(57)【要約】  電気刺激を神経またはニューロンに与えることにより神経またはニューロンをブロックする方法が本明細書にて提供される。ここで、電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの興奮閾値未満の強度を有する。【選択図】図１５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経またはニューロンをブロックする方法であって
前記神経またはニューロンに電気刺激を与えることを含み、前記電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの興奮を引き起こさない強度を有する、方法。
【請求項２】
前記電気刺激の前記強度は、前記神経またはニューロンの初期興奮閾値未満であり、場合によっては前記電気刺激の前記強度は、痛み閾値未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記電気刺激は、０．０１ｍＡ〜１０ｍＡおよび／または１ｍＶ〜１０，０００ｍＶの強度で送達される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記電気刺激は、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚ、場合によっては１００Ｈｚ〜１．２ｋＨｚの周波数で送達される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記電気刺激は、１分〜１４日、場合によっては３０分〜２時間、場合によっては１分〜７日、場合によっては１分〜５日の期間にわたって送達される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記電気刺激は、少なくとも１分間にわたって神経伝導またはニューロン興奮をブロックし、続いて該電気刺激を停止させる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
前記電気刺激は、二相性電気パルスを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記二相性パルスは、前記二相性パルスの正の位相と負の位相との間で対称である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記二相性パルスは、前記二相性パルスの前記正の位相と前記負の位相との間で非対称である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記電気刺激は、電荷平衡にある電気パルスを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１】
前記電気刺激が少なくとも５分間与えられる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１２】
前記電気刺激は、前記神経またはニューロンの前記初期興奮閾値を第１の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって前記神経またはニューロンの前記初期興奮閾値未満の強度で与えられる、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記神経またはニューロンの前記第１の増加した興奮閾値を第２の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって、前記神経またはニューロンの前記初期興奮閾値より大きくかつ前記神経またはニューロンの前記第１の増加した興奮閾値未満である第１の増加した強度の電気刺激にいたるまで前記電気刺激の前記強度を増加させることをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記神経またはニューロンの前記第２の興奮閾値を第３の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって、前記神経またはニューロンの前記第１の増加した興奮閾値より大きくかつ前記神経またはニューロンの前記第２の増加した興奮閾値未満である第２の増加した強度の電気刺激にいたるまで前記第１の増加した強度の電気刺激の該強度を増加させることをさらに含み、また場合によっては前記神経またはニューロンの前記興奮閾値をさらに増加させるのに十分な長さの時間にわたって前記第２の増加した強度の電気刺激の該強度を１回または複数回追加的に増加させることを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の増加した強度の電気刺激、前記第２の増加した強度の電気刺激および／または追加の増加した強度の刺激は、０．０１ｍＡ〜１０ｍＡおよび／または１ｍＶ〜１０，０００ｍＶの強度を有する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１の増加した強度の電気刺激、前記第２の増加した強度の電気刺激および／または追加の増加した強度の刺激は、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚ、場合によっては１００Ｈｚ〜１．２ｋＨｚの周波数で送達される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１の増加した強度の電気刺激、前記第２の増加した強度の電気刺激および／または追加の増加した強度の電気刺激は、１００ミリ秒〜１４日、場合によっては１００ミリ秒〜１０分、場合によっては１分〜１４日、場合によっては３０分〜２時間、場合によっては１分〜７日、場合によっては１分〜５日の期間にわたって送達される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記初期興奮閾値を前記第１または第２または第３または追加の増加した興奮閾値に増加させた結果、前記神経は活動電位を伝導することがブロックされるか、または前記ニューロンは活動電位を生成することがブロックされる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
一旦神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１分間、場合によっては少なくとも５分間、１０分間、１５分間、または３０分間、前記電気刺激を与えることを停止することをさらに含み、前記神経伝導またはニューロン興奮のブロックは、前記期間中維持されるものであり、前記期間が終了した後、同じまたはより低い強度で前記神経またはニューロンの電気刺激を再開して、神経伝導またはニューロン興奮の前記ブロックを継続または延長する、請求項１、２および１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
一旦神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、前記電気刺激の前記強度および／または周波数を変更することにより、場合によっては前記電気刺激の前記強度を減少させるかまたは前記電気刺激の前記周波数を増加させることによって、前記ブロックを維持することをさらに含む、請求項１、２および１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
コントローラと、
前記コントローラと通信するパルス発生器と、
神経またはニューロンを取り囲むかまたは神経またはニューロンに接触して配置されるように構成され、前記パルス発生器と電気的に通信する電極とを備えるデバイスであって、
前記デバイスは、前記神経またはニューロンに電気刺激を与えるように構成され、前記電気刺激は、前記神経またはニューロンの初期興奮閾値未満の強度であり、場合によっては前記電気刺激の前記強度は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な長さの時間にわたって前記神経またはニューロンの痛み閾値未満である、デバイス。
【請求項２２】
前記パルス発生器は、０．０１ｍＡ〜１０ｍＡおよび／または１ｍＶ〜１０，０００ｍＶの強度で前記電極を通して電気刺激を送達するように構成される、請求項２１に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記パルス発生器は、１００ミリ秒〜１４日、場合によっては１００ミリ秒〜１０分、場合によっては１分〜１４日、場合によっては３０分〜２時間、場合によっては１分〜７日、場合によっては１分〜５日の期間にわたって、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚ、場合によっては１００Ｈｚ〜１．２ｋＨｚの周波数で前記電極を介して電気刺激を送達するように構成されており、前記電気刺激は二相性の電荷平衡にある電気パルスを含む、請求項２１に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記コントローラは、前記神経またはニューロンの前記初期興奮閾値を第１の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって前記神経またはニューロンの前記初期興奮閾値未満の強度で電気刺激を与えるように前記パルス発生器に指示するようにプログラムされているかまたは構成されている、請求項２１に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記コントローラは、前記神経またはニューロンの前記第１の増加した興奮閾値を第２の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって前記神経またはニューロンの前記初期興奮閾値より大きくかつ前記神経またはニューロンの前記第１の増加した興奮閾値未満である第１の増加した強度の電気刺激にいたるまで前記電気刺激の前記強度を増加するように、前記パルス発生器に指示するようにさらにプログラムされているかまたは構成されている、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記コントローラは、前記神経またはニューロンの前記第２の興奮閾値を第３の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって前記神経またはニューロンの前記第１の増加した興奮閾値より大きくかつ前記神経またはニューロンの前記第２の増加した興奮閾値未満である第２の増加した強度の電気刺激にいたるまで前記第１の増加した強度の電気刺激の該強度を増加させるように、また場合によっては前記神経またはニューロンの前記興奮閾値をさらに増加させるのに十分な長さの時間にわたって前記第２の増加した強度の電気刺激の該強度を１回または複数回追加的に増加させるように、前記パルス発生器に指示するようにさらにプログラムされているかまたは構成されている、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記コントローラは、一旦神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１分間、場合によっては少なくとも５分間、１０分間、１５分間、または３０分間、前記電気刺激を与えることを停止するように、前記パルス発生器に指示するようにプログラムされているかまたは構成されており、前記神経伝導またはニューロン興奮の前記ブロックは前記期間中維持されるものであり、前記期間が終了した後、同じまたはより低い強度で前記神経またはニューロンの電気刺激を再開して、前記神経伝導またはニューロン興奮の前記ブロックを継続または延長するように、前記パルス発生器に指示するようにプログラムされているかまたは構成されている、請求項２１および２４〜２６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記コントローラは、一旦神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、場合によっては前記電気刺激の前記強度を減少させるかあるいは前記電気刺激の前記周波数を増加させることにより、前記電気刺激の前記強度および／または周波数を変更するように前記パルス発生器に指示するようにプログラムされているかまたは構成されている、請求項２１および２４〜２６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２９】
コントローラと、
前記コントローラと通信するパルス発生器と、
前記パルス発生器と電気的に通信する１つまたは複数の皮膚表面電極または磁気コイルとを備えるデバイスであって、
前記パルス発生器および前記１つまたは複数の皮膚表面電極または磁気コイルは、神経またはニューロンに電気刺激を与えるように構成されており、前記電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な長さの時間にわたって前記神経またはニューロンの初期興奮閾値未満の強度を有し、場合によっては前記電気刺激の強度が前記神経またはニューロンの痛み閾値未満である、デバイス。
【請求項３０】
前記パルス発生器は、０．０１ｍＡ〜１０ｍＡおよび／または１ｍＶ〜１０，０００ｍＶの強度で前記１つまたは複数の皮膚表面電極または磁気コイルを通して電気刺激を送達するように構成される、請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３１】
前記パルス発生器は、１００ミリ秒〜１４日、場合によっては１００ミリ秒〜１０分、場合によっては１分〜１４日、場合によっては３０分〜２時間、場合によっては１分〜７日、場合によっては１分〜５日の期間にわたって、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚ、場合によっては１００Ｈｚ〜１．２ｋＨｚの周波数で前記１つまたは複数の皮膚表面電極または磁気コイルを介して電気刺激を送達するように構成されており、前記電気刺激は二相性の電荷平衡にある電気パルスを含む、請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３２】
前記コントローラは、前記神経またはニューロンの前記初期興奮閾値を第１の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって前記神経またはニューロンの前記初期興奮閾値未満の強度で電気刺激を与えるように前記パルス発生器に指示するようにプログラムされているかまたは構成されている、請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３３】
前記コントローラは、前記神経またはニューロンの前記第１の増加した興奮閾値を第２の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって前記神経またはニューロンの前記初期興奮閾値より大きくかつ前記神経またはニューロンの前記第１の増加した興奮閾値未満である第１の増加した強度の電気刺激にいたるまで前記電気刺激の前記強度を増加するように前記パルス発生器に指示するようにさらにプログラムされているかまたは構成されている、請求項３２に記載のデバイス。
