(57)【要約】  ＮＫ−１受容体アンタゴニストであるトラジピタントを用いた治療を含む、胃運動障害の治療方法及び胃運動機能の改善方法が開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療レジメン期間中、約１００ｎｇ／ｍＬ以上、約１２５ｎｇ／ｍＬ以上、約１５０ｎｇ／ｍＬ以上、約１７５ｎｇ／ｍＬ以上、約２００ｎｇ／ｍＬ以上、又は約２２５ｎｇ／ｍＬ以上の血漿中濃度を達成及び維持するために十分な投与量及び投与頻度で、トラジピタントを、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者に投与することを含む、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者の治療方法。
【請求項２】
前記トラジピタントが、トラジピタント及び１種類又は複数種類の医薬的に許容可能な添加剤を含む速放性固形剤の形態で経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記トラジピタントが、トラジピタント及び１種類又は複数種類の医薬的に許容可能な添加剤を含む放出制御性固形剤の形態で経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
トラジピタント及び１種類又は複数種類の医薬的に許容可能な添加剤を含む速放性固形剤を、１日２回、１００ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日のトラジピタント量で、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者に経口投与することを含む、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者の治療方法。
【請求項５】
トラジピタントを、トラジピタント及び１種類又は複数種類の医薬的に許容可能な添加剤を含む速放性固形剤の形態で、１日１回、１５０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、又は１５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日のトラジピタント量で、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者に経口投与することを含む、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者の治療方法。
【請求項６】
約１７０ｍｇ／日の量のトラジピタントを、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者に経口投与することを含む、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者の治療方法。
【請求項７】
前記１７０ｍｇ／日の量が、８５ｍｇを１日２回投与である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記１７０ｍｇ／日の量が、８５ｍｇを１２時間毎投与である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状が、胃不全麻痺である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状が、胃運動障害である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状が、胃排泄遅延である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状が、機械的閉塞を伴わない胃内うっ滞である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状が、胃運動機能の改善が治療的に有益となる障害である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、悪心、嘔吐、早期満腹感、食後膨満感、消化不良、機能性ディスペプシア、腹部膨満感、腹痛からなる群より選択される少なくとも１つの症状の治療を受けている、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状が、化学療法誘発性悪心嘔吐である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状が、術後悪心嘔吐である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
先行するいずれかの治療方法に用いるためのトラジピタント。
【請求項１８】
先行するいずれかの方法に用いるための、トラジピタントを含む医薬組成物。
【請求項１９】
先行するいずれかの方法に用いるためのトラジピタントを含む医薬組成物の製造に使用するための、トラジピタント。
【請求項２０】
胃運動障害の少なくとも１つの症状を改善するのに有効な量である１７０ｍｇ／日のトラジピタントを個体に投与することを含む、個体の胃運動障害の治療方法。
【請求項２１】
前記トラジピタントが結晶型ＩＶ又は結晶型Ｖの形態である、請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の方法、トラジピタント、又は医薬組成物。
【請求項２２】
胃不全麻痺の少なくとも１つの症状を緩和するのに十分な量である１７０ｍｇ／日のトラジピタントを、胃不全麻痺の少なくとも１つの症状を有している個体に投与することを含む、治療方法。
【請求項２３】
前記胃不全麻痺の症状が胃排泄遅延である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記胃不全麻痺の症状が悪心である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記胃不全麻痺の症状が嘔吐である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記胃不全麻痺の症状が早期満腹感である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記胃不全麻痺の症状が食後膨満感である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記胃不全麻痺の症状が腹痛である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記胃不全麻痺の症状が腹部膨満感である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記個体が胃不全麻痺を有すると診断されている、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記個体が胃不全麻痺を有すると診断されていない、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記個体が機能性ディスペプシアを有すると診断されている、請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
