(57)【要約】  本発明は、医薬分野に属し、糖尿病予防・治療用の医薬品組成物及びその用途に関する。具体的には、本発明は、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルと、１種又は複数種の血糖降下薬と、を含む医薬品組成物に関し、任意的には、前記医薬品組成物は、薬学的に許容される１種又は複数種の医薬品添加物をさらに含む。本発明の医薬品組成物は、血糖を効果的に降下し、メトホルミン薬又はスルホニルウレアインスリン分泌促進薬による副作用を大幅に低減させ、応用の将来性が期待できる。
2021520403.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルと、
１種又は複数種の血糖降下薬と、を含み、
任意的には、薬学的に許容されるの１種又は複数種の医薬品添加物をさらに含む、医薬
品組成物。
【請求項２】
前記血糖降下薬は、
ビグアニド系血糖降下薬、スルホニルウレアインスリン分泌促進薬、α−グルコシダー
ゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善薬としてのチアゾリジンジオン誘導体、インスリン分泌
促進薬としてのフェナニル酸誘導体、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＤＰＰ−４酵素阻害
剤、インスリン及びインスリン類似体から選ばれ、
好ましくは、前記ビグアニド系血糖降下薬は、メトホルミン又は薬学的に許容されるそ
の塩、たとえば塩酸メトホルミンであり、
好ましくは、前記スルホニルウレアインスリン分泌促進薬は、グリベンクラミド、グリ
ボルヌリド、グリメピリド、グリクラジド、グリピジド、及びグリキドンから選ばれる、
請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項３】
前記血糖降下薬は、メトホルミン、塩酸メトホルミン、及びグリベンクラミドから選ば
れる、請求項１〜２のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項４】
前記医薬品組成物は、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエス
テル、１種又は複数種の血糖降下薬、及び１種又は複数種の薬学的に許容される医薬品添
加物からなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項５】
前記カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルと血糖降下薬
との重量比が、（１０：１）〜（１：５０）、（１０：１）〜（１：３０）、（１０：１
）〜（１：２０）、（１０：１）〜（１：１０）、（５：１）〜（１：１０）、（３：１
）〜（１：５）、（２：１）〜（１：５）、（１：１）〜（１：５）、（１：１）〜（１
：３）、（１：１）〜（１：２）、１：１、１：２又は１：３である、請求項１〜４のい
ずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項６】
前記カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルの質量が、５
〜５００ｍｇ、１０〜３００ｍｇ、２０〜２００ｍｇ、５０〜１５０ｍｇ、５０〜１００
ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５０
０ｍｇである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項７】
独立に包装された第１医薬品製剤と、独立に包装された第２医薬品製剤と、を含み、
前記第１医薬品製剤は、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエ
ステルを含み、
前記第２医薬品製剤は、１種又は複数種の血糖降下薬を含み、
任意的には、前記第１医薬品製剤及び／又は第２医薬品製剤は、薬学的に許容される１
種又は複数種の医薬品添加物をさらに含む、医薬品製品。
【請求項８】
前記血糖降下薬は、
ビグアニド系血糖降下薬、スルホニルウレアインスリン分泌促進薬、α−グルコシダー
ゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善薬としてのチアゾリジンジオン誘導体、インスリン分泌
促進薬としてのフェナニル酸誘導体、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＤＰＰ−４酵素阻害
剤、インスリン及びインスリン類似体から選ばれ、
好ましくは、前記ビグアニド系血糖降下薬は、メトホルミン又は薬学的に許容されるそ
の塩、たとえば塩酸メトホルミンであり、
好ましくは、前記スルホニルウレアインスリン分泌促進薬は、グリベンクラミド、グリ
ボルヌリド、グリメピリド、グリクラジド、グリピジド、及びグリキドンから選ばれる、
請求項７に記載の医薬品製品。
【請求項９】
前記血糖降下薬は、メトホルミン、塩酸メトホルミン、及びグリベンクラミドから選ば
れる、請求項７〜８のいずれか１項に記載の医薬品製品。
【請求項１０】
前記医薬品製品は、第１医薬品製剤及び第２医薬品製剤からなり、
前記第１医薬品製剤は、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエ
ステル、及び薬学的に許容される１種又は複数種の医薬品添加物からなり、
前記第２医薬品製剤は、１種又は複数種の血糖降下薬、及び薬学的に許容される１種又
は複数種の医薬品添加物からなる、請求項７〜９のいずれか１項に記載の医薬品製品。
【請求項１１】
前記カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルと血糖降下薬
との重量比が、（１０：１）〜（１：５０）、（１０：１）〜（１：３０）、（１０：１
）〜（１：２０）、（１０：１）〜（１：１０）、（５：１）〜（１：１０）、（３：１
）〜（１：５）、（２：１）〜（１：５）、（１：１）〜（１：５）、（１：１）〜（１
：３）、（１：１）〜（１：２）、１：１、１：２又は１：３である、請求項７〜１０の
いずれか１項に記載の医薬品製品。
【請求項１２】
前記カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルの質量が、５
〜５００ｍｇ、１０〜３００ｍｇ、２０〜２００ｍｇ、５０〜１５０ｍｇ、５０〜１００
ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５０
０ｍｇである、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の医薬品製品。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬品組成物又は請求項７〜１２のいずれか１項
に記載の医薬品製品の、糖尿病（たとえば１型糖尿病又は２型糖尿病）、高脂血症、メト
ホルミンによる副作用又はグリベンクラミドによる副作用から選ばれる障害又は症状を治
療及び／又は予防する医薬品の調製における用途であって、
好ましくは、前記糖尿病は、肝臓・腎臓機能不全、ケトアシドーシス、昏睡、重度の火
傷、感染症、外傷、白血球減少症、高脂血症、網膜障害又は慢性腎不全のうちの少なくと
も１種の障害又は症状を伴い、
好ましくは、前記メトホルミンによる副作用は、メトホルミンの投与による、上腹部の
不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良又は乳酸アシドーシスの
うちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、前記グリベンクラミドによる副作用は、グリベンクラミドの投与による、
上腹部の不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良、乳酸アシドー
シス又は膵島萎縮のうちの少なくとも１種の障害又は症状である、用途。
【請求項１４】
カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルの、糖尿病（たと
えば１型糖尿病又は２型糖尿病）、高脂血症、下痢、乳酸上昇、メトホルミンによる副作
用又はグリベンクラミドによる副作用から選ばれる障害又は症状を治療及び／又は予防す
る医薬品の調製における用途であって、
好ましくは、前記糖尿病は、肝臓・腎臓機能不全、ケトアシドーシス、昏睡、重度の火
傷、感染症、外傷、白血球減少症、高脂血症、網膜障害又は慢性腎不全のうちの少なくと
も１種の障害又は症状を伴い、
好ましくは、前記メトホルミンによる副作用は、メトホルミンの投与による、上腹部の
不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良又は乳酸アシドーシスの
うちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、前記グリベンクラミドによる副作用は、グリベンクラミドの投与による、
上腹部の不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良、乳酸アシドー
シス又は膵島萎縮のうちの少なくとも１種の障害又は症状である、用途。
【請求項１５】
