(57)【要約】  ＣＤ１２２および／または共通γ鎖（ＣＤ１３２）に結合可能な抗原結合分子を本明細書に開示する。こうした抗原結合分子を含む組成物、ならびに該抗原結合分子の使用および該抗原結合分子を用いる方法もまた開示する。
2021502116.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ１２２および共通γ鎖（ＣＤ１３２）に結合可能な、所望により単離された、抗原結合分子。
【請求項２】
請求項１記載の抗原結合分子であって：
（ａ）ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子であって：
以下のＣＤＲ：
配列番号１０５、１０６、または１０８〜１１５の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９〜１２７の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３３〜１４４の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込む重鎖可変（ＶＨ）領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１〜１６１の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４、または１６９〜１７６の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８２〜１９４の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込む軽鎖可変（ＶＬ）領域；
あるいは、ＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２またはＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおいて、１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、その変異体
を含む、前記抗原結合分子；ならびに
（ｂ）ＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子であって：
以下のＣＤＲ：
配列番号１０６、１０８、１１２、または１９５〜２０１の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９、１２０、１２４、または２０２〜２０９の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１０〜２２５の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１、または２２６〜２３５の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４、または２３６〜２４５の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９、または２４７〜２５８の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；
あるいは、ＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２またはＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおいて、１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、その変異体
を含む、前記抗原結合分子
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項３】
請求項１または請求項２記載の抗原結合分子であって、ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子が：
（Ｐ１Ｅ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｆ３）以下のＣＤＲ：
配列番号１０５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１１３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ６）以下のＣＤＲ：
配列番号１１４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載の抗原結合分子であって、ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子が：
配列番号２２〜３４の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５３〜６５の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載の抗原結合分子であって、ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子が：
（Ｐ１Ｅ７）配列番号２２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１０）配列番号２３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｆ３）配列番号２４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ１０）配列番号２５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ１）配列番号２６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ１１）配列番号２７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ９）配列番号２８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１０）配列番号２９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１１）配列番号３０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ６）配列番号３１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ１１）配列番号３２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ９）配列番号３３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）配列番号３４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項記載の抗原結合分子であって、ＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子が：
（Ｐ１Ａ３）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１９５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２４７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿Ｂ３）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿Ｂ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿Ｅ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿Ｅ８）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿ＦＷ２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１９６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２４８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ６）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２４９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１９７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ８）以下のＣＤＲ：
配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１９９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号２００のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｈ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ３）以下のＣＤＲ：
配列番号２０１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｇ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載の抗原結合分子であって、ＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子が：
配列番号６６〜８４の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８５〜１０２の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載の抗原結合分子であって、ＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子が：
（Ｐ１Ａ３）配列番号６６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ９）配列番号６７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿Ｂ３）配列番号６８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿Ｂ４）配列番号６８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿Ｅ９）配列番号６８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿Ｅ８）配列番号６９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿ＦＷ２）配列番号７０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ１０）配列番号７１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ６）配列番号７２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ１０）配列番号７３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ７）配列番号７４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ８）配列番号７５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ２）配列番号７６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ７）配列番号７７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ１１）配列番号７８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）配列番号７９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｈ４）配列番号８０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ３）配列番号８１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｇ４）配列番号８２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１００に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１２）配列番号８３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１０１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ７）配列番号８４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１０２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項９】
請求項１記載の抗原結合分子であって：
（ａ）ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子であって：
以下のＣＤＲ：
配列番号１０３〜１１５の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６〜１２７の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８〜１４４の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込む重鎖可変（ＶＨ）領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５〜１６１の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２〜１７６の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７〜１９４の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込む軽鎖可変（ＶＬ）領域；
あるいは、ＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２またはＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおいて、１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、その変異体
を含む、前記抗原結合分子； 
（ｂ）ＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子であって：
以下のＣＤＲ：
配列番号１０６、１０８、１１２、または１９６〜２０１の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９、１２０、１２４、または２０４〜２０９の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１２〜２２５の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１、または２２７〜２３５の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４、または２３８〜２４５の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９、または２４８〜２５８の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；
あるいは、ＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２またはＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおいて、１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、その変異体
を含む、前記抗原結合分子
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項１０】
請求項１または請求項９記載の抗原結合分子であって、ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子が：
（Ｐ２Ｃ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ａ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ５）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｄ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ６）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｆ８）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｈ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ１２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｇ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ａ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ６）以下のＣＤＲ：
配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ８）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ１２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ３）以下のＣＤＲ：
配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ８）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｆ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｇ２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｇ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｈ１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｈ２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｈ３）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１Ｄ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿ＦＷ２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｆ３）以下のＣＤＲ：
配列番号１０５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１１３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ６）以下のＣＤＲ：
配列番号１１４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項１１】
請求項１、９または１０のいずれか一項記載の抗原結合分子であって、ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子が：
配列番号１〜３４の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３５〜６５の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項１２】
請求項１、または９〜１１のいずれか一項記載の抗原結合分子であって、ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子が：
（Ｐ２Ｃ４）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ａ４）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ１）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ５）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ４）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ７）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｄ１０）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ６）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ７）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｆ８）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｈ７）配列番号２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ１２）配列番号３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｇ１１）配列番号４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ａ９）配列番号５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ６）配列番号６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ９）配列番号６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ８）配列番号７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ１２）配列番号８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１）配列番号９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１２）配列番号１０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ２）配列番号１１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ３）配列番号１２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ８）配列番号１３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｆ１１）配列番号１４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｇ２）配列番号１５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｇ１１）配列番号１６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｈ１）配列番号１７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｈ２）配列番号１８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｈ３）配列番号１９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１Ｄ１０）配列番号２０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿ＦＷ２）配列番号２１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ７）配列番号２２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１０）配列番号２３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｆ３）配列番号２４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ１０）配列番号２５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ１）配列番号２６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ１１）配列番号２７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ９）配列番号２８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１０）配列番号２９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１１）配列番号３０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ６）配列番号３１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ１１）配列番号３２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ９）配列番号３３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）配列番号３４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項１３】
請求項１、または９〜１２記載の抗原結合分子であって、ＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子が：
（Ｐ１Ａ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１９６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２４８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ６）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２４９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１９７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ８）以下のＣＤＲ：
配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１９９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号２００のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｈ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ３）以下のＣＤＲ：
配列番号２０１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｇ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項１４】
請求項１、または９〜１３記載の抗原結合分子であって、ＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子が：
配列番号７１〜８４の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８９〜１０２の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項１５】
請求項１、または９〜１４記載の抗原結合分子であって、ＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子が：
（Ｐ１Ａ１０）配列番号７１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ６）配列番号７２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ１０）配列番号７３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ７）配列番号７４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ８）配列番号７５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ２）配列番号７６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ７）配列番号７７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ１１）配列番号７８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）配列番号７９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｈ４）配列番号８０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ３）配列番号８１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｇ４）配列番号８２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１００に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１２）配列番号８３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１０１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ７）配列番号８４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１０２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項１６】
ＣＤ１２２に結合可能な、所望により単離された抗原結合分子であって：
以下のＣＤＲ：
配列番号１０５、１０６、または１０８〜１１５の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９〜１２７の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３３〜１４４の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込む重鎖可変（ＶＨ）領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１〜１６１の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４、または１６９〜１７６の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８２〜１９４の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込む軽鎖可変（ＶＬ）領域；
あるいは、ＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２またはＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおいて、１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、その変異体
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項１７】
請求項１６記載の抗原結合分子であって：
（Ｐ１Ｅ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｆ３）以下のＣＤＲ：
配列番号１０５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１１３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ６）以下のＣＤＲ：
配列番号１１４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項１８】
請求項１６または請求項１７記載の抗原結合分子であって：
配列番号２２〜３４の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５３〜６５の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項１９】
請求項１６〜１８のいずれか一項記載の抗原結合分子であって：
（Ｐ１Ｅ７）配列番号２２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１０）配列番号２３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｆ３）配列番号２４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ１０）配列番号２５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ１）配列番号２６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ１１）配列番号２７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ９）配列番号２８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１０）配列番号２９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１１）配列番号３０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ６）配列番号３１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ１１）配列番号３２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ９）配列番号３３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）配列番号３４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項２０】
ＣＤ１３２に結合可能な、所望により単離された抗原結合分子であって：
以下のＣＤＲ：
配列番号１０６、１０８、１１２、または１９６〜２０１の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９、１２０、１２４、または２０４〜２０９の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１２〜２２５の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込む重鎖可変（ＶＨ）領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１、または２２７〜２３５の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４、または２３８〜２４５の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９、または２４８〜２５８の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込む軽鎖可変（ＬＨ）領域；
あるいは、ＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２またはＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおいて、１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、その変異体
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項２１】
請求項２０記載の抗原結合分子であって：
（Ｐ１Ａ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１９６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２４８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ６）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２４９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１９７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ８）以下のＣＤＲ：
配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１９９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号２００のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｈ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ３）以下のＣＤＲ：
配列番号２０１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｇ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項２２】
請求項２０または請求項２１記載の抗原結合分子であって：
配列番号７１〜８４の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８９〜１０２の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項２３】
請求項２０〜２２のいずれか一項記載の抗原結合分子であって：
（Ｐ１Ａ１０）配列番号７１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ６）配列番号７２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ１０）配列番号７３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ７）配列番号７４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ８）配列番号７５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ２）配列番号７６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ７）配列番号７７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ１１）配列番号７８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）配列番号７９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｈ４）配列番号８０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ３）配列番号８１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｇ４）配列番号８２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１００に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１２）配列番号８３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１０１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ７）配列番号８４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１０２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項２４】
ＣＤ１２２に結合可能な、所望により単離された抗原結合分子であって、（ｉ）請求項１６〜１９のいずれか一項記載の抗原結合分子、および（ｉｉ）共通γ鎖（ＣＤ１３２）に結合可能な抗原結合分子を含む、前記抗原結合分子。
【請求項２５】
共通γ鎖（ＣＤ１３２）に結合可能な、所望により単離された抗原結合分子であって、（ｉ）請求項２０〜２３のいずれか一項記載の抗原結合分子、および（ｉｉ）ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子を含む、前記抗原結合分子。
【請求項２６】
ＣＤ１２２および共通γ鎖（ＣＤ１３２）に結合可能な、所望により単離された抗原結合分子であって、（ｉ）請求項１６〜１９のいずれか一項記載の抗原結合分子、および（ｉｉ）請求項２０〜２３のいずれか一項記載の抗原結合分子を含む、前記抗原結合分子。
【請求項２７】
細胞膜アンカー領域をさらに含む、請求項１〜２６のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項２８】
ＩＬ−２受容体アゴニストである、請求項１〜２７のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項２９】
Ｔ細胞によるＰＤ−１発現を減少させることが可能である、請求項１〜２８のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項記載の抗原結合分子をコードする、所望により単離された、核酸。
【請求項３１】
請求項３０記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項３２】
請求項１〜２９のいずれか一項記載の抗原結合分子、請求項３０記載の核酸、または請求項３１記載の発現ベクターを含む、細胞。
【請求項３３】
請求項１〜２９のいずれか一項記載の抗原結合分子を産生するための方法であって、請求項３０記載の核酸または請求項３１記載の発現ベクターを含む細胞を、核酸または発現ベクターからの抗原結合分子の発現に適した条件下で培養する工程を含む、前記方法。
【請求項３４】
請求項１〜２９のいずれか一項記載の抗原結合分子、請求項３０記載の核酸、請求項３１記載の発現ベクターまたは請求項３２記載の細胞を含む、組成物。
【請求項３５】
医学的治療または予防の方法において使用するための、請求項１〜２９のいずれか一項記載の抗原結合分子、請求項３０記載の核酸、請求項３１記載の発現ベクター、請求項３２記載の細胞または請求項３４記載の組成物。
【請求項３６】
Ｔ細胞機能不全障害、癌または感染性疾患の治療または防止の方法において使用するための、請求項１〜２９のいずれか一項記載の抗原結合分子、請求項３０記載の核酸、請求項３１記載の発現ベクター、請求項３２記載の細胞または請求項３４記載の組成物。
【請求項３７】
Ｔ細胞機能不全障害、癌または感染性疾患の治療または防止の方法において使用するための医薬品製造における、請求項１〜２９のいずれか一項記載の抗原結合分子、請求項３０記載の核酸、請求項３１記載の発現ベクター、請求項３２記載の細胞または請求項３４記載の組成物の使用。
【請求項３８】
Ｔ細胞機能不全障害、癌または感染性疾患を治療または防止する方法であって、被験体に、療法的または予防的に有効な量の請求項１〜２９のいずれか一項記載の抗原結合分子、請求項３０記載の核酸、請求項３１記載の発現ベクター、請求項３２記載の細胞または請求項３４記載の組成物を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項３９】
請求項３６記載の使用のための抗原結合分子、核酸、発現ベクター、細胞または組成物、請求項３７記載の使用あるいは請求項３８記載の方法であって、癌が：結腸癌、結腸癌腫、結腸直腸癌、上咽頭癌、子宮頸癌、中咽頭癌、胃癌、肝細胞癌、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、口腔癌、喉頭癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、黒色腫、進行性黒色腫、腎細胞癌、卵巣癌または中皮腫からなる群より選択される、前記抗原結合分子、核酸、発現ベクター、細胞または組成物、使用、あるいは方法。
【請求項４０】
請求項３６または請求項３９記載の使用のための抗原結合分子、核酸、発現ベクター、細胞または組成物、請求項３７または請求項３９記載の使用、あるいは請求項３８または請求項３９記載の方法であって、抗原結合分子を、免疫チェックポイントタンパク質によって仲介されるシグナル伝達を阻害することが可能な剤の療法的有効量と組み合わせて投与する、前記抗原結合分子、核酸、発現ベクター、細胞または組成物、使用、あるいは方法。
【請求項４１】
免疫チェックポイントタンパク質が、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴまたはＢＴＬＡである、請求項４０記載の使用のための抗原結合分子、核酸、発現ベクター、細胞または組成物、使用、あるいは方法。
【請求項４２】
免疫細胞集団を生成するかまたは拡大するための方法であって、免疫細胞を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで、請求項１〜２９のいずれか一項記載の抗原結合分子、請求項３０記載の核酸、請求項３１記載の発現ベクター、請求項３２記載の細胞または請求項３４記載の組成物と接触させる工程を含む、前記方法。
【請求項４３】
請求項１〜２９のいずれか一項記載の抗原結合分子を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【請求項４４】
ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に結合した、請求項１〜２９のいずれか一項記載の抗原結合分子、あるいは請求項４３記載のＣＡＲを含む、所望により単離された、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ複合体。
【請求項４５】
請求項４３記載のＣＡＲをコードする、所望により単離された、核酸。
【請求項４６】
請求項４５記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項４７】
請求項４３記載のＣＡＲ、請求項４５記載の核酸、または請求項４６記載の発現ベクターを含む、細胞。
【請求項４８】
請求項４３記載のＣＡＲ、請求項４５記載の核酸、請求項４６記載の発現ベクターまたは請求項４７記載の細胞を含む、組成物。
【請求項４９】
医学的治療または予防の方法において使用するための、請求項４３記載のＣＡＲ、請求項４５記載の核酸、請求項４６記載の発現ベクター、請求項４７記載の細胞または請求項４８記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年１１月１０日出願のＳＧ  １０２０１７０９２８９Ｓ、２０１８年４月４日出願のＵＳ  ６２／６５２５０１、および２０１８年９月２４日出願のＵＳ  ６２／７３５３４７から優先権を請求し、これら出願の内容および要素は、すべての目的のため、本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、分子生物学の分野、ならびに医学的治療および予防の方法に関する。特に、本発明は、インターロイキン２受容体β（ＩＬ−２Ｒβ；ＣＤ１２２）および共通γ鎖（γｃ；ＣＤ１３２）に結合可能な抗原結合分子に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＩＬ−２は、Ｔ細胞ホメオスタシスを維持し、そして適切な免疫反応を仲介する際に中心的な役割を果たす必須サイトカインである。免疫刺激因子としてのその高い強度は、癌およびＡＩＤＳを含むある範囲の状態を治療するための臨床的使用を導いてきており；多様なエフェクター細胞の活性化および増殖を刺激するため、ワクチン接種のアジュバントとしても広く用いられている。
【０００４】
しかし、特定の疾患の有効な治療に必要とされる高用量のＩＬ−２は、非常に毒性が高い。こうした療法の主な副作用には、血管漏出症候群（ＶＬＳ）が含まれ、該症候群は、肺および肝臓などの臓器における血管内液体の集積を生じ、続いて肺浮腫および肝臓損傷が起こる。療法を止める以外にＶＬＳの治療法はない。
【０００５】
ＩＬ−２は、異なる細胞タイプ上に発現される受容体構成要素：アルファ鎖（ＩＬ−２Ｒα、ＣＤ２５としても知られる）、ベータ鎖（ＩＬ−２Ｒβ、またはＣＤ１２２）、および共通サイトカイン受容体ガンマ鎖（ＩＬ−２Ｒγ、γｃ、またはＣＤ１３２）の異なる組み合わせに結合することによって、多様な機能を発揮する。
【０００６】
単離ＩＬ−２Ｒαは、「低アフィニティ」ＩＬ−２受容体と称され（結合アフィニティＫＤ〜１０ｎＭ）、そしてシグナル伝達に関与しない。ＩＬ−２Ｒβおよびγｃの複合体は、中程度のアフィニティ（ＫＤ〜１ｎＭ）でＩＬ−２に結合するが、ＩＬ−２Ｒβは単独では非常に低いアフィニティ（ＫＤ〜１００ｎＭ）を有し、そしてγｃは単独では、ＩＬ−２に対して検出可能な結合アフィニティを実質的には持たない。３つすべてのサブユニット、ＩＬ−２Ｒα、ＩＬ−２Ｒβ、およびγｃを含む複合体は、高アフィニティ（ＫＤ〜１０ｐＭ）でＩＬ−２に結合する。
【０００７】
細胞質ドメインの相互作用およびそれに続く多数のシグナル伝達経路のキナーゼ活性化を通じた有効なシグナル伝達には、ＩＬ−２Ｒβおよびγｃのヘテロ二量体化が必要で、そして十分である；ＩＬ−２Ｒαはシグナル伝達には役割を果たさない。
【０００８】
高アフィニティα−β−γｃ  ＩＬ−２Ｒは、典型的には、ＣＤ４＋  Ｔ制御細胞（Ｔｒｅｇ）ならびに活性化されたばかりのＴ細胞上で見られる。中程度のアフィニティのβ−γｃ  ＩＬ−２Ｒは、ナイーブＣＤ８＋細胞上に低レベルで存在するが、抗原経験（メモリー）およびメモリー表現型（ＭＰ）ＣＤ８＋  Ｔ細胞ならびにナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上に顕著である。ＭＰＣＤ８＋  Ｔ細胞およびＮＫ細胞は、ＩＬ−２Ｒβを非常に高レベルで発現し、そしてＩＬ−２に容易に反応する。
【０００９】
以前の研究は、ＶＬＳが、ＩＬ−２活性化ＮＫ細胞からの炎症促進性サイトカインの放出によって引き起こされることを示している。しかし、最近の研究は、ＩＬ−２誘導性肺浮腫が、機能性高アフィニティα−β−γｃ  ＩＬ−２Ｒを発現する肺内皮細胞へのＩＬ−２の直接結合から生じうることを示唆した。これは、ＩＬ−２と肺内皮細胞の相互作用が、ブロッキング抗ＩＬ−２Ｒαモノクローナル抗体（ｍＡｂ）によって、ＩＬ−２Ｒα不全宿主細胞において抑止される観察によって、またはＩＬ−２／抗ＩＬ−２  ｍＡｂ（ＩＬ−２／ｍＡｂ）複合体を使用して、ここで抗体がＩＬ−２／ＩＬ−２Ｒα相互作用を防止し、こうしてＶＬＳを防止することによって、立証された。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、ＣＤ１２２（すなわちＩＬ−２Ｒβ）および／または共通γ鎖（γｃ；ＣＤ１３２）に結合する、抗原結合分子に関する。
１つの側面において、本発明は、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２に結合可能な、所望により単離された抗原結合分子を提供する。
【００１１】
いくつかの態様において、抗原結合分子は：
（ａ）ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子であって：
以下のＣＤＲ：
配列番号１０５、１０６、または１０８〜１１５の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９〜１２７の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３３〜１４４の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込む重鎖可変（ＶＨ）領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１〜１６１の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４、または１６９〜１７６の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８２〜１９４の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込む軽鎖可変（ＶＬ）領域；
あるいは、ＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２またはＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおいて、１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、その変異体
を含む、前記抗原結合分子；ならびに
（ｂ）ＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子であって：
以下のＣＤＲ：
配列番号１０６、１０８、１１２、または１９５〜２０１の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９、１２０、１２４、または２０２〜２０９の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１０〜２２５の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１、または２２６〜２３５の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４、または２３６〜２４５の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９、または２４７〜２５８の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；
