(57)【要約】  本発明は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを阻害する化合物に関する。特に本発明は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの活性を不可逆的に阻害する化合物、当該化合物を含む医薬組成物、およびそれらの使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物、
【化１】
2021502993.tif 001348
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘは、４〜１２員の飽和または部分飽和の単環、架橋環またはスピロ環であり、前記飽和または部分飽和単環は、１個以上のＲ８で所望により置換されており、
Ｙは、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ５であり、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化２】
2021502993.tif 001349
Ｃ（ＲＢ）ｐまたは−ＳＯ２Ｃ（ＲＡ）
【化３】
2021502993.tif 001350
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｚ−ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、前記Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、１個以上のＲ９で所望により置換されていてもよく、
各Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシルまたはハロゲンであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ６、Ｒ７またはＲ８で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ−ハロアルキルであり、ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ８は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、またはヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、前記C１−Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立して、水素、アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１１は、ハロアルキルであり、
ＲＡは、非存在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルであり、
各ＲＢは、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、前記ヘテロアリールまたは前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１個以上のＲ７で所望により置換されており、
あるいは
【化４】
2021502993.tif 001351
が二重結合であり、ｐが２である場合、１個のＲＢは水素であり、ＲＡおよび１個のＲＢならびにそれらが結合している炭素原子が、オキソで置換されている４〜８員部分飽和シクロアルキルを形成し、
ｍは、ゼロであるか、または１もしくは２の整数であり、
ｐは、１または２であり、
【化５】
2021502993.tif 001352
が三重結合である場合、ＲＡは存在せず、ｐは１であり、ＲＢはヒドロキシアルキルであるか、
あるいは
【化６】
2021502993.tif 001353
が二重結合である場合、ＲＡは存在し、ＲＢは存在し、ｐは２であり、ＲＡが水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである場合、少なくとも１個のＲＢは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、または各ＲＢが水素である場合、ＲＡは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ヒドロキシアルキル、もしくはヘテロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１−Ｘが、
【化７】
2021502993.tif 001354
であり、ピペラジニル環が、Ｒ８で所望により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化８】
2021502993.tif 001355
Ｃ（ＲＢ）ｐである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
【化９】
2021502993.tif 001356
が三重結合であり、ＲＡが存在せず、ｐが１であり、ＲＢがヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
【化１０】
2021502993.tif 001357
が二重結合であり、ＲＡが水素であり、ｐが２であり、少なくとも１個のＲＢが、独立して、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記少なくとも１個のＲＢが、ハロゲンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記少なくとも１個のＲＢが、ハロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記少なくとも１個のＲＢが、−ＺＮＲ５Ｒ１１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚがメチレンであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ１１がトリフロロメチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記少なくとも１個のＲＢが、シアノである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
前記少なくとも１個のＲＢが、ヒドロキシアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
前記少なくとも１個のＲＢが、ヘテロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ヘテロアルキルがメトキシメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記少なくとも１個のＲＢが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
前記少なくとも１個のＲＢが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
前記少なくとも１個のＲＢが、１個以上のＲ７で所望により置換されているヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ヘテロアリールが、各々が１個以上のＲ７で置換されている、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記少なくとも１個のＲＢが、１個以上のＲ７で所望により置換されているヘテロアリールアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、各々が１個以上のＲ７で所望により置換されている、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記少なくとも１個のＲＢが、１個以上のＲ７で置換されているヘテロシクリルアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項２１】
前記ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分が、各々がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記二重結合がＥ配置である、請求項５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記二重結合がＺ配置である、請求項５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
【化１１】
2021502993.tif 001358
が二重結合であり、ｐが２であり、各ＲＢが水素であり、ＲＡが重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＡがハロゲンである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＡがハロアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＡがシアノである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＡがヘテロアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
前記ヘテロアルキルがメトキシメチルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記ヘテロアルキルがアルコキシである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲＡが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５が水素である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＡがヒドロキシアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３３】
【化１２】
2021502993.tif 001359
が二重結合であり、ｐが２であり、１個のＲＢが水素であり、第２のＲＢがジアルキルアミニルアルキルであり、ＲＡがハロゲンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項３４】
【化１３】
2021502993.tif 001360
が二重結合であり、ｐが２であり、各ＲＢが重水素であり、ＲＡが重水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項３５】
【化１４】
2021502993.tif 001361
が二重結合であり、ｐが２である場合、１個のＲＢが水素であり、ＲＡおよび１個のＲＢならびにそれらが結合している炭素原子がオキソで置換されている５〜８員部分飽和シクロアルキルを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項３６】
ＹがＯである、請求項２〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が、ヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、前記Ｚ、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルの各々が、独立してＲ９で所望により置換されている、請求項２〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が１個以上のＲ９で所望により置換されているヘテロシクリルアルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルが、独立してアゼチジニル、メチルアゼチジニル、エチルアゼチジニル、イソプロピルアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、シクロプロピルアゼチジニル、テトラヒドロピラニルアゼチジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、（Ｎ−メチル）フルオロピロリジニル、（Ｎ−メチル）ジフルオロピロリジニル、メトキシエチルピロリジニル、（Ｎ−メチル）メトキシピロリジニル、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、ピロリジノン、メチルピロリジノン、モルホリニル、メチルモルホリニル、エチルモルホリニル、イソプロピルモルホリニル、オキセタニル、１，４−オキサゼパニル、ピペルジニル、メチルピペリジニル、アシルピペルジニル、シアノピペルジニル、シクロアルキルピペルジニル、ハロピペルジニル、ジハロピペルジニル、フルオロピペルジニル、ジフルオロピペルジニル、アルコキシピペルジニル、ピロリドニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピロリジニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記（Ｎ−メチル）ジフルオロピロリジニルが、３，３−ジフルオロ−１−メチルピロリジニルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記ヘテロシクリルがＮ−メチルピロリジニルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、１個以上のＲ９で所望により置換されているジアルキルアミニルアルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４が、１個以上のＲ７で所望により置換されているアリールである、請求項２〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記アリールが、１個以上のＲ７で所望により置換されているフェニルおよびナフチルからなる群から選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記フェニルおよび前記ナフチルが、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択される１個以上のＲ７で所望により置換されている、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ７が、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４がヘテロアリールである、請求項２〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４が、１個以上のＲ７で所望により置換されているアラルキルである、請求項２〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
ｍがゼロである、請求項２〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｌが結合である、請求項２〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ８が、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、または−ＯＲ５、シアノ、もしくはヘテロアリールで所望により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ８が、シアノで所望により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ８がシアノメチルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘが１個のＲ８で置換されている、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物が、
【化１５】
2021502993.tif 001362
2021502993.tif 001363
2021502993.tif 001364
2021502993.tif 001365
2021502993.tif 001366
2021502993.tif 001367
2021502993.tif 001368
2021502993.tif 001369
2021502993.tif 001370
2021502993.tif 001371
2021502993.tif 001372
2021502993.tif 001373
2021502993.tif 001374
2021502993.tif 001375
2021502993.tif 001376
2021502993.tif 001377
2021502993.tif 001378
2021502993.tif 001379
2021502993.tif 001380
2021502993.tif 001381
2021502993.tif 001382
2021502993.tif 001383
2021502993.tif 001384
2021502993.tif 001385
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物が、式ＩＩ−Ａのものであり、
【化１６】
2021502993.tif 001386
式ＩＩ−Ａ
式中、ピペラジニル環が、Ｒ８で所望により置換されており、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｌ、およびｍが請求項１で定義された通りであり、Ｒ１１が、水素、メチル、またはヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化１７】
2021502993.tif 001387
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化１８】
2021502993.tif 001388
が二重結合であり、ＲＡが水素であり、ｐが２であり、少なくとも１個のＲＢが、独立して重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化１９】
2021502993.tif 001389
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化２０】
2021502993.tif 001390
が二重結合であり、各ＲＢが水素であり、ＲＡが重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ５およびＲ１０がそれぞれＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項５７〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１１がメチルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ８が、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、または−ＯＲ５、シアノ、もしくはヘテロアリールで所望により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｌが結合であり、Ｒ４が、それぞれ１個以上のＲ６、Ｒ７、またはＲ８で所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールである、請求項５４〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
前記アリールまたはヘテロアリールが、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、シクロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ７で置換されている、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
前記化合物が、式ＩＩ−Ｂのものであり、
【化２１】
2021502993.tif 001391
式ＩＩ−Ｂ
式中、ピペラジニル環が、Ｒ８で所望により置換されており、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｌ、およびｍが請求項１で定義された通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化２２】
2021502993.tif 001392
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化２３】
2021502993.tif 001393
が二重結合であり、ＲＡが水素であり、ｐが２であり、少なくとも１個のＲＢが、独立して重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化２４】
2021502993.tif 001394
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化２５】
2021502993.tif 001395
が二重結合であり、各ＲＢが水素であり、ＲＡが重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ２が、１個以上のＲ９で所望により置換されているヘテロシクリルアルキルである、請求項６５〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
前記ヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリル部分が、それぞれ１個以上のＲ９で所望により置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
各Ｒ９が、独立してアシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、またはジアルキルアミドアルキルである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
各Ｒ９が、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、またはハロゲンである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
前記ヘテロシクリルが、１個以上のＲ９で所望により置換されているピロリジニルである、請求項６５〜７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
前記ヘテロシクリルが、３，３−ジフルオロ−１−メチルピロリジニルである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ８が、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、または−ＯＲ５、シアノ、もしくはヘテロアリールで所望により置換されているＣ１−Ｃ3アルキルである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ８がシアノで所望により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｌが結合であり、Ｒ４が、それぞれ１個以上のＲ６、Ｒ７、またはＲ８で所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールである、請求項６５〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
前記アリールまたはヘテロアリールが、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、シクロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ７で置換されている、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ４が、１個以上のＲ６またはＲ７で所望により置換されているアリールである、請求項７５〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ４が、それぞれ１個以上のＲ６またはＲ７で所望により置換されているフェニルまたはナフチルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ７で所望により置換されている、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８０】
ｍがゼロである、請求項６５〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
治療上有効量の、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａ、または式ＩＩ−Ｂの化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８２】
細胞のＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法であって、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性の阻害が望ましい前記細胞を、有効量の、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの前記化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物と接触させることを含む方法。
【請求項８３】
がんを処置する方法であって、治療上有効量の、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、単独で、または薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤と組み合わせてがんを有する患者に投与することを含む方法。
【請求項８４】
前記化合物の前記治療上有効量が、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記化合物の前記治療上有効量が、１日当たり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記がんが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類がん腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（がん腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫からなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
前記がんが、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記がんが非小細胞肺癌である、請求項８３〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
がんの処置を必要としている患者のがんを処置する方法であって、（ａ）前記がんがＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異に関連する（例えば、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんである）ことを判定することと、（ｂ）治療上有効量の、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれら医薬組成物を前記患者に投与することと、を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを阻害する化合物に関する。特に本発明は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの活性を不可逆的に阻害する化合物、当該化合物を含む医薬組成物、およびそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫２ウイルスがん遺伝子ホモログ（「ＫＲａｓ」）は、低分子ＧＴＰａｓｅであり、癌遺伝子のＲａｓファミリーのメンバーである。ＫＲａｓは、複数のチロシンキナーゼから受信した上流の細胞シグナルを下流エフェクターに伝達して、細胞増殖を含む多種多様なプロセスを調節するために、不活性（ＧＤＰ結合）および活性（ＧＴＰ結合）状態の間を往復している分子スイッチに役立つ（例えば、Ａｌａｍｇｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４−４０１を参照のこと）。
【０００３】
悪性度における活性型ＫＲａｓの役割は、３０年以上前に観察された（例えば、Ｓａｎｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２３：６６１−６６４を参照のこと）。ＫＲａｓの異常な発現は、全てのがんの２０％までを占め、ＧＴＰ結合を安定化し、ＫＲａｓおよび下流シグナル伝達の恒常的活性化をもたらすの発癌性ＫＲａｓ変異は、肺腺癌の２５〜３０％で報告された。（例えば、Ｓａｍａｔａｒ  ａｎｄ  Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  １３（１２）：９２８−９４２  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８を参照のこと）。ＫＲａｓの一次アミノ酸配列のコドン１２および１３におけるミスセンス変異をもたらす単一ヌクレオチド置換は、肺腺癌におけるこれらのＫＲａｓドライバー変異の約４０％を構成し、Ｇ１２Ｃトランスバージョンは、最もよく見られる活性化変異である（例えば、２０１２年９月２６日にオンラインで公開されたＤｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８（２２）：６１６９−６１７７、ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１１−３２６５を参照のこと）。
【０００４】
悪性度におけるＫＲＡｓのよく知られた役割および様々な腫瘍タイプにおけるＫＲａｓのこれらの頻繁な変異の発見により、ＫＲａｓは、製薬業界のがん治療での非常に魅力的な標的となった。がんを処置するためのＫＲａｓ阻害剤を開発しようとする３０年間の大規模な発見努力にも関わらず、いかなるＫＲａｓ阻害剤も規制当局の認可を取得するのに十分な安全性および／または有効性を実証しなかった（例えば、ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２１（８）：１７９７−１８０１を参照のこと）。
【０００５】
ＫＲａｓを標的とする多数の試みが失敗したにもかかわらず、グアニンヌクレオチド交換因子などのエフェクターを妨害し（例えば、Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ａｇｎｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．５１（２５）：６１４０−６１４３  ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８を参照のこと）、同様にＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを標的とする（例えば、Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ  ５０３：５４８−５５１を参照のこと）ものを含むＫＲａｓ活性を阻害する化合物が、依然として非常に望ましく、かつ調査されている。明らかに、ＫＲａｓの阻害剤、特に、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを含む活性化ＫＲａｓ変異体の阻害剤を開発するという関心および試みが尚も継続している。
【０００６】
したがって、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃが介在するがんを処置するのに十分な有効性、安定性、および／または安全性を示す新規なＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤を開発する必要性が存在する。本発明の化合物および組成物は、有利には、以前の欠点のうちの１つ以上を選択的ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤を提供することによって克服する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａｌａｍｇｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４−４０１
【非特許文献２】Ｓａｎｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２３：６６１−６６４
【非特許文献３】Ｓａｍａｔａｒ  ａｎｄ  Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  １３（１２）：９２８−９４２  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８
【非特許文献４】Ｄｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８（２２）：６１６９−６１７７、ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１１−３２６５
【非特許文献５】ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２１（８）：１７９７−１８０１
【非特許文献６】Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ａｇｎｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．５１（２５）：６１４０−６１４３  ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８
【非特許文献７】Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ  ５０３：５４８−５５１
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一態様では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害する化合物が提供される。ある種の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2021502993.tif 000002
式（Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩により表され、式中、
Ｘは、４〜１２員の飽和または部分飽和の単環、架橋環またはスピロ環であり、当該飽和または部分飽和単環は、１個以上のＲ８で所望により置換されており、
Ｙは、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ５であり、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化２】
2021502993.tif 000003
Ｃ（ＲＢ）ｐまたは−ＳＯ２Ｃ（ＲＡ）
【化３】
2021502993.tif 000004
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｚ−ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、１個以上のＲ９で所望により置換されていてもよく、
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ３は、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、またはハロアルキルであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ６またはＲ７で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ−ハロアルキルであり、ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ８は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）２であり、当該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、またはヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立して、水素、アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
ＲＡは、非存在、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
各ＲＢは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
ｍは、ゼロであるか、または１もしくは２の整数であり、
ｐは、１または２であり、
【化４】
2021502993.tif 000005
が三重結合である場合、ＲＡは存在せず、ＲＢは存在し、ｐは１であるか、
または
【化５】
2021502993.tif 000006
が二重結合である場合、ＲＡは存在し、ＲＢは存在し、ｐは２であるか、もしくはＲＡ、ＲＢおよびそれらが結合している炭素原子は、１個以上のＲ７で所望により置換されていてもよい５〜８員部分飽和シクロアルキルを形成する。
【０００９】
また、式Ｉ−Ａ：
【化６】
2021502993.tif 000007
式Ｉ−Ａ
を有する式Ｉの化合物も含まれ、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｌおよびｍは、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、ピペラジニル環は、Ｒ８で所望により置換されており、Ｒ８は式Ｉで定義された通りである。
【００１０】
また、式Ｉ−Ｂ：
【化７】
2021502993.tif 000008
式Ｉ−Ｂ
を有する式Ｉの化合物も含まれ、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌおよびｍは、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ２は１個以上のＲ９で所望により置換されているヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ９は式Ｉで定義された通りであり、ピペラジニル環は、Ｒ８で所望により置換されており、Ｒ８は式Ｉで定義された通りである。
【００１１】
ある種の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）：
【化８】
2021502993.tif 000009
式（ＩＩ）
またはその薬学的に許容される塩により表され、
式中、
Ｘは、４〜１２員の飽和または部分飽和の単環、架橋環またはスピロ環であり、当該飽和または部分飽和単環は、１個以上のＲ８で所望により置換されており、
Ｙは、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ５であり、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化９】
2021502993.tif 000010
Ｃ（ＲＢ）ｐまたは−ＳＯ２Ｃ（ＲＡ）
【化１０】
2021502993.tif 000011
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｚ−ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、１個以上のＲ９で所望により置換されていてもよく、
各Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシルまたはハロゲンであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ６、Ｒ７またはＲ８で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ−ハロアルキルであり、ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ８は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）２であり、当該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、またはヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立して、水素、アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１１は、ハロアルキルであり、
ＲＡは、非存在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルであり、
各ＲＢは、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、当該ヘテロアリールまたは当該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１個以上のＲ７で所望により置換されており、
あるいは
【化１１】
2021502993.tif 000012
が二重結合であり、ｐが２である場合、１個のＲＢは水素であり、ＲＡおよび１個のＲＢならびにそれらが結合している炭素原子が、オキソで置換されている５〜８員部分飽和シクロアルキルを形成し、
ｍは、ゼロであるか、または１もしくは２の整数であり、
ｐは、１または２であり、
【化１２】
2021502993.tif 000013
が三重結合である場合、ＲＡは存在せず、ｐは１であり、ＲＢはヒドロキシアルキルであるか、
あるいは
【化１３】
2021502993.tif 000014
が二重結合である場合、ＲＡは存在し、ＲＢは存在し、ｐは２であり、ＲＡが水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである場合、少なくとも１個のＲＢは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、または各ＲＢが水素である場合、ＲＡは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ヒドロキシアルキル、もしくはヘテロアルキルである。
【００１２】
また、式ＩＩ−Ａ：
【化１４】
2021502993.tif 000015
式ＩＩ−Ａ
を有する式ＩＩの化合物も含まれ、
【００１３】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｌおよびｍは、式ＩＩで定義された通りであり、Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、ピペラジニル環は、Ｒ８で所望により置換されており、Ｒ８は式ＩＩで定義された通りである。
【００１４】
また、式ＩＩ−Ｂ：
【化１５】
2021502993.tif 000016
式ＩＩ−Ｂ
を有する式ＩＩの化合物も含まれ、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｌおよびｍは、式ＩＩで定義された通りであり、Ｒ２は１個以上のＲ９で所望により置換されているヘテロシクリルアルキルであり、ピペラジニル環は、Ｒ８で所望により置換されており、Ｒ８は式Ｉで定義された通りである。
【００１５】
本発明の他の態様では、治療上有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１６】
本発明のさらに別の態様では細胞内のＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法であって、当該細胞を式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式１−Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ａ、または式ＩＩ−Ｂの化合物と接触させることを含む方法。一実施形態では、接触は、インビトロで行われる。一実施形態では、接触は、インビボで行われる。
【００１７】
細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物と接触させることを含む方法も本明細書において提供される。
【００１８】
患者のがんを治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物もしくは医薬組成物またはそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
【００１９】
ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の処置を必要とする患者のＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害を処置する方法であって、当該患者に治療上有効量の本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法も本明細書において提供される。
【００２０】
処置に使用するための本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書において提供される。
【００２１】
がんの処置に使用するための本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書において提供される。
【００２２】
ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの阻害に使用するための式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も本明細書において提供される。
【００２３】
ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の処置に使用するための本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書において提供される。
【００２４】
がんの処置のための薬剤の製造における本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書において提供される。
【００２５】
ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するための薬剤の製造における本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書において提供される。
【００２６】
ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害を処置するための薬剤の製造における本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書において提供される。
【００２７】
がんの処置を必要とする患者のがんを処置する方法であって、（ａ）当該がんがＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異に関連する（例えば、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがん）と判定することと、（ｂ）当該患者に治療上有効量の式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ａもしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む方法も本明細書において提供される。
【００２８】
式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ａもしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するプロセスも本明細書において提供される。
【００２９】
本明細書で定義される化合物を調製するプロセスによって取得される式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ａもしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩も本明細書において提供される。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの阻害剤に関する。特に本発明は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの活性を不可逆的に阻害する化合物、治療上有効量の当該化合物を含む医薬組成物、およびそれらの使用方法に関する。
【００３１】
定義
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照される全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ」は、アミノ酸位置１２でのグリシンからシステインへのアミノ酸置換を含む変異型の哺乳動物ＫＲａｓタンパク質を指す。ヒトＫＲａｓのアミノ酸コドンおよび残基位置の割り当ては、ユニプロットＫＢ／スイスプロットＰ０１１１６：バリアントｐ．Ｇｌｙ１２Ｃｙｓにより同定されたアミノ酸配列に基づく。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤」は、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される本発明の化合物を指す。これらの化合物は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの酵素活性の全てまたは一部を負に調節するかまたは阻害することができる。本発明のＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃと相互作用し、位置１２のシステイン残基のスルフヒドリル側鎖と共有結合付加体を形成することによりこれに非可逆的に結合し、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの酵素活性を阻害する。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害」は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異に関連するか、またはそれにより媒介されるか、またはそれを有する疾患または障害を指す。ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の非限定的な例は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんである。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「対象」、「個体」、または「患者」は互換的に使用され、任意の動物を指し、マウス、ラット、その他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、牛、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、処置および／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または呈している。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異を有すると特定または診断されている（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを用いて判定して）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異に対し陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局に認可されたアッセイまたはキットを用いて判定して）。対象は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異に対し陽性である腫瘍（単一または複数）を有する対象であり得る（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを使用して陽性であると特定される）。対象は、腫瘍がＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異を有する対象であり得る（例えば、腫瘍は、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットまたはアッセイを用いてそのように特定されている）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ遺伝子に関連するがんを有すると疑われている。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異を有する腫瘍があることを示す臨床記録を有している（および場合により、臨床記録は、対象が、本明細書で提供される組成物のいずれかで処置されるべきであることを示している）。
【００３６】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者（例えば、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんを有すると疑われる患者、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんの１つもしくは複数の症状を有している患者、および／またはＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんを発症する危険性が高い患者）由来の試料（例えば、生物学的試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）を使用して、患者がＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異を有しているかどうかを決定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、蛍光顕微鏡法、ｂｒｅａｋ  ａｐａｒｔ  ＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲ系増幅（例えばＲＴ−ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ）が含まれ得る。当技術分野で周知の通り、当該アッセイは通常、例えば、少なくとも１種の標識核酸プローブまたは少なくとも１種の標識抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて実施される。
【００３７】
「規制当局」という用語は、医薬品の医療への使用を国により承認するための国の機関である。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬局（ＦＤＡ）である。
【００３８】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。
【００３９】
用語「アシル」は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を指す。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、１、２または３個の置換基で所望により置換されている、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖脂肪族基を指す。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
【００４１】
用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素がハロゲンにより置換されているアルキル鎖を指す。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメチルである。
【００４２】
用語「ハロアルキルオキシ」は、−Ｏ−ハロアルキルを意味する。
【００４３】
「アルキレン」基は、上記で定義のアルキル基で、２つの他の化学基の間に位置し、それらを連結するように機能するアルキル基である。アルキレン基の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが挙げられる。
【００４４】
用語「アルコキシ」は、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルを指す。
【００４５】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」には、３〜１２個の炭素、例えば、３〜８個の炭素、さらなる例として、３〜６個の炭素を有する飽和および部分不飽和環状炭化水素基が含まれ、シクロアルキル基は、さらに所望により置換されている。シクロアルキル基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００４６】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で定義されたアルキル基で、鎖中の１個以上の炭素原子がＯ、Ｓ、およびＮからなる群より選択されるヘテロ原子により置換されているアルキル基を指す。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、−アルキル−ＯＨを指す。
【００４８】
用語「ジヒドロキシアルキル」は、本明細書で定義のアルキル基で、２つの炭素原子がそれぞれヒドロキシル基で置換されているアルキル基を指す。
【００４９】
用語「アルキルアミニル」は、−ＮＲｘ−アルキルを指し、Ｒｘは水素である。一実施形態では、Ｒｘは水素である。
【００５０】
用語「ジアルキルアミニル」は、−Ｎ（Ｒｙ）２を指し、各Ｒｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００５１】
用語「アルキルアミニルアルキル」は、−アルキル−ＮＲｘ−アルキルを指し、Ｒｘは水素である。一実施形態では、Ｒｘは水素である。
【００５２】
用語「ジアルキルアミニルアルキル」は、−アルキル−Ｎ（Ｒｙ）２を指し、各Ｒｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、−アルキル−Ｎ（Ｒｙ）２のアルキルは、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで所望により置換されていてもよい。
【００５３】
「アリール」基は、所望により置換されている１〜３個の芳香環を含むＣ６−Ｃ１４芳香族部分である。一実施形態では、アリール基はＣ６−Ｃ１０アリール基である。アリール基の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられる。
【００５４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これらのどちらも、独立して、所望により置換されてもまたは非置換であってもよい。アラルキル基の一例は、（Ｃ1−Ｃ６アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、これには、限定されないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが含まれる。置換アラルキルの一例は、アルキル基がヒドロキシアルキルで置換されているものである。
【００５５】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」基は、約３〜約１２個の原子、例えば、４〜８個の原子を有する環構造であり、１個以上の原子がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択され、環原子の残りは炭素である。ヘテロシクリルは、単環式、二環式、スピロ環または架橋環系であってよい。ヘテロ環基は、１つまたは複数の位置の炭素または窒素上で、Ｒ７で所望により置換されており、Ｒ７は式Ｉに対して定義されている。ヘテロ環基はまた、独立して、窒素上で、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルで所望により置換されているか、または硫黄上で、オキソもしくは低級アルキルで所望により置換されている。ヘテロ環基の例には、限定されないが、エポキシ、アゼチジニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチアニル、トリチアニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、デカヒドロキノリニル、ピペリドニル、４−ピペリジノニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシド、モルホリニル、オキサゼパニル、アザビシクロヘキサン、アザビシクロヘプタンおよびオキサアザビシクロヘプタンが挙げられる。この用語の範囲から特に排除されるのは、隣接する環状Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物である。
【００５６】
用語の「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキルリンカーを介して分子の残りの部分に連結された本明細書で定義のヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルアルキルのアルキルリンカーは、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで所望により置換されていてもよい。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０個の環原子を有し；環状配列中で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される環あたり１〜３個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
【００５８】
「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したヘテロアリール基を含み、ラジカルはアルキル基上にあり、これらのどちらも、独立して、所望により置換されているか、または非置換である。ヘテロアリールアルキル基の例には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基に結合した５、６、９、または１０環原子を有するヘテロアリール基が含まれる。ヘテロアラルキル基の例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル  キナゾリニルメチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、ベンゾフラニルメチル、インドリニルエチル、イソキノリニルメチル、イソイノジルメチル、シンノリニルメチル、およびベンゾチオフェニルエチルが挙げられる。この用語の範囲から特に排除されるのは、隣接する環状Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物である。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「有効量」の化合物は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの活性を負に調節するまたは阻害するのに十分な量である。このような量は、一回用量として投与してよく、または投与計画に従って投与してよく、それにより、この量は効果的である。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「治療上有効量」の化合物は、症状を緩和する、または症状を何らかの方法で減らす、または病気の進行を停止するまたは食い止める、またはＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの活性を負に調節するまたは阻害するのに十分な量である。このような量は、一回用量として投与してよく、または投与計画に従って投与してよく、それにより、この量は効果的である。
【００６１】
本明細書で使用する場合、処置は、病気、障害または疾患の症状または病態を緩和するかあるいは有利に変化させる任意の方法を指す。処置はまた、本明細書の組成物の任意の薬学的使用を包含する。
【００６２】
本明細書で使用する場合、特定の医薬組成物の投与による特定の障害の症状の緩和は、永久的であっても一時的であっても、持続的であっても一過性であっても、組成物の投与に起因し得るまたはその投与に関連し得る、何らかの軽減を指す。
【００６３】
化合物
本発明の一態様では、式（Ｉ）：
【化１６】
2021502993.tif 000017
式（Ｉ）
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｘは、４〜１２員の飽和または部分飽和の単環、架橋環またはスピロ環であり、当該飽和または部分飽和単環は、１個以上のＲ８で所望により置換されており、
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化１７】
2021502993.tif 000018
Ｃ（ＲＢ）ｐまたは−ＳＯ２Ｃ（ＲＡ）
【化１８】
2021502993.tif 000019
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｚ−ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、１個以上のＲ９で所望により置換されていてもよく、
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ３は、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、またはハロアルキルであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ６またはＲ７で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ−ハロアルキルであり、ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ８は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）２であり、当該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、またはヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立して、水素、アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
ＲＡは、非存在、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
各ＲＢは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
ｍは、ゼロであるか、または１もしくは２の整数であり、
ｐは、１または２であり、
【化１９】
2021502993.tif 000020
が三重結合である場合、ＲＡは存在せず、ＲＢは存在し、ｐは１であるか、
または、
【化２０】
2021502993.tif 000021
が二重結合である場合、ＲＡは存在し、ＲＢは存在し、ｐは２であるか、またはＲＡ、ＲＢおよびそれらが結合している炭素原子は、１個以上のＲ７で所望により置換されている５−８員部分飽和シクロアルキルを形成する。
【００６４】
ある種の実施形態では、Ｒ１−Ｘは：
【化２１】
2021502993.tif 000022
であり、
式中、Ｒ１は、式Ｉに対し定義されており、ピペリジニル環は、Ｒ８で所望により置換されており、Ｒ８は式Ｉで定義された通りである。ある種の実施形態では、Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルであり、アルキルは、シアノもしくはＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２で所望により置換されており、各Ｒ５は独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化２２】
2021502993.tif 000023
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、ＲＡ、ＲＢおよびｐは、式Ｉで定義した通りである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化２３】
2021502993.tif 000024
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化２４】
2021502993.tif 000025
は三重結合であり、ＲＡは存在せず、ｐは１であり、ＲＢはＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化２５】
2021502993.tif 000026
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化２６】
2021502993.tif 000027
は二重結合であり、ＲＡは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、各ＲＢは、独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）ｐであり、ＲＡは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、当該ＲＢの一方は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ジアルキルアミニルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、他方のＲＢは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
【００６６】
一実施形態では、ＹはＯまたはＮＲ５であり、Ｒ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される。一実施形態では、ＹはＯであり、Ｒ２はヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、アルキルアミニルアルキルまたはジアルキルアミニルアルキルは１個以上のＲ９で所望により置換されている。一実施形態では、所望により置換されているアルキルアミニルアルキルまたはジアルキルアミニルアルキルは、メチルアミニルプロパン−２−イル、ジメチルアミニルエチル、メチルエチルアミニルエチル、ジメチルアミニルプロパニル、ジメチルアミニルプロパン−２−イル、ジメチルアミニルブタニル、ジメチルアミニルブタン−２−イル、２−ジメチルアミニルプロパノール、またはジエチルアミニルエチルから独立して選択される。一実施形態では、ＹはＯまたはＮＲ５であり、Ｒ２は１個以上のＲ９で所望により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。Ｒ２がヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである場合の、１個以上のＲ９の非限定的例には、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アシル、オキソ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、ハロゲン、およびヒドロキシルが挙げられる。１個以上のＲ９で所望により置換されているＲ２ヘテロシクリルの非限定的例には、アゼチジニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル置換アゼチジニル（例えば、メチルアゼチジニル）、ハロ置換アゼチジニル（例えば、ジフルオロアゼチジニル）、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル置換ピロリジニル（例えば、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、およびイソプロピルピロリジニル）、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ハロ置換ピロリジニル（例えば、フルオロピロリジニルおよびジフルオロピロリジニル）、メトキシエチルピロリジニル、（Ｎ−メチル）メトキシピロリジニル、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、モルホリニル、メチルモルホリニル、１，４−オキサゼパニル、ピペルジニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル置換ピペリジニル（例えば、メチルピペリジニル）、アシルピペルジニル、シアノピペルジニル、シクロアルキルピペルジニル、ハロピペルジニル（例えば、フルオロピペルジニル）、ジハロピペルジニル（例えば、ジフルオロピペルジニル）、アルコキシピペルジニル、ピロリドニル、ピペリドニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、およびアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルが挙げられる。
【００６７】
一実施形態では、ＹはＯであり、Ｒ２は１個以上のＲ９で所望により置換されているヘテロアリールアルキルである。一実施形態では、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分はピリジニルである。
【００６８】
一実施形態では、ＹはＯであり、Ｒ２は−ＺＲ５Ｒ１０である。一実施形態では、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ１０は、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシから独立して選択される。
【００６９】
一実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ２は水素、ヘテロシクリルまたはアリールであり、当該ヘテロシクリルおよびアリールは、１個以上のＲ９で所望により置換されている。
【００７０】
一実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ２は水素である。
【００７１】
一実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ２は１個以上のＲ９で所望により置換されているヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ２は、メチル、ハロゲンまたはジメチルアミノで所望により置換されているヘテロシクリルである。Ｒ２ヘテロシクリルの非限定的例には、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびピロリジニルが挙げられる。
【００７２】
一実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ２は１個以上のＲ９で所望により置換されているアリールである。一実施形態では、アリールは、ヘテロシクリルアルキルで置換されているフェニルである。
【００７３】
特定のその他の実施形態では、Ｘが単環である場合、Ｒ４はアリールである。一実施形態では、Ｒ４は、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、１個以上のＲ６またはＲ７で所望により置換されている。Ｒ７置換基の例には、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシが挙げられる。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルチオから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシル、フッ素および塩素から独立して選択される１〜３個のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、Ｑ−ハロアルキルおよびヒドロキシルまたはフッ素で置換されているフェニルである。
【００７４】
一実施形態では、Ｒ４はアリールであり、アリールは１個以上のＲ７で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される１〜３個のＲ７置換基で所望により置換されているナフチルである。
【００７５】
一実施形態では、アリールは１個以上のハロゲンで所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されているナフチルである。
【００７６】
一実施形態では、Ｒ４は１個以上のＲ７で所望により置換されているヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、アルコキシおよびアミノから独立して選択される１個以上のＲ７で所望により置換されているヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４は１個以上のＲ７で所望により置換されているインドイル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニルまたはベンゾ［ｄ］チアゾリルである。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、アルコキシおよびアミノから独立して選択される１個以上のＲ７で所望により置換されているインドイル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニルまたはベンゾ［ｄ］チアゾリルである。
【００７７】
さらなる他の実施形態では、Ｒ４はヘテロアリール、所望により、インドイルまたはインダゾリルであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ７で置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシからなる群より独立して選択される１個以上のＲ７置換基で所望により置換されているヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ７で所望により置換されているインダゾリルである。他の実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは１個以上のＲ７で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、ヒドロキシルおよびアミノから選択されるＲ７で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個以上のＲ７で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ７で所望により置換されているピリジニルである。他の実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、ヒドロキシル、１個もしくは２個のＣ１−Ｃ３アルキル、またはヒドロキシルおよび１個もしくは２個のＣ１−Ｃ３アルキルなどの１個以上のＲ７で所望により置換されているベンゾ［ｄ］チアゾリルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個以上のＲ７で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ７で所望により置換されているインドリルである。
【００７８】
一実施形態では、Ｘが単環である場合、Ｒ４はアラルキルである。ある種の実施形態では、アラルキルはベンジルである。他の実施形態では、ベンジル基のアルキルは、ヒドロキシアルキルで所望により置換されている。
【００７９】
一実施形態では、Ｌは結合である。
【００８０】
一実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００８１】
一実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３はオキソである。
【００８２】
一実施形態では、Ｒ８は、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、または−ＯＲ５、シアノ、もしくはヘテロアリールで所望により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ８は、メチル、シアノメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチルである。一実施形態では、Ｒ８はメチルである。一実施形態では、Ｒ８はシアノメチルである。一実施形態では、Ｒ８はヒドロキシメチルである。
【００８３】
一実施形態では、式Ｉは、式Ｉ−Ａ：を有する化合物を含み、
【化２７】
2021502993.tif 000028
【００８４】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｌおよびｍは、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ１１は水素、メチルまたはヒドロキシアルキルであり、ピペリジニル環は、Ｒ８で所望により置換されており、Ｒ８は式Ｉで定義された通りである。一実施形態では、Ｌは結合である。一実施形態では、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ６またはＲ７で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ７で所望により置換されている。一実施形態では、各Ｒ７は、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシから独立して選択される。一実施形態では、Ｒ５およびＲ１０はそれぞれＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルチオから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシル、フッ素および塩素から独立して選択される１〜３個のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、Ｑ−ハロアルキルおよびヒドロキシルまたはフッ素で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される１〜３個のＲ７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは１個以上のハロゲンで所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ７で所望により置換されているインダゾリルである。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ７で所望により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７で所望により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個以上のＲ７で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ７で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、ヒドロキシル、１個もしくは２個のＣ１−Ｃ３アルキル、またはヒドロキシルおよび１個もしくは２個のＣ１−Ｃ３アルキルなどの１個以上のＲ７で所望により置換されているベンゾ［ｄ］チアゾリルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個以上のＲ７で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ７で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ１１はメチルである。一実施形態では、ピペリジニル環は非置換である。一実施形態では、ピペリジニル環はＲ８で置換されている。一実施形態では、Ｒ８は、シアノまたはヒドロキシルで所望により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ８はメチル、シアノメチルまたはヒドロキシメチルである。一実施形態では、Ｒ８はメチルである。一実施形態では、Ｒ８はシアノメチルである。一実施形態では、Ｒ８はヒドロキシメチルである。別の実施形態では、Ｒ５およびＲ１０は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ１１はメチルであり、Ｒ８はメチル、シアノメチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｌは結合であり、Ｒ４は、それぞれ１個以上のＲ６またはＲ７で所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールである。
【００８５】
一実施形態では、式Ｉは、式Ｉ−Ｂ：
【化２８】
2021502993.tif 000029
式Ｉ−Ｂ
を有する化合物を含み、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｌおよびｍは、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ２は１個以上のＲ９で所望により置換されているヘテロシクリルアルキルであり、ピペリジニル環は、Ｒ８で所望により置換されており、Ｒ８は式Ｉで定義された通りである。一実施形態では、Ｒ２ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、ＮおよびＯから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する単環式、二環式、または架橋環系である。一実施形態では、Ｒ２ヘテロシクリルは、１個以上のＲ９で所望により置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、およびアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである。一実施形態では、各Ｒ９は、アシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキルおよびジアルキルアミドアルキルから選択される。一実施形態では、Ｌは結合である。一実施形態では、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ６またはＲ７で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ７で所望により置換されている。一実施形態では、各Ｒ７は、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシから独立して選択される。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルチオから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシル、フッ素および塩素から独立して選択される１〜３個のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、Ｑ−ハロアルキルおよびヒドロキシルまたはフッ素で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される１〜３個のＲ７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは１個以上のハロゲンで所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ７で所望により置換されているインダゾリルである。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ７で所望により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７で所望により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個以上のＲ７で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ７で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、ヒドロキシル、１個もしくは２個のＣ１−Ｃ３アルキル、またはヒドロキシルおよび１個もしくは２個のＣ１−Ｃ３アルキルなどの１個以上のＲ７で所望により置換されているベンゾ［ｄ］チアゾリルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個以上のＲ７で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ７で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ１１はメチルである。一実施形態では、ピペリジニル環は非置換である。一実施形態では、ピペリジニル環はＲ８で置換されている。一実施形態では、ピペリジニル環は非置換である。一実施形態では、ピペリジニル環はＲ８で置換されている。一実施形態では、Ｒ８は、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシで所望により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ８はメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルである。
