(57)【要約】癌性腫瘍を処置するための、ＩＲＥ１α阻害剤及び１つ又は複数の追加の癌治療剤を含む医薬組合せ、それを含有する医薬組成物、並びにそれらを使用した癌性腫瘍を処置するための方法が提供される。【選択図】  図１
2021532115.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）
【化１】
2021532115.tif 000026
（式中、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素であるか、又は（１）Ｎ又はＯ原子を含有するＣ１〜Ｃ６炭化水素鎖、並びに（２）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意選択で含有するＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される１個又は複数の置換基で、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル又はＣ１〜６アルキルアミノであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６アルコキシルＣ１−６アルキル、
【化２】
2021532115.tif 000027
からなる群から独立的に選択される１、２又は３個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルＣ１〜６アルキル、ペルフルオロＣ１〜６アルコキシルＣ１〜６アルキルであり、又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立的に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシルからなる群から独立的に選択される１、２又は３個の置換基で、任意選択で置換されている）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び
（ｂ）１つ又は複数の追加の癌治療剤
を含む、医薬組合せ。
【請求項２】
追加の癌治療剤が、以下の特徴
（１）ＥＲストレスを誘導すること、
（２）ＩＲＥ−１α発現を誘導又は上方調節すること、
（３）ＸＢＰ１スプライシングを誘導又は上方調節すること、及び
（４）ＩＲＥ−１αが発現される場合、有効性が低いこと
の少なくとも１つを有する、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の追加の癌治療剤が、同時に、個別に、又は順次投与される、請求項１又は２に記載の医薬組合せ。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）
【化３】
2021532115.tif 000028
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
【請求項５】
医薬組合せが、医薬組成物又はキットの形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
【請求項６】
追加の癌治療剤が、細胞傷害性化学療法剤、代謝拮抗薬、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤、抗腫瘍性抗生物質、白金配位錯体、プロテアソーム阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、アロマターゼ阻害剤、フィブリン溶解酵素物質、抗遊走剤、分泌抑制剤、免疫抑制薬、抗血管新生化合物及び血管内皮成長因子阻害剤、線維芽細胞成長因子阻害剤、上皮成長因子受容体阻害剤、抗体、チェックポイント阻害剤、細胞周期阻害剤及び分化誘導物質、ｍＴＯＲ阻害剤、副腎皮質ステロイド、成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤、ミトコンドリア機能不全誘導物質、カスパーゼ活性化物質、クロマチン攪乱物質及びＤＮＡ修復酵素阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）阻害剤からなる群から選択され、好ましくは、レスタウルチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、テムシロリムス、バタリニブ、トリセル（登録商標）、ボリノスタット、パクリタキセル、ゲムシタビン、１７−ＡＡＧ、ベルケイド（登録商標）、タモキシフェン、テモゾロミドからなる群から選択され、又は、ソラフェニブ、エリブリン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ドキソルビシン、アナストロゾールからなる群から選択され、より好ましくは、パクリタキセル、ベルケイド（登録商標）、タモキシフェン及びテモゾロミドからなる群から選択され、又はソラフェニブ、エリブリン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ドキソルビシンからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項７】
追加の癌治療剤が、ソラフェニブである、請求項６に記載の医薬組合せ。
【請求項８】
追加の癌治療剤が、
（ｉ）タキサン及びエリブリンから選択される微小管攪乱物質であって、前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、微小管攪乱物質、
（ｉｉ）シクロホスファミド、
（ｉｉｉ）５−フルオロウラシル、
（ｉｖ）カルボプラチン、
（ｖ）ドキソルビシン
からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組合せ。
【請求項９】
追加の癌治療剤が、
（ｉ）前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、微小管攪乱物質、
（ｉｉ）レトロゾール及びアナストロゾールから選択される、アロマターゼ阻害剤、
（ｉｉｉ）タモキシフェン
からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組合せ。
【請求項１０】
追加の癌治療剤が、タキサンであり、前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、請求項６に記載の医薬組合せ。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組合せを含む、キット又は医薬組成物。
【請求項１２】
癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組合せ、又は、請求項１１に記載のキット若しくは医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１３】
癌性腫瘍が、肝臓癌、三種陰性乳癌、エストロゲン陽性乳癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、膠芽腫、例えば多形膠芽腫及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の追加の癌治療剤が、同時に、個別に、又は順次投与される、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
癌性腫瘍が、肝臓腫瘍、好ましくは肝細胞癌であり、
追加の癌治療剤が、ソラフェニブである、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
癌性腫瘍が、乳癌、好ましくは三種陰性乳癌であり、
追加の癌治療剤が、
（ｉ）タキサン及びエリブリンから選択される微小管攪乱物質であって、前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルである、微小管攪乱物質、
（ｉｉ）シクロホスファミド、
（ｉｉｉ）５−フルオロウラシル、
（ｉｖ）カルボプラチン、
（ｖ）ドキソルビシン
から選択される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
癌性腫瘍が、乳癌、好ましくはエストロゲン陽性乳癌、より好ましくはＨｅｒ２陰性及びエストロゲン陽性転移性乳癌であり、
追加の癌治療剤が、
（ｉ）前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、微小管攪乱物質、
（ｉｉ）レトロゾール及びアナストロゾールから選択される、アロマターゼ阻害剤、
（ｉｉｉ）タモキシフェンから選択される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
癌性腫瘍が、食道癌（好ましくは食道扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、非小細胞肺癌又は膠芽腫であり、
追加の癌治療剤が、タキサンであり、前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
癌治療剤の効能を増幅させるための方法であって、式（Ｉ）
【化４】
2021532115.tif 000029
（式中、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素であるか、又は（１）Ｎ又はＯ原子を含有するＣ１〜Ｃ６炭化水素鎖、並びに（２）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意選択で含有するＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される１個又は複数の置換基で、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル又はＣ１〜６アルキルアミノであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６アルコキシルＣ１−６アルキル
【化５】
2021532115.tif 000030
からなる群から独立的に選択される１、２又は３個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルＣ１〜６アルキル、ペルフルオロＣ１〜６アルコキシルＣ１〜６アルキルであり、又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立的に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシルからなる群から独立的に選択される１、２又は３個の置換基で、任意選択で置換されている）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を、癌治療剤と組み合わせて適用するステップを含む、方法。
【請求項２０】
癌治療剤が、以下の特徴
（１）ＥＲストレスを誘導すること、
（２）ＩＲＥ−１α発現を誘導又は上方調節すること、
（３）ＸＢＰ１スプライシングを誘導又は上方調節すること、及び
（４）ＩＲＥ−１αが発現される場合、有効性が低いこと
の少なくとも１つを有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の追加の癌治療剤が、同時に、個別に、又は順次投与される、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）
【化６】
2021532115.tif 000031
を有する、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
癌治療剤が、細胞傷害性化学療法剤、代謝拮抗薬、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤、抗腫瘍性抗生物質、白金配位錯体、プロテアソーム阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、アロマターゼ阻害剤、フィブリン溶解酵素物質、抗遊走剤、分泌抑制剤、免疫抑制薬、抗血管新生化合物及び血管内皮成長因子阻害剤、線維芽細胞成長因子阻害剤、上皮成長因子受容体阻害剤、抗体、チェックポイント阻害剤、細胞周期阻害剤及び分化誘導物質、ｍＴＯＲ阻害剤、副腎皮質ステロイド、成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤、ミトコンドリア機能不全誘導物質、カスパーゼ活性化物質、クロマチン攪乱物質及びＤＮＡ修復酵素阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）阻害剤からなる群から選択され、好ましくは、レスタウルチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、テムシロリムス、バタリニブ、トリセル（登録商標）、ボリノスタット、パクリタキセル、ゲムシタビン、１７−ＡＡＧ、ベルケイド（登録商標）、タモキシフェン、テモゾロミドからなる群から選択され、又は、ソラフェニブ、エリブリン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ドキソルビシン、アナストロゾールからなる群から選択され、より好ましくは、パクリタキセル、ベルケイド（登録商標）、タモキシフェン及びテモゾロミドからなる群から選択され、又は、ソラフェニブ、エリブリン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ドキソルビシンからなる群から選択される、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
癌治療剤が、肝臓癌、三種陰性乳癌、エストロゲン陽性乳癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、膠芽腫、例えば多形膠芽腫及び多発性骨髄腫からなる群から選択される癌性腫瘍の処置に使用される、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
癌治療剤が、ソラフェニブであり、
癌が、肝臓腫瘍、好ましくは肝細胞癌である、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
癌治療剤が、
（ｉ）タキサン及びエリブリンから選択される微小管攪乱物質であって、前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、微小管攪乱物質、
（ｉｉ）シクロホスファミド、
（ｉｉｉ）５−フルオロウラシル、
（ｉｖ）カルボプラチン、
（ｖ）ドキソルビシン
から選択され、
癌が、乳癌、好ましくは三種陰性乳癌である、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
癌治療剤が、
（ｉ）前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、微小管攪乱物質、
（ｉｉ）レトロゾール及びアナストロゾールから選択される、アロマターゼ阻害剤、
（ｉｉｉ）タモキシフェンから選択され、
癌が、乳癌、好ましくはエストロゲン陽性乳癌、より好ましくはＨｅｒ２陰性及びエストロゲン陽性転移性乳癌である、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
癌治療剤が、タキサンから選択され、前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択され、
癌が、食道癌（好ましくは食道扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、肺癌（好ましくは非小細胞肺癌）又は膠芽腫である、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、
有効量の式（Ｉ）
【化７】
2021532115.tif 000032
（式中、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素であるか、又は（１）Ｎ又はＯ原子を含有するＣ１〜Ｃ６炭化水素鎖、並びに（２）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意選択で含有するＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される１個又は複数の置換基で、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル又はＣ１〜６アルキルアミノであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６アルコキシルＣ１−６アルキル
【化８】
2021532115.tif 000033
からなる群から独立的に選択される１、２又は３個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルＣ１〜６アルキル、ペルフルオロＣ１〜６アルコキシルＣ１〜６アルキルであり、又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立的に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシルからなる群から独立的に選択される１、２又は３個の置換基で、任意選択で置換されている）
又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の追加の癌治療剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項３０】
癌治療剤が、以下の特徴
（１）ＥＲストレスを誘導すること、
（２）ＩＲＥ−１α発現を誘導又は上方調節すること、
（３）ＸＢＰ１スプライシングを誘導又は上方調節すること、及び
（４）ＩＲＥ−１αが発現される場合、有効性が低いこと
の少なくとも１つを有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の追加の癌治療剤が、同時に、個別に、又は順次投与される、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）
【化９】
2021532115.tif 000034
を有する、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
癌治療剤が、細胞傷害性化学療法剤、代謝拮抗薬、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤、抗腫瘍性抗生物質、白金配位錯体、プロテアソーム阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、アロマターゼ阻害剤、フィブリン溶解酵素物質、抗遊走剤、分泌抑制剤、免疫抑制薬、抗血管新生化合物及び血管内皮成長因子阻害剤、線維芽細胞成長因子阻害剤、上皮成長因子受容体阻害剤、抗体、チェックポイント阻害剤、細胞周期阻害剤及び分化誘導物質、ｍＴＯＲ阻害剤、副腎皮質ステロイド、成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤、ミトコンドリア機能不全誘導物質、カスパーゼ活性化物質、クロマチン攪乱物質及びＤＮＡ修復酵素阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）阻害剤からなる群から選択され、好ましくは、レスタウルチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、テムシロリムス、バタリニブ、トリセル（登録商標）、ボリノスタット、パクリタキセル、ゲムシタビン、１７−ＡＡＧ、ベルケイド（登録商標）、タモキシフェン、テモゾロミドからなる群から選択され、又は、ソラフェニブ、エリブリン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ドキソルビシン、アナストロゾールからなる群から選択され、より好ましくは、パクリタキセル、ベルケイド（登録商標）、タモキシフェン及びテモゾロミドからなる群から選択され、又は、ソラフェニブ、エリブリン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ドキソルビシンからなる群から選択される、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
癌性腫瘍が、肝臓癌、三種陰性乳癌、エストロゲン陽性乳癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、膠芽腫、例えば多形膠芽腫及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
癌性腫瘍が、肝臓腫瘍、好ましくは肝細胞癌であり、
追加の癌治療剤が、ソラフェニブである、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
癌性腫瘍が、乳癌、好ましくは三種陰性乳癌であり、
追加の癌治療剤が、
（ｉ）タキサン及びエリブリンから選択される微小管攪乱物質であって、前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、微小管攪乱物質、
（ｉｉ）シクロホスファミド、
（ｉｉｉ）５−フルオロウラシル、
（ｉｖ）カルボプラチン、
（ｖ）ドキソルビシン
から選択される、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
癌性腫瘍が、乳癌、好ましくはエストロゲン陽性乳癌、より好ましくはＨｅｒ２陰性及びエストロゲン陽性転移性乳癌であり、
追加の癌治療剤が、
（ｉ）前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、微小管攪乱物質、
（ｉｉ）レトロゾール及びアナストロゾールから選択される、アロマターゼ阻害剤、
（ｉｉｉ）タモキシフェンから選択される、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
癌性腫瘍が、食道癌（好ましくは食道扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、肺癌（好ましくは非小細胞肺癌）又は膠芽腫であり、
追加の癌治療剤が、タキサンであり、前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
癌性腫瘍を処置するための、ＩＲＥ１α阻害剤及び１つ又は複数の追加の癌治療剤を含む医薬組合せ、それを含有する医薬組成物、並びにそれらを使用した癌性腫瘍を処置するための方法が提供される。