あるいは、ＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２またはＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおいて、１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、その変異体
を含む、前記抗原結合分子
を含む。
【００１２】
いくつかの態様において、ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子は：
（Ｐ１Ｅ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｆ３）以下のＣＤＲ：
配列番号１０５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１１３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ６）以下のＣＤＲ：
配列番号１１４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域
を含む。
【００１３】
いくつかの態様において、ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子は：
配列番号２２〜３４の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５３〜６５の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む。
【００１４】
いくつかの態様において、ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子は：
（Ｐ１Ｅ７）配列番号２２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１０）配列番号２３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｆ３）配列番号２４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ１０）配列番号２５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ１）配列番号２６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ１１）配列番号２７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ９）配列番号２８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１０）配列番号２９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１１）配列番号３０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ６）配列番号３１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ１１）配列番号３２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ９）配列番号３３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）配列番号３４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む。
【００１５】
いくつかの態様において、ＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子は：
（Ｐ１Ａ３）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１９５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２４７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿Ｂ３）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿Ｂ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿Ｅ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿Ｅ８）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿ＦＷ２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１９６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２４８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ６）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２４９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１９７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ８）以下のＣＤＲ：
配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１９９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号２００のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｈ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ３）以下のＣＤＲ：
配列番号２０１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｇ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域
を含む。
【００１６】
いくつかの態様において、ＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子は：
配列番号６６〜８４の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８５〜１０２の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む。
【００１７】
いくつかの態様において、ＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子は：
（Ｐ１Ａ３）配列番号６６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ９）配列番号６７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿Ｂ３）配列番号６８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿Ｂ４）配列番号６８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿Ｅ９）配列番号６８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿Ｅ８）配列番号６９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ３＿ＦＷ２）配列番号７０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ａ１０）配列番号７１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ６）配列番号７２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ１０）配列番号７３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ７）配列番号７４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ８）配列番号７５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ２）配列番号７６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ７）配列番号７７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ１１）配列番号７８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）配列番号７９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｈ４）配列番号８０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ３）配列番号８１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｇ４）配列番号８２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１００に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１２）配列番号８３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１０１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ７）配列番号８４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１０２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む。
【００１８】
いくつかの態様において、抗原結合分子は：
（ａ）ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子であって：
以下のＣＤＲ：
配列番号１０３〜１１５の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６〜１２７の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８〜１４４の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込む重鎖可変（ＶＨ）領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５〜１６１の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２〜１７６の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７〜１９４の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込む軽鎖可変（ＶＬ）領域；
あるいは、ＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２またはＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおいて、１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、その変異体
を含む、前記抗原結合分子
（ｂ）ＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子であって：
以下のＣＤＲ：
配列番号１０６、１０８、１１２、または１９６〜２０１の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９、１２０、１２４、または２０４〜２０９の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１２〜２２５の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１、または２２７〜２３５の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４、または２３８〜２４５の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９、または２４８〜２５８の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；
あるいは、ＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２またはＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおいて、１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、その変異体
を含む、前記抗原結合分子
を含む。
【００１９】
いくつかの態様において、ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子は：
（Ｐ２Ｃ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ａ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ５）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｄ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ６）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｆ８）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｈ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ１２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｇ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ａ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ６）以下のＣＤＲ：
配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ８）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ１２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ３）以下のＣＤＲ：
配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ８）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｆ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｇ２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｇ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｈ１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｈ２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｈ３）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１Ｄ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿ＦＷ２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｆ３）以下のＣＤＲ：
配列番号１０５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１１３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ６）以下のＣＤＲ：
配列番号１１４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
を含む。
【００２０】
いくつかの態様において、ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子は：
配列番号１〜３４の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３５〜６５の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む。
【００２１】
いくつかの態様において、ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子は：
（Ｐ２Ｃ４）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ａ４）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ１）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ５）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ４）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ７）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｄ１０）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ６）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ７）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｆ８）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｈ７）配列番号２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ１２）配列番号３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｇ１１）配列番号４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ａ９）配列番号５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ６）配列番号６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ９）配列番号６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ８）配列番号７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｂ１２）配列番号８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１）配列番号９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１２）配列番号１０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ２）配列番号１１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ３）配列番号１２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｅ８）配列番号１３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｆ１１）配列番号１４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｇ２）配列番号１５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｇ１１）配列番号１６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｈ１）配列番号１７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｈ２）配列番号１８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｈ３）配列番号１９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号４２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１Ｄ１０）配列番号２０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ４＿ＦＷ２）配列番号２１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ７）配列番号２２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１０）配列番号２３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｆ３）配列番号２４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ１０）配列番号２５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ１）配列番号２６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ１１）配列番号２７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ９）配列番号２８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１０）配列番号２９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１１）配列番号３０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ６）配列番号３１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ１１）配列番号３２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ９）配列番号３３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）配列番号３４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む。
【００２２】
いくつかの態様において、ＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子は：
（Ｐ１Ａ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１９６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２４８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ６）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２４９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１９７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ８）以下のＣＤＲ：
配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１９９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号２００のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｈ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ３）以下のＣＤＲ：
配列番号２０１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｇ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域
を含む。
【００２３】
いくつかの態様において、ＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子は：
配列番号７１〜８４の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８９〜１０２の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む。
【００２４】
いくつかの態様において、ＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子は：
（Ｐ１Ａ１０）配列番号７１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ６）配列番号７２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ１０）配列番号７３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ７）配列番号７４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ８）配列番号７５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ２）配列番号７６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ７）配列番号７７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ１１）配列番号７８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）配列番号７９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｈ４）配列番号８０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ３）配列番号８１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｇ４）配列番号８２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１００に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１２）配列番号８３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１０１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ７）配列番号８４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１０２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む。
【００２５】
本発明はまた、ＣＤ１２２に結合可能な、所望により単離された抗原結合分子であって：
以下のＣＤＲ：
配列番号１０５、１０６、または１０８〜１１５の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９〜１２７の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３３〜１４４の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込む重鎖可変（ＶＨ）領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１〜１６１の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４、または１６９〜１７６の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８２〜１９４の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込む軽鎖可変（ＶＬ）領域；
あるいは、ＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２またはＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおいて、１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、その変異体
を含む、前記抗原結合分子も提供する。
【００２６】
いくつかの態様において、抗原結合分子は：
（Ｐ１Ｅ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｆ３）以下のＣＤＲ：
配列番号１０５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１１３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ６）以下のＣＤＲ：
配列番号１１４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ９）以下のＣＤＲ：
配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１９４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域
を含む。
【００２７】
いくつかの態様において、抗原結合分子は：
配列番号２２〜３４の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５３〜６５の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む。
【００２８】
いくつかの態様において、抗原結合分子は：
（Ｐ１Ｅ７）配列番号２２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１０）配列番号２３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｆ３）配列番号２４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ１０）配列番号２５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ１）配列番号２６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ１１）配列番号２７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ９）配列番号２８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号５９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１０）配列番号２９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｃ１１）配列番号３０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ６）配列番号３１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｅ１１）配列番号３２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ９）配列番号３３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）配列番号３４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号６５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む。
【００２９】
本発明はまた、ＣＤ１３２に結合可能な、所望により（ｏｐｒｉｏｎａｌｌｙ）単離された抗原結合分子であって：
以下のＣＤＲ：
配列番号１０６、１０８、１１２、または１９６〜２０１の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９、１２０、１２４、または２０４〜２０９の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１２〜２２５の１つのアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込む重鎖可変（ＶＨ）領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１、または２２７〜２３５の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４、または２３８〜２４５の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９、または２４８〜２５８の１つのアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込む軽鎖可変（ＬＨ）領域；
あるいは、ＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２またはＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおいて、１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、その変異体
を含む。
【００３０】
いくつかの態様において、抗原結合分子は：
（Ｐ１Ａ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１９６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２４８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ６）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２４９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１９７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ８）以下のＣＤＲ：
配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３０のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ１１）以下のＣＤＲ：
配列番号１９９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号２００のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｈ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ３）以下のＣＤＲ：
配列番号２０１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｇ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２５８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１２）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２３５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ７）以下のＣＤＲ：
配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２２５のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域
を含む。
【００３１】
いくつかの態様において、抗原結合分子は：
配列番号７１〜８４の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８９〜１０２の１つに少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む。
【００３２】
いくつかの態様において、抗原結合分子は：
（Ｐ１Ａ１０）配列番号７１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ６）配列番号７２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ１０）配列番号７３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｄ７）配列番号７４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｅ８）配列番号７５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ２）配列番号７６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｂ７）配列番号７７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ１１）配列番号７８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９６に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｆ１０）配列番号７９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９７に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｈ４）配列番号８０に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９８に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ２Ｄ３）配列番号８１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号９９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｇ４）配列番号８２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１００に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｂ１２）配列番号８３に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１０１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または
（Ｐ１Ｃ７）配列番号８４に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号１０２に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む。
【００３３】
本発明はまた、ＣＤ１２２に結合可能な、所望により単離された抗原結合分子であって、（ｉ）本発明記載の抗原結合分子、および（ｉｉ）共通γ鎖（ＣＤ１３２）に結合可能な抗原結合分子を含む、前記抗原結合分子も提供する。
【００３４】
本発明はまた、共通γ鎖（ＣＤ１３２）に結合可能な、所望により単離された抗原結合分子であって、（ｉ）本発明記載の抗原結合分子、および（ｉｉ）ＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子を含む、前記抗原結合分子も提供する。
【００３５】
本発明はまた、ＣＤ１２２および共通γ鎖（ＣＤ１３２）に結合可能な、所望により単離された抗原結合分子であって、（ｉ）本発明記載の抗原結合分子、および（ｉｉ）本発明記載の抗原結合分子を含む、前記抗原結合分子も提供する。
【００３６】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、細胞膜アンカー領域をさらに含む。
いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＩＬ−２受容体アゴニストである。
いくつかの態様において、抗原結合分子は、Ｔ細胞によるＰＤ−１発現を減少させることが可能である。
【００３７】
本発明はまた、本発明記載の抗原結合分子を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）も提供する。
本発明はまた、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に結合した本発明記載の抗原結合分子またはＣＡＲを含む、所望により単離された、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ複合体も提供する。
【００３８】
本発明はまた、本発明記載の抗原結合分子をコードする、所望により単離された、核酸分子も提供する。
本発明はまた、本発明記載の核酸を含む、発現ベクターも提供する。
【００３９】
本発明はまた、本発明記載の抗原結合分子、核酸、または発現ベクターを含む、細胞も提供する。
本発明はまた、本発明記載の抗原結合分子を産生するための方法であって、本発明記載の核酸または発現ベクターを含む細胞を、核酸または発現ベクターからの抗原結合分子の発現に適した条件下で培養する工程を含む、前記方法も提供する。
【００４０】
本発明はまた、本発明記載の抗原結合分子、核酸、発現ベクターまたは細胞を含む、組成物も提供する。
本発明はまた、医学的治療または予防の方法において使用するための、本発明記載の抗原結合分子、核酸、発現ベクター、細胞または組成物も提供する。
【００４１】
本発明はまた、Ｔ細胞機能不全障害、癌または感染性疾患の治療または防止の方法において使用するための、本発明記載の抗原結合分子、核酸、発現ベクター、細胞または組成物も提供する。
【００４２】
本発明はまた、Ｔ細胞機能不全障害、癌または感染性疾患の治療または防止の方法において使用するための医薬品製造における、本発明記載の抗原結合分子、核酸、発現ベクター、細胞または組成物の使用も提供する。
【００４３】
本発明はまた、Ｔ細胞機能不全障害、癌または感染性疾患を治療または防止する方法であって、被験体に、療法的または予防的に有効な量の本発明記載の抗原結合分子、核酸、発現ベクター、細胞または組成物を投与する工程を含む、前記方法も提供する。
【００４４】
いくつかの態様において、癌は：結腸癌、結腸癌腫、結腸直腸癌、上咽頭癌、子宮頸癌、中咽頭癌、胃癌、肝細胞癌、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、口腔癌、喉頭癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、黒色腫、進行性黒色腫、腎細胞癌、卵巣癌または中皮腫からなる群より選択される。
【００４５】
いくつかの態様において、抗原結合分子を、免疫チェックポイントタンパク質によって仲介されるシグナル伝達を阻害することが可能な剤の療法的有効量と組み合わせて投与する。いくつかの態様において、免疫チェックポイントタンパク質は、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴまたはＢＴＬＡである。
【００４６】
本発明はまた、免疫細胞集団を生成するかまたは拡大するための方法であって、免疫細胞を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで、抗原結合分子、核酸、発現ベクター、細胞または組成物と接触させる工程を含む、前記方法も提供する。
【００４７】
本発明はまた、本発明記載の抗原結合分子を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）も提供する。
本発明はまた、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に結合した、本発明記載の抗原結合分子またはＣＡＲを含む、所望により単離された、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ複合体も提供する。
【００４８】
本発明はまた、本発明記載のＣＡＲをコードする、所望により単離された、核酸も提供する。
本発明はまた、本発明記載の核酸を含む、発現ベクターも提供する。
【００４９】
本発明はまた、本発明記載のＣＡＲ、核酸、または発現ベクターを含む、細胞も提供する。
本発明はまた、本発明記載のＣＡＲ、核酸、発現ベクターまたは細胞を含む、組成物も提供する。
【００５０】
本発明はまた、医学的治療または予防の方法において使用するための、本発明記載のＣＡＲ、核酸、発現ベクター、細胞または組成物も提供する。
本発明の原理を例示する態様および実験を、ここで、付随する図を参照しながら論じる。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】ＥＬＩＳＡによって決定した際の、（１Ａ）γｃ−Ｆｃおよび（１Ｂ）ＩＬ２Ｒβ−Ｆｃに対する異なる形式の二重特異性抗ＩＬ２Ｒβ／γｃ抗体の結合を示すグラフ。
【図２−１】フローサイトメトリーによって決定した際の、細胞表面にヒトＩＬ２Ｒβ、γｃまたはＩＬ−２Ｒαを発現している細胞に対する、二重特異性および単一特異性ＩＬ２Ｒβおよび／またはγｃ結合抗体の結合を示すグラフおよび棒グラフ。（２Ａ）Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、単一特異性抗γｃ（「陰性／αＩＬ２Ｒγ」）、単一特異性抗ＩＬ−２Ｒβ（「αＩＬ２Ｒβ／陰性」）の、ヒトＩＬ−２Ｒβおよびγｃをコードする構築物でトランスフェクションした細胞に対する結合の分析を示すグラフ。陰性非染色、二次抗体のみおよびアイソタイプ対照条件を示す。
【図２−２】フローサイトメトリーによって決定した際の、細胞表面にヒトＩＬ２Ｒβ、γｃまたはＩＬ−２Ｒαを発現している細胞に対する、二重特異性および単一特異性ＩＬ２Ｒβおよび／またはγｃ結合抗体の結合を示すグラフおよび棒グラフ。（２Ｂ）Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、単一特異性抗γｃ（「陰性／αＩＬ２Ｒγ」）、単一特異性抗ＩＬ−２Ｒβ（「αＩＬ２Ｒβ／陰性」）の、ＩＬ−２Ｒαをコードする構築物でトランスフェクションした細胞に対する結合の分析を示すグラフ。陰性非染色、二次抗体のみおよびアイソタイプ対照条件、ならびに陽性αＩＬ２Ｒα対照条件を示す。
【図２−３】フローサイトメトリーによって決定した際の、細胞表面にヒトＩＬ２Ｒβ、γｃまたはＩＬ−２Ｒαを発現している細胞に対する、二重特異性および単一特異性ＩＬ２Ｒβおよび／またはγｃ結合抗体の結合を示すグラフおよび棒グラフ。（２Ｃ）ＩＬ−２Ｒβおよびγｃをコードする構築物でトランスフェクションした細胞に対する、示す抗体の結合に関する規準化蛍光強度中央値（ｎＭＦＩ）を要約する棒グラフ。
【図３−１】フローサイトメトリーによって決定した際の、初代ヒトＴ細胞サブセットに対する、二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体の結合を示す棒グラフ。（３Ａおよび３Ｂ）示すＣＤ４＋（３Ａ）およびＣＤ８＋（３Ｂ）ヒトＴ細胞サブセットに対する、示す抗体の結合に関する規準化ＭＦＩを要約する棒グラフ。
【図３−２】フローサイトメトリーによって決定した際の、初代ヒトＴ細胞サブセットに対する、二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体の結合を示す棒グラフ。（３Ａおよび３Ｂ）示すＣＤ４＋（３Ａ）およびＣＤ８＋（３Ｂ）ヒトＴ細胞サブセットに対する、示す抗体の結合に関する規準化ＭＦＩを要約する棒グラフ。
【図４−１】フローサイトメトリーによって決定した際の、細胞表面にアカゲザル（ｒｈｅｓｕｓ）ＩＬ２Ｒβおよびγｃを発現している細胞に対する、二重特異性および単一特異性ＩＬ２Ｒβおよび／またはγｃ結合抗体の結合を示すグラフおよび棒グラフ。（４Ａ）Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、単一特異性抗γｃ（「陰性／αＩＬ２Ｒγ」）、単一特異性抗ＩＬ−２Ｒβ（「αＩＬ２Ｒβ／陰性」）の、アカゲザルＩＬ−２Ｒβおよびγｃをコードする構築物でトランスフェクションした細胞に対する結合の分析を示すグラフ。陰性非染色、二次抗体のみおよびアイソタイプ対照条件を示す。
【図４−２】フローサイトメトリーによって決定した際の、細胞表面にアカゲザルＩＬ２Ｒβおよびγｃを発現している細胞に対する、二重特異性および単一特異性ＩＬ２Ｒβおよび／またはγｃ結合抗体の結合を示すグラフおよび棒グラフ。（４Ｂ）示す抗体の、アカゲザルＩＬ−２Ｒβおよびγｃをコードする構築物でトランスフェクションした細胞に対する、示す結合に関する規準化ＭＦＩを要約する棒グラフ。
【図５】フローサイトメトリーによって決定した際の、初代カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍａｃａｑｕｅ）Ｔ細胞サブセットに対する、二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体の結合を示す棒グラフ。
【図６−１】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体または示すサイトカインでの処理に反応したＮＫ９２細胞の増殖の分析を示すグラフ。ＮＫ９２細胞増殖の誘導に関するＥＣ５０値を示す。６Ａおよび６Ｂは、異なる二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体を調べる異なる実験からの結果を示す。
【図６−２】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体または示すサイトカインでの処理に反応したＮＫ９２細胞の増殖の分析を示すグラフ。ＮＫ９２細胞増殖の誘導に関するＥＣ５０値を示す。６Ａおよび６Ｂは、異なる二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体を調べる異なる実験からの結果を示す。
【図７−１】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での処理に反応した、あらかじめ活性化された初代ヒトＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフおよびグラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（７Ａ）ＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。（７Ｂ）ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図７−２】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での処理に反応した、あらかじめ活性化された初代ヒトＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフおよびグラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（７Ｃ）Ｔｒｅｇの絶対数。（７Ｄ）示す剤での刺激後のＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞区画を示すグラフ。
【図７−３】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での処理に反応した、あらかじめ活性化された初代ヒトＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフおよびグラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（７Ｅ）ナイーブＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（７Ｆ）ナイーブＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図７−４】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での処理に反応した、あらかじめ活性化された初代ヒトＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフおよびグラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（７Ｇ）セントラルメモリー（ｃｅｎｔｒａｌ  ｍｅｍｏｒｙ）ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（７Ｈ）セントラルメモリーＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図７−５】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での処理に反応した、あらかじめ活性化された初代ヒトＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフおよびグラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（７Ｉ）エフェクターメモリーＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（７Ｊ）エフェクターメモリーＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図７−６】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での処理に反応した、あらかじめ活性化された初代ヒトＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフおよびグラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（７Ｋ）ＣｅｌｌＴｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔ染色によって決定した際の分裂エフェクターメモリーＣＤ８＋  Ｔ細胞を示すグラフ。
