(57)【要約】Ｅ−セレクチン、ガレクチン−３、またはＥ−セレクチンおよびガレクチン−３の、リガンドへの結合を阻害することにより、少なくとも１種の疾患、障害、および／または状態を処置および／または予防するための化合物、組成物、および方法が開示される。例えば、Ｅ−セレクチンおよびガレクチン−３のヘテロ二機能性阻害剤が記載され、そして少なくとも１つのこのような薬剤を含む医薬組成物が記載される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および必要に応じて、少なくとも１種の追加の薬学的に許容される成分を含む医薬組成物が提示される。2021508697.tif 000202
2021508697.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｅ−セレクチン阻害剤−リンカー−ガレクチン−３阻害剤を含む化合物、そのプロドラッグ、および上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物：
【化１７８】
2021508697.tif 000182
、式（Ｉ）のプロドラッグ、および上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニル、Ｃ２〜８ハロアルキニル、
【化１７９】
2021508697.tif 000183
基から選択され、ここでｎは、０〜２の範囲の整数から選択され、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７基から選択され、そして各Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１８アリール、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＹ１、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＹ１Ｙ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ１基から選択され、ここでＹ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル、Ｃ６〜１８アリール、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択され、ここでＹ１およびＹ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成してもよく；
Ｒ３は、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｙ３基から選択され、ここでＹ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＺ１、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＣＮ、および−ＮＺ１Ｚ２基から選択され、ここでＺ１およびＺ２は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニル、Ｃ２〜８ハロアルキニル、およびＣ７〜１２アリールアルキル基から選択され、ここでＺ１およびＺ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニル、Ｃ２〜８ハロアルキニル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、およびＣ６〜１８アリール基から選択され；
Ｒ５は、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキル基から選択され；
Ｍは、
【化１８０】
2021508697.tif 000184
基から選択され、ここでＸは、ＯおよびＳから選択され、そしてＲ８およびＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、Ｃ６〜１８アリール、Ｃ１〜１３ヘテロアリール、Ｃ７〜１９アリールアルキル、Ｃ７〜１９アリールアルコキシ、Ｃ２〜１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロアリールアルコキシ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ４基から選択され、ここでＹ４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル、Ｃ６〜１８アリール、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択され；そして
Ｌは、リンカー基から選択される、
少なくとも１つの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、
【化１８１】
2021508697.tif 000185
基から選択される、請求項２に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル、エチル、
【化１８２】
2021508697.tif 000186
から選択される、請求項３に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−ＯＨ、−ＯＹ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基から選択され、ここでＹ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル、Ｃ６〜１８アリール、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択される、請求項２から４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
【化１８３】
2021508697.tif 000187
から選択される、請求項５に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
【化１８４】
2021508697.tif 000188
から選択される、請求項６に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項８】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｙ３基から選択され、ここでＹ３は、−ＯＺ１および−ＮＺ１Ｚ２基から選択される、請求項２から７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項９】
Ｚ１およびＺ２は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、およびＣ７〜１２アリールアルキル基から選択される、請求項８に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
【化１８５】
2021508697.tif 000189
から選択される、請求項８に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、
【化１８６】
2021508697.tif 000190
から選択される、請求項８に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ４〜１６シクロアルキルアルキル基から選択される、請求項２から１１のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、プロピルおよびシクロヘキシルメチルから選択される、請求項１２に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、ＣＮ、ＣＦ３、およびメチルから選択される、請求項２から１３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、メチルである、請求項１４に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１６】
Ｍが、
【化１８７】
2021508697.tif 000191
基から選択される、請求項２から１５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１７】
Ｍが、
【化１８８】
2021508697.tif 000192
基から選択される、請求項２から１５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１８】
ＸがＯである、請求項１７に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１９】
Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つが、
【化１８９】
2021508697.tif 000193
基から選択され、
式中、ｐは、０〜５の範囲の整数から選択され、ｑは、０〜４の範囲の整数から選択され、ｓは、０〜２の範囲の整数から選択され、そして各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ５、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１８アリール、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択され、ここでＹ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニル、Ｃ２〜８ハロアルキニル、Ｃ６〜１８アリール、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択される、
請求項２から１８のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項２０】
Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つが、
【化１９０】
2021508697.tif 000194
から選択される、請求項１９に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項２１】
以下の式の化合物：
【化１９１】
2021508697.tif 000195
【化１９２】
2021508697.tif 000196
から選択される、請求項２から７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項２２】
以下の式の化合物：
【化１９３】
2021508697.tif 000197
【化１９４】
2021508697.tif 000198
から選択される、請求項２から７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項２３】
前記リンカー基が、
【化１９５】
2021508697.tif 000199
から選択される、いずれかの先行する請求項に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項２４】
【化１９６】
2021508697.tif 000200
および
【化１９７】
2021508697.tif 000201
から選択される、請求項２に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの追加の薬学的に許容される成分を含む組成物。
【請求項２６】
Ｅ−セレクチン、ガレクチン−３、またはＥ−セレクチンおよびガレクチン−３によって媒介される機能の阻害が有用である、少なくとも１種の疾患、障害、および／または状態の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
少なくとも１種の炎症性疾患、障害、および／または状態の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
がんの処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２９】
前記がんが、固形腫瘍がんから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記がんが、骨がん、直腸結腸がん、および膵臓がんから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記がんが液体腫瘍がんから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記がんが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、および多発性骨髄腫から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
がんの処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に（ａ）請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することと、（ｂ）（ｉ）化学療法および（ｉｉ）放射線療法から選択される少なくとも１種の療法を投与することとを含む、方法。
【請求項３４】
がん細胞の転移の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
肝臓、リンパ節、肺、骨、および／または骨髄へのがん細胞の浸潤を阻害するための方法であって、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
造血幹細胞の生存を増強させるための方法であって、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３７】
前記対象が、がんを有しており、かつ、化学療法および／または放射線療法を受けたことがある、または受ける予定である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
骨髄から細胞を動員するための方法であって、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
前記細胞が、造血細胞および腫瘍細胞から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
粘膜炎の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記粘膜炎が、口粘膜炎、食道粘膜炎、および消化管粘膜炎から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象が、頭頸部がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ系がん、白血病性がん、および／または消化器がんに罹患している、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
血栓症の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項４４】
少なくとも１種の心血管疾患またはそれに伴う合併症の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項４５】
前記少なくとも１種の心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
対象において移植された組織の拒否を阻害する方法であって、前記対象が、前記移植された組織のレシピエントであり、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項４７】
移植片対宿主病またはそれに伴う合併症の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項４８】
病的血管新生の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項４９】
前記病的血管新生が、眼において起こる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記病的血管新生が、がんを有する対象において起こる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
てんかん症候群の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項５２】
神経変性の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項５３】
前記神経変性疾患がα−シヌクレイノパチーである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
線維症の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項５５】
前記線維症が肺線維症である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記線維症が心臓線維症である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
肝障害またはそれに伴う合併症の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項５８】
前記肝障害が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１７年１２月２９日に出願された米国仮出願第６２／６１１，６２０号の、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、この出願は、その全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
例えば、炎症性疾患、線維症およびがんを含めた、Ｅ−セレクチン、ガレクチン−３、またはＥ−セレクチンおよびガレクチン−３の活性に伴う少なくとも１種の疾患、障害、および／または状態を処置および／または予防するための化合物、組成物、および方法が本明細書で開示される。
【背景技術】
【０００３】
組織が感染または損傷を受けた場合、炎症過程は白血球および他の免疫系構成成分を感染または損傷部位に向かわせる。このプロセス中において、白血球は微生物の貪食および消化において重要な役割を果たす。感染または損傷を受けた組織への白血球の動員は、有効な免疫防御を増大させるために重大である。
【０００４】
セレクチンは、内皮細胞への白血球の結合を媒介するために重要な、構造的に類似した細胞表面受容体の群である。これらのタンパク質は１型膜タンパク質であり、アミノ末端レクチンドメイン、上皮成長因子（ＥＧＦ）様ドメイン、様々な数の補体受容体関連リピート、疎水性ドメイン貫通領域および細胞質ドメインで構成される。結合相互作用は、セレクチンおよび様々な炭水化物リガンドのレクチンドメインの接触により媒介されているようである。
【０００５】
３種の公知のセレクチン：Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、およびＬ−セレクチンがある。Ｅ−セレクチンは、毛細血管の内壁を裏打ちする活性化内皮細胞の表面上に見出される。Ｅ−セレクチンは、ある特定の白血球（単球および好中球）の表面上の糖タンパク質または糖脂質として現れる炭水化物シアリル−Ｌｅｗｉｓｘ（ｓＬｅｘ）に結合し、周辺組織が感染または損傷を受けた領域内で、これらの細胞が毛細血管壁に接着するのを助け、Ｅ−セレクチンは、多くの腫瘍細胞上に発現するシアリル−Ｌｅｗｉｓａ（ｓＬｅａ）にも結合する。Ｐ−セレクチンは炎症性内皮および血小板上に発現し、やはりｓＬｅｘおよびｓＬｅａを認識するばかりでなく、硫酸化チロシンと相互作用する第２の部位も含有する。Ｅ−セレクチンおよびＰ−セレクチンの発現は、毛細血管に隣接する組織が感染または損傷を受けた場合一般的に増加する。Ｌ−セレクチンは白血球上に発現する。セレクチン媒介性の細胞間接着はセレクチン媒介性機能の一例である。
【０００６】
感染症と闘い、外来性物質を破壊するためにはセレクチン媒介性細胞接着が必要とされるが、このような細胞接着が望ましくなく、または過剰であり、修復の代わりに組織損傷をもたらす状況が存在する。例えば、多くの病態（例えば、自己免疫性および炎症性疾患、ショックおよび再灌流傷害など）は、白血球の異常な接着を含む。このような異常な細胞接着はまた、移植および移植片拒絶においてある役割を果たし得る。加えて、一部の循環するがん細胞は、活性化した内皮と結合して、転移するために炎症性機序を活用しているようである。このような状況では、セレクチン媒介性細胞間接着のモジュレーションが望ましいこともある。
【０００７】
セレクチンによって媒介される機能のモジュレーターとしては、ＰＳＧＬ−１タンパク質（およびより小さいペプチドフラグメント）、フコイダン、グリチルリチン（および誘導体）、硫酸化ラクトース誘導体、ヘパリンおよびヘパリンフラグメント、硫酸化ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、硫酸化デキストラン、スルファチド、ならびに特定の糖模倣性化合物が挙げられる（例えば、米国再発行特許発明第４４，７７８号を参照されたい）。現在まで、糖模倣物質以外の全てが、不十分な活性、毒性、特性の欠如、乏しいＡＤＭＥ特徴、および／または物質の利用可能性に起因して、薬物開発には適さないことが示されている。
【０００８】
ガレクチンは、特徴的な炭水化物認識ドメイン（ＣＲＤ）を有するタンパク質である（Ｂａｒｏｎｄｅｓ，Ｓ．Ｈ．、Ｃｏｏｐｅｒ，Ｄ．Ｎ．Ｗ．、Ｇｉｔｔ，Ｍ．Ａ．、およびＬｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．（１９９４年）．Ｇａｌｅｃｔｉｎｓ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｌａｒｇｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌ  ｌｅｃｔｉｎｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９巻：２０８０７〜２０８１０頁；Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．、Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ｓ．、Ｈｅｄｌｕｎｄ，Ｍ．、Ｑｉａｎ，Ｙ．およびＰｏｉｒｉｅｒ，Ｆ．（２００４年）Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｇａｌｅｃｔｉｎｓ．Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．１９巻：４３３〜４４０頁）。ガレクチンサブユニットは、１つまたは２つのいずれかのＣＲＤを、単一のペプチド鎖内に含み得る。モノ−ＣＲＤガレクチンは、脊椎動物において、単量体または二量体として存在し得る。ガレクチン−３は、溶液中では単量体であるが、リガンドと遭遇すると、凝集して多量体になり得る。ガレクチンは、細胞質タンパク質として合成される。証拠は、炎症、線維症、がん、および他の障害におけるガレクチンの役割を示唆する（例えば、米国特許第７，６３８，６２３号を参照されたい）。
【０００９】
ガレクチン−３の炎症誘発の役割は、炎症部位の細胞へのその誘導、免疫細胞への影響、および動物モデルにおいて示される炎症反応の低下によって、示されている。炎症とは、侵入する生物および組織傷害に対する身体の保護反応である。しかし、釣り合いが崩れる場合、これは頻繁に破壊的でもあり、そして多くの疾患の病理の一部として起こる。このことに起因して、ガレクチン−３によって媒介される炎症の病理学的調節に、大きな医学的興味が存在する。
免疫組織化学的研究は、がんにおける特定のガレクチンの変化した発現を示す。がんにおけるガレクチン−３の役割についての直接の証拠は、マウスモデルから得られる。腫瘍細胞株の対（ガレクチン−３の発現が減少または増加したもの）において、ガレクチン−３の誘導は、より多くの腫瘍および転移を与え、そしてガレクチン−３の抑制は、より少ない腫瘍および転移を与える。ガレクチン−３は、抗アポトーシス性であることにより腫瘍成長を増強するか、血管新生を促進するか、または細胞接着に影響を与えることにより転移を促進すると提唱されている。
【００１０】
ガレクチン−３の天然モジュレーターと合成モジュレーターとの両方が同定されている。しかし、ガレクチン−３リガンドとして同定されている天然化合物は、医薬組成物中の活性成分として使用するのに適切ではない。なぜなら、これらは、低い活性、ならびにガレクチンおよびガレクチン−３への特性を有すると報告されているからである。天然産物であるので、これらは、十分に特徴付けられた薬物として生成することが困難であり、そして胃内での酸化水分解および酵素分解を受けやすい。さらに、以前に同定された天然ガレクチン−３モジュレーターは、大きく、性質が親水性であり、そして経口投与後に胃腸管から容易に吸収されない。
従って、Ｅ−セレクチン、ガレクチン−３、および／またはＥ−セレクチンとガレクチン−３との両方によって媒介される機能の阻害剤が、当該分野において必要とされている。本開示は、これらの需要のうちの１つもしくはそれより多くを満たすことができ、そして／または他の利点を提供することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国再発行特許発明第４４，７７８号明細書
【特許文献２】米国特許第７，６３８，６２３号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｂａｒｏｎｄｅｓ，Ｓ．Ｈ．、Ｃｏｏｐｅｒ，Ｄ．Ｎ．Ｗ．、Ｇｉｔｔ，Ｍ．Ａ．、およびＬｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．（１９９４年）．Ｇａｌｅｃｔｉｎｓ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｌａｒｇｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌ  ｌｅｃｔｉｎｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９巻：２０８０７〜２０８１０頁
【非特許文献２】Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．、Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ｓ．、Ｈｅｄｌｕｎｄ，Ｍ．、Ｑｉａｎ，Ｙ．およびＰｏｉｒｉｅｒ，Ｆ．（２００４年）Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｇａｌｅｃｔｉｎｓ．Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．１９巻：４３３〜４４０頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
Ｅ−セレクチン、ガレクチン−３、またはＥ−セレクチンおよびガレクチン−３の、１つまたはそれより多くのリガンドへの結合の阻害が役割を果たし得る、少なくとも１種の疾患、障害、および／または状態を処置および／または予防する（すなわち、発生または再発の可能性を低下させる）ための化合物、組成物、および方法が開示される。本明細書中で開示される化合物は、Ｅ−セレクチン阻害剤がガレクチン−３阻害剤に結合しており、ヘテロ二機能性である。
【００１４】
式（Ｉ）のヘテロ二機能性阻害剤：
【化１】
2021508697.tif 000003
、式（Ｉ）のプロドラッグ、および上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩が開示され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、およびＭは、本明細書中で定義されている。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）のヘテロ二機能性阻害剤、式（Ｉ）の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）のプロドラッグ、および式（Ｉ）のプロドラッグの薬学的に許容される塩を包含する。
【００１６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および必要に応じて、少なくとも１種の追加の薬学的に許容される成分を含む医薬組成物が提示される。
【００１７】
一部の実施形態では、Ｅ−セレクチン、ガレクチン−３、またはＥ−セレクチンおよびガレクチン−３の両方により媒介される機能の阻害が有用である少なくとも１種の疾患、障害、および／または状態の処置および／または予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。
【００１８】
以下の説明では、ある特定の具体的な詳述が、様々な実施形態の十分な理解を提供するためになされている。しかし、当業者であれば、開示された実施形態は、これらの詳述なしに実施し得ることを理解している。他の事例では、実施形態の説明を不必要に不明瞭にすることを回避するために、周知の構造は詳細に示されても、記載されてもいない。これらのおよび他の実施形態は、以下の詳細な説明および付随する図面を参照して明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、構成ブロック６の合成を例示する図である。
【００２０】
【図２】図２は、構成ブロック９の合成を例示する図である。
【００２１】
【図３】図３は、中間体１３の合成を例示する図である。
【００２２】
【図４】図４は、化合物１８の合成を例示する図である。
【００２３】
【図５】図５は、構成ブロック２１の合成を例示する図である。
【００２４】
【図６】図６は、構成ブロック２３の合成を例示する図である。
【００２５】
【図７】図７は、中間体２６の合成を例示する図である。
【００２６】
【図８】図８は、化合物３０の合成を例示する図である。
【００２７】
【図９】図９は、化合物３６の仮想合成（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を例示する図である。
【００２８】
【図１０】図１０は、化合物４４の仮想合成を例示する図である。
【００２９】
【図１１】図１１は、化合物５２、５３および５４の仮想合成を例示する図である。
【００３０】
【図１２】図１２は、化合物６５の仮想合成を例示する図である。
【００３１】
【図１３】図１３は、化合物６８および６９の仮想合成を例示する図である。
【００３２】
【図１４】図１４は、化合物７１の仮想合成を例示する図である。
【００３３】
【図１５】図１５は、化合物７４の仮想合成を例示する図である。
【００３４】
【図１６】図１６は、化合物７７および７８の仮想合成を例示する図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
Ｅ−セレクチンおよびガレクチン−３のヘテロ二機能性阻害剤（ｈｅｔｅｒｏｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、それを含む医薬組成物、およびそれを使用してＥ−セレクチンおよび／またはガレクチン−３によって媒介される機能を阻害するための方法が本明細書で開示される。本開示の化合物および組成物は、１つまたはそれより多くのリガンドへのＥ−セレクチン、ガレクチン−３、またはＥ−セレクチンおよびガレクチン−３の両方の結合を阻害することにより処置可能である少なくとも１種の疾患、障害、および／または状態を処置および／または予防するのに有用であり得る。
【００３６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）のヘテロ二機能性阻害剤：
【化２】
2021508697.tif 000004
、式（Ｉ）のプロドラッグ、および上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニル、Ｃ２〜８ハロアルキニル、
【化３】
2021508697.tif 000005
