(57)【要約】  バレルと、プランジャと、を備え、バレルが出口を有し、バレルが非生理的ｐＨを有する薬学的に許容される溶液を含み、シリンジがイオン交換材料をさらに含む、プレフィルドシリンジが開示される。イオン交換材料は、薬学的に許容される溶液がバレルから出口を介して排出されるときに、薬学的に許容される溶液との接触を可能にする位置に提供されている。イオン交換材料は、許容できる保存期間を確保するために薬学的に許容される溶液が保存される非生理的ｐＨから、注射中に発生する不快感および／または痛みが緩和され得る、より生理学的なｐＨまで、溶液のｐＨを調整することができる。【選択図】図１ａ、図１ｂ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バレル（１０３、２０３）と、プランジャ（１０５、２０５）と、を備えるプレフィルドシリンジ（１０１、２０１）であって、前記バレルが出口（１０９、２０９）を有し、前記バレルが非生理的ｐＨを有する薬学的に許容される溶液（１１３、２１３）を含み、前記シリンジが、イオン交換材料（１１１、２１１、２２１）であって、前記薬学的に許容される溶液が、前記バレル内に含まれているときに、前記イオン交換材料と接触しないように提供されている、イオン交換材料をさらに含み、前記イオン交換材料が、前記薬学的に許容される溶液が前記バレルから前記出口を介して排出されると、前記薬学的に許容される溶液との接触を可能にする位置に提供され、前記イオン交換材料が、前記薬学的に許容される溶液との接触時に、前記薬学的に許容される溶液のｐＨを第１の非生理的ｐＨから第２のｐＨに調整するように適合され、前記第１の非生理的ｐＨが３〜６．６の範囲であり、かつ／または、前記第２のｐＨが６．６〜８．０の範囲である、プレフィルドシリンジ。
【請求項２】
前記第２のｐＨが７．０〜８．０の範囲である、請求項１に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項３】
前記第２のｐＨが７．１〜８．０の範囲である、請求項２に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項４】
前記プレフィルドシリンジが、前記バレルからの排出経路に沿った位置に配されたセパレータ（１１５、２１５）を備え、前記薬学的に許容される溶液が前記排出経路に沿って前記セパレータの上流に存在し、前記イオン交換材料が、前記排出経路に沿って前記セパレータの下流に提供され、前記セパレータが、第１の状態では、前記薬学的に許容される溶液が前記イオン交換材料と接触するのを防ぐように適合され、第２の状態では、前記薬学的に許容される溶液と前記イオン交換材料との間の流体連通を可能にし、例えば、それらの間の接触を可能にするように適合される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項５】
前記セパレータが、折り畳み可能な液体不透過膜、超疎水性材料、バルブ、ダンパおよびエアポケットから成る群から選択される、請求項４に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項６】
前記シリンジが、前記出口と流体連通して取り付けられた注射針（１０７、２０７）を備える、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項７】
前記イオン交換材料（１１１、２２１）が、前記針内に含まれる、請求項６に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項８】
前記イオン交換材料が、多孔性固体材料を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項９】
前記多孔性固体材料が、ゼオライト材料を含む、請求項８に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１０】
前記ゼオライトが、１．５を超えるＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３モル比、および／または、全ゼオライト重量の１０重量％未満のＮａ２Ｏ含有量を有する、Ｎａ＋、Ｈ＋および／またはＣａ２＋が負荷されたアルミノケイ酸塩ゼオライト材料である、請求項９に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１１】
前記固体多孔性材料が、ポリスチレン材料を含む、請求項８に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１２】
前記固体多孔性材料が、メソポーラスシリカを含む、請求項８に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１３】
前記薬学的に許容される溶液が、酸性緩衝溶液を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１４】
前記酸性緩衝溶液が、クエン酸緩衝液である、請求項１３に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１５】
前記薬学的に許容される溶液が、タンパク質薬物またはペプチド薬物を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１６】
前記タンパク質またはペプチド薬物が、ＩＬ−１受容体拮抗薬である、請求項１５に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１７】
前記ＩＬ−１受容体拮抗薬が、アナキンラである、請求項１６に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１８】
シリンジと流体連通して取り付けられるように適合された針ユニット（２２２、３２２）であって、前記針ユニットが、ヒトまたは動物の体内への薬学的に許容される溶液の注射に適合された注射針（２０７、３０７）と、イオン交換材料（２２１、３２１）と、を備え、前記イオン交換材料が、前記針内に含まれ、前記イオン交換材料が、薬学的に許容される溶液との接触時に、前記薬学的に許容される溶液のｐＨを第１の非生理的ｐＨから第２のｐＨに調整するように適合され、前記第１の非生理的ｐＨが、３〜６．６の範囲であり、かつ／または、前記第２のｐＨが、例えば７．０〜８．０の範囲、好ましくは７．１〜８．０などの、６．６〜８．０の範囲である、針ユニット。
【請求項１９】
前記イオン交換材料が、固体多孔性材料である、請求項１８に記載の針ユニット。
【請求項２０】
固体多孔性材料が、ゼオライト材料である、請求項１９に記載の針ユニット。
【請求項２１】
前記ゼオライト材料が、１．５を超えるＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３モル比、および／または、全ゼオライト重量の１０重量％未満のＮａ２Ｏ含有量を有する、Ｎａ＋、Ｈ＋および／またはＣａ２＋が負荷されたアルミノケイ酸塩ゼオライト材料である、請求項２０に記載の針ユニット。
【請求項２２】
前記固体多孔性材料が、ポリスチレン材料を含む、請求項１９に記載の針ユニット。
【請求項２３】
前記固体多孔性材料が、メソポーラスシリカを含む、請求項１９に記載の針ユニット。
【請求項２４】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジを製造するための方法であって、
ａ）プランジャ（１０５、２０５）およびバレル（１０３、２０３）を有するシリンジ（１０１、２０１）を提供することであって、前記バレルが内部容積を有する、提供するステップと、
ｂ）前記シリンジに、前記バレルの前記内部容積と流体連通していない位置にイオン交換材料（１１１、２１１、２２１）を提供するステップと、
ｃ）薬学的に許容される溶液（１１３、２１３）を前記バレル内に配置するステップと、を含む、方法。
【請求項２５】
前記イオン交換材料（１１１、２１１）が、前記バレル内に提供されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記イオン交換材料（２２１）が、前記針ユニット（２２２）内に含まれ、前記ステップｂ）が、前記針ユニットを前記バレルに接続することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記イオン交換材料が、微粒子状ゼオライト材料であり、ステップｂ）が、
ｂ−ｉ）前記ゼオライト材料を前記針ユニットの針（２０７）の内部形状に一致するような形状に焼結することと、
ｂ−ｉｉ）前記焼結ゼオライト材料を前記針内に配置することと、を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記イオン交換材料が、微粒子状ゼオライト材料であり、ステップｂ）が、
ｂ−ｉ）ゼオライト材料を前記バレルの内部形状に一致するような形状に焼結することと、
ｂ−ｉｉ）前記焼結ゼオライト材料を前記バレル内に配置することと、を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記方法が、前記バレル内にセパレータ（１１５、２１５）を提供するステップをさらに含む、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
バレル（３０３）と、プランジャ（３０５）と、を備えるシリンジ（３０１）であって、前記バレルが、非生理的ｐＨを有する薬学的に許容される溶液を含むように適合された内部容積（３１４）を有し、前記シリンジが、前記バレルの前記内部容積と流体連通しないように前記シリンジ内に提供されたイオン交換材料（３１１、３２１）をさらに含み、前記イオン交換材料が、使用時に、前記薬学的に許容される溶液が前記バレルから排出されると、前記薬学的に許容される溶液との接触を可能にする位置に提供され、前記イオン交換材料が、前記薬学的に許容される溶液との接触時に、前記溶液のｐＨを第１の非生理的ｐＨから第２のｐＨに調整するように適合され、前記第１の非生理的ｐＨが、３〜６．６の範囲であり、かつ／または、前記第２のｐＨが、６．６〜８．０の範囲である、シリンジ。
【請求項３１】
前記第２のｐＨが、７．０〜８．０の範囲である、請求項３０に記載のシリンジ。
【請求項３２】
前記第２のｐＨが、７．１〜８．０の範囲である、請求項３１に記載のシリンジ。
【請求項３３】
前記バレルの出口と流体連通して取り付けられた注射針（３０７）をさらに備える、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載のシリンジ。
【請求項３４】
前記イオン交換材料（３２１）が、前記注射針内に提供されている、請求項３３に記載のシリンジ。
【請求項３５】
前記イオン交換材料が、請求項８〜１２のいずれか一項において定義されたものである、請求項３０〜３４のいずれか一項に記載のシリンジ。
【請求項３６】
薬学的に許容される溶液の非経口投与を必要とする患者に薬学的に許容される溶液を非経口投与するための方法であって、
