(57)【要約】  本開示は、ゲルを表面に送達するためのシステム及び方法を提供する。一実施形態において、システムは、結合剤／架橋剤を含む第１の低粘度水溶液を有する第１の容器と、ゲル化成分を含む第２の低粘度水溶液を有する第２の容器を有してよい。別々の第１の低粘度水溶液と第２の低粘度水溶液とは、溶液が混ざり、ゲルを形成する表面上に噴霧される。
2021531262.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、ゲルを表面に送達するためのシステム：
第１の溶液中に結合剤／架橋剤を含む第１の容器；
第２の溶液中にゲル化成分を含む第２の容器；及び
第１の容器及び第２の容器と流体連通する送達デバイスであって、送達デバイス出口を有する送達デバイス。
【請求項２】
前記第１の溶液が、前記第１の容器から前記送達デバイス出口に移動させられ、所定の位置に第１の噴霧を生成し、前記第２の溶液が前記第２の容器から前記送達デバイス出口に移動させられ、前記所定の位置に第２の噴霧を生成すると、前記第１の溶液と第２の溶液とが反応して、前記所定の位置にゲルを形成する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記ゲル化成分が、アルギン酸ナトリウムであり、前記結合剤／架橋剤が、塩化カルシウムである、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記第１の溶液又は前記第２の溶液が、溶液又は懸濁液のいずれかとして目的の生成物をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記目的の生成物が、食品、農業、製造、化学、生化学、軍事、航空宇宙、薬剤、化粧品、栄養補助食品、印刷、又はそれらの組み合わせからなる産業群の少なくとも１つに適用される、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記目的の生成物が、食料品、除草剤、殺虫剤、医薬品、生物製剤、化粧品、栄養補助食品、薬剤、コーティング剤、インク、塗料、又はこれらの組み合わせである、請求項４に記載のシステム。
【請求項７】
前記目的の生成物が、ワクチンである、請求項４に記載のシステム。
【請求項８】
前記ワクチンが、オーシストを含む、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記ワクチンが、スポロシストを含む、請求項７に記載のシステム。
【請求項１０】
前記塩化カルシウムが、約１％〜約５％の濃度で存在する、請求項３に記載のシステム。
【請求項１１】
前記アルギン酸ナトリウムが、約０．５％〜約５％の濃度で存在する、請求項３に記載のシステム。
【請求項１２】
前記送達デバイスが、噴霧器である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
以下のステップを含む、ゲルを表面に送達する方法:
第１の溶液中に結合剤／架橋剤を含む第１の容器を提供すること；
第２の溶液中にゲル化成分を含む第２の容器を提供すること；
前記第１の容器及び前記第２の容器と流体連通する送達デバイスを提供すること；
前記第１の溶液を前記第１の容器から前記送達デバイスの出口を通して所定の位置の表面上に移動させること；及び
ゲルを形成するために、前記第２の溶液を前記第２の容器から前記送達デバイスの出口を通して所定の位置の表面上に移動させること。
【請求項１４】
前記第１の溶液又は前記第２の溶液が、溶液又は懸濁液のいずれかとして目的の生成物をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記目的の生成物が、食品、農業、製造、化学、生化学、軍事、航空宇宙、薬剤、化粧品、栄養補助食品、印刷、又はそれらの組み合わせからなる産業群の少なくとも１つに適用される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記目的の生成物が、食料品、除草剤、殺虫剤、医薬品、生物製剤、化粧品、栄養補助食品、薬剤、コーティング剤、インク、塗料、染料、又はこれらの組み合せである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記目的の生成物が、ワクチンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記ワクチンが、オーシストを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ワクチンが、スポロシストを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ｉｎ  ｓｉｔｕで形成されたゲル溶液であって、前記ゲルが、所定の位置の表面に適用された、結合剤／架橋剤を含む第１の溶液と、所定の位置の表面に適用された、ゲル化成分を含む第２の溶液とにより形成される、ゲル溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年７月１０日に出願された米国仮出願第６２／６９６，２６１号  Ｈｕｔｃｈｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本出願は、発明者Ｊａｍｅｓ  Ｈｕｔｃｈｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．により２０１９年７月１０日に出願された同時係属中のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１９／４１１７８号に関連する。この同時係属中のＰＣＴ出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
１．分野
本開示は、表面上にゲルを形成するためのシステム及び方法を提供する。一実施形態において、システムは、結合剤／架橋剤を含む第１の低粘度水溶液を有する第１の容器；及び、ゲル化成分を含む第２の低粘度水溶液を有する第２の容器を有してよい。別々の第１の低粘度水溶液と第２の低粘度水溶液とは、溶液が混ざりゲルを形成する表面上に、噴霧されるか又は表面に適用される。システムに加えて、方法も提供される。一実施形態において、低粘度水溶液の少なくとも１つは、ワクチンなどの送達可能な目的の生成物（ｐｒｏｄｕｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ）を含む。
【背景技術】
【０００３】
２．背景
２．１．イントロダクション
本明細書において提供される「背景」の説明は、開示の背景を一般的に提示することを目的とする。現在名前を挙げられている発明者の研究は、この背景の部分に記載された範囲において、また、出願時に先行技術として適格ではない可能性がある説明の側面は、いずれも本開示に対する先行技術として明示的にも暗示的にも認められない。
【０００４】
ゲルは、製剤が表面に付着し、それらが適用された場所に留まるという利点を提供する。ゲルは、目的の生成物を特定の領域に局在化させる。したがって、多くの医薬、予防薬及び治療処置は、ゲルの形態で処方される。例えば、リドカインなどの麻酔薬の局所送達用のゲルは、有効成分を目的の所望領域に局在化させ、他の領域から遠ざける。水溶性ゲルは、乾燥すると劣化する可能性がある生成物を水和させるという利点もある。通常、生物製剤及びワクチンは、乾燥すると不活性化されるか又は効果がなくなる。
【０００５】