基から選択され、ここでｎは、０〜２の範囲の整数から選択され、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７基から選択され、そして各Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１８アリール、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＹ１、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＹ１Ｙ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ１基から選択され、ここでＹ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル、Ｃ６〜１８アリール、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択され、ここでＹ１およびＹ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成してもよく；
Ｒ３は、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｙ３基から選択され、ここでＹ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＺ１、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＣＮ、および−ＮＺ１Ｚ２基から選択され、ここでＺ１およびＺ２は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニル、Ｃ２〜８ハロアルキニル、およびＣ７〜１２アリールアルキル基から選択され、ここでＺ１およびＺ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニル、Ｃ２〜８ハロアルキニル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、およびＣ６〜１８アリール基から選択され；
Ｒ５は、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキル基から選択され；
Ｍは、
【化４】
2021508697.tif 000006
基から選択され、ここでＸは、ＯおよびＳから選択され、そしてＲ８およびＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、Ｃ６〜１８アリール、Ｃ１〜１３ヘテロアリール、Ｃ７〜１９アリールアルキル、Ｃ７〜１９アリールアルコキシ、Ｃ２〜１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロアリールアルコキシ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ４基から選択され、ここでＹ４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル、Ｃ６〜１８アリール、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択され；そして
Ｌは、リンカー基から選択される。
【００３７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルおよびエチルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はエチルである。
【００３８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化５】
2021508697.tif 000007
基から選択される。
【００３９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化６】
2021508697.tif 000008
基から選択される。
【００４０】
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ６はＨおよびＣ１〜８アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜４アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００４１】
一部の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ６〜１８アリール基、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１〜８アルキル基から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１〜４アルキル基から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ７はメチルおよびエチルから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＨである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ７はメチルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ７はエチルである。
【００４２】
一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、
【化７】
2021508697.tif 000009
から選択される。
【００４３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化８】
2021508697.tif 000010
である。
【００４４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化９】
2021508697.tif 000011
である。
【００４５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化１０】
2021508697.tif 000012
である。
【００４６】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＹ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基から選択され、ここでＹ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル、Ｃ６〜１８アリール、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＹ１基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は−ＯＨである。
【００４７】
一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化１１】
2021508697.tif 000013
から選択される。
【００４８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化１２】
2021508697.tif 000014
である。
【００４９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化１３】
2021508697.tif 000015
である。
【００５０】
一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｙ３基から選択され、Ｙ３は−ＯＺ１、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、および−ＮＺ１Ｚ２基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ１基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ１Ｚ２基から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、およびＣ７〜１２アリールアルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つはＨである。一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２のそれぞれがＨである。一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つはメチルである。一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２のそれぞれがメチルである。一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つはエチルである。一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２のそれぞれがエチルである。一部の実施形態では、Ｚ１はＨであり、Ｚ２はメチルである。一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成する。
【００５１】
一部の実施形態では、Ｒ３は、
【化１４】
2021508697.tif 000016
から選択される。
【００５２】
一部の実施形態では、Ｒ３は、
【化１５】
2021508697.tif 000017
から選択される。
【００５３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、
【化１６】
2021508697.tif 000018
である。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｒ３は、
【化１７】
2021508697.tif 000019
である。
【００５５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、
【化１８】
2021508697.tif 000020
である。
【００５６】
一部の実施形態では、Ｒ３は、
【化１９】
2021508697.tif 000021
である。
【００５７】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜８アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜８ハロアルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、プロピル、シクロプロピルメチル、およびシクロヘキシルメチルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４はプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ４はシクロプロピルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ４はシクロヘキシルメチルである。
【００５８】
一部の実施形態では、Ｒ５は、ハロメチル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ５はＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ５はＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ５はＣＮである。
【００５９】
一部の実施形態では、Ｍは、
【化２０】
2021508697.tif 000022
基から選択される。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｍは、
【化２１】
2021508697.tif 000023
基から選択される。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｓである。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、Ｃ６〜１８アリール、Ｃ１〜１３ヘテロアリール、Ｃ７〜１９アリールアルコキシ、Ｃ２〜１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロアリールアルコキシ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ４基から選択され、ここでＹ４は、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ６〜１８アリール基から選択される。一部の実施形態では、Ｙ４は、Ｃ１〜８アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｙ４は、Ｃ６〜１８アリール基から選択される。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、Ｃ６〜１８アリール基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、Ｃ１〜１３ヘテロアリール基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、Ｃ７〜１９アリールアルコキシ基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、Ｃ２〜１４ヘテロアリールアルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、Ｃ２〜１４ヘテロアリールアルコキシ基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ４基から選択され、ここでＹ４は、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ６〜１８アリール基から選択される。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは、
【化２２】
2021508697.tif 000024
基から選択され、
式中、ｐは、０〜５の範囲の整数から選択され、ｑは、０〜４の範囲の整数から選択され、ｓは、０〜２の範囲の整数から選択され、そして各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ５、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ４〜１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１８アリール、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択され、ここでＹ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニル、Ｃ２〜８ハロアルキニル、Ｃ６〜１８アリール、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択される。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は同一である。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は異なる。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは、
【化２３】
2021508697.tif 000025
基から選択される。
【００６７】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは、
【化２４】
2021508697.tif 000026
基から選択される。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは、
【化２５】
2021508697.tif 000027
基から選択される。
【００６９】
一部の実施形態では、ｐは、０〜４の範囲の整数から選択される。一部の実施形態では、ｐは、０〜３の範囲の整数から選択される。一部の実施形態では、ｐは、０〜２の範囲の整数から選択される。一部の実施形態では、ｐは、０〜１の範囲の整数から選択される。一部の実施形態では、ｐは０である。一部の実施形態では、ｐは１である。一部の実施形態では、ｐは２である。一部の実施形態では、ｐは３である。一部の実施形態では、ｐは４である。一部の実施形態では、ｐは５である。
【００７０】
一部の実施形態では、ｑは、０〜３の範囲の整数から選択される。一部の実施形態では、ｑは、０〜２の範囲の整数から選択される。一部の実施形態では、ｑは、０〜１の範囲の整数から選択される。一部の実施形態では、ｑは０である。一部の実施形態では、ｑは１である。一部の実施形態では、ｑは２である。一部の実施形態では、ｑは３である。一部の実施形態では、ｑは４である。
【００７１】
一部の実施形態では、ｓは、０〜１の範囲の整数から選択される。一部の実施形態では、ｓは０である。一部の実施形態では、ｓは１である。
【００７２】
一部の実施形態では、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ５、Ｃ１〜８アルキル、およびＣ６〜１８アリール基から選択され、ここでＹ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ６〜１８アリール、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ハロ基から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、−ＯＹ５基から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１０−ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ５基から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１〜８アルキル基から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ６〜１８アリール基から選択される。
【００７３】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、
【化２６】
2021508697.tif 000028
である。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、
【化２７】
2021508697.tif 000029
である。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、
【化２８】
2021508697.tif 000030
である。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、
【化２９】
2021508697.tif 000031
である。
【００７７】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化３０】
2021508697.tif 000032
【化３１】
2021508697.tif 000033
から選択される。
【００７８】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化３２】
2021508697.tif 000034
【化３３】
2021508697.tif 000035
から選択される。
【００７９】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化３４】
2021508697.tif 000036
【化３５】
2021508697.tif 000037
から選択される。
【００８０】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化３６】
2021508697.tif 000038
【化３７】
2021508697.tif 000039
【化３８】
2021508697.tif 000040
から選択される。
【００８１】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化３９】
2021508697.tif 000041
【化４０】
2021508697.tif 000042
【化４１】
2021508697.tif 000043
から選択される。
【００８２】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化４２】
2021508697.tif 000044
【化４３】
2021508697.tif 000045
【化４４】
2021508697.tif 000046
から選択される。
【００８３】
一部の実施形態では、リンカー基は、スペーサー基（例えば、−（ＣＨ２）ｔ−および−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−などのスペーサー基であり、ここでｔは１〜２０の範囲の整数から選択される）を含む基から選択され得る。スペーサー基の他の非限定的な例としては、カルボニル基およびカルボニル含有基（例えば、アミド基など）が挙げられる。スペーサー基の非限定的な例は、
【化４５】
2021508697.tif 000047
である。
【００８４】
一部の実施形態では、リンカー基は、
【化４６】
2021508697.tif 000048
から選択される。
【００８５】
一部の実施形態では、リンカー基は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｖＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｖＮＨＣ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｖＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基から選択され、ここでｖは、２〜２０の範囲の整数から選択される。一部の実施形態では、ｖは、２〜４の範囲の整数から選択される。一部の実施形態では、ｖは２である。一部の実施形態では、ｖは３である。一部の実施形態では、ｖは４である。
【００８６】
一部の実施形態では、リンカー基は、
【化４７】
2021508697.tif 000049
である。
【００８７】
一部の実施形態では、リンカー基は、
【化４８】
2021508697.tif 000050
である。
【００８８】
一部の実施形態では、リンカー基は、
【化４９】
2021508697.tif 000051
である。
【００８９】
一部の実施形態では、リンカー基は、
【化５０】
2021508697.tif 000052
である。
【００９０】
一部の実施形態では、リンカー基は、
【化５１】
2021508697.tif 000053
である。
【００９１】
一部の実施形態では、リンカー基は、
【化５２】
2021508697.tif 000054
である。
【００９２】
一部の実施形態では、リンカー基は、
【化５３】
2021508697.tif 000055
である。
【００９３】
一部の実施形態では、リンカー基は、
【化５４】
2021508697.tif 000056
である。
【００９４】
一部の実施形態では、リンカー基は、
【化５５】
2021508697.tif 000057
である。
【００９５】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化５６】
2021508697.tif 000058
【化５７】
2021508697.tif 000059
から選択される。
【００９６】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化５８】
2021508697.tif 000060
【化５９】
2021508697.tif 000061
から選択される。
【００９７】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化６０】
2021508697.tif 000062
【化６１】
2021508697.tif 000063
から選択される。
【００９８】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化６２】
2021508697.tif 000064
【化６３】
2021508697.tif 000065
から選択される。
【００９９】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化６４】
2021508697.tif 000066
【化６５】
2021508697.tif 000067
から選択される。
【０１００】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化６６】
2021508697.tif 000068
【化６７】
2021508697.tif 000069
から選択される。
【０１０１】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化６８】
2021508697.tif 000070
から選択される。
【０１０２】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化６９】
2021508697.tif 000071
【化７０】
2021508697.tif 000072
【化７１】
2021508697.tif 000073
から選択される。
【０１０３】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化７２】
2021508697.tif 000074
【化７３】
2021508697.tif 000075
【化７４】
2021508697.tif 000076
から選択される。
【０１０４】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化７５】
2021508697.tif 000077
【化７６】
2021508697.tif 000078
【化７７】
2021508697.tif 000079
から選択される。
【０１０５】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化７８】
2021508697.tif 000080
【化７９】
2021508697.tif 000081
【化８０】
2021508697.tif 000082
から選択される。
【０１０６】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化８１】
2021508697.tif 000083
、および
【化８２】
2021508697.tif 000084
から選択される。
【０１０７】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化８３】
2021508697.tif 000085
【化８４】
2021508697.tif 000086
および
【化８５】
2021508697.tif 000087
から選択される。
【０１０８】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化８６】
2021508697.tif 000088
【化８７】
2021508697.tif 000089
および
【化８８】
2021508697.tif 000090
から選択される。
【０１０９】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化８９】
2021508697.tif 000091
【化９０】
2021508697.tif 000092
および
【化９１】
2021508697.tif 000093
から選択される。
【０１１０】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化９２】
2021508697.tif 000094
【化９３】
2021508697.tif 000095
および
【化９４】
2021508697.tif 000096
から選択される。
【０１１１】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化９５】
2021508697.tif 000097
【化９６】
2021508697.tif 000098
および
【化９７】
2021508697.tif 000099
から選択される。
【０１１２】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化９８】
2021508697.tif 000100
【化９９】
2021508697.tif 000101
および
【化１００】
2021508697.tif 000102
から選択される。
【０１１３】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１０１】
2021508697.tif 000103
【化１０２】
2021508697.tif 000104
および
【化１０３】
2021508697.tif 000105
から選択される。
【０１１４】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１０４】
2021508697.tif 000106
【化１０５】
2021508697.tif 000107
および
【化１０６】
2021508697.tif 000108
から選択される。
【０１１５】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１０７】
2021508697.tif 000109
から選択される。
【０１１６】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１０８】
2021508697.tif 000110
【化１０９】
2021508697.tif 000111
から選択される。
【０１１７】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１１０】
2021508697.tif 000112
【化１１１】
2021508697.tif 000113
から選択される。
【０１１８】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１１２】
2021508697.tif 000114
【化１１３】
2021508697.tif 000115
から選択される。
【０１１９】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１１４】
2021508697.tif 000116
【化１１５】
2021508697.tif 000117
から選択される。
【０１２０】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１１６】
2021508697.tif 000118
から選択される。
【０１２１】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１１７】
2021508697.tif 000119
【化１１８】
2021508697.tif 000120
【化１１９】
2021508697.tif 000121
から選択される。
【０１２２】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１２０】
2021508697.tif 000122
【化１２１】
2021508697.tif 000123
【化１２２】
2021508697.tif 000124
から選択される。
【０１２３】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１２３】
2021508697.tif 000125
【化１２４】
2021508697.tif 000126
【化１２５】
2021508697.tif 000127
から選択される。
【０１２４】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１２６】
