(57)【要約】  肥満外科手術患者を治療するため、およびそのような患者に関連する合併症を治療または予防するための方法および組成物を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満外科手術患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の２５−ヒドロキシビタミンＤを投与することを含む方法。
【請求項２】
前記患者のビタミンＤ不足症および／またはビタミンＤ欠乏症を治療することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
難治性ビタミンＤ不足症を治療することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者の二次性副甲状腺機能亢進症を治療することを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記患者の骨軟化症を治療または予防することを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記患者の腎性骨異栄養症を治療または予防することを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記患者の嚢胞性線維性骨炎を治療または予防することを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記患者の骨粗しょう症を治療または予防することを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者の骨外性石灰化を治療または予防することを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者の骨痛を治療または予防することを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者の関節周囲炎を治療または予防することを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者のＭｏｃｋｅｒｂｅｒｇ硬化症を治療または予防することを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者の筋力低下を治療または予防することを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者の成長遅延を治療または予防することを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者の骨格変形を治療または予防することを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記肥満外科手術は吸収不良的コンポーネントを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記肥満外科手術はバイパスコンポーネントを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも前記患者の十二指腸がバイパスされる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも前記患者の十二指腸および前記患者の空腸の少なくとも一部がバイパスされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも前記患者の十二指腸および空腸がバイパスされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記肥満外科手術患者はルーワイ手術を受けている、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
２５−ヒドロキシビタミンＤを術前に投与することを含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者のＢＭＩが３０超であるか、または前記患者のＢＭＩが３０未満であり、かつ、前記患者がビタミンＤ不足症および／もしくは二次性副甲状腺機能亢進症であるか、または前記患者が１００ポンド（４５ｋｇ）を超える過体重であると分類される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者の血清総２５−ヒドロキシビタミンＤを３０ｎｇ／ｍＬ超、または５０ｎｇ／ｍＬ超、または５０ｎｇ／ｍＬ〜９０ｎｇ／ｍＬの範囲、または１００ｎｇ／ｍＬ超、または１００ｎｇ／ｍＬ〜２００ｎｇ／ｍＬの範囲に上昇させることを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者の血漿インタクト副甲状腺ホルモン濃度を低下させることを含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者の血漿インタクト副甲状腺ホルモン濃度を少なくとも３０％低下させることを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者が成人患者であり、前記患者の血漿インタクト副甲状腺ホルモン濃度を１０ｐｇ／ｍＬ〜６５ｐｇ／ｍＬの範囲に低下させることを含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者が小児患者であり、前記患者の血漿インタクト副甲状腺ホルモン濃度を９ｐｇ／ｍＬ〜５２ｐｇ／ｍＬの範囲に低下させることを含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者の骨塩密度を、任意選択で、二重エネルギーＸ線吸収測定法により評価されるＴスコアで少なくとも−２．５、または−２．５超、または少なくとも−２．０、または少なくとも−１．５、または少なくとも−１．０、または−１．０超に増加させることを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者の骨吸収マーカーの血中濃度を低下させることを含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記骨吸収マーカーが、ＰＴＨｒＰ、ＦＧＦ２３、ＮＴＸ、ＣＴＸ、およびＴＲＡＰ−５ｂから選択される１つ以上のマーカーである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記低下が、前記マーカーの正常な基準範囲内までである、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記低下が少なくとも約１０％、または少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％である、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者の骨形成マーカーの血中濃度を低下させることを含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記骨形成マーカーが、ＢＡＰおよびＰ１ＮＰから選択される１つ以上のマーカーである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記低下が、前記マーカーの正常な基準範囲内までである、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記低下が少なくとも約１０％、または少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％である、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記投与が徐放性による、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者に徐放性経口剤形を投与することを含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記経口剤形が、１μｇ〜１０００μｇの範囲の量の２５−ヒドロキシビタミンＤを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記２５−ヒドロキシビタミンＤが、２５−ヒドロキシビタミンＤ2および２５−ヒドロキシビタミンＤ3から選択される１つ以上の化合物を含む、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記２５−ヒドロキシビタミンＤが２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記治療が、前記患者における低カルシウム血症の発生を同時に回避する、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記治療が、前記患者における高カルシウム血症の発生を同時に回避する、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記治療が、前記患者におけるＦＧＦ２３の増加を同時に回避する、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１８年４月３日に提出された米国仮特許出願第６２／６５２，０３８号の優先権の利益がここに主張され、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、概して、２５−ヒドロキシビタミンＤ3による肥満外科手術患者の治療に関する。本開示はまた、肥満および肥満外科手術に関連するビタミンＤ不足症もしくは欠乏症の１つ以上の合併症、例えば、二次性副甲状腺機能亢進症および骨軟化症の治療または予防に関する。