糖尿病（たとえば１型糖尿病又は２型糖尿病）、高脂血症、メトホルミンによる副作用
又はグリベンクラミドによる副作用から選ばれる障害又は症状を治療及び／又は予防する
ことに用いられ、
好ましくは、前記糖尿病は、肝臓・腎臓機能不全、ケトアシドーシス、昏睡、重度の火
傷、感染症、外傷、白血球減少症、高脂血症、網膜障害又は慢性腎不全のうちの少なくと
も１種の障害又は症状を伴い、
好ましくは、前記メトホルミンによる副作用は、メトホルミンの投与による、上腹部の
不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良又は乳酸アシドーシスの
うちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、前記グリベンクラミドによる副作用は、グリベンクラミドの投与による、
上腹部の不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良、乳酸アシドー
シス又は膵島萎縮のうちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルの投
与量は、１日あたり体重１キログラムあたり０．１〜５０ｍｇ、０．５〜３０ｍｇ、０．
５〜２０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、２〜８ｍｇ、３〜７
ｍｇ、４〜６ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ又は６ｍｇである、請求項
１〜６のいずれか１項に記載の医薬品組成物又は請求項７〜１２のいずれか１項に記載の
医薬品製品。
【請求項１６】
糖尿病（たとえば１型糖尿病又は２型糖尿病）、高脂血症、下痢、乳酸上昇、メトホル
ミンによる副作用又はグリベンクラミドによる副作用から選ばれる障害又は症状を治療及
び／又は予防することに用いられ、
好ましくは、前記糖尿病は、肝臓・腎臓機能不全、ケトアシドーシス、昏睡、重度の火
傷、感染症、外傷、白血球減少症、高脂血症、網膜障害又は慢性腎不全のうちの少なくと
も１種の障害又は症状を伴い、
好ましくは、前記メトホルミンによる副作用は、メトホルミンの投与による、上腹部の
不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良又は乳酸アシドーシスの
うちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、前記グリベンクラミドによる副作用は、グリベンクラミドの投与による、
上腹部の不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良、乳酸アシドー
シス又は膵島萎縮のうちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルの投
与量は、１日あたり体重１キログラムあたり０．１〜５０ｍｇ、０．５〜３０ｍｇ、０．
５〜２０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、２〜８ｍｇ、３〜７
ｍｇ、４〜６ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ又は６ｍｇである、カンナ
ビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステル。
【請求項１７】
糖尿病（たとえば１型糖尿病又は２型糖尿病）、高脂血症、メトホルミンによる副作用
又はグリベンクラミドによる副作用から選ばれる障害又は症状を治療及び／又は予防する
方法であって、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬品組成物又は請求項７〜１２のいずれか１項
に記載の医薬品製品を有効量で必要のある試験者へ投与するステップを含み、
好ましくは、前記糖尿病は、肝臓・腎臓機能不全、ケトアシドーシス、昏睡、重度の火
傷、感染症、外傷、白血球減少症、高脂血症、網膜障害又は慢性腎不全のうちの少なくと
も１種の障害又は症状を伴い、
好ましくは、前記メトホルミンによる副作用は、メトホルミンの投与による、上腹部の
不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良又は乳酸アシドーシスの
うちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、前記グリベンクラミドによる副作用は、グリベンクラミドの投与による、
上腹部の不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良、乳酸アシドー
シス又は膵島萎縮のうちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルの投
与量は、１日あたり体重１キログラムあたり０．１〜５０ｍｇ、０．５〜３０ｍｇ、０．
５〜２０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、２〜８ｍｇ、３〜７
ｍｇ、４〜６ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ又は６ｍｇである、方法。
【請求項１８】
糖尿病（たとえば１型糖尿病又は２型糖尿病）、高脂血症、下痢、乳酸上昇、メトホル
ミンによる副作用又はグリベンクラミドによる副作用から選ばれる障害又は症状を治療及
び／又は予防する方法であって、
カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルを有効量で必要の
ある試験者へ投与するステップを含み、
好ましくは、前記糖尿病は、肝臓・腎臓機能不全、ケトアシドーシス、昏睡、重度の火
傷、感染症、外傷、白血球減少症、高脂血症、網膜障害又は慢性腎不全のうちの少なくと
も１種の障害又は症状を伴い、
好ましくは、前記メトホルミンによる副作用は、メトホルミンの投与による、上腹部の
不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良又は乳酸アシドーシスの
うちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、前記グリベンクラミドによる副作用は、グリベンクラミドの投与による、
上腹部の不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良、乳酸アシドー
シス又は膵島萎縮のうちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルの投
与量は、１日あたり体重１キログラムあたり０．１〜５０ｍｇ、０．５〜３０ｍｇ、０．
５〜２０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、２〜８ｍｇ、３〜７
ｍｇ、４〜６ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ又は６ｍｇである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野に属し、糖尿病予防・治療用の医薬品組成物及びその用途に関する
。
【背景技術】
【０００２】
現在、糖尿病の罹患率は急速な上昇傾向になっており、心血管疾患及び腫瘍に次ぐ人々
の健康へ深刻な害を与える別の重要な慢性非伝染性疾患となっている。糖尿病及びそのさ
まざまな急性・慢性合併症によって引き起こされる障害率や致死性は、世界で人間の健康
を脅かす３番目の疾患になり、患者の生活の質に深刻な悪影響を与える。
【０００３】
統計の結果、２０１５年には、世界中で２０〜７９歳の人口のうち、約４億１５００万
人が糖尿病（罹患率８．８％）に罹患しており、また、３億１８００万人が耐糖能障害（
前糖尿病の罹患率６．７％）になっている。中国は糖尿病患者を抱える世界最大の国であ
り、２０１５年の患者数は１億９６０万人に達し、１３０万人が糖尿病やその合併症で亡
くなった。また、ＩＤＦの予測によれば、介入がない場合、２０４０年には世界中で糖尿
病患者は６億４,２００万人、前糖尿病患者は４億１,８００万人に達し、中国の患者数は
１億５,４００万人に増える。
【０００４】
メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ、略語Ｍｅｔ）又は塩酸メトホルミンは、２型糖尿
病の臨床治療のための第一選択薬である。１９５７年以来、メトホルミンは２型糖尿病の
治療のための血糖降下薬として正式に市販されてきた。半世紀の臨床使用の結果、ますま
す多くの研究によりメトホルミンの安全性及び有効性が確認されているため、メトホルミ
ンは徐々に糖尿病を治療するためのファーストライン薬となっている。低価格であるため
、現在臨床で最も広く使用されている血糖降下薬の１つになっている。『中国の２型糖尿
病の予防・治療に関するガイドライン』の２０１７年版では、メトホルミンが第１選択薬
とされており、それにより、メトホルミンの重要な役割がさらに強調されている。このガ
イドラインによれば、二重薬物の場合、メトホルミンはインスリン分泌促進薬、α−グル
コシダーゼ阻害剤、及びインスリン抵抗性改善薬のそれぞれと組み合わせて使用できる。
メトホルミンの構造式を以下の式Ａに示す。
【０００５】
2021520403.tif 000003
式Ａ
【０００６】
メトホルミンには、胃腸管によるグルコースの取り込みの遅延、インスリン感受性の改
