(57)【要約】α４β７インテグリンの小分子アンタゴニスト、及びそれらを使用していくつかの特定の疾患または状態を治療する方法を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物であって、
【化１】
2021531234.tif 000428
式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ＣＦ３であり、
Ｒ２が、ヘテロシクリルであり、
Ｒ３が、
【化２】
2021531234.tif 000429
であり、
Ｒ４が、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒａが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、または−Ｏ−アルキルであり、
Ｒｂが、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−ヘテロシクリルであり、
Ｒｃが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアルキレン−ＣＦ３であり、
Ｒｄが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−ヘテロシクリルであり、及び
Ｒｅが、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アルキレン−シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
アルキレン−シクロアルキルが、メチレン−シクロプロピルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ヘテロシクリルが、Ｎを含むヘテロシクリルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ヘテロシクリルが、置換ヘテロシクリルである、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、アルキレン−Ｏ−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
−アルキレン−Ｏ−アルキルが、−メチレン−Ｏ−メチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
アリールが、フェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
フェニルが、非置換フェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
フェニルが、置換フェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
置換フェニルが、アルキル及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、アルキレン−ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
アルキレン−ＣＦ３が、メチレン−ＣＦ３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、ヘテロシクリルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ヘテロシクリルが、置換ヘテロシクリルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ヘテロシクリルが、Ｎ含有ヘテロシクリルである、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記Ｎ含有ヘテロシクリルが、６員〜１２員のヘテロシクリルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、アミノ、アルキル、及びアルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され、アルキルまたはアルコキシが、モルフィリノ、環状アミノ、または非環状アミノで置換され、ならびに前記アルキル、アルコキシ、モルホリノ、環状アミノ、または非環状アミノ部分が、１つ以上のアルコキシルまたはフッ素で任意に置換される、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、非置換ピリジノニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、置換ピリジノニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
置換ピリジノニルが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、及びＣＦ３から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、
【化３】
2021531234.tif 000430
2021531234.tif 000431
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、
【化４】
2021531234.tif 000432
2021531234.tif 000433
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、
【化５】
2021531234.tif 000434
である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａが、メチル、シクロプロピル、ＣＮ、または−ＯＭｅである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒｂが、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−ヘテロアリールである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒｂが、アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、またはｔ−ブチルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
アルキルが、ｔ−ブチルである、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒｂが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒｂが、置換アリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒｂが、置換ヘテロアリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
置換アリールまたは置換ヘテロアリールが、アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、ＣＮ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒｂが、
【化６】
2021531234.tif 000435
から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒｂ  が、ヘテロシクリルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項４０】
ヘテロシクリルが、置換ヘテロシクリルである、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
置換ヘテロシクリルが、アルキル、シクロアルキル、ＯＨ、及び−Ｏ−アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒｂが、
【化７】
2021531234.tif 000436
から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒｂが、
【化８】
2021531234.tif 000437
から選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒｂが、−Ｏ−シクロアルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項４５】
−Ｏ−シクロアルキルが、−Ｏ−シクロブチルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒｂが、−Ｏ−アリールである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項４７】
−Ｏ−アリールが、−Ｏ−フェニルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３が、
【化９】
2021531234.tif 000438
である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒｃが、アルキル、シクロアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、ハロゲン、またはＣＦ３である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
アルキルが、メチルまたはエチルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒｃが、ＣＦ３である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３が、
【化１０】
2021531234.tif 000439
である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒｄが、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項４８〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒｄが、アリールである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
アリールが、置換アリールである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
置換アリールが、アルキル、シクロアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒｄが、
【化１１】
2021531234.tif 000440
から選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒｄが、ヘテロシクリルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５９】
ヘテロシクリルが、置換ヘテロシクリルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒｄが、ヘテロアリールである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６１】
ヘテロアリールが、置換ヘテロアリールである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒｄが、
【化１２】
2021531234.tif 000441
である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロアリールが、アルキル及びシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項５９または６１に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒｄが、
【化１３】
2021531234.tif 000442
から選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ３が、
【化１４】
2021531234.tif 000443
である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒｅが、アリールである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
アリールが、フェニルである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
フェニルが、置換フェニルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
置換フェニルが、アルキル置換フェニルである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒｅが、
【化１５】
2021531234.tif 000444
である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒｅが、ヘテロシクリルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７２】
ヘテロシクリルが、置換ピロリジニルである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
置換ピロリジニルが、アルキル置換ピロリジニルである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒｅが、
【化１６】
2021531234.tif 000445
である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ４が、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｎ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
前記化合物が、
【化１７】
2021531234.tif 000446
2021531234.tif 000447
2021531234.tif 000448
2021531234.tif 000449
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７９】
前記化合物が、
【化１８】
2021531234.tif 000450
2021531234.tif 000451
2021531234.tif 000452
2021531234.tif 000453
2021531234.tif 000454
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８０】
前記化合物が、
【化１９】
2021531234.tif 000455
2021531234.tif 000456
2021531234.tif 000457
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８１】
前記化合物が、
【化２０】
2021531234.tif 000458
2021531234.tif 000459
2021531234.tif 000460
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８２】
前記化合物が、
【化２１】
2021531234.tif 000461
2021531234.tif 000462
2021531234.tif 000463
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８３】
前記化合物が、
【化２２】
2021531234.tif 000464
2021531234.tif 000465
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８４】
前記化合物が、
【化２３】
2021531234.tif 000466
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８５】
前記化合物が、
【化２４】
2021531234.tif 000467
2021531234.tif 000468
2021531234.tif 000469
2021531234.tif 000470
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８６】
前記化合物が、
【化２５】
2021531234.tif 000471
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物が、
【化２６】
2021531234.tif 000472
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８８】
前記化合物が、
【化２７】
2021531234.tif 000473
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８９】
前記化合物が、
【化２８】
2021531234.tif 000474
2021531234.tif 000475
2021531234.tif 000476
2021531234.tif 000477
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９０】
前記化合物が、
【化２９】
2021531234.tif 000478
2021531234.tif 000479
2021531234.tif 000480
2021531234.tif 000481
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９１】
請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項９２】
炎症性腸疾患、回腸肛門吻合、好酸球性食道炎、膵炎、インスリン依存型糖尿病、乳房炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、移植片対宿主病、肺の慢性炎症性疾患、ＨＩＶ、及び血液腫瘍からなる群から選択される、疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項９３】
前記疾患または状態が、炎症性腸疾患である、請求項９２記載の方法。
【請求項９４】
前記炎症性腸疾患が、大腸炎、クローン病、回腸炎、セリアック病、非熱帯性スプルー、血清陰性関節症に関連する腸症、胃腸炎、または嚢炎である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記疾患または状態が、大腸炎であり、前記大腸炎が、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、または膠原性大腸炎である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記疾患または状態が、嚢炎であり、前記嚢炎が、直腸結腸切除術から生じる、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記疾患または状態が、胃腸炎である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９８】
胃腸炎が、好酸球性胃腸炎である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記疾患または状態が、好酸球性食道炎である、請求項９２に記載の方法。
【請求項１００】
前記疾患または状態が、肺の慢性炎症性疾患である、請求項９２記載の方法。
【請求項１０１】
前記肺の慢性炎症性疾患が、間質性線維症である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記間質性線維症が、過敏性肺炎、膠原病、またはサルコイドーシスである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記疾患または状態が、血液腫瘍である、請求項９２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記血液腫瘍が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項１０３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年４月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／６５６，７４２号の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
受容体のヘテロ二量体インテグリンファミリーは、外因性及び内因性の合図に応答して、細胞の形状及び細胞外マトリックスへの細胞接着を調節する。
【０００３】
インテグリンシグナル伝達は、細胞の生存、細胞周期の進行、細胞の分化、及び細胞遊走を制御する。
【０００４】
インテグリン受容体は、「内側から外側」及び「外側から内側」の双方向に、細胞へ排他的にシグナルを送ることができる。したがって、それらは、細胞外マトリックスから細胞骨格に力を伝達することにより細胞遊走を媒介し、細胞骨格組織を調節して、細胞遊走中に必要な形状変化を達成する。
【０００５】
インテグリンは、ほとんどのヒト細胞の表面上に発現する。それらの病理は、血小板障害、アテローム性動脈硬化症、がん、骨粗鬆症、線維症、腎臓の糖尿病性神経障害、黄斑変性症、ならびに種々の自己免疫疾患及び慢性炎症疾患を含む、多様なヒト疾患の一因となる。
【０００６】
インテグリンは、α（アルファ）及びβ（ベータ）サブユニットの２つの異なる鎖のヘテロダイマーを形成する。α４β７インテグリンは、リンパ球に発現し、粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）との結合を介して、腸管関連リンパ組織へのＴ細胞の回遊を担い、粘膜のリンパ器官の高内皮細静脈に存在する。
【０００７】
特定のインテグリン−リガンド相互作用の阻害剤は、様々な自己免疫疾患の治療のための抗炎症剤として有効であることが示されている。例えば、α４β７に対して高い結合親和性を示すモノクローナル抗体は、クローン病、及び潰瘍性大腸炎などの消化管の自己炎症性／自己免疫疾患に対して治療的効果を示す。
【０００８】
薬物標的としてのインテグリンの役割は長い間認識されており、合計６つの注入可能なインテグリン阻害剤が種々の治療上の適応症、すなわち炎症性腸疾患（Ｅｎｔｙｖｉｏ（登録商標）、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、多発性硬化症（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、乾癬（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））、及び急性冠症候群（Ｒｅｏｐｒｏ（登録商標）、Ａｇｇｒａｓｔａｔ（登録商標）、Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（登録商標））の治療のために食品医薬品局によって承認されている。しかしながら、経口で生体利用可能なインテグリン阻害剤による治療の成功は、著しく欠如している。
【０００９】
２４の既知のインテグリンヘテロ二量体のうち、少なくとも半分は炎症、線維症、腫瘍学、及び血管疾患に関連している。したがって、新しいクラスのインテグリン阻害剤が必要とされている。
【発明の概要】
【００１０】
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、
【化１】
2021531234.tif 000002
式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ＣＦ３であり、
Ｒ２が、ヘテロシクリルであり、
Ｒ３が、
【化２】
2021531234.tif 000003
であり、
Ｒ４が、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒａが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、または−Ｏ−アルキルであり、
Ｒｂが、Ｈ、アリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−ヘテロシクリルであり、
Ｒｃが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアルキレン−ＣＦ３であり、
Ｒｄが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−ヘテロシクリルであり、
Ｒｅが、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
特定の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患、回腸肛門吻合、好酸球性食道炎、膵炎、インスリン依存型糖尿病、乳房炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、移植片対宿主病、肺の慢性炎症性疾患、ＨＩＶ、及び血液腫瘍からなる群から選択される、疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物のうちのいずれか１つを投与するステップを含む、方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１−１】は、例示的な化合物によるα４β７インテグリンのインビトロ阻害を要約した表である。
【図１−２】図１−１の続きである。
【図１−３】図１−２の続きである。
【図１−４】図１−３の続きである。
【図１−５】図１−４の続きである。
【図１−６】図１−５の続きである。
【図１−７】図１−６の続きである。
【図１−８】図１−７の続きである。
【図１−９】図１−８の続きである。
【図１−１０】図１−９の続きである。
【図１−１１】図１−１０の続きである。
【図１−１２】図１−１１の続きである。
【図１−１３】図１−１２の続きである。
【図１−１４】図１−１３の続きである。
【図１−１５】図１−１４の続きである。
【図１−１６】図１−１５の続きである。
【図１−１７】図１−１６の続きである。
【図１−１８】図１−１７の続きである。
【図１−１９】図１−１８の続きである。
【図１−２０】図１−１９の続きである。
【図１−２１】図１−２０の続きである。
【図１−２２】図１−２１の続きである。
【図１−２３】図１−２２の続きである。
【図１−２４】図１−２３の続きである。
【図１−２５】図１−２４の続きである。
【図１−２６】図１−２５の続きである。
【図１−２７】図１−２６の続きである。
【図１−２８】図１−２７の続きである。
【図１−２９】図１−２８の続きである。
【図１−３０】図１−２９の続きである。
【図１−３１】図１−３０の続きである。
【図１−３２】図１−３１の続きである。
【図１−３３】図１−３２の続きである。
【図１−３４】図１−３３の続きである。
【図１−３５】図１−３４の続きである。
【図１−３６】図１−３５の続きである。
【図１−３７】図１−３６の続きである。
【図１−３８】図１−３７の続きである。
【図１−３９】図１−３８の続きである。
【図１−４０】図１−３９の続きである。
【図１−４１】図１−４０の続きである。
【図１−４２】図１−４１の続きである。
【図１−４３】図１−４２の続きである。
【図１−４４】図１−４３の続きである。
【図１−４５】図１−４４の続きである。
【図１−４６】図１−４５の続きである。
【図１−４７】図１−４６の続きである。
【図１−４８】図１−４７の続きである。
【図１−４９】図１−４８の続きである。
【図１−５０】図１−４９の続きである。
【図１−５１】図１−５０の続きである。
【図１−５２】図１−５１の続きである。
【図１−５３】図１−５２の続きである。
【図１−５４】図１−５３の続きである。
【図１−５５】図１−５４の続きである。
【図１−５６】図１−５５の続きである。
【図１−５７】図１−５６の続きである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
特定の実施形態では、本発明は、α４β７インテグリンに拮抗する化合物に関する。本化合物は、炎症性腸疾患、回腸肛門吻合、好酸球性食道炎、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、移植片対宿主病、肺の慢性炎症性疾患、ＨＩＶ、または血液腫瘍を治療するために有用であるだろう。
【００１４】
定義
便宜上、本発明をさらに説明する前に、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語をここに集める。これらの定義は、本開示の残りの部分を考慮して読まれ、当業者によって理解されるべきである。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００１５】
本発明をより容易に理解するために、特定の用語及び語句を、以下及び本明細書全体で定義する。
【００１６】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書において、冠詞の文法的対象の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素」とは、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００１７】
本明細書及び特許請求の範囲において本明細書で使用される語句「及び／または」は、結合される要素すなわち、接合的に存在する場合もあれば、離接的に存在する場合もある要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解されるべきである。「及び／または」で列挙された複数の要素は、同じように、つまり、結合される要素の「１つ以上」と解釈されるべきである。「及び／または」節によって詳細に特定される要素以外に、詳細に特定される要素に関連するかどうかに関係なく、他の要素が任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの非限定的な（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）言語と組み合わせて使用する場合の「Ａ及び／またはＢ」への言及は、一実施形態では、Ａのみ（任意にＢ以外の要素を含む）を指し、別の実施形態では、Ｂのみ（任意にＡ以外の要素を含む）を指し、さらに別の実施形態では、Ａ及びＢの両方（任意に他の要素を含む）を指すことができる。
【００１８】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「または」は、上記で定義された「及び／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内のアイテムを分離する場合、「または」または「及び／または」は包括的、すなわち、いくつかの要素またはリストの要素のうちの少なくとも１つを含むだけでなく、２つ以上も含み、任意にリストにない追加のアイテムも含むと解釈されるものとする。それとは反対に、「〜のうちのただ１つ」もしくは「〜のうちの厳密に１つ」、または特許請求の範囲で使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」など、明確に示された用語だけが、いくつかの要素または要素リストのうちの厳密に一要素を含むことを指す。一般に、本明細書で使用される「または」という用語は、「いずれか」、「〜のうちの１つ」、「〜のうちのただ１つ」、または「〜のうちの厳密に１つ」などの排他的な用語が続く場合のみ、排他的な代替物（すなわち、「一方または他方であるが両方ではない」）を示すものとして解釈されるものとする。特許請求の範囲で使用される場合、「から本質的になる」とは、特許法の分野で使用される一般的な意味を有するものとする。
【００１９】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、１つ以上の要素のリストに関して、「少なくとも１つ」という語句は、要素のリストにおける要素のうちのいずれか１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであり、ただし、要素のリスト内に詳細にリストされる各要素の少なくとも１つを必ずしも含む必要はなく、要素のリスト内の要素の組み合わせを除外しない。また、この定義により、「少なくとも１つ」という語句が指す要素のリスト内で詳細に特定された要素以外で、詳細に特定されたそれらの要素に関連するかどうかに関係なく、要素は任意に存在することができる。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（または同等に「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または同等に「Ａ及び／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、任意に２つ以上のＡを含みＢが存在しない少なくとも１つのＡ（及び任意にＢ以外の要素を含む）を指し、別の実施形態では、任意に２つ以上のＢを含みＡが存在しない少なくとも１つのＢ（及び任意にＡ以外の要素を含む）を指し、さらに別の実施形態では、任意に２つ以上のＡを含む少なくとも１つのＡ、任意に２つ以上のＢを含む少なくとも１つのＢ（及び任意に他の要素を含む）を指すことができる。
【００２０】
また、反対に明確に示されない限り、２つ以上のステップまたは行為を含む本明細書で主張される任意の方法において、方法のステップまたは行為の順序は、列挙された方法のステップまたは行為の順序に必ずしも限定されないことも理解されるべきである。
【００２１】
特許請求の範囲及び上記の明細書では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「運搬する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ）」などのすべての移行句は、非限定的、すなわち、それらを含むがそれらに限定されないことを意味すると理解されるべきである。米国特許庁特許審査手続便覧のセクション２１１１．０３に記載されているように、移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」のみが、それぞれ限定的（ｃｌｏｓｅｄ）または半限定的（ｓｅｍｉ−ｃｌｏｓｅｄ）な移行句であるものとする。
【００２２】
本発明の組成物に含まれる特定の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体で存在し得る。さらに、本発明のポリマーはまた光学的に活性であり得る。本発明は、シス−及びトランス−異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（ｄ）−異性体、（ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、すべてのそのような化合物を、本発明の範囲内に含まれるものとして企図する。アルキル基などの置換基には追加の不斉炭素原子が存在し得る。すべてのそのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
【００２３】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、それは不斉合成によって、またはキラル補助剤による誘導体化によって調製することができ、得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な目的のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子が、アミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性な酸または塩基でジアステレオマー塩が形成され、その後、分別結晶または当技術分野で周知のクロマトグラフィー手段によって形成されたジアステレオマーが分割され、その後の純粋なエナンチオマーが回収される。
【００２４】
本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下のみで異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素またはトリチウムで置換することにより、あるいは炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素で置換することにより生成される化合物は、本発明の範囲内である。
【００２５】
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」という句は、対象化学物質を体の１つの臓器または部分から体の別の臓器または部分へ運搬または輸送するのに関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害ではなく、実質的に非発熱性であるという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの例には、（１）乳糖、グルコース、及びショ糖などの糖、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）アガー、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、ならびに（２１）薬学的製剤で使用される他の非毒性適合性物質が含まれる。特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、非発熱性であり、すなわち、患者に投与されたとき有意な温度上昇を引き起こさない。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物（複数可）の比較的非毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物（複数可）の最終単離及び精製中に、または遊離塩基形態の精製化合物（複数可）を好適な有機酸または無機酸と別々に反応させ、それによって形成された塩を単離することによりインサイチュで調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが含まれる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい）。
【００２７】
他の場合では、本発明の方法において有用な化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有し得、したがって、薬学的に許容される塩基で薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの場合における「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物（複数可）の比較的非毒性の無機塩基付加塩及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、化合物（複数可）の最終単離及び精製中に、またはその遊離酸形態の精製化合物（複数可）を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機第一級アミン、有機第二級アミン、もしくは有機第三級アミンと別々に反応させることによって、インサイチュで調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、上記Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，を参照されたい）。
【００２８】
治療における使用に関する化合物の「治療的有効量」（または「有効量」）は、（哺乳動物、好ましくはヒトへの）所望の投与計画の一部として投与される場合、治療する障害もしくは病態または美容目的の臨床的に許容される基準に従って、例えば、医学的治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で、症状を緩和、病態を改善、または疾患状態の発症を遅らせる製剤中の化合物の量を指す。
【００２９】
「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野で認識されており、当該組成物のうちの１つ以上の宿主への投与を含む。それが望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床症状の前に投与される場合、処置は予防的であり（すなわち、それは望ましくない状態の発症に対して宿主を保護し）、それが望ましくない状態の発現後に投与される場合、処置は治療的である（すなわち、それは既存の望ましくない状態またはその副作用を軽減、改善、または安定化することを意図する）。
【００３０】
「患者」という用語は、特定の治療を必要とする哺乳動物を指す。特定の実施形態では、患者は霊長類、イヌ、ネコ、またはウマである。特定の実施形態では、患者はヒトである。
【００３１】
脂肪族鎖は、下記に定義されるアルキル、アルケニル、及びアルキニルのクラスを含む。直鎖脂肪族鎖は、非分岐炭素鎖部分に限定される。本明細書で使用される場合、「脂肪族基」という用語は、直鎖、分岐鎖、または環状脂肪族炭化水素基を指し、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基などの飽和脂肪族基及び不飽和脂肪族基を含む。
【００３２】
「アルキル」は、特定された数の炭素原子、または特定されていない場合は最大３０個の炭素原子を有する、完全飽和環式または完全飽和非環式の、分岐または非分岐の炭素鎖部分を指す。例えば、１〜８個の炭素原子のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルなどの部分、ならびにこれらの部分の位置異性体である部分を指す。１０〜３０個の炭素原子のアルキルは、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘネイコシル、ドコシル、トリコシル、及びテトラコシルを含む。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格中に３０個以下（例えば、直鎖についてＣ１−Ｃ３０、分岐鎖についてＣ３−Ｃ３０）、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「アルキレン」という用語は、その最長炭素鎖上の化合物の残りの部分への２つの結合点を含む、特定の数の炭素、例えば２〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン−（ＣＨ２）−、エチレン−（ＣＨ２ＣＨ２）−、ｎ−プロピレン−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−、イソプロピレン−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））−などが含まれる。アルキレン基は、環式または非環式の、分岐または非分岐の炭素鎖部分であることができ、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
【００３４】
「シクロアルキル」は、それぞれ３〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式の、または架橋またはスピロ環式または多環式の飽和炭素環を意味する。同様に、好ましいシクロアルキルは、環構造に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造に３〜６個の炭素を有する。シクロアルキル基は置換または非置換であり得る。
【００３５】
炭素数が他に特定されない限り、本明細書で使用される「低級アルキル」は、上記で定義されるようなアルキル基を意味するが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルのようなその骨格構造中に１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。本出願を通して、好ましいアルキル基は、低級アルキルである。特定の実施形態では、本明細書においてアルキルとして指定される置換基は、低級アルキルである。
【００３６】
「アルケニル」は、特定された数の炭素原子、または炭素原子の数の限定が特定されていない場合は最大２６個の炭素原子を有し、部分に１つ以上の二重結合を有する、任意の環式または非環式の、分岐または非分岐の不飽和炭素鎖部分を指す。６〜２６個の炭素原子のアルケニルは、さまざまな異性体において、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘネイコソエニル、ドコセニル、トリコセニル、及びテトラコセニルによって例示され、不飽和結合（複数可）は部分のどこにでも配置されることができ、二重結合（複数可）について（Ｚ）または（Ｅ）の配置のいずれかをとることができる。
【００３７】
「アルキニル」とは、アルケニルの範囲のヒドロカルビル部分を指すが、その部分に１つ以上の三重結合を有する。
【００３８】
「アルキルチオ」という用語は、それに結合した硫黄部分を有する、上記に定義されるようなアルキル基を指す。特定の実施形態では、「アルキルチオ」部分は、−（Ｓ）−アルキル、−（Ｓ）−アルケニル、−（Ｓ）−アルキニル、及び−（Ｓ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１のうちの１つで表され、Ｒ１は以下に定義される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオなどが含まれる。本明細書で使用される「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、酸素部分がそれに結合した以下に定義されるアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。「エーテル」とは、酸素によって共有結合した２つの炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにさせるアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１０のうちの１つで表すことができるようなアルコキシルであるか、またはアルコキシルと類似しており、ｍ及びＲ１０は以下に記載する。
【００３９】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当技術分野で認識されており、非置換アミン及び置換アミンの両方、例えば、式：
【化３】
2021531234.tif 000004
で表すことができ、式中、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１０を表すか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成させ、Ｒ１０は、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、ｍは、ゼロまたは１〜８の範囲の整数である。特定の実施形態では、Ｒ１１またはＲ１２のうちの１つのみがカルボニルであり得、例えば、Ｒ１１、Ｒ１２、及び窒素が一緒になってイミドを形成しない。さらにより特定の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２（任意にＲ１３）は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１０を表す。したがって、本明細書で使用される「アルキルアミン」という用語は、置換または非置換アルキルが結合した上で定義したアミン基を意味し、すなわち、Ｒ１１及びＲ１２の少なくとも一方はアルキル基である。特定の実施形態では、アミノ基またはアルキルアミンは塩基性であり、ｐＫａ＞７．００の共役酸を有することを意味し、すなわち、これらの官能基のプロトン化形態は水に対して約７．００超のｐＫａを有する。
【００４０】
本明細書で使用される「アミド」という用語は、以下の基
【化４】
2021531234.tif 000005
を指し、式中、各Ｒ１４が、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１４が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４個〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００４１】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、環の各原子が炭素（すなわち、炭素環式アリール）であるか、または１つ以上の原子がヘテロ原子（すなわち、ヘテロアリール）である、３〜１２員置換または非置換単環芳香族基を含む。好ましくは、アリール基は、５〜１２員環、より好ましくは６〜１０員環を含む。「アリール」という用語はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環状環を有する多環系も含み、環の少なくとも一方は芳香族であり、例えば、他方の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。炭素環式アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが含まれる。ヘテロアリール基としては、置換または非置換の芳香族の３〜１２員環構造、より好ましくは５〜１２員環、より好ましくは５〜１０員環が含まれ、その環構造は１〜４個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが含まれる。アリール及びヘテロアリールは、単環式、二環式、または多環式であり得る。
【００４２】
本明細書で使用される「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、例えば、これらに限定されないが、放射性及び非放射性の両方の形態のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが含まれる。好ましい実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択される。
【００４３】
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、３〜１２員の環構造、より好ましくは５〜１２員環、より好ましくは５〜１０員環を指し、その環構造は１〜４個のヘテロ原子を含む。複素環は、単環式、二環式、スピロ環式、または多環式であり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、例えば、アゼチジノン及びピロリジノン、スルタム、スルトンなどのラクタムが含まれる。複素環式環は、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、スルファモイル、スルフィニル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族、またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどのような上記に記載のそのような置換基で１つ以上の位置で置換することができる。
【００４４】
「カルボニル」という用語は、当技術分野で認識されており、式：
【化５】
2021531234.tif 000006
で表すことができるかかる部分を含み、式中、Ｘ’は結合であるか、酸素または硫黄を表し、Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１０、または薬学的に許容される塩を表し、Ｒ１６は水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１０を表し、ｍ及びＲ１０は上記で定義されるとおりである。Ｘ’が酸素であり、Ｒ１５またはＲ１６が水素でない場合、式は「エステル」を表す。Ｘ’が酸素であり、Ｒ１５が上で定義されるとおりである場合、部分は本明細書でカルボキシル基と称され、特に、Ｒ１５が水素である場合、式は「カルボン酸」を表す。Ｘ’が酸素であり、Ｒ１６が水素である場合、式は「ギ酸」を表す。一般に、上記式の酸素原子が硫黄で置き換えられる場合、式は「チオカルボニル」基を表す。Ｘ’が硫黄であり、Ｒ１５またはＲ１６が水素でない場合、式は「チオエステル」基を表す。Ｘ’が硫黄であり、Ｒ１５が水素である場合、式は「チオカルボン酸」基を表す。Ｘ’が硫黄であり、Ｒ１６が水素である場合、式は「チオホルメート」基を表す。一方、Ｘ’が結合であり、Ｒ１５が水素でない場合、上記式は「ケトン」基を表す。Ｘ’が結合であり、Ｒ１５が水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式の、分岐及び非分岐の、炭素環式及び複素環式の、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。例示的な置換基としては、例えば、本明細書に記載の上記のものが含まれる。許容される置換基は、１つ以上であり、適切な有機化合物について同じであるか、または異なり得る。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の水素置換基及び／または任意の許容される置換基を有し得る。本発明は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる様式でも限定されることを意図しない。「置換」または「〜で置換された」は、そのような置換が置換原子及び置換基の許された原子価に従うこと、ならびにその置換が、例えば、再配置、環化、排除などによる変換を自然に受けない安定した化合物をもたらすという暗示的条件を含むことが理解されるであろう。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を意味し、「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを表し、「スルフヒドリル」という用語は、−ＳＨを意味し、「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを意味し、「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−を意味し、「アジド」という用語は、−Ｎ３を意味し、「シアノ」という用語は、−ＣＮを意味し、「イソシアナト」という用語は、−ＮＣＯを意味し、「チオシアナト」という用語は、−ＳＣＮを意味し、「イソチオシアナト」という用語は、−ＮＣＳを意味し、「シアナト」という用語は、−ＯＣＮを意味する。
【００４７】
「スルファモイル」という用語は、当技術分野で認識されており、式：
【化６】
2021531234.tif 000007
で表すことができる部分を含み、式中、Ｒ１１及びＲ１２は上記に定義されたとおりである。
【００４８】
「硫酸塩」という用語は、当技術分野で認識されており、式：
【化７】
2021531234.tif 000008
で表すことができる部分を含み、式中、Ｒ１５は上記に定義されたとおりである。
【００４９】
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野で認識されており、式：
【化８】
2021531234.tif 000009
で表すことができる部分を含み、式中、Ｒ１１及びＲ１６は上記に定義されたとおりである。
【００５０】
「スルホン酸」という用語は、当技術分野で認識されており、式：
【化９】
2021531234.tif 000010
で表すことができる部分を含み、式中、Ｒ５４は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【００５１】
本明細書で使用される「スルホキシド」または「スルフィニル」という用語は、式：
【化１０】
2021531234.tif 000011
で表すことができる部分を指し、式中、Ｒ１７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールからなる群から選択される。
【００５２】
「尿素」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式
【化１１】
2021531234.tif 000012
で表すことができ、式中、各Ｒ１８は独立して、水素もしくはアルキルなどのヒドロカルビル、または他の原子及び介在原子（複数可）と一緒になったＲ１８の任意の出現を表し、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００５３】
本明細書で使用される場合、各表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義は、それが任意の構造中に２回以上出現する場合、同じ構造中の他の場所でのその定義とは無関係であることが意図される。
【００５４】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下、治療活性剤に変換される化合物を包含する。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、所望の分子を曝露するために生理学的条件下で加水分解される選択された部分を含めることである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。
【００５５】
本発明の目的のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第６７版、１９８６−８７の内表紙のＣＡＳバージョンの元素周期表に従って特定される。
【００５６】
例示的な化合物
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、
【化１２】
2021531234.tif 000013
式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ＣＦ３であり、
Ｒ２が、ヘテロシクリルであり、
Ｒ３が、
【化１３】
2021531234.tif 000014
であり、
Ｒ４が、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒａが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、または−Ｏ−アルキルであり、
Ｒｂが、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−ヘテロシクリルであり、
Ｒｃが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアルキレン−ＣＦ３であり、
Ｒｄが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−ヘテロシクリルであり、及び
Ｒｅが、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１がアルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルである。
【００５８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１がアルキレン−シクロアルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、アルキレン−シクロアルキルは、メチレン−シクロプロピルである。
【００５９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１がヘテロシクリルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換Ｎ含有ヘテロシクリルである。
【００６０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−アルキレン−Ｏ−アルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチレン−Ｏ−メチルである。
【００６１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１がアリールである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルである。いくつかの実施形態では、置換フェニルは、アルキル及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００６２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１がアルキレン−ＣＦ３である前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチレン−ＣＦ３である。
【００６３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２がヘテロシクリルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ含有ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｎ含有ヘテロシクリルは、６〜１２員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アミノ、アルキル、及びアルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され、アルキルまたはアルコキシが、モルフィリノ、環状アミノ、または非環状アミノで置換され、ならびに前記アルキル、アルコキシ、モルホリノ、環状アミノ、または非環状アミノ部分が、１つ以上のアルコキシルまたはフッ素で任意に置換される。
【００６４】
実施形態では、Ｒ２は、非置換ピリジノニルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換ピリジノニルである。いくつかの実施形態では、置換ピリジノニルは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、及びＣＦ３から選択される１つ以上の換基で置換される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化１４】
2021531234.tif 000015
2021531234.tif 000016
から選択される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化１５】
2021531234.tif 000017
2021531234.tif 000018
2021531234.tif 000019
から選択される。
【００６７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が
【化１６】
2021531234.tif 000020
である前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
【００６８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４がＨである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
【００６９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。一実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７０】
特定の実施形態では、本発明は、ＲａがＨである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
【００７１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒａがアルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。一実施形態では、Ｒａはメチルである。
【００７２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒａがシクロプロピルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。特定の実施形態では、本発明は、ＲａがＣＮである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
【００７３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒａが−Ｏ−アルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒａは−ＯＭｅである。
【００７４】
特定の実施形態では、本発明は、ＲｂがＨである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
【００７５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｂがアルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。一実施形態では、Ｒｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、またはｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ｔ−ブチルである。
【００７６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｂがアリールである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、置換アリールである。
【００７７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｂがヘテロアリールである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、ＣＮ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、
【化１７】
2021531234.tif 000021
から選択される。
【００７８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｂがヘテロシクリルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、置換ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ＯＨ、及び−Ｏ−アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、
【化１８】
2021531234.tif 000022
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、
【化１９】
2021531234.tif 000023
から選択される。
【００７９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｂが−Ｏ−シクロブチルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｏ−シクロブチルである。
【００８０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｂが−Ｏ−アリールである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｏ−フェニルである。
