(57)【要約】  本発明は医薬的又は栄養補助的生物活性成分の容器に好適であるポリマーコーティングされた硬カプセルを製造するプロセスを開示している。硬カプセルはボディ及びキャップを備え、閉じた状態では、キャップは予備ロック状態又は最終ロック状態でボディに重なる。硬カプセルは予備ロック状態で提供され、ポリマー又はポリマー混合物を含むコーティング溶液、懸濁液又は分散液でスプレーコーティングされて、予備ロック状態の硬カプセルの外表面を覆うコーティング層が作製される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的又は栄養補助的生物活性成分の容器として好適なポリマーコーティングされた硬カプセルを製造する方法であって、前記硬カプセルがボディ及びキャップを備え、閉じた状態では、前記キャップが予備ロック状態又は最終ロック状態で前記ボディに重なり、前記硬カプセルが前記予備ロック状態で提供され、ポリマー若しくはポリマーの混合物を含むコーティング溶液、懸濁液又は分散液がスプレーコートされて、前記予備ロック状態の前記硬カプセルの外表面を覆うコーティング層が作製される、方法。
【請求項２】
前記予備ロック状態の前記ポリマーコーティングされた硬カプセルを開け、医薬的又は栄養補助的生物活性成分を含む充填物を充填し、前記最終ロック状態まで閉じる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記予備ロック状態の前記ポリマーコーティングされた硬カプセルがカプセル充填機に供給され、該カプセル充填機がカプセルを開け、医薬的又は栄養補助的生物活性成分を含む充填物を充填し、前記最終ロック状態まで閉じる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ボディ及び前記キャップの材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ゼラチン、プルラン、並びに（メタ）アクリル酸のＣ１−Ｃ４アルキルエステル及び（メタ）アクリル酸のコポリマーから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記コーティング層中の前記ポリマー又はポリマー混合物が、アニオン性ポリマー、カチオン性ポリマー又は中性ポリマーの群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記コーティング層中の前記ポリマー又はポリマー混合物が、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー及びアニオン性セルロースの群から選択されるアニオン性ポリマーである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記コーティング層中の前記アニオン性ポリマーは、２５から９５重量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１−Ｃ１２アルキルエステルと、７５から５重量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーとが重合したコポリマーである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記コーティング層中の前記ポリマー又はポリマー混合物が、カチオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記カチオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１−Ｃ４アルキルエステルを備えるモノマーと、前記アルキル基に第３級又は第４級アンモニウム基を有するアクリル酸又はメタクリル酸のアルキルエステルとから重合される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記コーティング層中の前記ポリマー又はポリマー混合物が、デンプン、アルギン酸若しくはアルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、シェラック、ゼイン、カルボキシメチルゼイン、加工デンプン、海綿コラーゲン、キトサン、ゲランガム、エチルセルロース及びペクチン、加工デンプン及びアルギン酸及び／又はペクチン、シェラック及びアルギン酸及び／又はペクチン、シェラック及びイヌリン、乳清タンパク質及びガム、ゼイン及びポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム及びキトサンから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ボディ及び前記キャップは、前記キャップが前記ボディに重なる前記領域に環状ノッチ又はくぼみを有し、前記予備ロック状態又は前記最終ロック状態においてスナップはめ込み機構（ｓｎａｐ−ｉｎｔо―ｐｌａｃｅ）により前記カプセルを閉じる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ボディがテーパー状周縁部を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記コーティング層が約０．７から２０ｍｇ／ｃｍ２の量で塗布される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法で得られるポリマーコーティングされた硬カプセル。
【請求項１５】
医薬又は栄養補助剤形であって、医薬的又は栄養補助的生物活性成分を含む充填物を含有する前記最終ロック段階のポリマーコーティングされた硬カプセルを備え、前記ポリマーコーティングされた硬カプセルがポリマー又はポリマー混合物を含むコーティング層を含み、前記コーティング層が前記予備ロック状態の前記カプセルの前記外表面領域を覆う、医薬又は栄養補助剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリマーコーティングされた硬カプセル（hard shell capsules）を製造するための方法の分野にある。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第４１３８０１３号明細書は、腸溶性を有する硬カプセルについて記載している。この硬カプセルは入れ子式にかみ合うボディ及びキャップ部分を備える。カプセルのボディ及びキャップ部分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びセルロースアセテートフタレートのアンモニウム塩の混合物、又は（２）ゼラチンと、（メタ）アクリル酸及びメタクリル酸アルキルエステルのコポリマーのアンモニウム塩との混合物から選択されるものを含む均質な膜形成混合物を用いて、ディップ成形により形成される。このカプセル自体は、さらなる腸溶コーティング層を適用することなく、すでに腸溶性を有している。
【０００３】
Ｈｕｙｇｈｅｂａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２１（２００４）６１７−６２３は、ＨＰＭＣで作られたカプセルを腸溶コーティングする代替法を記載しており、すぐに使用可能な腸溶カプセル部材が得られる。ゼラチンカプセルとは対照的に、ＨＰＭＣカプセルは水性製剤より比較的容易に腸溶コーティングできることが報告されている。しかしながら、カプセルからの漏出、及び胃で内容物が制御されず漏れることを回避するため、例えば手作業でゼラチン溶液を塗布すること等により、カプセル部材の間にさらにシールを塗布する必要がある。別の技術としては、カプセル部材同士の間に水／エタノール混合物を塗布し、４０〜６０℃でこの部材同士を溶着する。
【０００４】
（メタ）アクリレートコポリマー又はポリビニルアセテートフタレート、トリエチルシトレートなどの可塑剤、さらに例えばタルクなどの助剤、をベースにした水性製剤（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ａｑｕｏａｔ（登録商標）ＡＳ−ＨＦ又はＳｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標））を用いることで、別々にコーティングされたボディ及びキャップから腸溶性膜を有するＨＰＭＣカプセルを提供することができる。このコーティング技術の場合、別のシール工程を行わずに済むことが可能である。特に、（メタ）アクリレートコポリマーでコーティングされているＨＰＭＣカプセルは、その性質を合わせることで特に有利であることが示される。
【０００５】
国際公開第２０１１／０１２３６９号は、水溶性又は水膨潤性ポリマー物質で作られたカプセル部材を腸溶コーティングするコーティング組成物について記載している。
【０００６】
米国特許第８５９０２７８号明細書は、充填した薬剤カプセルの流体密封シール方法について記載している。カプセル部材は、カプセル外側の温度、圧力又はその両方、とは異なる温度又は圧力又はその両方である気体が充填される。カプセル部材は、カプセルボディ及びカプセルキャップにおいて圧力差が低下するように組み合わされる。漏れ止めシールはカプセルボディ及びカプセルキャップ間のギャップに設けられ、このギャップは約２０〜５０ミクロンである。
【０００７】
米国特許出願公開第２０１７００３５６９９号明細書は、耐酸性ツーピース硬カプセル用の耐酸性バンディング溶液について記載している。
【０００８】
国際公開第２０１５／１７７０２８号は、非液体充填物を含み、調節放出コーティング下にバンドシールが施されることを特徴とする、調節放出性のカプセルについて記載している。調節放出コーティングは、遅延放出コーティング又は制御放出コーティングでよく、腸溶コーティングでもよい。腸溶コーティング用膜形成剤は、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー又はアニオン性セルロースから選択することができる。コーティング量は関係するカプセルの表面積１ｃｍ２当たり約２〜１２ｍｇでよい。直ちに充填し、閉じたカプセルにコーティングを塗布する前に、ボディ及びキャップ間のギャップにバンドシールを施し漏出を防止する。
【０００９】
国際公開第２０１３／１７１００１２号、国際公開第２００７／０７００５２号、国際公開第２０１１／１５１７２２号、及び国際公開第２０１７／１２０５９２号は、粉末製剤を含む活性成分を硬カプセルに充填して、閉じ、その後腸溶性（メタ）アクリレートコポリマーでコーティングする例を含む。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、医薬的又は栄養補助的生物活性成分の容器として好適なポリマーコーティングされた硬カプセル硬カプセルを製造する方法に関するものであり、上記の硬カプセルはボディ及びキャップを備え、閉じた段階では予備ロック状態又は最終ロック状態の両方でキャップがボディを覆い、上記の硬カプセルは予備ロック状態で提供され、プレロック状態において硬カプセルの外面を覆うコーティング層を形成するため、ポリマー又はポリマー混合物を含む、コーティング溶液又は分散液でスプレーコーティングされる。また、本発明は、記載された方法により得られるポリマーコーティングされた硬カプセルと、最終ロック段階でポリマーコーティングされた硬カプセルを含む医薬品又は栄養補助剤形に関するものであって、医薬品または栄養補助的活性成分を含む充填物に関する。ポリマーコーティングされた硬カプセルに関する。
【００１１】
Ｈｕｙｇｈｅｂａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２１（２００４）６１７−６２３では、あるポリマーにより硬カプセルのボディ及びキャップを別々にコーティングすることを記載している。ボディ及びキャップは活性成分で満たすことができ、放出試験で漏出を示さない。また、追加のバンディングを必要としない。しかしながら、この方法は別々にポリマーコーティングされたボディ及びキャップに、その後手作業で充填し、閉じなければならないという欠点がある。ボディ及びキャップは誤差を有することが多いため、相応するボディ及びキャップは、手作業で選択しなければならない。さらに、コーティングされていないボディ及びキャップの元の形状は、円形が歪む可能性があるという点でコーティングプロセスによる悪影響を受ける場合がある。このように、仕様外部材の割合が増加することが多く、別々にコーティングされたキャップ及びボディは容易に適合しない。従って、適合するキャップ及びボディは、何度も繰り返さなければならない手作業で選択する必要があり、最初から適切な方法ではない。手作業で処理する必要性は大規模な工業的応用を制限する。
【００１２】
従来のカプセル充填機は、予備ロック状態のコーティングされていないカプセルを開け、活性成分又は活性成分を含む組成物を充填し、最終ロック状態まで閉じることにより加工するように設計されている。しかしながら、別々にポリマーコーティングされたボディ及びキャップを処理することができる従来の装置は存在しないようである。このように、特異的に設計された装置を設計し、作る必要がある。これらの装置は別々にコーティングされたボディ及びキャップの円形の変形割合が増加する問題にも対処しなければならず、高いレベルでの技術的努力を必要とする。
【００１３】
このように、閉じたカプセルをさらにバンディングする必要がなく、活性成分の不要な漏出を起こすことのないしっかり閉じられたカプセルが得られる硬カプセルのポリマーコーティングプロセスが必要である。ボディ及びキャップを別々にポリマーコーティングする時に起こる可能性がある、ポリマーコーティングプロセスによりボディ及びキャップの円形が変形する問題は回避される必要がある。このプロセスは従来のカプセル充填機に好適である必要がある。
【００１４】
Ｈｕｙｇｈｅｂａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２１（２００４）６１７−６２３に記載される別々のコーティングと比較して、記載した方法はコーティングプロセスが１回のみであるという利点を有する。カプセル部材の内部にコーティング物質をスプレーすることはない。このように、高価なコーティング溶液又は分散液の損失は著しく少ない。予備ロック状態のカプセルが用いられる場合、ボディ及びキャップの円形は変形しないか、又はほぼ変形しないことがわかった。このカプセル形状の安定性の変化は、予備ロック状態の重複領域における２つのカプセル部材の安定効果に関係する可能性がある。このように、予備ロック状態は流動床コータ及びドラムコータのような従来のコーティング装置のコーティング及び乾燥プロセスにおいて十分な装置安定性を提供する。さらに、予備ロック状態で提供されるカプセル部材のボディ及びキャップはすでに相応するため、相応するボディ及びキャップを選択する必要はない。改善の結果として、予備ロック状態のポリマーコーティングされたカプセルは従来のカプセル充填機でさらに処理することができる。このように、予備ロック状態のコーティングカプセルは、最終ロック段階のポリマーコーティングされた硬カプセルを備え、医薬的又は栄養補助的生物活性成分を含む充填物を含有する、医薬又は栄養補助剤形の大規模工業生産の一部として、例えば予備ロック状態のコーティングカプセルを開き、活性成分又は活性成分含有組成物を充填し、最終ロック状態まで閉じるという部分で、好適である。
【００１５】
驚くべきことに、ボディ及びキャップ間の重複領域の一部のみがコーティングによりシールされているにもかかわらず、本発明の方法でコーティングされた硬カプセルは固く閉じられ、漏出を示さないことが分かった。記載した方法は、胃耐性と、小腸における意図された速放性とを有する医薬又は栄養補助剤形のため、固く最終ロックしたポリマーコーティングされた硬カプセルを提供するのに特に有用である。また、記載した方法は、ポリマーコーティングされた硬カプセルと、特に保管中の水分吸収を減少させるように改善された防湿性を有する、この種類のカプセルを基にした医薬又は栄養補助剤形と、を提供するのにも有用である。
【００１６】
ポリマー又はポリマー混合物という用語は１つのポリマー、又は２つ以上のポリマーの混合物、例えば２つ若しくは３つのポリマーの混合物として理解される。コーティング層はいくつかの個別の層、場合によってはそれぞれ１つのポリマー又はポリマー混合物を含有する２層を含むか、若しくは２層からなることもでき、この２つ以上の層は同じ又は異なるポリマーを含むことが可能である。好ましくは、このコーティング層は、１種のみのポリマーを含むか、好ましくは１種のポリマー又は２種の混合物を含む層を備え、若しくはそれからなる。１種のポリマーは、１種のみのポリマー、又は主ポリマーの機能に本質的に影響しない極少量の追加のポリマー（主ポリマーの重量で計算して５又は２又は１重量％以下）が添加された１つのみの主ポリマーを意味する。極少量の追加のポリマーは、カプセル物質に対するコーティング層の接着を改善するなど、添加剤機能のために添加することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１ａ】図１は図１ａ、図１ｂ及び図１ｃを含み、図１ａは、別々のボディ及びキャップを備えるカプセルの例を示す。
【図１ｂ】図１ｂは、予備ロック状態のボディ及びキャップを示す。
【図１ｃ】図１ｃは、最終ロック状態のボディ及びキャップを示す。
【図２】図２は、Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ＃１サイズである硬カプセルのボディ（左）及びキャップ（右）の概略図を相対寸法によりｍｍで示す。寸法は例２で予備ロック状態のカプセル外表面を計算するのに用いられる。ボディ：長さ＝１６．６１ｍｍ、円筒（円筒部の長さ）＝１３．２９ｍｍ、外径＝６．６３ｍｍ。キャップ：長さ＝９．７８ｍｍ、円筒（円筒部の長さ）＝６．３２ｍｍ、外径＝６．９１ｍｍ
【図３】図３は、ボディ及びキャップがポリマーで別々にスプレーコーティングされた比較例Ｃ４を指す。図３は、スプレーコーティングプロセスで無作為に選択された番号Ｂ１〜Ｂ１０の１０個のボディにおける開口側の縁それぞれの顕微鏡画像を示す。画像を記録し、鮮明に再現するために白黒画像にした。画像Ｂ１〜Ｂ１０に示されるように、ボディを別々にコーティングするプロセスは、元々円形である周縁を様々に変形させる。
【図４】図４は、ボディ及びキャップをポリマーで別々にスプレーコーティングした比較例Ｃ４を指す。図４は、スプレーコーティングプロセスで無作為に選択された番号Ｃ１〜Ｃ１０の１０個のキャップにおける開口側の縁それぞれの顕微鏡画像を示す。画像を記録し、鮮明に再現するために白黒画像にした。画像Ｃ１〜Ｃ１０に示すように、キャップを別々にコーティングするプロセスは、元々円形である周縁を様々に変形させる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
硬カプセル
医薬的又は栄養補助的目的の硬カプセルは当業者に周知である。硬カプセルは、ボディ及びキャップと呼ばれる２つのカプセル部材を備えるツーピースの密封カプセルである。カプセルボディ及びキャップの材料は、硬く、時に脆い材料で作られることが多い。硬カプセルはボディ及びキャップを備える。通常、ボディ及びキャップは一端が開口した円筒状、及び反対端が閉じた丸い半球状である。キャップ及びボディの形状及びサイズは、ボディの開口端をキャップの開口端に入れ子式に押し込むことができるものである。
【００１９】
ボディ及びキャップは、ボディの外側及びキャップの内側に潜在的な重複して相応する領域（重複領域）を有し、カプセルが予備ロック段階で閉じられるときに部分的に重なり合い、最終ロック段階で完全に重なる。キャップをボディの重複して相応する領域である程度摺動させると、カプセルは予備ロック段階にある。キャップをボディが重なる相応する領域まで完全に摺動させると、カプセルは最終ロック段階にある。通常、予備ロック段階又は最終ロック段階は、相応する環状ノッチ又はくぼみ、好ましくは伸長くぼみなど、ボディ及びキャップのスナップインロック機構により維持される。
【００２０】
通常、ボディはキャップより長い。カプセルを閉じる、又ははめ込むため、ボディ外側の重複領域をキャップで覆うことができる。閉じた段階では、キャップは予備ロック状態又は最終ロック状態でボディ外側の重複領域を覆う。最終ロック状態で、キャップはボディ外側の重複領域全体を覆い、予備ロック状態では、キャップはボディ外側の重複領域の一部と重なる。キャップをボディ上で摺動させ、通常、カプセルを予備ロック状態又は最終ロック状態で閉じる位置という２つの異なる位置のうちの１つで固定させることができる。
【００２１】
硬カプセルは様々な大きさで市販されている。通常、硬カプセルは、ボディ及びキャップがすでに予備ロック状態にある空の容器として提供され、必要に応じ、ボディ及びキャップが別々のカプセル部材として提供される。予備ロック硬カプセルをカプセル充填機に供給することができ、このカプセル充填機がカプセルを開けて、充填し、最終ロック状態まで閉じる。通常、硬カプセルには乾燥材料、例えば、生物活性成分を含む粉末又は顆粒が充填される。
【００２２】
キャップ及びボディは閉じて供給され、カプセルの予備ロック（一時的）及び／又は最終ロックに有利な閉鎖手段を備える。
【００２３】
従って、隆起点をキャップの内壁に設けることができ、若干大きな凹み点がボディの外壁に設けられ、カプセルを閉じると、隆起が凹みに合うように配置される。あるいは、隆起をボディの外壁に、凹みをキャップの内壁に形成することができる。壁に隆起又は凹みが環状又はらせん状に配置される。凹部及び開口部を設けてカプセル内部のガスを交換することができるのは有利であるが、隆起及び凹みを点状に配置する代わりに、キャップ又はボディの壁を環状に取り囲んでもよい。
【００２４】
カプセルの最終ロック位置において、キャップ上の隆起がボディ上の隆起に隣接して位置するように、１つ又は複数の隆起をキャップの内壁及びボディの外壁に環状に設けることができる。ボディ上の隆起が、カプセルの最終ロック位置において、キャップの凹みに係止するように、隆起を開口端に近いボディの外側に形成し、凹みをキャップの開口端の近くに形成することもある。隆起は、カプセルを損傷することなく、キャップをいつでも予備ロック状態に開けることができるようにするものでよく、あるいは、一旦カプセルを閉じると、破壊することなく再度開けることができないようにするものでよい。
【００２５】
１つ又は複数のこのような係止機構（ラッチ）（例えば２つの環状溝）を有するカプセルが好ましい。より好ましくは、少なくとも２つのこのような係止手段を有するカプセルであり、異なる程度に２つのカプセル部材を固定する。この種の部材において、１つ目の係止（くぼみ又は環状ノッチ）手段をカプセルキャップ及びカプセルボディの開口部の近くに形成することができ、２つ目の係止（環状ノッチ）はカプセル部材の閉口端に若干移動させることができる。１つ目の係止手段は２つ目よりも強くなく、２つのカプセル部材を固定する。この変形例は、空のカプセルを製造後、カプセルキャップ及びカプセルボディを最初に１つ目の係止機構を用いて予備ロック結合することができるという利点がある。カプセルに充填するため、その後２つのカプセル部材を再び分離する。充填後、２つ目のラッチが最終ロック段階でカプセル部材がしっかりと固定されるまで、２つのカプセル部材をはめ込む。
【００２６】
キャップがボディを摺動することができる領域に、硬カプセルのボディ及びキャップがそれぞれ環状ノッチ及び／又はくぼみを有することが好ましい。ボディの環状ノッチ及びキャップのくぼみは互いに相応し、スナップイン（ｓｎａｐ−ｉｎ）又はスナップはめ込み機構（ｓｎａｐ−ｉｎｔо−ｐｌａｃｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）を提供する。くぼみは円形であっても長手方向に伸長していても（楕円であっても）よい。
【００２７】
ボディの環状ノッチ及びキャップの環状ノッチ（厳密に相応する環）も互いに相応し、スナップイン又はスナップはめ込み機構を提供する。予備ロック状態又は最終ロック状態でスナップはめ込み機構により、カプセルが閉じられる。
【００２８】
相応するボディの環状ノッチ及びキャップの伸長くぼみは、予備ロック状態においてボディ及びキャップを互いに固定するのに用いられるのが好ましい。最終ロック状態においてボディ及びキャップを互いに固定するか、又はロックするのに、相応するボディ及びキャップの環状ノッチが用いられるのが好ましい。
【００２９】
キャップがボディを摺動することができる領域は、ボディ及びキャップの重複領域、又は簡潔に重複領域と呼ぶことができる。キャップがボディに一部のみ、場合によっては重複領域の２０〜９０又は６０〜８５％で重なる場合、硬カプセルは一部のみ閉じられる（予備ロック）。好ましくは、ボディ及びキャップの相応する環状ノッチ及び／又はくぼみのようなロック機構の存在下、部分的に閉じたカプセルを予備ロックと呼ぶことができる。カプセルが予備ロック段階でポリマーコーティングされると、このコーティングはボディ及びキャップの重複領域における予備ロック段階でキャップと重ならない部分を含む外表面を完全に覆う。カプセルを予備ロック段階でポリマーコーティングした後、最終ロック段階まで閉じると、ボディ及びキャップの重複領域における予備ロック段階でキャップと重ならなかった部分のコーティングは、その後キャップで覆われる。最終ロック段階でボディ及びキャップ間に囲まれるこの部分のコーティングの存在は、硬カプセルを固くシールするのに十分である。これは予測される手段ではなかった。
【００３０】
キャップがボディの全重複領域と重なる場合、硬カプセルは最終的に閉じられているか、又は最終ロック状態である。好ましくは、ボディ及びキャップの相応する環状ノッチ及び／又はくぼみのようなロック機構の存在下、最終的に閉じたカプセルは最終ロックと呼ぶことができる。
【００３１】
通常、くぼみは予備ロック状態においてボディ及びキャップを固定するのに好ましい。強制力のない規則として、くぼみの相応する領域は環状ノッチの相応する領域より小さい。このように、スナップインしたくぼみは、対応する環状ノッチによるスナップイン固定をはずすのに必要な力よりも小さい力で、再度はずすことができる。
【００３２】
ボディ及びキャップのくぼみは、キャップがボディを摺動することができる領域に位置し、スナップイン又はスナップはめ込み機構により、予備ロック状態で互いに相応する。例えば、キャップの周囲に、２つ、４つ、又は好ましくは６つのノッチ又はくぼみが円形に位置することができる。
【００３３】
通常、キャップがボディを摺動することができる領域のキャップのくぼみ及びボディの環状ノッチは、予備ロック状態において、スナップはめ込み機構によりカプセルを閉じるように互いに相応する。予備ロック状態において、開けるのに必要な力は比較的小さいため、損傷することなく手作業又は装置で硬カプセルを再度開けることができる。従って、「予備ロック状態」は「緩くかぶせた状態」として表現されることもある。
【００３４】
通常、キャップがボディを摺動することができる領域のボディ及びキャップの環状ノッチ又は相応するロック環は、予備ロック状態において、スナップはめ込み機構によりカプセルを閉じるように互いに相応する。最終ロック状態では、開けるのに必要な力が比較的大きいため、硬カプセルを手作業で、又は損傷することなく装置により再度開けることができないか、又はほとんど開けることができない。
【００３５】
通常、くぼみ及び環状ノッチはカプセルボディ又はカプセルキャップに形成される。これらの隆起及び凹みを備えたカプセル部材を互いに合わせると、１０ミクロン〜１５０ミクロン、より好ましくは２０ミクロン〜１００ミクロンの理想的に画定された均一なギャップが、カプセルボディ及びその上に位置するカプセルキャップ間の接触表面に沿って形成される。
【００３６】
好ましくは、硬カプセルのボディはテーパー状周縁部を有する。テーパー状周縁部はカプセルを手作業で又は機械的に閉じるとき、ボディ及びキャップの周縁部が衝突し損傷するのを防止する。
【００３７】
硬カプセルとは対照的に、軟カプセルは溶着したワンピースの封入カプセルである。ソフトゲルカプセルはブロー成形されたソフトゲル物質から作られることが多く、通常注入により生物活性成分を含む液体が充填される。本発明は溶着したワンピースの軟封入カプセルに関しない。
【００３８】
硬カプセルの大きさ
