(57)【要約】式（Ｉ）のナフチリジン化合物：2021531311.tif 000136  その変形およびＨＰＫ１（造血キナーゼ１）の阻害剤としてのそれらの使用が記載されている。これらの化合物は、ＨＰＫ１依存性障害を処置する上で、および免疫応答を増強する上で有用である。ＨＰＫ１を阻害する方法、ＨＰＫ１依存性障害を処置する方法、免疫応答を増強するための方法およびナフチリジン化合物を調製するための方法も記載されている。【選択図】なし
2021531311.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
2021531311.tif 000110
または薬学的に許容されるその塩、式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）であり；
Ｒ２は、（ｉ）または（ｉｉ）であり：
（ｉ）Ｒ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい単環式５もしくは６員のヘテロアリール；または
（ｉｉ）式（ａ）もしくは（ｂ）を有する多環式ヘテロアリール：
2021531311.tif 000111
式中、波線は、親構造への結合点を表し、
Ｑは、ＣＲ２０、ＮＲ２１、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｔは、ＮまたはＣＲ２２であり；
Ｚ１およびＺ２は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つはＣであり；
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は、独立に、ＮまたはＣＲ２３であり；
環Ａおよび環Ｂは、独立に、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは少なくとも３つの環形成炭素原子とＮ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群より独立に選択される１、２もしくは３つの環形成ヘテロ原子とを有する５〜８員の複素環であり；ここで、前記Ｃ５〜８シクロアルキルおよび前記５〜８員の複素環は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で独立に置換されていてもよく；前記Ｃ５〜８シクロアルキルまたは前記５〜８員の複素環の２つの置換基は、存在する場合、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロ、縮合もしくは架橋されたシクロアルキルまたはＲ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロ、縮合もしくは架橋されたヘテロシクリルを一緒に形成してもよく；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、水素またはＲ１０であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルまたは−ＯＲ７であり；ここで、Ｒ３の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；ここで、Ｒ４の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ６の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ７の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ８は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールもしくは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲ８ａおよびＲ８ｂは、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ９の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒ９ａおよびＲ９ｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲ９ａおよびＲ９ｂは、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄまたは−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり；ここで、Ｒ１０の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールもしくは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、ＲｃおよびＲｄの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃおよびＲｄは、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各ＲｇおよびＲｈは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、ＲｇおよびＲｈの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇおよびＲｈは、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり；ここで、Ｒ１１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールもしくは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｃ１およびＲｄ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆ１は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒｇ１およびＲｈ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒｇ１およびＲｈ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇ１およびＲｈ１は、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり；ここで、Ｒ１２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｃ２およびＲｄ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃ２およびＲｄ２は、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆ２は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒｇ２およびＲｈ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒｇ２およびＲｈ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇ２およびＲｈ２は、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、独立に、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）またはシアノで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素またはＣ１〜６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル、ヒドロキシル、メトキシまたはシアノメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素またはハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；ここで、Ｒ４の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；ここで、Ｒ４の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルが、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１４員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ４の前記Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルが、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは５〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ４の前記Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび５〜６員のヘテロシクリルが、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、
2021531311.tif 000112
式中、波線は、親構造への結合点を表し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、それぞれ独立に、水素もしくはＲ１０であり、または２つのビシナルＲ４（ａ〜ｃ）は、それらに結合されている原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい縮合５もしくは６員ヘテロアリールまたはＲ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい縮合５もしくは６員ヘテロシクリルを形成する、
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、
2021531311.tif 000113
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、
2021531311.tif 000114
2021531311.tif 000115
2021531311.tif 000116
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、
2021531311.tif 000117
2021531311.tif 000118
2021531311.tif 000119
からなる群より選択され、これらの各々が、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、式（ａ）または（ｂ）：
2021531311.tif 000120
を有する多環式ヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、式（ｂ）：
2021531311.tif 000121
式中、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は請求項１に定義されているとおりであり；ただし、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の少なくとも１つがＮである；
を有する多環式ヘテロアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、式（ａ）：
2021531311.tif 000122
を有する多環式ヘテロアリールであり、
式中、Ｑ、Ｔ、Ｚ１、Ｚ２および環Ａは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、
2021531311.tif 000123
式中、ｑは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｙは、Ｃ１〜４アルキレンであり、ここで、前記Ｃ１〜４アルキレンの炭素原子の１つまたは複数は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記Ｃ１〜４アルキレンは、Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ２４は、独立に、水素またはＲ１０であり；
Ｒ１０およびＲ２０は、請求項１に定義されているとおりである；
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、
2021531311.tif 000124
式中、Ｒ２４は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２０は水素である；
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、
2021531311.tif 000125
式中、ｑおよびｐは、独立に、０、１、２、３または４であり；
Ｒ２４は、独立に、水素またはＲ１０であり；
Ｒ１０およびＲ２０は、請求項１に定義されているとおりである；
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、
2021531311.tif 000126
式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ｎは、１、２、３、または４であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ２４は、水素またはＲ１０であり；
Ｒ１０およびＲ２０は、請求項１に定義されているとおりである；
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、
2021531311.tif 000127
式中、ｑは、０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ１０およびＲ２０は、請求項１に定義されているとおりである、
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、
2021531311.tif 000128
式中、ＱはＮＲ２０、ＯまたはＳであり；
Ｘは、ＣＲ２６ａＲ２６ｂ、ＮＲ２４、ＯまたはＳであり、
Ｘ’は、ＣＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２４、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ２４、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂは、独立に、水素またはＲ１０であり；
Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂは、独立に、水素もしくはＲ１０であり、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂは、それらに結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３〜８員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０およびＲ２０は、請求項１に定義されているとおりである；
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、
2021531311.tif 000129
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、
2021531311.tif 000130
式中、ｑは、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｇは、独立に、ＣまたはＮであり；
Ｇ’は、独立に、Ｎ、ＮＲ２８、ＣＲ２９、ＳまたはＯであり；
Ｒ２８およびＲ２９は、独立に、水素もしくはＲ１１であり；または２つのビシナル基Ｒ２８およびＲ２９は、一緒に、５〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ２０は、請求項１に定義されているとおりである、
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、
2021531311.tif 000131
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、
2021531311.tif 000132
からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい単環式５員または６員のヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい５員のヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい６員のヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が、
2021531311.tif 000133
式中、波線は、親構造への結合点を表し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、それぞれ独立に、水素またはＲ１０である、
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、
2021531311.tif 000134
である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、
2021531311.tif 000135
からなる群より選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；ここで、Ｒ４の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルが、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１４員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ４の前記Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルが、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、表１中の化合物番号１０１〜１１１および２０１〜２１０または薬学的に許容されるこれらの塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、表１中の化合物番号１０１〜１１１または薬学的に許容されるこれらの塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるこれらの塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項３９】
前記組成物が化学療法剤をさらに含む、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
被験体中のＨＰＫ１を、有効量の、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるこれらの塩；または請求項３８もしくは３９に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、ＨＰＫ１を阻害する方法。
【請求項４１】
免疫応答を増強することを必要とする被験体中の免疫応答を増強するための方法であって、有効量の、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるこれらの塩；または請求項３８もしくは３９に記載の薬学的組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項４２】
前記被験体が癌を有する、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法であって、ＨＰＫ１依存性障害を処置することを必要とする被験体に、有効量の、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるこれらの塩；または請求項３８もしくは３９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４４】
前記ＨＰＫ１依存性障害が癌である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記癌が、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、血液悪性病変および腎細胞癌腫からなる群より選択される少なくとも１つの癌を含む、請求項４２または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記方法が、前記被験体に化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の方法において使用するための、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるこれらの塩；または請求項３８もしくは３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の方法において使用するための医薬の製造のための、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるこれらの塩；または請求項３８もしくは３９に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項４９】
請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の方法における、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるこれらの塩；または請求項３８もしくは３９に記載の薬学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１８年７月２４日に出願された国際特許出願第ＣＮ２０１８／０９６７８１号の恩典を主張するものであり、その内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本開示は、ＨＰＫ１の阻害剤であるナフチリジン化合物、これらの化合物を含有する組成物ならびに免疫応答を強化し、癌などのＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌を処置するために腫瘍科医によって使用される主な処置様式は、外科的切除、放射線療法および古典的な化学療法薬である。残念なことに、外科的切除は、多くの腫瘍または癌の形態に対して実行可能な選択肢ではない。さらに、放射線療法および化学療法薬は、罹患細胞のみを標的とせず、したがって、健康な細胞に損傷を与えることになる。抗原の腫瘍特異的な発現または腫瘍細胞内での特異的なタンパク質の不適切な過剰発現もしくは活性化を活用することによって、腫瘍細胞をより特異的に標的とする治療薬が開発されているが、腫瘍細胞は変異する傾向があり、腫瘍細胞を特異的に標的とする薬物に対して耐性となることができる。
【０００４】
多くの癌によって使用される免疫回避戦略を克服するために、および抗腫瘍免疫を強化するために、患者自身の免疫系を利用する新たな癌処置の枠組みが出現している。１つのこのような戦略は、末梢性免疫寛容を維持するように本来機能する免疫応答の負の制御因子を阻害し、腫瘍抗原を非自己実体として認識できるようにすることである。
【０００５】
造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）は、樹状細胞活性化ならびに抗腫瘍免疫を強化するために標的とされることができるＴおよびＢ細胞応答の負の制御因子の例である。ＨＰＫ１は、初期前駆細胞を含む造血細胞によって主に発現されている。Ｔ細胞では、Ｓｅｒ３７６でＳＬＰ７６（Ｄｉ  Ｂａｒｔｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）ＪＥＭ  ２０４：６８１−６９１）およびＴｈｒ２５４でＧａｄｓをリン酸化し、これがリン酸化されたＳＬＰ７６およびＧａｄｓに結合する１４−３−３タンパク質の動員をもたらし、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３複合体を放出させる（Ｌａｓｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９５（５）：８３９−８５３）ことによってシグナル伝達マイクロクラスターの持続性を低下させることにより、ＨＰＫ１がＴ細胞活性化を負に制御すると考えられている。ＨＰＫ１は、腫瘍によってしばしば分泌されるプロスタグランジンＥ２に応答して活性化された状態になることもでき、免疫系からの腫瘍細胞の逃避に寄与する。
【発明の概要】
【０００６】
ＨＰＫ１の阻害剤であるナフチリジン化合物、これらの化合物を含有する組成物ならびに免疫応答を強化し、癌などのＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法が開示されている。
【０００７】
一局面において、式（Ｉ）の化合物または本明細書において詳述されているとおりの、任意のその変形またはこれらの塩（例えば、薬学的に許容されるこれらの塩）が提供される。式（Ｉ）の化合物または本明細書に詳述されている任意のその変形または薬学的に許容されるこれらの塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物も提供される。
【０００８】
別の局面において、被験体中のＨＰＫ１を、有効量の、式（Ｉ）の化合物または本明細書に詳述されている任意のその変形または薬学的に許容されるこれらの塩と接触させることを含む、ＨＰＫ１を阻害するための方法が提供される。免疫応答を増強することを必要とする被験体中の免疫応答を増強するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物または本明細書に詳述されている任意のその変形または薬学的に許容されるこれらの塩を前記被験体に投与することを含む、方法も提供される。
【０００９】
ＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物または本明細書に詳述されている任意のその変形または薬学的に許容されるこれらの塩を、ＨＰＫ１依存性障害を処置することを必要とする被験体に投与することを含む、方法がさらに提供される。いくつかの態様において、被験体はヒトである。いくつかの態様において、ＨＰＫ１依存性障害は、癌、例えば、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、血液悪性病変および腎細胞癌腫である。いくつかの態様において、前記方法は、被験体に化学療法剤を投与することをさらに含む。
【００１０】
ＨＰＫ１を阻害する、免疫応答を増強する、または癌などのＨＰＫ１依存性障害を処置する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物または本明細書に詳述されている任意のその変形または薬学的に許容されるこれらの塩も提供される。
【００１１】
本明細書に詳述されている方法（例えば、癌などのＨＰＫ１依存性障害の処置）における、式（Ｉ）の化合物または本明細書に詳述されている任意のその変形または薬学的に許容されるこれらの塩の使用も提供される。
【００１２】
本明細書に詳述されている方法（例えば、癌などのＨＰＫ１依存性障害の処置において使用するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または本明細書に詳述されている任意のその変形または薬学的に許容されるこれらの塩の使用も提供される。
【００１３】
ＨＰＫ１依存性障害を処置するためのキットであって、式（Ｉ）の化合物または本明細書に詳述されている任意のその変形または薬学的に許容されるこれらの塩を含む薬学的組成物と、使用説明書とを備えるキットも提供される。
【００１４】
別の局面において、式（Ｉ）の化合物または任意のその変形を作製する方法が提供される。式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形の合成において有用な化合物中間体も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ＨＰＫ１（造血前駆細胞キナーゼ１）の阻害剤または調節物質である、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形ならびにこれらの薬学的組成物が本明細書において開示されている。このため、これらの化合物および組成物は、ＨＰＫ１によって媒介される疾患および障害を処置する上で有用である。処置の方法の例は、癌に罹患している被験体の場合である。これらの化合物は、癌を撲滅するために使用することができるだけでなく、免疫応答を強化することを必要とする被験体において免疫応答を強化するために有利に使用することもできる。
【００１６】
ここで、本明細書に開示されている主題を以下により完全に記載する。しかしながら、当業者は、先述の記載中に提示された教示の利点を活用して、本明細書に記載されているここに開示された主題の多くの変更およびその他の態様に想到するであろう。したがって、ここに開示された主題は、開示された特定の態様に限定されるべきではなく、変更および他の態様が、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解すべきである。換言すれば、本明細書に記載されている主題は、全ての代替物、変更および均等物を包含する。組み込まれる文献、特許および類似の資料のうちの１つまたは複数が、本出願（定義された用語、用語の用法、記載された技術等を含むがこれらに限定されない）と異なるか、または矛盾する場合には、本出願が優先される。別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術および科学用語は、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。
定義
【００１７】
本明細書において使用される「アルキル」は、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜１０は、１〜１０個の炭素原子を意味する）を有する、飽和直鎖（すなわち、非分岐）または分岐一価炭化水素鎖またはその組み合わせを表す。具体的なアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１〜２０アルキル」）、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１〜８アルキル」）、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１〜６アルキル」）、２〜６個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ２〜６アルキル」）または１〜４個の炭素原子（「Ｃ１〜４アルキル」）である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの基、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの相同体および異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書において使用される「アルケニル」は、オレフィン不飽和の少なくとも１つの部位を有する（すなわち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）および指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１０は、２〜１０個の炭素原子を意味する）を有する、不飽和直鎖（すなわち、非分岐）または分岐一価炭化水素鎖またはその組み合わせを表す。アルケニル基は、「シス」または「トランス」立体配置、あるいは「Ｅ」または「Ｚ」立体配置であり得る。具体的なアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有するアルケニル基（「Ｃ２〜２０アルケニル」）、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル基（「Ｃ２〜８アルケニル」）、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基（「Ｃ２〜６アルケニル」）または２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基（「Ｃ２〜４アルケニル」）である。アルケニル基の例としては、エテニル（またはビニル）、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル（またはアリル）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエニルなどの基、これらの相同体および異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書において使用される「アルキニル」は、アセチレン不飽和の少なくとも１つの部位を有する（すなわち、式Ｃ≡Ｃの少なくとも１つの部分を有する）、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１０は、２〜１０個の炭素原子を意味する）を有する、不飽和直鎖（すなわち、非分岐）または分岐一価炭化水素鎖またはその組み合わせを表す。具体的なアルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有するアルキニル基（「Ｃ２〜２０アルキニル」）、２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基（「Ｃ２〜８アルキニル」）、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基（「Ｃ２〜６アルキニル」）、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基（「Ｃ２〜４アルキニル」）である。アルキニル基の例としては、エチニル（またはアセチレニル）、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル（またはプロパルギル）、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニルなどの基、これらの相同体および異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書において使用される「アルキレン」は、アルキルと同じ残基であるが、二価を有する残基を表す。具体的なアルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基（「Ｃ１〜６アルキレン」）、１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基（「Ｃ１〜５アルキレン」）、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基（「Ｃ１〜４アルキレン」）または１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基（「Ｃ１〜３アルキレン」）である。アルキレンの例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ーＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ーＣＨ２ーＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ーＣＨ２−ＣＨ２ーＣＨ２−）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書において使用される「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１０は３〜１０個の炭素原子を意味する）を有する非芳香族、飽和または不飽和環状一価炭化水素構造を表す。シクロアルキルは、シクロヘキシルなど１つの環からなることができ、またはアダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）など複数の環からなることができるが、アリール基を除外する。１より多い環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロもしくは架橋され得、またはこれらの組み合わせであり得る。具体的なシクロアルキル基は、３〜１２個の環状炭素原子を有するシクロアルキル基である。好ましいシクロアルキルは、３〜８個の環状炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）または３〜６個の炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３〜６アルキニル」）である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（ｃｙｃｌｏｈｙｘｙｌ）、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書において使用される「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）またはその縮合環が芳香族であってもよいもしくは芳香族でなくてもよい複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環基を表す。具体的なアリール基は、６〜１４個の環状（すなわち、環）炭素原子を有するアリール基（「Ｃ６〜１４アリール」）である。少なくとも１つの環が非芳香族である１より多い環を有するアリール基は、芳香環位置においてまたは非芳香環位置において親構造に接続され得る。１つの変形では、少なくとも１つの環が非芳香族である１より多い環を有するアリール基は、芳香環位置において親構造に接続される。
