(57)【要約】  エピネフリンを含有する製剤を含む経鼻送達に適した薬物製品、及び前記製剤を含むデバイスが、提供される。エピネフリン製品によりアナフィラキシーを処置する方法も提供される。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
経鼻噴霧医薬製剤であって、当該経鼻噴霧医薬製剤の１回量において、約０．４０ｍｇ〜約２．４ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項２】
被験体への前記経鼻噴霧医薬製剤の１回量の鼻腔内投与は、急性過敏性反応の処置に有効な血漿エピネフリン濃度をもたらす、請求項１に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項３】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、水溶液、水性懸濁液、水性エマルジョン、非水性溶液、非水性懸濁液、非水性エマルジョン、又は乾燥粉末である、請求項１又は２に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項４】
被験体への前記経鼻噴霧医薬製剤の１回量の鼻腔内投与は、筋肉内（ＩＭ）注射を外側大腿に行う場合にＩＭ注射のような薬物動態、又は皮下（ＳＣ）のような吸収、或いはその中間をもたらす、請求項１乃至３の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項５】
被験体への経鼻噴霧医薬製剤の１回量の鼻腔内投与は皮下（ＳＣ）のような吸収をもたらし、ＳＣ薬物動態プロファイルには少なくとも１００ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び１５０ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣ０−２４０ｍｉｎがある、請求項１乃至３の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項６】
被験体への経鼻噴霧医薬製剤の１回量の鼻腔内投与は筋肉内（ＩＭ）注射のような吸収をもたらす、請求項１乃至３の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項７】
被験体への経鼻噴霧医薬製剤の１回量の鼻腔内投与は、以下の薬物動態特徴： 
・平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；
・０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；
・４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び
・大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収
の１つ以上をもたらす、請求項１乃至３の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項８】
被験体への経鼻噴霧医薬製剤の１回量の鼻腔内投与は、以下の薬物動態特徴： 
・平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；
・０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；
・４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び
・大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収
の１つ以上をもたらす、請求項１乃至３の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項９】
被験体への経鼻噴霧医薬製剤の１回量の鼻腔内投与は、以下の薬物動態特徴： 
・平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；
・０．５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；
・４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び
・大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収
の１つ以上をもたらす、請求項１乃至３の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１０】
経鼻噴霧医薬製剤の１回量は約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項１乃至９の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１１】
経鼻噴霧医薬製剤の１回量は約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項１乃至９の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１２】
経鼻噴霧医薬製剤の１回量は約０．５ｍｇ〜約０．７ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項１乃至９の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１３】
経鼻噴霧医薬製剤の１回量は約１．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項１乃至９の何れか１つに記載の鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１４】
経鼻噴霧医薬製剤の１回量は約１．３ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項１乃至９の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１５】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、１つ以上の吸収促進薬；及び随意に、等張剤；安定化剤；防腐剤；矯味剤；粘度改質剤；抗酸化剤；緩衝液及びｐＨ調節剤から選択される１つ以上の薬剤を含み；ここで、前記経鼻噴霧医薬製剤のｐＨは約２．０〜約６．０である、請求項１乃至１４の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１６】
前記経鼻噴霧医薬製剤は約３．０〜約５．０のｐＨを有する、請求項１乃至１５の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１７】
前記経鼻噴霧医薬製剤は約４．０のｐＨを有する、請求項１乃至１５の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１８】
前記経鼻噴霧医薬製剤はｐＨ調節剤を含む、請求項１５乃至１７の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１９】
ｐＨ調節剤は、酸、塩基、緩衝液、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１８に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項２０】
前記酸は、アジピン酸、塩化アンモニウム、クエン酸、酢酸、塩酸、乳酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、又は酒石酸であり；
塩基は水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムであり；及び
緩衝液はリン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、又はクエン酸塩緩衝液である、請求項１９に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項２１】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、エピネフリンの各モルに対して約０．５〜約１．１モル当量の酸を含む、請求項１５に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項２２】
前記酸は塩酸である、請求項２１に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項２３】
前記製剤は、アルコール、アプロチニン、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、カプリン酸、セラミド、塩化セチルピリジウム、キトサン、シクロデキストリン、デオキシコール酸、デカノイル、ジメチルスルホキシド、モノオレイン酸グリセリル、グリコフロール、グリコフロール、グリコシル化スフィンゴシン、グリシレチン酸、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ラウレス−９、ラウリン酸、ラウロイルカルニチン、リゾホスファチジルコリン、メントール、ポロキサマー４０７又はＦ６８、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、軽油、リノール酸、メントール、ミリスチン酸、ミスリチルアルコール、オレイン酸又はその塩、オレイルアルコール、パルミチン酸、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシルグリセリド、ピロリドン、キラヤサポニン、サリチル酸、ナトリウム塩、β−シトステロール、β−Ｄ−グルコシド、ラウリル硫酸ナトリウム、ヤシ脂肪酸スクロース、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロジヒドロフシジン酸、チモール、トリカプリン、トリオレイン、及びアルキルサッカライドから選択された１つ以上の吸収促進剤を含む。請求項１５乃至２２の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項２４】
前記製剤は、ドデシルマルトシド、塩化ベンザルコニウム、オレイン酸又はその塩、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、及びラウリル硫酸ナトリウムから選択された１つ以上の吸収促進剤を含む、請求項１５乃至２２の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項２５】
前記１つ以上の吸収促進剤は、
約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド；又は
約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；又は
約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸又はその塩；又は
約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムの組み合わせ；又は
約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸或いはその塩の組み合わせ；又は
約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸或いはその塩の組み合わせである、請求項１５乃至２２の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項２６】
前記１つ以上の吸収促進剤は、
約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約０．０８％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；又は
約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０６％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；又は
約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０４％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含み；
ここで、塩化ベンザルコニウムは、製剤中の唯一の吸収促進薬であり、或いは１つ以上の追加の吸収促進薬を含む製剤に存在する、請求項１５乃至２２の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項２７】
前記経鼻噴霧医薬製剤は安定化剤を含む、請求項１５乃至２６の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項２８】
前記安定化剤はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩である、請求項２７に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項２９】
前記ＥＤＴＡはＥＤＴＡ二ナトリウムである、請求項２８に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項３０】
前記製剤は約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のＥＤＴＡ二ナトリウムを含む、請求項２９に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項３１】
前記製剤は防腐剤を含む、請求項１５乃至３０の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項３２】
前記防腐剤は塩化ベンザルコニウムである、請求項３１に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項３３】
前記経鼻噴霧医薬製剤は等張剤を含む、請求項１５乃至３２の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項３４】
前記等張剤はデキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、又は塩化ナトリウムである、請求項３３に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項３５】
前記等張剤は塩化ナトリウムである、請求項３３に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項３６】
アドレナリン受容体により媒介される疾病を処置する方法であって、請求項１乃至３５の何れか１つの製剤の鼻腔内投与を含む、方法。
【請求項３７】
前記疾病は、１型過敏性反応（全身性アレルギー反応）、急性喘息発作、心停止、及びストークス−アダムス症候群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記疾病は１型過敏性反応（全身性アレルギー反応）である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記１型過敏性反応は、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹、好酸球増加症、薬物アレルギー、及び食物アレルギーから選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記薬物アレルギーは抗生物質アレルギーである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
エピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧医薬製剤であって、被験体への経鼻噴霧医薬製剤の１回量の鼻腔内投与は、以下の薬物動態特徴： 
・０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらす平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及び平均ＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である、平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方；
・０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；
・４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び
・大腿における最適な投薬条件下での筋肉内（ＩＭ）注射のような吸収
の１つ以上をもたらす、経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項４２】
エピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧医薬製剤であって、被験体への経鼻噴霧医薬製剤の１回量の鼻腔内投与は、以下の薬物動態特徴： 
・０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらす平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及び平均ＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である、平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方；
・０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；
・４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び
・大腿における最適な投薬条件下での筋肉内（ＩＭ）注射のような吸収
の１つ以上をもたらす、経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項４３】
エピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧医薬製剤であって、被験体への経鼻噴霧医薬製剤の１回量の鼻腔内投与は、以下の薬物動態特徴： 
・０．５ｍｇの筋肉内注射がもたらす平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及び平均ＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である、平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方；
・０．５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；
・４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び
・大腿における最適な投薬条件下での筋肉内（ＩＭ）注射のような吸収
の１つ以上をもたらす、経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項４４】
被験体への経鼻噴霧医薬製剤の１回量の鼻腔内投与は筋肉内（ＩＭ）注射のような吸収をもたらす、請求項４１乃至４３の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項４５】
被験体への前記経鼻噴霧医薬製剤の１回量の鼻腔内投与は、急性過敏性反応の処置に有効な血漿エピネフリン濃度をもたらす、請求項４１乃至４４の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項４６】
経鼻噴霧医薬製剤の１回量は約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項４１乃至４５の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項４７】
経鼻噴霧医薬製剤の１回量は約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項４１乃至４５の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項４８】
経鼻噴霧医薬製剤の１回量は約０．５ｍｇ〜約０．７ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項４２、４４、及び４５の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項４９】
経鼻噴霧医薬製剤の１回量は約１．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項４１、４４、及び４５の何れか１つに記載の鼻噴霧医薬製剤。
【請求項５０】
経鼻噴霧医薬製剤の１回量は約１．３ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項４３乃至４５の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項５１】
前記製剤は、水溶液、水性懸濁液、水性エマルジョン、非水性溶液、非水性懸濁液、非水性エマルジョン、加圧された計量式吸入器、又は乾燥粉末である、請求項４１乃至５０の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項５２】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、１つ以上の吸収促進薬；及び随意に、等張剤；安定化剤；防腐剤；矯味剤；粘度改質剤；抗酸化剤；緩衝液及びｐＨ調節剤から選択される１つ以上の薬剤を含み；ここで、経鼻噴霧医薬製剤のｐＨは約２．０〜約６．０である、請求項４１乃至５１の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項５３】
前記経鼻噴霧医薬製剤は約３．０〜約５．０のｐＨを有する、請求項４１乃至５２の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項５４】
前記経鼻噴霧医薬製剤は約４．０のｐＨを有する、請求項４１乃至５２の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項５５】
前記経鼻噴霧医薬製剤はｐＨ調節剤を含む、請求項５２乃至５４の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項５６】
ｐＨ調節剤は、酸、塩基、緩衝液、又はそれらの組み合わせを含む、請求項５５に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項５７】
前記酸は、アジピン酸、塩化アンモニウム、クエン酸、酢酸、塩酸、乳酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、又は酒石酸であり；
塩基は水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムであり；及び
緩衝液はリン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、又はクエン酸塩緩衝液である、請求項５６に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項５８】
前記製剤は、アルコール、アプロチニン、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、カプリン酸、セラミド、塩化セチルピリジウム、キトサン、シクロデキストリン、デオキシコール酸、デカノイル、ジメチルスルホキシド、モノオレイン酸グリセリル、グリコフロール、グリコフロール、グリコシル化スフィンゴシン、グリシレチン酸、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ラウレス−９、ラウリン酸、ラウロイルカルニチン、リゾホスファチジルコリン、メントール、ポロキサマー４０７又はＦ６８、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、軽油、リノール酸、メントール、ミリスチン酸、ミスリチルアルコール、オレイン酸又はその塩、オレイルアルコール、パルミチン酸、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシルグリセリド、ピロリドン、キラヤサポニン、サリチル酸、ナトリウム塩、β−シトステロール、β−Ｄ−グルコシド、ラウリル硫酸ナトリウム、ヤシ脂肪酸スクロース、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロジヒドロフシジン酸、チモール、トリカプリン、トリオレイン、及びアルキルサッカライドから選択された１つ以上の吸収促進剤を含む、請求項５２乃至５７の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項５９】
前記製剤は、ドデシルマルトシド、塩化ベンザルコニウム、オレイン酸又はその塩、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、及びラウリル硫酸ナトリウムから選択された１つ以上の吸収促進剤を含む、請求項５２乃至５７の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項６０】
前記１つ以上の吸収促進剤は、
約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド；又は
約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；又は
約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸又はその塩；又は
約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムの組み合わせ；又は
約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸或いはその塩の組み合わせ；又は
約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸或いはその塩の組み合わせである、請求項５２乃至５７の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項６１】
前記１つ以上の吸収促進剤は、
約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約０．０８％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；又は
約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０６％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；又は
約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０４％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含み；
ここで、塩化ベンザルコニウムは、製剤中の唯一の吸収促進薬であり、或いは１つ以上の追加の吸収促進薬を含む製剤に存在する、請求項５２乃至５７の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項６２】
前記経鼻噴霧医薬製剤は安定化剤を含む、請求項５２乃至６１の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項６３】
前記安定化剤はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩である、請求項６２に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項６４】
前記ＥＤＴＡはＥＤＴＡ二ナトリウムである、請求項６３に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項６５】
前記製剤は約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のＥＤＴＡ二ナトリウムを含む、請求項６４に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項６６】
前記製剤は防腐剤を含む、請求項５２乃至６５の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項６７】
前記防腐剤は塩化ベンザルコニウムである、請求項６６に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項６８】
前記経鼻噴霧医薬製剤は等張剤を含む、請求項５２乃至６７の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項６９】
前記等張剤はデキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、又は塩化ナトリウムである、請求項６８に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項７０】
前記等張剤は塩化ナトリウムである、請求項６８に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項７１】
アドレナリン受容体により媒介される疾病を処置する方法であって、請求項４１乃至７０の何れか１つの製剤の鼻腔内投与を含む、方法。
【請求項７２】
前記疾病は、１型過敏性反応（全身性アレルギー反応）、急性喘息発作、心停止、及びストークス−アダムス症候群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記疾病は１型過敏性反応（全身性アレルギー反応）である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記１型過敏性反応は、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹、好酸球増加症、薬物アレルギー、及び食物アレルギーから選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記薬物アレルギーは抗生物質アレルギーである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
アナフィラキシーを処置する方法であって、約２．０ｍｇ未満の量のエピネフリン又はその塩の経鼻医薬製剤の鼻腔内投与を含む、方法。
【請求項７７】
前記経鼻医薬製剤は、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記経鼻医薬製剤は、約０．５ｍｇ〜約０．７ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
前記経鼻医薬製剤は、約１．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
前記経鼻医薬製剤は、約１．３ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項８１】
前記製剤が、
１つ以上の吸収促進薬；
等張剤；
安定化剤；
随意の抗酸化剤；
随意の緩衝剤；
防腐剤；及び
随意のｐＨ調節剤を含む、請求項７６乃至８０の何れか１つに記載の方法。
【請求項８２】
前記１つ以上の吸収促進薬は、
ドデシルマルトシド；
塩化ベンザルコニウム；
オレイン酸又はその塩；
ドデシルマルトシドと塩化ベンザルコニウムの組み合わせ；
ドデシルマルトシドとオレイン酸又はその塩の組み合わせ；及び
塩化ベンザルコニウムとオレイン酸又はその塩の組み合わせから選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記１つ以上の吸収促進薬は、
約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド；
約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；
約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸又はその塩；
約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムの組み合わせ；
約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸或いはその塩の組み合わせ；又は
約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸或いはその塩の組み合わせから選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記製剤が、
約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約０．０８％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；
約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０６％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；又は
約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０４％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含み；
ここで、塩化ベンザルコニウムは、製剤中の唯一の吸収促進薬であり、或いは１つ以上の吸収促進薬を含む製剤に存在する、請求項８１乃至８３の何れか１つに記載の方法。
【請求項８５】
前記等張剤は塩化ナトリウムである、請求項８１乃至８４の何れか１つに記載の方法。
【請求項８６】
前記安定化剤はＥＤＴＡである、請求項８１乃至８５の何れか１つに記載の方法。
【請求項８７】
前記安定化剤は約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の量のＥＤＴＡである、請求項８１乃至８５の何れか１つに記載の方法。
【請求項８８】
前記防腐剤は塩化ベンザルコニウムである、請求項８１乃至８７の何れか１つに記載の方法。
【請求項８９】
前記防腐剤は、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の量の塩化ベンザルコニウムである、請求項８１乃至８７の何れか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年２月６日出願の米国特許出願第１５／８９０，１３１号；及び２０１８年１２月２１日出願の米国仮特許出願第６２／７８４，０５７号の利益を主張するものであり；各出願はその全体を引用することによって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、鼻腔内（ＩＮ）エピネフリン製剤、及び疾病又は疾患の処置においてそのような製剤を使用する方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
アナフィラキシーは、蘇生手段、例えば気道確保、酸素補給、多量の静脈内輸液、及び緊密なモニタリングなどを必要とし得る医学的緊急事態である。エピネフリンの投与が一般的に好まれる処置である。針を使用せず且つ非侵襲的なエピネフリンの投薬方法が今尚必要とされている。本明細書には、アナフィラキシー及び他の疾病の処置のための方法、製剤、及びデバイスが提供される。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書には、エピネフリンの製剤、及び、１型過敏性反応（全身性アレルギー反応）、喘息、及び心停止などの疾病の処置における前記製剤の使用方法が提供される。
【０００５】
アナフィラキシーは、多くの身体系に影響を及ぼす重度で、場合によっては生命を脅かしかねない１型過敏性反応（全身性アレルギー反応）であり、典型的には平均で、抗原への静脈内暴露後約５〜３０分、及び経口曝露後約２時間で急速に発症する。アナフィラキシーは、典型的には免疫反応によるが、時折非免疫機構による、肥満細胞及び好塩基性細胞からの炎症性メディエーター及びサイトカインの放出から生じる。罹患した身体の最も一般的な領域には、皮膚（８０−９０％）、呼吸器（７０％）、胃腸（３０−４５％）、心臓及び脈管構造（１０−４５％）、及び中枢神経系（１０−１５％）が挙げられ、通常は２つ以上が単一のエピソードに関与する。
【０００６】
アナフィラキシーは、蘇生手段、例えば気道確保、酸素補給、多量の静脈内輸液、及び緊密なモニタリングなどを必要とし得る医学的緊急事態である。エピネフリンの投与は一般的に好まれる処置であり、抗ヒスタミン剤及びステロイド（例えばデキサメタゾン）が多くの場合に補助剤として使用される。二相性アナフィラキシーの懸念により、２〜２４時間の院内観察の期間は多くの場合、一度標準に戻った人々に必要とされている。
【０００７】
エピネフリン（アドレナリン、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル）ベンゼン−１，２−ジオール）は、アナフィラキシーの主要な処置であり、その使用に対して絶対的な禁忌はない。現在エピネフリンは溶液として投与されており、アナフィラキシーが疑われると直ちに、好ましくは大腿前外側部中央への注射により与えられる。注射は、反応が不十分な場合に５〜１５分毎に繰り返され得る。第２の投薬は、エピソードの１６−３５％に必要とされるが、２回より多くの投薬はめったに必要とされない。筋肉内経路は皮下投与に対して好ましく、なぜならば後者はエピネフリン吸収を遅らせるからである。しかし、エピネフリンから軽微な副作用のみが報告されている一方で（震え、不安症、頭痛、及び動悸）、注射の位置（筋肉内又は皮下）、及び肥満度指数（ＢＭＩ）などの他の要因に応じて注射製品からの高度に可変的な曝露が数多く報告されている。
【０００８】
医学界において、院外環境におけるアナフィラキシーの臨床管理の改善を支援するであろう製品を開発することが著しく必要とされている。エピネフリンは筋肉内注射による送達時に有効であるが、薬物動態は、筋肉内又は皮下にかかわらず、注射の部位に応じて大きく変動するという証拠が公開されている。また、複雑な技術を利用する承認済みの自己注入装置に関する重大な製品品質の問題も存在し、その結果、米国においてＦＤＡによりこれら製品に対して多くのリコールが行われている。エピネフリンの自己注入装置、例えばＥｐｉＰｅｎ（登録商標）など、はまた、場合によっては生命を脅かしかねない事態において適切に投与を行うための訓練を実行し、且つそのような訓練と時間を必要とするには面倒なものでもある。