【０００２】
［背景］
癌又は癌性腫瘍は、先進国で２番目に多い死因であり、本年、米国では５００，０００人を超える人が死亡すると予想される。高性能の早期検出技術にもかかわらず、新たな治療法及び改善された転帰、新たな処置が、患者の生活を改善するために依然として必要とされる。この目的に向けたそのような分野の１つは、複数のウィークポイント、又は複数の発癌性ドライバーに基づいて標的癌に対する組合せ療法を使用することである。癌は、最初は処置に応答するが、癌幹細胞の生き残りの耐性及び再生のため、癌が再発することがきわめて多い。手術、化学療法及び放射線療法といった、完全な反応又は「治癒」を引き起こさないことがある昔からの癌対処方法は、現在、標的療法及び免疫療法と組み合わせて、それらを単一の手段として使用することと比べて、患者の生存転帰を改善することができる。
【０００３】
腫瘍の微小環境は、固形腫瘍の成長及び生存率に影響を及ぼす、十分に活用されていない治療標的分野の代表である。ＩＲＥ−１αキナーゼ及びＲＮアーゼ機能の小分子調節剤は、結合部位とは物理的に区別される係合を反映する独特な作用機構で報告されており、ナフタレン（国際公開第２００８／１５４４８４号、国際公開第２０１１／０５６７４４号）及びクマリン（国際公開第２０１１／１２７０７０号）芳香族系を含む直接ＲＮアーゼ活性部位結合化合物は、ＩＲＥ−１αＲＮアーゼ活性を強力に、可逆的に、且つ選択的に阻害するあるクラスの調節剤の代表であり、これらは、腫瘍を処置する治療剤として使用され得る。
【０００４】
［概要］
ある態様では、
（ａ）式（Ｉ）
【化１】
2021532115.tif 000003
（式中、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素であるか、又は（１）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有するＣ１〜Ｃ６炭化水素鎖、並びに、（２）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意選択で含有するＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される１個又は複数の置換基で、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル又はＣ１〜６アルキルアミノであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６アルコキシルＣ１−６アルキル、
【化２】
2021532115.tif 000004
からなる群から独立的に選択される１、２又は３個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルＣ１〜６アルキル、ペルフルオロＣ１〜６アルコキシルＣ１〜６アルキルであり、又は
Ｒ９及びＲ１０は、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立的に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する３〜１０員環ヘテロ環を形成し、ヘテロ環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシルからなる群から独立的に選択される１、２又は３個の置換基で、任意選択で置換されている）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び
（ｂ）１つ又は複数の追加の癌治療剤
を含む医薬組合せが提供される。
【０００５】
本発明のある実施形態では、医薬組合せは、医薬組成物の形態で提供される。本発明の代替実施形態では、医薬組合せは、１つ又は複数のキットの形態で提供される。
【０００６】
さらなる態様では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明による医薬組合せを投与するステップを含む方法が提供される。
【０００７】
さらなる態様では、癌性腫瘍を処置するための薬を製造するための、本発明による医薬組合せの使用が提供される。
【０００８】
さらなる態様では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の追加の癌治療剤を投与するステップを含む方法が提供される。本発明の代替実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の追加の癌治療剤は、同時に、順次、又は個別に投与される。
【０００９】
なおさらなる態様では、癌治療剤の効能を増幅させるための方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を、癌治療剤と組み合わせて適用するステップを含む、方法が提供される。
【００１０】
なおさらなる態様では、癌性腫瘍を処置するための薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供され、薬は、１つ又は複数の癌治療剤と組み合わせて使用するためのものである。
【００１１】
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）
【化３】
2021532115.tif 000005
を有する（以下、化合物Ｏｒｉｎ１００１又は化合物４４８５としても指定される）。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＭＭ１ｓ（丸）、ＨＥＫ２９３（三角形）、ＲＰＭＩ８２２６（菱形）及びＨ９２９（正方形）細胞におけるレスタウルチニブ（Ｘ軸）の濃度上昇に対する、ＲＴ−ｑＰＣＲにより測定されたＸＢＰ１ｓ及びＸＢＰ１ｕの合計に対するＸＢＰ１ｓの割合を誘導することを示す図である。プロットは、Ｅｘｃｅｌ  ｆｉｔソフトウェアを使用して生成した。
【図２】ニロチニブが、ＭＭ１ｓ細胞の処置の２時間後（三角形）に５０％超のＸＢＰ１ｓを誘導したが、処置の１時間後（丸）又は４時間後（正方形）に、穏当な量を誘導したことを示す図である。
【図３】ソラフェニブが、Ａ５４９細胞の処置の１時間後（丸）又は２時間後（三角形）に最高レベル、処置の４時間後（正方形）に、穏当なレベルのＸＢＰ１ｓを誘導することを示す図である。
【図４】ダサチニブが、Ａ５４９細胞の処置の１時間後（丸）に、最高レベルのＸＢＰ１ｓを誘導することを示す図である。
【図５】ゲフィチニブが、Ａ５４９細胞の処置の２時間後（三角形）に最高レベル、１時間（丸）で上昇レベルのＸＢＰ１ｓを誘導することを示す図である。
【図６】指し示された薬物が、肝細胞腫（Ｈｅｐ  Ｇ２、上段パネル）、ＭＣＦ−７（中段パネル）及びＲＰＭＩ８２２６細胞（下段パネル）に対するＩＣ５０曲線により示される処置の１時間後（丸）、２時間後（三角形）又は４時間後（正方形）に、強力なＸＢＰ１ｓを誘導したことを示す図である。
【図７】トリセル（Ｔｏｒｉｓｅｌ）（登録商標）が、指し示された濃度におけるＡ５４９細胞の処置の１時間後（丸）及び４時間後（正方形）に高レベルのＸＢＰ１ｓを誘導するが、２時間後（三角形）に穏当なレベルを誘導することを示す図である。
【図８】ボリノスタットが、指し示された濃度におけるＨＴ−２９細胞の処置の１時間後（丸）に高レベルのＸＢＰ１ｓを誘導し、２時間（三角形）又は４時間後（正方形）はほとんど誘導しなかったことを示す図である。
【図９】パクリタキセルが、指し示された濃度におけるＲＰＭＩ８２２６細胞の処置の１時間後（丸）に高レベル、４時間後（正方形）又は２時間後（三角形）に穏当なレベルのＸＢＰ１ｓを誘導することを示す図である。
【図１０】ゲムシタビンが、指し示された濃度におけるＲＰＭＩ８２２６細胞の処置の４時間後（正方形）に高レベルのＸＢＰ１ｓを誘導するが、１時間後（丸）又は２時間後（三角形）に低レベルを誘導することを示す図である。
【図１１】１７−ＡＡＧが、指し示された濃度におけるＭＣＦ−７細胞の処置の１時間後（丸）に高レベルのＸＢＰ１ｓを誘導し、２時間後（三角形）に穏当なレベル、また、４時間後（正方形）に低レベルを誘導することを示す図である。
【図１２】１７−ＡＡＧが、指し示された濃度における肝細胞腫細胞の処置の１時間後（丸）に高レベルのＸＢＰ１ｓを誘導し、２時間後（三角形）に穏当なレベル、また、４時間後（正方形）に低レベルを誘導することを示す図である。
【図１３】ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標）で処置したＲＰＭＩ異種移植片におけるＩＲＥ−１化合物Ｏｒｉｎ１００１による、腫瘍内におけるスプライシングされたＸＢＰ−１の効果を示す図である。
【図１４】化合物Ｏｒｉｎ１００１と他の癌治療剤との相乗効果を示す図である。
【図１５】化合物Ｏｒｉｎ１００１と他の癌治療剤との相乗効果を示す図である。
【図１６】化合物Ｏｒｉｎ１００１と他の癌治療剤との相乗効果を示す図である。
【図１７】化合物Ｏｒｉｎ１００１と他の癌治療剤との相乗効果を示す図である。
【図１８】化合物Ｏｒｉｎ１００１と他の癌治療剤との相乗効果を示す図である。
【図１９】化合物Ｏｒｉｎ１００１と他の癌治療剤との相乗効果を示す図である。
【図２０】化合物Ｏｒｉｎ１００１と他の癌治療剤との相乗効果を示す図である。
【図２１】化合物Ｏｒｉｎ１００１と他の癌治療剤との相乗効果を示す図である。
【図２２】Ｏｒｉｎ１００１が、ＭＤＡ−ＭＢ２３１−ｅ５５１異種移植片モデルにおいて、エリブリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、５−ＦＵ又はカルボプラチンと組み合わされて、三種陰性乳癌を阻害することを示す図である。
【図２３】ＰＯ投与された化合物からの、肝臓のＸＢＰ−１スプライシング分析を示す図である。
【００１３】
［詳細な説明］
定義
別途定めのない限り、本明細書で使用される用語及び語句は、以下の意味を有する。特定の用語又は語句は、詳細に定義されていない場合、不明瞭又は不特定と考えないものとする。これは、当業界で一般的な意味に従って理解されるべきである。本明細書で使用される商品名は、対応する製品又は活性成分を指す。
【００１４】
別途詳細に定義されない限り、比率（割合を含む）又は部は、本明細書における重量に基づいて計算される。
【００１５】
「およそ」又は「約」という用語は、数値変数を伴って使用される場合、通常、実験誤差内（例えば平均９５％信頼区間内）、又は規定値の±１０％以内、又はより広い範囲における変数の値及び変数のすべての値を指す。
【００１６】
本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないと明らかに示されない限り、複数の指示を含む。
【００１７】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という表現、又はその同義語「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」などは、非制限的であり、他の列挙されていない要素、ステップ又は成分を排除しない。「からなる」という表現は、他の列挙されていない要素、ステップ又は成分を排除する。「から実質的になる」という表現は、特許請求される主題の基本的及び新規な特徴に実質的に影響を与えない任意選択の要素、ステップ又は成分と共に、所定の範囲内における規定の要素、ステップ又は成分を指す。「含む」という表現が、「から実質的になる」及び「からなる」という表現を包含することが理解される。
【００１８】
「任意選択の」又は「任意選択で」という用語は、以後に記載される起きてもよく起こらなくてもよい事象を意味する。この用語は、事象が起きてもよく起こらなくてもよいケースを包含する。
【００１９】
本明細書で使用される「Ｃｍ〜ｎ」又は「ｍ〜ｎ員環の」という用語は、部分が、ｍ〜ｎ個の炭素原子又はｍ〜ｎ個の原子を有することを意味する。例えば「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する前記アルキルを意味する。同じく、Ｃ３〜１０シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を有する前記シクロアルキルを意味する。Ｃｍ〜ｎという用語が、Ｃ−含有部分以外の部分を含有する基に使用される場合、これは、前記Ｃ−含有部分における炭素原子数を指すことが理解される。例えばＣ１〜６ヒドロキシルアルキル又はＣ１〜６アルキルアミノにおける「Ｃ１〜６」は、その中におけるアルキルが、１〜６個の炭素原子を有することを意味する。１つ超のＣ−含有部分が存在するケースでは、これらは、独立して定義され、例えばＣ１〜６アルコキシルＣ１−６アルキルである。１つのＣｍ〜ｎのみが定義される場合、すべてのＣ−含有部分にそれぞれ適用されるべきであり、例えばその中におけるアルコキシル及びアルキルを意味するＣ１〜６アルコキシルアルキルは、各Ｃ１〜６部分である。
【００２０】
本明細書における数字範囲は、その中における整数のそれぞれ、及び、整数により構成されるある下位範囲を指すことが理解される。例えば「Ｃ１〜６」は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子を有し得る前記基を意味する。したがって、「Ｃ１〜６アルキル」は、「Ｃ２〜５アルキル」、「Ｃ１〜５アルキル」、「Ｃ２〜６アルキル」並びにＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキルなどを包含する。
【００２１】
「置換」という用語は、置換基（複数可）により置き換えられる所定の原子における、１個又は複数の水素原子を意味するが、但し、所定の原子の価数が通常であり、置換後の化合物が安定していることを条件とする。
【００２２】
「１つ又は複数の」又は「少なくとも１つの」という表現は、１、２、３、４、５、６、７、８、９つ又はそれ超を指す。
【００２３】
ある変数（例えばＲ）が、化合物の構造に１回超発生する場合、これは、各ケースにおいて独立して定義される。したがって、例えば基が、０〜２個のＲにより置換される場合、基は、多くとも２個のＲにより、任意選択で置換されていてもよく、Ｒは、各ケースにおいて独立した選択肢を有する。さらに、置換基及び／又はその変形の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ可能となる。
【００２４】
別途定めのない限り、「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子又はヘテロ原子ラジカル（すなわち、ヘテロ原子を含有するラジカル）、すなわち炭素及び水素原子以外の原子、又は、そのような原子を含有するラジカルを意味する。好ましくは、ヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、Ｎ、Ｓなどからなる群から独立的に選択される。２個以上のヘテロ原子を伴うある実施形態では、２個以上のヘテロ原子は、異なっていてもよい２個以上のヘテロ原子と同一、又はそれらの一部若しくはすべてであり得る。
【００２５】
単体で、又は、他の基（複数可）と組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、炭素及び水素原子で構成される直鎖又は分岐飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「アルキル」は、Ｃ１〜６アルキルであり得る。Ｃ１〜６アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むが、それらに限定されない。
【００２６】
単体で、又は、他の基（複数可）と組み合わせて使用される「アルコキシル」という用語は、「−Ｏ−」を経由して分子の残部に接続する「アルキル」を指し、「アルキル」は、上で定義される。「アルコキシル」は、Ｃ１〜６アルコキシルであり得る。Ｃ１〜６アルコキシルの非限定的な例は、メトキシル、エトキシル、プロポキシなどを含むが、それらに限定されない。
【００２７】
単体で、又は、他の基（複数可）と組み合わせて使用される「シクロアルキル」という用語は、炭素及び水素原子で構成される飽和単環式又は多環式ヒドロカルビル基を指す。
【００２８】
シクロアルキルは、３〜１０、例えば３〜８、３〜７、３〜６、３〜５、４〜７、４〜６若しくは３〜４個の炭素原子など、又は３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個の炭素原子を含有し得る。Ｃ３〜１０シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、それらに限定されない。シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立的に選択される１個又は複数（好ましくは１又は２個）のヘテロ原子をさらに任意選択で含有し得る。１個又は複数（好ましくは１又は２個）のヘテロ原子を伴う場合、シクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルとしても公知である。
【００２９】
単体で、又は、他の基（複数可）と組み合わせて使用される「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」という用語は、飽和又は不飽和、単環式又は多環式系基を指し、環原子（例えば１、２、３又は４個）の一部は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立的に選択されるヘテロ原子であり、環原子の残部はＣである。例えば３〜１０員環ヘテロ環は、系において３〜１０個の環原子を含有し、少なくとも１個の環原子（例えば１、２、３又は４個、好ましくは１又は２個）は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子である。好ましくは、ヘテロ環は、４〜８員環、より好ましくは５〜６員環である。４員環ヘテロ環の例は、アゼチジニルを含むが、それらに限定されない。５員環ヘテロ環の例は、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルを含むが、それらに限定されない。６員環ヘテロ環の例は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルを含むが、それらに限定されない。７員環ヘテロ環の例は、アザシクロヘプタニルなどを含むが、それらに限定されない。
【００３０】
「医薬組合せ」という用語は、２つ以上の活性剤を組み合わせた形態を指す。これらの作用剤は、混合形態又は一体形態、例えば組成物若しくは混合物、又は例えばキットの個別区画における、若しくは異なるキットにおける個別形態であり得ることが理解される。例えば医薬組合せにおける作用剤は、同時投与のための１つの医薬組成物に製剤化され得る。或いは、作用剤のそれぞれは、同時に、順次、又は個別に投与できる独立した医薬組成物に個々に製剤化され得る。医薬組合せにおける作用剤は、様々な作用剤が、単一の処置レジメンの一部として投与される同期の、連続した、重複した、交互の、平行した、又は他のある処置計画である投与計画で与えられ得る。活性成分は、本発明による１つ若しくは複数の作用剤、例えば式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又は本明細書で言及される１つ若しくは複数の追加の癌治療剤として例示される。
【００３１】
「医薬組成物」という用語は、１つ又は複数の医薬として許容できる成分（例えば以下に限定されないが担体）と任意選択で組み合わせた活性剤（複数可）を指す。活性成分は、本発明による１つ又は複数の作用剤、例えば式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又は１つ若しくは複数の追加の癌治療剤として例示される。活性成分に加えて、医薬組成物は、１つ又は複数の医薬として許容できる担体をさらに含み得る。当業者は、例えば同時投与に使用できる１つの医薬組成物に製剤化され得る、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の追加の癌治療剤を理解する。或いは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の追加の癌治療剤は、例えば同時、順次又は個別投与に使用できる様々な医薬組成物に製剤化され得る。当業者は、１つ又は複数の医薬として許容できる担体を独立して、且つ任意選択で含み得る医薬組成物（複数可）も理解する。
【００３２】
「医薬として許容できる担体」という用語は、著しい刺激を有さず、活性化合物の生物活性及び性質を害さない担体を指す。この用語は、活性成分と投与され、その投与に有益な不活性物質とも理解され得る。非限定的な例は、ヒト又は動物に使用するための、食品医薬品局の承認を任意選択で受けていてもよい以下の物質、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、香味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定化剤、等張剤、溶媒又は乳化剤のいずれかを含むが、それらに限定されない。
【００３３】
「投与」又は「投与すること」という用語は、化合物、組成物又は組合せが、望ましい生物学的作用部位に送達されることを可能にする方法を指す。そのような方法は、経口、非経口（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内注入又は注射を含む）、局所、直腸投与などを含むが、それらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、望ましい効果を達成するのに十分な薬若しくは作用剤、又は組合せの量を指す。有効量は、個々に判定され得、受容者の年齢及び一般状態、並びに特定の作用物質によって決まる。特定のケースにおける有効量は、従来のテストを通して当業者により判定できる。２つ以上の作用剤が組み合わされて、例えば特許請求される医薬組合せの形態で使用される場合、有効量は、相乗効果を発揮する作用剤それぞれのものも指す。
【００３５】
「活性成分」、「治療剤」、「作用物質」又は「活性剤」という用語は、標的障害、疾患又は状態を処置又は防止するのに有用な化学的実体を指す。別途定めのない限り、医薬組合せにおける作用剤（複数可）（例えば追加の癌治療剤（複数可））は、市販されている、又は容易に合成できる、又は当業界における従来の手段に従って得られる。
【００３６】
