。］
に示される化合物又はそのエステル、その立体異性体及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
別の態様では、本発明は式（Ｉ）に示される化合物又はその医薬的に許容される塩の調製方法を提供する。
【０００６】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩及び１種又は複数種のβ−ラクタム系抗生物質を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
さらなる態様では、本発明は、本願に記載の式（Ｉ）に示される化合物と１種又は複数種のβ−ラクタム系抗生物質を組み合わせて、それを必要とする患者又は適用者に投薬することを含む、細菌感染により引き起こされる疾患を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
定義：
本明細書で使用される用語「アルキル基」とは、炭素数１−２０の直鎖又は分岐の飽和ヒドロカルビル基である。好ましくは、アルキル基は炭素数１−１２のアルキル基である。より好ましくは、アルキル基は炭素数１−６のアルキル基である。最も好ましくは、アルキル基は炭素数１−４のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（イソプロピル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−メチル−１−プロピル基（イソブチル基）、２−ブチル基（ｓｅｃ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−アミル基（ノルマルアミル基）、２−アミル基、３−アミル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−１−ブチル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−２−アミル基、３−メチル−２−アミル基、４−メチル−２−アミル基、３−メチル−３−アミル基、２−メチル−３−アミル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、１−ヘプチル基、１−オクチル基、１−ノニル基、１−デシル基などが含まれるが、これらに制限されない。
【０００９】
本明細書で使用される用語「アミノ」とは−ＮＨ２である。
【００１０】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
【００１１】
本明細書で使用される用語「アミノアルキル基」とは、その１つ又は複数の水素がアミノにより置換されたアルキル基である。
【００１２】
本明細書で使用される用語「ナフテン基」とは、一価飽和炭素環基である。好ましくは、ナフテン基とは、３〜８員単環基である。より好ましくは、ナフテン基とは、３〜６員単環基である。ナフテン基の例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが含まれるが、これらに制限されない。
【００１３】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール基」とは、５又は６員環の一価芳香族基であり、独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１−３個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例には、フラン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、チオフェン環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環；ピリジン環、ピリミジニル基、トリアジン環、ピラジン環、テトラゾール環、ピリダジン環、チアジアゾール環が含まれる。ヘテロアリール基は任意に独立に本明細書に記載の１つ又は複数の置換基により置換されてもよい。
【００１４】
本明細書で使用される用語「任意に置換されてもよく」とは、所定の構造又は基が置換されておらず、又は所定の構造又は基が１つ又は複数の具体的な置換基により置換されたことを意味する。特に断らない限り、必要に応じて置換は被置換基の任意の位置で任意に置換されてもよい。
【００１５】
本明細書で使用される用語「エステル」は、式（Ｉ）に示される化合物中の−ＯＳＯ３−又はＣＯＯＨ（存在する場合）がアルコールとエステル化反応してなるエステルであり、式（Ｉ）に示される化合物にヒドロキシ基が存在する場合、有機酸、無機酸などとエステル化反応してなるエステルである。該エステルは、酸又はアルカリ性の条件下で加水分解反応して、対応する酸又はアルコールを生成できる。
【００１６】
本明細書で使用される用語「立体異性体」とは、同じ化学組成及び連結性を有するが、原子が空間的に異なる配向を有する化合物であり、該配向は単結合の回転により交換できない。「立体異性体」は「ジアステレオマー」と「エナンチオマー」を含む。「ジアステレオマー」とは、２つ又は複数のキラル中心を有し、且つその分子が互いに鏡像ではない立体異性体である。ジアステレオマーは、異なる物理学的性質、たとえば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマー混合物は、高解像度分析プロセス（たとえば結晶、電気泳動やクロマトグラフィー）で分離できる。「エナンチオマー」とは、互いに非重畳性鏡像化合物となる２種の立体異性体である。
【００１７】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機又は無機塩である。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（メチルスルホン酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩；又はアンモニウム塩（たとえば第１級アミン塩、第２級アミン塩、第３級アミン塩、第４級アンモニウム塩）、金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、リチウム塩、アルミニウム塩）が含まれるが、これらに制限されない。
【００１８】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」とは、該物質又は組成物が、それを含む製剤及び／又はそれを使って処理する哺乳動物のほかの成分とは化学及び／又は毒理学的に互換性があることを意味する。
【００１９】
本明細書で使用される用語「治療」とは、治療的治療及び予防的又は警戒的又は阻止的対策であり、好ましくない病理学的変化又は病症を予防又は緩和（軽減）することを目的とする。本発明の目的、有益な又は期待される臨床的結果には、症状の軽減、疾患程度の低下、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的でも全体的でも）が含まれるが、これらに制限されず、検出可能か検出不能かを問わない。
【００２０】
本明細書で使用される用語「治療的有効量」とは、（ｉ）本明細書に記載の疾患又は病症を治療又は予防できる、（ｉｉ）本明細書に記載の１種又は複数種の疾患又は病症を改善又は解消できる、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の疾患又は病症の１種又は複数種の症状の発作を予防又は遅延できる本発明の化合物の量である。
【００２１】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉａ）に示される化合物又はそのエステル、溶媒和物、立体異性体及びその薬学的に許容される塩の保護を請求する。
【００２２】
【化１１】
2021511351.tif 000013
【００２３】
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の定義は式（Ｉ）と同じである。
【００２４】
一好適な実施態様では、
Ｗ１は任意に置換されてもよくＯ、Ｎ及び／又はＳを含む５員又は６員ヘテロ芳香環から選ばれ、
Ｗ２は下記のものから選ばれる。
ａ）Ｈ
ｂ）
【化１２】
2021511351.tif 000014
［式中、
Ｒ１は
【化１３】
2021511351.tif 000015
から選ばれ、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５又はＲ６はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、アミノ基Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミン基Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、
【化１４】
2021511351.tif 000016
から選ばれ、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＯ３Ｈから選ばれ、
Ｒ７及びＲ７’はそれぞれ独立して−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、
Ｒ８及びＲ８’はそれぞれ独立してＮＨ、−ＮＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｏ、Ｓから選ばれ、
Ｒ９及びＲ９’はそれぞれ独立して−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）−、−Ｏ−、−Ｓ−から選ばれ、
Ｚ１はＣＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１２から選ばれ、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、ＮＨ２、
【化１５】
2021511351.tif 000017
から選ばれ、
Ｒ１３及びＲ１５はそれぞれ独立して−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、
Ｒ１４及びＲ１６はそれぞれ独立してＮＨ、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｏ、Ｓから選ばれ、
Ｒ１７は−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）−、−Ｏ−、−Ｓ−から選ばれ、
ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、５又は６から選ばれ、
条件はｑ及びｒが同時に０ではならないことであり、
Ｒ１’はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ８ナフテン基、ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＳＨ、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＯ３Ｈから選ばれ、
ｃ）
【化１６】
2021511351.tif 000018
［式中、
Ｚ２はＣＲ１８Ｒ１９又はＮＲ２０から選ばれ、
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ独立してＨ、ＮＨ２又は
【化１７】
2021511351.tif 000019
から選ばれ、
Ｒ２１は−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、
Ｒ２２はＮＨ、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｏ、Ｓから選ばれ、
ｔ、ｕ及びｗはそれぞれ独立して１、２、３、４、５又は６から選ばれ、
条件はｔ及びｕが同時に０ではならないことである。］
ｄ）
【化１８】
2021511351.tif 000020
［式中、
Ｚ３及びＺ４はそれぞれ独立して−ＮＲ２５−、−Ｏ−から選ばれ、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、又はＲ２３及びＲ２４は一緒に＝Ｏ又は＝ＮＨを形成し、
Ｒ２５はＨ、アミノ基Ｃ１−Ｃ１２アルキル基又はＣ１−Ｃ１２アルキルアミン基Ｃ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれる。］
【００２５】
好ましくは、Ｗ１は
【化１９】
2021511351.tif 000021
から選ばれ、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨから選ばれ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＣＨ又はＮから選ばれ、且つＷ１はＣ１−Ｃ１２アルキル基により任意に置換されてもよい。
【００２６】
より好ましくは、Ｗ１はフラン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、チオフェン環、チアゾール環、イソチアゾール環、キサゾール環、イソキサゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環；ピリジン環、ピリミジニル基、トリアジン環、ピラジン環、テトラゾール環、ピリダジン環、チアジアゾール環から選ばれる。
【００２７】
最も好ましくは、Ｗ１は
【化２０】
2021511351.tif 000022
から選ばれる。
【００２８】
ＭはＨ、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ＮＨ４＋、Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）４＋から選ばれる。
【００２９】
別の好適な実施態様では、Ｗ１は−Ｃ（Ｏ）−から選ばれ、Ｗ２は−ＯＲ２６、−ＮＨＲ２７から選ばれ、Ｒ２６及びＲ２７はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基又は
【化２１】
2021511351.tif 000023
から選ばれ、Ｚ５はＣＲ２８Ｒ２９又はＮＲ３０、Ｒ２８から選ばれ、Ｒ２９及びＲ３０はそれぞれ独立してＨ、ＮＨ２又は
【化２２】
2021511351.tif 000024
から選ばれ、Ｒ３１は−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ１２アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル基）２、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル基、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル基から選ばれ、Ｒ３２はＮＨ、ＮＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｏ、Ｓから選ばれ、ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立して１、２、３、４、５又は６から選ばれ、条件はｘ及びｙが同時に０ではならないことである。
【００３０】
本発明の好適な化合物は以下のとおりである。
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（グアニジノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−グアニジノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（３−アミノプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸ナトリウム；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（４−アミノブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−イミノイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−グアニジノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−グアニジノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−グアニジノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−（グアニジノメチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（アゼチジン−３−イルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（グアニジノメチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１−メチルグアニジノ）メチル）イソオキサゾール−３−ｙｌ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アミノメチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（メチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−グアニジノエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（１−メチルグアニジノ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−グアニジノ−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−グアニジノ−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−グアニジノ−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−アミノエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（メチルアミノ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（ピペリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（ピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（（１−アミジノピペリジン−４−イル）アミノ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロブチル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（（１ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１−アミノシクロプロピル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アゼチジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（メチルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（アゼチジン−３−イルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アゼチジン−３−イルメチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（アゼチジン−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（（１−アミジノアゼチジン−３−イル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（３−アミノシクロブチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロブチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（（２−グアニジノエチル）アミノ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（ピペリジン−４−イルアミノホルミル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（ピロリジン−３−イルアミノホルミル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（アゼチジン−３−イルアミノホルミル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−イミノイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−イミノイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）酢酸；
２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）酢酸；
２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸；
２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（１ｓ，３Ｒ）−３−グアニジノシクロブチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−ｙｌ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（（２−グアニジノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−（（２−グアニジノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−（（２−グアニジノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（（２−グアニジノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−（（２−グアニジノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−（（２−グアニジノエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（ヒドロキシ（ピロリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−ｙｌ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−（５−（（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−７−（スルホキシ）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタン−１−アンモニウム；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−アミジノピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（ピペラジン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（２−オキソピペラジン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（Ｌ−プロリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
２−（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（５−（（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−７−（スルホキシ）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アンモニウム；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（２−オキソイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（２−オキソオキサゾリジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−４−（５−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−イミノ−１−（（メチルアミノ）メチル）イミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イミノイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
１−（２−イミノ−４−（５−（（１Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−７−（スルホキシ）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアンモニウム；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−イミノ−１−（（メチルアミノ）メチル）−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（５−ヒドロキシ−２−イミノ−１−（（メチルアミノ）メチル）イミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（３−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（１−（アミノメチル）−２−イミノイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（５−アミノ−２−イミノイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−イミノ−５−（メチルアミノ）イミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（５−（ジメチルアミノ）−２−イミノイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸；
２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）酢酸；
２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）酢酸；
２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸；
２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸。
【００３１】
別の態様では、本発明は本発明の式（Ｉ）に示される化合物を調製する方法を提供する。
【００３２】
【化２３】
2021511351.tif 000025
【００３３】
ステップ１：中間体１とアルキンをアルカリ性条件下で環化反応させて中間体２を得る。
【００３４】
ステップ２：中間体２から保護基Ｐを選択酸化させて中間体３を得る。
【００３５】
ステップ３：中間体３をアルカリ性条件下でＳＯ３と反応させて中間体４を得る。
【００３６】
ステップ４：中間体４中の保護基Ｐ’を除去して産物５を得る。
【００３７】
ここで、Ｐは本分野でよくみられるヒドロキシ保護基であり、Ｐ’は本分野でよくみられるヒドロキシ又はアミノ保護基であり、Ｂの定義は一般式（Ｉ）における定義と同じである。ヒドロキシ又はアミノ保護基には、ベンジル基、シラン保護基、エステル保護基、アルキルエーテル保護基、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚなどが含まれるが、これらに制限されず、たとえばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓを参照する。
【００３８】
ステップ１では、反応に使用されるアルカリは、無機アルカリ又は有機アルカリであってもよく、そのうち、無機アルカリは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は重炭酸塩（たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド化物（たとえばナトリウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラザン）、アンモニア水から選ばれ、有機アルカリは、本分野でよくみられる有機アミン、たとえばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ピペリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、テトラメチルエチレンジアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ等から選ばれる。
【００３９】
ステップ２及び４では、脱保護の操作は本分野での一般的な実験操作であり、たとえばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓを参照する。
【００４０】
ステップ３では、反応に使用されるアルカリはステップ１での定義と同じである。
【００４１】
【化２４】
2021511351.tif 000026
【００４２】
ここで、Ｐは本分野でよくみられるヒドロキシ保護基であり、Ｐ’は本分野でよくみられるヒドロキシ又はアミノ保護基であり、Ｂの定義は一般式（Ｉ）における定義と同じである。ヒドロキシ又はアミノ保護基には、ベンジル基、シラン保護基、エステル保護基、アルキルエーテル保護基、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚなどが含まれるが、これらに制限されず、たとえばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓを参照する。
【００４３】
ステップ１：中間体１とヒドラジドをアルカリ性条件下で縮合反応させて中間体２を得て、ここで反応に使用されるアルカリは無機アルカリ又は有機アルカリであってもよく、その定義はスキーム１のステップ１における関連アルカリの定義と同じであり、縮合剤は本分野でよくみられるカルボン酸とアミンの縮合反応用の縮合剤、たとえばカルボジイミド系縮合剤（ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩとＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、ＨＯＳｕ、ＮＨＰＩ、ＮＨＮＩ、ＰＦＰＯＨ等の組み合わせ）、オニウム塩系縮合剤（ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＨＡＰｙＵ、ＨＢＰｙＵ、ＴＢＴＵ、ＴＳＴＵ、ＴＮＴＵ等）、有機リン系縮合剤（ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＤＰＰ−Ｃｌ、ＤＰＰＡ、ＤＥＣＰ）、及びほかの縮合剤（トリフェニルホスフィン−ポリハロメタン、トリフェニルホスフィン−ヘキサクロロアセトン、トリフェニルホスフィン−ＮＢＳ）であってもよく、反応温度は０−１００℃の範囲であってもよいが、好ましくは０−７０℃の範囲であり、より好ましくは０−５０℃であり、最も好ましくは室温で反応を行う。
【００４４】
ステップ２：中間体２を環化反応させて中間体３を得て、ここで、環化反応は縮合剤の存在下で行われ、使用される縮合剤は好ましくはＢｕｒｇｅｓｓ試薬であり、反応温度は０−１００℃の範囲であってもよいが、好ましくは０−７０℃の範囲であり、より好ましくは０−５０℃であり、最も好ましくは室温で反応を行う。
【００４５】
ステップ３：中間体３から保護基Ｐを選択酸化させて中間体４を得る。
【００４６】
ステップ４：中間体４をアルカリ性条件下でＳＯ３と反応させて中間体５を得る。
【００４７】
ステップ５：中間体５の保護基Ｐ’を除去して産物６を得る。
【００４８】
ステップ３及び５では、脱保護操作は全て本分野での一般的な実験操作であり、たとえばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓを参照する。
【００４９】
ステップ４では、反応に使用されるアルカリはスキーム１のステップ１における定義と同じである。
【００５０】
別の態様では、本発明はさらに式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩を活性成分とする医薬組成物を提供する。該組成物は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体は固体又は液体であってもよい。そのうち、固体担体は賦形剤、希釈剤、甘味剤、可溶化剤、潤滑剤、バインダー、錠剤崩壊剤、安定化剤、防腐剤又は封入材料のうちの１種又は複数種の物質であってもよい。液体担体は溶媒又は液体分散媒体であってもよい。適切な固体担体は、たとえばセルロース、グルコース、乳糖、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、スクロース、デキストリン、タルク、澱粉、ペクチン、ゼラチン、トラガカント、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、パラベン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂などを含むが、これらに制限されない。適切な液体担体は、水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油（たとえばピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブオイル、コーン油や大豆油）、グリセリド、寒天、発熱物質なし水、等張食塩水、リンゲル液及びこれらの混合物を含むが、これらに制限されない。
【００５１】
本発明の医薬組成物の調製方法は一般的に既知のものである。既知の方法で本発明の医薬組成物を調製することは、一般的な混合、造粒、打錠、コーティング、溶解又は凍結乾燥方法を含む。