【請求項３４】
前記コントローラは、前記神経またはニューロンの前記第２の興奮閾値を第３の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって前記神経またはニューロンの前記第１の増加した興奮閾値より大きくかつ前記神経またはニューロンの前記第２の増加した興奮閾値未満である第２の増加した強度の電気刺激にいたるまで前記第１の増加した強度の電気刺激の該強度を増加させるように、また場合によっては前記神経またはニューロンの前記興奮閾値をさらに増加させるのに十分な長さの時間にわたって前記第２の増加した強度の電気刺激の該強度を１回または複数回追加的に増加させるように、前記パルス発生器に指示するようにさらにプログラムされているかまたは構成されている、請求項３３に記載のデバイス。
【請求項３５】
前記コントローラは、一旦神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１分間、場合によっては少なくとも５分間、１０分間、１５分間、または３０分間、前記電気刺激を与えることを停止するように、前記パルス発生器に指示するようにプログラムされているかまたは構成されており、神経伝導またはニューロン興奮の前記ブロックは前記期間中維持されるものであり、前記期間が終了した後、同じまたはより低い強度で前記神経またはニューロンの電気刺激を再開して、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを継続または延長するように、前記パルス発生器に指示するようにプログラムされているかまたは構成されている、請求項２９および３２〜３４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３６】
前記コントローラは、一旦神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、場合によっては前記電気刺激の前記強度を減少させるかあるいは前記電気刺激の前記周波数を増加させることにより、前記電気刺激の前記強度および／または周波数を変更するように前記パルス発生器に指示するようにプログラムされているかまたは構成されている、請求項２９および３２〜３４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３７】
患者の末梢疼痛を軽減する方法であって、
末梢神経または中枢ニューロン群に電気刺激を与えることを含み、前記電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの興奮を引き起こさない強度であり、これにより末梢疼痛を軽減する、方法。
【請求項３８】
前記電気刺激の前記強度は前記神経またはニューロンの初期興奮閾値未満であり、場合によっては前記電気刺激の前記強度は痛み閾値未満である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記電気刺激は、０．０１ｍＡ〜１０ｍＡおよび／または１ｍＶ〜１０，０００ｍＶの強度で送達される、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記電気刺激は、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚ、場合によっては１００Ｈｚ〜１．２ｋＨｚの周波数で送達される、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記電気刺激は、１００ミリ秒〜１４日、場合によっては１００ミリ秒〜１０分、場合によっては１分〜１４日、場合によっては３０分〜２時間、場合によっては１分〜７日、場合によっては１分〜５日の期間にわたって送達される、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記電気刺激は、前記神経／ニューロンの初期興奮閾値を第１の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって前記神経またはニューロンの前記初期興奮閾値未満の強度で与えられる、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記神経またはニューロンの前記第１の増加した興奮閾値を第２の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって前記神経またはニューロンの前記初期興奮閾値より大きくかつ前記神経またはニューロンの前記第１の増加した興奮閾値未満である第１の増加した強度の電気刺激にいたるまで前記電気刺激の前記強度を増加させることをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記神経またはニューロンの前記第２の興奮閾値を第３の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって前記神経またはニューロンの前記第１の増加した興奮閾値より大きくかつ前記神経またはニューロンの前記第２の増加した興奮閾値未満である第２の増加した強度の電気刺激にいたるまで前記第１の増加した強度の電気刺激の該強度を増加させることをさらに含み、また場合によっては前記神経またはニューロンの前記興奮閾値をさらに増加させるのに十分な長さの時間にわたって前記第２の増加した強度の電気刺激の該強度を１回または複数回追加的に増加させることを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
一旦神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１分間、場合によっては少なくとも５分間、１０分間、１５分間、または３０分間、前記電気刺激を与えることを停止することをさらに含み、前記神経伝導またはニューロン興奮のブロックは、前記期間中維持されるものであり、前記期間が終了した後、同じまたはより低い強度で前記神経またはニューロンの電気刺激を再開して、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを継続または延長する、請求項３７、３８および４２〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
一旦神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、前記電気刺激の前記強度および／または周波数を変更することにより、場合によっては前記電気刺激の前記強度を減少させるか、または前記電気刺激の前記周波数を増加させることによって、前記ブロックを維持することをさらに含む、請求項３７、３８および４２〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１８年４月１６日に出願された米国仮出願第６２／６５８，１４７号の優先権の利益を主張するものであり、この出願は全体として引用することにより本明細書の一部とされる。
【０００２】
連邦政府の支援を受けた研究に関する声明
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）から授与された助成金番号ＤＫ０６８５６６の下で政府の支援を受けて行われたものである。政府は本発明において一定の権利を有する。
【技術分野】
【０００３】
本明細書が提供するのは、神経ブロックの方法および関連デバイスであり、より具体的には、閾値下（ｓｕｂ−ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）電気パルスを神経またはニューロンに印加することによって神経伝導またはニューロン興奮をブロックする方法およびそのような方法を実行するためのデバイスである。
【背景技術】
【０００４】
神経伝導またはニューロン興奮をブロックすることは、慢性的な痛み、肥満、心不全、膀胱機能障害または脊髄損傷後の痙攣などを含む多くの疾患を治療するために幅広く臨床応用されている。しかし、現在、電気的神経ブロックは臨床応用ではキロヘルツの電気パルスを使用しており、このようなキロヘルツのパルスは神経興奮を誘発するための最小強度超の刺激強度を持たなければならないため、すなわち超閾値強度を有するため、常に初期の神経興奮を生じさせることになる。初期の神経興奮は問題があり、例えば、それが初期の強い痛みや痛みをブロックすることができる前に危険な筋収縮による身体損傷の可能性を引き起こすことになる。また、それが多くの患者にとって耐えられない麻痺感覚（振動、圧迫感、しびれなど）も生じる。
【０００５】
したがって、従来技術では、このようなブロックを提供するために現在必要とされる超閾値強度のパルスの使用に伴う欠点を回避しながら、状態を緩和またはさもなければ治療する神経伝導をブロックする方法が必要である。
【発明の概要】
【０００６】
上記の必要性に鑑み、本明細書で開示される方法は、閾値下強度を用いた電気パルスによって神経／ニューロンをブロックするための新規な方法であって、例えば、この強度は、神経／ニューロンを興奮させるのに必要な最小強度未満である。神経／ニューロンをブロックすることにより、そのような神経に沿ってまたはニューロンを介して伝達される痛みの信号などの信号をブロックして痛みを軽減または排除することによって治療することができる。
【０００７】
従って、本明細書で提供される方法は、神経またはニューロンに電気刺激を与えることによって神経またはニューロンをブロックする方法であって、この電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの興奮を引き起こさない強度を有する。
【０００８】
また、本明細書で提供されるデバイスは、コントローラと、コントローラと通信するパルス発生器と、パルス発生器と電気的に通信する電極とを備えるデバイスであって、このデバイスは、神経／ニューロンに電気刺激を与えるように構成され、電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な長さの時間にわたって神経／ニューロンの初期興奮閾値を増加させるように構成された強度を有する。
【０００９】
また、本明細書で提供されるデバイスは、コントローラと、コントローラと通信するパルス発生器と、パルス発生器と電気的に通信する１つまたは複数の皮膚表面電極または磁気コイルとを備えるデバイスであって、パルス発生器および１つまたは複数の皮膚表面電極または磁気コイルは、神経またはニューロンに電気刺激を与えるように構成されており、電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの初期興奮閾値未満の強度を有する。
【００１０】
また、本明細書に提供される方法は、末梢神経または中枢ニューロン群に電気刺激を与えることによって患者の末梢疼痛を軽減する方法であって、電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの興奮を引き起こさない強度であり、これにより末梢疼痛を軽減する。
【００１１】
さらなる実施形態または態様は、以下の項目において提供される。
【００１２】
項目１：患者の神経またはニューロンをブロックする方法であって、神経／ニューロンのブロックを生じるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンに閾値下電気パルスを与えることを含む（すなわち、神経またはニューロン上または近傍に前記電気パルスを与えることによる）、方法。
【００１３】
項目２：電気パルスは二相性である、項目１に記載の方法。
【００１４】
項目３：二相性パルスは、二相性パルスの正の位相と負の位相との間で対称である、項目２に記載の方法。
【００１５】
項目４：二相性パルスは、二相性パルスの正の位相と負の位相との間で非対称である、項目２に記載の方法。
【００１６】
項目５：電気パルスは電荷平衡にある、項目１に記載の方法。
【００１７】
項目６：電気パルスは、ある期間パルスを印加した後に神経伝導をブロックするかまたはニューロン興奮をブロックするために細胞内および細胞外イオン濃度を変化させるのに十分高い周波数を有する、項目１〜５のいずれかに記載の方法。
【００１８】
項目７：電気パルスの周波数は、電気パルスによって変化された細胞内および細胞外イオン濃度を回復するために、神経またはニューロンのナトリウム−カリウムポンプの速度よりも速くなされている、項目１〜６のいずれかに記載の方法。
【００１９】
項目８：電気パルスの周波数は神経をブロックするために１Ｈｚよりも大きい、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
【００２０】
項目９：電気パルスの周波数は１Ｈｚ〜５０ｋＨｚの範囲内にある、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
【００２１】
項目１０：電気パルスの周波数は神経をブロックするために１Ｈｚよりも大きい、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
【００２２】
項目１１：電気パルスの周波数は１Ｈｚ〜５０ｋＨｚの範囲内にある、項目１０に記載の方法。
【００２３】
項目１２：閾値下電気パルスが少なくとも１分間印加される、項目１〜６のいずれかに記載の方法。
【００２４】
項目１３：閾値下電気パルスが５分〜３００分の範囲内の時間にわたって印加される、項目１２に記載の方法。
【００２５】
項目１４：閾値下電気パルスが５時間〜５日の範囲内の時間にわたって印加される、項目１２に記載の方法。
【００２６】
項目１５：閾値下電気パルスは、神経またはニューロンの初期興奮閾値を第１の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な適切な時間にわたって神経またはニューロンの初期興奮閾値未満の強度で印加され、その後、閾値下電気パルスの強度は、神経またはニューロンの初期興奮閾値より大きくかつ神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値未満まで上昇され、さらに第１の増加した興奮閾値を第２の増加した興奮閾値まで上昇させる長さの時間にわたって印加される、項目１〜１４のいずれかに記載の方法。
【００２７】
項目１６：神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値を第２の増加した興奮閾値まで上昇させた後、閾値下電気パルスの強度を、神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値より大きくかつ神経またはニューロンの第２の増加した興奮閾値未満まで上昇させ、さらに第２の増加した興奮閾値を第３の増加した興奮閾値まで上昇させる長さの時間にわたって閾値下電気パルスを印加させることをさらに含む、項目１５に記載の方法。