【図７−７】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での処理に反応した、あらかじめ活性化された初代ヒトＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフおよびグラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（７Ｌ）分裂中のＣＤ８＋エフェクターメモリー細胞の割合。
【図８−１】異なる量の二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体または示すサイトカインでの処理に反応した、あらかじめ活性化された初代ヒトＴ細胞サブセットの増殖の分析を示すグラフ。（８Ａ）ＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図８−２】異なる量の二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体または示すサイトカインでの処理に反応した、あらかじめ活性化された初代ヒトＴ細胞サブセットの増殖の分析を示すグラフ。（８Ｂ）ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（８Ｃ）Ｔｒｅｇの絶対数。
【図８−３】異なる量の二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体または示すサイトカインでの処理に反応した、あらかじめ活性化された初代ヒトＴ細胞サブセットの増殖の分析を示すグラフ。（８Ｄ）Ｔｒｅｇの絶対数に対するＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数の比。（８Ｅ）エフェクターメモリーＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図８−４】異なる量の二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体または示すサイトカインでの処理に反応した、あらかじめ活性化された初代ヒトＴ細胞サブセットの増殖の分析を示すグラフ。（８Ｆ）エフェクターメモリーＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（８Ｇ）分裂中のＣＤ８＋エフェクターメモリー細胞の割合。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。
【図８−５】異なる量の二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体または示すサイトカインでの処理に反応した、あらかじめ活性化された初代ヒトＴ細胞サブセットの増殖の分析を示すグラフ。（８Ｈ）二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体または示すサイトカインでの処理後のあらかじめ拡大されたＴｒｅｇの絶対数。
【図９−１】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのヒトＰＢＭＣの処理に反応した、あらかじめ活性化されたＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（９Ａ）ＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図９−２】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのヒトＰＢＭＣの処理に反応した、あらかじめ活性化されたＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（９Ｂ）ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（９Ｃ）Ｔｒｅｇの絶対数。
【図９−３】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのヒトＰＢＭＣの処理に反応した、あらかじめ活性化されたＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（９Ｄ）ナイーブＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（９Ｅ）ナイーブＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。（９Ｆ）セントラルメモリーＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図９−４】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのヒトＰＢＭＣの処理に反応した、あらかじめ活性化されたＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（９Ｇ）セントラルメモリーＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。（９Ｈ）エフェクターメモリーＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（９Ｉ）エフェクターメモリーＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図１０−１】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体または示すサイトカインでの処理に反応した、抗原特異的Ｔ細胞の増殖の分析を示す棒グラフおよびグラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（１０Ａ）ＣＤ４＋  ＥＢＶ特異的Ｔ細胞の絶対数。（１０Ｂ）ＣＤ８＋  ＥＢＶ特異的Ｔ細胞の絶対数。（１０Ｃ）ＣＤ５６＋  ＥＢＶ特異的Ｔ細胞の絶対数。
【図１０−２】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体または示すサイトカインでの処理に反応した、抗原特異的Ｔ細胞の増殖の分析を示す棒グラフおよびグラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（１０Ｄ）ＣＤ４＋  ＥＢＶ特異的Ｔ細胞の絶対数。（１０Ｅ）ＣＤ８＋  ＥＢＶ特異的Ｔ細胞の絶対数。
【図１０−３】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体または示すサイトカインでの処理に反応した、抗原特異的Ｔ細胞の増殖の分析を示す棒グラフおよびグラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（１０Ｆ）分裂中のＣＤ８＋  ＥＢＶ特異的Ｔ細胞の割合。
【図１０−４】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体または示すサイトカインでの処理に反応した、抗原特異的Ｔ細胞の増殖の分析を示す棒グラフおよびグラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（１０Ｇ）ＣｅｌｌＴｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔ染色によって決定した際の分裂ＣＤ８＋  ＥＢＶ特異的Ｔ細胞を示すグラフ。
【図１１−１】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのカニクイザルＰＢＭＣの処理に反応した、カニクイザルＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（１１Ａ）ＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。（１１Ｂ）ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（１１Ｃ）Ｔｒｅｇの絶対数。
【図１１−２】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのカニクイザルＰＢＭＣの処理に反応した、カニクイザルＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（１１Ｄ）ナイーブＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。（１１Ｅ）エフェクターメモリーＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。（１１Ｆ）セントラルメモリーＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図１１−３】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのカニクイザルＰＢＭＣの処理に反応した、カニクイザルＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（１１Ｇ）ナイーブＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（１１Ｈ）エフェクターメモリーＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（１１Ｉ）セントラルメモリーＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図１１−４】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのカニクイザルＰＢＭＣの処理に反応した、カニクイザルＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（１１Ｊ）ＮＫ細胞の絶対数。（１１Ｋ）Ｂ細胞の絶対数。（１１Ｌ）ＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数に対するＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数の比。
【図１２−１】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのカニクイザルＰＢＭＣの処理に反応した、あらかじめ活性化されたカニクイザルＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（１２Ａ）ＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。（１２Ｂ）ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（１２Ｃ）Ｔｒｅｇの絶対数。
【図１２−２】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのカニクイザルＰＢＭＣの処理に反応した、あらかじめ活性化されたカニクイザルＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（１２Ｄ）ナイーブＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。（１２Ｅ）エフェクターメモリーＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。（１２Ｆ）セントラルメモリーＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図１２−３】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのカニクイザルＰＢＭＣの処理に反応した、あらかじめ活性化されたカニクイザルＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（１２Ｇ）ナイーブＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（１２Ｈ）エフェクターメモリーＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（１２Ｉ）セントラルメモリーＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図１２−４】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのカニクイザルＰＢＭＣの処理に反応した、あらかじめ活性化されたカニクイザルＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（１２Ｊ）ＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数に対するＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数の比。（１２Ｋ）分裂中のエフェクターメモリーＣＤ４＋  Ｔ細胞の割合。
【図１２−５】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのカニクイザルＰＢＭＣの処理に反応した、あらかじめ活性化されたカニクイザルＴ細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（１２Ｌ）分裂中のセントラルメモリーＣＤ４＋  Ｔ細胞の割合。（１２Ｍ）分裂中のエフェクターメモリーＣＤ８＋  Ｔ細胞の割合。（１２Ｎ）分裂中のセントラルメモリーＣＤ８＋  Ｔ細胞の割合。
【図１３】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での処理に反応した、ＮＫ９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の分析を示すグラフ。ＳＴＡＴ５リン酸化の誘導に関するＥＣ５０値を示す。
【図１４−１】異なる量の二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのＰＢＭＣの処理後の、ヒト免疫細胞サブセットにおけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の分析を示すグラフ。ＳＴＡＴ５リン酸化の誘導に関するＥＣ５０値を示す。（１４Ａ）ｐＳＴＡＴ５陽性ナイーブＣＤ４＋  Ｔ細胞の割合。
【図１４−２】異なる量の二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのＰＢＭＣの処理後の、ヒト免疫細胞サブセットにおけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の分析を示すグラフ。ＳＴＡＴ５リン酸化の誘導に関するＥＣ５０値を示す。（１４Ｂ）ｐＳＴＡＴ５陽性メモリーＣＤ４＋  Ｔ細胞の割合。（１４Ｃ）ｐＳＴＡＴ５陽性Ｔｒｅｇの割合。
【図１４−３】異なる量の二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのＰＢＭＣの処理後の、ヒト免疫細胞サブセットにおけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の分析を示すグラフ。ＳＴＡＴ５リン酸化の誘導に関するＥＣ５０値を示す。（１４Ｄ）ｐＳＴＡＴ５陽性Ｂ細胞の割合。（１４Ｅ）ｐＳＴＡＴ５陽性ナイーブＣＤ８＋  Ｔ細胞の割合。
【図１４−４】異なる量の二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのＰＢＭＣの処理後の、ヒト免疫細胞サブセットにおけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の分析を示すグラフ。ＳＴＡＴ５リン酸化の誘導に関するＥＣ５０値を示す。（１４Ｆ）ｐＳＴＡＴ５陽性メモリーＣＤ８＋  Ｔ細胞の割合。（１４Ｇ）ｐＳＴＡＴ５陽性ＮＫ細胞の割合。
【図１４−５】異なる量の二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのＰＢＭＣの処理後の、ヒト免疫細胞サブセットにおけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の分析を示すグラフ。ＳＴＡＴ５リン酸化の誘導に関するＥＣ５０値を示す。（１４Ｈ）ｐＳＴＡＴ５陽性単球の割合。
【図１５−１】異なる量の二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのあらかじめ活性化されたＰＢＭＣの処理後の、ヒト免疫細胞サブセットにおけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の分析を示すグラフ。ＳＴＡＴ５リン酸化の誘導に関するＥＣ５０値を示す。（１５Ａ）ｐＳＴＡＴ５陽性ＣＤ４＋  Ｔ細胞の割合。
【図１５−２】異なる量の二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのあらかじめ活性化されたＰＢＭＣの処理後の、ヒト免疫細胞サブセットにおけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の分析を示すグラフ。ＳＴＡＴ５リン酸化の誘導に関するＥＣ５０値を示す。（１５Ｂ）ｐＳＴＡＴ５陽性ＣＤ８＋  Ｔ細胞の割合。（１５Ｃ）ｐＳＴＡＴ５陽性ＮＫ細胞の割合。
【図１６】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での処理後の、ＮＫ９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の動力学を示すウェスタンブロット。総ＳＴＡＴ５およびアクチンを対照として含めた。
【図１７−１】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのＰＢＭＣの処理後の、ヒト免疫細胞サブセットにおけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の動力学を示すグラフ。（１７Ａ）ｐＳＴＡＴ５陽性Ｔ細胞の割合。（１７Ｂ）ｐＳＴＡＴ５陽性ＣＤ８＋  Ｔ細胞の割合。
【図１７−２】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのＰＢＭＣの処理後の、ヒト免疫細胞サブセットにおけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の動力学を示すグラフ。（１７Ｃ）ｐＳＴＡＴ５陽性ＣＤ４＋  Ｔ細胞の割合。（１７Ｄ）ｐＳＴＡＴ５陽性単球の割合。
【図１７−３】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２でのＰＢＭＣの処理後の、ヒト免疫細胞サブセットにおけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の動力学を示すグラフ。（１７Ｅ）ｐＳＴＡＴ５陽性Ｂ細胞の割合。
【図１８−１】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での処理後の、抗原特異的Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の動力学を示すグラフ。（１８Ａ）ｐＳＴＡＴ５陽性ＥＢＶ特異的Ｔ細胞の割合。（１８Ｂ）ｐＳＴＡＴ５陽性ＣＤ８＋  ＥＢＶ特異的Ｔ細胞の割合。
【図１８−２】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での処理後の、抗原特異的Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の動力学を示すグラフ。（１８Ｃ）ｐＳＴＡＴ５陽性ＣＤ４＋  ＥＢＶ特異的Ｔ細胞の割合。
【図１９】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体、またはＩＬ−２での処理後の、ＴＨＰ−１細胞におけるＩＬ−４によるＳＴＡＴ６リン酸化の誘導を示すウェスタンブロット。総ＳＴＡＴ６およびアクチンを対照として含めた。
【図２０−１】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での、新鮮に得た非活性化ヒトＰＢＭＣの処理に反応した、免疫細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（２０Ａ）ＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。（２０Ｂ）ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図２０−２】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での、新鮮に得た非活性化ヒトＰＢＭＣの処理に反応した、免疫細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（２０Ｃ）Ｔｒｅｇの絶対数。（２０Ｄ）ＮＫ細胞の絶対数。
【図２０−３】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での、新鮮に得た非活性化ヒトＰＢＭＣの処理に反応した、免疫細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（２０Ｅ）Ｂ細胞の絶対数。（２０Ｆ）ナイーブＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図２０−４】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での、新鮮に得た非活性化ヒトＰＢＭＣの処理に反応した、免疫細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（２０Ｇ）ナイーブＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（２０Ｈ）セントラルメモリーＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図２０−５】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での、新鮮に得た非活性化ヒトＰＢＭＣの処理に反応した、免疫細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（２０Ｉ）セントラルメモリーＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（２０Ｊ）エフェクターメモリーＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図２０−６】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での、新鮮に得た非活性化ヒトＰＢＭＣの処理に反応した、免疫細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（２０Ｋ）エフェクターメモリーＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図２１−１】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での、非活性化ヒトＴ細胞の処理に反応した、免疫細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（２１Ａ）ＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図２１−２】二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での、非活性化ヒトＴ細胞の処理に反応した、免疫細胞サブセットの増殖の分析を示す棒グラフ。未刺激細胞（培地）および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ刺激対照（ビーズ）を示す。（２１Ｂ）ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。（２１Ｃ）Ｔｒｅｇの絶対数。
【図２２】ＥＬＩＳＡによって決定した際の、示す量の抗体の投与後の示す時点での、カニクイザル血清における二重特異性ＩＬ−２Ｒβ／γｃ抗体（Ｐ２Ｃ４：Ｐ１Ａ３）のレベルを示すグラフ。
【図２３】抗ＣＤ３／ＣＤ２８を用いた活性化を伴うまたは伴わない、ヒト免疫細胞サブセット上の（２３Ａ）ＩＬ−２Ｒβおよび（２３Ｂ）γｃの発現を示すグラフ。グラフは、フローサイトメトリーによって決定した際の、ＩＬ−２Ｒβおよびγｃに関する抗体染色の規準化蛍光強度中央値（ｎＭＦＩ）を示す。
【図２４】ＥＢＶ特異的免疫細胞サブセット上の（２４Ａ）ＩＬ−２Ｒβおよび（２４Ｂ）γｃの発現を示すグラフ。グラフは、フローサイトメトリーによって決定した際の、ＩＬ−２Ｒβおよびγｃに関する抗体染色の規準化蛍光強度中央値（ｎＭＦＩ）を示す。
【図２５】ネズミＥＢＶ−ＬＣＬ腫瘍モデルに対する、二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体（ＢｉＡｂ）、アイソタイプ対照抗体またはＩＬ−２を伴うまたは伴わない、ＶＳＴの投与のスケジュール。
【図２６−１】ＶＳＴ、ならびに二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体、またはＩＬ−２での処置後のｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖およびＰＤ−１発現の分析を示すグラフ。（２６Ａ）ＶＳＴ処置８日後のＣＤ３＋  Ｔ細胞の絶対数。（２６Ｂ）ＶＳＴ処置８日後のＣＤ３＋ＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図２６−２】ＶＳＴ、ならびに二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体、またはＩＬ−２での処置後のｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖およびＰＤ−１発現の分析を示すグラフ。（２６Ｃ）ＶＳＴ処置８日後のＣＤ３＋ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図２６−３】ＶＳＴ、ならびに二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体、またはＩＬ−２での処置後のｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖およびＰＤ−１発現の分析を示すグラフ。（２６Ｄ）ＶＳＴ処置２２日後の血液由来の、ＣＤ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ４＋およびＣＤ３＋ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数、ならびにＭＦＩによって分析したＣＤ３  Ｔ細胞ＰＤ−１発現。
【図２６−４】ＶＳＴ、ならびに二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体、またはＩＬ−２での処置後のｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖およびＰＤ−１発現の分析を示すグラフ。（２６Ｅ）ＶＳＴ処置２２日後の脾臓由来の、ＣＤ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ４＋およびＣＤ３＋ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数、ならびにＭＦＩによって分析したＣＤ３  Ｔ細胞ＰＤ−１発現。
【図２６−５】ＶＳＴ、ならびに二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体、またはＩＬ−２での処置後のｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖およびＰＤ−１発現の分析を示すグラフ。（２６Ｆ）ＶＳＴ処置２２日後の肝臓由来の、ＣＤ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ４＋およびＣＤ３＋ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数、ならびにＭＦＩによって分析したＣＤ３  Ｔ細胞ＰＤ−１発現。
【図２６−６】ＶＳＴ、ならびに二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体、またはＩＬ−２での処置後のｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖およびＰＤ−１発現の分析を示すグラフ。（２６Ｇ）ＶＳＴ処置２２日後の腫瘍流入領域リンパ節由来の、ＣＤ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ４＋およびＣＤ３＋ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数、ならびにＭＦＩによって分析したＣＤ３  Ｔ細胞ＰＤ−１発現。
【図２６−７】ＶＳＴ、ならびに二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体、またはＩＬ−２での処置後のｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖およびＰＤ−１発現の分析を示すグラフ。（２６Ｈ）ＶＳＴ処置２２日後の腫瘍由来の、ＣＤ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ４＋およびＣＤ３＋ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数、ならびにＭＦＩによって分析したＣＤ３  Ｔ細胞ＰＤ−１発現。
【図２６−８】ＶＳＴ、ならびに二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体、またはＩＬ−２での処置後のｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖およびＰＤ−１発現の分析を示すグラフ。（２６Ｉ）脾臓、肝臓、腫瘍流入領域リンパ節および腫瘍におけるＣＤ１９＋細胞の絶対総数によって示される総臓器腫瘍量。
【図２７−１】異なる量の二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体または示すサイトカインでの処理後の、あらかじめ活性化されたヒトＮＫ細胞の増殖の分析を示すグラフ。アイソタイプ抗体を対照として用いた。（２７Ａ）ＣＤ１６＋ＣＤ５６＋  ＮＫ細胞の絶対数。ＥＣ５０値を示す。（２７Ｂ）ＣＤ１６−ＣＤ５６＋  ＮＫ細胞の絶対数。
【図２７−２】異なる量の二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体または示すサイトカインでの処理後の、あらかじめ活性化されたヒトＮＫ細胞の増殖の分析を示すグラフ。アイソタイプ抗体を対照として用いた。（２７Ｃ）ＣｅｌｌＴｒａｃｅＴＭ  Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）によって決定した、ＣＤ１６＋ＣＤ５６＋である分裂細胞の割合。ＥＣ５０値を示す。（２７Ｄ）ＣＴＶによって決定した、ＣＤ１６−ＣＤ５６＋である分裂細胞の割合。ＥＣ５０値を示す。
【図２８−１】異なる量の二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での処理後のＣＡＲ−Ｔ細胞の増殖の分析を示すグラフ。アイソタイプ抗体を対照として用いた。ＥＣ５０を２８Ａ〜Ｄに関して示す。（２８Ａ）ＣＤ４＋  ＣＡＲ−Ｔ細胞の絶対数。（２８Ｂ）ＣＤ４＋  ＣＡＲ−Ｔ細胞の絶対数。
【図２８−２】異なる量の二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体またはＩＬ−２での処置後のＣＡＲ−Ｔ細胞の増殖の分析を示すグラフ。アイソタイプ抗体を対照として用いた。ＥＣ５０を２８Ａ〜Ｄに関して示す。（２８Ｃ）ＣｅｌｌＴｒａｃｅＴＭ  Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）によって決定した、ＣＤ４＋である分裂ＣＡＲ−Ｔ細胞の割合。（２８Ｄ）ＣＴＶによって決定した、ＣＤ８＋である分裂ＣＡＲ−Ｔ細胞の割合。
【図２９】ネズミＥＢＶ−ＢＬＣＬ腫瘍モデルに対する、二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体（ＢｉＡｂ）、アイソタイプ対照抗体（アイソ）またはＩＬ−２を伴うまたは伴わない、ＶＳＴおよびＴｒｅｇの投与のスケジュール。
【図３０−１】ＶＳＴおよびＴｒｅｇに加えて、二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体（アイソ）、またはＩＬ−２での処置後の、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＢＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖の分析を示すグラフ。（３０Ａ）処置７日後、１４日後および２１日後のＣＤ３＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図３０−２】ＶＳＴおよびＴｒｅｇに加えて、二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体（アイソ）、またはＩＬ−２での処置後の、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＢＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖の分析を示すグラフ。（３０Ｂ）処置２２日後の脾臓由来のＣＤ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ４＋およびＣＤ３＋ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図３０−３】ＶＳＴおよびＴｒｅｇに加えて、二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体（アイソ）、またはＩＬ−２での処置後の、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＢＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖の分析を示すグラフ。（３０Ｃ）処置２２日後の肝臓由来のＣＤ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ４＋およびＣＤ３＋ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図３０−４】ＶＳＴおよびＴｒｅｇに加えて、二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体（アイソ）、またはＩＬ−２での処置後の、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＢＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖の分析を示すグラフ。（３０Ｄ）処置２２日後の腫瘍流入領域リンパ節由来のＣＤ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ４＋およびＣＤ３＋ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図３０−５】ＶＳＴおよびＴｒｅｇに加えて、二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体（アイソ）、またはＩＬ−２での処置後の、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＢＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖の分析を示すグラフ。（３０Ｅ）処置２２日後の注入部位由来のＣＤ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ４＋およびＣＤ３＋ＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数。
【図３０−６】ＶＳＴおよびＴｒｅｇに加えて、二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体（アイソ）、またはＩＬ−２での処置後の、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＢＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖の分析を示すグラフ。（３０Ｆ）処置２２日後の脾臓、肝臓および腫瘍流入領域リンパ節における、Ｔｒｅｇの絶対数に対するＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数の比。
【図３０−７】ＶＳＴおよびＴｒｅｇに加えて、二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体（アイソ）、またはＩＬ−２での処置後の、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＢＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖の分析を示すグラフ。（３０Ｇ）脾臓、肝臓、腫瘍流入領域リンパ節および注入部位からプールした、ＣＤ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ４＋およびＣＤ３＋ＣＤ８＋  Ｔ細胞の総数。
【図３０−８】ＶＳＴおよびＴｒｅｇに加えて、二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体（アイソ）、またはＩＬ−２での処置後の、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＢＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖の分析を示すグラフ。（３０Ｈ）処置２２日後の脾臓、肝臓、腫瘍流入領域リンパ節、および注入部位からプールしたＴｒｅｇの総数に対するＣＤ８＋  Ｔ細胞の総数の比。
【図３０−９】ＶＳＴおよびＴｒｅｇに加えて、二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体（アイソ）、またはＩＬ−２での処置後の、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＢＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖の分析を示すグラフ。（３０Ｉ）処置２２日後の脾臓、肝臓およびリンパ節（単数または複数）由来のＥＢＶ−ＢＬＣＬ腫瘍細胞の絶対数。
【図３０−１０】ＶＳＴおよびＴｒｅｇに加えて、二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体（アイソ）、またはＩＬ−２での処置後の、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＢＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖の分析を示すグラフ。（３０Ｊ）脾臓、肝臓、および腫瘍流入領域リンパ節における、ＣＤ１９＋腫瘍細胞の絶対総数によって示される総臓器腫瘍量。
【図３０−１１】ＶＳＴおよびＴｒｅｇに加えて、二重特異性ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体、アイソタイプ対照抗体（アイソ）、またはＩＬ−２での処置後の、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミＥＢＶ−ＢＬＣＬ腫瘍モデルにおける、Ｔ細胞サブセットの増殖の分析を示すグラフ。（３０Ｋ）処置２２日後の脾臓、肝臓、腫瘍流入領域リンパ節、および注入部位からプールしたＣＤ１０７ａ＋、ＩＦＮ−γ＋およびパーフォリン＋ＣＤ８  Ｔ細胞の総数。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
ＩＬ−２での治療は、癌治療のための認可された免疫療法であり、そしてＴ細胞およびＮＫ細胞などのエフェクター免疫細胞の増殖および活性を促進することによって働く（例えばＳｋｏｒｏｍｂｏｌａｓおよびＦｒｅｌｉｎｇｅｒ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１４；  １０（２）：  ２０７−２１７を参照されたい）。
【００５３】
しかし、ＩＬ−２療法に関連するいくつかの欠点がある。ＩＬ−２は、血清中の半減期が非常に短く、そしてしたがってＴ細胞およびＮＫ細胞増殖／活性の刺激を達成するには、非常に高い用量および規則的な投与が必要である。高用量のＩＬ−２は、ときに「サイトカインストーム」と称される、免疫細胞の広範囲な刺激の結果と考えられる、炎症促進性サイトカインレベルの増加を引き起こす。サイトカインストームは次に、血管漏出症候群（ＶＬＳ）を含む、ＩＬ−２治療の多くの望ましくない副作用の原因となると考えられる。さらに、ＩＬ−２は、Ｔｒｅｇ（高アフィニティＩＬ−２Ｒα／β／γｃ受容体を発現する）に作用することが可能であり、そしてしたがって、ＩＬ−２での治療は、エフェクター免疫細胞活性を下方制御しうるこのサプレッサーＴ細胞サブセットの拡大を誘導する。
【００５４】
本発明者らは、中程度のアフィニティのＩＬ−２Ｒβ／γｃ抗体受容体に選択的に結合し、そして該受容体を活性化するアゴニスト抗体を設計し、そして産生した。該抗体は、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現している細胞に対するＩＬ−２の効果を模倣し、エフェクター免疫細胞の拡大を引き起こすことが立証されている。ＩＬ−２とは異なり、本発明の二重特異性抗体は、制御性Ｔ細胞（高レベルの高アフィニティＩＬ−２Ｒα／β／γｃ受容体を発現する）よりも、エフェクター免疫細胞（中程度のアフィニティのＩＬ−２Ｒβ／γｃ受容体を発現する）の増殖を優先的に刺激する。さらに、該二重特異性抗体は、ＩＬ−２に比較した際に、増加した血清半減期を有し、そしてしたがって、より低い頻度および／またはより低い用量で投与することも可能である。
【００５５】
ＩＬ−２Ｒβ（ＣＤ１２２）および共通ガンマ鎖（γｃ；ＣＤ１３２）
ヒトＩＬ−２Ｒβ（ＣＤ１２２、ＩＬ１５ＲＢおよびＰ７０−７５としても知られる）は、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ１４７８４−１、ｖ１（配列番号４３４）によって同定されるタンパク質である。配列番号４３４のＮ末端２６アミノ酸は、シグナルペプチドを構成し、そしてしたがって、ヒトＣＤ１２２タンパク質の成熟型（すなわちシグナルペプチドを除去するためにプロセシングした後）は、配列番号４３５に示すアミノ酸配列を有する。配列番号４３４のアミノ酸２７〜２４０は、配列番号４３６に示すＣＤ１２２の細胞外ドメインを構成する。
【００５６】
本明細書において、「ＩＬ−２Ｒβ」または「ＣＤ１２２」は、任意の種由来のＣＤ１２２を指し、そしてこれには、任意の種由来のＣＤ１２２のアイソフォーム、断片、変異体または相同体が含まれる。
【００５７】
本明細書において、タンパク質の「断片」、「変異体」または「相同体」を、所望により、参照タンパク質のアミノ酸配列に少なくとも６０％、好ましくは７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有すると特徴づけてもよい。参照タンパク質の断片、変異体、アイソフォームおよび相同体を、参照タンパク質によって実行される機能を実行する能力によって特徴づけてもよい。
【００５８】
「断片」は、一般的に、参照タンパク質の部分を指す。「変異体」は、一般的に、参照タンパク質のアミノ酸配列に比較した１つまたはそれより多いアミノ酸置換、挿入、欠失または他の修飾を含むが、参照タンパク質のアミノ酸配列にかなりの度合いの配列同一性（例えば少なくとも６０％）を保持するアミノ酸配列を有するタンパク質を指す。「アイソフォーム」は、一般的に、参照タンパク質の種と同じ種によって発現される参照タンパク質の変異体を指す。「相同体」は、一般的に、参照タンパク質の種に比較した際に異なる種によって産生される参照タンパク質の変異体を指す。例えば、ヒトＣＤ１２２（Ｐ１４７８４−１，ｖ１；配列番号４３４）およびカニクイザルＣＤ１２２（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ３８Ｊ８５−１、ｖ１）は、互いに相同体である。
【００５９】
参照タンパク質の「断片」は、任意の長さ（アミノ酸の数で）のものであってもよいが、所望により、参照タンパク質（すなわち、断片が由来しているタンパク質）の長さの少なくとも２５％であってもよく、そして参照タンパク質の長さの５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の１つの最大長を有してもよい。
【００６０】
ＣＤ１２２の断片は、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０または３００アミノ酸の１つの最小長を有してもよく、そして２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００アミノ酸の１つの最大長を有してもよい。
【００６１】
いくつかの態様において、ＣＤ１２２は、哺乳動物ＣＤ１２２（例えばカニクイザル、ヒトおよび／または齧歯類（例えばラットおよび／またはネズミ）ＣＤ１２２）である。ＣＤ１２２のアイソフォーム、断片、変異体または相同体は、所望により、所定の種由来の未成熟または成熟ＣＤ１２２、例えばヒトＣＤ１２２のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有すると特徴づけられてもよい。ＣＤ１２２のアイソフォーム、断片、変異体または相同体は、所望により、例えば機能特性／活性に関する適切なアッセイによる分析によって決定した際に、参照ＣＤ１２２（例えば全長ヒトＣＤ１２２）の機能特性／活性を有する、機能性アイソフォーム、断片、変異体または相同体であってもよい。例えば、ＣＤ１２２のアイソフォーム、断片、変異体または相同体は：ＣＤ１３２、ＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）またはＩＬ−１５Ｒα（ＣＤ２１５）の１つまたはそれより多くとの会合、あるいはＩＬ−２またはＩＬ−１５への結合の１つまたはそれより多くを示してもよい。
【００６２】
いくつかの態様において、ＣＤ１２２は、配列番号４３４〜４３６の１つに、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有する。
【００６３】
ヒト共通ガンマ鎖（γｃ；ＣＤ１３２、ＩＬ−２ＲＧおよびＣＩＤＸとしても知られる）は、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ３１７８５−１、ｖ１（配列番号４３７）によって同定されるタンパク質である。配列番号４３７のＮ末端２３アミノ酸は、シグナルペプチドを構成し、そしてしたがって、ヒトＣＤ１３２タンパク質の成熟型（すなわちシグナルペプチドを除去するプロセシング後）は、配列番号４３８に示すアミノ酸配列を有する。配列番号４３７のアミノ酸２３〜２６２は、配列番号４３９に示されるＣＤ１３２の細胞外ドメインを構成する。
【００６４】
本明細書において、「γｃ」または「ＣＤ１３２」は、任意の種由来のＣＤ１３２を指し、そしてこれには、任意の種由来のＣＤ１３２のアイソフォーム、断片、変異体または相同体が含まれる。
【００６５】
いくつかの態様において、ＣＤ１３２は哺乳動物ＣＤ１３２（例えばカニクイザル、ヒトおよび／または齧歯類（例えばラットおよび／またはネズミ）ＣＤ１３２）である。ＣＤ１３２のアイソフォーム、断片、変異体または相同体は、所望により、所定の種由来の未成熟または成熟ＣＤ１３２、例えばヒトＣＤ１３２のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有すると特徴づけられてもよい。ＣＤ１３２のアイソフォーム、断片、変異体または相同体は、所望により、例えば機能特性／活性に関する適切なアッセイによる分析によって決定した際に、参照ＣＤ１３２（例えば全長ヒトＣＤ１３２）の機能特性／活性を有する、機能性アイソフォーム、断片、変異体または相同体であってもよい。例えば、ＣＤ１３２のアイソフォーム、断片、変異体または相同体は：ＣＤ１２２、ＩＬ−２Ｒα、Ｌ−１５Ｒα、ＩＬ−４Ｒ（ＣＤ１２４）、ＩＬ−９Ｒ（ＣＤ１２９）、ＩＬ−２１Ｒ（ＣＤ３６０）またはＩＬ７Ｒ（ＣＤ１２７）の１つまたはそれより多くとの会合、あるいはＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−４、ＩＬ−９、ＩＬ−２１またはＩＬ−７の１つまたはそれより多くへの結合の１つまたはそれより多くを示してもよい。
【００６６】
ＣＤ１３２の断片は、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０または３００アミノ酸の１つの最小長を有してもよく、そして２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０アミノ酸の１つの最大長を有してもよい。
【００６７】
いくつかの態様において、ＣＤ１３２は、配列番号４３８〜４４０の１つに、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有する。
【００６８】
ＩＬ−２受容体およびその生物学は、例えば、本明細書にその全体が援用される、ＳｋｒｏｍｂｏｌａｓおよびＦｒｅｌｉｎｇｅｒ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （２０１４）１０（２）：  ２０７−２１７に記載される。
【００６９】
ＣＤ１２２およびＣＤ１３２は、ＩＬ−２に対する受容体の形成に関与する。ＣＤ１２２およびＣＤ１３２は、ＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）と会合して、三量体高アフィニティＩＬ−２受容体（ときに「ＩＬ−２Ｒα／β／γｃ」または「ＣＤ２５／ＣＤ１２２／ＣＤ１３２」と称される）を形成し、該受容体は、〜１０ｐＭのＫｄでＩＬ−２に結合する。ＣＤ１２２およびＣＤ１３２はまた、機能性で中程度のアフィニティのＩＬ−２受容体（ときに、「ＩＬ−２Ｒβ／γｃ」または「ＣＤ１２２／ＣＤ１３２」と称される）を形成するように会合することも可能であり、該受容体は、〜１ｎＭのＫｄでＩＬ−２に結合する。
【００７０】
受容体の組成、数、およびありうるシグナル伝達能力は、細胞タイプおよび活性化段階に応じて多様でありうる。ＩＬ−２受容体は、休止ナイーブＴ細胞上で、比較的低レベルで発現される。しかし、活性化ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞は、ＣＤ２５を高レベルで発現し始め、これによって、該細胞はＩＬ−２に効率的に結合可能になる。ＣＤ２５は、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２に比較して、より多量（８〜１０倍）に発現される。ＣＤ２５がまずＩＬ−２に結合し、細胞表面での濃度を効率的に増加させ、そしてＩＬ−２のコンホメーション変化を誘導し、次いで、ＩＬ−２は続いて、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２に結合すると考えられる（Ｌｉａｏら，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  （２０１３）  ３８（１）：１３−２５）。ＮＫ細胞およびメモリー表現型ＣＤ８細胞は、ナイーブ細胞に比較して、高レベルのＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現し、そしてある程度のＮＫ細胞もまた、ＩＬ−２での刺激後、ＣＤ２５を発現しうる。
【００７１】
重要なことに、ＣＤ４制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は、恒常的に高レベルのＣＤ２５を発現する。Ｔｒｅｇは、多数の方式で作用して、抗腫瘍反応を含めて多くの免疫反応を下方制御する（例えばＳｈｅｖａｃｈ，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  （２００９）  ３０（５）：６３６−４５）。
【００７２】
抗原結合分子
本発明は、抗原結合分子を提供する。本発明の側面において、抗原結合分子は、ＣＤ１２２に結合可能である。本発明の側面において、抗原結合分子は、ＣＤ１３２に結合可能である。本発明の側面において、抗原結合分子は、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２に結合可能である。本発明の側面において、抗原結合分子は、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２に結合可能であり、そしてＣＤ１２２に結合可能な抗原結合分子、およびＣＤ１３２に結合可能な抗原結合分子を含む。
【００７３】
「抗原結合分子」は、本明細書において、単数または複数のターゲット抗原に結合可能であるポリペプチドまたはポリペプチド複合体を指し、そしてモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性および多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、ならびにこれらが適切なターゲット抗原（単数または複数）に結合する限り、抗体断片を含む。
【００７４】
本発明の抗原結合分子は、ターゲット抗原（単数または複数）に結合可能な単数または複数の部分を含む。ターゲット抗原に結合可能な部分は、ターゲット抗原に特異的に結合可能な抗体の抗体重鎖可変領域（ＶＨ）および抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの態様において、ターゲット抗原に結合可能な部分は、ターゲット抗原に結合可能なアプタマー、例えば核酸アプタマーを含むかまたは該アプタマーからなる（例えば、ＺｈｏｕおよびＲｏｓｓｉ  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ２０１７  １６（３）：１８１−２０２に概説される）。いくつかの態様において、ターゲット抗原に結合可能な部分は、抗原結合ペプチド／ポリペプチド、例えばペプチドアプタマー、チオレドキシン、モノボディ、アンチカリン、クニッツ・ドメイン、アビマー、ノッティン、フィノマー（ｆｙｎｏｍｅｒ）、アトリマー（ａｔｒｉｍｅｒ）、ＤＡＲＰｉｎ、アフィボディ、ナノボディ（すなわち単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ））、アフィリン、アルマジロリピートタンパク質（ＡｒｍＲＰ）、ＯＢｏｄｙまたはフィブロネクチンを含むかまたはこれらからなり、例えば、本明細書にその全体が援用される、Ｒｅｖｅｒｄａｔｔｏら，  Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  ２０１５；  １５（１２）：  １０８２−１１０１に概説される（例えばまた、Ｂｏｅｒｓｍａら，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  （２０１１）  ２８６：４１２７３−８５およびＥｍａｎｕｅｌら，  Ｍａｂｓ  （２０１１）  ３：３８−４８も参照されたい）。