有効成分をゲル中に均一に混合することは困難である可能性がある。ほとんどのゲルベースでの適用は、ゲル中の有効成分の均一な分散を確実にするために自動化された混合装置を使用して、最終濃度で製造施設においてゲルとして製造される。あるいは、いくつかのゲルは加熱すると粘度が低下して混合が促進されるが、多くの生成物はより高い温度に適合しない。
【０００６】
さらに、ゲルの送達は、噴霧などの送達のいくつかの方法を複雑にし、高圧を必要とする高い粘度のために、複雑であり得る。したがって、有効成分を含むゲル又はゲル製剤のいずれかを送達する改良された方法が必要とされる。
【０００７】
孵化場などの動物生産施設では、高いスループットの要求は、毎日、数十万、百万以上の対象が処理されることを必要とする。これらの処理は、ワクチン接種を含む可能性がある。家禽生産施設では、これらのワクチンは、使用前に希釈を必要とする濃縮物である。ワクチンは、通常、５〜１０Ｌのバッチで調製される。１日に多数のバッチが必要である。いくつかのワクチンでは、投与のためにゲルへの希釈が好ましい。濃縮ワクチンの小さなバイアルを、より大きな量の粘性ゲルに均一に混合することは困難である。ワクチンのバイアルを、低粘度の水溶液に混合することはより容易である。高粘度溶液は、高圧が必要とされるために、均一に分配することも困難である。
【０００８】
２．２．ワクチン、アピコンプレックス門、Ｅｉｍｅｒｉａ、及びコクシジウム症
ワクチンは、ウイルス、細菌、及び寄生虫を含む病原性微生物からヒト及び動物を保護する重要な成分である。簡単には、ワクチンは免疫系を刺激して特定の病原体を認識させ、それによって自然界におけるその微生物との将来の遭遇から保護する防御システムを作る。ワクチンはいくつかの主要なクラス、特に、不活化又は死菌ワクチン、サブユニットワクチン、野生型ワクチン、及び、弱毒化又は変性生ワクチンに分けることができる。野生型及び弱毒化ワクチンは、レシピエント動物に軽度の感染を及ぼす。軽度の感染は、しばしば、将来、より大きな、恐らく致死的な感染が起こることを防ぐために、免疫反応を引き起こす。
【０００９】
アピコンプレックス門は、複雑な生活環を持つ単細胞の胞子形成寄生虫の門である。アピコンプレックス門によって引き起こされるよく知られたヒト疾患は、バベシア症（Ｂａｂｅｓｉａ）、クリプトスポリジウム症（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）、マラリア（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）、及びトキソプラズマ症（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）を含む。アピコンプレックス門の疾患は、動物及び家畜にも影響を及ぼす。Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ及びＴｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉなどのいくつかは、ヒト及び動物の両方に影響を及ぼす。Ｅｉｍｅｒｉａ又はＴｈｅｉｌｅｒｉａのような他のアピコンプレックス門は、動物のみに影響を及ぼす。アピコンプレックス門の生活環は、有性生殖期及び無性生殖期の両方を有するという点において複雑である。生活環は、しばしば、環境中に排泄されている期と、動物宿主内で起こる他の期とからなる。多くのアピコンプレックス門では、生活環のいくつかの期がある宿主種で起こり、他の期が別の宿主種で起こる。
【００１０】
それに対して、アピコンプレックス門の寄生虫であるＥｉｍｅｒｉａは、一般的に、宿主特異的であり、単一宿主性である。つまり、生活環は、単一の宿主種に特異的である。オーシスト（ｏｏｃｙｓｔ）に含まれるＥｉｍｅｒｉａの生活期であるスポロシスト（ｓｐｏｒｏｃｙｓｔ）は、送達前に放出され、ワクチンの感染性を改善することができる。Ｅｉｍｅｒｉａは、ウシ、ニワトリ、魚類、ヤギ、ブタ、ウサギ、爬虫類、ヒツジ、及びシチメンチョウなどの野生脊椎動物及び家畜脊椎動物にコクシジウム症を引き起こす。様々なＥｉｍｅｒｉａ種は、消化管（ＧＩ）管の好ましい部分を有し、そこで生殖し、ＧＩ管の上皮に損傷を引き起こす。
【００１１】
コクシジウム症は、家禽によくみられる疾患である。コクシジウム症の制御は、通常、飼料中のイオノフォア又は化学物質を用いて達成される。イオノフォア及び化学物質のコスト、イオノフォア及び他の化学物質の環境への影響、消費者の需要、及び、コクシジウム亜網などの耐性菌の発生リスクのために、現在、別の制御手段が探し求められている。コクシジウム症に対するワクチンは、コクシジウム症を制御するための飼料中のイオノフォア又は化学物質の必要性を劇的に減らす又は排除する可能性を有する。しかし、ワクチンは、部分的には、大量のワクチン適用との均一性の欠如に起因し、広く使用されていない。現在送達されているように、家禽におけるＥｉｍｅｒｉａワクチンは、非効率的な一次感染（ｆｉｒｓｔ  ｒｏｕｎｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ）及び免疫を引き起こし、通常、疾患に感染しやすい大規模な未感作集団をもたらす。その後の未感作集団は、免疫を誘導するための飼育場での再循環（ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ）に依存する。一次感染した鳥からのアウトプットは、残りの未感作集団の大規模な感染を引き起こす。未感作の解消は、一次感染に続く期間における高いオーシストアウトプットをもたらし、これは、壊死性腸炎などの二次細菌感染に対する感受性を招き、解消のために抗生物質を必要とする。孵化日の全ての鳥に効果的なワクチン接種は、Ｅｉｍｅｒｉａ感染に関連する罹患率、死亡率、及び体重増加の欠如を回避することができるであろう。ＰＣＴ国際公開第２０１７／０８３６６３Ａ１号、Ｋａｒｉｍｐｏｕｒ参照。現在、業績不良、罹患率、及び死亡率に起因するコクシジウム症の世界的な影響は、３億ドルと推定される。さらに、コクシジウム症の制御のために、年間、米国では推定９０００万ドル、世界では３０億ドルが費やされている（５ｍ  Ｅｄｉｔｏｒ，２０１３，Ｈｉｇｈ  Ｃｏｓｔ  ｏｆ  Ｃｏｃｃｉｄｉｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｂｒｏｉｌｅｒｓ，Ｔｈｅ  Ｐｏｕｌｔｒｙ  Ｓｉｔｅ，https://thepoultrysite.com/news/2013/02/high-cost-of-coccidiosis-in-broilers）。
【発明の概要】
【００１２】
３．開示の概要
有効成分を予め形成されたゲルに混合することとは対照的に、２成分ゲルシステムが提案される。このシステムは、混ざり合うとゲルを形成する２つの低粘度水溶液からなる。このシステムの利点は、混合の容易さ、低圧送達、及び投与時の脱水防止である。
【００１３】
一実施形態は、目的の生成物を送達するためのシステムに関する。システムは、第１の溶液中に目的の生成物を含む第１の容器、第２の溶液を含む第２の容器、第１の容器及び第２の容器と流体連通する送達デバイス、及び送達デバイス出口を含む。第１の溶液は、第１の容器から第１の送達デバイス出口に移動させられ、第１の噴霧を生成する。第２の溶液は、第２の容器から第２の送達デバイス出口に移動させられ、第２の噴霧を生成する。送達時に、第１の溶液と第２の溶液とが混ざり、目的の生成物を含むゲルを形成する。第２の実施形態は、オーシストを含むワクチン溶液を動物に送達するためのシステムに関する。システムは、第１の溶液中に壊れていないオーシストを含む第１の容器、第２の溶液を含む第２の容器、第１の容器及び第２の容器と流体連通する送達デバイス、及び送達デバイス出口を含む。第１の溶液は、第１の容器から第１の送達デバイス出口に移動させられ、第１の噴霧を生成する。第２の溶液は、第２の容器から第２の送達デバイス出口に移動させられ、第２の噴霧を生成する。送達時に、第１の溶液と第２の溶液が反応して、オーシスト溶液を含むゲルを形成する。