前記個体が機能性悪心を有すると診断されている、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２０１７年１１月１７日に出願された係属中の米国仮出願第６２／５８７，６８１号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本願は概してＮＫ−１受容体アンタゴニストに関する。特に、本願はＮＫ−１アンタゴニストであるトラジピタントの、特定のトラジピタント反応性の疾患及び症状に対する使用、最も具体的には、胃運動機能の改善により治療上の有益性がもたらされる胃運動障害及び胃運動症状に対する使用に関する。
【０００３】
哺乳動物のタキキニン（ニューロキニン（ＮＫ））は共通のＣ末端配列を有するペプチド神経伝達物質のファミリーである。このグループには、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）が含まれる。ＳＰは、ＮＫ受容体に結合することによってその効果を発揮する。ＳＰはＮＫ１受容体に優先的に結合し、ＮＫ２受容体及びＮＫ３受容体にはより低い親和性で結合する。このＮＫ２受容体及びＮＫ３受容体は、それぞれＮＫＡ及びＮＫＢと優先的に結合する。ＳＰ受容体はＧタンパク質共役型受容体であり、ＳＰが結合すると、イノシトール三リン酸、ｐ４２／４４、ｐ３８ストレス制御性キナーゼ、プロテインキナーゼＣ等の、いくつかのセカンドメッセンジャー系、プロテインキナーゼ、及び転写因子を活性化させる。
【０００４】
ＳＰは最も豊富に存在するＮＫであり、例えば消化管や気管支系、血管系などにおける、多くの生理学的プロセスに関わっている。中枢神経系では、ＳＰを有するニューロンが異なる神経回路網に分布している。これらは中脳、大脳基底核、視床下部、辺縁系、及び脊髄に見出される。ＳＰは他の神経伝達物質と共に局在しており、神経調節作用を有する。共局在の例としては、縫線核のセロトニン、中脳と線条体のドーパミン、大脳皮質のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）とアセチルコリン（ＡＣｈ）、視床下部の副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンが挙げられる。ＳＰの直接的な神経調節作用の例としては、ヒト大脳皮質におけるアセチルコリン放出制御、及び青斑核におけるノルアドレナリン作動性神経伝達の調節が挙げられる。
【０００５】
ＮＫ１受容体は、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ：irritable bowel syndrome）等の機能性胃腸障害（ＦＧＩＤ：functional gastrointestinal disorder）の治療における潜在的な治療ターゲットである。ＦＧＩＤは腹痛又は腹部不快感の再発性症状の存在により診断され、ＩＢＳの対象は一般的に下痢又は便秘を呈することが多い。ＦＧＩＤに対する現在の治療としては、ストレス管理戦略、食事の変更、及び対症療法に限定された薬物療法が含まれる。ＮＫ１アンタゴニスト（ＣＪ−１１，９７４）がＩＢＳ患者における直腸Ｓ状部拡張に関連する不快感を緩和した二重盲検試験において、腹痛におけるニューロキニンの役割についての証拠が観察されている。ＮＫ１受容体アンタゴニスト及びＮＫ２受容体アンタゴニストはいずれも食物アレルギー及びＩＢＳの症状緩和のための使用の可能性について研究されてきた。ＮＫ２受容体アンタゴニストであるネパデュタント（ＭＥＮ１１４２０）は、基礎的な胃腸運動機能に影響を及ぼすことなく、ニューロキニンＡの運動機能刺激作用に効果的に拮抗した。
【０００６】
胃腸の（gastrointestinal）（又は胃の）運動機能とは、消化管（gastrointestinal(GI) tract）の内容物を消化して当該消化管内に押し出す筋肉の協調的収縮を表す。消化管には、十二指腸、胃、小腸、及び大腸が含まれ、これらはそれぞれ異なる機能を達成するために異なる運動パターンを有する。括約筋によって区別されたこれらの消化管の部位における運動機能や感受性の異常は、腹部膨満、再発性閉塞、腹痛、便秘、悪心、嘔吐等が含まれうる特徴的症状の原因となる可能性がある。胃運動障害としては、例えば、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ：gastroesophageal reflux disease）、腸運動障害、偽性腸閉塞症、小腸内細菌異常増殖症、便秘、便排泄障害型便秘（骨盤底筋協調運動障害）、下痢、便失禁、ヒルシュスプルング病、胃不全麻痺、及びアカラシアが含まれうる。
【０００７】
胃不全麻痺は、胃排泄障害の他覚的証拠、胃内うっ滞に伴う症状、及び機械的閉塞の非存在に特徴付けられる、慢性的な上部消化管障害である。胃不全麻痺の真の罹患数は未知であるが、米国での罹患数は５００万人にも上ると推定されている。胃排泄障害の２つの主な病因は糖尿病と特発性疾患であり、これらを合わせると全症例の６０％を占める。胃不全麻痺の最も頻繁に報告されている症状は悪心であり、様々な試験において９０％超の患者に報告されている。２番目に多く報告されている症状は嘔吐であり、発生率には６６％〜８８％の幅がある。その他の一般的に報告されている胃不全麻痺の症状としては、早期満腹感、食後膨満感、腹痛、及び腹部膨満感が挙げられる。胃不全麻痺の症状は胃排泄遅延がない個人にも発現することがある。このような個人は、例えば、胃不全麻痺の症状を有する、又は機能性ディスペプシア若しくは機能性悪心を有する、等と診断されることがある。胃不全麻痺の患者の症状及び関連する苦痛の深刻さにも関わらず、現在、胃不全麻痺の症状に対する、慢性的使用のための承認された治療はない。
【０００８】
トラジピタントは非常に強力な、選択的、中枢浸透性、経口活性型（ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ）のニューロキニン１（ＮＫ１）受容体アンタゴニストであり、以下の式Ｉの化合物として表される。
【０００９】
【化１】
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【００１０】
トラジピタントは米国特許第７，３２０，９９４号に開示されており、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル部分、２つのピリジン環、トリアゾール環、クロロフェニル環、及びメタノンの６つの主要構成部分を有する。トラジピタントは２−［１−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−ピリジニル］（２−クロロフェニル）−メタノン、及び｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの化学名で知られており、ＬＹ６８６０１７、及びＶＬＹ−６８６としても知られている。米国特許第７，３２０，９９４号には、過剰なタキキニンに関連する症状の治療のためのトラジピタント等の化合物の使用方法、特に過剰なタキキニンに関連する症状がうつ病及び不安である場合の当該使用方法が記載されている。当該特許ではさらに、トラジピタント等の化合物を他のそのような疾患に使用する可能性についても述べられている。