【００８１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が
【化２０】
2021531234.tif 000024
である前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が
【化２１】
2021531234.tif 000025
である前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が
【化２２】
2021531234.tif 000026
である前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
【００８２】
特定の実施形態では、本発明は、ＲｃがＨである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
【００８３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｃがアルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、メチルまたはエチルである。
【００８４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｃがシクロアルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
【００８５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｃがヘテロシクロアルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
【００８６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｃがハロゲンである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
【００８７】
特定の実施形態では、本発明は、ＲｃがＣＦ３である前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
【００８８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｄがアリールである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、置換アリールである。いくつかの実施形態では、置換アリールは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、
【化２３】
2021531234.tif 000027
から選択される。
【００８９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｄがヘテロシクリルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、置換ヘテロシクリルである。
【００９０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｄがヘテロアリールである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロアリールは、アルキル及びシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００９１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｄが
【化２４】
2021531234.tif 000028
である前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
【００９２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｄが
【化２５】
2021531234.tif 000029
から選択される前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
【００９３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｅがアリールである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、置換フェニルである。いくつかの実施形態では、置換フェニルは、アルキル−置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、
【化２６】
2021531234.tif 000030
である。
【００９４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｅがヘテロアリールである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
【００９５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｅがヘテロシクリルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒｅは、置換ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、アルキル置換ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、
【化２７】
2021531234.tif 000031
である。
【００９７】
特定の実施形態では、本発明は、化合物が薬学的に許容される塩である、前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
【００９８】
特定の実施形態では、本発明は、
【化２８】
2021531234.tif 000032
2021531234.tif 000033
2021531234.tif 000034
2021531234.tif 000035
からなる群から選択される化合物に関する。
【００９９】
特定の実施形態では、本発明は、
【化２９】
2021531234.tif 000036
2021531234.tif 000037
2021531234.tif 000038
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１００】
特定の実施形態では、本発明は、
【化３０】
2021531234.tif 000039
2021531234.tif 000040
2021531234.tif 000041
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１０１】
特定の実施形態では、本発明は、
【化３１】
2021531234.tif 000042
2021531234.tif 000043
2021531234.tif 000044
2021531234.tif 000045
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１０２】
特定の実施形態では、本発明は、
【化３２】
2021531234.tif 000046
2021531234.tif 000047
2021531234.tif 000048
2021531234.tif 000049
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１０３】
特定の実施形態では、本発明は、
【化３３】
2021531234.tif 000050
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１０４】
特定の実施形態では、本発明は、
【化３４】
2021531234.tif 000051
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１０５】
特定の実施形態では、本発明は、
【化３５】
2021531234.tif 000052
2021531234.tif 000053
2021531234.tif 000054
2021531234.tif 000055
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１０６】
特定の実施形態では、本発明は、
【化３６】
2021531234.tif 000056
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１０７】
特定の実施形態では、本発明は、
【化３７】
2021531234.tif 000057
2021531234.tif 000058
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１０８】
特定の実施形態では、本発明は、
【化３８】
2021531234.tif 000059
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１０９】
特定の実施形態では、本発明は、
【化３９】
2021531234.tif 000060
2021531234.tif 000061
2021531234.tif 000062
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１１０】
特定の実施形態では、本発明は、
【化４０】
2021531234.tif 000063
2021531234.tif 000064
2021531234.tif 000065
2021531234.tif 000066
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１１１】
例示的な薬学的組成物
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか１つ及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。
【０１１２】
ヒトを含むがこれに限定されない患者は、薬学的に許容される担体または希釈剤の存在下で、有効量の活性化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することにより治療することができる。活性物質は、液体または固体の形態で、任意の適切な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、直腸、または局所投与することができる。
【０１１３】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化、及び排出速度、ならびに当業者に既知の他の要因に依存する。投与量の値はまた、緩和される病態の重症度によって変わることに留意されたい。さらに、任意の特定の対象について、個々の必要性及び組成物の投与を管理しているまたは監督している人の専門的判断に従って、特定の投与計画を経時的に調整する必要があること、及び本明細書に記載の濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を制限することを意図するものではないことが理解されるべきである。活性成分は一度に投与されることができるか、またはさまざまな時間間隔で投与されるようにいくつかのより少ない用量に分割することができる。
【０１１４】
特定の実施形態では、活性化合物の投与様式は経口である。経口組成物は一般に、不活性な希釈剤または食用担体を含む。それらはゼラチンカプセルに封入、または錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合する結合剤、及び／またはアジュバント物質を組成物の一部として含めることができる。
【０１１５】
錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似の性質の化合物のいずれか、すなわち、デンプンまたは乳糖などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲルまたはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、ショ糖またはサッカリンなどの甘味料、または、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ風味などの香味料を含むことができる。投与単位形態がカプセルである場合、上記の種類の物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含むことができる。さらに、単位剤形は、例えば、糖、シェラック、または他の腸溶剤のコーティングなど、投与単位の物理的形態を変更するさまざまな他の材料を含むことができる。
【０１１６】
化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、オブラート、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップは、活性化合物（複数可）に加えて、甘味料としてのショ糖または甘味料、特定の防腐剤、染料及び着色料及び香料を含むことができる。
【０１１７】
化合物またはその薬学的に許容されるその塩は、所望の作用を損なわない他の活性物質、または抗生物質、抗真菌薬、抗炎症薬、もしくはヌクレオシド化合物を含むがこれらに限定されない他の抗ウイルス薬など、所望の作用を補う物質と混合することもできる。非経口、皮内、皮下、または局所投与に使用される溶液または懸濁液には、以下の成分：注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調整剤が含まれる。親製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回投与バイアルに封入することができる。
【０１１８】
静脈内投与の場合、担体には生理食塩水及びリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。
【０１１９】
特定の実施形態では、活性化合物は、留置剤及びマイクロカプセル化送達システムを含むがこれらに限定されない制御放出製剤など、体内からの急速な排出から化合物を保護する担体とともに調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。例えば、腸溶コーティング化合物は、胃酸による切断を保護するために使用することができる。そのような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。好適な材料は商業的に入手することもできる。
【０１２０】
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含むがこれに限定されない）も薬学的に許容される担体として好ましい。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（参照により組み込まれる）に記載されているように、当業者に既知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（複数可）（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラチャドイルホスファチジルコリン、及びコレステロールなど）を無機溶媒に溶解してその後無機溶媒を蒸発させ、容器の表面上に、乾燥脂質の薄膜を残すことにより調製することができる。次いで、活性化合物の水溶液を容器に導入する。次に、容器を手で回して、脂質材料を容器の側面から解放し、脂質凝集体を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を形成する。
【０１２１】
例示的な方法
特定の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患、回腸肛門吻合、好酸球性食道炎、膵炎、インスリン依存型糖尿病、乳房炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、移植片対宿主病、肺の慢性炎症性疾患、ＨＩＶ、及び血液腫瘍からなる群から選択される、疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の前述の化合物のうちのいずれか１つを投与するステップを含む、方法に関する。
【０１２２】
特定の実施形態では、疾患または状態は、炎症性腸疾患である。特定の実施形態では、炎症性腸疾患は、大腸炎、クローン病、回腸炎、セリアック病、非熱帯性スプルー、血清陰性関節症に関連する腸症、胃腸炎、または嚢炎である。
【０１２３】
特定の実施形態では、疾患または状態は、大腸炎であり、大腸炎は、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、または膠原性大腸炎である。
【０１２４】
特定の実施形態では、疾患または状態は、嚢炎であり、嚢炎は、直腸結腸切除術から生じる。
【０１２５】
特定の実施形態では、疾患または状態は、胃腸炎である。特定の実施形態では、胃腸炎は、好酸球性胃腸炎である。
【０１２６】
特定の実施形態では、疾患または状態は、好酸球性食道炎である。
【０１２７】
特定の実施形態では、疾患または状態は、肺の慢性炎症性疾患である。特定の実施形態では、肺の慢性炎症性疾患は、間質性線維症である。特定の実施形態では、間質性線維症は、過敏性肺炎、膠原病、またはサルコイドーシスである。
【０１２８】
特定の実施形態では、疾患または状態は、血液腫瘍である。特定の実施形態では、血液腫瘍は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。
【０１２９】
特定の実施形態では、本発明は、対象が哺乳動物である、前述の方法のうちのいずれか１つに関する。特定の実施形態では、本発明は、対象がヒトである、前述の方法のうちのいずれか１つに関する。
【実施例】
【０１３０】
ここで一般的に記載する本発明は、単に本発明のある特定の態様及び実施形態の説明の目的で含まれ、本発明を限定するものではない次の実施例を参照することによって、より容易に理解されるであろう。
【０１３１】
実施例１．α４β７阻害剤の合成のための一般的なスキーム
一般的な手順
鈴木カップリング
【化４１】
2021531234.tif 000067
ＤＭＥ及びＨ２Ｏ（１０：１比）中の臭化アリール（１当量）、ボロン酸（２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）、及びＫ３ＰＯ４（２当量）の混合物を、Ｎ２大気下で、９０℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空内で濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た。
【０１３２】
アミド結合形成
【化４２】
2021531234.tif 000068
ＤＭＦ中のアミン（１当量）、酸（１当量）、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）、及びＤＩＥＡ（３．０当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た。
【０１３３】
エステル加水分解
【化４３】
2021531234.tif 000069
エステルを、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１比）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（７当量）で、室温で２時間処理した。溶液を１  Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ条件で精製した。
【０１３４】
分析方法
ＬＣＭＳ分析法
最終化合物を、２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでモニタリングするＵＶ検出器、及びＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００ａｍｕをスキャンする質量分析を用いてＬＣ／ＭＳ条件を使用して分析した。
【０１３５】
ＬＣ／ＭＳ  Ａ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ  水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ、勾配：５％〜９５％Ｂで１．４分、その後１．６分保持、流速：１．８ｍＬ／分、オーブン温度５０°Ｃ。
【０１３６】
ＬＣ／ＭＳ  Ｂ：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ  水（０．０１％ＴＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ、勾配：５％〜９５％Ｂで１．５分、その後１．５分保持、流速：２．０ｍＬ／分、オーブン温度５０°Ｃ。
ＬＣ／ＭＳ  Ｃ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ  水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ、勾配：５％〜９５％Ｂで１．５分、その後１．５分保持、流速：１．８ｍＬ／分、オーブン温度５０℃。
【０１３７】
ＬＣ／ＭＳ  Ｄ：カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１３８、４．６×３０ｍｍ、２．７μｍ、移動相：Ａ  水（０．０１％ＴＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）、勾配：５％〜９５％Ｂで１．２分、その後１．８分保持、流量：２．２ｍＬ／分、オーブン温度５０°Ｃ。
【０１３８】
分取ＨＰＬＣ法
粗試料をＭｅＯＨに溶解し、検出波長２１４ｎｍで、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５機器を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１３９】
分取ＨＰＬＣ  Ａ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ  水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ、テキストの勾配溶出、流量：２０ｍＬ／分。
【０１４０】
分取ＨＰＬＣ  Ｂ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ  水（１０ｍＭギ酸）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ、テキストの勾配溶出、流量：２０ｍＬ／分。
【０１４１】
分取キラルＳＦＣ法
ラセミ及び／またはジアステレオマー生成物を、検出波長２１４ｎｍで、ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）機器を使用して分取キラルＳＦＣにより、個々のエナンチオマーに分離した。
【０１４２】
分取キラルＳＦＣ  Ａ：カラム：（Ｒ、Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、２０＊２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄｅｃｉａｌ）、カラム温度：３５°Ｃ、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００バール。
【０１４３】
分取キラルＳＦＣ  Ｂ：カラム：ＡＤ２０＊２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５°Ｃ、
移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００バール。
【０１４４】
分取キラルＳＦＣ  Ｃ：カラム：ＡＳ２０＊２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５°Ｃ、
移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００バール。
【０１４５】
分取キラルＳＦＣ  Ｄ：カラム：ＯＤ２０＊２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５°Ｃ、
移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００バール。
【０１４６】
分取キラルＳＦＣ  Ｅ：カラム：（Ｓ、Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、２０＊２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄｅｃｉａｌ）、カラム温度：３５°Ｃ、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００バール。
【０１４７】
分取キラルＳＦＣ  Ｆ：カラム：ＯＺ２０＊２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５°Ｃ、
移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００バール。
【０１４８】
分析的分取ＳＦＣ法
キラル生成物を、検出波長２１４ｎｍで、ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）機器を使用してキラルＳＦＣで分析した。
【０１４９】
キラルＳＦＣ  Ａ：カラム：（Ｒ、Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、４．６＊１００ｍｍ、５μｍ（Ｄｅｃｉａｌ）、カラム温度：４０°Ｃ、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、テキストの定組成溶離、流量：４ｇ／分、背圧：１２０バール。
【０１５０】
キラルＳＦＣ  Ｂ：カラム：ＡＤ４．６＊１００ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０°Ｃ、
移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、テキストの定組成溶離、流量：４ｇ／分、背圧：１２０バール。
【０１５１】
キラルＳＦＣ  Ｃ：カラム：ＡＳ４．６＊１００ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０°Ｃ、
移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、テキストの定組成溶離、流量：４ｇ／分、背圧：１２０バール。
【０１５２】
実施例２．中間体の調整
（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸
【化４４】
2021531234.tif 000070
Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６２．７ｇ、９０９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＨＢｒ（６．０Ｍ、８５０ｍＬ）中の化合物Ｄ−ロイシン（７５．０ｇ、５７２ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を、２０℃で１４時間撹拌した。２つのバッチ反応物を組み合わせ、次に反応混合物を酢酸エチル（１．５Ｌｘ２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１．０Ｌｘ２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸（２３０ｇ、粗製）を赤色の油として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）１１．１８（ｂｒ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９３−０．９９（ｍ、６Ｈ）。
【０１５３】
（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸
【化４５】
2021531234.tif 000071
ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中の化合物ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１１．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、Ｍｇ（Ｏｔ−Ｂｕ）２（３９．０ｇ、２２９ｍｍｏｌ）、及びｔ−ＢｕＯＫ（１３．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、２５℃で２０分間撹拌した。次に、化合物（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸（３３．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。ＨＣｌ（３．０Ｍ、１５３ｍＬ）を混合物に滴下した。有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。混合物をＳＦＣ（機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０＊３０ｍｍ  ｉ．ｄ．５ｕ；移動相：ＣＯ２についてはＡ及びＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）についてはＢ；勾配：Ｂ％＝３５％；流量：７５ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０°Ｃ；システム背圧：１００バール；サイクル時間：１３分；注入量：注入あたり１０５ｍｇ）で精製し、（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（１５．０ｇ、６１．７％収率、９９．０％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４−５．２１（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．８２−０．８４（ｍ、６Ｈ）。
【０１５４】
４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸
【化４６】
2021531234.tif 000072
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（２４．８ｇ、２２１ｍｍｏｌ）及びＭｇ（Ｏｔ−Ｂｕ）２（７１．７ｇ、４２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。化合物（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸（６１．５ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を、反応混合物にＮ２下で滴下し、続いて２５℃で４０時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（３．０Ｍ）を滴下して、混合物をｐＨ＝３に調整した、次に、混合物を分離し、有機層を真空内で濃縮した。白色の固体生成物を濾過により収集し、ＥＡ（１００ｍＬｘ２）及び水（１００ｍＬｘ２）で洗浄して、化合物４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（２７．０ｇ、６０．７％収率、９９．０％純度）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０６（ｂｒ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６−６．２３（ｍ、１Ｈ）、５．３２−５．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．８６−０．８３（ｍ、６Ｈ）。
【０１５５】
（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸
【化４７】
2021531234.tif 000073
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（２１．６ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＭｇ（Ｏｔ−Ｂｕ）２（６２．５ｇ、３６７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。反応混合物を１０分間攪拌した。（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸（５３．６ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。次に、得られた反応混合物を２５℃で４０時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（３．０Ｍ）を加えて混合物をｐＨ＝３に調整した。有機層をロータバップを使用して濃縮し、オフホワイトの固体生成物を濾過により収集した。水（５０ｍＬ）を固体に加え、それを２時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキを収集し、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（２１．０ｇ、５１．１％収率、９９．５％純度、９９．０％ｅｅ）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（ｂｒ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０−５．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．９９−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１５６】
（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸
【化４８】
2021531234.tif 000074
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸（２３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｔ−ＢｕＯ）２Ｍｇ（４２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、Ｎ２大気下で、３０℃で１時間撹拌した。次に、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（１３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２大気下で、７０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、希釈したＨＣｌ（４Ｍ）溶液でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ｂ（３０〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸を白色固体（１５０ｍｇ）として得た。収率４４％（９８％純度、ＵＶ＝２１４  ｎｍ、ＥＳＩ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１５７】
ステップ１：メチル３−メトキシ−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート
【化４９】
2021531234.tif 000075
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−３−メトキシプロパノエート（６９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８８０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製し、生成物メチル３−メトキシ−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエートを無色の油（２００ｍｇ）として得た。収率２８％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１５８】
ステップ２：３−メトキシ−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸
【化５０】
2021531234.tif 000076
メチル３−メトキシ−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１８０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で、室温で１８時間処理した。反応物を１  Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ｂで精製し、所望の生成物３−メトキシ−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸を白色固体（９５ｍｇ）として得た。収率５０％（９３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１５９】
２−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニル酢酸の合成
ステップ１：メチル２−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニル酢酸
【化５１】
2021531234.tif 000077
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の５−メチル−２−ピリドン（１．４６３ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）、メチルアルファ−ブロモフェニル酢酸（２．２９１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．８５２ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製し、所望の生成物メチル２−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニル酢酸を淡褐色の油（２．５ｇ）として得た。収率６８％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１６０】
ステップ２：２−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニル酢酸
【化５２】
2021531234.tif 000078
メチル２−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニル酢酸（２．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１３４ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）及び水（２７ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。反応物を１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ｂ（３０〜６５％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物２−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニル酢酸を白色固体（２．３２ｇ）として得た。収率８４％（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１６１】
エチル（Ｓ）−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
【化５３】
2021531234.tif 000079
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（２−ブロモピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化５４】
2021531234.tif 000080
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２−ブロモイソニコチンアルデヒド（６８．０ｇ、３６５ｍｍｏｌ）及び化合物（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４８．７ｇ、４０２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１２５ｇ、５４８ｍｍｏｌ、１１３ｍＬ）をＮ２下で、２０°Ｃで一度に加えた。混合物を３５℃で１時間撹拌した。水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を混合物に加え、５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、化合物（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（２−ブロモピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９０．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
【０１６２】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（２−ブロモピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド。
【化５５】
2021531234.tif 000081
同様の方法で、１００ｇの２−ブロモイソニコチンアルデヒドを、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと反応させ、１００グラムの（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（２−ブロモピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０１６３】
エチル（Ｒ）−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート
【化５６】
2021531234.tif 000082
ＴＨＦ（９００ｍＬ）中のＺｎ（１４２ｇ、２．１８ｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＣｌ（４６．２ｇ、４６６ｍｍｏｌ）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２０〜３０ｏＣに冷却し、エチル２−ブロモ酢酸（１２９ｇ、７７８ｍｍｏｌ）をＮ２下で、２０〜３０ｏＣで混合物に投入した。混合物を５０〜６０℃で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（２−ブロモピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９０ｇ、３１１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物にＮ２下で、０−１０ｏＣで加えた。水（２００ｍＬ）中のＭＴＢＥ（５００ｍＬ）及びクエン酸（１０ｇ）の溶液を混合物に加えた。水層をＭＴＢＥ（５００ｍＬ及び３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、エチル（Ｒ）−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（８０．０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
【０１６４】
エチル（Ｓ）−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート
【化５７】
2021531234.tif 000083
同様の方法で、４５ｇｘ  ３の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（２−ブロモピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを反応させ、２００グラムのエチル（Ｓ）−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（（（Ｒ）−イソプロピルスルフィニル）アミノ）プロパノエートを得た。
【０１６５】
エチル（Ｒ）−３−アミノ−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）プロパノエート
【化５８】
2021531234.tif 000084
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中のエチル（Ｒ）−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（８０．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４．００Ｍ、２１２ｍＬ）を２０°Ｃで一度に加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を加え、水層を分離した。水層を、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ、２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、化合物エチル（Ｒ）−３−アミノ−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）プロパノエート（５５．０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
【０１６６】
エチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）プロパノエート
【化５９】
2021531234.tif 000085
同様の方法で、１５０ｇのエチル（Ｓ）−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸を反応させて、９０グラムのエチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）プロパノエートを得た。
【０１６７】
エチル（Ｒ）−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
【化６０】
2021531234.tif 000086
ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中のエチル（Ｒ）−３−アミノ−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）プロパノエート（５５．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（５５０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（４２．６ｇ、４０２ｍｍｏｌ）の混合物を２５°Ｃで一度に加えた。混合物を２５℃で撹拌し、次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（４８．３ｇ、２２１ｍｍｏｌ、５０．８ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。水（４００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜３／１）で精製し、粗製エチル（Ｒ）−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを３０ｇの黄色の固体として得、これをさらにＳＦＣで分離し、オフホワイトの固体（２１ｇ、９７％純度）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２−８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．０３−４．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、９Ｈ）、３．１９−３．２１（ｍ、３Ｈ）。
【０１６８】
エチル（Ｓ）−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
【化６１】
2021531234.tif 000087
同様の方法で、９０ｇのエチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）プロパン酸を反応させて、４０グラムのエチル（Ｓ）−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを得た。
【０１６９】
メチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
【化６２】
2021531234.tif 000088
【０１７０】
ステップ１：３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン酸
【化６３】
2021531234.tif 000089
２５℃でＥｔＯＨ（４１４ｍＬ、２．３０  Ｘ体積）中の５−ブロモニコチンアルデヒド（１８０ｇ）に、マロン酸（１００ｇ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１５７ｇ）を加えた。混合物を７５〜８０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた固体を冷ＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）で２回洗浄した。濾液の濃縮により、３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン酸（２４６ｇ、粗製）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３  δ  ８．６２−８．５８（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、１Ｈ）。
【０１７１】
メチル３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパノエートの合成
【化６４】
2021531234.tif 000090
０°ＣでＭｅＯＨ（８００ｍＬ、１６．０Ｘ体積）中の３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン酸（５０．０ｇ、１．００Ｘ重量）に、ＳＯＣｌ２（３６．４ｇ、０．７３Ｘ重量）を加えた。混合物を１０〜２０℃に加熱し、１０〜２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を得た。粗物質に水（５００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ、１０．０Ｘ体積）を加えた。得られた相を分離し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で２回抽出した。ＮａＨＣＯ３を水層に加えて、ｐＨ＝８〜９に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で５回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、メチル３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパノエート（２３．６ｇ、４０．２％収率、８９．９％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３δ８．５６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｓ、２Ｈ）。
【０１７２】
メチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
【化６５】
2021531234.tif 000091
１０〜２０°ＣでＴＨＦ（２３４ｍＬ）中のメチル３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパノエート（２３．４ｇ）に、水（２３４ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１９．１ｇ、０．８２Ｘ重量）の溶液を加えた。Ｂｏｃ２Ｏ（２１．７ｇ）を混合物に加え、続いて１０〜２０℃で１６時間撹拌した。水（２３４ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２３４ｍＬ）を混合物に加えた。相を分離し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２（２３４ｍＬ）で２回抽出した。有機物を合わせ、濃縮し、メチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを得た。ＳＦＣを介した精製では、２つの立体異性体Ａ１（９７．６％純度）及びＡ２（９７．０％純度）の両方をオフホワイトの固体とし得、これらは１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣＭＳによって確認した。
【０１７３】
化合物Ａ１１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．５８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
化合物Ａ２１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ５．５８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０１７４】
（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエートの合成
ステップ１：（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）プロパノエート
【化６６】
2021531234.tif 000092
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）プロパン酸（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を０℃で滴下した。溶液を６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３の溶液に溶解した。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）プロパノエートを無色の油（１５０ｍｇ）として得た。収率９５％（８６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０１７５】
ステップ２：（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート
【化６７】
2021531234.tif 000093
Ｎ２大気下での１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタノエート（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（１１８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１００℃で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（１１０ｍｇ）を白色の固体として得た。収率７２％（９２％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１７６】
実施例３．本発明の代表的な化合物の調製
（（３Ｓ）−３−（３’，５’−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパン酸（化合物１−Ｄ１及び化合物１−Ｄ２）の調整
【０１７７】
ステップ１：（Ｓ）−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）ボロン酸
【化６８】
2021531234.tif 000094
ジオキサン（５ｍＬ）中のメチルメチル（Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（２５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（３２５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で３時間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：２）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）ボロン酸を黄色の油（２００ｍｇ）として得た。収率７４％（７５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１７８】
ステップ２：メチル（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３’，５’−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）プロパノエート
【化６９】
2021531234.tif 000095
ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン（２３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５１０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ５：４）で精製し、所望の生成物メチル（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３’，５’−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）プロパノエートを黄色の油（３００ｍｇ）として得た。収率６３％（９２％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１７９】
ステップ３：メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３’，５’−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）プロパノエート
【化７０】
2021531234.tif 000096
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３’，５’−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶媒を真空内で除去し、所望の生成物メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３’，５’−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）プロパノエートを黄色の油（３５０ｍｇ、粗製）として得た。（６４％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１８０】
ステップ４：メチル（３Ｓ）−３−（３’，５’−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート
【化７１】
2021531234.tif 000097
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３’，５’−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）プロパノエート（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（１９６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３３５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製し、所望の生成物メチル（３Ｓ）−３−（３’，５’−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエートを褐色の油（３００ｍｇ）として得た。収率７０％（９４％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１８１】
ステップ５：（（３Ｓ）−３−（３’，５’−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパン酸
【化７２】
2021531234.tif 000098
メチル（３Ｓ）−３−（３’，５’−ジメチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（７２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜８０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｂ１（５０ｍｇ）及びＢ２（５５ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０１８２】
化合物Ｂ１ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．４０分、ＥＳＩ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５−６．２３（ｍ、２Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．５１−１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．９５（ｍ、６Ｈ）。
【０１８４】
化合物Ｂ２ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．４３分、ＥＳＩ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．６７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、６Ｈ）、１．８５−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０１８５】
（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパン酸の調整
【０１８６】
ステップ１：（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化７３】
2021531234.tif 000099
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１６９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエートを黄色の固体（２００ｍｇ）として得た。収率６８％（１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１８７】
ステップ２：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパン酸
【化７４】
2021531234.tif 000100
（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート（２００ｍｇ、０．３７  ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（７４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパン酸を白色の固体（１３０ｍｇ、６７％収率）として得た。ジアステレオマー混合物を分取キラルＳＦＣＡで分離し、化合物Ｃ１（４０ｍｇ）及びＣ２（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１８８】
化合物Ｃ１  ＬＣ／ＭＳ  Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝２．０１分、ＥＳＩ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．８８（ｍ、６Ｈ）。キラルＳＦＣ  Ａ（１５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ  １００％、Ｒｔ＝２．４９分
化合物Ｃ２ＬＣ／ＭＳ  Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．９８分、ＥＳＩ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．５５−１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．８６（ｍ、６Ｈ）。キラルＳＦＣ  Ａ（１５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ  ９８％、Ｒｔ＝３．５９分
【０１９０】
化合物Ｄ１及び化合物Ｄ２の調製
ステップ１：（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化７５】
2021531234.tif 000101
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（９７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：２）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（５４ｍｇ、収率２３％）（Ｒｆ＝０．７５、７６％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋）として、及び（Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（３１ｍｇ、収率１７％）（Ｒｆ＝０．７１、８６％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋）として得た。
【０１９１】
ステップ２：（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ）−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化７６】
2021531234.tif 000102