【００１４】
さらに別の実施形態は、オーシストの外膜を破壊し、少なくともいくつかの無傷のスポロシストを放出し、その後、得られた混合物を動物に送達するためのシステムに関する。２０１９年７月１０日に出願された同時係属中のＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ１９／４１１７８号、Ｊａｍｅｓ  Ｈｕｔｃｈｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．参照。システムは、第１の溶液中に壊れていないオーシストを含む第１の容器、処理チャンバー、及び第１の送達出口を有する第１の送達デバイスを含む。システムは、第２の溶液を含む第２の容器、及び第２の送達出口を有する第２の送達デバイスを含む。第１の溶液は、第１の容器から処理チャンバーに移動させられ、そこでオーシスト膜の少なくとも一部が破壊され、オーシスト及びスポロシストの混合物である、第１の溶液が生成される。第１の溶液は、第１の送達出口に移動させられて第１の噴霧を生成し、第２の溶液は、第２の容器から第２の送達デバイス出口に移動させられて第２の噴霧を生成する。第１の溶液と第２の溶液は、送達時に混ざり、オーシスト及びスポロシストを含むゲルを形成する。
【００１５】
オーシストベースのワクチンの送達のために使用される製剤は、水溶液、又は、ゲルを含むより複雑な溶液であってよい。単純な水溶液は、通常、オーシストを噴霧適用後の乾燥から保護する成分を提供しない。ゲル製剤は、オーシストを乾燥から保護することができるが、ワクチンを高粘度ゲルに均一に混合することが困難であり、同様に、高粘度生成物をレシピエントに分注することが困難である可能性がある。スポロシストを放出するためにオーシストを処理することは、ワクチン効果を改善することができるが、スポロシストは、もはやそれらの天然の保護キャリアであるオーシスト壁内にカプセル化されていないので、生存能力を確実にするために保護環境を提供することが重要である。スポロシストのための保護ゲルを形成するために、２成分システムを、以下に説明するように両方の成分が低粘度水溶液である噴霧送達に使用することができる。混ざり合うと、成分は、スポロシストを囲む保護ゲルを形成する。この溶液は、粘性溶液中にワクチンを混合すること、又は、高粘度溶液（例えばゲル）中に予め混合されたワクチンを分配／噴霧することに関連する困難を回避する。
【００１６】
本発明の方法によってワクチン接種される好ましい市販の鳥はニワトリである。
【００１７】
ニワトリに投与される好ましい組成物は、Ｅ．ｔｅｎｅｌｌａ、Ｅ．ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ、Ｅ．ｍａｘｉｍａ、Ｅ．ｎｅｃａｔｒｉｘ、Ｅ．ｍｉｔｉｓ、Ｅ．ｐｒａｅｃｏｘ、Ｅ．ｈａｇａｎｉ、Ｅ．ｍｉｖａｔｉ、及びＥ．ｂｒｕｎｅｔｔｉからなる群から選択されるＥｉｍｅｒｉａの１つ以上の種のスポロシスト又はスポロシストとオーシストとの混合物を含む。
【００１８】
本発明の方法によってワクチン接種される別の好ましい商品化された鳥は、シチメンチョウである。
【００１９】
シチメンチョウに投与される好ましい組成物は、Ｅ．ｍｅｌｅａｇｒｉｍｉｔｉｓ、Ｅ．ａｄｅｎｏｅｉｄｅｓ、Ｅ．ｇａｌｌｏｐａｖｏｎｉｓ、Ｅ．ｄｉｓｐｅｒｓａ、Ｅ．ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓ、Ｅ．ｉｎｎｏｃｕａ、及びＥ．ｓｕｂｒｏｔｕｎｄａからなる群から選択されるＥｉｍｅｒｉａの１つ以上の種のスポロシスト又はスポロシストとオーシストとの混合物を含む。
【００２０】
４．図面の簡単な説明
このように本開示の様々な実施形態を一般的な用語で説明したので、次に、添付の図面を参照する。図面は、縮尺とおりに描かれておらず、システムの全ての構成要素を含まない。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１Ａ】図１は、ゲルの実施形態（１）の概略図である。
【００２２】
【図２Ａ】図２Ａは、Ｅｉｍｅｒｉａオーシストの生活期及びワクチンのグラフ表示である。
【００２３】
【図２Ｂ】図２Ｂは、ニワトリにおけるＥｉｍｅｒｉａオーシストの生活期のグラフ表示である。
【００２４】
【図３】図３は、ゲルの実施形態（２）の概略図である。
【００２５】
【図３】図４は、ゲルの実施形態（３）の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
５．開示の詳細な説明
本開示の様々な側面は、添付の図面を参照して以下で十分に説明され、全てではないが、いくつかの開示の側面が示される。実際、この開示は、多くの様々な形態で実施され得て、本明細書に記載された側面に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、この開示が徹底的かつ完全であり、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。
【００２７】
同じ番号は、全体を通して同じ要素を指す。図では、明確にするために、特定の線、層、成分、要素、又は特徴の厚さが、強調されている場合がある。本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
５．１．定義
本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本発明を限定することは意図されていない。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語Ｅｉｍｅｒｉａは、Ｅ．ｍａｘｉｍａ、Ｅ．ｍｉｔｉｓ、Ｅ．ｔｅｎｅｌｌａ、Ｅ．ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ、Ｅ．ｂｒｕｎｅｔｔｉ、Ｅ．ｎｅｃａｔｒｉｘ、Ｅ．ｐｒａｅｃｏｘ、Ｅ．ｈａｇａｎｉ、Ｅ．ｍｉｖａｔｉ、及びそれらの任意の組み合わせからなるニワトリに感染するＥｉｍｅｒｉａ種を意味し、かつ、含む。Ｅｉｍｅｒｉａは、Ｅ．ｍｅｌｅａｇｒｉｍｉｔｉｓ、Ｅ．ａｄｅｎｏｅｉｄｅｓ、Ｅ．ｇａｌｌｏｐａｖｏｎｉｓ、Ｅ．ｄｉｓｐｅｒｓａ、Ｅ．ｉｎｎｏｃｕａ、Ｅ．ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓ、及びＥ．ｓｕｂｒｏｔｕｎｄａのようなシチメンチョウに感染する種、及びそれらの任意の組み合わせを含む。Ｅｉｍｅｒｉａは、Ｅ．ｚｕｅｒｎｉｉ、Ｅ．ｂｏｖｉｓ、Ｅ．ｅｌｌｉｐｓｏｉｄａｌｉｓ、及びそれらの任意の組み合わせなどのウシに感染する種も含む。Ｅｉｍｅｒｉａは、Ｅ．ａｈｓａｔａ、Ｅ．ｂａｋｕｅｎｓｉｓ、Ｅ．ｃｒａｎｄａｌｌｉｓ、Ｅ．ｆａｕｒｅｉ、Ｅ．ｇｒａｎｕｌｏｓａ、Ｅ．ｉｎｔｒｉｃａｔａ、Ｅ．ｍａｒｓｉｃａ、Ｅ．ｏｖｉｎｏｉｄａｌｉｓ、Ｅ．ｐａｌｌｉｄａ、Ｅ．ｐａｒｖａ、Ｅ．ｗｅｙｂｒｉｄｇｅｎｓｉｓ、及びそれらの任意の組み合わせも含む。さらに、用語Ｅｉｍｅｒｉａは、Ｅ．ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、Ｅ．ｖｅｊｄｏｖｓｋｙｉ、Ｅ．ｐｉｒｉｆｏｒｍｉｓ、Ｅ．ｃｏｅｃｉｃｏｌａ、Ｅ．ｉｒｒｅｓｉｄｕａ、Ｅ．ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ、Ｅ．ｅｘｉｇｕａ、Ｅ．ｍａｇｎａ、Ｅ．ｐｅｒｆｏｒａｎｓ、Ｅ．ｍｅｄｉａ、Ｅ．ｓｔｉｅｄａｅ、及びそれらの任意の組み合わせを含む。