【０００９】
エピネフリンの投薬のための代替的で、針を使用しない、且つ非侵襲的な方法の必要性が十分に文書化されており、なぜならば、多くの患者には注射に対する恐れがあり、結果として、あらゆる種類の自己注入装置に抵抗がある。更に、自己注入装置は大きく手間がかかるので、必要とする多くの患者は常に自分のいる場所にエピネフリン注射器を持たない。公共の環境における自己投薬に対する抵抗も十分に文書化されている。
【００１０】
故に、緊急事態におけるエピネフリンの改善された又は代替的な投薬方法の他、改善された又は代替的な製剤及びデバイスが必要とされている。望ましい改善は、個別又は組み合わせでの、利便性（鼻腔内対、筋肉内）、より迅速な投与、より確実且つより一貫した投薬、針の不使用、人前での投薬を行うようにより離散的であること（ｄｉｓｃｒｅｔｅ）、及び、訓練を受けていない個人又は非専門家により投与可能であること、である。
【００１１】
従って、本明細書には、アナフィラキシー及び他の疾病の処置のための方法、製剤、及びデバイスが提供され、前記方法は、エピネフリンの鼻腔内製剤を、小さくコンパクトな単位投薬噴霧デバイスを用いて投与する工程を含む。
【００１２】
一態様において、本明細書には、約０．４０ｍｇ〜約２．４ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧医薬製剤が記載される。別の態様において、本明細書には、約０．４０ｍｇ〜約２．４ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧医薬製剤が、当該経鼻噴霧医薬製剤の１回量において記載される。別の態様において、本明細書には、約０．４０ｍｇ〜約２．４ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧医薬製剤が、１回量の経鼻噴霧医薬製剤において記載される。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤は、約０．４０ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤は、約０．４０ｍｇ〜約１．８ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤の１回量は、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤の１回量は、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤の１回量は、約０．５ｍｇ〜約０．７ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤の１回量は、約１．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤の１回量は、約１．３ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、被験体への経鼻噴霧医薬製剤の１回量の鼻腔内投与は、急性過敏性反応の処置に有効な血漿エピネフリン濃度をもたらす。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤は、水溶液、水性懸濁液、水性エマルジョン、非水性溶液、非水性懸濁液、非水性エマルジョン、又は乾燥粉末である。
【００１３】
一態様において、本明細書には、デバイスから分注される投与量あたり約０．４０ｍｇ〜約２．４ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧製剤が記載される。幾つかの実施形態において、本明細書には、デバイスから分注される投与量あたり約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩；デバイスから分注される投与量あたり約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩；デバイスから分注される投与量あたり約０．５ｍｇ〜約０．７ｍｇのエピネフリン又はその塩；デバイスから分注される投与量あたり約１．０ｍｇのエピネフリン又はその塩；或いはデバイスから分注される投与量あたり約１．３ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧製剤が記載される。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤の１回量の鼻腔内は、鼻腔内投与時に、急性過敏性反応の処置に有効な血漿エピネフリン濃度をもたらす。幾つかの実施形態において、エピネフリン又はその塩は、急性過敏性反応の処置に有効な量の医薬製剤に存在する。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、水溶液、水性懸濁液、水性エマルジョン、非水性溶液、非水性懸濁液、又は非水性エマルジョンである。
【００１４】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、投与量あたり約１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、投与量あたり約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、投与量あたり約１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、投与量あたり約３ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、投与量あたり約３ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、投与量あたり約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、或いは約２０ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤の投与量は、約１００μＬの本明細書に記載される経鼻噴霧エピネフリン製剤を含む。
【００１５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される経鼻噴霧製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される経鼻噴霧製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される経鼻噴霧製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１８ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される経鼻噴霧製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、或いは約２０ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される経鼻噴霧製剤は、約３ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約６．５ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約７．５ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約８．５ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約９．５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０．５ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１１．５ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１２．５ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１３．５ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１４．５ｍｇ／ｍＬ、或いは約１５ｍｇ／ｍｌのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される経鼻噴霧製剤は約約１０ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される経鼻噴霧製剤は、約６ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される経鼻噴霧製剤は、約１３ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤の投与量は、約１００μＬの本明細書に記載される経鼻噴霧エピネフリン製剤を含む。
【００１６】
幾つかの実施形態において、約１００μＬの本明細書に記載される経鼻噴霧製剤の投与量は、１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、約１００μＬの本明細書に記載される経鼻噴霧製剤の投与量は、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、約１００μＬの本明細書に記載される経鼻噴霧製剤の投与量は、３ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１０．５ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１１．５ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１２．５ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１３．５ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１４．５ｍｇ／ｍＬ、或いは１５ｍｇ／ｍｌのエピネフリン又はその塩を含む。
【００１７】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、１つ以上の吸収促進剤を含む。
【００１８】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、筋肉内（ＩＭ）注射を外側大腿に行う場合にＩＭ注射のような薬物動態、又は皮下（ＳＣ）のような吸収、或いはその中間をもたらす。
【００１９】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、筋肉内（ＩＭ）のような吸収をもたらす。
【００２０】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は皮下（ＳＣ）のような吸収をもたらし、ＳＣ薬物動態プロファイルには少なくとも１００ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び１５０ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣ０−２４０ｍｉｎがある。
【００２１】
幾つかの実施形態において、被験体への経鼻噴霧医薬製剤の１回量の鼻腔内投与は、筋肉内（ＩＭ）注射のような吸収をもたらす。
【００２２】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、被検体への投与時に、以下の薬物動態特徴：平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；４５分未満の平均ｔｍａｘ；又は大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収、の１つ以上をもたらす。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、被検体への投与時に、以下の薬物動態特徴：平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収、の１つ以上をもたらす。
【００２３】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、被検体への投与時に、以下の薬物動態特徴：平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；４５分未満の平均ｔｍａｘ；又は大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収、の１つ以上をもたらす。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、被検体への投与時に、以下の薬物動態特徴：平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収、の１つ以上をもたらす。
【００２４】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、被検体への投与時に、以下の薬物動態特徴：平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；０．５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；４５分未満の平均ｔｍａｘ；又は大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収、の１つ以上をもたらす。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、被検体への投与時に、以下の薬物動態特徴：平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；０．５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収、の１つ以上をもたらす。
【００２５】
幾つかの実施形態において、エピネフリンの各モルに対して経鼻噴霧製剤は、約０．５〜約１．１モル当量の酸を含む。幾つかの実施形態において、酸は、アジピン酸、塩化アンモニウム、クエン酸、酢酸、塩酸、乳酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、又は酒石酸である。幾つかの実施形態において、酸は塩酸である。幾つかの実施形態において、塩基は経鼻噴霧製剤へと、その調製中に添加されない。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、約２．０〜約６．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、約４．０のｐＨを有する。
【００２６】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、投与量あたり約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約０．９ｍｇ〜約２．４０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約０．９ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約０．７５ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約０．４５ｍｇ〜約１．１５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約１．０ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約０．５ｍｇ〜約０．７ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約１．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約１．３ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。
【００２７】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤は、１つ以上の吸収促進薬；及び随意に、等張剤；安定化剤；防腐剤；矯味剤；粘度改質剤；抗酸化剤；緩衝液及びｐＨ調節剤から選択される１つ以上の薬剤を含み；ここで、経鼻噴霧医薬製剤のｐＨは約２．０〜約６．０である。
【００２８】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤は、約３．０〜約５．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤は、約４．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤はｐＨ調節剤を含む。幾つかの実施形態において、ｐＨ調節剤は、酸、塩基、緩衝液、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、酸は、アジピン酸、塩化アンモニウム、クエン酸、酢酸、塩酸、乳酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、又は酒石酸であり；塩基は水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムであり；及び緩衝液はリン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、又はクエン酸塩緩衝液である。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤は、エピネフリンの各モルに対して約０．５〜約１．１モル当量の酸を含む。幾つかの実施形態において、酸は塩酸である。
【００２９】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、ドデシルマルトシド、塩化ベンザルコニウム、オレイン酸又はその塩、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、及びラウリル硫酸ナトリウムから選択された１つ以上の吸収促進剤を含む。
【００３０】
幾つかの実施形態において、前記製剤は、アルコール、アプロチニン、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、カプリン酸、セラミド、塩化セチルピリジウム、キトサン、シクロデキストリン、デオキシコール酸、デカノイル、ジメチルスルホキシド、モノオレイン酸グリセリル、グリコフロール、グリコフロール、グリコシル化スフィンゴシン、グリシレチン酸、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ラウレス−９、ラウリン酸、ラウロイルカルニチン、リゾホスファチジルコリン、メントール、ポロキサマー４０７又はＦ６８、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、軽油、リノール酸、メントール、ミリスチン酸、ミスリチルアルコール、オレイン酸又はその塩、オレイルアルコール、パルミチン酸、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシルグリセリド、ピロリドン、キラヤサポニン（ｑｕｉｌｌａｉａ  ｓａｐｏｎｉｎ）、サリチル酸、ナトリウム塩、β−シトステロール、β−Ｄ−グルコシド、ラウリル硫酸ナトリウム、ヤシ脂肪酸スクロース、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロジヒドロフシジン酸、チモール、トリカプリン、トリオレイン、及びアルキルサッカライドから選択された１つ以上の吸収促進剤を含む。
【００３１】
幾つかの実施形態において、前記製剤は、ドデシルマルトシド、塩化ベンザルコニウム、オレイン酸又はその塩、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、及びラウリル硫酸ナトリウムから選択された１つ以上の吸収促進剤を含む。
【００３２】
幾つかの実施形態において、１つ以上の吸収促進剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド；又は約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；又は約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸又はその塩；又は約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムの組み合わせ；又は約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸或いはその塩の組み合わせ；又は約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸或いはその塩の組み合わせである。
【００３３】
幾つかの実施形態において、１つ以上の吸収促進剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約０．０８％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；又は約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０６％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；又は約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０４％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムであり；ここで、塩化ベンザルコニウムは、製剤中の唯一の吸収促進薬であり、或いは１つ以上の追加の吸収促進薬を含む製剤に存在する。
【００３４】
幾つかの実施形態において、前記製剤は防腐剤を含む。幾つかの実施形態において、防腐剤は塩化ベンザルコニウムである。
【００３５】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤は等張剤を含む。幾つかの実施形態において、等張剤は、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、又は塩化ナトリウムである。幾つかの実施形態において、等張剤は塩化ナトリウムである。
【００３６】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は更に安定化剤を含む。幾つかの実施形態において、安定化剤はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩である。幾つかの実施形態において、ＥＤＴＡはＥＤＴＡ二ナトリウムである。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のＥＤＴＡ二ナトリウムを含む。
【００３７】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は更に防腐剤を含む。幾つかの実施形態において、防腐剤は塩化ベンザルコニウムである。
【００３８】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、アルキルグリコシド、塩化ベンザルコニウム、オレイン酸又はその塩、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、シクロデキストリン、中鎖脂肪酸及び高鎖脂肪酸、又はそれらの塩、飽和及び不飽和脂肪酸、又はそれらの塩、アルコール、グリセリン、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００／４００、及びベンジルアルコールから選択される１つ以上の吸収促進剤を含む。
【００３９】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は更に抗酸化剤を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は更に、αトコフェロール、アラキドン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、カプリン酸、カプロン酸、二酸化炭素、塩化セチルピリジニウム、キレート化剤、キトサン誘導体、クエン酸一水和物、ドデシルジメチルアミノプロピオナート、エナント酸、エリソルビン酸、オレイン酸エチル、フマル酸、オレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリン酸、リモネン、リノレン酸、リジン、リンゴ酸、メントール、メチオニン、モノチオグリセロール、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ペラルゴン酸、ハッカ油、リン酸、ポリソルベート、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、デスオキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒド、グリココール酸ナトリウム、ナトリウムヒドロキシベンゾイルアミノカプリル酸塩（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｙａｌ  ａｍｉｎｏ  ｃａｐｒｙｌａｔｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ステアリン酸、二酸化硫黄、及びそれらの組み合わせから選択される抗酸化剤を含む。
【００４０】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は更に、クエン酸一水和物、酒石酸、チモール、トコフェロール（αトコフェロール）、トコフェラゾール（ｔｏｃｏｐｈｅｒａｓｏｌ）、ビタミンＥ及びビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート、及びそれらの組み合わせから選択される抗酸化剤を含有する協力剤を含む。
【００４１】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は更に、アルコール、アラキドン酸、塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、カプリン酸、カプロン酸、カルボン、塩化セチルピリジウム、キトサン、クエン酸、６−シクロヘキシル−１−ヘキシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ジメチルスルホキシド、ドデシルジメチルアミノプロピオナート、１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ドデシルポリエチレングリコールエーテル、エデト酸２ナトリウム二水和物、エナント酸、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、グリコフロール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸、ラノリン、ラウリン酸、軽油、リモネン、リノール酸、リジン、メントール、ミリスチン酸、ミスリチルアルコール、オレイン酸、オレイルアルコール、パルミチン酸、ハッカ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシルグリセリド、ポリソルベート、ピロリドン、カプリン酸ナトリウム、デスオキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、ナトリウムヒドロキシベンゾイルアミノカプリル酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ステアリン酸、チモール、トリカプリン、トリオレイン、ウンデシレン酸、及びそれらの組み合わせから選択される浸透増強剤を含む。
【００４２】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド；約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸又はその塩；約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムの組み合わせ；約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸或いはその塩の組み合わせ；又は約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸或いはその塩の組み合わせ；又は約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸又はその塩及び約０．００１％〜１％のメタ重亜硫酸ナトリウムの組み合わせ；又は約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸又はその塩及び約０．００１％〜１０％のポリソルベート８０及び約０．００１％〜１％のメタ重亜硫酸ナトリウムの組み合わせ；又は約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸又はその塩及び約０．００１％〜１０％のポリソルベート８０及び約０．００１％〜１％のメタ重亜硫酸ナトリウム及び約０．００１％〜１％のクエン酸の組み合わせを含む。
【００４３】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約０．０８％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０６％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；又は約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０４％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムであり；ここで、塩化ベンザルコニウムは、経鼻噴霧製剤中の唯一の吸収促進薬であり、或いは１つ以上の追加の吸収促進薬を含む製剤に存在する。
【００４４】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、本明細書に記載される抗酸化剤の何れか１つの約０．００１％から１％、又は本明細書に記載される抗酸化剤の何れか１つの組み合わせを含む。
【００４５】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は緩衝剤を含む。緩衝剤には、限定されないが、アジピン酸、ホウ酸、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、三塩基性のクエン酸一水和物、リン酸水素ナトリウム、ジエタノールアミン、グリシン、マレイン酸、リンゴ酸、メチオニン、一塩基リン酸ナトリウム、モノエタノールアミン、グルタミン酸ナトリウム、リン酸、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリエタノールアミンを含む。
【００４６】
一態様において、本明細書にはアドレナリン受容体により媒介される疾病の処置方法が提供され、該方法は、本明細書に記載されるような製剤の何れか１つの鼻腔内投与を含む。幾つかの実施形態において、前記疾病は、１型過敏性反応（全身性アレルギー反応）、急性喘息発作、心停止、及びストークス−アダムス症候群から選択される。幾つかの実施形態において、前記疾病は１型過敏性反応（全身性アレルギー反応）である。幾つかの実施形態において、１型過敏性反応は、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹、好酸球増加症、薬物アレルギー、及び食物アレルギーから選択される。幾つかの実施形態において、薬物アレルギー薬は抗生物質アレルギーである。
【００４７】
一態様において、本明細書には、エピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧製剤が記載され、該製剤は、被験体への投与時に、以下の薬物動態特徴：平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；４５分未満の平均ｔｍａｘ；又は大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収、の１つ以上をもたらす。別の態様において、本明細書には、エピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧製剤が記載され、該製剤は、被験体への投与時に、以下の薬物動態特徴：平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収、の１つ以上をもたらす。
【００４８】
別の態様において、本明細書には、エピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧製剤が記載され、該製剤は、被験体への投与時に、以下の薬物動態特徴：平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；４５分未満の平均ｔｍａｘ；又は大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収、の１つ以上をもたらす。別の態様において、本明細書には、エピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧製剤が記載され、該製剤は、被験体への投与時に、以下の薬物動態特徴：平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収、の１つ以上をもたらす。
【００４９】
また別の態様において、本明細書には、エピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧製剤が記載され、該製剤は、被験体への投与時に、以下の薬物動態特徴：平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；０．５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；４５分未満の平均ｔｍａｘ；又は大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収、の１つ以上をもたらす。
【００５０】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は医薬製剤である。
【００５１】
幾つかの実施形態において、エピネフリン又はその塩は、急性過敏性反応の処置に有効な量の経鼻噴霧製剤に存在する。
【００５２】
幾つかの実施形態において、被験体への経鼻噴霧医薬製剤の１回量の鼻腔内投与は、急性過敏性反応の処置に有効な血漿エピネフリン濃度をもたらす。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤の１回量は、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤の１回量は、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤の１回量は、約０．５ｍｇ〜約０．７ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤の１回量は、約１．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤の１回量は、約１．３ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻医薬製剤は、水溶液、水性懸濁液、水性エマルジョン、非水性溶液、非水性懸濁液、非水性エマルジョン、加圧された計量式吸入器、又は乾燥粉末である。
【００５３】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、水溶液、水性懸濁液、水性エマルジョン、非水性溶液、非水性懸濁液、又は非水性エマルジョンである。
【００５４】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、筋肉内（ＩＭ）注射を外側大腿に行う場合にＩＭ注射のような薬物動態、又は皮下（ＳＣ）のような吸収、或いはその中間を有する。
【００５５】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は皮下（ＳＣ）のような吸収を有し、ＳＣ薬物動態プロファイルには少なくとも１００ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び１５０ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣ０−２４０ｍｉｎがある。
【００５６】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、筋肉内（ＩＭ）のような吸収を有する。
【００５７】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は吸収促進剤を含む。
【００５８】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤は、１つ以上の吸収促進薬；及び随意に、等張剤；安定化剤；防腐剤；矯味剤；粘度改質剤；抗酸化剤；緩衝液及びｐＨ調節剤から選択される１つ以上の薬剤を含み；ここで、経鼻噴霧医薬製剤のｐＨは約２．０〜約６．０である。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤は、約３．０〜約５．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤は、約４．０のｐＨを有する。
【００５９】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧医薬製剤はｐＨ調節剤を含む。幾つかの実施形態において、ｐＨ調節剤は、酸、塩基、緩衝液、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、酸は、アジピン酸、塩化アンモニウム、クエン酸、酢酸、塩酸、乳酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、又は酒石酸であり；塩基は水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムであり；及び緩衝液はリン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、又はクエン酸塩緩衝液である。
【００６０】
