(57)【要約】  本発明は、式（１）のフルオピラムの結晶形、その製造方法、前記結晶形を含む農薬製剤、および植物保護用途におけるその使用に関する2021532138.tif 000025
2021532138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物の結晶形であって、
【化１】
2021532138.tif 000024
（フルオピラム）２５℃、Ｃｕ−Ｋα１放射のＸ線粉末回折図において、２θ値±０．２°として引用される少なくとも以下の反射、１０．８、１１．５および１３．５を示す、前記結晶形。
【請求項２】
２５℃、Ｃｕ−Ｋα１放射のＸ線粉末回折図において、２θ値±０．２°として引用される少なくとも以下の反射、１０．８、１１．５、１３．５、１６．４および１６．７を示す、請求項１に記載の化合物の結晶形。
【請求項３】
２５℃、Ｃｕ−Ｋα１放射のＸ線粉末回折図において、２θ値±０．２°として引用される少なくとも以下の反射、１０．８、１１．５、１３．５、１６．４、１６．７、２０．０および２２．０を示す、請求項１に記載の化合物の結晶形。
【請求項４】
ラマンスペクトルにおいて、少なくとも以下のバンド（ｃｍ−１での最大ピーク）、３０７４、１６４２および１６０６を示す、請求項１に記載の式（１）の化合物の結晶形。
【請求項５】
ラマンスペクトルにおいて、少なくとも以下のバンド（ｃｍ−１での最大ピーク）、３０７４、１６４２、１６０６、１３３１および１３１４を示す、請求項１に記載の式（１）の化合物の結晶形。
【請求項６】
ラマンスペクトルにおいて、少なくとも以下のバンド（ｃｍ−１での最大ピーク）、３０７４、１６４２、１６０６、１３３１、１３１４、１０３６および８８２を示す、請求項１に記載の式（１）の化合物の結晶形。
【請求項７】
赤外線スペクトルにおいて、少なくとも以下のバンド（ｃｍ−１での最大ピーク）、３２６４、１６３９および１５５１を示す、請求項１に記載の（１）の化合物の結晶形。
【請求項８】
赤外線スペクトルにおいて、少なくとも以下のバンド（ｃｍ−１での最大ピーク）、３２６４、１６３９、１５５１、１３１４および１１２６を示す、請求項１に記載の式（１）の化合物の結晶形。
【請求項９】
赤外線スペクトルにおいて、少なくとも以下のバンド（ｃｍ−１での最大ピーク）、３２６４、１６３９、１５５１、１３１４、１２２６、１１１１および９０４を示す、請求項１に記載の式（１）の化合物の結晶形。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶形を製造するための方法であって、以下の、
Ｂ１）請求項１に記載の式（１）の固体化合物のサンプルを１１５〜１２０℃の温度に加熱する工程、および
Ｂ２）工程Ｂ１）で得られた請求項１に記載の式（１）の溶融化合物を、１０Ｋ／分未満の冷却「速度」で１０５℃未満の温度に冷却する工程
を含む、前記製造方法。
【請求項１１】
前記工程Ｂ１）の加熱温度が少なくとも１１５℃である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１２】
前記工程Ｂ２）の溶液またはスラリーが１０５℃未満の温度に冷却される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の請求項１に記載の式（１）の化合物の結晶形を含む、植物保護剤。
【請求項１４】
前記植物保護剤の配合に慣習的な1種以上の農業上許容可能な添加剤をさらに含む、請求項１３に記載の植物保護剤。
【請求項１５】
除草剤、殺虫剤、殺ダニ剤、殺菌剤、安全剤および／または植物成長調整剤からなる群から選択される１種以上の追加の活性物質をさらに含む、請求項１３または１４に記載の植物保護剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（１）のフルオピラムの結晶形、その製造方法、前記結晶形を含む農薬製剤、および植物保護用途におけるその使用、特に殺菌剤または殺線虫剤としての使用に関する
【化１】
2021532138.tif 000003
【０００２】
従来技術から知られている方法によれば、固体形態のフルオピラムが生成される。フルオピラムは、単独の製品として、または殺線虫剤または殺菌剤等の他の活性成分と組み合わせた様々な剤形の製品として、例えば、懸濁液濃縮物（ＳＣ）、乳化性濃縮物（ＥＣ）、または流動性溶液（ＦＳ）製剤としてとして販売されている。
【背景技術】
【０００３】
式（１）の化合物は、ＩＳＯによる一般名でフルオピラムとして知られている（ＩＵＰＡＣ名  Ｎ−｛２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］エチル｝−α，α，α−トリフルオロ−ｏ−トルアミド（ＣＡＳ番号  ６５８０６６−３５−４））。その製造方法は、ＷＯ２００４／１６０８８により公知である。従来技術から知られている方法によれば、固体形態のフルオピラムが生成される。フルオピラムは、単独の製品として、または殺線虫剤または殺菌剤等の他の活性成分と組み合わせた様々な剤形の製品として、例えば、ＳＣまたはＦＳ製剤として販売されている。
【０００４】
活性成分は固体の形、アモルファスまたは結晶の両方の形態で存在し得る。アモルファス形態は長い範囲にわたる秩序を欠くのに対して、結晶形態は結晶格子を有する高度に構造化された微視的構造を示す。