【００３０】
用語「動物」及び「動物対象」は、これらに限定されないが、哺乳動物及び／又は鳥類の対象を含む。適切な哺乳動物対象は、これらに限定されないが、霊長類対象（例えば、ヒト対象及びサルなどの非ヒト霊長類対象）、ブタ、ウシ（例えば、畜牛）、ヤギ、ウマ、ネコ、ヒツジ、イヌ、ネズミ（例えば、マウス、ラット）、及びウサギ目対象を含む。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「鳥類」及び「鳥類対象」（すなわち、「鳥」及び「鳥対象」）は任意の鳥類の種の雄及び雌を含むことが意図され、主に、卵、食肉、又はペットとして商業的に飼育される家禽を包含することが意図される。したがって、用語「鳥類」及び「鳥類対象」は、特に、これらに限定されないが、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、キジ、インコ、オウム、バタン、オカメインコ、ダチョウ、エミューなどを包含することが意図されている。特定の実施態様では、鳥類対象は、ニワトリ又はシチメンチョウである。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「低粘度」は、摂氏２０℃でおよそ１センチポアズと定義される。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「羽づくろいすること（ｐｒｅｅｎｉｎｇ）」又は「羽づくろいする（ｐｒｅｅｎ）」は、ニワトリ又は他の動物の行為として、自身又は他の動物をグルーミングする行為を通してオーシスト又は他の物質を摂取すること、その後、羽づくろいされた物質を消費し、感染を開始することとして定義される。
【００３４】
本明細書で使用される場合、ワクチン感染性の文脈内での用語「獲得（ｔａｋｅ）」、「パーセント獲得（ｐｅｒｃｅｎｔ  ｔａｋｅ）」、又は「％獲得（％  ｔａｋｅ）」は、これに限定されないがワクチン接種後のＥｉｍｅｒｉａを含むアピコンプレックス門感染に対して陽性であることが示された対象として定義される。
【００３５】
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確にそれ以外のことを明確に示唆していない限り、複数形も含むことが意図されている。この明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び／又は「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、記載された特徴、ステップ、操作、要素、及び／又は成分の存在を特定するが、１つ以上の他の特徴、ステップ、操作、要素、成分、及び／又はそれらのグループの存在又は追加を妨げないことがさらに理解される。本開示は、特許請求の範囲に記載されたステップ、要素、及び／又は試薬を、適切に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「のみからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」、又は「実質的にのみからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」ことができる。
【００３６】
さらに、特許請求の範囲は、任意の要素を除外するために起草され得ることに留意する。そのため、このステートメントは、特許請求の範囲の要素の列挙に関連して「単独で」、「のみ」などのような排他的な用語を使用するための、又は「否定的な」限定を使用するための先行する基礎として機能することが意図される。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「及び／又は」は、関連して挙げられた項目の１つ以上のいずれか及び全ての組み合わせを含む。本明細書で使用される場合、「ＸとＹの間」及び「約ＸとＹの間」のような句は、Ｘ及びＹを含むと解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「約ＸとＹの間」のような句は、「約Ｘと約Ｙの間」を意味する。本明細書で使用される場合、「約ＸからＹまで」のような句は、「約Ｘから約Ｙまで」を意味する。
【００３８】
異なる定義がされていない限り、本明細書で使用される全ての用語（技術用語及び科学用語を含む）は、この発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、一般的に使用される辞書において定義されているような用語は、本明細書及び関連技術の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書において明確に定義されていない限り、理想的な又は過度に形式的な意味で解釈されるべきではないと理解される。よく知られた機能又は構成は、簡潔さ及び／又は明確さのために詳細に説明されないことがある。操作（又はステップ）の順序は、異なる示唆がされていない限り、特許請求の範囲又は図面に示された順序に限定されない。
【００３９】
本明細書を通して、用語「約（ａｂｏｕｔ）」及び／又は「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、数値及び／又は範囲と共に使用され得る。用語「約」は、記載された値に近い値を意味すると理解される。例えば、「約４０［単位］」は、４０の±２５％以内（例えば、３０から５０まで）、±２０％以内、±１５％以内、±１０％以内、±９％以内、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±１％未満、又は、それらの内若しくはそれらより下の他の値若しくは値の範囲を意味し得る。あるいは、文脈に応じて、用語「約」は、±半分の標準偏差、±１つの標準偏差、又は±２つの標準偏差を意味し得る。さらに、句「約［値］未満」又は「約［値］超」は、本明細書において提供される用語「約」の定義を考慮して理解されるべきである。用語「約」及び「およそ」は、交換して使用することができる。
【００４０】
本明細書を通して、数値範囲は特定の量に対して提供される。これらの範囲は、それらの中の全ての下位範囲（ｓｕｂｒａｎｇｅｓ）を含むと理解されるべきである。したがって、範囲「５０から８０まで」は、その中の全ての可能な範囲が含まれる（例えば、５１〜７９、５２〜７８、５３〜７７、５４〜７６、５５〜７５、６０〜７０等）。さらに、定められた範囲内の全ての値は、それによって包含される範囲の終点であってよい（例えば、範囲５０〜８０は、５５〜８０、５０〜７５等のような終点を持つ範囲を含む）。
【００４１】
異なる定義がされていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、この開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。好ましい方法、デバイス、及び材料が説明されているが、本明細書に記載されているものと類似又は同等の任意の方法及び材料を、本開示の実施又は試験に使用することができる。本明細書において引用される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４２】
