(57)【要約】  膵臓がん及び前立腺がんを含むがんの治療、予防、検出、画像化、及び診断における使用のための、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に特異的に結合する抗体及びそれを作製する方法が、本発明において提供される。
2021511068.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に特異的に結合する抗体。
【請求項２】
モノクローナル抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ポリクローナル抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
Ｃｅｎｔｒｉｎ−２に対するその結合に対して、少なくとも２倍高い結合親和性で、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
Ｃｅｎｔｒｉｎ−２に対するその結合に対して、少なくとも５倍高い結合親和性で、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に結合する、請求項２に記載の抗体。
【請求項６】
Ｃｅｎｔｒｉｎ−２に対するその結合に対して、少なくとも７倍高い結合親和性で、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に結合する、請求項２に記載の抗体。
【請求項７】
Ｃｅｎｔｒｉｎ−２にほとんど結合を示さないか又は全く結合を示さない、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
ＩｇＧアイソタイプである、請求項１〜７のいずれかに記載の抗体。
【請求項９】
ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
ＩｇＭアイソタイプである、請求項１〜７のいずれかに記載の抗体。
【請求項１１】
ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号２又は配列番号４０に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３又は配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４又は配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；前記ＶＬが、配列番号１０、又は配列番号４６又は配列番号４７に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１又は配列番号４８に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２又は配列番号４９に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１２】
ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号２又は配列番号４０に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３又は配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４又は配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；前記ＶＬが、配列番号１４、配列番号５０又は配列番号５１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１５又は配列番号５２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１６又は配列番号５３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１３】
ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号２又は配列番号４０に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３又は配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４又は配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；前記ＶＬが、配列番号１８又は配列番号５４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９又は配列番号５５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０又は配列番号５６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１４】
ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号６又は配列番号４３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７又は配列番号４４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８又は配列番号４５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；前記ＶＬが、配列番号１０、又は配列番号４６又は配列番号４７に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１又は配列番号４８に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２又は配列番号４９に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１５】
ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号６又は配列番号４３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７又は配列番号４４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８又は配列番号４５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；前記ＶＬが、配列番号１４、配列番号５０又は配列番号５１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１５又は配列番号５２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１６又は配列番号５３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１６】
ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号６又は配列番号４３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７又は配列番号４４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８又は配列番号４５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；前記ＶＬが、配列番号１８又は配列番号５４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９又は配列番号５５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０又は配列番号５６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１７】
配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、又はそのヒト化バージョンを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１８】
配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又はそのヒト化バージョンを含む、請求項１〜１０及び１７のいずれかに記載の抗体。
【請求項１９】
配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項２０】
配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項２１】
配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項２２】
配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項２３】
配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項２４】
配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項２５】
ＶＨを含み、前記ＶＨが、配列番号２、配列番号４０、配列番号６、配列番号４３、配列番号３、配列番号４１、配列番号７、配列番号４４、配列番号４、配列番号４２、配列番号８又は配列番号４５のＣＤＲ配列のうちの少なくとも１つから最大３つを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項２６】
ＶＬを含み、前記ＶＬが、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８、配列番号５４、配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、配列番号５２、配列番号１９、配列番号５５、配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０又は配列番号５６のＣＤＲ配列のうちの少なくとも１つから最大３つを含む、請求項１〜１０及び２５のいずれかに記載の抗体。
【請求項２７】
表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む抗体。
【請求項２８】
表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む抗体。
【請求項２９】
表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む抗体。
【請求項３０】
表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む抗体。
【請求項３１】
表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む抗体。
【請求項３２】
表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む抗体。
【請求項３３】
その抗原結合性断片である、請求項１〜３２のいずれかに記載の抗体。
【請求項３４】
全長抗体である、請求項１〜３２のいずれかに記載の抗体。
【請求項３５】
Ｃｅｎｔｒｉｎ−１のエピトープに選択的に結合し、前記エピトープが、配列番号２１〜３９からなる群から選択されるエピトープのいずれか１つを含む、請求項１〜３４のいずれかに記載の抗体。
【請求項３６】
放射性核種にコンジュゲートされている、請求項１〜３５のいずれかに記載の抗体。
【請求項３７】
放射性核種が、α線を放射する又はβ線を放射する放射性同位体である、請求項３６に記載の抗体。
【請求項３８】
放射性核種が、ビスマス−２１３、ルテチウム−１７７、鉛−２１２、アクチニウム−２２５、トリウム−２２７、レニウム−１８６、又はレニウム−１８８を含む、請求項３６に記載の抗体。
【請求項３９】
細胞毒素にコンジュゲートされている、請求項１〜３８のいずれかに記載の抗体。
【請求項４０】
二重特異的である、請求項１〜３８のいずれかに記載の抗体。
【請求項４１】
Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に対する第１の特異性及び免疫チェックポイント阻害剤に対する第２の特異性を含む、請求項４０に記載の抗体。
【請求項４２】
ヒト化されている、請求項１〜４１のいずれかに記載の抗体。
【請求項４３】
Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体の均一な混合物を含む組成物であって、前記混合物が、請求項１〜４２のいずれかに記載の抗体を含む、前記組成物。
【請求項４４】
Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体の不均一な混合物を含む組成物であって、前記不均一な混合物が、請求項１〜４２の２又は３以上の抗体を含む、前記組成物。
【請求項４５】
請求項１〜４２に記載の抗体のいずれか１つ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４６】
それを必要とする対象のがんを治療する方法であって、前記それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１〜４５のいずれかに記載の抗体又は組成物を投与するステップを含む、前記方法。
【請求項４７】
がんが、膵臓がん又は前立腺がんである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
がんが、膵臓がんである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
膵臓がんが、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
がんが、前立腺がんである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前立腺がんが、前立腺の腺癌である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
投与が、全身的、局部的、局所的、又は体腔内投与である、請求項４６〜５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
対象が、がんを有するか又はがんを発症するリスクを有することを決定する方法であって、前記対象由来の生体試料を、請求項１〜４２に記載の抗体のいずれか１つと接触させるステップと、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１の相対的レベルが対照値よりも高い場合に、前記対象が、がんを有するか又はがんを発症するリスクを有することを決定するステップとを含む、前記方法。
【請求項５４】
対象のがんを検出する方法であって、前記対象に、請求項１〜４５に記載の抗体又は組成物のいずれか１つを投与するステップを含む、前記方法。
【請求項５５】
がんが、膵臓がん又は前立腺がんである、請求項５３又は５４に記載の方法。
【請求項５６】
がんが、膵臓がんである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
膵臓がんが、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
対象が、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）の家族歴を有する、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
がんが、前立腺がんである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前立腺がんが、前立腺の腺癌である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
対象が、膵臓がん又は前立腺がんを発症するリスクを有するか、発症したことが疑われているか又は発症したことがある、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
がんが、転移している、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
試料が、液体生検、組織生検、又は血液試料である、請求項５３に記載の方法。
【請求項６４】
対象に対する治療を投与するステップを含む、請求項５３〜６３のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
請求項１〜４２に記載の抗体のいずれか１つをコードする核酸分子。
【請求項６６】
請求項６５に記載の核酸分子を含む組換え発現ベクター。
【請求項６７】
請求項６６に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項６８】
請求項１〜４２のいずれかに記載の抗体を産生する方法であって、前記抗体の産生を可能にする条件下で、請求項６７に記載の宿主細胞を増殖させ、前記産生された抗体を回収するステップを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年１０月３１日に出願した米国仮特許出願第６２／７５３，６６５号、及び２０１７年１２月２０日に出願した米国仮特許出願第６２／６０８，４９５号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）による利益を主張する。これらの出願の内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
膵管腺癌（ＰＤＡＣ，pancreatic ductal adenocarcinoma）は、膵臓の悪性腫瘍の９０％超を占め、米国におけるがんによる死亡の４番目の主因であり、生存期間中央値が６カ月未満であり、非常に低い生存率を有する。このがんは、リンパ系及び離れた器官に急速に広がり、その攻撃的な性質のために、疾患は、最初に診断されたときには既に治癒不可能なステージであることが多い。ほとんどの他の固形悪性腫瘍と異なり、膵臓の生検は非常に侵襲的な手順であり、ＰＤＡＣであることが疑われる腫瘤が閉塞を引き起こしている場合か、又は転移の証拠が存在し、化学療法の方向付けを行うために組織生検が必要な場合にのみ、推奨される。
【０００３】
前立腺がんは、皮膚がんに続き、男性において２番目に最も一般的ながんであり、男性の中では、がんによる死亡の主因の１つである。前立腺がんの最も頻度の高い形態は、前立腺がんの９０〜９５％を占める前立腺腺癌である。前立腺腺癌は、血中の前立腺特異的抗原（ＰＳＡ，prostate-specific antigen）のレベルの上昇を測定することによって早期に検出することができるが、ＰＳＡレベルは、前立腺腫大、高齢化、前立腺炎、及び様々な薬物の摂取などの様々な因子によって影響を及ぼされる可能性があり、同様に、試験の信頼性に影響を及ぼす可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、膵管腺癌及び前立腺がんに対する検出、診断及び治療選択肢の開発のために、当技術分野には強い必要性が存在する。この必要性に対処することができる組成物及び方法が本明細書において提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
Ｃｅｎｔｒｉｎは、すべての真核生物において中心小体に局在化する、４つのＣａ２＋結合ドメインを有する多機能性カルシウム結合リンタンパク質である。Ｃｅｎｔｒｉｎ−１は、通常、新生児の発育中及び成体の精巣組織においてのみ発現されるが、一部の腫瘍組織においても発現される。（Kim et al., Biomark Res. 1: 22 (2013)）。
【０００６】
膵臓がん及び前立腺がんの現在の検出及び治療は、市場で入手可能な抗Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体の特異性が相対的に欠如しており、腫瘍学バイオマーカーの検出及び治療において有効に使用するために、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１と関連するファミリーのメンバーであるＣｅｎｔｒｉｎ−２とを十分に識別できないことによって妨げられている。Ｃｅｎｔｒｉｎ−１及びＣｅｎｔｒｉｎ−２のシーケンシングによって、２つのタンパク質間の相同性が約８０％と高いことが示され（図１）、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に特異的に結合することができる抗体を開発する際の課題がさらに協調された。
【０００７】
特異的にＣｅｎｔｒｉｎ−１に結合し（Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体）、Ｃｅｎｔｒｉｎ−２への結合の低減を示すか、ほとんど結合を示さないか、又は全く結合を示さない抗体が、本明細書において提供される。また、このような抗体を作製する方法、及びその使用方法も本明細書において提供される。使用方法は、膵臓がん及び前立腺がんを含むがんの治療及び検出を含む。
【０００８】
より詳細には、一態様では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に特異的に結合するＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体は、２又は３以上のＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体を含む、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に結合する抗体の不均一な混合物である。一部の実施形態では、抗体は、同一のＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体の均一な混合物である。
【０００９】
一部の実施形態では、抗体は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−２に対するその結合に対して、少なくとも２倍高い結合親和性で、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に結合する。一部の実施形態では、抗体は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−２に対するその結合に対して、少なくとも５倍高い結合親和性でＣｅｎｔｒｉｎ−１に結合する。一部の実施形態では、抗体は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−２に対するその結合に対して、少なくとも７倍高い結合親和性でＣｅｎｔｒｉｎ−１に結合する。一部の実施形態では、抗体は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−２にほとんど結合を示さないか又は全く結合を示さない。一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧアイソタイプである。一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＭアイソタイプである。