【０００５】
多形性は、結晶格子内の分子の異なる配置および／またはコンフォメーションを有する異なる結晶相で結晶化する化合物の能力である。したがって、多形は同じ純粋な化合物の異なる結晶形である。分子の異なる配置および／またはコンフォメーションのために、多形を含むアモルファスおよび結晶形態は、異なる物理的、化学的および生物学的特性を示す。影響を受ける可能性のある特性としては、溶解性、溶解速度、安定性、光学的および機械的特性等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。多形を含むアモルファスおよび結晶形態の熱力学的安定性は、その自由エネルギーに依存する。
【０００６】
望まない相変化により、製剤および／または大きな結晶の肥大化および潜在的な固体化が引き起こされ、散布機（application equipment）、例えば、農業用散布機械における噴霧ノズルの詰まりにつながる可能性があるため、アモルファス形態と結晶形態のような異なる固体形態での活性成分の生成は、工業規模での生産、および活性物質を含む製剤の開発にとって決定的に重要である。農業用機械のスプレーノズルで。したがって、アモルファスまたは結晶形態のような異なる固体形態の存在とそれらの特性に関する知識は、非常に重要である。それにもかかわらず、目的の化合物がアモルファスまたは結晶形態を形成するかどうか、特に多形形態を形成するかどうか、もしそうであれば、これらの形態がどの物理的および生物学的特性を有し得るかは一般に予測できない。
【０００７】
さらに、水和物または溶媒和物と呼ばれる疑似多形体が発生する可能性がある。溶媒和物は、結晶化溶媒の分子が、溶媒和されていない分子からなるホスト格子に組み込まれている結晶性分子化合物である。組み込まれた溶媒が水である場合、水和物は溶媒和物の特殊なケースである。結晶格子内の溶媒分子の存在は、分子間相互作用に影響を与え、各溶媒和物に固有の物理的特性を与える。したがって、溶媒和物には、内部エネルギー、エンタルピー、エントロピー、ギブズの自由エネルギー、および熱力学的活性という独自の特性値がある。
【０００８】
しかしながら、活性成分の多形を含むアモルファスおよび結晶形態の数は非常に多様であり、多形を含むアモルファスおよび結晶形態の数を決定するものについての科学的洞察はほとんど存在しない。少なくとも標準的な条件下での多形の形成は非常に不利であり、そのため、活性成分の１つの結晶形態のみが知られている場合も知られている。しかしながら、特定の条件下では他の形態も存在する可能性があることを排除することはできない。
【０００９】
さらに、活性成分、特にフルオピラムが効果的な生物学的性能を発揮するためには、フルオピラム分子が溶液状態にあり、対象において生物学的に利用可能であることが重要である。一例として、これは、活性成分、特に結晶性粒子からのフルオピラム分子をゆっくりと溶解し、それにより分子を葉の表面に分布させ、歯の内部に浸透させることができる植物の葉の朝露の存在によって、作物において達成することができる。別の例として、これは、活性成分の分子、特に結晶性粒子からのフルオピラム分子をゆっくりと溶解し、分子が土壌中に分布することを可能にする雨または灌漑水によって、土壌中で達成することができる。
【００１０】
結晶の溶解速度は表面積に依存し、Ｎｏｙｅｓ−Ｗｈｉｔｎｅｙの式で表すことができる：
【数１】
2021532138.tif 000004
［式中、ｍは溶解した物質の質量、ｔは時間、ｄｍ／ｄｔは溶解速度、Ｄは溶液中の活性成分の拡散係数、Ａは固体の界面表面積、Ｖは溶液の体積、ｄは拡散境界層の厚さ、Ｃｓは結晶表面での活性成分の飽和溶液の濃度、Ｃｔは時間ｔでのバルク媒体中の活性成分の濃度である。］。
【００１１】
活性成分の良好な生物学的利用能を達成するには、ｄｍ／ｄｔをできるだけ高くすることが重要である。これは、単位質量あたりの総表面積である結晶の比表面積Ａを増やすことで達成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１ａ：フルオピラムの結晶形のＸ線粉末回折図  図１ｂ：フルオピラムの結晶形のＦＴラマンスペクトル  図１ｃ：フルオピラムの結晶形のＩＲスペクトル
【図２】図２：写真に示されているフルオピラムの結晶形
【図３】図３：フルオピラムおよび異なるアスペクト比を示すその他の様々な活性成分の結晶形態の顕微鏡画像；ａはフルオピラムであり、ｂはトリフロキシストロビンであり、ｃはテブコナゾールであり、ｄはピリメタニルである。
【図４】図４：淵の長さがａ、ｂ、ｃである異なる結晶形態の図
【発明の詳細な説明】
【００１３】
第１の実施形態において、本発明は、式（１）の結晶形のフルオピラムに関し、
【化２】
2021532138.tif 000005
これは、有益な物理化学的特性を備えた式（１）のフルオピラムの熱力学的安定結晶形を表す。
【００１４】
結晶形のフルオピラムは、針状の晶壁を示す（図２を参照）。針状の晶壁は、他の結晶形、例えば、図３に示すように、よりコンパクトな形状の立方体に比べて表面積が大きくなる。したがって、フルオピラムは溶解速度が向上し、植物の部分、特に葉、または土壌において、適用後により高い生物学的利用能を得ることができる。