５．２．２成分ゲルの実施形態
以下に説明する本実施形態は、２部ゲルシステム（ｔｗｏ−ｐａｒｔ  ｇｅｌ  ｓｙｓｔｅｍ）に関する。一実施形態は、いずれの成分も最初はゲルではないが、混合されるとゲルを形成する２成分システムを使用する。第１のゲルの実施形態において、システムは、アルギン酸ナトリウム溶液などの低粘度水溶液中にゲル化成分を含む第１の成分と、塩化カルシウム溶液などの結合剤／架橋剤を含む低粘度水溶液である第２の成分とを含んでよい。各噴霧成分は、ゲルに比べて比較的低粘度の水溶液であり、したがって、混合及び噴霧を容易にする。低粘度水溶液が、目的の表面上に噴霧され又は適用され、混ざり合うと、ゲルが形成される。新たに形成されたゲルは、環境から物質を保護することができ、ゲルが噴霧された表面上に留まる時間の増加をもたらす。
【００４３】
２成分ゲルシステム（ｔｗｏ−ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｇｅｌ  ｓｙｓｔｅｍ）は、これらに限定されないが、食品、農業、軍事、航空宇宙、化学、生化学、薬剤、栄養補助食品、化粧品、印刷及び製造業、並びにゲルコーティング又はゲル塗布を使用できる他の任意の用途を含む、多くの用途を有し得ることが理解される。
【００４４】
２部ゲルシステムの使用例は、除草剤及び農薬用途、塗料、及び他のコーティング用途を含む。別の予想される用途は、２段階プロセスで塗布される医薬皮膚製剤を含んでよく、第１の溶液が第１の有効成分を含み、第２の溶液が第２の有効成分を含む。第１の溶液が皮膚に塗布され、続いて第２の溶液が皮膚に塗布される。混ざると、第１の溶液と第２の溶液とはゲルを形成するが、第１の有効成分と第２の有効成分とが混ざると、完全な皮膚製剤も形成する。
【００４５】
５．３．第１のゲルの実施形態
図１に示される第１のゲルの実施形態１００は、塩化カルシウム溶液であってよい溶液１０２中に、結合剤／架橋剤を保持する第１のリザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）１２と、出口１８を含む。第１のゲルの実施形態１００は、ポンプ（図示されていない）も含む。第１のゲルの実施形態１００は、第１のノズル５０を有する噴霧器の形態である第１の送達デバイス４６も含む。
【００４６】
第１のゲルの実施形態１００は、ゲル化成分溶液９０を含む第２のリザーバー８６をさらに含む。一実施形態において、これはアルギン酸ナトリウム溶液であってよい。第１のゲルの実施形態１００は、第２のノズル５１を有する噴霧器の形態である第２の送達デバイス４７を含む。第２のリザーバー８６は、第２のリザーバー出口８８によって第２の送達デバイス４７に接続されている。
【００４７】
使用中、溶液１０２中の結合剤／架橋剤は、第１のリザーバー１２から第１のノズル５０にポンプで送られる。ゲル化成分溶液９０は、第２のリザーバー８６から第２のノズル５１にポンプで送られる。溶液１０２及び溶液９０の両方が、第１及び第２のノズル５０、５１から表面６１に送達される。このようにして、結合剤／架橋剤溶液１０２は、送達時に、固体表面６１上のゲル化成分溶液９０と混ざり、ゲルを形成する。２つの噴霧は、連続して又は同時に送達されてよい。
【００４８】
当業者は、別の実施形態において、第１のリザーバー１２がゲル化成分溶液を含んでよく、第２のリザーバー８６が結合剤／架橋剤溶液を含んでよいことを認識するであろう。この別の実施形態では、両方の溶液が表面６１に噴霧されると、それらは通常の位置でゲルを形成する。
【００４９】
理解できるように、この第１の実施形態１００は、水性コーティングが使用される任意の場所に適用される。上述したように、これは、食品、農業、製造、化学、生化学、軍事、航空宇宙、栄養補助食品、化粧品、印刷、及び薬剤業界における適用が含まれる。本明細書に記載された２部溶液は、溶液中の１つ以上の成分が、溶液中の別の成分に反応性であってよいという利点を有し得ることが予想される。ゲルを２部溶液で適用することにより、溶液がゲル状に混合されるまで、どのような反応性も回避することができる。
【００５０】
５．４．第２のゲルの実施形態
野生型であるか弱毒化されているかにかかわらず、Ｅｉｍｅｒｉａオーシストの生活環の部分を図２Ａ及び図２Ｂに示す。図２Ａは、ニワトリにおけるＥｉｍｅｒｉａオーシストの取り込みで起こる外部プロセスの概要を表す。孵化日のニワトリは、まず、胞子形成オーシストを含むワクチンを接種される（Ａ）。その後、胞子形成オーシストは、ニワトリの消化管内で処理される。このプロセスを図２Ｂにより詳細に示す。感染は、多数の生活期を経て続き、最終的にニワトリの糞便内に排泄される胞子未形成オーシストが形成される（Ｂ）。鳥からの排泄に続き、胞子未形成オーシストは、環境中で熱、水分、及び酸素にさらされ、数日をかけて胞子形成オーシストとなる（Ｃ）。オーシストは、胞子形成されるまで感染性ではない。これらの胞子形成オーシストは、その後、ニワトリに摂取され、生活環が繰り返される。
【００５１】
図１Ｂは、ニワトリにおけるＥｉｍｅｒｉａオーシストの取り込みで起こる内部プロセスの拡大図を表す。枠で囲まれた領域は、オーシスト生殖生活環の簡略図を示し、４つのスポロシストを含む胞子形成オーシスト膜が破壊され、スポロシストを放出する（Ｄ）。それぞれのスポロシスト内には、２つのスポロゾイト（ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅ）がある。鳥の腸内の酵素反応は、スポロシスト壁のエンドキャップを消化し（図示されていない）、スポロゾイトを放出する。その後、運動性のスポロゾイトは、腸の様々な領域にある腸細胞を種特異的な方法で探し、感染する（Ｅ）。例えば、ニワトリでは、Ｅ．ａｃｅｒｖｕｌｉｎａは腸上部に感染し、Ｅ．ｍａｘｉｍａは小腸に感染し、Ｅ．ｔｅｎｅｌｌａは、盲腸に感染する。
【００５２】
スポロゾイトによる腸細胞の感染に続き、寄生虫の生活環は、無性生殖のいくつかの期を経て続く。これらの生活環は、いくつかの一連の生殖及び増幅（ｓｅｖｅｒａｌ  ｒｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）からなり、腸管の選択された領域におけるＥｉｍｅｒｉａの存在の大幅な増加をもたらす。無性生殖期によって生じた増幅の後、有性生殖が起こり、オーシストの産生につながる。その後、図２Ａに示すように、オーシストは、ニワトリの糞便中に脱落し、別のニワトリに消費される。
【００５３】
完全なプロセスには約７日かかり、正確な時間の長さはＥｉｍｅｒｉａ種によって変化する。脱嚢プロセスとその後の宿主細胞への侵入は、０日と３日の間で起こる。無性生殖期は、３日と５日の間で起こる。有性生殖期及びそれに続くオーシストの糞便中への脱落は、５日と７日の間で起こる。
【００５４】
商業的な家禽オペレーションでは、多くの鳥がワクチン接種を受けられないか、部分的にワクチン接種されるために、ワクチンの大量適用は、ワクチン接種の頻度を最適化しない可能性がある。大量適用は、高いスループットの必要性とワクチン接種の代替方法がないために、一般的に使用されている。高いスループットの新しい方法である、標的領域への直接送達される個別のワクチン接種は、ワクチン接種を劇的に改善する可能性がある。ＰＣＴ国際公開第２０１７／０８３６６３Ａｌ号、Ｋａｒｉｍｐｏｕｒ参照。オーシスト又はスポロシストが、眼、口、又は鼻腔などの消化管につながる開口部に直接噴霧されると、それらは摂取され、感染性のスポロゾイトの生活期に処理される可能性が高い。羽毛に散布されるオーシスト又はスポロシストは、水環境中に維持されないと、生きたオーシスト及びスポロシストが急速に脱水して死滅するため、限られた生存能力の期間となる可能性がある。オーシスト及び／又はスポロシストがゲルに封入されて脱水を制限すれば、生存能力が延長する可能性がある。しかし、ゲルにワクチンを均一に混合することと同様に、粘度が高いためにゲルを噴霧することは問題がある。
