(57)【要約】  本発明は、式Ｉで表される構造を有するフェンプロピオネート系化合物、その調製方法および使用を提供する。本発明のフェンプロピオネート系化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体化学異性体、または医薬組成物は、良好な抗炎症、抗血小板等の作用を有するとともに、長い治療時間ウインドウを有し、明らかな副作用が見られず、安全で効果的であり、抗血栓、抗炎症および脳卒中の治療薬として用いることができ、広い応用の見通しを有している。
2021503445.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される構造を有する、ことを特徴とするフェンプロピオネート系化合物。
【化１】
2021503445.tif 000033
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除く。）
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ基、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、またはジエチルアミノ基のうちのいずれか１種であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除き、
好ましくは、Ｒ２は水素、メチル基、またはフッ素であり、
好ましくは、Ｒ３はヒドロキシ基、メトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基であり、
好ましくは、Ｒ４はヒドロキシ基またはメトキシ基であり、
好ましくは、Ｒ５は水素、フッ素、ヒドロキシ基、メトキシ基、メチル基、またはアミノ基であり、
好ましくは、Ｒ６は水素または臭素であり、
好ましくは、前記フェンプロピオネート系化合物は、下記式Ａ〜Ｅの化合物のうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせを有する、ことを特徴とする請求項１に記載のフェンプロピオネート系化合物。
【化２】
2021503445.tif 000034
【化３】
2021503445.tif 000035
【化４】
2021503445.tif 000036
【化５】
2021503445.tif 000037
または
【化６】
2021503445.tif 000038
【請求項３】
請求項１または２に記載のフェンプロピオネート系化合物の調製方法であって、
前記方法は、以下の反応式のように、式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物を、触媒の存在下で水素化還元反応を経て式Ｉで表されるフェンプロピオネート系化合物を取得し、
【化７】
2021503445.tif 000039
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除く。）
好ましくは、前記式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物と触媒とのモル比は１：（０．０５〜１．０）であり、
好ましくは、前記触媒は、ラネーニッケル、ホウ化ニッケル、パラジウム炭素、白金炭素、クロム酸第一銅、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、クロロヒドロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、または水素化トリス（トリフェニルホスフィン）イリジウムのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
好ましくは、前記水素化還元反応の還元剤は水素ガスまたはギ酸アンモニウムであり、
好ましくは、前記還元剤と式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物とのモル比は（１５〜２５）：１であり、
好ましくは、前記反応の温度は０〜８０℃であり、
好ましくは、前記反応の時間は１〜３０ｈである、ことを特徴とするフェンプロピオネート系化合物の調製方法。
【請求項４】
前記式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物の調製方法は、以下の反応式のように、式ＩＩで表されるマロン酸モノエステルと式ＩＩＩで表されるベンズアルデヒド化合物とを、触媒の作用で反応させて式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物を取得し、
【化８】
2021503445.tif 000040
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除く。）
好ましくは、式ＩＩで表されるマロン酸モノエステルと式ＩＩＩで表されるベンズアルデヒド化合物とのモル比は（０．５〜１．５）：１であり、
好ましくは、前記触媒は、ピリジン、ピペリジン、または酢酸のうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
好ましくは、前記触媒の使用量は、式ＩＩＩで表される置換ベンズアルデヒドのモル量の０．１〜５倍であり、
好ましくは、前記反応の溶媒は、トルエン、キシレン、ベンゼン、ＤＭＦ、ｎ−ヘプタン、またはＤＭＳＯのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
好ましくは、前記反応の温度は５０〜１５０℃であり、
好ましくは、前記反応の時間は１〜１０ｈである、ことを特徴とすることを特徴とする請求項３に記載の調製方法。
【請求項５】
前記式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物の調製方法は、以下の反応式のように、式Ｖで表されるアルコールと式ＶＩで表されるフェニルアクリル酸化合物とを縮合反応させて式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物を取得し、
【化９】
2021503445.tif 000041
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除く。）
好ましくは、前記式Ｖで表されるアルコールと式ＶＩで表されるフェニルアクリル酸化合物とのモル比は（０．５〜１．５）：１であり、
好ましくは、前記反応の溶媒は、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、またはトリクロロメタンのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
好ましくは、前記反応の温度は１５〜８０℃であり、
好ましくは、前記反応の時間は３〜３０ｈであり、
好ましくは、前記式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物の調製方法は、以下の反応式のように、式ＶＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表されるベンズアルデヒド化合物とを、塩基の作用でｗｉｔｔｉｇ反応させ、式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物を取得し、
【化１０】
2021503445.tif 000042
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除き、Ｒは、ジフェニルオキシホスホノ基、ジエトキシホスホノ基、臭素化トリフェニルホスフィノ基、または塩化トリフェニルホスフィンである。）
好ましくは、前記式ＶＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表されるベンズアルデヒド化合物とのモル比は１：（１〜１．５）であり、
好ましくは、前記塩基は、ｎ−ブチルリチウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、または炭酸カリウムのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
好ましくは、前記ｗｉｔｔｉｇ反応の温度は−８０〜６０℃であり、
好ましくは、前記ｗｉｔｔｉｇ反応の時間は１〜１２ｈである、ことを特徴とする請求項３に記載の調製方法。
【請求項６】
請求項１または２に記載のフェンプロピオネート系化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
好ましくは、前記医薬的に許容される塩は前記フェンプロピオネート系化合物の金属塩であり、
好ましくは、前記金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩から選ばれ、
好ましくは、前記金属塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩から選ばれ、
好ましくは、前記溶媒和物は、フェンプロピオネート系化合物の水和物および／またはアルコール和物である、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項１または２に記載のフェンプロピオネート系化合物のプロドラッグ。
【請求項８】
請求項１または２に記載のフェンプロピオネート系化合物の互変異性体もしくは立体化学異性体。
【請求項９】
医薬組成物であって、
請求項１または２に記載のフェンプロピオネート系化合物を含み、
好ましくは、前記医薬組成物は、医薬的に許容される補助材料を更に含み、
好ましくは、前記医薬的に許容される補助材料は、賦形剤、希釈剤、担体、調味剤、粘着剤、または充填剤のうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
好ましくは、前記医薬組成物の剤形は、経口投与製剤、非経口投与製剤、または外用製剤である、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１または２に記載のフェンプロピオネート系化合物、または請求項６に記載のフェンプロピオネート系化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項７に記載のプロドラッグ、または請求項８に記載の互変異性体もしくは立体化学異性体、または請求項９に記載の医薬組成物の、脳卒中疾患を治療する医薬の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化学医薬の技術分野に属し、フェンプロピオネート（ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）系化合物、その調製方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳卒中は、脳部血管が急に破裂したり、血管閉塞による血行障害に起因して脳組織が損傷したりする疾患である。虚血性脳卒中とは、神経細胞、グリア細胞および血管を含む局所脳組織が血液供給の不足により壊死することを指す。
【０００３】
『中国心臓血管疾患報告２０１３』により、中国の脳血管疾患の羅患率は上昇傾向を呈していることが示されている。２０１０年の全世界疾患負担研究報告によれば、脳卒中は、障害調整生存年（ＤＡＬＹｓ）に影響を与える第３位の原因である。それと同時に、脳卒中は、６０歳以上の人に死をもたらす第２位の原因であり、致死率が最も高い神経系疾患の１つである。中国では、脳卒中は既に主な死亡原因となっている。脳卒中は、高羅患率、高再発率、高障害率、高死亡率という特徴を有する。
【０００４】
中国では、毎年脳卒中で死亡する人は１５０万人であり、全国において脳卒中を新たに発症する人は約２００万人で、平均１２秒ごとに一人が脳卒中を発症し、２１秒ごとに一人が脳卒中で死亡している。中国の脳卒中死亡率は欧米国の４〜５倍以上で、日本の３．５倍であり、ひいてはインド、タイ等の発展途上国よりも高い。
【０００５】
脳卒中の患者の４分の３には軽重度の異なる障害が残り、４分の１には重度の障害が残り、約３／４に肢機能障害、約２／３に認知機能障害（半数が認知症）、および約１／２にうつ病が表れる。その医療費は社会および家庭に大きな負担をもたらし、その障害は更に本人および家庭に精神的および生活上の大きな苦痛と深刻な不便をもたらす。
【０００６】
虚血性脳卒中は、文字どおり、脳組織が虚血になった後の酸素供給中断による疾患である。脳組織の酸素供給が中断されると、神経細胞には、直ちに、エネルギー欠乏、解糖による乳酸堆積、細胞内外のイオン定常状態の破壊、神経伝達物質の異常放出、一酸化窒素と興奮性アミノ酸の毒性作用、および再潅流後の酸素ラジカル、炎症因子による脳細胞への更なる損傷が現れる。これらの病理、生化学的変化は、次第に現れ、連鎖波及反応をもたらす。
【０００７】
急性虚血性脳卒中に対する治療は、虚血により損傷した脳組織への血液供給をできるだけ早く改善して回復させるというプロセスと、代謝毒物の更なる損傷から脳組織を保護するというプロセスを重視している。ここで、最も根本的な治療措置は、血栓を早期に溶解させて閉塞した血管を再疎通させ、不可逆損傷が出る前に、酸素欠損脳組織に血液をタイムリーに供給して、ニューロンを損傷する一連の化学信号因子の連鎖反応を抑制し、脳組織の耐性を増加させ、半影部脳組織の機能を救済することである。
【０００８】
しかし、脳卒中疾患の治療においては、時間窓の問題を考慮する必要があり、特に、虚血性脳卒中、すなわち脳卒中を発症した後、ある治療方法を用いて脳損傷の程度を軽減し、機能回復を促進して長期予後を改善することは、１つの限られた時間内で行わないと有効にならない。虚血性脳血管疾患の治療時間ウインドウは、１〜３時間であることが最も好ましく、原則として６時間を超えてはならない。無作為化対照試験により、虚血性脳卒中の患者が発症してから３ｈ内に静脈に組換え組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｔｉｓｓｕｅ−ｔｙｐｅ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ、ｒｔ−ＰＡ）を使用することは非常に有効な治療方法であることが示されており、この治療方法の臨床学的有益性には、救済可能な半影帯の存在が必要となる。しかし、５％未満の患者しかこの時間内に治療され得ない。時間ウインドウの制限により、ｒｔ−ＰＡ血栓溶解治療を受けることができる患者は少ない。それと同時に、一定の頭蓋内出血のリスクがあり、これもある程度該医薬の臨床応用を制限している。