ａ）前記薬学的に許容される溶液およびイオン交換材料を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のシリンジを提供するステップと、
ｂ）プランジャを前記シリンジの前記バレルの下方へ押すことにより、前記溶液を前記イオン交換材料と接触させ、それにより、前記溶液のｐＨを第１の非生理的ｐＨから第２のｐＨに上げるステップと、
ｃ）前記溶液を前記患者に注射するか、または注入するステップと、を含み、
前記第１の非生理的ｐＨが、３〜６．６の範囲であり、かつ／または、前記第２のｐＨが、例えば７．０〜８．０の範囲、好ましくは７．１〜８．０などの、６．６〜８．０の範囲である、方法。
【請求項３７】
前記患者において、非生理的ｐＨを有する緩衝液を含む薬学的に許容される溶液の非経口投与に関連する痛みを予防するか、回避するか、または軽減するための方法であって、
ａ）前記薬学的に許容される溶液およびイオン交換材料を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のシリンジを提供するステップと、
ｂ）前記プランジャを前記バレルの下方へ押すことにより、前記溶液を前記イオン交換材料と接触させ、それにより、前記溶液のｐＨを非生理的ｐＨから第２のｐＨに上げるステップと、
ｃ）前記溶液を患者に注射するか、または注入するステップと、を含み、
前記第１の非生理的ｐＨが、３〜６．６の範囲であり、かつ／または、前記第２のｐＨが、例えば７．０〜８．０の範囲、好ましくは７．１〜８．０などの、６．６〜８．０の範囲である、方法。
【請求項３８】
ｉ）請求項１〜５または８〜１２のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ（２０１）と、
ｉｉ）請求項１８〜２３のいずれか一項において定義される針ユニット（２２２）と、を備える、キット（２００’）。
【請求項３９】
前記プレフィルドシリンジが、請求項４において定義されるセパレータを含む、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
前記薬学的に許容される溶液が、請求項１３〜１７のいずれか一項において定義されるものである、請求項３８または３９に記載のキット。
【請求項４１】
ｉ）請求項３０〜３２のいずれか一項に記載のシリンジ（３０１）と、
ｉｉ）請求項１８〜２３のいずれか一項において定義される針ユニット（３２２）と、を備える、キット（３００’）。
【請求項４２】
前記シリンジが、請求項４において定義されるセパレータを備える、請求項４１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プレフィルドシリンジ、特に、薬学的に許容される溶液のｐＨを調整するためのイオン交換材料と、針ユニットと、プレフィルドシリンジを製造するための方法と、薬学的に許容される溶液のｐＨを調整するためのイオン交換材料を備えるシリンジと、薬学的溶液の非経口投与のための方法と、薬学的に許容される溶液の非経口投与に関連する痛みを予防するか、回避するか、または軽減するための方法と、プレフィルド針ユニットを備える部品のキットと、シリンジおよび針ユニットを備える部品のキットと、を含む、プレフィルドシリンジに関する。
【背景技術】
【０００２】
米国自己免疫関連疾患協会によると、米国だけでおよそ５，０００万人が自己免疫疾患を患っている。自己免疫疾患は、正常な体の部位に対する異常な免疫反応から生じる状態として定義され、これらの状態に苦しむ患者の生活に深刻な影響を与える可能性がある。
【０００３】
関節リウマチなどのいくつかの自己免疫疾患は、通常、皮下投与されるタンパク質ベースの薬物を使用して治療される。このような薬物は、通常、少なくとも毎日の投与を必要とする。このような薬物の一例は、関節リウマチの治療に使用されるキネレット（登録商標）（アナキンラ）である。このような薬物の皮下投与に関連する１つの一般的な問題は、投与が注射部位での不快感、さらには痛み、および／または患者の皮膚の刺激に関連する可能性があることである。注射の不快感や痛みの原因は数多くあり、複雑である。張度、ｐＨ、緩衝液の種類、および緩衝液の強度などの溶液の特性は、注射の不快感に影響を与えることが知られている（例えば、Ｆｒａｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｅｓｐａｎｄｅｒ−Ｊａｎｓｓｏｎ、１９９６年、Ｌａｕｒｓｅｎ、２００６年）。キネレット（登録商標）（注射用アナキンラ）は、１０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６〜７）と塩化ナトリウム（１４０ｍＭ）を等張化剤として１５０ｍｇ／ｍｌで配合されている。ｐＨ範囲の選択は、長期保存中のアナキンラの最適な安定性を発見することによって推進された。ヒトの体液は、通常、約７．４のｐＨを有し、より低い非生理的ｐＨを有する溶液の注射は、患者に不快感および、さらには痛みを引き起こし得る。
【０００４】
より高い非生理的ｐＨを有する溶液を注射すると、同様に不快感または痛みが生じる可能性がある。
【０００５】
したがって、今日の当技術分野では、薬物の注射に関連する痛みを回避するか、または軽減する治療が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、従来技術の問題のいくつかを緩和するのに有用な注射器具を提供することである。
【０００７】
本開示によれば、この目的および他の目的は、本明細書の異なる態様で定義される本発明によって満たされる。
【０００８】
したがって、第１の態様によれば、バレルおよびプランジャを備えたプレフィルドシリンジが提供され、バレルは、溶液がバレルから排出され得る出口を有し、バレルは、非生理的ｐＨを有する薬学的に許容される溶液を含む。シリンジは、バレル内に含まれているときに、薬学的に許容される溶液がイオン交換材料と接触しないように提供されている、イオン交換材料をさらに含み、イオン交換材料は、薬学的に許容される溶液がバレルから出口を介して排出されると、薬学的に許容される溶液との接触を可能にする位置に提供されている。
【０００９】
本発明は、イオン交換材料を含むプレフィルドシリンジを使用することにより、非生理的ｐＨを有する、薬学的に許容される溶液の注射中に患者が経験する不快感および／または痛みを軽減するか、さらには取り除くことが可能であるという認識に基づいている。イオン交換材料は、許容される保存期間を確保するために薬学的に許容される溶液が保存される第１の非生理的ｐＨから、注射中に発生する不快感および／または痛みが少なくとも緩和される第２のより生理的なｐＨまで調整することができる。非生理的ｐＨは３〜６．６の範囲であり、かつ／または第２のｐＨは６．６〜８．０の範囲である。
【００１０】
本明細書で使用するとき、「プレフィルドシリンジ（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ  ｓｙｒｉｎｇｅ）」は、注射針の有無に関わらず、バレル内に含まれ、薬物または有効成分を任意に含む、薬物または薬学的に許容される溶液を有したシリンジを意味すると理解される。本発明によるプレフィルドシリンジは、患者に注射される溶液を含むためのバレルと、注射される溶液を出口から排出するためのプランジャと、を備える。シリンジは、出口と流体連通している注射針を任意に備える。薬物または薬学的に許容される溶液の例えば皮下、筋肉内または静脈内投与を可能にするために、注射針を患者の体内に挿入することができる。プレフィルドシリンジが針を備えていない場合、バレルは、針が接続され得る接続部を備えてよい。このような接続部が、当業者には知られている。
【００１１】
本明細書では、「薬学的に許容される溶液（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」という用語は、薬学的目的で体内に注射することができる溶液を示す。それは、薬学的溶液を指す場合がある。薬学的に許容される溶液は、タンパク質薬物またはペプチド薬物などの薬物、および任意には、クエン酸緩衝液などの緩衝溶液を含み得る。薬学的に許容される溶液は、薬学的溶液の分野で一般的に使用されるアジュバントをさらに含み得る。このようなアジュバントは当業者に知られている。
【００１２】
いくつかの例では、シリンジは任意には、上記出口と流体連通している注射針をさらに含む。本明細書で使用される「注射針（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｎｅｅｄｌｅ）」という用語は、患者の組織への薬物の注射または注入での使用に適した任意の針として理解されるものとする。このような針が、当業者には知られている。
【００１３】
「非生理的ｐＨ（ｎｏｎ−ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐＨ）」は、本発明によれば、人体内で最も一般的なｐＨ範囲外のｐＨとして理解される。生理学的ｐＨは、一般的に、７．０〜７．８の範囲にあるような、約７．４のｐＨとして示される。タンパク質薬物またはペプチド含有溶液などのいくつかの薬学的に許容される溶液は、多くの場合、保存期間溶液または薬物自体を増加させるために、薬学的に許容される溶液に非生理的ｐＨ、通常、酸性ｐＨを提供する緩衝液を含む。薬学的に許容される溶液は、通常、水溶液である。キネレット（登録商標）（アナキンラ）は、このような薬物の１つである。キネレット（登録商標）は、その保存期間を延ばすために酸性ｐＨを有するクエン酸緩衝液中に提供されている。酸性溶液を患者に注射することは、通常、患者の痛みおよび／または不快感に関連する。
【００１４】
本発明による「イオン交換材料（ｉｏｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ）」は、薬学的に許容される溶液とイオンを交換することができる材料である。好ましくは、イオン交換材料は、イオン交換材料との接触時に溶液のｐＨを上げるために、薬学的に許容される溶液とＨ＋の陽イオンを交換することができる。例えば、イオン交換材料は、薬学的に許容される溶液のｐＨを上げるために、溶液からのヒドロニウムまたは水素イオンを、イオン交換材料からのナトリウムイオンまたはカルシウムイオンなどの他の陽イオンに交換することができてもよい。イオン交換材料は、通常、例えばゼオライトなどの多孔性有機または無機材料などの多孔性固体材料である。特に、本発明者は、対イオンとしてＣａ２＋、Ｎａ＋またはＨ＋を有するゼオライト材料が、薬学的に許容される溶液の望ましいｐＨ変化を生成し得ることを見出した。
【００１５】
イオン交換材料は、注射の直前まで薬学的に許容される溶液と接触しないような位置でシリンジ内に提供されている。イオン交換材料は、薬学的に許容される溶液がバレルから出口を介して排出されると、薬学的に許容される溶液との接触を可能にする位置、すなわち、シリンジの操作者（例えば、患者または医学的訓練を受けたスタッフ）が、プランジャをバレルの下方へ押して溶液を排出するときに、薬学的に許容される溶液が、シリンジから排出される前にイオン交換材料に接触するような位置に提供されている。いくつかの例では、イオン交換材料は、バレルからの排出経路に沿った位置に提供されている。
【００１６】