【００７５】
本発明の抗原結合分子は、一般的に、ターゲット抗原に特異的に結合可能な抗体のＶＨおよびＶＬを含む抗原結合部分を含む。ＶＨおよびＶＬによって形成される抗原結合部分はまた、本明細書において、Ｆｖ領域とも称されうる。
【００７６】
抗原結合分子は、抗原結合ポリペプチドまたは抗原結合ポリペプチド複合体であってもよいし、またはこれらを含んでもよい。抗原結合分子は、ともに抗原結合ドメインを形成する、１つより多いポリペプチドを含んでもよい。ポリペプチドは、共有的または非共有的に会合してもよい。いくつかの態様において、ポリペプチドは、該ポリペプチドを含むより大きなポリペプチドの部分を形成する（例えばＶＨおよびＶＬを含むｓｃＦｖの場合、またはＶＨ−ＣＨ１およびＶＬ−ＣＬを含むｓｃＦａｂの場合）。
【００７７】
抗原結合分子は、１つまたはそれより多いポリペプチドを含むかまたはこれらからなってもよい。いくつかの態様において、抗原結合分子は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１または１２のポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、１つより多いポリペプチド（例えば２つ、３つ、４つ、６つ、８つ、１０またはそれより多くのポリペプチド）の共有または非共有複合体である。例えば、いくつかの態様において、抗原結合分子は、２つの重鎖ポリペプチドおよび２つの軽鎖ポリペプチドを含む。
【００７８】
本明細書記載の抗原結合分子は、好ましくは、適切なターゲット（例えばＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２）に対する特異的結合を示す。本明細書において、「特異的結合」は、抗原に対して選択的であり、そして非ターゲット抗原に対する非特異的結合とは区別可能な結合を指す。ターゲット分子に特異的に結合する抗原結合分子は、好ましくは、他の非ターゲット分子に結合するよりもより高いアフィニティ、および／またはより長い期間、ターゲットに結合する。
【００７９】
本明細書記載の抗原結合分子は、本明細書に記載するようなＣＤ１２２に結合可能であってもよい。本明細書記載の抗原結合分子は、本明細書に記載するようなＣＤ１３２に結合可能であってもよい。本明細書記載の抗原結合分子は、本明細書に記載するようなＣＤ１２２および本明細書に記載するようなＣＤ１３２に結合可能であってもよい。
【００８０】
所定のポリペプチドが所定の分子に特異的に結合する能力を、当該技術分野に知られる方法にしたがった分析によって、例えばＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ；例えばＨｅａｒｔｙら，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  （２０１２）  ９０７：４１１−４４２を参照されたい）、Ｂｉｏ−Ｌａｙｅｒ干渉法（例えばＬａｄら（２０１５）  Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ２０（４）：４９８−５０７を参照されたい）、フローサイトメトリーによって、または放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）酵素連結免疫吸着アッセイによって決定してもよい。こうした分析を通じて、所定の分子に対する結合を測定し、そして定量化してもよい。いくつかの態様において、結合は、所定のアッセイにおいて検出される反応であってもよい。
【００８１】
いくつかの態様において、非ターゲット分子に対する抗原結合分子の結合の度合いは、例えばＥＬＩＳＡ、ＳＰＲ、Ｂｉｏ−Ｌａｙｅｒ干渉法によって、またはＲＩＡによって測定した際、ターゲット分子に対する抗体の結合の約１０％未満である。あるいは、結合特異性は、非ターゲット分子に向かう抗原結合分子の解離定数（ＫＤ）よりも少なくとも０．１桁（すなわち０．１ｘ１０ｎ、式中、ｎは桁に相当する整数である）大きいＫＤで結合する結合アフィニティに反映されうる。これは、所望により、少なくとも０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．５、または２．０の１つであってもよい。
【００８２】
特定の態様において、抗原結合分子は、ＳＰＲ、Ｂｉｏ−Ｌａｙｅｒ干渉法にしたがった分析によってまたはＲＩＡによって決定した際、≦１０μＭ、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭのＫＤで、ターゲット分子に結合する。
【００８３】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、ターゲット分子（すなわちＣＤ１２２またはＣＤ１３２）に結合可能な参照抗原結合分子と同じかまたは重複するターゲット分子のエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗原結合分子は、ターゲット分子に結合可能な参照抗原結合分子との競合的結合を示す。所定の抗原結合分子がこうした競合結合を示すかどうかを、競合ＥＬＩＳＡを含む、当業者に知られる多様な方法によって決定してもよい。
【００８４】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、ターゲット分子（すなわちＣＤ１２２またはＣＤ１３２）に結合可能な抗原結合分子の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。抗体は、一般的に６つのＣＤＲ：軽鎖可変領域（ＶＬ）の３つ：ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２、ＬＣ−ＣＤＲ３、および重鎖可変領域（ＶＨ）の３つ：ＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２およびＨＣ−ＣＤＲ３を含む。６つのＣＤＲはともに、ターゲット分子に結合する抗体部分である、抗体のパラトープを定義する。抗体ＣＤＲを定義するためのいくつかの異なる慣用があり、例えば、Ｋａｂａｔら，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  第５版  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ  （１９９１）、Ｃｈｏｔｈｉａら，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９６：９０１−９１７  （１９８７）に記載されるもの、およびＲｅｔｔｅｒら，  Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  （２００５）  ３３  （ｓｕｐｐｌ  １）：  Ｄ６７１−Ｄ６７４に記載されるようなＶＢＡＳＥ２がある。別に明記されない限り、本明細書に記載する抗原結合分子のＣＤＲは、Ｋａｂａｔら，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  第５版  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ  （１９９１）にしたがって定義される。
【００８５】
本明細書記載のＣＤ１２２に結合可能なモノクローナル抗体（ｍＡｂ）およびＣＤ１３２に結合可能なｍＡｂの配列を用いて、抗原結合分子を設計しそして調製してもよい。抗体の抗原結合領域、例えば一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ＦａｂおよびＦａｂ２断片もまた用いて／提供してもよい。「抗原結合領域」は、所定の抗体が特異的であるターゲットに結合可能である抗体の任意の断片である。
【００８６】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、ＣＤ１２２結合分子である。いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１２２結合分子を含むかまたは該分子からなる。いくつかの態様において、抗原結合分子は、本明細書記載のＣＤ１２２結合抗体クローンのＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２およびＨＣ−ＣＤＲ３を含む、重鎖可変（ＶＨ）領域、あるいはＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおける１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されているその変異体を含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、本明細書記載のＣＤ１２２結合抗体クローンのＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２およびＬＣ−ＣＤＲ３を含む、軽鎖可変（ＶＬ）領域、あるいはＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２、ＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおける１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されているその変異体を含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、本明細書記載のＣＤ１２２結合抗体クローンのＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２およびＨＣ−ＣＤＲ３を含む、ＶＨ領域、ならびにＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２およびＬＣ−ＣＤＲ３を含む、ＶＬ領域、あるいはＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２またはＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおける１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されているその変異体を含む。
【００８７】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、本明細書記載のＣＤ１２２結合抗体クローンのＶＨ領域に、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の１つの配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる、ＶＨ領域を含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、本明細書記載のＣＤ１２２結合抗体クローンのＶＬ領域に、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の１つの配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる、ＶＬ領域を含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、本明細書記載のＣＤ１２２結合抗体クローンのＶＨ領域に、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の１つの配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる、ＶＨ領域、および本明細書記載のＣＤ１２２結合抗体クローンのＶＬ領域に、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の１つの配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる、ＶＬ領域を含む。
【００８８】
いくつかの態様において、ＣＤ１２２結合抗体クローンは：Ｐ２Ｃ４、Ｐ２Ｃ４＿Ａ４、Ｐ２Ｃ４＿Ｂ１、Ｐ２Ｃ４＿Ｂ５、Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１、Ｐ２Ｃ４＿Ｃ４、Ｐ２Ｃ４＿Ｃ７、Ｐ２Ｃ４＿Ｄ１０、Ｐ２Ｃ４＿Ｅ６、Ｐ２Ｃ４＿Ｅ７、Ｐ２Ｃ４＿Ｆ８、Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１Ｄ１０、Ｐ２Ｃ４＿ＦＷ２、Ｐ２Ｈ７、Ｐ２Ｄ１２、Ｐ１Ｇ１１、Ｐ２Ｃ４＿Ａ９、Ｐ２Ｃ４＿Ｂ６、Ｐ２Ｃ４＿Ｅ９、Ｐ２Ｃ４＿Ｂ８、Ｐ２Ｃ４＿Ｂ１２、Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１２、Ｐ２Ｃ４＿Ｅ２、Ｐ２Ｃ４＿Ｅ３、Ｐ２Ｃ４＿Ｅ８、Ｐ２Ｃ４＿Ｆ１１、Ｐ２Ｃ４＿Ｇ２、Ｐ２Ｃ４＿Ｇ１１、Ｐ２Ｃ４＿Ｈ１、Ｐ２Ｃ４＿Ｈ２、Ｐ２Ｃ４＿Ｈ３、Ｐ１Ｅ７、Ｐ１Ｂ１０、Ｐ１Ｆ３、Ｐ１Ｄ１０、Ｐ１Ｅ１、Ｐ２Ｂ１１、Ｐ２Ｃ９、Ｐ２Ｃ１０、Ｐ２Ｃ１１、Ｐ２Ｅ６、Ｐ２Ｅ１１、Ｐ２Ｆ９およびＰ２Ｆ１０より選択される。いくつかの態様において、ＣＤ１２２結合抗体クローンは：Ｐ１Ｅ７、Ｐ１Ｂ１０、Ｐ１Ｆ３、Ｐ１Ｄ１０、Ｐ１Ｅ１、Ｐ２Ｂ１１、Ｐ２Ｃ９、Ｐ２Ｃ１０、Ｐ２Ｃ１１、Ｐ２Ｅ６、Ｐ２Ｅ１１、Ｐ２Ｆ９およびＰ２Ｆ１０より選択される。いくつかの態様において、ＣＤ１２２結合抗体クローンは：Ｐ２Ｃ４、Ｐ２Ｃ４＿ＦＷ２、Ｐ２Ｅ６、Ｐ１Ｄ１０、Ｐ１Ｅ７またはＰ１Ｇ１１である。いくつかの態様において、ＣＤ１２２結合抗体クローンは、Ｐ２Ｃ４またはＰ２Ｃ４＿ＦＷ２である。
【００８９】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、ＣＤ１３２結合分子である。いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１３２結合分子を含むかまたは該分子からなる。いくつかの態様において、抗原結合分子は、本明細書記載のＣＤ１３２結合抗体クローンのＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２およびＨＣ−ＣＤＲ３を含む、重鎖可変（ＶＨ）領域、あるいはＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおける１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されているその変異体を含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、本明細書記載のＣＤ１３２結合抗体クローンのＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２およびＬＣ−ＣＤＲ３を含む、軽鎖可変（ＶＬ）領域、あるいはＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２、ＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおける１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されているその変異体を含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、本明細書記載のＣＤ１３２結合抗体クローンのＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２およびＨＣ−ＣＤＲ３を含む、ＶＨ領域、ならびにＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２およびＬＣ−ＣＤＲ３を含む、ＶＬ領域、あるいはＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２またはＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおける１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されているその変異体を含む。
【００９０】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、本明細書記載のＣＤ１３２結合抗体クローンのＶＨ領域に、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の１つの配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる、ＶＨ領域を含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、本明細書記載のＣＤ１３２結合抗体クローンのＶＬ領域に、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の１つの配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる、ＶＬ領域を含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、本明細書記載のＣＤ１３２結合抗体クローンのＶＨ領域に、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の１つの配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる、ＶＨ領域、および本明細書記載のＣＤ１３２結合抗体クローンのＶＬ領域に、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の１つの配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる、ＶＬ領域を含む。
【００９１】
いくつかの態様において、ＣＤ１３２結合抗体クローンは：Ｐ１Ａ３、Ｐ１Ａ３＿Ｂ３、Ｐ１Ａ３＿Ｅ８、Ｐ１Ａ３＿Ｅ９、Ｐ２Ｂ９、Ｐ１Ａ３＿Ｂ４、Ｐ１Ａ３＿ＦＷ２、Ｐ１Ａ１０、Ｐ１Ｂ６、Ｐ１Ｃ１０、Ｐ１Ｄ７、Ｐ１Ｅ８、Ｐ２Ｂ２、Ｐ２Ｂ７、Ｐ２Ｄ１１、Ｐ２Ｆ１０、Ｐ２Ｈ４、Ｐ２Ｄ３、Ｐ１Ｇ４、Ｐ１Ｂ１２およびＰ１Ｃ７より選択される。いくつかの態様において、ＣＤ１３２結合抗体クローンは：Ｐ１Ａ１０、Ｐ１Ｂ６、Ｐ１Ｃ１０、Ｐ１Ｄ７、Ｐ１Ｅ８、Ｐ２Ｂ２、Ｐ２Ｂ７、Ｐ２Ｄ１１、Ｐ２Ｆ１０、Ｐ２Ｈ４、Ｐ２Ｄ３、Ｐ１Ｇ４、Ｐ１Ｂ１２およびＰ１Ｃ７より選択される。いくつかの態様において、ＣＤ１３２結合抗体クローンは、Ｐ１Ａ１０である。いくつかの態様において、ＣＤ１３２結合抗体クローンは、Ｐ１Ａ３またはＰ１Ａ３＿ＦＷ２である。
【００９２】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は：
ＣＤ１２２結合抗体クローンのＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２およびＨＣ−ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびにＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２およびＬＣ−ＣＤＲ３を含むＶＬ領域、あるいはＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２またはＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおける１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されているその変異体；ならびに
ＣＤ１３２結合抗体クローンのＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２およびＨＣ−ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびにＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２およびＬＣ−ＣＤＲ３を含むＶＬ領域、あるいはＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２またはＬＣ−ＣＤＲ３の１つまたはそれより多くにおける１つまたは２つまたは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されているその変異体
を含み；
ここで：
ＣＤ１２２結合抗体クローンがＰ２Ｃ４であり、そしてＣＤ１３２結合抗体クローンがＰ１Ａ１０であるか；または
ＣＤ１２２結合抗体クローンがＰ２Ｃ４であり、そしてＣＤ１３２結合抗体クローンがＰ１Ａ３であるか；または
ＣＤ１２２結合抗体クローンがＰ２Ｃ４＿ＦＷ２であり、そしてＣＤ１３２結合抗体クローンがＰ１Ａ３であるか；または
ＣＤ１２２結合抗体クローンがＰ２Ｅ６であり、そしてＣＤ１３２結合抗体クローンがＰ１Ａ１０であるか；または
ＣＤ１２２結合抗体クローンがＰ１Ｄ１０であり、そしてＣＤ１３２結合抗体クローンがＰ１Ａ１０であるか；または
ＣＤ１２２結合抗体クローンがＰ１Ｅ７であり、そしてＣＤ１３２結合抗体クローンがＰ１Ａ１０であるか；または
ＣＤ１２２結合抗体クローンがＰ１Ｇ１１であり、そしてＣＤ１３２結合抗体クローンがＰ１Ａ１０である。
【００９３】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は：
ＣＤ１２２結合抗体クローンのＶＨ領域に少なくとも７０％の配列同一性を有するＶＨ領域、およびＣＤ１２２結合抗体クローンのＶＬ領域に少なくとも７０％の配列同一性を有するＶＬ領域；ならびに
ＣＤ１３２結合抗体クローンのＶＨ領域に少なくとも７０％の配列同一性を有するＶＨ領域、およびＣＤ１３２結合抗体クローンのＶＬ領域に少なくとも７０％の配列同一性を有するＶＬ領域
を含み；
ここで：
ＣＤ１２２結合抗体クローンがＰ２Ｃ４であり、そしてＣＤ１３２結合抗体クローンがＰ１Ａ１０であるか；または
ＣＤ１２２結合抗体クローンがＰ２Ｃ４であり、そしてＣＤ１３２結合抗体クローンがＰ１Ａ３であるか；または
ＣＤ１２２結合抗体クローンがＰ２Ｃ４＿ＦＷ２であり、そしてＣＤ１３２結合抗体クローンがＰ１Ａ３であるか；または
ＣＤ１２２結合抗体クローンがＰ２Ｅ６であり、そしてＣＤ１３２結合抗体クローンがＰ１Ａ１０であるか；または
ＣＤ１２２結合抗体クローンがＰ１Ｄ１０であり、そしてＣＤ１３２結合抗体クローンがＰ１Ａ１０であるか；または
ＣＤ１２２結合抗体クローンがＰ１Ｅ７であり、そしてＣＤ１３２結合抗体クローンがＰ１Ａ１０であるか；または
ＣＤ１２２結合抗体クローンがＰ１Ｇ１１であり、そしてＣＤ１３２結合抗体クローンがＰ１Ａ１０である。
【００９４】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は：
（ｉ）
（Ｐ２Ｃ４）以下のＣＤＲ：
配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号１７７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域
を含むＣＤ１２２結合抗原結合分子；ならびに
（ｉｉ）
（Ｐ１Ａ１０）以下のＣＤＲ：
配列番号１９６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号２０４のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２１２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＨ領域；および
以下のＣＤＲ：
配列番号２２７のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号２３８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号２４８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を取り込むＶＬ領域
を含むＣＤ１３２結合抗原結合分子
を含む。
【００９５】
いくつかの態様において、抗原結合分子は：
（ｉ）
（Ｐ２Ｃ４）配列番号１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号３５に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含むＣＤ１２２結合抗原結合分子；ならびに
（ｉｉ）
（Ｐ１Ａ１０）配列番号７１に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および
配列番号８９に少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含むＣＤ１３２結合抗原結合分子
を含む。
【００９６】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、参照ＶＬ／ＶＨ領域の変異体を含んでもよく、例えば参照ＶＬ／ＶＨ領域（単数または複数）のアミノ酸配列に関して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたは１０の置換を含む変異体を含んでもよい。いくつかの態様において、置換（単数または複数）は、ＣＤＲ中ではない。いくつかの態様において、置換（単数または複数）は、フレームワーク領域（単数または複数）、すなわちＣＤＲ以外のＶＬ／ＶＨ領域（単数または複数）のアミノ酸配列中である。
【００９７】
いくつかの態様において、置換は保存的置換、例えば以下の表にしたがったものである。いくつかの態様において、中央列の同じブロックにあるアミノ酸が置換される。いくつかの態様において、もっとも右の列の同じ行にあるアミノ酸が置換される：
【００９８】
【表１】
2021502116.tif 000003
【００９９】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、ＷＯ  ２０１７／０２１５４０  Ａ１（その全体が本明細書に援用される）に開示されるＣＤＲまたはＶＬ／ＶＨドメインの組み合わせを含まない。
【０１００】
いくつかの態様において、本発明記載のＣＤ１２２結合抗原結合分子は、配列番号２６５〜３０８の１つに、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の１つの配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる。いくつかの態様において、本発明記載のＣＤ１２２結合抗原結合分子は、配列番号２９６〜３０８の１つに、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の１つの配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる。
【０１０１】
いくつかの態様において、本発明記載のＣＤ１３２結合抗原結合分子は、配列番号３０９〜３２９の１つに、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の１つの配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる。いくつかの態様において、本発明記載のＣＤ１３２結合抗原結合分子は、配列番号３１６〜３２９の１つに、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の１つの配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる。
【０１０２】
いくつかの態様において、本発明記載のＣＤ１２２結合抗原結合分子は、以下のクローン：Ｐ２Ｃ４、Ｐ２Ｃ４＿Ａ４、Ｐ２Ｃ４＿Ｂ１、Ｐ２Ｃ４＿Ｂ５、Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１、Ｐ２Ｃ４＿Ｃ４、Ｐ２Ｃ４＿Ｃ７、Ｐ２Ｃ４＿Ｄ１０、Ｐ２Ｃ４＿Ｅ６、Ｐ２Ｃ４＿Ｅ７、Ｐ２Ｃ４＿Ｆ８、Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１Ｄ１０、Ｐ２Ｃ４＿ＦＷ２、Ｐ２Ｈ７、Ｐ２Ｄ１２、Ｐ１Ｇ１１、Ｐ２Ｃ４＿Ａ９、Ｐ２Ｃ４＿Ｂ６、Ｐ２Ｃ４＿Ｅ９、Ｐ２Ｃ４＿Ｂ８、Ｐ２Ｃ４＿Ｂ１２、Ｐ２Ｃ４＿Ｃ１２、Ｐ２Ｃ４＿Ｅ２、Ｐ２Ｃ４＿Ｅ３、Ｐ２Ｃ４＿Ｅ８、Ｐ２Ｃ４＿Ｆ１１、Ｐ２Ｃ４＿Ｇ２、Ｐ２Ｃ４＿Ｇ１１、Ｐ２Ｃ４＿Ｈ１、Ｐ２Ｃ４＿Ｈ２およびＰ２Ｃ４＿Ｈ３の１つまたはそれより多くのＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２、およびＬＣ−ＣＤＲ３を欠く。いくつかの態様において、本発明記載のＣＤ１２２結合抗原結合分子は、前記クローンの１つまたはそれより多くのＶＬドメイン配列および／またはＶＨドメイン配列を欠く。いくつかの態様において、本発明記載のＣＤ１２２結合抗原結合分子は、前記クローンの１つまたはそれより多くのＶＬドメイン配列および／またはＶＨドメイン配列を欠く。
【０１０３】
いくつかの態様において、本発明記載のＣＤ１３２結合抗原結合分子は、以下のクローン：Ｐ１Ａ３、Ｐ１Ａ３＿Ｂ３、Ｐ１Ａ３＿Ｅ８、Ｐ１Ａ３＿Ｅ９、Ｐ１Ａ３＿Ｂ４、Ｐ１Ａ３＿ＦＷ２およびＰ２Ｂ９の１つまたはそれより多くのＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２、およびＬＣ−ＣＤＲ３を欠く。いくつかの態様において、本発明記載のＣＤ１３２結合抗原結合分子は、前記クローンの１つまたはそれより多くのＶＬドメイン配列および／またはＶＨドメイン配列を欠く。
【０１０４】
非修飾親抗体に比較して、抗原に対する抗体のアフィニティの改善を有する修飾抗体を生成するアフィニティ成熟のプロセスによって、抗原結合分子を産生してもよい。当該技術分野に知られる方法、例えばＭａｒｋｓら，Ｒｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３  （１９９２）；  Ｂａｒｂａｓら  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３  （１９９４）；  Ｓｃｈｉｅｒら  Ｇｅｎｅ  １６９：１４７−１５５  （１９９５）；  Ｙｅｌｔｏｎら  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５５：１９９４−２００４  （１９９５）；  Ｊａｃｋｓｏｎら，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５４（７）：３３１  ０−１５  ９  （１９９５）；およびＨａｗｋｉｎｓら，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２２６：８８９−８９６  （１９９２）によって、アフィニティ成熟抗原結合分子を産生してもよい。
【０１０５】
抗体の抗原結合領域のＶＬおよびＶＨ領域は、ともに、Ｆｖ領域を構成する。いくつかの態様において、本発明記載の抗原結合分子は、ＣＤ１２２に結合するＦｖ領域を含むかまたは該領域からなる。いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１３２に結合するＦｖ領域を含むかまたは該領域からなる。
【０１０６】
抗体の抗原結合領域のＶＬおよび軽鎖定常（ＣＬ）領域、ならびにＶＨ領域および重鎖定常１（ＣＨ１）領域は、ともに、Ｆａｂ領域を構成する。いくつかの態様において、本明細書記載の抗原結合分子の抗原結合分子は、ＣＤ１２２に結合するＦａｂ領域を含むかまたは該領域からなる。いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１３２に結合するＦａｂ領域を含むかまたは該領域からなる。
【０１０７】
いくつかの態様において、本明細書記載の抗原結合分子は、ＣＤ１２２に結合する全抗体を含むかまたは該抗体からなる。いくつかの態様において、本明細書記載の抗原結合分子は、ＣＤ１３２に結合する全抗体を含むかまたは該抗体からなる。本明細書において、「全抗体」は、免疫グロブリン（Ｉｇ）の構造に実質的に類似である構造を有する抗体を指す。異なる種類の免疫グロブリンおよびその構造が、例えばその全体が本明細書に援用される、ＳｃｈｒｏｅｄｅｒおよびＣａｖａｃｉｎｉ  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （２０１０）  １２５（２０２）：  Ｓ４１−Ｓ５２に記載される。
【０１０８】
Ｇ型の免疫グロブリン（すなわちＩｇＧ）は、２つの重鎖および２つの軽鎖を含む、〜１５０ｋＤａ糖タンパク質である。ＮからＣ末端に、重鎖は、ＶＨ、その後、３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）を含む重鎖定常領域を含み、そして同様に、軽鎖は、ＶＬ、その後、ＣＬを含む。重鎖に応じて、免疫グロブリンは、ＩｇＧ（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＡ（例えばＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、またはＩｇＭと分類されうる。軽鎖はカッパ（κ）またはラムダ（λ）であってもよい。
【０１０９】
いくつかの態様において、免疫グロブリン重鎖定常配列は、ヒト免疫グロブリンＧ１定常（ＩＧＨＧ１；ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｐ０１８５７−１、ｖ１；配列番号４４０）である。配列番号４４０の１〜９８位は、ＣＨ１領域を形成する（配列番号４４１）。配列番号４４０の９９〜１１０位は、ＣＨ１およびＣＨ２領域の間のヒンジ領域を形成する（配列番号４４２）。配列番号４４０の１１１〜２２３位は、ＣＨ２領域を形成する（配列番号４４３）。配列番号４４０の２２４〜３３０位は、ＣＨ３領域を形成する（配列番号４４４）。
【０１１０】
いくつかの態様において、ＣＨ１領域は、配列番号４４１、あるいは配列番号４４１のアミノ酸配列に、少なくとも６０％、好ましくは７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有する配列を含むかまたは該配列からなる。いくつかの態様において、ＣＨ１−ＣＨ２ヒンジ領域は、配列番号４４２、あるいは配列番号４４２のアミノ酸配列に、少なくとも６０％、好ましくは７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有する配列を含むかまたは該配列からなる。いくつかの態様において、ＣＨ２領域は、配列番号４４３、あるいは配列番号４４３のアミノ酸配列に、少なくとも６０％、好ましくは７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有する配列を含むかまたは該配列からなる。いくつかの態様において、ＣＨ３領域は、配列番号４４４、あるいは配列番号４４４のアミノ酸配列に、少なくとも６０％、好ましくは７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有する配列を含むかまたは該配列からなる。
【０１１１】
ＣＨ３領域が、本明細書に記載するような抗原結合分子のＦｃ領域に対する修飾にしたがって、さらなる置換を伴って提供されてもよいことが認識されるであろう。いくつかの態様において、ＣＨ３領域は、配列番号４４７、あるいは配列番号４４７のアミノ酸配列に、少なくとも６０％、好ましくは７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有する配列を含むかまたは該配列からなる。いくつかの態様において、ＣＨ３領域は、配列番号４４８、あるいは配列番号４４８のアミノ酸配列に、少なくとも６０％、好ましくは７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有する配列を含むかまたは該配列からなる。
【０１１２】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、免疫グロブリン軽鎖定常配列の１つまたはそれより多くの領域を含む。いくつかの態様において、免疫グロブリン軽鎖定常配列は、ヒト免疫グロブリンカッパ定常（ＩＧＫＣ；Ｃκ；ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｐ０１８３４−１、ｖ２；配列番号４４５）である。いくつかの態様において、免疫グロブリン軽鎖定常配列は、ヒト免疫グロブリンラムダ定常（ＩＧＬＣ；Ｃγ）、例えばＩＧＬＣ１、ＩＧＬＣ２、ＩＧＬＣ３、ＩＧＬＣ６またはＩＧＬＣ７である。いくつかの態様において、ＣＬ領域は、配列番号４４５、あるいは配列番号４４５のアミノ酸配列に、少なくとも６０％、好ましくは７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有する配列を含むかまたは該配列からなる。
【０１１３】
いくつかの態様において、本明細書記載の抗原結合分子は、ＣＤ１２２に結合するＩｇＧ（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＡ（例えばＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、またはＩｇＭを含むかまたはこれらからなる。いくつかの態様において、本明細書記載の抗原結合分子は、ＣＤ１３２に結合するＩｇＧ（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＡ（例えばＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、またはＩｇＭを含むかまたはこれらからなる。
【０１１４】
本発明記載の抗原結合分子は、任意の適切な形式で提供されてもよい。
本発明の側面は、多重特異性抗原結合分子に関する。「多重特異性」によって、抗原結合分子が、１つより多いターゲットに対する特異的結合を示すことを意味する。特に、抗原結合分子は、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２に結合し、そしてしたがって少なくとも二重特異性である。用語「二重特異性」は、抗原結合分子が、少なくとも２つの別個の抗原決定基に結合可能であることを意味する。
【０１１５】
本明細書記載の多重特異性抗原結合分子は、ＣＤ１２２に関して少なくとも一価結合を示し、そしてまた、ＣＤ１３２に関して少なくとも一価結合を示す。結合価は、所定の抗原決定基に関する、抗原結合分子における結合部位の数を指す。例えば、ＣＤ１２２への結合に関して一価であり、そしてＣＤ１３２への結合に関して一価である、ｓｃＦｖ−ＫｉＨ−Ｆｃ、ＣｒｏｓｓＭａｂおよびＤｕｏｂｏｄｙ形式の二重特異性抗原結合分子を本明細書に提供する。
【０１１６】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１２２に関する１つの結合部位、およびＣＤ１３２に関する１つの結合部位を含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１２２に関する１つより多い結合部位（例えば２つまたは３つ）を含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１３２に関する１つより多い結合部位（例えば２つ、３つ）を含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１２２に関する１つより多い結合部位（例えば２つ、３つ）、およびＣＤ１３２に関する１つより多い結合部位（例えば２つ、３つ）を含む。
【０１１７】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１２２に関して多価（例えば二価、三価）である。いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１３２に関して多価（例えば二価、三価）である。いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１２２に関して多価（例えば二価、三価）、およびＣＤ１３２に関して多価（例えば二価、三価）である。
【０１１８】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１２２に関する２つの結合部位を含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１３２に関する２つの結合部位を含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１２２に関する２つの結合部位、およびＣＤ１３２に関する２つの結合部位を含む。
【０１１９】
本発明記載の多重特異性抗原結合分子を、任意の適切な形式、例えばその全体が本明細書に援用される、Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ＭＡｂｓ  ２０１２，  ４（２）：  １８２−１９７に記載される形式で、提供してもよい。例えば、抗原結合分子は、二重特異性抗体コンジュゲート（例えば、ＩｇＧ２、Ｆ（ａｂ’）２またはＣｏｖＸ−Ｂｏｄｙ）、二重特異性ＩｇＧまたはＩｇＧ様分子（例えば、ＩｇＧ、ｓｃＦｖ４−Ｉｇ、ＩｇＧ−ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−ＩｇＧ、ＤＶＤ−Ｉｇ、ＩｇＧ−ｓＶＤ、ｓＶＤ−ＩｇＧ、２イン１−ＩｇＧ、ｍＡｂ２、またはＴａｎｄｅｍａｂ共通ＬＣ）、非対称性二重特異性ＩｇＧまたはＩｇＧ様分子（例えば、ｋｉｈ  ＩｇＧ、ｋｉｈ  ＩｇＧ共通ＬＣ、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ｋｉｈ  ＩｇＧ−ｓｃＦａｂ、ｍＡｂ−Ｆｖ、荷電対またはＳＥＥＤ−ｂｏｄｙ）、小分子二重特異性抗体分子（例えば、Ｄｉａｂｏｄｙ（Ｄｂ）、ｄｓＤｂ、ＤＡＲＴ、ｓｃＤｂ、ｔａｎｄＡｂｓ、タンデムｓｃＦｖ（ｔａＦｖ）、タンデムｄＡｂ／ＶＨＨ、トリプルボディ、トリプルヘッド、Ｆａｂ−ｓｃＦｖ、またはＦ（ａｂ’）２−ｓｃＦｖ２）、二重特異性ＦｃおよびＣＨ３融合タンパク質（例えば、ｔａＦｖ−Ｆｃ、Ｄｉ−ｄｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｂ−ＣＨ３、ｓｃＦｖ−Ｆｃ−ｓｃＦｖ、ＨＣＡｂ−ＶＨＨ、ｓｃＦｖ−ｋｉｈ−Ｆｃ、またはｓｃＦｖ−ｋｉｈ−ＣＨ３）、または二重特異性融合タンパク質（例えば、ｓｃＦｖ２−アルブミン、ｓｃＤｂ−アルブミン、ｔａＦｖ−毒素、ＤＮＬ−Ｆａｂ３、ＤＮＬ−Ｆａｂ４−ＩｇＧ、ＤＮＬ−Ｆａｂ４−ＩｇＧ−サイトカイン２）であってもよい。特に、Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ＭＡｂｓ  ２０１２，  ４（２）：  １８２−１９の図２を参照されたい。ＢｒｉｎｋｍａｎｎおよびＫｏｎｔｅｒｍａｎｎ，  ＭＡｂｓ  （２０１７）  ９（２）：１８２−２１２  （その全体が本明細書に援用される）、特に図２もまた参照されたい。
【０１２０】
当業者は、二重特異性抗原結合分子を設計し、そして調製することが可能である。二重特異性抗原結合分子を産生するための方法には、抗原結合分子または抗体断片を、例えば還元可能ジスルフィドまたは還元不能チオエーテル結合で、例えばその全体が本明細書に援用される、ＳｅｇａｌおよびＢａｓｔ，  ２００１．  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｇｅｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  １４：ＩＶ：２．１３：２．１３．１−２．１３．１６に記載されるように、化学的に架橋する工程が含まれる。例えば、Ｎ−スクシニミジル−３−（−２−ピリジルジチオ）−プロピオネート（ＳＰＤＰ）を用いて、例えばＦａｂ断片を、ヒンジ領域ＳＨ−基を通じて化学的に架橋して、ジスルフィド連結二重特異性Ｆ（ａｂ）２ヘテロ二量体を生成してもよい。
【０１２１】
二重特異性抗原結合分子を産生するための他の方法には、抗体産生ハイブリドーマを、例えばポリエチレングリコールで融合させて、二重特異性抗体を分泌可能なクアドローマ細胞を、例えばＤ．  Ｍ．およびＢａｓｔ，  Ｂ．  Ｊ．  ２００１．  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｇｅｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  １４：ＩＶ：２．１３：２．１３．１−２．１３．１６に記載されるように産生する工程が含まれる。
【０１２２】
また、例えば、どちらもその全内容が本明細書に援用される、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，  第２版（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，  ２０１２）、第４０章：  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｇｅｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：  Ｄｉａｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔａｎｄｅｍ  ｓｃＦｖ（ＨｏｒｎｉｇおよびＦａｒｂｅｒ−Ｓｃｈｗａｒｚ）、またはＦｒｅｎｃｈ，  Ｈｏｗ  ｔｏ  ｍａｋｅ  ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ２０００；  ４０：３３３−３３９に記載されるように、例えば抗原結合分子に関するポリペプチドをコードする核酸構築物からの発現によって、本発明記載の二重特異性抗原結合分子を組換え的に産生してもよい。
【０１２３】
例えば、２つの抗原結合断片の軽鎖および重鎖可変ドメイン（すなわちＣＤ１２２またはＣＤ１３２に結合可能な抗原結合断片に関する軽鎖および重鎖可変ドメイン、ならびに別のターゲットタンパク質に結合可能な抗原結合断片に関する軽鎖および重鎖可変ドメイン）をコードし、そして抗原結合断片間に適切なリンカーまたは二量体化ドメインをコードする配列を含むＤＮＡ構築物を、分子クローニング技術によって調製してもよい。したがって、組換え二重特異性抗体を、適切な宿主細胞（例えば哺乳動物宿主細胞）における構築物の発現（例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏの）によって産生してもよく、そして次いで、発現された組換え二重特異性抗体を所望により精製してもよい。
【０１２４】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１２２に特異的なＦｖ断片、ｓｃＦｖまたはＦａｂ断片、およびＣＤ１３２に特異的なＦｖ、ｓｃＦｖまたはＦａｂ断片を含む。
【０１２５】
いくつかの態様において、本発明記載の抗原結合分子は：
ＶＨ、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド
ＶＬおよびＣＬドメインを含むポリペプチド
を含むＣＤ１２２結合領域；ならびに
ＶＨ、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド
ＶＬおよびＣＬドメインを含むポリペプチド
を含むＣＤ１３２結合領域を含む。
【０１２６】
いくつかの態様において、本発明記載の抗原結合分子は：
ＶＨ、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド
ＶＬおよびＣＬドメインを含むポリペプチド
を含むＣＤ１２２結合領域；ならびに
ＶＨ、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド
ＶＬおよびＣＬドメインを含むポリペプチド
を含むＣＤ１３２結合領域を含む。
【０１２７】
いくつかの態様において、本発明記載の抗原結合分子は：
ＶＬ、ＶＨ、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド
を含むＣＤ１２２結合領域；ならびに
ＶＬ、ＶＨ、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド
を含むＣＤ１３２結合領域を含む。
【０１２８】
いくつかの態様において、本発明記載の抗原結合分子は：
ＶＨ、ＶＬ、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド
を含むＣＤ１２２結合領域；ならびに
ＶＨ、ＶＬ、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド
を含むＣＤ１３２結合領域を含む。
【０１２９】
いくつかの態様において、本発明記載の抗原結合分子は：
ＶＬ、ＶＨ、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド
を含むＣＤ１２２結合領域；ならびに
ＶＬ、ＶＨ、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド
を含むＣＤ１３２結合領域を含む。
【０１３０】
いくつかの態様において、本発明記載の抗原結合分子は：
ＶＨ、ＶＬ、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド
を含むＣＤ１２２結合領域；ならびに
ＶＨ、ＶＬ、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド
を含むＣＤ１３２結合領域を含む。
【０１３１】
本発明記載の抗原結合分子のＦａｂ断片の重鎖および軽鎖の可変領域、または重鎖（すなわちＣＨ１）および軽鎖（ＣＬ）領域の定常領域を交換してもよい（すなわちＦａｂ軽鎖＝ＶＬ−ＣＨ１；Ｆａｂ重鎖＝ＶＨ−ＣＬ）。こうした構造を含むポリペプチドの会合によって形成されるＦａｂ断片は、「クロス−Ｆａｂ」または「クロスオーバーＦａｂ」断片と称される。いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１２２に結合するクロス−Ｆａｂ領域を含むかまたは該領域からなる。いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１３２に結合するクロス−Ｆａｂ領域を含むかまたは該領域からなる。
【０１３２】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、ＣＤ１２２に特異的なクロス−Ｆａｂ断片および／またはＣＤ１３２に特異的なクロス−Ｆａｂ断片を含む。
いくつかの態様において、本発明記載の抗原結合分子は：
ＶＨ、ＣＬドメイン、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド
ＶＬおよびＣＨ１ドメインを含むポリペプチド
を含むＣＤ１２２結合領域；ならびに
ＶＨ、ＣＬドメイン、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド
ＶＬおよびＣＨ１ドメインを含むポリペプチド
を含むＣＤ１３２結合領域を含む。
【０１３３】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子はＦｃ領域を含む。
ＩｇＧ  ＩｇＡおよびＩｇＤアイソタイプにおいて、Ｆｃ領域は、１つのポリペプチド由来のＣＨ２およびＣＨ３領域、ならびに別のポリペプチド由来のＣＨ２およびＣＨ３領域で構成される。２つのポリペプチド由来のＣＨ２およびＣＨ３領域は、ともにＦｃ領域を形成する。ＩｇＭおよびＩｇＥアイソタイプにおいて、Ｆｃ領域は、３つの定常ドメイン（ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４）を含有し、そして２つのポリペプチド由来のＣＨ２〜ＣＨ４は、ともに、Ｆｃ領域を形成する。
【０１３４】
Ｆｃ領域は、Ｆｃ受容体および免疫系の他の分子との相互作用を提供して、機能的影響を引き起こす。ＩｇＧ  Ｆｃ仲介性エフェクター機能は、例えば、Ｊｅｆｆｅｒｉｓら，  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ  １９９８  １６３：５９−７６（その全体が本明細書に援用される）に概説され、そしてＦｃ領域および免疫細胞によって発現されるＦｃ受容体の間の相互作用を通じたＦｃ仲介性補充および免疫細胞（例えばマクロファージ、樹状細胞、ＮＫ細胞およびＴ細胞）の活性化、Ｆｃ領域の補体タンパク質Ｃ１ｑへの結合を通じた補体経路構成要素の補充、ならびにその結果の補体カスケードの活性化によって引き起こされる。
【０１３５】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、配列番号４４４に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、配列番号４４６に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、１つより多いポリペプチド（例えば２つのポリペプチド）であって、各々、配列番号４４４に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記ポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、１つより多いポリペプチド（例えば２つのポリペプチド）であって、各々、配列番号４４６に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記ポリペプチドを含む。
【０１３６】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、抗体エフェクター機能を減少させる修飾を含むＦｃ領域を含む。Ｆｃ仲介性エフェクター機能には、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞仲介性食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、膜攻撃複合体（ＭＡＣ）の形成、細胞脱顆粒化、サイトカインおよび／またはケモカイン産生、ならびに抗原プロセシングおよび提示が含まれる。
【０１３７】
Ｆｃ仲介性機能に影響を及ぼす抗体Ｆｃ領域に対する修飾が当該技術分野に知られ、例えば、その全体が本明細書に援用されるＷａｎｇら，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｅｌｌ  （２０１８）  ９（１）：６３−７３に記載されるものがある。特に、抗体エフェクター機能に影響を及ぼすことが知られる例示的なＦｃ領域修飾が、Ｗａｎｇら，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｅｌｌ  （２０１８）  ９（１）：６３−７３の表１に要約される。
【０１３８】
置換の組み合わせ「Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ」および対応する置換（例えば、ヒトＩｇＧ４のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）は、Ｆｃγ受容体へのＦｃの結合を破壊し、そしてＡＤＣＣ、ＡＤＣＰを阻害し、そしてまた、Ｃ１ｑ結合そしてしたがってＣＤＣを減少させることが知られる（その全体が本明細書に援用される、Ｓｃｈｌｏｔｈａｕｅｒら，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  （２０１６），  ２９（１０）：４５７−４６６）。