【０００９】
脳毛細血管壁およびグリア細胞で形成された血漿と脳細胞との間、および脈絡叢で形成された血漿と脳脊髄液との間に、血液脳関門が存在し、これらの関門は、いくつかの物質が血液から脳組織に入ることを阻止することができる。薬剤は、脳卒中疾患を治療する過程においても、血液脳関門を通過して有効濃度に達せば作用を果たすことができるが、大部分の薬剤分子は血液脳関門を通過して脳部に到達することができないため、多くの脳部疾患を治療する薬剤は、インビトロ試験で良好な薬剤−標的結合活性を発現することができるが、動物試験では理想的な薬効効果を発現することができない。
【００１０】
そのため、血液脳関門を通過して脳部に入りやすく、良好な抗炎症、抗血小板等の作用を果たすとともに、長い治療時間ウインドウを有し、安全で効果的である脳卒中治療薬を見出すことは、依然として臨床上早急に解決すべき問題となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従来技術の不足に対し、本発明の目的は、フェンプロピオネート系化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体化学異性体、その調製方法および使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この発明目的を達成するために、本発明は、以下の技術案を採用する。
一態様において、本発明は、式Ｉで表される構造を有するフェンプロピオネート系化合物を提供する。
【００１３】
【化１】
2021503445.tif 000003
【００１４】
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除く。）
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ基、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、またはジエチルアミノ基のうちのいずれか１種であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除く。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ２は水素、メチル基、またはフッ素である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ３はヒドロキシ基、メトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基である。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ４はヒドロキシ基またはメトキシ基である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ５は水素、フッ素、ヒドロキシ基、メトキシ基、メチル基、またはアミノ基である。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ６は水素または臭素である。
好ましくは、前記フェンプロピオネート系化合物は、下記式Ａ〜Ｅの化合物のうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせを有する。
【００１８】
【化２】
2021503445.tif 000004
【００１９】
【化３】
2021503445.tif 000005
【００２０】
【化４】
2021503445.tif 000006
【００２１】
【化５】
2021503445.tif 000007
【００２２】
または
【００２３】
【化６】
2021503445.tif 000008
【００２４】
本発明の第２の目的は、上述したフェンプロピオネート系化合物の調製方法を提供することであり、前記方法は、
以下の反応式のように、式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物を、触媒の存在下で水素化還元させて式Ｉで表されるフェンプロピオネート系化合物を取得し、
【００２５】
【化７】
2021503445.tif 000009
【００２６】
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除く。）
好ましくは、前記式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物と触媒とのモル比は１：（０．０５〜１．０）であり、例えば、１：０．０５、１：０．０８、１：０．１、１：０．３、１：０．５、１：０．８、または１：１である。
【００２７】
好ましくは、前記触媒は、ラネーニッケル、ホウ化ニッケル、パラジウム炭素、白金炭素、クロム酸第一銅、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、クロロヒドロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、または水素化トリス（トリフェニルホスフィン）イリジウムのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせである。
【００２８】
好ましくは、前記水素化還元反応の還元剤は水素ガスまたはギ酸アンモニウムである。
好ましくは、前記還元剤と式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物とのモル比は（１５〜２５）：１であり、例えば、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、または２５：１である。
【００２９】
好ましくは、前記反応の温度は０〜８０℃であり、例えば、０℃、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、または８０℃である。
【００３０】
好ましくは、前記反応の時間は１〜３０ｈであり、例えば、１ｈ、５ｈ、８ｈ、１０ｈ、１３ｈ、１５ｈ、１８ｈ、２０ｈ、２２ｈ、２５ｈ、２８ｈ、または３０ｈである。
【００３１】
本発明において、式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物は、様々な調製方法で得ることができ、例えば、そのうちの１種の調製方法は、以下の反応式のように、式ＩＩで表されるマロン酸モノエステルと式ＩＩＩで表されるベンズアルデヒド化合物とを、触媒の作用で反応させて式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物を取得することであってもよい。
【００３２】
【化８】
2021503445.tif 000010
【００３３】
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除く。）
好ましくは、式ＩＩで表されるマロン酸モノエステルと式ＩＩＩで表されるベンズアルデヒド化合物とのモル比は（０．５〜１．５）：１であり、例えば、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１．１：１、１．２：１、１．３：１、１．４：１、または１．５：１である。
【００３４】
好ましくは、前記触媒は、ピリジン、ピペリジン、または酢酸のうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせである。
【００３５】
好ましくは、前記触媒の使用量は、式ＩＩＩで表される置換ベンズアルデヒドのモル量の０．１〜５倍であり、例えば、０．１倍、０．５倍、０．８倍、１倍、２倍、３倍、４倍、または５倍である。
【００３６】
好ましくは、前記反応の溶媒は、トルエン、キシレン、ベンゼン、ＤＭＦ、ｎ−ヘプタン、またはＤＭＳＯのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせである。
【００３７】
好ましくは、前記反応の温度は５０〜１５０℃であり、例えば、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃である。
【００３８】
好ましくは、前記反応の時間は１〜１０ｈであり、例えば、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、２．５ｈ、３ｈ、４ｈ、５ｈ、６ｈ、７ｈ、８ｈ、９ｈ、または１０ｈである。
【００３９】
本発明において、式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物の別の調製方法は、以下の反応式のように、式Ｖで表されるアルコールと式ＶＩで表されるフェニルアクリル酸化合物とを縮合反応させて式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物を取得することである。
【００４０】
【化９】
2021503445.tif 000011
【００４１】
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除く。）
好ましくは、前記式Ｖで表されるアルコールと式ＶＩで表されるフェニルアクリル酸化合物とのモル比は（１〜１．５）：１であり、例えば、１：１、１．１：１、１．２：１、１．３：１、１．４：１、または１．５：１である。
【００４２】
好ましくは、前記反応の溶媒は、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、またはトリクロロメタンのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせである。
【００４３】
好ましくは、前記反応の温度は１５〜８０℃であり、例えば、１５℃、２５℃、３５℃、４５℃、５５℃、６５℃、７５℃、または８０℃である。
【００４４】
好ましくは、前記反応の時間は３〜３０ｈであり、例えば、３ｈ、５ｈ、８ｈ、１０ｈ、１２ｈ、１５ｈ、１８ｈ、２０ｈ、２２ｈ、２４ｈ、２６ｈ、２８ｈ、または３０ｈである。
【００４５】
本発明において、式ＶＩで表されるフェニルアクリル酸化合物には、アクリル酸のカルボキシル基以外の、式Ｖで表されるアルコールまたは式ＶＩで表されるフェニルアクリル酸化合物におけるカルボキシル基と反応可能な他の基が存在する場合、式Ｖで表されるアルコールと反応する前に、本分野における既知の方法により、式ＶＩで表されるフェニルアクリル酸化合物に対して選択的な官能基保護を行い、式Ｖで表されるアルコールと反応した後、既知の脱保護反応により保護基を除去してもよい。例えば、式ＶＩで表されるフェニルアクリル酸化合物においてベンゼン環にヒドロキシ基が含まれる場合、ベンジル基を用いて保護した後、式Ｖで表されるアルコールと反応してから生成物に対して脱ベンジル保護を行い、ターゲット生成物を取得してもよい。
【００４６】
本発明において、式ＩＶで表されるフェンプロピオネート系化合物の別の調製方法は、以下の反応式のように、式ＶＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表されるベンズアルデヒド化合物とを、塩基の作用でｗｉｔｔｉｇ反応させ、式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物を取得する方法である。
【００４７】
【化１０】
2021503445.tif 000012
【００４８】
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除き、Ｒは、ジフェニルオキシホスホノ基、ジエトキシホスホノ基、臭素化トリフェニルホスフィノ基、塩化トリフェニルホスフィンである。）
好ましくは、前記式ＶＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表されるベンズアルデヒド化合物とのモル比は１：（１〜１．５）であり、例えば、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、または１：１．５である。
【００４９】
好ましくは、前記塩基は、ｎ−ブチルリチウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、または炭酸カリウムのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせである。
【００５０】
好ましくは、前記ｗｉｔｔｉｇ反応の温度は−８０〜６０℃であり、例えば、−８０℃、−６０℃、−４０℃、−２０℃、０℃、１０℃、２０℃、３０℃、４０℃、５０℃、または６０℃である。
【００５１】
好ましくは、前記ｗｉｔｔｉｇ反応の時間は１〜１２ｈであり、例えば、１ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、５ｈ、６ｈ、７ｈ、８ｈ、９ｈ、１０ｈ、１１ｈ、１２ｈである。
【００５２】
本発明において、前記式ＶＩＩで表される化合物は、本分野における既知の方法により調製することができ、例えば、以下の反応式のように、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールまたは（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールとハロアセチルハライドとを、塩基の存在下で反応させてハロアセチルを取得し、ハロアセチルと有機リン試薬とを反応させてｗｉｔｔｉｇリン試薬、すなわち、式ＶＩＩで表される化合物を生成する。
【００５３】
【化１１】
2021503445.tif 000013
【００５４】
本発明の第５の目的は、上述したフェンプロピオネート系化合物の医薬的に許容される塩を提供することである。
【００５５】
本発明において、前記医薬的に許容される塩は前記フェンプロピオネート系化合物の金属塩である。
【００５６】
好ましくは、前記金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩から選ばれる。