すなわち、これらの化合物は過剰なタキキニンに関連する生理学的作用を阻害するため、当該特許では、精神病、統合失調症及び他の精神病性障害；神経変性障害、例えばアルツハイマー型老人性痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆、及びダウン症；脱髄疾患、例えば多発性硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症、並びに他の神経病理学的障害、例えば末梢神経障害、糖尿病性及び化学療法誘発性の神経障害、及びヘルペス後及び他の神経痛；急性及び慢性閉塞性気道疾患、例えば成人呼吸窮迫症候群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、ドライバーコフ（ｄｒｉｖｅｒｃｏｕｇｈ）及び喘息；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節炎、及び関節リウマチ；筋骨格系の障害、例えば骨粗鬆症；アレルギー、例えば湿疹及び鼻炎；過敏性障害、例えばツタウルシ；眼疾患、例えば結膜炎、春季カタルなど；皮膚疾患、例えば  接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、及び他の湿疹様皮膚炎；中毒障害、例えばアルコール中毒；ストレス関連身体疾患；反射性交感神経性ジストロフィー、例えば肩手症候群；気分変調性障害；有害な免疫学的反応、例えば移植組織拒絶、及び免疫増強又は抑制に関する障害、例えば全身性エリテマトーデス；内臓の神経調節に関する胃腸管系障害又は疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病及び過敏性腸症候群；膀胱機能障害、例えば膀胱排尿筋過反射及び失禁；アテローム性動脈硬化症；フィブロシン及びコラーゲン疾患、例えば強皮症及び好酸球肝蛭症（eosinophilic fascioliasis）；良性前立腺肥大の刺激症状；血圧に関する障害、例えば高血圧；又は血管拡張及び血管痙攣性疾患により引き起こされる血流障害、例えば狭心症、偏頭痛、及びレイノー病；嘔吐、例えば化学療法誘発性悪心嘔吐；並びに、疼痛又は痛覚、例えば、前述の状態のいずれかに起因する、又は関するもの、等の、タキキニン受容体活性化に関連する他の多数の疾患の治療におけるこれらの化合物の有用性が記載されている。さらに、当該特許では、これらの化合物が０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で決定される量で有効であることが記載されている。
【００１１】
トラジピタントは生物学的に利用可能な様々な投与経路で治療的に投与されることが知られている。米国特許第７，３２０，９９４号では、経口、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経鼻、経直腸、経眼、局所、舌下、口腔等の、経口及び非経口のトラジピタントの投与が開示されており、治療には一般的に経口投与が好まれる。
【００１２】
米国特許第７，３８１，８２６号には、トラジピタントの結晶型ＩＶ及び結晶型Ｖが開示されており、結晶性｛２−［１−（３，５−ビスフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（結晶型ＩＶ）の調製方法は米国特許第８，７７２，４９６号及び米国特許第９，７０８，２９１号に開示されている。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の第１の態様によれば、治療レジメン期間中、約１００ｎｇ／ｍＬ以上、例えば約１２５ｎｇ／ｍＬ以上、約１５０ｎｇ／ｍＬ以上、約１７５ｎｇ／ｍＬ以上、約２００ｎｇ／ｍＬ以上、又は約２２５ｎｇ／ｍＬ以上の血漿中濃度を達成及び維持するために十分な投与量及び投与頻度で、トラジピタントを、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者に投与することを含む治療方法が提供される。
【００１４】
本明細書において、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者とは、トラジピタントが治療的に有用であることが示されてきた１又は複数の公知の疾患又は症状を有すると診断された患者を表し、具体的には、胃運動障害、例えば胃不全麻痺、胃排泄遅延、機械的閉塞を伴わない胃内うっ滞、又は他の胃運動障害；並びに、悪心、嘔吐、早期満腹感、食後膨満感、消化不良（ｄｙｓｐｅｐｓｉａ（ｉｎｄｉｇｅｓｔｉｏｎ））、機能性ディスペプシア、及び腹痛、からなる群より選択される症状を呈する疾患又は症状が挙げられる。これに関し、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状としては、胃運動機能の改善が治療的に有益となる障害が含まれる。トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状の他の例としては、化学療法誘発性悪心嘔吐（ＣＩＮＶ：chemotherapy-induced nausea and vomiting）も挙げられる。
【００１５】
上記及び他の箇所で使用される、濃度や量に関する「約」という用語は、その後に記載される量に対する重要でない差異を表す。したがって、「１００ｎｇ／ｍＬ」とは、１００±１ｎｇ／ｍＬを表す。
【００１６】
本発明の第２の態様によれば、トラジピタントを、トラジピタント及び１種類又は複数種類の医薬的に許容可能な添加剤を含む速放性固形剤の形態で、１日２回、１００ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日のトラジピタント量で、患者に経口投与することを含む、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者へのトラジピタントの投与方法が提供される。このような、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者に対する治療としては、胃運動障害、例えば胃不全麻痺、胃排泄遅延、機械的閉塞を伴わない胃内うっ滞、又は他の胃運動障害等、化学療法誘発性悪心嘔吐（ＣＩＮＶ）、術後悪心嘔吐（ＰＯＮＶ：post-operative nausea and vomiting）、及び／又は、悪心、嘔吐、早期満腹感、食後膨満感、消化不良、機能性ディスペプシア、腹部膨満感、及び腹痛、からなる群より選択される任意の症状、に対するものであってよい。治療は、治療を受けている患者にとって胃運動機能の改善が治療的に有益となる疾患又は症状のために行うことができる。
【００１７】
本発明の第３の態様によれば、トラジピタントを、トラジピタント及び１種類又は複数種類の医薬的に許容可能な添加剤を含む速放性固形剤の形態で、１日１回、１５０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、又は１５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日のトラジピタント量で患者に経口投与することを含む、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者へのトラジピタントの投与方法が提供される。このような、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者に対する治療としては、胃運動障害、例えば胃不全麻痺、胃排泄遅延、機械的閉塞を伴わない胃内うっ滞、又は他の胃運動障害等、化学療法誘発性悪心嘔吐（ＣＩＮＶ）、術後悪心嘔吐（ＰＯＮＶ）、及び／又は、悪心、嘔吐、早期満腹感、食後膨満感、消化不良、機能性ディスペプシア、腹部膨満感、及び腹痛、からなる群より選択される任意の症状、に対するものであってよい。治療は、治療を受けている患者にとって胃運動機能の改善が治療的に有益となる疾患又は症状のために行うことができる。