【００１５】
図４（ｉ）は、アスペクト比が低く、表面積が小さい結晶形を示し、図４（ｉｉ）は、同じ質量の材料に対してアスペクト比が高く、表面積が大きい結晶を示す。図は、正確な縮尺で描かれていない。
【００１６】
【表１】
2021532138.tif 000006
【００１７】
２次元画像の場合、垂直方向の厚さを測定できないため、ここでのアスペクト比は、長さ（ｃ）を幅（ａまたはｂ）で割ったものとして定義される。
【００１８】
表１は、同じ結晶体積（すなわち、同じ質量の材料）の場合、アスペクト比が大きいほど結晶の表面積が大きいことを示す。
【００１９】
農薬製剤、特にＳＣ製剤を製造するために、フルオピラムの結晶形を、０．１〜５０ミクロン、好ましくは０．５〜２５ミクロン、最も好ましくは１〜１５ミクロンまたは１〜１０ミクロンの粒子サイズに粉砕する。
【００２０】
フルオピラムの結晶形は、２５℃、Ｃｕ−Ｋα１放射（１．５４０６Å）で記録されるそれぞれの回折図に基づいたＸ線粉末回折法によって特徴付けることができる。結晶形は、少なくとも３つ、多くの場合少なくとも５つ、特に少なくとも７つ、より具体的には少なくとも１０つ、そして特に以下に値として引用されるすべての反射を示す。
【表２】
2021532138.tif 000007
2021532138.tif 000008
【００２１】
結晶形は、図［１ａ］に示すＸ線粉末回折図によってさらに特徴付けられる。
【００２２】
フルオピラムの結晶形は、２５℃、レーザー波長１０６４ｎｍ、分解能２ｃｍ−１で記録されるそれぞれのスペクトルに基づいて、ラマン分光法によって特徴付けることができる。フルオピラムの結晶形は、少なくとも３、多くの場合少なくとも５、特に少なくとも７、特に以下でピーク最大値として引用されているすべてのバンドを示す。
【表３】
2021532138.tif 000009
2021532138.tif 000010
【００２３】
フルオピラムの結晶形は、ユニバーサルダイヤモンドＡＴＲ装置と４ｃｍ−１の分解能とを使用して２５℃で記録されるそれぞれのスペクトルに基づいた赤外分光法によって特徴付けることができる。フルオピラムの結晶形は、少なくとも３つ、多くの場合少なくとも５つ、特に少なくとも７つ、特に以下で最大ピークとして引用されているすべてのバンドを示す。
【表４】
2021532138.tif 000011
2021532138.tif 000012
【００２４】
一つの実施形態では、結晶形を生成するための方法（Ａ）が記載されており、以下の工程を含む：
Ａ１）水酸化カリウムおよびジメチルアセトアミドの溶液に２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジンおよびマロン酸ジメチルを添加して、［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］マロン酸ジメチルを形成する工程、
Ａ２）ジメチル［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］マロネートと｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝酢酸メチルとを酢酸の存在下で反応させて、ジメチル［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）マロネートを形成する工程、
Ａ３）ジメチル［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（｛［２−（トリフルオロ−メチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）マロネートを、苛性ソーダの存在下でけん化する工程、
Ａ４）メタノールの存在下で、工程Ａ３）の反応混合物に塩酸を添加することによって酸性化し、フルオピラムの結晶化と沈殿を引き起こし、次いで濾過により分離する工程。
【００２５】
別の実施形態では、結晶形を生成するための方法（Ｂ）が記載されており、以下の工程を含む：
Ｂ１）固体のフルオピラムのサンプルを１１５〜１２０℃の温度に加熱する工程；および
Ｂ２）工程ｂ）で得られた溶融フルオロピラムを、好ましくは１０Ｋ／分未満の冷却速度で１００℃未満の温度に冷却する工程。
【００２６】
式（１）のフルオピラムの化学的調製は、ＷＯ２００４／１６０８８、ＷＯ２０１８／１１４４８４およびＷＯ２０１５／０７１２３０により公知である。したがって、工程Ｂ１）またはＡ４）で使用される式（１）の化合物は、完全に参照されるＷＯ２００４／１６０８８、ＷＯ２０１８／１１４４８４およびＷＯ２０１５／０７１２３０に従って調製することができる。
【００２７】