【００５７】
好ましくは、前記金属塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩から選ばれる。
本発明の第６の目的は、上述したフェンプロピオネート系化合物の溶媒和物を提供することである。
【００５８】
好ましくは、前記溶媒和物は、フェンプロピオネート系化合物の水和物および／またはアルコール和物である。本発明において、前記フェンプロピオネート系化合物の溶媒和物とフェンプロピオネート系化合物とは作用効果で相当する。
【００５９】
本発明の第７の目的は、上述したフェンプロピオネート系化合物のプロドラッグを提供することである。
【００６０】
本発明において、前記プロドラッグとは、薬剤が化学構造修飾を経て得られた、インビトロで活性がないかまたは活性が小さく、インビボで酵素または非酵素的変換を経て活性薬剤を放出して薬効を発揮する化合物を指す。
【００６１】
本発明において、前記フェンプロピオネート系化合物のプロドラッグは、インビトロで活性がないかまたは活性が小さく、インビボ代謝変化を経た後に活性を有するフェンプロピオネート系化合物を放出し、その作用を発揮する。
【００６２】
本発明の第８の目的は、上述したフェンプロピオネート系化合物の互変異性体もしくは立体化学異性体を提供することである。
【００６３】
本発明において、前記互変異性体とは、化学構造における二重結合のシス−トランス異性を指し、立体化学異性体とは、Ｒ１基における各キラル中心の異性を指す。
【００６４】
本発明の第９の目的は、上述したフェンプロピオネート系化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【００６５】
好ましくは、前記医薬組成物は、医薬的に許容される補助材料を更に含み、
好ましくは、前記医薬的に許容される補助材料は、賦形剤、希釈剤、担体、調味剤、粘着剤、または充填剤のうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせである。
【００６６】
好ましくは、前記医薬組成物の剤形は、経口投与製剤、非経口投与製剤、または外用製剤である。
【００６７】
例えば、本発明において、前記医薬組成物は、固体、半固体、液体、または気体製剤として調製することができ、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、粒剤、ペースト剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル化剤、微小球およびエアロゾル等である。
【００６８】
本願の化合物、またはその医薬的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与する典型的な経路は、経口、直腸、局所、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻内、眼内、腹膜内、筋肉内、皮下、静脈内投与を含んでもよいが、これらに限定されない。
【００６９】
本発明の第１０の目的は、上述したフェンプロピオネート系化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体化学異性体、または医薬組成物の、脳卒中疾患を治療する医薬の調製における使用を提供することである。
【００７０】
本発明のフェンプロピオネート系化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体化学異性体、または医薬組成物は、治療時間ウインドウが長く、抗血栓、抗炎症および脳卒中を治療する医薬に適用でき、且つ、明らかな副作用が見られない。
【発明の効果】
【００７１】
従来技術と比べ、本発明は以下の有益な効果を有する。
本発明のフェンプロピオネート系化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体化学異性体、または医薬組成物は、良好な抗炎症、抗血小板等の作用を有するとともに、長い治療時間ウインドウを有し、明らかな副作用が見られず、安全で効果的であり、抗血栓、抗炎症および脳卒中の治療薬として使用でき、本発明の化合物は、より容易に、より速く脳部に分布して治療作用を発揮することができ、脳卒中のような応急手当を必要とする病症に対して更に臨床的意義を有し、広い応用の見通しを有している。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】本発明の化合物Ａの核磁気共鳴スペクトルである。
【図２】化合物Ａの薬効実験における２．０ｍｇ／ｋｇで投与する脳スライスの図である。
【図３】化合物Ａの薬効実験における４．０ｍｇ／ｋｇで投与する脳スライスの図である。
【図４】化合物Ａの薬効実験における８．０ｍｇ／ｋｇで投与する脳スライスの図である。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
ここで、図２〜４における数字番号は実験動物の数字番号を表し、脳スライスは上から下へ６層のスライスに分けられている。
【００７４】
以下、具体的な実施形態により、本発明の技術案について更に説明する。当業者であれば、前記実施例は本発明を理解するためのものに過ぎず、本発明を具体的に限定するものではないことが明らかであるはずである。
【００７５】
実施例１  式Ａ化合物の合成
（１）窒素保護の下で、マロン酸モノ（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールエステル（１１．５ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（７．３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に入れ、ピリジン（７．６ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃まで昇温して５ｈ反応させ、反応が終了した後、反応液を放冷し、１Ｎの塩酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液をそれぞれ用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、乾燥まで濃縮し、酢酸エチル／石油エーテルで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレートの白色粉末固体を１０．２ｇ得て、収率が６８．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３４９．２［Ｍ＋］，３４７．３［Ｍ−］。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）０．７８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），０．８６，０．８７（各３Ｈ，ｓ，Ｈ−１３，１４），０．８９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８α），１．１４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０β），１．１７〜１．２１（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１１α），１．６５（１Ｈ，ｔ，Ｈ−９），１．７０〜１．７６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０α），１．８６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１β），２．２９〜２．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８β），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｈ−５），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｈ−６），３．８８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−２），４．８５〜４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−７），５．３３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３），６．５３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１），６．５８〜６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４）。核磁気共鳴スペクトルは図１を参照する。
【００７７】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（３．６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９５ｇ得て、収率が９４．４％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３５１．１［Ｍ＋］，３４９．３［Ｍ−］。
【００７８】
実施例２  式Ａ化合物の合成
（１）窒素保護の下で、マロン酸モノ（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールエステル（５．３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に入れ、ピペリジン（０．３８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃まで昇温して５ｈ反応させ、反応が終了した後、反応液を放冷し、１Ｎの塩酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液をそれぞれ用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、乾燥まで濃縮し、酢酸エチル／石油エーテルで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレートの白色粉末固体を４．３ｇ得て、収率が７０．５％であった。
【００７９】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（２．７ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９２ｇ得て、収率が９１．４％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３５１．１［Ｍ＋］，３４９．３［Ｍ−］。
【００８０】
実施例３  式Ｂ化合物の合成
（１）窒素保護の下で、マロン酸モノ（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールエステル（１１．５ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（７．２ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に入れ、ピリジン（７．６ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃まで昇温して５ｈ反応させ、反応が終了した後、反応液を放冷し、１Ｎの塩酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液をそれぞれ用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、乾燥まで濃縮し、酢酸エチル／石油エーテルで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３，４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレートの白色粉末固体を８．３ｇ得て、収率が５５．８％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３４７．２［Ｍ＋］，３４５．２［Ｍ−］。
【００８１】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３，４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（３．６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９５ｇ得て、収率が９４．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３４９．２［Ｍ＋］，３４７．２［Ｍ−］。
【００８２】
実施例４  式Ｂ化合物の合成
（１）窒素保護の下で、マロン酸モノ（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールエステル（５．３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（２．９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に入れ、ピペリジン（０．３８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃まで昇温して５ｈ反応させ、反応が終了した後、反応液を放冷し、１Ｎの塩酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液をそれぞれ用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、乾燥まで濃縮し、酢酸エチル／石油エーテルで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３，４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレートの白色粉末固体を３．６ｇ得て、収率が５９．１％であった。