【００１０】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ＶＨ及びＶＬを含み、ＶＨは、配列番号２又は配列番号４０に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３又は配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４又は配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；ＶＬは、配列番号１０、又は配列番号４６又は配列番号４７に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１又は配列番号４８に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２又は配列番号４９に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。
【００１１】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ＶＨ及びＶＬを含み、ＶＨは、配列番号２又は配列番号４０に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３又は配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４又は配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；ＶＬは、配列番号１４、配列番号５０又は配列番号５１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１５又は配列番号５２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１６又は配列番号５３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。
【００１２】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ＶＨ及びＶＬを含み、ＶＨは、配列番号２又は配列番号４０に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３又は配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４又は配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；ＶＬは、配列番号１８又は配列番号５４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９又は配列番号５５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０又は配列番号５６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。
【００１３】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ＶＨ及びＶＬを含み、ＶＨは、配列番号６又は配列番号４３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７又は配列番号４４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８又は配列番号４５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；ＶＬは、配列番号１０、又は配列番号４６又は配列番号４７に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１又は配列番号４８に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２又は配列番号４９に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。
【００１４】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ＶＨ及びＶＬを含み、ＶＨは、配列番号６又は配列番号４３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７又は配列番号４４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８又は配列番号４５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；ＶＬは、配列番号１４、配列番号５０又は配列番号５１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１５又は配列番号５２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１６又は配列番号５３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。
【００１５】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ＶＨ及びＶＬを含み、ＶＨは、配列番号６又は配列番号４３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７又は配列番号４４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８又は配列番号４５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；ＶＬは、配列番号１８又は配列番号５４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９又は配列番号５５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０又は配列番号５６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。
【００１６】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ，heavy chain variable region）、又はそのヒト化バージョンを含む。
【００１７】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ，light chain variable region）、又はそのヒト化バージョンを含む。
【００１８】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む。
【００１９】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む。
【００２０】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む。
【００２１】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む。
【００２３】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ＶＨを含み、前記ＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６、配列番号４３、配列番号３、配列番号４１、配列番号７、配列番号４４、配列番号４、配列番号４２、配列番号８又は配列番号４５のＣＤＲ配列のうちの少なくとも１つから最大３つを含む。
【００２５】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ＶＬを含み、前記ＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８、配列番号５４、配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、配列番号５２、配列番号１９、配列番号５５、配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０又は配列番号５６のＣＤＲ配列のうちの少なくとも１つから最大３つを含む。
【００２６】
一部の実施形態では、表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体が、本明細書において提供される。
【００２７】
一部の実施形態では、表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体が、本明細書において提供される。
【００２８】
一部の実施形態では、表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体が、本明細書において提供される。
【００２９】
一部の実施形態では、表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体が、本明細書において提供される。
【００３０】
一部の実施形態では、表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体が、本明細書において提供される。
【００３１】
一部の実施形態では、表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体が、本明細書において提供される。
【００３２】
一部の実施形態では、抗体は、その抗原結合性断片である。一部の実施形態では、抗体は、全長抗体である。一部の実施形態では、抗体は、薬剤にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、抗体は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１のエピトープに選択的に結合し、エピトープは、配列番号２１〜３９からなる群から選択されるエピトープのいずれか１つを含む。
【００３３】
一部の実施形態では、抗体は、検出可能な標識にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、抗体は、放射性核種にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、抗体は、放射性核種に直接コンジュゲートされているが、他の実施形態では、抗体は、リンカー分子を介して放射性核種にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、抗体は、例えば、無作為に又は部位特異的方式で、リンカーを介して放射性核種にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、放射性核種は、α線を放射する又はβ線を放射する放射性同位体である。一部の実施形態では、放射性核種は、ビスマス−２１３、ルテチウム−１７７、鉛−２１２、アクチニウム−２２５、トリウム−２２７、レニウム−１８６、又はレニウム−１８８を含む。一部の実施形態では、抗体は、細胞毒素にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、抗体は、二重特異的である。一部の実施形態では、抗体は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に対する第１の特異性及び免疫チェックポイント阻害剤に対する第２の特異性を含む。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化されている。これらの抗体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も、本明細書において提供される。
【００３４】
別の態様では、それを必要とする対象のがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のこれらの抗体又は組成物を投与するステップを含む、方法が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、がんは、膵臓がん又は前立腺がんである。一部の実施形態では、膵臓がんは、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。一部の実施形態では、前立腺がんは、前立腺の腺癌である。一部の実施形態では、投与は、全身的、局部的、局所的、又は体腔内投与である。
【００３５】
別の態様では、対象が、がんを有するか又はがんを発症するリスクを有することを決定する方法であって、対象由来の生体試料を、本明細書に記載の抗体のいずれか１つと接触させるステップと、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１の相対的レベルが対照の値よりも高い場合に、対象が、がんを有するか又はがんを発症するリスクを有することを決定するステップとを含む、方法が、本明細書において提供される。関連する態様では、対象のがんを検出する方法であって、対象に、本明細書に記載の抗体のいずれか１つを投与するステップを含む、方法が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、がんは、膵臓がん又は前立腺がんである。一部の実施形態では、膵臓がんは、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。一部の実施形態では、対象は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）の家族歴を有する。一部の実施形態では、前立腺がんは、前立腺の腺癌である。一部の実施形態では、対象は、膵臓がん又は前立腺がんを発症するリスクを有するか、発症したことが疑われているか又は発症したことがある。一部の実施形態では、がんは、転移している。一部の実施形態では、試料は、液体生検、組織生検、又は血液試料である。一部の実施形態では、これらの方法は、対象に対する治療を投与するステップを含む。
【００３６】
本明細書に記載の抗体のいずれかを発現する核酸分子、組換え発現ベクター、及び宿主細胞も、本明細書において提供される。抗体の産生を可能にする条件下で、本明細書で開示されている抗体のいずれか１つをコードする核酸分子を含む組換え発現ベクターを含む宿主細胞を増殖させ、産生された抗体を回収することによって、本明細書に記載の抗体のいずれかを産生する方法も、本明細書において提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】ヒトＣｅｎｔｒｉｎ−１（配列番号５７）、マウスＣｅｎｔｒｉｎ−１（配列番号５８）、ヒトＣｅｎｔｒｉｎ−２（配列番号５９）のアミノ酸配列、ヒトＣｅｎｔｒｉｎ−２に対するヒトＣｅｎｔｒｉｎ−１のアミノ酸配列のアラインメント、及びマウスＣｅｎｔｒｉｎ−１に対するヒトＣｅｎｔｒｉｎ−１のアミノ酸配列のアラインメントを示す図である。
【図２】ＥＬＩＳＡベースのアッセイにおいて、コーティングウェルに関する最適濃度を決定するために、固相上でのＣｅｎｔｒｉｎ−１及びＣｅｎｔｒｉｎ−２に対する市販の抗Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体（ＭＯ１及びＭＯ５）の滴定結果を示すグラフである。
【図３Ａ−３Ｂ】図３Ａ（左のパネル）及び３Ｂ（右のパネル）は、捕捉ＥＬＩＳＡを使用して、市販の抗体ＭＯ１及びＭＯ５のＣｅｎｔｒｉｎ−１（左のパネル）及びＣｅｎｔｒｉｎ−２（右のパネル）に対する結合を比較するグラフである。バックグランドレベルは、細胞培養物（ＨＡＴ）由来の培地を使用して決定した。マウス６７由来の抗体を陰性対照として使用した。
【図４Ａ−４Ｂ】図４Ａ（左のパネル）及び４Ｂ（右のパネル）は、本開示の抗体のＣｅｎｔｒｉｎ−１及びＣｅｎｔｒｉｎ−２に対する結合を比較するグラフである。
【図５Ａ−５Ｂ】図５Ａ（上のパネル）及び５Ｂ（下のパネル）は、本開示によるＩｇＭクラスの抗体のＣｅｎｔｒｉｎ−１（上のパネル）対Ｃｅｎｔｒｉｎ−２（下のパネル）に対する相対的結合を示すグラフである。
【図６Ａ−６Ｂ】図６Ａ（左のパネル）及び６Ｂ（右のパネル）は、本開示によるＩｇＧクラスのＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＣｅｎｔｒｉｎ−１（左のパネル）対Ｃｅｎｔｒｉｎ−２（右のパネル）に対する相対的結合を示すグラフである。
【図７】次のバイオマーカー及び放射標識の使用のために、ＥＬＩＳＡによって決定したＣｅｎｔｒｉｎ−１に対するＩｇＧ抗体のサブタイプを示すグラフである。
【図８Ａ−８Ｆ】Ｃｅｎｔｒｉｎ−１により免疫化されたマウスに由来する免疫血清の、膵臓腺癌組織（図８Ａ〜８Ｄ）及び正常な膵臓組織（図８Ｅ〜８Ｆ）に対する結合を決定する組織マイクロアレイ解析の結果を示す写真である。
【図９Ａ−９Ｃ】インビボ及びエクスビボで、ＭｉａＰａＣａ２腫瘍におけるＣｅｎｔｒｉｎ−１の発現を可視化する写真である。図９Ａは、６９−１１クローンによって産生された、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に対する１７７Ｌｕ標識抗体の投与の約１時間後、約２４時間後、約４８時間後、約７２時間後及び約１６８時間後の、ＭｉａＰａＣａ２腫瘍保有マウスのｍｉｃｒｏＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像からの結果を示す。矢印は腫瘍を指し示す。図９Ｂは、６９−１１クローンによって産生された抗体で染色したＭｉａＰａＣａ２腫瘍の免疫組織化学の結果を示す。図９Ｃは、対照ＭＯＰＣ２１にマッチするアイソタイプで染色した同じ腫瘍に対する免疫組織化学の結果を示す。
【図１０】図１０Ａ及び１０Ｂは、６９−１１クローン（図１０Ａ）又は７６−６クローン（図１０Ｂ）によって産生された２１３Ｂｉ標識抗体で治療した場合の、経時的な腫瘍サイズを示すグラフである。図１０Ｃ及び１０Ｄは、各治療群における各マウスに対する初期腫瘍サイズを示すグラフである。
【図１１Ａ−１１Ｂ】図１１Ａ（左のパネル）及び１１Ｂ（右のパネル）は、腫瘍保有マウスを６９−１１クローンによって産生された２１３Ｂｉ標識抗体で治療した場合の、経時的な腫瘍サイズ（左のパネル）及び経時的な腫瘍サイズの倍率変化（右のパネル）を示すグラフである。
【図１２Ａ−１２Ｂ】図１２Ａ（左のパネル）及び１２Ｂ（右のパネル）は、腫瘍保有マウスを６９−１１クローンによって産生された１７７Ｌｕ標識抗体で治療した場合の、経時的な腫瘍サイズ（左のパネル）及び経時的な腫瘍サイズの倍率変化（右のパネル）を示すグラフである。
【図１３Ａ−１３Ｂ】図１３Ａ（左のパネル）及び１３Ｂ（右のパネル）は、６９−１１クローンによって産生された２１３Ｂｉ標識抗体又は６９−１１クローンによって産生された１７７Ｌｕ標識抗体のいずれかで治療した際の、経時的な腫瘍サイズ（左のパネル）と経時的な腫瘍サイズの倍率変化（右のパネル）の間の比較を示すグラフである。
【図１４Ａ−１４Ｂ】図１４Ａ（上）及び１４Ｂ（下）は、６９−１１クローンによって産生された２１３Ｂｉ標識抗体（上）又は６９−１１クローンによって産生された１７７Ｌｕ標識抗体（下）を注射したマウスにおける経時的な白血球（ＷＢＣ，white blood cell）数（１Ｌ当たりの細胞数）を示すグラフである。
【図１５Ａ−１５Ｂ】図１５Ａ（上）及び１５Ｂ（下）は、６９−１１クローンによって産生された２１３Ｂｉ標識抗体（上）又は６９−１１クローンによって産生された１７７Ｌｕ標識抗体（下）を注射したマウスにおける経時的な血小板数（１Ｌ当たりの細胞数）を示すグラフである。
【図１６Ａ−１６Ｂ】図１６Ａ（上）及び１６Ｂ（下）は、６９−１１クローンによって産生された２１３Ｂｉ標識抗体（上）又は６９−１１クローンによって産生された１７７Ｌｕ標識抗体（下）を注射したマウスにおける経時的な赤血球（ＲＢＣ，red blood cell）数（１Ｌ当たりの細胞数）を示すグラフである。
【図１７Ａ−１７Ｄ】図１７Ａ（左上）、１７Ｂ（右上）、１７Ｃ（左下）及び１７Ｄ（右下）は、６９−１１クローンによって産生された２１３Ｂｉ標識抗体を注射したマウスにおける、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ，alanine aminotransferase、左上）の濃度（Ｕ／Ｌ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ，aspartate amino transferase、右上）の濃度（Ｕ／Ｌ）、尿素（左下）の濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）及びクレアチニン（右下）の濃度（μｍｏｌ／Ｌ）を示すグラフである。
【図１８Ａ−１８Ｄ】図１８Ａ（左上）、１８Ｂ（右上）、１８Ｃ（左下）及び１８Ｄ（右下）は、６９−１１クローンによって産生された１７７Ｌｕ標識抗体を注射したマウスにおける、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ、左上）の濃度（Ｕ／Ｌ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ、右上）の濃度（Ｕ／Ｌ）、尿素（左下）の濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）及びクレアチニン（右下）の濃度（μｍｏｌ／Ｌ）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
特異的にＣｅｎｔｒｉｎ−１タンパク質（Ｃｅｎｔｒｉｎ−１タンパク質は、本明細書において、ＣＥＴＮ１と互換的に称されてもよい）に結合する抗体、このような抗体を作製する方法及びこのような抗体の使用方法が、本明細書において提供される。使用方法は、膵臓がん及び前立腺がんを含むがんの治療及び検出を含む。
【００３９】
本明細書において別段に定義されていなければ、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
【００４０】
数値範囲は、範囲を規定する数を含む。
【００４１】
この明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適宜、単数形で使用される用語は複数も含むものとし、逆もまた同様である。以下に示されるいずれかの定義が、参照により本明細書に組み込まれるいずれかの文書と矛盾する事例では、示される定義が優先される。
【００４２】
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）］、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、及び「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、別段に指定されていなければ、複数の言及を含む。