【００８６】
一実施形態では、Ｘは飽和架橋環系である。架橋環系の非限定的例には、ジアザビシクロヘプタンおよびジアザビシクロオクタンが挙げられる。ある種の実施形態では、Ｘは飽和架橋環系である場合、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。一実施形態では、架橋環系は、Ｒ８から独立して選択される１個または２個の基で置換され、Ｒ８は式Ｉで定義されている通りである。一実施形態では、架橋環系は非置換である。一実施形態では、架橋環系は、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたはジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである。
【００８７】
一実施形態では、Ｒ１−Ｘは：
【化２９】
2021502993.tif 000030
であり、
式中、ＡおよびＢは、スピロ環系であり、ＡおよびＢは同じまたは異なり、独立して４〜６員飽和環系を表し、環は１個以上のＲ８で所望により置換されており、Ｒ８は式Ｉで定義されている通りである。ある種の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。ある種の実施形態では、環ＡおよびＢは非置換である。
【００８８】
一実施形態では、スピロ環系は非置換である。スピロ環系の非限定的例には、
【化３０】
2021502993.tif 000031
が挙げられる。
【００８９】
ある種の実施形態では、ＡおよびＢがスピロ環系を表す場合、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
【００９０】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルの各々は、独立してＲ９で所望により置換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルの各々は、独立して１個以上のＲ９で所望により置換されている。ある種の実施形態では、Ｒ２は１個以上のＲ９で所望により置換されているジアルキルアミニルアルキルである。非限定的例には、ジメチルアミニルエチル、ジメチルアミニルプロパニル、ジメチルアミニルプロパン−２−イル、ジメチルアミニルブタニル、ジメチルアミニルブタン−２−イル、２−ジメチルアミニルプロパノール、またはジエチルアミニルエチルが挙げられる。
【００９１】
一実施形態では、ＹはＯであり、Ｒ２は、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、および−ＺＲ５Ｒ１０からなる群から選択され、Ｒ５およびＲ１０は式Ｉで定義された通りである。
【００９２】
一実施形態では、ＹはＯであり、Ｒ２は、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルの各々は、独立してＲ９で所望により置換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルの各々は、独立して１個以上のＲ９で所望により置換されている。Ｒ９の非限定的例には、アシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはジアルキルアミドアルキルが挙げられる。ある種の実施形態では、Ｒ２は１個以上のＲ９で所望により置換されているジアルキルアミニルアルキルである。非限定的例には、ジメチルアミニルエチル、ジメチルアミニルプロパニル、ジメチルアミニルプロパン−２−イル、ジメチルアミニルブタニル、ジメチルアミニルブタン−２−イル、２−ジメチルアミニルプロパノール、またはジエチルアミニルエチルが挙げられる。
【００９３】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ４は、１個以上のＲ６またはＲ７で所望により置換されているアリールである。一実施形態では、Ｒ４は、１個以上のＲ６またはＲ７で所望により置換されているフェニルまたはナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は１個以上のＲ７で所望により置換されているフェニルまたはナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはＱ−ハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ７置換基で所望により置換されているフェニルまたはナフチルであり、ＱはＯまたはＳである。一実施形態では、Ｒ４は、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびメチルチオから独立して選択される１個以上のＲ７置換基で所望により置換されているフェニルまたはナフチルである。
【００９４】
一実施形態では、Ｒ４は、アミノで所望により置換されているイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ４はアラルキルである。ある種の実施形態では、アラルキルはベンジルである。一実施形態では、アラルキルはベンジルであり、アルキル部分はヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルで置換されている。
【００９５】
式（Ｉ）、式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂの化合物の非限定的例は、以下からなる群から選択される：
【化３１】
2021502993.tif 000032
2021502993.tif 000033
2021502993.tif 000034
2021502993.tif 000035
2021502993.tif 000036
2021502993.tif 000037
2021502993.tif 000038
2021502993.tif 000039
2021502993.tif 000040
2021502993.tif 000041
2021502993.tif 000042
2021502993.tif 000043
2021502993.tif 000044
2021502993.tif 000045
2021502993.tif 000046
2021502993.tif 000047
2021502993.tif 000048
2021502993.tif 000049
2021502993.tif 000050
2021502993.tif 000051
2021502993.tif 000052
2021502993.tif 000053
2021502993.tif 000054
2021502993.tif 000055
2021502993.tif 000056
2021502993.tif 000057
2021502993.tif 000058
2021502993.tif 000059
2021502993.tif 000060
2021502993.tif 000061
2021502993.tif 000062
2021502993.tif 000063
2021502993.tif 000064
2021502993.tif 000065
2021502993.tif 000066
2021502993.tif 000067
2021502993.tif 000068
2021502993.tif 000069
2021502993.tif 000070
ならびにこれらの薬学的に許容される塩。
【００９６】
式（Ｉ）、式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂの化合物のさらなる非限定的例は、以下からなる群から選択される：
【化３２】
2021502993.tif 000071
2021502993.tif 000072
2021502993.tif 000073
2021502993.tif 000074
2021502993.tif 000075
2021502993.tif 000076
2021502993.tif 000077
2021502993.tif 000078
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2021502993.tif 000081
2021502993.tif 000082
2021502993.tif 000083
2021502993.tif 000084
2021502993.tif 000085
2021502993.tif 000086
2021502993.tif 000087
2021502993.tif 000088
2021502993.tif 000089
2021502993.tif 000090
2021502993.tif 000091
2021502993.tif 000092
2021502993.tif 000093
2021502993.tif 000094
2021502993.tif 000095
2021502993.tif 000096
ならびにこれらの薬学的に許容される塩。
【００９７】
本発明の一態様では、式（ＩＩ）：
【化３３】
2021502993.tif 000097
式（ＩＩ）
で表される化合物
またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Ｘは、４〜１２員の飽和または部分飽和の単環、架橋環またはスピロ環であり、当該飽和または部分飽和単環は、１個以上のＲ８で所望により置換されており、
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化３４】
2021502993.tif 000098
Ｃ（ＲＢ）ｐまたは−ＳＯ２Ｃ（ＲＡ）
【化３５】
2021502993.tif 000099
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｚ−ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、１個以上のＲ９で所望により置換されていてもよく、
各Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ３は、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲンであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々は１個以上のＲ６、Ｒ７、またはＲ８で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ−ハロアルキルであり、ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ８は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）２であり、当該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、またはヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立して、水素、アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１１は、ハロアルキルであり、
ＲＡは、非存在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルであり、
各ＲＢは、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、当該ヘテロアリールまたは当該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１個以上のＲ７で所望により置換されており、
あるいは
【化３６】
2021502993.tif 000100
が二重結合であり、ｐが２である場合、１個のＲＢは水素であり、ＲＡおよび１個のＲＢならびにそれらが結合している炭素原子が、オキソで置換されている4〜８員部分飽和シクロアルキルを形成し、
ｍは、ゼロであるか、または１もしくは２の整数であり、
ｐは、１または２であり、
【化３７】
2021502993.tif 000101
が三重結合である場合、ＲＡは存在せず、ｐは１であり、ＲＢはヒドロキシアルキルであるか、
あるいは
【化３８】
2021502993.tif 000102
が二重結合である場合、ＲＡは存在し、ＲＢは存在し、ｐは２であり、ＲＡが水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである場合、少なくとも１個のＲＢは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、または各ＲＢが水素である場合、ＲＡは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ヒドロキシアルキル、もしくはヘテロアルキルである。
【００９８】
ある種の実施形態では、Ｒ１−Ｘは：
【化３９】
2021502993.tif 000103
であり、
式中、Ｒ１は、式ＩＩで定義されており、ピペリジニル環は、Ｒ８で所望により置換されており、Ｒ８は式ＩＩで定義された通りである。ある種の実施形態では、Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルであり、アルキルは、シアノもしくはＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２で所望により置換されており、各Ｒ５は独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００９９】
特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化４０】
2021502993.tif 000104
＝Ｃ（ＲＢ）ｐであり、ＲＡ、ＲＢおよびｐは、式ＩＩで定義した通りである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化４１】
2021502993.tif 000105
＝Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化４２】
2021502993.tif 000106
は三重結合であり、ＲＡは存在せず、ｐは１であり、ＲＢはヒドロキシアルキルである。
【０１００】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化４３】
2021502993.tif 000107
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化４４】
2021502993.tif 000108
は二重結合であり、ＲＡは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲＢは、重水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１個以上のＲ７で所望により置換されている。一実施形態では、
【化４５】
2021502993.tif 000109
が二重結合である場合、二重結合はＥ配置である。一実施形態では、二重結合は、Ｚ配置である。
【０１０１】
ある種の実施形態では、一方のＲＢは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロシクリルアルキルであり、他方のＲＢは水素である。一実施形態では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、ハロゲンで置換されているアゼチジニルである。ある種の実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。一実施形態では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、１個以上のハロゲンで置換されているピロリジニルである。ある種の実施形態では、ハロゲン置換ピロリジニルは、フルオロピロリジニルまたはジフルオロピロリジニルである。
【０１０２】
ある種の実施形態では、一方のＲＢはハロゲンであり、他方のＲＢは水素である。一実施形態では、ハロゲンは、塩素である。
【０１０３】
ある種の実施形態では、一方のＲＢはハロアルキルで、他方のＲＢは水素である。一実施形態では、ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフロロメチルである。
【０１０４】
ある種の実施形態では、一方のＲＢはヘテロアルキルで、他方のＲＢは水素である。一実施形態では、ヘテロアルキルは、メトキシメチルである。
【０１０５】
セラチン実施形態において、一方のＲＢは−ＺＮＲ５Ｒ１１であり、Ｚはメチレン基であり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ１１はトリフロロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり、他方のＲＢは水素である。
【０１０６】
ある種の実施形態では、一方のＲＢはヒドロキシアルキルであり、他方のＲＢは水素である。
【０１０７】
ある種の実施形態では、一方のＲＢは１個以上のＲ７で所望により置換されているヘテロアリールであり、他方のＲＢは水素である。一実施形態では、ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ７で置換されているピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。
【０１０８】
ある種の実施形態では、一方のＲＢは１個以上のＲ７で所望により置換されているヘテロアリールアルキルであり、他方のＲＢは水素である。一実施形態では、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、それぞれ１個以上のＲ７で所望により置換されている、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。一実施形態では、１個以上のＲ７は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１０９】
ある種の実施形態では、一方のＲＢは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、他方のＲＢは水素である。一実施形態では、各Ｒ５は、水素である。一実施形態では、各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１１０】
ある種の実施形態では、一方のＲＢは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、他方のＲＢは水素である。一実施形態では、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、メチルである。
【０１１１】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）ｐであり、ＲＡは、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２またはヒドロキシアルキルであり、ｐは２であり、各ＲＢは水素である。一実施形態では、ＲＡは、ハロゲンである。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、ＲＡは、ハロアルキルである。一実施形態では、ハロアルキルは、トリフロロメチルである。一実施形態では、ＲＡは、シアノである。一実施形態では、ＲＡは、ヘテロアルキルである。一実施形態では、ヘテロアルキルは、メトキシである。一実施形態では、ＲＡは、ヒドロキシアルキルである。
【０１１２】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化４６】
2021502993.tif 000110
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化４７】
2021502993.tif 000111
は二重結合であり、ＲＡは重水素であり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲＢは重水素である。
【０１１３】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化４８】
2021502993.tif 000112
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化４９】
2021502993.tif 000113
は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲＢは水素であり、ＲＡおよび１個のＲＢならびにそれらが結合している炭素原子はオキソで置換されている５〜８員部分飽和シクロアルキルを形成する。
【０１１４】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化５０】
2021502993.tif 000114
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化５１】
2021502993.tif 000115
は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲＲＢは水素であり、第２のＲＢはジアルキルアミニルアルキルであり、ＲＡはハロゲンである。
【０１１５】
一実施形態では、ＹはＯまたはＮＲ５であり、Ｒ２は１個以上のＲ９で所望により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。Ｒ２がヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである場合の、１個以上のＲ９の非限定的例には、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アシル、オキソ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、ハロゲン、およびヒドロキシルが挙げられる。１個以上のＲ９で所望により置換されているＲ２ヘテロシクリルの非限定的例には、アゼチジニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル置換アゼチジニル（例えば、メチルアゼチジニル）、ハロ置換アゼチジニル（例えば、ジフルオロアゼチジニル）、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル置換ピロリジニル（例えば、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、およびイソプロピルピロリジニル）、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ハロ置換ピロリジニル（例えば、フルオロピロリジニルおよびジフルオロピロリジニル）、ハロ置換Ｎ−メチルピロリジニル（例えば、Ｎ−メチルフルオロピロリジニルおよびＮ−メチルジフルオロピロリジニル）、メトキシエチルピロリジニル、アルコキシ置換Ｎ−メチルピロリジニル（例えば、（Ｎ−メチル）メトキシピロリジニル）、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、モルホリニル、メチルモルホリニル、１，４−オキサゼパニル、ピペルジニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル置換ピペリジニル（例えば、メチルピペリジニル）、アシルピペルジニル、シアノピペルジニル、シクロアルキルピペルジニル、ハロピペルジニル（例えば、フルオロピペルジニル）、ジハロピペルジニル（例えば、ジフルオロピペルジニル）、アルコキシピペルジニル、ピロリドニル、ピペリドニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、およびアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルが挙げられる。
【０１１６】
一実施形態では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、Ｎ−メチルピロリジニルである。一実施形態では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、３，３−ジフルオロ−１−メチルピロリジニルである。
【０１１７】
ある種の他の実施形態では、Ｒ４は、アリールである。一実施形態では、Ｒ４は、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、１個以上のＲ６またはＲ７で所望により置換されている。Ｒ７置換基の例には、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシが挙げられる。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフロロメチル、ヒドロキシル、フルオロおよびクロロから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、ヒドロキシル、トリフロロメチル、フッ素および塩素から独立して選択される１〜３個のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、トリフロロメチルおよびＣ１−Ｃ３アルキル、または２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。
【０１１８】
一実施形態では、Ｒ４はアリールであり、アリールは１個以上のＲ７で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される１〜３個のＲ７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、置換されているナフチルは、８−クロロナフチルまたは８−メチルナフチルである。
【０１１９】
一実施形態では、アリールは１個以上のハロゲンで所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されているナフチルである。
【０１２０】
一実施形態では、Ｒ４は、１個以上のＲ６、Ｒ７またはＲ８で所望により置換されているヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、アルコキシおよびアミノから独立して選択される１個以上のＲ７またはＲ８で所望により置換されているヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ４は、１個以上のＲ６、Ｒ７またはＲ８で所望により置換されているインドイル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニルまたはベンゾ［ｄ］チアゾリルである。一実施形態では、Ｒ４は、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、アルコキシおよびアミノから独立して選択される１個以上のＲ７またはＲ８で所望により置換されているインドイル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニルまたはベンゾ［ｄ］チアゾリルである。
【０１２１】
さらなる他の実施形態では、Ｒ４はヘテロアリール、所望により、インドイルまたはインダゾリルであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ６、Ｒ７またはＲ８で置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシからなる群より独立して選択される１個以上のＲ７またはＲ８置換基で所望により置換されているヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、オキソ、トリフロロメチル、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ７またはＲ８で所望により置換されているインダゾリルである。他の実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは１個以上のＲ７で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、ヒドロキシルおよびアミノから選択されるＲ７で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個以上のＲ６、Ｒ７または８で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ７で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個以上のＲ６、Ｒ７またはＲ８で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、ヒドロキシル、トリフロロメチルおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ７で所望により置換されているインドリルである。
【０１２２】
一実施形態では、Ｌは結合である。
【０１２３】
一実施形態では、ｍは、ゼロである。
【０１２４】
一実施形態では、Ｒ８は、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、または−ＯＲ５、シアノ、もしくはヘテロアリールで所望により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ８は、メチル、シアノメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチルである。一実施形態では、Ｒ８はメチルである。一実施形態では、Ｒ８はシアノメチルである。一実施形態では、Ｒ８はヒドロキシメチルである。
【０１２５】
一実施形態では、式ＩＩは、式ＩＩ−Ａを有する化合物を含み、
【化５２】
2021502993.tif 000116
【０１２６】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｌおよびｍは、式ＩＩで定義された通りであり、Ｒ１１は水素、メチルまたはヒドロキシアルキルであり、ピペラジニル環は、Ｒ８で所望により置換されており、Ｒ８は式ＩＩで定義された通りである。
【０１２７】
特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化５３】
2021502993.tif 000117
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、ＲＡ、ＲＢおよびｐは、式ＩＩで定義した通りである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化５４】
2021502993.tif 000118
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化５５】
2021502993.tif 000119
は三重結合であり、ＲＡは存在せず、ｐは１であり、ＲＢはヒドロキシアルキルである。
【０１２８】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化５６】
2021502993.tif 000120
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化５７】
2021502993.tif 000121
は二重結合であり、ＲＡは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲＢは、重水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１個以上のＲ７で所望により置換されている。
【０１２９】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）ｐであり、ＲＡは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２またはヒドロキシアルキルであり、ｐは２であり、各ＲＢは水素である。一実施形態では、ＲＡは、ハロゲンである。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、ＲＡは、ハロアルキルである。一実施形態では、ハロアルキルは、トリフロロメチルである。一実施形態では、ＲＡは、シアノである。一実施形態では、ＲＡは、ヘテロアルキルである。一実施形態では、ヘテロアルキルは、メトキシメチルである。一実施形態では、ＲＡは、ヒドロキシアルキルである。
【０１３０】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化５８】
2021502993.tif 000122
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化５９】
2021502993.tif 000123
は二重結合であり、ＲＡは重水素であり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲＢは重水素である。
【０１３１】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化６０】
2021502993.tif 000124
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化６１】
2021502993.tif 000125
は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲＢは水素であり、ＲＡおよび１個のＲＢならびにそれらが結合している炭素原子はオキソで置換されている５〜８員部分飽和シクロアルキルを形成する。
【０１３２】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化６２】
2021502993.tif 000126
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化６３】
2021502993.tif 000127
は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲＢは水素であり、第２のＲＢはジアルキルアミニルアルキルであり、ＲＡはハロゲンである。
【０１３３】
一実施形態では、Ｌは結合である。一実施形態では、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ６、Ｒ７またはＲ８で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ７で所望により置換されている。一実施形態では、各Ｒ７またはＲ８は、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシから独立して選択される。一実施形態では、Ｒ５およびＲ１０はそれぞれＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルチオから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシル、フッ素および塩素から独立して選択される１〜３個のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、Ｑ−ハロアルキルおよびヒドロキシルまたはフッ素で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される１〜３個のＲ７またはＲ８置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは１個以上のハロゲンで所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、オキソ、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ７またはＲ８で所望により置換されているインダゾリルである。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ７で所望により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７で所望により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個以上のＲ６、Ｒ７または８で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ７で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個以上のＲ７で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ７で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ１１はメチルである。一実施形態では、ピペラジニル環は非置換である。一実施形態では、ピペラジニル環はＲ８で置換されている。一実施形態では、Ｒ８は、シアノまたはヒドロキシルで所望により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ８はメチル、シアノメチルまたはヒドロキシメチルである。一実施形態では、Ｒ８はメチルである。一実施形態では、Ｒ８はシアノメチルである。一実施形態では、Ｒ８はヒドロキシメチルである。別の実施形態では、Ｒ５およびＲ１０は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ１１はメチルであり、Ｒ８はメチル、シアノメチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｌは結合であり、Ｒ４は、それぞれ１個以上のＲ６またはＲ７で所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールである。
【０１３４】
一実施形態では、式ＩＩは、式ＩＩ−Ｂ：
【化６４】
2021502993.tif 000128
式ＩＩ−Ｂ
を有する化合物を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌおよびｍは、式ＩＩで定義された通りであり、Ｒ２は１個以上のＲ９で所望により置換されているヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ９は式ＩＩで定義された通りであり、ピペラジニル環は、Ｒ８で所望により置換されており、Ｒ８は式ＩＩで定義された通りである。
【０１３５】
特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化６５】
2021502993.tif 000129
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、ＲＡ、ＲＢおよびｐは、式ＩＩで定義した通りである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化６６】
2021502993.tif 000130
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化６７】
2021502993.tif 000131
は三重結合であり、ＲＡは存在せず、ｐは１であり、ＲＢはヒドロキシアルキルである。
【０１３６】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化６８】
2021502993.tif 000132
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化６９】
2021502993.tif 000133
は二重結合であり、ＲＡは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲＢは、重水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１個以上のＲ７で所望により置換されている。
【０１３７】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）ｐであり、ＲＡは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２またはヒドロキシアルキルであり、ｐは２であり、各ＲＢは水素である。一実施形態では、ＲＡは、ハロゲンである。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、ＲＡは、ハロアルキルである。一実施形態では、ハロアルキルは、トリフロロメチルである。一実施形態では、ＲＡは、シアノである。一実施形態では、ＲＡは、ヘテロアルキルである。一実施形態では、ヘテロアルキルは、メトキシメチルである。一実施形態では、ＲＡは、ヒドロキシアルキルである。
【０１３８】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化７０】
2021502993.tif 000134
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化７１】
2021502993.tif 000135
は二重結合であり、ＲＡは重水素であり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲＢは重水素である。
【０１３９】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化７２】
2021502993.tif 000136
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化７３】
2021502993.tif 000137
は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲＢは水素であり、ＲＡおよび１個のＲＢならびにそれらが結合している炭素原子はオキソで置換されている５〜８員部分飽和シクロアルキルを形成する。
【０１４０】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化７４】
2021502993.tif 000138
Ｃ（ＲＢ）ｐであり、
【化７５】
2021502993.tif 000139
は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲＢは水素であり、第２のＲＢはジアルキルアミニルアルキルであり、ＲＡはハロゲンである。
【０１４１】
一実施形態では、Ｒ２ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、ＮおよびＯから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する単環式、二環式、または架橋環系である。一実施形態では、Ｒ２ヘテロシクリルは、１個以上のＲ９で所望により置換されているアゼチジニル、メチルアゼチジニル、エチルアゼチジニル、イソプロピルアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、シクロプロピルアゼチジニル、テトラヒドロピラニルアゼチジニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、（Ｎ−メチル）フルオロピロリジニル、（Ｎ−メチル）ジフルオロピロリジニル、メトキシエチルピロリジニル、アルコキシ置換Ｎ−メチルピロリジニル（例えば、（Ｎ−メチル）メトキシピロリジニル）、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、ピロリジノン、メチルピロリジノン、モルホリニル、メチルモルホリニル、エチルモルホリニル、イソプロピルモルホリニル、オキセタニル、１，４−オキサゼパニル、ピペルジニル、メチルピペリジニルアシルピペルジニル、シアノピペルジニル、シクロアルキルピペルジニル、ハロピペルジニル、ジハロピペルジニル、フルオロピペルジニル、ジフルオロピペルジニル、アルコキシピペルジニル、ピロリドニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピロリジニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである。一実施形態では、各Ｒ９は、アシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルおよびジアルキルアミドアルキルから選択される。一実施形態では、Ｌは結合である。一実施形態では、Ｒ２ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、３，３−ジフルオロ−１−メチルピロリジニルを含む（Ｎ−メチル）ジフルオロピロリジニルである。一実施形態では、Ｒ２ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、Ｎ−メチルピロリジニルである。
【０１４２】
一実施形態では、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ６、Ｒ７またはＲ８で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ７で所望により置換されている。一実施形態では、各Ｒ７は、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシから独立して選択される。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルチオから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシル、フッ素および塩素から独立して選択される１〜３個のＲ７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、Ｑ−ハロアルキルおよびヒドロキシルまたはフッ素で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される１〜３個のＲ７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは１個以上のハロゲンで所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ７で所望により置換されているインダゾリルである。
【０１４３】
一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ６、Ｒ７またはＲ８で所望により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれオキソ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ６、Ｒ７またはＲ８で所望により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個以上のＲ６、Ｒ７または８で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ７で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、１個以上のＲ６、Ｒ７またはＲ８で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ７で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ１１はメチルである。一実施形態では、ピペラジニル環は非置換である。一実施形態では、式ＩＩ−Ｂのピペラジニル環は、Ｒ８で置換されている。一実施形態では、Ｒ８は、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシで所望により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ８はメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルである。
【０１４４】
式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａおよび式ＩＩ−Ｂの化合物の非限定的例は、以下からなる群から選択される：
【化７６】
2021502993.tif 000140
2021502993.tif 000141
2021502993.tif 000142
2021502993.tif 000143
2021502993.tif 000144
2021502993.tif 000145
2021502993.tif 000146
2021502993.tif 000147
2021502993.tif 000148
2021502993.tif 000149
2021502993.tif 000150
2021502993.tif 000151
2021502993.tif 000152
2021502993.tif 000153
2021502993.tif 000154
2021502993.tif 000155
2021502993.tif 000156
2021502993.tif 000157
2021502993.tif 000158
2021502993.tif 000159
2021502993.tif 000160
2021502993.tif 000161
またはその薬学的に許容される塩。
【０１４５】
一実施形態では、式Ｉの化合物には、上記化合物のトリフルオロ酢酸塩が含まれる。式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａ、または式ＩＩ−Ｂの化合物は、医薬組成物に製剤化され得る。
【０１４６】
医薬組成物
別の実施形態では、本発明は、本発明によるＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、当該技術分野において周知の任意の方法により製剤化され得、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、または直腸内を含むがこれらに限定されない任意の経路により投与するために調製され得る。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、病院で静脈内投与される。一実施形態では、投与は経口経路によるものであり得る。
【０１４７】
担体の特性は投与経路に依存するであろう。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、細胞、細胞培養、組織、または生物などの生体系に適合可能であり、活性成分（複数可）の生物活性の有効性に干渉しない非毒性材料を指す。したがって、本発明による組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、フィラー、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野において周知のその他の材料を含み得る。薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。
【０１４８】
本明細書で使用する場合、用語の薬学的に許容される塩は、上記で特定した化合物の所望の生物活性を保持し、最小限の望ましくない毒性作用を示すか、または望ましくない毒性作用を示さない塩を指す。かかる塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付加塩、ならびに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロ酸などの有機酸により形成される酸が挙げられるがこれらに限定されない。化合物はまた、当業者に公知の薬学的に許容される四級塩としても投与され得、これには特に式−ＮＲ＋Ｚ−の四級アンモニウム塩が含まれ、Ｒは、水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚは対イオンで、これには、クロリド、ブロミド、ヨージド、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、またはカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナモエート、マンデロエート、ベンジロエート、およびジフェニルアセテート）が含まれる。
【０１４９】
活性化合物は、処置される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく治療上有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤中に含まれる。一実施形態では、すべての上記条件について、活性化合物の用量は、１日当たり約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、さらなる例としては、１日当たり、レシピエントのキログラム体重当たり０．５〜約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、好適な担体中の０．０１〜３％ｗｔ／ｗｔの範囲である。薬学的に許容される誘導体の有効投与量範囲は、送達される親化合物の重量を基準にして計算され得る。誘導体がそれ自体で活性を示す場合は、有効投与量は誘導体の重量を使用して上記のように推定され得、または当業者に公知の他の手段で推定され得る。
【０１５０】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載の使用方法で使用され得る。
【０１５１】
使用方法
さらに他の態様では、本発明は、細胞のＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法であって、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性の阻害が望ましい細胞を、有効量の式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａもしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または当該化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。一実施形態では、接触はインビトロで行われる。一実施形態では、接触はインビボで行われる。
【０１５２】
本明細書で使用する場合、用語「接触させること」は、インビトロ系またはインビボ系中で、示した部分を一緒にすることを指す。例えば、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを本明細書で提供される化合物と「接触させること」は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを有するヒトなどの個体または患者への本明細書で提供される化合物の投与、ならびに、例えば、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを含む細胞調製物または精製された調製物を含む試料中に本明細書で提供される化合物を導入することを含む。
【０１５３】
一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性の阻害が望ましい細胞を、有効量の式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａまたは式ＩＩ−Ｂの化合物と接触させて、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を負に調節する。他の実施形態では、治療上有効量の薬学的に許容される塩または式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａ、または式ＩＩ−Ｂの化合物を含有する医薬組成物が使用され得る。
【０１５４】
本明細書に記載の方法は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの活性を負に調節することにより、細胞内の増強されたＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性に起因する望ましくない細胞増殖を阻害するように設計される。細胞は、特定の治療計画に従って単一用量または複数用量で接触され、所望のＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの負の調節を達成し得る。ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの共有結合修飾の程度は、下記実施例Ａに記載の方法を含む、周知の方法を使用してインビトロでモニタリングされ得る。さらに、細胞中の代表的化合物の阻害活性は、例えば、下記実施例Ｂに記載のものを含むリン酸化ＥＲＫの量によりＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性の阻害を測定し、処置の有効性を評価することによってモニタリングされ得、したがって、投与量は主治医により調節され得る。
【０１５５】
別の態様では、がんの処置を必要とする患者のがんを処置する方法であって、治療上有効量の式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａもしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または当該化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を当該患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１５６】
本明細書で提供される組成物および方法は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんの処置を必要とする患者のＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんの処置であって、治療上有効量の式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または当該化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を当該患者に投与することを含む処置に使用され得るが提供され得る。一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんは肺癌である。
【０１５７】
本明細書で提供される組成物および方法は、例えば肺癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、子宮頸癌、精巣癌などの腫瘍を含む多種多様ながんの処置に使用され得る。より具体的には、本発明の組成物および方法により処置され得る癌としては、星細胞腫、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌、前立腺癌および甲状腺癌ならびに肉腫などの腫瘍型が挙げられるがこれらに限定されない。より具体的には、これらの化合物は以下の処置に使用することができる：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類がん腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（がん腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫。ある種の実施形態では、がんは非小細胞肺癌である。
【０１５８】
投与濃度および患者への投与経路は、処置されるがんに応じて異なるであろう。化合物、その薬学的に許容される塩、ならびにかかる化合物および塩を含む医薬組成物はまた、他の抗新生物化合物、例えば、化学療法剤と共に同時投与され得るか、または照射もしくは外科的介入などの他の処置と組み合わせて、術前または術後に補助剤として使用され得る。
【０１５９】
また、治療に使用するために本明細書で定義される、式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａもしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書で提供される。
【０１６０】
また、癌の処置に使用するために本明細書で定義される、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書で提供される。
【０１６１】
また、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの阻害に使用するための、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も本明細書で提供される。
【０１６２】
また、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の処置に使用するために本明細書で定義される、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書で提供される。
【０１６３】
また、癌の処置のための薬剤の製造における本明細書で定義される、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書で提供される。
【０１６４】
また、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するための薬剤の製造における本明細書で定義される、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書で提供される。
【０１６５】
また、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の処置のための薬剤の製造における本明細書で定義される、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書で提供される。
【０１６６】
また、がんの処置を必要としている患者のがんを処置する方法であって、（ａ）がんがＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異に関連する（例えば、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんである）ことを判定すること（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを使用して判定される）；および（ｂ）治療上有効量の式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式（ＩＩ）、式ＩＩ−Ａ、もしくは式ＩＩ−Ｂの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物を当該患者に投与することを含む方法も本明細書で提供される。
【０１６７】
当業者は、一般に許容される適切な既知の細胞および／または動物モデルを使用するインビボ試験およびインビトロ試験の両方により、試験化合物の所与の障害を処置または防止する能力が予測されることを理解するであろう。
【０１６８】
さらに当業者は、健康な患者および／または所与の障害に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン試験、用量範囲探索試験および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床分野および医療分野で周知の方法に従って完了され得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０１６９】
反応スキームおよび実施例
本発明の化合物は、本明細書に記載の合成法および反応スキームを使用して市販の試薬から、または他の試薬および当業者に公知の従来法を使用して調製され得る。
【０１７０】
例えば、本発明の化合物は、一般反応スキームＩおよびＩＩに従って調製され得る。
【０１７１】
一般反応スキーム
【化７７】
2021502993.tif 000162
スキームＩ
【０１７２】
ＬおよびＹが結合であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物は、スキームＩに従って調製できる。ステップＡでは、適切に官能化したジヒドロピリドピリミジン（１）を、１つの求核性アミン種を含むヘテロ環とカップリングさせ、他方を保護基に結合させて、化合物（２）を得る。このカップリングは、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で進行する。ステップＢでは、化合物（２）のＢｏｃ基が、当該技術分野において公知の条件を使用して、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、除去され、化合物（３）が得られる。ステップＣでは、好適な官能化アリールまたはヘテロアリール系、例えば、アリールトリフレートを使用して、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を加えたトルエンなどの溶媒中、Ｐｄ２ＤＢＡ３／キサントホスなどのパラジウム触媒の存在下で、パラジウムカップリングにより置換基Ｒ４を導入して、化合物（４）を得る。ステップＤでは、例えば、ＥｔＯＨ／ＴＨＦなどの極性溶媒中、Ｈ２の存在下で、Ｐｄ／Ｃによる水素化分解により環Ｘ化合物（４）の保護基を除去して、化合物（５）を得る。最終ステップＥでは、Ｒ１を、例えば、式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化７８】
2021502993.tif 000163
Ｃ（ＲＢ）ｐもしくはＣｌ−ＳＯ２Ｃ（ＲＡ）
【化７９】
2021502993.tif 000164
Ｃ（ＲＢ）ｐを有する酸塩化物、または式Ｃ（ＲＢ）ｐ
【化８０】
2021502993.tif 000165
Ｃ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化８１】
2021502993.tif 000166
Ｃ（ＲＢ）ｐを有する無水物で処理することにより導入して、式Ｉの化合物を得る。式中、ＲＡ、ＲＢおよびｐは、式Ｉで定義された通りである。例えば、Ｒ１がアクリロイル基の場合には、この反応は、例えば、塩化メチレンなどの溶媒中、塩化アクリロイルまたはアクリロイル無水物およびヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で進行する。場合によっては、化学種Ｒ４はまた、保護基を含むことがあるが、これは、合成手順のその後のステップで除去できる。
【０１７３】
スキーム１について上記で示し、記載した化合物（１）、（２）、（３）、（４）および（５）は、式Ｉの化合物を調製するための中間体として有用であり、また、本発明のさらなる態様として提供される。
【化８２】
2021502993.tif 000167
スキームＩＩ
【０１７４】
Ｌが結合であり、−Ｙ−Ｒ２が水素以外であり、Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物は、スキームＩＩに従って調製できる。ステップＡでは、適切に官能化したジヒドロピリドピリミジン（６）を、１つの求核性アミン種を含むヘテロ環とカップリングさせ、他方を保護基に結合させて、化合物（７）を得る。このカップリングは、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で進行する。ステップＢでは、求核試薬、例えば、ジオキサンなどの極性溶媒中で（Ｓ）−１−（ジメチルアミノプロパン）−２−オールによる塩素の置換により置換基−Ｙ−Ｒ２を導入し、化合物（８）を得る。ステップＣでは、Ｂｏｃ基が、当該技術分野において公知の条件を使用して、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて除去され、化合物（９）が得られる。ステップＤでは、好適な官能化アリールまたはヘテロアリール系、例えば、アリールトリフレートを使用して、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を加えたトルエンなどの溶媒中、Ｐｄ２ＤＢＡ３／ＢＩＮＡＰなどのパラジウム触媒の存在下で、パラジウムカップリングにより置換基Ｒ４を導入して、化合物（１０）を得る。ステップＥでは、例えば、ＥｔＯＨ／ＴＨＦなどの極性溶媒中、Ｈ２の存在下でＰｄ／Ｃによる水素化分解により環Ｘの保護基を除去して、化合物（１１）を得る。ステップＦでは、Ｒ１を、例えば、式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化８３】
2021502993.tif 000168
Ｃ（ＲＢ）ｐもしくはＣｌ−ＳＯ２Ｃ（ＲＡ）
【化８４】
2021502993.tif 000169
Ｃ（ＲＢ）ｐを有する酸塩化物、または式Ｃ（ＲＢ）ｐ
【化８５】
2021502993.tif 000170
Ｃ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化８６】
2021502993.tif 000171
Ｃ（ＲＢ）ｐを有する無水物で処理することにより導入して、式Ｉの化合物を得る。式中、ＲＡ、ＲＢおよびｐは、式Ｉで定義された通りである。例えば、Ｒ１がアクリロイル基の場合には、この反応は、例えば、塩化メチレンなどの溶媒中、塩化アクリロイルアクリロイル無水物、およびヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で進行する。場合によっては、化学種Ｒ４およびＲ２はまた、保護基を含むことがあるが、これは、合成手順のその後のステップで除去できる。
【０１７５】
スキーム２について上記で示し、記載した化合物（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）および（１１）は、式Ｉ、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物を調製するための中間体として有用であり、また、本発明のさらなる態様として提供される。
【０１７６】
したがって、式Ｉの化合物の調製プロセスも提供され、当該プロセスは、
（ａ）Ｙは結合であり、Ｒ２は水素である式Ｉの化合物のために、式５
【化８７】
2021502993.tif 000172
（式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉで定義された通り）の化合物を、式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化８８】
2021502993.tif 000173
Ｃ（ＲＢ）ｐもしくはＣｌ−ＳＯ２Ｃ（ＲＡ）
【化８９】
2021502993.tif 000174
Ｃ（ＲＢ）ｐを有する酸塩化物または式Ｃ（ＲＢ）ｐ
【化９０】
2021502993.tif 000175
Ｃ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化９１】
2021502993.tif 000176
Ｃ（ＲＢ）ｐ（式中、ＲＡ、ＲＢおよびｐは、式Ｉで定義された通り）を有する無水物と塩基の存在下で反応させること；または
（ｂ）Ｌが結合であり、−Ｙ−Ｒ２が水素以外である式Ｉの化合物のために、式（１１）
【化９２】
2021502993.tif 000177
（式中、Ｌは結合であり、−Ｙ−Ｒ２は水素以外であり、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義された通り）の化合物を、式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化９３】
2021502993.tif 000178
Ｃ（ＲＢ）ｐもしくはＣｌ−ＳＯ２Ｃ（ＲＡ）
【化９４】
2021502993.tif 000179
Ｃ（ＲＢ）ｐを有する酸塩化物、または式Ｃ（ＲＢ）ｐ
【化９５】
2021502993.tif 000180
Ｃ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＲＡ）
【化９６】
2021502993.tif 000181
Ｃ（ＲＢ）ｐ（式中、ＲＡ、ＲＢおよびｐは、式Ｉで定義された通り）を有する無水物と塩基の存在下で反応させること；および
所望により、式Ｉの化合物の塩を成形すること、を含む。
【０１７７】
本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有し得、立体異性体混合物、同一の構成でそれらの原子の空間的配置が異なる異性体として合成され得る。化合物は、混合物として使用され得るか、または市販の試薬を使用して、および当業者によく知られた立体異性体およびエナンチオマーの従来の単離方法、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）またはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｏｒｐ）キラルクロマトグラフＨＰＬＣカラムを使用して、製造者の使用説明書に従って、個々の成分／異性体が分離され得る。あるいは、本発明の化合物は、個々の異性体またはエナンチオマーを調製するための光学的に純粋なキラル試薬および中間体を使用して合成され得る。特に明記しない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、特許請求の範囲を含む本明細書が本発明の化合物に言及する際はいつでも、用語「化合物」は、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体を包含するものと理解されるべきである。
【０１７８】
以下に示す実施例は、さらなる特定の本発明の実施形態を例示することを意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１７９】
中間体１
【化９７】
2021502993.tif 000182
３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化９８】
2021502993.tif 000183
【０１８０】
３−ヒドロキシナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（１３．１０１ｇ、４４．８３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。この溶液にクロロ（メトキシ）メタン（３．７４５６ｍｌ、４９．３１５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１１．７４５ｍＬ、６７．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で４時間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌで分配し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。濃縮物質を１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ｇｏｌｄシリカゲルカラムにジクロロメタンと共にロードし、順相クロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、溶出液：０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（１１．７８５ｇ、３５．０４５ｍｍｏｌ、７８．１７１％収率）を得た。
【０１８１】
中間体２
【化９９】
2021502993.tif 000184
２−ブロモ−７−（メトキシメトキシ）ナフタレン
【化１００】
2021502993.tif 000185
【０１８２】
７−ブロモナフタレン−２−オール（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中溶液に、クロロ（メトキシ）メタン（１．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用した順相クロマトグラフィーで精製し、２−ブロモ−７−（メトキシメトキシ）ナフタレン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、４２％収率）を得た。
【０１８３】
中間体３
【化１０１】
2021502993.tif 000186
２−ブロモ−１−フルオロ−３−（メトキシメチル）ベンゼン
【化１０２】
2021502993.tif 000187
【０１８４】
２−ブロモ−３−フルオロフェノール（１４２２ｍｇ、７．４４５ｍｍｏｌ）の２２ｍＬのテトラヒドロフラン中、窒素下、室温での撹拌溶液に、未希釈ＮａＨ（３２７．６ｍｇ、８．１９０ｍｍｏｌ）を固体として何度かに分けて加えた。１５分後、溶液が形成された。クロロ（メトキシ）メタン（６７８．６μＬ、８．９３４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。２時間撹拌後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を単離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。最小限のジクロロメタン中の粗生成物をヘキサンで予め濡らした４０グラムＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラムにロードし、酢酸エチル／ヘキサン勾配液（０％→２０％酢酸エチル）で溶出した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、生成物を透明油として得た（１．４５ｇ、８３％）。
【０１８５】
中間体４
【化１０３】
2021502993.tif 000188
２−ブロモ−１−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン
【化１０４】
2021502993.tif 000189
【０１８６】
３−ブロモ−４−フルオロフェノール（３２７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の５．１ｍＬのテトラヒドロフラン中、窒素下、室温での撹拌溶液に、未希釈ＮａＨ（７５．３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を固体として何度かに分けて加えた。１５分後、溶液が形成された。クロロ（メトキシ）メタン（１５６μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。２時間撹拌後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。最小限のジクロロメタン中の粗生成物をヘキサンで予め濡らした２４グラムＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラムにロードし、酢酸エチル／ヘキサン勾配液（０％→２０％酢酸エチル）で溶出した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、生成物を透明油として得た（１２０ｍｇ、２９．８％）。
【０１８７】
中間体５
【化１０５】
2021502993.tif 000190
４−ブロモ−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール
【化１０６】
2021502993.tif 000191
【０１８８】
４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（０．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）中、０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（０．１９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加え、反応混合物を窒素でパージした。反応物を２０分間撹拌した後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌し、その間に室温まで温めた。水中に注ぎ込むことにより、反応物をクエンチし、水層を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用したクロマトグラフィーで精製し、４−ブロモ−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（０．８７ｇ、７９％）を得た。
【０１８９】
中間体６
【化１０７】
2021502993.tif 000192
（Ｒ）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール
【０１９０】
シールドチューブ中で、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（３．６９ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した後、無水ジメチルアミンで数分間スパージした。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で２０分間濃縮し、（Ｒ）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（５．３５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、９８．２％収率）を得た。
【０１９１】
中間体７
【化１０８】
2021502993.tif 000193
（Ｒ）−１−モルホリノプロパン−２−オール
【０１９２】
シールドチューブ中で、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（２．１１１ｍＬ、３０．１３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．４９０ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）を、７０℃に２０時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−１−モルホリノプロパン−２−オール（２．４７ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ、９８．８０％収率）を得た。
【０１９３】
中間体８
【化１０９】
2021502993.tif 000194
（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール
【０１９４】
シールドチューブ中で、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（４．００ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を、６５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０〜１２％ＭｅＯＨ）で精製し、（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（１．３８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、５３．１％収率）を得た。
【０１９５】
中間体９
【化１１０】
2021502993.tif 000195
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール
【０１９６】
シールドチューブ中で、Ｒ−（３）−メトキシピロリジン塩酸塩（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＲ−（＋）−プロピレンオキシド（１．２７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、６５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０〜１２％ＭｅＯＨ）で精製し、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（７７５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、６７．０％収率）を得た。
【０１９７】
中間体１０
【化１１１】
2021502993.tif 000196
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール
【０１９８】
シールドチューブ中で、（Ｓ）−３−メトキシピロリジン塩酸塩（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＲ−（＋）−プロピレンオキシド（１．２７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、６５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０〜１２％ＭｅＯＨ）で精製し、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（７８１ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、６７．５％収率）を得た。
【０１９９】
中間体１１
【化１１２】
2021502993.tif 000197
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール
【０２００】
シールドチューブ中で、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（０．６０９ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を、７０℃に２０時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（１．２９ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、８４．６％収率）を得た。
【０２０１】
中間体１２
【化１１３】
2021502993.tif 000198
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０２０２】
塩化リチウム（２４６ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（１２６ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）中の懸濁液に、窒素下、０℃で、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ２−メチル  ４−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（７５０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を滴加した。反応物を一晩撹拌し、白色沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液および有機抽出物を濃縮し、白色残留物を得て、これを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（無勾配のＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１５．６％収率）を得た。
【０２０３】
中間体１３
【化１１４】
2021502993.tif 000199
（Ｓ）−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２０４】
（Ｓ）−２−メチルピペリジン（１００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（７８μＬ、１３９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ヨウ化ナトリウム（１５１ｍｇ、１当量）、炭酸カリウム（４１８ｍｇ、３当量）およびアセトニトリル（１ｍＬ）の４ｍＬのバイアル中混合物を、窒素でパージし、密閉して室温で２日間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）と水（２ｍＬ）との間で分配した。エーテル層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、ＴＦＡで酸性化後、高真空下で２日間乾燥した。残留物をエーテル（３ｍＬ）で洗浄し、水（０．５ｍＬ）希釈後、１０ＭのＮａＯＨ（０．２ｍＬ）で塩基化した。層を分離させ、上層をＮａＯＨで注意深く乾燥した。エーテル溶液を窒素下で留去し、粗製（Ｓ）−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オール（１００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ、６９．２４％収率）を無色油として得た。
【０２０５】
中間体１４
【化１１５】
2021502993.tif 000200
（Ｒ）−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２０６】
（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに、（Ｒ）−２−メチルピペリジン（９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。
【０２０７】
中間体１５
【化１１６】
2021502993.tif 000201
（Ｓ）−２−（３−メトキシペピリジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２０８】
（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに、（Ｓ）−３−メトキシピペリジン（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。
【０２０９】
中間体１６
【化１１７】
2021502993.tif 000202
（Ｒ）−２−（３−メトキシペピリジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２１０】
（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに、（Ｒ）−３−メトキシピペリジン（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。
【０２１１】