【００１８】
本発明の第４の態様によれば、約１７０ｍｇ／日のトラジピタント量で、トラジピタントを患者に経口投与することを含む、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者へのトラジピタントの投与方法が提供される。いくつかの実施形態では、前記１７０ｍｇ／日の量は、８５ｍｇの１日２回投与として投与され、又は、より具体的には８５ｍｇの１２時間毎投与として投与される。このような、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者に対する治療としては、胃運動障害、例えば胃不全麻痺、胃排泄遅延、機械的閉塞を伴わない胃内うっ滞、又は他の胃運動障害等、化学療法誘発性悪心嘔吐（ＣＩＮＶ）、術後悪心嘔吐（ＰＯＮＶ）、及び／又は、悪心、嘔吐、早期満腹感、食後膨満感、消化不良、機能性ディスペプシア、腹部膨満感、及び腹痛、からなる群より選択される任意の症状、に対するものであってよい。治療は、治療を受けている患者にとって胃運動機能の改善が治療的に有益となる疾患又は症状のために行うことができる。
【００１９】
本発明の第５の態様によれば、先行する態様において説明された任意の治療方法に用いるためのトラジピタントが提供される。
【００２０】
本発明の第６の態様によれば、先行する任意の治療方法に用いるための、トラジピタントを含む医薬組成物が提供される。
【００２１】
本発明の第７の態様によれば、先行する任意の治療方法に用いるためのトラジピタントを含む医薬組成物の製造に使用するための、トラジピタントが提供される。
【００２２】
本発明の第８の態様によれば、胃運動障害の少なくとも１つの症状を改善するのに有効な量のトラジピタントを個体に投与することを含む、個体の胃運動障害の治療方法が提供される。
【００２３】
本発明の第９の態様によれば、胃不全麻痺の又は胃不全麻痺に関連する少なくとも１つの症状を有している個体に、前記少なくとも１つの症状を緩和するのに十分な量のトラジピタントを投与することを含む方法が提供される。前記個体は胃不全麻痺を有すると診断されていてもよく、されていなくてもよい。
これらの、及びこれら以外の、発明の態様、利点、及び重要な特徴は、以下の発明の詳細な説明において明らかにされ、発明の詳細な説明では添付の図面と併せて本発明の実施形態が説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１はＮＫ１アゴニスト（ＧＲ７３６３２、３ｐｍｏｌ、脳室内投与（ＩＣＶ））誘発性の足踏み行動に対する、経口投与後のトラジピタントの効果を示す。
【図２】図２はＮＫ１アゴニスト（ＧＲ７３６３２、３ｐｍｏｌ、脳室内投与（ＩＣＶ））誘発性の足踏み行動に対する、経口投与後のトラジピタントの効果を示す。他のＮＫ１アンタゴニストであるＭＫ−８６９及びＣＰ−１２２７２１との比較：用量反応性。
【図３】図３はＮＫ１アゴニスト（ＧＲ７３６３２、３ｐｍｏｌ、脳室内投与（ＩＣＶ））誘発性の足踏み行動に対する、経口投与後のトラジピタントの効果を示す。他のＮＫ１アンタゴニストであるＭＫ−８６９及びＣＰ−１２２７２１との比較：経時変化。
【図４】図４はモルモットにおけるＧＲ７３６３２誘発性啼鳴に対する、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの濃度範囲にわたるトラジピタントの効果を示す。
【図５】図５はモルモットにおける０．１ｍｇ／ｋｇの用量のトラジピタント投与後の活性、すなわちＮＫ１アゴニスト誘発性啼鳴の抑制の持続時間を示す。
【図６】図６は、モルモットの啼鳴評価における、トラジピタントの用量依存性効果、及び様々なＮＫ１アンタゴニストの効果を示す。
【図７】図７は実施例２．２．に説明される試験の４週間のスクリーニング期間（Ｓｃｒｅｅｎ）及び非盲検延長（ＯＬＥ）期間における、６４人の患者からの日毎の悪心スコアの中央値を表す棒グラフを示す。
【図８】図８は、実施例２．２．に説明される試験に参加している被験者が、スクリーニング期間（Ｓｃｒｅｅｎ）及び非盲検延長（ＯＬＥ）期間において、悪心がなかったことを示した、すなわち悪心スコアが０であった日数の割合（％）を表す棒グラフを示す。  図面は本開示の代表的な態様を説明することを意図しているにすぎず、したがって本開示の範囲を限定するものとみなすべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の少なくとも１つの実施形態を、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状の治療のためのトラジピタントの使用に関連するその適用に言及しつつ、以下に説明する。発明のいくつかの実施形態は特定の疾患、例えば胃不全麻痺に関連して説明されているが、これらの教示は、胃排泄遅延、機械的閉塞を伴わない胃内うっ滞、又は他の胃運動障害、化学療法誘発性悪心嘔吐（ＣＩＮＶ）、術後悪心嘔吐（ＰＯＮＶ）、及び／又は、悪心、嘔吐、早期満腹感、食後膨満感、消化不良、機能性ディスペプシア、腹部膨満感、及び腹痛からなる群より選択される任意の症状等の、他の胃運動障害にも同様に適用することができることが理解される。トラジピタント反応性の疾患又は症状を有する患者において、当該患者に、約１００ｎｇ／ｍＬ以上、例えば１２５ｎｇ／ｍＬ以上、１５０ｎｇ／ｍＬ以上、１７５ｎｇ／ｍＬ以上、２００ｎｇ／ｍＬ以上、又は２２５ｎｇ／ｍＬ以上の血漿中濃度を達成及び維持するために必要な量及び投与頻度でトラジピタントを経口投与することができる。そのような血漿中濃度レベルは、例えば、患者に、１種類又は複数種類の医薬的に許容可能な添加剤及び例えば１００ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、又は約８５ｍｇ／日〜１７０ｍｇ／日の量のトラジピタントを含む速放性固形剤の形態でトラジピタントを経口投与することによって達成しうる。これらは例えば、国際公開第２０１６／１４１３４１号に記載されるように、５０〜２００ｍｇを１日２回、５０〜１５０ｍｇを１日２回、５０〜１００ｍｇを１日２回、又は８５ｍｇを１日２回として投与することができる。その他の具体的な用量を本発明の一部とみなしてもよい。
【００２６】
本明細書において「患者」、「対象」、及び「個体」との用語はヒト、並びにコンパニオンアニマル（イヌ、ネコ等）及びその他の家畜動物（馬、牛、羊等）を意味する。最も好ましい患者はヒトであることは理解されよう。
【００２７】
本発明はさらに、予防的又は治療的な、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状の治療に関する。さらに、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」との用語は、本明細書に説明される障害の進行を遅らせる（ｓｌｏｗｉｎｇ）、遮断する（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｉｎｇ）、阻止する（ａｒｒｅｓｔｉｎｇ）、抑制する（ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ）、又は防ぐ（ｓｔｏｐｐｉｎｇ）ことであってもよい、全てのプロセスを意味することを意図しており、これらの障害の予防的治療を含むことを意図しており、全ての障害の症状を完全に除去することを意味するものではない。
【００２８】