無水エタノール（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（５４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、及び活性炭上のパラジウム（１１ｍｇ、１０％、０．００９９ｍｍｏｌ）の混合物を、水素大気下で、４０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮し、所望の生成物（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ）−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（６３ｍｇ）として得た。収率９５％（９２％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１９２】
ステップ３：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ）−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化７７】
2021531234.tif 000103
（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ）−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ペンタアミド）プロパノエート（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（９．６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（５１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び水（０．６１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応物を１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣＢ（３０〜６５％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物Ｄ１（９ｍｇ）及びＤ２（４ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１９３】
化合物Ｄ１ＬＣ／ＭＳ  Ｅ：９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．７４分、ＥＳＩ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．５、６．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝２６．０、１２．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９４】
化合物Ｄ２ＬＣ／ＭＳ  Ｅ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．７６分、ＥＳＩ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７１−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９５】
化合物Ｅの調製
ステップ１：（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化７８】
2021531234.tif 000104
無水エタノール（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（３１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、及び活性炭上のパラジウム（１０％、１１ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）の混合物を、水素大気下で、４０ｏＣで一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮し、所望の生成物（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（２３ｍｇ）として得た。収率７４％（９２％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１９６】
ステップ２：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化７９】
2021531234.tif 000105
（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ）−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ペンタアミド）プロパノエート（２３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応物を１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣＢ（３０〜６５％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物Ｅ（２ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１９７】
化合物ＥＬＣ／ＭＳ  Ｅ：９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．７２分、ＥＳＩ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．５、６．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ、Ｊ１＝２６．０、１２．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９８】
化合物Ｆの調製
ステップ１：（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド）プロパノエート
【化８０】
2021531234.tif 000106
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニル酢酸（４７８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（７６４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６６時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド）プロパノエートを黄色の固体（２００ｍｇ）として得た。収率４２％（１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１９９】
ステップ２：（Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−２−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド）プロパン酸、及び（Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−２−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド）プロパン酸
【化８１】
2021531234.tif 000107
（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド）プロパノエート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３９４ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。反応物を１  Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣＡ（３０〜６５％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−２−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド）プロパン酸（８６ｍｇ、４３％収率）（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋）、及び（Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−２−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド）プロパン酸（８１ｍｇ、４１％収率）（１００％純度、ＵＶ＝２５４  ｎｍ、ＥＳＩ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋）を白色の固体として得た。
【０２００】
ステップ３：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセトアミド）プロパン酸
【化８２】
2021531234.tif 000108
無水エタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−２−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド）プロパン酸（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び活性炭上のパラジウム（１０％、１６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、水素大気下で、４０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮し、次に残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜６５％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物の化合物Ｆ（５６ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２０１】
化合物Ｆ  ＬＣ／ＭＳ  Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６０分、ＥＳＩ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｔ、Ｊ＝１１．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、４Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝３０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０−５．４６（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４−２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．５４−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｄｄ、Ｊ＝２１．３、６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０３】
化合物Ｇの調製
ステップ１：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセトアミド）プロパン酸
【化８３】
2021531234.tif 000109
無水エタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−２−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド）プロパン酸（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び活性炭上のパラジウム（１７ｍｇ、１０％、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、水素大気下で、４０ｏＣで１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮し、次に残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜６５％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物Ｇ（４１ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２０４】
化合物Ｇ  ＬＣ／ＭＳ  Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５７分、ＥＳＩ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．６０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６−２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｑ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０６】
化合物Ｈ１及びＨ２の調製
ステップ１：メチル３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（３−メトキシ−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）プロパノエート
【化８４】
2021531234.tif 000110
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル３−メトキシ−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９１ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ３：１）で精製し、生成物メチル３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（３−メトキシ−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパナミド）プロパノエートを黄色の固体（１５０ｍｇ）として得た。収率７０％（７８％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２０７】
ステップ２：３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（３−メトキシ−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）プロパン酸
【化８５】
2021531234.tif 000111
メチル３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（３−メトキシ−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパナミド）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（６６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ｂ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｈ１（１０ｍｇ）及び化合物Ｈ２（３０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２０８】
化合物Ｈ１  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６４分、ＥＳＩ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．６０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．０、１０．８、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０２１０】
化合物Ｈ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６６分、ＥＳＩ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．６３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｔ、Ｊ＝１６．６、６．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．１９（ｍ、３Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２１１】
化合物Ｉの調製
ステップ１：（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート
【化８６】
2021531234.tif 000112
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタン酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（１０４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）−３−（２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエートを褐色の油（７５ｍｇ）として得た。収率３９％（８５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２１２】
ステップ２：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパン酸
【化８７】
2021531234.tif 000113
（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）−３−（２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２５．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶液を１  Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）−３−（２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパン酸を白色の固体（３０ｍｇ）として得た。
【０２１３】
化合物Ｉ  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６９分、ＥＳＩ４９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２８−８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、５．２９−７．１９（ｍ、５Ｈ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．７７−５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．９１（ｍ、６Ｈ）
【０２１５】
化合物Ｊ１の調製
ステップ１：（Ｓ）−メチル３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタアミド）−３−（２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート
【化８８】
2021531234.tif 000114
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（１２３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド）−３−（２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエートを無色の油（１６０ｍｇ）として得た。収率４５％（９７％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２１６】
ステップ２：（Ｓ）−メチル３−（（Ｒ）−４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタアミド）−３−（２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート
【化８９】
2021531234.tif 000115
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド）−３−（２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ））及びメタンスルホニルクロリド（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｓ）−メチル３−（（Ｒ）−４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタナミド）−３−（２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエートを無色の油（３２３ｍｇ）として得た。収率６２％（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０２１７】
ステップ３：メチル（３Ｓ）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）−３−（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート
【化９０】
2021531234.tif 000116
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（（Ｒ）−４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタナミド）−３−（２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（１３０ｍｇ粗製）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びピリジン−２（１Ｈ）−オン（３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌを加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（４０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｊ１ａ（３０ｍｇ）及びＪ１ｂ（４０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２１８】
化合物Ｊ１ａ：（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
化合物Ｊ１ｂ：（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：化合物Ｊ１
【化９１】
2021531234.tif 000117
化合物Ｊ１ａ（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２５．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶液を１  Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物化合物Ｊ１を白色の固体（２０ｍｇ）として得た。
【０２１９】
化合物Ｊ１  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６２分、ＥＳＩ４４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．７６（ｍ、Ｊ＝７．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８−５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０８９（ｍ、６Ｈ）。
【０２２１】
ステップ５：化合物Ｊ２
【化９２】
2021531234.tif 000118
化合物Ｊ２ａ（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２５．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶液を１  Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物化合物Ｊ２を白色の固体（７ｍｇ）として得た。
【０２２２】
化合物Ｊ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６６分、ＥＳＩ４４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．８３−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．０９（ｍ、６Ｈ）、７．０８−６．６６（ｍ、３Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３−５．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、２Ｈ）、１．９９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．０６−０．８７（ｍ、６Ｈ）。
【０２２４】
化合物Ｋの調製
ステップ１：（Ｓ）−メチル３−（２’，６’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化９３】
2021531234.tif 000119
Ｎ２大気下での１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０℃で１時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：３）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル（Ｓ）−メチル３−（２’，６’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（６０ｇ）として得た。収率５８％（９３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２２５】
ステップ２：（Ｓ）−３−（２’，６’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化９４】
2021531234.tif 000120
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（２’，６’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ｂ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−３−（２’，６’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパン酸（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２２６】
化合物Ｋ  ＬＣ／ＭＳ  Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．８７分、ＥＳＩ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．１７−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７−５．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．９３（ｍ、６Ｈ）。
【０２２８】
化合物Ｌの調製
ステップ１：（Ｓ）−メチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化９５】
2021531234.tif 000121
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタン酸（８６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）プロパノエート塩酸塩（９８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１５ｇ、６  ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１０ｍｇ、６ｍｍｏ）、及びＤＩＥＡ（１．２９ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（１．５ｇ）として得た。収率６２％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２２９】
ステップ２：（Ｓ）−メチル３−（２’−シアノビフェニル−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化９６】
2021531234.tif 000122
５ｍＬのＤＭＥ及び０．５ｍＬのＨ２Ｏ中の（Ｓ）−メチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−シアノフェニルボロン酸（５９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で、９０℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（２’−シアノビフェニル−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（３０ｇ）として、収率２９％（６０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
【０２３０】
ステップ３：（Ｓ）−３−（２’−シアノビフェニル−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化９７】
2021531234.tif 000123
（Ｓ）−メチル３−（２’−シアノビフェニル−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び１ｍＬのＨ２Ｏで、室温で１時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝３〜４に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３３〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−３−（２’−シアノビフェニル−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパン酸（１１ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２３１】
化合物Ｌ  ＬＣ／ＭＳ  Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．８１分、ＥＳＩ５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．４７（ｍ、７Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｔ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．９６−０．９２（ｍ、６Ｈ）。
【０２３３】
化合物Ｍの調製
ステップ１：（Ｓ）−メチル３−（２’−フルオロ−６’−メトキシビフェニル−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル））ペンタナミド）プロパノエート
【化９８】
2021531234.tif 000124
Ｎ２大気下での１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１００℃で１時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：２）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（２’−フルオロ−６’−メトキシビフェニル−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（１００ｍｇ）として得た。収率７６％（１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５４６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２３４】
ステップ２：（Ｓ）−３−（２’−フルオロ−６’−メトキシビフェニル−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸酸
【化９９】
2021531234.tif 000125
（Ｓ）−メチル３−（２’−フルオロ−６’−メトキシビフェニル−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ｂ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、生成物（Ｓ）−３−（２’−フルオロ−６’−メトキシビフェニル−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパン酸（４０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２３５】
化合物Ｍ  ＬＣ／ＭＳ  Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．８６分、ＥＳＩ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７−５．３２（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．９５−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．９２（ｍ、６Ｈ）。
【０２３７】
化合物Ｍ１の調製
ステップ１：（Ｓ）−メチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート
【化１００】
2021531234.tif 000126
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）プロパノエート（６ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９.６５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０℃で１６時間撹拌した。水を加え、溶液をＤＣＭ（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエートを白色の固体（７ｇ）として得た。収率８４％（９２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２５８（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋）。
【０２３８】
ステップ２：（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパノエート
【化１０１】
2021531234.tif 000127
トルエン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１４３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８２２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）２（１９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパノエート（２００ｇ）を得た。収率６６％（９２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２６３（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋）。
【０２３９】
ステップ３：（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパノエート
【化１０２】
2021531234.tif 000128
（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパノエートを黄色の油（１４５ｍｇ）として得た。収率１００％（９８％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０２４０】
ステップ４：（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパノエート
【化１０３】
2021531234.tif 000129
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパノエート（１４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタン酸（１４４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２１４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパノエートを淡いオレンジ色の油（２２４ｍｇ）として得た。収率８０％（９５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２４１】
ステップ５：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
【化１０４】
2021531234.tif 000130
（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパノエート（２２４  ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、０．６ｍＬ）で、室温で２時間で処理した。混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸（４４ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２４２】
化合物Ｍ１  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６２分、ＥＳＩ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９２−６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．３  Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．９１（ｍ、６Ｈ）。
【０２４４】
化合物Ｍ２及び化合物Ｍ２ａの調製
ステップ４１：メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ｏ−トリルピリジン−４−イル）プロパノエート
【化１０５】
2021531234.tif 000131
Ｎ２大気下での１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のメチル３−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（２６７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６９２ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１００℃で１．５時間撹拌した。セライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：３）で精製し、所望の生成物メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ｏ−トリルピリジン−４−イル）プロパノエートを無色の油（５００ｍｇ）として得た。収率７２％（７４％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２４５】
ステップ２：メチル３−アミノ−３−（２−ｏ−トリルピリジン−４−イル）プロパノエート
【化１０６】
2021531234.tif 000132
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のメチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ｏ−トリルピリジン−４−イル）プロパノエート（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中のＨＣｌを加え、溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物メチル３−アミノ−３−（２−ｏ−トリルピリジン−４−イル）プロパノエート塩酸塩を黄色の固体（４００ｍｇ）として得た。収率９９％（８３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０２４６】
ステップ３：メチル３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（２−ｏ−トリルピリジン−４−イル）プロパノエート
【化１０７】
2021531234.tif 000133
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（１１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−３−（２−ｏ−トリルピリジン−４−イル）プロパノエート塩酸塩（１７３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２７３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）−３−（２−ｏ−トリルピリジン−４−イル）プロパノエートを無色の油（２００ｍｇ）として得た。収率８２％（９１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２４７】
ステップ４：３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（２−ｏ−トリルピリジン−４−イル）プロパン酸
【化１０８】
2021531234.tif 000134
メチル３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（２−ｏ−トリルピリジン−４−イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ  Ａで精製し、化合物Ｍ２（９０ｍｇ）及びＭ２ａ（５０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２４８】
化合物Ｍ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５３分、ＥＳＩ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．２７（ｍ、７Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７−１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．９３−０．９０（ｍ、６Ｈ）。
【０２５０】
ステップ５：化合物Ｍ２ａ
化合物Ｍ２（５０ｍｇ）を、白色の固体として分取キラルＳＦＣ  ＥでＭ２ａ（６ｍｇ）及びＭ２ｂ（１２ｍｇ）に分離した。
【０２５１】
Ｍ２ａ  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．４９分、ＥＳＩ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．２５（ｍ、７Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７−１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．９３−０．９０（ｍ、６Ｈ）。
【０２５３】
化合物Ｎ１及び化合物Ｎ２の調製
ステップ１：３−シクロブトキシベンズアルデヒド
【化１０９】
2021531234.tif 000135
Ｎ２大気下でのＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４８８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ブロモシクロブタン（１．０８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．１１ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、電子レンジで１２０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物とし、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物３−シクロブトキシベンズアルデヒドを淡いオレンジ色の油（５５０ｍｇ）として得た。収率６１％（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ１７７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２５４】
ステップ２：３−アミノ−３−（３−シクロブトキシフェニル）プロパン酸
【化１１０】
2021531234.tif 000136
密封チューブ内のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の３−シクロブトキシベンズアルデヒド（５５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、マロン酸（４８７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（４８１ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で３時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０〜５０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物３−アミノ−３−（３−シクロブトキシフェニル）プロパン酸を無色の油（２５７ｍｇ）として得た。収率３５％（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２５５】
ステップ３：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−シクロブトキシフェニル）プロパン酸
【化１１１】
2021531234.tif 000137
室温でのＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３−アミノ−３−（３−シクロブトキシフェニル）プロパン酸（２５７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１６５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル中５％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−シクロブトキシフェニル）プロパン酸を無色の油（３６１ｍｇ）として得た。収率９８％（９１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８０（ＭＨ−Ｂｕ）＋）。
【０２５６】
ステップ４：ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−シクロブトキシフェニル）プロパノエート
【化１１２】
2021531234.tif 000138
【０２５７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−シクロブトキシフェニル）プロパン酸
（３６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（１８３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（１８ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して褐色の油を得、これをシリカゲルフラッシュ（石油エーテル中５％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−シクロブトキシフェニル）プロパノエートを無色の油（３８６ｍｇ）として得た。収率８５％（９１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３２６（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋）。
【０２５８】
ステップ５：ベンジル３−アミノ−３−（３−シクロブトキシフェニル）プロパノエート
【化１１３】
2021531234.tif 000139
ベンジル３−アミノ−３−（３−シクロブトキシフェニル）プロパノエート（３４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）で、室温で０．５時間処理した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物ベンジル３−アミノ−３−（３−シクロブトキシフェニル）プロパノエートを黄色の油（２１８ｍｇ）として得た。収率８４％（９７％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０２５９】
ステップ６：ベンジル３−（３−シクロブトキシフェニル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化１１４】
2021531234.tif 000140
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のベンジル３−アミノ−３−（３−シクロブトキシフェニル）プロパノエート（１０９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（８６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び５ｍＬの水で希釈した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中５〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物ベンジル３−（３−シクロブトキシフェニル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（１５１ｍｇ）として得た。収率８７％（８１％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２６０】
ステップ７：化合物Ｎ１及び化合物Ｎ２
【化１１５】
2021531234.tif 000141
ＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ）中のベンジル３−（３−シクロブトキシフェニル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を、Ｈ２大気下で、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ  Ｂ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物Ｎ１（１５ｍｇ）及びＮ２（１０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２６１】
化合物Ｎ１  ＬＣ／ＭＳ  Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝９．０１分、ＥＳＩ４５１２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１−６．３９（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．０３−０．９６（ｍ、６Ｈ）。
【０２６３】
化合物Ｎ１  ＬＣ／ＭＳ  Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝９．２６分、ＥＳＩ４５１２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１−６．３９（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．７６−１．７４（ｍ、Ｈ）、１．３６−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．０３−０．９６（ｍ、６Ｈ）。
【０２６４】
化合物Ｏ２及びＯ４の調製
ステップ１：（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート
【化１１６】
2021531234.tif 000142
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（５３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７６５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（４４２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、バブリング窒素で脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して褐色の油を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエートを白色の固体（５６５ｍｇ）として得た。収率９３％（９２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３０６（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋）。
【０２６５】
ステップ２：（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパノエート
【化１１７】
2021531234.tif 000143
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート（４０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２Ｎ大気下で、電子レンジで８５℃で４時間撹拌した。水（８ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２：３）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパノエートを淡いオレンジ色の油（２４０ｍｇ）として得た。収率６４％（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２６６】
ステップ３：（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパノエート
【化１１８】
2021531234.tif 000144
（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパノエート（１１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（０．５ｍＬ）で、室温で１時間処理した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパノエートを黄色の油（７９ｍｇ）として得た。収率９６％（９８％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０２６７】
ステップ４：（Ｓ）−メチル３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化１１９】
2021531234.tif 000145
（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパノエート（７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び５ｍＬの水で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜４：１）で精製し、所望の化合物Ｏ１（５１ｍｇ）及びＯ２（７０ｍｇ）を淡いオレンジ色の油として得た。収率９１％（９５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２６８】
ステップ５：化合物Ｏ２
【化１２０】
2021531234.tif 000146
Ｏ１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、０．６ｍＬ）で、室温で一晩処理した。混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、溶媒を真空内で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜６４％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｏ１（３７ｍｇ）及びＯ２（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２６９】
化合物Ｏ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝７．２７分、ＥＳＩ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４−６．４１（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝７．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、１．８８−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【０２７１】
ステップ６：化合物Ｏ４
【化１２１】
2021531234.tif 000147
化合物Ｏ２（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、０．６ｍＬ）で、室温で一晩処理した。混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、溶媒を真空内で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０−６４％ＭｅＣＮ）により精製して、化合物Ｏ３（３５ｍｇ）及びＯ４（２６ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２７２】
化合物Ｏ４  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝７．２６分、ＥＳＩ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４−６．４１（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝７．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、１．８８−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【０２７４】
化合物Ｐ２の調製
ステップ１：６−ヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド
【化１２２】
2021531234.tif 000148
Ｎ２大気下での９ｍＬの１，４−ジオキサン及び０．９ｍＬのＨ２Ｏ中の３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６４ｍｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４．１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０℃で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、所望の生成物６−ヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒドを褐色の固体（１．５ｇ）として得た。収率７１％（６２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２７５】
ステップ２：５−ホルミル−２’−メチルビフェニル−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化１２３】
2021531234.tif 000149
２０ｍＬのピリジン中の６−ヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド（６００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９５７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、所望の生成物５−ホルミル−２’−メチルビフェニル−２−イルトリフルオロメタンスルホネートを無色の油（６５０ｍｇ）として、収率６７％（８９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
【０２７６】
ステップ３：６−シクロプロピル−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド
【化１２４】
2021531234.tif 000150
５ｍＬのトルエン及び０．５ｍＬのＨ２Ｏ中の５−ホルミル−２’−メチルビフェニル−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（６５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８１１ｍｇ、９．４４）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（３２９ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、所望の生成物６−シクロプロピル−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒドを黄色の油（３８０ｍｇ）として得た。収率８５％（８７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２７７】
ステップ４：３−アミノ−３−（６−シクロプロピル−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパン酸
【化１２５】
2021531234.tif 000151
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の６−シクロプロピル−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、マロン酸（１８５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（５７１ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したものを減圧下で濃縮し、粗生成物３−アミノ−３−（６−シクロプロピル−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパン酸（４００ｍｇ）を得た。収率９１％（４６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０２７８】
ステップ５：メチル３−アミノ−３−（６−シクロプロピル−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート
【化１２６】
2021531234.tif 000152
２０ｍＬの無水メタノール中の３−アミノ−３−（６−シクロプロピル−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパン酸（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化硫黄（２５ｍＬ）を０℃で滴下した。溶液を７５℃に加熱し、７５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物メチル３−アミノ−３−（６−シクロプロピル−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（４００ｍｇ）を得た。収率８５％（４２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０２７９】
ステップ６：メチル３−（６−シクロプロピル−２’−メチルビフェニル−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化１２７】
2021531234.tif 000153
２５ｍＬのＤＣＭ中のメチル３−アミノ−３−（６−シクロプロピル−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（２９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５９８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、所望の化合物Ｐ１（１８０ｍｇ）及びＰ２（１４０ｍｇ）を褐色の油として得た。（ＥＳＩ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２８０】
ステップ７：３−（６−シクロプロピル−２’−メチルビフェニル−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化１２８】
2021531234.tif 000154