「医薬として許容できる」という用語は、ヒト及び動物組織との接触に好適で、過剰毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題、又は合併症を伴わず、許容できる利益／危険性比を有する、確かな医学的判断の範囲内にある化合物、材料、組成物、組合せ及び／又は剤形を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「組合せ調製物」という用語は、組合せパートナーが独立して、又は、区別された量の組合せパートナーとの異なる固定した組合せを使用することにより、すなわち、同時に、又は異なる時点で投与され得るという意味で「部分のキット」ととりわけ定義される。部分のキットの部分は、次いで、部分のキットのいずれかの部分に関して、例えば同時に、又は異なる時点で、また、等しい、又は異なる時間間隔で投与され得る。
【００３８】
「癌」及び「癌性腫瘍」という用語は、本明細書において同じ意味を有し、固形腫瘍及び血液癌を含むが、それらに限定されない。例示的な固形腫瘍は、乳房腫瘍、膠芽腫、骨腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、副腎腫瘍（例えば副腎皮質腫瘍）、胆管腫瘍、膀胱腫瘍、気管支腫瘍、神経組織腫瘍（ニューロン腫瘍及びグリア系腫瘍を含む）、胆嚢腫瘍、胃腫瘍、唾液腺腫瘍、食道腫瘍、小腸腫瘍、子宮頸部腫瘍、結腸腫瘍、直腸腫瘍、肝臓腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、下垂体腺腫及び分泌腺腫を含むが、それらに限定されない。例示的な血液癌は、リンパ腫及び白血病を含むが、それらに限定されない。例示的なリンパ腫は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例としてＳｅｚａｒｙ症候群及び菌状息肉症、びまん性大細胞リンパ腫、ＨＴＬＶ−１関連Ｔ細胞リンパ腫、リンパ節末梢Ｔ細胞リンパ腫、リンパ節外末梢Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫及びＡＩＤＳ関連リンパ腫）を含むが、それらに限定されない。例示的な白血病は、リンパ球性及び骨髄性白血病（例えば急性リンパ球性又はリンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球白血病、成人Ｔ細胞白血病及びヘアリー細胞白血病）両方の急性及び慢性型を含むが、それらに限定されない。特に好ましい実施形態では、「癌性腫瘍」は、三種陰性乳癌、エストロゲン陽性乳癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、膠芽腫、食道癌、前立腺癌又は多発性骨髄腫を含む。
【００３９】
本明細書における「有益な効果」は、例えば追加の有利な治療効果の達成、副作用若しくは毒性効果（例えば下痢若しくは悪心）発生率の低減、癌の進展の遅延若しくは遅らせ、癌患者における腫瘍体積の減少、癌患者の生存率の延長、腫瘍転移の防止若しくは遅延、死亡及び罹患率の低下、又は、ＩＲＥ−１α阻害剤が、癌治療剤（複数可）と組み合わせられた場合は、癌患者を癌治療剤（複数可）に感作させること、若しくは、そのような癌治療剤（複数可）に最初に耐性である癌患者において、癌治療剤（複数可）への耐性を低下させることを指す。ある実施形態では、有益な効果は、単体で用いられる組合せパートナーのいずれかと比較した場合に、相乗効果を発揮することを指す。
【００４０】
本明細書で使用される「対象」又は「患者」という用語は、哺乳動物対象又は患者、好ましくはヒト対象又は患者を指す。
【００４１】
医薬組合せ
本発明者らは、癌を処置するための少なくとも１つの有益な効果が、式（Ｉ）の化合物としてＩＲＥ１α阻害剤、又はその薬学的に許容できる塩が、併用療法で、例えば本明細書で挙げられる１つ又は複数の追加の癌治療剤と用いられる場合に観察されることを思いがけず見出した。
【００４２】
したがって、本発明のある態様では、
（ａ）式（Ｉ）
【化４】
2021532115.tif 000006
（式中、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素であるか、又は（１）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有するＣ１〜Ｃ６炭化水素鎖、並びに、（２）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意選択で含有するＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される１個又は複数の置換基で、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル又はＣ１〜６アルキルアミノであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６アルコキシルＣ１−６アルキル、
【化５】
2021532115.tif 000007
からなる群から独立的に選択される１、２又は３個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルＣ１〜６アルキル、ペルフルオロＣ１〜６アルコキシルＣ１〜６アルキルであり、又は、
Ｒ９及びＲ１０は、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立的に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する３〜１０員環ヘテロ環を形成し、ヘテロ環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシルからなる群から独立的に選択される１、２又は３個の置換基で、任意選択で置換されている）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び
（ｂ）１つ又は複数の追加の癌治療剤
を含む医薬組合せが提供される。
【００４３】
好ましい実施形態によれば、本明細書の式（Ｉ）の化合物では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルコキシルである。好ましい実施形態によれば、本明細書の式（Ｉ）の化合物では、Ｒ４はＨである。好ましい実施形態によれば、本明細書の式（Ｉ）の化合物では、Ｒ５はＣ１〜６アルキルである。好ましい実施形態によれば、本明細書の式（Ｉ）の化合物では、Ｒ６は、
【化６】
2021532115.tif 000008
で置換され、Ｒ９及びＲ１０は、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ及びＯからなる群から独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロ環（特にモルホリン）を形成するＣ１〜６アルキル（特にＣ１アルキル）である。
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）
【化７】
2021532115.tif 000009
を有する。
【００４４】
本発明による組合せに使用される追加の癌治療剤（複数可）は、ＩＲＥ１α阻害剤としての、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩以外の治療剤（複数可）を指すことが理解される。又は言い換えれば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、ＩＲＥ１α阻害剤として使用されるが、追加の癌治療剤（複数可）は、ＩＲＥ１α阻害剤ではない。
【００４５】
イノシトール要求酵素−１α（ＩＲＥ１α）は、膜貫通ストレス感受性であり、小胞体ストレス反応（Ｕｎｆｏｌｄｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＵＰＲ）をコントロールするシグナル伝達分子である。タンパク質フォールディングの多数の摂動は、小胞体（ＥＲ）ストレスに寄与する。下流酵素活性は、細胞ストレス時間中、主に疾患状態中に選択的に活性化され、したがって、この経路の阻害は、腫瘍成長に影響を及ぼし得る。さらに、Ｘ−ｂｏｘタンパク質１（ＸＢＰ１）は、ある癌の型において活性化され、疾患の進展を調節し得る。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータは、ＸＢＰ１の欠乏が、腫瘍の成長及び再発を阻害することを示す。ＸＢＰ１スプライシング活性化は、癌において上方調節され、化学療法後に増幅され、したがって、薬物耐性において重要な役割を果たすと推測される。
【００４６】
本発明者らは、様々な型の生理学的なストレスが、低酸素症、栄養飢餓、アシドーシス、及び、変異体を生じる、又はミスフォールディングタンパク質（発癌性ストレス）を過剰発現する遺伝的損傷を含むが、それらに限定されない小胞体ストレス反応を誘導し、腫瘍の微小環境により部分的に媒介され得るこれらの状態のうちの１つ又は複数が、癌細胞に現れることを思いがけず見出した。理論に束縛されることを望むものではないが、小胞体ストレス反応（ＵＰＲ）の細胞保護アームは、腫瘍生存における抗アポトーシスの役割を果たすと考えられている。さらに、生物及び化学療法薬及び放射線処置は、ＥＲにおけるタンパク質フォールディング及び分解サイクルにさらなる影響を及ぼし得、それによりＵＰＲを保護耐性機構として誘導する。患者は、腫瘍が従来の治療法に耐性であるか、又は、処置への初期反応後に耐性形態へ戻るためのいずれかにより、癌で死ぬ。
【００４７】
ＩＲＥ１α阻害剤としての式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩自体は、癌治療剤として使用され得るが、これが他の癌治療剤と組み合わせて使用される場合、癌を処置するための効能が増幅し得る。化学療法剤、標的化小分子腫瘍学的化合物、生体分子などは、ＥＲストレスを直接誘導し得、ＵＰＲを生じる。ＩＲＥ１α阻害剤は、この活性化を抑制し得、したがって、組合せに使用される場合、細胞増殖阻害に対して相乗的に作用し得る。
【００４８】
したがって、本発明のある実施形態では、追加の癌治療剤（複数可）は、以下の特徴
（１）ＥＲストレスを誘導すること、
（２）ＩＲＥ−１α発現を誘導又は上方調節すること、
（３）ＸＢＰ１スプライシングを誘導又は上方調節すること、及び
（４）ＩＲＥ−１αが発現される場合、有効性が低いこと
の少なくとも１つを有する。
【００４９】
本発明によるある実施形態では、１つ又は複数の追加の癌治療剤は、細胞傷害性化学療法剤、代謝拮抗薬、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤、抗腫瘍性抗生物質、白金配位錯体、プロテアソーム阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、アロマターゼ阻害剤、フィブリン溶解酵素物質、抗遊走剤、分泌抑制剤、例えばブレフェルジン、免疫抑制薬、抗血管新生化合物及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ／ＦＧＦＲ）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、抗体、チェックポイント阻害剤、細胞周期阻害剤及び分化誘導物質、ｍＴＯＲ阻害剤、副腎皮質ステロイド、成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤、ミトコンドリア機能不全誘導物質、カスパーゼ活性化物質、クロマチン攪乱物質及びＤＮＡ修復酵素阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）阻害剤又はそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【００５０】
（１つ又は複数の追加の）癌治療剤のいくつかの非限定的な例は、以下の通りである
１）微小管攪乱物質、例えばタキサン（例えばパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、アルブミン結合パクリタキセル）、エリブリン、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ）、ノコダゾール、エポチロン及びナベルビン、並びにエピポドフィロトキシン（例えばテニポシド）を含む細胞傷害性化学療法剤、
２）代謝拮抗薬、例えばピリミジン類似体（例えば５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン及びシタラビン）、プリン類似体、葉酸アンタゴニスト及び関連阻害剤（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン）及び葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、
３）抗有糸分裂剤、例えばビンカアルカロイド（例えばエリブリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）、
４）アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロランブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソウレア（例えばカルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）（ＤＴＩＣ）及びテモゾロミド、
５）ＤＮＡ損傷剤、例えばアムサクリン、ブスルファン、カンプトテシン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、トポテカン、クロランブシル、シクロホスファミド、シトキサン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミド及びエトポシド（ＶＰ１６）、
６）抗腫瘍性抗生物質、例えばアクチノマイシン、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、
７）白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン、
８）ボルテゾミブ（［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸、ＭＧ−３４１、ベルケイド（登録商標））、ＭＧ−１３２（Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ホルミル−３−メチルブチル］−Ｌ−ロイシンアミド）、カルフィルゾミブ（カイプロリス（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ）（登録商標））及びイキサゾミブ（ニンラーロ（Ｎｉｎｌａｒｏ）（登録商標））を含むプロテアソーム阻害剤、
９）ゲルダナマイシン、ラディシコール、１７ＡＡＧ及びガミトリニブを含むＨＳＰ９０阻害剤、
１０）エストロゲン、ゴセレリン、エストロゲン受容体阻害剤（例えばラロキシフェン、タモキシフェン、バゼドキシフェン）、アンドロゲン受容体阻害剤（例えばビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）及びアンドロゲン生合成酵素阻害剤（例えばアビラテロン）を含むホルモン及びホルモン類似体、
１１）アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール、アナストロゾール、
１２）アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブを含むフィブリン溶解酵素物質（例えば組織プラスミノーゲン活性化物質、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ）、
１３）抗遊走剤、例えばソマトスタチン、ウォルトマンニン及びＰＤ９８０５９、
１４）分泌抑制剤、例えばブレフェルジン、
１５）シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチルを含む免疫抑制薬、
１６）抗血管新生化合物（例えばＴＮＰ４７０、ゲニステイン）及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、例えばＺＤ６４７４、スニチニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、
１７）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ／ＦＧＦＲ）阻害剤、例えばＢＧＪ３９８、ＡＺＤ４５４７、ドビチニブ、レンバチニブ、ＪＮＪ−４２７５６４９３、ＧＰ３６９、ＢＡＹ１１８７９８２、
１８）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えばアファチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、
１９）トラスツズマブ（ハーセプチン（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（ＡＶＡＳＴＩＮ）（登録商標））、セツキシマブ（アービタックス（ＥＲＢＩＴＵＸ）（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（ＲＩＴＵＸＡＮ）（登録商標））を含む抗体、
２０）ＣＴＬＡ４阻害剤を含むチェックポイント阻害剤、
２１）細胞周期阻害剤及び分化誘導物質、例えばトレチノイン、リボシクリブ、パルボシクリブ、
２２）ラパマイシン、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムスを含むｍＴＯＲ阻害剤、
２３）コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン及びプレドニゾロン（ｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ）を含む副腎皮質ステロイド、
２４）成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ラパチニブ、トラメチニブ、テモゾロミド、
２５）ミトコンドリア機能不全誘導物質、例えばα−トコフェロール、Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ＸＬ阻害剤、例としてベネトクラクス、ＡＢＴ−７３７、ナビトクラクス、オバトクラクスメシレート、
２６）カスパーゼ活性化物質、例えば２５−ヒドロキシコレステロール、マイトマイシンＣ、プロスシラリジンＡ、ゼアラレノン、フモニシンＢ１、ガルシノール、
２７）ＰＡＲＰ阻害剤、例えば３−アミノベンズアミド、オラパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、ルカパリブを含むクロマチン攪乱物質及びＤＮＡ修復酵素阻害剤、
２８）ＨＤＡＣ阻害剤、例えば１７−ＡＡＧ（タネスピマイシン（ＴＡＮＥＳＰＩＭＹＣＩＮ）（登録商標））、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（サハ（ＳＡＨＡ）（登録商標））、
２９）イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブを含むＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤
３０）ギルテリチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブを含むＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）阻害剤。
【００５１】
好ましい実施形態では、追加の癌治療剤は、
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、例えばイマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、特にニロチニブ、ダサチニブ、
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）阻害剤、例えばギルテリチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、特にレスタウルチニブ、
抗血管新生化合物及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、例えばＴＮＰ４７０、ゲニステイン、ＺＤ６４７４、スニチニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、バタラニブ、特にソラフェニブ、バタリニブ（ｖａｔａｌｉｎｉｂ）、
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えばアファチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、特にゲフィチニブ、
ｍＴＯＲ阻害剤、例えばアパマイシン（ａｐａｍｙｃｉｎ）、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、特にテムシロリムス、
ＨＤＡＣ阻害剤、例えば１７−ＡＡＧ（タネスピマイシン（登録商標））、ボリノスタット（サハ（登録商標））、特にボリノスタット、
細胞傷害性化学療法剤、例えば微小管攪乱物質、例としてタキサン（例えばパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、アルブミン結合パクリタキセル）、エリブリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン及びナベルビン、並びにエピポドフィロトキシン（例えばテニポシド）、特にタキサン（例えばパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル）及びエリブリン、
代謝拮抗薬、例えばピリミジン類似体（例えば５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン及びシタラビン）、プリン類似体、葉酸アンタゴニスト及び関連阻害剤（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン）、並びに葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、特にゲムシタビン及び５−フルオロウラシル、
プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ、ＭＧ−１３２、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、特にボルテゾミブ、