【背景技術】
【０００３】
肥満外科手術は、肥満患者の減量に有効な介入であることが示されてきた。しかしながら、病的肥満およびその後の外科的介入は、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤによって測定されるように、ビタミンＤ欠乏症を含む栄養欠乏症につながることが多い。最近のレビュー論文（Ｃｈａｋｈｔｏｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，６５（４）ｐ．５７４−８５，Ａｐｒｉｌ  ２０１６）は、５１件の観察研究のうちの２９件で術前の平均２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度が３０ｎｇ／ｍＬ未満であり、それらの研究のうちの１７件で平均２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度が２０ｎｇ／ｍＬ以下であることを報告している。ごくわずかの例外を除き、様々なビタミンＤ補充レジメンにもかかわらず、平均２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度は肥満外科手術後も３０ｎｇ／ｍＬ未満にとどまった。
【０００４】
この集団のビタミンＤ欠乏症は、肥満自体に関連するもの、外科的介入の種類に関連するもの、および外科的介入の結果に関連するものを含む、いくつかの要因に起因する。最初の要因については、ボディマス指数（ＢＭＩ）と血清総２５−ヒドロキシビタミンＤの間に逆相関が観察されている。正常な吸収にもかかわらず、肥満患者では、ビタミンＤが脂肪に貯蔵される結果、その生物学的利用能が低下していることが示されており、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤが低いのは、容量により希釈されている結果であるということも提案されている。肥満患者はまた、皮膚組織および内臓脂肪組織において１α−ヒドロキシラーゼおよび２５−ヒドロキシラーゼの発現が低下していることも示されている。肥満外科手術はまた、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度に影響を与えることも示されている。吸収不良的処置では、脂肪の吸収不良が脂溶性ビタミンＤの欠乏症の原因になる。小腸における１つ以上のビタミンＤ吸収主要部位のバイパスもまた、消化障害と同様にビタミンＤ欠乏症の原因となる。バイパスと制限式処置の両方に関連する食物不耐性もまた、ビタミンＤ欠乏症の原因となり得る。
【０００５】
この集団のビタミンＤ欠乏症は、二次性副甲状腺機能亢進症、骨軟化症、および、例えば、骨塩密度の低下によって証明される骨量減少を含む他の骨合併症に関連している。
【０００６】
二次性副甲状腺機能亢進症は、主にビタミンＤ欠乏症が原因で発症する疾患である。ＰＴＨの異常に高い血中濃度が特徴であり、早期発見および治療がない場合、副甲状腺過形成および一連の代謝性骨疾患に関連するようになる。これは、肥満外科手術に関連するビタミンＤ欠乏症の合併症として報告されている。ビタミンＤの供給が不足すると、ビタミンＤプロホルモン（例えば、２５−ヒドロキシビタミンＤ3）の産生が低下する。ビタミンＤプロホルモンの産生が少ないと、２５−ヒドロキシビタミンＤの血中濃度が低下する。
【０００７】
必要な前駆体がなければ腎臓での十分なホルモン産生が続行できないため、ビタミンＤプロホルモンの欠乏が原因で、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの血中濃度が慢性的に低くなり得る。コレカルシフェロールとエルゴカルシフェロールの供給が不足するとプロホルモン産生が著しく低下し、この状態は、「ビタミンＤ不足症」、「ビタミンＤ欠乏症」、または「低ビタミンＤ症」などの用語で説明されることが多い。１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの血清濃度の低下は、直接的および間接的なメカニズムにより、ＰＴＨの分泌を増加させ、最終的には過剰にする。結果として生じる副甲状腺機能亢進症は、骨代謝回転の著しい増加およびその後遺症である腎性骨異栄養症をもたらし、これには、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗しょう症、骨外性石灰化、ならびに関連障害、例えば、骨痛、関節周囲炎、およびＭｏｃｋｅｒｂｅｒｇ硬化症など、様々な他の疾患が含まれ得る。１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの血清濃度の低下はまた、筋力低下および骨格の変形を伴う成長遅延も引き起こし得る（ほとんどの場合、小児患者で見られる）。
【発明の概要】
【０００８】
本開示の一態様は、徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3を投与することによって、肥満外科手術を受けた患者を治療する方法を提供する。
【０００９】
本開示の別の態様は、徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3を投与することによって、肥満外科手術を受けた患者の二次性副甲状腺機能亢進症を治療する方法を提供する。
【００１０】
本開示の別の態様は、徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3を投与することによって、肥満外科手術を受けた患者の難治性ビタミンＤ不足（ＶＤＩ）を治療する方法を提供する。難治性ＶＤＩは、コレカルシフェロールまたはエルゴカルシフェロールのいずれかを１日あたり最低３，０００ＩＵ用いる少なくとも３か月の治療にもかかわらず、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤが３０ｎｇ／ｍＬ未満であると定義される。
【００１１】
本開示の別の態様は、徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3を投与することによって、肥満外科手術を受けた患者の１つ以上の状態を治療または予防する方法を提供し、かかる状態は、腎性骨異栄養症、骨軟化症、嚢胞性線維性骨炎、骨粗しょう症、骨外性石灰化、骨痛、関節周囲炎、Ｍｏｃｋｅｒｂｅｒｇ硬化症、筋力低下、成長遅延、および骨格変形のうちの１つ以上である。
【００１２】
本開示の別の態様は、徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3を投与することによって、肥満外科手術を受けた患者の骨塩密度を増加させる方法を提供する。
【００１３】
本開示の別の態様は、手術の前に徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3を投与することによって、肥満外科手術により引き起こされるより重度のビタミンＤ欠乏症および関連する二次性副甲状腺機能亢進症の発症を予防することである。
【００１４】
本明細書に記載の方法、物品およびキットについて、構成成分、その組成範囲、代替物、条件、およびステップを含むがこれらに限定されない任意選択による特徴は、本明細書で提供される様々な態様、実施形態、および実施例から選択されることが企図される。
【００１５】
さらなる態様および利点は、以下の詳細な説明の再検討により当業者に明らかとなるであろう。本方法は、様々な形態の実施形態の影響を受けるが、以下の説明は、かかる開示が例示的なものであるという理解の下に特定の実施形態を含むものであり、本発明が本明細書に記載される特定の実施形態に限定されることを意図するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書に記載されるのは、肥満外科手術患者の術後の１つ以上の状態を治療または予防することを含む、肥満外科手術患者を治療するための材料および方法である。
【００１７】
材料および方法は、別途記述がない限り、以下に詳述される、任意選択のさらなる要素、特徴、およびステップのうちの１つ以上の任意の組み合わせを含む実施形態を含むことが企図される。
【００１８】
人体で実施される方法の特許取得を禁止する管轄では、ヒト対象に組成物を「投与する」という意味は、ヒト対象が任意の技術（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入等）によって自己投与する規制物質を処方することに限定されるものとする。特許可能な対象を定義する法律または規則に準拠する最広義の合理的解釈が意図される。人体で実施される方法の特許取得を禁止しない管轄では、組成物の「投与」には、人体で実施される方法のみならず、前述の行為も含まれる。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、指定されたものに加えて、他の薬剤、要素、ステップ、または特徴が包まれる可能性があることを示す。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「ビタミンＤ不足症および欠乏症」は一般に、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度が３０ｎｇ／ｍＬ未満であると定義される。難治性ＶＤＩは、コレカルシフェロールまたはエルゴカルシフェロールのいずれかを１日あたり最低３，０００ＩＵ用いる少なくとも３か月の治療にもかかわらず、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤが３０ｎｇ／ｍＬ未満であると定義される。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「高カルシウム血症」は、補正血清カルシウム濃度が１０．２ｍｇ／ｄＬを超えている患者の状態を指す。ヒトの正常な補正血清カルシウム濃度は約８．６〜１０．２ｍｇ／ｄＬである。本明細書で使用する場合、「低カルシウム血症」は、補正血清カルシウム濃度が８．６ｍｇ／ｄＬ未満の患者の状態を指す。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「高リン血症」という用語は、血清リン濃度が４．６ｍｇ／ｄＬを超えている患者の状態を指す。