Ｐ２（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのＨ２Ｏで、室温で３時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝３〜４に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３３〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、生成物３−（６−シクロプロピル−２’−メチルビフェニル−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパン酸（４７ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｐ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６９分、ＥＳＩ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、７．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝９．１  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．２４（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、６Ｈ）、０．８３−０．７１（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０２８２】
化合物Ｑ２の調製
ステップ１：３−アミノ−３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン酸
【化１２９】
2021531234.tif 000155
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（６．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、マロン酸（３．１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（４．６ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物３−アミノ−３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン酸を白色固体（７．４ｇ）として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。（１１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２８３】
ステップ２：メチル３−アミノ−３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパノエート
【化１３０】
2021531234.tif 000156
０°ＣでのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３−アミノ−３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン酸（７．４ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×２）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）で精製した残留物を得、所望の生成物メチル３−アミノ−３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパノエートを無色の油（２．５ｇ）として得た。収率３３％２ステップ（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２８４】
ステップ３：メチル３−アミノ−３−（２’，６−−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート
【化１３１】
2021531234.tif 000157
Ｎ２大気下でのジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中のメチル３−アミノ−３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパノエート（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（２６３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５３５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０℃で１時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）で精製し、所望の生成物メチル３−アミノ−３−（２’，６−−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエートを無色の油（２８０ｍｇ）として得た。収率７７％（７０％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２８５】
ステップ４：メチル３−（２’，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート
【化１３２】
2021531234.tif 000158
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−３−（２’，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（９６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１７８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取−ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）で精製し、所望の生成物メチル３−（２’，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（１５０ｍｇ）として得た。収率６３％（８６．８３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２８６】
ステップ５：３−（２’，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパン酸
【化１３３】
2021531234.tif 000159
メチル  ３−（２’，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（６７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で、室温で０．５時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５〜６に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｑ１（２４ｍｇ）及びＱ２（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２８７】
化合物Ｑ２  ＬＣ／ＭＳ  Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．９１分、ＥＳＩ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ７．８０−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ、６Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９０−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０２８９】
化合物Ｒ１及び化合物Ｒ２の調製
ステップ１：３−アミノ−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン酸
【化１３４】
2021531234.tif 000160
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、マロン酸（２８５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（９６２ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ  Ｂ（２０〜５０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物３−アミノ−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン酸を白色の固体（６５ｍｇ）として得た。収率９％（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２９０】
ステップ２：３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化１３５】
2021531234.tif 000161
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−アミノ−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン酸（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を３０ｍＬの水に注ぎ、溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜６５％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物Ｒ１（１９ｍｇ）及びＲ２（１３ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２９１】
化合物Ｒ１  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳＩ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．７３（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９−６．３６（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．０３−０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【０２９３】
化合物Ｒ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６３分、ＥＳＩ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３−６．４１（ｍ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、０．９８−０．９１（ｍ、６Ｈ）。
【０２９５】
化合物Ｓ１及び化合物Ｓ２の調製
ステップ１：３−アミノ−３−（３−フェノキシフェニル）プロパン酸
【化１３６】
2021531234.tif 000162
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−フェノキシベンズアルデヒド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、マロン酸（４６７ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（１．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ  Ｂ（２０〜５０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物３−アミノ−３−（３−フェノキシフェニル）プロパン酸を白色の固体（３００ｍｇ）として得た。収率２３％（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２９６】
ステップ２：３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（３−フェノキシフェニル）プロパン酸
【化１３７】
2021531234.tif 000163
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−３−（３−フェノキシフェニル）プロパン酸（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を３０ｍＬの水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物Ｓ１（６．６ｍｇ）及びＳ２（１ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２９７】
化合物Ｓ１  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳＩ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６−１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．９３（ｍ、６Ｈ）。
【０２９９】
化合物Ｓ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．８４分、ＥＳＩ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｔ、Ｊ＝６．９、１Ｈ）、５．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．０３（ｍ、１Ｈ）、０．８０−０．７７（ｍ、６Ｈ）．
【０３０１】
化合物Ｔ２の調製
ステップ１：３  ３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン酸
【化１３８】
2021531234.tif 000164
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−ブロモニコチンアルデヒド（３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、マロン酸（１．７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（２．６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したものを減圧下で濃縮し、粗生成物３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン酸を白色の固体（１．７ｇ）として得た。収率４３％（ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０３０２】
ステップ２：メチル３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパノエート
【化１３９】
2021531234.tif 000165
２０ｍＬのメタノール中の３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン酸（１．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（３ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、所望の生成物メチル３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパノエートを無色の油（１．２ｇ）として、収率６７％（９４％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
【０３０３】
ステップ３：メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化１４０】
2021531234.tif 000166
Ｎ２大気下での２ｍＬの１，４−ジオキサン及び０．１ｍＬのＨ２Ｏ中のメチル３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（１７４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０℃で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、所望の生成物メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを無色の油（２００ｍｇ）として得た。収率９１％（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３０４】
ステップ４：メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化１４１】
2021531234.tif 000167
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１３６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート（１００ｍｇ）を、収率６０％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
【０３０５】
ステップ５：３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化１４２】
2021531234.tif 000168
メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのＨ２Ｏで、室温で１時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝３〜４に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３３〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｔ１（４３ｍｇ）及びＴ２（３８ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３０６】
化合物Ｔ１  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５７分、ＥＳＩ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９−５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．９５（ｍ、６Ｈ）
【０３０８】
化合物Ｔ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５９分、ＥＳＩ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．９１−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０３１０】
化合物Ｔ２ａ及び化合物Ｔ２ｂの調製
Ｔ２混合物を、分取キラルＳＦＣ  Ｄでさらに分離し、ジアステレオマー化合物Ｔ２ａ（８ｍｇ）及びＴ２ｂ（７．５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３１１】
化合物Ｔ２ａ  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５６分、ＥＳＩ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６−１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０３１３】
化合物Ｔ２ｂ  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．４９分、ＥＳＩ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６−６．３３（ｍ、１Ｈ）、５．７３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４９−１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．９５（ｍ、６Ｈ）。
【０３１５】
化合物Ｕ２の調製
ステップ１：２−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタン酸
【化１４３】
2021531234.tif 000169
０°ＣでのＨＢｒ（水中４０％、６ｍＬ）中の２−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタン酸（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．６６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物２−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタン酸をオレンジ色の固体（１ｇ）として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０３１６】
ステップ２：４，４，４−トリフルオロ−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸
【化１４４】
2021531234.tif 000170
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタン酸（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び（ｔ−ＢｕＯ）２Ｍｇ（１．０２ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で、３０℃で３時間撹拌し、次いでピリジン−２−オール（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（３４０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下で、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ｐＨ＝５までＨＣｌ（４Ｍ）で酸性化した。溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（５％ＴＦＡ）中の０％〜６０％ＭｅＯＨ）を介して精製し、所望の生成物（４，４，４−トリフルオロ−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸（１３０ｍｇ）を得た。収率２３％（９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３１７】
ステップ３：メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロ−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタナミド）プロパノエート
【化１４５】
2021531234.tif 000171
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４，４，４−トリフルオロ−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロ−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタナミド）プロパノエート（１６０ｍｇ）を得た。収率６４％（９２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３１８】
ステップ４：３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロ−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタナミド）プロパン酸
【化１４６】
2021531234.tif 000172
メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロ−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタナミド）プロパノエート（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ  Ｂ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｕ１（３４ｍｇ）及びＵ２（１２ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３１９】
化合物Ｕ２  ＬＣ／ＭＳ  Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５０分、ＥＳＩ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）。
【０３２１】
化合物Ｖ２の調製
ステップ１：２−ブロモ−３−シクロプロピルプロパン酸
【化１４７】
2021531234.tif 000173
０°ＣでのＨＢｒ（水中４０％、４ｍＬ）中の（２−アミノ−３−シクロプロピルプロパン酸（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３２１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、粗生成物２−ブロモ−３−シクロプロピルプロパン酸（４４７ｍｇ）を黄色の油として得た。収率１００％。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０３２２】
ステップ２：３−シクロプロピル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸
【化１４８】
2021531234.tif 000174
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２−ブロモ−３−シクロプロピルプロパン酸（７４０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｔ−ＢｕＯ）２Ｍｇ（１．３２ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、Ｎ２大気下で、３０℃で１時間撹拌した。次に、ピリジン−２−オール（３６６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（４３１ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下で、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（４Ｍ）溶液でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（５％ＮＨ４ＨＣＯ３中の０％〜８０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物３−シクロプロピル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸を白色の固体（８３ｍｇ）として得た。収率１０％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３２３】
ステップ３：メチル３−（３−シクロプロピル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパナミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化１４９】
2021531234.tif 000175
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（８３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１１４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮し、黄色の油を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物メチル３−（３−シクロプロピル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパナミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを黄色の油（２００ｍｇ）として得た。収率８８％（９５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３２４】
ステップ４：３−（（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン酸
【化１５０】
2021531234.tif 000176
メチル３−（３−シクロプロピル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１  Ｍ、０．６ｍＬ）で室温で２時間処理した。混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、溶媒を真空内で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ  Ｂ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物Ｖ１（２３．６ｍｇ）及びＶ２（３０．４ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３２５】
化合物Ｖ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５２分、ＥＳＩ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．８、６．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ、１Ｈ）、０．５３（ｓ、１Ｈ）、０．３３−０．３５（ｍ、１Ｈ）、０．２３−０．２７（ｍ、１Ｈ）、０．０２−０．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０３２７】
化合物Ｗ１及びＷ２の調製
ステップ１：メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化１５１】
2021531234.tif 000177
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（９４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１３６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート（１００ｍｇ）を、収率５８％（９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
【０３２８】
ステップ２：３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化１５２】
2021531234.tif 000178
メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのＨ２Ｏで、室温で１時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝３〜４に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３３〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｗ１（２８ｍｇ）及びＷ２（２７ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３２９】
化合物Ｗ１  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳＩ４７５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｄｄ、Ｊ＝１８．５、１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．９４（ｍ、６Ｈ）。
【０３３１】
化合物Ｗ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６１分、ＥＳＩ４７５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．８１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３−１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．９０−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０３３３】
化合物Ｗ１ａ及び化合物Ｗ１ｂの調製
ステップ１：メチル（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化１５３】
2021531234.tif 000179
Ｎ２大気下でのＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（３．０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、（２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（２．５ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９６９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．３ｍｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０°Ｃで１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、所望の生成物メチル（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを黄色の油（２．７ｇ）として得た。収率６３％（７３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３３４】
ステップ２：メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化１５４】
2021531234.tif 000180
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（２．７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを黄色の油（１．９ｇ）として得た。収率９５％（６８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０３３５】
ステップ３：メチル（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化１５５】
2021531234.tif 000181
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１．５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（１．４ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０６ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２．０４ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物メチル（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエートを黄色の油（３．９５ｇ）として得た。収率５２％（５２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０３３６】
ステップ４：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化１５６】
2021531234.tif 000182
メチル（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（３．９５ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．０２ｇ、２４．２３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｗ１ａ（３８０ｍｇ）及びＷ１ｂ（４５３ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３３７】
化合物Ｗ１ａ  ＬＣ／ＭＳ  Ｂ：９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５９分、ＥＳＩ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２−６．１５（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０−１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．９２（ｍ、６Ｈ）。
【０３３９】
化合物Ｗ１ｂ  ＬＣ／ＭＳ  Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６２分、ＥＳＩ４７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．７８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．８７−０．８０（ｍ、６Ｈ）。
【０３４１】
化合物Ｗ２ａ及び化合物Ｗ２ｂの調製
ステップ１：（Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化１５７】
2021531234.tif 000183
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（３．０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（２．５ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９６９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．３ｍｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で、８０°Ｃで１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラム（石油中０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル（Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを黄色の油（２．７ｇ）として得た。収率６３％（７３．５７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３４２】
ステップ２：メチル（Ｒ）−３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化１５８】
2021531234.tif 000184
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（２．７ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｒ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを黄色の油（１．９ｇ）として得た。収率９５％（６８．１９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
【０３４３】
ステップ３：（３Ｒ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化１５９】
2021531234.tif 000185
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、所望の生成物（３Ｒ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエートを無色の油（１００ｍｇ）として得た。収率６６％（７６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３４４】
ステップ４：（３Ｒ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化１６０】
2021531234.tif 000186
（３Ｒ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのＨ２Ｏで、室温で３時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝３〜４に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３３〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｗ２ａ（３１ｍｇ）及び化合物Ｗ２ｂ（２２ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３４５】
化合物Ｗ２ａ  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５７分、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２−５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．５２−１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．８７（ｍ、６Ｈ）。
【０３４７】
化合物Ｗ２ｂ  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６０分、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、５Ｈ）、１．８９−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９０−０．８７（ｍ、６Ｈ）。
【０３４９】
化合物Ｘ１及びＸ２の調製
ステップ１：メチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート
【化１６１】
2021531234.tif 000187
室温でのＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパノエート（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３５１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２７８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して粗生成物を得、これを分取−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル１：１）で精製し、所望の生成物メチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエートを無色の油（３０１ｍｇ）として得た。収率７２％（１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３５０】
ステップ２：メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化１６２】
2021531234.tif 000188
トルエン（３ｍＬ）中のメチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（２６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（１４７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７１４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエートを黄色の油（１６２ｍｇ）として得た。収率５２％（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３５１】
ステップ３：メチル３−アミノ−３−（５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩
【化１６３】
2021531234.tif 000189
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中のＨＣｌを加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物メチル３−アミノ−３−（５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩  を黄色の固体（１１９ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。収率９９％（９２．２４％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３５２】
ステップ４：（Ｓ）−メチル４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタノエート
【化１６４】
2021531234.tif 000190
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−アミノ−４−メチルペンタノエート塩酸塩（１．４９ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．５７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３．３８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、３５℃で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラム（石油中０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタノエートを無色の油（６１２ｍｇ）として得た。収率３３％（８８．４２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３５３】
ステップ５：（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタン酸
【化１６５】
2021531234.tif 000191
（Ｓ）−メチル４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタノエート（６１２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２８１ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で３時間処理した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化し、次に溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタン酸を無色の油（４９４ｍｇ）として得た。収率８５％（１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
【０３５４】
ステップ６：メチル３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化１６６】
2021531234.tif 000192
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル３−アミノ−３−（５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩（１１９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタン酸（１６８ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８７ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２３ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１６６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（メチル３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエートを無色の油（４０ｍｇ）として得た。収率１８％２ステップ（９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３５５】
ステップ７：３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸
【化１６７】
2021531234.tif 000193
３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣＡ（３０〜７０％  ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｘ１（２．３ｍｇ）及び化合物Ｘ２（８．７ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３５６】
化合物Ｘ１  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．４０分、ＥＳＩ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．４１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．６０（ｍ、５Ｈ）、３．０９−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．０７−０．７８（ｍ、９Ｈ）。
【０３５８】
化合物Ｘ２  ＬＣ／ＭＳ  Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．３６分、ＥＳＩ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−３．６３（ｍ、５Ｈ）、３．３０−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．１７−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７−０．７８（ｍ、９Ｈ）。
【０３６０】
化合物Ｙ１、化合物Ｙ２、及び化合物Ｙ４の調製
ステップ１：４，５−ジメチルピリジン−２−オール
【化１６８】
2021531234.tif 000194
０℃でのＨＣｌ（４Ｎ、１２ｍＬ）中の４，５−ジメチルピリジン−２−アミン（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．１３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空内で濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（５％ＴＦＡ）中の０％〜４０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物４，５−ジメチルピリジン−２−オールを白色の固体（４６６ｍｇ）として得た。収率４６％（９６．３４％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ１２４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３６１】
ステップ２：（Ｓ）−２−（４，５−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【化１６９】
2021531234.tif 000195
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｔ−ＢｕＯ）２Ｍｇ（５８１ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、Ｎ２大気下で、３０℃で３時間撹拌した。次に、４，５−ジメチルピリジン−２−オール（２１０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（１９５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下で、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（５％ＴＦＡ）中の０％〜６０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−２−（４，５−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸を白色の固体（１６９ｍｇ）として得た。収率４２％（９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３６２】
ステップ３：（３Ｒ）−メチル３−（２−（４，５−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化１７０】
2021531234.tif 000196
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４，５−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（８９ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｒ）−メチル３−（２−（４，５−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを無色の油（９２ｍｇ）として得た。収率７４％（８６．０１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３６３】
ステップ４：（３Ｒ）−３−（２−（４，５−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン酸
【化１７１】
2021531234.tif 000197
（３Ｒ）−メチル３−（２−（４，５−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で５時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣＡ（３０〜７０％  ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｙ１（２４．７ｍｇ）及びＹ２（２２．１ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３６４】
化合物Ｙ１  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳＩ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．９４（ｍ、６Ｈ）。
【０３６６】
化合物Ｙ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６０分、ＥＳＩ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．８２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６−１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．９０−０．８７（ｍ、６Ｈ）。
【０３６８】
ステップ５：（３Ｓ）−メチル３−（２−（４，５−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化１７２】
2021531234.tif 000198
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４，５−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（８９ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）−メチル３−（２−（４，５−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを無色の油（８５ｍｇ）として得た。収率６８％（９３．９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３６９】
ステップ６：（３Ｓ）−３−（２−（４，５−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン酸
【化１７３】
2021531234.tif 000199
（３Ｓ）−メチル３−（２−（４，５−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で５時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣＡ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｙ３（１４．９ｍｇ）及びＹ４（２０．８ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３７０】
化合物Ｙ４  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６０分、ＥＳＩ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．８４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７−１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．９０−０．８７（ｍ、６Ｈ）。
【０３７２】
化合物Ｚの調製
ステップ１：メチル（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化１７４】
2021531234.tif 000200
Ｎ２大気下での１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（１．０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（６２８ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９６３ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０℃で４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％〜４５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを淡黄色の油（９８７ｍｇ）として得た。収率８２％（８８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３７３】
ステップ２：（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩
【化１７５】
2021531234.tif 000201
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（４１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩を白色の固体（３０３ｍｇ）として得、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。収率９９％（９０．３８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３７４】
ステップ３：（Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタアミド）プロパノエート
【化１７６】
2021531234.tif 000202
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩（３０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（１６９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６９０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％〜８５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタアミド）プロパノエートを無色の油（３４０ｍｇ）として得た。収率８０％（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３７５】
ステップ４：（Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタアミド）プロパノエート
【化１７７】
2021531234.tif 000203
０°ＣでのＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド）プロパノエート（３４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２５８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタアミド）プロパノエートを淡黄色の油（３３７ｍｇ）として得た。収率８３％（９５％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３７６】
ステップ５：（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−ヨード−４−メチルペンタアミド）プロパノエート
【化１７８】
2021531234.tif 000204
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタナミド）プロパノエート（３３７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３１９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４９０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、８５°Ｃで２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−ヨード−４−メチルペンタアミド）プロパノエートを淡黄色の油（２３３ｍｇ）として得た。収率６４％（９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３７７】
ステップ６：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパン酸
【化１７９】
2021531234.tif 000205
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ２大気下で、室温で０．５時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−ヨード−４−メチルペンタアミド）プロパノエート（２３３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴下し、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）溶液でクエンチした。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、生成物（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパン酸（５２．７ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３７８】
化合物Ｚ  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６７分、ＥＳＩ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５９−８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．２５−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ、５Ｈ）、５．４９−５．３２（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１７−２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．８７−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．０７−０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【０３８０】
化合物ＡＡ１及び化合物ＡＡ２の調製
ステップ１：エチル４−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ペンタノエート
【化１８０】
2021531234.tif 000206
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のイソインドリン−１−オン（１２０ｍｇ  ０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びエチル２−ヨード−４−メチルペンタノエート（５４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を加圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、所望の生成物エチル４−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ペンタノエートを無色の油（１２０ｍｇ）として得た。収率５０％（９５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３８１】
ステップ２：４−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ペンタン酸
【化１８１】
2021531234.tif 000207
エチル４−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ペンタノエート（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ＝６に調整した。固体を濾過により収集し、表題化合物４−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ペンタン酸を白色の固体（９５ｍｇ）として得た。収率８１％（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３８２】