【００２８】
項目１７：電気パルスの強度を２つ以上のステップで増加させることにより、神経またはニューロンの興奮閾値を上昇させることを含み、各ステップは、神経またはニューロンの興奮閾値の増加を引き起こすのに適した時間にわたって、閾値下電気パルスを印加し、これにより興奮閾値を初期強度から増加した強度に増加させることと、閾値下電気パルスを初期強度より大きくかつ上記増加した強度未満の強度に増加させることとを含む、項目１〜１４のいずれかに記載の方法。
【００２９】
項目１８：神経またはニューロンの興奮閾値の増加を引き起こす時間は、少なくとも１分、少なくとも５分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、または少なくとも３０分である、項目１５〜１７のいずれかに記載の方法。
【００３０】
項目１９：閾値下電気パルスの強度は、患者が麻痺感覚を感じるまでパルスの強度を上げて印加することにより決定され、閾値下電気パルスがその強度で印加されるか、または前記電気パルスの強度が、麻痺感覚を感じる強度の９９％、９５％、または９０％のように、麻痺感覚を感じる最大レベルまで下げられる、項目１〜１８のいずれかに記載の方法。
【００３１】
項目２０：筋収縮または生理学的応答を誘発するための閾値下電気パルスの強度が、筋収縮または生理学的応答が発生するまでパルスの強度を上げて印加することによって決定され、閾値下電気パルスが、筋収縮または生理学的応答が発生する強度の９９％、９５％、または９０％のように、その強度未満のレベルで印加される、項目１〜１８のいずれかに記載の方法。（生理学的応答は、血圧、心拍数、体温、または他の自律神経応答とすることができる）。
【００３２】
項目２１：閾値下電気パルスは、一旦神経ブロックが達成されると、少なくとも１分間、５分間、１０分間、１５分間、または３０分間停止され、この停止期間中、神経ブロックが維持される、項目１〜２０のいずれかに記載の方法。停止期間の終了時には、神経ブロックを継続するために、神経を興奮させることなく以前に停止した強度以下で電気パルスを再び印加することができる。停止と開始を繰り返すことにより、電気エネルギーを節約しながら所望の期間、神経ブロックを維持することができる。
【００３３】
項目２２：固定されたまたは調整可能な出力を有する電源と、電源に接続された１つまたは複数の導電性リードと、項目１〜２１のいずれかに記載の閾値下電気パルスを印加するように構成された１つまたは複数の電極などの１つまたは複数の電気接点とを備える電気刺激デバイス。
【００３４】
項目２３：１Ｈｚ〜５０ｋＨｚの間の周波数または周波数範囲を有する固定出力と、０．０１ｍＡ〜１０ｍＡの間または１ｍＶ〜１０，０００ｍＶの間の出力強度とを有する、項目２２に記載のデバイス。
【００３５】
項目２４：埋め込み可能なデバイスとして構成され、電池などの電源と、外部のコンピューティング装置から制御コマンドを受信し、出力周波数、出力強度、出力波形、電源の状態、刺激パターン、および／または刺激履歴などの状態データをデバイスから送信するための有線または無線受信機とをさらに備えている、項目２２または２３に記載のデバイス。
【００３６】
項目２５：ストラップ、フックアンドループファスナ、ベルト、または着用可能な衣類の一片などにより患者の上または近傍に配置される外部デバイスとして構成され、１つまたは複数の埋め込み可能な電極、分離界面神経電極（ＳＩＮＥ）、患者の皮膚に電流を伝達するための表面電極、または磁気神経刺激のための電磁石をさらに備える、項目２２または２３に記載のデバイス。
【００３７】
項目２６：電源装置の電気パルス出力を制御するためのコントローラとコンピュータ読み取り可能な命令とを含む、項目２２〜２５のいずれかに記載のデバイス。
【００３８】
項目２７：電気パルスが二相性である、項目２２〜２６のいずれかに記載のデバイス。
【００３９】
項目２８：二相性パルスは、二相性パルスの正の位相と負の位相との間で対称である、項目２７に記載のデバイス。
【００４０】
項目２９：二相性パルスは、二相性パルスの正の位相と負の位相との間で非対称である、項目２７に記載のデバイス。
【００４１】
項目３０：電気パルスは電荷平衡にある、項目２２〜２６のいずれかに記載のデバイス。
【００４２】
項目３１：電気パルスは、ある期間パルスを印加した後に神経伝導をブロックするかまたはニューロン興奮をブロックするために細胞内および細胞外イオン濃度を変化させるのに十分高い周波数を有する、項目２２〜３０のいずれかに記載のデバイス。
【００４３】
項目３２：電気パルスの周波数は、電気パルスによって変化された細胞内および細胞外イオン濃度を回復するために、神経細胞またはニューロンのナトリウム−カリウムポンプの速度よりも速い、項目３１に記載のデバイス。
【００４４】
項目３３：電気パルスの周波数は神経をブロックするために１Ｈｚよりも大きい、項目２２〜３２のいずれかに記載のデバイス。
【００４５】
項目３４：電気パルスの周波数は１Ｈｚ〜５０ｋＨｚの範囲内にある、項目２２〜３２のいずれかに記載のデバイス。
【００４６】
項目３５：電気パルスの周波数は神経をブロックするために１Ｈｚよりも大きい、項目２２〜３２のいずれかに記載のデバイス。
【００４７】
項目３６：電気パルスの周波数は１Ｈｚ〜５０ｋＨｚの範囲内にある、項目３５に記載のデバイス。
【００４８】
項目３７：閾値下電気パルスは少なくとも１分間印加される、項目２２〜３６のいずれかに記載のデバイス。
【００４９】
項目３８：閾値下電気パルスは５分〜３００分の範囲内の時間にわたって印加される、項目３７に記載のデバイス。
【００５０】
項目３９：閾値下電気パルスは５時間〜５日間の範囲内の時間にわたって印加される、項目３７に記載のデバイス。
【００５１】
項目４０：閾値下電気パルスは、神経またはニューロンの初期興奮閾値を第１の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な適切な時間にわたって神経またはニューロンの初期興奮閾値未満の強度で印加され、閾値下電気パルスの強度は、その後、神経またはニューロンの初期興奮閾値より大きくかつ神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値未満まで上昇され、さらに第１の増加した興奮閾値を第２の増加した興奮閾値まで上昇させる長さの時間にわたって閾値下電気パルスが印加される、項目２２〜３９のいずれかに記載のデバイス。
【００５２】
項目４１：神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値を第２の増加した興奮閾値まで上昇させた後、閾値下電気パルスの強度を、神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値より大きくかつ神経またはニューロンの第２の増加した興奮閾値未満まで上昇させ、さらに第２の増加した興奮閾値を第３の増加した興奮閾値まで上昇させる
長さの時間にわたって印加させることをさらに含む、項目４０に記載のデバイス。
【００５３】
項目４２：電気パルスの強度を２つ以上のステ
ップで増加させることにより、神経またはニューロンの興奮閾値を上昇させることを含み、各ステップは、神経またはニューロンの興奮閾値の増加を引き起こすのに適した時間にわたって、閾値下電気パルスを印加し、これにより興奮閾値を初期強度から増加した強度に増加させることと、閾値下電気パルスを、初期強度より大きくかつ増加した強度未満となる強度に増加させることとを含む、項目２２〜３９のいずれかに記載のデバイス。
【００５４】
項目４３：神経またはニューロンの興奮閾値の増加を引き起こす時間は、少なくとも１分、少なくとも５分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、または少なくとも３０分である、項目４０〜４２のいずれかに記載のデバイス。
【００５５】
項目４４：閾値下電気パルスの強度は、患者が麻痺感覚を感じるまでパルスの強度を上げて印加することにより決定され、閾値下電気パルスがその強度で印加されるか、または前記電気パルスの強度が、麻痺感覚を感じる強度の９９％、９５％、または９０％のようにして、麻痺感覚を感じる最大レベルまで下げられる、項目２２〜４３のいずれかに記載のデバイス。
【００５６】
項目４５：筋収縮または生理学的応答を誘発するための閾値下電気パルスの強度が、筋収縮または生理学的応答が発生するまでパルスの強度を上げて印加することによって決定され、閾値下電気パルスが、筋収縮または生理学的応答が発生する強度の９９％、９５％、または９０％のようにして、その強度未満のレベルで印加される、項目２２〜４４のいずれかに記載のデバイス。（生理学的応答は、血圧、心拍数、体温、または他の自律神経応答とすることができる）。
【００５７】
項目４６：閾値下電気パルスが、一旦神経ブロックが達成されると、少なくとも１分間、５分間、１０分間、１５分間、または３０分間停止され、この停止期間中、神経ブロックが維持される、項目２２〜４５のいずれかに記載のデバイス。停止期間の終了時には、神経ブロックを継続するために、神経を興奮させることなく以前に停止した強度以下で電気パルスを再び印加することができる。停止と開始を繰り返すことにより、電気エネルギーを節約しながら所望の期間、神経ブロックを維持することができる。
【００５８】
項目４７：電気パルスは項目２２〜４６のいずれかに記載のデバイスにより生成される項目１〜２１のいずれかに記載の方法。
【００５９】
項目４８：固定されたまたは調整可能な出力を有する電源と、電源に接続された１つまたは複数の導電性リードと、項目１〜２１および４７のいずれかに記載の閾値下電気パルスを印加する、１つまたは複数の電極などの１つまたは複数の電気接点とを備える電気刺激デバイスの使用。
【００６０】
項目４９：神経またはニューロンをブロックする方法であって、神経またはニューロンに電気刺激を与えることを含み、電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの興奮を引き起こさない強度を有する、方法。
【００６１】
項目５０：電気刺激の強度は、神経またはニューロンの初期興奮閾値未満であり、場合によっては電気刺激の強度は痛み閾値未満である、項目４９に記載の方法。
【００６２】
項目５１：電気刺激は、０．０１ｍＡ〜１０ｍＡおよび／または１ｍＶ〜１０，０００ｍＶの強度で送達される、項目４９または５０に記載の方法。
【００６３】
項目５２：電気刺激は、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚ、場合によっては１００Ｈｚ〜１．２ｋＨｚの周波数で送達される、項目４９〜５１のいずれかに記載の方法。
【００６４】
項目５３：電気刺激は、１００ミリ秒〜１４日、場合によっては１００ミリ秒〜１０分、場合によっては１分〜１４日、場合によっては３０分〜２時間、場合によっては１分〜７日、場合によっては１分〜５日の期間にわたって送達される、項目４９〜５２に記載の方法。
【００６５】
項目５４：電気刺激は、少なくとも１分間において神経伝導またはニューロン興奮をブロックすることになり、続いて該電気刺激を停止させる、項目４９〜５３に記載の方法。
【００６６】
項目５５：電気刺激が二相性電気パルスである、項目４９〜５４のいずれかに記載の方法。
【００６７】
項目５６：二相性パルスは、二相性パルスの正の位相と負の位相との間で対称である、項目４９〜５５のいずれかに記載の方法。
【００６８】
項目５７：二相性パルスは、二相性パルスの正の位相と負の位相との間で非対称である、項目４９〜５６のいずれかに記載の方法。
【００６９】
項目５８：電気刺激は、電荷平衡にある電気パルスを含む、項目４９〜５７のいずれかに記載の方法。
【００７０】
項目５９：電気刺激が少なくとも５分間与えられる、項目４９〜５８のいずれかに記載の方法。
【００７１】
項目６０：電気刺激は、神経またはニューロンの初期興奮閾値を第１の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの初期興奮閾値未満の強度で与えられる、項目４９〜５９のいずれかに記載の方法。
【００７２】
項目６１：神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値を第２の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの初期興奮閾値より大きくかつ神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値未満である第１の増加した強度の電気刺激にいたるまで電気刺激の強度を増加させることをさらに含む、項目４９〜６０に記載の方法。
【００７３】
項目６２：神経またはニューロンの第２の興奮閾値を第３の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値より大きくかつ神経またはニューロンの第２の増加した興奮閾値未満である第２の増加した強度の電気刺激にいたるまで第１の増加した強度の電気刺激の該強度を増加させることをさらに含み、また場合によっては神経またはニューロンの興奮閾値をさらに増加させるのに十分な長さの時間にわたって第２の増加した強度の電気刺激の該強度を１回または複数回追加的に増加させることを含む、項目４９〜６１に記載の方法。
【００７４】
項目６３：第１の増加した強度の電気刺激および第２の増加した強度の電気刺激は、０．０１ｍＡ〜１０ｍＡおよび／または１ｍＶ〜１０，０００ｍＶの強度を有する、項目４９〜６２のいずれかに記載の方法。
【００７５】
項目６４：第１の増加した強度の電気刺激および第２の増加した強度の電気刺激は、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚ、場合によっては１００Ｈｚ〜１．２ｋＨｚの周波数で送達される、項目４９〜６３のいずれかに記載の方法。
【００７６】
項目６５：第１の増加した強度の電気刺激、第２の増加した強度の電気刺激および追加の増加した強度の刺激は、１００ミリ秒〜１４日、場合によっては１００ミリ秒〜１０分、場合によっては１分〜１４日、場合によっては３０分〜２時間、場合によっては１分〜７日、場合によっては１分〜５日の期間にわたって送達される、項目４９〜６４のいずれかに記載の方法。
【００７７】
項目６６：初期興奮閾値を第１または第２または第３または追加の増加した興奮閾値に増加させた結果、神経は活動電位を伝導することがブロックされるか、またはニューロンは活動電位を生成することがブロックされる、項目４９〜６５のいずれかに記載の方法。
【００７８】
項目６７：一旦神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１分間、場合によっては少なくとも５分間、１０分間、１５分間、または３０分間、電気刺激を与えることを停止することをさらに含み、神経伝導またはニューロン興奮のブロックは、期間中維持されるものであり、期間が終了した後、同じまたはより低い強度で神経またはニューロンの電気刺激を再開して、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを継続または延長する、項目４９〜６６のいずれかに記載の方法。