中間体１７
【化１１８】
2021502993.tif 000203
３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロパン−１−オール
【０２１２】
ホモモルホリン（０．２５０ｇ、２．４７２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．９４３ｍＬ、２．４７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（０．２４５９ｍＬ、２．７１９ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。炭酸カリウム（０．６８３２ｇ、４．９４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に温め、６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過して、集めた固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製油をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ｇ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ、１０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ）により精製して３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロパン−１−オール（０．２７２ｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）を無色油として得た。
【０２１３】
中間体１８
【化１１９】
2021502993.tif 000204
３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロパン−１−オール
【０２１４】
ホモモルホリンの代わりに、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．２５０ｇ、２．５２２ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１７の方法に従って合成した。
【０２１５】
中間体１９
【化１２０】
2021502993.tif 000205
２−（４−メトキシペピリジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２１６】
（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに、４−メトキシピペリジン（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。
【０２１７】
中間体２０
【化１２１】
2021502993.tif 000206
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２１８】
（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。
【０２１９】
中間体２１
【化１２２】
2021502993.tif 000207
（Ｓ）−２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２２０】
（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに、Ｓ−３−フルオロピペリジン塩酸塩（２０９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。
【０２２１】
中間体２２
【化１２３】
2021502993.tif 000208
ベンジル  ４−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（メチルスルフィニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２２２】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１．００Ｌ）中、窒素下、２５℃での撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（４９．８ｇ、９２１ｍｍｏｌ、５．００当量）、続けて、２−メチルイソチオ尿素（６２．４ｇ、３３１ｍｍｏｌ、１．８０当量、Ｈ２ＳＯ４）を固体として加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調節し、混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に懸濁させ、高速で撹拌した。懸濁液を濾過し、白色固体を収集した。濾液を分離させ、有機層を水（１×３００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５１．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、７５．４％収率、８１．０％純度）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５１．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の０℃での撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（４４．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ、５９．９ｍＬ、２．００当量）、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７２．６ｇ、２５７ｍｍｏｌ、４２．４ｍＬ、１．５０当量）を窒素下で加えた。直ちに褐色の溶液が形成された。２５℃で１６時間撹拌後、反応物を濃縮して褐色油を得た。褐色油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０→１０：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、６２．４％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２７．７ｇ、２１４ｍｍｏｌ、３７．４ｍＬ、２．００当量）、続けて、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（２５．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ、２２．７ｍＬ、１．１０当量）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０→５：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５１．０ｇ、９６．９ｍｍｏｌ、９０．５％収率、９２％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ステップＤ：ベンジル  ４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８５．６ｇ、７５０ｍｍｏｌ、５５．６ｍＬ、１５．０当量）を加えた。２５℃で１時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に溶解し、高速で撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３でｐＨ８に調節した。有機層を水（１×３００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してベンジル  ４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９．０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、９３．２％収率、９８．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ステップＥ：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（１６．３ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ベンジル  ４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．５０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、０．１５当量）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（３．７４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、０．２０当量）のジオキサン（３００ｍＬ）中混合物を、脱気と窒素によるパージを３回繰り返した。混合物を窒素雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。０℃で水（２００ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１→５／１）で精製してベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、５６．９％収率、９０．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
ステップＦ：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．７３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、８０．０％純度、１．００当量）を窒素下、０℃で加えた。窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌後、０℃でＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０．０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０→１０／１）で精製してベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、３８．８％収率、９１．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
中間体２３
【化１２４】
2021502993.tif 000209
（Ｒ）−１−（４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０２２９】
ステップＡ：１−［４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル］エタノン：（２Ｒ）−２−メチルオキシラン（１．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、１．００当量）および１−ピペラジン−１−イルエタノン（８．００ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、３．６２当量）をマイクロ波チューブに入れた。シールドチューブを１５０℃で１時間マイクロ波下で加熱した。混合物をＤＣＭ（８０．０ｍＬ）に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．６２当量、１３．６ｇ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１→１０／１）で精製して１−［４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル］エタノン（３．８０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、７８．２％収率、６６．０％純度）を黄色油として得た。
【０２３０】
中間体２４
【化１２５】
2021502993.tif 000210
１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−シクロプロピルベンゼン
【０２３１】
ステップＡ：１−ベンジルオキシ−３，５−ジブロモベンゼン：３，５−ジブロモフェノール（１．５０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（２．４７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（３０．０ｍＬ）中混合物に、ベンジルブロミド（１．０７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、７４２μＬ、１．０５当量）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して１−ベンジルオキシ−３，５−ジブロモベンゼン（１．６０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、７８．６％収率）を無色油として得た。
【０２３２】
ステップＢ：１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−シクロプロピルベンゼン：１−ベンジルオキシ−３，５−ジブロモベンゼン（１．２０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびシクロプロピルボロン酸（３９２ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．３０当量）のＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）およびジオキサン（２０．０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１３ｍｇ、７０２μｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．２９ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−シクロプロピルベンゼン（２７０ｍｇ、８９０μｍｏｌ、２５．４％収率）を無色油として得た。
【０２３３】
中間体２５
【化１２６】
2021502993.tif 000211
ベンジル  ４−（２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２３４】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：３−モルホリノプロパン−１−オール（５．４６ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（２．２６ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、６０．０％純度、３．００当量）を０℃で少しずつ分けて加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルホニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１０．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物をＮ２下、０℃で１．５時間撹拌した。混合物をＮＨ４水溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１→１０：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（７．７０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、６７．８％収率、９８．８％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ステップＢ：ベンジル  ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（７．７０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８０．０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１１９ｇ、１．０４ｍｏｌ、７６．９ｍＬ、８０．６当量）を加え、反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調節した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮して、ベンジル  ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、８６．９％収率、９２．８％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
中間体２６
【化１２７】
2021502993.tif 000212
４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−１−フルオロベンゼン
【０２３７】
３−ブロモ−４−フルオロフェノール（４．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（８．６８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ、３．００当量）のＡＣＮ（８０．０ｍＬ）中溶液に、ベンジルブロミド（３．６５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、２．５４ｍＬ、１．０２当量）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル；勾配液１：０→１０：１）で精製して、４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−１−フルオロベンゼン（５．０２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、８１．０％収率、９５％純度）を白色固体として得た。
【０２３８】
中間体２７
【化１２８】
2021502993.tif 000213
２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２３９】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１２．９ｇ、８０．１ｍｍｏｌ、１０．６ｍＬ、１．５０当量）を窒素雰囲気下、−４０℃で加えた。−４０℃で２時間撹拌後、混合物を２０℃に温め、１６時間撹拌した。混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １００：１→５：１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（４．３０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、４２．６％収率）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝５．２７（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７７−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２４０】
ステップＢ：３−フルオロピロリジン：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（４．３０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３５．０ｍＬ、６．１６当量）を０℃で滴加した。混合物を２０℃に温め、１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を使用してトリチュレートし、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、３−フルオロピロリジン（２．７０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、９４．６％収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝５．５１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．２７（ｍ，５Ｈ），２．４５−２．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０２４１】
ステップＣ：メチル  ２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）アセテート：３−フルオロピロリジン（２．７０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（２７．００ｍＬ）中の懸濁液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（５．４４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、７．４５ｍＬ、２．５０当量）およびメチル  ２−ブロモ酢酸（３．６２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ、１．１０当量）を加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を５％クエン酸水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で塩基化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、メチル  ２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）アセテート（２．２０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、６３．５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝５．２２−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０２４２】
ステップＤ：２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エタノール：ＬｉＡｌＨ４（７０６ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、メチル  ２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）アセテート（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。混合物を２０℃まで温め、３時間撹拌した。混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＭＣ中５％ＭｅＯＨを使用して精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エタノール（１．２０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、７２．６％収率）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝５．２８−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２８−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０２４３】
中間体２８
【化１２９】
2021502993.tif 000214
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート
【０２４４】
ステップＡ：メチルピペラジン−２−カルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルピペラジン−１．２−ジカルボキシレート（５．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、１３４ｍＬ）を加えた。反応混合物に対し、脱気と窒素によるパージを３回行い、混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、メチルピペラジン−２−カルボキシレート（４．８９ｇ、２ＨＣｌ、粗製）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２４５】
ステップＢ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート：メチルピペラジン−２−カルボキシレート（４．３０ｇ、粗製）およびＴＥＡ（８．０２ｇ、７９．２ｍｍｏｌ、１１．０ｍＬ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．３２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、４．５５ｍＬ）を添加した。２５℃で１２時間撹拌後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０→２０：１）で精製して１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（４．８０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、２ステップで９９．０％収率）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝４．１０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２４６】
中間体２９
【化１３０】
2021502993.tif 000215
４−ブロモナフタレン−２−オール
【０２４７】
ステップＡ：２，４−ジブロモナフタレン−１−アミン：Ｂｒ２（２４６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、７９．３ｍＬ、２．１８当量）のＡｃＯＨ（７５０ｍＬ）中溶液に、ナフタレン−１−アミン（１０１ｇ、７０５ｍｍｏｌ、９９．０ｍＬ、１．００当量）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中溶液を周囲温度で加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温で冷却し、濾過した。濾過ケーキをＡｃＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで２０％のＮａＯＨ水溶液（１．２Ｌ）に加えた。混合物を２０分間撹拌し、濾過した。単離した固体を水（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して２，４−ジブロモナフタレン−１−アミン（２００ｇ、６６４ｍｍｏｌ、９４．２％収率）を灰色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
ステップＢ：４−ブロモ−１−ジアゾニオ−ナフタレン−２−オレート：２，４−ジブロモナフタレン−１−アミン（６０．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（９００ｍＬ）およびプロピオン酸（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（１６．５ｇ、２３９ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ、１．２０当量）を５〜８℃で３０分間かけて何度かに分けて加え、その後、反応混合物を５〜８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水（４０００ｍＬ）中に注ぎ込み、得られた固体を集め、水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、４−ブロモ−１−ジアゾニオ−ナフタレン−２−オレート（１５０ｇ、湿潤粗製物）を灰色固体として得て、これを直接に次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２−８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
ステップＣ：４−ブロモナフタレン−２−オール：４−ブロモ−１−ジアゾニオ−ナフタレン−２−オレート（１００ｇ、４０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（２．００Ｌ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３０．４ｇ、８０３ｍｍｏｌ、２．００当量）を１３〜１５℃で１時間かけて何度かに分けて加え、反応混合物を１５〜１８℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフにより、ジエチルエーテル／酢酸エチル（６０：１→１０：１）で溶出して精製した。単離生成物を、逆相ＨＰＬＣでさらに精製して、４−ブロモナフタレン−２−オール（４０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１７．３％収率、７７．４％純度）を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７−８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
ステップＤ：３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン：４−ブロモナフタレン−２−オール（３０．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンジルブロミド（２５．３ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１７．６ｍＬ、１．１０当量）およびＫ２ＣＯ３（５５．７ｇ、４０３ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジエチルエーテル／酢酸エチル（１００：１→６０：１）で溶出して精製し、３−ベンジルオキシ−１−ブロモ−ナフタレン（４０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ、９５％収率）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．２３−７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ）。
【０２５１】
中間体３０
【化１３１】
2021502993.tif 000216
３−メトキシナフタレン−１−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【０２５２】
ステップＡ：３−メトキシナフタレン−１−オール：ナフタレン−１，３−ジオール（３．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、６０．０ｍＬ、１２．８当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で６０時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製して、３−メトキシナフタレン−１−オール（２．１０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、６４．４％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ＝８．１０−８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．７．７３−７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０２５３】
ステップＢ：（３−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート：３−メトキシナフタレン−１−オール（２．１０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（７．７９ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、１０．５ｍＬ、５．００当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．１０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、２．９８ｍＬ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で精製して、（３−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（３．００ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、７０．７％収率、８７．０％純度）を褐色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
中間体３１
【化１３２】
2021502993.tif 000217
７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２５５】
ステップＡ：７−ベンジル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール：ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に、Ｎａ（５．５６ｇ、２４１ｍｍｏｌ、５．７３ｍＬ、２．４０当量）を少しずつ加えた。反応混合物を１時間撹拌した。この混合物に、エチル  １−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（３０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）および尿素（１４．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ、２．４０当量）を加えた。反応混合物を７５℃で３６時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１２０ｍＬ、２Ｍ）で酸性化した。溶液から沈殿した白色固体を濾過により収集した。濾過ケーキを真空下で乾燥し、７−ベンジル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（２２．０ｇ、８３．８ｍｍｏｌ、８３．２％収率、９８％純度）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５−６．９５（ｍ，５Ｈ），３．８１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０２５６】
ステップＢ：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ＤＩＥＡ（３０．１ｇ、２３３ｍｍｏｌ、４０．７ｍＬ、３．００当量）のＰＯＣｌ３（３３０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２００ｍＬ）中溶液に、７−ベンジル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（２０．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。混合物をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ＤＣＭ＝１０：１→０：１）で精製して、７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（７．７０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、３３．７％収率）を褐色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．４３−７．２８（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
【０２５７】
中間体３２
【化１３３】
2021502993.tif 000218
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
【０２５８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル−３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４４．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中、窒素下、２５℃での撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（３５．０ｇ、６４９ｍｍｏｌ、４．００当量）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中溶液をシリンジで加え、続けて、２−メチルイソチオ尿素（６１．１ｇ、３２４ｍｍｏｌ、２．００当量、Ｈ２ＳＯ４）を加えた。２５℃で１６時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。残留物を５００ｍＬの酢酸エチルおよび５００ｍＬの水に懸濁させ、高速で撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調節した。沈殿物を濾過し、白色固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（３３．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ、６３．８％収率、９３．２％純度）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０２５９】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１５．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（２６．１ｇ、２０２ｍｍｏｌ、３５．２ｍＬ、４．００当量）を窒素下、０℃で加え、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２８．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１６．６ｍＬ、２．００当量）をシリンジにより加えた。直ちに褐色の溶液が形成された。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０→１０：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１６．７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、７０．９％収率、９１．９％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１６．７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１０．０ｇ、７７．９ｍｍｏｌ、２．００当量）およびベンジル  ピペラジン−１−カルボキシレート（９．４１ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。反応物を１００℃に加熱し、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調節し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５０ｍＬ）、ブライン（３×１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１８．１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、９３．０％収率、９４．１％純度）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−  メチルスルホニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１４．４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の窒素下、０℃での撹拌溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（１７．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ、３．５０当量）を固体として加えた。窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調節し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１→１：２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルホニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１１．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、６８．６％収率、９５．４％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
中間体３３
【化１３４】
2021502993.tif 000219
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ブロモイソキノリン−３−イル）カルバメート
【０２６３】
ステップＡ：１−ブロモイソキノリン−３−アミン（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（３．９１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、４．１２ｍＬ、１０．０当量）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１−ブロモ−３−イソキノリル）カルバメート（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、６９．２％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．１、３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
中間体３４
【化１３５】
2021502993.tif 000220
３−メトキシ−６−メチルナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０２６５】
ステップＡ：３−メトキシナフタレン−１−オール：ナフタレン−１，３−ジオール（４０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、７５０ｍＬ、１２．０当量、ＭｅＯＨ中の４Ｍ）を０℃で加えた。混合物を１８℃まで温め、３０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １００／１→１／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、３−メトキシナフタレン−１−オール（１７．７ｇ、９６．５ｍｍｏｌ、３８．６％収率、９５％純度）を赤色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２６６】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル−［（３−メトキシ−１−ナフチル）オキシ］ジメチルシラン：３−メトキシナフタレン−１−オール（２０．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびイミダゾール（２３．５ｇ、３４４ｍｍｏｌ、３．００当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（２６．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ、２１．１ｍＬ、１．５０当量）を０℃で滴加した。混合物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。混合物を石油エーテル（６００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １００／１→１０／１）で精製した。ｔｅｒｔ−ブチル−［（３−メトキシ−１−ナフチル）オキシ］ジメチル−シラン（２８．０ｇ、９７．１ｍｍｏｌ、８４．６％収率）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）。
【０２６７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル［［３−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフチル］オキシ］ジメチルシランおよびｔｅｒｔ−ブチル（（３−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン：ｔｅｒｔ−ブチル［（３−メトキシ−１−ナフチル）オキシ］ジメチルシラン（２６．０ｇ、９０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４５．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ、２．００当量）、（１Ｚ，５Ｚ）−シクロオクタ−１，５−ジエン；２，４−ジメチル−ブラービシクロ［１．１．０］ブタン（２．３９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、０．０４当量）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジル）ピリジン（１．４５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、０．０６当量）のヘキサン（５００ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を、水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １００／１→１０／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル［［３−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフチル］オキシ］ジメチルシランおよびｔｅｒｔ−ブチル（（３−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−イル）オキシ）ジメチルシランの混合物（３８．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ、９４．６％収率、９３％純度）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ステップＤ：８−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−６−メトキシ−ナフタレン−２−オール：ｔｅｒｔ−ブチル［［３−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフチル］オキシ］−ジメチル−シランおよびｔｅｒｔ−ブチル（（３−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−イル）オキシ）ジメチルシランの混合物（３６．０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（４００ｍＬ）中の溶液に、オキソン（５８．７ｇ、９５．６ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（１×２００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ２００／１→２０／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、８−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−６−メトキシ−ナフタレン−２−オール（９．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、３２．７％収率、９６％純度）を無色油として、および５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−メトキシ−ナフタレン−２−オール（９．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、３３．４％収率、９８％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ステップＥ：［５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−メトキシ−２−ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート：５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−メトキシ−ナフタレン−２−オール（１１．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（１４．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１８．９ｍＬ、３．００当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１２．２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、７．１５ｍＬ、１．２０当量）を−４０℃で滴加した。混合物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １００／１→１０／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、［５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−メトキシ−２−ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート（１３．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、８２．４％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル［（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）オキシ］ジメチルシラン：［５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−メトキシ−２−ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート（１２．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１１．９ｇ、８５．９ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（１６０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．３１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびトリメチルボロキシン（１４．４ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、１６．０ｍＬ、２．００当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応物を１００℃に１６時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで水（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １００／１→５／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル［（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）オキシ］ジメチルシラン（８．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、８５．９％収率、９３％純度）を無色油として赤色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ステップＧ：３−メトキシ−６−メチル−ナフタレン−１−オール：ｔｅｒｔ−ブチル−［（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）オキシ］ジメチルシラン（８．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１０．４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ５０／１→５／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、３−メトキシ−６−メチル−ナフタレン−１−オール（４．７０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、９４．４％収率）を赤色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
ステップＨ：３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート：３−メトキシ−６−メチル−ナフタレン−１−オール（４．７０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（９．６８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、１３．１ｍＬ、３．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ２Ｏ（８．４５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、４．９４ｍＬ、１．２０当量）を−４０℃で滴加した。混合物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １００／１→１０／１）で精製した。３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート（７．７０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、９６．２％収率、９９．９％純度）を無色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
次の中間体は、２−ブロモ−３−フルオロフェノールを適切なフェノールで置換して、中間体３の調製に従って調製した。
【表１】
2021502993.tif 000221
【０２７４】
中間体４４
【化１３６】
2021502993.tif 000222
２−ブロモ−３−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−４−メチルベンゼン
【０２７５】
ステップ１：３−フルオロ−４−メチルフェノール（１．０１６ｇ、８．０５５ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ２（３．９ｍＬ、６４．４４ｍｍｏｌ）中に入れ、０ｏＣに冷却した。Ｂｒ２（０．４１５０ｍＬ、８．０５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ２を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濾過して、２−ブロモ−３−フルオロ−４−メチルフェノール（１．３８９ｇ、６．７７５ｍｍｏｌ、８４．１０％収率）を得て、これを次のステップに直接使用した。
【０２７６】
ステップ２：２−ブロモ−３−フルオロフェノールの代わりに２−ブロモ−３−フルオロ−４−メチルフェノールを使用して、中間体８の手順に従って２−ブロモ−３−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−４−メチルベンゼンを調製した。
【０２７７】
中間体４５
【化１３７】
2021502993.tif 000223
２−ブロモ−１−イソプロポキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン
【０２７８】
ステップ１：４−イソプロポキシフェノール（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に入れた。アセチルクロリド（７．５６ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥後、濾過、濃縮して、４−イソプロポキシフェニルアセテート（１．２４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、９７．２％収率）を得て、これを次のステップに直接使用した。
【０２７９】
ステップ２：４−イソプロポキシフェニルアセテート（１．２４ｇ、６．５８５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０ｍＬ）中に入れ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１７３ｇ、６．５９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌した。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濃縮して、３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニルアセテート（１．５８４ｇ、５．８００ｍｍｏｌ、８８．００％収率）を得て、これを次のステップに直接使用した。
【０２８０】
ステップ３：３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニルアセテート（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に入れた。ＫＯＨ（１１１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を、混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ３に調節した。混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥、濾過、濃縮して、粗製３−ブロモ−４−イソプロポキシフェノールを得て、これを直接次の反応に使用した。
【０２８１】
ステップ４：２−ブロモ−３−フルオロフェノールの代わりに３−ブロモ−４−イソプロポキシフェノールを使用して、中間体８の手順に従って、２−ブロモ−１−イソプロポキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼンを調製した。
【０２８２】
中間体４６
【化１３８】
2021502993.tif 000224
１−ブロモ−３−クロロ−２−イソプロピル−５−（メトキシメトキシ）ベンゼン
【０２８３】
ステップ１：１−ブロモ−３−クロロ−２−イソプロピル−５−メトキシベンゼン（９５２ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れ、０℃に冷却した。ＢＢｒ３（９０３０μＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、３−ブロモ−５−クロロ−４−イソプロピルフェノール（５７５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、６３．８％収率）を得た。
【０２８４】
ステップ２：２−の代わりに３−ブロモ−５−クロロ−４−イソプロピルフェノールを使用して、中間体８の手順に従って、１−ブロモ−３−クロロ−２−イソプロピル−５−（メトキシメトキシ）ベンゼンを調製した。
【０２８５】
中間体４７
【化１３９】
2021502993.tif 000225
１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン
【０２８６】
４−ヨードナフタレン−２−オール（０．８０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）およびクロロ（メトキシ）メタン（０．２９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。この撹拌中、２時間後に、追加のクロロ（メトキシ）メタン（０．１５ｇ）を加えた。反応物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。この物質を、０→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配液を溶出液として使用してクロマトグラフィーで精製し、１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン（０．８０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。
【０２８７】
中間体４８
３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン
【化１４０】
2021502993.tif 000226
【０２８８】
ステップＡ：２，４−ジブロモナフタレン−１−アミン：Ｂｒ２（２４６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、７９．３ｍＬ）のＡｃＯＨ（７５０ｍＬ）中溶液に、ナフタレン−１−アミン（１０１ｇ、７０５ｍｍｏｌ、９９．０ｍＬ）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中溶液を室温で加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＡｃＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。次に、その固体を２０％のＮａＯＨ水溶液（１．２Ｌ）中に懸濁させた。混合物を２０分間撹拌し、濾過した。固体を水（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して２，４−ジブロモナフタレン−１−アミン（２００ｇ、６６４ｍｍｏｌ、９４．２％収率）を灰色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４１】
2021502993.tif 000227
【０２８９】
ステップＢ：４−ブロモ−１−ジアゾニオ−ナフタレン−２−オレート：２，４−ジブロモナフタレン−１−アミン（６０．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（９００ｍＬ）およびプロピオン酸（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（１６．５ｇ、２３９ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ）を５〜８℃で３０分間かけて何度かに分けて加え、反応混合物を５〜８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水（４０００ｍＬ）中に注ぎ込み、スラリーを濾過し、固体を水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、４−ブロモ−１−ジアゾニオ−ナフタレン−２−オレート（１５０ｇ、湿潤粗製物）を得て、これを次のステップで粗製物として直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２−８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）。
【化１４２】
2021502993.tif 000228
【０２９０】
ステップＣ：４−ブロモナフタレン−２−オール：４−ブロモ−１−ジアゾニオ−ナフタレン−２−オレート（１００ｇ、４０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．００Ｌ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３０．４ｇ、８０３ｍｍｏｌ）を１３〜１５℃で１時間かけて何度かに分けて加え、反応物を１５〜１８℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮乾固した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（６０／１→１０／１）で溶出するクロマトグラフィーで精製し、物質を逆相ＨＰＬＣで再精製して、４−ブロモナフタレン−２−オール（４０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１７．３％収率、７７．４％純度）を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７−８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）。
【化１４３】
2021502993.tif 000229
【０２９１】
ステップＤ：３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン：４−ブロモナフタレン−２−オール（３０．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（２５．３ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１７．６ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（５５．７ｇ、４０３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１００／１→６０／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（４０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．２３−７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ）。
【０２９２】
中間体４９
ベンジル  ４−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（メチルスルフィニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１４４】
2021502993.tif 000230
【０２９３】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００Ｌ）中の溶液に、窒素下で、ＮａＯＭｅ（４９．８ｇ、９２１ｍｍｏｌ）および２−メチルイソチオ尿素（６２．４ｇ、３３１ｍｍｏｌ、Ｈ２ＳＯ４）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ｐＨが約５になるまで、反応混合物にＨＣｌ（２Ｍ）を加えた後、混合物を減圧下濃縮した。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に懸濁させた。懸濁液を濾過した。有機相を水（１×３００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５１．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、７５．４％収率、８１．０％純度）を得て、これを直接次の反応に使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４５】
2021502993.tif 000231
【０２９４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５１．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４４．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ、５９．９ｍＬ）およびＴｆ２Ｏ（７２．６ｇ、２５７ｍｍｏｌ、４２．４ｍＬ）を窒素下、０℃で順次加えた。反応混合物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／石油  ０→１０％で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、６２．４％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４６】
2021502993.tif 000232
【０２９５】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２７．７ｇ、２１４ｍｍｏｌ、３７．４ｍＬ）およびベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（２５．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ、２２．７ｍＬ）を加えた。反応物をＮ２雰囲気下、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に注ぎ込んだ。混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５１．０ｇ、９６．９ｍｍｏｌ、９０．５％収率、９２．０％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４７】
2021502993.tif 000233
【０２９６】
ステップＤ：ベンジル  ４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８５．６ｇ、７５０ｍｍｏｌ、５５．６ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に溶解し、ｐＨが約８になるまでＮａ２ＣＯ３を加えた。有機層を水（１×３００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル  ４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。この生成物は、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４８】
2021502993.tif 000234
【０２９７】
ステップＥ：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（１６．３ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）、ベンジル  ４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．５０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（３．７４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回繰り返し、混合物をＮ２雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。０℃で水（２００ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を、１０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、５６．９％収率、９０．０％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４９】
2021502993.tif 000235
【０２９８】
ステップＦ：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．７３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、８０．０％純度）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。０℃でＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチした後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、３８．８％収率、９１．０％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
中間体５０
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルホニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート
【化１５０】
2021502993.tif 000236
2021502993.tif 000237
【０３００】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルホニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１４．４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ固体（１７．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。０℃で２時間撹拌後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で約ｐＨ８に塩基化した後、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→１／２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルホニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１１．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、６８．６％収率、９５．４％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
中間体５１
４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール
【化１５１】
2021502993.tif 000238
【０３０２】
ステップＡ：４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール：４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．３９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を、５→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、９５．３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．５６（ｍ，３Ｈ）。
【０３０３】
中間体５２
４−ブロモ−５−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１５２】
2021502993.tif 000239
【０３０４】
中間体５１の後、ステップＡで４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾールの代わりに４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾールを使用して、４−ブロモ−５−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６９（ｍ，３Ｈ）。
【０３０５】
中間体５３
３−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−メチルナフタレン
【化１５３】
2021502993.tif 000240
2021502993.tif 000241
【０３０６】
ステップＡ：エチル  ２−メチル−３−オキソ−４−フェニル−ブタノエート。乾燥した２５０ｍｌの三つ口フラスコに、エチル  ３−オキソ−４−フェニル−ブタノエート（４．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）、水素化ナトリウム（９３１ｍｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（３．０３ｇ、２１．３）の溶液を滴加した。添加が完了したら、反応混合物を２０℃に温め、２０℃で２時間撹拌した。２０℃の水（１０．０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。次に、水層を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル  ２０：１→１０：１）で精製して、エチル  ２−メチル−３−オキソ−４−フェニル−ブタノエート（３．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、８４．３％収率）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．２６（ｍ，３Ｈ）。
【０３０７】
ステップＢ：２−メチルナフタレン−１，３−ジオール。エチル  ２−メチル−３−オキソ−４−フェニル−ブタノエート（３．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１９．９ｇ、２０３ｍｍｏｌ）中溶液を、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０．０ｍＬ）中に注ぎ込み、得られた固体を濾過により集め、真空下で乾燥して、２−メチルナフタレン−１，３−ジオール（１．８０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、６３．２％収率）を赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｓ，２Ｈ），２．４１−２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０３０８】
ステップＣ：３−メトキシ−２−メチル−ナフタレン−１−オール。２−メチルナフタレン−１，３−ジオール（１．７０ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、３５．０ｍＬ）に加え、得られた混合物を３０℃で３日間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル  １：１）で精製し、３−メトキシ−２−メチル−ナフタレン−１−オール（８００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、４３．５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０３０９】
ステップＤ：（３−メトキシ−２−メチル−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート。３−メトキシ−２−メチル−ナフタレン−１−オール（８００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５０４ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中混合物に、無水トリフルオロ酢酸（１．４４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で滴加した。混合物を２０℃に温め、さらに５時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル  １：１）により精製して、（３−メトキシ−２−メチル−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．３０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、９５．５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０３１０】
ステップＥ：１−ブロモ−３−メトキシ−２−メチル−ナフタレン：シールドチューブに、トルエン（１０．０ｍＬ）中の、（３−メトキシ−２−メチル−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（４６６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ−ブレットホス（１５４ｍｇ、２９０μｍｏｌ）、臭化カリウム（２５９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ−２００（１７５ｍｇ）、２−ブタノン（１５７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３３ｍｇ、１４５μｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で５分間脱気した。次に、トリイソブチルアルミニウム（４３１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を２０℃で滴加した。反応物を１００℃に２４時間加熱した反応混合物を水（３０．０ｍＬ）中に注ぎ込み、水層を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル  １０：１）で予備精製し、次いで、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル  １０：１）により精製して、１−ブロモ−３−メトキシ−２−メチル−ナフタレン（７００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、６４．１％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２６−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０３１１】
ステップＦ：４−ブロモ−３−メチル−ナフタレン−２−オール：１−ブロモ−３−メトキシ−２−メチル−ナフタレン（５８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（２．１３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１．０ｍＬ）中の−７８℃に冷却した溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、５．７８ｍＬ）の溶液をＮ２下で１０分かけて滴加した。反応混合物を０℃に温め、室温で２時間撹拌した。その後、真空下で溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル  ５：１）で精製して、４−ブロモ−３−メチル−ナフタレン−２−オール（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、９１．３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２６−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０３１２】
ステップＧ：３−ベンジルオキシ−１−ブロモ−２−メチル−ナフタレン。４−ブロモ−３−メチル−ナフタレン−２−オール（２６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（２０１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．００ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で１度に加えた。次に、混合物を６０℃で２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル  ５：１）により精製して、３−ベンジルオキシ−１−ブロモ−２−メチルナフタレン（２５０ｍｇ、６９５μｍｏｌ、３１．０％収率、９１．０％純度）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７．０、３２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
中間体５４
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１５４】
2021502993.tif 000242
【０３１４】
ステップＡ：（４−ブロモ−２−ナフチル）２，２−ジメチルプロパノエート。４−ブロモナフタレン−２−オール（１０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９．０７ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃で、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（８．１１ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、層を分離させた。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０→１００：１）により精製して、（４−ブロモ−２−ナフチル）２，２−ジメチルプロパノエート（９ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、６５．４％収率）を赤色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．４９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０３１５】
中間体５５
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
【化１５５】
2021502993.tif 000243
【０３１６】
ステップＡ：７−ベンジル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール。ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に、Ｎａ（５．５６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加え、混合物を１時間撹拌した。この溶液に、エチル  １−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（３０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）および尿素（１４．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で３６時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１２０ｍＬ、２Ｍ）を加えて酸性化し、この時点で固体が沈殿した。その固体を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥し、７−ベンジル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（２２．０ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５−６．９５（ｍ，５Ｈ），３．８１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０３１７】
ステップＢ：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。ＤＩＥＡ（３０．１ｇ、２３３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（３３０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）中溶液に、７−ベンジル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（２０．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、層を分離させた。水層をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ＝１０／１→０／１）で精製して、７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（７．７０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．４３−７．２８（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