ステップ３：（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化１８２】
2021531234.tif 000208
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ペンタン酸（９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１１４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ペンタアミド）プロパノエートを無色の油（６５ｍｇ）として得た。収率３５％（９７％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３８３】
ステップ４：化合物ＡＡ１及びＡＡ２
【化１８３】
2021531234.tif 000209
（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ペンタナミド）プロパノエート（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２５．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶液を１  Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＡ１（１３ｍｇ）及びＡＡ２（１２ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３８４】
化合物ＡＡ１  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６１分、ＥＳＩ５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５４−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．０３−０．９７（ｍ、６Ｈ）。
【０３８６】
化合物ＡＡ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６３分、ＥＳＩ５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．７８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．９３（ｍ、６Ｈ）。
【０３８８】
化合物ＡＢ２の調製
ステップ１：２−ブロモ−４−ホルミルベンゾニトリル
【化１８４】
2021531234.tif 000210
２５ｍＬのメチル３−ブロモ−４−シアノ安息香酸（５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、２．５６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で４時間撹拌した。溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌し、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液で処理した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、所望の生成物２−ブロモ−４−ホルミルベンゾニトリルを褐色の油（２４０ｍｇ）として得た。収率５８％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３８９】
ステップ２：５−ホルミル−２’−メチルビフェニル−２−カルボニトリル
【化１８５】
2021531234.tif 000211
トルエン（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ホルミルベンゾニトリル（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（２７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で、８５℃で一晩撹拌した。水を加え、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、所望の生成物５−ホルミル−２’−メチルビフェニル−２−カルボニトリルを褐色の固体（２５０ｍｇ）として、収率９９％（１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
【０３９０】
ステップ３：３−アミノ−３−（６−シアノ−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパン酸
【化１８６】
2021531234.tif 000212
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５−ホルミル−２’−メチルビフェニル−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、マロン酸（１４１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（４３５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したものを減圧下で濃縮し、粗生成物３−アミノ−３−（６−シアノ−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパン酸を褐色の固体（１２０ｍｇ）として得た。収率３８％（１９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０３９１】
ステップ４：メチル３−アミノ−３−（６−シアノ−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート
【化１８７】
2021531234.tif 000213
１５ｍＬのメタノール中の３−アミノ−３−（６−シアノ−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパン酸（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を０°で滴下した。溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物メチル３−アミノ−３−（６−シアノ−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエートを褐色の油（１００ｍｇ）として得た。収率７０％（２８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０３９２】
ステップ５：メチル３−（６−シアノ−２’−メチルビフェニル−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化１８８】
2021531234.tif 000214
１５ｍＬのＤＣＭ中のメチル３−アミノ−３−（６−シアノ−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製し、所望の生成物メチル３−（６−シアノ−２’−メチルビフェニル−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエートを褐色の油（７０ｍｇ）として、収率４８％（５０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
【０３９３】
ステップ６：３−（６−シアノ−２’−メチルビフェニル−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化１８９】
2021531234.tif 000215
メチル３−（６−シアノ−２’−メチルビフェニル−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１ｍＬのＨ２Ｏで、室温で１時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝３〜４に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３３〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＢ１（８．８ｍｇ）及びＡＢ２（８．４ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３９４】
化合物ＡＢ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５９分、ＥＳＩ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６−１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【０３９６】
化合物ＡＣ２の調製
ステップ１：６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド
【化１９０】
2021531234.tif 000216
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０℃で１時間撹拌した。水を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、所望の生成物６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒドを無色の固体（２４５ｍｇ）として、収率９９％（９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
【０３９７】
ステップ２：３−アミノ−３−（６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパン酸
【化１９１】
2021531234.tif 000217
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド（２４５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、マロン酸（１００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（５６３ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したものを減圧下で濃縮し、粗生成物３−アミノ−３−（６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパン酸を褐色の固体（７０ｍｇ）として得た。収率２３％（２２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０３９８】
ステップ３：メチル３−アミノ−３−（６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート
【化１９２】
2021531234.tif 000218
１０ｍＬのメタノール中の３−アミノ−３−（６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパン酸（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を０°で滴下した。溶液を６５℃で３時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物メチル３−アミノ−３−（６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエートを褐色の油（８０ｍｇ）として得た。収率９７％（２７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０３９９】
ステップ４：メチル３−（６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化１９３】
2021531234.tif 000219
１０ｍＬのＤＣＭ中のメチル３−アミノ−３−（６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物ＡＣ１（４０ｍｇ）及びＡＣ２（３０ｍｇ）を無色の油（７０ｍｇ）として、収率６０％（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
【０４００】
ステップ５：化合物ＡＣ２
【化１９４】
2021531234.tif 000220
ＡＣ１（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１ｍＬのＨ２Ｏで、室温で１時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝３〜４に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３３〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物ＡＣ２（１０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４０１】
化合物ＡＣ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６０分、ＥＳＩ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０３（ｍ、３Ｈ）、７．００−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝３２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｂｒ、１Ｈ）、０．７８−０．７６（ｍ、６Ｈ）。
【０４０３】
化合物ＡＤ１及び化合物ＡＤ２の調製
ステップ１：メチル３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
【化１９５】
2021531234.tif 000221
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパノエート（１．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを白色固体（２．０ｇ）として得た。収率８１％（９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２７２（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋）。
【０４０４】
ステップ２：メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メチル−３−モルホリノフェニル）プロパノエート
【化１９６】
2021531234.tif 000222
Ｎ２下でのトルエン（１０ｍＬ）中のメチル３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（５５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、モルホリン（２６１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メチル−３−モルホリノフェニル）プロパノエートを白色の固体（２００ｍｇ）として得た。収率３４％（８９％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４０５】
ステップ３：メチル３−アミノ−３−（４−メチル−３−モルホリノフェニル）プロパノエート塩酸塩
【化１９７】
2021531234.tif 000223
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メチル−３−モルホリノフェニル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジキサン（４Ｍ）（１ｍＬ）中のＨＣｌを加え、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物メチル３−アミノ−３−（４−メチル−３−モルホリノフェニル）プロパノエート塩酸塩を白色の固体（９５ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。収率９９％（８０％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４０６】
ステップ４：４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（４−メチル−３−モルホリノフェニル）プロパノエート
【化１９８】
2021531234.tif 000224
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−３−（４−メチル−３−モルホリノフェニル）プロパノエート塩酸塩（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタン酸（７９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取−ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）で精製し、所望の生成物メチル３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタナミド）−３−（４−メチル−３−モルホリノフェニル）プロパノエートを無色の油（１００ｍｇ）として得た。収率７３％（９８％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４０７】
ステップ５：３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（４−メチル−３−モルホリノフェニル）プロパン酸
【化１９９】
2021531234.tif 000225
メチル３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（４−メチル−３−モルホリノフェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５〜６に酸性化し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物ＡＤ１（２９ｍｇ）及びＡＤ２（１３ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４０８】
化合物ＡＤ１  ＬＣ／ＭＳ  Ｃ  １００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５４分、ＥＳＩ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、６．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．０５−０．９８（ｍ、６Ｈ）。
【０４１０】
化合物ＡＤ２  ＬＣ／ＭＳ  Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．７６分、ＥＳＩ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ、４Ｈ）、２．９５−２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．７９−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．０７−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．９５（ｍ、６Ｈ）。
【０４１２】
化合物ＡＥ１及び化合物ＡＥ２の調製
ステップ１：メチル６−メチル−５−ｏ−トリルニコチネート
【化２００】
2021531234.tif 000226
ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−６−メチルニコチネート（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（５４４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、バブリング窒素で脱気し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００°Ｃで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して褐色の油を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）で精製し、所望の化合物メチル６−メチル−５−ｏ−トリルニコチネートを黄色の固体（４１０ｍｇ）として得た。収率８５％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４１３】
ステップ２：（６−メチル−５−ｏ−トリルピリジン−３−イル）メタノール
【化２０１】
2021531234.tif 000227
トルエン（１６ｍＬ）中のメチル６−メチル−５−ｏ−トリルニコチネート（５９１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、７．３５ｍｌ、７．３５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏで、−１０℃でクエンチし、溶液を室温で０．５時間撹拌し、混合物を濾過して塩を除去し、ＭｅＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（６−メチル−５−ｏ−トリルピリジン−３−イル）メタノールを黄色の固体（４９０ｍｇ）として得た。収率９０％（８５％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０４１４】
ステップ３：６−メチル−５−ｏ−トリルニコチンアルデヒド
【化２０２】
2021531234.tif 000228
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（６−メチル−５−ｏ−トリルピリジン−３−イル）メタノール（４９０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（７５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して褐色の油を得、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１〜２：１）で精製し、所望の化合物６−メチル−５−ｏ−トリルニコチンアルデヒドをオレンジ色の固体（４４８ｍｇ）として得た。収率９１％（９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４１５】
ステップ４：３−アミノ−３−（６−メチル−５−ｏ−トリルピリジン−３−イル）プロパン酸
【化２０３】
2021531234.tif 000229
ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中の６−メチル−５−ｏ−トリリニコチンアルデヒド（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、マロン酸（１８７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１８５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱して一晩還流した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１〜１：１）で精製し、粗生成物３−アミノ−３−（６−メチル−５−ｏ−トリルピリジン−３−イル）プロパン酸を褐色の固体（１５５ｍｇ）として得た。収率３１％（９１％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４１６】
ステップ５：メチル３−アミノ−３−（６−メチル−５−ｏ−トリルピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２０４】
2021531234.tif 000230
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−アミノ−３−（６−メチル−５−ｏ−トリルピリジン−３−イル）プロパン酸（１２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＳＯＣｌ２（１８４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７〜８に調整し、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して油を得、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜２：１）で精製し、所望の生成物メチル３−アミノ−３−（６−メチル−５−ｏ−トリルピリジン−３−イル）プロパノエートを緑色の油（４１ｍｇ）として得た。収率４７％（９９％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４１７】
ステップ６：メチル３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（６−メチル−５−ｏ−トリルピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２０５】
2021531234.tif 000231
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−３−（６−メチル−５−ｏ−トリルピリジン−３−イル）プロパノエート（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び５ｍＬの水で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して褐色の油を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１０）で精製し、所望のメチル３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（６−メチル−５−ｏ−トリルピリジン−３−イル）プロパノエート（５３ｍｇ）を無色の油として得た。収率７５％（９９％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４１８】
ステップ５：化合物ＡＥ１及び化合物ＡＥ２
【化２０６】
2021531234.tif 000232
３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（６−メチル−５−ｏ−トリルピリジン−３−イル）プロパノエート（５３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、０．５４ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、溶媒を真空内で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜６４％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＥ１（１４ｍｇ）及び化合物ＡＥ２（１１ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４１９】
化合物ＡＥ１  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝８．２５分、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝２６．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０−５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、２．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．１０−１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．４５−１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．９４（ｍ、６Ｈ）。
【０４２１】
化合物ＡＥ２−Ｐ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝８．４４分、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．４６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．０、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４−５．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．７５（ｍ、６Ｈ）。
【０４２３】
化合物ＡＦ１及び化合物ＡＦ２の調製
ステップ１：メチル５−ブロモ−６−ヨードニコチネート
【化２０７】
2021531234.tif 000233
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−６−クロロニコチネート（３．２ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、ヨードトリメチルシラン（２．５７ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、及びＮａＩ（５．８ｇ、０．０３９ｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝８に調整し、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物メチル５−ブロモ−６−ヨードニコチネートを白色の固体（２９０ｍｇ）として得た。収率１００％（４３％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ３４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４２４】
ステップ２：メチル５−ブロモ−６−メチルニコチネート
【化２０８】
2021531234.tif 000234
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−６−ヨードニコチネート（５．２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（ＴＨＦ中５０％、６．４ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．１１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６．３ｇ、０．０４６ｍｏｌ）の混合物を、７５ｏＣで１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（エーテルあたり２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル５−ブロモ−６−メチルニコチネートを白色の固体（１．６７ｇ）として得た。収率４８％（９２％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４２５】
ステップ３：メチル（Ｓ）−６−メチル−５−（３−メチルモルホリノ）ニコチネート
【化２０９】
2021531234.tif 000235
Ｎ２大気下でのトルエン（１０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−６−メチルニコチネート（１．６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（２．１ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（２７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６．８ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃に加熱し、２４時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル（Ｓ）−６−メチル−５−（３−メチルモルホリノ）ニコチネートを白色の固体（２９０ｍｇ）として得た。収率１７％（４３％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４２６】
ステップ４：（Ｓ）−（６−メチル−５−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）メタノール
【化２１０】
2021531234.tif 000236
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−６−メチル−５−（３−メチルモルホリノ）ニコチネート（２９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を−７８ｏＣで滴下し、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｓ）−（６−メチル−５−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）メタノールを無色の油（２２０ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。収率８６％（６０％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４２７】
ステップ５：（Ｓ）−６−メチル−５−（３−メチルモルホリノ）ニコチンアルデヒド
【化２１１】
2021531234.tif 000237
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（６−メチル−５−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）メタノール（２２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（３２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテルエーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製した粗生成物を得、所望の生成物（Ｓ）−６−メチル−５−（３−メチルモルホリノ）ニコチンアルデヒドを無色の油（１５０ｍｇ）として得た。収率６９％（４４％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４２８】
ステップ６：３−アミノ−３−（６−メチル−５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸
【化２１２】
2021531234.tif 000238
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−メチル−５−（３−メチルモルホリノ）ニコチンアルデヒド（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、マロン酸（９２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物３−アミノ−３−（６−メチル−５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸を白色の固体（１６４ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。収率１００％（２１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４２９】
ステップ７：メチル３−アミノ−３−（６−メチル−５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２１３】
2021531234.tif 000239
０°ＣでのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−３−（６−メチル−５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸（１６４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ）を滴下し、溶液を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×２）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し残留物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製し、所望の生成物メチル３−（２’，６−ジメチル３−アミノ−３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパノエートを白色の固体（５０ｍｇ）として得た。収率２９％２ステップ（７６％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４３０】
ステップ８：メチル３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（６−メチル−５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２１４】
2021531234.tif 000240
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−３−（６−メチル−５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取−ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）で精製し、所望の生成物メチル３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（６−メチル−５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエートを無色の油（６０ｍｇ）として得た。収率７１％（５８％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４３１】
ステップ９：化合物ＡＦ１、化合物ＡＦ２、及び化合物ＡＦ３
【化２１５】
2021531234.tif 000241
メチル３−（（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（６−メチル−５−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５〜６に酸性化した。溶媒を減圧化で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ｂ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＦ１（４ｍｇ）、化合物ＡＦ２（２ｍｇ）、及び化合物ＡＦ３（２ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４３２】
化合物ＡＦ１  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．２６分、ＥＳＩ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８−５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、３．９２−３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ、０．５Ｈ）、２．５８−２．５５（ｍ、０．５Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０１−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．９６（ｍ、６Ｈ）、０．７２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０４３４】
化合物ＡＦ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ  １００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．２７分、ＥＳＩ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．２１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０−５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．９１（ｍ、６Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３６】
化合物ＡＦ３  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．２８分、ＥＳＩ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２−５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．９１（ｍ、６Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３８】
化合物ＡＧ１ｂの調製
ステップ１：（Ｓ）−メチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート
【化２１６】
2021531234.tif 000242
トルエン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルピペリジン（１６６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（８０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８２２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、１２０  ｏＣで１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（３０ｍｇ）を黄色の油として得た。収率１０％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４３９】
ステップ２：（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２１７】
2021531234.tif 000243
（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを黄色の油（３７ｍｇ）として得た。収率１００％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０４４０】
ステップ３：（３Ｓ）−メチル３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル））ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２１８】
2021531234.tif 000244
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）−メチル３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを黄色の油（４０ｍｇ）として得た。収率６３％（９５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４４１】
ステップ４：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパン酸
【化２１９】
2021531234.tif 000245
（３Ｓ）−メチル３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、０．６ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、溶媒を真空内で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物ＡＧ１ａ（７．４ｍｇ）を白色の固体として、及びＡＧ１ｂ（１０．０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４４２】
化合物ＡＧ１ｂ  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５７分、ＥＳＩ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．０９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．５７（ｍ、９Ｈ）、１．４２−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０−０．９３（ｍ、６Ｈ）。
【０４４４】
化合物ＡＧ２ｂの調製
ステップ１：（Ｒ）−メチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート
【化２２０】
2021531234.tif 000246
トルエン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルピペリジン（１６６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（８０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８２２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、１２０ｏＣで１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、（Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（３０ｍｇ）を得た。収率１０％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４４５】
ステップ２：（Ｒ）−メチル３−アミノ−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２２１】
2021531234.tif 000247
（Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物（Ｒ）−メチル３−アミノ−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを黄色の油（３７ｍｇ）として得た。収率１００％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０４４６】
ステップ３：メチル（３Ｒ）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２２２】
2021531234.tif 000248
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル３−アミノ−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（３０×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物メチル（３Ｒ）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを黄色の油（４０ｍｇ）として得た。収率６３％（９５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４４７】
ステップ４：（３Ｒ）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパン酸
【化２２３】
2021531234.tif 000249
メチル（３Ｒ）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）−３−（５−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル））ピリジン−３−イル）プロパノエート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、０．６ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、溶媒を真空内で除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物ＡＧ２ａ（１．３ｍｇ）及び化合物ＡＧ２ｂ（５．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４４８】
化合物ＡＧ２ｂ  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳＩ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．１１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．４３−６．２５（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．５８（ｍ、８Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５−０．９１（ｍ、６Ｈ）．
【０４５０】
化合物ＡＨ１の調製
ステップ１：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩
【化２２４】
2021531234.tif 000250
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩を淡黄色の油（１１７ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。収率９９％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４５１】
ステップ２：（３Ｒ）−ベンジル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化２２５】
2021531234.tif 000251
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩（１１７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）で精製し、所望の生成物（３Ｒ）−ベンジル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（８０ｍｇ）として得た。収率４４％（７０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ  ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４５２】
ステップ３：（３Ｒ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化２２６】
2021531234.tif 000252
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（３Ｒ）−ベンジル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート（８０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を加え、溶液をＨ２大気下で、室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取−ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（３Ｒ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ペンタナミド）プロパン酸を白色の固体（２６．２ｍｇ）として得た。
【０４５３】
化合物ＡＨ１  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳＩ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．０７（ｍ、３Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１−５．１９（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ、６Ｈ）、１．９１−１．３６（ｍ、７Ｈ）、１．０９−０．８３（ｍ、６Ｈ）。
【０４５５】
化合物ＡＨ２の調製
ステップ１：３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン酸
【化２２７】
2021531234.tif 000253
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の５−ブロモニコチンアルデヒド（２０．０ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、マロン酸（１１．２ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１６．６ｇ、２１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン酸を白色の固体（２６．３ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。（ＥＳＩ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４５６】
ステップ２：メチル３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２２８】
2021531234.tif 000254
０°ＣでのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン酸（２６．３ｇ、１０７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（８ｍＬ）を滴下し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×２）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物メチル３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパノエートを無色の油（１０ｇ）として得た。収率３６％２ステップ（７３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４５７】
ステップ３：メチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
【化２２９】
2021531234.tif 000255
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパノエート（５．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．８ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中３５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを無色の油（５．１ｇ）として得た。収率７４％（８６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４５８】
ステップ４：３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
【化２３０】
2021531234.tif 000256
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（５．１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝６〜７に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を無色の油（４．２ｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。収率８６％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４５９】
ステップ５：ベンジル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
【化２３１】
2021531234.tif 000257
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（２．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中３５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物ベンジル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを無色の油（４．２ｇ）として得た。収率７９％（８３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４６０】
ステップ６：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２３２】
2021531234.tif 000258
Ｎ２大気下でのジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のベンジル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（４．３ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）、（２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（１．７８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０℃で１時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中３５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを褐色の油（３．１ｇ）として得た。収率７０％（９４％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋）。ラセミ生成物を、分取キラルＨＰＬＣで、ベンジル（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１．３ｇ）及びベンジル（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１．３ｇ）に、白色の固体として分離した。
【０４６１】
ステップ７：（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩
【化２３３】
2021531234.tif 000259
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩を淡黄色の油（１１７ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。期待する収率９９％（９７．７０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４６２】
ステップ８：（３Ｓ）−ベンジル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化２３４】
2021531234.tif 000260
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩（１１７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油＝１：１）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）−ベンジル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（１０３ｍｇ）として得た。収率５７％（８３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４６３】
ステップ９：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化２３５】
2021531234.tif 000261
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（３Ｓ）−ベンジル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート（１０３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２大気下で、室温で２４時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取−ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ペンタアミド）プロパン酸を白色の固体（３８．８ｍｇ）として得た。
【０４６４】
化合物ＡＨ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳＩ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５７（ｄｄ、Ｊ＝６．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２−５．２０（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．９２−１．５６（ｍ、６Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．９０（ｍ、６Ｈ）。
【０４６６】
化合物ＡＩの調製
ステップ１：（Ｒ）−２−ブロモペンタン酸
【化２３６】
2021531234.tif 000262
Ｎ２大気下、０°ＣでのＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４０％ＨＢｒ中の（Ｒ）−２−アミノペンタン酸（２．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．８９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（Ｒ）−２−ブロモペンタン酸を褐色の油（２．５ｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。収率８１％
【０４６７】
ステップ２：（Ｓ）−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸
【化２３７】
2021531234.tif 000263
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ブロモペンタン酸（１．４５ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｔ−ＢｕＯ）２Ｍｇ（１．５６ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２大気下で、３０℃で３時間撹拌した。次に、４−メチルピリジン−２−オール（５００ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（５２４ｍｇ、３４．６７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。次に、混合物をＮ２大気下で、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝３〜４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（５％ＴＦＡ）中の０％〜６０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（１１０ｍｇ）を得た。収率１１％（９４％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４６８】
ステップ３：メチル（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化２３８】
2021531234.tif 000264
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取−ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）で精製し、所望の生成物メチル（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエートを無色の油（７０ｍｇ）として得た。収率５７％（１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４６９】
ステップ４：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化２３９】
2021531234.tif 000265
メチル（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５〜６に酸性化した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＩ１（１６．７ｍｇ）及び化合物ＡＩ２（１６．８ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４７０】
化合物ＡＩ１  ＬＣ／ＭＳ  Ａ  １００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５４分、ＥＳＩ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．３７−１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７２】
化合物ＡＩ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ  １００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５７分、ＥＳＩ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ、７Ｈ）、１．９０−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７４】