2021508697.tif 000128
【化１２７】
2021508697.tif 000129
【化１２８】
2021508697.tif 000130
から選択される。
【０１２５】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１２９】
2021508697.tif 000131
【化１３０】
2021508697.tif 000132
【化１３１】
2021508697.tif 000133
から選択される。
【０１２６】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１３２】
2021508697.tif 000134
【化１３３】
2021508697.tif 000135
【化１３４】
2021508697.tif 000136
から選択される。
【０１２７】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１３５】
2021508697.tif 000137
【化１３６】
2021508697.tif 000138
【化１３７】
2021508697.tif 000139
から選択される。
【０１２８】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１３８】
2021508697.tif 000140
【化１３９】
2021508697.tif 000141
【化１４０】
2021508697.tif 000142
から選択される。
【０１２９】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１４１】
2021508697.tif 000143
【化１４２】
2021508697.tif 000144
【化１４３】
2021508697.tif 000145
から選択される。
【０１３０】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１４４】
2021508697.tif 000146
【化１４５】
2021508697.tif 000147
【化１４６】
2021508697.tif 000148
から選択される。
【０１３１】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１４７】
2021508697.tif 000149
、および
【化１４８】
2021508697.tif 000150
から選択される。
【０１３２】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１４９】
2021508697.tif 000151
【化１５０】
2021508697.tif 000152
および
【化１５１】
2021508697.tif 000153
から選択される。
【０１３３】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１５２】
2021508697.tif 000154
【化１５３】
2021508697.tif 000155
および
【化１５４】
2021508697.tif 000156
から選択される。
【０１３４】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１５５】
2021508697.tif 000157
および
【化１５６】
2021508697.tif 000158
から選択される。
【０１３５】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１５７】
2021508697.tif 000159
および
【化１５８】
2021508697.tif 000160
から選択される。
【０１３６】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１５９】
2021508697.tif 000161
および
【化１６０】
2021508697.tif 000162
から選択される。
【０１３７】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１６１】
2021508697.tif 000163
および
【化１６２】
2021508697.tif 000164
から選択される。
【０１３８】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１６３】
2021508697.tif 000165
および
【化１６４】
2021508697.tif 000166
から選択される。
【０１３９】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１６５】
2021508697.tif 000167
および
【化１６６】
2021508697.tif 000168
から選択される。
【０１４０】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１６７】
2021508697.tif 000169
【化１６８】
2021508697.tif 000170
および
【化１６９】
2021508697.tif 000171
から選択される。
【０１４１】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１７０】
2021508697.tif 000172
【化１７１】
2021508697.tif 000173
および
【化１７２】
2021508697.tif 000174
から選択される。
【０１４２】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１７３】
2021508697.tif 000175
から選択される。
【０１４３】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１７４】
2021508697.tif 000176
【化１７５】
2021508697.tif 000177
から選択される。
【０１４４】
一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：
【化１７６】
2021508697.tif 000178
【化１７７】
2021508697.tif 000179
から選択される。
【０１４５】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物もまた提供される。このような医薬組成物は、本明細書でより詳細に記載される。これらの化合物および組成物は本明細書に記載されている方法において使用することができる。
【０１４６】
一部の実施形態では、Ｅ−セレクチン媒介性機能の阻害が有用であり得る少なくとも１種の疾患、障害、および／または状態を処置および／または予防するための方法が開示され、方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１４７】
一部の実施形態では、ガレクチン−３媒介性機能の阻害が有用であり得る少なくとも１種の疾患、障害、および／または状態を処置および／または予防するための方法が開示され、方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｅ−セレクチンとガレクチン−３との両方によって媒介される機能の阻害が有用であり得る少なくとも１種の疾患、障害、および／または状態を処置および／または予防するための方法が開示され、方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１４９】
一部の実施形態では、細胞の接着および／または移動が疾患、障害、および／または状態において生じる、少なくとも１種の炎症性疾患、障害、および／または状態を処置および／または予防するための方法が開示され、方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１５０】
一部の実施形態では、形質膜糖タンパク質および／または糖脂質の拡散、区画化、および／またはエンドサイトーシスを調節するための方法が開示され、方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１５１】
一部の実施形態では、Ｔ細胞の分泌、活性化、および／または停止、受容体キナーゼシグナル伝達、ならびに／あるいは膜受容体の機能性を調節するための方法が開示され、方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１５２】
一部の実施形態では、少なくとも１つの線維症を処置および／または予防するための方法が開示され、方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、ガレクチン−３とグリコシル化リガンドとの間での格子形成を阻害する。
【０１５３】
一部の実施形態では、Ｅ−セレクチンのリガンドを発現するがん細胞の、内皮細胞の細胞表面上にＥ−セレクチンを発現する内皮細胞への接着を阻害するための方法が開示され、方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物が内皮細胞上のＥ−セレクチンと相互作用し、それによってがん細胞の内皮細胞への結合を阻害するように、内皮細胞と、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物とを接触させるステップを含む。一部の実施形態では、内皮細胞は骨髄内に存在する。
【０１５４】
一部の実施形態では、がんを処置および／または予防するための方法が開示され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、化学療法および／または放射線療法と併せて（すなわち、補助的療法とも呼ばれる補助療法）投与され得る。
【０１５５】
化学療法および／または放射線療法は、特定のがんを処置するために対象に施される１次抗腫瘍または抗がん療法と呼ぶことができる。一部の実施形態では、化学療法薬（複数可）および／または放射線療法に対する造血幹細胞（ＨＳＣ）の化学療法感受性および／または放射線感受性をそれぞれ減少させる（すなわち、阻害する、減退させる）ための方法が開示され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１５６】
一部の実施形態では、造血幹細胞の生存を促進する（すなわち、推進する）ための方法が提供され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１５７】
一部の実施形態では、それを必要とする対象において、がん細胞（本明細書で腫瘍細胞とも呼ばれる）の転移の発生の可能性を低減させるための方法が開示され、方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１５８】
一部の実施形態では、がん細胞が原発部位を離れ得る少なくとも１種のがんの処置および／または予防のための方法が開示され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。原発部位は、例えば、固体組織（例えば、乳房または前立腺）または血流であってよい。
【０１５９】
一部の実施形態では、がん細胞をある部位から血流に動員し、かつ／またはがん細胞を血流中に滞留させることが望まれる少なくとも１種のがんの処置および／または予防のための方法が開示され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１６０】
一部の実施形態では、がん細胞の骨髄への浸潤の発生の可能性を低減させるための方法が開示され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１６１】
一部の実施形態では、細胞を循環血液に放出し、細胞の血液中の滞留を促進するための方法が開示され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、放出される細胞を収集するステップをさらに含む。一部の実施形態では、放出される細胞の収集はアフェレーシスを利用する。一部の実施形態では、放出される細胞は幹細胞（例えば、骨髄前駆細胞）である。一部の実施形態では、Ｇ−ＣＳＦは個体に投与される。
【０１６２】
一部の実施形態では、血栓症を処置および／または予防するための方法が開示され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１６３】
一部の実施形態では、粘膜炎を処置および／または予防するための方法が開示され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１６４】
一部の実施形態では、１種の心血管疾患、障害および／または状態を処置および／または予防するための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。
【０１６５】
一部の実施形態では、アテローム性動脈硬化症の処置および／または予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。
【０１６６】
一部の実施形態では、移植された組織の拒否を阻害する方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。
【０１６７】
一部の実施形態では、病的血管新生の処置および／または予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。
【０１６８】
一部の実施形態では、てんかん症候群の処置および／または予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。
【０１６９】
一部の実施形態では、神経変性疾患の処置および／または予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。
【０１７０】
一部の実施形態では、α−シヌクレイノパチー（α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｙ）の処置および／または予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。
【０１７１】
一部の実施形態では、線維化疾患または状態の処置および予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。
【０１７２】
一部の実施形態では、洞様血管閉塞症候群（ＳＯＳ）またはそれに伴う合併症の処置および予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。
【０１７３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載されている疾患、障害、および／または状態のうちの少なくとも１種を処置および／または予防することにおける使用のための医薬の調製および／または製造のために使用することができる。
【０１７４】
本明細書において用語が範囲として（例えば、Ｃ１〜４アルキル）または「〜の範囲である」と特定される場合にはいつでも、その範囲は、範囲の各要素を独立して開示し、含む。非限定的例として、Ｃ１〜４アルキル基は、独立して、Ｃ１アルキル基、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、およびＣ４アルキル基を含む。別の非限定的例として、「ｎは０〜２の範囲の整数である」とは、独立して、０、１、および２を含む。
【０１７５】
「少なくとも１つ」および「１つまたはそれより多く」という用語は、同義であることが意図され、そして１より少なくなく、おそらくそれより多い、例えば、１、２、３などをいう。例えば、「少なくとも１つのＣ１〜４アルキル基」という用語は、１つまたはそれより多くのＣ１〜４アルキル基、例えば、１つのＣ１〜４アルキル基、２つのＣ１〜４アルキル基などを指す。
【０１７６】
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖、分枝、および環状の（シクロアルキルとしても特定される）、第１級、第２級、および第３級炭化水素基を含む。アルキル基の非限定的例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、シクロブチル、１−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびシクロヘキシルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１７７】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖、分枝、および環状の炭化水素基を含む。アルケニル基の二重結合は、非共役であってもよいし、別の不飽和の基と共役していてもよい。アルケニル基の非限定的例として、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、およびシクロペンタ−１−エン−１−イルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルケニル基は任意選択で置換されていてもよい。
【０１７８】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖および分枝の炭化水素基を含む。アルキニル基の三重結合は、非共役であってもよいし、別の不飽和の基と共役していてもよい。アルキニル基の非限定的例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルキニル基は任意選択で置換されていてもよい。
【０１７９】
「アリール」という用語は、少なくとも６個の炭素原子および少なくとも１つの芳香族環を含む炭化水素環系基を含む。アリール基は、縮合または架橋した環系を含んでもよい、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得る。アリール基の非限定的例として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンから誘導されるアリール基が挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アリール基は任意選択で置換されていてもよい。
【０１８０】
「Ｅ−セレクチンアンタゴニスト」および「Ｅ−セレクチン阻害剤」という用語は、本明細書で交換可能なように使用され、Ｅ−セレクチンのみの阻害剤、ならびにＥ−セレクチンと、Ｐ−セレクチンまたはＬ−セレクチンのいずれかとの阻害剤、ならびにＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、およびＬ−セレクチンの阻害剤を含む。
【０１８１】
「ガレクチン−３アンタゴニスト」および「ガレクチン−３阻害剤」という用語は、本明細書で交換可能なように使用され、ガレクチン−３のみの阻害剤、ならびにガレクチン−３と、１つまたはそれより多くの他のガレクチン（例えば、ガレクチン−１、ガレクチン−２、ガレクチン−４、ガレクチン−５、ガレクチン−６、ガレクチン−７、ガレクチン−８、ガレクチン−９、ガレクチン−１０、ガレクチン−１１、およびガレクチン−１２）との阻害剤を含む。
【０１８２】
「糖模倣性」という用語は、少なくとも１つの置換基が置き換えられて、または少なくとも１つの環が修飾されて（例えば、環酸素に対する炭素の置換）、完全には炭水化物でない化合物を生成する、任意の天然または非天然の炭水化物化合物を含む。
【０１８３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【０１８４】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されたような少なくとも１つのハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたようなアルキル基を含む。ハロアルキル基の非限定的例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、および１，２−ジブロモエチルが挙げられる。「フルオロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲンがフルオロである、ハロアルキルである。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ハロアルキル基は任意選択で置換されていてもよい。
【０１８５】
「ハロアルケニル」という用語は、本明細書で定義されたような少なくとも１つのハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたようなアルケニル基を含む。ハロアルケニル基の非限定的例として、フルオロエテニル、１，２−ジフルオロエテニル、３−ブロモ−２−フルオロプロペニル、および１，２−ジブロモエテニルが挙げられる。「フルオロアルケニル」は、少なくとも１つのフルオロ基で置換されているハロアルケニルである。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ハロアルケニル基は任意選択で置換されていてもよい。
【０１８６】
「ハロアルキニル」という用語は、本明細書で定義されたような少なくとも１つのハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたようなアルキニル基を含む。非限定的例として、フルオロエチニル、１，２−ジフルオロエチニル、３−ブロモ−２−フルオロプロピニル、および１，２−ジブロモエチニルが挙げられる。「フルオロアルキニル」は、少なくとも１つのハロゲンがフルオロである、ハロアルキニルである。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ハロアルキニル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１８７】
「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、２〜２３個の環炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳからそれぞれ独立して選択される１〜８個の環ヘテロ原子を含む、３〜２４員の飽和または部分的に不飽和の非芳香族環状基を含む。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリル基は、単環式環系であっても、二環式環系であっても、三環式環系であっても、四環式環系であってもよく、これらは縮合した環系または架橋した環系を含み得、そして、部分的に飽和していても、完全に飽和していてもよく、ヘテロシクリル基内の窒素、炭素または硫黄原子（複数可）は任意選択的に酸化されていてもよく、ヘテロシクリル基内の任意の窒素原子は任意選択的に四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基。複素環の非限定的な例として、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリル基は任意選択で置換されていてもよい。
【０１８８】
「ヘテロアリール」という用語は、１〜１３個の環炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからそれぞれ独立して選択される１〜６個の環ヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香族環を含む５〜１４員の環状基を含む。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロアリール基は、単環式環系であっても、二環式環系であっても、三環式環系であっても、四環式環系であってもよく、これらは縮合した環系または架橋した環系を含み得、そして、ヘテロアリール基内の窒素、炭素または硫黄原子が任意選択的に酸化されていてもよく、窒素原子が任意選択的に四級化されていてもよい。非限定的な例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル  キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロアリール基は任意選択で置換されていてもよい。
【０１８９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、酸付加塩と塩基付加塩との両方を含む。薬学的に許容される酸付加塩の非限定的例として、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、およびアスコルビン酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩の非限定的例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム（置換および非置換の）、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば、薬学の分野で周知の標準的手順を使用して得ることができる。
【０１９０】
「プロドラッグ」という用語は、例えば、生理的条件下でまたは加溶媒分解により、本明細書に記載の生物活性のある化合物へと変換することができる化合物を含む。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される、本明細書に記載されている化合物の代謝前駆体を含む。プロドラッグの考察は、例えば、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において見出すことができる。「プロドラッグ」という用語はまた、このようなプロドラッグが対象に投与された場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで本明細書中に記載されているような活性化合物（複数可）を放出する共有結合した担体を含む。プロドラッグの非限定的例として、本明細書に記載されている化合物中のヒドロキシ、カルボキシ、メルカプトおよびアミノ官能基のエステルおよびアミド誘導体が挙げられる。
【０１９１】
「置換されている」という用語は、任意の上記の基において、少なくとも１個の水素原子が、非水素原子、例えば、ハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど；例えば、ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基の中の酸素原子；例えば、チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基の中の硫黄原子；例えば、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−酸化物、イミド、およびエナミンなどの基の中の窒素原子；例えば、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基の中のケイ素原子；ならびに様々な他の基の中の他のヘテロ原子で置き換えられている状況を含む。「置換されている」はまた、任意の上記の基において、少なくとも１個の水素原子が、ヘテロ原子、例えば、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基の中の酸素、ならびに例えば、イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基の中の窒素へのより高い次元の結合（例えば、二重結合または三重結合）で置き換えられている状況を含む。
【０１９２】
本開示は、その範囲内に化合物のすべての可能な幾何異性体、例えば、ＺおよびＥ異性体（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）、ならびに化合物のすべての可能な光学異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。さらに、本開示は、その範囲内に、個々の異性体とその任意の混合物、例えばラセミ混合物との両方を含む。個々の異性体は、対応する異性体形態の出発材料を使用して得ることができ、またはこれらは従来の分離方法に従い最終化合物の調製後に分離することができる。光学異性体、例えば、エナンチオマーをその混合物から分離するために、従来の分離方法、例えば分別結晶化を使用することができる。
【０１９３】
本開示は、その範囲内にすべての可能な互変異性体を含む。さらに、本開示は、その範囲内に個々の互変異性体とその任意の混合物との両方を含む。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物は、図４および８に示されている通り調製することができる。当業者は、これらの化合物を類似の方法で、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることによって生成することができることを理解されたい。当業者であれば、適当な開始構成成分を使用し、必要な場合、合成パラメーターを修正することによって（例えば、図９〜１６を参照されたい）、本明細書で具体的に例示されていない他の式（Ｉ）の化合物を生成することができることもまた理解されたい。一般的に、開始構成成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給元から入手してもよいし、ならびに／または当業者に公知のソースに従い合成してもよいし（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版（Ｗｉｌｅｙ、２０００年１２月）を参照されたい）、ならびに／または本明細書に記載されているように調製してもよい。
【０１９５】
当業者であればまた、本明細書に記載されているプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、たとえ具体的に記載されていなくても、適切な保護基で保護されることが必要であり得ることを認識している。このような官能基として、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに対する適切な保護基として、これらに限定されないが、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに対する適切な保護基として、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに対する適切な保護基の非限定的例として、これらに限定されないが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に対する適切な保護基の非限定的例として、これらに限定されないが、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知であり、本明細書に記載されているような標準的な技法に従い付加させても、除去してもよい。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ、Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９年）、第３版、Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者であれば理解するように、保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチル−塩化物樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
【０１９６】
本明細書に記載されているものと類似の反応物質は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅにより作成された公知の化学物質のインデックスを介して特定することができ、これは、ほとんどの公共図書館および大学図書館、ならびにオンラインデータベースを介して（より詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．に問い合わせることができる）入手可能である。公知であるが、カタログで市販されていない化学物質は、特注化学合成会社により調製することができ、この標準的な薬品供給会社（例えば、上記に列挙されたものなど）の多くが、特注合成サービスを提供している。本開示の薬学的塩の調製および選択についての参考文献は、Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌおよびＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２年である。