【００５２】
本発明の前記化合物又はそれを含む医薬組成物の治療的有効量は、一般的な実験により容易に測定でき、最も効果的且つ簡便な投与経路は一般的な実験により測定できる。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、任意の適切な投与方式で治療を必要とする患者又は適用者に投薬することができ、経口投与、非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び真皮内を含む）投与、噴霧吸入による投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、頬側投与、膣内投与又は埋め込み型リザーバーによる投与を含む。いくつかの実施例では、かかる医薬組成物は静脈内投与及び／又は腹膜内投与であってもよい。
【００５４】
ここで使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、腹膜内、病巣内及び頭蓋内の注射又は注入技術を含む。好ましくは、これら医薬組成物を経口投与、皮下投与、腹膜内投与又は静脈内投与する。
【００５５】
本発明に使用される経口投薬に適した組成物は、固体形態、たとえば丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ即時放出製剤、徐放性製剤及び持続放出製剤を含む）、顆粒剤及び粉剤；及び液体形態、たとえば溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤を含む。眼投薬用形態は、無菌溶液又は眼送達装置を含む。非経口投薬に適用できる形態は、無菌溶液剤、乳剤及び懸濁剤を含む。
【００５６】
本発明の医薬組成物は１種又は複数種のβ−ラクタム系抗生物質を付加的に含み得る。本明細書では、β−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、モノラクタム環系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、ペネム系酵素阻害剤を含み得る。具体的には、β−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキシシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、フルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、メシリナム、セファロチン、セファロリジン、セファゾリン、セフラジン、セフロキシム、セファクロル、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォペラゾン、セフォキシチン、イミペネム、アズトレオナムなどを含み得る。
【００５７】
本発明の化合物又はそのエステル、立体異性体又はその薬学的に許容される塩及び本発明の化合物又はそのエステル、立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、細菌感染により引き起こされる疾患の治療及び／又は予防に用いられ得る。したがって、本発明式（Ｉ）に示される化合物、そのエステル、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の医薬品の調製における用途では、前記医薬品は、細菌感染により引き起こされる疾患の治療及び／又は予防に用いられ得る。これに加えて、本発明は、また、細菌阻害又は細菌感染により引き起こされる疾患を治療及び／又は予防する方法に関し、それは、治療及び／又は予防有効量の本発明の式（Ｉ）に示される化合物又はそのエステル、立体異性体又はその薬学的に許容される塩を必要な患者又は適用者に投薬することを含む。
【００５８】
一実施態様では、細菌感染により引き起こされる疾患の細菌は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌から選ばれ、そのうち、グラム陽性菌は、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、腸球菌又はクロストリジウム・ディフィシルから選ばれる１種又は複数種であり、グラム陰性菌は、シトロバクター、シトロバクター・フロインディ、エンテロバクター・クロアカ、クレブシエラ・ニューモニエ、大腸菌、プロテウス・ブルガリス、サルモネラ、セラチア・マルセセンス、志賀杆菌、緑膿菌、モラクセラ・カタラーリス、ナイセリア・ゴノレア、髄膜炎菌、アシネトバクター、バークホルデリア、カンピロバクター、ヘリコバクター・ピロリ、コレラ菌、クレブシエラ・ニューモニエ、インフルエンザ菌、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシ、マイコバクテリウム・ウルセランス、クラミドフィラ・ニューモニエ、クラミジア・トラコマチス、β−溶血性連鎖球菌、アシネトバクター・バウマンニー、シュードモナス・エルジノーサ、バクテロイデス・フラジリス、セレウス菌及びステノトロホモナス・マルトフィリアから選ばれる１種又は複数種である。細菌感染により引き起こされる疾患の細菌は、好ましくはグラム陰性菌から選ばれる。
【００５９】
一実施態様では、前記細菌により引き起こされる疾患は、気道感染（上気道感染、下気道感染、気管炎、気管支炎、肺炎、結核、咽頭炎）、尿路感染（複雑性尿路感染症、合併性尿路感染、非合併性尿路感染、膀胱炎、腎盂腎炎）、中枢神経系感染（脳炎、髄膜炎、脳膿瘍）、耳の感染（外耳炎、中耳炎）、胸膜肺や気管支感染、腹腔内感染、心臓血管感染（血液感染たとえば敗血症又は菌血症、心内膜炎、心筋炎、心膜炎）、皮膚又は軟組織感染、骨や関節の感染（関節炎、骨髄炎）、性器感染（性器潰瘍、膣炎、子宮頸炎）、眼の感染（結膜炎、角膜炎、眼内炎）、咽喉感染（咽頭炎）、口腔感染（歯肉炎）から選ばれる１種又は複数種である。
【００６０】
必要な場合、本発明の化合物又は医薬組成物は、１つ以上の単位剤形を含む包装又は分配装置で提供され得る。たとえば、前記包装は、金属又はプラスチック箔又はガラスやゴム栓（たとえば小瓶の場合）を含み得る。前記包装又は分配装置には医薬品の使用取扱書が添付してもよい。
【００６１】
投与量は、患者の年齢、体重や状態及び投与経路などの各種の要因に依存する。正確な投薬量は治療医者の判断に基づいて決定される。本発明の医薬組成物中の活性成分の実際投与量のレベル及び期間は、具体的な患者、組成物及び投与方式にとって期待される治療応答を効果的に実現できるとともに当該患者にとって毒性がない量の活性成分を得るように、変化可能である。通常、細菌感染に関連する症状の減少又は解消に十分な量で本発明の薬剤又は医薬組成物を投与する。
【００６２】
薬剤の好ましい投与量は、患者が耐えられ、なおかつ深刻な又は許容できない副作用を引き起こさない最大量である。例示的な投与量の範囲は、０．０１ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、１ｍｇ〜１０ｍｇ／日及び０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ／日を含む。薬剤の好ましい投与量は、患者が耐えられ、なおかつ深刻な又は許容できない副作用を引き起こさない最大量である。実施例では、約１０マイクログラム〜約１００ｍｇ／キログラム体重／日、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日又は約１．０ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量で該薬剤を投与する。
【００６３】
一実施態様では、治療的有効量は、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約５０−１００ｍｇ／ｍＬの薬剤の血清濃度を発生させる。これら医薬組成物は、典型的には、約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物／キログラム体重／日の投与量で提供される。たとえば、ヒト患者への全身投与のための投与量の範囲は、１−１０ｍｇ／ｋｇ、２０−８０ｍｇ／ｋｇ、５−５０ｍｇ／ｋｇ、７５−１５０ｍｇ／ｋｇ、１００−５００ｍｇ／ｋｇ、２５０−７５０ｍｇ／ｋｇ、５００−１０００ｍｇ／ｋｇ、１−１０ｍｇ／ｋｇ、５−５０ｍｇ／ｋｇ、２５−７５ｍｇ／ｋｇ、５０−１００ｍｇ／ｋｇ、１００−２５０ｍｇ／ｋｇ、５０−１００ｍｇ／ｋｇ、２５０−５００ｍｇ／ｋｇ、５００−７５０ｍｇ／ｋｇ、７５０−１０００ｍｇ／ｋｇ、１０００−１５００ｍｇ／ｋｇ、１０１５００−２０００ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、１５００ｍｇ／ｋｇ、又は２０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。単位剤形あたり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ（たとえば約１００ｍｇ〜約２５００ｍｇ）の化合物又は必須な成分の組み合わせを提供するために、医薬品単位剤形を調製する。好ましい単位投与量の製品は、ここで検討した１日投与量又は単位、１日のサブ投与量、又はこの適切な部分で所定の成分を含むものである。
【００６４】
以下、特定実施例にて本発明をさらに説明するが、本発明を制限するものではない。当業者であれば、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、本発明の示唆に基づいて各種の修正又は調整を行うことができる。
【実施例】
【００６５】
中間体の調製
（５Ｓ）−８−［（ベンジルオキシ）アミノ］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【００６６】
ステップ１：
【化２５】
2021511351.tif 000027
【００６７】
３口丸底フラスコに炭酸カリウム（５５２ｇ，３．９９ｍｏｌ，１．９３当量）及び（６Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸（５００ｇ，２．０７ｍｏｌ，１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．５Ｌ）を加えた。その後、撹拌しながら臭化ベンジル（３５４ｇ，２．０７ｍｏｌ，１．００当量）を滴下した。生成した溶液を室温で２ｈ撹拌した。次に水（１Ｌ）で反応混合物をクエンチ反応させた。ＥＡ（１Ｌ＊３）で混合物を精製した。有機層を乾燥して濃縮させ、（６Ｓ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジカルボン酸６−ベンジル５−ｔ−ブチルジエステルの粗生成物７５０ｇ（１０９％）を黄色油状物として得た。
【００６８】
ステップ２：
【化２６】
2021511351.tif 000028
【００６９】
２０Ｌ丸底フラスコにＮａＩＯ４（１．２ｋｇ，５．６３ｍｏｌ，２．７０当量）の水（４Ｌ）及びＥＡ（４．５Ｌ）溶液及びＲｕＯ２（５０ｇ）を加えた。混合物を撹拌して、（６Ｓ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジカルボン酸６−ベンジル５−ｔ−ブチルジエステル（７５０ｇ，２．２６ｍｏｌ，１．００当量）の酢酸エチル（１Ｌ）溶液を滴下した。生成した溶液を室温で４ｈ撹拌した。反応混合物を珪藻土でろ過した。溶液を分離した。水層を３ｘ３Ｌの酢酸エチルで精製し、有機層を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させた。粗製した黄色油状物をヘキサンにて結晶化させ、５６０ｇ（７２％）の（６Ｓ）−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジカルボン酸６−ベンジル５−ｔ−ブチルジエステルを灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ０．７９（ｄｔｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．６，６．７，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｑｔ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．３，５．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，５Ｈ）．
【００７０】
ステップ３：
【化２７】
2021511351.tif 000029
【００７１】
５Ｌ丸底フラスコにトリメチルスルホキソニウムヨージド（４１５ｇ，１．８９ｍｏｌ，１．１６当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．５Ｌ）を加え、ｔ−ＢｕＯＫ（１９２ｇ，１．７１ｍｏｌ，１．０６当量）をバッチ式で加えた。反応させて室温で２時間撹拌した。次に（６Ｓ）−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジカルボン酸６−ベンジル５−ｔ−ブチルジエステル（５６０ｇ，１．６２ｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ溶液（５００ｍＬ）を滴下した。生成した溶液を室温で２ｈ撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２Ｌ）で混合物をクエンチ反応させ、ＥＡ（２Ｌ×３）で精製した。溶媒を濃縮させ、粗生成物（５００ｇ，粗）をさらに精製せずに次のステップに用いた。
【００７２】
ステップ４：
【化２８】
2021511351.tif 000030
【００７３】
１０Ｌ丸底フラスコに（２Ｓ）−２−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−［１−［２−（ジメチルスルフィニル）アセチル］シクロプロピル］プロピオン酸ベンジルエステル（５００ｇ粗（ステップ３由来），１．１４ｍｏｌ，１．００当量）及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２６０ｇ，１．６３ｍｏｌ，１．００当量（ステップ３に対して））の酢酸エチル溶液（４Ｌ）を加えた。生成した溶液を７０℃で一晩撹拌した。混合物をろ過してろ液濃縮させた。シリカゲルカラム（ＴＬＣ：ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により粗生成物を精製し、２４０ｇ（２つのステップ３０％）の（２Ｓ）−３−（１−［１−［（ベンジルオキシ）イミノ］−２−クロロエチル］シクロプロピル）−２−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロピオン酸ベンジルエステルを無色油状物として得た。
【００７４】
ステップ５：
【化２９】
2021511351.tif 000031
【００７５】
１０Ｌ丸底フラスコに（２Ｓ）−３−（１−［１−［（ベンジルオキシ）イミノ］−２−クロロエチル］シクロプロピル）−２−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロピオン酸ベンジルエステル（２４０ｇ，４７９．０３ｍｍｏｌ，１．００当量）の酢酸エチル溶液（２．５Ｌ）を加え、次にメタンスルホン酸（１３７ｇ，１．４３ｍｏｌ，３．００当量）を加えた。反応させて５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。ＫＨＣＯ３（２４０ｇ，５．００当量）の水溶液（２Ｌ）を滴下した。生成した溶液を５０℃の油浴で３時間撹拌した。有機層を分離してＥＡで水層を精製した（１Ｌ＊２）。溶媒を除去して、１８０ｇ（１０３％）の（５Ｓ）−８−［（ベンジルオキシ）イミノ］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸ベンジルエステルの粗生成物を黄色油状物として得て、さらに精製せずに次のステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，９Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．２６（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，１Ｈ），０．７１−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．４１（ｍ，１Ｈ）．
【００７６】
ステップ６：
【化３０】
2021511351.tif 000032
【００７７】
５Ｌ丸底フラスコに（５Ｓ）−８−［（ベンジルオキシ）イミノ］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸ベンジルエステル（１８０ｇ，４９３．９１ｍｍｏｌ，１．００当量）の酢酸エチル溶液（３Ｌ）を加え、−２０℃で硫酸（１００ｍＬ，４．００当量）を加えた。この温度でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１１ｇ，１．４６ｍｏｌ，３．００当量）を加えた。生成した溶液を−２０℃で５時間撹拌した。完全に反応させた。濃ＮＨ３．Ｈ２Ｏで混合物をアルカリ化して水（１Ｌ）を添加した。混合物をＥＡ（１Ｌ＊３）で精製した。有機層を乾燥して濃縮させた。シリカゲルカラム（ＴＬＣ：ＰＥ：ＥＡ＝１：１，Ｒｆ＝０．３５）により粗生成物を精製し、１０９ｇ（２つのステップ６２％）の（５Ｓ）−８−［（ベンジルオキシ）アミノ］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸ベンジルエステルを濃赤色油状物として得た。
【００７８】
ステップ７：
【化３１】
2021511351.tif 000033
【００７９】
５Ｌ丸底フラスコに（５Ｓ）−８−［（ベンジルオキシ）アミノ］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸ベンジルエステル（１０７ｇ，２９１．９９ｍｍｏｌ，１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（７５ｇ，２．００当量）の塩化メチレン溶液（３Ｌ）を加え、次に室温でトリホスゲン（３４．５ｇ，０．４０当量）を加えた。生成した溶液を室温で一晩撹拌した。Ｈ３ＰＯ４（水溶液）（４当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し続けた。有機層を分離して濃縮させた。シリカゲルカラムにより粗生成物を精製し、４０ｇ（３５％）の所望の産物を、黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−０．０６−０．１１（ｍ，１Ｈ），０．３０−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．６３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−３．１６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，１０Ｈ）．
【００８０】
（Ｅ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−４，１’−シクロプロパン］−２−ホルムアルデヒドオキシムの調製
【化３２】
2021511351.tif 000034
【００８１】
ステップ１：化合物２の合成
０℃で化合物１（１０ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）にＬｉＢＨ４（１９．１ｍＬ，４Ｍ，７６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、完全に反応させた。Ｎａ２ＨＰＯ４（１０％水溶液）で混合物をクエンチ反応させ、ＥＡで精製した。有機層を乾燥させて溶媒を除去して、粗生成物を得た。シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜ＥＡ：ＭｅＯＨ＝９．５：０．５）により粗生成物を精製し、所望の産物（２．５ｇ，３４％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ＲＴ＝０．７１９ｍｉｎ．
【００８２】
ステップ２：化合物３の合成
０℃で化合物２（２．５ｇ，８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）にＴＥＭＰＯ（１５ｍｇ）を添加した。０℃で溶液を撹拌して、１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリオン（２．１ｇ，８．７ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えた。反応させて０℃で１時間撹拌した。次に混合物を珪藻土でろ過して、ろ液を濃縮させて粗生成物を得て、そのまま次のステップに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ＲＴ＝０．７６４ｍｉｎ．
【００８３】
ステップ３：化合物４の合成
ステップ２の化合物３の溶液とＮＨ２ＯＨＨＣｌ（７８６ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解して、ピリジン（２．７ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去して、粗残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、所望の産物（１．２ｇ，２つのステップ４６％）を、無色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ＲＴ＝０．７０６ｍｉｎ．
【００８４】
実施例１  化合物Ａの調製
【化３３】
2021511351.tif 000035
【化３４】
2021511351.tif 000036
【００８５】
ステップ１−４：化合物Ｄの合成のステップ２−５と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，  ｍ／ｚ）：３１７，０．６２８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３０−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．４８（ｔｔ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．９，１０．６，５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）．
【００８６】
実施例２  化合物Ｂの合成
【化３５】
2021511351.tif 000037
【化３６】
2021511351.tif 000038
【００８７】
ステップ１−６：化合物Ｄの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３４６，０．２９９ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４７−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【００８８】
実施例３  化合物Ｃの調製
【化３７】
2021511351.tif 000039
【化３８】
2021511351.tif 000040
【００８９】
ステップ１−６：化合物Ｅの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８８，０．１７３ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４１−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝２７．１，１３．０Ｈｚ，３Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【００９０】
実施例４  化合物Ｄの調製
【化３９】
2021511351.tif 000041
【化４０】
2021511351.tif 000042
【００９１】
ステップ１：化合物１の合成
５０−ｍＬ密封管に３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（１．８９ｇ，９．９９ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を加え、次にＣＤＩ（１．９４ｇ，１１．９８ｍｍｏｌ，１．２０当量）を加えた。得た溶液を室温で１時間撹拌した。次に室温でＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１ｍＬ，１０．００当量）を加えて３０分間反応させ続けた。得た混合物を真空濃縮させた。フラッシュＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより以下の条件で粗生成物を精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；流動相、２０分間内でＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５％からＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３０％に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２ｇ（９９％）（３−ヒドラジノ−３−オキソプロピル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを白色固体として得た。
【００９２】
ステップ２：化合物２の合成
２０−ｍＬ密封管に化合物１（２４０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）、３−ヒドラジノ−３−オキソプロピルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ，２．００当量），ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，２．００当量），ＤＩＥＡ（５１６ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ，３．００当量）を加えた。得た溶液を室温で１２０分間撹拌した。固体をろ過除去した。ＴＬＣにより酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いて残留物を精製した。２４０ｍｇ（６２％）の化合物２を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４８８，０．７９０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ０．２２（ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．３５−０．４７（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．５，１０．１，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），４．８９−５．１１（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．６１（ｍ，５Ｈ）．
【００９３】
ステップ３：化合物３の合成
２０−ｍＬ密封管に化合物２（２４０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１３０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，２．００当量）を加え、最後にＢｕｒｇｅｓｓ試薬（２３８ｍｇ，８５．００ｍｍｏｌ，２．００当量）を加えた。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。ＴＬＣにより酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いて残留物を精製した。１５０ｍｇ（６５％）の化合物３を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ０．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４０−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７６（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，８Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．９１−５．１１（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．６２（ｍ，５Ｈ）．
【００９４】
ステップ４：化合物４の合成
５０−ｍＬ丸底フラスコに化合物３（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を加え、次にＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ，１．００当量）を加えた。得た溶液をＨ２下、室温で１２０分間撹拌した。固体をろ過除去した。得た混合物を真空濃縮させた。１５０ｍｇ（１２４％）の化合物４を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８０，０．６１５ｍｉｎ．
【００９５】
ステップ５：化合物５の合成
１０−ｍＬ密封管に化合物４（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を加え、次にＳＯ３．Ｐｙ（３００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ，２．００当量）を加えた。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。１０ｍＬのＮａＨ２ＰＯ４を加えた。次にＮＢｕ４ＨＳＯ４（１００ｍｇ）を加えた。得た溶液を酢酸エチルで精製し（２ｘ２０ｍＬ）、有機層を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させた。１００ｍｇ（５５％）の化合物５を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４６０，０．７２５ｍｉｎ．
【００９６】
ステップ６：化合物Ｄの合成
２０−ｍＬ密封管に化合物５（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）を加え、次にＴＦＡ（２ｍＬ，３．００当量）を加えた。得た溶液０℃を氷水浴にて１２０分間撹拌した。得た混合物を真空濃縮させた。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより以下の条件で粗生成物を精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；流動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），流動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分間内で２％Ｂから２０％Ｂまで；２２０，２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．３８ｍｉｎ。２．５ｍｇ（３％）の化合物Ｄを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３６０，０．２０７ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３５−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔｔ，Ｊ＝１０．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【００９７】
実施例５  化合物Ｅの合成
【化４１】
2021511351.tif 000043
【化４２】
2021511351.tif 000044
【００９８】
ステップ１：化合物２の合成
２０−ｍＬ密封管に化合物１（２４５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）を加え、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ，３．００当量）を加えた。得た溶液０℃を氷水浴にて１２０分間撹拌した。得た混合物を真空濃縮させた。２００ｍｇ（１０４％）の化合物２を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７０，０．４７３ｍｉｎ．
【００９９】
ステップ２：化合物３の合成
２０−ｍＬ密封管に化合物２（２００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール溶液（５ｍＬ）を加え、次にＴＥＡ（３５０ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ，４．００当量）、（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタンジイルイリデンジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメート（３００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，１．１０当量）を加えた。得た溶液０℃を氷水浴にて８時間撹拌した。ＴＬＣにより酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いて残留物を精製した。２００ｍｇ（６０％）の化合物３を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：６１２，１．０７３ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ０．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．３９−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．７１−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１８Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．９１−５．０９（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．５７（ｍ，５Ｈ）．