【０１３９】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、置換の組み合わせＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａに対応する修飾を含むＦｃ領域を含む。
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、Ｆｃ領域の会合を促進する、ＣＨ２およびＣＨ３領域の１つまたはそれより多くにおける修飾を含むＦｃ領域を含む。抗原結合分子の構成要素ポリペプチドを組換え同時発現させ、そして続いて会合させると、いくつかのありうる組み合わせが導かれる。組換え産生において、本発明の二重特異性抗原結合分子の収率を改善するため、Ｆｃ領域にポリペプチドの所望の組み合わせの会合を促進する修飾（単数または複数）を導入することが好適である。適切な修飾は、例えば、その全体が本明細書に援用される、Ｈａら，  Ｆｒｏｎｔ．  Ｉｍｍｎｏｌ  （２０１６）  ７：３９４に記載される。
【０１４０】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、Ｈａら，  Ｆｒｏｎｔ．  Ｉｍｍｎｏｌ  （２０１６）  ７：３９４の表１に示されるような、以下の形式：ＫｉＨ、ＫｉＨｓ−ｓ、ＨＡ−ＴＦ、ＺＷ１、７．８．６０、ＤＤ−ＫＫ、ＥＷ−ＲＶＴ、ＥＷ−ＲＶＴｓ−ｓ、ＳＥＥＤまたはＡ１０７の１つにしたがった、Ｆｃ領域のＣＨ３領域における対の置換を含むＦｃ領域を含む。
【０１４１】
いくつかの態様において、本発明の二重特異性抗原結合分子は、例えばＵＳ  ７，６９５，９３６およびＣａｒｔｅｒ，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈ  ２４８，  ７−１５  （２００１）に記載されるように、「ノブ・イントゥ・ホール」または「ＫｉＨ」修飾を含むＦｃ領域を伴って提供される。こうした態様において、Ｆｃ領域の一方のＣＨ３領域は「ノブ」修飾を含み、そして他方のＣＨ３領域は「ホール」修飾を含む。「ノブ」および「ホール」修飾は、ポリペプチドのヘテロ二量体化を促進し（そしてホモ二量体化を阻害し）、そして／またはヘテロ二量体を安定化するため、「ノブ」が「ホール」中に配置されうるように、それぞれのＣＨ３領域内に配置される。ノブは、小さい側鎖を有するアミノ酸を、より大きい側鎖（例えばチロシンまたはトリプトファン）を有するもので置換することによって構築される。ホールは、大きな側鎖を有するアミノ酸を、より小さい側鎖を有するもの（例えばアラニンまたはスレオニン）で置換することによって生成される。
【０１４２】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子のＦｃ領域の一方のＣＨ３領域は、置換（本明細書のＦｃ領域における位／置換の番号付けは、Ｋａｂａｔら，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  第５版  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ，  １９９１に記載されるようなＥＵ番号付け系にしたがう）Ｔ３６６Ｗを含み、そしてＦｃ領域の他方のＣＨ３領域は、置換Ｙ４０７Ｖを含む。いくつかの態様において、抗原結合分子のＦｃ領域の一方のＣＨ３領域は、置換Ｔ３６６Ｗを含み、そしてＦｃ領域のもう一方のＣＨ３領域は、置換Ｔ３６６ＳおよびＬ３６８Ａを含む。いくつかの態様において、抗原結合分子のＦｃ領域の一方のＣＨ３領域は、置換Ｔ３６６Ｗを含み、そしてＦｃ領域のもう一方のＣＨ３領域は、置換Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６ＳおよびＬ３６８Ａを含む。
【０１４３】
いくつかの態様において、一方のＣＨ３領域は、置換Ｓ３５４Ｃを含み、そしてＦｃ領域のもう一方のＣＨ３領域は、置換Ｙ３４９Ｃを含む。これらのシステイン残基の導入は、Ｆｃ領域の２つのＣＨ３領域間のジスルフィド架橋の形成を生じ、ヘテロ二量体をさらに安定化させる（Ｃａｒｔｅｒ  （２００１），  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８，  ７−１５）。
【０１４４】
いくつかの態様において、Ｆｃ領域は、「ＫｉＨＳ−Ｓ」修飾を含む。いくつかの態様において、一方のＣＨ３領域は、置換Ｔ３６６ＷおよびＳ３５４Ｃを含み、そしてＦｃ領域の他方のＣＨ３領域は、置換Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７ＶおよびＹ３４９Ｃを含む。
【０１４５】
いくつかの態様において、一方のＣＨ３領域は、置換Ｋ３９２ＤおよびＫ４０９Ｄを含み、そしてＦｃ領域の他方のＣＨ３領域は、置換Ｅ３５６ＫおよびＤ３９９Ｋを含む。「ＤＤＫＫ」ノブ・イントゥ・ホール技術は、例えば、ＷＯ  ２０１４／１３１６９４  Ａ１に記載され、そして相補アミノ酸残基を提供する重鎖の組み立てを促進する。
【０１４６】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、Ｌａｂｒｉｊｎら，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  （２０１３）  １１０（１３）：５１４５−５０に記載されるような、「Ｄｕｏｂｏｄｙ」形式と称される、修飾されたＦｃ領域を含む。いくつかの態様において、一方のＣＨ３領域は、置換Ｋ４０９Ｒを含み、そしてＦｃ領域のもう一方のＣＨ３領域は、置換Ｋ４０５Ｌを含む。
【０１４７】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、Ｓｔｒｏｐら，  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．  （２０１２）  ４２０（３）：２０４−１９に記載されるような、いわゆる「ＥＥＥ−ＲＲＲ」形式で修飾されたＦｃ領域を含む。いくつかの態様において、一方のＣＨ３領域は、置換Ｄ２２１Ｅ、Ｐ２２８ＥおよびＬ３６８Ｅを含み、そしてＦｃ領域のもう一方のＣＨ３領域は、置換Ｄ２２１Ｒ、Ｐ２２８ＲおよびＫ４０９Ｒを含む。
【０１４８】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、Ｃｈｏｉら，  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  （２０１３）  １２（１２）：２７４８−５９に記載される、「ＥＷ−ＲＶＴ」修飾を含むＦｃ領域を含む。いくつかの態様において、一方のＣＨ３領域は、置換Ｋ３６０ＥおよびＫ４０９Ｗを含み、そしてＦｃ領域のもう一方のＣＨ３領域は、置換Ｑ３４７Ｒ、Ｄ３９９ＶおよびＦ４０５Ｔを含む。
【０１４９】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、ヒトＩｇＧ１  ＣＨ３およびＩｇＡ  ＣＨ３のβ鎖部分が交換されている、Ｄａｖｉｓら，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ  Ｄｅｓ  Ｓｅｌ  （２０１０）  ２３（４）：１９５−２０２に記載されるような「ＳＥＥＤ」修飾を含むＦｃ領域を含む。
【０１５０】
いくつかの態様において、一方のＣＨ３領域は、置換Ｓ３６４ＨおよびＦ４０５Ａを含み、そしてＦｃ領域のもう一方のＣＨ３領域は、置換Ｙ３４９ＴおよびＴ３９４Ｆを含む（例えば、Ｍｏｏｒｅら，  ＭＡｂｓ  （２０１１）  ３（６）：５４６−５７を参照されたい）。
【０１５１】
いくつかの態様において、一方のＣＨ３領域は、置換Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｆ４０５ＡおよびＹ４０７Ｖを含み、そしてＦｃ領域のもう一方のＣＨ３領域は、置換Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２ＬおよびＴ３９４Ｗを含む（例えば、Ｖｏｎ  Ｋｒｅｕｄｅｎｓｔｅｉｎら，  ＭＡｂｓ  （２０１３）  ５（５）：６４６−５４を参照されたい）。
【０１５２】
いくつかの態様において、一方のＣＨ３領域は、置換Ｋ３６０Ｄ、Ｄ３９９ＭおよびＹ４０７Ａを含み、そしてＦｃ領域のもう一方のＣＨ３領域は、置換Ｅ３４５Ｒ、Ｑ３４７Ｒ、Ｔ３６６ＶおよびＫ４０９Ｖを含む（例えば、Ｌｅａｖｅｒ−Ｆａｙら，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  （２０１６）  ２４（４）：６４１−５１を参照されたい）。
【０１５３】
いくつかの態様において、一方のＣＨ３領域は、置換Ｋ３７０ＥおよびＫ４０９Ｗを含み、そしてＦｃ領域のもう一方のＣＨ３領域は、置換Ｅ３５７Ｎ、Ｄ３９９ＶおよびＦ４０５Ｔを含む（例えば、Ｃｈｏｉら，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  （２０１５）  １０（１２）：ｅ０１４５３４９を参照されたい）。
【０１５４】
特定の態様において、抗原結合分子は、ＫｉＨ  Ｆｃ領域を含む。特定の態様において、抗原結合分子は、ＫｉＨＳ−Ｓ  Ｆｃ領域を含む。
いくつかの態様において、抗原結合分子は、３６６位に対応する位にＷを含むＣＨ３領域を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、３６６位に対応する位にＷを、そして３５４位に対応する位にＣを含むＣＨ３領域を含むポリペプチドを含む。
【０１５５】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、３６６位に対応する位にＳを、そして３６８位に対応する位にＡを含むＣＨ３領域を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、３６６位に対応する位にＳを、３６８位に対応する位にＡを、そして４０７位に対応する位にＹを含むＣＨ３領域を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、３６６位に対応する位にＳを、３６８位に対応する位にＡを、４０７位に対応する位にＹを、そして３４９位に対応する位にＣを含むＣＨ３領域を含むポリペプチドを含む。
【０１５６】
いくつかの態様において、抗原結合分子は：（ａ）３６６位に対応する位にＷを、そして３５４位に対応する位にＣを含むＣＨ３領域を含むポリペプチド；および（ｂ）３６６位に対応する位にＳを、３６８位に対応する位にＡを、４０７位に対応する位にＹを、そして３４９位に対応する位にＣを含むＣＨ３領域を含むポリペプチドを含む。
【０１５７】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、配列番号２５９に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、配列番号４５１に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。
【０１５８】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、配列番号４４７に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、配列番号４４８に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、配列番号４４７に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド、および配列番号４４８に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。
【０１５９】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、配列番号４４９に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、配列番号４５０に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、配列番号４４９に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド、および配列番号４５０に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。
【０１６０】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、配列番号４５２に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、配列番号４５３に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原結合分子は、配列番号４５２に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド、および配列番号４５３に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つのアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。
【０１６１】
本発明はまた、本明細書に記載する抗原結合分子のポリペプチド構成要素も提供する。ポリペプチドは、単離されたかまたは実質的に精製された型で提供されてもよい。
本発明の抗原結合分子は、ポリペプチドの複合体であってもよいし、または該複合体を含んでもよい。
【０１６２】
本明細書において、ポリペプチドが１つより多いドメインまたは領域を含む場合、複数のドメイン／領域が同じポリペプチド鎖中に存在してもよいことが認識されるであろう。すなわち、ポリペプチドは、ドメイン／領域を含む融合ポリペプチドにおいて、１つより多いドメインまたは領域を含んでもよい。
【０１６３】
いくつかの態様において、本発明記載のポリペプチドは、本明細書に記載するようなＶＨを含むかまたは該ＶＨからなる。いくつかの態様において、本発明記載のポリペプチドは、本明細書に記載するようなＶＬを含むかまたは該ＶＬからなる。
【０１６４】
いくつかの態様において、ポリペプチドはさらに、１つまたはそれより多い抗体重鎖定常領域（ＣＨ）を含む。いくつかの態様において、ポリペプチドはさらに、１つまたはそれより多い抗体軽鎖定常領域（ＣＬ）を含む。いくつかの態様において、ポリペプチドは、免疫グロブリン（Ｉｇ）のＣＨ１、ＣＨ２領域および／またはＣＨ３領域を含む。
【０１６５】
いくつかの態様において、ポリペプチドは、免疫グロブリン重鎖定常配列の１つまたはそれより多い領域を含む。いくつかの態様において、ポリペプチドは、本明細書に記載するようなＣＨ１領域を含む。いくつかの態様において、ポリペプチドは、本明細書に記載するようなＣＨ１−ＣＨ２ヒンジ領域を含む。いくつかの態様において、ポリペプチドは、本明細書に記載するようなＣＨ２領域を含む。いくつかの態様において、ポリペプチドは、本明細書に記載するようなＣＨ３領域を含む。
【０１６６】
いくつかの態様において、ポリペプチドは、以下のアミノ酸置換／アミノ酸置換の組み合わせ（例えば、本明細書の上記に援用される、Ｈａら，  Ｆｒｏｎｔ．  Ｉｍｍｎｏｌ  （２０１６）  ７：３９４の表１に示される）の任意の１つを含むＣＨ３領域を含む：Ｔ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡおよびＹ４０７Ｖ；Ｔ３６６ＷおよびＳ３５４Ｃ；Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７ＶおよびＹ３４９Ｃ；Ｓ３６４ＨおよびＦ４０５Ａ；Ｙ３４９ＴおよびＴ３９４Ｆ；Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｆ４０５ＡおよびＹ４０７Ｖ；Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２ＬおよびＴ３９４Ｗ；Ｋ３６０Ｄ、Ｄ３９９ＭおよびＹ４０７Ａ；Ｅ３４５Ｒ、Ｑ３４７Ｒ、Ｔ３６６ＶおよびＫ４０９Ｖ；Ｋ４０９ＤおよびＫ３９２Ｄ；Ｄ３９９ＫおよびＥ３５６Ｋ；Ｋ３６０ＥおよびＫ４０９Ｗ；Ｑ３４７Ｒ、Ｄ３９９ＶおよびＦ４０５Ｔ；Ｋ３６０Ｅ、Ｋ４０９ＷおよびＹ３４９Ｃ；Ｑ３４７Ｒ、Ｄ３９９Ｖ、Ｆ４０５ＴおよびＳ３５４Ｃ；Ｋ３７０ＥおよびＫ４０９Ｗ；ならびにＥ３５７Ｎ、Ｄ３９９ＶおよびＦ４０５Ｔ。
【０１６７】
いくつかの態様において、ポリペプチドのＣＨ２および／またはＣＨ３領域は、ＣＨ２および／またはＣＨ３領域を含む別のポリペプチドと、ポリペプチドの会合を促進するため、１つまたはそれより多いアミノ酸置換を含む。
【０１６８】
いくつかの態様において、ポリペプチドは、免疫グロブリン軽鎖定常配列の１つまたはそれより多い領域を含む。いくつかの態様において、ポリペプチドは、本明細書に記載するようなＣＬ領域を含む。
【０１６９】
本発明にやはり提供されるのは、本発明記載のポリペプチドを含む抗原結合分子である。
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子およびポリペプチドは、アミノ酸配列間の１つまたはそれより多いリンカー配列を含む。リンカー配列は、抗原結合分子／ポリペプチドのＶＨ、ＶＬ、ＣＨ１−ＣＨ２ヒンジ領域、ＣＨ２領域およびＣＨ３領域の１つまたはそれより多くの一端または両端で提供されてもよい。
【０１７０】
リンカー配列は当業者に知られ、そして例えば、その全体が本明細書に援用される、Ｃｈｅｎら，  Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  （２０１３）  ６５（１０）：  １３５７−１３６９に記載される。いくつかの態様において、リンカー配列は柔軟なリンカー配列であってもよい。柔軟なリンカー配列は、リンカー配列によって連結されたアミノ酸配列の相対的な動きを可能にする。柔軟なリンカーは当業者に知られ、そしていくつかが、Ｃｈｅｎら，  Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  （２０１３）  ６５（１０）：  １３５７−１３６９に同定される。柔軟なリンカー配列は、しばしば、グリシンおよび／またはセリン残基を高比率で含む。
【０１７１】
いくつかの態様において、リンカー配列は、少なくとも１つのグリシン残基および／または少なくとも１つのセリン残基を含む。いくつかの態様において、リンカー配列は、グリシンおよびセリン残基からなる。いくつかの態様において、リンカー配列は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜１０、１〜１５、１〜２０，１〜３０、１〜４０または１〜５０アミノ酸の長さを有する。いくつかの態様において、リンカー配列は、配列番号３３０、３３１、３３２、３３３、４５４または４５５のアミノ酸配列の１つまたはそれより多いコピー（例えば２つ、３つまたは４つのコピー）を含むかまたはこれらからなる。
【０１７２】
本発明の抗原結合分子およびポリペプチドは、さらに、さらなるアミノ酸またはアミノ酸配列を含んでもよい。例えば、抗原結合分子およびポリペプチドは、抗原結合分子／ポリペプチドの発現、フォールディング、輸送、プロセシング、精製または検出を促進するアミノ酸配列（単数または複数）を含んでもよい。例えば、抗原結合分子／ポリペプチドは、Ｈｉｓ（例えば６ｘＨｉｓ）、Ｍｙｃ、ＧＳＴ、ＭＢＰ、ＦＬＡＧ、ＨＡ、Ｅ、またはビオチンタグをコードする配列を、所望により、抗原結合分子／ポリペプチドのＮまたはＣ末端に含んでもよい。いくつかの態様において、抗原結合分子／ポリペプチドは、検出可能部分、例えば蛍光、発光、免疫検出可能、放射性、化学的、核酸または酵素標識を含む。
【０１７３】
本発明の抗原結合分子およびポリペプチドはさらに、シグナルペプチド（リーダー配列またはシグナル配列としてもまた知られる）を含んでもよい。シグナルペプチドは、通常、単一アルファらせんを形成する５〜３０の疎水性アミノ酸の配列からなる。分泌タンパク質および細胞表面で発現されるタンパク質は、しばしば、シグナルペプチドを含む。
【０１７４】
シグナルペプチドは、抗原結合分子／ポリペプチドのＮ末端に存在していてもよく、そして新規に合成される抗原結合分子／ポリペプチド中に存在していてもよい。シグナルペプチドは、抗原結合分子／ポリペプチドの効率的な輸送および分泌を提供する。シグナルペプチドはしばしば、切断によって除去され、そしてしたがって、抗原結合分子／ポリペプチドを発現する細胞から分泌される成熟抗原結合分子／ポリペプチド中には含まれない。
【０１７５】
シグナルペプチドは、多くのタンパク質に関して知られ、そしてＧｅｎＢａｎｋ、ＵｎｉＰｒｏｔ、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ、ＴｒＥＭＢＬ、タンパク質情報リソース、タンパク質データバンク、Ｅｎｓｅｍｂｌ、およびＩｎｔｅｒＰｒｏなどのデータベース中に記録されており、そして／または例えばＳｉｇｎａｌＰ（Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，  ２０１１  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ８：  ７８５−７８６）またはＳｉｇｎａｌ−ＢＬＡＳＴ（ＦｒａｎｋおよびＳｉｐｐｌ，  ２００８  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２４：  ２１７２−２１７６）などのアミノ酸配列分析ツールを用いて、同定／予測可能である。
【０１７６】
抗原結合分子の機能特性
本明細書記載の抗原結合分子を、特定の機能特性に関して特徴づけてもよい。いくつかの態様において、本明細書記載の抗原結合分子は、以下の特性：
ＣＤ１２２に結合する；
ＣＤ１３２に結合する；
ＣＤ１２２発現細胞に結合する；
ＣＤ１３２発現細胞に結合する；
ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を含むポリペプチド複合体によるシグナル伝達を刺激する；
ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する細胞の増殖を刺激する；
制御性Ｔ細胞よりも、エフェクターＴ細胞および／またはＮＫ細胞の増殖を優先的に刺激する；
１つまたはそれより多くの免疫チェックポイントタンパク質（例えばＰＤ−１）の発現を減少させる；
癌抗原特異的免疫細胞の抗癌活性を、例えばｉｎ  ｖｉｖｏで増進する；
例えばＷＯ  ２０１７／０２１５４０  Ａ１に記載される抗原結合分子と比較した際、熱安定性を改善する
特性の１つまたはそれより多くを所持してもよい。
【０１７７】
いくつかの態様において、非ターゲットに対する抗原結合分子の結合の度合いは、例えばＥＬＩＳＡ、ＳＰＲ、Ｂｉｏ−Ｌａｙｅｒ干渉法（ＢＬＩ）、マイクロスケール熱拡散（ＭｉｃｒｏＳｃａｌｅ  Ｔｈｅｒｍｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）（ＭＳＴ）によって、またはラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した際、ターゲットへの抗体の結合の約１０％未満である。あるいは、結合特異性は、結合アフィニティに関して反映されてもよく、ここで、本明細書記載の抗原結合分子は、非ターゲット分子に対するアフィニティよりも、少なくとも０．１桁大きいアフィニティで、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に結合する。いくつかの態様において、本明細書記載の抗原結合分子は、別の非ターゲット分子に対するアフィニティよりも、少なくとも０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．５、または２．０桁の１つで大きいアフィニティで、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に結合する。
【０１７８】
抗原結合分子のそのターゲットに対する結合アフィニティは、解離定数（ＫＤ）に関して、しばしば記載される。当該技術分野に知られる方法によって、例えばＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ；例えば、Ｈｅａｒｔｙら，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  （２０１２）  ９０７：４１１−４４２；またはＲｉｃｈら，  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００８  Ｆｅｂ  １；  ３７３（１）：１１２−２０を参照されたい）、Ｂｉｏ−Ｌａｙｅｒ干渉法（例えば、Ｌａｄら，  （２０１５）  Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ２０（４）：  ４９８−５０７；またはＣｏｎｃｅｐｃｉｏｎら，  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ．  ２００９  Ｓｅｐ；  １２（８）：７９１−８００を参照されたい）、マイクロスケール熱拡散（ＭＳＴ）分析（例えば、Ｊｅｒａｂｅｋ−Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎら，  Ａｓｓａｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  ２０１１  Ａｕｇ；  ９（４）：  ３４２−３５３を参照されたい）によって、または放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって、結合アフィニティを測定してもよい。
【０１７９】
いくつかの態様において、本明細書記載の抗原結合分子は、１０μＭまたはそれ未満、好ましくは≦５μＭ、≦２μＭ、≦１μＭ、≦５００ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦７５ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦４０ｎＭ、≦３０ｎＭ、≦２０ｎＭ、≦１５ｎＭ、≦１２．５ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦９ｎＭ、≦８ｎＭ、≦７ｎＭ、≦６ｎＭ、≦５ｎＭ、≦４ｎＭ、≦３ｎＭ、≦２ｎＭ、≦１ｎＭ、≦５００ｐＭの１つのＫＤで、ＣＤ１２２に結合する。いくつかの態様において、本明細書記載の抗原結合分子は、１０μＭまたはそれ未満、好ましくは≦５μＭ、≦２μＭ、≦１μＭ、≦５００ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦７５ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦４０ｎＭ、≦３０ｎＭ、≦２０ｎＭ、≦１５ｎＭ、≦１２．５ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦９ｎＭ、≦８ｎＭ、≦７ｎＭ、≦６ｎＭ、≦５ｎＭ、≦４ｎＭ、≦３ｎＭ、≦２ｎＭ、≦１ｎＭ、≦５００ｐＭの１つのＫＤで、ＣＤ１３２に結合する。
【０１８０】
いくつかの態様において、本明細書記載の抗原結合分子は、（例えばＥＬＩＳＡによって決定した際）ＥＣ５０＝１０００ｎｇ／ｍｌまたはそれ未満、好ましくは、≦９００ｎｇ／ｍｌ、≦８００ｎｇ／ｍｌ、≦７００ｎｇ／ｍｌ、≦６００ｎｇ／ｍｌ、≦５００ｎｇ／ｍｌ、≦４００ｎｇ／ｍｌ、≦３００ｎｇ／ｍｌ、≦２００ｎｇ／ｍｌ、≦１００ｎｇ／ｍｌ、≦９０ｎｇ／ｍｌ、≦８０ｎｇ／ｍｌ、≦７０ｎｇ／ｍｌ、≦６０ｎｇ／ｍｌ、≦５０ｎｇ／ｍｌ、≦４０ｎｇ／ｍｌ、≦３０ｎｇ／ｍｌ、≦２０ｎｇ／ｍｌ、≦１５ｎｇ／ｍｌ、≦１０ｎｇ／ｍｌ、≦７．５ｎｇ／ｍｌ、≦５ｎｇ／ｍｌ、≦２．５ｎｇ／ｍｌ、または≦１ｎｇ／ｍｌの１つの結合アフィニティで、ＣＤ１２２に結合する。いくつかの態様において、本明細書記載の抗原結合分子は、（例えばＥＬＩＳＡによって決定した際）ＥＣ５０＝１０００ｎｇ／ｍｌまたはそれ未満、好ましくは、≦９００ｎｇ／ｍｌ、≦８００ｎｇ／ｍｌ、≦７００ｎｇ／ｍｌ、≦６００ｎｇ／ｍｌ、≦５００ｎｇ／ｍｌ、≦４００ｎｇ／ｍｌ、≦３００ｎｇ／ｍｌ、≦２００ｎｇ／ｍｌ、≦１００ｎｇ／ｍｌ、≦９０ｎｇ／ｍｌ、≦８０ｎｇ／ｍｌ、≦７０ｎｇ／ｍｌ、≦６０ｎｇ／ｍｌ、≦５０ｎｇ／ｍｌ、≦４０ｎｇ／ｍｌ、≦３０ｎｇ／ｍｌ、≦２０ｎｇ／ｍｌ、≦１５ｎｇ／ｍｌ、≦１０ｎｇ／ｍｌ、≦７．５ｎｇ／ｍｌ、≦５ｎｇ／ｍｌ、≦２．５ｎｇ／ｍｌ、または≦１ｎｇ／ｍｌの１つの結合アフィニティで、ＣＤ１３２に結合する。
【０１８１】
ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２への結合のアフィニティを、ＥＬＩＳＡアッセイによって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで分析してもよい。適切なアッセイは当該技術分野に周知であり、そして例えばＡｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，  ｖｏｌ．１（第２版），  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（２０１０），  第５部，  ｐｐ６５７−６６５に記載されるように、当業者によって実行されてもよい。
【０１８２】
いくつかの態様において、ＣＤ１２２に対する本発明の抗原結合分子の結合アフィニティは、ＷＯ  ２０１７／０２１５４０  Ａ１に記載される抗原結合分子の結合アフィニティよりも大きい。いくつかの態様において、本明細書記載の抗原結合分子は、ＷＯ  ２０１７／０２１５４０  Ａ１に記載される抗原結合分子に関するＣＤ１２２に対する結合のＫＤの１倍未満、例えば≦０．９倍、≦０．８５倍、≦０．８倍、≦０．７５倍、≦０．７倍、≦０．６５倍、≦０．６倍、≦０．５５倍、≦０．５倍、≦０．４５倍、≦０．４倍、≦０．３５倍、≦０．３倍、≦０．２５倍、≦０．２倍、≦０．１５倍または≦０．１倍のＫＤで、ＣＤ１２２に結合する。いくつかの態様において、ＣＤ１３２に対する本発明の抗原結合分子の結合アフィニティは、ＷＯ  ２０１７／０２１５４０  Ａ１に記載される抗原結合分子の結合アフィニティよりも大きい。いくつかの態様において、本明細書記載の抗原結合分子は、ＷＯ  ２０１７／０２１５４０  Ａ１に記載される抗原結合分子に関するＣＤ１３２に対する結合のＫＤの１倍未満、例えば≦０．９倍、≦０．８５倍、≦０．８倍、≦０．７５倍、≦０．７倍、≦０．６５倍、≦０．６倍、≦０．５５倍、≦０．５倍、≦０．４５倍、≦０．４倍、≦０．３５倍、≦０．３倍、≦０．２５倍、≦０．２倍、≦０．１５倍または≦０．１倍のＫＤで、ＣＤ１３２に結合する。
【０１８３】
本明細書記載の抗原結合分子は、好ましくは、ＣＤ１２２が細胞表面で（すなわち細胞膜内または細胞膜で）発現された際、抗原結合分子（すなわち細胞外抗原結合分子）にアクセス可能であるＣＤ１２２の領域で、ＣＤ１２２に結合する。いくつかの態様において、本明細書記載の抗原結合分子は、ＣＤ１２２が細胞表面で発現された際に、ＣＤ１２２に結合可能である。本明細書記載の抗原結合分子は、好ましくは、ＣＤ１３２が細胞表面で（すなわち細胞膜内または細胞膜で）発現された際、抗原結合分子（すなわち細胞外抗原結合分子）にアクセス可能であるＣＤ１３２の領域で、ＣＤ１３２に結合する。いくつかの態様において、本明細書記載の抗原結合分子は、ＣＤ１３２が細胞表面で発現された際に、ＣＤ１３２に結合可能である。
【０１８４】
例えば、抗原結合分子は、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２発現細胞、例えば細胞表面でＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する細胞、例えば免疫細胞、リンパ球、Ｔ細胞（ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞）またはＮＫ細胞に結合してもよい。
【０１８５】
細胞を抗原結合分子と接触させ、そして例えば未結合抗原結合分子を除去する洗浄工程後に、細胞に結合した抗原結合分子を検出することによって、抗原結合分子が所定の細胞タイプに結合する能力を分析してもよい。抗原結合分子がＣＤ１３２発現細胞および／またはＣＤ１２２発現細胞に結合する能力を、フローサイトメトリーおよび免疫蛍光顕微鏡法などの方法によって、例えば本出願の実験実施例に記載するように、分析してもよい。
【０１８６】
本発明の抗原結合分子は、中程度のアフィニティのＩＬ−２受容体（すなわちＣＤ１２２およびＣＤ１３２を含み、そしてＣＤ２５を含まないポリペプチド複合体）を通じたシグナル伝達を刺激しうる。抗原結合分子は、好ましくは、中程度のアフィニティのＩＬ−２受容体を通じたシグナル伝達のアゴニストである。
【０１８７】
所定の抗原結合分子が、中程度のアフィニティのＩＬ−２受容体を通じたシグナル伝達を刺激する能力を、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、例えば本明細書の実施例４に記載するように、評価してもよい。簡潔には、細胞表面でＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する細胞を、抗原結合分子と接触させてもよく、そしてリン酸化ＳＴＡＴ５（すなわちｐＳＴＡＴ５）のレベルの増加を検出することによって、細胞内シグナル伝達の活性化を決定してもよい。本明細書に記載するような抗体またはレポーターに基づく方法を用いて、ｐＳＴＡＴ５を検出してもよい。
【０１８８】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、ｐＳＴＡＴ５の量を、比較（ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ）アッセイにおいて、抗原結合分子の非存在下、または適切な対照抗原結合分子（例えばアイソタイプマッチ対照抗原結合分子）の存在下で培養した後に検出されるｐＳＴＡＴ５のレベルの、１倍より多く、例えば≧１．０１倍、≧１．０２倍、≧１．０３倍、≧１．０４倍、≧１．０５倍、≧１．１倍、≧１．２倍、≧１．３倍、≧１．４倍、≧１．５倍、≧１．６倍、≧１．７倍、≧１．８倍、≧１．９倍、≧２倍、≧３倍、≧４倍、≧５倍、≧６倍、≧７倍、≧８倍、≧９倍、≧１０倍、≧２０倍、≧３０倍、≧４０倍、≧５０倍、≧６０倍、≧７０倍、≧８０倍、≧９０倍、または≧１００倍までの量に増加させることが可能である。
【０１８９】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、ＷＯ  ２０１７／０２１５４０  Ａ１に記載される抗原結合分子よりも高い度合いまで、中程度のアフィニティのＩＬ−２受容体を通じたシグナル伝達を活性化する。いくつかの態様において、本発明記載の抗原結合分子の存在下で、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する細胞を培養すると、ｐＳＴＡＴ５の量は、比較アッセイにおいて、ＷＯ  ２０１７／０２１５４０  Ａ１に記載される抗原結合分子の存在下で培養した後に検出されるｐＳＴＡＴ５のレベルの、１倍より多く、例えば≧１．０１倍、≧１．０２倍、≧１．０３倍、≧１．０４倍、≧１．０５倍、≧１．０６倍、≧１．０７倍、≧１．０８倍、≧１．０９倍、≧１．１倍、≧１．２倍、≧１．３倍、≧１．４倍、≧１．５倍、≧１．６倍、≧１．７倍、≧１．８倍、≧１．９倍、≧２倍、≧３倍、≧４倍、≧５倍、≧６倍、≧７倍、≧８倍、≧９倍、または≧１０倍まで増加する。
【０１９０】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する細胞の増殖を増加させることが可能である。
細胞分裂を経時的に分析することによって、細胞増殖を決定してもよい。例えば３Ｈ−チミジンの取り込みのｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析によってまたはＣＦＳＥ希釈アッセイによって、例えば、その全体が本明細書に援用される、ＦｕｌｃｈｅｒおよびＷｏｎｇ，  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  （１９９９）  ７７（６）：  ５５９−５６４に記載されるように、細胞分裂を分析してもよい。また、適切なアッセイによる５−エチニル−２’−デオキシウリジン（ＥｄＵ）の取り込みの分析によって、例えば、どちらもその全体が本明細書に援用される、Ｂｕｃｋら，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．  ２００８  Ｊｕｎ；  ４４（７）：９２７−９、ならびにＳａｌｉおよびＭｉｔｃｈｉｓｏｎ，  ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ２００８  Ｆｅｂ  １９；  １０５（７）：  ２４１５−２４２０に記載されるように、またはアラマーブルー希釈アッセイによって、本明細書の実施例３に記載するように（例えば、Ｒａｍｐｅｒｓａｄら  Ｓｅｎｓｏｒｓ  （Ｂａｓｅｌ）．  （２０１２）１２（９）：１２３４７−１２３６０を参照されたい）、増殖中の細胞を同定してもよい。
【０１９１】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、増殖中の細胞の数または比率を、比較アッセイにおいて、抗原結合分子の非存在下、または適切な対照抗原結合分子（例えばアイソタイプマッチ対照抗原結合分子）の存在下で培養した後に検出される増殖中の細胞の数／比率の、１倍より多く、例えば≧１．０１倍、≧１．０２倍、≧１．０３倍、≧１．０４倍、≧１．０５倍、≧１．０６倍、≧１．０７倍、≧１．０８倍、≧１．０９倍、≧１．１倍、≧１．２倍、≧１．３倍、≧１．４倍、≧１．５倍、≧１．６倍、≧１．７倍、≧１．８倍、≧１．９倍、≧２倍、≧３倍、≧４倍、≧５倍、≧６倍、≧７倍、≧８倍、≧９倍、≧１０倍、≧２０倍、≧３０倍、≧４０倍、≧５０倍、≧６０倍、≧７０倍、≧８０倍、≧９０倍、または≧１００倍まで増加させることが可能である。
【０１９２】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、ＷＯ  ２０１７／０２１５４０  Ａ１に記載される抗原結合分子よりもより高い度合いまで、増殖中の細胞の数または比率を増加させる。いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子の存在下で、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する細胞を培養すると、比較アッセイにおいて、ＷＯ  ２０１７／０２１５４０  Ａ１に記載される抗原結合分子の存在下で培養した後に検出される増殖中の細胞の数／比率の、１倍より多く、例えば≧１．０１倍、≧１．０２倍、≧１．０３倍、≧１．０４倍、≧１．０５倍、≧１．０６倍、≧１．０７倍、≧１．０８倍、≧１．０９倍、≧１．１倍、≧１．２倍、≧１．３倍、≧１．４倍、≧１．５倍、≧１．６倍、≧１．７倍、≧１．８倍、≧１．９倍、≧２倍、≧３倍、≧４倍、≧５倍、≧６倍、≧７倍、≧８倍、≧９倍、または≧１０倍まで、増殖中の細胞の数／比率が増加する。
【０１９３】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子の存在下で培養すると、抗原結合分子の非存在下、または適切な対照抗原結合分子（例えばアイソタイプマッチ対照抗原結合分子）の存在下で培養した後に検出される細胞の数の、１倍より多い、例えば≧１．０１倍、≧１．０２倍、≧１．０３倍、≧１．０４倍、≧１．０５倍、≧１．０６倍、≧１．０７倍、≧１．０８倍、≧１．０９倍、≧１．１倍、≧１．２倍、≧１．３倍、≧１．４倍、≧１．５倍、≧１．６倍、≧１．７倍、≧１．８倍、≧１．９倍、≧２倍、≧３倍、≧４倍、≧５倍、≧６倍、≧７倍、≧８倍、≧９倍、≧１０倍、≧２０倍、≧３０倍、≧４０倍、≧５０倍、≧６０倍、≧７０倍、≧８０倍、≧９０倍、または≧１００倍である細胞数まで、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する細胞の拡大が引き起こされる。
【０１９４】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、ＷＯ  ２０１７／０２１５４０  Ａ１に記載される抗原結合分子よりもより高い度合いまで、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する細胞の拡大を引き起こす。いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子の存在下で、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する細胞を培養すると、比較アッセイにおいて、ＷＯ  ２０１７／０２１５４０  Ａ１に記載される抗原結合分子の存在下で培養した後に検出される細胞の数の、１倍より多い、例えば≧１．０１倍、≧１．０２倍、≧１．０３倍、≧１．０４倍、≧１．０５倍、≧１．１倍、≧１．２倍、≧１．３倍、≧１．４倍、≧１．５倍、≧１．６倍、≧１．７倍、≧１．８倍、≧１．９倍、≧２倍、≧３倍、≧４倍、≧５倍、≧６倍、≧７倍、≧８倍、≧９倍、または≧１０倍の細胞数まで、細胞の拡大を引き起こす。
【０１９５】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、制御性Ｔ細胞（例えばＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋  Ｔ細胞）よりも（すなわちそれよりも優先的に）以下の細胞タイプの１つまたはそれより多くの増殖／拡大を刺激する：抗原特異的Ｔ細胞（例えばウイルス特異的Ｔ細胞）、抗原特異的ＣＤ４  Ｔ細胞、抗原特異的ＣＤ８  Ｔ細胞、エフェクターメモリーＣＤ４  Ｔ細胞、エフェクターメモリーＣＤ８  Ｔ細胞、セントラルメモリーＣＤ４  Ｔ細胞、セントラルメモリーＣＤ８  Ｔ細胞、細胞傷害性ＣＤ８＋  Ｔ細胞（すなわちＣＴＬ）、ＮＫ細胞、抗原特異的ＮＫ細胞、あるいはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）またはＣＡＲをコードする核酸を含む／発現する細胞。
【０１９６】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、１つまたはそれより多くの免疫チェックポイントタンパク質の発現を減少させることが可能である。いくつかの態様において、抗原結合分子は、免疫細胞、例えばＴ細胞による１つまたはそれより多くの免疫チェックポイントタンパク質の発現を減少させることが可能である。免疫チェックポイントタンパク質は、当業者に周知であり、そしてこれには、例えばＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴおよびＢＴＬＡが含まれる。
【０１９７】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、ＰＤ−１の発現を減少させることが可能である。免疫細胞集団を抗原結合分子と接触させ、そして続いて、免疫チェックポイントタンパク質の発現に関して、例えばフローサイトメトリーによって分析することによって、抗原結合分子が免疫チェックポイントタンパク質の発現を減少させる能力を分析してもよい。細胞を、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば被験体への抗原結合分子の投与を通じて接触させてもよいし、あるいは、被験体から得た細胞を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで、抗原結合分子と接触させてもよい。
【０１９８】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、所定のアッセイにおいて、抗原結合分子の非存在下（または適切な対照抗原結合分子の存在下）で観察される、Ｔ細胞によるＰＤ−１の発現レベルの、１倍未満、例えば≦０．９９倍、≦０．９５倍、≦０．９倍、≦０．８５倍、≦０．８倍、≦０．７５倍、≦０．７倍、≦０．６５倍、≦０．６倍、≦０．５５倍、≦０．５倍、≦０．４５倍、≦０．４倍、≦０．３５倍、≦０．３倍、≦０．２５倍、≦０．２倍、≦０．１５倍、≦０．１倍、≦０．０５倍、または≦０．０１倍まで、Ｔ細胞によるＰＤ−１の発現レベルの減少を引き起こす。
【０１９９】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、癌抗原特異的免疫細胞の抗癌活性を、例えばｉｎ  ｖｉｖｏで増進させる。例えば、本明細書の実施例９に記載するように、抗原結合分子が抗癌免疫反応を増進させる能力を分析してもよい。
【０２００】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、例えば、ＷＯ  ２０１７／０２１５４０  Ａ１に記載される抗原結合分子に比較した際に、改善された熱安定性を示してもよい。
【０２０１】
例えばその全体が本明細書に援用される、Ｈｅら，  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．  （２０１０）に記載される、示差走査型蛍光定量および示差走査型熱量測定（ＤＳＣ）を含む、当業者に周知の方法によって、抗原結合分子の熱安定性を分析してもよい。
【０２０２】
いくつかの態様において、こうしたアッセイにおいて、ＷＯ  ２０１７／０２１５４０  Ａ１に記載される抗原結合分子に関して決定されたＴｍ１値の、１倍より多い、例えば≧１．０１倍、≧１．０２倍、≧１．０３倍、≧１．０４倍、≧１．０５倍、≧１．０６倍、≧１．０７倍、≧１．０８倍、≧１．０９倍、≧１．１倍、≧１．２倍、≧１．３倍、≧１．４倍、≧１．５倍、≧１．６倍、≧１．７倍、≧１．８倍、≧１．９倍、≧２倍、≧３倍、≧４倍、≧５倍、≧６倍、≧７倍、≧８倍、≧９倍、または≧１０倍のＴｍ１値を有する、本発明の抗原結合分子を決定してもよい。
【０２０３】
膜アンカー抗原結合分子
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子は、細胞膜アンカー領域をさらに含む。本明細書において、「細胞膜アンカー領域」は、抗原結合分子を発現する細胞の細胞膜への、抗原結合分子のアンカリングを提供する領域である。「アンカリング」は、可逆的でもまたは不可逆的でもよい。
【０２０４】
いくつかの態様において、細胞膜アンカー領域は膜貫通ドメインである。膜貫通ドメインは、生物学的膜、例えば細胞膜において、熱力学的に安定である、アミノ酸配列によって形成される任意の三次元構造を指す。
【０２０５】
膜貫通ドメインは、疎水性アルファらせんまたはベータ・バレルを形成するアミノ酸配列を含んでもよいし、または該配列からなってもよい。膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、膜貫通ドメインを含むタンパク質の膜貫通ドメインのアミノ酸配列であってもよいし、またはこうした配列から得られてもよい。膜貫通ドメインは、ＧｅｎＢａｎｋ、ＵｎｉＰｒｏｔ、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ、ＴｒＥＭＢＬ、タンパク質情報リソース、タンパク質データバンク、Ｅｎｓｅｍｂｌ、およびＩｎｔｅｒＰｒｏなどのデータベース中に記録されており、そして／または例えば、ＴＭＨＭＭ（Ｋｒｏｇｈら，  ２００１  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３０５：  ５６７−５８０）などのアミノ酸配列分析ツールを用いて同定／予測されてもよい。
【０２０６】
いくつかの態様において、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、細胞表面で発現されるタンパク質の膜貫通ドメインのアミノ酸配列であってもよいし、または該配列からなってもよい。いくつかの態様において、細胞表面で発現されるタンパク質は、受容体またはリガンド、例えば免疫受容体またはリガンドである。いくつかの態様において、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳＬ、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ−４、ＣＤ２８、ＣＤ８０、ＭＨＣクラスＩ  α、ＭＨＣクラスＩＩ  α、ＭＨＣクラスＩＩ  β、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３γ、ＣＤ３−ζ、ＴＣＲα  ＴＣＲβ、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、４−１ＢＢ、４−１ＢＢＬ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＬＡＧ３、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ−４、ＴＩＭ−１、ＩＣＡＭ１、ＬＦＡ−１、ＬＦＡ−３、ＣＤ２、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＬＩＬＲＢ４、ＬＩＬＲＢ２、ＶＴＣＮ１、ＣＤ２、ＣＤ４８、２Ｂ４、ＳＬＡＭ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、ＤＲ３、ＴＬ１Ａ、ＣＤ２２６、ＣＤ１５５、ＣＤ１１２およびＣＤ２７６の１つの膜貫通ドメインのアミノ酸配列であってもよいし、またはこれらから得られてもよい。
【０２０７】
いくつかの態様において、細胞膜アンカー領域は、脂質アンカー領域であってもよい。いくつかの態様において、脂質アンカー領域は、脂質アンカー（例えばＧＰＩアンカー）を含むかまたは該アンカーからなる。「脂質アンカー」は、生物学的膜（例えば細胞膜）の脂質構成要素と会合する（例えば共有的に）ことが可能な部分を指す。こうした会合を通じて、それに付着した脂質アンカーを有するタンパク質は、細胞膜に「アンカリング」される。脂質アンカーは、典型的には、親油性基を含む。脂質アンカー、その親油性基、および脂質アンカーを付着させるためのタンパク質の修飾が、その全体が本明細書に援用される、Ｒｅｓｈ  ２０１３，  Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ．  ２３（１０）：  Ｒ４３１−Ｒ４３５において、例に関して記載される。脂質アンカーは、イソプレニル、ミリストイル、パルミトイル、脂肪酸アシル、ジアシルグリセロール、ステロイル、またはリン脂質基、あるいはグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカーを含むかまたはこれらからなってもよい。
【０２０８】
いくつかの態様において、脂質アンカー領域は、脂質アンカーシグナル配列を含むかまたは該配列からなる。「脂質アンカーシグナル配列」は、脂質アンカーに付着するタンパク質のプロセシングを指示するアミノ酸配列を指す。こうしたプロセシング後、抗原結合分子は、脂質アンカーを含む。
【０２０９】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
本発明はまた、本発明記載の抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）も提供する。
【０２１０】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、抗原結合およびＴ細胞活性化機能の両方を提供する組換え受容体である。ＣＡＲ構造および操作は、例えば、その全体が本明細書に援用される、Ｄｏｔｔｉら，  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ  （２０１４）  ２５７（１）に概説される。
【０２１１】
ＣＡＲは、細胞膜アンカー領域およびシグナル伝達領域に連結される抗原結合領域を含む。随意のヒンジ領域は、抗原結合領域および細胞膜アンカー領域の間に分離を提供してもよく、そして柔軟なリンカーとして作用してもよい。ＣＡＲの抗原結合領域は、ＣＡＲがターゲティングされる抗原に特異的な抗体の抗原結合領域、またはターゲットに結合可能な他の剤に基づいてもよい。例えば、ＣＡＲの抗原結合ドメインは、ターゲットタンパク質に特異的に結合する抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列または完全軽鎖および重鎖可変領域アミノ酸配列を含んでもよい。ＣＡＲの抗原結合ドメインは、他のタンパク質：タンパク質相互作用、例えばリガンド：受容体結合に基づいて抗原をターゲティングしてもよく；例えばＩＬ−１３に基づく抗原結合ドメインを用いて、ＩＬ−１３Ｒα２をターゲティングするＣＡＲが開発されてきている（例えば、Ｋａｈｌｏｎら  ２００４  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６４（２４）：  ９１６０−９１６６を参照されたい）。
【０２１２】
本発明のＣＡＲの抗原結合領域は、任意の適切な形式、例えばｓｃＦｖ、Ｆａｂ等で提供されることも可能である。
細胞膜アンカー領域を、ＣＡＲの抗原結合領域およびシグナル伝達領域の間に提供する。細胞膜アンカー領域は、抗原結合領域が細胞外空間にあり、そしてシグナル伝達領域が細胞内部にあるように、ＣＡＲを発現している細胞の細胞膜へのＣＡＲのアンカリングを提供する。いくつかの態様において、本発明のＣＡＲは、ＣＤ３−ζ、ＣＤ４、ＣＤ８またはＣＤ２８の１つの膜貫通領域アミノ酸配列を含むか、該配列からなるか、または該配列に由来するアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる細胞膜アンカー領域を含む。本明細書において、参照アミノ酸配列「に由来する」領域は、参照配列に、少なくとも６０％、例えば少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の１つの配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【０２１３】
ＣＡＲのシグナル伝達領域は、Ｔ細胞の活性化を可能にする。ＣＡＲシグナル伝達領域は、リン酸化およびＣＡＲ発現Ｔ細胞の活性化のための免疫受容体チロシンに基づく活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を提供する、ＣＤ３−ζの細胞内ドメインのアミノ酸配列を含んでもよい。他のＩＴＡＭ含有タンパク質の配列を含むシグナル伝達領域もまた、ＣＡＲにおいて使用されてきており、例えば、ＦｃγＲＩのＩＴＡＭ含有領域を含むドメイン（Ｈａｙｎｅｓら，  ２００１  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６６（１）：１８２−１８７）がある。ＣＤ３−ζの細胞内ドメイン由来のシグナル伝達領域を含むＣＡＲは、しばしば、第一世代ＣＡＲと称される。ＣＡＲのシグナル伝達領域はまた、ターゲットタンパク質への結合に際して、ＣＡＲ発現Ｔ細胞の活性化を促進するため、共刺激分子のシグナル伝達領域由来の共刺激配列も含んでもよい。適切な共刺激分子には、ＣＤ２８、ＯＸ４０、４−１ＢＢ、ＩＣＯＳおよびＣＤ２７が含まれる。さらなる共刺激配列を含むシグナル伝達領域を有するＣＡＲは、しばしば、第二世代ＣＡＲと称される。
【０２１４】
いくつかの場合、ＣＡＲは、異なる細胞内シグナル伝達経路の共刺激を提供するよう操作される。例えば、ＣＤ２８共刺激に関連するシグナル伝達は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路を優先的に活性化し、一方、４−１ＢＢ仲介性シグナル伝達は、ＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ）アダプタータンパク質を通じる。したがって、ＣＡＲのシグナル伝達領域は、ときに、１つより多い共刺激分子のシグナル伝達領域に由来する共刺激配列を含有する。多数の共刺激配列を含むシグナル伝達領域を含むＣＡＲは、しばしば、第三世代ＣＡＲと称される。いくつかの態様において、本発明のＣＡＲは、ＣＤ２８、ＯＸ４０、４−１ＢＢ、ＩＣＯＳおよびＣＤ２７の１つまたはそれより多くの細胞内ドメインのアミノ酸配列を含むか、該配列からなるかまたは該配列に由来する、１つまたはそれより多い共刺激配列を含む。