【０３１８】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１７．３ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１９．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１１．５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に注ぎ込み、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）でトリチュレートして精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２４ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート。３−モルホリノプロパン−１−オール（１１．８ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．０５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（９．７４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３．７１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回繰り返し、混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→５／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、１０％純度）をＮ２下で加えた。懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１ＴＦＡ）／アセトニトリル］で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
中間体５６
【化１５６】
2021502993.tif 000244
【０３２２】
ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート。三つ口フラスコ中で、α−ナフトール（４ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。反応物を水浴で１０℃に冷却した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．８４６ｍｌ、２７．７４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．６６８ｍｌ、２７．７４ｍｍｏｌ）をその溶液に滴加した。反応物を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ、ＵＶ  ｖｉｓ）により反応が完了したことが示された。有機成分を水（２×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈの順相クロマトグラフィー（０％〜１２％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を使用して精製した。純粋な生成物を含有する全画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（６．７７ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ、８８．３４％収率）を得た。
【０３２３】
中間体５７
【化１５７】
2021502993.tif 000245
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化１５８】
2021502993.tif 000246
【０３２４】
（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルピペラジン（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（９２．４７ｍＬ、４．６２４ｍｍｏｌ）中溶液に、ホルムアルデヒド（３．４７４ｍｌ、４６．２４ｍｍｏｌ）（３７％水溶液）を加え、続けて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．９ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間、強く撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
中間体５８
【化１５９】
2021502993.tif 000247
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０３２６】
（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルピペラジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、中間体５７に記載のようにして標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
中間体５９
【化１６０】
2021502993.tif 000248
１−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−５−（メトキシメトキシ）ベンゼン
【化１６１】
2021502993.tif 000249
【０３２８】
丸底フラスコに、ＴＨＦ（８．８７ｍｌ、４．４４ｍｍｏｌ）、続けて、鉱物油中６０％分散体の水素化ナトリウム、（０．２１３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロフェノール（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。バブリングが止んだら、得られた暗色混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、クロロメチルメチルエーテル（０．４２１ｍｌ、５．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。粗製物をクロマトグラフ処理して（ヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃ）、生成物を透明油として得た。
【０３２９】
中間体６０
４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）インダゾール
【化１６２】
2021502993.tif 000250
【０３３０】
ステップＡ：４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）インダゾール：４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４７６ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、５１７μＬ、３当量）および％ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５．９ｍｇ、１８８μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１→１：１）で精製して、４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）インダゾール（４８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、７２．９％収率）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０３３１】
中間体６１
【化１６３】
2021502993.tif 000251
【０３３２】
８−ブロモ−６−（メトキシメトキシ）キノリン：８−ブロモキノリン−６−オール（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液を、０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続けてクロロ（メトキシ）メタン（０．４１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加し、反応混合物を室温に一晩温めた。次に、濃アンモニア水溶液（０．５ｍＬ、約５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で留去して、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇを用い、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してクロマトグラフ処理し、無色粉末（０．５２ｇ、４４％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．０，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
中間体６２
【化１６４】
2021502993.tif 000252
【０３３４】
ブタ−３−エンニトリル（８０．０ｇ、１．１９ｍｏｌ、９６．４ｍＬ、１．００当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（１３０ｍＬ）および石油エーテル（４８０ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ２（１９１ｇ、１．１９ｍｏｌ、６１．５ｍＬ、１．００当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（１３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を１０℃で４時間撹拌した。混合物は、なんらの精製を行わずに次のステップで使用した。
【０３３５】
上記の混合物（２７４ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン（１６０ｇ、４４５ｍｍｏｌ、１５７ｍＬ、２ＨＯＡｃ）およびＥｔ３Ｎ（１７８ｇ、１．７６ｍｏｌ、２４５ｍＬ）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液を加えた。１１０℃で２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）アセトニトリル（７５．０ｇ、２４６ｍｍｏｌ、２ステップで５５．７％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３０６。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．３７−７．２３（ｍ，１０Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．３５（ｍ，３Ｈ）。
【０３３７】
２−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）アセトニトリル（１６０ｇ、５２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロエタン（１．５０Ｌ）中溶液に、１−クロロエチルカルボノクロリデート（３００ｇ、２．１０ｍｏｌ、４．００当量）を１５℃で加えた。８５℃で４８時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。次いで、残留物をメタノール（１．５０Ｌ）に入れ、１時間加熱還流した。混合物を濃縮した。固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．００Ｌ）で処理し、２−ピペラジン−２−イルアセトニトリル（中間体６２、９０．０ｇ、４５４ｍｍｏｌ、８６．７％収率、２ＨＣｌ）を白色固体として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０１−３．７３（ｍ、１Ｈ），３．６９−３．４１（ｍ、４Ｈ），３．３２（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．１０（ｍ、３Ｈ）。
【０３３９】
中間体６３
【化１６５】
2021502993.tif 000253
【０３４０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８０．０ｇ、３７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（１４００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（９３．２ｇ、１．１１ｍｏｌ、４３．２ｍＬ、３．０当量）、Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）、およびベンジルカルボノクロリデート（８２．０ｇ、４８１ｍｍｏｌ、６８．４ｍＬ、１．３０当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、有機相を分離し、水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒は、残留物を生じさせるために、真空下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１→１／１）で精製した。生成物である１−ベンジル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（８５．０ｇ、２３５ｍｍｏｌ、６４％収率、９６％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ−９９］：２５１。
【０３４１】
１−ベンジル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−メチルテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１７．３ｇ、１７１．２３ｍｍｏｌ、２３．８ｍＬ、３．０当量）およびメタンスルホニルクロリド（７．７４ｇ、６７．６ｍｍｏｌ、５．２３ｍＬ、１．１８当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。２０℃で１５０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによって反応混合物をクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去した。１−ベンジル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（２２．０ｇ、粗製物）を黄色油として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３４２】
１−ベンジル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（２２．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮ（１０．４ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残油を得た。残留物をＨ２Ｏ（４０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（８０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１→５／１）で精製した。生成物である１−ベンジル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１８．５ｇ、４６．４ｍｍｏｌ，２ステップでの収率７２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３６０。
【０３４３】
１−ベンジル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１８．５ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（４０．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、５４．１ｍＬ、５．０当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物にＮａＨＣＯ３をｐＨ＞７となるまで加え、減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。残留物をＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。生成物であるベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体６３、１１．５ｇ、９１．８％純度、９５％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２６０。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．３７−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．０７−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．７８−２．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０３４５】
中間体６４
【化１６６】
2021502993.tif 000254
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（３．８１ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体６３、２．３０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（３．４４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、４．６３ｍＬ、３．０当量）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回繰り返し、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（３．６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、６９％収率、９２．２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３９。
【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（６．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（３０．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ、２０．０ｍＬ、２４．３当量）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回繰り返し、次いで混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去し、ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．８ｇ、粗製物）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３４８】
ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．８ｇ）、１−ブロモナフタレン（３．８ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１．０２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０．０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回行い、混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過した。有機溶媒を真空下で除去して、残油を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１→３：１）で精製して、ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルファニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、８５．３％純度、２ステップでの収率３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６５。
【０３４９】
ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルファニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｍ−ＣＰＢＡ（１．０５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回行い、次いで混合物をＮ２雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（５０ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して、残油を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／酢酸エチル＝１／２０→１：１０）で精製して、ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルフィニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体６４、１．５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、５９％収率、９０．８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８１。
【０３５０】
中間体６５
【化１６７】
2021502993.tif 000255
【０３５１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２４．３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（４８０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８．６９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、８５％純度、０．９５当量）を０℃で何度かに分けて加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を、水（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２２．８ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、８７％収率、９５．８％純度）を黄色固体として得た。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３７−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．７５−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７７−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０３５３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）および［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（１．８２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．８８ｍＬ、１．７５当量）のトルエン（５０．０ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（１．７３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物に冷水（５０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１→ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２．８０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、５１．０％収率）を黄色固体として得た。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４４−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．７３−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０３５５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２．４０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１３．９ｇ、１２２ｍｍｏｌ、９．０ｍＬ、３０．７当量）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濃縮した。残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０．０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５×１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物であるベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体６５、１．４０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０６。
【０３５６】
中間体６６
【化１６８】
2021502993.tif 000256
【０３５７】
ステップＡ：７−ベンジル−４−クロロ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２０．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＥ（２００ｍＬ）中溶液に、１−クロロエチルカルボノクロリデート（２８．１ｇ、１９６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分し、７０℃で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、７０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）でトリチュレートした。沈殿物を濾過により集め、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、４−クロロ−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１７．２ｇ、粗製物、ＨＣｌ）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝４．３５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０３５９】
ステップＢ：４−クロロ−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１６．５ｇ、粗製物、ＨＣｌ）およびＴＥＡ（２０．０ｇ、１９６ｍｍｏｌ、２７．３ｍＬ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、ベンジルカルボノクロリデート（１６．７ｇ、９８．１ｍｍｏｌ、１３．９ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ８０／１→５／１）で精製して、ベンジル  ４−クロロ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１９．６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、２ステップで８６％収率、９０％純度）を黄色油として得た。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．３７（ｓ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．８７７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），２．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０３６１】
ステップＣ：ベンジル  ４−クロロ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２１．５ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３５．７ｇ、２７７ｍｍｏｌ、４８．２ｍＬ、５．００当量）および２−［（２Ｓ）−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（６．９２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６０．４ｇ、２７７ｍｍｏｌ、６３．５ｍＬ、５．００当量）を上記混合物に加え、さらに８０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １０／１→１／１）で精製して、ベンジル  ４−［（３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２４．３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、７８％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．４３−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０３６３】
ステップＤ：ベンジル  ４−［（３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２４．３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（４８０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８．７０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、８５％純度、０．９５当量）を０℃で何度かに分けて加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（８００ｍＬ）で希釈した。ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １００／１→１０／１）で精製して、ベンジル  ４−［（３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２０．９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、８１％収率、９６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５５。
【０３６４】
ステップＥ：ベンジル  ４−［（３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２０．９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１当量）および［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（８．６７ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、８．９４ｍＬ、２当量）のトルエン（４００ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（７．２３ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。混合物は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって中和されて、ＭｅＣＮを除去するために真空下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、ベンジル  ４−［（３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１３．５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、５４％収率、９２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０６。
【０３６５】
ステップＦ：ベンジル  ４−［（３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（３．５０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％純度）をＮ２下で加えた。懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体６６、２．３３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、７９％収率、９２％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．０３（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０３６７】
中間体６７
【化１６９】
2021502993.tif 000257
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート
【０３６８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート。１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１．００Ｌ）中の窒素下、２５℃での攪拌溶液に、ＮａＯＭｅ（４９．８ｇ、９２１ｍｍｏｌ、５．００当量）を加え、続いて２−メチルイソチオ尿素（６２．４ｇ、３３１ｍｍｏｌ、１．８０当量、Ｈ２ＳＯ４）を固形として加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を約ｐＨ５までＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化し、次いで、混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に懸濁させ、高速で撹拌した。懸濁液を濾過し、白色固体を収集した。濾液を分離し、有機成分を水（１×３００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機成分を単離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、白色固体に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５１．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、７５．４％収率、８１％純度）を白色固体として得、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２９８。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．４９（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０３７０】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５１．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の０℃での撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（４４．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ、５９．９ｍＬ、２．００当量）を加え、続いて窒素下でＴｆ２Ｏ（７２．６ｇ、２５７ｍｍｏｌ、４２．４ｍＬ、１．５０当量）を加えた。直ちに褐色の溶液が形成された。２５℃で１６時間撹拌後、反応物を濃縮して褐色油を得た。褐色油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１０／１）で精製した。標記化合物であるｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、６２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３０。
【０３７１】
中間体６８
【化１７０】
2021502993.tif 000258
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート
【０３７２】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（３．８１ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体６３、２．３０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（３．４４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、４．６３ｍＬ、３．０当量）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回繰り返し、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製して、標記化合物であるｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（３．６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、６９％収率、９２．２％純度）を黄色固体として得た。
【０３７３】
中間体６９
【化１７１】
2021502993.tif 000259
１−ブロモ−８−メチルナフタレン
【０３７４】
ステップＡ：１−ブロモ−８−メチル−ナフタレン。１，８−ジブロモナフタレン（１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＬｉ（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、２．６２ｍＬ、１．２当量）を０℃で滴加した。０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（３．３８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ、６．８１当量）を滴加した。混合物を２５℃まで温め、さらに３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ））→ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％→７０％、２８分；４０％分）で精製した。標記化合物である１−ブロモ−８−メチルナフタレン（３４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、４３％収率、９７％純度）を凍結乾燥後に黄色固体として得た。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０３７６】
中間体７０
【化１７２】
2021502993.tif 000260
１−ブロモ−８−クロロナフタレン
【０３７７】
ステップＡ：１Ｈ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２，３］トリアジン。ナフタレン−１，８−ジアミン（１００ｇ、６３２ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中溶液に、冷水浴下で１８〜２１℃に温度を制御しながら、亜硝酸イソアミル（７２．６ｇ、６１９ｍｍｏｌ、８３．４ｍＬ、０．９８当量）を２時間かけて滴加した。添加後、得られた赤色懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。固体を濾過により集め、エタノール（２×５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。化合物である１Ｈ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２，３］トリアジン（８４ｇ、４９６ｍｍｏｌ、７９％収率）を赤色結晶質固体として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１７０。
【０３７８】
ステップＢ：８−クロロナフタレン−１−アミン。１Ｈ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２，３］トリアジン（８４ｇ、４９６ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ（１．５Ｌ）中溶液に、Ｃｕ（２．１０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、２３４μＬ、０．０６６５当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、８５℃で３０分間加熱した。得られたほぼ透明な水溶液を、濾過し、冷却し、アンモニア水で（リトマス試験紙が青色なるまで）塩基化し、溶液をエーテルアセテート（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１→５／１）で精製した。化合物である８−クロロナフタレン−１−アミン（５７ｇ、２５９ｍｍｏｌ、５２％収率、８１％純度）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１７８。
【０３７９】
ステップＣ：１−ブロモ−８−クロロ−ナフタレン。８−クロロナフタレン−１−アミン（５７ｇ、３２０ｍｍｏｌ、１当量）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１９ｇ、１．１６ｍｏｌ、３．６当量）のＭｅＣＮ（１０００ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（３９．８ｇ、５７７ｍｍｏｌ、１．８当量）およびＣｕＢｒ（１３８ｇ、９６３ｍｍｏｌ、２９．３ｍＬ、３当量）のＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中溶液を−５℃で加え、次いで、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１００ｍＬ）を加え、１５分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）により精製した。標記化合物である１−ブロモ−８−クロロ−ナフタレン（５６ｇ、２２９ｍｍｏｌ、７２％収率、９９％純度）を白色固体として得た。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８１】
中間体７１
【化１７３】
2021502993.tif 000261
２−［（２Ｓ）−４−［７−（８−クロロ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
【０３８２】
ステップＡ：２−［（２Ｓ）−４−［７−（８−クロロ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［７−（８−クロロ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、７９１μｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ、２５．３当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、不純生成物（５００ｍｇ、粗製物、ＨＣｌ）を褐色固体として得た。６０ｍｇの不純生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）→ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％→８０％、１０ｍｉｎ）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２−［（２Ｓ）−４−［７−（８−クロロ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチル・ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１９．３ｍｇ、３６．１μｍｏｌ、３４％精製収率、９９．２％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３２。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝３．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０−２．９９（ｍ，７Ｈ），２．９８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，３Ｈ）。
【０３８４】
中間体７２
【化１７４】
2021502993.tif 000262
２−［（２Ｓ）−４−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
【０３８５】
ステップＡ：（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン（１．１０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、８０２μＬ、３．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、３当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１８５ｍｇ、３９６μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８１ｍｇ、１９８μｍｏｌ、０．１当量）のトルエン（８ｍＬ）中混合物を、脱気し、次いでＮ２下で９０℃に１２時間加熱した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。集めた目的の画分を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、６２３μｍｏｌ、３２％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１０。
【０３８６】
ステップＢ：２−［（２Ｓ）−４−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル。ＮＨ３をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に−７０℃で３０分間バブリングした。ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、６２３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、上記溶液を加え、続いてＮ２下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％純度）を加えた。懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。反応物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、触媒を濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物である２−［（２Ｓ）−４−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２３０ｍｇ、４５９μｍｏｌ、７４％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，５Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，３Ｈ）。
【０３８８】
中間体７３
【化１７５】
2021502993.tif 000263
【０３８９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３９０】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．６０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン（１．６１ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ、２．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６２ｍｇ、３９５μｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３６９ｍｇ、７９１μｍｏｌ、０．２０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．８７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（８．０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を水（２０．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製した。化合物であるｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、４０％収率、９０％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０９。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１０−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０３９２】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２−メチルスルファニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、９８３μｍｏｌ、１．０当量）、３−クロロベンゼンカルボぺルオキソ酸（２００ｍｇ、９８３μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回繰り返し、混合物をＮ２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。有機溶媒を水（１０．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製した。化合物であるｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、７９３μｍｏｌ、８１％収率、９３％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２５。
【０３９３】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）、［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（３６９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、３８０μＬ、２．１０当量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２９３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物に、脱気とＮ２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。反応物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチした。粗製混合物を酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１→ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製した。標記化合物であるｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、８０％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７６。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１０（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ），４．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．００（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ  １Ｈ），３．２７−３．１３（ｍ，３Ｈ），３．１３−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０３９５】
実施例１
【化１７６】
2021502993.tif 000264
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１７７】
2021502993.tif 000265
【０３９６】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：２ｍＬのジメチルアセトアミドを、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）およびベンジル  １−ピペラジンカルボキシレート（０．８６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）と混合した。反応容器を密閉し、撹拌を加えながら、反応混合物を９０℃に加熱した。５時間後、反応物をブラインで希釈し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して濃厚油を得た。この油を１：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフ処理（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、２４ｇ）に供し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
ステップＢ：ベンジル  ４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１．５８ｇ、３．４８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１．６１ｍＬ、３．４８４ｍｍｏｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２．６６８ｍＬ、３４．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに入れた。この溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨおよびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、２４Ｇ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ、１０％→２０％  メタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物（１．１ｇ、８９％）をオフホワイトの発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
ステップＣ：ベンジル  ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００６９ｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．００９６ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびトルエン（０．６２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。混合物中にアルゴンで５分間バブリングした後、バイアルをキャッピングし、混合物を１００℃に１５分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、続けて、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびベンジル  ４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャッピングし、混合物を１００℃に２０時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、１２Ｇ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、１０％〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して、生成物（０．０６２ｇ、６１％）をオフホワイトの発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
ステップＤ：７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ベンジル  ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０６１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（０．０２４ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）を加えた。真空によりＨ２雰囲気を反応容器中に導入し、次いで反応混合物をＨ２雰囲気下で維持した。混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いでメタノールで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。無色濾液を真空下でトルエンを用いて濃縮し、オフホワイトの発泡体（０．０４８ｇ、１０５％）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
ステップＥ：１−（４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（０．０４６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、周囲温度で、塩化アクリロイル（１．２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）（新たに調製したジクロロメタン中の０．１Ｍ溶液）、続けて、トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、この生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、１２Ｇ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、酢酸エチル）により精製して、生成物（０．０４２ｇ、７９％）をオフホワイトの硬質発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
ステップＦ：１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：１−（４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０３４ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．７４ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）中の溶液に、塩酸（２−プロパノール中の５または６Ｎ溶液、０．４４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ポリプロピレンフィルターを通して濾過し、収集した固体を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、生成物をＨＣｌ塩として得た。この不純物を含む物質を１ｍＬの水酸化アンモニウム／メタノールで処理して、酸をクエンチし、混合物を濃縮した。残留物を１０％のメタノール／ジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、１２Ｇ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、２→５％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、生成物（０．００８ｇ、２５％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８０（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０４０３】
実施例２
【化１７８】
2021502993.tif 000266
１−（４−（７−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４０４】
実施例１の方法に従い、ステップＣで、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに２−ブロモ−７−（メトキシメトキシ）ナフタレンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例３
【化１７９】
2021502993.tif 000267
１−（４−（７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４０６】
実施例１の方法に従い、ステップＣで、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに１−ヨードナフタレンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例４
【化１８０】
2021502993.tif 000268
１−（４−（７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４０８】
実施例１の方法に従い、ステップＣで、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−３−（メトキシメチル）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
実施例５
【化１８１】
2021502993.tif 000269
１−（４−（７−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４１０】
実施例１の方法に従い、ステップＣで、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
実施例６
【化１８２】
2021502993.tif 000270
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４１２】
ステップＡ〜Ｃ：ベンジル  ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：実施例１のステップＡ〜Ｃの方法に従い、ステップＡで、４−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−６−メチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレートを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
ステップＤ１：ベンジル  ４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（イソプロパノール中の５〜６Ｍ）（０．０２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、濃縮物を酢酸エチルと水の間で分配し、その物質を遊離塩基に変換した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空下で濃縮し、ベンジル  ４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．００５ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
ステップＤ２：４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−オール：実施例１、ステップＤの方法に従って調製した。
【０４１５】
ステップＥ：１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１、ステップＥの方法に従って調製した。
【０４１６】
実施例７
【化１８３】
2021502993.tif 000271
１−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４１７】
ステップＡ〜Ｄ：ベンジル  ４−（７−（５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：一般スキーム１のステップＣの１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに、４−ブロモ−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾールを使用して、ステップＡ〜Ｃに従って合成した。
【０４１８】
ステップＤ１：ベンジル  ４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−（７−（５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．８９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、続けて、アニソール（０．０２８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、濃縮物質を酢酸エチルに溶解し、塩基性ブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、０→１０％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として使用するクロマトグラフ処理を行い、ベンジル  ４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０５ｇ、３８％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
ステップＤ２：７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：実施例１、ステップＤの方法に従って調製した。
【０４２０】
ステップＥ：１−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：実施例１、ステップＥの方法に従って調製した。
【０４２１】
実施例８
【化１８４】
2021502993.tif 000272
（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１８５】
2021502993.tif 000273
【０４２２】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：ベンジル  １−ピペラジンカルボキシレート（１．２６８ｇ、６．５７５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ２，４−ジクロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ、６．５７５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．４４５ｍＬ、１９．７３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濾過、濃縮した。濃縮物を、０％〜５０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として用いてクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標））で精製し、生成物（２．６９ｇ、８３％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．２、４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オール（４９７ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）に加え、１００℃に３日間加熱した。反応物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ジクロロメタン中０〜１２％メタノール）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、７４．９％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
ステップＣ：ベンジル（Ｓ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（２００ｇ、０．３６０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０２μＬ、０．３６０６ｍｍｏｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（８２８．３μＬ、１０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに入れた。この溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ、続けて、ブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、２４Ｇ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ、１０％→２０％  メタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物（０．１３５ｇ、８３％）をオフホワイトの発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
ステップＤ：ベンジル（Ｓ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．８ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３０．４ｍｇ、０．０４８８ｍｍｏｌ）およびトルエン（９９１μＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。混合物中にアルゴンで５分間バブリングした後、バイアルをキャッピングし、混合物を１００℃に１５分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（５７．２ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加え、続けて、３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）およびベンジル（Ｓ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャッピングし、混合物を１００℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。粗製物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、０〜１１％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、ベンジル（Ｓ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、３５．７％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
ステップＥ：（Ｓ）−２−（（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン：ベンジル（Ｓ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０６１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０６１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（１１３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）を加えた。真空によりＨ２雰囲気を導入した後、反応容器をＨ２雰囲気下で維持した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。無色濾液を濃縮し、（Ｓ）−２−（（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（５４ｍｇ、１００％収率）を得て、これを精製することなしに次のステップで使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
ステップＦ：（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：（Ｓ）−２−（（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０６６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、周囲温度で、塩化アクリロイル（１２７９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）（新たに調製したＤＣＭ中の０．１Ｍ溶液）、続けて、トリエチルアミン（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２０分間撹拌した。混合物を濃縮し、この生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、１２Ｇ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、０〜１５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（５１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
ステップＧ：１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（５１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、３５０μＬのメタノールおよび数滴のテトラヒドロフランを含むバイアルに加え、反応バイアルをキャッピングした。ＨＣｌ（３７９μＬ、２．３ｍｍｏｌ）（６Ｍ水溶液）を撹拌しながら加え、混合物を５５℃に３時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。飽和重炭酸塩溶液を加え、反応物を、ジクロロメタン中の１０％メタノールで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、１％の濃塩化アンモニウム含有ジクロロメタン中の４〜２０％メタノール）で精製し、標記生成物（２５．３ｍｇ、５４％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３１４Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０２１），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７２６，１．８５８），５．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３６８，１．８５８），５．４５（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｂｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｂｓ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｓ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１６２Ｈｚ）。
【０４３０】
実施例９
【化１８６】
2021502993.tif 000274
１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４３１】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
実施例１０
【化１８７】
2021502993.tif 000275
１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４３３】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
実施例１１
【化１８８】
2021502993.tif 000276
１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４３５】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
実施例１２
【化１８９】
2021502993.tif 000277
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４３７】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに１−メチルピペラジンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
実施例１３
【化１９０】
2021502993.tif 000278
１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４３９】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
実施例１４
【化１９１】
2021502993.tif 000279
（Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４４１】
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
実施例１５
【化１９２】
2021502993.tif 000280
（Ｒ）−１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４４３】
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
実施例１６
【化１９３】
2021502993.tif 000281
１−（６−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４４５】
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル  ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを使用し、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
実施例１７
【化１９４】
2021502993.tif 000282
１−（４−（２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４４７】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
実施例１８
【化１９５】
2021502993.tif 000283
１−（６−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４４９】
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル  ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル  ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを使用し、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
実施例１９
【化１９６】
2021502993.tif 000284
（Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４５１】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
実施例２０
【化１９７】
2021502993.tif 000285
１−（６−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４５３】
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル  ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを用い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
実施例２１
【化１９８】
2021502993.tif 000286
１−（４−（２−（（４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４５５】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
実施例２２
【化１９９】
2021502993.tif 000287
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４５７】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに１−メチルピペリジン−４−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
実施例２３
【化２００】
2021502993.tif 000288
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４５９】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに１−メチルピロリジン−３−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
実施例２４
【化２０１】
2021502993.tif 000289
１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４６１】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールを使用し、ステップＤで、３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル  トリフルオロメタンスルホネートの代わりに１−ブロモナフタレンを使用し、さらにステップＧを省いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
実施例２５
【化２０２】
2021502993.tif 000290
１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−（１−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４６３】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを使用し、ステップＤで、３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル  トリフルオロメタンスルホネートの代わりに（１−ブロモエチル）ベンゼンを使用し、さらにステップＧを省いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
実施例２６
【化２０３】
2021502993.tif 000291
１−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４６５】
実施例８の方法に従い、ステップＢで（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ピペラジン−１−イル）酢酸エチルを使用して合成した。ステップＤの後に、次の鹸化反応を実施した：ベンジル  ４−（２−（４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートをＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、２ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、反応物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｇｏｌｄ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製し、ベンジル  ４−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。合成の残りの部分は、実施例８、ステップＥと同様にして進めた。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
実施例２７
【化２０４】
2021502993.tif 000292
１−（（Ｓ）−４−（２−（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４６７】
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル  ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
実施例２８
【化２０５】
2021502993.tif 000293
（Ｓ）−１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４６９】
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
実施例２９
【化２０６】
2021502993.tif 000294
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−モルホリノエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４７１】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−モルホリノエタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
実施例３０
【化２０７】
2021502993.tif 000295
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４７３】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりにモルホリンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
実施例３１
【化２０８】
2021502993.tif 000296
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４７５】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりにピロリジンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
実施例３２
【化２０９】
2021502993.tif 000297
（Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４７７】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
実施例３３
【化２１０】
2021502993.tif 000298
１−（４−（２−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  トリフルオロ酢酸塩
【０４７９】