薬学的に許容される溶液は、好ましくは、イオン交換材料の上流側のシリンジに提供されている。イオン交換材料は、操作者がシリンジから溶液を排出するのにかかる時間の間、通常、例えば、２０〜６０秒の範囲といった、１５〜１００秒の範囲にあるような、１０〜１２０秒の範囲でｐＨを調整できる必要がある。
【００１７】
「接触（ｃｏｎｔａｃｔ）」という用語は、イオン交換材料と溶液との間の物理的接触を示すことを意図している。好ましくは、イオン交換材料は多孔性材料である。したがって、例えば、それは、薬学的に許容される溶液が多孔性材料を通って流れることを可能にし、したがって、溶液が多孔性イオン交換材料を通って流れるとき、薬学的に許容される溶液とイオン交換材料との間の接触を提供する。いくつかの例では、薬学的に許容される溶液とイオン交換材料との間に物理的接触が提供されているような方法で、薬学的に許容される溶液がイオン交換材料の横を流れるという接触も提供され得る。
【００１８】
本発明の利点は、患者への注射の直前にｐＨを生理的ｐＨに調整することにより、非生理的ｐＨで溶液を保存し、それを生理的ｐＨで患者に注射することにより得られる利点を組み合わせることができることである。このように、薬学的に許容される溶液の保存期間を延ばすために、シリンジ内に、または後でシリンジを満たすための別の容器内に、低ｐＨで薬学的に許容される溶液を保存すること、および、薬学的に許容される溶液を、非生理的ｐＨを有する溶液の注射に関連する不快感／痛みを緩和することができる調整されたｐＨで注射することの両方を可能にする投与手段が提供されている。
したがって、本開示によるプレフィルドシリンジは、薬学的に許容される溶液を劣化させることなく、使用前に保存することができる。
【００１９】
プレフィルドシリンジは、含まれている薬学的製品を大幅に劣化させることなく、例えば２〜８℃程度といった、２〜１５℃程度の温度などの、２〜３０℃の温度で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１６週間、２０週間、２５週間、３０週間、３５週間、４０週間、４５週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、または、１〜５年など、それ以上の期間にわたって保存することができる。プレフィルドシリンジは、含まれる薬学的製品を大幅に劣化させることなく、例えば１５〜３０℃といった、例えば１０〜３０℃などの、１０℃を超える温度で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１６週間、２０週間、２５週間、３０週間、３５週間、４０週間、４５週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、または、１〜５年もしくは２〜５年など、それ以上の期間にわたって保存することもできる。
【００２０】
本発明の実施形態では、イオン交換材料は、溶液と接触すると、溶液のｐＨを第１の酸性ｐＨから第２のｐＨに調整するように適合され、第２のｐＨは第１のｐＨより高い。第１のｐＨは、通常、より長い保存期間を有する、薬学的に許容される溶液を提供するために、酸性である。第２のｐＨは、好ましくは生理学的ｐＨか、または少なくとも非生理的溶液の注射に関連する痛みが少なくとも緩和されるｐＨであり得る。
【００２１】
実施形態では、第２のｐＨは、例えば少なくとも６．７、好ましくは少なくとも６．８、より好ましくは少なくとも６．９など、少なくとも６．６である。溶液のｐＨを人体の生理学的ｐＨに近い、より高いｐＨに調整することにより、患者が経験する不快感および／または痛みを緩和することができる。
【００２２】
実施形態では、第１の非生理的ｐＨは３〜６．６の範囲であり、かつ／または第２のｐＨは、７．０〜８．０、好ましくは７．１〜８．０の範囲にあるような、６．６〜８．０の範囲である。一例では、薬学的に許容される溶液がキネレット（登録商標）である場合、第１のｐＨは、６．５であってもよく、第２のｐＨは、７．０〜８．０か、または７．１〜８．０の範囲にあるような、少なくとも６．６か、または少なくとも７．０である。より高く、より生理学的なｐＨでは、低ｐＨを有する溶液の注射に関連する痛みが緩和される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、イオン交換材料は、バレルからの排出経路に沿った位置に提供されている。好ましくは、イオン交換材料は、バレルの出口に隣接する排出経路に沿って提供されている。排出経路は、薬学的に許容される溶液がバレルから排出される間に取る経路として定義される。イオン交換材料が排出経路に提供されている場合、シリンジから出口を介して排出中に、溶液は必然的にイオン交換材料と接触する。イオン交換材料は、好ましくは、プランジャがバレルの下方へ押されるまで溶液と接触しないように、排出経路に沿って提供されている。
【００２４】
溶液が時期尚早に、つまり、操作者がプランジャをバレルの下方へ押す前に、イオン交換材料と接触しないことを保証する１つの方法は、薬学的に許容される溶液とイオン交換材料との間の位置にセパレータを提供することである。
【００２５】
実施形態では、プレフィルドシリンジは、バレルからの排出経路に沿った位置に配されたセパレータを備え、薬学的に許容される溶液は、上記排出経路に沿って上記セパレータの上流に存在し、イオン交換材料は、上記排出経路に沿ってセパレータの下流に提供されている。セパレータは、第１の状態では、薬学的に許容される溶液がイオン交換材料に接触するのを防ぎ、第２の状態では、薬学的に許容される溶液とイオン交換材料との間の流体連通を可能にして、その間での接触を可能にするなどする。セパレータは、操作者が例えばプランジャをバレルの下方へ押すことによってセパレータを非アクティブ化するまで、実質的に溶液がセパレータを通過できないように構成されるべきである。セパレータは、好ましくは、プランジャがバレルの下方へ押されているときに第２の状態に入ることができる。次に、プランジャは、セパレータに圧力を加えるように、溶液を圧縮する。圧力が臨界レベルに達すると、セパレータは第２の状態に入り、溶液を通過させて、ｐＨを調整してシリンジから溶液を排出できるように、イオン交換材料に接触させる。セパレータの一例は、超疎水性膜または折り畳み可能な膜などの圧力応答膜である。バレルの外側から操作できるバルブ、好ましくはボールバルブなどの他の機構も企図され得る。したがって、プレフィルドシリンジの操作者は、注射の直前にバルブを開くことができる。いくつかの例では、バルブは、特定の圧力閾値が得られた後にのみ、薬学的に許容される溶液とイオン交換材料との間の流体連通を提供する圧力応答バルブである。
【００２６】
実施形態では、セパレータは、折り畳み可能な液体不透過膜、超疎水性材料、バルブ、ダンパおよびエアポケットから成る群から選択される。折り畳み可能な液体不透過膜は、溶液に対して不透過性である第１の状態と、膜が折りたたまれ、液体不透過膜が折りたたまれることにより、薬学的に許容される溶液がイオン交換材料と流体連通することを可能にする第２の状態を有し得る。折り畳み可能な液体不透過膜の折り畳みは、バレル内のプランジャの作動により膜に作用する、増大した圧力によって導入される可能性がある。膜が閾値圧力を受けると、膜は折り畳まれる。
【００２７】
超疎水性材料は、閾値圧力を受けるまで水性液体に対して不透過性である可能性があり、その時点で水性液体は膜に浸透して、薬学的に許容される溶液と膜の反対側に提供されているイオン交換材料との間の物理的接触を可能にしてもよい。
【００２８】
ダンパおよびバルブが、当業者に知られている。ダンパおよびバルブは、シリンジの外側から操作者が操作できる。
【００２９】
エアポケットは、バレルの内部形状に適合するバッグまたはバルーン内に含まれてもよい。薬学的に許容される溶液からの圧力が閾値に達するとき、バッグまたはバルーンは壊れ、溶液は薬学的に許容される溶液と流体連通することができる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、イオン交換材料は、薬学的に許容される溶液と出口との間のバレルに提供されている。イオン交換材料は、好ましくは、円形断面のシリンジで使用するためのシリンダまたはディスクの形状を有することができる。シリンダまたはディスクの直径は、通常、シリンダまたはディスクがバレルの内周に適合するように選択される。好ましくは、シリンダまたはディスクの直径を含む寸法が、薬学的に許容される溶液の実質的にすべてが、シリンジからの薬学的に許容される溶液の排出中に、イオン交換材料を通過するように選択され得る。シリンダの高さは、例えば３〜１０ｍｍの範囲にあるような、１０ｍｍ未満などの１５ｍｍ未満であり得る。
【００３１】
「シリンダ（ｃｙｌｉｎｄｅｒ）」という用語は、実質的に円筒形の物体も示すものとする。
【００３２】
いくつかの実施形態では、シリンジは、上記出口と流体連通して取り付けられた注射針を備える。
【００３３】
本明細書に開示される実施形態では、イオン交換材料は、上記針内に含まれている。イオン交換材料は、針の内部形状に適合するような形状を有することができる。イオン交換材料は、この形状を達成し、かつ／または維持するために焼結されてもよい。好ましくは、イオン交換材料は、放電プラズマ焼結され得る。
【００３４】
いくつかの例では、イオン交換材料は、雌ルアーコーンカニューレハブに含まれている。イオン交換材料は、雌ルアーカニューレハブの内部形状に適合するような形状を有することができる。
【００３５】
いくつかの実施形態では、イオン交換材料はゼオライト材料を含む。イオン交換材料として作用することができる多くのゼオライト材料が当業者に知られている。ゼオライト材料はマイクロポーラス細孔系を有している。メソポーラスおよびマイクロポーラス細孔系ならびに階層的細孔系も企図され得る。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ゼオライト材料は、１．５を超えるＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３モル比、および／または、全ゼオライト重量の１０重量％未満のＮａ２Ｏ含有量を有するＮａ＋、Ｈ＋および／またはＣａ２＋などの陽イオンが負荷されたアルミノケイ酸塩ゼオライト材料である。好ましくは、アルミノケイ酸塩ゼオライト材料は、Ｎａ＋および／またはＣａ２＋を負荷され得る。ゼオライト材料には、複数の種類の対イオンが負荷されている場合がある。本開示において、ゼオライト材料は、好ましくは、陽イオンを負荷される。本発明者らは、意外なことに、Ｎａ＋、Ｈ＋および／またはＣａ２＋イオン、好ましくはＮａ＋および／またはＣａ２＋を負荷したゼオライト材料を使用して、非生理的ｐＨを有する、薬学的に許容される溶液のｐＨを注射により痛みが少なくなるｐＨに迅速に調整した。本発明者らはさらに、好ましくは、１．５〜１００など、１．５〜１０００の範囲にあるような、１．５を超えるなどの、１を超えるＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３のモル比が、特に有利であることを見出した。また、ゼオライト材料中のナトリウム含有量は、例えば全ゼオライト重量の１０重量％未満など、全ゼオライト重量の１５重量％未満であることが、薬学的に許容される溶液のｐＨの迅速な調整を提供するという点で有利であることが見出された。特に、本発明者は、対イオンとしてＣａ２＋、Ｎａ＋またはＨ＋を有するゼオライト材料が、薬学的に許容される溶液の望ましいｐＨ変化を生成し得ることを見出した。