最終的にロックして閉じた硬カプセルは、全長が約５〜４０ｍｍの範囲である。キャップの直径は、約４〜１２ｍｍの範囲であってもよい。ボディの直径は約２〜１１ｍｍの範囲であってもよい。キャップの長さは約４〜２０ｍｍの範囲であってもよく、ボディの長さは８〜３０ｍｍの範囲であってもよい。充填物容量は約０．１〜２ｍｌの間であってもよい。予備ロック長さ及び最終ロック長さの差は約１〜５ｍｍであってもよい。
【００３９】
カプセルは、例えばサイズ０００〜５の標準サイズに分けることができる。閉じたサイズ０００のカプセルは、例えば、全長約２８ｍｍ、キャップ外径約９．９ｍｍ、ボディ外径約９．５ｍｍである。キャップの長さは約１４ｍｍ、ボディの長さは約２２ｍｍである。充填物容量は約１．４ｍｌである。
【００４０】
閉じたサイズ５のカプセルは、例えば、全長約１０ｍｍ、キャップ外径約４．８ｍｍ、ボディ外径約４．６ｍｍである。キャップの長さは約５．６ｍｍ、ボディの長さは約９．４ｍｍである。充填物容量は約０．１３ｍｌである。
【００４１】
サイズ０のカプセルは予備ロック段階で約２３〜２４ｍｍ、最終ロック段階で約２０．５〜２１．５ｍｍの長さを示す。このように、予備ロック長さ及び最終ロック長さの差は約２〜３ｍｍであってもよい。
【００４２】
コーティング硬カプセル
本発明は、本明細書に記載した方法で得られるポリマーコーティングされた硬カプセルに関する。
【００４３】
ボディ及びキャップの材料
ボディ及びキャップの材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ゼラチン、プルラン、並びに（メタ）アクリル酸のＣ１−Ｃ４アルキルエステルと（メタ）アクリル酸とのコポリマーから選択することができる。ボディ及びキャップがＨＰＭＣ又はゼラチンを含むか、若しくはそれらからなる硬カプセルが好ましく、ポリマーコーティングにおける優れた接着性のため、ＨＰＭＣが最も好ましい。
【００４４】
コーティング層中のポリマー又はポリマー混合物
コーティング層中のポリマー又はポリマー混合物は、好ましくは膜形成ポリマーであり、アニオン性ポリマー、カチオン性ポリマー及び中性ポリマー又はそれらの任意の混合物の群から選択することができる。
【００４５】
本明細書で開示した一般的又は特定のポリマーの特徴若しくは実施形態の選択は、例えばカプセル材料、カプセルサイズ、コーティングの厚さ、生物活性成分及び他の開示した特徴若しくは実施形態など、本明細書で開示した任意の他の一般的又は特定の材料若しくは数的特徴若しくは実施形態の選択と制限なく組み合わせることができる。
【００４６】
アニオン性ポリマー−腸溶コーティング及び胃耐性
記載した方法は、胃耐性と、小腸（腸溶コーティング）又は大腸（結腸ターゲティング）における意図された速放性とを有する医薬又は栄養補助剤形のため、固く閉じたポリマーコーティングされた硬カプセルを提供するのに特に有用である。
【００４７】
コーティング層中のポリマー又はポリマー混合物は、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー、アニオン性ポリビニルポリマー又はコポリマー、及びアニオン性セルロースの群から選択されるアニオン性ポリマーであってもよい。
【００４８】
上記アニオン性ポリマーは「腸溶性ポリマー」とも呼ばれる。コーティング層において、このようなポリマーは腸内保護作用をカプセルに提供することができる。
【００４９】
腸内保護とは、カプセルが最終的に閉じた状態であり、医薬的又は栄養補助的生物活性成分を含む充填物を含む場合、含まれる生物活性成分の１０％未満が０．１ＮのＨＣｌ、ｐＨ１．２において１２０分後に放出されることを意味する。０．１ＮのＨＣｌ、ｐＨ１．２において１２０分後、ｐＨ６．８の緩衝液に変更し、生物活性成分の約８０％以上が合計１６５分又は１８０分後に放出されるのが好ましい。
【００５０】
結腸ターゲティングは、カプセルが最終的に閉じた状態であり、医薬的又は栄養補助的生物活性成分を含む充填物を含む場合、この生物活性成分の１０％未満が０．１ＮのＨＣｌ、ｐＨ１．２において１２０分後に放出されることを意味する。０．１ＮのＨＣｌ、ｐＨ１．２において１２０分後、ｐＨ６．８の緩衝液に変更し、生物活性成分の約８０％以上が合計１６５分後に放出されるのが好ましい。０．１ＮのＨＣｌ、ｐＨ１．２において１２０分後、ｐＨ６．５又は６．８の緩衝液に変更して６０分、その後ｐＨ７．２又はｐＨ７．４の緩衝液に最終的に変更し、生物活性成分の約８０％以上が合計２２５分又は２４０分後に放出されるのが最も好ましい。
【００５１】
溶出試験はＵＳＰ装置ＩＩを用い、パドル速度７５ｒｐｍで米国薬局方４０（ＵＳＰ）＜７１１＞に従って実施する。試験液の温度は３７＋０．５℃に調整する。試料は適切な時点で採取する。
【００５２】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、２５〜９５、好ましくは４０〜９５、特に６０〜４０重量％のフリーラジカル重合したＣ１−Ｃ１２アルキルエステル、好ましくはアクリル又はメタクリル酸のＣ１−Ｃ４アルキルエステルと、７５〜５、好ましくは６０〜５、特に４０〜６０重量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーとを備える。上記の割合は通常、合計１００重量％となる。しかしながら、必須の性質を損傷又は変質させることなく、例えばヒドロキシエチルメタクリレート又はヒドロキシエチルアクリレートなど、ビニル共重合することができる追加のモノマーが０〜１０重量％の少量、例えば１〜５重量％で存在することも可能である。ビニル共重合することができる追加のモノマーが存在しないことが好ましい。
【００５３】
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１−Ｃ４アルキルエステルは、特にメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルアクリレートである。
【００５４】
アニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、アクリル酸であり、メタクリル酸が好ましい。
【００５５】
好適なアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、４０〜６０重量％のメタクリル酸及び６０〜４０重量％のメチルメタクリレート又は６０〜４０重量％のエチルアクリレートが重合したものである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５）。
【００５６】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌは、５０重量％のメチルメタクリレート及び５０重量％のメタクリル酸が重合したコポリマーである。腸液又は模擬腸液において、特定の活性成分が放出され始めるｐＨは、約ｐＨ６．０であるといえる。
【００５７】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５は、５０重量％のエチルアクリレート及び５０重量％のメタクリル酸が重合したコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５は、３０重量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５を含む分散液である。腸液又は模擬腸液において、特定の活性成分が放出され始めるｐＨは、ｐＨ約５．５であるといえる。
【００５８】
同様に、２０〜４０重量％のメタクリル酸及び８０〜６０重量％のメチルメタクリレートが重合したアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ）が好適である。腸液又は模擬腸液において、特定の活性成分が放出され始めるｐＨは、ｐＨ約７．０であるといえる。
【００５９】
好適な（メタ）アクリレートコポリマーは、１０〜３０重量％のメチルメタクリレート、５０〜７０重量％のメチルアクリレート、及び５〜１５重量％のメタクリル酸が重合される（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ）。腸液又は模擬腸液において、特定の活性成分が放出され始めるｐＨは、ｐＨ約７．０であるといえる。
【００６０】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳは、２５重量％のメチルメタクリレート、６５重量％のメチルアクリレート、及び１０重量％のメタクリル酸が重合したコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄは、３０重量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳを含む分散液である。
【００６１】
好適なコポリマーは、
２０〜３４重量％のメタクリル酸及び／又はアクリル酸、
２０〜６９重量％のメチルアクリレート及び、
０〜４０重量％のエチルアクリレート、並びに／若しくは必要に応じて
０〜１０重量％のビニル共重合することができる追加のモノマー、を備え、
ＩＳＯ１１３５７−２の３．３．３によるコポリマーのガラス転移温度は６０℃以下である。この（メタ）アクリレートコポリマーは、その優れた破断伸び性のため、ペレットを圧縮して錠剤にするのに特に好適である。
【００６２】
好適なコポリマーは、
２０〜３３重量％のメタクリル酸及び／又はアクリル酸、
５〜３０重量％のメチルアクリレート、
２０〜４０重量％のエチルアクリレート、
１０超〜３０重量％のブチルメタクリレート、並びに必要に応じて
０〜１０重量％のビニル共重合することができる追加のモノマーが重合したコポリマーであり、
モノマーの割合は合計１００重量％であり、
ＩＳＯ１１３５７−２の３．３．３によるコポリマーのガラス転移温度（中点温度Ｔｍｇ）は５５〜７０℃である。この種のコポリマーは、優れた機械的性質のため、ペレットを圧縮して錠剤にするのに特に好適である。
【００６３】
このコポリマーは、９０、９５又は９９〜１００重量％である上記範囲の量のメタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルメタクリレートのモノマーのみから本質的になるのが好ましい。しかしながら、必ずしも必須の性質を損なうことが無ければ、０〜１０重量％の少量、例えば１〜５重量％のビニル共重合することができる追加のモノマーをさらに含むことができ、例えば、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ビニルマロン酸、スチレン、ビニルアルコール、ビニルアセテート及び／又はその誘導体などである。
【００６４】
さらに好適なアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、国際公開第２０１２／１７１５７５号又は第２０１２／１７１５７６号に記載の通り、いわゆるコア／シェル型ポリマーである。好適なコアシェル型ポリマーは、３０重量％のエチルアクリレート及び７０重量％のメチルメタクリレートの重合単位を含む７５重量％のコアと、５０重量％のエチルアクリレート及び５０重量％のメタクリル酸の重合単位を含む２５重量％のシェルとを有し、２段階乳化重合プロセスで得られるコポリマーである。
【００６５】
好適なコアシェル型ポリマーは、６５〜７５重量％のエチルアクリレート及び２５〜３５重量％のメチルメタクリレートの重合単位を含む７０〜８０重量％のコアと、４５〜５５重量％のエチルアクリレート及び４５〜５５重量％のメタクリル酸の重合単位を含む２０〜３０重量％のシェルとを有し、２段階乳化重合プロセスで得られるコポリマーである。
【００６６】
アニオン性セルロース
アニオン性セルロースは、カルボキシメチルエチルセルロース及びその塩、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリタート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ＨＰ５０、ＨＰ５５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ、−ＭＦ、−ＨＦ）から選択することができる。
【００６７】
アニオン性ビニルコポリマー
アニオン性ビニルコポリマーは、アクリル酸又はメタクリル酸以外の不飽和カルボン酸から選択することができ、ポリビニルアセテートフタレート、又はビニルアセテート及びクロトン酸（好ましい比は９：１）のコポリマーで例示される。
【００６８】
カチオン性ポリマー−吸湿防止
上記の方法は、ポリマーコーティングされた硬カプセルと、このようなカプセルに基づき、例えば保管中の吸湿を減少させるなど、改善された吸湿防止性を有する医薬又は栄養補助剤形とを提供するのに特に有用である。この目的のため、カチオン性ポリマー、好ましくはカチオン性（メタ）アクリレートコポリマーを有するコーティングが提案される。
【００６９】
コーティング層中の好適なカチオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１−Ｃ４アルキルエステルを備えるモノマーと、アルキル基に第３級又は第４級アンモニウム基を有するアクリル酸又はメタクリル酸のアルキルエステルとが重合される。
【００７０】
カチオン性水溶性（メタ）アクリレートコポリマーは、アルキルラジカルに第３級アミノ基を有するアルキルアクリレート及び／又はアルキルメタクリレートが、部分的又は十分に重合される。これらのポリマーを含むコーティングは、硬カプセルに吸湿防止性を与える利点を有する。吸湿防止は、直ちに充填、最終ロックされたカプセルの保管中において、水分又は水の吸収が低下することと理解される。
【００７１】
好適なカチオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、３０〜８０重量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１−Ｃ４アルキルエステルと、７０〜２０重量％のアルキルラジカルに第３級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーとが重合される。
【００７２】
好ましいカチオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、２０〜３０重量％のメチルメタクリレート、２０〜３０重量％のブチルメタクリレート、及び６０〜４０重量％のジメチルアミノエチルメタクリレートが重合される（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅポリマー）。
【００７３】
特に好適な市販の第３級アミノ基を有する（メタ）アクリレートコポリマーは、２５重量％のメチルメタクリレート、２５重量％のブチルメタクリレート、及び５０重量％のジメチルアミノエチルメタクリレートが重合される（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯ（粉末形態））。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯは、ｐＨ約５．０未満で水溶性であり、従って胃液溶解性でもある。
【００７４】
好適な（メタ）アクリレートコポリマーは、８５〜９８重量％のフリーラジカル重合したアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１−Ｃ４アルキルエステルと、１５〜２重量％のアルキルラジカルに第４級アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマーとで構成することができる。
【００７５】
好ましいアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１−Ｃ４アルキルエステルは、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート及びメチルメタクリレートである。
【００７６】
さらに好適なカチオン性（メタ）アクリレートポリマーは、２−トリメチルアンモニウム−エチルメタクリレートクロリド又はトリメチルアンモニウム−プロピルメタクリレートクロリドが重合したモノマー単位を含有することができる。
【００７７】
適切なコポリマーは、５０〜７０重量％のメチルメタクリレート、２０〜４０重量％のエチルアクリレート及び７〜２重量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから重合することができる。
【００７８】
特に好適なコポリマーは、６５重量％のメチルメタクリレート、３０重量％のエチルアクリレート、及び５重量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドが重合される（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ）。
【００７９】
さらなる好適な（メタ）アクリレートコポリマーは、８５〜９３重量％未満のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１−Ｃ４アルキルエステルと、７超〜１５重量％のアルキルラジカルに第４級アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマーとが重合される。このような（メタ）アクリレートモノマーは市販されており、徐放性コーティングに長い間用いられている。
【００８０】
具体的に好適なコポリマーは、６０重量％のメチルメタクリレート、３０重量％のエチルアクリレート、及び１０重量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドが重合される（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ）。
【００８１】
中性ポリマー
中性ポリマーは、中性モノマーと、５重量％未満、好ましくは２重量％未満のイオン基を有するモノマーとから合成されるポリマーとして定義され、最も好ましくはすべてがイオン基を有するモノマーではない場合である。
【００８２】
硬カプセルのコーティングに好適な中性ポリマーは、メタクリレートコポリマー、好ましくはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭのようなエチルアクリレート及びメチルメタクリレートのコポリマー、セルロースのメチル、エチル又はプロピルエーテルなどの中性セルロースであり、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート又はポリビニルアルコールがある。
【００８３】
中性メタクリレートコポリマーは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーとの混合物として、有用であることが多い。
【００８４】
中性メタクリレートコポリマーは、少なくとも９５重量％超の範囲、特に少なくとも９８重量％の範囲、好ましくは少なくとも９９重量％の範囲、特に少なくとも９９重量％の範囲、より好ましくは１００重量％の範囲の中性ラジカル、特にＣ１−Ｃ４アルキルラジカルを有する（メタ）アクリレートモノマーが重合される。
【００８５】
好適な中性ラジカルを有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレートである。好ましくはメチルメタクリレート、エチルアクリレート及びメチルアクリレートである。
【００８６】
アニオン性ラジカルを有するメタクリレートモノマー、例えばアクリル酸及び／又はメタクリル酸は、５重量％未満、好ましくは２重量％以下、より好ましくは１以下又は０．０５〜１重量％の少量で存在することができる。
【００８７】
好適な例としては、２０〜４０重量％のエチルアクリレート、６０〜８０重量％のメチルメタクリレート、及び０〜５重量％未満、好ましくは０〜２又は０．０５〜１重量％のメタクリル酸又はアクリル酸が重合した中性又は実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーがある。
【００８８】
好適な例としては、２０〜４０重量％のメチルメタクリレート、６０〜８０重量％のエチルアクリレート、及び０〜５重量％未満、好ましくは０〜２又は０．０５〜１重量％のメタクリル酸又はアクリル酸が重合した中性又は実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭタイプ）。
【００８９】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭは、２８〜３２重量％のメチルメタクリレート及び６８〜７２重量％のエチルアクリレートのフリーラジカル重合単位を含むコポリマーである。
【００９０】
国際公開第０１／６８７６７号によれば、ＨＬＢ値が１５．２〜１７．３である１〜１０重量％の非イオン性乳化剤を用い、分散液として製造した中性又は実質的に中性のメチルアクリレートコポリマーが好ましい。「ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭタイプ」は乳化剤により結晶構造の形成を伴う相分離がないという利点がある。
【００９１】
しかしながら、欧州特許出願公開第１５７１１６４号明細書によれば、該当する０．０５〜１重量％の少ない割合のモノオレフィン系不飽和Ｃ３−Ｃ８カルボン酸を有し、実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーは、比較的少量、例えば０．００１から１重量％のアニオン性乳化剤の存在下、乳化重合により製造することもできる。
【００９２】
天然ポリマー
特に栄養補助剤形について、いわゆる「天然ポリマー」コーティングは、多くのユーザに好まれる。天然ポリマーは自然、植物、微生物又は動物資源に基づくが、さらに化学的に加工されることもある。コーティング用天然ポリマーは、デンプン、アルギン酸又はアルギン酸塩、好ましくはアルギン酸ナトリウム、ペクチン、シェラック、ゼイン、カルボキシメチルゼイン、ＥＵＤＲＡＧＵＡＲＤ（登録商標）Ｎａｔｕｒａｌなどの加工デンプン、海綿コラーゲン、キトサン、ゲランガムなどのポリマーから選択してもよい。好適なポリマー混合物は、
エチルセルロース及びペクチン、加工デンプン（ＥＵＤＲＡＧＵＡＲＤ（登録商標）Ｎａｔｕｒａｌ）及びアルギン酸及び／又はペクチン、シェラック及びアルギン酸及び／又はペクチン、シェラック及びイヌリン、乳清タンパク質及びガム（グアーガム又はトラガカントガムなど）、ゼイン及びポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム及びキトサンを含んでもよい。
【００９３】
コーティング層
硬カプセルは、開示したポリマー又はポリマー混合物、及び任意に賦形剤、好ましくは医薬的又は栄養補助的に許容可能な賦形剤を備えるコーティング層でコーティングされる。
【００９４】
コーティング層は、１０重量％以上、２０重量％以上、３０重量％以上、４０重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、８０重量％以上、９０重量％以上又は１００重量％の本明細書で開示したポリマー又はポリマー混合物を含むことができる。コーティング層は、１０〜１００、１０〜９０、１２〜８０、１５〜７０、１８〜６０又は２０〜５０重量％の本明細書で開示したポリマーを含んでもよい。
【００９５】
コーティング層は、最大１０、最大２０、最大３０、最大４０、最大５０、最大６０、最大７０、最大８０、最大９０重量％の賦形剤、好ましくは医薬的及び／又は栄養補助的賦形剤（医薬的又は栄養補助的に許容可能な賦形剤）を任意に含んでもよい。コーティング層は、０〜１００、１０〜９０、２０〜８８、３０〜８５、４０〜８２又は５０〜８０重量％の賦形剤、好ましくは医薬的及び／又は栄養補助的賦形剤を含むことができる。ポリマー又はポリマー混合物、並びに任意に含まれる医薬的及び／又は栄養補助的賦形剤は合計１００％になり得る。
【００９６】
コーティング層の量及び厚み
塗布するコーティング層の量（＝コーティング層の総重量の増加量）は、キャップで覆われるボディの外側の重複領域間にある細管を充填するのに十分である必要がある。塗布するコーティング層の量が少なすぎる場合、架橋が無いか、又は架橋が少なすぎる可能性がある。カプセルを最終ロック段階に閉じると、ボディ及びキャップ間のコーティング層の量が十分でない場合があり、カプセルの不十分な気密及び漏出をもたらす場合がある。
【００９７】
硬カプセルについて、コーティング層の量は多すぎないようにする必要がある。塗布するコーティング層の量が多すぎる場合、ポリマーコーティングされた予備ロック状態の硬カプセルを後にカプセル充填機で処理するのに困難な場合がある。コーティング層の量が８ｍｇ／ｃｍ２未満、例えば１〜８ｍｇ／ｃｍ２又は１〜５ｍｇ／ｃｍ２又は１〜４ｍｇ／ｃｍ２の場合、通常、改良していない標準カプセル充填機に問題は生じない。４〜最大約８ｍｇ／ｃｍ２では、やはりカプセル充填機を使うことができるが、ボディ及びキャップの形状は若干広くなるように調整する必要がある。このような調整は、機械エンジニアが容易に行うことができる。このように、コーティング層量が約１〜約８ｍｇ／ｃｍ２の範囲内で、カプセル充填機を有利に用いてもよい。
【００９８】
サイズ＃０の硬カプセルについて、コーティング層量は多すぎないようにする必要がある。塗布するコーティング層の量が多すぎる場合、ポリマーコーティングされた予備ロック状態の硬カプセルを後にカプセル充填機で処理するのに困難な場合がある。コーティング層の量が５ｍｇ／ｃｍ２未満、例えば１〜４ｍｇ／ｃｍ２の場合、通常、改良していない標準カプセル充填機に問題は生じない。４〜最大約８ｍｇ／ｃｍ２では、やはりカプセル充填機を使うことができるが、ボディ及びキャップの形状は若干広くなるように調整する必要がある。このような調整は、機械エンジニアが容易に行うことができる。このように、コーティング層量が約１〜約８ｍｇ／ｃｍ２の範囲内で、カプセル充填機を有利に用いることができる。
【００９９】
サイズ＃１の硬カプセルについて、コーティング層量は多すぎないようにする必要がある。塗布するコーティング層の量が多すぎる場合、ポリマーコーティングされた予備ロック状態の硬カプセルを後にカプセル充填機で処理するのに困難な場合がある。コーティング層の量が４ｍｇ／ｃｍ２未満、例えば１〜３．５ｍｇ／ｃｍ２の場合、通常、改良していない標準カプセル充填機に問題は生じない。３．５〜最大約８ｍｇ／ｃｍ２では、やはりカプセル充填機を使うことができるが、ボディ及びキャップの形状は若干広くなるように調整する必要がある。このような調整は、機械エンジニアが容易に行うことができる。このように、コーティング層量が約１〜約８ｍｇ／ｃｍ２の範囲内で、カプセル充填機を有利に用いてもよい。
【０１００】
サイズ＃３の硬カプセルについて、コーティング層量は多すぎないようにする必要がある。塗布するコーティング層の量が多すぎる場合、ポリマーコーティングされた予備ロック状態の硬カプセルを後にカプセル充填機で処理するのに困難な場合がある。コーティング層の量が３ｍｇ／ｃｍ２未満、例えば１〜２．５ｍｇ／ｃｍ２の場合、通常、改良していない標準カプセル充填機に問題は生じない。２．５〜最大約６ｍｇ／ｃｍ２では、やはりカプセル充填機を使うことができるが、ボディ及びキャップの形状は若干広くなるように調整する必要がある。このような調整は、機械エンジニアが容易に行うことができる。このように、コーティング層量が約１〜約６ｍｇ／ｃｍ２の範囲内で、カプセル充填機を有利に用いてもよい。
【０１０１】
８ｍｇ／ｃｍ２〜約２０ｍｇ／ｃｍ２までは、ポリマーコーティングを損傷することなく、ポリマーコーティングされた硬カプセルを注意深く手作業で開け、充填し、予備ロック状態まで閉じることができる。コーティング層がコーティングしていないボディ及びキャップ間のギャップより厚い場合、もはやキャップは最終ロック状態までボディを摺動することがほとんどできないため、塗布したコーティングを損傷することなく、コーティング予備ロックカプセルを閉じることはできない。コーティング予備ロック硬カプセルを手作業で損傷することなく最終ロック状態まで閉じる際のコーティング層量の上限は、最大約２０ｍｇ／ｃｍ２である。２０ｍｇ／ｃｍ２を超えると、非常に正確で注意深くても、損傷することなく、手作業でカプセルを閉じることはもはや不可能である場合がある。
【０１０２】