【００５５】
図３に示される第２のゲルの実施形態１１０は、塩化カルシウム溶液中に懸濁されたオーシストを含むオーシストワクチン溶液８２を保持する第１のリザーバー１２を含む。第２のゲルの実施形態１１０は、ポンプ（図示されていない）も含む。第２のゲルの実施形態１１０は、第１のノズル５０を有する噴霧器の形態である第１の送達デバイス４６も含む。第１のリザーバー１２は、第１のリザーバー出口１８によって第１の送達デバイス４６に接続されている。
【００５６】
第２のゲルの実施形態１１０は、アルギン酸ナトリウム溶液９０を含む第２のリザーバー８６と、第２のノズル５１を有する噴霧器の形態である第２の送達デバイス４７とをさらに含む。第２のリザーバー８６は、第２のリザーバー出口８８によって第２の送達デバイス４７に接続されている。
【００５７】
使用中、オーシスト含有塩化カルシウム溶液８２は、第１のリザーバー１２から第１のノズル５０にポンプで送られる。アルギン酸ナトリウム溶液９０は、第２のリザーバー８６から第２のノズル５１にポンプで送られる。溶液８２、９０の両方が、第１及び第２のノズル５０、５１から、直接摂取のために１日齢の孵化したての幼鳥の顔面粘膜、又は毛づくろいのために体の他の領域に同時に送達される。このようにして、オーシスト塩化カルシウム溶液８２は、送達時にアルギン酸ナトリウム溶液９０と混ざり、ゲル６２を形成する。ゲル６２は、溶液８２、９０が動物の表面に送達されるとき又は毛づくろい中に、幼鳥に摂取される。ゲル６２中に懸濁されたオーシストは、より長期間にわたり脱水を回避し、これは、毛づくろいしながら幼鳥がゲル、結果としてオーシストを摂取するさらなる機会を提供する。
【００５８】
塩化カルシウム溶液又はアルギン酸ナトリウム溶液のいずれかをオーシストベースのワクチンと混合できることが理解される。また、溶液８２、９０は、同じ結果を達成するために、すなわち、ゲルベースの混合物を形成するために、いずれかの順番で独立して又は同時に噴霧され得る。さらに、第１のリザーバー１２はアルギン酸ナトリウム溶液を含んでよく、第２のリザーバー８６は塩化カルシウム溶液を含んでよい。オーシストは、ゲル形成システムのための２つの成分のいずれかに存在してよい。
【００５９】
好ましい配合は、毛づくろい中にオーシスト又はスポロシストのカプセル化を維持するために十分な粘度を有するゲルの迅速な形成を確実にするために、２％のアルギン酸ナトリウムと、３〜４％、最も好ましくは３．５〜３．８％の塩化カルシウムとを含む。
【００６０】
アルギン酸プロピレングリコール（ＰＧＡ）は、アルギン酸ナトリウムの代わりに使用できる。アルギン酸ナトリウム及び塩化カルシウムの別の配合は、乳酸カルシウム溶液又はグルコン酸カルシウム溶液と、低メトキシル（ＬＭ）ペクチン又はアミド化低メトキシル（ＬＭＡ）ペクチンなどの適切なペクチン含有溶液との組み合わせによるペクチン酸カルシウムゲルの形成を含む。
【００６１】
５．５．第３のゲルの実施形態
図４に示される第３のゲルの実施形態１２０は、第１のゲルの実施形態１００及び第２のゲルの実施形態１１０について上述した２成分溶液を含む。しかし、第３のゲルの実施形態１２０は、オーシスト膜の少なくともいくつかを破壊するための処理システム２４の使用を組み込み、したがって、スポロシストの少なくともいくつかを２つの溶液の１つに放出し、続いて、混ざり合ったときにゲルを形成する溶液を噴霧として送達する。第３のゲルの実施形態１２０は、塩化カルシウム中に懸濁されたオーシストを含むオーシストワクチン溶液８２を保持する第１のリザーバー１２を含む。第３のゲルの実施形態１２０は、ポンプ２０も含む。ポンプ出口２２は、ポンプ２０と処理システム２４との間に固定されている。
【００６２】
第３のゲルの実施形態１２０は、ホモジナイザー３２を含む処理システム２４を含む。第１のノズル５０は、処理システム２４に接続されている。
【００６３】
第３のゲルの実施形態１２０は、アルギン酸ナトリウム溶液９０を含む第３のリザーバー８６をさらに含む。第３のゲルの実施形態１２０は、第２のノズル５１を有する噴霧器である第２の送達デバイス４７も含む。第２のノズル５１は、第３のリザーバー８６に接続されている。第１及び第２の送達デバイス４６、４７の両方は、図示されていない、圧縮空気源に接続されている。
【００６４】
ホモジナイザー３２の入口は、第１のリザーバー出口１８に流体的に接続されている。ホモジナイザー３２の出口は、第２のリザーバー４０に流体的に接続され、第１の送達デバイス４６に通じる。第３のリザーバー８６の出口は、第２の送達デバイス４７に流体的に接続されている。
【００６５】
使用中、オーシスト溶液８２は、ポンプ２０によって、第１のリザーバー１２から処理システム２４を通してポンプで送られる。ホモジナイザーは、圧力弁２８によって制御される高圧源２６を含む。高圧ホモジナイザー３２は、溶液８２中のオーシストを入口３６を通して容器３０に移動させる。ホモジナイザー３２は、溶液８２を小さな開口部（図示されていない）を通して移動させ、オーシスト膜の少なくともいくつかを破壊させ、結果としてスポロシストの少なくともいくつかを放出させる。溶液は、出口３８を通して、入口４２を通して、第２の容器４０に移動させられる。塩化カルシウムを含む溶液中のオーシスト、破壊された膜、及びスポロシストは、改変された溶液８５をもたらす。改変された溶液８５は、直接、第１のノズル５０に移動させられる。
【００６６】
別の構成では、高圧ホモジナイザー３２を送達デバイス４６に直接接続することができる。このようにして、ホモジナイザー３２によって生成された溶液は、第２のリザーバー４０に一時的に貯蔵されるのではなく、直接送達される。
【００６７】
動物、特に１日齢の孵化したての幼鳥が噴霧される場合、第１及び第２のノズル５０、５１が開かれる。第１及び第２のノズル５０、５１の両方で、圧縮空気は、幼鳥の表面で混ざりゲルを形成する、両方の溶液８５、９０それぞれの噴霧プロファイルを作成する。両方の溶液８５、９０が幼鳥で混ざり合うと、それらはオーシスト及び放出されたスポロシストを含むゲル８７を形成する。このゲルは、脱水の速度を低下させ、さらに羽づくろいを介して、動物による摂取の機会を増加させる。好ましくは、溶液８５、９０は、幼鳥の１つ以上の粘膜領域、すなわち眼及び／又はくちばしに噴霧される。
【００６８】
第２のゲルの実施形態１１０又は第３のゲルの実施形態１２０に関して上述したように、塩化カルシウム溶液又はアルギン酸ナトリウム溶液のいずれかは、送達デバイスを通してポンプで送られる前に、オーシストベースのワクチンと混合されてよい。また、溶液８５、９０は、同じ結果を達成するために、すなわち、噴霧された動物対象の表面上にゲルベースの混合物を形成するために、いずれかの順番で又は同時に独立して噴霧され得る。
【００６９】
第３のゲルの実施形態１２０は、処理システム２４としてホモジナイザー３２を用いて説明されたが、第３のゲルの実施形態１２０の改変された溶液８５を得るために、他の処理システムを代用できると期待されるとことがさらに理解される。上述した第３のゲルの実施形態１２０は、溶液８５及び溶液９０がそれぞれ処理システム２４及び第３のリザーバー８６から直接移動させられることを含むが、図４に示されるように、溶液８５、９０のいずれか又は両方が、送達前に、まず一時的な保持タンクに移動させられることができるであろうと理解される。追加の処理システムについては、２０１９年７月１０日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１９／４１１７８号、Ｊａｍｅｓ  Ｈｕｔｃｈｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．参照。