善による末梢グルコースの使用の増加、非糖尿病患者の血糖値を低下させることなく肝臓
や腎臓での過剰な糖新生を抑制することなどのさまざまな作用機序があり、そして臨床試
験によれば、長期間投与することができる。メトホルミンの最も一般的な副作用は胃腸反
応であり、上腹部の不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃膨満、倦怠感、消化不良など
として現れる。また、糖尿病患者の１０％は、メトホルミンの投与後に乳酸アシドーシス
を発症する。それによって、一部の患者はメトホルミンへの不耐性のため、服薬を断念せ
ざるを得ない。
【０００７】
グリベンクラミドは、もう一つの一般的な糖尿病治療薬である。グリベンクラミドは、
β細胞膜上のスルホニル尿素受容体に特異的に結合して、β細胞を刺激してインスリンを
放出させる。ただし、グリベンクラミドの長期使用は膵島の萎縮を引き起こす可能性があ
り、特に、肝臓・腎臓機能障害、インスリン依存型糖尿病、ケトアシドーシスを伴うイン
スリン非依存型糖尿病、昏睡、重度の火傷、感染症、外傷、白血球減少症の患者への使用
が禁止される。また、グリベンクラミドは、メトホルミンと同様に上記の胃腸反応を引き
起こすこともある。
【０００８】
さらに、メトホルミンとグリベンクラミドは２型糖尿病を治療するために最も一般的に
使用されている二重薬物である。上記副作用により、一部の患者は不耐性のため、メトホ
ルミン及び／又はグリベンクラミドによる治療を断念せざるを得ない。
【０００９】
したがって、血糖を降下するとともに、メトホルミン及び／又はグリベンクラミドの副
作用を低減させることができる新規特異的治療薬を開発することが急務となっている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明者は、鋭意検討を行った結果、カンナビジオールが１型及び２型糖尿病を効果的
に抑制できるだけでなく、メトホルミンなどによる副作用を低減できることを見出した。
それによって、下記発明を提供する。
【００１１】
本発明の一態様は、
カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルと、
１種又は複数種の血糖降下薬と、を含み、
任意的には、薬学的に許容されるの１種又は複数種の配合材料をさらに含む医薬品組成
物に関する。
本発明の１つ又は複数の実施形態では、前記医薬品組成物において、前記血糖降下薬は
、
ビグアニド系血糖降下薬、スルホニルウレアインスリン分泌促進薬、α−グルコシダー
ゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善薬としてのチアゾリジンジオン誘導体、インスリン分泌
促進薬としてのフェナニル酸誘導体、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＤＰＰ−４酵素阻害
剤、インスリン及びインスリン類似体から選ばれ、
好ましくは、前記ビグアニド系血糖降下薬は、メトホルミン又は薬学的に許容されるそ
の塩、たとえば塩酸メトホルミンであり、
好ましくは、前記スルホニルウレアインスリン分泌促進薬は、グリベンクラミド、グリ
ボルヌリド、グリメピリド、グリクラジド、グリピジド、及びグリキドンから選ばれる。
本発明の１つ又は複数の実施形態では、前記医薬品組成物において、前記血糖降下薬は
、メトホルミン、塩酸メトホルミン、及びグリベンクラミドから選ばれる。
本発明の１つ又は複数の実施形態では、前記医薬品組成物において、前記医薬品組成物
は、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステル、１種又は複数
種の血糖降下薬、及び薬学的に許容される１種又は複数種の医薬品添加物からなる。
【００１２】
本発明の１つ又は複数の実施形態では、前記医薬品組成物において、前記カンナビジオ
ール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルと前記血糖降下薬との重量比が、
（１０：１）〜（１：５０）、（１０：１）〜（１：３０）、（１０：１）〜（１：２０
）、（１０：１）〜（１：１０）、（５：１）〜（１：１０）、（３：１）〜（１：５）
、（２：１）〜（１：５）、（１：１）〜（１：５）、（１：１）〜（１：３）、（１：
１）〜（１：２）、１：１、１：２又は１：３である。ここで及び以下では、特に断らな
い限り、前記重量比は、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエス
テルの全重量と全部の血糖降下薬の全重量との比率である。
【００１３】
本発明の１つ又は複数の実施形態では、前記医薬品組成物において、前記カンナビジオ
ール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルの質量が、５〜５００ｍｇ、１０
〜３００ｍｇ、２０〜２００ｍｇ、５０〜１５０ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、１００〜３０
０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇである。
【００１４】
本発明の１つ又は複数の実施形態では、前記医薬品組成物は、糖尿病（たとえば１型糖
尿病又は２型糖尿病）、高脂血症、メトホルミンによる副作用又はグリベンクラミドによ
る副作用から選ばれる障害又は症状を治療及び／又は予防することに用いられ、
好ましくは、前記糖尿病は、肝臓・腎臓機能不全、ケトアシドーシス、昏睡、重度の火
傷、感染症、外傷、白血球減少症、高脂血症、網膜障害又は慢性腎不全のうちの少なくと
も１種の障害又は症状を伴い、
好ましくは、前記メトホルミンによる副作用は、メトホルミンの投与による、上腹部の
不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良又は乳酸アシドーシスの
うちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、前記グリベンクラミドによる副作用は、グリベンクラミドの投与による、
上腹部の不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良、乳酸アシドー
シス又は膵島萎縮のうちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルの投
与量は、１日あたり体重１キログラムあたり０．１〜５０ｍｇ、０．５〜３０ｍｇ、０．
５〜２０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、２〜８ｍｇ、３〜７
ｍｇ、４〜６ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ又は６ｍｇである。
【００１５】
前記医薬品組成物の製剤形態は、薬学的に許容される任意の剤形であってもよく、これ
らの剤形には、錠剤、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、カプセ
ル剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、経口液、バッカル剤、顆粒剤、沖剤、丸剤
、散剤、膏剤、丹剤、懸濁剤、粉末剤、溶液剤、注射剤、座薬、軟膏剤、硬膏剤、クリー
ム剤、スプレー剤、滴下剤、パッチ剤が含まれ、カプセル剤、錠剤、経口液、顆粒剤、丸
剤、散剤、丹剤、膏剤などの経口剤形が好ましい。前記経口剤形は、結合剤、充填剤、希
釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤や湿潤剤などの一般的に使用される賦
形剤を含み得、必要に応じて、錠剤をコーティングしてもよい。適切な充填剤には、セル
ロース、マンニトール、ラクトース及び他の類似の充填剤が含まれ、適切な崩壊剤には、
デンプン、ポリビニルピロリドン、及びデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン
誘導体が含まれ、適切な潤滑剤には、たとえば、ステアリン酸マグネシウムが含まれる。
薬学的に許容される適切な湿潤剤には、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【００１６】
好ましくは、前記医薬品組成物は経口製剤である。
【００１７】
本発明の別の態様は、独立に包装された第１医薬品製剤と、独立に包装された第２医薬
品製剤とを含み、
前記第１医薬品製剤は、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエ
ステルを含み、
前記第２医薬品製剤は、１種又は複数種の血糖降下薬を含み
任意的には、前記第１医薬品製剤及び／又は第２医薬品製剤は、薬学的に許容される１
種又は複数種の医薬品添加物をさらに含む、医薬品製品に関する。
【００１８】
本発明の１つ又は複数の実施形態では、前記医薬品製品において、前記血糖降下薬は、
ビグアニド系血糖降下薬、スルホニルウレアインスリン分泌促進薬、α−グルコシダーゼ
阻害剤、インスリン抵抗性改善薬としてのチアゾリジンジオン誘導体、インスリン分泌促
進薬としてのフェナニル酸誘導体、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＤＰＰ−４酵素阻害剤