【０１００】
ステップ３：化合物４の合成
５０−ｍＬ丸底フラスコに化合物３（２００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加え、次にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ，２．００当量）を加えた。生成した溶液をＨ２（１ａｔｍ）下、室温で１２０分間撹拌した。固体をろ過除去した。生成した混合物を真空濃縮させた。２００ｍｇ（１１７％）の化合物４を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５２２，０．８６５ｍｉｎ．
【０１０１】
ステップ４：化合物５の合成
２０−ｍＬ密封管に化合物４（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を加え、次にＳＯ３．Ｐｙ（３６１ｍｇ，７．００当量）を加えた。生成した溶液を室温で２０時間撹拌した。生成した混合物を真空濃縮させた。その後、１０ｍＬのＮａＨ２ＰＯ４を加えることで反応をクエンチ反応させた。反応混合物にＮＢｕ４ＨＳＯ４（１００ｍｇ）を加えた。生成した溶液を酢酸エチルで精製し（２ｘ２０ｍＬ）、有機層を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させた。１００ｍｇ（４３％）の化合物５を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：６０２，１．０２３ｍｉｎ．
【０１０２】
ステップ５：化合物Ｅの合成
２０−ｍＬ密封管に化合物５（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）を加え、次に０℃でＴＦＡ（２ｍＬ，３．００当量）を加えた。生成した溶液を０℃の氷水浴にて１２０分間撹拌した。生成した混合物を真空濃縮させた。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより以下の条件で粗生成物を精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；流動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、流動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分間内で１２％Ｂから２３％Ｂまで；２２０，２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．２ｍｉｎ；８ｍｇ（１２％）の化合物Ｅを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４０２，０．４１８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３４−０．４７（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．７，１０．４，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１０３】
実施例６  化合物Ｆの調製
【化４３】
2021511351.tif 000045
【化４４】
2021511351.tif 000046
【０１０４】
ステップ１−６：化合物Ｄの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７４，０．２４０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．４１（ｓ，１Ｈ），０．５２（ｓ，１Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１０５】
実施例７  化合物Ｇの調製
【化４５】
2021511351.tif 000047
【化４６】
2021511351.tif 000048
【０１０６】
ステップ１−６：化合物Ｄの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８８，０．２７３ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４７−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．８，１０．４，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｑ，Ｊ＝９．２，７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，７．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１０７】
実施例８  化合物Ｈの調製
【化４７】
2021511351.tif 000049
【化４８】
2021511351.tif 000050
【０１０８】
ステップ１−５：化合物Ｉの合成のステップ１−６と同様であった。
【０１０９】
ステップ６：化合物Ｉの合成のステップ８と同様であった。
【０１１０】
ステップ７−８：化合物Ｅの合成のステップ１−２と同様であった。
【０１１１】
ステップ９：窒素ガスで保護された１００−ｍＬ３口丸底フラスコに化合物８（１．８ｇ，２．８７ｍｍｏｌ，１．００当量）を加え、次にトリフェニルホスフィン（１．５０７ｇ，５．７５ｍｍｏｌ，２．００当量）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）、ＤＩＡＤ（１．１５９ｇ，５．７４ｍｍｏｌ，２．００当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加えた。得た溶液を室温で５時間撹拌した。得た溶液を真空濃縮させた。フラッシュＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより以下の条件で粗生成物を精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；流動相、３０分間内でＡＣＮ＝０％からＡＣＮ＝５０％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。１．３ｇ（７４％）の化合物９を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：６１０，１．１４０ｍｉｎ．
【０１１２】
ステップ１０−１２：化合物Ｅの合成のステップ３−５と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４００，０．６２８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６０−０．７８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１１３】
実施例９  化合物Ｉの調製
【化４９】
2021511351.tif 000051
【化５０】
2021511351.tif 000052
【０１１４】
ステップ１：化合物１の合成
５００−ｍＬ丸底フラスコに３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸（５ｇ，４７．５８ｍｍｏｌ，１．００当量）のジオキサン溶液（２００ｍＬ）を加え、次にＮａＯＨ（４ｇ，１００．０１ｍｍｏｌ，２．１０当量）の水溶液（１００ｍＬ）を加えた。その後、得た溶液を室温で５分間撹拌した。次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２ｇ，５４．９８ｍｍｏｌ，１．１４当量）を加えた。得た溶液を室温で５時間撹拌し続けた。得た混合物（２ｘ２００ｍＬ）をＥＡで洗浄した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で水相のｐＨを１に調整した。得た溶液を酢酸エチルで精製し（３ｘ２００ｍＬ）、有機層を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させた。８．６ｇ（８８％）の３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋Ｎａ）：２２８，０．７９３ｍｉｎ．
【０１１５】
ステップ２：化合物２の合成
３００−ｍＬ丸底フラスコに３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸（８．６ｇ，４１．９１ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）、ＴＥＡ（０ｍｇ，３．００当量）、ＴＢＳ−Ｃｌ（８．５ｇ，５６．４０ｍｍｏｌ，１．４０当量）を加えた。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを１に調整した。得た溶液を酢酸エチルで精製し（２ｘ３００ｍＬ）、有機層を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させた。１４ｇ（１０５％）の３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピオン酸を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋Ｎａ）：３４２，１．３２４ｍｉｎ．
【０１１６】
ステップ３：化合物３の合成
１００−ｍＬ丸底フラスコに３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピオン酸（７ｇ，２１．９１ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）及びＣＤＩ（５．３４ｇ，３２．９６ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加えた。得た溶液を室温で１２０分間撹拌し、次にヒドラジン（１１ｇ，２２０．００ｍｍｏｌ，１０．００当量）を加えた。得た溶液を室温で６０分間撹拌し続けた。得た混合物を真空濃縮させた。フラッシュＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより以下の条件で粗物質を精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；流動相、３０分間内でＡＣＮからＡＣＮ＝５０％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２．８６ｇ（３９％）の２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−ヒドラジノ−３−オキソプロピルｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：３３４，１．０８１ｍｉｎ．
【０１１７】
ステップ４：化合物４の合成
２０−ｍＬ密封管に化合物３（３６４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）、２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−ヒドラジノ−３−オキソプロピルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４４２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ＨＡＴＵ（９１２ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＰＥＡ（６４５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ，４．００当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加えた。得た溶液を室温で２時間撹拌した。固体をろ過除去した。ＴＬＣ酢酸エチル／石油エーテル（１／１）により残留物を精製した。７３０ｍｇ（９８％）の化合物４を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：６１８，１．３６１ｍｉｎ．
【０１１８】
ステップ５：化合物５の合成
２０−ｍＬ密封管に化合物４（７３０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を加え、次にＤＩＥＡ（９１５ｍｇ，３．００当量）、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１１２６ｍｇ，３．００当量）を加えた。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。ＴＬＣにより酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いて残留物を精製した。４５０ｍｇ（６３％）の化合物５を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：６００，１．４４１ｍｉｎ．
【０１１９】
ステップ６：化合物６の合成
５０−ｍＬ丸底フラスコに化合物５（９００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を加え、次にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ，０．１０当量）を加えた。得た溶液をＨ２下、室温で２時間撹拌した。固体をろ過除去した。得た混合物を真空濃縮させた。７００ｍｇ（９２％）の化合物６を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：５１０，１．２４６ｍｉｎ．
【０１２０】
ステップ７：化合物７の合成
２０−ｍＬ密封管に化合物６（７００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を加え、次にＳＯ３．Ｐｙ（１．１ｇ，６．９６ｍｍｏｌ，５．００当量）を加えた。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。フラッシュＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより以下の条件で粗生成物を精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；流動相、３０分間内でＡＣＮからＡＣＮ＝５０％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５００ｍｇ（６２％）の化合物７を浅黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋Ｎａ）：５９０，１．３３６ｍｉｎ．
【０１２１】
ステップ８：化合物８の合成
５０−ｍＬ丸底フラスコに化合物７（５００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加え、次に３ＨＦ．Ｅｔ３Ｎ（４ｍＬ，１０．００当量）を加えた。生成した溶液を室温で２０時間撹拌した。フラッシュＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより以下の条件で粗生成物を精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；流動相、３０分間内でＡＣＮからＡＣＮ＝５０％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。３００ｍｇ（７４％）の化合物８を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：４７６，０．８６１ｍｉｎ．
【０１２２】
ステップ９：化合物Ｉの合成
５０ｍＬ丸底フラスコに化合物８（３００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を加え、次にＴＦＡ（３ｍＬ，１０．００当量）を加えた。生成した溶液を０℃で１２０分間撹拌した。生成した混合物を真空濃縮させた。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより以下の条件で粗生成物を精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム  １９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；流動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），流動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分間内で２％Ｂから１８％Ｂまで；２５４，２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．２５ｍｉｎ；１００ｍｇ（４２％）の化合物Ｉを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：３７６，０．１２３ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．２７−０．４２（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｔｔ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．６７（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．７，１０．４，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２３】
実施例１０  化合物Ｊの調製
【化５１】
2021511351.tif 000053
【化５２】
2021511351.tif 000054
【０１２４】
ステップ１−６：化合物Ｅの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：４１８，０．９４２ｍｉｎ ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３３−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．６，１０．３，５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．２９（ｍ，１Ｈ）．
【０１２５】
実施例１１  化合物Ｋの調製
【化５３】
2021511351.tif 000055
【化５４】
2021511351.tif 000056
【０１２６】
ステップ１−６：化合物Ｅの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：４１８，０．７１６ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４５−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．７，１０．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．８１（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．２５（ｍ，１Ｈ）．
【０１２７】
実施例１２  化合物Ｌの調製
【化５５】
2021511351.tif 000057
【化５６】
2021511351.tif 000058
【０１２８】
ステップ１−６：化合物Ｅの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：４１８，０．７０２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３２−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．１，１０．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２９】
実施例１３  化合物Ｍの調製
【化５７】
2021511351.tif 000059
【化５８】
2021511351.tif 000060
【０１３０】
ステップ１−３：化合物Ｄの合成のステップ１−３と同様であった。
【０１３１】
ステップ４−８：化合物Ｅの合成のステップ１−５と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：４２８，０．３２３ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４１−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．６８（ｄｔ，Ｊ＝９．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１５−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３２】
実施例１４  化合物Ｎの調製
【化５９】
2021511351.tif 000061
【化６０】
2021511351.tif 000062
【０１３３】
ステップ３−８：化合物Ｄの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：４０１，０．２２３ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４５−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３４】
実施例１５  化合物Ｏの調製
【化６１】
2021511351.tif 000063
【化６２】
2021511351.tif 000064
【０１３５】
ステップ１−６：化合物Ｄの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：３８６，０．６４２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３０−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．５，１０．３，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７２−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｐ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３６】
実施例１６  化合物Ｐの調製
【化６３】
2021511351.tif 000065
【化６４】
2021511351.tif 000066
【０１３７】
ステップ１−６：化合物Ｄの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：３８６，２．００５ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３３−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，１０．３，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３８】
実施例１７  化合物Ｑの調製
【化６５】
2021511351.tif 000067
【化６６】
2021511351.tif 000068
【０１３９】
ステップ１−６：化合物Ｄの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：４００，６８２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．４９（ｔｔ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．８，１０．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｐ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４０】
実施例１８  化合物Ｒの調製
【化６７】
2021511351.tif 000069
【化６８】
2021511351.tif 000070
【０１４１】
ステップ１−６：化合物Ｄの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：４００，０．６９５ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４８（ｔｄ，Ｊ＝９．４，８．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．５，１０．１，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｄｔ，Ｊ＝２８．２，１３．５，９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４２】
実施例１９  化合物Ｓの調製
【化６９】
2021511351.tif 000071
【０１４３】
ステップ１：化合物１の合成
２５０−ｍＬ丸底フラスコに３−オキソシクロブチルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７．４ｇ，３９．９５ｍｍｏｌ，１．００当量）のトルエン溶液（８０ｍＬ）を加え、次に（トリフェニルホスフィニル）酢酸エチル（１５．３１ｇ，４３．９５ｍｍｏｌ，１．１０当量）を加えた。生成した溶液を１００℃の油浴にて１２０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮させた。フラッシュＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより以下の条件で粗生成物を精製した：カラム、シリカゲル；流動相、３０分間内でＥＡ／ＰＥ＝１０％からＥＡ／ＰＥ＝６０％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６．２ｇ（６１％）のｅｔｈｙｌ２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチレン）酢酸エチルを無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ２ｎ＋１）：５１１，０．９０６ｍｉｎ．
【０１４４】
ステップ２：化合物２の合成
２５０−ｍＬ丸底フラスコに２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチレン）酢酸エチル（６．２ｇ，２４．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール溶液（１００ｍＬ）を加え、次に炭素担持パラジウム（１．８ｇ，０．１０当量）を加えた。生成した溶液をＨ２（１ａｔｍ）下、室温で１００分間撹拌した。固体をろ過除去した。生成した混合物を真空濃縮させた。６．２ｇ（９９％）２−（３−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロブチル）酢酸エチルを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋Ｎａ）：２８０，１．１７２ｍｉｎ．
【０１４５】
ステップ３−８：化合物Ｄの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：４００，０．６６８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３０−０．４２（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．７，１０．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｑ，Ｊ＝１５．３，８．２Ｈｚ，４Ｈ），２．９３−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４６】
実施例２０  化合物Ｔの調製
【化７０】
2021511351.tif 000072
【０１４７】
ステップ１−３：化合物Ｄの合成のステップ４−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：４００，０．６５４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．４２−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｄｄｔ，Ｊ＝１９．５，９．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４８】
実施例２１  化合物Ｕの調製
【化７１】
2021511351.tif 000073
【０１４９】
ステップ１−６：化合物Ｄの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：３８６，０．６５４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４３−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．７，１０．１，５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９６−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５０】
実施例２２  化合物Ｖの調製
【化７２】
2021511351.tif 000074
【０１５１】
ステップ１−６：化合物Ｄの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：４００，０．６６８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３０−０．４３（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．７５（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１０−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５２】
実施例２３  化合物Ｗの調製
【化７３】
2021511351.tif 000075
【化７４】
2021511351.tif 000076
【０１５３】
ステップ１−６：化合物Ｄの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：３８６，０．６３６ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３３−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５４】
実施例２４  化合物Ｘの調製
【化７５】
2021511351.tif 000077
【化７６】
2021511351.tif 000078
【０１５５】
ステップ１−６：化合物Ｄの合成のステップ１−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：３７４，０．６１５ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３３−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．６，１０．３，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５６】
実施例２５  化合物Ｙの調製
【化７７】
2021511351.tif 000079
【化７８】
2021511351.tif 000080
【０１５７】
ステップ１−５：化合物ＦＦの合成のステップ２−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：３８５，０．７６１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３３（ｓ，１Ｈ），０．３９−０．４９（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，０Ｈ）．
【０１５８】
実施例２６  化合物Ｚの調製
【化７９】
2021511351.tif 000081
【化８０】
2021511351.tif 000082
【０１５９】
ステップ１−５：化合物ＦＦの合成のステップ２−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：３８５，０．７７４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３２（ｄｔ，Ｊ＝９．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．３７−０．４８（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６６（ｄｔ，Ｊ＝９．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０１６０】
実施例２７  化合物ＡＡの調製
【化８１】
2021511351.tif 000083
【化８２】
2021511351.tif 000084
【０１６１】
ステップ１−４：化合物Ｄの合成のステップ２、４−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：３７５，０．７１６ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．２９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｄｔｄ，Ｊ＝１８．５，９．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ），０．６３（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５９−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６２】