【００８３】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３，４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（４．６ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９７ｇ得て、収率が９６．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３４９．２［Ｍ＋］，３４７．２［Ｍ−］。
【００８４】
実施例５  式Ｃ化合物の合成
（１）窒素保護の下で、マロン酸モノ（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールエステル（１１．５ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（７．８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に入れ、ピリジン（７．６ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃まで昇温して５ｈ反応させ、反応が終了した後、反応液を放冷し、１Ｎの塩酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液をそれぞれ用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、乾燥まで濃縮し、酢酸エチル／石油エーテルで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）アクリレートの白色粉末固体を８．９ｇ得て、収率が５７．６％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３６１．２［Ｍ＋］，３５９．２［Ｍ−］。
【００８５】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（３．６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９４ｇ得て、収率が９３．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３６３．５［Ｍ＋］，３６１．７［Ｍ−］。
【００８６】
実施例６  式Ｃ化合物の合成
（１）窒素保護の下で、マロン酸モノ（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールエステル（５．３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（３．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に入れ、ピペリジン（０．３８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃まで昇温して５ｈ反応させ、反応が終了した後、反応液を放冷し、１Ｎの塩酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液をそれぞれ用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、乾燥まで濃縮し、酢酸エチル／石油エーテルで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）アクリレートの白色粉末固体を３．６ｇ得て、収率が５７．１％であった。
【００８７】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（４．４ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９５ｇ得て、収率が９４．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３６３．５［Ｍ＋］，３６１．７［Ｍ−］。
【００８８】
実施例７  式Ｄ化合物の合成
（１）窒素保護の下で、マロン酸モノ（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールエステル（１１．５ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（９．９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に入れ、ピリジン（７．６ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃まで昇温して５ｈ反応させ、反応が終了した後、反応液を放冷し、１Ｎの塩酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液をそれぞれ用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、乾燥まで濃縮し、酢酸エチル／石油エーテルで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレートの白色粉末固体を１３．６ｇ得て、収率が７７．４％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ４０９．１［Ｍ＋］，４０７．１［Ｍ−］。
【００８９】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（３．６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９１ｇ得て、収率が９０．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ４１１．１［Ｍ＋］，４０９．３［Ｍ−］。
【００９０】
実施例８  式Ｄ化合物の合成
（１）窒素保護の下で、マロン酸モノ（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールエステル（５．３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（４．１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に入れ、ピペリジン（０．３８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃まで昇温して５ｈ反応させ、反応が終了した後、反応液を放冷し、１Ｎの塩酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液をそれぞれ用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、乾燥まで濃縮し、酢酸エチル／石油エーテルで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレートの白色粉末固体を５．９ｇ得て、収率が８１．９％であった。
【００９１】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（３．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９４ｇ得て、収率が９３．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ４１１．１［Ｍ＋］，４０９．３［Ｍ−］。
【００９２】
実施例９  式Ｅ化合物の合成
（１）窒素保護の下で、マロン酸モノ（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールエステル（１１．５ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（８．８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に入れ、ピリジン（７．６ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃まで昇温して５ｈ反応させ、反応が終了した後、反応液を放冷し、１Ｎの塩酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液をそれぞれ用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、乾燥まで濃縮し、酢酸エチル／石油エーテルで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル）アクリレートの白色粉末固体を１０．５ｇ得て、収率が６４．０％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３８５．１［Ｍ＋］，３８３．１［Ｍ−］。
【００９３】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（３．６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９６ｇ得て、収率が９５．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３８７．２［Ｍ＋］，３８５．３［Ｍ−］。
【００９４】
実施例１０  式Ｅ化合物の合成
（１）窒素保護の下で、マロン酸モノ（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールエステル（５．３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（３．６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に入れ、ピペリジン（０．３８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃まで昇温して５ｈ反応させ、反応が終了した後、反応液を放冷し、１Ｎの塩酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液をそれぞれ用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、乾燥まで濃縮し、酢酸エチル／石油エーテルで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル）アクリレートの白色粉末固体を４．７ｇ得て、収率が６９．５％であった。
【００９５】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（２．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９３ｇ得て、収率が９２．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３８７．２［Ｍ＋］，３８５．３［Ｍ−］。
【００９６】
実施例１１  式Ａ化合物の合成
（１）（Ｅ）−３−フルオロ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニルアクリル酸（７．８ｇ、０．０２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に投入し、氷塩浴で０℃まで降温した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．４３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．９６ｇ、０．００８ｍｏｌ）を加え、乾燥管を追加し、１ｈ反応させ、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（４．１ｇ、０．０２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、反応液に滴下し、滴下が終了した後、氷塩浴を撤去し、自然昇温して一晩反応させ、反応が終了した後、固体を濾過し、濾過ケーキを適量のジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）アクリレート（９．８ｇ）を得た。
【００９７】
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）アクリレート（９．２ｇ、０．０２１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）に投入し、均一に撹拌し、ギ酸アンモニウム（６．８ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を加え、また、パラジウム炭素（１．８ｇ、０．１４７ｍｏｌ）を加え、３ｈ反応させた。反応が終了した後、セライトでパラジウム炭素を濾過し、且つ適量のテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物を石油エーテルまたはイソプロパノールで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレートの白色粉末を６．１ｇ得て、収率が８３．４％であった。
【００９８】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（２．７ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９２ｇ得て、収率が９１．４％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３５１．１［Ｍ＋］，３４９．３［Ｍ−］。
【００９９】
実施例１２  式Ｂ化合物の合成