【０１９７】
当業者に公知の方法は、様々な参照用の本、論文、およびデータベースを介して特定することができる。本開示の化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、または調製について記載している論文への参照を提供する、適切な参照用の本および専門書として、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３年；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」第２版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．、１９７２年；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年が挙げられる。本開示の化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、または調製について記載している論文への参照を提供する、追加の適切な参照用の本および専門書として、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．およびＰｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、第２版、改訂版、および拡大版、（１９９４年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ」、（１９９６年）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」第２版（１９９９年）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」第４版（１９９２年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（編）「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００年）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．「Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」（１９９２年）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｑｕｉｎ，Ｌ．Ｄ．ら、「Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００年）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−３１８２４−８；���ｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第７版（２０００年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２版（１９９３年）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ、全８巻；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２〜２０００年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、全５５巻超；ならびに「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、全７３巻が挙げられる。
【０１９８】
本明細書に記載の化合物の生物学的活性は、例えば、当技術分野で慣用的に実施されるおよび本明細書または当技術分野で記載される少なくとも１つのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏの試験を実施することにより決定することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイとして、限定ではないものの、結合アッセイ、イムノアッセイ、競合的結合アッセイおよび細胞ベースの活性アッセイが挙げられる。
【０１９９】
Ｅ−セレクチンのアンタゴニストについてスクリーニングするために阻害アッセイを使用することができる。例えば、アッセイは、本明細書に記載されている化合物の、Ｅ−セレクチンとｓＬｅａまたはｓＬｅｘとの相互作用を阻害する（すなわち、統計的にまたは生物学的に有意な方式で減少、遮断、低減、または阻止する）能力を特徴づけるように実施することができる。阻害アッセイは、ＩＣ５０値の測定を可能にする競合的結合アッセイであってよい。例として、Ｅ−セレクチン／Ｉｇキメラをマトリックス（例えば、ポリスチレンなどのポリマーで作製されたマルチウェルプレート；試験管などであり得る）上に固定化してもよく、非特異的結合を減少させる組成物（例えば、当業者により慣用的に使用されている無脂肪の乾燥ミルクまたはウシ血清アルブミンまたは他の遮断緩衝液を含む組成物）を添加してもよく、レポーター基を含むｓＬｅａの存在下で、固定化したＥ−セレクチンへの、ｓＬｅａの結合を可能にするのに十分な条件下でかつ十分な時間にわたって、固定化したＥ−セレクチンを候補の化合物と接触させてもよく、固定化したＥ−セレクチンを洗浄してもよく、固定化したＥ−セレクチンに結合しているｓＬｅａの量を検出してもよい。このようなステップの変化形は、当業者により容易にかつ慣用的に達成できる。
【０２００】
ガレクチン−３のアンタゴニストについてスクリーニングするために阻害アッセイを使用することができる。例えば、アッセイは、本明細書に記載されている化合物の、ガレクチン−３とＧａｌβ１−３ＧｌｃＮＡｃ炭水化物構造との相互作用を阻害する能力を特徴づけるように実施することができる。阻害アッセイは、ＩＣ５０値の測定を可能にする競合的結合アッセイであってよい。例として、Ｇａｌβ１−３ＧｌｃＮＡｃポリマーをマトリックス上に固定化してもよく、非特異的結合を減少させる組成物を添加してもよく、ガレクチン−３基の存在下で、固定化したＧａｌβ１−３ＧｌｃＮＡｃポリマーへの、ガレクチン−３の結合を可能にするのに十分な条件下でかつ十分な時間にわたって、固定化したＧａｌβ１−３ＧｌｃＮＡｃポリマーを候補の化合物と接触させてもよく、固定化したＧａｌβ１−３ＧｌｃＮＡｃポリマーを洗浄してもよく、固定化したＧａｌβ１−３ＧｌｃＮＡｃポリマーに結合しているガレクチン−３の量を検出してもよい。このようなステップの変化形は、当業者により容易にかつ慣用的に達成できる。
【０２０１】
ある特定のアッセイに対する条件は、温度、緩衝剤（塩、カチオン、媒体を含む）、およびアッセイに使用される任意の細胞および化合物の統合性を維持する他の成分を含み、当業者であれば、これらに精通しており、そして／または容易にそれらを決定することができる。当業者はまた、本明細書に記載されているインビトロの方法およびインビボの方法を実施する場合、適当な対照をデザインすることができ、これを含めることができることを容易に理解する。
【０２０２】
本明細書に記載されており、そして当技術分野における少なくとも一つのアッセイおよび技法により特徴づけられる化合物の供給源は、その化合物で処置された対象から得た生物学的試料であってよい。アッセイにおいて使用することができる細胞はまた、生物学的試料において提供されてもよい。「生物学的試料」は対象からの試料を含んでもよく、血液試料（この血液試料から血清または血漿を調製できる）、生検検体、１種または複数種の体液（例えば、肺洗浄、腹水、粘膜洗浄液、滑液、尿）、骨髄、リンパ節、組織外植片、器官培養物、あるいは対象もしくは生物学的供給源に由来する任意の他の組織または細胞調製物であり得る。生物学的試料は、形態学的完全性または物理的な状態が、例えば、解剖、解離、可溶化、分画化、均質化、生化学的もしくは化学的抽出、微粉粉砕、凍結乾燥、超音波処理、または対象もしくは生物学的供給源に由来する試料を処理するための任意の他の手段により破砕されている、組織または細胞調製物をさらに含む。一部の実施形態では、対象または生物学的供給源は、ヒトもしくは非ヒト動物、初代細胞培養物（例えば、免疫細胞）、または、これらに限定されないが、染色体的に統合されたもしくはエピソーム組み換え型の核酸配列を含有し得る遺伝子操作細胞系、不死化もしくは不死化可能な細胞系、体細胞ハイブリッド細胞系、分化もしくは分化可能な細胞系、形質転換細胞系などを含めた培養馴化細胞系であってよい。
【０２０３】
本明細書に記載されているように、Ｅ−セレクチンおよび／またはガレクチン−３アンタゴニストを特徴づけるための方法は動物モデル研究を含む。当技術分野で使用されている液性がんに対する動物モデルの非限定的例として、多発性骨髄腫（例えば、ＤｅＷｅｅｒｄｔ、Ｎａｔｕｒｅ、４８０巻：Ｓ３８〜Ｓ３９頁（２０１１年１２月１５日）ｄｏｉ：１０．１０３８／４８０Ｓ３８ａ；２０１１年１２月１４日オンラインで公開；Ｍｉｔｓｉａｄｅｓら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００９年、１５巻：１２１００２１（２００９年）を参照されたい）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｚｕｂｅｒら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、２００９年４月１日；２３巻（７号）：８７７〜８８９頁）が挙げられる。急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）に対する動物モデルは、当業者により、２０年より長く使用されている。固形腫瘍がんに対する多くの例示的動物モデルは、慣用的に使用されており、当業者には周知である。
【０２０４】
本開示の化合物およびこのような化合物のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物は、Ｅ−セレクチンおよび／またはガレクチン−３の少なくとも１種の活性を阻害すること（および／またはリガンド（複数可）へのＥ−セレクチンおよび／またはガレクチン−３の結合を阻害し、ひいては生物学的活性を阻害すること）により処置可能である疾患または障害を処置および／または予防するための方法において有用であり得る。
【０２０５】
本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、少なくとも１種の炎症性疾患を処置および／または予防するための方法において有用であり得る。炎症は、損傷に対して血管新生した生体組織の反応を含む。例として、Ｅ−セレクチンおよびガレクチン−３によって媒介される細胞接着は身体の抗感染免疫応答に重要であり得るにもかかわらず、他の状況では、Ｅ−セレクチンおよび／またはガレクチン−３によって媒介される細胞接着は望ましくなくまたは過剰ともなり、修復の代わりに組織損傷および／または瘢痕化をもたらし得る。例えば、多くの病態（例えば、自己免疫疾患および炎症性疾患、ショックおよび再灌流傷害など）は白血球の異常な接着を含む。したがって、炎症は、物理的、化学的、または生物学的作用物質による損傷または異常な刺激に応答して、血管および隣接する組織に影響を与える。炎症性疾患、障害、または状態の例として、制限なしで、皮膚炎、慢性湿疹、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主病、敗血症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、シェーグレン症候群、進行性全身性硬化症、強皮症、急性冠不全症候群、虚血再灌流、クローン病、炎症性腸疾患、子宮内膜症、糸球体腎炎、重症筋無力症、特発性肺線維症、喘息、アレルギー反応、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）または他の急性白血球媒介性肺損傷、血管炎、または炎症性自己免疫性筋炎が挙げられる。本明細書に記載されている化合物が処置および／または予防に対して有用であり得る他の疾患および障害として、機能亢進性冠循環、微生物感染、がん転移、血栓症、外傷、火傷、脊髄損傷、消化管粘膜障害（例えば、胃炎、潰瘍）、骨粗鬆症、骨関節炎、敗血症性ショック、外傷性ショック、脳卒中、腎炎、アトピー性皮膚炎、凍傷による損傷、成人型呼吸困難症候群、潰瘍性大腸炎、虚血性発作後の糖尿病および再灌流傷害、血管系ステントに伴う再狭窄の予防、および望ましくない血管新生、例えば、腫瘍成長に伴う血管新生に対するものなどが挙げられる。
【０２０６】
本明細書で詳細に論じられているように、処置または予防すべき疾患または障害はがんおよび関連する転移であり、固形腫瘍（複数可）を含むがんおよび液体腫瘍（複数可）を含むがんを含む。本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、がんを予防および／または処置するための方法において有用であり得る。一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、転移を処置および／もしくは予防するため、ならびに／またはがん細胞の転移を阻害する（減速させる、遅らせる、または予防する）ために使用することができる。
【０２０７】
一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は寛解状態にあるがん患者に投与される。一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、がん患者またはがん生存者において、髄浸潤性リンパ球（「ＭＩＬ」）を刺激するためにがんワクチンとして投与されることによって、再発を予防する。
【０２０８】
一部の実施形態では、がんを処置するおよび／またはがん再発を予防する方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、投与される式（Ｉ）の化合物の量が、患者のＭＩＬを末梢血へと動員するのに十分である方法が開示される。
【０２０９】
一部の実施形態では、がんを処置するおよび／またはがん再発を予防する方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、患者のＭＩＬを髄から（例えば、末梢血へと）動員するのに十分な量でドナー患者に投与すること、ＭＩＬを回収すること（例えば、末梢血からこれらを回収する）、およびＭＩＬ細胞集団の少なくとも一部分をドナー患者または別の患者に移植することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＩＬ細胞集団は、移植前にｅｘ  ｖｉｖｏで拡大させる。
【０２１０】
一部の実施形態では、がんを予防する方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、患者のＭＩＬを骨髄から（例えば、末梢血へと）動員するのに十分な量でドナー患者に投与すること、ＭＩＬを回収すること（例えば、末梢血からこれらを回収する）、およびＭＩＬ細胞集団の少なくとも一部分を対象（例えば、非がん患者、ドナー患者とは異なる形態または種類のがんに罹患している患者など）に移植することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＩＬ細胞集団は移植前にｅｘ  ｖｉｖｏで拡大させる。
【０２１１】
一部の実施形態では、本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、それを必要とする個体（すなわち、対象、患者）において、がん細胞の転移の発生の可能性を低減させる（すなわち、減少させる）ために使用することができる。本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む組成物は、それを必要とする個体において、がん細胞の骨髄への浸潤の発生の可能性を低減させる（すなわち、減少させる）ために使用することができる。このような処置を必要とする個体（または対象）は、固形腫瘍（複数可）を含むがんおよび液体腫瘍（複数可）を含むがんを含めたがんと診断された対象を含む。
【０２１２】
がんの非限定的例として、直腸結腸がん、肝臓がん、胃がん、肺がん、脳がん、腎臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、黒色腫、乳がん、および膵臓がんが挙げられる。液体腫瘍は、血液、骨髄、大部分の骨の中心の軟質の、スポンジ様組織、およびリンパ節の中に生じる得、白血病（例えば、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＬＬ、およびＣＭＬ）、リンパ腫、および骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）を含む。リンパ腫は、リードステルンベルグ細胞と呼ばれる種類の細胞の存在を特徴とするホジキンリンパ腫、および免疫系細胞の大きな、多様な群のがんを含む非ホジキンリンパ腫を含む。非ホジキンリンパ腫は、緩慢性（ゆっくり増殖する）過程を有するがんと、侵攻性（速く増殖する）過程を有するがんと、そのサブタイプが処置に対して異なって応答するがんとにさらに分割することができる。
【０２１３】
本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、がんを処置するための１次療法として対象に送達される化学療法および／または放射線療法に対する補助療法として投与することができる。施すことができる化学療法および／または放射線療法は、がんの種類、腫瘍（複数可）の場所、がんのステージ、対象の年齢および性別および全般的な健康状態を含めたいくつかの要因に依存する。医学的技術分野の当業者であれば、必要とする対象に対して適当な化学療法レジメンおよび／または放射線療法レジメンを容易に決定することができる。医学的技術分野の当業者であればまた、本開示の化合物または少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物がいつ対象に投与されるべきか、すなわち、化合物または組成物が、１次化学療法または放射線処置のサイクルの前、これと同時、またはこの後に投与されるかどうかを、前臨床および臨床研究の助けを借りて決定することができる。
【０２１４】
Ｅ−セレクチンのリガンドを発現する腫瘍細胞の、その細胞表面上にＥ−セレクチンを発現する内皮細胞への接着を阻害するための方法であって、内皮細胞を、本開示の少なくとも１つの化合物または少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物と接触させ、これによって、内皮細胞表面上で化合物をＥ−セレクチンと相互作用させ、腫瘍細胞の内皮細胞への結合を阻害するステップを含む方法もまた本明細書に提供されている。理論に制約されることを望むものではないが、腫瘍細胞の内皮細胞への接着の阻害は、他の器官、血管、リンパ、または骨髄に浸出する腫瘍細胞の能力を有意な方式で減少させて、これによって、転移を減少させる、低減させる、阻害する、または減速させることを含めて、がんの進行を減少させる、低減させる、または阻害する、または減速させることができる。
【０２１５】
一部の実施形態では、肝臓および／または膵臓の星状細胞の活性化を阻害するための方法が開示され、方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０２１６】
一部の実施形態では、転移した腫瘍細胞の接着を阻害するための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法が開示される。
【０２１７】
一部の実施形態では、細胞−細胞相互作用および／または細胞と細胞外マトリックスとの間の相互作用を阻害するための方法であって、この細胞−細胞相互作用および細胞−マトリックスは、細胞の表面に見出される炭水化物に結合したガレクチン−３分子により誘導される、方法が開示され、方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この細胞は腫瘍細胞であり、そして細胞−細胞相互作用および細胞−マトリックスは、少なくとも１つの腫瘍疾患の発症を担う。
【０２１８】
一部の実施形態では、ガレクチン−３を発現する腫瘍細胞の成長の速度を低下させるための方法が開示され、方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この腫瘍細胞における少なくとも１つのＧ１／Ｓサイクリンのレベルが低下する。
【０２１９】
本明細書に記載されているように、少なくとも１つの本開示の化合物または少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、少なくとも１つの追加の抗がん剤と組み合わせて投与してもよい。化学療法は１種または複数種の化学療法剤を含み得る。例えば、化学療法剤、放射線療法剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、およびＶＥＧＦの阻害剤は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる。ＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的例として、Ｅｘｅｌｉｘｉｓにより「ＸＬ４９９」と命名された化合物が挙げられる。ＶＥＧＦ阻害剤の非限定的例として、「ｃａｂｏ」と呼ばれる化合物（これまではＸＬ１８４として公知）が挙げられる。他の多くの化学療法剤は有機小分子である。当業者により理解されているように、化学療法はまた、協調的に投与される２種またはそれよりも多くの化学療法用分子の併用を指すこともでき、これを併用化学療法と呼ぶことができる。多くの化学療法薬がオンコロジー技術で使用されており、これらは、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、植物アルカロイドおよびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
【０２２０】
本開示の化合物または少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、抗がん剤から独立して機能し得、または、例えば、抗がん剤の有効性を増強することにより抗がん剤と協同して機能し得、または逆もまた同様である。したがって、化学療法薬（複数可）および／もしくは放射線療法で処置するおよび／もしくは処置する予定の対象において、造血幹細胞（ＨＳＣ）の生存を増強する（すなわち、生存の可能性を増強、促進、改善し、統計的にまたは生物学的に有意な方式で増強する）ならびに／または維持するための方法であって、それぞれが本明細書に記載されているような少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、対象は、化学療法と放射線療法の両方を受けている、および／または受ける予定である。また、対象において、化学療法薬（複数可）および／または放射線療法に対する、造血幹細胞（ＨＳＣ）の化学感受性および／または放射線感受性をそれぞれ減少させる（すなわち、統計的または生物学的に有意な方式で、減少させる、阻害する、減退させる）ための方法も本明細書に提供される。化学療法および放射線療法の繰り返されるサイクルは、多くの場合、骨髄を回復させ、補充するＨＳＣの能力を減退させるため、本明細書に記載されている糖模倣性化合物は、１回より多くのサイクル、例えば、少なくとも２、３、４回またはそれよりも多くのサイクルの化学療法および／または放射線療法を受ける予定の対象に対して有用であり得る。ＨＳＣは骨髄中に存在し、免疫系および血液を補充するのに必要とされる細胞を産生する。解剖学的に、骨髄は、骨の内皮洞に隣接している血管性ニッチを含む（例えば、Ｋｉｅｌら、Ｃｅｌｌ、１２１巻：１１０９〜２１頁（２００５年）；Ｓｕｇｉｙａｍａら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２５巻：９７７〜８８頁（２００６年）；Ｍｅｎｄｅｚ−Ｆｅｒｒｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、４６６巻：８２９〜３４頁（２０１０年）；Ｂｕｔｌｅｒら、Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ、６巻：２５１〜６４頁（２０１０年）を参照されたい）。最近の研究は、Ｅ−セレクチンがＨＳＣ増殖を促進し、血管性ニッチの重要な構成成分であると記載している（例えば、Ｗｉｎｋｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１２年１０月２１日オンラインで公開；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．２９６９を参照されたい）。Ｅ−セレクチンの欠失または阻害は、化学療法剤または放射線療法で処置したマウスにおいてＨＳＣ生存を増強し、血液好中球の回復を加速した（例えば、Ｗｉｎｋｌｅｒら、上記を参照）。さらに、ガレクチン−３は、造血を妨害し、そして骨髄前駆細胞の最終分化を促進することが、最近報告されている（例えば、Ｂｒａｎｄら、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ  ３４６巻：４２７〜３７頁（２０１１年）を参照されたい）。
【０２２１】
加えて、本開示の少なくとも１つの化合物または少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物の投与は、例えば、療法の毒性を減少させるために、１種または複数種の他の療法と併せて行ってもよい。例えば、療法（例えば、抗がん療法）の副作用と反作用する（少なくとも部分的に）少なくとも１種の緩和剤を投与することができる。回復を促進する、または抗生剤もしくはコルチコステロイドの投与の副作用と反作用する薬剤（化学的または生物学的）はこのような緩和剤の例である。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１種の追加の抗がん剤または少なくとも１種の緩和剤の投与の前、後、またはこれと同時に投与され、療法の副作用を減少させることができる。投与が同時に行われる場合、組合せは単一の容器または２つの（またはそれよりも多くの）別個の容器から投与することができる。
【０２２２】
転移すること、内皮細胞に接着すること、または骨髄に浸潤することを防ぐ（すなわち、阻害する、減速させる）ことができるがん細胞（本明細書では腫瘍細胞とも呼ばれる）として、固形腫瘍および液体腫瘍（血液の悪性腫瘍を含む）の細胞が挙げられる。固形腫瘍の例は本明細書に記載されており、直腸結腸がん、肝臓がん、胃がん、肺がん、脳がん、腎臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、黒色腫、乳がん、および膵臓がんが挙げられる。液体腫瘍は、血液、骨髄、およびリンパ節で生じ、白血病（例えば、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＬＬ、およびＣＭＬ）、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、および骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）が挙げられる。本明細書で使用される場合、がん細胞という用語は、成熟したもの、前駆体、およびがん幹細胞を含む。
【０２２３】
骨は、がんが原発性腫瘍の場所を一度離れると浸潤する一般的な場所である。一度がんが骨の中に存在するようになると、がんは頻繁に、個体に対する疼痛の原因となる。加えて、影響を受けた特定の骨が骨髄における血液細胞の産生のための供給源である場合、個体は様々な血液細胞に関連した障害を発症し得る。乳房および前立腺がんは、骨に移動する固形腫瘍の例である。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨に移動する液体腫瘍の例である。骨に移動するがん細胞は通常、骨髄の骨内膜領域に移動する。一度がん細胞が髄内へ浸潤すると、細胞は静止状態となり、化学療法から保護される。本開示の化合物は、骨髄への播種性がん細胞（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ）の浸潤を遮断することができる。様々な対象が化合物を用いた処置から恩恵を受けることができる。このような対象の例として、骨に移動する傾向のあるがん種を有する個体であって、腫瘍が依然として局所的であるか、または腫瘍が散在しているが、骨に未だ浸潤していない、またはこのようながん種を有する個体が寛解状態にあるような個体が挙げられる。
【０２２４】
本明細書に記載されているＥ−セレクチンおよびガレクチン−３のヘテロ二機能性アンタゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物）を使用した処置に応答する可能性が最も高いがん患者集団は、Ｅ−セレクチンおよびガレクチン−３の作用機序に基づき特定することができる。例えば、Ｓ１２８ＲのＥ−セレクチンについて遺伝的多型により決定されるように、高活性Ｅ−セレクチンを発現する患者を選択することができる（Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏら、Ｉｎｔ．Ｊ．ｃａｎｃｅｒ、１２１巻：５２８〜５３５頁、２００７年）。加えて、本明細書に記載されている化合物による処置に対する患者はまた、がん関連抗原ＣＡ−１９−９（Ｚｈｅｎｇら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、７巻：４３１〜４３４頁、２００１年）およびＣＤ６５を対象とする抗体により決定されるように、Ｅ−セレクチン結合リガンド（シアリルＬｅａおよびシアリルＬｅｘ）の発現の上昇に基づき選択することもできる。加えて、Ｅ−セレクチンの類似の炭水化物リガンドを認識する抗体ＨＥＣＡ−４５２およびＦＨ−６もまた、この処置に応答する可能性が最も高いがん患者集団を選択するための診断用アッセイで使用することができる。同様に、患者は、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＡＲＣＨＩＴＥＣＴガレクチン−３アッセイ（これは、血清または血漿中のガレクチン−３を決定して、心不全患者を適切な処置について階層化するために使用され得る）などの診断アッセイによって、血清または血漿中で検出されるガレクチン−３のレベルに基づいて、処置について決定され得る。
【０２２５】
本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、細胞を骨髄から末梢血管系および組織に動員するための方法において有用であり得る。本明細書中で論じたように、一部の実施形態では、化合物および組成物は、造血幹細胞および造血前駆細胞を含む造血細胞を動員するのに有用である。一部の実施形態では、化合物は、正常な血液細胞型の動員剤として作用する。一部の実施形態では、薬剤は、成熟白血球（本明細書では白血球とも呼ぶことができる）、例えば、顆粒球（例えば、好中球、好酸球、好塩基球）、リンパ球、および単球を、骨髄または他の免疫細胞区画、例えば、脾臓および肝臓などから動員するための方法において使用される。腫瘍細胞を骨髄から動員するための方法において、本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物を使用するための方法もまた提供される。腫瘍細胞は、がんにおける悪性細胞（例えば、転移性がん細胞である腫瘍細胞、または極めて侵襲性の腫瘍細胞）であってよい。これらの腫瘍細胞は、造血系起源のものであってもよいし、または骨の中に存在する別の起源の悪性細胞であってもよい。