本開示において、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状に関する「有効な量」とは、患者へ投与される、当該疾患又は症状の治療に有効なトラジピタントの用量を意味する。
【００２９】
用量に関し、「ｑｄ」とは１日１回の用量を意味する。「ｂｉｄ」とは典型的には朝１回、夕方１回の投与を意味し、一般的には約８時間間隔以上又は約１６時間間隔超の投与を表す（例えば、１０〜１４時間間隔、又は１２時間間隔（１２時間毎（Ｑ１２Ｈ））。
【００３０】
当業者は、上記好ましい実施形態を組み合わせたり、以下の本開示の実施例を参照したりすることによって、さらなる好ましい実施形態を選択しうることを理解するであろう。
【実施例】
【００３１】
〔１．前臨床試験〕
前臨床試験によって、トラジピタントは選択的ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体アンタゴニストであることが示される。インビトロでの機能評価では、トラジピタントはＮＫ１アゴニストのＮＫ１受容体への結合を強力に阻害し、ＮＫ１アゴニストの作用に拮抗する。また、ＮＫ２受容体及びＮＫ３受容体を含むさらなる７４の受容体、酵素、及びイオンチャネルのパネルでは、顕著な活性は観察されない。３つの異なる手法によれば、インビボにおいてもトラジピタントは中枢活性を有する強力なＮＫ１アンタゴニストである。
【００３２】
〔１．１．作用機序試験〕
トラジピタントはＩＭ−９細胞で発現するＮＫ１受容体に対する［１２５Ｉ］サブスタンスＰ（ＳＰ）の結合をＫｉ＝０．０６２ｎＭで阻害し、Ｕ３７３細胞におけるＳＰ誘発性の細胞内カルシウムの動員をＫｂ＝０．０９５ｎＭで阻害する（表１）。
【００３３】
【表１】
2021503480.tif 000004
【００３４】
これらの効力はＮＫ１アンタゴニストであるＭＫ−８６９（アプレピタント）及びＣＰ−１２２７２１において観察された効力と同程度である。さらに、トラジピタントは他の７４の受容体、酵素、及びイオンチャネルのパネルで評価される。１μＭの試験濃度では、トラジピタントは５０％を超える結合阻害を示さない。ＮＫ２受容体及びＮＫ３受容体に対しては、この化合物は有意な阻害を示さない。したがって、トラジピタントはインビトロにおいて高度に選択的なＮＫ１アンタゴニストである。
【００３５】
トラジピタントの主要な代謝物のうちいくつかを合成し、結合評価によってＮＫ１受容体に対する親和性を試験する（表２）。これらの代謝物はＮＫ１受容体に対して高い親和性を有する。
【００３６】
【表２】
2021503480.tif 000005
【００３７】
〔１．２  有効性モデル〕
いくつかのインビボのモデルを使用して脳ＮＫ１受容体占有率及びトラジピタントの有効性を評価する。
【００３８】
〔１．２．１  スナネズミにおける中枢投与されたＮＫ１アゴニスト誘発性足踏み行動に対するトラジピタントの効果〕
序論
ＮＫ１受容体の種間選択性の違いはＮＫ１受容体アンタゴニストのインビボでの特徴解析を困難なものとしている。スナネズミのＮＫ１受容体はヒトのＮＫ１受容体と類似していることが示されている（Gitter et al. 1991, Beresford et al. 1991）。スナネズミは、苦痛（ｄｉｓｔｒｅｓｓ）、恐怖、又は嫌悪刺激に反応して特徴的な典型的な足踏み行動を示す（Routtenberg and Kramis 1967; Holman 1985; Ballard et al. 2001）。サブスタンスＰ又はＧＲ７３６３２等の選択的ＮＫ１受容体アゴニストを脳室内（ＩＣＶ）に投与すると、約５分間続く後足のリズミカルな足踏みを起こす（Graham et al. 1993）。これは、脳浸透性のＮＫ１受容体のアンタゴニストを全身投与すると阻害されうる（Bristow and Young 1994; Rupnaik and Williams 1994）。ＮＫ２アゴニスト及びＮＫ３アゴニストは同様の反応を引き起こさないため、この反応はＮＫ１アゴニストに選択的である（Graham et al. 1993; Li and Iyengar、未公表）。この行動的反応をさらに特徴解析及び改変することによって、インビボにおけるトラジピタント等の強力なＮＫ１受容体アンタゴニストの特定及び最適化が可能となる。
【００３９】
方法
体重２６〜４０ｇの雄スナネズミ（Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ  ｇｅｒｂｉｌ）（ハーラン  スプラグ  ドーレイ社、インディアナ州インディアナポリス）に、５０μＬハミルトンシリンジに取り付けられた２７ゲージのカフ付き針で、選択的ニューロキニン１受容体アゴニストであるＧＲ７３６３２（３ｐｍｏｌ）を、ブレグマ下４．５ｍｍの深さまで、直接、垂直にフリーハンドで脳室内（ＩＣＶ）注射により投与する。注射直後、動物を個々に、振動を検出及び定量化する感圧速度計プラットフォーム床を備える隔離されたチャンバー（サンディエゴインスツルメンツ、音響驚愕装置）に入れる。ＰＣ上のサンディエゴインスツルメンツ「ＳＲ」のＤＯＳベースのコンピュータプログラムを用いて、床が軽くタップされた３０秒後を起点とする引き続く６〜１０分間の間の足踏み回数を記録する。原データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌのマクロで変換し、観測開始から５．５分間、２５０ミリ秒のタイムビンごとにしきい値（１２５）を超えるイベントの数を決定する。期間中のイベントの合計数と平均強度を決定する。ＪＭＰ統計ソフトウェアを用いて、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）及び事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定により足踏みの合計数を分析する。
【００４０】
まずＮＫ１アゴニストであるＧＲ７３６３２で用量反応曲線を作成する（０．３ｐｍｏｌ、１ｐｍｏｌ、３ｐｍｏｌ、１０ｐｍｏｌの用量、脳室内投与）。足踏み行動は３ｐｍｏｌ及び１０ｐｍｏｌの用量で最大であった。その後拮抗性実験のための選択用量として３ｐｍｏｌの用量が選択される。
【００４１】
ＮＫ１アンタゴニストを、ＧＲ７３６３２誘発性足踏みを低減する能力について試験する。ＮＫ１アンタゴニストを、各実験で特定される用量及び時点で経口補給チューブを介して経口投与する。全試験において、全ての動物にＮＫ１アンタゴニストを１回だけ投与する。
【００４２】
ＥＤ５０の決定／用量反応試験
ＮＫ１アンタゴニストを複数の用量で投与し（少なくとも３用量、各動物につき１回）、ＧＲ７３６３２に対する反応を測定する。
【００４３】
行動試験の期間
トラジピタント、ＭＫ−８６９（アプレピタント）及びＣＰ−１２２７２１を含むＮＫ１受容体アンタゴニストを、処置前（生理食塩水に溶解したＧＲ７３６３２注射剤（ペニンシュララボラトリー社、カリフォルニア州）の注射前０．５時間、１時間、２時間、４時間、７時間、１６時間、及び２４時間を含む）に複数回投与する（各動物につき１回）。トラジピタントは１％ＣＭＣ／０．５％ＳＬＳ／０．０８５％ＰＶＰビヒクルに溶解する。ＣＰ−１２２７２１及びＭＫ−８６９（アプレピタント）はリリーラボラトリーズで合成し、１０％エタノール／エマルファー（ｅｍｕｌｐｈｏｒ）、及び１％ＣＭＣ／０．５％ＳＬＳ／０．０８５％ＰＶＰにそれぞれ溶解する。
【００４４】
結果