実施例２８  化合物ＢＢの調製
【化８３】
2021511351.tif 000085
【化８４】
2021511351.tif 000086
【０１６３】
ステップ１−４：化合物Ｄの合成のステップ２、４−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：３６１，０．６６２ｍｉｎ．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．４２（ｄｔｄ，Ｊ＝１８．５，９．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ），０．６４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｔｔ，Ｊ＝１６．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｐ，Ｊ＝１３．３，６．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｑ，Ｊ＝１２．１，６．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６４】
実施例２９  化合物ＣＣの調製
【化８５】
2021511351.tif 000087
【化８６】
2021511351.tif 000088
【０１６５】
ステップ１−４：化合物Ｄの合成のステップ２、４−６と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：３４７，０．５７２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｔｐ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６０−０．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６６】
実施例３０  化合物ＤＤの調製
【化８７】
2021511351.tif 000089
【化８８】
2021511351.tif 000090
【０１６７】
ステップ１：化合物１の合成
５００ｍＬ丸底フラスコに（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸（２０ｇ，１９０．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）のＭｅＯＨ溶液（２５０ｍＬ）を加えた。０℃でＳＯＣｌ２（５６ｇ，４７０．７１ｍｍｏｌ，２．５０当量）を混合物に加えた。生成した溶液を６５℃の油浴で１５時間撹拌した。生成した混合物を真空濃縮させた。２２ｇ（９７％）の（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルを無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：１２０，０．１５６ｍｉｎ．
【０１６８】
ステップ２：化合物２の合成
１００ｍＬ丸底フラスコにＮ−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５．２ｇ，３０．０２ｍｍｏｌ，１．００当量）、（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル（４．３ｇ，３６．１０ｍｍｏｌ，１．２０当量）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．７２ｇ，６０．０２ｍｍｏｌ，２．００当量）を加えた。生成した溶液を室温で２時間撹拌した。生成した混合物を真空濃縮させた。フラッシュＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより以下の条件で粗生成物を精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；流動相、６０分間内でＡＣＮ＝１０％からＡＣＮ＝５０％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。３ｇ（３６％）の（Ｓ）−３−（２−（ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルを無色油状物として得た。（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：２７７，０．３８１ｍｉｎ。
【０１６９】
ステップ３：化合物３の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに（Ｓ）−３−（２−（ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル（５ｇ，１８．０９ｍｍｏｌ，１．００当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．８ｇ，２１．９９ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＴＥＡ（２．７ｇ，２６．６８ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を加えた。生成した溶液を室温で１５時間撹拌した。生成した混合物を真空濃縮させた。フラッシュＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより以下の条件で粗生成物を精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；流動相、５０分間内でＡＣＮ＝１０％からＡＣＮ＝６０％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２．５ｇ（３７％）の（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルを無色油状物として得た。（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：３７７，０．８７９ｍｉｎ．
【０１７０】
ステップ４：化合物４の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル（２．５ｇ，６．６４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＥＡ（１ｇ，９．８８ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ，０．１０当量）、ＴＢＳＣｌ（１．２ｇ，７．９６ｍｍｏｌ，１．２０当量）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を加えた。生成した溶液を室温で１５時間撹拌した。生成した混合物を真空濃縮させた。フラッシュＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより以下の条件で粗生成物を精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；流動相、５０分間内でＡＣＮ＝１０％からＡＣＮ＝６０％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。８５０ｍｇ（２６％）の化合物４を白色固体として得た。（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：５１３，１．６１１ｍｉｎ．
【０１７１】
ステップ５−９：化合物Ｄの合成のステップ１−５と同様であった。
【０１７２】
ステップ１０−１１：化合物Ｉの合成のステップ８−９と同様であった。
（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：４３３，０．５４８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５４−０．７６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｔ，Ｊ＝１８．５，１１．３Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．４２（ｍ，１Ｈ）．
【０１７３】
実施例３１  化合物ＥＥの調製
【化８９】
2021511351.tif 000091
【化９０】
2021511351.tif 000092
【０１７４】
ステップ１−４：化合物ＤＤの合成のステップ１−４と同様であった。
【０１７５】
ステップ５−９：化合物Ｄの合成のステップ１−５と同様であった。
【０１７６】
ステップ１０−１１：化合物Ｉの合成のステップ８−９と同様であった。
（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：４１９，０．５３４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３１−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．１，１０．３，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．５２−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７７】
実施例３２  化合物ＦＦの調製
【化９１】
2021511351.tif 000093
【化９２】
2021511351.tif 000094
【０１７８】
ステップ１：化合物２の合成
クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．１４６ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−７−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−ホルムアルデヒドオキシム（０．３ｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍＬ）に添加し、その後、それにピリジン（１滴）を加えた。生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を除去して、（１Ｒ，４Ｓ，Ｚ）−７−（フェニルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−カルビミドオイルクロリド（０．３３０ｇ，９９％）を褐色粘稠物として得た。産物をさらに精製せずに、そのまま次のステップに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．０９２ｍｉｎ．
【０１７９】
ステップ２：化合物３の合成
メチル（プロプ−２−イン−１−イル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．２００ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を（１Ｒ，４Ｓ，Ｚ）−７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロピル］−４−カルビミドオイルクロリド（０．３３ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍＬ）に添加し、その後、ＴＥＡ（０．１３７ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を除去した。フラッシュＣ１８フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、勾配溶離（０から６５％までのＭｅＣＮ水溶液）を行った。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、（（３−（（１Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．１６０ｇ，３４．７％）を白色固体として提供した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３０５ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４８（ｓ，１０Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ）．
【０１８０】
ステップ３：化合物４の合成
室温で水素ガス雰囲気下、（（３−（（１Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．１６ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃ（０．０３６ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を８時間撹拌した。固体をろ過除去して、減圧下溶媒を除去して、（（３−（（１Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．１１０ｇ，８５％）を固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．０４７ｍｉｎ．
【０１８１】
ステップ４：化合物５の合成
ピリジン化合物と三酸化硫黄（０．２７８ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を（（３−（（１Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．１１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に添加した。生成した混合物を５０℃で４時間撹拌した。減圧下溶媒を除去した。残留物を再度ＮａＨ２ＰＯ４（１．５Ｍ，１０ｍＬ）に溶解し、次にＢｎ４ＮＨＳＯ４（２００ｍｇ）を加えて２０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで精製し、有機層を蒸発させて、（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（メチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸化テトラブチルアンモニウム（０．１００ｇ，５７．４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．０３８ｍｉｎ．
【０１８２】
ステップ５：化合物ＦＦの合成
０℃で（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（メチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸テトラブチルアンモニウム（０．１ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）にＴＦＡ（０．５ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残留物をエチルエーテルで希釈した。遠心（３回）により沈殿を収集した。分取ＨＰＬＣにより固体を精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  ＯＢＤカラム３０＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ  ｎ；流動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、流動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分間内で２％Ｂから１５％Ｂまで；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．９３ｍｉｎ．所望の化合物を含有する画分を乾固するまで蒸発させ、（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（メチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロヘキサン］−７−イル重硫酸エステル（１０．００ｍｇ，１６．７４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．６８２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．５０−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ）．
【０１８３】
実施例３３  化合物ＧＧの調製
【化９３】
2021511351.tif 000095
【化９４】
2021511351.tif 000096
【０１８４】
ステップ１：化合物１の合成
（Ｅ）−（（（ｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．９７６ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）をＮ−メチルプロプ−２−イン−１−アミン（０．４ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．４２０ｍＬ，１７．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に加えた。生成した混合物を０℃で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を除去した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、１から１０％のＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で勾配溶離を行った。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、産物１（０．５００ｇ，２７．７％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．９５４ｍｉｎ．
【０１８５】
ステップ２−５：化合物ＦＦの合成のステップ３−６と同様であった。
【０１８６】
化合物ＧＧ：
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１１４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３２（ｓ，１Ｈ），０．４３（ｓ，１Ｈ），０．５４（ｓ，１Ｈ），０．６１−０．７１（ｍ，０Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．７Ｈｚ，０Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，０Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，０Ｈ）．
【０１８７】
実施例３４  化合物ＨＨの調製
【化９５】
2021511351.tif 000097
【化９６】
2021511351.tif 000098
【０１８８】
ステップ１−５：化合物ＧＧの合成のステップ１−５と同様であった。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ＲＴ＝１．２７４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．５２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１８Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），１１．４７（ｓ，１Ｈ）．
【０１８９】
化合物ＨＨ：
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７２４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．５２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１８Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），１１．４７（ｓ，１Ｈ）．
【０１９０】
実施例３５  化合物ＩＩの調製
【化９７】
2021511351.tif 000099
【化９８】
2021511351.tif 000100
【０１９１】
ステップ１−４：化合物ＦＦの合成のステップ３−６と同様であった。
【０１９２】
化合物ＩＩ：
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．６４６ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３１（ｓ，１Ｈ），０．４３（ｓ，１Ｈ），０．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．６０−０．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，０Ｈ）．
【０１９３】
実施例３６  化合物ＪＪの調製
【化９９】
2021511351.tif 000101
【化１００】
2021511351.tif 000102
【０１９４】
ステップ１：化合物ＧＧの合成のステップ１と同様であった。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１７８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１８Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｔｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０１９５】
ステップ２−５：化合物ＦＦの合成のステップ３−６と同様であった。
【０１９６】
化合物ＪＪ：
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８０８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３２（ｄｔ，Ｊ＝９．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４３（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５５（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．６６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ）．
【０１９７】
実施例３７  化合物ＫＫの調製
【化１０１】
2021511351.tif 000103
【化１０２】
2021511351.tif 000104
【０１９８】
ステップ１−５：化合物ＧＧの合成のステップ１−５と同様であった。
【０１９９】
化合物ＫＫ：
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２８３ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３２（ｄｔ，Ｊ＝９．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４３（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５５（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．６６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ）．
【０２００】
実施例３８  化合物ＬＬの調製
【化１０３】
2021511351.tif 000105
【化１０４】
2021511351.tif 000106
【０２０１】
ステップ１：化合物ＵＵの合成のステップ１と同様であった。
【０２０２】
ステップ２：化合物ＧＧの合成のステップ１と同様であった。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００  ；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２７６ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ０．２０（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，１０Ｈ），３．２０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ）．
【０２０３】
ステップ３：化合物３の合成
ＴＢＳ−Ｃｌ（０．４１５ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を化合物２（１ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６９８ｍＬ，５．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に添加した。生成した混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を除去した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、１から１０％のＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で勾配溶離を行った。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、粘稠状化合物３（１．１００ｇ，８６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４  ；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５３２ｍｉｎ．
【０２０４】
ステップ４：化合物４の合成
Ｋ２ＣＯ３（０．４０３ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を化合物３（０．７５ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）に添加した。生成した混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０から１０％のＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で勾配溶離を行った。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、粘稠状化合物４（０．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ０．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１６Ｈ），２．３９−２．４９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０５】
ステップ５−７：化合物ＦＦの合成のステップ３−５と同様であった。
【０２０６】
ステップ８：化合物８の合成
ＴＥＡ・ＨＦ（０．０６８ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｅ）−８−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２，３，３，１２，１２−ヘキサメチル−１０−オキソ−４，１１−ジオキサ−７，９−ジアザ−３−シラトリデカ−８−エン−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル重硫酸エステル（０．１０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．０００ｍＬ）に添加した。生成した混合物を室温で１４時間撹拌した。減圧下溶媒を除去して、（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（２−（（Ｅ）−２，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル重硫酸エステル（０．０８０ｇ，９３％）を粘稠物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．０４４ｍｉｎ．
【０２０７】
ステップ９：化合物ＬＬの合成のステップ６と同様であった。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７１６ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３０（ｓ，１Ｈ），０．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４９−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ）．
【０２０８】
実施例３９  化合物ＭＭの調製
【化１０５】
2021511351.tif 000107
【０２０９】
ステップ１−４：化合物Ｉの合成のステップ６−９と同様であった。
【０２１０】
化合物ＭＭ：
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：４１７，０．７２１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），０．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．５６（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６６（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ）．
【０２１１】
実施例４０  化合物ＮＮの調製
【化１０６】
2021511351.tif 000108
【０２１２】
ステップ１−４：化合物Ｉの合成のステップ６−９と同様であった。
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：４１７，０．７２１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．５６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ）．
【０２１３】
実施例４１  化合物ＯＯの調製
【化１０７】
2021511351.tif 000109
【化１０８】
2021511351.tif 000110
【０２１４】
ステップ１−５：化合物ＦＦの合成のステップ１−５と同様であった。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７１０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３２（ｄｔ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．３８−０．４９（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．４１（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ）．
【０２１５】
実施例４２  化合物ＰＰの調製
【化１０９】
2021511351.tif 000111
【化１１０】
2021511351.tif 000112
【０２１６】
ステップ１：化合物１の合成
ヨードベンゼンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（０．４２８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）をバッチ式で（Ｅ）−７−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−ホルムアルデヒドオキシム（０．３ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びブト−３−イン−１−イル（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．１８２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に添加した。生成した混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュＣ１８フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０から６５％ＭｅＣＮの水溶液で勾配溶離を行った。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、（２−（３−（（１Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．１８０ｇ，３７．５％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３１１ｍｉｎ．
【０２１７】
ステップ２−４：化合物ＦＦの合成のステップ４−６と同様であった。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．０１７ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３０（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．６２（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ）．
【０２１８】
実施例４３  化合物ＱＱの調製
【化１１１】