【０２２６】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物を使用する方法は、造血細胞、例えば、造血幹細胞および前駆細胞など、ならびに白血球（顆粒球を含む、例えば、好中球など）を動員するのに有用であり、これらは、式（Ｉ）の化合物の投与を受けた対象から収集され（すなわち、採取、入手する）、後になって、同じ対象（自己ドナー）に戻されるか、または異なる対象（同種異系ドナー）に投与される。造血幹細胞補充および造血幹細胞移植は、本明細書に記載されているようにおよび当技術分野で、いくつかの疾患（がんを含む）を処置するために成功裏に使用されている。例として、幹細胞補充療法または移植は、対象の骨髄除去に続いて行われ、例えば、高用量の化学療法および／または放射線療法の投与と共に生じる。望ましくは、同種異系ドナーは、十分なＨＬＡ抗原をレシピエント／対象と共有して、レシピエント（すなわち、造血幹細胞移植を受ける対象）における宿主対移植片疾患の危険性を最小化する。ドナー対象（自己または同種異系の）から造血細胞を得ることは、アフェレーシスまたは白血球除去療法で実施される。潜在的ドナーとそのレシピエントのＨＬＡ分類およびアフェレーシスまたは白血球除去療法は臨床的技術において慣用的に実施されている方法である。
【０２２７】
非限定的例として、自己または同種異系の造血幹細胞および前駆細胞は、ある特定のがん、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫などを有するレシピエント対象を処置するために使用することができる。同種異系の造血幹細胞および前駆細胞は、例えば、急性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＡＬＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；無巨核球症／先天性血小板減少症；再生不良性貧血／不応性貧血；家族性血球貪食性リンパ組織球症；骨髄異形成症候群／他の骨髄異形成障害；大理石骨病；発作性夜行性ヘモグロビン尿症；およびウィスコットオルドリッチ症候群を有するレシピエント対象を例えば処置するために使用することができる。自己造血幹細胞および前駆細胞に対する例示的な使用は、アミロイドーシス；胚細胞腫瘍（例えば、精巣がん）；または固形腫瘍を有するレシピエント対象を処置することを含む。同種異系造血幹細胞の移植もまた、固形腫瘍の処置における使用について調査されてきた（例えば、Ｕｅｎｏら、Ｂｌｏｏｄ、１０２巻：３８２９〜３６頁（２００３年）を参照されたい）。
【０２２８】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、対象は末梢性造血細胞のドナーではなく、対象における造血細胞の動員が臨床的利点をもたらす疾患、障害、または状態を有する。別の言い方をすれば、この臨床的状況は自己の造血細胞置換に類似しているが、例えば骨髄破壊療法を受ける対象において行われるように、動員される造血細胞を取り出し、後の時点で同じ対象に戻されるのではない。したがって、少なくとも１つの式（Ｉ）化合物を投与することによって、造血細胞、例えば、造血幹細胞および前駆細胞ならびに白血球（好中球などの顆粒球を含む）などを動員するための方法が提供される。造血幹細胞および前駆細胞の動員は、炎症状態を処置するのにまたは組織修復もしくは創傷治癒に有用であり得る。例えば、Ｍｉｍｅａｕｌｔら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８２巻：２５２〜６４頁（２００７年）を参照されたい。
【０２２９】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、対象において造血白血球（白血球）を動員するのに有用であり、この方法は、白血球、例えば、好中球、好酸球、リンパ球、単球、好塩基球などの増加が臨床的利点をもたらす疾患、障害、および状態の処置において使用することができる。例えば、がん患者に対して、式（Ｉ）の化合物は、化学療法または放射線療法から生じる造血の欠乏を埋め合わせるための好中球の産生を刺激するのに有益である。処置すべき他の疾患、障害、および状態は、感染性疾患および関連する状態、例えば、敗血症などを含む。少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物が投与される対象がドナーである場合、造血機能の減少、免疫機能の減少、好中球カウント数の減少、好中球動員の減少、激しい慢性好中球減少症、白血球減少症、血小板減少症、貧血、および後天性免疫不全症候群を有するレシピエント対象に投与するために好中球を収集することができる。成熟白血球の動員は、例えば、肝移植、心筋梗塞または四肢虚血の後に、組織修復を改善または促進するのに、ならびに血管傷害および組織損傷を最小化または予防するのに、対象において有用であり得る。例えば、Ｐｅｌｕｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、１５巻：２８５〜９２頁（２００８年）；Ｌｅｍｏｌｉら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、９３巻：３２１〜２４頁（２００８年）を参照されたい。
【０２３０】
式（Ｉ）の化合物は、造血細胞を動員する１種または複数種の他の薬剤と組み合わせて使用することができる。このような薬剤として、例えば、Ｇ−ＣＳＦ；ＡＭＤ３１００または他のＣＸＣＲ４アンタゴニスト；ＧＲＯ−β（ＣＸＣＬ２）およびＮ末端４−アミノ短縮型（ＳＢ−２５１３５３）；ＩＬ−８ＳＤＦ−１αペプチド類似体、ＣＴＣＥ−００２１およびＣＴＣＥ−０２１４；ならびにＳＤＦ１類似体、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１β（例えば、Ｐｅｌｕｓ、上記およびその中に引用された参考文献を参照されたい）が挙げられる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（Ｉ）の化合物の非存在下で必要とされる用量よりも低い用量のＧＣＳＦまたはＡＭＤ３１００の投与を可能にし得る、当技術分野で使用されている他の動員剤と共に投与することができる。別の動員剤（複数可）と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を投与するための適当な治療的レジメンは、臨床的技術分野の当業者により容易に決定することができる。
【０２３１】
本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、粘膜炎を予防および／または処置するための方法において有用であり得る。一部の実施形態では、化合物または組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象において粘膜炎の発症の可能性を低減させるための、本明細書に記載されている方法において、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を使用することができる。一部の実施形態では、粘膜炎は、口粘膜炎、食道粘膜炎、および消化管粘膜炎（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）から選択される。一部の実施形態では、粘膜炎は消化管粘膜炎（ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）である。
【０２３２】
療法を受けているすべてのがん患者のおよそ半分はある程度の粘膜炎に罹患していると考えられている。粘膜炎は、例えば、頭頸部腫瘍に対して放射線療法で処置した実質的にすべての患者、消化管に沿って放射線を受けたすべての患者、ならびに他の場所の腫瘍（例えば、白血病またはリンパ腫）に対して放射線療法および／または化学療法に供されたもののおよそ４０％に生じると考えられている。例えば、幹細胞または骨髄移植に備えるためなど、骨髄除去の目的で、高用量の化学療法および／または照射で処置した患者において大いに広まっているとも考えられている。本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、がんに罹患している対象において、粘膜炎を処置および／または予防するための方法に有用であり得る。一部の実施形態では、対象は、頭頸部がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ系がん、白血病性がん、および／または消化器がんから選択されるがんに罹患している。一部の実施形態では、粘膜炎は放射線療法および／または化学療法に伴う。一部の実施形態では、化学療法は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、タキサン、ロイコボリン、マイトマイシンＣ、テガフール−ウラシル、イダルビシン、フルダラビン、ミトキサントロン、イホスファミドおよびドキソルビシンから選択される少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与することを含む。
【０２３３】
一部の実施形態では、本方法は、少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤、炎症性サイトカイン阻害剤、肥満細胞阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＮＯ阻害剤、または抗菌化合物の治療有効量を投与することをさらに含む。
【０２３４】
一部の実施形態では、本方法は、ベラフェルミンおよび／またはパリフェルミンの治療有効量を投与することをさらに含む。
【０２３５】
一部の実施形態では、本方法は、Ｄａｖａｎａｔ（登録商標）、マンノース、および／またはガラクトースの治療有効量を投与することをさらに含む。
【０２３６】
本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、血栓症を処置および／または予防するための方法において有用であり得る。本明細書に記載されているように、血栓の形成を阻害するまたは血栓が形成される率を阻害するための方法が提供される。したがって、これらの方法は、血栓症を予防するために（すなわち、統計的にまたは臨床的に有意な方式で、血栓の発症の可能性を減少または低減させる）使用することができる。
【０２３７】
血栓形成は乳児、小児、十代の若者および成人に生じ得る。ある個体は、血栓症に対する遺伝的素因を有し得る。血栓症は、例えば、医学的状態（例えば、がんまたは妊娠など）、医療処置（例えば、手術など）または環境条件（例えば、長期の不動など）により開始し得る。血栓形成に対するリスクがある他の個体として、これまでに血栓が生じたことがある個体が挙げられる。
【０２３８】
本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、血栓症になった、または血栓性の事象を生じるリスクがある個体を処置するための方法において有用であり得る。このような個体は、出血の危険性を有することも、または有さないこともある。一部の実施形態では、個体は出血の危険性を有する。一部の実施形態では、血栓症は静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）である。ＶＴＥは深部静脈血栓症および肺塞栓症を引き起こす。低分子量（ＬＭＷ）ヘパリンはＶＴＥの予防および処置のための現在主力の療法である。しかし、多くの状況において、ＬＭＷヘパリンの使用は禁忌である。ＬＭＷヘパリンは公知の抗凝固剤であり、対照出血時間よりも４倍長い時間にわたり凝結を遅らせる。手術を受ける患者、血小板減少症を有する患者、脳卒中の病歴がある患者、および多くのがん患者は、出血の危険性によりヘパリンの投与を回避すべきである。対照的に、式（Ｉ）の化合物の投与は、凝結の時間を、ＬＭＷヘパリンが投与された場合に生じる時間と比べて顕著に減少させ、よって、ＬＭＷヘパリンと比較して出血時間の減少において著しい改善をもたらす。したがって、本明細書に記載されている化合物および医薬組成物は、出血の危険性が高くない患者を処置するのに有用であり得るばかりでなく、出血の危険性が著しく、抗凝固剤特性を有する抗血栓剤（例えば、ＬＭＷヘパリンなど）の使用が禁忌である場合にも有用であり得る。
【０２３９】
本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、少なくとも１種の追加の抗血栓剤と組み合わせて投与することができる。本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、抗血栓剤から独立して機能し得、または少なくとも１種の抗血栓剤と協同して機能し得る。加えて、化合物または組成物のうちの１種または複数種の投与は、例えば、療法の毒性を減少させるための１種または複数種の他の療法と併せて行ってもよい。例えば、療法の副作用に反作用する（少なくとも部分的に）少なくとも１種の緩和剤を投与することができる。回復を促進するおよび／または抗生剤もしくはコルチコステロイドの投与の副作用と反作用する薬剤（化学的または生物学的）はこのような緩和剤の例である。本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、少なくとも１種の追加の抗血栓剤または療法の副作用を減少させる少なくとも１種の緩和剤の投与の前、後、またはこれと同時に投与することができる。投与が同時に行われる場合、組合せは単一の容器または２つの（またはそれよりも多くの）別個の容器から投与することができる。
【０２４０】
本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、少なくとも１種の心血管疾患、障害および／または状態を処置および／または予防するのに有用であり得る。心血管疾患の非限定的例として、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心筋虚血、冠動脈狭窄（冠状動脈の閉塞）、慢性心血管および／または動脈炎症、急性心血管および／または動脈炎症、高コレステロール血症、再狭窄（血管内腔の狭小化）、不整脈、血栓症、高脂血症、高血圧、異リポタンパク質血症、狭心症（心臓の胸痛）、ならびに心血管疾患（例えば、心筋梗塞または心筋虚血）による血管系合併症が挙げられる。
【０２４１】
一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、対象における急性心血管事象の前または後で投与することができる。一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、対象における心血管疾患、障害および／または状態の発症または診断の前または後で投与することができる。一部の実施形態では、急性心血管事象は心筋梗塞である。
【０２４２】
一部の実施形態では、アテローム性動脈硬化症の処置および／または予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。アテローム性動脈硬化症とは一般的に動脈血管の疾患を言う。本明細書で使用される場合、「アテローム性動脈硬化症」は、これらに限定されないが、対象における少なくとも１つのアテローム性動脈硬化性プラークの形成前または形成後の慢性および／または急性アテローム硬化型炎症を含む。アテローム性動脈硬化症はまた、これらに限定されないが、慢性進行性アテローム性動脈硬化症および／またはアテローム硬化型炎症も含む。アテローム性動脈硬化症はまた、これらに限定されないが、対象における急性血管系事象（例えば、心筋梗塞など）の後の急性アテローム性動脈硬化症および／またはアテローム硬化型炎症も含む。
【０２４３】
一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、対象において、少なくとも１つのアテローム性動脈硬化性プラーク、病変またはアテロームの形成前または形成後に投与することができる。
【０２４４】
一部の実施形態では、対象内の少なくとも１つのアテローム性動脈硬化性プラークの形成、進行、不安定化および／または断裂が減少する。
【０２４５】
アテローム性動脈硬化性プラークは、安定しているまたは不安定である（すなわち、不安定化しやすい）と特徴づけることができる。不安定なアテローム性動脈硬化性プラークは、破壊または断裂されやすいことがあり、これによって、血栓形成性物質（すなわち、血栓）（例えば、コラーゲン）が血液循環へと曝露される。これによって、局所動脈または末端動脈内の血液流入の遮断（虚血）が生じる可能性があり、これは、心血管合併症、例えば、心筋梗塞（ＭＩ）などをもたらし得る。
【０２４６】
アテローム性動脈硬化性プラークの不安定化は多くの機序を介して生じ得る。このような機序の非限定的例として、内膜を覆う単層を形成する内皮細胞の表面浸食、アテローム性動脈硬化性プラークを形成するミクロ血管の破壊、アテローム性動脈硬化性プラークの線維性被膜の断裂（すなわち、破断）、線維性被膜の薄化または減退（よって、断裂されやすくなる）、および不安定化を媒介する炎症性因子の存在または増加が挙げられる（Ｌｉｂｂｙ  Ｐ．、Ｎａｔｕｒｅ、４２０巻：８６８〜８７４頁（２００２年））。
【０２４７】
不安定化を媒介する炎症性因子の非限定的例は炎症細胞の存在である。アテローム性動脈硬化症の進行は、アテローム性動脈硬化性プラークに集められた炎症性骨髄性細胞の全身的増加を伴い得る。（Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１２１巻：４１３８〜４１４９頁（２０１１年）；Ａｖｅｒｉｌｌ，Ｌ．Ｅ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１３５巻：３６９〜３７７頁（１９８９年）；Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｄ．Ｌ．ら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．、１１巻：９８５〜９９４頁（１９９１年）；Ｓｗｉｒｓｋｉ，Ｆ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１１７巻：１９５〜２０５頁（２００７年））。炎症性骨髄性細胞の存在は安定したプラークに有害であり得る（Ｌｌｏｄｒａ，Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、１０１巻：１１７７９〜１１７８４頁（２００４年））。
【０２４８】
一部の実施形態では、対象内の少なくとも１つのアテローム性動脈硬化性プラークの安定性は増加する。アテローム性動脈硬化性プラーク（すなわち、安定した表現型）の安定的特徴の非限定的例として、アテローム性動脈硬化性プラークのより小さなプラークサイズ、壊死性コアサイズ（例えば、壊死性コア領域により測定）の減少（すなわち、低減、減弱、より小さくなる）、およびより厚い線維性被膜が挙げられる（例えば、Ｍｏｏｒｅ  Ｋ．Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ、１４５巻：３４１〜３５５頁（２０１１年）を参照されたい）。
【０２４９】
一部の実施形態では、対象内の少なくとも１つのアテローム性動脈硬化性プラークのサイズは低減する。一部の実施形態では、対象内の少なくとも１つのアテローム性動脈硬化性プラークの壊死性コアサイズは低減する。一部の実施形態では、対象内の少なくとも１つのアテローム性動脈硬化性プラークの線維性被膜の厚さは増加する。
【０２５０】
一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の有効量の投与は、対象内の造血幹細胞および／または前駆細胞の髄外増殖のレベルを減少させる。一部の実施形態では、造血幹細胞および／または前駆細胞の髄外増殖は、脾臓および／または肝臓において減少する。造血幹細胞および／または前駆細胞の髄外増殖の非限定的例として、髄外造血および髄外骨髄造血が挙げられる。
【０２５１】
一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の有効量の投与は、対象内の少なくとも１つのアテローム性動脈硬化性プラークへの骨髄性細胞の動員および／または浸潤を減少させる。骨髄性細胞の非限定的例として、単球、マクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、樹状細胞、および巨核球および血小板が挙げられる。
【０２５２】
一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、血管形成術、ステント手術、アテローム切除術、バイパス手術、または他の血管補正技術の後に投与される。
【０２５３】
一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、血管形成術、ステント手術、アテローム切除術、バイパス手術、または他の血管補正技術の前に投与される。
【０２５４】
一部の実施形態では、心筋梗塞の処置および予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、対象はこれまでに心筋梗塞に罹患したことがある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象における心筋梗塞の発症前に投与することができる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象における最初のまたはその後の心筋梗塞の発症後に投与することができる。
【０２５５】
一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、対象が心筋梗塞に罹患して１日以内、対象が心筋梗塞に罹患して１週間以内、対象が心筋梗塞に罹患して２週間以内、対象が心筋梗塞に罹患して３週間以内、対象が心筋梗塞に罹患して４週間以内、対象が心筋梗塞に罹患して８週間以内、または対象が心筋梗塞に罹患して１２週間以内に対象に投与される。
【０２５６】
一部の実施形態では、鎌状赤血球症またはそれに伴う合併症の処置のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。
【０２５７】
一部の実施形態では、血流閉塞発作またはそれに伴う合併症の処置および予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。
【０２５８】
一部の実施形態では、病的血管新生の処置および／または予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。
【０２５９】
一部の実施形態では、眼における病的血管新生である。病的血管新生に関連する眼の疾患、障害、または状態の例としては、加齢性黄斑変性、眼ヒストプラズマ症候群、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、病的近視、網膜色素線条症、突発性障害、脈絡膜炎、脈絡膜破裂、重層脈絡膜母斑（ｏｖｅｒｌｙｉｎｇ  ｃｈｏｒｏｉｄ  ｎｅｖｉ）、移植片拒絶、単純ヘルペス角膜炎、リーシュマニア症、オンコセルカ症、眼乾燥症候群などの特定の炎症性疾患、および眼（例えば、角膜）への外傷が挙げられる。
【０２６０】
一部の実施形態では、本開示は、がんを有する患者における、病的血管新生の処置および予防のための方法に関する。
【０２６１】
一部の実施形態では、てんかん症候群の処置および／または予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。てんかん症候群の例としては、てんかん、ラスムッセン症候群およびウェスト症候群が挙げられる。多系統障害であるが、一次障害がてんかんを含めた神経学的影響から生じる、他の症候群は、本発明の目的で、てんかん症候群とみなされる。このような症候群の一例は、結節硬化症候群である。
【０２６２】
本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、少なくとも１つの追加の鎮痙剤（例えば、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸エステル（ｅｓｌｉｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、トピラマート、ビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）、ゾニサミド）と組み合わせて投与してもよい。本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、鎮痙剤とは独立して機能し得るか、または少なくとも１つの鎮痙剤と共同して機能し得る。さらに、化合物または組成物のうちの１つまたはそれより多くの投与は、例えば、治療の毒性を低下させるために、１つまたはそれより多くの他の治療と組み合わせられ得る。例えば、治療の副作用と（少なくとも部分的に）反作用するための少なくとも１つの緩和剤が投与され得る。例えば、欲求の回復もしくは増強を促進するか、または悪心もしくは疲労と反作用する、少なくとも１つの薬剤（化学的または生物学的）は、このような薬剤の例である。本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、少なくとも１種の追加の抗血栓剤または療法の副作用を減少させる少なくとも１種の緩和剤の投与の前、後、またはこれと同時に投与することができる。投与が同時に行われる場合、組合せは単一の容器または２つの（またはそれよりも多くの）別個の容器から投与することができる。
【０２６３】
一部の実施形態では、神経変性疾患の処置および／または予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。神経変性疾患の例としては、パーキンソン病、レヴィー小体型痴呆、純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）、アルツハイマー病、脳の鉄蓄積を伴う神経変性，Ｉ型（成人神経軸索ジストロフィまたはハレルフォルデン−シュパッツ症候群とも称される）、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ピック病、多系統萎縮症（シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質変性症、およびオリーブ橋小脳萎縮が挙げられる）、ならびに脳卒中、多発性硬化症、てんかんおよび乳児型神経軸索ジストロフィから選択されるものなどが挙げられる。
【０２６４】
一部の実施形態では、α−シヌクレイノパチーの処置および／または予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。α−シヌクレイノパチーの例としては、パーキンソン病、レヴィー小体型痴呆、純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）、アルツハイマー病、脳の鉄蓄積を伴う神経変性，Ｉ型（成人神経軸索ジストロフィまたはハレルフォルデン−シュパッツ症候群とも称される）、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ピック病、多系統萎縮症（シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質変性症、およびオリーブ橋小脳萎縮が挙げられる）、ならびに脳卒中、多発性硬化症、てんかんおよび乳児型神経軸索ジストロフィから選択されるものなどが挙げられる。
【０２６５】
本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、神経変性またはその症状の処置のための、少なくとも１つの追加の薬剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、レボドパ、カルビドパ、ドパミンアゴニスト、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、βインターフェロン、オクレリズマブ、グラチラマー酢酸塩、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、テリフルノミド（ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ナタリズマブ、アレムツズマブ、ミトキサントロン、リルゾール、エダラボン）と組み合わせて投与してもよい。本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、神経変性またはその症状の処置のための、少なくとも１つの追加の薬剤の投与の前、後、またはこれと同時に投与することができる。投与が同時に行われる場合、組合せは単一の容器または２つの（またはそれよりも多くの）別個の容器から投与することができる。
【０２６６】
一部の実施形態では、線維化疾患または状態の処置および予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。線維化疾患および状態の例としては、関節リウマチ、狼瘡、病原性線維症、線維化疾患、心臓病、ＭＩ後の心臓リモデリング、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ）、突発性肺線維症（ＩＰＦ）、血栓症に関連する線維症、黄斑変性に関連する線維症、線維症の病巣（日本住血吸虫感染後に形成されるものなど）、放射線損傷、自己免疫疾患、ライム病、化学療法により誘導される線維症、ＨＩＶまたは感染により誘導される巣状硬化症、脊椎の外科手術の瘢痕化に起因する腰椎疼痛症候群（ｆａｉｌｅｄ  ｂａｃｋ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、腹部癒着術後瘢痕化、線維性嚢胞形成、脊髄損傷後の線維症、外科手術により誘導される線維症、粘膜線維症、透析により引き起こされる腹膜線維症、アダリムマブ関連肺線維症、および腎原発性線維性皮膚障害から選択されるものなどが挙げられる。
【０２６７】
一部の実施形態では、線維症は、アルコール、薬物、または化学的に誘導される肝硬変症、虚血−肝臓移植後の再灌流障害、壊死性肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、および非アルコール性脂肪性肝炎が挙げられるが、これらに限定されない状態から生じる、肝臓の線維症である。
【０２６８】
一部の実施形態では、線維症は、増殖性および硬化性の糸球体腎炎、腎原発性線維性皮膚障害、糖尿病性腎症、腎臓尿細管線維症（ｒｅｎａｌ  ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、ならびに巣状分節状糸球体硬化症が挙げられるが、これらに限定されない状態から生じる、腎臓の線維症である。
【０２６９】
一部の実施形態では、線維症は、肺間質線維症、サルコイドーシス、肺線維症、突発性肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、びまん性肺胞損傷疾患、肺高血圧症、新生児気管支肺形成異常、慢性喘息、および気腫が挙げられるが、これらに限定されない状態から生じる、肺の線維症である。肺線維症を表す数個のサブネームまたは同義語が存在し、特発性線維化肺胞炎（ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ  ａｌｖｅｏｌｉｔｉｓ）、びまん性間質性線維症（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、突発性間質性肺炎（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ）、ハマン−リッチ症候群、珪肺症、石綿沈着症、ベリリウム症、炭坑労働者の塵肺症、炭鉱夫塵肺、坑夫喘息、炭粉症、炭粉珪肺症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７０】
一部の実施形態では、線維症は、心筋線維症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈再狭窄、うっ血性心筋症、心不全、および他の虚血後状態が挙げられるが、これらに限定されない状態から生じる、心臓または心膜の線維症である。
【０２７１】
一部の実施形態では、線維症は、黄斑変性、グレーヴズ病の眼球突出症、増殖性硝子体網膜症、前嚢白内障、角膜線維症、外科手術に起因する角膜瘢痕、トラベクレクトミーにより誘導される線維症、進行性網膜下線維症、多発性肉芽腫性脈絡網膜炎、広角緑内障線維柱帯切開術（ｗｉｄｅ  ａｎｇｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ  ｔｒａｂｅｃｕｌｏｔｏｍｙ）に起因する線維症、および他の眼の線維症が挙げられるが、これらに限定されない状態から生じる、眼の線維症である。
【０２７２】
一部の実施形態では、線維症は、グリア性瘢痕が挙げられるがこれに限定されない状態から生じる、脳の線維症である。