エストロゲン、ゴセレリン、エストロゲン受容体阻害剤（例えばラロキシフェン、タモキシフェン、バゼドキシフェン）、アンドロゲン受容体阻害剤（例えばビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、アンドロゲン生合成酵素阻害剤（例えばアビラテロン）、特にタモキシフェン、エンザルタミド及びアビラテロンを含むホルモン及びホルモン類似体、
ナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロランブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソウレア（例えばカルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）及びテモゾロミド、特にシクロホスファミド及びテモゾロミドを含むアルキル化剤、
抗腫瘍性抗生物質、例えばアクチノマイシン、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、特にドキソルビシン、
白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン、特にカルボプラチン、
アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール及びアナストロゾール、特にレトロゾールからなる群から選択される。
【００５２】
好ましい実施形態では、追加の癌治療剤は、細胞傷害性化学療法剤、プロテアソーム阻害剤、ホルモン類似体、アルキル化剤、白金配位錯体、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生物質、アロマターゼ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤又はそれらの任意の組合せからなる群から選択される。より好ましくは、細胞傷害性化学療法剤は、微小管攪乱物質、例えばタキサン又はエリブリンからなる群から選択され、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル又はカバジタキセルから選択される。より好ましくは、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。より好ましくは、ホルモン類似体は、抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェン、アンドロゲン受容体阻害剤、例えばエンザルタミド、又はアンドロゲン生合成酵素阻害剤、例えばアビラテロンである。より好ましくは、アルキル化剤は、シクロホスファミド又はテモゾロミドである。より好ましくは、白金配位錯体は、カルボプラチンである。より好ましくは、代謝拮抗薬は、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルである。より好ましくは、抗腫瘍性抗生物質は、ドキソルビシンである。より好ましくは、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾールである。より好ましくは、ＶＥＧＦ阻害剤は、ソラフェニブである。
式（Ｉ）（例えば式ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び（１つ又は複数の）追加の癌治療剤を含む本発明による医薬組合せに関して、以下の実施形態が包含され、例示される。
【００５３】
追加の癌治療剤は、ソラフェニブである。医薬組合せは、例えば肝臓腫瘍、特に肝細胞癌の処置に有用である。
【００５４】
追加の癌治療剤は、微小管攪乱物質であり、前記微小管攪乱物質は、タキサン又はエリブリンであり、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される。医薬組合せは、例えば乳癌、特に三種陰性乳癌の処置に有用である。
【００５５】
追加の癌治療剤は、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、カルボプラチン又はドキソルビシン、好ましくはドキソルビシン又はカルボプラチンである。医薬組合せは、例えば乳癌、特に三種陰性乳癌の処置に有用である。
【００５６】
追加の癌治療剤は、タキサンであり、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される。医薬組合せは、例えば乳癌、特にエストロゲン陽性乳癌、より詳細にはＨｅｒ２陰性及びエストロゲン陽性転移性乳癌の処置に有用である。
【００５７】
追加の癌治療剤は、アロマターゼ阻害剤であり、前記アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール及びアナストロゾールから選択される。医薬組合せは、例えば乳癌、特にエストロゲン陽性乳癌、より詳細にはＨｅｒ２陰性及びエストロゲン陽性転移性乳癌の処置に有用である。
【００５８】
追加の癌治療剤は、タモキシフェンである。医薬組合せは、例えば乳癌、特にエストロゲン陽性乳癌、より詳細にはＨｅｒ２陰性及びエストロゲン陽性転移性乳癌の処置に有用である。
【００５９】
追加の癌治療剤は、タキサンであり、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される。医薬組合せは、例えば食道癌、特に食道扁平上皮細胞癌の処置に有用である。
【００６０】
追加の癌治療剤は、タキサンであり、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される。医薬組合せは、例えば卵巣癌の処置に有用である。
【００６１】
追加の癌治療剤は、ドキソルビシンである。医薬組合せは、例えば卵巣癌の処置に有用である。
【００６２】
追加の癌治療剤は、タキサンであり、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される。医薬組合せは、例えば肺癌、特に非小細胞肺癌の処置に有用である。
【００６３】
追加の癌治療剤は、タキサンであり、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される。医薬組合せは、例えば膠芽腫の処置に有用である。
【００６４】
追加の癌治療剤は、タキサンであり、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはカバジタキセルから選択される。医薬組合せは、例えば前立腺癌の処置に有用である。前立腺癌は、例えばアンドロゲン依存性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌及び去勢抵抗性前立腺癌から選択され、好ましくは、前記去勢抵抗性前立腺癌は、転移性である。
【００６５】
追加の癌治療剤は、アビラテロン又はエンザルタミドである。医薬組合せは、例えば前立腺癌の処置に有用である。前立腺癌は、例えばアンドロゲン依存性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌及び去勢抵抗性前立腺癌から選択され、好ましくは、前記去勢抵抗性前立腺癌は、転移性である。
【００６６】
追加の癌治療剤は、ゲムシタビンである。医薬組合せは、例えば膵臓癌の処置に有用である。
【００６７】
追加の癌治療剤は、テモゾロミドである。医薬組合せは、例えば多形膠芽腫（ＧＢＭ）の処置に有用である。より好ましくは、前記多形膠芽腫は、転移性、再発性、不応性又は進行性である。
【００６８】
上で言及されている実施形態は、独立して、又は組み合わせて適用され得る。
【００６９】
本明細書で言及されている本発明の医薬組合せの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化８】
2021532115.tif 000010
を有する。
【００７０】
したがって、好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つの細胞傷害性化学療法剤を含む医薬組合せが提供される。より好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つの微小管攪乱物質を含む医薬組合せが提供される。よりいっそう好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタキサン又はエリブリンから選択される１つの微小管攪乱物質を含む医薬組合せが提供される。さらによりいっそう好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びパクリタキセル若しくはドセタキセルから選択される、又はカバジタキセル若しくはエリブリンから選択される１つの微小管攪乱物質を含む医薬組合せが提供される。最も好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びパクリタキセルを含む医薬組合せが提供される。最も好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びカバジタキセルを含む医薬組合せが提供される。最も好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びエリブリンを含む医薬組合せが提供される。
【００７１】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びプロテアソーム阻害剤を含む医薬組合せが提供される。より好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びボルテゾミブを含む医薬組合せが提供される。
【００７２】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びホルモン類似体を含む医薬組合せが提供される。より好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びエストロゲン受容体阻害剤を含む医薬組合せが提供される。より好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びアンドロゲン受容体阻害剤を含む医薬組合せが提供される。より好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びアンドロゲン生合成酵素阻害剤を含む医薬組合せが提供される。よりいっそう好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタモキシフェンから選択されるエストロゲン受容体阻害剤を含む医薬組合せが提供される。よりいっそう好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びエンザルタミドから選択されるアンドロゲン受容体阻害剤を含む医薬組合せが提供される。よりいっそう好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びアビラテロンから選択されるアンドロゲン生合成酵素阻害剤を含む医薬組合せが提供される。
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びＶＥＧＦ阻害剤を含む医薬組合せが提供される。より好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びソラフェニブを含む医薬組合せが提供される。
【００７３】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び代謝拮抗薬を含む医薬組合せが提供される。より好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び５−フルオロウラシルを含む医薬組合せが提供される。より好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びゲムシタビンを含む医薬組合せが提供される。
【００７４】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び白金配位錯体を含む医薬組合せが提供される。より好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びカルボプラチンを含む医薬組合せが提供される。
【００７５】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び抗腫瘍性抗生物質（ａｎｔｉｔｉｂｉｏｔｉｃ）を含む医薬組合せが提供される。より好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びドキソルビシンを含む医薬組合せが提供される。
【００７６】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びアロマターゼ阻害剤を含む医薬組合せが提供される。より好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びレトロゾールを含む医薬組合せが提供される。
【００７７】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びアルキル化剤を含む医薬組合せが提供される。より好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びテモゾロミドを含む医薬組合せが提供される。より好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びシクロホスファミドを含む医薬組合せが提供される。
【００７８】
上で言及されている実施形態は、独立して、又は組み合わせて適用され得る。
【００７９】
本発明による医薬組合せにおける作用剤、式（Ｉ）の化合物、又は追加の癌治療剤（複数可）は、立体異性体、塩、プロドラッグ並びに結晶変態、例えば溶媒和物及び多形体のようなその他の形態を包含し、そのような形態は、本発明の範囲内であることが理解される。好ましくは、これらの形態は、医薬として許容できる。
【００８０】
本発明による医薬組合せに用いられる式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の追加の癌治療剤の有効量又は投与量は、用いられる特定の化合物又は作用剤（複数可）、投与様式、処置される状態及び処置される状態の重症度などに応じて変動し得る。したがって、投与計画は、投与経路、対象の腎臓及び肝臓機能などを含む多彩な要因に従って選択される。通常の技量の医師、臨床家又は獣医は、状態の進展を防止する、打ち消す、又は停止するために必要な有効量を、容易に判定及び処方できる。典型的には、日常的使用のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩の有効投与量は、体重約７０ｋｇのヒトのような温血動物では約１０〜２０００ｍｇ、好ましくは５０〜１０００ｍｇである。人間を含む温血動物における日常的使用のための１つ又は複数の追加の癌治療剤の有効投与量は、前記作用剤が市販医薬品として提供されている場合、添付文書により判定できる。１つ又は複数の追加の癌治療剤の有効投与量は、種族、年齢、個体の状態、投与様式、当該臨床像などに従って調整されることも可能であり得る。
【００８１】
特定の実施形態では、本発明の医薬組合せは、
１）式（ＩＩ）
【化９】
2021532115.tif 000011
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び
２）１つ又は複数の追加の癌治療剤
を含む。
【００８２】
本発明のある実施形態では、追加の癌治療剤は、上で定義した通りである。
【００８３】
式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び（１つ又は複数の）追加の癌治療剤を含む本発明による医薬組合せに関して、追加の癌治療剤に関する以下の実施形態が包含され、例示される。
【００８４】
追加の癌治療剤は、ソラフェニブである。医薬組合せは、例えば肝臓腫瘍、特に肝細胞癌の処置に有用である。
【００８５】
追加の癌治療剤は、微小管攪乱物質であり、前記微小管攪乱物質は、タキサン又はエリブリンであり、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される。医薬組合せは、例えば乳癌、特に三種陰性乳癌の処置に有用である。
【００８６】
追加の癌治療剤は、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、カルボプラチン又はドキソルビシン、好ましくはドキソルビシン又はカルボプラチンである。医薬組合せは、例えば乳癌、特に三種陰性乳癌の処置に有用である。
【００８７】
追加の癌治療剤は、タキサンであり、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される。医薬組合せは、例えば乳癌、特にエストロゲン陽性乳癌、より詳細にはＨｅｒ２陰性及びエストロゲン陽性転移性乳癌の処置に有用である。
【００８８】
追加の癌治療剤は、アロマターゼ阻害剤であり、前記アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール及びアナストロゾールから選択される。医薬組合せは、例えば乳癌、特にエストロゲン陽性乳癌、より詳細にはＨｅｒ２陰性及びエストロゲン陽性転移性乳癌の処置に有用である。
【００８９】
追加の癌治療剤は、タモキシフェンである。医薬組合せは、例えば乳癌、特にエストロゲン陽性乳癌、より詳細にはＨｅｒ２陰性及びエストロゲン陽性転移性乳癌の処置に有用である。
【００９０】
追加の癌治療剤は、タキサンであり、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される。医薬組合せは、例えば食道癌、特に食道扁平上皮細胞癌の処置に有用である。
【００９１】
追加の癌治療剤は、タキサンであり、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される。医薬組合せは、例えば卵巣癌の処置に有用である。
【００９２】
追加の癌治療剤は、ドキソルビシンである。医薬組合せは、例えば卵巣癌の処置に有用である。
【００９３】
追加の癌治療剤は、タキサンであり、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される。医薬組合せは、例えば肺癌、特に非小細胞肺癌の処置に有用である。
【００９４】
追加の癌治療剤は、タキサンであり、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される。医薬組合せは、例えば膠芽腫の処置に有用である。
【００９５】
追加の癌治療剤は、タキサンであり、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはカバジタキセルから選択される。医薬組合せは、例えば前立腺癌の処置に有用である。前立腺癌は、例えばアンドロゲン依存性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌及び去勢抵抗性前立腺癌から選択され、好ましくは、前記去勢抵抗性前立腺癌は、転移性である。
【００９６】
追加の癌治療剤は、アビラテロン又はエンザルタミドである。医薬組合せは、例えば前立腺癌の処置に有用である。前立腺癌は、例えばアンドロゲン依存性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌及び去勢抵抗性前立腺癌から選択され、好ましくは、前記去勢抵抗性前立腺癌は、転移性である。
【００９７】
追加の癌治療剤は、ゲムシタビンである。医薬組合せは、例えば膵臓癌の処置に有用である。
【００９８】
追加の癌治療剤は、テモゾロミドである。医薬組合せは、例えば多形膠芽腫（ＧＢＭ）の処置に有用である。より好ましくは、前記多形膠芽腫は、転移性、再発性、不応性又は進行性である。
【００９９】
上で言及されている実施形態は、独立して、又は組み合わせて適用され得る。
【０１００】
医薬組成物及びキット
本発明による医薬組合せは、１つ又は複数の医薬として許容できる担体をさらに含み得る。医薬組合せが、特有の形態、例えば医薬組成物又は混合物で提供されるある実施形態では、そこに含有される化合物又は作用剤（複数可）は、同時、個別又は順次の使用のために、同一の医薬として許容できる担体と組み合わせられる。したがって、本発明による医薬組合せを含む医薬組成物が提供される。
【０１０１】
本発明による医薬組成物は、それ自体が公知の手段で調製され得、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、及び少なくとも治療有効量の癌治療剤を含む、又は、とりわけ経腸又は非経口用途に好適な１つ若しくは複数の医薬として許容できる担体とさらに組み合わせられる、人間を含む哺乳動物（温血動物）への経腸、例えば経口又は直腸、及び非経口投与に好適なものである。
【０１０２】
医薬組合せが、個別形態、例えばキットにおいて異なる区画で、又は異なるキットで提供される代替実施形態では、そこに含有される作用剤、式（Ｉ）の化合物、又は追加の癌治療剤（複数可）は、医薬として許容できる担体と独立して組み合わせられる。作用剤のそれぞれに対する医薬として許容できる担体は、実践の要件に従って、同一であってもよく、又は異なっていてもよい。したがって、（ａ）式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び任意選択の１つ又は複数の医薬として許容できる担体、（ｂ）１つ又は複数の追加の癌治療剤、及び任意選択の１つ又は複数の医薬として許容できる担体、並びに（ｃ）（ａ）及び（ｂ）を使用した説明書を含むキットも提供する。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩及び追加の癌治療剤は、上で定義した通りである。したがって、本発明による医薬組合せを含むキットが提供される。
【０１０３】
本発明による医薬組合せにおける、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩の全量対１つ又は複数の追加の癌治療剤の比は、例えば、処置される患者部分母集団の要求、又は単一の患者の要求に対応するために変動し得、様々な要求は、特定の疾患、年齢、性別、体重などによることがある。
【０１０４】
本発明による方法及び使用
本発明による別の態様では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明による医薬組合せを投与するステップを含む、方法が提供され、医薬組合せに含まれる活性剤は、上で定義した通りである。