【００２３】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」は、１〜１４の環状（すなわち、環）炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含むがこれらに限定されない少なくとも１つの環状ヘテロ原子とを有する不飽和芳香族環状基を表す。ヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル、フリル）またはその縮合環が芳香族であってもよいもしくは芳香族でなくてもよい複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有し得る。具体的なヘテロアリール基は、１〜１２個の環状（すなわち、環）炭素原子と窒素、リン、酸素および硫黄から独立に選択される１〜６個の環状（すなわち、環）ヘテロ原子とを有する５〜１４員環；１〜８個の環状炭素原子と窒素、リン、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個の環状ヘテロ原子とを有する５〜１０員環；ならびに１〜５個の環状炭素原子と窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個の環状ヘテロ原子とを有する５、６または７員環である。一つの変形では、ヘテロアリールとしては、１〜６個の環状炭素原子と窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個の環状ヘテロ原子とを有する、単環式芳香族５、６または７員環が挙げられる。別の変形では、ヘテロアリールとしては、１〜１２個の環状炭素原子と窒素、リン、酸素および硫黄から独立に選択される１〜６個の環状ヘテロ原子とを有する多環式芳香環が挙げられる。少なくとも１つの環が非芳香族である１より多い環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置においてまたは非芳香環位置において親構造に接続され得る。１つの変形では、少なくとも１つの環が非芳香族である１より多い環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置において親構造に接続される。
【００２４】
本明細書において使用される「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、単一の環または複数の縮合環を有し、および１〜１４個の環状（すなわち、環）炭素原子と窒素、リン、硫黄または酸素などの１〜６個の環状（すなわち、環）ヘテロ原子とを有する飽和または不飽和非芳香族環状基を表す。１より多い環を含む複素環は、縮合、スピロもしくは架橋され得、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。縮合環系において、１つまたは複数が縮合環であり得、シクロアルキルであり得る。具体的なヘテロシクリル基は、１〜１３個の環状炭素原子と窒素、リン、酸素および硫黄から独立に選択される１〜６個の環状ヘテロ原子とを有する３〜１４員環；１〜１１個の環状炭素原子と窒素、リン、酸素および硫黄から独立に選択される１〜６個の環状ヘテロ原子とを有する３〜１２員環；１〜９個の環状炭素原子と窒素、リン、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個の環状ヘテロ原子とを有する３〜１０員環；１〜７個の環状炭素原子と窒素、リン、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個の環状ヘテロ原子とを有する３〜８員環；ならびに１〜５個の環状炭素原子と窒素、リン、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個の環状ヘテロ原子とを有する３〜６員環である。１つの変形では、ヘテロシクリルには、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５または１〜６個の環状炭素原子と窒素、リン、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２、１〜３または１〜４個の環状ヘテロ原子とを有する単環式３、４、５、６または７員環が含まれる。別の変形では、ヘテロシクリルとしては、１〜１２個の環状炭素原子と窒素、リン、酸素および硫黄から独立に選択される１〜６個の環状ヘテロ原子とを有する多環式非芳香環が挙げられる。
【００２５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよび／またはヨードを表す。残基が１より多いハロゲンで置換されている場合には、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって表され得、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、同じハロであり得るが、必ずしも同じハロではない２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換された、アリールおよびアルキルを表し、したがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルはジハロアリールの範囲に含まれる。各水素がハロ基で置換されているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンがアルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Ｈを置き換えるアルコキシ基を表す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（ーＯＣＦ３）である。
【００２６】
「カルボニル」は、基Ｃ＝Ｏを表す。
【００２７】
「チオカルボニル」は、基Ｃ＝Ｓを表す。
【００２８】
「オキソ」は、部分＝Ｏを表す。
【００２９】
「ジェミナル」は、同じ原子に結合した２つの部分間の関係を表す。例えば、残基−ＣＨ２−ＣＲｘＲｙにおいて、ＲｘおよびＲｙはジェミナルであり、Ｒｘは、Ｒｙに対してジェミナルなＲ基と称され得る。
【００３０】
「ビシナル」は、隣接する原子に結合した２つの部分間の関係を表す。例えば、残基−ＣＨＲｘ−ＣＨＲｙ−において、ＲｘおよびＲｙはビシナルであり、Ｒｘは、Ｒｙに対してビシナルなＲ基と称され得る。
【００３１】
別に明記されない限り、「置換されていてもよい」とは、ある基が置換されていなくてもよく、またはその基に関して列記された置換基の１つもしくは複数（例えば、１、２、３、４または５個）（該置換基は同一であっても異なっていてもよい）によって、置換されていてもよいことを意味する。一態様において、置換されていてもよい基は、１つの置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は２つの置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は３つの置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は４つの置換基を有する。いくつかの態様において、置換されていてもよい基は、１〜２、１〜３、１〜４または１〜５個の置換基を有する。
【００３２】
本明細書における用語「阻害剤」の使用は、ＨＰＫ１の活性を阻害する分子を意味するものとする。本明細書において「阻害する」は、阻害剤の不存在下での標的酵素の活性と比較して、標的酵素の活性を減少させることを意味する。いくつかの態様において、「阻害する」という用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のＨＰＫ１活性の減少を意味する。他の態様において、阻害するは、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％または約７５％〜１００％のＨＰＫ１活性の減少を意味する。いくつかの態様において、阻害するは、約９５％〜１００％のＨＰＫ１活性の減少、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の活性の減少を意味する。このような減少は、インビトロキナーゼアッセイなど、当業者が認識可能な様々な技術を用いて測定することができる。
【００３３】
本明細書において使用される「ＨＰＫ１アンタゴニスト」または「ＨＰＫ１阻害剤」は、ＨＰＫ１の生物学的活性（例えば、セリン／スレオニンキナーゼ活性、ＴＣＲ活性化に際するＴＣＲ複合体への動員、ＳＬＰ７６などのタンパク質結合対との相互作用）の１つまたは複数を低下させ、阻害し、またはその他減弱させる分子である。ＨＰＫ１アンタゴニストを使用する拮抗作用は、ＨＰＫ１活性の全部の除去を必ずしも示さない。代わりに、活性は、例えば、適切な対照と比較してＨＰＫ１の活性の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％または１００％の減少など、統計学的に有意な量で減少し得る。いくつかの態様において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を低下させ、阻害し、またはその他減弱させる。これらの態様のいくつかにおいて、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＳＬＰ７６および／またはＧａｄｓのＨＰＫ１媒介性リン酸化を低下させ、阻害し、またはその他減弱させる。本明細書に開示された化合物は、ＨＰＫ１に直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。
【００３４】
「特異的なアンタゴニスト」によって、無関係な標的の活性より大きく、所定の標的の活性を低下させ、阻害し、またはその他減弱させる因子を意図する。例えば、ＨＰＫ１特異的なアンタゴニストは、任意の他のタンパク質（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）に対するアンタゴニストの阻害的効果より統計的により大きい量で、ＨＰＫ１の少なくとも１つの生物学的活性を低下させる。いくつかの態様において、標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０は、非標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、０．０１％、０．００１％またはそれ未満である。本明細書に開示された化合物は、特異的なＨＰＫ１アンタゴニストであってもよく、特異的なＨＰＫ１アンタゴニストでなくてもよい。特異的なＨＰＫ１アンタゴニストは、任意の他のタンパク質（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）に対するアンタゴニストの阻害的効果より統計的により大きい量で、ＨＰＫ１の生物学的活性を低下させる。ある態様において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。これらの態様のいくつかにおいて、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／スレオニンキナーゼまたは他の種類のキナーゼ（例えば、チロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％またはそれ未満である。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「処置」または「処置する」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本発明において、有益なまたは所望の臨床結果には、以下のうちの１つまたは複数が含まれるが、これらに限定されない：疾患に起因する１つもしくは複数の症候の減少、疾患の程度の縮小、疾患の安定化（例えば、疾患の悪化の阻止または遅延）、蔓延（例えば、転移）もしくは疾患の阻止もしくは遅延、疾患の進行の遅延もしくは緩徐、疾患状態の軽減、疾患の寛解（部分的もしくは完全を問わない）の提供、疾患を処置するために必要とされる１つもしくは複数の薬物の用量の減少、別の薬物の効果の増強、疾患の進行の遅延、生活の質の増加、および／または生存の延長。「処置」によって、癌の病理的結果の低下も包含される。本発明の方法は、処置のこれらの態様のうちの任意の１つまたは複数を企図する。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、癌の進行を「遅延させる」とは、疾患の発症を延期し、妨害し、減速し、遅らせ、安定させ、および／または延ばすことを意味する。この遅延は、病歴および／または処置されている被験体に応じて様々な期間のものであり得る。当業者に明らかであるように、十分なまたは著しい遅延は、被験体が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。癌の発症を「遅延させる」方法は、該方法を使用していない場合と比較したときに、所定の時間枠において疾患発症の確率を低下させる、および／または所定の時間枠において疾患の程度を低下させる方法である。このような比較は、典型的には、統計的に有意な数の被験体を用いて、臨床研究に基づく。癌発症は、日常的な身体検査、マンモグラフィ、画像化または生検などの標準的な方法を用いて検出可能であり得る。発症は、当初検出不能であり得る疾患の進行も表し得、発生、再発および発病を含む。
【００３７】
本明細書において使用される場合、「リスクのある」被験体は、癌を発症するリスクがある被験体である。「リスクのある」被験体は、検出可能な疾患を有してもまたは有しなくてもよく、本明細書に記載されている処置方法の前に、検出可能な疾患を示したことがあってもよくまたは示したことがなくてもよい。「リスクのある」は、被験体が、癌の発症と相関する測定可能なパラメータであり、本明細書に記載されている１つまたは複数のいわゆるリスク因子を有することを表す。これらのリスク因子の１つまたは複数を有する被験体は、これらのリスク因子を持たない被験体より高い癌発症の確率を有する。
【００３８】
本明細書において使用される場合、「併用療法」によって、２つまたはそれより多くの異なる化合物を含む治療を意味する。したがって、一側面において、本明細書に詳述されている化合物と別の化合物とを含む併用療法が提供される。いくつかの変形において、併用療法は、１つまたは複数の、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤、非薬学的に活性な化合物および／または不活性物質を必要に応じて含む。
【００３９】
本明細書において使用される場合、用語「有効量」は、所定の治療形態において有効であるべき、その有効性および毒性のパラメータと組み合わされた本発明の化合物のこのような量を意図する。当技術分野において理解されているとおり、有効量は、１つまたは複数の用量であり得る、すなわち、所望の処置評価項目を達成するために、単一用量または複数用量が必要とされ得る。有効量は、１つまたは複数の治療剤を投与することとの関連で考慮され得、単剤は、１つまたは複数の他の薬剤と併せて、望ましいまたは有益な結果が達成され得るか、または達成されれば、有効量で与えられるとみなされ得る。同時投与された化合物のいずれかの適切な用量は、化合物の複合作用（例えば、相加的または相乗的効果）のために、必要に応じて低下され得る。様々な態様において、組成物または治療の有効量は、（ｉ）癌細胞の数を低下させ、；）（ｉｉ）腫瘍サイズを低下させ；（ｉｉｉ）末梢臓器中への癌細胞の浸潤をある程度阻害し、遅延させ、遅らせ、好ましくは停止させる；（ｉｖ）腫瘍の転移を阻害し（例えば、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；（ｖ）腫瘍増殖を阻害し；（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発を抑制または遅延し；ならびに／または（ｖｉｉ）癌と関連する症候の１つもしくは複数をある程度緩和し得る。様々な実施形態において、前記量は、癌の症候の１つまたは複数を軽減し、和らげ、弱め、および／または遅延させるのに十分である。
【００４０】
当技術分野において理解されているとおり、「有効量」は、１つまたは複数の用量であり得る、すなわち、所望の処置評価項目を達成するために、単一用量または複数用量が必要とされ得る。有効量は、１つまたは複数の治療剤の投与との関連で考慮され得、化合物または薬学的に許容されるその塩は、１つまたは複数の他の薬剤と併せて、望ましいまたは有益な結果が達成され得るか、または達成されれば、有効量で与えられるとみなされ得る。
【００４１】
「治療的有効量」は、所望の治療結果（例えば、癌の１つもしくは複数の症候の重度もしくは期間を低減させる、１つもしくは複数の症候の重度を安定化させる、または１つもしくは複数の症候を消失させる）を生じさせるのに十分な化合物またはその塩の量を表す。治療的使用の場合、有益なまたは所望の結果には、例えば、その合併症および疾患の発症の間に現れる中間的な病理的表現型を含む、疾患から生じる１つもしくは複数の症候（生化学的、組織学的および／または行動的）を減少させること、疾患に罹患しているものの生活の質を増大させること、その疾患を処置するために必要とされる他の薬物の用量を減少させること、別の薬物の効果を増強すること、疾患の進行を遅らせること、ならびに／または患者の生存を延長することが含まれる。
【００４２】
「予防的有効量」は、癌に罹患しやすいおよび／または癌を発症し得る被験体に投与されたときに、癌の１つまたは複数の将来の症候の重度を抑制しまたは低減するのに十分な、化合物または薬学的に許容されるその塩の量を表す。予防的使用の場合、有益なまたは所望の結果としては、例えば、将来の疾患のリスクを排除もしくは低減すること、将来の疾患の重度を軽減すること、または疾患の開始を遅延させること（例えば、疾患の生化学的、組織学的および／または行動的症候、その合併症、ならびに疾患の将来の発症中に現れる中間的病理学的表現型を遅延させること）等の結果が挙げられる。
【００４３】
予防的有効量を含む、化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量は、被験体が癌の病歴を有し、手術（例えば、外科的切除）、放射線療法および化学療法を含むがこれらに限定されない治療に対して一般に（ただし、必ずではない）応答したことがある臨床状況を表す補助状況（ａｄｊｕｖａｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ）において被験者に与えられ得ることが理解される。しかしながら、癌の病歴のために、これらの被験体は癌を発症するリスクがあると考えられる。「補助状況」における処置または投与は、処置の補助的様式（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｍｏｄｅ）を表す。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「単位投薬形態」は、各単位が、必要とされる薬学的担体または賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算された活性成分の所定量を含有する、単位投薬量として適した物理的に分離した単位を表す。単位投薬形態は、単一または併用療法を含有し得る。
【００４５】
本明細書において使用される場合、用語「徐放」は、薬物の放出が即時ではない薬物含有製剤またはその部分を表す、すなわち、「徐放」製剤を用いると、投与は、吸収プール中への薬物の即時の放出をもたらさない。本用語は、長期にわたって、薬物化合物を徐々に放出するように設計されたデポ製剤を包含する。徐放製剤は、多様な薬物送達系を含むことができ、所望の放出特性（例えば、ｐＨ依存性または非ｐＨ依存性溶解度、異なる程度の水溶性など）を有する担体、ポリマーまたはその他の化合物と薬物化合物を混合すること、および所望の送達経路に従って混合物を製剤化する（例えば、被覆されたカプセル、植え込み可能な貯蔵器、生物分解可能なカプセルを含有する注射可能な溶液など）ことを一般に含む。
【００４６】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」によって、生物学的にまたはその他の点で望ましくないことがない材料が意味される、例えば、材料は、いかなる著しい望ましくない生物学的作用も引き起こすことなく、または材料がその中に含有されている組成物のいずれの他の成分とも有害な形で相互作用することなく、患者に投与される薬学的組成物中に取り込まれ得る。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性学的試験および製造試験の必要とされる規格を満たし、および／または米国食品医薬品局によって作製された非活性成分指針に含まれる。
【００４７】
いくつかの態様において、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」は、遊離の（非塩）化合物の生物学的活性の少なくともいくつかを保持し、薬物または医薬品として被験体に投与されることができる塩である。このような塩としては、例えば、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とともに形成される、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられ、または有機塩基と配位するときに形成される塩、が挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に許容される塩は、製造過程においてインサイチュで、またはその遊離酸もしくは塩基形態の精製された本発明の化合物を、それぞれ、適切な有機もしくは無機塩基もしくは酸と別個に反応させ、その後の精製の間に、このように形成された塩を単離することによって調製することができる。
【００４８】
本明細書において使用される用語「賦形剤」は、活性成分として本発明の化合物を含有する錠剤など、薬物または医薬品の製造において使用され得る不活性なまたは活性でない物質を意味する。結合剤、崩壊剤、コーティング、打錠／被包補助、クリームもしくはローション、潤滑剤、非経口投与用溶液、咀嚼錠用材料、甘味剤もしくは着香剤、懸濁／ゲル化剤または湿式造粒剤として使用される任意の物質を含むがこれらに限定されない様々な物質が、賦形剤という用語によって包含され得る。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ；コーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティングなどが挙げられ；打錠／被包補助としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ−直接打錠可能）、蜂蜜ｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；アスパルテーム、セルロースまたは微結晶性セルロースと必要に応じて組み合わされる）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられる；崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ；クリームまたはローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ；潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ；咀嚼錠用材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物；アスパルテームまたはセルロースと必要に応じて組み合わされる）などが挙げられる；懸濁／ゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ；甘味料としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ、湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが挙げられる。いくつかの事例において、用語「賦形剤」および「担体」は、互換的に使用される。
【００４９】
用語「被験体」または「患者」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない哺乳動物などの動物を表す。ある態様において、被験体は、ヒトまたはヒト患者である。
【００５０】
用語「異常な細胞増殖」、「制御されない細胞増殖」および「過剰増殖性障害」は、本出願において互換的に使用される。本明細書において使用される「異常な細胞増殖」は、別段の記載がなければ、正常な制御機序とは独立した（例えば、接触阻害の喪失）細胞増殖を表す。
【００５１】
用語「癌」は、制御されない細胞増殖によって特徴付けられる被験体中の症状を表し、癌性細胞は局所的浸潤および／または非近接部位への転移をすることができる。本明細書において使用される場合、「癌細胞」、「癌性細胞」または「腫瘍細胞」は、この制御されない細胞増殖および浸潤性特性によって特徴付けられる細胞を表す。用語「癌」は、癌腫、黒色腫、芽細胞腫、肉腫、リンパ腫および白血病のあらゆる形態を含むがこれらに限定されない癌のあらゆる種類を包含し、膀胱癌、膀胱癌腫、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮内膜癌、肝細胞癌腫、喉頭癌、肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌腫および甲状腺癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、上衣腫、ユーイング肉腫、神経膠芽腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ラブドイド癌および腎芽腫（ウィルムス腫瘍）を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
「化学療法剤」は、癌の処置において有用な化学的化合物または生物製剤である。化学療法剤の例としては、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンおよびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパチョン；ラパチョール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチンおよび９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン：デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；ＴＬＫ−２８６、ＣＤＰ３２３、経口α−４インテグリン阻害剤；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンオメガＩ１（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）参照）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射（ＤＯＸＩＬ（登録商標））およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロンおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビンおよびフロクスウリジン；抗副腎（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フロリニン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド、例えば、マイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａ���ａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン改変操作されたナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））およびドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの併用療法の略号）およびＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボリンと組み合わされたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））での処置レジメンの略号）などの、上記の２種以上の組み合わせが、含まれる。
【００５３】
「化学療法剤」のさらなる例には、癌の増殖を促進することができるホルモンの効果を制御、低減、遮断または阻害するように作用し、しばしば全身性または体全体の処置の形態である抗ホルモン剤が含まれる。化学療法剤はそれ自体がホルモンであってもよい。例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））を含む抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御因子（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））などのエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制するかまたは活動停止するように機能する薬剤、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）およびＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリンおよびトリプテレリン等の黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミドおよびビカルタミド等の他の抗アンドロゲン薬；ならびに副腎におけるエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲストロールアセテート（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））およびアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））が挙げられる。さらに、化学療法剤のこのような定義には、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））などのビスホスホネート、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓおよび上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）などの、接着細胞増殖に関与すると考えられるシグナル伝達経路中の遺伝子の発現を阻害するアンチセンスヌクレオチド；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンおよび遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチンおよびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラントなどの抗エストロゲン；エルロチニブまたはセツキシマブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ阻害剤；イリノテカン（ａｒｉｎｏｔｅｃａｎ）；ｒｍＲＨ（例えば、���ＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。
【００５４】
「化学療法剤」の定義には、（ｉ）抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）などの、腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）など；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）など；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓなど；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ならびに（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体も含まれる。
【００５５】
いくつかの態様において、化学療法剤は免疫治療剤である。本明細書において使用される「免疫治療剤」は、特異的にまたは非特異的に、癌と戦うことを助けるために免疫系を増強する化合物である。免疫治療薬としては、モノクローナル抗体およびサイトカイン、インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１）、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、ＧＭ−ＣＳＦ、サリドマイド、（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ポマリドミド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、イミキモド（ＺＹＣＬＡＲＡ（登録商標）、Ｖａｌｅａｎｔ）などの、免疫系を強化する非特異的免疫治療薬が挙げられる。化学療法剤として有用であるモノクローナル抗体の非限定的な例としては、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）、Ｇｅｎｚｙｍｅ）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）、Ｇｅｎｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、９０Ｙ標識されたイブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）、Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、１３１Ｉ標識されたトシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、アド−トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）ブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、）Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載されている）、ＭＤＸ−１１０５（その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００７／００５８７４号に記載されている）およびＭＥＤＩ４７３６（その全体がそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１／０６６３８９号および米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている）が挙げられる。別の有用な免疫治療剤は、ＡＭＰ−２２４（国際公開第２０１０／０２７８２７号および国際公開第２０１１／０６６３４２号に記載されている、これらの各々は、その全体が本明細書に組み込まれる）。である。
化合物
【００５６】
本明細書に開示されている化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体である。これらの化合物は、ＨＰＫ１の有用な阻害剤である。
【００５７】
一局面において、式（Ｉ）の化合物：
2021531311.tif 000003
またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体が提供され、式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）であり；