【００２３】
本明細書で使用する場合、２５−ヒドロキシビタミンＤという用語は一般的に、２５−ヒドロキシビタミンＤ2、２５−ヒドロキシビタミンＤ3、および２５−ヒドロキシビタミンＤ4を含む、２５−ヒドロキシビタミンＤの形態を指す。本明細書に記載のいかなる方法においても、２５−ヒドロキシビタミンＤの使用は、２５−ヒドロキシビタミンＤ2と２５−ヒドロキシビタミンＤ3の組み合わせを含む、それらからなる、または本質的にそれらからなり得ることが企図される。本明細書に記載されるいかなる方法においても、２５−ヒドロキシビタミンＤの使用は、２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含む、それからなる、または本質的にそれからなり得ることが企図される。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ」という用語は、血清中の２５−ヒドロキシビタミンＤ2と２５−ヒドロキシビタミンＤ3の合計を指す。
【００２５】
本明細書で使用する場合、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤという用語は一般的に、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2および１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3を含む、２５−ヒドロキシビタミンＤの形態を指す。「血清総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ」という用語は、血清中の１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2と１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の合計を指す。
【００２６】
肥満外科手術は一般に肥満患者に対して減量介入のために行われるが、本明細書に記載の方法に従って治療される患者は、例えば、腸癌などの別の理由で吸収不良関連の手術を受けたことがある患者でもあり得る。肥満外科手術は一般に、吸収不良的と制限式の２種類、およびその組み合わせに分類される。吸収不良的処置では、摂取された食物は、胃、小腸、または胃と小腸の両方の吸収領域および／または分泌領域を迂回する。制限式処置では、胃の容量を大幅に減少させる。肥満外科手術の種類には、例えば、胃バイパス術、胃形成術、胆膵路転換手術、吻合術、ルーワイ胃バイパス術、胃腸吻合術、膵空腸吻合術、胃切除術、および空回腸バイパス術のうち１つ以上が含まれ得る。特定の処置には、胃バイパス術、スリーブ状胃切除術、調節性胃バンド、および十二指腸変換術を伴う胆膵路転換手術が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００２７】
例えば、胃バンディング術、例えば、調節性胃バンディング術では、シリコンバンドまたは膨張性バンドを胃上部の周りに配してバンドから上に小胃嚢を形成し、バンドより下の残胃は、開口部を介して上部小嚢に接続されている。上部胃嚢と残胃との間の開口部の大きさは、例えば、バンドを滅菌生理食塩水で満たすか、または生理食塩水をバンドから取り除くことによって調節することができる。
【００２８】
ルーワイ胃バイパス術では、胃の最上部を残胃から分割して小胃嚢を形成する。次に、小腸の最初の部分を分割し、分割された小腸の下端を持ち上げて、新しく形成された小胃嚢に接続する。処置は、バイパスされた胃および小腸の最初の部分からの胃酸および消化酵素が最終的に食物と混ざるように、分割された小腸の最上部とさらに下方の小腸とを接続することで完了する。それにより、摂取された食物は小胃嚢を通って接続された小腸の部分に入り、それにより胃の遠位部分と小腸の最初の部分を迂回する。ある種の実施形態では、小腸のバイパスされた部分は十二指腸を含む。別の種類の実施形態では、小腸のバイパスされた部分は、十二指腸と空腸の近位部分とを含む。
【００２９】
スリーブ状胃切除術では、胃が、例えば、縦に分割される。胃の容量は、例えば、少なくとも７０％、または７５％、または８０％、または８５％減少され得る。幽門弁は保たれる。
【００３０】
胆膵路転換手術では、胃の一部、例えば、遠位の水平切片が除去される。胃の残りの部分は、小腸の下部に接続されており、例えば、十二指腸全体、任意選択で空腸の全部または一部、および任意選択で腸骨の近位部分をバイパスしている。
【００３１】
十二指腸変換術を伴う胆膵路転換手術では、胃の一部を除去して、小嚢を形成する。小腸を２つの部分に分割する。小腸の遠位端は、多くの場合腸骨にあり、小腸の近位部分がバイパスされるように胃嚢に接続される。小腸（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）の排除された部分を小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ）に接続し、結腸に流入する共通チャネルを形成する。
【００３２】
空回腸バイパス術は完全に吸収不良的処置である。胃は無傷のまま残される。典型的には、近位空腸の一部（例えば、３５ｃｍ）を回腸の末端部分（例えば、１０ｃｍ）に吻合する。
【００３３】
上述のように、肥満外科手術ではカルシウムおよびビタミンＤを吸収する優先部位（すなわち、十二指腸）をバイパスすることが多く、患者は、カルシウムおよびビタミンＤのホメオスタシスを変えるリスクにさらされる。
【００３４】
肥満外科手術は肥満の治療に有効であるが、重大な副作用がないわけではない。多量栄養素および微量栄養素の不足は肥満患者によく見られ、その１つがＶＤＩである。肥満患者におけるＶＤＩの原因は複雑であり、肥満、ならびに生活習慣、および食事や栄養素の吸収不良以外の生理的要因に関連している。ＶＤＩを未治療で放置した場合、ＳＨＰＴ、筋力低下、最終的には骨疾患につながる可能性がある。
【００３５】
主要吸収部位のバイパスおよび消化障害に起因するビタミンＤ吸収不良の他に、肥満患者によくあるように様々な要因がＶＤＩに寄与している。ボディマス指数（ＢＭＩ）と血清２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度の逆相関が複数の研究で示されている。肥満は可動性を制限するため、肥満患者はビタミンＤ3の合成に不可欠な日光への露出が少ないという仮説が立てられている。さらに、ビタミンＤは脂肪組織に隔離され、体重が多いほど薄められる。肥満は、ビタミンＤプロホルモンであるカルシフェジオール（２５−ヒドロキシビタミンＤ3）の肝合成の低下、およびビタミンＤ異化酵素ＣＹＰ２４Ａ１の発現増加とも関連している。あるクラスの実施形態では、患者は、バイパスの要素を含む手術を受けた人である。一態様では、バイパスは胃の遠位部分を含む。別の態様では、バイパスは、十二指腸の全部または一部を含む。別の態様では、バイパスは、胃の遠位部分、および十二指腸の全部または一部の両方を含む。別の態様では、バイパスは、空腸の少なくとも近位部分を含む。別の態様では、バイパスは、空腸、および十二指腸の全部または一部の両方を含む。別の態様では、バイパスは、胃の遠位部分、十二指腸、および空腸の少なくとも近位部分を含む。
【００３６】
本明細書に記載される治療は、肥満外科手術患者における術後の使用が企図される。別の実施形態では、本明細書に記載の治療は、肥満外科手術患者における術前および術後の両方での使用が企図される。治療は、必要に応じて、例えば、術前ルーチンの一部として、そのような患者の術前に使用することができる。例えば、患者が肥満外科手術を検討しているときに術前治療を開始することができる。患者が肥満外科手術に適格であると見なされたときに術前治療を開始することができる。別の例では、術前治療は、術前レジメンの一部として他のビタミンまたは総合ビタミンのサプリメントと同時に開始することができる。別の例では、術前の食事計画が開始されると同時に術前治療を開始することができる。別の例として、術前治療は、術前の一定期間内、例えば、手術の６か月前、手術の３０日前、手術の２週間前、手術の５日前、または手術当日に開始することができる。前述の方法のいずれかにおいて任意選択で、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度が３０ｎｇ／ｍＬ以下、または３０ｎｇ／ｍＬ未満、または２０ｎｇ／ｍＬ以下、または２０ｎｇ／ｍＬ未満の患者で治療（術前または術後）を開始することができる。前述の方法のいずれかにおいて任意選択で、二次性副甲状腺機能亢進症を有する患者で治療（術前または術後）を開始することができる。前述の方法のいずれかにおいて任意選択で、血漿中のインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）濃度が検査基準範囲の上限を超える患者で治療（術前または術後）を開始することができる。
【００３７】