ステップＡ：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、４６３．１２μｍｏｌ、１．００当量）および２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エタノール（１６６ｍｇ、９２６μｍｏｌ、２．００当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＢｕ−ｔ（１３３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＢＩＮＡＰ（５７．７ｍｇ、９２．６μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２．４ｍｇ、４６．３μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＴＦＡ）中の４０％ＭｅＣＮ）で精製してベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、３０１μｍｏｌ、６５．１％収率）を褐色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
ステップＢ：４−［２−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、２４９μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、４−［２−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（９０．０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、６７．１％収率）を褐色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
ステップＣ：１−［４−［２−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［２−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（９０．０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（６４．８ｍｇ、５０１μｍｏｌ、８７．５μＬ、３．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（１９．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ、０．９０当量）を−４０℃で加えた。反応混合物を−４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を１ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％〜４２％、１１分、により精製して、１−［４−［２−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン  トリフルオロ酢酸塩（３２．６ｍｇ、５０．２μｍｏｌ、３０．０％収率、９１．３％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
実施例３４
【化２１１】
2021502993.tif 000299
１−（４−（２−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  トリフルオロ酢酸塩
【０４８３】
実施例３３の方法に従い、ステップＡで、２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エタノールの代わりに３−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）プロパン−１−オールを使用して合成した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
実施例３５
【化２１２】
2021502993.tif 000300
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（４−モルホリノブトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  トリフルオロ酢酸塩
【０４８５】
実施例３３の方法に従い、ステップＡで、２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エタノールの代わりに４−モルホリノブタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
実施例３６
【化２１３】
2021502993.tif 000301
（Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４８７】
実施例３３の方法に従い、ステップＡで、２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エタノールの代わりに１−［４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル］エタノンを使用して合成した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６００．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
実施例３７
【化２１４】
2021502993.tif 000302
１−（４−（２−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４８９】
ステップＡ：ベンジル  ４−［２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン（２７７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２．６０当量）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（４９．４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、６０％純度、２．００当量）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の、ベンジル−４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、６１８μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、ベンジル  ４−［２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、５３４μｍｏｌ、８６．５％収率、８９．７％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
ステップＢ：１−［４−［２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］エチル］ピペラジン−１−イル］エタノン：ベンジル  ４−［２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、２６４μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％純度）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、１−［４−［２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］エチル］ピペラジン−１−イル］エタノン（８０．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ、５６．９％収率）を褐色固体として得た。
【０４９１】
ステップＣ：１−［４−［２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］エチル］ピペラジン−１−イル］エタノン（８０．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（５８．３ｍｇ、４５１μｍｏｌ、７８．８μＬ、３．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（１４．２ｍｇ、１１３μｍｏｌ、０．７５当量）を−４０℃で０．５時間かけて加えた。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次に水（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、真空下で濃縮した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊、１０μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜５５％、１０分、により精製して、１−［４−［２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１３．８ｍｇ、２３．３μｍｏｌ、１５．５％収率、９８．７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
実施例３８
【化２１５】
2021502993.tif 000303
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４９３】
実施例３７の方法に従い、ステップＡで、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンの代わりに３−（１−ピペリジル）プロパン−１−オールを使用して合成した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
実施例３９
【化２１６】
2021502993.tif 000304
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４９５】
実施例３７の方法に従い、ステップＡで、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンの代わりに３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オールを使用して合成した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
実施例４０
【化２１７】
2021502993.tif 000305
１−（４−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４９７】
実施例３７の方法に従い、ステップＡで、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンの代わりに４−（ジメチルアミノ）ブタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
実施例４１
【化２１８】
2021502993.tif 000306
１−（４−（７−（３−シクロプロピル−５−ヒドロキシフェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  トリフルオロ酢酸塩
【０４９９】
ステップＡ：４−［７−（３−ベンジルオキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−２−（３−  モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、８０５μｍｏｌ、１．００当量）および１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−シクロプロピルベンゼン（２６８ｍｇ、８８６μｍｏｌ、１．１０当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（７５．２ｍｇ、１６１μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１１ｍｇ、１２１μｍｏｌ、０．１５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（６５６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１→ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製してベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、２８．５％収率、９７．２％純度）を褐色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
ステップＢ：３−シクロプロピル−５−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェノール：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２０９μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％純度）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（２５．１ｍｇ、４１７．３μｍｏｌ、２３．９μＬ、２．００当量）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。生成物である３−シクロプロピル−５−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェノール  二酢酸塩（８０．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、６２．４％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
ステップＣ：１−［４−［７−（３−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：３−シクロプロピル−５−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェノール  二酢酸塩（８０．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１６８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２２７μＬ、１０．０当量）およびプロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（１３．１ｍｇ、１０４μｍｏｌ、０．８０当量）を−７８℃で加え、反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２当量、１０ｍｇ）でクエンチし、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（測定器：ＧＸ−Ｋ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊、１０μ；条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：８；最終Ｂ：３８；勾配時間（分）：１１；１００％Ｂ  保持時間（分）：２；流速（ｍＬ／分）：２５）により精製した。単離生成物を凍結乾燥により濃縮した。生成物である１−［４−［７−（３−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン  トリフルオロ酢酸塩（２１．５ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、２３．９％収率、９５．８％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
実施例４２
【化２１９】
2021502993.tif 000307
１−（４−（７−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０５０３】
実施例４１の方法に従い、ステップＡで、１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−シクロプロピルベンゼンの代わりに４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−１−フルオロベンゼンを使用して合成した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
実施例４３
【化２２０】
2021502993.tif 000308
１−（４−（７−（３−ヒドロキシ−６−メチルナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０５０５】
ステップＡ：ベンジル  ４−［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（４８３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（９３．９ｍｇ、２０１．３μｍｏｌ、０．２０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９２．２ｍｇ、１００μｍｏｌ、０．１０当量）のトルエン（３．００ｍＬ）中混合物を、９０℃で１０時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有水／アセトニトリル）で精製した。目的の画分を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２．００ｍＬ）で塩基化した後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ベンジル  ４−［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、５９９μｍｏｌ、５９．４％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
ステップＢ：４−［３−［［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン：ベンジル  ４−［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ、５５４μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ、１０％純度）およびＡｃＯＨ（６６．６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．００当量）をＮ２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、４−［３−［［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン（２９５ｍｇ、５５３μｍｏｌ、９９．８％収率）を黄色固体として得て、これを精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
ステップＣ：１−［４−［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（５６．８ｍｇ、４５０μｍｏｌ、０．８０当量）およびＤＩＥＡ（７２７ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、９８３μＬ、１０．０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、４−［３−［［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン（３００ｍｇ、５６３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、−４０℃で加えた。混合物を１時間撹拌した。反応混合物を−４０℃でＭｅＯＨ（５０μＬ）の添加によりクエンチし、水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［４−［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２７０ｍｇ、４６０μｍｏｌ、８１．７％収率）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
ステップＤ：１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−６−メチル−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［７−（３−メトキシ−６−メチル−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１００ｍｇ、１７０μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（２１３ｍｇ、８５２μｍｏｌ、８２．１μＬ、５．００当量）を−７８℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５．００ｍＬ）の添加によりクエンチし、−７８℃で１０分間撹拌し、次いで０℃に温めた。混合物をＤＣＭ（２×１５．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、真空下濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊，１０μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％〜５７％、１２分）により精製して、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−６−メチル−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１１．０ｍｇ、１８．６μｍｏｌ、１０．９％収率、９７．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
実施例４４
【化２２１】
2021502993.tif 000309
１−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０５１０】
ステップＡ：ベンジル  ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−［（４−ブロモ−５−メチル−インダゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチルシラン（４４８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８２２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３８ｍｇ、１５１μｍｏｌ、０．１５当量）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（９４．３ｍｇ、２０２μｍｏｌ、０．２０当量）のトルエン（２０．０ｍＬ）中混合物を、脱気と、窒素によるパージを３回繰り返し、窒素雰囲気下、９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水／アセトニトリル）で精製して、ベンジル  ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−  ２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、５５４μｍｏｌ、５４．９％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ、４８８μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（９８．９ｍｇ、９７７μｍｏｌ、１３５μＬ、２．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％純度）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２１３ｍｇ、９７７μｍｏｌ、２２４μＬ、２．００当量）をＮ２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０→１０：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、４７０μｍｏｌ、９６．２％収率）を褐色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
ステップＣ：４−［３−［［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン  トリフルオロ酢酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２０７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３５４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、２３０μＬ、１５．０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、４−［３−［［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン  トリフルオロ酢酸塩（１２５ｍｇ、２０６μｍｏｌ、９９．３％収率）を褐色油として得て、これを精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
ステップＤ：１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［３−［［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン  トリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ、１９７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（２５５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３４５μＬ、１０．０当量）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）中混合物に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（１９．９ｍｇ、１５８μｍｏｌ、０．８０当量）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、−４０℃で加えた。混合物を１時間撹拌した。反応混合物を−４０℃でＭｅＯＨ（５０．０μＬ）の添加によりクエンチし、水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊、１０μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）により精製して、１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１９．０ｍｇ、３４．４μｍｏｌ、１７．４％収率、９９．０％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
実施例４５
【化２２２】
2021502993.tif 000310
１−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０５１５】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（９２０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチル  ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（６７７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．０２当量）のＤＭＳＯ（１８．０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（１．２１ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ、３．００当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で希釈し抽出し、水（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．３０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、７６．９％収率、８７．０％純度）を褐色油として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート：１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オール（８５７ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ、９４２μＬ、３．００当量）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２２２ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ、６０．０％純度、２．００当量）をＮ２下、１５℃で加えた。１５℃で０．５時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．３０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。シールドチューブ中で混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応物を水（３ｍｌ）でゆっくりクエンチした後、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ６０：１→１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３８．８％収率、８２．４％純度）を黄色油として得た。
【０５１７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを４回実施した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０：１→５：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、９５２μｍｏｌ、７３．２％収率、８５．０％純度）を黄色油として得た。
【０５１８】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート：Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８４．１ｍｇ、９１．８μｍｏｌ、０．１０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４１０ｍｇ、９１８μｍｏｌ、１．００当量）、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（２９３ｍｇ、９３６μｍｏｌ、１．０２当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（８５．７ｍｇ、１８４μｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（８９７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（９．００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物をＮ２下、１００℃で７時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：１→２０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３１７ｍｇ、４４１μｍｏｌ、４８．１％収率、９４．５％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３４０ｍｇ、５０１μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６．８０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを４回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２１０ｍｇ、３１６μｍｏｌ、６３．１％収率、８８．６％純度）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：４−［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール  トリフルオロ酢酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１８０ｍｇ、３０６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２３０μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３４９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、２２６μＬ、１０．０当量）を加えた。反応混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、４−［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール  トリフルオロ酢酸塩（５２８ｍｇ、粗製）を赤色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
ステップＧ：１−［３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール  トリフルオロ酢酸塩（１４９ｍｇ、３０６μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ、３４．５当量）のＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（３０．９ｍｇ、２４５μｍｏｌ、０．８０当量）を−５０℃で滴加した。混合物を−４０℃で、次いで−２０℃で３０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１９．６ｍｇ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７：１）で精製して、１−［３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１８．９ｍｇ、３２．８μｍｏｌ、１０．７％収率、９４．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
実施例４６
【化２２３】
2021502993.tif 000311
１−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０５２２】
実施例４の方法に従い、ステップＡで、ｔｅｒｔ−ブチル  ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを使用して合成した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
実施例４７
【化２２４】
2021502993.tif 000312
１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０５２４】
ステップＡ：エチル  ２−（ベンジルアミノ）プロパノエート：エチル  ２−ブロモプロパノエート（３０．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ、２１．６ｍＬ、１．００当量）、ＢｎＮＨ２（２３．１ｇ、２１５ｍｍｏｌ、２３．６ｍＬ、１．３０当量）のＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４５．８ｇ、３３１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１０：１→４：１）で精製して、エチル  ２−（ベンジルアミノ）プロパノエート（３４．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ、９８．４％収率、９９．４％純度）を無色油として得た。
【０５２５】
ステップＢ：エチル  ４−［ベンジル−（２−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル）アミノ］ブタノエート：エチル  ２−（ベンジルアミノ）プロパノエート（３１．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびエチル  ４−ブロモブタノエート（８７．５ｇ、４４９ｍｍｏｌ、６４．４ｍＬ、３．００当量）のＭｅＣＮ（６００ｍＬ）および水（６０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９７．５ｇ、２９９．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＫＩ（４．９７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。反応混合物を８０〜９０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１：０→２０：１）で精製して、エチル  ４−［ベンジル−（２−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル）アミノ］ブタノエート（２８．０ｇ、８７．１ｍｍｏｌ、５８．３％収率）を黄色油として得た。
【０５２６】
ステップＣ：エチル  １−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシレート：エチル  ４−［ベンジル−（２−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル）アミノ］ブタノエート（２８．０ｇ、８７．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ｔＢｕＯＫ（１９．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を１８℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３×３００ｍＬ）およびＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１００：１→２０：１）で精製して、エチル  １−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシレート（２０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、６７．５％収率、８１．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
ステップＤ：７−ベンジル−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール：ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に、Ｎａ（３．７６ｇ、１６３ｍｍｏｌ、３．８８ｍＬ、２．５０当量）を加えた。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、エチル  １−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシレート（１８．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１．００当量）および尿素（９．８２ｇ、１６３ｍｍｏｌ、８．７７ｍＬ、２．５０当量）を加え、反応混合物を８０℃で８０時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＨＣｌ（１５ｍＬ、１２Ｍ）でｐＨ６〜７に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、７−ベンジル−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（１２．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、６７．７％収率、１００％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
ステップＥ：ベンジル−２，４−ジクロロ−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：７−ベンジル−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（５．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＰＯＣｌ３（３０５ｇ、１．９９ｍｏｌ、１８５ｍＬ、１０８当量）中混合物を、１１０℃に１２時間加熱した。真空下で溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、その間、ｐＨを７未満に保持した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液をシリカゲルパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、７−ベンジル−２，４−ジクロロ−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（４．５０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、７９．２％収率）を褐色油として得た。
【０５２９】
ステップＦ：４−（７−ベンジル−２−クロロ−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（２．５２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、３．４０ｍＬ、２．００当量）のジオキサン（６０．０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１．９０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．３０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、７３．５％収率、９９．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：２−（ジメチルアミノ）エタノール（５８３ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、６５５μＬ、３．００当量）のトルエン（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４８．９ｍｇ、２１８μｍｏｌ、０．１０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ベンジル−２−クロロ−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＢＩＮＡＰ（２７２ｍｇ、４３６μｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝５：１→２：１、その後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１→５：１）で精製して、エチル  ｔｅｒｔ−ブチル−４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、８０．８％収率）を褐色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、６８．２％収率）を褐色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
ステップＩ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、９０４μｍｏｌ、１．００当量）および３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（３１１ｍｇ、９９４μｍｏｌ、１．１０当量）のジオキサン（８．００ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８８３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（８４．３ｍｇ、１８１μｍｏｌ、０．２０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８２．７ｍｇ、９０．４μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝５：１、次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１→５：１）で精製し、続いて、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による単離生成物の精製により、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、３０６μｍｏｌ、３３．９％収率）を褐色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
ステップＪ：４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール  ビス−トリフルオロアセテート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１７７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１３０．００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２０２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１３２μＬ、１０．００当量）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール  ビス−トリフルオロアセテート（１７５．００ｍｇ）を褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５３４】
ステップＫ：１−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール  ビス−トリフルオロアセテート（９７．４ｍｇ、１４１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００．００μＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２２２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３００μＬ、１２．２当量）およびプロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（１４．２ｍｇ、１１３μｍｏｌ、０．８０当量）を−４０℃で加えた。反応混合物を−４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨの滴下によりクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１３分）により精製して、１−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１０．７ｍｇ、２０．７μｍｏｌ、３ステップで６．８％収率）を褐色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
実施例４８
【化２２５】
2021502993.tif 000313
１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  トリフルオロ酢酸塩
【０５３６】
ステップＡ：エチル  ４−［ベンジル−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）アミノ］ペンタノエート：エチル  ４−オキソペンタノエート（４７．０ｇ、３２６ｍｍｏｌ、４６．５ｍＬ、１．５０当量）、エチル  ２−（ベンジルアミノ）アセテート（４２．０ｇ、２１７．３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＡｃＯＨ（１３．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ、１２．４ｍＬ、１．００当量）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中の溶液を、１２〜１８℃で３０分撹拌し、次いで０〜５℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３８ｇ、６５２ｍｍｏｌ、３．００当量）を何度かに分けて加えた。混合物を１０〜１８℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮乾固した。残留物を、ジエチルエーテル／酢酸エチル（６０：１→４０：１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、エチル  ４−［ベンジル−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）アミノ］ペンタノエート（４２．０ｇ、９１．５ｍｍｏｌ、４２．１％収率、７０％純度）を無色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
ステップＢ：エチル  １−ベンジル−２−メチル−５−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシレート：エチル  ４−［ベンジル−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ペンタノエート（３７．００ｇ、１１５．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔ−ＢｕＯＫ（１６．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．３０当量）のトルエン（３０．０ｍＬ）中溶液を２５℃で５時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮乾固して、エチル  １−ベンジル−２−メチル−５−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシレート（１４．６ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、４６％収率）を黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。
【０５３８】
ステップＣ：７−ベンジル−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール：Ｎａ（３．０５ｇ、１３３ｍｍｏｌ、３．１４ｍＬ、２．５０当量）をＥｔＯＨ（２８０ｍＬ）に溶解し、次いで、エチル  １−ベンジル−２−メチル−５−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシレート（１４．６ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、１．００当量）および尿素（７．９６ｇ、１３３ｍｍｏｌ、７．１１ｍＬ、２．５０当量）を加えた。反応混合物をＮ２下で１６時間、加熱還流（７８℃）した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で水相のｐＨを６〜７に調節した。得られた固体を濾過により集め、真空下，６０℃で乾燥して、７−ベンジル−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（５．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、３２．３％収率、９３％純度）を淡黄色固体として得た。
【０５３９】
ステップＤ：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ＰＯＣｌ３（４９．５ｇ、３２３ｍｍｏｌ、３０．０ｍＬ、５８．４当量）および７−ベンジル−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（１．５０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）を１００℃に１２時間加熱還流した。反応物を濃縮乾固してＰＯＣｌ３を除去した。残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１／１、６０ｍＬ）で洗浄した。混合物を濾過し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、真空下で濃縮して、７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２．０８ｇ、粗製）を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．９、３０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
ステップＥ：４−（７−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２．５０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、１．０２当量）のジオキサン（５０．０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（３．１４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、４．２５ｍＬ、３．００当量）を加えた。混合物を６０℃で２０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィーシステム（ジエチルエーテル／酢酸エチル＝５０：１→２：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５９ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、６５．２％収率、９３．５％純度）を黄色固体として得た。
【０５４１】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：２−（ジメチルアミノ）エタノール（７０１ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、７８８μＬ、３．００当量）のＴＨＦ（４５．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２１０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、６０．０％純度、２．００当量）をＮ２下、１５℃で加えた。１５℃で０．５時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。シールドチューブ中で混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：１→１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、９０．３％収率、８７．５％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（８０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを４回実施した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１→１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、８３．７％収率、９０．０％純度）を黄色油として得た。
【０５４３】
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０９ｍｇ、１１９μｍｏｌ、０．１０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（４１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（１１１ｍｇ、２３８μｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を、Ｎ２下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、真空下で濃縮した。残留物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：１→１０：１）、および分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３０９ｍｇ、４５３μｍｏｌ、３８．１％収率、９５．８％純度）を黄色油として得た。
【０５４４】
ステップＩ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、５２１μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６．８０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを４回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、３１２μｍｏｌ、５９．８％収率、８３．５％純度）を桃色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
ステップＪ：４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール  トリフルオロ酢酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、３２０μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２４０μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３６５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、２３７μＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧真空下で濃縮して、４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール  トリフルオロ酢酸塩（２７３ｍｇ）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップＫ：１−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール  トリフルオロアセテート（１４８ｍｇ、３２０μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（４９４ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、６６８μＬ、１２．０当量）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（３２．３ｍｇ、２５６μｍｏｌ、０．８０当量）を−５０℃で滴加した。混合物を−４０℃〜−２０℃で３０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２０．５ｍｇ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：８％〜３８％、１３分）により精製して、１−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン  トリフルオロアセテート（７３．７ｍｇ、１１３μｍｏｌ、３５．２％収率、９６．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
実施例４９
【化２２６】
2021502993.tif 000314
１−（４−（２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０５４７】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エタノール（４０１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．６０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルホニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１．００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４２．２ｍｇ、１８８μｍｏｌ、０．１０当量）およびＢＩＮＡＰ（２３４ｍｇ、３７６μｍｏｌ、０．２０当量）のトルエン（５０．００ｍＬ）中混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １０：１→１００：１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１．２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、５６．８％収率、５２％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
ステップＢ：ベンジル  ４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１．２０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．５１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ、１５．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で塩基化し、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、ベンジル  ４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、８０．４％収率）を黄色ゴムとして得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
ステップＣ：ベンジル  ４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３−メトキシ−１ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（９４９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（１４４．６６ｍｇ、３１０．００μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４１．９４ｍｇ、１５５．００μｍｏｌ、０．１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）のトルエン（７０．００ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １０：１→酢酸エチル／メタノール  １０：１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、ベンジル  ４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、９６１μｍｏｌ、６２．０％収率、８８％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
ステップＤ：２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ベンジル  ４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７００．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ中混合物を、無水Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ）を触媒として用いて４０℃で４時間にわたり水素添加（１５ｐｓｉ）した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ペレットを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、９８７μｍｏｌ、９０．６％収率）を褐色固体として得た。
【０５５１】
ステップＥ：１−［４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、９８７μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（２５５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３４５μＬ、２．００当量）のジクロロメタン（８ｍＬ）中混合物に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（１２４ｍｇ、９８７μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、−４０℃で加えた。混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １００／１→１０／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、１−［４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（４５０ｍｇ、７１４μｍｏｌ、７２．４％収率、８９％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
ステップＦ：１−［４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（４００ｍｇ、７１３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（１．３０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、５００μＬ、７．２７当量）を窒素雰囲気下、−７０℃で加えた。混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。分離した有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％〜４８％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、１−［４−［２−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（４０．０ｍｇ、６３．７μｍｏｌ、８．９２％収率、８７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
実施例５０
【化２２７】
2021502993.tif 000315
１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０５５４】
ステップＡ：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（４０．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１．７６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、２．３８ｍＬ、２．００当量）および１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（１．７４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を５５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル／酢酸エチル＝１：０→３：１）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル−４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（３．１０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、８３．８％収率、９２．３％純度）を黄色半固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
ステップＢ：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル−４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（３．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（１．０７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．８７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０１ｍｇ、８９７μｍｏｌ、０．１５当量）およびＢＩＮＡＰ（７４４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、０．２０当量）のトルエン（６０．０ｍＬ）中混合物を脱気および窒素によるパージを３回実施した後、混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０→５：１）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル−４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（３．１０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、８０．４％収率、８６．０％純度）を黒色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
ステップＣ：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル−４−［７−ベンジル−２−［２−（ジメチル  アミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（２．３３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（２３３ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、４０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、有機相を濃縮乾固して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル  ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（１．５０ｇ、粗製）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０５５７】
ステップＤ：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル  ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（１．５０ｇ、粗製）、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（１．４９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０３ｍｇ、５４９μｍｏｌ、０．１５当量）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（３４２ｍｇ、７３２μｍｏｌ、０．２０当量）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を脱気および窒素によるパージを３回実施し、混合物を窒素雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。０℃で水（５０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１→５：１）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（１．７２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、５３．５％収率、９１％純度）を黄色として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
ステップＥ：メチル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−カルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（１．３２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４．３１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ、２０．０当量）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調節した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−カルボキシレート（１．１２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、６９．６％収率、７０％純度）を褐色油として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
ステップＦ：［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］メタノール：メチル−４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１０２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。反応混合物に対し、脱気と窒素によるパージを３回行い、窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。０℃でＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（０．５ｇ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］メタノール（２８０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、７３．６％収率）を黄色半固体として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
ステップＧ：２−［［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−４−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン：［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］メタノール（２５０ｍｇ、４４０μｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＨ（１７６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、６０．０％純度１０．０当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２３２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１８９μＬ、３．５０当量）を０℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。０℃で水（２５ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、２−［［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−４−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（１２８ｍｇ、１８０μｍｏｌ、４０．９％収率、９６．０％純度）を無色半固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
ステップＨ：１−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：２−［［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−４−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（１２８ｍｇ、１８７μｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（４７．４ｍｇ、４６９μｍｏｌ、６５．０μＬ、２．５０当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（３５．５ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．５０当量）を−４０℃で滴加し、３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、１−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（９２．０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、５４．０％収率、８１．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
ステップＩ：１−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（９２．０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）中混合物に、ＢＢｒ３（１７．０ｍｇ、６７．８μｍｏｌ、６．５３μＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、−４０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃で減圧下濃縮乾固した。残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を０℃でｐＨ７に調節し、次いでＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１１分）により精製した。目的の画分を集め、減圧下濃縮してＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥して、１−［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（６．３０ｍｇ、１１．２μｍｏｌ、９．００％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
実施例５１
【化２２８】
2021502993.tif 000316
１−アクリロイル−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−２−カルボキサミド
【０５６４】
ステップＡ：４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−カルボン酸：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、４３１μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（６８．９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、反応混合物をＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ６に調節し、次いでＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−カルボン酸（３１０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート：４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−カルボン酸（３１０ｍｇ、粗製）およびＤＩＥＡ（３５２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、４７６μＬ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中混合物にＨＡＴＵ（２５９ｍｇ、６８１μｍｏｌ）を０℃で何度かに分けて加えた。３０分撹拌後、Ｎ−メチルメタンアミン（１３０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１４６μＬ、ＨＣｌ）を１度に加えた。反応混合物に対し、脱気と窒素によるパージを３回行った。窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌後、反応混合物を０℃で水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に調節し、ブライン（３×５０ｍＬ）および水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３４５ｍｇ、４２８μｍｏｌ、２ステップで９４．２％収率、８８．０％純度）を黄色半固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３４５ｍｇ、４８６μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、２５℃で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９７ｍｇ、粗製）を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６７】
ステップＤ：４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペラジン−２−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９７ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．６１ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物に対し、脱気と窒素によるパージを３回行い、窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜３０％、７．８分）により精製した。集めた水相を凍結乾燥して乾固し、４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペラジン−２−カルボキサミド（９０．０ｍｇ、１７１μｍｏｌ、５３．１％収率、９９．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
ステップＥ：４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−カルボキサミド：４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペラジン−２−カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１３５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＡＣ（５００μＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４０．９ｍｇ、４０４μｍｏｌ、５６．０μＬ、３．００当量）を０℃で加えた、次いでプロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（２．５５ｍｇ、２０．２μｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、集めた有機層を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１２分）により精製した。集めた水相を凍結乾燥し、４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−カルボキサミド（１０．０ｍｇ、１６．５μｍｏｌ、１２．２％収率、９４．６％純度）を黄色半固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
実施例５２
【化２２９】
2021502993.tif 000317
１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【０５７０】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：２−（１−ピペリジル）エタノール（８７２ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、８９９μＬ、３．００当量）のトルエン（４０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０．５ｍｇ、２２５μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＢＩＮＡＰ（２８０ｍｇ、４５０μｍｏｌ、０．２０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物をＮ２下、１１０℃で１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、５８．０％収率）を赤色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（６７．２ｍｇ、１０％）を加えた。５０ｐｓｉのＨ２下、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、粗製）を褐色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ）、（３−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（３４３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（６．００ｍＬ）中溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（５２．３ｍｇ、１１２μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２．１９ｍｇ、５５．９８μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５４８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、１１０℃で７２時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮し、水（２０．０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、２３２μｍｏｌ、２ステップで４１．５％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
ステップＤ：７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１９９μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（３４０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、２２１μＬ、１５．０当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン  ビス−トリフルオロアセテート（１４５ｍｇ、粗製）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
ステップＥ：１−［４−［７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン  ビス−トリフルオロアセテート（１４５ｍｇ、粗製）およびＥｔ３Ｎ（２２１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、３０３μＬ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（２５．０ｍｇ、１９８μｍｏｌ）を−７８℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌後、混合物をＭｅＯＨでクエンチし、真空下で濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、１−［４［７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（９０．０ｍｇ、１６２μｍｏｌ、２ステップで８１．５％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