塗布するコーティング層量が多すぎる場合、ボディ及びキャップ間のギャップが予備ロック段階にあると、キャップの周縁にコーティング層が多量に集まる。これにより、コーティングされた予備ロック状態の硬カプセルを手作業又は機械的に開けると、乾燥後、コーティング層に割れが生じる場合がある。この割れは後にカプセルの漏出を引き起こす場合がある。最終的に、厚すぎるコーティングは、又はコーティング層が重複領域におけるボディ及びキャップ間のギャップより厚いため、開いた状態のコーティング硬カプセルを最終ロック段階まで閉じることが不可能となる問題をもたらす場合がある。
【０１０３】
大まかには、硬カプセル上のコーティング層は０．７〜２０、１．０〜１８、２〜１０、４〜８、１．０〜８、１．５〜５．５、１．５〜４ｍｇ／ｃｍ２の量（＝総重量の増加量）で塗布してもよい。
【０１０４】
大まかには、硬カプセル上のコーティング層は約５〜１００、１０〜５０、１５〜７５μｍの平均厚みを有してもよい。
【０１０５】
大まかには、硬カプセル上のコーティング層は予備ロックのカプセル重量に対して５〜５０、好ましくは８〜４０乾燥重量％の量で塗布してもよい。
【０１０６】
当業者はこの指針により、少なすぎる及び多すぎるコーティング層量を調節することができるであろう。
【０１０７】
好ましい実施形態
第１の好ましい実施形態は、
医薬的又は栄養補助的生物活性成分の容器として好適なポリマーコーティングされた硬カプセルを製造する方法であり、硬カプセルはボディ及びキャップを備え、閉じた段階では、キャップは予備ロック状態又は最終ロック状態においてボディに重なり、硬カプセルは予備ロック状態で提供され、ポリマー又はポリマー混合物を含むコーティング溶液又は分散液でスプレーコーティングされ、予備ロック状態の硬カプセルの外表面を覆うコーティング層が作製される方法を開示しており、
コーティング層は、
６０〜９０、好ましくは７０〜８５重量％のポリマー混合物と、１０〜４０、好ましくは１５〜３０重量％の医薬的又は栄養補助的に許容可能な賦形剤を備え、賦形剤は少なくとも可塑剤及び乳化剤を含み、好ましくはグリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）及びポリオキシエチレン（２０）−ソルビタンモノオレエ―ト（ポリソルベート８０）を含み、
ポリマー混合物及び医薬的又は栄養補助的に許容可能な賦形剤は合計１００％であり、ポリマー混合物は１０〜３０重量％のメチルメタクリレート、５０〜７０重量％のメチルアクリレート及び５〜１５重量％のメタクリル酸が重合した６０〜９０、好ましくは７０〜８５重量％の（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ）と、４０〜６０重量％のメタクリル酸及び６０〜４０重量％のエチルアクリレートが重合した１０〜４０、好ましくは１５〜３０重量％の（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５）とを備え、
コーティング層の量（総重量の増加量）は、１〜８、好ましくは１〜４ｍｇ／ｃｍ２である。
【０１０８】
第１実施形態のポリマーコーティングされた硬カプセルは、医薬的活性成分であるメサラミン又はカフェインのような内容物と有利に組み合わせることができる。
【０１０９】
第２の好ましい実施形態は、
医薬的又は栄養補助的生物活性成分の容器として好適なポリマーコーティングされた硬カプセルを製造する方法であり、硬カプセルはボディ及びキャップを備え、閉じた段階では、キャップは予備ロック状態又は最終ロック状態でボディに重なり、硬カプセルは予備ロック状態で提供され、ポリマー又はポリマー混合物を含むコーティング溶液又は分散液でスプレーコーティングされ、予備ロック状態の硬カプセルの外表面を覆うコーティング層が作製される方法を開示しており、
コーティング層は、
６０〜８５、好ましくは７０〜８０重量％のポリマーと、
１５〜４０、好ましくは２０〜３０重量％の医薬的又は栄養補助的に許容可能な賦形剤とを備え、賦形剤は少なくとも可塑剤及び乳化剤を含み、好ましくはグリセロールモノステアレート、トリエチルシトレート及びポリソルベート８０を含み、
ポリマー及び医薬的又は栄養補助的に許容可能な賦形剤は合計１００％であり、ポリマーは４０〜６０重量％のメタクリル酸及び６０〜４０重量％のエチルアクリレートが重合した（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５）であり、
コーティング層の量（総重量の増加量）は、１〜８、好ましくは１〜４ｍｇ／ｃｍ２である。
【０１１０】
第２実施形態のポリマーコーティングされた硬カプセルは、医薬的活性成分であるメトプロロール又はオメプラゾールのような内容物と有利に組み合わせることができる。
【０１１１】
第３の好ましい実施形態は、
医薬的又は栄養補助的生物活性成分の容器として好適なポリマーコーティングされた硬カプセルを製造する方法であり、硬カプセルはボディ及びキャップを備え、閉じた段階では、キャップは予備ロック状態又は最終ロック状態でボディに重なり、硬カプセルは予備ロック状態で提供され、ポリマー又はポリマー混合物を含むコーティング溶液又は分散液でスプレーコーティングされて、予備ロック状態の硬カプセルの外表面を覆うコーティング層が作製される方法を開示しており、
コーティング層は、
６０〜８５、好ましくは７０〜８０重量％のポリマーと、
１５〜４０、好ましくは２０〜３０重量％の医薬的又は栄養補助的に許容可能な賦形剤とを備え、賦形剤は少なくとも可塑剤及び乳化剤を含み、好ましくはグリセロールモノステアレート、トリエチルシトレート及びポリソルベート８０を含み、
ここで、ポリマー及び医薬的又は栄養補助的に許容可能な賦形剤は合計１００％であり、ポリマーは１０〜３０重量％のメチルメタクリレート、５０〜７０重量％のメチルアクリレート及び５〜１５重量％のメタクリル酸が重合した（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ）であり、
ここで、コーティング層の量は１〜８、好ましくは１〜４ｍｇ／ｃｍ２である。
【０１１２】
第３実施形態のポリマーコーティングされた硬カプセルは、医薬的活性成分であるメサラミン又はメトプロロールのような内容物と有利に組み合わせることができる。
【０１１３】
生物活性成分
生物活性成分は好ましくは医薬的活性成分及び／又は栄養補助的活性成分である。
【０１１４】
医薬的又は栄養補助的活性成分
本発明は、好ましくは、速放、腸溶又は徐放性の医薬的又は栄養補助的活性成分の内容物を有する医薬又は栄養補助剤形の作製に有用である。
【０１１５】
記載したポリマーコーティングされた硬カプセルの内容物として用いることができる医薬的活性成分の好適な薬効及び化学的分類は、例えば鎮痛剤、抗生物質又は抗感染薬、抗体、抗てんかん薬、植物由来の抗原薬、抗リウマチ剤、ベンゾイミダゾール誘導体、ベータ遮断薬、心血管薬、化学療法薬、中枢神経系薬、ジギタリスグリコシド、プロトンポンプ阻害薬などの胃腸薬、酵素、ホルモン剤、液体又は固体の天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ペプチドホルモンタンパク質、治療用細菌、ペプチド、タンパク質（金属）塩、つまりアスパルテート、クロリド、オルタート、泌尿器薬、ワクチンである。
【０１１６】
記載したポリマーコーティングされた硬カプセルの内容物として用いることができる薬剤のさらなる例は、例えばアカンプロセート、アエスシン、アミラーゼ、アセチルサリチル酸、アドレナリン、５−アミノサリチル酸、オーレオマイシン、バシトラシン、バルサラジン、ベータカロテン、ビカルタミド、ビサコジル、ブロメライン、ブロメライン、ブデソニド、カルシトニン、カルバマゼピン、カルボプラチン、セファロスポリン、セトロレリクス、クラリスロマイシン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼプ酸、クロマリン、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレシン、デラムシクラン、デチレリックス、デクスランソプラゾール、ジクロフェナク、ジダノシン、ジギトキシン及び他のジギタリスグリコシド、ジヒドロストレプトマイシン、ジメチコン、ジバルプロエクス、ドロスピレノン、デュロキセチン、酵素、エリスロマイシン、エソメプラゾール、エストロゲン、エトポシド、ファモチジン、フッ化物、ニンニク油、グルカゴン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、イブプロフェン、イラプラゾール、インスリン、インターフェロン、インターロイキン、イントロンＡ、ケトプロフェン、ランソプラゾール、ロイプロリドアセテートリパーゼ、リポ酸、リチウム、カイニン、メマンチン、メサラミン、メテナミン、ミラメリン、ミネラル、ミノプラゾール、ナプロキセン、ナタマイシン、ニトロフラントイン、ノボビオシン、オルサラジン、オメプラゾール、オロチン酸、パンクレアチン、パントプラゾール、副甲状腺ホルモン、パロキセチン、ペニシリン、ペルプラゾール、ピンドロール、ポリミキシン、カリウム、プラバスタチン、プレドニゾン、プログルメタシン、プロガビド、プロソマトスタチン、プロテアーゼ、キナプリル、ラベプラゾール、ラニチジン、ラノラジン、レボキセチン、ルトシド、ソマトスタチン、ストレプトマイシン、サブチリン、スルファサラジン、スルファニルアミド、タムスロシン、テナトプラゾール、トリプシン、バルプロ酸、バソプレシン、ビタミン、亜鉛であり、これらの塩、誘導体、多形、同形体、若しくは任意の種類のその混合物又は組合せを含む。
【０１１７】
医薬的及び栄養補助的活性成分、医薬的及び栄養補助的賦形剤、医薬的及び栄養補助的組成物、それぞれの用語間、医薬剤形又は栄養補助剤形間には広い重なりがあることは当業者に明らかである。栄養補助食品として挙げられる多くの物質を医薬的活性成分として用いることもできる。特定の用途及び地方自治法及び分類に応じて、同じ物質がそれぞれ医薬的又は栄養補助的活性成分、医薬的又は栄養補助的組成物又はその両方として挙げられてもよい。
【０１１８】
栄養補助食品は当業者に周知である。栄養補助食品は人間の健康に対して医療効果を有する食物の抽出物として定義されることが多い。このように、栄養補助的活性成分は医薬活性も示すことがあり、栄養補助的活性成分の例は、抗酸化物質としてのブドウ生産物由来のレスベラトロール、高コレステロール血症を低下させるオオバコ種子殻など可溶性食物繊維製品、ガン予防剤としてのブロッコリー（スルファン）、動脈の健康を改善する大豆又はクローバー（イソフラボノイド）がある。このように、栄養補助食品として挙げられる多くの物質を医薬活性成分としても用いることができることは明らかである。
【０１１９】
記載したポリマーコーティングされた硬カプセルの内容物として用いることができる典型的な栄養補助食品又は栄養補助的活性成分は、プロバイオティクス及びプレバイオティクスを含むこともできる。プロバイオティクスは生きている微生物であり、消費された時に人間又は動物の健康を維持すると考えられている。プレバイオティクスは栄養補助食品又は栄養補助的活性成分であり、人間又は動物の腸において有益な微生物の成長又は活動を誘導又は促進する。
【０１２０】
栄養補助食品の例としては、ブドウ生産物由来のレスベラトロール、抗酸化物質としてのブルーベリー由来オメガ３脂肪酸又はプロアントシアニン、高コレステロール血症を低下させるオオバコ種子殻などの可溶性食物繊維製品、ガン予防剤としてのブロッコリー（スルファン）、及び動脈の健康を改善する大豆又はクローバー（イソフラボノイド）である。他の栄養補助食品の例は、フラボノイド、抗酸化物質、亜麻仁由来のアルファリノール酸、マリーゴールドの花びら由来のベータカロテン又はベリー由来のアントシアニンがある。ｎｅｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ又はｎｕｔｒｉｃｅｕｔｉｃａｌの表現は、ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌの同義語として用いられる場合がある。
【０１２１】
好ましい生物活性成分はメトプロロール、メサラミン及びオメプラゾールである。
【０１２２】
賦形剤
賦形剤は当業者に周知であり、本明細書で開示及びクレームされているように、コーティングされた硬カプセルに含有される生物活性成分及び／又は、硬カプセルのポリマーコーティングと共に作製されることが多い。用いられる賦形剤はすべて毒性学的に安全でなければならず、患者又は消費者に対するリスクが無く医薬品又は栄養補助食品で使用されるものでなければならない。
【０１２３】
剤形は、抗酸化物質、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、香料、流動促進剤、浸透促進剤、色素、可塑剤、乳化剤、細孔形成剤又は安定剤、若しくはその組み合わせの群から選択される賦形剤を含み、好ましくは医薬的又は栄養補助的に許容可能な賦形剤を含むことができる。医薬的又は栄養補助的に許容可能な賦形剤は、コア及び／又は開示したポリマーを含むコーティング層に含まれてもよい。医薬的又は栄養補助的に許容可能な賦形剤は、医薬又は栄養補助分野の用途に用いることが許容されている賦形剤である。
【０１２４】
コーティング層は最大９０、最大８０、最大７０、最大５０、最大６０、最大５０、最大４０、最大３０、最大２０、最大１０重量％の賦形剤、それぞれ医薬的又は栄養補助的に許容可能な賦形剤を含むか、若しくは賦形剤を全く含まなくてよい（０％）。コーティング層のポリマー又はポリマー混合物を除いて、追加の（賦形剤）ポリマーがコーティング層には存在しないのが好ましい。
【０１２５】
可塑剤
硬カプセルのポリマーコーティングは１つ又は複数の可塑剤を含んでもよい。可塑剤は添加量に応じて、ポリマーとの物理的相互作用によりガラス転移温度を低下させ、膜形成を促進する。好適な物質は、通常１００〜２０，０００の分子量を有し、分子に１つ又は複数の親水基、例えばヒドロキシル基、エステル基又はアミノ基を含む。
【０１２６】