【００４３】
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態を「含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含む。
【００４４】
用語「約」は、本明細書で使用される場合、この技術分野の当業者に容易に知られる各値に対する通常の誤差範囲を指す。本明細書における値又はパラメーターの「約」に対する言及は、その値又はパラメーター自体が対象とされる実施形態を含む（及び説明する）。本明細書で使用される場合、数値に先行する場合の用語「約」は、その値プラス又はマイナス１０％の範囲を示す。例えば、「約１００」は、９０及び１１０を包含する。
【００４５】
用語「治療する」、「治療」、及び「治療する」は、本明細書で使用される場合、有益な又は所望の結果、例えば、臨床結果を得るためのアプローチを指す。この開示の目的として、有益な又は所望の結果は、がんの進行を阻害すること、低減すること若しくは抑制すること；疾患若しくは障害の症状を改善すること、若しくはその発症を低減すること；又はそれらの組合せを含み得る。
【００４６】
用語「ＣＥＴＮ１」又は「Ｃｅｎｔｒｉｎ−１」は、互換的に使用されてもよく、Ｃｅｎｔｒｉｎタンパク質をコードする遺伝子；又はＣｅｎｔｒｉｎタンパク質自体を指し得る。同様に、用語「ＣＥＴＮ２」又は「Ｃｅｎｔｒｉｎ−２」は、互換的に使用されてもよく、Ｃｅｎｔｒｉｎタンパク質をコードする遺伝子；又はＣｅｎｔｒｉｎタンパク質自体を指し得る。
【００４７】
用語の他の定義は、本明細書全体を通して出現し得る。
【００４８】
Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体
哺乳動物のＣｅｎｔｒｉｎ−１に特異的に結合する抗体が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１は、ヒトＣｅｎｔｒｉｎ−１である。
【００４９】
用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、全体を通して最も広い意味であり、これらに限定されないが、モノクローナル抗体、それぞれＣｅｎｔｒｉｎ−１に結合する異種抗体の混合物、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、非ヒト抗体、キメラ抗体、二重特異的抗体、多重特異的抗体、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗原に対する特異性を保持する抗体の抗原結合性断片（例えば、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’２断片、ＣＤＲ又はｓｃＦｖ）を含む。
【００５０】
一部の実施形態では、本開示は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１結合抗体の均一な混合物を提供する。
【００５１】
一部の実施形態では、本開示は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１結合抗体の不均一な混合物を提供し、不均一な混合物は、本明細書で提供される２又は３以上のＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体を含む。
【００５２】
一部の実施形態では、本開示は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体の均一な混合物を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体の不均一な混合物を含む組成物を提供し、不均一な混合物は、本開示の２又は３以上のＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体を含む。
【００５３】
表１ａは、本開示のＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）の例示的なアミノ酸配列を提供する。
【００５４】
【表１】
2021511068.tif 000003
【００５５】
表１ｂは、本開示のＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨ及びＶＬの予測される相補性決定領域（ＣＤＲ，complementary determining region）の例示的なアミノ酸配列を提供する。本明細書で使用される場合、全体を通して、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３は、ＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を指し、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、ＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を指す。
【００５６】
【表２】
2021511068.tif 000004
【００５７】
表１ｃは、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨ及びＶＬに存在するＨＣＤＲ及びＬＣＤＲの例示的な組合せを列挙する。
【００５８】
【表３】
2021511068.tif 000005
2021511068.tif 000006
【００５９】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ａに列挙されたＶＨのいずれか１つ及び／又はＶＬのいずれかを含む。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１又は配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号９、配列番号１３、又は配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１又は配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨを含み；配列番号９、配列番号１３、又は配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含む。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；及び配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含み、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含み；Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃに列挙された組合せ１〜６のいずれか１つにおけるＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。例えば、一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、又はＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に特異的に結合するヒト化抗体である。上記抗体のいずれか１つは、ヒト化されていてもよい。
【００６６】
一部の実施形態では、ヒト化されたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ａに列挙されたＶＨのいずれか１つ及び／又はＶＬのいずれかを含む。一部の実施形態では、ヒト化されたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１又は配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ヒト化されたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号９、配列番号１３、又は配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ヒト化されたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１又は配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨを含み；配列番号９、配列番号１３、又は配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【００６７】
一部の実施形態では、ヒト化Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、ヒト化Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含む。
【００６８】
一部の実施形態では、ヒト化Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、ヒト化Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【００６９】
一部の実施形態では、ヒト化Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含み、ヒト化Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。
【００７０】
一部の実施形態では、ヒト化Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含み；ヒト化Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；及び配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【００７１】
一部の実施形態では、ヒト化Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃに列挙された組合せ１〜６のいずれか１つにおけるＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。例えば、一部の実施形態では、ヒト化Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、ヒト化Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、ヒト化Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、ヒト化Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、ヒト化Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、又はヒト化Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。
【００７２】
一部の実施形態では、抗体は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に特異的に結合するキメラ抗体である。一部の例示的な実施形態では、抗体は、キメラマウス−ヒト抗体である。キメラマウス−ヒト抗体は、ヒト可変領域及びマウス定常領域を含み得る。上記抗体のいずれか１つは、キメラ抗体へと作製され得る。
【００７３】
一部の実施形態では、キメラであるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ａに列挙されたＶＨのいずれか１つ及び／若しくはＶＬのいずれか、又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、キメラであるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、キメラであるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、キメラであるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ、又はそのヒト化バージョンを含み、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。
【００７４】
一部の実施形態では、キメラＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、キメラＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含む。
【００７５】
一部の実施形態では、キメラＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、キメラＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【００７６】
一部の実施形態では、キメラＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含み、キメラＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。
【００７７】
一部の実施形態では、キメラＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含み；キメラＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【００７８】
一部の実施形態では、キメラＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃに列挙された組合せ１〜６のいずれか１つにおけるＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。例えば、一部の実施形態では、キメラＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、キメラＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、キメラＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、キメラＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、キメラＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、又はキメラＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。
【００７９】
他の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、二重特異的抗体である。例えば、二重特異的抗体は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に対する第１の特異性及び免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、又はＰＤ−Ｌ１に対する第２の特異性を含み得る。上記抗体のいずれか１つは、二重特異的抗体の関連で使用することができる。
【００８０】
一部の実施形態では、二重特異的であるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ａに列挙されたＶＨのいずれか１つ及び／若しくはＶＬのいずれか、又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、二重特異的であるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、二重特異的であるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、二重特異的であるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ、又はそのヒト化バージョンを含み；配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。
【００８１】
一部の実施形態では、二重特異的Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、二重特異的Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含む。
【００８２】
一部の実施形態では、二重特異的Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、二重特異的Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【００８３】
一部の実施形態では、二重特異的Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含み、二重特異的Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。
【００８４】
一部の実施形態では、二重特異的Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１：配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含み、二重特異的Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【００８５】
一部の実施形態では、二重特異的Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃに列挙された組合せ１〜６のいずれか１つにおけるＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。例えば、一部の実施形態では、二重特異的Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、二重特異的Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、二重特異的Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、二重特異的Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、二重特異的Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、又は二重特異的Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。
【００８６】
本開示のＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、又はＩｇＭ抗体のいずれかであり得る。ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４抗体であり得る。これらの抗体のいずれかの組合せも使用することができる。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ＩｇＧ１抗体である。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＧ１抗体は、表１ａに列挙されたＶＨのいずれか１つ及び／若しくはＶＬのいずれか、又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＧ１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＧ１抗体は、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＧ１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ、又はそのヒト化バージョンを含み；配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＧ１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＧ１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含む。
【００８９】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＧ１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＧ１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【００９０】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＧ１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含み、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＧ１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＧ１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含み；Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＧ１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＧ１抗体は、表１ｃに列挙された組合せ１〜６のいずれか１つにおけるＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。例えば、一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、又はＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ＩｇＭ抗体である。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＭ抗体は、表１ａに列挙されたＶＨのいずれか１つ及び／若しくはＶＬのいずれか、又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＭ抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＭ抗体は、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＭ抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ、又はそのヒト化バージョンを含み；配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＭ抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＭ抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含む。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＭ抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＭ抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＭ抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含み、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＭ抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＭ抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含み；Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＭ抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【００９９】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１  ＩｇＭ抗体は、表１ｃに列挙された組合せ１〜６のいずれか１つにおけるＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。例えば、一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、又はＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。