Ｒ２は、Ｒ１０で置換されていてもよい５〜１４員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルまたは−ＯＲ７であり；ここで、Ｒ３の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；ここで、Ｒ４の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ６の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ７の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ８は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールもしくは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲ８ａおよびＲ８ｂは、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ９の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒ９ａおよびＲ９ｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲ９ａおよびＲ９ｂは、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄまたは−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり；ここで、Ｒ１０の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールもしくは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、ＲｃおよびＲｄの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃおよびＲｄは、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各ＲｇおよびＲｈは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、ＲｇおよびＲｈの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇおよびＲｈは、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり；ここで、Ｒ１１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールもしくは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｃ１およびＲｄ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆ１は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒｇ１およびＲｈ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒｇ１およびＲｈ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇ１およびＲｈ１は、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり；ここで、Ｒ１２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｃ２およびＲｄ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃ２およびＲｄ２は、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆ２は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒｇ２およびＲｈ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒｇ２およびＲｈ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇ２およびＲｈ２は、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、独立に、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００５８】
一局面において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が上記定義のとおりであり、Ｒ２が、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい単環式５または６員のヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体が提供される。いくつかの態様において、Ｒ２は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい５員のヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ２は、ピラゾリルまたは置換されたピラゾリルである。いくつかの態様において、Ｒ２は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい５員のヘテロアリールであり、ただし、Ｒ２は、ピラゾリルまたは置換されたピラゾリル以外である。
【００５９】
一局面において、式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりであり、Ｒ２は式（ａ）または（ｂ）を有する多環式ヘテロアリールであり、
2021531311.tif 000004
式中、波線は、親構造への結合点を表し、
Ｑは、ＣＲ２０、ＮＲ２１、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｔは、ＮまたはＣＲ２２であり；
Ｚ１およびＺ２は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つはＣであり；
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は、独立に、ＮまたはＣＲ２３であり；
環Ａおよび環Ｂは、独立に、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは少なくとも３つの環形成炭素原子とＮ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群より独立に選択される１、２もしくは３つの環形成ヘテロ原子とを有する５〜８員の複素環であり；ここで、前記Ｃ５〜８シクロアルキルおよび５〜８員の複素環は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で独立に置換されていてもよく；前記Ｃ５〜８シクロアルキルまたは前記５〜８員の複素環の２つの置換基は、存在する場合、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロ、縮合もしくは架橋されたシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）またはＲ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロ、縮合もしくは架橋されたヘテロシクリル（例えば、３〜６員のヘテロシクリル）を一緒に形成してもよく；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、水素またはＲ１０である。
【００６０】
いくつかの態様において、環Ａまたは環Ｂは、Ｒ１０で置換されていてもよいＣ５〜８シクロアルキルである。いくつかの態様において、環Ａまたは環Ｂは、Ｒ１０で置換されていてもよい（例えば、少なくとも３つの環形成炭素原子とＮ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個の環形成ヘテロ原子とを有する）５〜８員の複素環である。いくつかの態様において、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員の複素環の２つのジェミナル（ｇｅｒｍｉｎａｌ）置換基は、存在する場合、必要に応じて、それらに結合されている原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロＣ３〜６シクロアルキルまたはＲ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロ３〜６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの態様において、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員の複素環の２つのビシナル置換基は、存在する場合、必要に応じて、それらに結合されている原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい縮合５もしくは６員ヘテロアリールまたはＲ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい縮合５もしくは６員ヘテロシクリルを形成する。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体のいくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりであり、Ｒ２は式（ａ）：
2021531311.tif 000005
を有する多環式ヘテロアリールであり、
式中、波線は、親構造への結合点を表し、Ｑ、Ｔ、Ｚ１、Ｚ２および環Ａは、上記定義のとおりである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体のいくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりであり、Ｒ２は式（ｂ）：
2021531311.tif 000006
を有する多環式ヘテロアリールであり、
式中、波線は、親構造への結合点を表し、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３および環Ｂは、上記定義のとおりである。いくつかの態様において、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の少なくとも１つはＮである。
【００６３】
一局面において、式（Ｉ）の化合物：
2021531311.tif 000007
またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）が提供され、式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）であり；
Ｒ２は、（ｉ）または（ｉｉ）であり：
（ｉ）Ｒ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい単環式５もしくは６員のヘテロアリール；または
（ｉｉ）式（ａ）もしくは（ｂ）を有する多環式ヘテロアリール：
2021531311.tif 000008
式中、波線は、親構造への結合点を表し、
Ｑは、ＣＲ２０、ＮＲ２１、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｔは、ＮまたはＣＲ２２であり；
Ｚ１およびＺ２は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つはＣであり；
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は、独立に、ＮまたはＣＲ２３であり；
環Ａおよび環Ｂは、独立に、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは少なくとも３つの環形成炭素原子とＮ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群より独立に選択される１、２もしくは３つの環形成ヘテロ原子（環形成原子数は、Ｚ１およびＺ２として表記される原子を含む）とを有する５〜８員の複素環であり；ここで、前記Ｃ５〜８シクロアルキルおよび前記５〜８員の複素環は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で独立に置換されていてもよく；Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員の複素環の２つの置換基は、存在する場合、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロ、縮合もしくは架橋されたシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）またはＲ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロ、縮合もしくは架橋されたヘテロシクリル（例えば、３〜６員のヘテロシクリル）を一緒に形成してもよく；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、水素またはＲ１０であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルまたは−ＯＲ７であり；ここで、Ｒ３の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；ここで、Ｒ４の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ６の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ７の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ８は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールもしくは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲ８ａおよびＲ８ｂは、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ９の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒ９ａおよびＲ９ｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲ９ａおよびＲ９ｂは、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄまたは−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり；ここで、Ｒ１０の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールもしくは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、ＲｃおよびＲｄの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃおよびＲｄは、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各ＲｇおよびＲｈは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、ＲｇおよびＲｈの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇおよびＲｈは、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり；ここで、Ｒ１１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールもしくは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｃ１およびＲｄ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆ１は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒｇ１およびＲｈ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒｇ１およびＲｈ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇ１およびＲｈ１は、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり；ここで、Ｒ１２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｃ２およびＲｄ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃ２およびＲｄ２は、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆ２は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒｇ２およびＲｈ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒｇ２およびＲｈ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇ２およびＲｈ２は、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、独立に、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００６４】
一局面において、式（ＩＡ）の化合物：
2021531311.tif 000009
またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）が提供され、式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）であり；
Ｑは、ＣＲ２０、ＮＲ２１、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｔは、ＮまたはＣＲ２２であり；
Ｚ１およびＺ２は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つはＣであり；
環Ａは、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは少なくとも３つの環形成炭素原子とＮ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群より独立に選択される１、２もしくは３つの環形成ヘテロ原子とを有する５〜８員の複素環であり；ここで、前記Ｃ５〜８シクロアルキルおよび前記５〜８員の複素環は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で独立に置換されていてもよく；前記Ｃ５〜８シクロアルキルまたは前記５〜８員の複素環の２つの置換基は、存在する場合、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロ、縮合もしくは架橋されたシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）またはＲ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロ、縮合もしくは架橋されたヘテロシクリル（例えば、３〜６員のヘテロシクリル）を一緒に形成してもよく、；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素またはＲ１０であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルまたは−ＯＲ７であり；ここで、Ｒ３の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；ここで、Ｒ４の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ６の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ７の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ８は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールもしくは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲ８ａおよびＲ８ｂは、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ９の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒ９ａおよびＲ９ｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲ９ａおよびＲ９ｂは、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄまたは−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり；ここで、Ｒ１０の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールもしくは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、ＲｃおよびＲｄの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃおよびＲｄは、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各ＲｇおよびＲｈは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、ＲｇおよびＲｈの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇおよびＲｈは、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり；ここで、Ｒ１１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールもしくは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｃ１およびＲｄ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆ１は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒｇ１およびＲｈ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒｇ１およびＲｈ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇ１およびＲｈ１は、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり；ここで、Ｒ１２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｃ２およびＲｄ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃ２およびＲｄ２は、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆ２は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒｇ２およびＲｈ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒｇ２およびＲｈ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇ２およびＲｈ２は、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、独立に、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００６５】
一局面において、式（ＩＢ）の化合物：
2021531311.tif 000010
またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）が提供され、式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）であり；
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は、独立に、ＮまたはＣＲ２３であり；
環Ｂは、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは少なくとも３つの環形成炭素原子とＮ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群より独立に選択される１、２もしくは３つの環形成ヘテロ原子とを有する５〜８員の複素環であり；ここで、前記Ｃ５〜８シクロアルキルおよび前記５〜８員の複素環は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で独立に置換されていてもよく；前記Ｃ５〜８シクロアルキルまたは前記５〜８員の複素環の２つの置換基は、存在する場合、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロ、縮合もしくは架橋されたシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）またはＲ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロ、縮合もしくは架橋されたヘテロシクリル（例えば、３〜６員のヘテロシクリル）を一緒に形成してもよく、；
Ｒ２３は、水素またはＲ１０であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルまたは−ＯＲ７であり；ここで、Ｒ３の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；ここで、Ｒ４の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ６の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ７の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ８は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールもしくは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲ８ａおよびＲ８ｂは、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ９の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒ９ａおよびＲ９ｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲ９ａおよびＲ９ｂは、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄまたは−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり；ここで、Ｒ１０の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールもしくは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、ＲｃおよびＲｄの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃおよびＲｄは、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各ＲｇおよびＲｈは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、ＲｇおよびＲｈの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇおよびＲｈは、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり；ここで、Ｒ１１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールもしくは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｃ１およびＲｄ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆ１は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒｇ１およびＲｈ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒｇ１およびＲｈ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇ１およびＲｈ１は、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり；ここで、Ｒ１２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｃ２およびＲｄ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃ２およびＲｄ２は、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆ２は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒｇ２およびＲｈ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒｇ２およびＲｈ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇ２およびＲｈ２は、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、独立に、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００６６】
一局面において、式（ＩＣ）の化合物：
2021531311.tif 000011
またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）が提供され、式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）であり；
Ｒ２は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい単環式５または６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルまたは−ＯＲ７であり；ここで、Ｒ３の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；ここで、Ｒ４の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ６の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ７の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ８は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールもしくは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲ８ａおよびＲ８ｂは、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ９の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒ９ａおよびＲ９ｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲ９ａおよびＲ９ｂは、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄまたは−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり；ここで、Ｒ１０の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールもしくは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、ＲｃおよびＲｄの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃおよびＲｄは、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各ＲｇおよびＲｈは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、ＲｇおよびＲｈの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇおよびＲｈは、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり；ここで、Ｒ１１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールもしくは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｃ１およびＲｄ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆ１は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒｇ１およびＲｈ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒｇ１およびＲｈ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇ１およびＲｈ１は、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり；ここで、Ｒ１２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｃ２およびＲｄ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｃ２およびＲｄ２は、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆ２は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒｇ２およびＲｈ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒｇ２およびＲｈ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
またはＲｇ２およびＲｈ２は、それらに結合されているリン原子と一緒に、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、独立に、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００６７】
いくつかの態様において、化合物は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、またはこれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの態様において、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）またはシアノで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ１は、水素、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）である。１つの変形では、Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。別の変形では、Ｒ１は、メチル、ヒドロキシル、メトキシまたはシアノメチルである。別の変形では、Ｒ１は、水素である。
【００６８】
いくつかの態様において、化合物は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、またはこれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、ここで、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルまたは−ＯＲ７であり；ここで、Ｒ３の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい。いくつかの態様において、Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）である。１つの変形では、Ｒ３は、水素、フルオロ、シアノまたはＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。別の変形では、Ｒ３は、水素またはハロゲンである。別の変形では、Ｒ３は、水素またはフルオロである。別の変形では、Ｒ３は、水素である。
【００６９】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）に対して記載されているＲ１およびＲ３の各々および全ての変形は、各々および全ての組み合わせが具体的におよび個別的に記載されているのと同様に、組み合わされ得ることが意図され、理解される。例えば、いくつかの態様において、Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ３は水素またはフルオロである。１つの変形では、Ｒ１は、水素またはメチルであり、Ｒ３は水素である。
【００７０】
いくつかの態様において、化合物は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、またはこれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；ここで、Ｒ４の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい。
【００７１】
いくつかの態様において、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；ここで、Ｒ４の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい。
【００７２】
いくつかの態様において、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；ここで、Ｒ４の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい。
【００７３】
いくつかの態様において、Ｒ４は
2021531311.tif 000012
である。
【００７４】
いくつかの態様において、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１４員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ４のＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい。
【００７５】
いくつかの態様において、Ｒ４は、
2021531311.tif 000013
である。
【００７６】