、インスリン及びインスリン類似体から選ばれ、
好ましくは、前記ビグアニド系血糖降下薬は、メトホルミン又は薬学的に許容されるそ
の塩、たとえば塩酸メトホルミンであり、
好ましくは、前記スルホニルウレアインスリン分泌促進薬は、グリベンクラミド、グリ
ボルヌリド、グリメピリド、グリクラジド、グリピジド、及びグリキドンから選ばれる。
【００１９】
本発明の１つ又は複数の実施形態では、前記医薬品製品において、前記血糖降下薬は、
メトホルミン、塩酸メトホルミン、及びグリベンクラミドから選ばれる。
【００２０】
本発明の１つ又は複数の実施形態では、前記医薬品製品において、
前記医薬品製品は、第１医薬品製剤及び第２医薬品製剤からなり、
前記第１医薬品製剤は、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエ
ステル、及び薬学的に許容される１種又は複数種の医薬品添加物からなり、
前記第２医薬品製剤は、１種又は複数種の血糖降下薬、及び薬学的に許容される１種又
は複数種の医薬品添加物からなる。
【００２１】
本発明の１つ又は複数の実施形態では、前記医薬品製品において、前記カンナビジオー
ル及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルと前記血糖降下薬との重量比が、（
１０：１）〜（１：５０）、（１０：１）〜（１：３０）、（１０：１）〜（１：２０）
、（１０：１）〜（１：１０）、（５：１）〜（１：１０）、（３：１）〜（１：５）、
（２：１）〜（１：５）、（１：１）〜（１：５）、（１：１）〜（１：３）、（１：１
）〜（１：２）、１：１、１：２又は１：３である。
【００２２】
本発明の１つ又は複数の実施形態では、前記医薬品製品において、
前記カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルの質量が、５
〜５００ｍｇ、１０〜３００ｍｇ、２０〜２００ｍｇ、５０〜１５０ｍｇ、５０〜１００
ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５０
０ｍｇである。
【００２３】
本発明の１つ又は複数の実施形態では、前記医薬品製品は、糖尿病（たとえば１型糖尿
病又は２型糖尿病）、高脂血症、メトホルミンによる副作用又はグリベンクラミドによる
副作用から選ばれる障害又は症状を治療及び／又は予防することに用いられ、
好ましくは、前記糖尿病は、肝臓・腎臓機能不全、ケトアシドーシス、昏睡、重度の火
傷、感染症、外傷、白血球減少症、高脂血症、網膜障害又は慢性腎不全のうちの少なくと
も１種の障害又は症状を伴い、
好ましくは、前記メトホルミンによる副作用は、メトホルミンの投与による、上腹部の
不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良又は乳酸アシドーシスの
うちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、前記グリベンクラミドによる副作用は、グリベンクラミドの投与による、
上腹部の不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良、乳酸アシドー
シス又は膵島萎縮のうちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルの投
与量は、１日あたり体重１キログラムあたり０．１〜５０ｍｇ、０．５〜３０ｍｇ、０．
５〜２０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、２〜８ｍｇ、３〜７
ｍｇ、４〜６ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ又は６ｍｇである。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、本発明のいずれか１つに記載の医薬品組成物、又は本発明の
いずれか１つに記載の医薬品製品の、糖尿病（たとえば１型糖尿病又は２型糖尿病）、高
脂血症、メトホルミンによる副作用又はグリベンクラミドによる副作用から選ばれる障害
又は症状を治療及び／又は予防する医薬品の調製における用途であって、
好ましくは、前記糖尿病は、肝臓・腎臓機能不全、ケトアシドーシス、昏睡、重度の火
傷、感染症、外傷、白血球減少症、高脂血症、網膜障害又は慢性腎不全のうちの少なくと
も１種の障害又は症状を伴い、
好ましくは、前記メトホルミンによる副作用は、メトホルミンの投与による、上腹部の
不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良又は乳酸アシドーシスの
うちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、前記グリベンクラミドによる副作用は、グリベンクラミドの投与による、
上腹部の不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良、乳酸アシドー
シス又は膵島萎縮のうちの少なくとも１種の障害又は症状である用途に関する。
【００２５】
本発明のさらなる態様は、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又は
エステルの、糖尿病（たとえば１型糖尿病又は２型糖尿病）、高脂血症、下痢、乳酸上昇
、メトホルミンによる副作用又はグリベンクラミドによる副作用から選ばれる障害又は症
状を治療及び／又は予防する医薬品の調製における用途であって、
好ましくは、前記糖尿病は、肝臓・腎臓機能不全、ケトアシドーシス、昏睡、重度の火
傷、感染症、外傷、白血球減少症、高脂血症、網膜障害又は慢性腎不全のうちの少なくと
も１種の障害又は症状を伴い、
好ましくは、前記メトホルミンによる副作用は、メトホルミンの投与による、上腹部の
不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良又は乳酸アシドーシスの
うちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、前記グリベンクラミドによる副作用は、グリベンクラミドの投与による、
上腹部の不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良、乳酸アシドー
シス又は膵島萎縮のうちの少なくとも１種の障害又は症状である、用途に関する。
【００２６】
本発明のさらなる態様は、糖尿病（たとえば１型糖尿病又は２型糖尿病）、高脂血症、
下痢、乳酸上昇、メトホルミンによる副作用又はグリベンクラミドによる副作用から選ば
れる障害又は症状を治療及び／又は予防することに用いられ、
好ましくは、前記糖尿病は、肝臓・腎臓機能不全、ケトアシドーシス、昏睡、重度の火
傷、感染症、外傷、白血球減少症、高脂血症、網膜障害又は慢性腎不全のうちの少なくと
も１種の障害又は症状を伴い、
好ましくは、前記メトホルミンによる副作用は、メトホルミンの投与による、上腹部の
不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良又は乳酸アシドーシスの
うちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、前記グリベンクラミドによる副作用は、グリベンクラミドの投与による、
上腹部の不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良、乳酸アシドー
シス又は膵島萎縮のうちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルの投
与量は、１日あたり体重１キログラムあたり０．１〜５０ｍｇ、０．５〜３０ｍｇ、０．
５〜２０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、２〜８ｍｇ、３〜７
ｍｇ、４〜６ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ又は６ｍｇである、カンナ
ビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルに関する。
【００２７】
本発明的さらなる態様は、糖尿病（たとえば１型糖尿病又は２型糖尿病）、高脂血症、
メトホルミンによる副作用又はグリベンクラミドによる副作用から選ばれる障害又は症状
を治療及び／又は予防する方法であって、
本発明のいずれか１つに記載の医薬品組成物又は本発明のいずれか１つに記載の医薬品
製品を有効量で必要のある試験者へ投与するステップを含み、
好ましくは、前記糖尿病は、肝臓・腎臓機能不全、ケトアシドーシス、昏睡、重度の火
傷、感染症、外傷、白血球減少症、高脂血症、網膜障害又は慢性腎不全のうちの少なくと
も１種の障害又は症状を伴い、
好ましくは、前記メトホルミンによる副作用は、メトホルミンの投与による、上腹部の
不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良又は乳酸アシドーシスの
うちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、前記グリベンクラミドによる副作用は、グリベンクラミドの投与による、
上腹部の不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良、乳酸アシドー