【０１０５】
癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、本発明による医薬組成物又はキットを投与するステップを含む、方法も提供し、医薬組成物又はキットは、上で定義されている医薬組合せを含む。
【０１０６】
本発明の方法のある実施形態では、医薬組合せは、
（ａ）式（Ｉ）
【化１０】
2021532115.tif 000012
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上で定義した通りである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び
（ｂ）１つ又は複数の追加の癌治療剤
を含む。
【０１０７】
本発明の特定の態様では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）
【化１１】
2021532115.tif 000013
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上で定義した通りである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び
１つ又は複数の追加の癌治療剤を投与するステップを含む、方法が提供される。
【０１０８】
上の方法のある実施形態では、１つ又は複数の追加の癌治療剤は、上で定義した通りである。特定の実施形態では、癌治療剤は、以下の特徴、（１）ＥＲストレスを誘導すること、（２）ＩＲＥ−１α発現を誘導又は上方調節すること、（３）ＸＢＰ１スプライシングを誘導又は上方調節すること、及び（４）ＩＲＥ−１αが発現される場合、有効性が低いことの少なくとも１つを有する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、前記処置は、疾患を治癒すること、又は疾患の退縮若しくは疾患の進展の遅延に効果を有することである。ある実施形態では、前記処置は、腫瘍の成長を阻害すること、例えば腫瘍体積を減少させること、腫瘍の成長を遅延させること、腫瘍の成長を無効にすること、又はそれらの任意の組合せである。別の実施形態では、前記処置は、腫瘍を殺すこと、例えばきわめて低レベルを下回る成長を維持することである。
【０１１０】
本発明による医薬組合せを投与する際、そこに含まれる作用剤（式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又は１つ若しくは複数の追加の癌治療剤）は、同時、個別又は順次の使用のために意図されている。或いは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の追加の癌治療剤を投与する際、そのような作用剤は、同時、個別又は順次の使用のために意図されている。
【０１１１】
例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩及び１つ又は複数の追加の癌治療剤は、例えば組み合わせた調製物、又は医薬組成物／混合物として使用され得、その結果本質的に同時に投与され得る。或いは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の追加の癌治療剤は、キットの異なる区画又は異なるキットに存在し得、その結果、これらは、異なる時間で投与され得る。異なる時間での投与では、実際の要件に従った順序が言及され得る。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、追加の癌治療剤の前、後又はそれと共に投与され得る。これらの作用剤を投与する間の時間間隔は、数分、数時間、数日、数カ月、又は実際の要件に従って、より長くてもよい。
【０１１２】
さらに、本発明による組合せにおける作用剤が異なる時点で投与される場合、時間間隔は、組み合わせた使用における、処置される癌に対する効果が、組合せパートナーのいずれか１つのみの使用により得られる効果より大きくなるようにする。
【０１１３】
必要があれば、本発明による医薬組合せにおける作用剤は、同一の、又は異なる経路で投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び追加の癌治療剤（複数可）は、いずれも経口又は静脈内投与され得る。或いは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、経口投与され得るが、追加の癌治療剤（複数可）は、静脈内投与され得、逆の場合もある。１つ超の追加の癌治療剤が使用される場合、その投与経路は、独立して選択される、すなわち同一である、又は異なることが理解される。
【０１１４】
上の方法による特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）
【化１２】
2021532115.tif 000014
を有する。
【０１１５】
本発明のなおさらなる態様では、癌治療剤の効能を増幅させるための方法であって、式（Ｉ）
【化１３】
2021532115.tif 000015
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上で定義した通りである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を、癌治療剤と組み合わせて適用するステップを含む、方法が提供される。
【０１１６】
なおさらなる態様では、癌性腫瘍を処置するための薬を製造するための、式（Ｉ）
【化１４】
2021532115.tif 000016
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上で定義した通りである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又はそのような作用剤を含む医薬組合せの使用が提供され、薬は、１つ又は複数の癌治療剤と組み合わせて使用するためのものである。
【０１１７】
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）
【化１５】
2021532115.tif 000017
を有する。
【０１１８】
本発明のある実施形態では、癌治療剤は、以下の特徴
（１）ＥＲストレスを誘導すること、
（２）ＩＲＥ−１α発現を誘導又は上方調節すること、
（３）ＸＢＰ１スプライシングを誘導又は上方調節すること、及び
（４）ＩＲＥ−１αが発現される場合、有効性が低いこと
の少なくとも１つを有する。
【０１１９】
本発明のある実施形態では、効能の増幅は、腫瘍の成長を阻害すること、例えば腫瘍体積を減少させること、腫瘍の成長を遅延させること、腫瘍の成長を無効にすること、又はそれらの任意の組合せにおいて具体化される。或いは、効能の増幅は、腫瘍を殺すこと、例えばきわめて低いレベルを下回る成長を維持することにおいて具体化される。
【０１２０】
本発明のある実施形態では、癌性腫瘍を処置するための薬の製造における使用のための、１つ若しくは複数の追加の癌治療剤、又は効能を増幅させる、若しくは式（Ｉ）の化合物と組み合わせられる癌治療剤は、細胞傷害性化学療法剤、代謝拮抗薬、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤、抗腫瘍性抗生物質、白金配位錯体、プロテアソーム阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、アロマターゼ阻害剤、フィブリン溶解酵素物質、抗遊走剤、分泌抑制剤、例えばブレフェルジン、免疫抑制薬、抗血管新生化合物及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ／ＦＧＦＲ）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、抗体、チェックポイント阻害剤、細胞周期阻害剤及び分化誘導物質、ｍＴＯＲ阻害剤、副腎皮質ステロイド、成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤、ミトコンドリア機能不全誘導物質、カスパーゼ活性化物質、クロマチン攪乱物質及びＤＮＡ修復酵素阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）阻害剤、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１２１】
癌治療剤のいくつかの例は、以下の通りである
１）微小管攪乱物質、例えばタキサン（例えばパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、アルブミン結合パクリタキセル）、エリブリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン及びナベルビン、並びにエピポドフィロトキシン（例えばテニポシド）を含む細胞傷害性化学療法剤、
２）代謝拮抗薬、例えばピリミジン類似体（例えば５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン及びシタラビン）、プリン類似体、葉酸アンタゴニスト及び関連阻害剤（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン）及び葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、
３）抗有糸分裂剤、例えばビンカアルカロイド（例えばエリブリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）、
４）アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロランブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソウレア（例えばカルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）及びテモゾロミド、
５）ＤＮＡ損傷剤、例えばアムサクリン、ブスルファン、カンプトテシン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、トポテカン、クロランブシル、シクロホスファミド、シトキサン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミド及びエトポシド（ＶＰ１６）、
６）抗腫瘍性抗生物質、例えばアクチノマイシン、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、
７）白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン、
８）ボルテゾミブ（［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸、ＭＧ−３４１、ベルケイド（登録商標））、ＭＧ−１３２（Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ホルミル−３−メチルブチル］−Ｌ−ロイシンアミド）、カルフィルゾミブ（カイプロリス（登録商標））及びイキサゾミブ（ニンラーロ（登録商標））を含むプロテアソーム阻害剤、
９）ゲルダナマイシン、ラディシコール、１７ＡＡＧ及びガミトリニブを含むＨＳＰ９０阻害剤、
１０）エストロゲン、ゴセレリン、エストロゲン受容体阻害剤（例えばラロキシフェン、タモキシフェン、バゼドキシフェン）、アンドロゲン受容体阻害剤（例えばビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）及びアンドロゲン生合成酵素阻害剤（例えばアビラテロン）を含むホルモン及びホルモン類似体、
１１）アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール、アナストロゾール、
１２）アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブを含むフィブリン溶解酵素物質（例えば組織プラスミノーゲン活性化物質、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ）、
１３）抗遊走剤、例えばソマトスタチン、ウォルトマンニン及びＰＤ９８０５９、
１４）分泌抑制剤、例えばブレフェルジン、
１５）シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチルを含む免疫抑制薬、
１６）抗血管新生化合物（例えばＴＮＰ４７０、ゲニステイン）及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、例えばＺＤ６４７４、スニチニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、
１７）線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦ／ＦＧＦＲ）阻害剤、例えばＢＧＪ３９８、ＡＺＤ４５４７、ドビチニブ、レンバチニブ、ＪＮＪ−４２７５６４９３、ＧＰ３６９、ＢＡＹ１１８７９８２、
１８）上皮成長因子（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えばアファチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、
１９）トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））を含む抗体、
２０）ＣＴＬＡ４阻害剤を含むチェックポイント阻害剤、
２１）細胞周期阻害剤及び分化誘導物質、例えばトレチノイン、リボシクリブ、パルボシクリブ、
２２）ラパマイシン、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムスを含むｍＴＯＲ阻害剤、
２３）コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む副腎皮質ステロイド、
２４）成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ラパチニブ、トラメチニブ、テモゾロミド、
２５）ミトコンドリア機能不全誘導物質、例えばα−トコフェロール、Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ＸＬ阻害剤、例としてベネトクラクス、ＡＢＴ−７３７、ナビトクラクス、オバトクラクスメシレート、
２６）カスパーゼ活性化物質、例えば２５−ヒドロキシコレステロール、マイトマイシンＣ、プロスシラリジンＡ、ゼアラレノン、フモニシンＢ１、ガルシノール、
２７）ＰＡＲＰ阻害剤、例えば３−アミノベンズアミド、オラパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、ルカパリブを含むクロマチン攪乱物質及びＤＮＡ修復酵素阻害剤
２８）ＨＤＡＣ阻害剤、例えば１７−ＡＡＧ（タネスピマイシン（登録商標））、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（サハ（登録商標））、
２９）イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブを含むＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、
３０）ギルテリチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブを含むＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）阻害剤。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態では、追加の癌治療剤は、
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、例えばイマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、特にニロチニブ、ダサチニブ、
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）阻害剤、例えばギルテリチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、特にレスタウルチニブ、
抗血管新生化合物及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、例えばＴＮＰ４７０、ゲニステイン、ＺＤ６４７４、スニチニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、バタラニブ、特にソラフェニブ、バタリニブ、
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えばアファチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、特にゲフィチニブ、
ｍＴＯＲ阻害剤、例えばアパマイシン、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、特にテムシロリムス、
ＨＤＡＣ阻害剤、例えば１７−ＡＡＧ（タネスピマイシン（登録商標））、ボリノスタット（サハ（登録商標））、特にボリノスタット、
細胞傷害性化学療法剤、例えば微小管攪乱物質、例としてタキサン（例えばパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、アルブミン結合パクリタキセル）、エリブリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン及びナベルビン、並びにエピポドフィロトキシン（例えばテニポシド）、特にタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル）、及びエリブリン、
代謝拮抗薬、例えばピリミジン類似体（例えば５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン及びシタラビン）、プリン類似体、葉酸アンタゴニスト及び関連阻害剤（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン）及び葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、特にゲムシタビン及び５−フルオロウラシル、
プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ、ＭＧ−１３２、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、特にボルテゾミブ、
エストロゲン、ゴセレリン、エストロゲン受容体阻害剤（例えばラロキシフェン、タモキシフェン、バゼドキシフェン）、アンドロゲン受容体阻害剤（例えばビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、アンドロゲン生合成酵素阻害剤（例えばアビラテロン）、特にタモキシフェン、エンザルタミド及びアビラテロンを含むホルモン及びホルモン類似体、
ナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロランブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソウレア（例えばカルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）及びテモゾロミド、特にシクロホスファミド及びテモゾロミドを含むアルキル化剤、
抗腫瘍性抗生物質、例えばアクチノマイシン、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、特にドキソルビシン、
白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン、特にカルボプラチン、
アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール及びアナストロゾール、特にレトロゾール、
からなる群から選択される。
【０１２３】
本発明の好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法に使用される追加の癌治療剤、又は、癌性腫瘍を処置するための薬の製造における使用のための、効能を増幅させる癌治療剤、若しくは式（Ｉ）の化合物と組み合わせる癌治療剤は、細胞傷害性化学療法剤、プロテアソーム阻害剤、ホルモン類似体、アルキル化剤、白金配位錯体、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生物質、アロマターゼ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤又はそれらの任意の組合せからなる群から選択される。より好ましくは、細胞傷害性化学療法剤は、微小管攪乱物質、例えばタキサン又はエリブリンからなる群から選択され、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル又はカバジタキセルから選択される。より好ましくは、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。より好ましくは、ホルモン類似体は、抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェン、アンドロゲン受容体阻害剤、例えばエンザルタミド、又はアンドロゲン生合成酵素阻害剤、例えばアビラテロンである。より好ましくは、アルキル化剤は、シクロホスファミド又はテモゾロミドである。より好ましくは、白金配位錯体は、カルボプラチンである。より好ましくは、代謝拮抗薬は、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルである。より好ましくは、抗腫瘍性抗生物質は、ドキソルビシンである。より好ましくは、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾールである。より好ましくは、ＶＥＧＦ阻害剤は、ソラフェニブである。
【０１２４】
本発明による方法に関して、以下の実施形態が包含され、例示される。
【０１２５】
肝臓腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びソラフェニブ、又はそのような作用剤を含む医薬組合せを投与するステップを含む、方法。肝臓腫瘍は、例えば肝細胞癌である。