【０１００】
本明細書において提供される抗体は、任意の哺乳動物及び非哺乳動物種由来のＣｅｎｔｒｉｎ−１に対して特異的である。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ヒトＣｅｎｔｒｉｎ−１に対して特異的である。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、他の種由来のＣｅｎｔｒｉｎ−１と交差反応性である。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ヒトＣｅｎｔｒｉｎ−１及び非ヒト霊長類Ｃｅｎｔｒｉｎ−１と交差反応性である。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ヒトＣｅｎｔｒｉｎ−１及びカニクイザルＣｅｎｔｒｉｎ−１と交差反応性である。
【０１０１】
本明細書において提供される抗体は、選択的に及び特異的にＣｅｎｔｒｉｎ−１に結合する。本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−２に対する結合の低減を示すか、ほとんど結合を示さないか、又は全く結合を示さない。本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、それらがＣｅｎｔｒｉｎ−２に結合するよりも高い結合親和性で、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に結合する。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−２に対するよりも、少なくとも１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、又はさらに１００倍高い結合親和性で、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に結合する。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、親和性成熟している。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、約０．１ｐＭ〜約１μＭ（その間のすべての値及び下位範囲を含む）の範囲の乖離定数（Ｋｄ）を有する。すなわち、ある特定の実施形態では、本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、約０．１ｐＭ、約０．５ｐＭ、約１ｐＭ、約５ｐＭ、約１０ｐＭ、約２０ｐＭ、約３０ｐＭ、約４０ｐＭ、約５０ｐＭ，約６０ｐＭ、約７０ｐＭ、約８０ｐＭ、約９０ｐＭ、約１００ｐＭ、約２００ｐＭ、約３００ｐＭ、約４００ｐＭ、約５００ｐＭ、約６００ｐＭ、約７００ｐＭ、約８００ｐＭ、約９００ｐＭ、約１ｎＭ、約５ｎＭ、約１０ｎＭ、約２０ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、約１００ｎＭ、約２００ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約１μＭ、又はその間の任意の値の解離定数（Ｋｄ）を有してもよい。
【０１０３】
一部の実施形態では、抗体は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１のエピトープに選択的に結合し、エピトープは、表２に提供される配列番号のいずれか１つによって表されるペプチド配列を含む。
【０１０４】
一部の実施形態では、抗体は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１のエピトープに選択的に結合し、エピトープは、表２に提示されるエピトープのいずれか１つを含む。一部の実施形態では、抗体は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１のエピトープに選択的に結合し、エピトープは、配列番号２１〜３９からなる群から選択される、提示されるエピトープのいずれか１つを含む。
【０１０５】
【表４】
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【０１０６】
コンジュゲートされたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体
一部の実施形態では、本明細書で開示されているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のいずれか１つは、これらに限定されないが、治療、検出、診断、可視化、定量、細胞選別において使用するため、及び生物学的アッセイにおいて使用するためを含む、種々の目的で、コンジュゲートされている。上記抗体のいずれか１つは、コンジュゲートされていてもよい。
【０１０７】
一部の実施形態では、コンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ａに列挙されたＶＨのいずれか１つ及び／若しくはＶＬのいずれか、又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、コンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、コンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、コンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ；又はそのヒト化バージョンを含み；配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。
【０１０８】
一部の実施形態では、コンジュゲートされたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、コンジュゲートされたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含む。
【０１０９】
一部の実施形態では、コンジュゲートされたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、コンジュゲートされたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０１１０】
一部の実施形態では、コンジュゲートされたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含み、コンジュゲートされたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。
【０１１１】
一部の実施形態では、コンジュゲートされたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含み；コンジュゲートされたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０１１２】
一部の実施形態では、コンジュゲートされたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃに列挙された組合せ１〜６のいずれか１つにおけるＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。例えば、一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、又はＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、これらに限定されないが、放射性核種（放射活性核種、放射性同位体又は放射活性同位体とも称される）、低分子薬物（例えば、細胞傷害性化学療法剤又はシグナル伝達経路阻害剤）、酵素、検出可能な薬剤、サイトカイン、ホルモン剤、免疫療法剤、オリゴヌクレオチド、二次抗体、又は抗体断片を含む薬剤にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、抗体は、薬剤の１又は２以上の等価物にコンジュゲートされている。
【０１１４】
一部の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、放射性核種にコンジュゲートされている。Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体がコンジュゲートされる特定の放射性核種の選択は、組織内の放射範囲及び半減期を考慮に入れて、治療されるがん腫瘍のサイズ及び体内におけるその局在化によって決定され得る。放射性核種としては、アルファ放射体、ベータ放射体、及びポジトロン放射体が挙げられる。異なる実施形態では、治療目的での放射性核種の照射量は、０．１〜５００ｍＣｉである。例示的な放射性核種としては、これらに限定されないが、アルファ放射体、ベータ放射体、及びポジトロン放射体が挙げられる。
【０１１５】
アルファ放射体の例としては：ビスマス−２１３（半減期４６分）、ラジウム−２２３（半減期１１．３日）、ラジウム−２２４（半減期３．７日）、ラジウム−２２５（半減期１４．８日）、アクチニウム−２２５（半減期１０日）、鉛−２１２（半減期１０．６時間）、ビスマス−２１２（半減期６０分）、アスタチン−２１１（半減期７．２時間）、フェルミウム−２５５（半減期２０時間）及びトリウム−２２７（半減期１８．７日）が挙げられる。
【０１１６】
ベータ放射体の例としては：レニウム−１８８（半減期１６．７時間）、イットリウム−９０（半減期２．７日）、リン−３２（半減期１４．３日）、スカンジウム−４７（半減期３．４日）、銅−６７（半減期６２時間）、銅−６４（半減期１３時間）、ヒ素−７７（半減期３８．８時間）、ストロンチウム−８９（半減期５１日）、ロジウム−１０５（半減期３５時間）、パラジウム−１０９（半減期１３時間）、銀−１１１（半減期７．５日）、ヨウ素−１３１（半減期８日）、ルテニウム−１７７（半減期６．７日）、サマリウム−１５３（半減期４６．７時間）、ガドリニウム−１５９（半減期１８．６時間）、レニウム−１８６（半減期３．７日）、ホルミウム−１６６（半減期２６．８時間）、ジスプロシウム−１６６（半減期８１．６時間）、ランタン−１４０（半減期４０．３時間）、イリジウム−１９４（半減期１９時間）、金−１９８（半減期２．７日）、及び金−１９９（半減期３．１日）が挙げられる。
【０１１７】
ポジトロン放射体の例としては（括弧内は半減期）：５２Ｍｎ（２１．１分）；６２Ｃｕ（９．７４分）；６８Ｇａ（６８．１分）；ｌｌＣ（２０分）；８２Ｒｂ（１．２７分）；１  １０Ｉｎ（１．１５時間）；１１８Ｓｂ（３．５分）；１２２Ｉ（３．６３分）；１８Ｆ（１．８３時間）；３４’”Ｃｌ（３２．２分）；３８Ｋ（７．６４分）；５１Ｍｎ（４６．２分）；５２Ｍｎ（５．５９日）；５２Ｆｅ（８．２８時間）；５５Ｃｏ（１７．５時間）；６１Ｃｕ（３．４１時間）；６４Ｃｕ（１２．７時間）；７２Ａｓ（１．０８日）；７５Ｂｒ（１．６２時間）；７６Ｂｒ（１６．２時間）；８２’”Ｒｂ（６．４７時間）；８３Ｓｒ（１．３５日）；８６Ｙ（１４．７時間）；８９Ｚｒ（３．２７日）；９４”’Ｔｃ（５２．０分）；１２０Ｉ（１．３５時間）；１２４  Ｉ（４．１８日）が挙げられる。銅−６４は、混合されたポジトロン、電子及びオージェ電子放射体である。
【０１１８】
一部の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ビスマス−２１３にコンジュゲートされており；他の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ビスマス−２１３にコンジュゲートされており、膵管腺癌を治療するために使用され；他の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ビスマス−２１３にコンジュゲートされており、前立腺がんを治療するために使用される。
【０１１９】
一部の実施形態では、ビスマス−２１３にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ａに列挙されたＶＨのいずれか１つ及び／若しくはＶＬのいずれか、又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、ビスマス−２１３にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、ビスマス−２１３にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、ビスマス−２１３にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ、又はそのヒト化バージョンを含み；配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。
【０１２０】
一部の実施形態では、ビスマス−２１３にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、ビスマス−２１３にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含む。
【０１２１】
一部の実施形態では、ビスマス−２１３にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、ビスマス−２１３にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０１２２】
一部の実施形態では、ビスマス−２１３にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含み、ビスマス−２１３にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。
【０１２３】
一部の実施形態では、ビスマス−２１３にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含み；ビスマス−２１３にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０１２４】
一部の実施形態では、ビスマス−２１３にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃに列挙された組合せ１〜６のいずれか１つにおけるＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。例えば、一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、又はＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。
【０１２５】
一部の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、ルテチウム−１７７（１７７Ｌｕ）にコンジュゲートされており；他の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、１７７Ｌｕにコンジュゲートされており、膵管腺癌を治療するために使用され；他の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、１７７Ｌｕにコンジュゲートされており、前立腺がんを治療するために使用される。
【０１２６】
一部の実施形態では、ルテチウム−１７７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ａに列挙されたＶＨのいずれか１つ及び／若しくはＶＬのいずれか、又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、ルテチウム−１７７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、ルテチウム−１７７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、ルテチウム−１７７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ；又はそのヒト化バージョンを含み；配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。
【０１２７】
一部の実施形態では、ルテチウム−１７７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、ルテチウム−１７７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含む。
【０１２８】
一部の実施形態では、ルテチウム−１７７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、ルテチウム−１７７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０１２９】
一部の実施形態では、ルテチウム−１７７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含み、ルテチウム−１７７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。
【０１３０】
一部の実施形態では、ルテチウム−１７７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含み；ルテチウム−１７７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０１３１】
一部の実施形態では、ルテチウム−１７７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃに列挙された組合せ１〜６のいずれか１つにおけるＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。例えば、一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、又はＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。
【０１３２】
一部の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、鉛−２１２（２１２Ｐｂ）にコンジュゲートされており；他の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、２１２Ｐｂにコンジュゲートされており、膵管腺癌を治療するために使用され；他の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、２１２Ｐｂにコンジュゲートされており、前立腺がんを治療するために使用される。
【０１３３】
一部の実施形態では、鉛−２１２にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ａに列挙されたＶＨのいずれか１つ及び／若しくはＶＬ、又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、鉛−２１２にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、鉛−２１２にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、鉛−２１２にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ、又はそのヒト化バージョンを含み；配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。
【０１３４】
一部の実施形態では、鉛−２１２にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、鉛−２１２にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含む。
【０１３５】
一部の実施形態では、鉛−２１２にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、鉛−２１２にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０１３６】
一部の実施形態では、鉛−２１２にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含み、鉛−２１２にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。
【０１３７】
一部の実施形態では、鉛−２１２にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含み；鉛−２１２にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０１３８】