化合物ＡＪ１ａ及び化合物ＡＪ１ｂの調製
ステップ１：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化２４０】
2021531234.tif 000266
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＷ１ａ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２大気下で、４０℃で４８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取−ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物ＡＪ１ａ（２３．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４７５】
化合物ＡＪ１ａ  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６４分、ＥＳＩ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８−１．６１（ｍ、５Ｈ）、１．５６−１．１３（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．９１（ｍ、９Ｈ）。
【０４７７】
ステップ２：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化２４１】
2021531234.tif 000267
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＷ１ｂ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加え、Ｈ２大気下で、４０℃で２０時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取−ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物ＡＪ１ｂ（９．１ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４７８】
化合物ＡＪ１ｂ  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６２分、ＥＳＩ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７−５．２３（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．９４−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．０８−１．００（ｍ、３Ｈ）、０．９６−０．８３（ｍ、６Ｈ）。
【０４８０】
化合物ＡＫ１及び化合物ＡＫ２の調製
ステップ１：（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２４２】
2021531234.tif 000268
トルエン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルモルホリン（９６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４０８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で、１２０°Ｃで１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエートを無色の油（８８ｍｇ）として得た。収率５４％（２１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４８１】
ステップ２：（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩
【化２４３】
2021531234.tif 000269
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩を淡黄色の固体（８０ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。収率１００％（７９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４８２】
ステップ３：（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化２４４】
2021531234.tif 000270
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（６８ｍｇ）として得た。収率５６％（６９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４８３】
ステップ４：（３Ｓ）−３−（５−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化２４５】
2021531234.tif 000271
（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣＡ（３０〜７０％  ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＫ１（２０．９ｍｇ）及び化合物ＡＫ２（１３．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４８４】
化合物ＡＫ１  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．４９分、ＥＳＩ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．０８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．４３（ｄｔｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、６Ｈ）、０．９９−０．９６（ｍ、６Ｈ）。
【０４８６】
化合物ＡＫ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５２分、ＥＳＩ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．１４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、２Ｈ）、２．９１−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９３−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）、０．９４−０．９０（ｍ、６Ｈ）。
【０４８８】
化合物ＡＬ１及び化合物ＡＬ２の調製
ステップ１：２−（５，５−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸
【化２４６】
2021531234.tif 000272
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５，５−ジメチルピペリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、１５８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、１２０°Ｃで２時間攪拌した。次に、エチル２−ヨード−４−メチルペンタノエート（３２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ  Ｂ（２０〜５０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物２−（５，５−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸を白色の固体（３８ｍｇ）として得た。収率２０％（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４８９】
ステップ２：メチル（３Ｓ）−３−（２−（５，５−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２４７】
2021531234.tif 000273
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（５，５−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩（５６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取−ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）で精製し、所望の生成物メチル（３Ｓ）−３−（２−（５，５−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを無色の油（５０ｍｇ）として得た。収率６３％（９４％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４９０】
ステップ３：（３Ｓ）−３−（２−（５，５−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン酸
【化２４８】
2021531234.tif 000274
メチル（３Ｓ）−３−（２−（５，５−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタナミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５〜６に酸性化し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、生成物（３Ｓ）−３−（２−（５，５−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン酸を白色の固体（３５ｍｇ）として得た。収率７２％（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋）。ジアステレオマー（３Ｓ）−３−（２−（５，５−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン酸を、分取キラルＳＦＣ  Ｆで２つの化合物ＡＬ１（１０ｍｇ）及び化合物ＡＬ２（１１ｍｇ）に白色固体として分離した。
【０４９１】
化合物ＡＬ１  ＬＣ／ＭＳ  Ｂ９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６６分、ＥＳＩ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．１３−６．９８（ｍ、３Ｈ）、５．２７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８−５．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝２５．８、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．８３−０．７１（ｍ、６Ｈ）。
【０４９３】
化合物ＡＬ２  ＬＣ／ＭＳ  Ｂ９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６６分、ＥＳＩ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．１４（ｍ、３Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１９．３、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．０５−０．８６（ｍ、９Ｈ）、０．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０４９５】
化合物ＡＭの調製
ステップ１：４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート
【化２４９】
2021531234.tif 000275
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノエート（５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６．３ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（４．３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物エチル４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエートを褐色の油（７．２ｇ）として得た。収率９５％（６８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０４９６】
ステップ２：エチル２−ヨード−４−メチルペンタノエート
【化２５０】
2021531234.tif 000276
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中のエチル４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（２．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物エチル２−ヨード−４−メチルペンタノエートを黄色の油（１．８ｇ）として得た。収率７９％。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０４９７】
ステップ３：エチル４−メチル−２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタノエート
【化２５１】
2021531234.tif 000277
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（１６３ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、１２０°Ｃで１時間攪拌し、次に、室温に冷却し、エチル２−ヨード−４−メチルペンタノエート（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル４−メチル−２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタノエートを白色の固体（３７０ｍｇ）として得た。収率３８％（８９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０４９８】
ステップ４：４−メチル−２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸
【化２５２】
2021531234.tif 000278
４−メチル−２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタノエート（１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ  ２  Ｏ（７４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。混合物をｐＨ＝３までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物４−メチル−２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸を無色の固体（１５０ｇ）として得た。収率９５％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０４９９】
ステップ５：（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２５３】
2021531234.tif 000279
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを白色の固体（５０ｍｇ）として得た。収率９９％（８８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０５００】
ステップ６：３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化２５４】
2021531234.tif 000280
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエートを無色の油（７０ｍｇ）として得た。収率７５％（９３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５０１】
ステップ７：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパン酸
【化２５５】
2021531234.tif 000281
（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で４時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパン酸（１６ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０５０２】
化合物ＡＭ  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６７分、ＥＳＩ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５８（ｓ、０．５Ｈ）、８．４８（ｓ、０．５Ｈ）、８．２５（ｓ、０．５Ｈ）、８．１９（ｓ、０．５Ｈ）、７．６７（ｓ、０．５Ｈ）、７．４５（ｓ、０．５Ｈ）、７．３１−６．７７（ｍ、７Ｈ）、５．６７−５．５２（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．８７（ｍ、８Ｈ）、１．３５（ｓ、１Ｈ）、０．９６−０．７５（ｍ、６Ｈ）。
【０５０４】
化合物ＡＮ１及び化合物ＡＮ２の調製
ステップ１：（Ｓ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イルボロン酸
【化２５６】
2021531234.tif 000282
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８５０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（３３００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で、１０５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを逆相カラム（Ｈ２Ｏ（ＴＦＡ５％）中の０％〜５０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イルボロン酸を無色の油（３５０ｍｇ）として得た。収率６４％（８２．１０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５０５】
ステップ２：（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２５７】
2021531234.tif 000283
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−１−クロロ−３−メチルベンゼン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１９９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２Ｎ大気下で、電子レンジで８５℃で５０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを無色の油（１２０ｍｇ）として得た。収率５１％（８５％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５０６】
ステップ３：（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２５８】
2021531234.tif 000284
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中のＨＣｌを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを白色の固体（１１０ｍｇ）として得た。（８２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ４：（３Ｓ）−メチル３−（５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート
【化２５９】
2021531234.tif 000285
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。水を加え、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラム（石油中１０％〜９０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）−メチル３−（５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（１０５ｍｇ）として得た。収率４９％（８３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５０７】
ステップ５：（３Ｓ）−３−（５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパン酸
【化２６０】
2021531234.tif 000286
（３Ｓ）−メチル３−（５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で４時間処理した。溶液をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＮ１（２２ｍｇ）及び化合物ＡＮ２（２３ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＮ１  ＬＣ／ＭＳ  １００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．７７分、ＥＳＩ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、６．２５−６．１９（ｍ、１Ｈ）、５．７４−５．６４（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９７８−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０５０９】
化合物ＡＮ２  ＬＣ／ＭＳ  １００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．８２分、ＥＳＩ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．６５−８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝１９．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．３２−６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．７２−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．４２−５．３７（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝３０．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０５１１】
化合物ＡＯ１及びＡＯ２の調製
ステップ１：（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸
【化２６１】
2021531234.tif 000287
Ｎ２大気下でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼン（２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６  ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（５．５８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。ＨＣｌ（５Ｍ、２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。水相をｐＨ＝１までＨＣｌ（５Ｍ）で酸性化し、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ）を得た。収率３０％（８６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ１６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０５１２】
ステップ２：メチル（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２６２】
2021531234.tif 000288
Ｎ２大気下での１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（１７１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０°Ｃで３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製し、所望の生成物メチル（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを無色の油（１５０ｍｇ）として得た。収率７６％（６８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５１３】
ステップ３：メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２６３】
2021531234.tif 000289
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）中のＨＣｌを加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを無色の油（１１０ｍｇ）として得た。収率９９％（８１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０５１４】
ステップ４：メチル（３Ｓ）−３−（５−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化２６４】
2021531234.tif 000290
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物メチル（３Ｓ）−３−（５−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエートを黄色の油（１１７ｍｇ）として得た。収率６３％（２６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０５１５】
ステップ５：（Ｓ）−３−（５−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化２６５】
2021531234.tif 000291
メチル（３Ｓ）−３−（５−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート（１１７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１．５時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％  ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＯ１（４ｍｇ）及び化合物ＡＯ２（５ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＯ１ＬＣ／ＭＳ  Ｃ：９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳＩ４９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．９６−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．０３−０．８５（ｍ、６Ｈ）。
【０５１７】
化合物ＡＯ２ＬＣ／ＭＳ  Ｃ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６１分、ＥＳＩ４９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．５７（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１−５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、５Ｈ）、１．９２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．８７（ｍ、６Ｈ）。
【０５１９】
化合物ＡＰ１及び化合物ＡＰ２の調製
ステップ１：２−ブロモ−１−メトキシ−３−メチルベンゼン
【化２６６】
2021531234.tif 000292
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メチルフェノール（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、８２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次にヨードメタン（７６１ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラム（石油中０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物２−ブロモ−１−メトキシ−３−メチルベンゼンを無色の油（４２０ｍｇ）として得た。
【０５２０】
ステップ２：（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２６７】
2021531234.tif 000293
Ｎ２大気下でのジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の２−ブロモ−１−メトキシ−３−メチルベンゼン（８５ｍｇ）、（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１９９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで８０℃で５０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ２：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを無色の油（１１０ｍｇ）として得た。収率４４％（６１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５２１】
ステップ３：（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２６８】
2021531234.tif 000294
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中のＨＣｌを加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを白色の固体（９０ｍｇ）として得た。（７４％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０５２２】
ステップ４：（３Ｓ）−メチル３−（５−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート
【化２６９】
2021531234.tif 000295
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラム（石油中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）−メチル３−（５−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（７２ｍｇ）として得た。収率５２％（６７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５２３】
ステップ５：（３Ｓ）−３−（５−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパン酸
【化２７０】
2021531234.tif 000296
（３Ｓ）−メチル３−（５−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で４時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ＭｅｃＮ）で精製し、化合物ＡＰ１（１７ｍｇ）及びＡＰ２（３６ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０５２４】
化合物ＡＰ１：ＬＣ／ＭＳ  １００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．７３分、ＥＳＩ４９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、６．２５−６．２１（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．７３（ｍ、５Ｈ）、１．４７−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．０１−０．８３（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＰ２：ＬＣ／ＭＳ  １００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５９分、ＥＳＩ４９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３２−６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．７２−５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．９８−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．０１−０．８３（ｍ、６Ｈ）。
【０５２７】
化合物ＡＱ１ｂの調製
ステップ１：（Ｒ）−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）プロパノエート
【化２７１】
2021531234.tif 000297
Ｎ２大気下での１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル３−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（２０１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０°Ｃで２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（Ｒ）−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）プロパノエートを黄色の油（２７０ｍｇ）として得た。収率５２％（５１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５２８】
ステップ２：（Ｒ）−エチル３−アミノ−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）プロパノエート塩酸塩
【化２７２】
2021531234.tif 000298
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）プロパノエート（２７０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗生成物（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩を黄色の油（２００ｍｇ）として得た。さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。期待する収率９９％（３１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５２９】
ステップ３：（３Ｒ）−エチル３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化２７３】
2021531234.tif 000299
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル３−アミノ−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）プロパノエート塩酸塩（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（１８１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｒ）−エチル３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエートを淡黄色の油（１８３ｍｇ）として得た。収率５４％３ステップ（９３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５３０】
ステップ４：（３Ｒ）−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化２７４】
2021531234.tif 000300
（３Ｒ）−エチル３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート（１８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１．５時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％  ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＱ１ａ（４０．２ｍｇ）及び化合物ＡＱ１ｂ（４８．４ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＱ１ｂ  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５６分、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．６０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）、１．８４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８−１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．８４（ｍ、６Ｈ）。
【０５３２】
化合物ＡＱ２ｂの調製
ステップ１：エチル（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）プロパノエート
【化２７５】
2021531234.tif 000301
Ｎ２大気下での１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−３−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、（２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（１８１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２７８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０°Ｃで２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ３：１）で精製し、所望の生成物エチル（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）プロパノエートを黄色の油（２６５ｍｇ）として得た。収率８２％（８３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５３３】
ステップ２：エチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）プロパノエート
【化２７６】
2021531234.tif 000302
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）プロパノエート（２６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物エチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）プロパノエートを黄色の油（２４０ｍｇ）として得た。収率９９％（７２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０５３４】
ステップ３：エチル（３Ｓ）−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化２７７】
2021531234.tif 000303
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）プロパノエート（２４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製し、所望の生成物エチル（３Ｓ）−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエートを黄色の油（２３３ｍｇ）として得た。収率５７％（１１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５３５】
ステップ４：（３Ｓ）−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化２７８】
2021531234.tif 000304
エチル（３Ｓ）−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート（２３３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（５８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１．５時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％  ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＱ２ａ（２６ｍｇ）及びＡＱ２ｂ（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０５３６】
化合物ＡＱ２ｂ  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５５分、ＥＳＩ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）、１．８４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８−１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．８３（ｍ、６Ｈ）。
【０５３８】
化合物ＡＲ１及び化合物ＡＲ２の調製
ステップ１：エチル２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化２７９】
2021531234.tif 000305
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−オール（４４２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、エチル２−ヨード−４−メチルペンタノエート（９３７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９５８ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で一晩撹拌し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、所望の生成物エチル２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを無色の油（４０２ｍｇ）として得た。収率５２％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５３９】
ステップ２：エチル２−（５−フルオロ−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化２８０】
2021531234.tif 000306
６  ｍＬの１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のエチル２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（４０２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（９１３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２Ｎ大気下で、７５℃で一晩撹拌した。濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテルエーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、所望の生成物エチル２−（５−フルオロ−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを無色の油（２２９ｍｇ）として、収率９２％（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
【０５４０】
ステップ３：２−（５−フルオロ−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【化２８１】
2021531234.tif 000307
エチル２−（５−フルオロ−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（２９９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（６１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬのＨ２Ｏで、室温で２時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝５〜６に調整した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物２−（５−フルオロ−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸を黄色の油（３００ｍｇ）として得た。収率１００％（７５％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０５４１】
ステップ４：（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−フルオロ−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパノエート
【化２８２】
2021531234.tif 000308
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１１８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１０７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を３０ｍＬの水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−フルオロ−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパノエート（２２０ｍｇ）を得た。収率１００％（８５％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５４２】
ステップ５：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−フルオロ−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパン酸
【化２８３】
2021531234.tif 000309
（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−フルオロ−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパノエート（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬのＨ２Ｏで、室温で１時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝３〜４に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３３〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＲ１（４１ｍｇ）及び化合物ＡＲ２（４７ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０５４３】
化合物ＡＲ１  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６５分、ＥＳＩ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．４４（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０９５（ｍ、６Ｈ）。
【０５４５】
化合物ＡＲ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６８分、ＥＳＩ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４−５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．８６−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０５４７】
化合物ＡＳ２の調製
ステップ１：エチル３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタノエート
【化２８４】
2021531234.tif 000310
トルエン（２ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−３−メチルブタノエート（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び４−メチルピリジン−２−オール（１０５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６２６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、所望の生成物エチル３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタノエート（２００ｍｇ）を黄色の油として得た。収率４６％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５４８】
ステップ２：３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸
【化２８５】
2021531234.tif 000311
エチル３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタノエート（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、０．６ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸（１９４ｍｇ）を白色の固体として得た。収率１００％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０５４９】
ステップ３：（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタナミド）プロパノエート
【化２８６】
2021531234.tif 000312
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタナミド）プロパノエートを黄色の油（１００ｍｇ）として得た。収率４４％（９５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５５０】
ステップ４：（Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタナミド）プロパン酸
【化２８７】
2021531234.tif 000313
（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタナミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、０．６ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ｂ（３０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物ＡＳ１（１７ｍｇ）及びＡＳ２（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０５５１】
化合物ＡＳ２  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５５分、ＥＳＩ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．４４−６．３０（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．２２（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５３】
化合物ＡＴ１ｂの調製
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−メチルペンタン酸
【化２８８】
2021531234.tif 000314
０°ＣでのＨＢｒ（水中４０％、８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．７８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−メチルペンタン酸をオレンジ色の油（１．１ｇ）として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０５５４】
ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸
【化２８９】
2021531234.tif 000315
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−メチルペンタン酸（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び（ｔ−ＢｕＯ）２Ｍｇ（１．２９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で、３０℃で３時間撹拌し、次いで４−メチルピリジン−２−オール（４２０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（４３０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下で、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ｐＨ＝５までＨＣｌ（４Ｍ）で酸性化した。溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（５％ＴＦＡ）中の０％〜６０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸をオレンジ色の油（１００ｍｇ）として得た。収率２０％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５５５】
ステップ３：（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化２９０】
2021531234.tif 000316
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエートを無色の油（１５０ｍｇ）として得た。収率６８％（９３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５５６】
ステップ４：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化２９１】
2021531234.tif 000317
（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％ ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＴ１ａ（１７ｍｇ）及びＡＴ１ｂ（１７ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０５５７】
化合物ＡＴ１ｂ  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６９分、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．６２（ｓ、０．５Ｈ）、８．５９（ｓ、０．６Ｈ）、８．２６（ｓ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．６Ｈ）、７．７０（ｓ、０．６Ｈ）、７．６７（ｓ、０．４Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．４Ｈ）、７．２７−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２−５．２９（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１８−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．４３−１．０７（ｍ、１Ｈ）、１．０２−０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．５７（ｍ、６Ｈ）。
【０５５９】
化合物ＡＴ２ｂの調製
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ）−２−ブロモ−３−メチルペンタン酸
【化２９２】
2021531234.tif 000318
０°ＣでのＨＢｒ（水中４０％、８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．７８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（２Ｒ，３Ｒ）−２−ブロモ−３−メチルペンタン酸を黄色の油（１．４１ｇ）として得、さらに精製することなく、次のステップに使用した。収率９５％。
【０５６０】
ステップ２：（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸
【化２９３】
2021531234.tif 000319
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−ブロモ−３−メチルペンタン酸（１．３７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｔ−ＢｕＯ）２Ｍｇ（１．９７ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、Ｎ２大気下で、３０℃で３時間撹拌した。次に、４−メチルピリジン−２−オール（５４６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（６６４ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下で、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、希釈したＨＣｌ（４Ｍ）溶液でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（５％ＮＨ４ＨＣＯ３中の０％〜８０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸を黄色の固体（６８ｍｇ）として得た。収率４％（９４％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５６１】
ステップ３：（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（３Ｒ）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート
【化２９４】
2021531234.tif 000320
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート塩酸塩（１０２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（３Ｒ）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエートを黄色の油（９０ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。収率６８％（６８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５６２】
ステップ４：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（３Ｒ）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸
【化２９５】
2021531234.tif 000321
（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（３Ｒ）−３−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１．５時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜７０％  ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＴ２ａ（３０．９ｍｇ）及びＡＴ２ｂ（２５．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＡＴ２ｂ  ＬＣ／ＭＳ  Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．７２分、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．６２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１−５．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．０２−０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．８８−０．７６（ｍ、６Ｈ）。
【０５６４】
化合物ＡＵ１及び化合物ＡＵ２の調製
ステップ１：５−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２９６】
2021531234.tif 000322
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド（２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１０ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．２ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をコンビフラッシュ（溶離液Ａ：水１０  ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ−＞Ｂ  ０〜１００％）で精製し、所望の生成物５−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを黄色の油（１ｇ）として得た。収率４１％（ＥＳＩ１５３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５６５】
ステップ２：エチル２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化２９７】
2021531234.tif 000323
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の５−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、及びエチル４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（１．１７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：２）で精製し、所望の生成物エチル２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを黄色の油（３００ｍｇ）として得た。収率３１％（ＥＳＩ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５６６】
ステップ３：２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【化２９８】
2021531234.tif 000324