【００３７】
いくつかの実施形態では、イオン交換材料はメソポーラスシリカを含む。メソポーラスシリカは、メソポーラス二酸化ケイ素である。メソポーラスシリカは、そのイオン交換特性を向上させるために、官能化することができる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、イオン交換材料はポリスチレン材料を含む。ポリスチレン材料は、好ましくは、薬学的に許容される溶液のｐＨを調整することができるように官能化され得る。
【００３９】
いくつかの実施形態では、イオン交換材料は、メソポーラスシリカおよびポリスチレン材料から選択される材料を含む。
【００４０】
薬学的に許容される溶液は、水溶液であってもよい。
【００４１】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される溶液は、クエン酸緩衝液などの酸性緩衝溶液を含む。クエン酸緩衝液は、許容される保存期間を提供するために、薬学的に許容される溶液のｐＨを低下させることができる。例えばキネレット（登録商標）などのいくつかの薬学的溶液は、生理学的ｐＨと比較して、酸性環境においてより長い保存期間を示す。
【００４２】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される溶液は、タンパク質薬物またはペプチド薬物を含む。タンパク質薬物は、一般的に、有効成分として少なくとも１つのタンパク質を含む薬物として理解されるべきである。ペプチド薬は、一般的に、有効成分として少なくとも１つのペプチドを含む薬として理解されるべきである。タンパク質薬物およびペプチド薬物は自己免疫疾患の治療に一般的に使用される。タンパク質薬物およびペプチド薬物は、生理的ｐＨでの保存期間が短い場合がある。したがって、それらの保存期間を延ばすために、それらを低ｐＨで保存することが有利である。
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態では、タンパク質またはペプチド薬物は、アナキンラなどのＩＬ−１受容体拮抗薬である。ＩＬ−１受容体拮抗薬、特にキネレット（登録商標）（アナキンラ）は、関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に有用であることが示されている。キネレット（登録商標）は、その保存期間を延ばすためにクエン酸緩衝液中に提供されている。キネレット（登録商標）のｐＨは６．５程度である。したがって、キネレット（登録商標）の皮下注射は、一般的に、患者の不快感や痛みに関連している。本発明のプレフィルドシリンジの１つの利点は、患者への注射の直前にキネレット（登録商標）のｐＨを上げて、このような不快感および／または痛みを緩和できることである。
【００４４】
さらなる態様によれば、非生理的ｐＨを有する薬学的に許容される溶液のｐＨを調整するための方法が提供され、この方法は、
ａ）薬学的に許容される溶液およびイオン交換材料を含む、本発明の第１の態様によるシリンジを提供するステップと、
ｂ）薬学的に許容される溶液をイオン交換材料と接触させることにより、溶液のｐＨを第１の酸性ｐＨから第２のｐＨに上げるステップと、を含む。
【００４５】
本発明者らは、本発明のこの態様の方法を使用することにより、プレフィルドシリンジの保存寿命を延ばすために、薬学的に許容される溶液のｐＨをシリンジ内の第１のｐＨに維持できることを見出した。薬学的に許容される溶液をイオン交換材料と接触させると、薬学的に許容される溶液のｐＨを第２のｐＨに上げることができる。例えばキネレット（登録商標）などの薬学的に許容される溶液を、保持することによって、保存中の低ｐＨでそれらの保存期間を数回延長することができる。しかしながら、低いｐＨを有する薬学的に許容される溶液を患者に注射することは、通常、患者の不快感および／または痛みと関連している。本発明の第２の態様による方法は、注射の直前に溶液のｐＨを第２のｐＨに上げることを可能にする。第２のｐＨは第１のｐＨよりも高く、第１のｐＨよりも生理的ｐＨに近いはずである。したがって、酸性ｐＨの溶液の注射によって引き起こされる痛みおよび／または不快感に関連する問題を緩和することができる。同時に、第１の酸性ｐＨで薬学的に許容される溶液を保存することの利点を維持できる。薬学的に許容される溶液をイオン交換材料と接触させるステップは、薬学的に許容される溶液がシリンジから排出される直前に行なわれてもよい。イオン交換材料は、操作者がシリンジから溶液を排出するのにかかる時間の間にｐＨを調整できる必要があるが、これは通常、２０〜６０秒の範囲といった、１５〜１００秒の範囲にあるような、１０〜１２０秒の範囲である。場合によっては、５〜１５秒かかることがある。
【００４６】
この方法を実行するために使用されるシリンジは、本発明の第１の態様で開示されたシリンジである。シリンジは、そこに開示されている実施形態のいずれか１つによって定義されてもよい。
【００４７】
本発明のいくつかの実施形態では、ステップｂ）は、プランジャをシリンジのバレルの下方へ押すことをさらに含む。プランジャをバレルの下方へ押すことにより、薬学的に許容される溶液がイオン交換材料と接触する。ステップｂ）は、患者自身または医師または親などの別の操作者によって行なわれてもよい。
【００４８】
本発明の実施形態では、方法は、ｃ）シリンジから薬学的に許容される溶液を排出するさらなるステップを含む。
バレルをプランジャの下方へ押すと、薬学的に許容される溶液がシリンジ出口に向かって押し出され、シリンジから排出される。
【００４９】
さらなる態様では、非経口投与を必要とする患者への薬学的に許容される溶液を非経口投与する方法が提供され、この方法は、
ａ）薬学的に許容される溶液およびイオン交換材料を含む本発明によるシリンジを提供するステップと、
ｂ）例えば、プランジャをバレルの下方へ押すことにより、溶液をイオン交換材料と接触させ、それにより溶液のｐＨを第１の非生理的ｐＨから第２のｐＨに上げるステップと、
ｃ）患者に溶液を注射するか、または注入するこステップと、を含む。
【００５０】
いくつかの例では、ステップｂ）は、イオン交換材料を溶液と接触させることを含む。
【００５１】
この方法には、いくつかの利点がある。第一に、それにより、患者への注射または注入前に、非生理的ｐＨを有する、薬学的に許容される注射に関連する不快感および／または痛みを緩和することができるように、薬理学的に許容される溶液のｐＨを非生理的ｐＨから第２の生理的ｐＨに上げることが可能になる。第二に、それにより、溶液の保存期間を延ばすために、薬学的に許容される溶液が非生理的ｐＨで保存されることが可能になる。
【００５２】
「非経口投与（ｐａｒｅｎｔａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語が、当業者に知られている。好ましくは、非経口投与は、皮下注射である。非経口投与はまた、筋肉内または静脈内であってもよい。
【００５３】
この方法は、好ましくは、患者自身によって、または、医師もしくは他の医学的訓練を受けた人によって行なわれる。この方法は、非生理的ｐＨを有する溶液を体内に注射するときに通常経験される不快感を緩和することによって、自己投与を容易にするため、患者によって行われる場合に特に有利であり得る。不快感が少ないと、患者は投与を中断するか、または治療を中止する気になりにくくなる。
【００５４】
「注射（ｉｎｊｅｃｔｉｎｇ）」および「注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）」という用語は、本開示では互換的に使用され得る。両方とも、患者の体内への薬学的に許容される溶液の導入を示すことを意図している。
【００５５】
別の態様では、患者において、非生理的ｐＨを有する緩衝液を含む薬学的に許容される溶液の非経口投与に関連する痛みを予防するか、回避するか、または軽減する方法が提供され、この方法は、
ａ）薬学的に許容される溶液およびイオン交換材料を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のシリンジを提供するステップと、
ｂ）プランジャをバレルの下方へ押すことにより、溶液をイオン交換材料と接触させ、それにより、溶液のｐＨを非生理的ｐＨから第２のｐＨに上げるステップと、
ｃ）患者に溶液を注射するか、または注入するステップと、を含む。
【００５６】
さらに別の態様では、本発明によるプレフィルドシリンジを製造する方法であって、
ａ）プランジャおよびバレルを有するシリンジを提供することであって、バレルが内部容積を有する、提供するステップと、
ｂ）シリンジにバレルの内部容積と流体連通していない位置でイオン交換材料を提供するステップと、
ｃ）上記バレル内に薬学的に許容される溶液を配置するステップと、を含む方法が提供されている。
【００５７】
プランジャおよびバレルを備えたシリンジが、当業者に知られている。シリンジは、出口、および任意には針をさらに含み得る。
シリンジにバレルの内部容積と流体連通していない位置でイオン交換材料を提供するステップは、いくつかの方法で達成することができる。一例では、それは、シリンジの出口付近で、シリンジのバレル内にイオン交換材料を提供し、イオン交換材料の上流でバレル内にセパレータを配置することによって達成され得る。イオン交換材料は、シリンジの内部形状に適合するような形状を有してもよく、バレルの断面積の少なくとも実質的な部分を満たすプラグを形成してもよい。好ましくは、イオン交換材料は実質的に円筒形の形状を有する。さらに、セパレータは、プランジャがバレルの下方へ押される前に、流体がイオン交換体材料に接触するのを防ぐように配置される。セパレータは、通常、バレルの内部形状に適合し、バレルの断面積を満たすプラグを形成して、セパレータによって互いに密閉された２つの区画を形成するような形状を有する。好ましくは、製造中、薬学的に許容される溶液を含むように意図されたバレルの区画または部分から、イオン交換材料を密閉するようにセパレータが位置付けられる前に、イオン交換材料がバレル内に配される。イオン交換材料をシリンジ内に配するステップ、および、セパレータをシリンジ内に配するステップの両方は、当業者に知られている従来の手段によって、手動で、または自動プロセスで行うことができる。
【００５８】
続いて、薬学的に許容される溶液が、イオン交換材料の上流でバレル内に配置され、セパレータが提供されている場合は、セパレータの上流に配置される。薬学的に許容される溶液は、プレフィルドシリンジの操作者がプランジャをバレルの下方へ押すまで、イオン交換材料と接触しないように配置される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、イオン交換材料は、針ユニット内に含まれ、ステップｂ）は、上記針ユニットをバレルに接続することを含む。好ましくは、イオン交換材料は、針ユニットの内部形状に適合するような形状を有する。イオン交換材料は、手動手段または自動手段などの当業者に知られている手段によって針内に配置することができる。