いくつかの態様において、Ｒ４は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは５〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ４のＣ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび５〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい。
【００７７】
いくつかの態様において、Ｒ４は、
2021531311.tif 000014
であり、
式中、波線は親構造への結合点を表し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、それぞれ独立に、水素もしくはＲ１０であり、または２つのビシナルＲ４（ａ〜ｃ）は、それらに結合されている原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい縮合５もしくは６員ヘテロアリールまたはＲ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい縮合５もしくは６員ヘテロシクリルを形成する。
【００７８】
１つの変形では、Ｒ４は、
2021531311.tif 000015
である。
【００７９】
１つの変形では、Ｒ４は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである。
【００８０】
いくつかの態様において、Ｒ４は、
2021531311.tif 000016
2021531311.tif 000017
である。
【００８１】
１つの変形では、Ｒ４は、
2021531311.tif 000018
である。
【００８２】
別の変形では、Ｒ４は、以下からなる群より選択される：
2021531311.tif 000019
2021531311.tif 000020
2021531311.tif 000021
これらの各々は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で任意に置換されることができる。
【００８３】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）に対して記載されているＲ１およびＲ３の各々および全ての変形またはこれらの組み合わせは、各々および全ての組み合わせが具体的におよび個別的に記載されているのと同様に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）に対して記載されたＲ４の各々および全ての変形と組み合わされ得ることが意図され、理解される。例えば、いくつかの態様において、Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ３は、水素またはフルオロであり；Ｒ４は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは５〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ４のＣ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび５〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい。１つの変形では、Ｒ１は、水素またはメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、
2021531311.tif 000022
である。
【００８４】
いくつかの態様において、化合物は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、該当する場合、またはこれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、ここで、Ｒ２は、Ｒ１０で置換されていてもよい５〜１４員のヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ２は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい単環式５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ２は、式（ａ）または（ｂ）を有する多環式ヘテロアリールであり：
2021531311.tif 000023
式中、波線は、親構造への結合点を表す。
【００８５】
いくつかの態様において、化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ２は、式（ａ）を有する多環式ヘテロアリールであり：
2021531311.tif 000024
または化合物は、式（ＩＡ）の化合物：
2021531311.tif 000025
またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｑ、Ｔ、Ｚ１、Ｚ２および環Ａは、本明細書に記載されているとおりである。
【００８６】
いくつかの態様において、Ｑは、ＣＲ２０、ＮＲ２１、Ｎ、ＯまたはＳであり；Ｔは、ＮまたはＣＲ２２であり；Ｚ１およびＺ２は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つはＣであり；環Ａは、少なくとも３個の環形成炭素原子とＮ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群より独立に選択される１、２または３個の環形成ヘテロ原子とを有する５〜８員の複素環であり、ここで、５〜８員の複素環は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく、５〜８員の複素環の２つのジェミナル（ｇｅｒｍｉｎａｌ）置換基は、存在する場合、それらが結合されている原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロＣ３〜６シクロアルキルもしくはＲ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロ３〜６員ヘテロシクリルを形成してもよく、または５〜８員の複素環の２つのビシナル置換基は、存在する場合、それらが結合されている原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい縮合５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはＲ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい縮合５員もしくは６員のヘテロシクリルを形成してもよく；Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素またはＲ１０である。一つの変形では、Ｒ２０、Ｒ２１  およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００８７】
いくつかの態様において、ＱはＣＲ２０である。いくつかの態様において、ＱはＮＲ２１、ＯまたはＳである。いくつかの態様において、ＱはＮＲ２１である。いくつかの態様において、ＱはＳである。いくつかの態様において、ＴはＮである。いくつかの態様において、ＴはＮＲ２２である。いくつかの態様において、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣである。いくつかの態様において、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＣである。いくつかの態様において、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＮである。１つの変形では、ＱはＣＲ２０であり；ＴはＮであり；Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣである。いくつかの態様において、ＱはＮＲ２１であり；ＴはＮであり；Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＣである。いくつかの態様において、ＱはＳであり；ＴはＮであり；Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＣである。一つの変形では、Ｒ２０、Ｒ２１  およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）またはＣ１〜６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である。１つの変形では、Ｒ２０は、水素またはメチルである。１つの変形では、Ｒ２０は、水素である。１つの変形では、Ｒ２１は、水素である。１つの変形では、Ｒ２２は、水素である。
【００８８】
これらの態様のいくつかにおいて、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）中の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000026
であり、
式中、ｑは、０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ２４は、独立に、水素またはＲ１０であり；Ｙは、Ｃ１〜４アルキレンであり、Ｃ１〜４アルキレンの炭素原子の１つまたは複数は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく、Ｃ１〜４アルキレンは、Ｒ１０で置換されていてもよく；Ｒ１０およびＲ２０は、本明細書に詳述されているとおりである。いくつかの態様において、Ｒ１０置換基の２つは、一緒に、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロ、縮合もしくは架橋されたシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）またはＲ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロ、縮合もしくは架橋されたヘテロシクリル（例えば、３〜６員のヘテロシクリル）を形成してもよい。１つの変形では、Ｒ２４は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２０は水素である。１つの変形では、Ｒ２４は、水素である。１つの変形では、Ｙは、１０で置換されていてもよいＣ１〜４アルキレンである。１つの変形では、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000027
である。
１つのこのような変形では、Ｒ２４は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２０は水素である。１つのこのような変形では、Ｒ２４は水素である。
【００８９】
いくつかの態様において、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）中の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000028
である。
【００９０】
これらの態様のいくつかにおいて、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）中の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000029
であり、
式中、ｑは、０、１、２、３または４であり；Ｒ２４は、独立に、水素またはＲ１０であり；Ｒ１０およびＲ２０は、本明細書において詳述されているとおりである。１つの変形では、Ｒ２４は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２０は水素である。１つの変形では、Ｒ２４は、水素である。１つの変形では、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）中の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000030
である。
１つのこのような変形では、Ｒ２４は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２０は水素である。１つのこのような変形では、Ｒ２４は水素である。
【００９１】
いくつかの態様において、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）中の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000031
である。
【００９２】
これらの態様のいくつかにおいて、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）中の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000032
であり、
式中、ｐは、０、１、２、３または４であり；Ｒ２４は、独立に、水素またはＲ１０であり；Ｒ１０およびＲ２０は、本明細書において詳述されているとおりである。１つの変形では、Ｒ２４は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２０は水素である。
【００９３】
これらの態様のいくつかにおいて、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）中の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000033
であり、
式中、ｐは、０、１、２、３または４であり；Ｒ２４は、独立に、水素またはＲ１０であり；Ｒ１０およびＲ２０は、本明細書において詳述されているとおりである。１つの変形では、Ｒ２４は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２０は水素である。
【００９４】
いくつかの態様において、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）中の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000034
である。
【００９５】
これらの態様のいくつかにおいて、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）中の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000035
であり、
式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｎ、ＯまたはＳであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｐは、０、１、２、３または４であり；Ｒ２４は、水素またはＲ１０であり；Ｒ１０およびＲ２０は、本明細書において詳述されているとおりである。１つの変形では、Ｒ２４は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２０は水素である。
【００９６】
これらの態様のいくつかにおいて、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）中の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000036
であり、
式中、ｑは、０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ１０およびＲ２０は、本明細書において詳述されているとおりである。１つの変形では、Ｒ２０は、水素である。
【００９７】
いくつかの態様において、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）中の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000037
である。
【００９８】
これらの態様のいくつかにおいて、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）中の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000038
であり、
式中、ＱはＮＲ２１、ＯまたはＳであり；
Ｘは、ＣＲ２６ａＲ２６ｂ、ＮＲ２４、ＯまたはＳであり、
Ｘ’は、ＣＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２４、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ２４、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂは、独立に、水素またはＲ１０であり；
Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂは、独立に、水素もしくはＲ１０であり、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂは、それらに結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３〜８員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０およびＲ２１は、本明細書において詳述されているとおりである。
１つの変形では、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）中の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000039
である。
１つのこのような変形では、Ｒ２４は、存在する場合、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２１は、存在する場合、水素である。
【００９９】
これらの態様のいくつかにおいて、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）中の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000040
であり、
式中、ｑは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｇは、独立に、ＣまたはＮであり；
Ｇ’は、独立に、Ｎ、ＮＲ２８、ＣＲ２９、ＳまたはＯであり；
Ｒ２８およびＲ２９は、独立に、水素もしくはＲ１１であり；または２つのビシナル基Ｒ２８およびＲ２９は、一緒に、５〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ２０は、本明細書に詳述されているとおりである。
１つの変形では、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）中の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000041
である。
１つの変形では、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＡ）中の式（ａ）の部分は、
2021531311.tif 000042
である。
１つのこのような変形では、Ｒ２８は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２０は水素である。
【０１００】
いくつかの態様において、化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ２は、式（ｂ）を有する多環式ヘテロアリールであり：
2021531311.tif 000043
または化合物は、式（ＩＢ）の化合物：
2021531311.tif 000044
またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３および環Ｂは、本明細書に記載されているとおりである。
【０１０１】
いくつかの態様において、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は、独立に、ＮまたはＣＲ２３であり；環Ｂは、少なくとも３個の環形成炭素原子とＮ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群より独立に選択される１、２または３個の環形成ヘテロ原子とを有する５〜８員の複素環であり、ここで、５〜８員の複素環は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく、５〜８員の複素環の２つのジェミナル（ｇｅｒｍｉｎａｌ）置換基は、存在する場合、それらが結合されている原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロＣ３〜６シクロアルキルもしくはＲ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいスピロ３〜６員ヘテロシクリルを形成してもよく、または５〜８員の複素環の２つのビシナル置換基は、存在する場合、それらが結合されている原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい縮合５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはＲ１０から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい縮合５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成してもよく；Ｒ２３は、水素またはＲ１０である。１つの変形では、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の少なくとも１つはＮである。一つの変形では、Ｒ２３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１０２】
いくつかの態様において、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の少なくとも１つはＮである。いくつかの態様において、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の１つはＮであり；Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の残りの２つは、独立に、ＣＲ２３である。いくつかの態様において、Ｔ１はＮであり、Ｔ２およびＴ３は、独立に、ＣＲ２３である。いくつかの態様において、Ｔ２はＮであり、Ｔ１およびＴ３は、独立に、ＣＲ２３である。いくつかの態様において、Ｔ３はＮであり、Ｔ１およびＴ２は、独立に、ＣＲ２３である。いくつかの態様において、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の１つはＣＲ２３であり；Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の残りの２つは、Ｎである。いくつかの態様において、Ｔ１およびＴ２はＮであり、Ｔ３はＣＲ２３である。いくつかの態様において、Ｔ１およびＴ３はＮであり；Ｔ２はＣＲ２３である。一つの変形では、Ｒ２３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）またはＣ１〜６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である。１つの変形では、Ｒ２３は、水素またはメチルである。１つの変形では、Ｒ２３は、ヒドロキシルである。１つの変形では、Ｒ２３は、水素である。
【０１０３】
これらの態様のいくつかにおいて、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＢ）中の式（ｂ）の部分は、
2021531311.tif 000045
であり、
式中、ｑは、０、１、２、３または４であり；Ｒ１０、Ｒ２３およびＲ２４は、本明細書において詳述されているとおりである。１つの変形では、各Ｒ２３は水素であり、Ｒ２４は水素またはＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。１つの変形では、式（Ｉ）中のＲ２または式（ＩＢ）中の式（ｂ）の部分は、
2021531311.tif 000046
である。
【０１０４】
いくつかの態様において、化合物は、式（Ｉ）もしくは（ＩＣ）の化合物：
2021531311.tif 000047
またはこれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ２は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい単環式５員または６員のヘテロアリールである。
【０１０５】
これらの態様のいくつかにおいて、Ｒ２は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい５員のヘテロアリールである。これらの態様のいくつかにおいて、Ｒ２は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい６員のヘテロアリールである。
【０１０６】
これらの態様のいくつかにおいて、Ｒ２は、
2021531311.tif 000048
であり、
式中、波線は、親構造への結合点を表し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、それぞれ独立に、水素またはＲ１０である。１つの変形では、Ｒ２は、
2021531311.tif 000049
である。
いくつかの態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄ（存在する場合）は、それぞれ独立に、水素；Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル；またはＲ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい３〜１４員のヘテロシクリルである。いくつかの態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄ（存在する場合）は、各々独立に、水素であり、またはハロゲンおよびシアノから独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル［例えば、メチル、エチル、ジフルオロメチルまたは１−シアノエチル］である。いくつかの態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄ（存在する場合）は、各々独立に、水素であり、またはＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい３〜１４員のヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル［例えば、（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル］である。いくつかの態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄ（存在する場合）は、各々独立に、水素であり、またはＲ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい３〜１４員のヘテロシクリル［例えば、テトラヒドロフラン−３−イル］である。
【０１０７】
いくつかの態様において、Ｒ２は、
2021531311.tif 000050
である。
【０１０８】
いくつかの態様において、Ｒ２は、
2021531311.tif 000051
である。
【０１０９】
式（ＩＣ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；ここで、Ｒ４のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい。１つの変形では、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１４員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ４のＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい。
【０１１０】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）に対して記載されているＲ１、Ｒ３およびＲ４の各々および全ての変形またはこれらの組み合わせは、該当する場合、各々および全ての組み合わせが具体的におよび個別的に記載されているのと同様に、式（Ｉ）、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）に対して記載されたＲ２の各々および全ての変形と組み合わされ得ることが意図され、理解される。例えば、いくつかの態様において、Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ３は、水素またはフルオロであり；Ｒ４は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは５〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ４のＣ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび５〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく；Ｒ２は式（ａ）のものであり、式中、ＱはＣＲ２０であり：ＴはＮであり；Ｚ１はＮであり；Ｚ２はＣであり；環Ａは本明細書において詳述されているとおりである。一つの変形では、Ｒ１は、水素、フルオロまたはメチルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、
2021531311.tif 000052
であり；Ｒ２は、式（ａ）のものであり、式中、ＱはＣＨであり；ＴはＮであり；Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣである。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または該当する場合、これらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）のいくつかの態様において、各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ６のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい。１つの変形では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ６のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい。１つの変形では、Ｒ６は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリル［例えば、４−メチルピペラジン−１−イル］である。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または該当する場合、これらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）のいくつかの態様において、各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ７のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい。１つの変形では、Ｒ７は、水素、Ｒ１０で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。１つの変形では、Ｒ７は、３〜１２員のヘテロシクリル［例えば、ピペリジン−４−イル］である。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または該当する場合、これらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）のいくつかの態様において、各Ｒ８は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよく；またはＲ８ａおよびＲ８ｂは、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する。１つの変形では、Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。１つの変形では、各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである。１つの変形では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１０で置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリルを形成する。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または該当する場合、これらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）のいくつかの態様において、各Ｒ９は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい。１つの変形では、Ｒ９は、Ｒ１０で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；またはＲ１０で置換されていてもよいＣ６〜１０アリールである。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または該当する場合、これらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）のいくつかの態様において、各Ｒ１０は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；ここで、Ｒ１０のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい。
【０１１６】
１つの変形では、Ｒ１０は、独立に、オキソ；Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール；ハロゲン；−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＲａまたはＮ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１１７】
１つの変形では、Ｒ１０は、独立に、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたは−ＯＲｂである。
【０１１８】
１つの変形では、Ｒ１０は、独立に、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１１９】
１つの変形では、Ｒ１０は、独立に、オキソ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１２０】
１つの変形では、各Ｒ１０は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで、Ｒ１０のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい。
【０１２１】
１つの変形では、各Ｒ１０は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルであり、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい。
【０１２２】
１つの変形では、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。１つの変形では、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである。
【０１２３】
１つの変形では、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨである。
【０１２４】
１つの変形では、Ｒ１０は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄまたは−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
【０１２５】
いくつかの態様において、各Ｒａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい。１つの変形では、Ｒａは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１２６】
いくつかの態様において、各Ｒｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい。１つの変形では、Ｒｂは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１２７】
いくつかの態様において、各ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールもしくは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、ＲｃおよびＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；またはＲｃおよびＲｄは、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する。１つの変形では、各ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１２８】