2021511351.tif 000113
【化１１２】
2021511351.tif 000114
【０２１９】
ステップ１−４：化合物ＦＦの合成のステップ２−５と同様であった。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７９２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３３（ｄｔ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４４（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５７（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．６７（ｄｔ，Ｊ＝９．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．３５−３．５１（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０２２０】
実施例４４  化合物ＲＲの調製
【化１１３】
2021511351.tif 000115
【化１１４】
2021511351.tif 000116
【０２２１】
ステップ１−４：化合物ＦＦの合成のステップ２−５と同様であった。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８０６ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．５４（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ）．
【０２２２】
実施例４５  化合物ＳＳの調製
【化１１５】
2021511351.tif 000117
【化１１６】
2021511351.tif 000118
【０２２３】
ステップ１−４：化合物ＦＦの合成のステップ２−５と同様であった。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７６４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３１（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５４（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ）．
【０２２４】
実施例４６  化合物ＴＴの調製
【化１１７】
2021511351.tif 000119
【化１１８】
2021511351.tif 000120
【０２２５】
ステップ１：化合物１の合成
Ｋ２ＣＯ３（０．３４７ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を４−オキソピペリジン−１−ギ酸Ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）及びブト−３−イン−１−アミン塩酸塩（０．５３０ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）に添加した。生成した混合物を室温で４時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．１９ｇ，１５．０６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１４時間撹拌した。減圧下溶媒を除去して、４−（ブト−３−イン−１−イルアミノ）ピペリジン−１−ギ酸Ｔｅｒｔ−ブチル（０．８００ｇ，６３．２％）を得た。産物をさらに精製せずに、そのまま次のステップに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８１２ｍｉｎ．
【０２２６】
ステップ２：化合物２の合成
ＢＯＣ−酸無水物（０．７３６ｍＬ，３．１７ｍｍｏｌ）を４−（ブト−３−イン−１−イルアミノ）ピペリジン−１−ギ酸Ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４４２ｍＬ，３．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に添加した。生成した混合物を室温で６時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）で反応混合物を希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０から２０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で勾配溶離を行った。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、４−（ブト−３−イン−１−イル（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−ギ酸Ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ，５３．７％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３８３ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１８Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，５Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２２７】
ステップ３−６：化合物ＦＦの合成のステップ２−５と同様であった。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．６７２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３６（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．４１−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝７．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ）．
【０２２８】
実施例４７  化合物ＵＵの調製
【化１１９】
2021511351.tif 000121
【化１２０】
2021511351.tif 000122
【０２２９】
ステップ１：化合物１の合成
ＴＦＡ（１．９３３ｍＬ，２５．０９ｍｍｏｌ）を４−オキソピペリジン−１−ギ酸Ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，２５．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に添加した。生成した混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を除去して、ピペリジン−４−オン塩酸塩（０．８００ｇ，２３．５１％）を無色粘稠物として得た。
【０２３０】
ステップ２：化合物ＧＧの合成のステップ２と同様であった。
【０２３１】
ステップ３−４：化合物ＴＴの合成のステップ１−２と同様であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２９Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝３８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ）．
【０２３２】
ステップ５−８：化合物ＦＦの合成のステップ２−５と同様であった。
【０２３３】
化合物ＵＵ：
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．９４８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５６（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．６６（ｄｔ，Ｊ＝９．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．７２（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−３．２９（ｍ，６Ｈ），３．３６−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０２３４】
実施例４８  化合物ＶＶの調製
【化１２１】
2021511351.tif 000123
【化１２２】
2021511351.tif 000124
【０２３５】
ステップ１：化合物ＴＴの合成のステップ２と同様であった。
【０２３６】
ステップ２：
ＮａＨ（１．４６９ｇ，３６．７２ｍｍｏｌ）を３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−ギ酸Ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，１８．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に添加した。生成した混合物を室温で１時間撹拌した。３−ブロモプロプ−１−イン（２．４０２ｇ，２０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）で反応混合物をクエンチ反応させ、ＥｔＯＡｃで精製し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発させ、白色固体を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０から２０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で勾配溶離を行った。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ）アゼチジン−１−ギ酸Ｔｅｒｔ−ブチル（０．８００ｇ，１４．０４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２６５ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，８Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．１８（ｍ，６Ｈ），４．４２−４．８１（ｍ，１Ｈ）．
【０２３７】
ステップ３−６：化合物ＰＰの合成のステップ１−４と同様であった。
【０２３８】
化合物ＶＶ：
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７２９ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３１（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．６３（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．３，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ）．
【０２３９】
実施例４９  化合物ＷＷの調製
【化１２３】
2021511351.tif 000125
【化１２４】
2021511351.tif 000126
【０２４０】
ステップ１：化合物１の合成
０℃でＬＡＨ（０．８２８ｇ，２１．８１ｍｍｏｌ）をバッチ式で３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−ギ酸Ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，２１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチ反応させ、ＥｔＯＡｃで精製し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発させ、無色粘稠物を調製した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜５０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で勾配溶離を行った。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−ギ酸Ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０ｇ，８０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋＝１４６；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．０７９ｍｉｎ．
【０２４１】
ステップ２：化合物２の合成
０℃でＴＥＭＰＯ（０．２７２ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−ギ酸Ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ，１７．３９ｍｍｏｌ）及び１，３，５−トリアザン−２，４，６−トリオン（２．４６９ｇ，１９．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８０ｍＬ）に添加した。生成した混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土でろ過した。減圧下溶媒を除去して、３−（２−オキソエチル）アゼチジン−１−ギ酸Ｔｅｒｔ−ブチル（３．４０ｇ，９８％）を浅黄色粘稠物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４４（ｓ，９Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）．
【０２４２】
ステップ３：化合物３の合成
０℃でＫ２ＣＯ３（４．１６ｇ，３０．１１ｍｍｏｌ）を３−（２−オキソエチル）アゼチジン−１−ギ酸Ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ，１５．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）に添加した。生成した混合物を０℃で１０分間撹拌した。（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスフィン酸ジメチル（２．８９ｇ，１５．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）を上記混合物に滴下した。生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで精製し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過して蒸発させ、粘稠物を調製した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で勾配溶離を行った。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、３−（プロプ−２−イン−１−イル）アゼチジン−１−ギ酸Ｔｅｒｔ−ブチル（１．９００ｇ，６４．６％）を白色固体として得た。
【０２４３】
ステップ４−７：化合物ＰＰの合成のステップ１−４と同様であった。
【０２４４】
化合物ＷＷ：
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．６７０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３０（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．６３（ｄｔ，Ｊ＝９．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ）．
【０２４５】
実施例５０  化合物ＸＸの調製
【化１２５】
2021511351.tif 000127
【化１２６】
2021511351.tif 000128
【０２４６】
ステップ１：化合物１の合成
ＮａＢＨ４（０．４４２ｇ，１１．６８ｍｍｏｌ）を３−オキソアゼチジン−１−ギ酸Ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，１１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に添加した。生成した混合物を室温で６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で反応混合物を希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発させ、粗生成物を調製した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜５０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で勾配溶離を行った。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、３−ヒドロキシアゼチジン−１−ギ酸Ｔｅｒｔ−ブチル（１．７００ｇ，８４％）を、白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［２Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８７８ｍｉｎ．
【０２４７】
ステップ２−６：化合物ＶＶの合成のステップ２−６と同様であった。
【０２４８】
化合物２：
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［２Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１１８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−４．２４（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｔｔ，Ｊ＝６．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４９】
化合物ＸＸ：
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７７２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｐ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ）．
【０２５０】
実施例５１  化合物ＹＹの調製
【化１２７】
2021511351.tif 000129
【化１２８】
2021511351.tif 000130
【０２５１】
ステップ１：化合物ＧＧの合成のステップ１と同様であった。
【０２５２】
ステップ２−３：化合物ＴＴの合成のステップ１−２と同様であった。
【０２５３】
ステップ４−７：化合物ＰＰの合成のステップ１−４と同様であった。
【０２５４】
化合物ＹＹ：
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７６９ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３２（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄｑ，Ｊ＝１３．６，９．３，４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ）．
【０２５５】
実施例５２  化合物ＺＺの調製
【化１２９】
2021511351.tif 000131
【化１３０】
2021511351.tif 000132
【０２５６】
ステップ１：
ＢＨ３．ＴＨＦ（６２．７ｍＬ，６２．７２ｍｍｏｌ）を３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン−１−カルボン酸（９ｇ，４１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に滴下した。生成した混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチ反応し、ＥｔＯＡｃで精製し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発させ、粘稠物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で勾配溶離を行った。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、（３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７．１０ｇ，８４％）を粘稠物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．３９（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．２２（ｍ，０Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ）．
【０２５７】
ステップ２−７：化合物ＷＷの合成のステップ２−７と同様であった。
【０２５８】
化合物２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．３６−１．５５（ｍ，９Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝９．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，０Ｈ），４．０４−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．８５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，０Ｈ）．
【０２５９】
化合物３：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９Ｈ），１．９７（ｑｄ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０Ｈ），４．４３（ｓ，０Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ）．
【０２６０】
化合物ＺＺ：
異性体１：ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．６６５ｍｉｎ．異性体２：ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．６９２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．２３−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４９−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｄｔ，Ｊ＝９．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｐ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６１】
実施例５３  化合物ＡＡＡの調製
【化１３１】
2021511351.tif 000133
【化１３２】
2021511351.tif 000134
【０２６２】
ステップ１：
ＭｓＣｌ（６．６７ｍＬ，８５．６０ｍｍｏｌ）をブト−３−イン−１−オール（５ｇ，７１．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１９．８９ｍＬ，１４２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に滴下した。生成した混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を除去して、ブト−３−イン−１−イルメタンスルホン酸エステル（７．００ｇ，６６．２％）を白色粘稠物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ２．０９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２６３】
ステップ２：
２−アミノエタン−１−オール（２．３０９ｇ，３７．７９ｍｍｏｌ）をブト−３−イン−１−イルメタンスルホン酸エステル（２．８ｇ，１８．９０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．２７ｍＬ，３７．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に添加した。生成した混合物を６０℃で１４時間撹拌した。減圧下溶媒を除去して、無色粘稠物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９０％ＥｔＯＡｃのＭｅＯＨ溶液で溶離した。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、２−（ブト−３−イン−１−イルアミノ）エタン−１−オール（１．４００ｇ，６５．５％）を粘稠物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１４；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．３５７ｍｉｎ．
【０２６４】
ステップ３：化合物ＴＴの合成のステップ２と同様であった。
【０２６５】
ステップ４
ＤＥＡＤ（９．４６ｍＬ，５９．７８ｍｍｏｌ）をブト−３−イン−１−イル（２−ヒドロキシエチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８．５ｇ，３９．８５ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（６．４５ｇ，４３．８４ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（１５．６８ｇ，５９．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２０ｍＬ）に滴下した。生成した混合物を６０℃で１４時間撹拌した。減圧下溶媒を除去して、無色粘稠物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で勾配溶離を行った。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、ブト−３−イン−１−イル（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１０．５０ｇ，７７％）を、白色粘稠物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，９Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄｄｑ，Ｊ＝１８．８，６．８，４．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝２１．２，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝６．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｔｐ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．８，５．４，３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２６６】
ステップ５
ヒドラジン（３．７４ｇ，１１６．８２ｍｍｏｌ）をブト−３−イン−１−イル（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４ｇ，１１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に添加した。生成した混合物を室温で１４時間撹拌した。減圧下溶媒を除去して、（２−アミノエチル）（ブト−３−イン−１−イル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．１００ｇ，８５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８１２ｍｉｎ．
【０２６７】
ステップ６：化合物ＧＧの合成のステップ１と同様であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３−１．４３（ｍ，１８Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．３，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．４６（ｍ，４Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｄ，Ｊ＝３１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６８】
ステップ７−１０：化合物ＰＰの合成のステップ１−４と同様であった。
【０２６９】
化合物ＡＡＡ：
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４；ＡＣＩＤ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８９８ｍｉｎ．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３４（ｄｔ，Ｊ＝９．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．５８（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．６８（ｄｔ，Ｊ＝９．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）．
【０２７０】
実施例５４  化合物ＢＢＢの合成
【化１３３】
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【化１３４】
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【０２７１】
ステップ１：化合物２の合成
５０−ｍＬ密封管に化合物１（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ，１．００当量）及びエチニルトリメチルシラン（１５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．５当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝５：１（２０ｍＬ）溶液を加え、０℃で撹拌し、ＰＩＦＡ（６４５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．５当量）を２バッチで加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、所望の産物（１６０ｍｇ，４０．５％）を、無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３９８，１．１１５ｍｉｎ．
【０２７２】
ステップ２：化合物３の合成
５０−ｍＬ密封管に化合物２（１６０ｍｇ，１ｍｍｏｌ，１．００当量）及びＣｓＦ（１８１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，３当量）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過してろ液を濃縮させた。粗生成物をＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製し、所望の産物（１００ｍｇ，７６．９％）を、無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３２６，０．９５４ｍｉｎ．
【０２７３】
ステップ３：化合物４の合成
５０−ｍＬ丸底フラスコに化合物３（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を加え、次にＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ，触媒）を加えた。生成した溶液をＨ２（１Ａｔｍ）下、室温で１２０分間撹拌した。固体をろ過除去した。生成した混合物を真空濃縮させた。１００ｍｇ（粗）の化合物４を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２３６，０．８５５ｍｉｎ．
【０２７４】
ステップ４：化合物ＢＢＢの合成
５０−ｍＬ密封管に化合物４（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を加え、次にＳＯ３．Ｐｙ（２７０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，４．００当量）を加えた。生成した溶液を室温で２０時間撹拌した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ａ相：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ相：ＡＣＮ）により直接精製し、反応させてアンモニウム塩（１０．９ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３１６，０．９５ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４２−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｄｔ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７５】