【００６０】
実施形態において、イオン交換材料は、微粒子状ゼオライト材料であり、ステップｂ）は、ｂ−ｉ）ゼオライト材料を、針ユニットの針の内部形状に一致するような形状に焼結するステップと、ｂ−ｉｉ）焼結ゼオライト材料を針内に配置するステップと、を含む。ゼオライト材料を特定の形状に焼結することが、当業者に知られている。
【００６１】
いくつかの実施形態では、イオン交換材料は、微粒子状ゼオライト材料であり、ステップｂ）は、ｂ−１）ゼオライト材料をバレルの内部形状に適合するような形状に焼結することと、ｂ−ｉｉ）焼結ゼオライト材料をバレル内に配置することと、を含む。
【００６２】
焼結ゼオライト材料の形状がバレルおよび／または針の内部形状「に適合する（ｃｏｎｆｏｒｍｓ  ｔｏ）」ことは、焼結ゼオライト材料の形状が、バレルおよび／または針の内部形状と一致し、その中に位置付けられ、本明細書に開示されるようなイオン交換材料として機能することを示す。
【００６３】
本発明のいくつかの実施形態では、方法は、ｂ１）バレル内にセパレータを提供するステップをさらに含む。セパレータは、好ましくは、本発明の第１の態様に関連して上に開示されたセパレータなどのセパレータであり得る。
【００６４】
さらなる態様において、バレルおよびプランジャを備えたシリンジが提供され、バレルは、非生理的ｐＨを有する薬学的に許容される溶液を含むように適合された内部容積を有し、シリンジは、薬学的に許容される溶液を含むように適合されたバレルの内部容積と流体連通しないように、シリンジ内に提供されているイオン交換材料をさらに含み、イオン交換材料は、使用時に、薬学的に許容される溶液がバレルから出口を介して排出されると、薬学的に許容される溶液との接触を可能にする位置に、提供されている。
【００６５】
本発明者らは、バレルの内部容積と流体連通しないようにイオン交換材料を含むシリンジを提供し、イオン交換材料が、薬学的に許容される溶液がバレルから出口を介して排出されると、薬学的に許容される溶液との接触を可能にする位置に提供されていることにより、シリンジを使用して、薬学的に許容される溶液のｐＨを第１の非生理的ｐＨから第２の生理学的ｐＨに調整することができることを認識した。第１のｐＨは３〜６．６の範囲であり、かつ／または、第２のｐＨは６．６〜８．０の範囲である。
【００６６】
シリンジは、そのバレル内に薬学的に許容される溶液を収容するように適合されている。シリンジを使用して患者に溶液を注射する前に、シリンジを操作する患者または医師は、イオン交換材料の上流にある薬学的に許容される溶液でバレルを満たす。プランジャがバレルの下方へ押されると、薬学的に許容される溶液がバレルの下流に押し出され、イオン交換材料に接触する。イオン交換材料と接触すると、溶液のｐＨは、第１の非生理的ｐＨから第２の生理学的ｐＨに調整され得る。
【００６７】
実施形態では、シリンジは、本明細書に記載されるようなセパレータをさらに含む。
【００６８】
いくつかの実施形態では、シリンジは、バレルの出口と流体連通して取り付けられた注射針をさらに含む。注射針は、例えば皮膚組織に貫通することによる、患者への薬学的に許容される溶液の注射に使用するのに適した任意の針であってもよい。このような針が、当業者に知られている。いくつかの例では、イオン交換材料が針内に提供されている。
【００６９】
いくつかの実施形態では、イオン交換材料は、薬学的に許容される溶液と接触すると、本明細書に記載されるように溶液のｐＨを調整するように適合される。
【００７０】
実施形態では、薬学的に許容される溶液は、本明細書に記載されるような薬学的に許容される溶液である。
【００７１】
本発明のさらなる態様では、
ｉ）バレルおよびプランジャを備えたプレフィルドシリンジであって、バレルが出口を有し、非生理的ｐＨの薬学的に許容される溶液を含む、プレフィルドシリンジと、
ｉｉ）注射針およびイオン交換材料を備えた針ユニットであって、針ユニットが、プレフィルドシリンジに取り付けられて、上記出口と流体連通し、針を介して薬学的に許容される溶液の排出を可能にするように適合され、イオン交換材料が、針を介して薬学的に許容される溶液が排出されると、薬学的に許容される溶液と接触するように配されている、針ユニットと、を備える、キットが提供されている。
【００７２】
キットは、部品で提供され、注射の直前に、針ユニットをプレフィルドシリンジに装着することにより、操作者が組み立てることができる。キットが注射の直前に組み立てられるように適合されている場合、プレフィルドシリンジは、薬学的に許容される溶液を時期尚早に防ぐためにセパレータを必要としない。針ユニットがシリンジに取り付けられるとすぐに、シリンジは、その中に含まれる薬学的に許容される溶液を注射するために使用される準備ができる。キットは、好ましくは、患者または医師によって組み立てられる。針ユニットは、好ましくは、バレルの出口での接続部によってシリンジに取り付けられてもよく、バヨネットマウントまたはねじマウントなど、当業者に知られている任意の接続部であり得る。
【００７３】
しかしながら、いくつかの実施形態では、プレフィルドシリンジは、本明細書で説明されるようなセパレータなどのセパレータをさらに備え得る。
【００７４】
いくつかの実施形態では、イオン交換材料は、薬学的に許容される溶液と接触すると、本明細書に記載されるように溶液のｐＨを調整するように適合されている。
【００７５】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される溶液は、本明細書に記載されるとおりである。
【００７６】
さらに別の態様では、
ｉ）バレルと、プランジャと、を備えるシリンジであって、バレルが、非生理的ｐＨの薬学的に許容される溶液を含むように適合された内部容積を有する、シリンジと、
ｉｉ）本明細書で定義される針ユニットと、を備える、キットが提供されている。
【００７７】
いくつかの実施形態では、プレフィルドシリンジは、本明細書で定義されるセパレータを含む。
【００７８】
さらに別の態様では、注射針およびイオン交換材料を備える針ユニットが提供され、イオン交換材料が注射針内に含まれる。
【００７９】
針ユニットは、好ましくは、シリンジと流体連通して取り付けられるように適合され、針ユニットは、ヒトまたは動物の体内への薬学的に許容される溶液の注射に適合した注射針と、イオン交換材料と、をさらに含み、針にはイオン交換材が含まれている。
【００８０】
針ユニットは、好ましくは、プレフィルドシリンジに取り付けられるように適合されている。イオン交換材料は、好ましくは、針の内部形状に適合し、針の断面積を満たすように、注射針内に含まれる。
【００８１】
いくつかの実施形態では、イオン交換材料は、薬学的に許容される溶液と接触すると、本明細書に記載されるようにｐＨを調整するように適合され得る。
【００８２】
いくつかの実施形態では、イオン交換材料は、本明細書に記載されるようなゼオライト材料であってもよい。
【００８３】
本発明は、特許請求の範囲に記載された特徴のすべての可能な組み合わせに関することに留意されたい。
【００８４】
上記および他の特徴は、以下の図および詳細な説明によって例示される。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
本発明は、以下の図面に示されるような例示的な実施形態を参照することにより、以下に詳細に説明される。
【図１ａ−１ｂ】それぞれが、本発明の実施形態によるプレフィルドシリンジを概略的に示す。
【図２ａ−２ｂ】それぞれが、本発明の実施形態によるシリンジを備えるアセンブリを概略的に示す。
【図３ａ−３ｂ】それぞれが、本発明の他の実施形態によるシリンジを備えるアセンブリを概略的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
次に、本発明の現在好ましい実施形態が示されている添付の図面を参照して、本発明を以下でより十分に説明する。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で具現化されてもよく、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、徹底性および完全性のために提供され、当業者に本発明の範囲を十分に伝える。図に示されているように、層および領域のサイズは、例示の目的で誇張されている場合があり、したがって、本発明の実施形態の一般的な構造を示すために提供されている。同じ要素には同じ番号が付けられる。
【００８７】
図１ａ〜１ｂは、本発明の実施形態によるプレフィルドシリンジ１０１の考えられる異なる実施形態の概略図である。図１ａでは、プレフィルドシリンジ１０１は、実質的に円筒形のバレル１０３およびプランジャ１０５を有するものとして示されている。この実施形態のプレフィルドシリンジには、バレル１０３の出口１０９に固定された注射針１０７がさらに提供されている。この実施形態では、イオン交換材料１１１は、プランジャ１０５とバレル１０３の出口１０９との間の出口経路に提供されたバレル１０３内に含まれる。この実施形態では、イオン交換材料１１１は、多孔性シリンダの形状を有する。薬学的に許容される溶液１１３は、バレル１０３内に含まれる。セパレータ１１５、例えば、圧力応答性セパレータもまた、バレル１０３内で、薬学的に許容される溶液１１３とイオン交換材料１１１との間に含まれ、シリンジ１０１から薬学的に許容される溶液１１１を排出するために、プランジャ１０５がバレル１０３の下方に押される前に、薬学的に許容される溶液１１３がイオン交換材料１１１に接触するのを防ぐ。イオン交換材料１１１は、薬学的に許容される溶液が排出されると、シリンジ内に保持されるように配される。
【００８８】
イオン交換材料１１１は、通常、バレル内のセパレータ１１５の下流に提供されている。イオン交換材１１１およびセパレータ１１５は、互いに隣接していてもよい。イオン交換材料１１１は、セパレータ１１５よりも大きな質量を有し得る。セパレータ１１５は、例えば、プランジャ１０５がバレル１０３の下方へ押され、かつ／またはセパレータが非アクティブ化されて、その時点で薬学的に許容される溶液１１３がイオン交換材料１１１と接触することが可能になるまで、薬学的に許容される溶液とイオン交換材料との時期尚早な接触を防止する限り、任意の形状および形態であってもよい。
【００８９】
実施形態では、プレフィルドシリンジ１０１は、注射針１０７を備えなくてもよい。代わりに、プレフィルドシリンジ１０１は、別個に提供されている注射針に接続されるように適合されてもよい。接続部は、好ましくは、出口１０９で提供され、バヨネットマウントまたはねじマウントなど、当業者に知られている任意の接続部であり得る。
【００９０】