いくつかの態様において、各Ｒｅは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり；ここで、ＲｅのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい。１つの変形では、Ｒｅは、独立に、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１２９】
いくつかの態様において、各Ｒｆは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである。１つの変形では、Ｒｆは、水素である。
【０１３０】
いくつかの態様において、各Ｒ１１は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１または−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；ここで、Ｒ１１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい。
【０１３１】
１つの変形では、各Ｒ１１は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノまたは−ＯＲｂ１であり；ここで、Ｒ１１のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい。
【０１３２】
１つの変形では、Ｒ１１は、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。１つの変形では、Ｒ１１は、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい３〜８員のヘテロシクリルである。
【０１３３】
１つの変形では、Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、Ｃ１〜６ハロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨである。
【０１３４】
１つの変形では、Ｒ１１は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１または−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１である。
【０１３５】
１つの変形では、Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキレン）−ＮＨ２または−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨである。
【０１３６】
いくつかの態様において、各Ｒａ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい。
【０１３７】
いくつかの態様において、各Ｒｂ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい。１つの変形では、Ｒｂ１は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１３８】
いくつかの態様において、各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールもしくは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｃ１およびＲｄ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクリルを形成する。１つの変形では、各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１３９】
いくつかの態様において、各Ｒｅ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい。１つの変形では、Ｒｅ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１４０】
いくつかの態様において、各Ｒｆ１は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである。１つの変形では、Ｒｆ１は水素である。
【０１４１】
いくつかの態様において、各Ｒ１２は、独立に、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２または−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで、Ｒ１２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい。
【０１４２】
１つの変形では、各Ｒ１２は、独立に、オキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲｂ２またはＲ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。１つの変形では、各Ｒ１２は、独立に、オキソ、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルである。
【０１４３】
１つの変形では、Ｒ１２は、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【０１４４】
１つの変形では、Ｒ１２は、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）である。
【０１４５】
いくつかの態様において、各Ｒａ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒａ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい。１つの変形では、Ｒａ２は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１４６】
いくつかの態様において、各Ｒｂ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｂ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい。１つの変形では、Ｒｂ２は水素である。
【０１４７】
いくつかの態様において、各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは３〜８員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｃ２およびＲｄ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよく；またはＲｃ２およびＲｄ２は、それらに結合されている窒素原子と一緒に、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成する。１つの変形では、各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１４８】
いくつかの態様において、各Ｒｅ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｒｅ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立に選択される１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよい。１つの変形では、Ｒｅ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１４９】
いくつかの態様において、各Ｒｆ２は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである。１つの変形では、Ｒｆ２は水素である。
【０１５０】
いくつかの態様において、各Ｒ１３は、独立に、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１５１】
１つの変形では、各Ｒ１３は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１５２】
１つの変形では、Ｒ１３は、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）である。
【０１５３】
代表的な化合物は、表１に列記されている。化合物番号および化合物名によって、それぞれの鏡像異性体およびジアステレオマーが下表に含まれ、それらの対応する構造は下表から容易に決定できることが理解される。いくつかの事例では、鏡像異性体またはジアステレオマーは、それらの各特性、例えば、キラルＨＰＬＣ上での保持時間またはその生物学的活性によって特定され、キラル中心の絶対的立体配置は任意に割り当てられる。
【表１】
2021531311.tif 000053
2021531311.tif 000054
2021531311.tif 000055
2021531311.tif 000056
【０１５４】
いくつかの態様において、表１中の化合物番号１０１〜１１１および２０１〜２１０から選択される化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）が提供される。いくつかの態様において、表１中の化合物番号１０１〜１１１から選択される化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）が提供される。いくつかの態様において、表１中の化合物番号２０１〜２１０から選択される化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）が提供される。
【０１５５】
本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性体形態で存在し得る（例えば、１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する）。各立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本明細書に開示されている主題の範囲に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、式中に示されているもの以外の互変異性体形態で存在し得、これらも本明細書に開示されている主題の範囲に含まれることが理解される。本明細書に開示されている主題は本明細書に記載されている特定の基の組み合わせおよび部分集団を含むことが理解されるべきである。本明細書に開示されている主題の範囲には、立体異性体の混合物の他に、精製された鏡像異性体または鏡像異性体的に／ジアステレオマー的に濃縮された混合物が含まれる。本明細書に開示されている主題は本明細書に定義されている特定の基の組み合わせおよび部分集団を含むことが理解されるべきである。
【０１５６】
本明細書に開示されている主題には、１つまたは複数の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて本明細書に記載されている化合物の同位体標識された形態も含まれる。本明細書に記載されている化合物および薬学的に許容されるその塩の中に取り込まれることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【０１５７】
本明細書に開示されている主題には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、代謝物、誘導体および薬学的に許容される塩が含まれる。式Ｉの化合物の代謝物には、その代謝生成物を生じるのに十分な期間、式（Ｉ）の化合物を哺乳動物と接触させることを含む過程により生成される化合物が含まれる。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸での遊離塩基の処理、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えば、クエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギ酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸または桂皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などの有機酸での遊離塩基の処理によって調製され得る。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物が酸である場合には、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、無機または有機塩基、例えば、アミン（一級、二級または三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などでの遊離酸の処理によって調製され得る。適切な塩の例示には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、一級、二級および三級アミン、およびピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンに由来する有機塩ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物は、インビボで代謝されることができる部分を有する化合物を含む「プロドラッグ」の形態であり得る。一般に、プロドラッグは、エステラーゼによってまたはその他の機序によって、インビボで活性な薬物へと代謝される。プロドラッグおよびその使用の例は、当技術分野において周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間に、またはその遊離の酸の形態またはヒドロキシルの精製された化合物を適切なエステル化剤と別個に反応させることによって、インサイチュで調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸との処理を介して、エステルへと変換させることができる。プロドラッグ部分の例としては、置換されたおよび置換されていない、分岐または非分岐の低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基で）置換されたアリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミドおよびヒドロキシアミドが挙げられる。インビボでその他の機序を通じて、活性な形態へ変換されるプロドラッグも含まれる。複数の局面において、本発明の化合物は本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。
一般的な合成方法
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物は、実施例中の手順によって、ならびにスキーム１および２によって一般的に調製することができ、Ｒ基は式（Ｉ）に記載されているとおりであり、またはその前駆体である。
2021531311.tif 000057
【０１６２】
スキーム１は、続いて（ｉｎ  ｔｅｒｍ）、Ｘ４がハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である式１の化合物から調製することができる式２の化合物から、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が本明細書に詳述されているとおりである式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成スキームを示す。Ｒ４の導入は、溶媒（例えば、１，４−ジオキサンと水またはアセトニトリルと水）中、塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは酢酸カリウム）の存在下で、パラジウムをベースとする触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２または（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ）を用いて、対応するボロン酸または式Ｒ４−Ｂ（ＯＲ）２のボロネートピナコールエステル（式中、ＲはＨ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、または２つのＯＲ基は、それらに結合されているホウ素原子とともに、環（例えば、ボロン酸ピナコール）を形成する。）との、式１の化合物のＳｕｚｕｋｉカップリングを介して達成することができる。次いで、触媒（例えば、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３またはＸａｎｔＰｈｏｓ／Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、塩基（例えば、炭酸セシウム）および溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）の存在下での、式Ｒ２−Ｘ２（式中、Ｘ２は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）の対応するハロゲン化アリールまたはヘテロアリールとの式２の化合物のＰｄ触媒カップリングを介して、Ｒ２が導入される
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物：
2021531311.tif 000058
またはその塩、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書に詳述されているとおりである、
を製造するための方法であって、任意にその保護された形態での式２の化合物：
2021531311.tif 000059
またはその塩（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に対して定義されているとおりである）を、Ｐｄ触媒（例えば、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３またはＸａｎｔＰｈｏｓ／Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、塩基（例えば、炭酸セシウム）および溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）の存在下で、式Ｒ２−Ｘ２（式中、Ｘ２は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）の化合物と反応させることを含む方法が提供される。いくつかの態様において、反応は、高温、例えば、約８０〜１００℃で実施される。
【０１６４】
いくつかの態様において、この方法は、任意にその保護された形態での式１の化合物：
2021531311.tif 000060
またはその塩（式中、Ｒ１およびＲ３は式（Ｉ）または式２に対して定義されているとおりである）
を、Ｓｕｚｕｋｉカップリングのための触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２または（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ）、塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは酢酸カリウム）および溶媒（例えば、１，４−ジオキサンと水またはアセトニトリルと水）の存在下で、式Ｒ４−Ｂ（ＯＲ）２の化合物（式中、ＲはＨ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、または２つのＯＲ基は、それらに結合されているホウ素原子とともに、環（例えば、ボロン酸ピナコール）を形成する）と反応させて、式２の化合物を形成することをさらに含む。いくつかの態様において、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応は、高温、例えば、約１００〜１２０℃で実施される。
2021531311.tif 000061
【０１６５】
スキーム２は、スキーム１におけるような一般的な合成法の例を示し、ここで、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリールであり；式１の化合物において、Ｘ４はクロロであり；式２の化合物を形成するＳｕｚｕｋｉカップリング反応の工程において、Ｓｕｚｕｋｉカップリングのための触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２であり、塩基は炭酸カリウムであり、溶媒は１，４−ジオキサンと水であり；式（Ｉ）の化合物を形成するパラジウム触媒されたカップリング反応の工程において、Ｐｄ触媒はｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３またはＸａｎｔＰｈｏｓ／Ｐｄ２（ｄｂａ）３）であり、塩基は炭酸セシウムであり、溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｓｏｌｖｅｎｔ）は１，４−ジオキサンである。
薬学的組成物および製剤
【０１６６】
本明細書に開示されている化合物は、薬学的に許容される担体または賦形剤とともに、薬学的組成物へと製剤化することができる。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形は、標準的な薬学的手法に従って薬学的組成物として製剤化することができる。この局面に従って、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とともに、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形を含む薬学的組成物が提供される。
【０１６８】
典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形を担体、希釈剤または賦形剤と混合することによって調製される。好適な担体、希釈剤および賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が含まれる。使用される具体的な担体、希釈剤または賦形剤は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形が適用されている手段および目的に依存するであろう。溶媒は、一般的に、哺乳動物に投与することが安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水に可溶性または混和性であるその他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が挙げられる。製剤は、薬物（すなわち、式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形またはこれらの薬学的組成物）の的確な提示を与えるために、または医薬品（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１種以上の、緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および他の既知の添加剤も含み得る。
【０１６９】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製されてもよい。例えば、バルク薬物物質（すなわち、式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、または式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形の安定化された形態）（例えば、シクロデキストリン誘導体またはその他公知の錯化剤との複合体）は、上記賦形剤の１種以上の存在下において、適切な溶媒中に溶解される。式（Ｉ）の化合物は、典型的には、容易に調節可能な薬物用量を提供し、処方されたレジメンでの患者による服薬順守を可能にするために、薬学的剤形に製剤化される。
【０１７０】
適用のための薬学的組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、多様な様式で包装されてもよい。一般的に、配布用物品は、薬学的製剤が適切な形態でその中に配置された容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、瓶（プラスチックおよびガラス）、小袋（ｓａｃｈｅｔｓ）、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料が挙げられる。容器は、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。これに加えて、容器上には、容器の内容物を説明するラベルがその上に配置されている。ラベルは、適切な注意書きも含み得る。
【０１７１】
薬学的製剤は、様々な投与の経路および種類に対して調製され得る。例えば、所望の純度を有する式（Ｉ）の化合物は、凍結乾燥された製剤、粉砕された（ｍｉｌｌｅｄ）粉末または水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定化剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）と任意に混合され得る。製剤化は、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の度合いの純度で、生理学的に許容される賦形剤または担体、すなわち、用いられる用量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である賦形剤または担体と混合することによって行われ得る。製剤のｐＨは、具体的な用途および化合物の濃度に主に依存するが、約３〜約８の範囲であってもよい。ｐＨ５の酢酸塩緩衝液中の製剤は、適切な態様である。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物は、無菌性とすることができる。特に、インビボ投与用に使用されるべき製剤は、無菌性とすべきであるかかる無菌化は、無菌濾過膜を通じた濾過によって容易に達成される。
【０１７３】
化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物は、優良医療規範に合致する様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、期間、ビヒクルおよび投与の経路で、製剤化、投薬および投与することができる。この観点で考慮する因子としては、処置されている具体的な障害、処置されている具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジュールおよび医学実務家には既知の他の因子が挙げられる。投与されるべき化合物の「治療的有効量」は、このような考慮によって管理され、凝固因子によって媒介される障害を予防、軽減または処置するために必要な最小の量である。いくつかの態様において、量は、宿主に対して毒性である量または宿主をより出血させ易くする量を下回る。
【０１７５】
許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定化剤は、用いられる投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、ホスフェート、シトレートおよびその他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類およびその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。活性な薬学的成分は、例えばコアセルベーション技法によってまたは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタチレート（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ））マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）中にまたはマクロエマルジョン中に取り込まれてもよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物の持続放出性調製物が調製され得る。持続放出性調製物の好適な例としては、式（Ｉ）またはＩａの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−Ｌ−グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１７７】
製剤は、本明細書に詳述されている投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く、単位投薬形態で提示されてもよく、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術および製剤は、全般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。かかる方法は、活性成分を１種以上の副成分を構成する賦形剤または担体と一緒にする工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体賦形剤もしくは担体、または微粉化固体賦形剤もしくは担体、またはその両方と均一かつ密接に会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【０１７８】
経口投与に適した式（Ｉ）の化合物の製剤は、丸薬、カプセル、カシェ剤または錠剤などの、それぞれが所定の量の式（Ｉ）またはＩａの化合物を含有する個別単位として調製され得る。
【０１７９】
圧縮錠剤は、任意に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械内で圧縮することよって調製され得る。成形された錠剤は、湿らせた粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を好適な機械内で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意にコーティングされまたは溝を入れられてもよく、活性成分の錠剤からの緩徐化されたまたは制御された放出を提供するように製剤化されてもよい。
【０１８０】
錠剤、トローチ、薬用キャンディー（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水性または油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップまたはエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される式（Ｉ）の化合物の製剤は、薬学的組成物の製造の分野において既知の任意の方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を含む１種以上の因子を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、コーティングによって、より長い期間にわたって持続的作用を与える。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、またはワックスとともに用いてもよい
【０１８１】
眼またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の処置のために、製剤は、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして好ましく適用される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに使用され得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化され得る。
【０１８２】
所望する場合、クリーム基剤の水性相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびこれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。かかる皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０１８３】
エマルジョンの油性相は、既知の様式で、既知の成分から構成され得る。この相は乳化剤のみを含み得るが、少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油との、または脂肪および油の両方との混合物も含み得る。親油性乳化剤とともに含まれる親水性乳化剤は、安定化剤として作用し得る。まとめると、安定化剤（複数可）を伴う、または伴わない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油および脂肪とともに、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。製剤において使用するのに好適な乳化剤およびエマルジョン安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合された活性材料を含有する。かかる賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの懸濁化剤、自然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液は、１種以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤およびスクロースまたはサッカリンなどの１種以上の甘味剤も含有し得る。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形の薬学的組成物は、無菌注射可能水性または油性懸濁液などの無菌注射可能調製物の形態であり得る。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射可能調製物は、１，３−ブタンジオールなどの非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液でもあり得る。無菌注射可能調製物は、凍結乾燥された粉末としても調製され得る。利用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含むいかなる無刺激の不揮発性油も採用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。
【０１８６】
単一剤形を作製するために賦形剤または担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合のよい量の賦形剤または担体材料と配合される、約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度での好適な容量の注入が起こり得るように、１ミリリットルの溶液あたり約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０１８７】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の無菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。
【０１８８】
眼への局所投与に適した製剤は、好適な賦形剤または担体、特に活性成分のための水性溶媒中に活性成分が溶解または懸濁されている点眼薬も含む。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度でかかる製剤中に存在する。
【０１８９】
口中への局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性成分を含む薬用キャンディー、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１９０】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む好適な基剤とともに坐剤として提示され得る。
【０１９１】
肺内または鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン単位の増分で（ｉｎ  ｉｎｃｒｅｍｅｎｔｓ  ｍｉｃｒｏｎｓ）、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、または口からの吸入により投与される。適切な製剤には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製され得、以下に記載される障害の処置または予防においてこれまでに使用された化合物などの他の治療剤とともに送達され得る。
【０１９２】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知である賦形剤または担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー製剤として提示され得る。
【０１９３】
製剤は、単位用量または複数回用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に包装されてもよく、使用直前に注射するために、無菌液体賦形剤または担体、例えば水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管され得る。即席の注射溶液および懸濁液は、前述の種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量または単位一日部分用量、またはその適切な一部を含有するものである。
【０１９４】
本主題は、上で定義されているとおりの少なくとも１つの活性成分と、活性成分用の（ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ）獣医用賦形剤または担体を共に含む、獣医用組成物をさらに提供する。獣医用賦形剤または担体は、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、その他の点で不活性であるかまたは獣医学の技術分野において許容され、かつ活性成分と適合性のある、固体、液体または気体物質であり得る。これらの獣医用組成物は、非経口で、経口で、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