一部の実施形態では、鉛−２１２にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃに列挙された組合せ１〜６のいずれか１つにおけるＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。例えば、一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、又はＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。
【０１３９】
一部の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、アクチニウム２２５にコンジュゲートされており；他の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、アクチニウム２２５にコンジュゲートされており、膵管腺癌を治療するために使用され；他の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、アクチニウム２２５にコンジュゲートされており、前立腺がんを治療するために使用される。
【０１４０】
一部の実施形態では、アクチニウム２２５にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ａに列挙されたＶＨのいずれか１つ及び／若しくはＶＬのいずれか、又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、アクチニウム２２５にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、アクチニウム２２５にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、アクチニウム２２５にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ、又はそのヒト化バージョンを含み；配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、又はそのヒト化バージョンを含む。
【０１４１】
一部の実施形態では、アクチニウム２２５にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、アクチニウム２２５にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含む。
【０１４２】
一部の実施形態では、アクチニウム２２５にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、アクチニウム２２５にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０１４３】
一部の実施形態では、アクチニウム２２５にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含み、アクチニウム２２５にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。
【０１４４】
一部の実施形態では、アクチニウム２２５にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６、若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含み；アクチニウム２２５にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０１４５】
一部の実施形態では、アクチニウム２２５にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃに列挙された組合せ１〜６のいずれか１つにおけるＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。例えば、一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、又はＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。
【０１４６】
一部の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、トリウム−２２７にコンジュゲートされており；他の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、トリウム−２２７にコンジュゲートされており、膵管腺癌を治療するために使用され；他の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、トリウム−２２７にコンジュゲートされており、前立腺がんを治療するために使用される。
【０１４７】
一部の実施形態では、トリウム−２２７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ａに列挙されたＶＨのいずれか１つ及び／若しくはＶＬのいずれか、又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、トリウム−２２７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、トリウム−２２７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、トリウム−２２７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ、又はそのヒト化バージョンを含み；配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、又はそのヒト化バージョンを含む。
【０１４８】
一部の実施形態では、トリウム−２２７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、トリウム−２２７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含む。
【０１４９】
一部の実施形態では、トリウム−２２７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、トリウム−２２７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０１５０】
一部の実施形態では、トリウム−２２７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含み、トリウム−２２７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。
【０１５１】
一部の実施形態では、トリウム−２２７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含み；トリウム−２２７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０１５２】
一部の実施形態では、トリウム−２２７にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃに列挙された組合せ１〜６のいずれか１つにおけるＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。例えば、一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、又はＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。
【０１５３】
一部の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、レニウム−１８６にコンジュゲートされており；他の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、レニウム−１８６にコンジュゲートされており、膵管腺癌を治療するために使用され；他の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、レニウム−１８６にコンジュゲートされており、前立腺がんを治療するために使用される。
【０１５４】
一部の実施形態では、レニウム−１８６にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ａに列挙されたＶＨのいずれか１つ及び／若しくはＶＬのいずれか、又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、レニウム−１８６にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、レニウム−１８６にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、レニウム−１８６にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ、又はそのヒト化バージョンを含み；配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、又はそのヒト化バージョンを含む。
【０１５５】
一部の実施形態では、レニウム−１８６にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、レニウム−１８６にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含む。
【０１５６】
一部の実施形態では、レニウム−１８６にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、レニウム−１８６にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０１５７】
一部の実施形態では、レニウム−１８６にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含み、レニウム−１８６にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。
【０１５８】
一部の実施形態では、レニウム−１８６にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含み；レニウム−１８６にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０１５９】
一部の実施形態では、レニウム−１８６にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃに列挙された組合せ１〜６のいずれか１つにおけるＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。例えば、一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、又はＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。
【０１６０】
一部の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、レニウム−１８８にコンジュゲートされており；他の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、レニウム−１８８にコンジュゲートされており、膵管腺癌を治療するために使用され；他の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、レニウム−１８８にコンジュゲートされており、前立腺がんを治療するために使用される。
【０１６１】
一部の実施形態では、レニウム−１８８にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ａに列挙されたＶＨのいずれか１つ及び／若しくはＶＬのいずれか、又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、レニウム−１８８にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、レニウム−１８８にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。一部の実施形態では、レニウム−１８８にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ、又はそのヒト化バージョンを含み；配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ；又はそのヒト化バージョンを含む。
【０１６２】
一部の実施形態では、レニウム−１８８にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、レニウム−１８８にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含む。
【０１６３】
一部の実施形態では、レニウム−１８８にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。例示的な実施形態では、レニウム−１８８にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０１６４】
一部の実施形態では、レニウム−１８８にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、表１ｂに列挙されたＨＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含み、レニウム−１８８にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、表１ｂに列挙されたＬＣＤＲのうちのいずれか１又は２以上を含む。
【０１６５】
一部の実施形態では、レニウム−１８８にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＨは、配列番号２、配列番号４０、配列番号６若しくは配列番号４３を含むＨＣＤＲ１；配列番号３、配列番号４１、配列番号７、若しくは配列番号４４を含むＨＣＤＲ２；及び／又は配列番号４、配列番号４２、配列番号８若しくは配列番号４５を含むＨＣＤＲ３を含み；レニウム−１８８にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のＶＬは、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８若しくは配列番号５４を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、若しくは配列番号５２、配列番号１９、若しくは配列番号５５を含むＬＣＤＲ２；及び／又は配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０若しくは配列番号５６を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０１６６】
一部の実施形態では、レニウム−１８８にコンジュゲートされているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃに列挙された組合せ１〜６のいずれか１つにおけるＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。例えば、一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むか、又はＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。
【０１６７】
他の例示的な実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、検出可能な薬剤（すなわち、検出可能な標識）にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、検出可能な薬剤は、診断用薬剤である。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、検出可能な標識、スピン標識、比色標識、放射活性標識、酵素標識、蛍光標識、又は磁気標識にコンジュゲートされている。このような検出可能な標識は、がん、例えば、膵臓がん又は前立腺がんの画像化及び診断に有用であり得る。一部の実施形態では、標識の検出は、定性的評価を含み得るが、他の実施形態では、シグナルの存在量の定量的評価を含み得る。一部の実施形態では、インビボで、標識されたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体の定量的評価は、がんの検出；治療前、治療中及び／若しくは治療後のがんの進行の追跡；がん療法の有効性の調査；又はそれらの組合せのために使用することができる。
【０１６８】
一部の実施形態では、薬剤は、リンカーを介して、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体にコンジュゲートされている。
【０１６９】
他の実施形態では、本明細書に記載のＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のいずれかの１又は２以上のＣＤＲは、放射性同位体又は検出可能な薬剤にコンジュゲートされている。
【０１７０】
Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体の産生
様々な免疫アッセイフォーマットを使用して、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に特異的に免疫反応性である抗体を選択することができる。例えば、ＥＬＩＳＡ免疫アッセイなどの固相免疫アッセイを使用して、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に特異的な抗体を選択することができる。
【０１７１】
本明細書において提供される抗体の産生は、当業者に公知の任意の方法によってなされ得る。例えば、一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、所望の抗体の所望の軽鎖及び重鎖を発現するよう改変された組換え細胞によって産生される。一部の実施形態では、抗体は、ハイブリドーマによって産生される。一部の実施形態では、本明細書で開示されているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のいずれか１つは、当技術分野の技術の範囲内である方法を使用して、ヒト化されていてもよい。一部の実施形態では、本明細書で開示されているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のいずれか１つは、当技術分野の範囲内である方法を使用して、キメラとなるよう作製されたキメラ抗体である。
【０１７２】
一部の実施形態では、免疫原性担体に連結されていてもよい、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体を含むいずれかのペプチドが、標準的プロトコールを使用して、免疫化のために使用される。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−２と相違するＣｅｎｔｒｉｎ−１タンパク質の一部を含むペプチドが、免疫化のために使用される。一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１のＮ末端からのアミノ酸を含むペプチドが、免疫化のために使用される。一部の実施形態では、７番目のアミノ酸残基から始まり、配列KPSAASTGQKRKVAP（配列番号２１）を含む、Ｃｅｎｔｒｉｎ１タンパク質のＮ末端に由来する１５アミノ酸残基のペプチドが、免疫化のために使用される。
【０１７３】
生成された抗体の質及び力価は、当業者に公知の技法を使用して評価することができる。
【０１７４】
本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のいずれか１つをコードする核酸分子、このような核酸を含む組換え発現ベクター、このような発現ベクターを含む宿主細胞、及び抗体の産生を可能にする条件下で、宿主細胞を増殖させ、産生された抗体を回収するステップを含む、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体を産生する方法が、本明細書において提供される。
【０１７５】
治療用途のためのＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体
治療用途のための、がんの治療のための、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体が本明細書において提供される。一般的に、治療方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のいずれか１つを投与するステップを含む。
【０１７６】
一部の態様では、治療有効量の、本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のいずれか１つを、治療上有効な時間投与することにより、対象における腫瘍の増殖が遅くなる。ある特定の態様では、本明細書で開示されている方法により、対象のがんに関連する腫瘍体積の低減がもたらされる。一部の態様では、本明細書で開示されている方法は、対象のがんの排除を誘導する。一部の態様では、本明細書で開示されている方法は、対象におけるがんの再発又は腫瘍の再増殖を阻害する。一部の態様では、本明細書で開示されている方法は、がんの再発又は腫瘍の再増殖を、少なくとも３カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも１２カ月間、又は少なくとも３６カ月間、阻害する。
【０１７７】
一部の態様では、治療有効量の、本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のいずれか１つを、治療上有効な時間投与することにより、対象における血液学的パラメーターへの測定可能な有害作用をほとんどもたらさないか、又は全くもたらさない。血液学的パラメーターとしては、これらに限定されないが、白血球数（１ｍＬ当たりの細胞数）；赤血球数（１ｍＬ当たりの細胞数）；ヘモグロビン（グラム／ＤＬ）；ヘマトクリット（％）；平均赤血球容積（ＣＵミクロン）；平均赤血球ヘモグロビン（ピコグラム）；平均赤血球ヘモグロビン濃度（％）；血小板数（１ｍＬ当たりの細胞数）が挙げられる。一部の態様では、本明細書で開示されている方法は、測定可能な血液学的毒性を引き起こさない。一部の態様では、本明細書で開示されている方法は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間又は約１２週間後に、対象における血液学的パラメーターへの測定可能な有害作用をほとんど引き起こさないか又は全く引き起こさない。