【０２１５】
随意のヒンジ領域は、抗原結合ドメインおよび膜貫通ドメイン間の分離を提供してもよく、そして柔軟性リンカーとして作用してもよい。ヒンジ領域は、結合部分が異なる方向を向くことを可能にする、柔軟性ドメインであってもよい。ヒンジ領域は、ＩｇＧ１または免疫グロブリンのＣＨ２ＣＨ３領域に由来してもよい。いくつかの態様において、本発明のＣＡＲは、ＩｇＧ１のヒンジ領域または免疫グロブリンのＣＨ２ＣＨ３領域のアミノ酸配列を含むか、該配列からなるか、または該配列に由来するアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなるヒンジ領域を含む。ＣＡＲは、Ｔ細胞強度、特異性および安全性をさらに増進させるため、共刺激性リガンド、キメラ共刺激性受容体またはサイトカインと組み合わされてもよい（本明細書に特に援用される、Ｓａｄｅｌａｉｎら，  Ｔｈｅ  ｂａｓｉｃ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ＣＡＲ）  ｄｅｓｉｇｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ２０１３  Ａｐｒｉｌ；  ３（４）：  ３８８−３９８．  ｄｏｉ：１０．１１５８／２１５９−８２９０．ＣＤ−１２−０５４８）。
【０２１６】
本発明記載のＣＡＲを含む細胞もまた提供する。本発明記載のＣＡＲを用いて、ＣＡＲ発現免疫細胞、例えばＣＡＲ−ＴまたはＣＡＲ−ＮＫ細胞を生成してもよい。免疫細胞へのＣＡＲの操作は、形質導入および拡大のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養中に実行してもよく、例えば養子Ｔ細胞療法のためのＴ細胞の拡大中に起こる。
【０２１７】
核酸および発現ベクター
本発明は、本発明記載の抗原結合分子またはＣＡＲをコードする核酸を提供する。いくつかの態様において、核酸は、例えば他の核酸または天然存在生物学的材料から精製されるかまたは単離されている。
【０２１８】
本発明はまた、本発明記載の抗原結合分子またはＣＡＲをコードする核酸を含むベクターも提供する。
本発明記載の核酸および／またはベクターは、細胞、例えば初代ヒト免疫細胞内に導入するために提供されることも可能である。適切なベクターには、プラスミド、バイナリーベクター、ＤＮＡベクター、ｍＲＮＡベクター、ウイルスベクター（例えばガンマレトロウイルスベクター（例えばネズミ白血病ウイルス（ＭＬＶ）由来ベクター）、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクターおよびヘルペスウイルスベクター）、トランスポゾンに基づくベクター、および人工染色体（例えば酵母人工染色体）、例えばどちらも本明細書にその全体が援用される、Ｍａｕｓら，  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  （２０１４）  ３２：１８９−２２５またはＭｏｒｇａｎおよびＢｏｙｅｒｉｎａｓ，  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  ２０１６  ４，  ９に記載されるようなものが含まれる。いくつかの態様において、ウイルスベクターは、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、または単純ヘルペスウイルスベクターであってもよい。いくつかの態様において、レンチウイルスベクターはｐＥＬＮＳであってもよいし、またはｐＥＬＮＳに由来することも可能である。いくつかの態様において、ベクターは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９をコードするベクターであってもよい。
【０２１９】
いくつかの態様において、本発明記載の核酸は、配列番号３３５〜４３３の１つ、あるいはコドン縮重の結果として、配列番号３３５〜４３３の１つと同じアミノ酸配列をコードする核酸配列に、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する核酸配列を含むか、または該配列からなる。
【０２２０】
抗原結合分子／ＣＡＲを含む／発現する細胞
本発明はまた、本発明記載の抗原結合分子またはＣＡＲを含むかまたは発現する細胞も提供する。本発明記載の核酸または発現ベクターを含むかまたは発現する細胞もまた提供する。
【０２２１】
細胞は、真核細胞、例えば哺乳動物細胞であってもよい。哺乳動物は、ヒト、または非ヒト哺乳動物（例えばウサギ、モルモット、ラット、マウスまたは他の齧歯類（齧歯類目（ｏｒｄｅｒ  Ｒｏｄｅｎｔｉａ）の任意の動物を含む）、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ（雌牛、例えば乳牛、またはウシ目（ｏｒｄｅｒ  Ｂｏｓ）の任意の動物を含む）、ウマ（ウマ目（ｏｒｄｅｒ  Ｅｑｕｉｄａｅ）の任意の動物を含む）、ロバ、および非ヒト霊長類）であってもよい。
【０２２２】
いくつかの態様において、細胞は、ヒト被験体由来であってもよいし、またはヒト被験体から得られていてもよい。
細胞は免疫細胞であってもよい。細胞は、造血起源の細胞、例えば好中球、好酸球、好塩基球、樹状細胞、リンパ球、または単球であってもよい。リンパ球は、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞または自然リンパ球（ＩＬＣ）、あるいはその前駆体であってもよい。細胞は、例えばＣＤ３ポリペプチド（例えばＣＤ３γ  ＣＤ３ε  ＣＤ３ζまたはＣＤ３δ）、ＴＣＲポリペプチド（ＴＣＲαまたはＴＣＲβ）、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４またはＣＤ８を発現してもよい。いくつかの態様において、細胞はＴ細胞である。いくつかの態様において、Ｔ細胞はＣＤ３＋  Ｔ細胞である。いくつかの態様において、Ｔ細胞はＣＤ３＋、ＣＤ８＋  Ｔ細胞である。いくつかの態様において、Ｔ細胞は細胞傷害性Ｔ細胞（例えば細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ））である。
【０２２３】
いくつかの態様において、細胞は抗原特異的Ｔ細胞である。本明細書のいくつかの態様において、「抗原特異的」Ｔ細胞は、Ｔ細胞が特異的である抗原または前記抗原を発現する細胞に反応してＴ細胞の特定の機能特性を示す細胞である。いくつかの態様において、特性は、エフェクターＴ細胞、例えば細胞傷害性Ｔ細胞と関連する機能特性である。いくつかの態様において、抗原特異的Ｔ細胞は、以下の特性の１つまたはそれより多くを示してもよい：例えばＴ細胞が特異的である抗原を含む／発現する細胞に対する、細胞傷害性；例えばＴ細胞が特異的である抗原またはＴ細胞が特異的である抗原を含む／発現する細胞に反応した、増殖、ＩＦＮγ発現、ＣＤ１０７ａ発現、ＩＬ−２発現、ＴＮＦα発現、パーフォリン発現、グランザイム発現、グラニュリシン発現、および／またはＦＡＳリガンド（ＦＡＳＬ）発現。いくつかの態様において、Ｔ細胞が特異的である抗原は、ウイルス、例えばエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）のペプチドまたはポリペプチドであってもよい。
【０２２４】
本発明はまた、本発明記載の核酸または発現ベクターを含む細胞を産生するための方法であって、本発明記載の核酸または発現ベクターを細胞内に導入する工程を含む、前記方法も提供する。本発明はまた、本発明記載の抗原結合分子またはＣＡＲを発現する細胞を産生するための方法であって、本発明記載の核酸またはベクターを細胞に導入する工程を含む、前記方法も提供する。いくつかの態様において、方法は、細胞による核酸または発現ベクターの発現に適した条件下で、細胞を培養する工程をさらに含む。いくつかの態様において、方法をｉｎ  ｖｉｔｒｏで行う。
【０２２５】
いくつかの態様において、本発明記載の単離核酸または発現ベクターの細胞内への導入は、形質導入、例えばレトロウイルス形質導入を含む。したがって、いくつかの態様において、単離核酸または発現ベクターは、ウイルスベクターに含まれるか、またはベクターはウイルスベクターである。いくつかの態様において、方法は、本発明記載の核酸または発現ベクターを、エレクトロポレーションによって、例えば本明細書にその全体が援用される、Ｋｏｈら，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  −  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  （２０１３）  ２，  ｅ１１４に記載されるように、導入する工程を含む。
【０２２６】
本発明はまた、本発明記載の方法によって得られるかまたは得られうる細胞も提供する。
抗原結合分子およびＣＡＲの産生
当業者に知られるポリペプチドの産生のための方法にしたがって、本発明記載の抗原結合分子およびＣＡＲを調製してもよい。
【０２２７】
関心対象のポリペプチド（単数または複数）を、化学合成、例えば液相または固相合成によって、調製してもよい。例えば、その全体が本明細書に援用される、Ｃｈａｎｄｒｕｄｕら，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  （２０１３），  １８：  ４３７３−４３８８に記載される方法を用いて、ペプチド／ポリペプチドを合成してもよい。あるいは、組換え発現によって、本発明記載の抗原結合分子およびＣＡＲを産生してもよい。組換え産生に適した分子生物学技術は、当該技術分野に周知であり、例えば、その全体が本明細書に援用される、ＧｒｅｅｎおよびＳａｍｂｒｏｏｋ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  （第４版），  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，  ２０１２に示されるものがある。
【０２２８】
発現はヌクレオチド配列からであってもよい。ヌクレオチド配列はベクター中に含有されてもよい。「ベクター」は、本明細書において、細胞内に外因性遺伝物質をトランスファーするためのビヒクルとして用いられるオリゴヌクレオチド分子（ＤＮＡまたはＲＮＡ）である。ベクターは、細胞において、外来（ｆｏｒｅｉｇｎ）遺伝物質を発現させるための発現ベクターであってもよい。こうしたベクターには、発現しようとする配列をコードするヌクレオチド配列に機能可能であるように連結されたプロモーター配列が含まれてもよい。ベクターにはまた、終結コドンおよび発現エンハンサーも含まれてもよい。当該技術分野に知られる任意の適切なベクター、プロモーター、エンハンサーおよび終結コドンを用いて、本発明記載のベクターからペプチドまたはポリペプチドを発現させてもよい。いくつかの態様において、ベクターは、プラスミド、ＭＡＣ、ウイルス等であってもよい。いくつかの態様において、ベクターは、真核発現ベクター、例えば真核細胞におけるベクターからのタンパク質発現に必要な要素を含むベクターであってもよい。いくつかの態様において、ベクターは、例えばタンパク質発現を駆動するためのサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）またはＳＶ４０プロモーターを含む、哺乳動物発現ベクターであってもよい。
【０２２９】
用語「機能可能であるように連結される」には、選択されたヌクレオチド配列および制御ヌクレオチド配列（例えばプロモーターおよび／またはエンハンサー）が、制御配列の影響または調節下で、ヌクレオチド配列の発現を達成するような方式で、共有連結される（それによって発現カセットを形成する）状況が含まれうる。したがって、制御配列がヌクレオチド配列の転写を達成可能であるならば、制御配列は、選択されたヌクレオチド配列に、機能可能であるように連結されている。生じた転写物は、次いで、望ましいペプチドまたはポリペプチドに翻訳されてもよい。
【０２３０】
いくつかの場合、本発明記載の抗原結合分子は、１つより多いポリペプチド鎖で構成される。こうした場合、抗原結合分子の産生は、１つより多いポリペプチド鎖の転写および翻訳、そしてそれに続く、抗原結合分子を形成するポリペプチド鎖の会合を含んでもよい。
【０２３１】
本発明記載の組換え産生のため、ポリペプチドの発現に適した任意の細胞を用いてもよい。細胞は、原核細胞または真核細胞であってもよい。いくつかの態様において、細胞は原核細胞、例えば古細菌または細菌の細胞である。いくつかの態様において、細菌はグラム陰性細菌、例えば腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）の細菌、例えば大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）であってもよい。
【０２３２】
いくつかの態様において、細胞は、真核細胞、例えば酵母細胞、植物細胞、昆虫細胞または哺乳動物細胞、例えばＣＨＯ、ＨＥＫ、ＨｅＬａまたはＣＯＳ細胞である。
いくつかの場合、原核細胞には、真核細胞と同じフォールディングまたは翻訳後修飾を可能にしないものもあるため、細胞は原核細胞ではない。さらに、真核細胞では非常に高い発現レベルが可能であり、そして適切なタグを用いると、真核細胞からタンパク質を精製することがより容易でありうる。培地へのタンパク質の分泌を増進させる特定のプラスミドもまた、利用可能である。
【０２３３】
産生は、ペプチドまたはポリペプチドを発現するように修飾された真核細胞の培養または発酵を伴ってもよい。栄養素、空気／酸素および／または増殖因子の適切な供給を提供されたバイオリアクター中で、培養または発酵を実行してもよい。細胞から、培地／発酵ブロスを分配し、タンパク質内容物を抽出し、そして個々のタンパク質を分離して、分泌されたペプチドまたはポリペプチドを単離することによって、分泌されたタンパク質を収集してもよい。培養、発酵および分離技術は、当業者に周知であり、そして例えば、ＧｒｅｅｎおよびＳａｍｂｒｏｏｋ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  （第４版；本明細書上記に援用される）に記載される。
【０２３４】
バイオリアクターには、その中で細胞を培養可能である１つまたはそれより多い容器が含まれる。バイオリアクター中の培養は、連続して生じてもよく、リアクター内への反応物の連続流動、およびリアクターからの培養細胞の連続流動が伴う。あるいは、培養はバッチで生じてもよい。バイオリアクターは、培養中の細胞のために最適な条件が提供されるように、ｐＨ、酸素、容器内へのおよび容器外への流速、ならびに容器内の攪拌などの環境条件を監視し、そして調節する。
【０２３５】
抗原結合分子またはＣＡＲを発現する細胞の培養後、好ましくは関心対象のポリペプチドを単離する。当該技術分野に知られる、細胞培養からタンパク質を分離するための任意の適切な方法を用いてもよい。培養からポリペプチドを単離するため、まず、関心対象のポリペプチドを含有する培地から、培養された細胞を分離する必要がある可能性もある。関心対象のポリペプチドが細胞から分泌される場合、分泌された関心対象のポリペプチドを含有する培地から、遠心分離によって細胞を分離してもよい。関心対象のポリペプチドが細胞内に集積する場合、遠心分離前に、例えば超音波、迅速凍結融解または浸透圧溶解を用いて、細胞を破壊する必要があるであろう。遠心分離は、培養細胞を含有するペレット、または培養細胞の細胞破片、ならびに培地および関心対象のポリペプチドを含有する上清を生じるであろう。
【０２３６】
次いで、他のタンパク質および非タンパク質構成要素も含有しうる上清または培地から、関心対象のポリペプチドを単離することが望ましい可能性もある。上清または培地からタンパク質構成要素を分離するための一般的なアプローチは、沈殿による。異なる溶解度のタンパク質は、硫酸アンモニウムなどの沈殿剤の異なる濃度で沈殿する。例えば、低濃度の沈殿剤では、水溶性タンパク質が抽出される。したがって、異なる、増加する濃度の沈殿剤を添加することによって、異なる溶解度のタンパク質が区別可能である。続いて、透析を用いて、分離されたタンパク質から硫酸アンモニウムを除去することも可能である。
【０２３７】
異なるタンパク質を区別するための他の方法が当該技術分野に知られ、例えばイオン交換クロマトグラフィおよびサイズクロマトグラフィがある。これらを沈殿の代替法として用いてもよいし、または沈殿に続いて行ってもよい。
【０２３８】
関心対象のポリペプチドが、ひとたび培養から単離されたら、ペプチドまたはポリペプチドを濃縮することが望ましいかまたはその必要がある可能性もある。タンパク質を濃縮するためのいくつかの方法が当該技術分野に知られ、例えば限外濾過または凍結乾燥がある。
【０２３９】
免疫細胞集団の生成／拡大
本発明記載の抗原結合分子はまた、免疫細胞集団の生成／拡大のための方法においても使用を見出す。本質的に、本発明記載の抗原結合分子は、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を（例えば細胞表面で）発現する細胞タイプの集団の生成／拡大において使用を見出す。
【０２４０】
細胞は、例えば、Ｔ細胞、抗原特異的Ｔ細胞（例えばウイルス特異的Ｔ細胞）、抗原特異的ＣＤ４  Ｔ細胞、抗原特異的ＣＤ８  Ｔ細胞、エフェクターメモリーＣＤ４  Ｔ細胞、エフェクターメモリーＣＤ８  Ｔ細胞、セントラルメモリーＣＤ４  Ｔ細胞、セントラルメモリーＣＤ８  Ｔ細胞、細胞傷害性ＣＤ８＋  Ｔ細胞（すなわちＣＴＬ）、ＮＫ細胞または抗原特異的ＮＫ細胞であってもよい。
【０２４１】
細胞は、抗原特異的免疫細胞、例えば抗原特異的Ｔ細胞であってもよい。例えば、細胞は、ウイルス、例えばアデノウイルス、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、または単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）のペプチド／ポリペプチドに特異的であってもよい。ウイルス特異的免疫細胞は、アデノウイルス特異的Ｔ細胞（ＡｄＶＳＴ）、エプスタイン−バーウイルス特異的Ｔ細胞（ＥＢＶＳＴ）、サイトメガロウイルス特異的Ｔ細胞（ＣＭＶＳＴ）、ヒトパピローマウイルス特異的Ｔ細胞（ＨＰＶＳＴ）、インフルエンザウイルス特異的Ｔ細胞、麻疹ウイルス特異的Ｔ細胞、Ｂ型肝炎ウイルス特異的Ｔ細胞（ＨＢＶＳＴ）、Ｃ型肝炎ウイルス特異的Ｔ細胞（ＨＣＶＳＴ）、ヒト免疫不全ウイルス特異的Ｔ細胞（ＨＩＶＳＴ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス特異的Ｔ細胞（ＬＣＭＶＳＴ）、または単純ヘルペスウイルス特異的Ｔ細胞（ＨＳＶＳＴ）であってもよい。
【０２４２】
細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）またはＣＡＲをコードする核酸を含んでもよく／発現してもよい。細胞は、ＴＧＦβデコイ受容体、またはＴＧＦβデコイ受容体をコードする核酸を含んでもよく／発現してもよい。
【０２４３】
方法は、本発明記載の抗原結合分子の存在下で、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する細胞を接触させる工程を含む。ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する細胞を、抗原結合分子によって刺激して、細胞分裂（すなわち増殖）を経て、細胞数の増加を生じる。
【０２４４】
いくつかの態様において、方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞を生成／拡大する工程を含む。いくつかの態様において、方法は、ｅｘ  ｖｉｖｏで細胞を生成／拡大する工程を含む。いくつかの態様において、方法は、本発明記載の抗原結合分子の存在下で、細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養する工程を含む。
【０２４５】
細胞培養の当業者に周知である、免疫細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養のための適切な培地を用い、そして適切な環境条件（例えば温度、ｐＨ、湿度、大気条件、攪拌等）下で、細胞培養を実行してもよい。好適には、５％ＣＯ２を含有する加湿大気中、３７℃で、細胞培養を維持してもよい。培養体積に適切な任意の容器中、例えば細胞培養プレートのウェル、細胞培養フラスコ、バイオリアクター等の中で、培養を実行してもよい。当業者によって容易に決定されうるように、任意の適切な密度で、細胞培養を確立し、そして／または維持してもよい。いくつかの態様において、細胞をバイオリアクター中で培養する。いくつかの態様において、その全体が本明細書に援用される、ＳｏｍｅｒｖｉｌｌｅおよびＤｕｄｌｅｙ，  Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  （２０１２）  １（８）：１４３５−１４３７に記載されるバイオリアクター中で細胞を培養する。いくつかの態様において、ＧＲｅｘ細胞培養容器、例えばＧＲｅｘフラスコまたはＧＲｅｘ  １００バイオリアクター中で細胞を培養する。
【０２４６】
いくつかの態様において、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する免疫細胞を、免疫細胞集団内から生成してもよいしまたは拡大してもよい。免疫細胞集団は、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現している免疫細胞を含むことが認識されるであろう。ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現している免疫細胞集団を、本発明の方法にしたがって生成／拡大する免疫細胞集団は、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する少なくとも１つの免疫細胞を含む。
【０２４７】
いくつかの態様において、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する免疫細胞を、ＰＢＭＣ集団内から生成してもよいしまたは拡大してもよい。該方法は、免疫細胞（例えばＰＢＭＣ、ＰＢＬ）集団内からのＴ細胞（例えば抗原特異的Ｔ細胞）の拡大を伴ってもよい。本発明の方法で用いる免疫細胞（例えばＰＢＭＣ、ＰＢＬ）を新鮮に得てもよいし、または以前得られており、そして凍結されていた免疫細胞の試料から融解してもよい。
【０２４８】
本明細書に開示する方法の態様において、免疫細胞集団の生成または拡大は、ＰＢＭＣ集団の培養を伴ってもよい。いくつかの態様において、血液試料またはＰＢＭＣ集団から得られていてもよい、Ｔ細胞集団（例えば異種のタイプおよび／または特異性のＴ細胞集団）内から、免疫細胞集団を生成／拡大してもよい。ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現している細胞を生成／拡大する免疫細胞集団の培養は、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現している細胞の数の増加を生じてもよいし、そして／または培養終了時に、細胞集団中のこうした細胞の比率の増加を生じてもよい。
【０２４９】
いくつかの態様において、方法は、細胞を処理して、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２の発現（例えば表面発現）を増加させ、そしてＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する細胞を拡大させる工程を含む。例えば、Ｔ細胞活性化（例えば抗ＣＤ３（例えばクローンＯＫＴ３）および抗ＣＤ２８を用いた刺激による）は、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２の上方制御を誘導する。抗原特異的Ｔ細胞はまた、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２の発現の上方制御も有する。いくつかの態様において、方法は、抗原または抗原を提示する細胞と、免疫細胞を接触させる工程を含む。
【０２５０】
いくつかの態様において、細胞集団を、被験体への本発明記載の抗原結合分子の投与（または抗原結合分子を発現する細胞の投与）後、ｉｎ  ｖｉｖｏで生成／拡大する。
組成物および配合物
本明細書記載の発明はまた、本明細書記載の抗原結合分子、核酸、発現ベクターおよび細胞を含む組成物も提供する。
【０２５１】
本明細書記載の抗原結合分子、核酸、発現ベクターおよび細胞を臨床使用のための薬学的組成物または薬剤として配合してもよく、そしてこれらは、薬学的に許容されうるキャリアー、希釈剤、賦形剤またはアジュバントを含んでもよい。注射または注入を含んでもよい、局所、非経口、全身、腔内、静脈内、動脈内、筋内、クモ膜下腔内、眼内、結膜内、腫瘍内、皮下、皮内、クモ膜下腔内、経口または経皮投与経路のために、組成物を配合してもよい。適切な配合物は、無菌または等張媒体中に抗原結合分子を含んでもよい。薬剤および薬学的組成物を、ゲルを含む液体型で配合してもよい。ヒトまたは動物の体の選択した領域への注射または注入（例えばカテーテルを通じたもの）による投与のため、液体配合物を配合してもよい。
【０２５２】
いくつかの態様において、本発明記載の抗原結合分子、核酸、発現ベクター、ＣＡＲ、組成物または細胞を、例えば血管または腫瘍内への注射または注入のために配合する。
本明細書記載の発明にしたがって、薬学的に有用な組成物を産生するための方法も提供し、こうした産生法は：本明細書記載の抗原結合分子、核酸、発現ベクターまたは細胞を単離し；そして／または本明細書記載の抗原結合分子、核酸、発現ベクターまたは細胞と薬学的に許容されうるキャリアー、アジュバント、賦形剤または希釈剤を混合する工程より選択される１つまたはそれより多い工程も含んでもよい。
【０２５３】
例えば、本明細書記載の本発明のさらなる側面は、癌の治療において使用するための薬剤または薬学的組成物を配合するかまたは産生する方法であって、本明細書記載の抗原結合分子、核酸、発現ベクターまたは細胞を、薬学的に許容されうるキャリアー、アジュバント、賦形剤または希釈剤と混合することによって、薬学的組成物または薬剤を配合する工程を含む、前記方法に関する。
【０２５４】
療法および予防適用
本明細書記載の抗原結合分子、ＣＡＲ、核酸、発現ベクター、細胞および組成物は、療法的および予防的方法に使用を見出す。
【０２５５】
本明細書記載の発明は、医学的治療または予防の方法において使用するための、本明細書記載の抗原結合分子、核酸、発現ベクター、細胞および組成物を提供する。本明細書記載の発明はまた、疾患または状態を治療するかまたは防止するための薬剤製造における、本明細書記載の抗原結合分子、核酸、発現ベクター、細胞および組成物の使用も提供する。本明細書記載の発明はまた、疾患または状態を治療するかまたは防止する方法であって、被験体に、療法的または予防的に有効な量の本明細書記載の抗原結合分子、核酸、発現ベクター、細胞または組成物を投与する工程を含む、前記方法も提供する。
【０２５６】
「治療」は、例えば、疾患／状態の発展または進行の減少、疾患／状態の症状の軽減、または疾患／状態の病理の減少であってもよい。疾患／状態の治療または軽減は、疾患／状態の進行を防止する、例えば状態の悪化を防止するかまたは発展速度を遅延させるために有効であってもよい。いくつかの態様において、治療または軽減は、疾患／状態における改善、例えば疾患／状態の症状の減少、または疾患／状態の重症度／活性の何らかの他の相関物の減少を導いてもよい。疾患／状態の防止は、状態の悪化の防止、または疾患／状態の発展の防止、例えば初期段階の疾患／状態の後期の慢性段階への発展の防止を指してもよい。
【０２５７】
本発明の物品は、免疫細胞、例えばＴ細胞（特にエフェクターＴ細胞）および／またはＮＫ細胞の数／頻度の増加から利益を得るであろう、任意の疾患／状態の治療において使用を見出す。特に、本明細書記載の抗原結合分子および薬学的組成物は、Ｔ細胞機能不全障害、癌および感染性疾患の治療または防止に使用を見出す。
【０２５８】
本発明の療法および予防有用性が、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現している細胞（例えばエフェクターＴ細胞および／またはＮＫ細胞）の数の増加（すなわち集団の拡大）に有益であろう任意の被験体の治療に拡張されることが認識されるであろう。
【０２５９】
Ｔ細胞機能不全障害
Ｔ細胞機能不全障害は、正常Ｔ細胞機能が損なわれて、例えば外因性病原体、例えば微生物、細菌およびウイルスによる感染によって生じる、あるいはある型の癌におけるもの（例えば腫瘍関連抗原の型）などのある疾患状態にある宿主によって生成される、病原性抗原に対する被験体の免疫反応の下方制御を引き起こす疾患または状態であってもよい。
【０２６０】
Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞消耗またはＴ細胞アネルギーを含んでもよい。Ｔ細胞消耗は、ＣＤ８＋  Ｔ細胞が、増殖できないか、または抗原刺激に反応してＴ細胞エフェクター機能、例えば細胞傷害性およびサイトカイン（例えばＩＦＮγ）分泌を発揮できない状態を含む。消耗Ｔ細胞はまた、Ｔ細胞消耗の１つまたはそれより多いマーカー、例えばＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３の持続発現によって特徴付けられることも可能である。したがって、いくつかの場合、本明細書記載の抗原結合分子および薬学的組成物は、抗原結合分子および薬学的組成物での治療が、Ｔ細胞消耗の１つまたはそれより多いマーカーのＴ細胞による発現減少を生じる、Ｔ細胞機能不全障害、癌および感染性疾患の治療および防止に使用を見出す。いくつかの場合、治療は、ＰＤ−１のＴ細胞による発現減少を生じる。
【０２６１】
Ｔ細胞機能不全障害は、感染として、または感染に対する有効な免疫反応を開始することが出来ない状態として現れることも可能である。感染は、慢性、持続性、不顕性または緩慢であってもよく、そして細菌、ウイルス、真菌または寄生虫感染の結果であってもよい。こうしたものとして、細菌、ウイルスまたは真菌感染を有する患者に、治療を提供してもよい。細菌感染の例には、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）での感染が含まれる。ウイルス感染の例には、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎での感染が含まれる。
【０２６２】
Ｔ細胞機能不全障害は、癌、例えば腫瘍免疫エスケープと関連してもよい。多くのヒト腫瘍は、Ｔ細胞によって認識され、そして免疫反応を誘導可能な腫瘍関連抗原を発現する。
【０２６３】
癌
Ｔ細胞機能不全障害の徴候がない癌もまた治療してもよいが、本発明記載の抗原結合分子、細胞または組成物の使用は、Ｔ細胞（特にエフェクターＴ細胞）の増殖および拡大を刺激し、そして被験体が有効な免疫反応を開始することを可能にする。
【０２６４】
本明細書記載の発明にしたがって治療／防止すべき癌は、任意の望ましくない細胞増殖（または望ましくない細胞増殖によって現れる任意の疾患）、新生物または腫瘍であってもよい。癌は、良性または悪性であってもよく、そして原発性または続発性（転移性）であってもよい。新生物または腫瘍は、細胞の任意の異常な成長または増殖であってもよく、そして任意の組織に位置していてもよい。癌は、例えば、副腎、副腎髄質、肛門、虫垂、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、盲腸、中枢神経系（脳を含むまたは除く）、小脳、子宮頸部、結腸、十二指腸、子宮内膜、上皮細胞（例えば腎上皮）、胆嚢、食道、グリア細胞、心臓、回腸、空腸、腎臓、涙腺、喉頭、肝臓、肺、リンパ、リンパ節、リンパ芽球、上顎骨、縦隔、腸間膜、子宮筋、上咽頭、網（ｏｍｅｎｔｕｍ）、口腔、卵巣、膵臓、耳下腺、末梢神経系、腹膜、胸膜、前立腺、唾液腺、Ｓ状結腸、皮膚、小腸、柔組織、脾臓、胃、精巣、胸腺、甲状腺、舌、扁桃腺、気管、子宮、外陰部、白血球由来の組織／細胞のものであってもよい。
【０２６５】
いくつかの態様において、治療すべき癌は、結腸、直腸、上咽頭、子宮頸部、中咽頭、胃、肝臓、頭頸部、口腔、食道、唇、口、舌、扁桃腺、鼻、喉、唾液腺、洞（ｓｉｎｕｓ）、咽頭、喉頭、前立腺、肺、膀胱、皮膚、腎臓、卵巣または中皮からなる群より選択される組織の癌であってもよい。
【０２６６】
治療すべき腫瘍は、神経系または非神経系腫瘍であってもよい。神経系腫瘍は、中枢または末梢神経系のいずれから生じてもよく、例えば神経膠腫、髄芽腫、髄膜腫、神経線維腫、上衣腫、シュワン腫、神経線維肉腫、星状細胞腫および乏突起神経膠腫であってもよい。非神経系癌／腫瘍は、任意の他の非神経組織で生じてもよく、例には、黒色腫、中皮腫、リンパ腫、骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、肝細胞腫、類表皮癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、胸腺癌、ＮＳＣＬＣ、血液学的癌および肉腫が含まれる。
【０２６７】
いくつかの態様において、治療すべき癌は、結腸癌、結腸癌腫、結腸直腸癌、上咽頭癌、子宮頸癌、中咽頭癌、胃癌、肝細胞癌、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、口腔癌、喉頭癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、黒色腫、進行性黒色腫、腎細胞癌、卵巣癌または中皮腫であってもよい。
【０２６８】
いくつかの態様において、本発明にしたがって治療／防止すべき癌は、ウイルス関連癌、例えばＥＢＶ関連癌またはＨＰＶ関連癌である。「ＥＢＶ関連」および「ＨＰＶ関連」癌は、それぞれのウイルスでの感染によって引き起こされるかまたは悪化する癌、その感染がリスク要因である癌および／またはその感染が、開始、発展、進行、重症度または転移に正に関連する癌であってもよい。
【０２６９】
本開示の方法によって産生される細胞で治療してもよいＥＢＶ関連癌には、上咽頭癌（ＮＰＣ）および胃癌（ＧＣ）が含まれる。
本開示の方法によって産生される細胞で治療してもよいＨＰＶ関連医学的状態には、生殖器部（単数または複数）の少なくとも異形成、子宮頸部上皮内新生物、外陰部上皮内新生物、陰茎上皮内新生物、肛門上皮内新生物、子宮頸癌、肛門癌、外陰部癌、膣癌、陰茎癌、生殖器癌、口腔パピローマ、中咽頭癌が含まれる。
【０２７０】
いくつかの態様において、本開示の多様な側面にしたがって治療すべき癌は、上咽頭癌（ＮＰＣ；例えばエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＮＰＣ）、子宮頸癌（ＣＣ；例えばヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陽性ＣＣ）、中咽頭癌（ＯＰＣ；例えばＨＰＶ陽性ＯＰＣ）、胃癌（ＧＣ；例えばＥＢＶ陽性ＧＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ；例えばＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）陽性ＨＣＣ）、肺癌（例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））および頭頸部癌（例えば唇、口、鼻、洞、咽頭または喉頭の組織から生じる癌、例えば頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の１つまたはそれより多くである。
【０２７１】
治療は、癌細胞の数の減少、および／または腫瘍サイズの減少、および／または免疫チェックポイントタンパク質（例えばＰＤ−１）によって仲介されるシグナル伝達の阻害を目的としてもよい。
【０２７２】
本明細書記載の抗原結合分子および組成物の投与は、癌症状の開始を遅延させるかまたは防止してもよい。本明細書記載の抗原結合分子および組成物の投与は、癌症状の重症度を減少させてもよい。本明細書記載の抗原結合分子および組成物の投与は、浸潤および／または転移の開始を遅延させるかまたは防止してもよい。本明細書記載の抗原結合分子および組成物の投与は、浸潤および／または転移を減少させる。本明細書記載の抗原結合分子および組成物の投与は、癌細胞の生存を減少させてもよい。本明細書記載の抗原結合分子および組成物の投与は、非癌細胞の生存を増加させてもよく、そして／または被験体の生存を増加させてもよい。
【０２７３】
感染
感染は、いかなる感染または感染性疾患、例えば細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫感染であってもよい。いくつかの態様において、慢性／持続性感染、例えばこうした感染がＴ細胞機能不全またはＴ細胞消耗に関連する場合の感染を治療することが特に望ましい可能性もある。
【０２７４】
Ｔ細胞消耗が、多くの慢性感染（ウイルス、細菌および寄生虫感染を含む）中に、ならびに癌において（Ｗｈｅｒｒｙ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．  １２，  Ｎｏ．６，  ｐ４９２−４９９，  ２０１１年６月）生じるＴ細胞機能不全状態であることがよく確立されている。
【０２７５】
治療可能な細菌感染の例には、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）種、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｌｏｅｒａｅ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）種、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、エルウィナ属（Ｅｒｗｉｎａ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）種、ヘリコバクター・ピロリ、ミコバクテリア（例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ））および緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）が含まれる。例えば、細菌感染は、敗血症または結核であってもよい。
【０２７６】
治療可能なウイルス感染の例には、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルスおよびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）が含まれる。
【０２７７】
治療可能な真菌感染の例には、アルテルナリア属（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）種、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）種およびヒストプラズマ属（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）種による感染が含まれる。真菌感染は真菌敗血症またはヒストプラズマ症であってもよい。
【０２７８】
治療可能な寄生虫感染の例には、プラスモジウム属種（例えば熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ネズミマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｙｏｅｌｉ）、卵形マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ）、三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）、またはプラスモジウム・シャバウディ・シャバウディ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｃｈａｂａｕｄｉ  ｃｈａｂａｕｄｉ））による感染が含まれる。寄生虫感染は、例えばマラリア、リーシュマニア症およびトキソプラズマ症などの疾患であってもよい。
【０２７９】
医学的治療法はまた、自己および／または異種細胞または不死化細胞株を用いたものを含めて、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、および養子免疫療法を伴ってもよい。
養子移入
本発明の抗原結合分子は、養子細胞移入（ＡＣＴ）を含む方法と組み合わせてもまた有用である。特に、本発明の抗原結合分子は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで、免疫細胞集団を生成／拡大するための方法において有用であり、該集団を次いで、被験体に投与してもよい。また、免疫細胞集団を生成／拡大するための方法を、ｉｎ  ｖｉｖｏで行ってもよい。
【０２８０】
本発明は、本発明の方法にしたがって産生された（すなわち生成されたかまたは拡大された）免疫細胞（例えばＴ細胞、エフェクターＴ細胞、ウイルス特異的Ｔ細胞、ＮＫ細胞）の養子移入を含む治療または予防法を提供する。養子細胞移入は、一般的に、典型的には免疫細胞を単離する血液試料を抜き取ることによって、免疫細胞が被験体から得られるプロセスを指す。次いで、典型的には、免疫細胞を何らかの方式で処理するかまたは改変し、所望により拡大し、そして次いで、同じ被験体または異なる被験体のいずれかに投与する。治療は、典型的には、被験体に特定の所望の特性を持つ免疫細胞集団を提供するか、または被験体におけるこうした特性を持つ免疫細胞の頻度を増加させることを目的とする。
【０２８１】
免疫細胞は、例えばＴ細胞、抗原特異的Ｔ細胞（例えばウイルス特異的Ｔ細胞）、抗原特異的ＣＤ４  Ｔ細胞、抗原特異的ＣＤ８  Ｔ細胞、エフェクターメモリーＣＤ４  Ｔ細胞、エフェクターメモリーＣＤ８  Ｔ細胞、セントラルメモリーＣＤ４  Ｔ細胞、セントラルメモリーＣＤ８  Ｔ細胞、細胞傷害性ＣＤ８＋  Ｔ細胞（すなわちＣＴＬ）ＮＫ細胞または抗原特異的ＮＫ細胞であってもよい。免疫細胞は、好ましくはＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する。
【０２８２】
細胞は、抗原特異的免疫細胞、例えば抗原特異的Ｔ細胞であってもよい。例えば、細胞は、ウイルス、例えばアデノウイルス、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、または単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）のペプチド／ポリペプチドに特異的であってもよい。ウイルス特異的免疫細胞は、アデノウイルス特異的Ｔ細胞（ＡｄＶＳＴ）、エプスタイン−バーウイルス特異的Ｔ細胞（ＥＢＶＳＴ）、サイトメガロウイルス特異的Ｔ細胞（ＣＭＶＳＴ）、ヒトパピローマウイルス特異的Ｔ細胞（ＨＰＶＳＴ）、インフルエンザウイルス特異的Ｔ細胞、麻疹ウイルス特異的Ｔ細胞、Ｂ型肝炎ウイルス特異的Ｔ細胞（ＨＢＶＳＴ）、Ｃ型肝炎ウイルス特異的Ｔ細胞（ＨＣＶＳＴ）、ヒト免疫不全ウイルス特異的Ｔ細胞（ＨＩＶＳＴ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス特異的Ｔ細胞（ＬＣＭＶＳＴ）、または単純ヘルペスウイルス特異的Ｔ細胞（ＨＳＶＳＴ）であってもよい。
【０２８３】
細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）またはＣＡＲをコードする核酸を含んでもよく／発現してもよい。細胞は、ＴＧＦβデコイ受容体、またはＴＧＦβデコイ受容体をコードする核酸を含んでもよく／発現してもよい。
【０２８４】
いくつかの場合、免疫細胞は、導入される患者から得られる（自己細胞療法）。すなわち、細胞は、患者から得られており、本明細書記載の方法にしたがって生成され、そして次いで、同じ患者に戻されてもよい。本明細書に開示する方法はまた、同種細胞療法で用いられてもよく、該方法では、異なる個体から得られた細胞を患者に導入する。
【０２８５】
養子Ｔ細胞移入は、例えば、その全体が本明細書に援用される、Ｃｈｉａ  ＷＫら，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  （２０１４），  ２２（１）：  １３２−１３９，  ＫａｌｏｓおよびＪｕｎｅ  ２０１３，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３９（１）：  ４９−６０、ならびにＣｏｂｂｏｌｄら，  （２００５）  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  ２０２：  ３７９−３８６に記載される。
【０２８６】
本発明において、養子移入は、被験体において免疫細胞を導入するか、またはその頻度を増加させる目的で実行される。
したがって、本発明は、被験体において、疾患または状態を治療するかまたは防止する方法であって：
（ａ）被験体からＰＢＭＣを単離し；
（ｂ）本発明記載の抗原結合分子の存在下での培養によって、免疫細胞集団を生成するかまたは拡大し、そして；
（ｃ）被験体に、生成し／拡大した免疫細胞集団を投与する
工程を含む、前記方法を提供する。
【０２８７】
いくつかの態様において、ＰＢＭＣを単離する被験体は、生成／拡大した細胞を投与する被験体である（すなわち養子移入は、自己細胞のものである）。いくつかの態様において、ＰＢＭＣを単離する被験体は、生成／拡大した細胞を投与する被験体とは異なる被験体である（すなわち、養子移入は同種細胞のものである）。
【０２８８】
いくつかの態様において、方法は、以下の工程の１つまたはそれより多くを含んでもよい：被験体から血液細胞を採取する；血液試料からＰＢＭＣを単離する；本発明記載の抗原結合分子の存在下での培養によって、免疫細胞集団を生成するかまたは拡大する；生成または拡大した免疫細胞集団を収集する；生成または拡大した免疫細胞集団を、アジュバント、希釈剤、またはキャリアーと混合する；生成または拡大した免疫細胞集団あるいは組成物を被験体に投与する。
【０２８９】
いくつかの態様において、方法は、本発明記載の抗原結合分子の療法的または予防的有効量を、被験体に投与する工程をさらに含んでもよい。
当業者は、例えば、Ｃｈｉａ  ＷＫら，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  （２０１４），  ２２（１）：  １３２−１３９，  ＫａｌｏｓおよびＪｕｎｅ  ２０１３，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３９（１）：  ４９−６０、ならびにＣｏｂｂｏｌｄら，  （２００５）  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  ２０２：  ３７９−３８６を参照することによって、本発明の方法にしたがって、生成または拡大された免疫細胞の養子移入のための適切な試薬および方法を決定可能である。
【０２９０】
投与
本発明記載の抗原結合分子または組成物の投与は、好ましくは「療法的に有効な」または「予防的に有効な」量であり、これは、被験体に対する利益を示すために十分な量である。投与される実際の量、ならびに投与の速度および時間経過は、疾患または障害の性質および重症度に応じるであろう。治療の処方、例えば投薬量の決定等は、開業医および他の医師の責任の範囲内であり、そして典型的には、治療しようとする疾患／障害、個々の被験体の状態、送達部位、投与法、および医師に知られる他の要因が考慮されるであろう。上述の技術およびプロトコルの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  第２０版，  ２０００，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ刊行に見出されうる。本発明の物品（例えば本発明の抗原結合分子または組成物）は、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２を発現する細胞（例えばエフェクターＴ細胞、ＮＫ細胞および／またはＣＡＲ−Ｔ細胞）の数の増加を引き起こす（すなわち該細胞集団の拡大を引き起こす）ために十分な量で投与されることが認識されるであろう。
【０２９１】
抗原結合分子の投与は、抗原結合分子を含む／発現する細胞の投与を含む。
投与は、治療／防止しようとする疾患／状態に応じて、単独で、あるいは同時にまたは連続してのいずれかで他の治療と組み合わせてであってもよい。本明細書記載の抗原結合分子または組成物、およびさらなる剤、例えば療法剤を、同時にまたは連続して投与してもよい。いくつかの態様において、方法は、例えば癌の治療／防止のための、さらなる療法的または予防的介入を含む。いくつかの態様において、療法的または予防的介入は、化学療法、免疫療法、放射線療法、手術、ワクチン接種および／またはホルモン療法より選択される。
【０２９２】
同時投与は、抗原結合分子、核酸、ベクター、細胞または組成物および療法剤の一緒の投与、例えば両方の剤を含有する薬学的組成物（組み合わせ調製物）、あるいは互いの直後の、そして所望により同じ投与経路を通じた、例えば同じ動脈、静脈または他の血管への投与を指す。連続投与は、抗原結合分子／組成物または療法剤の１つの投与に続く、所定の時間間隔後の他の剤の別個の投与を指す。２つの剤が同じ経路で投与される必要はないが、いくつかの態様はこれに当てはまる。時間間隔は、任意の時間間隔であってもよい。
【０２９３】
いくつかの態様において、抗原結合分子を、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）またはＣＡＲ発現細胞（例えばＣＡＲ−Ｔ細胞）と組み合わせて投与する。いくつかの態様において、抗原結合分子を、免疫細胞集団、例えば本明細書記載の方法にしたがって、生成／拡大した免疫細胞集団と組み合わせて投与する。いくつかの態様において、抗原結合分子を、本明細書に記載するように、養子免疫移入（ＡＣＴ）を含む方法で投与する。
【０２９４】
いくつかの態様において、抗原結合分子を、免疫チェックポイントタンパク質によって仲介されるシグナル伝達を阻害可能な剤と組み合わせて投与する。免疫チェックポイントタンパク質は、ときに、免疫チェックポイント阻害剤と称される。
【０２９５】
免疫チェックポイントタンパク質は、免疫反応抑制を補助し、そしてそれによって、自己免疫に対して防御するが、また、Ｔ細胞による癌細胞の殺傷、または病原体に感染した細胞（特に慢性感染の場合）の殺傷などの、望ましいエフェクター免疫細胞活性を阻害するようにも作用しうる。免疫チェックポイントタンパク質によって仲介されるシグナル伝達の阻害は、免疫チェックポイントタンパク質が仲介する阻害から、エフェクター免疫細胞を開放し、それによってエフェクター免疫反応を促進するため、こうしたセッティングにおいて望ましい。
【０２９６】
所定の免疫チェックポイントタンパク質によって仲介されるシグナル伝達を阻害可能な剤には、例えば、免疫チェックポイントタンパク質または免疫チェックポイントタンパク質のリガンドに結合し、そして免疫チェックポイントタンパク質によって仲介されるシグナル伝達を阻害することが可能な剤；免疫チェックポイントタンパク質または免疫チェックポイントタンパク質のリガンドの遺伝子／タンパク質発現を減少させることが可能な剤（例えば免疫チェックポイントタンパク質／リガンドをコードする遺伝子（単数または複数）の転写を阻害するか、免疫チェックポイントタンパク質／リガンドをコードするＲＮＡの転写後プロセシングを阻害するか、免疫チェックポイントタンパク質／リガンドをコードするＲＮＡの安定性を減少させるか、免疫チェックポイントタンパク質／リガンドをコードするＲＮＡの分解を促進するか、免疫チェックポイントタンパク質／リガンドの翻訳後プロセシングを阻害するか、免疫チェックポイントタンパク質／リガンドの安定性を減少させるか、または免疫チェックポイントタンパク質／リガンドの分解を促進することを通じて）、および小分子阻害剤が含まれる。
【０２９７】
いくつかの態様において、免疫チェックポイントタンパク質は、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴまたはＢＴＬＡである。いくつかの態様において、免疫チェックポイントタンパク質は、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３およびＴＩＭ−３より選択される。
【０２９８】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子を、ＰＤ−１によって仲介されるシグナル伝達を阻害することが可能な剤と組み合わせて投与する。ＰＤ−１によって仲介されるシグナル伝達を阻害可能な剤は、ＰＤ−１にターゲティングされる剤、またはＰＤ−１のリガンド、例えばＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対してターゲティングされる剤であってもよい。いくつかの態様において、ＰＤ−１によって仲介されるシグナル伝達を阻害可能な剤は、例えばＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に結合し、そしてＰＤ−１が仲介するシグナル伝達を阻害することが可能な抗体であってもよい。いくつかの態様において、ＰＤ−１によって仲介されるシグナル伝達を阻害することが可能な剤は、どちらも、その全体が本明細書に援用される、ＷＯ２０１６／０６８８０１またはＷＯ２０１６／１１１６４５に記載される抗体／断片である。
【０２９９】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子を、ＣＴＬＡ−４によって仲介されるシグナル伝達を阻害可能な剤と組み合わせて投与する。ＣＴＬＡ−４によって仲介されるシグナル伝達を阻害可能な剤は、ＣＴＬＡ−４にターゲティングされる剤、あるいはＣＴＬＡ−４のリガンド、例えばＣＤ８０またはＣＤ８６に対してターゲティングされる剤であってもよい。いくつかの態様において、ＣＴＬＡ−４によって仲介されるシグナル伝達を阻害可能な剤は、例えばＣＬＴＡ−４、ＣＤ８０またはＣＤ８６に結合し、そしてＣＴＬＡ−４が仲介するシグナル伝達を阻害することが可能な抗体であってもよい。いくつかの態様において、ＣＴＬＡ−４によって仲介されるシグナル伝達を阻害することが可能な剤は、その全体が本明細書に援用される、ＷＯ２０１７／１９４２６５に記載される抗体／断片である。
【０３００】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子を、ＬＡＧ−３によって仲介されるシグナル伝達を阻害可能な剤と組み合わせて投与する。ＬＡＧ−３によって仲介されるシグナル伝達を阻害可能な剤は、ＬＡＧ−３にターゲティングされる剤、またはＬＡＧ−３のリガンド、例えばＭＨＣクラスＩＩに対してターゲティングされる剤であってもよい。いくつかの態様において、ＰＤ−１によって仲介されるシグナル伝達を阻害可能な剤は、例えばＬＡＧ−３またはＭＨＣクラスＩＩに結合し、そしてＬＡＧ−３が仲介するシグナル伝達を阻害することが可能な抗体であってもよい。いくつかの態様において、ＬＡＧ−３によって仲介されるシグナル伝達を阻害することが可能な剤は、その全体が本明細書に援用される、ＷＯ２０１７／１４９１４３に記載される抗体／断片である。
【０３０１】