（１）（Ｅ）−３，４−ジベンジルオキシ−５−メトキシフェニルアクリル酸（１０．２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に投入し、氷塩浴で０℃まで降温した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．４３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．９６ｇ、０．００８ｍｏｌ）を加え、乾燥管を追加し、１ｈ反応させ、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（４．１ｇ、０．０２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、反応液に滴下し、滴下が終了した後、氷塩浴を撤去し、自然昇温して一晩反応させ、反応が終了した後、固体を濾過し、濾過ケーキを適量のジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３，４−ジベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）アクリレート（１１．８ｇ）を得た。
【０１００】
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３，４−ジベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）アクリレート（１１．１ｇ、０．０２１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）に投入し、均一に撹拌し、ギ酸アンモニウム（１３．７ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加え、また、パラジウム炭素（３．６ｇ、０．２９ｍｏｌ）を加え、３ｈ反応させた。反応が終了した後、セライトでパラジウム炭素を濾過し、且つ適量のテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物を石油エーテルまたはイソプロパノールで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３，４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレートの白色粉末を５．８ｇ得て、収率が７９．４％であった。
【０１０１】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３，４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（２．７ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９３ｇ得て、収率が９２．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３４９．２［Ｍ＋］，３４７．２［Ｍ−］。
【０１０２】
実施例１３  式Ｃ化合物の合成
（１）（Ｅ）−４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシフェニルアクリル酸（８．２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に投入し、氷塩浴で０℃まで降温した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．４３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．９６ｇ、０．００８ｍｏｌ）を加え、乾燥管を追加し、１ｈ反応させ、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（４．１ｇ、０．０２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、反応液に滴下し、滴下が終了した後、氷塩浴を撤去し、自然昇温して一晩反応させ、反応が終了した後、固体を濾過し、濾過ケーキを適量のジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシフェニル）アクリレート（１０．３ｇ）を得た。
【０１０３】
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシフェニル）アクリレート（９．５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）に投入し、均一に撹拌し、ギ酸アンモニウム（６．８ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を加え、また、パラジウム炭素（１．８ｇ、０．１４７ｍｏｌ）を加え、３ｈ反応させた。反応が終了した後、セライトでパラジウム炭素を濾過し、且つ適量のテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物を石油エーテルまたはイソプロパノールで再結晶し、白色粉末を６．２ｇ得て、収率が８１．６％であった。
【０１０４】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（３．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９１ｇ得て、収率が９０．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３６３．５［Ｍ＋］，３６１．７［Ｍ−］。
【０１０５】
実施例１４  式Ｄ化合物の合成
（１）（Ｅ）−２−ブロモ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニルアクリル酸（９．４ｇ、０．０２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に投入し、氷塩浴で０℃まで降温した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．４３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．９６ｇ、０．００８ｍｏｌ）を加え、乾燥管を追加し、１ｈ反応させ、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（４．１ｇ、０．０２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、反応液に滴下し、滴下が終了した後、氷塩浴を撤去し、自然昇温して一晩反応させ、反応が終了した後、固体を濾過し、濾過ケーキを適量のジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシフェニル）アクリレート（１１．１ｇ）を得た。
【０１０６】
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシフェニル）アクリレート（１０．５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）に投入し、均一に撹拌し、ギ酸アンモニウム（６．８ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を加え、また、パラジウム炭素（１．８ｇ、０．１４７ｍｏｌ）を加え、３ｈ反応させた。反応が終了した後、セライトでパラジウム炭素を濾過し、且つ適量のテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物を石油エーテルまたはイソプロパノールで再結晶し、白色粉末を７．３ｇ得て、収率が８４．９％であった。
【０１０７】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（２．７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９４ｇ得て、収率が９３．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ４１１．１［Ｍ＋］，４０９．３［Ｍ−］。
【０１０８】
実施例１５  式Ｅ化合物の合成
（１）（Ｅ）−４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメトキシフェニルアクリル酸（８．８ｇ、０．０２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に投入し、氷塩浴で０℃まで降温した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．４３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．９６ｇ、０．００８ｍｏｌ）を加え、乾燥管を追加し、１ｈ反応させ、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（４．１ｇ、０．０２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、反応液に滴下し、滴下が終了した後、氷塩浴を撤去し、自然昇温して一晩反応させ、反応が終了した後、固体を濾過し、濾過ケーキを適量のジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル）アクリレート（９．８ｇ）を得た。
【０１０９】
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル）アクリレート（１０．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）に投入し、均一に撹拌し、ギ酸アンモニウム（６．８ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を加え、また、パラジウム炭素（１．８ｇ、０．１４７ｍｏｌ）を加え、３ｈ反応させた。反応が終了した後、セライトでパラジウム炭素を濾過し、且つ適量のテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物を石油エーテルまたはイソプロパノールで再結晶し、白色粉末を６．５ｇ得て、収率が８０．２％であった。
【０１１０】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（３．６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９６ｇ得て、収率が９５．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３８７．２［Ｍ＋］，３８５．３［Ｍ−］。
【０１１１】
実施例１６  式Ａ化合物の合成
（１）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１８．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１７．６ｇ、０．１４４ｍｏｌ）をジクロロメタン（１８５ｍｌ）に溶解し、氷浴で０℃まで降温し、クロロアセチルクロリド（１６．２ｇ、０．１３２ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１６０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、１ｈ滴下し、滴下が終了した後、０℃で３ｈ反応させ続け、反応が終了した後、反応液を氷水（２５０ｇ）に注ぎ、０．５ｈ撹拌し、水層を分液除去し、１Ｎの塩酸溶液（７０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）、飽和食塩水（７０ｍｌ）をそれぞれ用いて有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル−クロロアセテート（２５．３ｇ）を得た。
【０１１２】
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル−クロロアセテート（２１．５ｇ、０．０９３ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４８．９ｇ、０．１８６ｍｏｌ）、トルエン（２１５ｍｌ）を反応フラスコに入れ、還流するまで昇温し、１２ｈ反応させ、減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン／石油エーテルで再結晶し、（２−オキソ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）エチルトリフェニルホスフィン塩酸塩（３４．２ｇ）を得た。
【０１１３】
窒素保護の下で、（２−オキソ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）エチルトリフェニルホスフィン塩酸塩（３４．２ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３４２ｍｌ）に入れ、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１１．０ｇ、０．１７３ｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、０．５ｈ反応させ、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１２．９ｇ、０．０７６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液を滴下し、滴下が終了した後、−７８℃に保持して３ｈ反応させた。反応が終了した後、室温まで自然昇温し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）を滴下し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物を石油エーテルまたはイソプロパノールで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレートの白色粉末を１５．２ｇ得て、収率が６３．３％であった。
【０１１４】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（３．６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９２ｇ得て、収率が９１．４％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３５１．１［Ｍ＋］，３４９．３［Ｍ−］。