ステップＦ：１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［７−（３−メトキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（９０．０ｍｇ、１６２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（４０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１５６μＬ、１０．０当量）を−７８℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、−７８℃で混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、０℃で０．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×４０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、真空下濃縮した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊、１０μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、１０分）により精製して、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（６．１９ｍｇ、１０．８μｍｏｌ、６．７１％収率、９５％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
実施例５３
【化２３０】
2021502993.tif 000318
１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０５７７】
ステップＡ：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（２．６２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＩＥＡ（３．３０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、４．４５ｍＬ、２．５０当量）のＤＭＳＯ（５０．０ｍＬ）中混合物の、脱気および窒素によるパージを３回行った。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１→３：１）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（２．１０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、３７．４％収率、９１．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
ステップＢ：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−（７−ベンジル−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（２．１０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（９２９ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ、２．５０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４０ｍｇ、６２５μｍｏｌ、０．１５当量）、ＢＩＮＡＰ（５１９ｍｇ、８３３μｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．３９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、２．５０当量）のトルエン（６０．０ｍＬ）中混合物を、脱気および窒素によるパージを３回実施した。混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１→１０：１）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−（７−ベンジル−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（１．３０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、４０．０％収率、７１．４％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
ステップＣ：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−（７−ベンジル−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（１．３０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、４５℃で４８時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（７８０ｍｇ、粗製）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０５８０】
ステップＤ：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（７８０ｍｇ、粗製）、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（６８４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３１ｍｇ、２５２μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（１５７ｍｇ、３３６μｍｏｌ）のジオキサン（２０．０ｍＬ）中混合物を、脱気および窒素によるパージを３回実施した。混合物を窒素雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１→５：１）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（７５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２ステップで４３．６％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．３１（ｍ，８Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ．，２Ｈ），４．１３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８３−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０５８１】
ステップＥ：メチル  １−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（２００ｍｇ、２８７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００μＬ、２３．５当量）を０℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８に調節した後、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、メチル  １−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート（１７１ｍｇ、２６３μｍｏｌ、９１．６％収率、９１．７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
ステップＦ：（１−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール：メチル  １−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート（１７１ｍｇ、２８７μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＬｉＡｌＨ４（６５．３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、６．００当量）を０℃で加えた。２５℃で２時間撹拌後、０℃で水（３０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（１−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール（１６０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、９８．２％収率、１００％純度）を無色半固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
ステップＧ：２−（（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン：（１−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール（１６０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（９４．０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、６０．０％純度８．００当量）を０℃で加えた。３０分撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１３３ｍｇ、８８１μｍｏｌ、１０８μＬ，３．００当量）を滴加した。混合物を窒素雰囲気下、２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２−（（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１３３ｍｇ、１６５μｍｏｌ、５６．１％収率、８４．６％純度）を黄色がかった固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
ステップＨ：１−（４−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：２−（（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１３３ｍｇ、１６５μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（３９．４ｍｇ、３８９μｍｏｌ、５４．０μＬ、２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（３１．９ｍｇ、２５３μｍｏｌ、１．３０当量）を−４０℃で加えた。−４０℃で２時間撹拌後、反応混合物をＭｅＯＨ（１Ｍ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、１−（４−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１４０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
ステップＩ：１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：１−（４−（７−（３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１４０ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（４７６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１８３μＬ）を−４０℃で加えた。窒素雰囲気下、−４０℃で２時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮乾固した。水（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を加え、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０＊２５  ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％〜５７％、１１分）で精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４．３２ｍｇ、７．９４μｍｏｌ、４．１８％収率、９７．９％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
実施例５４
【化２３１】
2021502993.tif 000319
１−［４−［７−（３−アミノ−１−イソキノリル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【０５８７】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：Ｎａ（４．２４ｇ、１８４ｍｍｏｌ、４．３７ｍＬ、２．５０当量）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）および酢酸メタンイミドアミド（１１．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＮ２下で加えた。混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ７に調節し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１６．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、８６．４％収率）を褐色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１６．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（２９．１ｇ、１９１ｍｍｏｌ、２８．８ｍＬ、３．００当量）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）（３９．８ｇ、７６．４ｍｍｏｌ、１，２０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ベンジル  ピペラジン−１−カルボキシレート（２１．０ｇ、９５．５ｍｍｏｌ、１８．５ｍＬ、１．５０当量）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２．００ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、６、９３％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１．２０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（４．５３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、２．９４ｍＬ、１５．０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。濃縮物質を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調節し、次いで酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ベンジル  ４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、８５．４％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
ステップＤ：ベンジル  ４−［７−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−イソキノリル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１−ブロモ−３−イソキノリル）カルバメート（３３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２６４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３５７μＬ、２．００当量）およびベンジル  ４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５４１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）中混合物を８０℃で１０時間撹拌した。混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相カラム（ＴＦＡ、０．１％）で精製して、ベンジル  ４−［７−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−イソキノリル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、６６５μｍｏｌ、６５．２％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−（４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−イソキノリル］カルバメート：ベンジル  ４−［７−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−イソキノリル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、４０３μｍｏｌ、１．００当量）、ＫＯＨ（３６．２ｍｇ、６４５μｍｏｌ、１．６０当量）のＨ２Ｏ（２．４０ｍＬ）およびｎ−ブチルアルコール（２．４０ｍＬ）中混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×５．００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１×１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−（４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−イソキノリル］カルバメート（１５０ｍｇ、３２５μｍｏｌ、８０．７％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
ステップＦ：１−（４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）イソキノリン−３−アミン  トリフルオロアセテート：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−（４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−イソキノリル］カルバメート（１５０ｍｇ、３２５μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（５５６ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、３６１μＬ、１５．０当量）のＤＣＭ（３６０μＬ）中溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、１−（４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）イソキノリン−３−アミン  トリフルオロアセテート（１５４．５２ｍｇ、粗製）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
【０５９３】
ステップＧ：１−［４−［７−（３−アミノ−１−イソキノリル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−（４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）イソキノリン−３−アミン  トリフルオロアセテート（１５０ｍｇ、粗製）およびＥｔ３Ｎ（３１９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、４３７μＬ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（３１．８ｍｇ、２５２μｍｏｌ）を−４０℃で加えた、次いで−４０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２０．２２ｍｇ、６３０．９６μｍｏｌ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊、１０μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％〜５６％、１０分）により精製して、１−［４−［７−（３−アミノ−１−イソキノリル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（３５．４ｍｇ、８２．５μｍｏｌ、２６．２％収率、９６．８％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
実施例５５
【化２３２】
2021502993.tif 000320
１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシプロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０５９５】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）プロパン−１，３−ジオールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
実施例５６
【化２３３】
2021502993.tif 000321
（Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−モルホリノプロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０５９７】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−モルホリノプロパン−２−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
実施例５７
【化２３４】
2021502993.tif 000322
（Ｓ）−５−（（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オン
【０５９９】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
実施例５８
【化２３５】
2021502993.tif 000323
（Ｒ）−５−（（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オン
【０６０１】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
実施例５９
【化２３６】
2021502993.tif 000324
Ｎ−（２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）アセトアミド
【０６０３】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミドを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
実施例６０
【化２３７】
2021502993.tif 000325
（Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）ブタン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６０５】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
実施例６１
【化２３８】
2021502993.tif 000326
（Ｓ）−６−（（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−２−オン
【０６０７】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オンを使用して合成し、生成物をキラルクロマトグラフィーにより分離した。ピーク２は、（Ｓ）立体化学に割り当てたが、これは確認しなかった。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
実施例６２
【化２３９】
2021502993.tif 000327
（Ｒ）−６−（（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−２−オン
【０６０９】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オンを使用して合成し、キラルクロマトグラフィーにより分離した。ピーク１を（Ｒ）立体化学に割り当てたが、この立体化学を確認することはしなかった。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
実施例６３
【化２４０】
2021502993.tif 000328
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６１１】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
実施例６４
【化２４１】
2021502993.tif 000329
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６１３】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
実施例６５
【化２４２】
2021502993.tif 000330
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６１５】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
実施例６６
【化２４３】
2021502993.tif 000331
（Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６１７】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
実施例６７
【化２４４】
2021502993.tif 000332
（Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６１９】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
実施例６８
【化２４５】
2021502993.tif 000333
（Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６２１】
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１−ヨードナフタレンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
実施例６９
【化２４６】
2021502993.tif 000334
１−（４−（７−（イソキノリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６２３】
実施例１の方法に従い、ステップＣで、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに４−ブロモイソキノリンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２４】
実施例７０
【化２４７】
2021502993.tif 000335
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６２５】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに１−（メチルアミノ）プロパン−２−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
実施例７１
【化２４８】
2021502993.tif 000336
１−（４−（７−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６２７】
実施例１の方法に従い、ステップＣで、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−フェニルエチルメタンスルホネートを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
実施例７２
【化２４９】
2021502993.tif 000337
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６２９】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
実施例７３
【化２５０】
2021502993.tif 000338
１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６３１】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
実施例７４
【化２５１】
2021502993.tif 000339
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６３３】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−モルホリノプロパン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
実施例７５
【化２５２】
2021502993.tif 000340
（Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６３５】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
実施例７６
【化２５３】
2021502993.tif 000341
（Ｒ）−１−（４−（７−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−２−イソプロピルフェニル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６３７】
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１−ブロモ−３−クロロ−２−イソプロピル−５−（メトキシメトキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
実施例７７
【化２５４】
2021502993.tif 000342
１−（４−（２−（２−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６３９】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
実施例７８
【化２５５】
2021502993.tif 000343
（Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６４１】
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
実施例７９
【化２５６】
2021502993.tif 000344
（Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６４３】
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
実施例８０
【化２５７】
2021502993.tif 000345
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（４−メチルピペラジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６４５】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（４−メチルピペラジン−２−イル）メタノールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
実施例８１
【化２５８】
2021502993.tif 000346
１−（２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【０６４７】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボニトリルを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４８】
実施例８２
【化２５９】
2021502993.tif 000347
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６４９】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
実施例８３
【化２６０】
2021502993.tif 000348
１−（４−（２−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６５１】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
実施例８４
【化２６１】
2021502993.tif 000349
（Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６５３】
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−３−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−４−メチルベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
実施例８５
【化２６２】
2021502993.tif 000350
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６５５】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
実施例８６
【化２６３】
2021502993.tif 000351
（Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６５７】
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−１−（メトキシメトキシ）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
実施例８７
【化２６４】
2021502993.tif 000352
（Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６５９】
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−１−メチルベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
実施例８８
【化２６５】
2021502993.tif 000353
（Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６６１】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｓ）−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６２】
実施例８９
【化２６６】
2021502993.tif 000354
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６６３】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
実施例９０
【化２６７】
2021502993.tif 000355
１−（４−（７−（５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６６５】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−モルホリノプロパン−１−オールを使用し、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
実施例９１
【化２６８】
2021502993.tif 000356
（Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６６７】
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに３−ブロモ−１−（メトキシメトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
実施例９２
【化２６９】
2021502993.tif 000357
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６６９】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
実施例９３
【化２７０】
2021502993.tif 000358
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（４−モルホリノブタン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６７１】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに４−モルホリノブタン−２−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
実施例９４
【化２７１】
2021502993.tif 000359
（Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６７３】
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに３−ブロモ−１−（メトキシメトキシ）−４−メトキシベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
実施例９５
【化２７２】
2021502993.tif 000360
（Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６７５】
実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−１−（メトキシメトキシ）−３−メチルベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
実施例９６
【化２７３】
2021502993.tif 000361
１−（４−（７−（５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシフェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６７７】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−モルホリノプロパン−１−オールを使用し、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−１−（イソプロポキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
実施例９７
【化２７４】
2021502993.tif 000362
（Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６７９】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．３。
【０６８０】
実施例９８
【化２７５】
2021502993.tif 000363
（Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６８１】
実施例８の方法に従い、ステッＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｓ）−２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８２】
実施例９９
【化２７６】
2021502993.tif 000364
（Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６８３】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８４】
実施例１００
【化２７７】
2021502993.tif 000365
１−（４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６８５】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（１−シクロプロピルピペリジン−４−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
実施例１０１
【化２７８】
2021502993.tif 000366
１−（４−（２−（３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６８７】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロパン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８８】
実施例１０２
【化２７９】
2021502993.tif 000367
１−（４−（２−（３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６８９】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに、２−（ジエチルアミノ）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
実施例１０３
【化２８０】
2021502993.tif 000368
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６９１】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに、（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）メタノールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９２】
実施例１０４
【化２８１】
2021502993.tif 000369
１−（４−（２−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６９３】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロパン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
実施例１０５
【化２８２】
2021502993.tif 000370
１−（４−（７−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６９５】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−モルホリノプロパン−１−オールを使用し、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−１−メチルベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
実施例１０６
【化２８３】
2021502993.tif 000371
１−（４−（７−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６９７】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−モルホリノプロパン−１−オールを使用し、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
実施例１０７
【化２８４】
2021502993.tif 000372
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０６９９】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７００】
実施例１０８
【化２８５】
2021502993.tif 000373
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０７０１】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
実施例１０９
【化２８６】
2021502993.tif 000374
１−（４−（２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０７０３】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０４】
実施例１１０
【化２８７】
2021502993.tif 000375
（Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０７０５】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
実施例１１１
【化２８８】
2021502993.tif 000376
（Ｓ）−１−（４−（２−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０７０７】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｓ）−２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
実施例１１２
【化２８９】
2021502993.tif 000377
１−（４−（７−（３−（ジフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０７０９】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−モルホリノプロパン−１−オールを使用し、ステップＤで、（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ナフタレン（０．１２９ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
実施例１１３
【化２９０】
2021502993.tif 000378
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン
【０７１１】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−フルオロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：４−クロロ−６−フルオロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．０９ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）、続けて、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−フルオロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、９２．６％）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１２】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（ベンジルオキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：フェニルメタノール（０．６５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、窒素で脱気し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物にｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−フルオロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物を、０→１００％酢酸エチル／ＤＣＭの勾配液を溶出液として用いてクロマトグラフ処理して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（ベンジルオキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３２％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（ベンジルオキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の９５％エタノール（３０ｍＬ）中の窒素でパージした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に対する、真空による排気と水素による充填を３回行った。３回目の充填後、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を再度窒素で脱気し、スラリーをセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、１２６％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：シールドチューブ中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、リン酸カリウム（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０７４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン（０．５３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間スパージし、続けて、銅（Ｉ）ヨージド（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、１００℃に一晩加熱した。反応物を水で希釈し、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機成分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。その物質を、０→１００％酢酸エチル／ＤＣＭの勾配液を溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１５】
ステップＥ：７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、塩化水素水溶液（０．３８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オンをビスＨＣｌ塩（０．２６ｇ、１００％）として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１６】
ステップＦ：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン：７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン  ジヒドロクロリド（０．２６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／アセトニトリル（１０ｍＬ）の１：１溶液中のスラリーに、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．０５２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、逆分取ＨＰＬＣ（５→９５％ＡＣＮ／水の勾配液を使用して）により精製して、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン（０．０３８ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１５％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１７】
実施例１１４
【化２９１】
2021502993.tif 000379
４−（６−アクリロイル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン
【０７１８】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（３０５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１９】
実施例１１５
【化２９２】
2021502993.tif 000380
１−（（Ｓ）−４−（２−（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０７２０】
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル  １−ピペラジンカルボキシレートの代わりに、ベンジル  （Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１５５ｇ、４．９３１ｍｍｏｌ）を使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２１】
実施例１１６
【化２９３】
2021502993.tif 000381
（Ｓ）−１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０７２２】
実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル  １−ピペラジンカルボキシレートの代わりにベンジル  （Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１５５ｇ、４．９３１ｍｍｏｌ）を使用し、また、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２３】
実施例１１７
【化２９４】
2021502993.tif 000382
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−モルホリノエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０７２４】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに２−モルホリノエタン−１−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２５】
実施例１１８
【化２９５】
2021502993.tif 000383
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０７２６】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりにモルホリンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２７】
実施例１１９
【化２９６】
2021502993.tif 000384
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０７２８】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりにピロリジンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２９】
実施例１２０
【化２９７】
2021502993.tif 000385
（Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０７３０】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３１】
実施例１２１
【化２９８】
2021502993.tif 000386
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，７−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−オン
【０７３２】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２，４−ジクロロ−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，４−ジクロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１６．４ｍＬ）を加えた。過ヨウ素酸ナトリウム（２．１１ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の水（１６．４ｍＬ）中溶液を加えた。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．１０２ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を緩くキャッピングして撹拌し、周囲温度で６時間強く撹拌した。混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２でロード）により精製して、生成物（０．８６４ｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０７３３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ２，４−ジクロロ−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、続けて、ベンジル  １−ピペラジンカルボキシレート（０．２５５ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４溶液（５ｍＬ）、続けて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を１０ｍＬのＭＴＢＥ中で超音波処理し、得られた固体を真空濾過により単離した。固体を減圧下で乾燥して、０．５０７ｇ（８０％）の目的の生成物をオフホワイトの固体として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３４】
ステップＣ：ベンジル  ４−（２−クロロ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（０．２５５ｇ、０．５０８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．３８９０ｍｌ、５．０８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度に温めた。１時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、混合物にブライン（１０ｍＬ）および３．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ、５．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調節した。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、真空下で濃縮した。標記化合物（０．２２３ｇ、定量収率）を黄色／オレンジ発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３５】
ステップＤ：ベンジル  ４−（２−（３−モルホリノプロポキシ）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：バイアルに、Ｎ−ヒドロキシプロパニルモルホリン（０．６８７ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびベンジル  ４−（２−クロロ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、続けて、ジオキサン（１．６ｍＬ）を加えた。炭酸セシウム（０．４６２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１５時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、濾過して、固体を、さらなるＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、０．０６１ｇ（２５％）の目的の生成物を濃密な無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３６】
ステップＥ：ベンジル  ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：バイアルに、ベンジル  ４−（２−（３−モルホリノプロポキシ）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン（０．０７４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続けて、ジオキサン（０．７８ｍＬ）および三塩基性リン酸カリウム（０．０５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＡｒを１０分間バブリングしてパージした後、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉した。混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（２％〜８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、０．０６２ｇ（７６％）の生成物を黄褐色発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３７】
ステップＦ：７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−オン：ベンジル  ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０６２ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．４４ｍＬ）およびＴＨＦ（０．４４ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素（０．０３８ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）を加えた、次いで真空に続く、バルーン圧により水素雰囲気を導入した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで４５℃に温め、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ナイロンフィルターを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄褐色発泡体（０．０５２ｇ）を得て，これを一晩乾燥させて、上記と同じ反応条件を再度実行した。周囲温度で５時間撹拌後、追加のＰｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）を加え、反応物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ナイロンフィルターを通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、０．０２９ｇ（５８％）の目的の生成物を淡黄褐色発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３８】
ステップＧ：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，７−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−オン：７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−オン（０．０２８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アクリロイル（０．５５ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ、新しく調製した０．１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２）を加え、次いで反応物を０．５時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４％〜６％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、０．０１８ｇ（５９％）の標記化合物をオフホワイトの発泡固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３９】
ステップＨ：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，７−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−オン：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，７−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−オン（０．０１８ｇ、０．０２９２ｍｍｏｌ）の１／１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（０．６ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（０．０４８６ｍＬ、０．２９２ｍｍｏｌ、６Ｎ水溶液）を加えた。混合物を３５℃で７時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調節した。混合物を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（２×１０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６％〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、０．０１２ｇ（７１％）の生成物をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４０】
実施例１２２
【化２９９】
2021502993.tif 000387
（Ｒ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン  ビス−トリフルオロアセテート
【化３００】
2021502993.tif 000388
【０７４１】
ステップＡ〜Ｅ：実施例８のステップＡ〜ステップＥの方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールを使用して、（Ｒ）−２−（（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンを合成した。
【０７４２】
ステップＦ：（Ｒ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）ナフタレン−２−オール  ジヒドロクロリド：（Ｒ）−２−（（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．９ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒＯＨ中の６Ｎ  ＨＣｌ（２４７μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、（Ｒ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）ナフタレン−２−オール  ジヒドロクロリドを得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４３】
ステップＧ：（Ｒ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン  ビス−トリフルオロアセテート：（Ｒ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）ナフタレン−２−オール  ジヒドロクロリド（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（２．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．９μｌ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３１μｌ）中溶液を周囲温度で１時間撹拌した。残留物を濾過し、濾液を、５〜９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ添加物含有の水で溶出するＧｉｌｓｏｎ  Ｃ１８分取ＨＰＬＣに直接ロードした。目的の生成物を含む画分を濃縮して、（Ｒ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン  ビストリフルオロアセテートを得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４４】
実施例１２３
【化３０１】
2021502993.tif 000389
１−（４−（２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０７４５】
実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに３−モルホリノプロパン−１，２−ジオールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４６】
実施例１２４
【化３０２】
2021502993.tif 000390
（Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（４−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０７４７】
ステップＡ：ベンジル（Ｒ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２１ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）中に入れ、混合物を０℃に冷却した。セレクトフルオール（１８３ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（５〜９５％ＡＣＮ：０．１％ＴＦＡ含有水）で精製し、ベンジル（Ｒ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート  トリフルオロアセテート（４８ｍｇ、０．０７２９ｍｍｏｌ、２１．１％収率）を得た。
【０７４８】
ステップＢ：実施例３３のステップＤ〜Ｆで、ベンジル  ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート  トリフルオロアセテートを使用して、（Ｒ）−１−（４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（４−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４９】
実施例１２５
【化３０３】
2021502993.tif 000391
（Ｒ）−１−（４−（７−（４−クロロ−３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０７５０】
ステップＡ：ベンジル（Ｒ）−４−（２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２１．６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２ｍＬ）中に入れ、室温で３時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（５〜９５％ＡＣＮ：０．１％ＴＦＡ含有水）で精製し、（Ｒ）−４−（７−（４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート  トリフルオロアセテート（１７ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ、１９．４％収率）を得た。
【０７５１】
ステップＢ：実施例３３のステップＤ〜Ｆで、ベンジル  ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−４−（７−（４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート  トリフルオロアセテートを使用し、ステップＤでＴＨＦを溶媒として使用して、（Ｒ）−１−（４−（７−（４−クロロ−３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５２】
実施例１２６
【化３０４】
2021502993.tif 000392
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  トリフルオロアセテート
【０７５３】
ステップＡ：ベンジル  ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−（２−クロロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン中スラリーに、マイクロ波中で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オール（０．４３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波中で１５℃に１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。その物質を、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配液を溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、ベンジル  ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。
【０７５４】
ステップＢ：４−（４−（ピペラジン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）ナフタレン−２−オール：固体の、ベンジル  ４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。溶液を窒素で５分間脱気し、続けて、Ｐｄ／Ｃ（０．０５８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を、真空による排気とＨ２による充填を行った。この手順を３回実施し、３度目の充填後、スラリーを水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応物を、窒素で５分間再度脱気した。次に、スラリーをセライト（登録商標）を通して濾過し、セライト（登録商標）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、１０ｍＬの１：１のＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理した。反応物を再度減圧下で濃縮して、４−（４−（ピペラジン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）ナフタレン−２−オール（０．０９６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１１０％収率）を得た。
【０７５５】
ステップＣ：１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：４−（４−（ピペラジン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）ナフタレン−２−オール（０．０９６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．０１８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗製物を逆分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  トリフルオロアセテート（０．００５７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、５．３％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５６】
実施例１２７
（Ｓ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３０５】
2021502993.tif 000393
2021502993.tif 000394
【０７５７】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（８ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２６３．０ｍｌ、２６．３０ｍｍｏｌ）中の溶液に、ベンジル  ピペラジン−１−カルボキシレート（５．７９３ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．７２１ｍｌ、２６．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）、ＵＶ可視化により反応が完了したことが示された。次に、反応物を水に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。次に、有機成分を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を２２０ｇ  ＲｅｇｉＳｅｐカラムにロードし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％〜１０％、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）でクロマトグラフ処理した。目的の生成物を含む全画分を合わせて濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（９．７６８ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ、７６．１１％収率）を白色発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３０６】
2021502993.tif 000395
【０７５８】
ステップＢ：ベンジル  ４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（９．７６８ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００．２ｍＬ、２０．０２ｍｍｏｌ）に溶解し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１５．３３ｍｌ、２００．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、次に反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに入れ、有機成分を１Ｍ  ＮａＯＨ（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ベンジル  ４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．４０６ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ、９５．３９％収率）を粗生成物として次の反応で使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３０７】
2021502993.tif 000396
【０７５９】
ステップＣ：ベンジル  ４−（２−クロロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、ＢＩＮＡＰ（０．２７５ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２０３ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で、トルエン（２２１ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＡｒで１０分間バブリングし，続けて、１００℃に１０分間加熱した。次に、反応物を室温まで冷却し、ベンジル  ４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．２９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を固体として暗色溶液に加えた。最終的に、３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（７．４４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加え（油として）、反応物を１００℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにロードして、０％→５０％  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出液として使用してクロマトグラフ処理した。不純物を含まない生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベンジル  ４−（２−クロロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、４０．９％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３０８】
2021502993.tif 000397
【０７６０】
ステップＤ：ベンジル（Ｓ）−４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：マイクロ波チューブ中で、ベンジル  ４−（２−クロロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）をジオキサン（６５３２μｌ、０．５２３ｍｍｏｌ）中に溶解し、炭酸セシウム（５１１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（９１３μｌ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｌ−プロリノール（４２１ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）で処理した。その後、チューブをキャッピングし、１７０℃で３時間マイクロ波加熱した。反応物をＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を１２ｇ  ＲｅｇｉＳｅｐ  ｇｏｌｄカラムにロードし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％〜１５％、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）でクロマトグラフ処理した。不純物を含まない生成物を含む全画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベンジル（Ｓ）−４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、６４．５％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３０９】
2021502993.tif 000398
【０７６１】
ステップＥ：（Ｓ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ベンジル（Ｓ）−４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３３７０μｌ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３３７０μｌ、０．３３７ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ２で５分間パージした。この溶液に、パラジウム炭素（１７９ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）を加え、すぐにキャッピングして、Ｎ２でさらに５分間パージした。次いで、溶液を、真空に続くバルーン圧により導入したＨ２下で撹拌した。次いで、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完了が示された。混合物をＭｅＯＨで希釈し、充填セライト通して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（９１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、５２．１％収率）を粗生成物として次のステップに進めた。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３１０】
2021502993.tif 000399
【０７６２】
ステップＦ：（Ｓ）−１−（４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：（Ｓ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７７４μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、周囲温度で、塩化アクリロイル（１７７４μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）、続けて、ヒューニッヒ塩基（６２μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、４ｇ  ＲｅｇｉＳｅｐ  ｇｏｌｄカラムにロードし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％〜１５％、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）でクロマトグラフ処理した。不純物を含まない生成物を含む全画分を合わせ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−１−（４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３１１】
2021502993.tif 000400
【０７６３】
ステップＧ：（Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：（Ｓ）−１−（４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４３０７μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）に溶解し、塩化水素（１０７７μｌ、６．５ｍｍｏｌ）（水溶液）で処理した。反応物を５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、１．５ｍＬのＭｅＯＨ中に再懸濁させた。懸濁液を、Ｇｉｌｓｏｎ（分取ＨＰＬＣ）にロードし、水／０．１％ＴＦＡ中の、５→９５％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡで溶出した。不純物を含まない生成物を含む全画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、（Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、３８％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６４】
実施例１２８
１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化３１２】
2021502993.tif 000401
【０７６５】