幾つかの実施形態において、エピネフリンの各モルに対して経鼻噴霧製剤は、約０．５〜約１．１モル当量の酸を含む。幾つかの実施形態において、酸は、アジピン酸、塩化アンモニウム、クエン酸、酢酸、塩酸、乳酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、又は酒石酸である。幾つかの実施形態において、酸は塩酸である。幾つかの実施形態において、塩基は経鼻製剤へと、その調製中に添加されない。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、約２．０〜約６．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、約４．０のｐＨを有する。
【００６１】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、投与量あたり約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約０．４０ｍｇ〜約２．４０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約０．９ｍｇ〜約２．４０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約０．９ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約０．７５ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約０．４５ｍｇ〜約１．１５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、デバイスから分注される投与量あたり約１．０ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。
【００６２】
幾つかの実施形態において、前記経鼻噴霧製剤は、アルコール、アプロチニン、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、カプリン酸、セラミド、塩化セチルピリジウム、キトサン、シクロデキストリン、デオキシコール酸、デカノイル、ジメチルスルホキシド、モノオレイン酸グリセリル、グリコフロール、グリコフロール、グリコシル化スフィンゴシン、グリシレチン酸、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ラウレス−９、ラウリン酸、ラウロイルカルニチン、リゾホスファチジルコリン、メントール、ポロキサマー４０７又はＦ６８、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、軽油、リノール酸、メントール、ミリスチン酸、ミスリチルアルコール、オレイン酸、オレイルアルコール、パルミチン酸、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシルグリセリド、ピロリドン、キラヤサポニン、サリチル酸、ナトリウム塩、β−シトステロール、β−Ｄ−グルコシド、ラウリル硫酸ナトリウム、ヤシ脂肪酸スクロース、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロジヒドロフシジン酸、チモール、トリカプリン、トリオレイン、及びアルキルサッカライドから選択された１つ以上の吸収促進剤を含む。
【００６３】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、ドデシルマルトシド、塩化ベンザルコニウム、オレイン酸又はその塩、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、及びラウリル硫酸ナトリウムから選択された１つ以上の吸収促進剤を含む。
【００６４】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド；約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸又はその塩；約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムの組み合わせ；約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸或いはその塩の組み合わせ；又は約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸又はその塩及び約０．００１〜１％の抗酸化剤（例えばメタ重亜硫酸ナトリウム）の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド；約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸又はその塩；約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムの組み合わせ；約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸或いはその塩の組み合わせ；又は約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸或いはその塩の組み合わせである。幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約０．０８％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０６％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；又は約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０４％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムであり；ここで、塩化ベンザルコニウムは、経鼻噴霧製剤中の唯一の吸収促進薬であり、或いは１つ以上の追加の吸収促進薬を含む製剤に存在する。
【００６５】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は更に安定化剤を含む。幾つかの実施形態において、安定化剤はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩である。幾つかの実施形態において、ＥＤＴＡはＥＤＴＡ二ナトリウムである。幾つかの実施形態において、ＥＤＴＡは約０．００１％〜約１％の量で存在する。
【００６６】
幾つかの実施形態において、経鼻噴霧製剤は更に防腐剤を含む。幾つかの実施形態において、防腐剤は塩化ベンザルコニウムである。
【００６７】
一態様において、本明細書にはアドレナリン受容体により媒介される疾病の処置方法が記載され、該方法は、本明細書に記載される製剤の何れか１つの鼻腔内投与を含む。幾つかの実施形態において、前記疾病は、１型過敏性反応（全身性アレルギー反応）、急性喘息発作、心停止、及びストークス−アダムス症候群から選択される。幾つかの実施形態において、前記疾病は１型過敏性反応（全身性アレルギー反応）である。幾つかの実施形態において、１型過敏性反応は、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹、好酸球増加症、薬物アレルギー、及び食物アレルギーから選択される。幾つかの実施形態において、薬物アレルギー薬は抗生物質アレルギーである。
【００６８】
他の態様において、本明細書にはアナフィラキシーの処置方法が記載され、該方法は約２．０ｍｇ未満の量におけるエピネフリンの鼻腔内製剤の鼻腔内投与を含む。幾つかの実施形態において、経鼻医薬製剤は、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻医薬製剤は、約０．５ｍｇ〜約０．７ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻医薬製剤は、約１．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。幾つかの実施形態において、経鼻医薬製剤は、約１．３ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む。
【００６９】
処置方法の幾つかの実施形態において、鼻腔内製剤は、１つ以上の吸収促進薬；等張剤；安定化剤；防腐剤；随意の抗酸化剤；及び随意のｐＨ調節剤を含む。処置方法の幾つかの実施形態において、１つ以上の吸収促進薬は、ドデシルマルトシド；塩化ベンザルコニウム；オレイン酸又はその塩；ラウリル硫酸ナトリウム；ドデシルマルトシドと塩化ベンザルコニウムの組み合わせ；ドデシルマルトシドとオレイン酸又はその塩の組み合わせ；及び塩化ベンザルコニウムとオレイン酸又はその塩の組み合わせから選択される。処置方法の幾つかの実施形態において、１つ以上の吸収促進薬は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド；約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸又はその塩；約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムの組み合わせ；約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸或いはその塩の組み合わせ；又は約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸或いはその塩の組み合わせである。処置方法の幾つかの実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約０．０８％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０６％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；又は約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０４％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含み；ここで、塩化ベンザルコニウムは、製剤中の唯一の吸収促進薬であり、或いは１つ以上の吸収促進薬を含む製剤に存在する。処置方法の幾つかの実施形態において、等張剤は塩化ナトリウムである。処置方法の幾つかの実施形態において、安定化剤はＥＤＴＡである。処置方法の幾つかの実施形態において、安定化剤は、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の量のＥＤＴＡである。処置方法の幾つかの実施形態において、防腐剤は塩化ベンザルコニウムである。処置方法の幾つかの実施形態において、防腐剤は、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の量の塩化ベンザルコニウムである。
【００７０】
包装材料、包装材料内の本明細書に記載される経鼻噴霧製剤、及び、経鼻噴霧製剤が本明細書に記載される疾病の何れか（例えばアナフィラキシー）の処置のために使用されることを示すラベルを含む、製品が提供される。
【００７１】
本明細書に記載される組成物及び方法の他の目的、特徴、利点は、後述する詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本開示の趣旨と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも、一例として与えられるものに過ぎないことが、理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】以下に議論されるＳｒｉｓａｗａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｕｔｅ  ｆｏｒ  ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”  Ａｓｉａｎ  Ｐａｃ  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１６  Ｍａｒ；３４（１）：３８−４３に開示されるような、異なる投与量及び投与経路でのエピネフリン吸収の０−１２０分の時点（ＡＵＣ０−１２０ｍｉｎ）での、血漿濃度対時間曲線の下の領域を示す。
【図２】Ｓｒｉｓａｗａｔ  ｅｔ  ａｌに開示されるような、ＩＮ生理食塩水、５ｍｇのＩＮエピネフリン、及び０．３ｍｇのＩＭエピネフリンの投与の後の血漿エピネフリン濃度対時間プロットを示す。
【図３】０．３ｍｇのエピネフリンＩＭ及びＩＮを比較する実施例２Ａに記載される第１の臨床研究からのベースライン（ｐｇ／ｍＬ）対時間（分）の曲線より高い平均の血漿エピネフリン濃度を示す；正方形付きの曲線はＩＭ、円付きの曲線はＩＮを表す。
【図４】０．５、１．０、及び２．０ｍｇのエピネフリンＩＮを比較する実施例２Ｂに記載される第２の臨床研究からのベースライン（ｐｇ／ｍＬ）対時間（分）の曲線より高い平均の血漿エピネフリン濃度を示す；円付きの曲線は０．５ｍｇを表し；三角形付きの曲線は１．０ｍｇ、正方形付きの曲線は２．０ｍｇを表す。
【図５】０．５、１．０、及び２．０ｍｇのＩＮエピネフリンを比較する実施例２Ｂに記載される第２の臨床研究からのベースライン（ｐｇ／ｍＬ）対時間（分）の曲線より高い平均の血漿エピネフリン濃度の、最初の３０分を示す；円付きの曲線は０．５ｍｇを表し；三角形付きの曲線は１．０ｍｇ、正方形付きの曲線は２．０ｍｇを表す。
【図６】図４からのデータを繰り返し、且つこれを、実施例２Ａに記載される第１の臨床研究からのＩＭエピネフリンに関する平均血漿濃度対時間曲線に重ねる。
【図７】図５からのデータを繰り返し、且つこれを、実施例２Ａに記載される第１の臨床研究からのＩＭエピネフリンに関する平均血漿濃度対時間曲線の最初の３０分に重ねる。
【図８】１．０ｍｇのエピネフリンＩＮ（曲線ｗ／円）を０．３ｍｇのエピネフリンＩＭ（エピネフリン自己注入装置、曲線ｗ／三角形）と比較する、実施例２Ｂに記載される第２の臨床研究の比較用生物学的利用能部分からのベースライン（ｐｇ／ｍＬ）対時間（分）の曲線より高い平均血漿エピネフリン濃度を示す。
【図９】１．０ｍｇのエピネフリンＩＮ（曲線ｗ／円）を０．３ｍｇのエピネフリンＩＭ（ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）、曲線ｗ／三角形）と比較する、実施例２Ｂに記載される第２の臨床研究の比較用生物学的利用能部分からのベースライン（ｐｇ／ｍＬ）対時間（分）の曲線より高い平均血漿エピネフリン濃度の最初の３０分を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
本明細書には、アナフィラキシー及び他の疾病の処置に有用な方法及び製剤が開示され、該方法はエピネフリンの鼻腔内製剤を投与する工程を含む。また、患者への医薬製剤の経鼻送達に適合したデバイスも提供され、前記送達は、治療上有効な量のエピネフリン及びその薬学的に許容可能な塩を含む、１回、２回、及び複数回の投与量の送達を含む。
【００７４】
鼻腔内エピネフリンには、鼻腔及び鼻の手術において、多くの場合には麻酔薬と組み合わせて製剤される、うっ血除去薬及び血管収縮薬として低用量で長く使用されている歴史がある。歴史的に、エピネフリンは全身送達のための鼻腔内溶液として製剤することが困難であった。例えば、Ｓｒｉｓａｗａｔ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｕｔｅ  ｆｏｒ  ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”  Ａｓｉａｎ  Ｐａｃ  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１６  Ｍａｒ；  ３４（１）：３８−４３を参照。Ｓｒｉｓａｗａｔは、ＩＮ経路を介したエピネフリンの有意な体内吸収が５ｍｇでのみ観察され（図１を参照）、５ｍｇでのＩＮエピネフリンの薬物動態パラメータは、ＩＭエピネフリン群のものとは大幅に異なっていなかったことを示した（下記表１を参照）。
【００７５】
【表１】
2021508670.tif 000003
【００７６】
図１はＳｒｉｓａｗａｔ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．から再生されており、Ｓｒｉｓａｗａｔ  ｅｔ  ａｌ．が２．５ｍｇ以下の鼻腔内の投与量レベルでのエピネフリンの血中濃度を観察しなかったことを実証している。
【００７７】
更に、図２は、５ｍｇの投与量でも、Ｓｒｉｓａｗａｔが自己注入装置により約６０分前の任意の時点において送達される筋肉内のエピネフリンよりも高い血漿中濃度を達成可能な鼻腔内製剤を製造することができず、故に、重大な初期の時点中の吸収は、急速な吸収が全身アレルギー反応（アナフィラキシー）を止めのるに必要な場合に遅らされたことを示す。このことは、アナフィラキシーなどの重篤状態において場合によっては有害であり、その場合は緊急処置、及び故に注射のような薬物動態が望ましい。大腿へのＩＭ注射のＰＫプロファイルは、脚筋肉のより高い脈管質が、他の投与経路よりもエピネフリンのより急速な吸収及び分散を可能とし、より素早いアナフィラキシー反応の止めるために血漿レベルの急速な増加をもたらすことを考慮して、文献により最適な投薬方法を考慮されている。図２はまた、Ｓｒｉｓａｗａｔの５ｍｇの製剤が、自己注入装置により送達された筋肉内エピネフリンとは対照的に、約２時間で血漿からほぼ全体的に除去されたことを示す。最後に、エピネフリンは、筋肉内で０．３〜０．５ｍｇもの少ない投与量で、心筋梗塞を含む投与量に関連した心臓の副作用に関連付けられると知られており；従って、５ｍｇもの多くの投与量はおそらく、過度の吸収を可能にしかねない経鼻疾病が存在する場合に一般人口において危険であろう。故に、そのようなリスクを回避する、より少ない投与量の調製物が、より安全な経鼻調製物として好ましい。
【００７８】
本明細書には、過去の試みにおける問題を解決する、エピネフリンの鼻腔内製剤、及び該製剤を含む経鼻噴霧デバイスが開示される。様々な態様が、本明細書に開示される製剤、デバイス、及び使用方法の成功に起因し得る。
【００７９】
例えば、特定の実施形態において、前記エピネフリンの各モルへのモル当量の酸の適切な添加による水溶液中のエピネフリンの製剤は、エピネフリンを可溶化且つ安定化させるのに役立つ。これにより製剤は、本明細書に開示される経鼻製剤において時折回避される、リン酸塩、酢酸塩、及びクエン酸塩の緩衝液を含む注射用の水性医薬組成物において一般的に使用される緩衝剤の使用を回避することができる。他のエピネフリンの塩、例えば酢酸エピネフリン、塩酸エピネフリン、酒石酸エピネフリン、酒石酸エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン、及びホウ酸エピネフリンなど、も、エピネフリンの水溶液を製剤するために使用可能である。
【００８０】
本明細書に開示される製剤、デバイス、及び使用方法の特定の実施形態は、他の方法において製剤されるエピネフリンを超える利点を提供する。エピネフリンは狭い治療指数薬物として考慮される。交感神経様作用のカテコールアミンとして、エピネフリンは狭い治療指数を有し、心血管及び脳血管の反応を含む重篤な有害反応がその使用に関連付けられる場合がある。それにもかかわらず、この示唆のためのエピネフリンの用途は人命救助であり、それを使用する利益は潜在的な安全性リスクよりも重要である。鼻腔内の送達及び製剤は、一貫した含量均一性、送達量、及び吸収により、エピネフリンなどの薬物の安全で無痛の送達に適しており、それにより、注射機構を介した使用に関連付けられ得る心血管及び脳血管の反応を含む重篤な有害反応を最小化する。射出重量には低い変異性があり、一貫して標識された投与量を送達する。
【００８１】
１つの態様において、本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、ａ）エピネフリン；及びｂ）アルキルグリコシドを含み；ここで、前記医薬組成物は、鼻腔内、吸入、又は肺といった投与経路を介した被験体の循環系への投与のために製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、ａ）イブルチニブ；及びｂ）アルキルグリコシドを含み；ここで、医薬組成物は鼻腔内送達のために製剤された液体である。
【００８２】
幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドには、８〜２０の炭素を有するアルキル鎖がある。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、ウンデシルマルトシド、ドデシルマルトシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースモノ−ドデカノアート、スクロースモノ−トリデカノアート、及びスクロースモノ−テトラデカノアートから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドはドデシル−β−Ｄ−マルトシドである。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシド濃度は約０．００１％〜１０．０％（ｗ／ｖ）である。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシド濃度は約０．０５％〜０．５％（ｗ／ｖ）である。
【００８３】
幾つかの実施形態において、組成物は更に膜浸透増強剤を含む。幾つかの実施形態において、膜浸透増強剤は、界面活性剤、胆汁塩、リン脂質、アルコール、エナミン、長鎖両親媒性分子、疎水性小分子、ナトリウム又はサリチル酸の誘導体、アセト酢酸のグリセリンエステル、シクロデキストリン、中鎖又は長鎖脂肪酸、キレート化剤、アミノ酸又はその塩、酵素、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、膜浸透増強剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、プロピレングリコール、グリセリン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ヒドロキシキノロン、水酸化ナトリウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、膜浸透増強剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、プロピレングリコール、グリセリン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、水酸化ナトリウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、膜浸透増強剤は塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ、又はそれらの組み合わせである。
【００８４】
幾つかの実施形態において、組成物は、アルキルグリコシド無しの投与と比較して約２倍以上である、エピネフリンに対するＣｍａｘを被験体に提供する。
【００８５】
幾つかの実施形態において、組成物は、アルキルグリコシド無しの投与と比較して約２倍以下である、エピネフリンに対するｔｍａｘを被験体に提供する。
【００８６】
幾つかの実施形態において、組成物は、約０．３時間以下のエピネフリンに対するｔｍａｘを被験体に提供する。
【００８７】
幾つかの実施形態において、組成物は約２．０〜６．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、組成物は約２．０〜５．０のｐＨを有する。
【００８８】
別の態様において、本明細書には被験体におけるエピネフリンの生物学的利用能を増大させる方法が記載され、該方法は、エピネフリン及びアルキルグリコシドを含む医薬組成物を被験体に投与する工程であって、それにより被験体におけるエピネフリンの生物学的利用能を増大させる、工程を含み；ここで、前記医薬組成物は、鼻腔内、吸入、又は肺といった投与経路を介した被験体の循環系への投与のために製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には被験体におけるエピネフリンの生物学的利用能を増大させる方法が記載され、該方法は、エピネフリン及びアルキルグリコシドを含む医薬組成物を被験体に投与する工程であって、それにより被験体におけるエピネフリンの生物学的利用能を増大させる、工程を含み；ここで、医薬組成物は鼻腔内送達のために製剤された液体である。
【００８９】
幾つかの実施形態において、エピネフリンの生物学的利用能の増大は、より少ない投与量のエピネフリンが鼻内（ｉｎｔｒａｓａｌｌｙ）に送達され且つアナフィラキシーの処置に効果的となることを可能にする。幾つかの実施形態において、より多くの投与量のエピネフリンへの暴露は、エピネフリンの過剰投薬をもたらしかねない。エピネフリン自己注入装置により得られるものに等しいエピネフリン血漿濃度をもたらし、様々な投与量において利用可能であり、長期保管可能であり、針に対する不安、投与のエラーの可能性、意図しない注射と損傷をなくす、代替の非侵襲的なエピネフリン剤形を開発する関心と必要性が、増加している。本明細書に記載されるエピネフリン経鼻剤形は、社会環境におけるアナフィラキシーの救急の緊急処置に対する、ユーザーに優しい非侵襲的な代替案である可能性を提示する。
【００９０】
幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドには、８〜２０の炭素を有するアルキル鎖がある。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、ウンデシルマルトシド、ドデシルマルトシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースモノ−ドデカノアート、スクロースモノ−トリデカノアート、及びスクロースモノ−テトラデカノアートから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドはドデシル−β−Ｄ−マルトシドである。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシド濃度は約０．００１％〜１０．０％（ｗ／ｖ）である。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシド濃度は約０．０５％〜０．５％（ｗ／ｖ）である。
【００９１】
幾つかの実施形態において、組成物は更に膜浸透増強剤を含む。幾つかの実施形態において、膜浸透増強剤は、界面活性剤、胆汁塩、リン脂質、アルコール、エナミン、中鎖及び／又は長鎖両親媒性分子、疎水性小分子、ナトリウム又はサリチル酸の誘導体、アセト酢酸のグリセリンエステル、シクロデキストリン、中鎖又は長鎖脂肪酸、キレート化剤、アミノ酸又はその塩、酵素、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、膜浸透増強剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、プロピレングリコール、グリセリン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、水酸化ナトリウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、膜浸透増強剤は塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ、又はそれらの組み合わせである。
【００９２】
幾つかの実施形態において、組成物は、アルキルグリコシド無しの投与と比較して約２倍以上である、エピネフリンに対するＣｍａｘを被験体に提供する。
【００９３】
幾つかの実施形態において、組成物は、アルキルグリコシド無しの投与と比較して約２倍以下である、エピネフリンに対するｔｍａｘを被験体に提供する。
【００９４】
幾つかの実施形態において、組成物は、約０．３時間以下のエピネフリンに対するｔｍａｘを被験体に提供する。
【００９５】
幾つかの実施形態において、組成物は約２．０〜６．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、組成物は約２．０〜５．０のｐＨを有する。
【００９６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は鼻腔内投与に適した液体組成物である。
【００９７】
一態様において、本発明は、経鼻、吸入、又は肺といった送達経路を介して、以下を含む組成物を投与することにより、被験体の循環系へのエピネフリンの吸収を増大させる方法を提供する：（ａ）エピネフリン；（ｂ）親水性サッカライドへの結合により疎水性アルキル基が結合されている、吸収量が増大した、適切な無毒で非イオン性のアルキルグリコシド；及び（ｃ）粘膜送達増強剤。
【００９８】
用語「粘膜送達増強剤」は、（例えば製剤送達ビヒクルからの）放出又は溶解度、普及率、浸透性能及びタイミング、取込み、滞留時間、安定性、有効半減期、ピークの又は維持された濃度レベル、化合物（例えば生物学的に活性な化合物）のクリアランス及び他の所望の粘膜送達特徴（例えば、送達部位、又は、血流又は中枢神経系などの活性の選択された標的部位にて測定されるような）を増強する、薬剤を含む。粘膜送達の増強は、様々な機構の何れかにより生じる場合があり、前記機構には、例えば、化合物の核酸、輸送、持続性、又は安定性の増加、膜流動性の増加、細胞内又は傍細胞の浸透を調節するカルシウム及び他のイオンの利用可能性又は活性の調節、粘膜性膜成分（例えば脂質）の安定化、粘膜組織における非タンパク質及びタンパク質のスルフヒドリルレベルの変更、粘膜表面にわたる水分流動の増加、上皮の接合生理機能の調節、粘膜上皮を覆う粘液の粘度の減少、粘膜毛様体クリアランス速度の低下、及び他の機構が挙げられる。
【００９９】
典型的な粘膜送達増強剤は、以下の薬剤及びそれらのあらゆる組み合わせを含む：
（ａ）凝集阻害剤；
（ｂ）電荷調節剤；
（ｃ）ｐＨ制御剤；
（ｄ）分解酵素阻害剤；
（ｅ）粘液分解又は粘液除去剤；
（ｆ）線毛制止剤；
（ｇ）以下：
（ｉ）界面活性剤；
（ｉｉ）胆汁酸；
（ｉｉ）リン脂質添加の混合ミセル、リポソーム、又は担体；
（ｉｉｉ）アルコール；
（ｉｖ）エナミン；
（ｖ）ＮＯドナー化合物；
（ｖｉ）長鎖両親媒性分子；
（ｖｉｉ）小疎水性透過促進剤；
（ｖｉｉｉ）ナトリウム又はサリチル酸誘導体；
（ｉｘ）アセト酢酸のグリセリンエステル；
（ｘ）シクロデキストリン又はβシクロデキストリン誘導体；
（ｘｉ）中鎖脂肪酸；
（ｘｉｉ）キレート化剤；
（ｘｉｉｉ）アミノ酸又はその塩；
（ｘｉｖ）Ｎ−アセチルアミノ酸又はその塩；
（ｘｖ）選択された膜成分へと分解する酵素；
（ｉｘ）脂肪酸合成の阻害剤；
（ｘ）コレステロール合成の阻害剤；及び
（ｘｉ）（ｉ）−（ｘ）に列挙された膜浸透増強剤のあらゆる組み合わせ
から選択される膜浸透増強剤；
（ｈ）上皮接合生理機能の調節剤；
（ｉ）血管拡張薬；
（ｊ）選択的輸送増強剤；及び
（ｋ）化合物が効果的に組み合わされ、会合され、包含され、封入され、又は結合されて、経鼻粘膜送達の増強のために化合物の安定化をもたらし、鼻腔内送達増強剤を用いた化合物の製剤は被験体の血漿における化合物の生物学的利用能を増大させる、安定化送達のビヒクル、担体、粘膜付着剤（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ）、支持剤（ｓｕｐｐｏｒｔ）、又は錯体形成種。
【０１００】
追加の粘膜送達増強剤には、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、プロピレングリコール、グリセリン、アスコルビン酸（例えばＬ−アスコルビン酸）、メタ重亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、水酸化ナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられる。例えば、ＥＤＴＡ又はその塩（例えばナトリウム又はカリウム）は、アルキルサッカライド防腐剤を含有する組成物の約０．０１重量％〜２重量％に及ぶ量で利用される。
【０１０１】
また別の態様において、本明細書には、以下から選択される粘膜送達増強剤と組み合わせた親水性サッカライドへの結合により疎水性アルキル基が結合されている適切な無毒で非イオン性のアルキルグリコシドを有する医薬組成物が、記載される：
（ａ）凝集阻害剤；
（ｂ）電荷調節剤；
（ｃ）ｐＨ制御剤；
（ｄ）分解酵素阻害剤；
（ｅ）粘液分解又は粘液除去剤；
（ｆ）線毛制止剤；
（ｇ）以下：
（ｉ）界面活性剤；
（ｉｉ）胆汁酸；
（ｉｉ）リン脂質添加の混合ミセル、リポソーム、又は担体；
（ｉｉｉ）アルコール；
（ｉｖ）エナミン；
（ｖ）ＮＯドナー化合物；
（ｖｉ）長鎖両親媒性分子；
（ｖｉｉ）小疎水性透過促進剤；
（ｖｉｉｉ）ナトリウム又はサリチル酸誘導体；
（ｉｘ）アセト酢酸のグリセリンエステル；
（ｘ）シクロデキストリン又はβシクロデキストリン誘導体；
（ｘｉ）中鎖又は長鎖脂肪酸；
（ｘｉｉ）キレート化剤；
（ｘｉｉｉ）アミノ酸又はその塩；
（ｘｉｖ）Ｎ−アセチルアミノ酸又はその塩；
（ｘｖ）選択された膜成分へと分解する酵素；
（ｉｘ）脂肪酸合成の阻害剤；
（ｘ）コレステロール合成の阻害剤；及び
（ｘｉ）（ｉ）−（ｘ）に列挙された膜浸透増強剤のあらゆる組み合わせ
から選択される膜浸透増強剤；
（ｈ）上皮接合生理機能の調節剤；
（ｉ）血管拡張薬；
（ｊ）選択的輸送増強剤；及び
（ｋ）化合物が効果的に組み合わされ、会合され、包含され、封入され、又は結合されて、経鼻粘膜送達の増強のために化合物の安定化をもたらし、鼻腔内送達増強剤を用いた化合物の製剤は被験体の血漿における化合物の生物学的利用能を増大させる、安定化送達のビヒクル、担体、粘膜付着剤（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ）、支持剤（ｓｕｐｐｏｒｔ）、又は錯体形成種。
【０１０２】
別の実施形態において、本明細書には、約１２〜約１４の炭素原子のアルキル鎖長を有する治療上有効な量の少なくとも１つのアルキルグリコシド、抗菌活性を持つ少なくとも１つのサッカライド、及びエピネフリンを投与することにより、アルキルグリコシド組成物を投与する方法が記載される。
【０１０３】
一態様において、本明細書には抗菌性のアルキルサッカライド組成物が提供され、該組成物は、ｎ−ドデシル−４−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシド又はｎ−テトラデシル−４−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシドを含む。
【０１０４】
従って、本明細書には、実施形態１として、デバイスから分注される投与量あたり約０．４０ｍｇ〜約２．４０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧製剤が提供される。代替的実施形態１．デバイスから分注される投与量あたり約０．４０ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧製剤が提供される。
【０１０５】
実施形態２．前記製剤が医薬製剤である、実施形態１に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１０６】
実施形態３．エピネフリン又はその塩は、急性過敏性反応の処置に有効な量の医薬製剤に存在する、実施形態２に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１０７】
実施形態４．前記製剤は水性である、実施形態１乃至３の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１０８】
実施形態５．前記製剤は吸収促進剤を含む、実施形態１乃至４の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。代替的な実施形態５において、前記製剤は１つ以上の吸収促進剤を含む、実施形態１乃至４の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１０９】
実施形態６．前記製剤には、筋肉内（ＩＭ）注射のような、又は皮下（ＳＱ）のような、又はそれらの間の吸収がある、実施形態１乃至５の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１１０】
実施形態７．筋肉内（ＩＭ）注射のような吸収を有する、実施形態６に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１１１】
実施形態８．前記製剤は皮下（ＳＣ）のような吸収を有する、実施形態６に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１１２】
実施形態９．ＳＣ薬物動態プロファイルには、少なくとも１００ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び１５０ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣ０−２４０ｍｉｎがある、実施形態８に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１１３】
実施形態１０．前記製剤は、被験体への投与時に、以下の薬物動態特徴：
・平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；
・０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；
・４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び
・大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収
の１つ以上をもたらす、実施形態１乃至９の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１１４】
実施形態１１．前記製剤は、被験体への投与時に、以下の薬物動態特徴：
・平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；
・０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；
・４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び
・大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収
の１つ以上をもたらす、実施形態１乃至９の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１１５】
実施形態１２．前記製剤は、被験体への投与時に、以下の薬物動態特徴：
・平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；
・０．５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；
・４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び
・大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収
の１つ以上をもたらす、実施形態１乃至９の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１１６】