シス又は膵島萎縮のうちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルの投
与量は、１日あたり体重１キログラムあたり０．１〜５０ｍｇ、０．５〜３０ｍｇ、０．
５〜２０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、２〜８ｍｇ、３〜７
ｍｇ、４〜６ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ又は６ｍｇである、方法に
関する。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、糖尿病（たとえば１型糖尿病又は２型糖尿病）、高脂血症、
下痢、乳酸上昇、メトホルミンによる副作用又はグリベンクラミドによる副作用から選ば
れる障害又は症状を治療及び／又は予防する方法であって、
カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルを有効量で必要の
ある試験者へ投与するステップを含み、
好ましくは、前記糖尿病は、肝臓・腎臓機能不全、ケトアシドーシス、昏睡、重度の火
傷、感染症、外傷、白血球減少症、高脂血症、網膜障害又は慢性腎不全のうちの少なくと
も１種の障害又は症状を伴い、
好ましくは、前記メトホルミンによる副作用は、メトホルミンの投与による、上腹部の
不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良又は乳酸アシドーシスの
うちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、前記グリベンクラミドによる副作用は、グリベンクラミドの投与による、
上腹部の不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良、乳酸アシドー
シス又は膵島萎縮のうちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルの投
与量は、１日あたり体重１キログラムあたり０．１〜５０ｍｇ、０．５〜３０ｍｇ、０．
５〜２０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、２〜８ｍｇ、３〜７
ｍｇ、４〜６ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ又は６ｍｇである、方法に
関する。
【００２９】
本発明のさらなる態様は、糖尿病（たとえば１型糖尿病又は２型糖尿病）、高脂血症、
メトホルミンによる副作用又はグリベンクラミドによる副作用から選ばれる障害又は症状
を治療及び／又は予防する方法であって、
カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステル、及び１種又は複
数種の血糖降下薬を有効量で必要のある試験者へ投与するステップを含み、
好ましくは、前記糖尿病は、肝臓・腎臓機能不全、ケトアシドーシス、昏睡、重度の火
傷、感染症、外傷、白血球減少症、高脂血症、網膜障害又は慢性腎不全のうちの少なくと
も１種の障害又は症状を伴い、
好ましくは、前記メトホルミンによる副作用は、メトホルミンの投与による、上腹部の
不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良又は乳酸アシドーシスの
うちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、前記グリベンクラミドによる副作用は、グリベンクラミドの投与による、
上腹部の不快感、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、胃脹満、倦怠感、消化不良、乳酸アシドー
シス又は膵島萎縮のうちの少なくとも１種の障害又は症状であり、
好ましくは、前記カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステル
と前記血糖降下薬は、同時投与されるか、又は同時投与されず、
好ましくは、カンナビジオール及び／又は薬学的に許容されるその塩又はエステルの投
与量は、１日あたり体重１キログラムあたり０．１〜５０ｍｇ、０．５〜３０ｍｇ、０．
５〜２０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、２〜８ｍｇ、３〜７
ｍｇ、４〜６ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ又は６ｍｇである、方法に
関する。
【００３０】
なお、活性成分であるカンナビジオールの用量及び使用方法は、患者の年齢、体重、性
別、自然な健康状態、栄養状態、化合物の活性強度、投与時間、代謝速度、疾患の重症度
や担当医の主観的な判断などの多くの要因に依存する。
【００３１】
以下、本発明に記載のいくつかの用語を説明する。
本発明において、「カンナビジオール」（Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ、略語ＣＢＤ）とい
う用語は、カンナビノイド物質の１種であり、以下の式Ｉに示される構造式を有する。
2021520403.tif 000004
式Ｉ
前記カンナビジオール、つまり式Ｉの化合物は、市販品（たとえば、Ｓｉｇｍａ社など
から購入）として購入するか、又は市販の原料を使用して、従来技術により合成すること
ができる。合成後、カラムクロマトグラフィー、液液抽出、分子蒸留又は結晶化によりさ
らに精製することができる。また、カンナビジオールは、産業用大麻から抽出することも
できる。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態では、カンナビジオールの薬学的に許容される塩は、カン
ナビジオール（ＣＢＤ）と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水
酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、水酸化バリウム
、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノール
アミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アル
ギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイ
ン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン、Ｎ−メチル
グルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンなどで形成される塩
であってもよい。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態では、カンナビジオールの薬学的に許容されるエステルは
、カンナビジオールと１つのＣ０〜Ｃ６アルキルカルボン酸により形成されるモノエステ
ルであってもよく、カンナビジオールと２つの同一又は異なるＣ０〜Ｃ６アルキルカルボ
ン酸により形成されるジエステルであってもよく、前記Ｃ０〜Ｃ６アルキルカルボン酸は
、直鎖アルキルカルボン酸、分岐鎖アルキルカルボン酸、又はＨＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＯＯ
Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＣＨ３（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ
、ＣＨ３（ＣＨ２）４ＣＯＯＨ、（ＣＨ３）２ＣＨＣＯＯＨ、（ＣＨ３）３ＣＣＯＯＨ、
（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、（ＣＨ３）
２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＣＯＯＨ、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２（ＣＨ３
）２ＣＣＯＯＨなどのシクロアルキルカルボン酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロブ
タンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸であってもよい。
【００３４】
「１型糖尿病」という用語は、当業者に公知の定義を有し、本来インスリン依存性糖尿
病として知られており、主に子供や青年に発症するが、さまざまな年齢で発症することが
あり、主に自己免疫疾患であり、ほぼすべての糖尿病の５％を占める。発症は比較的速く
、体内のインスリンは絶対に不足し、ケトアシドーシスが起こりやすく、満足のいく効果
を得るためにはインスリン注射で治療しなければならず、そうしないと、生命を脅かすこ
とになる。
【００３５】
「２型糖尿病」という用語は、当業者に公知の定義を有し、本来成人発症型糖尿病とし
て知られており、主に３５〜５０歳以降発症し、糖尿病患者の９０％以上を占める。２型
糖尿病患者の体内ではインスリンを生成する能力は完全には失われておらず、一部の患者
は体内で過剰なインスリンを生成することさえあるが、インスリンの利用効果が悪く、こ