【０２７３】
一部の実施形態では、線維症は、デュピュイトラン拘縮、強皮症、ケロイド瘢痕化、乾癬、火傷に起因する過形成性瘢痕化、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、および脊髄損傷により引き起こされる偽強皮症（ｐｓｅｕｄｏｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）が挙げられるが、これらに限定されない状態から生じる、皮膚の線維症である。
【０２７４】
一部の実施形態では、線維症は、口または食道、膵臓、胃腸管、乳房、骨、骨髄、泌尿生殖器系が挙げられるがこれらに限定されない、組織の線維症である。
【０２７５】
「処置する」および「処置」という用語は、当業者であれば理解しているように、対象の疾患、障害、および／または状態の医学的対応を含む（例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙを参照されたい）。一般的に、適当な用量および処置レジメンは、本開示の化合物の少なくとも１つを、療法的および／または防止的利益を得るのに十分な量で提供する。療法的処置と防止または予防手段との両方に対して、療法的および／または防止的利益として、例えば、臨床成績の改善が挙げられ、その目的は所望しない生理学的変化もしくは障害を予防もしくは減速もしくは軽くすること、またはこのような障害の拡大もしくは重症度を予防もしくは減速もしくは軽くすることである。本明細書中で論じたように、対象を処置することから得られる有益なまたは所望の臨床結果として、これらに限定されないが、処置すべき疾患、状態、および／もしくは障害から生じるもしくはこれらに伴う症状の寛解、軽くすること、もしくは軽減；症状の発症の低減；生活の質の改善；疾患を患っていない状態の延長（すなわち、それに基づいて疾患の診断がなされる、対象が提示する症状の可能性または傾向を低減させる）；疾患範囲の減退；疾患状態の安定化（すなわち、悪化させない）；疾患進行の遅延もしくは減速；病態の回復もしくは緩和；および寛解（部分的または全部）、（検出可能または検出不能であろうと）；ならびに／または全生存期間が挙げられる。「処置」は対象が処置を受けていなかった場合、予想された生存と比較した延命を含むことができる。
【０２７６】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、対象はヒトである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、対象は非ヒト動物である。処置され得る非ヒト動物として、哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ゴリラなど）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、ケナガイタチ、ウサギ）、ウサギ目の動物、ブタ（ｓｗｉｎｅ）（例えば、ブタ（ｐｉｇ）、小型ブタ（ｐｉｇ））、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ属、および他の飼い慣らした動物、農場動物、および動物園の動物が挙げられる。
【０２７７】
Ｅ−セレクチンおよび／またはガレクチン−３の活性を阻害することにより処置可能な疾患、障害、および／または状態の処置および／または予防における本開示の化合物の有効性は、当業者により容易に決定することができる。適当な投与計画の決定および調整（例えば、１用量当たりの化合物の量ならびに／または投与回数および投与頻度を調整すること）はまた、関連技術分野の当業者により容易に実施され得る。健康診断、評価および臨床症状のモニタリング、ならびに本明細書に記載されている分析試験および方法の性能を含めた診断法の一つまたは任意の組合せを対象の健康状態のモニタリングに使用することができる。
【０２７８】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物もまた本明細書に提供されている。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの追加の薬学的に許容される成分をさらに含む。
【０２７９】
医薬組成物では、本開示の化合物いずれか１つもしくはそれより多くは、塩などの薬学的に許容される誘導体の形態で投与することができ、ならびに／またはそれもしくはそれらはまた、単独でおよび／もしくは適当に結合させて、および他の薬学的活性のある化合物と組み合わせて使用することができる。
【０２８０】
有効量または治療有効量とは、単一用量としてまたは一連の用量の一部として対象に投与した場合に少なくとも１つの治療上の効果をもたらすのに有効である、少なくとも１種の本開示の化合物、あるいは、少なくとも１種のそのような化合物を含む医薬組成物の量を指す。最適な用量は一般的に、実験モデルおよび／または治験を使用して決定することができる。本明細書に記載されている治療剤のそれぞれ（予防的利点のために投与した場合を含む）に対する前臨床および臨床研究のデザインおよび実施は、十分に関連技術分野の当業者の範囲内である。治療剤に最適な用量は、対象の体質量、体重、および／または血液量に依存し得る。一般的には、ある用量で存在する、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物の量は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり得る。有効な治療を提供するのに十分な最小用量が一部の実施形態において使用され得る。対象は一般的に、処置されているかまたは予防されている疾患、障害、および／または状態に対して適切なアッセイを使用して治療上の有効性についてモニターすることができ、このアッセイは当業者にはよく知られており、本明細書に記載されている。対象に投与する化合物のレベルは、対象由来の生物学的流体中、例えば、血液、血液画分（例えば、血清）中、および／または尿中、および／または他の生物学的試料中の化合物（または化合物の代謝物）のレベルを測定することによってモニターすることができる。化合物、またはその代謝物を検出するために当技術分野で実施されているいずれの方法も、治療的レジメンの経過中に化合物のレベルを測定するために使用することができる。
【０２８１】
本明細書に記載されている化合物の用量は、対象の状態、すなわち、疾患の段階、疾患により引き起こされた症状の重症度、全般的な健康状態、ならびに年齢、性別、および体重、ならびに医学的技術分野の当業者には明らかな他の要素に依存し得る。同様に、疾患、障害および／または状態を処置するための治療剤の用量は、医学的技術分野の当業者により理解されているパラメーターに従い決定することができる。
【０２８２】
医薬組成物は、処置すべき疾患、障害および／または状態に対して任意の適当な方式で、医学的技術分野の当業者により決定された通りに投与され得る。適当な用量ならびに投与の適切な継続時間および頻度は、患者の状態，患者の疾患の種類および重症度、活性成分の特定の形態、および投与方法を含めた、本明細書中で論じられたような要素により決定される。一般的に、適当な用量（または有効用量）および処置レジメンは、本明細書に記載されている組成物（複数可）を、治療上および／または予防上の利点（例えば、改善された臨床での転帰、例えば、より頻繁な、完全もしくは部分的な寛解、または疾患を患っていないおよび／もしくは全生存期間の延長、または症状の重症度を低下させること、または上に詳細に記載されている他の利点）を提供するのに十分な量で提供される。
【０２８３】
本明細書に記載されている医薬組成物は、化合物の有効量を効果的に送達するいくつかの経路のうちのいずれか一つにより、それを必要とする対象に投与され得る。適切な投与経路の非限定的な例として、局所的、経口、鼻、髄腔内、経腸、口腔、舌下、経皮的、直腸、経膣、眼内、結膜下、舌下、および非経口投与（これらは、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、空洞内、道内（ｉｎｔｒａｍｅａｔａｌ）、および尿道内への注射および／または点滴を含む）などが挙げられる。
【０２８４】
本明細書に記載されている医薬組成物は、例えば、無菌の水性溶液であっても、水性懸濁物であっても、水性乳濁液であっても、無菌の非水性溶液であっても、非水性懸濁物であっても、非水性乳濁液であってもよく、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤（すなわち、活性成分の活性を妨げない無毒性材料）をさらに含んでもよい。このような組成物は、例えば、固体、液体、またはガス（エアゾール）の形態であってよい。あるいは、本明細書に記載されている組成物は、凍結乾燥物として製剤化してもよいか、または本明細書に記載されている化合物は、当技術分野で公知の技術を使用してリポソーム内に封入されてもよい。医薬組成物は、少なくとも１種の追加の薬学的に許容される成分をさらに含んでもよく、これは生物学的に活性であっても不活性であってもよい。このような成分の非限定的な例として、緩衝液（例えば、中性緩衝化食塩水またはリン酸緩衝食塩水）、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、ポリペプチド、アミノ酸（例えば、グリシン）、抗酸化剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡおよびグルタチオン）、安定剤、色素、香味剤、懸濁化剤および保存剤が挙げられる。
【０２８５】
組成物における使用のための、当業者に公知の任意の適切な賦形剤または担体を、本明細書に記載されている組成物において利用することができる。治療的使用のための賦形剤は周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、２１版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５年））に記載されている。一般的に、賦形剤の種類は、投与形式、ならびに活性成分（複数可）の化学組成に基づいて選択され得る。組成物は、特定の投与形式用に製剤化することができる。非経口投与に対して、医薬組成物は、水、生理食塩水、アルコール、脂肪、ワックス、および緩衝剤をさらに含んでもよい。経口投与に対して、医薬組成物は、例えば、前記の成分、賦形剤および担体の任意のものから選択される少なくとも１種の成分、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、カオリン、グリセリン、デンプンデキストリン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムなどをさらに含んでもよい。
【０２８６】
医薬組成物（例えば、経口投与または注射による送達に対して）は液体の形態であってよい。液体組成物は、例えば、少なくとも１種の以下のものを含み得る：無菌の希釈剤、例えば、注射用水、食塩水溶液（例えば、生理食塩水を含む）、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ  ｍｅｄｉｕｍ）としての役目を果たすことができる不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；緩衝液および張度調整のための剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースなど。非経口の調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与用バイアルの中に封入することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、生理食塩水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は注射用組成物、一部の実施形態では、注射用組成物は無菌である。
【０２８７】
経口製剤に対して、本開示の化合物のうちの少なくとも１種を、単独で、あるいは、錠剤、散剤、顆粒剤および／またはカプセル剤を作製するのに適当な少なくとも１種の添加物、例えば、任意の１種もしくは複数種の従来の添加物、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、着色剤、および香味剤と組み合わせて使用することができる。医薬組成物は、胃の環境の低いｐＨからの活性成分の保護および／または腸溶コーティングを提供し得る少なくとも１種の緩衝剤を含むように製剤化され得る。医薬組成物は、経口送達用に、少なくとも１種の香味剤を用いて、例えば、液体、固体もしくは半固体製剤で、かつ／または腸溶コーティングを用いて、製剤化することができる。
【０２８８】
経口用製剤は、ゼラチンカプセル剤として提供され得、このゼラチンカプセル剤は、粉末状担体と共に活性化合物または生物学的化合物を含有することができる。同様の担体および希釈剤を使用して、圧縮錠を作製することができる。錠剤およびカプセル剤は、ある期間にわたる活性成分の連続放出を得るための持続放出製品として製造され得る。圧縮錠は、いずれの不快な味覚も遮蔽し、錠剤を大気から保護するために糖コーティングもしくはフィルムコーティングされ得るか、または、消化管内で選択的に崩壊するように腸溶コーティングされ得る。
【０２８９】
医薬組成物は、持続放出または緩徐放出するように製剤化され得る。このような組成物は一般的に周知の技術を使用して調製され得、例えば、口腔、直腸または皮下への埋込み、または所望のターゲット部位での埋込みにより投与され得る。持続放出製剤は、担体マトリックス中に分散した活性のある治療剤を含有することができ、そして／または速度制御膜に取り囲まれたリザーバー内に含有され得る。このような製剤内で使用するための賦形剤は生体適合性であり、それは、生分解性であってよい。製剤は、比較的一定のレベルの活性成分の放出を提供し得る。持続放出製剤内に含有される活性のある治療剤の量は、埋込みの部位、放出の速度および予想される継続時間、ならびに処置または予防する状態の性質に依存する。
【０２９０】
本明細書に記載されている医薬組成物は、様々な基剤、例えば、乳化基剤または水溶性基剤などと混合することによって坐剤として製剤化され得る。医薬組成物は、吸入によって投与されるエアゾール製剤として調製されてもよい。医薬組成物は、加圧した、許容される噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などへと製剤化されてもよい。
【０２９１】
本開示の化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を、局所的に（例えば、経皮的投与により）投与してもよい。局所的製剤は、経皮的パッチ剤、軟膏剤、ペースト剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤などの形態であってよい。局所的製剤は、浸透剤もしくは強化剤（透過促進剤とも呼ばれる）、増粘剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、または結合剤のうちの１種または複数種を含み得る。物理的浸透促進剤は、例えば、イオントホレーシスなどの電気泳動技法、超音波（または「音波泳動法」）の使用などを含む。化学的浸透促進剤は、治療剤の投与前、投与と同時、または投与直後のいずれかに投与される剤であり、皮膚、特に角質層の透過性を増加させて、皮膚を通しての薬物の浸透の向上を提供する。追加的な化学的および物理的浸透促進剤は、例えば、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、Ａ．Ｆ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ（編）１９８７年、ＣＲＬ  Ｐｒｅｓｓ；Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ、Ｓｍｉｔｈら編（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５年）；Ｌｅｎｎｅｒａｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、５４巻：４９９〜５０８頁（２００２年）；Ｋａｒａｎｄｅら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１９巻：６５５〜６０頁（２００２年）；Ｖａｄｄｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、９１巻：１６３９〜５１頁（２００２年）；Ｖｅｎｔｕｒａら、Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ、９巻：３７９〜９３頁（２００１年）；Ｓｈｏｋｒｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２２８巻（１−２号）：９９〜１０７頁（２００１年）；Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ、２４巻：６９８〜７００頁（２００１年）；Ａｌｂｅｒｔｉら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ、７１巻：３１９〜２７頁（２００１年）；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５７巻：３０１〜５頁（２００１年）；Ｋｉｉｊａｖａｉｎｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１０巻：９７〜１０２頁（２０００年）；およびＴｅｎｊａｒｌａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１９２巻：１４７〜５８頁（１９９９年）において記載されている。
【０２９２】
本開示の化合物のうちの少なくとも１種の単位用量（例えば、経口または注射用の用量）を含むキットが提供される。このようなキットは、単位用量を含む容器、対象となる病的状態の処置における治療剤の使用および付随して生じる利点を説明する情報提供のためのパッケージ挿入物、ならびに／または任意選択で少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および／またはそれを含む組成物の送達のための器具または装置を含み得る。
【実施例】
【０２９３】
実施例１
化合物１８の合成
化合物１（１０．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、ＷＯ  ２０１３／０９６９２６Ａ１に報告される手順により調製）および１０％のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の室温の溶液をＨ２雰囲気下で３．５時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物２（９．８９ｇ、９８％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２９４】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.69  (s,  3H),  3.42  (ddd,  J  =  11.4,  8.4,  4.5  Hz,  1H),  3.07  (ddd,  J  =  10.1,  8.5,  1.5  Hz,  1H),  2.46  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.41  (tt,  J  =  12.6,  3.6  Hz,  1H),  2.05  (dddt,  J  =  23.1,  13.1,  6.3,  2.7  Hz,  2H),  1.85  (dtt,  J  =  15.4,  7.6,  3.9  Hz,  1H),  1.52  (td,  J  =  12.8,  11.3  Hz,  1H),  1.35  (ddt,  J  =  12.0,  9.9,  3.5  Hz,  1H),  1.29  -  1.11  (m,  2H),  0.91  (d,  J  =  5.5  Hz,  12H),  0.11  (s,  3H),  0.10  (s,  3H)。LCMS  (ESI):  m/z  (M  +  H+)  calculated  for  C16H32O4Si:  317.2,  found:  317.2。
【０２９５】
エチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジルフコチオピラノシド（化合物３）（１８．２１ｇ、３８．０５ｍｍｏｌ）（これを、使用前にトルエン（５０ｍＬ）と２回共沸した）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、臭素（１．８１ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物に、０℃で、シクロヘキセン（５．０ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃でさらに４５分間撹拌して、１−ブロモ−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジルフコピラノシド（１７．４１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の溶液を得た。この溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１５．４ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、テトラブチルアンモニウムブロミド（９．６１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、化合物２（９．２５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の溶液を０℃で１５分間かけて添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして４８時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。その水相を分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルパッドでの濾過（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）により部分的に精製して、粗製グリコシル化生成物を得、これをさらに精製せずに直接使用した。
【０２９６】
この物質を室温でＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。ＴＢＡＦの１ＭのＴＨＦ溶液（６４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を添加した。２２時間後、さらなるＴＢＡＦ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。得られた混合物を５５℃でさらに２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。その水相を分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをＭｅＯＨ（約２００ｍＬ）で処理した。その懸濁物を０℃で０．５時間維持した。生じた白色沈殿物を濾過により集め、冷ＭｅＯＨ（約５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、化合物４を得た（１２．２６ｇ、３工程で６８％）。
【０２９７】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3) δ  7.40  -  7.26  (m,  15H),  5.05  -  4.93  (m,  2H),  4.88  -  4.73  (m,  4H),  4.67  (dd,  J  =  14.3,  11.6  Hz,  2H),  4.17  -  4.05  (m,  2H),  3.96  (dd,  J  =  10.2,  2.7  Hz,  1H),  3.74  -  3.64  (m,  4H),  3.49  -  3.33  (m,  1H),  2.98  (dd,  J  =  10.3,  8.4  Hz,  1H),  2.35  (ddd,  J  =  12.6,  9.3,  3.4  Hz,  1H),  2.27  -  2.19  (m,  1H),  2.10  -  1.95  (m,  2H),  1.51  -  1.36  (m,  2H),  1.22  -  1.03  (m,  5H),  0.79  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H)。LCMS  (ESI):  m/z  (M  +  Na+)  calculated  for  C16H32O4Si:  641.3,  found:  641.3。
【０２９８】
化合物５：化合物４（２３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０．２７ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＢＳＯＴｆ（０．１１ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして５時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、化合物５（２５６ｍｇ、９２％）を得た。MS  (ESI):  m/z  (M  +  Na+)  calculated  for  C43H60O8Si:  755.4,  found:  755.3。
【０２９９】
化合物６：化合物５（２５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（０．１ｍＬ／２ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＬｉＢＨ４の２ＭのＴＨＦ溶液（０．８７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を、撹拌しながら５時間で、室温まで温めた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、そして水（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。その水相を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物６（２２７ｍｇ、９２％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３００】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.27  (m,  15H),  5.14  (s,  1H),  4.98  (d,  J  =  11.5  Hz,  1H),  4.85  (dd,  J  =  13.4,  11.8  Hz,  2H),  4.73  (dd,  J  =  11.8,  2.1  Hz,  2H),  4.64  (d,  J  =  11.5  Hz,  1H),  4.45  -  4.35  (m,  1H),  4.07  -  4.02  (m,  2H),  3.75  -  3.66  (m,  1H),  3.64  (s,  1H),  3.45  (s,  2H),  3.35  (dd,  J  =  9.9,  8.4  Hz,  1H),  1.95  -  1.84  (m,  2H),  1.81  -  1.73  (m,  1H),  1.64  -  1.45  (m,  2H),  1.34  -  1.19  (m,  2H),  1.16  -  1.04  (m,  4H),  0.87  (s,  9H),  0.83  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  0.73  (q,  J  =  12.3  Hz,  1H),  0.07  (s,  3H),  0.02  (s,  3H)。MS  (ESI):  m/z  (M  +  Na+)  calculated  for  C42H60O7Si:  727.4,  found:  727.3。
【０３０１】
化合物８：市販の化合物７（１．０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、室温で、酢酸ヒドラジン（２８０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０℃まで温め、そして２１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。この溶液を分液漏斗に移し、そして冷飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。その水相を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、化合物８（７５４ｍｇ、８５％）を得、これをさらに特徴付けせずに直接使用した。
【０３０２】
化合物９：化合物８（７５４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＤＢＵ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリクロロアセトニトリル（１．６４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして２１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルプラグでの濾過（ヘキサン〜１％ｖｏｌのＴＥＡを含むヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。その生成物をトルエン（２×１ｍＬ）と共沸して残留ＴＥＡを除去して、化合物９（９１８ｍｇ、８５％）を得た。
【０３０３】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.70  (s,  1H),  6.58  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  5.55  (dd,  J  =  3.3,  1.3  Hz,  1H),  5.29  (dd,  J  =  10.9,  3.5  Hz,  1H),  4.38  (td,  J  =  6.7,  1.2  Hz,  1H),  4.24  -  4.08  (m,  2H),  4.02  (dd,  J  =  11.4,  6.8  Hz,  1H),  2.18  (s,  3H),  2.10  (s,  3H),  2.03  (s,  3H)。
【０３０４】
化合物１０：化合物９（２０３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と化合物６（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）との混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）とトルエン（２ｍＬ）との混合物溶媒と３回共沸した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、４ＡのＭＳ（３００ｍｇ）を添加した。得られた懸濁物を室温で１５分間撹拌した。得られた懸濁物を−７８℃まで冷却し、そしてＴＢＳＯＴｆ（０．０２ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を−６０℃まで２０分間かけてゆっくりと温め、そしてＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、化合物１０（１７５ｍｇ、４０％）を得た。