実施形態１３．前記製剤は、被験体に投与されると、４０分未満のｔｍａｘ、３５分未満のｔｍａｘ、３０〜４５分のｔｍａｘ、３０〜４０分のｔｍａｘ、又は３０〜３５分のｔｍａｘをもたらす、実施形態１乃至１２の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。代替的実施形態１３．前記製剤は、被験体に投与されると、４０分未満のｔｍａｘ、３５分未満のｔｍａｘ、１５〜４５分のｔｍａｘ、２０〜４５分のｔｍａｘ、２５〜４５分のｔｍａｘ、３０〜４５分のｔｍａｘ、３０〜４０分のｔｍａｘ、３０〜３５分のｔｍａｘ、１５〜２０分のｔｍａｘ、１５〜２５分のｔｍａｘ、又は１５〜３０分のｔｍａｘをもたらす、実施形態１乃至１２の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１１７】
実施形態１４．前記製剤は、エピネフリンの各モルに対して１モル当量未満の酸を含む、実施形態１乃至１３の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１１８】
実施形態１５．前記製剤は、エピネフリンの各モルに対して約０．５〜約１．１モル当量の酸を含む、実施形態１乃至１３の何れか１つに記載の方法。
【０１１９】
実施形態１６．前記酸は塩酸である、実施形態１４乃至１５の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。代替的実施形態１６．前記酸は、酢酸、アジピン酸、塩化アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、塩酸、乳酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、又は酒石酸である、実施形態１４乃至１５の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１２０】
実施形態１７．前記製剤は約３．０〜約６．０のｐＨを有する、実施形態１乃至１６の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。代替的実施形態１７．前記製剤は約２．０〜約６．０のｐＨを有する、実施形態１乃至１６の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１２１】
実施形態１８．前記製剤は約３．５〜約５．０のｐＨを有する、実施形態１７に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１２２】
実施形態１９．前記製剤は約４．０〜約４．５のｐＨを有する、実施形態１７に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１２３】
実施形態２０．前記製剤は約４．５のｐＨを有する、実施形態１７に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１２４】
実施形態２１．前記製剤は約４．０のｐＨを有する、実施形態１７に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１２５】
実施形態２２．前記製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む、ことを特徴とする実施形態１乃至２１の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。代替的実施形態２２．前記製剤は、約３ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む、ことを特徴とする実施形態１乃至２１の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１２６】
実施形態２３．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約０．９ｍｇ〜約２．４ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態１乃至２２の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１２７】
実施形態２４．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態１乃至２２の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１２８】
実施形態２５．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約０．７５ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態１乃至２２の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１２９】
実施形態２６．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約０．９ｍｇ〜約１．１５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態１乃至２２の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１３０】
実施形態２７．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約１．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態１乃至２２の何れか１つに記載の鼻噴霧製剤。
【０１３１】
実施形態２８．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約０．４５ｍｇ〜約１．１５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態１乃至２２の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１３２】
実施形態２９．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約１．０ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態１乃至２２の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１３３】
実施形態３０．前記製剤は更に安定化剤を含む、実施形態１乃至２９の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１３４】
実施形態３１．前記安定化剤はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩である、実施形態３０に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１３５】
実施形態３２．ＥＤＴＡはＥＤＴＡ二ナトリウムである、実施形態３１に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１３６】
実施形態３３．ＥＤＴＡは、エピネフリンの５％〜１５％の量である量に存在し、共にｍｍｏｌで測定される、実施形態３１又は３２に記載の経鼻噴霧製剤。代替的実施形態３３．ＥＤＴＡは、０．００１％（ｗ／ｖ）〜１％（ｗ／ｖ）である量に存在する、実施形態３１又は３２に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１３７】
実施形態３４．ＥＤＴＡのｍｍｏｌは、エピネフリンのｍｍｏｌの約１０％である、実施形態３１又は３２に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１３８】
実施形態３５．前記製剤は更に防腐剤を含む、実施形態１乃至３４の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１３９】
実施形態３６．防腐剤は塩化ベンザルコニウムである、実施形態３５に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１４０】
実施形態３７．前記製剤は更に吸収促進剤を含む、実施形態１乃至３４の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１４１】
実施形態３８．吸収促進剤はアルキルサッカライドである、実施形態３７に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１４２】
実施形態３９．吸収促進剤はドデシルマルトシドである、実施形態３８に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１４３】
実施形態４０．前記製剤は約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシドを含む、実施形態３９に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１４４】
実施形態４１．前記製剤は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシドを含む、実施形態４０に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１４５】
実施形態４２．前記製剤は約０．２５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシドを含む、実施形態４１に記載の経鼻噴霧製剤。代替的実施形態４２．前記製剤は約０．２５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド、及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む、実施形態４１に記載の経鼻噴霧製剤。代替的実施形態４２．前記製剤は約０．２５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド、及び約０．００１（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸又はその塩を含む、実施形態４１に記載の経鼻噴霧製剤。代替的実施形態４２．前記製剤は約０．２５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド、及び約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム、及び約０．００１〜約１％（ｗ／ｖ）のオレイン酸又はその塩を含む、実施形態４１に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１４６】
実施形態４３ａ．特定の実施形態において、前記製剤は、デバイスから分配された投与量あたり約０．７５ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含み、及び、経鼻噴霧として被験体に投与されると、以下の薬物動態特徴：
・平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；
・０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；
・４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び
・大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収
の１つ以上をもたらす。
【０１４７】
実施形態４３ｂ．特定の実施形態において、前記製剤は、デバイスから分配された投与量あたり約０．５ｍｇ〜約１．１５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含み、及び、経鼻噴霧として被験体に投与されると、以下の薬物動態特徴：
・平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；
・０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；
・４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び
・大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収
の１つ以上をもたらす。
【０１４８】
実施形態４３ｃ．特定の実施形態において、前記製剤は、デバイスから分配された投与量あたり約１．０ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含み、及び、経鼻噴霧として被験体に投与されると、以下の薬物動態特徴：
・平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；
・０．５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；
・４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び
・大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収
の１つ以上をもたらす。
【０１４９】
また、実施形態４３ａ、４３ｂ、及び４３ｃの何れかが、実施形態２乃至２２及び３０乃至４２において上述された限定の１つ以上を含む実施形態も、提供される。
【０１５０】
本明細書にはまた、エピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧製剤として実施形態４４が提供され、該製剤は、被験体への投与時に、以下の薬物動態特徴：
・平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；
・０．３ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；
・４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び
・大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収
の１つ以上をもたらす。
【０１５１】
本明細書にはまた、エピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧製剤として実施形態４５が提供され、該製剤は、被験体への投与時に、以下の薬物動態特徴：
・平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；
・０．１５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；
・４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び
・大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収
の１つ以上をもたらす。
【０１５２】
本明細書にはまた、エピネフリン又はその塩を含む経鼻噴霧製剤として実施形態４６が提供され、該製剤は、被験体への投与時に、以下の薬物動態特徴：
・平均ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの両方は、０．５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＡＵＣ０−２０ｍｉｎ及びＡＵＣ０−ｔの少なくとも８０％である；
・０．５ｍｇの筋肉内注射がもたらすＣｍａｘの少なくとも８０％、及びＣｍａｘの１５０％以下である平均Ｃｍａｘ；
・４５分未満の平均ｔｍａｘ；及び
・大腿における最適な投薬条件下でのＩＭ注射のような吸収
の１つ以上をもたらす。
【０１５３】
実施形態４７．デバイスから分配される投与量あたり約０．４ｍｇ〜約２．４０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態４５乃至４６の何れか１つに記載の経鼻噴霧。
【０１５４】
実施形態４８．前記製剤が医薬製剤である、実施形態４７に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１５５】
実施形態４９．エピネフリン又はその塩は、急性過敏性反応の処置に有効な量の医薬製剤に存在する、実施形態４８に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１５６】
実施形態５０．前記製剤は水性である、実施形態４４乃至４９の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１５７】
実施形態５１．前記製剤には、筋肉内（ＩＭ）注射のような又は皮下（ＳＱ）のような吸収がある、実施形態４４乃至５０の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１５８】
実施形態５２．前記製剤は筋肉内（ＩＭ）注射のような吸収を有する、実施形態５１に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１５９】
実施形態５３．前記製剤は皮下（ＳＱ）のような吸収を有する、実施形態５１に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１６０】
実施形態５４．ＳＣ薬物動態プロファイルには、少なくとも１００ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び１５０ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣ０−２４０ｍｉｎがある、実施形態１乃至５１の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１６１】
実施形態５５．前記製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬのエピネフリン又はその塩を含む、ことを特徴とする実施形態４４乃至５４の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１６２】
実施形態５６．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約０．９ｍｇ〜約２．４ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態４４乃至５５の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１６３】
実施形態５７．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態４４乃至５５の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１６４】
実施形態５８．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約０．７５ｍｇ〜約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態４４乃至５５の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１６５】
実施形態５９．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約０．９ｍｇ〜約１．１５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態４４乃至５５の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１６６】
実施形態６０．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約１．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態４４乃至５５の何れか１つに記載の鼻噴霧製剤。
【０１６７】
実施形態６１．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約０．４５ｍｇ〜約１．１５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態４４乃至５５の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１６８】
実施形態６２．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態４４乃至５５の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１６９】
実施形態６３．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約０．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態４４乃至５５の何れか１つに記載の鼻噴霧製剤。
【０１７０】
実施形態６４．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約０．７５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態４４乃至５５の何れか１つに記載の鼻噴霧製剤。
【０１７１】
実施形態６５．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約１．０ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態４４乃至５５の何れか１つに記載の鼻噴霧製剤。
【０１７２】
実施形態６６．前記製剤は、デバイスから分配される投与量あたり約１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、実施形態４４乃至５５の何れか１つに記載の鼻噴霧製剤。
【０１７３】
実施形態６７．前記製剤は、エピネフリンの各モルに対して１モル当量未満の酸を含む、実施形態４４乃至６６の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１７４】
実施形態６８．前記製剤は、エピネフリンの各モルに対して約０．５〜約１．１モル当量の酸を含む、実施形態４４乃至４６の何れか１つに記載の方法。
【０１７５】
実施形態６９．前記酸は強酸である、実施形態６６乃至６７の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。強酸には塩酸、リン酸、及び硫酸が挙げられる。
【０１７６】
実施形態７０．前記酸は塩酸である、実施形態６９に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１７７】
実施形態７１．塩基は調製中に製剤に添加されない、実施形態４４乃至７０の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１７８】
実施形態７２．前記製剤は約３．０〜約６．０のｐＨを有する、実施形態４４乃至７１の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。代替的実施形態７２．前記製剤は約２．０〜約６．０のｐＨを有する、実施形態４４乃至７１の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１７９】
実施形態７３．前記製剤は約３．５〜約５．０のｐＨを有する、実施形態７２に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１８０】
実施形態７４．前記製剤は約４．０〜約４．５のｐＨを有する、実施形態７２に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１８１】
実施形態７５．前記製剤は約４．５のｐＨを有する、実施形態７２に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１８２】
実施形態７６．前記製剤は約４．０のｐＨを有する、実施形態７２に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１８３】
実施形態７７．前記製剤は更に安定化剤を含む、実施形態４４乃至７６の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１８４】
実施形態７８．前記安定化剤はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩である、実施形態７７に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１８５】
実施形態７９．ＥＤＴＡはＥＤＴＡ二ナトリウムである、実施形態７８に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１８６】
実施形態８０．ＥＤＴＡは、エピネフリンの５％〜１５％の量である量に存在し、共にｍｍｏｌで測定される、実施形態７８に記載の経鼻噴霧製剤。代替的実施形態８０．ＥＤＴＡは、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）である量に存在する、実施形態７８に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１８７】
実施形態８１．ＥＤＴＡのｍｍｏｌは、エピネフリンのｍｍｏｌの約１０％である、実施形態７９に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１８８】
実施形態８２．前記製剤は更に防腐剤を含む、実施形態４４乃至８１の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１８９】
実施形態８３．防腐剤は塩化ベンザルコニウムである、実施形態８２に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１９０】
実施形態８４．前記製剤は更に吸収促進剤を含む、実施形態４４乃至８３の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。代替的実施形態８４．前記製剤は更に１つ以上の吸収促進剤を含む、実施形態４４乃至８３の何れか１つに記載の経鼻噴霧製剤。
【０１９１】
実施形態８５．吸収促進剤はアルキルサッカライドである、実施形態８４に記載の経鼻噴霧製剤。代替的実施形態８５．前記吸収促進剤はアルキルサッカライド及び／又は塩化ベンザルコニウムである、実施形態８４に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１９２】
実施形態８６．吸収促進剤はドデシルマルトシドである、実施形態８５に記載の経鼻噴霧製剤。代替的実施形態８６．前記吸収促進剤は、ドデシルマルトシド、塩化ベンザルコニウム、又はドデシルマルトシドと塩化ベンザルコニウムの組み合わせである、実施形態８５に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１９３】
実施形態８７．前記製剤は約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシドを含む、実施形態８６に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１９４】
実施形態８８．前記製剤は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシドを含む、実施形態８７に記載の経鼻噴霧製剤。
【０１９５】
実施形態８９．前記製剤は約０．２５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシドを含む、実施形態８８に記載の経鼻噴霧製剤。また、上記実施形態１乃至８９の何れか１つに詳述されるような製剤の鼻腔内投与を含む、アドレナリン受容体により媒介される疾病の処置方法として実施形態９０も提供される。
【０１９６】
実施形態９１．前記疾病は、１型過敏性反応（全身性アレルギー反応）、急性喘息発作、心停止、及びストークス−アダムス症候群から選択される、実施形態９０に記載の方法。
【０１９７】
実施形態９２．前記疾病は１型過敏性反応（全身性アレルギー反応）である、実施形態９１に記載の方法。
【０１９８】
実施形態９３．１型過敏性反応（全身性アレルギー反応）は、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹、好酸球増加症、薬物アレルギー、及び食物アレルギーから選択される、実施形態９２に記載の方法。
【０１９９】
実施形態９４．前記薬物アレルギーは抗生物質アレルギーである、実施形態９３に記載の方法。
【０２００】
実施形態９５．また本明細書には、約２．０ｍｇ未満の量のエピネフリンの非緩衝化鼻腔内製剤の鼻腔内投与を含む、全身性アレルギー反応及びアナフィラキシーの処置方法も提供される。
【０２０１】
また、実施形態９５が実施形態２乃至２２、２５乃至２８、３０乃至５５、５８乃至６１、及び６３乃至８９において上述された限定の１つ以上を含む、実施形態も提供される。
【０２０２】
実施形態９６．医薬組成物であって、ａ）イブルチニブ；及びｂ）アルキルグリコシドを含み；ここで、前記医薬組成物は、鼻腔内、吸入、又は肺といった投与経路を介した被験体の循環系への投与のために製剤される。代替的実施形態９６．医薬組成物であって、ａ）イブルチニブ；及びｂ）アルキルグリコシドを含み；ここで、前記医薬組成物は鼻腔内送達のために製剤された液体である。
【０２０３】
実施形態９７．アルキルグリコシドには８〜２０の炭素を有するアルキル鎖がある、実施形態９６に記載の医薬組成物。
【０２０４】
実施形態９８．アルキルグリコシドは、ウンデシルマルトシド、ドデシルマルトシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースモノ−ドデカノアート、スクロースモノ−トリデカノアート、及びスクロースモノ−テトラデカノアートから成る群から選択される、実施形態９７に記載の医薬組成物。
【０２０５】
実施形態９９．アルキルグリコシドはドデシル−β−Ｄ−マルトシドである、実施形態９８に記載の医薬組成物。
【０２０６】
実施形態１００．アルキルグリコシド濃度は約０．００１％〜１０．０％（ｗ／ｖ）である、実施形態９６に記載の医薬組成物。
【０２０７】
実施形態１０１．アルキルグリコシド濃度は約０．０５％〜０．５％（ｗ／ｖ）である、実施形態１００に記載の医薬組成物。
【０２０８】
実施形態１０２．前記組成物は膜浸透増強剤を更に含む、実施形態９６に記載の医薬組成物。前記組成物は更に、膜浸透増強剤、ｐＨ改質剤、緩衝剤、等張剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐剤、又はそれらの組み合わせを含む、実施形態９６に記載の医薬組成物。
【０２０９】
実施形態１０３．前記膜浸透増強剤は、界面活性剤、胆汁塩、リン脂質、アルコール、エナミン、中鎖及び／又は長鎖両親媒性分子、疎水性小分子、ナトリウム又はサリチル酸の誘導体、アセト酢酸のグリセリンエステル、シクロデキストリン、中鎖又は高鎖脂肪酸、キレート化剤、アミノ酸又はその塩、酵素、又はそれらの組み合わせである、実施形態１０２に記載の医薬組成物。
【０２１０】
実施形態１０４．前記膜浸透増強剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、プロピレングリコール、グリセリン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、水酸化ナトリウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、実施形態１０２に記載の医薬組成物。
【０２１１】
実施形態１０５．前記膜浸透増強剤は塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ、又はそれらの組み合わせである、実施形態１０２に記載の医薬組成物。
【０２１２】
実施形態１０６．前記組成物は、アルキルグリコシド無しの投与と比較して約２倍以上である、エピネフリンに対するＣｍａｘを被験体に提供する、実施形態９６に記載の医薬組成物。
【０２１３】
実施形態１０７．前記組成物は、アルキルグリコシド無しの投与と比較して約２倍以下である、エピネフリンに対するｔｍａｘを被験体に提供する、実施形態９６に記載の医薬組成物。
【０２１４】
実施形態１０８．前記組成物は、約０．３時間以下のエピネフリンに対するｔｍａｘを被験体に提供する、実施形態９６に記載の医薬組成物。
【０２１５】
実施形態１０９．前記組成物は約２．０〜５．０のｐＨを有する、実施形態９６に記載の医薬組成物。
【０２１６】
実施形態１１０．被験体におけるエピネフリンの生物学的利用能を増大させる方法であって、該方法は、エピネフリン及びアルキルグリコシドを含む組成物を被験体に投与する工程であって、それにより被験体におけるエピネフリンの生物学的利用能を増大させる、工程を含み、ここで、前記組成物は、鼻腔内、吸入、又は経肺といった投与経路を介して被験体の循環系へと投与される。代替的実施形態１１０．被験体におけるエピネフリンの生物学的利用能を増大させる方法であって、該方法は、エピネフリン及びアルキルグリコシドを含む組成物を被験体に投与する工程であって、それにより被験体におけるエピネフリンの生物学的利用能を増大させる、工程を含み、ここで、前記組成物は、鼻腔内に投与される液体組成物である。
【０２１７】
実施形態１１１．アルキルグリコシドには８〜２０の炭素を有するアルキル鎖がある、実施形態１１０に記載の方法。
【０２１８】
実施形態１１２．アルキルグリコシドは、ウンデシルマルトシド、ドデシルマルトシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースモノ−ドデカノアート、スクロースモノ−トリデカノアート、及びスクロースモノ−テトラデカノアートから成る群から選択される、実施形態１１１に記載の方法。
【０２１９】
実施形態１１３．アルキルグリコシドはドデシル−β−Ｄ−マルトシドである、実施形態１１２に記載の方法。
【０２２０】
実施形態１１４．アルキルグリコシド濃度は約０．００１％〜１０．０％（ｗ／ｖ）である、実施形態１１０に記載の方法。
【０２２１】
実施形態１１５．アルキルグリコシド濃度は約０．０５％〜０．５％（ｗ／ｖ）である、実施形態１１４に記載の方法。
【０２２２】
実施形態１１６．前記組成物は膜浸透増強剤を更に含む、実施形態１１０に記載の方法。
【０２２３】
実施形態１１７．前記膜浸透増強剤は、界面活性剤、胆汁塩、リン脂質、アルコール、エナミン、長鎖両親媒性分子、疎水性小分子、ナトリウム又はサリチル酸の誘導体、アセト酢酸のグリセリンエステル、シクロデキストリン、中鎖脂肪酸、キレート化剤、アミノ酸又はその塩、酵素、又はそれらの組み合わせである、実施形態１１６に記載の方法。
【０２２４】
実施形態１１８．前記膜浸透増強剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、プロピレングリコール、グリセリン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、水酸化ナトリウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、実施形態１１７に記載の方法。
【０２２５】
実施形態１１９．前記膜浸透増強剤は塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ、又はそれらの組み合わせである、実施形態１１６に記載の方法。
【０２２６】
実施形態１２０．前記組成物は、アルキルグリコシド無しの投与と比較して約２倍以上である、エピネフリンに対するＣｍａｘを被験体に提供する、実施形態１１０に記載の方法。
【０２２７】
実施形態１２１．前記組成物は、アルキルグリコシド無しの投与と比較して約２倍以下である、エピネフリンに対するｔｍａｘを被験体に提供する、実施形態１１０に記載の方法。
【０２２８】
実施形態１２２．前記組成物は、約０．３時間以下のエピネフリンに対するｔｍａｘを被験体に提供する、実施形態１１０に記載の方法。
【０２２９】
実施形態１２３．前記組成物は約２．０〜６．０のｐＨを有する、実施形態１１０に記載の方法。代替的実施形態１２３．前記組成物は約２．０〜５．０のｐＨを有する、実施形態１１０に記載の方法。
【０２３０】
定義
本明細書で使用されるように、以下の用語の意味が示される。
【０２３１】
値の範囲が開示され、且つ表記法「ｎ１から．．．ｎ２まで」又は「ｎ１．．．及びｎ２の間」が使用されるとき、ｎ１及びｎ２は数であり、特に指定のない限り、この表記法は、数自体及びそれらの間の数の範囲を含むように意図される。この範囲は、終値の間の、及び終値を含む整数であり、又は連続的であり得る。一例として、「２〜６の炭素」の範囲は、炭素が整数の単位で生じることから、２、３、４、５、及び６の炭素を含むように意図される。一例として、「１〜３μＭ（マイクロモル濃度）」の範囲を例えると、これは、１μＭ、３μＭ、及びその間のすべての数字から有効数字（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）の任意の数まで含むように意図される。
【０２３２】
用語「約」は、本明細書に使用されるように、用語が修正する数値を修飾するように意図され、そのような値を許容誤差内の変数として示す。範囲、例えば誤差範囲、又はデータのチャート又は表に提供される平均値に対する標準偏差などが列挙されていない場合、用語「約」は、列挙した値を包含する範囲及び同様にその数を切り上げる又は切り捨てることにより含まれる範囲のうち大きい方、並びに、列挙した値のプラス又はマイナス２０％を包含する範囲を意味することを理解されたい。
【０２３３】
「容積当たりの重量」又は「ｗ／ｖ」は、溶液全体のミリリットルの容積により割られる溶質のグラムの質量を指す。典型的には、容積ごとの重量はパーセンテージとして表される。
【０２３４】
用語「吸収促進剤」は、本明細書で使用されるように、薬理学的に活性な薬物などの活性薬剤の吸収を改善するために製剤に含まれる機能的な賦形剤を指す。この用語は通常、機能が溶解度の増大ではなく鼻粘膜浸透の増強により吸収を増大させる薬剤を指す。そのため、そのような薬剤は時に浸透促進剤又は透過促進剤と呼ばれる。特に、本明細書に記載される吸収促進剤は、傍細胞輸送（即ち、細胞間隙及び密着帯の通過）、経細胞輸送（即ち、細胞膜にわたる受動拡散又は能動輸送）、又はトランスサイトーシス（即ち、細胞の小胞性の取込み）を改善し得る。Ｏｚｓｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １４：３７５４−７９，  ２００９。
【０２３５】