肥満外科手術患者は、ＢＭＩおよび／または追加的要因に基づいて選択され得る。例えば、患者は、ＢＭＩが４０超、または少なくとも４５、または少なくとも５０、または５０〜１００の範囲の患者であり得る。別の方法では、患者は、ＢＭＩが３５超であることに加え、１つ以上の肥満関連疾患（例えば、心疾患、脂肪肝、２型糖尿病）を有し得る。別の実施形態では、患者は、ＢＭＩが３０超であり、かつ、低リスクおよび／または低侵襲性処置、例えば、胃バンド処置を受けている患者であり得る。別の実施形態では、患者は、１００ポンド（約４５ｋｇ）超の過体重として分類される患者であり得る。別の実施形態では、患者は、ＢＭＩが３０未満であり、ビタミンＤ不足症であり得る。別の実施形態では、患者は、ＢＭＩが３０未満であり、二次性副甲状腺機能亢進症であり得る。別の実施形態では、患者は、ＢＭＩが３０未満であり、かつ、ビタミンＤ不足症と二次性副甲状腺機能亢進症の両方であり得る。
【００３８】
本明細書に記載の方法によって治療される患者は、皮膚および／または内臓脂肪組織における２５−ヒドロキシラーゼの発現が低下している患者であり得る。本明細書に記載の方法によって治療される患者は、皮膚および／または内臓脂肪組織における１α−ヒドロキシラーゼの発現が低下している患者であり得る。本明細書に記載の方法によって治療される患者は、肝臓の２５−ヒドロキシラーゼの発現が低下している患者であり得る。
【００３９】
本明細書に記載の方法によって治療される患者は、骨軟化症、腎性骨異栄養症、嚢胞性線維性骨炎、骨粗しょう症、骨外性石灰化、骨痛、関節周囲炎、Ｍｏｃｋｅｒｂｅｒｇ硬化症、筋力低下、成長遅延、および骨格変形（例えば、小児患者でよく見られる）のうちの１つ以上を含む、１つ以上の状態または障害を患う患者であり得る。例えば、治療される患者は、前述の状態または障害のうちの１つ以上を有すると診断された患者であり得る。
【００４０】
別の態様では、方法は、骨軟化症、腎性骨異栄養症、嚢胞性線維性骨炎、骨粗しょう症、骨外性石灰化、骨痛、関節周囲炎、Ｍｏｃｋｅｒｂｅｒｇ硬化症、筋力低下、成長遅延、および骨格変形のうちの１つ以上を含む、１つ以上の状態または障害を治療または予防することを含み得る。
【００４１】
本開示による方法では、患者は、２５−ヒドロキシビタミンＤ（カルシフェジオール）を１日あたり平均３０〜１５０ｍｃｇの量で投与される。個々の用量は、例えば、５〜１，０００ｍｃｇの範囲であり得る。カルシフェジオールは、ビタミンＤ（コレカルシフェロールまたはエルゴカルシフェロール）よりも極性が高いため、消化管でより素早く吸収される。さらに、カルシフェジオールは、ビタミンＤとは異なり、肥満患者で低下している場合がある肝臓での２５−ヒドロキシル化を必要としない。
【００４２】
２５−ヒドロキシビタミンＤは、任意の好適なスケジュールで投与され得る。例えば、投与スケジュールは、連日、または隔日、または週３回、または毎週であり得る。
【００４３】
２５−ヒドロキシビタミンＤは、食物と一緒であっても、食物と一緒でなくても、または食物とは関係なく投与することができる。ある種の実施形態では、２５−ヒドロキシビタミンＤは、食物なしで、例えば、就寝時に投与され、食物および／または食物不耐性による２５−ヒドロキシビタミンＤの吸収の変動を低減する。
【００４４】
２５−ヒドロキシビタミンＤは、ビタミンＤ療法を併用しなくても、例えば、コレカルシフェロールの投与がない場合、エルゴカルシフェロールの投与がない場合、カルシフェジオールの投与がない場合、カルシフェジオール類似体がない場合、１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物の投与がない場合でも投与することができる。別の方法では、２５−ヒドロキシビタミンＤは、１日あたり最大３，０００ＩＵまたは１か月あたり９０，０００ＩＵのビタミンＤ補充（すなわち、補充のために投与されるコレカルシフェロールとエルゴカルシフェロールの総量）と共に投与することができる。
【００４５】
治療には、カルシウム模倣療法を併用せずに、例えば、シナカルセト不在下で、２５−ヒドロキシビタミンＤを投与することが含まれ得る。
【００４６】
治療には、（食事とサプリメントからの）元素カルシウムを１日あたり１５００ｍｇ以下に制限することが含まれる。
【００４７】
治療は、骨代謝療法を併用せずに、例えば、骨代謝療法、例えば、ビスホスホネート、デノスマブ、テリパラチド、プレオタクト、およびカルシトニンなどの不在下で、２５−ヒドロキシビタミンＤを投与することを含み得る。
【００４８】
ケトコナゾール、アタザナビル、クラリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、またはボリコナゾールなどのチトクロームＰ４５０阻害剤は、ビタミンＤ代謝に関与する酵素（ＣＹＰ２４Ａ１およびＣＹＰ２７Ｂ１）を阻害する場合があり、また２５−ヒドロキシビタミンＤの血清濃度を変える場合がある。患者が強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤による治療を開始または中止した場合、２５−ヒドロキシビタミンＤ投与の用量調節が必要になる場合がある。
【００４９】
コレスチラミンは脂溶性ビタミンの腸管吸収を低下させることが報告されており、２５−ヒドロキシビタミンＤの吸収を損なう場合がある。患者がコレスチラミンによる治療を開始または中止した場合、２５−ヒドロキシビタミンＤ投与の用量調節が必要になる場合がある。
【００５０】
フェノバルビタールおよび他の抗けいれん薬またはミクロソームのヒドロキシル化を刺激する他の化合物は、２５−ヒドロキシビタミンＤの半減期を短縮させる。患者がフェノバルビタールまたは他の抗けいれん薬による治療を開始または中止した場合、２５−ヒドロキシビタミンＤ投与の用量調節が必要になる場合がある。
【００５１】
患者は、治療開始時に血漿ｉＰＴＨが８５ｐｇ／ｍＬ以上の患者であり得る。
【００５２】
２５−ヒドロキシビタミンＤ療法の過程、および／または用量調節を継続して、１つ以上の治療効果を達成することができる。例えば、本方法には、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤを少なくとも３０ｎｇ／ｍＬ、もしくは少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、もしくは少なくとも９０ｎｇ／ｍＬ、もしくは少なくとも１００ｎｇ／ｍＬ、もしくは１００ｎｇ／ｍＬ超、もしくは１００ｎｇ／ｍＬ〜２００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度まで増加させるか、または血清総２５−ヒドロキシビタミンＤを少なくとも３０ｎｇ／ｍＬ、もしくは少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、もしくは少なくとも９０ｎｇ／ｍＬ、もしくは少なくとも１００ｎｇ／ｍＬ、もしくは１００ｎｇ／ｍＬ超、もしくは１００ｎｇ／ｍＬ〜２００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度に維持させる、２５−ヒドロキシビタミンＤ療法が含まれ得る。別の態様では、本方法は、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤが少なくとも８ｎｇ／ｍＬ、もしくは８ｎｇ／ｍＬ超、もしくは１０ｎｇ／ｍＬ超、もしくは１５ｎｇ／ｍＬ超、もしくは２０ｎｇ／ｍＬ超、もしくは３０ｎｇ／ｍＬ超、例えば、８ｎｇ／ｍＬ〜２００ｎｇ／ｍＬ、または１５ｎｇ／ｍＬ〜２００ｎｇ／ｍＬの範囲だけ増加する２５−ヒドロキシビタミンＤ療法を含み得る。本方法は、例えば、術後６か月で、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤをそのような濃度まで、かつ／またはそのような量だけ増加させる２５−ヒドロキシビタミンＤ療法を含み得る。本方法は、例えば、２５−ヒドロキシビタミンＤ療法の開始後６か月で、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤをそのような濃度まで、かつ／またはそのような量だけ増加させる２５−ヒドロキシビタミンＤ療法を含み得る。
【００５３】
本方法は、血清副甲状腺ホルモン濃度を低下させる２５−ヒドロキシビタミンＤ療法を含み得る。本方法は、治療前のベースラインと比較して、血清副甲状腺ホルモン濃度を少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも３０％、またはそれ以上低下させる２５−ヒドロキシビタミンＤ療法を含み得る。本方法は、血清副甲状腺ホルモン濃度を目標濃度、例えば、成人では約１０ｐｇ／ｍＬ〜６５ｐｇ／ｍＬ、小児患者では約９ｐｇ／ｍＬ〜５２ｐｇ／ｍＬの範囲に低下させる２５−ヒドロキシビタミンＤ療法を含み得る。本方法は、血清副甲状腺ホルモン濃度を閾値未満、例えば、血清中のインタクト副甲状腺ホルモン濃度を成人では約１０ｐｇ／ｍＬ〜６５ｐｇ／ｍＬ、小児患者では約９ｐｇ／ｍＬ〜５２ｐｇ／ｍＬの範囲に維持する２５−ヒドロキシビタミンＤ療法を含み得る。本方法は、骨塩密度を、例えば、Ｔスコアが少なくとも−２．５、または−２．５より大きい、または少なくとも−２．０、または少なくとも−１．５、または少なくとも−１．０、または−１．０より大きくなるまで増加させる２５−ヒドロキシビタミンＤ療法を含み得る。本方法は、骨吸収マーカー、例えば、ＰＴＨｒＰ、血清線維芽細胞増殖因子２３（ＦＧＦ２３）、ＮＴＸ、Ｉ型コラーゲンのＣ末端架橋テロペプチド（ＣＴｘ）、および酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ５ｂ（ＴＲＡＰ−５ｂ、別名ＴＲＡＣ−５ｂ）のうちの１つ以上の血中濃度を下げる２５−ヒドロキシビタミンＤ療法を含み得る。本方法は、骨形成マーカー、例えば、骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）またはプロコラーゲン１型Ｎ末端プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）の血中濃度を低下させる２５−ヒドロキシビタミンＤ療法を含み得る。例えば、骨吸収または骨形成のマーカーの血中濃度を検査室測定技術の基準範囲内まで下げることができる。別の態様では、骨吸収または骨形成のマーカーの血中濃度を、少なくとも約１０％、または少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％低下させることができる。