【０１１５】
実施例１７  式Ｂ化合物の合成
（１）窒素保護の下で、（２−オキソ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）エチルトリフェニルホスフィン塩酸塩（３４．２ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３４２ｍｌ）に入れ、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１５．４ｇ、０．２４２ｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、０．５ｈ反応させ、３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１２．８ｇ、０．０７６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液を滴下し、滴下が終了した後、−７８℃に保持して３ｈ反応させた。反応が終了した後、室温まで自然昇温し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）を滴下し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物を石油エーテルまたはイソプロパノールで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３，４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレートの白色粉末を１４．８ｇ得て、収率が６１．９％であった。
【０１１６】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（３，４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（３．６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９３ｇ得て、収率が９２．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３４９．２［Ｍ＋］，３４７．２［Ｍ−］。
【０１１７】
実施例１８  式Ｃ化合物の合成
（１）窒素保護の下で、（２−オキソ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）エチルトリフェニルホスフィン塩酸塩（３４．２ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３４２ｍｌ）に入れ、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１１．０ｇ、０．１７３ｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、０．５ｈ反応させ、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１３．８ｇ、０．０７６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液を滴下し、滴下が終了した後、−７８℃に保持して３ｈ反応させた。反応が終了した後、室温まで自然昇温し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）を滴下し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物を石油エーテルまたはイソプロパノールで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）アクリレートの白色粉末を１６．２ｇ得て、収率が６５．１％であった。
【０１１８】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（３．６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９５ｇ得て、収率が９４．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３６３．５［Ｍ＋］，３６１．７［Ｍ−］。
【０１１９】
実施例１９  式Ｄ化合物の合成
（１）窒素保護の下で、（２−オキソ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）エチルトリフェニルホスフィン塩酸塩（３４．２ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３４２ｍｌ）に入れ、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１１．０ｇ、０．１７３ｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、０．５ｈ反応させ、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１７．６ｇ、０．０７６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液を滴下し、滴下が終了した後、−７８℃に保持して３ｈ反応させた。反応が終了した後、室温まで自然昇温し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）を滴下し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物を石油エーテルまたはイソプロパノールで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレートの白色粉末を１７．６ｇ得て、収率が６２．４％であった。
【０１２０】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（３．６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９３ｇ得て、収率が９２．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ４１１．１［Ｍ＋］，４０９．３［Ｍ−］。
【０１２１】
実施例２０  式Ｅ化合物の合成
（１）窒素保護の下で、（２−オキソ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）エチルトリフェニルホスフィン塩酸塩（３４．２ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３４２ｍｌ）に入れ、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１１．０ｇ、０．１７３ｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、０．５ｈ反応させ、３−トリフルオロメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５．７ｇ、０．０７６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液を滴下し、滴下が終了した後、−７８℃に保持して３ｈ反応させた。反応が終了した後、室温まで自然昇温し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）を滴下し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物を石油エーテルまたはイソプロパノールで再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル）アクリレートの白色粉末を１６．３ｇ得て、収率が６１．５％であった。
【０１２２】
（２）室温で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル）アクリレート（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れ、１０％のパラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、また、ギ酸アンモニウム（３．６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌反応させ、反応を終了させた。濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、残留物をそれぞれ２０ｍｌの酢酸エチル、水で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで４ｈ乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、白色粉末を０．９６ｇ得て、収率が９５．５％であった。ＥＩ−ＭＳ  Ｍ／Ｚ  ３８７．２［Ｍ＋］，３８５．３［Ｍ−］。
【０１２３】
実施例２１
本実施例において、フェンプロピオネート系化合物の薬効メカニズムを研究し、アスピリン（４．０ｍｇ／ｋｇで投与）、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステル（４．０ｍｇ／ｋｇで投与）および丹参素デキストラルボルネオールエステル（Ｄａｎｓｈｅｎｓｕ  ｂｏｒｎｅｏｌ  ｅｓｔｅｒ、ＤＢＺ）（４．０ｍｇ／ｋｇで投与）を陽性対照薬とし、ここで、アスピリン、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステル（中国専利出願番号：２０１５１０２４３１８１．５）および丹参素デキストラルボルネオールエステル系化合物の構造は以下のとおりである。
【０１２４】
【化１２】
2021503445.tif 000014
【０１２５】
【化１３】
2021503445.tif 000015
【０１２６】
【化１４】
2021503445.tif 000016
【０１２７】
試験方法：急性脳虚血再灌流ラットの炎症因子および血液粘稠度への影響：７０匹の雄ＳＤラットに対して縫合法（ｓｕｔｕｒｅ−ｏｃｃｌｕｄｅｄ  ｍｅｔｈｏｄ）でＭＡＣＯ手術を行い、手術後、生きているラットをランダムにグループ分けした（実験は７グループに分けられ、各グループ成功した動物数を６〜８匹に確保した）。ＭＣＡＯから２時間後に、血液再灌流を回復させ、再灌流を回復してから更に２時間を経た後、対応する被験薬剤を静脈注射し、投与が終了してから４時間後に、採血して屠殺して脳組織を取り出し、脳組織および一部の血液を遠心し、血清を取って炎症因子を検出し、血液粘度テスタで一部の血液の血液粘稠度を検出した。検出指標は、脳梗塞面積、炎症因子ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−α、血液粘稠度である。
【０１２８】
表１は、ラットの急性脳虚血の脳梗塞面積に対するフェンプロピオネート系化合物（４ｍｇ／ｋｇ）の影響結果（ｎ＝５）を示す。
【０１２９】
【表１】
2021503445.tif 000017
【０１３０】
表１の結果からわかるように、一部のフェンプロピオネート系化合物は、ＳＤラット局所虚血再灌流モデルで陽性対照薬であるフェルラ酸デキストラルボルネオールエステルおよび丹参素デキストラルボルネオールエステルよりも優れた実験結果を表し、良好な脳梗塞面積を低減する薬効効果を有する。
【０１３１】
表２は、ラットの血液黏滞度に対するフェンプロピオネート系化合物（４ｍｇ／ｋｇ）の影響結果（ｎ＝５）を示す。
【０１３２】
【表２】
2021503445.tif 000018
【０１３３】
表２の結果からわかるように、一部のフェンプロピオネート系化合物は、陽性対照薬であるアスピリン、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステルおよび丹参素デキストラルボルネオールエステルに相当するラットの血液粘稠度を低減する作用を表し、脳卒中患者の脳血流を増加させ、脳血液レオロジーを改善する作用を有する可能性があることを意味する。
【０１３４】
表３は、ラットの虚血脳組織の炎症因子に対するフェンプロピオネート系化合物（４ｍｇ／ｋｇ）の影響結果（ｎ＝５）を示す。
【０１３５】
【表３】
2021503445.tif 000019
【０１３６】
表３の結果からわかるように、一部のフェンプロピオネート系化合物は、陽性対照薬であるアスピリン、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステルおよび丹参素デキストラルボルネオールエステルに相当する、ひいてはより優れた抗炎症作用を表し、脳卒中患者の炎症反応を改善する作用を有することを意味する。
【０１３７】
家兎の血小板の最大凝集率への影響：３匹の家兎を麻酔した後、心臓から採血し、家兎１匹あたり１４部の血漿（血漿を１部ごとに１ｍｌ）を取り、７部はＡＤＰで血小板凝集を誘導し、７部は血小板活性化因子で誘導し、誘導終了後に、血漿内に溶媒、陽性対照薬であるアスピリンおよび５株の検体をそれぞれ入れ、血小板凝集計で血小板最大凝集率を検出した。該実験を３回繰り返し、平均数を取った。検出指標は、血小板最大凝集率であった。
【０１３８】
表４は、家兎血小板凝集率に対するフェンプロピオネート系化合物（４ｍｇ／ｋｇ）の影響結果（ｎ＝３）を示す。
【０１３９】
【表４】
2021503445.tif 000020
【０１４０】
表４の結果からわかるように、一部のフェンプロピオネート系化合物は、陽性対照薬であるアスピリン、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステルおよび丹参素デキストラルボルネオールエステルに相当する血小板凝集を抑制する作用を表し、脳卒中患者が塞栓を発生し続けることを抑制する作用を有する可能性があることを意味する。
【０１４１】
以上の実験結果をまとめると、フェンプロピオネート系化合物は良好な抗脳卒中作用を有することを意味する。
［実施例２２］
【０１４２】