バレル１０３内に含まれる薬学的に許容される溶液１１３は、一般的に、非経口投与を意図しており、非生理的ｐＨ、特に酸性ｐＨを有し得る。溶液１１３は、その中に含まれる任意の薬物またはタンパク質薬物もしくはペプチド薬物などの活性化合物を含む、溶液１１３の保存期間を延ばすために、低いｐＨを有し得る。使用中、医学的訓練を受けた人または患者自身であってもよい操作者は、プランジャ１０５をバレル１０３に押し下げて、薬学的に許容される溶液１１３をバレル１０３からの排出経路に沿って押して、イオン交換材料１１１に接触させる。イオン交換材料１１１は製造業者によって選択され、イオンを薬学的に許容される溶液１１３と交換して、必要に応じて溶液のｐＨの増減を提供し、薬学的に許容される溶液１１３のｐＨをより生理学的なｐＨ（すなわち、ｐＨ７程度）へと調整することができる。したがって、イオン交換材料１１１と接触すると、薬学的に許容される溶液１１３の非生理的ｐＨは、より生理的なｐＨに調整され、シリンジ１０１から排出され、患者に注射されると、溶液のｐＨは生理学的ｐＨに近くなる。
【００９１】
図１ｂは、実質的に円筒形のバレル１０３およびプランジャ１０５を有するものとして示されている、プレフィルドシリンジ１０１の代替的な実施形態を示している。この実施形態では、プレフィルドシリンジ１０１には、バレル１０３の出口１０９に固定された注射針１０７がさらに提供されている。この実施形態では、イオン交換材料１１１が注射針１０７内に含まれる。イオン交換材料は、薬学的に許容される溶液が排出されると、針内に保持されるように配された材料として提供されてもよい。シリンジにはさらに、バレル１０３内に含まれる薬学的に許容される溶液１１３が提供されている。薬学的に許容される溶液１１３は、セパレータ１１５によって針１０７内のイオン交換材料１１１と時期尚早に接触することを妨げられる。この実施形態では、セパレータを省略することも可能であり得る。
【００９２】
イオン交換材料を含むことができる任意の種類のシリンジが、本発明の範囲内で企図され得る。
【００９３】
実施形態では、プランジャが排出経路の方向で下流に押される前に、薬学的に許容される溶液はイオン交換材料と接触しない。これを達成するために、シリンジはセパレータを備え得る。セパレータは、薬学的に許容される溶液がイオン交換材料と接触するのを防ぐ第１の状態と、薬学的に許容される溶液がセパレータを通過するか、または通り過ぎてイオン交換材料と接触することを可能にする第２の加圧状態と、を有することができる。第２の加圧状態は、プランジャが下流に押されてバレルの排出経路に沿って薬学的に許容される溶液を押すときに導入され得る。セパレータは、イオン交換材料が薬学的に許容される溶液のｐＨを時期尚早に調整することを防ぐ。
【００９４】
この状態は、膜の折り畳みによって導入することができる。エアポケットなど、同じ一般的な原理の後に機能する他の圧力応答セパレータも企図され得る。エアポケットは、空気で満たされたバッグまたはバルーンであり得る。バッグまたはバルーンは、内部形状に適合し、バレルの断面積を満たし、断面積を満たし得る。特定の圧力閾値が得られた後、バッグまたはバルーンが壊れ、溶液が通り過ぎてイオン交換材料と接触することを可能にする。また、イオン交換材料が、特定の圧力閾値が得られるまで流体に対して不透過性である疎水性材料などのセパレータ材料でコーティングされている解決策も企図されている。圧力閾値は、プランジャがバレルの下方へ押されているときに取得される。セパレータはまた、シリンジの外部から制御され得るバルブまたはダンパであり得る。
【００９５】
イオン交換材料は、好ましくは、薬学的に許容される溶液に対して透過性であるべきである。イオン交換材料はさらに、接触すると、薬学的に調整可能な溶液のｐＨを調整できなければならない。イオン交換材料は、好ましくは、薬学的に許容される溶液のｐＨを第１の酸性ｐＨから第２のｐＨに調整できなければならず、第２のｐＨは第１のｐＨよりも高い。実施形態では、第２のｐＨは少なくとも６．６である。第１の酸性ｐＨは、３〜６．６の範囲であってもよく、第２のｐＨは、７．０〜８．０、または７．１〜８．０の範囲にあるような、少なくとも６．６、または少なくとも７．０である。
【００９６】
ｐＨ調整を達成するために、イオン交換材料は、Ｎａ＋、Ｈ＋、および／またはＣａ２＋、好ましくはＮａ＋および／またはＣａ２＋のような陽イオンを負荷され得る。他の陽イオンも企図され得る。好ましくは、陽イオンは、＋１または＋２の価数を有する。ｐＨ調整の機構は、通常、イオン交換であってよく、その機構は当業者に知られている。簡単に言えば、イオン交換は、溶液中に存在するＨ＋イオンが、イオン交換材料によってＮａ＋および／またはＣａ２＋などの別のカチオン、またはイオン交換材料中に存在する他のイオンに交換されるという原則に基づいている。したがって、溶液のｐＨを上げることができる。特に、本発明者は、対イオンとしてＣａ２＋、Ｎａ＋またはＨ＋を有するゼオライト材料が、薬学的に許容される溶液の望ましいｐＨ変化を生成できることを見出した。
【００９７】
薬学的に許容される溶液とイオン交換材料との間の接触の持続時間は、通常の使用中に、プランジャを使用してシリンジから溶液を排出するのにかかる時間に対応し得る。このような接触は、ｐＨを調整するのに十分であるかもしれない。キネレット（登録商標）の典型的な注射の持続時間は、１０〜８０秒、好ましくは２０〜６０秒の範囲のような、１０〜１００秒の範囲である。
【００９８】
イオン交換材料は、無機多孔性材料などの多孔性材料であってもよい。いくつかの実施形態では、イオン交換材料は、ゼオライトなどのアルミノケイ酸塩材料であってもよい。
【００９９】
ゼオライト材料は、通常、好ましくは１．５〜１０００の範囲にあるような、１．５を超えるなどの、１を超えるシリカ／アルミナ比を有することができる。また、１．５〜５００の範囲にあるような、１．５〜８００の範囲であってもよい。
【０１００】
好ましくは、ゼオライト材料は、例えば全ゼオライト重量の、１５重量％未満、好ましくは１０重量％未満であるような、２０重量％未満のナトリウム含有量を有する。
【０１０１】
ゼオライト材料は、本発明の実施形態では、微孔性ゼオライトであってもよい。マイクロポーラスという用語は、ゼオライト材料の細孔径が２ｎｍ未満であることを示している。メソポーラス（２ｎｍ〜５０ｎｍの細孔径）およびマイクロポーラス（５０ｎｍより大きい細孔径）などの他の細孔系も企図され得る。
【０１０２】
Ｚｅｏｆｌａｉｒ、フォージャサイトおよびゼオライトＹの名称で市販されているゼオライトなど、いくつかの異なるゼオライトが企図され得る。
【０１０３】
メソポーラスシリカなどの他のイオン交換材料も企図され得る。メソポーラスシリカは、イオン交換特性を改善するために任意に官能化されてもよい。
【０１０４】
イオン交換材料は、ポリスチレン材料などのポリマーを含み得る。ポリスチレン材料は、通常、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムまたはポリＡＭＰＳなどのスルホン酸基を含む強酸性などの酸性であり得る。ポリスチレン材料はまた、弱酸性であり得、通常、カルボン酸基を含む。
【０１０５】
いくつかの例では、塩基性ポリスチレンも企図され得る。塩基性ポリスチレンは、第四級アミノ基、例えば、トリメチルアンモニウム基、例えば、ポリＡＰＴＡＣ）を含むポリスチレンのような強塩基性ポリスチレンであり得る。ポリスチレンはまた、弱塩基性であってもよく、通常、特徴的な一級、二級、および／または三級アミノ基、例えばポリエチレンアミン基を含む。
【０１０６】
イオン交換材料がシリンジのバレルに含まれる実施形態では、イオン交換材料は、プラグの形状などのシリンダの形状を有することができる。シリンダの直径は、通常、プラグがバレルの内周に適合し、バレルの断面積を満たすように選択される。好ましくは、シリンダの直径を含む寸法は、シリンジからの薬学的に許容される溶液の排出中に、薬学的に許容される溶液の実質的にすべてがイオン交換材料を通過するように選択され得る。シリンダの高さは、３〜１０ｍｍの範囲にあるような、１０ｍｍ未満などの、１５ｍｍ未満であり得る。シリンダの高さは、好ましくは、シリンジ内の薬学的に許容される溶液の容量にほぼ比例する。薬理学的に許容できる溶液の量が多い場合は、より高さのあるシリンダが必要になることがある。
【０１０７】
イオン交換材料シリンダは、放電プラズマ焼結などの焼結によって製造することができる。当業者に知られている他の焼結技術も企図され得る。
【０１０８】
イオン交換材料は、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）などの多孔性ポリマーマトリックスに含まれていてもよい。
【０１０９】
本発明の薬学的に許容される溶液は、クエン酸緩衝液などの酸性緩衝液を含み得る。酸性緩衝液を使用する理由は、酸性ｐＨが溶液の安定性、特に溶液に含まれる薬学的活性剤の安定性を改善する可能性があることであり、これは保存期間を延ばすのに有用である。投与中、特に皮下投与中、酸性緩衝液を含む薬学的に許容される溶液は、刺激および痛みを引き起こし得る。注射直前に溶液のｐＨを調整することにより、患者が経験する痛みおよび／または刺激を劇的に軽減することができる。しかしながら、溶液の安定性は、非生理的ｐＨの緩衝液で提供されていることに依存することが多いため、溶液のｐＨを時期尚早に調整しないことが重要である。図１ａおよび１ｂは、溶液が時期尚早にイオン交換材料に接触するのを防ぐ方法の２つの例を示している。
【０１１０】
薬学的に許容される溶液は、タンパク質薬物またはペプチド薬物などの生物学的薬物を含み得る。いくつかの実施形態では、タンパク質薬物は、アナキンラなどのＩＬ−１受容体拮抗薬（ＩＬ−１ｒａ）であり得る。アナキンラは関節リウマチの治療に使用される薬物であり、毎日皮下投与する必要がある。保存期間を延ばすことができるように溶液の安定性を増すために、アナキンラを酸性緩衝液で提供することができる。しかしながら、本発明の実施形態による薬学的に許容される溶液に含まれる薬物は、ステロイドなどの有機小分子などの非タンパク質薬物であり得ることも企図される。したがって、本明細書に記載のシリンジでの使用を目的とする薬物または薬学的活性剤の種類は、非経口投与に適した液体組成物として配合できること、および、（例えば、保存期間の安定性に関して）溶液中の非生理的ｐＨから利益を得ることを除いて、特に限定されない。
【０１１１】
したがって、本発明のシリンジは、非生理的ｐＨを有する任意の注射可能な薬学的溶液と共に使用されることが意図され得る。
【０１１２】
本発明によるプレフィルドシリンジは、バレルおよびプランジャを有するシリンジにバレル内の位置にイオン交換材料を提供し、上記バレル内に薬学的に許容される溶液を配置することによって製造することができる。イオン交換材料は、好ましくは、イオン交換材料の前にシリンジ内に配置される。好ましくは、イオン交換材料をシリンジ内に配置し、その後、バレルが薬学的に許容される溶液で満たされる前に、シリンジを滅菌する。イオン交換材料は、薬学的に許容される溶液の下流に配置する必要がある。
【０１１３】
注射針内にイオン交換材料を配することも企図され得る。イオン交換材料は、溶液がシリンジから排出される前に、薬学的に許容される溶液がイオン交換材料と接触するような任意の方法でシリンジ内に提供されてもよい。好ましくは、イオン交換材料は、針の内部形状に適合する形状に焼結される。
【０１１４】