【０１７８】
一部の態様では、治療有効量の、本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のいずれか１つを、治療上有効な時間投与することにより、対象における肝機能パラメーターへの測定可能な有害作用をほとんどもたらさないか、又は全くもたらさない。肝機能パラメーターとしては、これらに限定されないが、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ，alkaline phosphatase）、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ，gamma glutamyl transpeptidase ）及びアルブミンが挙げられる。一部の態様では、本明細書で開示されている方法は、測定可能な肝毒性を引き起こさない。一部の態様では、本明細書で開示されている方法は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間又は約１２週間後に、対象における肝機能パラメーターへの測定可能な有害作用をほとんど引き起こさないか又は全く引き起こさない。
【０１７９】
一部の態様では、治療有効量の、本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のいずれか１つを、治療上有効な時間投与することにより、対象における腎機能パラメーターへの測定可能な有害作用をほとんどもたらさないか、又は全くもたらさない。腎機能パラメーターとしては、これらに限定されないが、尿素、クレアチニン及び尿タンパク質の濃度が挙げられる。一部の態様では、本明細書で開示されている方法は、測定可能な腎毒性を引き起こさない。一部の態様では、本明細書で開示されている方法は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間又は約１２週間後に、対象における腎機能パラメーターへの測定可能な有害作用をほとんど引き起こさないか又は全く引き起こさない。
【０１８０】
本明細書で使用される場合、対象は、ヒト、飼育動物及び家畜、並びに動物園の動物、競技用動物、又はペット動物、例えば、イヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、アレチネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコなどを含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。対象は、いずれの年齢のものであってもよく、雄であっても雌であってもよい。
【０１８１】
一部の実施形態では、がんは、原発がんである。一部の実施形態では、がんは、転移がんである。
【０１８２】
一部の実施形態では、がんは、膵臓がんである。一部の態様では、膵臓がんは、膵臓外分泌がんである。一部の実施形態では、膵臓外分泌がんは、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。一部の実施形態では、膵臓外分泌がんは、腺房細胞癌である。さらに他の態様では、膵臓がんは、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌、印環細胞癌、未分化癌又は巨細胞を伴う未分化癌である。一部の実施形態では、膵臓がんは、グレード０、グレード１、グレード２、グレード３又はグレード４の膵臓がんである。膵臓がんのグレードは、www.cancer.org/cancer/pancreatic-cancer/detection-diagnosis-staging/staging.htmlにさらに記載されている。一部の実施形態では、がんは、対象において転移している。
【０１８３】
一部の実施形態では、がんは、前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、前立腺の腺癌である。一部の実施形態では、前立腺がんは、腺房腺癌、管状腺癌、移行細胞又は尿路上皮がん、扁平細胞がん又は小細胞前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、グリーソンスコアが２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０の前立腺の腺癌である。前立腺がんのグレードは、www.cancerresearchuk.org/about-cancer/prostate-cancer/types-gradesにさらに記載されている。一部の実施形態では、がんは、対象において転移している。
【０１８４】
本明細書において提供される治療用Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のいずれかの投与は、処置毎に他の公知の薬物（例えば、外科手術、放射線、細胞毒性化学療法、増殖及び細胞のシグナル伝達経路を対象とする分子標的療法、ホルモン療法、免疫療法剤、又は他の生物製剤）と組み合わせて投与されてもよい。投与は、連続的であっても又は同時であってもよい。
【０１８５】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、免疫療法（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤＬ−１阻害剤、例えば、抗体ベースの免疫チェックポイント阻害剤；腫瘍浸潤リンパ球を使用することを含む細胞ベースの療法、樹状細胞療法など）と組み合わせて投与されてもよい。
【０１８６】
一部の実施形態では、上記のように、治療用Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、薬剤、例えば、低分子薬物、又は放射性核種にコンジュゲートされている。
【０１８７】
本明細書に記載の治療用Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体のインビボでの投与は、静脈内に、腫瘍内に、頭蓋内に、傷害内に（例えば、傷害内注射、直接的な接触による拡散）、体腔内に（腹腔内、胸膜内（intralpleural）、子宮内、直腸内）、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、又は鼻腔内に行われ得る。一部の例示的な実施形態では、投与経路は、静脈内注射によるものである。
【０１８８】
治療有効量の治療用抗体が投与されることになる。治療用抗体の適当な投与量は、がんの重症度、対象の臨床状態、対象の臨床歴及び治療への応答、並びに担当医の裁量に基づいて決定され得る。一部の実施形態では、治療有効量の治療用抗体は、オフターゲット組織に有害作用を有さない。一部の実施形態では、オフターゲット組織は、正常な、非がん性組織である。一部の実施形態では、オフターゲット組織としては、これらに限定されないが、非膵臓組織、例えば、精巣の組織などが挙げられる。
【０１８９】
本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体の投与量は、投与経路に応じて、１日当たり、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｎｇ〜約１０００ｍｇ又はそれを超えて変わる。数日又はそれより長い期間をかけた繰り返し投与のために、がんの重症度に応じて、症状に所望の抑制が達成されるまで治療を維持することができる。投与量レジメンは、医師が達成したいと考える薬物動態の減衰パターンに応じて、有用であり得る。例えば、１週間に１〜２１回の個体への投与が、本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、投与頻度は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、１日おきに、１週間に１回、２週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、若しくは１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、又はそれより長い期間に１回である。治療の進行は、従来の技法及びアッセイによってモニターすることができる。投与レジメンは、使用される用量とは独立して、経時的に変化し得る。
【０１９０】
医薬組成物
本開示は、治療用Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体を含む組成物を提供する。医薬組成物は、一般的に、有効量の、本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のうちのいずれか１つ、及び薬学的に許容される賦形剤（例えば、いずれの望ましくない生物学的作用も引き起こさずに対象に投与され得る；毒性学的検査及び製造検査の必要とされる基準に合致している；米国食品医薬品局（U.S. Food and Drug administration）によって作成されたInactive Ingredient Databaseに含まれている賦形剤）を含む。
【０１９１】
本発明による組成物は、同時に、又は別々に、一度に、又は異なる組成物（剤型、放出プロファイルなどが違う別々の組成物中に含まれる）として投与され得る、いずれかの追加の活性薬剤を含んでもよい。
【０１９２】
診断用途のためのＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体
本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、診断及び画像化目的のために使用されてもよい。その適用に応じて、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、インビボ又はインビトロで検出する及び定量することができる。
【０１９３】
Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、疑いのある組織におけるがん腫瘍細胞を検出するか、局在化させるか、又は定量することによって、診断目的で使用され得る。
【０１９４】
本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、これらに限定されないが、ウエスタンブロット、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ，enzyme-linked immunosorbent assay）、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ，radioimmunoassay）、フローサイトメトリー、放射免疫アッセイ、免疫蛍光アッセイ、分光光度法、Ｘ線撮影法、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ，high performance liquid chromatography）、又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ，thin layer chromatography）を含む、種々の免疫アッセイにおいて使用するために修正可能である。
【０１９５】
本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、検出可能な標識、例えば、分光法、光化学的方法、生化学的方法、免疫化学的方法、蛍光分析法、電気的方法、光学的方法又は化学的方法によって検出可能な標識を含んでもよい。本発明において有用な標識は、これらに限定されないが、蛍光色素、放射標識、酵素、比色標識、アビジン又はビオチンを含む。
【０１９６】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体を、固体表面、例えば、ビーズ、樹脂又はマイクロプレートに結合させる。
【０１９７】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、核医学装置（ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ、又はシンチグラフィー）による画像化に有用な同位体で放射標識される。
【０１９８】
診断用Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、転移をモニターするために、又は治療への応答を決定するために、原発がんの診断に使用することができる。
【０１９９】
したがって、これらの抗Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体は、疾患の症状が、対象によって、特に、膵臓がん若しくは前立腺がんを発症するリスクを有するか、膵臓がん若しくは前立腺がんを発症したことが疑われているか、前立腺がん若しくは膵臓がんに罹患しているか、未知の原発がんを有しているか、又は転移がんの証拠を呈する対象において感じられる前に、組織中のＣｅｎｔｒｉｎ−１の異常レベルを検出するために使用することができる。
【０２００】
一般的に、１つのアプローチでは、本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体の診断用途には、対象由来の生体試料を本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のいずれか１つと接触させること、及びＣｅｎｔｒｉｎ−１の相対的レベルが対照値よりも高い場合に、対象が、がんを有するか又はがんを発症するリスクを有することを決定することを含む、対象が、がんを有するか又はがんを発症するリスクを有することを決定することが含まれる。このような診断方法は、一般的に、例えば、免疫アッセイを使用して、生体試料中のＣｅｎｔｒｉｎ−１の量を定量することを伴う。対照値は、参照生体試料におけるＣｅｎｔｒｉｎ−１のレベル（例えば、正常な対象におけるレベル、同じ個体に由来するベースラインレベルなど）を指す。
【０２０１】
別のアプローチでは、本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体の診断用途には、対象に、本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体のいずれか１つを投与すること、及びＣｅｎｔｒｉｎ−１の相対的レベルが対照値より高い場合に、例えば、免疫学的検査のために対象から生体試料を単離及び獲得することによって、又は投与後に対象を画像化する、対象におけるＣｅｎｔｒｉｎ−１の発現パターンの変化に留意する及び／若しくはＣｅｎｔｒｉｎ−１シグナルの増加若しくは変化を可視化することによって、対象が、がんを有するか又はがんを発症するリスクを有することを決定することを含む、対象のがんを検出する方法を含む、対象が、がんを有するか又はがんを発症するリスクを有することを決定することが含まれる。
【０２０２】
他の実施形態では、本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体の使用には、前立腺がん若しくは膵臓がんのために；対象の前立腺がん若しくは膵臓がんの進行をモニタリングするために；前立腺がん若しくは膵臓がんに対する治療のために対象を選択するために；又はＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体に基づく治療を受けることができる対象を決定するために、治療パラダイムに対する対象の応答をモニタリングすることが含まれる。
【０２０３】
一部の実施形態では、対象は、前立腺がんを有することが疑われている。一部の対象では、対象は、高ＰＳＡ値について検査されたことがある。一部の対象では、対象は、低ＰＳＡ値について検査されたことがある。
【０２０４】
一部の実施形態では、対象は、膵臓がん又は膵管腺癌を有することが疑われている。
【０２０５】
一部の実施形態では、対象は、原発部位が未知のがんを有することが疑われている。
【０２０６】
検出及び診断を、いずれかの生体試料において行うことができる。本発明の一態様では、診断又は検出は、液体生検手順で実施される。本発明の異なる態様では、診断又は検出は、標準的組織生検材料に関して実施される。一部の実施形態では、陽性組織化学染色は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）の存在を示す。一部の実施形態では、陽性組織化学染色は、前立腺腺癌の存在を示す。
【０２０７】
一部の実施形態では、対象は、膵臓がん又は前立腺がんを発症するリスクを有するか、発症したことが疑われているか、又は発症したことがある。膵臓がんは、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）であってもよい。前立腺がんは、前立腺の腺癌であってもよい。
【０２０８】
一部の実施形態では、対象は、膵臓がん又はＰＤＡＣの家族歴を有する。一部の実施形態では、対象は、膵臓がん又はＰＤＡＣの家族歴を有さない。一部の実施形態では、対象は、前立腺がん又は前立腺腺癌の家族歴を有する。一部の実施形態では、対象は、前立腺がん又は前立腺腺癌の家族歴を有さない。
【０２０９】
他の実施形態では、診断又は検出する方法は、がん治療を投与するステップを含む。がん治療としては、これらに限定されないが、化学療法、放射線、免疫療法、外科的処置又はそのいずれかの組合せが挙げられる。
【０２１０】
診断用途のためのＣｅｎｔｒｉｎ−１ペプチド
診断及び画像化目的のために有用な、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１循環自己抗体と結合することが可能なＣｅｎｔｒｉｎ−１ペプチドも本明細書において提供される。このような検出は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に関連する疾患の状態、例えば、本明細書で論じられる膵臓がん及び／又は前立腺がんの診断、治療のモニタリング、及び評価にとって有用であり得る。適用に応じて、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１ペプチドの結合は、インビボ又はインビトロで検出及び定量することができる。表３は、例示的なＣｅｎｔｒｉｎ−１ペプチドを提供する。
【０２１１】
本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１ペプチドは、これらに限定されないが、ウエスタンブロット、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）、フローサイトメトリー、放射免疫アッセイ、免疫蛍光アッセイ、分光光度法、Ｘ線撮影法、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を含む、種々の免疫アッセイにおいて使用するために修正可能である。
【０２１２】
本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１ペプチドは、検出可能な標識、例えば、分光法、光化学的方法、生化学的方法、免疫化学的方法、蛍光分析法、電気的方法、光学的方法又は化学的方法によって検出可能な標識を含んでもよい。本発明において有用な標識は、これらに限定されないが、蛍光色素、放射標識、酵素、比色標識、アビジン又はビオチンを含む。
【０２１３】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１ペプチドを、固体表面、例えば、ビーズ、樹脂又はマイクロプレートに結合させる。
【０２１４】
一部の実施形態では、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１ペプチドは、核医学装置（ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ、又はシンチグラフィー）による画像化に有用な同位体で放射標識される。
【０２１５】
診断用Ｃｅｎｔｒｉｎ−１ペプチドは、転移をモニターするために、又は治療への応答を決定するために、原発がんの診断に使用することができる。
【０２１６】
したがって、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１ペプチドは、疾患の症状が、対象によって、特に、膵臓がん若しくは前立腺がんを発症するリスクを有するか、膵臓がん若しくは前立腺がんを発症したことが疑われているか、前立腺がん若しくは膵臓がんに罹患しているか、未知の原発がんを有しているか、又は転移がんの証拠を呈する対象において感じられる前に、組織中のＣｅｎｔｒｉｎ−１自己抗体の異常レベルを検出するために使用することができる。
【０２１７】
一般的に、１つのアプローチでは、本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１ペプチドの診断用途には、対象由来の生体試料を本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１ペプチドのいずれか１つと接触させること、及びＣｅｎｔｒｉｎ−１自己抗体の相対的レベルが対照値よりも高い場合に、対象が、がんを有するか又はがんを発症するリスクを有することを決定することを含む、対象が、がんを有するか又はがんを発症するリスクを有することを決定することが含まれる。このような診断方法は、一般的に、例えば、免疫アッセイを使用して、生体試料中のＣｅｎｔｒｉｎ−１自己抗体の量を定量することを伴う。対照値は、参照生体試料におけるＣｅｎｔｒｉｎ−１自己抗体のレベル（例えば、正常な対象におけるレベル、同じ個体に由来するベースラインレベルなど）を指す。
【０２１８】
別のアプローチでは、本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１ペプチドの診断用途には、対象に、本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１ペプチドのいずれか１つを投与するステップ、及びＣｅｎｔｒｉｎ−１自己抗体の相対的レベルが対照値より高い場合に、例えば、免疫学的検査のために対象から生体試料を単離及び獲得することによって、又は投与後に対象を画像化する、対象におけるＣｅｎｔｒｉｎ−１自己抗体の発現パターンの変化に留意する及び／若しくはＣｅｎｔｒｉｎ−１自己抗体シグナルの増加若しくは変化を可視化することによって、対象が、がんを有するか又はがんを発症するリスクを有することを決定することを含む、対象のがんを検出する方法を含む、対象が、がんを有するか又はがんを発症するリスクを有することを決定することが含まれる。
【０２１９】
他の実施形態では、本明細書において提供されるＣｅｎｔｒｉｎ−１ペプチドの使用には、前立腺がん若しくは膵臓がんのために；対象の前立腺がん若しくは膵臓がんの進行をモニタリングするために；前立腺がん若しくは膵臓がんに対する治療のために対象を選択するために；又は治療を受けることができる対象を決定するために、治療パラダイムに対する対象の応答をモニタリングすることが含まれる。
【０２２０】