【００７９】
項目６８：一旦神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、電気刺激の強度および／または周波数を変更することにより、場合によっては電気刺激の強度を減少させるかまたは電気刺激の周波数を増加させることによって、ブロックを維持することをさらに含む、項目４９〜６７のいずれかに記載の方法。
【００８０】
項目６９：コントローラと、コントローラと通信するパルス発生器と、神経またはニューロンを取り囲むかまたは神経またはニューロンに接触して配置されるように構成され、パルス発生器と電気的に通信する電極とを備えるデバイスであって、デバイスは神経またはニューロンに電気刺激を与えるように構成され、電気刺激は神経またはニューロンの初期興奮閾値未満の強度であり、場合によっては電気刺激の強度は神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの痛み閾値未満である、デバイス。
【００８１】
項目７０：パルス発生器は、０．０１ｍＡ〜１０ｍＡおよび／または１ｍＶ〜１０，０００ｍＶの強度で電極を通して電気刺激を送達するように構成される、項目６９に記載のデバイス。
【００８２】
項目７１：パルス発生器は、１００ミリ秒〜１４日、場合によっては１００ミリ秒〜１０分、場合によっては１分〜１４日、場合によっては３０分〜２時間、場合によっては１分〜７日、場合によっては１分〜５日の期間にわたって、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚ、場合によっては１００Ｈｚ〜１．２ｋＨｚの周波数で電極を介して電気刺激を送達するように構成されており、電気刺激は二相性の電荷平衡にある電気パルスを含む、項目６９または７０に記載のデバイス。
【００８３】
項目７２：コントローラは、神経またはニューロンの初期興奮閾値を第１の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの初期興奮閾値未満の強度で電気刺激を与えるようにパルス発生器に指示するようにプログラムされているかまたは構成されている、項目６９〜７１のいずれかに記載のデバイス。
【００８４】
項目７３：コントローラは、神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値を第２の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの初期興奮閾値より大きくかつ神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値未満である第１の増加した強度の電気刺激にいたるまで電気刺激の強度を増加するようにパルス発生器に指示するようにさらにプログラムされているかまたは構成されている、項目６９〜７２のいずれかに記載のデバイス。
【００８５】
項目７４：コントローラは、神経またはニューロンの第２の興奮閾値を第３の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値より大きくかつ神経またはニューロンの第２の増加した興奮閾値未満である第２の増加した強度の電気刺激にいたるまで第１の増加した強度の電気刺激の該強度を増加させるように、また場合によっては神経またはニューロンの興奮閾値をさらに増加させるのに十分な長さの時間にわたって第２の増加した強度の電気刺激の該強度を１回または複数回追加的に増加させるように、パルス発生器に指示するようにさらにプログラムされているかまたは構成されている、項目６９〜７３のいずれかに記載のデバイス。
【００８６】
項目７５：コントローラは、一旦神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１分間、場合によっては少なくとも５分間、１０分間、１５分間、または３０分間、電気刺激を与えることを停止するように、パルス発生器に指示するようにプログラムされているかまたは構成されており、神経伝導またはニューロン興奮のブロックは期間中維持されるものであり、期間が終了した後、同じまたはより低い強度で神経またはニューロンの電気刺激を再開して神経伝導またはニューロン興奮のブロックを継続または延長するように、パルス発生器に指示するようにプログラムされているかまたは構成されている、項目６９〜７４のいずれかに記載のデバイス。
【００８７】
項目７６：コントローラは、一旦神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、場合によっては電気刺激の強度を減少させるかあるいは電気刺激の周波数を増加させることにより、電気刺激の強度および／または周波数を変更するようにパルス発生器に指示するようにプログラムされているかまたは構成されている、項目６９〜７５のいずれかに記載のデバイス。
【００８８】
項目７７：コントローラと、コントローラと通信するパルス発生器と、パルス発生器と電気的に通信する１つまたは複数の皮膚表面電極または磁気コイルとを備えるデバイスであって、パルス発生器及び１つまたは複数の皮膚表面電極または磁気コイルは、神経またはニューロンに電気刺激を与えるように構成されており、電気刺激は、神経またはニューロンの初期興奮閾値未満の強度であり、場合によっては電気刺激の強度は神経伝導またはニューロンの興奮のブロックを生じるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの痛み閾値未満である、デバイス。
【００８９】
項目７８：パルス発生器は、０．０１ｍＡ〜１０ｍＡおよび／または１ｍＶ〜１０，０００ｍＶの強度で１つまたは複数の皮膚表面電極または磁気コイルを通して電気刺激を送達するように構成される、項目７７に記載のデバイス。
【００９０】
項目７９：パルス発生器は、１００ミリ秒〜１４日、場合によっては１００ミリ秒〜１０分、場合によっては１分〜１４日、場合によっては３０分〜２時間、場合によっては１分〜７日、場合によっては１分〜５日の期間にわたって、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚ、場合によっては１００Ｈｚ〜１．２ｋＨｚの周波数で１つまたは複数の皮膚表面電極または磁気コイルを介して電気刺激を送達するように構成されており、電気刺激は二相性の電荷平衡にある電気パルスを含む、項目７７または項目７８に記載のデバイス。
【００９１】
項目８０：コントローラは、神経またはニューロンの初期興奮閾値を第１の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの初期興奮閾値未満の強度で電気刺激を与えるようにパルス発生器に指示するようにプログラムされているかまたは構成されている、項目７７〜７９のいずれかに記載のデバイス。
【００９２】
項目８１：コントローラは、神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値を第２の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの初期興奮閾値より大きくかつ神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値未満である第１の増加した強度の電気刺激にいたるまで電気刺激の強度を増加するようにパルス発生器に指示するようにさらにプログラムされているかまたは構成されている、項目７７〜８０のいずれかに記載のデバイス。
【００９３】
項目８２：コントローラは、神経またはニューロンの第２の興奮閾値を第３の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値より大きくかつ神経またはニューロンの第２の増加した興奮閾値未満である第２の増加した強度の電気刺激にいたるまで第１の増加した強度の電気刺激の該強度を増加させるように、また場合によっては神経またはニューロンの興奮閾値をさらに増加させるのに十分な長さの時間にわたって第２の増加した強度の電気刺激の該強度を１回または複数回追加的に増加させるように、パルス発生器に指示するようにさらにプログラムされているかまたは構成されている、項目７７〜８１のいずれかに記載のデバイス。
【００９４】
項目８３：コントローラは、一旦神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１分間、場合によっては少なくとも５分間、１０分間、１５分間、または３０分間、電気刺激を与えることを停止するように、パルス発生器に指示するようにプログラムされているかまたは構成されており、神経伝導またはニューロン興奮のブロックは期間中維持されるものであり、期間が終了した後、同じまたはより低い強度で神経またはニューロンの電気刺激を再開して神経伝導またはニューロン興奮のブロックを継続または延長するように、パルス発生器に指示するようにプログラムされているかまたは構成されている、項目７７〜８２のいずれかに記載のデバイス。
【００９５】
項目８４：コントローラは、一旦神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、場合によっては電気刺激の強度を減少させるかあるいは電気刺激の周波数を増加させることにより、電気刺激の強度および／または周波数を変更するようにパルス発生器に指示するようにプログラムされているかまたは構成されている、項目７７〜８３のいずれかに記載のデバイス。
【００９６】
項目８５：患者の末梢疼痛を軽減する方法であって、末梢神経または中枢ニューロン群に電気刺激を与えることを含み、電気信号は神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの興奮を引き起こさない強度であり、これにより末梢疼痛を軽減する、方法。
【００９７】
項目８６：電気刺激の強度は、神経またはニューロンの初期興奮閾値未満であり、場合によっては電気刺激の強度は痛み閾値未満である、項目８６に記載の方法。
【００９８】
項目８７：電気刺激は、０．０１ｍＡ〜１０ｍＡおよび／または１ｍＶ〜１０，０００ｍＶの強度で送達される、項目８５または項目８６に記載の方法。
【００９９】
項目８８：電気刺激は、１Ｈｚ〜５０ｋＨｚ、場合によっては１００Ｈｚ〜１．２ｋＨｚの周波数で送達される、項目８５〜８７のいずれかに記載の方法。
【０１００】
項目８９：電気刺激は、１００ミリ秒〜１４日、場合によっては１００ミリ秒〜１０分、場合によっては１分〜１４日、場合によっては３０分〜２時間、場合によっては１分〜７日、場合によっては１分〜５日の期間にわたって送達される、項目８５〜８８のいずれかに記載の方法。
【０１０１】
項目９０：電気刺激は、神経またはニューロンの初期興奮閾値を第１の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの初期興奮閾値未満の強度で印加される、項目８５〜８９のいずれかに記載の方法。
【０１０２】
項目９１：神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値を第２の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの初期興奮閾値より大きくかつ神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値未満である第１の増加した強度の電気刺激にいたるまで電気刺激の強度を増加させることをさらに含む、項目８５〜９０に記載の方法。
【０１０３】
項目９２：神経またはニューロンの第２の興奮閾値を第３の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンの第１の増加した興奮閾値より大きくかつ神経またはニューロンの第２の増加した興奮閾値未満である第２の増加した強度の電気刺激にいたるまで第１の増加した強度の電気刺激の該強度を増加させることをさらに含み、また場合によっては神経またはニューロンの興奮閾値をさらに増加させるのに十分な長さの時間にわたって第２の増加した強度の電気刺激の該強度を１回または複数回追加的に増加させることを含む、項目８５〜９１に記載の方法。
【０１０４】
項目９３：一旦神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１分間、場合によっては少なくとも５分間、１０分間、１５分間、または３０分間、電気刺激を与えることを停止することをさらに含み、神経伝導またはニューロン興奮のブロックは、期間中維持されるものであり、期間が終了した後、同じまたはより低い強度で神経またはニューロンの電気刺激を再開して、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを継続または延長する、項目８５〜９２のいずれかに記載の方法。
【０１０５】
項目９４：一旦神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、電気刺激の強度および／または周波数を変更することにより、場合によっては電気刺激の強度を減少させるかまたは電気刺激の周波数を増加させることによって、ブロックを維持することをさらに含む、項目８５〜９３のいずれかに記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】図１Ａ〜１Ｃは、本明細書に記載されているような神経ブロックに使用するための外部システム（図１Ａおよび１Ｂ）、ならびに埋め込み可能なシステム（図１Ｃ）の様々な態様の概略図である。
【図２】図２は、カエル坐骨神経−筋の調製物を示している。
【図３】図３は、高周波二相性刺激（ＨＦＢＳ）による筋の痙攣の強度依存性ブロックを示しており、刺激持続時間を黒いバーで示している。
【図４】図４は、ＨＦＢＳ電極部位に局在したＨＦＢＳブロックを示している。
【図５】図５は、長時間（２分）のＨＦＢＳ刺激後の筋痙攣応答の回復を示しており、刺激の持続時間を黒いバーで示している。
【図６】図６は、刺激後のブロックの持続時間が、高周波二相性刺激の強度および持続時間に依存することを示している。＊一元配置分散分析によって有意に異なる。＃二元配置分散分析によって有意に異なる。
【図７】図７は、高周波二相性刺激によって誘発される伝導ブロックをシミュレートするためのカエル有髄軸索モデル（フランケンハウザー−ハクスリーモデル（Ｆｒａｎｋｅｎｈａｅｓｅｒ−Ｈｕｘｅｌｙ  ｍｏｄｅｌ））を示している。
【図８】図８は、異なる強度での高周波二相性刺激によって誘発された軸索に沿った活動電位の伝播を示している。Ａ．２．６ｍＡ、Ｂ．５ｍＡ、刺激：８ｋＨｚ、軸索径：５μｍ、温度：３７°Ｃ
【図９】図９は、ブロック閾値が刺激周波数と軸索径に依存することを示している。
【図１０】図１０は、軸索伝導をブロックするのに必要な最小刺激周波数が温度にともなって変化することを示している。刺激強度はブロック閾値にある。軸索径：１０μｍ
【図１１】図１１は、神経伝導ブロックが発生したときのブロック電極近傍の膜電位、イオン電流、およびイオンチャネルの活性化／不活性化の伝播を示す。（ｅ）の凡例は、ブロック電極に対する各ノードの距離（０．０ｍｍのノードはブロック電極の下にある）を示している。Ｎａ＋チャネルのｍ活性化、Ｎａ＋チャネルのｈ不活性化、およびＫ＋チャネルのｎ活性化。