好適な可塑剤の例としては、アルキルシトレート、グリセロールエステル、アルキルフタレート、アルキルセバケート、スクロースエステル、ソルビタンエステル、ジエチルセバケート、ジブチルセバケート、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール２００〜１２，０００である。好ましい可塑剤はトリエチルシトレート（ＴＥＣ）、アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＥＣ）、ジエチルセバケート及びジブチルセバケート（ＤＢＳ）である。シトレート、フタレート、セバケート又はヒマシ油など、室温で通常液体であるエステルがさらに挙げられる。クエン酸及びセバシン酸のエステルが好ましく用いられる。グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）は、可塑性を有する。グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）はいくつかの流動促進剤の性質も有し、流動促進剤として設計されることもあるが、この開示においては可塑剤を意味する。
【０１２７】
可塑剤は、水溶液にそのまま添加するか、又は混合物の予備熱処理後に公知の方法で製剤に添加することができる。可塑剤の混合物を利用することもできる。しかしながら、本明細書で開示したポリマーは３５℃以下の最低造膜温度（ＭＦＦＴ）を示すため、可塑剤を添加することなく、例えば水性ポリマー分散液をポリマーコーティングとして塗布することができる。硬カプセルのポリマーコーティングは、ポリマー又はポリマー混合物に基づいて計算して、１つ又は複数の可塑剤を好ましくは最大６０、最大３０、最大２５、最大２０、最大１５、最大１０、最大５、５重量％未満で含むことができ、若しくは可塑剤を全く含まなくてもよい（０％）。最も好ましくは、ポリマー又はポリマー混合物に基づいて計算して、２０〜３０重量％のグリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）及びトリエチルシトレートの混合物をコーティング層に含む。
【０１２８】
充填物
通常、コーティング剤及び結合剤への処理段階で、標準的な充填物が本発明の製剤に添加される。導入される量、及び医薬的コーティング又は表層における標準的な充填物の使用は当業者によく知られている。標準的な充填物の例としては、離型剤、色素、安定剤、抗酸化物質、細孔形成剤、浸透促進剤、光沢剤、香料又は香味剤がある。これらは加工性のアジュバントとして用いられ、信頼でき、再現性のある製造方法、並びに優れた長期保管安定性を確保することを意図するか、あるいは、医薬剤形におけるさらに有利な性質を実現することを意図する。これらは処理前にポリマー製剤に添加され、コーティングの透過性に影響を与える可能性がある。この性質は必要に応じて追加の制御パラメータとして用いることができる。
【０１２９】
流動促進剤（離型剤）：
流動促進剤又は離型剤は通常、親油性を有し、通常、スプレー懸濁液に添加される。これらは膜形成中のコアの凝集を防止する。好適な流動促進剤は、タルク、Ｍｇ若しくはＣａステアレート、粉末シリカ、カオリン又はＨＬＢ値が２〜８の非イオン性乳化剤である。本発明のコーティングにおける離型剤及び結合剤の標準的な使用割合は、ポリマーに対して０．５〜１００重量％の範囲である。
【０１３０】
特に有利な実施形態として、流動促進剤又は離型剤は外層に濃縮型で添加される。粉末状で、又は５〜３０％（重量／重量（ｗ／ｗ））の固形分を有する水性懸濁液をスプレーすることで塗布する。必要な濃度はポリマー層に混合するよりも低く、医薬品形態の重量に対して０．１〜２重量％の量である。
【０１３１】
剤形のコーティング層は、例えば２０〜８０、好ましくは３０〜７０重量％の開示した本発明のポリマー、及び２０〜８０、３０〜７０重量％のタルクを含んでもよい。本発明のポリマー及びタルクは合計で１００重量％までであってもよい。
【０１３２】
色素
極めてまれに色素は可溶型で添加される。一般に、酸化アルミニウムなどの色素又は酸化鉄色素は分散型で用いられる。二酸化チタンは白色色素として用いられる。標準的な色素の使用割合は、コーティング層におけるポリマー又はポリマー混合物に対して１０〜２００、２０〜２００重量％である。ポリマー又はポリマー混合物に基づき計算した割合が最大２００重量％であれば、容易に処理することができる。
【０１３３】
特に有利な実施形態として、追加の外側層、いわゆるトップコートとして、色素を濃縮型でそのまま用いる。粉末状で、又は５〜３５％（ｗ／ｗ）の固形分を有する水性懸濁液をスプレーすることで塗布する。必要な濃度はポリマー層に混合するよりも低く、医薬品形態の重量に対して０．１〜２重量％の量である。
【０１３４】
任意のトップコート及びサブコート
任意に、硬カプセルをサブコート又はトップコート又は両方でさらにコーティングしてもよい。
【０１３５】
サブコートは、開示したポリマー又はポリマー混合物を含むカプセル及びコーティング層間に配置されることが可能である。サブコートは基本的に活性成分の放出特性に対する効果は持たないが、例えばポリマーコーティング層の接着を向上させることができる。サブコートは好ましくは基本的に水溶性であり、例えば膜形成要素としてＨＰＭＣのような物質からなるものでもよい。サブコート層の平均厚みは、通常非常に薄く、例えば１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下（０．１〜０．６ｍｇ／ｃｍ２）である。サブコート又はトップコートは、予備ロック状態の硬カプセルに必ずしも塗布する必要はない。
【０１３６】
トップコートは、開示したポリマー又はポリマー混合物を含むコーティング層上に配置されることが可能である。また、トップコートは好ましく水溶性であるか基本的に水溶性である。トップコートは、医薬又は栄養補助剤形を着色する機能、又は環境の影響、例えば保管中の湿気から保護する機能を有してもよい。トップコートは結合剤、例えば多糖若しくはＨＰＭＣのような水溶性ポリマー、又はスクロースのような糖化合物からなるものでもよい。トップコートは、さらに色素又は流動促進剤のような医薬的又は栄養補助的に許容可能な賦形剤を多量に含有してもよい。トップコートは基本的に放出特性に影響しない。本明細書に記載した最終ロック段階のポリマーコーティングされた硬カプセルを備える医薬又は栄養補助剤形上に、トップコートを塗布してもよい。トップコート層の平均厚みは通常非常に薄く、例えば１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下（０．１〜０．６ｍｇ／ｃｍ２）である。
【０１３７】
コーティング硬カプセルを製造する方法
医薬的又は栄養補助的生物活性成分の容器として好適なポリマーコーティングされた硬カプセルを製造する方法を記載しており、硬カプセルはボディ及びキャップを備え、閉じた状態では、キャップは予備ロック状態又は最終ロック状態でボディに重なり、硬カプセルは予備ロック状態で提供され、ポリマー又はポリマー混合物を含むコーティング溶液、懸濁液又は分散液でスプレーコーティングされて、予備ロック状態の硬カプセルの外表面を覆うコーティング層が作製される。
【０１３８】
さらなる方法の工程において、予備ロックされている硬カプセルに医薬的又は栄養補助的生物活性成分を含む充填物が提供され、最終ロック状態まで閉じられる。
【０１３９】
このようなさらなる方法の工程において、予備ロック状態のポリマーコーティングされた硬カプセルを開け、医薬的又は栄養補助的生物活性成分を含む充填物を充填し、最終ロック状態まで閉じる。好ましくは、このさらなる方法の工程において、予備ロック状態のコーティング硬カプセルがカプセル充填機に供給され、このカプセル充填機がカプセルを開け、医薬的又は栄養補助的生物活性成分を含む充填剤を充填し、ポリマーコーティングされた硬カプセルを最終ロック状態まで閉じる。
【０１４０】
このさらなる方法の工程により、医薬的又は栄養補助的生物活性成分の容器である最終ロック状態のポリマーコーティングされた硬カプセルが作製される。医薬的又は栄養補助的生物活性成分の容器である最終ロック状態のポリマーコーティングされた硬カプセルは、医薬又は栄養補助剤形である。
【０１４１】
医薬又は栄養補助剤形は、最終ロック段階のポリマーコーティングされた硬カプセルを備え、このポリマーコーティングされた硬カプセルは医薬的又は栄養補助的生物活性成分を含有する充填物を含み、ポリマーコーティングされた硬カプセルはポリマー又はポリマー混合物を含むコーティング層を含み、コーティング層は予備ロック段階のカプセルの外表面領域を覆うが、予備ロック段階においてキャップがボディに重なる重複領域は覆わない。
【０１４２】
ポリマー又はポリマー混合物及び任意の賦形剤を含むコーティング溶液は、アセトン、イソプロパノール又はエタノールなどの有機溶媒のポリマー溶液であってもよい。この有機溶媒における乾燥材料の濃度は約５〜５０重量％のポリマーであってもよい。好適なスプレー濃度は約５〜２５乾燥重量％である。
【０１４３】
コーティング分散液は、水性媒体、例えば水、又は８０重量％以上の水及び２０重量％以下のアセトン若しくはイソプロパノールなどの水溶性溶媒の混合物中に、ポリマー又はポリマー混合物及び任意の賦形剤を含む分散液であってもよい。水性媒体における乾燥材料の好適な濃度は約５〜５０重量％であってもよい。好適なスプレー濃度は約５〜２５乾燥重量％であってもよい。
【０１４４】
スプレーコーティングは、ドラムコータ又は流動床コーティング装置で予備ロックカプセルにコーティング溶液又は分散液をスプレーすることにより実施するのが好ましい。
【０１４５】
剤形用の充填物を製造するための方法
医薬又は栄養補助剤形用の充填物を製造する好適な方法は、当業者に周知である。本明細書で開示した医薬又は栄養補助剤形用の充填物を製造する好適な方法は、ペレット状で生物活性成分を含むコアを、直接圧縮、乾燥、湿った若しくは焼結した顆粒の圧縮により、押出とそれに続く丸めにより、湿式若しくは乾式造粒により、直接ペレット化することにより、又は、活性成分を含まないビーズ若しくは中性コア若しくは活性成分を含む粒子若しくはペレットに粉末を結合させることにより、必要に応じて、スプレーによる水性分散液若しくは有機溶液の形でコーティング層を塗布することにより、又は流動床スプレーの造粒により、形成することによる。
【０１４６】
使用／使用方法／方法の工程
本明細書で記載した好適なポリマーコーティングされた硬カプセルを製造する方法は、ボディ及びキャップを備える硬カプセルの使用方法として理解してもよく、閉じた段階では、キャップは予備ロック状態又は最終ロック状態でボディに重なり、医薬的又は栄養補助的生物活性成分の容器として好適なポリマーコーティングされた硬カプセルの製造は、
ａ）予備ロック状態の硬カプセルを提供する工程と、
ｂ）ポリマー又はポリマー混合物を含むコーティング溶液、懸濁液又は分散液でスプレーコーティングして、予備ロック状態の硬カプセルの外表面を覆うコーティング層を作製する工程と、を含む。
【０１４７】
好ましくは、スプレーコーティングは、ドラムコータ装置又は流動床コーティング装置を用いて行ってもよい。スプレーコーティングプロセス中の好適な製品温度は、約１５〜４０、好ましくは約２０〜３５℃であってもよい。好適なスプレー速度は約０．３〜４．０、好ましくは０．５〜３．９（ｇ／分／ｋｇ）であってもよい。スプレーコーティング後、乾燥工程が含まれる。
【０１４８】
予備ロック状態のポリマーコーティングされた硬カプセルを工程ｃ）で開け、工程ｄ）で医薬的又は栄養補助的生物活性成分を含む充填物を充填し、その後工程ｅ）で最終ロック状態まで閉じてもよい。
【０１４９】
工程ｃ）からｅ）は手作業で実施されるか、又は好ましくは好適な装置、例えばカプセル充填機により行ってもよい。好ましくは、予備ロック状態のコーティング硬カプセルがカプセル充填機に供給され、このカプセル充填機が工程ｃ）でカプセルを開け、工程ｄ）で医薬的又は栄養補助的生物活性成分を含む充填物を充填し、工程ｅ）でカプセルを最終ロック状態まで閉じる。
【０１５０】
本明細書で開示したすべての一般的又は特定の特徴及び実施形態における方法の選択は、ポリマー、カプセル物質、カプセルサイズ、コーティング厚さ、生物活性成分、及び開示した任意の他の実施形態など、本明細書で開示した任意の他の一般的又は特定の材料、若しくは数的特徴及び実施形態の選択と、制限なく組み合わせることができる。
【０１５１】
医薬又は栄養補助剤形
開示されたものは、最終ロック段階のポリマーコーティングされた硬カプセルを備える医薬又は栄養補助剤形であり、このポリマーコーティングされた硬カプセルは医薬的又は栄養補助的生物活性成分を含む充填物を含有し、ポリマーコーティングされた硬カプセルはポリマー又はポリマー混合物を含むコーティング層を含み、コーティング層は予備ロック段階のカプセルの外表面領域を覆う。予備ロック段階のカプセルの外表面積は、最終ロック段階のカプセルの外表面積より大きいため、ポリマーコーティング層の一部が硬カプセルのボディ及びキャップ間に隠れるか、又は収まり、これにより効率的なシールを提供する。
【０１５２】
項目
本発明は以下の項目に関する。この開示は、制限なく任意の単一の項目の任意の可能性のある組合せ、若しくは任意の他の項目又は他の複数の項目との任意の可能性のある組合せを含むものとして、広い意味で当業者に理解されるべきである。
【０１５３】
項目１：医薬的又は栄養補助的生物活性成分の容器として好適なポリマーコーティングされた硬カプセルを製造する方法であって、硬カプセルがボディ及びキャップを備え、閉じた状態では、キャップが予備ロック状態又は最終ロック状態でボディに重なり、硬カプセルが予備ロック状態で提供され、ポリマー又はポリマー混合物を含むコーティング溶液、懸濁液又は分散液でスプレーコーティングされ、予備ロック状態の硬カプセルの外表面を覆うコーティング層が作製される、方法。
【０１５４】
２．予備ロック状態のポリマーコーティングされた硬カプセルを開け、医薬的又は栄養補助的生物活性成分を含む充填物を充填し、最終ロック状態まで閉じる、項目１に記載の方法。
【０１５５】
３．予備ロック状態のコーティング硬カプセルがカプセル充填機に供給され、このカプセル充填機がカプセルを開け、医薬的又は栄養補助的生物活性成分を含む充填物を充填し、ポリマーコーティングされた硬カプセルを最終ロック状態まで閉じる、項目１及び項目２のうち１つ又は両方に記載の方法。
【０１５６】
４．ボディ及びキャップの材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ゼラチン、プルラン、並びに（メタ）アクリル酸のＣ１−Ｃ４アルキルエステル及び（メタ）アクリル酸のコポリマーから選択される、項目１〜項目３の１つ又は複数に記載の方法。