のため、患者のインスリンは相対的に不足しており、経口薬によってインスリンの利用効
率を向上させることができる。ただし、一部の患者は後期ではインスリン療法を必要とす
る。
【００３６】
「有効量」という用語は、試験者において本発明に記載の疾患又は障害を治療、予防、
低減及び／又は緩和することができる用量を指す。
【００３７】
「試験者」という用語は、本発明に記載の疾患又は障害を治療、予防、低減及び／又は
緩和するために本発明の組成物を投与されている患者又は他の動物、特に哺乳動物、たと
えばヒト、イヌ、サル、ウシ、馬などである。
【００３８】
「疾患及び／又は障害」という用語は、本発明に記載の疾患及び／又は障害に関連する
試験者の身体的状態を指す。
【００３９】
本発明において、特に断らない限り、前記第１医薬品製剤、第２医薬品製剤は、明確に
説明するためだけのものであり、順序を示すものではない。
【発明の効果】
【００４０】
本発明の有益な効果は以下のとおりである。
本発明は、以下の技術的効果の１つ以上を達成させる。
（１）ＣＢＤは、哺乳動物（たとえば、マウスやヒト）の１型糖尿病と２型糖尿病を大
幅に抑制し、インスリン感受性を大幅に高めることができ、投与効果はメトホルミンを単
独に投与する場合よりも優れている。
（２）ＣＢＤとメトホルミンの併用は、ＳＴＺや高脂肪食によって誘導される高脂血症
や高コレステロールを大幅に減少させ、インスリン分泌を増加させることができる。
（３）ＣＢＤは、メトホルミンによって引き起こされる下痢及び乳酸血症を大幅に抑制
することができる。
（４）ＣＢＤは、アドリアマイシンによって誘導される腎不全マウスの尿総タンパク質
を大幅に減少させることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１Ａ】各群のマウスの空腹時血糖値の結果である。
【図１Ｂ】マウスの耐糖能試験（ＧＴＴ）の結果である。
【図１Ｃ】マウスのインスリン負荷試験（ＩＴＴ）の結果である。
【図２Ａ】マウスの空腹時血糖値である。
【図２Ｂ】マウスの耐糖能試験（ＧＴＴ）の結果である。
【図２Ｃ】マウスのインスリン負荷試験（ＩＴＴ）の結果である。
【図３】ＤＢ／ＤＢマウスの投与後の相対血糖値である。
【図４Ａ】誘導１日目のマウスの下痢指数の結果である。
【図４Ｂ】誘導２日目のマウスの下痢指数の結果である。
【図４Ｃ】誘導３日目のマウスの下痢指数の結果である。
【図４Ｄ】誘導４日目のマウスの下痢指数の結果である。
【図４Ｅ】誘導５日目のマウスの下痢指数の結果である。
【図４Ｆ】誘導６日目のマウスの下痢指数の結果である。
【図４Ｇ】誘導７日目のマウスの下痢指数の結果である。
【図５】マウス血液中の乳酸濃度の検出である。
【図６Ａ】マウス血清中のコレステロール・インスリンレベルである。
【図６Ｂ】マウス血清中のトリグリセリドレベルである。
【図６Ｃ】マウス血清中の高密度コレステロールレベルである。
【図６Ｄ】マウス血清中の低密度コレステロールレベルである。
【図６Ｅ】マウス血清中のインスリンレベルである。
【図７】ＣＢＤによる尿の総タンパク質レベルの低下である。
【図８Ａ】ＣＢＤ治療後の３人の糖尿病ボランティアの空腹時血糖値である。
【図８Ｂ】ＣＢＤ治療後の３人の糖尿病ボランティアの糖化ヘモグロビンレベルである。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下、実施例を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明するが、当業者であれば、
以下の実施例は本発明を説明するために過ぎず、本発明の範囲を限定するものではないと
理解するべきである。実施例については、具体的な条件が指定されていない場合は、通常
の条件又は製造業者が推奨する条件に従って行う。使用される試薬又は機器は、メーカー
が明記されていない場合、すべて市販品として入手し得る従来の製品である。
【００４３】
ＣＢＤ：漢義生物科技（北京）有限公司より提供。
メトホルミン：アラジン社から購入（構造は前記の式Ａと同じである）。
インスリン：中国農業大学病院から購入。
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）：アラジン社から購た。
Ｃ５７雄マウス：チャールス・リバー社から購入。
ＩＣＲ雌マウス：チャールス・リバー社から購入。
ＩＣＲ雌マウス：チャールス・リバー社から購入。
昆明雄ラット：チャールス・リバー社から購入。
【００４４】
実施例１：マウス１型糖尿病モデルの確立及び医薬品処置
１）従来の１型糖尿病モデル誘導法（複数回低用量誘導法）
実験動物として、４〜６週齢のＣ５７雄マウスを用い、マウスを１０〜１２ｈ絶食させ
た後、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を５０ｍｇ／ｋｇで５日間連続して腹腔内注射し、
６日目と１０日目のマウスの空腹時血糖値を検出し、誘導が成功したか否かを確認し、空
腹時血糖値が１１．１ｍｍｏｌ／Ｌを超える場合を誘導成功とした。次のステップ２）の
第２群〜第６群に用いた。
２）実験の群分け及び投与
１群１０匹で、マウスをランダムに６群に分けた。
第１群：空白対照群
通常の飼料を用いて飼育し、緩衝溶液を、１００μｌ／匹の用量で、１日１回、５日間
連続して腹腔内注射した。
緩衝溶液は、ｐＨ  ４．２の０．１ｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝溶液であり、吸引ろ過によ
り滅菌された。
第２群：糖尿病モデル群
通常の飼料を用いて飼育し、ストレプトゾトシンを腹腔内注射した。
第３群：ＣＢＤ予防群
通常の飼料を用いて飼育し、ストレプトゾトシンを腹腔内注射し、誘導１日目から、Ｃ
ＢＤを１日１回、５０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与した。
第４群：ＣＢＤ治療群
通常の飼料を用いて飼育し、ストレプトゾトシンを腹腔内注射し、誘導が成功した後、
ＣＢＤを、１日１回、５０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与した。
第５群：陽性医薬品対照群
通常の飼料を用いて飼育し、ストレプトゾトシンを腹腔内注射し、誘導が成功した後、
インスリンを、１日１回、０．２Ｕ／ｋｇで注射した。
第６群：メトホルミン群
通常の飼料を用いて飼育し、ストレプトゾトシンを腹腔内注射し、誘導が成功した後、
メトホルミンを、１日１回、５０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与した。
３）耐糖能試験（ＧＴＴ）及びインスリン負荷試験（ＩＴＴ）
上記各群のマウスの空腹時血糖値を３〜４週間おきに検出し、投与１ヵ月後（モデルは
安定していた）、耐糖能試験（ＧＴＴ）を行い、つまり、マウスを１０ｈ絶食させ、体重
（１０μｌ／ｇ）に応じて２０％（ｗ／ｗ）グルコースを腹腔内注射し、注射前（０ｍｉ
ｎ）のマウスの血糖値、及び注射１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎ後
の血糖値をそれぞれ検出した。
ＧＴＴの１週間後、インスリン負荷試験（ＩＴＴ）を行い、つまり、マウスを１０ｈ絶
食させ、インスリンを０．７５Ｕ／ｋｇで腹腔内注射し、注射前（０ｍｉｎ）のマウスの
血糖値、及び注射１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎ後の血糖値を検出
した。
４）実験結果
図１Ａ、図１Ｂ及び図１Ｃにそれぞれ示す。
図１Ａから分かるように、ＳＴＺはマウスの糖尿病モデルを誘導でき、ＣＢＤ予防群も
ＣＢＤ治療群も、１０日後から、ＳＴＺによって引き起こされる血糖値の上昇を大幅に低
減できた。また、ＣＢＤ予防群はＣＢＤ治療群よりも効果が高かった。
図１ＢのＧＴＴ結果から分かるように、ＣＢＤはマウスのグルコース調節を大幅に強化
できた。また、ＣＢＤ予防群はＣＢＤ治療群よりも効果が高かった。
図１ＣのＩＴＴ結果から分かるように、ＣＢＤは、マウス自身のインスリン感受性、自
分の血糖値調節を大幅に高め、１型糖尿病の症状を軽減できた。また、ＣＢＤ予防群はＣ
ＢＤ治療群よりも効果が高かった。
また、メトホルミンは、１型糖尿病に作用がなく、臨床的には１型糖尿病の治療のため
の臨床薬として使用されていない。
【００４５】
実施例２：マウス２型糖尿病モデルの確立及び医薬品処置
１）２型糖尿病モデル誘導法（複数回低用量誘導法及び高脂肪食誘導法）
実験動物として、４〜６週齢のＣ５７雄マウスを用い、高脂肪飼料を用いて飼育し、マ
ウスを１０〜１２ｈ絶食させた後、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を５０ｍｇ／ｋｇで５
日間連続して腹腔内注射し、６日目と１０日目のマウスの空腹時血糖値を検出し、誘導が
成功したか否かを確認し（空腹時血糖値が１１．１ｍｍｏｌ／Ｌを超える場合を誘導成功
とし、実験には、３２日目に誘導が成功した）、６日目に血糖値が目標に達していない（
誘導失敗）のマウスについては、８日目にストレプトゾトシンを８０ｍｇ／ｋｇの用量で
腹腔内注射し、以下のステップ２）の第２群〜第８群に用いた。
高脂肪飼料は、通常の飼料に６０％の脂肪を添加してなるものである。
２）実験の群分け及び投与
１群１０匹で、マウスをランダムに８群に分けた。
第１群：空白対照群
高脂肪飼料を用いて飼育し、緩衝溶液を、１００μｌ／匹の用量で、１日１回、５日間