ステップＡ：ベンジル  ４−（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−（２−クロロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン  ヒドロクロリド（０．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に７２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物を０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、ベンジル  ４−（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、１０５％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
実施例１２７に従って、ステップＥで、ベンジル（Ｓ）−４−（７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル  ４−（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６７】
実施例１２９
１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化３１３】
2021502993.tif 000402
【０７６８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−カルボキシレート：ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、５４９μＬ）および（３ａＳ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−３ａ，４，５，６−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１．００Ｍ、８４４μＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を１５℃で１時間撹拌した。この混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−アセチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。メタノール（２．００ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、反応物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／エーテルアセテート＝５０／１〜５／１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、６６．０％収率）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝５．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ＝６．６４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ  ｓ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【化３１４】
2021502993.tif 000403
【０７６９】
ステップＢ：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３４９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３１２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／エーテルアセテート＝３／１）で精製して、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、４１２μｍｏｌ、３８．１％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３１５】
2021502993.tif 000404
【０７７０】
ステップＣ：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、３７５μｍｏｌ）およびＴＦＡ（６４２ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、４１７μＬ）のジクロロメタン（０．４２ｍＬ）中混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３０５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３１６】
2021502993.tif 000405
【０７７１】
ステップＤ：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−  ピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、粗製）、ホルムアルデヒド（２１０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１９２μＬ、３７％水）およびＡｃＯＨ（２２．１６ｍｇ、３６９μｍｏｌ、２１．１μＬ）のメタノール（３．００ｍＬ）中混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５８．０ｍｇ、９２３μｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で４８時間撹拌した。０℃でＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えることにより混合物をクエンチし、水層をエーテルアセテート（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１０％ギ酸）／アセトニトリル］で精製して、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、１２６μｍｏｌ）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３１７】
2021502993.tif 000406
【０７７２】
ステップＥ：４−［２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール：−７８℃でメタノール（３ｍＬ）中にアンモニアを３０分間バブリングした。次に、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０９ｇ、１２６μｍｏｌ）および無水１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えて、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、４−［２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（０．０４ｇ、粗製）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３１８】
2021502993.tif 000407
【０７７３】
ステップＦ：１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（０．０４ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１７１μＬ）の−４０℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（７．２３ｍｇ、５７．３μｍｏｌ）を加え、反応物を−４０℃で０．５時間撹拌した。メタノール（０．１０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜３７％、１０分間）により精製して、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（９．１３ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７４】
実施例１３０
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化３１９】
2021502993.tif 000408
【０７７５】
実施例１２９に従って、ステップＡで、（３ａＳ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−３ａ，４，５，６−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールの代わりに（３ａＲ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ  ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールを使用し、またステップＡで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−アセチルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−アセチルピロリジン−１−カルボキシレートを使用して、１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７６】
実施例１３１
１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化３２０】
2021502993.tif 000409
【０７７７】
ステップＡ：（２Ｒ）−１−［エチル（メチル）アミノ］プロパン−２−オール：（２Ｒ）−２−メチルオキシラン（５４０ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ、６５１μＬ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−メチルエタンアミン（５００ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ、７２５μＬ）に加えた。得られた溶液をシールドチューブ中、８０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、（２Ｒ）−［エチル（メチル）アミノ］プロパン−２−オール（２６０ｍｇ、粗製）を淡黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
【化３２１】
2021502993.tif 000410
【０７７８】
ステップＢ：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：（２Ｒ）−１−［エチル（メチル）アミノ］プロパン−２−オール（２１７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、６１７μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６．６ｍｇ、６１．８μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７６．９ｍｇ、１２４μｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１７８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で１５分間脱気し、次いでＮ２下、９０℃に１６時間加熱した。加熱が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーで精製して、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、１５３μｍｏｌ、２４．８％収率、９７．５％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３２２】
2021502993.tif 000411
【０７７９】
ステップＣ：４−［２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１４３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１４３μＬ）続けて、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４−［２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（７６．０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、８７．５％収率、９０．３％純度、２ＨＣｌ）を得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３２３】
2021502993.tif 000412
【０７８０】
ステップＤ：１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（７０ｍｇ、１２７μｍｏｌ、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（９８．８ｍｇ、７６４μｍｏｌ、１３３μＬ）のＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（１２．９ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を−５０℃で滴下した。混合物を−４０℃〜−２０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、ＭｅＯＨ（１７．０ｍｇ）を添加することにより混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×６ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％〜７８％、１０分）により精製して、１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（９．２３ｍｇ、１７．２μｍｏｌ、１３．５％収率、９８．７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８１】
実施例１３２
１−［４−［２−［（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化３２４】
2021502993.tif 000413
【０７８２】
ステップＡ：１−シクロヘキシルピロリジン−３−カルボキシレート：メチルピロリジン−３−カルボキシレート（１．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（７８０ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）の溶液に、シクロヘキサノン（６５２ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、６８６μＬ）およびＨＯＡｃ（７２５ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ、６９１μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．８４ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を０〜１５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（５ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、有機成分を真空下で濃縮した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２ｍＬ）でｐＨ＞８にｐＨを調節した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、真空下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ／石油エーテル（１：３、２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾液を真空下で濃縮して、メチル  １−シクロヘキシルピロリジン−３−カルボキシレート（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、７８．４％収率）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３２５】
2021502993.tif 000414
【０７８３】
ステップＢ：（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）メタノール：１−シクロヘキシルピロリジン−３−カルボキシレート（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４１３ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。反応混合物を−１０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物を濾過後、濾過ケーキをＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を真空下で濃縮して、（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）メタノール（８００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、９２．３％収率）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝３．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．１２（ｍ，５Ｈ）。
【０７８４】
実施例１３１に従って、ステップＢで（２Ｒ）−１−［エチル（メチル）アミノ］プロパン−２−オールの代わりに（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）メタノールを使用して、１−［４−［２−［（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８５】
実施例１３３
１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロピルアミノ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化３２６】
2021502993.tif 000415
2021502993.tif 000416
【０７８６】
ステップＡ：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロピルアミノ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、６１７μｍｏｌ）および３−モルホリノプロパン−１−アミン（５３４ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、５４０μＬ）のＤＭＳＯ（４．００ｍＬ）中溶液を、１００℃に１２時間加熱した。加熱が完了したら、混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２０→１００％）で溶出するＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロピルアミノ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２４５ｍｇ、３２０μｍｏｌ、５１．８％収率、９５．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８７】
実施例１３１に従って、ステップＣでベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロピルアミノ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロピルアミノ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８８】
実施例１３４
（Ｒ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化３２７】
2021502993.tif 000417
【０７８９】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：［（３Ｒ）−３−ピペリジル］メタノール（１．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ）を加え、続けて、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８９ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液をＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ約６に酸性化し、層を分離させた。有機成分をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機成分を濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６８ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、８９．９％収率、１００％純度）を無色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝３．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【化３２８】
2021502993.tif 000418
【０７９０】
ステップＢ：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２２３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチル  スルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７７２μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１→３／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５１０ｍｇ、６２８μｍｏｌ、８１．４％収率、９８．４％純度）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３２９】
2021502993.tif 000419
【０７９１】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、３１３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、ＮＨ３（１０％、ｗ／ｗ）でパージし、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２６ｍｇ、２１１μｍｏｌ、６７．４％収率、９６．２％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３３０】
2021502993.tif 000420
【０７９２】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイル  ピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２６ｍｇ、２１９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３．３ｍｇ、３２９μｍｏｌ、４５．８μＬ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（２４．９ｍｇ、１９７μｍｏｌ）を−４０℃で滴加し、反応物を−４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ約６に酸性化し、層を分離させた。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイル  ピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１７２μｍｏｌ、７８．５％収率、９０．２％純度）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３３１】
2021502993.tif 000421
【０７９３】
ステップＥ：１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−３−ピペリジル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１９１μｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３２６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２１２μＬ）を０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ３（水中３０％、３滴）で塩基化し、濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５％〜３５％、１０分）により精製して、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−３−ピペリジル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２４．５ｍｇ、３８．９μｍｏｌ、２０．４％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９４】
実施例１３５
１−［４−［２−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化３３２】
2021502993.tif 000422
【０７９５】
ステップＡ：１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］エタノン：１−ピペラジン−１−イルエタノン（２．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０．０ｍＬ）中溶液に、３−ブロモプロパン−１−オール（３．２５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を留去して、１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］エタノン（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、６８．８％収率）を無色油として得た。
【０７９６】
実施例１３１に従って、ステップＣでベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］エタノンを使用して、１−［４−［２−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９７】
実施例１３６
１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化３３３】
2021502993.tif 000423
【０７９８】
ステップＡ：２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エタノール：３−メトキシピロリジン（４５０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）および２−ブロモエタノール（４０８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を留去して、２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エタノール（４５０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、９４．８％収率）を無色油として得た。
【０７９９】
ステップＢ：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７７１μｍｏｌ）、２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エタノール（２２４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（２２２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を、０℃に冷却し、ｐＨ約７までＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、１４７．９μｍｏｌ、１９．１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８００】
実施例１３１に従って、ステップＣでベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０１】
実施例１３７
１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化３３４】
2021502993.tif 000424
【０８０２】
ステップＡ：（３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール：３−メトキシピロリジン（５００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）および３−ブロモプロパン−１−オール（５０５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で５時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を留去して、３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（５４０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、９３．３％収率）を得た。
【０８０３】
実施例１３１に従って、ステップＢで（２Ｒ）−１−［エチル（メチル）アミノ］プロパン−２−オールの代わりに（３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−１−オールを使用して、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０４】
実施例１３８
１−［４−［２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化３３５】
2021502993.tif 000425
【０８０５】
ステップＡ：２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エタノール：３，３−ジフルオロアゼチジン（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）および２−ブロモエタノール（４８２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、２７４μＬ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を留去して、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エタノール（３００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、５６．７％収率）を得た。
【０８０６】
実施例１３１に従って、ステップＢで、（２Ｒ）−１−［エチル（メチル）アミノ］プロパン−２−オールの代わりに２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エタノールを使用して、１−［４−［２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０７】
実施例１３９
１−［４−［２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化３３６】
2021502993.tif 000426
【０８０８】
ステップＡ：メチル  ２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アセテート：メチル  ２−ブロモアセテート（１．１７ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、７２３μＬ）の０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＥＡ（１．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ）および３，３−ジフルオロピロリジン（１．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を留去した。残留物を、０．５％→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル  ２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アセテート（５８０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、４６．４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
【化３３７】
2021502993.tif 000427
【０８０９】
ステップＢ：２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタノール：ＬｉＡｌＨ４（１８４ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、メチル  ２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アセテート（５８０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。混合物を２０℃に温め、３時間撹拌した。混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液（１．５０ｍＬ）でクエンチした。反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタノール（３３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、６７．４％収率）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝３．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０８１０】
実施例１３１に従って、ステップＢで、（２Ｒ）−１−［エチル（メチル）アミノ］プロパン−２−オールの代わりに２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタノールを使用して、１−［４−［２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１１】
実施例１４０
２−［３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化３３８】
2021502993.tif 000428
【０８１２】
ステップＡ：メチル  １−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピロリジン−３−カルボキシレート：メチル  ピロリジン−３−カルボキシレート（１．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．０１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、４７０μＬ）のＡＣＮ（２００．０ｍＬ）中溶液を１０℃で５分間撹拌した。次に、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５．００ｍＬ）中溶液を１０℃で加え、反応物を１０℃で６時間撹拌し、続いて、５０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル  １−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピロリジン−３−カルボキシレート（４８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３３．４％収率）を得た。
【化３３９】
2021502993.tif 000429
【０８１３】
ステップＢ：２−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド：メチル  １−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピロリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２０３ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を−６０℃で加え、反応混合物を−６０℃で１０分間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ４（０．４ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、スラリーを濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、２−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、９２．２％収率）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３４０】
2021502993.tif 000430
【０８１４】
ステップＣ：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７７２μｍｏｌ）、２−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２１６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＢｕ−ｔ（１４８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、１５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、２０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、３９５μｍｏｌ、５１．１％収率、９８％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１５】
実施例１３１に従って、ステップＣで、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、２−［３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１６】
実施例１４１
１−［４−［２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化３４１】
2021502993.tif 000431
【０８１７】
ステップＡ：メチル  ピロリジン−３−カルボキシレート：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０９ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、メチル  ピロリジン−３−カルボキシレート（７．００ｇ、粗製、ＨＣｌ）を褐色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，２Ｈ）。
【化３４２】
2021502993.tif 000432
【０８１８】
ステップＢ：メチル  １−（２−ベンジルオキシエチル）ピロリジン−３−カルボキシレート：メチル  ピロリジン−３−カルボキシレート（３．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．７ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３０１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中溶液を１５℃で５分間撹拌した。次いで、２−ブロモエトキシメチルベンゼン（４．６７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、３．４３ｍＬ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中溶液を１５℃でその混合物に加え、１５℃で１時間撹拌した。次に、混合物を５０℃に温め、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０ＡＣＮ％−４０ＡＣＮ％、３０分４０％分）で精製して、メチル  １−（２−ベンジルオキシエチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１．４８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、２７．９％収率、９０．０％純度）を褐色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，２Ｈ）。
【化３４３】
2021502993.tif 000433
【０８１９】
ステップＣ：（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）メタノール：メチル  １−（２−ベンジルオキシエチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１．３８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４５７ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、−１０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４（１ｍＬ）によりクエンチし、濾過して、濾過ケーキをＴＨＦ（５×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）メタノール（１．３０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、６３．３％収率、６０．０％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２０】
実施例１３６に従って、ステップＢで、２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エタノールの代わりに（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）メタノールを使用して、１−［４−［２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２１】
実施例１４２
１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化３４４】
2021502993.tif 000434
【０８２２】
実施例１３６に従って、ステップＢで、２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エタノールの代わりに２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエタノールを使用して、１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２３】
実施例１４３
１−［４−［２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化３４５】
2021502993.tif 000435
【０８２４】
実施例１３６に従って、ステップＢで、２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エタノールの代わりに（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを使用して、１−［４−［２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２５】
実施例１４４
（Ｓ）−１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化３４６】
2021502993.tif 000436
【０８２６】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：ＮａＨ（２．３８ｇ、５９．６ｍｍｏｌ、６０％純度）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中スラリーに、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、４９．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を１０℃で１時間撹拌した。ブロモメチルベンゼン（１２．８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ、８．８５ｍＬ）を０℃で滴加し、混合物を１０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １００／１→５／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８．２ｇ、２８．０６ｍｍｏｌ、５６．５％収率，９９．７％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １９２．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【化３４７】
2021502993.tif 000437
【０８２７】
ステップＢ：（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８．２ｇ、２８．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４３．１ｇ、３７８ｍｍｏｌ、２８．０ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水層のｐＨが約１０に達するまで、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン（４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、７４．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３４８】
2021502993.tif 000438
【０８２８】
ステップＣ：（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン：１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．９ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、６０８μＬ）、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン（１．２４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで７８℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール：１／１／０→１０／１０／２）で精製して、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン（９００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、５５．７％収率）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３４９】
2021502993.tif 000439
【０８２９】
ステップＤ：（Ｓ）−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メタノール：（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン（９００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（７２１．８８μｍｏｌ）を加え、スラリーをＨ２（５０ｐｓｉ）下、１０℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、（Ｓ）−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メタノール（４５０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、７８．３０％収率）を得た。
【化３５０】
2021502993.tif 000440
【０８３０】
ステップＥ：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メタノール（２４５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７７２μｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（２２３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ込み、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３００／１→１０：１）で精製して、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、３４９μｍｏｌ、４５．３％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３５１】
2021502993.tif 000441
【０８３１】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、３２３μｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４１ｍｇ、６４６μｍｏｌ、１４８μＬ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、脱気とＨ２によるパージを３回実施した。混合物をＨ２（１５ＰＳＩ）下、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３５２】
2021502993.tif 000442
【０８３２】
ステップＧ：４−［２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ、３４７μｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５９４ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ、３８５μＬ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、４−［２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（２１９ｍｇ、３４６μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３５３】
2021502993.tif 000443
【０８３３】
ステップＨ：１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（２１９ｍｇ、３４６μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４４７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、６０３μＬ）の−４０℃に冷却したジクロロメタン（４．００ｍＬ）中の混合物に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（３４．９ｍｇ、２７６．９２μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で加えた。混合物を−４０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２．００ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５  ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％〜６２％、１２分）により精製して、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２７ｍｇ、４６．７μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３４】
実施例１４５
１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化３５４】
2021502993.tif 000444
【０８３５】
ステップＡ：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）およびベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（８９０ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→１：１）で精製して、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．６２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、６５．５％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３５５】
2021502993.tif 000445
【０８３６】
ステップＢ：（２Ｓ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート：１５℃でＮＨ３をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。この溶液に、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ２下で無水１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３５６】
2021502993.tif 000446
【０８３７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＦＡＡ（５９９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７３７ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、粗製）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３５７】
2021502993.tif 000447
【０８３８】
ステップＤ：２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５２１ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、３３８μＬ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン（３０６ｍｇ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３５８】
2021502993.tif 000448
【０８３９】
ステップＥ：２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン：アセトン（１３２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１６７μＬ）および２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン（３０６ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（５４．８ｍｇ、９１２μｍｏｌ、５２．２μＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１１５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン（３００ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３５９】
2021502993.tif 000449
【０８４０】
ステップＦ：４−［２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール：２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン（３００ｍｇ、粗製）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４−［２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（２５０ｍｇ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３６０】
2021502993.tif 000450
【０８４１】
ステップＧ：１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ナフタレン−２−オール（２５０ｍｇ、粗製）およびＤＩＥＡ（６４３ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、８６６μＬ）の−４０℃に冷却したＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の混合物に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（５０．２ｍｇ、３９８μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で加えた。混合物を−４０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２．００ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％〜７８％、１２分）により精製した。１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１０ｍｇ、１７．６μｍｏｌ）。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４２】
実施例１４６
１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化３６１】
2021502993.tif 000451
【０８４３】
ステップＡ：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、７７２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（２２３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（１０ｍＬ）中混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をエーテルアセテート（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を飽和塩化ナトリウム（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／エーテルアセテート＝３／１）で精製して、ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、４９９μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３６２】
2021502993.tif 000452
【０８４４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート：−７８℃でＮＨ３をメタノール（１０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。ベンジル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、３１９μｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を混合物に加えて、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、３０３μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３６３】
2021502993.tif 000453
【０８４５】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、３０３μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２１１μＬ）の−４０℃に冷却したジクロロメタン（４．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（２６．８ｍｇ、２１２μｍｏｌ）を加え、−４０℃で０．５時間撹拌した。メタノール（０．１０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ジクロロメタン／メタン＝１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、１８９μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３６４】
2021502993.tif 000454
【０８４６】
ステップＤ：１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、１６３μｍｏｌ）およびＴＦＡ（２７８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１８１μＬ）のジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＮＨ３・Ｈ２Ｏを添加することにより混合物をクエンチし、ｐＨが７になるまで調節した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ  Ｃ８  １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１０分）により精製して、１−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２２．８ｍｇ、４２．９μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４７】
実施例１４７
２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル
【化３６５】
2021502993.tif 000455
【０８４８】
ステップＡ：（Ｚ）および（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エンニトリル：ブタ−３−エンニトリル（９８ｇ、１．４６ｍｏｌ、１１８ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）および石油エーテル（５７５ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ２（２３３ｇ、１．４６ｍｏｌ、７５．３ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）中溶液を１５℃で加え、反応物を３０分間撹拌した。次に、この反応物に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（１００ｇ、０．６ｍｏｌ、８５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。次に、反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、２→２０％酢酸エチル／石油エーテルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｚ）および（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エンニトリル（１４１ｇ、Ｅ／Ｚ＝２．５／１、粗製）を黄色がかった油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，）（Ｅ），δ＝６．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ）；（Ｚ），δ＝６．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【化３６６】
2021502993.tif 000456
【０８４９】
ステップＢ：２−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）アセトニトリル：Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン（１１５ｇ、４８０ｍｍｏｌ、１１３ｍＬ）およびＴＥＡ（９７．０ｇ、９５９ｍｍｏｌ、１３３ｍＬ）のトルエン（１Ｌ）中混合物に、４−ブロモブタ−２−エンニトリル（７０ｇ、粗製）を０℃で滴加し、反応物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、５→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）アセトニトリル（８２ｇ、２４０ｍｍｏｌ、２ステップで３７％収率、８９．３％純度）を黄色がかった半固体を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．４０−７．２３（ｍ，１０Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．３５（ｍ，７Ｈ）。
【化３６７】
2021502993.tif 000457
【０８５０】
ステップＣ：２−ピペラジン−２−イルアセトニトリル：２−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）アセトニトリル（１６４ｇ、５３６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５００ｍＬ）中溶液に、１−クロロエチル  カルボノクロリダート（３０６ｇ、２．１４ｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、反応混合物を８５℃に約４８時間加熱した。ジクロルエタンを留去し、残留物をＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）に入れ、７０℃に１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体をＭＴＢＥ（３×３Ｌ）でトリチュレートし、固体を減圧下で乾燥して、２−ピペラジン−２−イルアセトニトリルを得た。粗生成物をエタノールと水（８：１、ｖ：ｖ）を用いた再結晶化により精製して、２−ピペラジン−２−イルアセトニトリルをオフホワイトの固体として得た（５３ｇ、４２８ｍｍｏｌ、４０．０％収率、９６．４％純度、２ＨＣｌ）。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝４．０１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【化３６８】
2021502993.tif 000458
【０８５１】
ステップＤ：２−［４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および２−ピペラジン−２−イルアセトニトリル（８０８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）のジオキサン（２４ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（２．６４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、３．５５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、２−［４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１．５６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１００％収率）を褐色固体として得た。
【化３６９】
2021502993.tif 000459
【０８５２】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：２−［４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１．５６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９．５０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃に２時間加熱した。加熱が完了したら、反応混合物を、１０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、５９．９％収率、９８．３％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．３９−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．５５（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，９Ｈ）。
【化３７０】
2021502993.tif 000460
【０８５３】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（６５５．７４ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ、６７６μＬ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１８２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、６０％純度）を０℃で加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、シールドチューブ中でＮ２下、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、８１．７％収率、９５％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３７１】
2021502993.tif 000461
【０８５４】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：アンモニアをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に５分間バブリングした。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下での脱気と、Ｈ２によるパージを数回繰り返し、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で９時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０＊５０＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％−４０％、３０；５８％分）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、８３０μｍｏｌ、４９．１％収率、９７．８％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝４．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【化３７２】
2021502993.tif 000462
【０８５５】
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、３１８μｍｏｌ）、１−ブロモナフタレン（９８．８ｍｇ、４７７μｍｏｌ，６６．３μＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１１ｍｇ、９５４μｍｏｌ）、およびＲｕＰｈｏｓ（２９．７ｍｇ、６３．６μｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３２９．１ｍｇ、３１．８μｍｏｌ）を加え、懸濁液に対して真空下での脱気およびＮ２によるパージを３回実施した。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。その後、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、１１１μｍｏｌ、３５．０％収率、９５．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．２１−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３３−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ  ｓ，７Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【化３７３】
2021502993.tif 000463
【０８５６】
ステップＩ：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）を１５℃で加え、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（５０ｍｇ）を褐色油として得た。
【化３７４】
2021502993.tif 000464
【０８５７】
ステップＪ：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（５０ｍｇ、８１．８μｍｏｌ、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（１０６ｍｇ、８１７μｍｏｌ、１４２μＬ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（１１．３ｍｇ、８９．９μｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を０〜１５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１０．５分）で精製して、２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（９．１６ｍｇ、１５．１μｍｏｌ、１８．５％収率、９８．７％純度）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４２−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７８−４．５３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２１−４．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．０７（ｍ，７Ｈ），３．０５−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０８５８】
実施例１４８
２−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル
【化３７５】
2021502993.tif 000465
【０８５９】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ）、４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（１８８ｍｇ、６３６μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３９．６ｍｇ、８４．８μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８．８ｍｇ、４２．４μｍｏｌ）を加え、反応物を、Ｎ２下、１００℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→０：１）で直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１４９μｍｏｌ、３５．１％収率、８５．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，７Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【化３７６】
2021502993.tif 000466
【０８６０】
ステップＢ：２−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２１９μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６１６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、真空下で溶媒を除去し、２−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１５９ｍｇ、２１８μｍｏｌ、９９．６％収率、２ＴＦＡ）を赤色油として得た。
【化３７７】
2021502993.tif 000467
【０８６１】
ステップＣ：２−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１５９ｍｇ、２１８μｍｏｌ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（３６６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、４９３μＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、−４０℃で、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（２４．７ｍｇ、１９６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（２ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、水層を分離させ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機成分を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１→５：１）で精製し、続けて、逆分取ＨＰＣＬ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４％〜３４％、１０分間）で精製して、２−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１．７７ｍｇ、３．１０μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．００（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３７−６．２１（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５７−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．４，１６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０８６２】
実施例１４９
２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル
【化３７８】
2021502993.tif 000468
【０８６３】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：トルエン（３．００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、２７６μｍｏｌ）、２−［［４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（１２０ｍｇ、３０３μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０．５ｍｇ、５５．１μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（５１．５ｍｇ、１１０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、６８９μｍｏｌ）をＮ２で脱気し、次いでＮ２下で９０℃に１２時間加熱した。撹拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、１６９μｍｏｌ、６１．４％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３７９】
2021502993.tif 000469
【０８６４】
ステップＢ：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、１７８μｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、２，６−ジメチルピリジン（２２９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（２３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、真空下で濃縮して、２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、粗製）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３８０】
2021502993.tif 000470
【０８６５】
ステップＣ：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１２２ｍｇ、１７８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８６μＬ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（１８．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ）を滴加した。混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ  １０／１）、および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０＊２５  １０μｍ；移動相［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］：Ｂ％：３９％−６９％、１０分）で精製して、２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（５４．０ｍｇ、４３．８μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３８１】
2021502993.tif 000471
【０８６６】
ステップＤ：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２０ｍｇ、２７．０μｍｏｌ）のＤＣＭ（６０μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３０．８ｍｇ、２７０μｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応が完了しなかったので、追加のＴＦＡ（３０．８ｍｇ）を加え、反応物を２０℃でさらに０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１ｍＬ）を加えてｐＨを８に調節し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１０．５分）で精製して、２−［４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２．６８ｍｇ、３．９９μｍｏｌ）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４５−６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２７（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．３１（ｍ，５Ｈ），３．２３−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，３Ｈ）。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６７】
実施例１５０
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
【化３８２】
2021502993.tif 000472
2021502993.tif 000473
【０８６８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オール（２１４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＩＮＡＰ（１２９ｍｇ、２０７μｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９４．８ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を加え、混合物を窒素でスパージし、続いて９０℃に５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で中和し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、４８０μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３８３】
2021502993.tif 000474
【０８６９】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３（７９２ｍｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．９６ｇ、１２３．５６ｍｍｏｌ、５ｍＬ）中溶液，続けて、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７５６ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３８４】
2021502993.tif 000475
【０８７０】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：（４−ブロモ−２−ナフチル）２，２−ジメチルプロパノエート（３０４ｍｇ、９９０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、７６１μｍｏｌ）、［２−（２−アミノエチル）フェニル］クロロ−パラジウム，ジシクロヘキシル［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（８４．４ｍｇ、１１４μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６２０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で３回パージし、混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、３０３μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３８５】
2021502993.tif 000476
【０８７１】
ステップＤ：［４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、３０６μｍｏｌ）のジクロロメタン（３００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５２３ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、３４０μＬ）を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、［４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート（２１４ｍｇ、３０５μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３８６】
2021502993.tif 000477
【０８７２】