工程Ａ４）において式（１）の化合物を希釈および／または懸濁するために使用でき、工程Ａ４）において式（１）の化合物を結晶形態で得るために使用できる適切な溶媒または溶媒混合物は、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、デカリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチル−エーテル、メチルｔｅｒｔ−アミル−エーテル、シクロペンチル−メチル−エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジ−メトキシエタン、１，２−ジ−エトキシ−エタン、アニソール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、Ｎ−メチル−ホルムアニリド、アセトニトリル、ブチロニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、２−メトキシエタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、シクロヘキサノール、エタンジオール、エチレングリコール、Ｎ−メチル−ピロリドン、ヘキサメチル−リン酸−トリアミドまたは１，３−ジメチル−２−２−イミダゾリノンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）である。
【００２８】
工程Ａ２）において、溶液またはスラリーは、通常、少なくとも１１５℃の温度、好ましくは少なくとも１２０℃の温度、最も好ましくは１２５℃の温度に加熱される。好ましい実施形態では、各溶媒または溶媒混合物は、その沸点まで加熱される。
【００２９】
工程Ｂ２）において、溶液またはスラリーは、１０５℃未満、好ましくは１００℃未満、好ましくは９０℃の温度に冷却される。
【００３０】
母液からの結晶形の単離は、当技術分野で知られている一般的な技術、例えば、濾過、遠心分離、またはデカンテーションによって行われる。単離された結晶形は、任意の溶媒、好ましくは結晶化に使用される溶媒または溶媒混合物、水、または溶媒または溶媒混合物と水との混合物で任意に洗浄することができる。洗浄工程は任意に繰り返すことができ、それにより水での洗浄がしばしば最後の洗浄工程である。洗浄は通常、３０℃未満、多くの場合２５℃未満、特に２０℃未満、任意に０℃の温度で行われる。さらなる任意の工程において、結晶形の結晶は、乾燥され、次いで、さらなる処理に供給され得る。
【００３１】
結晶化により、フルオピラムの結晶形が、工程Ａ）から少なくとも８５％、特に９０％、最も好ましくは少なくとも９５％以上で得られる。
【００３２】
結晶形のフルオピラムの含有量は、ラマン分光法によって分析される。計算された電子的に混合されたラマンスペクトル（５％工程でソフトウェア計算機によって混合された）に基づいて、ＰＬＳ回帰を使用した検量線が生成される。
【００３３】
第３の実施形態において、本発明は、結晶形のフルオピラムを含む通常の製剤の形態の植物保護剤に関する。
【００３４】
植物保護剤は、除草剤、殺虫剤、殺ダニ剤、殺菌剤、安全剤および／または植物成長調整剤からなる群から選択される１種以上のさらなる活性物質をさらに含み得る。
【００３５】
植物保護剤は、浸透剤、例えば、植物油、例えば菜種油、ヒマワリ油、鉱油、例えばパラフィン油、植物性脂肪酸のアルキルエステル、例えば菜種油メチルエステルもしくは大豆油メチルエステル、またはアルカノールアルコキシレートおよび／またはスプレッダー、例えばアルキルシロキサンおよび／または塩、例えば有機または無機アンモニウム塩またはホスホニウム塩、例えば硫酸アンモニウムまたはリン酸水素二アンモニウムおよび／または保持促進剤、例えばスルホコハク酸ジオクチルまたはヒドロキシプロピルグアーポリマー、および／または吸湿剤、例えばグリセロール、および／または肥料、例えばアンモニウム、カリウムまたはリンを含む肥料等の、作用を改善するアジュバントをさらに含み得る。
【００３６】
通常の製剤は、例えば、懸濁液濃縮物（ＳＣ、ＳＥ、ＦＳ、ＯＤ）、水分散性顆粒（ＷＧ）、顆粒（ＧＲ）およびカプセル濃縮物（ＣＳ）であり；これらおよびさらに可能な配合タイプは、例えば、Crop Life Internationalにより、また、FAO/WHO Joint Meeting on Pesticide Specifications, 2004, ISBN: 9251048576により作成された、Pesticide Specification, Manual on development and use of FAO and WHO specifications for Pesticides, FAO Protection Papers - 173に記載されている。
【００３７】
助剤、例えば、増量剤、溶媒、自発性促進剤(spontaneity promoters)、担体、乳化剤、分散剤、霜防止剤、殺生物剤、増粘剤および／またはさらなる助剤、例えばアジュバントを含む製剤または使用形態が好ましい。この文脈におけるアジュバントは、成分自体が生物学的効果を有することなく、製剤の生物学的効果を増強する成分である。アジュバントの例は、保持、拡散、葉の表面への付着または浸透を促進する薬剤である。
【００３８】
これらの製剤は、既知の方法で、例えば、式（Ｉ）の化合物を、例えば、増量剤、溶媒および／または固体担体等の助剤および／または、例えば、界面活性剤等の他の助剤と混合することによって調製される。製剤は、適切な施設で、または適用前もしくは適用中に製造される。
【００３９】