【００５４】
患者から得られた生体試料中のＦＧＦ２３濃度は、当業者に知られている様々な技術によって決定することができる。例えば、インタクトＦＧＦ−２３（ｉＦＧＦ２３）の濃度およびＣ末端ＦＧＦ−２３（ｃＦＧＦ２３）の中央値は、ＩＭＭＵＴＯＰＩＣＳ（Ｓａｎ  Ｃｌｅｍｅｎｔｅ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）から入手可能なＥＬＩＳＡキットを使用して測定することができる。前述の種の測定は、好ましくは血清濃度として行われるが、濃度は、血漿、血清、または他の体液（例えば、唾液）もしくは組織でも測定することができる。正常なｉＦＧＦ２３濃度は、健康な成人では０〜９０ｐｇ／ｍＬの範囲である（Ｆｌｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１８：２６０１−２６０８（２００７），Ｉｂｒａｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｕｒｏｌ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．４１（１）：１６３−１６９（２００９））。正常なｃＦＧＦ２３濃度は、健康な成人では０〜８５参照単位（ＲＵ）／ｍＬの範囲である（Ｔｅｂｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．８０（６）：７４５−７５１（２００５））。
【００５５】
別の態様では、本方法は、２５−ヒドロキシビタミンＤ療法を、本明細書に記載されているように、かつ１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ療法を行わずに投与することを含み得る。
【００５６】
２５−ヒドロキシビタミンＤは、任意の形態または任意の方法で投与することができるが、一態様では、２５−ヒドロキシビタミンＤは、例えば、徐放性および／または遅延放出性の態様を含む、改変放出の方法および／または製剤によって投与することができる。別の態様では、２５−ヒドロキシビタミンＤは、徐放性（持続放出、または持効性放出としても知られる）の方法および／または製剤によって、単独または主として投与することができる。例えば、徐放性を経口剤形により達成することもでき、または徐放性を経皮パッチにより達成することもできる。別の態様では、持続的送達は、時間をかけて化合物をゆっくりと注射すること、例えば、静脈内の送達をゆっくりと押し進めることにより提供され得る。
【００５７】
ある種類の実施形態では、２５−ヒドロキシビタミンＤは経口投与される。例えば、２５−ヒドロキシビタミンＤは、経口徐放性製剤で投与され得る。別の方法では、２５−ヒドロキシビタミンＤは、経口徐放性製剤によって達成される場合と同様の血清２５−ヒドロキシビタミンＤの薬物動態プロファイルを生成するために、経口即放性製剤にして、１日を通して長時間かけて、複数回投与で投与され得る。
【００５８】
例えば、経口を意図した制御放出組成物は、２５−ヒドロキシビタミンＤ2および／または２５−ヒドロキシビタミンＤ3が単位用量あたり１〜１０００μｇの濃度で含まれるように設計し、２５−ヒドロキシビタミンＤ2および／または２５−ヒドロキシビタミンＤ3が長期間にわたって、例えば、少なくとも４時間、または少なくとも８時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも２４時間、実質的に一定放出されるように調製することができる。
【００５９】
経口投与に適した２５−ヒドロキシビタミンＤの徐放性形態の調製は、多くの異なる技術に従って実施することができる。例えば、１つ以上の２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物をマトリックス内に分散させることができ、すなわち、速度制御成分と賦形剤との比率が選択されている選択混合物をマトリックス内に分散させ、任意選択でコーティング材料で覆うことができる。また別の方法では、１つ以上の様々なコーティング技術を利用して、医薬製剤からの２５−ヒドロキシビタミンＤの放出速度を制御することができる。例えば、コーティングが経時的に徐々に溶解することにより、任意選択でマトリックスに入った剤形内容物を局所環境の体液に曝露することができる。ある種の実施形態では、コーティングが透過性になった後、そのコーティングを通して、例えば、コーティング内に含有されるマトリックスの外表面から２５−ヒドロキシビタミンＤが拡散する。そのようなマトリックスの表面で２５−ヒドロキシビタミンＤが使い果たされるか、または枯渇すると、下層にある蓄えは、マトリックスを介した外部溶液への拡散によって枯渇し始める。別の種類の実施形態では、透過性のコーティングまたは構造を介した２５−ヒドロキシビタミンＤの放出は、そこに含有されるマトリックスの段階的な崩壊または侵食、例えば、マトリックスの１つ以上の成分の溶解度によって影響を受ける。別の種類の実施形態では、２５−ヒドロキシビタミンＤの放出は、マトリックスの段階的な崩壊または侵食による、例えば、マトリックスの１つ以上の成分の溶解度によるものであり、かつ／または物理的完全性の欠如、マトリックスを取り囲む任意のコーティングまたは他の構造がないことによるものである。剤形は、任意選択で、別の活性剤を２５−ヒドロキシビタミンＤと同じ領域または異なる領域にさらに含み得る。例えば、追加の活性剤は、カルシウムを含み得る。
【００６０】
一態様では、製剤は、胃管、例えば胃、小腸、または結腸の内容物に曝露された場合に、徐放用成分を放出可能に結合するマトリックス内に１つ以上の２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物を提供する。
【００６１】
本発明の一実施形態では、２５−ヒドロキシビタミンＤの制御放出経口製剤は、一般に以下の手順に従って調製される。十分な量の２５−ヒドロキシビタミンＤ、例えば、カルシフェジオールを、ＵＳＰグレードの無水エタノール（または他の好適な溶媒）の最小容量に完全に溶解させ、好適な量および種類の医薬品グレードの賦形剤と混合して、室温でも人体の正常な体温でも固体または半固体であるマトリックスを形成する。マトリックスは、腸および／または結腸で徐々に崩壊する。
【００６２】
好適な製剤では、マトリックスは２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物（複数可）と結合し、２５−ヒドロキシビタミンＤが、単純な拡散および／または段階的な崩壊によって、４〜８時間、またはそれ以上の期間にわたり小腸および／または結腸の内容物に緩徐に比較的安定して、例えば、実質的に一定して放出されるようにする。
【００６３】
上記のように、２５−ヒドロキシビタミンＤの制御放出を提供するための手段は、活性成分を約４時間以上の時間をかけて送達する既知の制御放出送達システムのいずれかを含む任意の好適な制御放出送達システムから選択されてよく、それらには、ワックスマトリックスシステム、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ／ＲＬシステム（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ，ＧｍｂＨ，Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれる。
【００６４】
ワックスマトリックスシステムは、一種の親油性マトリックスを提供する。ワックスマトリックスシステムは、例えば、蜜ろう、白色ワックス、マッコウクジラワックスまたは類似の組成物を利用することができる。ある種の実施形態では、ワックスは、非消化性ワックス、例えば、パラフィンである。活性成分（複数可）はワックス結合剤中に分散され、腸液中でゆっくりと崩壊して活性成分（複数可）を徐々に放出する。２５−ヒドロキシビタミンＤを含浸させたワックス結合剤は、ソフトゲルカプセル内に充填され得る。ソフトゲルカプセルは、１つ以上のゲル形成剤、例えば、ゼラチン、デンプン、カラギーナン、および／または他の薬学的に許容されるポリマーを含んでよい。一実施形態では、部分的に架橋された軟ゼラチンカプセルが使用される。別の選択肢として、植物系のカプセルを使用できる。ワックスマトリックスシステムでは活性成分（複数可）がワックス結合剤に分散されており、これが体温で軟化し、腸液でゆっくりと崩壊して活性成分（複数可）を徐々に放出する。システムは、ワックスの混合物を、任意選択のさらなる油と共に好適に含んで、体温より高いが、軟カプセルもしくは硬カプセルのシェル、または植物性カプセルシェルを作製するために使用される選択された製剤、あるいはシェルケーシングまたは他のコーティングを作製するために使用される他の製剤の溶融温度よりは低い融点を達成することができる。
【００６５】
具体的には、好適な一実施形態では、マトリックス用に選択されたワックスを溶融して、完全に混合する。その後、所望量の油を加えた後、十分に混合して均質化する。次に、ワックス状混合物をその融点のすぐ上の温度まで徐々に冷却する。エタノールに溶解した所望量の２５−ヒドロキシビタミンＤを溶融マトリックスに均一に分配し、マトリックスをカプセル、例えば、植物系またはゼラチン系のカプセルに充填する。充填されたカプセルは、任意選択で、アセトアルデヒドなどのアルデヒドを含有する溶液で適切な時間処理され、使用時に、カプセルシェル内のポリマー、例えば、ゼラチンを部分的に架橋する。カプセルシェルは、数週間にわたって次第に架橋され、それにより、胃および腸上部の内容物への溶解に対してより耐性になる。適切に構築されている場合、このゼラチンシェルは経口投与後に徐々に溶解し、小腸に到達する頃には（完全に崩壊することなく）十分に多孔質になり、２５−ヒドロキシビタミンＤがワックスマトリックスから小腸および／または結腸の内容物中にゆっくりと拡散できるようにする。