【図１２】図１２は、高周波二相性刺激により誘発された初期活動電位後のブロック電極下の膜電位、イオン電流、イオンチャネルの活性化／不活性化の変化を示す。刺激波形は、タイミングを示すために再スケーリングされ、背景にプロットされる。Ｎａ＋チャネルのｍ活性化、Ｎａ＋チャネルのｈ不活性化、Ｋ＋チャネルのｎ活性化。
【図１３】図１３は、ブロッキング電極下の軸索節におけるカリウムチャネル活性化（ｎ）への温度の影響を示す図である。刺激：４ｋＨｚ
【図１４】図１４は、陰部神経に閾値下ブロック刺激を与えるための実験デバイスを示している。ブロック刺激は、三極カフ電極（Ｓｔｉｍ．Ｂ）を用いて、陰部神経に与えられ、中心部位（Ｓｔｉｍ．Ｃ）のバイポーラフック電極によって誘発された活動電位の伝播をブロックする。別のバイポーラフック電極は、外尿道括約筋（ＥＵＳ）がブロックされ、単に疲労していないことを確認するために遠位部位（Ｓｔｉｍ．Ｄ）に配置される。尿道は、ＥＵＳの収縮が尿道圧の増加によって記録できるように注入ポンプによってゆっくりと灌流される。
【図１５】図１５は、刺激強度を非常に低い強度から徐々に増加させてイオン濃度を変化させることにより、神経を興奮させるための閾値値を増加させ、結果的に神経伝導をブロックできることを示している。
【発明を実施するための形態】
【０１０７】
本出願で特定された様々な範囲での数値の使用は、特に明記しない限り、記載された範囲内の最小値および最大値の両方の前に「約」という単語が付いているかのように近似値として記載されるものとする。このようにして、記載された範囲の上下のわずかな変動を用いて、その範囲内の値と実質的に同じ結果を実現することができる。また、特に明記しない限り、これらの範囲の開示は、最小値と最大値の間のすべての値を含む連続的な範囲として意図されている。本明細書で提供される定義については、それらの定義は、それらの単語または語句の語形、同義語、および文法的変形を指すものとする。
【０１０８】
本願に付随する図は、その性質上、代表的なものであり、特に明記しない限り、特定の縮尺や方向性を暗示するものと解釈されるべきではない。以下の説明の目的のために、「上」、「下」、「右」、「左」、「垂直」、「水平」、「頂部」、「底部」、「横」、「縦」、およびそれらの派生的な用語は、図面中で方向付けられることで本発明に関するものとする。しかしながら、本発明は、反対に明示的に指定されている場合を除き、多様な代替的な変形例およびステップ順を想定してもよいことが理解されよう。したがって、本明細書に開示された実施形態に関する特定の寸法および他の物理的特性は、限定的なものとみなされてはならない。
【０１０９】
本明細書で使用される「備える、含む」などの用語はオープンエンドである。「本質的に構成される」という用語は、指定された材料またはステップならびに特許請求された発明の基本的および新規な特徴に物質的に影響を与えないものにクレームの範囲を限定する。「からなる」という用語は、請求項内で特定されていない要素、ステップ、または成分を除外する。
【０１１０】
本明細書で使用される「１つ（ａ）」および「１つ（ａｎ）」という用語は、１つ以上を指す。
【０１１１】
本明細書で使用される「患者」という用語は、ヒトを含む任意の哺乳類であり、「ヒト患者」という用語は、任意のヒトである。
【０１１２】
本明細書で使用される「通信」および「通信する」という用語は、１つまたは複数の信号、メッセージ、コマンド、または他のタイプのデータの受信、送信、または転送を指す。あるユニットまたはデバイスが他のユニットまたはデバイスと通信していることは、あるユニットまたはデバイスが他のユニットまたはデバイスからデータを受信し、かつ／または他のユニットまたはデバイスにデータを送信することができることを意味する。通信は、直接または間接的な接続を使用することができ、本質的には有線および／または無線とすることができる。さらに、送信されるデータが第１および第２のユニット間またはデバイス間で変更、処理、ルーティングなどが可能であるにもかかわらず、２つのユニットまたはデバイスは互いに通信状態にあり得る。例えば、第１のユニットがデータを受動的に受信しかつ第２のユニットにデータを能動的に送信しないにもかかわらず、第１のユニットは第２のユニットと通信状態にあり得る。別の例として、仲介ユニットが第１のユニットからのデータを処理しかつ処理されたデータを第２のユニットに送信する場合でも、第１のユニットは第２のユニットと通信状態にあり得る。多数の他の配置が可能であることが理解されるであろう。例えば、ＴＣＰ／ＩＰ（ＨＴＴＰおよび他のプロトコルを含む）、ＷＬＡＮ（８０２．１１ａ／ｂ／ｇ／ｎおよび他の無線周波数ベースのプロトコルおよび方法を含む）、アナログ送信、Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（ＧＳＭ）、３Ｇ／４Ｇ／ＬＴＥ、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ、ＺｉｇＢｅｅ、ＥｎＯｃｅａｎ、ＴｒａｎｓｆｅｒＪｅｔ、無線ＵＳＢ、および当業者に知られているような既知の電子通信プロトコルおよび／またはアルゴリズムを使用することができる。
【０１１３】
本明細書で使用される、神経またはニューロンの「興奮閾値」とは、活動電位を開始するためにニューロンおよび／または神経膜を脱分極させなければならない最小レベルのことであり、その結果、神経またはニューロンが興奮し、例えば、活動電位の開始および活動電位の伝播となり、これによって神経またはニューロンにおける信号の伝播が生じる。本明細書では、「神経」および「ニューロン」という用語は、特に興奮閾値に関して互換的に使用されるが、当業者であれば、ニューロンは、活動電位が生成される細胞体を指し、神経は、活動電位が伝導される軸索を指すことを理解するであろう。また当業者であれば、ニューロンにおける興奮をブロックするのに十分な刺激パラメータが神経における伝導をブロックするのに適していると考えられることも理解するであろう。神経またはニューロンの膜電位の脱分極は、結果的に膜電圧を、例えば７０ミリボルト（ｍＶ）から＋４０ｍＶに上昇させる。
【０１１４】
本明細書で使用される「閾値下脱分極」または「閾値下刺激」という用語は、神経またはニューロンの膜電圧を安静時の膜電位（例えば、−７０ｍＶ）から神経またはニューロンが興奮しない、例えば活動電位が開始されないまたは実施されないような興奮閾値未満のレベルまで増加させるのに十分な程度の刺激を意味する。なお、同一の神経幹において、運動神経線維および感覚神経線維は、異なる興奮閾値を有するが、非限定的な実施形態または態様においては、興奮閾値は、−５５ｍＶまたは−４５ｍＶの範囲であり、その間のすべてのサブレンジが含まれる。また同じ感覚神経でも、麻痺または痛みを誘発するための興奮閾値は異なる。したがって、本明細書で使用される閾値下とは、刺激強度が、どの応答（筋収縮、麻痺、または痛み）をブロックするかに応じて、筋収縮、麻痺、または痛みを誘発するレベル未満であることを意味する。非限定的な実施形態または態様において、本明細書に記載される閾値下刺激は、膜電圧を安静時（−７０ｍＶ）から−５５ｍＶ以下の電圧まで増加させる。当業者であれば、例えば特定の態様において、電気刺激の二相性パルスの使用によってニューロン／神経がわずかに脱分極（興奮閾値未満に）され、次いで過分極され得ることを理解するであろう。
【０１１５】
電気パルスの「強度」は、神経またはニューロンに印加される電圧または電流（例えば、ミリアンペアまたはｍＡ）のいずれかに比例しかつ指しており、強度の増加は、神経またはニューロンに印加される電圧の増加または電流の増加に比例する。
【０１１６】
態様において、本明細書で提供される方法は、患者の神経またはニューロンをブロックする方法であって、電気刺激を神経またはニューロンに与えることを含み、電気刺激は、神経またはニューロンのブロックを生じることが可能な長さの時間にわたって、神経／ニューロンの膜電位を安静時電位（例えば−７０ｍＶ）から神経／ニューロンの興奮閾値未満の値まで増加させるように構成された閾値下刺激である。前述したように、所与の神経／ニューロンの興奮閾値は変化し得、当業者であれば、様々な強度の刺激を与えて、活動電位が生成または実施されない閾値を決定することにより、興奮閾値を決定することができる。非限定的な態様では、ニューロンの興奮閾値は−５５ｍＶであり、よってこのような態様では、刺激はニューロンの膜電位を−５５ｍＶ未満の値まで増加させる。態様において、閾値下電気刺激によって誘発されるブロックは刺激後ブロックを含む。
【０１１７】
本明細書で使用される「刺激後ブロック」とは、電気刺激の停止を越えて延長する神経ブロックを意味し、電気刺激の長さおよび強度に応じて、数秒から数時間、数日、数週間、数ヶ月、または数年までその間の増分も含めて持続させることができる。態様において、刺激後ブロックは、少なくとも１分間持続する。態様において、刺激後ブロックは、刺激の停止後、少なくとも１分間、場合によっては少なくとも５分間、１０分間、１５分間、または３０分間維持することができ、その時点で刺激を再び与えることができる。再度与える刺激は、イオンの枯渇や長時間の閾値下刺激、特に、本明細書に記載されるように、興奮閾値を増加させるために段階的に与えられた長時間の閾値下刺激によって実現された興奮閾値の増加に起因して、ブロックを開始するために使用された初期の強度よりも高い強度のものとすることができる。態様では、刺激後ブロックが実現された後、電気刺激の周波数および／または強度を変更することができる。すなわち、刺激後ブロックを実現した後、刺激の周波数を増加させることができ、かつ／または刺激の強度を減少させることができる。
【０１１８】
電気刺激は、刺激が閾値下刺激である限り、任意の適切な特性を有し得る電気パルスを含むことができる。このように、「電気刺激」および「電気パルス」という用語は、本明細書において互換的に使用される。当業者であれば認識されるように、電気パルスの特性は、限定されないが、振幅（信号電圧または電流のレベルまたは大きさを指す、パルス強度）、電圧、アンペア数、持続時間、周波数、極性、位相、相対的なタイミング、および二相性刺激における正および負のパルスの対称性、および／または波形（例えば、正方形、正弦、三角形、鋸歯またはそれらの変形もしくは組み合わせ）は、患者または患者の団体において所望の閾値下刺激および結果としての刺激後ブロックを提供するために変化させてもよい。電気信号の他の特性（例えば、限定されないが、振幅、電圧、アンペア数、持続時間、極性、位相、相対的なタイミング、および二相性刺激における正および負のパルスの対称性、ならびに／または波形）が有用な範囲内にある限り、パルス周波数の変調は、神経またはニューロンの閾値下誘導ブロックの所望の結果を実現する。
【０１１９】
上述したように、所望の応答を生成するために使用される電気信号の一つの特徴は、電気パルスの周波数である。なお、有効な範囲（例えば、記載された効果を生じ得る周波数）は、被験者によって異なる場合があり、その制御因子が所望の結果を実現しているが、特定の非限定的な例示的範囲は、刺激またはパルスが標的の神経／ニューロンにおいて活動電位を誘発しないか、または神経／ニューロンの継続的な発火が回避されるように少数の活動電位のみを誘発することを条件として、以下の通りであってもよい。態様において、神経をブロックする場合、有用な周波数は、１Ｈｚ（ヘルツ）より大きい範囲、約１Ｈｚから約５０ｋＨｚ（キロヘルツ）までの範囲、または０．５ｋＨｚ〜５０ｋＨｚの範囲である。また態様において、神経／ニューロンをブロックする場合、それらの周波数は、１Ｈｚより大きい範囲、約１Ｈｚから約５０ｋＨｚまでの範囲、０．５ｋＨｚ〜約５０ｋＨｚの範囲である。態様において、範囲は、より典型的には５Ｈｚ〜１０ｋＨｚであってもよい。態様において、刺激は、１ｋＨｚ〜４ｋＨｚ、それらの間のすべてのサブレンジを含む範囲で与えられる。態様において、刺激は、≦１．５ｋＨｚ、または≦１．２ｋＨｚ、または１００Ｈｚから１ｋＨｚの間で、その間のすべてのサブレンジを含んで与えられる。以下のデータは、少なくとも５ｋＨｚからの範囲を示し、いくつかの実施例では１０ｋＨｚのパルスが好ましい。
【０１２０】
上述のように、閾値下電気パルスは、電気刺激の強度によって決定され、これは、哺乳類の組織のような安定したまたは比較的安定した抵抗の媒体において、オームの法則に基づいて、電流（Ｉ、典型的にはｍＡで測定される）または電圧（Ｖ、典型的にはｍＶで測定される）に関連して特徴付けられることができる。したがって、刺激の強度は、ＶおよびＩの両方の問題であり、このため、両方とも、例えば、刺激の強度の増加に比例してまたは実質的に比例して増加することが理解されるべきである。このように、パルスの１つの特徴は、神経をブロックすることが可能な閾値下刺激を生じるために印加される電流である。閾値下刺激は、０．０１ｍＡ〜１０ｍＡの典型的な範囲で実現することができる。以下の実施例に示すように、０．０１ｍＡ〜１ｍＡの範囲は、閾値下刺激を提供するために多くの例において有効であり得る。パルスの別の特徴は、電圧である。閾値下神経刺激は、以下の実施例に示すように、１〜１０，０００ｍＶ、例えば１００〜１０，０００ｍＶの典型的な範囲で実現することができる。神経／ニューロン興奮閾値が増加するまで一定期間、閾値下強度の電気刺激を与えることによって興奮閾値が着実に増加する（上述した、および以下でより詳細に説明する）態様では、その後、刺激の強度がより高いレベルまで増加されるが、増加した興奮閾値未満において、一定期間後に有意な刺激後ブロック期間を実現することができる。休憩あるいは刺激後ブロックを実現するために電気刺激が与えられないか、または必要以下の周波数で与えられる期間を導入することができる。その後、刺激はブロックを維持するために再導入することができる。態様において、この再導入された刺激は、初期ブロックを提供するのに必要な刺激と比較して、低減された強度および／または増加された周波数とすることができる。
【０１２１】
本明細書に記載されているように、神経またはニューロンの興奮閾値は、閾値下刺激の十分な期間の後に増加し得、このようにして、閾値下刺激の限界を増加することができる。すなわち、初期の時点では、神経やニューロンを閾値下刺激に曝露した後、膜電位が−７０ｍＶから−５５ｍＶまで上昇することは、神経やニューロンを脱分極させて活動電位を生じさせるのに十分であり得るが、神経の興奮閾値が刺激の持続時間や強度に応じて、−５５ｍＶから−４５ｍＶまであるいはそれ以上に上昇する可能性がある。興奮閾値のかかる増加は、以下の実施例に示すように、閾値下刺激の増加とともに繰り返すことが可能である。従って、特定のＩ（電流）およびＶ（電圧）は、第１段階のブロックに有用であるかもしれないが、ＩおよびＶの一方または両方は、活動電位の発火を引き起こす懸念なく十分な持続時間の閾値下刺激に続いて増加させることができる。
【０１２２】