経口投与のトラジピタント（０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、経口）は、スナネズミにおけるＮＫ１アゴニスト（ＧＲ７３６３２、３ｐｍｏｌ、脳室内投与）誘発性足踏み行動を用量依存的に強力に阻害し（図１）、ＥＤ５０は０．０３ｍｇ／ｋｇである。図１において、ｙ軸は５分間の足踏みのイベント数を表す。本評価におけるトラジピタントの有効性を他のＮＫ１アンタゴニストであるＭＫ−８６９及びＣＰ−１２２７２１の有効性と比較する（図２）。トラジピタントはＭＫ−８６９（メルク、ＥＤ５０＝０．４２ｍｇ／ｋｇ）及びＣＰ−１２２７２１（ファイザー、ＥＤ５０＝２．２ｍｇ／ｋｇ）よりも強力であることがわかる。トラジピタント（０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、経口）はＮＫ１アゴニスト足踏み行動をＥＤ５０＝０．０３＋０．００４ｍｇ／ｋｇで阻害する（平均±標準偏差）。一方、ＭＫ−８６９は足踏み行動をＥＤ５０＝０．４＋０．０５ｍｇ／ｋｇで阻害し、ＣＰ１２２７２１は行動を２．２＋０．５ｍｇ／ｋｇで阻害する。図２のデータはビヒクル対照（３ｐｍｏｌのＧＲ７３６３２に対するビヒクルの反応）に対する割合（％）で表される。
【００４５】
トラジピタント（０．１ｍｇ／ｋｇ、経口）はＮＫ１アゴニスト誘発性足踏み行動を投与後７時間まで有意に阻害するが（図３）、この用量では投与後１６時間までに効果は顕著に減衰したことがわかる。しかしながら、より高用量である１ｍｇ／ｋｇでは（図３）、トラジピタントは足踏み行動を投与１６時間後まで有意に抑制する（足踏み行動の５０％超の阻害）。トラジピタントの効果の持続期間（図３）はＣＰ−１２２７２１（３ｍｇ／ｋｇ）の持続期間より長く、ＣＰ−１２２７２１（３ｍｇ／ｋｇ）では足踏み行動を投与２時間後まで阻害する。一方、ＭＫ−８６９（１．２ｍｇ／ｋｇ、経口）は足踏み行動を投与２４時間後まで有意に阻害する。平均±標準偏差、ビヒクルに対して＊ｐ＜．０５。データはビヒクル対照に対する割合（％）で表される。
【００４６】
考察
スナネズミにおけるＮＫ１アゴニスト誘発性足踏み行動に対するトラジピタントの効果は、トラジピタントがスナネズミにおいてインビボで非常に強力かつ中枢活性を有するＮＫ１受容体アンタゴニストであり、比較的長い作用持続期間を有することを示唆する。
【００４７】
〔１．２．２：トラジピタントを用いたビーグル犬における嘔吐誘発試験〕
序論
トラジピタントは、動物苦痛モデルで有効性が示されている強力かつ選択的なＮＫ１受容体アンタゴニストである。ラテン方格法により、５匹の雄イヌにＭＫ−８６９（陽性対照）３ｍｇ／ｋｇ、又はトラジピタント０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、及び３．０ｍｇ／ｋｇを１回経口投与する。公知の催吐剤であるアポモルヒネ０．１ｍｇ／ｋｇを、単独で、又はトラジピタント若しくはＭＫ−８６９投与２時間後に、静脈内注射する。トラジピタント、ＭＫ−８６９、及びアポモルヒネ単独のそれぞれの用量が発現するように、特定の投与日に各動物に異なる用量を投与する。試験の５週間の間、各動物は週１回だけそれぞれの処置を受ける。本試験の目的はトラジピタントがアポモルヒネ誘発性の嘔吐を抑制するかどうかを判定することである。
【００４８】
低用量のトラジピタントはＮＫ１受容体拮抗性に関するスナネズミ足踏み行動モデル（実施例１．２．１）におけるＥＤ５０の１０倍量である。高用量はこの有効量の１００倍であり、また、イヌにおけるアポモルヒネ誘発性嘔吐に有効であると判断されたＭＫ−８６９の用量と同じである（Gidda, 2003）。中用量のトラジピタントは低用量と高用量の対数間隔の約半分である。
【００４９】
トラジピタントについては、臨床的に提案されている又は現在使用されている投与経路であるため経口の投与経路が選択された。アポモルヒネの実験的投与には通常、静脈内の投与経路が使用される。ビーグル犬はアポモルヒネ誘発性嘔吐の拮抗作用を示すために有効な種であると考えられている（Gidda、2003）。
【００５０】
方法
トラジピタント０ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、若しくは３．０  ｍｇ／ｋｇの単回の経口用量、又はＭＫ−８６９  ３．０ｍｇ／ｋｇの単回の経口用量を、ゼラチンカプセルとして、それぞれの雄イヌに週１回投与する。全ての動物に５週間にわたり投与を行う。それぞれのイヌは各投与日に５種類の異なる処置のうちの１つを受ける。トラジピタント又はＭＫ−８６９の投与約２時間後に、０．１ｍｇ／ｋｇの用量のアポモルヒネを静脈内注射により投与する。事前にトラジピタント又はＭＫ−８６９を投与しないアポモルヒネ単独投与の場合、トラジピタント又はＭＫ−８６９と併用する場合と概ね同じタイミングでアポモルヒネを投与する。
【００５１】
各処置日前には全てのイヌは一晩絶食し、経口投与の約１時間後（アポモルヒネ投与の約１時間前）に餌を与えられる。毎週の体重に応じて個々の量を調節する。
【００５２】
この用量レジメンは５×５のラテン方格法からなり、下記図３に示される通り各対象は１週（６日のウオッシュアウト）あたり１つの用量又は用量の組み合わせの投与を受ける。
【００５３】
【表３】
2021503480.tif 000006
【００５４】
アポモルヒネの注射から約１時間の間の嘔吐エピソード数を記録し、トラジピタントの予想されるＴｍａｘ（投与２時間後）における血漿中濃度を評価する。
【００５５】
結果
トラジピタントの血漿中濃度の個々の値、平均値、及び標準偏差が下表に示される。トラジピタントを投与した全ての動物において、投与２時間後に測定可能なレベルであった。投与２時間後の血漿中濃度は、概ね、比例関係を下回る程度に、用量増加に伴い上昇した。他のイヌの試験でも観察されたように、トラジピタントへの暴露は動物毎に異なる。個々の動物のデータにおいて、血漿中濃度と投与週との間に関連はみられない。
【００５６】
【表４】
2021503480.tif 000007
【００５７】
それぞれの処置後に嘔吐が起こり、アポモルヒネ単独群において最も嘔吐の頻度が高い。１匹のイヌ（イヌ３）においてトラジピタントとＭＫ−８６９の各用量で１回のエピソードが観察される。このイヌはアポモルヒネ単独でも嘔吐エピソード数が最も高い（１２回）。その他の４匹のイヌでは、トラジピタントにおいてもＭＫ−８６９においても、いずれの用量でも嘔吐は起こらない。これらのイヌではアポモルヒネ単独では平均４回の嘔吐エピソードが観察される。ＭＫ−８６９の制吐作用は本モデルの信頼性を支持している。
【００５８】
【表５】
2021503480.tif 000008
【００５９】
本試験結果はトラジピタントが各試験用量（０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０  ｍｇ／ｋｇ、及び３．０ｍｇ／ｋｇ）においてアポモルヒネ誘発性嘔吐に有効であることを示唆している。
【００６０】
〔１．２．３  トラジピタントはモルモットにおけるサブスタンスＰ誘発性啼鳴を阻害する〕
序論
モルモットにおいて、ＮＫ１受容体アゴニストであるサブスタンスＰ（ＳＰ）は脳内に入ると苦痛的啼鳴を引き起こし、これはＮＫ１アンタゴニストによって阻害されうる（Kramer et al. 1998; Rupniak et al. 2000）。この行動評価はモルモットにおけるＮＫ１アンタゴニストの効力及び中枢神経系への浸透性を示すために用いられる。モルモットはＮＫ１アンタゴニストの受容体親和性がヒトと同程度である種である。
【００６１】