【０１９５】
特定の態様において、本明細書に開示されている化合物を含む薬学的組成物は、化学療法剤をさらに含む。これらの態様のいくつかにおいて、化学療法剤は免疫療法剤である。
使用方法
【０１９６】
本明細書に開示されている化合物には、酵素ＨＰＫ１の活性を阻害する上での用途が見出される。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１またはＭＡＰ４Ｋ１とも称されるＨＰＫ１は、Ｓｔｅ２０関連セリン／スレオニンキナーゼの胚中心キナーゼサブファミリーの一員である。ＨＰＫ１は、ＭＥＫＫ１、ＭＬＫ３およびＴＡＫ１を含むＭＡＰ３Ｋタンパク質をリン酸化し、活性化することによって、ＭＡＰ４Ｋとして機能し、ＭＡＰＫ  Ｊｎｋの活性化を引き起こす。
【０１９７】
一態様において、本明細書に開示されている主題は、ＨＰＫ１を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または本明細書に記載されている薬学的組成物とＨＰＫ１を接触させることを含む方法を対象とする。
【０１９８】
一態様において、本明細書に開示されている主題は、免疫応答を増強することを必要とする被験体において免疫応答を増強するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または本明細書に記載されている薬学的組成物を前記被験体に投与することを含む方法を対象とする。この態様のある局面において、被験体中のＴ細胞は、化合物または薬学的組成物の投与前に比して、増強された準備刺激（ｐｒｉｍｉｎｇ）、増強された活性化、増強された遊走、増強された増殖、増強された生存および増強された細胞溶解活性の少なくとも１つを有する。この態様のある局面において、化合物または薬学的組成物の投与前に比して、Ｔ細胞活性化は、γ−ＩＦＮ＋ＣＤ８Ｔ細胞の上昇した頻度、γーＩＦＮ＋ＣＤ４Ｔ細胞の上昇した頻度またはＴ細胞によるＩＬ−２もしくはグランザイムＢ産生の増大されたレベルによって特徴付けられる。この態様のある局面において、化合物または薬学的組成物の投与前に比して、Ｔ細胞の数が上昇される。この態様のある局面において、Ｔ細胞は、抗原特異的ＣＤ８Ｔ細胞である。この態様のある局面において、Ｔ細胞は、抗原特異的ＣＤ４Ｔ細胞である。この態様のある局面において、被験体中の抗原提示細胞は、化合物または薬学的組成物の投与前に比して、増強された成熟および活性化を有する。この態様のある局面において、抗原提示細胞は樹状細胞である。この態様のある局面において、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の増加した頻度によって特徴付けられる。この態様のある局面において、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞上でのＣＤ８０およびＣＤ８６の上昇した発現によって特徴付けられる。いくつかの局面において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形またはこれらの薬学的組成物は、抗ウイルス／腫瘍免疫を強化／生成するために、腫瘍またはウイルスに対する免疫応答の一般的な準備刺激（すなわち、ワクチン）を与える。
【０１９９】
本明細書に記載されている方法において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形またはこれらの薬学的組成物は、本明細書の他の箇所に記載されているとおりの癌を有する被験体に投与される。
【０２００】
一態様において、本明細書に開示されている主題は、ＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または本明細書に記載されている薬学的組成物を、ＨＰＫ１依存性障害を処置することを必要とする被験体に投与することを含む方法を対象とする。この態様のある局面において、ＨＰＫ１依存性障害は癌である。この態様のある局面において、癌は、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、血液悪性病変および腎細胞癌腫からなる群より選択される少なくとも１つの癌を含む。この態様のある局面において、癌は、上昇したＴ細胞浸潤レベルを有する。この態様のある局面において、被験体中の癌細胞は、化合物または組成物の投与前に比して、ＭＨＣクラスＩ抗原発現の上昇した発現を選択的に有する。
【０２０１】
本明細書に記載されている方法において、方法は、化学療法剤を前記被験体に投与することをさらに含むことができる。この態様のある局面において、化学療法剤は、前記化合物または組成物と同時に被験体に投与される。この態様のある局面において、化学療法剤は、前記化合物または組成物の投与前に被験体に投与される。この態様のある局面において、化学療法剤は、前記化合物または組成物の投与後に被験体に投与される。
【０２０２】
ＨＰＫ１ポリヌクレオチドおよびポリペプチドは当技術分野において公知であり（Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１０：２２５１−２２６４、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。あるＨＰＫ１ポリヌクレオチドおよびポリペプチドはヒトＨＰＫ１ポリヌクレオチドを含み、利用可能であり、それらの配列は公知である、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００７１８１．５のヌクレオチド１４１〜２６４２およびコードされるヒトＨＰＫ１ポリペプチド（アクセッション番号ＮＰ＿００９１１２．１）；ならびにＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１０４２６００．２のヌクレオチド１４１〜２６０６およびコードされるヒトＨＰＫ１ポリペプチド（アクセッション番号ＮＰ＿００１０３６０６５．１）。
【０２０３】
ＨＰＫ１ポリペプチドは、様々な保存された構造モチーフを含む。ＨＰＫ１ポリペプチドは、ＡＴＰ結合部位を含むアミノ末端Ｓｔｅ２０様キナーゼドメインを含む。キナーゼドメインの後には、ＣｒｋＬ、Ｇｒｂ２、ＨＩＰ−５５、Ｇａｄｓ、ＮｃｋおよびＣｒｋなどのＳＨ３含有タンパク質に対する結合部位としての役割を果たす４つのプロリンリッチ（ＰＲ）モチーフが続く。ＨＰＫ１は、ＴＣＲまたはＢＣＲ刺激に応答して、リン酸化され、活性化された状態となる。ＰＲ１とＰＲ２の間に位置するチロシン残基のＴＣＲおよびＢＣＲによって誘導されたリン酸化は、Ｔ細胞中のＳＬＰ−７６またはＳＬＰ−７６を介したＢ細胞中のＢＬＮＫまたはＢＬＮＫ  ＳＨ２ドメインへの結合を媒介し、キナーゼの活性化のために必要とされる。ＨＰＫ１のＣ末端中に見出されるシトロン相同性ドメインは、制御ドメインとして作用し得、高分子相互作用に関与し得る。
【０２０４】
本明細書に開示された化合物は、ＨＰＫ１に直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの態様において、本明細書に開示された化合物は、ＳＬＰ７６および／またはＧａｄｓのＨＰＫ１媒介性リン酸化を低下させ、阻害し、またはその他減弱させる。
【０２０５】
本明細書に開示された化合物は、特異的なＨＰＫ１アンタゴニストであってもよく、特異的なＨＰＫ１アンタゴニストでなくてもよい。特異的なＨＰＫ１アンタゴニストは、任意の他のタンパク質（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）に対するアンタゴニストの阻害的効果より統計的により大きい量で、ＨＰＫ１の生物学的活性を低下させる。ある態様において、本明細書に開示された化合物は、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。これらの態様のいくつかにおいて、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／スレオニンキナーゼまたは他の種類のキナーゼ（例えば、チロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％またはそれ未満である。
【０２０６】
本明細書に開示された化合物は、ＨＰＫ１を阻害するための方法において使用することができる。このような方法は、ＨＰＫ１を、有効量の本明細書に開示された化合物と接触させることを含む。「接触」によって、化合物がＨＰＫ１に結合し、ＨＰＫ１の活性を阻害することができるように、単離されたＨＰＫ１酵素またはＨＰＫ１を発現する細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞）へ化合物を十分近接させることが意図される。化合物は、インビトロでまたは被験体への化合物の投与を介してインビボでＨＰＫ１と接触させることができる。
【０２０７】
インビトロキナーゼアッセイ、ＳＬＰ７６およびＧａｄｓなどのＨＰＫ１のリン酸化された標的に対して特異的な抗体でのイムノブロット、またはリン酸化されたＳＬＰ７およびＧａｄｓへの１４−３−３タンパク質の動員、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからのＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３複合体の放出、またはＴもしくはＢ細胞活性化などのＨＰＫ１キナーゼ活性の下流の生物学的効果の測定など、ＨＰＫ１が阻害されたかどうかを判定するために、ＨＰＫ１のキナーゼ活性を測定するための当技術分野において公知の任意の方法が使用され得る。
【０２０８】
本明細書に開示された化合物は、ＨＰＫ１依存性障害を処置するために使用することができる。本明細書において使用される「ＨＰＫ１依存性障害」は、病的症状の生成または維持のためにＨＰＫ１活性が必要である病的症状である。いくつかの態様において、ＨＰＫ１依存性障害は癌である。
【０２０９】
本明細書に開示された化合物には、免疫応答を増強することを必要とする被験体中で免疫応答を増強する上でも用途が見出される。このような方法は、有効量の本明細書に開示された化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体）を投与することを含む。
【０２１０】
本明細書において使用される場合、「免疫応答を増強すること」は、抗原への任意の免疫原性応答の改善を表す。抗原への免疫原性応答の改善の非限定例には、樹状細胞の増強された成熟または遊走、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４  Ｔ細胞、ＣＤ８  Ｔ細胞）の増強された活性化、増強されたＴ細胞（例えば、ＣＤ４  Ｔ細胞、ＣＤ８  Ｔ細胞）増殖、増強されたＢ細胞増殖、Ｔ細胞および／またはＢ細胞の増加された生存、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）による改善された抗原提示、改善された抗原の排除、Ｔ細胞によるサイトカイン（例えば、インターロイキン−２）の産生の増加、プロスタグランジンＥ２によって誘導された免疫抑制に対する増加された耐性およびＣＤ８  Ｔ細胞の増強された準備刺激および／または細胞溶解活性が含まれる。
【０２１１】
いくつかの態様において、被験体中のＣＤ８  Ｔ細胞は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、または薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体の投与前に比して、増強された準備刺激、活性化、増殖および／または細胞溶解活性を有する。いくつかの態様において、ＣＤ８  Ｔ細胞準備刺激は、ＣＤ８  Ｔ細胞中の上昇されたＣＤ４４発現および／または増強された細胞溶解活性によって特徴付けられる。いくつかの態様において、ＣＤ８  Ｔ細胞活性化は、γーＩＦＮ＋ＣＤ８  Ｔ細胞の上昇した頻度によって特徴付けられる。いくつかの態様において、ＣＤ８  Ｔ細胞は、抗原特異的Ｔ細胞である。
【０２１２】
いくつかの態様において、被験体中のＣＤ４  Ｔ細胞は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、または薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体の投与前に比して、増強された準備刺激、活性化、増殖および／または細胞溶解活性を有する。いくつかの態様において、ＣＤ４  Ｔ細胞準備刺激は、ＣＤ４  Ｔ細胞中の上昇されたＣＤ４４発現および／または増強された細胞溶解活性によって特徴付けられる。いくつかの態様において、ＣＤ４  Ｔ細胞活性化は、γーＩＦＮ＋ＣＤ４  Ｔ細胞の上昇した頻度によって特徴付けられる。いくつかの態様において、ＣＤ４  Ｔ細胞は、抗原特異的Ｔ細胞である。
【０２１３】
いくつかの態様において、被験体中の抗原提示細胞は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、または薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体の投与前に比して、増強された成熟および活性化を有する。いくつかの態様において、抗原提示細胞は樹状細胞である。いくつかの態様において、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の増加した頻度によって特徴付けられる。いくつかの態様において、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞上でのＣＤ８０およびＣＤ８６の上昇した発現によって特徴付けられる。
【０２１４】
いくつかの態様において、被験体中のサイトカインＩＬ−１０および／またはケモカインＩＬ−８、マウスＫＣのヒト相同体の血清レベルは、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、または薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体の投与前に比して低下される。
【０２１５】
ＴＣＲの結合はＨＰＫ１活性化をもたらし、ＨＰＫ１活性化はＴＣＲによって誘導されたＡＰ−１応答経路の負の制御因子として機能する。Ｓｅｒ３７６でＳＬＰ７６（Ｄｉ  Ｂａｒｔｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）ＪＥＭ  ２０４：６８１−６９１）およびＴｈｒ２５４でＧａｄｓをリン酸化し、これがリン酸化されたＳＬＰ７６およびＧａｄｓに結合する１４−３−３タンパク質の動員をもたらし、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３複合体を放出させ、これがアネルギーおよび疲弊を含むＴ細胞機能不全をもたらす（Ｌａｓｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９５（５）：８３９−８５３）ことによってシグナル伝達マイクロクラスターの持続性を低下させることにより、ＨＰＫ１がＴ細胞活性化を負に制御すると考えられている。
【０２１６】
免疫機能不全との関連での「機能不全」という用語は、抗原刺激への免疫応答性が低減した状態を指す。この用語には、抗原認識が生じ得るが、その後の免疫応答が感染または腫瘍成長（ｇｒｏｗｔｈｏｕｒｓ）の制御に無効である疲弊および／またはアネルギーの両方の共通要素が含まれる。
【０２１７】
本明細書で使用される「機能不全性」という用語には、抗原認識に対する不応性または無応答性、具体的には、抗原認識を、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ−２、γ−ＩＦＮ）、および／または標的細胞殺滅などの下流Ｔ細胞エフェクター機能に翻訳する能力の障害も含まれる。
【０２１８】
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全または不十分なシグナル（例えば、ｒａｓ活性化の不存在下での細胞内Ｃａ＋２の増加）に起因する抗原刺激への不応答性の状態を指す。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の不存在下での抗原による刺激時にも生じ得、その結果、共刺激という状況においてさえ、抗原によるその後の活性化に対して細胞が不応性になる。不応答状態は、多くの場合、インターロイキン−２の存在によって覆され得る。アネルギーＴ細胞は、クローン増殖を経ず、および／またはエフェクター機能を獲得しない。
【０２１９】
「疲弊」という用語は、多くの慢性感染症および癌の間に生じる持続的ＴＣＲシグナル伝達に起因するＴ細胞機能不全の状態としてのＴ細胞疲弊を指す。不完全なまたは不十分なシグナル伝達を通じてではなく、持続的シグナル伝達に起因するという点で、これは、アネルギーとは区別される。疲弊は、機能的エフェクターまたはメモリＴ細胞のものとは異なるエフェクター機能不良、阻害性受容体の持続的発現および転写状態によって定義される。疲弊は、感染および腫瘍の最適な制御を妨げる。疲弊は、外因性の負の制御性経路（例えば、免疫制御性サイトカイン）および細胞内因性の負の制御性（共刺激）経路（ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４等）の両方に起因することができる。
【０２２０】
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、または薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体の被験体への投与は、Ｔ細胞機能の強化をもたらす。いくつかの態様において、本明細書に記載されているＨＰＫ１阻害剤の投与は、免疫応答を増強／再生／再活性化し得、またはデノボ免疫応答を活性化し得る。
【０２２１】
「Ｔ細胞機能を増強する」とは、持続したもしくは増幅された生物学的機能を有するようにＴ細胞を誘導し、引き起こす、もしくは刺激すること、または疲弊されたもしくは不活性なＴ細胞を再生もしくは再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能を増強することの例としては、サイトカインの増加した分泌（例えば、γーインターフェロン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２およびＴＮＦα）、増加した増殖、介入前のそのようなレベルに比した増加した抗原応答性（例えば、ウイルス、病原体または腫瘍排除、およびグランザイムＢなど、ＣＤ８  Ｔ細胞またはＣＤ４  Ｔ細胞による増加したエフェクター顆粒産生が挙げられる。一態様において、増強のレベルは、少なくとも５０％、または６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する様態は、当業者に公知である。
【０２２２】
したがって、式（Ｉ）の本明細書に開示された化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、または薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体は、Ｔ細胞機能不全障害を処置する上で有用である。「Ｔ細胞機能不全障害」とは、抗原刺激への減少した応答性を特徴とするＴ細胞の障害または状態である。特定の態様において、Ｔ細胞機能不全障害は、ＨＰＫ１の増加したキナーゼ活性と特異的に関連する障害である。別の態様において、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞がアネルギーであるか、またはサイトカインを分泌する、増殖する、もしくは細胞溶解活性を実行する能力が減少した障害である。特定の局面では、減少した応答性により、免疫原を発現する病原体または腫瘍の非効果的な制御がもたらされる。Ｔ細胞機能不全を特徴とするＴ細胞機能不全障害の例としては、消散していない急性感染、慢性感染および腫瘍免疫が挙げられる。
【０２２３】
したがって、本明細書に開示されている化合物は、癌の処置のために腫瘍免疫原性を増加させるなど、免疫原性の増強が所望される症状を処置する上で使用することができる。
【０２２４】
「免疫原性」とは、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性を増強させることは、免疫応答による腫瘍細胞の排除を助ける。ウイルスも免疫原性であり得、免疫原性を増強／活性化させることは、免疫応答によるウイルス粒子の排除を助け得る。
【０２２５】
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識および排除を回避する過程を指す。したがって、治療的概念として、かかる回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識されて、攻撃されるときに、腫瘍免疫は「処置される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍縮小および腫瘍排除が挙げられる。
【０２２６】
一局面において、癌の処置を必要とする被験体において癌の処置をするための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体を前記被験体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。いくつかの態様において、被験体は黒色腫を有する。黒色腫は、早期ステージまたは後期ステージであり得る。いくつかの態様において、被験体は結腸直腸癌を有する。結腸直腸癌は、早期ステージまたは後期ステージであり得る。いくつかの態様において、被験体は非小細胞肺癌を有する。非小細胞肺癌は、早期ステージまたは後期ステージであり得る。いくつかの態様において、被験体は膵臓癌を有する。膵臓癌は、早期ステージまたは後期ステージであり得る。いくつかの態様において、被験体は血液悪性病変を有する。血液悪性病変は、早期ステージまたは後期ステージであり得る。いくつかの態様において、被験体は卵巣癌を有する。卵巣癌は、早期ステージまたは後期ステージであり得る。いくつかの態様において、被験体は乳癌を有する。乳癌は、早期ステージまたは後期ステージであり得る。いくつかの態様において、被験体は、腎細胞癌腫を有する。腎細胞癌腫は、早期ステージまたは後期ステージであり得る。いくつかの態様において、癌は、上昇したＴ細胞浸潤レベルを有する。
【０２２７】
一局面において、ウイルス感染を処置することを必要とする被験体においてウイルス感染を処置するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体を前記被験体に投与することを含む方法が提供される。一局面において、ワクチン（癌ワクチンまたは個別化癌ワクチン（ＰＣＶ）など）またはＣＡＲ−Ｔ細胞療法に対する応答を増強または強化することを必要とする被験体においてワクチンまたはＣＡＲ−Ｔ細胞に対する応答を増強または強化するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体を前記被験体に投与することを含む方法が提供される。
【０２２８】
本明細書に開示されている化合物は、当技術分野において公知の任意の適切な様式で投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内に、埋め込みによって、吸入によって、髄腔内、脳室内、腫瘍内または鼻腔内に投与される。
【０２２９】
いくつかの態様において、ＨＰＫ１アンタゴニストは継続的に投与される。他の態様において、ＨＰＫ１アンタゴニストは断続的に投与される。さらに、有効量のＨＰＫ１アンタゴニストでの被験体の処置は、単一の処置を含むことができ、または一連の処置を含むことができる。
【０２３０】
活性化合物の適切な用量は、通常の技術を有する医師または獣医師の知識に属する多数の要因に依存する。活性化合物の用量は、例えば、被験体の年齢、体重、全般的な健康、性別および食事、投与の時点、投与の経路、排泄の速度および任意の薬物の組み合わせに応じて変動するであろうことが理解される。
【０２３１】
処置のために使用される式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、または薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体の有効用量は、具体的な処置の期間にわたって増加または減少し得る。投薬量の変化は、診断アッセイの結果から生じ、明らかとなり得る。
【０２３２】
いくつかの態様において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、約０．００１μｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇおよび約２００ｍｇ／ｋｇを含むが、これらに限定されない、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの用量で被験体に投与される。
【０２３３】
いくつかの態様において、癌を処置することを必要とする被験体において癌を処置するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体を前記被験体に投与することを含み、さらなる治療を施すことをさらに含む方法が提供される。さらなる治療は、放射線治療、手術（例えば、乳腺腫瘍摘出術および乳房切除術）、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ治療、ウイルス治療、ＲＮＡ治療、免疫療法、骨髄移植、ナノ治療、モノクローナル抗体治療または前記の組み合わせであり得る。さらなる療法は、アジュバント療法またはネオアジュバント療法の形態であり得る。いくつかの態様において、さらなる療法は抗転移剤の投与である。いくつかの態様において、さらなる療法は、副作用制限剤（例えば、処置の副作用の発生および／または重症度を軽減するように意図された薬剤、例えば、制嘔吐剤等）の投与である。いくつかの態様において、さらなる治療は放射線療法である。いくつかの態様において、さらなる治療は手術である。いくつかの態様において、さらなる治療は放射線療法と手術の組み合わせである。いくつかの態様において、さらなる治療はγ線照射である。いくつかの態様において、さらなる治療は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的とする治療、ＨＳＰ９０阻害剤、チューブリン阻害剤、アポトーシス阻害剤および／または化学予防剤である。
【０２３４】
さらなる治療は、化学療法剤の１種以上であり得る。したがって、癌を処置する方法は、少なくとも１種の化学療法剤と併せて、本明細書に開示されたＨＰＫ１アンタゴニストを投与することを含むことができる。
【０２３５】
本明細書において使用される「と併せて」は、別の処置様式に追加された、１つの処置様式の投与を表す。したがって、「と併せて」とは、被験体への別の処置様式の投与前、投与中または投与後の１つの処置様式の投与を指す。
【０２３６】
例えば、ＨＰＫ１アンタゴニストおよび化学療法剤は、逐次に（異なる時点で）または同時に（同じ時点で）投与され得る。ＨＰＫ１アンタゴニストおよび化学療法剤は、同じ投与経路によって、または異なる投与経路によって投与され得る。
【０２３７】
ある態様において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、別の免疫療法と併せて投与される。例えば、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路を標的とする化学療法剤または生物学的製剤と組み合わせることができる。公知の阻害的チェックポイント経路は、ＰＤ−１受容体を通じたシグナル伝達を伴う。プログラム化死１（ＰＤ−１）受容体ならびにそのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は、ＣＴＬＡ−４と同じ共制御分子のファミリーの一部である。−さらに詳しくは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｎｃｌｉｖｅ．ｃｏｍ／ｗｅｂ−ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｓ／ｔｈｅ−ｒｏｌｅ−ｏｆ−ａｎｔｉ−ｐｄ−ｌ１−ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎ−ｃａｎｃｅｒ／２＃ｓｔｈａｓｈ．ｃＧｆＹａ１Ｔ１．ｄｐｕｆを参照されたい。ＰＤ−１およびＣＤ８０へのＰＤ−Ｌ１の結合を遮断する化学療法剤または生物学的製剤は、Ｔ細胞活性化の、ＰＤ−Ｌ１によって媒介される阻害／抑制を妨げることができる。プログラム細胞死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）は抗原提示細胞（ＡＰＣ）およびその他の免疫細胞上で広く発現されている。ＰＤ−Ｌ１は、幅広い範囲のヒト癌から得られる腫瘍細胞上で上方制御されており、抗腫瘍Ｔ細胞免疫の阻害に関係があるとされてきた。ＰＤ−Ｌ１は、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞およびその他の骨髄系細胞上の受容体ＰＤ−１およびＣＤ８０に結合する細胞表面タンパク質である。活性化されたＴ細胞上のＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１の結合は、Ｔ細胞増殖を妨害し、免疫応答を阻害することが見出されている。癌細胞上のＰＤ−Ｌ１の過剰発現は、これらの細胞が免疫検出および排除を回避することを可能にし得る。腫瘍細胞上でのＰＤ−Ｌ１発現の高いレベルは、腫瘍悪性度の増加および予後の不良と関連付けられてきた。ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１結合を遮断する化学療法剤または生物学的製剤としては、とりわけ、デュルバルマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ（ｐｉｄｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＫ−３４７５およびＢＭＳ−９３６５５９などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体が挙げられる。いくつかの態様において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体などのＰＤ−１アンタゴニスト、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび／または抗ＰＤ−Ｌ２抗体などのＰＤ−Ｌ２アンタゴニストと併せて投与される。抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例としては、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａの別名でも知られる）、ペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５の別名でも知られる）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＴＩ−Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ  Ａｌｐｈａｍａｂ）およびＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が挙げられるが、これらに限定されない。抗ＰＤ−１抗体の例としては、ニボルマブ、ピジリズマブ（ｐｉｄｌｉｚｕｍａｂ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＢＧＢ−１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＪＳ−００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ）、ＳＴＩ−Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆ��ｚｅｒ）、ＴＳＲ−０４２（別名ＡＮＢ０１１としても知られる；Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、ＡＭ０００１（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＥＮＵＭ  ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３８】
別の例では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＯＸ４０およびそのリガンドＯＸ４０Ｌを標的とし、ＴＮＦスーパーファミリーの一員である化学療法剤または生物学的製剤と組み合わせることができる。ＯＸ４０は、活性化されたＣＤ４（＋）およびＣＤ８（＋）Ｔ細胞上の他、多数の他のリンパ球系細胞および非リンパ球系細胞上に発現されている。通常のＴ細胞へのＯＸ４０からの共刺激シグナルは、分裂および生存を促進し、抗原に対して共刺激シグナルが生成されるにつれて、エフェクターのクローン増殖およびメモリ集団を増大させる。ＯＸ４０は、さらに、制御性Ｔ細胞の分化および活性を抑制し、この過程をさらに増幅する。ＯＸ４０およびＯＸ４０Ｌは、Ｔ細胞、抗原提示細胞、ナチュラルキラー細胞およびナチュラルキラーＴ細胞からのサイトカイン産生も制御し、サイトカイン受容体シグナル伝達を調節する。Ｔ細胞を調節することが知られている最も顕著な共刺激分子の１つとして、ＯＸ４０を刺激することは、癌に対する治療用免疫化戦略の標的であることが示されている。ある種のＯＸ４０アゴニストとしては、ＧＢＲ  ８３０および参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＬｉｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ｖ．５，ｐｐ．１−１０（２０１５）に開示されているものが挙げられる。
【０２３９】
他の例では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、２Ｂ４、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＣＤＮ、ＨＭＧＢ１、ＴＬＲ、ＰＤ−Ｌ１軸、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＣＤ２２６、プロスタグランジン、ＶＥＧＦ、エンドセリンＢ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＴＩＭ−３、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ＴＩＧＩＴまたはＴＧＦβを標的とする化学療法剤または生物学的製剤と組み合わせることができる。他の例では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１軸、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２２６、プロスタグランジン、ＶＥＧＦ、エンドセリンＢ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＴＩＭ−３、ＩＬ−１０、ＩＬ−４またはＩＬ−１３アンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓ）を含む免疫療法と組み合わせることができる。他の例では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、２Ｂ４、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＣＤＮ、ＨＭＧＢ１またはＴＬＲアゴニストを含む免疫療法と組み合わせることができる。
【０２４０】
別の例では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＰＣＶと組み合わせることができる。別の例では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、養子Ｔ細胞療法と組み合わせることができる。
【０２４１】
ＨＰＫ１を阻害する方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、もしくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、もしくは薬学的に許容されるこれらの塩；または式（Ｉ）の化合物、もしくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、もしくは薬学的に許容されるこれらの塩を含む薬学的組成物と、被験体中のＨＰＫ１を接触させることを含む方法が提供される。
【０２４２】
免疫応答を増強することを必要とする被験体において免疫応答を増強するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、もしくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、もしくは薬学的に許容されるこれらの塩；または式（Ｉ）の化合物、もしくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、もしくは薬学的に許容されるこれらの塩を含む薬学的組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
【０２４３】
いくつかの態様において、前記被験体は癌を有する。
【０２４４】
ＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、もしくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、もしくは薬学的に許容されるこれらの塩；または式（Ｉ）の化合物、もしくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、もしくは薬学的に許容されるこれらの塩を含む薬学的組成物を、ＨＰＫ１依存性障害を処置することを必要とする被験体に投与することを含む方法も提供される。