【００６６】
本発明の方法での使用に好適な他の脂質マトリックスの例には、グリセリド、脂肪酸および脂肪アルコール、ならびに脂肪酸エステルのうちの１つ以上が含まれる。
【００６７】
ワックスマトリックスは、その予想される有効期間にわたって剤形の放出特性を安定させる安定化成分を含有することができる。安定化成分は、セルロース成分、例えば、セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースであり得る。
【００６８】
一実施形態では、製剤は、２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物のための油性ビヒクルを含んでよい。薬学的に許容される任意の油を使用することができる。例としては、動物（例えば、魚）、植物（例えば、大豆）、および鉱油が挙げられる。油は、使用される２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物を容易に溶解することが好ましい。油性ビヒクルは、鉱油、特に流動パラフィンなどの非消化性油、およびスクアレンを含み得る。ワックスマトリックスと油性ビヒクルの比率は、２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物の所望の放出速度を達成するために最適化することができる。したがって、より重い油成分が使用される場合、比較的少ないワックスマトリックスを使用することができ、より軽い油成分が使用される場合、比較的多いワックスマトリックスが使用され得る。
【００６９】
別の好適な制御放出経口薬物送達システムは、活性２５−ヒドロキシビタミンＤ成分が、例えば、寸法が２５／３０メッシュである顆粒に形成されるＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬ／ＲＳシステムである。次いで、顆粒は、薄いポリマーラッカーで均一にコーティングされ、これは水不溶性であるが緩徐な水透過性である。コーティングされた顆粒は、酸化防止剤、安定剤、結合剤、潤滑剤、加工助剤などのうちの１つ以上を含む任意の添加剤と混合することができる。混合物は、圧縮して、使用前は硬く乾燥した、さらにコーティングが可能な錠剤にしてもよく、またはカプセルに注入してもよい。錠剤またはカプセルが飲み込まれ、胃液および腸液と接触すると、薄いラッカーが膨潤し始め、ゆっくりと腸液が浸透する。腸液がラッカーコーティングにゆっくりと浸透すると、含有されている２５−ヒドロキシビタミンＤがゆっくりと放出される。約４〜８時間、またはそれ以降に、錠剤またはカプセルが小腸を通過するまでには、２５−ヒドロキシビタミンＤはゆっくりではあるが、完全に放出されている。したがって、摂取された錠剤は、２５−ヒドロキシビタミンＤ、ならびに任意の他の活性成分を絶え間なく放出する。
【００７０】
ＥＵＤＲＡＧＩＴシステムは、高透過性ラッカー（ＲＬ）と低透過性ラッカー（ＲＳ）で構成されている。ＲＳは中性の膨潤性メタクリル酸エステルと少量のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドをベースにした水不溶性のフィルム形成剤であり、第四級アンモニウム基と中性エステル基のモル比は約１：４０である。ＲＬも、中性メタクリル酸エステルと少量のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドをベースにした水不溶性の膨潤性フィルム形成剤であり、第四級アンモニウム基と中性エステル基のモル比は約１：２０である。コーティングの透過性、ひいては薬物放出の時間経過は、コーティング材料のＲＳとＲＬの比率を変えることによって調節することができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／ＲＳシステムの詳細については、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｏｈｍ  Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．１９５  Ｃａｎａｌ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｍａｉｄｅｎ，Ｍａｓｓ．，０２１４６およびＫ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｄ．Ｄｒｅｈｅｒ“Ｃｏａｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔａｂｌｅｔｓ  ａｎｄ  ｓｍａｌｌ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｒｙｌｉｃ  ｒｅｓｉｎｓ  ｂｙ  ｆｌｕｉｄ  ｂｅｄ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．＆Ｐｒｏｄ．Ｍｆｒ．２（ｒ），３１−４３（１９８１）から入手可能な技術出版物を参照のこと。
【００７１】
不溶性ポリマーの他の例には、ポリビニルエステル、ポリビニルアセタール、ポリアクリル酸エステル、ブタジエンスチレンコポリマーなどが含まれる。
【００７２】
剤形はまた、保存剤または安定化アジュバントなどのアジュバントを含んでもよい。例えば、好ましい製剤は、２５−ヒドロキシビタミンＤ（例えば、約３０ｍｃｇ、約６０ｍｃｇ、または約９０ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3）、約２重量％の無水エタノール、約１０重量％のラウロイルポリオキシルグリセリド、約２０重量％の固形パラフィン、約２３重量％のモノステアリン酸グリセロール、約３５重量％の流動パラフィンまたは鉱油、約１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および任意選択で少量の抗酸化保存剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン）を含む。本発明による製剤はまた、治療的に価値のある他の物質を含んでよく、または本明細書および特許請求の範囲において特定された２つ以上の化合物を混合して含んでもよい。
【００７３】
経口２５−ヒドロキシビタミンＤの代替として、２５−ヒドロキシビタミンＤの静脈内投与も企図される。一実施形態では、２５−ヒドロキシビタミンＤは、無菌静脈内ボーラスとして投与され、任意選択で、徐放性プロファイルをもたらす組成物のボーラス注射として投与される。別の実施形態では、２５−ヒドロキシビタミンＤは、段階的な注射／注入を介して、例えば、１〜５時間かけて投与され、患者の血液中のＤＢＰへ２５−ヒドロキシビタミンＤが制御されて、または実質的に一定に放出される。例えば、組成物は、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、または少なくとも約６時間かけて注射または注入されてもよい。一実施形態では、本発明による静脈内投与を目的とする組成物は、単位用量あたり１〜１００ｍｃｇの濃度の２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物（複数可）を含むように設計される。２５−ヒドロキシビタミンＤの無菌等張製剤は、２５−ヒドロキシビタミンＤを無水エタノール、プロピレングリコールまたは別の好適な溶媒に溶解し、得られた溶液を、１つ以上の界面活性剤、塩、および保存剤と適切な量の注射用水中で化合させることにより調製され得る。そのような製剤は、例えば、ヘパリンロックを介して、または経時的に安定して注入されるより大量の無菌溶液（例えば、生理食塩水）への添加によって、シリンジからゆっくりと投与することができる。
【００７４】
２５−ヒドロキシビタミンＤの好適な徐放性剤形は、以下の米国特許および米国特許出願公開などに記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み入れられる：２０１０／０１２０７２８Ａ１、２０１０／０１４４６８４Ａ１、２０１３／０１３７６６３Ａ１、８，３２９，６７７、８，３６１，４８８、８，４２６，３９１、８，９６２，２３９、および９，８６１，６４４。
【実施例】
【００７５】
以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することは意図されない。
【００７６】
実施例１
ルーワイ手術患者における有効性試験
血清総２５−ヒドロキシビタミンＤの最適濃度（３０ｎｇ／ｍＬ超）への回復および副甲状腺ホルモン濃度の低下における経口徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3の有効性を、減量のためのルーワイ手術候補者である成人の男性および女性の患者を対象とした６か月の試験で検討する。対照試験では、患者は、徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3（２５−ヒドロキシビタミンＤ３含有ソフトゲルカプセル）で治療される。
【００７７】
合計６０人の被験者がこの試験に参加し、全員、ＳＨＰＴの証拠として、登録時の血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度は３０ｎｇ／ｍＬ未満であり、血清インタクト副甲状腺ホルモン濃度が７０ｐｇ／ｍＬ超である。すべての被験者は、術後にカルシウム（１日あたり最大１，０００ｍｇ）およびコレカルシフェロール（１日あたり３０００ＩＵ）を含む総合ビタミン療法を受け、他のビタミンＤ療法および日光への大幅な曝露を控える。血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ、血清インタクト副甲状腺ホルモン、血清カルシウム、血清リン、尿中カルシウム、尿中リン、および尿中クレアチニンを手術当日から測定し、術後は１か月間隔で測定する。