方法
雄Ｄｕｎｋｉｎ  Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（２００〜２５０ｇ）にビヒクル又はＮＫ１アンタゴニストを経口投与する。（用量反応試験では）約４５分後にこの動物を麻酔し、５μＬのビヒクル中の０．１ｎｍｏｌのＧＲ７３６３２（ＳＰアナログ）を、ブレグマと頭蓋骨の正中線の交点で脳室内に注射する。動物を音響減衰部屋内の試験用暗チャンバーに入れ、麻酔回復後３０分間の啼鳴を記録する。それぞれの動物について啼鳴に要した時間を定量化する。活性時間試験において（図５）、０．１ｍｇ／ｋｇのトラジピタント又はビヒクル溶液を経口投与し、２時間後、４時間後、又は７時間後に、０．１ｎｍｏｌのＧＲ７３６３２を上述のように脳室に投与する。上述のように啼鳴を記録し定量化する。ビヒクル溶液はＣＭＣ（図４のデータ）、又は１０％エタノール／エマルファー（ｅｍｕｌｐｈｏｒ）、１０％プロピレングリコール溶液（図５及び図６）のいずれかである。データを片側ｔ検定により分析する。
【００６２】
結果
図４に示されるデータにより、トラジピタントの経口投与は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．００１）、１．０ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．００１）、０．１ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．００１）、及び０．０５ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．００１）の用量において、アゴニスト誘発性啼鳴の有意な阻害を生み出すことが示唆される。トラジピタントの活性は低用量でも減弱せず、用量反応性機能を生むにはより低用量の必要がありうると示唆される。図４の括弧内の数値は対照の反応に対する割合（％）を表す。
【００６３】
活性時間試験より、０．１ｍｇ／ｋｇのトラジピタントの単回用量による効果は、アンタゴニスト化合物の経口投与７時間後において、アゴニスト誘発性啼鳴の抑制に有意な活性を有することが示唆される（図５）。
【００６４】
第２の用量反応試験（図６）では、モルモット啼鳴評価における様々なＮＫ１アンタゴニストの有効性を比較する。ビヒクルはエタノール／エマルファー（ｅｍｕｌｐｈｏｒ）溶液である。ビヒクル群は化合物あたりｎ＝５〜１４である。トラジピタントの低用量を試験し、これらのデータをメルク（ＭＫ−８６９）及びファイザー（ＣＰ−１２２７２１）を用いて得られたデータと共に示す。試験されたいずれのＮＫ１アンタゴニストも１ｍｇ／ｋｇで啼鳴を有意に阻害する（ｐ＜０．００１）。０．１ｍｇ／ｋｇ以下、並びにさらに低用量の０．０５ｍｇ／ｋｇ及び０．０２５ｍｇ／ｋｇではトラジピタントのみが有意な阻害活性を維持する。トラジピタントの最低有効量は０．０２５ｍｇ／ｋｇであることが見出され、この用量では対照と比較して有意に（ｐ＜０．００１）啼鳴を阻害する。
【００６５】
考察
トラジピタントはモルモットにおいてＮＫ１アゴニスト誘発性啼鳴を有意に阻害し、この化合物が経口投与可能かつ脳浸透性のＮＫ１アンタゴニストであることが示唆される。この効果を生み出す最低有効量（ＭＥＤ：minimum effective dose）は０．０２５ｍｇ／ｋｇである。経口投与される本化合物は７時間を超える活性持続時間を有することが示されている。本試験の枠組みでは、トラジピタントはＭＫ−８６９及びＣＰ−１２２７２１よりも実質的に効力が高い。
【００６６】
〔１．２．４  ＮＫ１受容体占有率〕
トレーサーＮＫ１アンタゴニスト化合物（ＧＲ２０５１７１）を用いて他のＮＫ１アンタゴニストの脳ＮＫ１受容体の占有能力を評価する。これらの試験では、試験化合物を経口投与し、その後トレーサー化合物を静脈内投与する。試験化合物を増量し、脳ＮＫ１受容体に結合したトレーサー化合物を定量することによってＮＫ１受容体占有率を評価する。この枠組みでは、トラジピタントは経口で推定ＥＤ５０＝０．０４を有し、評価した他のアンタゴニストよりも実質的に高い効力を有する。
【００６７】
〔２．臨床試験〕
〔２．１  胃腸運動機能〕
小腸通過時間に対するトラジピタントの効果を試験するため、単施設無作為二重盲検プラセボ対照試験が行われる。１２名の男性及び３名の女性を含む、１９歳〜６３歳の合計１５名の健常者が本試験に参加し、試験薬剤の１回以上の投与を受ける。合計１３名が試験を完了する。被験者は無作為化され、単回経口投与として、３つの期間のそれぞれに、２０ｍｇのトラジピタント、２００ｍｇのトラジピタント、又はプラセボを、最大１ＭＢｑの１１１Ｉｎで放射性標識されたカプセルとともに投与される。投与４時間後、全被験者は最大４ＭＢｑの９９ｍＴｃで放射性標識された第２のカプセルの投与を受ける。各被験者は試験中３用量全ての投与を受ける。全ての投与レジメンにおいて、所定の間隔でインビボのガンマシンチグラフィー試験が行われ、以下のシンチグラフィーのパラメータが分析される：胃内容排出の開始及び完了、大腸への到達開始及び完了、小腸通過の開始及び完了、並びにカプセル分解の開始及び完了（解剖学的位置及び時点）。
【００６８】
試験では小腸通過時間についてトラジピタントの統計学的に有意な効果が観察される。本試験では胃内容排出に対する効果は観察されない。ただし、本試験はこのパラメータに関しては検出力を下回っている。
【００６９】
〔２．２  胃不全麻痺〕
胃不全麻痺患者に対するトラジピタントの第ＩＩ相試験では、参加者は始めにトラジピタントによる治療前の４週間のスクリーニング期間に参加し、悪心の重症度を０から５のスケールで評価する日毎の症状アンケートに回答する。ここで、０は悪心なし、１は非常に軽度の悪心、２は軽度の悪心、３は中等度の悪心、４は重度の悪心、５は非常に重度の悪心を表す。４週間のスクリーニング期間後、患者は試験の二重盲検無作為期間に参加し、８５ｍｇ、１日２回のトラジピタント、又はプラセボの投与を受ける。４週間の盲検試験薬治療の後、患者は追加の８週間の非盲検延長期間に参加する機会があり、この期間中、各被験者は８５ｍｇ、１日２回のトラジピタントの投与を受ける。６４名の被験者が試験の非盲検トラジピタント投与部分に少なくとも１週間参加する。被験者の、４週間のスクリーニング期間中及び最長８週間の非盲検延長期間の日毎に記録された悪心スコアの平均が報告される。
【００７０】
結果
スクリーニング期間中、すなわち無作為化前において、被験者の４週間における日毎の悪心スコアの平均は、０〜５のスケール上で約３．２０（±標準偏差０．８３）と報告される。すなわち、これは「中等度の悪心」より重度である。試験の非盲検期間中、同じ６４名の患者は８５ｍｇ、１日２回のトラジピタントを１〜８週の間投与され、同患者の日毎の悪心スコアの平均は０〜５のスケール上で約１．６３（±標準偏差１．１７）と報告される。図７に、６４名の被験者のスクリーニング期間における１日の悪心スコアの中央値（３．１９）及び非盲検延長期間における１日の悪心スコアの中央値（１．３５）をそれぞれ表す。さらに、無作為化前のスクリーニング期間中、被験者は平均９．３９％（±標準偏差１４．９８）の日数において悪心がなかったことを報告し、非盲検延長期間中、被験者は平均４５．９１％（±標準偏差３３．６４）の日数において悪心がなかったことを報告している。図８はスクリーニング期間中の悪心がなかった日数の割合（％）の中央値（０％）及び非盲検延長期間中の悪心がなかった日数の割合（％）の中央値（４９．１１％）を表す。
【００７１】
結論