本実施例において、フェンプロピオネート系化合物の使用量効果関係を研究し、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステル（４．０ｍｇ／ｋｇで投与）および丹参素デキストラルボルネオールエステル（４．０ｍｇ／ｋｇで投与）を陽性対照薬とし、ここで、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステル（中国専利出願番号：２０１５１０２４３１８１．５）および丹参素デキストラルボルネオールエステル系化合物の構造は以下のとおりである。
【０１４３】
【化１５】
2021503445.tif 000021
【０１４４】
【化１６】
2021503445.tif 000022
【０１４５】
試験方法：内頚動脈縫合法を用いて中大脳動脈閉塞（Ｍｉｄｄｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ、ＭＣＡＯ）脳虚血再灌流モデルを製造した。動物を１０％のトリクロロアセトアルデヒド水和物（３．６ｍｌ／ｋｇ）で麻酔した後、仰臥位で手術台に固定し、皮膚を消毒し、頚部の真ん中を切開し、右総頚動脈と、外頚動脈と、内頚動脈とを分離し、迷走神経を軽く剥離し、結紮して外頚動脈をせん断した。総頸動脈の近心端を挟み、外頚動脈の結紮糸の遠位端から切り込みを入れ、先端が研磨および潤滑処理を経た外径０．２８５ｍｍのナイロン糸を挿入し、総頸動脈を経て分岐して内頚動脈に入れ、その後、わずかな抵抗がある箇所まで徐々に挿入し（分岐箇所から約２０ｍｍ）、中大脳動脈の全ての血液供給を遮断し、脳虚血になってから２ｈ後に、ナイロン糸を軽く抜き出し、血液供給を回復させ再灌流を行い、頸部皮膚を縫合し、消毒してケージに戻して飼育した。モデル構築手術の過程において、麻酔、手術等により異常な状況が発生した動物は除去され、モデル構築が成功した動物をランダムにグループ分けした。異なる試験用量に応じてスキームを設定し、脳虚血再潅流から２時間後に医薬治療を投与した。手術後に毎日死亡状況を記録し、４８時間後に指標を評価した。試験の全過程において、一般的な状況観察を行い、主に、死亡、昏睡、呼吸、大小便性状、毛色、精神状態、嘔吐および嘔吐物、出血、痙攣、チック等の内容を含み、不慮の要因による異常となった動物を除去した。最後に、ブラインドを設ける人によりブラインドを外した。
【０１４６】
評価指標：（１）神経欠損症状の評価：改良されたＢｅｄｅｒｓｏｎ  ５点満点法を用いて神経欠損症状の評価を行う。シングルブラインド法で脳損傷後のラットの神経欠損症状を評価し、すなわち、試験設計者が動物をグループごとにマークし、神経欠損症状を採点する試験者は、動物のグループ分け状況を知らず、採点が終了した後、採点者は各種のマークの採点結果を設計者に渡し、設計者によりブラインドを外し、各試験グループの各動物の採点を取得する。採点標準は表５に示すとおりである。（２）脳梗塞面積の測定：文献報告の方法で行う。動物を１０％の抱水クロラールで麻酔し、頭を切断して脳を取り出し、嗅球、小脳および低位脳幹を除去し、生理食塩水で脳表面の血痕を洗い流し、表面の残留水分を吸い取り、−８０℃で７ｍｉｎ置き、取り出した直後に、視線交差平面に対して鉛直下向きに冠状断面を切り、且つ後向きに２ｍｍおきに１枚スライスし、脳のスライスを０．９％の生理食塩水で配合したＴＴＣ（２０ｇ／Ｌ）染色液に入れ、３７℃で９０ｍｉｎインキュベートする。正常な脳組織は濃赤色に染色され、虚血脳組織は青白色を呈し、生理食塩水で洗い流した後、脳スライスを速やかに前から後ろへ順に配列し、表面の残留水分を吸い取って乾燥させ、撮像する。画像分析ソフトウェアを用いて写真を統計し、右側虚血面積（白色領域）および右側総面積を絞り込み、以下のような式で脳梗塞面積の百分率を計算する。
【０１４７】
【数１】
2021503445.tif 000023
【０１４８】
【表５】
2021503445.tif 000024
【０１４９】
統計的分析：量的資料は平均値±標準誤差として表現される。脳梗塞面積、神経欠損症状の採点は一元配置分散分析を用い、Ｓｃｈｅｆｆｅ’ｓ検出で２つのグループ間の差の有意性を測定し、死亡率はＡＮＯＶＡ検定を用い、差Ｐ＜０．０５を差が有意であると定義する。
【０１５０】
ＳＤラット局所虚血再灌モデルに対する化合物Ａの影響は表６を参照し、表６の結果からわかるように、２．０ｍｇ／ｋｇグループ、４．０ｍｇ／ｋｇグループ、８．０ｍｇ／ｋｇグループ、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステルグループおよび丹参素デキストラルボルネオールエステルグループは、モデルグループと比べ、梗塞面積および神経欠損症状に対して著しい改善作用を有する。４．０ｍｇ／ｋｇで投与する場合、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステルグループおよび丹参素デキストラルボルネオールエステルグループよりもやや優れている。実験ラットの脳スライスの図は図２〜４を参照する。
【０１５１】
【表６】
2021503445.tif 000025
【０１５２】
ＳＤラット局所虚血再灌モデルに対する化合物Ｃの影響は表７を参照し、表７の結果からわかるように、２．０ｍｇ／ｋｇグループ、４．０ｍｇ／ｋｇグループ、８．０ｍｇ／ｋｇグループ、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステルグループおよび丹参素デキストラルボルネオールエステルグループは、モデルグループと比べ、梗塞面積および神経欠損症状に対して著しい改善作用を有する。４．０ｍｇ／ｋｇで投与する場合、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステルグループおよび丹参素デキストラルボルネオールエステルグループよりもやや優れている。
【０１５３】
【表７】
2021503445.tif 000026
【０１５４】
上記実験結果をまとめると、化合物Ａおよび化合物Ｃは良好な虚血性脳卒中を治療する作用を有することが示されている。
［実施例２３］
【０１５５】
本実施例において、化合物Ａおよび化合物Ｃの急性毒性を考察し、方法は以下のとおりである。
【０１５６】
実験方法：３０匹のＳＤラットを採用し、雌雄半分ずつにし、グループ分けする時、平均体重は雌１６０〜２００ｇで、雄１８０〜２２０ｇであり、個体体重は平均体重±２０％の範囲内とした。試験前に、動物をまず環境に少なくとも５日間適応させる必要があり、健康（雌で妊娠していない）のラットを被験動物として選択した。環境適応期間の主な検査内容は、注文時に要求する品質指標と一致するか否か、一般的な状態検査、体重が試験に要求される体重範囲に達するか否かであった。不合格の異常動物は本試験には取り込まなかった。ラットの尾静脈に単回投与し、低、中、高用量で注射し、ブランク製剤予備実験により、用量調整はそれぞれ５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇであり、対照グループを別に設け、等体積の溶媒を静脈注射した。
【０１５７】
観察方法：（１）一般的な状態観察：動物を観察し、ラットの外観徴候、投与部位（出血、発赤腫脹、うっ血、硬変、化膿、潰瘍の有無）、毛、一般的な挙動活動、精神状態、腺体分泌、皮膚と粘膜の色、呼吸状態、糞便性状、生殖器、死亡等の状況、および他の毒性症状を含んでもよいが、これらに限定されない。毎回投与してから約０〜２時間後、４〜６時間後に、１回ずつ観察し、毒性症状があれば観察回数を増加してもよい。（２）概ねの解剖学的観察：試験の８日目に、各グループの生きているラットを解剖して観察し、投与部位および概ねの解剖学的観察により見出された試料に関する可能性のある異常臓器組織を撮像して記録した。（３）瀕死動物の取り扱い：ラット状態および観察時間を記録し、体重を測定した。（４）死亡動物の取り扱い：ラットの死亡時間または死亡発見時間を記録し、体重を測定した後、速やかに解剖して概ね観察し、その死因を推測した。
【０１５８】
実験結果：ＳＤラットに化合物Ａおよび化合物Ｃを単回静脈注射した後、明らかな毒副作用は現れず、明らかな体重減少および食事量減少の傾向も見られなかった。これは化合物Ａおよび化合物Ｃの耐量が２０ｍｇ／ｋｇであることを意味する。
［実施例２４］
【０１５９】
本実施例において、化合物Ａの薬効時間ウインドウを測定し、方法は以下のとおりである。
【０１６０】
試験方法：内頚動脈縫合法を用いて中大脳動脈閉塞（Ｍｉｄｄｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ、ＭＣＡＯ）脳虚血再灌流モデルを製造した。動物を１０％のトリクロロアセトアルデヒド水和物（３．６ｍｌ／ｋｇ）で麻酔した後、仰臥位で手術台に固定し、皮膚を消毒し、頚部の真ん中を切開し、右総頚動脈と、外頚動脈と、内頚動脈とを分離し、迷走神経を軽く剥離し、結紮して外頚動脈をせん断した。総頸動脈の近心端を挟み、外頚動脈の結紮糸の遠位端から切り込みを切り、先端が研磨および潤滑処理を経た外径０．２８５ｍｍのナイロン糸を挿入し、総頸動脈を経て分岐して内頚動脈に入り、その後、わずかな抵抗がある箇所まで徐々に挿入し（分岐箇所から約２０ｍｍ）、中大脳動脈の全ての血液供給を遮断し、脳虚血になってから２ｈ後に、ナイロン糸を軽く抜き出し、血液供給を回復して再灌流を行い、頸部皮膚を縫合し、消毒してケージに戻して飼育した。モデル構築手術の過程において、麻酔、手術等により異常な状況が発生した動物は除去され、モデル構築が成功した動物をランダムにグループ分けした。試験用量に応じてスキームを設定し、脳虚血再潅流から３時間後、４時間後、５時間後に医薬治療を投与した。手術後に毎日死亡状況を記録し、４８時間後に指標を評価した。試験の全過程において、一般的な状況観察を行い、主に、死亡、昏睡、呼吸、大小便性状、毛色、精神状態、嘔吐および嘔吐物、出血、痙攣、チック等の内容を含み、不慮の要因による異常が出た動物を除去した。最後に、ブラインドを設ける人によりブラインドを外した。
【０１６１】
評価指標：（１）神経欠損症状の評価：改良されたＢｅｄｅｒｓｏｎ  ５点満点法を用いて神経欠損症状の評価を行う。シングルブラインド法で脳損傷後のラットの神経欠損症状を評価し、すなわち、試験設計者が動物をグループごとにマークし、神経欠損症状を採点する試験者は、動物のグループ分け状況を知らず、採点が終了した後、採点者は各種のマークの採点結果を設計者に渡し、設計者によりブラインドを外し、各試験グループの各動物の採点を取得し、採点標準は実施例２２における表５に示すとおりである。（２）脳梗塞面積の測定：文献報告の方法で行う。動物を１０％の抱水クロラールで麻酔し、頭を切断して脳を取り出し、嗅球、小脳および低位脳幹を除去し、生理食塩水で脳表面の血痕を洗い流し、表面の残留水分を吸い取り、−８０℃で７ｍｉｎ置き、取り出した直後に、視線交差平面に対して鉛直下向きに冠状断面を切り、且つ後向きに２ｍｍおきに１枚にスライスし、脳スライスを０．９％の生理食塩水で配合したＴＴＣ（２０ｇ／Ｌ）染色液に入れ、３７℃で９０ｍｉｎインキュベートした。正常な脳組織は濃赤色に染色され、虚血脳組織は青白色を呈し、生理食塩水で洗い流した後、脳スライスを速やかに前から後ろへ順に配列し、表面の残留水分を吸い取って乾燥させ、撮像する。画像分析ソフトウェアを用いて写真を統計し、右側虚血面積（白色領域）および右側総面積を絞り込み、以下のような式で脳梗塞面積の百分率を計算する。
【０１６２】
【数２】
2021503445.tif 000027
【０１６３】
統計的分析：量的資料は平均値±標準誤差として表現される。脳梗塞面積、神経欠損症状の採点は一元配置分散分析を用い、Ｓｃｈｅｆｆｅ’ｓ検出で２つのグループ間の差の有意性を測定し、死亡率はＡＮＯＶＡ検定を用い、差Ｐ＜０．０５を差が有意であると定義する。
【０１６４】
実験結果：
ＳＤラット局所虚血再灌モデルに対する化合物Ａの投与時間ウインドウ測定結果は表８を参照し、表８の結果から分かるように、虚血再潅流後に化合物Ａを投与して治療する場合、一定の治療時間ウインドウが存在し、再潅流してから３時間後、４時間後に投与すると、著しい保護作用を有し、５時間後に投与すると、一定の保護作用を有するが、統計学的差がない。そのため、該モデルにおける被験薬剤化合物Ａの治療時間ウインドウは虚血後の６時間以内である。
【０１６５】
【表８】
2021503445.tif 000028
［実施例２５］
【０１６６】
本実施例において、化合物Ａ〜Ｅ、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステルおよび丹参素デキストラルボルネオールエステルの脳分布状況を測定し、ここで、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステル（中国専利出願番号：２０１５１０２４３１８１．５）および丹参素デキストラルボルネオールエステル系化合物の構造は以下のとおりである。
【０１６７】
【化１７】
2021503445.tif 000029
【０１６８】
【化１８】
2021503445.tif 000030
【０１６９】
脳分布試験の方法：体重２００±２０ｇのラットを４２匹取った。７グループにランダムに分け、グループごとに６匹で雌雄半分ずつにし、絶食させたが自由に摂水でき、１２時間後に、化合物を４ｍｇ／ｋｇで静脈注射し、３つのグループはそれぞれ投与してから１０ｍｉｎ後、６０ｍｉｎ後、１８０ｍｉｎ後に股動脈から放血して屠殺して血液検体を採取した。脳を取り出し、０．２ｇを秤量し、それぞれ１ｍＬの純水を入れてホモジナイズした。血液検体および脳ホモジネートサンプルを−２０℃に置いて保存した。
【０１７０】
試験結果：
化合物Ａ〜Ｅ、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステルおよび丹参素デキストラルボルネオールエステル系化合物の脳分布状況：ラットに化合物Ａ〜Ｅ、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステルおよび丹参素デキストラルボルネオールエステルを４ｍｇ／ｋｇで静脈注射した後、血漿、脳内化合物Ａ〜Ｅ、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステルおよび丹参素デキストラルボルネオールエステルの濃度データは表９に示すとおりである。
【０１７１】
【表９−１】
2021503445.tif 000031
【０１７２】
【表９−２】
2021503445.tif 000032
【０１７３】