上述のように、所望の閾値下ブロック効果が実現される限り、パルスの波形は変化してもよい。当業者は他のタイプの電気刺激も本発明に従って使用され得ることを理解するであろう。単相性刺激または二相性刺激、あるいはそれらの混合を使用してもよい。電流の印加による神経への損傷は、従来技術で知られているように、長時間使用のいくつかの例において神経を損傷し得る単相性パルスまたは波形とは対照的に、神経（複数可）へ二相性パルスまたは二相波形の印加によって最小化され得る。「二相電流」、「二相性パルス」、または「二相波形」とは、等しいまたは実質的に等しい正味電荷（したがって、二相および電荷平衡）であってもよい逆極性の２つ以上のパルスを指し、対称的であっても非対称であってもまたは実質的に対称的であってもよい。これは、例えば、ターゲット電極に印加される正味の電荷がゼロまたはほぼゼロとなるように、電極を介して１つまたは複数の正のパルスを印加し、続いて典型的には正のパルスと同じ振幅および持続時間の１つまたは複数の負のパルスを印加することによって、またはその逆によって達成される。電荷平衡二相性刺激の場合、二相性パルスペア（正と負のパルスの組み合わせ）による正味の印加電荷がほぼゼロである限り、反対の極性のパルスは異なる振幅、プロファイル、または持続時間を有し得る。
【０１２３】
波形は、これらに限定されないが、正弦波、正方形、長方形、三角波、鋸歯状、直線波、パルス波、指数関数、頂部が切り取られた指数関数、または減衰正弦波の形を含む任意の有用な形状であってもよい。パルスは、刺激期間にわたって増加してもよいし、減少してもよい。態様においては、波形は矩形である。パルスは、必要に応じて連続的または間欠的に印加されてもよい。以下に示すように、特定の電圧または電流で、特定の時間の間、神経またはニューロンを刺激すると、刺激後の神経ブロックが引き起こされる。したがって、刺激は、時間、日、週、月、または年の観点からより長続きするブロック／緩和を実現するために、短い期間（例えば、１〜１０分）またはより長い期間（例えば、３６０分またはそれ以上、日、週、月、または年）与えられてもよい。態様においては、刺激は、少なくとも５分間与えられる。態様においては、刺激は、３０分〜２時間与えられ、それらの間の全てのサブレンジを含む。特定の態様では、刺激は、少なくとも７０分、少なくとも８０分、または少なくとも９０分にわたって与えられる。態様においては、パルスは、１００ミリ秒〜１４日、場合によっては１００ミリ秒〜１０分、場合によっては１分〜１４日、場合によっては３０分〜２時間、場合によっては１分〜７日、場合によっては１分〜５日の期間にわたって与えられ、その間のすべてのサブレンジを含む。上述したように、刺激は、連続的または間隔刺激プロトコル中に、間欠的に（すなわち、パルスは、任意の期間に刺激間隔中に交互にオンおよびオフされて）与えられてもよい。例えば、刺激は、例えば、１〜１０分またはそれ以上（例えば、時間、日、週、月、年）の間隔にわたって５秒間オンおよび５秒間オフとして与えられてもよい。パルスの間欠的な印加の他の例は、３６０分までの時間にわたって１〜９０秒のオンおよび１〜９０秒のオフであってもよい。他のパルスパラメータが許容可能な限度内にある限り、抑制は一時的であり、関係するニューロン／神経を損傷しない。例えば、パルスの間欠的な印加は、すなわち、パルスが所望の効果を有している限り、かつ患者が望む限り（すなわち、患者に苦痛を与えないかまたは有害でない限り）連続的であってもよい。一態様において、刺激は、例えば、重度の症状、または臨床医または患者が所望する程度の間欠的で短期的な刺激に応答しない症状を治療するために、連続的に提供される。
【０１２４】
上述しかつ以下実証するように、態様において、神経またはニューロンの興奮閾値強度が増加するように、閾値下電気刺激が適切な時間中に神経またはニューロンに与えられる。このように、十分な持続時間に閾値下電気パルスを印加した後、電気パルスの強度は、初期の閾値強度より大きいが、新たに増加した閾値強度未満となるように段階的に増加することができる。適切な時間の長さは１分より大きく（比較対象としては、Miles, J.D., et al. Effects of ramped amplitude waveforms on the onset response of high-frequency mammalian nerve block (2007) J. Neural Eng. 4 (2007) 390-398を参照、ここでは、神経に印加される電圧が時間の経過とともに０Ｖから１０Ｖにランプされ、ステップは１００ナノ秒から６０秒の持続時間の範囲であり、そのようなランプパラメータを見つけることは発症応答を防ぐことができなかったことを見出した）、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１５分より大きく、それらの間の増分を含み、態様においては、２分より大きく、５分より大きく、さらに１０分より大きくなされている。非限定的な実施形態または態様において、興奮閾値を増分的に増加させるためのステップは、時間の範囲内で、例えば、これらに限定されないが、１時間、２時間、３時間、またはそれ以上の時間の範囲の持続時間内とすることができる。
【０１２５】
態様において、興奮閾値は、ニューロンおよび／または神経の長時間に続くブロックを提供するために繰り返し増加させることができる。態様において、刺激は、ニューロンの初期興奮閾値を第１の増加した興奮閾値（例えば、＞−５５ｍＶ）まで増加させるのに十分な長さの時間にわたってニューロンの初期興奮閾値未満の強度（例えば、−５５ｍＶ未満）で与えられる。その後、ニューロンの膜電位をニューロンの初期興奮閾値より高くかつニューロンの第１の増加した興奮閾値未満とするように構成された第１の増加した強度の電気刺激を与えることができる。ニューロンの第１の増加した興奮閾値を第２の増加した興奮閾値まで増加させるのに十分な長さの時間にわたってこの第１の増加した強度の電気刺激を与えることができる。その後、第２の増加した強度の電気刺激をニューロンに与えることができ、ここで、第２の増加した強度の電気刺激は、ニューロン興奮閾値をニューロンの第１の増加した興奮閾値よりも高くかつニューロンの第２の増加した興奮閾値よりも低い値に増加させるように構成される。第２の増加した強度の電気刺激は、ニューロンの第２の興奮閾値を第３の増加した興奮閾値に増加させるのに十分な長さの時間にわたって与えることができる。このプロセスは任意の回数繰り返すことができる。理論に拘束されることを望まないが、細胞内区画と細胞外区画との間のイオン濃度（例えば、ナトリウムおよびカリウム）が有意に再構成されるため、そのように段階的に興奮閾値を増加することを通じて長時間的なブロックを達成できると考えられている。
【０１２６】
非限定的な態様として、興奮閾値が１ｋＨｚで１ｍＡである場合、二相性パルス、つまり０．９ｍＡの閾値下電流が３０分から２時間などの適切な時間印加され、その時点で興奮閾値は２ｍＡに増加する。またその時点で、閾値下電流は１．９ｍＡに上昇し、３０分から２時間などの適切な時間印加されて、興奮閾値をさらに増加させ、その時点で興奮閾値は５ｍＡに増加する。興奮閾値の段階的な増加は、態様によっては、刺激の停止を超えて持続することができる刺激後神経ブロックを含む、所望の長さの神経ブロックが達成されるまで繰り返すことができる。
【０１２７】
興奮閾値を増加させることができる（例えば、段階的に）時間枠は、変化させることができる。態様においては、増加が急速であるために強度の増加は小さい（例えば、１０μＡのようなμＡスケールで）という但し書きがあるが、増加（例えば、各ステップで）は、例えばミリ秒スケール（１ミリ秒、１０ミリ秒、１００ミリ秒、およびそれらの間のすべての範囲）で制限なく迅速に発生させることができる。態様において、各ステップの持続時間は、時間とともに増加し、例えば、各ステップは、１ミリ秒、１０ミリ秒、１００ミリ秒、１秒、１０秒、１分、１０分、３０分、時間（複数可）、日（複数可）、週（複数可）、月（複数可）、年（複数可）などとし得る。
【０１２８】
態様においては、本明細書で提供される方法はまた、患者の痛みを治療、軽減、または除去する方法であって、神経またはニューロンに電気刺激を与えることを含み、この電気刺激は、神経またはニューロンのブロック、いくつかの態様では刺激後ブロックを生じることが可能な時間にわたって、ニューロンの膜電位を安静時電位（例えば−７０ｍＶ）からニューロン興奮閾値未満の値まで増加させるように構成された閾値下刺激であり、これにより痛みを軽減または除去する方法である。態様においては、痛みは四肢からのものであり、本方法はその四肢を支配するニューロン（中枢）または神経（末梢）を刺激することを含む。態様においては、切断された四肢の幻肢痛を経験している患者において、閾値下電気パルスは、さもなければ欠損した四肢を支配する１つまたは複数の神経に適用される。一態様においては、神経ブロック、すなわち幻肢痛の消失を実現する単一の強度で閾値下電気パルスを印加する。別の態様においては、神経ブロックが達成されるまで、すなわち痛みが消失するまで、本明細書に記載されているように、閾値下電気パルスが段階的に増加する方法で印加される。態様においては、本明細書に記載された閾値下電気パルスは、患者に麻痺感覚を生じさせてもよいし、生じさせなくてもよい。態様においては、患者は、閾値下電気パルスが任意の方法で、例えば、一定または段階的に増加する方法で印加されたときに、いくつかの麻酔効果を経験してもよいが、患者は、典型的な発症応答に関連する急性の筋痙直または痛みを経験しない。
【０１２９】
実際には、閾値下電気パルスは、患者の神経に印加することができ、麻痺を経験するまで増加させ、その後麻痺効果を除去するためにわずかに減少させることができるか、あるいは許容可能であれば、電気パルスは減少させず、麻痺効果が消失するまで継続させる。麻痺が存在する場合、それは十分な長さの時間の刺激後に消える場合があり、その事象は、例えば、患者および／または臨床医に対して閾値下ブロックが有効であることを示す信号として使用することができ、印加電流の強度は再び麻痺が経験されるまで増加させることができる。あるいは、印加電流は、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、６０分、またはその間の増分などの適切な時間が経過した後、段階的に増加させることができる。閾値下電気パルスの段階的な増加は、神経ブロックが達成されるまで継続することができ、これは、幻肢痛の消失などの痛みの消失に対応し、その時点でブロック電流は、場合によっては数分（例えば、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、または６０分）から数時間（例えば、２時間、４時間、６時間、１２時間、または２４時間）、数日、またはさらには数週間、数ヶ月、または数年までの範囲の適切な長さの時間において維持される。
【０１３０】
非限定的な実施形態または態様においては、記載された閾値下ブロック方法は、刺激後のブロックをもたらす、つまり一旦ブロックが達成されるとブロック用電気パルスを一定時間停止させ、刺激を段階的に増加させる必要なく完全なブロック強度で再始動させることができるということを意味する。このように、初期の刺激の後、ブロック用電気パルスは、例えば、完全なブロック強度でブロックを維持するために周期的に、例えば１時間毎に２〜１５分間、または、１５分間にオンおよび１５分間にオフとして印加することができる。特に、個々の、神経、ニューロン、刺激デバイス、および刺激パラメータがブロックパルスの各印加の頻度や印加時間を決定する可能性が高いことを考慮すると、適切かつ最適なブロックタイミングパラメータは、ケースバイケースで決定することができる。
【０１３１】
図面を参照すると、また本明細書で提供されるデバイスは、刺激後の神経／ニューロンブロックを誘発するのに十分な方法で閾値下刺激を与えるためのデバイスである。図１Ａは、本明細書に記載された方法の態様において有用な電気刺激デバイス１０の非限定的な一実施形態または態様の一般的な概略図を提供する。デバイス１０は、電源またはパルス発生器２０を備える。電源／パルス発生器２０は、固定出力であってもよく、または、例えば、本明細書に記載されているような有用な範囲内で調整可能であってもよい。デバイス１０は、第１の神経カフ３１を有する第１の導電性リード３０と、第２の神経カフ３６を有する第２の導電性リード３５とを含む。導電性リード３０および３５は、神経カフ３１および３６を接続するための単一のリードに結合することができる。実施形態（図示せず）では、神経カフ３１および３６はまた、単一のカフに結合することができ、あるいは導電性リード３０および３５上に配置されたあるいは導電性リード３０および３５の両方を結合する単一のリード上に配置された導電性金属／電極により完全に無くして置換することができる。導電性リード３０および３５は、電源／パルス発生器２０に直接配線されていてもよく、あるいは各々が電源／パルス発生器２０と各神経カフとの間に連続した電気的接続を生じるための複数のリードおよび電気的コネクタ、留め具、端子、またはクリップから構成されていてもよい。神経３７もまた図中に描かれている。皮膚３８もまた図示されており、このように、デバイス１０は外付けであり、手で持っているかまたは身体に装着されたデバイスであり得るが、例えば、フックアンドループファスナバンドのようなベルトまたはストラップによって所定の位置に保持されており、態様においては、デバイス１０は埋め込み可能なデバイスであり得る（以下でより詳細に説明される）。図１Ａでは、これらリードは逆極性であり、本明細書に記載された電気波形を適用するための回路を共に形成する。異なるリード、プローブ、電極または電気接点あるいはそれらの組合せを有する代替設計は、当業者には明らかであろう。本明細書で使用される「電気接点」とは、患者の皮膚など、患者の神経または組織に電流を直接印加するのに有用な構造を包含する。磁場、ひいては誘導を介した電流を生成するための構造は、電気接点とはみなされない。それにもかかわらず、態様において、誘導プローブ、すなわち、電流を生成することができる磁場を生成することができる構造物は、本明細書に記載の電気パルスを生成するために使用されてもよい。
【０１３２】
図１Ｂは、神経ブロックのためのデバイス１０の別の態様を模式的に示しており、図１Ａのデバイスと同様に、外部電源を有する。図１Ｂにおいて、図１Ａの参照番号と比較して同様な参照番号は、デバイス１０の同様な要素を指す。しかしながら、表面電極３１ａおよび３６ａは、図１Ａの神経カフ３１および３６に取って代わり、刺激は経皮的である。図示されていない代替的な態様では、表面電極３１ａおよび３６ａは、神経３７におけるインパルスの磁気誘導刺激のための電磁石に置き換えられる。
【０１３３】