吸収促進剤の例として、アルコール、アプロチニン、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、カプリン酸、セラミド、塩化セチルピリジウム、キトサン、シクロデキストリン、デオキシコール酸、デカノイル、ジメチルスルホキシド、モノオレイン酸グリセリル、グリコフロール、グリコフロール、グリコシル化スフィンゴシン、グリシレチン酸、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ラウレス−９、ラウリン酸、ラウロイルカルニチン、ラウリル硫酸ナトリウム、リゾホスファチジルコリン、メントール、ポロキサマー４０７又はＦ６８、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、軽油、リノール酸、メントール、ミリスチン酸、ミスリチルアルコール、オレイン酸又はその塩、オレイルアルコール、パルミチン酸、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシルグリセリド、ピロリドン、キラヤサポニン、サリチル酸、ナトリウム塩、β−シトステロール、β−Ｄ−グルコシド、ヤシ脂肪酸スクロース、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロジヒドロフシジン酸、チモール、トリカプリリン、トリオレイン、及びアルキルサッカライド、及びそれらの組み合わせが挙げられ、限定されないが、ドデシルマルトシド、ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、テトラデシルマルトシド、テトラデシル−β−Ｄ−マルトシド、及びスクロースドデカノアートを含む。アルキルサッカライド（例えば、それぞれグリコシド結合又はエステル結合により糖部分に結合される脂肪族炭化水素鎖から成る脂肪酸のアルキルグリコシド及びショ糖エステル類などの非イオン性アルキルサッカライド界面活性剤）、シクロデキストリン（中心窩洞を持つ６以上の単糖ユニットで構成される環状オリゴ糖であり、構成された、疎水性分子との包接複合体を形成し、主に薬物の溶解度及び溶解を増大させ且つ低分子量の薬物吸収を向上させるために使用されている）、キトサン（キチンの脱アセチル化から産生される直鎖カチオン多糖）、並びに胆汁塩及びその誘導体（グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、及びタウロジヒドロフシジン酸ナトリウムなど）は、中でも最も許容された吸収促進剤である傾向がある。例えば、Ａｕｎｇｓｔ  ＢＪ，  ＡＡＰＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １４（１）：１０−８，  ２０１１；  ａｎｄ  Ｍａｇｇｉｏ，  ＥＴ，  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．  ５（２）：１００−１２，  ２０１４を参照。それらの化学特性のために、特定の吸収促進剤は、製剤中の濃度及び他の要因に応じて、特定の状況において防腐剤及び／又はカチオン界面活性剤として機能することができる。
【０２３６】
本明細書には、少なくとも１つの吸収促進剤及び／又は防腐剤及び／又は界面活性剤を含む組成物が記載され、ここで、少なくとも１つの吸収促進剤及び／又は防腐剤及び／又は界面活性剤は、少なくとも１つのアルキルグリコシド及び／又は少なくとも１つのサッカライドアルキルエステルを含む。
【０２３７】
本明細書で使用されるように、用語「アルキルサッカライド」（本明細書では「アルキルグリコシド」としても称される）は、吸収促進剤の一種を指す。本明細書で使用されるように、アルキルサッカライドは、当該技術分野で知られているように、任意の疎水性アルキルへの結合によって連結された任意の糖を指す。アルキルサッカライドとしては、限定されないが以下が挙げられる：アルキルサッカライド、例えば、オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル−、トリデシル−、テトラデシル−、ペンタデシル−、ヘキサデシル−、ヘプタデシル−、及びオクタデシル−α−又はβ−Ｄ−マルトシド、−グルコシド、又は−スクロシドなど；アルキルチオマルトシド、例えば、ヘプチル−、オクチル−、ドデシル−、トリデシル−、及びテトラデシル−β−Ｄ−チオマルトシドなど；アルキルチオグルコシド、例えば、ヘプチル−又はオクチル１−チオα−、又はβ−Ｄ−グルコピラノシドなど；アルキルチオスクロース；アルキルマルトトリオシド；スクロースβ−アミノ−アルキルエーテルの長鎖脂肪族炭酸アミド；アルキル鎖へのアミド結合により結合されるパラチノース及びイソマルタミン（ｉｓｏｍａｌｔａｍｉｎｅ）の誘導体；尿素によりアルキル鎖に結合されるイソマルタミンの誘導体；スクロースβ−アミノ−アルキルエーテルの長鎖脂肪族炭酸ウレイド；及びスクロースβ−アミノ−アルキルエーテルの長鎖脂肪族炭酸アミド。疎水性アルキルは、所望される疎水性及び糖類部分の親水性に依存して、あらゆる所望のサイズから選択され得る。例えば、アルキル鎖の１つの好ましい範囲は約９〜約２４の炭素原子である。より好ましい範囲は、約９〜約１６又は約１４の炭素原子である。同様に、幾つかの好ましいサッカライドは、９、１０、１２、１３、１４の、１６、１８、２０、２２、又は２４の炭素原子のアルキル鎖へのグリコシド結合により結合されるマルトース、スクロース、及びグルコース、例えばノニル−、デシル−、ドデシル−、及びテトラデシルスクロシド、グルコシド、及びマルトシドなどを含む。アルキルサッカライドのアルキル鎖は多くの場合、グリコシド結合を介してサッカライドに結合され、従って、アルキルサッカライドは多くの場合互換的にアルキルグリコシドと称される。
【０２３８】
あらゆる「適切な」アルキルグリコシドは、本明細書において考慮される特徴を満たすもの、即ち、非毒性及び非イオン性であるアルキルグリコシド、及び、経鼻噴霧経路を介して化合物（例えばエピネフリン）と共に投与されると化合物の吸収を増大させるものを意味する。
【０２３９】
本明細書で使用されるように、「サッカライド」は、サッカライド鎖を形成するための直鎖形態又は環形態での単糖、オリゴ糖、又は多糖、或いはそれらの組み合わせを含む。オリゴ糖は、２つ以上の単糖類残基を有するサッカライドである。サッカライドは、例えばあらゆる現在市販されているサッカライド種から選択され、或いは合成され得る。使用のための多くの可能なサッカライドの幾つかの例には、グルコース、マルトース、マルトトリオース、マルトテトラオース、スクロース、及びトレハロースが挙げられる。好ましいサッカライドはマルトース、スクロース、及びグルコースを含む。
【０２４０】
幾つかの実施形態において、本明細書には、少なくとも１つのアルキルグリコシド及び／又はサッカライドアルキルエステル及びエピネフリンを含む組成物、経鼻送達経路を介して化合物を投与及び使用する方法、及び、前記組成物の投与により被験体の疾患状態を改善する方法が記載される。
【０２４１】
幾つかの実施形態において、本明細書には、エピネフリンと混ぜられ、混合され、或いは融合され、且つ被験体に投与又は送達される少なくとも１つのアルキルグリコシド及び／又はサッカライドアルキルエステルを含有する組成物を投与する方法が記載され、ここで、アルキルは約１０〜２４、１０〜２０、１０〜１６、又は１０〜１４の炭素原子を有し、少なくとも１つのアルキルグリコシド及び／又はサッカライドアルキルエステルは治療薬の安定性及び生物学的利用能を増大させる。
【０２４２】
幾つかの実施形態において、企図されるアルキルサッカライドは、疎水性アルキル基を親水性サッカライドに結合させたものを含有する。疎水性アルキル基と親水性サッカライドとの結合は、他の可能性の中でとりわけ、グリコシド、チオグリコシド（ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｓｉｄｉｃ）（Ｈｏｒｔｏｎ）、アミド（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  ａｓ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，  Ｆ．  Ｗ．  Ｌｉｃｈｔｅｎｔｈａｌｅｒ  ｅｄ．  ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１），  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１）、ウレイド（オーストラリア特許第３８６，４１４号  （１９８８）；  Ｃｈｅｍ．  Ａｂｓｔｒ．  １１０：１３７５３６ｐ  （１９８９）；Ｇｒｕｂｅｒ，  Ｈ．  ａｎｄ  Ｇｒｅｂｅｒ，  Ｇ．，  “Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｓｕｃｒｏｓｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  ａｓ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，  ｐｐ．  ９５−１１６を参照）又は、エステル結合（Ｓｕｇａｒ  Ｅｓｔｅｒｓ：  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，  Ｊ．  Ｃ．  Ｃｏｌｂｅｒｔ  ｅｄ．，  （Ｎｏｙｅｓ  Ｄａｔａ  Ｃｏｒｐ．，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ），  （１９７４））を含み得る。更に、好ましいグリコシドは、約９−１６の炭素原子のアルキル鎖へのグリコシド結合により結合されたマルトース、スクロース、及びグルコース、例えばノニル−、デシル−、ドデシル−、及びテトラデシルスクロシド、グルコシド、及びマルトシドを含み得る。これら組成物は、アルコール及びオリゴ糖へと分解することから、両親媒性であり且つ無毒である。
【０２４３】
上記の例は、企図されたグリコシドの種類を例示するものであるが、リストは完全ではない。本明細書に記載される基準を満たす上記化合物の誘導体は、アルキルサッカライドの選択時にも企図される。
【０２４４】
幾つかの実施形態において、膜浸透増強剤は、抗細菌剤として機能すると企図される。薬剤は、薬剤又はその同等物が細菌を破壊する、或いは細菌増殖又は生殖を抑える場合、「抗細菌」剤又は物質である。
【０２４５】
用語「有効成分」又は「薬学的に活性な化合物」は、「製剤」の観点から定義され、及び、医薬の利益をもたらさないと一般的に認められる「不活性成分」と対照的に、主要な薬学的効果をもたらす医薬製剤の構成成分を意味するように意図される。
【０２４６】
用語「操作」は、本明細書に使用されるように、医薬製剤が送達されるようなデバイスの操作を指す。
【０２４７】
用語「抗菌性防腐剤」は、本明細書で使用されるように、医薬製剤に添加されて微生物学的安定性を維持する抗菌性特性を持つ、薬学的に許容可能な賦形剤を指す。抗菌性防腐剤には、限定されないが、抗菌剤、抗真菌剤、抗酸化剤、及び防腐剤が挙げられる。
【０２４８】
用語「ＡＵＣ」は、本明細書で使用されるように、薬物血漿濃度時間曲線下面積を指す。用語「ＡＵＣ０−ｔ」は、本明細書で使用されるように、ｔ＝０から最後の測定された又は測定可能な濃度までの薬物血漿濃度時間曲線下面積を指す。用語「ＡＵＣ０−∞」、又は同様に「ＡＵＣ０−ｉｎｆ」は、本明細書で使用されるように、無限（∞）に外挿される薬物血漿濃度時間曲線下面積を指す。
【０２４９】
本明細書で使用されるように、用語「塩化ベンザルコニウム」（「ＢＺＫ」）は、以下の構造を有する第四級アンモニウム化合物のクラスのメンバーを指す：
【０２５０】
【化１】
2021508670.tif 000004
ここで、ｎは整数である。塩化ベンザルコニウムはアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロリドの混合物であり、そこでは１より多くのｎの混合物が使用される。特定の実施形態において、ｎは、８、１０、１２、１４、１６、又は１８である。他の実施形態において、ｎは、１０、１２、又は１４である。幾つかの実施形態において、ｎの混合物は、主に１０、１２、及び／又は１４である。幾つかの実施形態において、ｎの混合物は、主に１０、１２、１４、及び／又は１６である。幾つかの実施形態において、塩化ベンザルコニウムは、防腐剤（低量でさえ）、防腐剤、消毒薬、可溶化剤及び湿潤剤、及び／又はカチオン界面活性剤として機能する。場合によっては、塩化ベンザルコニウムは吸収促進剤の一種を指す。
【０２５１】
用語「生物学的利用能（Ｆ）」は、本明細書で使用されるように、投与の部位から吸収され且つ不変の形態で体循環に到達する、薬物の投与量の画分を指す。用語「絶対生物学的利用能」は、吸収された薬物の画分がそのＩＶ生物学的利用能に関連する場合に使用される。これは以下の式を使用して算出され得る：
【０２５２】
【数１】
2021508670.tif 000005
【０２５３】
用語「相対生物学的利用能（Ｆｒｅｌ）」は、薬物投与の２つの異なる血管外経路を比較するために使用され、以下の式を使用して算出され得る：
【０２５４】
【数２】
2021508670.tif 000006
【０２５５】
用語「クリアランス（ＣＬ）」は、本明細書で使用されるように、薬物がその血漿濃度により分割されて排除される速度を指し、薬物が１つの単位時間当たり完全に取り除かれる血漿の容積を考慮する。ＣＬは、分布容積（Ｖｄ）を掛けた消失速度定数（λ）に等しく、ここで、「Ｖｄ」は、血漿などにおいて同じ濃度で身体に存在する薬物の量を含むのに必要とされる流体容積である。用語「明らかなクリアランス（ＣＬ／Ｆ）」は、本明細書で使用されるように、薬物の生物学的利用能を考慮しないクリアランスを指す。これはＡＵＣに対する投与量の比率である。
【０２５６】
用語「Ｃｍａｘ」は、本明細書で使用されるように、最大に観察された血漿濃度を指す。
【０２５７】
用語「変動係数（ＣＶ）」は、本明細書で使用されるように、サンプル平均に対するサンプル標準偏差の比率を指す。これは多くの場合にパーセンテージとして表される。
【０２５８】
用語「信頼区間」は、本明細書で使用されるように、時間の特定のパーセンテージのパラメータの真の平均値を含む、値の範囲を指す。
【０２５９】
用語「デバイス」は、本明細書で使用されるように、必要とする患者に薬物を送達可能な装置を指す。
【０２６０】
用語「送達時間」は、本明細書で使用されるように、医療従事者、又はエピネフリンの経鼻送達を必要とする訓練されていない個体によってなされた決定と、送達の完了との間に経過する時間の量を指す。
【０２６１】
用語「疾患」は、本明細書で使用されるように、用語「障害」、「症候群」、及び（内科疾患におけるような）「疾病」と一般に同意語になるように意図され、及びそれらと互換的に使用されるものであり、それらすべては、正常な機能を害する、ヒト又は動物の身体、又はその一部分の異常状態を表し、典型的には兆候及び症状を見分けることによって明らかにされ、ヒト又は動物の寿命が短くなる又は生活の質が落ちる原因となる。
【０２６２】
本明細書で使用されるように、「デバイスから分配された投与量」は典型的に、本明細書に包含される製剤の投与量を放出するための操作の前後にデバイスの重量の差異により、経鼻噴霧設定において測定される。液体製剤の容積及び本明細書に包含される活性部分のミリグラムにおける重量は、標準計算により判定され得る。
【０２６３】
用語「消失速度定数（λ）」は、本明細書で使用されるように、身体からの薬物除去の配分率を指す。この速度は一次速度式において一定であり、身体における薬物濃度には依存しない。λは、（対数のｙスケール上の）血漿濃度時間線の勾配である。用語「λｚ」は、本明細書で使用されるように、終末期消失速度定数を指し、ここで薬物血漿濃度時間曲線の「終末期」は、半対数のグラフ上でプロットされた場合に直線である。終末期中に薬物濃度を減少させるための主要な機構が身体からの薬物排出であるため、終末期は多くの場合に「排出期」と称される。終末排出期の判別特徴は、分布の血漿及び末梢容積における薬物の相対的比率が一定のままであるという特徴である。この「終末期」中に、薬物は迅速且つ低速の分布容積から血漿へと戻り、代謝又は腎排泄によって血漿から恒久的に取り除かれる。
【０２６４】
用語「同等な」は、本明細書で使用されるように、本質的に質量、量、値、程度、又は大きさが同じ（即ち、軽微な差異）ことを意味する。用語「同等な」は、特定の実施形態において「生物学的に同等な」を含み得るが、この用語は同じ範囲内にはない。
【０２６５】
用語「生物学的に同等な」は、本明細書で使用されるように、基準と推定上の同等物又は代替的な薬物との関係を説明するものであり、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§  ３２０．１に従い、医薬的同等物又は医薬的代替物における有効成分又は活性部分が、適切に設計された研究における同様の条件下で同じモル投与量にて投与された場合に薬物作用の部位において利用可能となる速度及び程度において有意差はないことを意味する。吸収の速度及び程度はそれぞれ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣから判定され、或いはそれにより知らされる。特定の実施形態において、統計的規準は、例えば、基準値の８０％〜１２５％、又は９０％のＣＩで使用され得る。
【０２６６】
用語「モル当量」は、本明細書で使用されるように、特定の量の酸に対し等モルであるエピネフリンの量を指す。
【０２６７】
用語「賦形剤」は、本明細書で使用されるように、薬の有効成分と共に製剤された天然又は合成の物質を指す。賦形剤は、様々な理由、例えば限定されないが、長期安定化、固形剤のかさ上げ、又は、薬物吸収の促進、粘度の減少、或いは溶解度の増強などの最終的な剤形における有効成分に対する治療的増強を付与することにより、製剤に含まれる。
【０２６８】
用語「充填した」は、本明細書で使用されるように、例えば、治療上有効な量のエピネフリンを含有する本明細書に記載の医薬製剤が、本明細書に記載のデバイスの一部を形成するリザーバ内に存在する場合、デバイスと医薬製剤との関連付けを指す。
【０２６９】
用語「製剤」は、改質「医薬品」の有無に関わらず、本明細書に使用されるように、少なくとも１つの生理活性成分（例えば薬物）を含む組成物を指し；限定されないが、本明細書に記載されるエピネフリン及び関連化合物の塩、溶媒和物、及び水和物が挙げられ、これにより、製剤は哺乳動物（例えば、限定されないがヒト）において特定の効果的な結果のための使用に適している。
【０２７０】
用語「医薬製剤」は、本明細書で使用されるように、単独又は組み合わせにおいて、被験体の疾患の処置（又は特定の実施形態では予防）のための使用に適している製剤を指す。
【０２７１】
用語「水和物」は、本明細書で使用されるように、本明細書に記載されるエピネフリン又はその塩を指し、これは更に、非共有結合の分子間力により結合される化学量又は非化学量の水を含む。
【０２７２】
用語「処置を必要とする」、及び用語「それを必要とする」は、処置に対して言及する場合、互換的に使用され、且つ、介護者（例えば、医師、看護師、ナースプラクティショナー、患者が処置により利益を得る人）によって下された判断を指す。
【０２７３】
本明細書で使用されるように、エピネフリンの「筋肉内（ＩＭ）注射」は典型的に、大腿、例えば外側広筋（本明細書では「大腿の最適な投薬条件」と称される）において自己注入装置により送達されるＩＭエピネフリンを介して施される。そのため、ＩＭエピネフリン注射によりもたらされた薬物動態パラメータをＩＮエピネフリン投与によってもたらされたものと比較すると、この比較は、あたかもＩＭ注射が大腿におけるものであるかのように仮定される必要があり、これはエピネフリンの最適な投薬方法である。一実施形態において、ＩＭエピネフリン注射は、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）自己注入装置（０．３ｍｇ／０．３ｍＬのエピネフリン注射、ＵＳＰ、事前に充填された自己注入装置；Ｍｙｌａｎ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｌ．Ｐ．）により達成される。
【０２７４】
本明細書で使用されるように、エピネフリンの「皮下（ＳＱ）注射」は典型的に、上腕における三角筋部の皮下層への注射によって施される。Ｓｉｍｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ：  Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ  ｖｅｒｓｕｓ  ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００１；１０８：８７１−３。
【０２７５】
本明細書で使用されるように、２つの実施形態は、一方が他方と異なるものであると定義される場合に「相互に排他的」である。例えば、エピネフリンの濃度が５ｍｇ／ｍＬであると特定される実施形態は、エピネフリンの量が１０ｍｇ／ｍＬであると特定される実施形態とは相互に排他的である。しかし、エピネフリンの量が５ｍｇ／ｍＬであると特定される実施形態は、医薬製剤の約１０％未満が鼻咽腔又は外部への排水を介して鼻腔から出る実施形態とは相互に排他的ではない。
【０２７６】
用語「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、製剤の構成成分を指し、これは多くの場合に担体又は賦形剤と称され、製剤の他の成分と適合可能であり、そのレシピエントに対して過度に有害ではない。
【０２７７】
用語「事前にプライミングした（ｐｒｅ−ｐｒｉｍｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、噴霧が生じるまでポンプを１回以上操作するなどのスプレーポンプの第１の操作により、即ち、投薬前にポンプに誘い水をする必要なく、必要とする患者へ製剤を送達可能な経鼻スプレーなどのデバイスを指す。
【０２７８】
用語「腹臥位」は、本明細書で使用されるように、横たわってうつ伏せになっている患者を指す。
【０２７９】
本明細書で使用されるように、用語「保護包装」は上包を指す。
【０２８０】
用語「溶媒和物」は、本明細書で使用されるように、本明細書に記載されるエピネフリン又はその塩を指し、これは更に、非共有結合の分子間力により結合される化学量又は非化学量の溶媒を含む。好ましい溶剤は、揮発性であり、非毒性であり、及び／又は微量でのヒトへの投与に許容可能なものである。
【０２８１】
用語「保存安定性である」は、本明細書で使用されるように、有効成分の少なくとも約９０％〜１１５％が、特定の期間にわたり特定の温度及び湿度で、例えば２５℃及び６０％の相対湿度では少なくとも１２ヶ月間、並びに、約４０℃及び約７５％の相対湿度では約６ヶ月間の製剤の保管後に許容可能な調節の仕様内にとどまる製剤を指す。
【０２８２】
用語「被験体」は、本明細書で使用されるように、「患者」と同義語となるように意図され、治療上有効な量エピネフリンによる処置から利益を得る可能性がある疾病に罹患したあらゆる哺乳動物（好ましくはヒト）、例えば、アナフィラキシーなどの１型過敏性反応（全身性アレルギー反応）を経験する被験体を指す。
【０２８３】
用語「仰臥位」は、本明細書で使用されるように、横たわって仰向けになっている患者を指す。
【０２８４】
用語「鼻孔（ｎｏｓｔｒｉｌ）」は、本明細書で使用されるように、「鼻孔（ｎａｒｉｓ）」と同義語である。
【０２８５】
用語「治療上有効な量」又は「治療上有効な投与量」は、本明細書で使用されるように、研究者、医療サービス提供者、又は個人により求められている組織、系、又は個体における生物学的又は医薬の反応を誘発する、活性化合物又は医薬品の量又は投与量を指す。治療上有効な量は、必ずしもそうとは限らないが、処置されている疾患、障害、又は疾病の１つ、１つ以上、又は全ての症状を排除することができる。治療上有効な量はまた、疾患進行又は更なる症状の出現を予防することができる。
【０２８６】
用語「ｔ１／２」又は「半減期」は、本明細書で使用されるように、薬物の半分又は対象の他の分析物が身体から排除されるのに必要な時間の量、或いは、薬物濃度が半分に低下するのに必要な時間を指す。
【０２８７】
用語「等張化剤」は、本明細書で使用されるように、製剤のオスモル濃度を修飾することで、例えば製剤を等張にする化合物を指す。等張化剤には、デキストロース、ラクトース、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ソルビトール、スクロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、グリシンなどが挙げられる。幾つかの実施形態において、本明細書で企図される製剤は、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、及び塩化ナトリウムから選択される１つ以上の等張化剤を含む。幾つかの実施形態において、本明細書で企図される製剤は、等張化剤として塩化ナトリウムを含む。
【０２８８】
用語「断層撮影法」は、本明細書で使用されるように、セクションごとの画像化のプロセスを指す。画像は、個別に、一連の二次元のスライス、或いは一体として、コンピュータで生成された三次元表現として見ることができる。
【０２８９】
用語「ｔｍａｘ」は、本明細書で使用されるように、薬物又は他の分析物の投与から最大の薬物血漿濃度（Ｃｍａｘ）に達するまでの時間を指す。
【０２９０】
エピネフリン
用語「エピネフリン」は、本明細書で使用されるように、化合物（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル）ベンゼン−１，２−ジオールを指し、これはアドレナリンとしても知られており、以下に示され、且つ以下の構造、要素の構造、分子量、及びＣＡＳ登録番号を有している：
【０２９１】
【化２】
2021508670.tif 000007
この用語は、それらのあらゆる代謝産物、塩、エステル、水和物、無水物、溶媒和物、異性体、同位体、エナンチオマー、遊離酸形態、遊離塩基形態、結晶形態、共結晶形態、複合体、非晶質形態、プロドラッグ（エステルプロドラッグを含む）形態、ラセミ化合物、多形体、キレート化合物、異性体、互変異性体、又は光学的に活性な形態、或いは前述の何れか２つ以上の混合物を含む。
【０２９２】
製剤及びデバイスを含む、エピネフリンの経鼻送達に適した薬物製品が提供される。エピネフリンは様々なアドレナリン受容体に結合することにより作用する。エピネフリンは、主要な亜型α１、α２、β１、β２、及びβ３を含む、全てのアドレナリン受容体の非選択的アゴニストである。その作用は、アドレナリン受容体の組織型及び組織発現によって変動する。例えば、高レベルのエピネフリンは気道において平滑筋弛緩を引き起こすが、大半の小動脈を並べる平滑筋の収縮を引き起こす。
【０２９３】
製剤、患者への製剤の経鼻送達に適した提供されたデバイス、前記デバイスを含むキット、及び処置におけるデバイスの使用方法が提供され、それぞれ治療上有効な量のエピネフリンを含む。
【０２９４】
エピネフリンは、１ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬの濃度、例えば、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、又は約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で、本明細書中の投与される製剤に存在し得る。
【０２９５】
エピネフリンは、０．１ｍｇ〜０．４ｍｇの投与量、例えば、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、又は約２．０ｍｇの投与量で、本明細書中の投与される製剤に存在し得る。これら投与量は、塩が製剤を調製するために使用される場合、対イオンの分子量に基づいて計られる場合がある。
【０２９６】
エピネフリンは随意に、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から調製された、薬学的に許容可能な酸付加塩を含む薬学的に許容可能な塩として存在し得る。代表的な酸には、限定されないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、窒素、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫黄酸、酒石酸、蓚酸、ｐ−トルエンスルホン酸や、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ６６：１−１９  （１９７７）に列挙される薬学的に許容可能な塩などが挙げられる。酸付加塩は化合物合成の直接産物として得られる場合がある。代案において、遊離塩基は、溶剤を蒸発させる又はそうでなければ塩及び溶剤を分離することにより単離された適切な酸及び塩を含有する適切な溶剤において溶解され得る。エピネフリン塩基の不溶性が認められているため、ヘルスケアに使用されるエピネフリンの完成した剤形（溶液、エアロゾルなど）は典型的に、塩、例えば塩酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩である。特定の実施形態において、本明細書中に企図される製剤は、酢酸エピネフリン、塩酸エピネフリン、酒石酸エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、水素酒石酸エピネフリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｔａｒｔｒａｔｅ）、又はホウ酸エピネフリンである、エピネフリンの塩形態を含む。
【０２９７】
従って、本明細書には、エピネフリンを含む鼻腔内投与のための医薬製剤が提供される。特定の実施形態において、製剤は水溶液である。特定の実施形態において、製剤は、１投与量あたり約２５〜２５０μＬの水溶液を含む。特定の実施形態において、製剤は、１投与量あたり約５０〜２５０μＬの水溶液を含む。特定の実施形態において、製剤は、１投与量あたり約５０〜２００μＬの水溶液を含む。特定の実施形態において、製剤は投与量あたり約１４０μＬ以下を含む。特定の実施形態において、製剤は投与量あたり約１００μＬ以下を含む。特定の実施形態において、製剤は投与量あたり約１００μＬを含む。製剤は、投与量あたり約２５μＬ、約５０μＬ、約７５μＬ、約１００μＬ、約１２５μＬ、約１５０μＬ、約１７５μＬ、約２００μＬ、又は約２５０μＬの水溶液を含み得る。
【０２９８】
本明細書に記載されるエピネフリンを含む鼻腔内投与のための医薬製剤は、胃腸管及び肝臓の初回通過代謝における潜在的な代謝的転換をバイパスし、及び薬理学的に活性な形態において体循環に達する。エピネフリンは、胃腸管におけるカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼによる、及び胃腸管と肝臓におけるモノアミンオキシダーゼによる経口投与の後に広範囲に代謝される。初回通過クリアランスの回避は、投与されるエピネフリンのより多くがアナフィラキシーの処置に利用可能であることを確実にする。初回通過肝臓クリアランスの回避により、エピネフリンの生物学的利用能は増大する。
【０２９９】
＜製剤＞
エピネフリンを含む医薬製剤がさらに提供される。本開示の特定の実施形態は、エピネフリンと薬学的に許容可能な担体とを混合することを含む、製剤を製造する方法を含む。医薬製剤は、本明細書に記載されるデバイスを使用して、鼻腔に直接投与される。噴霧の場合には、これが、例えば、噴霧剤を用いて又は噴霧剤を用いることなく、定量噴霧ポンプ、例えば、１回投与、２回投与、あるいは複数回投与の噴霧デバイスによって達成され得る。
【０３００】
液状製剤は、溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば、水、又は水−エタノール、あるいは水−プロピレングリコール水溶液を含む。典型的には、上記製剤は水溶液である。液状製剤における追加の成分は、防腐剤、安定化剤、等張化剤、吸収促進剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤、緩衝液、甘味料／香料／味マスキング剤、及び随意に他の成分を含み得る。液状製剤における成分は、異なる機能を果たす場合もある。特定の成分の機能は、限定されないが、他の成分の有無、濃縮、及び他の要因を含む、多数の要因に依存するだろう。
【０３０１】
防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、安息香酸ナトリウム、安息香酸、フェニルエチルアルコールなど、及びそれらの混合物が挙げられる。それらの化学的性質により、特定の防腐剤は、製剤中の濃縮及び他の要因に依存して、ある状況では、界面活性剤及び／又は吸収促進剤として機能することができる。
【０３０２】
他の防腐剤は以下のものを含む：アルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ホウ酸、ブロノポール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチレングリコール、ブチルパラベン、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、二酸化炭素、ベントナイト、セトリミド、塩化セチルピリジウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クエン酸一水和物、クレゾール、ジメチルエーテル、エチルパラベン、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、三ケイ酸マグネシウム、イソプロピルアルコール、乳酸、メチルパラベン、モノチオグリセロール、パラベン（メチル、エチル、及びプロピル）、ペンテト酸、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、カリウム安息香酸塩、メタ重亜硫酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、スルホブチルエーテル（ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌｅｔｈｅｒｂ）−シクロデキストリン、二酸化硫黄、エデト酸、キシリトール。
【０３０３】
幾つかの実施形態において、防腐剤は、限定されないが、抗菌剤、抗真菌剤、及び抗酸化剤を含む。
【０３０４】
抗菌剤としては、限定されないが、クロロクレゾール、ジアゾリジニル尿素  、ジメチルスルホキシド、氷酢酸、イミド尿素、ヨウ素／エデト酸、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、水酸化フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、チモール、防腐剤、及び殺菌剤が挙げられる。
【０３０５】
抗真菌剤としては、制限されないが、安息香酸、ブチレングリコール、ブチルパラベン、クロロクレゾール、やし油、ジメチルスルホキシド、エチルパラベン、氷酢酸、イミド尿素、メチルパラベン、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、水酸化フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピオン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チモール、及びバニリンが挙げられる。
【０３０６】
界面活性剤としては、限定されないが、ポリソルベート８０  ＮＦ、ポリオキシエチレン２０モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（４）モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン２０モノパルミチン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン２０モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（４）モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン２０トリステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（５）モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン２０トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン２０モノイソステアリン酸、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリラウリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタンなど、及びそれらの混合物が挙げられる。それらの化学的性質により、特定の界面活性剤は、製剤中の濃縮及び他の要因に応じて、ある状況では、防腐剤及び／又は吸収促進剤として機能することができる。
【０３０７】
界面活性剤としては、限定されないが、カチオン性、アニオン性、非イオン性、及び双性イオン性界面活性剤が挙げられる。
【０３０８】
界面活性剤は以下のものをさらに含む：アニオン界面活性剤（例えば、カルボン酸塩スルホネート、石油スルホネート、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、オレフィンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、硫酸塩、硫酸化天然油及び硫酸化油脂、硫酸化エステル、硫酸化アルカノールアミド（ｓｕｌｐｈａｔｅｄ  ａｌｋａｎｏｌａｍｉｄｅｓ）、アルキルフェノール、エトキシル化された及び硫酸化された）、非イオン界面活性剤（例えば、エトキシル化脂肪族アルコール、ポリオキシエチレン界面活性剤、カルボキシルエステル、ポリエチレングリコールエステル、無水ソルビトールエステル（ａｎｈｙｄｒｏｓｏｒｂｉｔｏｌ  ｅｓｔｅｒ）及びそのエトキシル化誘導体、脂肪酸のグリコールエステル、カルボン酸アミド、モノアルカノールアミン凝縮物ポリオキシエチレン脂肪酸アミド）、カチオン性界面活性剤（例えば、第四級アンモニウム塩、アミド結合、ポリオキシエチレンアルキル及び脂環族アミンを有するアミン、４．ｎ、ｎ、ｎ’、ｎ、テトラキス置換エチレンジアミン、２−アルキル１−ヒドロキシエチル  ２−イミダゾリン）、両性界面活性剤（それらの表面、例えば、ｎ−ココ３−アミノプロピオン酸／ナトリウム塩、における酸性と塩基性の両方の親水性部分を含む両性界面活性剤、ｎ−タロ３−イミノジプロピオン酸塩（ｉｍｉｎｏｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ジナトリウム塩、ｎ−カルボキシメチル  ｎ  ジメチル  ｎ−９オクタデケニル水酸化アンモニウム、ｎ−ココアミドエチル  ｎ  ヒドロキシエチルグリシン、ナトリウム塩など）。
【０３０９】