【０３０５】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.27  (m,  15H),  5.41  (d,  J  =  3.4  Hz,  1H),  5.22  -  5.10  (m,  2H),  4.98  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  4.91  -  4.69  (m,  4H),  4.64  (d,  J  =  11.5  Hz,  1H),  4.44  -  4.35  (m,  2H),  4.17  -  4.07  (m,  2H),  4.05  (d,  J  =  1.7  Hz,  2H),  3.85  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  3.74  -  3.62  (m,  3H),  3.55  (dd,  J  =  10.6,  3.4  Hz,  1H),  3.33  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  3.29  -  3.21  (m,  1H),  2.17  (s,  3H),  2.10  (s,  3H),  2.07  (s,  3H),  1.91  (q,  J  =  13.4,  10.5  Hz,  2H),  1.67  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  1.49  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  1.32  -  1.18  (m,  1H),  1.14  -  0.99  (m,  4H),  0.87  (s,  9H),  0.81  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  0.69  (q,  J  =  12.7  Hz,  1H),  0.08  (s,  3H),  0.02  (s,  3H)。MS  (ESI):  m/z  (M  +  Na+)  calculated  for  C54H75O14Si:  1040.5,  found:  1040.3。
【０３０６】
化合物１１：化合物１０（１７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＭｅＯＨ中０．５ＭのＭｅＯＮａ（０．３４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２．５時間撹拌した後に、少量のシリカゲルを添加した。得られた懸濁物を減圧下で濃縮した。粗製物質を含有する得られたシリカゲル粉末をロードカラムに装填し、次いでシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中７％のＭｅＯＨの勾配）により精製して、化合物１１（１５１ｍｇ、９９％）を得た。MS  (ESI):  m/z  (M  +  Na+)  calculated  for  C48H69O11Si:  914.5,  found:  914.3。
【０３０７】
化合物１２：化合物１１（２４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＨ（６５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。得られた懸濁物を室温まで温め、そして３０分間撹拌した。得られた懸濁物を０℃まで冷却した。臭化ベンジル（０．２０ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を２８℃まで温め、そして２２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン中５０％のＣＨ２Ｃｌ２の勾配）により精製して、化合物１２（２７６ｍｇ、８７％）を得た。MS  (ESI):  m/z  (M  +  Na+)  calculated  for  C69H87O11Si:  1184.6,  found:  1184.5。
【０３０８】
化合物１３：化合物１２（２７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＴＢＡＦ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を添加した。得られた混合物を５５℃まで温め、そして２０時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、化合物１３（２２６ｍｇ、９１％）を得た。
【０３０９】
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  -  7.37  (m,  4H),  7.36  -  7.24  (m,  26H),  5.03  -  4.91  (m,  3H),  4.88  -  4.80  (m,  2H),  4.79  -  4.62  (m,  5H),  4.55  (d,  J  =  11.3  Hz,  1H),  4.47  -  4.38  (m,  2H),  4.36  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.15  -  4.05  (m,  2H),  3.97  (dd,  J  =  10.2,  2.7  Hz,  1H),  3.81  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  3.79  -  3.71  (m,  2H),  3.70  (dd,  J  =  2.8,  1.2  Hz,  1H),  3.61  -  3.50  (m,  3H),  3.43  (dt,  J  =  12.7,  4.9  Hz,  2H),  3.34  (dd,  J  =  9.5,  6.2  Hz,  1H),  2.94  (dd,  J  =  10.3,  8.4  Hz,  1H),  2.13  -  2.04  (m,  1H),  2.00  (ddd,  J  =  13.4,  7.7,  2.7  Hz,  1H),  1.92  -  1.81  (m,  1H),  1.77  -  1.64  (m,  1H),  1.44  -  1.30  (m,  1H),  1.19  -  0.97  (m,  5H),  0.80  -  0.63  (m,  4H)。MS  (ESI):  m/z  (M  +  Na+)  calculated  for  C63H73O11:  1070.5,  found:  1070.4。
【０３１０】
化合物１５：化合物１４（１８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．２０００年、８３巻、２８９３頁に報告される手順により調製）、ジフェニルスルホキシド（６．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（０．０３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、および４ＡのＭＳ（２２ｍｇ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の混合物溶液を、室温で１５分間撹拌し、次いで−６５℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．００５ｍＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍＬ）中の溶液をその温度で添加した。得られた混合物を−６５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却した。化合物１３（１９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた混合物を室温まで３．５時間かけてゆっくりと温めた。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。その水相を分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン中１０％〜２５％のＥｔＯＡｃ）により部分的に精製して、化合物１５（約５０％の純度）を含有する混合物（２０ｍｇ）を得た。MS  (ESI):  m/z  (M  +  Na+)  calculated  for  C106H115N3O21:  1789.8,  found:  1789.5。この混合物をさらに精製せずに使用した。
【０３１１】
化合物１６：部分的に精製した化合物１５（１０ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）および５−エチニル−１，２，３−トリフルオロベンゼン（０．０１ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＤＭＦ（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）中の溶液に、室温で、０．０４ＭのＣｕＳＯ４／ＴＨＰＴＡのストック溶液（０．０３ｍＬ、０．００１２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物に、調製したばかりの、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を３０℃まで温め、そしてさらに２４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、分液漏斗に移し、そして水（５ｍＬ）で洗浄した。その水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で再度濃縮した。この粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、化合物１６（１０ｍｇ、９１％）を得た。MS  (ESI):  m/z  (M  +  Na+)  calculated  for  C114H118F3N3O21:  1945.8,  found:  1945.6。
【０３１２】
化合物１７：化合物１６（１０ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ−ジオキサン（１ｍＬ／１ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２雰囲気下（バルーン）で室温で４日間撹拌した。２日目および３日目に、さらに３〜４ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを添加した。得られた混合物をテフロン（登録商標）ディスクフィルターで濾過し、そしてこれらのディスクフィルターをＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物１７（約８ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。MS  (ESI):  m/z  (M  +  H+)  calculated  for  C65H76F3N3O21:  1292.5,  found:  1292.3。
【０３１３】
化合物１８：先の工程から調製した粗製化合物１７のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＭｅＯＨ中０．５ＭのＭｅＯＮａ（０．０２５ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、さらに０．０１ｍＬの、ＭｅＯＨ中０．５ＭのＭｅＯＮａを添加し、そしてこの反応混合物を２４時間撹拌した。さらに０．０１ｍＬのＭｅＯＮａを添加した。この反応混合物をさらに２２時間撹拌した。この反応混合物を、ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の希薄溶液（０．１１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。単離した生成物を凍結乾燥させて、化合物１８（２．５ｍｇ、２工程で４４％）を得た。
【０３１４】
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.51  (s,  1H),  8.12  -  8.03  (m,  2H),  7.71  -  7.59  (m,  3H),  7.52  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  5.42  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.98  (q,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.94  -  4.90  (m,  1H),  4.84  (dd,  J  =  11.1,  3.0  Hz,  1H),  4.71  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  4.41  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  4.18  (dd,  J  =  11.1,  7.5  Hz,  1H),  4.09  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  3.93  (s,  1H),  3.88  (dd,  J  =  10.3,  3.3  Hz,  1H),  3.84  -  3.63  (m,  10H),  3.61  -  3.46  (m,  2H),  3.29  -  3.17  (m,  2H),  2.30  (d,  J  =  12.7  Hz,  1H),  1.94  (s,  1H),  1.81  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  1.72  (s,  1H),  1.64  -  1.42  (m,  3H),  1.43  -  1.13  (m,  11H),  0.94  -  0.80  (m,  4H),  0.62  (m,  5H)。LCMS  (ESI):  m/z  (M  +  H+)  calculated  for  C51H68F3N3O19:  1084.5,  found:  1084.3。
【０３１５】
実施例２
化合物３０の合成
化合物２０：化合物１９（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）（ＷＯ  ２００７／０２８０５０に記載されるように調製）およびトリクロロアセトイミド酸ベンジル（１．１ｍｌ、５．８３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（７０ｕＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。この時間の後に、この反応物をジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、化合物２０（０．８ｇ、６０％）を得た。
【０３１６】
化合物２０（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１ｍｌ）および無水酢酸メチル（５ｍｌ）中の溶液に、メタノール中０．５Ｍのナトリウムメトキシド溶液（９．２ｍｌ）を添加した。この混合物を４０℃で４時間撹拌した。この反応を酢酸でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、化合物２１を、メチルエステルでのエピマーの混合物として、７５％のエクアトリアルおよび２５％のアキシアルエピマーで得た（２４２ｍｇ、３５％）。
【０３１７】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.48  -  7.32  (m,  6H),  4.97  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  4.72  (dd,  J  =  11.1,  5.7  Hz,  1H),  3.77  -  3.65  (m,  6H),  3.22  -  3.15  (m,  1H),  2.92  -  2.82  (m,  1H),  2.39  (dddd,  J  =  15.7,  10.6,  5.1,  2.7  Hz,  2H),  1.60  (dtd,  J  =  13.9,  11.2,  5.4  Hz,  3H)。LCMS  (ESI):  m/z  (M  +  H+)  calculated  for  C15H19N3O4:  305.1,  found:  306.1。
【０３１８】
化合物２３：フェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−ｂ−Ｄ−チオガラクトピラノシド（化合物２２）（５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）（Ｘｉａら、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ（２００９年）、４巻（１１号）、１８１０頁に従って調製）の無水メタノール（２０ｍｌ）中の溶液を、室温で、メタノール中０．５Ｍのナトリウムメトキシドの溶液（５ｍｌ）で３時間処理した。溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をトルエン（２０ｍｌ）と３回共エバポレートした。その残渣をピリジン（２０ｍｌ）に室温でアルゴン雰囲気下で溶解させた。塩化ベンゾイル（４．１ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。この反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、ジクロロメタンに溶解させ、分液漏斗に移し、そして冷たい１Ｎの水性塩酸で洗浄し、その後、冷水で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、化合物２３を得た。LCMS  (ESI):  m/z  (M  +  H+)  calculated  for  C33H27N3O7S:  609.2,  found:  610.2。
【０３１９】
化合物２４：化合物２３（２．４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ジフェニルスルホキシド（１．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物を無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、そしてこの反応混合物を−６０℃まで冷却した。トリフル酸無水物（０．６２ｍｌ、３．６７ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。化合物２１（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液をこの反応混合物に滴下により添加し、そしてこの混合物を２時間かけて０℃まで昇温させた。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、化合物２４を白色固体として得た（１．２ｇ、５７％）。LCMS  (ESI):  m/z  (M  +  H+)  calculated  for  C42H40N6O11:  804.3,  found:  805.3。
【０３２０】
化合物２５：化合物２４（１．２ｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）および１−エチニル−３−フルオロベンゼン（１．２ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）中の溶液に、硫酸銅のストック溶液［１００ｍｇの硫酸銅五水和物および２００ｍｇのトリス（３−ヒドロキシプロピルトリアゾリル−メチル）アミンを１０ｍｌの水に溶解させた］および水中のトリス（３−ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミン（０．０４Ｍ、２．５８ｍｌ）を添加した。この反応を、アスコルビン酸ナトリウム（０．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の水溶液の添加により開始させ、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。シリカゲルを添加し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その生成物を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、化合物２５をエクアトリアルエピマーとして得た（１．２ｇ、７７％）。
【０３２１】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.07  -  8.00  (m,  2H),  7.96  (ddd,  J  =  9.8,  8.2,  1.3  Hz,  4H),  7.79  (d,  J  =  5.4  Hz,  2H),  7.65  -  7.53  (m,  5H),  7.43  (ddt,  J  =  22.4,  10.7,  5.0  Hz,  7H),  7.25  -  7.01  (m,  9H),  6.92  (td,  J  =  7.6,  7.1,  2.2  Hz,  1H),  6.13  -  6.02  (m,  2H),  5.58  (dd,  J  =  11.6,  3.2  Hz,  1H),  5.15  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  4.98  (d,  J  =  10.3  Hz,  1H),  4.68  (dd,  J  =  11.2,  5.7  Hz,  1H),  4.52  (dq,  J  =  22.1,  6.6,  5.6  Hz,  2H),  4.35  (dd,  J  =  11.1,  7.6  Hz,  1H),  4.28  -  4.18  (m,  1H),  4.11  (d,  J  =  10.3  Hz,  1H),  3.87  (t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  3.71  (s,  3H),  2.95  (s,  1H),  2.62  -  2.43  (m,  3H),  1.55  (dt,  J  =  12.7,  6.1  Hz,  1H)。LCMS  (ESI):  m/z  (M  +  H+)  calculated  for  C58H50F2N6O11:  1044.4,  found:  1045.5。
【０３２２】
化合物２６：化合物２５（１．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のイソ−プロパノール（４０ｍｌ）中の溶液に、金属Ｎａ（８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、そしてこの混合物を５０℃で１２時間撹拌した。１０％の水性水酸化ナトリウム（２ｍｌ）をこの反応混合物に添加し、そして撹拌を５０℃でさらに６時間継続した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして５０％の水性塩酸で中和した。１０％の炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（０．６ｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を水素の雰囲気下で１２時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製して、化合物２６を白色固体として得た（０．５ｇ、７０％）。ＨＰＬＣ条件−Ｗａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣシステムをＥＬＳＤ  ＆  ＰＤＡ検出器と共に使用した。Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８、１００Ａ、５ｕＭ、２５０×２１．２ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）を、溶媒Ａとしての水中０．２％のギ酸および溶媒Ｂとしてのアセトニトリルと共に、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用した。
【０３２３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.77  (s,  1H),  8.68  (s,  1H),  7.77  -  7.60  (m,  5H),  7.49  (tdd,  J  =  8.3,  6.1,  2.6  Hz,  3H),  7.15  (tt,  J  =  8.6,  3.2  Hz,  3H),  4.83  (dd,  J  =  10.9,  3.1  Hz,  1H),  4.63  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  4.53  -  4.41  (m,  1H),  4.10  (dd,  J  =  10.9,  7.5  Hz,  1H),  3.92  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  3.74  (h,  J  =  6.0,  5.6  Hz,  3H),  3.65  -  3.24  (m,  5H),  2.37  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  2.24  -  2.04  (m,  2H),  1.93  (q,  J  =  12.5  Hz,  1H),  1.46  (t,  J  =  12.1  Hz,  1H)。LCMS  (ESI):  m/z  (M  +  H+)  calculated  for  C29H30F2N6O8:  628.2,  found:  629.2。
【０３２４】
化合物２８：化合物２７（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（ＷＯ  ２０１３／０９６９２６に従って調製）の無水ＤＭＦ中の溶液に、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４８ｕＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その後、アゼチジン（３８０ｕＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を順相カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製して、化合物２８（１４０ｍｇ、６７％）を得た。LCMS  (ESI):  m/z  (M  +  H+)  calculated  for  C36H60N2O14:  744.4,  found:  745.4。
【０３２５】
化合物２９：化合物２８（１１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をエチレンジアミン（５ｍｌ）にアルゴンの雰囲気下で溶解させた。この反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでメタノールおよびトルエンと共エバポレートした。その残渣をＨＰＬＣにより精製して、化合物２９（７０ｍｇ、５９％）を得た。ＨＰＬＣ条件−Ｗａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣシステムをＥＬＳＤ  ＆  ＰＤＡ検出器と共に使用した。Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８、１００Ａ、５ｕＭ、２５０×２１．２ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）を、溶媒Ａとしての水中０．２％のギ酸および溶媒Ｂとしてのアセトニトリルと共に、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用した。
【０３２６】
1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  4.36  (q,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.27  (q,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.06  (dd,  J  =  14.2,  8.3  Hz,  3H),  3.84  (dd,  J  =  10.3,  3.2  Hz,  1H),  3.81  -  3.64  (m,  6H),  3.53  -  3.38  (m,  3H),  3.05  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.47  -  2.23  (m,  1H),  2.11  (d,  J  =  12.0  Hz,  0H),  1.98  (s,  3H),  1.88  (dd,  J  =  23.4,  12.7  Hz,  1H),  1.64  (ddd,  J  =  29.5,  25.9,  15.0  Hz,  3H),  1.45  (q,  J  =  12.5  Hz,  1H),  1.39  -  1.13  (m,  8H),  1.01  (q,  J  =  13.3,  12.4  Hz,  1H),  0.92  (t,  J  =  7.2  Hz,  4H)。LCMS  (ESI):  m/z  (M  +  H+)  calculated  for  C37H64N4O13:  772.4,  found:  776.4。
【０３２７】
化合物３０：化合物２６（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ中の溶液に、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０ｕＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その後、化合物２９（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＨＰＬＣにより精製して、化合物３０（３７ｍｇ、２８％）にした。ＨＰＬＣ条件−Ｗａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣシステムをＥＬＳＤ  ＆  ＰＤＡ検出器と共に使用した。Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８、１００Ａ、５ｕＭ、２５０×２１．２ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）を、溶媒Ａとしての水中０．２％のギ酸および溶媒Ｂとしてのアセトニトリルと共に、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用した。