いくつかの態様において、本発明の抗原結合分子を、ＴＩＭ−３によって仲介されるシグナル伝達を阻害可能な剤と組み合わせて投与する。ＴＩＭ−３によって仲介されるシグナル伝達を阻害可能な剤は、ＴＩＭ−３にターゲティングされる剤、またはＴＩＭ−３のリガンド、例えばガレクチン９に対してターゲティングされる剤であってもよい。いくつかの態様において、ＴＩＭ−３によって仲介されるシグナル伝達を阻害可能な剤は、例えばＴＩＭ−３またはガレクチン９に結合し、そしてＴＩＭ−３が仲介するシグナル伝達を阻害することが可能な抗体であってもよい。いくつかの態様において、ＰＤ−１によって仲介されるシグナル伝達を阻害することが可能な剤は、どちらも、その全体が本明細書に援用される、ＷＯ２０１６／０６８８０２またはＷＯ２０１６／０６８８０３に記載される抗体／断片である。
【０３０２】
化学療法および放射線療法は、それぞれ、薬剤または電離放射線（例えばＸ線またはγ線を用いた放射療法）での癌の治療を指す。薬剤は、化学実体、例えば小分子薬剤、抗生物質、ＤＮＡ挿入剤、タンパク質阻害剤（例えばキナーゼ阻害剤）、あるいは生物学的剤、例えば抗体、抗体断片、アプタマー、核酸（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ）、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質であってもよい。薬剤を、薬学的組成物または医薬品として配合してもよい。配合物は、１つまたはそれより多い薬剤（例えば１つまたはそれより多い活性剤）を、１つまたはそれより多い薬学的に許容されうる希釈剤、賦形剤またはキャリアーと一緒に含んでもよい。
【０３０３】
治療は、１つより多い薬剤の投与を伴ってもよい。治療しようとする状態に応じて、薬剤を、単独でまたは他の治療と組み合わせて、同時にまたは連続的にのいずれかで投与してもよい。例えば、化学療法は、その１つまたはそれより多くが癌を治療するために意図されてもよい、２つの薬剤の投与を伴う併用療法であってもよい。
【０３０４】
化学療法は、１つまたはそれより多い投与経路、例えば非経口、静脈内注射、経口、皮下、皮内または腫瘍内経路によって投与されてもよい。
化学療法は治療措置にしたがって投与されてもよい。治療措置は、医者または医師によって準備されてもよく、そして治療を必要とする患者に合わせてあつらえてもよい、化学療法投与のあらかじめ決定されたタイムテーブル、計画、スキームまたはスケジュールであってもよい。
【０３０５】
治療措置は：患者に投与する化学療法のタイプ；各薬剤または放射線の用量；投与間の時間間隔；各治療の長さ；あるとすれば任意の治療休止日の数および性質等の１つまたはそれより多くを示してもよい。併用療法に関して、各薬剤をどのように投与するかを示す単一の治療措置を提供してもよい。
【０３０６】
化学療法薬剤および生物製剤は以下から選択してもよい：アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド；プリンまたはピリミジン代謝拮抗剤、例えばアザチオプリンまたはメルカプトプリン；アルカロイドおよびテルペノイド、例えばビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン）、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タキサン、例えばパクリタキセル（タキソールＴＭ）、ドセタキセル；トポイソメラーゼ阻害剤、例えばＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン、イリノテカンおよびトポテカン、またはＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン抗生物質）、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン（アドリアマイシンＴＭ）、エピルビシン、ブレオマイシン、ラパマイシン；抗体に基づく剤、例えば抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＴＩＭ−３抗体、抗ＣＴＬＡ−４、抗４−１ＢＢ、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ２７、抗ＢＬＴＡ、抗ＯＸ４３、抗ＶＥＧＦ、抗ＴＮＦα、抗ＩＬ−２、抗ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ、抗ＣＤ−５２、抗ＣＤ２０、抗ＲＳＶ、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ｅｒｂＢ２）、抗ＴＮＦ受容体、抗ＥＧＦＲ抗体、モノクローナル抗体または抗体断片、例には：セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、アブシキシマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ（マブテラ（登録商標））、パリビズマブ、トラスツズマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ニモツズマブが含まれる；ＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、セツキシマブおよびゲフィチニブ；抗血管新生剤、例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；癌ワクチン、例えばシプリューセル−Ｔ（プロベンジ（登録商標））。
【０３０７】
さらなる化学療法薬剤は:１３−シス−レチノイン酸、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アブラキサン、アキュタン（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、アドリアマイシン（登録商標）、アドルシル（登録商標）、アフィニトール（登録商標）、アグリリン（登録商標）、Ａｌａ−コート（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＡＬＩＭＴＡ、アリトレチノイン、アルカバン−ＡＱ（登録商標）、アルケラン（登録商標）、オールトランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アナンドロン（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、アラネスプ（登録商標）、アレジア（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、アロマシン（登録商標）、アラノン（登録商標）、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ  アバスチン（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシズマス、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、ブレノキサン（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルフェックス（登録商標）、カルシウムロイコボリン、カンパス（登録商標）、カンプトサル（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、カラックＴＭ、カルボプラチン、カルムスチン、カソデックス（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、セルビジン（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シトロボルム因子、クラドリビン、コルチゾン、コスメゲン（登録商標）、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、シタドレン（登録商標）、シタラビン  シトサール−Ｕ（登録商標）、シトキサン（登録商標）、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン塩酸、ダウノルビシン・リポソーマル、ダウノキソーム（登録商標）、デカドロン、デシタビン、デルタ−コルテフ（登録商標）、デルタゾン（登録商標）、デニロイキン、ディフチトックス、デポシトＴＭ、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサゾン、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ジオデックス、ドセタキセル、ドキシル（登録商標）、ドキソルビシン、ドキソルビシン・リポソーマル、ドロキシアＴＭ、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、デュラロン（登録商標）、エリガードＴＭ、エレンスＴＭ、エロキサチンＴＭ、エルスパー（登録商標）、エンシット（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルビタックス、エルロチニブ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチヨルエトポフォス（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、ユーレキシン（登録商標）、エベロリムス、エビスタ（登録商標）、エキセメスタン、ファスロデックス（登録商標）、フェマラ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラ（登録商標）、フルダラビン、フルオロプレックス（登録商標）、フルオロウラシル、フロキシメステロン、フルタミド���フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツヅマブ・オゾガマイシン、グリーベックＴＭ、グリアデル（登録商標）ウェハー、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ハーセプチン（登録商標）、ヘキサドロール、ヘキサレン（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、ヒカムチン（登録商標）、ヒドレア（登録商標）、酢酸ヒドロコルト（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルトン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、イダマイシン（登録商標）、イダルビシン、イフェックス（登録商標）、ＩＦＮ−アルファ、イホスファミド、ＩＬ−１１、ＩＬ−２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、イントロンＡ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）、イレッサ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イキサベピロン、イキセンプラＴＭ、キドロラーゼ、ラナコート（登録商標）、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン、ロイカインＴＭ、リュープロリド、リューロクリスチン、リュースタチンＴＭ、リポソーマルＡｒａ−Ｃ、液体プレド（登録商標）、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、リュプロン（登録商標）、リュプロンデポ（登録商標）、マツラン（登録商標）、マキシデックス、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸、メドラロン（登録商標）、メドロール（登録商標）、メゲース（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネックスＴＭ、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メチルプレドニゾロン、メチコルテン（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−プレドニゾール（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、ムスターゲン（登録商標）、ムスチン、ムタマイシン（登録商標）、ミレラン（登録商標）、ミロセルＴＭ、ミロターグ（登録商標）、ナベルビン（登録商標）、ネララビン、ネオサール（登録商標）、ニューラスタＴＭ、ニューメガ（登録商標）、ニューポゲン（登録商標）、ネキサバール（登録商標）、ニランドロン（登録商標）、ニルタミド、ニペント（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、ノバルデックス（登録商標）、ノバントロン（登録商標）、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オンコスパー（登録商標）、オンコビン（登録商標）、オンタック（登録商標）、オンキサルＴＭ、オプレベルキン、オラプレッド（登録商標）、オラゾン（登録商標）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合型、パミドロネート、パニツムマブ、パンレチン（登録商標）、パラプラチン（登録商標）、ペディアプレド（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスティム、ＰＥＧ−イントロンＴＭ、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＥＭＥＴＲＥＸＥＤ、���ントスタチン、フェニルアラニンマスタード、プラチノール（登録商標）、プラチノール−ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン（登録商標）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、プロロイキン（登録商標）、カルムスチンインプラントプリネトール（登録商標）を含むプロリフプロスパン２０、ラロキシフェン、レブリミド（登録商標）、リューマトレックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ａ）、リューベックス（登録商標）、ルビドマイシン塩酸、サンドスタチン（登録商標）、サンドスタチンＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチン、ソリュ−コルテフ（登録商標）、ソリュ−メドロール（登録商標）、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬＴＭ、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、スーテント（登録商標）、タモキシフェン、タルセバ（登録商標）、タルグレチン（登録商標）、タキソール（登録商標）、タキソテール（登録商標）、テモダール（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、タロミド（登録商標）、テラシス（登録商標）、チオグアニン、チオグアニンタブロイド（登録商標）、チオホスホアミド、チオプレックス（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、トポサール（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、トリセル（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレアンダ（登録商標）、トレチノイン、トレキサールＴＭ、トリセノックス（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＶＣＲ、ベクチビックスＴＭ、ベルバン（登録商標）、ベルケード（登録商標）、ベペシド（登録商標）、ベサノイド（登録商標）、ビアデュルＴＭ、ビダザ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンカサールＰｆｓ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、ＶＰ−１６、ブモン（登録商標）、キセロダ（登録商標）、ザノサール（登録商標）、ゼバリンＴＭ、ジネカード（登録商標）、ゾラデックス（登録商標）、ゾレドロン酸、ゾリンザ、ゾメタ（登録商標）より選択されてもよい。
【０３０８】
多数回の用量の抗原結合分子または組成物を提供してもよい。用量の１つまたはそれより多くまたは各々には、別の療法剤の同時または連続投与が付随していてもよい。
多数回用量は、あらかじめ決定した時間間隔によって分かれていてもよく、これは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１日、あるいは１、２、３、４、５または６ヶ月の１つであるように選択されてもよい。例えば、用量を、７、１４、２１または２８日（プラスまたはマイナス３、２、または１日）ごとに１回投与してもよい。
【０３０９】
いくつかの態様において、抗原結合分子は、薬剤部分または検出可能部分にコンジュゲート化されていてもよい。
検出法
本明細書記載の抗原結合分子を、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２、あるいはＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２を発現する細胞（例えば細胞表面で）の検出を伴う方法で用いてもよい。方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ法であってもよい。こうした方法は、抗原結合分子、ならびにＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２、あるいはＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２を発現する細胞の結合複合体の検出を伴ってもよい。
【０３１０】
こうしたものとして、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２、あるいはＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２を発現する細胞を含有するかまたは含有すると推測される試料を接触させ、そして抗原結合分子、ならびにＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２、あるいはＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２を発現する細胞の複合体の形成を検出する工程を含む方法を提供する。
【０３１１】
適切な方法形式は、当該技術分野に周知であり、サンドイッチアッセイ、例えばＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイが含まれる。方法は、抗原結合分子、またはターゲット（単数または複数）、あるいはその両方の、検出可能標識、例えば本明細書に上述するような検出可能部分での標識を伴ってもよい。いくつかの態様において、検出可能部分は、蛍光標識、発光標識、免疫検出可能標識または放射標識である。いくつかの態様において、検出可能部分は：放射性ヌクレオチド、陽電子放出核種（例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）のため）、ＭＲＩ造影剤または蛍光標識より選択されてもよい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏの分析は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）、または蛍光画像化による、適切な標識種の検出による、分析を伴ってもよい。
【０３１２】
この種の方法は、疾患または状態の診断および／または予後評価のための方法の基礎を提供しうる。こうした方法を、患者試料に対して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、または患者試料のプロセシング後に行ってもよい。試料をひとたび収集したら、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ法が実行されるために、患者が居合わせる必要はなく、そしてしたがって、方法は、ヒトまたは動物の身体に対して行わないものであってもよい。
【０３１３】
いくつかの態様において、方法は、例えば患者試料において、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２、あるいはＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２を発現する細胞を検出するかまたは定量化する工程を含んでもよい。方法が、適切な因子を定量化する工程を含む場合、方法は、診断または予後評価の一部として、標準または参照値に対して検出量を比較する工程をさらに含んでもよい。他の診断／予後試験を、本明細書記載のものと組み合わせて、診断または予後の正確性を増進させるか、あるいは本明細書記載の試験を用いることによって得た結果を確認してもよい。
【０３１４】
任意の組織または体液から試料を採取してもよい。試料は：ある量の血液；フィブリン塊および血球を除去した後に得られる、血液の液体部分を含んでもよい、個体の血液由来のある量の血清；組織試料または生検；胸水；脳脊髄液（ＣＳＦ）；あるいは前記個体から単離された細胞を含んでもよいし、またはこれらに由来してもよい。いくつかの態様において、試料は、疾患／状態に罹患した単数または複数の組織（例えば疾患の症状を明示するか、または疾患／障害の病因形成に関与する、単数または複数の組織）から得られてもよいし、またはこうした組織に由来してもよい。
【０３１５】
被験体
本明細書記載の発明の側面にしたがって治療すべき被験体は、任意の動物またはヒトであってもよい。被験体は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。被験体は、非ヒト哺乳動物であってもよいが、より好ましくはヒトである。被験体は、男性または女性であってもよい。被験体は患者であってもよい。被験体は、治療が必要な疾患または状態（例えば癌）を有すると診断されていてもよいし、こうした疾患／状態を有すると推測されてもよいし、あるいはこうした疾患／状態を発展させる／これらに罹患するリスクを有してもよい。
【０３１６】
本発明記載の態様において、被験体は好ましくはヒト被験体である。いくつかの態様において、本明細書の発明の療法または予防的方法にしたがって治療すべき被験体は、癌を有するかまたは癌を発展させるリスクがある被験体である。本発明記載の態様において、被験体は、こうした疾患／状態の特定のマーカーの特徴づけに基づく方法にしたがった治療のために選択されてもよい。
【０３１７】
キット
本発明はまた、部分のキットも提供する。いくつかの態様において、キットは、あらかじめ決定した量の本明細書記載の抗原結合分子、核酸、発現ベクター、ＣＡＲ、組成物または細胞を有する少なくとも１つの容器を有してもよい。
【０３１８】
キットは、抗原結合分子、核酸、発現ベクター、ＣＡＲ、組成物または細胞を、明記する疾患／状態を治療するため、患者に投与するための使用説明書とともに提供してもよい。
【０３１９】
いくつかの態様において、キットは、本明細書記載の抗原結合分子または組成物を産生するための材料を含んでもよい。
キットは、明記する疾患／状態を治療するため、患者に投与するための使用説明書をさらに含んでもよい。いくつかの態様において、キットは、本明細書記載の抗原結合分子、核酸、発現ベクター、ＣＡＲ、細胞または組成物を産生するための材料および／または使用説明書を含んでもよい。
【０３２０】
いくつかの態様において、キットはさらに、あらかじめ決定した量の別の療法剤（例えば抗感染剤または化学療法剤）を有する少なくとも１つの容器を含んでもよい。こうした態様において、キットはまた、２つの薬剤または薬学的組成物が特定の疾患または状態に対する組み合わせ治療を提供するように、これらを同時にまたは別個に投与可能であるように、第二の薬剤または薬学的組成物も含んでもよい。
【０３２１】
配列同一性
２つまたはそれより多いアミノ酸または核酸配列間のパーセント同一性を決定する目的のため、対のおよび多数の配列整列を、当業者に知られる多様な方法で、例えば、公的に入手可能なコンピュータソフトウェア、例えばＣｌｕｓｔａｌＯｍｅｇａ（Ｓоｅｄｉｎｇ，  Ｊ．  ２００５，  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２１，  ９５１−９６０）、Ｔ−ｃｏｆｆｅｅ（Ｎｏｔｒｅｄａｍｅら  ２０００，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．（２０００）  ３０２，  ２０５−２１７）、Ｋａｌｉｇｎ（ＬａｓｓｍａｎｎおよびＳｏｎｎｈａｍｍｅｒ  ２００５，  ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，  ６（２９８））およびＭＡＦＦＴ（ＫａｔｏｈおよびＳｔａｎｄｌｅｙ  ２０１３，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，  ３０（４）  ７７２−７８０）ソフトウェアを用いて、達成してもよい。こうしたソフトウェアを用いる際、例えばギャップペナルティおよび伸長ペナルティに関して、好ましくはデフォルトパラメータを用いる。
【０３２２】
配列
【０３２３】
【表２−１】
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【０３２４】
【表２−２】
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【０３２５】
【表２−３】
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【０３２６】
【表２−４】
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【０３２７】
【表２−５】
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【０３２８】
【表２−６】
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【０３２９】
【表２−７】
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【０３３０】
【表２−８】
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【０３３１】
【表２−９】
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【０３３２】
【表２−１０】
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【０３３３】
【表２−１１】
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【０３３４】
【表２−１２】
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【０３３５】
【表２−１３】
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【０３３６】
【表２−１４】
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【０３３７】
【表２−１５】
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【０３３８】
【表２−１６】
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【０３３９】
【表２−１７】
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【０３４０】
【表２−１８】
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【０３４１】
【表２−１９】
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【０３４２】
【表２−２０】
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【０３４３】
【表２−２１】
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【０３４４】
【表２−２２】
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【０３４５】
【表２−２３】
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【０３４６】
【表２−２４】
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【０３４７】
【表２−２５】
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【０３４８】
【表２−２６】
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【０３４９】
【表２−２７】
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【０３５０】
【表２−２８】
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【０３５１】
【表２−２９】
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【０３５２】
【表２−３０】
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【０３５３】
【表２−３１】
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【０３５４】
【表２−３２】
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【０３５５】
【表２−３３】
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【０３５６】
【表２−３４】
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【０３５７】
【表２−３５】
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【０３５８】
【表２−３６】
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【０３５９】
【表２−３７】
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【０３６０】
【表２−３８】
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【０３６１】
【表２−３９】
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【０３６２】
【表２−４０】
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【０３６３】
【表２−４１】
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【０３６４】
【表２−４２】
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【０３６５】
【表２−４３】
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【０３６６】
【表２−４４】
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【０３６７】
【表２−４５】
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【０３６８】
【表２−４６】
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【０３６９】
【表２−４７】
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【０３７０】
【表２−４８】
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【０３７１】
【表２−４９】
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【０３７２】
【表２−５０】
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【０３７３】
【表２−５１】
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【０３７４】
本発明には、記載する側面および好ましい特徴の組み合わせが含まれるが、こうした組み合わせが明らかに許容されえないかまたは明らかに回避される場合を除く。
本明細書に用いるセクション見出しは、構成上の目的のみのためであり、そして記載する主題を限定するとは見なされないものとする。
【０３７５】
本発明の側面および態様はここで、例として、付随する図を参照しながら例示されるであろう。さらなる側面および態様は、当業者には明らかであろう。本文に言及するすべての文書が本明細書に援用される。
【０３７６】
本明細書全体にわたって、続く請求項を含めて、背景が別であることを必要としない限り、単語「含む」、ならびに変形、例えば「含む」および「含んでいる」は、言及する整数または工程、あるいは整数または工程群の包含を意味するが、いかなる他の整数または工程、あるいは整数または工程群も排除しないことが理解されるであろう。
【０３７７】
本明細書および付随する請求項において、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、背景が明らかに別であると示さない限り、複数の指示対象が含まれることに留意しなければならない。範囲は、本明細書において、「約」１つの特定の値から、そして／または「約」別の特定の値までとして表されることも可能である。こうした範囲を示した場合、別の態様には、１つの特定の値から、そして／または他の特定の値までが含まれる。同様に、値を近似値で表した場合、先行する「約」を使用することによって、特定の値が別の態様を形成することが理解されるであろう。
【０３７８】
核酸配列を本明細書に開示する場合、その逆相補体もまた、明らかに意図される。
本明細書記載の方法は、好ましくは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで実行されてもよい。用語「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」は、培養中の細胞を用いる実験を含むと意図される一方、用語「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、損なわれていない（ｉｎｔａｃｔ）多細胞生物を用いる実験を含むと意図される。
【実施例】
【０３７９】
以下の実施例において、本発明者らは、ＩＬ−２Ｒβおよびγｃに結合可能な抗体を設計し、産生し、そして特徴づける。
実施例１：ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合抗体
抗ＩＬ−２Ｒβ抗体クローンおよび抗γｃ抗体クローンを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ選択を通じて、ヒト抗体ファージディスプレイライブラリーから単離した。
【０３８０】
ＩＬ−２Ｒβ結合クローンＰ２Ｃ４を、γｃ結合抗体クローンＰ１Ａ３またはＰ１Ａ１０の１つと組み合わせて用いて、例示的二重特異性抗体を構築した。二重特異性抗体は、それぞれ、「Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３」および「Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０」と称された。
【０３８１】
クローンＰ２Ｃ４の最も近いマッチング抗体生殖系列遺伝子は、ＩＧＨＶ１−４６＊０１およびＩＧＨＶ２−１４＊０１である。
クローンＰ１Ａ３の最も近いマッチング抗体生殖系列遺伝子は、ＩＧＨＶ４−３４＊０１およびＩＧＫＶ２−２８＊０１である。
【０３８２】
クローンＰ１Ａ１０の最も近いマッチング抗体生殖系列遺伝子は、ＩＧＨＶ１−２４＊０１およびＩＧＫＶ２−２８＊０１である。
３つの二重特異性抗体形式：ｓｃＦｖ−ＫｉＨ−Ｆｃ、ＣｒｏｓｓＭａｂおよびＤｕｏｂｏｄｙ形式を調製した。二重特異性抗体を、ＨＥＫ２９３細胞の一過性トランスフェクションによって発現させ、そして収量は以下の通りであった：
ＳｃＦｖ−ＫｉＨ−Ｆｃ：
Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３：４〜１４ｍｇ／Ｌ；Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０：２８〜４０ｍｇ／Ｌ
ＣｒｏｓｓＭａｂ：
Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３：１４〜１６０ｍｇ／Ｌ；Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０：６３ｍｇ／Ｌ
Ｄｕｏｂｏｄｙ：
Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０：（Ｐ２Ｃ４）７７ｍｇ／Ｌ；（Ｐ１Ａ１０）１１０ｍｇ／Ｌ
別に示さない限り、以下の実施例において、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０をｓｃＦｖ−ＫｉＨ−Ｆｃ形式で調べ、ここで、Ｐ２Ｃ４のＶＨおよびＶＬドメインを含むｓｃＦｖを、リンカーを通じて、「ノブ」修飾を含むＦｃに融合させ、リンカーを通じて「ホール」修飾を含むＦｃに融合したＰ１Ａ３（Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３）またはＰ１Ａ１０（Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０）のＶＨおよびＶＬドメインを含むｓｃＦｖとともに発現させる。
【０３８３】
実施例２：ＩＬ−２受容体への結合の分析
２．１  ＥＬＩＳＡによる、結合アフィニティの分析
ｍａｘｉｓｏｒｐプレート上にコーティングされた組換えＩＬ−２Ｒβ−Ｆｃおよびγｃ−Ｆｃを用いて、ＩＬ−２ＲβまたはγｃへのＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３の結合をＥＬＩＳＡ分析によって測定した。
【０３８４】
ビオチン化Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３を多様な濃度で添加した。ＴＭＢ基質を青い溶液に変換するＨＲＰ−コンジュゲート化ストレプトアビジンを用いた比色アッセイを用いて、結合の検出を行った。塩酸を用いて反応を停止し、そして４５０ｎｍおよび６７０ｎｍで吸光度を測定した。
【０３８５】
結果を図１Ａおよび１Ｂに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３は、ＩＬ−２Ｒβおよびγｃの両方に結合することが示された。結合のＥＣ５０を計算し、そして図中に示す。
本アッセイで分析した二重特異性抗体は：
ｓｃＦｖ（Ｐ２Ｃ４）：ｓｃＦｖ（Ｐ１Ａ３）−ＫｉＨ−Ｆｃ−−図中で、「Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３」と示される。
【０３８６】
ｓｃＦｖ（Ｐ２Ｃ４＿ＦＷ２）：ｓｃＦｖ（Ｐ１Ａ３＿ＦＷ２）−ＫｉＨ−Ｆｃ−−図中で、「Ｐ２Ｃ４＿ＦＷ２／Ｐ１Ａ３＿ＦＷ２」と示される。
ＣｒｏｓｓＭａｂ形式のＦａｂ（Ｐ２Ｃ４）：Ｆａｂ（Ｐ１Ａ３）−−図中で、「Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３  Ｃｒｏｓｓｍａｂ」と示される。
であった。
【０３８７】
２．２  Ｂｉｏ−Ｌａｙｅｒ干渉法による結合アフィニティの分析
ＩＬ−２Ｒβおよびγｃに対するＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０の結合アフィニティを、Ｂｉｏ−Ｌａｙｅｒ干渉法（ＢＬＩ）によって測定した。
【０３８８】
抗ヒトＦｃバイオセンサーチップ上で、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３またはＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０を捕捉し、そして５つの異なる濃度の単量体ＩＬ−２Ｒβまたはγｃを、捕捉された抗体に結合させた。固定された抗体からの抗原の解離を５分間実行した。１：１ラングミュアモデルを用いた適合結合曲線によって、結合アフィニティを計算した。
【０３８９】
以下の表に、アフィニティデータを要約する。
【０３９０】
【表３】
2021502116.tif 000055
【０３９１】
Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０に関して、ＩＬ−２Ｒβへの類似の結合が観察された（３０ｎＭ対２８．２ｎＭ）。これは、これらの二重特異性抗体が同じＩＬ−２Ｒβ結合クローンＰ２Ｃ４を有するため、予期されたことであった。
【０３９２】
Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０に関して、γｃへの結合アフィニティは類似である（８４．７ｎＭ対６１．８ｎＭ）が、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０はＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３よりもより迅速なオン速度およびより迅速なオフ速度を有することが見出された。
【０３９３】
２．３  細胞表面で発現されるＩＬ−２Ｒβおよびγｃへの結合の分析
Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０が、細胞表面上で発現されるＩＬ−２受容体に結合可能であるかどうかを決定するため、ＨＥＫ２９３−６Ｅ細胞を、ヒトＩＬ−２Ｒα−ＧＦＰ、またはＩＬ−２Ｒβ−ＯＦＰおよびγｃ−ＧＦＰをコードするプラスミドでトランスフェクションした。
【０３９４】
トランスフェクションされた細胞を、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０またはアイソタイプ対照抗体で染色した後、フローサイトメトリーによる分析のため、蛍光色素コンジュゲート化二次抗体で検出した。
【０３９５】
二次抗体のみを細胞に添加した際（陰性対照条件）に得られるＭＦＩを引くことによって、ＧＦＰ＋細胞集団（ＩＬ−２Ｒα−ＧＦＰをコードする構築物でトランスフェクションされた細胞）またはＧＦＰ＋／ＯＦＰ＋細胞集団（ＩＬ−２Ｒβ−ＯＦＰおよびγｃ−ＧＦＰをコードする構築物でトランスフェクションされた細胞）において、規準化蛍光強度中央値（ｎＭＦＩ）を計算した。
【０３９６】
分析結果を図２Ａ〜２Ｃに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、ヒトＩＬ−２Ｒβおよびγｃを発現する細胞に特異的な結合を示したが、ＩＬ−２Ｒαを発現する細胞には結合しなかった。
【０３９７】
２．４  ヒトＴ細胞サブセットに対する結合の分析
Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０が結合するヒトＴ細胞サブセットを同定するため、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離し、そしてＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０またはアイソタイプ対照抗体で染色し、その後、蛍光色素コンジュゲート化二次抗体で検出した。次いで、細胞を、Ｔ細胞マーカー、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、Ｆоｘｐ３およびＣＤ２５に対する抗体で染色し、以下のＴ細胞サブセット：ナイーブ（ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＣＲ７＋）、Ｔセントラルメモリー（ＣＤ４５ＲＡ−ＣＣＲ７＋）、Ｔエフェクターメモリー（ＣＤ４５ＲＡ−ＣＣＲ７−）、ＴエフェクターメモリーＣＤ４５ＲＡ再発現（ＴＥＭＲＡ；ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＣＲ７−）およびＴｒｅｇ（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋）の描写を可能にした。
【０３９８】
試料をフローサイトメトリーによって分析した。二次抗体対照のＭＦＩを引くことによって、規準化蛍光強度中央値（ｎＭＦＩ）を計算した。
結果を図３Ａおよび３Ｂに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、試験したすべての異なるヒトＴ細胞サブセットに結合することが見出された。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３と比較した際、減少したレベルの結合を示した。
【０３９９】
２．５  細胞表面で発現されるアカゲザル（ｒｈｅｓｕｓ）ＩＬ−２Ｒβおよびγｃへの結合の分析
アカゲザルＩＬ−２Ｒβおよびγｃに対するＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０の交差反応性を、本質的に上記実施例２．３に記載するように、アカゲザルＩＬ−２Ｒβ−ＯＦＰおよびγｃ−ＧＦＰをコードするプラスミドでトランスフェクションしたＨＥＫ２９３−６Ｅを用いて分析した。
【０４００】
分析結果を図４Ａおよび４Ｂに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０はどちらも、アカゲザルＩＬ−２Ｒβおよびγｃを発現する細胞に対する特異的結合を示した。
【０４０１】
２．６  カニクイザルＴ細胞への結合の分析
カニクイザルＰＢＭＣを単離し、そしてＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０またはアイソタイプ対照抗体で、その後、蛍光色素コンジュゲート化二次抗体で染色した。次いで、細胞を、Ｔ細胞マーカーＣＤ３、ＣＤ２８およびＣＤ９５で染色し、以下のＴ細胞サブセット：ナイーブ（ＣＤ２８＋ＣＤ９５−）、エフェクター（ＣＤ２８−ＣＤ９５＋）およびメモリー（ＣＤ２８＋ＣＤ９５＋）を描写した。
【０４０２】
フローサイトメトリーによって、試料を分析した。二次抗体対照のＭＦＩを引くことによって、規準化蛍光強度中央値（ｎＭＦＩ）を計算した。
結果を図５に示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、カニクイザルＴ細胞のナイーブ、エフェクターおよびメモリーサブセットに結合することが見出された。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３に比較して、減少したレベルの結合を示した。
【０４０３】
実施例３：ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合二重特異性抗体による細胞増殖誘導の分析
３．１  ＮＫ細胞に対する効果の分析
ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合二重特異性抗体の機能的活性を分析するため、ＩＬ−２Ｒβおよびγｃの両方を発現するＮＫ９２細胞株を用いて、刺激アッセイを行った。
【０４０４】
ＩｇＧ１ノブまたはホールＦｃに連結された一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）に基づいて、ヒト抗体ファージディスプレイライブラリーから同定された抗ＩＬ−２Ｒβ抗体クローンおよび抗γｃ抗体クローンを対形成させて、多様な二重特異性抗体組み合わせを形成した。次いで、ＮＫ９２細胞刺激アッセイにおいて、これらの抗体を用いた。
【０４０５】
簡潔には、細胞を洗浄し、そして抗体またはサイトカインで３日間刺激した。トラスツズマブを陰性対照として用いた。細胞増殖を定量化するため、アラマーブルー試薬を添加し、そして蛍光励起波長５４４ｎｍおよび蛍光放出波長５９０ｎｍで、蛍光シグナルを測定した。
【０４０６】
結果を図６Ａに示す。いくつかの組み合わせの抗ＩＬ−２Ｒβおよび抗γｃクローンは、ＮＫ９２細胞増殖を誘導可能である。
別個のアッセイにおいて、以下の二重特異性抗体を分析した：
ｓｃＦｖ（Ｐ２Ｃ４）：ｓｃＦｖ（Ｐ１Ａ３）−ＫｉＨ−Ｆｃ−−図中で、「Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３」と示される。
【０４０７】
ｓｃＦｖ（Ｐ２Ｃ４）：ｓｃＦｖ（Ｐ１Ａ１０）−ＫｉＨ−Ｆｃ−−図中で、「Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０」と示される。
ＣｒｏｓｓＭａｂ形式のＦａｂ（Ｐ２Ｃ４）：Ｆａｂ（Ｐ１Ａ３）−−図中で、「Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３  Ｃｒｏｓｓｍａｂ」と示される。
【０４０８】
ＣｒｏｓｓＭａｂ形式のＦａｂ（Ｐ２Ｃ４）：Ｆａｂ（Ｐ１Ａ１０）−−図中で、「Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０  Ｃｒｏｓｓｍａｂ」と示される
Ｄｕｏｂｏｄｙ形式のＦａｂ（Ｐ２Ｃ４）：Ｆａｂ（Ｐ１Ａ１０）−−図中で、「Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０  Ｄｕｏｂｏｄｙ」と示される
結果を図６Ｂに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、４つの独立の実験から、それぞれ、０．４３ｎＭおよび０．１６ｎＭの平均ＥＣ５０で、用量依存方式でＮＫ９２増殖を誘導した。
【０４０９】
３．２  初代ヒトＴ細胞に対する効果の分析
初代ヒトＴ細胞に対するＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０の効果を分析するため、ヒトＰＢＭＣからＴ細胞を単離し、そして抗ＣＤ３コーティングプレート（２μｇ／ｍｌ）に加えて可溶性抗ＣＤ２８（１μｇ／ｍｌ）で３日間、あらかじめ活性化した。次いで、細胞を新鮮な培地中で１日間休止させた後、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔで標識した。細胞をウェルあたり１００，０００で植え付け、そしてＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０（２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭおよび１．６ｎＭ）、ＩＬ−２（２０ｎＭ、４ｎＭ、０．８ｎＭ、０．１６ｎＭ）または抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズで処理した。アイソタイプ抗体および未処理細胞を陰性対照として含めた。４日後、細胞を、Ｔ細胞マーカー、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＣＲ７、Ｆｏｘｐ３およびＣＤ２５で染色して、Ｔ細胞サブセットを描写した：
ＣＤ４＋ナイーブＴ細胞：ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３−ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ−
ＣＤ８＋ナイーブＴ細胞：ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ−
ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞：ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３−ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋
ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞：ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋
ＣＤ４＋エフェクターメモリーＴ細胞：ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３−ＣＣＲ７−ＣＤ４５ＲＯ＋
ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞：ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＣＲ７−ＣＤ４５ＲＯ＋
ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ：ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋。
【０４１０】
ビーズの計数を含めて、フローサイトメトリーによって、絶対細胞数を決定することを可能にした。
結果を図７Ａから７Ｌに示す。あらかじめ活性化されたＴ細胞をＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０で処理すると、ＣＤ８＋  Ｔ細胞の拡大が誘導される一方、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の拡大は最小限にしか誘導されないことが見出された。図７Ｂおよび７Ｃを参照されたい。Ｔｒｅｇの絶対数は、ＩＬ−２での処理に比較した際、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３またはＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０での処理後に、〜１０倍より低かった（図７Ｃ）。
【０４１１】
個々のＴ細胞サブセットに関して、ＣＤ８＋  Ｔエフェクターメモリーサブセットは、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０での刺激に最も反応した（図７Ｉ）。ＣＤ４＋  Ｔエフェクターメモリー細胞の増殖もまた、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０処理細胞で観察された。ＣｅｌｌＴｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔ染色に基づいて、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０処理後に高い比率の分裂中のＣＤ８＋  Ｔエフェクターメモリー細胞が観察された（図７Ｋおよび７Ｌ）。
【０４１２】
別個の実験において、あらかじめ活性化されたＴ細胞を、８つの異なる濃度のＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、アイソタイプ対照抗体、ＩＬ−２またはＩＬ−１５で刺激した。ＣＤ８  Ｔ細胞の絶対数をＴｒｅｇの絶対数で割ることによって、ＣＤ８対Ｔｒｅｇ細胞の比を決定した。