好適な増量剤は、例えば、水、極性および非極性の有機液体薬品、例えば、芳香族および非芳香族炭化水素（パラフィン、アルキルベンゼン、アルキルナフタレン、クロロベンゼン等）、アルコールおよびポリオール（適切な場合には、置換され、エーテル化され、かつ／またはエステル化される）、ケトン（アセトン、シクロヘキサノン等）、エステル（油脂を含む）、および（ポリ）エーテル、非置換および置換アミン、アミド、ラクタム（Ｎ−アルキルピロリドン等）およびラクトン、スルホンおよびスルホキシド（ジメチルスルホキシド等）の種類からの極性および非極性有機化学液体である。
【００４０】
使用される増量剤が水である場合、例えば、有機溶媒を補助溶媒として使用することも可能である。有用な液体溶媒は実質的に：キシレン、トルエンまたはアルキルナフタレン等の芳香族化合物、クロロベンゼン、クロロエチレンまたは塩化メチレン等の塩素化芳香族化合物または塩素化脂肪族炭化水素、シクロヘキサンまたはパラフィン等の脂肪族炭化水素、例えば、鉱物油画分、鉱物油および植物油、ブタノールまたはグリコールおよびそれらのエーテルおよびエステル等のアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはシクロヘキサノン等のケトン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド等の強極性溶媒、および水である。
【００４１】
原則として、すべての好適な溶媒を使用することが可能である。好適な溶媒の例は、キシレン、トルエンまたはアルキルナフタレン等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン、クロロエチレンまたは塩化メチレン等の塩素化芳香族炭化水素または塩素化脂肪族炭化水素、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、パラフィン、鉱物油画分、鉱物油および植物油、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはグリコールおよびそれらのエーテルおよびエステル等のアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはシクロヘキサノン等のケトン、ジメチルスルホキシド等の強極性溶媒、および水である。
【００４２】
原則として、すべての好適な担体を使用することが可能である。有用な担体としては、特に、例えば、アンモニウム塩、カオリン、粘土、タルク、チョーク、石英、アタパルジャイト、モンモリロナイト、珪藻土等の粉砕天然鉱物、および微粉化されたシリカ、アルミナおよび天然または合成ケイ酸塩等の粉砕合成鉱物、樹脂、ワックスおよび／または固体肥料が挙げられる。同様に、そのような担体の混合物を使用することが可能である。顆粒の有用な担体としては、例えば、方解石、大理石、軽石、セピオライト、ドロマイト等の砕石および分別された天然岩、ならびに無機および有機粉末の合成顆粒、ならびにおがくず、紙、ココナッツ殻、トウモロコシの穂軸およびタバコの茎等の有機材料の顆粒が挙げられる。
【００４３】
液化ガス増量剤または溶剤を使用することも可能である。特に好適なのは、標準温度および大気圧下でガス状である増量剤または担体、例えば、ハロゲン化炭化水素等のエアゾール高圧ガス(aerosol propellants)、ならびにブタン、プロパン、窒素および二酸化炭素である。
【００４４】
乳化剤および／または発泡体形成剤、イオン性または非イオン性を有する分散剤または湿潤剤、またはこれらの界面活性剤の混合物の例は、ポリアクリル酸の塩、リグノスルホン酸の塩、フェノールスルホン酸またはナフタレンスルホン酸の塩、エチレンオキシドと脂肪酸と、脂肪アルコールまたは脂肪酸または脂肪アミン、置換フェノール（好ましくはアルキルフェノールまたはアリールフェノール）との重縮合物、スルホコハク酸エステルの塩、タウリン誘導体（好ましくはタウリン酸アルキル）、ポリエトキシル化アルコールまたはフェノールのリン酸エステル、ポリオールの脂肪酸エステル、ならびに硫酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩を含む化合物の誘導体、例えば、アルキルアリールポリグリコールエーテル、アルキルスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、アリールスルホン酸塩、タンパク質加水分解物、リグノ亜硫酸廃液およびメチルセルロースである。式（Ｉ）の化合物の１つおよび／または不活性担体の１つが水に不溶性であり、適用が水中で行われる場合、界面活性剤の存在は有利である。
【００４５】
製剤およびそれに由来する使用形態に存在し得るさらなる助剤は、鉄、マンガン、ホウ素、銅、コバルト、モリブデンおよび亜鉛の塩等の栄養素および微量栄養素である。
【００４６】
存在し得る追加の成分は、低温安定剤、防腐剤、抗酸化剤、光安定剤、または化学的および／もしくは物理的安定性を改善する他の薬剤等の安定剤である。泡発生剤または消泡剤も存在し得る。
【００４７】
さらに、製剤およびそれに由来する使用形態はまた、追加の助剤として、カルボキシメチルセルロース等の粘性剤（sticker）、ならびにアラビアゴム、ポリビニルアルコールおよびポリ酢酸ビニル等の粉末、顆粒またはラテックスの形態の天然および合成ポリマー、またはセファリンおよびレシチン等の天然リン脂質、ならびに合成リン脂質を含み得る。さらなる助剤は、鉱物油および植物油であり得る。