エチル２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応物を１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜８０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸を白色の固体（１００ｍｇ）として得た。収率３７％（ＥＳＩ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５６７】
ステップ４：（３Ｓ）−メチル３−（２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化２９９】
2021531234.tif 000325
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１１７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４２．５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をコンビフラッシュ（溶離液Ａ：水１０  ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ−＞Ｂ  ０〜１００％）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）−メチル３−（２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを黄色の固体（８０ｍｇ）として得た。収率４１％（ＥＳＩ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５６８】
ステップ５：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン酸
【化３００】
2021531234.tif 000326
３−（２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、室温で３時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、ジアステレオマー生成物ＡＵ１（１８．３ｍｇ）及びＡＵ２（２２．３ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０５６９】
化合物ＡＵ１  ＥＳＩ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５７（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、６Ｈ）、２．０５−１．８８（ｍ、８Ｈ）、１．４８−１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．９１（ｍ、６Ｈ）。
【０５７１】
化合物ＡＵ２  ＥＳＩ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．８、９．４、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−２．００（ｍ、７Ｈ）、１．５８（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｔｄ、Ｊ＝１３．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３−０．８４（ｍ、６Ｈ）。
【０５７３】
化合物ＡＶ１及び化合物ＡＶ２の調製
ステップ１：２−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−４−カルバルデヒド
【化３０１】
2021531234.tif 000327
ジオキサン（４０ｍｌ）中の４−メチルピリジン−２−オール（３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びＳｅＯ２（４ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で一晩還流し、濾過した。濾液を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１０）で精製し、所望の生成物を黄色の油（３００ｍｇ）として得た。収率９％（ＥＳＩ１２４（Ｍ＋Ｈ）＋）
【０５７４】
ステップ２：４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３０２】
2021531234.tif 000328
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−４−カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、６ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７７５．６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をコンビフラッシュ（溶離液Ａ：水１０  ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ−＞Ｂ  ０〜１００％）で精製し、所望の生成物４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを黄色の油（１５０ｍｇ）として得た。収率４１％（ＥＳＩ１５３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５７５】
ステップ３：エチル２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３０３】
2021531234.tif 000329
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０８．５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、及びエチル４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（３５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：２）で精製し、所望の生成物エチル２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを黄色の油（１００ｍｇ）として得た。収率３５％（ＥＳＩ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５７６】
ステップ４：２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【化３０４】
2021531234.tif 000330
エチル２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜８０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸を白色の固体（８０ｍｇ）として得た。収率９０％（ＥＳＩ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５７７】
ステップ５：（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化３０５】
2021531234.tif 000331
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２５．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．３ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をコンビフラッシュ（溶離液Ａ：水１０  ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ−＞Ｂ  ０〜１００％）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを黄色の固体（８０ｍｇ）として得た。収率５０％（ＥＳＩ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５７８】
ステップ６：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン酸
【化３０６】
2021531234.tif 000332
（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、室温で３時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、ジアステレオマー生成物ＡＶ１（１４ｍｇ）及びジアステレオマー生成物ＡＶ２（１７ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０５７９】
化合物ＡＶ１  ＥＳＩ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．５３−６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、６Ｈ）、２．１０−１．８１（ｍ、８Ｈ）、１．５６−１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５８１】
化合物ＡＶ２  ＥＳＩ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．８８（ｍ、８Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）、１．９７−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．８０（ｍ、６Ｈ）。
【０５８３】
化合物ＡＷ１及び化合物ＡＷ２の調製
ステップ１：５−（２−メトキシビニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３０７】
2021531234.tif 000333
ジオキサン（６０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１２．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（６．８３ｇ、６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。次に、２０ｍＬのＴＨＦ中の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド（３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に、８０ｍＬの水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出し、水相を真空内で濃縮した。残留物をコンビフラッシュ（溶離液Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ−＞Ｂ  ０〜１００％）で精製し、所望の生成物５−（２−メトキシビニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを赤色の油（１．３ｇ）として得た。収率３５％（ＥＳＩ１５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５８４】
ステップ２：２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアルデヒド
【化３０８】
2021531234.tif 000334
５−（２−メトキシビニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を、ＨＣＯＯＨ（２０ｍＬ）で、７０℃で２時間処理した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアルデヒドを赤色の油（０．８ｇ、粗製）として得た。（ＥＳＩ１３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５８５】
ステップ３：５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３０９】
2021531234.tif 000335
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のメチル２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアルデヒド（７５０ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３９４ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミン（水中４０％）（１．２３ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．３２ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ２：１）で精製し、所望の生成物５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを黄色の油（５００ｍｇ）として得た。収率５５％（ＥＳＩ１６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５８６】
ステップ４：エチル２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３１０】
2021531234.tif 000336
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、エチル４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（１．０７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０°Ｃで一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １：２）で精製し、所望の生成物エチル２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを白色の固体（１００ｍｇ）として得た。収率１１％（ＥＳＩ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５８７】
ステップ５：２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【化３１１】
2021531234.tif 000337
エチル２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物をコンビフラッシュ（溶離液Ａ：水１０  ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ−＞Ｂ  ０〜１００％）で精製し、生成物２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸を白色の固体（７０ｍｇ）として得た。収率７８％（ＥＳＩ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５８８】
ステップ６：（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化３１２】
2021531234.tif 000338
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１０７ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をコンビフラッシュ（溶離液Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ−＞Ｂ  ０〜１００％）で精製し、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを油性固体（５０ｍｇ）として得た。収率３７％（ＥＳＩ５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５８９】
ステップ７：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン酸
【化３１３】
2021531234.tif 000339
（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、生成物ＡＷ１（７．４ｍｇ）及びＡＷ２（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０５９０】
化合物ＡＷ１  ＥＳＩ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７７（ｍ、６Ｈ）、２．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝３５．４、１５．０、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．８６（ｍ、７Ｈ）、１．５１−１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄｄ、Ｊ＝１９．２、６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５９２】
化合物ＡＷ２  ＥＳＩ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．４、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−２．７７（ｍ、７Ｈ）、２．７０−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５９３】
化合物ＢＡ１及び化合物ＢＡ２の調製（（３Ｓ）−３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル））ピリジン−３−イル）プロパン酸））
ステップ１：エチル２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３１４】
2021531234.tif 000340
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９２ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）、及びエチル４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（１．９８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製し、所望の生成物エチル２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを黄色の油（１．６ｇ）として得た。収率７３％（ＥＳＩ３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５９４】
ステップ２：エチル２−（４−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３１５】
2021531234.tif 000341
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のエチル２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、カリウムベンジルＮ−［２−（トリフルオロボラリー）エチル］カルバメート（１．７１ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で、９０ｏＣで４時間撹拌した。完了後、反応物を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２−（４−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを黄色の油（７００ｍｇ）として得た。収率３５％（ＥＳＩ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５９５】
ステップ３：エチル２−（４−（２−アミノエチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３１６】
2021531234.tif 000342
エチル２−（４−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で、５０ｏＣで４時間処理した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２−（４−（２−アミノエチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを赤色の油（０．４ｇ）として得た。収率８４％。（ＥＳＩ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５９６】
ステップ４：エチル２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３１７】
2021531234.tif 000343
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２−（４−（２−アミノエチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（４００  ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏ中の３７％、１ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを黄色の油（４００ｍｇ）として得た。収率９１％（ＥＳＩ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５９７】
ステップ５：２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【化３１８】
2021531234.tif 000344
エチル２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２１８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸を白色の固体（３１０ｍｇ）として得た。収率８５％（ＥＳＩ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５９８】
ステップ６：（３Ｓ）−メチル３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化３１９】
2021531234.tif 000345
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（２３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（２８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４２３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物（３Ｓ）メチル３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを黄色の油（２００ｍｇ）として得た。収率４５％（ＥＳＩ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５９９】
ステップ７：（３Ｓ）−３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン酸
【化３２０】
2021531234.tif 000346
（３Ｓ）−メチル３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（６２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａで精製し、ジアステレオマー生成物ＢＡ１（４８．９ｍｇ）及びＢＡ２（５３．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６００】
化合物ＢＡ１  ＥＳＩ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ、１Ｈ）、５．７１−５．６０（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、６Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．８７（ｍ、６Ｈ）。
【０６０２】
化合物ＢＡ２  ＥＳＩ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５−５．５９（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．６７−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ、８Ｈ）、１．５３−１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．９１（ｍ、６Ｈ）。
【０６０４】
化合物ＢＢ１及び化合物ＢＢ２の調製（（３Ｓ）−３−（２−（５−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン酸）
【０６０５】
ステップ１：５−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３２１】
2021531234.tif 000347
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド（１５３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１９３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２３１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去  し、粗製の５−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを白色固体（２４８ｍｇ）として得、さらに精製せずに使用した。（ＥＳＩ２０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６０６】
ステップ２：エチル２−（５−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３２２】
2021531234.tif 000348
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の５−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、エチル４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（４４３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５１４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０ｏＣで一晩攪拌した。混合物を濾過し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、エチル２−（５−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを無色の油（１５０ｍｇ）として得た。収率３６％（ＥＳＩ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６０７】
ステップ３：２−（５−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【化３２３】
2021531234.tif 000349
エチル２−（５−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（１５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で、室温で３０分間処理した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、２−（５−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸を白色の固体（１３８ｍｇ）として得、さらに精製せずに使用した。収率１００％（ＥＳＩ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６０８】
ステップ４：メチル（３Ｓ）−３−（２−（５−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【化３２４】
2021531234.tif 000350
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（１３８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１）で精製し、メチル（３Ｓ）−３−（２−（５−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを黄色の油（８６ｍｇ）として得た。収率３４％（ＥＳＩ５８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６０９】
ステップ５：（３Ｓ）−３−（２−（５−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン酸
【化３２５】
2021531234.tif 000351
メチル（３Ｓ）−３−（２−（５−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ））を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で、室温で１時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣ  Ａで精製し、ジアステレオマー生成物ＢＢ１（１０ｍｇ）及びＢＢ２（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６１０】
化合物ＢＢ１  ＥＳＩ５６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．４４（ｍ、６Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−１．７６（ｍ、８Ｈ）、１．５３−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．０２−０．８９（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６１２】
化合物ＢＢ２２  ＥＳＩ５６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．５４（ｍ、６Ｈ）、２．９４−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）、１．８３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６−１．２９（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄｄ、Ｊ＝６．５、４．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６１４】
化合物ＢＣ１及び化合物ＢＣ２の調製（（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：メチル（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパノエート
【化３２６】
2021531234.tif 000352
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート（９９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣで精製し、ジアステレオマー生成物Ｐ１（２０ｍｇ）及びＰ２（３５ｍｇ）を無色の油として得た。総収率２８％（ＥＳＩ５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）
【０６１５】
ステップ２ａ：（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパン酸（ＢＣ１）
【化３２７】
2021531234.tif 000353
メチル（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパノエート（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）で、室温で１時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでＰＨ  ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａで精製し、ＢＣ１（１０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６１６】
化合物ＢＣ１  ＥＳＩ５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．８９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、２．０２−１．８８（ｍ、８Ｈ）、１．４９−１．３６（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６１８】
ステップ２ｂ：（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパン酸（ＢＣ２２）
【化３２８】
2021531234.tif 000354
メチル（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパノエート（３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでＰＨ  ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａで精製し、生成物ＢＣ２（１０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６１９】
化合物ＢＣ２  ＥＳＩ５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、６Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．５８−１．４９（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６２１】
ＢＤ１及びＢＤ２の調製（（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパン酸）
ステップ１：エチル２−（５−ホルミル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３２９】
2021531234.tif 000355
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド（４００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、エチル４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０ｏＣで一晩攪拌した。混合物を濾過し、ＡＣＮ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、エチル２−（５−ホルミル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを無色の油（６５０ｍｇ）として得た。収率７０％（ＥＳＩ２６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６２２】
ステップ２：エチル２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３３０】
2021531234.tif 000356
ＤＣＥ（４ｍＬ）中のエチル２−（５−ホルミル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び３−フルオロアゼチジン塩酸塩（２５１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１）で精製し、エチル２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを無色の油（２６４ｍｇ）として得た。収率７２％（ＥＳＩ３２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６２３】
ステップ３：２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【化３３１】
2021531234.tif 000357
エチル２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（２６４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１７１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１）で精製し、２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸を白色の固体（２１７ｍｇ）として得た。収率９０％（ＥＳＩ２９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６２４】
ステップ４：（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパノエート
【化３３２】
2021531234.tif 000358
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ））−イル）−４−メチルペンタン酸（２１７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（２０８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２８２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｃ１８／８０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパノエートを褐色の固体（２８８ｍｇ）として得た。収率７０％（ＥＳＩ５６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６２５】
ステップ５：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパン酸
【化３３３】
2021531234.tif 000359
（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでＰＨ  ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／８０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ、０〜６０％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、ジアステレオマー生成物ＢＤ１（３３ｍｇ）及びジアステレオマー生成物ＢＤ２（３５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６２６】
化合物ＢＤ１  ＥＳＩ５４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４−５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．４７−５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．１９−５．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．８１（ｍ、８Ｈ）、１．５５−１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０６２８】
化合物ＢＤ２  ＥＳＩ５４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２−５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．２９−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．７９（ｍ、４Ｈ）、２．９０−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．８７（ｍ、７Ｈ）、１．６８−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６３０】
化合物ＢＥ１及び化合物ＢＥ２の調製（（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパン酸酸）
ステップ１：エチル２−（３−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３３４】
2021531234.tif 000360
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の３−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、及びエチル４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（１．６５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、エチル２−（３−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを白色の固体（１．６ｇ）として得た。収率８８％（ＥＳＩ３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６３１】
ステップ２：エチル２−（３−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３３５】
2021531234.tif 000361
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のエチル２−（３−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、カリウムベンジルＮ−［２−（トリフルオロボラリー）エチル］カルバメート（１．０８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、及びＲｕＰｈｏｓ（１４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０ｏＣで２時間撹拌した。完了後、反応物を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２−（３−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを黄色の油（１．１ｇ）として得た。収率８４％（ＥＳＩ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６３２】
ステップ３：エチル２−（３−（２−アミノエチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３３６】
2021531234.tif 000362
エチル２−（３−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（１．０７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）で、５０ｏＣで４時間処理した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２−（３−（２−アミノエチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを黄色の油（０．６ｇ）として得た。収率８３％。（ＥＳＩ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６３３】
ステップ４：エチル２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３３７】
2021531234.tif 000363
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２−（３−（２−アミノエチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏ中３７％、１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを黄色の油（６００ｍｇ）として得た。収率９１％（ＥＳＩ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６３４】
ステップ５：２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【化３３８】
2021531234.tif 000364
エチル２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（３２８ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸を白色の固体（５００ｍｇ）として得た。収率９２％（ＥＳＩ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６３５】
ステップ６：（３Ｓ）−メチル３−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート
【化３３９】
2021531234.tif 000365
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（２２９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２７９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−メチル３−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエートを黄色の油（１３０ｍｇ）として得た。収率４４％（ＥＳＩ５４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６３６】
ステップ７：（３Ｓ）−３−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル）−３−イル）プロパン酸
【化３４０】
2021531234.tif 000366
（３Ｓ）−メチル３−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａで精製し、ジアステレオマー生成物ＢＥ１（４０ｍｇ）及びジアステレオマー生成物ＢＥ２（３６．４ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＥ１  ＥＳＩ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．５２−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７５（ｍ、７Ｈ）、２．６７−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．４２−１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６３８】
化合物ＢＥ２  ＥＳＩ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．６５−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７−５．７３（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、２．５２−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．４９−１．３６（ｍ、１Ｈ）、０．９３−０．８７（ｍ、６Ｈ）。
【０６４０】
化合物ＢＦ１及び化合物ＢＦ２の調製（（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（５−（モルホリノメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパン酸）
ステップ１：エチル４−メチル−２−（５−（モルホリノメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタノエート
【化３４１】
2021531234.tif 000367
ＤＣＥ（５ｍＬ）中のエチル２−（５−ホルミル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１４７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７１５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ２：１）で精製し、所望の生成物エチル４−メチル−２−（５−（モルホリノメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタノエートを黄色の油（１５０ｍｇ）として得た。収率３９％（ＥＳＩ３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６４１】
ステップ２：４−メチル−２−（５−（モルホリノメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸
【化３４２】
2021531234.tif 000368
エチル４−メチル−２−（５−（モルホリノメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタノエート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、４−メチル−２−（５−（モルホリノメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸を白色の固体（１１０ｍｇ）として得た。収率８０％（ＥＳＩ３０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６４２】
ステップ３：メチル（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（５−（モルホリノメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエート
【化３４３】
2021531234.tif 000369
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−メチル−２−（５−（モルホリノメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１１３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１）で精製し、メチル（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（５−（モルホリノメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタナミド）プロパノエートを黄色の油（７０ｍｇ）として得た。収率２５％（ＥＳＩ５７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６４３】
ステップ４：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（５−（モルホリノメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル））ペンタナミド）プロパン酸
【化３４４】
2021531234.tif 000370
メチル（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（５−（モルホリノメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタアミド）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａで精製し、ジアステレオマー生成物ＢＦ１（３０．１ｍｇ）及びＢＦ２（３３．４ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＦ１  ＥＳＩ５６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５−５．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、４Ｈ）、１．９９−１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６４５】
化合物ＢＦ２  ＥＳＩ５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３−５．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．７１（ｍ、５Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１−２．７９（ｍ、５Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６４７】
化合物ＢＧ１及び化合物ＢＧ２の調製（（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：エチル２−（５−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３４５】
2021531234.tif 000371
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のエチル２−（５−ホルミル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（２８４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１）で精製し、エチル２−（５−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを無色の油（２３７ｍｇ）として得た。収率６２％（ＥＳＩ３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６４８】
ステップ２：２−（５−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【化３４６】
2021531234.tif 000372
エチル２−（５−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（４２６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２３７ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１）で精製し、２−（５−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸を白色の固体（３４８ｍｇ）として得た。収率９９％（ＥＳＩ３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６４９】
ステップ３：メチル（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパノエート
【化３４７】
2021531234.tif 000373
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）に、周囲温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−（５−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１５分間撹拌し、次に５０℃に３時間加熱した。完了後、混合物を濃縮し、Ｃ１８／８０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相により精製し、（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパノエートを褐色の固体（２８５ｍｇ）として得た。収率７７％（ＥＳＩ５７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６５０】
ステップ４：（３Ｓ）−３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパン酸
【化３４８】
2021531234.tif 000374
（３Ｓ）−メチル３−（５−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパノアート（２８５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１３４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、生成物ＢＧ１（６６ｍｇ）を白色固体として、ＢＧ２（７８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
【０６５１】
化合物ＢＧ１  ＥＳＩ５６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．４８−６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．７３−５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．３６−５．２９（ｍ、１Ｈ）、５．２６−５．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．３２−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．４６−１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．９１（ｍ、６Ｈ）。
【０６５３】
化合物ＢＧ２  ＥＳＩ５６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７−５．５４（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝５３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６５５】
化合物ＢＨ１及び化合物ＢＨ２の調製（（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：（３Ｓ）−メチル３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（２−（５−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパノエート
【化３４９】
2021531234.tif 000375
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２−（５−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（９５０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート塩酸塩（９７９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８２７ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３．４０ｍＬ、２４．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、５６ｏＣで一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、（３Ｓ）−メチル３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（２−（５−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパノエートを褐色の固体（１．６ｇ）として得た。収率８３％（ＥＳＩ５７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６５６】
ステップ２：（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（２−（５−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパン酸
【化３５０】
2021531234.tif 000376
（３Ｓ）−メチル３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（２−（５−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパノエート（１．６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．１８ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。完了後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、ジアステレオマー生成物ＢＨ１（５６８ｍｇ）及びＢＨ２（５８６ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６５７】
化合物ＢＨ１  ＥＳＩ５６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、３Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５−５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．２３−５．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１４−２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．９３（ｍ、６Ｈ）。
【０６５８】
化合物ＢＨ２  ＥＳＩ５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．７２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４−５．５０（ｍ、２Ｈ）、５．３２−５．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．４４（ｍ、１Ｈ）、０．８９−０．８５（ｍ、６Ｈ）。
【０６５９】
化合物ＢＩ１及び化合物ＢＩ２の調製（（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：（３Ｓ）−エチル３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート
【化３５１】
2021531234.tif 000377
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（１８２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−エチル３−アミノ−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２５８ｍｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を、４０ｏＣで４時間撹拌した。混合物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−エチル３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエートを黄色の油（１４０ｍｇ）として得た。収率５０％（ＥＳＩ５６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６６０】
ステップ２：（３Ｓ）−３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパン酸
【化３５２】
2021531234.tif 000378
（３Ｓ）−エチル３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、ジアステレオマー生成物ＢＩ１（４４ｍｇ）及びＢＩ２（４４ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６６１】
化合物ＢＩ１  ＥＳＩ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９−５．６４（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０１−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、６Ｈ）、２．６０−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．９４（ｍ、６Ｈ）。
【０６６３】
化合物ＢＩ２  ＥＳＩ５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．０３（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、６Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、８Ｈ）、１．４６（ｓ、１Ｈ）、０．９４−０．９０（ｍ、６Ｈ）。
【０６６５】
化合物ＢＪ１及び化合物ＢＪ２の調製（（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：エチル（３Ｓ）−エチル３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパノエート
【化３５３】
2021531234.tif 000379