【００７０】
本明細書に記載された全ての実施形態は、個々に又は一斉に動物に適用してよいことが留意されるべきである。本明細書に記載された実施形態は、ゲルの実施形態（１）、（２）又は（３）に記載されたように、ゲル形態での溶液の送達を受ける、クレート（ｃｒａｔｅ）又は他の容器に含まれた幼鳥又は他の動物の大きな集団に適用してよいことが理解される。
【００７１】
本明細書に開示されたシステム及び方法は、水産養殖における使用に適合させることができる。栄養素、医薬、又はワクチンを含むゲルビーズが、ｉｎ  ｓｉｔｕで作製され、魚用水槽又は養殖魚を含む開放水域に導入されて消費される。魚類に感染するＥｉｍｅｒｉａの例は、これらに限定されないが、Ｅ．ａｕｒａｔｉ、Ｅ．ｂａｕｅｒｉ、Ｅ．ｌｅｐｉｄｏｓｉｒｅｎｉｓ、Ｅ．ｌｅｕｃｉｓｃｉ、Ｅ．ｒｕｔｉｌｉ、及びＥ．ｖａｎａｓｉを含む。ワクチン接種の目的で、より感染性の高い生活期の放出を促進するために適用可能な場合、これらの種に剪断プロセスを適用することができる。魚に感染するＥｉｍｅｒｉａのためのワクチンは、魚による消費のために水槽又は水中に分配されたゲルビーズを用いたゲル形成プロセスを用いて投与され得る。
【００７２】
５．６．２成分ゲル法の適用
２つの低粘度成分の組み合わせによるｉｎ  ｓｉｔｕでの保護ゲルコーティングの形成は、植物の霜防止又はヒト若しくは動物のための創傷被覆材などの多様な用途に有益である可能性がある。ドローンは、果樹園の植物若しくは樹木全体、さらには個々の植物の花、又は、群れの中で罹患若しくは負傷した動物に、オンザフライ（ｏｎ−ｔｈｅ−ｆｌｙ）の２成分ゲル送達を備えた視覚システムを、特異的かつ効率的に取り入れることができる。個々の液体成分の低粘度は、ゲルを直接送達するために必要とされる高圧システムと比較して、低圧送達を容易にする。
【００７３】
ゲルシステムは、植物の霜防止システムとして利用でき、小規模の噴霧ボトルで、又は、商業規模のドローンで投与できるであろう。システムは、群れの中の個々の動物に薬剤を送達するために使用することがであろう。ワクチン及び医薬品は、牛又は馬などの家畜の群れにドローンで届けることができるであろう。このシステムは、人間に医薬品を届けるために使用される可能性があるであろう。用途は、創傷又は火傷の治療を含むことができるであろう。創傷又は火傷の治療のための２成分ゲル送達の１つの利点は、敏感な組織の接触及び／又は摩耗を最小限にすることであろう。火傷の治療のためには、抗生物質又は局所麻酔剤を含む２つの水溶液が噴霧され、火傷と直接接触する必要なく、ｉｎ  ｓｉｔｕでゲルを形成するであろう。
【００７４】
以下の例は、開示をさらに説明するものであり、範囲を限定することは意図されていない。この開示は、説明された特定の実施形態に限定されず、それ自体、もちろん、変化し得ると理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定することは意図されていないことも理解されるべきである。
【実施例】
【００７５】
６．実施例
６．１．２成分ゲルの予備検討
１日齢の雛にオーシストワクチンを適用するために様々なノズルを検討する一方で、ノズルによって生成される噴霧パターンを視覚化する方法が探求された。当初は水を感知できる紙のカード（Ｓｙｎｇｅｎｔａ）が使用されたが、形成されたパターンは、特に噴霧の中心付近で跳ね返りを受けることがわかった。別の方法として、ペトリ皿に２％アルギン酸ナトリウムの２ｍＬの液溜まり（ｐｏｏｌ）で満たす方法が開発された。噴霧溶液は、約３％塩化カルシウム、赤色食用着色料、及び、いくつかの場合にはオーシストワクチンを含有した。噴霧は、ノズルからアルギン酸ナトリウムの液溜まりに送達され、２つの溶液が接触すると赤色ゲルが形成された。得られたゲルパターンを分析しつつ、特に顕微鏡下でゲル内に含まれるオーシストを視覚化した後、この２成分ゲルシステムを使用して鳥にワクチンを送達するオプションが開発された。ゲルは、オーシストの周りに保護バリアを形成し、可能性としてオーシストがより長い期間にわたり毛づくろいに利用されるようにする。製剤の両方の成分は低粘度であり、オーシストワクチンの送達に現在使用されている高粘度のゲル製剤よりも有利である。低粘度の水溶液は、分散の容易さと均一性、及び分配の容易さなどの現在の高粘度のゲルによりも有利である。ワクチン成分を保護することに加えて、ゲル製剤は、跳ね返りを低減し、ワクチン又はワクチン接種された対象に投与された物質を維持することを助けると期待される。
【００７６】
２成分ゲル法を介して雛にワクチンを送達する最初の実験は、３％塩化カルシウム及び２％アルギン酸ナトリウムを使用した。いくつかの場合で、ゲルは、数分後に雛の羽の上で安定性を失うことが観察された。塩化カルシウム濃度を３％から５％に増加させると、その構造をより均一に保持し、オーシスト又はスポロシストに対してより保護的な環境を形成するであろう、より厚いゲルが得られた。アルギン酸塩をペトリ皿に分注し、３、４又は５％塩化カルシウムの溶液をアルギン酸塩滴（ｄｒｏｐ）に加えた。ゲルが直ちに形成された。しかし、プレートを上方に傾けたとき、３％塩化カルシウムの組み合わせによるゲルはプレートを伝って流れたが、４及び５％塩化カルシウムゲルは適当な位置に留まった。現在、約３．５〜３．８％の塩化カルシウム濃度が使用されている。
［００１０］
孵化日のブロイラーニワトリに、１倍用量のコクシジウム症ワクチンを点眼薬（陽性対照）又は眼噴霧で投与した。眼噴霧は、２つのノズルの間の静止位置に置かれた鳥を使用した。ノズルは、噴霧空気構成を用いた。噴霧は、ニワトリの眼に向けられた。処理は、ガラスビーズを用いた手動振とうにより作製した、放出されたスポロシストと残留オーシストとの混合物を含んだ。追加の詳細については、２０１９年７月１０日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１９／４１１７８号、Ｊａｍｅｓ  Ｈｕｔｃｈｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．参照。１つの処理のために、２％アルギン酸ナトリウム溶液を投与する第１のセットと、３．５％塩化カルシウム溶液中のワクチンを投与する第２のセットとの２セットのノズルが使用された。噴霧により投与されたワクチンは、合計１００ｕＬ（１つの眼あたり５０ｕＬ）提供された。点眼薬により投与されたワクチンは、合計５０ｕＬ（１つの眼あたり２５ｕＬ）提供された。未処理群も含めた。ワクチン投与後、鳥をケージに入れ、７日目まで標準的な条件下で成長させた。鳥を安楽死させ、それぞれの鳥から７日目に腸内容物を採取した。糞便中のオーシストは、ＭｃＭａｓｔｅｒの浮遊チャンバー法により計数した。感染率を以下に示す。
［００１１］
表１：眼噴霧でワクチン接種されたニワトリの種別の感染率
【表１】
2021531262.tif 000003
［００１２］
結果は、ゲル処理、特にＥ．ｍａｘｉｍａ及びＥ．ａｃｅｒｖｕｌｉｎａにおける感染性の改善を示す。陽性対照及び陰性対照の結果は、予想通りであった。
【００７７】
６．３．スポロシストを含むワクチンのゲル送達