実施例５５  化合物ＣＣＣの調製
【化１３５】
2021511351.tif 000137
【化１３６】
2021511351.tif 000138
【０２７６】
ステップ１：化合物１の合成
５００−ｍＬ丸底フラスコにＬ−セリン（５ｇ，４７．５８ｍｍｏｌ，１．００当量）のジオキサン溶液（２００ｍＬ）を加え、次にＮａＯＨ（４ｇ，１００．０１ｍｍｏｌ，２．１０当量）の水溶液（１００ｍＬ）を加えた。その後、得た溶液を室温で５分間撹拌した。次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２ｇ，５４．９８ｍｍｏｌ，１．１４当量）を加えた。得た溶液を室温で１６時間撹拌し続けた。ＥＡで得た混合物（２ｘ２００ｍＬ）を精製した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で水層のｐＨを約１に調整した。得た溶液を酢酸エチルで精製し（３ｘ２００ｍＬ）、有機層を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させた。１０．２ｇ（粗）の２（Ｓ）−２−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋Ｎａ）：２２８，０．７７９ｍｉｎ．
【０２７７】
ステップ２：化合物２の合成
５００−ｍＬ丸底フラスコに２（Ｓ）−２−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸（１０．２ｇ，４９．７１ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）、ＴＥＡ（１０ｇ，９８．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡＰ（６ｇ、４９．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＢＳ−Ｃｌ（１０．５ｇ，６９．６６ｍｍｏｌ，１．４０当量）を加えた。得た溶液を室温で１６時間撹拌した。完全に反応させた後、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを１に調整した。得た溶液を酢酸エチルで精製し（２ｘ３００ｍＬ）、有機層を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させた。１６．３ｇ（粗）の２（Ｓ）−２−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピオン酸を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋Ｎａ）：３２０，０．５５３ｍｉｎ．
【０２７８】
ステップ３：化合物３の合成
２００−ｍＬ丸底フラスコに２（Ｓ）−２−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピオン酸（１６．３ｇ，５１．０２ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）を加え、室温でＣＤＩ（１２．４ｇ，７６．５４ｍｍｏｌ，１．５０当量）をバッチ式で加えた。得た溶液を室温で１２０分間撹拌し、次にヒドラジン（１１ｇ，２２０．００ｍｍｏｌ，１０．００当量）を加えた。得た溶液を室温で６０分間撹拌し続けた。得た混合物を真空濃縮させた。フラッシュ分取ＨＰＬＣにより以下の条件で粗物質を精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；流動相、３０分間内でＡＣＮからＡＣＮ＝５０％に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。１１ｇ（６５％）のＮ−［（１Ｓ）−２−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−（ヒドラジノカルボニル）エチル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：３３４，１．１６８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．８４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），３．５０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）
【０２７９】
ステップ４：化合物４の合成
２００−ｍＬ丸底フラスコに化合物３（３．５ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ，１．００当量），（１Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−カルボン酸（４．７ｇ，１５．５５ｍｍｏｌ，１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（４．５ｇ，３４．８８ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＨＡＴＵ（８．７４ｇ、２３．００ｍｍｏｌ、４．００当量）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を加えた。得た溶液を室温で２時間撹拌した。固体をろ過除去した。シリカゲルカラムにより酢酸エチル／石油エーテル（１／５〜１／１）を用いて残留物を精製した。７ｇ（１００％、純度９５．６％）の化合物４を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：６１８，１．４０４ｍｉｎ．
【０２８０】
ステップ５：化合物５の合成
２００−ｍＬ丸底フラスコに化合物４（７ｇ，１１．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）を加え、次にＤＩＥＡ（５．６７ｇ，４３．９５ｍｍｏｌ、３．５０当量）、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１０．４２ｇ，４３．９７ｍｍｏｌ、３．５０当量）を加えた。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。シリカゲルカラムにより酢酸エチル／石油エーテル（１／５〜１／１）を用いて残留物を精製し、６ｇ（８８％）の化合物５を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：６００，１．４８７ｍｉｎ．
【０２８１】
ステップ６：化合物６の合成
１００−ｍＬ丸底フラスコに化合物５（６ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）を加え、次にＴＦＡ（１０ｍＬ，１０．００当量）を加えた。得た溶液を０℃、室温で１２０分間撹拌した。得た混合物を真空濃縮させた。６ｇの化合物６を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５００，１．５３８ｍｉｎ．
【０２８２】
ステップ７：化合物７の合成
１００−ｍＬ丸底フラスコに化合物６（６ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）を加え、次に３ＨＦＥｔ３Ｎ（１５ｍＬ、１０．００当量）を加えた。得た溶液を室温で２時間撹拌した。粗製品をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；流動相、３０分間内でＡＣＮからＡＣＮ＝５０％に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６ｇ（粗）の化合物７を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：３８６，０．８７８ｍｉｎ．
【０２８３】
ステップ８：化合物８の合成
１００−ｍＬ密封管に化合物７のＡＣＮ溶液（１００ｍＬ）、ＴＥＡ（６．３ｇ，４２．３２ｍｍｏｌ，４．００当量）、（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタンジイルイリデンジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメート（５．２８ｇ，１７ｍｍｏｌ，１．１０当量）を加えた。得た溶液を４０℃で１６時間撹拌した。シリカゲルカラムにより酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：１）を用いて残留物を精製した。４．６ｇ（３つのステップ７３％）の化合物８を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：６２８，１．３５９ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．３０（ｐ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．４８（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｄｄｔ，Ｊ＝４４．０，９．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．９４−５．１３（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．５５（ｍ，５Ｈ）
【０２８４】
ステップ９：化合物９の合成
窒素ガスで保護した５００−ｍＬ三口丸底フラスコに化合物８（４．６ｇ，７．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ，１１ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）、ＤＩＡＤ（２．５ｇ，１１ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加えた。得た溶液を室温で５時間撹拌した。得た溶液を真空濃縮させた。フラッシュ分取ＨＰＬＣにより以下の条件で粗生成物を精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；流動相、５０分間内でＡＣＮ＝０％からＡＣＮ＝５０％に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。３．９ｇ（７４％）の化合物９を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：６１０，１．１１９ｍｉｎ．
【０２８５】
ステップ１０：化合物１０の合成
１０００−ｍＬ丸底フラスコに化合物９（３．５ｇ，５．７４ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）を加え、次にＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加えた。生成した溶液をＨ２（１ａｔｍ）下、室温で５時間撹拌した。固体をろ過除去した。生成した混合物を真空濃縮させた。２．５ｇの化合物１０粗生成物を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５２０，０．９６４ｍｉｎ．
【０２８６】
ステップ１１：化合物１１の合成
２５０−ｍＬ密封管に化合物１０（２．５ｇ，４．８ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）を加え、次にＳＯ３・Ｐｙ（３．０３ｇ，１９．２ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。生成した溶液を室温で２０時間撹拌した。生成した混合物を真空濃縮させた。その後、１０ｍＬのＮａＨ２ＰＯ４を加えることで反応をクエンチ反応させた。反応混合物にＮＢｕ４ＨＳＯ４（１００ｍｇ）を加えた。生成した溶液を酢酸エチルで精製し（２ｘ２０ｍＬ）、有機層を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させた。フラッシュ分取ＨＰＬＣにより以下の条件で残留物を精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；流動相、４０分間内でＡＣＮ＝０％からＡＣＮ＝５０％に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２．０ｇ（６９．４％）化合物１１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：６００，１．０１４ｍｉｎ．
【０２８７】
ステップ１２：化合物ＣＣＣの合成
フラッシュクロマトグラフィーで精製する時に、化合物１１が不安定であり、流動相にてＢｏｃ保護基を脱離しやすい。濃縮するときに１つのＢｏｃが脱離した産物を得た。１つのＢｏｃが脱離した産物を温水（ｐＨ＝６−７）にて撹拌し、２つのＢｏｃ保護基が脱離した産物ＣＣＣを得た。分取ＨＰＬＣにより以下の条件で産物を精製した：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；流動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、流動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１３分間内で４％Ｂから４％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ：１１．２７、１２．２３ｍｉｎ；４３．４ｍｇの化合物ＣＣＣを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４００，０．６５０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）０．３４−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８８】
実施例５６  化合物ＤＤＤの調製
【化１３７】
2021511351.tif 000139
【化１３８】
2021511351.tif 000140
【０２８９】
ステップ１：化合物１の合成
５００−ｍＬ丸底フラスコにＤ−セリン（５ｇ，４７．５８ｍｍｏｌ，１．００当量）のジオキサン溶液（２００ｍＬ）を加え、次にＮａＯＨ（４ｇ，１００．０１ｍｍｏｌ，２．１０当量）の水溶液（１００ｍＬ）を加えた。その後、得た溶液を室温で５分間撹拌した。次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２ｇ，５４．９８ｍｍｏｌ，１．１４当量）を加えた。得た溶液を室温で１６時間撹拌し続けた。ＥＡで得た混合物（２ｘ２００ｍＬ）を精製した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で水層のｐＨを約１に調整した。得た溶液を酢酸エチルで精製し（３ｘ２００ｍＬ）、有機層を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させた。１０．２ｇ（粗）の２（Ｓ）−２−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋Ｎａ）：２２８，０．７８７ｍｉｎ．
【０２９０】
ステップ２：化合物２の合成
５００−ｍＬ丸底フラスコに化合物１（１０．２ｇ，４９．７１ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）、ＴＥＡ（１０ｇ，９８．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡＰ（６ｇ、４９．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＢＳ−Ｃｌ（１０．５ｇ，６９．６６ｍｍｏｌ，１．４０当量）を加えた。得た溶液を室温で１６時間撹拌した。完全に反応させた後、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを１に調整した。得た溶液を酢酸エチルで精製し（２ｘ３００ｍＬ）、有機層を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させた。１４．８ｇ（９３％）の２（Ｒ）−２−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピオン酸を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋Ｎａ）：３２０，０．７３０ｍｉｎ．
【０２９１】
ステップ３：化合物３の合成
２００−ｍＬ丸底フラスコに２（Ｒ）−２−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピオン酸（１４．８ｇ，４６．３ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）及びＣＤＩ（１０ｇ，３１２．０６ｍｍｏｌ，６．００当量）を加えた。得た溶液を室温で１２０分間撹拌し、次にヒドラジン（１１ｇ，２２０．００ｍｍｏｌ，１０．００当量）を加えた。得た溶液を室温で６０分間撹拌し続けた。得た混合物を真空濃縮させた。フラッシュ分取ＨＰＬＣにより以下の条件で粗物質を精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；流動相、３０分間内でＡＣＮからＡＣＮ＝５０％に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。１０ｇ（６４．７％）の（Ｒ）−（３−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ヒドラジノカルボニル）−１−オキソプロパン−２−イル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：３３４，１．１６５ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．８４（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝３５．５，１０．０，６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）．
【０２９２】
ステップ４：化合物４の合成
２００−ｍＬ丸底フラスコに化合物３（３．５ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ，１．００当量），（１Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−カルボン酸（４．７ｇ，１５．５５ｍｍｏｌ，１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（４．５ｇ，３４．８８ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＨＡＴＵ（８．７４ｇ、２３．００ｍｍｏｌ、４．００当量）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を加えた。得た溶液を室温で２時間撹拌した。固体をろ過除去した。シリカゲルカラムにより酢酸エチル／石油エーテル（１／５〜１／１）を用いて残留物を精製した。７．８ｇ（粗）の化合物４を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋）：６１８，１．４０２ｍｉｎ．
【０２９３】
ステップ５：化合物５の合成
２００−ｍＬ丸底フラスコに化合物４（７．８ｇ，１２．６ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）を加え、次にＤＩＥＡ（５．６７ｇ，４３．９５ｍｍｏｌ、３．５０当量）、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１０．４２ｇ，４３．９７ｍｍｏｌ、３．５０当量）を加えた。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。シリカゲルカラムにより酢酸エチル／石油エーテル（１／５〜１／１）を用いて残留物を精製し、６ｇ（２つのステップ８８％）の化合物５を、白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋Ｎａ）：６２２，１．４７７ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）−０．１６（ｓ，６Ｈ），０．０６−０．２６（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｄｄｔ，Ｊ＝３６．１，９．３，５．７Ｈｚ，２Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，８Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．７０−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．９４（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．３，６．１，２．４Ｈｚ，５Ｈ）．
【０２９４】
ステップ６：化合物６の合成
１００−ｍＬ丸底フラスコに化合物５（６ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）を加え、次にＴＦＡ（１０ｍＬ，１０．００当量）を加えた。得た溶液を０℃、室温で１２０分間撹拌した。得た混合物を真空濃縮させた。６ｇの化合物６粗生成物を得て、精製せずに次のステップにそのまま用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋Ｎａ）：５００，１．５４６ｍｉｎ．
【０２９５】
ステップ７：化合物７の合成
１００−ｍＬ丸底フラスコに化合物６（６ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）を加え、次に３ＨＦＥｔ３Ｎ（１５ｍＬ、１０．００当量）を加えた。得た溶液を室温で２時間撹拌した。粗製品をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；流動相、４０分間内でＡＣＮからＡＣＮ＝５０％に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。３．８ｇの化合物７を、白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋Ｎａ）：３８６，０．８７８ｍｉｎ．
【０２９６】
ステップ８：化合物８の合成
１００−ｍＬ丸底フラスコに化合物７（３．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡＣＮ溶液（１００ｍＬ）、ＴＥＡ（６．３ｇ，４２．３２ｍｍｏｌ，４．３０当量）、（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタンジイルイリデンジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメート（５．２８ｇ，１７ｍｍｏｌ，１．７０当量）を加えた。得た溶液を４０℃で１６時間撹拌した。シリカゲルカラムにより酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：１）を用いて残留物を精製した。４．６ｇ（７５．４％）の化合物８を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋Ｎａ）：６２８，１．３５６ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．３０（ｄｑ，Ｊ＝１０．０，５．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），０．４８（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），０．４８−０．８５（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９Ｈ），１．５８（ｓ，１８Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），２．４７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．９４−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）
【０２９７】
ステップ９：化合物９の合成
窒素ガスで保護した５００−ｍＬ三口丸底フラスコに化合物８（４．６ｇ，７．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ，１１ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）、ＤＩＡＤ（２．５ｇ，１１ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加えた。得た溶液を室温で５時間撹拌した。得た溶液を真空濃縮させた。フラッシュ分取ＨＰＬＣにより以下の条件で粗生成物を精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；流動相、３０分間内でＡＣＮ＝０％からＡＣＮ＝６０％に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。３．９ｇ（８７．６％）の化合物９を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋Ｎａ）：６１０，１．１２０ｍｉｎ．
【０２９８】
ステップ１０：化合物１０の合成
１０００−ｍＬ丸底フラスコに化合物９（３．５ｇ，５．７４ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）を加え、次にＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。生成した溶液をＨ２（１ａｔｍ）下、室温で５時間撹拌した。固体をろ過除去した。生成した混合物を真空濃縮させた。２．５ｇの化合物１０粗生成物を、黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋Ｎａ）：５２０，０．９６７ｍｉｎ．
【０２９９】
ステップ１１：化合物１１の合成
２５０−ｍＬ密封管に化合物１０（２．５ｇ，４．８ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）を加え、次にＳＯ３．Ｐｙ（３．０３ｇ，１９．２ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。生成した溶液を室温で２０時間撹拌した。生成した混合物を真空濃縮させた。その後、１０ｍＬのＮａＨ２ＰＯ４を加えることで反応をクエンチ反応させた。反応混合物にＮＢｕ４ＨＳＯ４（１００ｍｇ）を加えた。生成した溶液を酢酸エチルで精製し（２ｘ２０ｍＬ）、有機層を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させた。フラッシュ分取ＨＰＬＣにより以下の条件で残留物を精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；流動相、３０分間内でＡＣＮ＝０％からＡＣＮ＝８０％に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２．０ｇ（６９．４％）化合物１１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ＋Ｎａ）：６００，１．０１２ｍｉｎ．
【０３００】
ステップ１２：化合物ＤＤＤの合成
フラッシュクロマトグラフィーで精製する時に、化合物１１が不安定であり、流動相にてＢｏｃ保護基を脱離しやすい。濃縮するときに１つのＢｏｃが脱離した産物を得た。１つのＢｏｃが脱離した産物を温水（ｐＨ＝６−７）にて撹拌し、２つのＢｏｃ保護基が脱離した産物ＤＤＤを得た。分取ＨＰＬＣにより以下の条件で産物を精製した：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；流動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、流動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１３分間内で４％Ｂから４％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ：１１．２７、１２．２３ｍｉｎ；１０５ｍｇの化合物ＤＤＤを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４００，０．６５０ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：４．３６０，純度：９７％．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．３４−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３０１】
実施例５７  化合物ＥＥＥの調製
【化１３９】
2021511351.tif 000141
【０３０２】
ステップ１：化合物１の合成
ｔ−ブトキシカルボニルグリシンメチルエステル（９ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール溶液（５０ｍＬ）にＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を蒸発除去した。粗生成物をさらに精製せずに、次のステップに用いた。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２１２，酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．５０９ｍｉｎ．
【０３０３】
ステップ２：化合物２の合成
０℃で、１００ｍＬ丸底フラスコに（１Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−カルボン酸（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．５ｇ粗生成物、１３．２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＡＴＵ（５．０３ｇ、１３ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）を容れた。ＤＩＰＥＡ（２．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。生成した溶液を０℃で２時間撹拌した。固体をろ過除去した。ろ液を濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％勾配溶離ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、粗製品（３．３ｇ、１００％）を、浅黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１３１ｍｉｎ．
【０３０４】
ステップ３：化合物３の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに化合物２（３．３ｇ、７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２．６９ｇ、２１ｍｍｏｌ、３当量）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）を入れた。Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（５ｇ、２１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。生成した溶液を室温で２０時間撹拌した。生成した混合物を減圧下濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー（０−６０％勾配溶離ＥＡ／ＰＥ）により精製し、製品化合物３（３．５ｇ、粗）を浅黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１８１ｍｉｎ．
【０３０５】
ステップ４：化合物４の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコに化合物３（３．３ｇ、７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を加えた。Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を加えた。生成した溶液をＨ２下（１ａｔｍ）、室温で２時間撹拌した。固体をろ過除去した。ろ液を減圧濃縮させて、２．８ｇの粗製品を、白色固体として生成し、そのまま次のステップに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３８８；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７３６ｍｉｎ．
【０３０６】
ステップ５：化合物５の調製
２５ｍＬ丸底フラスコに化合物４（２１９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を加えた。０℃でトリエチルアミン（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２−ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。生成した溶液を０℃で一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％勾配溶離ＥＡ／ＰＥ）により精製し、産物化合物５（７０ｍｇ、２４．３％）を浅黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２００ｍｉｎ．
【０３０７】
ステップ６：化合物ＥＥＥの合成