連続して腹腔内注射した。
緩衝溶液は、ｐＨ  ４．２の０．１ｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝溶液であり、吸引ろ過によ
り滅菌された。
第２群：糖尿病モデル群
高脂肪飼料を用いて飼育し、ストレプトゾトシンを腹腔内注射した。
第３群：ＣＢＤ予防群
高脂肪飼料を用いて飼育し、ストレプトゾトシンを腹腔内注射し、誘導の１日目から、
ＣＢＤを、１日１回、５０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与した。
第４群：ＣＢＤ治療群
高脂肪飼料を用いて飼育し、ストレプトゾトシンを腹腔内注射し、誘導が成功した後（
３２日目）、毎日、ＣＢＤを強制経口投与した（５０ｍｇ／ｋｇ）。
第５群：メトホルミン群
高脂肪飼料を用いて飼育し、ストレプトゾトシンを腹腔内注射し、３２日目から、メト
ホルミンを、１日１回、５０ｍｇ／ｋｇで投与した。
第６群：メトホルミン＋ＣＢＤ群
高脂肪飼料を用いて飼育し、ストレプトゾトシンを腹腔内注射し、３２日目から、毎日
、（メトホルミン５０ｍｇ／ｋｇ＋ＣＢＤ  ５０ｍｇ／ｋｇ）を強制経口投与した。
第７群：メトホルミン＋グリベンクラミド（Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ、略語Ｇｌｉ
）群
高脂肪飼料を用いて飼育し、ストレプトゾトシンを腹腔内注射し、誘導が成功した後、
毎日、（メトホルミン５０ｍｇ／ｋｇ＋Ｇｌｉ  ０．７５８ｍｇ／ｋｇ）を強制経口投与
した。
第８群：グリベンクラミド＋ＣＢＤ群
高脂肪飼料を用いて飼育し、ストレプトゾトシンを腹腔内注射し、誘導が成功した後、
毎日、（Ｇｌｉ  ０．７５８ｍｇ／ｋｇ＋ＣＢＤ  ５０ｍｇ／ｋｇ）を強制経口投与した
。
３）耐糖能試験（ＧＴＴ）及びインスリン負荷試験（ＩＴＴ）
投与１ヵ月後（２型糖尿病モデルが安定した後）、耐糖能試験（ＧＴＴ）を行い、つま
り、マウスを１０ｈ絶食させ、体重（１０μｌ／ｇ）に応じて２０％（ｗ／ｗ）グルコー
スを腹腔内注射し、注射前（０ｍｉｎ）のマウスの血糖値、及び注射１５ｍｉｎ、３０ｍ
ｉｎ、６０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎ後の血糖値を検出した。
投与１ヵ月後（モデルが安定した後）、インスリン負荷試験（ＩＴＴ）を行い、つまり
、マウスを１０ｈ絶食させ、インスリンを０．７５Ｕ／ｋｇで腹腔内注射し、注射前（０
ｍｉｎ）のマウスの血糖値、及び注射１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、１２０ｍｉ
ｎ後の血糖値マウスの血糖値を検出た。
４）実験結果を図２Ａ、図２Ｂ及び図２Ｃにそれぞれ示す。
図２Ａの結果から分かるように、ＳＴＺと高脂肪飼料は、マウスの血糖値の上昇を引き
起こし、ＣＢＤは、ＳＴＺと高脂肪食によって誘導される血糖値の上昇を大幅に低減でき
た。
図２Ｂの耐糖能試験の結果から分かるように、ＣＢＤはＳＴＺと高脂肪飼料によって誘
導される自体のブドウ糖調節性能を改善し、血糖値をよりよく制御できた。
図２Ｃのマウスインスリン負荷試験の結果から分かるように、ＣＢＤはマウス自体のイ
ンスリン感受性を改善し、マウスが自分の血糖をよりよく調節できるようにした。２型糖
尿病の症状を軽減させた。
図２Ａ〜図２Ｃから明らかなように、ＣＢＤ・メトホルミン併用投与群（第６群）のマ
ウスの血糖値が他の群のそれよりも大幅に低く、この群のマウスの耐糖能とインスリン感
受性のいずれも大幅に向上した。
また、図２Ａ〜図２Ｃはすべて、ＣＢＤ予防群がＣＢＤ治療群よりも効果が高いことを
示している。
【００４６】
実施例３：２型糖尿病に対するＣＢＤとメトホルミンの併用の効果の研究
ＣＢＤとメトホルミンの併用の効果を研究するために、発明者らは成体ＤＢ／ＤＢマウ
ス（自然発症２型糖尿病マウス、南京大学モデル動物センターから購入）を購入し、１群
６匹で、ランダムに５群に分けた。
第１群は、何も処置されていない対照群である。
第２群は、ＣＢＤ単独投与群（５０ｍｇ／ｋｇ）である。
第３群は、メトホルミン低用量群（１００ｍｇ／ｋｇ、ヒトの最低投与量を基準として
換算、マウスの投与量＝９．１×ヒトの投与量）である。
第４群は、メトホルミン低用量（１００ｍｇ／ｋｇ）とＣＢＤ（５０ｍｇ／ｋｇ）の併
用投与群である。
第５群は、メトホルミン高用量群である（２５０ｍｇ／ｋｇ、ヒトの最高投与量を基準
として換算、マウスの投与量＝９．１×ヒトの投与量）。
第３群と第５群はすべて治療群の陽性対照群であり、第３群はメトホルミン低用量群で
あり、第５群はメトホルミン高用量群であり、臨床的には、患者は最初に低用量メトホル
ミン治療を受け、その後、血糖値の変化に応じて、メトホルミンの用量を徐々に増加し、
ただし、最大用量を超えてはならず、本実施例の実験は、ＣＢＤとメトホルミンの併用の
効果が、低用量のメトホルミンと高用量のメトホルミンよりも優れていることを証明する
ためである。
以上の５群の投与経路は、すべて１日１回強制経口投与であった。
以上の各群について、投与４週間後、各群のマウスの血糖値を検出し、各群のマウスの
相対的な血糖値を図３に示す。
結果から明らかなように、投与中、ＣＢＤ・メトホルミン併用投与群（第４群）のマウ
スは、血糖値が最も速く明らかに低下した。投与５週間後、ＣＢＤ・メトホルミン併用投
与群のマウスの空腹時血糖は、メトホルミン単独投与群（第３群及び第５群）よりも有意
に低く、ＣＢＤ単独投与群（第２群）よりも低かった。
結果から明らかなように、ＣＢＤ及びとＣＢＤ・メトホルミン併用は、すべてＤＢ／Ｄ
Ｂマウスの血糖値を低下させることができ、また、ＣＢＤ・メトホルミン併用の方は効果
が高かった。
【００４７】
実施例４：マウス下痢モデルの確立及び医薬品処置
１）マウス下痢モデル誘導法（センナ葉を用いたマウス下痢誘導法）
実験動物として、４〜６週齢のＩＣＲ雌マウスを用い、マウスに飼料及び水を正常に摂
食させ、８％（ｗ／ｗ）センナ葉溶液を０．２ｍｌ／匹でマウスに経口強制投与し、１時
間半おきに、マウスの下痢指数を計６時間統計した。北京同仁堂薬店からセンナ葉（Ｆｏ
ｌｉｕｍ  Ｓｅｎｎａｅ）を購入し、センナ葉８重量部と水９２重量部を三角フラスコに
加え、１０分間煮沸して、８％（ｗ／ｗ）のセンナ葉溶液を調製した。
２）実験の群分け及び投与
１群１０匹で、マウスをランダムに７群に分けた。
第１群は、毎日、マウスに同じ量の水を投与した。
第２群は、毎日、マウスにメトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで投与した。
第３群は、毎日、マウスにＣＢＤを５０ｍｇ／ｋｇで投与した。
第４群は、毎日、マウスに８％センナ葉溶液を投与した。
第５群は、毎日、マウスに８％センナ葉と１５０ｍｇ／ｋｇメトホルミンの混合液を投
与した。
第６群は、毎日、マウスに８％センナ葉と５０ｍｇ／ｋｇ  ＣＢＤの混合液を投与した
。
第７群は、毎日、マウスに８％センナ葉と１５０ｍｇ／ｋｇメトホルミンと５０ｍｇ／
ｋｇ  ＣＢＤの混合液を投与した。
３）検出及び統計の方法
毎日、強制経口投与後から、１時間半おきに、各マウスの下痢指数を統計し、合計４回
統計した（６時間ごとに１回）。
下痢指数＝軟便率＊軟便等級
ここで、
下痢率：この群の軟便のある動物の数／この群の動物の総数＊１００％；
軟便率：各匹の動物あたりの軟便の排便数／総排便数；
軟便等級：軟便の硬さを表し、軟便により濾紙に形成される汚れの大きさに従って等級
を決める。以下の表１に示す。
表１：軟便等級
【００４８】
2021520403.tif 000005
【００４９】
４）実験結果
図４Ａ〜図４Ｇにそれぞれ示す。
図４Ａ〜図４Ｇは、誘導の１日目から７日目までのマウスの下痢指数の結果である。図
４Ａ〜図４Ｇの各群のマウスの下痢指数の統計結果から、センナ葉はマウスの下痢を引き
起こし、メトホルミンはセンナ葉によって誘導される下痢を悪化させるのに対して、ＣＢ
Ｄは、センナ葉によって誘導される下痢、メトホルミンにより誘導・悪化したマウス下痢
を大幅に低減できた。
【００５０】
実施例５：マウス乳酸アシドーシスモデルの確立及び医薬品処置
１）マウス乳酸アシドーシスモデルの誘導方法
実験動物として、４〜６週齢のＩＣＲ雄マウスを用い、３回誘導し、毎回、メトホルミ
ン（２６０ｍｇ／ｋｇ）を強制経口投与し、３回強制経口投与の時間間隔を１２時間とし
た。
２）実験の群分け及び投与
実験では、１群５匹で、マウスをランダムに７群に分けた。
第１群：処置されていない対照群。
第２群：毎日、水を強制経口投与した。
第３群：ＣＢＤを、１日１回、５０ｍｇ／ｋｇで投与した。
第４群：１日目は、メトホルミンを朝晩それぞれ、２６０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与し
、翌朝にメトホルミンを２６０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与し、翌日の午後４時にサンプル
を収集した。
第５群：１日目は、メトホルミンを朝晩それぞれ、２６０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与し
、翌朝にメトホルミンを２６０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与し、ここで、メトホルミンを５