図２ａは、本発明によるキットの概略図である。キット２００は、プレフィルドシリンジ２０１および針ユニット２１２（「注射針ユニット（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｎｅｅｄｌｅ  ｕｎｉｔ）」とも呼ばれる）を含む。プレフィルドシリンジ２０１は、バレル２０３およびプランジャ２０５を備える。バレル２０３内には、薬学的に許容される溶液２１３が含まれる。薬学的に許容される溶液の下流には、イオン交換材料が提供されている。バレル２０３は、薬学的に許容される溶液２１３の排出を可能にするように適合された出口２０９をさらに備える。出口２０９には、好ましくは、針ユニット２１２を出口２０９に取り付けることを可能にする接続部が提供される。バレル２０３はさらに、薬学的に許容される溶液２１３とイオン交換材料２１１との間にセパレータ２１５を含む。
【０１１５】
針ユニット２１２は、注射針２０７を備える。針ユニット２１２は、プレフィルドシリンジ２０１に、好ましくはバレルの出口２０９の接続部に取り付けられるように適合されている。このような接続部は、当業者に知られており、ねじマウントおよびバヨネットマウントを備える。接続部は、バレル２０３と針ユニット２１２との間の流体連通を可能にするはずである。
【０１１６】
図２ｂは、本発明によるキットの概略図である。キット２００’は、プレフィルドシリンジ２０１および針ユニット２２２（「注射針ユニット（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｎｅｅｄｌｅ  ｕｎｉｔ）」とも呼ばれる）を備える。プレフィルドシリンジは、バレル２０３およびプランジャ２０５を備える。バレル２０３内には、薬学的に許容される溶液２１３が含まれる。バレル２０３は、薬学的に許容される溶液２１３の排出を可能にするように適合された出口２０９をさらに備える。出口２０９は、好ましくは、針ユニット２２２を出口２０９に取り付けることを可能にする接続部を備える。バレル２０３は、出口２０９と薬学的に許容される溶液２１３との間にセパレータ２１５をさらに含む。
【０１１７】
図２ｂの針ユニット２２２は、注射針２０７およびイオン交換材料２２１を備える。針ユニット２２２は、プレフィルドシリンジ２０１に、好ましくはバレルの出口の接続部に取り付けられるように適合されている。このような接続部は、当業者に知られており、ねじマウントおよびバヨネットマウントを備える。接続部は、バレル２０３と針ユニット２２２との間の流体連通を可能にするべきである。イオン交換材料２２１は好ましくは針２０７内に含まれ、針２０７を介して排出されると、薬学的に許容される溶液２１３の排出時に薬学的に許容される溶液２１３とイオン交換材料２２１との間の接触を提供する。イオン交換材料２２１は、イオン交換材料２２１と薬学的に許容される溶液２１３が接触すると、薬学的に許容される溶液２１３のｐＨを非生理的ｐＨから生理学的ｐＨに調整できなければならない。
【０１１８】
プレフィルドシリンジおよび注射針ユニットは、図１ａおよび１ｂに関連して説明した要素を任意に備えることができる。
【０１１９】
図３ａは、本発明の実施形態によるさらに別のキットを概略的に示す。キット３００は、シリンジ３０１および注射針ユニット３１２を備える。プレフィルドシリンジは、バレル３０３およびプランジャ３０５を備えている。バレル内には、イオン交換材３１１が提供されている。バレル３０３は、薬学的に許容される溶液３１３の排出を可能にするように適合された出口３０９をさらに備える。出口３０９は、好ましくは、針ユニット３１２を出口３０９に取り付けることを可能にする接続部を備える。
【０１２０】
注射針ユニット３１２は、針３０７を備える。針ユニット３０７は、シリンジ３０１に、好ましくはバレルの出口３０９の接続部に取り付けられるように適合されている。このような接続は、当業者に知られており、ねじマウントおよびバヨネットマウントを備える。接続部は、バレル３０３と針ユニット３０７との間の流体連通を可能にするべきである。
【０１２１】
キットは、すなわち注射針ユニット３１２をシリンジ３０１に接続することによって組み立てられるように、かつ薬学的に許容される溶液の注射の直前にバレル３０３に薬学的に許容される溶液を提供されるように適合される。
【０１２２】
図３ｂは、本発明の実施形態による別のキットを概略的に示す。キット３００’は、プレフィルドシリンジ３０１および注射針ユニット３２２を含む。プレフィルドシリンジは、バレル３０３およびプランジャ３０５を備える。バレル２０３は、出口３０９をさらに備える。出口３０９には、好ましくは、針ユニット３２２を出口３０９に取り付けることを可能にする接続部が提供される。
【０１２３】
注射針ユニット３２２は、針３０７およびイオン交換材料３１１を備える。針ユニット３２２は、シリンジ３０１に、好ましくはバレル３０３の出口３０９の接続部に取り付けられるように適合されている。このような接続部は、当業者に知られており、ねじマウントおよびバヨネットマウントを含む。接続部は、バレル３０３と針ユニット３２２との間の流体連通を可能にするべきである。イオン交換材料３２１は、好ましくは、針３０７を介して薬学的に許容される溶液が排出されると、薬学的に許容される溶液とイオン交換材料３２１との間の接触を提供するように、針３０７内に含まれる。イオン交換材料３２１は、イオン交換材料３１１と薬学的に許容される溶液との間で接触すると、薬学的に許容される溶液のｐＨを非生理的ｐＨから生理学的ｐＨに調整できなければならない。
【０１２４】
キットは、注射針ユニット３１２をシリンジ３０１に接続することによって組み立てられ、薬学的に許容される溶液の注射の直前にバレル３０３に薬学的に許容される溶液が提供されるように適合される。
【０１２５】
本発明について様々な例示的な実施形態を参照して説明してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を行い、その要素を同等物で置き換えることができることは当業者には理解されよう。さらに、本発明の本質的な範囲から逸脱することなく、特定の状況または材料を本発明の教示に適合させるために、多くの修正を行うことができる。したがって、本発明は、本発明を実施するために企図される最良の形態として開示された特定の実施形態に限定されず、本発明は、添付の特許請求の範囲内にあるすべての実施形態を含むことが意図される。
【０１２６】
さらに、開示された実施形態に対する変形例は、図面、開示、および添付の特許請求の範囲の研究から、請求された発明を実施する当業者によって理解され、達成され得る。特許請求の範囲において、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は他の要素またはステップを除外せず、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は複数を除外しない。特定の測定値が相互に異なる従属請求項に記載されているという単なる事実は、これらの測定値の組み合わせが有利に使用できないことを示すものではない。
【実施例】
【０１２７】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示される。
表１は、本発明を例示するために行われた実施例１〜１０の実験構成を簡単に要約している。実験の目的は、異なるイオン交換材料と接触したときの薬学的に許容される溶液のｐＨ変化を調査することであった。
【表１】
2021503322.tif 000003
表２は、実施例１〜１０で調査された異なるゼオライトを要約している。
【表２】
2021503322.tif 000004
【０１２８】
実施例１：ｐＨ変化の測定。
試験溶液として、１０ｍＭクエン酸ナトリウム、１２５ｍＭ塩化ナトリウム、０．１％（ｗ／ｖ）ＥＤＴＡから成る水性緩衝溶液を使用した。溶液を、室温でガラスビーカーに１０ｍＬずつ分注した。緩衝溶液のｐＨは、ｐＨメーターで６．５０と測定された。
乾燥ゼオライト（ケイ酸アルミニウム）粉末を秤量し、分注した緩衝液に加え、穏やかに撹拌することにより混合した。ゼオライトを０．１グラム／１ｍＬの緩衝液に等しい量で加えた。得られたｐＨは５分後に８．６３であると測定され、ｐＨの正の変化は２．１３に記録された。
結論：緩衝水溶液のｐＨは、ゼオライト粉末と混合することにより上げることができる。
【０１２９】
実施例２：異なるゼオライトを使用したｐＨ変化の測定
試験溶液として、１０ｍＭクエン酸ナトリウム、１２５ｍＭ塩化ナトリウム、０．１％（ｗ／ｖ）ＥＤＴＡから成る水性緩衝溶液を使用した。溶液を、室温でガラスビーカーに１０または４ｍＬずつ分注した。緩衝溶液のｐＨは、ｐＨメーターで６．２５と測定された。
異なる特性を有する乾燥ゼオライト粉末を秤量し、分注した緩衝液に加え、穏やかに撹拌することにより混合した。ゼオライトは等量で加えられた：０．１グラム／１ｍＬ緩衝液。得られたｐＨを５分後に測定し、ｐＨ変化を記録した。結果を表３に示す。
【表３】
2021503322.tif 000005
【０１３０】
実施例３．ｐＨの経時変化および異なる濃度のイオン交換材料
試験溶液として、１０ｍＭクエン酸ナトリウム、１２５ｍＭ塩化ナトリウム、０．１％（ｗ／ｖ）ＥＤＴＡから成る水性緩衝溶液を使用した。溶液を、室温で、ガラスビーカーに１ｍＬずつ分注した。緩衝溶液のｐＨは、ｐＨメーターで６．２５と測定された。
異なる特性を有する乾燥ゼオライト粉末を秤量し、分注した緩衝液に加え、穏やかに撹拌することにより混合した。ゼオライトは、表２に示されるように様々な量で加えられた。得られたｐＨをそれぞれ５分後および６０分後に測定し、ｐＨ変化を記録した。結果を表４に示す。
【表４】
2021503322.tif 000006
【０１３１】
ｐＨ変化はゼオライト材料の量と相関していると結論付けられた。また、ｐＨ変化が速く、５分以内に発生することも分かった。
【０１３２】
実施例５．アナキンラを含む溶液の経時的なｐＨ変化および異なる濃度のイオン交換材料。
試験溶液として、１５０ｍｇ／ｍｌアナキンラ、１０ｍＭクエン酸ナトリウム、１２５ｍＭ塩化ナトリウム、０．１％（ｗ／ｖ）ＥＤＴＡから成るタンパク質水溶液を使用した。溶液を、室温でガラスビーカーに０．７ｍＬずつ分注した。タンパク質溶液のｐＨは、ｐＨメーターを使用して６．３０と判定された。
【０１３３】
ゼオライトＡの乾燥粉末を７０ｍｇに秤量し、分注したタンパク質溶液に加え、穏やかに撹拌することにより混合した。得られたｐＨは０．５、１、２、３、４、および５分後に測定され、ｐＨ変化は各時点で記録された。結果を表５に示す。
【表５】
2021503322.tif 000007
【０１３４】
タンパク質溶液の正のｐＨ変化は、実施例２の純粋な緩衝液で観察されたｐＨ変化と同様であり、正のｐＨ変化は速いが、時間と相関すると結論付けられた。
【０１３５】
実施例６．タンパク質品質測定
試験溶液として、１５０ｍｇ／ｍｌアナキンラ、１０ｍＭクエン酸ナトリウム、１２５ｍＭ塩化ナトリウム、０．１％（ｗ／ｖ）ＥＤＴＡから成るタンパク質水溶液をテスト溶液として使用した。溶液を、室温で、ポリプロピレン試験管に０．７ｍＬずつ分注した。タンパク質溶液のｐＨは、ｐＨメーターで６．２５と測定された。
【０１３６】
異なる特性を有するゼオライトの乾燥粉末を、５０ｍｇ／０．７ｍＬの濃度になるように分注したタンパク質溶液に加え、２５℃で２時間インキュベートした。タンパク質溶液の１つの分注を、対照としてゼオライトなしでインキュベートした。