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−エチル３−アミノ−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／８０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−エチル３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパノエートを褐色の固体（７０ｍｇ）として得た。収率３７％（ＥＳＩ５７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６６６】
ステップ２：（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパン酸
【化３５４】
2021531234.tif 000380
（３Ｓ）−エチル３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（２−（５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、周囲温度で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでＰＨ  ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ、０〜６０％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、ジアステレオマー生成物ＢＪ１（２４ｍｇ）及びジアステレオマー生成物ＢＪ２（３０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６６７】
化合物ＢＪ１  ＥＳＩ５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１５−６．９４（ｍ、５Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝５７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、８Ｈ）、１．５０−１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６６９】
化合物ＢＪ２  ＥＳＩ５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．６７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．００（ｍ、５Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９−５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．２７−５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．７５（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．８８（ｍ、７Ｈ）、１．６６−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０６７１】
化合物ＢＫ１及び化合物ＢＫ２の調製（（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：メチル（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパノエート
【化３５５】
2021531234.tif 000381
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート（９６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１８５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、メチル（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパノエートを黄色の油（１４０ｍｇ）として得た。収率５０％（ＥＳＩ５４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６７２】
ステップ２：（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパン酸
【化３５６】
2021531234.tif 000382
メチル（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａで精製し、ジアステレオマー生成物ＢＫ１（２５．２ｍｇ）及びジアステレオマー生成物ＢＫ２（３７．３ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６７３】
化合物ＢＫ１  ＥＳＩ５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．７２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−６．９８（ｍ、５Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、６Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．９４（ｍ、８Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄｄ、Ｊ＝１９．９、６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６７５】
化合物ＢＫ２  ＥＳＩ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８−５．５９（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８１（ｍ、７Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６７７】
化合物ＢＬ１及び化合物ＢＬ２の調製（（３Ｓ）−３−（２−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸）
ステップ１：５−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３５７】
2021531234.tif 000383
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアルデヒド（１．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（４１６ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ２：１）で精製し、５−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを黄色の油（８００ｍｇ）として得た。収率６２％（ＥＳＩ１７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６７８】
ステップ２：エチル２−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３５８】
2021531234.tif 000384
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の５−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、エチル４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（２．２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０ｏＣで一晩攪拌した。混合物を濾過し、ＡＣＮ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／８０ｇカラム（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを無色の油（６００ｍｇ）として得た。収率４２％（ＥＳＩ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６７９】
ステップ３：２−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【化３５９】
2021531234.tif 000385
エチル２−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（６００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３９４ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸を赤色の固体（１５０ｍｇ）として得た。収率２７％（ＥＳＩ２９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６８０】
ステップ４：エチル（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート
【化３６０】
2021531234.tif 000386
Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のジオキサン（６ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２２４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素大気下で、１１０℃に２時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、エチル（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエートを無色の油（１９０ｍｇ）として得た。収率８０％（ＥＳＩ３１６．１［Ｍ−１００＋Ｈ］＋）。
【０６８１】
ステップ５：エチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート
【化３６１】
2021531234.tif 000387
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空内で濃縮し、エチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエートを白色の固体（６８ｍｇ）として得、さらに精製せずに使用した。収率９９％（ＥＳＩ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６８２】
ステップ６：エチル（３Ｓ）−３−（２−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート
【化３６２】
2021531234.tif 000388
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、エチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−３−（２−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエートを黄色の油（５０ｍｇ）として得た。収率４７％（ＥＳＩ５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６８３】
ステップ８：（３Ｓ）−３−（２−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸
【化３６３】
2021531234.tif 000389
メチル（３Ｓ）−３−（２−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で３時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａで精製し、ジアステレオマー生成物ＢＬ１（７．５ｍｇ）及びＢＬ２（１０．５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６８４】
化合物ＢＬ１  ＥＳＩ５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．６４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．９４（ｍ、８Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６８６】
化合物ＢＬ２  ＥＳＩ５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．５５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．５５−２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．３６（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【０６８８】
化合物ＢＭ１及び化合物ＢＭ２の調製（（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：（Ｅ）−２−メトキシ−５−（２−メトキシビニル）−４−メチルピリジン
【化３６４】
2021531234.tif 000390
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（４．６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。１０ｍＬのＴＨＦ中の６−メトキシ−４−メチルニコチンアルデヒド（２．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を４０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｅ）−２−メトキシ−５−（２−メトキシビニル）−４−メチルピリジンを無色の油（１．８ｇ）として得た。収率６１％（ＥＳＩ１８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６８９】
ステップ２：２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）アセトアルデヒド
【化３６５】
2021531234.tif 000391
（Ｅ）−２−メトキシ−５−（２−メトキシビニル）−４−メチルピリジン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）で、室温で４時間で処理した。溶媒を真空内で除去し、２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）アセトアルデヒドを赤色の油（１．５ｇ、粗製）として得、さらに精製せずに使用した。（ＥＳＩ１６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６９０】
ステップ３：２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【化３６６】
2021531234.tif 000392
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）アセトアルデヒド（１．４５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中、１７．５ｍＬ、３５．７２ｍｍｏｌ）、及びＡｃｈｏｏ（０．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．７１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１）で精製し、２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを黄色の油（８５０ｍｇ）として得た。収率５０％（ＥＳＩ１９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６９１】
ステップ４：５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチルピリジン−２−オール
【化３６７】
2021531234.tif 000393
ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（８５０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、７５ｏＣで１６時間加熱した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチルピリジン−２−オールを赤色の固体（６５０ｍｇ）として得た。収率８２％（ＥＳＩ１８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６９２】
ステップ５：エチル２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３６８】
2021531234.tif 000394
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチルピリジン−２−オール（６５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、エチル４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（１．７１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．４９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０ｏＣで一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（５００ｍｇ）を得た。収率４３％（ＥＳＩ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６９３】
ステップ６：２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【化３６９】
2021531234.tif 000395
エチル２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２６０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸を白色の固体（４２０ｍｇ）として得た。収率９２％（ＥＳＩ２９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６９４】
ステップ７：（３Ｓ）−メチル３−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−６−オキソシクロヘキサ−２，４−ジエニル）−４−メチルペンタアミド）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート
【化３７０】
2021531234.tif 000396
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（１０１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、４０ｏＣで２時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−メチル３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパノエートを赤色の油（１３０ｍｇ）として得た。収率６７％（ＥＳＩ５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６９５】
ステップ８：（３Ｓ）−３−（２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパン酸
【化３７１】
2021531234.tif 000397
（３Ｓ）−メチル３−（２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、ジアステレオマー生成物ＢＭ１（３６．９ｍｇ）及びＢＭ２（４２．３ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６９６】
化合物ＢＭ１ＥＳＩ５４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝５７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．８７（ｍ、８Ｈ）、１．４２−１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．９１（ｍ、６Ｈ）。
【０６９８】
化合物ＢＭ２ＥＳＩ５４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、Ｊ＝１８．３、１１．４、６．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１−５．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）、２．６３−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ、７Ｈ）、１．８３−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．２９（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８６（ｍ、６Ｈ）。
【０７００】
化合物ＢＮ１及び化合物ＢＮ２の調製（（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３７２】
2021531234.tif 000398
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアルデヒド（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、及び３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１．４７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．６６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／１２０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを黄色の油（２ｇ、粗製）として得た。（ＥＳＩ１９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７０１】
ステップ４：エチル２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３７３】
2021531234.tif 000399
トルエン（４０ｍＬ）中の５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、エチル４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（３．４５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９．５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０ｏＣで一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／１２０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを黄色の油（６５０ｍｇ）として得た。収率２０％（ＥＳＩ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７０２】
ステップ５：２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【化３７４】
2021531234.tif 000400
エチル２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（６５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３２２ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸を白色の固体（３５０ｍｇ）として得た。収率５９％（ＥＳＩ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７０３】
ステップ６：（３Ｓ）−メチル３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパノエート
【化３７５】
2021531234.tif 000401
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（１３３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、４５ｏＣで２時間撹拌した。混合物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−メチル３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパノエートを油（１２０ｍｇ）として得た。収率５２％（ＥＳＩ５７６．
２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７０４】
ステップ７：（３Ｓ）−３−（２’，６’−−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパン酸
【化３７６】
2021531234.tif 000402
（３Ｓ）−メチル３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、ジアステレオマー生成物ＢＮ１（３０ｍｇ）及びジアステレオマー生成物ＢＮ２（３４．９ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７０５】
化合物ＢＮ１  ＥＳＩ５６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６−５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．９３（ｍ、８Ｈ）、１．４５−１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．９２（ｍ、６Ｈ）。
【０７０７】
化合物ＢＮ２ＥＳＩ５６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６−５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．４０−５．３６（ｍ、１Ｈ）、５．３７−５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝４２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、２．７９−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９１（ｍ、７Ｈ）、１．８６−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０７０９】
化合物ＢＯ１及び化合物ＢＯ２の調製（（３Ｓ）−３−（２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパン酸）
ステップ１：（Ｅ）−２−メトキシ−５−（２−メトキシビニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化３７７】
2021531234.tif 000403
０℃でのＴＨＦ（１３．４０６ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７６ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０ｏＣで１時間撹拌した後、ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（５５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を抽出し（ＥｔＯＡｃｘ  ３）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、（Ｅ）−２−メトキシ−５−（２−メトキシビニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（４５０ｍｇ）を得た。収率７２％（ＥＳＩ２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７１０】
ステップ２：２−（６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアルデヒド
【化３７８】
2021531234.tif 000404
ＤＣＭ（２９．６８９ｍＬ）中の（Ｅ）−２−メトキシ−５−（２−メトキシビニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（４５０ｍｇ、１．９３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５９５ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）及び水（０．５９１ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５ｏＣで１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアルデヒド（３４３ｍｇ）を得、さらに精製せずに使用した。収率８１％（ＥＳＩ２２０．１８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７１１】
ステップ３：２−（６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン
【化３７９】
2021531234.tif 000405
ＤＣＥ（７．８ｍＬ）中の２−（６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアルデヒド（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３５％ＤＣＭ（１％ＴＥＡ）：ＭｅＯＨ０〜３０％）で精製し、２−（６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン（３０５ｍｇ）を得た。収率７９％（ＥＳＩ２４９．２７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７１２】
ステップ４：５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３８０】
2021531234.tif 000406
ＨＢｒ（酢酸中３３％）（４．０４ｍＬ、２４．５７ｍｍｏｌ）を、２−（６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン（０．３０５ｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）に加え、圧力容器内で７５ｏＣに加熱した。４時間後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（修飾因子として１％ＴＥＡを含む０〜２５％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１９ｍｇ）を得た。収率７６％（ＥＳＩ  ２３５．１５（Ｍ＋Ｈ）＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、６Ｈ）
【０７１３】
ステップ５：エチル２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３８１】
2021531234.tif 000407
ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６８５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６０ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）、及びエチル４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（１．６０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、８５ｏＣで一晩攪拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ２：１）で精製し、エチル２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを褐色の油（３９０ｍｇ）として得た。収率３５％（ＥＳＩ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．８４（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０７１４】
ステップ６：２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【化３８２】
2021531234.tif 000408
エチル２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（３９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（４３５ｍｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ  １：２）で精製し、２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸を油（３５８ｍｇ）として得た。収率９９％（ＥＳＩ３４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７１５】
ステップ７：（３Ｓ）−メチル３−（２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート
【化３８３】
2021531234.tif 000409
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（１６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート塩酸塩（１６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．８３ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で９時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜９２％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−メチル３−（２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエートを褐色の油（９９ｍｇ）として得た。収率６４％（ＥＳＩ６１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７１６】
ステップ８：（３Ｓ）−３−（２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパン酸
【化３８４】
2021531234.tif 000410
（３Ｓ）−メチル３−（２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（６８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）で、室温で２０時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣ  Ａで精製し、ジアステレオマー生成物ＢＯ１（２６ｍｇ）及び化合物ＢＯ２（２８ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７１７】
化合物ＢＯ１  ＥＳＩ６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６９（ｍ、８Ｈ）、１．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７１９】
化合物ＢＯ２  ＥＳＩ６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８−５．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、６Ｈ）、２．６７−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．９０−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０７２１】
化合物ＢＰ１及び化合物ＢＰ２の調製（（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：６−ヒドロキシ−４−メチルニコチンアルデヒド
【化３８５】
2021531234.tif 000411
ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の６−メトキシ−４−メチルニコチンアルデヒド（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００ｏＣで４時間加熱した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ４：１）で精製し、６−ヒドロキシ−４−メチルニコチンアルデヒドを赤色の固体（６ｇ、粗製）として得た。（ＥＳＩ１３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７２２】
ステップ２：（Ｅ）−５−（２−メトキシビニル）−４−メチルピリジン−２−オール
【化３８６】
2021531234.tif 000412
０ｏＣでのＮ２大気下で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１０．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（３８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下し、０ｏＣで２０分間撹拌した。６−ヒドロキシ−４−メチルニコチンアルデヒド（２．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０ｏＣに冷却し、４０ｍＬの水を加え、０ｏＣで１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃ１８／１２０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｅ）−５−（２−メトキシビニル）−４−メチルピリジン−２−オールを赤色の油（１．５ｇ）として得た。収率４５％（ＥＳＩ１６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７２３】
ステップ３：２−（６−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−３−イル）アセトアルデヒド
【化３８７】
2021531234.tif 000413
（Ｅ）−５−（２−メトキシビニル）−４−メチルピリジン−２−オール（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１５ｍＬ）で、室温で３時間処理した。溶媒を真空内で除去し、２−（６−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−３−イル）アセトアルデヒドを赤色の油（２．２ｇ、粗製）として得、さらに精製せずに使用した。（ＥＳＩ１５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７２４】
ステップ４：５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチルピリジン−２−オール
【化３８８】
2021531234.tif 000414
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（６−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−３−イル）アセトアルデヒド（２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（２．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ２：１）で精製し、５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチルピリジン−２−オールを黄色の油（１ｇ）として得た。収率３６％（ＥＳＩ２１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７２５】
ステップ５：エチル２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３８９】
2021531234.tif 000415
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のメチル５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、エチル４−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（１．３６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．９７ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、８５ｏＣで一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １：２）で精製し、エチル２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを白色の固体（５００ｍｇ）として得た。収率３０％（ＥＳＩ３５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７２６】
ステップ６：２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【化３９０】
2021531234.tif 000416
エチル２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２９８ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸を白色の固体（３６０ｍｇ）として得た。収率７８％（ＥＳＩ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７２７】
ステップ７：（３Ｓ）−メチル３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパノエート
【化３９１】
2021531234.tif 000417
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２３７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−メチル３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパノエートを黄色の油（２００ｍｇ）として得た。収率７４％（ＥＳＩ５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７２８】
ステップ８：（３Ｓ）−３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタアミド）プロパン酸
【化３９２】
2021531234.tif 000418
（３Ｓ）−メチル３−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−３−（２−（５−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）プロパノエート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、生成物ＢＰ１（７７ｍｇ）及び生成物ＢＰ２（８０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７２９】
化合物ＢＰ１  ＥＳＩ５７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝５７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．８７（ｍ、８Ｈ）、１．４２−１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．９２（ｍ、６Ｈ）。
【０７３１】
化合物ＢＰ２  ＥＳＩ５７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．４６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５−５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝５７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．３０−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．９３−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０７３３】
化合物ＢＱ１及び化合物ＢＱ２の調製（（３Ｓ）−３−（２−（３−（ジフルオロメチル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸）
ステップ１：５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−メトキシピリジン
【化３９３】
2021531234.tif 000419
０ｏＣでのＮ２下で、乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシニコチンアルデヒド（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（２９．８ｇ、１８５．２ｍｍｏｌ）を加え、０ｏＣで２日間撹拌した。反応物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和、１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−メトキシピリジンを黄色の油（１１．０ｇ）として得た。収率１００％（ＥＳＩ２３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７３４】
ステップ２：５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−オール
【化３９４】
2021531234.tif 000420
ＨＢｒ（酢酸中３３％、１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−メトキシピリジン（１１．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間、次に４０ｏＣで７５分間攪拌した。混合物を濃縮し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−オールを白色固体（８．５ｇ）として得、さらに精製することなく使用した。収率７３．２％（ＥＳＩ２２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７３５】
ステップ３：エチル２−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３９５】
2021531234.tif 000421
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−オール（７．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、エチル４−メチル−２−（（メチルスルホニル）オキシ）ペンタノエート（１４．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１４．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０ｏＣで一晩攪拌した。混合物を濾過し、ＡＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、エチル２−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを白色の固体（１０ｇ）として得た。収率８０．３％（ＥＳＩ３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７３６】
ステップ４：エチル２−（５−アリル−３−（ジフルオロメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３９６】
2021531234.tif 000422
ジオキサン（１００ｍＬ）中のエチル２−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（６．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（７．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（７２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、及びＰＣｙ３（４５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００ｏＣで一晩攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ４：１）で精製し、エチル２−（５−アリル−３−（ジフルオロメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを白色の固体（３．０ｇ）として得た。収率７１．６％（ＥＳＩ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７３７】
ステップ５：エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−２−オキソ−５−（２−オキソエチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３９７】
2021531234.tif 000423
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１、１００ｍＬ）中のエチル２−（５−アリル−３−（ジフルオロメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４（３３．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１分間撹拌した。ＮａＩＯ４（３．９、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−２−オキソ−５−（２−オキソエチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを黄色の油（３．０ｇ、粗製）として得、さらに精製することなく使用した。（ＥＳＩ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７３８】
ステップ６：エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート
【化３９８】
2021531234.tif 000424
ＤＣＥ（５０ｍｌ）中のエチル２−（３−（ジフルオロメチル）−２−オキソ−５−（２−オキソエチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／１２０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエートを黄色の油（２．０ｇ）として得た。収率３３．６％（ＥＳＩ３５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７３９】
ステップ７：２−（３−（ジフルオロメチル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸
【化３９９】
2021531234.tif 000425
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル２−（３−（ジフルオロメチル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタノエート（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／１２０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−（３−（ジフルオロメチル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸を白色の固体（１．２ｇ）として得た。収率８５．６％（ＥＳＩ３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７４０】
ステップ８：エチル（３Ｓ）−３−（２−（３−（ジフルオロメチル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート
【化４００】
2021531234.tif 000426
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２−（３−（ジフルオロメチル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタン酸（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、エチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート（１３７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１５１．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（１４９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１）で精製し、エチル（３Ｓ）−３−（２−（３−（ジフルオロメチル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエートを黄色の固体（１４０ｍｇ）として得た。収率６１％（ＥＳＩ６２８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０７４１】
ステップ１２：（３Ｓ）−３−（２−（３−（ジフルオロメチル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸
【化４０１】
2021531234.tif 000427
エチル（３Ｓ）−３−（２−（３−（ジフルオロメチル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルペンタナミド）−３−（４’−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（４６．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ  Ａ（３０〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、ジアステレオマー生成物ＢＱ１（１１ｍｇ）及びＢＱ２（１４ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７４２】
化合物ＢＱ１  ＥＳＩ６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．８９（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．００−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．６４（ｍ、３Ｈ）、５．６７−５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４−２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、６Ｈ）、２．６８−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ、８Ｈ）、１．４５（ｓ、１Ｈ）、０．９６−０．９２（ｍ、６Ｈ）。
【０７４３】
化合物ＢＱ２  ＥＳＩ６００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．８４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．６０（ｍ、３Ｈ）、５．６５−５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．３２（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．８１（ｍ、８Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ、７Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９６−０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【０７４４】
実施例４：α４β７結合のための化合物の蛍光偏光アッセイ
蛍光偏光（ＦＰ）アッセイを使用して、フルオレセイン標識ペプチドＣＲＳＤＴＬＣＧＥ｛Ｌｙｓ（ＦＩＴＣ）｝との結合競合を通じて化合物の活性を測定した。アッセイでは、６．５ｎＭのインテグリンａ４ｂ７を、２ｍＭの塩化マンガン、０．１ｍＭの塩化カルシウム、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．３）、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．０１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、２％のＤＭＳＯ、及び３ｎＭのフルオレセイン標識ペプチド中で試験化合物とインキュベートした。３８４ウェルプレートでアッセイを実行し、フルオレセイン標識ペプチドを添加する前に、インテグリンタンパク質を試験化合物と２２℃で１５分間プレインキュベートした。フルオレセイン標識ペプチドを添加した後、アッセイを２２℃で１時間インキュベートし、蛍光偏光を測定した。ＩＣ５０値を、非線形回帰、４パラメーター曲線フィッティングによって決定した。
【０７４５】
参照による組み込み
本明細書で引用されるすべての米国特許ならびに米国及びＰＣＴ特許出願公開は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０７４６】
等価物
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって網羅されることが意図される。
【図１−１】
2021531234.tif 000482
【図１−２】
2021531234.tif 000483
【図１−３】
2021531234.tif 000484
【図１−４】
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【図１−５】
2021531234.tif 000486
【図１−６】
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【図１−７】
2021531234.tif 000488
【図１−８】
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【図１−９】
2021531234.tif 000490
【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図１−１３】
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【図１−１４】
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【図１−１５】
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【図１−１６】
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【図１−１７】
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【図１−１８】
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【図１−１９】
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【図１−２０】
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【図１−２１】
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【図１−２２】
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【図１−２３】
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【図１−２４】
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【図１−２５】
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【図１−２６】
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【図１−２７】
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【図１−２８】
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【図１−２９】
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【図１−３０】
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【図１−３１】
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【図１−３２】
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【図１−３３】
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【図１−３４】
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【図１−３５】
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【図１−３６】
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【図１−３７】
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【図１−３８】
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【図１−３９】
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【図１−４０】
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【図１−４１】
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【図１−４２】
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【図１−４３】
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【図１−４４】
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【図１−４５】
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【図１−４６】
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【図１−４７】
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【図１−４８】
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【図１−４９】
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【図１−５０】
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【図１−５１】
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【図１−５２】
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【図１−５３】
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【図１−５４】
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【図１−５５】
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【図１−５６】
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【図１−５７】
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【国際調査報告】
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