【０２４５】
いくつかの態様において、前記ＨＰＫ１依存性障害は癌である。
【０２４６】
いくつかの態様において、癌は、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、血液悪性病変および腎細胞癌腫からなる群より選択される少なくとも１つの癌を含む。
【０２４７】
いくつかの態様において、前記方法は、前記被験体に化学療法剤を投与することをさらに含む。
【０２４８】
いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載されているとおりのＨＰＫ１を阻害するための方法において、本明細書に記載されているとおりの免疫応答を増強することを必要とする被験体において免疫応答を増強するための方法において、および／または本明細書に記載されているとおりのＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法において使用するための、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または本明細書に記載されている薬学的組成物も提供する。
【０２４９】
いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載されているとおりのＨＰＫ１を阻害するための方法において使用するための、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または本明細書に記載されている薬学的組成物も提供する。
【０２５０】
いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載されているとおりの免疫応答を増強することを必要とする被験体において免疫応答を増強するための方法において使用するための、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または本明細書に記載されている薬学的組成物も提供する。
【０２５１】
いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載されているとおりのＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法において使用するための、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または本明細書に記載されている薬学的組成物も提供する。
【０２５２】
いくつかの態様において、本発明は、ＨＰＫ１を阻害するための医薬、免疫応答を増強することを必要とする被験体において免疫応答を増強するための医薬、および／またはＨＰＫ１依存性障害を処置するための医薬の製造のための、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または本明細書に記載されている薬学的組成物の使用も提供する。
【０２５３】
いくつかの態様において、本発明は、ＨＰＫ１を阻害するための医薬の製造のための、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または本明細書に記載されている薬学的組成物の使用も提供する。
【０２５４】
いくつかの態様において、本発明は、免疫応答を増強することを必要とする被験体において免疫応答を増強するための医薬の製造のための、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または本明細書に記載されている薬学的組成物の使用も提供する。
【０２５５】
いくつかの態様において、本発明は、ＨＰＫ１依存性障害を処置する医薬の製造のための、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または本明細書に記載されている薬学的組成物の使用も提供する。
【０２５６】
いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載されているとおりのＨＰＫ１を阻害するための方法における、本明細書に記載されているとおりの免疫応答を増強することを必要とする被験体において免疫応答を増強するための方法における、および／または本明細書に記載されているとおりのＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法における、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または本明細書に記載されている薬学的組成物の使用も提供する。
【０２５７】
いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載されているとおりのＨＰＫ１を阻害するための方法における、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または本明細書に記載されている薬学的組成物の使用も提供する。
【０２５８】
いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載されているとおりの免疫応答を増強することを必要とする被験体において免疫応答を増強するための方法における、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または本明細書に記載されている薬学的組成物の使用も提供する。
【０２５９】
いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載されているとおりのＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法における、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形または本明細書に記載されている薬学的組成物の使用も提供する。
【０２６０】
いくつかの態様において、処置は、処置の休止後に、被験体における持続的応答をもたらす。「持続的応答」とは、処置の休止後に腫瘍増殖を低減させることに対する持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して同じままであるか、またはより小さいままであり得る。いくつかの態様において、持続的応答は、処置期間と少なくとも同じ期間、治療期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍または３．０倍の期間を有する。
【０２６１】
本明細書に開示されている処置方法は、部分的な応答または完全な応答をもたらし得る。本明細書において使用される「完全な応答」または「ＣＲ］は、全ての標的病変の消滅を表し、「部分的な応答」または「ＰＲ」は、ベースラインＳＬＤを基準として、標的病変の最長直径の合計（ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少を表し、「安定な疾患」または「ＳＤ」は、開始された処置以来の最小のＳＬＤを基準として、ＰＲが認定できる標的病変の十分な縮小でもなく、かつＰＤが認定できる十分な増加でもないことを表す。本明細書で使用される場合、「総奏功率」（ＯＲＲ）は、完全奏功（ＣＲ）率と部分奏功（ＰＲ）率の合計を表す。
【０２６２】
本明細書に開示されている処置方法は、ＨＰＫ１アンタゴニストを投与された被験体の無増悪生存期間および全生存期間の増加をもたらすことができる。本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、処置されている疾患（例えば、癌）が悪化しない、処置中および処置後の時間の長さを指す。無増悪生存期間は、患者が完全奏功または部分奏功を経験した時間量、ならびに患者が安定な疾患を経験した時間量を含み得る。
【０２６３】
本明細書で使用される場合、「全生存率」は、特定期間後に生きている可能性が高い、ある群中の被験体の割合を表す。
【０２６４】
いくつかの態様において、ＨＰＫ１アンタゴニストを投与される被験体は、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌおよびウマ）、霊長類（例えば、ヒトおよびサル等の非ヒト霊長類）、ウサギおよび齧歯類（例えば、マウスおよびラット）等の哺乳動物である。いくつかの態様において、処置される被験体はヒトである。
【０２６５】
癌に対する処置を必要とする被験体は、癌の症候を示している者、癌と診断された者、癌から寛解している被験体、または癌を発症する増加したリスク（例えば、遺伝的素因、ある種の食事または環境的曝露）を有する被験体であり得る。
【０２６６】
記載されている方法のいずれにおいても、一局面において、被験体は、この方法を必要としているヒトなどのヒトである。被験体は、癌などのＨＰＫ１依存性障害と診断されたヒトまたは癌などのＨＰＫ１依存性障害を有すると疑われているヒトであり得る。個体は、検出可能な疾患を有しないが、癌を発症するための１種以上のリスク因子を有するヒトであり得る。
【０２６７】
本明細書に詳述されている方法を実施するためのキットであって、本明細書に記載されている１種以上の化合物または本明細書に記載されている化合物を含む薬学的組成物を備えるキットがさらに提供される。キットは、本明細書に開示されている化合物のいずれをも利用し得る。１つの変形では、キットは、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩を利用する。キットは、本明細書に記載されている使用の任意の１つ以上のために使用され得、したがって、癌などのＨＰＫ１依存性障害の処置における使用のための説明書を含有し得る。いくつかの態様において、キットは、癌の処置における使用のための説明書を含有する。
【０２６８】
キットは、一般に、適切な包装を備える。キットは、本明細書に記載されている任意の化合物を含む１つ以上の容器を備え得る。各成分（１種より多くの成分が存在する場合）は別個の容器中に梱包されることができ、または交叉反応性および保存可能期間が許容する場合には、いくつかの成分が１つの容器中で組み合わせることができる。キットの１種以上の成分は無菌であり得、および／または無菌の包装内に含有され得る。
【０２６９】
キットは、単位投薬形態、バルクパッケージ（例えば、複数投与パッケージ）または副単位（ｓｕｂ−ｕｎｉｔ）用量であり得る。例えば、１週、２週、３週、４週、６週、８週、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月またはそれ以上のいずれかなどの長期間、個体の効果的な処置を与えるために、十分な投与量（例えば、治療的有効量）の、本発明に開示されている化合物と、および／またはＨＰＫ１依存性障害（例えば、癌）に対して有用な第二の薬学的に活性な化合物とを含有するキットが提供され得る。キットは、複数単位用量の化合物と使用説明書も含み得、薬局（例えば、病院の薬局および調合薬局）中で保存および使用するために十分な量で梱包され得る。
【０２７０】
キットは、任意に、一連の説明書、一般には、本発明の方法の成分の使用に関する書面の説明書を含み得るが、指示を含む電子記憶媒体（例えば、フロッピーディスクまたは光ディスク）も許容される。キットとともに含まれる説明書は、一般に、成分および被験体へのその投与についての情報を含む。
【０２７１】
以下の実施例は、例示として提供されており、限定のために提供されているものではない。
【実施例】
【０２７２】
ＬＣ／ＭＳ法
方法Ｋ：実験は、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ２０２０質量分液計、Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  Ｃ１８  ２．２μｍ、３．０×５０ｍｍカラムおよび１．２ｍＬ／分の流速を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ２０ＡＤ  ＨＰＬＣ上で行った。溶媒系は、０．０５％ＴＦＡを加えた９５％水（溶媒Ａ）および０．０５％ＴＦＡを加えた５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始し、２．０分かけて９５％溶媒Ｂまで増加するグラジエントであった。最終の溶媒系を、さらに０．７分間維持した。
【０２７３】
方法Ｏ：実験は、ＥＳＩイオン化を使用するＷａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ質量分析計を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ上で行った。ＬＣ分離は、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ｍｍ、２．１×５０ｍｍカラムおよび０．６ｍＬ／分の流速を用いた。ＭＰＡ（移動相Ａ）は、０．０５％のＴＦＡを加えた水であり、ＭＰＢ（移動相Ｂ）は、０．０５％のＴＦＡを加えたアセトニトリルであった。グラジエントは、５分にわたっての２〜９８％ＭＰＢおよび９８％Ｂを０．５分間維持の後、０．５分間の平衡化からなった。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶデータは、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで収集し、全ての実験に対して、質量分析フルスキャンを適用した。
合成例
［実施例１］
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−２，７−ナフチリジン−３−イル）カルバメート
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工程１：６−ブロモ−４−ヨードニコチン酸
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【０２７４】
Ｎ２下で、ＴＭＰ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、新たに蒸留された、６２９ｇ、４．４６ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３Ｌ）を含有する乾燥した３つ首丸底フラスコ（１０Ｌ）をー５５℃未満に冷却した。２時間にわたって、ヘキサン溶液中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１７８３ｍＬ、４．４６ｍｏｌ）を冷却された溶液に滴加した。−４０℃未満で３０分間、懸濁液を撹拌した。６−ブロモニコチン酸（白色粉末、使用前に真空下で乾燥された）（３００ｇ、１．４８５ｍｏｌ）を４つに分けて素早く加え、懸濁液を−２０℃で２時間撹拌し、その間に、反応はオレンジ色から茶色に変化した。反応混合物を−５０℃未満に冷却し、Ｎ２下、無水ＴＨＦ（３Ｌ）中のＩ２（１１３０．８ｇ、４．４５５ｍｏｌ）の予め冷却された溶液中に素早く移した。一晩撹拌しながら、得られた混合物を室温まで加温した。真空下で反応溶媒を除去し、残留物を水（３０００ｍＬ）中に懸濁し、次いで、ＤＣＭ（９Ｌ×２）で洗浄した。濃ＨＣｌの添加によって、水層をｐＨ＝２まで酸性化し、濾過によって沈殿を集め、水（６００ｍＬ）および石油エーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、６０℃で、真空下において乾燥させて、黄褐色の固体として所望の生成物を得た（３４０ｇ、７０％）。
工程２：（６−ブロモ−４−ヨードピリジン−３−イル）メタノール
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【０２７５】
Ｎ２下、０℃の４８００ｍＬ無水ＴＨＦ中の６−ブロモ−４−ヨードニコチン酸（３２０ｇ、０．９７６ｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（３０００ｍＬ、３ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、１４時間撹拌し、次いで、氷水中にゆっくり注いだ。水性Ｋ２ＣＯ３の添加によって、溶液のｐＨを８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（４０００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た（１６４ｇ、５４％）。
工程３：６−ブロモ−４−ヨードニコチンアルデヒド
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【０２７６】
ＤＣＭ（９００ｍＬ）中の、６−ブロモ−４−ヨードピリジン−３−イル）メタノール（３１．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびトリクロロイソシアヌル酸（２４．４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、次いで、ＴＥＭＰＯ（１５６．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１０分間、０℃で撹拌し、次いで、フィルタにかけた。５％Ｎａ２ＣＯ３で、次いで、塩水で、ろ液を洗浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（２４ｇ、７７％）。
工程４：１−（６−ブロモ−４−ヨードピリジン−３−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）メタンイミン
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【０２７７】
６−ブロモ−４−ヨードニコチンアルデヒド（１２５．０１ｇ、４００．８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）の混合物に、２−エチルプロパン−２−アミン（１１７．３５ｇ、１６０３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけた。ろ液を濃縮して、淡黄色固体として未精製の表題化合物を得て（１４４．９ｇ、９８％）、さらに精製せずに、次の工程で直接使用した。
工程５：（６−ブロモ−２．７−ナフチリジン−３−イル）メタノール
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【０２７８】
１０００ｍＬの反応器に、ＣＨ３ＣＮ（７００ｍＬ）、１−（６−ブロモ−４−ヨードピリジン−３−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）メタンイミン（１４４．９ｇ、０．３９５ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロプ−２−イニルオキシル）シラン（７３．８４ｇ、０．４３４ｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２（ＤＰＰＰ）（１０．７１ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（４．３９ｇ、６７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で３０分間撹拌し、次いで、１０℃まで冷却し、フィルタにかけた。水（３００ｍＬ）をろ液に加え、酢酸エチル（６００ｍＬ×３）で、この混合物を抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０％酢酸エチル）を介して、得られた残留物を精製して、桃色の固体（４６ｇ、３３％）を得た。エタノール（１０００ｍＬ）中に固体を溶解し、乾燥したＨＣｌ気体で処理した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示し、ｐＨ＞７になるように、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応混合物を処理した。酢酸エチル（５００ｍＬ×４）で水溶液を抽出し、合わせた有機層を塩水（４００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。ろ液を濃縮して、表題化合物を白色の固体として得（３１．５ｇ、３３％）、さらに精製せずに、次の工程で直接使用した。
工程６：６−ブロモ−２，７−ナフチリジン−３−カルボン酸
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【０２７９】
０℃のＤＣＭ（１０５０ｍＬ）／ＤＭＳＯ（２６０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，７−ナフチリジン−３−イル）メタノール（３１．５ｇ、１３１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（５５．３６ｇ、１９７．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。水性１０％Ｋ２ＣＯ３（５００ｍＬ×２）および塩水（５００ｍＬ）で、この溶液を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。ろ液を濃縮して、黄色の固体として、未精製の６−ブロモ−２，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（３０．８ｇ）を得た。未精製の６−ブロモ−２，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（３０．８ｇ、１３１．８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）中に溶解した後、スルファミン酸（１５．３４ｇ、１５８．２ｍｍｏｌ）および水（１４０ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１４．３ｇ、１５８．２ｍｍｏｌ）の溶液を順次滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応を水（１２００ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけた。フィルタにかけて得られたケーキを水（２×２５０ｍＬ）およびアセトン（１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、淡黄色固体として未精製の６−ブロモ−２，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（２つの工程に対して、２４．１ｇ、７２％）を得、さらに精製せずに、次の工程で直接使用した。
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−２，７−ナフチリジン−３−イル）カルバメート
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【０２８０】
Ｎ２下、トルエン（１０００ｍＬ）中の、化合物６−ブロモ−２，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（２４．１ｇ、９５．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１４１ｇ、１．９０５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．９８ｇ、１２３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、９０℃で、５０分にわたって、１００ｍＬのトルエン中のジフェニルホスホリルアジド（３４．０６ｇ、１２３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。出発材料が消費されるまで、反応混合物を還流して２時間撹拌した。室温まで冷却した時点で、メタノール（２０００ｍＬ）で反応をゆっくりクエンチした。得られた混合物を、２０分間撹拌し、フィルタにかけた。フィルタにかけて得られたケーキをメタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で、真空下において乾燥させて、淡黄色の針として、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−２，７−ナフチリジン−３−イル）カルバメートを得た（１８．５ｇ、６０％）。
［実施例２］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）カルバメート
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工程１：２，６−ジクロロ−４−ヨードニコチン酸
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【０２８１】
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ヨード−ピリジン（１３．６９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、Ｎ２下において、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２７．５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃で２時間、反応混合物を撹拌し、次いで、５分間、ＣＯ２を通気し、室温まで溶液を加温し、２時間撹拌した。濃ＨＣｌで反応をクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で、合わせた有機層を乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、淡黄色の固体として、２，６−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン−３−カルボン酸を得た（８．１ｇ、５１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．８。
工程２：（２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−３−イル）メタノール
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【０２８２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン−３−カルボン酸（６ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、９４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次いで、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、氷水中に注いだ。水性Ｋ２ＣＯ３で、ｐＨを８に調整し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）でこの溶液を抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって、未精製生成物を精製して、黄色の固体として、（２，６−ジクロロ−４−ヨード−３−ピリジル）メタノールを得た（４ｇ、６９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．９。
工程３：２，６−ジクロロ−４−ヨードニコチンアルデヒド
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【０２８３】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（２，６−ジクロロ−４−ヨード−３−ピリジル）メタノール（２．５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（５ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、２５℃で１時間撹拌した。シリカゲルカラムを通して、反応混合物をフィルタにかけ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって、残留物を精製して、黄色の固体として、２，６−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドを得た（１．６ｇ、６４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）。
工程４：（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−３−イル）メタンイミン
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【０２８４】
水（５０ｍＬ）中の、２，６−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒド（６．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（７．５１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、白色固体としてＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジクロロ−４−ヨード−３−ピリジル）メタンイミンを得た（７．２ｇ、９６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．９。
工程５：６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３−ジクロロ−２，７−ナフチリジン
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【０２８５】
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジクロロ−４−ヨード−３−ピリジル）メタンイミン（７．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロプ−２−イニルオキシ）シラン（３．７８ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（ＤＰＰＰ）（５４６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（１９６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間、Ｎ２下において、８５℃に加熱した。この反応混合物をフィルタにかけ、ろ液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）によって、未精製生成物を精製して、淡黄色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル−［（６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）メトキシ］−ジメチル−シランを得た（４ｇ、４４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．０。
工程６：（６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）メタノール
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【０２８６】
エタノール中のＨＣｌ（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［（６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）メトキシ］−ジメチル−シラン（４ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。この反応混合物をフィルタにかけ、固体を集め、水性ＮａＨＣＯ３中に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で、合わせた有機層を乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、黄色の固体として、（６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）メタノール（２．５ｇ、８１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．０。
工程７：６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド
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【０２８７】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の（６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）メタノール（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＩＢＸ（５．１３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％水性Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、次いで、塩水で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、白色の固体として、６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（２．２ｇ、７８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．９。
工程８：６、８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−カルボン酸
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【０２８８】
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（２．２ｇ、９，６９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮＨ２ＳＯ３Ｈ（１．１３ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ２（１．０５ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈して沈殿を生成し、フィルタにかけることによってこれを集め、水およびアセトンで洗浄して、白色固体として６、８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（２．２ｇ、７４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．９。
工程９：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）カルバメート
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【０２８９】
トルエン（２０ｍＬ）中の、６、８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１．４ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、９０℃で、Ｎ２下において、トルエン（２ｍＬ）中のＤＰＰＡ（３３８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応溶液を還流して２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、メタノール（４０ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで、メタノールで残留物を洗浄し、乾燥させ、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−５５］＋＝２５７．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
［実施例３］
６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−アミン
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【０２９０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）カルバメート（１．０５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｎ、４０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）をバイアルに加えた。この混合物を４０℃で４時間撹拌し、次いで、濃縮し、真空下で乾燥させて、黄色の固体として、６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−アミン塩酸塩（８２３ｍｇ、９６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．１。
［実施例４］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（４−メチル−３−ピリジル）−２，７−ナフチリジン−３−イル］カルバメート
2021531311.tif 000081
【０２９１】
アセトニトリル（１０ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−２、７−ナフチリジン−３−イル）カルバメート（０．４６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．７８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３０分間撹拌した。反応をフィルタにかけ、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（４−メチル−３−ピリジル）−２，７−ナフチリジン−３−イル］カルバメート（０．４６ｇ、５５％）を得た。