上記に説明され、図７及び図８に示される結果は、胃不全麻痺を有する被験者において８５ｍｇ、１日２回のトラジピタントの治療が被験者の日毎の悪心スコアの平均及び悪心がなかった日の経験のいずれも顕著に改善することを示す。治療前と比較し、８５ｍｇ、１日２回のトラジピタントの投与により、被験者に報告される日毎の悪心スコアの平均は概ね半減し、悪心がなかった日数の平均割合（％）は２倍以上に延長する。
【００７２】
実施形態
他の説明的実施形態に加え、本発明は以下の説明的実施形態の１又は複数を含むといえる。
１．治療レジメン期間中、約１００ｎｇ／ｍＬ以上、約１２５ｎｇ／ｍＬ以上、約１５０ｎｇ／ｍＬ以上、約１７５ｎｇ／ｍＬ以上、約２００ｎｇ／ｍＬ以上、又は約２２５ｎｇ／ｍＬ以上の血漿中濃度を達成及び維持するために十分な投与量及び投与頻度で、トラジピタントを、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者に投与することを含む、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者の治療方法。
２．前記トラジピタントが、トラジピタント及び１種類又は複数種類の医薬的に許容可能な添加剤を含む速放性固形剤の形態で経口投与される、実施形態１の方法。
３．前記トラジピタントが、トラジピタント及び１種類又は複数種類の医薬的に許容可能な添加剤を含む放出制御性固形剤の形態で経口投与される、実施形態１の方法。
４．トラジピタント及び１種類又は複数種類の医薬的に許容可能な添加剤を含む速放性固形剤を、１日２回、１００ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日のトラジピタント量で、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者に経口投与することを含む、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者の治療方法。
５．トラジピタントを、トラジピタント及び１種類又は複数種類の医薬的に許容可能な添加剤を含む速放性固形剤の形態で、１日１回、１５０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、又は１５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日のトラジピタント量で、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者に経口投与することを含む、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者の治療方法。
６．約１７０ｍｇ／日の量のトラジピタントを、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者に経口投与することを含む、トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状を有すると診断された患者の治療方法。
７．前記１７０ｍｇ／日の量が、８５ｍｇを１日２回投与である、実施形態６の方法。
８．前記１７０ｍｇ／日の量が、８５ｍｇを１２時間毎投与である、実施形態６の方法。
９．前記トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状が、胃不全麻痺である、実施形態１〜実施形態８のいずれか１つの方法。
１０．前記トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状が、胃運動障害である、実施形態１〜実施形態８のいずれか１つの方法。
１１．前記トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状が、胃排泄遅延である、実施形態１〜実施形態８のいずれか１つの方法。
１２．前記トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状が、機械的閉塞を伴わない胃内うっ滞である、実施形態１〜実施形態８のいずれか１つの方法。
１３．前記トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状が、胃運動機能の改善が治療的に有益となる障害である、実施形態１〜実施形態８のいずれか１つの方法。
１４．前記患者が、悪心、嘔吐、早期満腹感、食後膨満感、消化不良、機能性ディスペプシア、腹部膨満感、腹痛からなる群より選択される少なくとも１つの症状の治療を受けている、実施形態１〜実施形態８のいずれか１つの方法。
１５．前記トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状が、化学療法誘発性悪心嘔吐である、実施形態１〜実施形態８のいずれか１つの方法。
１６．前記トラジピタント反応性の胃腸疾患又は胃腸症状が、術後悪心嘔吐である、実施形態１〜実施形態８のいずれか１つの方法。
１７．先行するいずれかの治療方法に用いるためのトラジピタント。
１８．先行するいずれかの方法に用いるための、トラジピタントを含む医薬組成物。
１９．先行するいずれかの方法に用いるためのトラジピタントを含む医薬組成物の製造に使用するための、トラジピタント。
２０．胃運動障害の少なくとも１つの症状を改善するのに有効な量である１７０ｍｇ／日のトラジピタントを個体に投与することを含む、個体の胃運動障害の治療方法。
２１．前記トラジピタントが結晶型ＩＶ又は結晶型Ｖの形態である、実施形態１〜実施形態２０のいずれか１つの方法、トラジピタント、又は医薬組成物。
２２．胃不全麻痺の少なくとも１つの症状を緩和するのに十分な量である１７０ｍｇ／日のトラジピタントを、胃不全麻痺の少なくとも１つの症状を有している個体に投与することを含む、治療方法。
２３．前記胃不全麻痺の症状が胃排泄遅延である、実施形態２２の方法。
２４．前記胃不全麻痺の症状が悪心である、実施形態２２の方法。
２５．前記胃不全麻痺の症状が嘔吐である、実施形態２２の方法。
２６．前記胃不全麻痺の症状が早期満腹感である、実施形態２２の方法。
２７．前記胃不全麻痺の症状が食後膨満感である、実施形態２２の方法。
２８．前記胃不全麻痺の症状が腹痛である、実施形態２２の方法。
２９．前記胃不全麻痺の症状が腹部膨満感である、実施形態２２の方法。
３０．前記個体が胃不全麻痺を有すると診断されている、実施形態２２の方法。
３１．前記個体が胃不全麻痺を有すると診断されていない、実施形態２２の方法。
３２．前記個体が機能性ディスペプシアを有すると診断されている、実施形態２２の方法。
３３．前記個体が機能性悪心を有すると診断されている、実施形態２２の方法。
【００７３】
様々な実施形態が本明細書に記載されているが、本明細書の様々な要素の組み合わせ、その変形、又は改善が当業者に可能であり、これらが本発明の範囲内であることが本明細書より理解されるであろう。さらに、本発明の本質から逸脱しない範囲で、特定の状況又は物質を本発明の教示に適応させるために様々な改変を行うことができる。したがって、本発明は、本発明を実施するために想定されているベストモードとして開示されている特定の実施形態に限定されず、本発明は添付の特許請求の範囲の範囲内の全ての実施形態を含むことが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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