０ｍｇ／ｋｇ強制経口投与するとともに、ＣＢＤを５０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与し、翌
日の午後４時にサンプルを収集した。
第６群：メトホルミンを１時間に１回、計４回、２６０ｍｇ／ｋｇで尾静脈から注射し
、４回目の注射の１時間後、サンプルを採取した。
第７群：尾静脈注射の３０分前に、ＣＢＤを５０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与し、３０分
後に、メトホルミンを１時間に１回、計４回、２６０ｍｇ／ｋｇで尾静脈から注射し、４
回目の注射の１時間後、サンプルを収集した。
３）実験計画：処置前に、血液を採取して乳酸濃度を検出し、処置後、各群のマウスの
血液を採取して乳酸濃度を検出した。
４）実験結果を図５に示す。
結果から明らかなように、メトホルミンは、マウスの乳酸血症を誘導し、ＣＢＤは、メ
トホルミンによって誘導される血中乳酸の上昇を大幅に抑制できた。
【００５１】
実施例６：ＣＢＤとメトホルミンの併用による、高脂肪飼料により誘導されるマウスの
血中脂質レベルの低下のレベルの研究
１）糖尿病モデル誘導法（複数回低用量誘導法）
実験動物として、４〜６週齢の昆明雄ラットを用い、つまり、マウスを１０〜１２ｈ絶
食させた後、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を５０ｍｇ／ｋｇで５日間連続して腹腔内注
射し、６日目と１０日目のマウスの空腹時血糖値を検出し、誘導が成功したか否かを確認
し、空腹時血糖値が１１．１ｍｍｏｌ／Ｌを超える場合を誘導成功とした。以下のステッ
プ３）の第２群〜第５群に用いた。
２）高脂肪飼料誘導法
試験中、通常の飼料に６０％の脂肪を加えた高脂肪飼料を用いてマウスを飼育し、第２
群〜第５群のマウスは、すべて高脂肪飼料を用いて飼育した。
３）実験の群分け及び投与
１群１０匹で、マウスをランダムに５群に分けた。
第１群：空白対照群
通常の飼料を用いて飼育し、緩衝溶液を、１００μｌ／匹で、１日１回、５日間連続し
て腹腔内注射した。
緩衝溶液は、ｐＨ  ４．２の０．１ｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝溶液であり、吸引ろ過によ
り滅菌された。
第２群：糖尿病モデル群
高脂肪飼料を用いて飼育し、ストレプトゾトシンを腹腔内注射した。
第３群：メトホルミン低用量群
高脂肪飼料を用いて飼育し、ストレプトゾトシンを腹腔内注射し、誘導の１日目から、
低用量メトホルミンを、１日１回、１００ｍｇ／ｋｇで強制経口投与した。
第４群：低用量メトホルミン＋ＣＢＤ群
低用量メトホルミンを、１日１回、１００ｍｇ／ｋｇで強制経口投与し、また、ＣＢＤ
を、１日１回、５０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与し、高脂肪飼料を給餌し、ストレプトゾト
シンを腹腔内注射し、誘導１日目から、低用量メトホルミン及びＣＢＤを強制経口投与し
た。
第５群：メトホルミン高用量群
高脂肪飼料を、１日１回、２５０ｍｇ／ｋｇで給餌し、ストレプトゾトシンを腹腔内注
射し、誘導１日目から、高用量メトホルミンを強制経口投与した。第５群を陽性対照治療
群とした。
４）検出方法
医薬品で治療してから２ヵ月後、マウスを殺して、心臓から採血し、血清を取り、血清
中のコレステロール、トリグリセリド、高密度コレステロール、低密度コレステロール、
及びインスリンのレベルをそれぞれ検出した。
５）実験結果
図６Ａ〜図６Ｅにそれぞれ示す。
図６Ａ〜図６Ｅから分かるように、ＣＢＤとメトホルミンの併用は、ＳＴＺと高脂肪食
によって誘導される高脂血症と高コレステロールを大幅に低減でき、またインスリン分泌
を増加できた。また、図６Ｅに示すように、メトホルミンを単独で投与する場合は、イン
スリン分泌を増加できなかった。
【００５２】
実施例７：ＣＢＤによる、アドリアマイシンにより誘導される慢性腎不全のマウスの尿
総タンパク質レベルの有意な低下
腎臓損傷モデルを誘導する常法に従って、アドリアマイシンによって誘導される慢性腎
不全マウスモデルを構築した。ＣＢＤで１４日間処置後、尿中の総タンパク質レベルを検
出した。具体的な方法は次のとおりである。
１）糖尿病性腎症モデル誘導法（複数回低用量誘導法）
実験動物として、４〜６週齢の昆明雄ラットを用い、マウスを１０〜１２ｈ絶食させた
後、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を５０ｍｇ／ｋｇで５日間連続して腹腔内注射し、６
日目と１０日目のマウスの空腹時血糖値を検出し、誘導が成功したか否かを確認し（空腹
時血糖値が１１．１ｍｍｏｌ／Ｌを超える場合を糖尿病の誘導成功とする）、糖尿病誘導
開始後の７日目に、腎症群のマウスにアドリアマイシンを１０ｍｇ／ｋｇ尾静脈から注射
し、以下のステップ２）の第３群〜第６群に用いた。
２）実験の群分け及び投与
１群１０匹で、実験動物をランダムに６群に分けた。
第１群：生理食塩水を投与した対照群。
第２群：糖尿病群。
第３群：糖尿病＋ＣＢＤ群
ＣＢＤを、１日１回、５０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与した。
第４群：糖尿病＋アドリアマイシン群。
第５群：糖尿病＋アドリアマイシン＋ＣＢＤ群
ＣＢＤを、１日１回、５０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与した。
第６群：糖尿病＋アドリアマイシン＋メトホルミン群
メトホルミンを、１日１回、５０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与した。
以上の第２群及び第３群は、慢性腎不全を誘導せず、糖尿病のみを誘導した場合の尿中
の総タンパク質の含有量を検出するためである。
３）検出方法
マウス糖尿病モデルの誘導が成功した後、アドリアマイシンをマウスの尾静脈から注射
し、腎症モデルを誘導し、腎症モデルの誘導の１４日目にマウスの尿を採取し、尿総タン
パク質を検出した。
４）実験結果
図７に示す。
結果から明らかなように、ＣＢＤは、アドリアマイシンによって誘導される慢性腎不全
のマウスの尿総タンパク質レベルを大幅に低減できた。腎症は、糖尿病の合併症の１つで
あり、このことから、ＣＢＤが糖尿病により引き起こされる慢性腎不全を治療できること
がわかった。
【００５３】
実施例８：ＣＢＤによる、２型糖尿病患者の空腹時血糖及び糖化ヘモグロビンレベルの
有意な低下
臨床的には、糖尿病のボランティア３名：体重がそれぞれ約６５と７０ｋｇ程度、年齢
がそれぞれ４７歳と５２歳の男性２名、体重が約５５ｋｇ、年齢が７４歳の女性１名。
各患者は、３００ｍｇ／日の経口ＣＢＤ治療を受け、治療期間は８週間とし、空腹時血
糖は０、４、８週目で検出され、糖化ヘモグロビンは０、８週目で検出された。結果を図
８Ａと図８Ｂにそれぞれ示す。
図８Ａは、ＣＢＤ治療を受けてから８週間後、３人の空腹時血糖値がすべて大幅に低下
したことを示している（ただし、正常範囲には達していない）。
図８Ｂは、ＣＢＤ治療を受けてから８週間後、３人の糖化ヘモグロビンが大幅に改善し
たことを示している（ただし、正常範囲である４％〜６％には達していない）。
【００５４】
本発明の特定の実施形態について詳細に説明したが、当業者であれば、、開示されたす
べての教示に基づいてそれらの詳細に対して様々な修正や置換を行うことができ、これら
の変化はすべて本発明の特許範囲内であり、本発明の範囲全体は、添付の特許請求の範囲
及びその任意の均等物によって定められると理解するべきである。
【図１Ａ】
2021520403.tif 000006
【図１Ｂ】
2021520403.tif 000007
【図１Ｃ】
2021520403.tif 000008
【図２Ａ】
2021520403.tif 000009
【図２Ｂ】
2021520403.tif 000010
【図２Ｃ】
2021520403.tif 000011
【図３】
2021520403.tif 000012
【図４Ａ】
2021520403.tif 000013
【図４Ｂ】
2021520403.tif 000014
【図４Ｃ】
2021520403.tif 000015
【図４Ｄ】
2021520403.tif 000016
【図４Ｅ】
2021520403.tif 000017
【図４Ｆ】
2021520403.tif 000018
【図４Ｇ】
2021520403.tif 000019
【図５】
2021520403.tif 000020
【図６Ａ】
2021520403.tif 000021
【図６Ｂ】
2021520403.tif 000022
【図６Ｃ】
2021520403.tif 000023
【図６Ｄ】
2021520403.tif 000024
【図６Ｅ】
2021520403.tif 000025
【図７】
2021520403.tif 000026
【図８Ａ】
2021520403.tif 000027
【図８Ｂ】
2021520403.tif 000028
【国際調査報告】
2021520403.tif 000029
2021520403.tif 000030
2021520403.tif 000031
2021520403.tif 000032
2021520403.tif 000033
2021520403.tif 000034
2021520403.tif 000035
2021520403.tif 000036