【００７８】
２か月後、１日のカルシウムの量は変更せずに維持し、コレカルシフェロールサプリメントは中止するが、徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3（３０μｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有するソフトゲルカプセル）の連日投与を開始し、４か月間継続する。
【００７９】
時間ゼロならびに１か月目および２か月目の測定では、患者グループの平均血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度は３０ｎｇ／ｍＬ未満であり、グループの平均血清インタクト副甲状腺ホルモン濃度は７０ｐｇ／ｍＬ超である。術後、平均血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度に適度な増加があるのみで、血清インタクト副甲状腺ホルモン濃度に有意な差はない。
【００８０】
徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ３による治療の開始後、３か月目、グループの平均血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度が徐々にではあるが大幅に増加し、平均血清インタクト副甲状腺ホルモン濃度が斬新的に低下する。６か月目の測定時の治療終了までには、グループの平均血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度は３０ｎｇ／ｍＬ超に正常化され、グループの平均血清インタクト副甲状腺ホルモン濃度は６５ｐｇ／ｍＬ未満である。
【００８１】
実施例２
ルーワイ手術患者における長期有効性試験
血清総２５−ヒドロキシビタミンＤの最適濃度（３０ｎｇ／ｍＬ超）への回復および骨塩密度の増加における経口徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3の有効性を、減量のために肥満外科手術を受け、その手術に少なくとも十二指腸のバイパスが含まれた、成人の男性および女性の患者を対象とした１年の試験で検討する。無作為化二重盲検対照試験では、患者は、徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3またはコレカルシフェロールで治療される。
【００８２】
合計２００人の被験者がこの試験に参加する。この試験に参加する被験者は全員が１８歳以上であり、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）によって評価される骨塩密度Ｔスコアは−２．０から−４．０、また登録時の血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度は３０ｎｇ／ｍＬ未満である。すべての被験者は、カルシウム（１日あたり１，０００ｍｇ）、およびコレカルシフェロール（１日あたり３０００ＩＵ）または複数の徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3（３０μｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有するソフトゲルカプセル）のいずれかを含む総合ビタミン療法を受け、試験開始時および試験終了まで継続して、他のビタミンＤ療法および日光への大幅な曝露を控える。
【００８３】
３か月後、１日あたりの２５−ヒドロキシビタミンＤ3ソフトゲルカプセルの用量は、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤが５０〜９０ｎｇ／ｍＬの患者では変更せずに維持し、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤが５０ｎｇ／ｍＬ未満の患者では１カプセル増量する。血清総２５−ヒドロキシビタミンＤが上昇して１００ｎｇ／ｍＬを超えるか、または血清カルシウムが１０．３ｍｇ／ｄＬを超えていることが確認されている患者では、直ちに用量を１日あたり１カプセル減量する。
【００８４】
血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ、血漿ｉＰＴＨ、血清カルシウム、血清リン、尿中カルシウム、尿中リン、および尿中クレアチニンを手術当日から測定し、１か月間隔で測定する。４部位（全股関節、大腿骨頸部、橈骨１／３、腰椎）での骨塩密度を年４回ＤＥＸＡによって測定する。
【００８５】
６〜９か月後、治療を受けたすべての被験者で、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度が、投与継続では基本的に安定し、２５−ヒドロキシビタミンＤ3治療では約５０〜１００ｎｇ／ｍＬに上昇するか、またはビタミンＤ3の治療では約５〜２５ｎｇ／ｍＬに上昇することが示される。２５−ヒドロキシビタミンＤ3で治療された患者では、低カルシウム血症の発生率と二次性副甲状腺機能亢進症の重症度は、一旦安定した投与が達成されると、著しく低減される。しかしながら、コレカルシフェロールで治療された患者では、低カルシウム血症および二次性副甲状腺機能亢進症がより高い頻度で発生する。治療の１２か月後、徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3で治療された患者は、コレカルシフェロールで治療された患者よりも、２５−ヒドロキシビタミンＤ3の血清濃度が高く、より一貫しており、血漿ｉＰＴＨ濃度が低いことがわかる。また、徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3で治療された患者では骨塩密度が大幅に増加し、それに比べ、コレカルシフェロールで治療された患者では、骨塩密度の変化または低下がわずかであることもわかる。この試験によるデータは、徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3による治療が、カルシウム、リンまたはＦＧＦ２３代謝に関連する許容できない副作用を引き起こすことなく血清総２５−ヒドロキシビタミンＤの正常化、血漿ｉＰＴＨ濃度の減少、および骨塩密度の増加に有効であることを示している。
【００８６】
実施例３
肥満外科手術患者における長期有効性試験
血清総２５−ヒドロキシビタミンＤを３０ｎｇ／ｍＬ以上に上昇させ、血漿ｉＰＴＨを治療前のベースラインから少なくとも３０％減少させる上での経口持続放出２５−ヒドロキシビタミンＤ3（ＥＲＣ）の有効性を、肥満外科手術を受けた、難治性ＶＤＩの１８歳以上の男性および女性の患者を対象とした５２週間の試験で検討する。無作為化二重盲検対照試験では、患者はＥＲＣまたは対応するプラセボを受ける。
【００８７】
被験者は、スクリーニング時、安全性の評価を損なう可能性があるかまたは試験への参加を妨げることになる疾患状態または身体的状態、例えば、血清アルブミンが３．０ｇ／ｄＬ以下であり、血清トランスアミナーゼ（アラニンアミノトランスフェラーゼ＼［ＡＬＴ］、グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ＼［ＳＧＰＴ］、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ＼［ＡＳＴ］またはグルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナーゼ＼［ＳＧＯＴ］）が正常値上限の２．５倍超である状態ではない。
【００８８】
最初のスクリーニング受診の際、被験者は、シナカルセト、カルシトリオール、もしくは他の１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ類似体（パリカルシトールまたはドキセルカルシフェロール）の投与を受けている場合には血漿ｉＰＴＨが７０ｐｇ／ｍＬ以上を示すか、またはシナカルセト、カルシトリオール、もしくは他の１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ類似体（パリカルシトールまたはドキセルカルシフェロール）の投与を受けていない場合には血漿ｉＰＴＨが８５ｐｇ／ｍＬ以上を示し、かつ、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤが３０ｎｇ／ｍＬ未満を示す。
【００８９】
１回目の受診時に他の点でも適格と確認された場合、被験者は、試験期間中はシナカルセトによるそれ以降の治療をすべて中止し、８週間のウォッシュアウト期間に入る。
【００９０】
１回目の受診時に他の点でも適格と確認された場合、被験者は、試験期間中はカルシトリオールまたは他の１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ類似体によるそれ以降の治療をすべて中止し、８週間のウォッシュアウト期間に入る。
【００９１】
１回目の受診時に他の点でも適格と確認された場合、１日あたり３，０００ＩＵまたは１か月あたり９０，０００ＩＵ（２，２５０ｍｃｇ）を超える割合でビタミンＤ補充を服用している場合、被験者は、試験期間中は１日あたり３，０００ＩＵ以下に用量を減らし、８週間のウォッシュアウト期間に入る。
【００９２】