抗酸化剤としては、限定されないが、トコフェロール、アラキドン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、カプリン酸、カプロン酸、二酸化炭素、塩化セチルピリジニウム、キレート化剤、キトサン誘導体、クエン酸一水和物、ドデシルジメチルアミノプロピオナート、エナント酸、エリソルビン酸、オレイン酸エチル、フマル酸、オレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、ラウリン酸、リモネン、リノレン酸、リジン、リンゴ酸、メントール、メチオニン、モノチオグリセロール、ミリスチン酸、オレイン酸、あるいはその塩、パルミチン酸、ペラルゴン酸、ハッカ油、リン酸、ポリソルベート、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、デスオキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒド、グリココール酸ナトリウム、ナトリウムヒドロキシベンゾイルアミノカプリル酸塩（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｙａｌ  ａｍｉｎｏ  ｃａｐｒｙｌａｔｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ステアリン酸、二酸化硫黄、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０３１０】
緩衝液としては、限定されないが、リン酸塩緩衝液、緩衝酢酸溶液、及びクエン酸塩緩衝液が挙げられる。
【０３１１】
幾つかの実施形態において、鼻内噴霧製剤は緩衝剤を含む。緩衝剤としては、限定されないが、アジピン酸、ホウ酸、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、三塩基性のクエン酸一水和物、リン酸水素ナトリウム、ジエタノールアミン、グリシン、マレイン酸、リンゴ酸、メチオニン、一塩基リン酸ナトリウム、モノエタノールアミン、グルタミン酸ナトリウム、リン酸、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【０３１２】
等張剤は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ソルビトール、スクロース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、グリセリン、グリシンなど、及びそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、等張剤は、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、及び塩化ナトリウムから選択される。特定の実施形態において、等張剤は塩化ナトリウムである。特定の実施形態において、本明細書に開示される製剤は、最終組成物が、経鼻的に容認可能な重量オスモル濃度、好ましくは、２４０−３５０ｍＯｓｍ／ｋｇを有するのに十分な量の塩化ナトリウムを含んでいる。特定の実施形態において、その製剤は０．３−１．９％の塩化ナトリウムを含んでいる。
【０３１３】
甘味料／香料／味マスキング剤としては、制限されないが、精製白糖、デキストロース、ラクトース、スクラロース、アセスルファム−Ｋ、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、クエン酸、アスパラギン酸、ユーカリプトール、マンニトール、グリセリン、キシリトール、メントール、グリシルリジン酸、桂皮油、ウインターグリーン油、ハッカ油、クローバ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、バニラ油、レモン油、オレンジ油、ブドウ油、及びグレープフルーツ油などの柑橘油、リンゴ、モモ、セイヨウナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットなどを含む果実エキス、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。幾つかの実施形態において、製剤は、約０．０００１パーセント〜約１パーセントの甘味料／香料／味マスキング剤を含み、それは、風味に対する効果の効力、風味材料の溶解度、溶解度に対する風味材料の効果、又は他の製剤成分の他の物理化学的特性又は薬物動態学的特性、あるいはそれ以外の要因の１つ以上の要因として、より少ない量又はより多い量で存在する場合がある。
【０３１４】
特定の実施形態において、医薬製剤は等張剤をさらに含む。鼻腔内製剤は、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約０．２％（ｗ／ｖ）の間、例えば、約１．２％（ｗ／ｖ）、約０．３％（ｗ／ｖ）、約０．４％（ｗ／ｖ）、約０．５％（ｗ／ｖ）、（約０．６％（ｗ／ｖ）、約０．７％（ｗ／ｖ）、約０．８％（ｗ／ｖ）、約０．９％（ｗ／ｖ）、約１．０％（ｗ／ｖ）、約１．１％（ｗ／ｖ）、又は約１．２％（ｗ／ｖ）の等張剤を含む。鼻腔内製剤は、約０．１％（ｗ／ｖ）よりも多い等張剤を含み得る。鼻腔内製剤は、約１．２％（ｗ／ｖ）より少ない等張剤を含み得る。他の実施形態では、鼻腔内製剤は、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．９％（ｗ／ｖ）の間、例えば、約０．２％（ｗ／ｖ）、約０．３％（ｗ／ｖ）、約０．４％（ｗ／ｖ）、約０．５％（ｗ／ｖ）、約０．６％（ｗ／ｖ）、約０．７％（ｗ／ｖ）、約０．８％（ｗ／ｖ）、約０．９％（ｗ／ｖ）、約１．０％（ｗ／ｖ）、約１．１％（ｗ／ｖ）、約１．２％（ｗ／ｖ）、約１．３％（ｗ／ｖ）、約１．４％（ｗ／ｖ）、約１．５％（ｗ／ｖ）、約１．６％（ｗ／ｖ）、約１．７％（ｗ／ｖ）、約１．８％（ｗ／ｖ）、又は約１．９％（ｗ／ｖ）の等張剤を含む。鼻腔内製剤は、約１．９％（ｗ／ｖ）より少ない等張剤を含み得る。
【０３１５】
特定の実施形態において、その製剤は吸収促進剤をさらに含む。特定の実施形態において、医薬製剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）の吸収促進剤を含む。特定の実施形態において、医薬製剤は、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）の吸収促進剤を含む。特定の実施形態において、医薬製剤は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の吸収促進剤を含む。特定の実施形態において、医薬製剤は、約０．２５％（ｗ／ｖ）の吸収促進剤を含む。特定の実施形態において、医薬製剤は、約０．１８％（ｗ／ｖ）の吸収促進剤を含む。
【０３１６】
特定の実施形態において、吸収促進剤は、塩化ベンザルコニウム、シクロデキストリン、キトサン、デオキシコール酸、アルキルサッカリド（ａｌｋｙｌｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）（例えば、グリコシド又はエステル結合によって糖部に結合された脂肪族炭化水素鎖から成る、アルキルグリコシド及び脂肪酸のスクロースエステルなどの非イオン性アルキルサッカリド界面活性剤）、フシジン酸誘導体、グリココール酸、ラウレス−９、ホスファチジルコリン、タウロコール酸、タウロジヒドロフシジン酸（ｔａｕｒｏｄｉｈｙｄｒｏｆｕｓｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）、ミクロスフェア及びリポソーム、ならびに胆汁塩から選択される。ある実施形態において、吸収促進剤は塩化ベンザルコニウムである。製剤は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む。ある実施形態において、医薬製剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約０．０１５％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む。ある実施形態において、医薬製剤は、約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０２％（ｗ／ｖ）、約０．０３％（ｗ／ｖ）、又は約０．０４％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む。ある実施形態において、医薬製剤は約０．０１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む。ある実施形態において、医薬製剤は約０．０２％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む。ある実施形態において、医薬製剤は約０．０４％の塩化ベンザルコニウムを含む。
【０３１７】
ある実施形態において、医薬製剤は、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の量の塩化ベンザルコニウムを含む。ある他の実施形態において、医薬製剤は、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の量の塩化ベンザルコニウムを含む。ある他の実施形態において、医薬製剤は、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約０．２％（ｗ／ｖ）の量の塩化ベンザルコニウムを含む。幾つかの実施形態において、医薬製剤は、０．００１％（ｗ／ｖ）、０．００３％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）、０．００７％（ｗ／ｖ）、０．００９％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０２％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０４％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．０６％（ｗ／ｖ）、０．０７％（ｗ／ｖ）、０．０８％（ｗ／ｖ）、０．０９％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．１１％（ｗ／ｖ）、０．１２％（ｗ／ｖ）、０．１３％（ｗ／ｖ）、０．１４％（ｗ／ｖ）、０．１５％（ｗ／ｖ）、０．１６％（ｗ／ｖ）、０．１７％（ｗ／ｖ）、０．１８％（ｗ／ｖ）、０．１９％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）、０．３１％（ｗ／ｖ）、０．２２％（ｗ／ｖ）、０．２３％（ｗ／ｖ）、０．２４％（ｗ／ｖ）、０．２５％（ｗ／ｖ）、０．２６％（ｗ／ｖ）、０．２７％（ｗ／ｖ）、０．２８％（ｗ／ｖ）、０．２９％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．３１％（ｗ／ｖ）、０．３２％（ｗ／ｖ）、０．３３％（ｗ／ｖ）、０．３４％（ｗ／ｖ）、０．３５％（ｗ／ｖ）、０．３６％（ｗ／ｖ）、０．３７％（ｗ／ｖ）、０．３８％（ｗ／ｖ）、０．３９％（ｗ／ｖ）、０．４％（ｗ／ｖ）、０．４１％（ｗ／ｖ）、０．４２％（ｗ／ｖ）、０．４３％（ｗ／ｖ）、０．４４％（ｗ／ｖ）、０．４５％（ｗ／ｖ）、０．４６％（ｗ／ｖ）、０．４７％  ｗ／ｖ）、０．４８％（ｗ／ｖ）、０．４９％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、０．５１％（ｗ／ｖ）、０．５２％（ｗ／ｖ）、０．５３％（ｗ／ｖ）、０．５４％（ｗ／ｖ）、０．５５％（ｗ／ｖ）、０．５６％（ｗ／ｖ）、０．５７％（ｗ／ｖ）、０．５８％（ｗ／ｖ）、０．５９％（ｗ／ｖ）、０．６％（ｗ／ｖ）、０．６１％（ｗ／ｖ）、０．６２％（ｗ／ｖ）、０．６３％（ｗ／ｖ）、０．６４％（ｗ／ｖ）、０．６５％（ｗ／ｖ）、０．６６％（ｗ／ｖ）、０．６７％（ｗ／ｖ）、０．６８％（ｗ／ｖ）、０．６９％（ｗ／ｖ）、０．７％（ｗ／ｖ）、０．７１％（ｗ／ｖ）、０．７２％（ｗ／ｖ）、０．７３％（ｗ／ｖ）、０．７４％（ｗ／ｖ）、０．７５％（ｗ／ｖ）、０．７６％（ｗ／ｖ）、０．７７％（ｗ／ｖ）、０．７８％（ｗ／ｖ）、０．７９％（ｗ／ｖ）、０．８％（ｗ／ｖ）、０．８１％（ｗ／ｖ）、０．８２％（ｗ／ｖ）、０．８３％（ｗ／ｖ）、０．８４％（ｗ／ｖ）、０．８５％（ｗ／ｖ）、０．８６％（ｗ／ｖ）、０．８７％（ｗ／ｖ）、０．８８％（ｗ／ｖ）、０．８９％（ｗ／ｖ）、０．９％（ｗ／ｖ）、０．９１％（ｗ／ｖ）、０．９２％（ｗ／ｖ）、０．９３％（ｗ／ｖ）、０．９４％（ｗ／ｖ）、０．９５％（ｗ／ｖ）、０．９６％（ｗ／ｖ）、０．９７％（ｗ／ｖ）、０．９８％（ｗ／ｖ）、０．９９％（ｗ／ｖ）、又は１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む。
【０３１８】
ある実施形態において、吸収促進剤はアルキルサッカリドある。ある実施形態において、アルキルサッカリドは、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド（ＴＤＭ）及びスクロースドデカノアートから選択される。
【０３１９】
ある実施形態において、アルキルサッカリドは、ドデシルマルトシド（アルキルグリコシド１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、代替的にラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ドデシルマルトピラノシド、及びＤＤＭ；Ｃ２４Ｈ４６Ｑ１１とも呼ばれ、多くの場合、商品名Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）で呼ばれる）である。アルキルサッカリドは、市販食品及びパーソナルケア製品で使用され、食品用途向けに一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）物質に指定されている。それらは、最大２５％の濃度でのドレーズ法において、無臭、無味、非毒性、非変異原性、及び非感作性である経粘膜吸収の非刺激性促進剤である。経上皮電気抵抗の減少によって示されるように、アルキルサッカリドは、傍細胞浸透性を増大することによって吸収を増大させ、トランスサイトーシスも増大させる場合もある。影響は一時的である。他のアルキルサッカリドは、テトラデシルマルトシド（ＴＤＭ）及びスクロースドデカノアートを含む。
【０３２０】
ある実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む。ある実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む。ある実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．１５％（ｗ／ｖ）〜約０．３５％（ｗ／ｖ）のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む。ある実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．１５％（ｗ／ｖ）〜約０．２％（ｗ／ｖ）のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む。ある実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．１８％（ｗ／ｖ）のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む。ある実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約０．３％（ｗ／ｖ）のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む。ある実施形態において、鼻腔内製剤は約０．２５％（ｗ／ｖ）のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）を含む。
【０３２１】
ある実施形態において、吸収促進剤はＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）である。
【０３２２】
ある実施形態において、鼻腔内製剤の吸収促進剤は、ドデシルマルトシド及び塩化ベンザルコニウムの組み合わせである。本明細書に記載される鼻腔内製剤の吸収促進剤としてのドデシルマルトシド又は塩化ベンザルコニウムの使用は、鼻腔内エピネフリンの生物学的利用能を提供するが、本明細書に記載される鼻腔内製剤の吸収促進剤としてのドデシルマルトシドと塩化ベンザルコニウムの組み合わせは、エピネフリンの筋肉内注射によって得られた薬物動態と厳密に一致する薬物動態を提供する。
【０３２３】
ある実施形態において、医薬製剤のデバイスから分配される各投与量は、投与量当たり約０．４ｍｇ〜約２．４０ｍｇのエピネフリン又はその塩、及び０．１〜０．５０ｍｇのＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）を含む。
【０３２４】
ある実施形態において、製剤のデバイスから分配される各投与量は、投与量当たり約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩、及び約０．１〜約０．５０ｍｇのＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）を含む。
【０３２５】
ある実施形態において、製剤のデバイスから分配される各投与量は、投与量当たり約０．４ｍｇ〜約２．４０ｍｇのエピネフリン又はその塩、及び０．１〜０．５０ｍｇのＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）を含む。
【０３２６】
ある実施形態において、製剤のデバイスから分配される各投与量は、投与量当たり約０．９ｍｇ〜約１．１５ｍｇのエピネフリン又はその塩、及び約０．２５ｍｇのＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）を含む。
【０３２７】
特定の実施形態において、製剤のデバイスから分配される各投与量は、投与量当たり約１．０ｍｇのエピネフリン又はその塩、及び約０．２５ｍｇのＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）（ドデシルマルトシド）を含む。
【０３２８】
ある実施形態において、医薬製剤は、安定性を改善するためのキレート剤又は抗酸化剤（安定化剤）をさらに含む。特定の実施形態において、キレート剤／安定化剤はＥＤＴＡである。
【０３２９】
追加の安定化剤の例は以下のものを含む：カルボキシメチルセルロース・アカシア、寒天、アルブミン、アルギン酸、ステアリン酸アルミニウム、アルギン酸アンモニウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベントナイト、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ルボキシルメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セルロース、微晶質、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、ジエタノールアミン、エデト酸塩、エチルセルロース、パルミトステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、グアーガム、ヘクトライト、ヒドロキシプロピルベータデクス（ｈｙｄｒｏｘｐｒｏｐｙｌ  ｂｅｔａｄｅｘ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、イヌリン、転化糖、ラウリン酸、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、鉱油及びラノリンアルコール、モノエタノールアミン、ペクチン、ペンテト酸、リン脂質、ポラクリリンカリウム、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、カリウムアルギン酸塩、塩化カリウム、ポビドン、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ラフィノース、酢酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリルアルコール、スルホブチルエーテル  ｂ−シクロデキストリン、タガトース、トレハロース、トリエタノールアミン、白ろう、キサンタンガム、キシリトール、黄ろう、及び酢酸亜鉛。
【０３３０】
追加のキレート化剤の例は以下のものを含む：クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二ナトリウムカルシウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、マルトール、ペンテト酸、エデト酸ナトリウム、及びデト酸三ナトリウム。
【０３３１】
ある実施形態において、医薬製剤は塩化ベンザルコニウムを含む。ある実施形態において、医薬製剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む。
【０３３２】
界面活性剤としてのその能力において、塩化ベンザルコニウムは、送達された鼻内噴霧プルーム（ｎａｓａｌ  ｓｐｒａｙ  ｐｌｕｍｅ）からの液滴の表面張力に影響を与える場合があり、液体製剤の粘度と同様に、狭い液滴粒度分布（ＤＳＤ）を有する球状、又は実質的に球状の粒子を生成する。
【０３３３】
ある実施形態において、吸収促進剤は、アルキルサッカリド、例えば、それぞれグリコシド又はエステル結合によって糖部に結合された脂肪族炭化水素鎖から成る、脂肪酸のアルキルグリコシド及びスクロースエステルなどの非イオン性アルキルサッカリド界面活性剤である。ある実施形態において、吸収促進剤は、アルキルマルトシド（ａｌｋｙｌｍａｌｔｏｓｉｄｅ）（例えば、テトラデシルマルトシド（ＴＤＭ）、ドデシルマルトシド（ＤＤＭ）など）である。ある実施形態において、吸収促進剤はスクロースドデカノアートである。アルキルサッカリドは、市販食品及びパーソナルケア製品で使用され、食品用途向けに一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）物質に指定されている。それらは、最大２５％の濃度でのドレーズ法において、無臭、無味、非毒性、非変異原性、及び非感作性である経粘膜吸収の非刺激性促進剤である。いかなる理論にも縛られずに、アルキルサッカリドは、経上皮電気抵抗の減少によって示されるように、傍細胞浸透性を増大させることにより吸収を増大すると考えられ；それらは、トランスサイトーシスも増大させる場合もある。影響は一時的であり得る。吸収促進剤としてのその性能において、アルキルマルトシド（例えば、テトラデシルマルトシド（ＴＤＭ）、ドデシルマルトシド（ＤＤＭ）など）は、送達された鼻内噴霧プルームからの液滴の表面張力に影響を与える場合があり、液体製剤の粘度と同様に、狭い液滴粒度分布（ＤＳＤ）を有する球状、又は実質的に球状の粒子を生成する。
【０３３４】
ある実施形態において、吸収促進剤は、アルキルサッカリド１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド（代替的にラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ドデシルマルトピラノシド、ドデシルマルトシド、及びＤＤＭ；Ｃ２４Ｈ４６Ｑ１１；とも呼ばれ、多くの場合、商品名ＩｎｔｒａｖａｉｌＲで呼ばれる）である。ある実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のＤＤＭを含む。ある実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）のＤＤＭを含む。ある実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．１５％（ｗ／ｖ）〜約０．３５％（ｗ／ｖ）のＤＤＭを含む。ある実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．１５％（ｗ／ｖ）〜約０．２％（ｗ／ｖ）のＤＤＭを含む。ある実施形態において、鼻腔内製剤は約０．１８％（ｗ／ｖ）のＤＤＭを含む。ある実施形態において、鼻腔内製剤は、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約０．３％（ｗ／ｖ）のＤＤＭを含む。ある実施形態において、鼻腔内製剤は約０．２５％（ｗ／ｖ）のＤＤＭを含む。
【０３３５】
糖化学において、アノマーは、アノマー炭素又は還元炭素とも呼ばれる糖又はグリコシドの１対の環状立体異性体（α又はβと指定される）のいずれかであり、それらは、ヘミアセタール（又は、ヘミケタール）炭素の構成のみが異なる。上記構造が、グルコースの軸位置におけるアノマー炭素上にヒドロキシル基を有する構造に類似している場合、糖はαアノマーである。しかし、そのヒドロキシルがエクアトリアルの場合、糖はβアノマーである。例えば、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、グルコースの２つの環状型は、アノマーである。同様に、アルキルグリコシドがアノマーとして発生する。例えば、ドデシルβ−Ｄ−マルトシド及びドデシルα−Ｄ−マルトシドは、ドデシルマルトシドの２つの環状型である。２つの異なるアノマーは、２つの別個の化学構造であり、したがって、異なる物理的特性及び化学的特性を有する。本発明の一態様では、本発明のアルキルグリコシドはβアノマーである。典型的な態様において、アルキルグリコシドは、テトラデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＴＤＭ）などのアルキルマルトシドのβアノマーである。
【０３３６】
幾つかの実施形態において、使用されるアルキルグリコシドは実質的に純粋なアルキルグリコシドである。本明細書で使用されるように、「実質的に純粋な」アルキルグリコシドとは、別のアノマー型の約２％未満、好ましくは、別のアノマー型の約１．５％未満、より好ましくは別のアノマー型の約１％未満を有するアルキルグリコシド（α又はβのアノマー型のいずれか）の１つのアノマー型を指す。一態様において、実質的に純粋なアルキルグリコシドは、α又はβアノマーのいずれかの９８％以上を含んでいる。他の態様では、実質的に純粋なアルキルグリコシドは、α又はβアノマーのいずれかの９９％以上を含んでいる。他の態様では、実質的に純粋なアルキルグリコシドは、α又はβアノマーのいずれかの９９．５％以上を含んでいる。他の態様では、実質的に純粋なアルキルグリコシドは、α又はβアノマーのいずれかの９９．９％以上を含んでいる。
【０３３７】
ある実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤が本明細書に記載され、上記水性製剤は：エピネフリン；水；及び、吸収促進剤、キレート剤、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤、等張剤、及びｐＨ調整剤から選択される１つ以上の成分を含む。
【０３３８】
ある実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤が本明細書に記載され、上記水性製剤は：エピネフリン；水；及び、アルキルグリコシド、キトサン、アルキルシクロデキストリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、及びＥＤＴＡから選択される１つ以上の成分を含む。
【０３３９】
ある実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤が本明細書に記載され、上記水性製剤は：エピネフリン；水；及び、ドデシルマルトシド（ＤＤＭ）、テトラデシルマルトシド  （ＴＤＭ）、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、塩酸、及びＥＤＴＡから選択される１つ以上の成分を含む。ある他の実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤が本明細書に記載され、上記水性製剤は：エピネフリン；水；及び、ドデシルマルトシド（ＤＤＭ）、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、及びＥＤＴＡから選択される１つ以上の成分を含む。
【０３４０】
ある実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤が本明細書に記載され、上記水性製剤は：エピネフリン；水；ドデシルマルトシド（ＤＤＭ）；及び、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、ｐＨ調整剤、及びＥＤＴＡから選択される１つ以上の成分を含む。
【０３４１】
ある実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤が本明細書に記載され、上記水性製剤は：エピネフリン；水；塩化ベンザルコニウム；及び、ドデシルマルトシド（ＤＤＭ）、塩化ナトリウム、ｐＨ調整剤、及びＥＤＴＡから選択される１つ以上の成分を含む。
【０３４２】
ある実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤が本明細書に記載され、上記水性製剤は：エピネフリン；水；ドデシルマルトシド（ＤＤＭ）又は塩化ベンザルコニウム、あるいはドデシルマルトシド（ＤＤＭ）及び塩化ベンザルコニウムの組み合わせ；ならびに、塩化ナトリウム、ｐＨ調整剤、及びＥＤＴＡから選択される１つ以上の追加の成分を含む。
【０３４３】
ｐＨ調整剤は、本明細書に記載される酸（例えば、塩酸、クエン酸）、緩衝液（例えば、リン酸塩、酢酸塩、及びクエン酸塩緩衝液）、及び塩基（例えば、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム）を含む。
【０３４４】
ある実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤が本明細書に記載され、上記水性製剤は：約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のエピネフリン；水；及び、以下から選択される１つ以上の成分を含む：約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド（ＤＤＭ）；約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；約４．０〜約５．０の最終ｐＨにｐＨを調整するのに十分な量の約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム、随意の塩酸又は水酸化ナトリウム；ならびに、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２．０％（ｗ／ｖ）のＥＤＴＡ。
【０３４５】
ある実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤が本明細書に記載され、上記水性製剤は：ｉ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）エピネフリン；ｉｉ）水；ｉｉｉ）約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド（ＤＤＭ）、又は約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム、あるいは約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド（ＤＤＭ）と約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムの組み合わせ；及び、ｉｖ）以下から選択される１つ以上の成分を含む：ａ）約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム；ｂ）約４．０〜約５．０の最終ｐＨにｐＨを調整するのに十分な量の随意の塩酸又は水酸化ナトリウム；ならびに、ｃ）約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２．０％（ｗ／ｖ）のＥＤＴＡ。
【０３４６】
ある実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤が本明細書に記載され、上記水性製剤は：ｉ）約０．９％（ｗ／ｖ）〜約２．０％（ｗ／ｖ）のエピネフリン；ｉｉ）水；ｉｉｉ）約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド（ＤＤＭ）、又は約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム、あるいは約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド（ＤＤＭ）と約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムの組み合わせ；及び、ｉｖ）以下から選択される１つ以上の成分を含む：ａ）約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム；ｂ）約４．０〜約５．０の最終ｐＨにｐＨを調整するのに十分な量の随意の塩酸又は水酸化ナトリウム塩酸；ならびに、ｃ）約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２．０％（ｗ／ｖ）のＥＤＴＡ。
【０３４７】
ある実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤が本明細書に記載され、上記水性製剤は：約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のエピネフリン；水；約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド（ＤＤＭ）；約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム；約４．０〜約５．０の最終ｐＨにｐＨを調整するのに十分な量の約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム、随意の塩酸；ならびに、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２．０％（ｗ／ｖ）のＥＤＴＡを含む。
【０３４８】
ある実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤が本明細書に記載され、上記水性製剤は：エピネフリン；水；１つ以上の吸収促進剤；等張剤；安定化剤；防腐剤；及び、ｐＨ３から６にｐＨを調整するための随意のｐＨ調整剤を含む。ある実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤が本明細書に記載され、上記水性製剤は：エピネフリン；水；１つ以上の吸収促進剤（例えば、ドデシルマルトシド；塩化ベンザルコニウム；又はドデシルマルトシドと塩化ベンザルコニウムの組み合わせ）；等張剤（例えば、塩化ナトリウム）；安定化剤（例えば、ＥＤＴＡ又はジナトリウムＥＤＴＡ）；防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）；及びｐＨ３から６にｐＨを調整するための随意のｐＨ調整剤を含む。ある実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤が本明細書に記載され、上記水性製剤は：エピネフリン；水；１つ以上の吸収促進剤（例えば、ドデシルマルトシド；塩化ベンザルコニウム；又はドデシルマルトシドと塩化ベンザルコニウムの組み合わせ）；等張剤（例えば、塩化ナトリウム）；安定化剤（例えば、ＥＤＴＡ又はジナトリウムＥＤＴＡ）；防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）；抗酸化剤；緩衝剤；及びｐＨ３から６にｐＨを調整するための随意のｐＨ調整剤を含む。
【０３４９】
ある実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤が本明細書に記載され、上記水性製剤は：エピネフリン；水；ドデシルマルトシド又は塩化ベンザルコニウム、あるいはドデシルマルトシドと塩化ベンザルコニウムの組み合わせ；塩化ナトリウム；ＥＤＴＡ又はジナトリウムＥＤＴＡ；及びｐＨ３から６にｐＨを調整するための随意のｐＨ調整剤を含む。
【０３５０】
ある実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤が本明細書に記載され、上記水性製剤は：約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のエピネフリン；水；約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム、あるいは約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシドと約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムの組み合わせ；約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム；約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２．０％（ｗ／ｖ）のＥＤＴＡ又はジナトリウムＥＤＴＡ；及びｐＨ３から６にｐＨを調整するための随意のｐＨ調整剤を含む。
【０３５１】
幾つかの実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤の１００μＬのサンプルは、約２．５ｍｇ未満のエピネフリン含む。幾つかの実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤の１００μＬサンプルは、約０．５ｍｇ〜約２．５ｍｇのエピネフリンを含む。幾つかの実施形態において、鼻腔内投与に適した水性製剤の１００μＬのサンプルは、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、又は約２．５ｍｇのエピネフリンを含む。
【０３５２】
＜経鼻薬物送達デバイス及びキット＞
本明細書に記載される製剤を含む経鼻薬物送達デバイスも提供される。ある実施形態において、上記装置は事前にプライミングされる。ある実施形態において、上記デバイスは使用前にプライミングされてもよい。ある実施形態において、片手でデバイスを操作可能である。
【０３５３】
特に迅速な吸収と効果が望まれる場合、経鼻送達は、針を使用しない全身性の薬物送達のための魅力的で、安全かつ投与が容易な経路であると考えられる。加えて、経鼻送達は、胃腸管における乏しい生物学的利用能、遅い吸収、薬物分解、及び有害事象（ＡＥ）に関連する問題に対処し、肝臓における初回通過代謝を回避することを助ける。
【０３５４】
液体鼻製剤は主に水溶液であるが、懸濁液、エマルジョン、リポソーム、及びミクロスフェアも送達することができる。他の液体製剤は、リポソーム、ミクロスフェア、混合水性有機製剤、非水性製剤、乾燥粉末、及び保製剤（ゲル）を含んでもよい。従来の噴霧ポンプシステムでは、液体製剤において微生物学的安定性を維持するために、抗菌性防腐剤が典型的に必要とされる。定量噴霧ポンプは、導入されて以来、経鼻薬物送達の市場を支配している。上記ポンプは典型的に、１回の噴霧につき１００μＬ（２５−２５０μＬ）を送達し、インビトロ試験において放射された用量及びプルーム幾可学的形状の高い再現性を提供する。
【０３５５】