図１Ｃは、埋め込まれる神経ブロックデバイス１１０のさらなる態様を示し、埋め込み可能なハウジング１１２を含む。ハウジング１１２は、第１の神経カフ１３１に接続された第１のリード１３０に接続された電源／パルス発生器１２０と、神経１３７を刺激するための第２のカフ１３６に接続された第２のリード１３５とを備える、デバイスの様々なサブユニットを含む。皮膚１３８は、文脈のために図中に描かれている。導電性リード１３０および１３５は、神経カフ１３１および１３６を接続するための単一のリードに結合することができる。上述したように、態様（図示せず）においては、神経カフ１３１および１３６はまた、単一のカフに結合することができ、あるいは導電性リード１３０および１３５上に配置された、あるいは導電性リード１３０および１３５の両方を結合する単一のリード上に配置された導電性金属／電極により完全に無くして置換することができる。単極刺激の場合、カフ／電極の一方は、ハウジング１１２上に配置され得る。ハウジングは、プラスチック、金属、炭素繊維、またはセラミック材料などの埋め込み可能なデバイスで使用するための医療分野で知られている生体適合性材料、あるいは生体適合性ポリマーまたはヒドロゲルで被覆された金属またはプラスチックハウジングなどのポリマー被覆材料で構成されていてもよい。ハウジング１１２はまた、プロセッサ１４０、一時データストレージ（例えば、ＲＡＭ）を含むストレージモジュール１４２、およびフラッシュメモリまたはソリッドステートドライブなどの非一時データストレージを含む、デバイス１１０の様々な接続されたサブユニットと、磁気誘導によって場合によっては再充電可能なバッテリー１４４とを含む。プロセッサ１４０はまた、例えば近接場通信によってまたはｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、Ｗｉ−Ｆｉ、またはセルラーネットワークを介して、スマートフォン、タブレット、ラップトップ、パーソナルコンピュータ、スマートウォッチ、ワークステーション、サーバー、またはコンピュータネットワークなどの外部コンピュータまたはコンピュータネットワークと無線で通信するための無線通信モジュール１５０に接続することができる。
【０１３４】
図１Ａ〜１Ｃのデバイスは、電池で動力供給され、場合によってはこの電池は充電式である。デバイスが埋め込まれる場所では、デバイスを既知のようにワイヤレス、例えば磁気誘導充電方法によって充電することができる。図１Ａおよび／または図１Ｂのデバイスはまた、データを送信するため、かつスマートフォン、タブレット、ラップトップ、パーソナルコンピュータ、ワークステーション、サーバー、またはコンピュータネットワーク上のコントローラアプリまたはソフトウェアなどの別個のコンピューティングデバイスから指示を受信するための、無線通信インターフェースまたはモジュールなどの通信インターフェースを含むことができる。コンピュータおよびソフトウェア工学の分野における当業者であれば理解するであろうが、本明細書に記載されているような電気刺激および神経ブロックを提供するデバイスおよびシステムを制御するために、多数の潜在的なデバイスおよびシステムの構成および実施スキームを使用することができる。
【０１３５】
図１Ｃを参照すると、例えば、図１Ａおよび／または図１Ｂのデバイス１０などのデバイスの態様に等しく適用されるが、デバイス１１０は電源の電気パルス出力に関する機能を実行するためのコントローラを備える。いくつかの例では、コントローラは、ベースラインプロセッサ、メモリ、および通信能力を含む中央処理エンジンである。例えば、コントローラは、コンピュータ可読メモリを備え、メモリに記憶されているかまたは他のソースから受信した命令を実行するように構成された適切なプロセッサであり得る。コンピュータ可読メモリは、例えば、ディスクドライブ、ソリッドステートドライブ、光学ドライブ、テープドライブ、フラッシュメモリ（例えば、不揮発性コンピュータ記憶チップ）、カートリッジドライブ、および新しいソフトウェアをロードするための制御要素であり得る。
【０１３６】
いくつかの実施例では、コントローラは、本明細書では「プログラミング命令」と指すように、プログラムされた通りにデバイスが相互作用して動作するように独立または集合的に指示するプロセッサによって実行可能なプログラム、コード、一連の命令、またはそれらのいくつかの組み合わせを含む。いくつかの実施例では、コントローラは、本開示を通して記載されるように、閾値下電気パルスを開始するように電源／パルス発生器に命令を発行し、かつ神経／ニューロンのブロック、様態によっては刺激後ブロックを誘発するのに十分な方法で（例えば、閾値下刺激、興奮閾値を増加させるために刺激を繰り返し増加させること等）、電源の出力パラメータを制御するように構成される。当業者であれば、本明細書に開示されたデバイス１０および１１０に関連するプロセッサが、本開示全体を通して一般的に記載されているように、適切な閾値下刺激を送達するようにプログラムされ得ることを理解するであろう。いずれの場合においても、コントローラは、デバイスにプログラムされた、または外部ソースからの電気パルスパラメータを受信して処理するように構成され、場合によっては電源が所望の出力を生成しているかどうかを判断するためのフィードバックとして、電源から得られたデータを出力するように構成されている。処理は、可読性を向上させるために、捕捉された信号から信号のアーティファクト、ノイズ、ベースライン波形、または他の項目を除去するためのフィルタおよび他の技術を適用することを含むことができる。
【０１３７】
上記に加えてさらに、デバイス１０および１１０は、プロセッサ１４０によって実行されると、ニューロンの初期興奮閾値未満の強度（例えば、−５５ｍＶ未満）で、ニューロンの初期興奮閾値を第１の増加した興奮閾値（例えば、＞−５５ｍＶ）まで増加させるのに十分な長さの時間にわたって電源／パルス発生器１２０に電気刺激を印加させる命令をプログラミングすることを含み得る。これらのパラメータは上述したが、１Ｈｚから５０ｋＨｚの間で０．０１ｍＡから１０ｍＡの強度でおよび／または１ｍＶから１０，０００ｍＶの間で数秒から数日の持続期間にわたって、すべてのパラメータについてそれらの間のサブレンジを含むが、刺激することを含むことができる。
【０１３８】
前述したように、プロセッサ１４０は、その後、電源／パルス発生器１２０が、神経／ニューロンの初期興奮閾値よりも高くかつ神経／ニューロンの第１の増加した興奮閾値未満であるニューロンの興奮閾値を増加させるように構成された第１の増加した強度の電気刺激を与えるように指示することができる。この第１の増加した強度の電気刺激は、神経／ニューロンの第１の増加した興奮閾値を第２の増加した興奮閾値へ増加させるのに十分な長さの時間にわたって与えることが可能である。その後、プロセッサ１４０は、電源／パルス発生器１２０に第２の増加した強度の電気刺激を神経／ニューロンに与えるように指示することができ、ここで、第２の増加した強度の電気刺激は、神経／ニューロン興奮閾値の膜電位を、神経／ニューロンの第１の増加した興奮閾値よりも高くかつ神経／ニューロンの第２の増加した興奮閾値よりも低い値に増加させるように構成される。第２の増加した強度の電気刺激は、神経／ニューロンの第２の増加した興奮閾値を第３の増加した興奮閾値へ増加させるのに十分な長さの時間にわたって与えることが可能である。このようにプログラムされたまたは構成されたデバイス１０および１１０を有することで、前に説明したように、超閾値の刺激を与えることで、少なくとも不快／不便となり、過度に痛みを誘発する可能性がある過去のデバイスよりも機能を改善することになる。態様において、コントローラは、一旦神経伝導またはニューロン励起のブロックが達成されると、場合によっては電気刺激の強度を減少させるか、または電気刺激の周波数を増加させることによって、電気刺激の強度および／または周波数を変更するように、パルス発生器に指示するようにプログラムされるかまたは構成されることができる。ブロックが達成されたかどうかを判断するために、様々なセンサおよびデバイスを利用することができる。例えば、上述しかつ以下の実施例で図示したように、デバイスは、１つ以上の接点、リード、またはカフを含むことができる。態様において、接点／リード／カフのうちの１つは、ブロックされた接触／リード／カフの近位に配置することができ、ブロックはブロックの近位に印加された刺激パルスがブロックする接点／リード／カフの位置から遠位に活動電位の伝達をもたらすかどうかによって決定され得る。
【０１３９】
以下の例示的な実施例は、閾値下強度での長時間の高周波（ｋＨｚ）の二相性刺激（ＨＦＢＳ）がブロック対象の神経内でイオン濃度をゆっくりと変化させることによって神経伝導をブロックすることができることを示している。
【０１４０】
実施例１−ＨＦＢＳにより誘発された刺激後神経ブロック
図２は、単離された坐骨神経をバイポーラフック電極（Ｓｔｉｍ．Ａ＝０．５Ｈｚ単一パルス）で刺激し、三極カフ電極（Ｓｔｉｍ．Ｂ＝１〜１０ｋＨｚ  ＨＦＢＳ）でブロックすることを示している。カエル坐骨神経−筋の調製物を、浴中でリンゲル液に浸漬させる。
【０１４１】
低強度（１〜６ｍＡ）の１０ｋＨｚのＨＦＢＳは強い筋収縮を誘発するが、この筋収縮はＨＦＢＳの強度がより高いレベル（８〜１０ｍＡ）に増加するにつれて減少し、初期の筋痙攣になる（図３、パネルＡ参照）。ＨＦＢＳの終了時に測定された筋収縮力は、５〜１０ｋＨｚのＨＦＢＳで４〜６ｍＡの間の最小強度（すなわち、ブロック閾値）で完全な神経ブロックが起こることを示している（図３、パネルＢ）。なお、１０ｋＨｚは、Ｓｔｉｍ．Ａによって誘発された０．５Ｈｚでの筋痙攣をブロックするために５ｋＨｚよりもわずかに高い刺激強度を必要とする（図３、パネルＢ）。図３では、ＨＦＢＳの終了時に測定された力を、各実験試行中の最大応答に正規化した。Ｓｔｉｍ．ＢがＳｔｉｍ．Ａによって誘発された筋痙攣を完全にブロックした後、Ｓｔｉｍ．Ｂの遠部位にあるＳｔｉｍ．Ｃは依然として筋痙攣を誘発しており（図４）、神経筋接合部のブロックの可能性を除外しつつ、神経ブロックがＳｔｉｍ．Ｂ電極で局所的に起こることを示している。１０秒の第２のＨＦＢＳの終了後に、神経伝導が速やかに回復し、０．５ＨｚのＳｔｉｍ．Ａによって誘発された筋肉の痙攣が数秒以内に再発し（図３、パネルＡ）、すなわち刺激後のブロックが観察されなかった。
【０１４２】
しかし、ＨＦＢＳが１０秒以上持続した場合には、刺激後ブロックが観察された（図５）。ＨＦＢＳを終了した後、神経伝導の回復は、２つの異なる期間で構成された。第１の期間では、完全なブロックが維持され、０．５ＨｚのＳｔｉｍ．Ａによって筋肉の痙攣が誘発されなかった。この期間は絶対回復期と称される（図５）。第２の期間では、０．５ＨｚのＳｔｉｍ．Ａによって誘発された筋痙攣が部分的に回復していた（図５）。全回復期間は、筋痙攣の応答が刺激前のレベルの約９５％に回復するのに必要な刺激後の持続時間として定義される（図５）。１６匹中１３匹の動物で突然回復が起こったことは注目に値する（図５参照）。刺激後ブロックの持続時間は、刺激の持続時間および強度に比例する（図６）。
【０１４３】
実施例２−モデル解析で明らかになった急性ＨＦＢＳブロックの基礎となるメカニズム
図７は、４０ｍｍの長さの有髄軸索が、節間長Δｘ＝１００ｄ（ここで、ｄは軸索径）でモデル化されていることを示している。各ノード（結節長Ｌ＝２．５μｍ）は、膜静電容量（Ｃｍ）と可変膜抵抗（Ｒｍ）によってモデル化される。軸索までの１ｍｍの距離に２つの単極点電極（無限遠に不関電極を持つ）が配置される。１つの単極点電極はＨＦＢＳが送達される場所である、軸索に沿った２５ｍｍの位置にあるブロック電極である。他方の単極点電極は５ｍｍの位置にある試験電極であり、単相の単一パルス（０．５ｍＡ〜２ｍＡの強度範囲でパルス幅０．１ｍｓ）を送出して活動電位を誘発し、この活動電位がブロック電極の部位を伝搬し得るかどうかを試験するものである。試験電極は常にカソード（負のパルス）であり、ブロック電極は常にカソード相を第一とする二相性パルスを送出する。
【０１４４】
軸索が無限の均質媒体（抵抗率ρｅ＝３００Ωｃｍ）にあると仮定する。均質媒体中に軸索が存在することによって誘発される小さな影響を無視した後、軸索に沿ったｎ番目のノードでの細胞外電位Ｖｅ，ｎは次のように計算できる。
【数１】
2021520942.tif 000003
ここで、Ｉｂｌｏｃｋ（ｔ）はブロック電極（位置ｘ０＝２５ｍｍ，ｚ０＝１ｍｍ）に送達されたＨＦＢＳ電流であり、Ｉｔｅｓｔ（ｔ）はテスト電極（位置ｘ１＝５ｍｍ，ｚ１＝１ｍｍ）に供給された単一のテストパルスである。ｎ番目のノードにおける膜電位Ｖｎの変化は、次のように示される。
【数２】
2021520942.tif 000004
ここで、Ｖｎ＝Ｖａ，ｎ−Ｖｅ，ｎ−Ｖｒｅｓｔにおいて、Ｖａ，ｎはｎ番目のノードにおける細胞内電位であり、Ｖｅ，ｎはｎ番目のノードにおける細胞外電位であり、Ｖｒｅｓｔは安静時膜電位であり、ρｉは軸索原形質の抵抗率（１００Ωｃｍ）であり、Ｃｍは膜の容量（２μＦ／ｃｍ２）であり、Ｉｉ，ｎはフランケンハウザー−ハクスリー方程式によって示されるｎ番目のノードにおけるイオン電流である。イオン電流Ｉｉ，ｎを示すパラメータは、先行研究に見られる。モデルは、０．００１ｍｓの時間ステップと初期条件Ｖｎ＝０でルンゲ−クッタ（Ｒｕｎｇｅ−Ｋｕｔｔａ）法により解いた。モデル化された軸索の２つの端部には密閉境界条件（縦方向電流なし）が用いられた。この軸索モデルの温度パラメータを設定することで、シミュレーションを１５℃〜３７℃の温度で行うことができる。
【０１４５】
図８は、図７に示すように有髄軸索モデルによってシミュレートされた、典型的な神経発火パターンおよびＨＦＢＳによって誘発された伝導ブロックを示す。低強度（２．６ｍＡ）では、ＨＦＢＳは活動電位の反復的な発火を引き起こしたが（図８、パネルＡ）、より高い強度（５ｍＡ、図８、パネルＢ）では、初期の活動電位のみが誘発された。図８、パネルＢにおいてＨＦＢＳが開始した３ｍｓで試験パルスを試験電極によって印加したが、図８、パネルＡにおいては印加しなかった。テストパルスはブロック電極に向かって伝播する活動電位を発生させ、ＨＦＢＳ（８ｋＨｚ）はブロック電極での活動電位の伝播を順調にブロックした（図８、パネルＢ）。これらのシミュレーション結果は、図３に示されたカエルの坐骨神経−筋の調製物から得られた結果と非常によく一致している。
【０１４６】
モデルシミュレーションはまた、ブロック閾値がＨＦＢＳ周波数および軸索径に依存することを示している（図９）。小さな軸索は大きな軸索よりも高い強度でブロックする必要があるが、一方周波数が高いほど同じ直径の軸索をブロックするにはより高い強度も必要となる。周波数依存性は、カエルの坐骨神経−筋の調製物において観察され（図３Ｂ）、ここでは、神経伝導を完全にブロックするためには、１０ｋＨｚが５ｋＨｚよりも高い刺激強度を必要とする。直径依存性はまた、より高い刺激強度が小径の軸索をブロックするために必要であることを示す動物の先行研究でも報告されていた。より重要なことには、このモデル解析では、２０℃で４ｋＨｚの最小ブロック周波数が明らかになり（図９）、これは約４−５ｋＨｚの最小ブロック周波数を示した動物の先行研究と非常によく一致している。
【０１４７】
この軸索モデルは、最小ブロック周波数が温度とともに変化することをさらに明らかにした（図１０）。２０〜２７℃の温度では、最小ブロック周波数は約４〜５ｋＨｚである。それより低い温度（１５℃）では、最小ブロック周波数は、３ｋＨｚに減少し、一方、体温（３７℃）では６ｋＨｚに増加し得た。単離されたカエルの坐骨神経を用いた先行研究では、室温で３ｋＨｚ〜５ｋＨｚの間の最低周波数で一貫したブロックを達成することができたことが報告された。残念なことに、その研究では特定の室温が定義されていなかった。室温が１５℃〜２７℃の間で変化し得ると仮定すると、単離されたカエルの坐骨神経で得られた３〜５ｋＨｚの最小ブロック周波数は、図１０に示すこれらのシミュレーション結果と非常によく一致する。加えて、猫を用いた先行研究では、体温（３７℃）においてＨＦＢＳが陰部神経をブロックする最小ブロック周波数が約６ｋＨｚであることが示されており、これはまた猫の陰部神経が哺乳類の有髄軸索であるのに対し、カエルの坐骨神経が両生類の有髄軸索で構成されているとしても、シミュレーション結果と非常によく一致する。