【０２９２】
［実施例１０１］
２’−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−８−メチル−２，７−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−
６’−メチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，４’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−７’（８’Ｈ）−オン（化合物１０１）
2021531311.tif 000082
工程１：６−クロロ−８−メチル−２，７−ナフチリジン−３−アミン
2021531311.tif 000083
【０２９３】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中の、６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１．４７ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．２４ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した時点で、溶液をフィルタにかけ、ろ液を真空下で濃縮し、次いで、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（４０％）中の０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体として、６−クロロ−８−メチル−２，７−ナフチリジン−３−アミン（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．０。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（６−アミノ−１−メチル−２，７−ナフチリジン−３−イル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
2021531311.tif 000084
【０２９４】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の、６−クロロ−８−メチル−２，７−ナフチリジン−３−アミン（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］カルバメート（６７３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２４６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、溶液をフィルタにかけ、ろ液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた残留物を精製して、淡黄色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（６−アミノ−１−メチル−２，７−ナフチリジン−３−イル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．３。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−メチル−５−［１−メチル−６−［（６−メチル−７−オキソ−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−２，７−ナフチリジン−３−イル］−３−ピリジル］カルバメート
2021531311.tif 000085
【０２９５】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（６−アミノ−１−メチル−２，７−ナフチリジン−３−イル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（７４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をフィルタにかけ、ろ液を真空下で濃縮して、茶色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−メチル−５−［１−メチル−６−［（６−メチル−７−オキソ−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−２，７−ナフチリジン−３−イル］−３−ピリジル］カルバメート（１００ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５５．５。
工程４：２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−８−メチル−２，７−ナフチリジン−３−イル］アミノ］−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン
2021531311.tif 000086
【０２９６】
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−メチル−５−［１−メチル−６−［（６−メチル−７−オキソ−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−２，７−ナフチリジン−３−イル］−３−ピリジル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。メタノール中の７Ｍのアンモニアを添加することによって、反応混合物をｐＨ１０に調整した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８；水：ＭｅＯＨ＝１５分で５％〜６５％中の０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）によって、未精製の生成物を精製して、黄色の固体として、２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−８−メチル−２，７−ナフチリジン−３−イル］アミノ］−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン（１６．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９４（ｍ，２Ｈ）。分析用ＨＰＬＣ保持時間１．６７８分、方法Ｋ。
［実施例１０２］
［実施例２６］２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１０２）
2021531311.tif 000087
工程１：２−ブロモ−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021531311.tif 000088
【０２９７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１５７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（２．０９ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）で反応をクエンチし、逆相カラムクロマトグラフィー（水／ＣＨ３ＣＮ＝２５分で５％〜５０％中の０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）によって有機残留物を精製して、淡黄色の固体として、２−ブロモ−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［６−［［６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−２，７−ナフチリジン−３−イル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート
2021531311.tif 000089
【０２９８】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の、２−ブロモ−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１２７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（６−アミノ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（２４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２０９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２８２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をフィルタにかけ、ろ液を真空下で濃縮して、茶色の油として、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［６−［［６−（２，２−ジフルオロエチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−２，７−ナフチリジン−３−イル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１２０ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５．２。
工程３：２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−２，７−ナフチリジン−３−イル］アミノ］−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021531311.tif 000090
【０２９９】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［６−［［６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−２，７−ナフチリジン−３−イル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。反応を真空下で濃縮した。メタノール中の７Ｍのアンモニアの添加によって、反応混合物をｐＨ＝１０に調整した。真空下で濃縮した後、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  １９＊１５ｍｍ  ５μｍ；水中の１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３：ＣＨ３ＣＮ＝７分で１８％〜４５％）によって、残留物を精製して、淡黄色の固体として、２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−２，７−ナフチリジン−３−イル］アミノ］−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．３８−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。分析用ＨＰＬＣ保持時間１．７１８分、方法Ｋ。
［実施例１０３］
６−イソプロピル−２−（（６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２，７−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１０３）
2021531311.tif 000091
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−アミノ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
2021531311.tif 000092
【０３００】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）中の、６−クロロ−２，７−ナフチリジン−３−アミン（２４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（７２６．０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９５．５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４２４．８８ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、黄色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−アミノ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル７−［６−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−２，７−ナフチリジン−３−イル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
2021531311.tif 000093
【０３０１】
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１５５．６３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−アミノ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（７８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８８．２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３７２．６６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、黄色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル７−［６−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−２，７−ナフチリジン−３−イル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５。
工程３：６−イソプロピル−２−［［６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２，７−ナフチリジン−３−イル］アミノ］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021531311.tif 000094
【０３０２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル７−［６−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−２，７−ナフチリジン−３−イル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３：ＣＨ３ＣＮ＝７分で１２％〜４２％）によって残留物を精製して、黄色の固体として、６−イソプロピル−２−［［６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２，７−ナフチリジン−３−イル］アミノ］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２４．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。分析用ＨＰＬＣ保持時間１．７８２分、方法Ｋ。
［実施例１０４］
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１０４）
2021531311.tif 000095
工程１：６−クロロ−２，７−ナフチリジン−３−アミン
2021531311.tif 000096
【０３０３】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の、（６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）アンモニウムクロリド（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（４５３ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＥＤ（３．６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけて、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた残留物を精製して、黄色の油として、６−クロロ−２，７−ナフチリジン−３−アミン（４８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（６−アミノ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
2021531311.tif 000097
【０３０４】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）中の、６−クロロ−２，７−ナフチリジン−３−アミン（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］カルバメート（７２５．４６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３５４．１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２８．６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、灰白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（６−アミノ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２。
工程３：［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−［６−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−２，７−ナフチリジン−３−イル］−４−メチル−３−ピリジル］アミノ］２，２−ジメルプロパノエート
2021531311.tif 000098
【０３０５】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、［［５−（６−アミノ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−４−メチル−３−ピリジル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］２，２−ジメチルプロパノエート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１８０．８２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３２．９６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシー１，１’−ビフェニル（１０７．３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ３（１５１．３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、黄色の固体として、［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−［６−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−２，７−ナフチリジン−３−イル］−４−メチル−３−ピリジル］アミノ］２，２−ジメチルプロパノエート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３。
工程４：２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−２，７−ナフチリジン−３−イル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021531311.tif 000099
【０３０６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［６−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−２，７−ナフチリジン−３−イル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；水（０．１％ＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ＝７分で５％〜２３％Ｂ）によって、残留物を精製して、黄色の固体として、２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−２，７−ナフチリジン−３−イル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５８．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．６３−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。分析用ＨＰＬＣ保持時間１．８４６分、方法Ｋ。
［実施例１０５］
Ｎ−（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−８−メチル−２，７−ナフチリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピンー８−アミン（化合物１０５）
2021531311.tif 000100
【０３０７】
一般的な合成方法に従う上記の手順と類似の手順に従って合成された。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。分析用ＨＰＬＣ保持時間１．２６９分、方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２。
［実施例１０６］
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−８−メチル−２，７−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
（化合物１０６）
2021531311.tif 000101
【０３０８】
一般的な合成方法に従う上記の手順と類似の手順に従って合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．６３−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．分析用ＨＰＬＣ保持時間１．８６２分、方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．２。
［実施例１０７］
２−（（８−メトキシ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２，７−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１０７）
2021531311.tif 000102
【０３０９】
一般的な合成方法に従う上記の手順と類似の手順に従って合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。分析用ＨＰＬＣ保持時間１．１６５分、方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．２。
［実施例１０８］
６−メチル−２−（（８−メチル−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２，７−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１０８）
2021531311.tif 000103
【０３１０】
一般的な合成方法に従う上記の手順と類似の手順に従って合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝６．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．３。
［実施例１０９］
【０３１１】
一般的な合成方法に従う上記の手順と類似の手順に従って、例示的な化合物を合成した。化合物（「Ｃｐｄ．」または「Ｃｏｍｐｄ．」とも略記される）番号構造、名称、ＨＰＬＣ分析法、保持時間（ＲＴ）およびＭＳ  ｍ／ｚが表Ａ１に挙げられている。
【表Ａ１】
2021531311.tif 000104
2021531311.tif 000105
2021531311.tif 000106
【０３１２】
生物学的実施例
ＨＰＫ−１の化合物阻害を評価するために、例示的な式（Ｉ）の化合物を試験した。各例示的な化合物に対するＫｉを求めた。
実施例Ｂ１：ＨＰＫ１−ＦＬ  ＨＴＲＦ  酵素アッセイ（「ＨＴＲＦ」）
【０３１３】
アッセイ原理：
ＨＰＫ−ＦＬ酵素は、１ｍＭのＡＴＰおよび変動する濃度の試験化合物の存在下で、ビオチン−ＳＬＰ−７６基質をリン酸化する。Ｅｕ−抗ｐＳＬＰ７６  ＡｂおよびＳＡ−ＸＬ６６５を使用するＦＲＥＴによって、生成物を検出する。さらなるＨＴＲＦ技術の情報については、ｗｗｗ．ｃｉｓｂｉｏ．ｃｏｍ／ＨＴＲＦも参照。
【０３１４】
計測手段
Ｅｃｈｏ５５５化合物分配器
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｒａｖｏ
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
【０３１５】
最終アッセイ条件
ＨＰＫ完全長、Ｔ１６５Ｅ  Ｓ１７１Ｅ：０．１２５ｎＭ
ビオチン−ＳＬＰ７６：１００ｎＭ
ＡＴＰ：１ｍＭ（ＡＴＰ  Ｋｍ＝２０μＭ）
Ｅｕ−抗ｐＳＬＰ７６：２ｎＭ
ＳＡ−ＸＬ６６５：８．３ｎＭ
プレインキュベーション時間：３０分
キナーゼ反応時間：６０分
温度：周囲
合計体積：１２μｌ
ＡＴＰａｐｐＫｍ：１７．７μＭ
【０３１６】
材料：
アッセイプレート：Ｗｈｉｔｅ  ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ３８４  Ｆ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号６００８２８９）
キナーゼ：ＨＰＫ完全長二重変異体
基質：ビオチン−ＳＬＰ７６
ＡＴＰ：１００ｍＭ  ＡＴＰ
ＢＳＧ：２％  ＢＳＧ
ＤＭＳＯ：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａカタログ番号３４８６９−１００ＭＬ）
反応緩衝液：Ｈ２Ｏ／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２／２ｍＭ  ＴＣＥＰ／０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５／０．０１％  ＢＳＧ
検出ミックス：Ｅｕ−抗ｐＳＬＰ７６／ＳＡ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ、＃６１０ＳＡＸＡＣ）
アッセイ手順Ｋｉ決定：
【０３１７】
８０μＬの化合物またはＤＭＳＯを配置した３８４ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅに、４μｌ／ウェルのキナーゼミックスを加えた。混合物を３０分間プレインキュベートし、次いで、４μｌ／ウェルの基質ミックスを加えた。溶液を６０分間インキュベートし、次いで、４μｌ／ウェルの検出ミックスを加えた。溶液をさらに６０分間インキュベートした。次いで、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ上にプレートを載せ、６１５および６６５ｎｍでＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを測定した。化合物の各濃度で％活性を計算するために、６６５／６２０の比を使用した。
実施例Ｂ２：ＨＰＫ１  Ｌａｎｔｈａ結合アッセイ（「Ｌａｎｔｈ」）
【０３１８】
材料：
2021531311.tif 000107
手順：
Ｉ．化合物の希釈
【０３１９】
Ｂｒａｖｏ液体処理プラットフォームを用いて、カラム２および１３中に１２．５μＬ／ウェルの５ｍＭ化合物（１００Ｘ）、カラム３〜１２、１４〜２３および化合物プレートのウェルＡ１〜Ｈ１およびＩ２４〜Ｐ２４中に１０μｌ／ウェルのＤＭＳＯを調製することによって、試験されるべき化合物を希釈した。参照化合物については、最高濃度は１ｍＭであった。ウェルＪ１〜Ｐ１およびＡ２４〜Ｈ２４中の１０μｌの２ｍＭスタウロスポリンをプレートに加えた。Ｂｒａｖｏ液体処理プラットフォームを用いて、１１点５倍化合物系列希釈を行った。プレートから、カラム２およびカラム１３からの２．５μｌの溶液を、カラム３および１４などの中の１０μｌのＤＭＳＯへ移した。２５００ｒｐｍで１分間、化合物プレートを遠心した。Ｅｃｈｏ液体取り扱いシステムを用いて、化合物プレートから８０μｌの化合物をアッセイプレート中に移した。１つの化合物プレートが、２つのアッセイプレートを作製する。各アッセイプレートを密封し、Ｎ２キャビネット中で保管した。
ＩＩ．アッセイ条件：
【０３２０】
以下のアッセイ濃度および時間を使用した：２ｎＭ  ＨＰＫ１、２ｎＭ  Ｅｕ−抗ＧＳＴ  Ａｂおよび１５ｎＭ  Ｔｒａｃｅｒ２２２、６０分のインキュベーション時間。
ＩＩＩ．ＨＰＫ  Ｌａｎｔｈａ結合アッセイ：
【０３２１】
結合アッセイのために、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬分配器を用いて、４μｌの２Ｘ  ＨＰＫ１およびＥｕ抗ＧＳＴ抗体をアッセイプレートの各ウェルに加えた。２３℃のインキュベータ中で１時間、溶液をインキュベートした。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬分配器を用いて、４μｌの２Ｘ  Ｔｒａｃｅｒ−２２２をアッセイプレートの各ウェルに加えた。２３℃のインキュベータ中で１時間、溶液を再びインキュベートした。以下のパラメータ：ＴＲ＿ＦＲＥＴ、３４０ｅｘ／６１５および６６５ｅｍ；１００μ秒の遅延および２００μ秒の積算で、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて、アッセイの結果を読み取った。
ＩＶ．分析：
【０３２２】
ＸＬ−フィット中のＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｋｉフィットモデルを用いて、化合物Ｋｉを分析した
ａ．ａ．フィット＝（１−（（（（Ｅ＋ｘ）＋（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｄ））））−（（（（（Ｅ＋ｘ）＋（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｄ））））＾２）−（（４＊Ｅ）＊ｘ））＾０．５））／（２＊Ｅ）））
ｒｅｓ＝（ｙ−フィット）
ｂ．ｂ．パラメータ：
Ｅ＝酵素濃度
Ｓ＝Ｔｒａｃｅｒ２２２濃度、Ｋｄ＝Ｔｒａｃｅｒ２２２  Ｋｄ
同じ単位（μＭ）を用いて報告された全ての測定
【０３２３】
例示的な化合物を結合アッセイにおいて試験した。決定されたＫｉ値が表Ｂ１に列記されている。
【表Ｂ１】
2021531311.tif 000108
実施例Ｂ３：ヒトＴ細胞ＩＬ２誘導アッセイ
アッセイ原理：
抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８は、初代ヒト汎Ｔ細胞中でのＴＣＲシグナル伝達を活性化し、
ＩＬ−２プロモーターの誘導をもたらす。細胞培養上清中の分泌されたＩＬ−２は、ＩＬ−２に対する捕捉抗体およびＳＵＬＦＯタグで標識された抗ＩＬ−２抗体を用いて電気化学発光によって検出される。
文献：
さらなる電気化学発光技術の情報に関しては、ｗｗｗ．ｍｅｓｏｓｃａｌｅ．ｃｏｍを参照。
アッセイ手順
３７℃および５％ＣＯ２で、加湿されたインキュベータ中で３０分間、様々な濃度の試験化合物とともに初代ヒト汎Ｔ細胞をインキュベートする。（各ドナーロットに対して別個に決定された）固定濃度の抗ヒトＣＤ３で予め被覆されたプレートに細胞を移し、可溶性抗ヒトＣＤ２８（最終濃度＝１μｇ／ｍｌ）を加える。３７℃および５％ＣＯ２で４時間、加湿されたインキュベータ中で細胞を刺激する。抗ヒトＩＬ−２抗体で予め被覆されたＭＳＤ単一スポットプレートに、２５μｌの上清を移す。穏やかに振盪しながら、ＭＳＤプレートを４℃で一晩インキュベートする。洗浄緩衝液で４回、ＭＳＤプレートを洗浄する。１：５０の希釈でＳＵＬＦＯタグが付加された検出抗体を加え、振盪しながら２時間、室温でインキュベートする。洗浄緩衝液でＭＳＤプレートを４回洗浄し、１５０μｌの２×ＭＳＤリード緩衝液を加える。ＭＳＤ装置上で読み取る。化合物の各濃度での％活性を計算するために、刺激された／処置されていない対照に対してデータを標準化する。
材料：
凍結された初代ヒト汎Ｔ細胞（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃７００２４）
抗ヒトＣＤ３（ＯＫＴ３クローン）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＃１６−００３７−８１）
抗ヒトＣＤ２８（ＣＤ２８．２クローン）（ＢＤ  ＃５５５７２５）
９６ウェルヒトＩＬ−２組織培養キット（ＭＳＤ  ＃Ｋ１５１ＡＨＢ−４）
計測手段
液体処理のためのＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）
ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｓ  ６００（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）
【０３２４】
式（Ｉ）の化合物の例を、ヒトＴ細胞ＩＬ−２誘導アッセイにおいて試験した。非処理細胞と比べた、試験細胞によって処理された細胞中でのＩＬ−２に対して測定された％増加が、ある種の化合物について表Ｂ２中に記載されている。
【表Ｂ２】
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【０３２５】
１つの（「ａ」または「ａｎ」）実体という用語は、１または複数のその実体を表すことに留意すべきであり、例えば、「１つのポリペプチド（ａ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」は、１つまたは複数のポリペプチドを表すことが理解される。したがって、「１つ（「ａ」（または「ａｎ」））」、「１つまたは複数の（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」、「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。
【０３２６】
本明細書において使用される全ての技術および科学用語は同じ意味を有する。使用されている数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力がなされてきたが、いくつかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。
【０３２７】
本明細書および特許請求の範囲を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、文脈上他の意味を解すべき場合を除き、非排他的な意味で使用される。本明細書に記載されている実施形態は、実施形態「からなる」および／または「から本質的になる」ことを含むことが理解される。
【０３２８】
本明細書で使用される「約」という用語は、値を表す場合には、かかる変動は、開示された方法を実施し、または開示された組成物を利用するのに適切であるので、指定された量から、いくつかの態様においては±５０％、いくつかの態様においては±２０％、いくつかの態様においては±１０％、いくつかの態様においては±５％、いくつかの態様においては±１％、いくつかの態様においては±０．５％、いくつかの態様においては±０．１％の変動を包含するものとする。
【０３２９】
値の範囲が記載されている場合、文脈上明確に別段の指示がない限り、下限の単位の１０分の１までの、その範囲の上限と下限の間に介在するそれぞれの値およびその記載された範囲中の任意の他の記載された値または間に介在する値が本発明に包含されることが理解される。より小さい範囲（ｒａｎｇｅｒｓ）に独立して含まれ得るこれらの小さな範囲の上限および下限も、記載された範囲内のいずれかの具体的に除外された制限に従うことを条件として、本発明内に包含される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合には、包含された限界の一方または両方を除いた範囲も本発明に含まれる。
【０３３０】
先述の記載および付属の図面に提示されている教示を利用して、当業者は、本明細書に記載されている発明の多くの変更および他の態様に想到するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の態様に限定されるべきではなく、変更および他の態様は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが、これらは、一般的で説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的とするものではない。
【国際調査報告】
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