【０１２６】
乳癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び微小管攪乱物質、又はそのような作用剤を含む医薬組合せを投与するステップを含み、前記微小管攪乱物質は、タキサン及びエリブリンから選択され、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、方法。乳癌は、例えば三種陰性乳癌である。
【０１２７】
乳癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びシクロホスファミド、５−フルオロウラシル、カルボプラチン及びドキソルビシン、好ましくはドキソルビシン若しくはカルボプラチンから選択される作用剤、又はそのような作用剤を含む医薬組合せを投与するステップを含む、方法。乳癌は、例えば三種陰性乳癌である。
【０１２８】
乳癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタキサン、又はそのような作用剤を含む医薬組合せを投与するステップを含み、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、方法。乳癌は、例えばエストロゲン陽性乳癌、特にＨｅｒ２陰性及びエストロゲン陽性転移性乳癌である。
【０１２９】
乳癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びアロマターゼ阻害剤、又はそのような作用剤を含む医薬組合せを投与するステップを含み、前記アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール及びアナストロゾールから選択される、方法。乳癌は、例えばエストロゲン陽性乳癌、特にＨｅｒ２陰性及びエストロゲン陽性転移性乳癌である。
【０１３０】
乳癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタモキシフェン、又はそのような作用剤を含む医薬組合せを投与するステップを含む、方法。乳癌は、例えばエストロゲン陽性乳癌、特にＨｅｒ２陰性及びエストロゲン陽性転移性乳癌である。
【０１３１】
食道癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタキサン、又はそのような作用剤を含む医薬組合せを投与するステップを含み、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、方法。食道癌は、例えば食道扁平上皮細胞癌である。
【０１３２】
卵巣癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタキサン、又はそのような作用剤を含む医薬組合せを投与するステップを含み、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、方法。
【０１３３】
卵巣癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びドキソルビシン、又はそのような作用剤を含む医薬組合せを投与するステップを含む、方法。
【０１３４】
肺癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタキサン、又はそのような作用剤を含む医薬組合せを投与するステップを含み、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、方法。肺癌は、例えば非小細胞肺癌である。
【０１３５】
膠芽腫を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタキサン、又はそのような作用剤を含む医薬組合せを投与するステップを含み、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、方法。
【０１３６】
前立腺癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタキサン、又はそのような作用剤を含む医薬組合せを投与するステップを含み、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはカバジタキセルから選択される、方法。前立腺癌は、例えばアンドロゲン依存性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌及び去勢抵抗性前立腺癌から選択され、好ましくは、前記去勢抵抗性前立腺癌は、転移性である。
【０１３７】
前立腺癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びアビラテロン若しくはエンザルタミド、又はそのような作用剤を含む医薬組合せを投与するステップを含む、方法。前立腺癌は、例えばアンドロゲン依存性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌及び去勢抵抗性前立腺癌から選択され、好ましくは、前記去勢抵抗性前立腺癌は、転移性である。
【０１３８】
膵臓癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びゲムシタビン、又はそのような作用剤を含む医薬組合せを投与するステップを含む、方法。
【０１３９】
多形膠芽腫（ＧＢＭ）を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びテモゾロミド、又はそのような作用剤を含む医薬組合せを投与するステップを含む、方法。多形膠芽腫は、例えば転移性、再発性、不応性又は進行性である。
【０１４０】
上で言及されている実施形態は、独立して、又は組み合わせて適用され得る。
【０１４１】
上で言及されているように、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）を有し得る。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を、癌治療剤と組み合わせて適用することにより、癌治療剤の効能を増幅させるための方法では、癌治療剤及び癌に関するいくつかの特定の実施形態は、上及び以下の腫瘍を処置する実施形態で参照できる。
【０１４３】
好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つの細胞傷害性化学療法剤を投与するステップを含む、方法が提供される。より好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つの微小管攪乱物質を投与するステップを含む、方法が提供される。よりいっそう好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタキサン又はエリブリンから選択される微小管攪乱物質を投与するステップを含む、方法が提供される。さらによりいっそう好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びパクリタキセル若しくはドセタキセルから選択される、又は、カバジタキセル若しくはエリブリンから選択される１つの微小管攪乱物質を投与するステップを含む、方法が提供される。最も好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びパクリタキセルを投与するステップを含む、方法が提供される。最も好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びカバジタキセルを投与するステップを含む、方法が提供される。最も好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びエリブリンを投与するステップを含む、方法が提供される。
【０１４４】
好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びプロテアソーム阻害剤を投与するステップを含む、方法が提供される。より好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びボルテゾミブを投与するステップを含む、方法が提供される。
【０１４５】
好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びホルモン類似体を投与するステップを含む、方法が提供される。より好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びエストロゲン受容体阻害剤を投与するステップを含む、方法が提供される。より好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びアンドロゲン受容体阻害剤を投与するステップを含む、方法が提供される。より好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びアンドロゲン生合成酵素阻害剤を投与するステップを含む、方法が提供される。よりいっそう好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタモキシフェンから選択されるエストロゲン受容体阻害剤を投与するステップを含む、方法が提供される。よりいっそう好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びエンザルタミドから選択されるアンドロゲン受容体阻害剤を投与するステップを含む、方法が提供される。よりいっそう好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びアビラテロンから選択されるアンドロゲン生合成酵素阻害剤を投与するステップを含む、方法が提供される。
【０１４６】
好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びＶＥＧＦ阻害剤を投与するステップを含む、方法が提供される。より好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びソラフェニブを投与するステップを含む、方法が提供される。
【０１４７】
好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び代謝拮抗薬を投与するステップを含む、方法が提供される。より好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び５−フルオロウラシルを投与するステップを含む、方法が提供される。より好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びゲムシタビンを投与するステップを含む、方法が提供される。
【０１４８】
好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び白金配位錯体を投与するステップを含む、方法が提供される。より好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びカルボプラチンを投与するステップを含む、方法が提供される。
【０１４９】
好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び抗腫瘍性抗生物質を投与するステップを含む、方法が提供される。より好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びドキソルビシンを投与するステップを含む、方法が提供される。
【０１５０】
好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びアロマターゼ阻害剤を投与するステップを含む、方法が提供される。より好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びレトロゾールを投与するステップを含む、方法が提供される。
【０１５１】
好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びアルキル化剤を投与するステップを含む、方法が提供される。より好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びテモゾロミドを投与するステップを含む、方法が提供される。より好ましい実施形態では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びシクロホスファミドを投与するステップを含む、方法が提供される。
【０１５２】
以下の実施形態も包含され、例示される。
【０１５３】
肝臓腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びソラフェニブを含む医薬組合せを投与するステップを含む、方法。肝臓腫瘍は、例えば肝細胞癌である。
【０１５４】
乳癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び微小管攪乱物質を含む医薬組合せを投与するステップを含み、前記微小管攪乱物質は、タキサン及びエリブリンから選択され、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、方法。乳癌は、例えば三種陰性乳癌である。
【０１５５】
乳癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びシクロホスファミド、５−フルオロウラシル、カルボプラチン及びドキソルビシン、好ましくはドキソルビシン又はカルボプラチンから選択される作用剤を含む医薬組合せを投与するステップを含む、方法。乳癌は、例えば三種陰性乳癌である。
【０１５６】
乳癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタキサンを含む医薬組合せを投与するステップを含み、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、方法。乳癌は、例えばエストロゲン陽性乳癌、特にＨｅｒ２陰性及びエストロゲン陽性転移性乳癌である。
【０１５７】
乳癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びアロマターゼ阻害剤を含む医薬組合せを投与するステップを含み、前記アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール及びアナストロゾールから選択される、方法。乳癌は、例えばエストロゲン陽性乳癌、特にＨｅｒ２陰性及びエストロゲン陽性転移性乳癌である。
【０１５８】
乳癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタモキシフェンを含む医薬組合せを投与するステップを含む、方法。乳癌は、例えばエストロゲン陽性乳癌、特にＨｅｒ２陰性及びエストロゲン陽性転移性乳癌である。
【０１５９】
食道癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタキサンを含む医薬組合せを投与するステップを含み、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、方法。食道癌は、例えば食道扁平上皮細胞癌である。
【０１６０】
卵巣癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタキサンを含む医薬組合せを投与するステップを含み、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、方法。
【０１６１】
卵巣癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びドキソルビシンを含む医薬組合せを投与するステップを含む、方法。
【０１６２】
肺癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタキサンを含む医薬組合せを投与するステップを含み、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、方法。肺癌は、例えば非小細胞肺癌である。
【０１６３】
膠芽腫を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタキサンを含む医薬組合せを投与するステップを含み、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはパクリタキセル及びドセタキセル、より好ましくはパクリタキセルから選択される、方法。
【０１６４】
前立腺癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びアビラテロンを含む医薬組合せを投与するステップを含む、方法。前立腺癌は、例えばアンドロゲン依存性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌及び去勢抵抗性前立腺癌から選択され、好ましくは、前記去勢抵抗性前立腺癌は、転移性である。
【０１６５】
前立腺癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びタキサンを含む医薬組合せを投与するステップを含み、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル及びアルブミン結合パクリタキセル、好ましくはカバジタキセルから選択される、方法。前立腺癌は、例えばアンドロゲン依存性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌及び去勢抵抗性前立腺癌から選択され、好ましくは、前記去勢抵抗性前立腺癌は、転移性である。
【０１６６】
膵臓癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びゲムシタビンを含む医薬組合せを投与するステップを含む、方法。
【０１６７】
多形膠芽腫（ＧＢＭ）を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びテモゾロミドを含む医薬組合せを投与するステップを含む、方法。多形膠芽腫は、例えば転移性、再発性、不応性又は進行性である。
【０１６８】
上で言及されている実施形態は、独立して、又は組み合わせて適用され得る。投与される作用剤は、本発明による医薬組合せに存在し得ることが理解される。
【０１６９】
なおさらなる態様では、癌性腫瘍を処置するための、本発明による医薬組合せが提供される。
【０１７０】
なおさらなる態様では、癌性腫瘍を処置するための薬を製造するための本発明による医薬組合せの使用が提供される。
【０１７１】
ある実施形態では、医薬組合せは、
（ａ）式（Ｉ）
【化１６】
2021532115.tif 000018
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上で定義した通りである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び
（ｂ）１つ又は複数の追加の癌治療剤
を含む。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）
【化１７】
2021532115.tif 000019
を有する。
【０１７２】
好ましくは、追加の癌治療剤は、上で定義した通りである。癌性腫瘍も、好ましくは上で定義した通りである。
【０１７３】
癌性腫瘍
本発明による医薬組合せで処置できる癌性腫瘍、又は、癌治療剤の効能が増幅され得る癌性腫瘍は、固形腫瘍及び血液癌を含むが、それらに限定されない。
【０１７４】
例示的な固形腫瘍は、乳房腫瘍、膠芽腫、骨腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、副腎腫瘍（例えば副腎皮質腫瘍）、胆管腫瘍、膀胱腫瘍、気管支腫瘍、神経組織腫瘍（ニューロン及びグリア系腫瘍を含む）、胆嚢腫瘍、胃腫瘍、唾液腺腫瘍、食道腫瘍、小腸腫瘍、子宮頸部腫瘍、結腸腫瘍、直腸腫瘍、肝臓腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、下垂体腺腫及び分泌腺腫を含むが、それらに限定されない。血液癌は、リンパ腫及び白血病を含む。例示的なリンパ腫は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例としてＳｅｚａｒｙ症候群及び菌状息肉症、びまん性大細胞リンパ腫、ＨＴＬＶ−１関連Ｔ細胞リンパ腫、リンパ節末梢Ｔ細胞リンパ腫、リンパ節外末梢Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫及びＡＩＤＳ関連リンパ腫）を含むが、それらに限定されない。例示的な白血病は、リンパ球性及び骨髄性白血病（例えば急性リンパ球性又はリンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球白血病、成人Ｔ細胞白血病及びヘアリー細胞白血病）の両方の急性及び慢性型を含むが、それらに限定されない。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、癌は、肝臓癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、食道癌、前立腺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膠芽腫及び多発性骨髄腫から選択される。
【０１７６】
好ましい実施形態では、肝臓癌は、肝細胞癌である。より好ましくは、肝細胞癌は、転移性、再発性、不応性又は進行性である。
【０１７７】
好ましい実施形態では、乳癌は、三種陰性乳癌である。より好ましくは、三種陰性乳癌は、転移性、再発性、不応性又は進行性である。
【０１７８】
好ましい実施形態では、乳癌は、エストロゲン陽性乳癌である。より好ましくは、エストロゲン陽性乳癌は、Ｈｅｒ２陰性である。より好ましくは、エストロゲン陽性乳房は、転移性、再発性、不応性又は進行性である。よりいっそう好ましくは、エストロゲン陽性乳房は、Ｈｅｒ２陰性及び転移性である。
【０１７９】
好ましい実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。より好ましくは、非小細胞肺癌は、転移性、再発性、不応性又は進行性である。
【０１８０】
好ましい実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。より好ましくは、小細胞肺癌は、転移性、再発性、不応性又は進行性である。
【０１８１】
好ましい実施形態では、卵巣癌は、転移性、再発性、不応性又は進行性である。
【０１８２】