２５ｍＬ丸底フラスコに化合物５（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を入れた。０℃でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。生成した溶液を０℃で２時間撹拌した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ分取型Ｃ１８ＯＢＤカラム，５μｓｉｌｉｃａ，直径１９ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）により精製し、水（含０．０１％ＦＡ）及びアセトニトリルの低極性混合物を溶離剤とした。所望の化合物を含む画分を乾固するまで蒸発させ、２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）酢酸（１１．９ｍｇ，２５．３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．４１８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．６５（ｓ，１Ｈ），０．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３０８】
実施例５８  化合物ＦＦＦの調製
【化１４０】
2021511351.tif 000142
【０３０９】
実施例６０のステップ１−５のように化合物５を調製した。
【０３１０】
ステップ６：化合物６の調製
１０ｍＬ丸底フラスコに化合物５（１２８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）を入れた。℃でトリエチルアミン（５３．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２−ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２０４．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。生成した溶液を６０℃で一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％勾配溶離ＥＡ／ＰＥ）により精製し、産物化合物６（５０ｍｇ、２９．７％）を帯白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１２２ｍｉｎ．
【０３１１】
ステップ７：化合物ＦＦＦの合成
０℃で１０ｍＬ丸底フラスコに化合物６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＦＡ（８ｍＬ／４ｍＬ）溶液を入れた。生成した溶液を０℃で２時間撹拌した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ分取型Ｃ１８ＯＢＤカラム，５μｓｉｌｉｃａ，直径１９ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）により精製し、水（含０．０１％ＦＡ）及びアセトニトリルの低極性混合物を溶離剤とした。所望の化合物を含む画分を乾固するまで蒸発させ、２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）酢酸（４．２ｍｇ，１２．４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．５４９ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．４１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４２−０．２２（ｍ，１Ｈ）．
【０３１２】
実施例５９  化合物ＧＧＧの調製
【化１４１】
2021511351.tif 000143
【０３１３】
ステップ１：化合物１の調製
１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１（４５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を入れた。Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。生成した溶液をＨ２下（１ａｔｍ）、室温で２時間撹拌した。固体をろ過除去した。ろ液を減圧濃縮させて、２．８ｇの粗製品を、白色固体として生成し、そのまま次のステップに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３８８；ＴＦＡ，ＨＰＬＣｔＲ＝０．７３６ｍｉｎ．
【０３１４】
ステップ２：化合物２の調製
１０ｍＬ丸底フラスコに化合物１（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を入れた。室温で炭酸カリウム（１５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２当量）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。生成した溶液を室温で４時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％勾配溶離ＥＡ／ＰＥ）により精製し、製品化合物２（７４ｍｇ、２６．３％）を帯白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ＝１．２７３ｍｉｎ
【０３１５】
ステップ３：化合物ＧＧＧの合成
１０ｍＬ丸底フラスコに化合物２（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を入れた。０℃でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。生成した溶液を０℃で２時間撹拌した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ分取型Ｃ１８ＯＢＤカラム，５μｓｉｌｉｃａ，直径１９ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）により精製し、水（含０．０１％ＦＡ）及びアセトニトリルの低極性混合物を溶離剤とした。所望の化合物を含む画分を乾固するまで蒸発させ、２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸（６．４ｍｇ，１２．４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．６６０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８４−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．３１（ｍ，３Ｈ）．
【０３１６】
実施例６０  化合物ＨＨＨの調製
【化１４２】
2021511351.tif 000144
【０３１７】
ステップ１：化合物１の合成
０℃でＬｉＢＨ４／ＴＨＦ（１．１３ｇ、５１ｍｍｏｌ、４当量）を（１Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−カルボンベンジル（５ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を０℃で４−５時間撹拌した。０℃で飽和ＮａＨ２ＰＯ４（５０ｍＬ）を加えることとで反応混合物を慎重にクエンチ反応させた。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで３回精製した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００  ：０〜１００  ：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、所望の製品化合物１（２．６ｇ、７１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７８９ｍｉｎ．
【０３１８】
ステップ２：化合物２の合成
０℃でＴＥＭＰＯ（１４．０８ｍｇ，９ｍｍｏｌ，０．０１当量）を化合物１（２．６ｇ、９ｍｍｏｌ、１当量）及び１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアザン（２．０８ｇ、９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にバッチ式で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、珪藻土でろ過した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を濃縮させ、化合物２を得て、さらに精製せずにそのまま次のステップに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．９３１ｍｉｎ．
【０３１９】
ステップ３：化合物３の合成
粗生成物化合物２（２．６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．１６当量）及びピリジン（２．７６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、４当量）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮させ、残留物をＤＣＭで希釈し、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００：０〜１００：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、所望の製品化合物３（１．４８ｇ、５４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８７３ｍｉｎ．
【０３２０】
ステップ４：化合物４の合成
フェニル−Ｉ３−ヨウ化メチルジイル−ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（３．６ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を化合物３（１．４８ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１当量）及びプロプ−２−イン−１−イルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．８６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の溶液にバッチ式で加えた。生成した混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０〜６５％アセトニトリル水溶液で勾配溶離を行った。純粋な画分を乾固するまで蒸発させ、化合物４（２５０ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２８８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４８−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．７２（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．９，９．９，５．３Ｈｚ，２Ｈ），０．１７−０．０３（ｍ，１Ｈ）．
【０３２１】
ステップ５：化合物５の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに化合物４（１２８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を入れた。Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。生成した溶液をＨ２下（１ａｔｍ）、室温で２時間撹拌した。固体をろ過除去した。ろ液を減圧濃縮させて、１２８ｍｇ粗製品化合物５を白色固体として得て、そのまま次のステップに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８２２ｍｉｎ．
【０３２２】
ステップ６：化合物６の合成
１０ｍＬ丸底フラスコに化合物５（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を入れた。０℃で炭酸カリウム（１１３．６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２当量）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸ｔ−ブチル（９４．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。生成した溶液を６０℃で一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％勾配溶離ＥＡ／ＰＥ）により精製し、製品化合物６（５０ｍｇ、２３．６９％）を帯白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３２５ｍｉｎ．
【０３２３】
ステップ７：化合物ＨＨＨの合成
０℃で１０ｍＬ丸底フラスコに化合物６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＦＡ（８ｍＬ／４ｍＬ）溶液を入れた。生成した溶液を０℃で２時間撹拌した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣにより（ＸＢｒｉｄｇｅ分取型Ｃ１８ＯＢＤカラム，５μｓｉｌｉｃａ，直径１９ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）により精製し、水（０．０１％ＦＡ含有）及びアセトニトリルの低極性混合物を溶離剤とした。所望の化合物を含む画分を乾固するまで蒸発させ、２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸（１．５ｍｇ，４．３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８６８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２３−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．６２（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２１（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．７０−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３９（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０３２４】
実施例６１  化合物ＩＩＩの合成
【化１４３】
2021511351.tif 000145
【０３２５】
ステップ１：化合物１の合成
５００ｍＬ丸底フラスコに（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸（３ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（６０ｍＬ）溶液を加え、氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ、２．１０当量）の水溶液（６０ｍＬ）を加えた。得た溶液を０℃で５分間撹拌した。次に０℃で二炭酸ジｔ−ブチル（（Ｂｏｃ）２Ｏ）（７．１ｇ、３２．５７ｍｍｏｌ、１．１４当量）のジオキサン溶液（２０ｍＬ）を滴下した。得た溶液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で得た混合物を洗浄した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で水相をＰＨ〜２に調整した。酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で得た溶液を精製した。有機層を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させ、５．２ｇ（Ｒ）−３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸粗生成物を無色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２２８；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７０１ｍｉｎ．
【０３２６】
ステップ２：化合物２の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコに（Ｒ）−３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸（５．２ｇ、２５．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ）（５．３２ｇ、３５．５ｍｏｌ，１．４０当量）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（５．１２ｇ、５０．７２ｍｏｌ、２当量）を滴下した。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で得た溶液のｐＨを約２に調整した。酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で得た溶液を精製した。有機層を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させ、９ｇ（Ｒ）−３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸粗生成物を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．０１ｍｉｎ．
【０３２７】
ステップ３：化合物３の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコに（Ｒ）−３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸（９ｇ、２８．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）を加えた。０℃でＮ’，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（７ｇ、４２．３２ｍｍｏｌ、１．５０当量）をバッチ式で加えた。得た溶液を室温で１２０分間撹拌した。次に室温でヒドラジン水和物（ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ）（９８％）（７ｇ、１４０ｍｍｏｌ、５当量）を滴下した。得た溶液を室温で６０分間撹拌し続けた。有機層を分離して真空濃縮させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／５−１／１）により粗生成物を精製し、３．７ｇ（３８．９％、３ステップ）の（Ｒ）−（２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドラジノ−３−オキソプロピル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを、白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．０９３ｍｉｎ．
【０３２８】
ステップ４：化合物４の合成
０℃で１００ｍＬ丸底フラスコに（１Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−カルボン酸（３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）−（２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドラジノ−３−オキソプロピル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３．７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＵＴ）（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を加えた。０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３．２２ｇ、２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。得た溶液を０℃で２時間撹拌した。固体をろ過除去して、ろ液を濃縮させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／５−１／１）により粗生成物を精製し、４．５ｇ粗生成物４を、黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３５１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．８，８．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），０．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５４（ｔｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），２．２６−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４９（ｍ，５Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８６．２Ｈｚ，２Ｈ）． 
【０３２９】
ステップ５：化合物５の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに中間産物４（４．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（３．８ｇ、２９ｍｍｏｌ、４．００当量）の塩化メチレン溶液（４０ｍＬ）を加えた。室温でＢｕｒｇｅｓｓ試薬（６．９ｇ、２９ｍｍｏｌ、４．００当量）をバッチ式で加えた。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮させて、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／５−１／１）により残留物を精製し、４．３ｇ（７３％、２ステップ）産物５を、白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６２２；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４００ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．０６（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．３１（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４３−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｄｔ，Ｊ＝９．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，８Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−５．１５（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．５７（ｍ，５Ｈ）．
【０３３０】
ステップ６：化合物６の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコに中間産物５（４ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を加え、次にＰｄ／Ｃ（１ｇ）を加えた。得た溶液を室温、Ｈ２（１ａｔｍ）で２時間撹拌した。反応終了後、固体をろ過除去した。得たろ液を真空濃縮させて、４ｇの粗生成物６を、白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５３２；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２３８ｍｉｎ．
【０３３１】
ステップ７：化合物７の合成
室温で５０ｍＬ丸底フラスコに中間産物６（４ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、次にＳＯ３・Ｐｙ（５．３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、５．００当量）をバッチ式で加えた。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。得た混合物を真空濃縮させた。粗生成物に４０ｍＬの硫酸二水素ナトリウム飽和溶液を加えた。次に３ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを加えた。次に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で溶液を精製した。有機層を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させ、５ｇの粗生成物７を、浅黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ−Ｈ］＋＝５８８；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．３１１ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．３７（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），０．４９（ｄｔ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），０．７１−０．８９（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．６３（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９５−５．１５（ｍ，１Ｈ）．
【０３３２】
ステップ８：化合物８の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに中間産物７（５ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を加えた。室温で３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ）を滴下した。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮させて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、（条件：Ｃ−１８カラム；流動相、アセトニトリル３０分間内で０％から１００％まで増加；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ）、３ｇ粗生成物８を、黄色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ−Ｈ］＋＝４７４；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２６１ｍｉｎ．
【０３３３】
ステップ９：化合物ＩＩＩの合成
５００ｍＬ丸底フラスコに中間産物８（３ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を加え、０℃でそれにトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ、１０．００当量）を滴下した。得た溶液を０℃で１２０分間撹拌した。得た混合物を０℃で真空濃縮させた。エチルエーテルを加えて産物を固体として懸濁させた。遠心沈殿により産物を収集した。粗製産物を分取型高速液体クロマトグラフィーにより精製し（条件：流動相Ａ：水（無緩衝液）、流動相Ｂ：アセトニトリル；流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分間内で０％Ｂ〜１５％Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；ｔＲ＝３．４ｍｉｎ）、（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸（７９８．３ｍｇ、４ステップ２９．７％）を、白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．６８３ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．３８（ｐ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４２−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．７４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｑｄ，Ｊ＝８．３，７．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．６６（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．３７（ｍ，１Ｈ）．
【０３３４】
実施例６２  化合物ＪＪＪの合成
【化１４４】
2021511351.tif 000146
【０３３５】
ステップ１：化合物１の合成
５Ｌ丸底フラスコに（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸（９５ｇ、９０４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１．９Ｌ）溶液を加え、次に氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム溶液（７６ｇ、１．９ｍｏｌ、２．１０当量）の水溶液（１．９Ｌ）を加えた。得た溶液を０℃で５分間撹拌した。次に０℃で（Ｂｏｃ）２Ｏ（２２５ｇ、１．０３ｍｏｌ、１．１４当量）を滴下した。得た溶液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（２×２Ｌ）で得た混合物を洗浄した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で水相のｐＨを２に調整した。酢酸エチル（２×３Ｌ）で得た溶液を精製した。有機層を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させ、１９５ｇ（Ｓ）−３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸粗生成物を、無色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２２８；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．６９２ｍｉｎ．
【０３３６】
ステップ２：化合物２の合成
５Ｌ丸底フラスコに（Ｓ）−３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸（１９０ｇ、０．９２６ｍｏｌ、１．００当量）及びＴＢＳＣｌ（１９０ｇ、１．２９ｍｏｌ、１．４０当量）のテトラヒドロフラン（３Ｌ）溶液を加えた。トリエチルアミン（１８７ｇ、１．８５ｍｏｌ、２当量）を滴下した。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で得た溶液をｐＨ〜２に調整した。次に酢酸エチル（２×３Ｌ）で得た溶液を精製した。有機層を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させ、３００ｇ（Ｓ）−３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸粗生成物を、白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３４２；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．０８０ｍｉｎ．
【０３３７】
ステップ３：化合物３の合成
５Ｌ丸底フラスコに（Ｓ）−３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸（３００ｇ、９４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（３Ｌ）溶液を加え、次に０℃でＣＤＩ（２２８ｇ、１．４１ｍｏｌ、１．５０当量）をバッチ式で加えた。得た溶液を室温で１２０分間撹拌し、次に室温でＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（９８％）（２３５ｇ、４．７ｍｏｌ、５当量）を滴下した。得た溶液を室温で６０分間撹拌し続けた。有機層を分離して、真空濃縮させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／５−１／１）により粗生成物を精製し、３５ｇ（１１．６％）の（Ｓ）−（２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドラジノ−３−オキソプロピル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを、白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．０４６ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．０１（ｄ，Ｊ＝３５．０Ｈｚ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），２．９２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１４（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．