【０１５７】
５．コーティング層中のポリマー又はポリマー混合物が、アニオン性ポリマー、カチオン性ポリマー又は中性ポリマーの群から選択される、項目１〜項目４の１つ又は複数に記載の方法。
【０１５８】
６．コーティング層中のポリマー又はポリマー混合物が、（メタ）アクリレートコポリマー及びセルロースの群から選択されるアニオン性ポリマーである、項目１〜項目５の１つ又は複数に記載の方法。
【０１５９】
７．コーティング層中のアニオン性ポリマーが、２５〜９５、好ましくは４０〜９５、特に６０〜４０重量％のフリーラジカル重合したアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１−Ｃ１２アルキルエステル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルエステルと、７５〜５、好ましくは６０〜５、特に４０〜６０重量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーとが重合したコポリマーである、項目１〜項目６の１つ又は複数に記載の方法。
【０１６０】
８．コーティング層中のポリマー又はポリマー混合物が、カチオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含む、項目１〜項目７の１つ又は複数に記載の方法。
【０１６１】
９．カチオン性（メタ）アクリレートコポリマーが、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１−Ｃ４アルキルエステルを備えるモノマーと、アルキル基に第３級又は第４級アンモニウム基を有するアクリル酸又はメタクリル酸のアルキルエステルとから重合される、項目１〜項目８の１つ又は複数に記載の方法。
【０１６２】
１０．コーティング層中のポリマー又はポリマー混合物が、デンプン、アルギン酸又はアルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、シェラック、ゼイン、カルボキシメチルゼイン、加工デンプン、海綿コラーゲン、キトサン、ゲランガム、エチルセルロース及びペクチン、加工デンプン及びアルギン酸及び／又はペクチン、シェラック及びアルギン酸及び／又はペクチン、シェラック及びイヌリン、乳清タンパク質及びガム、ゼイン及びポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム及びキトサンから選択される、項目１〜項目８の１つ又は複数に記載の方法。
【０１６３】
１１．ボディ及びキャップは、キャップがボディに重なる領域に環状ノッチ及び／又はくぼみを有し、予備ロック状態又は最終ロック状態においてスナップはめ込み機構によりカプセルを閉じる、項目１〜項目１０の１つ又は複数に記載の方法。
【０１６４】
１２．ボディがテーパー状周縁部を有する、項目１〜項目１１の１つ又は複数に記載の方法。
【０１６５】
１３．コーティング層が、約０．７〜２０、１．０〜１８、２〜１０、４〜８、１．０〜８、１．５〜５．５、１．５〜４ｍｇ／ｃｍ２の量で塗布される、項目１〜項目１２の１つ又は複数に記載の方法。
【０１６６】
１４．コーティング層中のポリマーがコアシェル型ポリマーであり、６５〜７５重量％のエチルアクリレート及び２５〜３５重量％のメチルメタクリレートの重合単位を含む７０〜８０重量％のコアと、４５〜５５重量％のエチルアクリレート及び４５〜５５重量％のメタクリル酸の重合単位を含む２０〜３０重量％のシェルとを有し、２段階乳化重合プロセスにより得られるコポリマーである、項目１〜項目１３の１つ又は複数に記載の方法。
【０１６７】
１５．項目１〜項目１４の１つ又は複数に記載の方法により得られるポリマーコーティングされた硬カプセル。
【０１６８】
１６．項目１６に記載の医薬又は栄養補助剤形であって、医薬的又は栄養補助的生物活性成分を含む充填物を含有する最終ロック段階のポリマーコーティングされた硬カプセルを備え、ポリマーコーティングされた硬カプセルがポリマー又はポリマー混合物を含むコーティング層を含み、コーティング層が予備ロック段階のカプセルの外表面領域を覆う、医薬又は栄養補助剤形。
【０１６９】
１７．０．１ＮのＨＣｌ、ｐＨ１．２で１２０分後、ｐＨ６．８又はｐＨ７．４の緩衝液（ＵＳＰ、例えばＵＳＰ４０による）に変更し、医薬的又は栄養補助的生物活性成分の約８０％以上が、合計１６５分（１２０＋４５分）後に放出される、項目１６に記載の医薬又は栄養補助剤形。溶出試験はＵＳＰ装置ＩＩを用い、７５ｒｐｍのパドル速度で、米国薬局方（ＵＳＰ４０）＜７１１＞に応じて実施する。試験液の温度は３７±０．５℃に調整する。試料は適切な時点で採取する。
【０１７０】
１８．０．１ＮのＨＣｌ、ｐＨ１．２で１２０分後、ｐＨ６．５又は６．８の緩衝液に変更して６０分、その後ｐＨ７．２又はｐＨ７．４の緩衝液に最終的に変更し、生物活性成分の約８０％以上が、合計２２５分又は２４０分後に放出される、項目１６又は１７に記載の医薬又は栄養補助剤形。溶出試験はＵＳＰ装置ＩＩを用い、７５ｒｐｍのパドル速度で、米国薬局方（ＵＳＰ４０）＜７１１＞に応じて実施する。試験液の温度は３７±０．５℃に調整する。試料は適切な時点で採取する。
【０１７１】
実施例
実施例で用いるポリマー：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳは、２５重量％のメチルメタクリレート、６５重量％のメチルアクリレート及び１０重量％のメタクリル酸が重合したコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄは、３０重量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳを含む水性分散液である。
【０１７２】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５は、５０重量％のエチルアクリレート及び５０重量％のメタクリル酸が重合したコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５は、３０重量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５を含む水性分散液である。
【０１７３】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥは、３０重量％のメチルメタクリレート及び７０重量％のエチルアクリレートがフリーラジカル重合した単位を含むコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄは３０重量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥを含む水性分散液である。
【０１７４】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯは、２５重量％のメチルメタクリレート、２５重量％のブチルメタクリレート、及び５０重量％のジメチルアミノエチルメタクリレートが重合した粉末状コポリマーである。
【０１７５】
例１
様々な市販カプセルの予備ロック及びロック後の平均寸法及び誤差を示す。
【０１７６】
【表１】
2021503463.tif 000002
【０１７７】
【表２】
2021503463.tif 000003
【０１７８】
例２−表面積計算及びドラムコータによる予備ロックカプセルの結腸ターゲティングコーティング
特定のコーティング層の厚みについて、所望の膜機能を実現することが必要であるため、コーティング材の必要量は、物質の表面積に依存する。この理由のため、コーティング量は基板の表面積１ｃｍ２当たり総乾燥物質ｍｇとして表される。以下に、別々のカプセル部材であるボディ及びキャップの予備ロック状態の長さ及びはめ合わせた長さの平均差を考慮して、予備ロックカプセルの表面積の等式を記載する。
【０１７９】
【数１】
2021503463.tif 000004
【０１８０】
予備ロックカプセルの機能性腸溶コーティングに用いるコーティング製剤の計算。
【０１８１】
【数２】
2021503463.tif 000005
【０１８２】
さらに、コーティング製剤はポリマーに加えて、可塑剤、タック防止剤等のさらに好適な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤量（Ｅｉ）を計算するため、乾燥ポリマー物質に基づいて各賦形剤の量％を計算する必要がある。総重量の増加量を計算するため、ポリマー重量の増加量を因子（Ｅ）で乗じる必要がある。
【０１８３】
【数３】
2021503463.tif 000006
【０１８４】
予備ロック状態のカプセル外側表面を計算する計算例２
【０１８５】
【表３】
2021503463.tif 000007
【０１８６】
図２は、Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓサイズ１である硬カプセルのボディ（左）及びキャップ（右）の概略図を相対寸法によりｍｍで示す。この寸法は計算例２で予備ロック状態のカプセル外表面を計算するのに用いる。寸法は、
ボディ：長さ＝１６．６１ｍｍ、円筒（円筒部の長さ）＝１３．２９ｍｍ、外径＝６．６３ｍｍ
キャップ：長さ＝９．７８ｍｍ、円筒（円筒部の長さ）＝６．３２ｍｍ、外径＝６．９１ｍｍである。
【０１８７】
【数４】
2021503463.tif 000008
【０１８８】
【表４】
2021503463.tif 000009
【０１８９】
乾燥ポリマー物質量：
【０１９０】
【数５】
2021503463.tif 000010
【０１９１】
総乾燥物質量：
【０１９２】
【数６】
2021503463.tif 000011
【０１９３】
サイズ１のＶｃａｐｓ（登録商標）ｐｌｕｓを用いた結腸ターゲティングの製剤例２
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５は、それぞれ３０重量％のポリマー含有量を有する水性ポリマー分散液である。ポリマー分散液であるＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５を容器で混合した。やさしく撹拌しながら賦形剤を水に添加した。賦形剤の懸濁液をポリマー分散液の混合物に添加した。スプレー懸濁液をコーティングプロセス中にやさしく撹拌した。
【０１９４】
ドラムコータを用いて予備ロック状態のＶｃａｐｓ（登録商標）ｐｌｕｓサイズ１のカプセルをコーティングした。その後、カプセルに手作業で２００ｍｇのカフェインを充填し、最終ロック状態まで閉じた。
【０１９５】
【表５】
2021503463.tif 000012
【０１９６】
【表６】
2021503463.tif 000013
【０１９７】
ＬＯＤ
カプセル  コーティング前  ４．１％
カプセル  中間試料  ２．５ｍｇ／ｃｍ２  ４．７％
カプセル  最終試料  ５ｍｇ／ｃｍ２  ４．６％
【０１９８】
溶出試験方法：
装置：ＥＲＷＥＫＡ  ＤＴ  ７００パドル装置（ＵＳＰＩＩ）
検出方法：オンラインＵＶ
温度：３７．５℃
試験液Ｉ：（２ＮのＮａＯＨ及び２ＮのＨＣｌを用いて）ｐＨ１．２０に調整した７００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ
試験液ＩＩ：試験液Ｉで２時間後、ｐＨを６．５に上げるために添加する１９４ｍｌの０．２ＮのＮａ３ＰＯ４溶液（２ＮのＮａＯＨ及び２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを微調整）
試験液ＩＩＩ：試験液ＩＩでさらに１時間後、ｐＨを７．２に上げるために添加する６７ｍｌの０．２ＮのＮａ３ＰＯ４溶液（２ＮのＮａＯＨ及び２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを再び微調整）
パドル速度：７５ｒｐｍ
【０１９９】
【表７】
2021503463.tif 000014
【０２００】
結腸ターゲティングにポリマーブレンドを用いる別の例。結果は胃（ｐＨ１．２）及び上部小腸（ｐＨ６．５）における耐性、並びにｐＨ７．４の回盲弁／結腸で放出というイン・ビトロでの優れた評価を良好に示している。コーティングプロセスは十分に確立され、カプセルシェルの著しい水の吸収が回避される。
【０２０１】
例３−ドラムコータによる予備ロックカプセルの腸溶コーティング
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５は、３０重量％の水性ポリマー分散液として提供されている。やさしく攪拌しながら追加の賦形剤を水に添加した。賦形剤の懸濁液をポリマー分散液に添加した。コーティングプロセス中、スプレー懸濁液をやさしく攪拌した。ドラムコータを用いて予備ロック状態のカプセルをコーティングした。その後、カプセルに手作業で２００ｍｇのカフェインを充填し、最終ロック状態まで閉じた。
【０２０２】
【表８】
2021503463.tif 000015
【０２０３】
【表９】
2021503463.tif 000016
【０２０４】
溶出試験
ポリマーコーティングした予備ロックカプセルに手作業で２００ｍｇのカフェインを充填し、最終ロック状態まで閉じ、溶出試験を行った。
【０２０５】
方法：
装置：ＥＲＷＥＫＡ  ＤＴ  ７００パドル装置（ＵＳＰＩＩ）
検出方法：オンラインＵＶ
温度：３７．５℃
試験液Ｉ：（２ＮのＮａＯＨ及び２ＮのＨＣｌを用いて）ｐＨ１．２に調整した７００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ
試験液ＩＩ：試験液Ｉで２時間後、ｐＨを６．８に上げるために添加する２１４ｍｌの０．２ＮのＮａ３ＰＯ４溶液（２ＮのＮａＯＨ及び２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを微調整）
パドル速度：７５ｒｐｍ
【０２０６】
【表１０】
2021503463.tif 000017
【０２０７】
例Ｃ４（比較例）−分離したカプセル部材（ボディ及びキャップ）の流動床コーティング