好ましい実施形態では、食道ケイナーは、食道扁平上皮細胞癌である。より好ましくは、食道扁平上皮細胞癌は、転移性、再発性、不応性又は進行性である。
【０１８３】
好ましい実施形態では、前立腺癌は、アンドロゲン依存性、ホルモン不応性又は去勢抵抗性前立腺癌から選択される。より好ましくは、前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。
【０１８４】
好ましい実施形態では、膵臓癌は、転移性、再発性、不応性又は進行性である。
【０１８５】
好ましい実施形態では、頭頸部癌は、転移性、再発性、不応性又は進行性である。
【０１８６】
好ましい実施形態では、膠芽腫は、多形膠芽腫（ＧＢＭ）である。より好ましくは、多形膠芽腫は、転移性、再発性、不応性又は進行性である。
【０１８７】
好ましい実施形態では、多発性骨髄腫は、転移性、再発性、不応性又は進行性である。
【０１８８】
有益効果
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の追加の癌治療剤の医薬組合せを使用することにより、癌を処置するための相乗効果が達成され得る。さらに、本発明者らは、カニクイザルモデルに基づいて７日間毒性研究を行い、この研究は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩としてのＯｒｉｎ１００１は、１５０ｍｇ／ｋｇ／日の無毒性量（ＮＯＡＥＬ）、及び、そのような化合物の良好な安全性プロファイルを指し示す、７５０ｍｇ／ｋｇ／日にのぼる５倍の安全マージンを有することを示し、したがってＯｒｉｎ１００１は、毒性のような著しい副作用を伴わずに、単体で、又は、他の癌治療剤と組み合わせて比較的高い投与量で使用され得る。したがって、本発明による医薬組合せは、相乗効果及び良好な安全性で、腫瘍成長を阻害する、又は腫瘍を殺す、例えば腫瘍成長を遅延させる、停止する、若しくは無効にすることにより、癌／腫瘍を効率的に処置するために使用され得る。
【実施例】
【０１８９】
略語の一部：ＰＯ：経口、ｓｃ：皮下、ｉｖ：静脈内、ｑｏｄ：隔日、ｑｗｋ：１週間に１回、ｑｄ：１日に１回。
【０１９０】
遺伝毒性及び微小環境ストレスを含む、無数の細胞傷害によるＸＢＰ１スプライシングを引き起こすＵＰＲ活性化に加えて、ＩＲＥ１は、いくつかの小分子により間接的に活性化され得る。実施例では、筆者らは、いくつかの機構的に独特な、ＦＤＡに承認された、又は臨床的レベルの腫瘍学的化合物を調査し、多くのものがＸＰＢ１スプライシングを誘導できることを思いがけず見出した。
【０１９１】
実施例に使用される材料及び試薬は、市販されている。細胞は、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｔｙｐｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から入手できる。ＭＭ．１Ｓ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−２９７４（商標））は、ヒト形質細胞腫／骨髄腫細胞であり、ＨＥＫ−２９３（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−１５７３（商標））は、ヒト胚腎臓細胞であり、Ｈ９２９（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−９０６８（商標））は、ヒト形質細胞腫／骨髄腫であり、ＲＰＭＩ８２２６（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−１５５（商標））は、ヒト形質細胞腫／骨髄腫細胞であり、Ａ５４９（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−１８５（商標））は、ヒト肺上皮癌細胞であり、ＨＴ−２９（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ−３８（商標））は、ヒト結腸直腸腺癌であり、ＭＣＦ７（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ−２２（商標））は、ヒト上皮性乳腺癌であり、Ｈｅｐ  Ｇ２（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＢ−８０６５（商標））は、「肝細胞腫」ヒト肝細胞癌である。別途定めのない限り、装置及び試薬は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手できる。化合物Ｏｒｉｎ１００１は、国際公開第２０１１／１２７０７０号に記載されているプロセスに従って合成され得る。
【０１９２】
実施例１〜１２は、以下に記載されている方法により実行された。
【０１９３】
様々な化合物により誘導されるＸＢＰ１ｓレベルの判定
この方法は、どの哺乳類細胞株にも適用するが、典型的には、ＥＣ５０ではヒトＭＭ１ｓ骨髄腫細胞に、また、選択された化合物の確認ではＲＰＭＩ８８２６形質細胞腫細胞に適用した。簡潔には、標準条件で細胞を成長させ、９６ウェル組織培養プレート中に広げた。細胞は、段階希釈を使用して、指し示された濃度を有する化合物で処理した。ＤＴＴ（ジチオスレイトール）又は化合物を同時に添加し、指し示された時間の処理後に細胞を採取した。ＤＴＴ単体で処理した細胞は、１００％ＸＢＰ１ｓ陽性対照として使用し、未処理のままの細胞は、ベースラインＸＢＰ１ｓレベルとして使用した。
【０１９４】
スプライシングアッセイ：全ＲＮＡは、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＲＮＡｑｕｅｏｕｓキットを使用して、化合物で処理した細胞から単離した。１μｇの全ＲＮＡは、Ｏｌｉｇｏ  ｄｔ（１２〜１８）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して逆転写した。ｃＤＮＡは、次いで、９５℃にて８分３０秒、次いで９５℃にて１５秒及び６３℃にて１分を４０サイクルで増幅した。試料は、スプライシングされた、及びスプライシングされていないＸＢＰ１の両方で、精製されたものの標準曲線に対して測定し、さらに内部のハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨに標準化した。
【０１９５】
プローブ及びプライマー：
ヒトＸＢＰ１フォワード  −  ＧＧＡＡＧＣＣＡＡＧＧＧＧＡＡＴＧＡＡＧＴＧ（配列番号１）
ヒトＸＢＰ１リバース  −  ＧＧＡＧＡＴＧＴＴＣＴＧＧＡＧＧＧＧＴＧＡＣ（配列番号２）
ＧＡＰＤＨフォワード  −  ＡＴＣＧＴＧＧＡＡＧＧＡＣＴＣＡＴＧＡＣＣＡ（配列番号３）
ＧＡＰＤＨリバース−ＡＧＧＧＡＴＧＡＴＧＴＴＣＴＧＧＡＧＡＧＣＣ（配列番号４）
スプライシングされていないヒトＸＢＰ１プローブ−５’ＣＡＬ  ＦＬＵＲＯ  ＲＥＤ−ＣＡＣＧＴＡＧ  ＴＣＴＧＡＧＴＧＣＴＧＣＧＧＡＣＴ−ＢＨＱ２  ３’（配列番号５）
スプライシングされたヒトＸＢＰ１プローブ−５’ＦＡＭ−ＣＣＴＧＣＡＣＣＴＧＣＴＧＣＧＧＡＣＴ−ＢＨＱ１  ３’（配列番号６）
ＧＡＰＤＨ  プローブ−５’ＨＥＸ−ＴＣＣＡＴＧＣＣＡＴＣＡＣＴＧＣＣＡＣＣＣＡ−ＢＨＱ１  ３’（配列番号７）
【０１９６】
実施例１〜１２
実施例１〜１２では、様々な化合物を、ＸＢＰ１ｓレベルにより測定される細胞株のＥＲストレスに対するそれぞれの誘導についてテストし、結果は、図１〜１２にそれぞれに示されている。筆者らは、ＦＤＡに承認され、ＸＢＰ１ｓを誘導できるいくつかのキナーゼ阻害剤として化合物ニロチニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、並びに臨床後期のキナーゼ阻害剤バタリニブ及びレスタウルチニブ、また、ＦＤＡに承認された天然物のｍＴＯＲ阻害剤テムシロリムス（トリセル（Ｔｏｒｉｃｅｌ）（登録商標））、ＦＤＡに承認されたＨＤＡＣ阻害剤ボリノスタット、十分に特徴付けられている微小管攪乱物質パクリタキセル、ヌクレオシド類似体ゲムシタビン、及びＨＳＰ９０阻害剤１７−ＡＡＧといった化合物をテストし、これらがいずれも、時間、細胞又は濃度に依存した手段でＸＢＰ１ｓを誘導できることを示した。
【０１９７】
実施例１は、レスタウルチニブが、ＸＢＰ１ｓレベルにより測定される複数の細胞株のＥＲストレスを増幅させたことを示した（図１）。
【０１９８】
実施例２は、ニロチニブが、ＸＢＰ１ｓレベルにより測定されるＭＭ１Ｓ細胞のＥＲストレスを増幅させたことを示した（図２）。レスタウルチニブに対する上のものと同一の方法を使用した。
【０１９９】
実施例３は、ソラフェニブが、ＸＢＰ１ｓレベルにより測定されるＡ５４９細胞株のＥＲストレスを増幅させたことを示した（図３）。レスタウルチニブに対する上のものと同一の方法を使用した。
【０２００】
実施例４は、ダサチニブが、ＸＢＰ１ｓレベルにより測定されるＡ５４９細胞株のＥＲストレスを増幅させたことを示した（図４）。レスタウルチニブに対する上のものと同一の方法を使用した。
【０２０１】
実施例５は、ゲフィチニブが、ＸＢＰ１ｓレベルにより測定されるＡ５４９細胞株のＥＲストレスを増幅させたことを示した（図５）。レスタウルチニブに対する上のものと同一の方法を使用した。
【０２０２】
実施例６は、レスタウルチニブ、テムシロリムス（ｔｅｍｉｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、バタリニブが、ＸＢＰ１ｓレベルにより測定されるいくつかの細胞株のＥＲストレスを増幅させたことを示した（図６）。レスタウルチニブに対する上のものと同一の方法を使用した。
【０２０３】
実施例７は、トリセル（登録商標）（テムシロリムス）が、ＸＢＰ１ｓレベルにより測定されるＡ５４９細胞株のＥＲストレスを増幅させたことを示した（図７）。レスタウルチニブに対する上のものと同一の方法を使用した。
【０２０４】
実施例８は、ボリノスタットが、ＸＢＰ１ｓレベルにより測定されるＨＴ−２９細胞株のＥＲストレスを増幅させたことを示した（図８）。レスタウルチニブに対する上のものと同一の方法を使用した。
【０２０５】
実施例９は、パクリタキセルが、ＸＢＰ１ｓレベルにより測定されるＲＰＭＩ８２２６細胞株のＥＲストレスを増幅させたことを示した（図９）。レスタウルチニブに対する上のものと同一の方法を使用した。
【０２０６】
実施例１０は、ゲムシタビンが、ＸＢＰ１ｓレベルにより測定されるＲＰＭＩ８２２６細胞株のＥＲストレスを増幅させたことを示した（図１０）。レスタウルチニブに対する上のものと同一の方法を使用した。
【０２０７】
実施例１１は、１７−ＡＡＧが、ＸＢＰ１ｓレベルにより測定されるＭＣＦ−７細胞株のＥＲストレスを増幅させたことを示した（図１１）。レスタウルチニブに対する上のものと同一の方法を使用した。
【０２０８】
実施例１２は、１７−ＡＡＧが、ＸＢＰ１ｓレベルにより測定される肝細胞腫細胞株のＥＲストレスを増幅させたことを示した（図１２）。レスタウルチニブに対する上のものと同一の方法を使用した。
【０２０９】
実施例１３は、ベルケイド（登録商標）で処理したＲＰＭＩ異種移植片における、ＩＲＥ−１化合物Ｏｒｉｎ１００１による腫瘍内におけるスプライシングされたＸＢＰ−１の効果を示した（図１３）。図１３に示されているように、ＲＰＭＩ８２２６腫瘍細胞を使用した異種移植片を有するヌードマウスは、２１日目に腫瘍が確立した後で、ベルケイド（登録商標）０．８ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入により処置した。マウスを２４日目にベルケイド（登録商標）で再度処置した。２７日目に、マウスをＯｒｉｎ１００１で３０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯで処置し、４時間後、マウスを実施例２５のように屠殺し、腫瘍組織を単離した。実施例２５で肝臓ＰＤテストについて記載されているものと同様の手段で、ＲＮＡ抽出及びＲＴ−ＰＣＲ分析から、図１３に示されている結果を得た。この実験は、ベルケイド（登録商標）が、腫瘍においてＩＲＥ１活性化を指示するＸＢＰ１ｓのレベル（ゲル画像における下方のバンド）を増加させたこと、及び、Ｏｒｉｎ１００１が、活性化されたＩＲＥ１の活性を阻害できることを明らかに実証した。結果は、ベルケイド（登録商標）及びＯｒｉｎ１００１（本明細書における式ＩＩの化合物）と組み合わせた癌患者の処置方略を示唆する。
【０２１０】
実施例１４〜２４
実施例１４〜２４は、他の癌治療剤と組み合わせたＯｒｉｎ１００１の効能についてのｉｎ  ｖｉｖｏテストであり、手順は、以下のように要約された。
【０２１１】
細胞毒性剤又はホルモンアンタゴニスト、ＶＥＧＦ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、代謝拮抗薬、白金配位錯体又はアルキル化剤と組み合わせたＩＲＥ−１α阻害剤の投与は、腫瘍成長の阻害、及び腫瘍再発の防止において、より有効になり得る。新規な、ファーストインクラスのＩＲＥ−１α阻害剤Ｏｒｉｎ１００１を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＣｒｏｗｎＢｉｏ又はＷｕＸｉ  ＡｐｐＴｅｃ  Ｒ＆Ｄセンターにより開発されたマウス腫瘍異種移植片モデルにおいて、パクリタキセル、タモキシフェン、ベルケイド（登録商標）、ソラフェニブ、エリブリン、ドキソルビシン、５−ＦＵ、カルボプラチン又はシクロホスファミドと組み合わせて評価し、研究は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＣｒｏｗｎＢｉｏ又はＷｕＸｉ  ＡｐｐＴｅｃ  Ｒ＆Ｄセンターにより契約サービスとして行われた。これらのモデルは、三種陰性乳癌、エストロゲン陽性乳癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、膠芽腫、多発性骨髄腫及び肝臓癌を含む。すべての治療剤、例えばパクリタキセル、タモキシフェン及びベルケイド（登録商標）は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、ＣｒｏｗｎＢｉｏ又はＷｕＸｉ  ＡｐｐＴｅｃ  Ｒ＆Ｄセンターにより商業的供給元から購入された。
【０２１２】
実施例１４：Ｏｒｉｎ１００１は、パクリタキセルと組み合わせると、異なる腫瘍成長段階において三種陰性乳癌を阻害する
Ｏｒｉｎ１００１は、ヒト乳腺癌ＭＤＡ−ＭＢ２３１腫瘍細胞を皮下注入した雌ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウスを使用した異種移植片マウスモデルにおいて、パクリタキセルと組み合わせて強制経口投与により投与された。腫瘍成長の初期、中期又は後期段階における、パクリタキセルと組み合わせたＯｒｉｎ１００１の効果を評価するために、腫瘍成長の１日目（腫瘍が２２５〜２５０ｍｍ３に到達した場合）、１４日目又は２８日目に投与を開始した。Ｏｒｉｎ１００１は、６０日まで１週間に１０ｍｇ／ｋｇ  ｉｖのパクリタキセルと組み合わせて、３００ｍｇ／ｋｇ／日の強制経口投与を経由して投与された（ｎ＝１０／群）。Ｏｒｉｎ１００１で毒性の臨床徴候は見られなかった。結果は、図１４に示されている。
【０２１３】
パクリタキセルと組み合わせて、Ｏｒｉｎ１００１は、腫瘍成長のすべての段階において、パクリタキセル単体と比較して、有意な腫瘍阻害を示した。詳細には、Ｏｒｉｎ１００１（３００ｍｇ／ｋｇ）は、１日目、１４日目及び２８日目に、それぞれパクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて適用され、腫瘍成長のいずれの段階でもＯｒｉｎ１００１の介入効果を示した。
【０２１４】
対照及びパクリタキセル単体と比較して、Ｏｒｉｎ１００１及びパクリタキセルを組み合わせた使用は、腫瘍の成長を遅延させることができ、相乗効果は、早期、中期又は後期段階のようなすべての介入段階で、２８日目のように遅く開始してさえも見ることができた。さらに、対照及びパクリタキセル単体と比較しても、腫瘍の成長は、Ｏｒｉｎ１００１がパクリタキセルと共に適用される場合に、すべての介入段階で、２８日目のように遅く開始してさえも無効にできた。また、６０日間連続まで延長されたＯｒｉｎ１００１の経口投与は、忍容性が良好であり、腫瘍阻害に有意な相乗効果も引き起こした。
【０２１５】
実施例１５：Ｏｒｉｎ１００１は、パクリタキセル投与と組み合わせると、三種陰性乳癌を比例的に阻害する
Ｏｒｉｎ１００１は、ヒト乳腺癌ＭＤＡ−ＭＢ２３１腫瘍細胞を皮下注入した雌ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウスを使用した異種移植片マウスモデルにおいて、パクリタキセルと組み合わせて、強制経口投与により投与された（各群においてｎ＝１０）。パクリタキセルと組み合わせたＯｒｉｎ１００１の効果を評価するために、Ｏｒｉｎ１００１を、６０日まで１週間に１０ｍｇ／ｋｇ  ｉｖのパクリタキセルと組み合わせて、７５、１５０又は３００ｍｇ／ｋｇ／日の強制経口投与を経由して投与した（ｎ＝１０／群）。Ｏｒｉｎ１００１で毒性の臨床徴候は見られなかった。結果は、図１５に示されている。
【０２１６】
パクリタキセルと組み合わせて、Ｏｒｉｎ１００１は、腫瘍成長のすべての段階において、パクリタキセル単体と比較して、有意な腫瘍阻害を示した。パクリタキセルと組み合わせた３００ｍｇ／ｋｇ  Ｏｒｉｎ１００１での処置は、パクリタキセル群単体における部分的退縮１例に対し、部分的退縮３例及び無腫瘍生存１例を引き起こした。特に、Ｏｒｉｎ１００１が、１５０ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で適用された場合、阻害効果は、さらに明らかであった。Ｏｒｉｎ１００１を組み合わせた使用のすべての投与レベルにおいて、腫瘍の成長は無効にできた。とりわけ、Ｏｒｉｎ１００１が３００ｍｇ／ｋｇの用量で適用された場合、腫瘍成長は、ほぼ停止した。また、６０日間連続まで延長されたＯｒｉｎ１００１の経口投与は、忍容性が良好であり、腫瘍阻害に有意な相乗効果を引き起こした。
【０２１７】
実施例１６：Ｏｒｉｎ１００１は、タモキシフェンと組み合わせると、エストロゲン陽性乳癌を阻害する
Ｏｒｉｎ１００１は、ヒト乳腺癌ＭＣＦ−７腫瘍細胞を注入した雌ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウスを使用して、同所性マウス異種移植片モデルにおいて、強制経口投与により単体で、また、タモキシフェンと組み合わせて投与された。腫瘍細胞を埋め込む３日前に、エストロゲンペレット剤を皮下に埋め込んだ。埋め込みに使用される腫瘍細胞は、対数期成長中に採取し、乳房脂肪パッド中に埋め込んだ。腫瘍成長は、平均の大きさが、２２５〜２５０ｍｍ３の標的範囲に及ぶときにモニターした。Ｏｒｉｎ１００１は、３００ｍｇ／ｋｇ／日の強制経口投与を経由して、また、隔日３０μｇｍｇ／ｋｇ  ｓｃのタモキシフェンと組み合わせて投与した（ｎ＝１２／群）。結果は、図１６に示されている。
【０２１８】
タモキシフェンと組み合わせたＯｒｉｎ１００１は、タモキシフェン単体と比較して、有意な腫瘍阻害を示した。
【０２１９】
実施例１７：Ｏｒｉｎ１００１は、パクリタキセルと組み合わせると、エストロゲン陽性乳癌を阻害する
Ｏｒｉｎ１００１は、ヒト乳腺癌ＭＣＦ−７腫瘍細胞を注入した雌ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウスを使用して、同所性マウス異種移植片モデルにおいて、単体で、及びパクリタキセルと組み合わせて、強制経口投与により投与された。腫瘍細胞埋め込みの３日前に、エストロゲンペレット剤を皮下に埋め込んだ。埋め込みに使用される腫瘍細胞は、対数期成長中に採取し、乳房脂肪パッド中に埋め込んだ。腫瘍成長を、平均の大きさが、２２５〜２５０ｍｍ３の標的範囲に及ぶときにモニターした。Ｏｒｉｎ１００１は、３００ｍｇ／ｋｇ／日の強制経口投与を経由して、また、１週間に１０ｍｇ／ｋｇ  ｉｖのパクリタキセルと組み合わせて投与された（ｎ＝１１／群）。結果は、図１７に示されている。
【０２２０】
パクリタキセルと組み合わせたＯｒｉｎ１００１は、パクリタキセル単体と比較して、腫瘍成長の阻害に対して有意な相乗効果を示した。詳細には、Ｏｒｉｎ１００１は、パクリタキセルと組み合わせて適用された場合、相乗効果が、Ｏｒｉｎ１００１又はパクリタキセル単体よりも優れて見られ、特に腫瘍の成長は、ほぼ停止し、次いで組合せの使用中に無効になった。
【０２２１】
実施例１８：Ｏｒｉｎ１００１は、パクリタキセルと組み合わせると、卵巣癌を阻害する
Ｏｒｉｎ１００１は、ヒト卵巣癌Ａ２７８０腫瘍細胞を皮下注入した雌ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウスを使用した異種移植片マウスモデルにおいて、強制経口投与により投与された。動物を４群、強制経口投与により２８日間投与されるビヒクル対照、強制経口投与を経由して２８日間連続投与される３００ｍｇ／ｋｇ／日のＯｒｉｎ１００１、ｉｖにより１週間に１５ｍｇ／ｋｇ投与されるパクリタキセル、又はパクリタキセルと組み合わせて投与されるＯｒｉｎ１００１に割り付けた（ｎ＝６／群）。研究エンドポイントは、２０００ｍｍ３の腫瘍体積又は６０日のどちらか先に起こった方であり、結果は、図１８に示されている。
【０２２２】
腫瘍成長遅延率は、以下の等式を使用して計算した。ＴＧＤ（％）＝［Ｔ−Ｃ／Ｃ］×１００、式中、Ｔ−Ｃは、処置（Ｔ）及び対照（Ｃ）から腫瘍エンドポイントまでの時間差である。ＴＧＤ率は、Ｏｒｉｎ１００１単体、パクリタキセル単体及びパクリタキセルと組み合わせたＯｒｉｎ１００１のそれぞれで、２９、４０及び６８％であった。図１８によれば、パクリタキセルと組み合わせた３００ｍｇ／ｋｇ  Ｏｒｉｎ１００１は、パクリタキセル単体と比較して、腫瘍阻害の向上を示したこと、及び、Ｏｒｉｎ１００１及びパクリタキセルの組合せの使用中に、腫瘍成長の無効化が観察されたことがわかった。
【０２２３】
実施例１９：Ｏｒｉｎ１００１は、パクリタキセルと組み合わせると、膠芽腫を阻害する
Ｏｒｉｎ１００１は、ヒト膠芽腫Ｕ−８７ＭＧ腫瘍細胞、多形膠芽腫（ＧＢＭ）細胞株を皮下注入した雌ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウスを使用した異種移植片マウスモデルにおいて、強制経口投与により投与された。動物を４群、強制経口投与により２８日間投与されるビヒクル対照、強制経口投与を経由して２８日間連続投与される３００ｍｇ／ｋｇ／日のＯｒｉｎ１００１、ｉｖにより１週間に１５ｍｇ／ｋｇ投与されるパクリタキセル、又はパクリタキセルと組み合わせて投与されるＯｒｉｎ１００１に割り付けた（ｎ＝６／群）。研究エンドポイントは、２０００ｍｍ３の腫瘍体積又は６０日のどちらか先に起こった方であり、結果は、図１９に示されている。