一部の実施形態では、対象は、前立腺がんを有することが疑われている。一部の対象では、対象は、高ＰＳＡ値について検査されたことがある。一部の対象では、対象は、低ＰＳＡ値について検査されたことがある。
【０２２１】
一部の実施形態では、対象は、膵臓がん又は膵管腺癌を有することが疑われている。
【０２２２】
一部の実施形態では、対象は、原発部位が未知のがんを有することが疑われている。
【０２２３】
検出及び診断を、いずれかの生体試料において行うことができる。本発明の一態様では、診断又は検出は、液体生検手順で実施される。本発明の異なる態様では、診断又は検出は、標準的組織生検材料に関して実施される。一部の実施形態では、陽性組織化学染色は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）の存在を示す。一部の実施形態では、陽性組織化学染色は、前立腺腺癌の存在を示す。
【０２２４】
一部の実施形態では、対象は、膵臓がん又は前立腺がんを発症するリスクを有するか、発症したことが疑われているか、又は発症したことがある。膵臓がんは、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）であってもよい。前立腺がんは、前立腺の腺癌であってもよい。
【０２２５】
一部の実施形態では、対象は、膵臓がん又はＰＤＡＣの家族歴を有する。一部の実施形態では、対象は、膵臓がん又はＰＤＡＣの家族歴を有さない。一部の実施形態では、対象は、前立腺がん又は前立腺腺癌の家族歴を有する。一部の実施形態では、対象は、前立腺がん又は前立腺腺癌の家族歴を有さない。
【０２２６】
他の実施形態では、診断又は検出する方法は、がん治療を投与するステップを含む。がん治療としては、これらに限定されないが、化学療法、放射線、免疫療法、外科的処置又はそのいずれかの組合せが挙げられる。
【０２２７】
【表５】
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【０２２８】
キット及び製品
本出願は、例えば、治療又は診断用途のために、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体を含むキットを提供する。一部の実施形態では、キットは、二次抗体、免疫組織化学分析のための試薬、薬学的に許容される賦形剤及び取扱説明書並びにそのいずれかの組合せのいずれかから選択される構成要素をさらに含む。
【０２２９】
一部の実施形態では、キットは、１又は２以上の薬学的に許容される賦形剤と共に、本明細書に記載の治療用組成物のうちのいずれか１又は２以上を含む。
【０２３０】
本出願は、本明細書に記載の治療用若しくは診断用組成物又はキットのいずれか１つを含む製品も提供する。製品の例としては、バイアル（例えば、密封された滅菌バイアル）が挙げられる。
【０２３１】
上記記載及び以下の実施例は、本発明を例示することを意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。本発明の範囲内の他の態様、利点及び修正は、本発明に関連する技術分野の当業者にとって明らかであろう。
【０２３２】
実施形態の列挙
実施形態１．Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に特異的に結合する抗体；Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に特異的に結合するモノクローナル抗体；Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に特異的に結合するポリクローナル抗体；又はＣｅｎｔｒｉｎ−１に結合する個々の抗体の不均一な混合物である抗体。Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体の均一な混合物を含む組成物であって、混合物が、実施形態１〜４２のいずれかに記載の抗体を含む、組成物。Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体の不均一な混合物を含む組成物であって、不均一な混合物が、実施形態１〜４２に記載の２又は３以上の抗体を含む、組成物。
【０２３３】
実施形態２．Ｃｅｎｔｒｉｎ−２に対するその結合に対して、少なくとも２倍高い結合親和性で、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に結合する、実施形態１に記載の抗体。
【０２３４】
実施形態３．Ｃｅｎｔｒｉｎ−２に対するその結合に対して、少なくとも５倍高い結合親和性で、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に結合する、実施形態２に記載の抗体。
【０２３５】
実施形態４．Ｃｅｎｔｒｉｎ−２に対するその結合に対して、少なくとも７倍高い結合親和性で、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に結合する、実施形態２に記載の抗体。
【０２３６】
実施形態５．Ｃｅｎｔｒｉｎ−２にほとんど結合を示さないか又は全く結合を示さない、実施形態１に記載の抗体。
【０２３７】
実施形態６．ＩｇＧアイソタイプである、実施形態１〜５のいずれかに記載の抗体。
【０２３８】
実施形態７．ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態６に記載の抗体。
【０２３９】
実施形態８．ＩｇＭアイソタイプである、実施形態１〜５のいずれかに記載の抗体。
【０２４０】
実施形態９．ＶＨ及びＶＬを含み、ＶＨが、配列番号２又は配列番号４０に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３又は配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４又は配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；ＶＬが、配列番号１０、又は配列番号４６又は配列番号４７に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１又は配列番号４８に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２又は配列番号４９に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の抗体。
【０２４１】
実施形態１０．ＶＨ及びＶＬを含み、ＶＨが、配列番号２又は配列番号４０に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３又は配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４又は配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；ＶＬが、配列番号１４、配列番号５０又は配列番号５１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１５又は配列番号５２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１６又は配列番号５３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の抗体。
【０２４２】
実施形態１１．ＶＨ及びＶＬを含み、ＶＨが、配列番号２又は配列番号４０に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３又は配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４又は配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；ＶＬが、配列番号１８又は配列番号５４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９又は配列番号５５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０又は配列番号５６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の抗体。
【０２４３】
実施形態１２．ＶＨ及びＶＬを含み、ＶＨが、配列番号６又は配列番号４３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７又は配列番号４４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８又は配列番号４５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；ＶＬが、配列番号１０、又は配列番号４６又は配列番号４７に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１又は配列番号４８に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２又は配列番号４９に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の抗体。
【０２４４】
実施形態１３．ＶＨ及びＶＬを含み、ＶＨが、配列番号６又は配列番号４３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７又は配列番号４４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８又は配列番号４５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；ＶＬが、配列番号１４、配列番号５０又は配列番号５１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１５又は配列番号５２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１６又は配列番号５３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の抗体。
【０２４５】
実施形態１４．ＶＨ及びＶＬを含み、ＶＨが、配列番号６又は配列番号４３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７又は配列番号４４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８又は配列番号４５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；ＶＬが、配列番号１８又は配列番号５４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９又は配列番号５５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０又は配列番号５６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の抗体。
【０２４６】
実施形態１５．配列番号１、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、又はそのヒト化バージョンを含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の抗体。
【０２４７】
実施形態１６．配列番号９、配列番号１３、配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又はそのヒト化バージョンを含む、実施形態１〜８及び１５のいずれかに記載の抗体。
【０２４８】
実施形態１７．配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の抗体。
【０２４９】
実施形態１８．配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の抗体。
【０２５０】
実施形態１９．配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の抗体。
【０２５１】
実施形態２０．配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の抗体。
【０２５２】
実施形態２１．配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の抗体。
【０２５３】
実施形態２２．配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨ又はそのヒト化バージョン；及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ又はそのヒト化バージョンを含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の抗体。
【０２５４】
実施形態  ＶＨを含み、前記ＶＨが、配列番号２、配列番号４０、配列番号６、配列番号４３、配列番号３、配列番号４１、配列番号７、配列番号４４、配列番号４、配列番号４２、配列番号８又は配列番号４５のＣＤＲ配列のうちの少なくとも１つから最大３つを含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の抗体。
【０２５５】
実施形態２４．ＶＬを含み、前記ＶＬが、配列番号１０、配列番号４６、配列番号４７、配列番号１４、配列番号５０、配列番号５１、配列番号１８、配列番号５４、配列番号１１、配列番号４８、配列番号１５、配列番号５２、配列番号１９、配列番号５５、配列番号１２、配列番号４９、配列番号１６、配列番号５３、配列番号２０又は配列番号５６のＣＤＲ配列のうちの少なくとも１つから最大３つを含む、実施形態１〜８及び２３のいずれかに記載の抗体。
【０２５６】
実施形態２５．表１ｃの組合せ１のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む抗体。
【０２５７】
実施形態２６．表１ｃの組合せ２のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む抗体。
【０２５８】
実施形態２７．表１ｃの組合せ３のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む抗体。
【０２５９】
実施形態２８．表１ｃの組合せ４のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む抗体。
【０２６０】
実施形態２９．表１ｃの組合せ５のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む抗体。
【０２６１】
実施形態３０．表１ｃの組合せ６のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む抗体。
【０２６２】
実施形態３１．その抗原結合性断片である、実施形態１〜３０のいずれかに記載の抗体。
【０２６３】
実施形態３２．全長抗体である、実施形態１〜３０のいずれかに記載の抗体。
【０２６４】
実施形態３３．Ｃｅｎｔｒｉｎ−１のエピトープに選択的に結合し、エピトープが、配列番号２１〜３９からなる群から選択されるエピトープのいずれか１つを含む、実施形態１〜３２のいずれかに記載の抗体。
【０２６５】
実施形態３４．放射性核種にコンジュゲートされている、実施形態１〜３３のいずれかに記載の抗体。
【０２６６】
実施形態３５．放射性核種が、α線を放射する又はβ線を放射する放射性同位体である、実施形態３４に記載の抗体。
【０２６７】
実施形態３６．放射性核種が、ビスマス−２１３、ルテチウム−１７７、鉛−２１２、アクチニウム−２２５、トリウム−２２７、レニウム−１８６、又はレニウム−１８８を含む、実施形態３４に記載の抗体。
【０２６８】
実施形態３７．細胞毒素にコンジュゲートされている、実施形態１〜３６のいずれかに記載の抗体。
【０２６９】
実施形態３８．二重特異的である、実施形態１〜３６のいずれかに記載の抗体。
【０２７０】
実施形態３９．Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に対する第１の特異性及び免疫チェックポイント阻害剤に対する第２の特異性を含む、実施形態３８に記載の抗体。
【０２７１】
実施形態４０．ヒト化されている、実施形態１〜３９のいずれかに記載の抗体。
【０２７２】
実施形態４１．実施形態１〜４０に記載の抗体のいずれか１つ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【０２７３】
実施形態４２．それを必要とする対象のがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、実施形態１〜４１のいずれかに記載の抗体又は組成物を投与するステップを含む、方法。
【０２７４】
実施形態４３．がんが、膵臓がん又は前立腺がんである、実施形態４２に記載の方法。
【０２７５】
実施形態４４．がんが、膵臓がんである、実施形態４３に記載の方法。
【０２７６】
実施形態４５．膵臓がんが、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である、実施形態４４に記載の方法。
【０２７７】
実施形態４６．がんが、前立腺がんである、実施形態４３に記載の方法。
【０２７８】
実施形態４７．前立腺がんが、前立腺の腺癌である、実施形態４６に記載の方法。
【０２７９】
実施形態４８．投与が、全身的、局部的、局所的、又は体腔内投与である、実施形態４２〜４７のいずれかに記載の方法。
【０２８０】
実施形態４９．対象が、がんを有するか又はがんを発症するリスクを有することを決定する方法であって、対象由来の生体試料を、実施形態１〜４０に記載の抗体のいずれか１つと接触させるステップと、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１の相対的レベルが対照値よりも高い場合に、対象が、がんを有するか又はがんを発症するリスクを有することを決定するステップとを含む、方法。
【０２８１】
実施形態５０．対象のがんを検出する方法であって、対象に、実施形態１〜４１に記載の抗体又は組成物のいずれか１つを投与するステップを含む、方法。
【０２８２】
実施形態５１．がんが、膵臓がん又は前立腺がんである、実施形態４９又は５０に記載の方法。
【０２８３】
実施形態５２．がんが、膵臓がんである、実施形態５１に記載の方法。
【０２８４】
実施形態５３．膵臓がんが、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である、実施形態５２に記載の方法。
【０２８５】
実施形態５４．対象が、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）の家族歴を有する、実施形態５３に記載の方法。
【０２８６】
実施形態５５．がんが、前立腺がんである、実施形態５１に記載の方法。
【０２８７】
実施形態５６．前立腺がんが、前立腺の腺癌である、実施形態５５に記載の方法。
【０２８８】
実施形態５７．対象が、膵臓がん又は前立腺がんを発症するリスクを有するか、発症したことが疑われているか又は発症したことがある、実施形態５５に記載の方法。
【０２８９】
実施形態５８．がんが、転移している、実施形態５７に記載の方法。
【０２９０】
実施形態５９．試料が、液体生検、組織生検、又は血液試料である、実施形態４９に記載の方法。
【０２９１】
実施形態６０．対象に対する治療を投与するステップを含む、実施形態４９〜５９のいずれかに記載の方法。
【０２９２】
実施形態６１．実施形態１〜４０に記載の抗体のいずれか１つをコードする核酸分子。
【０２９３】
実施形態６２．実施形態６１に記載の核酸分子を含む組換え発現ベクター。
【０２９４】
実施形態６３．実施形態６２に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【０２９５】
実施形態６４．実施形態１〜４０のいずれかに記載の抗体を産生する方法であって、抗体の産生を可能にする条件下で、実施形態６７に記載の宿主細胞を増殖させ、産生された抗体を回収するステップを含む、方法。
［実施例］
【実施例１】
【０２９６】
免疫化
Genemed Synthesis Inc.社(San Antonio、TX)でペプチドを合成した。Ｃｅｎｔｒｉｎ−１とＣｅｎｔｒｉｎ−２のアミノ酸配列の比較に基づいて、ペプチド配列を選択した（図１）。配列［KPSAASTGQKRKVAP］を含む１５アミノ酸残基のペプチドを、最も免疫原性であるものとして選択した。このペプチドは、７番目のアミノ酸残基から始まるＣｅｎｔｒｉｎ−１タンパク質のアミノ末端に由来した。ペプチド抗原を未修飾ペプチドとして調製した。ペプチド抗原を、ポリ−Ｌ−リシンとのコンジュゲートとしてさらに調製した。いくつかの抗原ペプチドを単一のポリ−Ｌ−リシン骨格に連結することができ、よって、この抗原が、抗体産生をより刺激しやすいと考えられる。ヒトＣｅｎｔｒｉｎ−１  ＨＩＳタグ付きタンパク質のｃＤＮＡクローンをGeneCopoeia社から購入した。
【０２９７】
ポリ−Ｌ−リシンペプチド抗原及び完全フロイントアジュバントのエマルションを注射することによって、５頭のＢＡＬＢ／ｃマウスを免疫化した。２週間後と６週間後に、ポリ−Ｌ−リシンがコンジュゲートされたペプチド抗原及び不完全フロイントアジュバントでマウスを追加免疫した。最初の注射の４カ月後と６カ月後に、改変ペプチド抗原でマウスを再度追加免疫した。マウスを１０カ月間休ませ、最も有望なマウスを、精製したＣｅｎｔｒｉｎ−１−ＨＩＳタグ付きタンパク質で追加免疫し、最後の追加免疫の３日後に屠殺した。各追加免疫の２週間後に血清試料を採取し、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）によって、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１への結合について試験した。免疫化前の血清を陰性対照として使用した。
【実施例２】
【０２９８】
ハイブリドーマの産生及びスクリーニング
骨髄腫細胞、Ａｇ８．６５３又はＮＳＯｂｃｌ２をマウスのＢ細胞と融合させることによって、マウスＢ細胞−骨髄腫ハイブリドーマを産生した。免疫化したマウスから脾臓を取り除き、バルーン法により細胞を単離し、ＲＢＣを溶解した。次いで、脾臓細胞を洗浄し、骨髄腫細胞と混合した（脾臓対骨髄腫の比が３：１）。混合物をスピンダウンし、洗浄液を除去し、ペレットを穏やかに再懸濁させた。ポリエチレングリコール（PEG 4000）をゆっくりと添加し、回転させて混合した。グルコースを含む生理食塩水を細胞懸濁液にゆっくりと添加した。最後に、細胞をスピンダウンし、ヒポキサンチン−アミノプテリン−チミジン（ＨＡＴ，hypoxanthine-aminopterin-thymidine）選択培地に再懸濁させた。細胞を９６ウェルプレートに播種した（１ｍｌ当たり３×１０５個の細胞）。
【０２９９】