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄを３０重量％の水性ポリマー分散液として提供されている。やさしく攪拌しながら賦形剤を水に添加した。賦形剤の懸濁液をポリマー分散液に添加した。コーティングプロセス中、スプレー懸濁液をやさしく攪拌した。
【０２０８】
流動床コータを利用して予備ロック状態のカプセルをコーティングした。その後、カプセルに手作業で２００ｍｇのカフェインを充填した。
【０２０９】
【表１１】
2021503463.tif 000018
【０２１０】
【表１２】
2021503463.tif 000019
【０２１１】
ボディ及びキャップのカプセル丸み試験
装置：
光学顕微鏡  ＺＥＩＳＳ  ＡＸＩＯ  Ｚｏｏｍ．Ｖ１６  
対物レンズ  ＺＥＩＳＳ  ＰｌａｎＮｅｏＦｌｕａｒ  Ｚ  １ｘ／０．２５  ＦＷＤ  ５６ｍｍ
光源  ＳＣＨＯＴＴ  ＭＣ  １５００
入射光−リングライトＳＣＨＯＴＴ  Ｓ８０−５５
カメラ  ＺＥＩＳＳ  Ａｘｉｏｃａｍ  ５０３  ｃｏｌｏｒ
ソフトウェア  ＡｘｉｏＶｉｓｉｏｎ  ＳＥ６４
画像分析用ソフトウェア  Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｓｏｆｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＧｍｂＨ
【０２１２】
試料の製造：
カプセル部材であるキャップ及びボディを別々に分析した。各試験ごとに、部材当たりｎ＝１０の試料を試験した。従って、垂直の上方向に開口端を有する試料ホルダにカプセル部材を載せた。その後、上記の装置で試料を分析した。
【０２１３】
試料の試験：
顕微鏡の倍率を１０倍にし、垂直の下方向から観察するように、焦点範囲をカプセルシェルに合わせる。カプセルの位置を調節して、非垂直位置の影を回避する。関連する焦点範囲として、光強度及びコントラストを適切に調節する必要がある。
【０２１４】
結果の画像化及び表：
画像を白黒画像（カプセルボディは図３、キャップは図４）として記録し、スカンジウムデータベースに移した。垂直の下から試験するように、ソフトウェアのツールボックスを用いてカプセルシェルの外周を選択した。その外周について、面積（ｍｍ２）、フェレ径及び外周長さを検出、計算した。フェレ径は、特定の方向に沿った物体の寸法である。一般的に、その方向に垂直の物体を制限する２つの平行面間の距離として定義することができる。従って、キャリパー径とも呼ばれ、キャリパーを用いて測定した物体のサイズを指す。外周面積（ｍｍ２）、フェレ径及び長さの最小、最大、平均及び標準偏差を要約して、以下の表に結果を報告する。各カプセルキャップ及びボディ試料について、合計２０回測定を繰り返した。使用した形状の因子は、最大径及びそれに直角の最小径の関数であるアスペクト比である。
【０２１５】
【数７】
2021503463.tif 000020
【０２１６】
正規化アスペクト比について、変形のないコーティングされていないカプセルが約１であり、変形の程度に応じて値が大きくなる。
【０２１７】
【表１３】
2021503463.tif 000021
【０２１８】
ＳＥＭ分析
コーティングされた別々のカプセル部材であるボディ及びキャップのＳＥＭによる調査では、亀裂がテーパー状周縁部に形成されたことを示されている。さらに、別々にコーティングされたキャップ及びボディが、コーティングプロセス中に、不可逆的であるとみえる著しい変形傾向を示したことが巨視的及び走査型顕微鏡画像で観察された。このような変形により手作業でのカプセル封入プロセスは困難となり、選択されたキャップ及びボディのみが互いに合うため、自動カプセル封入プロセスが実行できないことが推定される。従って、カプセルを別々に流動床コーティングすることは、自動カプセル充填でカプセルを製造するための好適なプロセスではない。
【０２１９】
記載された製法及びプロセスの手作業によるカプセル封入は、最初から適切な方法でカプセル封入を行うことを考慮した不良品発生率を８５％にした。以下の溶出試験を最初から適切な方法で充填したカプセルを用いて実施した。最初から適切な方法とは、最初の処理でカプセルに充填した後、閉じることを意味する。
【０２２０】
溶出試験
カプセルに手作業で２００ｍｇのカフェインを充填した。
【０２２１】
方法：
装置：ＥＲＷＥＫＡ  ＤＴ  ７００パドル装置（ＵＳＰＩＩ）
検出方法：オンラインＵＶ
温度：３７．５℃
試験液Ｉ：（２ＮのＮａＯＨ及び２ＮのＨＣｌを用いて）ｐＨ１．２０に調整した７００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ
試験液ＩＩ：試験液Ｉで２時間後、ｐＨを６．８に上げるために添加する２１４ｍｌの０．２ＮのＮａ３ＰＯ４溶液（２ＮのＮａＯＨ及び２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを微調整）
試験液ＩＩＩ：試験液ＩＩでさらに１時間後、ｐＨを７．４に上げるために添加する４６ｍｌの０．２ＮのＮａ３ＰＯ４溶液（２ＮのＮａＯＨ及び２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを再び微調整）。
パドル速度：７５ｒｐｍ
【０２２２】
【表１４】
2021503463.tif 000022
【０２２３】
例５−ドラムコータによる腸溶コーティング予備ロックカプセル及び自動カプセル充填
カプセル封入プロセスに好適な最大増加重量を計算するため、予備ロック又は最終ロックカプセルのカプセルキャップ及びボディ間のギャップ幅に等しいものとして最大層厚みを予測した。例１１において、Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓカプセルの平均ギャップ幅は５０μｍと計算した。さらに、コーティングの絶対密度を約１ｍｇ／ｃｍ３と予測し、その値は試料の走査型電子顕微鏡の試験により確認した。
【０２２４】
【数８】
2021503463.tif 000023
【０２２５】
【表１５】
2021503463.tif 000024
【０２２６】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマーを好適なサイズの容器で混合した。やさしく攪拌しながら、追加の賦形剤を水に添加した。攪拌後の好適な時間後に、賦形剤の懸濁液をポリマー分散液に添加した。コーティングプロセス中にスプレー懸濁液をやさしく攪拌した。ドラムコータを用い、予備ロック状態のカプセルをコーティングした。
【０２２７】
【表１６】
2021503463.tif 000025
【０２２８】
【表１７】
2021503463.tif 000026
【０２２９】
カプセル封入パラメータ
ポリマーコーティング予備ロックカプセルに、ＭＣＣ及びカフェインを５０：５０でブレンドしたもの４００ｍｇを、カプセルを開け、移動し、充填し、閉じる標準的な形式のサイズ０用の粉末充填設備を用いて、自動ＭＧ２Ｌａｂｂｙカプセル充填装置により、充填した。装置の出力は２０００ｃｐｓ／時間に設定した。
【０２３０】
カプセルは自動カプセル充填機で試験され、総固体重量の増加量が２．６及び３．９ｍｇ／ｃｍ２で自動的に処理された。総固体重量の増加量が５．１ｍｇ／ｃｍ２では、標準的な設備は制限され、層の厚みが増加することで、予備ロックカプセルを用いて動作することができなかった。特定の製剤についてポリマー重量が４ｍｇ／ｃｍ２を超える量で増加した場合、カプセル直径の増加を考慮して、試験のために改良した工具が必要とされる。
【０２３１】
ボディ及びキャップのＳＥＭ分析の説明
分離したカプセルを液体でコーティングするのと比較して、予備ロックカプセルのコーティングにより、カプセルに良好に充填を行うことができる。分離したカプセル部材と比較して、予備ロックカプセルはより優れた装置安定性を提供するという利点がある。さらに、コーティング予備ロックカプセルは、充填プロセスにおいて、確実に２つのカプセル部材が互いに適合する。さらに、テーパー状周縁部は無傷であり、カプセルが最終的にロックされるまで、ボディをキャップが摺動する。両部材がわずかに架橋した場合も、予備ロック状態のコーティング錠剤をカプセル充填機で分離することができることが分かっている。
【０２３２】
溶出試験
方法：
装置：ＥＲＷＥＫＡ  ＤＴ  ７００パドル装置（ＵＳＰＩＩ）
検出方法：オンラインＵＶ
温度：３７．５℃
試験液Ｉ：（２ＮのＮａＯＨ及び２ＮのＨＣｌを用いて）ｐＨ１．２０に調整した７００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ
試験液ＩＩ：試験液Ｉで２時間後、ｐＨを６．８に上げるために添加する２１４ｍｌの０．２ＮのＮａ３ＰＯ４溶液（２ＮのＮａＯＨ及び２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを微調整）
パドル速度：７５ｒｐｍ
【０２３３】
【表１８】
2021503463.tif 000027
【０２３４】
例６〜９−流動床コータによる予備ロックカプセルの腸溶コーティング及び結腸ターゲティング
流動床コーティング例及び手作業のカプセル充填
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマーを容器で混合した。やさしく攪拌しながら、追加の賦形剤を水に添加した。攪拌後の好適な時間後に、賦形剤の懸濁液をポリマー分散液に添加した。コーティングプロセス中、スプレー懸濁液をやさしく攪拌した。流動床コータを用いて、予備ロック状態のカプセルをコーティングした。その後、２００ｍｇのカフェインを手作業でカプセルに充填した後、最終ロック状態まで閉じた。
【０２３５】
【表１９】
2021503463.tif 000028
【０２３６】
例１０−吸湿防止
【０２３７】
【表２０】
2021503463.tif 000029
【０２３８】
淡黄色の混濁液が得られるまで約１〜１．５時間、溶解機プレートを用い、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯを水中で攪拌する。タルクをポリマー溶液に添加し、１５分間溶解機プレートで均質化した。
【０２３９】
プロセスパラメータ
予備ロックＨＰＭＣカプセル約７０〜１００グラムを取り、ワースター部品を用いて流動床コータ（Ｐａｍ  Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１．１）に投入した。
【０２４０】
【表２１】
2021503463.tif 000030
【０２４１】
溶出試験：
方法：
装置：ＥＲＷＥＫＡ  ＤＴ  ７００パドル装置（ＵＳＰＩＩ）
検出方法：オンラインＵＶ
温度：３７．５℃
試験液Ｉ：（２ＮのＮａＯＨ及び２ＮのＨＣｌを用いて）ｐＨ１．２０に調整した７００ｍｌの０．１ＮのＨＣＬ
試験液ＩＩ：（２ＮのＮａＯＨ及び２ＮのＨＣｌを用いて）ｐＨ４．５に調整した７００ｍｌのリン酸緩衝液
試験液ＩＩＩ：（２ＮのＮａＯＨ及び２ＮのＨＣｌを用いて）ｐＨ６．８に調整した７００ｍｌのリン酸緩衝液
パドル速度：７５ｒｐｍ
【０２４２】
溶出試験用カプセルをコーティングして、総固体重量を７．２ｍｇ／ｃｍ２増加させ、手作業で２００ｍｇのカフェインを充填し、試験した。
【０２４３】
【表２２】
2021503463.tif 000031
【０２４４】
水分吸収の検討
シリカが充填されているか、充填されていない、ＥＰＯコーティングされたＨＰＭＣカプセルを、過飽和塩化カリウム溶液を入れたデシケータ内で、２０±２℃／８４±５％ＲＨで保管した。
【０２４５】
【表２３】
2021503463.tif 000032
【０２４６】
【表２４】
2021503463.tif 000033
【０２４７】
この例は、吸湿防止コーティングに関しての構想の能力も証明する。シリカが充填され、ロックされたカプセルは、デシケータでの保管において、水の吸着が著しく低下することを示す。この例は特に水分に敏感な配合物のための構想の能力を示す。
【０２４８】
例１１−Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ硬カプセルの平均ギャップ幅
例として、Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ硬カプセルの全サイズについて、予備ロック又は最終ロック状態のカプセルボディ及びキャップ間のギャップ幅をカプスゲル製品カタログ（Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ  Ｃａｄｅ；Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ  −  Ａ  Ｎｅｗ  ＨＰＭＣ  Ｃａｐｓｕｌｅ  ｆｏｒ  Ｏｐｔｉｍｕｍ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に記載の通り、カプセルキャップ壁の厚み１００μｍの値に基づき計算した。カプセルキャップ壁の厚みがカプセルキャップ外径から差し引かれて、カプセルキャップ内径となる。次の工程で、カプセルキャップ内径をカプセルボディ外径から差し引き、予備ロック又は最終ロック状態のカプセルボディ及びキャップ間の平均ギャップ幅とした。ギャップ幅はＶｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓサイズ３の場合の２５μｍから、Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓサイズ００の場合の７５μｍまでの範囲である。
【０２４９】
【表２５】
2021503463.tif 000034
【符号の説明】
【０２５０】
１  ボディ
１１  環状ノッチ
１２  テーパー状周縁部
２  キャップ
２１  環状ノッチ
２２  伸長くぼみ
【図１ａ）】
2021503463.tif 000035
【図１ｂ）】
2021503463.tif 000036
【図１ｃ）】
2021503463.tif 000037
【図２】
2021503463.tif 000038
【図３】
2021503463.tif 000039
【図４】
2021503463.tif 000040
【国際調査報告】
2021503463.tif 000041
2021503463.tif 000042