標準の定量噴霧ポンプの例としては、Ａｐｔａｒ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｉｎｃ．によって提供される、複数回用量の「古典的技術プラットフォーム（ｃｌａｓｓｉｃ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｐｌａｔｆｏｒｍ）」の鼻内噴霧デバイスなど、及び、ＢＤ  Ｍｅｄｉｃａｌ−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓによって提供されるＡｃｃｕｓｐｒａｙ（商標）システムなどが挙げられる。そのようなデバイスは、鼻内噴霧製剤の複数回用量（例えば、５０、１００、１５０、２００、６０、又は１２０用量）を保持するリザーバ、密封物（例えば、ネジ止め、圧着、又はスナップ式）、及び1回用量を含む１回の操作につき４５〜１０００μＬの流体（例えば、５０、１００、１４０、１５０、又は２００μＬ）を送達するアクチュエーターを備える。アクチュエーターは、用量の集計、ゲル製剤の送達、上下逆さまの構成での送達などを行うように構成されてもよい。
【０３５６】
従来の多用途噴霧ポンプシステムでは、液体製剤において微生物学的安定性を維持するために、抗菌性防腐剤が典型的に必要とされる。しかし、防腐剤を使用しないシステム、例えば、ＡｐｔａｒからのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ  Ｆｒｅｅ（ＡＰＦ）システムも利用可能であり、それは、通気孔があり、汚染を予防する気流用の濾過膜を備え、製剤を酸化させるための金属を含まない体液経路を有し、任意の配向で使用することができる。Ａｐｔａｒからの追加の鼻内噴霧デバイス及び他のデバイスは、目詰まりを予防するディスペンサー先端（高粘度及び高揮発性の製剤に有用）、長期間使用しなかった場合に再プライミングを必要としないアクチュエーターにより最適化される。追加の鼻内噴霧デバイスは噴霧剤駆動型（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ  ｄｒｉｖｅｎ）である。さらに追加の鼻内噴霧デバイスは乾燥粉末吸入器を備える。
【０３５７】
粒子サイズとプルームの幾可学的形状は、特定の制限内で変化し、ポンプの特性、製剤、アクチュエーターのオリフィス、及び適用される力に依存する。鼻内噴霧の液滴サイズの分布は、鼻腔における薬物のインビボの堆積に著しく影響を及ぼすために、重要なパラメータである。液滴サイズは、デバイスの操作パラメータ及び製剤によって影響を受ける。一般的な液滴サイズの中央値は約３０〜約１００μｍであるべきである。液滴が大きすぎる（＞約１２０μｍ）場合、堆積は主に鼻の前部で起こり、液滴が小さすぎる（＜約１０μｍ）場合、それらは吸入されて、肺及び口腔に到達する可能性があり、これは、安全性の理由のために回避されるべきである。界面活性剤としてのその性能において、塩化ベンザルコニウム（例えば、テトラデシルマルトシド（ＴＤＭ）、ドデシルマルトシド（ＤＤＭ）など）は、送達された鼻内噴霧プルームからの液滴の表面張力に影響を与える場合があり、液体製剤の粘度と同様に、狭い液滴粒度分布（ＤＳＤ）を有する球状、又は実質的に球状の粒子を生成する。
【０３５８】
噴霧後に送達されたプルームのプルーム幾可学的形状、液滴サイズ、及びＤＳＤは、当技術分野において既知の適切な、検証された及び／又は較正された分析手順によって、特定の実験的及び機器的条件下で測定され得る。これらは、写真、レーザー回折、及びインパクションシステム（カスケードインパクション、ＮＧＩ）を含む。プルーム幾可学的形状、小滴サイズ、及びＤＳＤは、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、及び用量比例などの薬物動態の結果に影響を与える場合がある。
【０３５９】
液滴サイズ分布は、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０、スパン［（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０］、及び１０ｍｍ未満の液滴のパーセンテージの範囲に関して制御することができる。ある実施形態において、上記製剤は狭いＤＳＤを有するだろう。ある実施形態において、上記製剤は、３０−７０μｍのＤ（ｖ、５０）及びＤ（ｖ、９０）＜１００μｍを有する。
【０３６０】
ある実施形態において、１０μｍ未満の液滴のパーセントは１０％未満であるだろう。ある実施形態において、５μｍ未満の液滴のパーセントは１０％未満であるだろう。ある実施形態において、２μｍ未満の液滴のパーセントは１０％未満であるだろう。ある実施形態において、１μｍ未満の液滴のパーセントは１０％未満であるだろう。
【０３６１】
ある実施形態において、製剤は、デバイスからの操作により分配されると、楕円比が１に近い均一な円形プルームを生成するだろう。楕円比は、噴霧の流れ（例えば「上部」からの）の方向に垂直に取られた噴霧パターンの最大直径（Ｄｍａｘ）及び最小直径（Ｄｍｉｎ）の商として算出される。ある実施形態において、楕円比は±２．０未満である。ある実施形態において、楕円比は±１．５未満である。ある実施形態において、楕円比は±１．３未満である。ある実施形態において、楕円比は±１．２未満である。ある実施形態において、楕円比は±１．１未満である。
【０３６２】
異なるタイプの経鼻エアロゾルデバイスのための粒子生成の詳細と機械的な原理が記載されている。Ｖｉｄｇｒｅｎ  ａｎｄ  Ｋｕｂｌｉｋ，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  Ｒｅｖ．  ２９：１５７−７７，  １９９８を参照。従来の噴霧ポンプは放出された液体を空気と取り替えるため、防腐剤は汚染を防ぐために必要とされる。しかしながら、防腐剤の潜在的な負の効果を示唆する試験によって駆り立てられ、ポンプ製造者は、防腐剤の必要性を回避する異なるスプレーシステムを開発してきた。これらのシステムは、放出された液体量を補償するために折り畳み可能なバッグ、移動可能なピストン、あるいは圧縮ガスを使用する（Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ａｔ  ａｐｔａｒ．ｃｏｍ  と  Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ａｔ  ｒｅｘａｍ．ｃｏｍ）。放出された液体量を補う折り畳み可能なバッグと移動可能なピストンを用いる解決策は、空気を浸漬管へ吸い込ませて、その後の噴霧剤を損なうリスクなく、それらを上下逆さまで放出することができるという追加の利点を備える。患者が寝たきりの場合や、頭部を下にした用途が推奨される場合には、これは製品によっては有用であり得る。防腐剤を回避するために使用された他の方法は、放出された液体に取って代わる空気が無菌のエアフィルターを介してフィルタリングされるということである。加えて、幾つかのシステムは、アプリケーター先端の内部での液体の汚染を防ぐために、先端でボール弁を備える。最近では、ポンプは側部操作を有するように設計されている。感受性粘膜表面との接触を避けるために、ポンプは先端を短くして設計された。プライミング及び再プライミングの必要性を減らす新しい設計、及び、用量再現性及び用量カウンターを改善するための組み込む圧点特徴と、増強された用量制御及び安全性のためのロックアウト機構を組み込むポンプが、入手可能である（Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ａｔ  ｒｅｘａｍ．ｃｏｍ、とＷｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ａｔ  ａｐｔａｒ．ｃｏｍ）。
【０３６３】
従来の簡単な１回投与、２回投与、及び複数回投与の定量噴霧ポンプは、用量の標識された回数のために用量の一致を維持するためにプライミングとある程度の過剰充填を必要とする。それらは長期間にわたって毎日投与される薬物に十分に適しているが、プライミング処置と用量の限定された制限により、とりわけ、頻繁に使用されない場合に、デバイスを使用する治療期間窓が狭い薬物には適していない。高価な薬物や、１回投与あるいは散発的な使用を目的として、用量や処方の厳密な制御が重要である薬物に関して、１回投与用（ＵＤＳ）あるいは２回投与用噴霧（ＢＤＳ）デバイスが好ましい（Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ａｔ  ａｐｔａｒ．ｃｏｍ）。１回投与用噴霧デバイス（ＭＡＤ（商標））の簡易な変形は、ＬＭＡ（ＬＭＡ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，  ＵＴ，  ＵＳＡ；  Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ａｔ  ｌｍａｎａ．ｃｏｍ）によって提供される。スプレー先端部を有するノーズピースが標準的なシリンジに嵌められる。送達される液剤は最初にシリンジへ引き込まれ、その後、スプレー先端部が注射器に嵌められる。このデバイスは、例えば、慢性副鼻腔炎の患者やワクチン試験でステロイド外用薬を送達するために学術的な試験において使用されてきた。１回あるいは２回投与（Ａｃｃｕｓｐｒａｙ（商標）、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，  ＮＣ，  ＵＳＡ；  Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ａｔ  ｂｄｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ）の同じ原則に基づく、あらかじめ充填されたデバイスは、インフルエンザワクチンＦｌｕＭｉｓｔ（商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ａｔ  ｆｌｕｍｉｓｔ．ｃｏｍ）を送達するために使用され、米国市場では成人と子どもの両方について承認されている。２回投与のための同様のデバイスは、別のインフルエンザワクチンの送達のためにスイスの会社から十年前に販売された。
【０３６４】
事前にプライミングされた１回及び２回投与用デバイスも入手可能であり、リザーバ、ピストン、及び渦流室からなる（例えば、Ａｐｔａｒ、かつてのＰｆｅｉｆｆｅｒのＵＤＳ  ＵｎｉｔＤｏｓｅ（商標）及びＢＤＳ  ＢｉＤｏｓｅ（商標）デバイスを参照）。液体が渦流室を通って外に出されるときに、噴霧が形成される。これらのデバイスはアクチュエーター上に親指をおいて第２指と第３指の間で保持される。幾つかのデバイスで組み込まれた圧点機構は、操作力及び放射されたプルーム特徴の再現性を保証する。現在、Ｉｍｉｔｒｅｘ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ａｔ  ｇｓｋ．ｃｏｍ）やＺｏｍｉｇ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ａｔ  ａｚ．ｃｏｍ；Ｐｆｅｉｆｆｅｒ／Ａｐｔａｒの１回投与用デバイス）のような市販されている経鼻片頭痛薬、市販されているインフルエンザワクチンＦｌｕ−Ｍｉｓｔ（Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ａｔ  ｆｌｕｍｉｓｔ．ｃｏｍ；Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎの１回投与用噴霧デバイス）、及びオピオイドの過剰服用救済のためのナロキソンの鼻腔内製剤、Ｎａｒｃａｎ  Ｎａｓａｌ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ａｔ  ｎａｒｃａｎ．ｃｏｍ；Ａｄａｐｔ  Ｐｈａｒｍａ）は、この種のデバイスで送達される。
【０３６５】
特定の実施形態において、１回の操作あたり送達された用量の９０％の信頼区間は、±約２％である。特定の実施形態において、１回の操作あたり送達された用量の９５％の信頼区間は、±約２．５％である。
【０３６６】
歴史的に、粘膜アトマイザーデバイス（ＭＡＤ）に適合したシリンジなどからの大量の薬物の鼻腔内投与は、製剤の一部が鼻孔から滴り落ちたり、鼻咽腔に落ちたりする傾向があることが原因で、困難に直面してきた。したがって、特定の実施形態では、上記患者への上記医薬製剤の経鼻送達の際、上記医薬製剤の約２０％未満が鼻腔を出て、ドレナージを介して鼻咽腔に入るか外部に出る。特定の実施形態では、上記患者への上記医薬製剤の経鼻送達の際、上記医薬製剤の約１０％未満が鼻腔を出て、ドレナージを介して鼻咽腔に入るか外部に出る。特定の実施形態では、上記患者への上記医薬製剤の経鼻送達の際、上記医薬製剤の約５％未満が鼻腔を出て、ドレナージを介して鼻咽腔に入るか外部に出る。
【０３６７】
吸入噴霧薬物製品のための現在の容器密封システム設計は、噴霧プルームの生成のために機械的な援助あるいはパワー援助及び／又は患者の吸息からのエネルギーを使用して、あらかじめ計量された掲示物とデバイス計量された提示物を含む。あらかじめ計量された提示は、製造中に、あるいは、使用前に患者によって、後にデバイスへと挿入されるあるタイプのユニット（例えば、単一あるいは複数のブリスター、又は他のキャビティ）において、あらかじめ測定された用量あるいは用量画分を含む。典型的なデバイス計量ユニットは、患者によって操作されるとデバイス自体によって計量された噴霧として送達される複数回投与に十分な製剤を含むリザーバを有する。
【０３６８】
無菌技術により、防腐剤の使用は事前にプライミングされたデバイスでは必要とされないこともあるが、過剰な充填は必要とされ、結果として、定量の複数回用量の噴霧に似た不用な部分が生成される。１００μＬを放出するために、１２５μＬの容量が鼻腔内片頭痛薬Ｉｍｉｔｒｅｘ（商標）（スマトリプタン）及びゾーミッグ（商標）（ゾルミトリプタン）に使用されるデバイス（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ／Ａｐｔａｒの１回投与用デバイス）に充填され、及び２回投与設計ではその約半分が充填される。滅菌した薬物製品は無菌処理又は最終滅菌を使用して生成され得る。最終滅菌は通常、高品質の環境条件下での製品容器の充填と密封を含む。製品がこの種の環境に充填及び密封されることで、製造過程の製品の微生物含有量と微粒子含有量を最小限に抑えて、後の滅菌処理法が確実に成功するのを助ける。ほとんどの場合、製品、容器、及び密封物は、バイオバーデンは低いが、滅菌していない。その後、最終的な容器内の製品は、熱、放射線照射、又は化学的（ガス）などの殺菌工程に晒される。無菌のプロセスにおいて、薬物製品、容器、及び密封物は最初、必要に応じて個別に滅菌方法に晒され、その後、一緒に集められる。最終的な容器内の製品を滅菌するプロセスがないので、容器を効率的な高品質環境で充填及び密封することが重要である。無菌の処理は最終滅菌よりも多くの変数を含む。最終製品への無菌の組み立ての前に、最終製品の個々の部分は一般的に様々な殺菌工程に晒され得る。例えば、ガラス容器は乾熱に晒され；ゴム栓は湿った熱に晒され；及び、液体剤形は濾過に晒される。これらの製造工程の各々は検証及び制御を必要とする。
【０３６９】
本明細書で詳述されたデバイスは、医薬製剤のいずれかを利用してもよく、本明細書で開示される方法において有用である。
【０３７０】
したがって、治療上有効な量のエピネフリンを有するリザーバを含む、患者への医薬製剤の経鼻送達に適合したデバイスが本明細書で提供される。
【０３７１】
特定の実施形態において、エピネフリンは医薬製剤中の唯一の薬学的に活性な化合物である。
【０３７２】
特定の実施形態において、リザーバ内の医薬製剤の容積は約１４０μＬ以下である。
【０３７３】
特定の実施形態において、リザーバ内の医薬製剤の容積は約１２５μＬを超え、かつ、１４０μＬ未満である。
【０３７４】
特定の実施形態において、リザーバ内の約１００μＬの医薬製剤は、１回の操作で患者に送達される。
【０３７５】
幾つかの実施形態において、リザーバ内の約１００μＬの医薬製剤は、１回の操作で患者に送達され、約２．５ｍｇ未満のエピネフリンを含む。幾つかの実施形態において、リザーバ内の約１００μＬの医薬製剤は、１回の操作で患者に送達され、約０．５ｍｇ〜２．５ｍｇのエピネフリンを含む。幾つかの実施形態において、リザーバ内の約１００μＬの医薬製剤は、１回の操作で患者に送達され、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、又は約２．５ｍｇのエピネフリンを含む。
【０３７６】
特定の実施形態では、医薬製剤はさらに、水、ＥＤＴＡ、及び塩化ナトリウムから選択された１つ以上の賦形剤を含む。ある実施形態では、医薬製剤は塩化ベンザルコニウムをさらに含む。
【０３７７】
幾つかの実施形態において、リザーバ内の約１００μＬの水性医薬製剤は、１回の操作で患者に送達され、エピネフリン、ドデシルマルトシド又は塩化ベンザルコニウム、あるいはドデシルマルトシドと塩化ベンザルコニウムの組み合わせ、ＥＤＴＡ、及びＮａＣｌを含む。
【０３７８】
ある実施形態では、医薬製剤は、抗菌防腐剤を実質的に含まない。
【０３７９】
ある実施形態では、医薬製剤は、防腐剤、吸収促進剤、及び／又は、カチオン界面活性剤として作用する化合物；等張剤；安定化剤；及び、約３．５〜約６．０のｐＨを達成するのに十分な量の酸又は塩基をさらに含む。アルキルサッカライド、シクロデキストリン、及びキトサンなどの吸収促進剤の使用は、エピネフリンが吸収される速度を増加させ得る。一般的に、吸収促進剤は、吸収促進剤を含有していない鼻腔内製剤と筋肉内製剤の両方と比較して、Ｃｍａｘの増加、ｔｍａｘの減少、及び用量比例性などの改善された薬物動態結果をもたらす。任意の理論に縛られることなく、そのような吸収促進剤は典型的には、経鼻吸収のための２つの主要なメカニズム：細胞間の密着結合の開口部を介する傍細胞輸送と、小胞担体を介して細胞を通る経細胞輸送又はトランスサイトーシスとに影響を与えることにより作動する。
【０３８０】
幾つかの吸収促進賦形剤は、傍細胞及び／又は経細胞の経路を変えることができ、他のものは、鼻腔中の滞留時間を延長することができ、あるいは代謝の変化を防ぐことができる。吸収促進剤がなければ、経鼻吸収のための分子量限界は約１ｋＤａであるが、吸収促進剤と協働する薬物の投与は、１−３０ｋＤａの分子の吸収を可能にし得る。しかしながら、ほとんどの吸収促進剤の鼻腔内投与は鼻粘膜損傷を引き起こす場合がある。Ｍａｇｇｉｏ，Ｊ．Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．５（２）：１００−１２，２０１４。吸収促進剤の例としては、アプロチニン、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、カプリン酸、セラミド、塩化セチルピリジウム、キトサン、シクロデキストリン、デオキシコール酸、デカノイルカルニチン、ＥＤＴＡ、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、グリコフロール、グリコシル化スフィンゴシン、グリシレチン酸、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ラウレス−９、ラウリン酸、ラウロイルカルニチン、ラウリル硫酸、リゾホスファチジルコリン、メントール、ポロキサマー４０７又はＦ６８、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、キラヤサポニン（ｑｕｉｌｌａｉａ  ｓａｐｏｎｉｎ）、サリチル酸、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド、ヤシ脂肪酸スクロース、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロジヒドロフシジン酸、チモール、及び、アルキルサッカライド、例えば、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、及びスクロースドデカノアートが挙げられる。
【０３８１】
エピネフリンは随意に、無機酸と有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から調製された薬学的に許容可能な酸付加塩を含む薬学的に許容可能な塩として存在し得る。代表的な酸としては、限定されないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。酸付加塩は化合物合成の直接的な生成物として得られ得る。代わりに、遊離塩基は、溶剤を蒸発させることによりあるいは、さもなければ塩と溶媒を分離させることにより単離された適切な酸と塩を含む適切な溶媒中に溶解され得る。塩は、当業者に既知の方法を使用して、標準的な低分子量溶媒を有する溶媒和物を形成し得る。
【０３８２】
ある実施形態では、デバイスは無菌充填を用いて医薬製剤で充填される。
【０３８３】
ある実施形態では、医薬製剤は、約２５°Ｃと約６０％の相対湿度で約１２ヶ月間、及び、約４０°Ｃと約７５％の相対湿度で約６ヶ月間、化学的に保存安定性である。
【０３８４】
幾つかの実施形態において、鼻腔内のエピネフリンは、水溶液、水性懸濁液、水性エマルジョン、非水性溶液、非水性懸濁液、非水性エマルジョン、ハロゲン化炭化水素噴射剤を有する溶液として、あるいは乾燥粉末として、送達される。幾つかの実施形態において、水性製剤は鼻孔へ噴霧される。幾つかの実施形態では、水性製剤は、水力又は超音波による微粒化を利用する液体噴霧器によってエアロゾル化される。噴射剤ベースの系は適切な加圧された定量式吸入器（ｐＭＤＩｓ）を使用することがある。乾燥粉末には、薬物原料を有効に分散させることができる乾燥粉末吸入器装置（ＤＰＩ）が使用されることがある。
【０３８５】
典型的には使用される噴射剤は、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、炭化水素、及び圧縮ガスを含む。
【０３８６】
幾つかの実施形態において、鼻腔内のエピネフリンは、経鼻定量式吸入器（ｐＭＤＩｓ）によって生成された経鼻エアロゾルとして送達される。幾つかの実施形態において、ｐＭＤＩは、鼻への使用のためのヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）−ベースのｐＭＤＩである。噴霧ポンプのように、鼻用のｐＭＤＩは、鼻前庭の前方の非線毛上皮上と狭い鼻弁の前部内とに局所的な堆積物を生成するが、ｐＭＤＩで送達された噴霧が迅速に蒸発することにより、目立った「滴り落ち（ｄｒｉｐ−ｏｕｔ）」はさほど問題にはなり得ない。
【０３８７】
幾つかの実施形態において、エピネフリンは噴霧器で送達される。噴霧器は、圧縮されたガス（空気、酸素、及び窒素）あるいは超音波又は機械的な力を使用して、医療溶液と懸濁液を、鼻へ直接吸入され得る小さなエアロゾル液滴へ分解する。より小さな粒子と霧状のエアロゾルの低速は、中鼻道と上鼻道及び副鼻腔内の標的部位への浸透を増大させる。
【０３８８】
幾つかの実施形態において、エピネフリンは孔の開いた振動膜によって生成された脈動エアロゾルで送達される。幾つかの実施形態において、脈動膜噴霧器はＶｉｂｒＥＮＴ（ＰＡＲＩファーマＧｍｂＨ）である。幾つかの実施形態において、エピネフリンは息を吹き込む技術と組み合わせて脈動エアロゾルにより送達される。
【０３８９】
幾つかの実施形態において、エピネフリンは、Ｂｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ（商標）送達技術（例えば、Ｂｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ（商標）Ｅｘｈａｌａｔｉｏｎ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＥＤＳ）；ＯｐｔｉＮｏｓｅ）で送達される。
【０３９０】
幾つかの実施形態において、エピネフリンはアトマイザーで送達される。幾つかの実施形態において、アトマイザーは経鼻薬物輸送を目的とした携帯型のバッテリー駆動式のアトマイザーである。幾つかの実施形態において、アトマイザーは、液体がデバイスを出る際に液滴上で渦の流れを作ることにより、液体を霧状にする。そのようなデバイスは、ＶｉａＮａｓｅＴＭ（商標）アトマイザー（Ｋｕｒｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，Ｌｙｎｎｗｏｏｄ，ＷＡ，ＵＳＡ）を含む。幾つかの実施形態において、アトマイザーは、高圧窒素ガスによって駆動される鼻用アトマイザーである。
【０３９１】
幾つかの実施形態において、鼻腔内のエピネフリンは点鼻粉末デバイスで送達される。幾つかの実施形態において、点鼻粉末デバイスは、点鼻粉末吸入器、点鼻粉末噴霧器、あるいは点鼻粉末散布器である。粉末噴霧器は、圧力を与えるために典型的には圧縮可能なコンパートメントを有する、放出時に、液体噴霧のプルームに極めて似た粉末粒子のプルームを作る。呼吸作動吸入器は、ブリスター又はカプセルから鼻孔へ粉末を吸入するために自分の呼吸を使用することをユーザーに要求する。鼻の散布器デバイスは、流体接続されたマウスピースとノーズピースからなる。被験体が口蓋帆を閉じるためにマウスピースへ息を吹き込む際に送達は生じ、空気の流れはデバイスのノーズピースを介して鼻へと粉末粒子を運ぶ。
【０３９２】
幾つかの実施形態において、点鼻粉末吸入器はブリスターベースの粉末吸入器である。典型的には、ブリスターは、使用前に貫通させられ、デバイスのノーズピースは１つの鼻孔に入れられる。被験体は指でもう一方の鼻孔を閉じ、粉末を鼻へ吸入する。代表的なデバイスとしては、ＢｉＤｏｓｅ（商標）／Ｐｒｏｈａｌｅｒ（商標）及びＴｗｉｎ−ｌｉｚｅｒ（商標）が挙げられる。
【０３９３】
代表的な点鼻粉末噴霧器は、限定されないが、ＵｎｉｄｏｓｅＤＰ（商標）、Ｆｉｔ−ｌｉｚｅｒ（商標）、Ｍｏｎｏｐｏｗｄｅｒ（商標）、ＳｏｌｕＶｅｎｔ（商標）を含む。
【０３９４】
幾つかの実施形態において、点鼻粉末噴霧器は、カプセル剤ベースの１回投与用の粉末デバイスである。１つのそのような実施形態において、カプセル剤ベースの１回投与用の粉末デバイスは、挿入時にカプセル剤の上下を切断するチャンバーからなる。プラスチックチャンバーは手によって圧縮され、圧縮された空気は操作中に一方向バルブとカプセル剤を通って流れ、粉末が放出される。
【０３９５】
幾つかの実施形態において、点鼻粉末噴霧器は、ピンが膜を破って粉末のプルームを放出する圧力を放出するまで圧縮される空気の充填されたコンパートメントからなる。
【０３９６】
幾つかの実施形態において、点鼻粉末噴霧器は、押されると粉末を放出するために膜を破る正圧を形成するプランジャーからなる。
【０３９７】
幾つかの実施形態において、点鼻粉末散布器は、被験体が管の一方の端部に吹き込むことを必要とするが、もう１つの端部は鼻孔の前庭に挿入される。
【０３９８】
幾つかの実施形態において、鼻腔内のエピネフリンは、呼吸を動力とするＢｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ（商標）送達デバイスで送達される。呼吸を動力源とするＢｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ（商標）経鼻送達デバイスは、鼻へ薬物を送達するために呼気を利用する。呼吸を動力源とするＢｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ（商標）送達デバイスは、鼻弁の第１の部分を機械的に拡張する、最適化された円錐台形状と快適な表面を有するマウスピースとシーリングノーズピースからなる。ユーザーは、シーリングノーズピースが鼻孔開口部の柔軟性のある軟部組織を密封するまで、１つの鼻孔にシーリングノーズピースを滑り込ませ、その時点で、それは、三角形の鼻弁の、スリットの形をした細い部分を機械的に広げる。その後、ユーザーは付属のマウスピースを介して息を吐く。デバイスの抵抗に対してマウスピースへ息を吐き出す際に、軟口蓋（あるいは口蓋帆）は正の中咽頭圧力によって自動的に上昇し、呼吸器系の残りから鼻腔を単離する。シーリングノーズピースのおかげで、口からデバイスを介して鼻へと移る動圧は、スリットのような鼻通路を拡張する。この「呼吸を動力源とする」メカニズムは、１つの鼻孔に入り、鼻中隔のまわりを完全に通り、反対の鼻孔から出る空気の流れに、液体あるいは粉末の粒子を放出することを可能にする。このアプローチを用いるデバイスにおける薬物放出の操作は、手動の誘発、あるいは、流れ及び／又は圧力により自動的に誘発されたメカニズムを使用する。
【０３９９】
１回投与用デバイス
ある実施形態では、デバイスは１回投与用デバイスであり、医薬製剤は１つのリザーバ内にあり、治療上有効な量のエピネフリンは、デバイスの１回の操作によって本質的に送達される。
【０４００】
さらに、患者の１つの鼻孔へデバイスの１回の操作によって患者への医薬製剤の経鼻送達に適した使い捨ての事前にプライミングされたデバイスが本明細書で提供され、当該デバイスは、本明細書に開示される１００μＬの医薬製剤を含む単一リザーバを有する。
【０４０１】
ある実施形態では、デバイスは片手で操作可能である。
【０４０２】
ある実施形態では、送達は約３０秒未満である。ある実施形態では、送達は約２５秒未満である。ある実施形態では、送達は約２０秒未満である。ある実施形態では、送達は約１５秒未満である。
【０４０３】
特定の実施形態において、１回の操作あたり送達された用量の９０％の信頼区間は、±約２％である。特定の実施形態において、１回の操作あたり送達された用量の９５％の信頼区間は、±約２．５％である。
【０４０４】
ある実施形態では、患者への製剤の経鼻送達時、製剤の約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、あるいは約５％未満が、上で提供されるように、鼻腔を出てドレナージを介して鼻咽腔へ入るか、外に出る。
【０４０５】
ある実施形態では、上記製剤は、約２５°Ｃと約６０％の相対湿度で約１２ヶ月間、及び、約４０°Ｃと約７５％の相対湿度で約６ヶ月間、化学的に貯蔵安定性である。
【０４０６】
２回投与用デバイス
ある実施形態では、上記デバイスは２回投与用デバイスであり、第１の体積の上記製剤は第１リザーバ内にあり、第２の体積の上記製剤は第２のリザーバ内にあり、ここで、治療上有効な量は、上記患者の第１の鼻孔へと上記デバイスの第１の操作によって、及び、上記患者の第２の鼻孔へと上記デバイスの第２の操作によって、本質的に送達される。
【０４０７】
ある実施形態では、上記第１の体積と上記第２の体積を組み合わせると、約３８０μＬ以下と等しい。
【０４０８】
ある実施形態では、１００μＬの上記第１の体積の上記製剤は、上記第１の操作によって送達される。
【０４０９】
ある実施形態では、１００μＬの上記第２の体積の上記製剤は、上記第２の操作によって送達される。
【０４１０】
ある実施形態では、上記２回投与用デバイスは片手で操作可能である。
【０４１１】
ある実施形態では、送達は約３０秒未満である。ある実施形態では、送達は約２５秒未満である。ある実施形態では、送達は約２０秒未満である。ある実施形態では、送達は約１５秒未満である。
【０４１２】
特定の実施形態において、１回の操作あたり送達された用量の９０％の信頼区間は、±約２％である。特定の実施形態において、１回の操作あたり送達された用量の９５％の信頼区間は、±約２．５％である。
【０４１３】
ある実施形態では、患者への製剤の経鼻送達時、製剤の約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、あるいは約５％未満が、鼻腔を出てドレナージを介して鼻咽腔へ入るか、外に出る。
【０４１４】
さらに複数の実施形態が提供され、このとき、いずれの実施形態も上記実施形態の１つ以上と組み合わされ得るが、ただし、組み合わせは相互に排他的ではないとする。
【０４１５】
指標
アドレナリン受容体を媒介とする疾病及び／又はその１つ以上の症状を処置する際に使用される製剤とデバイス、ならびに、製剤を投与する工程と本明細書で開示されるデバイスを使用する工程とを含む上記疾病の処置の方法も本明細書で提供される。
【０４１６】
ある実施形態では、疾病は、（１）急性の過敏症、例えば、１型過敏性反応（例えば、食物、薬物、動物血清、昆虫の噛み傷と刺し傷、及び他のアレルゲン（以下を参照）に対するアナフィラキシー様反応（全身的なアレルギー反応））の処置、（２）薬物の他の溶液の吸入あるいは皮下投与では制御されなかった気管支痙攣を軽減するための急性の喘息発作の処置、（３）心停止及び／又は失神発作（ストークス−アダムス症候群）を伴う一時的な心房室（Ａ−Ｖ）ブロックの発作の処置及び予防、（４）敗血症性ショックに関連付けられる低血圧症の成人患者における平均動脈血圧を増大させること、（５）眼内手術中の散瞳の誘導と維持である。
【０４１７】
ある実施形態では、１型過敏性反応（全身的なアレルギー反応）は、アレルギー喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、アナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（蕁麻疹  （ｈｉｖｅｓ））、好酸球増加症、抗生物質アレルギー（例えば、ペニシリン又はセファロスポリンに対する）、及び、食物アレルギー（例えば、ピーナッツ又は甲殻類に対する）から選択される。
【０４１８】
ある実施形態では、１型過敏性反応（全身的なアレルギー反応）はアナフィラキシーである。
【０４１９】
アナフィラキシーの症状は、蕁麻疹、全身性のかゆみ、鼻づまり、喘鳴、困難呼吸、咳、チアノーゼ、意識朦朧、めまい、錯乱、不明瞭発語、速脈、動悸、悪心嘔吐、腹痛症あるいは筋痙攣、皮膚の発赤又は炎症、鼻翼呼吸、及び肋間陥入を含む。
【０４２０】
ある実施形態では、１型過敏性反応（全身的なアレルギー反応）の症状は、全身性の蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｔｒｉａ）、かゆみ（そう痒症）、潮紅、患部組織の膨潤（血管浮腫）、皮膚の灼熱感（血管浮腫の人々で共通）、舌あるいは咽喉の膨潤、息切れ、喘鳴、あるいは喘音息切れなどの呼吸器症状、冠状動脈攣縮、心筋梗塞、律動不整あるいは心停止（基礎となる冠動脈疾患の人々は心臓への作用のリスクが高い）、頻脈、徐脈、及びベツォルト＝ヤーリッシュ反射から選択される。
【０４２１】
ある実施形態では、１型過敏性反応（全身的なアレルギー反応）は、刺す虫（例えば、ハチ目であって、ハチ、スズメバチ、オオクマバチ、ホホナガスズメバチ、及びヒアリを含む）、咬む虫（例えば、サシガメ、蚊）、アレルゲン免疫療法、食物、薬物、診断検査物質（例えば、放射性造影剤媒体）、及び他のアレルゲン、同様に、特発性のアナフィラキシーあるいは運動誘発性アナフィラキシーにより引き起こされる。
【０４２２】
ある実施形態では、心停止は院外心停止である。
【０４２３】
さらに複数の実施形態が提供され、このとき、いずれの実施形態も上記実施形態の１つ以上と組み合わされ得るが、ただし、組み合わせは相互に排他的ではないとする。
【実施例】
【０４２４】
以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。
【０４２５】
実施例１．臨床使用のためのエピネフリン製剤
臨床使用のための製剤の調製の代表的な手順が記載されている。製剤賦形剤溶液（ＦＥＳ）は、事前に（最大７日）作られ、室温で保存され得る。エピネフリン貯蔵液（ＥＳＳ）は、投与の７２時間以内に新鮮に作られ、光や過度の酸化から保護され、使用の２時間前まで２−８°Ｃで保存されなければならない。当量の無菌の濾過されたＦＥＳとＥＳＳの混合物は、以下の臨床プロトコルで使用される生理食塩水中の、エピネフリン、ドデシルマルトシド（ＤＤＭ）、ＥＤＴＡ、塩化ベンザルコニウム（ＢＺＫ）の溶液をもたらす。
【０４２６】
製剤賦形剤溶液（ＦＥＳ）の２００ｍＬのバッチは、０．８０ｇのＥＤＴＡ（０．７５−０．８５ｇ）を量って２００ｍＬのメスフラスコへ入れ、〜１５０ｍＬの無菌の生理食塩水に溶かす；１．００ｇ（０．９５−１．０５ｇ）のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）ＤＤＭを量り、ＥＤＴＡ溶液に定量的に移し、及び、溶けるまで混合する（溶液は透明で無色でなければならない）；必要に応じて、軽く助剤溶液を加熱し（４０〜６０°Ｃ）、その後、いったん溶けるまで室温に冷ますこと；所望の量のＢＺＫ溶液を加え（あるいは、固体としてのＢＺＫを加え）、及び混合用のＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）／ＥＤＴＡ混合物に加えること；ｐＨ４に到達するように適切な量の１ＮのＨＣｌ（例えば、およそ２０ｍＬ）を加え、無菌の生理食塩水を一定の体積になるまで加えて適量（ＱＳ）に希釈し、混合物が均一になるまで撹拌すること、によって調製される。ＦＥＳ溶液のｐＨは測定され記録され得る。
【０４２７】
エピネフリン貯蔵液（ＥＳＳ）１０ｍｇ／ｍＬは新鮮に調製され、光から保護され（例えば、ホイルを用いて、茶色の着色光などを使用して）、及び投与の７２時間内に使用から保護されなければならない。最終１０ｍｇ／ｍＬの生成物の１００ｍＬのバッチを製剤化するために：１００ｍＬのメスフラスコは、ＦＥＳ溶液の追加前にホイルで確実に包まれるようにする；２つのホイルで包まれた１００ｍＬのフラスコ（１個のフラスコ当たり５０ｍＬ）の各々に５０ｍＬのＦＥＳ溶液を加える；２個の１００ｍＬのフラスコの各々に、１．０ｇ（０．９５−１．０５ｇ）のエピネフリン（Ｅ４２５０  Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を量って加える；均一になるまで各々を混合する；各フラスコのｐＨを測定して記録する。
【０４２８】
最終的な投与製剤（ＦＤＦ）は、適切な量のＥＳＳ（例えば、Ａｐｔａｒの複数回投与用噴霧デバイス用に約５．０ｍＬのＥＳＳ、あるいは、単数回投与用噴霧デバイス用に約１２５μＬのＥＳＳ）を用いて、１回の噴霧当たり１００μＬを送達することができる適切な噴霧器を充填することにより調製される。
【０４２９】
臨床使用のための代表的なエピネフリン製剤が、表２、表３、及び表４で提示される。
【０４３０】
【表２】
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【０４３１】
【表３】
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【０４３２】
【表４】
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【０４３３】
実施例２：臨床プロトコル
鼻腔内のエピネフリンの安全性、最適な投与、及び薬物動態学を評価するために、健康なヒト志願者において、以下の臨床プロトコルが実行されたか、あるいは、実行され得る。
【０４３４】
実施例２Ａ：第１臨床研究。
目的。この試験の主要な目的は、筋肉内のエピネフリンが絶食状態下の健康な志願者において自己注入装置によって送達される際の、鼻腔内投与と筋肉内投与の後のエピネフリンの相対的な生物学的利用能を評価することであった。第２の目的は、健康な志願者において鼻腔内の（ＩＮ）エピネフリンの安全性と耐容性を評価することであった。
【０４３５】
試験デザイン。スクリーニング期間、ベースライン期間、及び非盲検の処置期間からなる、第１相の、非盲検の、無作為化の、１回投与量の、２回処置のクロスオーバー試験が行なわれた。スクリーニング期間では、被験体は、試験の非盲検の処置相へ入る前の２１日以内にスクリーニングを受けた。ベースライン期間では、２４時間の投与内に、最初の評価が得られた；場合によっては、すべての評価が２４時間の投与内に終わる場合には、スクリーニングとベースライン訪問は組み合わされ得る。
【０４３６】