約２週間後に、各ウェルからの上清を、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に対する結合に関して、ＥＬＩＳＡによってスクリーニングした。次いで、陽性のウェルに由来する細胞を２４ウェルプレートに移し、さらに軟寒天中に播種した。１週間後、軟寒天から個々のクローンをピックアップし、９６ウェルプレートに移した。クローンが肉眼で確認できるまで、約３日間増殖させ、次いで、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に対する結合に関して、ＥＬＩＳＡによって検査した。陽性のクローンは、Ｃｅｎｔｒｉｎ−２（Sino Biologicals社）に対する結合に関しても検査した。Ｃｅｎｔｒｉｎ−１への結合に関して陽性であり、Ｃｅｎｔｒｉｎ−２への結合に関して陰性であるという基準に合致したクローンを増殖させ、凍結させた。Ｃｅｎｔｒｉｎ−１反応性抗体の存在について、３６８個のハイブリドーマ培養物をＥＬＩＳＡによってスクリーニングした。捕捉ＥＬＩＳＡを以下のように行った：Ｃｏｓｔａｒ  Ｃｏｒｎｉｎｇ高結合ポリスチレンプレート（カタログ番号９０１８）をＣｅｎｔｒｉｎ−１抗原で終夜コーティングし、ブロックして、ハイブリドーマ由来の上清（分析物）でプローブした。最後に、アルカリホスファターゼ（ＡＰ，alkaline phosphatase）にコンジュゲートされたヤギ／抗マウスＩｇＧ抗体（Southern Biotechnology社）の混合物を使用して、結合を検出した。使用された抗体には、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、及びＩｇＧ３が含まれる。ＡＰ標識したヤギ抗マウスＩｇＭも検出のために使用した。各添加の間にプレートを洗浄して、非特異的結合を除去した。パラ−ニトロフェニルホスフェート（ｐＮＰＰ，para-Nitrophenylphosphate）を使用して、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１反応性抗体の存在を示した。
【０３００】
スクリーニングした３６８個のハイブリドーマのうちの１０個は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体の存在に対して陽性であり、一部はＩｇＧを産生し、一部はＩｇＭを産生し、一部は両方を産生したことが判明した。次いで、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１とＣｅｎｔｒｉｎ−２への結合について５０個のサブクローンを検査した。ＩｇＧのみを産生した５０個のサブクローンのうちの１８個が、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１反応性抗体に対して陽性であった。これらのサブクローンを増殖させ、次いで、−８０℃で凍結させた。Ｃｅｎｔｒｉｎ−１のＭ０１（カタログ番号Ｈ００００１０６８−Ｍ０１、Novus Biologicals社、Littleton、CO、USA）及びＭ０５（カタログ番号Ｈ００００１０６８−Ｍ０５、Abnova社、Taipei、Taiwan）に対して市販の抗体を用いて滴定を実施し、ＥＬＩＳＡアッセイにおける、コーティングのための抗体の最適濃度を決定した。１．２５μｇ／ｍＬの濃度のＣｅｎｔｒｉｎ−１又はＣｅｎｔｒｉｎ−２を、アッセイのための最適濃度となるように決定した。これらの条件を使用して、ＩｇＭ及びＩｇＧのＣｅｎｔｒｉｎ−１及びＣｅｎｔｒｉｎ−２に対する結合を調査した。
【０３０１】
表４及び表５は、４つのＩｇＭ抗体と１４個のＩｇＧ抗体を含む１８個の抗体産生クローンのうち、少なくとも１つのＩｇＭ抗体、少なくとも２つのＩｇＧ１抗体及び少なくとも２つのＩｇＧ２ｂ抗体が、Ｃｅｎｔｒｉｎ−２と比較してＣｅｎｔｒｉｎ−１に優先的に結合することを示す。市販のＩｇＧ  Ｍ０１に関するＣｅｎｔｒｉｎ−１／Ｃｅｎｔｒｉｎ−２結合比は約１．２５であったが（表５）、いくつかの新たに生じたＩｇＭとＩｇＧのＣｅｎｔｒｉｎ−１／Ｃｅｎｔｒｉｎ−２結合比は２より大きかった。例えば、６９−１１、７６−６及び７６−１４クローンによって産生されたＩｇＧに関するＣｅｎｔｒｉｎ−１／Ｃｅｎｔｒｉｎ−２結合比は、それぞれ、約７．７４、５．７３及び８．８５であった。
【０３０２】
【表６】
2021511068.tif 000009
【０３０３】
【表７】
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【実施例３】
【０３０４】
Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に対する市販の抗体の比較
捕捉ＥＬＩＳＡを使用して、市販の抗体Ｍ０１及びＭ０５のＣｅｎｔｒｉｎ−１及びＣｅｎｔｒｉｎ−２に対する結合について比較を行った。図３Ａ（左のパネル）及び３Ｂ（右のパネル）は、捕捉ＥＬＩＳＡを使用して、市販の抗体Ｍ０１及びＭ０５のＣｅｎｔｒｉｎ−１及びＣｅｎｔｒｉｎ−２に対する結合を比較するグラフである。市販の抗体は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に結合する強さの約７５％でＣｅｎｔｒｉｎ−２に結合する（図３Ａ〜３Ｂ）。対照的に、本発明のＩｇＧ及びＩｇＭ抗Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体はいずれも、Ｃｅｎｔｒｉｎ−２よりも数倍良好にＣｅｎｔｒｉｎ−１に結合する（図４〜６）。図４Ａ（左のパネル、ＩｇＧ抗体）及び４Ｂ（右のパネル、ＩｇＭ抗体）は、本発明において産生された抗体の、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１及びＣｅｎｔｒｉｎ−２に対する結合の比を比較するグラフである。図５Ａ（左のパネル）及び５Ｂ（右のパネル）は、Ｃｅｎｔｒｉｎ−２と比較してＣｅｎｔｒｉｎ−１に結合するＩｇＭ抗体に関する生のデータを提供する。図６Ａ及び６Ｂは、Ｃｅｎｔｒｉｎ−２と比較してＣｅｎｔｒｉｎ−１に結合するＩｇＧ抗体に関する生のデータを提供する。この研究の結果は、抗体が、Ｃｅｎｔｒｉｎ−２より数倍良好にＣｅｎｔｒｉｎ−１に結合することを示す。特に、図７は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する抗体が、より高い親和性でＣｅｎｔｒｉｎ−１に結合することを示す。
【実施例４】
【０３０５】
組織マイクロアレイ解析
GeneTex社の組織マイクロアレイ解析を使用して、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１で免疫化したマウス由来の免疫血清の、膵臓腺癌（ＰＤＡＣ）対正常な膵臓に対する結合を評価した。マイクロ波による前処理（熱誘導性エピトープ回復）を、すべての試料に関して９０℃で３０分間実施した。血清を１：１，０００で希釈し、４℃で終夜、マイクロアレイでインキュベートした。標準的な間接免疫ペルオキシダーゼの手順を免疫組織化学のために使用した（ABC-Elite、Vector Laboratories社）。ジアミノベンジジンを色素原として使用した。
【０３０６】
組織マイクロアレイには、ＰＤＡＣの２０の事例と正常な膵臓の４の事例を含む、全体で２４の事例（二連で）が含まれた。図８Ａ及び８Ｂは、免疫血清の顕著な結合を有する腫瘍試料の例を示すが、一方、図８Ｃ及び８Ｄは、血清の評価可能な結合を有さない腫瘍試料の例を示す。全体として、１０のＰＤＡＣの事例（５０％）が、免疫血清の顕著な結合を実証した。重要なのは、正常な膵臓の４の事例のいずれにも、免疫血清の特異的結合は存在しなかった（図８Ｅ〜８Ｆ）。
【実施例５】
【０３０７】
放射性核種のＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体へのコンジュゲーション
クローン６９−１１及び７６−６によって産生された抗体（表５）を、次の２１３Ｂｉによる放射標識のために、二官能性キレート剤Ｎ−［２−アミノ−３−（ｐ−イソチオシアナトフェニル）プロピル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’−五酢酸（ＣＨＸＡ’’）（Macrocyclics社、Dallas、TX）とコンジュゲートさせた。２１３Ｂｉ／２２５Ａｃ放射性核種ジェネレーターの構築のための２２５Ａｃを、オークリッジ国立研究所（Oak Ridge National Laboratory、TN、USA）から購入した。０．１ＭのＨＩ溶液を用いて、２１３Ｂｉ／２２５Ａｃ放射性核種ジェネレーターから２１３Ｂｉを溶出させた。酢酸アンモニウム緩衝液を用いて、溶液のｐＨを６．５に調整し、ＣＨＸＡとコンジュゲートさせた６９−１１及び７６−６クローンによって産生された抗体を放射標識するために使用した。１７７Ｌｕクロリドの形態の１７７ＬｕをRadiomedix社（TX、US）から得て、ＣＨＸＡ’’をコンジュゲートさせた抗体と共に、３７℃で６０分間インキュベートし、定量的放射標識化を達成した。
【実施例６】
【０３０８】
インビボでの局在化データ
ＭｉａＰａＣａ２（ＡＴＣＣから購入したヒト膵臓癌細胞株）異種移植片を有するヌードマウスに、６９−１１クローンによって産生された３００ｕＣｉの１７７Ｌｕ標識抗体を腹腔内注射し、ｍｉｃｒｏＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像化を、伏臥位のマウスに関して１、２４、４８、７２及び１６８時間で実施した。ｍｉｃｒｏＳＰＥＣＴ／ＣＴ（マイクロ単一光子放射型コンピューター断層撮影／コンピューター断層撮影）画像をMILabs社のVECTor（Netherlands）ｍｉｃｒｏＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャナーに集め、包括的画像解析ソフトウェアパッケージPMOD（バージョン３．９、PMOD Technologies, Inc社、Switzerland）を使用して処理した。スパイラル状軌道を使用する２０〜３５０ｋｅＶの範囲のＥｘｔｒａ  Ｕｌｔｒａ  Ｈｉｇｈ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｍｏｕｓｅ（ＸＵＨＳ−Ｍ）コリメーターを使用して、ＳＰＥＣＴデータを２０分間集めた。MILabs社の再構築ソフトウェアを用いて、０．４ｍｍのボクセルグリッドで、２１０ｋｅＶ（１１％）１７７Ｌｕガンマ放射を使用して、すべてのＳＰＥＣＴ画像を再構築した。
【０３０９】
画像化の結果を図９Ａに示す。投与の約２４時間後に、６９−１１クローン由来の１７７Ｌｕ標識抗体が、時間と共に腫瘍取り込みを漸増させながら、マウスの右脇腹の腫瘍に局在化するのが見られた。顕著な腫瘍取り込みは、抗体の注射の１６８時間（７日）後にも依然として検出可能であった。これらの結果は、６９−１１クローン由来の抗体が、インビボで、ＰＤＡＣ異種移植片に局在化することを示した。さらに、ｍｉｃｒｏＳＰＥＣＴ／ＣＴで画像化したマウス由来のエクスビボでの腫瘍の免疫組織化学が、アイソタイプマッチング対照ＭＯＰＣ２１抗体で結合が観察されなかった（図９Ｃ）ことと比較して、６９−１１によって産生されたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体の過剰な結合が存在した（図９Ｂ）ことを示す。
【実施例７】
【０３１０】
インビボでの有効性データ
ヒト膵臓癌細胞株である、ＭｉａＰａＣａ−２を、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ，American Type Culture Collection、Manassas、VA）から購入し、ＡＴＣＣによる指示の通りに維持した。動物治療実験では、ＭｉａＰａＣａ−２細胞を解凍し、フラスコ当たり２×１０７個の細胞の８０〜９０％コンフルエントまで、Ｔ１５０フラスコ内で２週間増殖させた。トリプシン処理によって細胞を取り除き、４℃で、１，１００ＲＰＭにて５分間遠心分離することによってペレット化させ、冷やしたピペットとチューブを使用して、BD matrigel（BD Franklin Lakes社、NJ）に再懸濁させ、１ｍＬ当たり５×１０７個の細胞の濃度とした。
【０３１１】
ＢＡＬＢ／ｃバックグラウンドの６〜８週齢のｎｕ／ｎｕ雌マウス（Charles River社、Willmington、MA）にイソフルランで麻酔し、３×１０６個の細胞を右脇腹に皮下注射した。ＭｉａＰａＣａ−２細胞を注射したマウスの９０％に、接種後１０日目までに腫瘍が発生した。平均して５０〜６０ｍｍ３の腫瘍を有するマウスを、それぞれ５頭の動物からなる治療群に無作為化し、６９−１１クローンによって産生された５０μＣｉの２１３Ｂｉ−ＣＨＸＡ’’抗体；７６−６クローンによって産生された５０μＣｉの２１３Ｂｉ−ＣＨＸＡ’’抗体；６９−１１クローンによって産生された３０μｇの未標識ＣＨＸＡ’’抗体；７６−６クローンによって産生された３０μｇの未標識ＣＨＸＡ’’抗体；５０μＣｉの遊離２１３Ｂｉ；又はＰＢＳで治療した。２日毎に、電子ノギスを用いて腫瘍を３次元で測定した。
【０３１２】
図１０Ａ〜１０Ｂは、経時的な、放射標識抗体で治療したマウスの腫瘍サイズと対照群のマウスにおける腫瘍サイズの変化を示す。観察期間中、ＰＢＳで治療したマウスと対照群では腫瘍が激しく増殖したが、Ｃｅｎｔｒｉｎ−１に対する５０μＣｉの２１３Ｂｉ標識抗体による治療は、腫瘍増殖を有意に遅らせた。図１０Ｃ及び１０Ｄは、各治療群の各マウスの初期の腫瘍サイズをプロットする。
【実施例８】
【０３１３】
Ｃｅｎｔｒｉｎ−１特異的抗体を２つの異なる放射性核種にコンジュゲートすることのインビボでの効果
ＭｉａＰａＣａ２腫瘍を有するマウスを５頭の動物からなる群に無作為化し、６９−１１クローンによって産生された１００μＣｉ（６０ｋｇのヒトの２４ｍＣｉと同等）の２１３Ｂｉ抗体、若しくは６９−１１クローンによって産生された２００μＣｉ（６０ｋｇのヒトの４８ｍＣｉと同等）の２１３Ｂｉ抗体、若しくは２００μＣｉの２１３Ｂｉ−ＩｇＧ対照、若しくは６９−１１クローンによって産生された未標識抗体、若しくは６９−１１クローンによって産生された１００μＣｉの１７７Ｌｕ抗体、若しくは６９−１１クローンによって産生された２００μＣｉの１７７Ｌｕ抗体、若しくは２００μＣｉの１７７Ｌｕ対照で処置するか、又は未処置のままとした。５：１のμＣｉ／μｇ比活性を使用し、ｉＴＬＣによる放射化学純度は９０％より高かった。腫瘍サイズを３日毎に測定した。
【０３１４】
結果は、１００又は２００μＣｉの２１３Ｂｉ標識Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体による治療によって、腫瘍増殖速度が有意に低減したが（図１１Ａ〜Ｂ）、一方、対照ＩｇＧ抗体の２００μＣｉは、腫瘍増殖に効果を有さなかったことを示した。６９−１１クローンによって産生された１７７Ｌｕ標識Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体による治療は、１７７Ｌｕ−ＩｇＧ対照によるものと比較して、腫瘍増殖を遅らせることに効果が低かった。図１３Ａ〜Ｂは、６９−１１クローンによって産生された１７７Ｌｕ標識Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体と比較した、腫瘍増殖を低減することにおける２１３Ｂｉ標識Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体の有効性をさらに例証した。
【０３１５】
理論に拘束されることなく、６９−１１クローンによって産生された２１３Ｂｉ標識Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体と１７７Ｌｕ標識Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体の間の有効性の差は、半減期の短い２１３Ｂｉ核種の、短期間にその放射線量を送達する能力に起因し；それによって、１７７Ｌｕによる相対的に長引く方法で送達される可能性のあるより低い放射線生物効果（ＲＢＥ，radiobiological effectiveness）のベータ放射線と対照的に、ＰＤＡＣの侵襲的な増殖に対抗するために、その強烈な、高いＲＢＥを可能にすると考えられる。さらに、本明細書に開示されているＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体を使用する場合、Bryan et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2014; 14:1243-9に記載されている２１３Ｂｉ標識一本鎖ＤＮＡ抗体で達成されるものに匹敵する腫瘍応答効果を達成するために、数分の一の２１３Ｂｉ活性しか必要とされなかった。理論に拘束されることなく、この効果は、本明細書に開示されている抗体の高い特異性と、ＰＤＡＣ微小環境内でのＣｅｎｔｒｉｎ−１抗原のアクセシビリティに起因するものであると考えられる。
【０３１６】
白血球（図１４Ａ〜Ｂ）、血小板（図１５Ａ〜Ｂ）及び赤血球（図１６Ａ〜Ｂ）の数を測定することによって、血液毒性を週ベースで評価した。２１３Ｂｉ標識又は１７７Ｌｕ標識Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体で治療したマウスの白血球、血小板及び赤血球の数は、生理食塩水で治療した対照マウスのものと同様であり、２１３Ｂｉ標識又は１７７Ｌｕ標識Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体で治療したマウスが、あるとしても、一過的な血液毒性しか示さなかったことを示唆した（図１４〜１６）。
【０３１７】
観察期間が完了したら、マウスを屠殺し、それらの血液を、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）とアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）の濃度を測定することによって潜在的肝毒性の徴候について解析した。さらに、尿素とクレアチニンの濃度を測定することによって、潜在的腎毒性の徴候についても血液を解析した。２１３Ｂｉ標識又は１７７Ｌｕ標識Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体で治療したマウスのＡＳＴ、ＡＬＴ、尿素及びクレアチニンの濃度は、対照マウスのものと非常に類似しており（図１７Ａ〜Ｄ及び１８Ａ〜Ｄ）、２１３Ｂｉ標識又は１７７Ｌｕ標識Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体で治療したマウスにおいて測定可能な肝毒性又は腎毒性が存在しなかったことを示した。
【実施例９】
【０３１８】
Ｃｅｎｔｒｉｎ−１抗体の配列の特定
クローン６９−１１、７６−６及び１２３−１３によって産生されたＣｅｎｔｒｉｎ−１抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）と軽鎖可変領域（ＶＬ）のアミノ酸配列を特定するために、ｃＤＮＡを各クローンから作成して、ＲＴ−ＰＣＲを使用して増幅させた。標準的なダイターミネーターキャピラリーシーケンシング法を使用して、シーケンシングを実施した。シーケンシング実験の結果を以下に記載する。
【０３１９】
クローン６９−１１は、２つの重鎖可変領域（ＶＨ）；及び１つの軽鎖可変領域（ＶＬ）を発現した。表１に列挙されているように、クローン６９−１１によって発現された第１のＶＨは、配列番号１のアミノ酸配列を含み、第２のＶＨは、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＶＬは、配列番号９のアミノ酸配列を含んだ。
【０３２０】
クローン７６−６は、１つのＶＨ；及び２つのＶＬを発現した。表１に列挙されているように、クローン７６−６によって発現されたＶＨは、配列番号１のアミノ酸配列を含み；第１のＶＬは、配列番号９のアミノ酸配列を含み；第２のＶＬは、配列番号１３のアミノ酸配列を含んだ。
【０３２１】
クローン１２３−１３は、１つのＶＨ；及び３つのＶＬを発現した。表１に列挙されているように、クローン１２３−３によって発現されたＶＨは、配列番号１のアミノ酸配列を含み；第１のＶＬは、配列番号９のアミノ酸配列を含み；第２のＶＬは、配列番号１３のアミノ酸配列を含み；第３のＶＬは、配列番号１７のアミノ酸配列を含んだ。
【０３２２】
上記ＶＨ及びＶＬ配列のそれぞれの相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列は、Ｋａｂａｔの描写；及びワールドワイドウェブofranlab.org/paratome/で入手可能なParatomeの解析ツールを使用して特定した。これらのツールと他のツールを使用するＣＤＲ領域の決定は、十分に当技術分野の技術の範囲内である。特定したＣＤＲを表１に列挙する。
【実施例１０】
【０３２３】
Ｃｅｎｔｒｉｎ−１結合抗体の特徴付け
表４及び５に列挙したクローンによって産生された抗体とＣｅｎｔｒｉｎ−１、及びそのペプチドの間の結合のさらなる特徴付けは、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、Ｏｃｔｅｔ法及びＢｉａｃｏｒｅ法などの当技術分野で公知の方法を使用して実施されるであろう。ＥＬＩＳＡは、参照としてその全体が本明細書に組み込まれる、Weis-Garcia, F. and Carnahan, R. H., 2017, Cold Spring Harb Protoc; doi:10.1101/pdb.top093823に記載されている。Ｏｃｔｅｔ法は、そのそれぞれが参照としてその全体が本明細書に組み込まれる、Abdiche, Y., et al., 2008, Anal Biochem, 377, 209-17；Abdiche, Y. N., et al., 2008, Protein Sci, 17, 1326-35；及びConcepcion, J., et al., 2009, Comb Chem High Throughput Screen, 12, 791-800に詳細に記載されている。Ｂｉａｃｏｒｅ法は、そのそれぞれが参照としてその全体が本明細書に組み込まれる、Drake, A. W., et al., 2004, Anal Biochem, 328, 35-43；Katsamba, P. S., et al., 2006, Anal Biochem, 352, 208-21及びLi, B., et al., 2008 Anal Biochem, 377, 195-201に詳細に記載されている。特に、クローン６９−１１、７６−６及び１２３−１３によって産生された抗体とＣｅｎｔｒｉｎ−１、及びそのペプチドの間の結合の特徴付けは、結合親和性、オン／オフレート及びエピトープマッピングを決定するために実施されるであろう。結合の研究に使用されてもよい例示的なＣｅｎｔｒｉｎ−１ペプチドを表３に列挙する。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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