ステップＥ：［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート：［４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート（２１４ｍｇ、３０５μｍｏｌ、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（３９５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、５３２μＬ）の−４０℃に冷却したジクロロメタン（５．００ｍＬ）中の混合物に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（３８．６ｍｇ、３０５μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル］で精製して、［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル］−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート（１００ｍｇ、１５６μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３８７】
2021502993.tif 000478
【０８７３】
ステップＦ：２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート（９０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）の０℃に冷却したＴＨＦ（５００μＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２８１．３４μＬ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。２０％のギ酸溶液の添加により、混合物のｐＨを７に調節した。次に、この水溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７％〜３７％、１０分）により精製して、２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（５ｍｇ、８．８２μｍｏｌ、６．２７％収率、９８％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．５４（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．７２（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２６−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２４−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８７４】
実施例１５１
２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
【化３８８】
2021502993.tif 000479
【０８７５】
実施例１５０に従って、ステップＦで、（４−ブロモ−２−ナフチル）２，２−ジメチルプロパノエートの代わりに１−ブロモナフタレンを使用して、２−（１−アクリロイル−４−（２−（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリルを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７０−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．１３−２．９２（ｓ，５Ｈ），２．７９−２．６１（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８７６】
実施例１５２
２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
【化３８９】
2021502993.tif 000480
2021502993.tif 000481
【０８７７】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（４８２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３１４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）および［２−（２−アミノエチル）フェニル］クロロ−パラジウム；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（８０．４ｍｇ、１０９μｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物を、７０℃で１０時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、５２２μｍｏｌ、４８．０％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【化３９０】
2021502993.tif 000482
【０８７８】
ステップＢ：２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、５６４μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（７５２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（７２５ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１０℃で１時間撹拌した。メタノール（０．１０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］で精製した。集めた画分を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により、ｐＨを７超に調節し、水層をジクロロメタン／メタノール（１０／１）（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（０．３０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３９１】
2021502993.tif 000483
【０８７９】
ステップＣ：２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（０．２０ｇ、粗製）およびＴＥＡ（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２４３μＬ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（４４．０ｍｇ、３４９μｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。メタノール（０．１０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］で精製した。集めた画分を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により、ｐＨを７超に調節し、水層をジクロロメタン／メタノール（１０／１）（３×５．００ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（０．１０ｇ、１２７μｍｏｌ、２ステップで３６．６％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３９２】
2021502993.tif 000484
【０８８０】
ステップＤ：２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（４０ｍｇ、６３．７μｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１．１０ｍｇ、６．３７μｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を、９０℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）を０℃で添加することにより混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ジクロロメタン／メタノール＝５／１）で精製した。集めた目的の画分を真空下で濃縮して白色固体を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、３分）および（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５μ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］Ｂ％：１５％〜４５％、１０分）により精製した。所望の画分をプールし、凍結乾燥して、２−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２．９９ｍｇ、５．５０μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．００−２．６８（ｍ，７Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８８１】
実施例１５３
２−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル
【化３９３】
2021502993.tif 000485
【０８８２】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−メチルスルフィニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７７３μｍｏｌ）および３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロパン−１−オール（２１９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で、ｔＢｕＯＮａ（１１１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→０：１、次に、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５０：１→１０：１）で精製して、続いて、逆相フラッシュクロマトグラフィー（５０％→９０％の水中ＭｅＣＮ、塩基条件）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１５６μｍｏｌ、２０．５％収率、９７．９％純度）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１９−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４２−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．６９（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【化３９４】
2021502993.tif 000486
【０８８３】
ステップＢ：４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［７−［３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−ナフチル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１６２μｍｏｌ）のＴＦＡ（３７０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、２４０μＬ）中溶液を１８℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、真空下で溶媒を除去し、４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート（１４０ｍｇ、１６１μｍｏｌ、９９．５％収率、２ＴＦＡ）を褐色油として得た。
【化３９５】
2021502993.tif 000487
【０８８４】
ステップＣ：［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート：４−［４−［３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート（１４０ｍｇ、１６１μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２２５μＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（３０．５ｍｇ、２４２μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１８℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（５ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュで（塩基条件、ＭｅＣＮ／水中ＮＨ３・Ｈ２Ｏ：５０％→８０％）精製して、［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート（６０ｍｇ、８６．５μｍｏｌ、５３．６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．２２−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４７−６．３７（ｍ，１Ｈ），５．９２−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．２４−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４５−４．３６（ｍ，３Ｈ），４．３１−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０８−２．７３（ｍ，７Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【化３９６】
2021502993.tif 000488
【０８８５】
ステップＤ：２−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル：［４−［４−［３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ナフチル］２，２−ジメチルプロパノエート（６０ｍｇ、８６．５μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、６００μＬ）を加えた。この反応混合物を１８℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、４滴のＨＣＯＯＨ（水中２０％）を添加することにより反応混合物を酸性化し、水層をＤＣＭ（５×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０＊２５  ５μ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％−４０％、１０分）で精製して、２−［４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイルピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１９．８ｍｇ、２８．３μｍｏｌ、３２．８％収率、９３．８％純度、ギ酸塩）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８６】
実施例１５４
２−［４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
【化３９７】
2021502993.tif 000489
【０８８７】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルファニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、１−ブロモナフタレン（３．０７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．２５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、ＸＰｈｏｓ  ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ  ｇｅｎ  ３（６２８ｍｇ、７４２μｍｏｌ）をＮ２下で加え、懸濁液に対して真空下での脱気およびＮ２によるパージを数回実施した。混合物を７０℃に温め、７０℃で１０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ５０：１→３：１）で精製して、（ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルファニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、８１．２％収率、９０．０％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３９８】
2021502993.tif 000490
【０８８８】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルフィニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルファニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．９５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．１３ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、８５．０％純度）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、層を分離し、水相を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ギ酸）＝１００％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルフィニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、５０．３％収率、９０．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３９９】
2021502993.tif 000491
【０８８９】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［２−メチルスルフィニル−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、５４９μｍｏｌ）および３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロパン−１−オール（１６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、ｔＢｕＯＮａ（７９．１ｍｇ、８２３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１→０：１、次に、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５０：１→１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、２４９μｍｏｌ、４５．３％収率、７９．６％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４００】
2021502993.tif 000492
【０８９０】
ステップＤ：２−［４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、３１３μｍｏｌ）のＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００μＬ）中の反応混合物を１８℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、真空下で溶媒を除去し、２−［４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２７１ｍｇ、粗製）を褐色油として得た。
【化４０１】
2021502993.tif 000493
【０８９１】
ステップＥ：２−［４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：２−［４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２７１ｍｇ、５０２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、０．４３５ｍＬ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（６０ｍｇ、４７６μｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１８℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、一滴の水を添加することにより反応混合物をクエンチし、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→０：１）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５  ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％−６３％、１２分）で精製して、２−［４−［７−（１−ナフチル）−２−［３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（２３．８ｍｇ、４０．０μｍｏｌ、７．９７％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９２】
実施例１５５
（Ｓ）−１−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化４０２】
2021502993.tif 000494
【０８９３】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（４．１５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、４．２８ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（２．１６ｇ、５４．０６ｍｍｏｌ、６０％純度）を０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８．０ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を７０℃で１１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１６０ｍＬ）中に注ぎ込み、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル／メタノール＝１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４．９ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、４８．３％収率、９２．８％純度）を灰色の固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４０３】
2021502993.tif 000495
【０８９４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．２０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７００ｍｇ、１０％純度）を加え、混合物に真空下での脱気と、Ｈ２によるパージを数回繰り返し、反応物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、９５．６％収率、９６．７％純度）を黒色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４０４】
2021502993.tif 000496
【０８９５】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、４６２μｍｏｌ）および４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（２０４ｍｇ、６９４μｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３．５ｍｇ、６９．４μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４３．２ｍｇ、９２．５μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０１ｍｇ、９２５μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２下、１１０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離させた。その後、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１→酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、３１０μｍｏｌ、６７．１％収率、８３．６％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４０５】
2021502993.tif 000497
【０８９６】
ステップＤ：７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、３７１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、３０９μｍｏｌ、８３．４％収率、８５．５％純度、２ＴＦＡ）を褐色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４０６】
2021502993.tif 000498
【０８９７】
ステップＥ：１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ、２ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（７０２ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、９４６μＬ）を加え、混合物を−５０℃に冷却した。−５０℃でプロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（３６．５ｍｇ、２８９μｍｏｌ）を少しずつ反応物に加え、混合物を−５０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、混合物を濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れ、有機成分をＨ２Ｏ（２×８ｍＬ）で洗浄した。有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（測定器：ｇｘ−ｌ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；条件：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：３２；終了Ｂ：６２；勾配時間（分）：１２；１００％Ｂホールド時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製して、１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾールー４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（４８．６ｍｇ、９２．９μｍｏｌ、２５．７％収率、９８．７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９８】
実施例１５６
（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化４０７】
2021502993.tif 000499
【０８９９】
実施例１５５に従って、ステップＣで、４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾールの代わりに４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）インダゾール（中間体６０）を使用して、（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９００】
実施例１５７
（Ｓ）−１−（４−（７−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化４０８】
2021502993.tif 000500
【０９０１】
実施例１５５に従って、ステップＣで、４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾールの代わりに４−ブロモ−５−メトキシ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾールを使用して、（Ｓ）−１−（４−（７−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０２】
実施例１５８
１−［４−［７−（２−イソプロピルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化４０９】
2021502993.tif 000501
【０９０３】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（２−イソプロピルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：トルエン（４．００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、４６２μｍｏｌ）、１−ブロモ−２−イソプロピルベンゼン（１２０ｍｇ、６０１μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＸＰＨＯＳ  ＰＡＬＬＡＤＡＣＹＣＬＥ  ＧＥＮ  ３（７８．３ｍｇ、９２．５μｍｏｌ）をＮ２で脱気し、次いでＮ２下で１００℃に１０時間加熱した。撹拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５０／１→５／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（２−イソプロピルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８４．６ｍｇ、１３４μｍｏｌ、２８．９％収率、８７．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０４】
実施例１５５に従って、ステップＤで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（２−イソプロピルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、１−［４−［７−（２−イソプロピルフェニル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０５】
実施例１５９
（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化４１０】
2021502993.tif 000502
【０９０６】
実施例１５５に従って、ステップＣで、４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾールの代わりに１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、（Ｓ）−１−（４−（２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０７】
実施例１６０
１−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化４１１】
2021502993.tif 000503
2021502993.tif 000504
【０９０８】
ステップＡ：ベンジル  ４−［２−メチルスルファニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−（２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．１５ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、２−［（４−ブロモ−５−メチルインダゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチルシラン（３．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．４２ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（７３５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ２によるパージを３回繰り返し、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１０時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル  ４−［２−メチルスルファニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、３７．１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４１２】
2021502993.tif 000505
【０９０９】
ステップＢ：ベンジル  ４−［２−メチルスルフィニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［２−メチルスルファニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６０１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。０℃でＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチした後、水（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル  ４−［２−メチルスルフィニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、８１．４％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４１３】
2021502993.tif 000506
【０９１０】
ステップＣ：ベンジル  ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［２−メチルスルフィニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７３９μｍｏｌ）および３−（１−ピペリジル）プロパン−１−オール（２１１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（１０ｍＬ）中混合物に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２１３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加え、混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を、０℃に冷却し、ｐＨ約７までＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、５→９５％水（０．５％ＴＦＡ）／アセトニトリルを溶出液として使用する逆相フラッシュで精製して、ベンジル  ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、３８５μｍｏｌ、５２．１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４１４】
2021502993.tif 000507
【０９１１】
ステップＤ：７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ベンジル  ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、３９７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１．９９ｍＬ）およびＰｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ、１０％純度）をＮ２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、３６０μｍｏｌ、９０．７％収率）を得た。
【化４１５】
2021502993.tif 000508
【０９１２】
ステップＥ：１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、３６０μｍｏｌ、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（４６５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、６２９μＬ）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）中の混合物に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（３６．３ｍｇ、２８８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、−４０℃で加え、反応物を１時間撹拌した。−４０℃でＮａＨＣＯ３（５００μＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １／０→５／１）で精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：８％〜２８％、１０分）により精製して、１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１６．０ｍｇ、２９．１μｍｏｌ、８．０７％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１３】
実施例１６１
１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化４１６】
2021502993.tif 000509
【０９１４】
実施例１６０に従って、ステップＣで、３−（１−ピペリジル）プロパン−１−オールの代わりに（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノールを使用して、１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１５】
実施例１６２
１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化４１７】
2021502993.tif 000510
2021502993.tif 000511
【０９１６】
ステップＡ：ベンジル  ４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：トルエン中の（２Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オール（１８３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）（８．００ｍＬ）、ベンジル  ４−［２−メチルスルフィニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、５９２μｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１１４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １０／１→０／１）で精製して、ベンジル  ４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、３５２μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．４３−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
【化４１８】
2021502993.tif 000512
【０９１７】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、２８０μｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２２ｍｇ、５５９μｍｏｌ、１２９μＬ）のＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間および３５℃で１時間、撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートおよび（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパン−１−アミンの混合物（１１０ｍｇ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４１９】
2021502993.tif 000513
【０９１８】
ステップＣ：（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパン−１−アミン：（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパン−１−アミン（ＴＦＡ）および［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−インダゾール−１−イル］メタノール。ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートおよび（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパン−１−アミンの１１０ｍｇの混合物のＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）中溶液を３０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパン−１−アミンおよび［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−インダゾール−１−イル］メタノールの２６０ｍｇの混合物を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４２０】
2021502993.tif 000514
【０９１９】
ステップＤ：１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：−５０℃に冷却したＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパン−１−アミンおよび［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−インダゾール−１−イル］メタノールの２６０ｍｇの混合物に、ＤＩＥＡ（５９４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、続けて、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（１８．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ）を滴加し、混合物を−５０℃〜−４０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンおよび１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンの１００ｍｇの混合物を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４２１】
2021502993.tif 000515
【０９２０】
ステップＥ：１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：ＴＨＦ（２２ｍＬ）および水（５５０μＬ）中の、１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンおよび１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−［１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンの１００ｍｇの混合物に、ＮａＯＨ（４４．８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜４０％、１２分）により精製して、１−［４−［２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１６．２ｍｇ、２９．２μｍｏｌ、９９．０％純度、ギ酸塩）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２１】
実施例１６３
１−（４−（２−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化４２２】
2021502993.tif 000516
【０９２２】
ステップＡ：ベンジル  ４−［２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［２−メチルスルフィニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７３９μｍｏｌ）および２−（ジエチルアミノ）エタノール（１７３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１９７μＬ）のＴＨＦ中（１０ｍＬ）中混合物に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２１３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ｐＨ約７までＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、不純物を含む物質を得、これを逆相クロマトグラフィーでさらに精製して、ベンジル  ４−［２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、２９５μｍｏｌ、３９．９％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４２３】
2021502993.tif 000517
【０９２３】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］エタンアミン：ベンジル  ４−［２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１６４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（９９．４ｍｇ、１０％純度）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、８２３．０５μＬ）をＮ２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］エタンアミン（１０５ｍｇ、１５７．２４μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４２４】
2021502993.tif 000518
【０９２４】
ステップＣ：１−［４−［２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］エタンアミン（１０５ｍｇ、１５８μｍｏｌ、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（２０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２７６μＬ）の−４０℃のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（１５．９ｍｇ、１２６．４μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で加え、反応物を１時間撹拌した。−４０℃でＮａＨＣＯ３（５００μＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、１−［４−［２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（６０．０ｍｇ、７１．２μｍｏｌ、４５．０％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４２５】
2021502993.tif 000519
【０９２５】
ステップＤ：１−［４−［２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（５０ｍｇ、７７．０μｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１７５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１１４μＬ）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％〜６２％、１２分）により精製して、１−［４−［２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１６．０ｍｇ、３０．２μｍｏｌ、３９．２％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２６】
実施例１６４
１−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化４２６】
2021502993.tif 000520
【０９２７】
ステップＡ：ベンジル  ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ベンジル  ４−［２−メチルスルフィニル−７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７３９μｍｏｌ）および２−（１−ピペリジル）エタノール（１９１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１９７μＬ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２１３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ｐＨ約７までＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル  ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、４０４μｍｏｌ、５４．７％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４２７】
2021502993.tif 000521
【０９２８】
ステップＢ：７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：ベンジル  ４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−４−イル］−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、３３７μｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、２８３μｍｏｌ、８４．１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４２８】
2021502993.tif 000522
【０９２９】
ステップＣ：１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、２８３μｍｏｌ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（３６６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、４９５μＬ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の混合物に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（２８．６ｍｇ、２２７μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、−４０℃で加え、反応物を１時間撹拌した。−４０℃でＮａＨＣＯ３（５００μＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）により精製した。１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（６．００ｍｇ、１１．１μｍｏｌ、３．９４％収率、９９．０％純度）。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３０】
実施例１６５
１−［４−［７−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化４２９】
2021502993.tif 000523
2021502993.tif 000524
【０９３１】
ステップＡ：３−メトキシナフタレン−１−オ−ル：ナフタレン−１，３−ジオール（２０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２５０ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を１８℃まで温め、３６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １００／１→１／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、３−メトキシナフタレン−１−オ−ル（１１ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、５０．１％収率、９９％純度）を淡黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３２】
ステップＢ：４−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール：３−メトキシナフタレン−１−オ−ル（０．５０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮＢＳ（５６２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中溶液を加えた。０℃で２時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮して、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／エーテルアセテート＝３／１）で精製して、４−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール（０．４３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、４９．７％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３３】
ステップＣ：４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール：４−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール（４．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、−４０℃で、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ジテトラフルオロボレート（６．７２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）中のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を加えた。−４０℃で１時間、１０℃で３時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／エーテルアセテート＝３／１）で精製して、４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール（４．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、６７．２％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３４】
ステップＤ：２−フルオロ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール：４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール（２．００ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中混合物を、１５ｐｓｉのＨ２下、１０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、２−フルオロ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール（１．６０ｇ、粗製）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３５】
ステップＥ：（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート：２−フルオロ−３−メトキシ−ナフタレン−１−オール（１．６０ｇ、粗製）およびＴＥＡ（１．８５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメチルスルホニル  トリフルオロメタンスルホネート（２．３５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）を−７８℃で１時間かけて加えた。混合物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出して、飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／エーテルアセテート＝３／１）で精製して、（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．１０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、２ステップで２４．９％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３６】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、８６５μｍｏｌ）、（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（５６１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（８０．７ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７９．２ｍｇ、８６．５μｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２４９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、エーテルアセテート（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、４９５μｍｏｌ、５７．２％収率）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３７】
ステップＧ：４−［３−［［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、６２８μｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、６９８μＬ）のジクロロメタン（０．７０ｍＬ）中混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、４−［３−［［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン（０．４１ｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３８】
ステップＨ：１−［４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：４−［３−［［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン（０．４１ｇ、粗製、ＴＦＡ塩）およびＴＥＡ（６３５ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ、８７３μＬ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（７９．１ｍｇ、６２７μｍｏｌ）を−４０℃で加えた。−４０℃で０．５時間撹拌後、混合物をメタノール（０．１０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、１−［４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（０．２５ｇ、４１１μｍｏｌ、２ステップで６５．５％収率）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３９】
ステップＩ：１−［４−［７−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［７−（２−フルオロ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（０．２０ｇ、３３９μｍｏｌ）のジクロロメタン（４．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（４２４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１６３μＬ）を−７８℃で０．５時間かけて加え、０℃で２時間撹拌した。−７８℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で混合物をクエンチし、０℃で０．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％〜４５％、７分）により精製して、１−［４−［７−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（３５．２ｍｇ、６０．８μｍｏｌ、１７．９％収率、９９．４％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４０】
実施例１６６
１−［４−［７−（６−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【化４３０】
2021502993.tif 000525
2021502993.tif 000526
【０９４１】
ステップＡ：４−トリイソプロピルシリルオキシアニリン：４−アミノフェノール（５．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、７．１４ｍＬ）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（４．０６ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ＴＩＰＳＣｌ（１３．３ｇ、６８．７ｍｍｏｌ、１４．７ｍＬ）を滴加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィーシステム（ＰＥ／ＥＡ  １００／１→３／１）で精製して、４−トリイソプロピルシリルオキシアニリン（９．４６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、７３．９％収率、９５．０％純度）を黒色油として得た。
【０９４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝６．７４−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５５（ｍ，１Ｈ），３．６６−２．９８（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．０６（ｍ，１８Ｈ）。
【０９４３】
ステップＢ：２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリン：４−トリイソプロピルシリルオキシアニリン（７．３０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７３．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７３．０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢｒ２（１１．０ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、３．５５ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を１５℃で５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を亜硫酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ５０／１→１／１）で精製して、２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリン（１０．８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、８４．４％収率、９０．８％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４４】
ステップＣ：Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）アセトアミド：２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリン（１０．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（５２ｍＬ）の溶液に、無水酢酸（１０．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、層分離させた。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を５％Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ５０／１→１／１）で精製して、Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）アセトアミド（７．３２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、５７．６％収率、９０．０％純度）を褐色固体として得た。
【０９４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．０９（ｍ，１８Ｈ）。
【０９４６】
ステップＤ：Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）チオアセトアミド：Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）アセトアミド（７．２２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１１６ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（３．１４ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃に２時間加熱した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  １００／１→１／１）で精製して、Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）チオアセトアミド（５．４１ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、５４．１％収率、７４．７％純度）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４７】
ステップＥ：４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール：ＣｕＩ（９４．２ｍｇ、４９４μｍｏｌ）を、Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）チオアセトアミド（２．３８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１３４ｍｇ、７４１μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．８３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４８．０ｍＬ）中溶液に加えた。次いで反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ５０／１→０／１）で精製して、４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（１．３３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、７１．７％収率、６５．０％純度）を褐色油として得た。
【０９４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０９４９】
ステップＦ：６−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール：４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（１．２８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１７ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２６．０ｍＬ）中混合物に、ＢｎＢｒ（９８８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、６８５μＬ）を加えた。反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ２００／１→１０／１）で精製して、６−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（１．１０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、５９．７％収率、９５．０％純度）を淡黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５０】
ステップＧ：ベンジル  ４−［７−（６−ベンジルオキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：トルエン（１６ｍＬ）中の、ベンジル  ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、８０５μｍｏｌ）、６−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（３２３ｍｇ、９６７μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（７５．２ｍｇ、１６１μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７８７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７３．８ｍｇ、８０．６μｍｏｌ）をＮ２下、８５℃で１６時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  １０／１→０／１）で精製して、ベンジル  ４−［７−（６−ベンジルオキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、４０８μｍｏｌ、５０．７％収率、９０．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５１】
ステップＨ：２−メチル−４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール：ベンジル  ４−［７−（６−ベンジルオキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、２１３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５３３μＬ）続けて、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０ｍｇ、５３３μｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で８時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２−メチル−４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（１１０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、５９．２％収率、６８．７％純度、２ＨＣｌ）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５２】
ステップＩ：１−［４−［７−（６−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン：２−メチル−４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（１１０ｍｇ、１８４μｍｏｌ、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（１４３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１９３μＬ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ−２−エノイル  プロパ−２−エノエート（１８．５ｍｇ、１４７μｍｏｌ）を−５０℃で滴加した。混合物を−４０℃〜−２０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）により混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×６ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０／１→１０／１）、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５  ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２１％〜５１％、１２分）により精製して、１−［４−［７−（６−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（３２．４ｍｇ、５５．４μｍｏｌ、３０．２％収率、９９．１％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５３】
実施例１６７
１−（４−（７−（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化４３１】
2021502993.tif 000527
【０９５４】
ステップＡ：２−ブロモ−４−メトキシアニリン：−１０℃で、４−メトキシアニリン（１００ｇ、８１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３Ｌ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５２ｇ、８５３ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）で精製して、２−ブロモ−４−メトキシアニリン（３０．５８ｇ、１８．６％収率）を赤色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０９５５】
ステップＢ：１−（２−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−クロロプロパン−１−オン：２−ブロモ−４−メトキシアニリン（１５．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）の０℃の１，１−ジクロルエタン（２２０ｍＬ）中溶液に、三塩化ホウ素（１．００Ｍ、８９．１ｍＬ）、２−クロロプロパンニトリル（９．９７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）および四塩化チタン（１６．９ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２４時間加熱した。混合物を氷塩酸（２０％、３００ｍＬ）中に０℃で注ぎ込み、濃縮し、残留物を０．５時間還流した。この混合物を０℃で水酸化ナトリウム（飽和水容液、１２０ｍＬ）で、ｐＨが４になるまで塩基化し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝５０／１／１）で精製して、１−（２−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−クロロプロパン−１−オン（１８．７ｇ、８６．３％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９５６】
ステップＣ：７−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール：１−（２−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−２−クロロ−プロパン−１−オン（１８．７ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（２．６７ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で１５時間撹拌した。混合物を冷却し、塩酸（水溶液、０．１０Ｍ、１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機成分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１）で精製して、７−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（７．０１ｇ、４５．６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０９５７】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、５９４μｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１３０ｍｇ、５４０μｍｏｌ）の２−メチル−２−ブタノール（１５．０ｍＬ）中混合物に、ｔＢｕＯＮａ（１０４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチル  エーテル付加物（４４．１ｍｇ、５４．０μｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で８時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール  １０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３１ｍｇ、３６．８％収率）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５８】
ステップＥ：４−［３−［［７−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１３１ｍｇ、２１１μｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を滴加し、反応物を１５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をさらなる精製を行わないで次のステップに使用した。（１２６ｍｇの粗生成物）。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５９】
ステップＦ：１−（４−（７−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：４−［３−［［７−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］モルホリン（７４ｍｇ、１１６μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）の−６０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４５．１ｍｇ、３４９μｍｏｌ、６０．８μＬ）を加え、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物をクエン酸（水溶液、１．００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、１−（４−（７−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３１ｍｇ、３９．２％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６０】
ステップＧ：１−（４−（７−（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：１−［４−［７−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２６ｍｇ、４５．２μｍｏｌ）の−７８℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（５６．６ｍｇ、２２６μｍｏｌ、２１．８μＬ）を加えた。反応物を０℃まで温め１２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液、３ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出して、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（４−（７−（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（８．１６ｍｇ、２９．１％収率、９０．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６１】
実施例１６８
１−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化４３２】
2021502993.tif 000528
2021502993.tif 000529
【０９６２】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（３．２４ｇ、８０．９ｍｍｏｌ、６０．０％純度）を加えた。３０分撹拌後、ＴＢＤＰＳＣｌ（６．６７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、６．２３ｍＬ）を１度に加えた。混合物を１０℃に温め、Ｎ２雰囲気下で１２時間撹拌した。０℃で水を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１／２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６．３４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、７４．８％収率、８６．８％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７．２５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、７−ベンジル−２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（３．８９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．２７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、５．７７ｍＬ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、５５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→３／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４．５０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、４４．７％収率、９３．５％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６４】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、３−モルホリノプロパン−１−オール（８１５ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９４．６ｍｇ、４２２μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３５０ｍｇ、５６２μｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（６７４ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物を、脱気と、Ｎ２でのパージとを３回繰り返し、次いで混合物を１１０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７０／１→２０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、６０．０％収率、９２．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ８２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６５】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−ベンジル−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、１．５ｇ）をＮ２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ２によるパージを数回実施した。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（９８８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、６６．１％収率、８９．５％純度）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６６】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４−［２−（３−モルホリノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３−ベンジルオキシ−１−ブロモナフタレン（７８３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；メタンスルホネート（１６９ｍｇ、２００μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８１５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中混合物を、脱気と、Ｎ２でのパージを３回繰り返し、次いで混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７０／１→３０／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（３−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１８．８％収率、７２．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ９６３．４［Ｍ＋Ｈ］