表９から分かるように、化合物Ａ〜Ｅは静脈投与された後、速やかに脳部に分布でき、１０ｍｉｎ時に脳／血濃度比が１．６〜３．４：１に達し、１〜３ｈ時に脳内には高い薬剤濃度が依然として保持され、作用を発揮し続けることができ、化合物Ａ〜Ｅは非常に良好な脳標的作用を有することを意味する。化合物フェルラ酸デキストラルボルネオールエステルおよび丹参素デキストラルボルネオールエステルは、静脈投与後にも血液脳関門を通過して脳部に到達することができるが、脳部に入った量が少なく、１０ｍｉｎ時に脳／血濃度比が０．５２：１および０．４７：１であり、１ｈ時に脳／血濃度比が上昇し、これは化合物フェルラ酸デキストラルボルネオールエステルおよび丹参素デキストラルボルネオールエステルは良好な脳標的作用を有しないが、脳内に入った化合物の代謝が遅く、３ｈ時に脳内にも高い薬剤濃度が依然として保持され、作用を発揮し続けることができることを意味する。
【０１７４】
フェンプロピオネート系化合物Ａ〜Ｅ、フェルラ酸デキストラルボルネオールエステルおよび丹参素デキストラルボルネオールエステルを４ｍｇ／ｋｇで静脈注射した後の脳／血液濃度の状況で比較し、フェンプロピオネート系化合物は、より容易に、より速く脳部に分布して治療作用を発揮し、脳卒中のような救急を必要とする病症に対して更に臨床的意義を有することが示される。
【０１７５】
本発明の上記実施例をまとめると、本発明のフェンプロピオネート系化合物の合成プロセスが短く、原料が経済的で入手しやすく、無毒無害であり、且つ合成プロセス過程を制御しやすく、有害副生成物の発生がなく、エコで経済的なプロセスであり、脳卒中疾患を治療する薬剤として広く使用でき、広い応用の見通しを有していることがわかる。
【０１７６】
本発明のフェンプロピオネート系化合物は、治療時間ウインドウが長く、抗血栓、抗炎症および脳卒中の治療薬として用いることができ、且つ、明らかな副作用が見られない。
【０１７７】
本発明は上記実施例により本発明のフェンプロピオネート系化合物、その調製方法および使用を説明するが、本発明は上記実施例に限定するものではなく、すなわち、本発明が上記実施例に依存しなければ実施できないことを意味するものではないことを、出願人より声明する。当業者であれば、本発明に対するいかなる改良、本発明に使用される原料に対する等価的な置換および補助成分の追加、具体的な形態の選択等は、全て本発明の保護範囲および開示範囲内に含まれることを理解すべきである。
【図１】
2021503445.tif 000043
【図２】
2021503445.tif 000044
【図３】
2021503445.tif 000045
【図４】
2021503445.tif 000046
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月21日(2020.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される構造を有する、ことを特徴とするフェンプロピオネート系化合物。
【化１】
2021503445.tif 000047
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除く。）
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ基、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、またはジエチルアミノ基のうちのいずれか１種であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除き、
好ましくは、Ｒ２は水素、メチル基、またはフッ素であり、
好ましくは、Ｒ３はヒドロキシ基、メトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基であり、
好ましくは、Ｒ４はヒドロキシ基またはメトキシ基であり、
好ましくは、Ｒ５は水素、フッ素、ヒドロキシ基、メトキシ基、メチル基、またはアミノ基であり、
好ましくは、Ｒ６は水素または臭素であり、
好ましくは、前記フェンプロピオネート系化合物は、下記式Ａ〜Ｅの化合物のうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせを有する、ことを特徴とする請求項１に記載のフェンプロピオネート系化合物。
【化２】
2021503445.tif 000048
【化３】
2021503445.tif 000049
【化４】
2021503445.tif 000050
【化５】
2021503445.tif 000051
または
【化６】
2021503445.tif 000052
【請求項３】
請求項１または２に記載のフェンプロピオネート系化合物の調製方法であって、
前記方法は、以下の反応式のように、式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物を、触媒の存在下で水素化還元反応を経て式Ｉで表されるフェンプロピオネート系化合物を取得し、
【化７】
2021503445.tif 000053
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除く。）
好ましくは、前記式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物と触媒とのモル比は１：（０．０５〜１．０）であり、
好ましくは、前記触媒は、ラネーニッケル、ホウ化ニッケル、パラジウム炭素、白金炭素、クロム酸第一銅、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、クロロヒドロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、または水素化トリス（トリフェニルホスフィン）イリジウムのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
好ましくは、前記水素化還元反応の還元剤は水素ガスまたはギ酸アンモニウムであり、
好ましくは、前記還元剤と式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物とのモル比は（１５〜２５）：１であり、
好ましくは、前記反応の温度は０〜８０℃であり、
好ましくは、前記反応の時間は１〜３０ｈである、ことを特徴とするフェンプロピオネート系化合物の調製方法。
【請求項４】
前記式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物の調製方法は、以下の反応式のように、式ＩＩで表されるマロン酸モノエステルと式ＩＩＩで表されるベンズアルデヒド化合物とを、触媒の作用で反応させて式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物を取得し、
【化８】
2021503445.tif 000054
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除く。）
好ましくは、式ＩＩで表されるマロン酸モノエステルと式ＩＩＩで表されるベンズアルデヒド化合物とのモル比は（０．５〜１．５）：１であり、
好ましくは、前記触媒は、ピリジン、ピペリジン、または酢酸のうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
好ましくは、前記触媒の使用量は、式ＩＩＩで表される置換ベンズアルデヒドのモル量の０．１〜５倍であり、
好ましくは、前記反応の溶媒は、トルエン、キシレン、ベンゼン、ＤＭＦ、ｎ−ヘプタン、またはＤＭＳＯのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
好ましくは、前記反応の温度は５０〜１５０℃であり、
好ましくは、前記反応の時間は１〜１０ｈである、ことを特徴とすることを特徴とする請求項３に記載の調製方法。
【請求項５】
前記式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物の調製方法は、以下の反応式のように、式Ｖで表されるアルコールと式ＶＩで表されるフェニルアクリル酸化合物とを縮合反応させて式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物を取得し、
【化９】
2021503445.tif 000055
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除く。）
好ましくは、前記式Ｖで表されるアルコールと式ＶＩで表されるフェニルアクリル酸化合物とのモル比は（１〜１．５）：１であり、
好ましくは、前記反応の溶媒は、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、またはトリクロロメタンのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
好ましくは、前記反応の温度は１５〜８０℃であり、
好ましくは、前記反応の時間は３〜３０ｈであり、
好ましくは、前記式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物の調製方法は、以下の反応式のように、式ＶＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表されるベンズアルデヒド化合物とを、塩基の作用でｗｉｔｔｉｇ反応させ、式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物を取得し、
【化１０】
2021503445.tif 000056
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除き、Ｒは、ジフェニルオキシホスホノ基、ジエトキシホスホノ基、臭素化トリフェニルホスフィノ基、または塩化トリフェニルホスフィンである。）
好ましくは、前記式ＶＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表されるベンズアルデヒド化合物とのモル比は１：（１〜１．５）であり、
好ましくは、前記塩基は、ｎ−ブチルリチウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、または炭酸カリウムのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
好ましくは、前記ｗｉｔｔｉｇ反応の温度は−８０〜６０℃であり、
好ましくは、前記ｗｉｔｔｉｇ反応の時間は１〜１２ｈである、ことを特徴とする請求項３に記載の調製方法。
【請求項６】
請求項１または２に記載のフェンプロピオネート系化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
好ましくは、前記医薬的に許容される塩は前記フェンプロピオネート系化合物の金属塩であり、
好ましくは、前記金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩から選ばれ、
好ましくは、前記金属塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩から選ばれ、
好ましくは、前記溶媒和物は、フェンプロピオネート系化合物の水和物および／またはアルコール和物である、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項１または２に記載のフェンプロピオネート系化合物のプロドラッグ。
【請求項８】
請求項１または２に記載のフェンプロピオネート系化合物の互変異性体もしくは立体化学異性体。
【請求項９】
医薬組成物であって、
請求項１または２に記載のフェンプロピオネート系化合物を含み、
好ましくは、前記医薬組成物は、医薬的に許容される補助材料を更に含み、
好ましくは、前記医薬的に許容される補助材料は、賦形剤、希釈剤、担体、調味剤、粘着剤、または充填剤のうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
好ましくは、前記医薬組成物の剤形は、経口投与製剤、非経口投与製剤、または外用製剤である、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１または２に記載のフェンプロピオネート系化合物、または請求項６に記載のフェンプロピオネート系化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項７に記載のプロドラッグ、または請求項８に記載の互変異性体もしくは立体化学異性体、または請求項９に記載の医薬組成物の、脳卒中疾患を治療する医薬の調製における使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除く。）
好ましくは、前記式ＩＶで表されるフェニルアクリレート系化合物と触媒とのモル比は１：（０．０５〜１．０）であり、例えば、１：０．０５、１：０．０８、１：０．１、１：０．３、１：０．５、１：０．８、または１：１である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
（ただし、Ｒ１は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換もしくは無置換の直鎖アルキル基、置換もしくは無置換の分岐鎖アルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキルアミノ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のすべては同時に水素である場合を除く。）
好ましくは、式ＩＩで表されるマロン酸モノエステルと式ＩＩＩで表されるベンズアルデヒド化合物とのモル比は（０．５〜１．５）：１であり、例えば、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１．１：１、１．２：１、１．３：１、１．４：１、または１．５：１である。
【国際調査報告】
2021503445.tif 000057
2021503445.tif 000058
2021503445.tif 000059
2021503445.tif 000060