事前にシナカルセト、カルシトリオールもしくは他の１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ類似体、またはビタミンＤ補充を１日あたり３，０００ＩＵ超もしくは１か月あたり９０，０００ＩＵ（２，２５０ｍｃｇ）の割合で使用していたことにより、必要な場合、８週間のウォッシュアウト期間の後、被験者は、血漿ｉＰＴＨが８５ｐｇ／ｍＬ  ｐｇ／ｍＬ以上、補正血清カルシウムが９．８ｍｇ／ｄＬ未満、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤが３０ｎｇ／ｍＬ未満、および血清リンが５．５ｍｇ／ｄＬ以下であることを示す。
【００９３】
１回目の受診時に他の点でも適格と確認された場合、被験者は、（食事およびサプリメントから）１日あたり１，５００ｍｇを超える元素カルシウムを摂取している場合には、試験期間中、カルシウムの使用量を（１日あたり１，５００ｍｇ以下に）減量する。
【００９４】
１回目の受診時に他の点でも適格と確認された場合、被験者は、試験のエンドポイントに干渉し得る骨代謝療法を受けている場合には、試験期間中、これらの薬剤の使用を中止する。
【００９５】
治療終了後、被験者は６週間のフォローアップ（ＦＵ）観察期間に入る。したがって、被験者は最大で７０週間試験に参加することになる（２週間のスクリーニング、必要に応じ８週間のウォッシュアウト、２週間のベースライン、５２週間のＥＲＣカプセルまたは対応するプラセボによる治療、および６週間のＦＵ評価）。
【００９６】
血液試料は、治療前期間、５２週間の治療期間、６週間の治療後ＦＵ期間の間は１週間、２週間、または１か月の間隔で採取され、また、該当する場合、早期終了（ＥＴ）時に採取される。採取された試料で分析される主なパラメータには、血漿ｉＰＴＨ、血清カルシウム（血清アルブミンで補正）、血清リン、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ、血清カルシフェジオール、血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、および血清２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（２４，２５Ｄ3）が含まれる。試験の各受診時にバイタルサイン（ＶＳ）およびＡＥをモニタリングする。モニタリング頻度の少ない他のパラメータには、簡単な身体検査（ＰＥ）および臨床検査（血液学的検査と臨床化学検査）が含まれる。心電図（ＥＣＧ；１２誘導）および骨塩密度評価（ＤＥＸＡによる）は、ベースラインおよび治療終了時（ＥＯＴ）のみ、またはＥＴで得られる。血清ＦＧＦ２３および血清骨代謝回転マーカーを含む、追加のパラメータを指定された間隔でモニタリングする。
【００９７】
被験者は就寝時に１日あたり３カプセル（力価３０ｍｃｇのＥＲＣカプセル２つと、対応するプラセボカプセル１つ、またはプラセボカプセル３つ）で投与を開始する。１２週間の治療後、ＥＲＣを受けている被験者は、１日あたり６０ｍｃｇから９０ｍｃｇに用量を漸増する（力価３０ｍｃｇのＥＲＣカプセルを３つ）が、その際、（ａ）血漿ｉＰＴＨが治療のベースラインから少なくとも３０％減少しておらず、７０ｐｇ／ｍＬ超が維持されていること、（ｂ）補正血清カルシウムが９．８ｍｇ／ｄＬ未満であること、および（ｃ）血清リンが５．５ｍｇ／ｄＬ以下であることが条件となる。
【００９８】
被験者は、血漿ｉＰＴＨが３０ｐｇ／ｍＬ未満であることが確認された場合、補正血清カルシウムが１０．３ｍｇ／ｄＬ超であることが確認された場合、または血清リンが５．５ｍｇ／ｄＬ超であることが確認された場合には、１日あたりの増量分３０ｍｃｇ（ＥＲＣカプセル１つ）の用量を時期に関係なく減量するが、その際、血清リンの上昇が試験薬投与に関連していると試験者が判断していることが条件となる。１日あたり３０ｍｃｇの最小投与量を受けている被験者に用量減量が必要とされる場合、被験者は投与を中断し、ｉＰＴＨが３０ｐｇ／ｍＬ以上、補正血清カルシウムが９．８ｍｇ／ｄＬ未満になった時、１日あたり３０ｍｃｇの最小投与量にて再開する。１日あたり３０ｍｃｇの最小投与量を受けており、２回目の投与中断が必要とされる被験者は、ＥＲＣカプセルによる以降の治療を中止し、直ちにＦＵ期間に入る。用量減量後は、いかなる時期においても用量漸増は許可されない。
【００９９】
ＥＲＣカプセルを割り当てられた被験者は、血漿ｉＰＴＨが１５ｐｇ／ｍＬ未満であることが確認された場合、または補正血清カルシウムが１１．０ｍｇ／ｄＬ超であることが確認された場合、投与を中断し、血漿ｉＰＴＨが３０ｐｇ／ｍＬ以上、補正血清カルシウムが９．８ｍｇ／ｄＬ未満になった時、１日あたり３０ｍｃｇ減量された用量または１日あたり３０ｍｃｇの最小投与量にて再開する。被験者は、投与を中断しているいずれの期間も、１日あたり３つのプラセボカプセルの投与を受ける。
【０１００】
被験者は、ＥＲＣおよび１日あたり３，０００ＩＵ以下の割合のビタミンＤ補充以外は、いかなるビタミンＤおよび／または骨代謝療法も受けない。除外される治療法には、１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ類似体（カルシトリオール、パリカルシトール、およびドキセルカルシフェロール）、シナカルセト、ビスホスホネート、デノスマブ、テリパラチド、プレオタクト、カルシトニン、および骨代謝に影響を与え得る他の薬物が含まれる。グルココルチコイドおよびホルモン補充療法は、試験全体を通して同じ用量のままである。カルシウムサプリメント、または炭酸カルシウムもしくは酢酸カルシウムなどのカルシウムベースの制酸療法の使用は、１日あたり元素カルシウム１０００ｍｇまで許容される。試験固有の食事制限はない。被験者は、食事計画が処方されている場合はそれに従う。被験者は、日光への露出および活動について通常のパターンを維持する。
【０１０１】
治療後、治療を受けたすべての被験者で、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度が、投与継続では基本的に安定したままで、２５−ヒドロキシビタミンＤ3治療では約５０〜１００ｎｇ／ｍＬに上昇するか、またはビタミンＤ3の治療では約５〜２５ｎｇ／ｍＬに上昇することが示される。２５−ヒドロキシビタミンＤ3で治療された患者では、低カルシウム血症の発生率と二次性副甲状腺機能亢進症の重症度は、一旦安定した投与が達成されると、著しく低減される。しかしながら、コレカルシフェロールで治療された患者では、低カルシウム血症および二次性副甲状腺機能亢進症がより高い頻度で発生する。治療の１２か月後、徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3で治療された患者は、コレカルシフェロールで治療された患者よりも、２５−ヒドロキシビタミンＤ3の血清濃度が高く、より一貫しており、血漿ｉＰＴＨ濃度が低い。徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3で治療された患者では骨塩密度が大幅に増加し、それに比べ、コレカルシフェロールで治療された患者では骨塩密度の変化または低下がわずかである。この試験によるデータは、徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3による治療が、カルシウム、リンまたはＦＧＦ２３代謝に関連する許容できない副作用を引き起こすことなく血清総２５−ヒドロキシビタミンＤの正常化、血漿ｉＰＴＨ上昇の低減、および骨塩密度の増加に有効であることを示している。
【０１０２】
上記の説明は、理解を明確にするために提供されているに過ぎず、本発明の範囲内の修正は当業者に明らかであり得るため、そこから不必要な限定が理解されるべきではない。
【０１０３】
本明細書および続く特許請求の範囲を通して、特に文脈で要求しない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形例は、記載の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を含むが、他のいずれの整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を除外しないことを意味するものと理解されよう。
【０１０４】
本明細書を通して、組成物が構成成分または材料を含むものとして記載される場合、その組成物は、別途記載のない限り、列挙される構成成分もしくは材料の任意の組み合わせから本質的になるか、またはそれらからなり得ることが企図される。同様に、方法が特定のステップを含むものとして記載される場合、その方法は、別途記載のない限り、列挙されるステップの任意の組み合わせから本質的になるか、またはそれらからなり得ることが企図される。本明細書において例示的に開示される発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素またはステップの非存在下で、好適に実施され得る。
【０１０５】
本明細書に開示される方法、およびその個々のステップの実施は、手動で、および／または電子機器によって提供される自動化の助けにより行われ得る。プロセスは、特定の実施形態に関して説明してきたが、当業者は、方法に関連する行為を実施する他の手段が使用され得ることを容易に認識するであろう。例えば、様々なステップの順序は、別途記載のない限り、その方法の範囲または主旨から逸脱することなく変更されてもよい。加えて、個々のステップの一部を、組み合わせること、省略すること、または追加のステップにさらに再分割することができる。
【０１０６】
本明細書で引用したすべての特許、刊行物、および参考文献は、参照により完全に本明細書に組み込まれる。本開示と、組み込まれる特許、刊行物、および参考文献との間に矛盾がある場合は、本開示が優先されるべきである。
【国際調査報告】
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