【００４８】
必要に応じて、製剤およびそれに由来する使用形態にさらなる助剤がさらに存在することが可能である。そのような添加剤の例は、香料、保護コロイド、結合剤、接着剤、増粘剤、チキソトロピー剤、浸透剤、保持促進剤、安定剤、金属イオン封鎖剤、錯化剤、保湿剤、スプレッダーである。一般に、式（Ｉ）の化合物は、製剤化目的で一般的に使用される任意の固体または液体添加剤と組み合わせることができる。
【００４９】
有用な保持促進剤としては、動的表面張力を低下させるすべての物質、例えば、スルホコハク酸ジオクチル、または粘弾性を増加させるすべての物質、例えばヒドロキシプロピルグアーポリマーが挙げられる。
【００５０】
植物への適用後、植物の部分または土壌のフルオピラムは針状の晶壁を有する結晶性粒子として存在するため、結晶形の製剤特性が改善される。これらの形態は、他の形態、例えば、立方体形態と比較して、針状結晶形において表面積が増大したことにより溶解速度の向上を示す。したがって、別の実施形態では、本発明は、適用後に活性成分、特に結晶表面積が増大し溶解速度が向上したフルオピラムを提供する製剤を製造するための、式（１）の化合物の結晶形の使用に関する。これは、Ｎｏｙｅｓ−Ｗｈｉｔｎｅｙの式を使用して説明することができる。
【００５１】
すべての植物と植物の部分を処理することができる。植物とは、望ましいおよび望ましくない野生植物、栽培品種および植物品種（植物品種または植物育種者の権利によって保護できるかどうかにかかわらず）等のすべての植物および植物集団を意味する。栽培品種および植物品種は、二重半数体、原形質融合、ランダムおよび指向性突然変異誘発、分子または遺伝子マーカーの使用、または生物工学および遺伝子工学的な方法等の１つ以上の生物工学的方法によって支援または補助され得る従来の繁殖方法または育種方法によって得られる植物であり得る。
【００５２】
植物の部分とは、芽、葉、花および根等の植物の地上および地下のすべての部分および器官を意味し、例えば、葉、針、茎、枝、花、子実体、果実および種子ならびに根、球茎および根茎が列挙される。作物、植物発生栄養材料(vegetative and generative propagating material)、例えば、挿し木(cutting)、球茎、根茎、ほふく茎、挿し木(slip)および種子も植物の部分に属する。好ましい植物部分は、葉、根および種子である。
【実施例】
【００５３】
方法
本出願の一部であるすべてのデータは、特に明記しない限り、以下に記載される方法に従って調製されたものである。測定に使用されたサンプルは直接使用され、それ以上のサンプル調製は行われなかった。
【００５４】
ＸＲＰＤ
Ｘ線回折パターンは、ＸＲＤ−回折計Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ）およびＳＴＯＥ  ＳＴＡＤＩ−Ｐ（放射線ＣｕＫα１、波長１．５４０６Å）を使用して室温で記録された。すべてのＸ線反射は、±０．２°の分解能で°２θ（シータ）値（最大ピーク）として引用された。
【００５５】
ラマン
ラマンスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒのＦＴ−Ｒａｍａｎ分光光度計（モデルＲＦＳ  １００およびＭｕｌｔｉＲａｍ）を使用して室温で記録された。解像度は２ｃｍ−１であった。測定は、ガラスバイアルまたはアルミニウムディスクで行われた。
【００５６】
ＩＲ
ＩＲ−ＡＴＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒのユニバーサルダイヤモンドＡＴＲデバイスを備えたＦＴ−ＩＲ分光光度計を使用して室温で記録された。解像度は４ｃｍ−１であった。
【００５７】
Ｉ  結晶形のフルオピラム
Ｉ．１  フルオピラムの結晶形の調製
工程１：ジメチル［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］マロン酸塩（無塩化合物）［＝Ｐｙ−マロネスター］
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）中の７１．８ｇの水酸化カリウム［ＫＯＨ］の懸濁液を、約６０℃で加熱した。マロン酸ジメチル［ＤＭＭ］および２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン［ＰｙＣｌ］の予混合溶液１８０．１ｇ（７０．９ｇのＤＭＭおよび１０９．２ｇのＰｙＣｌ）を数時間かけて添加した。［ＤＭＭ／ＰｙＣｌ］の添加の最後に、特に懸濁液を室温まで冷却した後、黄色の固体が溶液から沈殿した。
【００５８】
工程２：ジメチル［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（｛［２−（トリフルオロ−メチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）マロン酸塩［＝Ｐｙ−ジエステル］