非盲検の処置期間では、自己注入装置によって送達された鼻腔内のエピネフリンと筋肉内のエピネフリンの１回の０．３ｍｇの用量を受け入れるために、１２人の適格の被験体は一晩絶食後に無作為に分けられた。血液サンプルは投与後の３６０分間に採取された。処置は最小限で２４時間の休薬期間によって分けられた。安全性評価は各試験日に行われ、被験体は１日目の退院評価後に解放された。試験薬の最終投与量の投与後６時間、被験体は付き添われた。
【０４３７】
試験の２つの期間を完了したすべての被験体の血漿サンプルが分析された。エピネフリン、ノルエピネフリン、及びジヒドロキシフェニルグリコール（ＤＨＰＧ）（代謝産物）の血漿濃度の測定のための血液サンプルは、投与前（０、投与前）、及び、投与後の２、４、６、８、１０、１２．５、１５、２０、２５、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２４０、及び３６０分に採取された。実際の採血時間は以下のように変動し得る：１）２〜２０分のサンプルについて±１分、２）２５〜９０分のサンプルについて±２分、及び、３）１２０〜３６０分のサンプルについて±５分。実際のサンプリング時間が記録された。
【０４３８】
試験薬及び投与。鼻腔内のエピネフリン製剤の各１００μＬのＩＮ用量は、０．３ｍｇのエピネフリンに加えて、１０ｍＭのｐＨ４．０の緩衝酢酸溶液中に０．２５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド（０．２５ｍｇ）、０．０４％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム（ＢＺＫ）（０．０４ｍｇ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含んでいた。自己注入装置によって送達された筋肉内のエピネフリンは、筋肉内注射によって０．３ｍｇのエピネフリンを送達した。
【０４３９】
被験体は、ＩＮあるいはＩＭのエピネフリンのいずれかの投与の前に絶食した。各１００μＬの噴霧は、Ａｐｔａｒ  Ｐｈａｒｍａから販売されている市販の複数回投与用鼻内噴霧デバイスを介して左の鼻孔に投与された。デバイスのプライミング（起動５回）は、被験体への投与前の３０分以内にフード又はプライミングボックスで行われた。
【０４４０】
参加者。試験は、書面によるインフォームドコンセントを提出した、１８歳〜５５歳の健康な成人男性の志願者（最大１２人）を含んでいた。他の包含基準は：５０ｋｇよりも多い体重；１８〜２８ｋｇ／（ｍでの身長）２のボディマス指数（ＢＭＩ）；高血圧症及び循環器疾患の病歴がない；スクリーニング及びベースライン時で正常範囲内の血圧及び心拍数；病歴、身体検査、心電図（ＱＴｃＦ＜４５０ミリ秒）、あるいはスクリーニング中の臨床検査結果において臨床的に有意な異常な発見がない；及び、試験の終了まで自宅に閉じ込められることに同意し、すべての必要とされる試験手順に応じる意志があることを含む。
【０４４１】
除外基準は以下を含む：臨床的に有意な胃腸、腎臓、肝臓、神経系、血液、内分泌腺、腫瘍、呼吸器系、免疫、精神医学、あるいは循環器の疾患の病歴、重度の季節性あるいは非季節性のアレルギー、鼻ポリープ、鼻ピアスがないこと、あるいは、鼻内噴霧投与を妨げる可能性のある任意の鼻通路の異常、あるいは、主要な調査者の見解において、被験体の安全性を危険にさらすか、試験結果の妥当性に影響を与えることになる他の疾病；スクリーニング前の６ヶ月以内の喫煙；試験スクリーニングの前の３０日以内の、深刻な外傷、大がかりな手術、あるいは切開生検；エピネフリンあるいは任意の匹敵する又は類似の製品に対するアレルギー反応又は有害な反応の病歴；試験前の４週間にわたる異常な食事（特定の基礎食品を厳しく制限する［例えば、ケトン食］、カロリーを制限する［例えば、絶食］、及び／又は、食事時間に典型的に食べられる食物の代わりとして栄養補助食品の毎日の使用を必要とする食事など）；試験薬の最初の投与の３０日以内の献血あるいは血漿の寄付；試験薬の最初の投与前３０日以内の臨床試験への参加（容認可能な非介入試験）；ＰＫサンプルの品質又はタイミングを危険に晒しかねない不適切あるいは困難な静脈アクセス；ＨＩＶ、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂＳＡｇ）、あるいはＣ型肝炎に関する陽性の血液スクリーニング、又は、アルコール（唾液検査がベースラインで利用されることもある）、薬物の乱用、あるいはコチニンに関する陽性の尿スクリーニング。
【０４４２】
加えて、試験中に、被験体は以下のことを許可されなかった：試験前の７日間、ビタミン及びサプリメントを含むＯＴＣ製品を摂ること；主要な調査者及び医療モニタによって承認されない限り、試験薬の最初の投与前１４日以内あるいは試験中に、いかなる処方薬を使用すること；試験薬の最初の投与前１４日以内あるいは試験中に、経口及び／又は鼻腔うっ血除去薬を使用すること；試験薬の最初の投与前６ヶ月間あるいは試験期間中に、喫煙するかタバコ製品を使用すること；あるいは、試験の引きこもり中に激しい運動を行うこと。
【０４４３】
安全性。有害事象は鼻腔内の（ＩＮ）エピネフリンの安全性と耐容性を評価するために採取・調査された。他の安全対策はバイタルサインの測定を含んでいた。鼻の刺激の客観的評価は、６ポイント（０→５）のスコアを使用して、治験薬の各投与後に評価された。スコア化は、投与前（ベースライン）と、投与後３０（±５分）分、及び、１（±１０分）時間、２（±１５分）時間、４（±３０分）時間、ならびに６（±３０分）時間の鼻粘膜の評価に基づいて訓練された観察者によって行われた。刺激は粘膜炎と出血の程度を調べることにより評価された。被験体は、実際の評価時点の間の出血又は炎症のいかなる事件を報告することを要求された。
【０４４４】
１０ｃｍ（１００ｍｍ）の水平な直線からなる制約のない視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）は、鼻腔内の鼻腔内の（ＩＮ）エピネフリン薬物製品のそれぞれの投与後の急性疼痛を評価するために使用された。スケールの両端は、痛みの感覚の両極限として定義された：０＝痛みがない、１０＝激痛がある。被験体は、投与直前（ベースライン）と投与後１５（±２分）分と３０（±５分）分、及び１（±１０分）時間に、痛みと不快感の強さを最も良く表現するスケール上の点をマークするように求められた。各時点のマークの位置が測定され、報告されたスコアとして記録された。
【０４４５】
薬物動態分析。非コンパートメント分析を使用して計算されるエピネフリン、ノルエピネフリン、及びＤＨＰＧの薬物動態パラメータが計算された：最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘ到達時間（ｔｍａｘ）、定量化の下限以上の濃度での最終回までの曲線下面積［ＡＵＣ（０−ｔ）］及び無限大での曲線下面積［ＡＵＣ（ｉｎｆ）］、消失速度定数（λｚ）と半減期（ｔ１／２）、及び、エピネフリンのみに関して、生物学的利用能（Ｆ）について補正していないクリアランス（ＣＬ／Ｆ）と分布容積（Ｖｚ／Ｆ）。
【０４４６】
非ＧＣＰ薬物動態分析は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン７．０を使用して実施された。生物分析の定量化の下限は２０ｐｇ／ｍＬであった。ＢＬＱとして指定された血漿濃度には、２０ｐｇ／ｍＬの値が与えられた。エピネフリン、ノルエピネフリン、及びＤＨＰＧの薬物動態パラメータＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、及びＡＵＣ（ｉｎｆ）は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルの分析を使用する複数の処置のなかで、データの自然対数を使用する分類変数としての処置、期間、シーケンス、及びシーケンス内の被験体と、比較された。ベースライン補正Ｃｍａｘは、補正されていないＣｍａｘ−ＰｒｅＤｏｓｅ濃度から計算された。ベースライン補正ＡＵＣ０−ｔは、補正されていないＡＵＣ０−ｔ−ＰｒｅＤｏｓｅ濃度  ｘ  ｔｌａｓｔから計算された。信頼区間（９０％）は、対数変換されたデータと２つの片側ｔ検定処理を用いて、幾何平均比率、すなわち、３つのパラメータの鼻腔内対筋肉内エピネフリンに対して構築された。推定値と信頼限界は元のスケールに指数関数的に戻される。鼻腔内の（ＩＮ）エピネフリンと筋肉内のエピネフリンとの間の比較は、３つのパラメータの幾何平均比率と９０％の信頼区間から評価された。
【０４４７】
結果。ＩＮ投与からのエピネフリンの平均血漿濃度は、図３に示されるように、試験の全体にわたって自己注入装置によって送達された筋肉内のエピネフリンからのエピネフリンの平均血漿濃度を大幅に下回ったままであった。上記の鼻腔内のエピネフリン製剤を使用するエピネフリンの鼻腔内投与は、以下の表５で示されるように、自己注入装置によって送達された筋肉内のエピネフリンと比較して、親化合物エピネフリンの有意に低い曝露（ＣｍａｘとＡＵＣ０−ｔ）を引き起こした。関連する有害な事象は何も報告されなかった。ｐＨは３と４の間であった。
【０４４８】
【表５】
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【０４４９】
実施例２Ｂ：第２臨床研究。
目的。この試験の主要な目的は、絶食条件下の健康な志願者において注射（ＥｐｉＰｅｎ（登録商標））による鼻腔内投与と筋肉内投与の後にエピネフリンの相対的な生物学的利用能の試験、及び、上記生物学的利用能を評価するためのその試験で使用される鼻腔内のエピネフリン（ＩＮ−Ｅｐｉ）の製剤の最適用量を決定することであった。第２の目的は、健康な志願者において鼻腔内のエピネフリンの製剤の安全性と耐容性を評価することであった。
【０４５０】
試験デザイン。第１相の、用量漸増の、１２人の被験体による、非盲検の、無作為化した、１回投与量の、２回処置の、２期の、クロスオーバー試験が以下のように行われた。
【０４５１】
３人の被験体における用量漸増はエピネフリンの最適用量を決定するために実施された。スクリーニング期間では、被験体は、試験に入る前の２８日以内にスクリーニングを受けた。３人の被験体はその後登録され、一晩絶食した後に、ＩＮ投与（ｐＨ５．５〜６．０で製剤化された）によって、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、及び２．０ｍｇのエピネフリンのＩＮ−Ｅｐｉ投与を受けた。血液サンプルは投与後の３６０分間に採取された。処置は最小限で２４時間の休薬期間によって分離された。
【０４５２】
その後、筋肉内注射に対する鼻腔内製剤の相対的な生物学的利用能は、スクリーニング期間、ベースライン期間、及び非盲検の処置期間からなる、非盲検の、無作為化した、１回投与量の、２回処置、２期のクロスオーバー試験において、１２の被験体で評価された。スクリーニング期間では、被験体は、試験に入る前の２８日以内にスクリーニングを受けた。非盲検の処置期間に、１２人の適格の被験体は、１回用量を受け取るために一晩絶食した後にＩＭ投与（ＥｐｉＰｅｎ（登録商標））による１．０ｍｇのＩＮ−Ｅｐｉあるいは０．３ｍｇ用量のエピネフリン注射液に無作為化に分けられた。血液サンプルは投与後の３６０分間に採取される。処置は最小限で２４時間の休薬期間によって分離される。
【０４５３】
安全性評価は各試験日に実施され、被験体は退院評価後に解放され得る。試験薬の最終投与量の投与後６時間、被験体は付き添われた。
【０４５４】
上で開示されるように、試験は部分的に行われた。試験のすべての部分については、以下の処置が下記のように実施された。
【０４５５】
試験薬及び投与。エピネフリン製剤の各１００μＬのＩＮ用量は、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、あるいは２．０ｍｇ（５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、あるいは２０ｍｇ／ｍＬ）のＩＮ−Ｅｐｉに加えて、ｐＨ４．５（３．５〜５．０）の緩衝酢酸溶液中に０．２５％（ｗ／ｖ）のドデシルマルトシド（０．２５ｍｇ）、０．０４％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム（ＢＺＫ）（０．０４ｍｇ）、及び、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含んでいた。市販のＥｐｉＰｅｎ（登録商標）は筋肉内注射によって０．３ｍｇのエピネフリンを送達する。
【０４５６】
被験体は、ＩＮあるいはＩＭのエピネフリンのいずれかの投与の前に絶食した。各１００μＬの噴霧は、Ａｐｔａｒ  Ｐｈａｒｍａから販売されている市販の複数回投与用鼻内噴霧デバイスを介して左の鼻孔に投与された。デバイスのプライミング（起動５回）は、被験体への投与前の３０分以内にフード又はプライミングボックスで行われた。
【０４５７】
参加者。合計で１５人の男性が試験に登録された。試験を終えたすべての被験体の血漿サンプルが分析された。エピネフリンの血漿濃度の測定のための血液サンプルは、投与前（０、投与前）、及び、投与後の２、４、６、８、１０、１２．５、１５、２０、２５、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２４０、及び３６０分に採取された。実際の採血時間は以下のように変動し得る：１）２〜２０分のサンプルについて±１分、２）２５〜９０分のサンプルについて±２分、及び、３）１２０〜３６０分のサンプルについて±５分。
【０４５８】
包含基準。参加者：１８歳〜３０歳の男性で；書面のインフォームドコンセントを提出し；５０ｋｇを超える体重と１８〜２８ｋｇ／ｍ２の間のボディマス指数を有し；過去１０年以内に高血圧症と循環器疾患の家族／病歴がなく；スクリーニング時に正常な範囲（つまり＜１４０／９０ｍｍＨｇ）内の血圧で；病歴、身体検査、心電図（ＱＴｃＦ＜４５０ミリ秒）、あるいはスクリーニング中の臨床検査結果において臨床的に有意な異常な発見がなく；及び、適切な試験期間、自宅に閉じ込められることに同意し、すべての必要とされる試験手順に応じる意志があることを含む。
【０４５９】
除外基準：除外基準は、臨床的に有意な胃腸、腎臓、肝臓、神経系、血液、内分泌腺、腫瘍、肺、免疫、精神医学、あるいは循環器の疾患の病歴、重度の季節性あるいは非季節性のアレルギー、鼻ポリープ、あるいは、鼻内噴霧投与を妨げる可能性のある任意の鼻通路の異常、あるいは、主要な調査者の見解において、被験体の安全性を危険にさらすか、試験結果の妥当性に影響を与えることになる任意の他の疾病；スクリーニング前の６ヶ月以内の喫煙；試験スクリーニングの前の３０日以内の、深刻な外傷、大がかりな手術、あるいは切開生検；エピネフリンあるいは任意の匹敵する又は類似の製品に対するアレルギー反応又は有害な反応の病歴；試験前の４週間にわたる異常な食事（特定の基礎食品を厳しく制限する［例えば、ケトン食］、カロリーを制限する［例えば、絶食］、及び／又は、食事時間に典型的に食べられる食物の代わりとして栄養補助食品の毎日の使用を必要とする食事など）を摂っていたこと；試験薬の最初の投与の３０日以内に献血したか、血漿を提供したこと；試験薬の最初の投与の３０日以内の臨床試験への参加；ＰＫサンプルの品質又はタイミングを危険に晒し得る不適切あるいは困難な静脈アクセス；ＨＩＶ、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂＳＡｇ）、あるいはＣ型肝炎に関する陽性の血液スクリーニング、又は、アルコール、薬物の乱用、あるいはコチニンに関する陽性の尿スクリーニング。
【０４６０】
加えて、試験中に、被験体は以下のことを許可されなかった：試験前の７日間、ビタミン及びサプリメントを含むＯＴＣ製品を摂ること；主要な調査者及び医療モニタによって承認されない限り、試験薬の最初の投与前１４日以内あるいは試験中に、いかなる処方薬を使用すること；試験薬の最初の投与前１４日以内あるいは試験中に、経口及び／又は鼻腔うっ血除去薬を使用すること；試験薬の最初の投与前６ヶ月間あるいは試験期間中に、喫煙するかタバコ製品を使用すること；あるいは、試験の引きこもり中に激しい運動を行うこと。
【０４６１】
＜安全性＞
有害事象が収集され、ＩＮ−Ｅｐｉの安全性及び耐性を評価するために検討された、あるいはされるだろう。他の安全対策はバイタルサイン測定を含むだろう。
【０４６２】
６点（０→５）のスコアを使用して、治験薬の各投与後に鼻刺激の客観的評価を評価した。スコアリングは、投薬（ベースライン）前、及び投与後３０（±５分）分、ならびに１（±１０分）、２（±１５分）、４（±３０分）、及び６（±３０分）時間の鼻粘膜の評価に基づいて、医学的に訓練された観察者によって行なわれた。刺激は、粘膜炎及び出血の程度の評価によって評価された。被験体も実際の評価時点の間に、出血又は炎症のいかなる出来事も報告する必要があった。
【０４６３】
ＩＮ−Ｅｐｉ薬物製品の各投与後の急性の痛みを評価するために、１０ｃｍ（１００ｍｍ）の水平直線から成る制約なしの視覚的アナログスケール（ｕｎｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ  ｖｉｓｕａｌ  ａｎａｌｏｇ  ｓｃａｌｅ）（ＶＡＳ）を使用した。スケールの両端は痛覚の両極限として定義された：０＝痛みなし、１０＝激痛がある。被験体は、投薬（ベースライン）の直前、及び投与後１５（±２分）及び３０（±５分）分、ならびに１（±１０分）時間の痛みと不快感の強さを最もよく表現するスケールの点をマークするように求められた。各時点のマークの位置を測定し、報告されたスコアとして記録した。
【０４６４】
＜薬物動態分析＞
エピネフリンの薬物動態パラメータを、非コンパートメント分析を使用して算出した：最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘ到達時間（ｔｍａｘ）、定量化の下限以上の濃度での最終回までの曲線下面積［ＡＵＣ（０−ｔ）］及び無限大での曲線下面積［ＡＵＣ（ｉｎｆ）］、消失速度定数（λｚ）と半減期（ｔ１／２）、及び、エピネフリンのみに関して、生物学的利用能（Ｆ）について補正していないクリアランス（ＣＬ／Ｆ）と分布容積（Ｖｚ／Ｆ）。
【０４６５】
エピネフリン、ノルエピネフリン、及びＤＨＰＧの薬物動態パラメータＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、及びＡＵＣ（ｉｎｆ）は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルの分析を使用する複数の処置のなかで、データの自然対数を使用する分類変数としての処置、期間、シーケンス、及びシーケンス内の被験体と、比較された。信頼区間（９０％）は、対数変換されたデータ及び２つの片側ｔ検定手順を使用して、３つのパラメータの幾何平均値比率、ＩＮ−Ｅｐｉ−ｔｏ−ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）に対して構築された。点推定値及び信頼限界を累乗して、元のスケールに戻した。ＩＮとＩＭエピネフリンとの間の比較は、３つのパラメータに対する幾何平均値比率及び９０％の信頼区間から評価された。
【０４６６】
＜結果＞
試験の用量漸増部分についての結果は、以下の表６、及び図４、５、６ならびに７で提供される。ｐＨ４．０（３．５−５．０、容認可能）の生理食塩水において０．５、１．０、及び２．０ｍｇの投与量で、上に開示されるように製剤されたエピネフリンの鼻腔内製剤を、３人の被験体に投与した。以下の表６は、３つの用量についての平均の薬物動態パラメータを示す。
【０４６７】
【表６】
2021508670.tif 000012
【０４６８】
以上のように、鼻腔内エピネフリンの全ての用量で、従来の試験よりもＴｍａｘは低く、ＣｍａｘとＡＵＣは高かった。これらの傾向は、用量が増えるにつれてより顕著になった。特に、１．０及び２．０ｍｇの製剤はそれぞれ、従来の試験で使用されるような自己注入装置によって送達された筋肉内エピネフリンよりも低いＴｍａｘ、及び高いＣｍａｘを示した。全ての鼻腔内製剤のＡＵＣは、全ての用量で、自己注入装置によって送達された筋肉内エピネフリンのＡＵＣよりも高かった。
【０４６９】
図４及び５は、エピネフリンの０．５、１．０、及び２．０ｍｇの鼻腔内製剤についての平均ＶＳ濃縮の曲線を示す。図６及び７は図４及び５のデータを複製するが、試験２Ａからのエピネフリン自己注入装置データにそれを被せて、例えば、エピネフリンと筋肉内エピネフリン自己注入装置との１．０及び２．０ｍｇの鼻腔内投与量間の薬物動態差異を例示する。これらの図はまた、鼻腔内エピネフリンがｐＨ３−４の緩衝酢酸溶液中で製剤された場合の、図３に対する関連対照を提供する。
【０４７０】
試験の用量漸増部分からの結果は、従来の試験とは対照的に、エピネフリンを製剤して、有意な生物学的利用能を達成することが可能であること示す。特定の投与量での、製剤された鼻腔内エピネフリンの薬物動態は、自己注入装置によって送達された筋肉内エピネフリンよりも優れているように見え、それは、最初の２０分で迅速な、ＩＭ注射と同様の吸収速度を達成する。
【０４７１】
ＩＮの生物学的利用能をＩＭ注射と比較する試験の結果の一部が、以下の表７−９ｃ、及び図８ならびに９で提供される。およそｐＨ４．０の生理食塩水中で１．０ｍｇｍの用量で、上に開示されるように製剤された鼻腔内エピネフリンを１２人の被験体に投与し；さらに、自己注入装置によって送達される筋肉内エピネフリン（０．３ｍｇ）を、１２人の被験体の大腿に投与した。以下の表７は、上に開示されるように製剤されたＩＮ及びＩＭエピネフリンの平均のＰＫパラメータを示す。
【０４７２】
【表７】
2021508670.tif 000013
【０４７３】
図８及び９はまた、１．０ｍｇのＩＮエピネフリンについての血漿時間ＶＳ濃縮の曲線が、０．３ｍｇのそれと非常に似ていることを示す。大腿に投与されたＩＭエピネフリン（ＥｐｉＰｅｎ（登録商標））。
【０４７４】
以下の表８は、ＩＭ及びＩＮの経路と比較したＣｍａｘ及び部分的なＡＵＣデータを示す。ＡＵＣの基準のパーセントとしての鼻腔内の割合が提供される。下記のデータは、エピネフリンの０．３ｍｇの筋肉内注射と非常によく似るように、あるいはそれより良くなるように１．０ｍｇの鼻腔内エピネフリンを製剤化することができることを示す。
【０４７５】
【表８】
2021508670.tif 000014
【０４７６】
以下の表９ａ−９ｃは、９ａ）中央値のｔｍａｘ、９ｂ）ｔｍａｘ値の分布、及び９ｃ）鼻腔内及び筋肉内のエピネフリン間の所定の条件を満たすｔｍａｘを有する被験体のパーセントを示す。
【０４７７】
【表９ａ】
2021508670.tif 000015
【０４７８】
【表９ｂ】
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【０４７９】
【表９ｃ】
2021508670.tif 000017
【０４８０】
ＩＮ−Ｅｐｉは、安全かつ耐容性が良好であるように思われ、エピネフリン自己注入装置と同等及びある態様においては（例えば、Ｃｍａｘ）、それよりも優れたＰＫパラメータを示した。
【０４８１】
加えて、試験全体にわたって、有意なＰＫ差異は、１．０ｍｇのＩＮエピネフリンと０．３ｍｇのＩＭエピネフリンとの間において観察されなかった。
【０４８２】
＜他の実施形態＞
組み合わせが相互に排他的でないという条件で、任意の上記の実施形態をこれらの実施形態のいずれか１つ以上と組み合わすことができる実施形態がさらに提供される。開示された任意の実施形態の範囲に同等の本明細書に開示される適応症又はその１つ以上の症状の処置における使用、及び、本明細書に開示される適応症又はその１つ以上の症状の処置のための薬物の製造における使用、あるいは相互に排他的でないそれらの任意の組み合わせが本明細書でさらに提供される。方法及び使用は、本明細書に開示されるデバイスのいずれか、又は相互に排他的でないそれらの任意の組み合わせ、あるいは本明細書に開示される医薬製剤のいずれか、又は相互に排他的でないそれらの任意の組み合わせを利用することができる。
【０４８３】
本発明は、上記実施例においてその特定の実施形態の具体的な詳細を参照して説明されているが、変更及び変形が本発明の精神及び範囲内に含まれることが理解されるだろう。
【図１】
2021508670.tif 000018
【図２】
2021508670.tif 000019
【図３】
2021508670.tif 000020
【図４】
2021508670.tif 000021
【図５】
2021508670.tif 000022
【図６】
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【図７】
2021508670.tif 000024
【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年5月15日(2020.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経鼻噴霧医薬製剤であって、当該経鼻噴霧医薬製剤の１回量において、０．４０ｍｇ〜２．４ｍｇのエピネフリン又はその塩を含み、
前記経鼻噴霧医薬製剤は吸収促進剤をさらに含み、吸収促進剤はアルキルグリコシドであり、
前記経鼻噴霧医薬製剤は水溶液であり、
前記経鼻噴霧医薬製剤は３．０〜５．０のｐＨを有し、および、
前記エピネフリン又はその塩は、前記経鼻噴霧医薬製剤中の唯一の薬学的に活性な化合物である、経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項２】
前記経鼻噴霧医薬製剤の１回量は０．５ｍｇ〜２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩、０．５ｍｇ〜１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩、０．５ｍｇ〜０．７ｍｇのエピネフリン又はその塩、１．０ｍｇのエピネフリン又はその塩、あるいは、１．３ｍｇ〜１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項１に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項３】
アルキルグリコシドは、ウンデシルマルトシド、ドデシルマルトシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースモノ−ドデカノアート、スクロースモノ−トリデカノアート、及びスクロースモノ−テトラデカノアートから成る群から選択される、請求項１または２に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項４】
アルキルグリコシドはドデシルマルトシドである、請求項１または２に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項５】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、１回量あたり、２５μＬ〜２５０μＬの水溶液を含む、請求項１−４の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項６】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、１回量あたり、２５μＬ、５０μＬ、７５μＬ、１００μＬ、１２５μＬ、１５０μＬ、１７５μＬ、２００μＬ、又は２５０μＬの水溶液を含む、請求項１−４の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項７】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、等張剤；安定化剤；防腐剤；矯味剤；粘度改質剤；抗酸化剤；緩衝液及びｐＨ調節剤から選択される１つ以上の薬剤を含む、請求項１−６の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項８】
前記経鼻噴霧医薬製剤は安定化剤を含み、
前記安定化剤はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩であり、
前記経鼻噴霧医薬製剤は防腐剤を含み、
前記防腐剤は塩化ベンザルコニウムであり、
前記経鼻噴霧医薬製剤は等張剤を含み、および、
前記等張剤はデキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、又は塩化ナトリウムである、請求項１−７の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項９】
前記等張剤は塩化ナトリウムである、請求項８に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１０】
１型過敏性反応（全身性アレルギー反応）の処置の方法で使用するための、請求項１−９の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１１】
前記１型過敏性反応は、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹、好酸球増加症、薬物アレルギー、及び食物アレルギーから選択され、随意に前記薬物アレルギーは抗生物質アレルギーである、請求項１０に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１２】
２．０ｍｇ未満の量のエピネフリン又はその塩の経鼻噴霧医薬製剤の鼻腔内投与を含む、アナフィラキシーの処置の方法で使用するためのエピネフリン又はその塩であって、
前記経鼻噴霧医薬製剤は吸収促進剤をさらに含み、吸収促進剤はアルキルグリコシドであり、
前記経鼻噴霧医薬製剤は水溶液であり、
前記エピネフリン又はその塩は、前記経鼻噴霧医薬製剤中の唯一の薬学的に活性な化合物である、エピネフリン又はその塩。
【請求項１３】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、０．５ｍｇ〜１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩、０．５ｍｇ〜０．７ｍｇのエピネフリン又はその塩、１．０ｍｇのエピネフリン又はその塩、１．３ｍｇ〜１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項１２に記載のエピネフリン又はその塩。
【請求項１４】
アルキルグリコシドは、ウンデシルマルトシド、ドデシルマルトシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースモノ−ドデカノアート、スクロースモノ−トリデカノアート、及びスクロースモノ−テトラデカノアートから成る群から選択される、請求項１２または１３に記載のエピネフリン又はその塩。
【請求項１５】
アルキルグリコシドはドデシルマルトシドである、請求項１２または１３に記載のエピネフリン又はその塩。
【請求項１６】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、１回量あたり、２５μＬ〜２５０μＬの水溶液を含む、請求項１２−１５の何れか１つに記載のエピネフリン又はその塩。
【請求項１７】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、１回量あたり、２５μＬ、５０μＬ、７５μＬ、１００μＬ、１２５μＬ、１５０μＬ、１７５μＬ、２００μＬ、又は２５０μＬの水溶液を含む、請求項１２−１５の何れか１つに記載のエピネフリン又はその塩。
【請求項１８】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、
等張剤；
安定化剤；
随意の抗酸化剤；
随意の緩衝剤；
防腐剤；及び
随意のｐＨ調節剤を含む、請求項１２−１６の何れか１つに記載のエピネフリン又はその塩。
【請求項１９】
前記経鼻噴霧医薬製剤は３．０〜５．０のｐＨを有する、請求項１２−１８の何れか１つに記載のエピネフリン又はその塩。
【手続補正書】
【提出日】令和2年12月14日(2020.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経鼻噴霧医薬製剤であって、当該経鼻噴霧医薬製剤の１回量において、０．４０ｍｇ〜２．４ｍｇのエピネフリン又はその塩を含み、
前記経鼻噴霧医薬製剤は吸収促進剤をさらに含み、吸収促進剤はアルキルグリコシドであり、
前記経鼻噴霧医薬製剤は水溶液であり、
前記経鼻噴霧医薬製剤は２．０〜６．０のｐＨを有し、および、
前記エピネフリン又はその塩は、前記経鼻噴霧医薬製剤中の唯一の薬学的に活性な化合物である、経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項２】
前記経鼻噴霧医薬製剤の１回量は、
０．５ｍｇ〜２．０ｍｇのエピネフリン又はその塩、
０．５ｍｇ〜１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩、
０．５ｍｇ〜０．７ｍｇのエピネフリン又はその塩、
１．０ｍｇのエピネフリン又はその塩、あるいは、
１．３ｍｇ〜１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項１に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項３】
アルキルグリコシドは疎水性アルキルに結合された糖であり、
糖はマルトース、グルコース、またはスクロースであり、および、
疎水性アルキルは８−２０の炭素原子を含む、請求項１または２に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項４】
アルキルグリコシドは、ウンデシルマルトシド、ドデシルマルトシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースモノ−ドデカノアート、スクロースモノ−トリデカノアート、及びスクロースモノ−テトラデカノアートから成る群から選択される、請求項１または２に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項５】
アルキルグリコシドはドデシルマルトシドである、請求項１または２に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項６】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、１回量あたり、２５μＬ〜２５０μＬの水溶液を含む、請求項１−５の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項７】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、１回量あたり、２５μＬ、５０μＬ、７５μＬ、１００μＬ、１２５μＬ、１５０μＬ、１７５μＬ、２００μＬ、又は２５０μＬの水溶液を含む、請求項１−５の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項８】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、等張剤；安定化剤；防腐剤；矯味剤；粘度改質剤；抗酸化剤；緩衝液及びｐＨ調節剤から選択される１つ以上の薬剤を含む、請求項１−７の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項９】
前記経鼻噴霧医薬製剤は安定化剤を含み、
前記安定化剤はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩であり、
前記経鼻噴霧医薬製剤は防腐剤を含み、
前記防腐剤は塩化ベンザルコニウムであり、
前記経鼻噴霧医薬製剤は等張剤を含み、および、
前記等張剤はデキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、又は塩化ナトリウムである、請求項１−８の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１０】
前記等張剤は塩化ナトリウムである、請求項９に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１１】
１型過敏性反応（全身性アレルギー反応）の処置の方法で使用するための、請求項１−１０の何れか１つに記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１２】
前記１型過敏性反応は、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹、好酸球増加症、薬物アレルギー、及び食物アレルギーから選択され、随意に前記薬物アレルギーは抗生物質アレルギーである、請求項１１に記載の経鼻噴霧医薬製剤。
【請求項１３】
２．０ｍｇ未満の量のエピネフリン又はその塩の経鼻噴霧医薬製剤の鼻腔内投与を含む、アナフィラキシーの処置の方法で使用するためのエピネフリン又はその塩であって、
前記経鼻噴霧医薬製剤は吸収促進剤をさらに含み、吸収促進剤はアルキルグリコシドであり、
前記経鼻噴霧医薬製剤は水溶液であり、
前記エピネフリン又はその塩は、前記経鼻噴霧医薬製剤中の唯一の薬学的に活性な化合物である、エピネフリン又はその塩。
【請求項１４】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、
０．５ｍｇ〜１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩、
０．５ｍｇ〜０．７ｍｇのエピネフリン又はその塩、
１．０ｍｇのエピネフリン又はその塩、
１．３ｍｇ〜１．５ｍｇのエピネフリン又はその塩を含む、請求項１３に記載のエピネフリン又はその塩。
【請求項１５】
アルキルグリコシドは疎水性アルキルに結合された糖であり、
糖はマルトース、グルコース、またはスクロースであり、および、
疎水性アルキルは８−２０の炭素原子を含む、請求項１３または１４に記載のエピネフリン又はその塩。
【請求項１６】
アルキルグリコシドは、ウンデシルマルトシド、ドデシルマルトシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースモノ−ドデカノアート、スクロースモノ−トリデカノアート、及びスクロースモノ−テトラデカノアートから成る群から選択される、請求項１３または１４に記載のエピネフリン又はその塩。
【請求項１７】
アルキルグリコシドはドデシルマルトシドである、請求項１３または１４に記載のエピネフリン又はその塩。
【請求項１８】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、１回量あたり、２５μＬ〜２５０μＬの水溶液を含む、請求項１３−１７の何れか１つに記載のエピネフリン又はその塩。
【請求項１９】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、１回量あたり、２５μＬ、５０μＬ、７５μＬ、１００μＬ、１２５μＬ、１５０μＬ、１７５μＬ、２００μＬ、又は２５０μＬの水溶液を含む、請求項１３−１７の何れか１つに記載のエピネフリン又はその塩。
【請求項２０】
前記経鼻噴霧医薬製剤は、
等張剤；
安定化剤；
随意の抗酸化剤；
随意の緩衝剤；
防腐剤；及び
随意のｐＨ調節剤を含む、請求項１３−１９の何れか１つに記載のエピネフリン又はその塩。
【請求項２１】
前記経鼻噴霧医薬製剤は３．０〜５．０のｐＨを有する、請求項１３−２０の何れか１つに記載のエピネフリン又はその塩。
【国際調査報告】
2021508670.tif 000027
2021508670.tif 000028