別の実験では、スポロシストとオーシストのワクチン接種の違いを見ることができる。この実験では、スポロシストの放出は、４ｍｍガラスビーズと共に複数種オーシストの懸濁液を手で振とうすることによって達成された。このスポロシスト／残留オーシスト溶液及びオーシストのみの溶液を、顔面粘膜に向けて孵化日に投与した。２％アルギン酸ナトリウム溶液を投与する第１のセットと、３．０％塩化カルシウム溶液中のワクチンを投与する第２のセットとの２セットのノズルが使用された。これらの２つの溶液が鳥の表面で接触すると、ゲルが形成される。ゲルの生成は、オーシスト／スポロシストワクチンを、通常の水性噴霧と比較してより長く水和状態に保ち、鳥の潜在的な毛づくろいの時間を長くするという仮説が立てられる。この実験の結果を、以下の表に示す。
【００７８】
表２：ゲル中のオーシスト又は残留オーシストを伴うスポロシストを噴霧した鳥の反応の頻度と振幅
【表２】
2021531262.tif 000004
【００７９】
未処理の対照鳥の腸内容物にオーシストは観察されず、点眼薬により接種された陽性対照は、実験的噴霧処理群よりも高い感染性の頻度及び振幅をもたらした。これらの結果は、ゲル製剤のスポロシストが、反応の頻度及び振幅の両方でオーシストのみを上回ったことを示す。
【００８０】
７．開示の一般化されたステートメント（ｓｔａｔｅｍｅｎｔｓ）
以下の番号を付したステートメントは、開示の一般的な説明を提供し、添付の特許請求の範囲を限定することは意図されていない。
【００８１】
ステートメント１：以下を含む、ゲルを表面に送達するためのシステム：第１の溶液中に結合剤／架橋剤を含む第１の容器；第２の溶液中にゲル化成分を含む第２の容器；及び、第１の容器及び第２の容器と流体連通する送達デバイスであって、送達デバイス出口を有する送達デバイス。
【００８２】
ステートメント２：前記第１の溶液が、前記第１の容器から前記送達デバイス出口に移動させられ、所定の位置に第１の噴霧を生成し、前記第２の溶液が前記第２の容器から前記送達デバイス出口に移動させられ、前記所定の位置に第２の噴霧を生成すると、前記第１の溶液及び第２の溶液が反応して、前記所定の位置にゲルを形成する、ステートメント１に記載のシステム。
【００８３】
ステートメント３：前記ゲル化成分が、アルギン酸ナトリウムであり、前記結合剤／架橋剤が、塩化カルシウムである、ステートメント１〜２のいずれかに記載のシステム。
【００８４】
ステートメント４：前記第１の溶液又は前記第２の溶液が、溶液又は懸濁液のいずれかとして目的の生成物をさらに含む、ステートメント１〜３のいずれかに記載のシステム。
【００８５】
ステートメント５：前記目的の生成物が、食品、農業、製造、化学、生化学、軍事、航空宇宙、薬剤、化粧品、栄養補助食品、印刷、又はそれらの組み合わせからなる産業群の少なくとも１つに適用される、ステートメント４に記載のシステム。
【００８６】
ステートメント６：前記目的の生成物が、食料品、除草剤、殺虫剤、医薬品、生物製剤、化粧品、栄養補助食品、薬剤、コーティング剤、インク、塗料、又はこれらの組み合わせである、ステートメント４に記載のシステム。
【００８７】
ステートメント７：前記目的の生成物が、ワクチンである、ステートメント４に記載のシステム。
【００８８】
ステートメント８：前記ワクチンが、オーシストを含む、ステートメント７に記載のシステム。
【００８９】
ステートメント９：前記ワクチンが、スポロシストを含む、ステートメント７〜８のいずれかに記載のシステム。
【００９０】
ステートメント１０：前記塩化カルシウムが、約１％〜約５％の濃度で存在する、ステートメント３に記載のシステム。
【００９１】
ステートメント１１：前記アルギン酸ナトリウムが、約０．５％〜約５％の濃度で存在する、ステートメント３に記載のシステム。
【００９２】
ステートメント１２：前記送達デバイスが、噴霧器である、ステートメント１〜１１のいずれかに記載のシステム。
【００９３】
ステートメント１３：以下のステップを含む、ゲルを表面に送達するための方法：第１の溶液中に結合剤／架橋剤を含む第１の容器を提供すること；第２の溶液中にゲル化成分を含む第２の容器を提供すること；前記第１の容器及び前記第２の容器と流体連通する送達デバイスを提供すること；前記第１の溶液を前記第１の容器から前記送達デバイスの出口を通して所定の位置の表面上に移動させること；及び、ゲルを形成するために、前記第２の溶液を前記第２の容器から前記送達デバイスの出口を通して所定の位置の表面上に移動させること。
【００９４】
ステートメント１４：前記第１の溶液又は前記第２の溶液が、溶液又は懸濁液のいずれかとして目的の生成物をさらに含む、ステートメント１３に記載の方法。
【００９５】
ステートメント１５：前記目的の生成物が、食品、農業、製造、化学、生化学、軍事、航空宇宙、薬剤、化粧品、栄養補助食品、印刷、又はそれらの組み合わせからなる産業群の少なくとも１つに適用される、ステートメント１４に記載の方法。
【００９６】
ステートメント１６：前記目的の生成物が、食料品、除草剤、殺虫剤、医薬品、生物製剤、化粧品、栄養補助食品、薬剤、コーティング剤、インク、塗料、染料、又はこれらの組み合せである、ステートメント１４に記載の方法。
【００９７】
ステートメント１７：前記目的の生成物が、ワクチンである、ステートメント１４に記載の方法。
【００９８】
ステートメント１８：前記ワクチンが、オーシストを含む、ステートメント１７に記載の方法。
【００９９】
ステートメント１９：前記ワクチンが、スポロシストを含む、ステートメント１７〜１８のいずれかに記載の方法。
【０１００】
ステートメント２０：ｉｎ  ｓｉｔｕで形成されたゲル溶液であって、前記ゲルが、所定の位置の表面に適用された、結合剤／架橋剤を含む第１の溶液と、所定の位置の表面に適用された、ゲル化成分を含む第２の溶液とにより形成される、ゲル溶液。
【０１０１】
上記の説明は、例示的な実施形態及び例の単なる代表であることを理解すべきである。読者の便宜のために、上記の説明は、全ての可能な実施形態の限られた数の代表的な例、つまり、開示の原理を教示する例に焦点を当てている。この説明は、全ての可能なバリエーション、又は説明されたそれらのバリエーションの組み合わせさえも、網羅的に列挙しようとしていない。その代替の実施形態が、本開示の特定の部分について提示されていない可能性があり、又は、さらなる説明されていない代替の実施形態が、ある部分について利用可能である可能性があることは、それらの代替の実施形態の放棄と解釈されるべきではない。当業者は、それらの説明されていない実施形態の多くが、本開示の原理の適用の違いではなく、技術及び材料の違いを含むことを理解するであろう。したがって、本開示は、以下の特許請求の範囲及び均等物に記載される範囲未満に限定されることを意図するものではない。
【０１０２】
参照による援用
【０１０３】
本明細書で引用される全ての参考文献、記事、刊行物、特許、特許刊行物、及び特許出願は、全ての目的のためにそれらの全体が参照により組み込まれる。しかしながら、ここで引用されている参考文献、記事、刊行物、特許、特許出版物、及び特許出願についての言及は、世界のいずれの国においても、有効な先行技術を構成する又は一般的知識の一部を形成するという認識又は提案として解釈されるべきではない。本開示は、その詳細な説明に関連して記載されているが、前述の説明は、例示することを意図しており、範囲を限定することを意図していないことを理解すべきである。他の側面、利点、及び改変は、以下に記載される特許請求の範囲内である。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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