【０４１３】
結果を図８Ａ〜８Ｇに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０はどちらも、あらかじめ活性化された（すなわち抗ＣＤ３／ＣＤ２８刺激された）Ｔ細胞の用量依存性増殖を誘導した。ＣＤ８＋  Ｔ細胞に対する効果は、ＣＤ４＋  Ｔ細胞に対する効果よりも顕著であった。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３よりもより強力な増殖刺激因子であった。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０はどちらも、Ｔｒｅｇの有意な増殖を誘導せず、アイソタイプ対照処理細胞のものと類似の数値であった（例えば図８Ｃを参照されたい）。ＣＤ８対Ｔｒｅｇ細胞の比は、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０の両方が、ＴｒｅｇよりもＣＤ８  Ｔ細胞を優先的に、そしてＩＬ−２またはＩＬ−１５よりもより高い度合いまで拡大することを示した（図８Ｄ）。ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  ＴエフェクターメモリーＴ細胞サブセットの刺激もまた、用量依存性だった（図８Ｅおよび８Ｆ）。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０またはＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３での刺激後、高率の分裂中ＣＤ８＋  Ｔエフェクターメモリー細胞が検出された（図８Ｇ）。
【０４１４】
あらかじめ拡大したヒトＴｒｅｇ細胞を、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、アイソタイプ対照抗体、ＩＬ−２またはＩＬ−１５で刺激した。４日後、細胞を、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、Ｆｏｘｐ３およびＣＤ２５で染色し、そしてフローサイトメトリーによって評価して、ビーズ計数を用い、絶対数を決定した。Ｔｒｅｇ細胞はＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋細胞と定義された。
【０４１５】
結果を図８Ｈに示す。ＩＬ−２およびＩＬ−１５での刺激後、Ｔｒｅｇ細胞数の用量依存傾向が検出されたが、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３またはＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０での処理後には検出されず、どちらの抗体もｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴｒｅｇ数を維持もまたは拡大もしないことが示された。
【０４１６】
３．３  初代ヒトＰＢＭＣに対する効果の分析
Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＧｉｇｋａｉｎｅに関する同じ刺激効果が、刺激されたヒトＰＢＭＣでも観察可能であるかどうかを決定するため、ＰＢＭＣを単離し、そして抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズで３日間あらかじめ活性化した。次いで、細胞を新鮮な培地中で１日間休止させた後、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔで標識した。細胞をウェルあたり４００  ０００で植え付け、そしてＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０（２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭおよび１．６ｎＭ）、ＩＬ−２（２０ｎＭ、４ｎＭ、０．８ｎＭ、０．１６ｎＭ）または抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズで処理した。アイソタイプ抗体および未処理対照条件を陰性対照として含めた。４日後、細胞をＴ細胞マーカー、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＣＲ７、Ｆｏｘｐ３およびＣＤ２５で染色して、Ｔ細胞サブセットを描写した（実施例３．２を参照されたい）。ビーズの計数を含めて、フローサイトメトリーによって、絶対細胞数を決定することを可能にした。
【０４１７】
結果を図９Ａ〜９Ｉに示す。あらかじめ活性化された初代ヒトＴ細胞の処理に関して得られたデータと一致して、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０はまた、ＴｒｅｇよりもＣＤ８＋  Ｔ細胞の優先的な拡大を誘導することも見出され、そしてＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０処理細胞で、ＣＤ４＋  Ｔ細胞増殖がさらに観察された。
【０４１８】
３．４  抗原特異的Ｔ細胞に対する効果の分析
抗原特異的Ｔ細胞（例えばウイルス特異的Ｔ細胞）に対するＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０刺激の効果を決定するため、ＥＢＶ特異的Ｔ細胞（ＥＢＶＳＴ）を融解し、そして新鮮な培地中で１日間休止させ、そして続いて、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、ＩＬ−２または抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズで処理した。アイソタイプ抗体および未処理対照条件を陰性対照として含めた。４日後、細胞を、Ｔ細胞マーカー、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、Ｆｏｘｐ３およびＣＤ２５で染色して、Ｔ細胞サブセットを描写し、そしてＣＤ５６で染色してＮＫ細胞の検出を可能にした。
【０４１９】
ビーズの計数を含めて、フローサイトメトリーによって、絶対細胞数を決定することを可能にした。
結果を図１０Ａ〜１０Ｇに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ウイルス特異的Ｔ細胞の両方の拡大を誘導することが見出された（図１０Ａおよび１０Ｂ）。さらに、どちらの抗体も、ウイルス特異的Ｔ細胞集団内でのＣＤ５６＋  ＮＫ細胞の拡大を誘導することが可能であった（図１０Ｃ）。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、用量依存方式で、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ウイルス特異的Ｔ細胞の増殖を誘導することが見出された（図１０Ｄおよび１０Ｅ）。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０またはＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３処理に反応して、高率の分裂中ＣＤ８＋ウイルス特異的Ｔ細胞もまた検出された（図１０Ｆおよび１０Ｇ）。
【０４２０】
３．５  カニクイザルＰＢＭＣに対する効果の分析
凍結カニクイザルＰＢＭＣを融解し、そして完全培地中で一晩休止させた後、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔで標識し、そしてウェルあたり２００  ０００細胞で植え付けた。次いで、細胞をＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、アイソタイプ抗体（２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭ、１．６ｎＭ）またはヒト組換えＩＬ−２（２０ｎＭ、４ｎＭ、０．８ｎＭ、０．１６ｎＭ）で処理した。培地および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズを対照として含めた。４日後、細胞を、Ｔ細胞マーカー、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ９５、Ｆｏｘｐ３およびＣＤ２５で染色して、カニクイザルＴ細胞サブセットを描写した：
ＣＤ４＋ナイーブＴ細胞：ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２８＋ＣＤ９５−
ＣＤ４＋エフェクターメモリーＴ細胞：ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２８−ＣＤ９５＋
ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞：ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２８＋ＣＤ９５＋
ＣＤ８＋ナイーブＴ細胞：ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ２８＋ＣＤ９５−
ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞：ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ２８−ＣＤ９５＋
ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞：ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ２８＋ＣＤ９５＋。
【０４２１】
細胞をまた、ＣＤ１６およびＣＤ２０でも染色して、それぞれ、ＮＫおよびＢ細胞を同定した。ビーズの計数を含めて、フローサイトメトリーによって、絶対細胞数を決定することを可能にした。
【０４２２】
結果を図１１Ａ〜１１Ｋに示す。増殖効果は、ＩＬ−２処理で最も顕著であった。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびアイソタイプ抗体対照に比較して、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋  Ｔ細胞およびＮＫ細胞の増殖をわずかに誘導した。ＣＤ４＋エフェクターメモリーＴ細胞、ＣＤ８＋ナイーブＴ細胞、ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞およびＮＫ細胞に関して、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０による用量依存性増殖が観察された。ＩＬ−２で処理した細胞においてＴｒｅｇ増殖が観察されたが、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３またはＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０で処理した細胞では観察されなかった。
【０４２３】
図１１Ｌは、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、アイソタイプ抗体またはＩＬ−２で処理した、直接刺激カニクイザルＰＢＭＣ由来のＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数対ＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数の比を示す。ＣＤ８対ＣＤ４  Ｔ細胞の比は、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０およびＩＬ−２が、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびアイソタイプ抗体対照よりも、より高い度合いまで、ＣＤ４  Ｔ細胞よりＣＤ８を優先的に拡大することを示した。
【０４２４】
３．６  あらかじめ活性化されたカニクイザルＰＢＭＣに対する効果の分析
凍結カニクイザルＰＢＭＣを融解し、そして完全培地中で一晩休止させた後、１：２のビーズ：細胞比で、ＣＤ３／ＣＤ２／ＣＤ２８非ヒト霊長類Ｔ細胞活性化ビーズで３日間あらかじめ活性化した。次いで、細胞を新鮮な培地中で１日間休止させた後、Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔで標識した。細胞をウェルあたり１８０  ０００で植え付け、そしてＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、アイソタイプ抗体（２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭ、１．６ｎＭ）またはヒト組換えＩＬ−２（２０ｎＭ、４ｎＭ、０．８ｎＭ、０．１６ｎＭ）で処理した。培地および抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズを対照として含めた。４日後、細胞を、上述のように、Ｔ細胞マーカー、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ９５、Ｆｏｘｐ３およびＣＤ２５で染色して、Ｔ細胞サブセットを描写した。
【０４２５】
ビーズの計数を含めて、フローサイトメトリーによって、絶対細胞数を決定することを可能にした。
結果を図１２Ａ〜１２Ｉに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞両方の増殖を誘導したが、Ｔｒｅｇの増殖を誘導しなかった。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞サブセットすべての増殖を誘導した。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３処理下で、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクターメモリーおよびセントラルメモリーＴ細胞の両方で、用量依存性増殖が観察された。
【０４２６】
図１２Ｊは、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、アイソタイプ抗体またはＩＬ−２で処理した、あらかじめ活性化されたカニクイザルＰＢＭＣ由来のＣＤ８＋  Ｔ細胞の絶対数対ＣＤ４＋  Ｔ細胞の絶対数の比を示す。ＣＤ８対ＣＤ４  Ｔ細胞の比は、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０が、ＩＬ−２およびアイソタイプ抗体対照よりも、より高い度合いまで、ＣＤ４  Ｔ細胞よりＣＤ８を優先的に拡大することを示した。
【０４２７】
図１２Ｋ〜１２Ｎは、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋  Ｔ細胞の増殖の分析を示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０またはＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３での刺激後、高率の分裂中ＣＤ８＋  ＴエフェクターメモリーおよびＣＤ８＋  Ｔセントラルメモリー細胞が検出された。さらに、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０はまた、高率の分裂中ＣＤ４＋  ＴエフェクターメモリーおよびＣＤ４＋  Ｔセントラルメモリー細胞も誘導した。
【０４２８】
３．７  あらかじめ活性化されたヒトＮＫ細胞に対する効果の分析
ヒトＮＫ細胞に対するＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合性二重特異性抗体の効果を決定するため、初代ＮＫ細胞をヒトＰＢＭＣから単離し、そして放射線照射Ｋ５６２−４−１ＢＢＬ−ＣＤ６４−ＣＤ８６細胞株で３日間、あらかじめ活性化した。細胞増殖を追跡するため、細胞をＣｅｌｌＴｒａｃｅＴＭ  Ｖｉｏｌｅｔで標識し、次いで、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、ＩＬ−２およびＩＬ−１５で処理した。アイソタイプ抗体および非処理ウェルを陰性対照として含めた。５日後、ＣＤ５６およびＣＤ１６  ＮＫ細胞マーカーに関して、細胞を染色した。ビーズ計数もまた加えて、絶対細胞数を決定し、そしてフローサイトメトリーによって試料を分析した。
【０４２９】
結果を図２７Ａ〜２７Ｄに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０はどちらも、活性化されたＮＫ細胞の増殖を誘導することが見出された。ＣＤ５６＋ＣＤ１６＋およびＣＤ５６＋ＣＤ１６−  ＮＫサブセットはどちらも、両方のタイプのＮＫ細胞の絶対計数の用量依存性増加（２７Ａ、２７Ｂ）、およびＣｅｌｌＴｒａｃｅＴＭ  Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）希釈細胞によって例示される対応する増殖中ＮＫ細胞サブセットの割合（２７Ｃ、２７Ｄ）によって示されるように、用量依存方式で、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０処理に反応して増殖することが見出された。
【０４３０】
３．８  ＣＡＲ−Ｔ細胞に対する効果の分析
ＣＡＲ−Ｔ細胞に対するＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合性二重特異性抗体の効果を決定するため、初代Ｔ細胞をヒトＰＢＭＣから単離し、そして次いで、ＣＡＲが発現されるように、ＣＡＲ構築物で形質導入した。細胞拡大２４日後、細胞増殖を追跡するため、細胞をＣｅｌｌＴｒａｃｅＴＭ  Ｖｉｏｌｅｔで標識し、次いで、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、アイソタイプ抗体またはＩＬ−２で処理した。５日後、ＣＡＲ発現およびＴ細胞マーカーに関して細胞を染色して、Ｔ細胞サブセットを同定した。ビーズ計数もまた加えて、絶対細胞数を決定し、そしてフローサイトメトリーによって試料を分析した。
【０４３１】
結果を図２８Ａ〜２８Ｄに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０はどちらも、ＣＡＲ−Ｔ細胞の増殖を誘導した。抗体は、ＣＤ４＋（２８Ａ）およびＣＤ８＋（２８Ｂ）ＣＡＲ−Ｔ細胞サブセットの絶対数の用量依存性増加によって示されるように、用量依存性方式で、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  ＣＡＲ−Ｔ細胞の拡大を誘導することが見出された。ＣｅｌｌＴｒａｃｅＴＭ  Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）によって決定されるように、ＣＤ４＋  ＣＡＲ−Ｔ細胞（２８Ｃ）に比較して、より高率のＣＤ８＋  ＣＡＲ−Ｔ細胞が増殖することが見出され（２８Ｄ）、ＣＤ８＋  ＣＡＲ−Ｔ細胞が、ＣＤ４＋  ＣＡＲ−Ｔ細胞よりも、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０処理に、より反応性であることが示唆された。
【０４３２】
実施例４：ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ結合性二重特異性抗体による細胞内シグナル伝達の誘導の分析
４．１  ＮＫ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の分析
ＮＫ９２細胞を洗浄し、そしてＩＬ−２不含培地中で１時間休止させた後、多様な濃度のＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、アイソタイプ対照抗体またはＩＬ−２で３０分間刺激した。続いて細胞を固定し、透過処理し、そして蛍光標識抗体を用いて、リン酸化ＳＴＡＴ５に関して染色し、そして次いで、フローサイトメトリーによって試料を分析した。
【０４３３】
結果を図１３に示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０はどちらも、用量依存方式で、ＮＫ９２細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を刺激することが見出された。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０による活性化は、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３による活性化に比較して、より高いレベルのＳＴＡＴ５リン酸化を達成した。
【０４３４】
４．２  初代ヒト免疫細胞サブセットにおけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の分析
ＰＢＭＣを融解し、そして一晩休止させた後、血清不含培地中、ウェルあたり４００，０００細胞で植え付けた。細胞を２時間休止させ、そして続いて、８つの異なる濃度のＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、アイソタイプ対照抗体またはＩＬ−２で刺激した。３０分後、ＳＴＡＴ５のリン酸化に関して、ならびに免疫細胞マーカー、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、Ｆｏｘｐ３、ＣＤ２５、ＣＤ５６、ＣＤ１９およびＣＤ１４に関してフローサイトメトリーによって細胞を分析して、Ｔサブセット、Ｂ、ＮＫ細胞および単球を描写した。
【０４３５】
結果を図１４Ａ〜１４Ｈに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、いくつかのＴ細胞サブセット、ならびにＮＫ細胞において、用量依存方式でＳＴＡＴ５のリン酸化を誘導した。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３はＳＴＡＴ５の最小限のリン酸化を誘導した。ＳＴＡＴ５の最小限のリン酸化はまた、Ｂ細胞および単球において観察された。
【０４３６】
４．３  あらかじめ活性化された初代ヒト免疫細胞サブセットにおけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の分析
ＰＢＭＣを融解し、そして一晩休止させた後、抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズで３日間、あらかじめ活性化した。次いで、細胞を新鮮な培地中で１日間休止させた後、血清不含培地中、ウェルあたり２００  ０００で植え付けた。細胞を２時間休止させ、そして続いて、８つの異なる濃度のＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、アイソタイプ対照抗体またはＩＬ−２で刺激した。３０分後、ＳＴＡＴ５のリン酸化に関して、ならびに免疫細胞マーカー、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、およびＣＤ５６に関してフローサイトメトリーによって細胞を分析して、ＴサブセットおよびＮＫ細胞を描写した。
【０４３７】
結果を図１５Ａ〜１５Ｃに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３はどちらも、あらかじめ活性化されたＣＤ４＋、ＣＤ８＋  Ｔ細胞サブセットおよびＮＫ細胞内のＳＴＡＴ５リン酸化を、用量依存方式で、そして非活性化細胞内よりもより高い度合いまで、誘導した。
【０４３８】
４．４  ＮＫ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の動力学の分析
ＮＫ９２細胞を血清不含培地中で休止させ、そして１００ｎＭのＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、アイソタイプ対照抗体、または２０ｎＭのＩＬ−２で、５、１０、２０、３０、６０および１２０分間処理した。ウェスタンブロッティングを通じたＳＴＡＴ５リン酸化（Ｙ６９４）の評価のため、示す時点で細胞を採取した。総ＳＴＡＴ５およびアクチンを対照として含めた。
【０４３９】
Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、アイソタイプ抗体処理に比較して、時間依存方式で、ｐＳＴＡＴ５を誘導可能であった（図１６）。
４．５  初代ヒト免疫細胞サブセットにおけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の動力学の分析
新鮮に単離したヒトＰＢＭＣを、５０ｎＭ  Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、アイソタイプ対照抗体または２ｎＭ  ＩＬ−２で、０、５、１０、２０、４０、６０および１２０分間の逆時間経過で刺激した。次いで、細胞を固定し、透過処理し、そして免疫細胞サブセットの同定のため、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１４、ＣＤ１９およびｐＳＴＡＴ５（Ｙ６９４）で染色した。データを、３人のドナー由来のＰＢＭＣサブセットのｐＳＴＡＴ５陽性細胞の平均パーセンテージとして示す。
【０４４０】
結果を図１７Ａ〜１７Ｅに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０はどちらも、Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を誘導した。どちらの抗体でも、５分の時点で最大刺激が達成された。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０はまた、２時間の時間経過に渡って、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３よりもｐＳＴＡＴ５陽性細胞をより高率に刺激した。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０でのＰＢＭＣの刺激は、アイソタイプ対照抗体と比較した際、ｐＳＴＡＴ５陽性単球およびＢ細胞を有意により高率には生じなかった。
【０４４１】
４．６  抗原特異的Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導の動力学の分析
ＥＢＶ特異的Ｔ細胞を融解し、そして新鮮な培地中で休止させ、そして続いて、５０ｎＭ  Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、アイソタイプ対照抗体または２ｎＭ  ＩＬ−２で、０、５、１０、２０、４０、６０および１２０分間の逆時間経過で刺激した。次いで、細胞を固定し、透過処理し、そしてＥＢＶ特異的Ｔ細胞サブセットの同定のため、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８およびｐＳＴＡＴ５（Ｙ６９４）で染色した。データを、３人のドナー由来のウイルス特異的Ｔ細胞サブセットのｐＳＴＡＴ５陽性細胞の平均パーセンテージとして示す。
【０４４２】
結果を図１８Ａ〜１８Ｃに示す。ヒトＰＢＭＣ（実施例４．５）を用いて得たデータと同様、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０はどちらも、ＥＢＶ特異的Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激し、そしてＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、２時間の時間経過に渡って、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３よりもＳＴＡＴ５陽性細胞をより高率に誘導した。
【０４４３】
４．７  他のサイトカイン受容体に対する効果
ＩＬ−２ＲγのＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３またはＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０結合が、ＩＬ−４受容体を通じたＩＬ−４シグナル伝達を防止するかどうかを評価するため、ＴＨＰ−１細胞を、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、アイソタイプ対照抗体（１００ｎＭ）またはＩＬ−２（２０ｎＭ）で、ＩＬ−４（２００ｎｇ／ｍＬ）を伴いまたは伴わずに、３０分間処理した。細胞溶解物をウェスタンブロッティングによって評価して、ＳＴＡＴ６のリン酸化（Ｙ６４１）を決定した。総ＳＴＡＴ６およびアクチンを対照として含めた。
【０４４４】
ＩＬ−４は、異なる条件間で類似の度合いまで、ｐＳＴＡＴ６を誘導し、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３／Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０の存在下であっても誘導した（図１９）。これは、ＩＬ−２Ｒγへの結合にも関わらず、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０がＩＬ−４仲介性シグナル伝達に影響を及ぼさないことを示唆する。
【０４４５】
実施例５：毒性の分析−非活性化免疫細胞の増殖の誘導
５．１  非活性化ＰＢＭＣによる増殖の刺激の分析
活性化されていない新鮮に得られたＰＢＭＣに対するＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０の効果を測定するため、ＰＢＭＣを単離し、そしてＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０（２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭおよび１．６ｎＭ）、ＩＬ−２（２０ｎＭ、４ｎＭ、０．８ｎＭおよび０．１６ｎＭ）または陽性対照としての抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズで直接処理した。アイソタイプ抗体および未処理対照状態を陰性対照として含めた。４日後、Ｔ細胞サブセットを描写するため、Ｔ細胞マーカー、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＣＲ７、Ｆｏｘｐ３およびＣＤ２５で、そしてそれぞれ、Ｂ細胞およびＮＫ細胞の同定のため、ＣＤ１９およびＣＤ５６で、細胞を染色した。ビーズの計数を含めて、フローサイトメトリーによって、絶対細胞数を決定することを可能にした。
【０４４６】
分析結果を図２０Ａ〜２０Ｋに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、アイソタイプ対照抗体に比較した際、非活性化ＰＢＭＣの有意な増殖を誘導しなかった。これは、ＣＤ４、ＣＤ８、Ｔｒｅｇ、ナイーブ、Ｔセントラルメモリー（Ｔｃｍ）およびＴエフェクターメモリー細胞（Ｔｅｍ）を含むすべてのＴ細胞サブセット、ならびにＮＫ細胞に関して観察された。これは、ＩＬ−２とは対照的であり、ＩＬ−２はより低い用量であってさえ、ＴおよびＮＫ細胞の拡大を刺激した。ＩＬ−２での処理に反応して、Ｂ細胞に関して最小限の増殖もまた観察された。
【０４４７】
Ｔ細胞活性化は３つのシグナル（１）ＴＣＲ−（ＣＤ３）／ＭＨＣ相互作用、（２）共刺激、すなわちＣＤ２８および（３）サイトカインシグナル伝達、すなわちＩＬ−２を必要とする。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、直接刺激ではＴ細胞の増殖を誘導しないため、これは、Ｔ細胞が抗体に反応性になるためには、シグナル（１）および（２）が必要であることを示し、あらかじめ活性化された細胞で得られた結果と一致した。
【０４４８】
これらのデータは、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０が、活性化されたＴ細胞を優先的に拡大し、そしてＩＬ−２での処理（活性化された細胞および活性化されていない細胞の両方を拡大する）に比較して、減少した毒性と関連しうることを示唆する。
【０４４９】
５．２  非活性化Ｔ細胞による増殖の刺激の分析
ヒトＴ細胞を単離し、そしてＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、ＩＬ−２または抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズで直接処理した。アイソタイプ抗体および未処理対照状態を陰性対照として含めた。４日後、細胞を、Ｔ細胞マーカー、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、Ｆｏｘｐ３およびＣＤ２５で染色して、Ｔ細胞サブセットを描写した。ビーズの計数を含めて、フローサイトメトリーによって、絶対細胞数を決定することを可能にした。
【０４５０】
結果を図２１Ａ〜２１Ｃに示す。ヒトＰＢＭＣの直接刺激での観察と同様、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０は、あらかじめ活性化されていないＴ細胞の増殖を誘導せず、これらの抗体に対してＴ細胞が反応性になる前に、抗原認識／ＣＤ３活性化および同時刺激シグナルが必要であることが示された。これは、ＩＬ−２とは対照的であり、ＩＬ−２は低用量であってさえ、Ｔ細胞を区別なく拡大した。
【０４５１】
実施例６：非ヒト霊長類における薬物動態学の分析
単純な薬物動態学（ＰＫ）研究を行って、非ヒト霊長類において、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３のクリアランスを測定した。
【０４５２】
３匹のカニクイザルに単回用量の１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３を注射し、そして投与前、抗体注射１時間後、２４時間後、７２時間後および１２０時間後に血液収集を行った。収集した血液から血漿を得て、そしてサンドイッチＥＬＩＳＡを行ってＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３のレベルを測定した。
【０４５３】
コーティングした抗ヒトＣＨ２抗体を用いてサンドイッチＥＬＩＳＡを行い、そして抗ヒトＦｃ−ＨＲＰを用いることによって、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３の検出を行った。血液中の抗体の絶対濃度を計算するため、精製Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３を用いて、ＥＬＩＳＡ標準曲線を得た。
【０４５４】
結果を図２２に示す。最大血液抗体レベルは抗体投与１時間後に検出され、そしてこの系において最長１２０時間保持された。
ＩＬ−２は、はるかにより短い半減期を有することが知られる−例えば、静脈内に導入されたＩＬ−２の血清半減期の研究によって、およそ７分間のｔ１／２を生じる第Ｉ相（体全体の体内分布）およびおよそ６０分の第ＩＩ相（血漿から組織への血管外漏出）を含む二相事象が見出されたことを報告する、ＳｋｒｏｍｂｏｌａｓおよびＦｒｅｌｉｎｇｅｒ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （２０１４）１０（２）：  ２０７−２１７を参照されたい。
【０４５５】
実施例７：ヒトＰＢＭＣおよび抗原特異的Ｔ細胞上のＩＬ−２Ｒβおよびγｃ発現の分析
ヒトＰＢＭＣを融解し、そして細胞培地中で一晩休止させた。次いで、抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズを用いて、細胞を活性化した。
【０４５６】
３日後、細胞を培地中で１日間休止させた後、商業的に入手可能な抗ＩＬ−２Ｒβまたはγｃ抗体に加えて、ヒト免疫サブセットのマーカーに関する抗体で染色した。次いで、フローサイトメトリーによって、細胞を分析して、あらかじめ活性化する前（−）および活性化した後（＋）のＩＬ−２Ｒβおよびγｃの発現を決定した。「蛍光マイナス１」（ＦＭＯ）対照に関するＭＦＩ値を引くことによって、規準化蛍光強度中央値（ｎＭＦＩ）を計算した。
【０４５７】
結果を図２３Ａおよび２３Ｂに示す。抗ＣＤ３／ＣＤ２８でのヒトＰＢＭＣの活性化は、３つの異なるドナー試料に渡って、特にＴ細胞サブセット上の、ＩＬ−２Ｒβおよびγｃの表面発現を上方制御することが示された。
【０４５８】
別個の実験において、ＥＢＶ特異的免疫細胞を融解し、そして新鮮な培地中で一晩休止させた後、商業的に入手可能な抗ＩＬ−２Ｒβまたはγｃ抗体に加えて、ヒトＴ細胞サブセットおよびＮＫ細胞のマーカーに関する抗体で染色した。次いで、細胞をフローサイトメトリーによって分析して、ＩＬ−２Ｒβおよびγｃの発現を決定した。「蛍光マイナス１」（ＦＭＯ）対照に関するＭＦＩ値を引くことによって、規準化蛍光強度中央値（ｎＭＦＩ）を計算した。
【０４５９】
結果を図２４Ａおよび２４Ｂに示す。３人の異なるドナーから得たＥＢＶ特異的Ｔ細胞内の異なる免疫細胞サブセット上で、ＩＬ−２Ｒβおよびγｃの発現を検出した。
実施例８：Ｄｕｏｂｏｄｙ形式での抗ＩＬ−２Ｒβ／γｃ抗体Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０の産生
Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０をＤｕｏｂｏｄｙ形式で作製した。簡潔には、単一特異的抗ＩＬ−２Ｒβ  Ｐ２Ｃ４  ＩｇＧ１−Ｋ４０９Ｒおよび抗γｃ  Ｐ１Ａ１０  ＩｇＧ１−Ｆ４０５Ｌ抗体を産生し、そして精製し、混合し、次いで７５ｍＭ  ２−ＭＥＡ、ｐＨ８．５で、３１℃で５時間還元に供した。２−ＭＥＡを透析によって除去し、そして抗体を４℃で再酸化させた。完全に形成された二重特異性Ｄｕｏｂｏｄｙを、陰イオン交換クロマトグラフィによって精製した。
【０４６０】
実施例９：抗癌免疫反応に対する抗ＩＬ−２Ｒβ／γｃ抗体の効果の分析
ＷＯ２０１７／０２１５４０  Ａ１の実施例８．４は、二重特異性アゴニスト抗ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ抗体での処理によって、拡大されたＣＤ８＋  Ｔ細胞が癌細胞を殺す能力を報告する。特に、Ｐ２Ｃ４：Ｐ１Ａ３の存在下での培養によって、ＥＢＶ血清陽性ドナーから得たＰＢＭＣから拡大されたＴ細胞が、ＬＣＬを殺すことが示されている。
【０４６１】
ＷＯ２０１７／０２１５４０  Ａ１の実施例１２ならびに図４１および４２は、二重特異性アゴニスト抗ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ抗体が、カニクイザルにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏでＴ細胞およびＮＫ細胞の増殖を刺激する能力を示す。
【０４６２】
本実施例において、二重特異性アゴニスト抗ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ抗体は、ｉｎ  ｖｉｖｏで抗癌免疫反応を促進することが示される。
ＬＣＬでのマウスの皮下注射によって腫瘍を確立する。特に、ＥＢＶ形質転換リンパ芽球様Ｂ細胞株（ＬＣＬ）をＭａｔｒｉｇｅｌと混合し、そしてＮＳＧマウスの右脇腹に皮下注射した。
【０４６３】
続いて、マウスに、自己ＥＢＶ特異的ＣＴＬ（ＶＳＴ）を、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、アイソタイプ対照抗体、またはＩＬ−２を伴いまたは伴わず、腫瘍接種の１９日後に皮下投与した。ＩＬ−２処置を４０  ０００Ｕ／ｋｇで、全部で５用量、連続５日間、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。抗体処置を５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．で、１４日ごとに全部で２用量投与した。投与スケジュールを図２５に示す。
【０４６４】
ＶＳＴ処置８日後にマウス血液を収集し、そしてフローサイトメトリー分析は、アイソタイプ対照抗体またはＩＬ−２で処置したマウスに比較した際、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０で処置したマウスにおいて、総ヒトＣＤ３、ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞数の上昇を示した。結果を図２６Ａ〜２６Ｃに示す。
【０４６５】
実験終了時、マウスをＶＳＴ処置２２日後に安楽死させ、そして血液、脾臓、肝臓、腫瘍流入領域リンパ節および脇腹腫瘍を、フローサイトメトリー分析のために採取した。
結果を図２６Ｄ〜２６Ｈに示す。ＶＳＴ処置８日後の結果と同様、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０で処置したマウスは、血液および臓器において、総ヒトＣＤ３、ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞数の上昇を有した。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０で処置したマウス由来のＣＤ３  Ｔ細胞はまた、ＩＬ−２およびアイソタイプ対照抗体で処置したマウス由来の細胞に比較した際、ＰＤ−１のより低い発現も有した。
【０４６６】
脾臓、肝臓、脇腹腫瘍および腫瘍流入領域リンパ節におけるＣＤ１９＋細胞総数から、マウスにおける総臓器腫瘍量を計算した（図２６Ｉ）。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０で処置したマウスは、アイソタイプ対照抗体、ＩＬ−２または非ＶＳＴで処置したマウスと比較した際、より低い総臓器腫瘍量を有した。
【０４６７】
実施例１０：Ｔｒｅｇの存在下での抗癌免疫反応に対する抗ＩＬ−２Ｒβ／γｃ抗体の効果の分析
本実施例において、二重特異性アゴニスト抗ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ抗体は、ＥＢＶ−ＢＬＣＬ転移性リンパ腫のマウスモデルにおいて、免疫抑制性制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の付随する増加を伴わずに、ｉｎ  ｖｉｖｏで抗癌免疫反応を促進することが示されている。
【０４６８】
ＬＣＬをマウスに皮下注射することによって、腫瘍を確立する。特に、ＥＢＶ形質転換Ｂリンパ芽球様細胞株（ＬＣＬ）をＭａｔｒｉｇｅｌと混合し、そしてＮＳＧマウスの右脇腹に皮下注射した。
【０４６９】
続いて、マウスに、自己ＥＢＶ特異的ＣＴＬ（ＶＳＴ）およびＴｒｅｇを、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０、アイソタイプ対照抗体、またはＩＬ−２を伴いまたは伴わず、腫瘍接種の２０日後に投与した。ＩＬ−２処置を４０  ０００Ｕ／ｋｇで、全部で５回、連続５日間、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。抗体処置を５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．で、１４日ごとに全部で２用量投与した。投与スケジュールを図２９に示す。
【０４７０】
処置７日後、１４日後および２１日後にマウスから収集した末梢血の分析は、図３０Ａに示すように、アイソタイプ（アイソ）またはＩＬ−２に比較して、二重特異性抗ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ抗体を投与されたマウスにおいて、わずかにより多数の循環ＶＳＴが検出されることを示した。
【０４７１】
実験終了時、マウスを処置２２日後に安楽死させ、そして脾臓、肝臓、腫瘍流入領域リンパ節および注入部位を、フローサイトメトリー分析のために採取した。結果を図３０Ｂ〜３０Ｅに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０で処置したマウスは、脾臓（３０Ｂ）、肝臓（３０Ｃ）、腫瘍流入領域リンパ節（単数または複数）（３０Ｄ）および注入部位（３０Ｅ）で、総ヒトＣＤ３、ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞の上昇した数を有することが見出された。＊＊、ｐ＜０．０１；＊、ｐ＜０．０５。
【０４７２】
ＣＤ８細胞対Ｔｒｅｇの比は、多数の腫瘍タイプにおいて好ましい転帰の予測因子であることが示されてきている（ｄｅ  Ｌｅｅｕｗ  ＲＪら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１２；  １８：３０２２−９）。図３０Ｆは、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３またはＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０で処置したマウスの脾臓、肝臓およびリンパ節（単数または複数）が、ＩＬ−２で処置したマウス由来の同じ臓器に比較して、より高いＣＤ８／Ｔｒｅｇ比を示すことが見出されたことを示す。これは、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０が、ＩＬ−２で見られる効果に比較して、ＴｒｅｇよりもＣＤ８  Ｔ細胞を優先的に拡大することを示す。
【０４７３】
脾臓、肝臓、腫瘍流入領域リンパ節および注入部位由来のＣＤ３、ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞数をプールして、細胞総数を提供した。結果を図３０Ｇに示す。総プールＣＤ８／Ｔｒｅｇ比を図３０Ｈに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３またはＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０で処置したマウスの総ＣＤ８／Ｔｒｅｇ比は、アイソタイプ（アイソ）またはＩＬ−２で処置したマウス由来の総ＣＤ８／Ｔｒｅｇ比よりもより高いことが見出された。＊、ｐ＜０．０５。
【０４７４】
実験終了時に、脾臓、肝臓およびリンパ節（単数または複数）に存在するＥＢＶ−ＢＬＣＬの数もまた分析した。結果を図３０Ｉに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０で処置したマウスは、ＩＬ−２で処置したマウスに比較して、減少した数のＥＢＶ−ＢＬＣＬ腫瘍細胞数を有することが見出された。＊＊、ｐ＜０．０１；＊、ｐ＜０．０５。
【０４７５】
マウスにおける総臓器腫瘍量を、脾臓、肝臓、および腫瘍流入領域リンパ節で見られるＣＤ１９＋腫瘍細胞の総数から計算した。結果を図３０Ｊに示す。Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０で処置したマウスは、アイソタイプ対照抗体、ＩＬ−２で処置するかまたはＶＳＴで処置しないマウスに比較した際、より少量の総臓器腫瘍量を有することが見出された。＊＊、ｐ＜０．０１。
【０４７６】
次に、脾臓、肝臓、腫瘍流入領域リンパ節および注入部位由来の、エフェクター分子インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、ＣＤ１０７ａおよびパーフォリンを分泌するＣＤ８  Ｔ細胞の総数を同定することによって、拡大されたＣＤ８  Ｔ細胞の細胞溶解活性を評価した。結果を図３０Ｋに示す。ＩＬ−２での処置に比較して、Ｐ２Ｃ４／Ｐ１Ａ３およびＰ２Ｃ４／Ｐ１Ａ１０での処置後、より多数のエフェクター分子分泌ＣＤ８  Ｔ細胞が存在することが見出された。＊、Ｐ＜０．０５。
【０４７７】
結論として、二重特異性抗ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ抗体は、Ｔｒｅｇの付随する増加を伴わずに、ｉｎ  ｖｉｖｏでＣＤ８  Ｔ細胞の拡大持続を提供し、腫瘍制御改善を導くことが示された。
【０４７８】
実施例１１：生存に対する抗ＩＬ−２Ｒβ／γｃ抗体の効果の分析
ＥＢＶ−ＢＬＣＬの静脈内注射によって、転移性リンパ腫のネズミモデルを生成して、二重特異性アゴニスト抗ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ抗体対ＩＬ−２の、生存に対する効果を調べる。抗ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ抗体で処置したマウスは、抗ＩＬ−２Ｒβおよびγｃ抗体で処置しないマウスに比較した際、改善された生存を有することが見出された。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図７−４】
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【図７−５】
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【図７−６】
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【図７−７】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図８−３】
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【図８−４】
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【図８−５】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図９−３】
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【図９−４】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１０−３】
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【図１０−４】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１１−３】
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【図１１−４】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１２−３】
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【図１２−４】
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【図１２−５】
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【図１３】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１４−３】
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【図１４−４】
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【図１４−５】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１６】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１７−３】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【図１９】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２０−３】
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【図２０−４】
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【図２０−５】
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【図２０−６】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６−１】
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【図２６−２】
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【図２６−３】
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【図２６−４】
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【図２６−５】
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【図２６−６】
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【図２６−７】
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【図２６−８】
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【図２７−１】
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【図２７−２】
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【図２８−１】
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【図２８−２】
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【図２９】
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【図３０−１】
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【図３０−２】
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【図３０−３】
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【図３０−４】
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【図３０−５】
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【図３０−６】
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【図３０−７】
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【図３０−８】
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【図３０−９】
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【図３０−１０】
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【図３０−１１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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