【０１３７】
アナキンラのタンパク質品質およびタンパク質濃度を、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）ＨＰＬＣおよび２８０ｎｍでの吸光度で判定した。
ＳＥＣ−ＨＰＬＣメソッドは、社内の標準プロトコルに従って設定された。ＴＳＫ−Ｇｅｌ  Ｇ２０００ＳＷＸＬ７．８ｍｍ×３０ｃｍカラムを使用した。移動相はＣＳＥバッファ、注射量／濃度は１００μＬ／は５ｍｇ／ｍＬ、波長は２８０ｎｍ、流速は０．５ｍＬ／分であった。アナキンラの残りのモノマー含有量はパーセンテージで表示される。
結果を表６に示す。
【表６】
2021503322.tif 000008
【０１３８】
薬物アナキンラの品質および濃度はゼオライトの影響を受けないと結論付けられた。
【０１３９】
実施例７．イオン交換材料を含むシリンジにおけるｐＨ調整。
試験溶液として、１５０ｍｇ／ｍｌアナキンラ、１０ｍＭクエン酸ナトリウム、１２５ｍＭ塩化ナトリウム、０．１％（ｗ／ｖ）ＥＤＴＡから成るタンパク質水溶液を使用した。溶液を、ステンレス鋼針が装着されたシリコン処理ガラス１ｍＬプレフィルドシリンジに０．７ｍＬずつ分注した。シリンジの開放端にブチルゴムプランジャを取り付けることによりシリンジを閉じた。組み立ては室温で行った。タンパク質溶液のｐＨは、ｐＨメーターで６．３４と測定された。
【０１４０】
乾燥ゼオライトＦ粉末を秤量し、分注したタンパク質溶液に７０ｍｇ／０．７ｍＬの濃度まで加え、２５℃で３分間インキュベートした。シリンジから排出されたタンパク質溶液のｐＨを記録し、ｐＨ変化を記録した。表７を参照。
【表７】
2021503322.tif 000009
【０１４１】
したがって、ゼオライトを含むシリンジからタンパク質溶液を排出すると、タンパク質溶液のｐＨが上がる。
【０１４２】
実施例８．焼結イオン交換材料を含むシリンジでのｐＨ調整
試験溶液として、１０ｍＭクエン酸ナトリウム、１２５ｍＭ塩化ナトリウム、０．１％（ｗ／ｖ）ＥＤＴＡから成る水性緩衝溶液を使用した。緩衝溶液のｐＨはｐＨメーターで６．５９と測定された。
【０１４３】
乾燥ゼオライト粉末（表８のＱ）を１００ｍｇ分秤量し、２つのステンレス鋼プラグの間に配置した。次に、粉末の圧力を６ＭＰａに上げ、７３０℃に加熱して、粉末を焼結した。得られた焼結ゼオライト粉末シリンダは、２０ｍｍの直径を有していた。ゼオライトプラグを、ポリプロピレンシリンジバレルのバレルの前部までずっと押し込んだ。上記緩衝溶液にシリンジ後端より５ｍＬを満たした。ゴム製プランジャをシリンジに取り付けた。ゴムプランジャに圧力をかけ、緩衝溶液を強制的に粉末プラグに通過させた。シリンジから排出された溶液のｐＨを記録し、ｐＨ変化を表８に示すように計算した。
【表８】
2021503322.tif 000010
【０１４４】
したがって、シリンジ内の焼結ゼオライトシリンダを通して緩衝液を排出すると、ｐＨが上がる。
【０１４５】
実施例９．グリコプレシンのｐＨ調整
１ｍＬのグリコプレシン（Ｆｅｒｒｉｎｇ製、１ｍｇ／８．５ｍＬ）を試験管に分注した。溶液のｐＨは、ｐＨメーターで３．７４と測定された。乾燥ゼオライト粉末（Ｑ）を７０ｍｇ分秤量し、グリコプレシン溶液に加えた。次に、サンプル溶液のｐＨを５．９２と判定した。
【０１４６】
グリコプレシンの新しい部分を新しい試験管に１ｍＬずつ分注した。溶液のｐＨはｐＨメーターで３．７５と測定された。乾燥ゼオライト粉末（Ｑ）を１００ｍｇ分秤量し、グリコプレシン溶液に加えた。その後、サンプル溶液のｐＨを６．８８であると判定した。
結論：グリコプレシン溶液のｐＨはゼオライトにより濃度依存的に上がった。
【０１４７】
実施例１０．ＳｏｍａｔａｔｒｏｐｉｎのｐＨ調整
ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋによって製造されたＳｏｍａｔａｔｒｏｐｉｎ（Ｎｏｒｄｉｔｒｏｐｉｎ  Ｓｉｍｐｌｅｘ  １０ｍｇ／１．５ｍＬ）０．５ｍＬを試験管に分注した。溶液のｐＨは、ｐＨメーターで６．１５と測定された。乾燥ゼオライト粉末（Ｑ）を５０ｍｇ分秤量し、Ｓｏｍａｔｒｏｐｉｎ溶液に加えた。サンプル溶液のｐＨは、９．０７であると判定された。
【０１４８】
ソマトロピンの新しい部分を新しい試験管に０．５ｍＬずつ分注した。溶液のｐＨはｐＨメーターで６．２２と測定された。乾燥ゼオライト粉末（Ｑ）を１９ｍｇ分秤量し、ソマトロピン溶液に加えた。その後、サンプル溶液のｐＨは７．２８であると判定された。
結論：ソマタトロピン溶液のｐＨは、濃度依存的な方法でゼオライトによって増加した。
【０１４９】
以下では、仮想例１１〜１８について議論する。
【０１５０】
例１１．針状焼結ゼオライト材料
ゼオライト材料Ｋは、放電プラグ焼結（ＳＰＳ）技術を使用して多孔性プラグに圧縮される。ゼオライト粉末を、両端が開いた円筒状の空洞に量り入れる。ゼオライトは、所定の圧力（１００〜１０００ＭＰａ）でコンパクトプラグに圧縮され、事前定義された熱（５００〜１０００℃）で焼結されて、機械的に安定した多孔性プラグになる。円筒形の空洞には、プラグ形状に平行なスパイクが含まれ、制御された直径のチャネルが作成されてもよい。得られたプラグは冷却され、ステンレス鋼の針がハブに取り付けられた雌ルアーコーンカニューレハブに取り付けられる。
【０１５１】
カニューレはシリンジの雄ルアー部品に取り付けられている。シリンジは、溶液のｐＨが６．０の薬学的溶液で満たされている。シリンジの開口部は、ゴムのプランジャで閉じられている。ゴムのプランジャが前方に押され、薬学的製品溶液がハブのゼオライトマトリックスを介して移動し、針を通じて排出される。針から排出された溶液のｐＨは７．０である。
結論：焼結ゼオライト材料と接触すると、薬学的溶液のｐＨが上がる。
【０１５２】
例１２．バレル内の焼結ゼオライト材料
例１１の多孔性ゼオライトプラグは、ガラスまたはプラスチックシリンジの前端に取り付けられる。ステンレス鋼の針がシリンジの端に装着されている。シリンジは、溶液のｐＨが６．０の薬学的溶液で満たされている。シリンジの開口部は、ゴムのプランジャで閉じられている。ゴムのプランジャが前方に押され、薬物溶液がシリンジ内のゼオライトマトリックスを介して移動し、針を通じて排出される。針から排出された溶液のｐＨは７．０である。
結論：焼結ゼオライト材料と接触すると、薬学的溶液のｐＨが上がる。
【０１５３】
例１３．針の支持体に固定化されたゼオライト材料
ゼオライト材料Ｋは、多孔性酸化チタン、アルミニウムまたはムライト担体などに固定化されている。固定化は、ゼオライトを蒸留水に懸濁させ、それを支持体上で核形成させて多孔性膜を作成することによって行われる。
【０１５４】
得られた膜は、ステンレス鋼の針がハブに取り付けられた雌ルアーコーンカニューレハブに取り付けられている。カニューレはシリンジの雄ルアー部品に取り付けられている。シリンジは、溶液のｐＨが６．０の薬学的溶液で満たされている。シリンジの開口部は、ゴムのプランジャで閉じられている。ゴムのプランジャが前方に押され、薬学的製品溶液がハブのゼオライトマトリックスを介して移動し、針を通じて排出される。針から排出された溶液のｐＨは７．０である。
結論：固定化ゼオライト材料と接触すると、薬学的溶液のｐＨが上がる。
【０１５５】
実施例１４．バレル内のサポートに固定化されたゼオライト材料
実施例１３の多孔性ゼオライト膜は、ガラスまたはプラスチックシリンジの前端に取り付けられる。ステンレス針がシリンジの端に取り付けられている。シリンジは、溶液のｐＨが６．０の薬学的溶液で満たされている。シリンジの開口部は、ゴムのプランジャで閉じている。ゴムのプランジャが前方に押され、薬物溶液がシリンジ内のゼオライトマトリックスを介して移動し、針から排出される。針から排出された溶液のｐＨは７．０である。
結論：薬学的溶液のｐＨは、固定化ゼオライト材料と接触すると、薬学的溶液のｐＨが上がる。
【０１５６】
実施例１５．針内のゼオライト／ポリマー膜
ＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデン）をＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）溶媒に溶解して溶液にする。ゼオライト材料Ｋは、室温で５時間混合することにより、ＰＶＤＦ／ＮＭＰ溶液に懸濁される。得られた懸濁液をガラス板上に分配する。ガラス板を蒸留水に浸して固化し、膜状にする。得られた膜は、ステンレス鋼の針がハブに取り付けられた雌ルアーコーンカニューレハブに取り付けられている。
【０１５７】
カニューレは、シリンジの雄ルアー部品に取り付けられている。シリンジは、溶液のｐＨが６．０の薬学的溶液で満たされている。シリンジの開口部は、ゴムのプランジャで閉じられている。ゴムのプランジャが前方に押され、薬学的製品溶液がハブのゼオライトマトリックスを介して移動し、針を通じて排出される。針から排出された溶液のｐＨは７．０である。
結論：ゼオライト／ポリマー材料と接触すると、薬学的溶液のｐＨが上がる。
【０１５８】
実施例１６．バレル内のゼオライト／ポリマー膜
実施例１５の多孔性ゼオライト膜は、ガラスまたはプラスチックシリンジの前端に取り付けられる。ステンレス鋼の針がシリンジの端に取り付けられている。シリンジは、溶液のｐＨが６．０の薬学的溶液で満たされている。シリンジの開口部は、ゴムのプランジャで閉じられている。ゴムのプランジャが前方に押され、薬物溶液がシリンジ内のゼオライトマトリックスを介して移動し、針を通じて排出される。
結論：ゼオライト／ポリマー材料と接触すると、薬学的溶液のｐＨが上がる。
【０１５９】
実施例１７．針状ゼオライト粉末
ゼオライトＫの粉末が円筒容器に含まれる。容器は、シリンダの底部と上部が水を透過するポリマーまたは金属材料でできている。ゼオライト粉末の入った容器は、ステンレス鋼の針がハブに取り付けられた雌ルアーコーンカニューレハブに取り付けられている。
【０１６０】
カニューレはシリンジの雄ルアー部品に取り付けられている。シリンジは、溶液のｐＨが６．０の薬学的溶液で満たされている。シリンジの開口部は、ゴムのプランジャで閉じられている。ゴム製のプランジャが前方に押され、薬学的製品溶液は、ゼオライトがハブにある状態で円筒形を通過し、針を通じて排出される。針から排出された溶液のｐＨは７．０である。
結論：薬学的溶液のｐＨは、粉末ゼオライト材料と接触すると、薬学的溶液のｐＨが上がる。
【０１６１】
実施例１８．針内のゼオライト粉末
ゼオライト粉末が入った円筒形の容器は、ガラス製またはプラスチック製のシリンジの前端に取り付けられている。ステンレス鋼の針が装着されている。シリンジは、溶液のｐＨが６．０の薬学的溶液で満たされている。シリンジの開口部は、ゴムのプランジャで閉じられている。ゴム製のプランジャが前方に押され、薬物溶液がシリンジ内の円筒形の容器を介して転送され、針を通じて排出される。針から排出された溶液のｐＨは７．０である。
結論：粉末ゼオライト材料と接触すると、薬学的溶液のｐＨが上がる。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【国際調査報告】
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