【０２２４】
腫瘍成長遅延率は、以下の等式を使用して計算した。ＴＧＤ（％）＝［Ｔ−Ｃ／Ｃ］×１００、式中、Ｔ−Ｃは、処置（Ｔ）及び対照（Ｃ）から腫瘍エンドポイントまでの時間差である。ＴＧＤ率は、Ｏｒｉｎ１００１単体、パクリタキセル単体及びパクリタキセルと組み合わせたＯｒｉｎ１００１のそれぞれで、１３、１７及び５０％であった。
各動物に対する腫瘍エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）は、以下の等式を使用してさらに計算した。ＴＴＥ（日）＝ｌｏｇ１０（エンドポイント体積、ｍｍ３）−ｂ／ｍ、式中、ｂは、対数変換された腫瘍成長データセットの線形回帰により得られた切片であり、ｍは、線の傾斜である。ＴＴＥは、ビヒクル対照、Ｏｒｉｎ１００１単体、パクリタキセル単体、パクリタキセルと組み合わせたＯｒｉｎ１００１のそれぞれで、２５．９、２９．３、３０．２及び３８．０であった。
【０２２５】
腫瘍成長遅延及び生存率は、パクリタキセルと組み合わせたＯｒｉｎ１００１で、パクリタキセル単体よりも有意に高かった（ｐ＜０．０１、カイ二乗及びＧｅｈａｎ−Ｂｒｅｓｌｏｗ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）。パクリタキセルと組み合わせた、３００ｍｇ／ｋｇ  Ｏｒｉｎ１００１は、パクリタキセル単体と比較して、部分的な退縮を示す動物２匹対他の処置した群での動物０匹で、腫瘍阻害の目立った増加を示した。詳細には、腫瘍遅延効果は、単体のＯｒｉｎ１００１又はパクリタキセルそれぞれで、対照よりもさほど顕著ではなく、腫瘍体積は、約３０日で最大に到達する。それどころか、これらが組み合わせて使用される場合、腫瘍成長は、有意に遅延し、図１９に示されているように、成長無効化の効果も観察された。
【０２２６】
実施例２０：Ｏｒｉｎ１００１は、パクリタキセルと組み合わせると、非小細胞肺癌を阻害する
Ｏｒｉｎ１００１は、Ａ５４９ヒト肺癌腫瘍細胞を皮下注入した雌ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウスを使用した異種移植片マウスモデルにおいて、強制経口投与により投与された。動物を４群、強制経口投与により２８日間投与されるビヒクル対照、強制経口投与を経由して２８日間連続投与される３００ｍｇ／ｋｇ／日のＯｒｉｎ１００１、ｉｖにより１週間に１５ｍｇ／ｋｇ投与されるパクリタキセル、又はパクリタキセルと組み合わせて投与されるＯｒｉｎ１００１に割り付けた（ｎ＝１０／群）。結果は、図２０に示されている。
【０２２７】
図２０に示されているように、パクリタキセルと組み合わせて、Ｏｒｉｎ１００１がパクリタキセルと共に使用された場合、これは、Ｏｒｉｎ１００１又はパクリタキセル単体と比較して、腫瘍阻害の穏当な向上を示した。
【０２２８】
実施例２１：Ｏｒｉｎ１００１は、皮下Ｈｅｐ３Ｂモデルにおいて、ソラフェニブと組み合わせると、肝臓癌を阻害する
肝臓癌の成長に対するソラフェニブと組み合わせたＯｒｉｎ１００１の阻害効果は、雌ＢＡＬＢ／ｃ−Ｎｕ／Ｎｕマウスを用いた皮下Ｈｅｐ３Ｂ（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ｃａｔ＃ＨＢ−８０６４）ヒト肝臓異種移植片モデルにおいてテストした。動物は、Ｍａｔｒｉｇｅｌを使用して皮下に埋め込まれる１０×１０６個Ｈｅｐ３Ｂ細胞を受け、６群に割り付けられた（ｎ＝１０／群）。ソラフェニブは、Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  ＬＴＤから購入し、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（登録商標）ＥＬ／エタノール（５０：５０）溶液として製剤化した。Ｏｒｉｎ１００１を、精製水中に微結晶性セルロース及びスクロースを有する懸濁液として製剤化した。ソラフェニブは、２２ｍｇ／ｋｇの用量で、強制経口投与を経由して１５日間、Ｏｒｉｎ１００１は、７５ｍｇ／ｋｇ若しくは１５０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与を経由して１５日間与えられ、又はＯｒｉｎ１００１は、ソラフェニブと組み合わせて投与された。腫瘍体積は、ノギスを使用して測定した。図２１によれば、両方の組合せ投与群で、８日目〜１５日目までに、どちらの単一の処置群と比較しても有意な統計的結果が示された。ソラフェニブ単一処置群と比較した場合、Ｏｒｉｎ１００１（１５０ｍｇ／ｋｇ）組合せ群のｐ値は、０．００４（＜０．０１）である一方、Ｏｒｉｎ１００１（７５ｍｇ／ｋｇ）組合せ群のｐ値は、＜０．０００１である。
【０２２９】
実施例２２：Ｏｒｉｎ１００１は、同所性Ｈｅｐ３Ｂ−ｌｕｃモデルにおいて、ソラフェニブと組み合わせると、肝臓癌を阻害する
雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける、同所性Ｈｅｐ３Ｂ−ｌｕｃヒト肝臓異種移植片モデルでの、ソラフェニブと組み合わせたＯｒｉｎ１００１のｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍の効能をテストした。２０μｌ（ＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ＝１：１）中のＢＤ  Ｍａｔｒｉｇｅｌと混合したＨｅｐ３Ｂ−Ｌｕｃ細胞（ＷｕＸｉ  ＡｐｐＴｅｃ  Ｒ＆Ｄセンターにより確立された）を、肝臓の左葉中に注入することにより腫瘍を接種した。Ｏｒｉｎ１００１は、精製水中５０％（ｗ／ｖ）スクロース中に、１％（ｗ／ｖ）微結晶性セルロースと溶解したＯｒｉｎ１００１で、１６ｍｇ／ｍｌにて製剤化した。ソラフェニブをクレモフォール（登録商標）ＥＬ／エタノール（１：１）及び精製水で製剤化して、９ｍｇ／ｍｌの溶液を形成した。動物を４群、強制経口投与により２８日間投与されるビヒクル対照、それぞれ８０ｍｇ／ｋｇ／日若しくは４５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、強制経口投与を経由して２８日間連続投与されるＯｒｉｎ１００１若しくはソラフェニブ、又は、ソラフェニブと組み合わせて投与されるＯｒｉｎ１００１に割り付けた（ｎ＝１０／群）。腫瘍重量を研究の終了時に測定した。Ｔ／Ｃ重量値（パーセント単位）は、式：Ｔ／Ｃ重量％＝Ｔ重量／Ｃ重量×１００％を使用して計算したが、Ｔ重量及びＣ重量は、それぞれ処置群及びビヒクル対照群の腫瘍平均重量である。Ｏｒｉｎ１００１とソラフェニブとの間における潜在的な相乗効果は、二元ＡＮＯＶＡにより分析した。相乗効果を有すると考えられる組合せ項目では、組合せ群のＴ／Ｃ重量％は、２つの単一薬物群未満でなければならず、ｐ値（二元ＡＮＯＶＡ）は、０．０５未満でなければならない。表１に示されている結果は、Ｏｒｉｎ１００１とソラフェニブとの間における相乗効果を指し示した。
【０２３０】
【表１】
2021532115.tif 000020
【０２３１】
実施例２３：Ｏｒｉｎ１００１は、皮下ＨＵＨ−７モデルにおいて、ソラフェニブと組み合わせると、肝臓癌を阻害する
雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに、ヒト肝臓ＨＵＨ−７細胞（ＪＣＲＢから）を皮下接種して、肝臓癌の異種移植片モデルを確立した。計画された投与サイクルは、２８日であった。動物を４群、１つのビヒクル群、２つの単一処置群（Ｏｒｉｎ１００１を８０ｍｇ／ｋｇ／日ｑ．ｄ．で２８日間投与し、ソラフェニブを１８．２５ｍｇ／ｋｇ／日ｑ．ｄ．で５日間、次いで２５ｍｇ／ｋｇ／日ｑ．ｄ．で３日間、次いで４５ｍｇ／ｋｇ／日ｑ．ｄ．で２０日間の投与レジメンに従って連続的に投与した）、及び１つの組合せ処置群（ソラフェニブを、１８．２５ｍｇ／ｋｇ／日ｑ．ｄ．で５日間、次いで２５ｍｇ／ｋｇ／日ｑ．ｄ．で３日間、次いで４５ｍｇ／ｋｇ／日ｑ．ｄ．で２０日間の投与レジメンに従って連続的に投与する一方、８０ｍｇ／ｋｇ／日ｑ．ｄ．の用量で２８日間投与されるＯｒｉｎ１００１と組み合わせた）に割り当てた（ｎ＝１０／群）。すべてのビヒクル又は投与処置は、強制経口投与を経由して与えられた。ソラフェニブは、コリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）（登録商標）ＥＬ／エタノール（２／１、ｖ／ｖ）及び水で製剤化した。Ｏｒｉｎ１００１を、精製水中の微結晶性セルロース及びスクロースで溶解して、懸濁液として形成した。腫瘍体積が２０００ｍｍ３超に至った場合は、マウスを安楽死させた。そうでなければ、最後の投与後６日目に実験を終わらせた。動物の生存期間の結果は、表２に示されている。ソラフェニブ（１８．２５／２５／４５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせたＯｒｉｎ１００１（８０ｍｇ／ｋｇ）は、対照群と比較して、生存率を有意に延長した（ＩＬＳ（寿命の増加）＝３５％、ｐ＝０．０３５）。
【０２３２】
【表２】
2021532115.tif 000021
【０２３３】
実施例２４：Ｏｒｉｎ１００１は、エリブリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、５−ＦＵ又はカルボプラチンと組み合わせると、三種陰性乳癌を阻害する
実施例２４では、Ｏｒｉｎ１００１を、エリブリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、５−ＦＵ又はカルボプラチンと組み合わせて使用して、三種陰性乳癌を処置した。テストは、ＭＤＡ−ＭＢ２３１−ｅ５５１異種移植片モデルで行い、プロトコールは、表３に列挙した。
【０２３４】
【表３】
2021532115.tif 000022
【０２３５】
実施例２４のテストでは、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）を、無菌生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）で濃度１０ｍｇ／ｍＬに希釈し、カルボプラチンを水中５％デキストロースで１０ｍｇ／ｍＬに希釈し、Ｏｒｉｎ１００１を、１５ｍｇ／ｍＬの懸濁液として、スクロース水溶液中の１％微結晶セルロースに製剤化し、シクロホスファミドを無菌生理食塩水で濃度１０ｍｇ／ｍＬに希釈し、エリブリンを無菌生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）で濃度０．０１ｍｇ／ｍＬに希釈し、ドキソルビシンを無菌生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）で濃度０．５ｍｇ／ｍＬに希釈した。
【０２３６】
雌無胸腺ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ（Ｎｃｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を使用したＭＤＡ−ＭＢ２３１−ｅ５５１ヒト三種陰性乳癌異種移植片モデルにおいて、エリブリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、５−ＦＵ又はカルボプラチンと組み合わせてＯｒｉｎ１００１の効能をテストした。腫瘍異種移植片は、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬペニシリンＧ、１００ｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン及び２５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養したＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞で開始した。細胞は、５％ＣＯ２及び９５％空気雰囲気中で、３７℃にて加湿したインキュベーターにおいて、組織培養フラスコ中で培養した。埋め込みに使用される腫瘍細胞は、対数期成長中に採取し、５×１０７個の細胞／ｍＬの濃度で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で再懸濁した。埋め込みの日、各テストマウスは、右側腹部において皮下に埋め込まれる５×１０６個のＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞（０．１ｍＬ細胞懸濁液）を受け、腫瘍成長は、平均の大きさが、２２５〜２７５ｍｍ３の標的範囲に及ぶときにモニターした。研究の１日目として指定されている２９日後、動物を１１群に分けた（ｎ＝１１／群）。マウスは、表３に示されているプロトコールに従って投与した。１群は、ビヒクルであり、２〜６群は、単回投与し、７〜１１群は、それぞれエリブリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、５−ＦＵ又はカルボプラチンと投与されるＯｒｉｎ１００１を組み合わせて投与した。すべてのビヒクル及びＯｒｉｎ１００１の投与は、強制経口投与（ｐ．ｏ．）を経由して１日１回２８日間（ｑｄ×２８）行った。エリブリンは、０．１ｍｇ／ｋｇを隔日合計５回（ｑｏｄ×５）の用量で静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。ドキソルビシンは、５ｍｇ／ｋｇを１週間に１回３週間（ｑｗｋ×３）ｉ．ｖ．投与した。シクロホスファミドは、１００ｍｇ／ｋｇを１日に１回５日間（ｑｄ×５）腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。５−ＦＵは、１００ｍｇ／ｋｇをｑｗｋ×３、ｉ．ｐ．投与した。カルボプラチンは、１００ｍｇ／ｋｇをｑｗｋ×３、ｉ．ｐ．投与した。腫瘍は、ノギスを使用して１週間に２回測定し、腫瘍が２０００ｍｍ３のエンドポイント体積に到達した場合、又は研究の終わり（３０日目）のどちらか先に起こった方で、各動物を安楽死させた。
【０２３７】
ＭＴＶ（ｎ）は、腫瘍がエンドポイント体積に達していない残りの動物の数（ｎ）における、研究の最終日での腫瘍体積中央値と定義された。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）分析を使用して、処置及び対照動物の腫瘍体積中央値（ＭＴＶ）における差を評価した。この研究では、ＴＧＩを判定するためのエンドポイントは、２０日であり、これが、すべての評価可能な対照マウスが研究に残った最終日であった。群における動物の数ｎに対する腫瘍体積中央値であるＭＴＶ（ｎ）は、ＴＧＩ分析の日に各群で判定した。腫瘍成長阻害率（％ＴＧＩ）を、指定された対照群のＭＴＶと、薬物で処置した群のＭＴＶとの間における差と定義され、これは、対照群のＭＴＶの割合として表現される。
【０２３８】
【数１】
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【０２３９】
ＴＧＩ分析のためのデータセットは、ＴＧＩ分析の日の前に、処置に関連した（ＴＲ）、又は処置に関連していない（ＮＴＲ）原因により死亡した動物を除き、群におけるすべての動物を含んでいた。このアッセイにおいて、少なくとも６０％のＴＧＩは、潜在的に治療的に活性と考えられた。対照と処置群の２０日目の腫瘍体積中央値（ＭＴＶ）の間における差の統計的分析は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定を使用して遂行した。統計的分析では、両側検定は、有意性レベルＰ＝０．０５で実施した。Ｐｒｉｓｍは、テスト結果をＰ＞０．０５で有意ではない（ｎｓ）、０．０１＜Ｐ＜＝０．０５で有意である（「＊」で記号化した）、０．００１＜Ｐ＜＝０．０１できわめて有意である（「＊＊」）、また、Ｐ＜＝０．００１で非常に有意である（「＊＊＊」）と要約した。
【０２４０】
図２２によれば、７群（Ｏｒｉｎ１００１／エリブリン）、８群（Ｏｒｉｎ１００１／ドキソルビシン）及び１１群（Ｏｒｉｎ１００１／カルボプラチン）は、対応する単回投与群と比較して、相加又は相乗効果を呈し、Ｏｒｉｎ１００１の添加は、各作用剤の抗腫瘍効果を有意に増幅させたことを示した。例えば８群（Ｏｒｉｎ１００１／ドキソルビシン）及び１１群（Ｏｒｉｎ１００１／カルボプラチン）は、ＴＧＩ又はＭＴＶの結果について対応する単一の処置群（３群、６群）と比較した場合、それぞれ有意な改善を示した。７群（Ｏｒｉｎ１００１／エリブリン）は、２群と比較した場合、ＴＧＩの結果では相加効果、ＭＴＶの結果では相乗効果を呈した。
【０２４１】
実施例２５：Ｏｒｉｎ１００１を、他の治療剤と組み合わせて使用した
実施例２５は、Ｏｒｉｎ１００１  ＶＳこのシリーズの化合物の先例である、以下に示されている構造の化合物４３１５の比較ＰＤ／ＰＫデータに関連していた。ツニカマイシンは、本明細書ではＩＲＥ１を活性化するために使用され、次いでＯｒｉｎ１００１（４４８５とも呼ばれる）又は４３１５が、活性化効果を阻害するために与えられた。Ｏｒｉｎ１００１は、筆者らの肝臓ＰＤスクリーニングアッセイにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＩＲＥ１αの強力な阻害効力を実証した。結果は、図２３に示されている。各ゲルパネルは、図にあるように１匹のマウスの肝臓試料を表す。
【０２４２】
ＢＡＬＢ／ｃマウスに、１ｍｇ／ｋｇツニカマイシン溶液を当用量で１００マイクロリットル腹腔内注入した。ツニカマイシン注入の２時間後、マウスに、該当化合物をＰＯ又はＩＶのいずれかで投与した。化合物ＰＯ送達の２時間後、マウスは、ＩＡＣＵＣプロトコールに従って、圧縮空気源からのＣＯ２を使用して安楽死させた。ＲＮＡを均質化及び抽出するための肝臓の１ｃｍ３断片を、さらなる分析に向けて収集した。全ＲＮＡは、ＴＲＩｚｏｌを製造者の手順に従って使用して、細胞又は組織から採取した。エタノールを沈殿させ、ＲＮＡを再懸濁した後で、ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、収率を定量化し、単離したＲＮＡを含有する供給管におけるＲＮＡ濃度を標準化した。ＲＴ−ＰＣＲは、Ａｍｐｌｉｔａｑ  Ｇｏｌｄ  Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を製造者のプロトコールに従って使用して、オリゴ（ｄＴ）プライミング及びＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）転写により行われる。ヒトＸＢＰ−１のプライマーは、５_−ＣＣＴＧＧＴＴＧＣＴＧＡＡＧＡＧＧＡＧＧ−３_（フォワード、配列番号８）及び５_−ＣＣＡＴＧＧＧＧＡＧＡＴＧＴＴＣＴＧＧＡＧ−３_（リバース、配列番号９）であり、マウスは、５_−ＡＣＡＣＧＣＴＴＧＧＧＡＡＴＧＧＡＣＡＣ−３_（フォワード、配列番号１０）及び５_−ＣＣＡＴＧＧＧＡＡＧＡＴＧＴＴＣＴＧＧＧ−３（配列番号１１）である。すべてのＤＮＡオリゴは、ＩＤＴ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。ＰＣＲは、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＰＴＣ−１００  ９６ウェルサーモサイクラーで、９４℃にて３０秒加熱し、５８℃にて３０秒アニーリングし、７２℃にて３０秒重合する３５サイクルを用いて実行する。反応は、Ｃａｍｂｒｅｘの４％プレキャストＮｕＳｉｅｖｅゲルで実行し、臭化エチジウム染色及びＵＶ励起により視覚化する。
【０２４３】
Ａｃｃｕｐｒｉｍｅキット（１２３３９−０２４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
ｍＸＢＰ−１  ４５８  ５’−ＧＡＧＧＣＣＡＡＧＧＧＧＡＧＴＧＧＡ−３’（カスタム注文、ＩＤＴ）（配列番号１２）
ｍＸＢＰ−１  ５７２  ５’−ＡＧＡＴＧＴＴＣＴＧＧＧＧＡＧＧＴＧＡＣＡＡＣＴ−３’（カスタム注文、ＩＤＴ）（配列番号１３）
ｍＧＡＰＤＨ  ５４８（カスタム注文、ＩＤＴ）
ｍＸＢＰ−１  ５２４  ＵｎＳｐ  ５’Ｔｅｘ−ＣＡＣＡＴＡＧＴＣＴＧＡＧＴＧＴＧＣＴＧ−３’ＢＨＱ−２（カスタム注文、Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（配列番号１４）
ｍＸＢＰ−１  ５８０  Ｓｐ  ５’ＦＡＭ−ＣＣＴＧＣＡＣＣＴＧＣＴＧＣＧＧＡＣＴ−３’ＢＨＱ−１（カスタム注文、Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（配列番号１５）
ｍＧＡＰＤＨ  ６０８  ５’ＨＥＸ／３’ＢＨＱ−１（カスタム注文、Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
酵母ｔＲＮＡ（５４０１６、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
肉薄の９６ウェルＲＴｑ  ＰＣＲプレート
【０２４４】
すべてのＰＫ実験は、ＷｕＸｉ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ又はＣｈａｒｅｌｓ  Ｒｉｖｅｒの研究室のいずれかで行われた標準テストである。４３１５及び４４８５（Ｏｒｉｎ１００１）を、１％微細セルロース（Ｓｉｇｍａ）及び５０％スクロース（Ｓｉｇｍａ）中の懸濁液としてＰＯ投与した。
【０２４５】
図２３に示されているように、例として、Ｏｒｉｎ１００１は、ＰＯで、ＥＤ５０＞１０ｍｇ／ｋｇを有する４３１５に対して、２ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を有する。４３１５  ＥＤ５０は、別の実験では５０ｍｇ／ｋｇと判定された。化合物４３１５は、国際公開第２０１１／１２７０７０号で、好ましいＩＲＥ１α阻害剤である化合物Ｂとして開示されている。図の上段パネルでは、ＰＢＳ／４３１５又はＴｕｎ／４３１５として標識した場合、これらは、ＩＲＥ１αを活性化して、下段パネルに例証したように、ＸＢＰ１ｓを観察するために、ＰＢＳ緩衝液又はツニカマイシンのいずれかを投与されたマウスを意味し、次いで４３１５を、ＩＲＥ１αに対するその阻害効果をテストするために投与した。中央パネルでは、すべての４４８５投与群マウスに、まずツニカマイシンを投与した。
【０２４６】
Ｏｒｉｎ１００１（４４８５）も、表４に示されているように、テストしたスパイスすべてにわたって、さらに改善した経口バイオアベイラビリティを有する。
【０２４７】
【化１８】
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【０２４８】
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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