工程１の［Ｐｙ−マロネスター］の懸濁液に、６０℃で１２ｇの酢酸を添加した。次いで、２５４．６ｇの｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝酢酸メチル［ＴＦＭＢ−アセテート］の溶液を、６０℃で添加した。懸濁液を８０℃で数時間撹拌した。溶媒ＤＭＡＣを、温度を下げて蒸留することにより除去した。主に［Ｐｙ−ジエステル］および無機塩からなる残留物を、５０℃で水およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に溶解した。相分離後、ＭＴＢＥ相をさらに処理することなく次の工程に移した。
【００５９】
工程３：２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸（無塩化合物）［Ｐｙ−Ｎａ−塩］
［Ｐｙ−ジエステル］−工程のＭＴＢＥ溶液に水を添加した。その後、温度を３５℃に保ち、苛性ソーダ（３２重量％）をＭＴＢＥ−水混合物に２時間かけて添加し、続いて３５℃でさらに撹拌した。完全にけんか化した後、水相を分離した。追加の水を、３５℃でＭＴＢＥ溶液に添加し、約６０℃に加熱した。ＭＴＢＥを、真空下６０℃での蒸留により除去した。
【００６０】
工程４：Ｎ−｛２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［フルオロピラム］
メタノールを、約５２℃で工程３の反応混合物に添加し、混合物が２〜３の間のｐＨに達するまで、５２℃で塩酸（２０重量％）を添加した。フルオピラムは、ｐＨ５付近で結晶形を形成し始めた。最後に、生成物をろ過によって分離し、ＭｅＯＨ／水の混合物で洗浄した。ウェットケーキを乾燥させた。
【００６１】
１７４．５ｇのフルオピラム（９８．４重量％）が８６．６％の化学収率で得られた。
【００６２】
得られたフルオピラムの結晶形の結晶を単離し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、ラマンおよびＩＲによって分析した。
【００６３】
ＩＩ  式（１）のフルオピラムの結晶形の特性
フルオピラムの結晶化挙動を、２５〜１３０℃までの温度範囲で１０ｋ／分の加熱範囲で、周期的示差走査熱量測定を使用して分析した。
【００６４】
フルオピラムの融点は１１８〜１２０℃であり、再結晶すると針状の晶壁を示した。再結晶は１１５℃未満で始まりまった。再結晶の速度は、１０５℃未満、特に１０３℃未満では非常に速かった。追加の加熱および冷却期間によっては、フルオピラムの融解／結晶化挙動は変化しなかった。加熱および冷却を繰り返しても、融点（１１８℃；７４Ｊ／ｇ）の違いは検出されなかった。針状の構造を図２に示す。
【００６５】
フルオピラムの針状結晶を含む製剤の調製
一つの例では、５００ｇ／Ｌのフルオピラム結晶性活性成分を、６５ｇ／Ｌの湿潤剤および分散剤、８０ｇ／Ｌのプロピレングリコール、４３２ｇ／Ｌ中の高剪断混合（Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ（登録商標））を伴う２ｇ／Ｌのシリコーン消泡剤の混合物に添加して、粒子サイズＤ（ｖ、０．９）を約５０ミクロンに低下させ、次いで、ビーズミル（Ｅｉｇｅｒ（登録商標）２５０  Ｍｉｎｉ  Ｍｏｔｏｒｍｉｌｌ）を通過させて、粒子サイズＤ（ｖ、０．９）を概ね１〜１５ミクロンにした。次いで、１１７ｇ／Ｌの水中の２．４ｇ／Ｌのキサンタンおよび１ｇ／Ｌの殺生物剤からなるゲルを、低剪断混合（スターラー）をしながら添加した。
【００６６】
得られた懸濁液濃縮物は、４０〜４５℃で１ヶ月間エージングした後、針状の外観、針状の晶壁を示すフルオピラム結晶を含んでいた。
【００６７】
一つの例において、フルオピラムのＳＣを使用して、例えば、押出しまたは噴霧乾燥による全顆粒（ＷＧ）製剤、または顆粒状担体基材をコーティングすることによるＧＲ製剤を作製することもできる。
【００６８】
一つの例において、ＥＣ製剤は、１〜５００ｇ／Ｌのフルオピラムを、特定の量の乳化剤および特定の量の溶媒を含む混合物に溶解することによって調製された。得られたＥＣ製剤は、水で１％に希釈し、葉の表面で蒸発した後、針状の結晶を生成した。
【００６９】
一つの例において、フルオピラムおよび他の異なる活性成分の結晶のアスペクト比は、結晶成長が起こり、水中で約１％に希釈された後に、懸濁液濃縮製剤から得られた顕微鏡画像から測定された。本発明の目的のために、長さは、透過型光学顕微鏡で得られた２次元画像の最長寸法として定義され、幅は最短寸法として定義された。アスペクト比は、長さを幅で割ることによって決定された。
【００７０】
表５に、様々な結晶形の表面積の比較を示す。
【表５−１】
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【００７１】
【表５−２】
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【００７２】
【表５−３】
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【００７３】
【表５−４】
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【００７４】
図３は、トリフロキシストロビン、テブコナゾールおよびピリメタニルの立方形の結晶とは対照的な、フルオピラムの針状の晶壁を示す。
【００７５】
【表６】
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【００７６】