【０３３８】
ステップ４：化合物４の合成
１Ｌ丸底フラスコに（１Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−カルボン酸（２８．５ｇ、９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−（２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドラジノ−３−オキソプロピル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３５ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＨＡＴＵ（５３．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を加えた。０℃でＤＩＰＥＡ（３０ｇ、２３５ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。得た溶液を０℃で２時間撹拌し、固体をろ過除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／５−１／１）により粗生成物を精製し、６０ｇの粗生成物４を、黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３２０ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．０４−０．１１（ｍ，１Ｈ），０．１７（ｄ，６Ｈ），０．３４−０．６３（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，１０Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−５．１０（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝５５．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３３９】
ステップ５：化合物５の合成
１Ｌ丸底フラスコに産物４（６０ｇ、９７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（５２ｇ、３８８ｍｍｏｌ、４．００当量）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液を加えた。Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（９５ｇ、３８８ｍｍｏｌ、４．００当量）をバッチ式で加えた。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮させて、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／５−１／１）により残留物を精製し、４５ｇ（７９％、２ステップ）産物５を、黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４００ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．０６（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５８−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，８Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝１８．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ），７．２７−７．５５（ｍ，５Ｈ）．
【０３４０】
ステップ６：化合物６の合成
１Ｌ丸底フラスコに中間産物５（４５ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を加え、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、２２．２％／ｍ％）を加えた。得た溶液を室温、Ｈ２（１ａｔｍ）で２時間撹拌した。反応終了後、固体をろ過除去した。得たろ液を真空濃縮させて、４０ｇの粗生成物６を、白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２０１ｍｉｎ．
【０３４１】
ステップ７：化合物７の合成
５００ｍＬ丸底フラスコに中間産物６（４５ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を加え、次にＳＯ３・Ｐｙ（６０ｇ、３７５ｍｍｏｌ、５．００当量）をバッチ式で加えた。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。得た混合物を真空濃縮させた。粗生成物を４００ｍＬ  ＮａＨ２ＰＯ４飽和溶液に溶解し、次に３０ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを加えた。酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で得た溶液を精製した。有機層を併せて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空濃縮させ、６０ｇの粗生成物７を、浅黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．７０２ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．０６（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．２８−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，８Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，７．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０３４２】
ステップ８：化合物８の合成
５００ｍＬ丸底フラスコに中間産物７（６０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を入れて、次に３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ（８０ｍＬ、１０．００当量）を滴下した。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、（条件：Ｃ１８カラム；流動相、アセトニトリル３０分間内で０％から１００％まで増加；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ）、４０ｇの粗生成物８を、黄色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ−Ｈ］＋＝４７４；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２４５ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．４１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，９．５，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１０Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３４３】
ステップ９：化合物ＪＪＪの合成
５００ｍＬ丸底フラスコに産物８（４０ｇ、８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を入れて、次に０℃でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（６０ｍＬ）を滴下した。得た溶液を０℃で１２０分間撹拌した。得た混合物を０℃で真空濃縮させた。エチルエーテルを加えて産物を固体として懸濁させた。遠心沈殿により産物を収集した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（条件：流動相Ａ：水（無緩衝液）、流動相Ｂ：アセトニトリル；流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分間内で０％Ｂ〜１５％Ｂ；検出器：２５４、２２０ｎｍ；ｔＲ＝３．４分間）、（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸（５ｇ、４ステップ１７．７％）を、白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８３８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．３８（ｐ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４２−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．７４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｑｄ，Ｊ＝８．３，７．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．６６（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．３７（ｍ，１Ｈ）．
【０３４４】
実施例６３  化合物ＫＫＫの合成
【化１４５】
2021511351.tif 000147
【０３４５】
ステップ１：化合物１の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコに（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−（ベンジルオキシ）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−６−オン（４．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液、ＤＩＥＡ（４．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、４．０当量）、ヨウ化メチル（ＣＨ３Ｉ）（１．７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得た溶液を室温で２時間撹拌した。得た混合物真空濃縮させて、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。得た混合物を水（２×８０ｍＬ）、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮させ、４．０ｇの化合物１粗生成物を、黄色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４６９ｍｉｎ．
【０３４６】
ステップ２：化合物２の合成
５００ｍＬ丸底フラスコに（１Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−４−（５−（（Ｓ）−１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（メチルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−６−オン（４．０ｇ、ステップ１からの粗生成物）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液、Ｂｏｃ２Ｏ（７．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。得た溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮させた。フラッシュＣ−１８カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し（条件：流動相、アセトニトリル３０分間内で０％から１００％まで増加；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ）、ｔ−ブチル（（２Ｓ）−２−（５−（（１Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ］［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（３００ｍｇ）を、黄色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６３６；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．０９２ｍｉｎ．
【０３４７】
ステップ３：化合物３の合成
２５ｍＬ丸底フラスコに（（２Ｓ）−２−（５−（（１Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３００ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液及びＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加えた。得た溶液を室温、Ｈ２（大気圧）で２時間撹拌し、固体をろ過除去して、ろ液を真空濃縮させ、２００ｍｇの（（２Ｓ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−（（１Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロピル］−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート粗生成物を、白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５４６；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．０２６ｍｉｎ．
【０３４８】
ステップ４：化合物４の合成
２５ｍＬ丸底フラスコに（（２Ｓ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−（（１Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、次にＳＯ３・Ｐｙ（１１２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、５．００当量）をバッチ式で加えた。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。得た混合物を真空濃縮させた。粗生成物に１０ｍＬ  ＮａＨ２ＰＯ４飽和溶液を加えた。次に１５０ｍｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを加えた。次に２ｘ１０ｍＬ酢酸エチルで溶液を精製した。有機層を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させ、１００ｍｇ（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２，２，３，３，７，１０，１０−ヘプタメチル−８−オキソ−４，９−ジオキサ−７−アザ−３−シラウンデカン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸粗生成物を、浅黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ−Ｈ］＋＝６０２；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．０２７ｍｉｎ．
【０３４９】
ステップ５：化合物５の合成
２５ｍＬ丸底フラスコに（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２，２，３，３，７，１０，１０−ヘプタメチル−８−オキソ−４，９−ジオキサ−７−アザ−３−シラウンデカン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、次に３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を加えた。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮させた。フラッシュＣ−１８カラムにより粗生成物を精製し（条件：流動相、アセトニトリル３０分間内で０％から１００％まで増加；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ）、５０ｍｇの（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸粗生成物を、黄色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ−Ｈ］＋＝４７４；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２６１ｍｉｎ．
【０３５０】
ステップ６：化合物ＫＫＫの合成
７ｍＬ丸底フラスコに化合物６（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加え、次に０℃でＴＦＡ（０．２５ｍＬ、１０．００当量）を滴下した。得た溶液を０℃で１２０分間撹拌した。得た混合物を０℃で真空濃縮させた。エチルエーテルを加えて産物を固体として懸濁させた。遠心沈殿により産物を収集した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（条件：流動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、流動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分間内で２０％Ｂから３１％Ｂ；検出器：２５４／２２０ｎｍ；ｔＲ＝５．４３分間）、（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸（２０．６ｍｇ、４ステップ１０．８４％）を、白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ−Ｈ］＋＝３９０；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７４６ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．３５−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．８５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３５１】
実施例６４  化合物ＬＬＬの合成
【化１４６】
2021511351.tif 000148
【０３５２】
ステップ１：化合物１の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコに（（２Ｓ）−２−（５−（（１Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液を加え、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、１８．０当量）を加えた。得た溶液を室温で２時間撹拌した。得た混合物を真空濃縮させ、塩化メチレン（５０ｍＬ）を加え、重炭酸ナトリウム（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮させ、４．０ｇの（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル−７−（ベンジルオキシ）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−６−オン粗生成物を、黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．０６１ｍｉｎ．
【０３５３】
ステップ２：化合物２の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコに（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−（ベンジルオキシ）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−６−オン（２．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を加え、ＤＩＥＡ（２．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＣＨ３Ｉ（１．１４ｇ、７．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得た溶液を室温で２時間撹拌した。得た混合物真空濃縮させて、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。得た混合物を水（２×４０ｍＬ）、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮させた。ＴＬＣ（酢酸エチル）により粗生成物を精製し、（１Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−４−（５−（（Ｓ）−１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−６−オン（３８０ｍｇ、２つのステップ２１．６％）を、黄色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５６１ｍｉｎ．
【０３５４】
ステップ３：化合物３の合成
２５ｍＬ丸底フラスコに（１Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−４−（５−（（Ｓ）−１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−６−オン（３８０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液及びＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加えた。得た溶液を室温、Ｈ２（大気圧）で２時間撹拌した。固体をろ過除去して、ろ液を真空濃縮させ、３３０ｍｇの（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−ヒドロキシ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−６−オン粗生成物を、白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４３８；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８２１ｍｉｎ．
【０３５５】
ステップ４：化合物４の合成
２５ｍＬ丸底フラスコに（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−ヒドロキシ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−６−オン（３３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、次にＳＯ３・Ｐｙ（２２１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、５．００当量）をバッチ式で加えた。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。得た混合物を真空濃縮させた。粗生成物に１０ｍＬ  ＮａＨ２ＰＯ４飽和溶液を加え、次に２５０ｍｇの硫酸水素テトラブチルナトリウムを加え、次に２ｘ１５ｍＬ酢酸エチルで溶液を精製した。有機層を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させ、１００ｍｇの（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸粗生成物を、浅黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８７２ｍｉｎ．
【０３５６】
ステップ５：化合物ＬＬＬの合成
２５ｍＬ丸底フラスコに（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を加えた。得た溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮させた。粗生成物を分取型ＨＰＬＣにより精製し、条件：流動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、流動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分間内で５％Ｂ〜１４％Ｂ；ｔＲ＝５．２８、７．２４分間、（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル硫酸（１４．８ｍｇ、３ステップ１９％）を、黄色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４４８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．３２−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．８７（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３５７】
生物実験
１．材料
１．１．細菌菌株
【０３５８】
【表１】
2021511351.tif 000149
【０３５９】
１．２．培地
トリプチカーゼ大豆寒天（Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ  ｓｏｙ  ａｇａｒ、ＴＳＡ）（ＢＤ  ＢＢＬ  ２１１０４３）
カチオン調整ミュラーヒントンブロス（Ｃａｔｉｏｎ−ａｄｊｕｓｔｅｄ  Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  ｂｒｏｔｈ、ＣＡＭＨＢ）（ＢＤ  ＢＢＬ  ２１２３２２）
【０３６０】
１．３．試薬及び消耗品
イミペネム（Ｉｍｉｐｅｎｅｍ）（ＵＳＰ  １３３７８０９）
セファロリジン（Ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）（ＵＳＰ  １０９８１２９）
アンピシリン（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）（ＵＳＰ  １０３３０００）
３−（Ｎ−モルホリニル）プロパンスルホン酸４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（Ｓｉｇｍａ  Ｍ１２５４）
使い捨て平皿、１００ｍｍ（ＶＷＲ  ２５３８４−３０２）
９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ６５０１６２）
【０３６１】
２．方法
２．１．細菌解凍
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定用の細菌菌株を−８０℃の低温冷蔵庫に凍結保存し、使用するときに２日前に解凍させた。無菌接種用ループを用いて凍結保存した細菌菌株を掻き取りＴＳＡ固体培地平皿に画線接種し、一般的な大気培養環境３５±２℃で２０−２４時間培養した。
【０３６２】
無菌接種用ループを用いて上記培養皿から形態が類似したコロニー５−１０個を取り、次に適切な固体培地平皿に画線接種した。その後、一般的なインキュベータに入れて３５±２℃で２０−２４時間培養した。
【０３６３】
２．２．接種細菌の準備
液体培地を４℃冷蔵庫から取り出し、室温で放置して加熱した。
【０３６４】
上記固体培養皿から細菌単一コロニー５−１０個を取り、５００μＬの０．９％ＮａＣｌに再懸濁させ、分光光度計でＯＤ６００を０．１〜０．１５に調整した。
【０３６５】
次に１．１ｘＣＡＭＨＢを用いて細菌を３００倍希釈した。
【０３６６】
２．３．試験プレートの準備
試験用９６ウェルプレート
Ａ−Ｈ行試験化合物：最高最終試験濃度６４μｇ／ｍＬ又は３２μｇ／ｍＬ、２倍二重希釈。
生長対照（Ｇｒｏｗｔｈ  ｃｏｎｔｒｏｌ、ＧＣ）：細菌接種物の１．１ｘＣＡＭＨＢ及び化合物溶媒含有、化合物なし。
無菌対照（Ｓｔｅｒｉｌｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ、ＳＣ）：１．１ｘＣＡＭＨＢ及び化合物溶媒含有、化合物なし。
試験化合物希釈：全ての試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解して希釈した。１７０μＬ  ３．２ｍｇ／ｍＬ（５０倍ｘ６４μｇ／ｍＬ）の化合物を希釈母板の第１列ウェル（Ａ１−Ｈ１）に移し、次に８５μＬのＤＭＳＯをほかの列のウェルに移した。各化合物を順次２倍二重希釈した（即ち第１列のウェルから８５μＬの化合物を第２列のウェルに吸い、均一に混合し、次に第２列のウェルから８５μＬの化合物を第３列のウェルに吸い、均一に混合し、さらに第３列のウェルから８５μＬの化合物を第４列のウェルに吸い、均一に混合し、このように第１１列のウェルまで希釈する）。
添加物イミペネム及びセファロリジンの調製：イミペネム及びセファロリジンを１０ｍＭ  ＭＯＰＳ緩衝液で溶解した。１１０μＬの５０μｇ／ｍＬ（１２．５倍ｘ４μｇ／ｍＬ）のイミペネム又は１１０μＬ  １００μｇ／ｍＬ（１２．５倍ｘ８μｇ／ｍＬ）のセファロリジンを添加物プレートの１−１１列に移し、次に１１０μＬのＭＯＰＳ緩衝液を第１２列に移した。
添加物アンピシリンの調製：アンピシリンをｄｄＨ２Ｏで溶解した。３０μＬの１００μｇ／ｍＬ（１２．５倍ｘ８μｇ／ｍＬ）のアンピシリンを添加物プレートの１−１１列に移し、次に３０μＬのｄｄＨ２Ｏを第１２列に移した。
【０３６７】
試験化合物の希釈母板から２μＬの化合物をそれぞれ試験プレートの対応するウェルに移し、また２μＬの１００％  ＤＭＳＯを化合物なしウェル（ＧＣ及びＳＣウェル）に移した。（１）イミペネム添加物プレートから８μＬのイミペネムを試験プレートの対応するウェルに移し、（２）セファロリジン添加物プレートから８μＬのセファロリジンを試験プレートの対応するウェルに移し、（３）アンピシリン添加物プレートから８μＬのアンピシリンを試験プレートの対応するウェルに移した。
【０３６８】
９０μＬの対応する細菌接種物を試験プレートに加えた（ＳＣウェルを除く）。
【０３６９】
９０μＬの１．１ｘＣＡＭＨＢ培地を試験プレートのＳＣウェルに加えた。
【０３７０】
系を添加した後、無菌カバーで６枚の試験プレートをカバーし、遠心機に入れて１０００ｒｐｍで３０秒遠心し、次にシェーカーにおいて８００ｒｐｍで１分間振とうさせ、均一に混合した後、一般的なインキュベータに入れて３５±２℃で１６−２０時間培養した。
【０３７１】
２．４．コロニー計数
接種細菌を液体培地で１０−１から１０−７に希釈した（たとえば１００μＬの細菌接種物＋９００μＬの１．１ｘＣＡＭＨＢ）。
【０３７２】
１００μＬの上記細菌希釈液をＴＳＡ平皿に均等に塗布し、希釈度ごとに２個繰り返した。培地がＴＳＡにより１０分間吸収された後、平皿を逆にしてインキュベータに入れて３５±２℃で２４時間培養した。
【０３７３】
２．５．最小発育阻止濃度の記録及びコロニー数の統計
化合物管理システムを起動させて、それぞれの試験プレートのバーコード及び化合物の配列が正確であるかをチェックした。
【０３７４】
試験プレートをプレートリーダーに置き、反射鏡を調整してそれぞれのウェルの細菌成長の状況を観察して記録した。またＱＣｏｕｎｔソフトウェアを用いてそれぞれの試験プレートの写真を撮った。
【０３７５】
臨床及び実験室標準研究所指南に従ってそれぞれの化合物の最小発育阻止濃度を記録した。
【０３７６】
各希釈度の細菌接種物のＴＳＡ平皿でのコロニー数を統計して、細菌接種量を計算した。
３．結果
３．１．第１部：本発明の化合物の細菌に対するＭＩＣ検出
本研究では、臨床及び実験室標準研究所指南による微量培地希釈法を参照して本発明の化合物及び抗生物質（イミペネム、セファロリジン及びアンピシリン）の１１株の細菌に対する最小発育阻止濃度を検出した。且つ試験化合物とイミペネム、セファロリジン及びアンピシリンとの併用の効果を試験した。９６ウェルプレートにおいて化合物を最高検出濃度６４μｇ／ｍＬから２倍二重希釈した。試験化合物とイミペネム、セファロリジン及びアンピシリンとを併用する場合、検出する際に、イミペネムを４μｇ／ｍＬの濃度、セファロリジンを８μｇ／ｍＬの濃度、アンピシリンを８μｇ／ｍＬの濃度に保持した。試験プレート中の細菌接種物をＴＳＡから解凍させ、ＣＡＭＨＢに希釈し、また試験プレートには生長対照（ＧＣウェル）と無菌対照（ＳＣウェル）を設置した。試験プレートを一般的なインキュベータにおいて３５±２℃で１６−２０時間培養した後、それぞれの化合物の組み合わせによる各細菌の最小発育阻止濃度を観察して記録し、結果を表１−３に示した。
【０３７７】
【表２】
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【０３７８】
【表３】
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【０３７９】
【表４】
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【０３８０】
結果から明らかなように、全てのβ−ラクタマーゼ阻害剤は、単独で試験したところ、いずれも抗菌活性（ＭＩＣ  ＞６４μｇ／ｍＬ）がなく、試験化合物とイミペネム、セファロリジン又はアンピシリンとの組み合わせは、程度が異なるが、いずれもイミペネム、セファロリジン又はアンピシリンのβ−ラクタマーゼ含有薬剤耐性菌株に対する制菌効果を高める。
【国際調査報告】
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