【０３２８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.74  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.71  -  7.54  (m,  5H),  7.44  (tt,  J  =  7.9,  5.6  Hz,  2H),  7.10  (tdd,  J  =  8.5,  5.7,  2.6  Hz,  2H),  5.37  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  5.23  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  5.03  (s,  1H),  4.78  (dd,  J  =  11.0,  3.0  Hz,  1H),  4.66  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H),  4.59  -  4.42  (m,  1H),  4.32  -  4.17  (m,  1H),  4.03  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  3.92  -  3.66  (m,  6H),  3.56  -  3.38  (m,  7H),  3.13  -  2.86  (m,  3H),  2.28  -  2.09  (m,  2H),  2.09  -  1.77  (m,  4H),  1.70  (s,  3H),  1.50  (d,  J  =  47.2  Hz,  4H),  1.32  (t,  J  =  12.1  Hz,  1H),  1.21  -  1.02  (m,  5H),  0.97  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  0.89  -  0.72  (m,  1H),  0.67  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H)。LCMS  (ESI):  m/z  (M  +  H+)  calculated  for  C66H92F2N10O20:  1382.6,  found:  1384.5。
【０３２９】
実施例３
化合物３６の仮想合成
化合物３２：化合物３１（ＷＯ  ２００７／０２８０５０に記載される調製））および１−エチニル−３−フルオロベンゼン（１．２当量）のメタノール中の溶液に、硫酸銅およびトリス（３−ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミンの水（０．２当量）中のストック溶液を添加する。この反応を、アスコルビン酸ナトリウムの水溶液（１．３当量）の添加により開始させる。周囲温度で適切な長さの時間にわたり撹拌した後に、その溶媒を減圧中で除去する。その生成物を順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３２を得る。
【０３３０】
化合物３３：化合物３２および触媒量のＰｄ／Ｃの、ＭｅＯＨ中の混合物を、室温でＨ２雰囲気下（バルーン）で撹拌する。反応が完了した後に、この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そして濃縮して、化合物３３を得る。
【０３３１】
化合物３４：化合物３３のＭｅＯＨ中の溶液に、室温で、ＭｅＯＨ中の触媒量のＮａＯＭｅを添加する。この反応混合物を、完了まで室温で撹拌する。酢酸の添加により、そのｐＨを約４に調整する。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、化合物３４を得る。
【０３３２】
化合物３５：化合物３４を、アルゴンの雰囲気下でエチレンジアミン（１０当量）に溶解させ、そしてこの反応が完了するまで７０℃で撹拌する。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでメタノールおよびトルエンと共エバポレートする。その残渣をＨＰＬＣにより精製して、化合物３５を得る。
【０３３３】
化合物３６：化合物２６の無水ＤＭＦ中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．３当量）を添加する。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その後、化合物３５（１当量）を添加する。この混合物を周囲温度で完了まで撹拌する。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＨＰＬＣにより精製して、化合物３６を得る。
【０３３４】
実施例４
化合物４４の仮想合成
化合物３８：化合物１３および化合物３７（ＷＯ  ２０１３／０９６９２６に記載される調製）をアルゴン雰囲気下で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させる。粉末状４ÅＭＳを添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌する。この混合物を氷浴上で冷却し、そしてＢＦ３  ＯＥｔ２（１．５当量）を添加する。この反応混合物を、完了までこの氷浴上で撹拌し、次いでトリエチルアミンの添加によりクエンチする。その溶媒を除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３８を得る。
【０３３５】
化合物３９：化合物３８および５−エチニル−１，２，３−トリフルオロベンゼン（１．２当量）のＭｅＯＨ中の溶液に、室温で、ＣｕＳＯ４／ＴＨＰＴＡの０．０４Ｍのストック溶液（０．２当量）を添加する。この混合物に、アスコルビン酸ナトリウムの水溶液（１．３当量）を添加する。得られた混合物を室温で２４時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮する。生じた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、分液漏斗に移し、そして水で洗浄する。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３９を得る。
【０３３６】
化合物４０：化合物３９のＭｅＯＨ中の溶液に、室温で、ＭｅＯＨ中０．５ＭのＭｅＯＮａ（０．２当量）を添加する。この反応混合物を室温で完了まで撹拌する。その溶媒を除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４０を得る。
【０３３７】
化合物４１：化合物４０をアセトニトリルに溶解させ、そして氷浴上で冷却する。トリエチルアミンを添加し、その後、シアン化ベンゾイル（１．０５当量）を滴下により添加する。この反応混合物を、この氷浴上で完了まで撹拌する。その溶媒を除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４１を得る。
【０３３８】
化合物４２：化合物４１をメタノールに溶解させる。ジブチルスズオキシド（１．１当量）を添加すし、そしてこの反応混合物を１時間還流させる。その溶媒を除去し、そしてその残渣をトルエンから共エバポレートする。その残渣をジメトキシエタンに溶解させる。ベンジル−（Ｒ）−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（１．２当量）（ＷＯ  ２０１６／１６４３９４に記載される調製）を添加し、その後、フッ化セシウム（１．５当量）を添加する。この反応混合物を、完了まで室温で撹拌する。その溶媒を除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４２を得る。
【０３３９】
化合物４３：化合物４２を室温でジクロロメタンに溶解させる。この溶液に、水素化トリブチルスズ（１．２当量）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１当量）、および無水酢酸（５当量）を添加する。この反応混合物を、完了まで室温で撹拌する。その溶媒を除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４３を得る。
【０３４０】
化合物４４：化合物４２のメタノール中の溶液に、室温で、１０％の水性水酸化ナトリウムを添加する。この反応混合物を完了まで室温で撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌでｐＨ約５に調整する。この溶液に１０％のＰｄ／Ｃを添加し、そしてこの反応混合物を水素雰囲気下で完了まで撹拌する。この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製して、化合物４４を得る。
【０３４１】
実施例５
化合物５２の仮想合成
化合物４５の合成：化合物２１をＴＨＦに溶解させ、そして氷浴上で冷却する。この溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．４当量）を添加し、そしてこの反応混合物を完了まで撹拌する。固体の硫酸ナトリウム十水和物を、発泡が止むまで注意深く添加する。この反応混合物を濾過し、そして濃縮する。その残渣を順相シリカクロマトグラフィーにより精製して、化合物４５を得る。
【０３４２】
化合物４６の合成：化合物４５のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、イミダゾール（１．１当量）およびＴＢＳＣｌ（１．１当量）をアルゴン下で添加する。この反応混合物を、完了まで室温で撹拌する。この反応混合物を分液漏斗に移し、冷たい１ＭのＨＣｌの溶液で洗浄し、次いで冷水で洗浄する。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させる。その残渣を順相シリカクロマトグラフィーにより精製して、化合物４６を得る。
【０３４３】
化合物４７の合成：化合物２３のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、活性化ＭＳ（４Å）を添加し、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌する。ジフェニルスルホキシド（２当量）およびジ−ｔｅｒｔブチルピリジン（２．５当量）を添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃まで冷却する。この反応混合物をこの温度でアルゴン下で１０分間撹拌する。トリフルオロメタンスルホネート無水物（１．５当量）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌する。化合物４６の溶液（１当量）を滴下により添加する。この反応混合物を撹拌し、この間に、その温度は２０℃まで上昇する。この反応混合物をこの温度で完了まで撹拌する。この反応混合物をセライト（登録商標）床で濾過し、そして分液漏斗に移す。この溶液をＮａＨＣＯ３の冷飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させる。その残渣を順相カラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、化合物４７を得る。
【０３４４】
化合物４８の合成：化合物４７のＴＨＦ中の溶液に、ＴＢＡＦの溶液に、（ＴＨＦ中１Ｍ、２当量）を添加し、そしてこの反応混合物を、完了まで室温で撹拌する。その溶媒を除去し、そしてその残渣をシリカでの順相クロマトグラフィーにより精製して、化合物４８を得る。
【０３４５】
化合物４９の合成：化合物４８のＭｅＯＨ−ジオキサン中の溶液に、３−フルオロフェニルエチレン（５当量）ならびにＣｕＳＯ４．５Ｈ２ＯおよびＴＨＰＴＡのＨ２Ｏ中のストック溶液（０．２当量）を添加する。この反応混合物を室温で５分間撹拌し、そしてアスコルビン酸ナトリウムのＨ２Ｏ中の溶液（２．４当量）を添加する。この反応混合物を一晩撹拌し、そして濃縮乾固させる。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そしてＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させる。その残渣を順相クロマトグラフィー（シリカ）により精製して、化合物４９を得る。
【０３４６】
化合物５０の合成：氷浴上で冷却している化合物４９のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．０５当量）を添加する。この反応混合物をアルゴン下で完了まで撹拌する。この反応混合物を濃縮し、そして順相クロマトグラフィー（シリカ）により精製して、化合物５０を得る。
【０３４７】
化合物５２の合成：化合物５０および５１（ＷＯ  ２０１３／０９６９２６に記載される調製）のＤＭＳＯ中の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮおよび数滴のＡｃＯＨを添加する。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させて除去し、そしてその残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム）により精製して、化合物５２を得る。
【０３４８】
実施例６
化合物５３の仮想合成
化合物５３の合成：化合物５２をＭｅＯＨ中０．１ＮのＮａＯＭｅで３時間処理し、次いでＩＲ  １２０（Ｈ＋）樹脂で中和する。その溶媒を蒸発させて除去し、そしてその残渣をジオキサン−Ｈ２Ｏ（１０：１）に溶解させる。１０％のＰｄ／Ｃを添加し、そしてこの反応混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌する。この反応混合物をセライト（登録商標）床で濾過し、そして濃縮乾固させる。その残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム）により精製して、化合物５３を得る。
【０３４９】
実施例７
化合物５４の仮想合成
化合物５４の合成：化合物５３をＤＭＳＯに室温で溶解させる。ジイソプロピルエチルアミン（３当量）およびＨＡＴＵ（２当量）を添加する。この反応混合物をアルゴン下で室温で１０分間撹拌する。ジメチルアミン（２．５当量）を添加し、そしてこの反応混合物をアルゴン下で室温で１．５時間撹拌する。揮発性物質を除去し、そしてその残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム）により精製して、化合物５４を得る。
【０３５０】
実施例８
化合物６５の仮想合成
化合物５５の合成：化合物４をＴＨＦに溶解させ、そして氷浴上で冷却する。水素化アルミニウムリチウム（１．１当量）を添加し、そしてこの反応混合物をこの温度でアルゴン下で２時間撹拌する。ＮＨ４Ｃｌの冷飽和水溶液を撹拌しながらゆっくりと添加する。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして冷たい１ＭのＨＣｌの溶液、および冷Ｈ２Ｏで洗浄する。その有機相を（ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させる。その残渣を順相カラム（シリカ）クロマトグラフィーにより精製して、化合物５５を得る。
【０３５１】
化合物５６の合成：化合物５５のＴＨＦ中の溶液に、室温で、イミダゾール（１．１当量）およびＴＢＳＣｌ（１．１当量）を添加する。この反応混合物を完了まで撹拌する。この反応混合物を濃縮乾固し、そしてその残渣を順相カラム（シリカ）クロマトグラフィーにより精製して、化合物５６を得る。
【０３５２】
化合物５７の合成：化合物５６および化合物３７（ＷＯ  ２０１３／０９６９２６に記載される調製）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２にアルゴン雰囲気下で溶解させる。粉末状の４ÅＭＳを添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌する。この混合物を氷浴上で冷却し、そしてＢＦ３  ＯＥｔ２を添加する。この反応混合物を、完了までこの氷浴上で撹拌し、次いでトリエチルアミンの添加によりクエンチする。その溶媒を除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５７を得る。
【０３５３】
化合物５８の合成：化合物５７のＭｅＯＨ中の溶液をＭｅＯＨ中０．１ＮのＮａＯＭｅで３時間処理し、そしてその塩基をＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂で中和する。その溶媒を蒸発させて除去して、化合物５８を得る。
【０３５４】
化合物５９の合成：化合物５８をＣＨ３ＣＮに溶解させ、そして氷浴上で冷却する。ＢｚＣＮ（１当量）のＣＨ３ＣＮ中の溶液を、アルゴン下で撹拌しながら滴下により添加する。この反応混合物をアルゴン下で冷所で２時間撹拌する。メタノールを添加し、そしてこの反応混合物を濃縮乾固させる。その残渣を順相（シリカ）クロマトグラフィーにより精製して、化合物５９を得る。
化合物６０の合成：化合物６０のＭｅＯＨ中の溶液に、Ｂｕ２ＳｎＯ（１．１当量）を添加し、そしてこの反応混合物を還流下で４時間撹拌する。その溶媒を蒸発させて除去し、そしてその残渣をトルエンと共エバポレートする（３回）。その残渣をＣＨ３ＣＮに溶解させ、そして（Ｒ）−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３−シクロヘキシル−プロパン酸ベンジル（１．５当量）（ＷＯ  ２００６／１２７９０９に記載される調製）のＣＨ３ＣＮ中の溶液を添加する。フッ化セシウム（２当量）を添加し、そしてこの反応混合物を室温でアルゴン下で８時間撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３の冷飽和溶液および冷Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させる。その残渣を順相（シリカ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６０を得る。
【０３５５】
化合物６１の合成：化合物６０のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４当量）、ＡｃＯＨ（数滴）を添加し、そしてこの反応混合物をアルゴン下で室温で１６時間撹拌する。その溶媒を蒸発させて除去し、そしてその残渣をトルエンと共エバポレートする（３回）。この反応混合物をピリジンに溶解させ、そしてＡｃ２Ｏを添加し、そしてこの反応混合物を室温で２０時間撹拌する。その溶媒を蒸発させて除去し、そしてその残渣を順相（シリカ）クロマトグラフィーにより精製して、化合物６１を得る。
【０３５６】
化合物６２の合成：氷浴上で冷却している化合物６１のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．０５当量）を添加する。この反応混合物をアルゴン下で完了まで撹拌する。この反応混合物を濃縮し、そして順相クロマトグラフィー（シリカ）により精製して、化合物６２を得る。
【０３５７】
化合物６３の合成：化合物６２およびＦＭＯＣ保護エチレンジアミンのＤＭＳＯ中の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮおよび数滴のＡｃＯＨを添加する。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌する。その溶媒を蒸発させて除去し、そしてその残渣をピペリジンで処理する。反応が完了した後に、その溶媒をエバポレーションにより除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６３を得る。
【０３５８】
化合物６４の合成：化合物２６のＤＭＦ中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、そしてこの反応混合物をアルゴン下で室温で１０分間撹拌する。化合物６３（１当量）のＤＭＦ中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物をアルゴン下で室温で２時間撹拌する。その溶媒を蒸発させて除去し、そしてその残渣を順相（シリカ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６４を得る。
【０３５９】
化合物６５の合成：化合物６４のジオキサン−Ｈ２Ｏ（１０：１）中の溶液に、数滴のＡｃＯＨを添加し、その後、１０％のＰｄ−Ｃを添加する。この反応混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で１６時間撹拌する。この反応混合物をセライト（登録商標）床で濾過し、そしてその溶媒を除去する。その残渣をＭｅＯＨ中０．１ＮのＮａＯＭｅで４時間処理し、そしてＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂で中和し、濾過し、そして濃縮乾固させる。その残渣をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８カラム）により精製して、化合物６５を得る。
【０３６０】
実施例９
化合物６８の仮想合成
化合物６７の合成：化合物６３のＤＭＳＯ中の溶液に、化合物５０（１．２当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２当量）を添加する。そのｐＨをＡｃＯＨで約５に調整し、そしてこの反応混合物を５０℃で８時間撹拌する。その溶媒を蒸発させて除去し、そしてその残渣を順相（シリカ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６７を得る。
【０３６１】
化合物６８の合成：化合物６８を、化合物６７から、化合物６５の合成について記載された手順に従って合成する。
【０３６２】
実施例１０
化合物６９の仮想合成
化合物６９の合成：化合物６９を、化合物６８から、化合物２８の合成について記載された手順に従って合成する。
【０３６３】
実施例１１
化合物７１の仮想合成
化合物７０の合成：化合物７０を、化合物２８および２−アミノエチルアミンから、化合物２９の合成について記載された手順に従って合成する。
【０３６４】
化合物７１の合成：化合物７１を、化合物７０および化合物２６から、化合物３０の合成について記載された手順に従って合成する。
【０３６５】
実施例１２
化合物７４の仮想合成
化合物７２の合成：氷浴上で冷却している、ＤＭＦに溶解させた化合物２６の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（１．１当量）を添加する。この反応混合物を氷浴上で１５分間撹拌する。ＦＭＯＣ保護エチレンジアミン（１．１当量）のＤＭＦ中の溶液を添加する。氷浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌する。その溶媒を除去し、そしてその残渣をピペリジンで処理する。反応が完了したら、この混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、化合物７２を得る。
【０３６６】
化合物７３の合成：化合物７２をＤＭＳＯに室温で溶解させる。炭酸ビス−パラ−ニトロフェニル（１当量）を添加し、そしてこの反応混合物を、完了まで室温で撹拌する。その溶媒を除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物７３を得る。
【０３６７】
化合物７４の合成：化合物７３および化合物２９（１．１当量）をＤＭＳＯに溶解させ、そして７０℃で撹拌する。この反応が完了したら、その溶媒を除去し、そしてその残渣をＨＰＬＣにより精製して、化合物７４を得る。
【０３６８】
実施例１３
化合物７７の仮想合成
化合物７５の合成：氷浴上で冷却している、ＤＭＦに溶解させた化合物２６の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（１．１当量）を添加する。この反応混合物を氷浴上で１５分間撹拌する。プロパルギルアミン（１．１当量）のＤＭＦ中の溶液を添加する。氷浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌する。その溶媒を除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、化合物７５を得る。
【０３６９】
化合物７６の合成：化合物２７を２０当量の２−アジドエチルアミンと合わせ、そして７０℃で撹拌する。反応が完了したら、この混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、化合物７６を得る。
【０３７０】
化合物７７の合成：化合物７６および化合物７７のＭｅＯＨ−ジオキサン中の溶液に、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２ＯおよびＴＨＰＴＡのＨ２Ｏ中のストック溶液（０．２当量）を添加する。この反応混合物を室温で５分間撹拌し、そしてアスコルビン酸ナトリウムのＨ２Ｏ中の溶液（２．４当量）を添加する。この反応混合物を一晩撹拌し、そして濃縮乾固させる。その残渣をＨＰＬＣにより精製して、化合物７７を得る。
【０３７１】
実施例１４
化合物７８の仮想合成
化合物７８の合成：氷浴上で冷却している、ＤＭＳＯに溶解させた化合物７７の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（１．１当量）を添加する。この反応混合物を氷浴上で１５分間撹拌する。アゼチジン（１．１当量）を添加する。氷浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌する。その溶媒を除去し、そしてその残渣をＨＰＬＣにより分離して、化合物７８を得る。
【０３７２】
実施例１５
Ｅ−セレクチン活性−結合アッセイ
Ｅ−セレクチンのアンタゴニストをスクリーニングし、特徴づけるための阻害アッセイは競合的結合アッセイであり、これによって、ＩＣ５０値を決定することができる。３７℃で２時間インキュベーションすることにより、Ｅ−セレクチン／Ｉｇキメラを９６ウェルマイクロタイタープレート内で固定化した。非特異的結合を減少させるために、ウシ血清アルブミンを各ウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ビオチン化した、ｓＬｅａポリアクリルアミドのコンジュゲートの存在下で、ストレプトアビジン／西洋わさびペルオキシダーゼと共に、試験化合物の段階希釈物をウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。
【０３７３】
洗浄後、固定化したＥ−セレクチンに結合しているｓＬｅａの量を決定するために、ペルオキシダーゼ基質、３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を加えた。３分後、Ｈ３Ｐ０４の添加により酵素反応を停止し、波長４５０ｎｍでの光の吸光度を決定した。結合を５０％阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度を決定し、以下の表に示されているように、各Ｅ−セレクチンアンタゴニストのＩＣ５０値として報告した。
【表１】
2021508697.tif 000180
【０３７４】
実施例１６
ガレクチン−３活性−ＥＬＩＳＡアッセイ
ガレクチン−３アンタゴニストを、ガレクチン−３の、Ｇａｌβ１−３ＧｌｃＮＡｃ炭水化物構造への結合を阻害する能力について評価した。詳細なプロトコルは以下の通りであった。Ｇａｌβ１−３ＧｌｃＮＡｃβ１−３Ｇａｌβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ−ＰＡＡ−ビオチンポリマー（Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈ、カタログ番号０１−０９６）の１ｕｇ／ｍＬの懸濁物を調製した。このポリマーの１００ｕＬのアリコートを、９６ウェルストレプトアビジンコートプレート（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＣＰ００４）のウェルに添加した。１Ｘ  Ｔｒｉｓ緩衝化食塩水（ＴＢＳ、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｔ５９１２−１０Ｘ）の１００ｕＬのアリコートを、コントロールウェルに添加した。このポリマーを、室温で１．５時間、ストレプトアビジンコートウェルに結合させた。これらのウェルの内容物を廃棄し、そして２００ｕＬの、１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する１Ｘ  ＴＢＳを、各ウェルにブロッキング試薬として添加し、そしてこのプレートを室温で３０分間維持した。これらのウェルを、０．１％のＢＳＡを含有する１Ｘ  ＴＢＳで３回洗浄した。試験化合物の段階希釈物を、別のＶ底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３８９７）内で調製した。試験されるべき化合物の最も高濃度のものの７５ｕＬのアリコートを、Ｖ底プレートのカラムの第一のウェルに添加し、次いで１５ｕｌを、６０ｕＬの１Ｘ  ＴＢＳ中に、カラム内の残りのウェルにわたって順次移して、１〜５の段階希釈物を生成した。２ｕｇ／ｍＬのガレクチン−３  ＩＢＬ、カタログ番号ＩＢＡＴＧＰ０４１４）の６０ｕＬのアリコートをこのＶ底プレートの各ウェルに添加した。ガレクチン−３／試験化合物混合物の１００ｕＬのアリコートを、このＶ底プレートから、Ｇａｌβ１−３ＧｌｃＮＡｃポリマーを含むアッセイプレート内に移した。このアッセイプレートのコントロールウェルの４つのセットを、二連で、１）Ｇａｌβ１−３ＧｌｃＮＡｃポリマーとガレクチン−３との両方、２）ポリマーもガレクチン−３もなし、３）ガレクチン−３単独でポリマーナシ、または４）ポリマー単独でガレクチン−３なしを含めて調製した。このプレートを室温で１．５時間、穏やかに揺らした。これらのウェルをＴＢＳ／０．１％ＢＳＡで４回洗浄した。ホースラディッシュペルオキシダーゼに結合した抗−ガレクチン−３抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＧＡＬ３０キットから）の１００ｕＬのアリコートを各ウェルに添加し、そしてこのプレートを室温で１時間維持した。これらのウェルをＴＢＳ／０．１％ＢＳＡで４回洗浄した。ＴＭＢ基質溶液の１００ｕＬのアリコートを各ウェルに添加した。このＴＭＢ基質溶液を、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（ＫＰＬ、カタログ番号５１２０−００４８）とペルオキシダーゼ基質溶液Ｂ（ＫＰＬ、カタログ番号５１２０−００３７）との１：１の混合物を作製することにより調製した。このプレートを室温で１０〜２０分間維持した。１００ｕＬの１０％リン酸（ＲＩＣＣＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、カタログ番号５８５０−１６）を添加することによって、色の現像を停止させた。４５０ｎｍでの吸光度（Ａ４５０）を、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ３プレートリーダー（Ｍｏｌ��ｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。Ａ４５０対試験化合物濃度のプロット、およびＩＣ５０の決定を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６を使用して行った。
【表２】
2021508697.tif 000181
【図１】
2021508697.tif 000203
【図２】
2021508697.tif 000204
【図３】
2021508697.tif 000205
【図４】
2021508697.tif 000206
【図５】
2021508697.tif 000207
【図６】
2021508697.tif 000208
【図７】
2021508697.tif 000209
【図８】
2021508697.tif 000210
【図９】
2021508697.tif 000211
【図１０】
2021508697.tif 000212
【図１１】
2021508697.tif 000213
【図１２】
2021508697.tif 000214
【図１３】
2021508697.tif 000215
【図１４】
2021508697.tif 000216
【図１５】
2021508697.tif 000217
【図１６】
2021508697.tif 000218
【国際調査報告】
2021508697.tif 000219
2021508697.tif 000220