表６の結果は、フルオピラム結晶が多くの他の活性成分よりも実質的に高いアスペクト比を示し、したがって、結晶あたりの材料の同じ質量に対して、多くの他の活性成分の結晶よりも表面積が大きいことを示す。
【００７７】
ＩＩＩ  フルオピラムの結晶形のＸＲＰＤデータ
Ｘ線回折パターンは、ＸＲＤ−回折計Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ）およびＳＴＯＥ  ＳＴＡＤＩ−Ｐ（放射線ＣｕＫα１、波長１．５４０６Å）を使用して室温で記録された。すべてのＸ線反射は、±０．２°の分解能で°２θ（シータ）値（最大ピーク）として引用された。
【００７８】
測定パラメータ：
粉末パターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌの粉末回折計（モデルＸ’ＰＥＲＴ  ＰＲＯ）を使用して室温で記録された。測定は、以下の条件下で２つのアセテートフォイル間の透過モードで行われた。
発電機：４０ｋＶ／４０ｍＡ
放射線：ＣｕＫα（１，５４Å）
スキャン範囲：２−４０°２θ
スキャン工程：０．０１３°２θ
スキャン時間：２５秒／工程
【００７９】
【表７】
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【００８０】
特徴的な反射：
以下の反射は、フルオピラムの結晶形に特徴的であると考えられた：
好ましくは１０．８；１１．５および１３，５；
より好ましくは、少なくとも以下の反射：１０．８；１１．５；１３．５；１６．４および１６．７；
より一層好ましくは、少なくとも以下の反射：１０．８；１１．５；１３．５；１６．４；１６．７；２０．０および２２．０；
最も好ましくは、少なくとも以下の反射：１０．８；１１．５；１３．５；１６．４；１６．７；２０．０；２２．０；２２．５；２４．６および２５．０、これらはそれぞれ°２θ値±０．２°として引用る。
【００８１】
図１ａは、フルオピラムの結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【００８２】
ＩＩＩフルオピラムの結晶形のラマンデータ
ラマンスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒのＦＴ−Ｒａｍａｎ分光光度計（モデルＲＦＳ  １００およびＭｕｌｔｉＲａｍ）を使用して室温で記録した。解像度は２ｃｍ−１であった。測定は、ガラスバイアルまたはアルミニウムディスクで行われた。サンプル調製はなかった。
【００８３】
フルオピラムの結晶形は、それぞれのスペクトルに基づいたラマン分光法によって特徴付けることができ、これらのスペクトルは、２５℃で、レーザー波長１０６４ｎｍ、解像度２ｃｍ−１で記録された。
【００８４】
フルオピラムの結晶形は、少なくとも３つ、多くの場合少なくとも５つ、特に少なくとも７つ、特に以下で最大ピークとして引用されているすべてのバンドを示した。
【表８】
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【００８５】
特徴的なバンド：
以下のバンドは、フルオピラムの結晶形に特徴的であると考えられた：
好ましくは３０７４、１６４２および１６０６；
より好ましくは、少なくとも以下のバンド：３０７４、１６４２、１６０６、１３３１および１３１４；
より一層好ましくは、少なくとも以下のバンド：３０７４、１６４２、１６０６、１３３１、１３１４、１０３６および８８２
最も好ましくは、少なくとも以下のバンド：３０７４、１６４２、１６０６、１３３１、１３１４、１０３６、８８２、７６９、７１７および１２４、これらのバンドは、それぞれｃｍ−１値±２ｃｍ−１で引用された。
【００８６】
図１ｂは、フルオピラムの結晶形のラマンスペクトルを示す。
【００８７】
ＩＩＩ  フルオピラムの結晶形の赤外線データ
ＩＲ−ＡＴＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒのユニバーサルダイヤモンドＡＴＲデバイスを備えたＦＴ−ＩＲ分光光度計を使用して室温で記録された。解像度は２ｃｍ−１であった。サンプル調製はなかった。
【００８８】
【表９】
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【００８９】
特徴的なバンド：
以下のバンドは、フルオピラムの結晶形に特徴的なものと考えられる：
好ましくは、３２６４、１６３９および１５５１；
より好ましくは、少なくとも以下のバンド：３２６４、１６３９、１５５１、１３１４および１１２６；
より一層好ましくは、少なくとも以下のバンド：３２６４、１６３９、１５５１、１３１４、１１２６，１１１１および１０９４；
最も好ましくは、少なくとも以下のバンド：３２６４、１６３９、１５５１、１３１４、１１２６、１１１１、１０９４、１０５６、１０３５および７６７、これらはそれぞれｃｍ−１値±２ｃｍ−１で引用される。
【００９０】
図１ｃは、フルオピラムの結晶形の赤外線スペクトルを示す。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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