【０１４８】
ＨＦＢＳブロックの可能なメカニズムを理解するために、神経伝導ブロックが起こる際のブロック電極付近の膜電位、イオン電流およびイオンチャネルの活性化／不活性化の変化を調べた。図１１に、図７の軸索モデルを用いたシミュレーション結果を示す。ブロック電極から０〜５ｍｍの距離にある６つのノードを連続して調べた（０．０ｍｍのノードはブロック電極の下にある）。図１１、パネルａ−ｃでは、活動電位、ナトリウム電流、およびカリウム電流の全てはそれらの振幅が徐々に減衰しているにもかかわらず、ブロック電極に向かって伝播していることが示されている。この伝播は、ブロック電極の下のノード（０．０ｍｍ）で完全に消失し、ここで、軸索膜は大きなナトリウムおよびカリウム電流で交互に脱分極および過分極される。膜電位とイオン電流の挙動は、図１１、パネルｄ−ｆに示すように、ナトリウムおよびカリウムのチャネルの活性化／不活性化によってさらに説明することができる。活動電位がブロック電極に向かって伝播すると、ナトリウムチャネルの活性化（ｍ）も各ノードで変化し、ブロック電極下のノードで振動的になる（図１１、パネルｄ）。一方、ブロック電極までの距離が１．０ｍｍおよび２．０ｍｍのノードでは、ナトリウムチャネルの不活性化（ｈ）が高いレベル（低い値）に保たれている（図１１、パネルｅ）。ブロック電極下では、ナトリウムチャネルの不活性化（ｈ）が振動的になる。ナトリウムチャネルの活性化（ｍ）と不活性化（ｈ）の組み合わせ（図１１、パネルｄおよびｅ）は、ブロック電極に近いノードでナトリウム電流の振幅が徐々に減衰し、最終的にはブロック電極下でノード（０．０ｍｍ）でパルス状の内向き電流になることを判定している（図１１、パネルｂ）。したがって、軸索モデルは、伝導ブロックが起こるときにナトリウムチャネルが完全にブロックされることはないことを示している。しかし、このモデルは、活動電位によって誘導されたカリウム活性化（ｎ）の変化がブロック電極に近いノードではカリウムチャネルが常に活性化されるため、徐々に消失することを示している（図１１、パネルｆ）。カリウムチャネル活性化のレベルは、ブロック電極下のノード（０．０ｍｍ）で最大となり、結果的に大きなパルス状の外向きのカリウム電流となる（図１１、パネルｃ）。この大きな外向きのカリウム電流は、大きな内向きのナトリウム電流に対向して、ブロック電極下のノード（０．０ｍｍ）が非励起となり、活動電位伝播のブロックにつながる。
【０１４９】
図１２は、どのようにしてブロック電極下のノード（０．０ｍｍ）がＨＦＢＳによって非励起状態に駆動されるかを示している。またＨＦＢＳの波形は、タイミングを示すために背景にもプロットされる。図１２、パネルｂに示すように、初期活動電位の後、カリウムチャネルが活性化され（ｎが約０．４）、結果的にパルス状の外向きのカリウム電流が生じる（図１２、パネルａ）。一方、ナトリウムチャネルの活性化（ｍ）と不活性化（ｈ）の両方は振動的になり、結果的にパルス状の内向きのナトリウム電流が生じる（図１２、パネルａ）。しかし、脱分極相（カソード／負のパルス、図１２、パネルａ参照）の際中には、カリウムチャネルが既に開いているため、カリウム電流はナトリウム電流と同じくらい速く増加し、これによりナトリウム電流に対するカリウム電流の発生の遅延がなくなり、それによりノードが非励起となる。カリウム電流とナトリウム電流の間の遅延は、活動電位の生成に重要であり、刺激の開始時の第１のパルスで見ることができる（図１２、パネルａ）。これはまた、ＨＦＢＳが膜を交互に脱分極および過分極しているにもかかわらず（図１２、パネルａ）、初期の活動電位の後に活動電位を生成することができない理由を説明する（図８、パネルＢ参照）。したがって、軸索モデルによれば、ＨＦＢＳによって誘発される伝導ブロックが、ブロック電極下のカリウムチャネルの一定の活性化によるものであることが明らかになる。
【０１５０】
温度と最小ブロック周波数との関係（図１０参照）は、ＨＦＢＳが神経ブロックを引き起こす一定の脱分極を誘発するという仮説によっては説明できない。しかしながら、それはイオンチャネルの動態によって説明することができる。図１３は、４ｋＨｚの刺激周波数でカリウムチャネルの活性化（ｎ）が温度とともにどのように変化するかを示している。温度が３７℃から１５℃に変化すると、カリウムチャネルの動態は遅くなる。したがって、カリウムチャネルの活性化（ｎ）は、振動からより高いレベル（約０．６）の一定の活性化に変化する。１５℃や２０℃の温度では、カリウムチャネルの活性化（ｎ）が一定になるため、神経伝導のブロックが観察され得る。これは、低周波数（＜４ｋＨｚ）が低温（例えば、＜２０℃）でのみ神経伝導をブロックすることができる理由を説明している（図１０）。
【０１５１】
加えて、ｎ番目のノードにおけるイオン電流Ｉｉ，ｎ（図７参照）はフランケンハウザー−ハクスリーモデルの代わりにＣｈｉｕ−Ｒｉｔｃｈｉｅ−Ｒｏｇａｒｔ−Ｓｔａｇｇ−Ｓｗｅｅｎｅｙ（ＣＲＲＳＳ）モデルで示すと、３７℃における最小ブロック周波数は１５ｋＨｚまで増加する。これは、ＣＲＲＳＳモデルが膜動態内のカリウム電流を欠いたウサギの有髄神経に由来するためである。モデル内にカリウムチャネルがない場合、１５ｋＨｚ超の周波数が必要となるが、これは速いナトリウムチャネル動態と、神経伝導ブロックを誘発するためにナトリウムチャネルを不活性化させるために高い周波数が必要であるということに整合する。ＣＲＲＳＳモデルの結果はさらに、最小ブロック周波数を４〜５ｋＨｚであると決定するのはカリウムチャネルの動態であると示している。
【０１５２】
これらのシミュレーション研究は、刺激開始後の数秒以内にＨＦＢＳによって生じ得る急性神経ブロックの基礎となるメカニズムを明らかにしただけでなく（図４、１１および１２参照）、動物研究で観察された刺激後の神経ブロックの基礎となるメカニズムにも重要な示唆を有している（図５および６）。ＨＦＢＳは各二相性刺激パルスの間に外向きのカリウム電流と内向きのナトリウム電流を発生させるので（図１２）、長時間わたるＨＦＢＳは、細胞内および細胞外イオン濃度を変化させる累積的な効果を確実に生じる。したがって、長時間のＨＦＢＳの間のある時点では、細胞内および細胞外イオン濃度への累積的な効果は、軸索伝導ブロックを引き起こすのに十分な大きさになる。この軸索伝導ブロックは、イオンポンプが長時間のＨＦＢＳによって変化したイオン濃度をゆっくりと回復させる時間を必要とするため、長時間のＨＦＢＳを終了した後も維持され、刺激後ブロックを引き起こす（図５および６参照）。より重要なことに、閾値下ＨＦＢＳがパルス状のナトリウムおよびカリウム電流を生成することもできるため（図１２）、ＨＦＢＳは刺激後ブロックを引き起こすような超閾値強度を有することを必要とはしないが、軸索伝導ブロックを生じるのに十分なイオン濃度の変化を蓄積するためには超閾値ＨＦＢＳよりも長い時間を必要とするだろう。本明細書に提示された結果は、急性および刺激後のブロックの基礎となるメカニズムが異なることを明らかにしている。
【０１５３】
実施例３  −閾値下高周波二相性刺激（ｋＨｚ）による陰部神経ブロック
本実施例の目的は、高周波（１０ｋＨ）二相性刺激（ＨＦＢＳ）の興奮閾値が猫の陰部神経において時間とともに増加し得ることを示すことであった。
【０１５４】
実験準備
１匹の猫を手術中にイソフルラン（２−５％酸素）で麻酔し、データ収集中にα−クロラロース麻酔（初期６５ｍｇ／ｋｇ、静脈内に必要に応じて補充）に切り替えた。右橈側皮静脈をカテーテルで留置し、体液または麻酔薬を投与した。気道は気管切開によって開存性を保った。血圧をモニターするために右頸動脈にカテーテルを挿入した。パルスオキシメーター（９８４７Ｖ；ＮＯＮＩＮ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｐｌｙｍｏｕｓｔｈ，ＭＮ）を舌に装着し、心拍数と血中酸素をモニターした。
【０１５５】
腹部切開を介して、カテーテルを遠位尿道に挿入し、生理食塩水でゆっくりと（１ｍｌ／分）尿道を灌流し、陰部神経刺激によって誘発された外尿道括約筋（ＥＵＳ）の収縮によって引き起こされる尿道内圧の上昇を記録した（図１４）。尿管を結紮し、切断し、および外部に排水した。左陰部神経は、ＨＦＢＳ（図１４のＳｔｉｍ．Ｂ）を送達するために三極カフ電極（ＮＥＣ１１３、ＭｉｃｒｏＰｒｏｂｅｓ  Ｉｎｃ、米国メリーランド州ゲーサーズバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ））を埋め込まれるために尾の横側の坐骨切欠部における３〜４ｃｍの切開を介して露出させた。２つのフック電極を三極カフ電極の中央（Ｓｔｉｍ．Ｃ）と遠位（Ｓｔｉｍ．Ｄ）に配置した。右陰部神経も露出させ、同じ３セットの電極を埋め込んだ。ＥＵＳの反射神経の活性化を防ぐために、陰部神経を中央部で横に切断した（図１４）。刺激装置（Ｇｒａｓｓ  Ｓ８８、Ｇｒａｓｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国ロードアイランド州）によって生成された刺激パルス（２０Ｈｚ、０．２ｍｓ）を、刺激アイソレータ（ＳＩＵ５、Ｇｒａｓｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国ロードアイランド州）を介してフック電極（Ｓｔｉｍ．ＣまたはＳｔｉｍ．Ｄ）に送達し、＞３０ｃｍＨ２Ｏの尿道内圧を誘発させた。ＬａｂＶｉｅｗプログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、米国テキサス州）を実行しているコンピュータによって生成されたＨＦＢＳ（パルス間隔のない６または１０ｋＨｚの方形波、図１４参照）を、刺激アイソレータ（Ａ３９５、Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国フロリダ州）を介して三極カフ電極に送達し、陰部神経伝導をブロックしかつＳｔｉｍ．Ｃによって誘発されたＥＵＳ収縮を抑制した（図１４）。
【０１５６】
結果
図１５は、Ｓｔｉｍ．Ｂで１０ｋＨｚのＨＦＢＳを印加する前にＳｔｉｍ．ＣとＳｔｉｍ．Ｄが同じＥＵＳ収縮を誘発したことを示している。その後、Ｓｔｉｍ．Ｂを０．１５ｍＡの閾値下強度で開始し５時間超にわたって印加した。０．１５ｍＡの閾値下強度を、第１の数分間の刺激の間に０．１６〜０．２ｍＡに徐々に増加させたとき、それは不規則な弱いＥＵＳの痙攣を誘発したが、２０分間の刺激の間にＨＦＢＳが徐々に興奮閾値を増加させると消失した。その後、ＨＦＢＳの強度を１．７ｍＡまで１５０分間さらにゆっくりと増加させてもＥＵＳ収縮を誘発しなかったが、Ｓｔｉｍ．Ｃで誘発された（Ｓｔｉｍ．Ｄでは誘発されなかった）ＥＵＳ収縮を大幅にブロックし、Ｓｔｉｍ．Ｂの部位で局所的に陰部神経の伝導ブロックを示した。ＨＦＢＳを１．７ｍＡで５時間維持すると、細胞内／細胞外イオン濃度がさらに変化し、その結果、陰部神経がさらにブロックされ、それによりＳｔｉｍ．Ｃによって誘発されたＥＵＳ収縮がさらに低減するが、Ｓｔｉｍ．Ｄによって誘発されたＥＵＳ収縮が依然として強かった（神経がブロックされたことを示し、誘発された収縮の顕著な変化に寄与したのは単に筋肉疲労ではなかったことを示している）。ＨＦＢＳの終了後、陰部神経ブロックは数時間維持された。
【０１５７】
図１５の結果から明らかなように、閾値下ＨＦＢＳは、時間とともに神経の興奮閾値を徐々に増加させることができ、ＨＦＢＳの強度は常に増加される興奮閾値より低く維持されながら徐々に増加させることできることが示される。最終的には、ＨＦＢＳ強度は、陰部神経伝導をブロックするのに十分な高さまで増加することができ、このブロックはＨＦＢＳの終了後、すなわちＨＦＢＳ後のブロックで多くの時間にわたって持続される。
【０１５８】
考察
猫を対象としたこの研究では、筋肉を疲労させるのではなく、ＨＦＢＳ後のブロックが陰部神経上で局所的に起こり得ることが確認された（図１５）。
【０１５９】
我々のこれまでのコンピュータシミュレーションによる研究では、無髄モデル（ホジキン−ハクスリーモデル）と有髄モデル（フランケンハウザー−ハクスリーモデル）の軸索モデルを用いており、ＨＦＢＳの各パルスが内向きのナトリウム電流と外向きのカリウム電流を誘発し、細胞内のナトリウムイオンと細胞外のカリウムのイオン濃度を確実に増加させることを示している。この研究で使用したＨＦＢＳは、方形パルス間の間隔を空けずに連続した波形を有しており（図１４）、ナトリウム−カリウムポンプがイオン濃度を回復させる時間がない。したがって、ＨＦＢＳは、長期間継続すると、細胞内ナトリウム濃度と細胞外カリウム濃度を軸索伝導のブロックに十分な高いレベルまで蓄積的に上昇させる。
このブロックは、ＨＦＢＳの終了後も、ナトリウム−カリウムポンプが正常なイオン濃度に回復するまで維持される。したがって、ＨＦＢＳ後のブロックの回復期間は以下の点に依存する：１．ナトリウム−カリウムポンプの速度および／または２．イオン濃度の総増加量。
【０１６０】
また、図１５に示すように、１０ｋＨｚのＨＦＢＳによって誘発される初期神経発火は、ＨＦＢＳが継続するにつれて防止することができる。ＨＦＢＳはイオン濃度を徐々に変化させるため、興奮閾値は時間とともに増加する。したがって、閾値下ＨＦＢＳの強度は、刺激の数分後または数時間後に新たな閾値下レベルまで増加させることができる。同様に、新たな閾値下は刺激時間とともにさらに増加され、ＨＦＢＳの強度は神経を興奮させることなく常に閾値下レベルに維持されながら、繰り返し増加させることができる。最終的には、ＨＦＢＳは、神経伝導ブロックを引き起こすイオン濃度の大きな変化を生じるのに十分に高い強度に達し得る。
【０１６１】
本研究では、猫の陰部神経を用いて、ＨＦＢＳ後のブロックが長時間のＨＦＢＳによって生じる細胞内／細胞外イオン濃度の変化によるものであるという仮説を支持する科学的証拠を提供している。ＨＦＢＳブロックのメカニズムを理解することは、神経伝導をブロックする新しい方法を開発することや、慢性疾患を治療するためのＨＦＢＳの現在の臨床応用を改善するために重要である。
【０１６２】
以上、本発明について、特定の例示的な実施形態、分散性組成物およびその使用を参照して説明したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、例示的な実施形態のいずれかの様々な置換、修正、または組合せを行えることが当業者によって認識されるであろう。したがって、本発明は、例示的な実施形態の記述によって限定されるものではない。
【図１Ａ】
2021520942.tif 000005
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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